ES2401096T3 - Agonistas del receptor de neuromedina B y somatostatina - Google Patents

Agonistas del receptor de neuromedina B y somatostatina Download PDF

Info

Publication number
ES2401096T3
ES2401096T3 ES00939563T ES00939563T ES2401096T3 ES 2401096 T3 ES2401096 T3 ES 2401096T3 ES 00939563 T ES00939563 T ES 00939563T ES 00939563 T ES00939563 T ES 00939563T ES 2401096 T3 ES2401096 T3 ES 2401096T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
cys
trp
lys
bzl
tyr
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Lifetime
Application number
ES00939563T
Other languages
English (en)
Inventor
Dean Sadat-Aalaee
Barry A. Morgan
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Ipsen Pharma SAS
Original Assignee
Ipsen Pharma SAS
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ipsen Pharma SAS filed Critical Ipsen Pharma SAS
Application granted granted Critical
Publication of ES2401096T3 publication Critical patent/ES2401096T3/es
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • C07K14/575—Hormones
    • C07K14/655—Somatostatins
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/12—Antidiarrhoeals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/36—Opioid-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/02—Drugs for disorders of the endocrine system of the hypothalamic hormones, e.g. TRH, GnRH, CRH, GRH, somatostatin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/10—Drugs for disorders of the endocrine system of the posterior pituitary hormones, e.g. oxytocin, ADH
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/14—Drugs for disorders of the endocrine system of the thyroid hormones, e.g. T3, T4
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/14—Drugs for disorders of the endocrine system of the thyroid hormones, e.g. T3, T4
    • A61P5/16—Drugs for disorders of the endocrine system of the thyroid hormones, e.g. T3, T4 for decreasing, blocking or antagonising the activity of the thyroid hormones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/18—Drugs for disorders of the endocrine system of the parathyroid hormones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/38—Drugs for disorders of the endocrine system of the suprarenal hormones
    • A61P5/42—Drugs for disorders of the endocrine system of the suprarenal hormones for decreasing, blocking or antagonising the activity of mineralocorticosteroids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/48—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/02—Non-specific cardiovascular stimulants, e.g. drugs for syncope, antihypotensives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)

Abstract

Un compuesto de fórmula (I): (R1R2)-AA1-AA2-AA3-AA3b-AA4-AA5-AA6-AA7-AA7b-AA8-R5 (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde el α-nitrógeno de AA1, AA2, AA3, AA3b, AA4, AA5, AA6, AA7, AA7b y AA8 está cada uno, independientemente, opcionalmente sustituido con alquilo (C1-4), alquenilo (C3-4), alquinilo (C3-4) o alquil (C1-6)>=C(O)-: AA1 está ausente o es el isómero D o L de un aminoácido seleccionado del grupo que consisten en R11, Aac, Aic,Arg, Asn, Asp, Dip, Gln, Glu, Hca, Hyp, Lys, Mac, Macab, Orn, Pro, Ser, Ser(Bzl), Thr, Thr(Bzl), Pip, hArg, Bip, Bpa,Tic, Cmp, Inc, Inp, Nip, Ppc, Htic, Thi, Tra, Cmpi, Tpr, lia, Alla, Aba, Gba, Car, Ipa, laa, Inip, Apa, Mim, Thnc, Sala,Aala, Thza, Thia, Bal, Fala, Pala, Dap, Agly, Pgly, Ina, Dipa, Mnf, Inic, C4c, 5-Iqs, Htqa, 4-Mqc, Thn, α-Chpa, Cit,Nua, Pyp y un α-aminoácido aromático opcionalmente sustituido; en donde dicho α-aminoácido aromático opcionalmente sustituido está opcionalmente sustituido con uno o mássustituyentes cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en halógeno, NO2, OH, CN, alquilo(C1-6), alquenilo (C2-6), alquinilo (C2-6), alcoxi (C1-6), Bzl, O-Bzl y NR9R10; AA2 está ausente o es el isómero D o L de un aminoácido seleccionado del grupo que consiste en R11, Aic, Arg, Hca,His, Hyp, Pal, F5-Phe, Phe, Pro, Trp y X0-Phe, Pip, hArg, Bip, Bpa, Tic, Cmp, , Inc, Inp, Nip, Ppc, Htic, Thi, Tra, Cmpi,Tpr, lia, Alla, Aba, Gba, Car, Ipa, laa, Inip, Apa, Mim, Thnc, Sala, Aala, Thza, Thia, Bal, Fala, Pala, Dap, Agly, Pgly,Ina, Dipa, Mnf, Inic, I-Iqc, 3-Iqc, C4c, 5-Iqs, Htqa, 4-Mqc, Thn, α-Chpa, Cit, Nua y Pyp;AA3 es el isómero D o L de un aminoácido seleccionado del grupo que consiste en Cys, hCys, Pen, Tpa, Tmpa, Mac,Macab y un α-aminoácido aromático opcionalmente sustituido.

Description

Agonistas del receptor de neuromedina B y somatostatina
Fundamento de la invención
Los péptidos de mamíferos relacionados con bombesina (Bn), péptido que liberan gastrina (GRP) y neuromedina B (NMB) tienen un amplio rango de efectos biológicos y farmacológicos. Estos incluyen estimulación de la liberación de numerosas hormonas y péptidos gastrointestinales, estimulación de la quimiotaxis por secreción de la glándula exocrina, contracción del músculo liso, efectos en el sistema nervioso central tales como termorregulación, efectos del comportamiento, mantenimiento del ritmo circadiano, inhibición de la liberación de TSH y saciedad. Los péptidos relacionados con Bn funcionan además como un factor de crecimiento en numerosas células normales (por ejemplo, células bronquiales, células estomales del endometrio y células 3T3) además de células neoplásicas tales como células de cáncer del pulmón de células pequeñas humanas, células tumorales hepatocelulares de rata, células prostáticas y células del adenocarcinoma de la mama.
Recientes estudios de estructura-función y clonaje demuestran que al menos dos clases de receptores median las acciones de los péptidos relacionados con Bn. Una clase, el subtipo que prefiere el GRP (receptor de GRP o GRP-R), tiene una alta afinidad por el GRP y baja afinidad por la NMB, mientras que la otra clase, el subtipo que prefiere la NMB (receptor de NMB o NMB-R), tiene una alta afinidad por la NMB y menor afinidad por el GRP. Ambas clases de receptores están ampliamente presentes tanto en el sistema nervioso central como en el tracto gastrointestinal. Hasta recientemente, la importancia fisiológica de los péptidos relacionados con Bn en la mediación de diversos procesos o cuyo subtipo receptor mediaba los diversos efectos biológicos presentados de los péptidos relacionados con Bn, no estaban claros.
Se han descrito cinco clases diferentes de antagonistas del receptor de Bn. Jensen, R. T. et al. Trends Pharmacol. Sci. 12:13 (1991). Los miembros de un número de estas clases tienen alta potencia, larga duración de acción y selectividad por el receptor de GRP y son así útiles incluso in vivo para definir el rol de GRP o los receptores de GRP en la mediación de diversos sucesos fisiológicos. Sin embargo, a fecha de hoy se han descrito pocos antagonistas para el receptor de NMB que sean suficientemente selectivos o potentes. (Véase, por ejemplo, Coy, D., y Taylor, J., Patente de EE.UU. 5.462.926.) Además, la NMB se ha implicado en la inhibición del cáncer de pulmón y gliomas, Cancer Res 1 de Octubre de 1991 51:19 5205-11; J Cell Biochem Suppl 1996 24: 237-46, Peptides 1995
16:6 1133-40; J Pharmacol Exp Ther Octubre de 1992 263:1 311-7), estimulación del apetito, (Eur J Pharmacol 12 de Diciembre de 1994 271:1 R7-9; Am J Physiol Enero de 1997 272:1 Pt 2 R433-7; Pharmacol Biochem Behav Agosto de 1996 54:4 705-11), estimulación de la secreción de TSH, (hipotiroidismo), (Regul Pept 14 de Noviembre de 1996 67:1 47-53), e inhibición de la secreción de aldosterona, (hiperaldosteronismo), (Histol Histopathol Oct de 1996 11:4 895-7). Así, los compuestos de la presente invención son útiles en la investigación del rol fisiológico jugado por la NMB, y en el desarrollo de composiciones terapéuticas para el tratamiento de las indicaciones relacionadas con la NMB.
Como se conoce en la técnica, los agonistas y antagonistas de la somatostatina son útiles para tratar una variedad de procesos y enfermedades médicas, tal como la inhibición de la proliferación de H. pylori, acromegalia, restenosis, enfermedad de Crohn, esclerosis sistémica, pseudoquistes y ascitis pancreática externa e interna, VIPoma, nesidoblastosis, hiperinsulinismo, gastrinoma, Síndrome de Zollinger-Ellison, diarrea, diarrea relacionada con SIDA, diarrea relacionada con quimioterapia, escleroderma, Síndrome del Intestino Irritable, pancreatitis, obstrucción del intestino delgado, reflujo gastroesofágico, reflujo duodenogástrico y en el tratamiento de enfermedades y/o procesos endocrinológicos, tales como Síndrome de Cushing, gonadotropinoma, hiperparatiroidismo, Enfermedad de Graves, neuropatía diabética, enfermedad de Paget y enfermedad del ovario poliquístico; en el tratamiento de diversos tipos de cáncer tal como cáncer tiroideo, hepatoma, leucemia, meningioma y procesos asociados con el cáncer tal como cachexia cancerosa; en el tratamiento de procesos tales como hipotensión tal como hipotensión ortostática e hipotensión postprandial y ataques de pánico; adenomas que secretan GH (Acromegalia) y adenomas que secretan TSH. La activación del receptor del subtipo de tipo 2 pero no del tipo 5 se ha asociado con el tratamiento de los adenomas que secretan prolactina. Otras indicaciones asociadas con la activación de los subtipos de somatostatina son la inhibición de insulina y/o glucagón y más particularmente la diabetes mellitus, hiperlipidemia, insensibilidad a la insulina, Síndrome X, angiopatía, retinopatía proliferativa, fenómeno del alba y nefropatía; la inhibición de la secreción de ácido gástrico y más particularmente úlceras pépticas, fístula enterocutánea y pancreaticocutánea, síndrome de Dumping, síndrome de diarrea acuosa, pancreatitis aguda o crónica y tumores que secretan hormona gastrointestinal; inhibición de angiogénesis, tratamiento de trastornos inflamatorios tales como artritis; rechazo crónico de aloinjerto; angioplastia; vaso injertado preventivo y sangrado gastrointestinal. Los agonistas de somatostatina pueden usarse además para la disminución de peso corporal en un paciente. Por consiguiente, los compuestos de la actual invención son útiles para los métodos precedentes.
Recientemente, se presentó que una somatostatina nativa (SS), somatostatina-14 (SS-14), inhibió el reticulado de125I-GRP a una proteína de 120 kD en extractos de tritón de células 3T3 y células de cáncer de pulmón de células pequeñas humanas que se conocen por poseer receptores de bombesina. Recientes estudios han demostrado también que SS-14 podría también inhibir débilmente la unión a receptores opiáceos, y la posterior estructurafunción ha llevado a la identificación de diversos análogos de somatostatina ciclo sustituidos con D-aminoácido y sustituidos con aminoácidos constreñidos que funcionaban como potentes antagonistas del receptor mu opioide.
El documento WO94/05310 se dirige a péptidos que inhiben la unión de neutrófilos, monocitos, subconjuntos de linfocitos u otras células de P-sectina, que inhiben la adhesión de leucocitos al endotelio que está mediado por la selección E o la selección L o que está mediado por ICAM-1. En particular, esta referencia describe péptidos de 10 o 9 miembros que tienen una estructura cíclica interna formada por un puente disulfuro entre dos residuos Cys.
El documento WO93/03056 se dirige a un proceso que produce un péptido que tiene un puente lantionina. Un puente lantionina es una unión monosulfuro entre dos pequeños residuos de aminoácido.
El documento EP 0 478 101 describe análogos cíclicos de 5 miembros de trombospondina capaz de potenciar o inhibir la actividad de tipo trombospondina.
El documento WO99/25729 se dirige a derivados de pacitaxel que se han modificado para incluir un compuesto altamente específico que tiene la secuencia Phe-Cys-Tyr-Trp-A1-Cys en donde A, es o bien un residuo de lisina, citrulina, arginina u ornitina unido al pacitaxel por medio de una unión.
El documento WO98/51332 se dirige a un método para tratar la resistencia a la insulina administrando somatostatina
o un agonista de somatostatina.
El documento EP 0 127 899 describe pentapéptidos cíclicos formados a partir de una unión amida altamente específica entre residuos Pro y Thr.
Kubota et al., "Effector coupling of somatostatin receptor subtypes of human endocrine tumors", Metabolism, 45:4245, 1996, describe experimentos que investigaban el acoplamiento efector de los subtipos SSTR1 y SSTR2 del receptor de somatostatina en células CHO transformadas para expresar los receptores SST. Kubota empleó somatostatina nativa además de dos análogos de somatostatina para determinar que SSTR1 y SSTR2 se acoplan a la adenilil-ciclasa por medio de diferentes proteínas G y que diferentes moléculas y análogos de somatostatina inhibían los niveles de cAMP intracelular de forma diferente por medio de los dos receptores.
Horvath, et al., "Somatostatin octa- and heptapeptides, structural and biological characteristics", Peptides, p483-484, 1996 describe variaciones del análogo de somatostatina MI-1761 que se prepararon para estudiar el papel de �-Asp(Ind) y Thr exocíclico sobre la actividad anti-tumoral y el papel de Tyr y Lys endocíclica en la selectividad de las moléculas modificadas. La búsqueda mostró que la actividad inhibidora de la hormona de crecimiento y la actividad antitumoral selectiva de los análogos de somatostatina pueden separarse por diferentes necesidades conformacionales.
Coy, et al., "Somatostatin receptor antagonists based on a mixed neuromedin B antagonisUsomatostatin sgonist," Pept. Proc. Am. Pept. Symp., p526-529, 1999 describe los efectos de diversos antagonistas de somatostatina sobre la inhibición de la liberación de GH. De particular interés fueron las substituciones de estructuras de aminoácidos aromáticos optimizados en las posiciones 1 y 8 de los péptidos.
El documento US 5462926 describe un método de inhibir de forma selectiva la actividad bioquímica de células inducidas por neuromedina B. El método incluye la etapa de poner en contacto las células de interés que expresan los receptores de neuromedina B con un octapéptido cíclico.
Compendio de la invención
La presente invención se refiere a una serie de análogos que tienen características estructurales únicas, y a un método de modular de forma selectiva la actividad bioquímica de células inducidas por somatostatina y/o neuromedina B.
En un aspecto la presente invención se dirige a un compuesto de la fórmula (I),
(R1R2)-AA1-AA2-AA3-AA3b-AA4-AA5-AA6-AA7-AA7b-AA8-R5 (I)
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,
en donde
el a-nitrógeno de AA1, AA2, AA3, AA3b, AA4, AA5, AA6, AA7, AA7b, y AA8 está cada uno, independientemente, sustituido opcionalmente con alquilo (C1-4), alquenilo (C3-4), alquinilo (C3-4) o alquil (C1-6)-C(O)-:
AA1 está ausente o es el isómero D o L de un aminoácido seleccionado del grupo que consiste en R11, Aac, Aic, Arg, Asn, Asp, Dip, Gln, Glu, Hca, Hyp, Lys, Mac, Macab, Orn, Pro, Ser, Ser(Bzl), Thr, Thr(Bzl), Pip, hArg, Bip, Bpa, Tic, Cmp, Inc, Inp, Nip, Ppc, Htic, Thi, Tra, Cmpi, Tpr, lia, Alla, Aba, Gba, Car, Ipa, laa, Inip, Apa, Mim, Thnc, Sala, Aala, Thza, Thia, Bal, Fala, Pala, Dap, Agly, Pgly, Ina, Dipa, Mnf, Inic, C4c, 5-Iqs, Htqa, 4-Mqc, Thn, a-Chpa, Cit, Nua, Pyp y un a-aminoácido aromático opcionalmente sustituido;
en donde dicho a-aminoácido aromático opcionalmente sustituido está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en halógeno, NO2, OH, CN, alquilo (C1-6), alquenilo (C2-6), alquinilo (C2-6), alcoxi (C1-6), Bzl, O-Bzl, y NR9R10;
AA2 está ausente o es el isómero D o L de un aminoácido seleccionado del grupo que consiste en R11, Aic, Arg, Hca, His, Hyp, Pal, F5-Phe, Phe, Pro, Trp, y X0-Phe Pip, hArg, Bip, Bpa, Tic, Cmp, , Inc, Inp, Nip, Ppc, Htic, Thi, Tra, Cmpi, Tpr, lia, Alla, Aba, Gba, Car, Ipa, laa, Inip, Apa, Mim, Thnc, Sala, Aala, Thza, Thia, Bal, Fala, Pala, Dap, Agly, Pgly, Ina, Dipa, Mnf, Inic, I-Iqc, 3-Iqc, C4c, 5-Iqs, Htqa, 4-Mqc, Thn, a-Chpa, Cit, Nua y Pyp;
AA3 es el isómero D o L de un aminoácido seleccionado del grupo que consiste en Cys, hCys, Pen, Tpa, Tmpa, Mac, Macab, y un a-aminoácido aromático opcionalmente sustituido;
en donde dicho a-aminoácido aromático opcionalmente sustituido está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, NO2, OH, CN, alquilo (C1-4), alquenilo (C2-4), alquinilo (C2-4), alcoxi (C1-4), Bzl, O-Bzl, NR9R10, Pip, hArg, Bip, Bpa, Tic, Cmp, , Inc, Inp, Nip, Ppc, Htic, Thi, Tra, Cmpi, Tpr, , lia, Alla, Aba, Gba, Car, Ipa, laa, Inip, Apa, Mim, Thnc, Sala, Aala, Thza, Thia, Bal, Fala, Pala, Dap, Agly, Pgly, Ina, Dipa, Mnf, Inic, I-Iqc, 3-Iqc, C4c, 5-Iqs, Htqa, 4-Mqc, Thn, a-Chpa, Cit, Nua y Pyp; AA3b está ausente o es el isómero D o L de un aminoácido seleccionado del grupo que consiste en Pal, 4-Pal, His, Arg, Nal, Trp, Bpa, F5-Phe, Phe, X0-Phe, R11, hArg, Bip, Tic, , Htic, Dip, Sala, Aala, Thza, Thia, Bal, Fala y Pala; AA4 es un isómero D o L de un aminoácido opcionalmente sustituido o de un a-aminoácido aromático opcionalmente sustituido;
en donde dicho aminoácido opcionalmente sustituido se selecciona del grupo que consiste en Trp, Lys, Orn, hLys, cis-4-Acha, trans-4-Acha, trans-4-Amcha, 4-Pip-Gly, N-Met-Trp, �-Met-Trp, His, hHis, hArg, Bip, Tic, Htic, Dip, Sala, Aala, Thza, Thia, Bal, Fala, Pala y 4-Pip-Ala;
en donde el grupo amino de la cadena lateral de dicho aminoácido opcionalmente sustituido está sustituido opcionalmente con R3 y R4; y
en donde dicho a-aminoácido aromático opcionalmente sustituido está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en halógeno, NO2, OH, CN, alquilo (C1-4), alquenilo (C2-4), alquinilo (C2-4), Bzl, O-Bzl y NR9R10;
AA5 está ausente, es R11, Aic, A3c, A4c, A5c, A6c, Abu, Aib, ß-Ala, Bpa, Cha, Deg, Gaba, Ile, Leu, Nal, Nle, Pro, Sar, Ser, Ser(Bzl), Thr, Thr(Bzl), Trp, Val, Pal, F5-Phe, Phe, X0-Phe, o un isómero D o L opcionalmente sustituido de un aminoácido seleccionado del grupo que consiste en 4-Pip-Gly, 4-Pip-Ala, cis-4-Acha, trans-4-Acha, trans-4-Amcha, hLys, Lys, Orn, hArg, Bip, Tic, , Htic, Dip, Sala, Aala, Thza, Thia, Bal, Fala y Pala; en donde el grupo amino de la cadena lateral de dicho aminoácido opcionalmente sustituido está opcionalmente mono o di-sustituido con R3 y R4;
AA6 está ausente o es el isómero D o L de un aminoácido seleccionado del grupo que consiste en R11, un aaminoácido aromático opcionalmente sustituido, Cys, hCys, Pen, Tpa, Tmpa, Thr, Thr(Bzl), Ser, Ser(Bzl), hArg, Bip, Tic, , Htic, Dip, Sala, Aala, Thza, Thia, Bal, Fala y Pala;
AA7 está ausente o es el isómero D o L de un aminoácido seleccionado del grupo que consiste en R11, un aaminoácido aromático opcionalmente sustituido, A3c, A4c, A5c, A6c, Abu, Aib, Aic, ß-Ala, Arg, Cha, Deg, Gaba, Ile, Leu, Nle, Pip, Pro, Sar, Ser, Ser(Bzl), Thr, Thr(Bzl), Val, Tic, Htic, Sala, Aala, Thza, Thia, Bal, Fala, Pala, hArg, Bip, Bpa, Dip, Pal, Sala y X0-Phe;
AA7b está ausente o es un isómero D o L de un aminoácido seleccionado del grupo que consiste en R11, Bpa, Phe, F5-Phe, X0-Phe, Nal, Pro, Ser, Ser(Bzl), Thr, Thr(Bzl), Trp, hArg, Bip, Tic, Htic, Dip, Sala, Aala, Thza, Thia, Bal, Fala y Pala;
AA8 está ausente o es el isómero D o L de un aminoácido seleccionado del grupo que consiste en R11, Maa, Maaab, Thr, Thr(Bzl), Ser, Ser(Bzl), Tyr, Phe(4-O-Bzl), F5-Phe and X5-Phe, y un a-aminoácido aromático opcionalmente sustituido;
R1 y R2 es cada uno, independientemente, H, E-, E(O)2S-, E(O)C-, EOOC-, R13, o está ausente;
R3 y R4 es cada uno, independientemente, alquilo (C1-12), alquenilo (C2-12), alquinilo (C2-12), fenilo, naftilo, fenil-alquilo (C1-6), fenil-alquenilo (C2-6), fenil-alquinilo (C2-6), naftil-alquilo (C1-6), naftil-alquenilo (C2-6), naftil-alquinilo (C2-6), (cicloalquil (C3-7))-alquilo (C1-6), (cicloalquil (C3-7))-alquenilo (C2-6), (cicloalquil (C3-7))-alquinilo (C2-6), heterociclil-alquilo (C1-4), heterociclil-alquenilo (C2-4), heterociclil-alquinilo (C2-4), 1-adamantilo, 2-adamantilo, 9-fluorenilmetilo, diciclopropilmetilo, dimetilciclopropilmetilo o benzhidrilo;
R5 es -OR6, -NR7R8 o está ausente,
en donde cada R6, R7 y R8 es, independientemente, H, alquilo (C1-12), alquenilo (C2-12), alquinilo (C2-12), fenilo, naftilo, fenil-alquilo (C1-6), fenil-alquenilo (C2-6), fenil-alquinilo (C2-6), naftil-alquilo (C1-6), naftil-alquenilo (C2-6), naftil-alquinilo (C2-6), 1-adamantilo, 2-adamantilo, 9-fluorenilmetilo, diciclopropilmetilo, dimetilciclopropilmetilo o benzhidrilo;
R9 y R10 es cada uno, independientemente, H, alquilo (C1-6), alquenilo (C3-4), alquinilo (C3-4), 1-adamantilo o 2adamantilo;
R11 es, independientemente para cada suceso, un aminoácido D o L de la fórmula:
o
en donde m y n es cada uno, independientemente, 1, 2 o 3, y p es 0, 1 o 2; R12 es, independientemente para cada suceso, un resto opcionalmente sustituido de la fórmula:
o
R13 es un resto de la fórmula
15 en donde q, r, s y t es cada uno, independientemente, 0, 1, 2, 3, 4 o 5;
R19
está ausente, es H, NH2, OH, hidroxialquilo (C1-6), N(R27R28), SO3H o un resto opcionalmente sustituido
seleccionado del grupo que consiste en heterociclilo, fenilo y naftilo, en donde el resto opcionalmente sustituido definido por R19 está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados, independientemente para cada suceso, a partir del grupo que consiste en halógeno,
5 NO2, OH, alquilo (C1-6), alquenilo (C2-6), alquinilo (C2-6), alcoxi (C1-6), NH2, mono o di-alquil (C1-6)amino, Bzl y O-Bzl; R21 es O o está ausente; R21 es alquilo (C1-6) o está ausente; R22 es N, O, C o CH; R23 es alquilo (C1-6) o está ausente;
10 R24 es N , CH o C; R25 es NH, O o está ausente; R26 es SO2, CO o CH; R27 y R28 es cada uno, independientemente, H o alquilo (C1-6); E es, independientemente para cada suceso, un resto opcionalmente sustituido seleccionado del grupo que consiste
15 en alquilo (C1-12), alquenilo (C2-12), alquinilo (C2-12), fenilo, naftilo, fenil-alquilo (C1-6), fenil-alquenilo (C2-6), fenilalquinilo (C2-6), naftil-alquilo (C1-6), naftil-alquenilo (C2-6), naftil-alquinilo (C2-6), (cicloalquil (C3-7))-alquilo (C1-6), (cicloalquil (C3-7))-alquenilo (C2-6), (cicloalquil (C3-7))-alquinilo (C2-6), heterociclil-alquilo (C1-4), heterociclil-alquenilo (C2-4), heterociclil-alquinilo (C2-4), 1-adamantilo, 2-adamantilo, diciclopropilmetilo, dimetilciclopropilmetilo, 9fluorenilmetilo y benzhidrilo;
20 en donde el resto opcionalmente sustituido definido por E está sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en halógeno, OH, Bzl, O-Bzl, NO2, CN, COOH y SH;
X0 es halógeno, NO2, OH, alquilo (C1-6), alcoxi (C1-6), mono- o di-alquil (C1-6)amino, Bzl, O-Bzl, NR9R10 o CN;
X1 es H, alquilo (C1-6), alquenilo (C2-6), alquinilo (C2-6), indolilo, imidazolilo, 1-naftilo, 3-piridilo, bencilo opcionalmente
25 sustituido en el anillo, o un resto que corresponde al grupo de la cadena lateral de Arg, Leu, Gln, Lys, Tyr, His, Thr, Trp, Phe, Val, Ala, Lys o His;
en donde dicho bencilo opcionalmente sustituido en el anillo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados a partir del grupo que consiste en halógeno, OH, alcoxi (C1-6), mono o di-alquil (C16)amino, alquilo (C1-4), alquenilo (C2-4), alquinilo (C2-4) y NR9R10;
30 X2 y X3 es cada uno, independientemente, H, halógeno, OH, =O, =S, alquilo (C1-12), alquenilo (C2-12), alquinilo (C2-12), fenilo, naftilo, fenil-alquilo (C1-6), fenil-alquenilo (C2-6), fenil-alquinilo (C2-6), naftil-alquilo (C1-6), naftil-alquenilo (C2-6), naftil-alquinilo (C2-6), (cicloalquil (C3-7))-alquilo (C1-6), (cicloalquil (C3-7))-alquenilo (C2-6), (cicloalquil (C3-7))-alquinilo (C2-6), heterociclil-alquilo (C1-4), heterociclil-alquenilo (C2-4), heterociclil-alquinilo (C2-4), 1-adamantilo, 2-adamantilo, diciclopropilmetilo o dimetilciclopropilmetilo;
35 X4 es H, OH o NH2; y
X5 es halógeno, NO2, CH3, OH, Bzl o O-Bzl;
con tal que:
al menos seis residuos de aminoácido estén presentes;
cuando AA3 es un isómero D o L de un aminoácido seleccionado del grupo que consiste en Cys, hCys, Pen, Tpa o
40 Tmpa, y AA6 es un isómero D o L de un aminoácido seleccionado del grupo que consiste en Cys, hCys, Pen, Tpa o Tmpa, entonces AA3 y AA6 están conectados por un enlace disulfuro; cuando AA1 o AA3 es un isómero D o L de un aminoácido seleccionado a partir del grupo que consiste en Mac o Macab, entonces AA8 es un isómero D o L de un aminoácido seleccionado del grupo que consiste en Maa y Maaab, y cuando AA8 es un isómero D o L de un aminoácido seleccionado del grupo que consiste en Maa y Maaab, entonces AA1 o AA3 es un isómero D o L de Mac
45 o de Macab, y AA1 o AA3 está conectado por un enlace disulfuro con AA8; AA2 puede ser un D- o L-Hca solo cuando AA1 está ausente;
cuando uno de R1 o R2 es E(O)2S-, E(O)C-, EOOC- o R13, el otro es H; cuando R5 está ausente, entonces uno de R1
o R2 está también ausente, y el aminoácido N terminal y el aminoácido C terminal forman juntos un enlace amida; cuando uno de X2 o X3 es C=O o C=S, el otro está ausente; y
dicho compuesto de fórmula (I) no es de la fórmula: D-Phe-Tyr-ciclo(D-Cys-D-Trp-Lys-Cys)-Abu-Thr-NH2; Ac-Phe-Tyr-ciclo(D-Cys-D-Trp-Lys-Cys)-Abu-Thr-NH2; L-4-NO2-Phe-Tyr-ciclo(D-Cys-D-Trp-Lys-Cys)-Abu-Thr-NH2: Ac-L-4-NO2-Phe-Tyr-ciclo(D-Cys-D-Trp-Lys-Cys)-Abu-Thr-NH2; Hca-Tyr-ciclo(D-Cys-D-Trp-Lys-Cys)-Abu-Thr-NH2; D-Dip-Tyr-ciclo(Cys-D-Trp-Lys-D-Cys)-Val-Nal-NH2; D-4-NO2-Phe-Phe(4-O-Bzl)-ciclo(D-Cys-D-Trp-Lys-Cys)Cha-Nal-NH2; o D-4-NO2-Phe-ciclo(D-Cys-Phe(4-O-Bzl)-D-Trp-Lys-Cys)-Val-Tyr-NH2. En otro aspecto, esta invención se dirige a una composición farmacéutica que comprende uno o más de un
compuesto de fórmula (I), como se define anteriormente, y un vehículo farmacéuticamente aceptable. En aún otro aspecto, la presente invención se dirige a un método de obtención de un efecto agonista a partir de uno
o más de un receptor del subtipo somatostatina y/o neuromedina B en un sujeto que lo necesita, que comprende administrar un compuesto de fórmula (I), como se describe anteriormente, a dicho sujeto.
En aún otro aspecto, la presente invención se dirige a un método de obtención de un efecto antagonista a partir de uno o más de un receptor del subtipo somatostatina y/o neuromedina B en un sujeto que lo necesita, que comprende administrar un compuesto de fórmula (I), como se describe anteriormente, a dicho sujeto.
En un aspecto adicional, la presente invención se dirige a un método de unión de uno o más de un receptor del subtipo somatostatina y/o neuromedina B en un sujeto que lo necesita, que comprende administrar un compuesto de fórmula (I), como se describe anteriormente, a dicho sujeto.
En un aspecto aún adicional, la presente invención se dirige al uso de uno o más compuestos según la fórmula I para unir al receptor de neuromedina B o a uno o más de los receptores de somatostatina, como cuando se lleva a cabo un ensayo in vitro o in vivo.
Descripción detallada de la invención
Uno de los expertos reconocerá que ciertos sustituyentes enumerados en esta invención pueden tener estabilidad química reducida cuando se combinan con otro o con heteroátomos en los compuestos. Dichos compuestos con estabilidad química reducida no se prefieren.
En general, los compuestos de fórmula (I) pueden hacerse mediante procesos que incluyen procesos conocidos en las técnicas químicas para la producción de compuestos. Ciertos procesos para la fabricación de compuestos de fórmula (I) se proporcionan como características adicionales de la invención y se ilustran por los esquemas de reacción y ejemplos incluidos en este documento.
En las fórmulas estructurales anteriores y a lo largo de la solicitud actual, los siguientes términos tienen los significados indicados a menos que se afirme expresamente otra cosa:
El término alquilo se pretende que incluya aquellos grupos alquilo de la longitud designada en configuración tanto lineal como ramificada. Ejemplos de dichos grupos alquilo son metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, sec-butilo, butilo terciario, pentilo, isopentilo, hexilo, isohexilo y similares. Cuando el término alquilo C0 se incluye en una definición se pretende que denote un enlace covalente sencillo.
El término alcoxi se pretende que incluya aquellos grupos alcoxi de la longitud designada en configuración tanto lineal como ramificada. Ejemplos de dichos grupos alcoxi son metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, isobutoxi, butoxi terciario, pentoxi, isopentoxi, hexoxi, isohexoxi y similares.
El término halógeno o halo se pretende que incluya los átomos de halógeno flúor, cloro, bromo y yodo.
El término cicloalquilo se pretende que incluya un grupo mono-cicloalquilo o un grupo bi-cicloalquilo del número de carbonos indicado conocidos por los expertos en la técnica.
El término dimetilciclopropilmetilo se refiere a la estructura El término arilo se pretende que incluya anillos aromáticos conocidos en la técnica, que puede ser mono-cíclico, bicíclico o tri-cíclico, tal como fenilo, naftilo y antracilo.
El término heterociclo incluye sistemas mono-cíclicos y bi-cíclicos que tienen uno o más heteroátomos, tales como
5 oxígeno, nitrógeno y/o azufre. Los sistemas anulares pueden ser aromáticos, por ejemplo piridina, indol, quinolina, pirimidina, tiofeno (también conocido como tienilo), furano, benzotiofeno, tetrazol, dihidroindol, indazol, N-formilindol, benzimidazol, tiazol y tiadiazol. Los sistemas anulares pueden ser además no aromáticos, por ejemplo, pirrolidina, piperidina, morfolina y similares.
El químico experto reconocerá que ciertas combinaciones de sustituyentes que contienen heteroátomos
10 enumerados en esta invención definen compuestos que serán menos estables bajo condiciones fisiológicas. Por consiguiente, dichos compuestos se prefieren menos.
Como se define en este documento, ciertos residuos o restos están ausentes alternativamente a partir de ciertos péptidos de la invención. Donde el(los) enlace(s) a dicho(s) residuo(s) o resto(s) se indica(n) por una línea sólida se entiende que cuando el(los) residuo(s) o resto(s) está(n) ausente(s) se forma un enlace entre el(los) residuo(s) o
15 resto(s) N terminal(es) restante(s) y el(los) residuo(s) o resto(s) C terminal(s) restante(s). Donde el(los) enlace(s) a dicho residuo(s) o resto(s) se indica(n) por línea(s) punteada(s) se entiende que cuando el(los) residuo(s) o resto(s) está(n) ausente(s) no se forma un enlace entre el(los) residuo(s) o resto(s) N terminal(es) restante(s) y el(los) residuo(s) o resto(s) C terminal(es) restante(s). Por ejemplo, en la siguiente estructura:
20 la ausencia de AA1 da por resultado
y la ausencia de AA1' da por resultado
En la siguiente estructura:
la ausencia de R23 da por resultado
Cuando una estructura química como se usa en este documento tiene una flecha que sale de ella, la flecha indica el punto de unión. Por ejemplo, la estructura
es un grupo pentilo. Cuando una línea se dibuja a través de un resto cíclico, la línea indica que el sustituyente puede unirse al resto cíclico en cualquiera de los puntos de unión disponibles. Por ejemplo,
significa que el sustituyente "X" puede estar unido en orto, meta o para al punto de unión. De forma similar, cuando una línea se dibuja a través de un resto bi-cíclico o tri-cíclico, la línea indica que el sustituyente puede estar unido al resto bi-cíclico o tri-cíclico en cualquiera de los puntos de unión disponibles en cualquiera de los anillos.
Para todas las fórmulas representadas en este documento el N-término está a la izquierda y el C-término a la 5 derecha de acuerdo con la representación convencional de una cadena de polipéptido.
El símbolo AA1, AA2 o similares en una secuencia peptídica significa un residuo de aminoácido, es decir, =N-CH(R)-CO- cuando está en el N-término o -NH-CH(R)-CO- cuando no está en el N-término, donde R denota la cadena lateral de ese residuo de aminoácido. Así, R es -CH(CH3)2 para Val. Además, cuando el residuo de aminoácido es ópticamente activo, es la configuración de la forma L la que se pretende a menos que la forma D se designe
10 expresamente.
A menos que se indique otra cosa, donde aparece un grupo acetilo en el N-término se entiende que el grupo acetilo está unido al a-nitrógeno más que a la cadena lateral del aminoácido N-terminal. Por ejemplo, la estructura de la secuencia de aminoácidos Ac-4-NO2-Phe-AA2-AA3- ... es:
15 Donde aparece el sustituyente Y como, por ejemplo, -OR5, en el C-término del péptido, se va a entender que -OR5 está unido directamente al carbono carbonilo en sustitución del grupo -OH.
E(O)C- significa
y EOOC- significa
Lo que se entiende por "a-aminoácido aromático" es un residuo de aminoácido de la fórmula
donde Z es un resto que contiene un anillo aromático. Ejemplos de Z incluyen, aunque no están limitados a, anillo de benceno o piridina y las siguientes estructuras con o sin uno o más sustituyentes X en el anillo aromático (donde X 25 es, independientemente para cada suceso, halógeno, NO2, CH3, OH, Bzl o O-Bzl):
Otros ejemplos de un a-aminoácido aromático de la invención son His sustituidas, tales como MeHis, His (T-Me) o His (n-Me).
30 Lo que se entiende por base de ácido nucleico es un resto de ácido nucleico opcionalmente sustituido de la fórmula: En ciertas realizaciones de la invención, el grupo amino de la cadena lateral de uno o más aminoácidos está opcionalmente mono o di-sustituido con R3 y R4. Por ejemplo, sustituir R3 en el grupo amino de la cadena lateral de 4-Pip-Gly daría por resultado la siguiente estructura:
Los compuestos de la actual invención tienen al menos un centro asimétrico. Pueden estar presentes centros
10 asimétricos adicionales en la molécula dependiendo de la naturaleza de los diversos sustituyentes en la molécula. Cada uno de dichos centros asimétricos producirá dos isómeros ópticos y se pretende que todos los isómeros ópticos tales, como isómeros ópticos separados, puros o parcialmente purificados, mezclas racémicas o mezclas diastereoméricas de los mismos, estén incluidos en el alcance de la actual invención.
Los compuestos actuales pueden aislarse generalmente en forma de sus sales de adición de ácido
15 farmacéuticamente aceptables, tales como las sales derivadas del uso de ácidos inorgánicos y orgánicos. Ejemplos de dichos ácidos son clorhídrico, nítrico, sulfúrico, fosfórico, fórmico, acético, trifluoroacético, propiónico, maleico, succínico, D-tartárico, L-tartárico, malónico, metanosulfónico y similares. Además, ciertos compuestos que contienen una función ácida tales como un carboxi pueden aislarse en forma de su sal inorgánica en la que el contraión puede seleccionarse a partir de sodio, potasio, litio, calcio, magnesio y similares, además de bases orgánicas.
20 Las sales farmacéuticamente aceptables se forman tomando aproximadamente 1 equivalente de un compuesto de fórmula (I) y poniéndolo en contacto con aproximadamente 1 equivalente del ácido correspondiente apropiado de la sal que se desea. La fabricación y el aislamiento de la sal resultante es bien conocido por los expertos en la técnica.
Los compuestos de esta invención pueden administrarse mediante rutas de administración oral, parenteral (por ejemplo, intramuscular, intraperitoneal, inyección intravenosa o subcutánea, o implante), nasal, vaginal, rectal,
25 sublingual o tópica y pueden formularse con vehículos farmacéuticamente aceptables para proporcionar formas de dosificación apropiadas para cada ruta de administración. Por consiguiente, la presente invención incluye en su alcance composiciones farmacéuticas que comprenden, como un ingrediente activo, al menos uno de los compuestos de fórmula (I) en asociación con un vehículo farmacéuticamente aceptable.
Las formas de dosificación sólida para la administración oral incluyen cápsulas, comprimidos, píldoras, polvos y
30 gránulos. En dichas formas de dosificación sólida, el compuesto activo se mezcla con al menos un vehículo inerte farmacéuticamente aceptable tal como sacarosa, lactosa o almidón. Dichas formas de dosificación pueden comprender además, como es práctica normal, sustancias adicionales distintas de dichos diluyentes inertes, por ejemplo, agentes lubricantes tales como estearato de magnesio. En el caso de cápsulas, comprimidos y píldoras, las formas de dosificación pueden comprender además agentes de tamponamiento. Los comprimidos y píldoras pueden
35 prepararse adicionalmente con recubrimientos entéricos.
Las formas de dosificación líquida para la administración oral incluyen emulsiones, disoluciones, suspensiones, jarabes farmacéuticamente aceptables, los elixires que contienen diluyentes inertes usados comúnmente en la técnica, tal como agua. Además de dichos diluyentes inertes, las composiciones pueden incluir además adyuvantes, tales como agentes humectantes, agentes emulsionantes y de suspensión, y agentes edulcorantes, aromatizantes y perfumantes.
Los preparados según esta invención para la administración parenteral incluyen disoluciones, suspensiones o emulsiones estériles, acuosas o no acuosas. Ejemplos de disolventes o vehículos no acuosos son propilenglicol, polietilenglicol, aceites vegetales, tales como aceite de oliva y aceite de maíz, gelatina, y ésteres orgánicos inyectables tales como oleato de etilo. Dichas formas de dosificación pueden contener además adyuvantes tales como agentes conservantes, humectantes, emulsionantes y dispersantes. Pueden esterilizarse mediante, por ejemplo, filtración a través de un filtro que retiene bacterias, incorporando agentes esterilizantes en las composiciones, irradiando las composiciones, o calentando las composiciones. También pueden fabricarse en forma de composiciones sólidas estériles que pueden disolverse en agua estéril, o algún otro medio inyectable estéril inmediatamente antes del uso.
Las composiciones para la administración rectal o vaginal son preferiblemente supositorios que pueden contener, además de la sustancia activa, excipientes tales como manteca de cacao o una cera de supositorio.
Las composiciones para la administración nasal o sublingual se preparan además con excipientes estándar bien conocidos en la técnica.
Además, un compuesto de esta invención puede administrarse en una composición de liberación sostenida tal como las descritas en las siguientes patentes. Patente de EE.UU. núm. 5.672.659 enseña composiciones de liberación sostenida que comprenden un agente bioactivo y un poliéster. Patente de EE.UU. núm. 5.595.760 enseña composiciones de liberación sostenida que comprenden un agente bioactivo en una forma gelificable. Solicitud de EE.UU. núm. 08/929.363 presentada el 9 de septiembre de 1997, enseña composiciones de liberación sostenida poliméricas que comprenden un agente bioactivo y quitosano. La solicitud de EE.UU. núm. 08/740.778 presentada el 1 de noviembre de 1996 enseña composiciones de liberación sostenida que comprenden un agente bioactivo y ciclodextrina. La solicitud de EE.UU. núm. 09/015.394 presentada el 29 de enero de 1998, enseña composiciones de liberación sostenida absorbibles de un agente bioactivo.
En general, una dosis eficaz de ingrediente activo en las composiciones de esta invención puede ser variada; sin embargo, es necesario que la cantidad del ingrediente activo sea tal que se obtenga una forma de dosificación adecuada. La dosis seleccionada depende del efecto terapéutico deseado, de la ruta de administración, y de la duración del tratamiento, todo lo cual está en el ámbito de conocimiento de un experto en la técnica. Generalmente, los niveles de dosificación de entre 0,0001 a 100 mg/kg de peso corporal diario, se administran a seres humanos y otros animales, por ejemplo, mamíferos.
Un intervalo de dosificación preferido es 0,01 a 10,0 mg/kg de peso corporal diario, que puede administrarse como una sola dosis o dividirse en múltiples dosis, o proporcionarse para administración continua.
Los compuestos de la actual invención pueden ser y se evaluaron por su capacidad para unirse a un receptor de subtipo de somatostatina según los siguientes ensayos.
La afinidad de un compuesto por los receptores de subtipo 1 a 5 de somatostatina humana (sst1, sst2, sst3, sst4 y sst5, respectivamente) se determina midiendo la inhibición de [125I-Tyr11]SRIF-14 que se une a células CHO-K1 transfectadas con el subtipo del receptor sst.
El gen del receptor sst1 humano se clonó como un fragmento genómico. Un segmento Pstl-XmnI de 1,5 Kb que contenía 100 pb de la región 5'-no traducida, 1,17 Kb de la región de codificación total, y 230 pb de la región 3'-no traducida, se modificó por la adición de la unión Bg1II. El fragmento de ADN resultante se subclonó en el sitio BamHI de un pCMV-81 para producir el plásmido de expresión de mamíferos (proporcionado por Dr. Graeme Bell, Universidad de Chicago, Chicago, IL.). Una línea celular clonal que expresa de forma estable el receptor sst1 se obtuvo por transfección en células CHO-K1 (Colección de Cultivo Tipo Americano, Manassas, VA) ("ATCC") usando el método de co-precipitación de fosfato de calcio. El plásmido pRSV-neo (ATCC) se incluyó como un marcador seleccionable. Las líneas celulares clonales se seleccionaron en medio RPMI 1640 (Sigma Chemical Co., St. Louis, MO) que contenía 0,5 mg/ml de geneticina (Gibco BRL, Grand Island, NY), se clonaron en anillo y se expandieron en el cultivo.
El gen receptor de somatostatina sst2 humano, aislado como un fragmento de ADN genómico BamHI-HindIII de 1,7 Kb y subclonado en el vector plásmido pGEM3Z (Promega), se proporcionó amablemente por el Dr. G. Bell (Universidad de Chicago, Chicago, IL.). El vector de expresión de células de mamífero se construye insertando el fragmento BamH1-HindII de 1,7 Kb en sitios de endonucleasa de restricción compatibles en el plásmido pCMV5. Una línea celular clonal se obtiene por transfección en células CHO-K1 usando el método de co-precipitación de fosfato de calcio. El plásmido pRSV-neo se incluye como un marcador seleccionable.
El sst3 humano se aisló a fragmento genómico, y la secuencia de codificación completa se contuvo en un fragmento BamHI/HindIII de 2,4 Kb. El plásmido de expresión de mamíferos, pCMV-h3 se construyó insertando el fragmento Ncol-Hindlll de 2,0 Kb en el sitio EcoR1 del vector pCMV después de la modificación de los extremos y la adición de las uniones EcoR1. Una línea celular clonal que expresa de forma estable el receptor sst3 se obtuvo por transfección en células CHO-K1 (ATCC) usando el método de co-precipitación de fosfato de calcio. El plásmido pRSV-neo (ATCC) se incluyó como un marcador seleccionable. Se seleccionaron las líneas celulares clonales en medio RPMI 1640 que contenía 0,5 mg/ml de G418 (Gibco), se clonaron en anillo y se expandieron en el cultivo.
El plásmido de expresión del receptor sst4 humano, pCMV-HX fue proporcionado por el Dr. Graeme Bell (Universidad de Chicago, Chicago, IL.). El vector contiene el fragmento genómico Nhel-Nhel de 1,4 Kb que codifica el sst4 humano, 456 pb de la región 5'-no traducida y 200 pb de la región 3'-no traducida, se clonó en los sitios XbaI/EcoR1 de PCMV-HX. Una línea celular clonal que expresa de forma estable el receptor sst4 se obtuvo por transfección en células CHO-K1 (ATCC) usando el método de co-precipitación de fosfato de calcio. El plásmido pRSV-neo (ATCC) se incluyó como un marcador seleccionable. Se seleccionaron las líneas celulares clonales en medio RPMI 1640 que contenía 0,5 mg/ml de G418 (Gibco), se clonaron en anillo y se expandieron en el cultivo.
El gen sst5 humano se obtuvo por PCR usando un clon genómico A como un molde, y fue proporcionado amablemente por Dr. Graeme Bell (Universidad de Chicago, Chicago, IL). El fragmento PCR de 1,2 Kb resultante contenía 21 pares de bases de la región 5'-no traducida, la región de codificación entera y 55 pb de la región 3'-no traducida. El clon se insertó en el sitio EcoR1 del plásmido pBSSK(+). La inserción se recuperó como un fragmento HindIII-XbaI de 1,2 Kb para el subclonado en el vector de expresión pCVM5 de mamíferos. Una línea celular clonal que expresa de forma estable el receptor SST5 se obtuvo por transfección en células CHO-K1 (ATCC) usando el método de co-precipitación de fosfato de calcio. El plásmido pRSV-neo (ATCC) se incluyó como un marcador seleccionable. Se seleccionaron las líneas celulares clonales en medio RPMI 1640 que contenía 0,5 mg/ml de G418 (Gibco), se clonaron en anillo y se expandieron en el cultivo.
Las células CHO-K1 que expresan de forma estable uno de los receptores sst humanos se hacen crecer en RPMI 1640 que contiene 10% de suero de ternera fetal y 0,4 mg/ml de geneticina. Las células se recogen con EDTA 0,5 mM y se centrifugan a 500g durante aproximadamente 5 minutos a aproximadamente 4ºC. La bolita se suspende de nuevo en hidrocloruro de Tris[hidroximetil]aminometano 50 mM, pH = 7,4 a 25°C, ("tampón Tris"), y se centrifuga dos veces a 500g durante aproximadamente 5 minutos a aproximadamente 4ºC. Las células se lisan por sonicación y se centrifugan a 39.000g durante aproximadamente 10 minutos a aproximadamente 4ºC. La bolita se suspende de nuevo en el mismo tampón y se centrifuga a 50.000g durante aproximadamente 10 minutos a aproximadamente 4°C y las membranas en la bolita resultante se almacenan a - 80°C.
Los experimentos de inhibición competitiva de unión a [125I-Tyr11]SRIF-14 se llevan a cabo en duplicado en platos de 96 pocillos de polipropileno. Las membranas celulares (10 μg de proteína/pocillo) se incuban con [125I-Tyr11]SRIF-14 (Dr. Tom Davis, Univ. de Arizona, Tuscon, AZ) (0,05 nM) durante aproximadamente 60 minutos a aproximadamente 37°C en HEPES 50 mM, BSA al 0,2% , MgCl2 2,5 mM.
La unión a partir de [125I-Tyr11]SRIF-14 libre se separa por filtración inmediata a través de plato de filtro de fibra de vidrio GF/C (Unifilter, Packard, Meriden, CT) empapado previamente con polietilenimina (P.E.I.) al 0,3%, usando el cosechador celular Filtermate 196 (Packard). Los filtros se lavan con Tris-HCl 50 mM a aproximadamente 0-4°C durante aproximadamente 4 segundos y se ensayan para radioactividad usando Packard Top Count.
Se obtiene la unión específica sustrayendo la unión no específica (determinada en presencia de SRIF-14 0,1 μM) de la unión total. Los datos de unión se analizan por análisis de regresión no lineal asistida por ordenador (Data Analysis Toolbox, v.1.0, Molecular Design Limited, San Leandro, CA) y se determinan los valores de la constante de inhibición (Ki).
Si un compuesto de la actual invención es un agonista o antagonista STT de somatostatina se determina mediante el siguiente ensayo.
Ensayo Funcional: Inhibición de la Producción Intracelular de cAMP
Las células CHO-K1 que expresan receptores de subtipo de somatostatina humana (SRIF-14) se siembran en multiplacas de cultivo de tejido de 24 pocillos en medio RPMI 1640 con suero de ternera fetal (FCS) al 10%. El medio se cambia el día antes del experimento.
Las células a 105 células/pocillo se lavan 2 veces con 0,5 ml de medio RPMI 1640. Se añade medio RPMI 1640 fresco con BSA al 0,2% y suplementado con 3-isobutil-1-metilxantina ("IBMX") 0,5 mM, y las células se incuban durante aproximadamente 5 minutos a aproximadamente 37°C. La producción de AMP cíclico se estimula por la adición de forskolina 1mM ("FSK") (Sigma Chemical Co., St. Louis, MO) durante aproximadamente 15-30 minutos a aproximadamente 37°C.
El efecto agonista de un compuesto se mide por la adición simultánea de FSK (1 μM), SRIF-14 (Bachem, Torrence, CA), (10-12 M a 10-6 M) y un compuesto de ensayo (10-10M a 10-5 M). El efecto antagonista de un compuesto se mide por la adición simultánea de FSK (1 μM) ,SRIF-14 (1 a 10 nM) y un compuesto de ensayo (10-10 M a 10-5 M).
El medio de reacción se elimina y se añaden 200 ml de HCl 0,1 N. Se mide el cAMP usando el método de radioinmunoensayo (Kit FlashPlate SMP001A, New England Nuclear, Boston).
Los compuestos de la actual invención pueden ser y se evaluaron por su capacidad para unirse a un receptor de neuromedina B según el siguiente ensayo.
Cultivo Celular: Las células 3T3 Balb, que expresan el receptor NMB de rata, se obtuvieron del Dr. R.T. Jensen (Institutos Nacionales de la Salud, Bethesda, MD), y se cultivaron en medio de Eagle modificado con Dulbecco 5 ("DMEM") que contenía 10% de suero de ternera fetal, 0,5 mg/ml de G418 (Gibco). Las células se mantuvieron a 37°C en una atmósfera humidificada de 5% de CO2/95% de aire.
Unión de Radioligando: Se prepararon membranas para estudios de unión de radioligandos por homogeneización de las células en 20 ml de hielo-Tris-HCl 50 mM frío con un Brinkman Polytron (Westbury, NY) (nivel 6, 15 seg). Los homogeneizados se lavaron dos veces por centrifugado (39.000g /10 minutos), y las bolitas finales se suspendieron 10 de nuevo en Tris-HCl 50 mM que contenía MgCl2 5,0 mM, y BSA al 0,1%. Para el ensayo, se incubaron alícuotas (0,4 ml) con [125I-Tyr4]bombesina 0,05 nM (2200 Ci/mmol, New England Nuclear, Boston, MA), con o sin 0,05 ml de péptidos de ensayo competidores no marcados. Después de la incubación (30 minutos, 4°C), la [125I-Tyr4]bombesina unida se separó de la libre por filtración rápida a través de filtros GF/C (Brandel, Gaithersburg, MD), que se habían empapado previamente en polietilenimina al 0,3%. Los filtros se lavaron entonces tres veces con alícuotas de 5 ml
15 de hielo-Tris-HCl 50 mM frío, y la radioactividad unida atrapada en los filtros se contó por espectrometría gamma (Wallac LKB, Gaithersburg, MD). La unión específica se definió como la [125I-Tyr4]bombesina total unida menos la unida en presencia de neuromedina B 1000 nM (Bachem, Torrence, CA).
Una realización del método incluye la etapa de poner en contacto las células con un péptido de Fórmula (II):
20 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,
en donde
AA1 está ausente o es el isómero D o L de un aminoácido seleccionado del grupo que consiste en R11, Aac, Aic, Arg, Asn, Asp, Dip, Gln, Glu, Hyp, Lys, Mac, Macab, Orn, Pip, Pro, Ser, Ser(Bzl), Thr, Thr(Bzl), Pip, hArg, Bip, Bpa, Tic, Cmp, , Inc, Inp, Nip, Ppc, Htic, Thi, Tra, Cmpi, Tpr, , lia, Alla, Aba, Gba, Car, Ipa, laa, Inip, Apa, Mim, Thnc, Sala,
25 Aala, Thza, Thia, Bal, Fala, Pala, Dap, Agly, Pgly, Ina, Dipa, Mnf, Inic, I-Iqc, 3-Iqc, C4c, 5-Iqs, Htqa, 4-Mqc, Thn, a-Chpa, Cit, Nua, Pyp y un a-aminoácido aromático opcionalmente sustituido, en donde dicho a-aminoácido aromático opcionalmente sustituido está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, NO2, OH, CN, alquilo (C1-6), alquenilo (C2-6), alquinilo (C2-6) y NR9R10;
AA2 está ausente o es el isómero D o L de un aminoácido seleccionado del grupo que consiste en R11, Aic, Arg, Hca,
30 His, Hyp, Pal, F5-Phe, Phe, Pro, Trp, X0-Phe, Pip, hArg, Bip, Bpa, Tic, Cmp, , Inc, Inp, Nip, Ppc, Htic, Thi, Tra, Cmpi, Tpr, , lia, Alla, Aba, Gba, Car, Ipa, laa, Inip, Apa, Mim, Thnc, Sala, Aala, Thza, Thia, Bal, Fala, Pala, Dap, Agly, Pgly, Ina, Dipa, Mnf, Inic, I-Iqc, 3-Iqc, C4c, 5-Iqs, Htqa, 4-Mqc, Thn, a-Chpa, Cit, Nua y Pyp; AA3 es el isómero D o L de un aminoácido seleccionado del grupo que consiste en Cys, hCys, Pen, Tpa y Tmpa;
AA4 es un isómero D o L de un aminoácido seleccionado del grupo que consiste en Trp, N-Met-Trp, �-Met-Trp, His,
35 hHis, hArg, Bip, Tic, , Htic, Dip, Sala, Aala, Thza, Thia, Bal, Fala, Pala y un a-aminoácido aromático opcionalmente sustituido,
en donde dicho a-aminoácido aromático opcionalmente sustituido está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en halógeno, NO2, OH, alquilo (C14), alquenilo (C2-4), alquinilo (C2-4), Bzl, O-Bzl y NR9R10;
40 AA5 es un isómero D o L de un aminoácido seleccionado del grupo que consiste en 4-Pip-Gly, 4-Pip-Ala, cis-4-Acha, trans-4-Acha, trans-4-Amcha, hLys, Lys, Orn, hArg, Bip, Tic, , Htic, Dip, Sala, Aala, Thza, Thia, Bal, Fala y Pala,
en donde el grupo amino de la cadena lateral de dicho aminoácido está mono o di-sustituido opcionalmente con R3 y R4;
AA6 es un isómero D o L de un aminoácido seleccionado del grupo que consiste en Cys, hCys, Pen, Tpa y Tmpa;
45 AA7 está ausente o es un isómero D o L de un aminoácido seleccionado del grupo que consiste en R11, Aic, A3c, A4c, A5c, A6c, Abu, Aib, ß-Ala, Arg, Bpa, Cha, Deg, Gaba, His, Ile, Leu, Nal, Nle, Pal, Phe, F5-Phe, Pro, Sar, Ser, Ser(Bzl), Thr, Thr(Bzl), Trp, N-Me-Trp, Val, N-Me-Val, hArg, Bip, Tic, , Htic, Dip, Sala, Aala, Thza, Thia, Bal, Fala, Pala y X0-Phe ;
AA8 está ausente o es el isómero D o L de un aminoácido seleccionado del grupo que consiste en R11, un aaminoácido aromático opcionalmente sustituido, Maa, Maaab, Ser, Ser(Bzl), Thr, Thr(Bzl), Tyr, Phe(4-O-Bzl), F5-Phe y X5-Phe; R13 es un resto según la fórmula
en donde R21 es alquilo (C1-4) y s es 1, 2, 3 o 4; y X0 es halógeno, NO2, CH3, OH, Bzl, O-Bzl o CN; con tal que al menos uno de AA7 o AA8 esté presente. Otra realización del método incluye la etapa de poner en contacto las células con un péptido de Fórmula (III):
10 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,
en donde
AA1 está ausente o es el isómero D o L de un aminoácido seleccionado del grupo que consiste en R11, Aac, Aic, Arg, Asn, Asp, Gln, Glu, Hca, His, Hyp, Lys, Mac, Macab, Orn, Pro, Ser, Ser(Bzl), Thr, Thr(Bzl), Pip, hArg, Bip, Bpa, Tic, Cmp, , Inc, Inp, Nip, Ppc, Htic, Thi, Tra, Cmpi, Tpr, , lia, Alla, Aba, Gba, Car, Ipa, laa, Inip, Apa, Mim, Thnc, Sala,
15 Aala, Thza, Thia, Bal, Fala, Pala, Dap, Agly, Pgly, Ina, Dipa, Mnf, Inic, I-Iqc, 3-Iqc, C4c, 5-Iqs, Htqa, 4-Mqc, Thn, a-Chpa, Cit, Nua, Pyp y un a-aminoácido aromático opcionalmente sustituido,
en donde dicho a-aminoácido aromático opcionalmente sustituido está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, NO2, OH, CN, alquilo (C1-6), alquenilo (C2-6), alquinilo (C2-6) y NR9R10;
20 AA3 es un isómero D o L de un aminoácido seleccionado del grupo que consiste en Cys, hCys, Pen, Tpa y Tmpa;
AA3b es el isómero D o L de un aminoácido seleccionado del grupo que consiste en R11, Arg, Bpa, F5-Phe, His, Nal, Pal, 4-Pal, Phe, Trp, hArg, Bip, Tic, , Htic, Dip, Sala, Aala, Thza, Thia, Bal, Fala, Pala y X5-Phe;
AA4 es un isómero D o L de un aminoácido seleccionado del grupo que consiste en Trp, N-Met-Trp, �-Met-Trp, His, hHis, hArg, Bip, Tic, , Htic, Dip, Sala, Aala, Thza, Thia, Bal, Fala, Pala y un a-aminoácido aromático opcionalmente
25 sustituido;
en donde dicho a-aminoácido aromático opcionalmente sustituido está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en halógeno, NO2, OH, CN, alquilo (C1-4), alquenilo (C2-4), alquinilo (C2-4), Bzl, O-Bzl y NR9R10;
AA5 es un isómero D o L de un aminoácido seleccionado del grupo que consiste en 4-Pip-Gly, 4-Pip-Ala, cis-4-Acha, 30 trans-4-Acha, trans-4-Amcha, hLys, Lys y Orn, y hArg, Bip, Tic, , Htic, Dip, Sala, Aala, Thza, Thia, Bal, Fala, Pala,
en donde el grupo amino de la cadena lateral de dicho aminoácido está opcionalmente mono o di-sustituido con R3 y R4;
AA6 es un isómero D o L de un aminoácido seleccionado del grupo que consiste en Cys, hCys, Pen, Tpa y Tmpa;
AA7 está ausente o es un isómero D o L de un aminoácido seleccionado del grupo que consiste en R11, Aic, A3c,
35 A4c, A5c, A6c, Abu, Aib, ß-Ala, Arg, Bpa, Cha, Deg, Gaba, His, Ile, Leu, Nal, Nle, Pal, Phe, F5-Phe, Pro, Sar, Ser, Ser(Bzl), Thr, Thr(Bzl), Trp, N-Me-Trp, Val, N-Me-Val, hArg, Bip, Tic, , Htic, Dip, Sala, Aala, Thza, Thia, Bal, Fala, Pala y X0-Phe;
X0 es halógeno, NO2, CH3, OH, CN, Bzl o O-Bzl;
R1 y R2 es cada uno, independientemente, H, E-, E(O)2S-, E(O)C-, EOOC-, R13, o está ausente;
40 R5 es -OR6 o -NR7R8; R13 es un resto de la fórmula
en donde R21 es alquilo (C1-4) y s es 1, 2, 3 o 4; con tal que: 5 al menos uno de AA1 o AA2 está presente; cuando AA1 es un isómero D o L de Pro, Hyp, Arg, Pip, hArg, Bip, Bpa, Tic, Cmp, , Inc, Inp, Nip, Ppc, Htic, Thi, Tra, Cmpi, Tpr, , lia, Alla, Aba, Gba, Car, Ipa, laa, Inip, Apa, Mim, Thnc, Sala, Aala, Thza, Thia, Bal, Fala, Pala, Dap, Agly, Pgly, Ina, Dipa, Mnf, Inic, I-Iqc, 3-Iqc, C4c, 5-Iqs, Htqa, 4-Mqc, Thn, a-Chpa, Cit, Nua, Pyp o His, AA2 no puede ser un isómero D o L de Pro, Hyp, Arg, Pip, hArg, Bip, Bpa, Tic, Cmp, , Inc, Inp, Nip, Ppc, Htic, Thi, Tra, Cmpi, Tpr, , lia,
10 Alla, Aba, Gba, Car, Ipa, laa, Inip, Apa, Mim, Thnc, Sala, Aala, Thza, Thia, Bal, Fala, Pala, Dap, Agly, Pgly, Ina, Dipa, Mnf, Inic, I-Iqc, 3-Iqc, C4c, 5-Iqs, Htqa, 4-Mqc, Thn, a-Chpa, Cit, Nua, Pyp o His; cuando AA7 es un isómero D o L de Thr o de Ser, AA8 no puede ser un isómero D o L de Thr o de Ser; al menos uno de AA1, AA2, AA3b, AA7, AA7b o AA8 es el isómero D o L de R11; y cuando uno de X2 o X3 es =O o =S, el otro está ausente;
15 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Aún otra realización del método incluye la etapa de poner en contacto las células con un péptido de Fórmula (IV):
en donde AA1 está ausente, es el isómero D o L de un aminoácido seleccionado del grupo que consiste en R11, Aic, Hyp, Pro,
20 Ser, Ser(Bzl), Thr, Thr(Bzl), y un a-aminoácido aromático opcionalmente sustituido; en donde dicho a-aminoácido aromático opcionalmente sustituido está opcionalmente sustituido con uno o más
sustituyentes cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en halógeno, NO2, OH, alquilo (C16), alquenilo (C2-6), alquinilo (C2-6), alcoxi (C1-6), Bzl, O-Bzl y NR9R10; AA2 está ausente o es el isómero D o L de un aminoácido seleccionado del grupo que consiste en R11, Arg, F5-Phe,
25 His, Pal, Phe, Trp y X0-Phe; AA3 es el isómero D o L de un a-aminoácido aromático opcionalmente sustituido, en donde dicho a-aminoácido
aromático opcionalmente sustituido está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, NO2, OH, alquilo (C1-4), alquenilo (C2-4), alquinilo (C2-4), Bzl, O-Bzl y NR9R10; AA4 es un isómero D o L de un aminoácido opcionalmente sustituido seleccionado del grupo que consiste en Lys,
30 Orn, hLys, cis-4-Acha, trans-4-Acha, trans-4-Amcha, 4-Pip-Gly y 4-Pip-Ala,
en donde el grupo amino de la cadena lateral de dicho aminoácido opcionalmente sustituido está sustituido opcionalmente con R3 y R4; AA5 está ausente o es un isómero D o L de R11, A3c, A4c, A5c, A6c, Abu, Aib, Aic, ß-Ala, Bpa, Cha, Deg, F5-Phe,
Gaba, Ile, Leu, Nal, Nle, Pal, Phe, Pro, Sar, Ser, Ser(Bzl), Thr, Thr(Bzl), Trp, N-Me-Trp, Val, N-Me-Val o X0-Phe;
35 AA6 está ausente, es el isómero D o L de R11, un a-aminoácido aromático, F5-Phe, Phe, Thr, Thr(Bzl), Ser, Ser(Bzl) o X0-Phe; AA7 está ausente, es el isómero D o L de R11 o el isómero D o L de un a-aminoácido aromático; AA8 es un isómero D o L de R11; R1 es H, E-, E(O)2S-, E(O)C-, EOOC- o R13; R13 es un resto de la fórmula
en donde R21 es alquilo (C1-4) y s es 1, 2, 3 o 4; X0 en la definición de AA2 y AA5 es halógeno, NO2, OH, alquilo (C1-6), alcoxi (C1-6), mono- o di-alquil (C1-6)amino, Bzl 5 o O-Bzl; X0 en la definición de AA6 es halógeno, NO2, OH, alquilo (C1-6), alcoxi (C1-6), mono- o di-alquil (C1-6)amino, Bzl, O-Bzl
o NR9R10;
con tal que: al menos uno de AA1 o AA2 esté presente; 10 cuando AA1 está ausente, AA2 y AA8 juntos forman un enlace; y al menos dos de AA5, AA6 y AA7 están presentes;
o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
Abreviaturas:
(A(z))aeg (A)aeg donde el grupo amino del resto adenina está protegido con carbobenciloxi, es decir,
(A)aeg N-(2-aminoetil)-N-(2-adeninil-1-oxo-etil)-glicina (C(z))aeg (C)aeg donde el grupo amino del resto citosina está protegido con carbobenciloxi, es decir,
(C)aeg N-(2-aminoetil)-N-(2-citosinil-1-oxo-etil)-glicina 20 (G(z))aeg (G)aeg donde el grupo amino del resto guanina está protegido con carbobenciloxi, es decir,
(G)aeg N-(2-aminoetil)-N-(2-guaninil-1-oxo-etil)-glicina (T)aeg N-(2-aminoetil)-N-(2-timinil-1-oxo-etil)-glicina A3c Ácido 1-amino-1-ciclopropano-1-carboxílico
25 A4c Ácido 1-amino-1-ciclobutano-1-carboxílico A5c Ácido 1-amino-1-ciclopentano-1-carboxílico A6c Ácido 1-amino-1-ciclohexano-1-carboxílico
Aaa
2-Aminoantraquinona
Aac
un ácido aminoalquilcarboxílico de la fórmula H2N-(CH2)n-COOH, en donde n es 2 - 6
Aala
Antrilalanina
Aba
N-(4-aminobenzoil)-�-alanina
Abp
4-amino-1-bencilpiperidina
Abu
Ácido 2-aminobutírico
Ac
acetilo, es decir, CH3-C(O)-;
Ach
trans-1,4-Diaminociclohexano
4-Acha
3-(4-aminociclohexil)alanina
Ads
1-Amino-desoxi-D-sorbitol
Aeg
Aminoetilglicina
Agly
Alilglicina
Ahep
1-Amino-4-(2-hidroxietil)-piperazina
Aib
Ácido 2-Aminoisobutírico
Aic
ácido 2-aminoindan-2-carboxílico
5Aiq
5-Amino-isoquinolina
Alla
Ácido alantóico
4-Amcha
3-((4-aminometil)ciclohexil)alanina
Amp
1-Amino-4-metilpiperazina
Apa
ácido 2,3-diaminopropiónico
Api
1-(3-Aminopropil)imidazol
Bal
3-Benzotienilalanina
Bip
4,4'-Bifenilalanina
BOC
Terciario-butiloxicarbonilo
Bpa
3-(4-bifenil)-alanina
Bzl
el radical bencilo
Bzop
4-Benzoilfenilalanina
C4c
Ácido Cinnolin-4-Carboxílico
Car
Carnosina
Cbz
radical carbobenciloxi
Cha
3-Ciclohexilalanina
a-Chpa
Ácido alfa-ciclohexilfenilacético
Cit
citrinina
Cmp
4-Carboximetilpiperidina
Cmpi
4-Carboximetilpiperazina
Cpa
2-, 3- o 4-clorofenilalanina, a menos que se indique otra cosa
Dap
Ácido 2, 3-diaminopropiónico
Dapy
2,6-Diaminopiridina
DCM
diclorometano
Deg
Dietilglicina
D-Ga
D-Glucosamina
Dip
3,3-Difenilalanina
DiPa
Ácido 3,5-diyodo-4-piridona-1-acético
DIPEA
diisopropiletilamina
DMF
dimetilformamida
Edp
4,4'-Etilendipiperidina
Edt
4,4'-Etilendi-m-toluidina
F5-Phe
3-(Pentafluorofenil)-alanina
Fala
2-Furilalanina
FMOC
9-Fluorenilmetoxicarbonilo
Fpp
1-(4-Fluorofenil)-piperazina
Gaba
Ácido 4-aminobutírico
Gba
Ácido 4-guanidinobenzoico
HATU
Hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazolil)-1,1,3,3-tetrametiluronio
HBTU
Hexafluorofosfato de O-(benzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronio
Hca
Ácido hidrocinnámico (Ácido 3-fenilpropiónico)
hCys
homocisteina
Hep
1-(2-Hidroxietil)-piperazina
hLys
homolisina
HOAT
1-hidroxi-7-azabenzotriazol
Htic
Ácido 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-hidroxi-3-carboxílico
Htqa
Ácido 4-hidroxi-7-trifluorometil-3-quinolin-carboxílico
Hyd
Hidralazina
Hyp
4-Hidroxiprolina
laa
N- (3-Indolilacetil)-L-alanina
lia
Ácido 2-imino-1-imidazolidin-acético
Ina
N- (3-Indolilacetil)-L-fenilalanina
Inc
Ácido indolin-2-carboxílico
Inic
Ácido isonicotínico
Inip
Ácido isonipecótico
Ipa
Ácido 3-indol-propiónico
1-Iqc
Ácido 1-isoquinolincarboxílico
3-Iqc
Ácido 3-isoquinolincarboxílico
5-Iqs
Ácido 5-isoquinolin-sulfónico
Lys con su grupo amino £ sustituido con R3 y R4 Lys(diEt) Lys con su grupo amino £ disustituido por dos grupos etilo Lys(iPr) Lys con su grupo amino £ monosustituido por un grupo isopropilo Maa una mercaptoalquilamina de la fórmula HS-(CH2)n-NH2, en donde n es 2-6; Maaab un o-, m- o p-(mercaptoalquil)(aminoalquil)benceno de la fórmula
en donde m y n es cada uno, independientemente, 0, 1 o 2. Mac un ácido mercaptoalquilcarboxílico de la fórmula HS-(CH2)n-COOH, en donde n es 2 - 6; Macab un o-, m- o p-(mercaptoalquil)(carboxialquil)benceno de la fórmula
en donde m y n es cada uno, independientemente, 0, 1 o 2.
MBHA
4-metilbenzhidrilamina
Me-Trp
Trp con su nitrógeno indolilo sustituido con metilo
Mim
Mimosina
Mnf
Ácido 5-(4-metil-2-nitrofenil)-2-furoico
Mpip
1-Metilpiperazina
4-Mqc
Ácido 4-metoxi-2-quinolincarboxílico
Nal
3-(2-naftil)-alanina, a menos que se indique otra cosa
Nip
Ácido nipecótico
Nle
norleucina
Nua
Ácido nicotinúrico
O-Bzl
el radical benciloxi
Orn
ornitina
Orn con su grupo amino sustituido con R3 y R4
Pal
3-(3-Piridil)-alanina, a menos que se indique otra cosa
2-Pala
2-Piridilalanina
3-Pala
3-Piridilalanina
4-Pala
4-Piridilalanina
Pap 4'-Piperazinoacetofenona Pen penicilamina Pgly Propargilglicina Phg fenilglicina
5 Pip Ácido pipecolínico 4-Pip-Ala 3-(4-piperidil)alanina 4-Pip-Gly (4-piperidil)glicina Pnf para-Nitro-fenilalanina (es decir, 4-Nitro-fenilalanina) Ppc Ácido 4-fenilpiperidin-4-carboxílico
10 Pyp Ácido 3-piridinpropiónico Sala Estirilalanina Sar sarcosina (es decir, N-metilglicina) Thi Tiaprolina 2-Thia 2-Tienilalanina
15 3-Thia 3-Tienilalanina Thn Ácido 1, 2, 3, 4-tetrahidro-2-naftóico Thnc Ácido 1,2,3,4-tetrahidronorbarman-3-carboxílico Thza 4-Tiazolilalanina Tic Ácido 1,2,3,4-tetrahidro-3-isoquinolincarboxílico
20 Tmpa 3-(p-tiometilfenil)-alanina Tpa 3-(p-tiofenil)-alanina Tpr Tioprolina Tra Ácido tranexámico TrPa Triptamina
25 X-Phe fenilalanina con p-, o- o m-sustituyentes X en su anillo de benceno, por ejemplo, 3-(4-clorofenil)alanina
z carbobenciloxi La administración de una sal farmacéuticamente aceptable de un compuesto cubierto por la fórmula (I) en un paciente cuyo trastorno surge de la actividad bioquímica inducida por NMB o somatostatina está también dentro de
30 la presente invención. En otras palabras, los péptidos pueden proporcionarse en forma de sales farmacéuticamente aceptables, por ejemplo, sales de adición de ácido, o complejos metálicos, por ejemplo, con zinc, hierro o similares. Ejemplos ilustrativos de sales de adición de ácido son aquellas con ácidos orgánicos tales como ácido acético, láctico, pamoico, maleico, cítrico, málico, ascórbico, succínico, benzoico, palmítico, subérico, salicílico, tártrico, metanosulfónico o toluensulfónico, aquellos con ácidos poliméricos tales como ácido tánico o carboximetilcelulosa, y
35 aquellos con ácidos inorgánicos tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico o ácido fosfórico. Otras características y ventajas de la presente invención serán evidentes a partir de la siguiente descripción de las realizaciones preferidas, y también a partir de las reivindicaciones. Se cree que un experto en la técnica puede, en base a la descripción de este documento, utilizar la actual invención en su extensión más amplia. Las siguientes realizaciones específicas se van a construir por tanto, como meramente ilustrativas y no limitantes del resto de la 40 descripción en cualquier otro modo.
Descripción de las realizaciones preferidas
En una realización preferida la invención pone de relieve un compuesto según la Fórmula II, en donde
AA1 está ausente, es Ac-D-Phe, o el isómero D o L de R11, Pip, Pro o Ser, o de un a-aminoácido aromático seleccionado del grupo que consiste en Cpa, Dip, Nal, Pal y Phe; AA2 es Aic, Pal, Phe, F5-Phe, 4-NO2-Phe, Trp, Tyr, Phe(4-O-Bzl) o está ausente; AA3 es el isómero D o L de un aminoácido seleccionado del grupo que consiste en Pen, Cys, hCys y Tmpa; AA4 es el isómero D o L de Trp o de His; AA5 es Lys, hLys, N-Me-Lys, Orn, cis-4-Acha o 4-Pip-Ala;
AA6 es el isómero D o L de un aminoácido seleccionado del grupo que consiste en Cys, hCys, Pen y Tmpa; AA7 es A3c, A4c, A5c, A6c, Abu, Aic, �-alma, Gaba, Nle, F5-Phe, Phe, Pro, Sar, Ser, Thr, Thr(Bzl), Tyr, Val o está ausente; y
AA8 es R11, Nal, Thr, Thr(Bzl), Tyr, Phe(4-O-Bzl) o está ausente;
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En una realización más preferida la invención pone de relieve un compuesto según lo inmediatamente anterior, en donde AA1 está ausente o es el isómero D o L de R11, Pip o Pro, o de un a-aminoácido aromático seleccionado del grupo
que consiste en Cpa, Dip, Nal, Pal, Phe y Ac-Phe; AA2 es Tyr, Pal, Phe, 4-NO2-Phe, Trp o está ausente; AA3 es un isómero D o L de Cys o Pen; AA4 es D-Trp; AA5 es Lys, Orn o cis-4-Acha; AA6 es un isómero D o L de Cys o Pen; AA7 es A3c, A4c, A5c, A6c, Abu, Aic, �-Ala, Gaba, Nle, Phe, Pro, Sar, Thr, Thr(Bzl), Tyr, Val o está ausente; y AA8 es R11, Thr, Tyr, Nal o está ausente;
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En otra realización preferida la invención pone de relieve un compuesto según la Fórmula III, en donde AA1 es R11, Aic, Hca, Pro, Ser, Ser(Bzl), Trp, Tyr o un isómero D o L de un a-aminoácido aromático seleccionado del
grupo que consiste en Cpa, Nal, Ac-Nal, Phe, Ac-Phe, 4-NO2-Phe y Ac-4-NO2-Phe; AA2 es Pal, Phe, F5-Phe, Tyr o está ausente; AA3 es un isómero D o L de Cys, hCys, Pen o Tmpa; AA3b es Pal, 4-Pal, His, Trp, Tyr, Phe(4-O-Bzl), Phe o R11; AA4 es un isómero D o L de Trp o His; AA5 es Lys, N-Me-Lys, Orn, hLys, cis-4-Acha o 4-Pip-Ala; AA6 es un isómero D o L de Cys, hCys, Pen o Tmpa; AA7 es R11, A4c, A5c, Abu, ß-Ala, Gaba, Phe, F5-Phe, Ser(Bzl), Thr, Thr(Bzl), Phe(4-O-Bzl) o está ausente; AA7b es R11, Nal, F5-Phe, X0-Phe o está ausente, en donde X0 es halógeno, NO2, CH3, OH, Bzl o O-Bzl; y AA8 es R11, Nal, Tyr, Phe(4-O-Bzl) o está ausente;
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En una realización más preferida la invención pone de relieve un compuesto según lo inmediatamente anterior, en donde
AA' es R11, Aic, Hca, Pro, Ser(Bzl) o un isómero D o L de un a-aminoácido aromático seleccionado del grupo que consiste en Cpa, Nal, Ac-Nal, Phe, Ac-Phe, 4-NO2-Phe y Ac-4-NO2-Phe;
AA2 es Pal, Tyr o está ausente; AA3 es un isómero D o L de Cys o Pen; AA3b es R11, Pal, 4-Pal, Trp, Tyr, Phe(4-O-Bzl) o Phe, en donde R" es (T)aeg; AA4 es D-Trp; AA5 es Lys, N-Me-Lys, Orn o cis-4-Acha; AA6 es un isómero D o L de Cys o Pen; AA7 es R11, A5c, Abu, Ser(Bzl), Thr, Thr(Bzl), Phe(4-O-Bzl), Gaba o está ausente; AA7b es Nal, X0-Phe o está ausente; y AA8 es Tyr o está ausente;
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En aún otra realización preferida la invención pone de relieve un compuesto según la Fórmula IV, en donde AA1 es Aic, Hyp, Cpa, D-Cpa, Nal, Pal, Phe, Pro, R11, Tyr o está ausente; AA2 es Phe, Trp, F5-Phe, His, Tyr, Phe(4-O-Bzl) o R11; AA3 es un isómero D de Trp, His o Pal; AA4 es Lys, N-Me-Lys, Orn, hLys, cis-4-Acha o 4-Pip-Ala; AA5 es Pal, Phe(4-O-Bzl), Thr(Bzl), Thr, Sar, Gaba, ß-Ala, A4c, A5c, A6c, Abu, Aic o está ausente; AA6 es Thr, Tyr, Ser, F5-Phe, Cpa, Nal o D- o L-Phe; AA7 es Nal, Pal o está ausente; y
AA8 es R11;
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En aún otra realización más preferida la invención pone de relieve un compuesto según lo inmediatamente anterior, en donde AA1 es Cpa, Nal, Pal, Phe, Tyr o está ausente; AA2 es Phe, Tyr, Trp o R11; AA3 es D-Trp; AA4 es Lys, N-Me-Lys o cis-4-Acha; AA5 es Pal, Phe(4-O-Bzl), Aic, Gaba, A5c o está ausente; AA6 es Thr, Nal o D- o L-Phe; AA7 está ausente; y
AA8 es R11;
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En aún todavía otra realización preferida la invención pone de relieve un compuesto según la Fórmula II, en donde R1 y R5 están ausentes y el aminoácido N-terminal y el aminoácido C-terminal forman juntos un enlace amida; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En aún todavía otra realización preferida la invención pone de relieve un compuesto según la Fórmula III, en donde R1 y R5 están ausentes y el aminoácido N-terminal y el aminoácido C-terminal forman juntos un enlace amida; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En una realización más preferida la invención pone de relieve un compuesto según la Fórmula II, en donde dicho compuesto es de la fórmula:
Ac-D-Phe-Tyr-ciclo(D-Cys-D-Trp-Lys-Cys)-Abu-Thr-NH2; Nal-Tyr-ciclo(Cys-D-Trp-Lys-D-Cys)-Val-Nal-NH2; Nal-Tyr-ciclo(Cys-D-Trp-Lys-D-Cys)-Abu-Nal-NH2; D-Dip-Tyr-ciclo(Cys-D-Trp-Lys-D-Cys)-Abu-Nal-NH2; Dip-Tyr-ciclo(D-Cys-D-Trp-Lys-D-Cys)-Abu-Nal-NH2; Nal-Tyr-ciclo(D-Cys-D-Trp-Lys-D-Cys)-Abu-Nal-NH2; Dip-Tyr-ciclo(D-Cys-D-Trp-Lys-D-Cys)-Val-Nal-NH2; Nal-Tyr-ciclo(D-Cys-D-Trp-Lys-D-Cys)-Val-Nal-NH2; ciclo(D-Phe-Tyr-ciclo(D-Cys-D-Trp-Lys-Cys)-Abu-Thr); Cpa-Pal-ciclo(D-Cys-D-Trp-Lys-D-Cys)-A3c-Nal-NH2; Cpa-Pal-ciclo(D-Cys-D-Trp-Lys-D-Cys)-A5c-Nal-NH2; Cpa-Pal-ciclo (D-Cys-D-Trp-Lys-D-Cys)-A6c-Nal-NH2; (G(z))aeg-ciclo(D-Cys-D-Trp-Lys-D-Cys)-A5c-Nal-NH2; Pal-ciclo(D-Cys-D-Trp-Lys-D-Cys)-A5c-Nal-NH2; Cpa-Pal-ciclo(D-Cys-D-Trp-Lys-D-Cys)-B-Ala-Nal-NH2; Cpa-Pal-ciclo(D-Cys-D-Trp-Lys-D-Cys)-Sar-Nal-NH2; Cpa-Pal-ciclo(D-Cys-D-Trp-Lys-D-Cys)-Gaba-Nal-NH2; o Cpa-Pal-ciclo(D-Cys-D-Trp-Lys-D-Cys)-Pro-Nal-NH2;
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En otra realización más preferida la invención pone de relieve un compuesto según la Fórmula II, en donde dicho compuesto es de la fórmula: Phe-ciclo(Cys-D-Trp-Lys-Cys)-Thr-NH2; Phe-Tyr-ciclo(D-Cys-D-Trp-Lys-Cys)-Abu-Thr-NH2; Ac-D-Phe-Tyr-ciclo(D-Cys-D-Trp-Lys-Cys)-Abu-Thr-NH2; Nal-Tyr-ciclo(Cys-D-Trp-Lys-D-Cys)-Val-Nal-NH2; Nal-Tyr-ciclo(Cys-D-Trp-Lys-D-Cys)-Abu-Nal-NH2; Dip-Tyr-ciclo(D-Cys-D-Trp-Lys-D-Cys)-Abu-Nal-NH2; Nal-Tyr-ciclo(D-Cys-D-Trp-Lys-D-Cys)-Abu-Nal-NH2; Dip-Tyr-ciclo(D-Cys-D-Trp-Lys-D-Cys)-Val-Nal-NH2; Nal-Tyr-ciclo(D-Cys-D-Trp-Lys-D-Cys)-Val-Nal-NH2; Cpa-Pal-ciclo(D-Cys-D-Trp-Lys-D-Cys)-A3c-Nal-NH2; Cpa-Pal-ciclo(D-Cys-D-Trp-Lys-D-Cys)-A5c-Nal-NH2; Cpa-Pal-ciclo (D-Cys-D-Trp-Lys-D-Cys)-A6c-Nal-NH2; (G(z))aeg-ciclo(D-Cys-D-Trp-Lys-D-Cys)-A5c-Nal-NH2; D-Cpa-ciclo(Cys-D-Trp-Lys-D-Cys)-A5c-Nal-NH2; Pal-ciclo(D-Cys-D-Trp-Lys-D-Cys)-A5c-Nal-NH2; Cpa-ciclo(D-Cys-D-Trp-Lys-D-Cys)-A5c-Nal-NH2; Cpa-Pal-ciclo(D-Cys-D-Trp-Lys-D-Cys)-ß-Ala-Nal-NH2;
Cpa-Pal-ciclo(D-Cys-D-Trp-Lys-D-Cys)-Sar-Nal-NH2; Cpa-Pal-ciclo(D-Cys-D-Trp-Lys-D-Cys)-Aic-Nal-NH2; Cpa-Pal-ciclo(D-Cys-D-Trp-Lys-D-Cys)-Gaba-Nal-NH2; Cpa-Pal-ciclo(D-Cys-D-Trp-Lys-D-Cys)-Pro-Nal-NH2; (T)aeg-ciclo(D-Cys-D-Trp-Lys-D-Cys)-(A)aeg-NH2; Cpa-Pal-ciclo(D-Cys-D-Trp-Lys-D-Cys)-A4c-Nal-NH2; Cpa-Pal-ciclo(D-Cys-D-Trp-Lys-D-Cys)-Nal-NH2; Pal-ciclo(D-Cys-D-Trp-Lys-D-Cys)-Nal-NH2; Pro-Phe-ciclo(Cys-D-Trp-Lys-D-Cys)-Val-NH2; Pro-Phe-ciclo(D-Cys-D-Trp-Lys-Cys)-Val-NH2; Pip-4-NO2-Phe-ciclo(D-Cys-D-Trp-Lys-D-Cys)-Nle-NH2; (G)aeg-Pal-ciclo(D-Cys-D-Trp-Lys-D-Cys)-Thr(Bzl)-(C)aeg-NH2; (C)aeg-Pal-ciclo(D-Cys-D-Trp-Lys-D-Cys)-Thr(Bzl)-(G)aeg-N H2; Pro-Phe-c(D-Cys-D-Trp-Lys-D-Cys)-Nle-Phe-NH2; Pro-Phe-c(D-Cys-D-Trp-Lys-D-Cys)-Thr-Nle-NH2; Pro-Phe-c(D-Cys-D-Trp-Lys-D-Cys)-Thr-Phe-NH2; Cpa-Phe-c(D-Cys-D-Trp-Lys-D-Cys)-Gaba-NH2; Cpa-Phe-c(D-Cys-D-Trp-Lys-D-Cys)-Gaba-Tyr-NH2; Pip-Phe-c(D-Cys-D-Trp-Lys-D-Cys)-NH2; Pip-Phe-c(Cys-D-Trp-Lys-Cys)-Gaba-NH2; o Pro-Phe-c(D-Cys-D-Trp-Lys-D-Cys)-Thr-NH2;
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En aún otra realización más preferida la invención pone de relieve un compuesto según la Fórmula III, en donde dicho compuesto es de la fórmula: Nal-ciclo(D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Cys)-Nal-NH2; D-Nal-ciclo(D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Cys)-Nal-NH2; D-Phe-ciclo(Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Cys)-Thr-NH2; D-4-NO2-Phe-ciclo(D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Cys)-Nal-NH2; Ac-D-4-NO2-Phe-ciclo(D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Cys)-Nal-NH2; D-4-NO2-Phe-Pal-ciclo(D-Cys-Phe(4-O-Bzl)-D-Trp-Lys-Cys)-Tyr-NH2; Cpa-ciclo(D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Cys)-Thr(Bzl)-Tyr-NH2; D-4-NO2-Phe-ciclo(D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Cys)-Thr-Tyr-NH2; D-4-NO2-Phe-ciclo(D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Cys)-Thr(Bzl)-NH2; D-4-NO2-Phe-ciclo(D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-D-Cys)-Thr(Bzl)-Tyr-NH2; D-4-NO2-Phe-ciclo(D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Cys)-Thr(Bzl)-Tyr-NH2; 4-NO2-Phe-ciclo(D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Cys)-Thr(Bzl)-Tyr-NH2; D-Nal-ciclo(D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Cys)-Thr(Bzl)-Tyr-NH2;
Pro-ciclo(D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Cys)-Thr(Bzl)-Tyr-NH2; Cpa-ciclo(D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Cys)-Thr(Bzl)-Nal-NH2; Ser(Bzl)-ciclo(D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Cys)-Thr-Tyr-NH2; (T)aeg-ciclo(D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-D-Cys)-Thr(Bzl)-Tyr-NH2; (A)aeg-ciclo(D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Cys)-Thr(Bzl)-Tyr-NH2; (G)aeg-ciclo(D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Cys)-Thr(Bzl)-Tyr-NH2; (T)aeg-ciclo(D-Cys-4-Pal-D-Trp-Lys-Cys)-Thr(Bzl)-Tyr-NH2; (T)aeg-ciclo(D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Cys)-Thr(Bzl)-Tyr-NH2; (T)aeg-ciclo(D-Cys-Phe-D-Trp-Lys-Cys)-Thr(Bzl)-Tyr-NH2; (T)aeg-ciclo(D-Cys-(T)aeg-D-Trp-Lys-Cys)-Thr(Bzl)-Tyr-NH2; (T)aeg-ciclo(D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Cys)-Ser(Bzl)-Tyr-NH2; (T)aeg-ciclo(D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Cys)-Phe(4-O-Bzl)-Tyr-NH2; (T)aeg-ciclo(D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Cys)-A5c-Tyr-NH2; (T)aeg-ciclo(D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Cys)-Abu-Tyr-NH2; D-Cpa-ciclo(D-Cys-(T)aeg-D-Trp-Lys-Cys)-Thr(Bzl)-Tyr-NH2; (C)aeg-c(D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-D-Cys)-Thr(Bzl)-Tyr-NH2; D-Cpa-c(D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-D-Cys)Thr(Bzl)-Tyr-NH2; (T)aeg-c(Pen-Pal-D-Trp-Lys-D-Cys)Thr(Bzl)-Tyr-NH2; (T)aeg-c(D-Cys-Trp-D-Trp-Lys-D-Cys)Thr(Bzl)-Tyr-NH2; (T)aeg-c(D-Cys-Phe-D-Trp-Lys-D-Cys)Thr(Bzl)-Tyr-NH2; (T)aeg-c(D-Cys-Pal-D-Trp-Orn-D-Cys)Thr(Bzl)-Tyr-NH2; (T)aeg-c(D-Cys-Pal-D-Trp-hLys-D-Cys)Thr(Bzl)-Tyr-NH2; (T)aeg-c(D-Cys-Pal-D-Trp-lamp-D-Cys)Thr(Bzl)-Tyr-NH2; (T)aeg-c(D-Cys-Pal-D-Trp-Cha(4-am)-D-Cys)Thr(Bzl)-Tyr-NH2; (T)aeg-c(D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-D-Cys)-Ser(Bzl)-Tyr-NH2; (T)aeg-c(D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-D-Cys)Thr(Bzl)-D-Tyr-NH2; (T)aeg-c(D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-D-Cys)Thr(Bzl)-Trp-NH2; (T)aeg-c(D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-D-Pen)Thr(Bzl)-Tyr-NH2; (C)aeg-c(D-Cys-Phe-D-Trp-Lys-D-Cys)Thr(Bzl)-Tyr-NH2; Ina-c(D-Cys-Phe-D-Trp-Lys-D-Cys)-Thr(Bzl)-Tyr-NH2; Mnf-c(D-Cys-Phe-D-Trp-Lys-D-Cys)-Thr(Bzl)-Tyr-NH2; Inp-c(D-Cys-Phe-D-Trp-Lys-D-Cys)-Thr(Bzl)-Tyr-NH2: Nua-c(D-Cys-Phe-D-Trp-Lys-D-Cys)-Thr(Bzl)-Tyr-NH2; Pyp-c(D-Cys-Phe-D-Trp-Lys-D-Cys)-Thr(Bzl)-Tyr-NH2; c(D-Cys-Phe-D-Trp-Lys-D-Cys)-Thr(Bzl)-Tyr-NH2; (T)aeg-Pal-c(D-Cys-D-Trp-Lys-D-Cys)Thr(Bzl)-Tyr-NH2; (T)aeg-Pal-c(D-Cys-D-Trp-Lys-D-Cys)Tyr(Bzl)-Thr-NH2; (C)aeg-Phe-c(D-Cys-D-Trp-Lys-D-Cys)Thr(Bzl)-Tyr-NH2; (T)aeg-D-Trp-c(D-Cys-Pal-Lys-D-Cys)Thr(Bzl)-Leu-NH2;
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En aún todavía otra realización más preferida la invención pone de relieve un compuesto según la Fórmula III, en donde dicho compuesto es de la fórmula: Hca-ciclo(D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Cys)-Nal-NH2; Ac-Nal-ciclo(D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Cys)-Nal-NH2; Ac-D-Phe-ciclo(D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Cys)-Nal-NH2; Ac-D-Nal-ciclo(D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Cys)-Nal-NH2; D-Phe-ciclo(D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Cys)-Nal-NH2; Nal-ciclo(D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Cys)-Nal-NH2; D-Nal-ciclo(D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Cys)-Nal-NH2; D-Phe-ciclo(Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Cys)-Thr-NH2; D-4-NO2-Phe-ciclo(D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Cys)-Nal-NH2; Ac-D-4-NO2-Phe-ciclo(D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Cys)-Nal-NH2; D-4-NO2-Phe-Pal-ciclo(D-Cys-Phe(4-O-Bzl)-D-Trp-Lys-Cys)-Tyr-NH2; D-4-NO2-Phe-ciclo(D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Cys)-Thr(Bzl)-Tyr-NH2; Cpa-ciclo(D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Cys)-Thr(Bzl)-Tyr-NH2; D-4-NO2-Phe-ciclo(D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Cys)-Thr(Bzl)-NH2; D-4-NO2-Phe-ciclo(D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-D-Cys)-Thr(Bzl)-Tyr-NH2; D-4-NO2-Phe-ciclo(D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Cys)-Thr(Bzl)-Tyr-NH2; 4-NO2-Phe-ciclo(D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Cys)-Thr(Bzl)-Tyr-NH2; D-Nal-ciclo(D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Cys)-Thr(Bzl)-Tyr-NH2; Pro-ciclo(D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Cys)-Thr(Bzl)-Tyr-NH2; Cpa-ciclo(D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Cys)-Thr(Bzl)-Nal-NH2; Ser(Bzl)-ciclo(D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Cys)-Thr-Tyr-NH2; (T)aeg-ciclo(D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Cys)-Thr(Bzl)-Tyr-NH2; (C)aeg-ciclo(D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Cys)-Thr(Bzl)-Tyr-NH2; Aic-ciclo(D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Cys)-Thr(Bzl)-Tyr-NH2; (C(z))aeg-ciclo(D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Cys)-Thr(Bzl)-Tyr-NH2; (A(z))aeg-ciclo(D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Cys)-Thr(Bzl)-Tyr-NH2; (T)aeg-ciclo(D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-D-Cys)-Thr(Bzl)-Tyr-NH2; (A)aeg-ciclo(D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Cys)-Thr(Bzl)-Tyr-NH2; (G)aeg-ciclo(D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Cys)-Thr(Bzl)-Tyr-NH2; (T)aeg-ciclo(D-Cys-4-Pai-D-Trp-Lys-Cys)-Thr(Bzl)-Tyr-NH2; (T)aeg-ciclo(D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Cys)-Thr(Bzl)-Tyr-NH2; (T)aeg-ciclo(D-Cys-Phe-D-Trp-Lys-Cys)-Thr(Bzl)-Tyr-NH2;
(T)aeg-ciclo(D-Cys-(T)aeg-D-Trp-Lys-Cys)-Thr(Bzl)-Tyr-NH2; (T)aeg-ciclo(D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Cys)-Ser(Bzl)-Tyr-NH2; (T)aeg-ciclo(D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Cys)-Phe(4-O-Bzl)-Tyr-NH2; (T)aeg-ciclo(D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Cys)-A5c-Tyr-NH2; (T)aeg-ciclo(D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Cys)-Abu-Tyr-NH2; D-Cpa-ciclo(D-Cys-(T)aeg-D-Trp-Lys-Cys)-Thr(Bzl)-Tyr-NH2; (T)aeg-ciclo(D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-D-Cys)-Thr(Bzl)-p-Me-Phe-NH2; Ac-(T)aeg-ciclo(D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-D-Cys)-Thr(Bzl)-Tyr-NH2; (T)aeg-ciclo(D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-D-Cys)-Nal-NH2; D-Cpa-ciclo(D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-D-Cys)-Nal-NH2; (A)aeg-ciclo(D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-D-Cys)-Thr(Bzl)-Tyr-NH2; o (C)aeg-ciclo(D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-D-Cys)-Thr(Bzl)-Tyr-NH2;
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En aún otra realización más preferida la invención pone de relieve un compuesto según la Fórmula IV, en donde dicho compuesto es de la fórmula: ciclo(Trp-D-Trp-Lys-Phe(4-O-Bzl)-Phe-(T)aeg); ciclo(Trp-D-Trp-Lys-Pal-Phe -(T)aeg); o ciclo(Phe-Phe-D-Trp-Lys-Thr-(T)aeg);
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Preparación de péptidos
Los péptidos se sintetizaron en resina Rink Amide MBHA, (resina 4-(2',4'-dimetoxifenil-Fmoc-aminometil)fenoxiacetamido-norleucil-MBHA), usando un protocolo estándar en fase sólida de química de FMOC y se escindieron con una mezcla de TFA/Fenol/H2O/triisopropilsilano (83 ml/5 g/10 ml/2 ml). Los péptidos se ciclaron en CH3CN/H2O (5 ml/5 ml) usando resina EKATHIOX™ (EKAGEN Corporation, San Carlos, CA) y se purificaron en sílice C18 (Rainin Instruments Co., Woburn, MA, ahora Varian Analytical, Walnut Creek, CA), usando tampones de acetonitrilo/ácido trifluoroacético al 0,1%. La homogeneidad se evaluó por HPLC analítico y espectrometría de masas y se determinó que era >95% para cada péptido.
Los péptidos que tienen estructura general
esto es, que tienen un esqueleto cíclico de tetra o pentapeptilo, se sintetizaron en resina Rink Amide MBHA, (resina 4-(2',4'-dimetoxifenil-Fmoc-aminometil)-fenoxiacetamidonor-leucil-MBHA), seguido por un protocolo estándar en fase sólida de química de Fmoc hasta que se montó el péptido deseado. La ruptura/desprotección final se alcanzó mediante el tratamiento del péptido-resina con un combinado de TFA/Fenol/H2O/Triisopropilsilano (83:5:10:2 mUg/mUmL).
La ciclación (formación de enlace S-S) se alcanzó disolviendo el péptido lineal en una mezcla al 50% de CH3CN/H2O, excepto donde se indica otra cosa, seguido por la adición de 2,5 eq. de resina EKATHIOX después agitación toda la noche.
Los péptidos se purificaron en columna de sílice C18 usando tampón de acetonitrilo/TFA al 0,1%. La homogeneidad 5 se evaluó por HPLC analítico y espectrometría MAS y se determinó que era >95% para cada péptido excepto donde se indicó otra cosa.
Los péptidos que tienen una función carboxílica en su C-terminal se sintetizaron en resina de Wang (resina de Alcohol p-Benciloxibencílico), se rompió de la resina y se desprotegió mediante un combinado B (TFA:Fenol:H2O:Triisopropilsilano en la relación 88:5:5:2).
10 Los péptidos cíclicos Cabeza-a-Cola que tienen una estructura general de
se sintetizaron primero como un péptido lineal totalmente protegido en resina de cloruro de 2-clorotritilo.
La primera desprotección Fmoc se llevó a cabo usando piperidina al 5% en DMF/DCM (1:1) durante aproximadamente 10 minutos seguido por piperidina al 25% en DMF durante aproximadamente 15 minutos. Todas 15 las desprotecciones posteriores se llevaron a cabo usando un protocolo estándar en fase sólida de química de FMOC.
Los péptidos lineales protegidos se obtuvieron por tratamiento de la resina con ácido acético/TFE/DCM (1:1:8 en vol.) durante aproximadamente 60 minutos a temperatura ambiente.
La ciclación Cabeza-a-cola se alcanzó usando HATU/HOAT/DIPEA como el reactivo de acoplamiento/ciclación. El 20 péptido cíclico totalmente protegido se trató con un combinado de TFA/Fenol/H2O/Triisopropilsilano (83:5:10:2 mL/g/mL/mL) durante aproximadamente 2 1/2 horas para alcanzar la desprotección final.
Los péptidos se purificaron en columna de sílice C18 usando tampón de acetonitrilo/TFA al 0,1% como eluyente. La homogeneidad se evaluó por HPLC analítico y espectrometría MAS y se determinó que era puro a >97% para cada péptido.
25 Como se anota anteriormente, ciertos compuestos de la invención incorporan uno o más del resto de aminoácido R11, que tiene la estructura
en donde R12, X1, X2, X3, X4, m, n y p es cada uno como se define en las reivindicaciones. Será evidente para un experto en la técnica de la síntesis química que los diversos aminoácidos R11 pueden sintetizarse fácilmente usando materiales de partida apropiados y procedimientos de síntesis conocidos. Ejemplos de procedimientos pertinentes pueden encontrarse en las siguientes publicaciones, incorporadas aquí por referencia: aminoethylglycine: Tetrahedron, vol. 51, pp. 6179 (1995); Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, vol 5, Núm. 11, p.1159 (1995); Tetrahedron, vol. 53, núm. 43, p. 14671 (1997); Nucleosides, Nucleotides, vol. 16 (10 & 11), p. 1893 (1997); a,adialkylated amino acid with nucleobase side chain, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, vo. 92, p. 12013 (1995); aminocyclohexylglycine, Chem. Eur. J. vol. 3. Núm. 6, p. 912 (1997); o-N-Boc-a-N-(thymin-1-ylacetyl)ornithine, Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, vol. 6, núm. 7, p. 793 (1996); substituted proline, J. Chem. Soc. Perkin. Trans., vol 1, pp. 539, 547, 555 (1997); N-(aminomethyl)--alanine, Tetrahedron Lett., vol. 36, Núm. 38, p. 6941 (1995); substituted ornithine, Nucleosides & Nucleotides, vol 17 (1-3), pp. 219, 339 (1998); structure vi., Tetrahedron Lett., Vol. 36, núm. 10, p. 1713 (1995); Tetrahedron Lett, Vol. 38, núm. 48, p. 8363 (1997); structure v., Tetrahedron Lett., Vol 39, p. 4707 (1998); compound iv., J. Amer. Chem. Soc., vol. 119, p. 11116 (1997); aminoproline, Bioorganic & Medicinal Chemistry Lett., vol. 7, núm. 6, p. 681 (1997); chiral polynucleic acid, Tetrahedron Lett., vol. 35, núm. 29,
p. 5173 (1994); Bioorganic & Medicinal Chemistry Lett., vol. 4, núm. 8, p. 1077 (1994).
Debajo está una descripción detallada respecto a la síntesis del Análogo núm. 1. Otros péptidos de la invención pueden prepararse haciendo las modificaciones apropiadas, con la capacidad de algún experto en la técnica de la síntesis de péptidos.
Etapa 1: Preparación de resina Fmoc-Nal-O-terc-Butil-Tyr-S-tritil-D-Cys-N-in-t-Boc-D-Trp-N-£-t-Boc-Lys-S-tritil-DCys-Abu-Nal-4-(2',4'-Dimetoxifenilaminometil)-fenoxiacetamido-norluacil-4-metilbenzhidrilamina.
La resina Rink amide MBHA (Novabiochem, Inc., San Diego, CA), 1 g, (0,53 mmoles), se colocó en el recipiente de reacción núm. 1 (RV-1) de un sintetizador de péptidos Modelo 90, (Advanced ChemTech, Louisville, KY). El sintetizador de péptidos se programó para llevar a cabo el siguiente ciclo de reacción:
a.
Dimetilformamida;
b.
piperidina al 25% en dimetilformamida (2 veces durante 15 minutos cada una, con 1 vez de lavado con DMF entre medias);
c.
lavados con DMF (3x10 mL, 1 minuto cada uno);
La resina se agitó con FMOC-Nal (2,12 mmoles), hexafluorofosfato de 2-(1H-benzotriazol-1-il)-1,1,3,3tetrametiluronio (HBUT) (2,01 mmoles), y diisopropiletilamino (4,24 mmoles) en dimetilformamida durante aproximadamente 1½ horas y la resina resultante de aminoácidos se cicló después a través de las etapas (a) a (c) en el programa de lavado anterior. La resina Nal se acopló con Fmoc-Abu, después se cicló como se describe anteriormente. Se secó al vacío.
Los siguientes aminoácidos (1,4 mmoles) se acoplaron sucesivamente a la resina de péptido (0,35 mmoles), por el mismo procedimiento: Fmoc-S-Tritil-D-Cys, Fmoc-N-£-t-Boc-Lys, Fmoc-N-in-t-Boc-D-Trp. La resina de péptido, después de secar al vacío, se cortó y una parte se acopló con Fmoc-S-Tritil-D-Cys, Fmoc-O-t-butil-Tyr. La parte acoplada se cortó de nuevo y una parte se acopló con Fmoc-Nal. Después de lavar con DMF (3 x 10 mL, 1 minuto cada uno) y secar al vacío, la resina completa pesaba 0,242 g.
Etapa 2: Preparación de H-Nal-Tyr-D-Cys-D-Trp-Lys-D-Cys-Abu-Nal-NH2
La resina de péptido obtenida de la Etapa 1 (0,24 g, 0,087 mmoles) se mezcló con una disolución recientemente preparada de TFA (8,8 mL), fenol (0,5 g), H2O (0,5 mL) and triisopropilsilano (0,2 mL) a temperatura ambiente y se agitó durante aproximadamente 2½ horas. El exceso de TFA se evaporó a presión reducida a un residuo oleoso. Se añadió entonces éter al residuo oleoso y se precipito el péptido lineal libre, se filtró, después se lavó con éter seco. El péptido en bruto se disolvió entonces en 11 mL de CH3CN/H2O/HOAc 0,1N (5 mL/5 mL/1 mL), seguido por la adición de 200 mg de resina EKATHIOX®. La mezcla se agitó toda la noche y después se filtró. El filtrado se evaporó a un volumen pequeño después se aplicó a una columna (22-250 mm) de sílice de octadecilsilano microsorb (5 μm), seguido por elución con un gradiente lineal (30% a 80%, 30 minutos) de acetonitrilo en agua, en donde ambos disolventes tienen ácido trifluoroacético al 0,1%. Se examinaron las fracciones por cromatografía líquida de alta resolución ("HPLC") analítica y se acumuló para dar la máxima pureza. La liofilización de las disoluciones a partir de agua dio 10 mg del producto como un polvo blanco suave. Se encontró que el producto era homogéneo mediante HPLC en sílice C18 usando el mismo eluyente que inmediatamente antes, (tR = 16,646 minutos). La espectrometría de masas por infusión confirmó la composición del octapéptido cíclico; (MW 1178,45).

Claims (26)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Un compuesto de fórmula (I):
    (R1R2)-AA1-AA2-AA3-AA3b-AA4-AA5-AA6-AA7-AA7b-AA8-R5 (I)
    o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,
    en donde
    el a-nitrógeno de AA1, AA2, AA3, AA3b, AA4, AA5, AA6, AA7, AA7b y AA8 está cada uno, independientemente, opcionalmente sustituido con alquilo (C1-4), alquenilo (C3-4), alquinilo (C3-4) o alquil (C1-6)=C(O)-:
    AA1 está ausente o es el isómero D o L de un aminoácido seleccionado del grupo que consisten en R11, Aac, Aic, Arg, Asn, Asp, Dip, Gln, Glu, Hca, Hyp, Lys, Mac, Macab, Orn, Pro, Ser, Ser(Bzl), Thr, Thr(Bzl), Pip, hArg, Bip, Bpa, Tic, Cmp, Inc, Inp, Nip, Ppc, Htic, Thi, Tra, Cmpi, Tpr, lia, Alla, Aba, Gba, Car, Ipa, laa, Inip, Apa, Mim, Thnc, Sala, Aala, Thza, Thia, Bal, Fala, Pala, Dap, Agly, Pgly, Ina, Dipa, Mnf, Inic, C4c, 5-Iqs, Htqa, 4-Mqc, Thn, a-Chpa, Cit, Nua, Pyp y un a-aminoácido aromático opcionalmente sustituido;
    en donde dicho a-aminoácido aromático opcionalmente sustituido está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en halógeno, NO2, OH, CN, alquilo (C1-6), alquenilo (C2-6), alquinilo (C2-6), alcoxi (C1-6), Bzl, O-Bzl y NR9R10;
    AA2 está ausente o es el isómero D o L de un aminoácido seleccionado del grupo que consiste en R11, Aic, Arg, Hca, His, Hyp, Pal, F5-Phe, Phe, Pro, Trp y X0-Phe, Pip, hArg, Bip, Bpa, Tic, Cmp, , Inc, Inp, Nip, Ppc, Htic, Thi, Tra, Cmpi, Tpr, lia, Alla, Aba, Gba, Car, Ipa, laa, Inip, Apa, Mim, Thnc, Sala, Aala, Thza, Thia, Bal, Fala, Pala, Dap, Agly, Pgly, Ina, Dipa, Mnf, Inic, I-Iqc, 3-Iqc, C4c, 5-Iqs, Htqa, 4-Mqc, Thn, a-Chpa, Cit, Nua y Pyp;
    AA3 es el isómero D o L de un aminoácido seleccionado del grupo que consiste en Cys, hCys, Pen, Tpa, Tmpa, Mac, Macab y un a-aminoácido aromático opcionalmente sustituido;
    en donde dicho a-aminoácido aromático opcionalmente sustituido está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, NO2, OH, CN, alquilo (C1-4), alquenilo (C2-4), alquinilo (C2-4), alcoxi (C1-4), Bzl, O-Bzl, NR9R10, Pip, hArg, Bip, Bpa, Tic, Cmp, , Inc, Inp, Nip, Ppc, Htic, Thi, Tra, Cmpi, Tpr, , lia, Alla, Aba, Gba, Car, Ipa, laa, Inip, Apa, Mim, Thnc, Sala, Aala, Thza, Thia, Bal, Fala, Pala, Dap, Agly, Pgly, Ina, Dipa, Mnf, Inic, I-Iqc, 3-Iqc, C4c, 5-Iqs, Htqa, 4-Mqc, Thn, a-Chpa, Cit, Nua y Pyp; AA3b está ausente o es el isómero D o L de un aminoácido seleccionado del grupo que consiste en Pal, 4-Pal, His, Arg, Nal, Trp, Bpa, F5-Phe, Phe, X0-Phe, R11, hArg, Bip, Tic, , Htic, Dip, Sala, Aala, Thza, Thia, Bal, Fala y Pala;
    AA4 es un isómero D o L de un aminoácido opcionalmente sustituido o de un a-aminoácido aromático opcionalmente sustituido;
    en donde dicho aminoácido opcionalmente sustituido se selecciona del grupo que consiste en Trp, Lys, Orn, hLys, cis-4-Acha, trans-4-Acha, trans-4-Amcha, 4-Pip-Gly, N-Met-Trp, �-Met-Trp, His, hHis, hArg, Bip, Tic, Htic, Dip, Sala, Aala, Thza, Thia, Bal, Fala, Pala y 4-Pip-Ala;
    en donde el grupo amino de la cadena lateral de dicho aminoácido opcionalmente sustituido está sustituido opcionalmente con R3 y R4; y
    en donde dicho a-aminoácido aromático opcionalmente sustituido está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en halógeno, NO2, OH, CN, alquilo (C1-4), alquenilo (C2-4), alquinilo (C2-4), Bzl, O-Bzl y NR9R10;
    AA5 está ausente, es R11, Aic, A3c, A4c, A5c, A6c, Abu, Aib, ß-Ala, Bpa, Cha, Deg, Gaba, Ile, Leu, Nal, Nle, Pro, Sar, Ser, Ser(Bzl), Thr, Thr(Bzl), Trp, Val, Pal, F5-Phe, Phe, X0-Phe, o un isómero D o L opcionalmente sustituido de un aminoácido seleccionado del grupo que consiste en 4-Pip-Gly, 4-Pip-Ala, cis-4-Acha, trans-4-Acha, trans-4-Amcha, hLys, Lys, Orn, hArg, Bip, Tic, , Htic, Dip, Sala, Aala, Thza, Thia, Bal, Fala y Pala; en donde el grupo amino de la cadena lateral de dicho aminoácido opcionalmente sustituido está opcionalmente mono o di-sustituido con R3 y R4;
    AA6 está ausente o es el isómero D o L de un aminoácido seleccionado del grupo que consiste en R11, un aaminoácido aromático opcionalmente sustituido, Cys, hCys, Pen, Tpa, Tmpa, Thr, Thr(Bzl), Ser, Ser(Bzl), hArg, Bip, Tic, , Htic, Dip, Sala, Aala, Thza, Thia, Bal, Fala y Pala;
    AA7 está ausente o es el isómero D o L de un aminoácido seleccionado del grupo que consiste en R11, un aaminoácido aromático opcionalmente sustituido, A3c, A4c, A5c, A6c, Abu, Aib, Aic, ß-Ala, Arg, Cha, Deg, Gaba, Ile, Leu, Nle, Pip, Pro, Sar, Ser, Ser(Bzl), Thr, Thr(Bzl), Val, Tic, Htic, Sala, Aala, Thza, Thia, Bal, Fala, Pala, hArg, Bip, Bpa, Dip, Pal, Sala y X0-Phe;
    AA7b está ausente o es un isómero D o L de un aminoácido seleccionado del grupo que consiste en R11, Bpa, Phe, F5-Phe, X0-Phe, Nal, Pro, Ser, Ser(Bzl), Thr, Thr(Bzl), Trp, hArg, Bip, Tic, Htic, Dip, Sala, Aala, Thza, Thia, Bal, Fala y Pala;
    AA8 está ausente o es el isómero D o L de un aminoácido seleccionado del grupo que consiste en R11, Maa, Maaab, 5 Thr, Thr(Bzl), Ser, Ser(Bzl), Tyr, Phe(4-O-Bzl), F5-Phe y X5-Phe, y un a-aminoácido aromático opcionalmente sustituido;
    R1 y R2 es cada uno, independientemente, H, E-, E(O)2S-, E(O)C-, EOOC-, R13 o está ausente;
    R3 y R4 es cada uno, independientemente, alquilo (C1-12), alquenilo (C2-12), alquinilo (C2-12), fenilo, naftilo, fenil-alquilo (C1-6), fenil-alquenilo (C2-6), fenil-alquinilo (C2-6), naftil-alquilo (C1-6), naftil-alquenilo (C2-6), naftil-alquinilo (C2-6),
    10 (cicloalquil (C3-7))-alquilo (C1-6), (cicloalquil (C3-7))-alquenilo (C2-6), (cicloalquil (C3-7))-alquinilo (C2-6), heterociclil-alquilo (C1-4), heterociclil-alquenilo (C2-4), heterociclil-alquinilo (C2-4), 1-adamantilo, 2-adamantilo, 9-fluorenilmetilo, diciclopropilmetilo, dimetilciclopropilmetilo o benzhidrilo;
    R5 es -OR6, -NR7R8 o está ausente,
    en donde cada R6, R7 y R8 es, independientemente, H, alquilo (C1-12), alquenilo (C2-12), alquinilo (C2-12), fenilo, naftilo,
    15 fenil-alquilo (C1-6), fenil-alquenilo (C2-6), fenil-alquinilo (C2-6), naftil-alquilo (C1-6), naftil-alquenilo (C2-6), naftil-alquinilo (C2-6), 1-adamantilo, 2-adamantilo, 9-fluorenilmetilo, diciclopropilmetilo, dimetilciclopropilmetilo o benzhidrilo;
    R9 y R10 es cada uno, independientemente, H, alquilo (C1-6), alquenilo (C3-4), alquinilo (C3-4), 1-adamantilo o 2adamantilo;
    R11 es, independientemente para cada suceso, un aminoácido D o L de la fórmula:
    en donde m y n es cada uno, independientemente, 1, 2 o 3, y p es 0, 1 o 2; 25 R12 es, independientemente para cada suceso, un resto opcionalmente sustituido de la fórmula:
    R13 es un resto de la fórmula
    en donde q, r, s y t es cada uno, independientemente, 0, 1, 2, 3, 4 o 5; R19
    está ausente, H, NH2, OH, hidroxialquilo (C1-6), N(R27R28), SO3H, o un resto opcionalmente sustituido
    seleccionado del grupo que consiste en heterociclilo, fenilo y naftilo, en donde el resto opcionalmente sustituido definido por R19 está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados, independientemente para cada suceso, a partir del grupo que consiste en halógeno, NO2, OH, alquilo (C1-6), alquenilo (C2-6), alquinilo (C2-6), alcoxi (C1-6), NH2, mono o di-alquil (C1-6)amino, Bzl y O-Bzl;
    R20 es O o está ausente; R21 es alquilo (C1-6) o está ausente; R22 es N, O, C o CH; R23 es alquilo (C1-6) o está ausente,
    R24 es N , CH o C; R25 es NH, O o está ausente; R26 es SO2, CO o CH;
    R27 y R28 es cada uno, independientemente, H o alquilo (C1-6);
    E es, independientemente para cada suceso, un resto opcionalmente sustituido seleccionado del grupo que consiste en alquilo (C1-12), alquenilo (C2-12), alquinilo (C2-12), fenilo, naftilo, fenil-alquilo (C1-6), fenil-alquenilo (C2-6), fenilalquinilo (C2-6), naftil-alquilo (C1-6), naftil-alquenilo (C2-6), naftil-alquinilo (C2-6), (cicloalquil (C3-7))-alquilo (C1-6), (cicloalquil (C3-7))-alquenilo (C2-6), (cicloalquil (C3-7))-alquinilo (C2-6), heterociclil-alquilo (C1-4), heterociclil-alquenilo (C2-4), heterociclil-alquinilo (C2-4), 1-adamantilo, 2-adamantilo, diciclopropilmetilo, dimetilciclopropilmetilo, 9fluorenilmetilo y benzhidrilo;
    en donde el resto opcionalmente sustituido definido por E está sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en halógeno, OH, Bzl, O-Bzl, NO2, CN, COOH y SH;
    X0 es halógeno, NO2, OH, alquilo (C1-6), alcoxi (C1-6), mono- o di-alquil (C1-6)amino, Bzl, O-Bzl, NR9R10 o CN; X1 es H, alquilo (C1-6), alquenilo (C2-6), alquinilo (C2-6), indolilo, imidazolilo, 1-naftilo, 3-piridilo, bencilo opcionalmente sustituido en el anillo, o un resto que corresponde al grupo de la cadena lateral de Arg, Leu, Gln, Lys, Tyr, His, Thr, Trp, Phe, Val, Ala, Lys o His;
    en donde dicho bencilo opcionalmente sustituido en el anillo está opcionalmente sustituido con uno o más 5 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, OH, alcoxi (C1-6), mono- o di-alquil (C1-6)amino, alquilo (C1-4), alquenilo (C2-4), alquinilo (C2-4) y NR9R10;
    X2 y X3 es cada uno, independientemente, H, halógeno, OH, =O, =S, alquilo (C1-12), alquenilo (C2-12), alquinilo (C2-12), fenilo, naftilo, fenil-alquilo (C1-6), fenil-alquenilo (C2-6), fenil-alquinilo (C2-6), naftil-alquilo (C1-6), naftil-alquenilo (C2-6), naftil-alquinilo (C2-6), (cicloalquil (C3-7))-alquilo (C1-6), (cicloalquil (C3-7))-alquenilo (C2-6), (cicloalquil (C3-7))-alquinilo
    10 (C2-6), heterociclil-alquilo (C1-4), heterociclil-alquenilo (C2-4), heterociclil-alquinilo (C2-4), 1-adamantilo, 2-adamantilo, diciclopropilmetilo o dimetilciclopropilmetilo; X4 es H, OH o NH2; y X5 es halógeno, NO2, CH3, OH, Bzl o O-Bzl; con tal que:
    15 al menos seis residuos de aminoácido estén presentes; cuando AA3 es un isómero D o L de un aminoácido seleccionado del grupo que consiste en Cys, hCys, Pen, Tpa o Tmpa, y AA6 es un isómero D o L de un aminoácido seleccionado del grupo que consiste en Cys, hCys, Pen, Tpa o Tmpa, entonces AA3 y AA6 están conectados por un enlace disulfuro;
    cuando AA1 o AA3 es un isómero D o L de un aminoácido seleccionado del grupo que consiste en Mac o Macab,
    20 entonces AA8 es un isómero D o L de un aminoácido seleccionado del grupo que consiste en Maa y Maaab, and cuando AA8 es un isómero D o L de un aminoácido seleccionado del grupo que consiste en Maa y Maaab, entonces AA1 o AA3 es un isómero D o L de Mac o de Macab, y AA1 o AA3 está conectado por un enlace disulfuro con AA8;
    AA2 puede ser un D- o L-Hca solo cuando AA1 está ausente; cuando uno de R1 o R2 es E(O)2S-, E(O)C-, EOOC- o R13, el otro es H;
    25 cuando R5 está ausente, entonces uno de R1 o R2 está también ausente, y el aminoácido N-terminal y el aminoácido C-terminal forman juntos un enlace amida; cuando uno de X2 o X3 es C=O o C=S, el otro está ausente; y dicho compuesto de fórmula (I) no es de la fórmula: D-Phe-Tyr-ciclo(D-Cys-D-Trp-Lys-Cys)-Abu-Thr-NH2;
    30 Ac-Phe-Tyr-ciclo(D-Cys-D-Trp-Lys-Cys)-Abu-Thr-NH2; L-4-NO2-Phe-Tyr-ciclo(D-Cys-D-Trp-Lys-Cys)-Abu-Thr-NH2; Ac-L-4-NO2-Phe-Tyr-ciclo(D-Cys-D-Trp-Lys-Cys)-Abu-Thr-NH2; Hca-Tyr-ciclo(D-Cys-D-Trp-Lys-Cys)-Abu-Thr-NH2; D-Dip-Tyr-ciclo(Cys-D-Trp-Lys-D-Cys)-Val-Nal-NH2;
    35 D-4-NO2-Phe-Phe(4-O-Bzl)-ciclo(D-Cys-D-Trp-Lys-Cys)Cha-Nal-NH2; o D-4-NO2-Phe-ciclo(D-Cys-Phe(4-O-Bzl)-D-Trp-Lys-Cys)-Val-Tyr-NH2.
  2. 2. Un compuesto según la reivindicación 1, en donde dicho compuesto es de fórmula (II):
    o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, 40 en donde
    AA1 está ausente o es el isómero D o L de un aminoácido seleccionado del grupo que consiste en R11, Aac, Aic, Arg, Asn, Asp, Dip, Gln, Glu, Hyp, Lys, Mac, Macab, Orn, Pip, Pro, Ser, Ser(Bzl), Thr, Thr(Bzl), Pip, hArg, Bip, Bpa, Tic, Cmp, , Inc, Inp, Nip, Ppc, Htic, Thi, Tra, Cmpi, Tpr, , lia, Alla, Aba, Gba, Car, Ipa, laa, Inip, Apa, Mim, Thnc, Sala, Aala, Thza, Thia, Bal, Fala, Pala, Dap, Agly, Pgly, Ina, Dipa, Mnf, Inic, I-Iqc, 3-Iqc, C4c, 5-Iqs, Htqa, 4-Mqc, Thn, a
    5 Chpa, Cit, Nua, Pyp y un a-aminoácido aromático opcionalmente sustituido,
    en donde dicho a-aminoácido aromático opcionalmente sustituido está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, NO2, OH, CN, alquilo (C1-6), alquenilo (C2-6), alquinilo (C2-6) y NR9R10;
    AA2 está ausente o es el isómero D o L de un aminoácido seleccionado del grupo que consiste en R11, Aic, Arg, Hca,
    10 His, Hyp, Pal, F5-Phe, Phe, Pro, Trp, X0-Phe, Pip, hArg, Bip, Bpa, Tic, Cmp, , Inc, Inp, Nip, Ppc, Htic, Thi, Tra, Cmpi, Tpr, , lia, Alla, Aba, Gba, Car, Ipa, laa, Inip, Apa, Mim, Thnc, Sala, Aala, Thza, Thia, Bal, Fala, Pala, Dap, Agly, Pgly, Ina, Dipa, Mnf, Inic, I-Iqc, 3-Iqc, C4c, 5-Iqs, Htqa, 4-Mqc, Thn, a-Chpa, Cit, Nua y Pyp; AA3 es el isómero D o L de un aminoácido seleccionado del grupo que consiste en Cys, hCys, Pen, Tpa y Tmpa;
    AA4 es un isómero D o L de un aminoácido seleccionado del grupo que consiste en Trp, N-Met-Trp, �-Met-Trp, His,
    15 hHis, hArg, Bip, Tic, , Htic, Dip, Sala, Aala, Thza, Thia, Bal, Fala, Pala, y un a-aminoácido aromático opcionalmente sustituido,
    en donde dicho a-aminoácido aromático opcionalmente sustituido está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en halógeno, NO2, OH, CN, alquilo (C1-4), alquenilo (C2-4), alquinilo (C2-4), Bzl, O-Bzl y NR9R10;
    20 AA5 es un isómero D o L de un aminoácido seleccionado del grupo que consiste en 4-Pip-Gly, 4-Pip-Ala, cis-4-Acha, trans-4-Acha, trans-4-Amcha, hLys, Lys, Orn, hArg, Bip, Tic, , Htic, Dip, Sala, Aala, Thza, Thia, Bal, Fala y Pala,
    en donde el grupo amino de la cadena lateral de dicho aminoácido está mono o di-sustituido opcionalmente con R3 y R4;
    AA6 es un isómero D o L de un aminoácido seleccionado del grupo que consiste en Cys, hCys, Pen, Tpa y Tmpa;
    25 AA7 está ausente o es un isómero D o L de un aminoácido seleccionado del grupo que consiste en R11, Aic, A3c, A4c, A5c, A6c, Abu, Aib, ß-Ala, Arg, Bpa, Cha, Deg, Gaba, His, Ile, Leu, Nal, Nle, Pal, Phe, F5-Phe, Pro, Sar, Ser, Ser(Bzl), Thr, Thr(Bzl), Trp, N-Me-Trp, Val, N-Me-Val, hArg, Bip, Tic, , Htic, Dip, Sala, Aala, Thza, Thia, Bal, Fala, Pala y X0-Phe ;
    AA8 está ausente o es el isómero D o L de un aminoácido seleccionado del grupo que consiste en R11, un a
    30 aminoácido aromático opcionalmente sustituido, Maa, Maaab, Ser, Ser(Bzl), Thr, Thr(Bzl), Tyr, Phe(4-O-Bzl), F5-Phe y X5-Phe; R13 es un resto según la fórmula
    en donde R21 es alquilo (C1-4) y s es 1, 2, 3 o 4; y X0 es halógeno, NO2, CH3, OH, Bzl, O-Bzl o CN; 35 con tal que al menos uno de AA7 o AA8 esté presente.
  3. 3. Un compuesto según la reivindicación 1, en donde dicho compuesto es de fórmula (III):
    o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,
    en donde
    40 AA1 está ausente o es el isómero D o L de un aminoácido seleccionado del grupo que consisten en R11, Aac, Aic, Arg, Asn, Asp, Gln, Glu, Hca, His, Hyp, Lys, Mac, Macab, Orn, Pro, Ser, Ser(Bzl), Thr, Thr(Bzl), Pip, hArg, Bip, Bpa, Tic, Cmp, , Inc, Inp, Nip, Ppc, Htic, Thi, Tra, Cmpi, Tpr, , lia, Alla, Aba, Gba, Car, Ipa, laa, Inip, Apa, Mim, Thnc, Sala, Aala, Thza, Thia, Bal, Fala, Pala, Dap, Agly, Pgly, Ina, Dipa, Mnf, Inic, I-Iqc, 3-Iqc, C4c, 5-Iqs, Htqa, 4-Mqc, Thn, a-Chpa, Cit, Nua, Pyp y un a-aminoácido aromático opcionalmente sustituido,
    en donde dicho a-aminoácido aromático opcionalmente sustituido está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, NO2, OH, CN, alquilo (C1-6), alquenilo (C2-6), 5 alquinilo (C2-6) y NR9R10;
    AA3 es un isómero D o L de un aminoácido seleccionado del grupo que consiste en Cys, hCys, Pen, Tpa y Tmpa;
    AA3b es el isómero D o L de un aminoácido seleccionado del grupo que consiste en R11, Arg, Bpa, F5-Phe, His, Nal, Pal, 4-Pal, Phe, Trp, hArg, Bip, Tic, , Htic, Dip, Sala, Aala, Thza, Thia, Bal, Fala, Pala y X5-Phe;
    AA4 es un isómero D o L de un aminoácido seleccionado del grupo que consiste en Trp, N-Met-Trp, �-Met-Trp, His,
    10 hHis, hArg, Bip, Tic, , Htic, Dip, Sala, Aala, Thza, Thia, Bal, Fala, Pala, y un a-aminoácido aromático opcionalmente sustituido;
    en donde dicho a-aminoácido aromático opcionalmente sustituido está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en halógeno, NO2, OH, CN, alquilo (C1-4), alquenilo (C2-4), alquinilo (C2-4), Bzl, O-Bzl y NR9R10;
    15 AA5 es un isómero D o L de un aminoácido seleccionado del grupo que consiste en 4-Pip-Gly, 4-Pip-Ala, cis-4-Acha, trans-4-Acha, trans-4-Amcha, hLys, Lys y Orn, y hArg, Bip, Tic, , Htic, Dip, Sala, Aala, Thza, Thia, Bal, Fala, Pala,
    en donde el grupo amino de cadena lateral de dicho aminoácido está mono o di-sustituido opcionalmente con R3 y R4;
    AA6 es un isómero D o L de un aminoácido seleccionado del grupo que consiste en Cys, hCys, Pen, Tpa y Tmpa;
    20 AA7 está ausente o es un isómero D o L de un aminoácido seleccionado del grupo que consiste en R11, Aic, A3c, A4c, A5c, A6c, Abu, Aib, ß-Ala, Arg, Bpa, Cha, Deg, Gaba, His, Ile, Leu, Nal, Nle, Pal, Phe, F5-Phe, Pro, Sar, Ser, Ser(Bzl), Thr, Thr(Bzl), Trp, N-Me-Trp, Val, N-Me-Val, hArg, Bip, Tic, , Htic, Dip, Sala, Aala, Thza, Thia, Bal, Fala, Pala y X0-Phe;
    X0 es halógeno, NO2, CH3, OH, CN, Bzl o O-Bzl;
    25 R1 y R2 es cada uno, independientemente, H, E-, E(O)2S-, E(O)C-, EOOC-, R13 o está ausente;
    R5 es -OR6 o -NR7R8;
    R13 es un resto de la fórmula
    en donde R21 es alquilo (C1-4) y s es 1, 2, 3 o 4;
    30 con tal que: al menos uno de AA1 o AA2 esté presente; cuando AA1 es un isómero D o L de Pro, Hyp, Arg, Pip, hArg, Bip, Bpa, Tic, Cmp, , Inc, Inp, Nip, Ppc, Htic, Thi, Tra,
    Cmpi, Tpr, , lia, Alla, Aba, Gba, Car, Ipa, laa, Inip, Apa, Mim, Thnc, Sala, Aala, Thza, Thia, Bal, Fala, Pala, Dap, Agly, Pgly, Ina, Dipa, Mnf, Inic, I-Iqc, 3-Iqc, C4c, 5-Iqs, Htqa, 4-Mqc, Thn, a-Chpa, Cit, Nua, Pyp o His, AA2 no puede ser
    35 un isómero D o L de Pro, Hyp, Arg, Pip, hArg, Bip, Bpa, Tic, Cmp, , Inc, Inp, Nip, Ppc, Htic, Thi, Tra, Cmpi, Tpr, , lia, Alla, Aba, Gba, Car, Ipa, laa, Inip, Apa, Mim, Thnc, Sala, Aala, Thza, Thia, Bal, Fala, Pala, Dap, Agly, Pgly, Ina, Dipa, Mnf, Inic, I-Iqc, 3-Iqc, C4c, 5-Iqs, Htqa, 4-Mqc, Thn, a-Chpa, Cit, Nua, Pyp o His;
    cuando AA7 es un isómero D o L de Thr o de Ser, AA8 no puede ser un isómero D o L de Thr o de Ser; al menos uno de AA1, AA2, AA3b, AA7, AA7b o AA8 es el isómero D o L de R11; y 40 cuando uno de X2 o X3 es =O o =S, el otro está ausente;
    o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
  4. 4. Un compuesto según la reivindicación 1, en donde dicho compuesto es de fórmula (IV): en donde
    AA1 está ausente, o es el isómero D o L de un aminoácido seleccionado del grupo que consiste en R11, Aic, Hyp, Pro, Ser, Ser(Bzl), Thr, Thr(Bzl), Tic, Htic, Fala y un a-aminoácido aromático opcionalmente sustituido;
    5 en donde dicho a-aminoácido aromático opcionalmente sustituido está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en halógeno, NO2, OH, CN, alquilo (C1-6), alquenilo (C2-6), alquinilo (C2-6), alcoxi (C1-6), Bzl, O-Bzl y NR9R10;
    AA2 está ausente o es el isómero D o L de un aminoácido seleccionado del grupo que consiste en R11, Arg, F5-Phe, His, Pal, Phe, Trp, hArg, Pala, Bal, Fala, , Sala y X0-Phe;
    10 AA3 es el isómero D o L de un a-aminoácido aromático opcionalmente sustituido, en donde dicho a-aminoácido aromático opcionalmente sustituido está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, NO2, OH, CN, alquilo (C1-4), alquenilo (C2-4), alquinilo (C2-4), Bzl, O-Bzl y NR9R10;
    AA4 es un isómero D o L de un aminoácido opcionalmente sustituido seleccionado del grupo que consiste en Trp, N-Met-Trp, �-Me-Trp, Lys, Orn, hLys, cis-4-Acha, trans-4-Acha, trans-4-Amcha, 4-Pip-Gly, 4-Pip-Ala, hArg, Bip, Tic,
    15 Htic, Dip, Sala, Aala, Thza, Thia, Bal, Fala y Pala;
    en donde el grupo amino de la cadena lateral de dicho aminoácido opcionalmente sustituido está sustituido opcionalmente con R3 y R4;
    AA5 está ausente o es un isómero D o L de R11, A3c, A4c, A5c, A6c, Abu, Aib, Aic, ß-Ala, Bpa, Cha, Deg, F5-Phe, Gaba, Ile, Leu, Nal, Nle, Pal, Phe, Pro, Sar, Ser, Ser(Bzl), Thr, Thr(Bzl), Trp, N-Me-Trp, Val, N-Me-Val, hArg, Bip, Tic,
    20 , Htic, Dip, Sala, Aala, Thza, Thia, Bal, Fala, Pala o X0-Phe;
    AA6 está ausente o es un isómero D o L de R11, un a-aminoácido aromático, F5-Phe, Phe, Thr, Thr(Bzl), Ser, Ser(Bzl) o X0-Phe;
    AA7 está ausente o es el isómero D o L de R11 o el isómero D o L de un a-aminoácido aromático;
    AA8 es un isómero D o L de R11;
    25 R1 es H, E-, E(O)2S-, E(O)C-, EOOC- o R13; R13 es un resto de la fórmula
    en donde R21 es alquilo (C1-4) y s es 1, 2, 3 o 4; X0 en la definición de AA2 y AA5 es halógeno, NO2, OH, alquilo (C1-6), alcoxi (C1-6), mono- o di-alquil (C1-6)amino, Bzl
    o O-Bzl; 30 X0 en la definición de AA6 es halógeno, NO2, OH, alquilo (C1-6), alcoxi (C1-6), mono- o di-alquil (C1-6)amino, Bzl, O-Bzl
    o NR9R10;
    con tal que: al menos uno de AA1 o AA2 esté presente; cuando AA1 está ausente, AA2 y AA8 juntos forman un enlace; y
    35 al menos dos de AA5, AA6 y AA7 están presentes;
    o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
  5. 5. Un compuesto según la reivindicación 2, en donde
    AA1 está ausente, es Ac-D-Phe, o el isómero D o L de R11, Pip, Pro o Ser, o de un a-aminoácido aromático seleccionado del grupo que consiste en Cpa, Dip, Nal, Pal y Phe;
    AA2 está ausente, es Aic, Pal, Phe, F5-Phe, 4-NO2-Phe, Trp, Tyr, Phe(4-O-Bzl)
    AA3 es el isómero D o L de un aminoácido seleccionado del grupo que consiste en Pen, Cys, hCys y Tmpa; AA4 es el isómero D o L de Trp, His, N-Me-Trp, �-Me-Trp, hTrp o hHis; AA5 es Lys, hLys, N-Me-Lys, Orn, cis-4-Acha
    o 4-Pip-Ala; AA6 es el isómero D o L de un aminoácido seleccionado del grupo que consiste en Cys, hCys, Pen y Tmpa; AA7 es A3c, A4c, A5c, A6c, Abu, Aic, �-Ala, Gaba, Nle, F5-Phe, Phe, Pro, Sar, Ser, Thr, Thr(Bzl), Tyr, Val o está
    ausente; y AA8 es R11, Nal, Thr, Thr(Bzl), Tyr, Phe(4-O-Bzl) o está ausente;
    o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
  6. 6. Un compuesto según la reivindicación 5, en donde
    AA' está ausente o es el isómero D o L de R11, Pip o Pro, o de un a-aminoácido aromático seleccionado del grupo que consiste en Cpa, Dip, Nal, Pal, Phe y Ac-Phe; AA2 es Tyr, Pal, Phe, 4-NO2-Phe, Trp o está ausente; AA3 es un isómero D o L de Cys o Pen; AA4 es D-Trp; AA5 es Lys, Orn o cis-4-Acha; AA6 es un isómero D o L de Cys o Pen; AA7 es A3c, A4c, A5c, A6c, Abu, Aic, �-Ala, Gaba, Nle, Phe, Pro, Sar, Thr, Thr(Bzl), Tyr, Val o está ausente; y AA8 es R11, Thr, Tyr, Nal o está ausente;
    o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
  7. 7. Un compuesto según la reivindicación 3, en donde
    AA1 es R11, Aic, Hca, Pro, Ser, Ser(Bzl), Trp, Tyr o un isómero D o L de un a-aminoácido aromático seleccionado del grupo que consiste en Cpa, Nal, Ac-Nal, Phe, Ac-Phe, 4-NO2-Phe y Ac-4-NO2-Phe; AA2 es Pal, Phe, F5-Phe, Tyr o está ausente; AA3 es un isómero D o L de Cys, hCys, Pen o Tmpa; AA3b es Pal, 4-Pal, His, Trp, Tyr, Phe(4-O-Bzl), Phe o R11; AA4 es un isómero D o L de Trp o His; AA5 es Lys, N-Me-Lys, Orn, hLys, cis-4-Acha o 4-Pip-Ala; AA6 es un isómero D o L de Cys, hCys, Pen o Tmpa; AA7 es R11, A4c, A5c, Abu, ß-Ala, Gaba, Phe, F5-Phe, Ser(Bzl), Thr, Thr(Bzl), Phe(4-O-Bzl) o está ausente; AA7b es R11, Nal, F5-Phe, X0-Phe o está ausente, en donde X0 es halógeno, NO2, CH3, OH, Bzl o O-Bzl; y AA8 es R11, Nal, Tyr, Phe(4-O-Bzl) o está ausente; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
  8. 8. Un compuesto según la reivindicación 7, en donde
    AA1 es R11, Aic, Hca, Pro, Ser(Bzl) o un isómero D o L de un a-aminoácido aromático seleccionado del grupo que consiste en Cpa, Nal, Ac-Nal, Phe, Ac-Phe, 4-NO2-Phe y Ac-4-NO2-Phe; AA2 es Pal, Tyr o está ausente; AA3 es un isómero D o L de Cys o Pen; AA3b es R11, Pal, 4-Pal, Trp, Tyr, Phe(4-O-Bzl) o Phe, en donde R11 es (T)aeg; AA4 es D-Trp; AA5 es Lys, N-Me-Lys, Orn o cis-4-Acha; AA6 es un isómero D o L de Cys o Pen; AA7 es R11, A5c, Abu, Ser(Bzl), Thr, Thr(Bzl), Phe(4-O-Bzl), Gaba o está ausente; AA7b es Nal, X0-Phe o está
    ausente; y AA8 es Tyr o está ausente;
    o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
  9. 9. Un compuesto según la reivindicación 4, en donde AA1 es Aic, Hyp, Cpa, D-Cpa, Nal, Pal, Phe, Pro, R11, Tyr o está ausente; AA2 es Phe, Trp, F5-Phe, His, Tyr, Phe(4-O-Bzl) o R11; AA3 es un isómero D de Trp, His o Pal; AA4 es Lys, N-Me-Lys, Orn, hLys, cis-4-Acha o 4-Pip-Ala; AA5 es Pal, Phe(4-O-Bzl), Thr(Bzl), Thr, Sar, Gaba, ß-Ala, A4c, A5c, A6c, Abu, Aic o está ausente; AA6 es Thr, Tyr, Ser, F5-Phe, Cpa, Nal o D- o L-Phe; AA7 es Nal, Pal o está ausente; y
    AA8 es R11;
    o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
  10. 10. Un compuesto según la reivindicación 9, en donde AA1 es Cpa, Nal, Pal, Phe, Tyr o está ausente; AA2 es Phe, Tyr, Trp o R11; AA3 es D-Trp; AA4 es Lys, N-Me-Lys o cis-4-Acha; AA5 es Pal, Phe(4-O-Bzl), Aic, Gaba, A5c o está ausente; AA6 es Thr, Nal o D- o L-Phe; AA7 está ausente; y
    AA8 es R11;
    o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
  11. 11.
    Un compuesto según la reivindicación 2, en donde R1 y R5 están ausentes y el aminoácido N-terminal y el aminoácido C-terminal forman juntos un enlace amida; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
  12. 12.
    Un compuesto según la reivindicación 3, en donde R1 y R5 están ausentes y el aminoácido N-terminal y el aminoácido C-terminal forman juntos un enlace amida; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
  13. 13.
    Un compuesto según la reivindicación 6, en donde dicho compuesto es de la fórmula:
    Ac-D-Phe-Tyr-ciclo(D-Cys-D-Trp-Lys-Cys)-Abu-Thr-NH2; Nal-Tyr-ciclo(Cys-D-Trp-Lys-D-Cys)-Val-Nal-NH2; Nal-Tyr-ciclo(Cys-D-Trp-Lys-D-Cys)-Abu-Nal-NH2; D-Dip-Tyr-ciclo(Cys-D-Trp-Lys-D-Cys)-Abu-Nal-NH2; Dip-Tyr-ciclo(D-Cys-D-Trp-Lys-D-Cys)-Abu-Nal-NH2; Nal-Tyr-ciclo(D-Cys-D-Trp-Lys-D-Cys)-Abu-Nal-NH2; Dip-Tyr-ciclo(D-Cys-D-Trp-Lys-D-Cys)-Val-Nal-NH2; Nal-Tyr-ciclo(D-Cys-D-Trp-Lys-D-Cys)-Val-Nal-NH2; ciclo(D-Phe-Tyr-ciclo(D-Cys-D-Trp-Lys-Cys)-Abu-Thr); Cpa-Pal-ciclo(D-Cys-D-Trp-Lys-D-Cys)-A3c-Nal-NH2; Cpa-Pal-ciclo(D-Cys-D-Trp-Lys-D-Cys)-A5c-Nal-NH2; Cpa-Pal-ciclo (D-Cys-D-Trp-Lys-D-Cys)-A6c-Nal-NH2; (G(z))aeg-ciclo(D-Cys-D-Trp-Lys-D-Cys)-A5c-Nal-NH2; Pal-ciclo(D-Cys-D-Trp-Lys-D-Cys)-A5c-Nal-NH2; Cpa-Pal-ciclo(D-Cys-D-Trp-Lys-D-Cys)-�-Ala-Nal-NH2; Cpa-Pal-ciclo(D-Cys-D-Trp-Lys-D-Cys)-Sar-Nal-NH2; Cpa-Pal-ciclo(D-Cys-D-Trp-Lys-D-Cys)-Gaba-Nal-NH2; Cpa-Pal-ciclo(D-Cys-D-Trp-Lys-D-Cys)-Pro-Nal-NH2; Pro-Phe-c(D-Cys-D-Trp-Lys-D-Cys)-Nle-Phe-NH2; Pro-Phe-c(D-Cys-D-Trp-Lys-D-Cys)-Thr-Nle-NH2; Pro-Phe-c(D-Cys-D-Trp-Lys-D-Cys)-Thr-Phe-NH2; Cpa-Phe-c(D-Cys-D-Trp-Lys-D-Cys)-Gaba-NH2. Cpa-Phe-c(D-Cys-D-Trp-Lys-D-Cys)-Gaba-Tyr-NH2; Pip-Phe-c(D-Cys-D-Trp-Lys-D-Cys)-NH2; Pip-Phe-c(Cys-D-Trp-Lys-Cys)-Gaba-NH2; o Pro-Phe-c(D-Cys-D-Trp-Lys-D-Cys)-Thr-NH2;
    o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
  14. 14. Un compuesto según la reivindicación 6, en donde dicho compuesto es según la fórmula: Phe-ciclo(Cys-D-Trp-Lys-Cys)-Thr-NH2; Phe-Tyr-ciclo(D-Cys-D-Trp-Lys-Cys)-Abu-Thr-NH2; Ac-D-Phe-Tyr-ciclo(D-Cys-D-Trp-Lys-Cys)-Abu-Thr-NH2; Nal-Tyr-ciclo(Cys-D-Trp-Lys-D-Cys)-Val-Nal-NH2; Nal-Tyr-ciclo(Cys-D-Trp-Lys-D-Cys)-Abu-Nal-NH2; Dip-Tyr-ciclo(D-Cys-D-Trp-Lys-D-Cys)-Abu-Nal-NH2; Nal-Tyr-ciclo(D-Cys-D-Trp-Lys-D-Cys)-Abu-Nal-NH2 Dip-Tyr-ciclo(D-Cys-D-Trp-Lys-D-Cys)-Val-Nal-NH2; Nal-Tyr-ciclo(D-Cys-D-Trp-Lys-D-Cys)-Val-Nal-NH2; Cpa-Pal-ciclo(D-Cys-D-Trp-Lys-D-Cys)-A3c-Nal-NH2;
    Cpa-Pal-ciclo(D-Cys-D-Trp-Lys-D-Cys)-A5c-Nal-NH2; Cpa-Pal-ciclo (D-Cys-D-Trp-Lys-D-Cys)-A6c-Nal-NH2; (G(z))aeg-ciclo(D-Cys-D-Trp-Lys-D-Cys)-A5c-Nal-NH2; D-Cpa-ciclo(Cys-D-Trp-Lys-D-Cys)-A5c-Nal-NH2; Pal-ciclo(D-Cys-D-Trp-Lys-D-Cys)-A5c-Nal-NH2; Cpa-ciclo(D-Cys-D-Trp-Lys-D-Cys)-A5c-Nal-NH2; Cpa-Pal-ciclo(D-Cys-D-Trp-Lys-D-Cys)-�-Ala-Nal-NH2; Cpa-Pal-ciclo(D-Cys-D-Trp-Lys-D-Cys)-Sar-Nal-NH2; Cpa-Pal-ciclo(D-Cys-D-Trp-Lys-D-Cys)-Alc-Nal-NH2; Cpa-Pal-ciclo(D-Cys-D-Trp-Lys-D-Cys)-Gaba-Nal-NH2; Cpa-Pal-ciclo(D-Cys-D-Trp-Lys-D-Cys)-Pro-Nal-NH2; (T)aeg-ciclo(D-Cys-D-Trp-Lys-D-Cys)-(A)aeg-NH2; Cpa-Pal-ciclo(D-Cys-D-Trp-Lys-D-Cys)-A4c-Nal-NH2; Cpa-Pal-ciclo(D-Cys-D-Trp-Lys-D-Cys)-Nal-NH2; Pal-ciclo(D-Cys-D-Trp-Lys-D-Cys)-Nal-NH2; Pro-Phe-ciclo(Cys-D-Trp-Lys-D-Cys)-Val-NH2; Pro-Phe-ciclo(D-Cys-D-Trp-Lys-Cys)-Val-NH2; Pip-4-NO2-Phe-ciclo(D-Cys-D-Trp-Lys-D-Cys)-Nle-NH2; (G)aeg-Pal-ciclo(D-Cys-D-Trp-Lys-D-Cys)-Thr(Bzl)-(C)aeg-NH2; o (C)aeg-Pal-ciclo(D-Cys-D-Trp-Lys-D-Cys)-Thr(Bzl)-(G)aeg-NH2;
    o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
  15. 15. Un compuesto según la reivindicación 8, en donde dicho compuesto es según la fórmula Nal-ciclo(D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Cys)-Nal-NH2; D-Nal-ciclo(D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Cys)-Nal-NH2; D-Phe-ciclo(Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Cys)-Thr-NH2; D-4-NO2-Phe-ciclo(D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Cys)-Nal-NH2; Ac-D-4-NO2-Phe-ciclo(D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Cys)-Nal-NH2; D-4-NO2-Phe-Pal-ciclo(D-Cys-Phe(4-O-Bzl)-D-Trp-Lys-Cys)-Tyr-NH2; Cpa-ciclo(D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Cys)-Thr(Bzl)-Tyr-NH2; D-4-NO2-Phe-ciclo(D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Cys)-Thr-Tyr-NH2; D-4-NO2-Phe-ciclo(D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Cys)-Thr(Bzl)-NH2; D-4-NO2-Phe-ciclo(D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-D-Cys)-Thr(Bzl)-Tyr-NH2; D-4-NO2-Phe-ciclo(D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Cys)-Thr(Bzl)-Tyr-NH2; 4-NO2-Phe-ciclo(D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Cys)-Thr(Bzl)-Tyr-NH2; D-Nal-ciclo(D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Cys)-Thr(Bzl)-Tyr-NH2, Pro-ciclo(D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Cys)-Thr(Bzl)-Tyr-NH2; Cpa-ciclo(D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Cys)-Thr(Bzl)-Nal-NH2; Ser(Bzl)-ciclo(D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Cys)-Thr-Tyr-NH2; (T)aeg-ciclo(D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-D-Cys)-Thr(Bzl)-Tyr-NH2; (A)aeg-ciclo(D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Cys)-Thr(Bzl)-Tyr-NH2; (G)aeg-ciclo(D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Cys)-Thr(Bzl)-Tyr-NH2; (T)aeg-ciclo(D-Cys-4-Pal-D-Trp-Lys-Cys)-Thr(Bzl)-Tyr-NH2; (T)aeg-ciclo(D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Cys)-Thr(Bzl)-Tyr-NH2; (T)aeg-ciclo(D-Cys-Phe-D-Trp-Lys-Cys)-Thr(Bzl)-Tyr-NH2; (T)aeg-ciclo(D-Cys-(T)aeg-D-Trp-Lys-Cys)-Thr(Bzl)-Tyr-NH2; (T)aeg-ciclo(D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Cys)-Ser(Bzl)-Tyr-NH2; (T)aeg-ciclo(D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Cys)-Phe(4-O-Bzl)-Tyr-NH2; (T)aeg-ciclo(D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Cys)-A5c-Tyr-NH2; (T)aeg-ciclo(D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Cys)-Abu-Tyr-NH2; D-Cpa-ciclo(D-Cys-(T)aeg-D-Trp-Lys-Cys)-Thr(Bzl)-Tyr-NH2; (C)aeg-c(D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-D-Cys)-Thr(Bzl)-Tyr-NH2; D-Cpa-c(D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-D-Cys)Thr(Bzl)-Tyr-NH2; (T)aeg-c(Pen-Pal-D-Trp-Lys-D-Cys)Thr(Bzl)-Tyr-NH2; (T)aeg-c(D-Cys-Trp-D-Trp-Lys-D-Cys)Thr(Bzl)-Tyr-NH2; (T)aeg-c(D-Cys-Phe-D-Trp-Lys-D-Cys)Thr(Bzl)-Tyr-NH2; (T)aeg-c(D-Cys-Pa)-D-Trp-Orn-D-Cys)Thr(Bz))-Tyr-NH2. (T)aeg-c(D-Cys-Pa)-D-Trp-hLys-D-Cys)Thr(Bz))-Tyr-NH2; (T)aeg-c(D-Cys-Pa)-D-Trp-!amp-D-Cys)Thr(Bz))-Tyr-NH2; (T)aeg-c(D-Cys-Pal-D-Trp-Cha(4-am)-D-Cys)Thr(Bzl)-Tyr-NH2; (T)aeg-c(D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-D-Cys)-Ser(Bzl)-Tyr-NH2; (T)aeg-c(D-Cys-Pa)-D-Trp-Lys-D-Cys)Thr(Bzl)-D-Tyr-NH2; (T)aeg-c(D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-D-Cys)Thr(Bzl)-Trp-NH2; (T)aeg-c(D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-D-Pen)Thr(Bzl)-Tyr-NH2; (C)aeg-c(D-Cys-Phe-D-Trp-Lys-D-Cys)Thr(Bzt)-Tyr-NH2: Ina-c(D-Cys-Phe-D-Trp-Lys-D-Cys)-Thr(Bzl)-Tyr-NH2; Mnf-c(D-Cys-Phe-D-Trp-Lys-D-Cys)-Thr(Bzl)-Tyr-NH2; Inp-c(D-Cys-Phe-D-Trp-Lys-D-Cys)-Thr(Bzl)-Tyr-NH2; Nua-c(D-Cys-Phe-D-Trp-Lys-D-Cys)-Thr(Bzl)-Tyr-NH2; (T)aeg-Pal-c(D-Cys-D-Trp-Lys-D-Cys)Thr(Bzl)-Tyr-NH2; (T)aeg-Pal-c(D-Cys-D-Trp-Lys-D-Cys)Tyr(Bzl)-Thr-NH2; (C)aeg-Phe-c(D-Cys-D-Trp-Lys-D-Cys)Thr(Bzl)-Tyr-NH2; o (T)aeg-D-Trp-c(D-Cys-Pal-Lys-D-Cys)Thr(Bzl)-Leu-NH2;
    o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
  16. 16. Un compuesto según la reivindicación 8, en donde dicho compuesto es según la fórmula
    Hca-ciclo(D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Cys)-Nal-NH2; Ac-Nal-ciclo(D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Cys)-Nal-NH2; Ac-D-Phe-ciclo(D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Cys)-Nal-NH2; Ac-D-Nal-ciclo(D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Cys)-Nal-NH2; D-Phe-ciclo(D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Cys)-Nal-NH2; Nal-ciclo(D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Cys)-Nal-NH2; D-Nal-ciclo(D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Cys)-Nal-NH2; D-Phe-ciclo(Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Cys)-Thr-NH2; D-4-NO2-Phe-ciclo(D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Cys)-Nal-NH2; Ac-D-4-NO2-Phe-ciclo(D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Cys)-Nal-NH2; D-4-NO2-Phe-Pal-ciclo(D-Cys-Phe(4-O-Bzl)-D-Trp-Lys-Cys)-Tyr-NH2; D-4-NO2-Phe-ciclo(D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Cys)-Thr(Bzl)-Tyr-NH2; Cpa-ciclo(D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Cys)-Thr(Bzl)-Tyr-NH2; D-4-NO2-Phe-ciclo(D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Cys)-Thr(Bzl)-NH2; D-4-NO2-Phe-ciclo(D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-D-Cys)-Thr(Bzl)-Tyr-NH2; D-4-NO2-Phe-ciclo(D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Cys)-Thr(Bzl)-Tyr-NH2; 4-NO2-Phe-ciclo(D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Cys)-Thr(Bzl)-Tyr-NH2; D-Nal-ciclo(D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Cys)-Thr(Bzl)-Tyr-NH2; Pro-ciclo(D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Cys)-Thr(Bzl)-Tyr-NH2; Cpa-ciclo(D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Cys)-Thr(Bzl)-Nal-NH2; Ser(Bzl)-ciclo(D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Cys)-Thr-Tyr-NH2; (T)aeg-ciclo(D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Cys)-Thr(Bzl)-Tyr-NH2; (C)aeg-ciclo(D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Cys)-Thr(Bzl)-Tyr-NH2; Aic-ciclo(D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Cys)-Thr(Bzl)-Tyr-NH2; (C(z))aeg-ciclo(D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Cys)-Thr(Bzl)-Tyr-NH2; (A(z))aeg-ciclo(D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Cys)-Thr(Bzl)-Tyr-NH2; (T)aeg-ciclo(D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-D-Cys)-Thr(Bzl)-Tyr-NH2; (A)aeg-ciclo(D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Cys)-Thr(Bzl)-Tyr-NH2; (G)aeg-ciclo(D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Cys)-Thr(Bzl)-Tyr-NH2; (T)aeg-ciclo(D-Cys-4-Pal-D-Trp-Lys-Cys)-Thr(Bzl)-Tyr-NH2; (T)aeg-ciclo(D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Cys)-Thr(Bzl)-Tyr-NH2; (T)aeg-ciclo(D-Cys-Phe-D-Trp-Lys-Cys)-Thr(Bzl)-Tyr-NH2; (T)aeg-ciclo(D-Cys-(T)aeg-D-Trp-Lys-Cys)-Thr(Bzl)-Tyr-NH2; (T)aeg-ciclo(D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Cys)-Ser(Bzl)-Tyr-NH2; (T)aeg-ciclo(D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Cys)-Phe(4-O-Bzl)-Tyr-NH2; (T)aeg-ciclo(D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Cys)-A5c-Tyr-NH2; (T)aeg-ciclo(D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Cys)-Abu-Tyr-NHz; D-Cpa-ciclo(D-Cys-(T)aeg-D-Trp-Lys-Cys)-Thr(Bzl)-Tyr-NH2; (T)aeg-ciclo(D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-D-Cys)-Thr(Bzl)-p-Me-Phe-NH2; Ac-(T)aeg-ciclo(D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-D-Cys)-Thr(Bzl)-Tyr-NH2; (T)aeg-ciclo(D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-D-Cys)-Nal-NH2; D-Cpa-ciclo(D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-D-Cys)-Nal-NH2; (A)aeg-ciclo(D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-D-Cys)-Thr(Bzl)-Tyr-NH2; (C)aeg-ciclo(D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-D-Cys)-Thr(Bzl)-Tyr-NH2; (C)aeg-c(D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-D-Cys)-Thr(Bzl)-Tyr-NH2: D-Cpa-c(D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-D-Cys)Thr(Bzl)-Tyr-NH2; (T)aeg-c(Pen-Pal-D-Trp-Lys-D-Cys)Thr(Bzl)-Tyr-NH2; (T)aeg-c(D-Cys-Trp-D-Trp-Lys-D-Cys)Thr(Bzl)-Tyr-NH2, (T)aeg-c(D-Cys-Phe-D-Trp-Lys-D-Cys)Thr(Bzl)-Tyr-NH2; (T)aeg-c(D-Cys-Pal-D-Trp-Orn-D-Cys)Thr(Bzl)-Tyr-NH2; (T)aeg-c(D-Cys-Pal-D-Trp-hLys-D-Cys)Thr(Bzl)-Tyr-NH2; (T)aeg-c(D-Cys-Pal-D-Trp-lamp-D-Cys)Thr(Bzl)-Tyr-NH2; (T)aeg-c(D-Cys-Pal-D-Trp-Cha(4-am)-D-Cys)Thr(Bzl)-Tyr-NH2; (T)aeg-c(D-Cys-Pa)-D-Trp-Lys-D-Cys)-Ser(Bzl)-Tyr-NH2: (T)aeg-c(D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-D-Cys)Thr(Bzl)-D-Tyr-NH2; (T)aeg-c(D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-D-Cys)Thr(Bzl)-Trp-NH2; (T)aeg-c(D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-D-Pen)Thr(Bzl)-Tyr-NH2: (C)aeg-c(D-Cys-Phe-D-Trp-Lys-D-Cys)Thr(Bzl)-Tyr-NH2; Ina-c(D-Cys-Phe-D-Trp-Lys-D-Cys)-Thr(Bzl)-Tyr-NH2; Mnf-c(D-Cys-Phe-D-Trp-Lys-D-Cys)-Thr(Bzl)-Tyr-NH2; Inp-c(D-Cys-Phe-D-Trp-Lys-D-Cys)-Thr(Bzl)-Tyr-NH2; Nua-c(D-Cys-Phe-D-Trp-Lys-D-Cys)-Thr(Bzl)-Tyr-NH2; (T)aeg-Pal-c(D-Cys-D-Trp-Lys-D-Cys)Thr(Bzl)-Tyr-NH2; (T)aeg-Pal-c(D-Cys-D-Trp-Lys-D-Cys)Tyr(Bzl)-Thr-NH2; (C)aeg-Phe-c(D-Cys-D-Trp-Lys-D-Cys)Thr(Bzl)-Tyr-NH2; o (T)aeg-D-Trp-c(D-Cys-Pal-Lys-D-Cys)Thr(Bzl)-Leu-NH2;
    o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
  17. 17. Un compuesto según la reivindicación 10, en donde dicho compuesto es según la fórmula ciclo(Trp-D-Trp-Lys-Phe(4-O-Bzl)-Phe-(T)aeg); ciclo(Trp-D-Trp-Lys-Pal-Phe -(T)aeg); o ciclo(Phe-Phe-D-Trp-Lys-Thr-(T)aeg);
    o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
  18. 18.
    El uso de un compuesto según la reivindicación 13 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en la fabricación de un medicamento para obtener un efecto agonista del receptor de neuromedina B en un sujeto que lo necesita.
  19. 19.
    El uso de un compuesto según la reivindicación 14 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en la fabricación de un medicamento para obtener un efecto agonista del receptor de somatostatina en un sujeto que lo necesita.
  20. 20.
    El uso de un compuesto según la reivindicación 15 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en la fabricación de un medicamento para obtener un efecto agonista del receptor de neuromedina B en un sujeto que lo necesita.
  21. 21.
    El uso de un compuesto según la reivindicación 16 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en la fabricación de un medicamento para obtener un efecto agonista del receptor de somatostatina en un sujeto que lo necesita.
  22. 22.
    El uso de un compuesto según la reivindicación 17 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en la fabricación de un medicamento para obtener un efecto agonista del receptor de somatostatina en un sujeto que lo necesita, con tal que dicho compuesto no sea
    Ciclo(Trp-D-Trp-Lys-Phe(4-O-Bzl)-Phe-(T) aeg); o
    Ciclo(Trp-D-Trp-Lys-Pal-Phe-(T) aeg).
  23. 23.
    El uso de un compuesto según la reivindicación 14 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en la fabricación de un medicamento para obtener un efecto agonista de SSTR-1 en un sujeto que lo necesita, con tal que dicho compuesto no sea
    Nal-Tyr-ciclo(Cys-D-Trp-Lys-O-Cys)-Val-Nal-NH2; Nal-Tyr-ciclo(Cys-D-Trp-Lys-D-Cys)-Abu-Nal-NH2; Dip-Tyr-ciclo(D-Cys-D-Tr3-Lys-D-Cys)-Abu-Nal-NH2; Nal-Tyr-ciclo(D-Cys-D-T-Lys-D-Cys)-Abu-Nal-NH2; Dip-Tyr-ciclo(D-Cys-D-T-Lys-D-Cys)-Val-Nal-NH2; Nal-Tyr-ciclo(D-Cys-D-Trp-Lys-D-Cys)-Val-Nal-NH2; Cpa-Pal-ciclo(D-Cys-D-Trp-Lys-D-Cys)-A3c-Nal-NH2; Cpa-Pal-ciclo(D-Cys-D-Trp-Lys-D-Cys)-A5c-Nal-NH2; Cpa-Pal-ciclo(D-Cys-D-Trp Lys-D-Cys)-A6c-Nal-NH2; (G(z))aeg-ciclo(D-Cys-D-Trp-Lys-D-Cys)-A5c-Nal-NH2; D-Cpa-ciclo(Cys-D-Trp-Lys-D-Cys)-A5c-Nal-NH2; Pal-ciclo(D-Cys-D-Trp-Lys-D-Cys)-A5c-Nal-NH2; Cpa-ciclo(D-Cys-D-Trp-Lys-D-Cys)-A5c-Nal-NH2; Cpa-Pal-ciclo(D-Cys-D-Trp-Lys-D-Cys)-�-Ala-Nal-NH2; ciclo(D-Cys-Lys-D-Trp-D-Cyr)-A5c-Nal-NH2; Cpa-Pal-ciclo(D-Cys-D-Trp-Lys-D-Cys)-Sar-Nal-NH2; Cpa-Pal-ciclo(D-Cys-D-Trp-Lys-D-Cys)-Aic-Nal-NH2; Cpa-Pal-ciclo(D-Cys-D-Trp-Lys-D-Cys)-Gaba-Nal-NH2; o Cpa-Pal-ciclo(D-Cys-D-Trp-Lys-D-Cys)-Pro-Nal-NH2.
  24. 24.
    El uso de un compuesto según la reivindicación 16, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en la fabricación de un medicamento para obtener un efecto agonista de SSTR-1 en un sujeto que lo necesita, con tal que dicho compuesto no sea
    Ac-D-Phe-ciclo(D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Gys)-Nal-NH2;
    Ac-D-Nal-ciclo(D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Cys)-Nal-NH2; D-Phe-ciclo(D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Cys)-Nal-NH2; Nal-ciclo(D-Cys-Tyr-D-Tr Lys-Cys)-Nal-NH2; D-Nal-ciclo(D-Cys-Tyr-D-Tyr-Lys-Cys)-Nal-NH2; D-4-NO2-Phe-ciclo(D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Cys)-Thr(Bzl)-Tyr-NH2; Cpa-ciclo(D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Cys)-Thr(Bzl)-Tyr-NH2; D-4-NO2-Phe-ciclo(D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Cys)-Thr(Bzl)-NH2; D-4-NO2-Phe-ciclo(D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-D-Cys)-Thr(Bzl)-Tyr-NH2: D-4-NO2-Phe-ciclo(D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Cys)-Thr(Bzl)-Tyr-NH2; 4-NO2-Phe-ciclo(D-Cys-Pal-Trp-Lys-Cys)-Thr(Bzl)-Tyr-NH2; D-Nal-Ciclo(D-Cys-Pal-D-Tzp-Lys-Cy5)-Thr(Bzl)-Tyr-NH2; Pro-ciclo(D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Cys)-Thr(Bzl)-Tyr-NH2; Cpa-ciclo(D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Cys)-Thr(Bzl)-Nal-NH2; Ser(Bzl)-ciclo(D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Cys)-Thr-Tyr-NH2; (T)aeg-ciclo(D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Cys)-Thr(Bzl) Tyr-NH2; (C)aeg-ciclo(D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Cys)-Thr(Bzl)-Tyr-NH2; Aic-ciclo(D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Cys)-Thr(Bzl)-Tyr-NH2; (T)aeg-ciclo(D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-D-Cys)-Thr(Bzl)-Tyr-NH2; (A)aeg-ciclo(D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Cys)-Thr(Bzl)-Tyr-NH2; (G)aeg-ciclo(D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Cys)-Thr(Bzl)-Tyr-NH2; (T)aeg-ciclo(D-Cys-4-Pal-D-Trp-Lys-Cys)-Thr(Bzl)-Tyr-NH2; (T)aeg-ciclo(O-Cys-tyr-D- rp-Lys-Cys)-Thr(Bzl)-Tyr-NH2; (T)aeg-ciclo(D-Cys-Phe-D-Trp-Lys-Cys)-Thr(Bzl)-Tyr-NH2; (T)aeg-ciclo(D-Cys-(T)aeg-D-Trp-Lys-Cys)-Thr(Bzl)-Tyr-NH2; (T)aeg-ciclo(D-Cys-Pal-D- rp-Lys-Cys)-Ser(Bzl)-Tyr-NH2; (T)aeg-ciclo(D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Cys)-Phe(4-O-Bzl)-Tyr-NH2; (T)aeg-ciclo(D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Cys)-A5c-Tyr-NH2; (T)aeg-ciclo(D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Cys)-Abu-Tyr-NH2; o D-Cpa-ciclo(D-Cys-(T)aeg-D-Trp-Lys-Cys)-Thr(Bzl)-Tyr-NH2;
  25. 25. Una composición farmacéutica que comprende una cantidad efectiva de un compuesto según la reivindicación 1
    o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
  26. 26. El uso de un compuesto según la reivindicación 1 en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad seleccionada de cáncer de pulmón, glioma, anorexia, hipotiroidismo, hiperaldosteronismo, proliferación de H. pylori, acromegalia, restenosis, enfermedad de Crohn, esclerosis sistémica, pseudoquistes o ascitis pancreáticos externos e internos, VIPoma, nesidoblastosis, hiperinsulinismo, gastrinoma, Síndrome de Zollinger-Ellison, diarrea, diarrea relacionada con SIDA, diarrea relacionada con quimioterapia, escleroderma, Síndrome del Intestino Irritable, pancreatitis, obstrucción del intestino delgado, reflujo gastroesofágico, reflujo duodenogástrico, Síndrome de Cushing, gonadotropinoma, hiperparatiroidismo, Enfermedad de Graves, neuropatía diabética, enfermedad de Paget, enfermedad del ovario poliquístico, cáncer de tiroides, hepatoma, leucemia,
    40 meningioma, cachexia por cáncer, hipotensión ortostática, hipotensión postprandial, ataques de pánico, adenomas que secretan GH, Acromegalia, adenomas que secretan TSH, adenomas que secretan prolactina, insulinoma, glucagonoma, diabetes mellitus, hiperlipidemia, insensibilidad a la insulina, Síndrome X, angiopatía, retinopatía proliferativa, fenómeno del alba, Nefropatía, secreción ácida gástrica, úlceras pépticas, fístula enterocutánea, fístula pancreaticocutánea, síndrome de Dumping, síndrome de diarrea acuosa, pancreatitis, tumor que secreta hormona gastrointestinal, angiogénesis, artritis, rechazo de aloinjerto, sangrado de vasos injertados, hipertensión portal, sangrado gastrointestinal, obesidad y sobredosis por opiáceos.
ES00939563T 1999-06-04 2000-06-05 Agonistas del receptor de neuromedina B y somatostatina Expired - Lifetime ES2401096T3 (es)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US13765599P 1999-06-04 1999-06-04
US137655P 1999-06-04
PCT/US2000/015396 WO2000075186A1 (en) 1999-06-04 2000-06-05 Neuromedin b and somatostatin receptor agonists

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2401096T3 true ES2401096T3 (es) 2013-04-16

Family

ID=22478469

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES00939563T Expired - Lifetime ES2401096T3 (es) 1999-06-04 2000-06-05 Agonistas del receptor de neuromedina B y somatostatina

Country Status (15)

Country Link
EP (1) EP1189941B1 (es)
JP (3) JP2003501443A (es)
CN (1) CN1367793A (es)
AR (1) AR020862A1 (es)
AU (1) AU774096B2 (es)
BR (1) BR0011680A (es)
CA (1) CA2376506C (es)
CZ (1) CZ20014297A3 (es)
ES (1) ES2401096T3 (es)
HU (1) HUP0202022A3 (es)
IL (1) IL146884A0 (es)
PL (1) PL352968A1 (es)
RU (3) RU2263680C2 (es)
TW (1) TWI243177B (es)
WO (1) WO2000075186A1 (es)

Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NZ526676A (en) * 2001-01-12 2005-03-24 Sod Conseils Rech Applic Pharmaceutical compositions comprising somatostatin type-1 receptor agonists which inhibit vascular proliferation and method of use thereof
MXPA03012042A (es) * 2001-06-25 2006-05-22 Il Consorzio Ferrara Richerche Composiciones farmaceuticas que inhiben la proliferacion de adenomas pituitarios y metodos de uso de las mismas.
WO2003057214A1 (en) 2001-12-28 2003-07-17 Somatocor Pharmaceuticals, Inc. Imidazolidin-2,4-dione derivatives as non-peptide somatostatin receptor ligands
AU2003240469A1 (en) * 2002-05-02 2003-11-17 Bayer Aktiengesellschaft Diagnostics and therapeutics for diseases associated with neuromedin b receptor (nmb)
EP2389930A1 (en) 2006-03-31 2011-11-30 Erasmus University Medical Center Rotterdam Novel composition for tumor growth control
AU2007238574B2 (en) * 2006-04-13 2011-08-18 Ipsen Pharma S.A.S. Pharmaceutical compositions of hGLP-1, exendin-4 and analogs thereof
BRPI0915142A8 (pt) 2008-06-12 2018-01-02 Syntaxin Ltd Polipeptídeos, ácido nucleico e usos dos mesmos
JP5728380B2 (ja) 2008-06-12 2015-06-03 シンタクシン リミテッドＳｙｎｔａｘｉｎ Ｌｉｍｉｔｅｄ 神経内分泌疾患の抑制
GB0820970D0 (en) 2008-11-17 2008-12-24 Syntaxin Ltd Suppression of cancer
JP2011204659A (ja) 2009-04-27 2011-10-13 Toshiba Lighting & Technology Corp 照明装置
CN108659100A (zh) * 2017-03-28 2018-10-16 上海新生源医药集团有限公司 具有镇痛作用的多肽及其应用

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4505897A (en) * 1983-04-18 1985-03-19 The Administrators Of The Tulane Educational Fund Cyclic pentapeptides displaying somatostatin antagonism and method of treatment of mammals therewith
EP0478101B1 (en) * 1990-09-24 2001-08-29 W.R. Grace & Co.-Conn. Therapeutic use of peptides having thrombospondin-like activity
HU207104B (en) * 1991-01-25 1993-03-01 Biosignal Kutato Fejlesztoe Kf Process for producing new somatostatin analogs inhibiting tumour growth and pharmaceutical compositions comprising such compounds
AU664855B2 (en) * 1991-08-09 1995-12-07 Winfried Kolbeck Lanthionine bridged peptides
US5462926A (en) * 1992-07-27 1995-10-31 Biomeasure, Inc. Neuromedin B receptor antagonists which demonstrate selectivity
CA2144180A1 (en) * 1992-09-08 1994-03-17 George A. Heavner Peptide inhibitors of cellular adhesion
RU2128055C1 (ru) * 1992-12-07 1999-03-27 Такеда Кемикал Индастриз Лтд. Фармацевтическая композиция замедленного высвобождения и способ ее получения
PL334089A1 (en) * 1996-12-04 2000-01-31 Sod Conseils Rech Applic Compounds antagonistic in respect to somatostatin
PT980253E (pt) * 1997-05-13 2004-08-31 Conseils De Rec Appl Scient S Somatostatina e agonistas de somatostatina para tratar a insensibilidade a insulina e a sindrome x
EP1033372A4 (en) * 1997-11-18 2000-10-04 Chugai Pharmaceutical Co Ltd COMPOSITIONS WITH ANTI-TUMOR ACTIVITY

Also Published As

Publication number Publication date
CA2376506C (en) 2014-07-22
AU774096B2 (en) 2004-06-17
JP2009108078A (ja) 2009-05-21
JP2003501443A (ja) 2003-01-14
JP5519622B2 (ja) 2014-06-11
JP2012102103A (ja) 2012-05-31
RU2005115449A (ru) 2006-11-20
PL352968A1 (en) 2003-09-22
EP1189941A1 (en) 2002-03-27
AR020862A1 (es) 2002-05-29
HUP0202022A3 (en) 2003-10-28
CZ20014297A3 (cs) 2002-06-12
TWI243177B (en) 2005-11-11
HUP0202022A2 (en) 2002-10-28
BR0011680A (pt) 2002-04-30
CA2376506A1 (en) 2000-12-14
AU5463300A (en) 2000-12-28
EP1189941B1 (en) 2013-01-09
CN1367793A (zh) 2002-09-04
IL146884A0 (en) 2002-08-14
RU2263680C2 (ru) 2005-11-10
WO2000075186A1 (en) 2000-12-14
JP5165537B2 (ja) 2013-03-21
RU2005115448A (ru) 2006-11-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP5519622B2 (ja) ニューロメジンｂおよびソマトスタチンレセプターアゴニスト
AU2008260326B2 (en) Cyclic peptide CXCR4 antagonists
AU2009257631B2 (en) Melanocortin receptor-specific peptides for treatment of sexual dysfunction
US7408024B2 (en) Somatostatin antagonists
JP3838656B2 (ja) ポリペプチドのボンベシン拮抗物質
JP2010265271A (ja) ソマトスタチンベクター
CZ20041254A3 (cs) Peptidy uvolňující růstový hormon
KR100569623B1 (ko) 개선된 용해도 특성을 가진 신규의 ｌｈｒｈ 길항제
Harris et al. Antinociceptive activity of thiazole-containing cyclized DAMGO and Leu-(Met) enkephalin analogs
US6903074B1 (en) Neuromedin b and somatostatin receptor agonists
AU2007309585B2 (en) Peptide-cytotoxic conjugates
JPH05112600A (ja) 環状ヘキサペプチドオキシトシン拮抗剤
JP2003335797A (ja) ペプチド化合物及びそれを有効成分とする医薬組成物
RS51950B (sr) Ciklični peptidi antagonisti cxcr4