ES2401477T3 - Formulaciones estables de derivado de tiadiazol - Google Patents

Formulaciones estables de derivado de tiadiazol Download PDF

Info

Publication number
ES2401477T3
ES2401477T3 ES08781425T ES08781425T ES2401477T3 ES 2401477 T3 ES2401477 T3 ES 2401477T3 ES 08781425 T ES08781425 T ES 08781425T ES 08781425 T ES08781425 T ES 08781425T ES 2401477 T3 ES2401477 T3 ES 2401477T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
dimethyl
pharmaceutical composition
propionyl
dihydro
methyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
ES08781425T
Other languages
English (en)
Inventor
Hiroko Kusano
Dinesh Shyamdeo Mishra
Yoshikazu Tashiro
Yosuke Watanabe
Hong Zhuang
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Kyowa Kirin Co Ltd
Eli Lilly and Co
Original Assignee
Kyowa Hakko Kirin Co Ltd
Eli Lilly and Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=39735000&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=ES2401477(T3) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Kyowa Hakko Kirin Co Ltd, Eli Lilly and Co filed Critical Kyowa Hakko Kirin Co Ltd
Application granted granted Critical
Publication of ES2401477T3 publication Critical patent/ES2401477T3/es
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/433—Thidiazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/19—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles lyophilised, i.e. freeze-dried, solutions or dispersions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

Una composición farmacéutica que comprende N-{4-(2,2-dimetil-propionil)-(5R)-5-[(2-etilaminoetanosulfonilamino)-metil]-5-fenil-4,5-dihidro-[1.3.4]tiadiazol-2-il}-2,2-dimetil-propionamida, un tampón y/o salseleccionada de tartrato, fosfato, citrato, mesilato, fosfato de sodio y sulfato de sodio y un portador, diluyente oexcipiente farmacéuticamente aceptable en disolución acuosa en la que el pH de dicha composición es menor que5,4 y mayor que 2,0 y no contiene más del 2,0% de N-{4-(2,2-dimetil-propionil)-(5S)-5-[(2-etilaminoetanosulfonilamino)-metil]-5-fenil-4,5-dihidro-[1.3.4]tiadiazol-2-il}-2,2-dimetilpropionamida.

Description

Formulaciones estables de derivado de tiadiazol
La presente invención proporciona parámetros de formulación y condiciones de fabricación para composiciones farmacéuticas estables que comprenden un derivado de tiadiazol. En particular, la presente invención proporciona composiciones farmacéuticas quiralmente estables que comprenden N-{4-(2,2-dimetil-propionil)-(5R)-5-[(2-etilaminoetanosulfonilamino)-metil]-5-fenil-4,5-dihidro-[1.3.4]tiadiazol-2-il}-2,2-dimetil-propionamida. Se proporcionan también condiciones de fabricación estables para este compuesto e intermedios.
Antecedentes de la invención
El compuesto N-{4-(2,2-dimetil-propionil)-5-[(2-etilamino-etanosulfonilamino)-metil]-5-fenil-4,5-dihidro-[1.3.4]tiadiazol2-il}-2,2-dimetil-propionamida se describió primero en la Publicación de Patente Internacional PCT Número WO 03/051854. Una formulación que contiene el compuesto N-{4-(2,2-dimetil-propionil)-5-[(2-etil-aminoetanosulfonilamino)-metil]-5-fenil-4,5-dihidro-[1.3.4]tiadiazol-2-il}-2,2-dimetil-propionamida se describe en la Publicación de Patente Internacional PCT Número WO 2004/092147. Una formulación que contiene el compuesto N{4-(2,2-dimetil-propionil)-(5R)-5-[(2-etil-amino-etanosulfonilamino)-metil]-5-fenil-4,5-dihidro-[1.3.4]tiadiazol-2-il}-2,2dimetil-propionamida se describe en la Publicación de Patente Internacional PCT Número WO 2006/101102. Este compuesto es útil, por ejemplo, para tratamiento terapéutico de un tumor maligno humano.
Se desean formulaciones estables del compuesto N-{4-(2,2-dimetil-propionil)-(5R)-5-[(2-etilaminoetanosulfonilamino)-metil]-5-fenil-4,5-dihidro-[1.3.4]tiadiazol-2-il}-2,2-dimetil-propionamida que minimizan la conversión quiral a la forma enantiómera S menos activa para una fabricación reproducible y eficaz y preparación a escala comercial, almacenaje a largo plazo de una forma liofilizada y estabilidad cuando se reconstituye la forma liofilizada y se suministra a un paciente. Sorprendentemente, se descubrieron parámetros de formulación y condiciones de fabricación que proporcionan composiciones farmacéuticas estables que comprenden N-{4-(2,2dimetil-propionil)-(5R)-5-[(2-etilamino-etanosulfonilamino)-metil]-5-fenil-4,5-dihidro-[1.3.4]tiadiazol-2-il}-2,2-dimetilpropionamida que minimizan la conversión quiral no deseable a la forma enantiómera S menos activa.
Sumario de la invención
La presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende N-{4-(2,2-dimetil-propionil)-(5R)-5[(2-etilamino-etanosulfonilamino)-metil]-5-fenil-4,5-dihidro-[1.3.4]tiadiazol-2-il}-2,2-dimetil-propionamida, un tampón y/o sal seleccionada de tartrato, fosfato, citrato, mesilato, fosfato de sodio y sulfato de sodio y un portador, diluyente
o excipiente farmacéuticamente aceptable en disolución acuosa en la que el pH de dicha composición es menor que 5,4 y mayor que 2,0 o menor que 4,2 y mayor que 2,0 y no contiene más de 2,0% de N-{4-(2,2-dimetil-propionil)(5S)-5-[(2-etilamino-etanosulfonilamino)-metil]-5-fenil-4,5-dihidro-[1.3.4]tiadiazol-2-il}-2,2-dimetil-propionamida.
La presente invención proporciona además una composición farmacéutica liofilizada que comprende N-{4-(2,2dimetil-propionil)-(5R)-5-[(2-etilamino-etanosulfonilamino)-metil]-5-fenil-4,5-dihidro-[1.3.4]tiadiazol-2-il}-2,2-dimetilpropionamida, un tampón y/o sal seleccionada de tartrato, fosfato, citrato, mesilato, fosfato de sodio y sulfato de sodio y un portador, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable en el que cuando diluido con diluyente acuoso proporciona una formulación en disolución con un pH menor que 5,4 y mayor que 2,0 o menor que 4,2 y mayor que 2,0 y no contiene más de 2,0% de N-{4-(2,2-dimetil-propionil)-(5S)-5-[(2-etilamino-etanosulfonilamino)metil]-5-fenil-4,5-dihidro-[1.3.4]tiadiazol-2-il}-2,2-dimetil-propionamida.
La presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende N-{4-(2,2-dimetil-propionil)-(5R)-5[(2-etilamino-etanosulfonilamino)-metil]-5-fenil-4,5-dihidro-[1.3.4]tiadiazol-2-il}-2,2-dimetil-propionamida y un portador, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable en disolución, en el que el pH de dicha composición es menor que 5,4 y mayor que 2,0 o menor que 4,2 y mayor que 2,0 y la temperatura de dicha composición es menor que 40°C y mayor que 25°C.
Se divulga en la presente memoria una composición farmacéutica que comprende N-{4-(2,2-dimetil-propionil)-(5R)-5[(2-etilamino-etanosulfonilamino)-metil]-5-fenil-4,5-dihidro-[1.3.4]tiadiazol-2-il}-2,2-dimetil-propionamida y un portador, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable en disolución, en la que el pH de dicha composición es menor que 8,4 y mayor que 2,0 y la temperatura de dicha composición es menor que 25°C y mayor que 5°C o igual a 5°C.
La presente invención proporciona además una composición farmacéutica liofilizada que comprende N-{4-(2,2dimetil-propionil)-(5R)-5-[(2-etilamino-etanosulfonilamino)-metil]-5-fenil-4,5-dihidro-[1.3.4]tiadiazol-2-il}-2,2-dimetilpropionamida y un portador, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable, en la que el pH de dicha composición cuando se diluye con diluyente acuoso es menor que 5,4 y mayor que 2,0 o menor que 4,2 y mayor que 2,0 y la temperatura de dicha composición es menor que 40°C y mayor que 25°C.
Descripción detallada de la invención
La presente invención proporciona una composición farmacéutica quiralmente estable que comprende N-{4-(2,2dimetil-propionil)-(5R)-5-[(2-etilamino-etanosulfonilamino)-metil]-5-fenil-4,5-dihidro-[1.3.4]tiadiazol-2-il}-2,2-dimetilpropionamida y un portador, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable que presenta conversión reducida
o ninguna a la forma enantiómera S. Las composiciones farmacéuticas para la presente invención incluyen tanto formas liofilizadas como formas en disolución. Ejemplos de formas en disolución incluyen una forma en disolución lista para liofilización y una forma en disolución reconstituída después de liofilización y lista para administración a un paciente.
Un "portador, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable" usado en la presente memoria es un medio en general aceptado en la técnica para el suministro de agentes biológicamente activos a los pacientes. Dichos portadores, diluyentes o excipientes se formulan en general según un número de factores dentro del alcance de los expertos en la materia para determinar. Un experto en la materia de preparación de formulaciones puede seleccionar fácilmente los procedimientos apropiados para preparar las composiciones farmacéuticas proporcionadas en la presente invención. Véase, por ej., Remington: The Science and Practice of Pharmacy (A. Gennaro, et. Al., eds., 19ª ed., Mack Publishing Co., 1.995).
Como se usa en la presente memoria, el término "paciente" se refiere a un mamífero que está aquejado, por ejemplo, de un tumor maligno. El paciente más preferido es un ser humano.
Como se usa en la presente memoria, el término "estable" se refiere a una formulación farmacéutica que contiene N{4-(2,2-dimetil-propionil)-(5R)-5-[(2-etilamino-etanosulfonilamino)-metil]-5-fenil-4,5-dihidro-[1.3.4]tiadiazol-2-il}-2,2dimetil-propionamida que presenta conversión reducida o ninguna a la forma enantiómera S y satisface las especificaciones de vida media normativas, definidas, para este compuesto como un producto comercializado.
Los compuestos de la presente invención se pueden administrar por vía sistémica, tal como por vía intravenosa.
Para mejorar la estabilidad quiral de N-{4-(2,2-dimetil-propionil)-(5R)-5-[(2-etilamino-etanosulfonilamino)-metil]-5fenil-4,5-dihidro-[1.3.4]tiadiazol-2-il}-2,2-dimetil-propionamida, las composiciones farmacéuticas preferidas implican parámetros de formulación particulares, incluyendo condiciones de pH y/o temperatura particulares. La presente invención implica un intervalo de pH desde menor que 5,4 a mayor que 2,0. Preferiblemente, el intervalo de pH es desde menor que 4,2 a mayor que 2,0. Diversos tampones y/o sales están disponibles para mantener o controlar el intervalo de pH. Dichos tampones y/o sales son preferiblemente tartrato, fosfato, citrato, mesilato, sulfato de sodio y similares. Uno de dichos tampones y/o sales preferibles es fosfato. Más preferiblemente, los tampones y/o sales son fosfato, tartrato y citrato de sodio. Incluso más preferiblemente, el tampón y/o la sal es fosfato de sodio. Aún más preferiblemente, el tampón y/o la sal es tartrato. Cuando se usan estos intervalos de pH, tampones y/o sales, la temperatura preferiblemente es menor que 40°C y mayor que 25°C.
Cuando el intervalo de pH para una composición farmacéutica como se desvela en la presente memoria es desde menor que 8,4 a mayor que 2,0, la temperatura es desde menor que 25°C a mayor que 5°C. Más preferiblemente, la temperatura de una composición farmacéutica con un intervalo de pH de menor que 8,4 a mayor que 2,0 es 5°C.
Las composiciones farmacéuticas que están en disolución previamente a liofilización, se liofilizan y/o diluyen con diluyente acuoso después de liofilización conteniendo N-{4-(2,2-dimetil-propionil)-(5R)-5-[(2-etilaminoetanosulfonilamino)-metil]-5-fenil-4,5-dihidro-[1.3.4]tiadiazol-2-il}-2,2-dimetil-propionamida contienen preferiblemente no más del 2,0% del enantiómero S menos activo. Más preferiblemente, la composición farmacéutica no contiene más de 1,5% del enantiómero S. Incluso más preferiblemente, la composición farmacéutica no contiene más de 1,0% del enantiómero S. Aún más preferiblemente, la composición farmacéutica no contiene más de 0,5% del enantiómero S. Incluso aún más preferiblemente, la composición farmacéutica no contiene más de 0,3% del enantiómero S. Lo más preferiblemente, la composición farmacéutica no contiene más de 0,2% del enantiómero S.
Ejemplo de formulación
El siguiente ejemplo de formulación es ilustrativo y no se pretende limitar el ambito de la presente invención.
En un vial, se combinan 10 mg de N-{4-(2,2-dimetil-propionil)-(5R)-5-[(2-etilamino-etanosulfonilamino)-metil]-5-fenil4,5-dihidro-[1.3.4]tiadiazol-2-il}-2,2-dimetil-propionamida, 6,0 mg de ácido tartárico y 30 mg de manitol. Usando agua para inyección, c. s. para 5,0 ml. Se liofiliza la formulación. Cuando está listo para uso, se reconstituye el contenido del vial con 5,0 ml de agua para inyección. Para esta formulación, la concentración de N-{4-(2,2-dimetil-propionil)(5R)-5-[(2-etilamino-etanosulfonilamino)-metil]-5-fenil-4,5-dihidro-[1.3.4]tiadiazol-2-il}-2,2-dimetil-propionamida es 2 mg/ml. El pH de la formulación es aproximadamente 3,0 previamente a liofilización y aproximadamente 3,1 a 3,2 después de reconstitución.
Composición farmacéutica y estudios de fabricación
Se aísla N-{4-(2,2-dimetil-propionil)-(5R)-5-[(2-etil-amino-etanosulfonilamino)-metil]-5-fenil-4,5-dihidro-[1.3.4]tiadiazol2-il}-2,2-dimetil-propionamida, por ejemplo, como se proporciona en la Publicación de Patente Internacional PCT Número WO 2006/101102 o utilizando el ensayo de HPLC quiral indicado más adelante.
La estabilidad para N-{4-(2,2-dimetil-propionil)-(5R)-5-[(2-etilamino-etanosulfonilamino)-metil]-5-fenil-4,5-dihidro[1.3.4]tiadiazol-2-il}-2,2-dimetil-propionamida (el compuesto) se evalúa a 0,1 mg/ml en diversos tampones ajustados desde pH 2 a 8 con diversos agentes de ajuste del pH (por ej., HCl 0,1 y 1 N; NaOH 0,1, 1 y 5 N) y en condiciones de almacenaje diferentes (por ej., 5°C, 25°C y 40°C a 75% de humedad relativa). De ahora en adelante, los 40°C en condición de almacenaje de 75% de humedad relativa se referirá como 40°C. Estos tampones incluyen tartrato 10 mM y 50 mM (40°C), fosfato 10 mM (25 y 40°C), fosfato 50 mM (40°C) y citrato 10 mM (25 y 40°C). Los estudios de estabilidad de la disolución adicionales incluyen citrato 10 mM (pH 8; 5°C, 25°C y 40°C) y NaCl 10 mM, sulfato de sodio 10 mM, mesilato 10 mM, tartrato 10 mM, fosfato 10 mM y citrato 10 mM (pH 8, 40°C). Los estudios de estabilidad liofilizada para N-{4-(2,2-dimetil-propionil)-(5R)-5-[(2-etilamino-etanosulfonilamino)-metil]-5-fenil-4,5dihidro-[1.3.4]tiadiazol-2- il}-2,2-dimetil-propionamida implican disoluciones que contienen tampón de tartrato 10 mM a pH 3 que se liofiliza y se somete a almacenaje a 5°C, 25°C y 40°C durante 1, 3 y 6 meses. Finalmente, la estabilidad enantiomérica para N-{4-(2,2-dimetil-propionil)-(5R)-5-[(2-etilamino-etanosulfonilamino)-metil]-5-fenil-4,5dihidro-[1.3.4]tiadiazol-2-il}-2,2-dimetil-propionamida se evalúa cuando se disuelve en diversos disolventes orgánicos y mezclas acuosas/disolvente, incluyendo metanol, etanol, acetonitrilo, acetona, acetato de etilo y etanol al 50% / agua al 50% (todo a 25°C y 40°C) y en 1-octanol (25°C).
La estabilidad aquiral del compuesto se mide usando ensayos HPLC de fase inversa estándar. Las condiciones de operación analítica para análisis de estabilidad aquiral son como sigue: Columna: columna Waters XTerra C18, 150 x 4,6 mm, 3,5 micrómetros; Detector: UV, 290 nm; Caudal: 0,75 ml/min.; Inyección: 10 μl; Temperatura de la Columna: 50°C; Fase Móvil: agua al 50% con TFA al 0,1% / acetonitrilo al 50% con TFA al 0,1%.
La estabilidad enantiomérica se mide con un ensayo HPLC quiral empleando condiciones de separación iónica polar. Esas condiciones incluyen Columna: Chirobiotic T, 150 x 4,6 mm; Detector: UV, 290 nm; Caudal: 0,225 -0,35 ml/min., se ajusta para optimizar la separación quiral; Inyección: 2 μl – 10 μl; Temperatura de la Columna: 45°C; Fase Móvil: TEA al 0,01%, HOAc al 1,0%, agua al 1,0% (DIW) en metanol. La enantioselectividad es muy sensible a la composición de la fase móvil, específicamente la relación ácido:base. Por esta razón, se miden los aditivos TEA y HOAc con precisión y se suministran después mediante pipeta a la fase móvil con agitación.
En tampones de tartrato 10 mM y 50 mM, no se observa conversión quiral del compuesto a pH 4,1; 3,1 y 2,1 durante al menos 96 horas a 40°C y a pH 3,9; 2,9 y 2,0 durante al menos 120 horas a 40°C, respectivamente. Además, durante este estudio en tampón de tartrato 10 mM, el 97,5% del compuesto queda después de pH 6,2 a 96 horas a 40°C y 60,3% del compuesto queda después de pH 8,7 a 96 horas a 40°C.
En tampón de fosfato de sodio 10 mM, no se observa conversión quiral del compuesto a pH 5,4; 3,4 y 2,3 durante al menos 120 horas a 40°C y a pH 5,4; 3,4 y 2,3 durante al menos 120 horas a 25°C. En tampón de fosfato 50 mM, no se observa conversión quiral del compuesto a pH 5,0; 3,3 y 2,2 durante al menos 96 horas a 40°C.
En tampón de citrato 10 mM, no se observa conversión quiral del compuesto a pH 4,2; 3,3 y 2,1 durante al menos 96 horas a 40°C y durante al menos 120 horas a 25°C. En tampón de citrato a pH 6,2 queda el 98,2% del compuesto después de 96 horas a 40°C y queda 99,9% del compuesto después de 120 horas a 25°C.
En tampón de citrato 10 mM a pH 8,4 queda el 95,8% del compuesto después de 24 horas a 25°C y queda el 99,3% del compuesto después de 120 horas a 5°C.
Para formulaciones liofilizadas a pH 3,0, no se observa conversión quiral del compuesto a 1, 3 y 6 meses para condiciones de almacenaje a 5°C, 25°C o 40°C.
En general, N-{4-(2,2-dimetil-propionil)-(5R)-5-[(2-etilamino-etanosulfonilamino)-metil]-5-fenil-4,5-dihidro[1.3.4]tiadiazol-2-il}-2,2-dimetil-propionamida es menos estable y, así, se convierte más fácilmente en la forma enantiómera S en acetonitrilo, acetato de etilo y etanol al 50% / agua al 50% que en los otros disolventes que se ensayan.

Claims (8)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Una composición farmacéutica que comprende N-{4-(2,2-dimetil-propionil)-(5R)-5-[(2-etilaminoetanosulfonilamino)-metil]-5-fenil-4,5-dihidro-[1.3.4]tiadiazol-2-il}-2,2-dimetil-propionamida, un tampón y/o sal
    5 seleccionada de tartrato, fosfato, citrato, mesilato, fosfato de sodio y sulfato de sodio y un portador, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable en disolución acuosa en la que el pH de dicha composición es menor que 5,4 y mayor que 2,0 y no contiene más del 2,0% de N-{4-(2,2-dimetil-propionil)-(5S)-5-[(2etilaminoetanosulfonilamino)-metil]-5-fenil-4,5-dihidro-[1.3.4]tiadiazol-2-il}-2,2-dimetilpropionamida.
  2. 2. La composición farmacéutica según la reivindicación 1, en la que el tampón y/o la sal está seleccionada de 10 tartrato, citrato y fosfato de sodio.
  3. 3.
    La composición farmacéutica según la reivindicación 2, en la que el tampón y/o la sal es fosfato de sodio.
  4. 4.
    La composición farmacéutica según la reivindicación 2, en la que el tampón y/o la sal es tartrato.
  5. 5.
    La composición farmacéutica según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en la que el pH de dicha composición es menor que 4,2 y mayor que 2,0.
    15 6. Una composición farmacéutica liofilizada que comprende N-{4-(2,2-dimetil-propionil)-(5R)-5-[(2-etil-aminoetanosulfonilamino)-metil]-5-fenil-4,5-dihidro-[1.3.4]tiadiazol-2-il}-2,2-dimetil-propionamida, un tampón y/o una sal seleccionada de tartrato, fosfato, citrato, mesilato, fosfato de sodio y sulfato de sodio y un portador, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable, en la que cuando diluida con diluyente acuoso proporciona una formulación de disolución con un pH menor que 5,4 y mayor que 2,0 y no contiene más del 2,0% de N-{4-(2,2-dimetil-propionil)
    20 (5S)-5-[(2-etilaminoetanosulfonilamino)-metil]-5-fenil-4,5-dihidro-[1.3.4]tiadiazol-2-il}-2,2-dimetil-propionamida.
  6. 7.
    La composición farmacéutica liofilizada según la reivindicación 6, en la que el tampón y/o la sal está seleccionada de tartrato, citrato y fosfato de sodio.
  7. 8.
    La composición farmacéutica liofilizada según la reivindicación 7, en la que el tampón y/o la sal es fosfato de sodio.
    25 9. La composición farmacéutica liofilizada según la reivindicación 7, en la que el tampón y/o la sal es tartrato.
  8. 10. La composición farmacéutica liofilizada según una cualquiera de las reivindicaciones 6 a 9, en la que el pH de la formulación de disolución es menor que 4,2 y mayor que 2,0.
ES08781425T 2007-07-12 2008-07-07 Formulaciones estables de derivado de tiadiazol Active ES2401477T3 (es)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US94926807P 2007-07-12 2007-07-12
US949268P 2007-07-12
PCT/US2008/069301 WO2009009470A1 (en) 2007-07-12 2008-07-07 Stable formulations of thiadiazole derivatiive

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2401477T3 true ES2401477T3 (es) 2013-04-19

Family

ID=39735000

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES08781425T Active ES2401477T3 (es) 2007-07-12 2008-07-07 Formulaciones estables de derivado de tiadiazol

Country Status (27)

Country Link
US (1) US8222284B2 (es)
EP (1) EP2178508B1 (es)
JP (1) JP4875205B2 (es)
KR (1) KR101188036B1 (es)
CN (1) CN101730525A (es)
AR (1) AR067472A1 (es)
AU (1) AU2008275258A1 (es)
BR (1) BRPI0814039A2 (es)
CA (1) CA2694277C (es)
CL (1) CL2008001996A1 (es)
CO (1) CO6270304A2 (es)
CR (1) CR11210A (es)
DO (1) DOP2010000004A (es)
EA (1) EA016861B1 (es)
EC (1) ECSP109864A (es)
ES (1) ES2401477T3 (es)
GT (1) GT201000003A (es)
IL (1) IL202382A0 (es)
MA (1) MA31880B1 (es)
MX (1) MX2010000468A (es)
NZ (1) NZ581791A (es)
PE (1) PE20090438A1 (es)
SV (1) SV2010003449A (es)
TN (1) TN2010000015A1 (es)
TW (1) TW200918050A (es)
UA (1) UA97672C2 (es)
WO (1) WO2009009470A1 (es)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8753098B2 (en) 2009-06-26 2014-06-17 Mitsubishi Electric Corporation Refrigerant compressor

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2003051854A1 (fr) 2001-12-11 2003-06-26 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Dérivé de thiadiazolines
ES2377498T3 (es) * 2003-04-18 2012-03-28 Kyowa Hakko Kirin Co., Ltd. Inhibidor de quinesina en etapa M
JP2008137893A (ja) * 2005-03-22 2008-06-19 Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd 関節炎治療剤
EP1870404A4 (en) * 2005-03-22 2010-07-14 Kyowa Hakko Kirin Co Ltd MEANS FOR THE TREATMENT OF A HEMATOPOIETIC TUMOR
JP2006265107A (ja) * 2005-03-22 2006-10-05 Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd 緑内障治療剤
JP2008150291A (ja) * 2005-03-22 2008-07-03 Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd 乾癬治療剤
JP5060285B2 (ja) * 2005-03-22 2012-10-31 協和発酵キリン株式会社 固形腫瘍治療剤
EP1908755A4 (en) * 2005-06-24 2009-06-24 Kyowa Hakko Kirin Co Ltd THERAPEUTIC AGENT AGAINST RESTENOSIS

Also Published As

Publication number Publication date
KR20100029827A (ko) 2010-03-17
DOP2010000004A (es) 2010-03-15
UA97672C2 (ru) 2012-03-12
CL2008001996A1 (es) 2009-05-22
EA201070136A1 (ru) 2010-06-30
CR11210A (es) 2010-06-23
WO2009009470A1 (en) 2009-01-15
PE20090438A1 (es) 2009-04-18
CO6270304A2 (es) 2011-04-20
US8222284B2 (en) 2012-07-17
CA2694277C (en) 2013-04-09
CA2694277A1 (en) 2009-01-15
BRPI0814039A2 (pt) 2017-10-03
GT201000003A (es) 2012-03-13
EP2178508A1 (en) 2010-04-28
EP2178508B1 (en) 2013-02-06
TN2010000015A1 (en) 2011-09-26
NZ581791A (en) 2012-03-30
TW200918050A (en) 2009-05-01
US20110009458A1 (en) 2011-01-13
EA016861B1 (ru) 2012-08-30
ECSP109864A (es) 2010-03-31
KR101188036B1 (ko) 2012-10-05
IL202382A0 (en) 2010-06-30
JP4875205B2 (ja) 2012-02-15
AR067472A1 (es) 2009-10-14
CN101730525A (zh) 2010-06-09
HK1141238A1 (en) 2010-11-05
MA31880B1 (fr) 2010-12-01
AU2008275258A1 (en) 2009-01-15
MX2010000468A (es) 2010-04-09
JP2010533190A (ja) 2010-10-21
SV2010003449A (es) 2010-08-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP2818169B1 (en) Conjugate of polyethylene glycol and naloxone, pharmaceutical composition and use thereof
ES2820827T3 (es) Formas sólidas de un compuesto modulador de quinasas
ES2552386T3 (es) Composiciones de {3-[5-(4-cloro-fenil)-1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-carbonil]-2,4-difluoro-fenil}-amida del ácido propano-1-sulfónico y usos de las mismas
ES2890523T3 (es) Preparación de pemetrexed estabilizada
US11766405B2 (en) Process for the preparation of a freeze-dried pharmaceutical composition containing mitomycin C
KR101260636B1 (ko) 안정화된 페메트렉시드 제제
JP6106228B2 (ja) 過増殖性疾患、自己免疫疾患、および心疾患の治療のための３−キヌクリジノンを含有する水溶液
ES2672468T3 (es) Momelotinib deuterado
CN101175491B (zh) 磺酰胺化合物用于提高药物的药代动力学的用途
ES2779006T3 (es) Composiciones de DNJ parenterales estables
CN106957315B (zh) N-取代苯磺酰基-氮杂吲哚氧基苯甲酰胺类化合物及其制备药物的用途
ES2934702T3 (es) Comprimido que contiene mirabegrón, método para producir una preparación farmacéutica que contiene mirabegrón y método para producir un producto granulado que contiene mirabegrón
JP2020125359A (ja) ペメトレキセドまたはその薬剤学的に許容可能な塩を含有する安定化された薬学組成物
ES2694252T3 (es) Métodos para reducir la agregación de IL-1ra
ES3031785T3 (en) Triamterene or nolatrexed for use in the treatment of phenylketonuria
ES2888951T3 (es) Formulación farmacéutica
ES2401477T3 (es) Formulaciones estables de derivado de tiadiazol
JP2017516829A (ja) ピリドピリミジンジオン誘導体
US11306082B2 (en) Esters of dihydrotetrabenazine
CN104870457B (zh) 头孢洛林酯的新晶形
HK1141238B (en) Stable formulations of thiadiazole derivative
ES2355884A1 (es) Polvo para suspensión oral de un macrólido inmunosupresor.
WO2012109732A1 (en) Compositions comprising self-assembling peptide and amino acid vehicles and active agents pp1 or pp2 and uses thereof