ES2400622T3 - Compuestos de hidracida pirimidina como inhibidores de PGDS - Google Patents

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Barbara Rauckman
Jeffrey S. Sabol
Grzegorz T. Stoklosa
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Abstract

Un compuesto de fórmula (I): donde: R1 es fenilo, piridilo, pirimidinilo, tiazolilo, o oxadiazolilo, cada uno de los cuales está opcionalmentesustituido una o más veces independientemente con halo, alquilo(C1-C6), hidroxi o alcoxi(C1-C6); R2 es hidrógeno, metilo o trifluorometilo; L1 es un enlace; R3 y R4 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman [1,2,4]triazolilo, pirrolilo, indolilo,pirrolo[2,3-b]piridilo, pirrolo[3,2-b]piridilo o pirrolo[2,3-c]piridilo, cada uno de ellos opcionalmente sustituidouna o más veces independientemente con R6; y R6 es alcoxi, carboxi, cicloalquilo, halo, ciano, alquilsulfonilo, Y1Y2N-SO2-, alquilo opcionalmente sustituido una o más veces independientemente con aciloxi, hidroxi, alcoxicarbonilo,alcoxi, carboxi, arilo, halo, heterociclilo, alquilsulfonilo, ciano, heterociclilcarbonilo, acilo o arilo, cada uno de ellos opcionalmente sustituido una o más veces independientemente con halo,alcoxicarbonilo opcionalmente sustituido una o más veces independientemente con arilo, heteroariloopcionalmente sustituido una o más veces independientemente con alquilo, heterociclilo opcionalmentesustituido una o más veces con oxo, o ariloxi opcionalmente sustituido una o más veces independientemente con haloalquilo,o R3 y R4 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman imidazolidinilo, [1,2,4]triazinanilo,piperazinilo, morfolinilo, pirrolidinilo, 1,2,3,4-tetrahidropirimidinilo, piperidinilo, oxazolidinilo, 2,3-dihidroindolilo,octahidro-ciclopenta[c]pirrolilo o 3,4-dihidro-benzo[1,4]oxazina, cada uno de ellos opcionalmentesustituido una o más veces independientemente con R6; y R6 es oxo, alcoxi, carboxi, cicloalquilo, halo, ciano, alquilsulfonilo, Y1Y2N-SO2-, alquilo opcionalmente sustituido una o más veces independientemente con hidroxi, alcoxicarbonilo, alcoxi,carboxi, arilo, halo, heterociclilo, alquilsulfonilo, ciano, heterociclilcarbonilo, acilo o arilo, cada uno de ellos opcionalmente sustituido una o más veces independientemente con halo,alkoxicarbonilo opcionalmente sustituido una o más veces independientemente con arilo, heteroariloopcionalmente sustituido una o más veces independientemente con alquilo, heterociclilo opcionalmentesustituido una o más veces con oxo, o ariloxi opcionalmente sustituido una o más veces independientemente con haloalquilo, cada uno de Y1 e Y2 es independientemente hidrógeno o alquilo opcionalmente sustituido con morfolinilo oY1 e Y2 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman morfolinilo; o un hidrato, solvato o N-óxido del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Description

Compuestos de hidracida pirimidina como inhibidores de PGDS
CAMPO DE LA INVENCIÓN
La presente invención se refiere a compuestos de pirimidina, a su preparación, a composiciones farmacéuticas que 5 contienen estos compuestos y a su uso farmacéutico en el tratamiento de patologías que pueden modularse por la inhibición de la prostaglandina D2 sintasa.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN
La rinitis alérgica, la enfermedad atópica más común, tiene una prevalencia estimada que varía entre aproximadamente 5 y aproximadamente 22 por ciento de la población humana general y se caracteriza por los
10 síntomas de estornudos, descarga nasal y congestión nasal. Se cree que estos síntomas se desencadenan por múltiples mediadores liberados por los mastocitos y otras células inflamatorias. Las terapias actuales, tales como antihistamínicos, tratan eficazmente los estornudos y la descarga nasal, pero tienen poco efecto sobre la congestión, que es un síntoma clave que afecta a la calidad de vida de los pacientes.
Se ha demostrado que la exposición local a alérgenos en pacientes con rinitis alérgica, asma bronquial, conjuntivitis
15 alérgica y dermatitis atópica produce una rápida elevación de los niveles de prostaglandina D2 “(PGD2)” en los fluidos de lavado nasal y bronquial, lágrimas y fluidos de cámaras cutáneas. La PGD2 tiene muchas acciones inflamatorias, tales como aumentar la permeabilidad vascular en la conjuntiva y en la piel, aumentar la resistencia de las vías respiratorias nasales, el estrechamiento de las vías respiratorias y la infiltración de eosinófilos en la conjuntiva y en la tráquea. La PGD2 es el principal producto de la ciclooxigenasa del ácido araquidónico producido a
20 partir de los mastocitos en la exposición inmunológica [Lewis, RA, Soter NA, Diamond PT, Austen KF, Oates JA, Roberts LJ II, prostaglandin D2 generation after activation of rat and human mast cells with anti-IgE, J. Immunol. 129, 1627-1631, 1982]. Los mastocitos activados, una fuente muy importante de PGD2, son uno de los participantes claves para dirigir la respuesta alérgica en enfermedades tales como asma, rinitis alérgica, conjuntivitis alérgica, dermatitis alérgica y otras enfermedades [Brightling CE, Bradding P, Pavord ID, Wardlaw AJ, New Insights en the
25 role of the mast cell in asthma, Clin. Exp. Allergy 33, 550-556, 2003].
En presencia de compuestos de sulfhidrilo, se forma PGD2 por la isomerización de PGH2, un precursor común de prostanoides, por acción catalítica de la prostaglandina D sintasa “(PGDS)”. Existen dos isoformas de la enzima PGDS: L-PGDS; y H-PGDS. La H-PGDS es una enzima citosólica que se distribuye en los tejidos periféricos, y que se localiza en las células presentadoras de antígenos, mastocitos, megacariocitos y linfocitos Th2. La acción de la
30 PGD2 producida está mediada por receptores acoplados a proteínas G: prostaglandina D “(DP)” y crTH2. Véase (1) Prostaglandin D Synthase: Structure and Function. T. Urade y O. Hayaishi, Vitamin and Hormones, 2000, 58, 89120, (2) J. J. Murray, N. Engl. J. Med., 1986 Sept. 25; 315(13):800, y (3) Urade et. al., J. Immunology 168: 443-449, 2002.
Los presentes inventores creen que la inhibición de la formación de PGD2 debe tener un efecto sobre la congestión
35 nasal y, por lo tanto, debe tener un efecto terapéutico beneficioso en la rinitis alérgica. Además, los presentes inventores creen que un inhibidor de la PGDS debe tener un efecto terapéutico beneficioso en varias indicaciones distintas tales como el asma bronquial.
Se ha informado sobre inhibidores de PGDS. El compuesto HQL-79, se presenta como un inhibidor débil de PGDS y es antiasmático en modelos de cobaya y rata (Matsusshita, et al., Jpn. J. Pharmacol. 78: 11, 1998). El compuesto
40 Tranilast se describe como un inhibidor de la PGDS. (Inhibitory Effect of Tranilast on Prostaglandin D Synthetase. K. Ikai, M. Jihara, k. Fujii, e Y. Urade. Biochemical Pharmacology, 1989, 28, 2773-2676).
SUMARIO DE LA INVENCIÓN
La presente invención se refiere a un compuesto de fórmula (I):
45 donde:
R1 es fenilo, piridilo, pirimidinilo, tiazolilo, u oxadiazolilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido una o más veces independientemente con halo, alquilo(C1-C6), hidroxi o alcoxi(C1-C6); R2 es hidrógeno, metilo o trifluorometilo; L1 es un enlace;
R3 y R4 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman [1,2,4]triazolilo, pirrolilo, indolilo, pirrolo[2,3-b]piridilo, pirrolo[3,2-b]piridilo o pirrolo[2,3-c]piridilo, cada uno de ellos opcionalmente sustituido una o más veces independientemente con R6; y
5 R6 es alcoxi, carboxi, cicloalquilo, halo, ciano, alquilsulfonilo, Y1Y2N-SO2-, alquilo opcionalmente sustituido una o más veces independientemente con Y1Y2N-C(=O)-, hidroxi, alcoxicarbonilo, alcoxi, carboxi, arilo, halo, heterociclilo, cicloalquilo, alquilsulfonilo, ciano, heterociclilcarbonilo, acilo o arilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido una o más veces independientemente con halo, alcoxicarbonilo opcionalmente sustituido una o más veces independientemente con arilo, heteroarilo opcionalmente
10 sustituido una o más veces independientemente con alquilo, heterociclilo opcionalmente sustituido una o más veces con oxo, o ariloxi opcionalmente sustituido una o más veces independientemente con haloalquilo;
o R3 y R4 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman imidazolidinilo, [1,2,4]triazinanilo, piperazinilo, morfolinilo, pirrolidinilo, 1,2,3,4-tetrahidropirimidinilo, piperidinilo, oxazolidinilo, 2,3-dihidro
15 indolilo, octahidro-ciclopenta[c]pirrolilo o 3,4-dihidro-benzo[1,4]oxazina, cada uno de ellos opcionalmente sustituido una o más veces independientemente con R6; y
R6 es oxi, alcoxi, carboxi, cicloalquilo, halo, ciano, alquilsulfonilo, Y1Y2N-SO2-, alquilo opcionalmente sustituido una o más veces independientemente con hidroxi, alcoxicarbonilo, alcoxi, carboxi, arilo, halo, heterociclilo, cicloalquilo, alquilsulfonilo, ciano, heterociclilcarbonilo, acilo o arilo, cada uno de los cuales
20 está opcionalmente sustituido una o más veces independientemente con halo, alcoxicarbonilo opcionalmente sustituido una o más veces independientemente con arilo, heteroarilo opcionalmente sustituido una o más veces independientemente con alquilo, heterociclilo opcionalmente sustituido una o más veces con oxo, o ariloxi opcionalmente sustituido una o más veces independientemente con haloalquilo;
25 cada uno de Y1 e Y2 es independientemente hidrógeno o alquilo opcionalmente sustituido con morfolinilo o
Y1 e Y2 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman morfolinilo;
o un hidrato, solvato o N-óxido del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Otro aspecto de la presente invención es una composición farmacéutica que comprende una cantidad farmacéuticamente eficaz de un compuesto de acuerdo con la fórmula (I), o un hidrato, solvato o N-óxido del mismo,
30 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, mezclada con un vehículo farmacéuticamente aceptable.
Otro aspecto de la presente invención se dirige a un compuesto según la fórmula (I) o un hidrato, solvato o N-óxido de los mismos, o una sal de los mismos farmacéuticamente aceptable para uso en un método que trata los trastornos alérgicos y/o inflamatorios, particularmente trastornos tales como rinitis alérgica, asma y/o enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD).
35 DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN
Definición de expresiones
Como se ha usado anteriormente, y a lo largo de la descripción de la invención, debe entenderse que las siguientes expresiones, a menos que se indique otra cosa, tienen los siguientes significados:
"Acilo" significa H-CO- o (grupo alifático o ciclil)-CO-. Un acilo particular incluye alcanoílo inferior que contiene un
40 alquilo inferior. Los ejemplos de acilo incluyen formilo, acetilo, propanoílo, 2-metilpropanoílo, butanoílo, palmitoílo, acriloílo, propinoílo y ciclohexilcarbonilo.
"Alcoxi" significa alquil-O-. Los ejemplos de alcoxi incluyen metoxi, etoxi, n-propoxi, i-propoxi, n-butoxi y heptoxi.
"Alcoxicarbonilo" significa alquil-O-CO-. Los ejemplos de alcoxicarbonilo incluyen metoxicarbonilo, etoxicarbonilo y t-butiloxicarbonilo.
45 "Alquilo" significa hidrocarburo alifático lineal o ramificado que tiene de 1 a aproximadamente 20 átomos de carbono. Un alquilo particular tiene de 1 a aproximadamente 12 átomos de carbono. Un alquilo más particular es alquilo inferior. Ramificado significa que uno o más de los grupos de alquilo inferior, tales como metilo, etilo o propilo, están unidos a una cadena de alquilo lineal. "Alquilo inferior" significa de 1 a aproximadamente 4 átomos de carbono en una cadena alquilo lineal que puede ser lineal o ramificada.
50 "Alquilsulfonilo" significa alquil-SO2-. Un alquilsulfonilo particular es alquil(C1-C6)-sulfonilo. Los ejemplos de alquilsulfonilo incluyen CH3-SO2- y CH3CH2-SO2-.
"Aroílo" significa aril-CO-. Los ejemplos de aroílo incluyen benzoílo y 1- y 2-naftilo.
"Arilo" significa un sistema de anillos monocíclicos o multicíclicos aromáticos de aproximadamente 6 a aproximadamente 14 átomos de carbono. Un arilo particular incluye de aproximadamente 6 a aproximadamente 10 átomos de carbono. Los ejemplos de arilo incluyen fenilo y naftilo.
"Ariloxi" significa un aril-O-. Los ejemplos de ariloxi incluyen fenoxi y naftoxi.
“Compuestos de la presente invención” y expresiones equivalentes pretenden incluir los compuestos de Fórmula (I) que se han descrito anteriormente en este documento, los hidratos, solvatos y N-óxidos de los mismos, y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, cuando el contexto así lo permita. Análogamente, la referencia a intermedios, reivindicados o no por sí mismos, pretende incluir sus sales, N-óxidos y solvatos, cuando el contexto así lo permita.
"Cicloalquilo" significa un sistema de anillos saturados mono-o multicíclicos no aromáticos de aproximadamente 3 a aproximadamente 10 átomos de carbono, particularmente de aproximadamente 5 a aproximadamente 10 átomos de carbono. Los sistemas de anillos particulares de aproximadamente 5 a aproximadamente 7 átomos en el anillo; y tales sistemas de anillos particulares se denominan también "inferiores". Los ejemplos de cicloalquilo monocíclico incluyen ciclopentilo, ciclohexilo y cicloheptilo. Los ejemplos de cicloalquilo multicíclico incluyen 1-decalina, norbornilo y adamant-(1- o 2-)ilo.
"Ciclilo" significa cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclilo o heterociclenilo.
El término "halo" o "halógeno" se refiere a flúor, cloro, bromo o yodo. El halo o halógeno particular es flúor o cloro.
“Haloalcoxi” significa alcoxi sustituido con uno a tres grupos halo. Los haloalcoxi particulares son los alcoxi inferiores sustituidos con uno a tres halógenos. Los haloalcoxi más particulares son los alcoxi inferiores sustituidos con un halógeno.
"Heteroaroilo" significa heteroaril-CO-. Los ejemplos de heteroaroílo incluyen tiofenoílo, nicotinoílo, pirrol-2ilcarbonilo, y piridinoílo.
"Heteroarilo" significa un sistema de anillos aromáticos monocíclicos o multicíclicos de aproximadamente 5 a aproximadamente 14 átomos de carbono, en el que uno o más de los átomos de carbono en el sistema de anillos es/son heteroelemento(s) diferentes de carbono, por ejemplo nitrógeno, oxígeno o azufre. Los sistemas de anillos aromáticos particulares incluyen de aproximadamente 5 a aproximadamente 10 átomos de carbono, e incluyen de 1 a 3 heteroátomos. Los tamaños de anillo más particulares de los anillos del sistema de anillos incluyen de aproximadamente 5 a aproximadamente 6 átomos en el anillo. La designación de aza, oxa o tio como prefijo antes del heteroarilo define que está presente al menos un átomo de nitrógeno, oxígeno o azufre, respectivamente, como un átomo del anillo. Un átomo de nitrógeno de un heteroarilo puede ser un átomo de nitrógeno básico y puede oxidarse también opcionalmente hasta el N-óxido correspondiente. Cuando un heteroarilo está sustituido con un grupo hidroxi, también incluye su tautómero correspondiente. Los ejemplos de heteroarilo incluyen pirazinilo, tienilo, isotiazolilo, oxazolilo, pirazolilo, furanilo, pirrolilo, 1,2,4-tiadiazolilo, piridazinilo, quinoxalinilo, ftalazinilo, imidazo[1,2a]piridina, imidazo[2,1-b]tiazolilo, benzofuranilo, azaindolilo, bencimidazolilo, benzotienilo, tienopiridilo, tienopirimidilo, pirrolopiridilo, imidazopiridilo, benzoazaindolilo, 1,2,4-triazinilo, benzotiazolilo, imidazolilo, indolilo, indolizinilo, isoxazolilo, isoquinolinilo, isotiazolilo, oxadiazolilo, pirazinilo, piridazinilo, pirazolilo, piridilo, pirimidinilo, pirrolilo, quinazolinilo, quinolinilo, 1,3,4-tiadiazolilo, tiazolilo, tienilo y triazolilo.
"Heterociclilo" significa un sistema de anillos monocíclicos o multicíclicos saturados no aromáticos de aproximadamente 3 a aproximadamente 10 átomos de carbono, en el que uno o más de los átomos del sistema de anillos es/son hetero elemento(s) diferentes de carbono, por ejemplo nitrógeno, oxígeno o azufre. Un sistema de anillos particular contiene de aproximadamente 5 a aproximadamente 10 átomos de carbono y de 1 a 3 heteroátomos. Los tamaños de los anillos particulares del sistema de anillos incluyen de aproximadamente 5 a aproximadamente 6 átomos en el anillo; y tales tamaños de anillo particulares se denominan también "inferiores". La designación de aza, oxa o tio como prefijo antes de heterociclilo define que está presente al menos un átomo de nitrógeno, oxígeno o azufre respectivamente como un átomo del anillo. El átomo de nitrógeno de un heterociclilo puede ser un átomo de nitrógeno básico. El átomo de nitrógeno o azufre del heterociclilo puede oxidarse también opcionalmente para dar el N-óxido, S-óxido o S,S-dióxido correspondiente. Los ejemplos de heterociclilo monocíclico incluyen piperidilo, pirrolidinilo, piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, tiazolidinilo, 1,3-dioxolanilo, 1,4-dioxanilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidrotiofenilo y tetrahidrotiopiranilo.
"Heterociclilarilo" significa un arilo y heterociclilo condensados. Un heterociclilarilo particular es aquel en el que su arilo es fenilo y el heterociclilo consiste en aproximadamente 5 a aproximadamente 6 átomos en el anillo. Un heterociclilarilo se une a través de cualquier átomo del resto arilo del mismo capaz de tal unión. La designación de aza, oxa o tio como prefijo antes de la porción heterociclilo del heterociclilarilo define que está presente al menos un átomo de nitrógeno, oxígeno o azufre, respectivamente, como un átomo del anillo. El átomo de nitrógeno de un heterociclilarilo puede ser un átomo de nitrógeno básico. El átomo de nitrógeno o azufre de la porción heterociclilo del heterociclilarilo también puede oxidarse opcionalmente hasta el N-óxido, S-óxido o S,S-dióxido correspondiente. Los ejemplos de heterociclilarilo incluyen indolinilo, 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina, 1,2,3,4-tetrahidroquinolina, 1H-2,3dihidroisoindol-2-ilo y 2,3-dihidrobenz[f]isoindol-2-ilo y 1,2,3,4-tetrahidrobenz[g]-isoquinolin-2-ilo.
“Alcarilo multicíclico” significa un sistema de anillos multicíclicos que incluye al menos un anillo aromático condensado con al menos un anillo no aromático que puede estar saturado o insaturado, y también puede contener en el sistema de anillos uno o más heteroátomos, tales como nitrógeno, oxígeno o azufre. Los ejemplos de alcarilo multicíclico incluyen arilcicloalquenilo, arilcicloalquilo, arilheterociclenilo, arilheterociclilo, cicloalquenilarilo,
5 cicloalquilarilo, cicloalquenilheteroarilo, cicloalquilheteroarilo, heteroarilcicloalquenilo, heteroarilcicloalquilo, heteroarilheterociclenilo, heteroarilheterociclilo, heterociclenilarilo, heterociclenilheteroarilo, heterociclilarilo y heterociclilheteroarilo. Los grupos alcarilo multicíclico particulares son anillos bicíclicos que incluyen un anillo aromático condensado con un anillo no aromático y que pueden contener también en el sistema de anillos uno o más heteroátomos, tales como nitrógeno, oxígeno o azufre.
"Paciente" incluye los seres humanos y otros mamíferos.
"Sales farmacéuticamente aceptables" se refiere a las sales de adición de ácidos orgánicos e inorgánicos y a las sales de adición de bases, no tóxicas, de los compuestos de la presente invención. Estas sales pueden prepararse in situ durante el aislamiento y purificación finales de los compuestos o haciendo reaccionar por separado el compuesto purificado en su forma de base libre con un ácido orgánico o inorgánico adecuado y aislando la sal
15 formada de esta manera. En algunos casos, los propios compuestos pueden autoprotonar sitios básicos de la molécula y formar una sal anfótera interna.
Los ejemplos de sales de adición de ácidos incluyen las sales hidrobromuro, hidrocloruro, sulfato, bisulfato, fosfato, nitrato, acetato, oxalato, valerato, oleato, palmitato, estearato, laurato, borato, benzoato, lactato, fosfato, tosilato, citrato, maleato, fumarato, succinato, tartrato, naftilato, mesilato, glucoheptonato, lactiobionato, sulfamatos, malonatos, salicilatos, propionatos, metileno-bis-β-hidroxinaftoatos, gentisatos, isetionatos, di-p-toluoiltartratos, metanosulfonatos, etanosulfonatos, bencenosulfonatos, p-toluenosulfonatos, ciclohexilsulfamatos y laurilsulfonato. Véase, por ejemplo, S.M. Berge, et al., "Pharmaceutical Salts," J. Pharm. Sci., 66, 1-19 (1977) que se incorpora en este documento como referencia. También pueden prepararse sales de adición de bases haciendo reaccionar por separado el compuesto purificado en su forma de ácido con una base orgánica o inorgánica adecuada y aislando la 25 sal formada de esta manera. Las sales de adición de base incluyen sales farmacéuticamente aceptables de metales y de aminas. Las sales de metales adecuadas incluyen sales de sodio, potasio, calcio, bario, cinc, magnesio y aluminio. Una sal de adición de bases particular es la sal de sodio o la sal de potasio. Las sales de adición de bases inorgánicas adecuadas se preparan a partir de bases de metales que incluyen hidruro sódico, hidróxido sódico, hidróxido potásico, hidróxido de calcio, hidróxido de aluminio, hidróxido de litio, hidróxido de magnesio e hidróxido de cinc. Las sales de adición de bases de aminas adecuadas se preparan a partir de aminas que tienen suficiente basicidad para formar una sal estable y particularmente incluyen las aminas que se usan frecuentemente en la química médica por su baja toxicidad y aceptabilidad para el uso médico. La amina ejemplar incluye amonio, etilendiamina, N-metil-glucamina, lisina, arginina, onitina, colina, N,N'-dibenciletilendiamina, cloroprocaína, dietanolamina, procaína, N-bencilfenetilamina, dietilamina, piperazina, tris(hidroximetil)-aminometano, hidróxido de
35 tetrametilamonio, trietilamina, dibencilamina, efenamina, deshidroabietilamina, N-etilpiperidina, bencilamina, tetrametilamonio, tetraetilamonio, metilamina, dimetilamina, trimetilamina, etilamina, aminoácidos básicos, por ejemplo, lisina y arginina y diciclohexilamina.
"Solvato" se refiere a una asociación física de un compuesto de la presente invención con una o más moléculas de disolvente. Esta asociación física incluye enlaces de hidrógeno. En ciertos casos, el solvato podrá aislarse, por ejemplo cuando se incorporan una o más moléculas disolventes en la estructura cristalina del sólido cristalino. "Solvato" incluye tanto solvatos en fase de disolución como solvatos insolubles. Los solvatos particulares incluyen hidratos, etanolatos y metanolatos.
“Sustituido una o más veces independientemente” significa sustituido una o más veces con los mismos o diferentes grupos de sustituyentes, particularmente sustituido una, dos o tres veces con los mismos o diferentes grupos de
45 sustituyentes.
Realizaciones particulares de la invención
Otra realización particular de la invención es un compuesto de fórmula (I) en la que R1 es fenilo, piridilo o pirimidinilo, cada uno de ellos opcionalmente sustituido independientemente en la posición orto o meta con halo, alquilo (C1-C6), hidroxi o alcoxi (C1-C6), o un hidrato, solvato o N-óxido del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Otra realización particular de la invención es un compuesto de fórmula (I) en la que R1 es fenilo opcionalmente sustituido independientemente en la posición orto o meta con halo, o un hidrato, solvato o N-óxido del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Otra realización particular de la invención es un compuesto de fórmula (I) en la que R1 es piridilo, o un hidrato, 55 solvato o N-óxido del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Otra realización particular de la invención es un compuesto de fórmula (I) en la que R2 es hidrógeno, o un hidrato, solvato o N-óxido del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Otra realización particular de la invención es un compuesto de fórmula (I) en la que R2 es metilo, o un hidrato, solvato o N-óxido del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Otra realización particular de la invención es un compuesto de fórmula (I) en la que: R3 y R4 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman indolilo, opcionalmente sustituido una o más veces independientemente con R6;
R6 es Y1Y2N-SO2-, alcoxicarbonilo, carboxialquilo, ciano, halo, alquilsulfonilo, alcoxi o acilo opcionalmente sustituido una o más veces independientemente con halo; y cada uno de Y1 e Y2 es independientemente hidrógeno o alquilo opcionalmente sustituido con morfolinilo o Y1 e Y2 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman morfolinilo;
o un hidrato, solvato o N-óxido del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Otra realización particular de la invención es un compuesto de Fórmula (I), que es (5-fluoro-2-metil-indol-1-il)-amida del ácido 2-piridin-3-il-pirimidina-5-carboxílico, (5-fluoro-2-metil-indol-1-il)amida del ácido 2-(3-fluoro-fenil)-4-metil-pirimidina-5-carboxílico, (5-fluoro-3-metil-indol-1-il)amida del ácido 4-metil-2-piridin-2-il-pirimidina-5-carboxílico, (5-fluoro-3-metil-indol-1-il)-amida del ácido 2-piridin-2-il-pirimidina-5-carboxílico, (5-fluoro-3-metil-indol-1-il)-amida del ácido 4-metil-2-piridin-3-il-pirimidina-5-carboxílico, (5-fluoro-3-metil-indol-1-il)-amida del ácido 2-piridin-3-il-pirimidina-5-carboxílico, (5-fluoro-2-metil-indol-1-il)-amida del ácido 2-piridin-2-il-pirimidina-5-carboxílico, (5-fluoro-3-metil-indol-1-il)-amida del ácido 2-(3-fluoro-fenil)-pirimidina-5-carboxílico, (5-fluoro-2-metil-indol-1-il)-amida del ácido 4-metil-2-piridin-3-il-pirimidina-5-carboxílico, (5-fluoro-3-metil-indol-1-il)-amida del ácido 2-(3-fluoro-fenil)-4-metil-pirimidina-5-carboxílico, (5-fluoro-2-metil-indol-1-il)amida del ácido 2-(3-fluoro-fenil)-pirimidina-5-carboxílico, (5-fluoro-2-metil-indol-1-il)-amida del ácido 4-metil-2-piridin-2-il-pirimidina-5-carboxílico, (5-fluoro-3,3-dimetil-2,3-dihidro-indol-1-il)-amida del ácido 2-(3-fluoro-fenil)-4-metil-pirimidina-5-carboxílico, [3-(2,2,2-trifluoro-acetil)-indol-1-il]-amida del ácido 2-(3-fluoro-fenil)-4-metil-pirimidina-5-carboxílico, (5-fluoro-3,3-dimetil-2,3-dihidro-indol-1-il)-amida del ácido 4-metil-2-piridin-2-il-pirimidina-5-carboxílico, (5-fluoro-3,3-dimetil-2,3-dihidro-indol-1-il)-amida del ácido 4-metil-2-piridin-3-il-pirimidina-5-carboxílico, (2,3-dimetil-indol-1-il)-amida del ácido 2-(3-Fluoro-fenil)-4-metil-pirimidin-5-carboxílico , (5-cloro-2-metil-indol-1-il)
amida del ácido 2-(3-fluoro-fenil)-4-metil-pirimidin-5-carboxílico ,
(5-bromo-indol-1-il)-amida del ácido 2-(3-fluoro-fenil)-4-metil-pirimidin-5-carboxílico, éster bencílico del ácido 3-oxo-4[(2-fenil-pirimidin-5-carbonil)-amino]-piperazin-1-carboxílico, (3-dimetilsulfamoil-5-fluoro-indol-1-il)amida del ácido 2-(3-fluorofenil)pirimidina-5-carboxílico, (3-dimetilsulfamoil-5-fluoroindol-1-il)amida del ácido 2-(3-fluorofenil)-4-metilpirimidina-5-carboxílico, [5-fluoro-3-(morfolina-4-sulfonil)indol-1-il]amida del ácido 2-(3-fluorofenil)pirimidina-5-carboxílico, [5-fluoro-3-(morfolina-4-sulfonil)indol-1-il]amida del ácido 2-(3-fluorofenil)-4-metilpirimidina-5-carboxílico, [5-fluoro-3-sulfamoilindol-1-il)amida del ácido 2-(3-fluorofenil)pirimidin-5-carboxílico, [5-fluoro-3-metilsulfamoil)indol-1
il)amida del ácido 2-(3-fluorofenil)pirimidin-5-carboxílico, [5-fluoro-3-(2-morfolin-4-iletilsulfamoil)indol-1-il)amida del ácido 2-(3-fluorofenil)pirimidina-5-carboxílico, [5-fluoro-3-metilsulfamoil)indol-1-il)amida del ácido 2-(3-fluorofenil)-4-metilpirimidina-5-carboxílico, [5-fluoro-3-(2-morfolin-4-iletilsulfamoil)indol-1-il)amida del ácido 2-(3-fluorofenil)-4-metilpirimidina-5-carboxílico,
(4-fluoroindol-1-il)amida del ácido 2-(3-fluorofenil)pirimidina-5-carboxílico, (4-fluoroindol-1-il)amida del ácido 2-(3-fluorofenil)-4-metilpirimidina-5-carboxílico, (4-fluoroindol-1-il)amida del ácido 2-(piridin-2-il)-pirimidina-5-carboxílico, (4-fluoroindol-1-il)amida del ácido 2-(piridin-2-il)-4-metilpirimidina-5-carboxílico, [6-(4-fluoro-fenil)-3-oxo-2,5-dihidro-3H-1,2,4-triazin-4-il]-amida del ácido 2-fenil-pirimidina-5-carboxílico, [4-(2-hidroxi-etil)-piperazin-1-il]-amida del ácido 2-(3-fluoro-fenil)-pirimidina-5-carboxílico, (6-metil-3-oxo-2,5-dihidro-3H-[1,2,4]triazin-4-il)-amida del ácido 2-(3-fluoro-fenil)-pirimidina-5-carboxílico, [5-fluoro-3-(2-hidroxi-2-metil-propil)-indol-1-il]-amida del ácido 2-(3-fluoro-fenil)-pirimidina-5-carboxílico, [5-fluoro-3-(2-hidroxi-2-metilpropil)-indol-1-il]-amida del ácido 2-(3-fluoro-fenil)-4-metil-pirimidin-5-carboxílico , [5-fluoro-3-(2-hidroxi-2-metil-propil)-indol-1-il]-amida del ácido 4-metil-2-piridin-2-il-pirimidina-5-carboxílico, (3-ciano-5-fluoro-indol-1-il)-amida del ácido 2-(3-fluoro-fenil)-4-metil-pirimidina-5-carboxílico, [1,2,4] triazol-4-ilamida del ácido 2-fenil-pirimidina-5-carboxílico, piperidin-1-ilamida del ácido 2-fenil-pirimidina-5-carboxílico, (3-oxo-morfolin-4-il)-amida del ácido 2-fenil-pirimidina-5-carboxílico, morfolin-4-ilamida del ácido 2-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-pirimidina-5-carboxílico, N’-(2-oxo-piperidin-1-il)-amida del ácido 2-fenil-pirimidina-5-carboxílico, (2,6-dimetil-3-oxo-2,5-dihidro-3H-1,2,4-triazina-4-il)-amida del ácido 2-fenil-pirimidina-5-carboxílico, (6-terc-butil-3-oxo-2,5-dihidro-3H-1,2,4-triazina-4-il)-amida del ácido 2-fenil-pirimidina-5-carboxílico, (6-metil-3-oxo-2,5-dihidro-3H-1,2,4-triazina-4-il)-amida del ácido 2-piridin-2-il-pirimidina-5-carboxílico, (6-terc-butil-3-oxo-2,5-dihidro-3H-1,2,4-triazina-4-il)-amida del ácido 2-(3-fluoro-fenil)-pirimidina-5-carboxílico, éster metílico del ácido 3-{2,4-dioxo-3-[(2-fenil-pirimidina-5-carbonil)-amino]-1,2,3,4-tetrahidro-pirimidin-5-il}
propiónico, ácido 3-{2,4-dioxo-3-[(2-fenil-pirimidina-5-carbonil)-amino]-1,2,3,4-tetrahidro-pirimidin-5-il}-propiónico, (4-metil-piperazin-1-il)-amida del ácido 2-fenil-pirimidina-5-carboxílico, morfolin-4-ilamida del ácido 2-fenil-pirimidina-5-carboxílico, [4-(2-hidroxi-etil)-piperazin-1-il]-amida del ácido 2-fenil-pirimidina-5-carboxílico, ((S)-2-metoximetil)-pirrolidin-1-il]-amida del ácido 2-fenil-pirimidina-5-carboxílico, ((R)-2-metoximetil)-pirrolidin-1-il]-amida del ácido 2-fenil-pirimidina-5-carboxílico, (5-bromo-2,4-dioxo-3,4-dihidro-2H-pirimidin-1-il)-amida del ácido 2-fenil-pirimidina-5-carboxílico, pirrol-1-ilamida del ácido 2-fenil-pirimidina-5-carboxílico, (5-morfolin-4-ilmetil-2-oxo-oxazolidin-3-il)-amida del ácido 2-fenil-pirimidina-5-carboxílico, (4-ciclopentil-piperazin-1-il]-amida del ácido 2-fenil-pirimidina-5-carboxílico, (2-oxo-oxazolidin-3-il)-amida del ácido 2-fenil-pirimidina-5-carboxílico, (6-metil-3-oxo-2,5-dihidro-3H-[1,2,4]triazin-4-il]-amida del ácido 4-metil-2-fenil-pirimidina-5-carboxílico, (2,3-dihidro-indol-1-il)-amida del ácido 2-fenil-pirimidina-5-carboxílico, éster metílico del ácido {4-[2-fenil-pirimidina-5-carbonil)-amino]-piperazin-1-il}-acético, (4-cianometil-piperazin-1-il)-amida del ácido 2-fenil-pirimidina-5-carboxílico, 2-{4-[(2-fenil-pirimidina-5-carbonil)-amino]-piperazin-1-il}-etil éster del ácido acético,
(4-acetil-piperazin-1-il)-amida del ácido 2-fenil-pirimidina-5-carboxílico, [4-(2-oxo-tetrahidro-furan-3-il)-piperazin-1-il]-amida del ácido 2-fenil-pirimidina-5-carboxílico, [4-(2,2,2-trifluoro-acetil)-piperazin-1-il]-amida del ácido 2-fenil-pirimidina-5-carboxílico, [4-(2-metoxi-etil)-piperazin-1-il]-amida del ácido 2-fenil-pirimidina-5-carboxílico, [4-(2-morfolin-4-il-2-oxo-etil)-piperazin-1-il]-amida del ácido 2-fenil-pirimidina-5-carboxílico, (2,3-dihidro-indol-1-il)-amida del ácido 2-(3-fluoro-fenil)-pirimidina-5-carboxílico, piperidin-1-il-amida del ácido 2-(3-fluoro-fenil)-pirimidin-5-carboxílico, piperidin-1-il-amida del ácido 2-fenil-pirimidina-5-carboxílico, (hexahidro-ciclopenta[c]pirrol-2-il)-amida del ácido 2-fenil-pirimidina-5-carboxílico, (2,3-dihidro-indol-1-il)-amida del ácido 4-metil-2-fenil-pirimidina-5-carboxílico, pirrolidin-1-il-amida del ácido 2-fenil-pirimidina-5-carboxílico, (2,6-dimetil-piperidin-1-il)-amida del ácido 2-fenil-pirimidina-5-carboxílico, (4-ciclopentil-piperazin-1-il)-amida del ácido 2-(3-fluoro-fenil)-pirimidina-5-carboxílico, (2-metil-2,3-dihidro-indol-1-il)-amida del ácido 2-fenil-pirimidina-5-carboxílico, (2-metil-2,3-dihidro-indol-1-il)-amida del ácido 2-(3-fluoro-fenil)-pirimidina-5-carboxílico, (5-fluoro-indol-1-il)-amida del ácido 2-fenil-pirimidina-5-carboxílico, (2,3-dihidro-indol-1-il)-amida del ácido 2-piridin-2-il-pirimidina-5-carboxílico, indol-1-il-amida del ácido 2-piridin-2-il-pirimidina-5-carboxílico, indol-1-il-amida del ácido 2-(3-fluoro-fenil)-pirimidina-5-carboxílico, (2,3-dihidro-indol-1-il)-amida del ácido 2-(3-fluoro-fenil)-4-metil-pirimidina-5-carboxílico, (2-metil-2,3-dihidro-indol-1-il)-amida del ácido 2-(3-fluoro-fenil)-4-metil-pirimidina-5-carboxílico, (2-metil-indol-1-il)-amida del ácido 2-(3-fluoro-fenil)-pirimidina-5-carboxílico, indol-1-ilamida del ácido 2-(3-fluoro-fenil)-4-metil-pirimidina-5-carboxílico, (2,3-dihidro-indol-1-il)-amida del ácido 4-metil-2-piridin-2-il-pirimidina-5-carboxílico, indol-1-ilamida del ácido 4-metil-2-piridin-2-il-pirimidina-5-carboxílico, (5-metanosulfonil-indol-1-il)-amida del ácido 2-(3-fluoro-fenil)-pirimidina-5-carboxílico, (6-metanosulfonil-indol-1-il)-amida del ácido 2-(3-fluoro-fenil)-pirimidina-5-carboxílico, (5-metanosulfonil-indol-1-il)-amida del ácido 2-piridin-2-il-pirimidina-5-carboxílico, (5-metanosulfonil-indol-1-il)-amida del ácido 2-piridin-3-il-pirimidina-5-carboxílico, (5-metanosulfonil-indol-1-il)-amida del ácido 2-(3-fluoro-fenil)-4-metil-pirimidina-5-carboxílico, pirrolo[2,3-b]piridin-1-ilamida del ácido 2-(3-fluoro-fenil)-pirimidina-5-carboxílico, pirrolo[3,2-b]piridin-1-ilamida del ácido 2-(3-fluoro-fenil)-pirimidina-5-carboxílico, (5-fluoro-indol-1-il)-amida del ácido 2-(3-fluoro-fenil)-pirimidina-5-carboxílico, pirrolo[3,2-b]piridin-1-ilamida del ácido 2-(3-fluoro-fenil)-4-metil-pirimidina-5-carboxílico, pirrolo[2,3-b]piridin-1-ilamida del ácido 2-(3-fluoro-fenil)-4-metil-pirimidina-5-carboxílico, (5-fluoro-indol-1-il)-amida del ácido 4-metil-2-piridin-2-il-pirimidina-5-carboxílico, (5-fluoro-indol-1-il)-amida del ácido 2-piridin-2-il-pirimidina-5-carboxílico,
pirrolo[2,3-b]piridina-1-ilamida del ácido 2-piridin-2-il-pirimidina-5-carboxílico, pirrolo[2,3-b]piridin-1-ilamida del ácido 4-metil-2-piridin-2-il-pirimidina-5-carboxílico, pirrolo[3,2-b]piridin-1-ilamida del ácido 4-metil-2-piridin-2-il-pirimidina-5-carboxílico, pirrolo[2,3-c]piridin-1-ilamida del ácido 2-(3-fluoro-fenil)-4-metil-pirimidina-5-carboxílico, pirrolo[2,3-c]piridin-1-ilamida del ácido 4-metil-2-piridin-2-il-pirimidina-5-carboxílico, pirrolo[3,2-b]piridin-1-ilamida del ácido 4-metil-2-piridin-3-il-pirimidina-5-carboxílico, (5-fluoro-indol-1-il)-amida del ácido 4-metil-2-piridin-3-il-pirimidina-5-carboxílico, (5-fluoro-indol-1-il)-amida del ácido 2-(3-fluoro-fenil)-4-metil-pirimidina-5-carboxílico, (5-metoxi-indol-1-il)-amida del ácido 2-(3-fluoro-fenil)-4-metil-pirimidina-5-carboxílico, (5-ciano-indol-1-il)-amida del ácido 2-(3-fluoro-fenil)-4-metil-pirimidina-5-carboxílico, (4-ciano-indol-1-il)-amida del ácido 2-(3-fluoro-fenil)-4-metil-pirimidina-5-carboxílico, éster metílico del ácido 1-{[2-(3-fluoro-fenil)-4-metil-pirimidina-5-carbonil]-amino}-1H-indol-4-carboxílico, ácido 1-{[2-(3-fluoro-fenil)-4-metil-pirimidina-5-carbonil]-amino}-1H-indol-4-carboxílico, (3-cianometil-indol-1-il)-amida del ácido 2-(3-fluoro-fenil)-4-metil-pirimidina-5-carboxílico, (5-metoxi-indol-1-il)-amida del ácido 4-metil-2-piridin-2-il-pirimidina-5-carboxílico, (2,4-dioxo-imidazolidin-1-il)-amida del ácido 2-fenil-pirimidina-5-carboxílico, (6-metil-3-oxo-2,5-dihidro-3H-[1,2,4]triazin-4-il)-amida del ácido 2-fenil-pirimidina-5-carboxílico, (5-metoxi-3-metil-indol-1-il)-amida del ácido 2-(3-fluoro-fenil)-4-metil-pirimidina-5-carboxílico, (6-metil-3-oxo-2,5-dihidro-3H-[1,2,4]triazin-4-il)-amida del ácido 2-(3-metoxi-fenil)-pirimidina-5-carboxílico, (6-metil-3-oxo-2,5-dihidro-3H-[1,2,4]triazin-4-il)-amida del ácido 2-(2-metoxi-fenil)-pirimidina-5-carboxílico, (6-metil-3-oxo-2,5-dihidro-3H-[1,2,4]triazin-4-il)-amida del ácido 2-(4-metoxi-fenil)-pirimidina-5-carboxílico (6-metil-3-oxo-2,5-dihidro-3H-[1,2,4]triazin-4-il)-amida del ácido 2-(3-hidroxi-fenil)-pirimidina-5-carboxílico, (6-metil-3-oxo-2,5-dihidro-3H-[1,2,4]triazin-4-il)-amida del ácido 2-(2-hidroxi-fenil)-pirimidina-5-carboxílico, (6-metil-3-oxo-2,5-dihidro-3H-[1,2,4]triazin-4-il)-amida del ácido 2-(4-hidroxi-fenil)-pirimidina-5-carboxílico, (5-fluoro-3-metil-indol-1-il)-amida del ácido 4-metil-[2,2']bipirimidinil-5-carboxílico, (5-fluoro-3-metil-indol-1-il)-amida del ácido 2-tiazol-2-il-pirimidina-5-carboxílico, (5-fluoro-3-metil-indol-1-il)-amida del ácido 4-metil-2-tiazol-2-il-pirimidina-5-carboxílico, (5-fluoro-3-metil-indol-1-il)-amida del ácido [2,2']bipirimidinil-5-carboxílico, (3-cloro-5-fluoro-indol-1-il)-amida del ácido 2-(3-fluoro-fenil)-4-metil-pirimidina-5-carboxílico, ácido 2-{5-fluoro-1-[(4-metil-2-piridin-2-il-pirimidina-5-carbonil)-amino]-1H-indol-3-il}-2-metil-propiónico, ácido 2-(5-fluoro-1-{[2-(3-fluoro-fenil)-4-metil-pirimidina-5-carbonil]-amino}-1H-indol-3-il)-2-metil-propiónico, [5-fluoro-3-(3-hidroxi-3-metil-butil)-indol-1-il]-amida del ácido 2-(3-fluoro-fenil)-4-metil-pirimidina-5-carboxílico, [5-fluoro-3-(3-hidroxi-3-metilbutil)-indol-1-il]-amida del ácido 4-metil-2-piridin-2-il-pirimidin-5-carboxílico, (5-fluoro-3-formil-indol-1-il)-amida del ácido 4-metil-2-piridin-2-il-pirimidina-5-carboxílico, ácido 5-fluoro-1-[(4-metil-2-piridin-2-il-pirimidina-5-carbonil)-amino]-1H-indolo-3-carboxílico, (5-fluoro-3-hidroximetil-indol-1-il)-amida del ácido 4-metil-2-piridin-2-il-pirimidina-5-carboxílico, [5-fluoro-3-(3-hidroxi-3-metil-butil)-indol-1-il]-amida del ácido 4-metil-[2,2']bipirimidinil-5-carboxílico,
[5-fluoro-3-(3-hidroxi-3-metilbutil)-indol-1-il]-amida del ácido 4-metil-2-piridin-2-il-pirimidin-5-carboxílico, (3-etil-5-trifluorometil-indol-1-il)-amida del ácido 2-(3-fluoro-fenil)-4-metil-pirimidina-5-carboxílico, (3-etil-5-trifluorometil-indol-1-il)-amida del ácido 4-metil-2-piridin-2-il-pirimidina-5-carboxílico, (3-etil-5-trifluorometil-indol-1-il)-amida del ácido 4-metil-2-tiazol-2-il-pirimidina-5-carboxílico, (3-etil-5-trifluorometil-indol-1-il)-amida del ácido 4-metil-[2,2']bipirimidinil-5-carboxílico, (6-trifluorometil-indol-1-il)
amida del ácido 2-(3-fluoro-fenil)-4-metil-pirimidin-5-carboxílico, (6-trifluorometil-indol-1-il)-amida del ácido 4-metil-2-piridin-2-il-pirimidina-5-carboxílico, (6-trifluorometil-indol-1-il)-amida del ácido 4-metil-2-tiazol-2-il-pirimidina-5-carboxílico, (6-trifluorometil-indol-1-il)-amida del ácido 4-metil-[2,2']bipirimidinil-5-carboxílico, (3-etil-5-trifluorometil-pirrolo[3,2-b]piridin-1-il)-amida del ácido 4-metil-2-piridin-2-il-pirimidina-5-carboxílico, (3-etil-5-trifluorometil-pirrolo[3,2-b]piridin-1-il)-amida del ácido 4-metil-2-piridin-2-il-pirimidina-5-carboxílico, (3-etil-5-trifluorometil-pirrolo[3,2-b]piridin-1-il)-amida del ácido 4-metil-2-tiazol-2-il-pirimidina-5-carboxílico, (3-etil-5-trifluorometil-pirrolo[3,2-b]piridin-1-il)-amida del ácido 4-metil-[2,2']bipirimidinil-5-carboxílico, (5-metoxi-2-metil-indol-1-il)-amida del ácido 2-(3-fluoro-fenil)-4-metil-pirimidina-5-carboxílico, (7-fluoro-3-metil-indol-1-il)-amida del ácido 2-(3-fluoro-fenil)-4-metil-pirimidina-5-carboxílico, (5-metanosulfonil-3-metil-indol-1-il)-amida del ácido 2-(3-fluoro-fenil)-4-metil-pirimidina-5-carboxílico, (3-etil-pirrolo[2,3-b]piridin-1-il)-amida del ácido 4-metil-2-piridin-2-il-pirimidina-5-carboxílico, (3-etil-pirrolo[2,3-b]piridin-1-il)-amida del ácido 2-(3-fluoro-fenil)-4-metil-pirimidina-5-carboxílico, (3-etil-pirrolo[2,3-c] piridin-1-il)-amida del ácido 2-(3-fluoro-fenil)-4-metil-pirimidina-5-carboxílico, (3-etil-pirrolo[2,3-c]piridin-1-il)-amida del ácido 4-metil-2-piridin-2-il-pirimidina-5-carboxílico, (3-metil-pirrolo[3,2-b]piridin-1-il)-amida del ácido 2-(3-fluoro-fenil)-4-metil-pirimidina-5-carboxílico, (3-metil-5-trifluorometil-indol-1-il)-amida del ácido 4-metil-2-piridin-2-il-pirimidina-5-carboxílico, (3-metil-pirrolo[3,2-b]piridin-1-il)-amida del ácido 4-metil-2-piridin-2-il-pirimidina-5-carboxílico, (3-metil-pirrolo[2,3-c]piridin-1-il)-amida del ácido 2-(3-fluoro-fenil)-4-metil-pirimidina-5-carboxílico, (3-metil-pirrolo[2,3-c]piridin-1-il)-amida del ácido 4-metil-2-piridin-2-il-pirimidina-5-carboxílico, (3-metil-pirrolo[3,2-c]piridin-1-il)-amida del ácido 4-metil-2-piridin-2-il-pirimidina-5-carboxílico, (3-metil-pirrolo[3,2-c]piridin-1-il)-amida del ácido 2-(3-fluoro-fenil)-4-metil-pirimidina-5-carboxílico, (5-fluoro-3-metil-indol-1-il)-amida del ácido 2-piridin-2-il-4-trifluorometil-pirimidina-5-carboxílico, (2-metil-indol-1-il)-amida del ácido 2-(3-fluoro-fenil)-4-metil-pirimidina-5-carboxílico, (6-fluoro-2,3-dihidro-1,4-benzoxazin-4-il)-amida del ácido 2-(3-fluoro-fenil)-pirimidina-5-carboxílico, (6-fluoro-2,3-dihidro-1,4-benzoxazin-4-il)-amida del ácido 2-fenil-pirimidina-5-carboxílico, (3-etil-5-fluoro-pirrolo[2,3-b]piridin-1-il)-amida del ácido 4-metil-2-piridin-2-il-pirimidina-5-carboxílico, (3-etil-5-fluoro-pirrolo[2,3-b]piridin-1-il)-amida del ácido 4-metil-2-tiazol-2-il-pirimidina-5-carboxílico, (5-fluoro-pirrolo[2,3-b]piridin-1-il)-amida del ácido 2-(3-fluoro-fenil)-4-metil-pirimidina-5-carboxílico, (5-fluoro-pirrolo[2,3-b]piridin-1-il)-amida del ácido 4-metil-2-piridin-2-il-pirimidina-5-carboxílico, (2-ciclopropil-5-fluoro-indol-1-il)-amida del ácido 4-metil-[2,2']bipirimidinil-5-carboxílico, (2-ciclopropil-5-fluoro-indol-1-il)-amida del ácido 4-metil-2-tiazol-2-il-pirimidina-5-carboxílico, (5-metoxil-indol-1-il)-amida del ácido 2-pirimidin-2-il-4-metil-pirimidina-5-carboxílico, (5-fluoro-3-metil-pirrolo[3,2-b]piridin-1-il)-amida del ácido 4-metil-[2,2’]bipirimidinil-5-carboxílico, (5-fluoro-3-metil-pirrolo[3,2-b]piridin-1-il)-amida del ácido 4-metil-2-piridin-2-il-pirimidina-5-carboxílico, (5-fluoro-3-metil-pirrolo[3,2-b]piridin-1-il)-amida del ácido 2-(3-fluoro-fenil)-4-metil-pirimidina-5-carboxílico, (5-metoxi-3-metil-pirrolo[3,2-b]piridin-1-il)-amida del ácido 4-metil-2-piridin-2-il-pirimidina-5-carboxílico, (5-metoxi-3-metil-pirrolo[3,2-b]piridin-1-il)-amida del ácido 2-(3-fluoro-fenil)-4-metil-pirimidina-5-carboxílico, (5-fluoro-3-metil-indol-1-il)-amida del ácido 4-metil-2-(1-oxi-piridin-2-il)-pirimidin-5-carboxílico, (5-fluoro-3-metil-indol-1-il)-amida del ácido 2-(3-difluorometil-fenil)-pirimidina-5-carboxílico, o (5-fluoro-3-metil-indol-1-il)-amida del ácido 2-(3-trifluorometil-fenil)-pirimidina-5-carboxílico,
o un hidrato, solvato o N-óxido del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Otra realización particular de la invención es un compuesto de fórmula (I), que es: (4-bencil-piperazin-1-il)-amida del ácido 2-fenil-pirimidina-5-carboxílico, piperazin-1-ilamida del ácido 2-fenil-pirimidina-5-carboxílico, (4-metanosulfonil-piperazin-1-il)-amida del ácido 2-fenil-pirimidina-5-carboxílico, morfolin-4-ilamida del ácido 2-(2-metil-tiazol-4-il)-pirimidina-5-carboxílico, [4-(1-metil-1H-imidazol-2-carbonil)-piperazin-1-il]-amida del ácido 2-fenil-pirimidina-5-carboxílico, [4-(1-metil-1H-imidazol-4-carbonil)-piperazin-1-il]-amida del ácido 2-fenil-pirimidina-5-carboxílico, éster terc-butílico del ácido 4-[(2-fenil-pirimidina-5-carbonil)-amino]-piperazina-1-carboxílico, [4-(4-trifluorometil-fenoxi)-piperidin-1-il]-amida del ácido 2-fenil-pirimidina-5-carboxílico, [4-(4-trifluorometil-fenoxi)-piperidin-1-il]-amida del ácido 2-(3-fluoro-fenil)-pirimidina-5-carboxílico, morfolin-4-ilamida del ácido 2-(3-fluoro-fenil)-pirimidina-5-carboxílico, indol-1-ilamida del ácido 2-fenil-pirimidina-5-carboxílico, (4-metoxi-piperidin-1-il)-amida del ácido 2-fenil-pirimidina-5-carboxílico, (2-metil-indol-1-il)-amida del ácido 2-(3-fluoro-fenil)-4-metil-pirimidina-5-carboxílico, (6-fluoro-2,3-dihidro-benzo[1,4]oxazin-4-il)-amida del ácido 2-(3-fluoro-fenil)-pirimidina-5-carboxílico, (6-fluoro-2,3-dihidro-benzo[1,4]oxazin-4-il)-amida del ácido 2-fenil-pirimidina-5-carboxílico, éster metílico del ácido 1-{[2-(3-fluoro-fenil)-4-metil-pirimidina-5-carbonil]-amino}-3-(2-morfolin-4-il-etil)-1H-indolo-6
carboxílico, [5-fluoro-3-(tetrahidro-piran-4-il)-indol-1-il]-amida del ácido 2-(3-fluoro-fenil)-4-metil-pirimidina-5-carboxílico, [5-fluoro-3-(tetrahidro-piran-4-il)-indol-1-il]-amida del ácido 4-metil-2-piridin-2-il-pirimidina-5-carboxílico, (5-fluoro-3-metil-indol-1-il)-amida del ácido 4-metil-2-piridin-2-il-pirimidina-5-carboxílico, (5-fluoro-3-metil-indol-1-il)-amida del ácido 4-metil-2-(1-oxi)-piridin-2-il-pirimidina-5-carboxílico, (3-metil-pirrolo[3,2-b]piridin-1-il)-amida del ácido 4-metil-2-piridin-2-il-pirimidina-5-carboxílico, pirrolo[2,3-b]piridin-1-ilamida del ácido 4-metil-2-(4-metil-tiazol-2-il)-pirimidina-5-carboxílico, (3-metil-pirrolo[2,3-b]piridin-1-il)-amida del ácido 4-metil-2-(4-metil-tiazol-2-il)-pirimidina-5-carboxílico, (3-isopropil-pirrolo[2,3-b]piridin-1-il)-amida del ácido 4-metil-2-(4-metil-tiazol-2-il)-pirimidina-5-carboxílico, (3-difluorometil-pirrolo[2,3-b]piridin-1-il)-amida del ácido 4-metil-2-(4-metil-tiazol-2-il)-pirimidina-5-carboxílico, (3-trifluorometil-pirrolo[2,3-b]piridin-1-il)-amida del ácido 4-metil-2-(4-metil-tiazol-2-il)-pirimidina-5-carboxílico, (3-metil-pirrolo[2,3-c]piridin-1-il)-amida del ácido 4-metil-2-(4-metil-tiazol-2-il)-pirimidina-5-carboxílico,
pirrolo[2,3-c]piridin-1-ilamida del ácido 4-metil-2-(4-metil-tiazol-2-il)-pirimidina-5-carboxílico, (3-isopropil-pirrolo[2,3-c]piridin-1-il)-amida del ácido 4-metil-2-(4-metil-tiazol-2-il)-pirimidina-5-carboxílico, (3-difluorometil-pirrolo[2,3-c]piridin-1-il)-amida del ácido 4-metil-2-(4-metil-tiazol-2-il)-pirimidina-5-carboxílico, (3-trifluorometil-pirrolo[2,3-c]piridin-1-il)-amida del ácido 4-metil-2-(4-metil-tiazol-2-il)-pirimidina-5-carboxílico, (3-metil-pirrolo[3,2-c]piridin-1-il)-amida del ácido 4-metil-2-(4-metil-tiazol-2-il)-pirimidina-5-carboxílico, pirrolo[3,2-c]piridin-1-ilamida del ácido 4-metil-2-(4-metil-tiazol-2-il)-pirimidina-5-carboxílico, (3-isopropil-pirrolo[3,2-c]piridin-1-il)-amida del ácido 4-metil-2-(4-metil-tiazol-2-il)-pirimidina-5-carboxílico, (3-difluorometil-pirrolo[3,2-c]piridin-1-il)-amida del ácido 4-metil-2-(4-metil-tiazol-2-il)-pirimidina-5-carboxílico, (3-trifluorometil-pirrolo[3,2-c]piridin-1-il)-amida del ácido 4-metil-2-(4-metil-tiazol-2-il)-pirimidina-5-carboxílico, pirrolo[2,3-b]piridin-1-ilamida del ácido 4-metil-2-tiazol-2-il-pirimidina-5-carboxílico, (3-metil-pirrolo[2,3-b]piridin-1-il)-amida del ácido 4-metil-2-tiazol-2-il-pirimidina-5-carboxílico, (3-isopropil-pirrolo[2,3-b]piridin-1-il)-amida del ácido 4-metil-2-tiazol-2-il-pirimidina-5-carboxílico, (3-difluorometil-pirrolo[2,3-b]piridin-1-il)-amida del ácido 4-metil-2-tiazol-2-il-pirimidina-5-carboxílico, (3-trifluorometil-pirrolo[2,3-b]piridin-1-il)-amida del ácido 4-metil-2-tiazol-2-il-pirimidina-5-carboxílico, pirrolo[2,3-c]piridin-1-ilamida del ácido 4-metil-2-tiazol-2-il-pirimidina-5-carboxílico, (3-metil-pirrolo[2,3-c]piridin-1-il)-amida del ácido 4-metil-2-tiazol-2-il-pirimidina-5-carboxílico, pirrolo[2,3-c]piridin-1-ilamida del ácido 4-metil-2-tiazol-2-il-pirimidina-5-carboxílico, (3-isopropil-pirrolo[2,3-c]piridin-1-il)-amida del ácido 4-metil-2-tiazol-2-il-pirimidina-5-carboxílico, (3-difluorometil-pirrolo[2,3-c]piridin-1-il)-amida del ácido 4-metil-2-tiazol-2-il-pirimidina-5-carboxílico, (3-trifluorometil-pirrolo[2,3-c]piridin-1-il)-amida del ácido 4-metil-2-tiazol-2-il-pirimidina-5-carboxílico, (3-metil-pirrolo[3,2-c]piridin-1-il)-amida del ácido 4-metil-2-tiazol-2-il-pirimidina-5-carboxílico, pirrolo[3,2-c]piridin-1-ilamida del ácido 4-metil-2-tiazol-2-il-pirimidina-5-carboxílico, (3-isopropil-pirrolo[3,2-c]piridin-1-il)-amida del ácido 4-metil-2-tiazol-2-il-pirimidina-5-carboxílico, (3-difluorometil-pirrolo[3,2-c]piridin-1-il)-amida del ácido 4-metil-2-tiazol-2-il-pirimidina-5-carboxílico, (3-trifluorometil-pirrolo[3,2-c]piridin-1-il)-amida del ácido 4-metil-2-tiazol-2-il-pirimidina-5-carboxílico, pirrolo[2,3-b]piridin-1-ilamida del ácido 4-metil-2-(4-cloro-tiazol-2-il)-pirimidina-5-carboxílico, (3-metil-pirrolo[2,3-b]piridin-1-il)-amida del ácido 4-metil-2-(4-cloro-tiazol-2-il)-pirimidina-5-carboxílico, (3-isopropil-pirrolo[2,3-b]piridin-1-il)-amida del ácido 4-metil-2-(4-cloro-tiazol-2-il)-pirimidina-5-carboxílico, (3-difluorometil-pirrolo[2,3-b]piridin-1-il)-amida del ácido 4-metil-2-(4-cloro-tiazol-2-il)-pirimidina-5-carboxílico, (3-trifluorometil-pirrolo[2,3-b]piridin-1-il)-amida del ácido 4-metil-2-(4-cloro-tiazol-2-il)-pirimidina-5-carboxílico, (3-metil-pirrolo[2,3-c]piridin-1-il)-amida del ácido 4-metil-2-(4-cloro-tiazol-2-il)-pirimidina-5-carboxílico, pirrolo[2,3-c]piridin-1-ilamida del ácido 4-metil-2-(4-cloro-tiazol-2-il)-pirimidina-5-carboxílico, (3-isopropil-pirrolo[2,3-c]piridin-1-il)-amida del ácido 4-metil-2-(4-cloro-tiazol-2-il)-pirimidina-5-carboxílico, (3-difluorometil-pirrolo[2,3-c]piridin-1-il)-amida del ácido 4-metil-2-(4-cloro-tiazol-2-il)-pirimidina-5-carboxílico, (3-trifluorometil-pirrolo[2,3-c]piridin-1-il)-amida del ácido 4-metil-2-(4-cloro-tiazol-2-il)-pirimidina-5-carboxílico, (3-metil-pirrolo[3,2-c]piridin-1-il)-amida del ácido 4-metil-2-(4-cloro-tiazol-2-il)-pirimidina-5-carboxílico, pirrolo[3,2-c]piridin-1-ilamida del ácido 4-metil-2-(4-cloro-tiazol-2-il)-pirimidina-5-carboxílico, (3-isopropil-pirrolo[3,2-c]piridin-1-il)-amida del ácido 4-metil-2-(4-cloro-tiazol-2-il)-pirimidina-5-carboxílico, (3-difluorometil-pirrolo[3,2-c]piridin-1-il)-amida del ácido 4-metil-2-(4-cloro-tiazol-2-il)-pirimidina-5-carboxílico, (3-trifluorometil-pirrolo[3,2-c]piridin-1-il)-amida del ácido 4-metil-2-(4-metil-tiazol-2-il)-pirimidina-5-carboxílico, (5-fluoro-3-metil-indol-1-il)-amida del ácido 2-(4-cloro-tiazol-2-il)-4-metil-pirimidina-5-carboxílico, (5-fluoro-3-metil-indol-1-il)-amida del ácido 2-(4-metil-tiazol-2-il)-4-metil-pirimidina-5-carboxílico, (5-fluoro-indol-1-il)amida)amida del ácido 2-(4-cloro-tiazol-2-il)-4-metil-pirimidina-5-carboxílico, (5-metil-4-oxo-4,5-dihidro-pirrolo[3,2-c]piridin-1-il)amida del ácido 2-(3-fluoro-fenil)-4-metil-pirimidina-5-carboxílico, (5-trifluorometil-pirrolo[3,2-b]piridin-1-il)-amida del ácido 4-metil-2-(4-metil-tiazol-2-il)-pirimidina-5-carboxílico, (5-difluorometil-pirrolo[3,2-b]piridin-1-il)-amida del ácido 4-metil-2-(4-metil-tiazol-2-il)-pirimidina-5-carboxílico, (3-trifluorometil-pirrolo[3,2-b]piridin-1-il)-amida del ácido 4-metil-2-(4-metil-tiazol-2-il)-pirimidina-5-carboxílico, (3-difluorometil-pirrolo[3,2-b]piridin-1-il)-amida del ácido 4-metil-2-(4-metil-tiazol-2-il)-pirimidina-5-carboxílico, [3-(2,2,2-trifluoro-etil)-pirrolo[3,2-b]piridin-1-il]-amida del ácido 4-metil-2-(4-metil-tiazol-2-il)-pirimidina-5-carboxílico, [3-(2,2-difluoro-etil)-pirrolo[3,2-b]piridin-1-il]-amida del ácido 4-metil-2-(4-metil-tiazol-2-il)-pirimidina-5-carboxílico, [3-(2,2,2-trifluoro-etil)-pirrolo[3,2-c]piridin-1-il]-amida del ácido 4-metil-2-(4-metil-tiazol-2-il)-pirimidina-5-carboxílico, [3-(2,2-difluoro-etil)-pirrolo[3,2-c]piridin-1-il]-amida del ácido 4-metil-2-(4-metil-tiazol-2-il)-pirimidina-5-carboxílico, [3-(2,2,2-trifluoro-etil)-pirrolo[2,3-c]piridin-1-il]-amida del ácido 4-metil-2-(4-metil-tiazol-2-il)-pirimidina-5-carboxílico, [3-(2,2-difluoro-etil)-pirrolo[2,3-c]piridin-1-il]-amida del ácido 4-metil-2-(4-metil-tiazol-2-il)-pirimidina-5-carboxílico, [3-(2,2,2-trifluoro-etil)-pirrolo[2,3-b]piridin-1-il]-amida del ácido 4-metil-2-(4-metil-tiazol-2-il)-pirimidina-5-carboxílico, [3-(2,2-difluoro-etil)-pirrolo[2,3-b]piridin-1-il]-amida del ácido 4-metil-2-(4-metil-tiazol-2-il)-pirimidina-5-carboxílico, (5-trifluorometil-pirrolo[3,2-b]piridin-1-il)-amida del ácido 4-metil-2-tiazol-2-il-pirimidina-5-carboxílico, (5-difluorometil-pirrolo[3,2-b]piridin-1-il)-amida del ácido 4-metil-2-tiazol-2-il-pirimidina-5-carboxílico, (3-trifluorometil-pirrolo[3,2-b]piridin-1-il)-amida del ácido 4-metil-2-tiazol-2-il-pirimidina-5-carboxílico, (3-difluorometil-pirrolo[3,2-b]piridin-1-il)-amida del ácido 4-metil-2-tiazol-2-il-pirimidina-5-carboxílico, [3-(2,2,2-trifluoro-etil)-pirrolo[3,2-b]piridin-1-il]-amida del ácido 4-metil-2-tiazol-2-il-pirimidina-5-carboxílico, [3-(2,2-difluoro-etil)-pirrolo[3,2-b]piridin-1-il]-amida del ácido 4-metil-2-tiazol-2-il-pirimidina-5-carboxílico, [3-(2,2,2-trifluoro-etil)-pirrolo[3,2-c]piridin-1-il]-amida del ácido 4-metil-2-tiazol-2-il-pirimidina-5-carboxílico, [3-(2,2-difluoroetil)-pirrolo[3,2-c]piridin-1-il]-amida del ácido 4-metil-2-tiazol-2-il-pirimidina-5-carboxílico, [3-(2,2,2-trifluoro-etil)-pirrolo[2,3-c]piridin-1-il]-amida del ácido 4-metil-2-tiazol-2-il-pirimidina-5-carboxílico, [3-(2,2-difluoroetil)-pirrolo[2,3-c]piridin-1-il]-amida del ácido 4-metil-2-tiazol-2-il-pirimidina-5-carboxílico, [3-(2,2,2-trifluoro-etil)-pirrolo[2,3-b]piridin-1-il]-amida del ácido 4-metil-2-tiazol-2-il-pirimidina-5-carboxílico, [3-(2,2-difluoroetil)-pirrolo[2,3-b]piridin-1-il]-amida del ácido 4-metil-2-tiazol-2-il-pirimidina-5-carboxílico, (5-trifluorometil-pirrolo[3,2-b]piridin-1-il)-amida del ácido 2-(4-cloro-tiazol-2-il)-4-metil-pirimidina-5-carboxílico, (5-trifluorometil-pirrolo[3,2-b]piridin-1-il)-amida del ácido 2-(4-cloro-tiazol-2-il)-4-metil-pirimidina-5-carboxílico, (3-trifluorometil-pirrolo[3,2-b]piridin-1-il)-amida del ácido 2-(4-cloro-tiazol-2-il)-4-metil-pirimidina-5-carboxílico, (3-difluorometil-pirrolo[3,2-b]piridin-1-il)-amida del ácido 4-metil-2-(4-metil-tiazol-2-il)-pirimidina-5-carboxílico, [3-(2,2,2-trifluoro-etil)-pirrolo[3,2-b]piridin-1-il]-amida del ácido 2-(4-cloro-tiazol-2-il)-4-metil-pirimidina-5-carboxílico, [3-(2,2-difluoro-etil)-pirrolo[3,2-b]piridin-1-il]-amida del ácido 2-(4-cloro-tiazol-2-il)-4-metil-pirimidina-5-carboxílico, [3-(2,2,2-trifluoro-etil)-pirrolo[3,2-c]piridin-1-il]-amida del ácido 2-(4-cloro-tiazol-2-il)-4-metil-pirimidina-5-carboxílico, [3-(2,2-difluoroetil)-pirrolo[3,2-c]piridin-1-il]-amida del ácido 2-(4-cloro-tiazol-2-il)-4-metil-pirimidina-5-carboxílico, [3-(2,2,2-trifluoro-etil)-pirrolo[2,3-c]piridin-1-il]-amida del ácido 2-(4-cloro-tiazol-2-il)-4-metil-pirimidina-5-carboxílico, [3-(2,2-difluoroetil)-pirrolo[2,3-c]piridin-1-il]-amida del ácido 2-(4-cloro-tiazol-2-il)-4-metil-pirimidina-5-carboxílico, [3-(2,2,2-trifluoro-etil)-pirrolo[2,3-b]piridin-1-il]-amida del ácido 2-(4-cloro-tiazol-2-il)-4-metil-pirimidina-5-carboxílico, [3-(2,2-difluoroetil)-pirrolo[2,3-b]piridin-1-il]-amida del ácido 2-(4-cloro-tiazol-2-il)-4-metil-pirimidina-5-carboxílico, (5-trifluorometil-pirrolo[3,2-b]piridin-1-il)-amida del ácido 4-metil-[2,2']bipirimidinil-5-carboxílico, (5-difluorometil-pirrolo[3,2-b]piridin-1-il)-amida del ácido 4-metil-[2,2']bipirimidinil-5-carboxílico, (3-trifluorometil-pirrolo[3,2-b]piridin-1-il)-amida del ácido 4-metil-[2,2']bipirimidinil-5-carboxílico, (3-difluorometil-pirrolo[3,2-b]piridin-1-il)-amida del ácido 4-metil-[2,2']bipirimidinil-5-carboxílico, [3-(2,2,2-trifluoro-etil)-pirrolo[3,2-b]piridin-1-il]-amida del ácido 4-metil-[2,2']bipirimidinil-5-carboxílico, [3-(2,2-difluoro-etil)-pirrolo[3,2-b]piridin-1-il]-amida del ácido 4-metil-[2,2']bipirimidinil-5-carboxílico, (3-trifluorometil-pirrolo[3,2-c]piridin-1-il)-amida del ácido 4-metil-[2,2']bipirimidinil-5-carboxílico, (3-difluorometil-pirrolo[3,2-c]piridin-1-il)-amida del ácido 4-metil-[2,2']bipirimidinil-5-carboxílico, [3-(2,2,2-trifluoro-etil)-pirrolo[3,2-c]piridin-1-il]-amida del ácido 4-metil-[2,2']bipirimidinil-5-carboxílico, [3-2,2-difluoro-etil)-pirrolo[3,2-c]piridin-1-il]-amida del ácido 4-metil-[2,2']bipirimidinil-5-carboxílico, (3-trifluorometil-pirrolo[2,3-c]piridin-1-il)-amida del ácido 4-metil-[2,2']bipirimidinil-5-carboxílico, (3-difluorometil-pirrolo[2,3-c]piridin-1-il)-amida del ácido 4-metil-[2,2']bipirimidinil-5-carboxílico, [3-(2,2,2-trifluoro-etil)-pirrolo[2,3-c]piridin-1-il]-amida del ácido 4-metil-[2,2']bipirimidinil-5-carboxílico, [3-(2,2-difluoro-etil)-pirrolo[2,3-c]piridin-1-il]-amida del ácido 4-metil-[2,2']bipirimidinil-5-carboxílico, (3-trifluorometil-pirrolo[2,3-b]piridin-1-il)-amida del ácido 4-metil-[2,2']bipirimidinil-5-carboxílico, (3-difluorometil-pirrolo[2,3-b]piridin-1-il)-amida del ácido 4-metil-[2,2']bipirimidinil-5-carboxílico, [3-(2,2,2-trifluoro-etil)-pirrolo[2,3-b]piridin-1-il]-amida del ácido 4-metil-[2,2']bipirimidinil-5-carboxílico, [3-(2,2-difluoro-etil)-pirrolo[2,3-b]piridin-1-il]-amida del ácido 4-metil-[2,2']bipirimidinil-5-carboxílico, (3-trifluorometil-pirrolo[3,2-b]piridin-1-il)-amida del ácido 2-(3-fluoro-fenil)-4-metil-pirimidina-5-carboxílico, (5-difluorometil-pirrolo[3,2-b]piridin-1-il)-amida del ácido 2-(3-fluoro-fenil)-4-metil-pirimidina-5-carboxílico, (3-trifluorometil-pirrolo[3,2-b]piridin-1-il)-amida del ácido 2-(3-fluoro-fenil)-4-metil-pirimidina-5-carboxílico, (3-trifluorometil-pirrolo[3,2-c]piridin-1-il)-amida del ácido 2-(3-fluoro-fenil)-4-metil-pirimidina-5-carboxílico, (3-trifluorometil-pirrolo[2,3-c]piridin-1-il)-amida del ácido 2-(3-fluoro-fenil)-4-metil-pirimidina-5-carboxílico, (3-trifluorometil-pirrolo[2,3-b]piridin-1-il)-amida del ácido 2-(3-fluoro-fenil)-4-metil-pirimidina-5-carboxílico, [3-(2,2-difluoro-etil)-pirrolo[3,2-b]piridin-1-il]-amida del ácido 2-(3-fluoro-fenil)-4-metil-pirimidina-5-carboxílico, [3-(2,2,2-trifluoro-etil)-pirrolo[3,2-b]piridin-1-il]-amida del ácido 2-(3-fluoro-fenil)-4-metil-pirimidina-5-carboxílico, [3-(2,2,2-trifluoro-etil)-pirrolo[3,2-c]piridin-1-il]-amida del ácido 2-(3-fluoro-fenil)-4-metil-pirimidina-5-carboxílico, [3-(2,2,2-trifluoro-etil)-pirrolo[2,3-c]piridin-1-il]-amida del ácido 2-(3-fluoro-fenil)-4-metil-pirimidina-5-carboxílico, (3-difluorometil-indol-1-il)-amida del ácido 4-metil-2-piridin-2-il-pirimidin-5-carboxílico, (3-difluorometil-indol-1-il)-amida
del ácido 2-(4-cloro-tiazol-2-il)-4-metil-pirimidin-5-carboxílico, o (3-difluorometil-indol-1-il)-amida del ácido 4-metil-2-tiazol-2-il-pirimidin-5-carboxílico, o un hidrato, solvato o N-óxido de los mismos, o una sal de los mismos farmacéuticamente aceptable.
Se debe entender que esta invención cubre todas las combinaciones apropiadas de las realizaciones particulares indicadas.
La presente invención también incluye dentro de su alcance una composición farmacéutica que comprende una cantidad farmacéuticamente eficaz de un compuesto de la invención en mezcla con un vehículo farmacéuticamente aceptable.
Los compuestos de la presente invención son inhibidores de PGDS y, por lo tanto, son útiles para tratar trastornos alérgicos y/o inflamatorios, particularmente trastornos tales como rinitis alérgica, asma y/o enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD). Por consiguiente, otra invención de este documento se refiere a un método para tratar a un paciente que padece rinitis alérgica, asma y/o enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD) que comprende administrar al paciente una cantidad farmacéuticamente eficaz de compuesto de fórmula (I), o un hidrato, solvato o N-óxido del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Debe apreciarse que las referencias de este documento dirigidas al tratamiento incluyen terapia profiláctica para inhibir PGDS, así como para tratar afecciones agudas, crónicas o fisiológicas establecidas asociadas con PGDS para curar esencialmente a un paciente que las padece, o mejorar las afecciones fisiológicas asociadas con ellas. Las condiciones fisiológicas descritas en este documento incluyen algunas, pero no todas, las posibles situaciones clínicas en las que se justifica un tratamiento contra la rinitis alérgica y/o el asma. Los especialistas en este campo conocen bien las circunstancias que requieren tratamiento.
En la práctica, el compuesto de la presente invención se puede administrar en una forma de dosificación farmacéutica farmacéuticamente aceptable para seres humanos y otros mamíferos por administración tópica o sistémica, que incluye administración oral, por inhalación, rectal, nasal, bucal, sublingual, vaginal, colónica, parenteral (incluyendo subcutánea, intramuscular, intravenosa, intradérmica, intratecal y epidural), intracisternal e intraperitoneal. Se apreciará que la ruta particular puede variar, por ejemplo, con el estado fisiológico del destinatario.
"Formas de dosificación farmacéuticamente aceptables" se refiere a formas de dosificación del compuesto de la invención e incluye, por ejemplo, comprimidos, grageas, polvos, elixires, jarabes, preparados líquidos, incluyendo suspensiones, pulverizaciones, inhalantes, comprimidos, pastillas, emulsiones, soluciones, gránulos, cápsulas y supositorios, así como preparados líquidos para inyecciones, que incluyen preparados de liposomas. Las técnicas y formulaciones pueden encontrarse, en general, en Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, PA, última edición.
Un aspecto particular de la invención proporciona el compuesto de la invención para ser administrado en forma de una composición farmacéutica.
Los vehículos farmacéuticamente aceptables incluyen al menos un componente seleccionado de entre el grupo constituido en soportes, diluyentes, recubrimientos, adyuvantes, excipientes o vehículos farmacéuticamente aceptables, tales como agentes conservantes, cargas, agentes disgregantes, agentes humectantes, agentes emulsionantes, agentes para estabilizar la emulsión, agentes de suspensión, agentes isotónicos, agentes edulcorantes, agentes aromatizantes, agentes perfumantes, agentes colorantes, agentes antibacterianos, agentes antifúngicos, otros agentes terapéuticos, agentes lubricantes, agentes para retrasar o fomentar la adsorción, y agentes de administración, dependiendo de la naturaleza del modo de administración y de las formas de dosificación.
Ejemplos de agentes de suspensión incluyen alcoholes isoestearílicos etoxilados, ésteres de sorbitol y sorbitán polioxietilénicos, celulosa microcristalina, metahidróxido de aluminio, bentonita, agar-agar y tragacanto, o mezclas de estas sustancias.
Ejemplos de agentes antibacterianos y antifúngicos para la prevención de la acción de microorganismos incluyen parabenos, clorobutanol, fenol, ácido sórbico y similares.
Los agentes isotónicos ejemplares incluyen azúcares, cloruro sódico y similares.
Los ejemplos de agentes que retrasan la adsorción prolongando la absorción incluyen monoestearato de aluminio y gelatina.
Los ejemplos de agentes que fomentan la adsorción realzando la absorción incluyen dimetilsulfóxido y análogos relacionados.
Los ejemplos de diluyentes, disolventes, vehículos, agentes solubilizantes, emulsionantes y estabilizadores de emulsión incluyen agua, cloroformo, sacarosa, etanol, alcohol isopropílico, carbonato de etilo, acetato de etilo, alcohol bencílico, alcohol tetrahidrofurfurílico, benzoato de bencilo, polioles, propilenglicol, 1,3-butilenglicol, glicerol, polietilenglicoles, dimetilformamida, Tween® 60, Span® 60, alcohol cetoestearílico, alcohol miristílico, monoestearato de glicerilo y lauril sulfato sódico, ésteres de ácidos grasos de sorbitán, aceites vegetales (tales como aceite de semilla de algodón, aceite de cacahuete, aceite de oliva, aceite de ricino y aceite de sésamo) y ésteres orgánicos inyectables tales como oleato de etilo, y similares, o mezclas adecuadas de estas sustancias.
Los ejemplos de excipientes incluyen lactosa, el azúcar de la leche, citrato sódico, carbonato cálcico y fosfato dicálcico.
Los ejemplos de agentes disgregantes incluyen almidón, ácidos algínicos y ciertos silicatos complejos. Ejemplos de lubricantes incluyen estearato de magnesio, laurilsulfato sódico, talco, así como polietilenglicoles de alto peso molecular.
En general, la elección del vehículo farmacéutico aceptable se determina de acuerdo con las propiedades químicas del compuesto activo tales como solubilidad, modo particular de administración y condiciones a tener en cuenta en la práctica farmacéutica.
Las composiciones farmacéuticas de la presente invención adecuadas para administración oral pueden presentarse como unidades discretas tales como una forma de dosificación sólida, tal como cápsulas, obleas o comprimidos conteniendo cada una de ellas una cantidad predeterminada del principio activo, o en forma de polvo o gránulos; como una forma de dosificación líquida tal como una disolución o una suspensión en un líquido acuoso o en un líquido no acuoso, o como una emulsión líquida de agua en aceite o de aceite en agua. El principio activo también puede presentarse como un bolo, electuario o pasta.
"Forma de dosificación sólida" significa que la forma de dosificación del compuesto de la invención es una forma sólida, por ejemplo, cápsulas, comprimidos, píldoras, polvos, grageas o gránulos. En tales formas de dosificación sólidas, el compuesto de la invención se mezcla, por lo menos, con un excipiente (o vehículo) inerte habitual tal como citrato sódico o fosfato dicálcico o: (a) materiales de carga o diluyentes, como por ejemplo, almidones, lactosa, sacarosa, glucosa, manitol y ácido silícico, (b) aglutinantes, como por ejemplo, carboximetilcelulosa, alginatos, gelatina, polivinilpirrolidona, sacarosa y goma arábiga, (c) humectantes, como por ejemplo, glicerol, (d) agentes disgregantes, como por ejemplo, agar-agar, carbonato cálcico, almidón de patata o tapioca, ácido algínico, ciertos silicatos complejos y carbonato sódico, (e) retardantes de disolución, como por ejemplo la parafina, (f) aceleradores de absorción, como por ejemplo, compuestos de amonio cuaternario, (g) agentes humectantes, como por ejemplo, alcohol cetílico y monoestearato de glicerol, (h) adsorbentes, como por ejemplo caolín y bentonita, (i) lubricantes, como por ejemplo, talco, estearato de calcio, estearato de magnesio, polietilenglicoles sólidos, lauril sulfato sódico,
(j) agentes opacificantes, (k) agentes de tamponamiento, y agentes que liberan el compuesto de la invención en una cierta parte del tracto intestinal de una manera retardada.
Un comprimido puede prepararse por compresión o por moldeo, opcionalmente con uno o más ingredientes auxiliares. Los comprimidos de compresión se pueden preparar comprimiendo en una máquina adecuada el principio activo en una forma que fluye libremente tal como un polvo o gránulos, opcionalmente mezclado con un aglutinante, lubricante, diluyente inerte, conservante, agente tensioactivo o agente dispersante. Pueden usarse excipientes tales como lactosa, citrato sódico, carbonato cálcico, fosfato dicálcico y agentes disgregantes como almidón, ácidos algínicos y ciertos silicatos complejos combinados con lubricantes tales como estearato de magnesio, laurilsulfato sódico y talco. Los comprimidos moldeados se pueden obtener moldeando en una máquina adecuada una mezcla de los compuestos en polvo humedecidos con un diluyente líquido inerte. Los comprimidos opcionalmente pueden recubrirse o ranurarse para proporcionar una liberación lenta o controlada del ingrediente activo presente en su interior.
Las composiciones sólidas también pueden emplearse como cargas en cápsulas de gelatina con relleno, blandas y duras, usando excipientes tales como lactosa o azúcar de la leche, así como polietilenglicoles de alto peso molecular y similares.
Si se desea, y para una distribución más eficaz, el compuesto se puede microencapsular en, o se puede unir a, sistemas de liberación lenta o de administración dirigida tales como matrices poliméricas biocompatibles y biodegradables (por ejemplo, poli(d,l-lactida co-glicolida)), liposomas, y microesferas y se puede inyectar por vía subcutánea o intramuscular mediante una técnica llamada depósito subcutáneo o intramuscular para proporcionar una liberación lenta continua del compuesto o compuestos durante un periodo de 2 semanas o más largo. Los compuestos pueden esterilizarse, por ejemplo, por filtración a través de un filtro de retención de bacterias o por la incorporación de agentes de esterilización en forma de composiciones sólidas estériles que pueden disolverse en agua estéril o algún otro medio inyectable estéril inmediatamente antes del uso.
"Forma de dosificación líquida" significa que la dosis de un compuesto activo que se va a administrar al paciente está en forma líquida, por ejemplo, emulsiones, soluciones, suspensiones, jarabes y elixires farmacéuticamente aceptables. Además del compuesto activo, las formas de dosificación líquidas pueden contener diluyentes inertes comúnmente utilizados en la técnica, tales como disolventes, agentes solubilizantes y emulsionantes.
Cuando se usan suspensiones acuosas, éstas pueden contener agentes emulsionantes o agentes que facilitan la suspensión.
Las composiciones farmacéuticas adecuadas para administración tópica se refieren a formulaciones que están en una forma adecuada para administrarse a un paciente por vía tópica. La formulación puede presentarse como una pomada tópica, ungüento, polvos, pulverizaciones e inhalantes, geles (basados en agua o en alcohol), cremas, como se conoce generalmente en la técnica, o incorporarse en una base de matriz para aplicarse en un parche, que permitiría la liberación controlada del compuesto a través de la barrera transdérmica. Cuando se formulan en una pomada, los ingredientes activos pueden emplearse con una base parafínica o con una base de pomada miscible en agua. Como alternativa, los principios activos pueden formularse en una crema con una base de crema de aceite en agua. Las formulaciones adecuadas para administración tópica en el ojo incluyen colirios en los que el principio activo está disuelto o suspendido en un vehículo adecuado, especialmente un disolvente acuoso para el principio activo. Las formulaciones adecuadas para la administración tópica en la boca incluyen pastillas para chupar que comprenden el principio activo en una base aromatizada, normalmente sacarosa y goma arábiga o tragacanto; pastillas que comprenden el ingrediente activo en una base inerte tal como gelatina y glicerina, o sacarosa y goma arábiga; y enjuagues bucales que comprenden el ingrediente activo en un vehículo líquido adecuado.
La fase oleosa de la composición farmacéutica en emulsión se puede constituir a partir de ingredientes conocidos, de una manera conocida. Aunque la fase puede comprender simplemente un emulsionante (conocido de otra manera como un emulgente), convenientemente comprende una mezcla de al menos un emulsionante con una grasa o un aceite o tanto con una grasa como con un aceite. En una realización particular, se incluye un emulsionante hidrófilo junto con un emulsionante lipófilo que actúa como estabilizante. Juntos, el emulsionante o emulsionantes con, o sin, el estabilizante o estabilizantes constituyen la cera emulsionante, y junto con el aceite y la grasa constituyen la base de pomada emulsionante que forma la fase oleosa dispersa de las formulaciones en crema.
Si se desea, la fase acuosa de la base de crema puede incluir, por ejemplo, por lo menos 30% p/p de un alcohol polihidroxílico, es decir un alcohol que tiene dos o más grupos hidroxilo tal como, propilenglicol, butano-1,3-diol, manitol, sorbitol, glicerol y polietilenglicol (incluyendo PEG 400) y sus mezclas. Las formulaciones tópicas pueden incluir deseablemente un compuesto que potencie la absorción, o penetración del principio activo a través de la piel,
o de otras áreas afectadas.
La elección de aceites o grasas adecuadas para una composición se basa en la obtención de las propiedades deseadas. Así una crema debe ser especialmente un producto no graso, que no manche y lavable con consistencia adecuada para evitar fugas de los tubos u otros recipientes. Pueden usarse ésteres de alquilo mono-o dibásicos de cadena lineal o ramificada tales como miristato de diisopropilo, oleato de decilo, palmitato de isopropilo, estearato debutilo, palmitato de 2-etilhexilo o una mezcla de ésteres de cadena ramificada conocida como Crodamol CAP. Éstos pueden usarse solos o en combinación dependiendo de las propiedades requeridas. Como alternativa, pueden usarse lípidos de alto punto de fusión tales como parafina blanda blanca y/o parafina líquida u otros aceites minerales.
Las composiciones farmacéuticas adecuadas para administraciones rectal o vaginal implican formulaciones que están en una forma adecuada para administrarse por vía rectal o vaginal a un paciente y que contienen por lo menos un compuesto de la invención. Los supositorios son una forma particular de tales formulaciones que pueden ser preparadas mezclando los compuestos de esta invención con excipientes o vehículos no irritantes adecuados tales como manteca de cacao, polietilenglicol o una cera de supositorios, que son sólidos a las temperaturas habituales pero líquidos a la temperatura corporal y, por lo tanto, se funden en el recto o en la cavidad vaginal y liberan el componente activo.
La composición farmacéutica administrada por inyección pueden administrarse por inyección transmuscular, intravenosa, intraperitoneal y/o subcutánea. Las composiciones de la presente invención se formulan en soluciones líquidas, en particular en tampones fisiológicamente compatibles tales como disolución de Hank o disolución de Ringer. Además, las composiciones pueden formularse en forma sólida y redisolverse o suspenderse inmediatamente antes del uso. También se incluyen las formas liofilizadas. Las formulaciones son estériles e incluyen emulsiones, suspensiones o soluciones de inyección acuosas o no acuosas, que pueden contener agentes de suspensión y agentes espesantes y antioxidantes, tampones, bacteriostáticos y solutos que hacen que las formulaciones sean isotónicas y tengan un pH ajustado convenientemente, con la sangre del receptor deseado.
La composición farmacéutica de la presente invención adecuada para administración nasal o por inhalación se refiere a composiciones que están en una forma adecuada para ser administradas por vía nasal o por inhalación a un paciente. La composición puede contener un vehículo, en forma de polvo, que tenga un tamaño de partículas, por ejemplo, en el intervalo de 1 a 500 micrómetros (incluyendo tamaños de partículas en un intervalo comprendido entre 20 y 500 micrómetros en incrementos de 5 micrómetros tales como 30 micrómetros, 35 micrómetros, etc.). Las composiciones adecuadas en las que el vehículo es un líquido, para administración, por ejemplo, como una pulverización nasal o como gotas nasales, incluyen soluciones del principio activo acuosas u oleosas. Las composiciones adecuadas para la administración en aerosol pueden prepararse de acuerdo con métodos convencionales, y pueden administrarse con otros agentes terapéuticos. La terapia por inhalación se administra fácilmente mediante inhaladores dosificadores o cualquier inhalador de polvo seco adecuado, tal como el Eclipse, Spinhaler®, o Ultrahaler® según se describe en la solicitud de patente WO2004/026380, y en la patente de EE. UU. Nº 5.176.132.
Los niveles de dosificación reales del principio activo o de los principios activos en las composiciones de la invención pueden variarse para obtener una cantidad del principio activo o de los principios activos que sea eficaz o que sean eficaces para obtener una respuesta terapéutica deseada para una composición y un método de administración concretos para un paciente. Un nivel de dosificación seleccionado para cualquier paciente concreto, por lo tanto, depende de una diversidad de factores, incluyendo el efecto terapéutico deseado, la vía de administración, la
duración deseada del tratamiento, la etiología y gravedad de la enfermedad, el estado, peso, sexo, dieta y edad del paciente, el tipo y potencia de cada ingrediente activo, las velocidades de absorción, metabolismo y/o excreción y otros factores.
La dosis diaria total del compuesto de esta invención administrada a un paciente en una sola dosis o en dosis divididas puede ser en cantidades, por ejemplo, desde aproximadamente 0,001 a aproximadamente 100 mg/kg de peso corporal al día y particularmente de 0,01 a 10 mg/kg/día. Por ejemplo, en un adulto, las dosis son generalmente desde aproximadamente 0,01 a aproximadamente 100, particularmente de aproximadamente 0,01 a aproximadamente 10 mg/kg de peso corporal por día mediante inhalación, de aproximadamente 0,01 a aproximadamente 100, particularmente de 0,1 a 70, más especialmente de 0,5 a 10 mg/kg de peso corporal por día mediante administración oral, y de aproximadamente 0,01 a aproximadamente 50, particularmente de 0,01 a 10 mg/kg de peso corporal por día mediante administración intravenosa. El porcentaje de principio activo en una composición puede variarse, aunque debería constituir una proporción de modo que se obtenga una dosificación adecuada. Las composiciones de dosificación unitaria pueden contener tales cantidades o tales submúltiplos de las mismas como puedan usarse para constituir la dosis diaria. Obviamente, se pueden administrar formas farmacéuticas unitarias aproximadamente al mismo tiempo. Una dosis puede administrarse con tanta frecuencia como sea necesario para obtener el efecto terapéutico deseado. Algunos pacientes pueden responder rápidamente a una dosis más alta o más baja y pueden encontrar adecuadas dosis de mantenimiento mucho más bajas. Para otros pacientes, puede ser necesario tener tratamientos a largo plazo al ritmo de 1 a 4 dosis por día, de acuerdo con los requerimientos fisiológicos de cada paciente particular. Se entiende que, para otros pacientes, será necesario prescribir no más de una o dos dosis diarias.
Las formulaciones pueden prepararse en forma de dosificación unitaria mediante cualquier método conocido en la técnica farmacéutica. Tales métodos incluyen la etapa de asociar el principio farmacéuticamente activo con el vehículo que constituye uno o más de los ingredientes accesorios. En general, las formulaciones se preparan asociando de manera uniforme e íntima el principio activo con vehículos líquidos o vehículos sólidos finamente divididos, o ambos, y después, si es necesario, dando forma al producto.
Las formulaciones pueden presentarse en recipientes de una sola dosis o de múltiples dosis, por ejemplo, ampollas y viales sellados con tapones de elastómeros, y pueden conservarse en un estado secado por congelación (liofilizado) que sólo requiere la adición del vehículo líquido estéril, por ejemplo, agua para inyección, inmediatamente antes del uso. Las soluciones y suspensiones para inyección improvisada pueden prepararse a partir de polvos, gránulos y comprimidos estériles del tipo descrito previamente.
Los compuestos de la invención pueden prepararse mediante la aplicación o adaptación de métodos conocidos, y esto significa los métodos usados hasta la fecha o descritos en la bibliografía, por ejemplo, los descritos por R.C. Larock en Comprehensive Organic Transformations, VCH publishers, 1989.
En las reacciones descritas a continuación en la presente memoria puede ser necesario proteger los grupos funcionales reactivos, por ejemplo los grupos hidroxi, amino, imino, tio o carboxi, cuando se desea que estén en el producto final, para evitar su participación indeseada en las reacciones. Los grupos protectores convencionales pueden usarse según la práctica convencional, véase por ejemplo T.W. Greene y P.G.M. Wuts, Protecting Groups in Organic Synthesis, 3ª edición, John Wiley & Sons, Inc., 1999.
Un compuesto de fórmula (I), en la que R2 es hidrógeno, L1 es un enlace, y R1, R3 y R4 son como se han definido en este documento, puede prepararse como se muestra en el Esquema I a continuación, (i) haciendo reaccionar un compuesto de amidina correspondiente de fórmula (1), con un reactivo de fórmula (2) para proporcionar un compuesto de fórmula (3), (ii) hidrolizando el compuesto de fórmula (3) para proporcionar un compuesto de fórmula (4), y (iii) acoplar el compuesto de fórmula (4) con un compuesto correspondiente de fórmula (5).
Esquema I
R2 = hidrógeno, y
L1 es un enlace
5 La reacción de la primera etapa puede realizarse convenientemente, por ejemplo, a una temperatura de aproximadamente 100ºC, en un disolvente inerte, tal como DMF. La reacción de la segunda etapa puede realizarse convenientemente, por ejemplo, a temperatura ambiente, en presencia de una base inorgánica, tal como LiOH, KOH
o NaOH, en un disolvente, tal como THF, MeOH, agua o una mezcla de los mismos. La reacción de la tercera etapa puede realizarse convenientemente, por ejemplo, de aproximadamente la temperatura ambiente a 100ºC, en 10 presencia de un agente de acoplamiento, tal como HCTU, HOTT, PyBrOP, DMTMM, o HATU con HOAt, y una base, tal como DIPEA o Et3N, en un disolvente inerte, tal como DMF. La reacción de la tercera etapa puede realizarse convenientemente, por ejemplo, aproximadamente a una temperatura de aproximadamente 0ºC a la temperatura ambiente, haciendo reaccionar primero el compuesto de fórmula (4) con cloruro de oxalilo, y después añadiendo el compuesto de fórmula (5) y una base tal como DIPEA, Et3N, K2CO3 o Na2CO3, en un disolvente inerte, tal como
15 DCM o DMF.
Un compuesto de fórmula (I), en la que R2 es alquilo(C1-C4), opcionalmente sustituido una o más veces con halo, L1 es un enlace y R1, R3 y R4 son como se han definido en este documento, también puede prepararse, como se muestra en el Esquema II a continuación, (i) haciendo reaccionar un compuesto de amidina correspondiente de fórmula (1), con un reactivo de fórmula (6) para proporcionar un compuesto de fórmula (7), (ii) hidrolizando el 20 compuesto de fórmula (7) para proporcionar un compuesto de fórmula (8), y (iii) acoplando el compuesto de fórmula
(8) con un compuesto correspondiente de fórmula (5).
Esquema II
R2 = alquilo (C1-C4) opcionalmente sustituido una o más veces con halo, y
L1 es un enlace
La reacción de la primera etapa puede realizarse convenientemente, por ejemplo, a una temperatura de aproximadamente 100ºC, en presencia de metal sodio, en un disolvente, tal como EtOH. La reacción de la segunda etapa puede realizarse convenientemente, por ejemplo, a temperatura ambiente, en presencia de una base inorgánica, tal como LiOH, KOH o NaOH, en un disolvente, tal como THF, MeOH, agua o una mezcla de los mismos. La reacción de la tercera etapa puede realizarse convenientemente, por ejemplo, de aproximadamente la temperatura ambiente a 100ºC, en presencia de un agente de acoplamiento, tal como HCTU, HOTT, PyBrOP, DMTMM, o HATU con HOAt, y una base, tal como DIPEA o Et3N, en un disolvente inerte, tal como DMF. La reacción de la tercera etapa puede realizarse convenientemente, por ejemplo, aproximadamente a una temperatura de aproximadamente 0ºC a la temperatura ambiente, haciendo reaccionar primero el compuesto de fórmula (8) con cloruro de oxalilo, y después añadiendo el compuesto de fórmula (5) y una base tal como DIPEA, Et3N, K2CO3 o Na2CO3, en un disolvente inerte, tal como DCM o DMF.
Los compuestos de la invención se pueden preparar también mediante la interconversión de otros compuestos de la invención.
Se apreciará que los compuestos de la presente invención pueden contener centros asimétricos. Estos centros asimétricos pueden estar independientemente en la configuración R o S. Será obvio para los especialistas en la técnica que ciertos compuestos de la invención pueden mostrar también isomería geométrica. Se entiende que la presente invención incluye los isómeros y estereoisómeros geométricos individuales y mezclas de los mismos, incluyendo las mezclas racémicas, de los compuestos de la Fórmula (I) descritos anteriormente en este documento. Tales isómeros pueden separarse de sus mezclas mediante la aplicación o adaptación de métodos conocidos, por ejemplo, técnicas cromatográficas y técnicas de recristalización, o se preparan de forma separada a partir de los isómeros apropiados de sus compuestos intermedios.
Los compuestos de la invención, sus métodos de preparación y su actividad biológica serán más evidentes a partir del examen de los siguientes ejemplos que se presentan solamente como una ilustración y no deben considerarse como limitantes del alcance de la invención. Los compuestos de la invención se identifican, por ejemplo, por los siguientes métodos analíticos.
Los espectros de masas (MS) se registran usando un espectrómetro de masas Micromass LCT. El método es ionización por electronebulización positiva, masa de barrido m/z de 100 a 1000.
Los espectros de resonancia magnética nuclear de 1H (1H RMN) a 300 MHz se registran a temperatura ambiente usando un espectrómetro Varian Mercury (300 MHz) con una sonda de 5 mm ASW. En la 1H RMN, los valores de los desplazamientos químicos (δ) se indican en partes por millón (ppm) con respecto al tetrametilsilano (TMS) como patrón interno.
Como se usan en los ejemplos y preparaciones que se muestran a continuación, así como en el resto de la solicitud, los términos usados tendrán los significados indicados: “kg” = kilogramos, “g” = gramos, “mg” = miligramos, “μg” = microgramos, “mol” = moles, “mmol” = milimoles, “M” = molar, “mM” = milimolar, “μM” = micromolar, “nM” = nanomolar, “l” = litros, “ml” = mililitros, “μl” = microlitros, “ºC” = grados centígrados, “pf” o “p.f.” = punto de fusión, “pe”
o “p.e.” = punto de ebullición, “mm de Hg” = presión en milímetros de mercurio, “cm” = centímetros, “nm” = nanómetros, “abs.” = absoluto, “conc.” = concentrado, “c” = concentración en g/ml, “ta” = temperatura ambiente, “TLC” = cromatografía de capa fina, “HPLC” = cromatografía líquida de alta resolución, “i.p.” = por vía intraperitoneal, “i.v.” = por vía intravenosa, “s” = singlete, “d” = doblete; "t" = triplete; “c” = cuadruplete; “m” = multiplete, “dd” = doblete de dobletes; “a” = ancho, “LC” = cromatografía líquida, “MS” = espectroscopía de masas, “ESI/MS” = ionización por electronebulización/espectroscopía de masas, “TR” = tiempo de retención, “M” = ión molecular, “PSI” = libras por pulgada cuadrada, “DMSO” = dimetilsulfóxido, “DMF” = N,N-dimetilformamida, “DCM” = diclorometano, “HCl” = ácido clorhídrico, “SPA” = Ensayo de Proximidad por Centelleo, “EtOAc” = acetato de etilo, “PBS”= Solución Salina Tamponada con Fosfato, “IUPAC” = Unión Internacional de Química Pura y Aplicada, “MHz” = megahertzios, “MeOH “ = metanol, “N” = normalidad, “THF” = tetrahidrofurano, “min” = minuto(s), “N2” = gas nitrógeno, “MeCN” o “CH3CN” = acetonitrilo, “Et2O” = éter etílico, “TFA” = ácido trifluoroacético, “~” = aproximadamente, “MgSO4” = sulfato de magnesio, “Na2SO4” = sulfato sódico, “NaHCO3” = bicarbonato sódico, “Na2CO3” = carbonato sódico, “MCPBA” = ácido 3-cloroperoxibenzoico, “NMP” = N-metilpirrolidona, “PS-DCC” = diciclohexilcarbodiimida soportada con polímero, “LiOH” = hidróxido de litio, “PS-trisamina” = trisamina soportada con polímero, “PGH2” = prostaglandina H2, “PGD2” = prostaglandina D2; “PGE2” = prostaglandina E2, “hPGDS” = PGD2 sintasa hematopoyética, “GSH” = glutatión (reducido), “EIA” = inmunoensayo enzimático, “KH2PO4” = fosfato potásico, monobásico, “K2HPO4” = fosfato potásico, dibásico, “FeCl2” = cloruro de hierro, “MOX” = metoxilamina; “EtOH” = etanol, “DMSO” = dimetilsulfóxido, “Ag2O” = óxido de plata (I), “HATU” = hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N’,N’-tetrametiluronio, “HOAt” = 1-hidroxi-7-azabenzotriazol, “DIPEA” = N,N-diisopropiletilamina, “HOTT” = hexafluorofosfato de S-(1-oxido2-piridil)-N,N,N',N'-tetrametilthiuronio, “HCTU” = hexafluorofosfato de N,N,N′,N′-tetrametil-O-(6-cloro-1H-benzotriazol1-il)uronio, “PyBrOP” = hexafluorofosfato de bromo-tris-pirrolidinofosfonio, “LiAlH4” = hidruro de litio y aluminio, “PyAOP” = hexafluorofosfato de (7-azabenzotriazol-1-iloxi)-tripirrolidinofosfonio, “TBTU” = tetrafluoroborato de Obenzotriazol-1-il-N,N,N,N-tetrametiluronio, “NaHMDS” = bis(trimetilsilil)amida sódica, “NMP” = N-metil-2-pirrolidinona, “HOSA” = ácido hidroxilamina-O-sulfónico, “DMTMM” = cloruro de 4-(4,6-dimetoxi-1,3,5-triazin-2-il)-4-metilmorfolinio, “TMSN3” = trimetilsilil azida, “TBAF” = fluoruro de tetrabutilamonio, “TFAA” = anhídrido trifluoroacético.
EJEMPLOS
Ejemplo 1
(5-Fluoro-2-metil-indol-1-il)-amida del ácido 2-piridin-3-il-pirimidina-5-carboxílico
Etapa 1: Una disolución de terc-butóxido potásico (1,84 g, 16,43 mmol) y 5-fluoro-2-metilindol (1,21 g, 8,09 mmol) en DMF (20 ml) se agita en una atmósfera de N2 a ta durante 60 min. Se añade una disolución de monocloroamina en éter (65 ml, 9,75 mmol) mediante un embudo de adición durante 10 min. La mezcla resultante se agita a 23ºC durante 2 horas y después se concentra al vacío. El residuo se reparte entre EtOAc y agua. La fase orgánica se separa, se lava con NaHCO3 acuoso saturado, agua y salmuera, se seca (MgSO4), se filtra y se concentra al vacío. El residuo se purifica por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con EtOAc al 10% en heptano para producir 5fluoro-2-metil-indol-1-ilamina (290 mg, 22%) en forma de un sólido. MS: 165 (M+H); 1H RMN (300 MHz, CDCl3): δ 7,24-7,19 (m, 1H), 7,12 (dd, 1H), 6,92 (dt, 1H), 6,12 (s, 1H), 4,23 (s a, 2 H), 2,39 (s, 3H).
Etapa 2: Un matraz de fondo redondo, de tres bocas, de 250 ml, equipado con un agitador magnético y un condensador de reflujo se purga con N2. El matraz se carga secuencialmente con 3,3-dimetoxipropionato de metilo (5,22 g, 35,3 mmol), 1,2-dimetoxietano anhidro (25 ml), formiato de metilo anhidro (5 ml) e hidruro sódico al 60% (1,70 g, 42,5 mmol), y la mezcla se calienta a 40 - 50ºC hasta que se detiene el desprendimiento de gas hidrógeno. La mezcla de reacción se enfría en un baño de hielo/agua y se deja que alcance lentamente la temperatura ambiente durante una noche con agitación.
Se añade éter anhidro (25 ml) y la suspensión resultante se filtra en una atmósfera de N2, se lava con éter anhidro (10 ml) y se seca al vacío durante 2 horas para producir la sal sódica de éster metílico del ácido 2-dimetoximetil-3hidroxi-acrílico (3,51 g, 50%) en forma de un polvo. 1H RMN (CD3OD): δ 3,33 (s, 6H), 3,60 (s, 3H), 5,31 (s, 1H), 8,89 (s, 1H). (Véase: P. Zhichkin, D.J. Fairfax, S.A. Eisenbeis, Synthesis, 2002, 720-722).
Etapa 3: A una disolución de hidrocloruro de nicotinamidina (1 g, 6,35 mmol) en DMF anhidra (12 ml) se le añade la sal sódica de éster metílico del ácido 2-dimetoximetil-3-hidroxi-acrílico (1,46 g, 7,36 mmol) y la mezcla de reacción se calienta a 100ºC en una atmósfera de N2 durante 3 horas. Después de este tiempo, la reacción se enfría a temperatura ambiente y se añade agua (48 ml). El precipitado se recoge por filtración, se lava con agua y se seca al vacío para producir éster metílico del ácido 2-piridin-3-il-pirimidina-5-carboxílico (0,7 g, 51%). MS: 216 (M+H).
Etapa 4: Una disolución de éster metílico del ácido 2-piridin-3-il-pirimidina-5-carboxílico (0,73 g, 3,32 mmol) y LiOH acuoso 1 M (3,32 ml) en MeOH (5 ml) se agita a ta durante una noche. El MeOH se retira al vacío y la disolución acuosa se trata con HCl acuoso 3 N para ajustar el valor del pH a ~2-3. El sólido se retira por filtración, se lava con agua y se seca al vacío para producir ácido 2-piridin-3-il-pirimidina-5-carboxílico (0,2 g, 30%) en forma de un sólido. MS: 202 (M+H).
Etapa 5: Una disolución de ácido 2-piridin-3-il-pirimidina-5-carboxílico (506 mg, 2,13 mmol), HCTU (970 mg, 2,34 mmol) y DIPEA (1 ml, 5,72 mmol) en DMF (10 ml) se agita a ta en una atmósfera de N2 durante 10 min. Se añade 5fluoro-2-metil-indol-1-ilamina (311 mg, 1,89 mmol). La mezcla resultante se agita a 75ºC durante una noche. La mezcla se enfría y se reparte entre EtOAc y agua. La fase orgánica se separa, se lava con NaHCO3 acuoso saturado, agua y salmuera, se seca (MgSO4), se filtra y se concentra al vacío. El residuo se purifica por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con EtOAc al 45% en heptano para producir (5-fluoro-2-metil-indol-1-il)amida del ácido 2-piridin-3-il-pirimidina-5-carboxílico (300 mg, 46%) en forma de un sólido. MS: 348 (M+H). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ 12,02 (s, 1H), 9,60 (d, 1H), 9,49 (s, 2H), 8,82-8,76 (m, 2H), 7,64 (dd, 1H), 7,39 (dd, 1H), 7,29 (dd, 1H), 6,94 (dt, 1H), 6,35 (s, 1H), 2,33 (s, 3H).
Ejemplo 2
(5-Fluoro-2-metil-indol-1-il)amida del ácido 2-(3-fluoro-fenil)-4-metil-pirimidina-5-carboxílico,
Etapa 1: Se añade Na0 (0,66 g, 28,6 mmol) a EtOH anhidro (100 ml) y la mezcla se agita a ta durante 15 min. Se añade hidrocloruro de 3-fluorobenzamidina (4,87 g, 27,8 mmol) y la disolución se agita durante 15 min. Se añade éster etílico del ácido 2-dimetilaminometileno-3-oxo-butírico (5,3 g, 28,6 mmol) y la mezcla de reacción se calienta a reflujo en una atmósfera de N2 durante 1 horas. La reacción se enfría a ta y se concentra al vacío. El residuo se disuelve en EtOAc (300 ml), se lava con salmuera (2 x 100 ml), se seca (Na2SO4), se filtra y se concentra para producir éster etílico del ácido 2-(3-fluoro-fenil)-4-metil-pirimidina-5-carboxílico (6,8 g, 99%). MS: 261 (M+H); 1H RMN (300 MHz, CDCl3): δ 1,43 (t, J = 7,0 Hz, 3H), 2,92 (s, 3H), 4,42 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 7,24 (m, 1H), 7,45 (m, 1H), 8,27 (m, 1H), 8,37 (m, 1H), 9,21 (s, I H).
Etapa 2: Una disolución de éster etílico del ácido 2-(3-fluoro-fenil)-4-metil-pirimidina-5-carboxílico (6,7 g, 27,2 mmol) y NaOH (2,1 g, 54,4 mmol) en una disolución 1:1:1 de THF, MeOH y agua (300 ml) se calienta a reflujo durante 45 min. El THF/MeOH se evapora y la disolución acuosa se trata con HCl 3 N para ajustar el pH entre 2 y 3. El sólido se retira por filtración, se lava con agua y se seca al vacío para producir ácido 2-(3-fluorofenil)-4-metilpirimidin-5carboxílico (5,4 g, 91%) en forma de un sólido. MS: 233 (M+H); 1H RMN (300 MHz, CD3OD): δ 2,85 (s, 3H), 7,24 (m, 1H), 7,50 (m, 1H), 8,17 (m, 1H), 8,32 (m, 1H), 9,20 (s, 1H).
Etapa 3: Una disolución de ácido 2-(3-fluoro-fenil)-4-metil-pirimidina-5-carboxílico (340 mg, 1,46 mmol, preparado de acuerdo con el procedimiento general descrito en el Ejemplo 1, etapas 3 y 4), HOAt (248 mg, 1,82 mmol) y HATU (645 mg, 1,70 mmol) en DMF (15 ml) se agita a ta en una atmósfera de N2 durante 20 min. Se añaden 5-fluoro-2metil-indol-1-ilamina (237 mg, 1,44 mmol) y DIPEA (380 μl, 2,18 mmol). La mezcla resultante se agita a 80ºC durante una noche. La mezcla se enfría y se reparte entre EtOAc y agua. La fase orgánica se separa, se lava con NaHCO3 acuoso saturado, agua y salmuera, se seca (MgSO4), se filtra y se concentra al vacío. El residuo se purifica por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con EtOAc al 20% en heptano para producir (5-fluoro-2-metil-indol-1il)amida del ácido 2-(3-fluoro-fenil)-4-metil-pirimidin-5-carboxílico (300 mg, 55%) en forma de un sólido. MS: 379 (M+H). 1H RMN (300 MHz, CD3OD): δ 9,14 (s, 1H), 8,38-8,20 (m, 3H), 7,56-7,52 (m, 1H), 7,30-7,27 (m, 2H), 7,197,16 (m, 1H), 6,96-6,90 (m, 1H), 6,32 (s, 1H), 2,83 (s, 3H), 2,42 (s, 3H).
Ejemplo 3
(5-Fluoro-3-metil-indol-1-il)amida del ácido 4-metil-2-piridin-2-il-pirimidina-5-carboxílico
Etapa 1: Una suspensión de NaH (2,01 g, 50,3 mmol, al 60% en aceite mineral) en DMF (45 ml) a 0ºC se trata con 5fluoro-3-metil-1H-indol (500 mg, 3,55 mmol) y la mezcla se agita a 0ºC durante 1 h. Se añade en porciones NH2OSO3H (1,9 g, 16,75 mmol) y después la mezcla se calienta a ta y se agita durante 2 h. La mezcla se inactiva con MeOH, se diluye con agua, se extrae con EtOAc, se seca (Na2SO4), se filtra y se concentra para producir 5
5 fluoro-3-metil-indol-1-ilamina. MS: 165 (M+H); 1H RMN (300 MHz, CD3OD): δ 2,22 (s, 3H), 6,86 (m, 1H), 6,99 (s, 1H), 7,08 (m, 1H), 7,36 (m, 1H).
Etapa 2: Se añade Na0 (31,7 mmol) a EtOH anhidro (100 ml) y la mezcla se agita a ta durante 15 min. Se añade hidrocloruro de piridina-2-carboxamidina (31,7 mmol) y la disolución se agita durante 15 min. Se añade éster etílico del ácido 2-dimetilaminometileno-3-oxo-butírico (31,7 mmol) y la mezcla de reacción se calienta a reflujo en una
10 atmósfera de N2 durante 1 h. La reacción se enfría a ta y se concentra al vacío. El residuo se disuelve en EtOAc (200 ml), se lava con salmuera (2 x 100 ml), se seca (Na2SO4), se filtra y se concentra para producir éster etílico del ácido 4-metil-2-piridin-2-il-pirimidina-5-carboxílico (6,77 g, 88%). MS: 261 (M+H); 1H RMN (300 MHz, CDCl3): δ 1,44 (t, 3H), 2,97 (s, 3H), 4,44 (q, 2H), 7,44 (m, 1H), 7,91 (m, 1H), 8,60 (m, 1H), 8,90 (m, 1H), 9,31 (s, 1H).
Etapa 3: Una disolución de éster etílico del ácido 4-metil-2-piridin-2-il-pirimidina-5-carboxílico 26,7 mmol) y LiOH
15 (53,4 mmol) en una disolución 1:1:1 de THF, MeOH y agua (200 ml) se agita a ta durante una noche. El THF/MeOH se evapora y la disolución acuosa se trata con HCl acuoso al 10% para ajustar el pH entre 1,5 y 2,5. El sólido se retira por filtración, se lava con agua y se seca al vacío para producir ácido 4-metil-2-piridin-2-il-pirimidina-5carboxílico (5,50 g, 96%) en forma de un sólido. MS: 233 (M+H); 1H RMN (300 MHz, CD3OD): δ = 2,93 (s, 3H), 7,59 (m, 1H), 8,05 (t, 1H), 8,62 (d, 1H), 8,76 (d, 1H), 9,28 (s, 1H).
20 Etapa 4, Método A:
Una disolución de ácido 4-metil-2-piridin-2-il-pirimidina-5-carboxílico (335 mg, 1,56 mmol), HOTT (638 mg, 1,72 mmol) y DIPEA (700 μl, 4,01 mmol) en DMF (6 ml) se agita a ta en una atmósfera de N2 durante 20 min. Se añade 5fluoro-3-metil-indol-1-ilamina (241 mg, 1,47 mmol). La mezcla resultante se agita a ta durante una noche. La mezcla se reparte entre EtOAc y agua. La fase orgánica se separa, se lava con NaHCO3 acuoso saturado, agua y salmuera,
25 se seca (MgSO4), se filtra y se concentra al vacío. El residuo se purifica por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con EtOAc al 60% en heptano para producir (5-fluoro-3-metil-indol-1-il)amida del ácido 4-metil-2-piridin-2-ilpirimidina-5-carboxílico (193 mg, 36%) en forma de un sólido. MS: 362 (M+H). 1H RMN (300 MHz, CDCl3): δ 10,41 (s, 1H), 8,84 (s, 1H), 8,55 (s, 1H), 8,48-8,45 (m, 1H), 7,86 (t, 1H), 7,40-7,36 (m, 1H), 7,24-7,20 (m, 2H), 7,05-7,01 (m, 2H), 2,82 (s, 3H), 2,32 (s, 3H).
30 Etapa 4, Método B:
Se trata 5-fluoro-3-metil-indol-1-ilamina (10,6 mmol) con ácido 4-metil-2-piridin-2-ilpirimidina-5-carboxílico (2,75 g, 12,8 mmol) en DMF (75 ml) y la mezcla se agita a ta durante 10 min. Después, la mezcla se trata con cloruro de 2,4dimetoxi-6-(4-metilmorfolin-4-il)-[1,3,5]triazina (3,82 g, 13,85 mmol) y se agita a 60ºC durante 1 h. La mezcla se concentra al vacío. El residuo se diluye con Et2O (50 ml) y NaHCO3 al 10% (50 ml) y la mezcla se agita a ta durante
35 20 min. El sólido resultante se filtra, se lava y se seca para producir (5-fluoro-3-metil-indol-1-il)amida del ácido 4metil-2-piridin-2-il-pirimidina-5-carboxílico (3,2 g, 83%). El sólido se cristaliza con MeOH:agua (4:1) para producir (5fluoro-3-metil-indol-1-il)amida del ácido 4-metil-2-piridin-2-il-pirimidina-5-carboxílico en forma de un cristal. MS: 362 (M+H); 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ 2,27 (s, 3H), 2,78 (s, 3H), 7,06 (m, 1H), 7,34 (m, 1H), 7,37 (s, 1H), 7,44 (m, 1H), 7,59 (m, 1H), 8,05 (m, 1H), 8,45 (m, 1H), 8,80 (m, 1H), 9,25 (s, 1H). CI50 = 7 nM.
40 Ejemplo 4
(5-Fluoro-3-metil-indol-1-il)-amida del ácido 2-piridin-2-il-pirimidina-5-carboxílico
Etapa 1: Siguiendo procedimientos similares a los del Ejemplo 1, etapa 3, pero sustituyendo hidrocloruro de nicotinamidina por hidrocloruro de piridina-2-carboxamidina, se prepara éster metílico del ácido 2-piridin-2-il
45 pirimidina-5-carboxílico .
Etapa 2: Siguiendo procedimientos similares a los del Ejemplo 2, etapa 1, pero sustituyendo éster metílico del ácido 2-piridin-3-il-pirimidina-5-carboxílico por éster metílico del ácido 2-piridin-2-il-pirimidina-5-carboxílico, se prepara ácido 2-piridin-2-il-pirimidina-5-carboxílico.
Etapa 3: Una disolución de ácido 2-piridin-2-il-pirimidina-5-carboxílico (209 mg, 0,88 mmol), HOTT (435 mg, 1,17
50 mmol) y DIPEA (400 μl, 2,29 mmol) en DMF (10 ml) se agita a ta en una atmósfera de N2 durante 20 min. Se añade 5-fluoro-3-metil-indol-1-ilamina (125 mg, 0,76 mmol). La mezcla resultante se agita a ta durante una noche. La mezcla se reparte entre EtOAc y agua. La fase orgánica se separa, se lava con NaHCO3 acuoso saturado, agua y salmuera, se seca (MgSO4), se filtra y se concentra al vacío. El residuo se purifica por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con EtOAc al 70% en heptano para producir (5-fluoro-3-metil-indol-1-il)-amida del ácido 2-piridin-2-ilpirimidina-5-carboxílico (180 mg, 68%) en forma de un sólido. MS: 348 (M+H). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ 12,12 (s, 1H), 9,47 (s, 2H), 8,82 (d, 1H), 8,51 (d, 1H), 8,05 (td, 1H), 7,62 (dd, 1H), 7,42 (dd, 1H), 7,35 (dd, 1H), 7,33 (s, 1H), 7,03 (td, 1H), 2,27 (s, 3H).
Ejemplo 5
(5-Fluoro-3-metil-indol-1-il)amida del ácido 4-metil-2-piridin-3-il-pirimidina-5-carboxílico
10 Etapa 1: Siguiendo procedimientos similares a los del Ejemplo 2, etapa 1, pero sustituyendo hidrocloruro de 3fluorobenzamidina por hidrocloruro de nicotinamidina, se prepara éster etílico del ácido 2-piridin-3-il-4-metilpirimidina-5-carboxílico.
Etapa 2: Siguiendo procedimientos similares a los del Ejemplo 2, etapa 1, pero sustituyendo éster etílico del ácido 2(3-fluoro-fenil)-4-metil-pirimidina-5-carboxílico por éster etílico del ácido 2-piridin-3-il-4-metil-pirimidina-5-carboxílico,
15 se prepara ácido 4-metil-2-piridin-3-il-pirimidina-5-carboxílico.
Etapa 3: Una disolución de ácido 4-metil-2-piridin-3-il-pirimidina-5-carboxílico (502 mg, 2,33 mmol), HCTU (1,054 g, 2,55 mmol) y DIPEA (1,10 ml, 6,30 mmol) en DMF (10 ml) se agita a ta en una atmósfera de N2 durante 10 min. Se añade 5-fluoro-3-metil-indol-1-ilamina (341 mg, 2,08 mmol). La mezcla resultante se agita a ta durante una noche. La mezcla se reparte entre EtOAc y agua. La fase orgánica se separa, se lava con NaHCO3 acuoso saturado, agua y
20 salmuera, se seca (MgSO4), se filtra y se concentra al vacío. El residuo se tritura en éter (4 veces) para producir (5fluoro-3-metil-indol-1-il)-amida del ácido 4-metil-2-piridin-3-il-pirimidina-5-carboxílico (160 mg, 21%) en forma de un sólido. MS: 362 (M+H). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ 11,86 (s, 1H), 9,58 (s, 1H), 9,24 (s, 1H), 8,79-8,78 (m, 1H), 8,74 (td, 1H), 7,62 (dd, 1H), 7,44 (dd, 1H), 7,37-7,36 (m, 2H), 7,06 (td, 1H), 2,78 (s, 3H), 2,27 (s, 3H).
Ejemplo 6
25 (5-Fluoro-3-metil-indol-1-il)-amida del ácido 2-piridin-3-il-pirimidina-5-carboxílico
Una disolución de ácido 2-piridin-3-il-pirimidina-5-carboxílico (664 mg, 2,79 mmol), HCTU (1,27 g, 3,07 mmol) y DIPEA (1,4 ml, 8,02 mmol) en DMF (15 ml) se agita a ta en una atmósfera de N2 durante 10 min. Se añade 5-fluoro3-metil-indol-1-ilamina (491 mg, 2,55 mmol). La mezcla resultante se agita a ta durante una noche. La mezcla se
30 reparte entre EtOAc y agua. La fase orgánica se separa, se lava con NaHCO3 acuoso saturado, agua y salmuera, se seca (MgSO4), se filtra y se concentra al vacío. El residuo se tritura en éter (3 veces) y metanol para producir (5fluoro-3-metil-indol-1-il)-amida del ácido 2-piridin-3-il-pirimidina-5-carboxílico (375 mg, 42%) en forma de un sólido. MS: 348 (M+H). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ12,10 (s, 1H), 9,61-9,60 (m, 1H), 9,45 (s, 2H), 8,81-8,80 (m, 1H), 8,77 (dt, 1H), 7,64 (dd, 1H), 7,41 (dd, 1H), 7,35 (dd, 1H), 7,32 (s, 1H), 7,03 (td, 1H), 2,27 (s, 3H). CI50 = 10 nM.
35 Ejemplo 7
(5-Fluoro-2-metil-indol-1-il)-amida del ácido 2-piridin-2-il-pirimidina-5-carboxílico
Una disolución de ácido 2-piridin-3-il-pirimidina-5-carboxílico (485 mg, 2,04 mmol), HCTU (909 mg, 2,2 mmol) y DIPEA (1 ml, 5,72 mmol) en DMF (15 ml) se agita a ta en una atmósfera de N2 durante 10 min. Se añade 5-fluoro-2metil-indol-1-ilamina (299 mg, 1,82 mmol). La mezcla resultante se agita a ta durante una noche. La mezcla se reparte entre EtOAc y agua. La fase orgánica se separa, se lava con NaHCO3 acuoso saturado, agua y salmuera, se
5 seca (MgSO4), se filtra y se concentra al vacío. El residuo se purifica por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con EtOAc al 70% en heptano para producir (5-fluoro-2-metil-indol-1-il)-amida del ácido 2-piridin-2-il-pirimidina-5carboxílico (112 mg, 18%) en forma de un sólido. MS: 348 (M+H). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ 12,03 (s, 1H), 9,51 (s, 2H), 8,83 (d, 1H), 8,50 (d, 1H), 8,05 (dt, 1H), 7,62 (dd, 1H), 7,39 (dd, 1H), 7,28 (dd, 1H), 6,94 (dt, 1H), 6,35 (s, 1H), 2,33 (s, 3H).
10 Ejemplo 8
(5-Fluoro-3-metil-indol-1-il)-amida del ácido 2-(3-fluoro-fenil)-pirimidina-5-carboxílico
Etapa 1: A una disolución de hidrocloruro de 3-fluoro-benzamidina (4 g, 22,6 mmol) en DMF anhidra (35 ml) se le añade 3,3-dimetoxi-2-carbometoxiprop-1-en-1-óxido sódico (4,99 g, 25,2 mmol). La mezcla de reacción se calienta a
15 100ºC en una atmósfera de N2 durante 3 h y después se enfría a ta. Se añade agua (150 ml) y la mezcla se extrae con EtOAc. La capa orgánica se lava con salmuera, se seca (MgSO4), se filtra y se concentra al vacío para producir éster metílico del ácido 2-(3-fluoro-fenil)-pirimidina-5-carboxílico (1,76 g, 34%). MS: 233 (M+H).
Etapa 2: A una disolución de éster metílico del ácido 2-(3-fluoro-fenil)-pirimidina-5-carboxílico (1,76 g, 7,58 mmol) en MeOH anhidro (35 ml) se le añade LiOH (0,38 g, 15,9 mmol) y la mezcla de reacción se agita a ta durante una
20 noche. La mezcla se concentra al vacío y el residuo se reparte entre EtOAc y HCl acuoso 3 N (7,6 ml). La mezcla se extrae con EtOAc y la capa orgánica se lava con salmuera, se seca (MgSO4), se filtra y se concentra al vacío para producir ácido 2-(3-fluoro-fenil)-pirimidina-5-carboxílico (1,62 g, 98%) en forma de un sólido. MS: 219 (M+H).
Etapa 3: Una disolución de ácido 2-(3-fluoro-fenil)-pirimidina-5-carboxílico (372 mg, 1,7 mmol), HCTU (757 mg, 1,83 mmol) y DIPEA (780 μl, 4,47 mmol) en DMF (10 ml) se agita a ta en una atmósfera de N2 durante 10 min. Se añade 25 5-fluoro-3-metil-indol-1-ilamina (250 mg, 1,52 mmol). La mezcla resultante se agita a ta durante una noche. La mezcla se reparte entre EtOAc y agua. La fase orgánica se separa, se lava con NaHCO3 acuoso saturado, agua y salmuera, se seca (MgSO4), se filtra y se concentra al vacío. El residuo se tritura en éter para producir (5-fluoro-3metil-indol-1-il)-amida del ácido 2-(3-fluoro-fenil)-pirimidina-5-carboxílico (332 mg, 60%) en forma de un sólido. MS: 365 (M+H). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ 12,08 (s, 1H), 9,43 (s, 2H), 8,36 (d, 1H), 8,20 (dt, 1H), 7,70-7,62 (m,
30 1H), 7,48 (dt, 1H), 7,40 (dd, 1H), 7,35 (dd, 1H), 7,32 (s, 1H), 7,03 (dt, 1H), 2,27 (s, 3H).
Ejemplo 9
(5-Fluoro-2-metil-indol-1-il)amida del ácido 4-metil-2-piridin-3-il-pirimidina-5-carboxílico
Una disolución de ácido 4-metil-2-piridin-3-il-pirimidina-5-carboxílico (504 mg, 2,34 mmol), HCTU (1,06 g, 2,55 mmol)
35 y DIPEA (1,1 ml, 6,30 mmol) en DMF (15 ml) se agita a ta en una atmósfera de N2 durante 10 min. Se añade 5fluoro-2-metil-indol-1-ilamina (346 mg, 2,11 mmol). La mezcla resultante se agita a ta durante una noche. La mezcla se reparte entre EtOAc y agua. La fase orgánica se separa, se lava con NaHCO3 acuoso saturado, agua y salmuera, se seca (MgSO4), se filtra y se concentra al vacío. El residuo se purifica por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con EtOAc al 70% en heptano para producir (5-fluoro-2-metil-indol-1-il)amida del ácido 4-metil-2-piridin-3-il
40 pirimidina-5-carboxílico (82 mg, -11%) en forma de un sólido. MS: 362 (M+H). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ 11,80 (s, 1H), 9,59 (d, 1H), 9,29 (s, 1H), 8,80-8,73 (m, 2H), 7,63 (dd, 1H), 7,22 (dd, 1H), 7,28 (dd, 1H), 6,97 (dt, 1H), 6,35 (s, 1H), 2,79 (s, 3H), 2,37 (s, 3H).
Ejemplo 10 (5-Fluoro-3-metil-indol-1-il)-amida del ácido 2-(3-fluoro-fenil)-4-metil-pirimidin-5-carboxílico
Una disolución de ácido 2-(3-fluoro-fenil)-4-metil-pirimidina-5-carboxílico (645 mg, 2,78 mmol), HCTU (1,25 g, 3,02 mmol) y DIPEA (1,35 ml, 7,73 mmol) en DMF (15 ml) se agita a ta en una atmósfera de N2 durante 10 min. Se añade 5-fluoro-3-metil-indol-1-ilamina (380 mg, 2,31 mmol). La mezcla resultante se agita a ta durante una noche. La mezcla se reparte entre EtOAc y agua. La fase orgánica se separa, se lava con NaHCO3 acuoso saturado, agua y salmuera, se seca (MgSO4), se filtra y se concentra al vacío. El residuo se tritura en éter para producir (5-fluoro-3metil-indol-1-il)-amida de ácido 2-(3-fluoro-fenil)-4-metil-pirimidina-5-carboxílico (533 mg, 61%) en forma de un sólido. MS: 379 (M+H). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ 11,84 (s, 1H), 9,21 (s, 1H), 8,32 (d, 1H), 8,17-8,15 (m, 1H), 7,66-7,61 (m, 1H), 7,47-7,41 (m, 2H), 7,36-7,34 (m, 2H), 7,05 (dt, 1H), 2,76 (s, 3H), 2,26 (s, 3H). CI50 = 6 nM.
Ejemplo 11
(5-Fluoro-2-metil-indol-1-il)-amida del ácido 2-(3-fluoro-fenil)-pirimidina-5-carboxílico
Una disolución de ácido 2-(3-fluoro-fenil)-pirimidina-5-carboxílico (389 mg, 1,78 mmol), HOAt (290 mg, 2,13 mmol) y HATU (811 mg, 2,13 mmol) en DMF (20 ml) se agita a ta en una atmósfera de N2 durante 20 min. Se añade 5-fluoro2-metil-indol-1-ilamina (290 mg, 1,77 mmol) y DIPEA (450 μl, 2,58 mmol). La mezcla resultante se agita a 80ºC durante una noche. La mezcla se enfría y se reparte entre EtOAc y agua. La fase orgánica se separa, se lava con NaHCO3 acuoso saturado, agua y salmuera, se seca (MgSO4), se filtra y se concentra al vacío. El residuo se purifica por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con DCM al 25% en heptano para producir (5-fluoro-2-metil-indol-1-il)amida del ácido 2-(3-fluoro-fenil)-pirimidina-5-carboxílico (300 mg, 47%) en forma de un sólido. MS: 365 (M+H). 1H RMN (300 MHz, CDCl3): δ 9,23 (s, 1H), 8,76 (s, 1H), 8,35-8,22 (m, 2H), 7,54-7,45 (m, 1H), 7,19-6,86 (m, 5H), 6,25 (s, 1H), 2,29 (s, 3H).
Ejemplo 12
(5-Fluoro-2-metil-indol-1-il)amida del ácido 4-metil-2-piridin-2-il-pirimidina-5-carboxílico
Una disolución de ácido 4-metil-2-piridin-2-il-pirimidina-5-carboxílico (810 mg, 3,76 mmol), PyBrOP (1,76 g, 3,78 mmol) y DIPEA (1,9 ml, 10,89 mmol) en DMF (15 ml) se agita a ta en una atmósfera de N2 durante 10 min. Se añade 5-fluoro-2-metil-indol-1-ilamina (560 mg, 3,41 mmol). La mezcla resultante se agita a ta durante una noche. La mezcla se reparte entre EtOAc y agua. La fase orgánica se separa, se lava con NaHCO3 acuoso saturado, agua y salmuera, se seca (MgSO4), se filtra y se concentra al vacío. El residuo se purifica por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con MeOH al 3% en DCM para producir (5-fluoro-2-metil-indol-1-il)amida del ácido 4-metil-2-piridin-2il-pirimidina-5-carboxílico (174 mg, 14%) en forma de un sólido. MS: 362 (M+H). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ 11,82 (s, 1H), 9,30 (d, 1H), 8,81 (d, 1H), 8,46 (d, 1H), 8,03 (dt, 1H), 7,59 (dd, 1H), 7,43 (dd, 1H), 7,29 (dd, 1H), 6,98 (dt, 1H), 6,35 (s, 1H), 2,79 (s, 3H), 2,38 (s, 3H). CI50 = 8 nM.
Ejemplo 13 (5-Fluoro-3,3-dimetil-2,3-dihidro-indol-1-il)-amida del ácido 2-(3-fluoro-fenil)-4-metil-pirimidina-5-carboxílico
Etapa 1: Se añade nitrito de isoamilo (3,4 ml, 25,42 mmol) a una disolución de 5-fluoro-3,3-dimetil-2,3-dihidro-1Hindol (3,75 g, 22,69 mmol) en DCM. La mezcla se calienta a reflujo durante una noche. La mezcla se enfría y se reparte entre DCM y agua. La fase orgánica se separa, se lava con NaHCO3 acuoso saturado, agua y salmuera, se seca (MgSO4), se filtra y se concentra al vacío para producir 5-fluoro-3,3-dimetil-1-nitroso-2,3-dihidro-1H-indol (4,23 g, 96%) en forma de un sólido. MS: 195 (M+H). 1H RMN (300 MHz, CD3Cl): δ 7,77 (dd, 1H), 7,08-6,98 (m, 2H), 3,94 (s, 2H), 1,39 (s, 6H).
Etapa 2: A una disolución de 5-fluoro-3,3-dimetil-1-nitroso-2,3-dihidro-1H-indol (4,03 g, 20,75 mmol) en THF (70 ml) a 0ºC se le añade gota a gota una disolución de LiAlH4 (40 ml, 40 mmol) en THF. La mezcla se deja calentar a ta y se agita durante una noche. La mezcla se inactiva con una disolución saturada acuosa de Sal de Rochelle. La mezcla resultante se agita hasta que se obtiene una suspensión. La fase orgánica se separa, se lava con HCl acuoso al 10%, NaHCO3 acuoso saturado, agua y salmuera, se seca (MgSO4), se filtra y se concentra al vacío. El residuo se purifica por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con EtOAc al 25% en heptano para producir 5fluoro-3,3-dimetil-2,3-dihidro-indol-1-ilamina (3,51 g, 94%) en forma de un aceite. MS: 181 (M+H). 1H RMN (300 MHz, CD3Cl): δ 6,85-6,78 (m, 1H), 6,75-6,68 (m, 2H), 3,44 (s a, 2H), 3,14 (s, 2H), 1,28 (s, 6H).
Etapa 3: Una disolución de ácido 2-(3-fluoro-fenil)-4-metil-pirimidina-5-carboxílico (348 mg, 1,5 mmol), HOTT (618 mg, 1,66 mmol) y DIPEA (700 μl, 4,01 mmol) en DMF (10 ml) se agita a ta en una atmósfera de N2 durante 10 min. Se añade 5-fluoro-3,3-dimetil-2,3-dihidro-indol-1-ilamina (239 mg, 1,33 mmol). La mezcla resultante se agita a 80ºC durante una noche. La mezcla se enfría y se reparte entre EtOAc y agua. La fase orgánica se separa, se lava con NaHCO3 acuoso saturado, agua y salmuera, se seca (MgSO4), se filtra y se concentra al vacío. El residuo se purifica por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con EtOAc al 15% en heptano para producir (5-fluoro-3,3-dimetil-2,3dihidro-indol-1-il)amida del ácido 2-(3-fluoro-fenil)-4-metil-pirimidina-5-carboxílico (416 mg, 80%) en forma de un sólido. MS: 395 (M+H). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ 10,43 (s, 1H), 8,99 (s, 1H), 8,28 (d, 1H), 8,15-8,11 (m, 1H), 7,66-7,58 (m, 1H), 7,46-7,39 (m, 1H), 7,06 (dd, 1H), 6,95-6,88 (m, 1H), 6,75-6,71 (m, 1H), 3,51 (s, 2H), 2,68 (s, 3H), 1,33 (s, 6H).
Ejemplo 14
[3-(2,2,2-Trifluoro-acetil)-indol-1-il]-amida del ácido 2-(3-fluoro-fenil)-4-metil-pirimidina-5-carboxílico
Etapa 1: Siguiendo procedimientos similares a los del Ejemplo 1, etapa 1, pero sustituyendo 5-fluoro-2-metilindol por 3-(2,2,2-trifluoro-acetil)indol, se prepara 1-(1-amino-1H-indol-3-il)-2,2,2-trifluoro-etanona.
Etapa 2: Una disolución de ácido 2-(3-fluoro-fenil)-4-metil-pirimidina-5-carboxílico (360 mg, 1,55 mmol), HOTT (628 mg, 1,69 mmol) y DIPEA (740 μl, 4,24 mmol) en DMF (10 ml) se agita a ta en una atmósfera de N2 durante 10 min. Se añade 1-(1-amino-1H-indol-3-il)-2,2,2-trifluoro-etanona (322 mg, 1,4 mmol). La mezcla resultante se agita a 80ºC durante una noche. La mezcla se enfría y se reparte entre EtOAc y agua. La fase orgánica se separa, se lava con NaHCO3 acuoso saturado, agua y salmuera, se seca (MgSO4), se filtra y se concentra al vacío. El residuo se purifica por cromatografía en columna de fase inversa HPLC eluyendo con una fase móvil de TFA al 0,1%/agua a MeCN al 100% en aumento durante 30 min para producir [3-(2,2,2-trifluoro-acetil)-indol-1-il]-amida del ácido 2-(3-fluoro-fenil)4-metil-pirimidina-5-carboxílico (71 mg, 11%) en forma de un sólido. MS: 443 (M+H). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ 12,56 (s, 1H), 9,32 (s, 1H), 8,90 (d, 1H), 8,35 (d, 1H), 8,30-8,27 (m, 1H), 8,22-8,17 (m, 1H), 7,75-72 (m, 1H), 7,697,62 (m, 1H), 7,52-7,44 (m, 3H), 2,81 (s, 3H).
Ejemplo 15 (5-Fluoro-3,3-dimetil-2,3-dihidro-indol-1-il)-amida del ácido 4-metil-2-piridin-2-il-pirimidina-5-carboxílico
Una disolución de ácido 4-metil-2-piridin-2-il-pirimidina-5-carboxílico (685 mg, 3,18 mmol), HOTT (1,29 g, 3,48 mmol) y DIPEA (1,6 ml, 9,16 mmol) en DMF (15 ml) se agita a ta en una atmósfera de N2 durante 10 min. Se añade 5fluoro-3,3-dimetil-2,3-dihidro-indol-1-ilamina (542 mg, 3,01 mmol). La mezcla resultante se agita a 80ºC durante una noche. La mezcla se enfría y se reparte entre EtOAc y agua. La fase orgánica se separa, se lava con NaHCO3 acuoso saturado, agua y salmuera, se seca (MgSO4), se filtra y se concentra al vacío. El residuo se purifica por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con MeOH al 2% en DCM para producir (5-fluoro-3,3-dimetil-2,3-dihidroindol-1-il)amida del ácido 4-metil-2-piridin-2-il-pirimidina-5-carboxílico (585 mg, 52%) en forma de un sólido. MS: 378 (M+H). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ 10,46 (s, 1H), 9,02 (s, 1H), 8,78 (d, 1H), 8,42 (d, 1H), 8,00 (dt, 1H), 7,56 (dd, 1H), 7,06 (dd, 1H), 6,92 (dt, 1H), 6,76-6,72 (m, 1H), 3,32 (s, 2H), 2,70 (s, 3H), 1,33 (s, 6H).
Ejemplo 16
(5-Fluoro-3,3-dimetil-2,3-dihidro-indol-1-il)-amida del ácido 4-metil-2-piridin-3-il-pirimidina-5-carboxílico
Una disolución de ácido 4-metil-2-piridin-3-il-pirimidina-5-carboxílico (706 mg, 3,28 mmol), HOTT (1,34 g, 3,6 mmol) y DIPEA (1,65 ml, 9,45 mmol) en DMF (15 ml) se agita a ta en una atmósfera de N2 durante 10 min. Se añade 5fluoro-3,3-dimetil-2,3-dihidro-indol-1-ilamina (560 mg, 3,11 mmol). La mezcla resultante se agita a 80ºC durante una noche. La mezcla se enfría y se reparte entre EtOAc y agua. La fase orgánica se separa, se lava con NaHCO3 acuoso saturado, agua y salmuera, se seca (MgSO4), se filtra y se concentra al vacío. El residuo se purifica por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con EtOAc al 35% en heptano para producir (5-fluoro-3,3-dimetil-2,3dihidro-indol-1-il)amida del ácido 4-metil-2-piridin-3-il-pirimidina-5-carboxílico (617 mg, 53%) en forma de un sólido. MS: 378 (M+H). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ 10,44 (s, 1H), 9,55-9,54 (m, 1H), 9,01 (s, 1H), 8,77-8,75 (m, 1H), 8,72-8,68 (m, 1H), 7,60 (dd, 1H), 7,06 (dd, 1H), 6,96-6,88 (m, 1H), 6,76-6,72 (m, 1H), 3,51 (s, 2H), 2,70 (s, 3H), 1,33 (s, 6H).
Ejemplo 17
(2,3-Dimetil-indol-1-il)-amida del ácido 2-(3-fluoro-fenil)-4-metil-pirimidina-5-carboxílico
Etapa 1: Siguiendo procedimientos similares a los del Ejemplo 1, etapa 1, pero sustituyendo 5-fluoro-2-metilindol por 2,3-dimetilindol, se prepara 2,3-dimetil-indol-1-ilamina en forma de un sólido. MS: 161 (M+H). 1H RMN (300 MHz, CDCl3): δ 7,48-7,45 (m, 1H), 7,33-7,30 (m, 1H), 7,19-7,13 (m, 1H), 7,10-7,05 (m, 1 H), 4,40 (s a, 2H), 2,37 (s, 3H), 2,23 (s, 3H).
Etapa 2: Una disolución de ácido 2-(3-fluoro-fenil)-4-metil-pirimidina-5-carboxílico (764 mg, 3,29 mmol), HOTT (1,33 g, 3,58 mmol) y DIPEA (1,65 ml, 9,45 mmol) en DMF (15 ml) se agita a ta en una atmósfera de N2 durante 10 min. Se añade 2,3-dimetil-indol-1-ilamina (497 mg, 3,1 mmol). La mezcla resultante se agita a 80ºC durante una noche. La mezcla se enfría y se reparte entre EtOAc y agua. La fase orgánica se separa, se lava con NaHCO3 acuoso saturado, agua y salmuera, se seca (MgSO4), se filtra y se concentra al vacío. El residuo se purifica por
cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con EtOAc al 20% en heptano para producir (2,3-dimetil-indol-1-il)-amida del ácido 2-(3-fluoro-fenil)-4-metil-pirimidina -5-carboxílico (568 mg, 49%) en forma de un sólido. MS: 375 (M+H). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ 11,68 (s, 1H), 9,24 (s, 1H), 8,33 (d, 1H), 8,20-8,15 (m, 1H), 7,69-7,61 (m, 1H), 7,507,43 (m, 2H), 7,37 (d, 1H), 7,17-7,05 (m, 2H), 2,78 (s, 3H), 2,30 (s, 3H), 2,24 (s, 3H).
Ejemplo 18
(5-Cloro-2-metil-indol-1-il)amida del ácido 2-(3-fluoro-fenil)-4-metil-pirimidina-5-carboxílico
Etapa 1: Siguiendo procedimientos similares a los del Ejemplo 1, etapa 1, pero sustituyendo 5-fluoro-2-metilindol por 5-cloro-2-metilindol, se prepara 5-cloro-2-metil-indol-1-ilamina en forma de un sólido. MS: 181 (M+H). 1H RMN (300 MHz, CDCl3): δ 7,46-7,43 (m, 1H), 7,27-7,24 (m, 1H), 7,12-7,09 (m, 1H), 6,10 (s, 1 H), 4,44 (s a, 2H), 2,44-2,43 (m, 3H).
Etapa 2: Una disolución de ácido 2-(3-fluoro-fenil)-4-metil-pirimidina-5-carboxílico (379 mg, 1,63 mmol), HOTT (662 mg, 1,78 mmol) y DIPEA (800 μl, 4,58 mmol) en DMF (10 ml) se agita a ta en una atmósfera de N2 durante 10 min. Se añade 5-cloro-2-metil-indol-1-ilamina (274 mg, 1,52 mmol). La mezcla resultante se agita a 80ºC durante una noche. La mezcla se enfría y se reparte entre EtOAc y agua. La fase orgánica se separa, se lava con NaHCO3 acuoso saturado, agua y salmuera, se seca (MgSO4), se filtra y se concentra al vacío. El residuo se tritura en éter para producir (5-cloro-2-metil-indol-1-il)-amida de ácido 2-(3-fluoro-fenil)-4-metil-pirimidina-5-carboxílico (93 mg, 16%) en forma de un sólido. MS: 395 (M+H). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ 11,83 (s, 1H), 9,27 (s, 1H), 8,33 (d, 1H), 8,20-8,15 (m, 1H), 7,69-7,61 (m, 1H), 7,56 (d, 1H), 7,50-7,43 (m, 2H), 6,36 (s, 1H), 2,78 (s, 3H), 2,37 (s, 3H).
Ejemplo 19
(5-Bromo-indol-1-il)-amida del ácido 2-(3-fluoro-fenil)-4-metil-pirimidina-5-carboxílico
Etapa 1: Siguiendo procedimientos similares a los del Ejemplo 1, etapa 1, pero sustituyendo 5-fluoro-2-metilindol por 5-bromoindol, se prepara 5-bromoindol-1-ilamina en forma de un sólido. MS: 211 (M+H). 1H RMN (300 MHz, CDCl3): δ 7,71-7,70 (m, 1H), 7,29-7,28 (m, 2H), 7,13 (d, 1H), 6,32-6,31 (m, 1 H), 4,73 (s a, 2H).
Etapa 2: Una disolución de ácido 2-(3-fluoro-fenil)-4-metil-pirimidina-5-carboxílico (596 mg, 2,57 mmol), PyAOP (2,63 mmol) y DIPEA (830 μl, 4,75 mmol) en DCM (20 ml) se agita a ta en una atmósfera de N2 durante 10 min. Se añade 5-bromoindol-1-ilamina (500 mg, 2,37 mmol). La mezcla resultante se agita a ta durante una noche. La mezcla se reparte entre EtOAc y agua. La fase orgánica se separa, se lava con NaHCO3 acuoso saturado, agua y salmuera, se seca (MgSO4), se filtra y se concentra al vacío. El residuo se purifica por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con MeOH al 2% en DCM para producir (5-bromo-indol-1-il)-amida del ácido 2-(3-fluoro-fenil)-4-metil-pirimidina-5carboxílico (246 mg, 24%) en forma de un sólido. MS: 425 (M) & 427 (M+2). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ 12,02 (s, 1H), 9,24 (s, 1H), 8,34 (d, 1H), 8,20-8,1 (m, 1H), 7,84 (d, 1H), 7,68-7,61 (m, 1H), 7,59 (d, 1H), 7,50-7,43 (m, 2H), 7,35 (dd, 1H), 6,57 (dd, 1H), 2,78 (s, 3H).
Ejemplo 20 Éster bencílico del ácido 3-oxo-4-[(2-fenil-pirimidina-5-carbonil)-amino]-piperazina-1-carboxílico
Etapa 1: Siguiendo los procedimientos descritos en M. A. Brook, T. H. Chan Synthesis 1983, (3), 201-204, se prepara éster etílico del ácido benciloxicarbonilamino-acético (95%). MS: 238 (M+H); 1H RMN (300 MHz, CDCl3) δ 7,24-7,41 (m, 5H), 5,20-5,37 (s a, 1H), 5,13 (s, 2H), 4,21 (c, J = 7,0 Hz, 2H), 3,96 (d a, J = 5,3 Hz, 2H), 1,27 (t, J = 7,1 Hz, 3H).
Etapa 2: Siguiendo los procedimientos descritos en P. Shenbagamurthi, H. A. Smith, J. M. Becker, F. Naider J. Med Chem. 1986, 29 (5), 802-809; R. K. Olsen J. Org. Chem. 1970, 35 (6), 1912-1915, se prepara éster etílico del ácido (alil-benciloxicarbonil-amino)-acético en forma de un líquido (92%): MS: 278 (M+H); 1H RMN (300 MHz, CDCl3) δ 7,17-7,41 (m, 5H), 5,70-5,88 (m, 1H), 5,06-5,25 (m, 4H), 4,02-4,23 (m, 2H), 3,81-4,02 (m, 4H), 1,10-1,30 (m, 3H).
Etapa 3: A una disolución a 0º C de AD-mix-β (2,54 g) en una mezcla de t-butanol (10 ml) y agua (12 ml) se le añade una disolución de éster etílico del ácido (alil-benciloxicarbonil-amino)-acético (0,52 g, 1,91 mmol) en t-butanol (2,00 ml). La mezcla de reacción se deja calentar gradualmente a temperatura ambiente durante 2 h y se agita a ta durante 20 h. El exceso de oxidante se inactiva mediante la adición de Na2SO3 (2,58 g, 20,44 mmol) y la mezcla se agita vigorosamente durante 4 h. La mezcla se extrae con EtOAc (50 ml) y la fase orgánica se lava con NaCl acuoso saturado (2 x 30 ml). La disolución orgánica se seca (MgSO4), se filtra y se concentra al vacío. El residuo se purifica por cromatografía sobre gel de sílice (gradiente de elución de 1:1:1 de EtOAc:DCM :heptano a 50:50 de DCM:EtOAc) para producir éster etílico del ácido [benciloxicarbonil-(2,3-dihidroxi-propil)-amino]-acético en forma de un aceite (0,276 g, 46%). MS: 312 (M+H); 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7,20-7,40 (m, 5H), 5,05-5,18 (m, 2H), 3,954,25 (m, 4H), 3,80-3,95 (m, 1H), 3,20-3,80 (m, 11H), 1,11-1,35 (m, 3H). (Véase H. Takahata, H. Ouchi, M. Ichinose,
H. Nemoto Org. Lett. 2002, 4 (20), 3459-3462 y el material suplementario; J. Gonzalez, C. Aurigemma, L. Truesdale Org. Synth. 2002, 79, 93-102).
Etapa 4: A una disolución de éster etílico del ácido [benciloxicarbonil-(2,3-dihidroxi-propil)-amino]-acético (1,98 g, 6,37 mmol) en DCM (30 ml) se le añade sílice impregnada con NaIO4 (13,04 g). La suspensión se agita rápidamente durante 4,5 h y después se filtra a través de un embudo de vidrio sinterizado con porosidad gruesa. El filtrado se concentra para producir éster etílico del ácido [benciloxicarbonil-(2-oxo-etil)-amino]-acético (1,65 g, 92%). MS: 280 (M+H); 1H RMN (300 MHz, CDCl3) δ 9,60-9,68 (m, 1H), 7,26-7,40 (m, 5H), 510-5,19 (m, 2H), 4,00-4,22 (m, 6H), 1,18-1,30 (m, 3H). (see Y.-L. Zhong, T. K. M. Shing J. Org. Chem. 1997, 62 (8), 2622-2624).
Etapa 5: Se añade N-aminoftalimida (0,55 g, 3,4 mmol) a una disolución de éster etílico del ácido benciloxicarbonil(2-oxo-etil)-amino]-acético (0,72, 2,6 mmol) en 1,4-dioxano (10 ml), y la mezcla se calienta a reflujo en una atmósfera de N2 durante 15 h. La mezcla de reacción se enfría a ta y se filtra a través de tierra de diatomeas. El filtrado se concentra. El residuo se disuelve de nuevo en CHCl3 (30 ml) y se filtra de nuevo a través de tierra de diatomeas. Este filtrado se concentra para producir éster etílico del ácido (benciloxicarbonil-{2-[(E)-1,3-dioxo-1,3dihidro-isoindol-2-ilimino]etil}-amino)-acético (~100%). MS: 424 (M+H); 1H RMN (300 MHz, CDCl3) δ 8,77-8,88 (n, 1H), 7,80-7,93 (m, 2H), 7,67-7,80 (m, 2H), 7,23-7,40 (m, 5H), 5,09-5,21 (m, 2H), 4,25-4,45 (m, 2H), 3,97-4,25 (m, 4H), 1,12-1,32 (m, 3H).
Etapa 6: Una disolución de éster etílico del ácido (benciloxicarbonil-{2-[(E)-1,3-dioxo-1,3-dihidro-isoindol-2ilimino]etil}-amino)-acético (7,7 mmol) en CH3CN (65 ml) se trata con cianoborohidruro sódico (1,92 g, 30,5 mmol) y se añade ácido acético (6,8 ml, 118,8 mmol) con agitación en una atmósfera de N2. Después de 5,5 h, la disolución de reacción se diluye con EtOAc (150 ml) y se lava con KHCO3 acuoso saturado (3 x 50 ml) y NaCl acuoso saturado (50 ml). La fase orgánica se seca (MgSO4), se filtra y se concentra al vacío. El residuo se purifica por cromatografía sobre gel de sílice (gradiente de elución de 75:25 a 50:50 de heptano:acetato de etilo) para producir éster etílico del ácido {benciloxicarbonil-[2-(1,3-dioxo-1,3-dihidro-isoindol-2-ilamino)-etil]-amino}-acético en forma de un aceite (2,66 g, 81%). MS: 426 (M+H); 1H RMN (300 MHz, CDCl3) δ 7,79-7,91 (m, 2H), 7,69-7,79 (m, 2H), 7,17-7,39 (m, 5H), 5,04-5,21 (m, 2H), 4,87-5,04 (m, 1H), 4,04-4,23 (m, 4H), 3,48-3,59 (m, 2H), 3,18-3,38 (m, 2H), 1,10-1,30 (m, 3H).
Etapa 7: Una disolución de éster etílico del ácido {benciloxicarbonil-[2-(1,3-dioxo-1,3-dihidro-isoindol-2-ilamino)-etil]amino}-acético (0,22 g, 0,52 mmol) en éter difenílico (3 ml) se calienta a reflujo durante 2 h. El éter difenílico se retira por destilación al vacío y el residuo se purifica por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (gradiente de elución de 2:1:1 a 1:1:1 de heptano:DCM:EtOAc) para producir éster bencílico del ácido 4-(1,3-dioxo-1,3-dihidro-isoindol-2il)-3-oxo-piperazina-1-carboxílico en forma de un sólido (0,126 g, 64%). MS: 380 (M+H); 1H RMN (300 MHz, CDCl3) δ 7,86-7,95 (m, 2H), 7,75-7,86 (m, 2H), 7,24-7,42 (m, 5H), 5,20 (s, 2H), 4,42 (s, 2H), 3,90-4,05 (m, 2H), 3,65-3,87 (m, 2H).
Etapa 8: A una disolución de hidrocloruro de benzamidina hidrato (2 mmol) en DMF anhidra (4 ml) se le añade sal sódica de éster metílico del ácido 2-dimetoximetil-3-hidroxi-acrílico (0,46 g, 2,32 mmol) y la mezcla de reacción se calienta a 100ºC en una atmósfera de N2 durante 1 hora. La reacción se enfría a ta y se añade agua (15 ml). Después de la adición de agua, se observa la inmediata precipitación del producto. Los sólidos se recogen por filtración, se lavan con agua (2,5 ml) y se secan al vacío para producir éster metílico del ácido 2-fenil-pirimidina-5carboxílico (0,32 g, 74%). (Véase: P. Zhichkin, D.J. Fairfax, S.A. Eisenbeis, Synthesis, 2002, 720-722).
Etapa 9: Una disolución de éster metílico del ácido 2-fenil-pirimidina-5-carboxílico (3,15 g) y LiOH (0,71 g) en una mezcla de MeOH, THF y agua (1:1:1 en volumen, 120 ml) se agita a ta durante una noche. El MeOH y el THF se retiran por evaporación para dar una disolución acuosa. La disolución acuosa se acidifica con ácido clorhídrico al 5% para ajustar el pH entre 2,5 y 3, El precipitado se retira por filtración, se lava con agua y se seca al vacío para producir 2,94 g (~100%) de ácido 2-fenil-pirimidina-5-carboxílico en forma de un sólido. MS: 201 (M+H).
Etapa 10: Una disolución de éster bencílico del ácido 4-(1,3-dioxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-3-oxo-piperazina-1carboxílico (53 mg, 0,14 mmol) en MeOH (10 ml) se trata con hidrazina anhidra (0,3 ml, 9,56 mmol). La mezcla de reacción se agita a reflujo en una atmósfera de N2 durante 3,5 h. La mezcla de reacción se concentra. El residuo se disuelve en una mezcla de DMF (2 ml) y DCM (2 ml) y se trata con cloruro de 2-fenil-pirimidina-5-carbonilo (32 mg, 0,15 mmol). La mezcla se agita en una atmósfera de N2 durante 16 h y después se diluye con EtOAc (35 ml). La mezcla se lava sucesivamente con KHCO3 acuoso saturado (15 ml), agua (2 x 15 ml) y NaCl acuoso saturado (15 ml), se seca (MgSO4), se filtra y se concentra al vacío. El residuo se purifica por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (gradiente de elución de 80:20 a 0:100 de heptano:EtOAc) para producir éster bencílico del ácido 3-oxo-4[(2-fenil-pirimidina-5-carbonil)-amino]-piperazina-1-carboxílico en forma de un aceite (111 mg, 18%). MS: 432 (M+H); 1H RMN (300 MHz, CDCl3) δ 9,70-10,10 (a, 1H), 9,06 (s, 2H), 8,46 (dd, J = 7,8, 1,7 Hz, 2H), 7,44-7,60 (m, 3H), 7,257,40 (m, 5H), 5,18 (s, 2H), 4,36 (s, 2H), 3,93 (t, J = 5,1 Hz, 2H), 3,69-3,81 (s a, 2H). CI50 = 103,5 nM.
Ejemplo 21
(3-Dimetilsulfamoil-5-fluoro-indol-1-il)amida del ácido 2-(3-fluorofenil)pirimidina-5-carboxílico
Etapa 1: Una disolución de 5-fluoroindol (5,4 g) y cloruro de tolueno-4-sulfonilo (9,12 g) en tolueno (300 ml) se trata con una disolución enfriada de gránulos de hidróxido sódico (23,2 g) en agua (200 ml) seguido del catalizador de hidrogenosulfato de tetrabutilamonio (400 mg). La mezcla se agita a ta durante 24 h. La fase orgánica se separa, se lava con agua y salmuera, se seca (MgSO4) y se concentra al vacío para producir 5-fluoro-1-(tolueno-4-sulfonil)-1Hindol (10,7 g, 78%). MS: 290 (M+H)
Etapa 2: Una disolución de 5-fluoro-1-(tolueno-4-sulfonil)indol (5,2 g) en CH3CN seco (80 ml) se enfría en un baño de hielo y se trata gota a gota con ácido clorosulfónico (12 ml). La mezcla de reacción se deja calentar a ta y se agita durante 24 h. La mezcla de reacción se vierte cuidadosamente sobre hielo/agua (300 ml). El precipitado se recoge por filtración y se lava con agua para producir 5-fluoro-3-clorosulfonil-1-(tolueno-4-sulfonil)-1H-indol (6,8 g, 98%) en forma de un sólido. MS: 386 (M-H).
Etapa 3: Una disolución de 5-fluoro-3-clorosulfonil-1-(tolueno-4-sulfonil)indol (2,52 g) en DCM (75 ml) se añade a una disolución acuosa de dimetilamina (al 40%, 20 ml) en agua (50 ml) y se agita a ta durante 20 h. La fase orgánica se separa, se lava con agua y salmuera, se seca (MgSO4), se filtra y se concentra al vacío para producir dimetilamida del ácido 5-fluoro-1-(tolueno-4-sulfonil)-1H-indolo-3-sulfónico (2,55 g, 99%) en forma de un sólido. MS: 397 (M+H).
Etapa 4: Una mezcla de dimetilamida del ácido 5-fluoro-1-(tolueno-4-sulfonil)indolo-3-sulfónico (2,55 g) en MeOH (100 ml) y KOH (5 N 15 ml) se calienta a reflujo durante 1,5 horas. La mezcla de reacción se concentra al vacío. El residuo se diluye con agua (50 ml) y se acidifica a un valor de pH de ~3 con HCl acuoso 10 N. La mezcla se extrae con EtOAc. La capa orgánica se separa, se lava con agua y salmuera, se seca (MgSO4), se filtra y se concentra al vacío para producir dimetilamida del ácido 5-fluoro-1H-indolo-3-sulfónico (1,35 g, 87%) en forma de un sólido. MS: 241 (M-H).
Etapa 5: Una disolución de dimetilamida del ácido 5-fluoro-1H-indolo-3-sulfónico (1,24 g) en DMF seca (50 ml) se enfría a 0ºC y se trata en porciones con una dispersión al 60% en aceite de MaH (3,07 g). La mezcla se agita a 0ºC durante 30 min. Se añade en porciones ácido hidroxilamina-O-sulfónico (2,9 g) y la mezcla se calienta a ta y se agita durante 5 h. La mezcla de reacción se vierte sobre hielo/agua y se extrae con EtOAc. La capa orgánica se separa, se lava con agua y salmuera, se seca (MgSO4), se filtra y se concentra al vacío. El residuo se tritura con éter. El sólido se recoge por filtración para producir dimetilamida del ácido 1-amino-5-fluoro-1H-indolo-3-sulfónico (0,53 g, 41%). MS: 258 (M+H).
Etapa 6: Una suspensión de ácido 2-(3-fluorofenil)-pirimidina-5-carboxílico (76 mg) en DCM seco (25 ml)/DMF seca
(2 gotas) se trata con cloruro de oxalilo (0,15 ml) y se agita a ta durante 3,5 horas. La mezcla de reacción se
concentra al vacío. El residuo se disuelve en tolueno (15 ml) y después se concentra al vacío. El residuo se seca en
una bomba de alto vacío y después se disuelve en EtOAc (7 ml). La disolución se añade a una mezcla de
5 dimetilamida del ácido 1-amino-5-fluoro-1H-indolo-3-sulfónico (100 mg) y Na2CO3 (106 mg) en EtOAc (5 ml)/agua (5
ml). La mezcla se agita a ta durante 24 h. La fase orgánica se separa, se lava con agua y salmuera, se seca
(MgSO4), se filtra y se concentra al vacío. El residuo se purifica por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con
EtOAc al 50% en heptano para producir (3-dimetilsulfamoil-5-fluoroindol-1-il)amida del ácido 2-(3
fluorofenil)pirimidina-5-carboxílico (100 mg, 62%) en forma de un sólido. MS: 458 (M+H); 1H RMN (300 MHz, DMSO10 d6): δ 2,67 (s, 6H), 7,20-7,3 (m, 1H), 7,45-7,55 (m, 1H), 7,57-7,6 (dd, 1H), 7,65-7,75 (m, 2H), 8,2 (d, 1H), 8,38-8,4 (d,
2H), 9,45 (s, 2H), 12,6 (s, 1H).
Ejemplo 22
(3-Dimetilsulfamoil-5-fluoroindol-1-il)amida del ácido 2-(3-fluorofenil)-4-metilpirimidina-5-carboxílico
15 Una disolución de ácido 2-(3-fluorofenil)-4-metilpirimidina-5-carboxílico (116 mg) y HATU (190 mg) en DMF seca se trata con DIPEA (0,09 ml) y se agita a ta durante 40 min. Se añade dimetilamida del ácido 1-amino-5-fluoro-1Hindolo-3-sulfónico (192 mg) y la mezcla se agita a ta durante 24 h. La mezcla se concentra al vacío. El residuo se disuelve en EtOAc, se lava con NaOH acuoso 2 N, agua y salmuera, se seca (MgSO4) y se concentra al vacío. El residuo se purifica por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con EtOAc al 30% en heptano para producir (3
20 dimetilsulfamoil-5-fluoroindol-1-il)-amida del ácido 2-(3-fluorofenil)-4-metilpirimidina-5-carboxílico (85 mg, 40%) en forma de un sólido. MS: 472 (M+H); 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ 2,68 (s, 6H), 2,79 (s, 3H), 7,25-7,35 (m, 1H), 7,45-7,55 (m, 1H), 7,57-7,80 (m, 3H), 8,20 (d, 1H), 8,35 (s, 1H), 8,47 (s, 2H), 9,28 (s, 1H), 12,40 (s, 1H).
Ejemplo 23
[5-Fluoro-3-(morfolina-4-sulfonil)indol-1-il]amida del ácido 2-(3-fluorofenil)pirimidina-5-carboxílico
Etapa 1: Una disolución de 5-fluoro-3-clorosulfonil-1-(tolueno-4-sulfonil)-1H-indol (1 g) en DCM se añade a una disolución de morfolina (2,26 ml) en agua (50 ml) y se agita a ta durante 5 h. La fase orgánica se separa, se lava con agua y salmuera, se seca (MgSO4), se filtra y se concentra al vacío para producir 5-fluoro-3-(morfolina-4-sulfonil)-1(tolueno-4-sulfonil)-1H-indol (1,3 g, ~100%). MS: 439 (M+H).
30 Etapa 2: Una disolución de 5-fluoro-3-(morfolina-4-sulfonil)-1-(tolueno-4-sulfonil)-1H-indol (1,3 g) en MeOH (50 ml)/KOH 5 N (3 ml) se calienta a reflujo durante 1 h. La mezcla de reacción se concentra al vacío. El residuo se diluye con agua (30 ml) y se acidifica con HCl acuoso 10 N a un valor de pH de ~4. La mezcla se extrae con EtOAc. La capa orgánica se lava con agua y salmuera, se seca (MgSO4), se filtra y se concentra al vacío para producir 5fluoro-3-(morfolina-4-sulfonil)-1H-indol (0,8 g, 95%) en forma de un sólido. MS: 285 (M+H).
35 Etapa 3: Siguiendo procedimientos similares a los del Ejemplo 21, etapa 5, pero sustituyendo dimetilamida del ácido 5-fluoro-1H-indolo-3-sulfónico por 5-fluoro-3-(morfolina-4-sulfonil)-1H-indol, y purificando el producto por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con EtOAc al 20%, se prepara 1-amino-5-fluoro-3-(morfolina-4-sulfonil)1H-indol (16%) en forma de un sólido. MS: 300 (M+H).
Etapa 4: Siguiendo procedimientos similares a los del Ejemplo 21, etapa 6, pero sustituyendo dimetilamida del ácido
40 1-amino-5-fluoro-1H-indolo-3-sulfónico por 1-amino-5-fluoro-3-(morfolina-4-sulfonil)-1H-indol, se prepara [5-fluoro-3(morfolina-4-sulfonil)indol-1-il]amida del ácido 2-(3-fluorofenil)pirimidina-5-carboxílico (27%) en forma de un sólido. MS: 500 (M+H). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ 2,95 (m, 4H), 3,67 (m, 4H), 7,25-7,35 (m, 1H), 7,45-7,55 (m, 1H), 7,57-7,60 (dd, 1H), 7,62-7,72 (c, 1H), 7,75-7,80 (c, 1H), 8,20 (d, 1H), 8,35-8,40 (d, 1H), 8,41 (s, 1H), 9,45 (s, 2H), 12,6 (s, 1H).
Ejemplo 24 [5-Fluoro-3-(morfolina-4-sulfonil)indol-1-il]amida del ácido 2-(3-fluorofenil)-4-metilpirimidina-5-carboxílico
Siguiendo procedimientos similares a los del Ejemplo 22, pero sustituyendo dimetilamida del ácido 1-amino-5-fluoro
5 1H-indolo-3-sulfónico por 1-amino-5-fluoro-3-(morfolina-4-sulfonil)-1H-indol, se prepara [5-fluoro-3-(morfolina-4sulfonil)indol-1-il]amida del ácido 2-(3-fluorofenil)-4-metilpirimidina-5-carboxílico (48%) en forma de un sólido. MS: 512 (M-H). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ 2,80 (s, 3H), 2,95 (m, 4H), 3,67 (m, 4H), 7,25-7,35 (m, 1H), 7,45-7,55 (m, 1H), 7,57-7,60 (m, 1H), 7,62-7,72 (m, 1H), 7,75-7,80 (m, 1H), 8,15-8,20 (d, 1H), 8,30-8,35 (d, 1H), 8,45 (s, 1H), 9,30 (s, 1H), 12,4 (s, 1H).
10 Ejemplo 25
[5-Fluoro-3-sulfamoilindol-1-il)amida del ácido 2-(3-fluorofenil)pirimidina-5-carboxílico
Etapa 1: Una disolución de (5-fluoroindol-1-il)amida del ácido 2-(3-fluorofenil)pirimidina-5-carboxílico (0,35 g) en CH3CN seco (20 ml) se trata con ácido clorosulfónico (0,5 ml) y se agita a ta durante 24 h. La mezcla de reacción se
15 vierte sobre hielo/agua (150 ml) y se extrae con EtOAc. La capa orgánica se lava con agua y salmuera, se seca (MgSO4), se filtra y se concentra al vacío para producir cloruro de 5-fluoro-1-{[2-(3-fluorofenil)pirimidina-5carbonil]amino}-1H-indolo-3-sulfonilo (0,43 g, 95%). MS: 449 (M+H).
Etapa 2: Una disolución de cloruro de 5-fluoro-1-{[2-(3-fluorofenil)pirimidina-5-carbonil]amino}-1H-indolo-3-sulfonilo (0,14 g) en DCM (20 ml) se trata con una disolución acuosa de amoniaco (28%-5 ml) en agua (15 ml) y se agita a ta 20 durante 24 h. La mezcla de reacción se acidifica con HCl acuoso 10 N a un valor de pH de ~3 y se extrae con DCM. La capa orgánica se lava con agua y salmuera, se seca (MgSO4), se filtra y se concentra al vacío. El residuo se purifica por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con EtOAc al 50% en heptano para producir [5-fluoro-3sulfamoilindol-1-il)amida del ácido 2-(3-fluorofenil)pirimidina-5-carboxílico (10 mg, 8%) en forma de un sólido. MS: 430 (M+H). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ 7,20-7,30 (m, 1H), 7,40-7,50 (m, 2H), 7,60-7,72 (m, 2H), 8,10 (s, 1H),
25 8,19-8,22 (d, 1H), 8,33-8,37 (d, 1H), 9,44 (s, 1H), 12,45 (s, 1H).
Ejemplo 26
[5-Fluoro-3-metilsulfamoil)indol-1-il)amida del ácido 2-(3-fluorofenil)pirimidina-5-carboxílico
Siguiendo procedimientos similares a los del Ejemplo 25, pero sustituyendo la disolución acuosa de amoniaco por
30 metilamina acuosa al 40%, se prepara [5-fluoro-3-metilsulfamoil)indol-1-il)amida del ácido 2-(3-fluorofenil)pirimidina5-carboxílico (60%) en forma de un sólido. MS: 444 (M+H). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ 2,45 (d, 3H), 7,20-7,30 (m, 1H), 7,40-7,50 (m, 2H), 7,60-7,70 (m, 3H), 8,19-8,22 (d, 1H), 8,24 (s, 1H), 8,34-8,37 (d, 1H), 9,44 (s, 1H), 12,50 (s, 1H).
Ejemplo 27 [5-Fluoro-3-(2-morfolin-4-iletilsulfamoil)indol-1-il)amida del ácido 2-(3-fluorofenil)pirimidina-5-carboxílico
Siguiendo procedimientos similares a los del Ejemplo 25, pero sustituyendo la disolución acuosa de amoniaco por
5 una disolución acuosa de 2-(morfolin-4-il)etilamina, se prepara [5-fluoro-3-(2-morfolin-4-iletilsulfamoil)indol-1-il)amida del ácido 2-(3-fluorofenil)pirimidina-5-carboxílico (35%). MS: 543 (M+H). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ 2,20-2,38 (m, 6H), 2,89-2,95 (c, 2H), 3,40-3,50 (s, 4H), 7,20-7,30 (m, 1H), 7,42-7,55 (m, 2H), 7,63-7,70 (m, 3H), 8,19-8,22 (d, 1H), 8,26 (s, 1H), 8,34-8,37 (d, 1H), 9,44 (s, 2H), 12,40-12,60 (s, 1H).
Ejemplo 28
10 [5-Fluoro-3-metilsulfamoil)indol-1-il)amida del ácido 2-(3-fluorofenil)-4-metilpirimidina-5-carboxílico
Etapa 1: Una disolución de (5-fluoroindol-1-il)amida del ácido 2-(3-fluorofenil)-4-metilpirimidina-5-carboxílico (1 g, 2,75 mmol) en CH3CN seco se enfría a 0ºC, se trata gota a gota con ácido clorosulfónico (0,55 ml) y se agita durante 2 horas. El sólido precipitado se retira por filtración y se lava con éter para producir ácido 5-fluoro-1-{[2-(3
15 fluorofenil)-4-metilpirimidina-5-carbonil]amino}-1H-indolo-3-sulfónico (1,06 g, 87%) en forma de un sólido blanquecino. MS: 443 (MH-).
Etapa 2: A una suspensión de ácido 5-fluoro-1-{[2-(3-fluorofenil)-4-metilpirimidina-5-carbonil]amino}-1H-indolo-3sulfónico (1,06 g) en DCM (60 ml) a 0ºC se le añade DMF seca (10 gotas). Se añade gota a gota cloruro de oxalilo (1,05 ml) y la mezcla se agita a 0ºC durante 3 h. La mezcla se filtra y el sólido recogido se lava con éter para
20 producir cloruro de 5-fluoro-1-{[2-(3-fluorofenil)-4-metilpirimidina-5-carbonil]amino}-1H-indolo-3-sulfonilo (0,94 g). MS: 461 (M-H)
Etapa 3: Siguiendo procedimientos similares a los del Ejemplo 25, etapa 2, pero sustituyendo la disolución acuosa de amoniaco por metilamina acuosa al 40%, y sustituyendo cloruro de 5-fluoro-1-{[2-(3-fluorofenil)pirimidina-5carbonil]amino}-1H-indolo-3-sulfonilo por cloruro de 5-fluoro-1-{[2-(3-fluorofenil)-4-metilpirimidina-5-carbonil]amino}
25 1H-indolo-3-sulfonilo, se prepara [5-fluoro-3-metilsulfamoil)indol-1-il)amida del ácido 2-(3-fluorofenil)-4metilpirimidina-5-carboxílico (40 mg, 35%) en forma de un sólido. MS: 456 (M-H); 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ 2,45 (d, 3H), 2,80 (s, 3H), 7,20-7,30 (m, 1H), 7,40-7,50 (m, 2H), 7,60-7,70 (m, 3H), 8,17-8,20 (d, 1H), 8,30-8,35 (d, 2H), 9,28 (s, 1H), 12,30 (s, 1H).
Ejemplo 29
30 [5-Fluoro-3-(2-morfolin-4-iletilsulfamoil)indol-1-il)amida del ácido 2-(3-fluorofenil)-4-metilpirimidina-5carboxílico
Siguiendo procedimientos similares a los del Ejemplo 25, etapa 2, pero sustituyendo la disolución acuosa de amoniaco por una disolución acuosa de 2-(morfolin-4-il) etilamina, y sustituyendo cloruro de 5-fluoro-1-{[2-(335 fluorofenil)pirimidina-5-carbonil]amino}-1H-indolo-3-sulfonilo por cloruro de 5-fluoro-1-{[2-(3-fluorofenil)-4metilpirimidina-5-carbonil]amino}-1H-indolo-3-sulfonilo, se prepara [5-fluoro-3-(2-morfolin-4-iletilsulfamoil)indol-1il)amida del ácido 2-(3-fluorofenil)-4-metilpirimidina-5-carboxílico (58%) MS: 557 (M+H); 1H RMN (300 MHz, DMSO
d6): δ 2,20-2,30 (s, 4H), 2,30-2,40 (t, 2H), 2,80 (s, 3H), 2,89-2,95 (c, 2H), 3,40-3,50 (s, 4H), 7,20-7,30 (m, 1H), 7,427,55 (m, 2H), 7,63-7,70 (m, 3H), 8,17-8,20 (d, 1H), 8,32-8,35 (d, 2H), 9,28 (s, 2H), 12,25-12,30 (s, 1H).
Ejemplo 30 (4-Fluoroindol-1-il)amida del ácido 2-(3-fluorofenil)pirimidina-5-carboxílico
Etapa 1: El producto bruto de 1-amino-4-fluoroindol se prepara de acuerdo con los procedimientos descritos en J.Hymes et al., J.O.C., (2004), 69, 1368-1371. Después, el producto bruto se purifica por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con DCM al 30% en heptano para producir 1-amino-4-fluoroindol (43%). MS: 151 (M+H).
Etapa 2: Una disolución de ácido 2-(3-fluorofenil)-pirimidina-5-carboxílico (0,33 g), HATU (0,67 g) e hidroxiazabenzotriazol (0,26 g) en DMF seca (15 ml) se agita a ta durante 30 min en una atmósfera de N2. Se añade una disolución de 1-amino-4-fluoroindol (0,24 g) en DMF seca (5 ml) seguido de la adición de DIPEA (0,39 ml). La mezcla se agita a 80ºC durante 24 h, se enfría a ta y después se concentra al vacío. El residuo se disuelve en EtOAc, se lava con agua y salmuera, se seca (MgSO4), se filtra y se concentra al vacío. El residuo se purifica por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con DCM al 60%/heptano para producir (4-fluoroindol-1-il)amida del ácido 2-(3-fluorofenil)pirimidina-5-carboxílico (0,24 g, 53%) en forma de un sólido. MS: 351 (M+H); 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ 6,64 (d, 1H), 6,89-6,92 (c, 1H), 7,15-7,22 (m, 1H), 7,31-7,33 (d, 1H), 7,46-7,52 (m, 1H), 7,56 (d, 1H), 7,63-7,70 (c, 1H), 8,18-8,23 (d, 1H), 8,34-8,37 (d, 1H), 9,45 (s, 2H), 12,30 (s, 1H). CI50 = 11 nM.
Ejemplo 31
(4-Fluoroindol-1-il)amida del ácido 2-(3-fluorofenil)-4-metilpirimidina-5-carboxílico
Siguiendo procedimientos similares a los del Ejemplo 30, etapa 2, pero sustituyendo ácido 2-(3-fluorofenil)pirimidina-5-carboxílico por ácido 2-(3-fluorofenil)-4-metilpirimidina-5-carboxílico, se prepara (4-fluoroindol-1-il)amida del ácido 2-(3-fluorofenil)-4-metilpirimidina-5-carboxílico (63%) en forma de un sólido. MS: 365 (M-H); 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ 2,75 (σ, 3H), 6,61 (d, 1H), 6,86-6,92 (q, 1H), 7,15-7,22 (m, 1H), 7,30-7,32 (d, 1H), 7,40-7,46 (m, 1H), 7,56-7,65 (m, 2H), 8,13-8,16 (d, 1H), 8,28-8,31 (d, 1H), 9,21 (s, 1H), 12,05 (s, 1H).
Ejemplo 32
(4-Fluoroindol-1-il)amida del ácido 2-(piridin-2-il)-pirimidina-5-carboxílico
Una suspensión de cloruro de 2-(piridina-2-il)-pirimidina-5-carbonilo (0,44 g) en EtOAc (20 ml) se añade en porciones a una mezcla de 1-amino-4-fluoroindol (0,30 g) y K2CO3 (0,276 g) en EtOAc (10 ml)/agua (20 ml) y la mezcla resultante se agita a ta durante 24 h. La fase acuosa se separa y se extrae dos veces con EtOAc. La capa orgánica combinada se lava con agua y salmuera, se seca (MgSO4), se filtra y se concentra al vacío. El residuo se purifica por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con EtOAc para producir (4-fluoroindol-1-il)amida del ácido 2(piridin-2-il)pirimidina-5-carboxílico (0,115 g, 17%) en forma de un sólido. MS: 334 (M+H); 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ 6,65 (d, 1H), 6,89-6,95 (c, 1H), 7,16-7,23 (m, 1H), 7,32-7,35 (d, 1H), 7,57 (d, 1H), 7,57-7,64 (m, 1H), 8,02-8,08 (t, 1H), 8,50-8,52 (d, 1H), 8,82-8,83 (d, 1H), 9,49 (s, 2H), 12,30 (s, 1H).
Ejemplo 33 (4-Fluoroindol-1-il)amida del ácido 2-(piridin-2-il)-4-metilpirimidina-5-carboxílico
Una disolución de ácido 2-(piridina-2-il)-4-metilpirimidina-5-carboxílico (0,11 g) y HATU (0,19 g) en DMF seca (7 ml) se trata con DIPEA (0,09 ml) y se agita a ta en una atmósfera de N2 durante 30 min. Se añade 1-amino-4-fluoroindol (0,112 g) y la mezcla se agita a ta durante 24 h. La mezcla se concentra al vacío. El residuo se disuelve en EtOAc, se lava con agua y salmuera, se seca (MgSO4), se filtra y se concentra al vacío. El residuo se purifica por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con EtOAc al 75% para producir (4-fluoroindol-1-il)amida del ácido 2(piridin-2-il)-4-metilpirimidina-5-carboxílico (0,085 g, 50%). MS: 348 (M+H); 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ 2,82 (s, 3H), 6,65 (d, 1H), 6,93-6,97 (c, 1H), 7,19-7,26 (m, 1H), 7,35-7,38 (d, 1H), 7,62 (d, 1H), 7,74-7,78 (m, 1H), 8,20-8,25 (t, 1H), 8,58-8,61 (d, 1H), 8,85-8,86 (d, 1H), 9,33 (s, 1H), 12,15 (s, 1H).
Ejemplo 34
[6-(4-Fluoro-fenil)-3-oxo-2,5-dihidro-3H-1,2,4-triazin-4-il]-amida del ácido 2-fenil-pirimidina-5-carboxílico
Etapa 1: Siguiendo los procedimientos descritos en F. Chau, J.-C. Malanda y R. Milcent J. Heterocyclic Chem. 1997, 34, 1603-1606, se prepara 5-metil-3H-1,3,4-oxadiazol-2-ona (24%). MS: 101 (M+H); 1H RMN (300 MHz, CDCl3) δ 9,76 (s a, 1H), 2,28 (s, 3H).
Etapa 2: A una disolución de 5-metil-3H-1,3,4-oxadiazol-2-ona (2,77 g, 27,7 mmol) en MeOH (25 ml) se le añade una disolución al 25% en peso de NaOMe en metanol (6,4 ml, 27,9 mmol) y la mezcla se agita a ta durante 10 min. La mezcla se concentra al vacío y el residuo se añade a una disolución de 2-cloro-4’-fluoroacetofenona (4,71 g, 27,3 mmol) y bromuro de tetrabutilamonio (0,174 g, 0,54 mmol) en CHCl3 (16 ml). La mezcla se calienta a reflujo durante 2,5 h en una atmósfera de N2. Después, la mezcla de reacción se deja enfriar y se agita durante una noche a temperatura ambiente. La suspensión resultante se filtra a través de papel de filtro cualitativo y el filtrado se concentra para obtener un líquido. Este líquido se filtra adicionalmente a través de una capa de gel de sílice, eluyendo con 1:1 de EtOAc/DCM. El filtrado se concentra al vacío para producir 3-[2-(4-fluorofenil)-2-oxo-etil]-5metil-3H-1,3,4-oxadiazol-2-ona (~100%). MS: 237 (M+H); 1H RMN (300 MHz, CDCl3) δ 7,90-8,10 (m, 2H), 7,10-7,22 (m, 2H), 5,08 (s, 2H), 2,29 (s, 3H).
Etapa 3: A una disolución de 3-[2-(4-fluoro-fenil)-2-oxo-etil]-5-metil-3H-1,3,4-oxadiazol-2-ona (2,3 g, 9,7 mmol) en una mezcla de 2-propanol (12 ml) y agua (0,3 ml) se le añade hidrazina monohidrato (0,71 ml, 14,6 mmol). La mezcla de reacción se calienta a reflujo en una atmósfera de N2 durante 14,5 h y después se añade una disolución de ácido oxálico (0,3 g, 3,3 mmol) en 2-propanol (6 ml). El precipitado resultante se retira por filtración. El filtrado se concentra hasta alcanzar un volumen de ~35 ml y después se enfría para producir N-[6-(4-fluoro-fenil)-3-oxo-2,5dihidro-3H-1,2,4-triazin-4-il]-acetamida en forma de un cristal que se recoge por filtración (0,83 g, 34%). MS: 251 (M+H); 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 10,37 (s, 1H), 10,16 (s, 1H), 7,65-7,79 (m, 2H), 7,16-7,27 (m, 2H), 4,57 (s, 2H), 1,90 (s, 3H).
Etapa 4: A una suspensión de N-[6-(4-fluoro-fenil)-3-oxo-2,5-dihidro-3H-1,2,4-triazin-4-il]-acetamida (0,48 g, 1,9 mmol) en MeOH (5 ml) se le añade HCl acuoso al 37%. La mezcla se calienta a reflujo durante 3 h y después se enfría a ta. La mezcla se basifica con NaOH acuoso 1 M a un valor de pH de ~12. El precipitado resultante se recoge por filtración y se seca para producir 4-amino-6-(4-fluoro-fenil)-4,5-dihidro-2H-1,2,4-triazin-3-ona (0,35 g, 88%). MS: 209 (M+H); 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 10,17 (s, 1H), 7,67-7,75 (m, 2H), 7,18-7,29 (m, 2H), 4,75 (s, 2H), 4,45 (s, 2H).
Etapa 5: A una suspensión de 4-amino-6-(4-fluoro-fenil)-4,5-dihidro-2H-1,2,4-triazin-3-ona (0,26 g, 1,23 mmol), ácido 2-fenil-pirimidina-5-carboxílico (0,25 g, 1,23 mmol) y clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (0,37 g, 1,94 mmol) en DMF (12 ml) se le añade Et3N (0,2 ml, 1,435 mmol) en una atmósfera de N2 y la mezcla de reacción se agita a ta durante 49 h. La mezcla se diluye con EtOAc (120 ml) y se lava sucesivamente con NH4Cl acuoso saturado (2 x 50 ml), agua (2 x 50 ml) y NaCl acuoso saturado (50 ml). La fase orgánica se seca (MgSO4), se
filtra y se concentra al vacío. El residuo se tritura con EtOH (30 ml) para producir [6-(4-fluoro-fenil)-3-oxo-2,5-dihidro3H-1,2,4-triazin-4-il]-amida del ácido 2-fenil-pirimidina-5-carboxílico (0,12 g, 25%). MS: 391 (M+H); 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 11,25 (s, 1H), 10,58 (s, 1H), 9,31 (s, 2H), 8,47 (dd, J = 7,7, 1,8 Hz, 2 H), 7,70-7,86 (m, 2 H), 7,497,67 (m, 3H), 7,18-7,34 (m, 2H), 4,77.
Ejemplo 35
[4-(2-Hidroxi-etil)-piperazin-1-il]-amida del ácido 2-(3-fluoro-fenil)-pirimidina-5-carboxílico
A una disolución de ácido 2-(3-fluoro-fenil)-pirimidina-5-carboxílico (0,28 g, 1,4 mmol) en DCM anhidro (10 ml) a 0ºC se le añade el cloruro de oxalilo (0,18 ml, 1,4 mmol) seguido de la adición de DMF (0,11 ml). La mezcla se agita a 0ºC durante 30 min y después se deja calentar a ta y se agita durante 30 min. La mezcla se concentra al vacío. El residuo se disuelve en DCM anhidro (10 ml). Se añade 2-(4-amino-piperazin-1-il)-etanol (0,145 g, 1 mmol) a ta seguido de la adición de NMP (0,19 ml, 2 mmol). La mezcla se agita a ta durante 2 h y la mezcla después se concentra al vacío. El residuo se tritura en Et2O y el sólido resultante se recoge por filtración para producir [4-(2hidroxi-etil)-piperazin-1-il]-amida del ácido 2-(3-fluoro-fenil)-pirimidina-5-carboxílico (0,16 g). MS: 346 (M+H).
Ejemplo 36
(6-Metil-3-oxo-2,5-dihidro-3H-[1,2,4]triazin-4-il)-amida del ácido 2-(3-fluoro-fenil)-pirimidina-5-carboxílico
A una disolución de ácido 2-(3-fluoro-fenil)-pirimidina-5-carboxílico (0,317 g, 1,45 mmol) en DMF anhidra (5 ml) se le añade 4-amino-6-metil-4,5-dihidro-2H-[1,2,4]triazin-3-ona (0,206 g, 1,45 mmol) seguido de la adición de DMTMM (0,421 g, 1,52 mmol). La mezcla se agita a ta durante una noche. La mezcla se reparte entre una disolución acuosa saturada de NaHCO3 y EtOAc. La fase orgánica se separa, se seca (MgSO4), se filtra y se concentra al vacío para producir (6-metil-3-oxo-2,5-dihidro-3H-[1,2,4]triazin-4-il)-amida del ácido 2-(3-fluoro-fenil)-pirimidina-5-carboxílico (0,306 g) en forma de un sólido. MS: 329 (M+H).
Ejemplo 37
[5-Fluoro-3-(2-hidroxi-2-metil-propil)-indol-1-il]-amida del ácido 2-(3-fluoro-fenil)-pirimidina-5-carboxílico
Etapa 1: Una disolución de ácido (5-fluoro-1H-indol-3-il)-acético (1 g, 5,2 mmol) en MeOH (20 ml) se trata con ácido sulfúrico (20 μl) y se agita a ta durante 1 h. Esta mezcla se trata con NaHCO3 acuoso al 10% (200 μl) y después se concentra al vacío para producir éster metílico del ácido (5-fluoro-1H-indol-3-il)-acético, que se usa en la siguiente etapa sin purificación adicional. MS: 208 (M+H); 1H RMN (300 MHz, CD3OD): δ 3,68 (s, 3H), 3,72 (s, 2H), 6,86 (m, 1H), 7,16 (m, 1H), 7,21 (s, 1H), 7,28 (m, 1H).
Etapa 2: El éster metílico del ácido (5-fluoro-1H-indol-3-il)-acético anterior se disuelve en THF (40 ml), se enfría a 0ºC y se trata con MeMgBr (18,5 ml, 26 mmol, 1,4 M en PhMe/THF (3:1)). La mezcla se agita a ta durante 12 h. Se añade más cantidad de MeMgBr (5 ml, 7 mmol) y la mezcla se agita a ta durante 6 h. La mezcla se vierte sobre hielo/agua, se extrae con EtOAc (100 ml), se seca (Na2SO4), se filtra y se concentra al vacío. El residuo se purifica por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con EtOAc al 20% - 70% en heptano para producir 1-(5-fluoro-1Hindol-3-il)-2-metil-propan-2-ol (0,65 g, 60%). MS: 208 (M+H); 1H RMN (300 MHz, CDCl3): δ 1,28 (s, 6H), 2,87 (s, 2H), 6,94 (m, 1H), 7,14 (m, 1H), 7,26-7,30 (m, 2H).
Etapa 3: Una disolución de 1-(5-fluoro-1H-indol-3-il)-2-metil-propan-2-ol (207 mg, 1 mmol) en DMF (10 ml) se enfría a 0ºC, se trata con NaH (600 mg, 15 mmol, al 60% en aceite mineral) y se agita durante 30 min. Se añade en porciones H2NOSO3H (565 mg, 5 mmol) y la mezcla se calienta a ta durante 2 h. La mezcla se diluye con EtOAc (100 ml), se inactiva con agua, se extrae con EtOAc, se seca (Na2SO4), se filtra y se concentra al vacío para producir
5 1-(1-amino-5-fluoroindol-3-il)-2-metil-propan-2-ol, que se usa en la siguiente etapa sin purificación adicional.
Etapa 4: Una disolución de ácido 2-(3-fluoro-fenil)-pirimidina-5-carboxílico (175 mg, 0,8 mmol) en DCM (5 ml) se trata con DMF (20 μl) y ClCOCOCl (348 μl, 4 mmol) y se agita a ta durante 3 h. Se añade tolueno (10 ml) y la mezcla se concentra al vacío. El residuo se añade a una disolución del 1-(1-amino-5-fluoroindol-3-il)-2-metil-propan-2-ol anterior y Na2CO3 (1 g) en EtOAc/H2O (20 ml, 1:1). La mezcla se agita a ta durante 12 h. Después, la mezcla se
10 diluye con Na2CO3 acuoso saturado y se extrae con EtOAc. La capa orgánica se separa, se seca (Na2SO4), se filtra y se concentra al vacío. El residuo se purifica por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con EtOAc al 30% 50% en heptano para producir [5-fluoro-3-(2-hidroxi-2-metil-propil)-indol-1-il]-amida del ácido 2-(3-fluoro-fenil)pirimidina-5-carboxílico (160 mg, 50%). MS: 423 (M+H); 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ 1,14 (s, 6H), 2,77 (s, 2H), 7,03 (m, 1H), 7,33 (s, 1H), 7,35-7,55 (m, 3H), 7,65 (m, 1H), 8,21 (m, 1H), 8,36 (m, 1H), 9,43 (s, 2H).
15 Ejemplo 38
[5-fluoro-3-(2-hidroxi-2-metilpropil)-indol-1-il]-amida del ácido 2-(3-fluoro-fenil)-4-metil-pirimidin-5-carboxílico ,
Una disolución de ácido 2-(3-fluoro-fenil)-4-metil-pirimidina-5-carboxílico (250 mg, 1,07 mmol) en DCM (10 ml) se
20 enfría a 0ºC, se trata con DMF (20 μl) y ClCOCOCl (280 μl, 3.21 mmol) y se agita a ta durante 20 min. Se añade tolueno (10 ml) y la mezcla se concentra al vacío. El residuo se disuelve en piridina (10 ml) y se trata con DMAP (5 mg) y 1-(1-amino-5-fluoroindol-3-il)-2-metil-propan-2-ol (0,72 mmol). La mezcla se agita a ta durante 12 h. Después, la mezcla se diluye con Na2CO3 acuoso saturado y se extrae con EtOAc. La capa orgánica se separa, se seca (Na2SO4), se filtra y se concentra al vacío. El residuo se purifica por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con
25 EtOAc al 20% - 60% en heptano para producir [5-fluoro-3-(2-hidroxi-2-metil-propil)-indol-1-il]-amida del ácido 2-(3fluoro-fenil)-4-metil-pirimidina-5-carboxílico (218 mg, 70%). MS: 437 (M+H); 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ 1,14 (s, 6H), 2,77 (s, 2H), 3,29 (s, 3H), 7,03 (m, 1H), 7,37 (s, 1H), 7,35-7,55 (m, 3H), 7,65 (m, 1H), 8,19 (m, 1H), 8,34 (m, 1H), 9,22 (s, 1H).
Ejemplo 39
30 [5-fluoro-3-(2-hidroxi-2-metil-propil)-indol-1-il]-amida del ácido 4-metil-2-piridin-2-il-pirimidina-5-carboxílico,
Una disolución de ácido 4-metil-2-piridin-2-il-pirimidina-5-carboxílico (748 mg, 3,48 mmol) en DMF (30 ml) se trata con HATU (1,3 g, 3,48 mmol) y DIPEA (1,2 ml, 6,96 mmol) y la mezcla se agita a ta durante 30 min. Se añade 1-(1amino-5-fluoroindol-3-il)-2-metil-propan-2-ol (2,9 mmol) y la mezcla se agita a 80ºC durante 12 h. La mezcla se
35 diluye con EtOAc, se lava con NH4Cl acuoso saturado y Na2CO3 acuoso saturado, se seca (Na2SO4), se filtra y se concentra al vacío para producir [5-fluoro-3-(2-hidroxi-2-metil-propil)-indol-1-il]-amida del ácido 4-metil-2-piridin-2-ilpirimidina-5-carboxílico (990 mg, 81%). MS: 420 (M+H); 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ 1,13 (s, 6H), 2,75 (s, 2H), 2,85 (s, 3H), 6,84 (m, 1H), 7,24 (m, 1H), 7,37 (m, 1H), 7,53 (m, 1H), 7,95 (s, 1H), 7,98 (m, 1H), 8,44 (m, 1H), 8,76 (m, 1H), 9,15 (s, 1H).
Ejemplo 40 (3-ciano-5-fluoro-indol-1-il)-amida del ácido 2-(3-fluoro-fenil)-4-metil-pirimidina-5-carboxílico
Una disolución de (5-fluoro-indol-1-il)-amida del ácido 2-(3-fluoro-fenil)-4-metil-pirimidina-5-carboxílico (300 mg, 0,82
5 mmol) en THF (8 ml) se enfría a 0ºC, se trata con isocianato de clorosulfonilo (86 μl, 0,99 mmol) y la mezcla se agita a ta durante 1 h. La mezcla se trata con Et3N (138 μl, 0,99 mmol) y se agita durante 1 h. La mezcla se diluye con salmuera y se extrae con EtOAc. La capa orgánica se separa, se seca (Na2SO4), se filtra y se concentra al vacío. El residuo se purifica por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con EtOAc al 25% - 35% en heptano para producir (3-ciano-5-fluoro-indol-1-il)-amida del ácido 2-(3-fluoro-fenil)-4-metil-pirimidina-5-carboxílico (120 mg, 38%). MS: 390
10 (M+H); 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ 2,78 (s, 3H), 7,32 (m, 1H), 7,46 (m, 1H), 7,55 (m, 1H), 7,66 (m, 1H), 7,77 (m, 1H), 8,20 (m, 1H), 8,35 (m, 1H), 8,65 (s, 1H), 9,28 (s, 1H).
Ejemplo 41
[1,2,4]Triazol-4-ilamida del ácido 2-fenil-pirimidina-5-carboxílico
15 A una disolución de ácido 2-fenil-pirimidina-5-carboxílico (300 mg, 1,5 mmol) en DCM (10 ml) se le añaden 1-[3(dimetilamino)propil-3-etilcarbodiimida (316 mg, 1,65 mmol) y N-hidroxibenzotriazol (223 mg, 1,65 mmol) a ta y la mezcla se agita durante 10 min. Se añade 4-amino-4H-1,2,4-triazol (252 mg, 3 mmol) y la mezcla se agita a ta durante 3 días. El precipitado resultante se filtra, se lava con DCM y agua y se seca en una estufa de vacío a 40ºC durante una noche para producir [1,2,4]triazol-4-ilamida del ácido 2-fenil-pirimidina-5-carboxílico (270 mg) en forma
20 de un sólido. MS: 267 (M+H); 1H RMN (300 MHz, DMSO): δ = 7,59 (m, 3H), 8,50 (d, 2H), 8,84 (s, 2H), 9,36 (s, 2H). CI50 = 262,5 nM.
Ejemplo 42
Piperidin-1-ilamida del ácido 2-fenil-pirimidina-5-carboxílico
25 Método A: A una disolución de ácido 2-fenil-pirimidina-5-carboxílico (150 mg, 075 mmol) en DCM (10 ml) se le añaden 1-[3-(dimetilamino)propil-3-etilcarbodiimida (158 mg, 0,83 mmol) y N-hidroxibenzotriazol (112 mg, 0,83 mmol) a ta y la mezcla se agita durante 10 min. Se añade 1-aminopiperidina (150 mg, 1,5 mmol). La mezcla se agita a ta durante una noche. La mezcla se lava con HCl acuoso 2 N (5 ml), NaHCO3 acuoso saturado (5 ml) y agua (5 ml), se seca (Na2SO4), se filtra y se concentra al vacío. El residuo se purifica por cromatografía sobre gel de sílice
30 eluyendo con EtOAc al 10% en heptano para producir piperidin-1-ilamida del ácido 2-fenil-pirimidina-5-carboxílico (125 mg) en forma de un sólido. MS: 290 (M+H).
Método B: Siguiendo procedimientos similares a los del Ejemplo 127 pero sustituyendo éster metílico del ácido 3-{3amino-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidro-pirimidin-5-propiónico por piperidin-1-ilamina , se prepara piperidin-1-il-amida del ácido 2-fenil-pirimidina-5-carboxílico (72%) en forma de un sólido. MS: 283 (M+H); 1H RMN (300 MHz, CDCl3): δ
35 1,35-1,98 (m, 6H), 2,20-3,60 (m, 4H), 6,60-7,17 (d, N-H), 7,52 (s, 3H), 8,52 (s, 2H), 9,07-9,39 (d, 2H).
Siguiendo procedimientos similares a los del Ejemplo 42, pero sustituyendo 1-aminopiperidina por 4-amino-morfolin3-ona, se prepara (3-oxo-morfolin-4-il)-amida del ácido 2-fenil-pirimidina-5-carboxílico en forma de un sólido. MS: 299 (M+H); 1H RMN (300 MHz, DMSO): δ = 3,66 (m, 2H), 4,00 (m, 2H), 4,26 (s, 2H), 7,60 (m, 3H), 8,47 (m, 2H), 9,29 (s, 2H), 11,27 (s, 1H). CI50 = 55 nM.
Ejemplo 44
[4-(2-Hidroxi-etil)-piperazin-1-il]-amida del ácido 2-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-pirimidina4-carboxílico
Etapa 1: A una disolución del éster metílico del ácido 2-metilsulfanil-pirimidina-5-carboxílico 1 (1 g, 5,43 mmol) en DCM (60 ml) se le añade en porciones MCPBA (2,81 g, 16,29 mmol) a ta. La disolución resultante se agita a ta durante una noche. Se añade una disolución de Na2S2O3 (1,6 g) en agua (60 ml). La mezcla se agita a ta durante 20 min. La capa se separa y la capa de agua se extrae con DCM (2 x 20 ml). La capa de DCM combinada se lava con
15 NaHCO3 saturado (3 x 20 ml), se seca (Na2SO4), se filtra y se concentra al vacío para producir éster metílico del ácido 2-metanosulfonil-pirimidina-5-carboxílico en forma de un sólido (1,05 g, 90%). MS: 217 (M+H); 1H RMN (300 MHz, CDCl3): δ 3,41 (s, 3H), 4,06 (s, 3H), 9,44 (s, 2H).
Etapa 2: A una disolución del éster metílico del ácido 2-metanosulfonil-pirimidina-5-carboxílico 2 (2,5 g, 11,56 mmol) en DCM (30 ml) se le añade lentamente una disolución de cianuro de tetrabutilamonio (3,1 g, 11,56 mmol) en agua
20 (30 ml) a ta. La mezcla se agita durante 80 min. La mezcla se lava con agua (2 x 20 ml), se seca (Na2SO4), se filtra y se concentra al vacío. El residuo se purifica por cromatografía en columna eluyendo con EtOAc al 5-60% en heptano para producir éster metílico del ácido 2-ciano-pirimidina-5-carboxílico (1,16 g, 61%) en forma de un sólido. MS: 164 (M+H); 1H RMN (300 MHz, CDCl3): δ 4,05 (s, 3H), 9,37 (s, 2H).
Etapa 3: A una disolución del éster metílico del ácido 2-ciano-pirimidina-5-carboxílico 3 (1 g, 6,13 mmol) en MeOH
25 (20 ml) a ta se le añaden clorhidrato de hidroxilamina (0,64 g, 9,2 mmol) y acetato sódico (0,76 g, 9,2 mmol). La mezcla resultante se calienta a reflujo durante 2 horas. La mezcla se enfría a ta y se concentra al vacío. Al residuo se le añade agua (30 ml) y el sólido se filtra y se lava dos veces con agua. El sólido se seca en una estufa de vacío durante una noche para producir éster metílico del ácido 2-(N-hidroxicarbamimidoil)-pirimidina-5-carboxílico (1,09 g, 91%) en forma de un sólido. MS: 197 (M+H).
30 Etapa 4: A una disolución de éster metílico del ácido 2-(N-hidroxicarbamimidoil)-pirimidina-5-carboxílico (900 mg, 4,59 mmol) en piridina (15 ml) se le añade gota a gota cloruro de acetilo (432 mg, 5,5 mmol). La disolución resultante se agita a ta durante 1 hora y se calienta a reflujo durante 3 h. La disolución se enfría a ta y se concentra al vacío. Al residuo se le añade agua (30 ml) y la mezcla se extrae con EtOAc (3 x 20 ml). La capa orgánica combinada se lava con NaHCO3 saturado, se seca (Na2SO4), se filtra y se concentra al vacío para producir éster metílico del ácido 2-(5
35 metil-[1,2,3]oxadiazo-3-il)-pirimidina-5-carboxílico (900 mg, 89%) en forma de un sólido. MS: 221 (M+H).
Etapa 5: A una disolución de éster metílico del ácido 2-(5-metil-[1,2,3]oxadiazo-3-il)-pirimidina-5-carboxílico (900 mg) en MeOH (20 ml) se le añade una disolución de LiOH (100 mg) en agua (20 ml) a 0ºC. El baño de hielo se retira y la mezcla se agita durante 10 min más. El disolvente se evapora y se añade agua (20 ml). La disolución de agua se lava con éter (2 x 20 ml) y se acidifica con HCl 2 N a un valor de pH de ~3. El precipitado resultante se filtra, se lava
40 con agua y se seca en una estufa de vacío durante una noche para producir ácido 2-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)pirimidina-5-carboxílico (350 mg, 37%) en forma de un sólido. MS: 207 (M+H); 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ 2,73 (s, 3H), 9,39 (s, 2H).
Etapa 6: Siguiendo procedimientos similares a los del Ejemplo 44, pero sustituyendo ácido 2-fenil-pirimidina-5carboxílico por ácido 2-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-pirimidina-5-carboxílico, y sustituyendo 1-aminopiperidina por 2
45 (4-amino-piperazin-1-il)-etanol, se prepara [4-(2-hidroxi-etil)-piperazin-1-il]-amida del ácido 2-(5-metil[1,2,4]oxadiazol-3-il)-pirimidina-5-carboxílico en forma de un sólido. MS: 334 (M+H). CI50 = 461 nM.
Ejemplo 45 Morfolin-4-ilamida del ácido 2-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-pirimidina-5-carboxílico
Siguiendo procedimientos similares a los del Ejemplo 42, pero sustituyendo ácido 2-fenil-pirimidina-5-carboxílico por ácido 2-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-pirimidina-5-carboxílico, y sustituyendo 1-aminopiperidina por morfolina-4ilamina, se prepara morfolin-4-ilamida del ácido 2-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-pirimidina-4-carboxílico en forma de un sólido. MS: 291 (M+H).
Ejemplo 46
N’-(2-Oxo-piperidin-1-il)-amida del ácido 2-fenil-pirimidina-5-carboxílico
Etapa 1: Una mezcla de 5-bromovalerato de metilo (3 g, 15,4 mmol) e hidrazina hidrato (55%, 15,4 mmol) en MeOH (50 ml) se agita a ta durante 18 h. Se añade una disolución de NaOMe (15,4 mmol) en MeOH (10 ml) y la mezcla de reacción se agita a ta durante 18 h. La mezcla de reacción se concentra al vacío. El residuo se tritura con MeOH frío y después se filtra. El filtrado se concentra al vacío. El residuo se pone en una columna SCX (10 g) y la columna se lava con MeOH (3 x 20 ml). El producto se eluye con amoniaco 7 M en MeOH para producir 1-amino-piperidin-2-ona en forma de un aceite. MS: 137 (M+Na).
Etapa 2: A una disolución de ácido 2-fenil-pirimidina-5-carboxílico (100 mg, 0,52 mmol), 1-hidroxibenzotriazol (77 mg, 0,57 mmol), 1-[3-(dimetilamino)propil-3-etilcarbodiimida (111 mg, 0,57 mmol) y DIPEA (0,57 mmol) en DCM (5 ml) se le añade 1-amino-piperidin-2-ona (64 mg, 0,57 mmol) y la mezcla se agita a ta durante 18 h. Se añade DCM (15 ml) y la mezcla se lava con HCl acuoso 0,5 N (25 ml) y salmuera, se seca (Na2SO4,), se filtra y se concentra al vacío. El residuo se purifica por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con EtOAc al 50-100% en heptano para producir N’-(2-oxo-piperidin-1-il)-amida del ácido 2-fenil-pirimidina-5-carboxílico (20 mg) en forma de un sólido. MS: 297 (M+H); 1H RMN (300 MHz, CDCl3): δ 1,96-2,10 (m, 4H), 2,60 (t, 2H), 3,77 (t, 2H), 7,51-7,56 (m, 3H), 8,51 (d, 2H), 9,02 (s a, 1H), 9,16 (s, 2H). CI50 = 55 nM.
Ejemplo 47
(6-Metil-3-oxo-2,5-dihidro-3H-[1,2,4]triazin-4-il)-amida del ácido 2-(3-metoxi-fenil)-pirimidina-5-carboxílico
Etapa 1: Se ponen en un tubo de vidrio éster metílico del ácido 2-metilsulfanil-pirimidina-5-carboxílico (323 mg, 1,75 mmol), tiofeno-2-carboxilato de cobre (I) (501 mg, 2,63 mmol), tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) (202 mg, 0,175 mmol) y ácido 3-metoxifenilborónico (400 mg, 2,63 mmol), se evacua, se rellena con N2, se añade THF anhidro (6 ml) y se calienta durante una noche a 85ºC después de cerrarlo con un tapón. La reacción se enfría a ta, se diluye con EtOAc y se añade hidróxido de amonio. La capa orgánica se separa, se seca (MgSO4), se filtra y se concentra al vacío. El residuo se purifica por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice para producir éster metílico del ácido 2(3-metoxi-fenil)-pirimidina-5-carboxílico (152 mg) en forma de un polvo. MS: 245 (M+H); 1H RMN (CDCl3): δ 4,00 (s, 3H), 4,82 (d, 2H), 7,55 (m, 2H), 8,46 (m, 1H), 8,53 (s, 1H), 9,33 (s, 2H).
Etapa 2: Una mezcla de éster metílico del ácido 2-(3-metoxi-fenil)-pirimidina-5-carboxílico (145 mg, 0,59 mmol), hidróxido de litio monohidrato (49,5 mg, 1,18 mmol), MeOH (1,5 ml), agua (1,5 ml) y THF (1,5 ml) se agita a ta durante 3,5 h. La mezcla de reacción se concentra y se añaden agua (1 ml) y HCl acuoso 1 N (1,2 ml). El producto precipitado se filtra y se seca para producir ácido 2-(3-metoxi-fenil)-pirimidina-5-carboxílico (140 mg). MS: 231 (M+H); 1H RMN (DMSO-d6): δ 4,62 (s, 3H), 7,54 (m, 2H), 8,14 (s, 1H), 8,34 (m, 1H), 8,46 (s, 1H), 9,30 (s, 2H).
Etapa 3: Una mezcla de ácido 2-(3-metoxi-fenil)-pirimidina-5-carboxílico (135 mg, 0,58 mmol), 4-amino-6-metil-4,5dihidro-2H-[1,2,4]triazin-3-ona (76 mg, 0,58 mmol), DMTMM (171 mg, 0,6 mmol) y DMF (3 ml) se agita a ta durante 2 días. Se añade agua (3 ml) y el producto precipitado se filtra, se lava con agua y se seca para producir (6-metil-3oxo-2,5-dihidro-3H-[1,2,4]triazin-4-il)-amida del ácido 2-(3-metoxi-fenil)-pirimidina-5-carboxílico (127 mg). MS: 341 (M+H); 1H RMN (DMSO-d6): δ 1,91 (s, 3H), 4,23 (s, 3H), 4,62 (s, 2H), 7,53 (m, 2H), 8,34 (m, 1H), 8,46 (s, 1H), 9,27 (s, 2H), 9,97 (s, 1H), 11,08 (s, 1H). CI50 = 174,5 nM.
Ejemplo 48
(2,6-Dimetil-3-oxo-2,5-dihidro-3H-1,2,4-triazina-4-il)-amida del ácido 2-fenil-pirimidina-5-carboxílico
Etapa 1: A una disolución de 5-metil-3H-1,3,4-oxadiazol-2-ona (5,509 g, 55,0 mmol) en MeOH (40 ml) se le añade una disolución al 25% en peso de NaOMe en metanol (12,7 ml, 58,8 mmol). La mezcla se agita a ta durante 15 min y después se concentra al vacío. El residuo se añade a una disolución de bromuro de tetrabutilamonio (0,358 g, 1,08 mmol) y cloro-acetona (4,6 ml, 54,9 mmol) en CHCl3 (33 ml) y la mezcla se calienta a reflujo durante 5 h en una atmósfera de N2. La mezcla se enfría a ta y se agita durante una noche. La suspensión resultante se filtra y el filtrado se concentra al vacío. El residuo se purifica sobre una capa de gel de sílice, eluyendo con 2:1:1 de heptano:EtOAc:DCM para producir 5-metil-3-(2-oxo-propil)-3H-1,3,4-oxadiazol-2-ona (7,32 g, 86%) en forma de un sólido cristalino. MS: 157 (M+H); 1H RMN (300 MHz, CDCl3) δ 4,46 (s, 2H), 2,27 (s, 3H), 2,21 (s, 3H).
Etapa 2: A una disolución de 5-metil-3-(2-oxo-propil)-3H-1,3,4-oxadiazol-2-ona (1,518 g, 9,72 mmol) en una mezcla de 2-propanol (8,8 ml) y agua (0,22 ml) se le añade metil hidrazina (0,79 ml, 14,6 mmol). La mezcla de reacción se calienta a reflujo en una atmósfera de N2 durante 4 h y después se añade una disolución de ácido oxálico (0,273 g, 2,92 mmol) en 2-propanol (4 ml). El precipitado resultante se retira por filtración. El filtrado se concentra al vacío y el residuo se disuelve en 2-propanol (25 ml). La disolución se enfría y se añade Et2O. El precipitado se recoge por filtración y se seca para producir N-(2,6-dimetil-3-oxo-2,5-dihidro-3H-1,2,4-triazin-4-il)-acetamida (0,96 g, 54%) en forma de un sólido cristalino. MS: 185 (M+H); 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,28 (s, 1H), 4,18 (s, 2H), 3,28 (s, 3H), 2,02 (s, 3H), 1,95 (s, 2H).
Etapa 3: A una suspensión de N-(2,6-dimetil-3-oxo-2,5-dihidro-3H-1,2,4-triazin-4-il)-acetamida (0,34 g, 1,846 mmol) en MeOH (3 ml) se le añade HCl concentrado (0,25 ml, 2,9 mmol). La mezcla se calienta a reflujo durante 3 h. Después, la mezcla se enfría a 0ºC, se ajusta a un valor de pH de ~12 con NaOH acuoso 1 M (2,9 ml) y se concentra al vacío. Al residuo se le añade CH3CN con agitación y la mezcla se filtra. El filtrado se concentra al vacío. Al residuo se le añade CH3CN con agitación y la mezcla se filtra. El filtrado se concentra al vacío para producir 4-amino-2,6-dimetil-4,5-dihidro-2H-1,2,4-triazin-3-ona (~100%). MS: 143 (M+H); 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 4,63,6 (pico ancho, 2H), 4,02 (s, 2H), 3,29 (s, 3H), 1,95 (s, 3H).
Etapa 4: A una disolución de 4-amino-2,6-dimetil-4,5-dihidro-2H-1,2,4-triazin-3-ona (0,219 g, 1,58 mmol) y ácido 2fenil-pirimidina-5-carboxílico (0,317 g, 1,58 mmol) en DMF seca (10 ml) en una atmósfera de N2 se le añade DMTMM (0,46 g, 1,66 mmol). La mezcla se agita a ta durante 22 h, después se diluye con EtOAc (70 ml) y se lava sucesivamente con una disolución acuosa saturada de NaHCO3 (2 x 10 ml) y salmuera (10 ml). La fase orgánica se seca (MgSO4), se filtra y se concentra al vacío. El residuo se purifica por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con un gradiente de heptano:EtOAc para producir (2,6-dimetil-3-oxo-2,5-dihidro-3H-1,2,4-triazin-4-il)-amida del ácido 2-fenil-pirimidina-5-carboxílico en forma de un sólido (0,28 g, 55%). MS: 325 (M+H); 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 9,24 (s, 2H), 8,45 (dd, J = 7,7, 2,0 Hz, 2 H), 7,52-7,62 (m, 3H), 4,25 (s, 2H), 3,18 (s, 3H), 1,95 (s, 3H).
Ejemplo 49
(6-terc-Butil-3-oxo-2.5-dihidro-3H-1,2,4-triazina-4-il)-amida del ácido 2-fenil-pirimidina-5-carboxílico
Etapa 1: A una disolución de 5-metil-3H-1,3,4-oxadiazol-2-ona (1,01 g, 10,09 mmol) en MeOH (8 ml) se le añade una disolución al 25% en peso de NaOMe en metanol (2,32 ml, 10,8 mmol). La mezcla se agita a ta durante 15 min y 5
después se concentra al vacío. El residuo se añade a una disolución de bromuro de tetrabutilamonio (0,07 g, 0,22 mmol) y 1-cloropinacolona (1,35 ml, 10,07 mmol) en CHCl3 (7 ml), y la mezcla se calienta a reflujo durante 5 h en una atmósfera de N2. La mezcla se enfría a ta y se agita durante el fin de semana a ta. La suspensión resultante se filtra y el filtrado se concentra al vacío para producir 3-(3,3-dimetil-2-oxo-butil)-3H-1,3,4-oxadiazol-2-ona (1,876 g, 94%) en forma de un aceite. MS: 199 (M+H); 1H RMN (300 MHz, CDCl3) δ 4,62 (s, 2H), 2,26 (s, 3H), 1,23 (s, 9H).
Etapa 2: A una disolución de 3-(3,3-dimetil-2-oxo-butil)-3H-1,3,4-oxadiazol-2-ona (0,91 g, 4,59 mmol) en una mezcla de 2-propanol (4 ml) y agua (0,1 ml) se le añade hidrazina monohidrato (0,34 ml, 6,89 mmol). La mezcla de reacción se calienta a reflujo en una atmósfera de nitrógeno durante 5 h y después a la disolución caliente se le añade una disolución de ácido oxálico (0,13 g, 1,38 mmol) en 2-propanol (5 ml). El precipitado resultante se retira mientras permanece caliente por filtración. El filtrado se concentra al vacío y el residuo se purifica sobre una capa de gel de sílice, eluyendo con un gradiente de heptano:EtOAc para producir N-(6-terc-butil-3-oxo-2,5-dihidro-3H-1,2,4-triazin-4il)-acetamida (0,546 g, 56%) en forma de un sólido. MS: 213 (M+H); 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,29 (s, 1H), 7,64 (s, 1H), 4,22 (s, 2H), 2,04 (s, 3H), 1,15 (s, 9H).
Etapa 3: A una suspensión de N-(6-terc-butil-3-oxo-2,5-dihidro-3H-1,2,4-triazin-4-il)-acetamida (0,51 g, 2,40 mmol) en MeOH (5 ml) se le añade HCl concentrado (0,33 ml, 3,84 mmol). La mezcla se calienta a reflujo durante 3 h. Después, la mezcla se enfría a 0ºC, se basifica con NaOH acuoso 1 M (2,9 ml) a un valor de pH de ~12 y se concentra al vacío. Al residuo se le añade EtOH con agitación y la mezcla se filtra. El filtrado se concentra al vacío. Al residuo se le añade CH3CN con agitación y la mezcla se filtra. El filtrado se concentra al vacío para producir 4-amino-6-terc-butil-4,5-dihidro-2H-1,2,4-triazin-3-ona (0,354 g, 84%) en forma de un sólido. MS: 171 (M+H); 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 7,49 (s a, 1H), 4,22 (s a, 2H), 4,06 (s, 2H), 1,15 (s, 9H).
Etapa 4: Siguiendo un procedimiento similar al del Ejemplo 60, etapa 4, pero sustituyendo 4-amino-2,6-dimetil-4,5dihidro-2H-1,2,4-triazin-3-ona por 4-amino-6-terc-butil-4,5-dihidro-2H-1,2,4-triazin-3-ona, se prepara (6-terc-butil-3oxo-2,5-dihidro-3H-1,2,4-triazin-4-il)-amida del ácido 2-fenil-pirimidina-5-carboxílico (74%) en forma de un sólido. MS: 353 (M+H); 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 11,09 (s, 1H), 10,03 (s, 1H), 9,27 (s, 2H), 8,45 (dd, J = 7,7, 2,0 Hz, 2 H), 7,52-7,60 (m, 3H), 4,29 (s, 2H), 1,13 (s, 9H).
Ejemplo 50
(6-Metil-3-oxo-2,5-dihidro-3H-1,2,4-triazina-4-il)-amida del ácido 2-piridin-2-il-pirimidina-5-carboxílico
Etapa 1: A una disolución de 5-metil-3-(2-oxo-propil)-3H-1,3,4-oxadiazol-2-ona (2,052 g, 13,14 mmol) en una mezcla de 2-propanol (12 ml) y agua (0,3 ml) se le añade hidrazina monohidrato (0,96 ml, 19,8 mmol). La mezcla se agita a ta en una atmósfera de N2 durante 15 h y después se calienta a reflujo durante 7 h. A la disolución de reacción caliente se le añade una disolución de ácido oxálico (0,363 g, 4,032 mmol) en 2-propanol (6 ml). El precipitado resultante se retira por filtración a través de un embudo de vidrio sinterizado con porosidad gruesa y el filtrado se concentra al vacío hasta alcanzar un volumen total de aproximadamente 10 ml. La disolución concentrada se enfría a -12ºC y los cristales resultantes se recogen por filtración y se secan para producir N-(6-metil-3-oxo-2,5-dihidro-3H1,2,4-triazin-4-il)-acetamida (1,562 g, 70%). MS: 171 (M+H); 1H RMN (300 MHz, CDCl3) δ 8,10 (s a, 1H), 7,57 (s a, 1H), 4,20 (s, 2H), 2,04 (s, 3H), 1,95 (s, 3H); 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 9,98 (s, 1), 9,74 (s, 1), 4,04 (s, 2), 1,84 (s, 6).
Etapa 2: Siguiendo un procedimiento similar al del Ejemplo 34, etapa 4, pero sustituyendo N-[6-(4-fluoro-fenil)-3-oxo2,5-dihidro-3H-1,2,4-triazin-4-il]-acetamida por N-(6-metil-3-oxo-2,5-dihidro-3H-1,2,4-triazin-4-il)-acetamida, se prepara 4-amino-6-metil-4,5-dihidro-2H-1,2,4-triazin-3-ona (92%) en forma de un sólido. MS: 129 (M+H); 1H RMN (300 MHz, CD3CN) δ 8,25 (s a, 1H), 4,26 (s a, 2H), 3,96 (s, 2H), 1,85 (s, 3H).
Etapa 3: A una disolución de ácido 2-piridin-2-il-pirimidina-5-carboxílico (0,152 g, 0,75 mmol), en DCM seco (3 ml) y DMF (0,9 μl) en un matraz seco en una atmósfera de N2 se le añade cloruro de oxalilo (74 μl, 0,86 mmol). La mezcla de reacción se agita a ta durante 1 h. El disolvente se evapora, se añade tolueno y se evapora tres veces. El residuo se disuelve en DCM seco (3 ml) y se añade una disolución de 4-amino-6-metil-4,5-dihidro-2H-1,2,4-triazin-3-ona (0,77 g, 0,6 mmol) en DCM (5 ml) seguido de la adición de DIPEA (0,14 ml, 0,79 mmol). La mezcla se agita a ta durante una noche y después se concentra al vacío. El residuo se diluye con agua y se ajusta a un valor de pH de ~8,5 con una disolución acuosa saturada de NaHCO3. El precipitado resultante se filtra para producir (6-metil-3-oxo2,5-dihidro-3H-1,2,4-triazina-4-il)amida del ácido 2-piridin-2-il-pirimidina-5-carboxílico (0,043 g, 23%). MS: 312 (M+H); 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 11,11 (s, 1H), 9,95 (s, 1H), 9,31 (s, 2H), 8,78 (d, 1H), 8,45 (d, 1H), 8,01 (t, 1H), 7,58 (dd, 1H), 4,22 (2, 2H), 1,91 (s, 3H).
Ejemplo 51 (6-terc-Butil-3-oxo-2,5-dihidro-3H-1,2,4-triazina-4-il)-amida del ácido 2-(3-fluoro-fenil)-pirimidina-5-carboxílico
Siguiendo un procedimiento similar al del Ejemplo 50, etapa 3, pero sustituyendo cloruro de 2-piridin-2-il-pirimidina-5
5 carbonilo por cloruro de 2-(3-fluoro-fenil)-pirimidina-5-carbonilo, sustituyendo 4-amino-6-metil-4,5-dihidro-2H-1,2,4triazin-3-ona por 4-amino-6-terc-butil-4,5-dihidro-2H-1,2,4-triazin-3-ona, y sustituyendo DIPEA por Et3N, se prepara (6-terc-butil-3-oxo-2,5-dihidro-3H-1,2,4-triazina-4-il)-amida del ácido 2-(3-fluoro-fenil)-pirimidina-5-carboxílico (0,067 g, 61%).MS: 371 (M+H); 1H RMN (300 MHz, CD3OD) δ 9,26 (s, 2H), 8,35 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 8,21 (d, J = 10,3 Hz), 7,55 (c, J = 10,3 Hz, 1 H), 7,30 (t, J = 8,2 Hz, 1H), 4,37 (s, 2H), 1,19 (s, 9H).
10 Ejemplo 52
éster metílico del ácido 3-{2,4-dioxo-3-[(2-fenil-pirimidina-5-carbonil)-amino]-1,2,3,4-tetrahidro-pirimidin-5-il}propiónico,
Una mezcla de ácido 2-fenil-pirimidina-5-carboxílico (1,17 mmol), 1-hidroxibenzotriazol (1,99 mmol) y PS-DCC (1,21
15 mmol/g, 2,34 mmol) en DMF (8 ml) se agita a ta durante 60 min. Se añade éster metílico del ácido 3-{3-amino-2,4dioxo-1,2,3,4-tetrahidro-pirimidin-5-propiónico (1,17 mmol) y la mezcla se agita a ta durante 2-4 días. Se añade trisamina soportada con polímero (PS-trisamina) (4,08 mmol/g, 3,51 mmol) y la mezcla continua en agitación a ta durante 18 horas. El sólido se filtra y se lava con MeOH. El filtrado se concentra. El residuo se purifica por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con EtOAc al 10-60% en hexanos para producir éster metílico del ácido
20 3-{2,4-dioxo-3-[(2-fenil-pirimidina-5-carbonil)-amino]-1,2,3,4-tetrahidro-pirimidin-5-il-propiónico (115 mg, 25%) en forma de un sólido. MS: 397 (M+H) 397; 1H RMN (300 MHz, CDCl3): δ 2,57-2,76 (m, 2H), 2,80-3,00 (m, 2H), 3,64 (s, 3H), 5,30 (a, N-H), 7,37-7,55 (m, 3H), 8,35 (d, 2H), 9,26 (s, 2H).
Ejemplo 53
Ácido 3-{2,4-dioxo-3-[(2-fenil-pirimidina-5-carbonil)-amino]-1,2,3,4-tetrahidro-pirimidin-5-il}-propiónico
25 Se hidroliza éster metílico del ácido 3-{2,4-dioxo-3-[(2-fenil-pirimidina-5-carbonil)-amino]-1,2,3,4-tetrahidro-pirimidin5-il}-propiónico (0,22 mol) con LiOH (0,88 mol) en MeOH/agua/THF (1:1:1) a ta durante una noche. El MeOH y el THF se evaporan al vacío. El residuo se acidifica con HCl acuoso al 5%. El precipitado resultante se recoge y se seca para producir ácido 3-{2,4-dioxo-3-[(2-fenil-pirimidina-5-carbonil)-amino]-1,2,3,4-tetrahidro-pirimidin-5-il}
30 propiónico (40 mg, 48%). MS: 383 (M+H); 1H RMN (300 MHz, CD3OD): δ 2,68-2,77 (m, 2H), 2,98-2,90 (m, 2H), 5,49 (s, N-H), 7,48-7,60 (m, 3H), 8,41-8,56 (m, 2H), 9,32 (s, 2H).
Siguiendo procedimientos similares a los del Ejemplo 52 pero sustituyendo éster metílico del ácido 3-{3-amino-2,4dioxo-1,2,3,4-tetrahidro-pirimidin-5-propiónico por 4-metil-piperazin-1-ilamina, se prepara (4-metil-piperazin-1-il)amida del ácido 2-fenil-pirimidina-5-carboxílico.
Ejemplo 55 Dihidrocloruro de (4-metil-piperazin-1-il)-amida del ácido 2-fenil-pirimidina-5-carboxílico
10 Se disuelve (4-metil-piperazin-1-il)-amida del ácido 2-fenil-pirimidina-5-carboxílico en una disolución de HCl y metanol y el metanol se evapora a sequedad para producir dihidrocloruro (4-metil-piperazin-1-il)-amida del ácido 2fenil-pirimidina-5-carboxílico en forma de un sólido. MS: 298 (M+H).
Siguiendo procedimientos similares a los del Ejemplo 52 pero sustituyendo éster metílico del ácido 3-3-amino-2,4dioxo-1,2,3,4-tetrahidro-pirimidin-5-propiónico por 4-aminomorfolina, se prepara morfolin-4-ilamida del ácido 2-fenilpirimidina-5-carboxílico (71%) en forma de un sólido. MS: 285 (M+H); 1H RMN (300 MHz, CD3OD): δ 2,90-3,00 (m, 2H), 3,80-3,85 (m, 2H), 7,44-7,58 (m, 3H), 8,45-8,53 (m, 2H), 9,18 (s, 2H).
20 Ejemplo 57
[4-(2-Hidroxi-etil)-piperazin-1-il]-amida del ácido 2-fenil-pirimidina-5-carboxílico
Siguiendo procedimientos similares a los del Ejemplo 52 pero sustituyendo éster metílico del ácido 3-{3-amino-2,4dioxo-1,2,3,4-tetrahidro-pirimidin-5-propiónico por 2-(4-amino-piperazin-1-il)-etanol, se prepara [4-(2-hidroxi-etil)
25 piperazin-1-il]-amida del ácido 2-fenil-pirimidina-5-carboxílico (25%) en forma de un sólido. MS: 328 (M+H); 1H RMN (300 MHz, CD3OD): δ 2,65 (t, 2H), 2,80 (a, 2H), 3,04 (a, 2H), 3,73 (t, 2H), 7,24-7,34 (m, H), 7,47-7,57 (m, 3H), 7,627,73 (m, H), 8,43-8,52 (m, 2H), 9,18 (s, 2H).
Ejemplo 58 ((S)-2-Metoximetil)-pirrolidin-1-il]-amida del ácido 2-fenil-pirimidina-5-carboxílico
Siguiendo procedimientos similares a los del Ejemplo 52 pero sustituyendo éster metílico del ácido 3-{3-amino-2,4
5 dioxo-1,2,3,4-tetrahidro-pirimidin-5-propiónico por (S)-2-metoximetil-pirrolidin-1-ilamina, se prepara ((S)-2metoximetil)-pirrolidin-1-il]-amida del ácido 2-fenil-pirimidina-5-carboxílico (63%) en forma de un sólido. MS: 313 (M+H); 1H RMN (300 MHz, CDCl3): δ 1,57-2,1 (m, 4H), 2,70-3,70 (m, 8H), 6,93 (br, 0,4N-H), 7,81 (br, 0,6N-H), 7,50 (m, 3H), 8,48 (m, 2H), 9,10-9,38 (d, 2H).
Ejemplo 59
10 ((R)-2-Metoximetil)-pirrolidin-1-il]-amida del ácido 2-fenil-pirimidina-5-carboxílico
Siguiendo procedimientos similares a los del Ejemplo 52 pero sustituyendo éster metílico del ácido 3-{3-amino-2,4dioxo-1,2,3,4-tetrahidro-pirimidin-5-propiónico por (R)-2-metoximetil-pirrolidin-1-ilamina, se prepara ((R)-2metoximetil)-pirrolidin-1-il]-amida del ácido 2-fenil-pirimidina-5-carboxílico (66%) en forma de un sólido. MS: 313
15 (M+H); 1H RMN (300 MHz, CDCl3): δ 1,57-2,15 (m, 4H), 2,71-3,63 (m, 8H), 6,93 (br, 0,4N-H), 7,71 (br, 0,6N-H), 7,50 (m, 3H), 8,50 (m, 2H), 9,10-9,38 (d, 2H).
Ejemplo 60
(5-Bromo-2,4-dioxo-3,4-dihidro-2H-pirimidin-1-il)-amida del ácido 2-fenil-pirimidina-5-carboxílico
20 Siguiendo procedimientos similares a los del Ejemplo 52 pero sustituyendo éster metílico del ácido 3-{3-amino-2,4dioxo-1,2,3,4-tetrahidro-pirimidin-5-propiónico por 5-bromo-2,4-dioxo-3,4-dihidro-2H-pirimidin-1-ilamina, se prepara (5-bromo-2,4-dioxo-3,4-dihidro-2H-pirimidin-1-il)-amida del ácido 2-fenil-pirimidina-5-carboxílico (34%) en forma de un sólido. MS: 389 (M+H); 1H RMN (300 MHz, CD3OD): δ 7,49-7,62 (m, 3H), 7,98 (a, 3H), 8,23 (s, H), 8,54 (d, 2H), 9,29 (s, 2H). CI50 = 107,5 nM.
25 Ejemplo 61
Pirrol-1-ilamida del ácido 2-fenil-pirimidina-5-carboxílico
Siguiendo procedimientos similares a los del Ejemplo 52 pero sustituyendo éster metílico del ácido 3-{3-amino-2,4dioxo-1,2,3,4-tetrahidro-pirimidin-5-propiónico por pirrol-1-ilamina, se prepara pirrol-1-ilamida del ácido 2-fenil30 pirimidina-5-carboxílico (62%) en forma de un sólido. MS: 265 (M+H); 1H RMN (300 MHz, CDCl3): δ 6,25 (d, 2H),
6,76 (d, 2H), 7,48-7,63 (m, 3H), 8,52 (d, 2H), 8,95-9,60 (br, 2H).
Ejemplo 62 (5-Morfolin-4-ilmetil-2-oxo-oxazolidin-3-il)-amida del ácido 2-fenil-pirimidina-5-carboxílico
Siguiendo procedimientos similares a los del Ejemplo 52 pero sustituyendo éster metílico del ácido 3-{3-amino-2,4
5 dioxo-1,2,3,4-tetrahidro-pirimidin-5-propiónico por 5-morfolin-4-ilmetil-2-oxo-oxazolidin-3-ilamina, se prepara (5-morfolin-4-ilmetil-2-oxo-oxazolidin-3-il)-amida del ácido 2-fenil-pirimidina-5-carboxílico (51%) en forma de un sólido. MS: 384 (M+H); 1H RMN (300 MHz, CD3OD): δ 2,50-2,95 (m, 6H), 3,64-3,85 (m, 5H), 3,98 (t, H), 4,88 (m, H), 7,48-7,60 (m, 3H), 8,49 (d, 2H), 9,16 (s, 2H), 9,37 (br. N-H). CI50 = 20 nM.
Ejemplo 63
10 (4-Ciclopentil-piperazin-1-il]-amida del ácido 2-fenil-pirimidina-5-carboxílico
Siguiendo procedimientos similares a los del Ejemplo 52 pero sustituyendo éster metílico del ácido 3-{3-amino-2,4dioxo-1,2,3,4-tetrahidro-pirimidin-5-propiónico por 4-ciclopentil-piperazin-1-ilamina, se prepara (4-ciclopentilpiperazin-1-il]-amida del ácido 2-fenil-pirimidina-5-carboxílico (67%) en forma de un sólido. MS: 352 (M+H); 1H RMN
15 (300 MHz, CDCl3): δ 1,25-2,00 (m, 8H), 2,00-3,35 (m, 9H), 6,70-7,40 (m, N-H), 7,40-7,60 (m, 3H), 8,50 (s, 2H), 8,869,38 (m,2H).
Ejemplo 64
(2-Oxo-oxazolidin-3-il)-amida del ácido 2-fenil-pirimidina-5-carboxílico
20 Siguiendo procedimientos similares a los del Ejemplo 52 pero sustituyendo éster metílico del ácido 3-{3-amino-2,4dioxo-1,2,3,4-tetrahidro-pirimidin-5-propiónico por hidrocloruro de 2-oxo-oxazolidin-3-ilamina, se prepara (2-oxooxazolidin-3-il)-amida del ácido 2-fenil-pirimidina-5-carboxílico (18%) en forma de un sólido. MS: 285 (M+H); 1H RMN (300 MHz, CD3OD): δ 3,94 (t, 2H), 4,55 (t, 2H), 7,46-7,62 (m, 3H), 8,53 (d, 2H), 9,30 (d, 2H). CI50 = 49 nM.
Ejemplo 65
25 (6-Metil-3-oxo-2,5-dihidro-3H-[1,2,4]triazin-4-il]-amida del ácido 4-metil-2-fenil-pirimidina-5-carboxílico
Siguiendo procedimientos similares a los del Ejemplo 52 pero sustituyendo éster metílico del ácido 3-{3-amino-2,4dioxo-1,2,3,4-tetrahidro-pirimidin-5-propiónico por 6-metil-3-oxo-2,5-dihidro-3H-[1,2,4]triazin-4-ilamina, se prepara (6metil-3-oxo-2,5-dihidro-3H-[1,2,4]triazin-4-il]-amida del ácido 4-metil-2-fenil-pirimidina-5-carboxílico (87%) en forma
de un sólido. MS: 325 (M+H); 1H RMN (300 MHz, CDCl3): δ 1,95 (s, 3H), 3,72 (s, 3H), 4,30 (s, 2H), 7,34-7,58 (m, 4H), 7,72 (a, H), 8,92 (a, H), 8,43 (d, 2H), 8,87 (s, H), 9,46 (a, H).
Se añade cloruro de oxalilo en DCM (2 M, 1,5 ml) a una disolución de ácido 2-fenil-pirimidina-5-carboxílico (200 mg, 2 mmol) en DCM (20 ml) y la mezcla se agita a ta durante 2 h. La disolución de reacción se concentra al vacío. El residuo se disuelve en DCM (20 ml). Se añaden N-amino-indolina (268 mg, 2 mmol) y trietilamina (404 mg, 4 mmol) y la mezcla se agita a ta durante una noche. La mezcla se concentra al vacío y el residuo se purifica por cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con EtOAc al 0-40% en heptano para producir (2,3-dihidroindol-1-il)-amida del ácido 2-fenil-pirimidina-5-carboxílico (195 mg, 31%) en forma de un sólido. MS: 317 (M+H); 1H RMN (300 MHz, CD3OD): δ 3,07 (t, 2H), 3,77 (t, 2H), 6,76 (m, H), 6,82-6,95 (m, H) 7,09-7,24 (m, 2H), 7,54-7,63 (m, 3H), 8,52 (d, 2H), 9,28 (s, 2H) y (indol-1-il)-amida del ácido 2-fenil-pirimidina-5-carboxílico (10 mg, 2%). MS: 315 (M+H). CI50 = 2 nM.
Ejemplo 67
Éster metílico del ácido {4-[2-fenil-pirimidina-5-carbonil)-amino]-piperazin-1-il}-acético
Etapa 1: Siguiendo procedimientos similares a los del Ejemplo 52 pero sustituyendo éster metílico del ácido 3-{3amino-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidro-pirimidin-5-propiónico por piperazin-1-ilamina, se prepara piperazin-1-il-amida del ácido 2-fenil-pirimidina-1-carboxílico.
Etapa 2: Se disuelve piperazin-1-il-amida del ácido fenil-pirimidina-5-carboxílico en una disolución de HCl y metanol y el metanol se evapora a sequedad para producir dihidrocloruro de piperazin-1-il-amida del ácido 2-fenil-pirimidina5-carboxílico en forma de un sólido.
Etapa 3: Una disolución suspendida de dihidrocloruro de piperazin-1-ilamida del ácido 2-fenil-pirimidina-5-carboxílico (0,5 mmol), bromoacetato de metilo (0,5 mmol) y Na2CO3 (2,5 mmol) en THF húmedo (20 ml) se agita a ta durante 20 h. La mezcla se concentra al vacío. El residuo se purifica por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con metanol al 1-5% en DCM para producir éster metílico del ácido {4-[2-fenil-pirimidina-5-carbonil)-amino]-piperazin-1il}-acético (135 mg, 76%) en forma de un sólido. MS: 356 (M+H); 1H RMN (300 MHz, CDCl3): δ 2,60-3,18 (m, 8H), 3,18-3,35 (d, 2H), 3,74 (s, 3H), 6,67 (a, 0,5 N-H) 7,03 (a, 0,5 N-H), 7,46-7,60 (m, 3H), 8,50 (d, 2H), 9,21 (d, 2H).
Ejemplo 68
(4-Cianometil-piperazin-1-il)-amida del ácido 2-fenil-pirimidina-5-carboxílico
Una disolución de dihidrocloruro de piperazin-1-ilamida del ácido 2-fenil-pirimidina-5-carboxílico (0,29 mmol), bromoacetonitrilo (0,29 mmol) y Na2CO3 (1,46 mmol) en THF húmedo (8 ml) se agita a ta durante una noche. La mezcla de reacción resultante se filtra y el filtrado se concentra al vacío. El residuo se purifica por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con metanol al 1-2% en DCM para producir (4-cianometil-piperazin-1-il)-amida del ácido 2-fenil-pirimidina-5-carboxílico (38 mg, 40%) en forma de un sólido. MS: 323 (M+H); 1H RMN (300 MHz, CDCl3): δ 2,60-3,30 (m, 8H), 3,55 (s, 2H), 6,63 (a, 0,5 N-H), 7,14 (a, 0,5 N-H), 7,52 (s, 3H), 8,53 (d, 2H), 9,06-9,38 (m, 2H).
Ejemplo 69 2-{4-[(2-Fenil-pirimidina-5-carbonil)-amino]-piperazin-1-il}-etil éster del ácido acético
Una disolución de [4-(2-hidroxi-etil)-piperazin-1-il]-amida del ácido 2-fenil-pirimidina-5-carboxílico (0,21 mmol) y
5 cloruro de acetilo (1,06 mmol) en piridina (4 ml) se agita a 80ºC durante una noche. La mezcla de reacción resultante se filtra y el filtrado se concentra al vacío. El residuo se disuelve en EtOAc (10 ml), se lava con agua (10 ml), Na2CO3 al 10% (10 ml) y salmuera (10 ml), se seca (Na2SO4), se filtra y se concentra al vacío. El residuo se purifica por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con metanol al 0-5% en DCM para producir 2-{4-[(2-fenil-pirimidina-5carbonil)-amino]-piperazin-1-il)-etil éster del ácido acético (12 mg, 15%) en forma de un sólido. MS: 370 (M+H); 1H
10 RMN (300 MHz, CDCl3): δ 2,08 (s, 3H), 2,42-3,20 (m, 8H), 3,20-3,80 (m, 3H), 4,10-4,52 (m, 2H) 7,42-7,65 (m, 3H), 8,52 (m, 2H), 9,07-9,38 (d, 2H).
Ejemplo 70
(4-Acetil-piperazin-1-il)-amida del ácido 2-fenil-pirimidina-5-carboxílico
15 Una disolución de dihidrocloruro de piperazin-1-ilamida del ácido 2-fenil-pirimidina-5-carboxílico (0,43 mmol), cloruro de acetilo (1,28 mmol) y Et3N (1,72 mmol) en DMF (8 ml) se agita a ta durante una noche y la mezcla se concentra al vacío. El residuo se disuelve en EtOAc (15 ml), se lava con agua y salmuera, se seca (Na2SO4), se filtra y se concentra al vacío. El residuo se tritura con éter para producir (4-acetil-piperazin-1-il)-amida del ácido 2-fenil
20 pirimidina-5-carboxílico (98 mg, 71%) en forma de un sólido. MS: 326 (M+H); 1H RMN (300 MHz, CDCl3): δ 2,12 (s, 3H), 2,92-3,10 (m, 4H), 3,40-4,10 (m, 4H), 7,43-7,60 (m, 3H), 7,75 (a, N-H), 8,52 (m, 2H), 9,11-9,38 (a, 2H).
Ejemplo 71
[4-(2-Oxo-tetrahidro-furan-3-il)-piperazin-1-il]-amida del ácido 2-fenil-pirimidina-5-carboxílico
25 Una disolución de dihidrocloruro de piperazin-1-ilamida del ácido 2-fenil-pirimidina-5-carboxílico (0,45 mmol) y bromo-dihidro-furan-2-ona (1,8 mmol) en DMF (10 ml) se agita en una atmósfera de N2 a 0ºC durante 15 min, después se añade NaH (al 60%, 1,8 mmol) y la mezcla se calienta a ta y se agita durante una noche. La mezcla se inactiva con agua y se extrae con EtOAc. La capa orgánica se seca (MgSO4), se filtra y se concentra al vacío. El residuo se purifica por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con metanol al 0-2% en DCM para dar [4-(2-oxo
30 tetrahidro-furan-3-il)-piperazin-1-il]-amida del ácido 2-fenil-pirimidina-5-carboxílico (120 mg, 73%) en forma de un sólido. MS: 368 (M+H); 1H RMN (300 MHz, CDCl3): δ 2,34 (s, 2H), 2,50-3,30 (m, 8H), 3,42-3,70 (m, H), 4,17-4,50 (m, 2H), 7,34-7,68 (m, 3H), 8,50 (d, 2H), 9,06-9,38 (d, 2H). CI50 = 26 nM.
Ejemplo 72 [4-(2,2,2-Trifluoro-acetil)-piperazin-1-il]-amida del ácido 2-fenil-pirimidina-5-carboxílico
Una disolución de dihidrocloruro de piperazin-1-ilamida del ácido 2-fenil-pirimidina-5-carboxílico (0,36 mmol), anhídrido trifluoroacético (1,08 mmol) y Et3N (1,44 mmol) en DMF (8 ml) se agita en una atmósfera de N2 a ta durante una noche. La mezcla de reacción se concentra al vacío. El residuo se disuelve en EtOAc (15 ml), se lava con agua (10 ml) y salmuera (15 ml), se seca (Na2SO4), se filtra y se concentra al vacío. El residuo se tritura con éter para dar [4-(2,2,2-trifluoro-acetil)-piperazin-1-il]-amida del ácido 2-fenil-pirimidina-5-carboxílico (136 mg, ~100%) en forma de un sólido. MS: 380 (M+H); 1H RMN (300 MHz, CDCl3): δ 2,95-3,40 (s, 4H), 3,60-4,10 (m, 4H), 7,41-7,68 (m, 3H), 8,52 (d, 2H), 9,03-9,40 (a, 2H). CI50 = 57 nM.
Ejemplo 73
[4-(2-Metoxi-etil)-piperazin-1-il]-amida del ácido 2-fenil-pirimidina-5-carboxílico
Etapa 1: A una disolución suspendida de [4-(2-hidroxi-etil)-piperazin-1-il]-amida del ácido 2-fenil-pirimidina-5carboxílico (0,83 mmol) en DCM (8 ml) en una atmósfera de N2 se le añaden una disolución de Et3N (2,67 mmol) en DCM (1 ml), una disolución de N,N-dimetil-4-aminopiridina (0,2 mmol) en DCM (1 ml) y una disolución de dicarbonato de di-terc-butilo (1,48 mmol) en DCM (1 ml) a ta. La mezcla resultante se agita a ta durante 3 h y después se concentra al vacío. El residuo se purifica por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con etanol al 6% en EtOAc para producir éster terc-butílico del ácido [4-(2-metoxi-etil)-piperazin-1-il]-(2-fenil-pirimidina-5-carbonil)carbámico (70 mg, 20%) en forma de un sólido. MS: 428 (M+H).
Etapa 2: Una disolución de éster terc-butílico del ácido [4-(2-metoxi-etil)-piperazin-1-il]-(2-fenil-pirimidina-5-carbonil)carbámico (0,21 mmol), NaH (al 60%, 0,66 mmol) y yodometano (0,63 mmol) en DMF (8 ml) se agita en una atmósfera de N2 a ta durante una noche. La mezcla de reacción se inactiva con agua y se extrae con EtOAc. La capa orgánica se separa, se seca (Na2SO4), se filtra y se concentra al vacío. El residuo se purifica por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con metanol al 0-2% en DCM para producir [4-(2-metoxi-etil)-piperazin-1-il]-amida del ácido 2-fenil-pirimidina-5-carboxílico (32 mg, 44%) en forma de un sólido. MS: 342 (M+H).
Ejemplo 74
[4-(2-Morfolin-4-il-2-oxo-etil)-piperazin-1-il]-amida del ácido 2-fenil-pirimidina-5-carboxílico
Una disolución de dihidrocloruro de piperazin-1-ilamida del ácido 2-fenil-pirimidina-5-carboxílico (0,43 mmol) y NaH (al 60%, 2,15 mmol) en DMF (10 ml) se agita en una atmósfera de N2 a ta durante 20 min. Se añade 2-cloro-1morfolin-4-il-etanona (0,65 mmol) y la mezcla de reacción se agita a ta durante una noche. La mezcla de reacción se inactiva con agua y se extrae con EtOAc. La capa orgánica se separa, se seca (Na2SO4), se filtra y se concentra al vacío. El residuo se purifica por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con metanol al 0-4% en DCM para producir [4-(2-morfolin-4-il-2-oxo-etil)-piperazin-1-il]-amida del ácido 2-fenil-pirimidina-5-carboxílico (24 mg, 14%) en forma de un sólido. MS: 411 (M+H); 1H RMN (300 MHz, CDCl3): δ 2,85-3,10 (m, 2H), 3,60-4,00 (m, 12H), 4,46 (d, 2H), 4,84 (s, 2H), 7,44-7,62 (m, 3H), 8,34-8,58 (m, 2H), 9,20-9,38 (d, 2H). CI50 = 831,5 nM.
Ejemplo 75 (2,3-Dihidro-indol-1-il)-amida del ácido 2-(3-fluoro-fenil)-pirimidina-5-carboxílico
Siguiendo procedimientos similares a los del Ejemplo 52 pero sustituyendo ácido 2-fenil-4-il-pirimidina-5-carboxílico
5 por ácido 2-(3-fluoro-fenil)-pirimidina-5-carboxílico, y sustituyendo éster metílico del ácido 3-{3-amino-2,4-dioxo1,2,3,4-tetrahidro-pirimidin-5-propiónico por 2,3-dihidro-indol-1-ilamina, se prepara (2,3-dihidro-indol-il)-amida del ácido 2-(3-fluoro-fenil)-pirimidina-5-carboxílico (83%) en forma de un sólido. MS: 335 (M+H); 1H RMN (300 MHz, CDCl3): δ 3,00 (s, 2H), 3,70 (s, 2H), 6,53-7,34 (m, 5H), 7,45 (s, H), 8,00-8,38 (m, 2H), 9,20 (s, 2H). CI50 = 3 nM.
Ejemplo 76
10 Piperadin-1-il-amida del ácido 2-(3-fluoro-fenil)-pirimidina-5-carboxílico
Siguiendo procedimientos similares a los del Ejemplo 52 pero sustituyendo ácido 2-fenil-4-il-pirimidina-5-carboxílico por ácido 2-(3-fluoro-fenil)-pirimidina-5-carboxílico, y sustituyendo éster metílico del ácido 3-{3-amino-2,4-dioxo1,2,3,4-tetrahidro-pirimidin-5-propiónico por piperidin-1-ilamina, se prepara piperidin-1-il-amida del ácido 2-(3-fluoro
15 fenil)-pirimidina-5-carboxílico (71%) en forma de un sólido. MS: 301 (M+H); 1H RMN (300 MHz, CDCl3): δ 1,20-2,00 (m, 6H), 2,20-3,60 (m, 4H), 6,97-7,30 (m, H), 7,34-7,56 (m, H), 8,06-8,38 (m, 2H), 9,00-9,38 (d, 2H). CI50 = 19,5 nM.
Ejemplo 77
(6-metil-3-oxo-2,5-dihidro-3H-[1,2,4]triazin-4-il)-amida del ácido 2-(4-metoxi-fenil)-pirimidina-5-carboxílico
20 Etapa 1: Siguiendo procedimientos similares a los del Ejemplo 47, etapa 1, pero sustituyendo ácido 3metoxifenilborónico por ácido 4-metoxifenilborónico, se prepara éster metílico del ácido 2-(4-metoxi-fenil)-pirimidina5-carboxílico.
Etapa 2: Siguiendo procedimientos similares a los del Ejemplo 47, etapa 2, pero sustituyendo éster metílico del ácido 2-(3-metoxi-fenil)-pirimidina-5-carboxílico por éster metílico del ácido 4-(2-metoxi-fenil)-pirimidina-5-carboxílico, se
25 prepara ácido 2-(4-metoxi-fenil)-pirimidina-5-carboxílico.
Etapa 3: Siguiendo procedimientos similares a los del Ejemplo 47, etapa 3, pero sustituyendo ácido 2-(3-metoxifenil)-pirimidina-5-carboxílico por ácido 4-(2-metoxi-fenil)-pirimidina-5-carboxílico, se prepara (6-metil-3-oxo-2,5dihidro-3H-[1,2,4]triazin-4-il)-amida del ácido 2-(4-metoxi-fenil)-pirimidina6-carboxílico. MS: 341 (M+H); 1H RMN (DMSO-d6): δ 1,91 (s, 3H), 3,86 (s, 3H), 4,22 (s, 2H), 7,12 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,95 (s, 1H), 8,42 (d, J = 8,6 Hz, 1H),
30 9,21 (s, 2H), 9,95 (s, 1H), 11,02 (s, 1H).
Ejemplo 78 (Hexahidro-ciclopenta[c]pirrol-2-il)-amida del ácido 2-fenil-pirimidina-5-carboxílico
Siguiendo procedimientos similares a los del Ejemplo 52 pero sustituyendo éster metílico del ácido 3-{3-amino-2,4
5 dioxo-1,2,3,4-tetrahidro-pirimidin-5-propiónico por hexahidro-ciclopenta[c]pirrol-2-ilamina, se prepara (hexahidrociclopenta[c]pirro-2-il)-amida del ácido 2-(3-fluoro-fenil)-pirimidina-5-carboxílico (39%) en forma de un sólido. MS: 309 (M+H); 1H RMN (300 MHz, CDCl3): δ 1,20-1,90 (m, 6H), 2,40-3,50 (m, 6H), 6,94 (s, N-H), 7,52 (s, 3H), 8,50 (s, 2H), 9,08-9,38 (d, 2H).
10 Ejemplo 79
(2,3-Dihidro-indol-1-il)-amida del ácido 4-metil-2-fenil-pirimidina-5-carboxílico
Siguiendo procedimientos similares a los del Ejemplo 52 pero sustituyendo ácido 2-fenil-4-il-pirimidina-5-carboxílico por cloruro del ácido 4-metil-2-fenil-pirimidina-5-carboxílico, y sustituyendo éster metílico del ácido 3-{3-amino-2,4
15 dioxo-1,2,3,4-tetrahidro-pirimidin-5-propiónico por 2,3-dihidro-indol-1-ilamina, se prepara (2,3-dihidro-indol-1-il)amida del ácido 4-metil-2-fenil-pirimidina-5-carboxílico (80%) en forma de un sólido. MS: 331 (M+H); 1H RMN (300 MHz, CDCl3): δ 2,69 (s, 3H), 2,74-3,10 (m, 2H), 3,64 (t, 2H), 6,58-6,97 (m, 2H), 7,03-7,30 (m, 2H), 7,49 (s, 3H), 7,96 (s, N-H), 8,44 (s, 2H), 8,72 (d, 2H). CI50 = 5,5 nM.
Ejemplo 80
20 Pirrolidin-1-il-amida del ácido 2-fenil-pirimidina-5-carboxílico
Siguiendo procedimientos similares a los del Ejemplo 52 pero sustituyendo éster metílico del ácido 3-{3-amino-2,4dioxo-1,2,3,4-tetrahidro-pirimidin-5-propiónico por hidrocloruro de pirrolidin-1-ilamina, se prepara pirrolidin-1-il-amida del ácido 2-(3-fluoro-fenil)-pirimidina-5-carboxílico (67%) en forma de un sólido. MS: 269 (M+H); 1H RMN (300 MHz,
25 CDCl3): δ 1,70-2,20 (m, 4H), 2,70-3,46 (m, 4H), 7,55 (s, 3H), 8,42-8,67(m, 2H), 9,14-9,49(t, 2H).
Ejemplo 81
(2,6-Dimetil-piperidin-1-il)-amida del ácido 2-fenil-pirimidina-5-carboxílico
Siguiendo procedimientos similares a los del Ejemplo 52 pero sustituyendo éster metílico del ácido 3-{3-amino-2,430 dioxo1,2,3,4-tetrahidro-pirimidin-5-propiónico por 2,6-dimetil-piperidin-1-ilamina, se prepara (2,6-dimetil-piperidin-1il)-amida del ácido 2-fenil-pirimidina-5-carboxílico (69%) en forma de un sólido. MS: 311 (M+H); 1H RMN (300 MHz, CDCl3): δ 0,95-1,24 (m, 6H), 1,24-1,87 (m, 6H), 1,88-3,60 (m, 2H), 6,35 (a, N-H), 7,53 (s, 3H), 8,52 (s, 2H), 9,109,73 (m, 2H).
Ejemplo 82 (4-Ciclopentil-piperazin-1-il)-amida del ácido 2-(3-fluoro-fenil)-pirimidina-5-carboxílico
Siguiendo procedimientos similares a los del Ejemplo 52 pero sustituyendo ácido 2-fenil-4-il-pirimidina-5-carboxílico por ácido 2-(3-fluoro-fenil)-pirimidina-5-carboxílico, y sustituyendo éster metílico del ácido 3-{3-amino-2,4-dioxo1,2,3,4-tetrahidro-pirimidin-5-propiónico por 4-ciclopentil-piperazin-1-ilamina, se prepara (4-ciclopentil-piperazin-1-il
10 amida del ácido 2-(3-fluoro-fenil)-pirimidina-5-carboxílico (64%) en forma de un sólido. MS: 370 (M+H).
Ejemplo 83
(2-Metil-2,3-dihidro-indol-1-il)-amida del ácido 2-fenil-pirimidina-5-carboxílico
Siguiendo procedimientos similares a los del Ejemplo 52 pero sustituyendo éster metílico del ácido 3-{3-amino-2,4
15 dioxo-1,2,3,4-tetrahidro-pirimidin-5-propiónico por 2-metil-2,3-dihidro-indol-1-ilamina, se prepara (2-metil-2,3-dihidroindol-1-il)-amida del ácido 2-fenil-pirimidina-5-carboxílico (32%) en forma de un sólido. MS: 331 (M+H); 1H RMN (300 MHz, CDCl3): δ 1,05 (m, 3H), 2,50-2,79 (m, H), 3,03-3,24 (m, H), 3,40-3,58 (m, 0,5H), 3,92 (a, 0,5H), 6,67 (d, 0,5N-H), 6,77-7,33 (m, 4H), 7,51 (m, 3H), 7,98 (s, 0,5N-H), 8,52 (m, 2H), 9,23 (d, 2H). CI50 = 4 nM.
Ejemplo 84
20 (2-metil-2,3-dihidro-indol-1-il)amida del ácido 2-(3-fluoro-fenil)pirimidina-5-carboxílico
Siguiendo procedimientos similares a los del Ejemplo 52 pero sustituyendo el ácido 2-fenil-4-il-pirimidina-5carboxílico por ácido 2-(3-fluoro-fenil)-pirimidina-5-carboxílico, y sustituyendo el éster metílico del ácido 3-{3-amino2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidro-pirimidin-5-propiónico por 2-metil-2,3-dihidro-indol-1-ilamina, se prepara (2-metil-2,3
25 dihidro-indol1-il)-amida del ácido 2-(3-fluoro-fenil)-pirimidina-5-carboxílico (31%) en forma de un sólido. MS: 349 (M+H); 1H RMN (300 MHz, CDCl3): δ 1,00-1,48 (m, 3H), 2,43-2,78 (m, 2H), 3,32-4,06 (m, H), 6,50-6,93 (m, 1,5H), 6,93-7,34 (m, 4H), 7,34-7,54 (d, H), 8,05-8,32 (m, 2H), 8,56 (s, 0,5N-H), 9,17 (d, 2H). CI50 = 4 nM.
Ejemplo 85
(5-Fluoro-indol-1-il)-amida del ácido 2-fenil-pirimidina-5-carboxílico
Etapa 1: Una disolución de 5-fluoro-1H-indol (16,9 mmol) y terc-butóxido potásico (33,8 mmol) en DMF (76 ml) se agita a ta en una atmósfera de N2 durante 2 h. Se añade gota a gota NH2Cl 0,15 M en éter (169,2 ml) durante 15 minutos a ta. La mezcla de reacción se agita a ta durante 2 h, después se inactiva con una disolución acuosa al 10% de Na2S2O3 y se extrae con éter. La capa orgánica se separa, se seca (Na2SO4), se filtra y se concentra al vacío. El residuo se purifica por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con EtOAc al 60-80% en heptano para producir 5fluoro-indolo-1-ilamina (751 mg, 30%) en forma de un sólido. 1H RMN (300 MHz, CDCl3): δ 4,80 (a, 2N-H), 6,38 (d, H), 7,00 (m, H), 7,19-7,43 (m, 3H).
5 Etapa 2: Se añade dietil-iso-propilamina (2,30 mmol) a una disolución agitada de cloruro del ácido 2-fenil-pirimidina5-carboxílico (1,15 mmol) y 5-fluor-indol-1-ilamina (1,15 mmol) en DCM (20 ml) a ta. La mezcla de reacción se agita a ta durante una noche y se concentra al vacío. El residuo se disuelve en EtOAc (30 ml), después se lava con HCl al 5% (10 ml), agua (10 ml) y salmuera (10 ml), se seca (Na2SO4), se filtra y se concentra al vacío. El residuo se purifica por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con EtOAc al 10-40% en heptano para producir (5-fluoro
10 indol-1-il)-amida del ácido 2-fenil-pirimidina-5-carboxílico (185 mg, 49%) en forma de un sólido. MS: 333 (M+H); 1H RMN (300 MHz, CDCl3): δ 6,56 (s, H) 7,02 (m, H), 7,10-7,38 (m, 4H), 7,55 (s, 3H), 8,53 (s, 2H), 8,70-9,40 (a, 2H). CI50 = 3 nM.
Ejemplo 86
(2,3-Dihidro-indol-1-il)-amida del ácido 2-piridin-2-il-pirimidina-5-carboxílico
Siguiendo procedimientos similares a los del Ejemplo 52 pero sustituyendo el ácido 2-fenil-4-il-pirimidina-5carboxílico por ácido 2-piridin-2-il-pirimidina-5-carboxílico, y sustituyendo éster metílico del ácido 3-{3-amino-2,4dioxo-1,2,3,4-tetrahidro-pirimidin-5-propiónico por 2,3-dihidro-indol-1-ilamina, se prepara (2,3-dihidro-indol-1-il)amida del ácido 2-piridin-2-il-pirimidina-5-carboxílico (98%) en forma de un sólido. MS: 318 (M+H); 1H RMN (300
20 MHz, CDCl3): δ 2,85-3,20 (m, 2H), 3,77 (t, 2H), 6,76 (d, 0,5N-H), 6,82-7,49 (m, 4H), 7,46 (d, H), 7,89 (d, H), 8,07 (a, 0,5N-H), 8,57 (m, H), 8,84 (d, H), 9,30 (s, 2H). CI50 = 3 nM.
Ejemplo 87
Indol-1-il-amida del ácido 2-piridin-2-il-pirimidina-5-carboxílico
25 Una disolución suspendida de (2,3-dihidro-indol-1-il)-amida del ácido 2-piridin-2-il-pirimidina-5-carboxílico (0,28 mmol) y MnO2 (1,42 mmol) en DCM (8 ml) se agita a ta durante 2 h. La mezcla de reacción se filtra y el filtrado se concentra al vacío. El residuo se purifica por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con metanol al 0-5% en DCM para producir indol-1-il-amida del ácido 2-piridin-2-il-pirimidina-5-carboxílico (45 mg, 50%) en forma de un sólido. MS: 316 (M+H); 1H RMN (300 MHz, CDCl3): δ 6,48 (s, H), 6,72-7,48 (m, 5H), 7,56 (s, H), 7,88 (s, H), 8,52 (a,
30 2H), 9,08 (a, 2H), 11,56 (a, N-H). CI50 = 4,5 nM.
Ejemplo 88
Indol-1-il-amida del ácido 2-(3-fluoro-fenil)-pirimidina-5-carboxílico
Una disolución suspendida de (2,3-dihidro-indol-1-il)-amida del ácido 2-(3-fluoro-fenil)-pirimidina-5-carboxílico (0,39
35 mmol) y MnO2 (1,95 mmol) en DCM (10 ml) se agita a ta durante 40 min. La mezcla de reacción se filtra y el filtrado se concentra al vacío. El residuo se purifica por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con EtOAc al 0-40% en heptano para producir indol-1-il-amida del ácido 2-(3-fluoro-fenil)-pirimidina-5-carboxílico (70 mg, 54%) en forma de un sólido. MS: 333 (M+H); 1H RMN (300 MHz, CDCl3): δ 6,60 (s, H), 7,10 (d, H), 7,14-7,46 (m, 4H), 7,50 (a, H), 7,64 (d, H), 8,37 (d, 2H), 8,60-9,40 (a, 3H). CI50 = 5 nM.
Ejemplo 89 (2,3-dihidro-indol-1-il)-amida del ácido 2-(3-fluoro-fenil)-4-metil-pirimidina-5-carboxílico
5 Siguiendo procedimientos similares a los del Ejemplo 52 pero sustituyendo el ácido 2-fenil-4-il-pirimidina-5carboxílico por ácido 2-(3-fluoro-fenil)-4-metil-pirimidina-5-carboxílico, y sustituyendo el éster metílico del ácido 3-{3amino-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidro-pirimidin-5-propiónico por 2,3-dihidro-indol-1-ilamina, se prepara (2,3-dihidroindol-1-il)-amida del ácido 2-(3-fluoro-fenil)-4-metilpirimidina-5-carboxílico (91%) en forma de un sólido. MS: 349
10 (M+H); 1H RMN (300 MHz, CDCl3): δ 2,77-3,08 (m, 2H), 3,09-3,80 (m, 2H), 6,75-7,00 (m, 2H), 7,04-7,32 (m, 3H), 7,44 (c, H), 8,06-8,31 (m, 2H), 8,51 (d, 2H). CI50 = 23 nM.
Ejemplo 90
(2-Metil-2,3-dihidro-indol-1-il)-amida del ácido 2-(3-fluoro-fenil)-4-metil-pirimidina-5-carboxílico
15 Siguiendo procedimientos similares a los del Ejemplo 52 pero sustituyendo ácido 2-fenil-4-il-pirimidina-5-carboxílico por ácido 2-(3-fluoro-fenil)-4-metil-pirimidina-5-carboxílico, y sustituyendo éster metílico del ácido 3-{3-amino-2,4dioxo-1,2,3,4-tetrahidro-pirimidin-5-propiónico por 2-metil-2,3-dihidro-indol-1-ilamina, se prepara (2-metil-2,3-dihidroindol-1-il)-amida del ácido 2-(3-fluoro-fenil)-4-metil-pirimidina-5-carboxílico (94%) en forma de un sólido. MS: 363 (M+H); 1H RMN (300 MHz, CDCl3): δ 1,00-1,50 (d, 3H), 2,30-2,80 (m, 4H), 3,01 (m, H), 3,26-3,96 (m, H), 6,45-7,00
20 (m, 2H), 7,00-7,30 (m, 3H), 7,41 (c, H), 7,97-8,28 (m, 2H), 8,68 (d, H).
Ejemplo 91
(2-Metil-indol-1-il)-amida del ácido 2-(3-fluoro-fenil)-pirimidina-5-carboxílico
Una disolución suspendida de (2-metil-2,3-dihidro-indol-1-il)-amida del ácido 2-(3-fluoro-fenil)-pirimidina-5-carboxílico
25 (0,98 mmol) y MnO2 (4,88 mmol) en DCM (15 ml) se agita a ta durante 2 h. La mezcla de reacción se filtra y el filtrado se concentra al vacío. El residuo se purifica por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con EtOAc al 040% en heptano para producir (2-metil-indol-1-il)-amida del ácido 2-(3-fenil)-pirimidina-5-carboxílico (230 mg, 97%) en forma de un sólido. MS: 347 (M+H); 1H RMN (300 MHz, CDCl3): δ 2,08-2,40 (m, 3H), 6,27 (s, H), 6,95-7,35 (m, 4H), 7,36-7,65 (m, 2H), 8,20-8,44 (m, 2H), 8,49-9,20 (d, 2H). CI50 = 6 nM.
Ejemplo 92 Indol-1-ilamida del ácido 2-(3-fluoro-fenil)-4-metil-pirimidina-5-carboxílico
Una disolución suspendida de (2,3-dihidro-indol-1-il)-amida del ácido 2-(3-fluoro-fenil)-4-metil-pirimidina-5-carboxílico
5 (0,72 mmol) y MnO2 (3,60 mmol) en DCM (10 ml) se agita a ta durante 40 min. La mezcla de reacción se filtra y el filtrado se concentra al vacío. El residuo se purifica por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con EtOAc al 040% en heptano para producir indol-1-ilamida del ácido 2-(3-fluoro-fenil)-4-metil-pirimidina-5-carboxílico (185 mg, 75%) en forma de un sólido. MS: 347 (M+H); 1H RMN (300 MHz, CDCl3): δ 2,73 (s, 3H), 6,53 (s, H), 7,03 (d, H), 7,08-7,36 (m, 4H), 7,37-7,75 (m, 2H), 8,04-8,40 (m, 2H), 8,56 (a, H), 8,81 (a, H). CI50 = 10 nM.
10 Ejemplo 93
(2,3-Dihidro-indol-1-il)-amida del ácido 4-metil-2-piridin-2-il-pirimidina-5-carboxílico
Siguiendo procedimientos similares a los del Ejemplo 52 pero sustituyendo ácido 2-fenil-4-il-pirimidina-5-carboxílico por ácido 4-metil-2-piridin-2-il-pirimidina-5-carboxílico, y sustituyendo éster metílico del ácido 3-{3-amino-2,4-dioxo
15 1,2,3,4-tetrahidro-pirimidin-5-propiónico por 2,3-dihidro-indol-1-ilamina, se prepara (2,3-dihidro-indol-1-il)-amida del ácido 4-metil-2-piridin-2-il-pirimidina-5-carboxílico (96%) en forma de un sólido. MS: 332 (M+H); 1H RMN (300 MHz, CDCl3): δ 2,78 (s, 3H), 3,09 (t, 2H), 3,77 (t, 2H), 6,70-7,01 (m, 2H), 7,09-7,23 (m, 2H), 7,36-7,46 (m, H), 7,85 (t, H), 8,43-8,64 (m, 2H), 8,80 (d, H). CI50 = 3 nM.
Ejemplo 94
20 Indol-1-ilamida del ácido 4-metil-2-piridin-2-il-pirimidina-5-carboxílico
Una disolución suspendida de (2,3-dihidro-indol-1-il)-amida del ácido 4-metil-2-piridin-2-il-pirimidina-5-carboxílico (1,00 mmol) y MnO2 (5,00 mmol) en DCM (10 ml) se agita a ta durante 60 min. La mezcla de reacción se filtra y el filtrado se concentra al vacío. El residuo se purifica por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con metanol al 0
25 5% en DCM para producir indol-1-ilamida del ácido 4-metil-2-piridin-2-il-pirimidina-5-carboxílico (196 mg, 60%) en forma de un sólido. MS: 330 (M+H); 1H RMN (300 MHz, CDCl3): δ 2,77 (s, 3H), 6,58 (s, H), 7,15 (s, 2H), 7,26 (m, 3H), 7,84 (d, H), 8,44 (s, 2H), 8,73 (s, H), 10,94 (a, N-H). CI50 = 5 nM.
Ejemplo 95
(5-Metanosulfonil-indol-1-il)-amida del ácido 2-(3-fluoro-fenil)-pirimidina-5-carboxílico
Etapa 1: Una disolución de 5-metanosulfonil-indolina (4,11 mmol) y MnO2 (20,55 mmol) en DCM (20 ml) se agita a ta durante una noche. La mezcla de reacción se filtra y el filtrado se concentra al vacío para producir 5metanosulfonil-1H-indol (782 mg, 100%) en forma de un sólido. MS: 196 (M+H); 1H RMN (300 MHz, CDCl3): δ 3,09 (s, 3H), 6,71 (s, H), 7,39 (s, H), 7,53 (d, H), 7,74 (m, H), 8,30 (s, H), 8,66 (a, N-H).
Etapa 2: Una disolución de 5-metanosulfonil-1H-indol (4,1 mmol) y terc-butóxido potásico (8,2 mmol) en DMF (20 ml) se agita a ta en una atmósfera de N2 durante 2 h. Se añade gota a gota NH2Cl 0,15 M en éter (41 ml) durante 15 min a ta y la mezcla de reacción se agita a ta durante 2 h. La mezcla de reacción se inactiva con una disolución acuosa al 10% de Na2S2O3 y se extrae con éter (3 x 40 ml). La capa orgánica combinada se lava con agua (2 x 30 ml) y salmuera (20 ml), se seca (Na2SO4), se filtra y se concentra al vacío. El residuo se purifica por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con EtOAc y heptano para producir 5-metanosulfonil-indolo-1-ilamina (230 mg, 32%) en forma de un sólido. MS: 211 (M+H); 1H RMN (300 MHz, CDCl3): δ 3,08 (s, 3H), 4,94 (a, 2N-H), 6,55 (d, H), 7,34 (m, H), 7,57 (d, H), 7,73 (m, H), 8,21 (m, H).
Etapa 3: Una disolución de cloruro del ácido 2-(3-fluoro-fenil)-pirimidina-5-carboxílico (0,62 mmol) en EtOAc (10 ml) se añade a una disolución agitada de 5-metanosulfonil-indolo-1-ilamina (0,62 mmol) y K2CO3 (3,08 mmol) en EtOAc (10 ml) y H2O (10 ml) a 0ºC, y la mezcla de reacción se calienta a ta y se agita durante una noche. El EtOAc se evapora al vacío y el sólido resultante se recoge por filtración. El sólido se tritura con DCM para producir (5metanosulfonil-indol-1-il)-amida del ácido 2-(3-fluoro-fenil)-pirimidina-5-carboxílico (85 mg, 34%) en forma de un sólido. MS: 411 (M+H); 1H RMN (300 MHz, CD3OD): δ 3,13 (s, 3H), 6,81 (m, H) 7,25-7,39 (m, H), 7,49-7,67 (m, 3H), 7,72-7,84 (m, H), 8,21-8,32 (m, 2H), 8,39 (d, H), 9,41 (s, 2H).
Ejemplo 96
(6-Metanosulfonil-indol-1-il)-amida del ácido 2-(3-fluoro-fenil)-pirimidina-5-carboxílico
Etapa 1: Una disolución de 6-metanosulfonil-1H-indol (2,66 mmol) y terc-butóxido potásico (5,32 mmol) en DMF (15 ml) se agita a ta en una atmósfera de N2 durante 2 h. Se añade gota a gota NH2Cl 0,15 M en éter (26.6 ml) durante 15 minutos a ta y la mezcla de reacción se agita a ta durante 2 h. La mezcla de reacción se inactiva con una disolución acuosa al 10% de Na2S2O3 y se extrae con éter (3 x 20 ml). La capa orgánica combinada se lava con salmuera (20 ml), se seca (Na2SO4), se filtra y se concentra al vacío. El residuo se tritura con EtOAc para dar 6-metanosulfonil-indolo-1-ilamina (270 mg, 51%) en forma de un sólido. MS: 211 (M+H); 1H RMN (300 MHz, CDCl3): δ 3,09 (s, 3H), 6,49 (d, H), 7,41 (m, H), 7,61 (d, H), 7,71 (d, H), 8,12 (s, H).
Etapa 2: Una disolución de cloruro del ácido 2-(3-fluoro-fenil)-pirimidina-5-carboxílico (0,65 mmol) en EtOAc (15 ml) se añade a una disolución agitada de 5-metanosulfonil-indolo-1-ilamina (0,65 mmol) y carbonato potásico (2,60 mmol) en EtOAc (10 ml) y H2O (10 ml) a 0ºC, y la mezcla de reacción se calienta a ta y se agita durante una noche. El EtOAc se evapora al vacío y el sólido resultante se recoge por filtración y se purifica por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con EtOAc al 20-60% en heptano para producir (6-metanosulfonil-indol-1-il)-amida del ácido 2-(3fluorofenil)-pirimidina-5-carboxílico (85 mg, 33%) en forma de un sólido. MS: 411 (M+H); 1H RMN (300 MHz, CDCl3): δ 3,08 (s, 3H), 6,62 (d, H) 7,33-7,44 (m, 2H), 7,46-7,59 (m, 2H), 7,75 (s, H), 8,29 (d, 2H), 8,39 (d, H), 9,42 (s, 2H), 10,80 (a, H). CI50 = 8 nM.
Ejemplo 97
(5-Metanosulfonil-indol-1-il)-amida del ácido 2-piridin-2-il-pirimidina-5-carboxílico
Se añade dietil-iso-propilamina (3,54 mmol) a una disolución de ácido 2-piridin-2-il-pirimidina-5-carboxílico·HCl (1,18 mmol), 5-metanosulfonil-indol-1-ilamina (1,18 mmol) y TBTU (1,77 mmol) en DMF anhidra (16 ml) a ta. La mezcla de reacción se agita a 90ºC durante una noche y después se concentra al vacío. El residuo se disuelve en EtOAc (50 ml) y agua (50 ml). La capa orgánica se separa, se lava con agua (2 x 20 ml) y salmuera (20 ml), se seca (Na2SO4), se filtra y se concentra al vacío. El residuo se tritura con EtOAc y DCM para producir (5-metanosulfonilindol-1-il)-amida del ácido 2-piridin-2-il-pirimidina-5-carboxílico (125 mg, 27%) en forma de un sólido. MS: 394
(M+H); 1H RMN (300 MHz, CD3OD): δ 3,14 (s, 3H), 6,82 (m, H) 7,50-7,72 (m, 3H), 7,80 (m, H), 8,07 (m, H), 8,30 (m, 2H), 8,70 (d, H), 8,80 (s, H), 9,51 (s, 2H).
Ejemplo 98 (5-Metanosulfonil-indol-1-il)-amida del ácido 2-piridin-3-il-pirimidina-5-carboxílico
Se añade dietil-iso-propilamina (3,84 mmol) a una disolución de hidrocloruro del ácido 2-piridin-2-il-pirimidina-5carboxílico·HCl (1,28 mmol), 5-metanosulfonil-indol-1-ilamina (1,28 mmol) y TBTU (1,92 mmol) en DMF anhidra (16 ml) a ta. La mezcla de reacción se agita a 90ºC durante una noche y después se concentra al vacío. El residuo se disuelve en EtOAc (60 ml) y se lava con agua (2 x 30 ml) y salmuera (20 ml). La capa orgánica se separa, se lava con agua (2 x 20 ml) y salmuera (20 ml), se seca (Na2SO4), se filtra y se concentra al vacío. El residuo se purifica por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con MeOH al 0-5% en DCM para producir (5-metanosulfonil-indol-1-il)amida del ácido 2-piridin-3-il-pirimidina-5-carboxílico (125 mg, 25%) en forma de un sólido. MS: 394 (M+H); 1H RMN (300 MHz, CDCl3): δ 3,10 (s, 3H), 6,61 (m, H) 6,98 (m, H), 7,34 (s, H), 7,51 (m, H), 7,91 (s, H), 8,83 (m, 2H), 9,49 (s, H), 9,77 (s, H), 10,10 (s, N-H).
Ejemplo 99
(5-Metanosulfonil-indol-1-il)-amida del ácido 2-(3-fluoro-fenil)-4-metil-pirimidina-5-carboxílico
Se añade NaHMDS 2,0 M (bis(trimetilsilil)amida sódica) en THF a una disolución agitada de cloruro del ácido 2-(3-fluoro-fenil)-4-metil-pirimidina-5-carboxílico (0,72 mmol) y 5-metanosulfonil-indol-1-ilamina (0,72 mmol) en piridina anhidra (10 ml) a ta. La mezcla de reacción se agita a 90ºC durante una noche y después se concentra al vacío. El residuo se purifica por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con MeOH al 1,5% en DCM para producir (5-metanosulfonil-indol-1-il)-amida del ácido 2-(3-fluorofenil)-4-metil-pirimidina-5-carboxílico (50 mg, 8%) en forma de un sólido. MS: 425 (M+H); 1H RMN (300 MHz, CDCl3): δ 2,86 (s, 3H), 3,02 (s, 3H), 6,55 (s, H) 6,92 (d, H), 7,17-7,38 (m, 3H), 7,53 (m, H), 7,78 (s, H), 8,27 (d, H), 8,38 (d, H), 9,16 (s, H).
Ejemplo 100
Pirrolo[2,3-b]piridin-1-ilamida del ácido 2-(3-fluoro-fenil)-pirimidina-5-carboxílico
Etapa 1: Una disolución de pirrolo[2,3-b]piridina (16,9 mmol) y terc-butóxido potásico (33,8 mmol) en DMF (76 ml) se agita a ta en una atmósfera de N2 durante 2 h. Se añade gota a gota NH2Cl 0,15 M en éter (169,2 ml) a ta y la mezcla de reacción se agita a ta durante 2 h. La mezcla de reacción se inactiva con una disolución acuosa al 5% de Na2S2O3 (100 ml) y se extrae tres veces con éter. La capa orgánica se lava con salmuera (20 ml), se seca (Na2SO4), se filtra y se concentra al vacío. El residuo se purifica por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con EtOAc al 60-80% en heptano para producir pirrolo[2,3-b]piridin-1-ilamina (703 mg, 31%) en forma de un sólido. MS: 134 (M+H); 1H RMN (300 MHz, CDCl3): δ 5,04 (a, 2N-H), 6,35 (d, H), 7,09 (m, H), 7,35 (m, H), 7,91 (m, H), 8,34 (d, H).
Etapa 2: Una disolución de cloruro del ácido 2-(3-fluoro-fenil)-pirimidina-5-carboxílico (1,13 mmol) en EtOAc (20 ml) se añade a una disolución agitada de pirrolo[2,3-b]piridin-1-ilamina (1,13 mmol) y K2CO3 (1,13 mmol) en EtOAc (10 ml) y H2O (20 ml) a ta y la mezcla de reacción se agita a ta durante una noche. El EtOAc se evapora al vacío y el
sólido resultante se recoge por filtración para producir pirrolo[2,3-b]piridin-1-ilamida del ácido 2-(3-fluoro-fenil)pirimidina-5-carboxílico (305 mg, 81%) en forma de un sólido. MS: 334 (M+H); 1H RMN (300 MHz, CDCl3): δ 6,57 (d, H) 7,13-7,55 (m, 4H), 7,99 (m, H), 8,10-8,40 (m, 3H), 9,27 (s, 2H), 12,57 (a, N-H).
Ejemplo 101 Pirrolo[3,2-b]piridin-1-ilamida del ácido 2-(3-fluoro-fenil)-pirimidina-5-carboxílico
Etapa 1: Una disolución de pirrolo[3,2-b]piridina (1,64 mmol) y terc-butóxido potásico (3,29 mmol) en DMF (7.3 ml) se agita a ta en una atmósfera de N2 durante 2 h. Se añade gota a gota NH2Cl 0,15 M en éter (16,3 ml) a ta y la mezcla de reacción se agita a ta durante 3 h. La mezcla de reacción se inactiva con una disolución acuosa al 5% de Na2S2O3 (10 ml) y se extrae tres veces con éter. La capa orgánica combinada se lava con salmuera, se seca (Na2SO4), se filtra y se concentra al vacío. El residuo se purifica por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con EtOAc para producir pirrolo[3,2-b]piridin-1-ilamina (136 mg, 62%) en forma de un sólido. MS: 134 (M+H); 1H RMN (300 MHz, CDCl3): δ 4,89 (a, 2N-H), 6,61 (d, H), 7,16 (m, H), 7,38 (d, H), 7,76 (d, H), 8,47 (d, H).
Etapa 2: Una disolución de cloruro del ácido 2-(3-fluoro-fenil)-pirimidina-5-carboxílico (0,45 mmol) en EtOAc (8 ml) se añade a una disolución agitada de pirrolo[3,2-b]piridin-1-ilamina (0,45 mmol) y K2CO3 (0,45 mmol) en EtOAc (4 ml) y H2O (8 ml) a ta, y la mezcla de reacción se agita a ta durante 30 min. El EtOAc se evapora y el sólido resultante se recoge por filtración para producir pirrolo[3,2-b]piridin-1-ilamida del ácido 2-(3-fluoro-fenil)-pirimidina-5-carboxílico (116 mg, 77%) en forma de un sólido. MS: 334 (M+H); 1H RMN (300 MHz, CDCl3): δ 6,60 (d, H) 7,15-7,60 (m, 4H), 8,01 (m, H), 8,10-8,41 (m, 3H), 9,27 (s, 2H), 12,45 (br, N-H). CI50 = 18 nM.
Ejemplo 102
(5-Fluoro-indol-1-il)-amida del ácido 2-(3-fluoro-fenil)-pirimidina-5-carboxílico
Una disolución de cloruro del ácido 2-(3-fluoro-fenil)-pirimidina-5-carboxílico (1 mmol) en EtOAc (20 ml) se añade a una disolución agitada de 5-fluoro-indol-1-ilamina (1 mmol) y carbonato potásico (1 mmol) en EtOAc (10 ml) y H2O (20 ml) a ta y la mezcla de reacción se agita a ta durante una noche. El EtOAc se evapora al vacío y el sólido resultante se recoge por filtración para producir (5-fluoro-indol-1-il)-amida del ácido 2-(3-fluoro-fenil)-pirimidina-5carboxílico (148 mg, 42%) en forma de un sólido. MS: 351 (M+H); 1H RMN (300 MHz, CDCl3): δ 6,56 (m, H) 7,02 (m, H), 7,12-7,34 (m, 3H), 7,51 (m, H), 8,24 (d, H), 8,34 (s, H), 8,92 (a, H), 9,24 (a, 2H).
Ejemplo 103
(6-Metil-3-oxo-2,5-dihidro-3H-[1,2,4]triazin-4-il)-amida del ácido 2-(2-metoxi-fenil)-pirimidina-5-carboxílico
Etapa 1: Siguiendo procedimientos similares a los del Ejemplo 47, etapa 1, pero sustituyendo ácido 3metoxifenilborónico por ácido 2-metoxifenilborónico, se prepara éster metílico del ácido 2-(2-metoxi-fenil)-pirimidina5-carboxílico.
Etapa 2: Siguiendo procedimientos similares a los del Ejemplo 47, etapa 2, pero sustituyendo éster metílico del ácido 2-(3-metoxi-fenil)-pirimidina-5-carboxílico por éster metílico del ácido 2-(2-metoxi-fenil)-pirimidina-5-carboxílico, se prepara ácido 2-(2-metoxi-fenil)-pirimidina-5-carboxílico.
Etapa 3: Siguiendo procedimientos similares a los del Ejemplo 47, etapa 3, pero sustituyendo ácido 2-(3-metoxi
5 fenil)-pirimidina-5-carboxílico por ácido 2-(2-metoxi-fenil)-pirimidina-5-carboxílico, se prepara (6-metil-3-oxo-2,5dihidro-3H-[1,2,4]triazin-4-il)-amida del ácido 2-(2-metoxi-fenil)-pirimidina-5-carboxílico. MS: 341 (M+H); 1H RMN (DMSO-d6): δ 1,91 (s, 3H), 3,79 (s, 2H), 4,22 (s, 2H), 7,09 (m, 1H), 7,19 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,52 (m, 1H), 7,65 (m, 1H), 9,24 (s, 2H), 9,96 (s, 1H), 11,06 (s, 1H). CI50 = 199 nM.
Ejemplo 104
10 Pirrolo[3,2-b]piridin-1-ilamida del ácido 2-(3-fluoro-fenil)-4-metil-pirimidina-5-carboxílico
Una disolución de cloruro del ácido 2-(3-fluoro-fenil)-4-metil-pirimidina-5-carboxílico (0,45 mmol) en EtOAc (8 ml) se añade a una disolución agitada de pirrolo[3,2-b]piridin-1-ilamina (0,45 mmol) y carbonato potásico (0,45 mmol) en EtOAc (4 ml) y H2O (8 ml) a ta y la mezcla de reacción se agita a ta durante una noche. El EtOAc se evapora al
15 vacío y el sólido resultante se recoge por filtración. El sólido se purifica por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con EtOAc al 20-80% en heptano para producir pirrolo[3,2-b]piridin-1-ilamida del ácido 2-(3-fluoro-fenil)-4metil-pirimidina-5-carboxílico (38 mg, 24%) en forma de un sólido. MS: 348 (M+H); 1H RMN (300 MHz, CDCl3): δ 2,76 (s, 3H), 6,59 (m, H) 7,07-7,64 (m, 4H), 7,96 (m, H), 8,23 (m, H), 8,32 (m, 2H), 9,12 (s, H), 10,01 (a, N-H).
Ejemplo 105
20 Pirrolo[2,3-b]piridin-1-ilamida del ácido 2-(3-fluoro-fenil)-4-metil-pirimidina-5-carboxílico
Una disolución de cloruro del ácido 2-(3-fluoro-fenil)-4-metil-pirimidina-5-carboxílico (1 mmol) en EtOAc (10 ml) se añade a una disolución agitada de pirrolo[2,3-b]piridin-1-ilamina (1 mmol) y K2CO3 (1 mmol) en EtOAc (20 ml) y H2O (20 ml) a ta y después se agita a ta durante una noche. El EtOAc se evapora al vacío y el sólido resultante se recoge
25 por filtración. El sólido se purifica por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con EtOAc al 20-80% en heptano para producir pirrolo[3,2-b]piridin-1-ilamida del ácido 2-(3-fluoro-fenil)-4-metil-pirimidina-5-carboxílico (162 mg, 47%) en forma de un sólido. MS: 348 (M+H); 1H RMN (300 MHz, CDCl3): δ 2,78 (s, 3H), 6,59 (m, H) 7,09-7,58 (m, 4H), 7,96 (m, H), 8,22 (m, H), 8,31 (d, 2H), 9,14 (s, 2H). CI50 = 12 nM.
Ejemplo 106
30 (5-Fluoro-2-metil-indol-1-il)-amida del ácido 4-metil-2-piridin-2-il-pirimidina-5-carboxílico
Una disolución de cloruro del ácido 4-metil-2-piridin-2-il-pirimidina-5-carboxílico (1 mmol) en EtOAc (20 ml) se añade a una disolución agitada de 5-fluoro-indol-1-ilamina (1,20 mmol) y K2CO3 (2 mmol) en EtOAc (10 ml) y H2O (20 ml) a ta y la mezcla de reacción se agita a ta durante una noche. La mezcla de reacción se extrae con EtOAc. La capa 35 orgánica se lava con salmuera, se seca (Na2SO4), se filtra y se concentra al vacío. El residuo se purifica por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con MeOH al 0-10% en DCM para dar un sólido. El sólido se tritura con EtOAc/heptano para producir (5-fluoro-indol-1-il)-amida del ácido 4-metil-2-piridin-2-il-pirimidina-5-carboxílico (122
mg, 35%) en forma de un sólido. MS: 348 (M+H); 1H RMN (300 MHz, CD3OD): δ 2,77 (s, 3H), 6,55 (m, H) 7,06 (m, H), 7,32-7,66 (m, 4H), 8,02 (m, H), 8,45 (d, H), 8,79 (s, H), 9,26 (s, H), 12,00 (s, N-H). CI50 = 17 nM.
Ejemplo 107 (5-Fluoro-indol-1-il)-amida del ácido 2-piridin-2-il-pirimidina-5-carboxílico
Una disolución de cloruro del ácido 2-piridin-2-il-pirimidina-5-carboxílico (1 mmol) en EtOAc (20 ml) se añade a una disolución agitada de 5-fluoro-indol-1-ilamina (1 mmol) y K2CO3 (2 mmol) en EtOAc (10 ml) y H2O (20 ml) a ta y la mezcla de reacción se agita a ta durante una noche. El EtOAc se evapora al vacío y el sólido resultante se recoge por filtración. El sólido se purifica por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con MeOH al 0-10% en DCM para
10 producir (5-fluoro-indol-1-il)-amida del ácido 2-piridin-2-il-pirimidina-5-carboxílico (65 mg, 20%) en forma de un sólido. MS: 334 (M+H); 1H RMN (300 MHz, CD3OD): δ 6,56 (m, H) 7,04 (m, H), 7,28-7,79 (m, 3H), 8,04 (m, H), 8,49 (m, H), 8,81 (m, H), 9,48 (s, 2H), 12,22 (s, N-H). CI50 = 18 nM.
Ejemplo 108
Pirrolo[2,3-b]piridina-1-ilamida del ácido 2-piridin-2-il-pirimidina-5-carboxílico
Se añade dietil-iso-propilamina (1,13 mmol), una disolución de ácido 2-piridin-2-il-pirimidina-5-carboxílico (0,75 mmol), pirrolo[2,3-b]piridina-1-ilamina (0,75 mmol) y TBTU en DMF anhidra (7 ml) a ta y la mezcla de reacción se agita a 80ºC durante una noche. La mezcla de reacción se concentra al vacío. El residuo se disuelve en EtOAc, se lava dos veces con agua, se seca (Na2SO4), se filtra y se concentra al vacío. El residuo se purifica por cromatografía
20 sobre gel de sílice eluyendo con MeOH al 0-10% en DCM para dar un producto bruto. El producto se cristaliza en EtOAc para producir pirrolo[2,3-b]piridina-1-ilamida del ácido 2-piridin-2-il-pirimidina-5-carboxílico (78 mg, 25%) en forma de un sólido. MS: 317 (M+H); 1H RMN (300 MHz, CD3OD): δ 6,56 (m, H) 7,24 (m, H), 7,53 (m, H), 7,61 (m, H), 8,01-8,17 (m, 2H), 8,27 (d, H), 8,69 (m, H), 8,78 (m, H), 9,51 (s, 2H).
Ejemplo 109
25 Pirrolo[2,3-b]piridin-1-ilamida del ácido 4-metil-2-piridin-2-il-pirimidina-5-carboxílico
Se añade dietil-iso-propilamina (1,13 mmol) a una disolución de ácido 4-metil-2-piridin-2-il-pirimidina-5-carboxílico (0,75 mmol), pirrolo[2,3-b]piridina-1-ilamina (0,75 mmol) y TBTU (0,9 mmol) en DMF anhidra (7 ml) a ta y la mezcla de reacción se agita a 80ºC durante una noche. La mezcla de reacción se concentra al vacío. El residuo se disuelve 30 en EtOAc, se lava con Na2CO3 acuoso saturado y agua, se seca (Na2SO4), se filtra y se concentra al vacío. El residuo se purifica por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con CH3CN al 0-10% en DCM para dar un producto bruto. El producto bruto se cristaliza en EtOAc para producir pirrol[2,3-b]piridina-1-ilamida del ácido 4-metil2-piridin-2-il-pirimidina-5-carboxílico (95 mg, 38%) en forma de un sólido. MS: 331 (M+H); 1H RMN (300 MHz, CD3OD): δ 2,89 (s, 3H), 6,65 (d, H), 7,23 (m, H), 7,48-7,66 (m, 2H), 8,01-8,15 (m, 2H), 8,29 (m, H), 8,64 (d, H), 8,77
35 (d, H), 9,33 (s, 2H).
Ejemplo 110 Pirrolo[3,2-b]piridin-1-ilamida del ácido 4-metil-2-piridin-2-il-pirimidina-5-carboxílico
Se añade dietil-iso-propilamina (1,88 mmol) a una disolución de ácido 4-metil-2-piridin-2-il-pirimidina-5-carboxílico (0,75 mmol), pirrolo[3,2-b]piridina-1-ilamina (0,75 mmol) y TBTU (0,9 mmol) en DMF anhidra (7 ml) a ta y la mezcla de reacción se agita a 80ºC durante 8 h. La mezcla de reacción se concentra al vacío. El residuo se purifica por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con MeOH al 0-10% en DCM para producir pirrol[3,2-b]piridina-1-ilamida del ácido 4-metil-2-piridin-2-il-pirimidina-5-carboxílico (155 mg, 63%) en forma de un sólido. MS: 331 (M+H); 1H RMN (300 MHz, CD3OD): δ 2,89 (s, 3H), 7,01 (d, H), 7,64-7,77 (m, 2H), 8,15 (m, H), 8,25 (m, H), 8,59-8,76 (m, 3H), 8,82 (d, H), 9,31 (s, 2H). CI50 = 13 nM.
Ejemplo 111
Pirrolo[2,3-c]piridin-1-ilamida del ácido 2-(3-fluoro-fenil)-4-metil-pirimidina-5-carboxílico
Etapa 1: Una disolución de pirrolo[2,3-c]piridina (8,47 mmol) y terc-butóxido potásico (16,9 mmol) en DMF (38 ml) se agita a ta en una atmósfera de N2 durante 2 h. Se añade gota a gota NH2Cl 0,15 M en éter (84,6 ml) a ta y la mezcla de reacción se agita a ta durante 2 h, se inactiva con una disolución acuosa al 5% de Na2S2O3 (10 ml) y se extrae con éter. La capa orgánica se separa, se lava con salmuera, se seca (Na2SO4), se filtra y se concentra al vacío. El residuo se purifica por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con MeOH al 0-10% en DCM para producir pirrolo[2,3-c]piridin-1-ilamina (226 mg, 11%) en forma de un sólido. MS: 134 (M+H); 1H RMN (300 MHz, CDCl3): δ 4,96 (br, 2N-H), 6,43 (d, H), 7,29 (m, H), 7,50 (d, H), 8,29 (d, H), 8,89 (s, H).
Etapa 2: Se añade dietil-iso-propilamina (1,13 mmol) a una disolución de ácido 2-(3-fluoro-fenil)-4-metil-pirimidina-5carboxílico (0,75 mmol), pirrolo[2,3-c]piridina-1-ilamina (0,75 mmol) y TBTU (0,9 mmol) en DMF anhidra (7 ml) a ta y la mezcla de reacción se agita a 80ºC durante una noche. Se añade agua (150 ml) y la mezcla se extrae con EtOAc. La capa orgánica se separa, se lava con agua y salmuera, se seca (Na2SO4), se filtra y se concentra al vacío. El residuo se purifica por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con MeOH al 40-100% en DCM para producir pirrolo[2,3-c]piridin-1-ilamida del ácido 2-(3-fluoro-fenil)-4-metil-pirimidina-5-carboxílico (117 mg, 45%) en forma de un sólido. MS: 348 (M+H); 1H RMN (300 MHz, CD3OD): δ 2,84 (s, 3H), 6,72 (d, H), 7,29 (m, 2H), 7,55 (m, H), 7,71 (m, H), 8,14-8,29 (m, 2H), 8,36 (d, 3), 8,75 (s, H), 9,17 (s, H). CI50 = 28,5 nM.
Ejemplo 112
Pirrolo[2,3-c]piridin-1-ilamida del ácido 4-metil-2-piridin-2-il-pirimidina-5-carboxílico
Siguiendo procedimientos similares a los del Ejemplo 110 pero sustituyendo pirrolo[3,2-b]piridina-1-ilamina por pirrolo[2,3-c]piridina-1-ilamina, se prepara pirrol[2,3-c]piridina-1-ilamida del ácido 4-metil-2-piridin-2-il-pirimidina-5carboxílico (46%) en forma de un sólido. MS: 331 (M+H); 1H RMN (300 MHz, CD3OD): δ 2,79 (s, 3H), 6,64 (d, H), 7,53-7,65 (m, 2H), 7,78 (d, H), 8,02 (m, H), 8,22 (m, H), 8,46 (m, H), 8,80 (d, H), 8,87 (s, H), 9,30 (s, H).
Ejemplo 113 Pirrolo[3,2-b]piridin-1-ilamida del ácido 4-metil-2-piridin-3-il-pirimidina-5-carboxílico
Siguiendo procedimientos similares a los del Ejemplo 110 pero sustituyendo ácido 4-metil-2-piridin-2-il-pirimidina-5
5 carboxílico por ácido 4-metil-2-piridin-3-il-pirimidina-5-carboxílico, se prepara pirrolo[3,2-b]piridina-1-ilamida del ácido 4-metil-2-piridin-2-il-pirimidina-5-carboxílico (40%) en forma de un sólido. MS: 331 (M+H); 1H RMN (300 MHz, CD3OD): δ 2,86 (s, 3H), 6,74 (m, H), 7,31 (m, H), 7,61 (m, H), 7,71 (d, H), 7,92 (d, H), 8,41 (d, H), 8,71 (d, H), 8,91 (d, H), 9,20 (s, H), 9,64 (s, H). CI50 = 14 nM.
Ejemplo 114
10 (5-Fluoro-2-metil-indol-1-il)-amida del ácido 4-metil-2-piridin-3-il-pirimidina-5-carboxílico
Siguiendo procedimientos similares a los del Ejemplo 110 pero sustituyendo ácido 4-metil-2-piridin-2-il-pirimidina-5carboxílico por ácido 4-metil-2-piridin-3-il-pirimidina-5-carboxílico, y sustituyendo pirrolo[3,2-b]piridina-1-ilamina por 5fluoro-indol-1-ilamina, se prepara (5-fluoro-indol-1-il)-amida del ácido 4-metil-2-piridin-2-il-pirimidina-5-carboxílico
15 (34%) en forma de un sólido. MS: 348 (M+H); 1H RMN (300 MHz, CD3OD): δ 2,85 (s, 3H), 6,57 (m, H), 7,02 (m, H), 7,23-7,46 (m, 2H), 7,62 (m, H), 8,70 (d, H), 8,91 (d, H), 9,17 (s, H), 9,63 (s, H).
Ejemplo 115
(5-Fluoro-indol-1-il)-amida del ácido 2-(3-fluoro-fenil)-4-metil-pirimidina-5-carboxílico
20 Método A: Siguiendo procedimientos similares a los del Ejemplo 110 pero sustituyendo ácido 4-metil-2-piridin-2-ilpirimidina-5-carboxílico por ácido 2-(3-fluoro-fenil)-4-metil-pirimidina-5-carboxílico, y sustituyendo pirrolo[3,2b]piridina-1-ilamina por 5-fluoro-indol-1-ilamina, se prepara (5-fluoro-indol-1-il)-amida del ácido 2-(3-fluoro-fenil)-4metil-pirimidina-5-carboxílico (17%) en forma de un sólido. MS: 365 (M+H); 1H RMN (300 MHz, CD3OD): δ 6,56 (d, H), 7,02 (m, H), 7,22-7,44 (m, 4H), 7,55 (m, H), 8,22 (d, H), 8,36 (d, H), 9,13 (s, H).
25 Método B: Una disolución de cloruro del ácido 2-(3-fluoro-fenil)-4-metil-pirimidina-5-carboxílico (1 mmol) en EtOAc (20 ml) se añade a una disolución agitada de 5-fluoro-indol-1-ilamina (1 mmol) y K2CO3 (1 mmol) en EtOAc (10 ml) y H2O (20 ml) a ta, y después se agita a ta durante una noche. El EtOAc se evapora al vacío y el sólido resultante se recoge por filtración. El sólido se cristaliza en EtOAc/heptano para producir (5-fluoro-indol-1-il)-amida del ácido 2-(3fluoro-fenil)-4-metil-pirimidina-5-carboxílico (62 mg, 17%) en forma de un sólido. MS: 365 (M+H); 1H RMN (300 MHz,
30 CDCl3): δ 2,82 (s, H), 6,55 (s, H) 6,90-7,41 (m, 4H), 7,49 (m, H), 8,26 (d, 2H), 8,57 (a, H), 8,96 (a, H). CI50 = 19 nM.
Ejemplo 116 (5-Metoxi-indol-1-il)-amida del ácido 2-(3-fluoro-fenil)-4-metil-pirimidina-5-carboxílico
Etapa 1: Una disolución de 5-metoxi-1H-indol (16,9 mmol) y terc-butóxido potásico (33,8 mmol) en DMF (76 ml) se
5 agita a ta en una atmósfera de N2 durante 2 h. Se añade gota a gota NH2Cl 0,15 M en éter (169,2 ml) durante 15 minutos a ta. La mezcla de reacción se agita a ta durante 2 h, se inactiva con una disolución acuosa al 5% de Na2S2O3 (100 ml) y se agita a ta durante una noche. La mezcla se extrae con éter. La capa orgánica se separa, se lava con salmuera, se seca (Na2SO4), se filtra y se concentra al vacío. El residuo se purifica por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con EtOAc al 0-20% en heptano para producir 5-metoxi-indolo-1-ilamina (388 mg, 14%) en
10 forma de un sólido. 1H RMN (300 MHz, CDCl3): δ 4,78 (a, 2N-H), 6,35 (d, H), 6,94 (d, H), 7,08 (d, H), 7,17 (d, H), 7,30 -7.39 (d, H).
Etapa 2: Siguiendo procedimientos similares a los del Ejemplo 110 pero sustituyendo ácido 4-metil-2-piridin-2-ilpirimidina-5-carboxílico por ácido 2-(3-fluoro-fenil)-4-metil-pirimidina-5-carboxílico, y sustituyendo pirrolo[3,2b]piridina-1-ilamina por 5-metoxi-indol-1-ilamina, se prepara (5-metoxi-indol-1-il)-amida del ácido 2-(3-fluoro-fenil)-4
15 metil-pirimidina-5-carboxílico (43%) en forma de un sólido. MS: 377 (M+H); 1H RMN (300 MHz, CD3OD): δ 2,83 (s, 3H), 3,84 (s, 3H), 6,50 (d, H), 6,90 (m, H), 7,12 (d, H), 7,22-7,36 (m, 3H), 7,55 (m, H), 8,22 (d, H), 8,36 (d, H), 9,11 (s, H). CI50 = 6 nM.
Ejemplo 117
(5-Ciano-indol-1-il)-amida del ácido 2-(3-fluoro-fenil)-4-metil-pirimidina-5-carboxílico
Etapa 1: Se añade en porciones NaH (al 60%, 60 mmol) a una disolución de 5-ciano-1H-indol (20 mmol) en NMP (35 ml) y la mezcla de reacción se enfría a 0ºC durante 1 h. Se añade gota a gota una disolución de HOSA (60 mmol) en NMP (14 ml) a 0ºC. La mezcla de reacción se calienta a ta y se agita durante una noche, después se inactiva con agua y se extrae con EtOAc. La capa orgánica se separa, se lava tres veces con agua y con salmuera, se seca
25 (Na2SO4), se filtra y se concentra al vacío. El residuo se purifica por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con EtOAc al 20-40% en heptano para producir 5-ciano-indolo-1-ilamina (531 mg, 16%) en forma de un sólido. 1H RMN (300 MHz, CDCl3): δ 4,88 (a, 2N-H), 6,53 (d, H), 7,32 (d, H), 7,54 (c, 2H), 7,98 (d, H).
Etapa 2: Siguiendo procedimientos similares a los del Ejemplo 110 pero sustituyendo ácido 4-metil-2-piridin-2-ilpirimidina-5-carboxílico por ácido 2-(3-fluoro-fenil)-4-metil-pirimidina-5-carboxílico, y sustituyendo pirrolo[3,2
30 b]piridina-1-ilamina por 5-ciano-indol-1-ilamina, se prepara (5-ciano-indol-1-il)-amida del ácido 2-(3-fluoro-fenil)-4metil-pirimidina-5-carboxílico (39%) en forma de un sólido. MS: 372 (M+H); 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ 2,77 (s, 3H), 6,73 (d, H), 7,45 (m, H), 7,53-7,82 (m, 4H), 8,08-8,23 (m, 2H), 8,32 (d, H), 9,27 (s, H), 12,15 (a, N-H).
Ejemplo 118
(4-Ciano-indol-1-il)-amida del ácido 2-(3-fluoro-fenil)-4-metil-pirimidina-5-carboxílico
Etapa 1: Siguiendo procedimientos similares a los del Ejemplo 117, etapa 1, pero sustituyendo 5-ciano-1H-indol por 4-ciano-1H-indol, se prepara 4-ciano-indolo-1-ilamina (33%) en forma de un sólido. 1H RMN (300 MHz, CDCl3): δ 4,1 (a, 2N-H), 6,88 (d, H), 7,22-7,40 (m, 2H), 7,51 (d, H), 7,72 (d, H).
Etapa 2: Siguiendo procedimientos similares a los del Ejemplo 110 pero sustituyendo ácido 4-metil-2-piridin-2-ilpirimidina-5-carboxílico por ácido 2-(3-fluoro-fenil)-4-metil-pirimidina-5-carboxílico, y sustituyendo pirrolo[3,2b]piridina-1-ilamina por 4-ciano-indol-1-ilamina, se prepara (4-ciano-indol-1-il)-amida del ácido 2-(3-fluoro-fenil)-4metil-pirimidina-5-carboxílico (29%) en forma de un sólido. MS: 372 (M+H); 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ 2,77 (s, 3H), 6,71 (s, H), 7,32-7,51 (m, 2H), 7,57-7,69 (m, 2H), 7,88 (m, 2H), 8,16 (d, H), 8,31 (d, H), 9,25 (s, H).
Ejemplo 119
Éster metílico del ácido 1-{[2-(3-fluoro-fenil)-4-metil-pirimidina-5-carbonil]-amino}-1H-indol-4-carboxílico
Etapa 1: Siguiendo procedimientos similares a los del Ejemplo 116, etapa 1, pero sustituyendo 5-metoxi-1H-indol por éster metílico del ácido 1H-indolo-4-carboxílico, se prepara éster metílico del ácido 1-amino-1H-indolo-4-carboxílico (10%) en forma de un sólido. 1H RMN (300 MHz, CDCl3): δ 4,88 (br, 2N-H), 7,03 (d, H), 7,33 (m, 2H), 7,49 (d, H), 7,94 (d, H).
Etapa 2: Siguiendo procedimientos similares a los del Ejemplo 110, pero sustituyendo ácido 4-metil-2-piridin-2-ilpirimidina-5-carboxílico por ácido 2-(3-fluoro-fenil)-4-metil-pirimidina-5-carboxílico, sustituyendo pirrolo[3,2-b]piridina1-ilamina por éster metílico del ácido 1-amino-1H-indolo-4-carboxílico, y agitando la reacción a 150ºC durante 45 minutos, se prepara éster metílico del ácido 1-{[2-(3-fluoro-fenil)-4-metil-pirimidina-5-carbonil]-amino}-1H-indol-4carboxílico (33%) en forma de un sólido. MS: 405 (M+H); 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ 2,77 (s, 3H), 3,92 (s, 3H), 7,44 (m, H), 7,63 (m, H), 7,72 (m, H), 7,76-7,88 (m, 2H), 8,17 (d, H), 8,31 (d, H), 9,26 (s, H), 12,06 (a, N-H).
Ejemplo 120
Ácido 1-{[2-(3-fluoro-fenil)-4-metil-pirimidina-5-carbonil]-amino}-1H-indol-4-carboxílico
Una disolución de éster metílico del ácido 1-{[2-(3-fluoro-fenil)-4-metil-pirimidina-5-carbonil]-amino}-1H-indol-4carboxílico (0,48 mmol) y LiOH (1,91 mmol) en metanol/THF/H2O (1:1:1,6 ml) se agita a ta durante una noche. La mezcla de reacción se diluye con agua y se lava con DCM. La capa acuosa se separa y se acidifica con HCl acuoso al 10% para ajustar el valor del pH a ~1. La mezcla se extrae dos veces con éter. La capa orgánica se seca (Na2SO4), se filtra y se concentra al vacío para producir ácido 1-{[2-(3-fluoro-fenil)-4-metil-pirimidina-5-carbonil]amino}-1H-indol-4-carboxílico (186 mg, 99%) en forma de un sólido. MS: 391 (M+H); 1H RMN (300 MHz, CD3OD): δ 2,85 (s, 3H), 7,20 (m, H), 7,24-7,40 (m, 2H), 7,46-7,61 (m, 2H), 7,66 (d, H), 7,92 (d, H), 8,23 (d, H), 8,37 (d, H), 9,16 (s, H).
Ejemplo 121
(3-Cianometil-indol-1-il)-amida del ácido 2-(3-fluoro-fenil)-4-metil-pirimidina-5-carboxílico
Etapa 1: Siguiendo procedimientos similares a los del Ejemplo 116, etapa 1, pero sustituyendo 5-metoxi-1H-indol por 1H-indol-3-il-acetonitrilo, se prepara (1-amino-1H-indol-3-il)-acetonitrilo (17%) en forma de un sólido. 1H RMN (300 MHz, CDCl3): δ 3,83 (s, 2H), 4,80 (a, 2N-H), 7,17-7,25 (m, 2H), 7,33 (t, H), 7,46 (d, H), 7,59 (d, H).
Etapa 2: Siguiendo procedimientos similares a los del Ejemplo 110, pero sustituyendo ácido 4-metil-2-piridin-2-il
5 pirimidina-5-carboxílico por ácido 2-(3-fluoro-fenil)-4-metil-pirimidina-5-carboxílico, sustituyendo pirrolo[3,2-b]piridina1-ilamina por 3-cianometil-indol-1-ilamina, y agitando la reacción a 150ºC durante 1 h, se prepara (3-cianometil-indol1-il)-amida del ácido 2-(3-fluoro-fenil)-4-metil-pirimidina-5-carboxílico (42%) en forma de un sólido. MS: 386 (M+H); 1H RMN (300 MHz, CD3OD): δ 2,84 (s, 3H), 4,03 (s, 2H), 7,15-7,48 (m, 5H), 7,55 (m, H), 7,70 (d, H), 8,23 (d, H), 8,37 (d, H), 9,14 (s, H).
10 Ejemplo 122
(5-Metoxi-2-metil-indol-1-il)-amida del ácido 4-metil-2-piridin-2-il-pirimidina-5-carboxílico
Siguiendo procedimientos similares a los del Ejemplo 110, pero sustituyendo pirrolo[3,2-b]piridina-1-ilamina por 5metoxi-indol-1-ilamina, y agitando la reacción a 150ºC durante 1 h, se prepara (5-metoxi-indol-1-il)-amida del ácido
15 2-piridin-2-il-pirimidina-5-carboxílico (22%) en forma de un sólido. MS: 360 (M+H); 1H RMN (300 MHz, CD3OD): δ 2,88 (s, 3H), 3,84 (s, 3H), 6,50 (d, H) 6,90 (m, H), 7,13 (d, H), 7,25-7,34 (m, 2H), 7,60 (m, H), 8,05 (m, H), 8,65 (d, H), 8,79 (d, H), 9,20 (s, 2H).
Ejemplo 123
(2,4-Dioxo-imidazolidin-1-il)-amida del ácido 2-fenil-pirimidina-5-carboxílico
Siguiendo procedimientos similares a los del Ejemplo 52 pero sustituyendo éster metílico del ácido 3-{3-amino-2,4dioxo-1,2,3,4-tetrahidro-pirimidin-5-propiónico por 2,4-dioxo-imidazolidin-1-ilamina, se prepara (2,4-dioxoimidazolidin-1-il)-amida del ácido 2-fenil-pirimidina-5-carboxílico (8%) en forma de un sólido. MS: 298 (M+H).
Ejemplo 124 25 (6-Metil-3-oxo-2,5-dihidro-3H-[1,2,4]triazin-4-il)-amida del ácido 2-fenil-pirimidina-5-carboxílico
Siguiendo procedimientos similares a los del Ejemplo 52 pero sustituyendo éster metílico del ácido 3-{3-amino-2,4dioxo-1,2,3,4-tetrahidro-pirimidin-5-propiónico por 6-metil-3-oxo-2,5-dihidro-3H-[1,2,4]triazin-4-ilamina, se prepara (6-metil-3-oxo2,5-dihidro-3H-[12,4]triazin-4-il)-amida del ácido 2-fenil-pirimidina-5-carboxílico (39%) en forma de un
30 sólido. MS: 311 (M+H); 1H RMN (300 MHz, CD3OD): δ 1,98 (s, 3H), 4,32 (s, 2H), 7,45-7,63 (m, 3H), 8,50 (d, 2H), 9,24 (s, 2H).
Ejemplo 125 (5-Metoxi-3-metil-indol-1-il)-amida del ácido 2-(3-fluoro-fenil)-4-metil-pirimidina-5-carboxílico
Etapa 1: Una disolución de terc-butóxido potásico (5,23 g, 46,62 mmol) y 5-metoxi-3-metilindol (3,41 g, 21,15 mmol)
5 en DMF (20 ml) se agita a ta durante 45 min. Se añade una disolución de monocloroamina en éter (400 ml, 60 mmol) mediante un embudo de adición durante 15 min. La mezcla resultante se agita durante 2 h. El disolvente se retira y el residuo se reparte entre EtOAc y agua. La fase orgánica se separa, se lava con NaHCO3 acuoso saturado, agua y salmuera, se seca (MgSO4), se filtra y se concentra al vacío. El residuo se purifica por cromatografía en columna eluyendo con EtOAc al 10% en heptano para producir 5-metoxi-3-metil-indol-1-ilamina (1,42 g, 38%) en forma de un
10 sólido. MS: 176 (M+H); 1H RMN (300 MHz, CDCl3): δ 7,26-7,23 (m, 1H), 6,98-6,97 (m, 1H), 6,91-6,87 (m, 2H), 4,64 (br s, 2 H), 3,86 (s, 3H), 2,26-2,25 (m, 3H).
Etapa 2: Un vial para microondas (20 ml) se carga con ácido 2-(3-fluoro-fenil)-4-metil-pirimidina-5-carboxílico (657 mg, 2,83 mmol), HOTT (1,16 g, 3,11 mmol), DIPEA (1,35 ml, 7,73 mmol) y DMF (6 ml). La mezcla se agita a 23ºC en una atmósfera de N2 durante 15 min. Se añade 5-metoxi-3-metil-indol-1-ilamina (456 mg, 2,59 mmol) y el vial se 15 tapa. La mezcla resultante se calienta en un microondas (Biotage-Initiator) a 150ºC durante 6 min. La mezcla se reparte entre EtOAc y agua. La fase orgánica se separa, se lava con NaHCO3 acuoso saturado, agua y salmuera, se seca (MgSO4), se filtra y se concentra al vacío. El residuo se purifica por cromatografía en columna eluyendo con EtOAc al 45% en heptano para producir (5-metoxi-3-metil-indol-1-il)-amida del ácido 2-(3-fluoro-fenil)-4-metilpirimidina-5-carboxílico (327 mg, 32%) en forma de un sólido. MS: 391 (M+H); 1H RMN (300 MHz, d6-DMSO): δ
20 11,75 (s, 1H), 9,19 (s, 1H), 8,32 (d, 1H), 8,18-8,16 (m, 1H), 7,66-7,62 (m, 1H), 7,45 (td, 1H), 7,30 (d, 1H), 7,22 (s, 1H), 7,05 (d, 1H), 6,85 (dd, 1H), 3,81 (s, 3H), 2,76 (s, 3H), 2,27 (s, 3H).
Ejemplo 126
(6-Metil-3-oxo-2,5-dihidro-3H-[1,2,4]triazin-4-il)-amida del ácido 2-(3-hidroxi-fenil)-pirimidina-5-carboxílico
25 Etapa 1: Siguiendo procedimientos similares a los del Ejemplo 47, etapa 1, pero sustituyendo ácido 3metoxifenilborónico por ácido 3-hidroxifenilborónico, se prepara éster metílico del ácido 2-(3-hidroxifenil)-pirimidina5-carboxílico.
Etapa 2: Siguiendo procedimientos similares a los del Ejemplo 47, etapa 2, pero sustituyendo éster metílico del ácido 2-(3-metoxi-fenil)-pirimidina-5-carboxílico por éster metílico del ácido 3-(2-hidroxi-fenil)-pirimidina-5-carboxílico, se
30 prepara ácido 2-(3-hidroxi-fenil)-pirimidina-5-carboxílico.
Etapa 3: Siguiendo procedimientos similares a los del Ejemplo 47, etapa 3, pero sustituyendo ácido 2-(3-metoxifenil)-pirimidina-5-carboxílico por ácido 2-(3-hidroxi-fenil)-pirimidina-5-carboxílico, se prepara (6-metil-3-oxo-2,5dihidro-3H-[1,2,4]triazin-4-il)-amida del ácido 2-(3-hidroxi-fenil)-pirimidina-5-carboxílico. MS: 327 (M+H); 1H RMN (DMSO-d6): δ 1,91 (s, 3H), 4,22 (s, 2H), 5,75 (s, 1H), 6,98 (m, 1H), 7,36 (m, 1H), 7,90 (m, 1H), 9,25 (s, 2H), 9,71 (s,
35 1H), 9,95 (s, 1H), 11,05 (s, 1H). CI50 = 21 nM.
Ejemplo 127 (6-Metil-3-oxo-2,5-dihidro-3H-[1,2,4]triazin-4-il)-amida del ácido 2-(2-hidroxi-fenil)-pirimidina-5-carboxílico
Etapa 1: Siguiendo procedimientos similares a los del Ejemplo 47, etapa 1, pero sustituyendo ácido 35 metoxifenilborónico por ácido 2-hidroxifenilborónico, se prepara éster metílico del ácido 2-(2-hidroxifenil)-pirimidina5-carboxílico.
Etapa 2: Siguiendo procedimientos similares a los del Ejemplo 47, etapa 2, pero sustituyendo éster metílico del ácido 2-(3-metoxi-fenil)-pirimidina-5-carboxílico por éster metílico del ácido 2-(2-hidroxi-fenil)-pirimidina-5-carboxílico, se prepara ácido 2-(2-hidroxi-fenil)-pirimidina-5-carboxílico.
10 Etapa 3: Siguiendo procedimientos similares a los del Ejemplo 47, etapa 3, pero sustituyendo ácido 2-(3-metoxifenil)-pirimidina-5-carboxílico por ácido 2-(2-hidroxi-fenil)-pirimidina-5-carboxílico, se prepara (6-metil-3-oxo-2,5dihidro-3H-[1,2,4]triazin-4-il)-amida del ácido 2-(2-hidroxi-fenil)-pirimidina6-carboxílico. MS: 327 (M+H); 1H RMN (DMSO-d6): δ= 1,91 (s, 3H), 4,22 (s, 2H), 7,02 (m, 2H), 7,50 (m, 1H), 8,46 (m, 1H), 9,32 (s, 2H), 9,97 (s, 1H), 11,12 (s, 1H), 12,95 (s, 1H).
15 Ejemplo 128
(6-Metil-3-oxo-2,5-dihidro-3H-[1,2,4]triazin-4-il)-amida del ácido 2-(4-hidroxi-fenil)-pirimidina-5-carboxílico
Una mezcla de (6-metil-3-oxo-2,5-dihidro-3H-[1,2,4]triazin-4-il)-amida del ácido 2-(4-metoxi-fenil)-pirimidina-5carboxílico (100 mg, 0,29 mmol), metanotiolato sódico (206 mg, 2,9 mmol) y DMF (2 ml) se agita a 110ºC durante 6
20 h y después se enfría a ta. La mezcla de reacción se concentra al vacío y el residuo se purifica en una cromatografía HPLC de fase inversa para producir (6-metil-3-oxo-2,5-dihidro-3H-[1,2,4]triazin-4-il)-amida del ácido 2-(4-hidroxifenil)-pirimidina-5-carboxílico (32 mg). MS: 327 (M+H); 1H RMN (DMSO-d6): δ 1,87 (s, 3H), 4,17 (s, 2H), 6,74 (m, 2H), 8,21 (d, J = 6,9 Hz, 2H), 9,08 (s, 2H), 9,53 (s, 1H).
Ejemplo 129
25 (5-Fluoro-3-metil-indol-1-il)-amida del ácido 4-metil-[2,2']bipirimidinil-5-carboxílico
Etapa 1: Un matraz que contenía 2-cianopirimidina (16,6 g, 158 mmol), acetato amónico (14,6 g, 189,6 mmol), Nacetilcisteína (2,58 g, 15,8 mmol) y etanol (160 ml) se calienta a reflujo. Después de 1,25 h, la reacción se deja enfriar ligeramente (hasta aproximadamente 50ºC) y se añaden terc-butóxido sódico (15,18 g, 158 mmol) y etanol 30 (160 ml). Después de agitar durante 10 minutos, se añade éster etílico del ácido 2-dimetilaminometileno-3-oxobutírico (33,6 g, 181,7 mmol). Después, la reacción se calienta a reflujo durante 2 h más. Después, la reacción se deja enfriar a ta y se añade hidróxido sódico (12,6 g, 316 mmol) en agua (50 ml). Después de 2 h, la reacción se enfría en un baño de agua enfriada con hielo y el valor de pH de la reacción se ajusta a ~3 usando una disolución de HCl acuoso ~12 M. Después, la mezcla de reacción se reduce al vacío hasta alcanzar un volumen de ~100 ml. Se
añade más cantidad de agua (100 ml) y la suspensión se enfría en un baño de agua enfriada con hielo, se filtra y los sólidos se lavan con la cantidad mínima de agua enfriada. Después, los sólidos se secan al vacío para producir ácido 4-metil-[2,2']bipirimidinil-5-carboxílico (85%).
MS: 217 (M+H); 1H RMN (300 MHz, CDCl3): δ = 2,80 (s, 3H), 7,66 (t, 1H), 9,01 (d, 2H), 9,14 (s, 1H).
Etapa 2. Se combina ácido 4-metil-[2,2']bipirimidinil-5-carboxílico (0,5 g, 2,31 mmol) con cloruro de 5-fluoro-3-metilindol-1-il-amonio (464 mg, 2,31 mmol), N-metilmorfolina (233 mg, 2,31 mmol) y DMF (10 ml). La suspensión se agita durante 5 minutos a ta y después se añade cloruro de 4-(4,6-dimetoxi-[1,3,5]triazin-2-il)-4-metil-morfolin-4-io (640 mg, 2,31 mmol). La reacción se calienta a 50ºC durante 4 h. Después, la reacción se vierte en agua (50 ml) y la suspensión se enfría durante 2 h en el frigorífico y después se filtra. Después, los sólidos se suspenden en acetonitrilo a 50ºC durante 4 h, se enfrían y después se filtran para producir (5-fluoro-3-metil-indol-1-il)-amida del ácido 4-metil-[2,2']bipirimidinil-5-carboxílico (60%). MS: 363 (M+H); 1H RMN (300 MHz, CDCl3): δ= 2,27 (s, 3H), 2,77 (s, 3H), 7,07 (dt, 1H), 7,36 (dd, 1H), 7,38 (s, 1H), 7,44-7,48 (m, 1H), 7,70 (t, 1H), 9,05 (d, 2H), 9,29 (s, 1H), 11,9 (s, 1H). CI50 = 4,5 nM.
Ejemplo 130
(5-Fluoro-3-metil-indol-1-il)-amida del ácido 2-tiazol-2-il-pirimidina-5-carboxílico
Etapa 1: Un matraz se carga con 2-cianotiazol (6,7 g, 60,9 mmol), acetato amónico (5,63 g, 73 mmol), Nacetilcisteína (993 mg, 6,09 mmol) y metanol (60 ml). Después, la reacción se calienta a reflujo durante una noche. La reacción se reduce al vacío para producir un residuo que se usa en la siguiente etapa sin modificaciones adicionales.
Etapa 2: El residuo bruto de la Etapa 1 se suspende en DMF (100 ml). A esto se le añade 2-etoxicarbonil-3-oxo-but1-en-1-olato sódico (13,86 g, 70 mmol). Después, la reacción se calienta a 100ºC durante 1,5 h y después la mezcla se deja enfriar a ta. Después, la reacción se vierte en agua enfriada con hielo (1 l). La suspensión se filtra y el filtrado se extrae sucesivamente con DCM (100 ml) y EtOAc (200 ml). Las capas orgánicas se secan (Na2SO4), se filtran y se concentran para producir un residuo (10,31 g).
Etapa 3: El residuo de la Etapa 2 (6,26 g, 28,32 mmol) se combina con una disolución de hidróxido sódico (2,26 g, 56,65 mmol) en agua (90 ml) y metanol (90 ml) y se agita a ta durante una noche. El volumen de la disolución se reduce a la mitad al vacío y el valor del pH se ajusta a 3 con HCl acuoso (aproximadamente 12 M). El sólido se recoge por filtración y se seca al vacío para producir ácido 2-tiazol-2-il-pirimidina-5-carboxílico (56% en 3 etapas). MS: 208 (M+H); 1H RMN (300 MHz, CDCl3): δ= 8,11 (d, 1H), 8,16 (d, 1H), 9,32 (s, 2H).
Etapa 4: Una mezcla de ácido 2-tiazol-2-il-pirimidina-5-carboxílico (50 mg, 0,244 mmol), cloruro de 5-fluoro-3-metilindol-1-il-amonio (49 mg, 0,244 mmol) y diisopropiletilamina (31,5 mg, 0,244 mmol) en DMF (1 ml) se agita a ta durante 5 min. Se añade cloruro de 4-(4,6-dimetoxi-[1,3,5]triazin-2-il)-4-metil-morfolin-4-io (37 mg, 0,244 mmol). La reacción se calienta a 50ºC durante 1,5 h y después se concentra al vacío. El residuo se recoge en DMSO-d6 y después se purifica por cromatografía HPLC C18 de fase inversa eluyendo con agua y acetonitrilo que contiene tampón de TFA al 0,1% para producir (5-fluoro-3-metil-indol-1-il)-amida del ácido 2-tiazol-2-il-pirimidina-5-carboxílico (58%). MS: 354 (M+H); 1H RMN (300 MHz, CDCl3): δ= 2,27 (s, 3H), 7,05 (dt, 1H), 7,32 (s, 1H), 7,32-7,44 (m, 2H), 8,11 (d, 1H), 8,19 (d, 1H), 9,42 (s, 2H), 12,12 (s, 1H).
Ejemplo 131
(5-Fluoro-3-metil-indol-1-il)-amida del ácido 4-metil-2-tiazol-2-il-pirimidina-5-carboxílico
Etapa 1: Una disolución de 2-cianotiazol (1,55 g, 14,2 mmol) en MeOH (12 ml) se trata con N-acetilcisteína (234 mg, 1,42 mmol) y acetato amónico (1,5 g, 18,5 mmol) y se calienta en un microondas a 120ºC durante 15 min. Después, la mezcla se trata con éster etílico del ácido 2-dimetilaminometileno-3-oxo-butírico (3,2 g, 17,0 mmol) y KOt-Bu (2,2 g, 20 mmol) y se calienta en un microondas a 120ºC durante 15 min más. Después, la mezcla se trata con una
5 disolución de KOH (1,2 g, 20 mmol) en H2O (5 ml) y se calienta a reflujo durante 1 h. La mezcla se neutraliza con HCl acuoso concentrado. El precipitado se recoge por filtración y se seca para producir ácido 4-metil-2-tiazol-2-ilpirimidina-5-carboxílico (1,95 g, 62%). MS: 222 (M+H); 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ 13.77 (s. OH, 1H), 9,18 (s, 1H), 8,13 (d, 1H), 8,07 (d, 1H), 2,81 (s, 3H).
Etapa 2: Una mezcla de ácido 4-metil-2-tiazol-2-il-pirimidina-5-carboxílico (221 mg, 1 mmol), cloruro de 5-fluoro-3
10 metil-indol-1-il-amonio (200 mg, 1 mmol) y N-metilmorfolina (101 mg, 1 mmol) en DMF (5 ml) se agita a ta durante 5 min. Se añade cloruro de 4-(4,6-dimetoxi-[1,3,5]triazin-2-il)-4-metil-morfolin-4-io (277 mg, 1 mmol) y la reacción se calienta a 50ºC durante 4 h. Después, la mezcla de reacción se vierte en agua (50 ml). El precipitado se recoge por filtración y se seca al vacío para proporcionar (5-fluoro-3-metil-indol-1-il)-amida del ácido 4-metil-2-tiazol-2-ilpirimidina-5-carboxílico (68%). MS: 368 (M+H); 1H RMN (300 MHz, CDCl3): δ = 2,27 (s, 3H), 2,76 (s, 3H), 7,06 (dt,
15 1H), 7,35-7,38 (m, 2H), 7,42-7,47 (m, 1H), 8,07 (d, 1H), 8,14 (d, 1H), 9,22 (s, 1H), 11,9 (s, 1H).
Ejemplo 132
(5-Fluoro-3-metil-indol-1-il)-amida del ácido [2,2']bipirimidinil-5-carboxílico
Etapa 1: Un recipiente a presión se carga con 2-cianopirimidina (7,88 g, 75 mmol), N-acetilcisteína (1,22 g, 7,5
20 mmol), acetato amónico (6,93 g, 90 mmol) y MeOH (75 ml). El recipiente se cierra herméticamente y se calienta a 110ºC durante 1,5 h, y después se enfría a ta. A la mezcla de reacción se le añaden 2-etoxicarbonil-3-oxo-but-1-en1-olato sódico (17 g, 86,25 mmol) y MeOH (75 ml). La mezcla se calienta a reflujo durante 1,5 h y después se enfría a ta. Se añaden NaOH (6 g, 150 mmol) y agua (80 ml). La mezcla se agita durante 30 min o hasta que el análisis por LC-MS indica la hidrólisis completa del éster intermedio. El valor de pH de la mezcla de reacción se ajusta a ~3 con
25 HCl acuoso concentrado (~12 M). El MeOH se evapora al vacío y el precipitado resultante se recoge por filtración y se lava con la cantidad mínima de agua enfriada para producir ácido [2,2']bipirimidinil-5-carboxílico (59%). MS: 203 (M+H); 1H RMN (300 MHz, CDCl3): δ = 7,71 (t, 1H), 9,06 (d, 2H), 9,40 (s, 2H).
Etapa 2: Una mezcla de ácido [2,2']bipirimidinil-5-carboxílico (166 mg, 0,82 mmol), cloruro de 5-fluoro-3-metil-indol-1il-amonio (164 mg, 0,82 mmol) y DIPEA (106 mg, 0,82 mmol) en DMF (5 ml) se agita a ta durante 5 min. Se añade 30 cloruro de 4-(4,6-dimetoxi-[1,3,5]triazin-2-il)-4-metil-morfolin-4-io (226 mg, 0,82 mmol). La mezcla de reacción se calienta a 50ºC durante 1,5 h y después se concentra al vacío. El residuo se recoge en DMSO-d6 y después se purifica por cromatografía HPLC C18 de fase inversa eluyendo con agua y acetonitrilo que contiene tampón de TFA al 0,1% para producir (5-fluoro-3-metil-indol-1-il)-amida del ácido [2.2']bipirimidinil-5-carboxílico (5%). MS: 349 (M+H); 1H RMN (300 MHz, CDCl3): δ= 2,27 (s, 3H), 7,05 (dt, 1H), 7,33 (s, 1H), 7,36 (dd, 1H), 7,42-7,46 (m, 1H), 7,72
35 (t, 1H), 9,07 (d, 2H), 9,51 (s, 2H), 12,17 (s, 1H).
Ejemplo 133
(3-Cloro-5-fluoro-indol-1-il)-amida del ácido 2-(3-fluoro-fenil)-4-metil-pirimidina-5-carboxílico
Una disolución de (5-fluoro-indol-1-il)-amida del ácido 2-(3-fluoro-fenil)-4-metil-pirimidina-5-carboxílico (300 mg,
40 0,824 mmol) en MeCN (20 ml) se trata con NCS (185 mg, 1,42 mmol) y la mezcla se agita a 60ºC en un matraz cerrado herméticamente durante 2 h. Después, la mezcla se concentra, se diluye con Na2S2O8 acuoso al 10% (20 ml) y se extrae con EtOAc (3 x 20 ml). La capa orgánica combinada se separa, se seca (Na2SO4), se filtra y se concentra al vacío. El residuo se purifica por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con EtOAc al 10% - 20% en heptano para producir (3-cloro-5-fluoro-indol-1-il)-amida del ácido 2-(3-fluoro-fenil)-4-metil-pirimidina-5-carboxílico
(160 mg, 49%). MS: 399 (M+H); 1H RMN (300 MHz, CDCl3): δ 8,79 (s, 1H), 8,04 (d, 1H), 7,92 (d, 1H), 7,18 (m, 1H), 7,04 (s, 1H), 7,00 (m, 3), 6,76 (m, 1), 2,52 (s, 3H).
Ejemplo 134 Ácido 2-{5-fluoro-1-[(4-metil-2-piridin-2-il-pirimidina-5-carbonil)-amino]-1H-indol-3-il}-2-metil-propiónico
Etapa 1: Una disolución de éster metílico del ácido (5-fluoro-1H-indol-3-il)-acético (3 g, 14,8 mmol) en MeCN (25 ml) se trata con Boc2O (4,3 g, 16,3 mmol) y DMAP (200 mg, 1,63 mmol) y la mezcla se agita a ta durante 1 h. La mezcla se diluye con NH4Cl acuoso saturado (50 ml) y se extrae con DCM (3 x 50 ml). La capa orgánica combinada se seca (Na2SO4), se filtra y se concentra al vacío. El residuo se purifica por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con EtOAc al 8% en heptano para producir éster terc-butílico del ácido 5-fluoro-3-metoxicarbonilmetil-indolo-1-carboxílico (1,6 g, 35%). MS: 371 (M+Na+ACN); 1H RMN (300 MHz, CDCl3): δ 8,09 (m, 1H), 7,59 (s, 1H), 7,17 (m, 1H), 7,04 (m, 1H), 3,72 (s, 3H), 3,67 (s, 2H), 1,55 (s, 9H).
Etapa 2: Una disolución de éster terc-butílico del ácido 5-fluoro-3-metoxicarbonilmetil-indol-1-carboxílico (1,6 g, 5,2 mmol) en 2-Me-THF (50 ml) a -78ºC se trata con LDA (5,7 ml 1,8 M en THF, 10,4 mmol) y se agita durante 0,5 h. Se añade MeI (1,02 ml, 15,6 mmol) y la mezcla se calienta a 0ºC durante 2 h. La mezcla se diluye con NH4Cl acuoso saturado (50 ml) y se extrae con EtOAc (3 x 50 ml). La capa orgánica combinada se separa, se seca (Na2SO4), se filtra y se concentra al vacío para producir éster terc-butílico del ácido 5-fluoro-3-(1-metoxicarbonil-1-metil-etil)-indolo1-carboxílico, que se usa en la siguiente etapa sin purificación adicional.
Etapa 3: Una disolución de éster terc-butílico del ácido 5-fluoro-3-(1-metoxicarbonil-1-metil-etil)-indolo-1-carboxílico (5,2 mmol) en MeOH (25 ml) se trata con K2CO3 (720 mg, 5,2 mmol) y se calienta a reflujo durante 2 h. La mezcla se diluye con salmuera (50 ml) y se extrae con EtOAc (3 x 50 ml). La capa orgánica combinada se seca (Na2SO4), se filtra y se concentra al vacío para producir éster metílico del ácido 2-(5-fluoro-1H-indol-3-il)-2-metil-propiónico (650 mg, 53%, 2 etapas), que se usa en la siguiente etapa sin purificación adicional. MS: 236 (M+H); 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ 7,35 (m, 1H), 7,30 (m, 1H), 7,14 (m, 1H), 6,91 (m, 1H), 3,54 (s, 3H), 1,57 (s, 6H).
Etapa 4: Una suspensión de NaH (1,02 g, 25,5 mmol, al 60% en aceite mineral) en DMF (25 ml) a 0ºC se trata con éster metílico del ácido 2-(5-fluoro-1H-indol-3-il)-2-metil-propiónico (400 mg, 1,7 mmol) y se agita a 0ºC durante 0,5
h. La mezcla se trata en porciones con HOSA (960 mg, 8,5 mmol) y se calienta a ta durante 2 h. Después, la mezcla se vierte sobre hielo, se filtra a través de una capa de Celite y se extrae con EtOAc (3 x 100 ml). La capa orgánica combinada se seca (Na2SO4), se filtra y se concentra al vacío para producir éster metílico del ácido 2-(1-amino-5fluoro-1H-indol-3-il)-2-metil-propiónico, que se usa en la siguiente etapa sin purificación adicional.
Etapa 5: Una disolución de éster metílico del ácido 2-(1-amino-5-fluoro-1H-indol-3-il)-2-metil-propiónico (0,85 mmol) y ácido 4-metil-2-piridin-2-il-pirimidina-5-carboxílico (201 mg, 0,935 mmol) en DMF (8,5 ml) se agita a 40ºC durante 0,5 h. La mezcla se trata con DMTMM (246 mg, 0,89 mmol) y se agita a 60ºC durante 1 h. La mezcla se concentra al vacío, se diluye con Na2CO3 acuoso saturado (20 ml) y se extrae con EtOAc (3 x 20 ml). La capa orgánica combinada se seca (Na2SO4), se filtra y se concentra al vacío para producir éster metílico del ácido 2-{5-fluoro-1-[(4metil-2-piridin-2-il-pirimidina-5-carbonil)-amino]-1H-indol-3-il}-2-metil-propiónico, que se usa en la siguiente etapa sin purificación adicional.
Etapa 6: Una disolución de éster metílico del ácido 2-{5-fluoro-1-[(4-metil-2-piridin-2-il-pirimidina-5-carbonil)-amino]1H-indol-3-il}-2-metil-propiónico (0,85 mmol) en MeOH (5 ml) se trata con NaOH acuoso al 10% (2 ml) y se agita a ta durante una noche. Después, la mezcla se concentra, se diluye con EtOAc (50 ml) y se extrae con NaOH acuoso al 10% (3 x 50 ml). La capa acuosa se acidifica con HCl acuoso 12 M y se extrae con DCM (3 x 50 ml). La capa orgánica combinada se seca (Na2SO4), se filtra y se concentra. El residuo se tritura con Et2O para producir ácido 2{5-fluoro-1-[(4-metil-2-piridin-2-il-pirimidina-5-carbonil)-amino]-1H-indol-3-il}-2-metil-propiónico (100 mg, 27%, 3 etapas). MS: 434 (M+H); 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ 9,26 (s, 1H), 8,79 (m, 1H), 8,44 (d, 1H), 8,03 (t, 1H), 7,59 (m, 1H), 7,53 (s, 1H), 7,49 (m, 1H), 7,35 (d, 1H), 7,08 (t, 1H), 2,79 (s, 3H), 1,59 (s, 6H).
Ejemplo 135 Ácido 2-(5-fluoro-1-{[2-(3-fluoro-fenil)-4-metil-pirimidina-5-carbonil]-amino}-1H-indol-3-il)-2-metil-propiónico
Etapa 1: Una disolución de éster metílico del ácido 2-(1-amino-5-fluoro-1H-indol-3-il)-2-metil-propiónico (0,85 mmol)
5 y ácido 2-(3-fluoro-fenil)-4-metil-pirimidina-5-carboxílico (217 mg, 0,935 mmol) en DMF (8,5 ml) se agita a 40ºC durante 0,5 h. La mezcla se trata con DMTMM (246 mg, 0,89 mmol) y se agita a 60ºC durante 1 h. La mezcla se concentra al vacío, se diluye con Na2CO3 acuoso saturado (20 ml) y se extrae con EtOAc (3 x 20 ml). La capa orgánica combinada se separa, se seca (Na2SO4), se filtra y se concentra al vacío para producir éster metílico del ácido 2-(5-fluoro-1-{[2-(3-fluoro-fenil)-4-metil-pirimidina-5-carbonil]-amino}-1H-indol-3-il)-2-metil-propiónico, que se
10 usa en la siguiente etapa sin purificación adicional.
Etapa 2: Una disolución de éster metílico del ácido 2-{5-fluoro-1-{[2-(3-fluoro-fenil)-4-metil-pirimidina-5-carbonil]amino}-1H-indol-3-il)-2-metil-propiónico (0,85 mmol) en MeOH (5 ml) se trata con NaOH acuoso al 10% (2 ml) y se agita a ta durante una noche. Después, la mezcla se concentra, se diluye con EtOAc (50 ml) y se extrae con NaOH acuoso al 10% (3 x 50 ml). La capa acuosa se acidifica con HCl 12 M y se extrae con DCM (3 x 50 ml). La capa
15 orgánica combinada se seca (Na2SO4), se filtra y se concentra. El residuo se tritura con Et2O para producir ácido 2-(5-fluoro-1-{[2-(3-fluoro-fenil)-4-metil-pirimidina-5-carbonil]-amino]-1H-indol-3-il)-2-metil-propiónico (139 mg). MS: 451 (M+H); 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ 9,22 (s, 1H), 8,33 (d, 1H), 8,18 (d, 1H), 7,63 (m, 1H), 7,50 (m, 3H), 7,33 (m, 1H), 7,07 (m, 1H), 2,78 (s, 3H), 1,59 (s, 6H). CI50 = 7 nM.
Ejemplo 136
20 [5-Fluoro-3-(3-hidroxi-3-metil-butil)-indol-1-il]-amida del ácido 2-(3-fluoro-fenil)-4-metil-pirimidina-5carboxílico
Etapa 1: Una disolución de 5-fluoroindol (10,5 g, 78 mmol) en MeCN (150 ml) a 0ºC se trata con metil vinil cetona (9,5 ml, 117 mmol) y Sc(OTf)3 (383 mg, 0,78 mmol) y se agita durante 1 h. Después, la mezcla se agita durante 6 h
25 más a ta. La mezcla se concentra al vacío. El residuo se purifica por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con EtOAc al 10% - 50% en heptano para producir 4-(5-fluoro-1H-indol-3-il)-butan-2-ona (11,1 g, 70%).
Etapa 2: Una disolución de 4-(5-fluoro-1H-indol-3-il)-butan-2-ona (11,1 g, 54,1 mmol) en THF (200 ml) a 0ºC se trata con MeMgBr (54,1 ml, 3 M en THF, 162,3 mmol), se agita a 0ºC durante 2 h y se calienta a ta durante una noche. Después, la mezcla se vierte sobre hielo, se trata con NH4Cl sólido (3 g) y se extrae con EtOAc (3 x 120 ml). La capa
30 orgánica combinada se seca (Na2SO4), se filtra y se concentra al vacío. El residuo se purifica por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con EtOAc al 10% - 60% en heptano para producir 4-(5-fluoro-1H-indol-3-il)-2-metilbutan-2-ol (3,07 g, 26%). MS: 222 (M+H); 1H RMN (300 MHz, CDCl3): δ 7,94 (s, NH, 1H), 7,22 (m, 2H), 7,03 (s, 1H), 6,93 (m, 1H), 2,81 (m, 2H), 1,90 (m, 2H), 1,33 (s, 6H).
Etapa 3: Una suspensión de NaH (8,1 g, 204 mmol, al 60% en aceite mineral) en DMF (100 ml) a 0ºC se trata con 4
35 (5-fluoro-1H-indol-3-il)-2-metil-butan-2-ol (3 g, 13,6 mmol) y se agita a 0ºC durante 0,5 h. La mezcla se trata en porciones con HOSA (7,7 g, 68 mmol) y se calienta a ta durante 2 h. Después, la mezcla se vierte sobre hielo, se filtra a través de una capa de Celite y se extrae con EtOAc (3 x 100 ml). La capa orgánica combinada se seca (Na2SO4), se filtra y se concentra al vacío. El residuo se purifica por filtración a través de un lecho corto de gel de sílice para producir 4-(1-amino-5-fluoro-1H-indol-3-il)-2-metil-butan-2-ol, que se usa en la siguiente etapa sin purificación adicional. MS: 237 (M+H); 1H RMN (300 MHz, CDCl3): δ 7,30 (m, 1H), 7,22 (m, 1H), 6,98 (m, 2H), 4,71 (s, NH2, 2H), 2,75 (m, 2H), 1,86 (m, 2H), 1,31 (s, 6H).
Etapa 4: Una disolución de ácido (278 mg, 1,2 mmol) y 4-(1-amino-5-fluoro-1H-indol-3-il)-2-metil-butan-2-ol (1,2 mmol) en DMF (10 ml) se agita a 50ºC durante 1 h. La mezcla se trata con DMTMM (331 mg, 1,2 mmol) y se agita a 5 50ºC durante 1 h. La mezcla se concentra al vacío, se diluye con Na2CO3 acuoso saturado (50 ml) y se extrae con EtOAc (3 x 50 ml). La capa orgánica combinada se seca (Na2SO4), se filtra y se concentra al vacío. El residuo se purifica por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con EtOAc 50% en heptano para producir [5-fluoro-3-(3hidroxi-3-metil-butil)-indol-1-il]-amida del ácido 2-(3-fluoro-fenil)-4-metil-pirimidina-5-carboxílico (330 mg, 61%). MS: 451 (M+H); 1H RMN (300 MHz, CD3OD): δ 9,10 (s, 1H), 8,36 (d, 1H), 8,23 (d, 1H), 7,55 (m, 1H), 7,32 (m, 3H), 7,18
10 (s, 1H), 7,03 (m, 1H), 3,91 (s, OH, 1H), 2,84 (s, 3H), 2,82 (m, 2H), 1,91 (m, 2H), 1,31 (s, 6H).
Ejemplo 137
[5-fluoro-3-(3-hidroxi-3-metilbutil)-indol-1-il]-amida del ácido 4-metil-2-piridin-2-il-pirimidin-5-carboxílico
Una disolución de ácido 2-(2-piridil)-4-metil-pirimidina-5-carboxílico (516 mg, 4 mmol) y 4-(1-amino-5-fluoro-1H-indol
15 3-il)-2-metil-butan-2-ol (566 mg, 4 mmol) en DMF (5 ml) se agita a 50ºC durante 1 h. La mezcla se trata con DMTMM (662 mg, 4 mmol) y se agita a 50ºC durante 1 h. La mezcla se diluye con Na2CO3 acuoso saturado (50 ml) y se extrae con EtOAc (3 x 50 ml). La capa orgánica combinada se seca (Na2SO4), se filtra y se concentra al vacío. El residuo se purifica por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con MeOH al 4% - 10% en DCM para producir [5-fluoro-3-(3-hidroxi-3-metil-butil)-indol-1-il]-amida del ácido 4-metil-2-piridin-2-il-pirimidina-5-carboxílico (450 mg,
20 44%). MS: 434 (M+H); 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ 9,25 (s, 1H), 8,81 (d, 1H), 8,47 (d, 1H), 8,02 (m, 1H), 7,58 (m, 1H), 7,43 (m, 3H), 7,06 (m, 1H), 4,29 (s, OH, 1H), 2,78 (s, 3H), 2,72 (m, 2H), 1,77 (m, 2H), 120 (s, 6H).
Ejemplo 138
(5-Fluoro-3-formil-indol-1-il)amida del ácido 4-metil-2-piridin-2-il-pirimidina-5-carboxílico
25 Una disolución de (5-fluoro-indol-1-il)-amida del ácido 4-metil-2-piridin-2-il-pirimidina-5-carboxílico (250 mg, 0,55 mmol) en H2O (5,5 ml) se trata con DDQ (369 mg, 1,6 mmol) en EtOAc (0,5 ml) y se agita a ta durante 2 h. La mezcla se diluye con EtOAc (50 ml), se lava con salmuera (50 ml) y se extrae con NaHCO3 acuoso saturado (3 x 50 ml). La capa acuosa se acidifica a pH 2 con HCl (conc.) y se lava con Et2O (50 ml). La capa acuosa se neutraliza con NaOH acuoso al 10% y se extrae con EtOAc (3 x 50 ml). La capa orgánica combinada se seca (Na2SO4), se filtra y
30 se concentra al vacío. El residuo se purifica por trituración en Et2O para producir (5-fluoro-3-formil-indol-1-il)-amida del ácido 4-metil-2-piridin-2-il-pirimidina-5-carboxílico (87 mg, 43%). MS: 376 (M+H); 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ 12,53 (s, NH, 1H), 10,00 (s, 1H), 9,34 (m, 1H), 8,81 (m, 1H), 8,66 (s, 1H), 8,48 (m, 1H), 8,04 (m, 1H), 7,86 (m, 1H), 7,72 (m, 1H), 7,61 (m, 1H), 7,27 (m, 1H), 2,80 (s, 3H).
Ejemplo 139 Ácido 5-fluoro-1-[(4-metil-2-piridin-2-il-pirimidina-5-carbonil)-amino]-1H-indolo-3-carboxílico
Etapa 1: Una disolución de éster metílico del ácido 5-fluoro-1H-indolo-3-carboxílico (510 mg, 2,6 mmol) en NMP (6,5
5 ml) a ta se trata con KOt-Bu (342 mg, 2,9 mmol) y se agita a ta durante 0,5 h. Se añade una disolución de ácido Oamino-4-nitrobenzoico (558 mg, 3,0 mmol) en NMP (2,5 ml) y la mezcla se agita durante 3 h. La mezcla se diluye con EtOAc (50 ml) y se lava con NaHCO3 acuoso al 10% (50 ml). La capa orgánica se separa, se seca (Na2SO4), se filtra y se concentra al vacío para producir éster metílico del ácido 1-amino-5-fluoro-1H-indolo-3-carboxílico, que se usa en la siguiente etapa sin purificación adicional.
10 Etapa 2: Una disolución de ácido 2-(2-piridil)-4-metil-pirimidina-5-carboxílico (559 mg, 2,6 mmol) y éster metílico del ácido 1-amino-5-fluoro-1H-indolo-3-carboxílico (540 mg, 2,6 mmol) en DMF (25 ml) se agita a 50ºC durante 0,5 h. La mezcla se trata con DMTMM (718 mg, 2,6 mmol) y se agita a 50ºC durante 1 h. La mezcla se diluye con Na2CO3 acuoso saturado (50 ml) y se extrae con EtOAc (3 x 50 ml). La capa orgánica combinada se seca (Na2SO4), se filtra y se concentra al vacío. El residuo se purifica por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con MeOH al 1% - 10%
15 en DCM para producir éster metílico del ácido 5-fluoro-1-[(4-metil-2-piridin-2-il-pirimidina-5-carbonil)-amino]-1Hindolo-3-carboxílico.
Etapa 3: Una disolución de éster metílico del ácido 5-fluoro-1-[(4-metil-2-piridin-2-il-pirimidina-5-carbonil)-amino]-1Hindolo-3-carboxílico (2,6 mmol) en MeOH (10 ml) se trata con una disolución acuosa de KOH (500 mg, 8,9 mmol) en H2O (200 ml) y se calienta a reflujo durante 2 h. La mezcla se diluye con EtOAc (50 ml) y se extrae con KOH acuoso
20 al 1% (3 x 50 ml). La capa acuosa combinada se neutraliza con HCl (conc.) y el precipitado se recoge por filtración y se seca al vacío para producir ácido 5-fluoro-1-[(4-metil-2-piridin-2-il-pirimidina-5-carbonil)-amino]-1H-indolo-3carboxílico (195 mg, 19%, 3 etapas). MS: 392 (M+H); 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ 12,44 (s, OH, 1H), 12,31 (s, NH, 1H), 9,31 (s, 1H), 8,81 (d, 1H), 8,48 (d, 1H), 8,35 (s, 1H), 8,03 (m, 1H), 7,77 (m, 1H), 7,62 (m, 2H), 7,19 (m, 1H), 2,79 (s, 3H).
25 Ejemplo 140
(5-Fluoro-3-hidroximetil-indol-1-il)amida del ácido 4-metil-2-piridin-2-il-pirimidina-5-carboxílico
Una disolución de (5-fluoro-3-formil-indol-1-il)-amida del ácido 4-metil-2-piridin-2-il-pirimidina-5-carboxílico (230 mg, 0,614 mmol) en MeOH (10 ml) se trata con NaBH4 (233 mg, 6,14 mmol) y se agita a ta durante 1 h. La mezcla se 30 diluye con EtOAc (50 ml) y H2O, se neutraliza con HCl (conc.) y se extrae con EtOAc (3 x 50 ml). La capa orgánica combinada se seca (Na2SO4), se filtra y se concentra al vacío. El residuo se purifica por HPLC preparativa de fase inversa eluyendo con MeCN al 20% - 100% en H2O para producir (5-fluoro-3-hidroximetil-indol-1-il)-amida del ácido 4-metil-2-piridin-2-il-pirimidina-5-carboxílico (90 mg, 8%). MS: 378 (M+H); 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ 11,92 (s, NH, 1H), 9,27 (s, 1H), 8,81 (d, 1H), 8,47 (d, 1H), 8,05 (m, 1H), 7,61 (m, 1H), 7,44 (m, 3H), 7,10 (m, 1H), 5,00 (t, OH,
35 1H), 4,66 (d, 2H), 2,78 (s, 3H).
Ejemplo 141 [5-Fluoro-3-(3-hidroxi-3-metil-butil)-indol-1-il]-amida del ácido 4-metil-[2,2']bipirimidinil-5-carboxílico
Una disolución de ácido 4-metil-[2,2']bipirimidinil-5-carboxílico (300 mg, 1.38 mmol) y 4-(1-amino-5-fluoro-1H-indol-3
5 il)-2-metil-butan-2-ol (325 mg, 1.38 mmol) en DMF (5 ml) se agita a 50ºC durante 1 h. La mezcla se trata con DMTMM (380 mg, 1.38 mmol) y se agita a 50ºC durante h. La mezcla se diluye con Na2CO3 acuoso saturado (50 ml) y se extrae con EtOAc (3 x 50 ml). La capa orgánica combinada se seca (Na2SO4), se filtra y se concentra al vacío. El residuo se purifica por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con MeOH al 0% - 7% en DCM para producir [5-fluoro-3-(3-hidroxi-3-metil-butil)-indol-1-il]-amida del ácido 4-metil-[2,2']bipirimidinil-5-carboxílico (200 mg, 33%).
10 MS: 435 (M+H); 1H RMN (300 MHz, CD3OD): δ 9,26 (s, 1H), 9,09 (d, 2H), 7,70 (t, 1H), 7,29 (m, 2H), 7,22 (s, 1H), 7,01 (m, I H), 2,90 (s, 3H), 2,82 (m, 2H), 1,91 (m, 2H), 1,31 (s, 6H).
Ejemplo 142
[5-fluoro-3-(3-hidroxi-3-metilbutil)-indol-1-il]-amida del ácido 4-metil-2-piridin-2-il-pirimidin-5-carboxílico,
15 Una disolución de ácido 4-metil-2-tiazol-2-il-pirimidina-5-carboxílico (300 mg, 1,36 mmol) y 4-(1-amino-5-fluoro-1Hindol-3-il)-2-metil-butan-2-ol (325 mg, 1,38 mmol) en DMF (5 ml) se agita a 50ºC durante 1 h. La mezcla se trata con DMTMM (380 mg, 1,38 mmol) y se agita a 50ºC durante 2 h. La mezcla se diluye con Na2CO3 acuoso saturado (50 ml) y se extrae con EtOAc (3 x 50 ml). La capa orgánica combinada se seca (Na2SO4), se filtra y se concentra al vacío. El residuo se purifica por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con MeOH al 0% - 7% en DCM para
20 producir [5-fluoro-3-(3-hidroxi-3-metil-butil)-indol-1-il]-amida del ácido 4-tiazol-2-piridin-2-il-pirimidina-5-carboxílico (155 mg, 26%). MS: 440 (M+H); 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ 9,22 (s, 1H), 8,14 (d, 1H), 8,08 (d, 1H), 7,40 (m, 3H), 7,06 (m, 1H), 4,31 (s, OH, 1H), 2,76 (s, 3H), 2,71 (m, 2H), 1,77 (m, 2H), 1,20 (s, 6H). CI50 = 5 nM.
Ejemplo 143
(3-Etil-5-trifluorometil-indol-1-il)-amida del ácido 2-(3-fluoro-fenil)-4-metil-pirimidina-5-carboxílico
Etapa 1: Una disolución de 2-yodo-4-trifluorometil-fenilamina (10 g, 34,8 mmol) en DCM (100 ml) se trata con TFAA (5,55 ml, 41,8 mmol) y piridina (3,4 ml, 41,8 mmol) y se agita a ta durante 1 h. La mezcla se diluye con H2O (150 ml) y se extrae con DCM (3 x 150 ml). La capa orgánica combinada se seca (Na2SO4), se filtra y se concentra al vacío. El residuo se diluye con MeCN (100 ml), se trata con bromuro de trans-crotilo (5,4 ml, 52,2 mmol) y K2CO3 (9,6 g,
30 69,6 mmol) y se calienta a reflujo durante 2 h. La mezcla se enfría, se filtra a través de una capa de Celite y se concentra. El residuo se purifica por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con EtOAc al 0% - 10% en heptano para producir N-but-2-enil-2,2,2-trifluoro-N-(2-yodo-4-trifluorometil-fenil)-acetamida (12,7 g, 84%). MS: 438 (M+H); 1H RMN (300 MHz, CDCl3): δ 8,18 (s, 1H), 7,67 (s, 1H), 7,26 (m, 1H), 5,52 (m, 2H), 4,88 (m, 1H), 3,51 (m, 1H), 1,68 (d, 3H).
Etapa 2: Una disolución de N-but-2-enil-2,2,2-trifluoro-N-(2-yodo-4-trifluorometil-fenil)-acetamida (12,7 g, 29 mmol) en DMF (60 ml) se trata con n-Bu4NCl (8,8 g, 32 mmol) y Pd(OAc)2 (131 mg, 0,58 mmol) y se agita a 100ºC durante 2 h. La mezcla se enfría a ta, se diluye con EtOAc (150 ml), se filtra a través de una capa de gel de sílice y se lava con HCl 1 M (150 ml). La capa orgánica se separa, se seca (Na2SO4), se filtra y se concentra al vacío. El residuo se purifica por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con EtOAc al 10% -30% en heptano para producir 3-etil-5trifluorometil-1H-indol (2,6 g, 42%). MS: 214 (M+H); 1H RMN (300 MHz, CDCl3): δ 8,08 (s, NH, 1H), 7,89 (s, 1H), 7,41 (m, 2H), 7,07 (m, 1H), 2,81 (c, 2H), 1,34 (t, 3H).
Etapa 3: Una suspensión de NaH (7 g, 176 mmol, al 60% en aceite mineral) en DMF (50 ml) a 0ºC se trata con 3-etil5-trifluorometil-1H-indol (2,4 g, 11,3 mmol) y se agita a 0ºC durante 1 h. La mezcla se trata en porciones con HOSA (6,6 g, 59 mmol) y se calienta a ta durante 2 h. Después, la mezcla se vierte sobre hielo, se filtra a través de una capa de Celite y se extrae con EtOAc (3 x 150 ml). La capa orgánica combinada se seca (Na2SO4), se filtra y se concentra al vacío. El residuo se purifica por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con EtOAc al 10% - 50% en heptano para producir 3-etil-5-trifluorometil-indol-1-ilamina (1,3 g, 50%). MS: 229 (M+H); 1H RMN (300 MHz, CDCl3): δ 7,84 (s, 1H), 7,45 (s, 2H), 7,02 (s, 1H), 4,74 (s, NH2, 2H), 2,77 (c, 2H), 1,31 (t, 3H).
Etapa 4: Una disolución de ácido 2-(3-fluoro-fenil)-4-metil-pirimidina-5-carboxílico (232 mg, 1,0 mmol) y 3-etil-5trifluorometil-indol-1-ilamina (228 mg, 1 mmol) en DMF (5 ml) se agita a 50ºC durante 1 h. La mezcla se trata con DMTMM (276 mg, 1 mmol) y se agita a 50ºC durante 2 h. La mezcla se diluye con Na2CO3 acuoso saturado (5 ml) y se agita durante 5 min. El precipitado se recoge por filtración y se seca al vació para producir (3-etil-5-trifluorometilindol-1-il)-amida del ácido 2-(3-fluoro-fenil)-4-metil-pirimidina-5-carboxílico (240 mg, 54%). MS: 443 (M+H); 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ 9,24 (s, 1H), 8,34 (d, 1H), 8,26 (d, 1H), 8,19 (s, 1H), 7,58 (m, 2H), 7,42 (m, 3H), 2,84 (q, 2H), 2,78 (s, 3H), 1,31 (t, 3H).
Ejemplo 144
(3-Etil-5-trifluorometil-indol-1-il)-amida del ácido 4-metil-2-piridin-2-il-pirimidina-5-carboxílico
Una disolución de ácido 2-(2-piridil)-4-metil-pirimidina-5-carboxílico (215 mg, 1 mmol) y 3-etil-5-trifluorometil-indol-1ilamina (228 mg, 1 mmol) en DMF (5 ml) se agita a 50ºC durante 1 h. La mezcla se trata con DMTMM (276 mg, mmol) y se agita a 50ºC durante 2 h. La mezcla se diluye con Na2CO3 acuoso saturado (5 ml) y se agita durante 5 min. El precipitado se recoge por filtración y se seca al vacío para producir (3-etil-5-trifluorometil-indol-1-il)-amida del ácido 4-metil-2-piridin-2-il-pirimidina-5-carboxílico (235 mg, 55%). MS: 426 (M+H); 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ 9,28 (s, 1H), 8,81 (d, 1H), 8,48 (d, 1H), 8,03 (m, 1H), 7,99 (s, 1H), 7,60 (m, 4H), 2,82 (q, 2H), 2,79 (s, 3H), 1,31 (t, 3H).
Ejemplo 145
(3-Etil-5-trifluorometil-indol-1-il)-amida del ácido 4-metil-2-tiazol-2-il-pirimidina-5-carboxílico
Una disolución de ácido 4-metil-2-tiazol-2-il-pirimidina-5-carboxílico (221 mg, 1 mmol) y 3-etil-5-trifluorometil-indol-1ilamina (228 mg, 1 mmol) en DMF (5 ml) se agita a 50ºC durante 1 h. La mezcla se trata con DMTMM (276 mg, 1 mmol) y se agita a 50ºC durante 2 h. La mezcla se diluye con Na2CO3 acuoso saturado (5 ml) y se agita durante 5 min. El precipitado se recoge por filtración y se seca al vacío para producir (3-etil-5-trifluorometil-indol-1-il)-amida del ácido 4-metil-2-tiazol-2-il-pirimidina-5-carboxílico (250 mg, 58%). MS: 432 (M+H); 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ 12,07 (s, NH, 1H), 9,25 (s, 1H), 8,15 (d, 1H), 8,09 (d, 1H), 7,99 (s, 1H), 7,68 (d, 1H), 7,51 (m, 2H), 2,77 (s, 3H), 2,74 (c, 2H), 1,29 (t, 3H).
Ejemplo 146 (3-etil-5-trifluorometil-indol-1-il)-amida del ácido 4-metil-[2,2']bipirimidinil-5-carboxílico
Una disolución de ácido 4-metil-[2,2']bipirimidinil-5-carboxílico (216 mg, 1 mmol) y 3-etil-5-trifluorometil-indol-1ilamina (228 mg, 1 mmol) en DMF (5 ml) se agita a 50ºC durante 1 h. La mezcla se trata con DMTMM (276 mg, 1 mmol) y se agita a 50ºC durante 2 h. La mezcla se diluye con Na2CO3 acuoso saturado (5 ml) y se agita durante 5 min. El precipitado se recoge por filtración y se seca al vacío. El sólido se tritura en Et2O para producir (3-etil-5trifluorometil-indol-1-il)-amida del ácido 4-metil-[2,2']bipirimidinil-5-carboxílico (100 mg, 23%). MS: 427 (M+H); 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ 12,11 (s, NH, 1H), 9,32 (s, 1H), 9,07 (d, 2H), 8,00 (s, 1H), 7,69 (m, 2H), 7,53 (m, 2H), 2,80 (c, 2H), 2,79 (s, 3H), 1,31 (t, 3H). CI50 = 8 nM.
Ejemplo 147
(6-Trifluorometil-indol-1-il)-amida del ácido 2-(3-fluoro-fenil)-4-metil-pirimidina-5-carboxílico
Etapa 1: Una suspensión de NaH (6,5 g, 162 mmol, al 60% en aceite mineral) en DMF (54 ml) a 0ºC se trata con 6trifluorometilindol (2,0 g, 10,8 mmol) y se agita a 0ºC durante 0,5 h. La mezcla se trata en porciones con HOSA (6,1 g, 54 mmol) y se calienta a ta durante 2 h. Después, la mezcla se vierte sobre hielo y se filtra a través de una capa de Celite. El filtrado se extrae con Et2O (3 x 50 ml). La capa orgánica combinada se seca (Na2SO4), se filtra y se concentra al vacío. El residuo se purifica por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con EtOAc al 10% - 30% en heptano para producir 6-trifluorometil-indol-1-ilamina (1,79 g, 83%). MS: 201 (M+H); 1H RMN (300 MHz, CDCl3): δ 7,74 (s, 1H), 7,67 (d, 1H), 7,35 (d, 1H), 7,30 (m, 1H), 6,45 (d, 1H), 4,83 (s, NH2, 2H).
Etapa 2: Una disolución de ácido 2-(3-fluoro-fenil)-4-metil-pirimidina-5-carboxílico (278 mg, 1,2 mmol) y 6trifluorometil-indol-1-ilamina (200 mg, 1 mmol) en DMF (5 ml) se agita a 50ºC durante 0,5 h. La mezcla se trata con DMTMM (290 mg, 1,05 mmol) y se agita a 50ºC durante 1 h. La mezcla se diluye con Na2CO3 acuoso saturado (5 ml) y se extrae con EtOAc (3 x 50 ml). La capa orgánica combinada se seca (Na2SO4), se filtra y se concentra al vacío. El residuo se tritura con Et2O/heptano durante una noche. El precipitado se recoge por filtración, se lava con H2O (50 ml) y heptano (50 ml) y se seca al vacío para producir (6-trifluorometil-indol-1-il)-amida del ácido 2-(3-fluorofenil)-4-metil-pirimidina-5-carboxílico (180 mg, 44%). MS: 415 (M+H); 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ 12,09 (s, NH, 1H), 9,33 (s, 1H), 8,35 (d, 1H), 8,20 (d, 1H), 7,90 (s, 1H), 7,79 (m, 2H), 7,65 (m, 1H), 7,46 (m, 2H), 6,74 (d, 1H), 2,79 (s, 3H).
Ejemplo 148
(6-Trifluorometil-indol-1-il)-amida del ácido 4-metil-2-piridin-2-il-pirimidina-5-carboxílico
Una disolución de ácido 2-(2-piridil)-4-metil-pirimidina-5-carboxílico (258 mg, 1,2 mmol) y 6-trifluorometil-indol-1ilamina (200 mg, 1 mmol) en DMF (5 ml) se agita a 50ºC durante 0,5 h. La mezcla se trata con DMTMM (290 mg, 1,05 mmol) y se agita a 50ºC durante 1 h. La mezcla se diluye con Na2CO3 acuoso saturado (5 ml) y se extrae con EtOAc (3 x 50 ml). La capa orgánica combinada se seca (Na2SO4), se filtra y se concentra al vacío. El residuo se
tritura con Et2O/heptano durante una noche. El precipitado se recoge por filtración, se lava con H2O (50 ml) y heptano (50 ml) y se seca al vacío para producir (6-trifluorometil-indol-1-il)-amida del ácido 4-metil-2-piridin-2-ilpirimidina-5-carboxílico (160 mg, 40%). MS: 398 (M+H); 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ 12,13 (s, NH, 1H), 9,36 (s, 1H), 8,82 (d, 1H), 8,48 (d, 1H), 8,04 (m, 1H), 7,83 (m, 3H), 7,60 (m, 1H), 7,44 (d, 1H), 6,74 (d, 1H), 2,80 (s, 3H).
Ejemplo 149
(6-Trifluorometil-indol-1-il)-amida del ácido 4-metil-2-tiazol-2-il-pirimidina-5-carboxílico
Una disolución de ácido 4-metil-2-tiazol-2-il-pirimidina-5-carboxílico (265 mg, 1,2 mmol) y 6-trifluorometil-indol-1ilamina (200 mg, 1 mmol) en DMF (5 ml) se agita a 50ºC durante 0,5 h. La mezcla se trata con DMTMM (290 mg, 1,05 mmol) y se agita a 50ºC durante 1 h. La mezcla se diluye con Na2CO3 acuoso saturado (5 ml) y se extrae con EtOAc (3 x 50 ml). La capa orgánica combinada se seca (Na2SO4), se filtra y se concentra al vacío. El residuo se tritura con Et2O/heptano durante una noche. El precipitado se recoge por filtración, se lava con H2O (50 ml) y heptano (50 ml) y se seca al vacío para producir (6-trifluorometil-indol-1-il)-amida del ácido 4-metil-2-tiazol-2-ilpirimidina-5-carboxílico (160 mg, 40%). MS: 404 (M+H); 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ 12,12 (s, NH, 1H), 9,33 (s, 1H), 8,15 (d, 1H), 8,05 (d, 1H), 7,91 (s, 1H), 7,79 (m, 2H), 7,44 (m, 1H), 6,73 (d, 1H), 2,77 (s, 3H).
Ejemplo 150
(6-Trifluorometil-indol-1-il)-amida del ácido 4-metil-[2,2']bipirimidinil-5-carboxílico
Una disolución de ácido 4-metil-[2,2']bipirimidinil-5-carboxílico (259 mg, 1,2 mmol) y 6-trifluorometil-indol-1-ilamina (200 mg, 1 mmol) en DMF (5 ml) se agita a 50ºC durante 0,5 h. La mezcla se trata con DMTMM (290 mg, 1,05 mmol) y se agita a 50ºC durante 1 h. La mezcla se diluye con Na2CO3 acuoso saturado (5 ml) y se extrae con EtOAc (3 x 50 ml). La capa orgánica combinada se seca (Na2SO4), se filtra y se concentra al vacío. El residuo se tritura con Et2O/heptano durante una noche. El precipitado se recoge por filtración, se lava con H2O (50 ml) y heptano (50 ml) y se seca al vacío para producir (6-trifluorometil-indol-1-il)-amida del ácido 4-metil-[2,2']bipiridinil-5-carboxílico (100 mg, 25%). MS: 399 (M+H); 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ 12,16 (s, NH, 1H), 9,39 (s, 1H), 9,06 (d, 2H), 7,92 (s, 1H), 7,81 (m, 2H), 7,70 (t, 1H), 7,44 (d, 1H), 6,74 (d, 1H), 2,79 (s, 3 H).
Ejemplo 151
(3-Etil-5-trifluorometil-pirrolo[3,2-b]piridin-1-il)-amida del ácido 2-(3-fluoro-fenil)-4-metil-pirimidina-5carboxílico
Etapa 1: Una disolución de 2-yodo-6-trifluorometil-piridin-3-ilamina (5.09 g, 17,7 mmol) en DCM (50 ml) se trata con TFAA (3 ml, 21,2 mmol) y piridina (1,7 ml, 21,2 mmol) y se agita a ta durante 1 h. La mezcla se diluye con H2O (150 ml) y se extrae con DCM (3 x 150 ml). La capa orgánica combinada se seca (Na2SO4), se filtra y se concentra al vacío. El residuo se diluye con MeCN (50 ml), se trata con bromuro de trans-crotilo (2,8 ml, 26,6 mmol) y K2CO3 (4,7 g, 34,4 mmol) y se calienta a reflujo durante 2 h. La mezcla se filtra a través de una capa de Celite. El filtrado se concentra al vacío. El residuo se purifica por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con EtOAc al 0% - 25% en heptano para producir N-but-2-enil-2,2,2-trifluoro-N-(2-yodo-6-trifluorometil-piridin-3-il)-acetamida (5,5 g, 71%). MS:
439 (M+H); 1H RMN (300 MHz, CDCl3): δ 7,71 (d, 1H), 7,53 (d, 1H), 5,52 (m, 2H), 4,98 (m, 1H), 3,58 (m, 1H), 1,68 (d, 3H).
Etapa 2: Una disolución de N-but-2-enil-2,2,2-trifluoro-N-(2-yodo-6-trifluorometil-piridin-3-il)-acetamida (5,2 g, 11,9 mmol) en DMF (24 ml) se trata con n-Bu4NCl (3,6 g, 13,1 mmol) y Pd(OAc)2 (107 mg, 0,48 mmol) y se agita a 100ºC durante 1 h. Se añade H2O (10 ml) y la mezcla se enfría a ta y se filtra a través de una capa de gel de sílice. El filtrado se extrae con EtOAc/heptano (3 x 50 ml) (1:1). La capa orgánica combinada se seca (Na2SO4), se filtra y se concentra al vacío. El residuo se purifica por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con EtOAc al 5% - 50% en heptano para producir 3-etil-5-trifluorometil-1H-pirrolo[3,2-b]piridina (2,2 g, 86%). MS: 215 (M+H); 1H RMN (300 MHz, CDCl3): δ 8,24 (s, NH, 1H), 7,73 (d, 1H), 7,50 (d, 1H), 7,34 (d, 1H), 2,93 (c, 2H), 1,36 (t, 3H).
Etapa 3: Una suspensión de NaH (4,65 g, 116 mmol, al 60% en aceite mineral) en DMF (40 ml) a 0ºC se trata con 3etil-5-trifluorometil-1H-pirrolo[3,2-b]piridina (2 g, 7,75 mmol) y se agita a 0ºC durante 1 h. La mezcla se trata en porciones con HOSA (4,4 g, 38,8 mmol) y se calienta a ta durante 2 h. Después, la mezcla se vierte sobre hielo, se trata con NH4Cl sólido (3 g) y se filtra a través de una capa de Celite. El filtrado se extrae con Et2O (3 x 150 ml). La capa orgánica combinada se seca (Na2SO4), se filtra y se concentra al vacío. El residuo se purifica por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con EtOAc al 30% - 50% en heptano para producir 3-etil-5-trifluorometilpirrolo[3,2-b]piridin-1-ilamina (1,5 g, 84%). MS: 230 (M+H); 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ 7,97 (d, 1H), 7,59 (d, 1H), 7,54 (s, 1H), 6,12 (s, NH2, 2H), 2,78 (c, 2H), 1,28 (t, 3H).
Etapa 4: Una disolución de ácido 2-(3-fluoro-fenil)-4-metil-pirimidina-5-carboxílico (278 mg, 1,1 mmol) y 3-etil-5trifluorometil-pirrolo[3,2-b]piridin-1-ilamina (230 mg, 1 mmol) en DMF (5 ml) se agita a 50ºC durante 1 h. La mezcla se trata con DMTMM (290 mg, 1,05 mmol) y se agita a 50ºC durante una noche. La mezcla se diluye con Na2CO3 acuoso saturado (5 ml) y se agita durante 10 min. El precipitado se recoge por filtración, se lava con H2O (50 ml) y heptano (50 ml) y se seca al vacío para producir (3-etil-5-trifluorometil-pirrolo[3,2-b]piridin-1-il)-amida del ácido 2-(3fluoro-fenil)-4-metil-pirimidina-5-carboxílico (195 mg, 44%). MS: 444 (M+H); 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ 12,16 (s, NH, 1H), 9,28 (s, 1H), 8,34 (d, 1H), 8,18 (m, 2H), 7,86 (s, 1H), 7,65 (m, 2H), 7,45 (m, 1H), 2,83 (c, 2H), 2,78 (s, 3H), 1,35 (t, 3H).
Ejemplo 152
(3-Etil-5-trifluorometil-pirrolo[3,2-b]piridin-1-il)-amida del ácido 4-metil-2-piridin-2-il-pirimidina-5-carboxílico
Una disolución de ácido 2-(2-piridil)-4-metil-pirimidina-5-carboxílico (258 mg, 1,1 mmol) y 3-etil-5-trifluorometilpirrolo[3,2-b]piridin-1-ilamina (230 mg, 1.0 mmol) en DMF (5 ml) se agita a 50ºC durante 1 h. La mezcla se trata con DMTMM (290 mg, 1,05 mmol) y se agita a 50ºC durante una noche. La mezcla se diluye con Na2CO3 acuoso saturado (5 ml) y se agita durante 10 min. El precipitado se recoge por filtración, se lava con H2O (50 ml) y heptano (50 ml) y se seca al vacío para producir (3-etil-5-trifluorometil-pirrolo[3,2-b]piridin-1-il)-amida del ácido 4-metil-2piridin-2-il-pirimidina-5-carboxílico (175 mg, 41%). MS: 427 (M+H); 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ 12,18 (s, NH, 1H), 9,31 (s, 1H), 8,80 (d, 1H), 8,45 (d, 1H), 8,16 (d, 1H), 8,01 (m, 1H), 7,88 (s, 1H), 7,72 (d, 1H), 7,59 (m, 1H), 2,81 (c, 2H), 2,79 (s, 3H), 1,35 (t, 3H).
Ejemplo 153
(3-Etil-5-trifluorometil-pirrolo[3,2-b]piridin-1-il)-amida del ácido 4-metil-2-tiazol-2-il-pirimidina-5-carboxílico
Una disolución de ácido 4-metil-2-tiazol-2-il-pirimidina-5-carboxílico (88 mg, 0,40 mmol) y 3-etil-5-trifluorometilpirrolo[3,2-b]piridin-1-ilamina (89 mg, 0,40 mmol) en DMF (5 ml) se agita a 50ºC durante 1 h. La mezcla se trata con DMTMM (113 mg, 0,41 mmol) y se agita a 50ºC durante una noche. La mezcla se diluye con Na2CO3 acuoso saturado (5 ml) y se agita durante 10 min. El precipitado se recoge por filtración, se lava con H2O (50 ml) y heptano (50 ml) y se seca al vacío para producir (3-etil-5-trifluorometil-pirrolo[3,2-b]piridin-1-il)-amida del ácido 4-metil-2
tiazol-2-il-pirimidina-5-carboxílico (75 mg, 40%). MS: 433 (M+H); 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ 12,19 (s, NH, 1H), 9,28 (s, 1H), 8,15 (m, 2H), 8,08 (d, 1H), 7,87 (s, 1H), 7,72 (d, 1H), 2,83 (c, 2H), 2,77 (s, 3H), 1,35 (t, 3H).
Ejemplo 154 (3-Etil-5-trifluorometil-pirrolo[3,2-b]piridin-1-il)-amida del ácido 4-metil-[2,2']bipirimidinil-5-carboxílico
Una disolución de ácido 4-metil-[2,2']bipirimidinil-5-carboxílico (259 mg, 1,2 mmol) y 3-etil-5-trifluorometil-pirrolo[3,2b]piridin-1-ilamina (230 mg, 1,0 mmol) en DMF (5 ml) se agita a 50ºC durante 0,5 h. La mezcla se trata con DMTMM (290 mg, 1,05 mmol) y se agita a 50ºC durante una noche. La mezcla se diluye con Na2CO3 acuoso saturado (5 ml) y se extrae con EtOAc (3 x 50 ml). La capa orgánica combinada se seca (Na2SO4), se filtra y se concentra al vacío. El residuo se purifica por HPLC preparativa de fase inversa eluyendo con MeCN al 20% - 100% en H2O para producir (3-etil-5-trifluorometil-pirrolo[3,2-b]piridin-1-il)-amida del ácido 4-metil-[2,2']bipirimidinil-5-carboxílico (230 mg, 54%). MS: 428 (M+H); 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ 9,28 (s, 1H), 9,05 (d, 2H), 8,11 (d, 1H), 7,98 (s, 1H), 7,69 (t, 1H), 7,64 (d, 1H), 2,83 (c, 2H), 2,80 (s, 3H), 1,34 (t, 3H).
Ejemplo 155
(5-Metoxi-2-metil-indol-1-il)-amida del ácido 2-(3-fluoro-fenil)-4-metil-pirimidina-5-carboxílico
Etapa 1: Una suspensión de NaH (1,25 g, 51 mmol, al 60% en aceite mineral) en DMF (47 ml) a 0ºC se trata con 5metoxi-2-metilindol (500 mg, 3,1 mmol) y se agita a 0ºC durante 0,5 h. La mezcla se trata en porciones con HOSA (1,92 g, 17,0 mmol) y se calienta a ta durante 2 h. Después, la mezcla se vierte sobre hielo y se extrae con EtOAc (3 x 50 ml). La capa orgánica combinada se seca (Na2SO4), se filtra y se concentra al vacío para producir 5-metoxi-2metil-indol-1-ilamina, que se usa en la siguiente etapa sin purificación adicional.
Etapa 2: Una disolución de ácido 2-(3-fluoro-fenil)-4-metil-pirimidina-5-carboxílico (719 mg, 3,1 mmol) y 5-metoxi-2metil-indol-1-ilamina (550 mg, 3,1 mmol) en DMF (4 ml) se agita a 50ºC durante 15 min. La mezcla se trata con DMTMM (856 mg, 3,1 mmol) y se agita a 50ºC durante 1 h. La mezcla se concentra al vacío, se diluye con EtOAc (50 ml) y se lava con Na2CO3 acuoso saturado (50 ml). La capa orgánica se separa, se seca (Na2SO4), se filtra y se concentra al vacío. El residuo se purifica por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con EtOAc al 30% en heptano para producir (5-metoxi-2-metil-indol-1-il)-amida del ácido 2-(3-fluoro-fenil)-4-metil-pirimidina-5-carboxílico (180 mg, 15%, 2 etapas). MS: 391 (M+H); 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ 9,23 (s, 1H), 8,34 (d, 1H), 8,18 (d, 1H), 7,63 (m, 1H), 7,46 (m, 1H), 7,31 (d, 1H), 7,02 (d, 1H), 6,77 (m, 1H), 6,25 (s, 1H), 3,76 (s, 3H), 2,77 (s, 3H), 2,34 (s, 3H).
Ejemplo 156
(7-Fluoro-3-metil-indol-1-il)-amida del ácido 2-(3-fluoro-fenil)-4-metil-pirimidina-5-carboxílico
Etapa 1: Una suspensión de NaH (805 mg, 20,1 mmol, al 60% en aceite mineral) en DMF (5 ml) a 0ºC se trata con 7fluoro-3-metilindol (200 mg, 1,34 mmol) y se agita a 0ºC durante 1 h. La mezcla se trata en porciones con HOSA (757 mg, 6,7 mmol) y se calienta a ta durante 2 h. Después, la mezcla se vierte sobre hielo, y se extrae con EtOAc (3 x 100 ml). La capa orgánica combinada se seca (Na2SO4), se filtra y se concentra al vacío para producir 7-fluoro
5 3-metil-indol-1-ilamina, que se usa en la siguiente etapa sin purificación adicional.
Etapa 2: Una disolución de ácido 2-(3-fluoro-fenil)-4-metil-pirimidina-5-carboxílico (1,34 mmol) y 7-fluoro-3-metilindol-1-ilamina (342 mg, 1,47 mmol) en DMF (15 ml) se agita a 50ºC durante 1 h. La mezcla se trata con DMTMM (407 mg, 1,47 mmol) y se agita a 50ºC durante 4 h. La mezcla se concentra al vacío, se diluye con Et2O (50 ml) y se lava con Na2CO3 acuoso saturado (50 ml). La capa orgánica se separa, se seca (Na2SO4), se filtra y se concentra al
10 vacío. El residuo se purifica por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con DCM al 0% -100% en EtOAc para producir (7-fluoro-3-metil-indol-1-il)-amida del ácido 2-(3-fluoro-fenil)-4-metil-pirimidina-5-carboxílico (241 mg, 48%). MS: 379 (M+H); 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ 9,05 (s, 1H), 8,32 (d, 1H), 8,18 (d, 1H), 7,64 (m, 1H), 7,45 (m, 1H), 7,40 (m, 1H), 7,31 (s, 1H), 7,05 (m, 2H), 2,74 (s, 3H), 2,29 (s, 3H).
Ejemplo 157
15 (5-Metanosulfonil-3-metil-indol-1-il)-amida del ácido 2-(3-fluoro-fenil)-4-metil-pirimidina-5-carboxílico
Etapa 1: Una disolución de alil-(2-yodo-4-metanosulfonil-fenil)-amina (1,43 g, 4,1 mmol) en DMF (20 ml) se trata con n-Bu4NCl (1,47 g, 5,32 mmol) y Pd(OAc)2 (56,6 mg, 0,2 mmol) y se agita a 100ºC durante 1 h. Se añade HCl (5,3 ml, 3 M) y la mezcla se enfría a ta, se filtra a través de una capa de Celite y se extrae con EtOAc (3 x 50 ml). La capa
20 orgánica combinada se seca (Na2SO4), se filtra y se concentra al vacío. El residuo se purifica por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con EtOAc al 60% en heptano para producir 5-metanosulfonil-3-metil-1H-indol (370 mg, 43%).
Etapa 2: Una suspensión de NaH (1,06 g, 26,6 mmol, al 60% en aceite mineral) en DMF (15 ml) a 0ºC se trata con 5metanosulfonil-3-metil-1H-indol (370 mg, 1,77 mmol) y se agita a 0ºC durante 1 h. La mezcla se trata en porciones
25 con HOSA (1 g, 8,85 mmol) y se calienta a ta durante una noche. Después, la mezcla se vierte sobre hielo y se extrae con EtOAc (3 x 100 ml). La capa orgánica combinada se seca (Na2SO4), se filtra y se concentra al vacío para producir 5-metanosulfonil-3-metil-indol-1-ilamina, que se usa en la siguiente etapa sin purificación adicional.
Etapa 3: Una disolución de ácido 2-(3-fluoro-fenil)-4-metil-pirimidina-5-carboxílico (1,77 mmol) y 5-metanosulfonil-3metil-indol-1-ilamina (452 mg, 1,95 mmol) en DMF (15 ml) se agita a ta durante 1 h. La mezcla se trata con DMTMM 30 (538 mg, 1,95 mmol) y se agita a 60ºC durante 1,5 h. La mezcla se diluye con EtOAc (50 ml) y se lava con Na2CO3 acuoso saturado (50 ml). La capa orgánica se separa, se seca (Na2SO4), se filtra y se concentra al vacío. El residuo se purifica por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con EtOAc al 0% 100% en heptano y después por trituración en Et2O para producir (5-metanosulfonil-3-metil-indol-1-il)-amida del ácido 2-(3-fluoro-fenil)-4-metilpirimidina-5-carboxílico (106 mg, 14%). MS: 439 (M+H); 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ 9,15 (s, 1H), 8,37 (d, 1H),
35 8,24 (m, 2H), 7,82 (m, 1H), 7,59 (d, 1H), 7,54 (m, 1H), 7,34 (s, 1H), 7,29 (m, 1H), 3,13 (s, 3H), 2,83 (s, 3H), 2,42 (s, 3H).
Ejemplo 158
Sal del ácido trifluoroacético de (3-etil-pirrolo[2,3-b]piridin-1-il)-amida del ácido 4-metil-2-piridin-2-ilpirimidina-5-carboxílico
Etapa 1: (Ref.: J. Org. Chem. 2002, 67, 6226-6227) Se añade 7-azaindol (5 g, 42,3 mmol) a una suspensión agitada de AlCl3 (22,6 g, 169 mmol) en DCM (300 ml). Después de agitar a ta durante 1 h, se añade gota a gota cloruro de acetilo (13,3 g, 169 mmol) y la mezcla resultante se agita durante 18 h. La mezcla se enfría a 0ºC, se inactiva con MeOH (150 ml) y se agita durante 1 h. A la mezcla se le añade gel de sílice, los disolventes se retiran al vacío y el residuo se purifica por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con MeOH al 10% en DCM para producir 1-(1H-pirrolo [2,3-b]piridin-3-il)-etanona (1,6 g). 1H RMN (300 MHz, CH3OD): δ 8,93 (d, 1H), 8,45 (s, 2H), 7,50 (t, 1H), 3,30 (s, 3H).
5 Etapa 2: A una disolución de 1-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-etanona (1,34 g, 8,38 mmol) en TFA (25 ml) se le añade trietilsilano (6,09 g, 52,4 mmol) y se agita a ta durante 18 h. La mezcla se concentra, se diluye con una disolución acuosa 2 N de KOH y se extrae tres veces con DCM. La capa orgánica combinada se seca (Na2SO4), se filtra y se evapora. El residuo resultante se cromatografía a través de gel de sílice eluyendo con MeOH al 10% en DCM para producir 3-etil-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (0,91 g). MS: 147 (M+H); 1H RMN (300 MHz, CDCl3): δ 9,23 (s ancho, 1H),
10 8,32 (d, 1H), 7,94 (s,1H), 7,05-7,14 (m, 2H), 2,80 (c, 2H), 1,35 (t,3H).
Etapa 3: Se disuelven 3-etil-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (0,91 g, 6,2 mmol) y KOtBu (1,39 g, 12,4 mmol) en DMF (28 ml) y la mezcla se agita durante 2 h a ta. Mientras se rocía vigorosamente con nitrógeno, se añade en porciones NH2Cl (92 ml 0,15 M en éter). La mezcla de reacción se agita a ta durante 2 h. La mezcla se enfría a 0ºC y después se inactiva con Na2S2O3 (2,7 g) en agua (50 ml). Después de dejar en reposo a ta durante 18 h, la mezcla se concentra,
15 se tritura en DCM y se filtra. El filtrado se concentra y se cromatografía a través de gel de sílice eluyendo con MeOH al 10% en DCM para producir 3-etil-pirrolo[2,3-b]piridin-1-il- amina (380 mg). MS: 162 (M+H); 1H RMN (300 MHz, CDCl3): δ 8,32 (d, 1H), 7,90 (d, 1H), 7,04-7,13 (m, 2H), 4,96 (s ancho, 2H), 2,76 (c, 2H), 1,33 (t, 3H).
Etapa 4. Una mezcla de 3-etil-pirrolo[2,3-b]piridin-1-ilamina (126 mg, 0,78 mmol), ácido 4-metil-2-piridin-2-ilpirimidina-5-carboxílico (168 mg, 0,78 mmol), HATU (356 mg, 0,936 mmol) y DIPEA (302 mg, 2,34 mmol) en DMF (4 20 ml) se calienta a 150ºC durante 1 h. La reacción se interrumpe con agua y se extrae con EtOAc. La capa orgánica se seca (MgSO4), se filtra y se concentra. El residuo se cromatografía primero a través de gel de sílice eluyendo con MeOH al 10% en DCM. El producto resultante se cromatografía de nuevo usando HPLC de fase inversa eluyendo con TFA al 0,1% en agua y acetonitrilo para producir sal del ácido trifluoroacético de (3-etil-pirrolo[2,3-b]piridin-1-il)amida del ácido 4-metil-2-piridin-2-il-pirimidina-5-carboxílico (29 mg). MS: 359 (M+H); 1H RMN (300 MHz, CD3OD): δ
25 9,45 (s, 1H), 9,04 (d, 1H), 8,93 (d, 1H), 8,67 (t, 1H), 8,31 (d, 1H), 8,19-8,08 (m, 2H), 7,34 (s, 1H), 7,27 (dd, 1H), 2,96 (s, 3H), 2,85 (c, 2H), 1,39 (t, 3H).
Ejemplo 159
(3-Etil-pirrolo[2,3-b]piridin-1-il)-amida del ácido 2-(3-fluoro-fenil)-4-metil-pirimidina-5-carboxílico
30 Una mezcla de 3-etil-pirrolo[2,3-b]piridin-1-ilamina (126 mg, 0,78 mmol), ácido 2-(3-fluorofenil)-4-metil-pirimidina-5carboxílico (180 mg, 0,78 mmol), HATU (356 mg, 0,036 mmol) y DIPEA (302 mg, 2,34 mmol) en DMF (4 ml) se calienta a 150ºC durante 1 h. La reacción se interrumpe con agua y se extrae con EtOAc. La capa orgánica se seca (MgSO4), se filtra y se concentra. El residuo se cromatografía a través de gel de sílice eluyendo con acetato de etilo al 0-100% en heptano para producir (3-etil-pirrolo[2,3-b]piridin-1-il)-amida del ácido 2-(3-fluoro-fenil)-4-metil
35 pirimidina-5-carboxílico (128 mg). MS: 376 (M+H); 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ 9,10 (s, 1H), 8,25-8,33 (m, 2H), 8,16 (d, 1H), 8,05 (d, 1H), 7,62 (c, 1H), 7,39-7,48 (m, 2H), 7,16 (dd, 1H), 2,78 (s, 3H), 2,75 (c, 2H), 1,29 (t, 3H).
Ejemplo 160
(3-Etil-pirrolo[2,3-c]piridin-1-il)-amida del ácido 2-(3-fluoro-fenil)-4-metil-pirimidina-5-carboxílico
40 Una mezcla de 3-etil-pirrolo[2,3-b]piridin-1-ilamina (93 mg, 0,577 mmol), ácido 2-(3-fluorofenil)-4-metil-pirimidina-5carboxílico (134 mg, 0,757 mmol), HATU (263 mg, 0,692 mmol) y DIPEA (223 mg, 1,73 mmol) en DMF (3 ml) se calienta a 150ºC durante 1 h. La reacción se interrumpe con agua y se extrae con EtOAc. La capa orgánica se seca (MgSO4), se filtra y se concentra. El residuo se purifica por cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con acetato de etilo al 0-100% en heptano para producir (3-etil-pirrolo[2,3-c]piridin-1-il)-amida del ácido 2-(3-fluorofenil)-4-metil-pirimidina-5-carboxílico (86 mg). MS: 376 (M+H); 1H RMN (300 MHz, CD3OD): δ 9,15 (s, 1H), 8,69 (s, 1H), 8,37 (d, 1H), 8,15-8,26 (m, 2H), 7,70 (d, 1H), 7,55 (c, 1H), 7,49 (s, 1H), 7,29 (t, 1H), 2,80-2,90 (m, 5 H), 1,38 (t, 3H). CI50 = 7 nM.
Ejemplo 161
Sal del ácido trifluoroacético de (3-etil-pirrolo[2,3-c]piridin-1-il)-amida del ácido 4-metil-2-piridin-2-ilpirimidina-5-carboxílico
Etapa 1: (Ref.: J. Org. Chem. 2002, 67, 6226-6227) Se añade 6-azaindol (2,5 g, 21,25 mmol) a una suspensión agitada de AlCl3 (11,3 g, 84,5 mmol) en CH2Cl2 (150 ml). Después de agitar a ta durante 1 h, se añade gota a gota cloruro de acetilo (6,65 g, 84,5 mmol) y la mezcla resultante se agita durante 18 h. La mezcla se enfría a 0ºC, se inactiva con MeOH (75 ml) y se agita durante 1 h. A la mezcla se le añaden gel de sílice (40 ml), MeOH y DCM, los
15 disolventes se retiran al vacío y el residuo se purifica por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con MeOH al 10% en DCM para producir 1-(1H-pirrolo[2,3-c]piridin-3-il)-etanona (1,52 g, 45%). MS: 161 (M+H); 1H RMN (300 MHz, CD3OD): δ 9,20 (s, 1H), 8,95 (s, H), 7,82 (d, 1H), 8,72 (d, 1H), 8,43 (d, 1-H), 2,64 (s, 3H).
Etapa 2: A una disolución de 1-(1H-pirrolo[2,3-c]piridin-3-il)-etanona (1,53 g, 9,55 mmol) en TFA (29 ml) se le añade trietilsilano (6,88 g, 59,21 mmol) y se agita a ta durante 18 h. La mezcla se concentra y se extrae con EtOAc. La
20 capa orgánica se lava con KOH acuoso 2 N, se seca (Na2SO4), se filtra y se evapora. El residuo resultante se cromatografía a través de gel de sílice eluyendo con MeOH al 10% en DCM para producir 3-etil-1H-pirrolo[2,3c]piridina (1,35 g, 97%). MS: 147 (M+H); 1H RMN (300 MHz, CDCl3): δ 13,3 (ancho, N-H) 9,46 (s, 1H), 8,04 (s, 1H), 7,71-7,88 (m, 2H), 2,88 (c, 2H), 1,39 (t, 3H).
Etapa 3: Se disuelven 3-etil-1H-pirrolo[2,3-c]piridina (1,21 g, 8,29 mmol) y KOtBu (1,86 g, 16,57 mmol) en DMF (47
25 ml) y la mezcla se agita durante 2 h a ta. Mientras se purga vigorosamente con nitrógeno, se añade en porciones NH2Cl (101 ml 0,15 M en éter). La mezcla de reacción se agita a ta durante 1 h. Después, la mezcla se enfría a 0ºC y se inactiva con Na2S2O3 (4,3 g) en agua (80 ml). Después de dejar en reposo a ta durante 2 días, las capas se separan. A la capa acuosa se le añade salmuera y después se extrae con EtOAc. Las capas orgánicas se combinan y se secan (Na2SO4) para dar una mezcla de 3-etil-pirrolo[2,3-c]piridin-1-ilamina y material de partida. Esta mezcla
30 se purifica por cromatografía a través de gel de sílice eluyendo con MeOH al 10% en DCM para producir 3-etil-pirrolo[2,3-c]piridin-1-ilamina (93 mg). La mezcla restante del material de partida y el producto se recoge y se disuelve en DCM. Esta disolución se enfría a 0ºC y se carga con BOC2O (164 mg, 0,75 mmol). La mezcla resultante se purifica por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con MeOH al 10% en DCM para producir más cantidad de 3-etil-pirrolo[2,3-c]piridin-1-ilamina (145 mg). 1H RMN (300 MHz, CDCl3): δ 8,85 (s, 1H), 8,25 (d, 1H), 7,48 (d, 1H),
35 7,10 (s, 1H), 4,88 (s, 2H), 2,75 (c, 2H), 1,35(t, 3H).
Etapa 4. Una mezcla de 3-etil-pirrolo[2,3-c]piridin-1-ilamina (122 mg, 0,757 mmol), ácido 4-metil-2-piridin-2-ilpirimidina-5-carboxílico (163 mg, 0,757 mmol), HATU (356 mg, 0,936 mmol) y DIPEA (294 mg, 2,27 mmol) en DMF (4 ml) se calienta a 150ºC durante 1 h. La reacción se interrumpe con agua y se extrae con EtOAc. La capa orgánica se seca (MgSO4), se filtra y se concentra. El residuo se cromatografía a través de gel de sílice eluyendo con MeOH
40 al 10% en DCM. El producto resultante se cromatografía de nuevo usando HPLC de fase inversa eluyendo con TFA al 0,1% en agua y acetonitrilo para producir sal del ácido trifluoroacético de (3-etil-pirrolo[2,3-c]piridin-1-il)-amida del ácido 4-metil-2-piridin-2-il-pirimidina-5-carboxílico (42 mg, 9,5%). MS: 359 (M+H); 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ 9,43 (s, 1H), 9,37 (s, 1H), 8,80 (d, 1H), 8,45 (t, 2H), 8,26 (s, 1H), 8,22 (d, 1H), 8,03 (t, 1H), 7,59 (t, 1H), 2,86 (c, 2H), 2,80 (s, 3H), 1,32 (t, 3H).
Ejemplo 162 (3-Metil-pirrolo[3,2-b]piridin-1-il)-amida del ácido 2-(3-fluoro-fenil)-4-metil-pirimidina-5-carboxílico
Una mezcla de 3-metil-pirrolo[3,2-b]piridin-1-ilamina (75% de pureza) (240 mg, 1,63 mmol), ácido 2-(3-fluoro-fenil)-4
5 metil-pirimidina-5-carboxílico (379 mg, 1,63 mmol), HATU (744 mg, 1,96 mmol) y DIPEA (388 mg, 4,89 mmol) en DMF (5 ml) se calienta a 150ºC durante 1 h. La reacción se interrumpe con agua y se extrae con EtOAc. La capa orgánica se seca (MgSO4), se filtra y se concentra. El residuo se cromatografía a través de gel de sílice eluyendo con MeOH al 10% en DCM. El producto resultante se recristaliza con éter para producir (3-metil-pirrolo[3,2-b]piridin1-il)-amida del ácido 2-(3-fluoro-fenil)-4-metil-pirimidina-5-carboxílico (197 mg, 44%). MS: 362 (M+H); 1H RMN (300
10 MHz, CD3OD): δ9,14 (s, 1H), 8,40 (d, 1H), 8,36 (d, 1H), 8,22 (d, 1H), 7,85 (d, 1H), 7,55 (c, 1H), 7,47 (s, 1H), 7,257,34 (m, 2H), 2,83 (s, 3H), 2,42 (s, 3H). CI50 = 2 nM.
Ejemplo 163
(3-Metil-5-trifluorometil-indol-1-il)-amida del ácido 4-metil-2-piridin-2-il-pirimidina-5-carboxílico
15 Etapa 1: A una mezcla de 2-yodo-4-trifluorometil-anilina (5 g, 17,4 mmol), KOt-Bu (2,05 g, 18,3 mmol) y THF (200 ml) a -78ºC se le añade bromuro de alilo (2,21 g, 18,3 mmol). La mezcla resultante se calienta a ta y se agita durante 18
h. Se añade agua y la mezcla se extrae con EtOAc. La capa orgánica se separa, se seca (Na2SO4), se filtra y se concentra. El residuo se cromatografía a través de gel de sílice eluyendo con EtOAc al 0-50% en heptano para producir alil-(2-yodo-4-trifluorometil-fenil)-amina (1,9 g, 33%). MS 328 (M + H); 1H RMN (300 MHz, CDCl3): δ 7,90 (s,
20 1H), 7,45 (d, 1 H), 5,88-6,02 (m, 1H), 5,33 (d, 1 H), 5,25 (d, 1H), 4,72(s ancho, 1H), 3,90 (s, 2H).
Etapa 2: Una mezcla de alil-(2-yodo-4-trifluorometil-fenil)-amina (1,75 g, 5,35 mmol), cloruro de tetrabutilamonio (1,68 g, 5,35 mmol), acetato de paladio (120 mg, 0,54 mmol) y carbonato potásico (2,22 g, 16,0 mmol) en DMF (50 ml) se calienta a 80ºC durante 1,5 h. La reacción se interrumpe con agua y se extrae tres veces con DCM. La capa orgánica combinada se seca (Na2SO4), se filtra y se concentra. El residuo se cromatografía a través de gel de sílice
25 eluyendo con EtOAc al 0-40% en heptano para producir 3-metil-5-trifluorometil-1H-indol (401 mg). 1H RMN (300 MHz, CDCl3): δ = 8,09 (s ancho, 1H), 7,90 (s, 1 H), 7,44 (s, 1H), 7,10 (s, 1H), 2,38 (s, 3H).
Etapa 3: Se añade en porciones NaH al 60% (1,21 g, 30,2 mmol) a una disolución agitada de 3-metil-5-trifluorometil1H-indol (400 mg, 2,01 mmol) en DMF (6 ml) a 0ºC. La mezcla se agita a 0ºC durante 1 h. se añade en porciones HOSA (1,14 g, 10,0 mmol) a 0ºC y la mezcla se deja calentar a ta durante 2 h. La reacción se interrumpe con cloruro
30 de amonio acuoso saturado, y se extrae tres veces con DCM. La capa orgánica combinada se seca (Na2SO4), se filtra y se concentra. El residuo se cromatografía a través de gel de sílice eluyendo con EtOAc al 0-40% en heptano para producir 3-metil-5-trifluorometil-indol-1-ilamina (223 mg, 52%). MS: 215 (M+H); 1H RMN (300 MHz, CDCl3): δ = 7,84 (s, 1 H), 7,48 (s, 2H), 7,04 (s, 1H), 4,77 (s, 2H), 2,34 (s, 3H).
Etapa 4: Una mezcla de 3-metil-5-trifluorometil-indol-1-ilamina (223 mg, 1,04 mmol), ácido 4-metil-2-piridin-2-il
35 pirimidina-5-carboxílico (224 g, 1,04 mmol), HATU (475 mg, 1,25 mmol) y DIPEA (404 mg 3,13 mmol) se agita en DMF a 150ºC durante 1 h. La reacción se interrumpe con agua y se extrae con EtOAc. La capa orgánica se seca (MgSO4), se filtra y se concentra. El residuo se cromatografía a través de gel de sílice eluyendo con MeOH al 10% en DCM para producir (3-metil-5-trifluorometil-indol-1-il)-amida del ácido 4-metil-2-piridin-2-il-pirimidina-5-carboxílico (122 mg, 28%). MS: 412 (M+H); 1H RMN (300 MHz, CD3OD): δ 9,22 (s, 1H), 8,79 (d, 1H), 8,66 (d, 1H), 8,06 (t, 1H),
40 7,91 (s, 1H), 7,60 (dd, 1H), 7,51 (s, 2H), 7,29 (s, 3H), 2,88 (s, 3H), 2,40 (s, 3H).
Ejemplo 164 (3-Metil-pirrolo[3,2-b]piridin-1-il)-amida del ácido 4-metil-2-piridin-2-il-pirimidina-5-carboxílico
Etapa 1: A una disolución de 3-amino-2-cloropiridina (5 g 38,9 mmol) en THF (35 ml) se le añade NaHMDS 2 M en
5 THF (38,9 ml, 77,8 mmol). Después de agitar a ta durante 15 min, se añade en una porción BOC2O (7,7 g, 35,6 mmol) en THF (20 ml) y después la mezcla se agita durante 5 h a ta. Se añade HCl acuoso al 0,1%. La mezcla se extrae con EtOAc. La capa orgánica se seca (MgSO4), se filtra y se concentra. El residuo se cromatografía a través de gel de sílice eluyendo con EtOAc al 0-50% en heptano para producir éster terc-butílico del ácido (2-cloro-piridin-3il)-carbámico (7,18 g, 89%). MS: 229 (M+H); 1H RMN (300 MHz, CDCl3): δ 8,52 (d, 1H), 8,05 (dd, 1H), 7,23 (dd, 1H),
10 7,02 (s ancho, 1H), 1,55 (s, 9H).
Etapa 2: Una mezcla de éster terc-butílico del ácido (2-cloro-piridin-3-il)-carbámico (7 g, 30,7 mmol), bromuro de alilo (5,26 g, 40,8 mmol) y carbonato de cesio (20,8 g, 63,8 mmol) en DMF (280 ml) se calienta a 60ºC durante 1 h. La reacción se interrumpe con agua y se extrae con EtOAc. La capa orgánica se seca (Na2SO4), se filtra y se concentra para producir éster terc-butílico del ácido alil-(2-cloro-piridin-3-il)-carbámico (8,03 g, 98%), que se usa en la siguiente
15 etapa sin purificación adicional.
Etapa 3: Una mezcla de éster terc-butílico del ácido alil-(2-cloro-piridin-3-il)-carbámico (8,03 g, 30 mmol), cloruro de tetrabutilamonio (9,4 g, 30 mmol), acetato de paladio (673 mg, 3 mmol) y carbonato potásico (12,4 g, 3 mmol) en DMF (300 ml) se calienta a 80ºC durante 1,5 h. La reacción se interrumpe con DCM y se lava con agua. La capa orgánica se seca (MgSO4), se filtra y se concentra. El residuo se cromatografía a través de gel de sílice eluyendo
20 con EtOAc al 0-40% en heptano para producir éster terc-butílico del ácido 3-metil-pirrolo[3,2-b]piridina-1-carboxílico y éster terc-butílico del ácido 3-metileno-2,3-dihidro-pirrolo[3,2-b]piridina-1-carboxílico (1,58 g).
Etapa 4: Después, la mezcla anterior se agita en DCM (10 ml) y TFA (10 ml) a ta durante 3 h. La reacción se concentra y se añaden una disolución acuosa 2 M de KOH y DCM. El precipitado se recoge por filtración para producir la sal potásica de 3-metil-1H-pirrolo[3,2-b]piridina (1 g, 20%). MS: 133 (M+H); 1H RMN (300 MHz, CD3OD):
25 δ 8,26 (d, 1H), 7,75 (d, 1H), 7,33 (s, 1H), 7,12 (dd, 1H), 2,36 (s, 3H).
Etapa 5: Una mezcla de la sal potásica de 3-metil-1H-pirrolo[3,2-b]piridina (1 g, 5,88 mmol) y KOtBu (660 mg, 5,88 mmol) en DMF (26 ml) se purga con N2 y se agita a ta durante 2 h. Se añade cloramina en éter (0,15 M, 29 ml) y la mezcla se agita durante 45 min. La reacción se enfría a 0ºC, se añade Na2S2O3 (3,4 g) en agua (70 ml) y la mezcla se agita durante 15 min. La mezcla se concentra al vacío. El residuo se tritura con DCM y después se filtra. El
30 filtrado se lava con KOH acuoso 2 M, se seca (Na2SO4), se filtra y se concentra. El residuo se cromatografía a través de gel de sílice eluyendo con MeOH al 10% en DCM para producir una mezcla de material de partida y 3-metilpirrolo[3,2-b]piridin-1-il amina (839 mg,~64%, pureza de ~66% en mol), que se usa en la siguiente etapa sin purificación adicional.
Etapa 6: Una mezcla de 3-metil-pirrolo[3,2-b]piridin-1-ilamina (839 mg, 5,71 mmol), ácido 4-metil-2-piridin-2-il
35 pirimidina-5-carboxílico (1,32 g, 6,13 mmol), HATU (2,6 g, 6,85 mmol) y DIPEA (2,21 g 17,1 mmol) en DMF (17 ml) se agita a 150ºC durante 1 h. La reacción se interrumpe con agua y éter. La capa de agua se concentra al vacío. El residuo se cromatografía a través de gel de sílice eluyendo con una mezcla de DCM, MeOH y trietilamina (9,5: 0,5: 0,05) para producir (3-metil-pirrolo[3,2-b]piridin-1-il)-amida del ácido 4-metil-2-piridin-2-il-pirimidina-5-carboxílico (134 mg). MS: 345 345 (M+H); 1H RMN (300 MHz, CD3OD): δ 9,22 (s, 1H), 8,79 (d, 1H), 8,64 (d, 1H), 8,40 (d, 1H), 8,05 (t,
40 1H), 7,87 (d, 1H), 7,60 (t, 1H), 7,49 (s, 1H) 7,30 (dd, 1H), 2,87 (s, 3H), 2,42 (s, 3H).
Ejemplo 165
(3-Metil-pirrolo[2,3-c]piridin-1-il)-amida del ácido 2-(3-fluoro-fenil)-4-metil-pirimidina-5-carboxílico
Etapa 1: Se añade en porciones hidruro sódico al 60% (6,69 g, 167 mmol) a una disolución agitada de 3-metil-1Hpirrolo[2,3-c]piridina (1,47 g, 11,2 mmol) en DMF (33 ml) a 0ºC durante 1 h. Se añade en porciones ácido hidroxilamina-O-sulfónico (6,3 g, 55,8 mmol) a 0ºC y se agita durante 2 h a 0ºC. La mezcla de reacción se inactiva a 0ºC con agua y se concentra al vacío para retirar la DMF. El residuo se tritura en DCM. El sólido se retira por
5 filtración y el filtrado se concentra al vacío. El residuo se purifica por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con MeOH al 10% en DCM para producir 3-metil-pirrolo[2,3-c]piridin-1-ilamina (1 g, 61%). MS: 148 (M+H); 1H RMN (300 MHz, CDCl3): δ 8,85 (s, 1H), 8,27 (d, 1H), 7,46 (d, 1H), 7,09 (s, 1H), 2,30 (s, 3H).
Etapa 2: Una mezcla de 3-metil-pirrolo[2,3-c]piridin-1-ilamina (224 mg, 1,53 mmol), ácido 2-(3-fluoro-fenil)-4-metilpirimidina-5-carboxílico (354 mg, 1,53 mmol), HATU (693 mg, 1,82 mmol) y DIPEA (593 mg, 4,59 mmol) en DMF (8
10 ml) se agita a 150ºC durante 1 h. La reacción se interrumpe con agua y se extrae con EtOAc. La capa orgánica se seca (MgSO4), se filtra y se concentra al vacío. El residuo se purifica por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con EtOAc al 0-100% en heptano para producir (3-metil-pirrolo[2,3-c]piridin-1-il)-amida del ácido 2-(3-fluoro-fenil)-4metil-pirimidina-5-carboxílico (55 mg). MS: 362 (M+H); 1H RMN (300 MHz, CD3OD): δ 9,15 (s, 1H), 8,69 (s, 1H), 8,37 (d, 1H), 8,24 (s, 1H), 8,20 (d, 1H), 7,68 (d, 1H), 7,55 (c, 1H), 7,47 (s, 1H), 7,29 (t, 1H), 2,84 (s, 3H), 2,39 (s, 3H).
15 Ejemplo 166
(3-Metil-pirrolo[2,3-c]piridin-1-il)-amida del ácido 4-metil-2-piridin-2-il-pirimidina-5-carboxílico
Etapa 1: A una disolución de 3-amino-4-cloropiridina (6.56 g 51 mmol) en THF (46 ml) se le añade NaHMDS 2 M en THF (50 ml, 100 mmol). Después de agitar a ta durante 15 min, se añade en una porción BOC2O (10,1 g, 46,4 mmol)
20 en THF (26 ml) y la mezcla se agita durante 3 h a ta. Se añade HCl acuoso al 0,1% (590 ml). La mezcla se extrae con EtOAc. La capa orgánica se seca (MgSO4), se filtra y se concentra. El residuo se purifica por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con EtOAc al 0-50% en heptano para producir éster terc-butílico del ácido (4-cloropiridin-3-il)-carbámico (6,78 g, 76%). MS: 229 (M+H); 1H RMN (300 MHz, CDCl3): δ 9,38 (ms, 1H), 8,23 (d, 1H), 7,30 (dd, 1H), 6,85 (s ancho, 1H), 1,57 (s, 9H).
25 Etapa 2: Una mezcla de éster terc-butílico del ácido (4-cloro-piridin-3-il)-carbámico (6.78 g, 29,7 mmol), bromuro de alilo (5,1 g, 40,8 mmol) y carbonato de cesio (20,1 g, 61,8 mmol) en DMF (200 ml) se calienta a 60ºC durante 1 h. La reacción se interrumpe con agua y se extrae con EtOAc. La capa orgánica se seca (MgSO4), se filtra y se concentra. El residuo se purifica por cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con EtOAc al 0-40% en heptano para producir éster terc-butílico del ácido alil-(4-cloro-piridin-3-il)-carbámico (5,66 g, 71%). MS: 269 (M+H); 1H RMN
30 (300 MHz, CDCl3): δ 8,42 (d, 1H), 7,40 (d, 1H), 5,80-5,98 (m, 1H), 4,35-4,51 (m, 1H), 3,90-4,07 (m, 1H).
Etapa 3: Una mezcla de éster terc-butílico del ácido alil-(4-cloro-piridin-3-il)-carbámico (7,68 g, 28,7 mmol), cloruro de tetrabutilamonio (9,0 g, 28,7 mmol), acetato de paladio (643 mg, 2,87 mmol) y carbonato potásico (11,9 g, 86,0 mmol) en DMF (200 ml) se calienta a 80ºC durante 1,5 h. La mezcla de reacción se diluye con DCM y se lava tres veces con agua. La capa orgánica se seca (MgSO4), se filtra y se concentra. El residuo se purifica por cromatografía
35 en columna sobre gel de sílice eluyendo con EtOAc al 0-40% en heptano para producir una mezcla de éster tercbutílico del ácido 3-metil-pirrolo[2,3-c]piridina-1-carboxílico y éster terc-butílico del ácido 3-metilen-2,3-dihidropirrolo[2,3-c]piridina-1-carboxílico (total 3,1 g).
Etapa 4: La mezcla anterior se agita en DCM (10 ml) y TFA (10 ml) a ta durante 18 h y después se concentra al vacío. Se añade KOH acuoso 2 M. La mezcla se extrae con EtOAc. La capa orgánica se seca (MgSO4), se filtra y se
40 concentra. El residuo se purifica por cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con MeOH al 10% en DCM para producir 3-metil-1H-pirrolo[2,3-c]piridina (1.98 g, 69%). MS: 133 (M+H); 1H RMN (300 MHz, CDCl3): δ 9,10 (s ancho, 1H), 8,79 (s, 1H), 8,28 (d, 1H), 7,52 (d, 1H), 7,20 (s, 1H) 2,36 (s, 2H).
Etapa 5: Una mezcla de 3-metil-1H-pirrolo[2,3-c]piridina (1,21 g, 9,16 mmol) y KOtBu (2,05 g, 18,3 mmol) en DMF (41 ml) se purga con N2 y se agita a ta durante 2 h. Se añade cloramina en éter (0,15 M, 92 ml) y la mezcla se agita
45 durante 20 min. La reacción se enfría a 0ºC y se añade una disolución de Na2S2O3 (5 g) en agua (80 ml). La mezcla se agita durante 10 min y después se concentra al vacío. El residuo se tritura en DCM y se filtra. Se añade DCM, se enfría a 0ºC y se carga con BOC2O (541 mg, 2,48 mmol). La mezcla resultante se separa por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con MeOH al 10% en DCM para producir 3-metil-pirrolo[2,3-c]piridin-1-il amina (468 mg, 35%). MS: 148 (M+H); 1H RMN (300 MHz, CDCl3): δ 8,85 (s, 1H), 8,27 (d, 1H), 7,46 (d, 1H), 7,09 (s, 1H), 2,30 (s, 3H).
50 Etapa 6: Una mezcla de 3-metil-pirrolo[2,3-c]piridin-1-ilamina (467 mg, 3,18 mmol), ácido 4-metil-2-piridin-2-ilpirimidina-5-carboxílico (683 g, 3,18 mmol), HATU (1,45 g, 3,81 mmol) y DIPEA (1,23 g 9,54 mmol) en DMF (10 ml)
se agita a 150ºC durante 1 h. La reacción se interrumpe con agua y se añaden NaHCO3 (320 mg, 3,81 mmol) y EtOAc. El sólido resultante se recoge por filtración y después se tritura con agua caliente. La mezcla se filtra de nuevo y el sólido se seca al vacío para producir (3-metil-pirrolo[2,3-c]piridin-1-il)-amida del ácido 4-metil-2-piridin-2-ilpirimidina-5-carboxílico (484 mg). MS: 345 (M+H); 1H RMN (300 MHz, CD3OD): δ 9,24 (s, 1H), 8,79 (d, 2H), 8,65 (d, 1H), 8,21 (d, 1H), 8,05 (t, 1H), 7,72 (d, 1H), 7,60 (s, 1H), 7,57 (s, 1H), 2,88 (s, 3H), 2,40 (s, 3H).
Ejemplo 167
(3-Metil-pirrolo[3,2-c]piridin-1-il)-amida del ácido 4-metil-2-piridin-2-il-pirimidina-5-carboxílico
Etapa 1: A una disolución de 4-amino-3-cloropiridina (15 g 116,7 mmol) en THF (60 ml) se le añade NaHMDS en THF (1 M, 233 ml, 233 mmol). Después de agitar a ta durante 30 min, se añade en una porción BOC2O (23,2 g, 106 mmol) en THF (45 ml) y la mezcla se agita durante 3 h a ta. Se añade más cantidad de BOC2O (2 g, 9,0 mmol) en THF (40 ml) y la reacción se agita durante 18 h a ta. Se añade HCl acuoso al 0,1% (1.35 l). La mezcla se extrae con EtOAc. La capa orgánica se seca (MgSO4), se filtra y se concentra. El residuo se recristaliza en éter para producir éster terc-butílico del ácido (3-cloro-piridin-4-il)-carbámico (4 g). Las aguas madre se purifican por cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con EtOAc al 0-50% en heptano. El producto recogido se cristaliza en éter para producir 4,5 g más de éster terc-butílico del ácido (3-cloro-piridin-4-il)-carbámico (rendimiento total 8,5 g). MS: 229 (M+H); 1H RMN (300 MHz, CDCl3): δ 8,48 (s, 1H), 8,38 (d, 1H), 8,17 (d, 1H), 7,18 (ancho s, 1H) 1,57 (s, 9H).
Etapa 2: Una mezcla de éster terc-butílico del ácido (3-cloro-piridin-3-il)-carbámico (8,4 g, 36,8 mmol), bromuro de alilo (7,46 g, 39,1 mmol) y carbonato de cesio (24,9 g, 76,4 mmol) en DMF (100 ml) se calienta a 60ºC durante 1 h. La reacción se interrumpe con agua y se extrae con EtOAc. La capa orgánica se seca (Na2SO4), se filtra y se concentra al vacío. El residuo se purifica por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con EtOAc al 0-40% en heptano para producir éster terc-butílico del ácido alil-(3-cloro-piridin-3-il)-carbámico (8,4 g, 85%). MS: 269 (M+H); 1H RMN (300 MHz, CDCl3): δ = 8,66 (s, 1H), 8,49 (d, 1H), 7,18 (d, 1H), 5,80-5,96 (m, 1H) 5,15 (s, 1H), 5,10 (d, 1H), 4,2 (s ancho, 1H), 1,43 (s, 9H).
Etapa 3: Una mezcla de éster terc-butílico del ácido alil-(3-cloro-piridin-4-il)-carbámico (8,25 g, 30,8 mmol), cloruro de tetrabutilamonio (9,67 g, 30,8 mmol), acetato de paladio (691 mg, 3,08 mmol) y carbonato potásico (12,8 g, 92,3 mmol) en DMF (100 ml) se calienta a 80ºC durante 1,5 h. La mezcla de reacción se diluye con DCM y se lava tres veces con agua. La capa orgánica se seca (MgSO4), se filtra y se concentra. El residuo se cromatografía a través de gel de sílice eluyendo con EtOAc al 0-40% en heptano para producir una mezcla de éster terc-butílico del ácido 3-metil-pirrolo[3,2-c]piridina-1-carboxílico y éster terc-butílico del ácido 3-metileno-2,3-dihidro-pirrolo[3,2-c]piridina-1carboxílico (4,21 g, total).
Etapa 4: La mezcla de la etapa 3 se agita en DCM (10 ml) y TFA (10 ml) a ta durante 18 h. La reacción se concentra. Se añade una disolución acuosa 2 M de KOH y la mezcla se extrae con EtOAc. La capa orgánica se seca (MgSO4), se filtra y se concentra. El residuo resultante se cromatografía a través de gel de sílice eluyendo con MeOH al 10% en DCM para producir 3-metil-1H-pirrolo[3,2-c]piridina (1,91 g, 47%). MS: 133 (M+H); 1H RMN (300 MHz, CDCl3): δ 8,89 (s, 1H), 8,24 (d, 1H), 7,37 (d, 1H), 7,11 (s, 1H) 2,40 (s, 3H).
Etapa 5: Una mezcla de 3-metil-1H-pirrolo[3,2-c]piridina (1,91 g, 14,47 mmol) y KOtBu (3,25 g, 28,9 mmol) en DMF (65 ml) se purga con N2 y se agita a ta durante 2 h. Se añade cloramina en éter (0,15 M, 145 ml) y la mezcla se agita durante 20 min. La reacción se enfría a 0ºC y se añade una disolución de Na2S2O3 (800 mg) en agua (130 ml). La mezcla se agita durante 10 min a 0ºC y después se concentra al vacío. El residuo se tritura en DCM y se filtra. Al filtrado se le añade DCM, se enfría a 0ºC y se trata con BOC2O (793 mg, 3,6 mmol). La mezcla se concentra al vacío y el residuo se purifica por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con MeOH al 10% en DCM para producir 3-metil-pirrolo[3,2-c]piridin-1-il amina (842 mg, 35%). MS: 148 (M+H); 1H RMN (300 MHz, CDCl3): δ 8,85 (s, 1H), 8,36 (d, 1H), 7,32 (d, 1H), 6,95 (s, 1H) 4,77 (s, 2H), 2,37 (s, 3H).
Etapa 6: Una mezcla de 3-metil-pirrolo[3,2-c]piridin-1-ilamina (223 mg, 1,52 mmol), ácido 4-metil-2-piridin-2-ilpirimidina-5-carboxílico (329 mg, 1,52 mmol), HATU (693 mg, 1,82 mmol) y DIPEA (593 mg, 4,59 mmol) en DMF (8 ml) se agita a 150ºC durante 1 h. La reacción se interrumpe con agua y NaHCO3 (168 mg, 2 mmol). La mezcla se concentra al vacío. El residuo se purifica por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con MeOH al 10% en DCM para producir (3-metil-pirrolo[3,2-c]piridin-1-il)-amida del ácido 4-metil-2-piridin-2-il-pirimidina-5-carboxílico (91 mg, 17%). MS: 345 (M+H); 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ= 9,34 (s, 2H), 8,79 (d, 1H), 8,53 (d, 1H), 8,45 (d, 1H), 8,13 (d, 1H), 8,02 (t, 1H), 7,86 (s, 1H), 7,59 (t, 1H), 2,77 (s, 3H), 2,43 (s, 3H).
Ejemplo 168 (3-Metil-pirrolo[3,2-c]piridin-1-il)-amida del ácido 2-(3-fluoro-fenil)-4-metil-pirimidina-5-carboxílico
Una mezcla de 3-metil-pirrolo[3,2-c]piridin-1-ilamina (224 mg, 1,52 mmol), ácido 2-(3-fluoro-fenil)-4-metil-pirimidina-5
5 carboxílico (354 mg, 1,52 mmol), HATU (693 mg, 1,82 mmol) y DIPEA (593 mg, 4,59 mmol) en DMF (8 ml) se calienta a 150ºC durante 1 h. La reacción se interrumpe con agua, se añade NaHCO3 (168 mg, 2 mmol) y la mezcla se extrae con EtOAc. La capa orgánica se separa, se seca (Na2SO4), se filtra y se concentra. El residuo se purifica primero por cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con MeOH al 10% en DCM y después se recristaliza en EtOAc para producir (3-metil-pirrolo[3,2-c]piridin-1-il)-amida del ácido 2-(3-fluoro-fenil)-4-metil
10 pirimidina-5-carboxílico (198 mg). MS: 362 (M+H); 1H RMN (300 MHz, CD3OD): δ 9,12 (s, 1H), 8,86 (s, 1H), 8,35 (d, 1H), 8,15-8,31 (m, 2H), 7,47-7,60 (m, 2H), 7,35 (s, 1H), 7,29 (t, 1H), 2,84 (s, 3H), 2,44 (s, 3H).
Ejemplo 169
(5-Fluoro-3-metil-indol-1-il)-amida del ácido 2-piridin-2-il-4-trifluorometil-pirimidina-5-carboxílico
15 Una disolución de ácido 2-piridin-2-il-4-trifluorometil-pirimidina-5-carboxílico (219 mg, 0,81 mmol), 5-fluoro-3-metilindol-1-ilamina (0,98 mmol), DIPEA (158 mg, 1,23 mmol) y HATU (1,06 mmol) en DMF anhidra (8 ml) se agita a 80ºC durante una noche. La mezcla de reacción se diluye con EtOAc (40 ml) y se lava con agua (4 x 20 ml) y salmuera (20 ml). La capa orgánica se seca (Na2SO4), se filtra y se concentra al vacío. El residuo se purifica por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con EtOAc al 1%-50% en DCM. El producto recogido se recristaliza en DCM para
20 producir (5-fluoro-3-metil-indol-1-il)-amida del ácido 2-piridin-2-il-4-trifluorometil-pirimidina-5-carboxílico (105 mg, 31%) en forma de un sólido. MS: 416 (M+H); 1H RMN (300 MHz, CD3OD): δ = 2,32 (s, 3H), 7,04 (t, H), 7,16 (s, H), 7,25 (dd, H), 7,34 (c, H), 7,67 (dd, H), 8,11 (t, H), 8,70 (d, H), 8,82 (d, H), 9,57 (s, H). CI50 = 8 nM.
Ejemplo 170
(2-Metil-indol-1-il)-amida del ácido 2-(3-fluoro-fenil)-4-metil-pirimidina-5-carboxílico
Una mezcla de (2-metil-2,3-dihidro-indol-1-il)-amida del ácido 2-(3-fluoro-fenil)-4-metil-pirimidina-5-carboxílico (246 mg, 0,68 mmol) y MnO2 (296 mg, 3,4 mmol) en DCM (10 ml) se agita a ta durante 1,5 h. La mezcla de reacción se filtra y el filtrado se concentra al vacío. El residuo se tritura con éter para producir (2-metil-indol-1-il)-amida del ácido 2-(3-fluoro-fenil)-4-metil-pirimidina-5-carboxílico (158, 65%). MS: 361 (M+H); 1H RMN (300 MHz, CDCl3): δ 2,39 (s,
30 3H), 2,83 (s, 3H), 6,36 (s, H), 7,10-7,29 (m, 3H), 7,44-7,62 (m, H), 8,17 (s, H), 8,25 (d, H), 8,35 (d, H), 8,97 (s, H).
Ejemplo 171 (6-Fluoro-2,3-dihidro-1,4-benzoxazin-4-il)-amida del ácido 2-(3-fluoro-fenil)-pirimidina-5-carboxílico
Etapa 1: Se añade LiAlH4 (14,7 mmol, disolución 1 M en THF) a una disolución de 6-fluoro-4H-benzo[1,4]oxazin-3
5 ona (1,23 g, 7,35 mmol) en THF a ta y la mezcla se calienta a reflujo durante 2 h. La mezcla de reacción se inactiva con unas gotas de agua seguido de la lenta adición de acetato de etilo (10 ml). El sólido se retira por filtración y se lava con EtOAc. El filtrado se concentra al vacío para producir 6-fluoro-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazina (1 g). MS: 154 (M+H).
Etapa 2: Se añade nitrito de isoamilo a una disolución de 6-fluoro-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4] oxazina (1 g) en DCM
10 (15 ml) y la mezcla se calienta a reflujo durante una noche. La mezcla de reacción se concentra al vacío y el residuo se purifica por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con EtOAc al 10% en heptano para dar 6-fluoro-4-nitroso3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazina (0,83 g).
Etapa 3: Se añade LiAlH4 en THF (1 M, 6,58 ml) a una disolución de 6-fluoro-4-nitroso-3,4-dihidro-2Hbenzo[1,4]oxazina (0,8 g) en THF (10 ml) a ºC y después la mezcla se agita a ta durante una noche. La mezcla de
15 reacción se inactiva con unas gotas de agua seguido de la adición de EtOAc (10 ml). El sólido se retira por filtración y se lava con EtOAc (15 ml). El filtrado se concentra al vacío y el residuo se purifica por cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con EtOAc al 15% en heptano para producir 6-fluoro-2,3-dihidro-benzo[1,4]oxazin-4ilamina (0,44 mg).
Etapa 4: Se añade DIPEA (174 μl) a una mezcla de ácido 2-(3-fluoro-fenil)-pirimidina-5-carboxílico (218 mg), HATU
20 (380 mg) y 6-fluoro-2,3-dihidro-benzo[1,4]oxazin-4-ilamina (220 mg) en DMF (15 ml) y después la mezcla se calienta a 80ºC durante una noche. La mezcla de reacción se concentra al vacío y el residuo se purifica por cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con EtOAc al 30% en heptano para producir (6-fluoro-2,3-dihidro-1,4benzoxazin-4-il)-amida del ácido 2-(3-fluoro-fenil)-pirimidina-5-carboxílico (81 mg). MS: 369 (M+H); 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ 11,05 (s, 1H), 9,35 (s, 2H), 8,32 (dd, 1H), 8,18 (dd, 1H), 7,65 (m, 1H), 7,5 (m, 1H), 6,8-6,7 (m,
25 2H), 6,52-6,45 (m, 1H), 4,36 - 4,33 (m, 2H), 3,65 (m, 2H). CI50 = 12 nM.
Ejemplo 172
(6-Fluoro-2,3-dihidro-1,4-benzoxazin-4-il)-amida del ácido 2-fenil-pirimidina-5-carboxílico
Siguiendo procedimientos similares a los de la etapa 4 del Ejemplo 171, pero sustituyendo ácido 2-(3-fluoro-fenil)
30 pirimidina-5-carboxílico por ácido 2-fenil-pirimidina-5-carboxílico, se prepara (6-fluoro-2,3-dihidro-1,4-benzoxazin-4il)-amida del ácido 2-fenil-pirimidina-5-carboxílico en forma de un sólido. MS: 351 (M+H); 1H RMN (300 MHz, DMSOd6): δ 11,03 (s, 1H), 9,33 (s, 2H), 8,49-8,46 (m, 2H), 7,61-7,55 (m, 3H), 6,8-6,7 (m, 2H), 6,52-6,45 (m, 1H), 4,36 4,33 (m, 2H), 3,65-3,25 (m, 2H). CI50 = 21 nM.
Ejemplo 173 (3-Etil-5-fluoro-pirrolo[2,3-b]piridin-1-il)-amida del ácido 4-metil-2-piridin-2-il-pirimidina-5-carboxílico
Etapa 1: Una disolución de 5-fluoro-3-yodo-piridin-2-ilamina (3 g, 12,6 mmol) en DCM (40 ml) se trata con TFAA (2,1 ml, 15,1 mmol) y piridina (1,2 ml, 15,1 mmol) y la mezcla se agita a ta durante 2 h. La mezcla se diluye con H2O (150 ml) y se extrae con DCM (3 x 150 ml). La capa orgánica combinada se seca (Na2SO4), se filtra y se concentra al vacío. El residuo se diluye con MeCN (40 ml), se trata con bromuro de trans-crotilo (2 ml, 18,9 mmol) y K2CO3 (3,5 g, 25,2 mmol) y se calienta a reflujo durante 2 h. La mezcla se enfría, se filtra a través de una capa de Celite y se concentra. El residuo se purifica por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con EtOAc al 5% - 30% en heptano para producir N-but-2-enil-2,2,2-trifluoro-N-(5-fluoro-3-yodo-piridin-2-il)-acetamida (2,5 g, 51%). MS: 389 (M+H); 1H RMN (300 MHz, CDCl3): δ 8,36 (m, 1H), 7,98 (s, 1H), 5,55 (m, 2H), 4,62 (m, 1H), 3,96 (m, 1H), 1,61 (m, 3H).
Etapa 2: Una disolución de N-but-2-enil-2,2,2-trifluoro-N-(5-fluoro-3-yodo-piridin-2-il)-acetamida (2,57 g, 6,5 mmol) en DMF (10 ml) se trata con n-Bu4NCl (2 g, 7,15 mmol) y Pd(OAc)2 (59 mg, 0,26 mmol) y se agita a 100ºC durante 2 h. La mezcla se enfría a ta, se diluye con EtOAc (50 ml), se filtra a través de una capa de gel de sílice y se lava con HCl 1 M (50 ml). La capa orgánica se separa, se seca (Na2SO4), se filtra y se concentra al vacío. El residuo se purifica por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con EtOAc al 25% -70% en heptano para producir 3-etil-5fluoro-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (0,75 g, 70%). MS: 165 (M+H); 1H RMN (300 MHz, CDCl3): δ 9,62 (s, NH, 1H), 8,17 (m, 1H), 7,60 (m, 1H), 7,16 (s, 1H), 2,74 (q, 2H), 1,31 (t, 3H).
Etapa 3: Una suspensión de NaH (2,7 g, 68 mmol, al 60% en aceite mineral) en DMF (20 ml) a 0ºC se trata con 3etil-5-fluoro-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (745 mg, 4,5 mmol) y se agita a 0ºC durante 1 h. La mezcla se trata en porciones con HOSA (2,5 g, 22,5 mmol) y se calienta a ta durante 2 h. Después, la mezcla se vierte sobre hielo, se filtra a través de una capa de Celite y se extrae con EtOAc (3 x 50 ml). La capa orgánica combinada se seca (Na2SO4), se filtra y se concentra al vacío. El residuo se purifica por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con EtOAc al 30% - 50% en heptano para producir 3-etil-5-fluoropirrolo[2,3-b]piridin-1-ilamina (685 mg, 84%). MS: 180 (M+H); 1H RMN (300 MHz, CDCl3): δ 8,16 (s, 1H), 7,56 (m, 1H), 7,14 (s, 1H), 4,93 (s, NH2, 2H), 2,697 (c, 2H), 1,28 (t, 3H).
Etapa 4: Una disolución de ácido 4-metil-2-piridin-2-il-pirimidina-5-carboxílico (490 mg, 2,28 mmol) y 3-etil-5fluoropirrolo[2,3-b]piridin-1-ilamina (340 mg, 1,9 mmol) en DMF (6 ml) se agita a 40ºC durante 1 h. La mezcla se trata con DMTMM (524 mg, 1,9 mmol) y se agita a 40ºC durante 1 h. La mezcla se diluye con Na2CO3 acuoso saturado (5 ml) y se agita durante 5 min. El precipitado se recoge por filtración y se seca al vacío para producir (3-etil-5-fluoropirrolo[2,3-b]piridin-1-il)-amida del ácido 4-metil-2-piridin-2-il-pirimidina-5-carboxílico (427 mg, 60%). MS: 377 (M+H); 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ 11,94 (s, NH, 1H), 9,14 (s, 1H), 8,81 (d, 1H), 8,47 (d, 1H), 8,30 (s, 1H), 8,03 (m, 2H), 7,61 (m, 2H), 2,81 (s, 3H), 2,75 (c, 2H), 1,29 (t, 3H).
Ejemplo 174
(3-Etil-5-fluoro-pirrolo[2,3-b]piridin-1-il)-amida del ácido 4-metil-2-tiazol-2-il-pirimidina-5-carboxílico
Una disolución de ácido 4-metil-2-tiazol-2-il-pirimidina-5-carboxílico (509 mg, 2,28 mmol) y 3-etil-5-fluoropirrolo[2,3b]piridin-1-ilamina (340 mg, 1,9 mmol) en DMF (6 ml) se agita a 40ºC durante 1 h. La mezcla se trata con DMTMM (524 mg, 1,9 mmol) y se agita a 40ºC durante 1 h. La mezcla se diluye con Na2CO3 acuoso saturado (5 ml) y se agita durante 5 min. El precipitado se recoge por filtración y se seca al vacío para producir (3-etil-5-fluoro-pirrolo[2,3b]piridin-1-il)-amida del ácido 4-metil-2-tiazol-2-il-pirimidina-5-carboxílico (481 mg, 66%). MS: 383 (M+H); 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ 11,95 (s, NH, 1H), 9,10 (s, 1H), 8,29 (s, 1H), 8,14 (d, 1H), 8,08 (d, 1H), 8,00 (m, 1H), 7,57 (s, 1H), 2,79 (s, 3H), 2,75 (c, 2H), 1,29 (t, 3H).
Ejemplo 175 (5-Fluoro-pirrolo[2,3-b]piridin-1-il)-amida del ácido 2-(3-fluoro-fenil)-4-metil-pirimidina-5-carboxílico
Etapa 1: Una disolución de 5-fluoro-3-yodo-piridin-2-ilamina (4 g, 16,8 mmol) en THF (50 ml) y trimetilsililacetileno
5 (4,7 ml, 33,6 mmol) se trata con PdCl2(PPh3)4 (353 mg, 0,5 mmol), CuI (96 mg, 0,5 mmol) y trietilamina (7 ml, 50,4 mmol) y la mezcla se agita a ta durante 2 h. La mezcla se filtra a través de Celite y se concentra. El residuo se purifica por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con EtOAc al 10% - 35% en heptano para producir 5-fluoro-3trimetilsilaniletinil-piridin-2-ilamina (3,3 g, 94%). MS: 209 (M+H); 1H RMN (300 MHz, CDCl3): δ 7,90 (d, 1H), 7,30 (m, 1H), 4,89 (s, NH2, 2H), 0,25 (s, 9H).
10 Etapa 2: Una disolución de 5-fluoro-3-trimetilsilaniletinil-piridin-2-ilamina (3,2 g, 15,4 mmol) en MeOH (77 ml) y K2CO3 (1,1 g, 7,7 mmol) se agita a ta durante 0,5 h. La mezcla se filtra a través de Celite y se concentra. El residuo se purifica por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con EtOAc al 15% - 55% en heptano para producir 3-etinil5-fluoro-piridin-2-ilamina (1,55 g, 74%). MS: 137 (M+H); 1H RMN (300 MHz, CDCl3): δ 7,94 (d, 1H), 7,35 (m, 1H), 4,91 (s, NH2, 2H), 3,44 (s, 1H).
15 Etapa 3: Una disolución de 3-etinil-5-fluoro-piridin-2-ilamina (1,25 g, 9,2 mmol) en DMF (20 ml) se trata con (Rh(cod)2Cl)2 (23 mg, 0,023 mmol) y tris-(4-fluoro-fenil)-fosfano (115 mg, 0,368 mmol) y se agita a 85ºC durante 0,5
h. Después, la mezcla se vierte sobre salmuera (50 ml) y se extrae con EtOAc (3 x 50 ml). La capa orgánica combinada se seca (Na2SO4), se filtra y se concentra al vacío. El residuo se purifica por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con EtOAc al 35% - 75% en heptano para producir 5-fluoro-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (1,05 g, 84%).
20 MS: 137 (M+H); 1H RMN (300 MHz, CDCl3): δ 9,15 (s, NH, 1H), 7,99 (s, 1H), 7,44 (d, 1H), 7,18 (s, 1H), 6,28 (s, 1H).
Etapa 4: Una suspensión de NaH (4,4 g, 110 mmol, al 60% en aceite mineral) en DMF (37 ml) a 0ºC se trata con 3etil-5-fluoro-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (1,0 g, 7,4 mmol) y se agita a 0ºC durante 1 h. La mezcla se trata en porciones con HOSA (4,2 g, 37 mmol) y se calienta a ta durante 2 h. Después, la mezcla se vierte sobre hielo, se filtra a través de una capa de Celite y se extrae con EtOAc (3 x 50 ml). La capa orgánica combinada se seca (Na2SO4), se filtra y
25 se concentra al vacío. El residuo se purifica por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con EtOAc al 30% - 70% en heptano para producir 5-fluoro-pirrolo[2,3-b]piridin-1-ilamina (980 mg, 88%). MS: 152 (M+H); 1H RMN (300 MHz, CDCl3): δ 8,20 (s, 1H), 7,60 (m, 1H), 7,42 (m, 1H), 6,36 (s, 1H), 5,01 (s, NH2, 2H).
Etapa 5: Una disolución de ácido 2-(3-fluoro-fenil)-4-metil-pirimidina-5-carboxílico (529 mg, 2,28 mmol) y 5-fluoropirrolo[2,3-b]piridin-1-ilamina (288 mg, 1,9 mmol) en DMF (6 ml) se agita a 40ºC durante 1 h. La mezcla se trata con
30 DMTMM (524 mg, 1,9 mmol) y se agita a 40ºC durante 1 h. La mezcla se diluye con Na2CO3 acuoso saturado (5 ml) y se agita durante 5 min. El precipitado se recoge por filtración y se seca al vacío para producir (5-fluoro-pirrolo[2,3b]piridin-1-il)-amida del ácido 2-(3-fluoro-fenil)-4-metil-pirimidina-5-carboxílico (475 mg, 68%). MS: 366 (M+H); 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ 9,12 (s, 1H), 8,30 (m, 2H), 8,18 (d, 1H), 7,97 (d, 1H), 7,82 (d, 1H), 7,59 (m, 1H), 7,44 (m, 1H), 6,59 (d, 1H), 2,80 (s, 3H).
35 Ejemplo 176
(5-Fluoro-pirrolo[2,3-b]piridin-1-il)-amida del ácido 4-metil-2-piridin-2-il-pirimidina-5-carboxílico
Una disolución de ácido 4-metil-2-piridin-2-il-pirimidina-5-carboxílico (440 mg, 2,28 mmol) y 5-fluoro-pirrolo[2,3b]piridin-1-ilamina (288 mg, 1,9 mmol) en DMF (6 ml) se agita a 40ºC durante 1 h. La mezcla se trata con DMTMM
40 (524 mg, 1,9 mmol) y se agita a 40ºC durante 1 h. La mezcla se diluye con Na2CO3 acuoso saturado (5 ml) y se agita durante 5 min. El precipitado se recoge por filtración y se seca al vacío para producir (5-fluoro-pirrolo[2,3-b]piridin-1il)-amida del ácido 4-metil-2-piridin-2-il-pirimidina-5-carboxílico (343 mg, 52%). MS: 349 (M+H); 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ 9,17 (s, 1H), 8,81 (d, 1H), 8,53 (d, 1H), 8,27 (s, 1H), 8,01 (m, 1H), 7,90 (m, 1H), 7,77 (d, 1H), 7,57 (m, 1H), 6,60 (d, 1H), 2,84 (s, 3H).
Ejemplo 177 (2-Ciclopropil-5-fluoro-indol-1-il)-amida del ácido 4-metil-[2,2']bipirimidinil-5-carboxílico
Etapa 1: Una disolución de 4-fluoro-2-yodoanilina (2 g, 8,4 mmol) en THF (15 ml) y ciclopropilacetileno (1,4 ml, 16,9
5 mmol) se trata con PdCl2(PPh3)4 (177 mg, 0,25 mmol), CuI (48 mg, 0,25 mmol) y trietilamina (3,5 ml, 25,2 mmol) y se agita a ta durante 2 h. La mezcla se filtra a través de Celite y se concentra. El residuo se purifica por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con EtOAc al 0% -35% en heptano para producir 2-ciclopropiletinil-4-fluoro-fenilamina (1,1 g, 74%). MS: 176 (M+H); 1H RMN (300 MHz, CDCl3): δ 6,93 (m, 1H), 6,81 (m, 1H), 6,59 (m, 1H), 4,00 (s, NH2, 2H), 1,49 (m, 1H), 0,82 (m, 4H).
10 Etapa 2: Una disolución de 2-ciclopropiletinil-4-fluoro-fenilamina (0,80 g, 4,5 mmol) en PhMe (16 ml) se trata con InBr3 (80 mg, 0,23 mmol) y se agita a 110ºC durante 0,5 h. Después, la mezcla se vierte sobre salmuera (20 ml) y se extrae con EtOAc (3 x 20 ml). La capa orgánica combinada se seca (Na2SO4), se filtra y se concentra al vacío. El residuo se purifica por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con EtOAc al 0% - 25% en heptano para producir 2-ciclopropil-5-fluoro-1H-indol (610 mg, 78%). MS: 176 (M+H); 1H RMN (300 MHz, CDCl3): δ 7,88 (s, NH, 1H), 7,12
15 (m, 2H), 6,83 (m, 1H), 6,09 (s, 1H), 1,90 (m, 1H), 0,95 (m, 2H), 0,77 (m, 2H).
Etapa 3: Una suspensión de NaH (1,9 g, 47 mmol, al 60% en aceite mineral) en DMF (20 ml) a 0ºC se trata con 2ciclopropil-5-fluoro-1H-indol (550 mg, 3,14 mmol) y se agita a 0ºC durante 1 h. La mezcla se trata en porciones con HOSA (1,8 g, 15,7 mmol) y se calienta a ta durante 2 h. Después, la mezcla se vierte sobre hielo, se filtra a través de una capa de Celite y se extrae con EtOAc (3 x 50 ml). La capa orgánica combinada se seca (Na2SO4), se filtra y se
20 concentra al vacío. El residuo se purifica por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con EtOAc al 5% - 35% en heptano para producir 2-ciclopropil-5-fluoro-indol-1-ilamina (420 mg, 70%). MS: 191 (M+H); 1H RMN (300 MHz, CDCl3): δ 7,30 (m, 1H), 7,11 (m, 1H), 6,92 (m, 1H), 5,90 (s, 1H), 4,57 (s, NH2, 2H), 2,07 (m, 1H), 1,02 (m, 2H), 0,75 (m, 2H).
Etapa 4: Una disolución de ácido 4-metil-[2,2']bipirimidinil-5-carboxílico (184 mg, 0,85 mmol) y 2-ciclopropil-5-fluoro
25 indol-1-ilamina (135 mg, 0,71 mmol) en DMF (3 ml) se agita a 40ºC durante 1 h. La mezcla se trata con DMTMM (235 mg, 0,71 mmol) y se agita a 40ºC durante 1 h. La mezcla se diluye con Na2CO3 acuoso saturado (5 ml) y se agita durante 5 min. El precipitado se recoge por filtración y se seca al vacío para producir (2-ciclopropil-5-fluoroindol-1-il)-amida del ácido 4-metil-[2,2']bipirimidinil-5-carboxílico (35 mg, 13%). MS: 389 (M+H); 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ 11,93 (s, NH, 1H), 9,31 (s, 1H), 9,06 (d, 2H), 7,70 (m, 1H), 7,42 (m, 1H), 7,26 (m, 1H), 6,97 (m, 1H),
30 6,16 (s, 1H), 2,79 (s, 3H), 1,97 (m, 1H), 1,01 (m, 2H), 0,74 (m, 2H).
Ejemplo 178
(2-ciclopropil-5-fluoro-indol-1-il)-amida del ácido 4-metil-2-tiazol-2-il-pirimidina-5-carboxílico
Una disolución de ácido 4-metil-2-tiazol-2-il-pirimidina-5-carboxílico (188 mg, 0,85 mmol) y 2-ciclopropil-5-fluoro
35 indol-1-ilamina (135 mg, 0,71 mmol) en DMF (3 ml) se agita a 40ºC durante 1 h. La mezcla se trata con DMTMM (235 mg, 0,71 mmol) y se agita a 40ºC durante 1 h. La mezcla se diluye con Na2CO3 acuoso saturado (5 ml) y se agita durante 5 min. El precipitado se recoge por filtración y se seca al vacío para producir (2-ciclopropil-5-fluoroindol-1-il)-amida del ácido 4-metil-2-tiazol-2-il-pirimidina-5-carboxílico (60 mg). MS: 394 (M+H); 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ 9,26 (s, 1H), 8,15 (d, 1H), 8,08 (d, 1H), 7,43 (m, 1H), 7,24 (m, 1H), 6,97 (m, 1H), 6,18 (s, 1H), 2,77 (s,
40 3H), 1,95 (m, 1H), 1,01 (m, 2H), 0,73 (m, 2H).
Ejemplo 179 (5-Metoxil-indol-1-il)-amida del ácido 2-pirimidin-2-il-4-metil-pirimidina-5-carboxílico
Una disolución de ácido 2-pirimidin-2-il-4-metil-pirimidina-5-carboxílico (496 mg, 2,30 mmol) y 5-metoxi-indol-1
5 ilamina (0,98 mmol) en DMF anhidra (10 ml) se agita a 50ºC durante 30 min. Se añade DMTMM (555 mg, 2,01 mmol) y la mezcla se agita a 50ºC durante una hora. La DMF se retira por evaporación. El residuo se mezcla con agua (40 ml) y se agita a ta durante 20 minutos. El sólido se recoge por filtración, se lava con agua (3 x 5 ml) y se seca al vacío para producir (5-metoxil-indol-1-il)-amida del ácido 2-pirimidin-2-il-4-metil-pirimidina-5-carboxílico (410 mg) en forma de un sólido. MS: 361 (M+H); 1H RMN (300 MHz, CD3OD): δ 2,93 (s, 3H), 4,84 (s, 3H), 7,04 (t, H), 6,50
10 (d, H), 6,92 (d, H), 7,14 (s, H), 7,26-7,37 (m, 2H), 7,72 (t, H), 9,09 (d, 2H), 9,27 (s, H).
Ejemplo 180
(5-Fluoro-3-metil-pirrolo[3,2-b]piridin-1-il)-amida del ácido 4-metil-[2,2’]bipirimidinil-5-carboxílico
Etapa 1: Se añade bromo (1,96 g, 12,2 mmol) a una mezcla de 2-fluoro-5-aminopiridina (1,37 g, 12,2 mmol) y
15 acetato sódico (2 mg, 24,4 mmol) en ácido acético (30 ml) y la mezcla se agita a ta durante 4 horas. El ácido acético se retira por evaporación al vacío. El residuo se disuelve en EtOAc (50 ml), se lava con Na2CO3 acuoso saturado (10 ml), agua (20 ml) y salmuera (10 ml), se seca (Na2SO4), se filtra y se concentra al vacío para producir 2-bromo-3amino-6-fluoropiridina (2,1 g) en forma de un sólido. MS: 190 (M+H); 1H RMN (300 MHz, CDCl3): δ 4,04 (a, 2H), 6,77 (dd, H), 7,17 (dd, H).
20 Etapa 2: Se añade gota a gota TFAA (8,31 g, 39,57 mmol) a una disolución agitada de 2-bromo-3-amino-6fluoropiridina (6,30 g, 33,0 mmol) y piridina (3,91 g, 49,46 mmol) en DCM (80 ml) a ta y la mezcla se agita a ta durante una hora. Se añade agua (40 ml). La capa orgánica se separa, se seca (Na2SO4), se filtra y se concentra al vacío para producir N-(2-bromo-6-fluoropiridin-3-il)-2,2,2-trifluoro-acetamida (9,37 g, >99%) en forma de un sólido. 1H RMN (300 MHz, CDCl3): δ 7,06 (m, H), 8,40 (a, N-H), 9,75 (dd, H).
25 Etapa 3: Una disolución de N-(2-bromo-6-fluoropiridin-3-il)-2,2,2-trifluoro-acetamida (9,16 g, 31,9 mmol), bromuro de alilo (6,18 g, 47,9 mmol) y carbonato sódico (8,82 g, 63,8 mmol) en CH3CN (80 ml) se agita a 80oC durante 2 h. La mezcla de reacción se concentra al vacío y el residuo se purifica por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con DCM al 0-60% en heptano para producir N-alil-N-(2-bromo-6-fluoro-piridin-3-il)-2,2,2-trifluoro-acetamida (9,05 g) en forma de un aceite. 1H RMN (300 MHz, CDCl3) δ 3,68 (c, H), 5,01 (c, H), 5,17 (d, H), 5,29 (d, H), 6,85 (m, H), 7,00
30 (dd, H), 7,64 (t, H).
Etapa 4: Una disolución de N-alil-N-(2-bromo-6-fluoro-piridin-3-il)-2,2,2-trifluoro-acetamida (3,41 g, 10,43 mmol), acetato de paladio (94 mg, 0,42 mmol), cloruro de tetra(n-butilamonio) (3,19 g, 11,47 mmol) y trietilamina (2,37 g, 23,4 mmol) en DMF anhidra (20 ml) se agita a 100ºC en una atmósfera de N2 durante una hora. La DMF se retira por evaporación y el residuo se mezcla con agua (12 ml) y se agita a ta durante una hora. Se añade EtOAc (15 ml) y se
35 agita a ta durante una noche. La capa orgánica se separa y la capa acuosa se extrae con EtOAc (35 ml). La capa orgánica combinada se seca (Na2SO4), se filtra y se concentra al vacío. El residuo se purifica por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con EtOAc al 10-60% en heptano para producir 5-fluoro-3-metil-1H-pirrolo[3,2-b]piridina (1,5 g) en forma de un sólido. MS: 151 (M+H); 1H RMN (300 MHz, CDCl3) δ 2,38 (s, 3H), 6,77 (d, H), 7,28 (s, H), 7,74 (dd, H).
40 Etapa 5: Una disolución de 5-fluoro-3-metil-1H-pirrolo[3,2-b]piridina (10,7 mmol) en DMF anhidra (15 ml) se añade gota a gota a una disolución agitada de NaH (al 60%, 160 mmol) en DMF anhidra (25 ml) en una atmósfera de N2 a 0ºC durante 20 min y la mezcla se agita a 0ºC en una atmósfera de N2 durante 30 minutos. Se añade en porciones HOSA (53,5 mmol) durante 30 minutos a 0ºC y la mezcla se agita a 0ºC durante 1,5 horas. Después de inactivar con hielo-agua (400 ml), la mezcla se extrae con éter (3 x 60 ml). La capa orgánica combinada se lava con agua (2 x 30
45 ml) y salmuera (20 ml), se seca (Na2SO4), se filtra y se concentra al vacío. El residuo se purifica por cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con EtOAc al 0-60% en heptano para producir 5-fluoro-3-metil-pirrolo[3,2b]piridin-1-ilamina (570 mg). MS: 166 (M+H); 1H RMN (300 MHz, CDCl3) δ 2,32 (s, 3H), 4,82 (a, 2N-H), 6,76 (d, H), 7,17 (s, H), 7,77 (dd, H).
Etapa 6: Una disolución de ácido 2-pirimidin-2-il-4-metil-pirimidina-5-carboxílico (1,41 mmol), 5-fluoro-3-metil
5 pirrolo[3,2-b]piridin-1-ilamina (1,41 mmol), DIPEA (158 mg, 4,22 mmol) y HATU (1,69 mmol) en DMF anhidra (8 ml) se agita a 90ºC durante 16 horas. La DMF se retira por evaporación al vacío. El residuo se disuelve en EtOAc (40 ml), se lava con agua (3 x 10 ml) y salmuera (20 ml), se seca (Na2SO4), se filtra y se concentra al vacío. El residuo se purifica por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con MeOH al 1-20% en DCM para producir (5-fluoro-3metil-pirrolo[3,2-b]piridin-1-il)-amida del ácido 4-metil-[2,2’]bipirimidinil-5-carboxílico (125 mg) en forma de un sólido.
10 MS: 364 (M+H); 1H RMN (300 MHz, CD3OD): δ 2,31 (s, 3H), 2,87 (s, 3H), 6,87 (d, H), 7,50 (s, H), 7,66 (t, H), 7,96 (t, H), 9,04 (d, 2H), 9,27 (s, H).
Ejemplo 181
(5-Fluoro-3-metil-pirrolo[3,2-b]piridin-1-il)-amida del ácido 4-metil-2-piridin-2-il-pirimidina-5-carboxílico
15 Una disolución de ácido 2-piridin-2-il-4-metil-pirimidina-5-carboxílico (1,36 mmol), 5-fluoro-3-metil-pirrolo[3,2-b]piridin1-ilamina (1,36 mmol), DIPEA (158 mg, 4,07 mmol) y HATU (1,63 mmol) en DMF anhidra (8 ml) se agita a 90ºC durante 15 horas. La DMF se evapora al vacío. El residuo se disuelve en EtOAc (40 ml), se lava con agua (3 x 15 ml) y salmuera (20 ml), se seca (Na2SO4), se filtra y se concentra al vacío. El residuo se recristaliza en EtOAc para producir (5-fluoro-3-metil-pirrolo[3,2-b]piridin-1-il)-amida del ácido 3-metil-2-piridin-2-il-pirimidina-5-carboxílico (285
20 mg) en forma de un sólido. MS: 363 (M+H); 1H RMN (300 MHz, CD3OD): δ 2,35 (s, 3H), 2,87 (s, 3H), 6,92 (d, H), 7,51 (s, H), 7,60 (t, H), 7,97 (t, H), 8,05 (t, H), 8,65 (d, H), 8,78 (d, H), 9,23 (s, H).
Ejemplo 182
(5-Fluoro-3-metil-pirrolo[3,2-b]piridin-1-il)-amida del ácido 2-(3-fluoro-fenil)-4-metil-pirimidina-5-carboxílico
25 Una disolución de ácido 2-(3-fluoro-fenil)-4-metil-pirimidina-5-carboxílico (1,34 mmol), 5-fluoro-3-metil-pirrolo[3,2b]piridin-1-ilamina (1,34 mmol), DIPEA (158 mg, 4,02 mmol) y HATU (1,60 mmol) en DMF anhidra (8 ml) se agita a 90ºC durante 16 h. La DMF se retira por evaporación al vacío. El residuo se disuelve en EtOAc (40 ml) y se lava con agua (3 x 20 ml) y salmuera (10 ml). La capa orgánica se seca (Na2SO4), se filtra y se concentra al vacío. El residuo se purifica por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con EtOAc al 0-60% en heptano para producir (5-fluoro-3
30 metil-pirrolo[3,2-b]piridin-1-il)-amida del ácido 2-(3-fluoro-fenil)-4-metil-pirimidina-5-carboxílico (340 mg) en forma de un sólido. MS: 380 (M+H); 1H RMN (300 MHz, CDCl3): δ 2,36 (s, 3H), 2,86 (s, 3H), 6,84 (d, H), 7,12-7,35 (m, 2H), 7,52 (c, H), 7,63 (t, H), 8,10-8,43 (m, 2H), 8,98 (a, N-H).
Ejemplo 183
(5-Metoxi-3-metil-pirrolo[3,2-b]piridin-1-il)-amida del ácido 4-metil-2-piridin-2-il-pirimidina-5-carboxílico
Etapa 1: Se añade bromo (4,72 g, 29,5 mmol) a una mezcla de 2-metoxi-5-aminopiridina (3,66 g, 29,5 mmol) y acetato sódico (4.84 g, 7,32 mmol) en ácido acético (50 ml) y la mezcla se agita a ta durante 20 horas. El ácido acético se retira por evaporación al vacío. El residuo se disuelve en EtOAc (40 ml) y se lava con agua (40 ml), una disolución acuosa saturada de carbonato sódico (20 ml), agua (20 ml) y salmuera (20 ml). La capa orgánica se seca (Na2SO4), se filtra y se concentra al vacío. El residuo se purifica por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con EtOAc al 0-40% en heptano para producir 2-bromo-3-amino-6-metoxipiridina (4,35 g) en forma de un aceite. MS: 202 (M+H); 1H RMN (300 MHz, CDCl3): δ 3,89 (s, 3H), 6,60 (d, H), 7,07 (d, H).
Etapa 2: Se añade gota a gota TFAA (5,15 g, 24,5 mmol) a una disolución agitada de 2-bromo-3-amino-6metoxipiridina (4,15 g, 20,5 mmol) y piridina (1,94 g, 24,5 mmol) en DCM (60 ml) a ta y la mezcla se agita a ta durante 2,5 h. Se añade agua (40 ml). La capa orgánica se separa, se seca (Na2SO4), se filtra y se concentra al vacío para producir N-(2-bromo-6-metoxi-piridin-3-il)-2,2,2-trifluoro-acetamida (5,68 g) en forma de un sólido. 1H RMN (300 MHz, CDCl3): δ 3,96 (s,H), 6,80 (s, H), 8,23 (a, N-H), 8,42 (d, H).
Etapa 3: Una mezcla de N-(2-bromo-6-metoxi-piridin-3-il)-2,2,2-trifluoro-acetamida (5,52 g, 18,5 mmol), bromuro de alilo (3,57 g, 27,7 mmol) y carbonato sódico (5,1 g, 11 mmol) en CH3CN (60 ml) se agita a 80ºC durante 3 h. La mezcla se filtra y el filtrado se concentra al vacío. El residuo se purifica por cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con DCM al 0-60% en heptano para producir N-alil-N-(2-bromo-6-metoxi-piridin-3-il)-2,2,2-trifluoroacetamida (5,55 g) en forma de un aceite. 1H RMN (300 MHz, CDCl3): δ 3,66 (c, H), 4,00 (s, H), 5,95 (c, H), 5,085,30 (c, 2H), 5,75-5,94 (m, H), 6,74 (d, H), 7,38 (d, H).
Etapa 4: Una disolución de N-alil-N-(2-bromo-6-metoxi-piridin-3-il)-2,2,2-trifluoro-acetamida (5,54 g, 16,3 mmol), acetato de paladio (147 mg, 0,65 mmol), cloruro de tetra(n-butilamonio) (4,99 g, 17,9 mmol) y trietilamina (3,72 g, 26,8 mmol) en DMF anhidra (35 ml) se agita a 100ºC en una atmósfera de N2 durante una hora. La DMF se retira por evaporación y el residuo se mezcla con agua (20 ml) y se agita a ta durante una noche. Se añade EtOAc (50 ml). La capa orgánica se separa, se seca (Na2SO4), se filtra y se concentra al vacío. El residuo se purifica por cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con EtOAc al 30-70% en heptano para producir 5-metoxi-3-metil-1Hpirrolo[3,2-b]piridina (2,62 g) en forma de un sólido. 1H RMN (300 MHz, CDCl3): δ 2,38 (s, 3H), 4,05 (s, 3H), 6,62 (s, H), 7,12 (s, H), 7,54 (d, H), 7,94 (a, N-H).
Etapa 5: Una disolución de 5-metoxi-3-metil-1H-pirrolo[3,2-b]piridina (17,3 mmol) en DMF anhidra (20 ml) se añade gota a gota a una disolución agitada de NaH (al 60%, 260 mmol) en DMF anhidra (35 ml) en una atmósfera de N2 a 0ºC durante 40 min y la mezcla se agita a 0ºC en una atmósfera de nitrógeno durante 30 minutos. Se añade en porciones HOSA durante 45 minutos a 0ºC y después la mezcla se agita a 0ºC durante 2 horas. Después de inactivar con hielo-agua (500 ml), la mezcla de reacción se extrae con éter (3 x 40 ml). La capa orgánica combinada se lava con agua (20 ml) y salmuera (20 ml), se seca (Na2SO4), se filtra y se concentra al vacío. El residuo se purifica por cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con EtOAc al 5-60% en heptano para producir 5-metoxi-3-metil-pirrolo[3,2-b]piridin-1-ilamina (1,73 g) en forma de un sólido. MS: 178 (M+H); 1H RMN (300 MHz, CDCl3): δ 2,34 (s, 3H), 4,04 (s, 3H), 4,75 (a, 2N-H), 6,63 (d, H), 7,04 (s, H), 7,60 (d, H).
Etapa 6: Una disolución de ácido 2-piridin-2-il-4-metil-pirimidina-5-carboxílico (1,69 mmol), 5-metoxi-3-metilpirrolo[3,2-b]piridin-1-ilamina (1,69 mmol), DIPEA (5,01 mmol) y HATU (2,03 mmol) en DMF anhidra (8 ml) se agita a 90ºC durante 16 h. La DMF se evapora al vacío. El residuo se disuelve en EtOAc (40 ml) y se lava con agua (3 x 10 ml) y salmuera (10 ml). La capa orgánica se seca (Na2SO4), se filtra y se concentra al vacío. El residuo se purifica por cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con MeOH al 0-15% en DCM para producir (5-metoxi-3metil-pirrolo[3,2-b]piridin-1-il)-amida del ácido 4-metil-2-piridin-2-il-pirimidina-5-carboxílico (295 mg) en forma de un sólido. MS: 375 (M+H); 1H RMN (300 MHz, CD3OD): δ 2,40 (s, 3H), 2,84 (s, 3H), 4,02 (s, 3H), 6,70 (d, H), 7,13 (s, H), 7,41 (m, H), 7,50 (d, H), 7,85 (t, H), 8,51 (m, 2H), 8,78 (s,2H), 10,57 (a, N-H).
Ejemplo 184
(5-Metoxi-3-metil-pirrolo[3,2-b]piridin-1-il)-amida del ácido 2-(3-fluoro-fenil)-4-metil-pirimidina-5-carboxílico
Una disolución de ácido 2-(3-fenil)-4-metil-pirimidina-5-carboxílico (1,13 mmol), 5-metoxi-3-metil-pirrolo[3,2-b]piridin1-ilamina (1,13 mmol), DIPEA (3,39 mmol) y HATU (1,36 mmol) en DMF anhidra (8 ml) se agita a 90ºC durante 16 h. La DMF se retira por evaporación al vacío. El residuo se disuelve en EtOAc (45 ml) y se lava con agua (3 x 20 ml) y salmuera (10 ml). La capa orgánica se seca (Na2SO4), se filtra y se concentra al vacío. El residuo se tritura con DCM para producir (5-metoxi-3-metil-pirrolo[3,2-b]piridin-1-il)-amida del ácido 2-(3-fluoro-fenil)-4-metil-pirimidina-5carboxílico (265 mg) en forma de un sólido. MS: 392 (M+H); 1H RMN (300 MHz, CD3OD): δ 2,33 (s, 3H), 2,79 (s, 3H), 3,97 (s, 3H), 6,67 (d, H), 7,20-7,60 (m, 2H), 7,53 (m, H), 7,64 (d, H), 8,17 (t, H), 8,34 (t, 2H), 9,05-9,20 (d, H).
Ejemplo 185 (5-Fluoro-3-metil-indol-1-il)-amida del ácido 4-metil-2-(1-oxi-piridin-2-il)-pirimidin-5-carboxílico
Etapa 1: Una disolución de 2-cianopiridina (1,67 g, 16 mmol), H2O2 al 30% (3,2 ml) y metiltrioxorrenio (0,2 g, 0,8 mmol) en DCM (6,4 ml) se agita a ta durante una noche. La mezcla de reacción se concentra al vacío y el residuo se purifica por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con MeOH al 3-10% en DCM para producir 1-oxi-piridina-2carbonitrilo (0,69 g) en forma de un sólido. 1H RMN (300 MHz, CDCl3): δ 7,34 (t, H), 7,49 (t, H), 7,67 (d, H), 8,30 (d,
10 H).
Etapa 2: Una disolución de 1-oxi-piridina-2-carbonitrilo (532 mg, 4,43 mmol) y metóxido sódico (0,5 M en MeOH, 0,88 ml) en MeOH (1,8 ml) se agita a ta durante una noche. Se añade cloruro de amonio (261 mg, 4,87 mmol), la mezcla se agita a 56ºC durante una hora y después se añade amoniaco 7 N en MeOH (1,5 ml). La mezcla de reacción se cierra herméticamente en un tubo, se agita a 40ºC durante una hora y después se enfría a 0ºC. Se
15 añade metóxido sódico (0,5 M en MeOH, 8,86 ml). La mezcla se filtra y el filtrado se concentra al vacío. El residuo se recristaliza en etanol para producir 1-oxi-piridina-2-carboxamidina (370 mg) en forma de un sólido. 1H RMN (300 MHz, CD3OD): δ 7,52-7,68 (m, 2H), 7,96 (dd, H), 8,35 (d, H).
Etapa 3: Una disolución de 1-oxi-piridina-2-carboxamidina (366 mg, 2,67 mmol) y acetoacetato de N,Ndimetilaminometileno (495 mg, 2,76 mmol) en etanol (3 ml) y DMF (3 ml) se agita a 90ºC durante 16 horas. La
20 mezcla de reacción se concentra al vacío y el residuo se purifica por cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con MeOH al 2,5% en DCM para producir éster etílico del ácido 4-metil-2-(1-oxi-piridin-2-il)-pirimidina-5carboxílico (127 mg) en forma de un sólido. 1H RMN (300 MHz, CDCl3): δ 1,47 (t, 3H), 2,95 (s, 3H), 4,50 (c, 2H), 7,39 (m, H), 7,70 (c, H), 8,36 (c, H), 9,37 (s, H).
Etapa 4: Una disolución de éster etílico del ácido 4-metil-2-(1-oxi-piridin-2-il)-pirimidina-5-carboxílico (123 mg, 0,48
25 mmol) e hidróxido sódico (123 mg, 3,07 mmol) en una mezcla de MeOH/THF/H2O (3 ml, 1:1:1) se agita a 65ºC durante 5 minutos y después se agita a ta durante una noche (16 horas). Se añade una disolución acuosa 1 N de HCl (3,07 ml). La disolución resultante se concentra para producir ácido 4-metil-2-(1-oxi-piridin-2-il)-pirimidina-5carboxílico y cloruro sódico (313 mg), que se usa en la siguiente etapa sin purificación adicional.
Etapa 5: Una disolución de ácido 4-metil-2-(1-oxi-piridin-2-il)-pirimidina-5-carboxílico y cloruro sódico (313 mg), 3
30 metil-5-fluoro-indol-1-ilamina (78 mg, 0,48 mmol), DIEA (92 mg, 0,71 mmol) y HATU (217 mg, 0,57 mmol) en DMF anhidra (2,4 ml) se agita a 150ºC durante 1 hora. La DMF se retira por evaporación. El residuo se purifica por cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con MeOH al 2,5-10% en DCM para producir (5-fluoro-3metil-indol-1-il)-amida del ácido 4-metil-2-(1-oxi-piridin-2-il)-pirimidina-5-carboxílico (169 mg) en forma de un sólido. MS: 378 (M+H); 1H RMN (300 MHz, CD3OD): δ=1,52 (s, 3H), 2,84 (s, 3H), 7,02(t, H), 7,18 (s, H), 7,25 (d, H), 7,35 (c,
35 H), 7,62-7,80 (m, 2H), 7,85 (dd, H), 8,48 (d, H), 9,21 (s, H). CI50 = 851,5 nM.
Ejemplo 186
(5-Fluoro-3-metil-indol-1-il)-amida del ácido 2-(3-difluorometil-fenil)-pirimidina-5-carboxílico
Siguiendo procedimientos similares a los del Ejemplo 130, etapa 4, pero sustituyendo ácido 2-tiazol-2-il-pirimidina-540 carboxílico por ácido 2-(3-diflurometil-fenil)-2-il-pirimidina-5-carboxílico, se prepara (5-fluoro-3-metil-indol-1-il)-amida del ácido 2-(3-difluorometil-fenil)-pirimidina5-carboxílico. MS: 397 (M+H); 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ 2,27 (s,
3H), 7,04 (dt, 1H), 7,13 (d, 1H), 7,32 (s, 1H), 7,34-7,44 (m, 2H), 7,73-7,85 (m, 2H), 8,66 (d, 1H), 8,69 (s, 1H), 9,45 (s, 2H). CI50 = 17 nM.
Ejemplo 187 (5-Fluoro-3-metil-indol-1-il)-amida del ácido 2-(3-trifluorometil-fenil)-pirimidina-5-carboxílico
5 Siguiendo procedimientos similares a los del Ejemplo 130, etapa 4, pero sustituyendo ácido 2-tiazol-2-il-pirimidina-5carboxílico por ácido 2-(3-trifluorometil-fenil)-2-il-pirimidina-5-carboxílico, se prepara (5-fluoro-3-metil-indol-1-il)-amida del ácido 2-(3-trifluorometil-fenil)-pirimidina-5-carboxílico. MS: 415 (M+H). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ 2,27 (s, 3H), 7,04 (dt, 1H), 7,33 (s, 1H), 7,34-7,44 (m, 2H), 7,86 (t, 1H), 8,00-8,02 (m, 1H), 8,75-8,79 (m, 2H), 9,47 (s, 2H). 10 CI50 = 262 nM. Siguiendo procedimientos similares a los descritos en los ejemplos anteriores, se preparan los siguientes compuestos: (4-bencil-piperazin-1-il)-amida del ácido 2-fenil-pirimidina-5-carboxílico, piperazin-1-ilamida del ácido 2-fenil-pirimidina-5-carboxílico, 15 (4-metanosulfonil-piperazin-1-il)-amida del ácido 2-fenil-pirimidina-5-carboxílico, morfolin-4-ilamida del ácido 2-(2-metil-tiazol-4-il)-pirimidina-5-carboxílico, [4-(1-metil-1H-imidazol-2-carbonil)-piperazin-1-il]-amida del ácido 2-fenil-pirimidina-5-carboxílico, [4-(1-metil-1H-imidazol-4-carbonil)-piperazin-1-il]-amida del ácido 2-fenil-pirimidina-5-carboxílico, éster terc-butílico del ácido 4-[(2-fenil-pirimidina-5-carbonil)-amino]-piperazina-1-carboxílico, 20 [4-(4-trifluorometil-fenoxi)-piperidin-1-il]-amida del ácido 2-fenil-pirimidina-5-carboxílico, [4-(4-trifluorometil-fenoxi)-piperidin-1-il]-amida del ácido 2-(3-fluoro-fenil)-pirimidina-5-carboxílico, morfolin-4-ilamida del ácido 2-(3-fluoro-fenil)-pirimidina-5-carboxílico, indol-1-ilamida del ácido 2-fenil-pirimidina-5-carboxílico, (4-metoxi-piperidin-1-il)-amida del ácido 2-fenil-pirimidina-5-carboxílico, 25 (2-metil-indol-1-il)-amida del ácido 2-(3-fluoro-fenil)-4-metil-pirimidina-5-carboxílico, (6-fluoro-2,3-dihidro-benzo[1,4]oxazin-4-il)-amida del ácido 2-(3-fluoro-fenil)-pirimidina-5-carboxílico, (6-fluoro-2,3-dihidro-benzo[1,4]oxazin-4-il)-amida del ácido 2-fenil-pirimidina-5-carboxílico, éster metílico del ácido 1-{[2-(3-fluoro-fenil)-4-metil-pirimidina-5-carbonil]-amino}-3-(2-morfolin-4-il-etil)-1H-indolo-6carboxílico, 30 [5-fluoro-3-(tetrahidro-piran-4-il)-indol-1-il]-amida del ácido 2-(3-fluoro-fenil)-4-metil-pirimidina-5-carboxílico, [5-fluoro-3-(tetrahidro-piran-4-il)-indol-1-il]-amida del ácido 4-metil-2-piridin-2-il-pirimidina-5-carboxílico, (5-fluoro-3-metil-indol-1-il)-amida del ácido 4-metil-2-piridin-2-il-pirimidina-5-carboxílico, (3-metil-pirrolo[3,2-b]piridin-1-il)-amida del ácido 4-metil-2-piridin-2-il-pirimidina-5-carboxílico, pirrolo[2,3-b]piridin-1-ilamida del ácido 4-metil-2-(4-metil-tiazol-2-il)-pirimidina-5-carboxílico, 35 (3-metil-pirrolo[2,3-b]piridin-1-il)-amida del ácido 4-metil-2-(4-metil-tiazol-2-il)-pirimidina-5-carboxílico,
(3-isopropil-pirrolo[2,3-b]piridin-1-il)-amida del ácido 4-metil-2-(4-metil-tiazol-2-il)-pirimidina-5-carboxílico, (3-difluorometil-pirrolo[2,3-b]piridin-1-il)-amida del ácido 4-metil-2-(4-metil-tiazol-2-il)-pirimidina-5-carboxílico, (3-trifluorometil-pirrolo[2,3-b]piridin-1-il)-amida del ácido 4-metil-2-(4-metil-tiazol-2-il)-pirimidina-5-carboxílico, (3-metil-pirrolo[2,3-c]piridin-1-il)-amida del ácido 4-metil-2-(4-metil-tiazol-2-il)-pirimidina-5-carboxílico, pirrolo[2,3-c]piridin-1-ilamida del ácido 4-metil-2-(4-metil-tiazol-2-il)-pirimidina-5-carboxílico, (3-isopropil-pirrolo[2,3-c]piridin-1-il)-amida del ácido 4-metil-2-(4-metil-tiazol-2-il)-pirimidina-5-carboxílico, (3-difluorometil-pirrolo[2,3-c]piridin-1-il)-amida del ácido 4-metil-2-(4-metil-tiazol-2-il)-pirimidina-5-carboxílico, (3-trifluorometil-pirrolo[2,3-c]piridin-1-il)-amida del ácido 4-metil-2-(4-metil-tiazol-2-il)-pirimidina-5-carboxílico, (3-metil-pirrolo[3,2-c]piridin-1-il)-amida del ácido 4-metil-2-(4-metil-tiazol-2-il)-pirimidina-5-carboxílico, pirrolo[3,2-c]piridin-1-ilamida del ácido 4-metil-2-(4-metil-tiazol-2-il)-pirimidina-5-carboxílico, (3-isopropil-pirrolo[3,2-c]piridin-1-il)-amida del ácido 4-metil-2-(4-metil-tiazol-2-il)-pirimidina-5-carboxílico, (3-difluorometil-pirrolo[3,2-c]piridin-1-il)-amida del ácido 4-metil-2-(4-metil-tiazol-2-il)-pirimidina-5-carboxílico, (3-trifluorometil-pirrolo[3,2-c]piridin-1-il)-amida del ácido 4-metil-2-(4-metil-tiazol-2-il)-pirimidina-5-carboxílico, pirrolo[2,3-b]piridin-1-ilamida del ácido 4-metil-2-tiazol-2-il-pirimidina-5-carboxílico, (3-metil-pirrolo[2,3-b]piridin-1-il)-amida del ácido 4-metil-2-tiazol-2-il-pirimidina-5-carboxílico, (3-isopropil-pirrolo[2,3-b]piridin-1-il)-amida del ácido 4-metil-2-tiazol-2-il-pirimidina-5-carboxílico, (3-difluorometil-pirrolo[2,3-b]piridin-1-il)-amida del ácido 4-metil-2-tiazol-2-il-pirimidina-5-carboxílico, (3-trifluorometil-pirrolo[2,3-b]piridin-1-il)-amida del ácido 4-metil-2-tiazol-2-il-pirimidina-5-carboxílico, pirrolo[2,3-c]piridin-1-ilamida del ácido 4-metil-2-tiazol-2-il-pirimidina-5-carboxílico, (3-metil-pirrolo[2,3-c]piridin-1-il)-amida del ácido 4-metil-2-tiazol-2-il-pirimidina-5-carboxílico, pirrolo[2,3-c]piridin-1-ilamida del ácido 4-metil-2-tiazol-2-il-pirimidina-5-carboxílico, (3-isopropil-pirrolo[2,3-c]piridin-1-il)-amida del ácido 4-metil-2-tiazol-2-il-pirimidina-5-carboxílico, (3-difluorometil-pirrolo[2,3-c]piridin-1-il)-amida del ácido 4-metil-2-tiazol-2-il-pirimidina-5-carboxílico, (3-trifluorometil-pirrolo[2,3-c]piridin-1-il)-amida del ácido 4-metil-2-tiazol-2-il-pirimidina-5-carboxílico, (3-metil-pirrolo[3,2-c]piridin-1-il)-amida del ácido 4-metil-2-tiazol-2-il-pirimidina-5-carboxílico, pirrolo[3,2-c]piridin-1-ilamida del ácido 4-metil-2-tiazol-2-il-pirimidina-5-carboxílico, (3-isopropil-pirrolo[3,2-c]piridin-1-il)-amida del ácido 4-metil-2-tiazol-2-il-pirimidina-5-carboxílico, (3-difluorometil-pirrolo[3,2-c]piridin-1-il)-amida del ácido 4-metil-2-tiazol-2-il-pirimidina-5-carboxílico, (3-trifluorometil-pirrolo[3,2-c]piridin-1-il)-amida del ácido 4-metil-2-tiazol-2-il-pirimidina-5-carboxílico, pirrolo[2,3-b]piridin-1-ilamida del ácido 4-metil-2-(4-cloro-tiazol-2-il)-pirimidina-5-carboxílico, (3-metil-pirrolo[2,3-b]piridin-1-il)-amida del ácido 4-metil-2-(4-cloro-tiazol-2-il)-pirimidina-5-carboxílico, (3-isopropil-pirrolo[2,3-b]piridin-1-il)-amida del ácido 4-metil-2-(4-cloro-tiazol-2-il)-pirimidina-5-carboxílico, (3-difluorometil-pirrolo[2,3-b]piridin-1-il)-amida del ácido 4-metil-2-(4-cloro-tiazol-2-il)-pirimidina-5-carboxílico, (3-trifluorometil-pirrolo[2,3-b]piridin-1-il)-amida del ácido 4-metil-2-(4-cloro-tiazol-2-il)-pirimidina-5-carboxílico, (3-metil-pirrolo[2,3-c]piridin-1-il)-amida del ácido 4-metil-2-(4-cloro-tiazol-2-il)-pirimidina-5-carboxílico, pirrolo[2,3-c]piridin-1-ilamida del ácido 4-metil-2-(4-cloro-tiazol-2-il)-pirimidina-5-carboxílico, (3-isopropil-pirrolo[2,3-c]piridin-1-il)-amida del ácido 4-metil-2-(4-cloro-tiazol-2-il)-pirimidina-5-carboxílico, (3-difluorometil-pirrolo[2,3-c]piridin-1-il)-amida del ácido 4-metil-2-(4-cloro-tiazol-2-il)-pirimidina-5-carboxílico, (3-trifluorometil-pirrolo[2,3-c]piridin-1-il)-amida del ácido 4-metil-2-(4-cloro-tiazol-2-il)-pirimidina-5-carboxílico, (3-metil-pirrolo[3,2-c]piridin-1-il)-amida del ácido 4-metil-2-(4-cloro-tiazol-2-il)-pirimidina-5-carboxílico, pirrolo[3,2-c]piridin-1-ilamida del ácido 4-metil-2-(4-cloro-tiazol-2-il)-pirimidina-5-carboxílico, (3-isopropil-pirrolo[3,2-c]piridin-1-il)-amida del ácido 4-metil-2-(4-cloro-tiazol-2-il)-pirimidina-5-carboxílico, (3-difluorometil-pirrolo[3,2-c]piridin-1-il)-amida del ácido 4-metil-2-(4-cloro-tiazol-2-il)-pirimidina-5-carboxílico, (3-trifluorometil-pirrolo[3,2-c]piridin-1-il)-amida del ácido 4-metil-2-(4-metil-tiazol-2-il)-pirimidina-5-carboxílico, (5-fluoro-3-metil-indol-1-il)-amida del ácido 2-(4-cloro-tiazol-2-il)-4-metil-pirimidina-5-carboxílico, (5-fluoro-3-metil-indol-1-il)-amida del ácido 2-(4-metil-tiazol-2-il)-4-metil-pirimidina-5-carboxílico, (5-fluoro-indol-1-il)amida)amida del ácido 2-(4-cloro-tiazol-2-il)-4-metil-pirimidina-5-carboxílico, (5-metil-4-oxo-4,5-dihidro-pirrolo[3,2-c]piridin-1-il)amida del ácido 2-(3-fluoro-fenil)-4-metil-pirimidina-5-carboxílico, (5-trifluorometil-pirrolo[3,2-b]piridin-1-il)-amida del ácido 4-metil-2-(4-metil-tiazol-2-il)-pirimidina-5-carboxílico, (5-difluorometil-pirrolo[3,2-b]piridin-1-il)-amida del ácido 4-metil-2-(4-metil-tiazol-2-il)-pirimidina-5-carboxílico, (3-trifluorometil-pirrolo[3,2-b]piridin-1-il)-amida del ácido 4-metil-2-(4-metil-tiazol-2-il)-pirimidina-5-carboxílico, (3-difluorometil-pirrolo[3,2-b]piridin-1-il)-amida del ácido 4-metil-2-(4-metil-tiazol-2-il)-pirimidina-5-carboxílico, [3-(2,2,2-trifluoro-etil)-pirrolo[3,2-b]piridin-1-il]-amida del ácido 4-metil-2-(4-metil-tiazol-2-il)-pirimidina-5-carboxílico, [3-(2,2-difluoro-etil)-pirrolo[3,2-b]piridin-1-il]-amida del ácido 4-metil-2-(4-metil-tiazol-2-il)-pirimidina-5-carboxílico, [3-(2,2,2-trifluoro-etil)-pirrolo[3,2-c]piridin-1-il]-amida del ácido 4-metil-2-(4-metil-tiazol-2-il)-pirimidina-5-carboxílico, [3-(2,2-difluoro-etil)-pirrolo[3,2-c]piridin-1-il]-amida del ácido 4-metil-2-(4-metil-tiazol-2-il)-pirimidina-5-carboxílico, [3-(2,2,2-trifluoro-etil)-pirrolo[2,3-c]piridin-1-il]-amida del ácido 4-metil-2-(4-metil-tiazol-2-il)-pirimidina-5-carboxílico, [3-(2,2-difluoro-etil)-pirrolo[2,3-c]piridin-1-il]-amida del ácido 4-metil-2-(4-metil-tiazol-2-il)-pirimidina-5-carboxílico, [3-(2,2,2-trifluoro-etil)-pirrolo[2,3-b]piridin-1-il]-amida del ácido 4-metil-2-(4-metil-tiazol-2-il)-pirimidina-5-carboxílico, [3-(2,2-difluoro-etil)-pirrolo[2,3-b]piridin-1-il]-amida del ácido 4-metil-2-(4-metil-tiazol-2-il)-pirimidina-5-carboxílico, (5-trifluorometil-pirrolo[3,2-b]piridin-1-il)-amida del ácido 4-metil-2-tiazol-2-il-pirimidina-5-carboxílico, (5-difluorometil-pirrolo[3,2-b]piridin-1-il)-amida del ácido 4-metil-2-tiazol-2-il-pirimidina-5-carboxílico, (3-trifluorometil-pirrolo[3,2-b]piridin-1-il)-amida del ácido 4-metil-2-tiazol-2-il-pirimidina-5-carboxílico, (3-difluorometil-pirrolo[3,2-b]piridin-1-il)-amida del ácido 4-metil-2-tiazol-2-il-pirimidina-5-carboxílico, [3-(2,2,2-trifluoro-etil)-pirrolo[3,2-b]piridin-1-il]-amida del ácido 4-metil-2-tiazol-2-il-pirimidina-5-carboxílico, [3-(2,2-difluoro-etil)-pirrolo[3,2-b]piridin-1-il]-amida del ácido 4-metil-2-tiazol-2-il-pirimidina-5-carboxílico, [3-(2,2,2-trifluoro-etil)-pirrolo[3,2-c]piridin-1-il]-amida del ácido 4-metil-2-tiazol-2-il-pirimidina-5-carboxílico, [3-(2,2-difluoroetil)-pirrolo[3,2-c]piridin-1-il]-amida del ácido 4-metil-2-tiazol-2-il-pirimidina-5-carboxílico, [3-(2,2,2-trifluoro-etil)-pirrolo[2,3-c]piridin-1-il]-amida del ácido 4-metil-2-tiazol-2-il-pirimidina-5-carboxílico, [3-(2,2-difluoroetil)-pirrolo[2,3-c]piridin-1-il]-amida del ácido 4-metil-2-tiazol-2-il-pirimidina-5-carboxílico, [3-(2,2,2-trifluoro-etil)-pirrolo[2,3-b]piridin-1-il]-amida del ácido 4-metil-2-tiazol-2-il-pirimidina-5-carboxílico, [3-(2,2-difluoroetil)-pirrolo[2,3-b]piridin-1-il]-amida del ácido 4-metil-2-tiazol-2-il-pirimidina-5-carboxílico, (5-trifluorometil-pirrolo[3,2-b]piridin-1-il)-amida del ácido 2-(4-cloro-tiazol-2-il)-4-metil-pirimidina-5-carboxílico, (5-trifluorometil-pirrolo[3,2-b]piridin-1-il)-amida del ácido 2-(4-cloro-tiazol-2-il)-4-metil-pirimidina-5-carboxílico, (3-trifluorometil-pirrolo[3,2-b]piridin-1-il)-amida del ácido 2-(4-cloro-tiazol-2-il)-4-metil-pirimidina-5-carboxílico, (3-difluorometil-pirrolo[3,2-b]piridin-1-il)-amida del ácido 4-metil-2-(4-metil-tiazol-2-il)-pirimidina-5-carboxílico, [3-(2,2,2-trifluoro-etil)-pirrolo[3,2-b]piridin-1-il]-amida del ácido 2-(4-cloro-tiazol-2-il)-4-metil-pirimidina-5-carboxílico, [3-(2,2-difluoro-etil)-pirrolo[3,2-b]piridin-1-il]-amida del ácido 2-(4-cloro-tiazol-2-il)-4-metil-pirimidina-5-carboxílico, [3-(2,2,2-trifluoro-etil)-pirrolo[3,2-c]piridin-1-il]-amida del ácido 2-(4-cloro-tiazol-2-il)-4-metil-pirimidina-5-carboxílico, [3-(2,2-difluoroetil)-pirrolo[3,2-c]piridin-1-il]-amida del ácido 2-(4-cloro-tiazol-2-il)-4-metil-pirimidina-5-carboxílico, [3-(2,2,2-trifluoro-etil)-pirrolo[2,3-c]piridin-1-il]-amida del ácido 2-(4-cloro-tiazol-2-il)-4-metil-pirimidina-5-carboxílico, [3-(2,2-difluoroetil)-pirrolo[2,3-c]piridin-1-il]-amida del ácido 2-(4-cloro-tiazol-2-il)-4-metil-pirimidina-5-carboxílico, [3-(2,2,2-trifluoro-etil)-pirrolo[2,3-b]piridin-1-il]-amida del ácido 2-(4-cloro-tiazol-2-il)-4-metil-pirimidina-5-carboxílico, [3-(2,2-difluoroetil)-pirrolo[2,3-b]piridin-1-il]-amida del ácido 2-(4-cloro-tiazol-2-il)-4-metil-pirimidina-5-carboxílico, (5-trifluorometil-pirrolo[3,2-b]piridin-1-il)-amida del ácido 4-metil-[2,2']bipirimidinil-5-carboxílico, (5-difluorometil-pirrolo[3,2-b]piridin-1-il)-amida del ácido 4-metil-[2,2']bipirimidinil-5-carboxílico, (3-trifluorometil-pirrolo[3,2-b]piridin-1-il)-amida del ácido 4-metil-[2,2']bipirimidinil-5-carboxílico, (3-difluorometil-pirrolo[3,2-b]piridin-1-il)-amida del ácido 4-metil-[2,2']bipirimidinil-5-carboxílico, [3-(2,2,2-trifluoro-etil)-pirrolo[3,2-b]piridin-1-il]-amida del ácido 4-metil-[2,2']bipirimidinil-5-carboxílico, [3-(2,2-difluoro-etil)-pirrolo[3,2-b]piridin-1-il]-amida del ácido 4-metil-[2,2']bipirimidinil-5-carboxílico, (3-trifluorometil-pirrolo[3,2-c]piridin-1-il)-amida del ácido 4-metil-[2,2']bipirimidinil-5-carboxílico, (3-difluorometil-pirrolo[3,2-c]piridin-1-il)-amida del ácido 4-metil-[2,2']bipirimidinil-5-carboxílico, [3-(2,2,2-trifluoro-etil)-pirrolo[3,2-c]piridin-1-il]-amida del ácido 4-metil-[2,2']bipirimidinil-5-carboxílico, [3-2,2-difluoro-etil)-pirrolo[3,2-c]piridin-1-il]-amida del ácido 4-metil-[2,2']bipirimidinil-5-carboxílico, (3-trifluorometil-pirrolo[2,3-c]piridin-1-il)-amida del ácido 4-metil-[2,2']bipirimidinil-5-carboxílico, (3-difluorometil-pirrolo[2,3-c]piridin-1-il)-amida del ácido 4-metil-[2,2']bipirimidinil-5-carboxílico, [3-(2,2,2-trifluoro-etil)-pirrolo[2,3-c]piridin-1-il]-amida del ácido 4-metil-[2,2']bipirimidinil-5-carboxílico, [3-(2,2-difluoro-etil)-pirrolo[2,3-c]piridin-1-il]-amida del ácido 4-metil-[2,2']bipirimidinil-5-carboxílico, (3-trifluorometil-pirrolo[2,3-b]piridin-1-il)-amida del ácido 4-metil-[2,2']bipirimidinil-5-carboxílico, (3-difluorometil-pirrolo[2,3-b]piridin-1-il)-amida del ácido 4-metil-[2,2']bipirimidinil-5-carboxílico, [3-(2,2,2-trifluoro-etil)-pirrolo[2,3-b]piridin-1-il]-amida del ácido 4-metil-[2,2']bipirimidinil-5-carboxílico, [3-(2,2-difluoro-etil)-pirrolo[2,3-b]piridin-1-il]-amida del ácido 4-metil-[2,2']bipirimidinil-5-carboxílico, (3-trifluorometil-pirrolo[3,2-b]piridin-1-il)-amida del ácido 2-(3-fluoro-fenil)-4-metil-pirimidina-5-carboxílico, (5-difluorometil-pirrolo[3,2-b]piridin-1-il)-amida del ácido 2-(3-fluoro-fenil)-4-metil-pirimidina-5-carboxílico, (3-trifluorometil-pirrolo[3,2-b]piridin-1-il)-amida del ácido 2-(3-fluoro-fenil)-4-metil-pirimidina-5-carboxílico, (3-trifluorometil-pirrolo[3,2-c]piridin-1-il)-amida del ácido 2-(3-fluoro-fenil)-4-metil-pirimidina-5-carboxílico, (3-trifluorometil-pirrolo[2,3-c]piridin-1-il)-amida del ácido 2-(3-fluoro-fenil)-4-metil-pirimidina-5-carboxílico, (3-trifluorometil-pirrolo[2,3-b]piridin-1-il)-amida del ácido 2-(3-fluoro-fenil)-4-metil-pirimidina-5-carboxílico, [3-(2,2-difluoro-etil)-pirrolo[3,2-b]piridin-1-il]-amida del ácido 2-(3-fluoro-fenil)-4-metil-pirimidina-5-carboxílico, [3-(2,2,2-trifluoro-etil)-pirrolo[3,2-b]piridin-1-il]-amida del ácido 2-(3-fluoro-fenil)-4-metil-pirimidina-5-carboxílico, [3-(2,2,2-trifluoro-etil)-pirrolo[3,2-c]piridin-1-il]-amida del ácido 2-(3-fluoro-fenil)-4-metil-pirimidina-5-carboxílico, [3-(2,2,2-trifluoro-etil)-pirrolo[2,3-c]piridin-1-il]-amida del ácido 2-(3-fluoro-fenil)-4-metil-pirimidina-5-carboxílico, (3-difluorometil-indol-1-il)-amida del ácido 4-metil-2-piridin-2-il-pirimidina-5-carboxílico, (3-difluorometil-indol-1-il)-amida del ácido 2-(4-cloro-tiazol-2-il)-4-metil-pirimidina-5-carboxílico, y (3-difluorometil-indol-1-il)-amida del ácido 4-metil-2-tiazol-2-il-pirimidina-5-carboxílico.
PROTOCOLOS DE ENSAYO IN VITRO PARA IDENTIFICAR LOS INHIBIDORES DE LA SINTASA PGD2 HEMATOPOYÉTICA
Los compuestos de la presente invención pueden ensayarse con respecto a la actividad inhibidora de enzimas contra la PGD2 Sintasa de acuerdo con uno de los siguientes ensayos.
Ensayo 1: Ensayo de Polarización de Fluorescencia
Como se describe en la publicación PCT WO 2004/016223, Ejemplo II.
Ensayo 2: Método de Inmunoensayo Enzimático (EIA)
I. Disoluciones de Ensayo
a. Preparación de tampón K2HPO4/KH2PO4 0,1 M (pH 7,4)
Preparar KH2PO4 0,1 M a partir KH2PO4 1 M (Sigma, Nº Cat P-8709) Preparar K2HPO4 0,1 M a partir de K2HPO4 en polvo (Fisher, BP363-500) Mezclar K2HPO4 0,1 M con KH2PO4 0,1 M para ajustar el valor del pH a 7,4.
b. Preparación de γ-globulina al 0,5%
Añadir 0,1 g de γ-globulina (Sigma, Nº Cat G-5009) a 20 ml de tampón K2HPO4/KH2PO4 0,1 M (pH 7,4), preparar alícuotas de 1-ml/vial y almacenar a -80ºC.
c. Preparación de GSH 100 mM
Añadir 307 mg de GSH (Sigma, Nº Cat G-6529) a 10 ml de tampón K2HPO4/ KH2PO4 0,1 M (pH 7,4) y almacenar a 80ºC.
d. Preparación del Tampón de Reacción:
198 ml de tampón K2HPO4/KH2PO4 0,1 M (pH 7,4) GSH 2 mM – preparado a partir de GSH 100 mM 0,4 g de glicerol 2 ml de γ-globulina al 0,5% Añadir 0,4 g de glicerol y 2 ml de γ-globulina al 0,5% a 198 ml de tampón K2HPO4/ KH2PO4 0,1 M (pH 7,4). Añadir 0,4 mL de 100 mM GSH a 19,6 mL de tampón de reacción antes del ensayo (suficiente para dos placas de 96
pocillos).
e. Preparación de disolución de parada de FeCl2/ácido cítrico: (8 mg/ml de FeCl2, ácido cítrico 0,1 M)
Añadir 40 mg de FeCl2 nuevo (IGN, Nº Cat 158046) a 5 ml de ácido cítrico 0,1 M (Sigma, Nº Cat C0759).
f. Preparación de reactivo MOX:
EtOH al 10% - Añadir 1 ml de EtOH a 9 ml de H2O ultrapura Disolver 0,1 g de metoxilamina (Cayman, Nº Cat 400036/) en EtOH al 10% (10 ml). Añadir 0,82 g de acetato sódico (Cayman, Nº Cat 400037) a la disolución MOX y disolver.
II. Materiales y Método Dimetilsulfóxido (DMSO; Sigma; Nº Cat D2650)
Kit EIA de expresión de prostaglandina D2-MOX (Caymen Chemical, Nº de Catálogo 500151)
Antes del ensayo, enfriar 10 ml de acetona en tubos de polipropileno y vaciar placas de 96 pocillos en hielo. Todos los procedimientos excepto la dilución del compuesto se realizan en hielo.
III. Dilución del compuesto
1.
Diluir el compuesto en DMSO
2.
Diluir 2 μl de cada una de las concentraciones anteriores de compuesto en 38 μl de tampón de reacción en placas de 96 pocillos y mezclar.
Vol de disolución madre de DMSO (μl)
DMSO (μl) Concentración de compuesto (mM)
4 μl de 10 mM
6 μl 4
3 μl de 4 mM
6 μl 1,3333
3 μl de 1,33 mM
6 μl 0,4444
3 μl de 0,44 mM
6 μl 0,1481
3 μl de 0,148 mM
6 μl 0,0494
3 μl de 0,049 mM
6 μl 0,0165
3 μl de 0,016 mM
6 μl 0,0055
IV. Preparación de disolución de enzima y sustrato
1.
Preparación de disolución enzimática a una concentración de 0,39 ng/μl (0,35 ng/μl al final después de la 10 adición del compuesto).
2. Mezclar 4 μl de h-PGDS humana a 4 mg/ml con 396 μl de tampón de reacción (para dar una concentración de enzima de 40 μg/ml). Añadir 46,8 μl de h-PGDS a una concentración de 40 μg/ml a 4,753 ml de tampón de reacción para dar un volumen total de 4,8 ml
3.
Preparación de Solución de Sustrato (PGH2): Añadir 0,375 ml de PGH2 a una concentración de 0,1 mg/ml a 15 1,625 ml de acetona.
V. Reacción enzimática:
1. Añadir 60 μl de disolución enzimática al pocillo de compuesto y al control positivo (sin compuesto) en una placa de polipropileno de fondo en U en hielo.
2.
Añadir 60 μl de tampón de reacción y 6,6 μl de DMSO al 5% en tampón de reacción en los pocillos de control 20 negativo de la placa.
3.
Añadir 6,6 μl de compuesto diluido en tampón de reacción a los pocillos de compuesto y mezclar.
4.
Añadir 6,6 μl de DMSO al 5% en tampón de reacción al pocillo de control positivo.
5.
Incubar la placa en hielo durante al menos 30 min.
6.
Añadir 20 μl de disolución de sustrato (PGH2) a los pocillos de compuesto, control negativo y control positivo 25 en la placa de 96 pocillos de fondo en U en hielo.
7.
Secar la placa en una sala fría durante aproximadamente 25-28 minutos
8.
Introducir con una pipeta 45 μl de disolución enzimática (anterior) en una placa de 96 pocillos con PGH2 secada y mezclar 3 veces. Incubar en el hielo durante 1 minuto.
9. Añadir 45 μl de disolución de FeCl2 a cada pocillo y mezclar. 30 10. Añadir 90 μl de disolución de MOX y mezclar.
11.
incubar durante 30 min a 60 ºC
12.
Diluir las muestras 2500X con tampón de EIA.
VI. Ensayo EIA
Realizar el ensayo de acuerdo con el procedimiento del kit EIA proporcionado por Cayman. Los niveles totales de PGD2 (pg/ml) se determinaron en las muestras por kits EIA (Caymen Chemical, Nº de Catálogo 500151)
5 Calcular la cantidad de PGD2 como se indica a continuación
Calcular el % de Control positivo de acuerdo con la siguiente ecuación;
% de Control positivo = (Valor de compuesto-Control negativo)/(Valor positivo-Valor de control negativo) ×100,
(Valor de compuesto-Control negativo) % de Control positivo = X 100 (Valor positivo-Valor de control negativo)
10 Valor de compuesto = niveles de PGD2 (pg/ml) obtenidos a partir de la curva patrón en el ensayo EIA para las muestras con compuesto
Valor de control negativo = niveles de PGD2 (pg/ml) obtenidos a partir de la curva patrón en el ensayo EIA para las muestras sin enzima
Valor de control positivo = niveles de PGD2 (pg/ml) obtenidos a partir de la curva patrón en el ensayo EIA para las 15 muestras con enzima pero sin compuesto
Los valores de CI50 se determinan por ajuste excel para conseguir el valor de x cuando y=1/2Ymax usando un modelo logístico de 4 parámetros para las curvas de CI50.
Resultados
Los compuestos dentro del alcance de la invención producen una inhibición de 50% en el Ensayo de Polarización de
20 Fluorescencia o en el ensayo EIA a concentraciones dentro del intervalo de aproximadamente 1 nanomolar a aproximadamente 30 micromolar, particularmente de aproximadamente 1 nanomolar a aproximadamente 1 micromolar, y más particularmente de aproximadamente 1 nanomolar a aproximadamente 100 nanomolar. Los valores de CI50 obtenidos por el ensayo EIA para algunos de los ejemplos se muestran al final de cada uno de esos ejemplos.

Claims (12)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Un compuesto de fórmula (I):
    donde:
    5 R1 es fenilo, piridilo, pirimidinilo, tiazolilo, o oxadiazolilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido una o más veces independientemente con halo, alquilo(C1-C6), hidroxi o alcoxi(C1-C6); R2 es hidrógeno, metilo o trifluorometilo; L1 es un enlace; R3 y R4 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman [1,2,4]triazolilo, pirrolilo, indolilo,
    10 pirrolo[2,3-b]piridilo, pirrolo[3,2-b]piridilo o pirrolo[2,3-c]piridilo, cada uno de ellos opcionalmente sustituido una o más veces independientemente con R6; y
    R6 es alcoxi, carboxi, cicloalquilo, halo, ciano, alquilsulfonilo, Y1Y2N-SO2-, alquilo opcionalmente sustituido una o más veces independientemente con aciloxi, hidroxi, alcoxicarbonilo, alcoxi, carboxi, arilo, halo, heterociclilo, alquilsulfonilo, ciano, heterociclilcarbonilo,
    15 acilo o arilo, cada uno de ellos opcionalmente sustituido una o más veces independientemente con halo, alcoxicarbonilo opcionalmente sustituido una o más veces independientemente con arilo, heteroarilo opcionalmente sustituido una o más veces independientemente con alquilo, heterociclilo opcionalmente sustituido una o más veces con oxo,
    o ariloxi opcionalmente sustituido una o más veces independientemente con haloalquilo,
    20 o R3 y R4 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman imidazolidinilo, [1,2,4]triazinanilo, piperazinilo, morfolinilo, pirrolidinilo, 1,2,3,4-tetrahidropirimidinilo, piperidinilo, oxazolidinilo, 2,3-dihidroindolilo, octahidro-ciclopenta[c]pirrolilo o 3,4-dihidro-benzo[1,4]oxazina, cada uno de ellos opcionalmente sustituido una o más veces independientemente con R6; y
    R6 es oxo, alcoxi, carboxi, cicloalquilo, halo, ciano, alquilsulfonilo, Y1Y2N-SO2-,
    25 alquilo opcionalmente sustituido una o más veces independientemente con hidroxi, alcoxicarbonilo, alcoxi, carboxi, arilo, halo, heterociclilo, alquilsulfonilo, ciano, heterociclilcarbonilo,
    acilo o arilo, cada uno de ellos opcionalmente sustituido una o más veces independientemente con halo,
    alkoxicarbonilo opcionalmente sustituido una o más veces independientemente con arilo, heteroarilo opcionalmente sustituido una o más veces independientemente con alquilo, heterociclilo opcionalmente 30 sustituido una o más veces con oxo,
    o ariloxi opcionalmente sustituido una o más veces independientemente con haloalquilo, cada uno de Y1 e Y2 es independientemente hidrógeno o alquilo opcionalmente sustituido con morfolinilo o Y1 e Y2 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman morfolinilo;
    o un hidrato, solvato o N-óxido del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
    35 2. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que R1 es fenilo, piridilo o pirimidinilo, cada uno de ellos opcionalmente sustituido independientemente en la posición orto o meta con halo, alquilo (C1-C6), hidroxi o alcoxi (C1-C6), o un hidrato, solvato o N-óxido del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
  2. 3. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que R1 es fenilo opcionalmente sustituido
    independientemente en la posición orto o meta con halo, o un hidrato, solvato o N-óxido del mismo, o una sal 40 farmacéuticamente aceptable del mismo.
  3. 4.
    El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que R1 es piridilo, o un hidrato, solvato o N-óxido del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
  4. 5.
    El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que R2 es hidrógeno, o un hidrato, solvato o N-óxido del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
  5. 6.
    El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que R2 es metilo, o un hidrato, solvato o N-óxido del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
  6. 7.
    El compuesto según la reivindicación 1, en donde:
    R3 y R4 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman indolilo, opcionalmente sustituido una o más veces independientemente con R6; R6 es Y1Y2N-SO2-, alcoxicarbonilo, carboxialquilo, ciano, halo, alquilsulfonilo, alcoxi o acilo opcionalmente sustituido
    una o más veces independientemente con halo; y cada uno de Y1 e Y2 es independientemente hidrógeno o alquilo opcionalmente sustituido con morfolinilo o Y1 e Y2 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman morfolinilo;
    o un hidrato, solvato o N-óxido del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
  7. 8. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, que es (5-fluoro-2-metil-indol-1-il)-amida del ácido 2-piridin-3-il-pirimidina-5-carboxílico, (5-fluoro-2-metil-indol-1-il)amida del ácido 2-(3-fluoro-fenil)-4-metil-pirimidina-5-carboxílico, (5-fluoro-3-metil-indol-1-il)amida del ácido 4-metil-2-piridin-2-il-pirimidina-5-carboxílico, (5-fluoro-3-metil-indol-1-il)-amida del ácido 2-piridin-2-il-pirimidina-5-carboxílico, (5-fluoro-3-metil-indol-1-il)-amida del ácido 4-metil-2-piridin-3-il-pirimidina-5-carboxílico, (5-fluoro-3-metil-indol-1-il)-amida del ácido 2-piridin-3-il-pirimidina-5-carboxílico, (5-fluoro-2-metil-indol-1-il)-amida del ácido 2-piridin-2-il-pirimidina-5-carboxílico, (5-fluoro-3-metil-indol-1-il)-amida del ácido 2-(3-fluoro-fenil)-pirimidina-5-carboxílico, (5-fluoro-2-metil-indol-1-il)-amida del ácido 4-metil-2-piridin-3-il-pirimidina-5-carboxílico, (5-fluoro-3-metil-indol-1-il)-amida del ácido 2-(3-fluoro-fenil)-4-metil-pirimidina-5-carboxílico, (5-fluoro-2-metil-indol-1-il)amida del ácido 2-(3-fluoro-fenil)-pirimidina-5-carboxílico, (5-fluoro-2-metil-indol-1-il)-amida del ácido 4-metil-2-piridin-2-il-pirimidina-5-carboxílico, (5-fluoro-3,3-dimetil-2,3-dihidro-indol-1-il)-amida del ácido 2-(3-fluoro-fenil)-4-metil-pirimidina-5-carboxílico, [3-(2,2,2-trifluoro-acetil)-indol-1-il]-amida del ácido 2-(3-fluoro-fenil)-4-metil-pirimidina-5-carboxílico, (5-fluoro-3,3-dimetil-2,3-dihidro-indol-1-il)-amida del ácido 4-metil-2-piridin-2-il-pirimidina-5-carboxílico, (5-fluoro-3,3-dimetil-2,3-dihidro-indol-1-il)-amida del ácido 4-metil-2-piridin-3-il-pirimidina-5-carboxílico, (2,3-dimetil-indol-1-il)-amida del ácido 2-(3-fluoro-fenil)-4-metil-pirimidina-5-carboxílico, (5-cloro-2-metil-indol-1-il)-amida del ácido 2-(3-fluoro-fenil)-4-metil-pirimidina-5-carboxílico, (5-bromo-indol-1-il)-amida del ácido 2-(3-fluoro-fenil)-4-metil-pirimidina-5-carboxílico, éster bencílico del ácido 3-oxo-4-[(2-fenil-pirimidina-5-carbonil)-amino]-piperazina-1-carboxílico, (3-dimetilsulfamoil-5-fluoro-indol-1-il)amida del ácido 2-(3-fluorofenil)pirimidina-5-carboxílico, (3-dimetilsulfamoil-5-fluoroindol-1-il)amida del ácido 2-(3-fluorofenil)-4-metilpirimidina-5-carboxílico, [5-fluoro-3-(morfolina-4-sulfonil)indol-1-il]amida del ácido 2-(3-fluorofenil)pirimidina-5-carboxílico, [5-fluoro-3-(morfolina-4-sulfonil)indol-1-il]amida del ácido 2-(3-fluorofenil)-4-metilpirimidina-5-carboxílico,
    [5-fluoro-3-sulfamoilindol-1-il)amida del ácido 2-(3-fluorofenil)pirimidina-5-carboxílico, [5-fluoro-3-metilsulfamoil)indol-1-il)amida del ácido 2-(3-fluorofenil)pirimidina-5-carboxílico, [5-fluoro-3-(2-morfolin-4-iletilsulfamoil)indol-1-il)amida del ácido 2-(3-fluorofenil)pirimidina-5-carboxílico, [5-fluoro-3-metilsulfamoil)indol-1-il)amida del ácido 2-(3-fluorofenil)-4-metilpirimidina-5-carboxílico, [5-fluoro-3-(2-morfolin-4-iletilsulfamoil)indol-1-il)amida del ácido 2-(3-fluorofenil)-4-metilpirimidina-5-carboxílico, (4-fluoroindol-1-il)amida del ácido 2-(3-fluorofenil)pirimidina-5-carboxílico, (4-fluoroindol-1-il)amida del ácido 2-(3-fluorofenil)-4-metilpirimidina-5-carboxílico, (4-fluoroindol-1-il)amida del ácido 2-(piridin-2-il)-pirimidina-5-carboxílico, (4-fluoroindol-1-il)amida del ácido 2-(piridin-2-il)-4-metilpirimidina-5-carboxílico, [6-(4-fluoro-fenil)-3-oxo-2,5-dihidro-3H-1,2,4-triazin-4-il]-amida del ácido 2-fenil-pirimidina-5-carboxílico, [4-(2-hidroxi-etil)-piperazin-1-il]-amida del ácido 2-(3-fluoro-fenil)-pirimidina-5-carboxílico, (6-metil-3-oxo-2,5-dihidro-3H-[1,2,4]triazin-4-il)-amida del ácido 2-(3-fluoro-fenil)-pirimidina-5-carboxílico, [5-fluoro-3-(2-hidroxi-2-metil-propil)-indol-1-il]-amida del ácido 2-(3-fluoro-fenil)-pirimidina-5-carboxílico, [5-fluoro-3-(2-hidroxi-2-metilpropil)-indol-1-il]-amida del ácido 2-(3-fluoro-fenil)-4-metil-pirimidin-5-carboxílico , [5-fluoro-3-(2-hidroxi-2-metil-propil)-indol-1-il]-amida del ácido 4-metil-2-piridin-2-il-pirimidina-5-carboxílico, (3-ciano-5-fluoro-indol-1-il)-amida del ácido 2-(3-fluoro-fenil)-4-metil-pirimidina-5-carboxílico, [1,2,4] triazol-4-ilamida del ácido 2-fenil-pirimidina-5-carboxílico, piperidin-1-ilamida del ácido 2-fenil-pirimidina-5-carboxílico, (3-oxo-morfolin-4-il)-amida del ácido 2-fenil-pirimidina-5-carboxílico, morfolin-4-ilamida del ácido 2-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-pirimidina-5-carboxílico, N’-(2-oxo-piperidin-1-il)-amida del ácido 2-fenil-pirimidina-5-carboxílico, (2,6-dimetil-3-oxo-2,5-dihidro-3H-1,2,4-triazina-4-il)-amida del ácido 2-fenil-pirimidina-5-carboxílico, (6-terc-butil-3-oxo-2,5-dihidro-3H-1,2,4-triazina-4-il)-amida del ácido 2-fenil-pirimidina-5-carboxílico, (6-metil-3-oxo-2,5-dihidro-3H-1,2,4-triazina-4-il)-amida del ácido 2-piridin-2-il-pirimidina-5-carboxílico, (6-terc-butil-3-oxo-2,5-dihidro-3H-1,2,4-triazina-4-il)-amida del ácido 2-(3-fluoro-fenil)-pirimidina-5-carboxílico, éster metílico del ácido 3-{2,4-dioxo-3-[(2-fenil-pirimidina-5-carbonil)-amino]-1,2,3,4-tetrahidro-pirimidin-5-il}
    propiónico, ácido 3-{2,4-dioxo-3-[(2-fenil-pirimidina-5-carbonil)-amino]-1,2,3,4-tetrahidro-pirimidin-5-il}-propiónico, (4-metil-piperazin-1-il)-amida del ácido 2-fenil-pirimidina-5-carboxílico, morfolin-4-ilamida del ácido 2-fenil-pirimidina-5-carboxílico, [4-(2-hidroxi-etil)-piperazin-1-il]-amida del ácido 2-fenil-pirimidina-5-carboxílico, ((S)-2-metoximetil)-pirrolidin-1-il]-amida del ácido 2-fenil-pirimidina-5-carboxílico, ((R)-2-metoximetil)-pirrolidin-1-il]-amida del ácido 2-fenil-pirimidina-5-carboxílico, (5-bromo-2,4-dioxo-3,4-dihidro-2H-pirimidin-1-il)-amida del ácido 2-fenil-pirimidina-5-carboxílico, pirrol-1-ilamida del ácido 2-fenil-pirimidina-5-carboxílico, (5-morfolin-4-ilmetil-2-oxo-oxazolidin-3-il)-amida del ácido 2-fenil-pirimidina-5-carboxílico, (4-ciclopentil-piperazin-1-il]-amida del ácido 2-fenil-pirimidina-5-carboxílico, (2-oxo-oxazolidin-3-il)-amida del ácido 2-fenil-pirimidina-5-carboxílico,
    (6-metil-3-oxo-2,5-dihidro-3H-[1,2,4]triazin-4-il]-amida del ácido 4-metil-2-fenil-pirimidina-5-carboxílico, (2,3-dihidro-indol-1-il)-amida del ácido 2-fenil-pirimidina-5-carboxílico, éster metílico del ácido {4-[2-fenil-pirimidina-5-carbonil)-amino]-piperazin-1-il}-acético, (4-cianometil-piperazin-1-il)-amida del ácido 2-fenil-pirimidina-5-carboxílico, 2-{4-[(2-fenil-pirimidina-5-carbonil)-amino]-piperazin-1-il}-etil éster del ácido acético, (4-acetil-piperazin-1-il)-amida del ácido 2-fenil-pirimidina-5-carboxílico, [4-(2-oxo-tetrahidro-furan-3-il)-piperazin-1-il]-amida del ácido 2-fenil-pirimidina-5-carboxílico, [4-(2,2,2-trifluoro-acetil)-piperazin-1-il]-amida del ácido 2-fenil-pirimidina-5-carboxílico, [4-(2-metoxi-etil)-piperazin-1-il]-amida del ácido 2-fenil-pirimidina-5-carboxílico, [4-(2-morfolin-4-il-2-oxo-etil)-piperazin-1-il]-amida del ácido 2-fenil-pirimidina-5-carboxílico, (2,3-dihidro-indol-1-il)-amida del ácido 2-(3-fluoro-fenil)-pirimidina-5-carboxílico, piperidin-1-il-amida del ácido 2-(3-fluoro-fenil)-pirimidina-5-carboxílico, piperidin-1-il-amida del ácido 2-fenil-pirimidina-5-carboxílico, (hexahidro-ciclopenta[c]pirrol-2-il)-amida del ácido 2-fenil-pirimidina-5-carboxílico, (2,3-dihidro-indol-1-il)-amida del ácido 4-metil-2-fenil-pirimidina-5-carboxílico, pirrolidin-1-il-amida del ácido 2-fenil-pirimidina-5-carboxílico, (2,6-dimetil-piperidin-1-il)-amida del ácido 2-fenil-pirimidina-5-carboxílico, (4-ciclopentil-piperazin-1-il)-amida del ácido 2-(3-fluoro-fenil)-pirimidina-5-carboxílico, (2-metil-2,3-dihidro-indol-1-il)-amida del ácido 2-fenil-pirimidina-5-carboxílico, (2-metil-2,3-dihidro-indol-1-il)-amida del ácido 2-(3-fluoro-fenil)-pirimidina-5-carboxílico, (5-fluoro-indol-1-il)-amida del ácido 2-fenil-pirimidina-5-carboxílico, (2,3-dihidro-indol-1-il)-amida del ácido 2-piridin-2-il-pirimidina-5-carboxílico, indol-1-il-amida del ácido 2-piridin-2-il-pirimidina-5-carboxílico, indol-1-il-amida del ácido 2-(3-fluoro-fenil)-pirimidina-5-carboxílico, (2,3-dihidro-indol-1-il)-amida del ácido 2-(3-fluoro-fenil)-4-metil-pirimidina-5-carboxílico, (2-metil-2,3-dihidro-indol-1-il)-amida del ácido 2-(3-fluoro-fenil)-4-metil-pirimidina-5-carboxílico, (2-metil-indol-1-il)-amida del ácido 2-(3-fluoro-fenil)-pirimidina-5-carboxílico, indol-1-ilamida del ácido 2-(3-fluoro-fenil)-4-metil-pirimidina-5-carboxílico, (2,3-dihidro-indol-1-il)-amida del ácido 4-metil-2-piridin-2-il-pirimidina-5-carboxílico, indol-1-ilamida del ácido 4-metil-2-piridin-2-il-pirimidina-5-carboxílico, (5-metanosulfonil-indol-1-il)-amida del ácido 2-(3-fluoro-fenil)-pirimidina-5-carboxílico, (6-metanosulfonil-indol-1-il)-amida del ácido 2-(3-fluoro-fenil)-pirimidina-5-carboxílico, (5-metanosulfonil-indol-1-il)-amida del ácido 2-piridin-2-il-pirimidina-5-carboxílico, (5-metanosulfonil-indol-1-il)-amida del ácido 2-piridin-3-il-pirimidina-5-carboxílico, (5-metanosulfonil-indol-1-il)-amida del ácido 2-(3-fluoro-fenil)-4-metil-pirimidina-5-carboxílico, pirrolo[2,3-b]piridin-1-ilamida del ácido 2-(3-fluoro-fenil)-pirimidina-5-carboxílico, pirrolo[3,2-b]piridin-1-ilamida del ácido 2-(3-fluoro-fenil)-pirimidina-5-carboxílico,
    (5-fluoro-indol-1-il)-amida del ácido 2-(3-fluoro-fenil)-pirimidina-5-carboxílico, pirrolo[3,2-b]piridin-1-ilamida del ácido 2-(3-fluoro-fenil)-4-metil-pirimidina-5-carboxílico, pirrolo[2,3-b]piridin-1-ilamida del ácido 2-(3-fluoro-fenil)-4-metil-pirimidina-5-carboxílico, (5-fluoro-indol-1-il)-amida del ácido 4-metil-2-piridin-2-il-pirimidina-5-carboxílico, (5-fluoro-indol-1-il)-amida del ácido 2-piridin-2-il-pirimidina-5-carboxílico, pirrolo[2,3-b]piridina-1-ilamida del ácido 2-piridin-2-il-pirimidina-5-carboxílico, pirrolo[2,3-b]piridin-1-ilamida del ácido 4-metil-2-piridin-2-il-pirimidina-5-carboxílico, pirrolo[3,2-b]piridin-1-ilamida del ácido 4-metil-2-piridin-2-il-pirimidina-5-carboxílico, pirrolo[2,3-c]piridin-1-ilamida del ácido 2-(3-fluoro-fenil)-4-metil-pirimidina-5-carboxílico, pirrolo[2,3-c]piridin-1-ilamida del ácido 4-metil-2-piridin-2-il-pirimidina-5-carboxílico, pirrolo[3,2-b]piridin-1-ilamida del ácido 4-metil-2-piridin-3-il-pirimidina-5-carboxílico, (5-fluoro-indol-1-il)-amida del ácido 4-metil-2-piridin-3-il-pirimidina-5-carboxílico, (5-fluoro-indol-1-il)-amida del ácido 2-(3-fluoro-fenil)-4-metil-pirimidina-5-carboxílico, (5-metoxi-indol-1-il)-amida del ácido 2-(3-fluoro-fenil)-4-metil-pirimidina-5-carboxílico, (5-ciano-indol-1-il)-amida del ácido 2-(3-fluoro-fenil)-4-metil-pirimidina-5-carboxílico, (4-ciano-indol-1-il)-amida del ácido 2-(3-fluoro-fenil)-4-metil-pirimidina-5-carboxílico, éster metílico del ácido 1-{[2-(3-fluoro-fenil)-4-metil-pirimidina-5-carbonil]-amino}-1H-indol-4-carboxílico, ácido 1-{[2-(3-fluoro-fenil)-4-metil-pirimidina-5-carbonil]-amino}-1H-indol-4-carboxílico, (3-cianometil-indol-1-il)-amida del ácido 2-(3-fluoro-fenil)-4-metil-pirimidina-5-carboxílico, (5-metoxi-indol-1-il)-amida del ácido 4-metil-2-piridin-2-il-pirimidina-5-carboxílico, (2,4-dioxo-imidazolidin-1-il)-amida del ácido 2-fenil-pirimidina-5-carboxílico, (6-metil-3-oxo-2,5-dihidro-3H-[1,2,4]triazin-4-il)-amida del ácido 2-fenil-pirimidina-5-carboxílico, (5-metoxi-3-metil-indol-1-il)-amida del ácido 2-(3-fluoro-fenil)-4-metil-pirimidina-5-carboxílico, (6-metil-3-oxo-2,5-dihidro-3H-[1,2,4]triazin-4-il)-amida del ácido 2-(3-metoxi-fenil)-pirimidina-5-carboxílico, (6-metil-3-oxo-2,5-dihidro-3H-[1,2,4]triazin-4-il)-amida del ácido 2-(2-metoxi-fenil)-pirimidina-5-carboxílico, (6-metil-3-oxo-2,5-dihidro-3H-[1,2,4]triazin-4-il)-amida del ácido 2-(4-metoxi-fenil)-pirimidina-5-carboxílico (6-metil-3-oxo-2,5-dihidro-3H-[1,2,4]triazin-il)-amida del ácido 2-(3-hidroxi-fenil)-pirimidina-5-carboxílico, (6-metil-3-oxo-2,5-dihidro-3H-[1,2,4]triazin-4-il)-amida del ácido 2-(2-hidroxi-fenil)-pirimidina-5-carboxílico, (6-metil-3-oxo-2,5-dihidro-3H-[1,2,4]triazin-4-il)-amida del ácido 2-(4-hidroxi-fenil)-pirimidina-5-carboxílico, (5-fluoro-3-metil-indol-1-il)-amida del ácido 4-metil-[2,2']bipirimidinil-5-carboxílico, (5-fluoro-3-metil-indol-1-il)-amida del ácido 2-tiazol-2-il-pirimidina-5-carboxílico, (5-fluoro-3-metil-indol-1-il)-amida del ácido 4-metil-2-tiazol-2-il-pirimidina-5-carboxílico, (5-fluoro-3-metil-indol-1-il)-amida del ácido [2,2']bipirimidinil-5-carboxílico, (3-cloro-5-fluoro-indol-1-il)-amida del ácido 2-(3-fluoro-fenil)-4-metil-pirimidina-5-carboxílico, ácido 2-{5-fluoro-1-[(4-metil-2-piridin-2-il-pirimidina-5-carbonil)-amino]-1H-indol-3-il}-2-metil-propiónico, ácido 2-(5-fluoro-1-{[2-(3-fluoro-fenil)-4-metil-pirimidina-5-carbonil]-amino}-1H-indol-3-il)-2-metil-propiónico, [5-fluoro-3-(3-hidroxi-3-metil-butil)-indol-1-il]-amida del ácido 2-(3-fluoro-fenil)-4-metil-pirimidina-5-carboxílico,
    [5-fluoro-3-(3-hidroxi-3-metilbutil)-indol-1-il]-amida del ácido 4-metil-2-piridin-2-il-pirimidin-5-carboxílico, (5-fluoro-3-formil-indol-1-il)-amida del ácido 4-metil-2-piridin-2-il-pirimidina-5-carboxílico, ácido 5-fluoro-1-[(4-metil-2-piridin-2-il-pirimidina-5-carbonil)-amino]-1H-indolo-3-carboxílico, (5-fluoro-3-hidroximetil-indol-1-il)-amida del ácido 4-metil-2-piridin-2-il-pirimidina-5-carboxílico, [5-fluoro-3-(3-hidroxi-3-metil-butil)-indol-1-il]-amida del ácido 4-metil-[2,2']bipirimidinil-5-carboxílico, [5-fluoro-3-(3-hidroxi-3-metilbutil)-indol-1-il]-amida del ácido 4-metil-2-piridin-2-il-pirimidin-5-carboxílico, (3-etil-5-trifluorometil-indol-1-il)-amida del ácido 2-(3-fluoro-fenil)-4-metil-pirimidina-5-carboxílico, (3-etil-5-trifluorometil-indol-1-il)-amida del ácido 4-metil-2-piridin-2-il-pirimidina-5-carboxílico, (3-etil-5-trifluorometil-indol-1-il)-amida del ácido 4-metil-2-tiazol-2-il-pirimidina-5-carboxílico, (3-etil-5-trifluorometil-indol-1-il)-amida del ácido 4-metil-[2,2']bipirimidinil-5-carboxílico, (6-trifluorometil-indol-1-il)-amida del ácido 2-(3-fluoro-fenil)-4-metil-pirimidina-5-carboxílico, (6-trifluorometil-indol-1-il)-amida del ácido 4-metil-2-piridin-2-il-pirimidina-5-carboxílico, (6-trifluorometil-indol-1-il)-amida del ácido 4-metil-2-tiazol-2-il-pirimidina-5-carboxílico, (6-trifluorometil-indol-1-il)-amida del ácido 4-metil-[2,2']bipirimidinil-5-carboxílico, (3-etil-5-trifluorometil-pirrolo[3,2-b]piridin-1-il)-amida del ácido 2-(3-fluoro-fenil)-4-metil-pirimidina-5-carboxílico, (3-etil-5-trifluorometil-pirrolo[3,2-b]piridin-1-il)-amida del ácido 4-metil-2-piridin-2-il-pirimidina-5-carboxílico, (3-etil-5-trifluorometil-pirrolo[3,2-b]piridin-1-il)-amida del ácido 4-metil-2-tiazol-2-il-pirimidina-5-carboxílico, (3-etil-5-trifluorometil-pirrolo[3,2-b]piridin-1-il)-amida del ácido 4-metil-[2,2']bipirimidinil-5-carboxílico, (5-metoxi-2-metil-indol-1-il)-amida del ácido 2-(3-fluoro-fenil)-4-metil-pirimidina-5-carboxílico, (7-fluoro-3-metil-indol-1-il)-amida del ácido 2-(3-fluoro-fenil)-4-metil-pirimidina-5-carboxílico, (5-metanosulfonil-3-metil-indol-1-il)-amida del ácido 2-(3-fluoro-fenil)-4-metil-pirimidina-5-carboxílico, (3-etil-pirrolo[2,3-b]piridin-1-il)-amida del ácido 4-metil-2-piridin-2-il-pirimidina-5-carboxílico, (3-etil-pirrolo[2,3-b]piridin-1-il)-amida del ácido 2-(3-fluoro-fenil)-4-metil-pirimidina-5-carboxílico, (3-etil-pirrolo[2,3-c] piridin-1-il)-amida del ácido 2-(3-fluoro-fenil)-4-metil-pirimidina-5-carboxílico, (3-etil-pirrolo[2,3-c]piridin-1-il)-amida del ácido 4-metil-2-piridin-2-il-pirimidina-5-carboxílico, (3-metil-pirrolo[3,2-b]piridin-1-il)-amida del ácido 2-(3-fluoro-fenil)-4-metil-pirimidina-5-carboxílico, (3-metil-5-trifluorometil-indol-1-il)-amida del ácido 4-metil-2-piridin-2-il-pirimidina-5-carboxílico, (3-metil-pirrolo[3,2-b]piridin-1-il)-amida del ácido 4-metil-2-piridin-2-il-pirimidina-5-carboxílico, (3-metil-pirrolo[2,3-c]piridin-1-il)-amida del ácido 2-(3-fluoro-fenil)-4-metil-pirimidina-5-carboxílico, (3-metil-pirrolo[2,3-c]piridin-1-il)-amida del ácido 4-metil-2-piridin-2-il-pirimidina-5-carboxílico, (3-metil-pirrolo[3,2-c]piridin-1-il)-amida del ácido 4-metil-2-piridin-2-il-pirimidina-5-carboxílico, (3-metil-pirrolo[3,2-c]piridin-1-il)-amida del ácido 2-(3-fluoro-fenil)-4-metil-pirimidina-5-carboxílico, (5-fluoro-3-metil-indol-1-il)-amida del ácido 2-piridin-2-il-4-trifluorometil-pirimidina-5-carboxílico, (2-metil-indol-1-il)-amida del ácido 2-(3-fluoro-fenil)-4-metil-pirimidina-5-carboxílico, (6-fluoro-2,3-dihidro-1,4-benzoxazin-4-il)-amida del ácido 2-(3-fluoro-fenil)-pirimidina-5-carboxílico, (6-fluoro-2,3-dihidro-1,4-benzoxazin-4-il)-amida del ácido 2-fenil-pirimidina-5-carboxílico, (3-etil-5-fluoro-pirrolo[2,3-b]piridin-1-il)-amida del ácido 4-metil-2-piridin-2-il-pirimidina-5-carboxílico, (3-etil-5-fluoro-pirrolo[2,3-b]piridin-1-il)-amida del ácido 4-metil-2-tiazol-2-il-pirimidina-5-carboxílico, (5-fluoro-pirrolo[2,3-b]piridin-1-il)-amida del ácido 2-(3-fluoro-fenil)-4-metil-pirimidina-5-carboxílico, (5-fluoro-pirrolo[2,3-b]piridin-1-il)-amida del ácido 4-metil-2-piridin-2-il-pirimidina-5-carboxílico, (2-ciclopropil-5-fluoro-indol-1-il)-amida del ácido 4-metil-[2,2']bipirimidinil-5-carboxílico, (2-ciclopropil-5-fluoro-indol-1-il)-amida del ácido 4-metil-2-tiazol-2-il-pirimidina-5-carboxílico, (5-metoxil-indol-1-il)-amida del ácido 2-pirimidin-2-il-4-metil-pirimidina-5-carboxílico, (5-fluoro-3-metil-pirrolo[3,2-b]piridin-1-il)-amida del ácido 4-metil-[2,2’]bipirimidinil-5-carboxílico, (5-fluoro-3-metil-pirrolo[3,2-b]piridin-1-il)-amida del ácido 4-metil-2-piridin-2-il-pirimidina-5-carboxílico, (5-fluoro-3-metil-pirrolo[3,2-b]piridin-1-il)-amida del ácido 2-(3-fluoro-fenil)-4-metil-pirimidina-5-carboxílico, (5-metoxi-3-metil-pirrolo[3,2-b]piridin-1-il)-amida del ácido 4-metil-2-piridin-2-il-pirimidina-5-carboxílico, (5-metoxi-3-metil-pirrolo[3,2-b]piridin-1-il)-amida del ácido 2-(3-fluoro-fenil)-4-metil-pirimidina-5-carboxílico, (5-fluoro-3-metil-indol-1-il)-amida del ácido 4-metil-2-(1-oxi-piridin-2-il)-pirimidin-5-carboxílico, (5-fluoro-3-metil-indol-1-il)-amida del ácido 2-(3-difluorometil-fenil)-pirimidina-5-carboxílico, o (5-fluoro-3-metil-indol-1-il)-amida del ácido 2-(3-trifluorometil-fenil)-pirimidina-5-carboxílico,
    o un hidrato, solvato o N-óxido del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
  8. 9. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, que es: (4-bencil-piperazin-1-il)-amida del ácido 2-fenil-pirimidina-5-carboxílico, piperazin-1-ilamida del ácido 2-fenil-pirimidina-5-carboxílico, (4-metanosulfonil-piperazin-1-il)-amida del ácido 2-fenil-pirimidina-5-carboxílico, morfolin-4-ilamida del ácido 2-(2-metil-tiazol-4-il)-pirimidina-5-carboxílico, [4-(1-metil-1H-imidazol-2-carbonil)-piperazin-1-il]-amida del ácido 2-fenil-pirimidina-5-carboxílico, [4-(1-metil-1H-imidazol-4-carbonil)-piperazin-1-il]-amida del ácido 2-fenil-pirimidina-5-carboxílico, éster terc-butílico del ácido 4-[(2-fenil-pirimidina-5-carbonil)-amino]-piperazina-1-carboxílico, [4-(4-trifluorometil-fenoxi)-piperidin-1-il]-amida del ácido 2-fenil-pirimidina-5-carboxílico, [4-(4-trifluorometil-fenoxi)-piperidin-1-il]-amida del ácido 2-(3-fluoro-fenil)-pirimidina-5-carboxílico, morfolin-4-ilamida del ácido 2-(3-fluoro-fenil)-pirimidina-5-carboxílico, indol-1-ilamida del ácido 2-fenil-pirimidina-5-carboxílico, (4-metoxi-piperidin-1-il)-amida del ácido 2-fenil-pirimidina-5-carboxílico, (2-metil-indol-1-il)-amida del ácido 2-(3-fluoro-fenil)-4-metil-pirimidina-5-carboxílico, (6-fluoro-2,3-dihidro-benzo[1,4]oxazin-4-il)-amida del ácido 2-(3-fluoro-fenil)-pirimidina-5-carboxílico, (6-fluoro-2,3-dihidro-benzo[1,4]oxazin-4-il)-amida del ácido 2-fenil-pirimidina-5-carboxílico, éster metílico del ácido 1-{[2-(3-fluoro-fenil)-4-metil-pirimidina-5-carbonil]-amino}-3-(2-morfolin-4-il-etil)-1H-indolo-6
    carboxílico, [5-fluoro-3-(tetrahidro-piran-4-il)-indol-1-il]-amida del ácido 2-(3-fluoro-fenil)-4-metil-pirimidina-5-carboxílico, [5-fluoro-3-(tetrahidro-piran-4-il)-indol-1-il]-amida del ácido 4-metil-2-piridin-2-il-pirimidina-5-carboxílico, (5-fluoro-3-metil-indol-1-il)-amida del ácido 4-metil-2-piridin-2-il-pirimidina-5-carboxílico, (3-metil-pirrolo[3,2-b]piridin-1-il)-amida del ácido 4-metil-2-piridin-2-il-pirimidina-5-carboxílico, pirrolo[2,3-b]piridin-1-ilamida del ácido 4-metil-2-(4-metil-tiazol-2-il)-pirimidina-5-carboxílico,
    (3-metil-pirrolo[2,3-b]piridin-1-il)-amida del ácido 4-metil-2-(4-metil-tiazol-2-il)-pirimidina-5-carboxílico, (3-isopropil-pirrolo[2,3-b]piridin-1-il)-amida del ácido 4-metil-2-(4-metil-tiazol-2-il)-pirimidina-5-carboxílico, (3-difluorometil-pirrolo[2,3-b]piridin-1-il)-amida del ácido 4-metil-2-(4-metil-tiazol-2-il)-pirimidina-5-carboxílico, (3-trifluorometil-pirrolo[2,3-b]piridin-1-il)-amida del ácido 4-metil-2-(4-metil-tiazol-2-il)-pirimidina-5-carboxílico, (3-metil-pirrolo[2,3-c]piridin-1-il)-amida del ácido 4-metil-2-(4-metil-tiazol-2-il)-pirimidina-5-carboxílico, pirrolo[2,3-c]piridin-1-ilamida del ácido 4-metil-2-(4-metil-tiazol-2-il)-pirimidina-5-carboxílico, (3-isopropil-pirrolo[2,3-c]piridin-1-il)-amida del ácido 4-metil-2-(4-metil-tiazol-2-il)-pirimidina-5-carboxílico, (3-difluorometil-pirrolo[2,3-c]piridin-1-il)-amida del ácido 4-metil-2-(4-metil-tiazol-2-il)-pirimidina-5-carboxílico, (3-trifluorometil-pirrolo[2,3-c]piridin-1-il)-amida del ácido 4-metil-2-(4-metil-tiazol-2-il)-pirimidina-5-carboxílico, (3-metil-pirrolo[3,2-c]piridin-1-il)-amida del ácido 4-metil-2-(4-metil-tiazol-2-il)-pirimidina-5-carboxílico, pirrolo[3,2-c]piridin-1-ilamida del ácido 4-metil-2-(4-metil-tiazol-2-il)-pirimidina-5-carboxílico, (3-isopropil-pirrolo[3,2-c]piridin-1-il)-amida del ácido 4-metil-2-(4-metil-tiazol-2-il)-pirimidina-5-carboxílico, (3-difluorometil-pirrolo[3,2-c]piridin-1-il)-amida del ácido 4-metil-2-(4-metil-tiazol-2-il)-pirimidina-5-carboxílico, (3-trifluorometil-pirrolo[3,2-c]piridin-1-il)-amida del ácido 4-metil-2-(4-metil-tiazol-2-il)-pirimidina-5-carboxílico, pirrolo[2,3-b]piridin-1-ilamida del ácido 4-metil-2-tiazol-2-il-pirimidina-5-carboxílico, (3-metil-pirrolo[2,3-b]piridin-1-il)-amida del ácido 4-metil-2-tiazol-2-il-pirimidina-5-carboxílico, (3-isopropil-pirrolo[2,3-b]piridin-1-il)-amida del ácido 4-metil-2-tiazol-2-il-pirimidina-5-carboxílico, (3-difluorometil-pirrolo[2,3-b]piridin-1-il)-amida del ácido 4-metil-2-tiazol-2-il-pirimidina-5-carboxílico, (3-trifluorometil-pirrolo[2,3-b]piridin-1-il)-amida del ácido 4-metil-2-tiazol-2-il-pirimidina-5-carboxílico, pirrolo[2,3-c]piridin-1-ilamida del ácido 4-metil-2-tiazol-2-il-pirimidina-5-carboxílico, (3-metil-pirrolo[2,3-c]piridin-1-il)-amida del ácido 4-metil-2-tiazol-2-il-pirimidina-5-carboxílico, pirrolo[2,3-c]piridin-1-ilamida del ácido 4-metil-2-tiazol-2-il-pirimidina-5-carboxílico, (3-isopropil-pirrolo[2,3-c]piridin-1-il)-amida del ácido 4-metil-2-tiazol-2-il-pirimidina-5-carboxílico, (3-difluorometil-pirrolo[2,3-c]piridin-1-il)-amida del ácido 4-metil-2-tiazol-2-il-pirimidina-5-carboxílico, (3-trifluorometil-pirrolo[2,3-c]piridin-1-il)-amida del ácido 4-metil-2-tiazol-2-il-pirimidina-5-carboxílico, (3-metil-pirrolo[3,2-c]piridin-1-il)-amida del ácido 4-metil-2-tiazol-2-il-pirimidina-5-carboxílico, pirrolo[3,2-c]piridin-1-ilamida del ácido 4-metil-2-tiazol-2-il-pirimidina-5-carboxílico, (3-isopropil-pirrolo[3,2-c]piridin-1-il)-amida del ácido 4-metil-2-tiazol-2-il-pirimidina-5-carboxílico, (3-difluorometil-pirrolo[3,2-c]piridin-1-il)-amida del ácido 4-metil-2-tiazol-2-il-pirimidina-5-carboxílico, (3-trifluorometil-pirrolo[3,2-c]piridin-1-il)-amida del ácido 4-metil-2-tiazol-2-il-pirimidina-5-carboxílico, pirrolo[2,3-b]piridin-1-ilamida del ácido 4-metil-2-(4-cloro-tiazol-2-il)-pirimidina-5-carboxílico, (3-metil-pirrolo[2,3-b]piridin-1-il)-amida del ácido 4-metil-2-(4-cloro-tiazol-2-il)-pirimidina-5-carboxílico, (3-isopropil-pirrolo[2,3-b]piridin-1-il)-amida del ácido 4-metil-2-(4-cloro-tiazol-2-il)-pirimidina-5-carboxílico, (3-difluorometil-pirrolo[2,3-b]piridin-1-il)-amida del ácido 4-metil-2-(4-cloro-tiazol-2-il)-pirimidina-5-carboxílico, (3-trifluorometil-pirrolo[2,3-b]piridin-1-il)-amida del ácido 4-metil-2-(4-cloro-tiazol-2-il)-pirimidina-5-carboxílico, (3-metil-pirrolo[2,3-c]piridin-1-il)-amida del ácido 4-metil-2-(4-cloro-tiazol-2-il)-pirimidina-5-carboxílico, pirrolo[2,3-c]piridin-1-ilamida del ácido 4-metil-2-(4-cloro-tiazol-2-il)-pirimidina-5-carboxílico, (3-isopropil-pirrolo[2,3-c]piridin-1-il)-amida del ácido 4-metil-2-(4-cloro-tiazol-2-il)-pirimidina-5-carboxílico, (3-difluorometil-pirrolo[2,3-c]piridin-1-il)-amida del ácido 4-metil-2-(4-cloro-tiazol-2-il)-pirimidina-5-carboxílico, (3-trifluorometil-pirrolo[2,3-c]piridin-1-il)-amida del ácido 4-metil-2-(4-cloro-tiazol-2-il)-pirimidina-5-carboxílico, (3-metil-pirrolo[3,2-c]piridin-1-il)-amida del ácido 4-metil-2-(4-cloro-tiazol-2-il)-pirimidina-5-carboxílico, pirrolo[3,2-c]piridin-1-ilamida del ácido 4-metil-2-(4-cloro-tiazol-2-il)-pirimidina-5-carboxílico, (3-isopropil-pirrolo[3,2-c]piridin-1-il)-amida del ácido 4-metil-2-(4-cloro-tiazol-2-il)-pirimidina-5-carboxílico, (3-difluorometil-pirrolo[3,2-c]piridin-1-il)-amida del ácido 4-metil-2-(4-cloro-tiazol-2-il)-pirimidina-5-carboxílico, (3-trifluorometil-pirrolo[3,2-c]piridin-1-il)-amida del ácido 4-metil-2-(4-metil-tiazol-2-il)-pirimidina-5-carboxílico, (5-fluoro-3-metil-indol-1-il)-amida del ácido 2-(4-cloro-tiazol-2-il)-4-metil-pirimidina-5-carboxílico, (5-fluoro-3-metil-indol-1-il)-amida del ácido 2-(4-metil-tiazol-2-il)-4-metil-pirimidina-5-carboxílico, (5-fluoro-indol-1-il)amida)amida del ácido 2-(4-cloro-tiazol-2-il)-4-metil-pirimidina-5-carboxílico, (5-metil-4-oxo-4,5-dihidro-pirrolo[3,2-c]piridin-1-il)amida del ácido 2-(3-fluoro-fenil)-4-metil-pirimidina-5-carboxílico, (5-trifluorometil-pirrolo[3,2-b]piridin-1-il)-amida del ácido 4-metil-2-(4-metil-tiazol-2-il)-pirimidina-5-carboxílico, (5-difluorometil-pirrolo[3,2-b]piridin-1-il)-amida del ácido 4-metil-2-(4-metil-tiazol-2-il)-pirimidina-5-carboxílico, (3-trifluorometil-pirrolo[3,2-b]piridin-1-il)-amida del ácido 4-metil-2-(4-metil-tiazol-2-il)-pirimidina-5-carboxílico, (3-difluorometil-pirrolo[3,2-b]piridin-1-il)-amida del ácido 4-metil-2-(4-metil-tiazol-2-il)-pirimidina-5-carboxílico, [3-(2,2,2-trifluoro-etil)-pirrolo[3,2-b]piridin-1-il]-amida del ácido 4-metil-2-(4-metil-tiazol-2-il)-pirimidina-5-carboxílico, [3-(2,2-difluoro-etil)-pirrolo[3,2-b]piridin-1-il]-amida del ácido 4-metil-2-(4-metil-tiazol-2-il)-pirimidina-5-carboxílico, [3-(2,2,2-trifluoro-etil)-pirrolo[3,2-c]piridin-1-il]-amida del ácido 4-metil-2-(4-metil-tiazol-2-il)-pirimidina-5-carboxílico, [3-(2,2-difluoro-etil)-pirrolo[3,2-c]piridin-1-il]-amida del ácido 4-metil-2-(4-metil-tiazol-2-il)-pirimidina-5-carboxílico, [3-(2,2,2-trifluoro-etil)-pirrolo[2,3-c]piridin-1-il]-amida del ácido 4-metil-2-(4-metil-tiazol-2-il)-pirimidina-5-carboxílico, [3-(2,2-difluoro-etil)-pirrolo[2,3-c]piridin-1-il]-amida del ácido 4-metil-2-(4-metil-tiazol-2-il)-pirimidina-5-carboxílico, [3-(2,2,2-trifluoro-etil)-pirrolo[2,3-b]piridin-1-il]-amida del ácido 4-metil-2-(4-metil-tiazol-2-il)-pirimidina-5-carboxílico, [3-(2,2-difluoro-etil)-pirrolo[2,3-b]piridin-1-il]-amida del ácido 4-metil-2-(4-metil-tiazol-2-il)-pirimidina-5-carboxílico, (5-trifluorometil-pirrolo[3,2-b]piridin-1-il)-amida del ácido 4-metil-2-tiazol-2-il-pirimidina-5-carboxílico, (5-difluorometil-pirrolo[3,2-b]piridin-1-il)-amida del ácido 4-metil-2-tiazol-2-il-pirimidina-5-carboxílico, (3-trifluorometil-pirrolo[3,2-b]piridin-1-il)-amida del ácido 4-metil-2-tiazol-2-il-pirimidina-5-carboxílico, (3-difluorometil-pirrolo[3,2-b]piridin-1-il)-amida del ácido 4-metil-2-tiazol-2-il-pirimidina-5-carboxílico, [3-(2,2,2-trifluoro-etil)-pirrolo[3,2-b]piridin-1-il]-amida del ácido 4-metil-2-tiazol-2-il-pirimidina-5-carboxílico, [3-(2,2-difluoro-etil)-pirrolo[3,2-b]piridin-1-il]-amida del ácido 4-metil-2-tiazol-2-il-pirimidina-5-carboxílico, [3-(2,2,2-trifluoro-etil)-pirrolo[3,2-c]piridin-1-il]-amida del ácido 4-metil-2-tiazol-2-il-pirimidina-5-carboxílico, [3-(2,2-difluoroetil)-pirrolo[3,2-c]piridin-1-il]-amida del ácido 4-metil-2-tiazol-2-il-pirimidina-5-carboxílico, [3-(2,2,2-trifluoro-etil)-pirrolo[2,3-c]piridin-1-il]-amida del ácido 4-metil-2-tiazol-2-il-pirimidina-5-carboxílico, [3-(2,2-difluoroetil)-pirrolo[2,3-c]piridin-1-il]-amida del ácido 4-metil-2-tiazol-2-il-pirimidina-5-carboxílico, [3-(2,2,2-trifluoro-etil)-pirrolo[2,3-b]piridin-1-il]-amida del ácido 4-metil-2-tiazol-2-il-pirimidina-5-carboxílico, [3-(2,2-difluoro-etil)-pirrolo[2,3-b]piridin-1-il]-amida del ácido 4-metil-2-tiazol-2-il-pirimidina-5-carboxílico, (5-trifluorometil-pirrolo[3,2-b]piridin-1-il)-amida del ácido 2-(4-cloro-tiazol-2-il)-4-metil-pirimidina-5-carboxílico, (5-trifluorometil-pirrolo[3,2-b]piridin-1-il)-amida del ácido 2-(4-cloro-tiazol-2-il)-4-metil-pirimidina-5-carboxílico, (3-trifluorometil-pirrolo[3,2-b]piridin-1-il)-amida del ácido 2-(4-cloro-tiazol-2-il)-4-metil-pirimidina-5-carboxílico, (3-difluorometil-pirrolo[3,2-b]piridin-1-il)-amida del ácido 4-metil-2-(4-metil-tiazol-2-il)-pirimidina-5-carboxílico, [3-(2,2,2-trifluoro-etil)-pirrolo[3,2-b]piridin-1-il]-amida del ácido 2-(4-cloro-tiazol-2-il)-4-metil-pirimidina-5-carboxílico, [3-(2,2-difluoro-etil)-pirrolo[3,2-b]piridin-1-il]-amida del ácido 2-(4-cloro-tiazol-2-il)-4-metil-pirimidina-5-carboxílico, [3-(2,2,2-trifluoro-etil)-pirrolo[3,2-c]piridin-1-il]-amida del ácido 2-(4-cloro-tiazol-2-il)-4-metil-pirimidina-5-carboxílico, [3-(2,2-difluoroetil)-pirrolo[3,2-c]piridin-1-il]-amida del ácido 2-(4-cloro-tiazol-2-il)-4-metil-pirimidina-5-carboxílico, [3-(2,2,2-trifluoro-etil)-pirrolo[2,3-c]piridin-1-il]-amida del ácido 2-(4-cloro-tiazol-2-il)-4-metil-pirimidina-5-carboxílico, [3-(2,2-difluoroetil)-pirrolo[2,3-c]piridin-1-il]-amida del ácido 2-(4-cloro-tiazol-2-il)-4-metil-pirimidina-5-carboxílico, [3-(2,2,2-trifluoro-etil)-pirrolo[2,3-b]piridin-1-il]-amida del ácido 2-(4-cloro-tiazol-2-il)-4-metil-pirimidina-5-carboxílico, [3-(2,2-difluoroetil)-pirrolo[2,3-b]piridin-1-il]-amida del ácido 2-(4-cloro-tiazol-2-il)-4-metil-pirimidina-5-carboxílico, (5-trifluorometil-pirrolo[3,2-b]piridin-1-il)-amida del ácido 4-metil-[2,2']bipirimidinil-5-carboxílico, (5-difluorometil-pirrolo[3,2-b]piridin-1-il)-amida del ácido 4-metil-[2,2']bipirimidinil-5-carboxílico, (3-trifluorometil-pirrolo[3,2-b]piridin-1-il)-amida del ácido 4-metil-[2,2']bipirimidinil-5-carboxílico, (3-difluorometil-pirrolo[3,2-b]piridin-1-il)-amida del ácido 4-metil-[2,2']bipirimidinil-5-carboxílico, [3-(2,2,2-trifluoro-etil)-pirrolo[3,2-b]piridin-1-il]-amida del ácido 4-metil-[2,2']bipirimidinil-5-carboxílico, [3-(2,2-difluoro-etil)-pirrolo[3,2-b]piridin-1-il]-amida del ácido 4-metil-[2,2']bipirimidinil-5-carboxílico, (3-trifluorometil-pirrolo[3,2-c]piridin-1-il)-amida del ácido 4-metil-[2,2']bipirimidinil-5-carboxílico, (3-difluorometil-pirrolo[3,2-c]piridin-1-il)-amida del ácido 4-metil-[2,2']bipirimidinil-5-carboxílico, [3-(2,2,2-trifluoro-etil)-pirrolo[3,2-c]piridin-1-il]-amida del ácido 4-metil-[2,2']bipirimidinil-5-carboxílico, [3-2,2-difluoro-etil)-pirrolo[3,2-c]piridin-1-il]-amida del ácido 4-metil-[2,2']bipirimidinil-5-carboxílico, (3-trifluorometil-pirrolo[2,3-c]piridin-1-il)-amida del ácido 4-metil-[2,2']bipirimidinil-5-carboxílico, (3-difluorometil-pirrolo[2,3-c]piridin-1-il)-amida del ácido 4-metil-[2,2']bipirimidinil-5-carboxílico, [3-(2,2,2-trifluoro-etil)-pirrolo[2,3-c]piridin-1-il]-amida del ácido 4-metil-[2,2']bipirimidinil-5-carboxílico, [3-(2,2-difluoro-etil)-pirrolo[2,3-c]piridin-1-il]-amida del ácido 4-metil-[2,2']bipirimidinil-5-carboxílico, (3-trifluorometil-pirrolo[2,3-b]piridin-1-il)-amida del ácido 4-metil-[2,2']bipirimidinil-5-carboxílico, (3-difluorometil-pirrolo[2,3-b]piridin-1-il)-amida del ácido 4-metil-[2,2']bipirimidinil-5-carboxílico, [3-(2,2,2-trifluoro-etil)-pirrolo[2,3-b]piridin-1-il]-amida del ácido 4-metil-[2,2']bipirimidinil-5-carboxílico, [3-(2,2-difluoro-etil)-pirrolo[2,3-b]piridin-1-il]-amida del ácido 4-metil-[2,2']bipirimidinil-5-carboxílico, (3-trifluorometil-pirrolo[3,2-b]piridin-1-il)-amida del ácido 2-(3-fluoro-fenil)-4-metil-pirimidina-5-carboxílico, (5-difluorometil-pirrolo[3,2-b]piridin-1-il)-amida del ácido 2-(3-fluoro-fenil)-4-metil-pirimidina-5-carboxílico, (3-trifluorometil-pirrolo[3,2-b]piridin-1-il)-amida del ácido 2-(3-fluoro-fenil)-4-metil-pirimidina-5-carboxílico, (3-trifluorometil-pirrolo[3,2-c]piridin-1-il)-amida del ácido 2-(3-fluoro-fenil)-4-metil-pirimidina-5-carboxílico, (3-trifluorometil-pirrolo[2,3-c]piridin-1-il)-amida del ácido 2-(3-fluoro-fenil)-4-metil-pirimidina-5-carboxílico, (3-trifluorometil-pirrolo[2,3-b]piridin-1-il)-amida del ácido 2-(3-fluoro-fenil)-4-metil-pirimidina-5-carboxílico, [3-(2,2-difluoro-etil)-pirrolo[3,2-b]piridin-1-il]-amida del ácido 2-(3-fluoro-fenil)-4-metil-pirimidina-5-carboxílico, [3-(2,2,2-trifluoro-etil)-pirrolo[3,2-b]piridin-1-il]-amida del ácido 2-(3-fluoro-fenil)-4-metil-pirimidina-5-carboxílico, [3-(2,2,2-trifluoro-etil)-pirrolo[3,2-c]piridin-1-il]-amida del ácido 2-(3-fluoro-fenil)-4-metil-pirimidina-5-carboxílico, [3-(2,2,2-trifluoro-etil)-pirrolo[2,3-c]piridin-1-il]-amida del ácido 2-(3-fluoro-fenil)-4-metil-pirimidina-5-carboxílico, (3-difluorometil-indol-1-il)-amida del ácido 4-metil-2-piridin-2-il-pirimidina-5-carboxílico, (3-difluorometil-indol-1-il)-amida del ácido 2-(4-cloro-tiazol-2-il)-4-metil-pirimidina-5-carboxílico, o
    5 (3-difluorometil-indol-1-il)-amida del ácido 4-metil-2-tiazol-2-il-pirimidina-5-carboxílico,
    o un hidrato, solvato o N-óxido del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
  9. 10. Una composición farmacéutica que comprende el compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, o un hidrato, solvato o N-óxido del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
    10 11. Compuesto según la reivindicación 1 para uso para tratar un trastorno alérgico o inflamatorio.
  10. 12.
    Compuesto según la reivindicación 1 para uso para tratar la rinitis alérgica.
  11. 13.
    Compuesto según la reivindicación 1 para uso para tratar el asma.
  12. 14.
    Compuesto según la reivindicación 1 para uso para tratar la enfermedad pulmonar obstructiva crónica.
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