ES2400287T3 - Derivados de benzazol, composiciones y procedimientos de uso como inhibidores de beta-secretasa - Google Patents

Derivados de benzazol, composiciones y procedimientos de uso como inhibidores de beta-secretasa Download PDF

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David Jones
Devi Reddy Gohimmukkula
Guoxiang Huang
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Robert C. Andrews
Tan Ren
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Abstract

Un compuesto que tiene la fórmula (Ia) en la que: L1 es -NH-C(O)-, -NH-, o un enlace directo; Q1 es un enlace directo; G1 es fenilo, bifenilo, naftilo, indol, isoquinoílo, piridina, o pirimidina; en el que G1 está opcionalmente sustituido de 1 a 7 veces, en el que los sustituyentes se seleccionanindependientemente del grupo que consiste en: a) -halo; b) -ciano; c) -nitro; d) -perhaloalquilo; e) -R8; f) -L2-R8; g) -L2-Q2-R8; y h) -Q2-L2-R8; en los que R8 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, -alquilo, -arilo, y alquilen-arilo; Q2 se selecciona del grupo que consiste en alquileno, alquenileno, y alquinileno; L2 se selecciona del grupo que consiste en -CH2-, -O-, -N(R9)-. -C(O)-, -CON(R9)-, -N(R9)C(O)-, -N(R9)CON(R19)-, -N(R9)C(O)O-, -OC(O)N(R9)- , -N(R9)SO2-, -SO2N(R9)-, -C(O)-O-, -O-C(O)-, -S-, -S(O)-, -S(O)2, y -N(R9)SO2N(R10)-,en los que R9 y R10 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en: hidrógeno, -alquilo, -arilo, yalquilen-arilo; R1, R2, R3, y R4 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en: a) -H; b) -alquilo; c) -arilo; d) -alquilen-arilo; e) -K-alquilo;f) -K-arilo.

Description

Derivados de benzazol, composiciones y procedimientos de uso como inhibidores de 1-secretasa.
Declaración de solicitud relacionada
La presente solicitud reivindica el beneficio de prioridad de la solicitud provisional de EEUU nº 60/661.349, presentada el 14 de marzo de 2005.
Campo de la invención
La presente invención se refiere a derivados de benzazol útiles como inhibidores de 1-secretasa, la enzima de ruptura de la proteína percursora de amiloides de sitio 1 (BACE).
Antecedentes
La enfermedad de Alzheimer se caracteriza por el depósito anómalo de 1-amiloides (A1) en el cerebro en forma de placas extracelulares y madejas neurofibrilares intracelulares. La tasa de acumulación de amiloides es una combinación de las tasas de formación, agregación y salida del cerebro de A1. En general se acepta que el constituyente principal de las placas amiloides es la proteína amiloide de 4 kD (1A4, también denominada A1, proteína-1 y 1AP), que es un producto proteolítico de una proteína precursora de tamaño mucho mayor.
La proteína precursora de amiloides (APP) es una glicoproteína de 695-770 aminoácidos, expresada en las neuronas y células gliales en tejidos periféricos. La APP tiene una estructura similar a un receptor con un ectodominio grande, una región que abarca la membrana, y una cola citoplásmica corta. A1 es un péptido de 39-42 aminoácidos, constituye parte del ectodominio de APP, y se extiende parcialmente hasta el dominio transmembrana de APP.
Existen al menos dos mecanismos secretores que liberan la APP de la membrana y generan formas solubles truncadas de APP (sAPP). Las proteasas que liberan APP y sus fragmentos de la membrana se denominan “secretasas”. La mayoría de las sAPP son liberadas por una a-secretasa putativa que produce la ruptura dentro de la proteína A1 para liberar sAPPa e impide la liberación de los A1 intactos. Una porción más pequeña de sAPP es liberada por una 1-secretasa que produce la ruptura cerca del NH2-terminal de APP y produce fragmentos COOHterminales (CTF) que contiene el dominio A1 completo.
Así, la actividad de la 1-secretasa o la enzima de ruptura de la proteína percursora de amiloides de sitio 1 (“BACE”) conduce a una ruptura anómala de APP, a la producción de A1, y a la acumulación de placas de 1-amiloides en el cerebro, que es característico de la enfermedad de Alzheimer. Además, se cree que el procesamiento de APP por la 1-secretasa es la etapa que determina la tasa de producción de A1. Por tanto, unos agentes terapéuticos que puedan inhibir a BACE podrían ser útiles para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer. El documento WO 02/069965 describe derivados de benzimidazol útiles para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer.
Los compuestos de la presente invención pueden ser útiles para tratar la enfermedad de Alzheimer mediante la inhibición de la actividad de BACE, evitando o reduciendo con ello la tasa de formación de A1 insoluble.
Sumario de la invención
La presente invención se refiere a compuestos de benzazol que inhiben la enzima de ruptura de la proteína precursora de amiloides de sitio 1 (BACE), y que pueden ser útiles para el tratamiento o la prevención de enfermedades en las que está implicada BACE, tales como la enfermedad de Alzheimer. La invención también se refiere a composiciones farmacéuticas que comprenden estos compuestos, y a estos compuestos y a composiciones para su uso en la prevención o el tratamiento de estas enfermedades en las que está implicada BACE.
En un aspecto, la presente invención proporciona compuestos de fórmula (Ia), tal como se muestra a continuación. En otro aspecto, la presente invención proporciona procedimientos para la preparación de compuestos de fórmula (Ia).
En otro aspecto, la presente invención proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de fórmula (Ia). En una realización, la composición farmacéutica comprende un compuesto de fórmula (Ia) y un vehículo, excipiente o diluyente farmacéuticamente aceptables, o sus mezclas. En otro aspecto, la presente invención proporciona un procedimiento para la preparación de una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (Ia).
En otro aspecto, la presente invención proporciona compuestos para su uso en procedimientos de tratamiento o prevención que comprenden administrar un compuesto de fórmula (Ia) o una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (Ia) a un sujeto que tiene un trastorno o una enfermedad o que está en riesgo de padecer un trastorno o una enfermedad, en los que el trastorno o la enfermedad se selecciona del grupo que
consiste en enfermedad de Alzheimer, deterioro cognitivo suave, síndrome de Down, hemorragia cerebral hereditaria con amiloidosis de tipo holandés, angiopatía amiloide cerebral, demencia degenerativa, enfermedad de Alzheimer de tipo de cuerpos de Lewis difusos, o enfermedades amiloides centrales o periféricas.
Otras características de la presente invención se describirán a continuación en la presente.
Descripción detallada
En un primer aspecto, la presente invención proporciona ciertos compuestos de benzazol sustituidos. Estos compuestos son útiles para la reducción de la actividad proteolítica de BACE, tal como se analizará con más detalle a continuación.
La presente invención proporciona un compuesto de fórmula (Ia)
en la que: L1 es -NH-C(O)-, -NH-, o un enlace directo; Q1 es un enlace directo; G1 es fenilo, bifenilo, naftilo, indol, isoquinoílo, piridina, o pirimidina; y G1 está opcionalmente sustituido de 1 a 7 veces, en el que los sustituyentes se seleccionan independientemente
del grupo que consiste en: a) -halo; b) -ciano; c) -nitro; d) -perhaloalquilo; e) -R8; f) -L2-R8; g) -L2-Q2-R8; y h) -Q2-L2-R8; en los que R8 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, -alquilo, -arilo, y alquilen-arilo; Q2 se selecciona del grupo que consiste en alquileno, alquenileno, y alquinileno; L2 se selecciona del grupo que consiste en -CH2-, -O-, -N(R9)-. -C(O)-, -CON(R9)-, -N(R9)C(O)-, -N(R9)CON(R19)-, -
N(R9)C(O)O-, -OC(O)N(R9)- , -N(R9)SO2-, -SO2N(R9)-, -C(O)-O-, -O-C(O)-, -S-, -S(O)-, -S(O)2, y -N(R9)SO2N(R10)-,
en los que R9 y R10 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en: hidrógeno, -alquilo, -arilo, y
alquilen-arilo;
R1, R2, R3, y R4 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en:
a) -H;
b) -alquilo;
c) -arilo; d) -alquilen-arilo; e) -K-alquilo; f) -K-arilo; g) -K-alquilen-arilo; y h) -L3-G2-G3; en los que al menos uno de R1 a R4 es el grupo -L3-G2-G3, en el que L3 se selecciona del grupo que consiste en: a)-
CO2-; b) -C(O)NH-; y c) -NH;
en los que K se selecciona del grupo que consiste en: -C(O)-O-, -O-C(O)-, -C(O)-NH-NH-C(O)-, -SO2-, -SO2-NH-, -
NH-SO2-, y -C(O)-;
G2 es un enlace directo, o alquileno; y
G3 es imidazol o benzimidazol;
G3 está opcionalmente sustituido de 1 a 7 veces, en el que los sustituyentes se seleccionan independientemente del
grupo que consiste en: a) -halo; b) -ciano; c) -nitro; d) -perhaloalquilo; e) -R16; f) -L4-R16; g) -L4-Q4-R16; y h) -Q4-L4-R16; en los que R16 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, -alquilo, -arilo, y -alquilen-arilo; Q4 se selecciona del grupo que consiste en alquileno, alquenileno, y alquinileno; L4 se selecciona del grupo que consiste en -CH2-, -O-, -N(R18)-, -C(O)-, -CON(R18)-, -N(R18)C(O)-, -N(R18)CON(R19)-,
-
N(R18)C(O)O-, -OC(O)N(R18)-, -N(R18)SO2-, -SO2N(R18)-, -C(O)-O-, -O-C(O)-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, y
N(R18)SO2N(R19)-; en los que R18 y R19 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en: hidrógeno, -alquilo, -arilo, y alquilen-arilo; y
R5 se selecciona del grupo que consiste en:
a) -hidrógeno; y
b) -alquilo; y
en los que el grupo o grupos arilo y/o alquilo en R1 a R19, L1 a L4, G1 a G3 pueden estar opcionalmente sustituidos 1-4
veces con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en: a) -H; b) -halo; c) -hidroxilo;
d) -ciano; e) -carbamoílo; f) -carboxilo; g) -Z-alquilo;
5 h) -Z-arilo; i) -Z-alquilen-arilo; en los que Z se selecciona del grupo que consiste en -CH2-, -O-, -N(H), -S-, SO2-, -CON(H)-, NHC(O)-, -NHCON(H)-,
-
NHSO2-, -SO2N(H)-, -C(O)-O-, -NHSO2NH-, y -O-CO-,
o cualquiera de sus sales farmacéuticamente aceptables. 10 En otra realización del compuesto de fórmula (Ia), G1 es isoquinolina.
En otra realización del compuesto de fórmula (Ia), el compuesto de fórmula (Ia) tiene la fórmula
en la que R1, R2, R3, R5, G1, G2, y G3 son como se definió anteriormente para el compuesto de fórmula (Ia). En otra realización del compuesto de fórmula (Ia), el compuesto de fórmula (Ia) tiene la fórmula
en la que R1, R2, R3, R5, G1, G2, y G3 son como se definió anteriormente para el compuesto de fórmula (Ia).
15 En los compuestos de fórmula (Ia), debe entenderse que los diversos grupos funcionales representados tienen un punto de unión en el grupo funcional que tiene el hifeno. En otras palabras, el el caso de -alquilen C1-10-arilo, debe entenderse que el punto de unión es el grupo alquileno; un ejemplo sería bencilo. En el caso de un grupo tal como C(O)-NH-alquilen C1-10-arilo, el punto de unión es el carbono carbonílico.
La expresión “inhibidor de BACE” se emplea para indicar un compuesto que tiene una estructura según se define en
20 la presente, que es capaz de interaccionar con BACE e inhibir su actividad enzimática. La inhibición de la actividad enzimática de BACE significa reducir la capacidad de BACE para romper la APP cerca del N2 terminal de APP y producir fragmentos COOH-terminales (CTF) que contienen el dominio A1 completo. En diversas realizaciones, esta reducción de la actividad BACE es al menos aproximadamente 50%, al menos aproximadamente 75%, al menos aproximadamente 90%, al menos aproximadamente 95%, o al menos aproximadamente 99%. En diversas
25 realizaciones, la concentración del inhibidor de BACE requerida para reducir la actividad enzimática de BACE es menos de aproximadamente 30 !M, menos de aproximadamente 10 !M, o menos de aproximadamente 1 !M.
En el alcance de la invención también se incluyen los enantiómeros individuales de los compuestos representados por la fórmula (Ia) anterior, así como cualquiera de sus formas total o parcialmente racémicas. La presente invención también incluye los enantiómeros individuales de los compuestos representados por la fórmula (Ia) anterior en forma de mezclas con sus diastereoisómeros, en los que uno o más estereocentros está invertido. A menos que se indique lo contrario, las estructuras representadas en la presente también pretende incluir compuestos que se diferencian
5 sólo en la presencia de uno o más átomos isotópicamente enriquecidos. Por ejemplo, los compuestos que tienen la presente estructura excepto por la sustitución de un átomo de hidrógeno por un deuterio o tritio, o la sustitución de un átomo de carbono por un carbono enriquecido en 13C o 14C, están dentro del alcance de la invención.
En otro aspecto, la presente invención proporciona una sal farmacéuticamente aceptable de los compuestos de fórmula (Ia). Un ejemplo de un profármaco comprende un éster biohidrolizable o una amida biohidrolizable de un
10 compuesto de fórmula (Ia).
Los ejemplos de compuestos de fórmula (Ia) de la presente invención que tienen una actividad biológica potencialmente útil se listan con su nombre en la siguiente tabla 1. Se estableció la capacidad de los compuestos de fórmula (Ia) para inhibir la actividad proteolítica de BACE con compuestos representativos de fórmula (Ia) listados en la tabla 1 utilizando el ensayo enzimático descrito en la sección de ejemplos. Los compuestos de fórmula (Ia) en la
15 tabla 1 inhiben BACE en el ensayo enzimático con una CI50 menor o igual a 30 !M.
Los ejemplos de compuestos de fórmula (Ia) de la presente invención se muestran en la tabla 1 y en la sección de ejemplos.
Tabla 1
Ej.
Estructura Nombre
1
(4-fenil-1H-imidazol-2-il)amida del ácido 2-isoquinolin-3-il-1Hbenzoimidazol-4-carboxílico
3
(1H-benzoimidazol-2-il)amida del ácido 2-piridin-2-il-1H-benzoimidazol-5carboxílico
4
(1H-benzoimidazol-2-il)amida del ácido 2-naftalen-2-il-1H-benzoimidazol-5carboxílico
47
(1H-imidazol-2-il)amida del ácido 2(isoquinolin-3-ilamino)-3Hbenzoimidazol-4-carboxílico
48
(1H-imidazol-2-il)amida del ácido 2(isoquinolin-3-ilamino)-3Hbenzoimidazol-5-carboxílico
51
(1H-imidazol-2-il)amida del ácido 2(piridin-2-ilamino)-3H-benzoimidazol-5carboxílico
55
(1H-benzoimidazol-2-il)amida del ácido 2-(piridin-2-ilamino)-3H-benzoimidazol5-carboxílico
58
[7-(1H-imidazol-2-ilcarbamoil)-1Hbenzoimidazol-2-il]amida del ácido isoquinolin-3-carboxílico
59
(1H-imidazol-2-il)amida del ácido 2-(4clorobenzoilamino)-3H-benzoimidazol4-carboxílico
60
[7-(1H-benzoimidazol-2-ilcarbamoil)1H-benzoimidazol-2-il]amida del ácido isoquinolin-3-carboxílico
65
(1H-benzoimidazol-2-il)amida del ácido 2-[(1H-indol-2-carbonil)amino]-1Hbenzoimidazol-4-carboxílico
66
[5-(1H-benzoimidazol-2-ilcarbamoil)1H-benzoimidazol-2-il]amida del ácido isoquinolin-3-carboxílico
71
(1H-imidazol-2-il)amida del ácido 2benzoilamino-3H-benzoimidazol-4carboxílico
79
(1H-imidazol-2-il)amida del ácido 2[(naftalen-2-carbonil)amino]-1Hbenzoimidazol-4-carboxílico
80
(1H-imidazol-2-il)amida del ácido 2[(bifenil-4-carbonil)amino]-1Hbenzoimidazol-4-carboxílico
81
(1H-imidazol-2-il)amida del ácido 2[(1H-indol-2-carbonil)amino]-1Hbenzoimidazol-4-carboxílico
82
(1H-imidazol-2-il)amida del ácido 2(3,5-difluorobenzoilamino)-3Hbenzoimidazol-4-carboxílico
83
(1H-imidazol-2-il)amida del ácido 2-(4fluorobenzoilamino)-3H-benzoimidazol4-carboxílico
96
{4-[(1-metil-1H-benzoimidazol-2ilmetil)carbamoil]-1H-benzoimidazol-2il}amida del ácido isoquinolin-3carboxílico
97
{4-[2-(1H-benzoimidazol-2il)etilcarbamoil]-1H-benzoimidazol-2il}amida del ácido isoquinolin-3carboxílico
98
(1H-imidazol-2-il)amida del ácido 2-[2(4-fluorofenil)acetilamino]-3Hbenzoimidazol-4-carboxílico
99
(1H-imidazol-2-il)amida del ácido 2-(4fluoro-3-metoxibenzoilamino)-3Hbenzoimidazol-4-carboxílico
100
(1H-imidazol-2-il)amida del ácido 2(3,4-dimetoxibenzoilamino)-3Hbenzoimidazol-4-carboxílico
102
{4-[(1H-benzoimidazol-2ilmetil)carbamoil]-1H-benzoimidazol-2il}amida del ácido isoquinolin-3carboxílico
103
(1H-imidazol-2-il)amida del ácido 2-(4trifluorometilbenzoilamino)-1Hbenzoimidazol-4-carboxílico
104
(1H-imidazol-2-il)amida del ácido 2-(4fenoxibenzoilamino)-1Hbenzoimidazol-4-carboxílico
108
(1H-imidazol-2-il)amida del ácido 2-(4terc-butilbenzoilamino)-3Hbenzoimidazol-4-carboxílico
109
(1H-imidazol-2-il)amida del ácido 2-(4nitrobenzoilamino)-3H-benzoimidazol4-carboxílico
110
(1H-imidazol-2-il)amida del ácido 2-(4metoxibenzoilamino)-3Hbenzoimidazol-4-carboxílico
112
(1H-imidazol-2-il)amida del ácido 2-(4isopropilbenzoilamino)-3Hbenzoimidazol-4-carboxílico
113
(1H-imidazol-2-il)amida del ácido 2-(3fluorobenzoilamino)-3H-benzoimidazol4-carboxílico
114
(1H-imidazol-2-il)amida del ácido 2-(2fluoxobenzoilamino)-3Hbenzoimidazol-4-carboxílico
116
[7-(1H-imidazol-2-ilcarbamoil)-1Hbenzoimidazol-2-il]amida del ácido 6,7dimetoxiisoquinolin-3-carboxílico
118
(1H-imidazol-2-il)amida del ácido 2-(2clorobenzoilamino)-3H-benzoimidazol4-carboxílico
120
(1H-imidazol-2-il)amida del ácido 2-[(1metil-1H-indol-2-carbonil)amino]-3Hbenzoimidazol-4-carboxílico
122
[4-(5-fenil-1H-imidazol-2-ilcarbamoil)1H-benzoimidazol-2-il]amida del ácido isoquinolin-3-carboxílico
123
(1H-imidazol-2-il)amida del ácido 2-[(5metil-1H-indol-2-carbonil)amino]-3Hbenzoimidazol-4-carboxílico
124
(1H-imidazol-2-il)amida del ácido 2-[(6fenoxipiridin-2-carbonil)amino]-3Hbenzoimidazol-4-carboxílico
125
(1H-imidazol-2-il)amida del ácido 2-[(1bencil-1H-indol-2-carbonil)amino]-3Hbenzoimidazol-4-carboxílico
126
(1H-imidazol-2-il)amida del ácido 2-[(1propil-1H-indol-2-carbonil)amino]-3Hbenzoimidazol-4-carboxílico
127
(1H-imidazol-2-il)amida del ácido 2[(1,5-dimetil-1H-indol-2carbonil)amino]-3H-benzoimidazol-4carboxílico
130
[4-(1H-imidazol-2-ilcarbamoil)-6isobutirilamino-1H-benzoimidazol-2il]amida del ácido isoquinolin-3carboxílico
131
[6-benzoilamino-4-(1H-imidazol-2ilcarbamoil)-1H-benzoimidazol-2il]amida del ácido isoquinolin-3carboxílico
132
[4-(1H-imidazol-2-ilcarbamoil)-6-(3-metilbutirilamino)-1H-benzoimidazol-2il]amida del ácido isoquinolin-3carboxílico
133
[7-(1H-imidazol-2-ilcarbamoil)-5fenilacetilamino-1H-benzoimidazol-2il]amida del ácido isoquinolin-3carboxílico
135
[1-bencil-4-(1H-imidazol-2-ilcarbamoil)1H-benzoimidazol-2-il]amida del ácido isoquinolin-3-carboxílico
136
[4-(1H-imidazol-2-ilcarbamoil)-1-metil1H-benzomidazol-2-il]amida del ácido isoquinolin-3-carboxílico
140
[5-(1H-imidazol-2-ilcarbamoil)-1Hbenzoimidazol-2-il]amida del ácido isoquinolin-3-carboxílico
144
4-[(1H-imidazol-2-il)amida]-2isoquinolin-3-ilamida del ácido 1Hbenzoimidazol-2,4-dicarboxílico
156
[4-(4,5,6,7-tetrahidro-1Hbenzoimidazol-2-ilcarbamoil)-1Hbenzoimidazol-2-il]amida del ácido isoquinolin-3-carboxílico
157
éster metílico del ácido 2-({2[(isoquinolin-3-carbonil)amino]-1Hbenzoimidazol-4-carbonil}amino)-3Himidazol-4-il]acético
158
ácido [2-({2-[(isoquinolin-3carbonil)amino]-1H-benzoimidazol-4carbonil}amino)-3H-imidazol-4il]acético
159
(4-{5-[(metoximetilcarbamoil)metil]-1Himidazol-2-ilcarbamoil}-1Hbenzoimidazol-2-il)amida del ácido isoquinolin-3-carboxílico
160
[4-(5-isopropil-1H-imidazol-2ilcarbamoil)-1H-benzoimidazol-2il]amida del ácido isoquinolin-3carboxílico
189
[4-(1H-benzoimidazol-5-ilcarbamoil)1H-benzoimidazol-2-il]amida del ácido isoquinolin-3-carboxílico
192
[4-(4-terc-butil-1H-imidazol-2ilcarbamoil)-1H-benzoimidazol-2il]amida del ácido isoquinolin-3carboxílico
193
[4-(4,5-dimetil-1H-imidazol-2ilcarbamoil)-1H-benzoimidazol-2il]amida del ácido isoquinolin-3carboxílico
194
[4-(5-etil-1H-imidazol-2-ilcarbamoil)1H-benzoimidazol-2-il]amida del ácido isoquinolin-3-carboxílico
195
[4-(5-adamantan-1-il-1H-imidazol-2ilcarbamoil)-1H-benzoimidazol-2il]amida del ácido isoquinolin-3carboxílico
196
[4-(5-bencil-1H-imidazol-2-ilcarbamoil)1H-benzoimidazol-2-il]amida del ácido isoquinolin-3-carboxílico
289
[4-(1H-imidazol-2-ilcarbamoil)-1Hbenzoimidazol-2-il]amida del ácido 6,7dimetoxiisoquinolin-1-carboxílico
290
[7-(1H-imidazol-2-ilcarbamoil)-1Hbenzoimidazol-2-il]amida del ácido 7nitroisoquinolin-3-carboxílico
291
[7-(1H-imidazol-2-ilcarbamoil)-1Hbenzoimidazol-2-il]amida del ácido 7metansulfonilaminoisoquinolin-3carboxílico
293
[4-(1H-imidazol-2-ilcarbamoil)-1Hbenzoimidazol-2-il]amida del ácido 7benciloxiisoquinolin-3-carboxílico
294
[4-(1H-imidazol-2-ilcarbamoil)-1Hbenzoimidazol-2-il]amida del ácido 6metoxiisoquinolin-3-carboxílico
295
[4-(1H-imidazol-2-ilcarbamoil)-1Hbenzoimidazol-2-il]amida del ácido 8metoxiisoquinolin-3-carboxílico
296
[4-(1H-imidazol-2-ilcarbamoil)-1Hbenzoimidazol-2-il]amida del ácido 7metoxiisoquinolin-3-carboxílico
297
[4-(1H-imidazol-2-ilcarbamoil)-1Hbenzoimidazol-2-il]amida del ácido 6isopropoxiisoquinolin-3-carboxílico
298
[4-(1H-imidazol-2-ilcarbamoil)-1Hbenzoimidazol-2-il]amida del ácido 1(2-metilsulfaniletil)isoquinolin-3carboxílico
299
[4-(1H-imidazol-2-ilcarbamoil)-1Hbenzoimidazol-2-il]amida del ácido 1(2-metansulfoniletil)isoquinolin-3carboxílico
300
[4-(1H-imidazol-2-ilcarbamoil)-1Hbenzoimidazol-2-il]amida del ácido 1metilisoquinolin-3-carboxílico
301
[4-(1H-imidazol-2-ilcarbamoil)-1Hbenzoimidazol-2-il]amida del ácido 7cloro-8-metoxiisoquinolin-3-carboxílico
306
[4-(1H-imidazol-2-ilcarbamoil)-1Hbenzoimidazol-2-il]amida del ácido 6,7bis-(2-metoxietoxi)isoquinolin-3carboxílico
309
(1H-imidazol-2-il)amida del ácido 2-[(6bromopiridin-2-carbonil)amino]-1Hbenzoimidazol-4-carboxílico
311
[4-(1H-imidazol-2-ilcarbamoil)-1Hbenzoimidazol-2-il]amida del ácido isoquinolin-1-carboxílico
312
[4-(1H-imidazol-2-ilcarbamoil)-1Hbenzoimidazol-2-il]amida del ácido 6,7dimetoxiisoquinolin-3-carboxílico
313
(1H-imidazol-2-il)amida del ácido 2-(4cianobenzoilamino)-1H-benzoimidazol4-carboxílico
314
(1H-imidazol-2-il)amida del ácido 2-[(6cianopiridin-3-carbonil)amino]-1Hbenzoimidazol-4-carboxílico
315
[4-(1H-imidazol-2-ilcarbamoil)-1Hbenzoimidazol-2-il]amida del ácido isoquinolin-5-carboxílico
316
(1H-imidazol-2-il)amida del ácido 2[(2,6-dimetoxipirimidin-4carbonil)amino]-1H-benzoimidazol-4carboxílico
317
[4-(1H-imidazol-2-ilcarbamoil)-1Hbenzoimidazol-2-il]amida del ácido 6benciloxiisoquinolin-3-carboxílico
320
[4-(1H-imidazol-2-ilcarbamoil)-1Hbenzoimidazol-2-il]amida del ácido 6ciclopentiloxiisoquinolin-3-carboxílico
321
[4-(1H-imidazol-2-ilcarbamoil)-1Hbenzoimidazol-2-il]amida del ácido 1ciclopentilmetil-7-metoxiisoquinolin-3carboxílico
322
[4-(1H-imidazol-2-ilcarbamoil)-1Hbenzoimidazol-2-il]amida del ácido 1isopropilisoquinolin-3-carboxílico
323
[4-(1H-imidazol-2-ilcarbamoil)-1Hbenzoimidazol-2-il]amida del ácido 6etoxiisoquiliolin-3-carboxílico
324
[4-(1H-imidazol-2-ilcarbamoil)-1Hbenzoimidazol-2-il]amida del ácido 6butoxiisoquinolin-3-carboxílico
325
[4-(1H-imidazol-2-ilcarbamoil)-1Hbenzoimidazol-2-il]amida del ácido 1propilisoquinolin-3-carboxílico
326
[4-(1H-imidazol-2-ilcarbamoil)-1Hbenzoimidazol-2-il]amida del ácido 1butilisoquinolin-3-carboxílico
327
[4-(1H-imidazol-2-ilcarbamoil)-1Hbenzoimidazol-2-il]amida del ácido 1isobutilisoquinolin-3-carboxílico
328
[4-(1H-imidazol-2-ilcarbamoil)-1Hbenzoimidazol-2-il]amida del ácido 1ciclopentilisoquinolin-3-carboxílico
329
[4-(1H-imidazol-2-ilcarbamoil)-1Hbenzoimidazol-2-il]amida del ácido 7metlioxi-1-metilisoquinolin-3-carboxílico
330
[4-(1H-imidazol-2-ilcarbamoil)-1Hbenzoimidazol-2-il]amida del ácido 1metil-6-trifluorometoxiisoquinolin-3carboxílico
331
[4-(1H-imidazol-2-ilcarbamoil)-1Hbenzoimidazol-2-il]amida del ácido 7metansulfonil-1-metilisoquinolin-3carboxílico
332
[4-(1H-imidazol-2-ilcarbamoil)-1Hbenzoimidazol-2-il]amida del ácido 1(tetrahidropiran-4-il)isoquinolin-3carboxílico
333
[4-(1H-imidazol-2-ilcarbamoil)-1Hbenzoimidazol-2-il]amida del ácido 1metil-7-trifluorometoxiisoquinolin-3carboxílico
334
[4-(1H-imidazol-2-ilcarbamoil)-1Hbenzoimidazol-2-il]amida del ácido 5,8dimetoxiisoquinolin-3-carboxílico
336
[7-(1H-imidazol-2-ilcarbamoil)-1Hbenzoimidazol-2-il]amida del ácido 7metoxiisoquinolin-1-carboxílico
341
(1H-imidazol-2-il)amida del ácido 2[2,2-bis-(4-clorofenil)acetilamino]-1Hbenzoimidazol-4-carboxílico
342
(1H-imidazol-2-il)amida del ácido 2-[(6fenilpiridin-2-carbonil)amino]-1Hbenzoimidazol-4-carboxílico
343
(1H-imidazol-2-il)amida del ácido 2-{[6(3-cianofenil)piridin-2-carbonil]amino}1H-benzoimidazol-4-carboxílico
344
(1H-imidazol-2-il)amida del ácido 2-[(5fenoxipiridin-3-carbonil)amino]-1Hbenzoimidazol-4-carboxílico
345
(1H-imidazol-2-il)amida del ácido 2-[(5benciloxipiridin-3-carbonil)amino]-1Hbenzoimidazol-4-carboxílico
346
(1H-imidazol-2-il)amida del ácido 2-{[6(2-carbamoilfenil)piridin-2carbonil]amino}-1H-benzoimidazol-4carboxílico
347
(1H-imidazol-2-il)amida del ácido 2-{[6(2-trifluorometoxifenil)piridin-2carbonil]amino}-1H-benzoimidazol-4carboxílico
348
(1H-imidazol-2-il)amida del ácido 2-{[6(4-fluorofenil)piridin-3-carbonil]amino}1H-benzoimidazol-4-carboxílico
349
(1H-imidazol-2-il)amida del ácido 2-{[6(4-trifluorometilfenil)piridin-3carbonil]amino}-1H-benzoimidazol-4carboxílico
350
(1H-imidazol-2-il)amida del ácido 2-{[6(4-trifluorometoxifenil)piridin-3carbonil]amino}-1H-benzoimidazol-4carboxílico
351
(1H-imidazol-2-il)amida del ácido 2-{[5(3-fluorofenil)piridin-3-carbonil]amino}1H-benzoimidazol-4-carboxílico
352
(1H-imidazol-2-il)amida del ácido 2-{[5(4-trifluorometoxifenil)piridin-3carbonil]amino}-1H-benzoimidazol-4carboxílico
353
(1H-imidazol-2-il)amida del ácido 2-{[5(2,4-difluorofenil)piridin-3carbonil]amino}-1H-benzoimidazol-4carboxílico
354
(1H-imidazol-2-il)amida del ácido 2-{[5(3-trifluorometoxifenil)piridin-3carbonil]amino}-1H-benzoimidazol-4carboxílico
355
(1H-imidazol-2-il)amida del ácido 2-[(6furan-2-ilpiridin-2-carbonil)amino]-1Hbenzoimidazol-4-carboxílico
356
(1H-imidazol-2-il)amida del ácido 2-{[6(2-fluorofenil)piridin-2-carbonil]amino}1H-benzoimidazol-4-carboxílico
357
(1H-imidazol-2-il)amida del ácido 2-{[6(4-metoxifenil)piridin-3-carbonil]amino}1H-benzoimidazol-4-carboxílico
358
(1H-imidazol-2-il)amida del ácido 2-[(5fenilpiridin-2-carbonil)amino]-1Hbenzoimidazol-4-carboxílico
359
(1H-imidazol-2-il)amida del ácido 2-[(5fenilpiridin-3-carbonil)amino]-1Hbenzoimidazol-4-carboxílico
360
(1H-imidazol-2-il)amida del ácido 2-{[5(4-metoxifenil)piridin-3-carbonil]amino}1H-benzoimidazol-4-carboxílico
361
(1H-imidazol-2-il)amida del ácido 2-[(4fenilpiridin-2-carbonil)amino]-1Hbenzoimidazol-4-carboxílico
362
(1H-imidazol-2-il)amida del ácido 2-{[6(2-metoxifenil)piridin-2-carbonil]amino}1H-benzoimidazol-4-carboxílico
363
(1H-imidazol-2-il)amida del ácido 2-{[6(3-metansulfonil-fenil)piridin-2carbonil]amino}-1H-benzoimidazol-4carboxílico
364
(1H-imidazol-2-il)amida del ácido 2-{[6(3-aminometil-fenil)piridin-2carbonil]amino}-1H-benzoimidazol-4carboxílico
365
(1H-imidazol-2-il)amida del ácido 2-{[2(3-cianofenil)piridin-4-carbonil]amino}1H-benzoimidazol-4-carboxílico
366
(1H-imidazol-2-il)amida del ácido 2-[(6fenilpiridin-3-carbonil)amino]-1Hbenzoimidazol-4-carboxílico
367
(1H-imidazol-2-il)amida del ácido 2-(3cianobenzoilamino)-1H-benzoimidazol4-carboxílico
368
(1H-imidazol-2-il)amida del ácido 2-{[6(3-cianometilfenil)piridin-2carbonil]amino}-1H-benzoimidazol-4carboxílico
369
(1H-imidazol-2-il)amida del ácido 2-{[6(4-metansulfonilfenil)piridin-2carbonil]amino}-1H-benzoimidazol-4carboxílico
370
(1H-imidazol-2-il)amida del ácido 2-[(3’cianobifenil-3-carbonil)amino]-1Hbenzoimidazol-4-carboxílico
371
(1H-imidazol-2-il)amida del ácido 2-[(4’cianobifenil-3-carbonil)amino]-1Hbenzoimidazol-4-carboxílico
372
[7-(1H-imidazol-2-ilcarbamoil)-1Hbenzoimidazol-2-il]amida del ácido [2,4’]bipiridinil-6-carboxílico
373
[7-(1H-imidazol-2-ilcarbamoil)-1Hbenzoimidazol-2-il]amida del ácido [2,3’]bipiridinil-6-carboxílico
374
(1H-imidazol-2-il)amida del ácido 2-[(2fenoxipiridin-3-carbonil)amino]-1Hbenzoimidazol-4-carboxílico
375
(1H-imidazol-2-il)amida del ácido 2-[(3’cianobifenil-4-carbonil)amino]-1Hbenzoimidazol-4-carboxílico
376
(1H-imidazol-2-il)amida del ácido 2-[(4’cianobifenil-4-carbonil)amino]-1Hbenzoimidazol-4-carboxílico
377
(1H-imidazol-2-il)amida del ácido 2-{[6(3-cianofenil)piridin-3-carbonil]amino}1H-benzoimidazol-4-carboxílico
378
(1H-imidazol-2-il)amida del ácido 2-(3piridin-3-ilbenzoilamino)-1Hbenzoimidazol-4-carboxílico
379
(1H-imidazol-2-il)amida del ácido 2-(4piridin-3-ilbenzoilamino)-1Hbenzoimidazol-4-carboxílico
380
(1H-imidazol-2-il)amida del ácido 2-{[2(4-fluorofenoxi)piridin-3carbonil]amino}-1H-benzoimidazol-4carboxílico
381
(1H-imidazol-2-il)amida del ácido 2-(4piridin-4-ilbenzoilamino)-1Hbenzoimidazol-4-carboxílico
382
(1H-imidazol-2-il)amida del ácido 2-{[6(2-cianofenil)piridin-2-carbonil]amino}1H-benzoimidazol-4-carboxílico
383
(1H-imidazol-2-il)amida del ácido 2-[(3benciloxipiridin-2-carbonil)amino]-1Hbenzoimidazol-4-carboxílico
384
(1H-imidazol-2-il)amida del ácido 2-[(6benciloxipiridin-2-carbonil)amino]-1Hbenzoimidazol-4-carboxílico
385
(1H-imidazol-2-il)amida del ácido 2-[(6tiofen-2-ilpiridin-2-carbonil)amino]-1Hbenzoimidazol-4-carboxílico
386
(1H-imidazol-2-il)amida del ácido 2-[(5ciclopentiloxipiridin-3-carbonil)amino]1H-benzoimidazol-4-carboxílico
387
(1H-imidazol-2-il)amida del ácido 2-[(5ciclopentilmetoxipiridin-3carbonil)amino]-1H-benzoimidazol-4carboxílico
388
(1H-imidazol-2-il)amida del ácido 2-{(5(2-ciclopentiletoxi)piridin-3carbonil]amino}-1H-benzoimidazol-4carboxílico
389
(1H-imidazol-2-il)amida del ácido 2-{[5(1-(1R)-feniletoxi)piridin-3carbonil]amino}-1H-benzoimidazol-4carboxílico
390
(1H-imidazol-2-il)amida del ácido 2-{[5(1-(1S)-feniletoxi)piridin-3carbonil]amino}-1H-benzoimidazol-4carboxílico
391
(1H-imidazol-2-il)amida del ácido 2-[(3fenetiloxipiridin-2-carbonil)amino]-1Hbenzoimidazol-4-carboxílico
392
(1H-imidazol-2-il)amida del ácido 2-[(5benciloxipiridin-2-carbonil)amino]-1Hbenzoimidazol-4-carboxílico
393
(1H-imidazol-2-il)amida del ácido 2-[(5fenetiloxipiridin-2-carbonil)amino]-1Hbenzoimidazol-4-carboxílico
394
(1H-imidazol-2-il)amida del ácido 2-[(5ciclopentilmetoxipiridin-2carbonil)amino]-1H-benzoimidazol-4carboxílico
395
(1H-imidazol-2-il)amida del ácido 2-{[5(2-ciclopentiletoxi)piridin-2carbonil]amino}-1H-benzoimidazol-4carboxílico
396
(1H-imidazol-2-il)amida del ácido 2-[(5isopropoxipiridin-3-carbonil)amino]-1Hbenzoimidazol-4-carboxílico
397
(1H-imidazol-2-il)amida del ácido 2-([5(1-etilpropoxi)piridin-3-carbonil]amino)1H-benzoimidazol-4-carboxílico
398
(1H-imidazol-2-il)amida del ácido 2-[(5ciclopropilmetoxipiridin-3carbonil)amino]-1H-benzoimidazol-4carboxílico
399
(1H-imidazol-2-il)amida del ácido 2-{[5(1-ciclopropiletoxi)piridin-3carbonil]amino}-1H-benzoimidazol-4carboxílico
400
(1H-imidazol-2-il)amida del ácido 2-[(5propoxipiridin-3-carbonil)amino]-1Hbenzoimidazol-4-carboxílico
401
(1H-imidazol-2-il)amida del ácido 2-[(5butoxipiridin-3-carbonil)amino]-1Hbenzoimidazol-4-carboxílico
402
(1H-imidazol-2-il)amida del ácido 2-[(5isobutoxipiridin-3-carbonil)amino]-1Hbenzoimidazol-4-carboxílico
403
(1H-imidazol-2-il)amida del ácido 2-{[4(2-ciclopentiletoxi)piridin-2carbonil]amino}-1H-benzoimidazol-4carboxílico
404
(1H-imidazol-2-il)amida del ácido 2-[(6fenilpirimidin-4-carbonil)amino]-1Hbenzoimidazol-4-carboxílico
405
(1H-imidazol-2-il)amida del ácido 2-{[6(4-fluorofenil)pirimidin-4carbonil]amino}-1H-benzoimidazol-4carboxílico
406
(1H-imidazol-2-il)amida del ácido 2-[4(5-trifluorometilpiridin-2il)benzoilamino]-3H-benzoimidazol-4carboxílico
407
(1H-imidazol-2-il)amida del ácido 2-[4(4-trifluorometilfenoxi)benzoilamino]3H-benzoimidazol-4-carboxílico
415
(1H-imidazol-2-il)amida del ácido 2-[(5fenetilpiridin-3-carbonil)amino]-1Hbenzoimidazol-4-carboxílico
429
(1H-imidazol-2-il)amida del ácido 2-{[6(3-ciclopentilprop-1-inil)piridin-2carbonil]amino}-1H-benzoimidazol-4carboxílico
431
(1H-imidazol-2-il)amida del ácido 2-{[6(4-metilpent-1-il)piridin-2carbonil]amino}-1H-benzoimidazol-4carboxílico
432
(1H-imidazol-2-il)amida del ácido 2-[(6pent-1-inilpiridin-2-carbonil)amino]-1Hbenzoimidazol-4-carboxílico
444
(1H-imidazol-2-il)amida del ácido 2-[(3cloro-6-pent-1-inilpiridin-2carbonil)amino]-1H-benzoimidazol-4carboxílico
446
(1H-imidazol-2-il)amida del ácido 2-[(6fenetilpiridin-2-carbonil)amino]-1Hbenzoimidazol-4-carboxílico
451
[7-(1H-imidazol-2-ilcarbamoil)-5-(3fenilpropionilamino)-1H-benzoimidazol2-il]amida del ácido isoquinolin-3carboxílico
452
[5-bencensulfonilamino-7-(1H-imidazol2-ilcarbamoil)-1H-benzoimidazol-2il]amida del ácido isoquinolin-3carboxílico
453
[4-(1H-imidazol-2-ilcarbamoil)-6metansulfonilamino-1H-benzoimidazol2-il]amida del ácido isoquinolin-3carboxílico
454
[7-(1H-imidazol-2-ilcarbamoil)-5-metil1H-benzoimidazol-2-il]amida del ácido isoquinolin-3-carboxílico
459
[7-(1H-imidazol-2-ilcarbanoil)-5trifluorometil-1H-beozoimidazol-2il]amida del ácido isoquinolin-3carboxílico
461
[6-ciano-4-(1H-imidazol-2-ilcarbamoil)1H-benzomidazol-2-il]amida del ácido isoquinolin-3-carboxílico
464
[7-(1H-imidazol-2-ilcarbamoil)-5-fenil1H-benzoimidazol-2-il]amida del ácido isoquinolin-3-carboxílico
467
[4-(1H-imidazol-2-ilcarbamoil)-6-piridin4-il-1H-benzoimidazol-2-il]amida del ácido isoquinolin-3-carboxílico
472
[5-etoxi-7-(1H-imidazol-2-ilcarbamoil)1H-benzoimidazol-2-il]amida del ácido isoquinolin-3-carboxílico
473
[5-benciloxi-7-(1H-imidazol-2ilcarbamoil)-1H-benzoimidazol-2il]amida del ácido isoquinolin-3carboxílico
474
[7-(1H-imidazol-2-ilcarbamoil)-5metoxi-1H-benzomidazol-2-il]amida del ácido isoquinolin-3-carboxílico
476
[7-(1H-imidazol-2-ilcarbamoil)-5propoxi-1H-benzoimidazol-2-il]amida del ácido isoquinolin-3-carboxílico
477
[7-(1H-imidazol-2-ilcarbamoil)-5isopropoxi-1H-benzoimidazol-2il]amida del ácido isoquinolin-3carboxílico
478
[5-butoxi-7-(1H-imidazol-2-ilcarbamoil)1H-benzoimidazol-2-il]amida del ácido isoquinolin-3-carboxílico
482
[7-(1H-imidazol-2-ilcarbamoil)-6metboxi-1H-benzoimidazol-2-il]amida del ácido isoquinolin-3-carboxílico
484
[5-etoxi-7-(1H-imidazol-2-ilcarbamoil)1H-benzoimidazol-2-il]amida del ácido 6,7-dimetoxiisoquinolin-3-carboxílico
486
[5-etoxi-4-fluoro-7-(1H-imidazol-2ilcarbamoil)-1H-benzoimidazol-2il]amida del ácido isoquinolin-3carboxílico
487
[4,6-difluoro-7-(1H-imidazol-2ilcarbamoil)-5-metoxi-1Hbenzoimidazol-2-il]amida del ácido isoquinolin-3-carboxílico
489
[5-etilsulfanil-7-(1H-imidazol-2ilcarbamoil)-1H-benzoimidazol-2il]amida del ácido isoquinolin-3carboxílico
490
[5-butilsulfanil-7-(1H-imidazol-2ilcarbamoil)-1H-benzoimidazol-2il]amida del ácido isoquinolin-3carboxílico
491
[5-etansulfonil-7-(1H-imidazol-2ilcarbamoil)-1H-benzoimidazol-2il]amida del ácido isoquinolin-3carboxílico
492
[7-(1H-imidazol-2-ilcarbamoil)-5metansulfonil-1H-benzoimidazol-2il]amida del ácido isoquinolin-3carboxílico
493
[5-bencensulfonil-7-(1H-imidazol-2ilcarbannoil)-1H-benzoimidazol-2il]amida del ácido isoquinolin-3carboxílico
494
[5-(butan-1-sulfonil)-7-(1H-imidazol-2ilcarbamoil)-1H-benzoimidazol-2il]amida del ácido isoquinolin-3carboxílico
Se supone que las valencias incompletas para heteroátomos, tales como oxígeno y nitrógeno, en las estructuras químicas listadas en la tabla 1 son completadas por hidrógeno.
Se muestran los compuestos en la tabla 1 que tienen un grupo básico o un grupo ácido y se nombran como la base o el ácido libre. Dependiendo delas condiciones de reacción y de las condiciones de purificación, se aislaron diversos compuestos de la tabla 1 que tienen un grupo básico en forma de la base libre, como una sal (tal como la sal HCl), o en ambas formas.
En otro aspecto, la presente invención comprende una composición farmacéutica que comprende el compuesto de fórmula (I) y un vehículo, excipiente, o diluyente farmacéuticamente aceptable, o sus mezclas.
Tal como se emplea en la presente, el término “inferior” se refiere a un grupo que tiene entre uno y seis carbonos.
Tal como se emplea en la presente, el término “alquilo” se refiere a un hidrocarburo de cadena lineal o ramificada que tiene de uno a diez átomos de carbono, opcionalmente sustituido con sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, alquilo inferior, alcoxi inferior, alquilsulfanilo inferior, alquilsulfenilo inferior, alquilsulfonilo inferior, oxo, hidroxi, mercapto, amino opcionalmente sustituido con alquilo, carboxi, carbamoílo opcionalmente sustituido con alquilo, aminosulfonilo opcionalmente sustituido con alquilo, sililoxi opcionalmente sustituido con alcoxi, alquilo o arilo, sililo opcionalmente sustituido con alcoxi, alquilo o arilo, nitro, ciano, halógeno, o perfluoroalquilo inferior, pudiendo producirse múltiples grados de sustitución. Este grupo “alquilo” puede contener uno o más átomos de O, S, S(O), o S(O)2. Los ejemplos de “alquilo”, tal como se emplea en la presente, incluyen pero no se limitan a metilo, n-butilo, t-butilo, n-pentilo, isobutilo e isopropilo, y similares.
Tal como se emplea en la presente, el término “alquileno” se refiere a un radical hidrocarburo divalente de cadena lineal o ramificada que tiene de uno a diez átomos de carbono, opcionalmente sustituido con sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, alquilo inferior, alcoxi inferior, alquilsulfanilo inferior, alquilsulfenilo inferior, alquilsulfonilo inferior, oxo, hidroxi, mercapto, amino opcionalmente sustituido con alquilo, carboxi, carbamoílo opcionalmente sustituido con alquilo, aminosulfonilo opcionalmente sustituido con alquilo, sililoxi opcionalmente sustituido con alcoxi, alquilo o arilo, sililo opcionalmente sustituido con alcoxi, alquilo o arilo, nitro, ciano, halógeno, o perfluoroalquilo inferior, pudiendo producirse múltiples grados de sustitución. Este grupo “alquileno” puede contener uno o más átomos de O, S, S(O), o S(O)2. Los ejemplos de “alquileno”, tal como se emplea en la presente, incluyen pero no se limitan a metileno, etileno y similares.
Tal como se emplea en la presente, el término “alquenilo” se refiere a un radical hidrocarburo que tiene de dos a diez átomos de carbono y al menos un doble enlace carbono-carbono, opcionalmente sustituido con sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en alquilo inferior, alcoxi inferior, alquilsulfanilo inferior, alquilsulfenilo inferior, alquilsulfonilo inferior, oxo, hidroxi, mercapto, amino opcionalmente sustituido con alquilo, carboxi, carbamoílo opcionalmente sustituido con alquilo, aminosulfonilo opcionalmente sustituido con alquilo, sililoxi opcionalmente
sustituido con alcoxi, alquilo o arilo, sililo opcionalmente sustituido con alcoxi, alquilo o arilo, nitro, ciano, halógeno, o perfluoroalquilo inferior, pudiendo producirse múltiples grados de sustitución. Este grupo “alquenilo” puede contener uno o más átomos de O, S, S(O), o S(O)2.
Tal como se emplea en la presente, el término “alquenileno” se refiere a un radical hidrocarburo divalente de cadena lineal o ramificada que tiene de dos a diez átomos de carbono y uno o más dobles enlaces carbono-carbono, opcionalmente sustituido con sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, alquilo inferior, alcoxi inferior, alquilsulfanilo inferior, alquilsulfenilo inferior, alquilsulfonilo inferior, oxo, hidroxi, mercapto, amino opcionalmente sustituido con alquilo, carboxi, carbamoílo opcionalmente sustituido con alquilo, aminosulfonilo opcionalmente sustituido con alquilo, sililoxi opcionalmente sustituido con alcoxi, alquilo o arilo, sililo opcionalmente sustituido con alcoxi, alquilo o arilo, nitro, ciano, halógeno, o perfluoroalquilo inferior, pudiendo producirse múltiples grados de sustitución. Este grupo “alquenileno” puede contener uno o más átomos de O, S, S(O), o S(O)2. Los ejemplos de “alquenileno”, tal como se emplea en la presente, incluyen pero no se limitan a eten-1,2-diilo, propen1,3-diilo, metilen-1,1-diilo, y similares.
Tal como se emplea en la presente, el término “alquinilo” se refiere a un radical hidrocarburo que tiene de dos a diez átomos de carbono y al menos un triple enlace carbono-carbono, opcionalmente sustituido con sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, alquilo inferior, alcoxi inferior, alquilsulfanilo inferior, alquilsulfenilo inferior, alquilsulfonilo inferior, oxo, hidroxi, mercapto, amino opcionalmente sustituido con alquilo, carboxi, carbamoílo opcionalmente sustituido con alquilo, aminosulfonilo opcionalmente sustituido con alquilo, sililoxi opcionalmente sustituido con alcoxi, alquilo o arilo, sililo opcionalmente sustituido con alcoxi, alquilo o arilo, nitro, ciano, halógeno, o perfluoroalquilo inferior, pudiendo producirse múltiples grados de sustitución. Este grupo “alquinilo” puede contener uno o más átomos de O, S, S(O), o S(O)2.
Tal como se emplea en la presente, el término “alquinileno” se refiere a un radical hidrocarburo divalente de cadena lineal o ramificada que tiene de dos a diez átomos de carbono y uno o más triples enlaces carbono-carbono, opcionalmente sustituido con sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, alquilo inferior, alcoxi inferior, alquilsulfanilo inferior, alquilsulfenilo inferior, alquilsulfonilo inferior, oxo, hidroxi, mercapto, amino opcionalmente sustituido con alquilo, carboxi, carbamoílo opcionalmente sustituido con alquilo, aminosulfonilo opcionalmente sustituido con alquilo, sililoxi opcionalmente sustituido con alcoxi, alquilo o arilo, sililo opcionalmente sustituido con alcoxi, alquilo o arilo, nitro, ciano, halógeno, o perfluoroalquilo inferior, pudiendo producirse múltiples grados de sustitución. Este grupo “alquinileno” puede contener uno o más átomos de O, S, S(O), o S(O)2. Los ejemplos de “alquinileno”, tal como se emplea en la presente, incluyen pero no se limitan a etin-1,2-diilo, propin-1,3diilo, y similares.
Tal como se emplean en la presente, los términos “haloalifático”, “haloalquilo”, “haloalquenilo” y “haloalcoxi” se refieren a un grupo alifático, alquilo, alquenilo o alcoxi, según sea el caso, sustituido con uno o más átomos de halógeno.
Tal como se emplea en la presente, “cicloalquilo” se refiere a un grupo hidrocarburo alicíclico que opcionalmente posee uno o más grados de insaturación, que tiene de tres a doce átomos de carbono, opcionalmente sustituido con sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, alquilo inferior, alcoxi inferior, alquilsulfanilo inferior, alquilsulfenilo inferior, alquilsulfonilo inferior, oxo, hidroxi, mercapto, amino opcionalmente sustituido con alquilo, carboxi, carbamoílo opcionalmente sustituido con alquilo, aminosulfonilo opcionalmente sustituido con alquilo, nitro, ciano, halógeno, o perfluoroalquilo inferior, pudiendo producirse múltiples grados de sustitución. Los ejemplos de “cicloalquilo” incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo o ciclooctilo, y estructuras bicíclicas y tricíclicas, tales como adamantano.
Tal como se emplea en la presente, “cicloalquileno” se refiere a un grupo hidrocarburo divalente alicíclico no aromático que tiene de tres a doce átomos de carbono y que opcionalmente posee uno o más grados de insaturación, opcionalmente sustituido con sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, alquilo inferior, alcoxi inferior, alquilsulfanilo inferior, alquilsulfenilo inferior, alquilsulfonilo inferior, oxo, hidroxi, mercapto, amino opcionalmente sustituido con alquilo, carboxi, carbamoílo opcionalmente sustituido con alquilo, aminosulfonilo opcionalmente sustituido con alquilo, nitro, ciano, halógeno, o perfluoroalquilo inferior, pudiendo producirse múltiples grados de sustitución. Los ejemplos de “cicloalquileno”, tal como se emplea en la presente, incluyen pero no se limitan a ciclopropil-1,1-diilo, ciclopropil-1,2-diilo, ciclobutil-1,2-diilo, ciclopentil-1,3-diilo, ciclohexil-1,4-diilo, cicloheptil1,4-diilo, o ciclooctil-1,5-diilo, y estructuras bicíclicas y tricíclicas.
Tal como se emplea en la presente, el término “heterocíclico” o el término “heterociclilo” se refieren a un anillo heterocíclico de tres a doce miembros no aromático, que opcionalmente posee uno o más grados de insaturación, que contiene una o más sustituciones heteroatómicas seleccionadas de S, SO, SO2, O, o N, opcionalmente sustituido con sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, alquilo inferior, alcoxi inferior, alquilsulfanilo inferior, alquilsulfenilo inferior, alquilsulfonilo inferior, oxo, hidroxi, mercapto, amino opcionalmente
sustituido con alquilo, carboxi, carbamoílo opcionalmente sustituido con alquilo, aminosulfonilo opcionalmente sustituido con alquilo, nitro, ciano, halógeno, o perfluoroalquilo inferior, pudiendo producirse múltiples grados de sustitución. Este anillo puede estar opcionalmente condensado con uno a tres anillos de benceno, o con uno a tres anillos “heterocíclicos” distintos o anillos cicloalquilo. Los ejemplos de “heterocíclico”, incluyen pero no se limitan a tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, 1,3-dioxano, piperidina, pirrolidina, morfolina, piperazina, y similares.
Tal como se emplea en la presente, el término “heterociclileno” se refiere a un dirradical de anillo heterocíclico de tres a doce miembros que tiene opcionalmente uno o más grados de insaturación, que contiene uno o más heteroátomos seleccionados de S, SO, SO2, O, o N, opcionalmente sustituido con sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, alquilo inferior, alcoxi inferior, alquilsulfanilo inferior, alquilsulfenilo inferior, alquilsulfonilo inferior, oxo, hidroxi, mercapto, amino opcionalmente sustituido con alquilo, carboxi, carbamoílo opcionalmente sustituido con alquilo, aminosulfonilo opcionalmente sustituido con alquilo, nitro, ciano, halógeno, o perfluoroalquilo inferior, pudiendo producirse múltiples grados de sustitución. Este anillo puede estar opcionalmente condensado con uno a tres anillos de benceno, o con uno a tres anillos “heterocíclicos” distintos o anillos cicloalquilo. Los ejemplos de “heterociclileno”, incluyen pero no se limitan a tetrahidrofuran-2,5-diilo, morfolin-2,3-diilo, piran-2,4diilo, 1,4-dioxan-2,3-diilo, 1,3-dioxan-2,4-diilo, piperidin-2,4-diilo, piperidin-1,4-diilo, pirrolidin-1,3-diilo, morfolin-2,4diilo, piperazin-1,4-diilo, y similares.
Tal como se emplea en la presente, el término “arilo” se refiere a un anillo de benceno o a un sistema de anillos de benceno opcionalmente sustituido condensado con uno a tres anillos de benceno opcionalmente sustituidos, opcionalmente sustituido con sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, alquilo inferior, alcoxi inferior, alquilsulfanilo inferior, alquilsulfenilo inferior, alquilsulfonilo inferior, di(alquil inferior)aminoalquilo, aminoalquilo, oxo, hidroxi, mercapto, amino opcionalmente sustituido con alquilo, carboxi, tetrazolilo, carbamoílo opcionalmente sustituido con alquilo, aminosulfonilo opcionalmente sustituido con alquilo, acilo, aroílo, heteroaroílo, acilamino, aciloxi, aroiloxi, heteroaroiloxi, alcoxicarbonilo, sililoxi opcionalmente sustituido con alcoxi, alquilo o arilo, sililo opcionalmente sustituido con alcoxi, alquilo o arilo, nitro, ciano, halógeno, o perfluoroalquilo inferior, pudiendo producirse múltiples grados de sustitución. Los ejemplos de “arilo”, incluyen pero no se limitan a fenilo, 2-naftilo, 1naftilo, 1-antracenilo, y similares.
Tal como se emplea en la presente, el término “arileno” se refiere a un dirradical de anillo de benceno o a un dirradical de sistema de anillos de benceno condensado con uno a tres anillos de benceno opcionalmente sustituidos, opcionalmente sustituido con sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, alquilo inferior, alcoxi inferior, alquilsulfanilo inferior, alquilsulfenilo inferior, alquilsulfonilo inferior, di(alquil inferior)aminoalquilo, aminoalquilo, oxo, hidroxi, mercapto, amino opcionalmente sustituido con alquilo, carboxi, tetrazolilo, carbamoílo opcionalmente sustituido con alquilo, aminosulfonilo opcionalmente sustituido con alquilo, acilo, aroílo, heteroaroílo, acilamino, aciloxi, aroiloxi, heteroaroiloxi, alcoxicarbonilo, sililoxi opcionalmente sustituido con alcoxi, alquilo o arilo, sililo opcionalmente sustituido con alcoxi, alquilo o arilo, nitro, ciano, halógeno, o perfluoroalquilo inferior, pudiendo producirse múltiples grados de sustitución. Los ejemplos de “arileno”, incluyen pero no se limitan a bencen-1,4-diilo, naftalen-1,8-diilo, y similares.
Tal como se emplea en la presente, el término “heteroarilo” se refiere a un anillo aromático de cinco a siete miembros, o a un anillo aromático heterocíclico policíclico (hasta 3 anillos), que contiene uno o más heteroátomos de nitrógeno, oxígeno, o azufre, en el que los N-óxidos, los monóxidos de azufre y los dióxidos de azufre son sustituciones heteroaromáticas permitidas, opcionalmente sustituido con sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, alquilo inferior, alcoxi inferior, alquilsulfanilo inferior, alquilsulfenilo inferior, alquilsulfonilo inferior, oxo, hidroxi, mercapto, amino opcionalmente sustituido con alquilo, carboxi, tetrazolilo, carbamoílo opcionalmente sustituido con alquilo, aminosulfonilo opcionalmente sustituido con alquilo, acilo, aroílo, heteroaroílo, aciloxi, aroiloxi, heteroaroiloxi, alcoxicarbonilo, sililoxi opcionalmente sustituido con alcoxi, alquilo o arilo, sililo opcionalmente sustituido con alcoxi, alquilo o arilo, nitro, ciano, halógeno, o perfluoroalquilo inferior, pudiendo producirse múltiples grados de sustitución. Para los sistemas de anillos aromáticos policíclicos, uno o más de los anillos puede contener uno o más heteroátomos. Los ejemplos de “heteroarilo”, tal como se emplea en la presente, incluyen furano, tiofeno, pirrol, imidazol, pirazol, triazol, tetrazol, tiazol, oxazol, isoxazol, oxadiazol, tiadiazol, isotiazol, piridina, piridazina, pirazina, pirimidina, quinolina, isoquinolina, quinazolina, benzofurano, benzotiofeno, indol, e indazol, y similares.
Tal como se emplea en la presente, el término “heteroarileno” se refiere a un dirradical de anillo aromático de cinco a siete miembros, o a un dirradical de anillo aromático heterocíclico policíclico (hasta 3 anillos), que contiene uno o más heteroátomos de nitrógeno, oxígeno, o azufre, en el que los N-óxidos, los monóxidos de azufre y los dióxidos de azufre son sustituciones heteroaromáticas permitidas, opcionalmente sustituido con sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, alquilo inferior, alcoxi inferior, alquilsulfanilo inferior, alquilsulfenilo inferior, alquilsulfonilo inferior, oxo, hidroxi, mercapto, amino opcionalmente sustituido con alquilo, carboxi, tetrazolilo, carbamoílo opcionalmente sustituido con alquilo, aminosulfonilo opcionalmente sustituido con alquilo, acilo, aroílo, heteroaroílo, aciloxi, aroiloxi, heteroaroiloxi, alcoxicarbonilo, sililoxi opcionalmente sustituido con alcoxi, alquilo o arilo, sililo opcionalmente sustituido con alcoxi, alquilo o arilo, nitro, ciano, halógeno, o perfluoroalquilo inferior, pudiendo producirse múltiples grados de sustitución. Para los dirradicales de sistemas de anillos aromáticos policíclicos, uno o más de los anillos puede contener uno o más heteroátomos. Los ejemplos de “heteroarileno”, tal como se emplea en la presente, incluyen furan-2,5-diilo, tiofen-2,4-diilo, 1,3,4-oxadiazol-2,5-diilo, 1,3,4-tiadiazol-2,5-diilo, 1,3-tiazol-2,4diilo, 1,3-tiazol-2,5-diilo, piridin-2,4-diilo, piridin-2,3-diilo, piridin-2,5-diilo, pirimidin-2,4-diilo, quinolin-2,3-diilo, y similares.
Tal como se emplea en la presente, la expresión “cicloalquilarilo condensado” se refiere a un grupo cicloalquilo condensado con un grupo arilo, teniendo ambos dos átomos en común, y en el que el grupo arilo es el punto de sustitución. Los ejemplos de “cicloalquilarilo condensado” utilizados en la presente incluyen 5-indanilo, 5,6,7,8
tetrahidro-2-naftilo, y similares. Tal como se emplea en la presente, la expresión “cicloalquilarileno” se refiere a un cicloalquilarilo condensado, en el
que el grupo arilo es divalente. Los ejemplos incluyen
y similares.
Tal como se emplea en la presente, la expresión “arilocicloalquilo condensado” se refiere a un grupo arilo condensado con un grupo cicloalquilo, teniendo ambos dos átomos en común, y en el que el grupo cicloalquilo es el punto de sustitución. Los ejemplos de “arilcicloalquilo condensado” utilizados en la presente incluyen 1-indanilo, 2indanilo, 1-(1,2,3,4-tetrahidronaftilo),
y similares.
Tal como se emplea en la presente, la expresión “arilcicloalquileno condensado” se refiere a un arilcicloalquilo condensado, en el que el grupo cicloalquilo es divalente. Los ejemplos incluyen
y similares.
Tal como se emplea en la presente, la expresión “heterociclilarilo condensado” se refiere a un grupo heterociclilo condensado con un grupo arilo, teniendo ambos dos átomos en común, y en el que el grupo arilo es el punto de sustitución. Los ejemplos de “heterociclilarilo condensado” utilizados en la presente incluyen 3,4-metilendioxi-1-fenilo,
y similares. Tal como se emplea en la presente, la expresión “hetericiclilarileno condensado” se refiere a un heterociclilarilo
condensado, en el que el grupo arilo es divalente. Los ejemplos incluyen
y similares.
5 Tal como se emplea en la presente, la expresión “arilheterociclilo condensado” se refiere a un grupo arilo condensado con un grupo heterociclilo, teniendo ambos dos átomos en común, y en el que el grupo heterociclilo es el punto de sustitución. Los ejemplos de “arilheterociclilo condensado” utilizados en la presente incluyen 2-(1,3
benzodioxolilo), y similares. Tal como se emplea en la presente, la expresión “arilhetericiclileno condensado” se refiere a un arilheterociclilo condensado, en el que el grupo heterociclilo es divalente. Los ejemplos incluyen
y similares.
Tal como se emplea en la presente, la expresión “cicloalquilheteroarilo condensado” se refiere a un grupo cicloalquilo condensado con un grupo heteroarilo, teniendo ambos dos átomos en común, y en el que el grupo heteroarilo es el punto de sustitución. Los ejemplos de “cicloalquilheteroarilo condensado” utilizados en la presente incluyen 5-aza-6indanilo,
y similares. Tal como se emplea en la presente, la expresión “cicloalquilheteroarileno condensado” se refiere a un
cicloalquilheteroarilo condensado, en el que el grupo heteroarilo es divalente. Los ejemplos incluyen
y similares.
Tal como se emplea en la presente, la expresión “heteroarilcicloalquilo condensado” se refiere a un grupo heteroarilo condensado con un grupo cicloalquilo, teniendo ambos dos átomos en común, y en el que el grupo cicloalquilo es el punto de sustitución. Los ejemplos de “heteroarilcicloalquilo condensado” utilizados en la presente incluyen 5-aza-1
indanilo, y similares. Tal como se emplea en la presente, la expresión “heteroarilcicloalquileno condensado” se refiere a un heteroarilcicloalquilo condensado, en el que el grupo cicloalquilo es divalente. Los ejemplos incluyen
y similares.
Tal como se emplea en la presente, la expresión “heterociclilheteroarilo condensado” se refiere a un grupo heterociclilo condensado con un grupo heteroarilo, teniendo ambos dos átomos en común, y en el que el grupo heteroarilo es el punto de sustitución. Los ejemplos de “heterociclilheteroarilo condensado” utilizados en la presente
incluyen 1,2,3,4-tetrahidro-beta-carbolin-8-ilo, y similares. Tal como se emplea en la presente, la expresión “heterociclilheteroarileno condensado” se refiere a un
heterociclilheteroarilo condensado, en el que el grupo heteroarilo es divalente. Los ejemplos incluyen
y similares.
Tal como se emplea en la presente, la expresión “heteroarilheterociclilo condensado” se refiere a un grupo heteroarilo condensado con un grupo heterociclilo, teniendo ambos dos átomos en común, y en el que el grupo heterociclilo es el punto de sustitución. Los ejemplos de “heteroarilheterociclilo condensado” utilizados en la presente incluyen 5-aza-2,3-dihidrobenzofuran-2-ilo,
y similares.
Tal como se emplea en la presente, la expresión “heteroarilheterociclileno condensado” se refiere a un heteroarilheterociclilo condensado, en el que el grupo heterociclilo es divalente. Los ejemplos incluyen
y similares. Tal como se emplea en la presente, la expresión “enlace directo”, cuando es parte de una especificación de una variable estructural, se refiere a la unión directa de los sustituyentes que flanquean (que preceden y que suceden) a la variable tomada como un “enlace directo”. Cuando dos o más variables consecutivas se especifican cada una
como un “enlace directo”, los sustituyentes que flanquean (que preceden y que suceden) estos dos o más “enlaces directos” especificados consecutivos están unidos directamente. Tal como se emplea en la presente, el término “alcoxi” se refiere al grupo RaO-, en el que Ra es alquilo. Tal como se emplea en la presente, el término “alqueniloxi” se refiere al grupo RaO-, en el que Ra es alquenilo. Tal como se emplea en la presente, el término “alquiniloxi” se refiere al grupo RaO-, en el que Ra es alquinilo. Tal como se emplea en la presente, el término “alquilsulfanilo” se refiere al grupo RaS-, en el que Ra es alquilo. Tal como se emplea en la presente, el término “alquenilsulfanilo” se refiere al grupo RaS-, en el que Ra es alquenilo. Tal como se emplea en la presente, el término “alquinilsulfanilo” se refiere al grupo RaS-, en el que Ra es alquinilo. Tal como se emplea en la presente, el término “alquilsulfenilo” se refiere al grupo RaS(O)-, en el que Ra es alquilo. Tal como se emplea en la presente, el término “alquenilsulfenilo” se refiere al grupo RaS(O)-, en el que Ra es
alquenilo. Tal como se emplea en la presente, el término “alquinilsulfenilo” se refiere al grupo RaS(O)-, en el que Ra es alquinilo. Tal como se emplea en la presente, el término “alquilsulfonilo” se refiere al grupo RaSO2-, en el que Ra es alquilo. Tal como se emplea en la presente, el término “alquenilsulfonilo” se refiere al grupo RaSO2-, en el que Ra es
alquenilo. Tal como se emplea en la presente, el término “alquinilsulfonilo” se refiere al grupo RaSO2-, en el que Ra es alquinilo. Tal como se emplea en la presente, el término “acilo” se refiere al grupo RaC(O)-, en el que Ra es alquilo, alquenilo,
alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, o heterociclilo. Tal como se emplea en la presente, el término “aroílo” se refiere al grupo RaC(O)-, en el que Ra es arilo.
Tal como se emplea en la presente, el término “heteroaroílo” se refiere al grupo RaC(O)-, en el que Ra es heteroarilo.
Tal como se emplea en la presente, el término “alcoxicarbonilo” se refiere al grupo RaOC(O)-, en el que Ra es alquilo.
Tal como se emplea en la presente, el término “aciloxi” se refiere al grupo RaC(O)O-, en el que Ra es alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, o heterociclilo.
Tal como se emplea en la presente, el término “aroiloxi” se refiere al grupo RaC(O)O-, en el que Ra es arilo.
Tal como se emplea en la presente, el término “heteroaroiloxi” se refiere al grupo RaC(O)O-, en el que Ra es heteroarilo.
Tal como se emplea en la presente, el término “opcionalmente” significa que el acontecimiento o acontecimientos posteriormente descritos pueden o no producirse, e incluye los acontecimientos que se producen y los acontecimientos que no se producen.
Tal como se emplea en la presente, el término “sustituido” se refiere a la sustitución con el sustituyente o sustituyentes mencionados, pudiendo producirse múltiples grados de sustitución a menos que se indique lo contrario, con la condición de que la sustitución produzca un compuesto estable o químicamente factible. Un compuesto estable o químicamente factible es aquel en que la estructura química no se altera sustancialmente cuando se mantiene a una temperatura de aproximadamente -80 ºC a aproximadamente +40 ºC, en ausencia de humedad u otras condiciones químicamente reactivas, durante al menos una semana, o un compuesto que mantiene su integridad durante un periodo lo suficientemente largo para ser útil para la administración terapéutica o profiláctica a un paciente. La expresión “uno o más sustituyentes”, tal como se utiliza en la presente, se refiere a un número de sustituyentes que es igual a uno hasta el número máximo de sustituyentes posible basándose en el número de sitios de enlace disponibles, con la condición de que se cumplan las anteriores condiciones de estabilidad y viabilidad química.
Tal como se emplea en la presente, el término “contiene” o “contienen” pueden referirse a sustituciones en línea en cualquier posición a lo largo de los sustituyentes alquilo, alquenilo, alquinilo o cicloalquilo definidos anteriormente, con uno o más de cualquiera de O, S, SO, SO2, N, o N-alquilo, que incluyen, por ejemplo, -CH2-O-CH2-CH2-SO2-CH2)-, -CH2-NH-CH3, etc.
Tal como se emplea en la presente, el término “solvato” es un complejo de estequiometría variable formado por un soluto (en esta invención, un compuesto de fórmula (I)) y un disolvente. Estos disolventes para los fines de la invención pueden no interferir sustancialmente con la actividad biológica del soluto. Los disolventes pueden ser, por ejemplo, agua, etanol, o ácido acético.
Tal como se emplea en la presente, la expresión “éster biohidrolizable” es un éster de una sustancia fármaco (en esta invención, un compuesto de fórmula (I)) que a) no interfiere con la actividad biológica de la sustancia de origen sino que confiere a la sustancia propiedades ventajosas in vivo, tal como duración de acción, aparición de la acción, y similares, o b) es biológicamente inactivo pero puede ser convertido con facilidad in vivo por el sujeto en el principio biológicamente activo. La ventaja es que, por ejemplo, el éster biohidrolizable se absorbe oralmente desde el intestino y se transforma en la fórmula (I) en el plasma. Se conocen muchos ejemplos de ello en la técnica e incluyen, como ejemplo, ésteres de alquilo inferior (por ejemplo, C1-C4), ésteres de (aciloxi inferior)alquilo, ésteres de (alcoxi inferior)aciloxialquilo, ésteres de alcoxiaciloxi, ésteres de alquilacilaminoalquilo, y ésteres de colina.
Tal como se emplea en la presente, la expresión “amida biohidrolizable” es una amida de una sustancia fármaco (en esta invención, un compuesto de fórmula (I)) que a) no interfiere con la actividad biológica de la sustancia de origen sino que confiere a la sustancia propiedades ventajosas in vivo, tal como duración de acción, aparición de la acción, y similares, o b) es biológicamente inactiva pero puede ser convertida con facilidad in vivo por el sujeto en el principio biológicamente activo. La ventaja es que, por ejemplo, la amida biohidrolizable se absorbe oralmente desde el intestino y se transforma en la fórmula (I) en el plasma. Se conocen muchos ejemplos de ello en la técnica e incluyen, como ejemplo, amidas de alquilo inferior, amidas de alfa-aminoácidos, alcoxiacil amidas, y alquilaminoalquilcarbonil amidas.
Tal como se emplea en la presente, el término “profármaco” es a) una amida biohidrolizable o un éster biohidrolizable, e incluye compuestos en los que la funcionalidad biohidrolizable en dicho profármaco está incluida en el compuesto de fórmula (I), o b) un compuesto que puede oxidarse o reducirse biológicamente en un grupo funcional dado para producir una sustancia fármaco de fórmula (I). Los ejemplos de estos grupos funcionales incluyen, pero no se limitan a 1,4-dihidropiridina, N-alquilcarbonil-1,4-dihidropiridina, 1,4-ciclohexadieno, terc-butilo, y similares.
Cuando los términos “alquilo” o “arilo”, o cualquiera de sus prefijos raíz, aparecen en un nombre de un sustituyente (por ejemplo, arilalcoxiariloxi), debe interpretarse que incluyen las limitaciones indicadas anteriormente para “alquilo”
y “arilo”. El número de carbonos indicado (por ejemplo, C1-10) se refiere independientemente al número de átomos de carbono en el resto alquilo, alquenilo o alquinilo o alquilo cíclico, o a la porción alquilo de un sustituyente más grande en el que el término “alquilo” aparece como prefijo raíz.
Tal como se emplea en la presente, el término “oxo” se refiere al sustituyente =O.
Tal como se emplea en la presente, el término “halógeno” o “halo” incluye yodo, bromo, cloro y flúor.
Tal como se emplea en la presente, el término “mercapto” se refiere al sustituyente -SH.
Tal como se emplea en la presente, el término “carboxi” se refiere al sustituyente -COOH.
Tal como se emplea en la presente, el término “ciano” se refiere al sustituyente -CN.
Tal como se emplea en la presente, el término “aminosulfonilo” se refiere al sustituyente -SO2NH2.
Tal como se emplea en la presente, el término “carbamoílo” se refiere al sustituyente -C(O)NH2.
Tal como se emplea en la presente, el término “sulfanilo” se refiere al sustituyente -S-.
Tal como se emplea en la presente, el término “sulfenilo” se refiere al sustituyente -S(O)-.
Tal como se emplea en la presente, el término “sulfonilo” se refiere al sustituyente -S(O)2-.
Los compuestos pueden prepararse según los siguientes esquemas de reacción (en los que las variables son como se definió anteriormente o como se define) utilizando materiales de partida y reactivos fácilmente disponibles, y procedimientos de síntesis convencionales. En estas reacciones, también es posible utilizar variantes que, en sí mismos, son conocidos por los expertos en la técnica, pero que no se mencionan con mayor detalle.
La presente invención también proporciona un procedimiento para la síntesis de compuestos útiles como intermedios en la preparación de los compuestos de fórmula (Ia) junto con procedimientos para la preparación de compuestos de fórmula (Ia).
Los procedimientos generales utilizados en los procedimientos para preparar los compuestos de fórmula (Ia) de la presente invención se describen a continuación, en los que las definiciones de los grupos variables son las mismas que las descritas para el compuesto de fórmula (Ia).
Tal como se muestra en el esquema I, el benzoato de diaminometilo (1) se trata con un ácido carboxílico en presencia de un reactivo de acoplamiento tal como, pero sin limitarse a HBTU para formar una amida (2). La amida
(2) después se somete a reflujo en un disolvente tal como, pero sin limitarse a AcOH para formar benzimidazol (3). El éster metílico del benzimidazol (3) se hidroliza utilizando una base tal como, pero sin limitarse a LiOH para proporcionar el ácido carboxílico libre, que después se acopla con una amina en presencia de un reactivo de acoplamiento tal como, pero sin limitarse a HBTU para formar una amida (4).
Esquema I
Tal como se muestra en el esquema II, el éster metílico del benzimidazol (3) se hidroliza utilizando una base tal
como, pero sin limitarse a LiOH para proporcionar el ácido carboxílico libre, que entonces se acopla con el compuesto (5) en presencia de un reactivo de acoplamiento tal como, pero sin limitarse a HBTU, para formar la amida (6). El compuesto (5) se preparar acoplando en primer lugar un aminoácido con amino protegido, tal como un aminoácido protegido con BOC, con una amina, y después eliminando el grupo protector de amino para proporcionar el compuesto (5).
Esquema II
Tal como se muestra en el esquema III, el benzoato de diaminometilo (1) se hace reaccionar con isotiocianato (7) mediante reflujo en un disolvente tal como, pero sin limitarse a THF para proporcionar el intermedio (8). El isotiocianato (7) está disponible en el mercado o se prepara a partir de una correspondiente amina haciéndola reaccionar con 1,1’-tiocarbonildiimidazol en un disolvente tal como, pero sin limitarse a THF. El intermedio (8) se trata con un reactivo de acoplamiento tal como, pero sin limitarse a DCC para formar benzimidazol (9). El éster metílico del benzimidazol (9) se hidroliza utilizando una base tal como, pero sin limitarse a LiOH para proporcionar el ácido carboxílico libre, que después se acopla con una amina en presencia de de un reactivo de acoplamiento tal como, pero sin limitarse a HBTU para formar la amida (10).
Esquema III
Tal como se muestra en el esquema IV, el benzoato de diaminometilo (1) se trata con bromuro de cianógeno en una mezcla de disolventes tales como, pero sin limitarse a EtOH:H2O para formar 2-aminobenzimidazol (11). La amina del benzimidazol (11) se acopla con un ácido carboxílico en presencia de un reactivo de acoplamiento tal como, pero
sin limitarse a HBTU para formar la amida (12). El éster metílico de la amida (12) se hidroliza utilizando una base tal como, pero sin limitarse a LiOH para proporcionar el ácido carboxílico libre, que después se acopla con una amina en presencia de de un reactivo de acoplamiento tal como, pero sin limitarse a HBTU para formar la amida (13).
Esquema IV
5 El esquema V muestra un procedimiento general alternativo para prepara la amida (13). Tal como se muestra en el esquema V, el ácido nitroaminobenzoico (14) se acopla con una amina en presencia de un reactivo de acoplamiento tal como, pero sin limitarse a HBTU para formar la amida, que después se reduce bajo condiciones tales como, pero sin limitarse a Pd/C bajo una atmósfera de hidrógeno para proporcionar la diamina (15). La diamina resultante (15) se hace reaccionar con bromuro de cianógeno en una mezcla de disolventes tales como, pero sin limitarse a
10 EtOH:H2O para formar 2-aminobenzimidazol (16). El grupo amino del benzimidazol (16) se acopla con un ácido carboxílico en presencia de un reactivo de acoplamiento tal como, pero sin limitarse a HBTU para proporcionar la amida (13).
Esquema V
Tal como se muestra en el esquema VI, el compuesto (11a) se trata con un reactivo nitrante tal como, pero sin limitarse a KNO3/H2SO4 para proporcionar benzimidazol (17). La amina del benzimidazol (17) se acopla con un ácido carboxílico en presencia de un reactivo de acoplamiento tal como, pero sin limitarse a HBTU para formar la amida (18). El éster metílico de la amida (18) se hidroliza utilizando una base tal como, pero sin limitarse a LiOH para proporcionar el ácido carboxílico libre, que después se acopla con una amina en presencia de un reactivo de acoplamiento tal como, pero sin limitarse a HBTU para formar la amida (19). El grupo nitro de la amida (19) se reduce bajo condiciones tales como, pero sin limitarse a Pd/C bajo una atmósfera de hidrógeno, y la amida resultante después se hace reaccionar con un cloruro de ácido en presencia de una base tal como, pero sin limitarse a piridina para proporcionar el compuesto (20).
Esquema VI
Tal como se muestra en el esquema VII, el compuesto (21) se hace reaccionar con bromuro de cianógeno en una mezcla de disolventes tales como, pero sin limitarse a EtOH-H2O para formar 2-aminobenzimidazol (22). El grupo amino del benzimidazol (22) se acopla con un ácido carboxílico en presencia de un reactivo de acoplamiento tal
10 como, pero sin limitarse a HBTU para formar una amida, y el grupo nitro entonces se reduce bajo condiciones tales como, pero sin limitarse a Pd/C bajo una atmósfera de hidrógeno para proporcionar una amina (23). La amina (23) entonces se hace reaccionar con un cloruro de sulfonilo en presencia de una base tal como, pero sin limitarse a piridina para proporcionar el compuesto (24). En el esquema VII, la variable R es un grupo tal como, pero sin limitarse a arilo, arilalquileno, heteroarilalquileno, o heteroarilo, o sus formas opcionalmente sustituidas.
15 Esquema VII Tal como se muestra en el esquema VIII, la amina (23) también puede tratarse con un reactivo de acoplamiento, tal como CDI, y después hacerse reaccionar con una alquil- o arilamina para producir urea (25). En el esquema VIII, la variable R es un grupo tal como, pero sin limitarse a arilo, arilalquileno, heteroarilalquileno, o heteroarilo, o sus formas opcionalmente sustituidas.
Esquema VIII
Tal como se muestra en el esquema IX, el compuesto (26) se hace reaccionar con bromo en un disolvente tal como, pero sin limitarse a AcOH para proporcionar bromuro de arilo (27). El bromuro de arilo (27) entonces se acopla a un ácido borónico en presencia de un reactivo de paladio tal como, pero sin limitarse a tetrakistrifenilfosfina paladio para formar un compuesto de arilo (28) que entonces se somete a la secuencia de reacciones mostrada en el esquema V para proporcionar benzimidazol (29). El bromuro de arilo (27) también puede acoplarse con reactivos de aril- y alquenil-estaño para proporcionar compuestos de arilo que después se someten a la secuencia de reacciones que se muestra en el esquema V para proporcionar benzimidazol (29). En el esquema IX, la variable R es un grupo tal como, pero sin limitarse a arilo, heteroarilo, arilalquenileno, alquenilo, heteroarilalquenilo, o sus formas opcionalmente sustituidas.
15 Esquema IX
Tal como se muestra en el esquema X, el compuesto (30) se trata con un reactivo nitrante tal como, pero sin limitarse a HNO3/H2SO4 para proporcionar un nitrocompuesto (31). El nitrocompuesto (31) se trata con carbonato de amonio en un disolvente, tal como DMF, para proporcionar un aminonitrocompuesto (32), que entonces se trata con un alcóxido de sodio o un arilóxido de sodio para proporcionar un aril éter (33). El aril éter (33) entonces se somete a
20 una secuencia de reacciones tal como se muestra en el esquema V para proporcionar benzimidazol (34). En el esquema X, la variable R es un grupo tal como, pero sin limitarse a arilo, heteroarilo, arilalquileno, alquilo, heteroarilalquileno, o sus formas opcionalmente sustituidas.
Esquema X
Tal como se muestra en el esquema XI, el compuesto (32) se hace reaccionar con un tiolato de sodio en presencia
o en ausencia de una base, tal como trietilamina, para proporcionar el compuesto (35) que entonces se somete a una secuencia de reacciones tal como se muestra en el esquema V para proporcionar el benzimidazol (36). El benzimidazol (36) entonces puede tratarse con un agente oxidante, tal como un peróxido que incluye, pero no se limita a MCPBA para proporcionar una sulfona (37). En el esquema XI, la variable R es un grupo tal como, pero sin limitarse a arilo, heteroarilo, arilalquileno, alquilo, heteroarilalquileno, o sus formas opcionalmente sustituidas.
Esquema XI
Tal como se muestra en el esquema XII, los insumos de ácidos utilizados en los anteriores esquemas pueden
10 prepararse a partir de ácidos bromocarboxílicos (38) haciéndolos reaccionar con un ácido alquenil- o arilborónico en presencia de un reactivo de paladio tal como, pero sin limitarse a tetrakistrifenilfosfina paladio para formar un compuesto de arilo (39). En el esquema XII, la variable R es un grupo tal como, pero sin limitarse a arilo, heteroarilo, arilalquenileno, alquenilo, heteroarilalquenileno, o sus formas opcionalmente sustituidas. La variable X en el esquema XII puede ser un grupo tal como, pero sin limitarse a N o CH, o sus formas opcionalmente sustituidas.
Esquema XII
Tal como se muestra en el esquema XIII, los insumos de ácidos utilizados en los anteriores esquemas también pueden prepararse a partir del ácido de bromo (40), en el que X es un grupo tal como, pero sin limitarse a CH o N, haciéndolo reaccioanr con un acetileno en presencia de un reactivo de paladio tal como, pero sin limitarse a diclorobis(trifenilfosfina)-paladio(II) para producir acetileno (41). En el esquema XIII, la variable R es un grupo tal como, pero sin limitarse a arilo, heteroarilo, alquilo, cicloalquilo, o sus formas opcionalmente sustituidas.
Esquema XIII
La expresión “grupo protector de amino”, tal como se emplea en la presente, se refiere a los sustituyentes del grupo amino que habitualmente se emplean para bloquear o proteger la funcionalidad amino mientras se hacen reaccionar otros grupos funcionales sobre el compuesto. Los ejemplos de dichos grupos protectores de amino incluyen el grupo formilo, el grupo tritilo, el grupo ftalimido, el grupo tricloroacetilo, los grupos cloroacetilo, bromoacetilo y yodoacetilo, los grupos bloqueantes de tipo uretano, tales como benciloxicarbonilo, 4-fenilbenciloxicarbonilo, 2metilbenciloxicarbonilo, 4-metoxibenciloxicarbonilo, 4-fluorobenciloxicarbonilo, 4-clorobenciloxicarbonilo, 3clorobenciloxicarbonilo, 2-clorobenciloxicarbonilo, 2,4-diclorobenciloxicarbonilo, 4-bromobenciloxicarbonilo, 3bromobenciloxicarbonilo, 4-nitrobenciloxicarbonilo, 4-cianobenciloxicarbonilo, 2-(4-xenil)isopropoxicarbonilo, 1,1difenilet-1-iloxicarbonilo, 1,1-difenilprop-1-iloxicarbonilo, 2-fenilprop-2-iloxicarbonilo, 2-(p-toluil)prop-2-iloxicarbonilo, ciclopentaniloxicarbonilo, 1-metilciclopentaniloxicarbonilo, ciclohexaniloxicarbonilo, 1-metilciclohexaniloxicarbonilo, 2metilciclohexaniloxicarbonilo, 2-(4-toluilsulfonil)etoxicarbonilo, 2-(metilsulfonil)etoxicarbonilo, 2(trifenilfosfino)etoxicarbonilo, 9-fluorenilmetoxicarbonil (quot;FMOCquot;), t-butoxicarbonil (quot;BOCquot;), 2(irimetilsilil)etoxicarbonilo, aliloxicarbonilo, 1-(trimetilsililmetil)prop-1-eniloxicarbonilo, 5-benzisoxalilmetoxicarbonilo, 4acetoxibenciloxicarbonilo, 2,2,2-tricloroetoxicarbonilo, 2-etinil-2-propoxicarbonilo, ciclopropilmetoxicarbonilo, 4(deciloxi)benciloxicarbonilo, isoborniloxicarbonilo, 1-piperidiloxicarbonil y similares; el grupo benzoilmetilsulfonilo, el grupo 2-(nitro)fenilsulfenilo, el grupo óxido de difenilfosfina, y grupos protectores de amino similares. La especie de grupo protector de amino empleada no es crítica, con la condición de que grupo amino derivatizado sea estable en las condiciones de una reacción o reacciones posteriores sobre otras posiciones del compuesto de fórmula (I), y que pueda retirarse en el momento deseado sin alterar el resto de la molécula. Los grupos protectores de amino que se emplean habitualmente son los grupos aliloxicarbonilo, t-butoxicarbonilo, 9-fluorenilmetoxicarbonilo, y tritilo. Otros grupos protectores de amino similares utilizandos en las técnicas de cefalosporina, penicilina y péptidos también se incluyen en las anteriores expresiones. Las expresiones relacionadas “amino protegido” o “grupo amino protegido” definen un grupo amino sustituido con un grupo protector de amino analizado anteriormente.
Otros ejemplos de progrupos a los que se refieren las anteriores expresiones se describen en J.W. Barton, quot;Protective Groups In Organic Chemistryquot;, J.G.W. McOmie, ed., Plenurn Press, Nueva York, N.Y., 1973; y T.W. Greene, quot;Protective Groups in Organic Synthesisquot;, John Wiley and Sons, Nueva York, N.Y., 1981.
La invención también proporciona composiciones farmacéuticas que comprende un compuesto de fórmula (Ia) o su sal, éster o profármaco farmacéuticamente aceptable. La expresión “composición farmacéutica” se emplea en la presente para indicar una composición que puede administrarse a un hospedante mamífero, por ejemplo, por vía oral, tópica, parenteral, mediante un pulverizado para inhalación, o por vía rectal, en formulaciones de dosificación unitaria que contienen vehículos, diluyentes, adyuvantes y portadores no tóxicos convencionales, y similares. El
término “parenteral”, tal como se utiliza en la presente, incluye inyección subcutánea, inyección intravenosa, intramuscular e intracisternal, o técnicas de infusión.
La expresión “cantidad terapéuticamente eficaz” se emplean en la presente para indicar la cantidad de un fármaco o de un agente farmacéutico que producirá la respuesta terapéutica que se busca en un sujeto. En una realización, una cantidad terapéuticamente eficaz es una cantidad capaz de inhibir la interacción de BACE con sus ligandos fisiológicos tales como, pero sin limitarse a la proteína precursora amiloide (APP).
Tal como se emplea en la presente, la expresión “un sujeto” o “un sujeto que lo necesite” incluye sujetos mamíferos, tales como seres humanos, pero también puede incluir otros mamíferos, tales como perros, gatos, ratones, ratas, ganado vacuno, caballos, ovejas, conejos, monos, chimpancés u otros simios o primates, que padecen una o más de las anteriores enfermedades o estados de enfermedad o están en riesgo de sufrirlos. En una realización, un sujeto es aquel para el que se desea la inhibición de la actividad de la enzima 1-secretasa o el tratamiento de los trastornos mencionados anteriormente. Por consiguiente, en el contexto de los procedimientos terapéuticos de esta invención, este procedimiento también comprende un procedimiento para tratar un sujeto mamífero de manera profiláctica, o antes de la aparición del diagnóstico de dicha enfermedad o enfermedades, o de dicho estado o estados de enfermedad. Los factores que pueden influir en lo que constituye una cantidad eficaz dependerán del tamaño y del peso del sujeto, de la biodegradabilidad del agente terapéutico, de la actividad del agente terapéutico, así como de su biodisponibilidad.
Las composiciones farmacéuticas que contienen un compuesto de la invención pueden estar en una forma adecuada para el uso oral, por ejemplo, como comprimidos, trociscos, pastillas, suspensiones acuosas u oleosas, polvos o gránulos dispersables, emulsiones, cápsulas duras o blandas, o jarabes o elixires. Las composiciones previstas para un uso oral pueden prepararse según cualquier procedimiento conocido, y estas composiciones pueden contener uno o más agentes seleccionados del grupo que consiste en agentes edulcorantes, agentes aromatizantes, agentes colorantes, y agentes conservantes para proporcionar preparaciones farmacéuticas elegantes y de buen sabor. Los comprimidos pueden contener el ingrediente activo mezclado con excipientes farmacéuticamente aceptables no tóxicos que sean adecuados para la fabricación de comprimidos. Estos excipientes pueden ser, por ejemplo, diluyentes inertes, tales como carbonato de calcio, carbonato de sodio, lactosa, fosfato de calcio o fosfato de sodio; agentes granulantes y disgregantes, por ejemplo almidón de maíz o ácido algínico; agentes ligantes, por ejemplo, almidón, gelatina o goma arábiga; y agentes lubricantes, por ejemplo, estearato de magnesio, ácido esteárico o talco. Los comprimidos pueden estar sin revestir o pueden revestirse mediante técnicas conocidas para retrasar la disgregación y la absorción en el tracto gastrointestinal y así proporcionar una acción sostenida a lo largo de un tiempo más largo. Por ejemplo, puede emplearse un material de retraso en el tiempo, tal como monoestearato de glicerilo o diestearato de glicerilo. También pueden revestirse mediante técnicas para formar comprimidos terapéuticos osmóticos para la liberación controlada.
Las formulaciones para un uso oral también pueden presentarse como cápsulas de gelatina dura, en las que el ingrediente activo se mezcla con un diluyente sólido inerte, por ejemplo, carbonato de calcio, fosfato de calcio o caolín, o como cápsulas de gelatina blanda, en las que el ingrediente activo se mezcla con agua o un medio oleoso, por ejemplo, aceite de cacahuete, parafina líquida, o aceite de oliva.
Las suspensiones acuosas pueden contener los compuestos activos mezclados con excipientes adecuados para la fabricación de suspensiones acuosas. Estos excipientes son agentes suspensores, por ejemplo carboximetilcelulosa de sodio, metilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, alginato de sodio, polivinilpirrolidona, goma de tragacanto y goma arábiga; agentes dispersantes o humectantes que pueden ser una fosfatida natural, tal como lecitina, o productos de condensación de un óxido de alquileno con ácidos grasos, por ejemplo, estearato de polioxietileno, o productos de condensación del óxido de etileno con alcoholes alifáticos de cadena larga, por ejemplo, heptadecaetilenoxicetanol, o producto de condensación del óxido de etileno con ésteres parciales derivados de ácidos grasos y un hexitol, tal como monooleato de polioxietilensorbitol, o productos de condensación del óxido de etileno con ésteres parciales derivados de ácidos grasos y anhídridos de hexitol, por ejemplo, monooleato de polietilensorbitán. Las suspensiones acuosas también pueden contener uno o más agentes colorantes, uno o más agentes aromatizantes, y uno o más agentes edulcorantes, tales como sacarosa o sacarina.
Las suspensiones oleosas pueden formularse suspendiendo el ingrediente activo en un aceite vegetal, por ejemplo, aceite de cacahuete, aceite de oliva, aceite de sésamo o aceite de coco, o en un aceite mineral, tal como parafina líquida. Las suspensiones oleosas pueden contener un agente espesante, por ejemplo, cera de abeja, parafina dura
o alcohol cetílico. Pueden añadirse agentes edulcorantes, tales como los indicados anteriormente, y agentes aromatizantes, para proporcionar una preparación oral de buen sabor. Estas composiciones pueden conservarse mediante la adición de un antioxidante, tal como ácido ascórbico.
Los polvos y gránulos dispersables adecuados para la preparación de una suspensión acuosa mediante la adición de agua proporcionan el compuesto activo mezclado con un agente dispersante o humecatanto, un agente de suspensión y uno o más conservantes. Los agentes dispersantes o humectantes adecuados y los agentes de suspensión se ejemplifican mediante los mencionados anteriormente. Pueden estar presentes otros excipientes, por ejemplo, agentes edulcorantes, aromatizantes y colorantes.
Las composiciones farmacéuticas de la invención también pueden estar en forma de emulsiones de aceite en agua. La fase oleosa puede ser un aceite vegetal, por ejemplo, aceite de oliva o aceite de cacahuete, o un aceite mineral, por ejemplo, una parafina líquida, o sus mezclas. Los agentes emulgentes adecuados pueden ser gomas naturales, por ejemplo goma arábiga o goma de tragacanto, fosfatidas naturales, por ejemplo, soja, lecitina, y ésteres o ésteres parciales derivados de ácidos grasos y anhídridos de hexitol, por ejemplo monooleato de sorbitán, y productos de condensación de dichos ésteres parciales con óxido de etileno, por ejemplo, monoolerato de polioxietilensorbitán. Las emulsiones también pueden contener agentes edulcorantes y aromatizantes.
Los jarabes y los elixires pueden formularse con agentes edulcorantes, por ejemplo, glicerol, propilenglicol, sorbitol o sacarosa. Estas formulaciones también pueden contener un emoliente, un conservante y agentes aromatizantes y colorantes. Las composiciones farmacéuticas pueden estar en forma de una suspensión acuosa u oleaginosa inyectable estéril. Esta suspensión puede formularse según procedimientos conocidos empleando los agentes dispersantes o humectantes y los agentes de suspensión adecuados descritos anteriormente. La preparación inyectable estéril también puede ser una disolución o una suspensión inyectable estéril en un diluyente o disolvente parenteralmente aceptable no tóxico, por ejemplo, como una disolución en 1,3-butandiol. Entre los vehículos y disolventes aceptables que pueden emplearse se encuentran el agua, disolución de Ringer, y disolución de cloruro de sodio isotónica. Además se emplean de modo conveniente aceites no volátiles estériles como disolvente o medio de suspensión. Para este fin, puede emplearse cualquier aceite no volátil suave formado por mono- o diglicéridos sintéticos. Además también pueden utilizarse ácidos grasos, tales como el ácido oleico, para la preparación de inyectables.
Las composiciones también pueden estar en forma de supositorios para la administracón rectal de los compuesetos de la invención. Estas composiciones pueden prepararse mezclando el fármaco con un excipiente no irritante adecuado que es sólido a temperatura ambiente pero líquido a la temperatura rectal, y así se fundirá en el recto para liberar el fármaco. Estos materiales incluyen mantequilla de cacao y polietilenglicoles, por ejemplo.
Para un uso tópico, se contemplan cremas, ungüentos, gelatinas, disoluciones o suspensiones, etc., que contengan los compuestos de la invención. Con el objetivo de esta aplicación, las aplicaciones tópicas incluirán colutorios y gárgarismos.
Los compuestos de la presente invención también pueden administrarse en forma de sistemas de transporte de liposomas, tales como vesículas unilaminares pequeñas, vesículas unilaminares grandes, y vesículas multilaminares. Los liposomas pueden formarse a partir de una diversidad de fosfolípidos, tales como colesterol, estearilamina, o fosfatidilcolinas.
La presente descripción también proporciona los profármacos de la invención.
Dentro del alcance de la invención también se incluyen las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de la presente invención, en los que un grupo básico o ácido está presente en la estructura. La expresión “sales farmacéuticamente aceptables” se refiere a sales no tóxicas de los compuestos de esta invención que se preparan en general haciendo reaccionar la base libre con un ácido orgánico o inorgánico adecuado, o haciendo reaccionar el ácido con una base orgánica o inorgánica adecuada. Las sales representativas incluien las siguientes sales: acetato, bencensulfonato, benzoato, bicarbonato, bisulfato, bitartrato, borato, bromuro, edetato de calcio, camsilato, carbonato, cloruro, clavulanato, citrato, dihidrocloruro, edetato, edisilato, estolato, esilato, fumarato, gluceptato, gluconato, glutamato, glicolilarsanilato, hexilresorcinato, hidrabamina, hidrobromuro, hidrocloruro, hidroxinaftoato, yoduro, isotionato, lactato, lactobionato, laurato, malato, maleato, mandelato, metansulfonato, metilbromuro, metilnitrato, metilsulfato, maleato de monopotasio, mucato, napsilato, nitrato, N-metilglucamina, oxalato, pamoato (embonato), palmitato, pantotenato, fosfato/difosfato, poligalacturonato, salicilato de potasio, estearato de sodio, subacetato, succinato, tannato, tartrato, teoclato, tosilato, trietyoduro, trimetilamonio y valerato. Cuando está presente un sustituyente ácido, tal como -COOH, pueden formarse las sales de amonio, morfolinio, sodio, potasio, bario, calcio y similares, para su uso como la forma de dosificación. Cuando está presente un grupo básico, tal como amino o un radical heteroarilo básico, tal como como piridilo, puede formarse una sal de ácidos, tal como hidrocloruro, hidrobromuro, fosfato, sulfato, trifluoroacetato, tricloroacetato, acetato, oxalato, maleato, piruvato, malonato, succinato, citrato, tartrato, fumarato, mandelato, benzoato, cinnamato, metansulfonato, etansulfonato, picrate y similares, e incluyen los ácidos relacionados con las sales farmacéuticamente aceptables listadas en Journal of Farmaceutical Science, 66, 2 (1977) pp. 1-19.
En una realización, puede utilizarse un compuesto de fórmula (Ia) que tiene uno o más grupos básicos y/o formularse como una sal HCl.
Otras sales que no son farmacéuticamente aceptables pueden ser útiles para la preparación de compuestos de la invención, y estas forman otro aspecto de la invención.
Además, algunos de los compuestos de fórmula (Ia) puede formar solvatos con agua o disolventes orgánicos habituales. Estos solvatos también se incluyen dentro del alcance de la invención.
Así, en otro aspecto de la presente invención, se proporciona una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula (Ia), o su sal, solvato o profármaco farmacéuticamente aceptable, y un vehículo, excipiente o diluyente farmacéuticamente aceptable, o sus mezclas.
En otro aspecto de la presente invención, se proorciona una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula (Ia), o su sal, solvato o profármaco farmacéuticamente aceptable, y un vehículo, excipiente o diluyente farmacéuticamente aceptable, o sus mezclas, en la que dicha cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto de fórmula (Ia) preferentemente inhibe la interacción de BACE con sus ligandos fisiológicos con relación a la interacción de otras secretasas, tales como a-secretasa, con sus ligandos fisiológicos.
En otro aspecto, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto de fórmula (Ia), y un vehículo, excipiente o diluyente farmacéuticamente aceptable, o sus mezclas, y que comprende además uno o más agentes terapéuticos.
Los compuestos de fórmula (Ia) pueden utilizarse en combianción con uno o más fármacos distintos en el tratamiento, la prevención, el control, la mejoría o la reducción del riesgo de enfermedades o trastornos para los cuales los compuestos de la presente invención tienen utilidad. En una realización, la combinación de los fármacos puede ser más segura o más eficaz que cualquiera de los fármacos por sí solo. Además, los compuestos de fórmula (Ia) pueden utilizarse con uno o más fármacos distintos que tratan, previenen, controlan, mejoran o reducen el riesgo de efectos secundarios o la toxicidad de los compuestos de la presente invención. Estos otros fármacos pueden administrarse mediante cualquier vía y en una cantidad que se emplea habitualmente para ellos, al mismo tiempo o de modo secuencial con los compuestos de fórmula (Ia).
Por consiguiente, las composiciones farmacéuticas de la presente invención incluyen las que contienen uno o más ingredientes activos distintos, además de los compuestos de fórmula (Ia). Las combinaciones pueden administrarse como parte de un producto de combinación de formas de dosificación unitarias, o como un kit o un protocolo de tratamiento en los que dicho uno o más fármacos distintos se administran en formas de dosificación separadas como parte de un régimen de tratamiento.
Los ejemplos de combinaciones de los compuestos de la presente invención con otros fármacos en una dosis unitaria o en forma de un kit incluyen combinaciones con agentes anti-Alzheimer, otros inhibidores de betasecretasa, inhibidores de gamma-secretasa, inhibidores de HMG-CoA reductasa, fármacos antiinflamatorios no esteroideos (NSAID) que incluyen ibuprofeno, naproxeno, diclofenaco, antagonistas del receptor de N-metil-D-aspartato (NMDA), tales como memantina, inhibidores de colinesterasa, tales como galantamina, rivastigmina, donepezil, y tacrina, vitamina E, antagonistas del receptor de CB-1 o agonistas inversos del receptor de CB-1, antibióticos, tales como doxiciclina y rifampina, agentes que se unen a A1 o que inducen anticuerpos que se unen a A1, anticuerpos anti-A1, vacunas de A1, antagonistas de la interacción de ligandos RAGE/RAGE, y otros fármacos que afectan a receptores
o enzimas que aumentan la eficacia, la seguridad, la comodidad, o que reducen los efectos secundarios no deseados o la toxicidad de los compuestos de la presente invención.
La anterior lista de combinaciones es sólo ilustrativa y no pretende ser limitante de ninguna forma.
En otra realización, la presente invención proporciona compuestos para inhibir la interacción de BACE con sus ligandos fisiológicos. Un ejemplo de un ligando fisiológico de BACE incluye, pero no se limita a la proteína precursora amiloide (APP).
En otra realización, la presente invención proporciona compuestos para aumentar la vía a-secretora en un sujeto.
En otra realización, la presente invención proporciona compuestos para tratar o prevenir una enfermedad mediada por BACE.
En otra realización, la presente invención proporciona compuestos para tratar un trastorno o una afección seleccionados de enfermedad de Alzheimer, deterioro cognitivo suave, síndrome de Down, hemorragia cerebral hereditaria con amiloidosis de tipo holandés, angiopatía amiloide cerebral, demencia degenerativa, enfermedad de Alzheimer de tipo de cuerpos de Lewis difusos, o enfermedades amiloides centrales o periféricas.
En otra realización, la presente invención proporciona un procedimiento para tratar un trastorno o una afección, en el que el trastorno o la afección que se está tratando es una demencia de tipo Alzheimer, y se selecciona del grupo que consiste en demencia de tipo Alzheimer de aparición temprana sin complicaciones, demencia de tipo Alzheimer de aparición temprana con delirios, demencia de tipo Alzheimer de aparición temprana con estado de ánimo deprimido, demencia de tipo Alzheimer de aparición tardía sin complicaciones, demencia de tipo Alzheimer de aparición tardía con delirios, y demencia de tipo Alzheimer de aparición tardía con estado de ánimo deprimido.
En otra realización, la presente invención proporciona compuestos para tratar uno o más trastornos asociados con la acumulación de placas. En una realización, la administración del compuesto de fórmula (Ia) reduce la tasa de formación de madejas neurofibrilares en un sujeto. En otra realización, la administración del compuesto de fórmula (Ia) reduce la tasa de acumulación de placas en un sujeto.
El compuesto de fórmula (Ia) puede administrarse por sí solo o en combinación con un agente terapéutico seleccionado del grupo que consiste en agentes anti-Alzheimer, otros inhibidores de betasecretasa, inhibidores de gamma-secretasa, inhibidores de HMG-CoA reductasa, fármacos antiinflamatorios no esteroideos (NSAID) que incluyen ibuprofeno, naproxeno, diclofenaco, antagonistas del receptor de N-metil-D-aspartato (NMDA), tales como memantina, inhibidores de colinesterasa, tales como galantamina, rivastigmina, donepezil, y tacrina, vitamina E, antagonistas del receptor de CB-1 o agonistas inversos del receptor de CB-1, antibióticos, tales como doxiciclina y rifampina, agentes que se unen a A1 o que inducen anticuerpos que se unen a A1, anticuerpos anti-A1, vacunas de A1, antagonistas de la interacción de ligandos RAGE/RAGE, y otros fármacos que afectan a receptores o enzimas que aumentan la eficacia, la seguridad, la comodidad, o que reducen los efectos secundarios no deseados o la toxicidad de los compuestos de la presente invención.
El compuesto de fórmula (Ia) de la presente invención puede administrarse a un nivel de dosificación de aproximadamente 0,01 a 1000 mg/kg de peso corporal del sujeto que se está trtando. En otra realización, el compuesto de fórmula (Ia) de la presente invención puede administrarse con un intervalo de dosificación de entre 0,01 y 100 mg/kg. En otra realización, el compuesto de fórmula (Ia) de la presente invención puede administrarse con un intervalo de dosificación de entre 0,5 y 10 mg/kg de peso corporal diarios. La cantidad del ingrediente activo que puede combinarse con los materiales vehículo para producir una única dosificación variará dependiendo del hospedante tratado y de la vía de administración concreta. Por ejemplo, una formulación prevista para la administración oral a seres humanos puede contener de 1 mg a 2 gramos de un compuesto de fórmula (Ia) con una cantidad apropiada y conveniente de un material vehículo que puede variar de aproximadamente 5% al 95% de la composición total. Las formas de dosificación unitaria en general contienen entre aproximadamente 5 mg a aproximadamente 500 mg del ingrediente activo. Esta dosificación puede ser individualizada por el médico basándose en el trastorno clínico específico del sujeto que se está tratando. Así, se entenderá que el nivel de dosificación específico para cualquier paciente concreto dependerá de una diversidad de factores, que incluyen la actividad del compuesto específico empleado, la edad, el peso corporal, la salud general, el sexo, la dieta, el momento de la administración, la vía de administración, la velocidad de excreción, la combinación de fármacos, y la gravedad de la enfermedad concreta sometida a terapia.
jemplos
La presente invención puede entenderse más a fondo haciendo referencia a los siguientes ejemplos no limitantes. Los ejemplos de los compuestos de la presente invención y los procedimientos que pueden utilizarse para preparar e identificar compuestos útiles de la presente invención se describen a continuación.
Las abreviaturas utilizadas en los ejemplos son las siguientes:
AcOH = ácido acético
Boc = terc-butoxicarbonilo
CDI = carbonildiimidazol
DCC = N,N-diciclohexilcarbodiimida
DCE = 1,2-dicloroetano
DCM = diclorometano
DDQ = 2,3-dicloro-5,6-diciano-1,4-benzoquinona
DIAD = azodicarboxilato de diisopropilo
DIEA = diisopropiletilamina
DME = dimetoxietano
DMF = N,N-dimetilformamida
DMSO = sulfóxido de dimetilo
EDCI = hidrocloruro de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida
EDTA = ácido etilendiaminotetracético
Et2O = éter dietílico
EtOAc = acetato de etilo
h = hora
HBTU = hexafluorofosfato de O-benzotriazol-1-il-N,N,N’,N’-tetrametiluronio
m-CPBA = ácido meta-cloroperbenzoico
NMP = N-metilpirrolidina
t.a. = temperatura ambiente
TEA = trietilamina
THF = tetrahidrofurano
Los datos de LC-MS se obtuvieron utilizando un gradiente de elución sobre un sistema MUXT paralelo, que acciona cuatro bombas de HPLC binarias Waters 1525, equipado con un detector de UV-visible multicanal Mux-UV 2488 (que registra a 215 y 254 nM) y un automuestreador Leap Technologies HTS PAL empleando una columna Waters Xterra MS C18 4,6 x 50 mm. Se utilizó un gradiente de tres minutos desde B al 25% (acetonitrilo al 97,5%, agua al 2,5%, TFA al 0,05%) y A al 75% (agua al 97,5%, acetonitrilo al 2,5%, TFA al 0,05%) hasta B al 100%. El sistema tiene una interfase con un espectrómetro de masas Waters Micromass ZQ que emplea ionización de electropulverización. Todos los datos de los MS se obtuvieron en el modo positivo a menos que se indique lo contrario. Los datos de RMN de 1H se obtuvieron en un espectrómetro Varian 400 MHz.
Procedimiento general A: Formación de la amida
A una disolución de ácido carboxílico (1,0 mmol) en DMF seca (2,5 ml) se le añadió HBTU (1,2 mmol) en una porción, la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 10 min, y después se añadió una amina (1,0 mmol) y DIEA (0,8 ml). La mezcla de reacción resultante se agitó a temperatura ambiente durante 12 h o en algunos casos a 70 ºC durante 1-3 h. La mezcla de reacción se diluyó con agua (50 ml) y el producto precipitó. El producto se aisló después de una filtración, posteriores lavados con agua y acetato de etilo, o una cromatografía en columna de gel de sílice.
Procedimiento general B: Hidrólisis de benzoato de metilo
A una suspensión de un éster metílico (1,0 mmol) en metanol (5 ml) se le añadió hidróxido de litio monohidrato (5,0 mmol), agua (5 ml) y THF (5 ml). La mezcla de reacción se sometió a reflujo durante 2 h. Después de enfriar hasta la temperatura ambiente, la mezcla de reacción se neutralizó con AcOH (3 ml). Después de retirar el disolvente orgánico al vacío, el producto bruto se suspendió en agua (50 ml) y se recogió mediante filtración. El sólido después se lavó con agua y se secó a un vacío elevado para producir el correspondiente ácido.
Procedimiento general C: Reducción de nitro a amina
Se disolvieron 10,0 mmol del nitrocompuesto en una mezcla de 20 ml de CH3OH y 5 ml de ácido acético. A esta disolución en agitación se le añadieron 100 mg de Pd al 10% sobre carbono, y la mezcla resultante se hidrogenó a 289,58 kPa de H2 a temperatura ambiente durante 3,0 h. La mezcla de reacción se filtró, y el sólido se lavó con porciones de metanol. El filtrado y los lavados se reunieron y se evaporaron para producir la correspondiente amina. Este producto se utilizó directamente en posteriores reacciones sin mayor purificación.
jemplo 1
El éster metílico del ácido 2,3-diaminobenzoico se sintetizó a partir del éster metílico del ácido 2-amino-3nitrobenzoico (2,0 g, 10,2 mmol) según se describe en el procedimiento general C. Se hicieron reaccionar 1,7 g (10,2 mmol) de la diamina anteriormente sintetizada con 1,7 g(10,0 mmol) de ácido isoquinolin-3-carboxílico y 4,6 g (12,0 mmol) de HBTU según se describe en el procedimiento general A para proporcionar el éster metílico del ácido 2amino-3-[(isoquinolin-3-carbonil)amino]benzoico. LCMS: 322 (M+1)+.
A una disolución del anterior producto bruto éster metílico del ácido 2-amino-3-[(isoquinolin-3carbonil)amino]benzoico en AcOH (25 ml) se le añadió AcONH4 (16 g). La mezcla de reacción se sometió a reflujo durante 3 h. Después de la eliminación de AcOH al vacío, la mezcla de reacción se lavó con agua (150 ml). El producto sólido bruto de éster metílico del ácido 2-isoquinolin-3-il-1H-benzoimidazol-4-carboxílico se recogió después de una filtración. LCMS: 304 (M+1)+. Este producto se hidrolizó según el procedimiento general C para proporcionar el ácido 2-isoquinolin-3-il-1H-benzoimidazol-4-carboxílico (1,6 g, 55% de rendimiento a lo largo de tres etapas). LCMS: 290 (M+1)+.
A una disolución de 2,0 g (10 mmol) de 2-bromoacetofenona en DMF (30 ml) se le añadieron 3,0 g (29 mmol) de 1acetilguanidina en una porción, y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 días. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (250 ml) y se lavó con una disolución acuosa saturada de NH4Cl (50 ml). La fase orgánica se secó sobre MgSO4 y se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante una cromatografía de resolución rápida en columna, eluyendo con EtOAc para producir N-(4-fenil-1H-imidazol-2-il)acetamida (0,5 g, 24%). LCMS: 203 (M+1)+.
A una disolución de 0,5 g (2,4 mmol) de la anterior N-(4-fenil-1H-imidazol-2-il)acetamida en MeOH (20 ml) se le añadió agua (20 ml) y H2SO4 concentrado (1 ml). La mezcla se sometió a reflujo bajo una atmósfera de nitrógeno durante 2 días. Después de enfriar hasta la temperatura ambiente, el disolvente orgánico se retiró al vacío. La mezcla de reacción se neutralizó con una disolución acuosa saturada de bicarbonato de sodio (50 ml) y se extrajo con acetato de etilo (150 ml). La capa orgánica se secó y se condensó. El residuo se purificó mediante una cromatografía de resolución rápida en columna, eluyendo con EtOAc y después con EtOAc/MeOH = 7:1 para producir 4-fenil-1H-imidazol-2-ilamina (160 mg, 41%). LCMS: 160 (M+1)+.
Se hicieron reaccionar 120 mg (0,4 mmol) del ácido 2-isoquinolin-3-il-1H-benzoimidazol-4-carboxílico con 400 mg (1,1 mmol) de HBTU y 160 mg (1,0 mmol) de 4-fenil-1H-imidazol-2-ilamina (160 mg, 1 mmol) según el procedimiento general A. El residuo se purificó mediante una cromatografía de resolución rápida en columna (EtOAc) para producir la (4-fenil-1H-imidazol-2-il)amida del ácido 2-isoquinolin-3-il-1H-benzoimidazol-4-carboxílico (30 mg, 17,5%). LCMS: 431 (M+1)+.
Se emplearon procedimientos análogos a los utilizados para preparar el compuesto del ejemplo 1 para preparar los compuestos de los ejemplos 2-7.
Ej.
Posición de la amida W Ar1 LCMS (M+1)+
Ej. de referencia 2
5 isobutilo 2-isoquinolin-3-ilo 355
3
5 1H-benzimidazol-2-ilo piridin-2-ilo 355
4
5 1H-benzimidazol-2-ilo 2-naftalen-2-ilo 404
Ej. de referencia 5
4 isobutilo 2-isoquinolin-3-ilo 345
Ej. de referencia 6
4 fenilo 2-isoquinolin-3-ilo 365
Ej. de referencia 7
4 n-butilo 2-isoquinolin-3-ilo 345
jemplo de referencia 8
Se prepararon 1,6 g del ácido 2-isoquinolin-3-il-1H-benzoimidazol-5-carboxílico a partir de 1,7 g (10 mmol) de 3,4diaminobenzoato de metilo según se describió en el ejemplo 1 para la síntesis del ácido 2-isoquinolin-3-il-1Hbenzoimidazol-4-carboxílico.
Se hicieron reaccionar 203 mg (1,0 mmol) del ácido 3-terc-butoxicarbonilamino-3-ciclopropilpropiónico (0,23 g, 1 mmol) con 380 mg (1,0 mmol) de HBTU y 130 mg (1,0 mmol) de sulfato de 2-aminoimidazol según se describe en el procedimiento general A. El producto de amida deseado se aisló mediante una cromatografía en columna (EtOAc/sílice) y se llevó directamente a la siguiente etapa. El compuesto de BOC en DCM (3 ml) se trató con HCl 4,0 M/dioxano (15 ml) durante aproximadamente 1 h. El sólido de 3-amino-3-ciclopropil-N-(1H-imidazol-2-il)propionamida (180 mg, 100%) se recogió mediante filtración y se utilizó directamente en la siguiente etapa.
5 Se hicieron reaccionar 289 mg (1 mmol) de ácido 2-isoquinolin-3-il-1H-benzoimidazol-5-carboxílico (289 mg, 1 mmol) con 380 mg (1 mmol) de HBTU y de 3-amino-3-ciclopropil-N-(1H-imidazol-2-il)propionamida (230 mg, 1 mmol) según se describe en el procedimiento general A. Un sólido precipitó de la disolución y se recogió mediante filtración, se lavó con H2O y Et2O, para producir la [1-ciclopropil-2-(1H-imidazol-2-ilcarbamoil)etil]amida del ácido 2-isoquinolin-3-il1H-benzoimidazol-5-carboxílico (20 mg, 4%). LCMS: 466 (M+1)+. RMN de 1H (DMSO-d6, 400 MHz): 8 9,20 (s, 1H),
10 8,56 (s, 1H), 8,09-7,34 (m, 9H), 6,39 (s, 2H), 3,71 (t, 1H), 2,44 (m, 2H), 0,81 (m, 1H), 0,10 (m, 4H) ppm.
jemplo de referencia 9
Se hicieron reaccionar 229 mg (1,0 mmol) del ácido 1-terc-butoxicarbonilaminociclopentancarboxílico (0,23 g, 1 mmol) con 420 mg (1,2 mmol) de HBTU y 200 mg (1,5 mmol) de sulfato de 2-aminoimidazol según se describe en el procedimiento general A. El compuesto de BOC en DCM (3 ml) se trató con HCl 4,0 M/dioxano (15 ml) durante
15 aproximadamente 1 h. El sólido de la sal HCl de la (1H-imidazol-2-il)amida del ácido 1-aminociclopentancarboxílico (230 mg, 100%) se recogió mediante filtración y se utilizó directamente en la siguiente etapa.
Se hicieron reaccionar 145 mg (0,5 mmol) de ácido 2-isoquinolin-3-il-1H-benzoimidazol-5-carboxílico (sintetizado en el ejemplo 1, etapa 3) con 280 mg (0,75 mmol) de HBTU y la sal HCl de la (1H-imidazol-2-il)amida del ácido 1aminociclopentancarboxílico (120 mg, 0,5 mmol) según se describe en el procedimiento general A. Un sólido
20 precipitó de la disolución y se recogió mediante filtración, se lavó con H2O y Et2O, para producir la [1-(1H-imidazol-2ilcarbamoil)ciclopentil]amida del ácido 2-isoquinolin-3-il-1H-benzoimidazol-5-carboxílico (24 mg, 10%). LCMS: 466 (M+1)+.
Se emplearon procedimientos análogos a los utilizados para preparar el compuesto del ejemplo 9 para preparar los compuestos de los ejemplos 10-36.
Ej.
X Estereoquímica B n LCMS (M+1)+
Ej. de referencia 10
2-fluorobencilo S 1H-imidazol-2-ilo 0 520
Ej. de referencia 11
bencilo S 1H-imidazol-2-ilo 0 502
Ej. de referencia 12
2-clorobencilo S 1H-imidazol-2-ilo 0 536
Ej. de referencia 13
2-fluorobencilo racémico 1H-imidazol-2-ilo 1 520
Ej. de referencia 14
bifenilo racémico 1H-imidazol-2-ilo 1 578
Ej. de referencia 15
3,5-difluorobencilo S 1H-imidazol-2-ilo 0 538
Ej. de referencia 16
2-feniletilo R 1H-imidazol-2-ilo 1 530
Ej. de referencia 17
4-fenilbencilo racémico 1H-imidazol-2-ilo 1 592
Ej. de referencia 18
3-fluorobencilo S 1H-imidazol-2-ilo 0 520
Ej. de referencia 19
4-metoxifenilo racémico 1H-imidazol-2-ilo 1 532
Ej. de referencia 20
fenilo racémico 1H-imidazol-2-ilo 1 502
Ej. de referencia 21
4-clorobencilo S 1H-imidazol-2-ilo 0 536
Ej. de referencia 22
4-metilbencilo S 1H-imidazol-2-ilo 0 516
Ej. de referencia 23
bencilo S tiazo-2-ilo 0 519
Ej. de referencia 24
bencilo S piridin-2-ilo 0 513
Ej. de referencia 25
3,4,5-trifluorobencilo S 1H-imidazol-2-ilo 0 556
Ej. de referencia 26
3-metoxifenilo racémico 1H-imidazol-2-ilo 1 532
Ej. de referencia 27
3-trifluorometilbencilo S 1H-imidazol-2-ilo 0 570
Ej. de referencia 28
2,2-dimetilpropilo S 1H-imidazol-2-ilo 0 482
Ej. de referencia 29
bencilo S 1H-benziimidazol-2-ilo 0 552
Ej. de referencia 30
4-fluorobencilo S 1H-imidazol-2-ilo 0 520
Ej. de referencia 31
4-fenilbencilo racémico 1H-imidazol-2-ilo 0 578
Ej. de referencia 32
isobutilo S 1H-imidazol-2-ilo 0 468
Ej. de referencia 33
3-fluorofenilo racémico 1H-imidazol-2-ilo 1 520
Ej. de referencia 34
butil-2-ilo S 1H-imidazol-2-ilo 0 468
Ej. de referencia 35
isopropilo S 1H-imidazol-2-ilo 0 454
Ej. de referencia 36
3-clorobencilo S 1H-imidazol-2-ilo 0 536
jemplo de referencia 37
Se disolvieron 1,05 g (5,0 mmol) de ácido 2-amino-3-(3,5-difluorofenil)propiónico (1,05 g, 5 mmol) en 30,0 ml de MeOH, y después se añadió gota a gota 1,0 ml de cloruro de tionilo. La mezcla se sometió a reflujo durante la noche. 5 La evaporación del disolvente produjo el sólido de la sal HCl del éster metílico del ácido 2-amino-3-(3,5difluorofenil)propiónico (1,26 g, 100%) y se utilizó directamente en la siguiente etapa.
Se hicieron reaccionar 145 mg (0,5 mmol) del ácido 2-isoquinolin-3-il-1H-benzoimidazol-4-carboxílico (sintetizado en el ejemplo 1, etapa 3) con 280 mg (0,75 mmol) de HBTU y la sal HCl del éster metílico del ácido 2-amino-3-(3,5difluorofenil)propiónico (126 mg, 0,5 mmol) según se describe en el procedimiento general A. Después de enfriar
10 hasta la temperatura ambiente, la mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo (30 ml). La fase orgánica se lavó con una disolución acuosa de NaOH al 1%, después secó sobre Na2SO4 y se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante una cromatografía de resolución rápida en columna (DCM/EtOAc = 1:1, después DCM/EtOAc/MeOH = 15:15:1) para producir el éster metílico del ácido 3-(3,5-difluorofenil)-2-[(2-isoquinolin-3-il-1Hbenzoimidazol-4-carbonil)amino]propiónico (120 mg, 50%). LCMS: 487 (M+1)+.
15 Ejemplo de referencia 38
La hidrólisis de 100 mg (0,2 mmol) del éster metílico del ácido 3-(3,5-difluorofenil)-2-[(2-isoquinolin-3-il-1Hbenzoimidazol-4-carbonil)amino]propiónico según se describe en el procedimiento general B produjo el ácido 3-(3,5difluorofenil)-2-[(2-isoquinolin-3-il-1H-benzoimidazol-4-carbonil)amino]propiónico (97 mg, 100%). LCMS: 473 (M+1)+.
Ejemplo de referencia 39
20 Se hicieron reaccionar 602 mg (2,0 mmol) del ácido 2-terc-butoxicarbonilamino-3-(3,5-difluorofenil)propiónico (0,60 g, 2 mmol) con 1140 mg (3,0 mmol) de HBTU y 400 mg (3,0 mmol) de sulfato de 2-aminoimidazol según se describe en el procedimiento general A. El compuesto de BOC en DCM (3 ml) se trató con HCl 4,0 M/dioxano (15 ml) durante aproximadamente 1 h. El sólido de la sal HCl de la 2-amino-3-(3,5-difluorofenil)-N-(1H-imidazol-2-il)propionamida (303 mg, 50%) se recogió mediante filtración y se utilizó directamente en la siguiente etapa.
25 Se hicieron reaccionar 145 mg (0,5 mmol) de ácido 2-isoquinolin-3-il-1H-benzoimidazol-4-carboxílico con 280 mg (0,75 mmol) de HBTU y la sal HCl de la 2-amino-3-(3,5-difluorofenil)-N-(1H-imidazol-2-il)propionamida (152 mg, 0,5 mmol) según se describe en el procedimiento general A. Un sólido precipitó de la disolución y se recogió mediante
filtración, se lavó con H2O y Et2O, para producir la [2-(3,5-difluorofenil)-1-(1H-imidazol-2-ilcarbamoil)etil]amida del ácido 2-isoquinolin-3-il-1H-benzoimidazol-4-carboxílico (60 mg, 22%). LCMS: 538 (M+1)+.
Se emplearon procedimientos análogos a los utilizados para preparar el compuesto del ejemplo 39 para preparar los compuestos de los ejemplos 40-46.
Ej.
X B LCMS (M+1)+l
Ej. de referencia 40
3,5-difluorobencilo 1H-benzimidazol-2-ilo 552
Ej. de referencia 41
bencilo metilo 486
Ej. de referencia 42
bencilo éster terc-butílico del ácido 2metilpiperidin-1-carboxílico 633
Ej. de referencia 43
bencilo tiazol-2-ilo 519
Ej. de referencia 44
bencilo isobutilo 492
Ej. de referencia 45
bencilo éster terc-butílico del ácido 3metilpiperidin-1-carboxílico 633
Ej.
X B LCMS (M+1)+
Ej. de referencia 46
bencilo benztiazol-2-ilo 569
jemplo 47
A una disolución en agitación de 0,86 g (6,0 mmol) de isoquinolin-3-ilamina en THF seco (30 ml) se le añadieron 1,25 g (7,0 mmol) de diimidazol-1-ilmetantiona. La mezcla de reacción se sometió a reflujo durante 30 min. Después de
10 enfriar hasta la temperatura ambiente, se añadió una disolución de 1,7 g (10 mmol) del éster metílico del ácido 2,3aminobenzoico (para su síntesis, véase el ejemplo 1) en THF (40 ml) y DIEA (2 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h y se diluyó con hexanos (40 ml). El precipitado resultante se filtró. El sólido se lavó con agua y éter y se secó al vacío para producir el éster metílico del ácido 2-amino-3-(3-isoquinolin-3iltioureido)benzoico como un sólido.
15 A una disolución de la anterior tiourea (6,0 mmol) en DCE (50 ml) se le añadió DCO con un soporte polimérico (6,0 g, 7,8 mmol) y DMF (25 ml). La mezcla de reacción se agitó a 85 ºC durante 1 h. La mezcla de reacción caliente se filtró, y la resina sólida sobre el papel de filtro se lavó aún más con DMF caliente (25 ml). La disolución orgánica reunida se concentró al vacío para producir el éster metílico del ácido 2-(isoquinolin-3-ilamino)-3H-benzoimidazol-4carboxílico. Este éster metílico se hidrolizó según según el procedimiento general C para producir el ácido 2
20 (isoquinolin-3-ilamino)-3H-benzoimidazol-4-carboxílico (1,3 g, 71% rendimientos globales en 3 etapas). LCMS: 308 (M+1)+.
Se hicieron reaccionar 100 mg (0,33 mmol) del anterior ácido carboxílico con 200 mg (0,53 mmol) de HBTU y 200 mg (1,2 mmol) de sulfato de 2-aminoimidazol según el procedimiento general A. El producto bruto se purificó mediante una cromatografía de resolución rápida en columna (EtOAc, después EtOAc/MeOH = 10:1) para producir la (1H25 imidazol-2-il)amida del ácido 2-(isoquinolin-3-ilamino)-3H-benzoimidazol-4-carboxílico (20 mg, 15%). LCMS: 370 (M+1)+. RMN de 1H (DMSO-d6, 400 MHz): 8 6,82 (s, 1H), 6,89 (s, 1H), 7,20 (dd, 1H), 7,47 (dd, 1H), 7,71 (m, 2H),
7,84 (dd, 1H), 8,04 (s, 1H), 8,08 (d, 1H), 8,18 (d, 1H), 9,21 (s, 1H), 11,14 (s, 1H), 11,84 (s, 1H), 12,11 (s, 1H), 12,60 (s, 1H) ppm.
Se emplearon procedimientos análogos a los utilizados para preparar el compuesto del ejemplo 47 para preparar los compuestos de los ejemplos 48-57.
Ej.
Posición de la amida G1 G2 LCMS (M+1)+
48
5 1H-imidazol-2-ilo 2-isoquinolin-3-ilo 370
Ej. de referencia 49
4 4-fluorofenilo 2-isoquinolin-3-ilo 398
Ej. de referencia 50
4 fenilo 2-isoquinolin-3-ilo 380
51
5 1H-imidazol-2-ilo piridin-2-ilo 320
Ej. de referencia 52
4 4-clorofenilo 2-isoquinolin-3-ilo 414
Ej. de referencia 53
4 4-metoxifenilo 2-isoquinolin-3-ilo 410
Ej. de referencia 54
4 bencilo 2-isoquinolin-3-ilo 394
55
5 benz-1H-imidazol-2-ilo piridin-2-ilo 370
Ej. de referencia 56
4 3-hidroxipropilo 2-isoquinolin-3-ilo 362
Ej. de referencia 57
4 metilo 2-isoquinolin-3-ilo 318
ntermedio A: Éster metílico del ácido 2-amino-3H-benzoimidazol-4-carboxílico
Se sintetizó el éster metílico del ácido 2,3-diaminobenzoico con un rendimiento cuantitativo (1,7 g) a partir del éster metílico del ácido 2-amino-3-nitrobenzoico (2,0 g, 8,8 mmol) como se describe en el procedimiento general C.
10 Se disolvieron 1,7 g (10,2 mmol) del anterior éster metílico en una mezcla de 20 ml de etanol y 10 ml de H2O. A esta disolución en agitación se le añadieron 1,6 g (15,3 mmol) de BrCN en una porción, y la mezcla resultante se sometió a reflujo durante 1,0 h. La mezcla de reacción se enfrió hasta la temperatura ambiente, se concentró hasta 10 ml, y se lavó con acetato de etilo (20 ml). La capa de EtOAc se extrajo con agua (20 ml). Los extractos acuosos reunidos se neutralizaron con una disolución saturada de NaHCO3 hasta pH de aproximadamente 8, y la suspensión
15 resultante se extrajo con EtOAc (50 ml). La capa orgánica se lavó con agua y una disolución de salmuera, se secó (Na2SO4), y se evaporó para producir 1,7 g (90%) del compuesto del título. LCMS: 192 (M+1)+.
Intermedio B: (1H-imidazol-2-il)amida del ácido 2-amino-3H-benzoimidazol-4-carboxílico
Se suspendieron 5,0 g (27,4 mmol) del ácido 2-amino-3-nitrobenzoico y 12,48 g (32,9 mmol) de HBTU en 20 ml de DMF. A esta suspensión se le añadieron 10 ml de DIEA y la mezcla resultante se agitó durante 10 minutos para formar una pasta. A esta pasta se le añadieron 10 ml de DMF, seguido de 9 g (68,2 mmol) de sulfato de 2aminoimidazol. La mezcla resultante se calentó a 75 ºC durante 3,0 h. La mezcla de reacción se enfrió hasta la temperatura ambiente y se añadieron 5 ml de NaoH 2 , seguido de 200 ml de una disolución de salmuera. Un sólido precipitó de la disolucion y se recogió mediante filtración, se lavó con agua (300 ml), acetato de etilo (100 ml) y se secó al vacío para proporcionar 5,3 g (75%) de 2-amino-N-(1H-imidazol-2-il)-3-nitrobenzamida como un sólido amarillo. El producto se hidrogenó según el procedimiento general C para producir 2,3-diamino-N-(1H-imidazol-2il)benzamida (4,5 g).
Se disolvieron 4,5 g (21,2 mmol) del anterior sólido en una mezcla de 40 ml de etanol y 8 ml de H2O. A esta disolución en agitación se le añadieron 3,3 g (31,8 mmol) de BrCN y la mezcla resultante se sometió a reflujo durante 1,0 h. La mezcla de reacción se enfrió hasta la temperatura ambiente y el disolvente se evaporó y se ajustó a un pH de aproximadamente 8,0 con NH4OH acuoso. El sólido resultante se filtró. El sólido se lavó después con agua (100 ml), acetato de etilo (50 ml) y se secó al vacío para producir 2,5 g (50%) de la (1H-imidazol-2-il)amida del ácido 2amino-3H-benzoimidazol-4-carboxílico. LCMS: 243 (M+1)+.
jemplo 58
Se sintetizaron 2,6 g (75%) del éster metílico del ácido 2-[(isoquinolin-3-carbonil)amino]-1H-benzoimidazol-4carboxílico a partir del ácido isoquinolin-3-carboxílico (1,7 g, 10 mmol), HBTU (4,6 g, 12 mmol), y el éster metílico del ácido 2-amino-3H-benzoimidazol-4-carboxílico sintetizado anteriormente (1,9 g, 10 mmol) según se describe en el procedimiento general A. El éster entonces se hidrolizó según el procedimiento general B para producir 2,2 g (88%) del ácido. LCMS: 333 (M+1)+.
Se hicieron reaccionar 332 mg (1,0 mmol) del anterior ácido 2-[(isoquinolin-3-carbonil)amino]-1H-benzoimidazol-4carboxílico (0,33 g, 1,0 mmol) con 800 mg (2,0 mmol) de HBTU y sulfato de 2-aminoimidazol (400 mg, 3,0 mmol) en 3,0 ml de DMF y 1,0 ml de DIEA según se describe en el procedimiento general A. Después de enfriar hasta la temperatura ambiente, la mezcla de reacción se diluyó con 0,6 ml de una disolución acuosa de NaOH 5 N y 4,0 ml de salmuera. El sólido se recogió mediante filtración y se lavó con NaOH 2 N acuoso (3,0 ml), seguido de H2O y EtOAc (3 x de cada uno) para producir 224,0 mg del compuesto bruto. El compuesto bruto se calentó en 3,0 ml de DMF a 80 ºC durante 20 minutos. La torta del filtro se lavó con otro 1,0 ml de DMF caliente. El filtrado reunido se volvió a calentar para producir una disolución transparente, después se enfrió y se añadieron 2,0 ml de EtOAc, seguido de 4,0 ml de H2O. La mezcla se agitó, y se formó un sólido gradualmente entre las capas de EtOAc y DMF/H2O. El sólido se recogió mediante filtración y se lavó con H2O, EtOAc y MeOH (3 x de cada uno), después se secó para producir la [4-(1H-imidazol-2-ilcarbamoil)-1H-benzoimidazol-2-il]amida del ácido isoquinolin-3-carboxílico (83,0 mg, 21%). LCMS: 398,0 (M+1)+. RMN de 1H (DMSO-d6, 400 MHz): 8 12,29 (s, 1H), 11,86 (s, 1H), 9,52 (s, 1H), 8,81 (s, 1H), 8,31 (t, 2H), 7,80-7,95 (m, 4H), 7,32 (t, 1H), 6,88 (s, 1H), 6,77 (s, 1H) ppm.
Ejemplo 59
Se hicieron reaccionar 70 mg (0,45 mmol) del ácido 4-clorobenzoico, 170 mg (0,45 mmol) de HBTU en una mezcla de 3 ml de DMF y 1 ml de DIEA, con 100 mg (0,4 mmol) de la (1H-imidazol-2-il)amida del ácido 2-amino-3Hbenzoimidazol-4-carboxílico sintetizada anteriormente según se describe en el procedimiento general A, y se aisló la (1H-imidazol-2-il)amida del ácido 2-(4-clorobenzoilamino)-1H-benzoimidazol-4-carboxílico (30 mg, 17,24%). LCMS: 382 (M+1)+. RMN de 1H (DMSO-d6, 400 MHz): 8 11,99 (d, 1H), 8,16 (d, 2H), 7,94 (d, 1H), 7,70 (dd, 3H), 7,30 (t, 1H), 6,81 (d, 2H) ppm.
Se emplearon procedimientos análogos a los utilizados para preparar el compuesto del ejemplo 59 para preparar los compuestos de los ejemplos 60-127.
Ej.
Posición de la amida W Ar1 LCMS (M+1)+
60
4 1H-benzimidazol-2-ilo isoquinolin-3-ilo 448
Ej. de referencia 61
4 benztiazol-2-ilo isoquinolin-3-ilo 465
Ej. de referencia 62
4 [1,3,4}-tiadiazol-2-ilo isoquinolin-3-ilo 416
Ej. de referencia 63
4 piridin-2-ilo isoquinolin-3-ilo 409
Ej. de referencia 64
4 piridin-3-ilo isoquinolin-3-ilo 409
65
4 1H-benzimidazol-2-ilo 1H-indol-2-ilo 435
66
5 1H-benzimidazol-2-ilo isoquinolin-3-ilo 448
Ej. de referencia 67
4 1H-indazol-5-ilo isoquinolin-3-ilo 448
Ej. de referencia 68
4 quinolin-3-ilo isoquinolin-3-ilo 459
Ej. de referencia 69
5 benzotiazol-2-ilo isoquinolin-3-ilo 465
Ej. de referencia 70
5 tiazol-2-ilo isoquinolin-3-ilo 415
71
4 1H-imidazol-2-ilo fenilo 347
Ej. de referencia 72
4 furan-2-ilmetilo isoquinolin-3-ilo 412
Ej. de referencia 73
4 2-fenoxifenilo isoquinolin-3-ilo 500
Ej. de referencia 74
4 3-fenoxifenilo isoquinolin-3-ilo 500
Ej. de referencia 75
4 4-fenoxifenilo isoquinolin-3-ilo 500
Ej. de referencia 76
4 (1S)-1-feniletilo isoquinolin-3-ilo 436
Ej. de referencia 77
4 (1R)-1-feniletilo isoquinolin-3-ilo 436
Ej. de referencia 78
4 1H-imidazol-2-ilo benzotiofen-2-ilo 403
79
4 1H-imidazol-2-ilo naftalen-2-ilo 397
80
4 1H-imidazol-2-ilo 4’-bifenilo 423
81
4 1H-imidazol-2-ilo 1H-indol-2-ilo 386
82
4 1H-imidazol-2-ilo 3,5-difluorofenilo 383
83
4 1H-imidazol-2-ilo 4-fluorofenilo 365
Ej. de referencia 84
4 (tiofen-2-il)etilo isoquinolin-3-ilo 442
Ej. de referencia 85
5 fenilo isoquinolin-3-ilo 408
Ej. de referencia 86
4 (5-metilfuran-2-il)metilo isoquinolin-3-ilo 423
Ej. de referencia 87
4 bencilo isoquinolin-3-ilo 422
Ej. de referencia 88
4 (tiofen-2-il)metilo isoquinolin-3-ilo 428
Ej. de referencia 89
4 fenetilo isoquinolin-3-ilo 436
Ej. de referencia 90
4 etilo isoquinolin-3-ilo 360
Ej. de referencia 91
4 terc-butilo isoquinolin-3-ilo 388
Ej. de referencia 92
4 1H-imidazol-2-ilo benzofuran-2-ilo 387
Ej. de referencia 93
4 2,3,4,9-tetrahidro-1Hbeta-carbolin-2-ilo isoquinolin-3-ilo 487
Ej. de referencia 94
4 (benzotiofen-2-il)metilo isoquinolin-3-ilo 478
Ej. de referencia 95
4 (benztiazol-2-il)metilo isoquinolin-3-ilo 479
96
4 (1-metilbenzimidazol-2il)metilo isoquinolin-3-ilo 476
97
4 2-(1H-benzimidazol-2il)etilo isoquinolin-3-ilo 476
98
4 1H-imidazol-2-ilo 4-fluorobencilo 379
99
4 1H-imidazol-2-ilo 3-metoxi-4fluorobencilo 395
100
4 1H-imidazol-2-ilo 3,4-dimetoxifenilo 407
Ej. de referencia 101
4 tiazol-2-ilmetilo isoquinolin-3-ilo 429
102
4 1H-benzimidazol-2ilmetilo isoquinolin-3-ilo 462
103
4 1H-imidazol-2-ilo 4-trifluorometilfenilo 415
104
4 1H-imidazol-2-ilo 4-fenioxifenilo 439
Ej. de referencia 105
4 1H-imidazol-2-ilo quinolin-3-ilo 398
Ej. de referencia 106
4 1H-imidazol-2-ilo quinolin-2-ilo 398
Ej. de referencia 107
4 1H-imidazol-2-ilo furan-3-ilo 334
108
4 1H-imidazol-2-ilo 4-terc-butilfenilo 403
109
4 1H-imidazol-2-ilo 4-nitrofenilo 392
110
4 1H-imidazol-2-ilo 4-metoxifenilo 377
Ej. de referencia 111
4 1H-imidazol-2-ilo 1H-imidazol-2-ilo 337
112
4 1H-imidazol-2-ilo 4-isopropilfenilo 389
113
4 1H-imidazol-2-ilo 3-fluorofenilo 365
114
4 1H-imidazol-2-ilo 2-fluorofenilo 365
Ej. de referencia 115
4 1H-imidazol-2-ilo 5-clorobenzofuran-2-ilo 421
116
4 1H-imidazol-2-ilo 6,7-dimetoxi-2isoquinolin-3-ilo 458
Ej. de referencia 117
4 1H-imidazol-2-ilo 3-clorofenilo 381
118
4 1H-imidazol-2-ilo 2-clorofenilo 381
Ej. de referencia 119
4 1H-imidazol-2-ilo 1H-indazol-3-ilo 387
120
4 1H-imidazol-2-ilo 1-metilindol-2-ilo 400
Ej. de referencia 121
4 1H-imidazol-2-ilo 1-metilindazol-3-ilo 401
122
4 4-fenil-1H-imidazol-2-ilo isoquinolin-3-ilo 474
123
4 1H-imidazol-2-ilo 5-metilindol-2-ilo 400
124
4 1H-imidazol-2-ilo 5-fenoxipiridin-2-ilo 440
125
4 1H-imidazol-2-ilo 1-bencilindol-2-ilo 476
126
4 1H-imidazol-2-ilo 1-n-propilindol-2-ilo 428
127
4 1H-imidazol-2-ilo 1,5-dimetilindol-2-ilo 414
jemplo de referencia 128
Se suspendieron 1,0 g (5,2 mmol) del éster metílico del ácido 2-amino-3H-benzoimidazol-4-carboxílico en 10 ml de H2SO4 concentrado a -15 ºC y se enfrió hasta -30 ºC. Nitrato de potasio (0,58 g, 5,72 mmol) disuelto en 10 ml de ácido sulfúrico y enfriado hasta 0 ºC se añadió después gota a gota a la mezcla de reacción. La mezcla de reacción se agitó a -30 ºC durante 15 min y después se calentó hasta -10 ºC a lo largo de 30 min. Después la mezcla se vertió en un vaso de precipitado que contenía hielo y se neutralizó (pH de aproximadamente 8) con una disolución de amoniaco acuoso concentrado. El sólido resultante se filtró. El sólido obtenido se lavó con agua fría y éter, y se secó al vacío para proporcionar 0,85 g (70%) del éster metílico del ácido 2-amino-6-nitro-1H-benzoimidazol-4-carboxílico como un sólido. LCMS: 239 (M+1)+.
Se hicieron reaccionar 0,5 g (2,12 mmol) del éster metílico del ácido 2-amino-6-nitro-1H-benzoimidazol-4-carboxílico con 0,37 g (2,12 mmol) del ácido isoquinolin-3-carboxílico y 0,89 g (2,33 mmol) de HBTU según se describe en el procedimiento general A, para proporcionar 0,67 g (80%) del éster metílico del ácido 2-[(isoquinolin-3carbonil)amino]-6-nitro-1H-benzoimidazol-4-carboxílico. LCMS: 392 (M+1)+. El éster se disolvio en DMF seca (5 ml) y se añadieron 0,22 g (5,1 mmol) de LiCl en una porción. La mezcla resultante se agitó a 120 ºC durante 12 h, se diluyó con agua, y el sólido se recogió mediante filtración. El sólido se lavó con agua (20 ml), éter (10 ml) y se secó al vacío para proporcionar 0,6 g (93%) del ácido 2-[(isoquinolin-3-carbonil)amino]-6-nitro-1H-benzoimidazol-4carboxílico. LCMS: 378 (M+1)+.
Se hicieron reaccionar 0,5 g (1,3 mmol) del anterior ácido (ejemplo 128) con 0,6 g (1,6 mmol) de HBTU y 0,35 g (1,3 mmol) de 2-aminoimidazol según se describió en el procedimiento general A. Después de que la reacción se completase, la mezcla de reacción se diluyó con agua (20 ml), 3,0 ml de NaOH 2 N y se agitó durante 15 min. El sólido resultante se filtró, se lavó con agua, éter dietílico y se secó al vacío para proporcionar 0,1 g (17,2%) de la [4(1H-imidazol-2-ilcarbamoil)-6-nitro-1H-benzoimidazol-2-il]amida del ácido isoquinolin-3-carboxílico. LCMS: 443 (M+1)+.
Ejemplo de referencia 129
Se suspendieron 0,1 g (0,2 mmol) de la [4-(1H-imidazol-2-ilcarbamoil)-6-nitro-1H-benzoimidazol-2-il]amida del ácido isoquinolin-3-carboxílico (ejemplo 128) en una mezcla de 2 ml de DMF y 5 ml de ácido acético. A esta disolución en agitación se le añadieron aproximadamente 20 mg de Pd al 10% sobre carbono, y la mezcla resultante se hidrogenó a 289,58 kPa de H2 a temperatura ambiente durante 3,0 h. La mezcla de reacción se filtró, y el sólido se lavó con 5 ml de DMF. El filtrado y los lavados se reunieron y se evaporaron para reducir el volumen hasta 10 ml, y después se diluyeron con NaHCO3 saturado (10 ml) y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera y se evaporó para producir 85 mg (91%) de la [6-amino-4-(1H-imidazol-2-ilcarbamoil)-1H-benzoimidazol-2il]amida del ácido isoquinolin-3-carboxílico. LCMS: 413 (M+1)+.
Ejemplo 130
Se disolvieron 20 mg (0,04 mmol) de la [6-amino-4-(1H-imidazol-2-ilcarbamoil)-1H-benzoimidazol-2-il]amida del ácido isoquinolin-3-carboxílico (ejemplo 129) en piridina (2 ml). A esta disolución en agitación a 0 ºC se le añadieron 5,6 mg (0,053 mmol) de cloruro de isobutirilo en una porción. La mezcla de reacción se agitó durante 10 min a 0 ºC y se calentó hasta la temperatura ambiente. La piridina se evaporó y se añadió agua (5 ml) a la mezcla de reacción. La
mezcla se agitó durante 10 min y el sólido resultante se retiró mediante filtración, se lavó con agua (2 ml) y éter dietílico (5 ml), y se secó para proporcionar 15,5 mg (66,5%) de la [4-(1H-imidazol-2-ilcarbamoil)-6-isobutirilamino1H-benzoimidazol-2-il]amida del ácido isoquinolin-3-carboxílico. LCMS: 483 (M+1)+. RMN de 1H (CD3OD, 400 MHz): 8 9,43 (s, 1H), 8,77 (s, 1H), 8,06-8,31 (m, 5H), 7,80-7,93 (m, 3H), 7,08 (s, 2H), 2,45 (m, 1H), 1,1 (d, 6H) ppm.
Se emplearon procedimientos análogos a los utilizados para preparar el compuesto del ejemplo 130 para preparar los compuestos de los ejemplos 131-133.
Ej.
R LCMS (M+1)+
131
fenilo 517
132
isobutilo 497
133
bencilo 531
jemplo de referencia 134
A una disolución de 0,1 g (0,52 mmol) del éster metílico del ácido 2-amino-1H-benzoimidazol-4-carboxílico (intermedio A) en DMSO (1 ml) se le añadieron 0,089 g (0,52 mmol) de bromuro de bencilo, y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. La conversión se controló mediante LCMS. Después del tratamiento habitual, el residuo se purificó mediante una cromatografía en columna eluyendo con DCM/metanol (en v/v = 10:1) para producir 0,08 g (55%) del éster metílico del ácido 2-amino-1-bencil-1H-benzoimidazol-4-carboxílico. LCMS: 281 (M+1)+. RMN de 1H (DMSO-d6, 400 MHz): 8 7,49 (dd, 1H), 7,29 (t, 2H), 7,25 (m, 2H), 7,16 (m, 2H), 7,05 (sa, 2H), 6,85 (t, 1H), 5,28 (s, 2H), 3,79 (s, 3H) ppm.
A una disolución de 0,031 g (0,18 mmol) del ácido isoquinolin-3-carboxílico en DMF (1 ml) se le añadieron 0,085 g (0,22 mmol) de HBTU y 0,1 ml de DIEA. La mezcla se agitó durante 5 min, y después se añadieron 0,04 g (0,18 mmol) del éster metílico del ácido 2-amino-1-bencil-1H-benzoimidazol-4-carboxílico en una porción. La mezcla de reacción se agitó durante 1 h. Después del tratamiento habitual, se aislaron 45 mg (73%) del éster metílico del ácido 1-bencil-2-[(isoquinolin-3-carbonil)amino]-1H-benzoimidazol-4-carboxílico después de una purificación mediante una cromatografía en columna eluyendo con DCM/metanol (en v/v desde 15:1 a 10:1). LCMS: 437 (M+1)+. RMN de 1H (DMSO-d6, 400 MHz): 8 12,8 (s, 1H), 9,41 (s, 1H), 8,92 (s, 1H), 8,20 (d, 1H), 8,14 (d, 1H), 7,84 (t, 1H), 7,77 (m, 3H), 7,51 (d, 2H), 7,32 (m, 4H), 5,63 (s, 2H), 3,99 (s, 3H) ppm.
Ejemplo 135
A una disolución de 45 mg (0,12 mmol) del éster metílico del ácido 1-bencil-2-[(isoquinolin-3-carbonil)amino]-1Hbenzoimidazol-4-carboxílico (ejemplo 134) en THF (1 ml) se le añadió metanol (1 ml) y una disolución de LiOH 1 N (1 ml). La reacción se calentó a 65 ºC durante 45 min, y la conversión se controló mediante TLC. Después de enfriar hasta la temperatura ambiente, los disolventes orgánicas se retiraron a presión reducida, y el residuo de la reacción se acidificó (pH = 2) mediante la adición de una disolución de HCl 1 N. El producto sólido se recogió mediante filtración y después se secó para producir 43 mg (100%) del ácido 1-bencil-2-[(isoquinolin-3-carbonil)amino]-1Hbenzoimidazol-4-carboxílico. LCMS: 423 (M+1)+.
A una disolución de 43 mg (0,12 mmol) del anterior ácido bruto en DMF (0,7 ml) se le añadieron 75 mg (0,2 mmol) de HBTU y DIEA (0,1 ml). La mezcla se agitó durante 5 min, y después se añadieron 40 mg (0,3 mmol) de sulfato de 2
aminoimidazol en una porción. La mezcla de reacción se calentó a 80 ºC durante 1 h. Después del tratamiento habitual según se describe en el procedimiento general A, se aislaron 25 mg (50%) de la [1-bencil-4-(1H-imidazol-2ilcarbamoil)-1H-benzoimidazol-2-il]amida del ácido isoquinolin-3-carboxílico después de una purificación mediante una cromatografía en columna eluyendo con DCM/metanol (en v/v desde 15:1 a 7:1). LCMS: 488 (M+1)+.
jemplo 136
Se sintetizaron 15 mg de la [4-(1H-imidazol-2-ilcarbamoil)-1-metil-1H-benzoimidazol-2-il]amida del ácido isoquinolin3-carboxílico siguiendo los mismos procedimientos descritos anteriormente para el ejemplo 135, con la excepción de que se utilizó yoduro de metilo en lugar de bromuro de bencilo. LCMS: 412 (M+1)+.
Ejemplo de referencia 137
Se sintetizaron 20 mg de la 4-(bencilcarbamoil-1-metil-1H-benzoimidazol-2-il)amida del ácido isoquinolin-3carboxílico siguiendo los mismos procedimientos descritos anteriormente para el ejemplo 135, con la excepción de que se utilizó yoduro de metilo en lugar de bromuro de bencilo, y que se utilizó bencilamina en lugar de sulfato de 2aminoimidazol. LCMS: 436 (M+1)+.
Ejemplo de referencia 138
A una disolución de 48,4 mg (0,2 mmol) de la (1H-imidazol-2-il)amida del ácido 2-amino-3H-benzoimidazol-4carboxílico (intermedio B) en DMF seca (1,0 ml) se le añadieron 49 mg (0,3 mmol) de diimidazol-1-ilmetanona en una porción. La mezcla se calentó a 50 ºC durante 30 min, y después de enfriar hasta la temperatura ambiente se le añadieron 23 mg (0,16 mmol) de isoquinolin-3-ilamina a la mezcla de reacción. La mezcla de reacción se agitó a 45 ºC durante 45 min. Después de enfriar hasta la temperatura ambiente, el disolvente orgánico se eliminó a presión reducida. El residuo se purificó mediante una cromatografía en columna eluyendo con DCM/metanol (en v/v = de
10:1 a 8:1) para producir 17 mg (20%) de la (1H-imidazol-2-il)amida del ácido 2-(3-isoquinolin3-ilureido)-1Hbenzoimidazol-4-carboxílico. LCMS: 413 (M+1)+.
Ejemplo de referencia 139
A una disolución de 150 mg (0,95 mmol) de isoquinolin-3-carbaldehído en DCE seco (1 ml) se le añadieron 60 mg (0,25 mmol) de la (1H-imidazol-2-il)amida del ácido 2-amino-3H-benzoimidazol-4-carboxílico (intermedio B) y Ti(OiPr)4 (3 ml). La mezcla se sonicó durante 30 min y después se agitó a temperatura ambiente durante 6 h. Se añadió NaBH4 (0,5 g), y la mezcla se agitó durante 12 h. La reacción se extinguió mediante la adición de metanol (2 ml). Después del tratamiento habitual, el residuo se purificó mediante una cromatografía en columna eluyendo con DCM, después EtOAc/metanol (en v/v = 100:5) para producir 7 mg (7%) de la (1H-imidazol-2-il)amida del ácido 2[(isoquinolin-3-ilmetil)amino]-1H-benzoimidazol-4-carboxílico. LCMS: 384 (M+1)+. RMN de 1H (DMSO-d6, 400 MHz): 8 7,96 (d, 1H), 7,91 (d, 1H), 7,67 (m, 2H), 7,53 (t, 1H), 7,36 (d, 1H), 7,02 (t, 1H), 6,90 (s, 1H), 6,85 (s, 1H), 4,78 (d, 2H) ppm.
Ejemplo 140
Se disolvieron 3,4 g (20,5 mmol) de 3,4-diaminobenzoato de metilo en una mezcla de 50 ml de etanol y 10 ml de H2O. A esta disolución en agitación se le añadieron 2,6 g (24,5 mmol) de BrCN en una porción, y la mezcla resultante se calentó a reflujo durante 1,0 h. La mezcla de reacción se enfrió hasta la temperatura ambiente, se concentró hasta 10 ml, y después se lavó con acetato de etilo (20 ml). La capa de EtOAc se extrajo con agua (20 ml). Los extractos acuosos reunidos se neutralizaron con una disolución saturada de NaHCO3 hasta un pH de aproximadamente 8, y la suspensión resultante se extrajo con EtOAc (50 ml). La capa orgánica se lavó con agua y una disolución de salmuera, se secó con Na2SO4, y se evaporó para producir el éster metílico del ácido 2-amino-1Hbenzoimidazol-5-carboxílico, que se empleó directamente en la siguiente etapa sin más purificación.
El éster metílico del ácido 2-[(isoquinolin-3-carbonil)amino]-1H-benzoimidazol-5-carboxílico se preparó a partir de 1,9 g (10 mmol) de ácido isoquinolin-3-carboxílico monohidrato, 4,6 g (12 mmol) de HBTU, y 1,9 g (10 mmol) del éster metílico del ácido 2-amino-1H-benzoimidazol-5-carboxílico según se describe en el procedimiento general A. Después, una porción de 0,35 g (1,0 mmol) del éster metílico del ácido 2-[(isoquinolin-3-carbonil)amino]-1Hbenzoimidazol-5-carboxílico se hidrolizó según el procedimiento general B para producir el ácido 2-[(isoquinolin-3carbonil)amino]-1H-benzoimidazol-5-carboxílico como un sólido de color amarillo claro, que se utilizó en la etapa de acoplamiento final sin más purificación.
Se hicieron reaccionar 0,15 g (0,45 mmol) del ácido 2-[(isoquinolin-3-carbonil)amino]-1H-benzoimidazol-5-carboxílico con 0,26 g (0,68 mmol) de HBTU y 0,06 g (0,45 mmol) de sulfato de 2-aminoimidazol en 3,0 ml de DMF y 1,0 ml de DIEA según se describe en el procedimiento general A. Después de enfriar hasta la temperatura ambiente, la mezcla de reacción se diluyó con agua, el sólido se recogió mediante filtración, se disolvió con MeOH y se evaporó sobre gel de sílice, y se aisló mediante una cromatografía de resolución rápida en columna (500 ml de DCM/20 ml de
NH3/MeOH) para producir aproximadamente 10 mg de la [5-(1H-imidazol-2-ilcarbamoil)-1H-benzoimidazol-2-il]amida del ácido isoquinolin-3-carboxílico deseada. LCMS: 398,0 (M+1)+.
jemplo de referencia 141
A una disolución de 1,53 g (10 mmol) de 3-nitrobencen-1,2-diamina en etanol (20 ml) se le añadieron 1,3 g (12,5 mmol) de BrCN y agua (5 ml). La mezcla se sometió a reflujo durante 1,0 h. Después de enfriar hasta la temperatura ambiente, el disolvente se concentró, después el residuo se disolvió en agua, y el pH se ajustó a 8,0 con una disolución saturada de NaHCO3. El sólido resultante se filtró, se lavó con agua y se secó al vacío para producir 1,42 g (80%) de la 7-nitro-1H-benzoimidazol-2-ilamina. LCMS: 179 (M+1)+.
Se hicieron reaccionar 1,42 g (8 mmol) de la anterior 7-nitro-1H-benzoimidazol-2-ilamina con 1,38 g (8 mmol) de ácido isoquinolin-3-carboxílico, 3,4 g (9 mmol) de HBTU en 30,0 ml de DMF y 5,0 ml de DIEA, según se describe en el procedimiento general A. Después de enfriar hasta la temperatura ambiente, la mezcla de reacción se diluyó con 60 ml de NaHCO3 saturado y 100 ml de agua. El sólido se recogió mediante filtración y se lavó con agua y se secó a presión reducida, y después se sometió a una hidrogenación según se describe en el procedimiento general C para producir 1,0 g (41%) de la (7-amino-1H-benzoimidazol-2-il)amina del ácido isoquinolin-3-carboxílico. LCMS: 304 (M+1)+.
A una disolución de 30 mg (0,1 mmol) de la anterior (7-amino-1H-benzoimidazol-2-il)amina del ácido isoquinolin-3carboxílico en DMF seca (1 ml) se le añadieron 24 mg (0,15 mmol) de diimidazol-1-ilmetanona en una porción. La mezcla se calentó a 50 ºC durante 30 min. Después de enfriar hasta la temperatua ambiente se añadieron 16 mg (0,15 mmol) de 4-fluorofenilamina a la reacción. La mezcla de reacción se agitó a 45 ºC durante 45 min. Después de enfriar hasta la temperatura ambiente, el disolvente orgánico se retiró a presión reducida y el residuo se purificó mediante una cromatografía en columna eluyendo con DCM/metanol (en v/v = de 10:0,5 a 10:1) para proporcionar 17 mg (39%) de la {7-[3-(4-fluorofenil)ureido]-1H-benzoimidazol-2-il}amida. LCMS: 441 (M+1)+.
Mediante procedimientos análogos a los utilizados para preparar el ejemplo 141 y los que aparecen en los pertinentes esquemas anteriores, se sintetizaron los siguientes compuestos.
Ej.
Ar LCMS (M+1)+
Ej. de referencia 142
4-metoxifenetilo 481
Ej. de referencia 143
4-metoxibencilo 467
Ejemplo 144
A una disolución en agitación de 200 mg (0,92 mmol) de 2,3-diamino-N-(1H-imidazol-2-il)benzamida (sintetizada como se describe en el intermedio B) en 2,0 ml de ácido acético se le añadieron 200 mg (1,15 mmol) de 2,2,2tricloroacetamida y se continuó la agitación durante 30 min a temperatura ambiente. Después se añadieron 0,5 ml de HCl al 1% en metanol y se continuó la agitación durante 45 min más a temperatura ambiente. La evaporación del disolvente produjo el éster bruto, que se disolvió en THF y metanol 4:1 (5 ml) y después se añadió 1,0 ml de LiOH 2 N a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 min, el pH se ajustó a 3,0 y después se extrajo con acetato de etilo dos veces (2 x 25 ml). Los disolventes orgánicos reunidos se secaron, se evaporaron para producir 100 mg (40%) de ácido 4-(1H-imidazol-2-ilcarbamoil)-1H-benzoimidazol-2-carboxílico que se utilizó en la siguiente etapa sin más purificación. LCMS: 272 (M+1)+.
A una disolución en agitación de 100 mg (0,36 mmol) del anterior ácido en 2,0 ml de DMF se le añadieron 140 mg (0,72 mmol) de EDIC. La mezcla de reacción se agitó durante 10 min y después se añadieron 53 mg (0,36 mmol) de isoquinolin-3-ilamina. La mezcla de reacción se agitó durante 20 h más y se enfrió hasta la temperatura ambiente, y se añadieron 5,0 ml de agua y 5,0 ml de NaHCO3 saturado. El sólido resultante se filtró, se lavó con agua, éter y se secó para producir 20 mg (13,6%) de la 4-[(1H-imidazol-2-ilamida]-2-isoquinolin-3-ilamida del ácido 1Hbenzoimidazol-2,4-dicarboxílico. LCMS: 398 (M+1)+.
jemplo de referencia 145
A una disolución de 0,33 g (1,0 mmol) del ácido [(isoquinolin-1-carbonil)amino]-3H-benzoimidazol-4-carboxílico (del ejemplo 58) en DMF (5 ml) se le añadieron 0,47 g (1,25 mmol) de HBTU y DIEA (0,5 ml). La mezcla se agitó durante 5 min, y después se añadieron 0,22 g (2,0 mmol) de bencen-1,2-diamina en una porción. La mezcla de reacción se calentó a 50 ºC durante 1 h y, después de enfriar hasta la temperatura ambientes el producto del acoplamiento se precipitó mediante la adición de una disolución de carbonato de sodio acuosa saturada (15 ml). El sólido se filtró, se lavó con agua, y se secó para proporcionar 0,35 g (80%) de la [7-(2-aminofenilcarbamoil)-1H-benzoimidazol-2il]amida del ácido isoquinolin-1-carboxílico. LCMS: 443 (M+1)+.
A una disolución de 169 mg (0,4 mmol) de la [7-(2-aminofenilcarbamoil)-1H-benzoimidazol-2-il]amida del ácido isoquinolin-1-carboxílico en AcOH (15 ml) se le añadió NH4OAc (0,5 g). La mezcla se calentó a 130 ºC durante 30 min. Después de enfriar hasta la temperatura ambiente, el AcOH se retiró a presión reducida, se extrajo con EtOAc (50 ml), se lavó con una disolución de bicarbonato de sodio acuosa saturada y salmuera. La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se concentró. El residuo se disolvió en DCM (3 ml) y se añadieron 5 ml de hexano. El sólido resultante se filtró y se secó para producir 120 mg (75%) de la (1H,3’H-[2,4’]bibenzoimidazol-2’-il)amida del ácido isoquinolin-1-carboxílico. LCMS: 405 (M+1)+.
Mediante procedimientos análogos a los utilizados para preparar el ejemplo 145 y los que aparecen en los
pertinentes esquemas anteriores, se sintetizaron los siguientes compuestos.
Ej.
R LCMS (M+1)+
Ej. de referencia 146
3H-imidazo[4,5-c]piridin-2-ilo 406
Ej. de referencia 147
4-fenil-1H-imidazol-2-ilo 431
Ej. de referencia 148
1H-imidazol-2-ilo 355
Ej. de referencia 149
4-(4-clorofenil)-1H-imidazol-2-ilo 465
Ejemplo de referencia 150
A una disolución de 61 mg (0,2 mmol) de la (4-amino-1H-benzoimidazol-2-il)amida del ácido isoquinolin-3-carboxílico en AcOH (5 ml) se le añadió formaldehído (0,7 ml, disolución acuosa al 37%), 0,3 ml de etandial y NH4OAc (0,5 g). La mezcla se calentó a 120 ºC durante 1 h. Después de enfriar hasta la temperatura ambiente y del tratamiento habitual, el residuo se purificó mediante una cromatografía en columna eluyendo con EtOAc/metanol (en v/v = 10:1) para producir 13 mg (18%) de la (4-imidazol-1-il-1H-benzoimidazol-2-il)amida del ácido isoquinolin-3-carboxílico. LCMS: 355 (M+1)+.
Ejemplo de referencia 151
A una disolución de 0,17 g (0,5 mmol) del ácido 2-[(isoquinolin-3-carbonil)amino]-1H-benzoimidazol-4-carboxílico (del ejemplo 58) en DMF (3 ml) se le añadieron 0,13 g (1 mmol) de 1-cloro-3,3-dimetilbutan-2-ona y DIEA (1 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 h, se extrajo con acetato de etilo, se lavó con agua y salmuera. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, y se evaporó a presión reducida para proporcionar 0,17 g (85%) del cetoéster que se disolvió en AcOH (5 ml), se añadieron 0,5 g de NH4OAc, y la mezcla se agitó a 100 ºC durante 1 h mediante microondas (150 W, 1723,69 kPa). El disolvente se evaporó y el residuo se purificó mediante una cromatografía en columna eluyendo con DCM/EtOAc (en v/v = 1:1) para producir 90 mg (73%) de la [4-(4-tercbutiloxazol-2-il)-1H-benzoimidazol-2-il]amida del ácido isoquinolin-3-carboxílico. LCMS: 412 (M+1)+.
jemplo de referencia 152
A una mezcla en agitacón de 1,0 g (5,2 mmol) del éster metílico del ácido 2-amino-3H-benzoimidazol-4-carboxílico (intermedio A) y 0,86 g (5,2 mmol) de CDI en 3,0 ml de DMF se le añadieron 0,75 g (5,2 mmol) de isoquinolin-3ilamina. La mezcla de reacción se calentó a 60 ºC durante 30 min, y después se enfrió hasta la temperatura ambiente. Se añadieron 5,0 ml de agua. El sólido resultante se filtró, se lavó con agua (10 ml) y éter (10 ml) y se secó para proporcionar el éster metílico del ácido 2-(3-isoquinolin-3-ilureido)-1H-benzoimidazol-4-carboxílico como un sólido que se hidrolizó según se describe en el procedimiento general B para proporcionar 0,75 g (40%) del ácido 2-(3-isoquinolin-3-ilureido)-1H-benzoimidazol-4-carboxílico. LCMS: 348 (M+1)+.
Se hicieron reaccionar 0,2 g (0,57 mmol) del anterior ácido con 0,24 g (0,63 mmol) de HBTU y 0,083 g (0,57) de 1Hpirazol-1-carboxamida según se describe en el procedimiento general A. Después de que la reacción se completase, la mezcla de reacción se diluyó con agua (5,0 ml) y se añadió NaHCO3 saturado y se agitó durante 15 min. El sólido resultante se filtró, se lavó con agua, éter, y se secó al vacío para proporcionar 0,15 g (62,5%) de la {4-[(iminopirazol1-ilmetil)carbamoil]-1H-benzoimidazol-2-il}amida del ácido isoquinolin-3-carboxílico como un sólido. LCMS: 425 (M+1)+.
A una disolución en agitación de 0,05 g (0,12 mmol) de la anterior amida y 0,088 g (1,12 mmol) de 3-aminopropan-1ol en DCM (5,0 ml) se le añadieron 0,077 g (0,68 mmol) de DIEA. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Se añadieron 5,0 ml de agua, y el sólido resultante se filtró, se lavó con agua y éter, y se secó para proporcionar 0,03 g (57,6%) de 1-{4-[N’-(3-hidroxipropil)guanidinocarbonil]-1H-benzoimidazol-2-il)-3isoquinolin-3-ilurea. LCMS: 447 (M+1)+.
Mediante procedimientos análogos a los utilizados para preparar el ejemplo 152 y los que aparecen en los pertinentes esquemas anteriores, se sintetizaron los siguientes compuestos.
Ej.
R LCMS (M+1)+
Ej. de referencia 153
n-propilo 431
Ej. de referencia 154
4-hidroxibutilo 461
Ejemplo de referencia 155 Se hicieron reaccionar 100 mg (0,3 mmol) del ácido 2-[(isoquinolin-3-carbonil)amino]-1H-benzoimidazol-4-carboxílico (del ejemplo 58) con 130 mg (0,33 mmol) de HBTU y 55 mg (0,3 mmol) de 4-metansulfonilbencilamina en 3,0 ml de
DMF y 1,0 ml de DIEA según se describe en el procedimiento genteral A. Después del tratamiento habitual según se describe en el procedimiento general A, se aislaron 50 mg (33%) de la [4-(4-metansulfonilbencilcarbamoil)-1Hbenzoimidazol-2-il]amida del ácido isoquinolin-3-carboxílico. LCMS: 500 (M+1)+.
jemplo 156
A una disolución de 5 g (38 mmol) de 2-clorociclohexanona en MeCN (150 ml) se le añadieron 7 g (69 mmol) de Nacetilguanidina. La mezcla se sometió a reflujo durante 24 h. Después de la eliminación de todo el disolvente, el residuo se agitó con Na2CO3 acuoso saturado (50 ml) durante 5 min, se filtró y el sólido se secó para proporcionar 1 g (14%) de N-(4,5,6,7-tetrahidro-1H-benzoimidazol-2-il)acetamida. LCMS: 180 (M+1)+. RMN de 1H (DMSO-d6, 400 MHz): 8 2,38 (m, 4H), 2,00 (s, 3H), 1,65 (m, 4H) ppm.
A una disolución de 150 mg (0,83 mmol) de N-(4,5,6,7-tetrahidro-1H-benzoimidazol-2-il)acetamida en metanol (3 ml) se le añadió agua (3 ml) y H2SO4 concentrado (0,3 ml). La mezcla se calentó a 100 ºC con microondas (150 W, 1723,69 kPa) durante 1 h. Después de la eliminación de todos los disolventes, el residuo se neutralizó con una disolución de Na2CO3 acuosa saturada y después se diluyó con metanol (50 ml). Después de la eliminación de las sales inorgánicas mediante una filtración, la fase orgánica se concentró y se secó al vacío para proporcionar 100 mg (86%) de la 4,5,6,7-tetrahidro-1H-benzoimidazol-2-ilamida, que se utilizó en la siguiente etapa sin más purificación.
A una disolución de 70 mg (0,2 mmol) del ácido 2-[(isoquinolin-3-carbonil)amino]-3H-benzoimidazol-4-carboxílico en DMF (2 ml) se le añadieron 100 mg (0,26 mmol) de HBTU y DIEA (0,3 ml). La mezcla se agitó durante 5 min, y después se añadieron 100 mg (0,7 mmol) de 4,5,6,7-tetrahidro-1H-benzoimidazol-2-ilamida. La mezcla de reacción resultante se calentó a 80 ºC durante 1,5 h. Después del tratamiento habitual, el residuo se purificó mediante una cromatografía en columna eluyendo con DCM/EtOAc (en v/v = 1:1) para producir 12 mg (13%) de la [4-(4,5,6,7tetrahidro-1H-benzoimidazol-2-ilcarbamoil)-1H-benzoimidazol-2-il]amida del ácido isoquinolin-3-carboxílico. LCMS: 452 (M+1)+.
Ejemplo 157
Una mezcla de 4,9 g (29,4 mmol) del hidrocloruro del ácido (1H-imidazol-4-il)acético, HCl 4 N en dioxano (22,5 ml) y metanol (70 ml) se sometió a reflujo durante la noche. La evaporación de los disolventes produjo el hidrocloruro del éster metílico del ácido (1H-midazol-4-il)acético. LCMS: 141 (M+1)+.
Una disolución acuosa (5,1 ml) de nitrito de sodio (4,5 mmol, 311 mg) se enfrió en un baño de hielo y se añadió a una mezcla de 694 mg (4,5 mmol) del éster metílico del ácido 4-aminobenzoico en HCl acuoso 2,36 N (7,5 ml) a 0 ºC. La mezcla se agitó a 0 ºC durante 30 min, y la mezcla de reacción se añadió a una mezcla de 795 mg (4,5 mmol) de hidrocloruro del éster metílico del ácido (1H-midazol-4-il)acético en una disolución de tetraborato de sodio acuosa saturada (150 ml). La mezcla se agitó a 0 ºC durante 1,5 h y lentamente se calentó hasta la temperatura ambiente. Se obtuvo el éster metílico del ácido 4-(4-metoxicarbonilmetil-1H-imidazol-2-ilazo)benzoico después de filtrar y lavar con agua en un rendimiento cuantitativo. LCMS: 303 (M+1)+.
Una mezcla del éster metílico del ácido 4-(4-metoxicarbonilmetil-1H-imidazol-2-ilazo)benzoico (2 mmol, 604 mg) sintetizado anteriormente, óxido de platino(IV) (60 mg) y metanol (50 ml) se hidrogenó (413,68 kPa) durante dos días (se añadió otra porción de PtO2 después de un día). Se añadió ácido trifluoroacético (TFA) (2 mmol, 0,15 ml) a la mezcla de reacción y se filtró. El filtrado se concentró, se diluyó con agua, y se lavó con éter (2 x 50 ml). La evaporación del agua de la disolución acuosa produjo el éster metílico del ácido (2-amino-1H-imidazol-4-il)acético como una sal TFA (273,8 mg, 51%). LCMS: 156 (M+1)+.
El éster metílico del ácido [2-({2-[(isoquinolin-3-carbonil)amino]-1H-benzoimidazol-4-carbonil}amino)-3H-imidazol-4il]acético se sintetizó según el procedimiento general A utilizando 339 mg (1,02 mmol) del ácido 2-[(isoquinolin-3carbonil)amino]-1H-benzoimidazol-4-carboxílico, 1,02 mmol del ácido trifluoroacético del éster metílico del ácido (2amino-1H-imidazol-4-il)acético, 387 mg (1,02 mmol) de HBTU, 3 ml de DMF y 0,704 ml (4 mmol) de DIEA calentados a 80 ºC durante 2 h. Una purificación mediante una cromatografía en columna produjo 234 mg (0,50 mmol, rendimiento del 49%) del compuesto deseado. LCMS: 470 (M+1)+.
Ejemplo 158
Se sintetizó el ácido [2-({2-[(isoquinolin-3-carbonil)amino]-1H-benzoimidazol-4-carbonil}amino)-3H-imidazol-4il]acético según el procedimiento general B a partir de 225 mg (0,479 mmol) del éster metílico del ácido [2-({2[(isoquinolin-3-carbonil)amino]-1H-benzoimidazol-4-carbonil}amino)-3H-imidazol-4-il]acético, 0,5 ml de LiOH acuoso 2 N, 2 ml de THF y 0,5 ml de metanol, agitando a temperatura ambiente durante 3 h. Se obtuvieron 116,9 mg (54%) del producto. LCMS: 456 (M+1)+.
Ejemplo 159 Se sintetizó la (4-{5-[(metoximetilcarbamoil)metil]-1H-imidazol-2-ilcarbamoil}-1H-benzoimidazol-2-il)amida del ácido isoquinolin-3-carboxílico según el procedimiento general A a partir de 109 mg (0,239 mmol) del ácido 2-({2[(isoquinolin-3-carbonil)amino]-1H-benzoimidazol-4-carbonil}amino)-3H-imidazol-4-il]acético, 50 mg (0,5 mmol) de hidrocloruro de O,N-dimetilhidroxilamina, 91 mg (0,24 mmol) de HBTU, 0,176 ml (1 mmol) de DIEA, y 1 ml de DMF, agitando a temperatura ambiente durante 1 h. Se obtuvieron 64,4 mg (54%) del producto. LCMS: 499 (M+1)+.
Mediante procedimientos análogos a los utilizados para preparar el ejemplo 155 a 159 y los que aparecen en los pertinentes esquemas anteriores, se sintetizaron los siguientes compuestos.
Ej.
W LCMS (M+1)+
160
5-isopropil-1H-imidazol-2-ilo 440
Ej. de referencia 161
4-fluorofenilo 426
Ej. de referencia 162
1-(4-metansulfonilfenil)etilo 514
Ej. de referencia 163
3-metansulfonilfenilo 486
Ej. de referencia 164
4-trifluorometoxibencilo 506
Ej. de referencia 165
4-metoxibencilo 452
Ej. de referencia 166
4-metilbencilo 436
Ej. de referencia 167
4-fluorobencilo 440
Ej. de referencia 168
4-clorobencilo 456
Ej. de referencia 169
3-trifluorometilbencilo 490
Ej. de referencia 170
3-fluoro-4-trifluorometilbencilo 508
Ej. de referencia 171
3,5-difluorobencilo 458
Ej. de referencia 172
4-cianobencilo 447
Ej. de referencia 173
N-(4,5-dihidro-1H-imidazol-2-il)hidrazino 415
Ej. de referencia 174
3-metoxibencilo 452
Ej. de referencia 175
4-metoxifenilo 438
Ej. de referencia 176
2-(4-metoxifenil)etilo 466
Ej. de referencia 177
3-fluorobencilo 440
Ej. de referencia 178
4-sulfamoilbencilo 501
Ej. de referencia 179
2-metoxibencilo 452
Ej. de referencia 180
2-etoxibencilo 466
Ej. de referencia 181
2,2-dioxo-1,3-dihidrobenzo[c]tiofen-5-ilo 498
Ej. de referencia 182
2-(4-fenoxifenil)etilo 528
Ej. de referencia 183
butilo 388
Ej. de referencia 184
3H-imidazo[4,5-c]piridin-2-ilo 449
Ej. de referencia 185
7H-purin-8-ilo 450
Ej. de referencia 186
isoquinolin-6-ilo 459
Ej. de referencia 187
2-metilsulfaniletilo 406
Ej. de referencia 188
5,5-dimetil-7-oxo-4,5,6,7-tetrahidro-benzotiazol-2-ilo 511
189
1H-benzoimidazol-5-ilo 448
Ej. de referencia 190
1H-pirazol-3-ilo 398
Ej. de referencia 191
2-aminopirimidin-4-ilo 425
192
4-terc-butil-1H-imidazol-2-ilo 454
193
4,5-dimetil-1H-imidazol-2-ilo 426
194
5-etil-1H-imidazol-2-ilo 426
195
5-adamantan-1H-imidazol-2-ilo 532
196
5-bencil-1H-imidazol-2-ilo 488
jemplo de referencia 197
A una disolución de 4 g (20 mmol) del éster terc-butílico del ácido 4-oxopiperidin-1-carboxílico en THF (60 ml) se le añadieron 10 g (20 mmol) de hidrotribromuro de pirrolidona. La mezcla de reacción se sometió a reflujo durante 5 5 min, después se enfrió hasta la temperatura ambiente, el sólido (sal HBr de pirrolidona) se retiró mediante filtración, la capa orgánica se concentró y se empleó para la siguiente etapa sin más purificación.
El anterior material bruto se disolvió en etanol (50 ml) y se añadieron 2,2 g (30 mmol) de tiourea. La mezcla se sometió a reflujo durante 3 h y el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo se disolvió en metanol (50 ml), y después se añadió una disolución de HCl 4 M en 1,4-dioxano (24 ml). La mezla se sometió a reflujo durante 5 min. 10 Después de la eliminación de todo el disolvente, el residuo se disolvió en DCM (20 ml) y se añadió hexano (20 ml). El sólido resultante se filtró y se secó para producir la sal HCl de la 4,5,6,7-tetrahidro-tiazolo[5,4-c]piridin-2-ilamina, que después se disolvió en dioxano (25 ml) y una disolución de carbonato de sodio (1 M, 25 ml). A esta disolución en agitación se le añadieron 2,2 g (10 mmol) de dicarbonato de di-terc-butilo. Después la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h, se extrajo con acetato de etilo, y se lavó con agua y salmuera. La capa orgánica
15 se secó sobre sulfato de magnesio, se concentró a presión reducida y se purificó mediante una cromatografía en columna eluyendo con hexanos/acetato de etilo (en v/v = 1:1, después 1:2) para producir 1,2 g (24%, 3 etapas) del éster terc-butílico del ácido 2-amino-6,7-dihidro-4H-tiazolo[5,4-c]piridin-5-carboxilico. RMN de 1H (DMSO-d6, 400 MHz): 8 6,82 (sa, 2H), 4,29 (s, 2H), 3,58 (t, 2H), 2,41 (t, 2H), 1,41 (s, 9H) ppm.
A una disolución de 0,25 g (0,75 mmol) del ácido 2-[(isoquinolin-3-carbonil)amino]-3H-benzoimidazol-4-carboxílico en
20 DMF (4 ml) se le añadieron 0,4 g (1,05 mmol) de HBTU y DIEA (1 ml). La mezcla se agitó durante 5 min y después se añadieron 0,18 g (0,7 mmol) del éster terc-butílico del ácido 2-amino-6,7-dihidro-4H-tiazolo[5,4-c]piridin-5carboxilico. La mezcla de reacción resultante se calentó a 80 ºC durante 2 h. Después del tratamiento habitual, el residuo se purificó mediante una cromatografía en columna para producir 0,2 g (55%) del éster terc-butílico del ácido 2-({2-[(isoquinolin-3-carbonil)amino]-3H-benzoimidazol-4-carbonil}amino)-6,7-dihidro-4H-tiazolo[5,4-c]piridin-5
25 carboxílico. LCMS: 570 (M+1)+. RMN de 1H (DMSO-d6, 400 MHz): 8 9,56 (s, 1H), 8,84 (s, 1H), 8,35 (m, 2H), 7,96 (m, 4H), 7,84 (d, 1H), 7,35 (t, 1H), 4,58 (sa, 2H), 3,70 (t, 2H), 2,73 (t, 2H), 1,44 (s, 9H) ppm.
Ejemplo de referencia 198
A una disolución de 0,2 g (0,35 mmol) del éster terc-butílico del ácido 2-({2-[(isoquinolin-3-carbonil)amino]-3H
benzoimidazol-4-carbonil}amino)-6,7-dihidro-4H-tiazolo[5,4-c]piridin-5-carboxílico en metanol (1 ml) se le añadió una disolución de HCl (5 ml, HCl 4 M en 1,4-dioxano). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. La conversión se comprobó mediante LCMS. Después de la eliminación de la fase orgánica, el residuo se diluyó con DCM (50 ml) y la fase orgánica se secó con una disolución de Na2CO3 acuosa saturada, agua, salmuera, se secó sobre Na2SO4, y se concentró para producir 160 mg (100%) de la [7-(4,5,6,7-tetrahidro-tiazolo[5,4-c]piridin-2ilcarbamoil)-1H-benzoimidazol-2-il]amida del ácido isoquinioin-3-carboxílico. LCMS: 470 (M+1)+.
jemplo de referencia 199
A una disolución de 20 mg (0,042 mmol) de la [7-(4,5,6,7-tetrahidro-tiazolo[5,4-c]piridin-2-ilcarbamoil)-1Hbenzoimidazol-2-il]amida del ácido isoquinolin-3-carboxílico (ejemplo anterior) en DCE (3 ml) se le añadieron 0,2 g (0,94 mmol) de triacetoxiborohidruro de sodio y acetaldehído (0,1 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Después de que una LCMS mostrara que el material de partida se había consumido completamente, la reacción se extinguió mediante la adición de metanol (2 ml). Después del tratamiento habitual, el residuo se disolvió en DCM (1 ml). El producto deseado precipitó tras la adición de hexanos y se recogieron 12 mg (57%) de la [7-(5-etil-4,5,6,7-tetrahidro-tiazolo[5,4-c]piridin-2-ilcarbamoil)-1H-benzoimidazol-2-il]amida del ácido isoquinolin-3-carboxílico después de una filtración. LCMS: 498 (M+1)+.
Ejemplo de referencia 200
A una disolución de 25 mg (0,05 mmol) de la [7-(4,5,6,7-tetrahidro-tiazolo[5,4-c]piridin-2-ilcarbamoil)-1Hbenzoimidazol-2-il]amida del ácido isoquinolin-3-carboxílico (ejemplo 198) en piridina (2 ml) se le añadieron 21,3 mg (0,15 mmol) en cloruro de 1-propansulfonilo. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 12 h, se extrajo con acetato de etilo, se lavó con HCl 1 N, agua y salmuera. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, y se evaporó a presión reducida. El producto bruto se disolvió en DCM (0,5 ml), se añadió hexano (4 ml), y el precipitado resultante se filtró y se secó para proporcionar 12 mg (57%) de la [7-(5-propanil-1-sulfonil-4,5,6,7-tetrahidrotiazolo[5,4-c]piridin-2-ilcarbamoil)-1H-benzoimidazol-2-il]amida del ácido isoquinolin-3-carboxílico. LCMS: 576 (M+1)+.
Ejemplo de referencia 201
A una disolución de 20 mg (0,042 mmol) de la [7-(4,5,6,7-tetrahidro-tiazolo[5,4-c]piridin-2-ilcarbamoil)-1Hbenzoimidazol-2-il]amida del ácido isoquinolin-3-carboxílico (ejemplo 198) en THF (2 ml) se le añadieron 0,1 ml de 2isocianato-2-metilpropano y DIEA (0,2 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. Después de que una LCMS mostrara que el material de partida se había consumido completamente, la mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo (20 ml). La fase orgánica se lavó con una disolución de Na2CO3 acuosa saturada, se secó sobre Na2SO4, y se concentró a presión reducida. El producto bruto se disolvió en DCM (0,5 ml), se añadió hexano (4 ml) y el precipitado resultante se filtró y se secó para proporcionar 11 mg (46%) de la [4-(5-terc-butilcarbamoil4,5,6,7-tetrahidro-tiazolo[5,4-c]piridin-2-ilcarbamoil)-1H-benzoimidazol-2-il]amida del ácido isoquinolin-3-carboxílico. LCMS: 569 (M+1)+.
Ejemplo de referencia 202
A una disolución de 30 mg (0,063 mmol) de la [7-(4,5,6,7-tetrahidro-tiazolo[5,4-c]piridin-2-ilcarbamoil)-1Hbenzoimidazol-2-il]amida del ácido isoquinolin-3-carboxílico (ejemplo 198) en DCM (2 ml) se le añadió piridina (0,5 ml) y cloruro de benzoílo (0,05 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo (20 ml), la fase orgánica se lavó con una disolución de Na2CO3 acuosa saturada, se secó sobre Na2SO4, y se concentró a presión reducida. El producto bruto se disolvió en DCM (0,5 ml), se añadió hexano (4 ml) y el precipitado resultante se filtró y se secó para proporcionar 17 mg (47%) de la [4-(5benzoil-4,5,6,7-tetrahidro-tiazolo[5,4-c]piridin-2-ilcarbamoil)-1H-benzoimidazol-2-il]amida del ácido isoquinolin-3carboxílico. LCMS: 574 (M+1)+.
Ejemplo de referencia 203
A una disolución de 30 mg (0,064 mmol) de la [7-(4,5,6,7-tetrahidro-tiazolo[5,4-c]piridin-2-ilcarbamoil)-1Hbenzoimidazol-2-il]amida del ácido isoquinolin-3-carboxílico (ejemplo 198) en DCE (0,7 ml) se le añadió 3metilsulfanilpropionaldehído (0,1 ml), 0,2 g (0,94 mmol) de triacetoxiborohidruro de sodio, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La reacción se extinguió mediante la adición de metanol (0,5 ml). Después del tratamiento habitual, la reacción se extinguió mediante la adición de metanol (2 ml). Después del tratamiento habitual, el residuo se disolvió en DCM (1 ml), y el producto deseado precipitó tras la adición de hexanos. Se recogieron 21 mg (58%) de la {4-[5-(3-metilsulfanilpropil)-4,5,6,7-tetrahidro-tiazolo[5,4-c]piridin-2-ilcarbamoil]-1Hbenzoimidazol-2-il]amida del ácido isoquinolin-3-carboxílico después de una filtración. LCMS: 558 (M+1)+.
Ejemplo de referencia 204
A una disolución de 20 mg (0,037 mmol) de tioéter (ejemplo 203) en DCM (2,5 ml) se le añadieron 25 mg (0,14 mmol) de m-CPBA. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. El disolvente se evaporó a presión reducida. El producto bruto se disolvió en DCM (0,5 ml), se añadió hexano (4 ml), y el precipitado resultante se filtró y se secó para proporcionar 11 mg (47%) de la {4-[5-(3-metansulfonilpropil)-4,5,6,7-tetrahidro-tiazolo[5,4-c]piridin-2ilcarbamoil]-1H-benzoimidazol-2-il]amida del ácido isoquinolin-3-carboxílico. LCMS: 590 (M+1)+.
Mediante procedimientos análogos a los utilizados para preparar el ejemplo 197 a 204 y los que aparecen en los pertinentes esquemas anteriores, se sintetizaron los siguientes compuestos.
Ej.
W LCMS (M+1)+
Ej. de referencia 205
éster terc-butílico del ácido piperidin-4-il-1-carboxílico 515
Ej. de referencia 206
piperidin-4-ilo 488
Ej. de referencia 207
éster isopropílico del ácido piperidin-4-il-1-carboxílico 501
Ej. de referencia 208
5-metansulfonil-4,5,6,7-tetrahidro-tiazolo[5,4-c]piridin-2-ilo 548
Ej. de referencia 209
5-bencil-4,5,6,7-tetrahidro-tiazolo[5,4-c]piridin-2-ilo 560
Ej. de referencia 210
4,5,6,7-tetrahidro-benzotiazol-2-ilo 469
Ej. de referencia 211
6-metil-4,5,6,7-tetrahidro-benzotiazol-2-ilo 483
Ej. de referencia 212
5-metil-4,5,6,7-tetrahidro-tiazolo[5,4-c]piridin-2-ilo 484
Ej. de referencia 213
5-ciclopentilmetil-4,5,6,7-tetrahidro-tiazolo[5,4-c]piridin-2-ilo 662
Ej. de referencia 214
5-piridin-3-ilmetil-4,5,6,7-tetrahidro-tiazolo[5,4-c]piridin-2-ilo 707
Ej. de referencia 215
5-ciclohexilmetil-4,5,6,7-tetrahidro-tiazolo[5,4-c]piridin-2-ilo 676
Ej. de referencia 216
5-furan-3-ilmetil-4,5,6,7-tetrahidro-tiazolo[5,4-c]piridin-2-ilo 660
Ej. de referencia 217
éster terc-butílico del ácido piperidin-3-ilmetil-1-carboxílico 529
Ej. de referencia 218
éster terc-butílico del ácido piperidin-4-ilmetil-1-carboxílico 529
Ej. de referencia 219
piperidin-3-ilmetilo 538
Ej. de referencia 220
piperidin-4-ilmetilo 538
Ej. de referencia 221
5-(1-metil-1H-pirrol-2-ilmetil)-4,5,6,7-tetrahidro-tiazolo[5,4-c]piridin-2-ilo 563
Ej. de referencia 222
5-propil-4,5,5,7-tetrahidro-tiazolo[5,4-c]piridin-2-ilo 621
Ej. de referencia 223
5-(2-etilbutil)-4,5,6,7-tetrahidro-tiazolo[5,4-c]piridin-2-ilo 664
Ej. de referencia 224
5-isobutil-4,5,6,7-tetrahidro-tiazolo[5,4-c]piridin-2-ilo 636
Ej. de referencia 225
1-ciclohexilmetil-piperidin-3-ilmetilo 635
Ej. de referencia 226
1-ciclohexilmetil-piperidin-4-ilmetilo 635
Ej. de referencia 227
éster terc-butílico del ácido 2-piperidin-3-il-etil-1-carboxílico 543
Ej. de referencia 228
éster terc-butílico del ácido 2-piperidin-4-il-etil-1-carboxílico 543
Ej. de referencia 229
2-piperidin-3-il-etilo 552
Ej. de referencia 230
2-piperidin-4-il-etilo 552
Ej. de referencia 231
5-(2,4-dimetoxibencil)-4,5,6,7-tetrahidro-tiazolo[5,4-c]piridin-2-ilo 620
Ej. de referencia 232
5-(4-clorobencil)-4,5,6,7-tetrahidro-tiazolo[5,4-c]piridin-2-ilo 595
Ej. de referencia 233
5-(4-fluorobencil)-4,5,6,7-tetrahidro-tiazolo[5,4-c]piridin-2-ilo 578
Ej. de referencia 234
5-(4-isopropoxibencil)-4,5,6,7-tetrahidro-tiazolo[5,4-c]piridin-2-ilo 618
Ej. de referencia 235
5-(2-metoxibencil)-4,5,6,7-tetrahidro-tiazolo[5,4-c]piridin-2-ilo 590
Ej. de referencia 236
5-(3-metoxibencil)-4,5,6,7-tetrahidro-tiazolo[5,4-c]piridin-2-ilo 590
Ej. de referencia 237
5-(4-metoxibencil)-4,5,6,7-tetrahidro-tiazolo[5,4-c]piridin-2-ilo 590
Ej. de referencia 238
5-fenetil-4,5,6,7-tetrahidro-tiazolo[5,4-c]piridin-2-ilo 574
Ej. de referencia 239
5-tiofen-2-ilmetil-4,5,6,7-tetrahidro-tiazolo[5,4-c]piridin-2-ilo 566
Ej. de referencia 240
5-tiofen-3-ilmetil-4,5,6,7-tetrahidro-tiazolo[5,4-c]piridin-2-ilo 566
Ej. de referencia 241
5-(3-metilbutil)-4,5,6,7-tetrahidro-tiazolo[5,4-c]piridin-2-ilo 540
Ej. de referencia 242
éster terc-butílico del ácido piperidin-3S-ilmetil-1-carboxílico 529
Ej. de referencia 243
éster terc-butílico del ácido piperidin-3R-ilmetil-1-carboxílico 529
Ej. de referencia 244
piperidin-3S-ilmetilo 429
Ej. de referencia 245
piperidin-3R-ilmetilo 429
Ej. de referencia 246
5-(3H-imidazol-4-ilmetil)-4,5,6,7-tetrahidro-tiazolo[5,4-c]piridin-2-ilo 550
Ej. de referencia 247
5-(1-metil-1H-imidazol-2-ilmetil)-4,5,6,7-tetrahidro-tiazolo[5,4-c]piridin-2ilo 564
Ej. de referencia 248
5-(1H-imidazol-2-ilmetil)-4,5,6,7-tetrahidro-tiazolo[5,4-c]piridin-2-ilo 550
Ej. de referencia 249
5-ciclopropimetil-4,5,6,7-tetrahidro-tiazolo[5,4-c]piridin-2-ilo 524
Ej. de referencia 250
5-(3,3-dimetilbutil)-4,5,6,7-tetrahidro-tiazolo[5,4-c]piridin-2-ilo 554
Ej. de referencia 251
éster terc-butílico del ácido 1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-6-il-2carboxílico 563
Ej. de referencia 252
1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-6-ilo 572
Ej. de referencia 253
1-ciclohexilmetilpiperidin-3S-ilmetilo 635
Ej. de referencia 254
1-ciclohexilmetilpiperidin-3R-ilmetilo 635
Ej. de referencia 255
5-tiazol-2-ilmetil-4,5,6,7-tetrahidro-tiazolo[5,4-c]piridin-2-ilo 567
Ej. de referencia 256
5-(5-metil-3H-imidazol-4-ilmetil)-4,5,6,7-tetrahidro-tiazolo[5,4-c]piridin-2ilo 564
Ej. de referencia 257
5-(2-etil-5-metil-3H-imidazol-4-ilmetil)-4,5,6,7-tetrahidrotiazolo[5,4c]piridin-2-ilo 592
Ej. de referencia 258
éster terc-butílico del ácido 2S-[2-amino-6,7-dihidro-4H-tiazolo[5,4c]piridin-5-ilmetil]pirrolidin-1-carboxílico 653
Ej. de referencia 259
5-quinolin-3-ilmetil-4,5,6,7-tetrahidro-tiazolo[5,4-c]piridin-2-ilo 611
Ej. de referencia 260
éster terc-butílico del ácido 2S-{3-[amino-metil]-piperidin-1-ilmetil}pirrolidine-1-carboxílico 612
Ej. de referencia 261
éster terc-butílico del ácido 2R-{3-[amino-metil]-piperidin-1-ilmetil}pirrolidine-1-carboxílico 612
Ej. de referencia 262
5-pirrolidin-2S-ilmetil-4,5,6,7-tetrahidro-tiazolo[5,4-c]piridin-2-ilo 699
Ej. de referencia 263
1-(1H-imidazol-2-ilmetil)-piperidin-3-ilmetilo 509
Ej. de referencia 264
1-(1-metil-1H-imidazol-2-ilmetil)-piperidin-3-ilmetilo 523
Ej. de referencia 265
1-(1H-imidazol-4-ilmetil)-piperidin-3-ilmetilo 509
jemplo de referencia 266
A una disolución de 100 mg (0,3 mmol) del ácido 2-[(isoquinolin-3-carbonil)amino]-3H-benzoimidazol-4-carboxílico (del ejemplo 58) en DMF (2 ml) se le añadieron 200 mg (0,53 mmol) de HBTU y DIEA (0,5 ml). La mezcla se agitó durante 5 min y después se añadieron 140 mg (1,0 mmol) de N-(4-fluorobencil)-N-metilamina. La mezcla de reacción resultante se calentó a 70 ºC durante 1 h. Después del tratamiento habitual según se describe en el procedimiento general A, el residuo se purificó mediante una cromatografía en columna eluyendo con DCM/EtOAc (en v/v = 1:1) para producir 90 mg (66%) de la {7-[(4-fluorobencil)metilcarbamoil]-1H-benzoimidazol-2-il}amida del ácido isoquinolin-3-carboxílico. LCMS: 454 (M+1)+.
Ejemplo de referencia 267
Se sintetizó la (4-dibencilcarbamoil-1H-benzoimidazol-2-il)amida del ácido isoquinolin-3-carboxílico (40 mg) según el procedimiento general descrito para la síntesis del ejemplo 266, con la excepción de que se utilizó N,N-dibencilamina en lugar de N-(4-fluorobencil)-N-metilamina. LCMS: 512 (M+1)+.
Ejemplo de referencia 268
Se añadieron 3,00 g (10 mmol) del éster metílico del ácido terc-butoxicarbonilamino(dimetoxifosforil)acético a una disolución que contenía 1,69 g (10 mmol) del éster metílico del ácido 2-formilbenzoico y 1,51 ml (10 mmol) de DBU en 50 ml de diclorometano a 0 ºC. La reacción se calentó lentamente hasta la temperatura ambiente durante la noche, después se diluyó con diclorometano (100 ml), se lavó una vez con agua (150 ml) y se secó sobre sulfato de sodio. Una purificación mediante una cromatografía en columna sobre gel de sílice produjo 2,12 g (70%) del producto como un sólido blanco. LCMS: 304 (M+1)+.
Se añadieron 6 ml de HCl 4 N en dioxano (6 ml) a una disolución del éster 3-metílico del éster terc-butílico del ácido 1-oxo-1H-isoquinolin-2,3-dicarboxílico de la etapa previa y 10 ml de diclorometano y se agitó durante la noche. La mezcla de reacción se concentró y se repartió entre acetato de etilo (100 ml) y una disolución de NaHCO3 saturada (100 ml). La capa acuosa se separó y se volvió a extraer con acetato de etilo (100 ml). Las capas orgánicas reunidas se secaron sobre sulfato de sodio. La evaporación de los disolventes al vacío produjo 1,39 g (98%) del éster metílico del ácido 1-oxo-1,2-dihidro-isoquinolin-3-dicarboxílico como un sólido blanco. LCMS: 204 (M+1)+.
Se sintetizaron 663 mg (81%) del ácido 1-oxo-1,2-dihidro-isoquinolin-3-dicarboxílico según el procedimiento general B utilizando 877 mg (4,32 mmol) del éster metílico del ácido 1-oxo-1,2-dihidro-isoquinolin-3-dicarboxílico anteriormente sintetizado, 4,3 ml de LiOH 2 N acuoso, 16 ml de THF y 4 ml de metanol, agitando durante la noche a temperatura ambiente. LCMS: 190 (M+1)+.
Se hicieron reaccionar 76 mg (0,4 mmol) del ácido 1-oxo-1,2-dihidro-isoquinolin-3-dicarboxílico con 73 mg (0,3 mmol) del intermedio B ((1H-imidazol-2-il)amida del ácido 2-amino-3H-benzoimidazol-4-carboxílico), 152 mg (0,4 mmol) de HBTU, 0,176 ml (1 mmol) de DIEA y 1,2 ml de DMF, agitando a 85 ºC durante 2 h según el procedimiento general A. Se obtuvieron 54,5 mg (0,132 mmol, 44%) de la [4-(1H-imidazol-2-ilcarbamoil)-1H-benzoimidazol-2-il]amida del ácido 1-oxo-1,2-dihidro-isoquinolin-3-carboxílico. LCMS: 414 (M+1)+.
Ejemplo de referencia 269
Se sintetizó el éster terc-butílico del ácido 6-(4-metoxicarbonil-1H-benzoimidazol-2-ilcarbamoil)-3,4-dihidro-1Hisoquinolin-2-carboxílico (114 mg, 90%) según el procedimiento general A utilizando 798 mg (2,82 mmol) del éster 2terc-butílico del ácido 3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2,6-dicarboxílico, 540 mg (2,82 mmol) del intermedio A (éster metílico del ácido 2-amino-1H-benzoimidazol-4-carboxílico), 1,28 g (3,38 mmol) de HBTU, 0,992 ml (5,64 mmol) de DIEA y 15 ml de DMF, agitando a temperatura ambiente durante la noche. LCMS: 451 (M+1)+.
jemplo de referencia 270
Se hidrolizaron 109 mg (0,42 mmol) del éster terc-butílico del ácido 6-(4-metoxicarbonil-1H-benzoimidazol-2ilcarbamoil)-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-carboxílico utilizando 1 ml de LiOH 2 N acuoso, 4 ml de THF y 1 ml de metanol, agitando a temperatura ambiente durante un día según se describe en el procedimiento general B. Se obtuvieron 76,5 mg (72%) del producto del éster terc-butílico del ácido 6-(4-carboxi-1H-benzoimidazol-2-ilcarbamoil)3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-carboxílico. LCMS: 437 (M+1)+.
Se hicieron reaccionar 72,9 mg (0,167 mmol) del anterior ácico con 47 mg (0,35 mmol) de sulfato de 2aminoimidazol, 95 mg (0,25 mmol) de HBTU, 0,176 ml (1 mmol) de DIEA y 1 ml de DMF. La mezcla se agitó a 80 ºC durante 18 h según el procedimiento general A, y esto produjo 54,7 mg (65%) del éster terc-butílico del ácido 6-[4(1H-imidazol-2-ilcarbamoil)-1H-benzoimidazol-2-ilcarbamoil]-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-carboxílico. LCMS: 502 (M+1)+.
Ejemplo de referencia 271
Se agitaron 49,8 mg (0,10 mmol) del éster terc-butílico del ácido 6-[4-(1H-imidazol-2-ilcarbamoil)-1H-benzoimidazol2-ilcarbamoil]-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-carboxílico en 2 ml de HCl 4 N en dioxano, a temperatura ambiente durante 2 h. La evaporacion de los disolventes al vacío produjo la [4-(1H-imidazol-2-ilcarbamoil)-1H-benzoimidazol-2il]amida del ácido 1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-6-carboxílico con un rendimiento cuantitativo. LCMS: 402 (M+1)+.
Ejemplo de referencia 272
Se agitarón 25 mg (0,049 mmol) de la [4-(1H-imidazol-2-ilcarbamoil)-1H-benzoimidazol-2-il]amida del ácido 1,2,3,4tetrahidro-isoquinolin-6-carboxílico, 0,01 ml (0,07 mmol) de cloruro de bencensulfonilo, y 0,07 ml (0,5 mmol) de trietilamina en 0,5 ml de DMF, a temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla de reacción después se trató con 0,024 ml de hidrazina hidrato y se diluyó con agua. El sólido precipitado se filtró y se lavó con agua para producir la [4-(1H-imidazol-2-ilcarbamoil)-1H-benzoimidazol-2-il]amida del ácido 2-bencensulfonil-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin6-carboxílico (17,2 mg, 65%). LCMS: 542 (M+1)+.
Ejemplo de referencia 273
Una mezcla de 25 mg (0,049 mmol) de la [4-(1H-imidazol-2-ilcarbamoil)-1H-benzoimidazol-2-il]amida del ácido 1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-6-carboxílico, 0,0152 ml (0,15 mmol) de benzaldehído y 0,6 ml de DMF se agitó durante 10 min. Se añadieron 67 mg (0,3 mmol) de triacetoxiborohidruro de sodio, y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 24 h. La mezcla de reacción se repartió entre diclorometano (10 ml) y agua (10 ml). La capa orgánica se separó y se secó sobre sulfato de sodio. Una purificación mediante una cromatografía en columna sobre gel de sílice produjo 11,7 mg (49%) de la [4-(1H-imidazol-2-ilcarbamoil)-1H-benzoimidazol-2-il]amida del ácido 2-bencil-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-6-carboxílico. LCMS: 492 (M+1)+.
Ejemplo de referencia 274
Se trataron 41 mg (0,08 mmol) de la [4-(1H-imidazol-2-ilcarbamoil)-1H-benzoimidazol-2-il]amida del ácido 1,2,3,4tetrahidro-isoquinolin-6-carboxílico en 0,6 ml de DMF y 0,176 (1 mmol) de DIEA con 0,024 ml (0,3 mmol) de cloroformiato de metilo y se agitó a temperatura ambiente durante 14 h. La mezcla de reacción después se trató con 0,15 mol de LiOH 2 N acuoso. Se añadió agua a la mezcla de reacción. El sólido precipitado se recogió mediante filtración y se lavó con agua para producir 11,4 mg (0,0248 mmol, 31%) del éster metílico del ácido 6-[4-(1H-imidazol2-ilcarbamoil)-1H-benzoimidazol-2-il]-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-carboxílico. LCMS: 460 (M+1)+.
Mediante procedimientos análogos a los utilizados para preparar el ejemplo 269 a 274 y los que aparecen en los pertinentes esquemas anteriores, se sintetizaron los siguientes compuestos.
Ej.
W LCMS (M+1)+
Ej. de referencia 275
2-metansulfonil-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-6-ilo 480
Ej. de referencia 276
2-etoxicarbonil-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-6-ilo 474
Ej. de referencia 277
2-propoxicarbonil-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-6-ilo 488
Ej. de referencia 278
2-isobutoxicarbonil-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-6-ilo 502
Ej. de referencia 279
2-isopropoxicarbonil-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-6-ilo 488
Ej. de referencia 280
2-butoxicarbonil-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-6-ilo 502
Ej. de referencia 281
(3S)-2-terc-butoxicarbonil-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-3-ilo 502
Ej. de referencia 282
(3S)-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-3-ilo 511
Ej. de referencia 283
(3S)-2-metansulfonil-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-3-ilo 480
Ej. de referencia 284
(3S)-2-etil-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-3-ilo 539
Ej. de referencia 285
(3S)-2-terc-butoxicarbonil-1,3,4,9-tetrahidro-beta-carbolin-3-ilo 541
Ej. de referencia 286
(3S)-2-terc-butoxicarbonil-1-fenil-1,3,4,9-tetrahidrobetacarbolin-3-ilo 617
Ej. de referencia 287
2,3,4,9-tetrahidro-1H-beta-carbolin-3-ilo 550
jemplo de referencia 288
A una disolución en agitación de 5,0 g (27,5 mmol) de 2-(3,4-dimetoxifenil)etilamina se le añadieron 3,7 g (27,5
5 mmol) de cloruro de etiloxalilo a 0 ºC. La mezcla de reacción se calentó hasta la temperatura ambiente y se agitó durante 1,0 h y se añadieron 100 ml de DCM. El disolvente se lavó con HCl 1,0 N, agua y salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio, y se evaporó a presión reducida para producir 7,76 g (100%) del éster etílico del ácido N-[2(3,4-dimetoxifenil)etil]oxalámico que se utilizó en la siguiente etapa sin más purificación. LCMS: 282 (M+1)+.
A una disolución a reflujo de 5,0 g (17,7 mmol) de la anterior oxalamida en 100 ml de CH3CN se le añadieron 20 ml
10 de POCl3. Después de 12 h a reflujo, la mezcla de reacción se vertió sobre hielo y se extrajo 3 veces con éter (3 x 50 ml). Los extractos etéreos se lavaron dos veces con HCl 1 N. Los extractos acuosos reunidos se llevaron a pH 8 con NaHCO3 sólido. Los extractos acuosos entonces se lavaron cinco veces con EtOAc (5 x 50 ml). Las capas orgánicas reunidas se secaron sobre sulfato de magnesio y se evaporaron a presión reducida para proporcionar 3,2 g (69%) del éster etílico del ácido 6,7-dimetoxi-3,4-dihidro-isoquinolin-1-carboxílico. LCMS: 264 (M+1)+.
15 Una mezcla de 0,26 g (1,0 mmol) de la anterior imina y Pd al 10%-C en 5,0 ml de EtOH se agitó a temperatura ambiente bajo una atmósfera de hidrógeno (1 atm). Después de 5 h, la mezcla de reacción se filtró y se evaporó para producir un residuo que se disolvió en DCM (5,0 ml) que contenía 0,2 g (2,0 mmol) de trietilamina. A esta disolución en agitación a temperatura ambiente se le añadieron 0,24 g (1,1 mmol) de dicarbonato de di-terc-butilo y se continuó la agitación durante 2 h más. La mezcla de reacción se extrajo con DCM (10 ml), se lavó con agua, salmuera, se
20 secó sobre sulfato de magnesio, y se evaporó para proporcionar 0,35 g (97%) del éster 1-etílico del éster 2-tercbutílico del ácido 6,7-dimetoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-1,2-dicarboxílico. LCMS: 366 (M+1)+.
A una disolución en agitación de 0,35 g (0,95 mmol) del éster anterior en una mezcla de THF (10 ml) y metanol (3,0
ml) se le añadieron 3,0 ml de LiOH 2 N a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 45 min y se neutralizó (pH = 6,0) con HCl 2,0 N y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio, y se evaporó a presión reducida para producir 0,3 g (90%) del éster 2-terc-butílico del ácido 6,7-dimetoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-1,2-dicarboxílico. LCMS: 338 (M+1)+.
Se hicieron reaccionar 0,25 g (0,74 mmol) del anterior ácido, 0,30 g (0,81 mmol) de HBTU en una mezcla de 4,0 ml de DMF y 0,5 ml de DIEA, con 0,18 g (0,74 mmol) de la (1H-imidazol-2-il)amida del ácido 2-amino-3H-benzoimidazol4-carboxílico (intermedio B) según se describió en el procedimiento general A. La mezcla de reacción se enfrió hasta la temperatura ambiente, se añadieron 5,0 ml de agua y 5,0 ml de NaHCO3 saturado. El sólido resultante se filtró y el sólido se lavó con agua, éter y se secó para proporcionar 0,2 g (48%) del éster terc-butílico del ácido 1-[4-(1Himidazol-2-ilcarbamoil)-1H-benzoimidazol-2-ilcarbamoil]-6,7-dimetoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-carboxílico. LCMS: 562 (M+1)+.
jemplo 289
A una disolución en reflujo de 2,0 g (8,0 mmol) del éster etílico del ácido 6,7-dimetoxi-3,4-dihidro-isoquinolin-1carboxílico se le añadieron 2,0 g de Pd al 10%-C. Después de 12 h a reflujo, la mezcla de reacción se enfrió, se filtró a través de Celite y se evaporó a presión reducida para proporcionar 2,0 g (98%) del éster etílico del ácido 6,7dimetoxiisoquinolin-1-carboxílico. LCMS: 262 (M+1)+.
A una disolución en agitación de 0,35 g (1,3 mmol) del anterior éster en una mezcla de THF (10 ml) y metanol (3,0 ml) se le añadieron 3,0 ml de LiOH 2 N a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 45 min y se neutralizó (pH = 6,0) con HCl 2,0 N y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua, salmuera y se secó sobre sulfato de magnesio, se evaporó el disolvente a presión reducida para producir 0,3 g (96%) del ácido 6,7-dimetoxiisoquinolin-1-carboxílico. LCMS: 234 (M+1)+.
Se hicieron reaccionar 0,1 g (0,43 mmol) del anterior ácido, 0,17 g (0,47 mmol) de HBTU en una mezcla de 2,0 ml de DMF y 0,24 ml de DIEA, con 0,10 g (0,43 mmol) de la (1H-imidazol-2-il)amida del ácido 2-amino-3H-benzoimidazol4-carboxílico (intermedio B) según se describió en el procedimiento general A. La mezcla de reacción se enfrió hasta la temperatura ambiente, se añadieron 5,0 ml de agua y 5,0 ml de NaHCO3 saturado, el sólido resultante se filtró y el sólido se lavó con agua, éter y se secó para proporcionar 0,005 g (2,6%) de la [4-(1H-imidazol-2-ilcarbamoil)-1Hbenzoimidazol-2-il]amida del ácido 6,7-dimetoxiisoquinolin-1-carboxílico. LCMS: 458 (M+1)+. RMN de 1H (DMSO-d6, 400 MHz): 8 8,86 (s, 1H), 8,57 (d, 1H), 8,11 (d, 1H), 7,96 (d, 1H), 7,88 (d, 1H), 7,57 (s, 1H), 7,38 (m, 3H), 3,98 (s, 3H), 3,97 (s, 3H) ppm.
Ejemplo 290
A una disolución de 2,1 g (10 mmol) de la sal HCl del ácido 1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-3-carboxílico (2,1 g, 10 mmol) en H2SO4 concentrado (15 ml) se le añadió gota a gota HNO3 (al 70%, 2 ml) a -10 ºC. La mezcla se agitó a 10 ºC durante 1,5 h y después se vertió en hielo. La mezcla de reacción se neutralizó con NH4OH concentrado. El precipitado blanco se recogió después de una filtración, se secó al vacío, se disolvió en metanol (50 ml), y se añadió HCl 4 M en dioxano. Después de someter a reflujo durante la noche, el disolvente se evaporó a presión reducida para proporcionar 1,5 g (63%) del éster metílico del ácido 7-nitro-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-3-carboxílico.
A una disolución del anterior éster en 1,4-dioxano (100 ml) se le añadieron 2,8 g (12,7 mmol) de DDQ, y la mezcla de reacción se sometió a reflujo durante 6 h. Después de la eliminación de los disolventes, el residuo se disolvió con acetato de etilo (250 ml) y se lavó con una disolución acuosa de NaHSO3 (disolución 1 M, 100 ml), agua y salmuera. La capa de acetato de etilo se secó sobre sulfato de sodio, se evaporó a presión reducida y se purificó mediante una cromatografía en columna (eluyendo con acetato de etilo, después EtOAc/metanol, en v/v = 100:5) para proporcionar 1,0 g (71%) del éster metílico del ácido 7-nitroisoquinolin-3-carboxílico. LCMS: 233 (M+1)+. El éster metílico se hidrolizó según el procedimiento general B para producir 0,9 del ácido 7-nitroisoquinolin-3-carboxílico. LCMS: 219 (M+1)+.
A una disolución de 44 mg (0,2 mmol) del ácido 7-nitroisoquinolin-3-carboxílico en DMF (1 ml) se le añadieron 113 mg (0,3 mmol) de HBTU y DIEA (0,3 ml). La mezcla se agitó durante 10 min y después se añadieron 40 mg (0,16 mmol) de la (1H-imidazol-2-il)amida del ácido 2-amino-3H-benzoimidazol-4-carboxílico (intermedio B). La reacción se calentó a 80 ºC durante 1 h. Después del tratamiento habitual, el residuo se purificó mediante una cromatografía en columna eluyendo con DCM/metanol (en v/v = 10:1) para producir 8 mg (9%) de la [7-(1H-imidazol-2-ilcarbamoil)1H-benzoimidazol-2-il]amida del ácido 7-nitroisoquinolin-3-carboxílico. LCMS: 443 (M+1)+.
Ejemplo 291
Se hidrogenaron 0,5 g (2,1 mmol) del éster metílico del ácido 7-nitroisoquinolin-3-carboxílico en metanol (25 ml) según el procedimiento genera C para proporcionar 0,42 g del éster metílico del ácido 7-aminoisoquinolin-3carboxílico con rendimiento cuantitativo. LCMS: 203 (M+1)+.
A una disolución de 0,42 g (2,1 mmol) de la anterior amina en piridina (2 ml) se le añadió cloruro de metansulfonilo (0,2 ml) a 0 ºC. La mezcla de reacción se agitó a 0 ºC durante 30 min, se calentó hasta la temperatura ambiente, y se extrajo con acetato de etilo (20 ml). La fase orgáncia se lavó con HCl 1 N, agua, se secó sobre Na2SO4 y se concentró. El residuo se purificó mediante una cromatografía en columna eluyendo con acetato de etilo para producir 0,35 g (59%) del éster metílico del ácido 7-metansulfonilaminoisoquinolin-3-carboxílico. El éster metílico se hidrolizó según el procedimiento general B para producir 0,3 g (90%) del ácido 7-metansulfonilaminoisoquinolin-3-carboxílico. LCMS: 267 (M+1)+.
A una disolución de 30 mg (0,11 mmol) del ácido 7-metansulfonilaminoisoquinolin-3-carboxílico en DMF (0,8 ml) se le añadieron 60 mg (0,15 mmol) de HBTU y DIEA (0,1 ml). La mezcla se agitó durante 10 min y después se añadieron 24 mg (0,1 mmol) de la (1H-imidazol-2-il)amida del ácido 2-amino-3H-benzoimidazol-4-carboxílico (intermedio B). La reacción se calentó a 80 ºC durante 1 h. Después del tratamiento habitual, el residuo se purificó mediante una cromatografía en columna eluyendo con DCM/metanol (en v/v = 10:1 a 8:1) para producir 5 mg (9%) de la [7-(1Himidazol-2-ilcarbamoil)-1H-benzoimidazol-2-il]amida del ácido 7-metansulfonilaminoisoquinolin-3-carboxílico. LCMS: 491 (M+1)+.
jemplo de referencia 292
A una disolución en agitación de 2,0 g (6,8 mmol) del ácido Boc-7-hidroxitetrahidroisoquinolin-3-carboxílico en una mezcla de DCM (20 ml) y DIEA (2,0 ml) se le añadieron 1,93 g (13,7 mmol) de yodometano a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 6,0 h. Se añadió DCM (20 ml), y el disolvente se lavó con agua, salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó a presión reducida para proporcionar 2,09 g (100%) del éster 3-metílico del éster 2-terc-butílico del ácido 7-hidroxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2,3-dicarboxílico que se utilizó en la siguiente etapa sin más purificación. LCMS: 308 (M+1)+.
Se agitaron 2,09 g (6,8 mmol) del anterior éster, 1,28 g (0,89 mmol) de bromuro de bencilo y 1,38 g (10,2 mmol) de K2CO3 en DMF (30 ml) a 70 ºC durante la noche y se extrajo con acetato de etilo (50 ml). La capa orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio, y se evaporó a presión reducida para proporcionar 2,2 g (81%) del éster 3-metílico del éster 2-terc-butílico del ácido 7-benciloxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2,3-dicarboxílico. LCMS: 398 (M+1)+.
Se disolvieron 2,2 g (5,5 mmol) del anterior éster en HCl 4,0 M en dioxano (20 ml) y se agitó durante 1,0 h a temperatura ambiente. El disolvente se evaporó al vacío, y el residuo se disolvió en tolueno (20 ml). A esta disolución en agitación se le añadieron 2,5 g (11,0 mmol) de DDQ y se calentó a reflujo durante 30 min. La mezcla de reacción se enfrió y el precipitado se filtró. El filtrado se lavó con NaHSO3 saturado (25 ml), agua y salmuera. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se evaporó a presión reducida y se purificó mediante una cromatografía en columna utilizando acetato de etilo al 20% en hexano como eluyente para proporcionar 1,0 g (62,5%) del éster metílico del ácido 7-benciloxiisoquinolin-3-carboxílico. LCMS: 294 (M+1)+.
A una disolución en agitación de 1,0 g (3,4 mmol) del anterior éster en una mezcla de THF (30 ml) y metanol (10 ml) se le añadieron 10 ml de LiOH 2 N a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a temperatura durante 45 min, se neutralizó (pH = 6,0-7,0) con HCl 2,0 N, y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio, y se evaporó a presión reducida para producir 0,8 g (81%) del ácido 7-benciloxiisoquinolin-3-carboxílico. LCMS: 280 (M+1)+.
Se hicieron reaccionar 0,70 g (2,5 mmol) del ácido 7-benciloxiisoquinolin-3-carboxílico sintetizado anteriormente, 1,0 g (2,7 mmol) de HBTU en una mezcla de 7,5 ml de DMF y 1,7 ml de DIEA, con 0,48 g (2,5 mmol) del éster metílico del ácido 2-amino-3H-benzoimidazol-4-carboxílico (intermedio A) según se describe en el procedimiento general A. Se aisló el éster metílico del ácido 2-[(7-benciloxiisoquinolin-3-carbonil)amino]-1H-benzoimidazol-4-carboxílico (1,0 g, 88%) después de una cromatografía en columna utilizando acetato de etilo y hexano 1:1 como eluyentes. LCMS: 453 (M+1)+.
Ejemplo 293
Se hicieron reaccionar 0,13 g (0,45 mmol) del ácido 7-benciloxiisoquinolin-3-carboxílico, 0,19 g (0,5 mmol) de HBTU en una mezcla de 2,0 ml de DMF y 0,26 ml de DIEA, con 0,1 g (0,41 mmol) de la (1H-imidazol-2-il)amida del ácido 2amino-3H-benzoimidazol-4-carboxílico (intermedio B) según se describió en el procedimiento general A. La mezcla de reacción se enfrió hasta la temperatura ambiente, se añadieron 5,0 ml de agua y 5,0 ml de NaHCO3 saturado. El sólido resultante se filtró y el sólido se lavó con agua, éter y se secó para proporcionar 0,055 g (27%) de la [4-(1Himidazol-2-ilcarbamoil)-1H-benzoimidazol-2-il]amida del ácido 7-benciloxiisoquinolin-3-carboxílico. LCMS: 504 (M+1)+.
jemplo 294
Una mezcla de 10,12 g (55,9 mmol) del ácido 2-amino-3-(3-hidroxifenil)propiónico, 20 ml de una disolución de formaldehído al 37% en agua, 10 ml de HCl acuoso concentrado y 100 ml de metanol se sometió a reflujo durante 3
h. La evaporación de los disolventes produjo una mezcla del éster metílico del ácido 6-hidroxi-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-3-carboxílico y del éster metílico del ácido 8-hidroxi-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-3-carboxílico como un sólido de color amarillo claro con un rendimiento cuantitativo. LCMS: 208 (M+1)+.
Una mezcla del éster metílico del ácido 6-hidroxi-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-3-carboxílico y del éster metílico del ácido 8-hidroxi-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-3-carboxílico previamente descritos y 15,3 g (70 mmol) de dicarbonato de di-terc-butilo en 40 ml de dioxano y 40 ml de una disolución de Na2CO3 2 N se agitó a temperatura ambiente durante 80 min. La mezcla de reacción se repartió entre acetato de etilo (300 ml) y salmuera (300 ml). La capa acuosa se separó y se extrajo de nuevo con acetato de etilo (150 ml). Las capas orgánicas reunidas se secaron sobre sulfato de sodio y se evaporaron. Un aislamiento mediante una cromatografía en columna sobre gel de sílice produjo 6,168 g (36%) de una mezcla del éster 3-metílico del éster 2-terc-butílico del ácido 6-hidroxi-3,4-dihidroisoquinolin-2,3-dicarboxílico y del éster 3-metílico del éster 2-terc-butílico del ácido 8-hidroxi-3,4-dihidro-isoquinolin2,3-dicarboxílico. LCMS: 308 (M+1)+.
La mezcla del éster 3-metílico del éster 2-terc-butílico del ácido 6-hidroxi-3,4-dihidro-isoquinolin-2,3-dicarboxílico y del éster 3-metílico del éster 2-terc-butílico del ácido 8-hidroxi-3,4-dihidro-isoquinolin-2,3-dicarboxílico de la etapa anterior, 5,04 ml (80 mmol) de yoduro de metilo, 5,53 g (40 mmol) de carbonato de potasio, y 50 ml de DMF se calentó a 90 ºC durante la noche. La mezcla de reacción se repartió entre acetato de etilo (400 ml) y agua (400 ml) y se separó. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se evaporó y se utilizó directamente para la siguiente etapa. LCMS: 322 (M+1)+.
Una disolución del éster 3-metílico del éster 2-terc-butílico del ácido 6-hidroxi-3,4-dihidro-isoquinolin-2,3-dicarboxílico y del éster 3-metílico del éster 2-terc-butílico del ácido 8-hidroxi-3,4-dihidro-isoquinolin-2,3-dicarboxílico de la etapa anterior en 20 ml de diclorometano se trató con 20 ml de HCl 4 N en dioxano y se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. La evaporación de los disolventes al vacío produjo una mezcla de hidrocloruro del éster metílico del ácido 6-hidroxi-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-3-carboxílico y del hidrocloruro del éster metílico del ácido 8-hidroxi1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-3-carboxílico que se lavó con hexanos y se utilizó directamente para la siguiente etapa. LCMS: 222 (M+1)+.
La mezcla del hidrocloruro del éster metílico del ácido 6-hidroxi-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-3-carboxílico y del hidrocloruro del éster metílico del ácido 8-hidroxi-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-3-carboxílico de la etapa anterior en 100 ml de tolueno se trató con 9,50 g (41 mmol) de DDQ y se calentó a reflujo durante 1 h. La mezcla de reacción se repartió entre NaS2O3 2 M (100 ml), Na2CO3 1 M (100 ml) y acetato de etilo (150 ml) y se separó. La capa acuosa se extrajo de nuevo con acetato de etilo (200 ml). Las capas orgánicas reunidas se secaron sobre sulfato de sodio y se evaporaron. Una purificación mediante una cromatografía en columna sobre gel de sílice separó los productos deseados como sigue:
Éster metílico del ácido 6-metoxiisoquinolin-3-carboxílico: 2,35 g (52% en 3 etapas); RMN de 1H (400 MHz, CDCl3): 9,19 (s, 1H), 8,51 (s, 1H), 7,95 (d, 1H), 7,37 (dd, 1H), 7,21 (d, 1H), 4,07 (s, 3H), 3,98 (s, 3H) ppm; LCMS: 218 (M+1)+.
Éster metílico del ácido 8-metoxiisoquinolin-3-carboxílico: 90 mg (2% en 3 etapas); RMN de 1H (400 MHz, CDCl3): 9,69 (s, 1H), 8,53 (s, 1H), 7,69 (dd, 1H), 7,52 (d, 1H), 7,04 (d, 1H), 4,066 (s, 3H), 4,064 (s, 3H) ppm; LCMS: 218 (M+1)+.
Se hidrolizaron 2,35 g (10,82 mmol) del éster metílico del ácido 6-metoxiisoquinolin-3-carboxílico según el procedimiento general B para proporcionar 1,99 g (90%) del ácido 6-metoxiisoquinolin-3-carboxílico. LCMS: 204 (M+1)+.
Se hicieron reaccionar 224 mg (1,1 mmol) del ácido 6-metoxiisoquinolin-3-carboxílico con 242 mg (1 mmol) del intermedio B ((1H-imidazol-2-il)amida del ácido 2-amino-3H-benzoimidazol-4-carboxílico), 569 mg (1,5 mmol) de HBTU, 0,704 ml (4 mmol) de DIEA y 5 ml de DMF agitando a 80 ºC durante 2 h, según se describe en el procedimiento general A para proporcionar 212,4 mg (50%) del compuesto del título. RMN de 1H (400 MHz, DMSO): 9,37 (s, 1H), 8,71 (s, 1H), 8,24 (d, 1H), 7,94 (d, 1H), 7,82 (d, 1H), 7,73 (d, 1H), 7,49 (dd, 1H), 7,34 (t, 1H), 6,88 (s, 1H), 6,76 (s, 1H), 3,98 (s, 3H) ppm; LCMS: 428 (M+1)+.
Ejemplo 295
Se hidrolizaron 90 mg (0,46 mmol) del éster metílico del ácido 8-metoxiisoquinolin-3-carboxílico (sintetizado en los anteriores ejemplos) según el procedimiento general B para proporcionar 84 mg (100%) del ácido 8
metoxiisoquinolin-3-carboxílico. LCMS: 204 (M+1)+.
Se sintetizaron 32,3 mg (38%) de la [4-(1H-imidazol-2-ilcarbamoil)-1H-benzoimidazol-2-il]amida del ácido 8metoxiisoquinolin-3-carboxílico según el procedimiento general A a partir de 41 mg (0,2 mmol) del ácido 8metoxiisoquinolin-3-carboxílico, 48 mg (0,2 mmol) del intermedio B ((1H-imidazol-2-il)amida del ácido 2-amino-3Hbenzoimidazol-4-carboxílico), 100 mg (0,264 mmol) de HBTU, 0,167 ml (0,97 mmol) de DIEA y 1 ml de DMF agitando a 80 ºC durante 2 h. LCMS: 428 (M+1)+.
jemplo 296
Se prepararon 0,25 g (17% en 4 etapas) del ácido 7-metoxiisoquinolin-3-carboxílico según el procedimiento descrito para la síntesis del ácido 6-metoxiisoquinolin-3-carboxílico (en el ejemplo 294) comenzando a partir de 2,0 g (6,8 mmol) del ácido Boc-7-hidroxitetrahidroisoquinolincarboxílico utilizando 179 mg (0,824 mmol). LCMS: 204 (M+1)+.
Se preparó la [4-(1H-imidazol-2-ilcarbamoil)-1H-benzoimidazol-2-il]amida del ácido 7-metoxiisoquinolin-3-carboxílico según el procedimiento general A utilizando 41 mg (0,2 mmol) del ácido 7-metoxiisoquinolin-3-carboxílico, 48 mg (0,2 mmol) del intermedio B ((1H-imidazol-2-il)amida del ácido 2-amino-3H-benzoimidazol-4-carboxílico), 100 mg (0,264 mmol) de HBTU, 0,07 ml (0,4 mmol) de DIEA y 2 ml de DMF agitando a 80 ºC durante 2 h. LCMS: 428 (M+1)+.
Ejemplo 297
Se prepararon 0,2 g (9,1%, 4 etapas) del ácido 6-isopropoxi-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-3-carboxílico según el procedimiento descrito para la síntesis del ácido 6-metoxiisoquinolin-3-carboxílico (en el ejemplo 294) comenzando a partir de 0,67 g (2,18 mmol) del éster 3-metílico del éster 2-terc-butílico del ácido 6-hidroxi-3,4-dihidro-1Hisoquinolin-2,3-dicarboxílico. LCMS: 232 (M+1)+.
Se reunieron 0,05 g (0,23 mmol) del ácido 6-isopropoxiisoquinolin-3-carboxílico y 0,19 g (0,50 mmol) de HBTU en un matraz cargado con DMF (3 ml) y DIEA (1 ml). Esta mezcla de reacción después se trató con 0,1 g (0,4 mmol) de la (1H-imidazol-2-il)amida del ácido 2-amino-3H-benzoimidazol-4-carboxílico (intermedio B) y se agitó a 80 ºC durante 1
h. La mezcla de reacción se diluyó con agua, y el sólido resultante precipitado se filtró y se lavó con NaHCO3 saturado. El sólido se disolvió con MeOH, se evaporó sobre gel de sílice y se aisló mediante una cromatografía de resolución rápida en columna (500 ml de DCM/20 ml de NH3/MeOH) para producir 10 mg (9%) de la [4-(1H-imidazol2-ilcarbamoil)-1H-benzoimidazol-2-il]amida del ácido 6-isopropoxiisoquinolin-3-carboxílico. LCMS: 456 (M+1)+.
Ejemplo 298
Se añadieron 1,556 g (11 mmol) de cloruro de 3-metilsulfanilpropionilo lentamente a una mezcla de 2,20 g (10 mmol) del hidrocloruro del éster metílico de fenilalanina, 4,18 ml (30 mmol) de trietilamina y 50 ml de diclorometano, y se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla de reacción se repartió entre DCM (50 ml) y una disolución de NaHCO3 saturada (100 ml). La capa acuosa se separó y se extrajo de nuevo con diclorometano (100 ml). Los extractos orgánicos reunidos se secaron sobre sulfato de sodio y se evaporaron. Una purificación mediante una cromatografía en columna sobre gel de sílice produjo 2,574 g (92%) del éster metílico del ácido 2-(3metilsulfanilpropionilamino)-3-fenilpropiónico. LCMS: 282 (M+1)+.
Se añadieron 0,882 ml (10,07 mmol) de cloruro de oxalilo gota a gota a una disolución del éster metílico del ácido 2(3-metilsulfanilpropionilamino)-3-fenilpropiónico (de la etapa anterior) en 30 ml de diclorometano y se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. Esta mezcla de reacción entonces se enfrió hata -10 ºC y se trató con 1,82 g (11 mmol) de FeCl3 a esta temperatura en porciones. Esta mezcla de reacción se dejó que se calentase hasta la temperatura ambiente durante la noche. Se añadieron 30 ml de HCl 2 N acuoso lentamente mientras se agitaba durante 1 h. Se añadieron 20 ml de diclorometano y se separó, lavando de nuevo con agua (50 ml) y secando sobre sulfato de sodio. Los disolventes orgánicos se evaporaron al vacío. El sólido rojo residual se mezcló con 30 ml de metanol y 1,5 ml de H2SO4 concentrado y se calentó a reflujo durante la noche. Se añadió agua a la mezcla de reacción y el metanol se evaporó a presión reducida. Se añadió hidróxido de amonio para ajustar el pH a la basicidad. La capa acuosa (aproximadamente 50 ml) se extrajo con diclorometano (2 x 50 ml). Las capas orgánicas reunidas se secaron sobre sulfato de sodio y se evaporaron. Una purificación mediante una cromatografía en columna sobre gel de sílice produjo 923 mg (38%) del éster metílico del ácido 1-(2-metilsulfaniletil)-3,4-dihidroisoquinolin-3-carboxílico. LCMS: 264 (M+1)+.
Se añadieron 1,297 (7 mmol) de acetato de cobre a una disolución de 923 mg (3,5 mmol) del éster metílico del ácido 1-(2-metilsulfaniletil)-3,4-dihidro-isoquinolin-3-carboxílico en 10 ml de diclorometano, agitando a temperatura ambiente durante la noche. Esta mezcla de reacción se concentró y se purificó mediante una cromatografía en columna sobre gel de sílice para producir 266 mg (29%) del éster metílico del ácido 1-(2-metilsulfaniletil)isoquinolin3-carboxílico. LCMS: 262 (M+1)+.
El ácido 1-(2-metilsulfaniletil)isoquinolin-3-carboxílico se preparó según el procedimiento general B utilizando 49 mg
(0,187 mmol) del éster metílico del ácido 1-(2-metilsulfaniletil)isoquinolin-3-carboxílico, 0,28 ml de LiOH 2 N acuoso, 2 ml de THF y 0,5 ml de metanol, agitando a temperatura ambiente durante 1 h. Se obtuvieron 42,4 mg (91%) del ácido 1-(2-metilsulfaniletil)isoquinolin-3-carboxílico. LCMS: 248 (M+1)+.
Se hicieron reaccionar 42,4 mg (0,171 mmol) del ácido 1-(2-metilsulfaniletil)isoquinolin-3-carboxílico con 34 mg (0,14 mmol) del intermedio B ((1H-imidazol-2-il)amida del ácido 2-amino-3H-benzoimidazol-4-carboxílico), 114 mg (0,3 mmol) de HBTU y 0,106 ml (0,6 mmol) de DIEA en 0,8 ml de DMF agitando a 85 ºC durante 3 h según el procedimiento general A. Se obtuvieron 44,3 (55%) de la [4-(1H-imidazol-2-ilcarbamoil)-1H-benzoimidazol-2-il]amida del ácido 1-(2-metilsulfaniletil)isoquinolin-3-carboxílico. LCMS: 472 (M+1)+.
jemplo 299
Se añadieron 559 mg (0,91 mmol) de monopersulfato de oxona a una disolución de 217 mg (0,83 mmol) del éster metílico del ácido 1-(2-metilsulfaniletil)isoquinolin-3-carboxílico (sintetizado en el anterior ejemplo 298) en 4 ml de metanol y se agitó a temperatura ambiente durante 1,5 h. La mezcla de reacción se repartió entre diclorometano (40 ml) y agua (40 ml). La capa acuosa se separó y se extrajo de nuevo con diclorometano (40 ml). Los extractos orgánicos reunidos se secaron sobre sulfato de sodio y se evaporaron. Una purificación mediante una cromatografía en columna sobre gel de sílice produjo 169 mg (69%) del éster metílico del ácido 1-(2-metilsulfoniletil)isoquinolin-3carboxílico como un sólido blancuzo. LCMS: 294 (M+1)+. El éster se hidrolizó según el procedimiento general B para proporcionar 145 mg (90%) del ácido 1-(2-metilsulfoniletil)isoquinolin-3-carboxílico.
Se prepararon 51,7 mg (57%) de la [4-(1H-imidazol-2-ilcarbamoil)-1H-benzoimidazol-2-il]amida del ácido 1-(2metilsulfoniletil)isoquinolin-3-carboxílico según el procedimiento general A utilizando 50,3 mg (0,18 mmol) del ácido 1-(2-metilsulfoniletil)isoquinolin-3-carboxílico, 36,3 mg (0,15 mmol) del intermedio B ((1H-imidazol-2-il)amida del ácido 2-amino-3H-benzoimidazol-4-carboxílico), 114 mg (0,3 mmol) de HBTU, 0,106 ml (0,6 mmol) del DIEA y 0,8 ml de DMF (0,8 ml), agitando a 85 ºC durante 3 h. LCMS: 504 (M+1)+.
Ejemplo 300
Se sintetizaron 0,25 g (11% de rendimiento global) del ácido 1-metilisoquinolin-3-carboxílico según el procedimiento descrito para la síntesis del ácido 1-(2-metilsulfaniletil)isoquinolin-3-carboxílico (en el ejemplo 298) comenzando a partir de 2,20 g (10 mmol) del hidrocloruro del éster metílico de fenilalanina. LCMS: 188 (M+1)+.
Se sintetizaron 17,6 mg (15%) de la [4-(1H-imidazol-2-ilcarbamoil)-1H-benzoimidazol-2-il]amida del ácido 1metilisoquinolin-3-carboxílico según el procedimiento general A utilizando 55 mg (0,29 mmol) del ácido 1metilisoquinolin-3-carboxílico, 70 mg (0,29 mmol) del intermedio B ((1H-imidazol-2-il)amida del ácido 2-amino-3Hbenzoimidazol-4-carboxílico), 144 mg (0,38 mmol) de HBTU, 0,264 ml (1,5 mmol) del DIEA y 0,8 ml de DMF, agitando a 85 ºC durante 2 h. RMN de 1H (400 MHz, DMSO): 8,66 (s, 1H), 8,38 (d, 1H), 8,28 (d, 1H), 7,89 (m 4H), 7,34 (m, 1H), 6,85 (a, 2H), 3,07 (s, 3H) ppm; LCMS: 412 (M+1)+.
Ejemplo 301
Se añadieron 0,083 ml (1 mmol) de cloruro de sulfurilo a una disolución de 90 mg (0,41 mmol) del éster metílico del ácido 8-metoxiisoquinolin-3-carboxílico (del ejemplo 295) en 1 ml de ácido acético y se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Se añadió éter a la mezcla de reacción, y el sólido precipitado se filtró, se lavó con éter, después se repartió entre acetato de etilo (30 ml) y una disolución saturada de NaHCO3 (30 ml), y se extrajo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio, y la evaporación del disolvente al vacío produjo 47,3 mg (46%) del éster metílico del ácido 7-cloro-8-metoxiisoquinolin-3-carboxílico. LCMS: 252 (M+1)+. El éster se hidrolizó según el procedimiento general B para proporcionar 40 mg (88%) del ácido 7-cloro-8-metoxiisoquinolin-3-carboxílico. LCMS: 238 (M+1)+.
Se sintetizaron 10 mg (13%) de la [4-(1H-imidazol-2-ilcarbamoil)-1H-benzoimidazol-2-il]amida del ácido 7-cloro-8metoxiisoquinolin-3-carboxílico según el procedimiento general A utilizando el ácido 7-cloro-8-metoxiisoquinolin-3carboxílico (de la etapa anterior), 36,3 mg (0,15 mmol) del intermedio B ((1H-imidazol-2-il)amida del ácido 2-amino3H-benzoimidazol-4-carboxílico), 69 mg (0,18 mmol) de HBTU, 0,106 ml (0,6 mmol) del DIEA en 2 ml de DMF, agitando a 80 ºC durante 2 h. LCMS: 462 (M+1)+.
Ejemplo de referencia 302
Se disolvieron 1,0 g (6,8 mmol) de tiofen-2,3-dicarbaldehído en DCM (50 ml) y se enfrió hasta 0 ºC. Se disolvieron 2,0 g (7,4 mmol) del éster trimetílico del (±)-Boc-alfa-fosfonoglicina en DCM (25 ml) y se añadieron 1,14 g (7,5 mmol) de DBU a temperatura ambiente con agitación. Esta disolución se añadió gota a gota a la disolución fría del dialdehído con agitación. La disolución se agitó a 0 ºC durante 1 h y durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentró y el residuo se disolvió en HCl 4 M en dioxano. La suspensión blanca resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. El disolvente se evaporó, se extrajo con acetato de etilo (100 ml), se lavó con NaHCO3 saturado, agua y salmuera. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se evaporó, se purificó mediante una cromatografía en columna utilizando acetato de etilo al 20% en hexano como eluyente para producir los siguientes dos regioisómeros:
0,34 g (24%) del éster metílico del ácido tieno[2,3-c]piridin-5-carboxílico: RMN de 1H (400 MHz, CDCl3): 9,20 (s, 1H), 8,27 (s, 1H), 7,82 (d, 1H), 7,50 (d, 1H), 4,03 (s, 3H) ppm; LCMS: 180 (M+1)+.
0,17 g (12%) del éster metílico del ácido tieno[3,2-c]piridin-6-carboxílico: RMN de 1H (400 MHz, CDCl3): 9,191 (s, 1H), 8,7 (s, 1H), 7,72 (d, 1H), 7,55 (d, 1H) ppm; LCMS: 180 (M+1)+.
Los ésteres metílicos se hidrolizaron según se muestra en el procedimiento general B para producir los correspondientes ácidos con un rendimiento cuantitativo.
Se prepararon 2,6 mg (3%) de la [4-(1H-imidazol-2-ilcarbamoil)-1H-benzoimidazol-2-il]amida del ácido tieno[2,3c]piridin-5-carboxílico según el procedimiento general A utilizando 54 mg (0,3 mmol) del ácido tieno[2,3-c]piridin-5carboxílico, 61 mg (0,25 mmol) del intermedio B ((1H-imidazol-2-il)amida del ácido 2-amino-3H-benzoimidazol-4carboxílico), 114 mg (0,3 mmol) de HBTU, 0,106 ml (0,6 mmol) del DIEA en 1 ml de DMF, agitando a 85 ºC durante 1
h. LCMS: 404 (M+1)+.
jemplo de referencia 303
Se prepararon 5,0 mg (2,9%) de la [7-(1H-imidazol-2-ilcarbamoil)-1H-benzoimidazol-2-il]amida del ácido tieno[3,2c]piridin-6-carboxílico según el procedimiento general A utilizando 54 mg (0,3 mmol) del ácido tieno[3,2-c]piridin-6carboxílico (preparado en el anterior ejemplo), 61 mg (0,25 mmol) del intermedio B ((1H-imidazol-2-il)amida del ácido 2-amino-3H-benzoimidazol-4-carboxílico), 114 mg (0,3 mmol) de HBTU, 0,106 ml (0,6 mmol) del DIEA en 1 ml de DMF, agitando a 85 ºC durante 1 h. LCMS: 404 (M+1)+.
Ejemplo de referencia 304
Se hicieron reaccionar 100 mg (0,56 mmol) del ácido 2-metil-1,8a-dihidro-imidazo[1,2-a]piridin-3-carboxílico y 234 mg (0,61 mmol) de HBTU en una mezcla de 1,5 ml de DMF y 0,6 ml de DIEA, con 137 mg (0,56 mmol) de la (1Himidazol-2-il)amida del ácido 2-amino-3H-benzoimidazol-4-carboxílico (intermedio B) según se describe en el procedimiento general A. Después de que la reacción se completase, se diluyó con salmuera (20 ml) y el sólido resultante se filtró, se lavó con agua, acetato de etilo y se secó al vacío para producir 40 mg (17%) de la (1Himidazol-2-il)amida del ácido 2-[(2-metilimidazo[1,2-a]piridin-3-carbonil)amino]-1H-benzoimidazol-4-carboxílico como un sólido. LCMS: 401 (M+1)+.
Ejemplo de referencia 305
Se hidrogenaron 1,54 g (10,0 mmol) de 3-metoxi-2-nitropiridina según el procedimiento general C para producir 2amino-3-metoxipiridina. Este producto se trató directamente con 2,5 g (12,0 mmol) de bromopiruvato de etilo en 20,0 ml de THF a temperatura ambiente durante la noche y se sometió a reflujo durante 8 h después de la adición de 20,0 ml de etanol. Los disolventes se evaporaron, y el residuo resultante se diluyó con THF, se filtró y se lavó con THF para producir 1,76 g (80%) del éster etílico del ácido 8-metoxiimidazo[1,2-a]piridin-2-carboxílico.
Este éster se hidrolizó según el procedimiento general B para producir 1,5 g (95%) del correspondiente ácido 8metoxiimidazo[1,2-a]piridin-2-carboxílico.
Se hicieron reaccionar 300 mg (3,0 mmol) del anterior ácido 8-metoxiimidazo[1,2-a]piridin-2-carboxílico y 200 mg (0,5 mmol) de HBTU en una mezcla de 1,5 ml de DMF y 0,6 ml de DIEA, con 60 mg (0,25 mmol) de la (1H-imidazol2-il)amida del ácido 2-amino-3H-benzoimidazol-4-carboxílico (intermedio B) según se describe en el procedimiento general A. Después de que la reacción se completase, se diluyó con salmuera (20 ml) y el sólido resultante se filtró, se lavó con agua, acetato de etilo y se secó al vacío para producir 41 mg (40%) de la (1H-imidazol-2-il)amida del ácido 2-[(8-metoxiimidazo[1,2-a]piridin-3-carbonil)amino]-1H-benzoimidazol-4-carboxílico como un sólido. LCMS: 417 (M+1)+.
Mediante procedimientos análogos a los utilizados para preparar el ejemplo 290 a 305 y los que aparecen en los pertinentes esquemas anteriores, se sintetizaron los siguientes compuestos.
Ej.
Ar LCMS (M+1)+
306
6,7-bis-(2-metoxietoxi)isoquinolin-3-ilo 546
Ej. de referencia 307
cinnolin-3-ilo 417
Ej. de referencia 308
quinoxalin-2-ilo 399
309
6-bromopiridin-2-ilo 427
Ej. de referencia 310
[1,8]naftiridin-2-ilo 399
311
isoquinolin-1-ilo 398
312
6,7-dimetoxiisoquinolin-3-ilo 458
313
4-cianofenilo 372
314
6-cianopiridin-3-ilo 373
315
isoquinolin-5-ilo 398
316
2,6-dimetoxipirimidin-4-ilo 518
317
6-benciloxiisoquinolin-3-ilo 504
Ej. de referencia 318
2,3-dihidro[1,4]dioxino[2,3-g]isoquinolin-8-ilo 456
Ej. de referencia 319
[1,3]dioxolo[4,5-g]isoquinolin-7-ilo 442
320
6-ciclopentiloxiisoquinolin-3-ilo 482
321
1-ciclopentilmetil-7-metoxiisoquinolin-3-ilo 510
322
1-isopropilisoquinolin-3-ilo 440
323
6-etoxiisoquinolin-3-ilo 442
324
6-butoxiisoquinolin-3-ilo 470
325
1-propilisoquinolin-3-ilo 440
326
1-butilisoquinolin-3-ilo 454
327
1-isobutilisoquinolin-3-ilo 454
328
1-ciclopentilisoquinolin-3-ilo 466
329
7-metoxi-1-metilisoquinolin-3-ilo 442
330
1-metil-6-trifluorometoxiisoquinolin-3-ilo 496
331
7-metansulfonil-1-metilisoquinolin-3-ilo 490
332
1-(tetrahidropiran-4-il)isoquinolin-3-ilo 482
333
1-metil-7-trifluorometoxiisoquinolin-3-ilo 496
334
5,8-dimetoxiisoquinolin-3-ilo 458
Ej. de referencia 335
4-metoxiquinolin-2-ilo 428
336
7-metoxiisoquinolin-1-ilo 428
Ej. de referencia 337
imidazo[1,2-a]piridin-2-ilo 387
Ej. de referencia 338
5-metilimidazo[1,2-a]piridin-2-ilo 401
Ej. de referencia 339
imidazo[2,1-b]tiazol-6-ilo 393
Ej. de referencia 340
8-metilimidazo[1,2-a]piridin-2-ilo 401
341
[bis-(4-clorofenil)]metilo 505
jemplo 342
A una disolución de 1,0 g (4,9 mmol) de ácido 6-bromopiridin-2-carboxílico, 0,9 g (7,4 mmol) de ácido fenilborónico, 0,4 g (0,36 mmol) de (tetrakisfenilfosfina)paladio en 25 ml de DME se le añadieron 9,9 ml de una disolución de Na2CO3 2 N bajo una atmósfera de nitrógeno. Después de 12 h de reflujo bajo una atmósfera de nitrógeno, la mezcla de reacción se enfrió y se filtró a través de un papel de filtro. El filtrado se acidificó utilizando HCl 2 N (pH = 5). El precipitado blanco resultante se filtró, se lavó con agua y se secó para producir 0,5 g (51%) de ácido 6-fenilpiridin-2carboxílico. LCMS: 200 (M+1)+.
Se hicieron reaccionar 0,1 g (0,5 mmol) del ánterior ácido, 0,19 g (0,5 mmol) de HBTU en una mezcla de 2,0 ml de DMF y 0,24 ml de DIEA, con 0,12 g (0,5 mmol) de la (1H-imidazol-2-il)amida del ácido 2-amino-3H-benzoimidazol-4carboxílico (intermedio B) según se describe en el procedimiento general A. La mezcla de reacción se enfrió hasta la temperatura ambiente y y se añadieron 5,0 ml de agua y 5,0 ml de NaHCO3 saturado. El sólido resultante se filtró, se lavó con agua y éter, y se secó para producir 0,04 g (20%) de la (1H-imidazol-2-il)amida del ácido 2-[(6-fenilpiridin-2carbonil)amino]-1H-benzoimidazol-4-carboxílico. LCMS: 424 (M+1)+.
Ejemplo 343
Se hicieron reaccionar 0,12 g (0,51 mmol) del ácido 6-(3-cianofenil)piridin-2-carboxílico, 0,19 g (0,5 mmol) de HBTU en una mezcla de 2,0 ml de DMF y 0,26 ml de DIEA, con 0,1 g (0,41 mmol) de la (1H-imidazol-2-il)amida del ácido 2amino-3H-benzoimidazol-4-carboxílico (intermedio B) según se describe en el procedimiento general A. La mezcla de reacción se enfrió hasta la temperatura ambiente y se añadieron 5,0 ml de agua y 5,0 ml de NaHCO3 saturado. El sólido resultante se filtró, y el sólido se lavó con agua y éter, y se secó para producir 0,04 g (17,5%) de la (1Himidazol-2-il)amida del ácido 2-{[6-(3-cianofenil)piridin-2-carbonil]amino}-1H-benzoimidazol-4-carboxílico. RMN de 1H (400 MHz, DMSO): 9,15 (s, 1H), 8,86 (s, 1H), 8,45 (m, 1H), 8,24 (m, 2H), 7,99 (d, 1H), 7,92 (d, 1H), 7,87 (d, 1H), 7,72 (t, 1H), 7,41 (t, 1H), 7,30 (s, 2H) ppm; LCMS: 449 (M+1)+.
Ejemplo 344
Se reunieron 0,31 g (2 mmol) del éster metílico del ácido 5-hidroxinicotínico, 0,73 g (4 mmol) de acetato de cobre, aproximadamente 1 g de tamices moleculares 4Å, y 0,85 g (7 mmol) de ácido fenilborónico en un matraz cargado con 20 ml de DCM y 2,0 ml (14 mmol) de Et3N. Esta suspensión de reacción se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción después se diluyó con 200 ml de EtOAc y se lavó 3 veces con K2CO3 al 10%. La capa orgánica después se secó con Na2SO4, se evaporó y se purificó mediante una cromatografía de resolución rápida en columna (EtOAc/hexanos = 1:2) para producir el éster metílico del ácido 5-fenoxinicotínico, que después se hidrolizó según el procedimiento general B para producir ácido 5-fenoxinicotínico que se utilizó en la siguiente etapa sin más purificación.
Se reunieron 0,07 g (0,30 mmol) del ácido 5-fenoxinicotínico y 0,12 g (0,32 mmol) de HBTU en un matraz cargado con 2 ml de DCM y 0,25 ml de DIEA. La mezcla de reacción entonces se trató con 0,05 g (0,20 mmol) de la (1Himidazol-2-il)amida del ácido 2-amino-3H-benzoimidazol-4-carboxílico (intermedio B) y se agitó a 80 ºC durante 1 h.
5 La mezcla de reacción se diluyó con agua, y el sólido resultante precipitado se filtró y se lavó con NaHCO3 saturado. El sólido se disolvió con MeOH, se evaporó sobre gel de sílice y se aisló mediante una cromatografía de resolución rápida en columna (500 ml de DCM/20 ml de NH3/MeOH) para producir 10 mg (11%) de la (1H-imidazol-2-il)amida del ácido 2-[(5-fenoxipiridin-3-carbonil)amino]-1H-benzoimidazol-4-carboxílico. LCMS: 441 (M+1)+.
jemplo 345
10 Se reunieron 0,31 g (2 mmol) del éster metílico del ácido 5-hidroxinicotínico y 3,1 g (4 mmol) de trifenilfosfina con soporte polimérico, en un matraz cargado con 45 ml de THF y 0,31 ml (3 mmol) de alcohol bencílico, y se agitó a temperatura ambiente hasta que los materiales de partida se disolvieron. La mezcla de reacción entonces se enfrió hasta 0 ºC con un baño de agua/salmuera, se añadieron 0,58 ml (3 mmol) de DIAD, y la suspensión de reacción entonces se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se filtró y la resina se lavó 3
15 veces con DCM/MeOH = 1:1. La capa orgánica entonces se evaporó y se sometió a una cromatografía de resolución rápida (EtOAc/hexanos = 1:2) para producir el éster metílico del ácido 5-benciloxinicotínico deseado, que después se hidrolizó según el procedimiento general B para producir ácido 5-benciloxinicotínico que se utilizó en la siguiente etapa sin más purificación.
Se reunieron 0,07 g (0,30 mmol) del ácido 5-benciloxinicotínico y 0,12 g (0,32 mmol) de HBTU en un matraz cargado
20 con 2 ml de DMF y 0,25 ml de DIEA. Esta mezcla de reacción entonces se trató con 0,05 g (0,20 mmol) de la (1Himidazol-2-il)amida del ácido 2-amino-3H-benzoimidazol-4-carboxílico (intermedio B) y se agitó a 80 ºC durante 1 h. La mezcla de reacción se diluyó con agua, y el sólido resultante precipitado se filtró y se lavó con NaHCO3 saturado. El sólido se disolvió con MeOH, se evaporó sobre gel de sílice y se aisló mediante una cromatografía de resolución rápida en columna (500 ml de DCM/20 ml de NH3/MeOH) para producir 10 mg (10%) de la (1H-imidazol-2-il)amida
25 del ácido 2-[(5-benciloxipiridin-3-carbonil)amino]-1H-benzoimidazol-4-carboxílico. LCMS: 455,0 (M+1)+.
Mediante procedimientos análogos a los utilizados para preparar el ejemplo 342 a 345 y los que aparecen en los pertinentes esquemas anteriores, se sintetizaron los siguientes compuestos.
Ej.
Ar LCMS (M+1)+
346
6-(2-carbamoilfenil)piridin-2-ilo 467
347
6-(2-trifluorometoxifenil)piridin-2-ilo 508
348
6-(4-fluorofenil)piridin-3-ilo 442
349
6-(4-trifluorometilfenil)piridin-3-ilo 492
350
6-(4-trifluorometoxifenil)piridin-3-ilo 508
351
5-(3-fluorofenil)piridin-3-ilo 442
352
5-(4-trifluorometoxifenil)piridin-3-ilo 508
353
5-(2,4-difluorofenil)piridin-3-ilo 460
354
5-(3-trifluorometoxifenil)piridin-3-ilo 508
355
6-(furan-2-il)piridin-2-ilo 414
356
6-(2-fluorofenil)piridin-2-ilo 442
357
6-(4-metoxifenil)piridin-3-ilo 454
358
5-fenilpiridin-2-ilo 424
359
5-fenilpiridin-3-ilo 424
360
5-(4-metoxifenil)piridin-3-ilo 454
361
4-fenilpiridin-2-ilo 424
362
6-(2-metoxifenil)piridin-2-ilo 454
363
6-(3-metansulfonilfenil)piridin-2-ilo 502
364
6-(3-aminometilfenil)piridin-2-ilo 599
365
2-(3-cianofenil)piridin-4-ilo 449
366
6-fenilpiridin-3-ilo 424
367
3-cianofenilo 372
368
6-(3-cianometilfenil)piridin-2-ilo 463
369
6-(4-metansulfonilfenil)piridin-2-ilo 502
370
3’-cianobifenil-3-ilo 448
371
4’-cianobifenil-3-ilo 448
372
[2,4’]bipiridinil-6-ilo 425
373
[2,3’]bipiridinil-6-ilo 425
374
2-fenoxipiridin-3-ilo 440
375
3’-cianobifenil-4-ilo 448
376
4’-cianobifenil-4-ilo 448
377
6-(3-cianofenil)piridin-3-ilo 449
378
3-piridin-3-fenilo 424
379
4-piridin-3-fenilo 424
380
2-(4-fluorofenoxi)piridin-3-ilo 458
381
4-piridin-4-fenilo 424
382
6-(2-cianofenil)piridin-2-ilo 449
383
3-benciloxipiridin-2-ilo 454
384
6-benciloxipiridin-2-ilo 454
385
6-tiofen-2-ilpiridin-2-ilo 430
386
5-ciclopentiloxipiridin-3-ilo 432
387
5-ciclopentilmetoxipiridin-3-ilo 446
388
5-(2-ciclopentiletoxi)piridin-3-ilo 460
389
(R)-5-(1-feniletoxi)piridin-3-ilo 468
390
(S)-5-(1-feniletoxi)piridin-3-ilo 468
391
3-(2-fenetiloxi)piridin-2-ilo 468
392
5-benciloxipiridin-2-ilo 454
393
5-(2-fenetiloxi)piridin-2-ilo 468
394
5-ciclopentilmetoxipiridin-2-ilo 446
395
5-(2-ciclopentiletoxi)piridin-2-ilo 460
396
5-isopropoxipiridin-3-ilo 406
397
5-(1-etilpropoxi)piridin-3-ilo 434
398
5-ciclopropilmetoxipiridin-3-ilo 418
399
5-(1-ciclopropiletoxi)piridin-3-ilo 432
400
5-propoxipiridin-3-ilo 406
401
5-butoxipiridin-3-ilo 420
402
5-isobutoxipiridin-3-ilo 420
403
4-(2-ciclopentiletoxi)piridin-2-ilo 460
404
6-fenilpirimidin-4-ilo 425
405
6-(4-fluorofenil)pirimidin-4-ilo 443
406
4-(5-trifluorometilpiridin-2-il)fenilo 492
407
4-(4-trifluorometilfenoxi)fenilo 507
jemplo de referencia 408
A una disolución de 0,66 g (3,0 mmol) del ácido 6-(3-cianofenil)piridin-2-carboxílico en DMF (10 ml) se le añadieron 1,5 g (3,9 mmol) de HBTU y DIEA (1 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 10 min y después se
5 añadieron 0,8 g (4,1 mmol) del éster metílico del ácido 2-amino-3H-benzoimidazol-4-carboxílico (intermedio A). La reacción se calentó a 90 ºC durante 1 h. El tratamiento habitual según se describe en el procedimiento general A proporcionó 1 g (83%) del éster metílico del ácido 2-{[6-(3-cianofenil)piridin-2-carbonil]amino}-3H-benzoimidazol-4carboxílico. LCMS: 398 (M+1)+. RMN de 1H (DMSO-d6, 400 MHz): 8 8,85 (s, 1H), 8,60 (d, 1H), 8,23 (m, 2H), 8,11 (m, 1H), 7,95 (m, 2H), 7,76 (dd, 1H), 7,60 (m, 2H), 3,91 (s, 3H) ppm.
10 Se hidrolizaron 0,7 g (1,7 mmol) del anterior éster según el procedimiento general B para producir 0,53 g (82%) del ácido 2-{[6-(3-cianofenil)piridin-2-carbonil]amino}-3H-benzoimidazol-4-carboxílico. LCMS: 384 (M+1)+.
A una disolución de 76 mg (0,2 mmol) del anterior ácido en DMF (1 ml) se le añadieron 113 mg (0,3 mmol) de HBTU y DIEA (0,2 ml), la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 10 min, y después se añadieron 0,1 g (1,2 mmol) de butilamina. La mezcla se calentó a 60 ºC durante 30 min. Después de enfriar hasta la temperatura ambiente, el
15 tratamiento habitual según se muestra el procedimiento general A, seguido de una purificación mediante una cromatografía en columna (eluyendo con DCM, después con acetato de etilo) produjo 20 mg (22%) de la butilamida del ácido 2-{[6-(3-cianofenil)piridin-2-carbonil]amino}-3H-benzoimidazol-4-carboxílico. LCMS: 438 (M+1)+.
Mediante procedimientos análogos a los utilizados para preparar el ejemplo 408 y los que aparecen en los pertinentes esquemas anteriores, se sintetizaron los siguientes compuestos.
Ej.
W LCMS (M+1)+
Ej. de referencia 409
fenilo 459
Ej. de referencia 410
isopropilo 425
Ej. de referencia 411
ciclohexilo 465
Ej. de referencia 412
furan-2-ilmetilo 463
jemplo de referencia 413
Se añadieron 0,728 ml (6,5 mmol) de fenilacetileno a una mezcla de 10,1 g (5 mmol) de ácido 4-bromopicolínico, 91 mg (0,13 mmol) de diclorobis(trifenilfosfina)paladio(III), 29 mg (0,15 mmol) de yoduro de cobre(I), 10 ml de trietilamina y 2 ml de DMF, y se calentó a 80 ºC durante la noche. La mezcla de reacción se filtró. El filtrado se concentró y se repartió entre 5 ml de una disolución de Na2CO3 2 N, 25 ml de agua y 30 ml de éter. La capa acuosa se separó y se lavó de nuevo con éter (30 ml). Se añadió HCl acuoso al 10% para ajustar el pH a 5. La capa acuosa se extrajo con diclorometano (2 x 50 ml), y las capas orgánicas reunidas se secaron sobre sulfato de sodio. La evaporación de los disolventes al vacío produjo 1,028 g (4,61 mmol, 92%) del ácido 4-feniletinilpiridin-2-carboxílico. LCMS: 224 (M+1)+.
Se hicieron reaccionar 0,05 (0,23 mmol) del ácido 4-feniletinilpiridin-2-carboxílico sintetizado anteriormente, 0,095 g (0,25 mmol) de HBTU en una mezcla de 2,0 ml de DMF y 0,20 ml de DIEA, con 0,05 g (0,20 mmol) de la (1Himidazol-2-il)amida del ácido 2-amino-3H-benzoimidazol-4-carboxílico (intermedio B) según se describe en el procedimiento general A. La mezcla de reacción se enfrió hasta la temperatura ambiente, se añadieron 5,0 ml de agua y 5,0 ml de NaHCO3 saturado, y el sólido resultante se filtró. El sólido se lavó con agua y éter, y se secó para producir 0,04 g (43%) de la (1H-imidazol-2-il)amida del ácido 2-[(4-feniletinilpiridin-2-carbonil)amino]-1Hbenzoimidazol-4-carboxílico. LCMS: 448 (M+1)+.
Ejemplo de referencia 414
Se hicieron reaccionar 0,1 g (0,46 mmol) de ácido 5-feniletinilnicotínico, 0,19 g (0,5 mmol) de HBTU en una mezcla de 2,0 ml de DMF y 0,30 ml de DIEA, con 0,1 g (0,40 mmol) de la (1H-imidazol-2-il)amida del ácido 2-amino-3Hbenzoimidazol-4-carboxílico (intermedio B) según se describe en el procedimiento general A. La mezcla de reacción se enfrió hasta la temperatura ambiente, se añadieron 5,0 ml de agua y 5,0 ml de NaHCO3 saturado, y el sólido resultante se filtró. El sólido se lavó con agua y éter, y se secó para producir 0,08 g (43%) de la (1H-imidazol-2il)amida del ácido 2-[(5-feniletinilpiridin-3-carbonil)amino]-1H-benzoimidazol-4-carboxílico. LCMS: 448 (M+1)+.
Ejemplo 415
Se disolvieron 20 mg (0,44 mmol) de la (1H-imidazol-2-il)amida del ácido 2-[(5-feniletinilpiridin-3-carbonil)amino]-1Hbenzoimidazol-4-carboxílico en una mezcla de 10 ml de CH3OH y 0,5 ml de ácido acético. A esta disolución en agitación se le añadieron 10 mg de Pd al 10% sobre carbono y la mezcla resultante se hidrogenó (1 atm) a temperatura ambiente durante 3,0 h. La mezcla de reacción se filtró, y el sólido se lavó con porciones de metanol. El filtrado y los lavados se reunieron y se evaporaron para producir 18 mg (88%) de la (1H-imidazol-2-il)amida del ácido 2-[(5-fenetilpiridin-3-carbonil)amino]-1H-benzoimidazol-4-carboxílico. LCMS: 452 (M+1)+.
Ejemplo de referencia 416 A una disolución en agitación de 0,5 g (2,4 mmol) de ácido 6-bromopiridin-2-carboxílico, 0,05 g (0,07 mmol) de diclorobis(trifenilfosfina)paladio(II) y 0,015 g (0,07 mmol) de yoduro de cobre(I) en 10 ml de NEt3, se le añadieron 9,9 ml de una disolución en Na2CO3 2 N de 0,38 g (3,7 mmol) de fenilacetileno bajo una atmósfera de nitrógeno. Después de 12 h a reflujo bajo una atmósfera de nitrógeno, la mezcla de reacción se enfrió y se filtró. El filtrado se acidificó utilizando HCl 2 N (pH = 5), y el precipitado blanco resultante se filtró, se lavó con agua y se secó para producir 0,5 g (51%) de ácido 6-feniletinilpiridin-2-carboxílico. LCMS: 224 (M+1)+.
Se hicieron reaccionar 0,05 (0,23 mmol) del ácido 6-feniletinilpiridin-2-carboxílico sintetizado anteriormente, 0,095 g (0,25 mmol) de HBTU en una mezcla de 2,0 ml de DMF y 0,20 ml de DIEA, con 0,05 g (0,20 mmol) de la (1Himidazol-2-il)amida del ácido 2-amino-3H-benzoimidazol-4-carboxílico (intermedio B) según se describe en el procedimiento general A. La mezcla de reacción se enfrió hasta la temperatura ambiente, se añadieron 5,0 ml de agua y 5,0 ml de NaHCO3 saturado, y el sólido resultante se filtró. El sólido se lavó con agua y éter, y se secó para producir 0,04 g (43%) de la (1H-imidazol-2-il)amida del ácido 2-[(6-feniletinilpiridin-2-carbonil)amino]-1Hbenzoimidazol-4-carboxílico. RMN de 1H (400 MHz, DMSO): 8,3 (d, 1H), 8,21 (t, 1H), 8,12 (sa, 1H), 8,02 (d, 1H), 7,94 (d, 1H), 7,72 (m, 2H), 7,50 (m, 4H), 7,40 (s, 2H) ppm; LCMS: 448 (M+1)+.
jemplo de referencia 417
A una disolución de 0,23 g (1 mmol) de 1-bromo-3-metansulfonilbenceno en benceno (2 ml) se le añadieron 40 mg (0,1 mmol) de PdCl2(Ph3P)2, 30 mg (0,1 mmol) de CuI, trietilamina (1 ml) y 0,3 ml de etiniltrimetilsilano. La mezcla de reacción se calentó a 70 ºC durante 3 h. Después de la eliminación del disolvente, el residuo se purificó mediante una cromatografía en columna, eluyendo con hexanos/acetato de etilo (en v/v = 7:1, después 5:1) para producir 0,24 g (95%) de (3-metansulfonilfeniletinil)trimetilsilano. RMN de 1H (CDCl3, 400 MHz): 8 8,4 (s, 1H), 7,88 (d, 1H), 7,70 (d, 1H), 7,52 (dd, 1H), 3,05 (s, 3H), 0,27 (s, 9H) ppm.
A una disolución de 0,24 g (0,95 mmol) del anterior (3-metansulfonilfeniletinil)trimetilsilano en metanol (2 ml) se le añadió una disolución acuosa de K2CO3 (1 M, 1 ml), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. Después del tratamieto habitual, el residuo se purificó mediante una cromatografía en columna, eluyendo con hexanos/acetato de etilo (en v/v = 5:1 después 3:1) para producir 140 mg (82%) de 1-etinil-3-metansulfonilbenceno.
Se sintetizaron 136 mg (0,45 mmol) del ácido 6-(3-metansulfonilfeniletinil)piridin-2-carboxílico según se describió para la síntesis del ácido 6-feniletinilpiridin-2-carboxílico en el anterior ejemplo, comenzando con 100 mg del ácido 6bromopiridin-2-carboxílico. LCMS: 302 (M+1)+.
A una disolución de 136 mg (0,45 mmol) del ácido 6-(3-metansulfonilfeniletinil)piridin-2-carboxílico en DMF (2 ml) se le añadieron 210 mg (0,55 mmol) de HBTU (210 mg) y DIEA (0,2 ml). La mezcla se agitó durante 5 min y después se añadieron 96 mg (0,5 mmol) del éster metílico del ácido 2-amino-3H-benzoimidazol-4-carboxílico (intermedio A). La mezcla de reacción se agitó a 30 ºC durante 30 min. Después del tratamiento habitual según se describe en el procedimiento general A, se obtuvieron 142 mg (60%) del éster metílico del ácido 2-{[6-(3metansulfonilfeniletinil)piridin-2-carbonil)amino]-1H-benzoimidazol-4-carboxílico después de una cromatografía en columna eluyendo con DCM/EtOAc (en v/v = 1:1) después EtOAc. LCMS: 475 (M+1)+. Este éster se hidrolizó según se describe en el procedimiento general B para proporcionar 135 mg (100%) del ácido 2-{[6-(3metansulfonilfeniletinil)piridin-2-carbonil)amino]-1H-benzoimidazol-4-carboxílico. LCMS: 461 (M+1)+.
A una disolución de 46 mg (0,1 mmol) del anterior ácido en DMF (1 ml) se le añadieron 60 mg (0,15 mmol) de HBTU y DIEA (0,1 ml). La mezcla se agitó durante 5 min y después se añadieron 40 mg (0,3 mmol) de sulfato de 2aminoimidazol en una porción. La mezcla de reacción se calentó a 80 ºC durante 40 min. Después del tratamiento habitual según se describe en el procedimiento general A, se obtuvieron 12 mg (20%) de la (1H-imidazol-2-il)amida del ácido 2-{[6-(3-metansulfonilfeniletinil)piridin-2-carbonil)amino]-1H-benzoimidazol-4-carboxílico después de una purificación mediante una cromatografía en columna, eluyendo con DCM/metanol (en v/v de 15:1 a 7:1). LCMS: 526 (M+1)+.
Mediante procedimientos análogos a los utilizados para preparar los ejemplos 413 a 417 y los que aparecen en los pertinentes esquemas anteriores, se sintetizaron los siguientes compuestos.
Ej.
Ar LCMS (M+1)+
Ej. de referencia 418
2-feniletinilpiridin-4-ilo 448
Ej. de referencia 419
5-feniletinilpiridin-2-ilo 448
Ej. de referencia 420
6-ciclohexiletinilpiridin-2-ilo 454
Ej. de referencia 421
6-(4-fluorofeniletinil)piridin-2-ilo 466
Ej. de referencia 422
6-(4-etilfeniletinil)piridin-2-ilo 476
Ej. de referencia 423
6-(4-metoxifeniletinil)piridin-2-ilo 478
Ej. de referencia 424
6-(4-clorofeniletinil)piridin-2-ilo 482
Ej. de referencia 425
3-feniletinilpiridin-2-ilo 448
Ej. de referencia 426
6-(3-metilbut-1-inil)piridin-2-ilo 414
Ej. de referencia 427
6-(tiofen-3-iletinil)piridin-2-ilo 454
Ej. de referencia 428
6-(3,3-dimetilbut-1-inil)piridin-2-ilo 428
429
6-(3-ciclopentilprop-1-inil)piridin-2-ilo 454
Ej. de referencia 430
6-(3-hidroxi-3-metilbut-1-inil)piridin-2-ilo 430
431
6-(4-metilpent-1-inil)piridin-2-ilo 428
432
6-(pent-1-inil)piridin-2-ilo 414
Ej. de referencia 433
6-(4-dimetilaminofeniletinil)piridin-2-ilo 491
Ej. de referencia 434
6-(piridin-3-iletinil)piridin-2-ilo 449
Ej. de referencia 435
6-(3-metoxifeniletinil)piridin-2-ilo 478
Ej. de referencia 436
6-(2-metoxifeniletinil)piridin-2-ilo 478
Ej. de referencia 437
3-(ciclohexiletinil)piridin-2-ilo 454
Ej. de referencia 438
3-(tiofen-3-iletinil)piridin-2-ilo 454
Ej. de referencia 439
6-(ciclopropiletinil)piridin-2-ilo 521
Ej. de referencia 440
3-(3,3-dimetilbut-1-inil)piridin-2-ilo 428
Ej. de referencia 441
6-(2-fluorofeniletinil)piridin-2-ilo 466
Ej. de referencia 442
6-(m-toliletinil)piridin-2-ilo 462
Ej. de referencia 443
6-(3-fluorofeniletinil)piridin-2-ilo 575
444
3-cloro-6-pent-1-inilpiridin-2-ilo 448
Ej. de referencia 445
6-etinilpiridin-2-ilo 372
446
6-fenetilpiridin-2-ilo 452
jemplo de referencia 447
A una disolución de 4,4 g (20 mmol) del ácido 6-feniletinilpiridin-2-carboxílico en DMF (30 ml) se le añadieron 7,6 g (20 mmol) de HBTU y DIEA (4 ml). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 10 min, después 5 se añadieron 4 g (21 mmol) del éster métilico del ácido of 2-amino-1H-benzoimidazol-4-carboxílico (intermedio A), y se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. Después del tratamiento habitual descrito en el procedimiento general A, se obtuvieron 7 g (88 %) del éster metílico del ácido 2-[(6-feniletinilpiridin-2-carbonil)amino)-1H-benzoimidazol-4carboxílico después de una purificación mediante una cromatografía en columna eluyendo con DCM/EtOAc. LCMS: 397 (M+1)+. RMN de 1H (DMSO-d6, 400 MHz): 8 8,20 (dd, 1H), 8,13 (dd, 1H), 7,96 (d, 1H), 7,81 (d, 1H), 7,74 (d, 1H),
10 7,60 (m, 2H), 7,50 (m, 3H), 7,31 (t, 1H), 3,95 (s, 3H) ppm.
Ejemplo de referencia 448
Se hidrolizaron 4,2 g (10,6 mmol) del éster metílico del ácido of 2-[(6-feniletinilpiridin-2-carbonil)amino]-1Hbenzoimidazol-4-carboxílico según se describe en el procedimiento general B para proporcionar 3,5 g (86%) del ácido 2-[(6-feniletinilpiridin-2-carbonil)amino]-1H-benzoimidazol-4-carboxílico. LCMS: 383 (M+1)+. RMN de 1H
15 (DMSO-d6, 400 MHz): 8 8,29 (d, 1H), 8,23 (dd, 1H), 8,06 (d, 1H), 7,95 (m, 2H), 7,68 (m, 2H), 7,52 (m, 4H) ppm.
A una disolución de 30 mg (0,07 mmol) del anterior ácido 2-[(6-feniletinilpiridin-2-carbonil)aminol-1H-benzoimidazol4-carboxílico en DMF (1 ml) se le añadieron 40 mg (0,1 mmol) de HBTU y DIEA (0,1 ml), la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 10 min, y después se añadieron 40 mg (0,1 mmol) de la sal HCl de 4metansulfonilbencilamina. Después del tratamiento habitual según se describe en el procedimiento general A, se
20 obtuvieron 21 mg (48 %) de la 4-metansulfonilbencilamida del ácido 2-[(6-feniletinilpiridin-2-carbonil)amino]-1Hbenzoimidazol-4-carboxílico después de una purificación mediante una cromatografía en columna eluyendo con DCM/EtOAc (en v/v de 5:1 a 1:1). LCMS: 550 (M+1)+.
Mediante procedimientos análogos a los utilizados para preparar el ejemplo 448 y los que aparecen en los pertinentes esquemas anteriores, se sintetizaron los siguientes compuestos.
Ej.
Ar LCMS (M+1)+
Ej. de referencia 449
ciclopentilo 450
Ej. de referencia 450
terc-butilo 438
Ejemplo 451 Se hicieron reaccionar 60 mg (0,4 mmol) del ácido 3-fenilpropiónico y 170 mg (0,45 mmol) de HBTU en una mezcla
de 1,0 ml de DMF y 0,5 ml de DIEA, con 120 mg (0,3 mmol) de la [6-amino-4-(1H-imidazol-2-ilcarbamoil)-1Hbenzoimidazol-2-il]amida del ácido isoquinolin-3-carboxílico (véase el ejemplo 130) según se describe en el procedimiento general A. Después de que la reacción se completase, se diluyó con salmuera (20 ml). El sólido resultante se filtró, se lavó con agua, acetato de etilo y se secó al vacío para producir 101 mg (66%) de la [7-(1Himidazol-2-ilcarbamoil)-5-(3-fenilpropionilamino)-1H-benzoimidazol-2-il]amida del ácido isoquinolin-3-carboxílico como un sólido. LCMS: 545 (M+1)+.
jemplo 452
Se disolvieron 82 mg (0,2 mmol) de la [6-amino-4-(1H-imidazol-2-ilcarbamoil)-1H-benzoimidazol-2-il]amida del ácido isoquinolin-3-carboxílico (véase el ejemplo 130) en piridina (0,6 ml). A esta disolución en agitación a 0 ºC se le añadió en una porción 0,2 mmol de cloruro de fenilsulfonilo en 0,2 ml de DCM. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. Se añadió salmuera (5 ml) y se agitó durante 10 min. El sólido resultante se recogió, se lavó con agua (3 x 2 ml) y acetato de etilo (3 x 3 ml) y se secó para producir 55 mg (50%) de la [5bencensulfonilamino-7-(1H-imidazol-2-ilcarbamoil)-1H-benzoimidazol-2-il]amida del ácido isoquinolin-3-carboxílico como un sólido. LCMS: 553 (M+1)+.
Ejemplo 453
Se sintetizó la [4-(1H-imidazol-2-ilcarbamoil)-6-metansulfonilamino-1H-benzoimidazol-2-il]amida del ácido isoquinolin3-carboxílico (20 mg) según el mismo procedimiento descrito anteriormente, con la excepción de que se utilizó sulfonilcloruro de metano en lugar de sulfonilcloruro de fenilo. LCMS: 491 (M+1)+.
Ejemplo 454
Se sometieron a reflujo 15,1 g (100 mmol) de ácido 2-amino-5-metilbenzoico con 60 ml de cloroformiato de etilo durante 6 h, y después se sometió a reflujo durante 3 h más después de la adición de 60 ml de cloruro de acetilo. El sólido se recogió, se lavó con hexano para producir 14,2 g (80%) del anhídrido 5-metilisatoico.
Se suspendieron 6,9 g (40 mmol) del anterior anhídrido 5-metilisatoico en 40 ml de H2SO4 concentrado a -10 ºC y se enfrió hasta -20 ºC. Después se añadieron gota a gota 1,05 eq. de nitrato de potasio disueltos en 12 ml de ácido sulfúrico y enfriados hasta 0 ºC. La mezcla de reacción se agitó a -20 ºC durante 15 min y después se mantuvo entre -5 ºC y 0 ºC durante 3 h. La mezcla se vertió en un vaso de precipitado que contenía hielo. El sólido resultante se recogió, se lavó con agua fría y se secó para producir 3,9 g (44%) del anhídrido 5-metil-3-nitroistoico como un sólido.
Se trataron 3,9 g (17,6 mmol) del anterior anhídrido 5-metil-3-nitroisatoico en acetato de etilo (50 ml) con NaOH a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla se neutralizó con una disolución de HCl diluida y el sólido resultante se filtró y se lavó con agua y se secó para producir 2,5 g (72%) del ácido 2-amino-5-metil-3-nitrobenzoico.
Se sintetizaron 0,25 g de la (1H-imidazol-2-il)amida del ácido 2-amino-6-metil-1H-benzoimidazol-4-carboxílico según los procedimientos descritos para la síntesis de la (1H-imidazol-2-il)amida del ácido 2-amino-3H-benzoimidazol-4carboxílico (intermedio B) comenzando a partir de 2,5 g (12,7 mmol) del ácido 2-amino-5-metil-3-nitrobenzoico sintetizado anteriormente. LCMS: 257 (M+1)+.
Se hicieron reaccionar 96 mg (0,5 mmol) de ácido isoquinolin-3-carboxílico y 200 mg (0,52 mmol) de HBTU en una mezcla de 3,0 ml de DMF y 0,3 ml de DIEA, con 40 mg (0,16 mmol) de la (1H-imidazol-2-il)amida del ácido 2-amino6-metil-1H-benzoimidazol-4-carboxílico sintetizada anteriormente según se describe en el procedimiento general A. Después de que se completase la reacción, se diluyó con salmuera (20 ml). El sólido resultante se filtró, se lavó con agua, acetato de etilo y se secó al vacío para producir 32 mg (50%) de la [7-(1H-imidazol-2-ilcarbamoil)-5-metil-1Hbenzoimidazol-2-il]amida del ácido isoquinolin-3-carboxílico. LCMS: 412 (M+1)+.
Ejemplo de referencia 455
A una disolución de 2,23 g (10,4 mmol) del éster metílico del ácido 2-amino-3-nitrobenzoico en 12 ml de ácido acético se le añadió gota a gota una disolución de 0,53 ml (10,4 mmol) de Br2 en 2,0 ml de ácido acético. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 min y se vertió sobre 100 g de hielo. El sólido se recogió mediante filtración y se secó para producir 2,5 g (82%) del éster metílico del ácido 2-amino-5-bromo-3-nitrobenzoico. RMN de 1H (CDCl3, 400 MHz): 8 8,6 (d, 1H), 8,53 (s, 1H), 3,95 (s, 3H) ppm.
Una disolución de 0,5 g (1,8 mmol) del anterior éster, 0,9 g (2,7 mmol) de tributilpropenilestannano, 0,18 g (0,18 mmol) de (tetrakistrifenilfosfina)paladio(0) en 25 ml de dioxano se desgasificó con nitrógeno durante 20 min y después se sometió a reflujo bajo una atmósfera de nitrógeno durante 12 h. La mezcla de reacción se enfrió, y se añadieron 20 ml de una disolución de KF 2 M. La mezcla se agitó durante 20 min, se extrajo con acetato de etilo y se lavó con agua y salmuera. El residuo se purificó mediante una cromatografía en columna utilizando hexano y acetato de etilo 8:2 para producir 0,35 g (77%) del éster metílico del ácido 2-amino-3-nitro-5-propenilbenzoico como un sólido. LCMS: 239 (M+1)+.
Se sintetizaron 0,3 g (85% de rendimiento global) del éster metílico del ácido 2-amino-6-propil-1H-benozimidazol-4carboxílico según los procedimientos descritos para la síntesis del éster metílico del ácido 2-amino-1Hbenzoimidazol-4-carboxílico (intermedio A) comenzando a partir de 0,35 g (1,5 mmol) del éster metílico del ácido 2amino-5-metil-3-nitrobenzoico sintetizado anteriormente. LCMS: 234 (M+1)+.
Se sintetizaron 0,4 g (75%) del éster metílico del ácido 2-[(isoquinolin-3-carbonil)amino]-6-propil-1H-benzoimidazol-4carboxílico a partir de 0,25 g (1,4 mmol) del ácido isoquinolin-3-carboxílico, 0,6 g (1,6 mmol) de HBTU, y 0,3 g (1,3 mmol) del éster metílico del ácido 2-amino-6-propil-1H-benozimidazol-4-carboxílico sintetizado anteriormente, según se describe en el procedimiento general A. LCMS: 389 (M+1)+.
jemplo de referencia 456
Se hidrolizaron 0,2 g (0,5 mmol) del éster metílico del ácido 2-[(isoquinolin-3-carbonil)amino]-6-propil-1Hbenzoimidazol-4-carboxílico según el procedimiento general B para producir 0,17 g (89%) del ácido 2-[(isoquinolin-3carbonil)amino]-6-propil-1H-benzoimidazol-4-carboxílico como un sólido. LCMS: 375 (M+1)+.
Se hicieron reaccionar 0,1 (0,27 mmol) del ácido sintetizado anteriormente, 0,11 g (0,29 mmol) de HBTU en una mezcla de 2,0 ml de DMF y 0,20 ml de DIEA, con 0,05 g (0,27 mmol) de 4-metansulfonilbencilamina según se describe en el procedimiento general A. La mezcla de reacción se enfrió hasta la temperatura ambiente, se añadieron 5,0 ml de agua y 5,0 ml de NaHCO3 saturado, y el sólido resultante se filtró. El sólido se lavó con agua, éter y se secó para producir 0,05 g (33%) de la [4-(4-metansulfonilbencilcarbamoil)-6-propil-1H-imidazol-2-il]amida del ácido isoquinolin-3-carboxílico. LCMS: 542 (M+1)+.
Ejemplo de referencia 457
Una disolución de 1,0 g (3,6 mmol) del éster metílico del ácido 2-amino-5-bromo-3-nitrobenzoico, 0,9 g (7,2 mmol) de ácido piridin-4-borónico, 0,42 g (0,36 mmol) de (tetrakistrifenilfosfina)paladio(0) en 50 ml de DME y 8,4 ml de Na2CO3 2 N se desgasificó con nitrógeno durante 20 min y después se calentó a 90 ºC durante 12 h. La mezcla de reacción se enfrió hasta la temperatura ambiente, se extrajo con acetato de etilo (100 ml), se lavó con agua, salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se filtró. El filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante una cromatografía en columna utilizando hexano y acetato de etilo 8:2 para producir 0,5 g (50%) del éster metílico del ácido 2-amino-3-nitro-5-piridin-4-ilbenzoico como un sólido. LCMS: 273 (M+1)+.
Se sintetizaron 0,25 g (50% de rendimiento global) del éster metílico del ácido 2-amino-6-piridin-4-il-1Hbenzoimidazol-4-carboxílico según los procedimientos descritos para la síntesis del éster metílico del ácido 2-amino1H-benzoimidazol-4-carboxílico (intermedio A) comenzando a partir de 0,5 g (1,8 mmol) del éster metílico del ácido 2-amino-3-nitro-5-piridin-4-ilbenzoico sintetizado anteriormente. LCMS: 269 (M+1)+.
Se sintetizaron 0,3 g (75%) del éster metílico del ácido 2-[(isoquinolin-3-carbonil)amino]-6-piridin-4-il-3Hbenzoimidazol-4-carboxílico a partir de 0,16 g (0,09 mmol) de ácido isoquinolin-3-carboxílico, 0,4 g (1 mmol) de HBTU, y 0,25 g (0,09 mmol) del éster metílico del ácido 2-amino-6-piridin-4-il-1H-benzoimidazol-4-carboxílico sintetizado anteriormente según se describe en el procedimiento general A. LCMS: 424 (M+1)+.
Ejemplo de referencia 458
Se hidrolizaron 0,2 g (0,5 mmol) del anterior éster según el procedimiento general B para producir 0,17 g (89%) del ácido 2-[(isoquinolin-3-carbonil)amino]-6-piridin-4-il-3H-benzoimidazol-4-carboxílico como un sólido. LCMS: 414 (M+1)+.
Se hicieron reaccionar 0,1 (0,25 mmol) del ácido sintetizado anteriormente, 0,11 g (0,29 mmol) de HBTU en una mezcla de 2,0 ml de DMF y 020 ml de DIEA, con 0,05 g (0,27) de 4-metansulfonilbencilamina según se describe en el procedimiento general A. La mezcla de reacción se enfrió hasta la temperatura ambiente, se añadieron 5,0 ml de agua y 5,0 ml de NaHCO3 saturado, y el sólido resultante se filtró. El sólido se lavó con agua, éter y se secó para producir 0,05 mg (33%) de la [4-(4-metansulfonilbencilcarbamoil)-6-piridin-4-il-1H-imidazol-2-il]amida del ácido isoquinolin-3-carboxílico. LCMS: 577 (M+1)+.
Ejemplo 459
A una disolución en agitación de 4,48 g (20 mmol) de ácido 2-cloro-5-trifluorometilbenzoico suspendidos en 40 ml de N2SO4 concentrado a -20 ºC se le añadió gota a gota una disolución fría de 1,05 eq. de nitrato de potasio disueltos en 12 ml de ácido sulfúrico. La mezcla de reacción se agitó a -20 ºC durante 15 min y después se calentó hasta la temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se vertió sobre un vaso de precipitado que contenía hielo. El sólido resultante se recogió, se lavó con agua fría y se secó para producir 4,8 g (90%) de ácido 2-cloro-3-nitro-5trifluorometilbenzoico como un sólido. LCMS: 270 (M+1)+.
A una disolución en agitación de 0,81 g (3,0 mmol) del anterior ácido 2-cloro-3-nitro-5-trifluorometilbenzoico en 6,0 ml de DMF se le añadieron 6,0 ml de TEA, seguido de 3,0 mmol de bencilamina. La mezcla se calentó a 80 ºC durante 6 h. Después de enfriar hasta la temperatura ambiente se añadieron 3,0 ml de una disolución de HCl 6 N. LCMS: 341 (M+1)+. Este producto se hidrogenó según el procedimiento general C para producir 0,25 g de ácido 2,3diamino-5-trifluorometilbenzoico. LCMS: 221 (M+1)+.
Se sintetizaron 0,25 g del ácido 2-amino-6-trifluorometil-1H-benzoimidazol-4-carboxílico según los procedimientos descritos para la síntesis del éster metílico del ácido 2-amino-3H-benzoimidazol-4-carboxílico, comenzando a partir de 0,25 g del anterior ácido 2,3-diamino-5-trifluorometilbenzoico. Este ácido se sometió a reflujo en metanol y HCl/éter para producir 0,26 g del éster metílico del ácido 2-amino-6-trifluorometil-1H-benzoimidazol-4-carboxílico. LCMS: 260 (M+1)+.
Se hicieron reaccionar 166 mg (0,9 mmol) del ácido isoquinolin-3-carboxílico y 364 mg (0,9 mmol) de HBTU en una mezcla de DMF (5 ml) y DIEA (1,0 ml), con 0,25 g (0,9 mmol) del anterior éster aminometílico según se describe en el procedimiento general A para producir el éster metílico del ácido 2-[(isoquinolin-3-carbonil)amino]-6-trifluorometil1H-benzoimidazol-4-carboxílico. LCMS: 401 (M+1)+.
Se hicieron reaccionar 50 mg (0,25 mmol) del anterior ácido y 190 mg (0,5 mmol) de HBTU en una mezcla de 1,0 ml de DMF y 0,5 ml de DIEA, con 100 mg (0,75 mmol) de sulfato de 2-aminoimidazol según se describe en el procedimiento general A. Después de que la reacción se completase, se diluyó con salmuera (20 ml). El sólido resultante se filtró, se lavó con agua, acetato de etilo y se secó al vacío para producir 29 mg (25%) de la [7-(1Himidazol-2-ilcarbamoil)-5-trifluorometil-1H-benzoimidazol-2-il]amida del ácido isoquinolin-3-carboxílico como un sólido. LCMS: 467 (M+1)+.
jemplo de referencia 460
Se disolvieron 5,0 g (18,2 mmol) del éster metílico del ácido 2-amino-5-bromo-3-nitrobenzoico en 50 ml de NMP y se trató con 2,5 g (27,3 mmol) de CuCN, y después se calentó a reflujo hasta que se observó la desaparición del material de partida mediante TLC (EtOAc/hexanos = 1:3). Tras completarse la reacción, los contenidos dela reacción se vertieron sobre EtOAc, seguido de agua. La capa orgánica se extrajo, se secó, se evaporó y se aisló mediante una cromatografía de resolución rápida en columna (EtOAc/hexanos = gradiente de 1:9 a 3:7) para producir 1,0 g (22%) del éster metílico del ácido 2-amino-5-ciano-3-nitrobenzoico.
Se sintetizaron 0,28 g (50% de rendimiento global) del éster metílico del ácido 2-amino-6-ciano-3H-benzoimidazol-4carboxílico según los procedimientos descritos para la síntesis del éster metílico del ácido 2-amino-3Hbenzoimidazol-4-carboxílico, comenzado a partir de 1,0 g del éster metílico del ácido 2-amino-5-ciano-3nitrobenzoico. LCMS: 269 (M+1)+.
Se añadieron 0,28 g (1,3 mmol) del éster metílico del ácido 2-amino-6-ciano-1H-benzoimidazol-4-carboxílico a una mezcla de 0,22 g (1,3 mmol) del ácido isoquinolin-3-carboxílico monohidrato, 0,49 g (1,3 mmol) de HBTU, 3 ml de DMF y 1 ml de DIEA para producir el éster metílico del ácido 6-ciano-2-[(isoquinolin-3-carbonil)amino]-1Hbenzoimidazol-4-carboxílico según el procedimiento general A. LCMS: 373,0 (M+1)+.
Ejemplo 461
Se hidrolizaron 0,2 g (0,56 mmol) del éster metílico del ácido 6-ciano-2-[(isoquinolin-3-carbonil)amino]-1Hbenzoimidazol-4-carboxílico según el procedimiento general B para producir el ácido 2-amino-6-ciano-1Hbenzoimidazol-4-carboxílico, que se utilizó en la siguiente etapa sin más purificación.
Se reunieron 0,20 g (0,56 mmol) del ácido 6-ciano-2-[(isoquinolin-3-carbonil)amino]-1H-benzoimidazol-4-carboxílico y 0,21 g (0,56 mmol) de HBTU en un matraz cargado con 3 ml de DMF y 1 ml de DIEA. Esta mezcla de reacción entonces se trató con 0,07 g (0,56 mmol) de sulfato de 2-aminoimidazol y se agitó a 80 ºC durante 1 h. La mezcla de reacción se diluyó con agua, y el precipitado sólido resultante se filtró y se lavó con NaHCO3 saturado. El sólido se disolvió con MeOH, se evaporó sobre gel de sílice y se aisló mediante una cromatografía de resolución rápida en columna (500 ml de DCM/20 ml de NH3/MeOH) para producir 10 mg de la [6-ciano-4-(1H-imidazol-2-ilcarbamoil)-1Hbenzoimidazol-2-il]amida del ácido isoquinolin-3-carboxílico. LCMS: 424,0 (M+1)+.
Mediante procedimientos análogos a los utilizados para preparar los ejemplos 454-461 y los que aparecen en los pertinentes esquemas anteriores, se sintetizaron los siguientes compuestos.
Ej.
W R LCMS (M+1)+
Ej. de referencia 462
4-metansulfonilbencilo fenilo 577
Ej. de referencia 463
4-metansulfonilbencilo isopropilo 543
464
1H-imidazol-2-ilo fenilo 475
Ej. de referencia 465
4-metansulfonilbencilo furan-3-ilo 567
Ej. de referencia 466
4-metansulfonilbencilo trifluorometilo 569
467
1H-imidazol-2-ilo piridin-4-ilo 476
Ej. de referencia 468
4-metansulfonilbencilo tiofen-3-ilo 583
Ej. de referencia 469
etilo piridin-4-ilo 438
Ej. de referencia 470
ciclopentilo piridin-4-ilo 478
5 jemplo de referencia 471
Se trataron 10,0 ml de HNO3 concentrado a 0 ºC con 20,0 ml de H2SO4 concentrado, después se añadieron 6,4 g (40 mmol) de ácido 3,5-difluorobenzoico. La mezcla de reacción se calentó hasta la temperatura ambiente y se agitó durante la noche, y después se vertió en un vaso de precipitado que contenía hielo. El sólido resultante se recogió, se lavó con agua fría y se secó para producir 8,0 g (80%) de ácido 3,5-difluoro-2-nitrobenzoico. LCMS: 204 (M+1)+.
10 Se disolvieron 6,0 g (30,0 mmol) del ácido 3,5-difluoro-2-nitrobenzoico en DMF, se trató con 8,5 g (60,0 mmol) de MeI y 9,5 g (90,0 mmol) de Na2CO3 y se calentó a 80 ºC durante 2 h. Se añadió agua a la mezcla de reacción, y una extracción con EtOAc produjo el éster metílico del ácido 3,5-difluoro-2-nitrobenzoico. LCMS: 218 (M+1)+.
Se disolvieron 6,0 g (27,5 mmol) del éster metílico del ácido 3,5-difluoro-2-nitrobenzoico en DMF y se trataron con 2,9 g (30,25 mmol) de carbonato de amonio. La reacción se calentó a 60 ºC durante 6 h. Se añadió agua a la mezcla
15 de reacción. El sólido producido se recogió mediante filtración y se lavó con agua para producir el éster metílico del ácido 3-amino-5-fluoro-2-nitrobenzoico. LCMS: 215 (M+1)+.
Se disolvieron 5,0 g (23,3 mmol) del éster metílico del ácido 3-amino-5-fluoro-2-nitrobenzoico en etanol y se trató con 2,6 g (25,6 mmol) de trietilamina y 1,8 g (25,6 mmol) de NaOEt. La reacción se calentó a 60 ºC durante 0,5 h para producir el éster etílico del ácido 3-amino-5-etoxi-2-nitrobenzoico. LCMS: 255 (M+1)+.
20 Se hidrogenaron 5,0 g (19,7 mmol) del éster etílico del ácido 3-amino-5-etoxi-2-nitrobenzoico según el procedimiento general C para producir el éster etílico del ácido 2,3-diamino-5-etoxibenzoico. LCMS: 225 (M+1)+.
Se sometieron a 4,0 g (17,9 mmol) del éster etílico del ácido 2,3-diamino-5-etoxibenzoico a una condición de ciclación similar a la ilustrada en el intermedio A utilizando 5,7 g (53,7 mmol) de BrCN en metanol para producir el éster etílico del ácido 2-amino-6-etoxi-1H-benzoimidazol-4-carboxílico. LCMS: 250 (M+1)+.
25 Se disolvieron 600 mg (3,0 mmol) de ácido isoquinolin-3-carboxílico y 1200 mg (3,1 mmol) de HBTU en 3,0 ml de DMF y 0,6 ml de DIEA y se hicieron reaccionar con 500 mg (2,0 mmol) del éster etílico del ácido 2-amino-6-etoxi-1Hbenzoimidazol-4-carboxílico según se describió en el procedimiento general A. Tras completarse la reacción, esta se diluyó con salmuera. El sólido resultante se filtró, se lavó con agua y EtOAc, y se secó al vacío para producir 500 mg (62%) del éster etílico del ácido 6-etoxi-2-[(isoquinolin-3-carbonil)amino]-3H-benzoimidazol-4-carboxílico. LCMS: 406 (M+1)+.
jemplo 472
Se hidrolizaron 0,3 g (0,74 mmol) del éster etílico del ácido 6-etoxi-2-[(isoquinolin-3-carbonil)amino]-3Hbenzoimidazol-4-carboxílico según el procedimiento general B para producir el ácido 2-[(isoquinolin-3carbonil)amino]-6-etoxi-1H-benzoimidazol-4-carboxílico. LCMS: 378 (M+1)+.
Se disolvieron 100 mg (0,3 mmol) del ácido 2-[(isoquinolin-3-carbonil)amino]-6-etoxi-1H-benzoimidazol-4-carboxílico y 200 mg (0,53 mmol) de HBTU en 1,0 ml de DMF y 0,5 ml de DIEA, y se hizo reaccionar con 132 mg (1,0 mmol) de sulfato de 2-aminoimidazol según se describe en el procedimiento general A. Tras completarse la reacción, esta se diluyó con salmuera. El sólido resultante se filtró, se lavó con agua y EtOAc, y se secó al vacío para producir 30 mg (23%) de la [5-etoxi-7-(1H-imidazol-2-ilcarbamoil)-1H-benzoimidazol-2-il]amida del ácido isoquinolin-3-carboxílico. LCMS: 443 (M+1)+.
Ejemplo 473
Se calentaron 3,0 g (14,0 mmol) del éster metílico del ácido 3-amino-5-fluoro-2-nitrobenzoico en 1,6 g (15,4 mmol) de trietilamina y 2,1 g (15,4 mmol) de NaOBn/BnOH a 60 ºC durante 0,5 h para producir el éster bencílico del ácido 3-amino-5-benciloxi-2-nitrobenzoico. LCMS: 380 (M+1)+.
Se redujeron 3,0 g (7,9 mmol) del éster bencílico del ácido 3-amino-5-benciloxi-2-nitrobenzoico con 5,4 g (23,7 mmol) de SnCl2·2H2O en 30 ml de etanol a 80 ºC durante 3 h para producir el éster bencílico del ácido 2,3-diamino-5benciloxibenzoico. LCMS: 350 (M+1)+.
Se sometieron a 2,5 g (7,2 mmol) del éster bencílico del ácido 2,3-diamino-5-benciloxibenzoico a una condición de ciclación similar a la ilustrada en el intermedio A utilizando 2,3 g (21,6 mmol) de BrCN en metanol para producir el éster bencílico del ácido 2-amino-6-benciloxi-1H-benzoimidazol-4-carboxílico. LCMS: 375 (M+1)+.
Se disolvieron 600 mg (3,0 mmol) de ácido isoquinolin-3-carboxílico y 1200 mg (3,1 mmol) de HBTU en 3,0 ml de DMF y 0,6 ml de DIEA y se hicieron reaccionar con 1,1 g (3,0 mmol) del éster bencílico del ácido 2-amino-6benciloxi-1H-benzoimidazol-4-carboxílico según se describe en el procedimiento general A para producir el éster bencílico del ácido 6-benciloxi-2-[(isoquinolin-3-carbonil)amino]-3H-benzoimidazol-4-carboxílico. LCMS: 530 (M+1)+.
Se hidrolizaron 0,7 g (1,3 mmol) del éster bencílico del ácido 6-benciloxi-2-[(isoquinolin-3-carbonil)amino]-3Hbenzoimidazol-4-carboxílico según el procedimiento general B para producir el ácido 6-benciloxi-2-[(isoquinolin-3carbonil)amino]-3H-benzoimidazol-4-carboxílico. LCMS: 440 (M+1)+.
Se disolvieron 300 mg (0,75 mmol) del ácido 6-benciloxi-2-[(isoquinolin-3-carbonil)amino]-3H-benzoimidazol-4carboxílico y 600 mg (1,58 mmol) de HBTU en 2,0 ml de DMF y 1,0 ml de DIEA, y se hizo reaccionar con 390 mg (3,0 mmol) de sulfato de 2-aminoimidazol según se describe en el procedimiento general A. Tras completar la reacción, esta se diluyó con salmura. El sólido resultante se filtró, se lavó con agua y EtOAc, y se secó al vacío para producir 300 mg (80%) de la [5-benciloxi-7-(1H-imidazol-2-ilcarbamoil)-1H-benzoimidazol-2-il]amida del ácido isoquinolin-3-carboxílico. LCMS: 505 (M+1)+.
Mediante procedimientos análogos a los utilizados para preparar los ejemplos 471-473 y los que aparecen en los pertinentes esquemas anteriores, se sintetizaron los siguientes compuestos.
Ej.
W R LCMS (M+1)+
474
1H-imidazol-2-ilo metilo 429
Ej. de referencia 475
4-metansulfonilbencilo metilo 531
476
1H-imidazol-2-ilo propilo 457
477
1H-imidazol-2-ilo isopropilo 457
478
1H-imidazol-2-ilo butilo 471
jemplo de referencia 479
Una disolución de 2,65 ml (52,0 mmol) de bromo en 10 ml de ácido acético se añadió gota a gota a lo largo de 15 minutos a una disolución de 8,89 g (52,0 mmol) de ácido 2-amino-4-clorobenzoico en 60 ml de ácido acético. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 h y se vertió en 500 gramos de hielo. El sólido se recogió mediante fitlración, se lavó con agua fría y se secó para producir 11,2 g (85%) del ácido 2-amino-5-bromo-4clorobenzoico. LCMS: 251 (M+1)+.
Se calentaron 7,5 g (30 mmol) del ácido 2-amino-5-bromo-4-clorobenzoico a reflujo con 18 ml de cloroformiato de etilo durante 6 h, y se calentó de nuevo a reflujo durante 3 h más tras la adición de 18 ml de cloruro de acetilo. El sólido se recogió y se lavó con hexanos para producir 5,8 g (70%) de anhídrido 5-bromo-4-cloroisatoico. LCMS: 277 (M+1)+.
Se suspendieron 5,4 g (20 mmol) de anhídrido 5-bromo-4-cloroisatoico en 20 ml de H2SO4 concentrado a -10 ºC y se enfrió hasta -20 ºC. Se disolvieron 2,1 g (21 mmol) de nitrato de potasio en 6 ml de ácido sulfúrico y se enfrió hasta 0 ºC, y se añadió gota a gota a la mezcla de reacción. La mezcla de reacción después se agitó a -10 ºC durante 15 min y se calentó hasta la temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se vertió sobre un vaso de precipitado que contenía hielo. El sólido resultante se recogió mediante filtración, se lavó con agua fría y se secó para producir 3,2 g (50%) de anhídrido 5-bromo-4-cloro-3-nitroisatoico. LCMS: 323 (M+1)+.
Se disolvieron 2,0 g (6,2 mmol) del anhídrido 5-bromo-4-cloro-3-nitroisatoico en metanol y se trató con 2,02 g (37,4 mmol) de NeOMe. La mezcla de reacción se calentó a 100 ºC durante 12 h para producir el ácido 2-amino-5-bromo4-metoxi-2-nitrobenzoico. LCMS: 292 (M+1)+.
Se hidrogenaron 1,5 g (5,15 mmol) del ácido 2-amino-5-bromo-4-metoxi-2-nitrobenzoico según el procedimiento general C para producir el ácido 2,3-diamino-4-metoxibenzoico. LCMS: 183 (M+1)+.
Se sometieron 0,9 g (4,9 mmol) del ácido 2,3-diamino-4-metoxibenzoico a una condición de ciclación similar a la ilustrada en el intermedio A utilizando 2,6 g (24,5 mmol) de BrCN en metanol para producir el ácido 2-amino-7metoxi-1H-benzoimidazol-4-carboxílico. LCMS: 208 (M+1)+.
Se calentaron 1,0 g (4,8 mmol) del ácido 2-amino-7-metoxi-1H-benzoimidazol-4-carboxílico a reflujo en metanol y HCl/éter para producir el éster metílico del ácido 2-amino-7-metoxi-1H-benzoimidazol-4-carboxílico. LCMS: 222 (M+1)+.
Se disolvieron 300 mg (1,5 mmol) del ácido isoquinolin-3-carboxílico y 570 mg (1,50 mmol) de HBTU en 1,0 ml de DMF y 4,8 ml de DIEA, y se hizo reaccionar con 110 mg (0,5 mmol) del éster metílico del ácido 2-amino-7-metoxi-1Hbenzoimidazol-4-carboxílico sgún se describe en el procedimiento general A. Tras completarse la reacción, esta se diluyó con salmuera. El sólido resultante se filtró, se lavó con agua y EtOAc, y se secó al vacío para producir 70 mg (37%) del éster metílico del ácido 2-[(isoquinolin-3-carbonil)amino]-7-metoxi-3H-benzoimidazol-4-carboxílico. LCMS: 378 (M+1)+.
Ejemplo de referencia 480
Se hidrolizaron 0,06 g (0,16 mmol) del éster metílico del ácido 2-[(isoquinolin-3-carbonil)amino]-7-metoxi-3Hbenzoimidazol-4-carboxílico según el procedimiento general B para producir 0,05 g (0,14 mmol, 87%) del ácido 2[(isoquinolin-3-carbonil)amino]-7-metoxi-3H-benzoimidazol-4-carboxílico. LCMS: 363 (M+1)+.
Se disolvieron 33 mg (0,1 mmol) del ácido 2-[(isoquinolin-3-carbonil)amino]-7-metoxi-1H-benzoimidazol-4-carboxílico y 100 mg (0,25 mmol) de HBTU en 1,0 ml de DMF y 0,4 ml de DIEA, y se hizo reaccionar con 32 mg (0,15 mmol) de hidrocloruro de 4-metansulfonilbencilamina según se describe en el procedimiento general A. Tras completarse la reacción, esta se diluyó con salmuera. El sólido resultante se filtró, se lavó con agua y EtOAc, y se secó al vacío para producir 14 mg (26%) de la [7-(4-metansulfonilbencilcarbamoil)-4-metoxi-1H-benzoimidazol-2-il]amida del ácido isoquinolin-3-carboxílico. LCMS: 530 (M+1)+.
jemplo de referencia 481
Se trataron lentamente 5,0 ml de HNO3 concentrado a 0 ºC con 10,0 ml de H2SO4 concentrado, y después con 3,2 g (20 mmol) de ácido 2,6-difluorobenzoico. La mezcla de reacción se calentó hasta la temperatura ambiente y se agitó durante la noche. La mezcla se vertió en un vaso de precipitado que contenía hielo. El sólido resultante se recogió mediante filtración, se lavó con agua fría y se secó para producir 4,0 g (80%) del ácido 2,6-difluoro-3-nitrobenzoico como un sólido blanco. LCMS: 204 (M+1)+.
Se agitaron 2,0 g (9,9 mmol) del ácido 2,6-difluoro-3-nitrobenzoico en metanol y 3,0 g (30,0 mmol) de acetato de amonio a temperatura ambiente durante 12 h. El disolvente se evaporó y se añadió una disolución de HCl diluida. El sólido precipitado se recogió mediante filtración y se lavó con agua para producir el ácido 2-amino-6-fluoro-3nitrobenzoico. LCMS: 201 (M+1)+.
Se calentaron 1,8 g (9,0 mmol) del ácido 2-amino-6-fluoro-3-nitrobenzoico en metanol y 2,9 g (54 mmol) de NaOMe a 90 ºC durante la noche para producir 1,6 g (7,5 mmol, 83%) del ácido 2-amino-6-metoxi-3-nitrobenzoico. LCMS: 213 (M+1)+.
Se hidrogenaron 1,0 g (4,7 mmol) del ácido 2-amino-6-metoxi-3-nitrobenzoico según el procedimiento general C para producir el ácido 2,3-diamino-6-metoxibenzoico. LCMS: 183 (M+1)+.
Se sometieron 0,8 g (4,4 mmol) del ácido 2,3-diamino-6-metoxibenzoico a una condición de ciclación similar a la ilustrada en el intermedio A utilizando 0,7 g (6,6 mmol) de BrCN en metanol para producir el ácido 2-amino-5-metoxi1H-benzoimidazol-4-carboxílico. LCMS: 208 (M+1)+.
Se calentaron 0,9 g (4,3 mmol) del ácido 2-amino-5-metoxi-1H-benzoimidazol-4-carboxílico a reflujo en metanol y HCl/éter para producir el éster metílico del ácido 2-amino-5-metoxi-1H-benzoimidazol-4-carboxílico. LCMS: 222 (M+1)+.
Se disolvieron 400 mg (2,0 mmol) del ácido isoquinolin-3-carboxílico y 800 mg (2,1 mmol) de HBTU en 2,0 ml de DMF y 1,3 ml de DIEA y se trataron con 300 mg (1,5 mmol) del éster metílico del ácido 2-amino-5-metoxi-1Hbenzoimidazol-4-carboxílico según se describe en el procedimiento general A. Tras completarse la reacción, esta se diluyó con salmuera. El sólido resultante se filtró, se lavó con agua y EtOAc, y se secó al vacío para producir 160 mg (28%) del éster metílico del ácido 2-[(isoquinolin-3-carbonil)amino]-5-metoxi-3H-benzoimidazol-4-carboxílico. LCMS: 377 (M+1)+.
Ejemplo 482
Se hidrolizaron 0,14 g (0,38 mmol) del éster metílico del ácido 2-[(isoquinolin-3-carbonil)amino]-5-metoxi-3Hbenzoimidazol-4-carboxílico según el procedimiento general B para producir 0,12 g (0,33 mmol, 87%) del ácido 2[(isoquinolin-3-carbonil)amino]-5-metoxi-3H-benzoimidazol-4-carboxílico. LCMS: 363 (M+1)+.
Se disolvieron 66 mg (0,18 mmol) del ácido 2-[(isoquinolin-3-carbonil)amino]-5-metoxi-3H-benzoimidazol-4carboxílico y 200 mg (0,53 mmol) de HBTU en 1,0 ml de DMF y 0,5 ml de DIEA, y se trató con 132 mg (1,0 mmol) de sulfato de 2-aminoimidazol según se describe en el procedimiento general A. Tras completarse la reacción, esta se diluyó con salmuera. El sólido resultante se filtró, se lavó con agua y EtOAc, y se secó al vacío para producir 26 mg (34%) de la [7-(1H-imidazol-2-ilcarbamoil)-6-metoxi-1H-benzoimidazol-2-il]amida del ácido isoquinolin-3-carboxílico. LCMS: 428 (M+1)+.
Ejemplo de referencia 483
Se disolvieron 33 mg (0,1 mmol) del ácido 2-[(isoquinolin-3-carbonil)amino]-5-metoxi-1H-benzoimidazol-4-carboxílico y 100 mg (0,25 mmol) de HBTU en 1,0 ml de DMF y 0,4 ml de DIEA, y se trató con 32 mg (0,15 mmol) de hidrocloruro de 4-metansulfonilbencilamina según se describe en el procedimiento general A. Tras completarse la reacción, esta se diluyó con salmuera. El sólido resultante se filtró, se lavó con agua y EtOAc, y se secó al vacío para producir 25 mg (47%) de la [7-(4-metansulfonilbencilcarbamoil)-6-metoxi-1H-benzoimidazol-2-il]amida del ácido isoquinolin-3-carboxílico. LCMS: 530 (M+1)+.
Ejemplo 484
Se calentaron 2,0 g (8,44 mmol) del ácido 6,7-dimetoxi-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-3-carboxílico a reflujo en metanol y HCl/éter para producir 2,1 g (8,40 mmol, 99%) del éster metílico del ácido 6,7-dimetoxi-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-3-carboxílico. LCMS: 252 (M+1)+.
Se calentaron 1,8 g (6,26 mmol) del éster metílico del ácido 6,7-dimetoxi-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-3-carboxílico y 3,3 g (37,6 mmol) de MnO2 en tolueno/dioxano/THF a reflujo durante la noche. Después de una filtración por gravedad, el filtrado caliente se evaporó para producir 0,4 g (1,62 mmol, 26%) del éster metílico del ácido 6,7dimetoxiisoquinolin-3-carboxílico. LCMS: 248 (M+1)+.
Se hidrolizaron 0,4 g (1,62 mmol) del éster metílico del ácido 6,7-dimetoxiisoquinolin-3-carboxílico según el procedimiento general B para producir 0,38 g (1,60 mmol, 98%) del ácido 6,7-dimetoxiisoquinolin-3-carboxílico. LCMS: 234 (M+1)+.
Se disolvieron 235 mg (1,0 mmol) del ácido 6,7-dimetoxiisoquinolin-3-carboxílico y 400 mg (1,0 mmol) de HBTU en 1,5 ml de DMF y 0,5 ml de DIEA, y se trató con 249 mg (1,0 mmol) de éster etílico del ácido 2-amino-6-etoxi-1Hbenzoimidazol-4-carboxílico (preparado en el ejemplo 471) según se describe en el procedimiento general A. Tras completarse la reacción, esta se diluyó con salmuera. El sólido resultante se filtró, se lavó con agua y EtOAc, y se secó al vacío para producir 290 mg (0,063 mmol, 63%) del éster etílico del ácido 2-[(6,7-dimetoxiisoquinolin-3carbonil)amino]-6-etoxi-1H-benzoimidazol-4-carboxílico. LCMS: 465 (M+1)+.
Este éster etílico del ácido 2-[(6,7-dimetoxiisoquinolin-3-carbonil)amino]-6-etoxi-1H-benzoimidazol-4-carboxílico se hidrolizó según el procedimiento general B para producir el ácido 2-[(6,7-dimetoxiisoquinolin-3-carbonil)amino]-6etoxi-1H-benzoimidazol-4-carboxílico. LCMS: 437 (M+1)+.
Se disolvieron 100 mg (0,25 mmol) del ácido 2-[(6,7-dimetoxiisoquinolin-3-carbonil)amino]-6-etoxi-1H-benzoimidazol4-carboxílico y 200 mg (0,53 mmol) de HBTU en 1,0 ml de DMF y 0,5 ml de DIEA, y se trató con 200 mg (1,5 mmol) de sulfato de 2-aminoimidazol según se describe en el procedimiento general A. Tras completarse la reacción, esta se diluyó con salmuera. El sólido resultante se filtró, se lavó con agua y EtOAc, y se secó al vacío para producir 60 mg (47%) de la [5-etoxi-7-(1H-benzoimidazol-2-ilcarbamoil)-1H-benzoimidazol-2-il]amida del ácido isoquinolin-3carboxílico. LCMS: 502 (M+1)+.
jemplo de referencia 485
Se trataron lentamente 5,0 ml de HNO3 concentrado a 0 ºC con 10,0 ml de H2SO4 concentrado, y después con 3,52 g (20 mmol) de ácido 3,4,5-trifluorobenzoico. La mezcla de reacción se calentó hasta la temperatura ambiente y se agitó durante la noche. La mezcla se vertió en un vaso de precipitado que contenía hielo. El sólido resultante se recogió mediante filtración, se lavó con agua fría y se secó para producir 3,4 g (16,0 mmol, 80%) del ácido 2-nitro3,4,5-trifluorobenzoico. LCMS: 222 (M+1)+.
Se trataron 1,4 g (6,3 mmol) del ácido 2-nitro-3,4,5-trifluorobenzoico con hidróxido de amonio para producir el ácido 3-amino-4,5-difluoro-2-nitrobenzoico. LCMS: 219 (M+1)+. Se calentaron 1,2 g (5,5 mmol) del ácido 3-amino-4,5difluoro-2-nitrobenzoico con un exceso de NaOEt al 21% en etanol a 90 ºC durante 6 h para producir el ácido 3amino-5-etoxi-4-fluoro-2-nitrobenzoico. LCMS: 245 (M+1)+.
Se hidrogenaron 1,0 g (4,1 mmol) del ácido 3-amino-5-etoxi-4-fluoro-2-nitrobenzoico según el procedimiento general C para producir el ácido 2,3-diamino-5-etoxi-4-fluorobenzoico. LCMS: 215 (M+1)+.
Se sometieron 0,8 g (3,7 mmol) del ácido 2,3-diamino-5-etoxi-4-fluorobenzoico a una condición de ciclación similar a la ilustrada en el intermedio A utilizando 1,2 g (11,2 mmol) de BrCN en metanol para producir el ácido 2-amino-6etoxi-7-fluoro-1H-benzoimidazol-4-carboxílico. LCMS: 240 (M+1)+.
Se calentaron 0,8 g (3,3 mmol) del ácido 2-amino-6-etoxi-7-fluoro-1H-benzoimidazol-4-carboxílico a reflujo en metanol y HCl/éter para producir el éster metílico del ácido 2-amino-6-etoxi-7-fluoro-1H-benzoimidazol-4-carboxílico. LCMS: 254 (M+1)+.
Se disolvieron 0,3 g (1,5 mmol) del ácido isoquinolin-3-carboxílico y 0,6 g (1,6 mmol) de HBTU en 3,0 ml de DMF y 0,6 ml de DIEA y se trató con 0,25 g (1,0 mmol) del éster metílico del ácido 2-amino-6-etoxi-7-fluoro-1Hbenzoimidazol-4-carboxílico según se describe en el procedimiento general A para producir 0,18 g (0,44 mmol, 44%) del éster metílico del ácido 6-etoxi-7-fluoro-2-[(isoquinolin-3-carbonil)amino]-3H-benzoimidazol-4-carboxílico. LCMS: 409 (M+1)+.
Se hidrolizaron 0,17 g (0,42 mmol) del éster metílico del ácido 6-etoxi-7-fluoro-2-[(isoquinolin-3-carbonil)amino]-3Hbenzoimidazol-4-carboxílico según el procedimiento general B para producir 0,16 g (0,41 mmol, 98%) del ácido 6etoxi-7-fluoro-2-[(isoquinolin-3-carbonil)amino]-3H-benzoimidazol-4-carboxílico. LCMS: 395 (M+1)+.
Se disolvieron 30 mg (0,08 mmol) del ácido 6-etoxi-7-fluoro-2-[(isoquinolin-3-carbonil)amino]-3H-benzoimidazol-4carboxílico y 100 mg (0,25 mmol) de HBTU en 1,0 ml de DMF y 0,3 ml de DIEA y se trató con 30 mg (0,14 mmol) de hidrocloruro de 4-metansulfonilbencilamina según se describe en el procedimiento general A. Tras completarse la reacción, esta se diluyó con salmuera. El sólido resultante se filtró, se lavó con agua y EtOAc, y se secó al vacío para producir 19 mg (45%) de la [5-etoxi-4-fluoro-7-(4-metansulfonilbencilcarbamoil)-1H-benzoimidazol-2-il]amida del ácido isoquinolin-3-carboxílico. LCMS: 562 (M+1)+.
jemplo 486
Se disolvieron 60 mg (0,15 mmol) del ácido 6-etoxi-7-fluoro-2-[(isoquinolin-3-carbonil)amino]-3H-benzoimidazol-4carboxílico (del ejemplo 485) y 100 mg (0,25 mmol) de HBTU en 1,0 ml de DMF y 0,2 ml de DIEA, y se trató con 50 mg (0,5 mmol) de sulfato de 2-aminoimidazol según se describe en el procedimiento general A. Tras completarse la reacción, esta se diluyó con salmuera. El sólido resultante se filtró, se lavó con agua y EtOAc, y se secó al vacío para producir 32 mg (46%) de la [5-etoxi-4-fluoro-7-(1H-imidazo-2-ilcarbamoil)-1H-benzoimidazol-2-il]amida del ácido isoquinolin-3-carboxílico. LCMS: 460 (M+1)+.
Ejemplo 487
Se trataron lentamente 5,0 ml de HNO3 concentrado a 0 ºC con 10,0 ml de H2SO4 concentrado, y después con 4,12 g (20 mmol) de ácido 3-metoxi-2,4,5-trifluorobenzoico. La mezcla de reacción se calentó hasta la temperatura ambiente y se agitó durante la noche. La mezcla se vertió en un vaso de precipitado que contenía hielo. El sólido resultante se recogió mediante filtración, se lavó con agua fría y se secó para producir 4,0 g (16 mmol, 80%) del ácido 3-metoxi-6-nitro-2,4,5-trifluorobenzoico. LCMS: 252 (M+1)+.
Se trataron 2,0 g (8 mmol) del ácido 3-metoxi-6-nitro-2,4,5-trifluorobenzoico con hidróxido de amonio para producir 1,6 g (6,45 mmol) del ácido 3-amino-4,6-difluoro-5-metoxi-2-nitrobenzoico. LCMS: 249 (M+1)+.
Se hidrogenaron 1,6 g (6,45 mmol) del ácido 3-amino-4,6-difluoro-5-metoxi-2-nitrobenzoico según el procedimiento general C para producir el ácido 2,3-diamino-4,6-difluoro-5-metoxibenzoico. LCMS: 219 (M+1)+.
Se sometieron 1,2 g (5,5 mmol) del ácido 2,3-diamino-4,6-difluoro-5-metoxibenzoico a una condición de ciclación similar a la ilustrada en el intermedio A utilizando 1,7 g (16,5 mmol) de BrCN en metanol para producir el ácido 2amino-5,7-difluoro-6-metoxi-1H-benzoimidazol-4-carboxílico. LCMS: 244 (M+1)+.
Se calentaron 1,0 g (4,1 mmol) del ácido 2-amino-5,7-difluoro-6-metoxi-1H-benzoimidazol-4-carboxílico a reflujo en metanol y HCl/éter para producir 0,9 g (3,6 mmol, 88%) del éster metílico del ácido 2-amino-5,7-difluoro-6-metoxi-1Hbenzoimidazol-4-carboxílico. LCMS: 258 (M+1)+.
Se disolvieron 0,4 g (2,0 mmol) del ácido isoquinolin-3-carboxílico y 800 mg (2,1 mmol) de HBTU en 3,0 ml de DMF y 0,6 ml de DIEA y se trató con 0,35 g (1,5 mmol) del éster metílico del ácido 2-amino-5,7-difluoro-6-metoxi-1Hbenzoimidazol-4-carboxílico según se describe en el procedimiento general A para producir 0,3 g (0,73 mmol, 49%) del éster metílico del ácido 5,7-difluoro-2-[(isoquinolin-3-carbonil)amino]-6-metoxi-3H-benzoimidazol-4-carboxílico. LCMS: 413 (M+1)+.
Se hidrolizaron 0,21 g (0,5 mmol) del éster metílico del ácido 5,7-difluoro-2-[(isoquinolin-3-carbonil)amino]-6-metoxi3H-benzoimidazol-4-carboxílico según el procedimiento general B para producir 0,20 g (0,5 mmol, 100%) del ácido 5,7-difluoro-2-[(isoquinolin-3-carbonil)amino]-6-metoxi-3H-benzoimidazol-4-carboxílico. LCMS: 399 (M+1)+.
Se disolvieron 60 mg (0,15 mmol) del anterior ácido 5,7-difluoro-2-[(isoquinolin-3-carbonil)amino]-6-metoxi-3Hbenzoimidazol-4-carboxílico y 100 mg (0,25 mmol) de HBTU en 1,0 ml de DMF y 0,5 ml de DIEA y se trató con 68 mg (0,5 mmol) de sulfato de 2-aminoimidazol según se describe en el procedimiento general A. Tras completarse la reacción, esta se diluyó con salmuera. El sólido resultante se filtró, se lavó con agua y EtOAc, y se secó al vacío para producir 24 mg (35%) de la [4,6-difluoro-7-(1H-imidazol-2-ilcarbamoil)-5-metoxi-1H-benzoimidazol-2-il]amida del ácido isoquinolin-3-carboxílico. LCMS: 464 (M+1)+.
Ejemplo de referencia 488
Una mezcla de 2,01 g (10 mmol) del éster metílico del ácido 2-hidroxi-3-nitrobenzoico, 0,8 g de paladio (al 10% en peso sobre polvo de carbono) y 30 ml de metanol, se hidrogenó a 275,79 kPa durante la noche. La mezcla de reacción se filtró sobre Celite. La evaporación de los disolventes al vacío produjo el éster metílico del ácido 3-amino2-hidroxibenzoico. LCMS: 168 (M+1)+.
Una mezcla de 913 mg (5,46 mmol) del éster metílico del ácido 3-amino-2-hidroxibenzoico, 894 mg (8,19 mmol) de bromuro de cianógeno, 14,4 ml de etanol y 1,6 ml de agua se calentó a reflujo durante 1 h. El etanol se evaporó a presión reducida y se añadieron 20 ml de Na2CO3 2 N acuoso al residuo. El sólido precipitado se filtró y se lavó con agua. El producto remanente se trató con metanol y el filtrado soluble que contenía el producto se evaporó al vacío para producir 797 mg (4,15 mmol, 76%) del éster metílico del ácido 2-aminobenzooxazol-7-carboxílico. LCMS: 193 (M+1)+.
Se preparó el éster metílico del ácido 2-[(isoquinolin-3-carbonil)amino]benzooxazol-7-carboxílico según el procedimiento general A utilizando 1,052 g (5,5 mmol) de ácido isoquinolin-3-carboxílico hidrato, 797 mg (4,15 mmol) del éster metílico del ácido 2-aminobenzooxazol-7-carboxílico, 2,09 g (5,5 mmol) de HBTU, 1,58 ml (9 mmol) de DIEA y 14 ml de DMF agitando a 90 ºC durante 3 h. Se obtuvo 684 mg (1,97 mmol, 48%) del producto. LCMS: 348 (M+1)+.
Se sintetizó el ácido 2-[(isoquinolin-3-carbonil)amino]benzooxazol-7-carboxílico según el procedimiento general B utilizando 417 mg (1,2 mmol) del éster metílico del ácido 2-[(isoquinolin-3-carbonil)amino]benzooxazol-7-carboxílico, 2,4 ml de LiOH 2 N acuoso, 12 ml de THF y 3 ml de metanol a 40 ºC durante 4 h. Se obtuvieron 141 mg (0,423 mmol, 35%) del producto. LCMS: 334 (M+1)+.
Se sintetizó la [7-(1H-imidazol-2-ilcarbamoil)benzooxazol-2-il]amida del ácido isoquinolin-3-carboxílico según el procedimiento general A utilizando 137 mg (0,411 mmol) del ácido 2-[(isoquinolin-3-carbonil)amino]benzooxazol-7carboxílico, 111 mg (0,822 mmol) de sulfato de 2-aminoimidazol, 171 mg (0,45 mmol) de HBTU, 0,29 ml (1,65 mol) de DIEA y 2 ml de DMF agitando a 90 ºC durante 2 h. Se obtuvieron 98,9 mg (0,248 mmol, 60%) del producto. LCMS: 399 (M+1)+.
jemplo 489
Se trataron lentamente 10,0 ml de HNO3 concentrado a 0 ºC con 20,0 ml de H2SO4 concentrado, y después con 7,6 g (40 mmol) del éster etílico del ácido 3,5-difluorobenzoico. La mezcla de reacción se calentó hasta la temperatura ambiente y se agitó durante la noche. Esta mezcla se vertió en un vaso de precipitado que contenía hielo. La mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo, se lavó con agua fría y se evaporó para producir 7,4 g (32 mmol, 80%) del éster etílico del ácido 3,5-difluoro-2-nitrobenzoico. LCMS: 232 (M+1)+.
Se calentaron 4,64 g (20 mmol) del éster etílico del ácido 3,5-difluoro-2-nitrobenzoico en DMF y 2,1 g (22 mmol) de carbonato de amonio a 60 ºC durante 6 h. La mezcla de reacción se trató con agua. El sólido resultante se recogió mediante filtración y se lavó con agua para producir 3,4 g (15,0 mmol, 75%) del éster etílico del ácido 3-amino-5fluoro-2-nitrobenzoico. LCMS: 229 (M+1)+.
Se calentaron 2,31 g (10 mmol) del éster etílico del ácido 3-amino-5-fluoro-2-nitrobenzoico en DMF, 1,1 g (11 mmol) de trietilamina y 1,4 g (16 mmol) de NaSEt a 80 ºC durante 6 h. Después de enfriar hasta la temperatura ambiente, una extracción con EtOAc proporcionó el éster etílico del ácido 3-amino-5-etilsulfanil-2-nitrobenzoico. LCMS: 271 (M+1)+.
Se redujeron 1,5 g (5,5 mmol) del éster etílico del ácido 3-amino-5-etilsulfanil-2-nitrobenzoico con 2,9 g (16,6 mmol) de Na2S2O4 en 28 ml de etanol/acetato de etilo/agua (3:3:1) a 80 ºC durante 3 h para producir el éster etílico del ácido 2,3-diamino-5-etilsulfanilbenzoico. LCMS: 241 (M+1)+.
Se sometieron a 0,9 g (3,75 mmol) del éster etílico del ácido 2,3-diamino-5-etilsulfanilbenzoico a una condición de ciclación similar a la ilustrada en el intermedio A utilizando 1,2 g (11,3 mmol) de BrCN en metanol para producir 0,9 g (3,4 mmol, 90%) del éster etílico del ácido 2-amino-6-etilsulfanil-1H-benzoimidazol-4-carboxílio. LCMS: 266 (M+1)+.
Se disolvieron 0,4 g (2,0 mmol) del ácido isoquinolin-3-carboxílico y 800 mg (2,1 mmol) de HBTU en 3,0 ml de DMF y 0,6 ml de DIEA y se trató con 0,26 g (1,0 mmol) del éster etílico del ácido 2-amino-6-etilsulfanil-1H-benzoimidazol-4carboxílico según se describe en el procedimiento general A para producir 0,35 g (0,83 mmol, 83%) del éster etílico del ácido 6-etilsulfanil-2-[(isoquinolin-3-carbonil)amino]-3H-benzoimidazol-4-carboxílico. LCMS: 421 (M+1)+.
Se hidrolizaron 0,34 g (0,81 mmol) del éster etílico del ácido 6-etilsulfanil-2-[(isoquinolin-3-carbonil)amino]-3Hbenzoimidazol-4-carboxílico según el procedimiento general B para producir 0,30 g (0,77 mmol, 95%) del ácido 6etilsulfanil-2-[(isoquinolin-3-carbonil)amino]-3H-benzoimidazol-4-carboxílico. LCMS: 393 (M+1)+.
Se disolvieron 80 mg (0,2 mmol) del ácido 6-etilsulfanil-2-[(isoquinolin-3-carbonil)amino]-3H-benzoimidazol-4carboxílico y 300 mg (0,76 mmol) de HBTU en 1,0 ml de DMF y 0,5 ml de DIEA y se trató con 132 mg (1,0 mmol) de sulfato de 2-aminoimidazol según se describe en el procedimiento general A. Tras completarse la reacción, esta se diluyó con salmuera. El sólido resultante se filtró, se lavó con agua y EtOAc, y se secó al vacío para producir 66 mg (71%) de la [5-etilsulfanil-7-(1H-imidazol-2-ilcarbamoil)-1H-benzoimidazol-2-il]amida del ácido isoquinolin-3carboxílico. LCMS: 458 (M+1)+.
Ejemplo 490
Se sintetizó la [5-butilsulfanil-7-(1H-imidazol-2-ilcarbamoil)-1H-benzoimidazol-2-il]amida del ácido isoquinolin-3carboxílico (15 mg) mediante procedimientos análogos a los utilizados para preparar el ejemplo 489, con la excepción de que se utilizó NaS(CH2)3CH3 en lugar de NaSEt.
jemplo 491
Se agitaron 0,26 g (1,0 mmol) del éster etílico del ácido 2-amino-6-etilsulfanil-1H-benzoimidazol-4-carboxílico (véase el ejemplo 489) en DCM con 0,35 g (2,0 mmol) de MCPBA y 0,34 g (4,0 mmol) de NaHCO3 a temperatura ambiente durante 3 h. La mezcla de reacción se trató con una disolución de Na2S2O3 y se agitó durante 0,5 h a temperatura ambiente. Una extracción con EtOAc, seguido de un lavado con una disolución de NaOH diluida y salmuera, y una evaporación del disolvente produjo 0,28 g (0,94 mmol, 94%) del éster etílico del ácido 2-amino-6-etilsulfonil-1Hbenzoimidazol-4-carboxílico. LCMS: 298 (M+1)+.
Se disolvieron 0,30 g (1,5 mmol) del ácido isoquinolin-3-carboxílico y 800 mg (2,1 mmol) de HBTU en 3,0 ml de DMF y 0,6 ml de DIEA y se trató con 0,28 g (0,94 mmol) del éster etílico del ácido 2-amino-6-etilsulfonil-1H-benzoimidazol4-carboxílico según se describe en el procedimiento general A para producir el éster etílico del ácido 6-etilsulfonil-2[(isoquinolin-3-carbonil)amino]-3H-benzoimidazol-4-carboxílico. LCMS: 453 (M+1)+.
Se hidrolizaron 0,36 g (0,79 mmol) del éster etílico del ácido 6-etilsulfonil-2-[(isoquinolin-3-carbonil)amino]-3Hbenzoimidazol-4-carboxílico según el procedimiento general B para producir 0,30 g (0,71 mmol, 90%) del ácido 6etilsulfonil-2-[(isoquinolin-3-carbonil)amino]-3H-benzoimidazol-4-carboxílico. LCMS: 425 (M+1)+.
Se disolvieron 62 mg (0,15 mmol) del ácido 6-etilsulfanil-2-[(isoquinolin-3-carbonil)amino]-3H-benzoimidazol-4carboxílico y 200 mg (0,53 mmol) de HBTU en 1,0 ml de DMF y 0,5 ml de DIEA y se trató con 132 mg (1,0 mmol) de sulfato de 2-aminoimidazol según se describe en el procedimiento general A. Tras completarse la reacción, esta se diluyó con salmuera (10 ml). El sólido resultante se filtró, se lavó con agua y EtOAc, y se secó al vacío para producir 36 mg (57%) de la [5-etansulfonil-7-(1H-imidazol-2-ilcarbamoil)-1H-benzoimidazol-2-il]amida del ácido isoquinolin-3carboxílico. LCMS: 490 (M+1)+.
Mediante procedimientos análogos a los utilizados para preparar el ejemplo 491 y los que aparecen en los pertinentes esquemas anteriores, se sintetizaron los siguientes compuestos.
Ej.
W R LCMS (M+1)+
492
1H-imidazol-2-ilo metilo 477
493
1H-imidazol-2-ilo fenilo 539
494
1H-imidazol-2-ilo butilo 519
Ejemplo de referencia 495
Una disolución de 1,53 g (10 mmol) de 3-nitrobencen-1,2-diamina en 20 ml de metanol se trató con 1,3 g (12,5 mmol) de BrCN, y la mezcla se calentó a reflujo durante 1,0 h. Después de enfriar hasta la temperatura ambiente, la reacción se concentró y el residuo se lavó con una disolución de NaHCO3 saturada. El sólido se recogió, se lavó con agua y se secó para producir 1H-benzoimidazol-4-nitro-2-amina. LCMS: 179 (M+1)+.
Se disolvieron 1,6 g (8 mmol) del ácido isoquinolin-3-carboxílico y HBTU en DMF y DIEA y se trató con 1,4 g (8 mmol) de 1H-benzoimidazol-4-nitro-2-amina según se describe en el procedimiento general A para producir 1,9 g (6 mmol, 75%) de la (1H-benzoimidazol-4-nitro-2-il)amida del ácido isoquinolin-3-carboxílico. LCMS: 335 (M+1)+.
Se hidrogenaron 1,6 g (6 mmol) de la (1H-benzoimidazol-4-nitro-2-il)amida del ácido isoquinolin-3-carboxílico según
el procedimiento general C para producir 0,9 g (3 mmol, 50%) de la (4-amino-1H-benzoimidazol-2-il)amida del ácido isoquinolin-3-carboxílico. LCMS: 305 (M+1)+.
Se disolvieron 66 mg (0,2 mmol) de la (4-amino-1H-benzoimidazol-2-il)amida del ácido isoquinolin-3-carboxílico en piridina (0,6 ml). A esta disolución en agitación a 0 ºC se le añadieron 0,2 mmol de cloruro de fenilsulfonilo en 0,2 ml de DCM en una porción. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. Se añadió salmuera (5 ml) y se agitó durante 10 min. El sólido resultante se recogió mediante filtración, se lavó con agua (3 x 2 ml) y EtOAc (3 x 3 ml) y se secó para producir 46 mg (52%) de la (7-bencensulfonilamino-1H-benzoimidazol-2-il)amida del ácido isoquinolin-3-carboxílico. LCMS: 444 (M+1)+.
jemplo de referencia 496
Se trataron 0,10 g (0,30 mmol) de la (4-amino-1H-benzoimidazol-2-il)amida del ácido isoquinolin-3-carboxílico en 2 ml de piridina con 0,06 ml (0,75 mmol) de cloruro de metansulfonilo y se agitó a temperatura ambiente durante aproximadamente 4 horas. Después de este tiempo, esta mezcla de reacción bruta se trató con 0,10 ml de hidrazina monohidrato y se calentó a 60 ºC durante aproximadamente 1 hora. La mezcla de reacción se diluyó con agua y el sólido resultante, la (4-metansulfonilamino-1H-benzoimidazol-2-il)amida del ácido isoquinolin-3-carboxílico, se recogió mediante filtración y no requirió más purificación. LCMS: 382,9 (M+1)+.
Ejemplo de referencia 497
Se disolvieron 7,6 g (50 mmol) de 4-nitro-orto-fenilendiamina en 100 ml de etanol y 20 ml de H2O. Se añadieron 7,9 g (75 mmol) de BrCN en una porción a esta disolución en agitación, y la mezcla resultante se calentó a reflujo durante 1,0 h. La mezcla de reacción se enfrió hasta la temperatura ambiente, se concentró hasta 20 ml, después se neutralizó con una disolución de NaHCO3 saturada hasta pH de aproximadamente 8, y el sólido resultante, 5-nitro1H-benzoimidazol-2-ilamina, recogido mediante filtración, se utilizó directamente en la siguiente etapa sin más purificación.
Se sintetizó la (5-nitro-1H-benzoimidazol-2-il)amida del ácido isoquinolin-3-carboxílico a partir de 3,5 g (20 mmol) del ácido isoquinolin-3-carboxílico monohidrato, 7,6 g (20 mmol) de HBTU y 3,56 g (20 mmol) de la 5-nitro-1Hbenzoimidazol-2-ilamina descrita anteriormente, según se describe en el procedimiento general A. Una porción de 0,50 g (1,5 mmol) de esta (5-nitro-1H-benzoimidazol-2-il)amida del ácido isoquinolin-3-carboxílico después se hidrogenó según el procedimiento general C para producir la (5-amino-1H-benzoimidazol-2-il)amida del ácido isoquinolin-3-carboxílico. LCMS: 304 (M+1)+.
Ejemplo de referencia 498
Se trataron 0,10 ml (0,30 mmol) de la (5-amino-1H-benzoimidazol-2-il)amida del ácido isoquinolin-3-carboxílico en 2 ml de piridina con 0,06 ml (0,75 mmol) de cloruro de metansulfonilo y se agitó a temperatura ambiente durante aproximadamente 4 horas. Después de este tiempo, esta mezcla de reacción bruta se trató con 0,10 ml de hidrazina monohidrato y se calentó a 60 ºC durante aproximadamente 1 hora. La mezcla de reacción se diluyó con agua, y el sólido resultante, (5-metansulfonilamino-1H-benzoimidazol-2-il)amida del ácido isoquinolin-3-carboxílico, se recogió mediante filtración y no requirió más purificación. LCMS: 382 (M+1)+. RMN de 1H (DMSO-d6, 400 MHz): 8 9,49 (s, 1H), 9,45 (s, 1H), 8,78 (s, 1H), 8,30 (t, 2H), 7,94-7,87 (m, 2H), 7,46-7,44 (m, 2H), 7,03 (d, 1H), 2,89 (s, 3H) ppm.
Mediante procedimientos análogos a los utilizados para preparar el ejemplo 498 y los que aparecen en los pertinentes esquemas anteriores, se sintetizaron los siguientes compuestos.
Ej.
R LCMS (M+1)+
Ej. de referencia 499
4-bifenilo 521
Ej. de referencia 500
propilo 411
nsayo biológico
Se utilizaron los siguientes procedimientos de ensayo para identificar y evaluar los compuestos de fórmula (I) que son eficaces para reducir la actividad proteolítica de BACE.
Ensayo de transferencia de energía de resonancia de fluorescente (FRET) de BACE
En el siguiente ensayo se midió la actividad proteolítica de BASE observando la escisión de un grupo fluorescente de un sustrato peptídico que contiene un donante fluorescente de rodamina y un aceptor extintor.
La actividad inhibidora de los compuestos de fórmula (I) se compara con un inhibidor control derivado de estatina STA200 (KTEEISEVN(estatina)VAEF-OH, MP Biomedical, nº de catálogo STA-200). La reacción de excisión se produce cuando se añade un sustrato de BACE-1 (rodamina-EVNLDAEFK-extintor, Invitrogen, nº de catálogo P2947) a una mezcla de reacción que contiene BACE-1 y se deja que se desarrolle durante una hora. Se controla la fluorescencia, utilizada como marcador de la actividad BACE, utilizando unas longitudes de onda de excitación de 540 nm y de emisión de 585 nm (Envision, Perkin Elmer).
Una reacción de ensayo típica contiene BACE en tampón de ensayo (acetato de sodio 50 mM, pH 4-4,5, CHAPS (3[(3-colamidopropil)dimetilamonio]-1-propansulfonato) al 0,0125%, Triton X-100 al 0,0125%, EDTA al 0,006%) que se preincuba durante 30 minutos con el compuesto de ensayo en DMSO al 7,5%. La reacción se inicia con la adición del sustrato de BACE-1 en tampón de ensayo y se deja que se desarrolle durante una hora a temperatura ambiente. Los ensayos se realizan en placas de microvaloración de 384 pocillos negras y se realiza un barrido a temperatura ambiente utilizando unas longitudes de onda de excitación de 540 nm y de emisión de 585 nm.
La actividad de un compuesto de ensayo se indica como la CI50. Los compuestos en los ejemplos 1-501 inhiben la actividad proteolítica de BACE en el ensayo FRET con una CI50 menor que 30 !M.
Procedimiento de ensayo basado en células y A1
En el siguiente ensayo se mide la actividad proteolítica de BACE en células expuestas a concentraciones variables de un compuesto de interés, observando la cantidad de A11-40 segregado de células HEK293 (línea de células epiteliales de riñón embrionario humano) que expresan de forma estable la proteína APP95 humana de tipo salvaje (células HEK-APPwt).
Las células HEK-APPwt se cultivaron en DMEM con alto contenido en glucosa (medio de Eagle modificado de Dulbecco) con 4500 mg de glucosa/L,L-glutamina, NaHCO3, HCl pirdoxina, HEPES (ácido 4-(2-hidroxietil)-1piperazinetansulfónico) 10 mM (pH 7,4), NEAA (aminoácidos no esenciales) 0,1 mM (GIBCO nº de catálogo 11140050), suero bovino fetal al 10% e higromicina 250 !g/ml en matraces T-225 a 37 ºC con control de CO2 y de humedad.
Los compuestos de ensayo se prepararon inicialmente en DMSO y se diluyeron con medio DMEM que contenía FBS (suero bovino fetal) al 2% y Tween 20 al 0,05%. Se prepararon diez disoluciones de compuestos patrón que tenían un intervalo de concentraciones. Las disoluciones de compuestos patrón se utilizaron para determinar la CE50 del compuesto de ensayo. El intervalo de concentraciones elegido puede depender de la potencia predecida del compuesto.
Para preparar las células para el ensayo, un matraz que contenía células HEK-APPwt se tripsinizó brevemente (1 ml de tripsina), y cuando las células se desprendieron se añadieron 4 ml de FBS al 10%-DMEM al matraz. Las células desprendidas se centrifugaron a 900 rpm durante 5 min para formar un sedimento.
El sedimento de células HEK-APPwt se resuspendió con 10 ml de medio DMEM que contenía FBS al 2%. Se añadieron 80 !l de la suspensión celular a cada pocillo de un placa de cultivo celular de 96 pocillos para obtener
100.000 células/pocillo. Se añadieron 10 !l de una disolución de un compuesto patrón a cada pocillo de la placa de cultivo celular de 96 pocillos, seguido de 10 !l de disolución de azul Alamar. Las células se incubaron a temperatura ambiente durante 1 h, seguido de una incubación de cinco horas en el incubador de CO2 a 37 ºC.
Al final de la incubación, las placas se retiraron del incubador, y el sobrenadante se recogió. Se midió la concentracíon de A11-40 en el medio utilizando un kit de ELISA de A11-40 del mercado (IBL, Japón). Brevemente, las placas de ELISA se revistieron con anticuerpo monoclonal IgG de ratón anti-A11-40 humano. Se empleó un anticuerpo monoclonal IgG de ratón anti-A111-28 humano conjugado con la enzima peroxidasa de rábano para la detección. El sobrenadante del cultivo celular se diluyó en 1:4 veces con tampón de EIA + inhibidor de proteasa (tampón que contiene inhibidor de proteasa (1 ml de PI/30 ml de tampón A). Se añadió una parte alícuota de 100 !l del sobrenadante diluido a cada pocillo de la placa de ELISA y se incubó durante 6 h a 4 ºC. La placa de ELISA se lavó 8 veces con disolución salina tamponada con fosfato (PBS) que contenía Tween 20 al 0,05%.
Entonces se añadieron 100 !l de anticuerpo de detección y se incubó durante 1 hora a 4 ºC. La placa se lavó 8
5 veces con tampón PBS que contenía Tween 20 al 0,05%, seguido de la adición de 100 !l del sustrato con el cromógeno tetrametilbencina (TMB). La placa se incubó en la oscuridad a temperatura ambiente durante aproximadamente 30 min y se añadió una disolución de detención (H2SO4 1 N).
Se midió la intensidad del desarrollo del color a 450 nm. La densidad óptica a 450 nm (DO450) es proporcional a la concentracón de A11-40 humana segregada por la célula. Como referencia, se utilizo el éster t-butílico de la N-[N-(3,510 difluorofenacetil-L-alanil)]-S-fenilglicina (DAPT, un inhibidor de la y-secretasa) para indicar una inhibición del 100% de la actividad BACE. Así, el ensayo mide la capacidad de un compuesto de interés para reducir la secreción de A11
40. La potencia del compuesto se indica como la CE50, calculando el porcentaje de inhibición de todos los niveles de concentración, y los datos se ajustaron con un algoritmo de ajuste de curva no lineal utilizado en GraphPad Prism.
Diversos compuestos de la presente invención, incluyendo los compuestos de los ejemplos 58, 140, 155, 165, 176,
15 193, 198, 212, 247, 289, 294, 295, 296, 300, 311, 312, 318, 343, 351, 355, 414, 416, 417, 428, 434, 439, 458, 472, y 491, muestran un valor de CE50 menor o igual que 2,0 !M en el ensayo basado en células descrito anteriormente.

Claims (15)

  1. REIVINDICACIONES
    1.- Un compuesto que tiene la fórmula (Ia)
    en la que: L1 es -NH-C(O)-, -NH-, o un enlace directo;
    5 Q1 es un enlace directo; G1 es fenilo, bifenilo, naftilo, indol, isoquinoílo, piridina, o pirimidina; en el que G1 está opcionalmente sustituido de 1 a 7 veces, en el que los sustituyentes se seleccionan
    independientemente del grupo que consiste en: a) -halo;
    10 b) -ciano; c) -nitro; d) -perhaloalquilo; e) -R8; f) -L2-R8;
    15 g) -L2-Q2-R8; y h) -Q2-L2-R8; en los que R8 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, -alquilo, -arilo, y alquilen-arilo; Q2 se selecciona del grupo que consiste en alquileno, alquenileno, y alquinileno; L2 se selecciona del grupo que consiste en -CH2-, -O-, -N(R9)-. -C(O)-, -CON(R9)-, -N(R9)C(O)-, -N(R9)CON(R19)-,
    20 N(R9)C(O)O-, -OC(O)N(R9)- , -N(R9)SO2-, -SO2N(R9)-, -C(O)-O-, -O-C(O)-, -S-, -S(O)-, -S(O)2, y -N(R9)SO2N(R10)-,
    en los que R9 y R10 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en: hidrógeno, -alquilo, -arilo, y alquilen-arilo; R1, R2, R3, y R4 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en: a) -H;
    25 b) -alquilo; c) -arilo; d) -alquilen-arilo; e) -K-alquilo; f) -K-arilo; g) -K-alquilen-arilo; y
    h) -L3-G2-G3;
    en los que al menos uno de R1 a R4 es el grupo -L3-G2-G3, en el que L3 se selecciona del grupo que consiste en:
    a)-CO2-;
    b) -C(O)NH-; y c) -NH; en los que K se selecciona del grupo que consiste en: -C(O)-O-, -O-C(O)-, -C(O)-NH-, -NH-C(O)-, -SO2-, -SO2-NH-, -
    NH-SO2-, y -C(O)-;
    G2 es un enlace directo, o alquileno; y
    G3 es imidazol o benzimidazol, en el que G3 está opcionalmente sustituido de 1 a 7 veces, en el que los sustituyentes se seleccionan independientemente del grupo que consiste en: a) -halo; b) -ciano; c) -nitro; d) -perhaloalquilo;
    e) -R16;
    f) -L4-R16;
    g) -L4-Q4-R16; y
    h) -Q4-L4-R16;
    en los que R16 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, -alquilo, -arilo, y -alquilen-arilo; Q4 se selecciona del grupo que consiste en alquileno, alquenileno, y alquinileno;
    L4 se selecciona del grupo que consiste en -CH2-, -O-, -N(R18)-, -C(O)-, -CON(R18)-, -N(R18)C(O)-, -N(R18)CON(R19)-, -N(R18)C(O)O-, -OC(O)N(R18)-, -N(R18)SO2-, -SO2N(R18)-, -C(O)-O-, -O-C(O)-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, y N(R18)SO2N(R19)-;
    en los que R18 y R19 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en: hidrógeno, -alquilo, -arilo, y alquilen-arilo; y
    R5 se selecciona del grupo que consiste en:
    a) -hidrógeno; y b) -alquilo; y
    en los que el grupo o grupos arilo y/o alquilo en R1 a R19, L1 a L4, G1 a G3 pueden estar opcionalmente sustituidos 1-4 veces con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en: a) -H; b) -halo; c) -hidroxilo; d) -ciano; e) -carbamoílo; f) -carboxilo; g) -Z-alquilo;
    h) -Z-arilo; i) -Z-alquilen-arilo; en los que Z se selecciona del grupo que consiste en -CH2-, -O-, -N(H), -S-, SO2-, -CON(H)-, -NHC(O)-, -NHCON(H)
    , -NHSO2-, -SO2N(H)-, -C(O)-O-, -NHSO2NH-, y -O-CO-,
    o sus sales farmacéuticamente aceptables. 2.- El compuesto según la reivindicación 1, en el que L1 es -NH-C(O)-.
  2. 3.- El compuesto según la reivindicación 1, en el que G1 es isoquinolina. 4.- El compuesto según la reivindicación 1, que tiene la fórmula
    o su sal farmacéuticamente aceptable. 5.- El compuesto según la reivindicación 1, que tiene la fórmula
    o su sal farmacéuticamente aceptable. 6.- El compuesto según la reivindicación 1, seleccionado del grupo que consiste en: (4-fenil-1H-imidazol-2-il)amida del ácido 2-isoquinolin-3-il-1H-benzoimidazol-4-carboxílico, (1H-benzoimidazol-2-il)amida del ácido 2-piridin-2-il-1H-benzoimidazol-5-carboxílico,
    15 (1H-benzoimidazol-2-il)amida del ácido 2-naftalen-2-il-1H-benzoimidazol-5-carboxílico, (1H-imidazol-2-il)amida del ácido 2-(isoquinolin-3-ilamino)-3H-benzoimidazol-4-carboxílico, (1H-imidazol-2-il)amida del ácido 2-(isoquinolin-3-ilamino)-3H-benzoimidazol-5-carboxílico, (1H-imidazol-2-il)amida del ácido 2-(piridin-2-ilamino)-3H-benzoimidazol-5-carboxílico, (1H-benzoimidazol-2-il)amida del ácido 2-(piridin-2-ilamino)-3H-benzoimidazol-5-carboxílico,
    20 [7-(1H-imidazol-2-ilcarbamoil)-1H-benzoimidazol-2-il]amida del ácido isoquinolin-3-carboxílico, (1H-imidazol-2-il)amida del ácido 2-(4-clorobenzoilamino)-3H-benzoimidazol-4-carboxílico,
    [7-(1H-benzoimidazol-2-ilcarbamoil)-1H-benzoimidazol-2-il]amida del ácido isoquinolin-3-carboxílico, (1H-benzoimidazol-2-il)amida del ácido 2-[(1H-indol-2-carbonil)amino]-1H-benzoimidazol-4-carboxílico, [5-(1H-benzoimidazol-2-ilcarbamoil)-1H-benzoimidazol-2-il]amida del ácido isoquinolin-3-carboxílico, (1H-imidazol-2-il)amida del ácido 2-benzoilamino-3H-benzoimidazol-4-carboxílico, (1H-imidazol-2-il)amida del ácido 2-[(naftalen-2-carbonil)amino]-1H-benzoimidazol-4-carboxílico, (1H-imidazol-2-il)amida del ácido 2-[(bifenil-4-carbonil)amino]-1H-benzoimidazol-4-carboxílico, (1H-imidazol-2-il)amida del ácido 2-[(1H-indol-2-carbonil)amino]-1H-benzoimidazol-4-carboxílico, (1H-imidazol-2-il)amida del ácido 2-(3,5-difluorobenzoilamino)-3H-benzoimidazol-4-carboxílico, (1H-imidazol-2-il)amida del ácido 2-(4-fluorobenzoilamino)-3H-benzoimidazol-4-carboxílico, {4-[(1-metil-1H-benzoimidazol-2-ilmetil)carbamoil]-1H-benzoimidazol-2-il}amida del ácido isoquinolin-3-carboxílico,
    {4-[(1-metil-1H-benzoimidazol-2-ilmetil)carbamoil]-1H-benzoimidazol-2-il}amida del ácido isoquinolin-3-carboxílico, (1H-imidazol-2-il)amida del ácido 2-[2-(4-fluorofenil)acetilamino]-3H-benzoimidazol-4-carboxílico, (1H-imidazol-2-il)amida del ácido 2-(4-fluoro-3-metoxibenzoilamino)-3H-benzoimidazol-4-carboxílico, (1H-imidazol-2-il)amida del ácido 2-(3,4-dimetoxibenzoilamino)-3H-benzoimidazol-4-carboxílico, {4-[(1H-benzoimidazol-2-ilmetil)carbamoil]-1H-benzoimidazol-2-il}amida del ácido isoquinolin-3-carboxílico, (1H-imidazol-2-il)amida del ácido 2-(4-trifluorometilbenzoilamino)-1H-benzoimidazol-4-carboxílico, (1H-imidazol-2-il)amida del ácido 2-(4-fenoxibenzoilamino)-1H-benzoimidazol-4-carboxílico, (1H-imidazol-2-il)amida del ácido 2-(4-terc-butilbenzoilamino)-3H-benzoimidazol-4-carboxílico, (1H-imidazol-2-il)amida del ácido 2-(4-nitrobenzoilamino)-3H-benzoimidazol-4-carboxílico, (1H-imidazol-2-il)amida del ácido 2-(4-metoxibenzoilamino)-3H-benzoimidazol-4-carboxílico, (1H-imidazol-2-il)amida del ácido 2-(4-isopropilbenzoilamino)-3H-benzoimidazol-4-carboxílico, (1H-imidazol-2-il)amida del ácido 2-(3-fluorobenzoilamino)-3H-benzoimidazol-4-carboxílico, (1H-imidazol-2-il)amida del ácido 2-(2-fluorobenzoilamino)-3H-benzoimidazol-4-carboxílico, [7-(1H-imidazol-2-ilcarbamoil)-1H-benzoimidazol-2-il]amida del ácido 6,7-dimetoxiisoquinolin-3-carboxílico, (1H-imidazol-2-il)amida del ácido 2-(3-clorobenzoilamino)-3H-benzoimidazol-4-carboxílico, (1H-imidazol-2-il)amida del ácido 2-(2-clorobenzoilamino)-3H-benzoimidazol-4-carboxílico, (1H-imidazol-2-il)amida del ácido 2-[(1-metil-1H-indol-2-carbonil)amino]-3H-benzoimidazol-4-carboxílico, [4-(5-fenil-1H-imidazol-2-ilcarbamoil)-1H-benzoimidazol-2-il]amida del ácido isoquinolin-3-carboxílico, (1H-imidazol-2-il)amida del ácido 2-[(5-metil-1H-indol-2-carbonil)amino]-3H-benzoimidazol-4-carboxílico, (1H-imidazol-2-il)amida del ácido 2-[(6-fenoxipiridin-2-carbonil)amino]-3H-benzoimidazol-4-carboxílico, (1H-imidazol-2-il)amida del ácido 2-[(1-bencil-1H-indol-2-carbonil)amino]-3H-benzoimidazol-4-carboxílico,
    (1H-imidazol-2-il)amida del ácido 2-[(1-propil-1H-indol-2-carbonil)amino]-3H-benzoimidazol-4-carboxílico,
    (1H-imidazol-2-il)amida del ácido 2-[(1,5-dimetil-1H-indol-2-carbonil)amino]-3H-benzoimidazol-4-carboxílico,
    [4-(1H-imidazol-2-ilcarbamoil)-6-isobutirilamino-1H-benzoimidazol-2-il]amida del ácido isoquinolin-3-carboxílico,
    [6-benzoilamino-4-(1H-imidazol-2-ilcarbamoil)-1H-benzoimidazol-2-il]amida del ácido isoquinolin-3-carboxílico,
    [4-(1H-imidazol-2-ilcarbamoil)-6-(3-metilbutirilamino)-1H-benzoimidazol-2-il]amida del ácido isoquinolin-3-carboxílico, y
    [7-(1H-imidazol-2-ilcarbamoil)-5-fenilacetilamino-1H-benzoimidazol-2-il]amida del ácido isoquinolin-3-carboxílico;
    o su sal farmacéuticamente aceptable.
  3. 7.-El compuesto según la reivindicación 1, que es la [7-(1H-imidazol-2-ilcarbamoil)-1H-benzoimidazol-2-il]amida del ácido isoquinolin-3-carboxílico o su sal farmacéuticamente aceptable.
  4. 8.-El compuesto según la reivindicación 7, que es la sal hidrocloruro de la [7-(1H-imidazol-2-ilcarbamoil)-1Hbenzoimidazol-2-il]amida del ácido isoquinolin-3-carboxílico.
  5. 9.- Una composición farmacéutica que comprende un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8.
  6. 10.- La composición farmacéutica de la reivindicación 9, que comprende además un vehículo, excipiente o diluyente farmacéuticamente aceptable o sus mezclas.
  7. 11.- La composición farmacéutica de la reivindicación 9 0 10, que comprende además uno o más agentes terapéuticos seleccionados del grupo que consiste en:
    agentes anti-Alzheimer, otros inhibidores de betasecretasa, inhibidores de gamma-secretasa, inhibidores de HMG-CoA reductasa, fármacos antiinflamatorios no esteroideos (NSAID) que incluyen ibuprofeno, naproxeno, diclofenaco, antagonistas del receptor de N-metil-D-aspartato (NMDA), tales como memantina, inhibidores de colinesterasa, tales como galantamina, rivastigmina, donepezil, y tacrina, vitamina E, antagonistas del receptor de CB-1 o agonistas inversos del receptor de CB-1, antibióticos, tales como doxiciclina y rifampina, agentes que se unen a A1 o que inducen anticuerpos que se unen a A1, anticuerpos anti-A1, vacunas de A1, y antagonistas de la interacción de ligandos RAGE/RAGE.
  8. 12.- Una combinación que comprende un compuesto según una cualquiera de las reivindicacioens 1 a 8, y uno o más agentes terapeúticos adicionales.
  9. 13.- La combinación de la reivindicación 12, en la que dicho uno o más agentes terapéuticos se seleccionan del grupo que consiste en agentes anti-Alzheimer, otros inhibidores de betasecretasa, inhibidores de gamma-secretasa, inhibidores de HMG-CoA reductasa, fármacos antiinflamatorios no esteroideos (NSAID) que incluyen ibuprofeno, naproxeno, diclofenaco, antagonistas del receptor de N-metil-D-aspartato (NMDA), tales como memantina, inhibidores de colinesterasa, tales como galantamina, rivastigmina, donepezil, y tacrina, vitamina E, antagonistas del receptor de CB-1 o agonistas inversos del receptor de CB-1, antibióticos, tales como doxiciclina y rifampina, agentes que se unen a A1 o que inducen anticuerpos que se unen a A1, anticuerpos anti-A1, vacunas de A1, y antagonistas de la interacción de ligandos RAGE/RAGE.
  10. 14.- Una composición farmacéutica que comprende un vehículo farmacéuticamente aceptable y una cantidad farmacológicamente eficaz del compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 suficiente para tratar un trastorno o una afección seleccionado del grupo que consiste en enfermedad de Alzheimer, deterioro cognitivo suave, síndrome de Down, hemorragia cerebral hereditaria con amiloidosis de tipo holandés, angiopatía amiloide cerebral, demencia degenerativa, enfermedad de Alzheimer de tipo de cuerpos de Lewis difusos, y enfermedades amiloides centrales o periféricas.
  11. 15.- La composición farmacéutica de la reivindicación 14, en la que el trastorno o la afección que se está tratando es una demencia de tipo Alzheimer y se selecciona del grupo que consiste demencia de tipo Alzheimer de aparición temprana sin complicaciones, demencia de tipo Alzheimer de aparición temprana con delirios, demencia de tipo Alzheimer de aparición temprana con estado de ánimo deprimido, demencia de tipo Alzheimer de aparición tardía sin complicaciones, demencia de tipo Alzheimer de aparición tardía con delirios, y demencia de tipo Alzheimer de aparición tardía con estado de ánimo deprimido.
  12. 16.- La composición farmacéutica de una cualquiera de las reivindicaciones 9, 10, 11, 14 o 15, en una forma de dosificación unitaria que comprende de 5 mg a 500 mg del compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8.
  13. 17.- Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, o una combinación según la reivindicación 12 5 o 13, o una composición farmacéutica según una cualquiera de las reivindicaciones 9, 10, 11, 14 o 15, para su uso como un medicamento.
  14. 18.- Un compuesto, una combinación o una composición según la reivindicacion 17, para su uso en el tratamiento de un trastorno o una afección seleccionado del grupo que consiste en enfermedad de Alzheimer, deterioro cognitivo suave, síndrome de Down, hemorragia cerebral hereditaria con amiloidosis de tipo holandés, angiopatía amiloide
    10 cerebral, demencia degenerativa, enfermedad de Alzheimer de tipo de cuerpos de Lewis difusos, y enfermedades amiloides centrales o periféricas.
  15. 19.- Un compuesto, una combinación o una composición según la reivindicacion 18, en el que el trastorno o la afección es una demencia de tipo Alzheimer y se selecciona del grupo que consiste demencia de tipo Alzheimer de aparición temprana sin complicaciones, demencia de tipo Alzheimer de aparición temprana con delirios, demencia de
    15 tipo Alzheimer de aparición temprana con estado de ánimo deprimido, demencia de tipo Alzheimer de aparición tardía sin complicaciones, demencia de tipo Alzheimer de aparición tardía con delirios, y demencia de tipo Alzheimer de aparición tardía con estado de ánimo deprimido.
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