ES2934702T3 - Comprimido que contiene mirabegrón, método para producir una preparación farmacéutica que contiene mirabegrón y método para producir un producto granulado que contiene mirabegrón - Google Patents

Comprimido que contiene mirabegrón, método para producir una preparación farmacéutica que contiene mirabegrón y método para producir un producto granulado que contiene mirabegrón Download PDF

Info

Publication number
ES2934702T3
ES2934702T3 ES16841313T ES16841313T ES2934702T3 ES 2934702 T3 ES2934702 T3 ES 2934702T3 ES 16841313 T ES16841313 T ES 16841313T ES 16841313 T ES16841313 T ES 16841313T ES 2934702 T3 ES2934702 T3 ES 2934702T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
mirabegron
polyvinylpyrrolidone
hypromellose
pharmaceutical preparation
producing
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
ES16841313T
Other languages
English (en)
Inventor
Toshihiro Yanagi
Kenji Nozawa
Kaori Umemura
Masatoshi Arimura
Akiko Takada
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Sawai Pharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
Sawai Pharmaceutical Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sawai Pharmaceutical Co Ltd filed Critical Sawai Pharmaceutical Co Ltd
Application granted granted Critical
Publication of ES2934702T3 publication Critical patent/ES2934702T3/es
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/426—1,3-Thiazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/32—Macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. carbomers, poly(meth)acrylates, or polyvinyl pyrrolidone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
    • A61K47/38—Cellulose; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/1635—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/1652—Polysaccharides, e.g. alginate, cellulose derivatives; Cyclodextrin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1682—Processes
    • A61K9/1694—Processes resulting in granules or microspheres of the matrix type containing more than 5% of excipient
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/2027—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2095—Tabletting processes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/10—Drugs for disorders of the urinary system of the bladder

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

[Problema] Proporcionar una tableta que contenga mirabegron que conserve el estado amorfo de mirabegron después de un almacenamiento a largo plazo; una preparación farmacéutica que contiene mirabegron capaz de retener la pureza de mirabegron evitando la formación de análogos durante el almacenamiento; un método para producir una preparación farmacéutica que contiene mirabegron; y un método para producir un producto granulado que contiene mirabegron. [Solución] De acuerdo con una realización de la presente invención, se proporciona una preparación farmacéutica que contiene mirabegrón, caracterizada porque comprende mirabegrón e hipromelosa y polivinilpirrolidona. La preparación farmacéutica que contiene mirabegron puede comprender un producto granulado secado por pulverización que comprende el mirabegron y la hipromelosa y la polivinilpirrolidona. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN
Comprimido que contiene mirabegrón, método para producir una preparación farmacéutica que contiene mirabegrón y método para producir un producto granulado que contiene mirabegrón
Campo técnico
La presente invención hace referencia a una preparación farmacéutica que contiene mirabegrón, a un método para producir una preparación farmacéutica que contiene mirabegrón, y a un método para producir un producto granulado que contiene mirabegrón. En particular, la presente invención hace referencia a un comprimido que contiene mirabegrón que es estable y que puede mantener la forma amorfa del mirabegrón después de un almacenamiento a largo plazo, a un método para producir una preparación farmacéutica que contiene mirabegrón, y a un método para producir un producto granulado que contiene mirabegrón.
Antecedentes de la técnica
El mirabegrón (2-(2-amino-1, 3-tiazol-4-il)-N-[4-(2-[[(2R)-2-hidroxi-2-feniletil]amino] etil) fenil]acetamida) es un agente medicinal que tiene un efecto estimulador selectivo del receptor p3 y es efectivo para el tratamiento médico de la vejiga hiperactiva.
Por ejemplo, el documento de la literatura de patentes 1, abreviado LP 1, divulga una sustancia terapéutica para la vejiga hiperactiva, que contiene, como componente activo, anilida del ácido (R)-2-(2-aminotiazol-4-il)-4'-[2-[(2-hidroxi-2-feniletil)amino]etil]acético o su sal.
El documento de la literatura de patentes 2, abreviado LP 2, divulga una composición farmacéutica de liberación controlada para su administración por vía oral, que contiene (1) anilida del ácido (R)-2-(2-aminotiazol-4-il)-4'-[2-[(2-hidroxi-2-feniletil)amino]etil]acético o su sal farmacéuticamente aceptable, (2) al menos polietilenglicol como aditivo que asegura la penetración de agua en una preparación farmacéutica que tenga una solubilidad en agua tal que el volumen de agua requerido para disolver 1 gr del aditivo sea de 10 ml o menos, y (3) óxido de polietileno como polímero formador de hidrogel que tenga al menos un peso molecular medio de 1.000.000 o más y 2.000.000 o menos, o una viscosidad de 400 mPas o más y 4.000 mPas o menos en una solución acuosa al 2% a 25°C.
El documento EP 2 345 410 A1 divulga una composición farmacéutica para su liberación modificada, que comprende (1) anilida del ácido (R)-2-(2-aminotiazol-4-il)-4'-[2-[(2-hidroxi-2-feniletil) amino]etil]acético, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, (2) al menos un aditivo que asegure la penetración de agua en la composición farmacéutica y que tenga una solubilidad tal que el volumen de agua requerido para disolver 1 gr del aditivo sea de 10 ml o menos, y (3) un polímero formador de hidrogel que tenga un peso molecular medio de aproximadamente 100.000 o más, o una viscosidad de 12 mPas o más en una solución acuosa al 5% a 25°C. El documento US 2012/0070465 A1 divulga una composición farmacéutica para su liberación modificada que comprende anilida del ácido (R)-2-(2-aminotiazol-4-il)-4'-[2-[(2-hidroxi-2-feniletil)amino]etil]acético o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un soporte para una composición farmacéutica de liberación controlada, en donde la concentración máxima del fármaco en sangre (Cmax) cuando se administra en un estado en ayunas es de 400 ng/ml o menos.
El documento CN 104288117 A divulga una preparación farmacéutica de mirabegrón en forma de un comprimido. Lista de citas
Literatura de patentes
LP 1: Publicación Internacional N° WO2004/041276
LP 2: Patente de Japón N° 4688089
Resumen de la invención
Problema técnico
El mirabegrón es un compuesto difícilmente soluble que presenta una pobre solubilidad en agua. Por esta razón, para obtener una buena biodisponibilidad, es necesario mejorar la solubilidad del mirabegrón. En general, un fármaco en forma amorfa es más soluble en agua que uno en forma cristalina. Existe por lo tanto la posibilidad de que pueda mejorarse la biodisponibilidad del mirabegrón manteniendo el mirabegrón en forma amorfa en una preparación farmacéutica. Por consiguiente, ha surgido la necesidad de una preparación farmacéutica que contenga mirabegrón que pueda mantener el mirabegrón en una forma amorfa, no sólo inmediatamente después de su producción, sino también después de un almacenamiento a largo plazo. Además, ha surgido la necesidad de una preparación farmacéutica que contenga mirabegrón que pueda mantener la pureza del mirabegrón, a la vez que evite la generación de sustancias relacionadas en el momento del almacenamiento. Sin embargo, no se ha realizado ningún estudio sobre la amorfización del mirabegrón y el mantenimiento del mirabegrón en una forma amorfa en un almacenamiento a largo plazo en una preparación farmacéutica de este tipo que contenga mirabegrón.
La presente invención ha estudiado por primera vez la amorfización de mirabegrón y el mantenimiento del mirabegrón en forma amorfa después de un almacenamiento a largo plazo, en una preparación farmacéutica de este tipo que contiene mirabegrón de este tipo, que no ha sido estudiada hasta ahora. La presente invención tiene el objeto de proporcionar un comprimido que contenga mirabegrón que mantenga la forma amorfa del mirabegrón incluso después de su almacenamiento a largo plazo. La presente invención tiene el objeto adicional de proporcionar una preparación farmacéutica que contenga mirabegrón que pueda mantener la pureza del mirabegrón a la vez que evite la generación de sustancias relacionadas en el momento de su almacenaje, un método para producir una preparación farmacéutica que contenga mirabegrón, y un método para producir un producto granulado que contenga mirabegrón.
Solución a los problemas
Las realizaciones de la presente invención se encuentran reflejadas en las reivindicaciones independientes. Las realizaciones preferidas se encuentran previstas en las reivindicaciones dependientes.
La preparación farmacéutica que contiene mirabegrón contiene un producto granulado secado por atomización que contiene mirabegrón, hipromelosa, y polivinilpirrolidona.
En la preparación farmacéutica que contiene mirabegrón, el producto granulado secado por atomización contiene 100% o más en peso de hipromelosa y polivinilpirrolidona en total, con respecto al contenido de mirabegrón.
De acuerdo con una realización, se proporciona un método para producir una preparación farmacéutica que contiene mirabegrón, caracterizado porque comprende disolver mirabegrón, hipromelosa y polivinilpirrolidona en un disolvente, secar por atomización y granular una solución que contiene el mirabegrón, la hipromelosa, y la polivinilpirrolidona para obtener un producto granulado que contiene mirabegrón amorfo, granular el producto granulado con diversos tipos de aditivos farmacéuticamente aceptables utilizando un método de granulación húmeda, y realizar la formación de comprimidos a partir de una mezcla de polvos que contiene las partículas granuladas obtenidas para producir un comprimido.
En el método para producir una preparación farmacéutica que contiene mirabegrón, la solución contiene 100% o más en peso de la hipromelosa y la polivinilpirrolidona en total, con respecto al contenido del mirabegrón.
De acuerdo con una realización de la presente invención, se proporciona un método según se define en la reivindicación 3.
Efectos ventajosos de la invención
La presente invención proporciona un comprimido que contiene mirabegrón que mantiene la forma amorfa del mirabegrón incluso después de un almacenamiento a largo plazo. La presente invención también proporciona una preparación farmacéutica que contiene mirabegrón que puede mantener la pureza del mirabegrón, a la vez que evita la generación de sustancias relacionadas durante el tiempo de almacenamiento, un método para producir una preparación farmacéutica que contiene mirabegrón, y un método para producir un producto granulado que contiene mirabegrón.
Breve descripción de los dibujos
La figura 1 es una vista que muestra las formas cristalinas del mirabegrón en preparaciones farmacéuticas que contienen los productos granulados obtenidos a partir del mirabegrón y diversos tipos de polímeros de acuerdo con un ejemplo de la presente invención.
La figura 2 es una vista que muestra las cantidades totales de sustancias relacionadas de las preparaciones farmacéuticas que contienen los productos granulados obtenidos a partir de mirabegrón y diversos tipos de polímeros de acuerdo con un ejemplo de la presente invención.
La figura 3 es una vista que muestra las formas cristalinas del mirabegrón en preparaciones farmacéuticas que contienen los productos granulados obtenidos a partir de mirabegrón y diversos tipos de polímeros de acuerdo con un ejemplo de la presente invención.
La figura 4 es un gráfico que muestra el comportamiento en cuanto a su disolución de las preparaciones farmacéuticas de mirabegrón, dependiendo de la relación para formación de compuesto entre polietilenglicol y óxido de polietileno, de acuerdo con un ejemplo de la presente invención (método con cesta: solución tampón según estándar de la Farmacopea de EE.UU (USP) con pH 6,8, 900 ml, 100 rpm).
La figura 5 es un gráfico que muestra el comportamiento en cuanto a su disolución de las preparaciones farmacéuticas de mirabegrón, dependiendo del grado de polietilenglicol de acuerdo con un ejemplo de la presente invención (método con cesta: USP solución tampón con pH 6,8, 900 ml, 100 rpm)
Descripción de las realizaciones
A continuación, se describirán preparaciones farmacéuticas que contienen mirabegrón de acuerdo con la presente invención.
Los presentes inventores han observado recientemente que la forma amorfa de una preparación farmacéutica que contiene mirabegrón después de un almacenamiento a largo plazo, puede mantenerse preparando un producto granulado que contiene mirabegrón, hipromelosa, y polivinilpirrolidona y formando comprimidos con el producto junto con otros aditivos. Los presentes inventores han reconocido que, aunque la hipromelosa y la polivinilpirrolidona tienen el efecto de mantener la forma amorfa del mirabegrón, la adición únicamente de polivinilpirrolidona mantiene la forma amorfa de mirabegrón pero muestra una tendencia a aumentar sustancias relacionadas cuando el producto se almacena de forma acelerada. En contraste a esto, los presentes inventores han confirmado que la adición únicamente de hipromelosa evita la generación de sustancias relacionadas pero hace que el mirabegrón se cristalice fácilmente.
La presente invención ha observado por primera vez que combinar las acciones complementarias de la hipromelosa y la polivinilpirrolidona puede mantener la forma amorfa del mirabegrón en una preparación farmacéutica que contiene mirabegrón después de un almacenamiento a largo plazo y evitar la generación de sustancias relacionadas.
Una preparación farmacéutica que contiene mirabegrón de acuerdo con la presente invención se caracteriza por contener un producto granulado secado por atomización que contiene mirabegrón, hipromelosa, y polivinilpirrolidona. La hipromelosa y la polivinilpirrolidona se añaden en un disolvente disuelto en mirabegrón. Secar por atomización el producto resultante volverá estructuralmente amorfo el mirabegrón y mantendrá la forma amorfa del mirabegrón en la preparación farmacéutica que contiene mirabegrón, incluso después de un almacenamiento a largo plazo. Una preparación farmacéutica que contiene mirabegrón de acuerdo con la presente invención es una preparación farmacéutica obtenida preparando un producto granulado que contiene mirabegrón, hipromelosa, y polivinilpirrolidona, mezclando el producto granulado con diversos tipos de aditivos, realizando una granulación húmeda utilizando un aglutinante que contenga un disolvente, y formando comprimidos a partir de la mezcla de polvos obtenida a través de un proceso de secado y un proceso de dimensionamiento.
De acuerdo con una realización de la invención, un producto granulado secado por atomización que contiene mirabegrón puede mantener la forma amorfa del mirabegrón en una preparación farmacéutica que contiene mirabegrón después de un almacenamiento a largo plazo, conteniendo 100% o más en peso de hipromelosa y polivinilpirrolidona en total, con respecto al contenido de mirabegrón.
Tal como se ha descrito anteriormente, aunque la hipromelosa y la polivinilpirrolidona tienen el efecto de mantener la forma amorfa del mirabegrón, la adición solamente de polivinilpirrolidona mantiene la forma amorfa del mirabegrón, pero genera sustancias relacionadas cuando el producto se almacena bajo condiciones aceleradas. En contraste con esto, la adición únicamente de hipromelosa evita la generación de sustancias relacionadas pero hace que el mirabegrón se cristalice fácilmente. Por esta razón, la hipromelosa y la polivinilpirrolidona se añaden en un producto granulado secado por atomización que contiene mirabegrón en una relación a la que puedan obtenerse efectos complementarios. Por ejemplo, pueden añadirse hipromelosa y polivinilpirrolidona en un producto granulado secado por atomización que contiene mirabegrón en una relación de 1:1. Sin embargo, la presente invención no se limita a esto.
Una preparación farmacéutica que contiene mirabegrón de acuerdo con la presente invención, puede contener 25 mg o 50 mg de mirabegrón por comprimido. Sin embargo, esto no tiene carácter limitativo.
Una preparación farmacéutica que contiene mirabegrón de acuerdo con la presente invención puede utilizar diversos tipos de aditivos tras la adición interna y la post-adición, y puede además contener un lubricante o similar.
El mirabegrón tiene un efecto estimulador selectivo del receptor p3, y por lo tanto se realiza preferiblemente en forma de una preparación farmacéutica de liberación controlada para evitar que el mirabegrón se absorba rápidamente en el cuerpo tras la administración de la preparación farmacéutica. Como aditivo para proporcionar un efecto de liberación controlada a la preparación farmacéutica que contiene mirabegrón, de acuerdo con la presente invención, es posible utilizar, por ejemplo, una combinación de polietilenglicol y óxido de polietileno. El polietilenglicol presenta una estructura similar a la del óxido de polietileno, pero es inferior en cuanto a su peso molecular que el óxido de polietileno y tiene la propiedad de disolverse fácilmente en agua. Por consiguiente, utilizar una combinación de polietilenglicol y óxido de polietileno puede controlar de forma efectiva el rendimiento de la disolución del mirabegrón.
De acuerdo con la presente invención, cada hipromelosa y polivinilpirrolidona añadida en un disolvente disuelto en mirabegrón es un polímero soluble en agua y que se espera que tenga una función de liberación controlada. En una preparación farmacéutica que contiene mirabegrón de acuerdo con la presente invención, por lo tanto, el rendimiento de disolución del mirabegrón puede controlarse ajustando la relación entre la cantidad aditiva de hipromelosa (HPMC), polivinilpirrolidona (PVP), y polietilenglicol (PEG) y la cantidad aditiva de óxido de polietileno (PEO). La relación de la cantidad aditiva (HPMC PVP PEG)/PEO puede determinarse en base al comportamiento de disolución deseado del mirabegrón, y no se encuentra específicamente limitada.
Entre los lubricantes que se van a utilizar se incluyen, por ejemplo, estearato metálico, sucroéster del ácido graso, talco, ácido silícico anhidro ligero, dióxido de silicio acuoso, y aceite endurecido, e incluyen preferiblemente un estearato metálico y preferiblemente incluyen estearato de magnesio.
Una preparación farmacéutica que contiene mirabegrón de acuerdo con la presente invención puede también contener dibutilhidroxitolueno (BHT) como antioxidante.
(Método de Producción)
Una preparación farmacéutica que contiene mirabegrón de acuerdo con la presente invención puede producirse mediante un método de producción según se define en la reivindicación 3. Para volver estructuralmente amorfo el mirabegrón, es preferible obtener un producto granulado que contiene mirabegrón utilizando un producto granulado secado por atomización. Por ejemplo, se disuelven mirabegrón, hipromelosa, y polivinilpirrolidona en un disolvente, y la solución que contiene mirabegrón, hipromelosa, y polivinilpirrolidona se seca por atomización y se granula.
Como disolvente en el que se disuelven mirabegrón, hipromelosa, y polivinilpirrolidona se puede utilizar, por ejemplo, una mezcla de disolvente de diclorometano y etanol. Sin embargo, esto no es limitativo. Además, el método de producción de acuerdo con la presente invención puede utilizar un aparato de granulación de secado por atomización disponible en el mercado. Ha de señalarse que la formación de comprimidos puede realizarse mediante un método habitual utilizando una máquina de formación de comprimidos disponible en el mercado.
En un método para producir una preparación farmacéutica que contiene mirabegrón de acuerdo con la presente invención, se añaden hipromelosa y polivinilpirrolidona cuando se prepara un producto granulado secado por atomización que contiene mirabegrón. Se añade 100% o más en peso de hipromelosa y polivinilpirrolidona en total, con respecto al 100% en peso de mirabegrón. En el método para producir una preparación farmacéutica que contiene mirabegrón de acuerdo con la presente invención, el mirabegrón se vuelve estructuralmente amorfo, y dicha forma amorfa del mirabegrón en la preparación farmacéutica que contiene mirabegrón se mantiene incluso después de un almacenamiento a largo plazo añadiendo hipromelosa y polivinilpirrolidona en el producto, cuando se prepara un producto granulado por secado por atomización que contiene mirabegrón.
Se añaden hipromelosa y polivinilpirrolidona en un producto granulado secado por atomización que contiene mirabegrón a una relación a la que pueden obtenerse efectos complementarios para el mantenimiento de la forma amorfa de mirabegrón. Por ejemplo, puede añadirse hipromelosa y polivinilpirrolidona en el producto granulado secado por atomización que contiene el mirabegrón en una relación de 1:1.
(Verificación de la Amortización)
Es posible verificar, mediante un método de difracción de rayos X de muestras en polvo, si el mirabegrón en una preparación farmacéutica que contiene mirabegrón de acuerdo con la presente invención es amorfo. En una preparación farmacéutica que contiene mirabegrón, se detecta principalmente un cristal de tipo a, y por consiguiente puede verificarse la presencia/ausencia de un cristal en base a si se detecta un pico de difracción del cristal tipo a. (Ensayo de Disolución)
Ha de asumirse que en la presente especificación, se evalúa la tasa de disolución del mirabegrón midiendo la tasa de disolución del mirabegrón en un comprimido utilizando el Aparato 1 según el estándar de la USP (método de cesta giratoria). Se asume que el ensayo de disolución utiliza un tampón del estándar de la USP con pH 6,8.
Ejemplos
La anterior preparación farmacéutica que contiene mirabegrón de acuerdo con la presente invención se describirá en más detalle mediante los siguientes ejemplos y resultados de ensayos.
(Ejemplo 1)
En el Ejemplo 1, se añadió hipromelosa y polivinilpirrolidona al 100% en peso en total, con respecto al 100% en peso de mirabegrón. Ha de señalarse que la hipromelosa y la polivinilpirrolidona se añadieron en una relación de 1:1. Mirabegrón de 20,0 g, 10,0 g de hipromelosa (Shin-Etsu Chemical Co., Ltd., grado: TC-5E), y 10,0 g de polivinilpirrolidona (BASF, grado: K30) se disolvieron en un disolvente (diclorometano/etanol al 95% = 6/4) de tal manera que la concentración de mirabegrón llegó a ser 8% p/v. Esta solución se utilizó para obtener un producto granulado que contiene mirabegrón, hipromelosa, y polivinilpirrolidona utilizando un secador por atomización (NIHON BUCHI K.K., Mini Spray Dryer B-290). El producto granulado de 25,0 g, 65,2 g de polietilenglicol (NOF CORPORATION, grado: 6000p ), y 32,1 g de óxido de polietileno (DOW, grado: N60K) se mezclaron y se tamizaron utilizando un tamiz N° 22. Se realizó granulación húmeda del producto obtenido mezclado y tamizado utilizando un lecho fluido (Flow Coater Mini) con 12,5 g de una solución en la que se disolvió 1,25 g de hidroxipropilcelulosa (Nippon Soda Co., Ltd., nombre del producto: HPC (SL)). El producto seco se dimensionó mediante un tamiz N° 22. Se añadieron dibutilhidroxitolueno (Nacalai Tesque Inc.) de 0,2 g y 1,25 g de estearato de magnesio (Taihei Chemical Industrial Co., Ltd.) a las partículas dimensionadas obtenidas. Se mezclaron en una bolsa de plástico para obtener un polvo que contiene mirabegrón antes de la formación de comprimidos. A continuación el polvo se conformó en forma de comprimidos con una masa de 250 mg, utilizando una prensa de comprimidos (VELA5, KIKUSUI SEISAKUSHO LTD.), obteniendo de este modo una preparación farmacéutica que contiene mirabegrón según el Ejemplo 1. Ha de señalarse que en el Ejemplo 1, la relación de la cantidad de aditivos de PEG/PEO se estableció en aproximadamente 67/33.
(Ejemplo 2)
En el Ejemplo 2, se añadieron hipromelosa y polivinilpirrolidona al 125% en peso en total con respecto al 100% en peso de mirabegrón. Ha de señalarse que la hipromelosa y la polivinilpirrolidona se añadieron en una relación de 1:1. Mirabegrón de 20,0 g, 12,5 g de hipromelosa (Shin-Etsu Chemical Co., Ltd., grado: TC-5E), y 12,5 g de polivinilpirrolidona (BASF, grado: K30) se disolvieron en un disolvente (diclorometano/etanol al 95% = 6/4) de tal manera que la concentración de mirabegrón llegó a ser 8% p/v. Esta solución se utilizó para obtener un producto granulado que contiene mirabegrón, hipromelosa, y polivinilpirrolidona utilizando un secador por atomización (NIHON BuCh I K.K., Mini Spray Dryer B-290). El producto granulado de 22,5 g, 50,47 g de polietilenglicol, y 24,87 g de óxido de polietileno se mezclaron y se tamizaron utilizando un tamiz N° 22. Se realizó granulación húmeda del producto obtenido mezclado y tamizado utilizando un lecho fluido (Flow Coater Mini) con 10,0 g de una solución en la que se disolvió 1,00 g de hidroxipropilcelulosa (Nippon Soda Co., Ltd., nombre del producto: HPC (SL)). El producto seco se dimensionó mediante un tamiz N° 22. Se añadieron dibutilhidroxitolueno (Nacalai Tesque Inc.) de 0,16 g y 1,0 g de estearato de magnesio (Taihei Chemical Industrial Co., Ltd.) a las partículas dimensionadas obtenidas. Se mezclaron en una bolsa de plástico para obtener un polvo antes de la formación de comprimidos. A continuación se obtuvo una preparación farmacéutica que contiene mirabegrón de la misma manera que en el Ejemplo 1, excepto por los procesos anteriores.
(Ejemplo 3)
En el Ejemplo 3, se añadieron hipromelosa y polivinilpirrolidona al 150% en peso en total con respecto al 100% en peso de mirabegrón. Ha de señalarse que la hipromelosa y la polivinilpirrolidona se añadieron en una relación de 1:1. Mirabegrón de 20,0 g, 15,0 g de hipromelosa (Shin-Etsu Chemical Co., Ltd., grado: TC-5E), y 15,0 g de polivinilpirrolidona (BASF, grado: K30) se disolvieron en un disolvente (diclorometano/etanol al 95% = 6/4) de tal manera que la concentración de mirabegrón llegó a ser 8% p/v. Esta solución se utilizó para obtener un producto granulado que contiene mirabegrón, hipromelosa, y polivinilpirrolidona utilizando un secador por atomización (NIHON BuCh I K.K., Mini Spray Dryer B-290). El producto granulado de 31,25 g, 61,0 g de polietilenglicol, y 30,05 g de óxido de polietileno se mezclaron y se tamizaron utilizando un tamiz N° 22. Se realizó granulación húmeda del producto obtenido mezclado y tamizado utilizando un lecho fluido (Flow Coater Mini) con 12,5 g de una solución en la que se disolvió 1,25 g de hidroxipropilcelulosa (Nippon Soda Co., Ltd., nombre del producto: HPC (SL)). El producto seco se dimensionó mediante un tamiz N° 22. Se añadieron dibutilhidroxitolueno (Nacalai Tesque Inc.) de 0,2 g y 1,25 g de estearato de magnesio (Taihei Chemical Industrial Co., Ltd.) a las partículas dimensionadas obtenidas. Se mezclaron en una bolsa de plástico para obtener un polvo antes de la formación de comprimidos. A continuación se obtuvo una preparación farmacéutica que contiene mirabegrón de la misma manera que en el Ejemplo 1, excepto por los procesos anteriores.
(Ejemplo Comparativo 1)
En el Ejemplo comparativo 1, se añadió metilcelulosa (MC) al 100% en peso con respecto al 100% en peso de mirabegrón.
Mirabegrón de 20,0 g y 20,0 g de metilcelulosa (Shin-Etsu Chemical Co., Ltd., grado: SM4) se disolvieron en un disolvente (diclorometano/etanol al 95% = 6/4) de tal manera que la concentración de mirabegrón llegó a ser 8% p/v. Esta solución se utilizó para obtener un producto granulado que contiene mirabegrón y metilcelulosa utilizando un secador por atomización (NIHON BUCHI K.K., Mini Spray Dryer B-290). El producto granulado de 25,0 g, 65,2 g de polietilenglicol, y 32,1 g de óxido de polietileno se mezclaron y se tamizaron utilizando un tamiz N° 22. Se realizó granulación húmeda del producto obtenido mezclado y tamizado utilizando un lecho fluido (Flow Coater Mini) con 12,5 g de una solución en la que se disolvió 1,25 g de hidroxipropilcelulosa (Nippon Soda Co., Ltd., nombre del producto: HPC (SL)). El producto seco se dimensionó mediante un tamiz N° 22. Se añadieron dibutilhidroxitolueno (Nacalai Tesque Inc.) de 0,2 g y 1,25 g de estearato de magnesio (Taihei Chemical Industrial Co., Ltd.) a las partículas dimensionadas obtenidas. Se mezclaron en una bolsa de plástico para obtener un polvo antes de la formación de comprimidos. A continuación se obtuvo una preparación farmacéutica que contiene mirabegrón de la misma manera que en el Ejemplo 1, excepto por los procesos anteriores.
(Ejemplo Comparativo 2)
En el Ejemplo Comparativo 2, se añadió hipromelosa al 50% en peso con respecto al 100% en peso de mirabegrón. Mirabegrón de 20,0 g y 10,0 g de hipromelosa (Shin-Etsu Chemical Co., Ltd., grado: TC-5E), se disolvieron en un disolvente (diclorometano/etanol al 95% = 6/4) de tal manera que la concentración de mirabegrón llegó a ser 8% p/v. Esta solución se utilizó para obtener un producto granulado que contiene mirabegrón e hipromelosa utilizando un secador por atomización (NIHON BUCHI K.K., Mini Spray Dryer B-290). El producto granulado de 9,0 g, 33,6 g de polietilenglicol, y 16,1 g de óxido de polietileno se mezclaron y se tamizaron utilizando un tamiz N° 22. Se realizó granulación húmeda del producto obtenido mezclado y tamizado utilizando un lecho fluido (Flow Coater Mini) con 6,0 g de una solución en la que se disolvió 0,6 g de hidroxipropilcelulosa (Nippon Soda Co., Ltd., nombre del producto: HPC (SL)). El producto seco se dimensionó mediante un tamiz N° 22. Se añadieron dibutilhidroxitolueno (Nacalai Tesque Inc.) de 0,1 g y 0,6 g de estearato de magnesio (Taihei Chemical Industrial Co., Ltd.) a las partículas dimensionadas obtenidas. Se mezclaron en una bolsa de plástico para obtener un polvo antes de la formación de comprimidos. A continuación se obtuvo una preparación farmacéutica que contiene mirabegrón de la misma manera que en el Ejemplo 1, excepto por los procesos anteriores.
(Ejemplo Comparativo 3)
En el Ejemplo Comparativo 2, se añadió hipromelosa al 100% en peso con respecto al 100% en peso de mirabegrón. Mirabegrón de 20,0 g y 20,0 g de hipromelosa (del fabricante: Shin-Etsu Chemical Co., Ltd., grado: TC-5E) se disolvieron en un disolvente (diclorometano/etanol al 95% = 6/4) de tal manera que la concentración de mirabegrón llegó a ser 8% p/v. Esta solución se utilizó para obtener un producto granulado que contiene mirabegrón e hipromelosa utilizando un secador por atomización (NIHON BUCHI K.K., Mini Spray Dryer B-290). El producto granulado de 10,0 g, 27,0 g de polietilenglicol, y 11,92 g de óxido de polietileno se mezclaron y se tamizaron utilizando un tamiz N° 22. Se realizó granulación húmeda del producto obtenido mezclado y tamizado utilizando un lecho fluido (Flow Coater Mini) con 5,0 g de una solución en la que se disolvió 0,5 g de hidroxipropilcelulosa (Nippon Soda Co., Ltd., nombre del producto: HPC (SL)). El producto seco se dimensionó mediante un tamiz N° 22. Se añadieron dibutilhidroxitolueno (Nacalai Tesque Inc.) de 0,08 g y 0,5 g de estearato de magnesio (Taihei Chemical Industrial Co., Ltd.) a las partículas dimensionadas obtenidas. Se mezclaron en una bolsa de plástico para obtener un polvo antes de la formación de comprimidos. A continuación se obtuvo una preparación farmacéutica que contiene mirabegrón de la misma manera que en el Ejemplo 1, excepto por los procesos anteriores.
(Ejemplo Comparativo 4)
En el Ejemplo Comparativo 4, se añadió hipromelosa al 125% en peso con respecto al 100% en peso de mirabegrón. Mirabegrón de 20,0 g y 25,0 g de hipromelosa (Shin-Etsu Chemical Co., Ltd., grado: TC-5E) se disolvieron en un disolvente (diclorometano/etanol al 95% = 6/4) de tal manera que la concentración de mirabegrón llegó a ser 8% p/v. Esta solución se utilizó para obtener un producto granulado que contiene mirabegrón e hipromelosa utilizando un secador por atomización (NIHON BUCHI K.K., Mini Spray Dryer B-290). El producto granulado de 22,5 g, 50,47 g de polietilenglicol, y 24,87 g de óxido de polietileno se mezclaron y se tamizaron utilizando un tamiz N° 22. Se realizó granulación húmeda del producto obtenido mezclado y tamizado utilizando un lecho fluido (Flow Coater Mini) con 10,0 g de una solución en la que se disolvió 1,00 g de hidroxipropilcelulosa (Nippon Soda Co., Ltd., nombre del producto: HPC (SL)). El producto seco se dimensionó mediante un tamiz N° 22. Se añadieron dibutilhidroxitolueno (Nacalai Tesque Inc.) de 0,16 g y 1,0 g de estearato de magnesio (Taihei Chemical Industrial Co., Ltd.) a las partículas dimensionadas obtenidas. Se mezclaron en una bolsa de plástico para obtener un polvo antes de la formación de comprimidos. A continuación se obtuvo una preparación farmacéutica que contiene mirabegrón de la misma manera que en el Ejemplo 1, excepto por los procesos anteriores.
(Ejemplo Comparativo 5)
En el Ejemplo Comparativo 5, se añadió hipromelosa al 150% en peso con respecto al 100% en peso de mirabegrón. Mirabegrón de 20,0 g y 30,0 g de hipromelosa (Shin-Etsu Chemical Co., Ltd., grado: TC-5E), se disolvieron en un disolvente (diclorometano/etanol al 95% = 6/4) de tal manera que la concentración de mirabegrón llegó a ser 8% p/v. Esta solución se utilizó para obtener un producto granulado que contiene mirabegrón e hipromelosa utilizando un secador por atomización (NIHON BUCHI K.K., Mini Spray Dryer B-290). El producto granulado de 31,25 g, 61,0 g de polietilenglicol, y 30,05 g de óxido de polietileno se mezclaron y se tamizaron utilizando un tamiz N° 22. Se realizó granulación húmeda del producto obtenido mezclado y tamizado utilizando un lecho fluido (Flow Coater Mini) con 12,5 g de una solución en la que se disolvió 1,25 g de hidroxipropilcelulosa (Nippon Soda Co., Ltd., nombre del producto: HPC (SL)). El producto seco se dimensionó mediante un tamiz N° 22. Se añadieron dibutilhidroxitolueno (Nacalai Tesque Inc.) de 0,20 g y 1,25 g de estearato de magnesio (Taihei Chemical Industrial Co., Ltd.) a las partículas dimensionadas obtenidas. Se mezclaron en una bolsa de plástico para obtener un polvo antes de la formación de comprimidos. A continuación se obtuvo una preparación farmacéutica que contiene mirabegrón de la misma manera que en el Ejemplo 1, excepto por los procesos anteriores.
(Ejemplo Comparativo 6)
En el Ejemplo Comparativo 6, se añadió polivinilpirrolidona al 50% en peso con respecto al 100% en peso de mirabegrón. Mirabegrón de 20,0 g y 10,0 g de polivinilpirrolidona (BASF, grado: K30) se disolvieron en un disolvente (diclorometano/etanol al 95% = 6/4) de tal manera que la concentración de mirabegrón llegó a ser 8% p/v. Esta solución se utilizó para obtener un producto granulado que contiene mirabegrón y polivinilpirrolidona utilizando un secador por atomización (NIHON b Uc HI K.K., Mini Spray Dryer B-290). El producto granulado de 15,0 g, 56,0 g de polietilenglicol, y 26,84 g de óxido de polietileno se mezclaron y se tamizaron utilizando un tamiz N° 22. Se realizó granulación húmeda del producto obtenido mezclado y tamizado utilizando un lecho fluido (Flow Coater Mini) con 10.0 g de una solución en la que se disolvió 1,0 g de hidroxipropilcelulosa (Nippon Soda Co., Ltd., nombre del producto: HPC (SL)). El producto seco se dimensionó mediante un tamiz N° 22. Se añadieron dibutilhidroxitolueno (Nacalai Tesque Inc.) de 0,16 g y 1,0 g de estearato de magnesio (Taihei Chemical Industrial Co., Ltd.) a las partículas dimensionadas obtenidas. Se mezclaron en una bolsa de plástico para obtener un polvo antes de la formación de comprimidos. A continuación se obtuvo una preparación farmacéutica que contiene mirabegrón de la misma manera que en el Ejemplo 1, excepto por los procesos anteriores.
(Ejemplo Comparativo 7)
En el Ejemplo Comparativo 7, se añadió polivinilpirrolidona al 100% en peso con respecto al 100% en peso de mirabegrón. Mirabegrón de 20,0 g y 20,0 g de polivinilpirrolidona (BASF, grado: K30) se disolvieron en un disolvente (diclorometano/ etanol al 95% = 6/4) de tal manera que la concentración de mirabegrón llegó a ser 8% p/v. Esta solución se utilizó para obtener un producto granulado que contiene mirabegrón y polivinilpirrolidona utilizando un secador por atomización (NIHON b Uc HI K.K., Mini Spray Dryer B-290). El producto granulado de 20,0 g, 54,0 g de polietilenglicol, y 23,84 g de óxido de polietileno se mezclaron y se tamizaron utilizando un tamiz N° 22. Se realizó granulación húmeda del producto obtenido mezclado y tamizado utilizando un lecho fluido (Flow Coater Mini) con 10.0 g de una solución en la que se disolvió 1,0 g de hidroxipropilcelulosa (Nippon Soda Co., Ltd., nombre del producto: HPC (SL)). El producto seco se dimensionó mediante un tamiz N° 22. Se añadieron dibutilhidroxitolueno (Nacalai Tesque Inc.) de 0,16 g y 1,0 g de estearato de magnesio (Taihei Chemical Industrial Co., Ltd.) a las partículas dimensionadas obtenidas. Se mezclaron en una bolsa de plástico para obtener un polvo antes de la formación de comprimidos. A continuación se obtuvo una preparación farmacéutica que contiene mirabegrón de la misma manera que en el Ejemplo 1, excepto por los procesos anteriores.
(Ejemplo Comparativo 8)
En el Ejemplo Comparativo 8, se añadió polivinilpirrolidona al 125% en peso con respecto al 100% en peso de mirabegrón. Mirabegrón de 40,0 g y 50,0 g de polivinilpirrolidona (BASF, grado: K30) se disolvieron en un disolvente (diclorometano/etanol al 95% = 6/4) de tal manera que la concentración de mirabegrón llegó a ser 8% p/v. Esta solución se utilizó para obtener un producto granulado que contiene mirabegrón y polivinilpirrolidona utilizando un secador por atomización (NIHON b Uc HI K.K., Mini Spray Dryer B-290). El producto granulado de 28,13 g, 63,09 g de polietilenglicol, y 31,09 g de óxido de polietileno se mezclaron y se tamizaron utilizando un tamiz N° 22. Se realizó granulación húmeda del producto obtenido mezclado y tamizado utilizando un lecho fluido (Flow Coater Mini) con 12,5 g de una solución en la que se disolvió 1,25 g de hidroxipropilcelulosa (Nippon Soda Co., Ltd., nombre del producto: HPC (SL)). El producto seco se dimensionó mediante un tamiz N° 22. Se añadieron dibutilhidroxitolueno (Nacalai Tesque Inc.) de 0,20 g y 1,25 g de estearato de magnesio (Taihei Chemical Industrial Co., Ltd.) a las partículas dimensionadas obtenidas. Se mezclaron en una bolsa de plástico para obtener un polvo antes de la formación de comprimidos. A continuación se obtuvo una preparación farmacéutica que contiene mirabegrón de la misma manera que en el Ejemplo 1, excepto por los procesos anteriores.
(Ejemplo Comparativo 9)
En el Ejemplo Comparativo 9, se añadió polivinilpirrolidona al 150% en peso con respecto al 100% en peso de mirabegrón. Mirabegrón de 20,0 g y 30,0 g de polivinilpirrolidona (BASF, grado: K30) se disolvieron en un disolvente (diclorometano/etanol al 95% = 6/4) de tal manera que la concentración de mirabegrón llegó a ser 8% p/v. Esta solución se utilizó para obtener un producto granulado que contiene mirabegrón y polivinilpirrolidona utilizando un secador por atomización (NIHON BUCHI K.K., Mini Spray Dryer B-290). El producto granulado de 31,25 g, 61,0 g de polietilenglicol, y 30,05 g de óxido de polietileno se mezclaron y se tamizaron utilizando un tamiz N° 22. Se realizó granulación húmeda del producto obtenido mezclado y tamizado utilizando un lecho fluido (Flow Coater Mini) con 12,5 g de una solución en la que se disolvió 1,25 g de hidroxipropilcelulosa (Nippon Soda Co., Ltd., nombre del producto: HPC (SL)). El producto seco se dimensionó mediante un tamiz N° 22. Se añadieron dibutilhidroxitolueno (Nacalai Tesque Inc.) de 0,20 g y 1,25 g de estearato de magnesio (Taihei Chemical Industrial Co., Ltd.) a las partículas dimensionadas obtenidas. Se mezclaron en una bolsa de plástico para obtener un polvo antes de la formación de comprimidos. A continuación se obtuvo una preparación farmacéutica que contiene mirabegrón de la misma manera que en el Ejemplo 1, excepto por los procesos anteriores.
(Verificación de la amorfización)
Se han realizado verificaciones sobre las preparaciones farmacéuticas que contienen mirabegrón de acuerdo con los Ejemplos 1 a 3 y con los Ejemplos comparativos 1 a 9, mediante un aparato (D8 ADVANCE, disponible en Bruker AXS K.K.) de difracción de rayos X de muestras en polvo (PXRD, por sus siglas en inglés), utilizando radiación Cuka para verificar si puede mantenerse la forma amorfa. En primer lugar, las preparaciones farmacéuticas de acuerdo con los Ejemplos 1 a 3 y con los Ejemplos Comparativos 1 a 9, almacenadas en bolsas de aluminio bajo condiciones de temperatura de 40°C y una humedad relativa de 75%, se trituraron utilizando un mortero de ágata. Las preparaciones farmacéuticas trituradas se envasaron a continuación en cubetas para muestras. Cada preparación farmacéutica se colocó en el aparato de PXRD. El voltaje del tubo y la corriente del tubo se ajustaron, respectivamente, a 40 kV y a 40 mV, y se realizó un escaneo en el rango del eje de escaneo 20 de 2° a 40° con un ancho de la etapa de medición de 0,015°, a una tasa de tiempo de medición 0,1 s/etapa.
La Figura 1 muestra resultados de la verificación. En cada una de las preparaciones farmacéuticas que contienen mirabegrón de acuerdo con los Ejemplos 1 a 3, que contenían 100% o más en peso de hipromelosa y polivinilpirrolidona en total, con respecto al 100% en peso de mirabegrón, se observó que la forma amorfa del mirabegrón se mantuvo incluso tras 6 meses de almacenamiento. Además, en cada uno de los Ejemplos Comparativos 6 a 9 en los que se añadió únicamente polivinilpirrolidona, se observó que la adición de 125% o más en peso de polivinilpirrolidona mantuvo la forma amorfa de mirabegrón incluso tras 6 meses de almacenamiento. En contraste con esto, en el Ejemplo Comparativo 1 en el que se añadió metilcelulosa, se produjo transformación cristalina a un cristal de tipo a después de aproximadamente 1 mes de almacenamiento.
(Sustancias relacionadas)
Se evaluó la estabilidad de cada una de las preparaciones farmacéuticas que contienen mirabegrón de acuerdo con los Ejemplos 1 a 3 y con los Ejemplos Comparativos 1 a 9, evaluando la pureza del mirabegrón en cada una de las preparaciones farmacéuticas que contienen mirabegrón de acuerdo con los Ejemplos 1 a 3 y con los Ejemplos Comparativos 1 a 9 que fue almacenada en una bolsa de aluminio bajo condiciones de temperatura de 40°C y una humedad relativa de 75% utilizando cromatografía en fase líquida. El total de las sustancias relacionadas se obtuvo calculando cada relación de las sustancias relacionadas correspondiente a cada área de pico de las sustancias relacionadas que se originan a partir del mirabegrón.
La Figura 2 muestra los resultados de las mediciones sobre las sustancias relacionadas en los Ejemplos 1 a 3 y los Ejemplos Comparativos 1 a 9. En cada uno de los Ejemplos Comparativos 6 a 9 en los que se añadió únicamente polivinilpirrolidona, aunque se mantuvo la forma amorfa, se observó que las sustancias relacionadas aumentaron notablemente durante un almacenamiento a largo plazo. En contraste con esto, en los Ejemplos Comparativos 2 a 5 en los que únicamente se añadió hipromelosa, se observó que los aumentos en las sustancias relacionadas pueden reducirse más que en los Ejemplos Comparativos 6 a 9 en los que se añadió únicamente polivinilpirrolidona. Se pensaba que esto se debía a que la forma amorfa del mirabegrón se transformaba a una forma de cristal de tipo a debido al almacenamiento a largo plazo. En contraste con esto, en las preparaciones farmacéuticas que contienen mirabegrón de acuerdo con los Ejemplos 1 a 3, se observó que la forma amorfa del mirabegrón se mantuvo incluso con 6 meses de almacenamiento y los aumentos en las sustancias relacionadas después de un almacenamiento a largo plazo se redujeron significativamente en comparación con los Ejemplos Comparativos 6 a 9 en los que se añadió únicamente polivinilpirrolidona.
Se revela que la hipromelosa evita la generación de sustancias relacionadas a partir del mirabegrón aunque el efecto de mantener la forma amorfa del mirabegrón es bajo. Se revela que la polivinilpirrolidona genera sustancias relacionadas a partir del mirabegrón aunque el efecto de mantener la forma amorfa del mirabegrón es alto. Los resultados del ensayo anterior han revelado que la hipromelosa y la polivinilpirrolidona muestran acciones complementarias en la preparación farmacéutica que contiene mirabegrón. El efecto anterior, obtenido utilizando tanto dicha hipromelosa como la polivinilpirrolidona con respecto a la preparación farmacéutica que contiene mirabegrón, no ha sido descrito hasta ahora. Este es un descubrimiento totalmente nuevo.
(Ejemplo 4)
En el Ejemplo 4 se han realizado estudios para determinar si las cantidades de aditivos de polietilenglicol y óxido de polietileno como aditivos de liberación controlada, influyen en el comportamiento de disolución del mirabegrón. En el Ejemplo 4 se añadió hipromelosa y polivinilpirrolidona al 150% en peso en total, con respecto al 100% en peso de mirabegrón. Ha de señalarse que la hipromelosa y la polivinilpirrolidona se añadieron en una relación de 1:1. Mirabegrón de 100,0 g, 75,0 g de hipromelosa (Shin-Etsu Chemical Co., Ltd., grado: TC-5E), y 75,0 g de polivinilpirrolidona (BASF, grado: K30) se disolvieron en un disolvente (diclorometano/etanol al 95% = 6/4), de tal manera que la concentración de mirabegrón llegó a ser 8% p/v. Esta solución se utilizó para obtener un producto granulado que contiene mirabegrón, hipromelosa, y polivinilpirrolidona utilizando un secador por atomización (NIHON BUCHI K.K., Mini Spray Dryer B-290). El producto granulado de 150,0 g, 93,6 g de polietilenglicol (NOF CORPORATION, grado: 6000p ), y 46,92 g de óxido de polietileno (DOW, grado: N60K) se mezclaron y se tamizaron utilizando un tamiz N° 22. Se realizó granulación húmeda del producto obtenido mezclado y tamizado utilizando un lecho fluido (MP-01) con 120,0 g de una solución en la que se disolvió 6,0 g de hipromelosa (Shin-Etsu Chemical Co., Ltd., grado: TC-5R). El producto seco se dimensionó mediante un tamiz N° 22. Se añadieron dibutilhidroxitolueno (Nacalai Tesque Inc.) de 0,48 g y 3,0 g de estearato de magnesio (Taihei Chemical Industrial Co., Ltd.) a las partículas dimensionadas obtenidas. Se mezclaron en una bolsa de plástico para obtener un polvo que contiene mirabegrón antes de la formación de comprimidos. A continuación el polvo obtenido antes de la formación de comprimidos, se conformó en forma de comprimidos con una masa de 250 mg, utilizando una prensa de comprimidos (VELA5, KIKUSUI SEISAKUSHO LTD.), obteniendo de este modo una preparación farmacéutica que contiene mirabegrón según el Ejemplo 4. Ha de señalarse que el contenido de mirabegrón por comprimido de la preparación farmacéutica que contiene mirabegrón de acuerdo con el Ejemplo 4 es de 50 mg.
(Ejemplo 5)
En el Ejemplo 5, la relación de la cantidad de aditivos (HPMC PVP PEG)/PEO se estableció en 73/27. Se obtuvo una preparación farmacéutica que contiene mirabegrón de la misma manera que en el Ejemplo 4, excepto que se añadieron 79,2 g de polietilenglicol y 61,32 g de óxido de polietileno para obtener un polvo antes de la formación de comprimidos.
(Ejemplo 6)
En el Ejemplo 6, la relación de la cantidad de aditivos (HPMC PVP PEG)/PEO se estableció en 67/33. Se obtuvo una preparación farmacéutica que contiene mirabegrón de la misma manera que en el Ejemplo 4, excepto que se añadieron 64,44 g de polietilenglicol y 76,08 g de óxido de polietileno para obtener un polvo antes de la formación de comprimidos.
(Verificación de la amorfización)
Se han realizado verificaciones sobre las preparaciones farmacéuticas que contienen mirabegrón de acuerdo con los Ejemplos 4 a 6 para verificar si puede mantenerse la forma amorfa. Se obtuvieron difracciones de rayos X de las preparaciones farmacéuticas de acuerdo con los Ejemplos 4 a 6, cada una de las cuales se almacenó en una bolsa de aluminio bajo condiciones de temperatura de 40°C y una humedad relativa de 75%. Debido a que se utilizó el mismo método experimental de difracción de rayos X que el que se ha descrito anteriormente, se omitirá la descripción detallada del método. La Figura 3 muestra los resultados del ensayo. En la preparación farmacéutica que contiene mirabegrón de acuerdo con cada ejemplo, se observó que se mantuvo la forma amorfa de mirabegrón incluso después de 6 meses de almacenamiento.
(Ensayos de Disolución)
Se utilizó un tampón según la USP con pH 6,8 como solución de ensayo, y cada una de las preparaciones farmacéuticas que contienen mirabegrón según los Ejemplos 4 a 6 se agitó durante 0 min, 60 mins, 180 mins, 300 mins, 420 mins, 510 mins, 600 mins, y 720 mins en conformidad con un Aparato 1 según el estándar USP (método con cesta giratoria) para medir las tasas de disolución en la forma respectiva. La Figura 4 muestra los resultados de la medición obtenidos por los ensayos de disolución. Los resultados que se muestran en la Figura 4 revelaron que el comportamiento de disolución del mirabegrón pudo controlarse ajustando la relación de la cantidad de aditivos (HPMC PVP PEG)/PEO.
(Ejemplo 7 )
En el Ejemplo 7, se han realizado estudios para determinar si el grado de polietilenglicol como aditivo de liberación controlada, influye en el comportamiento de disolución del mirabegrón. En el Ejemplo 7, se utilizó PEG8000PF D50 = 52 mm. Se añadieron hipromelosa y polivinilpirrolidona al 150% en peso en total con respecto al 100% en peso del mirabegrón. Ha de señalarse que la hipromelosa y la polivinilpirrolidona se añadieron en una relación de 1:1. Mirabegrón de 100,0 g, 75,0 g de hipromelosa (Shin-Etsu Chemical Co., Ltd., grado: TC-5E), y 75,0 g de polivinilpirrolidona (BASF, grado: K30) se disolvieron en un disolvente (diclorometano/etanol al 95% = 6/4) de tal manera que la concentración de mirabegrón llegó a ser 8% p/v. Esta solución se utilizó para obtener un producto granulado que contiene mirabegrón, hipromelosa, y polivinilpirrolidona utilizando un secador por atomización (NIHON BUCHI K.K., Mini Spray Dryer B-290). El producto granulado de 75,0 g, 144 g de polietilenglicol (DOW, grado: 8000PF), y 71,52 g de óxido de polietileno (DOW, grado: N60K) se mezclaron y se tamizaron utilizando un tamiz N° 22. Se realizó granulación húmeda del producto obtenido mezclado y tamizado utilizando un lecho fluido (MP-01) con 120,0 g de una solución en la que se disolvió 6,0 g de hipromelosa (Shin-Etsu Chemical Co., Ltd., grado: TC-5R). El producto seco se dimensionó mediante un tamiz N° 22. Se añadieron dibutilhidroxitolueno (Nacalai Tesque Inc.) de 0,48 g y 3,0 g de estearato de magnesio (Taihei Chemical Industrial Co., Ltd.) a las partículas dimensionadas obtenidas. Se mezclaron en una bolsa de plástico para obtener un polvo que contiene mirabegrón antes de la formación de comprimidos. A continuación el polvo se conformó en forma de un comprimido con una masa de 250 mg, utilizando una prensa de comprimidos (VELA5, KIKUSUI SEISAKUSHO LTD.), obteniendo de este modo una preparación farmacéutica que contiene mirabegrón según el Ejemplo 7. Ha de señalarse que el contenido de mirabegrón por comprimido de la preparación farmacéutica que contiene mirabegrón de acuerdo con el Ejemplo 7, es de 25 mg.
(Ejemplo 8)
En el Ejemplo 8, se obtuvo una preparación farmacéutica que contiene mirabegrón de la misma manera que en el Ejemplo 7, excepto que se utilizó PEG6000 (de NOF CORPORATION) D50 = 94 mm.
(Ejemplo 9)
En el Ejemplo 9, se obtuvo una preparación farmacéutica que contiene mirabegrón de la misma manera que en el Ejemplo 7, excepto que se utilizó PEG8000P (Clariant) D50 =211 mm.
(Ensayos de Disolución)
Se utilizó un tampón según la USP con pH 6,8 de 900 ml, como solución de ensayo, y cada una de las preparaciones farmacéuticas que contienen mirabegrón según los Ejemplos 7 a 9 se agitó durante 0 min, 60 mins, 120 mins, 180 mins, 240 mins, 360 mins, 480 mins, 600 mins, y 720 mins en conformidad con un Aparato 1 según el estándar USP (método con cesta giratoria) para medir las tasas de disolución en la forma respectiva. La Figura 5 muestra los resultados de la medición obtenidos por los ensayos de disolución. Los resultados que se muestran en la Figura 5 revelaron que el grado de polietilenglicol no influye en el comportamiento de disolución del mirabegrón.

Claims (5)

REIVINDICACIONES
1. Preparación farmacéutica que contiene mirabegrón caracterizada por contener un producto granulado secado por atomización que consiste en mirabegrón, hipromelosa y polivinilpirrolidona, en donde el producto granulado secado por atomización contiene 100% o más en peso de la hipromelosa y la polivinilpirrolidona en total con respecto a un contenido de mirabegrón.
2. Preparación farmacéutica que contiene mirabegrón según la reivindicación 1, en donde el producto granulado secado por atomización que contiene mirabegrón contiene hipromelosa y polivinilpirrolidona en una relación de 1:1.
3. Método para producir una preparación farmacéutica que contiene mirabegrón, caracterizado por producir un producto granulado que contiene mirabegrón que consiste en mirabegrón, hipromelosa y polivinilpirrolidona, donde dicho método comprende:
disolver mirabegrón, hipromelosa, y polivinilpirrolidona en un disolvente; y
secar por atomización y granular una solución que contiene mirabegrón, hipromelosa y polivinilpirrolidona utilizando un secador por atomización,
en donde la solución contiene 100% o más en peso de hipromelosa y polivinilpirrolidona en total con respecto a un contenido de mirabegrón.
4. Método para producir una preparación farmacéutica que contiene mirabegrón según la reivindicación 3, caracterizado porque además comprende:
realizar granulación húmeda del producto granulado que contiene mirabegrón con un aditivo farmacéuticamente aceptable; y
formar comprimidos a partir de una mezcla de polvos que contiene las partículas granuladas obtenidas.
5. Método para producir una preparación farmacéutica que contiene mirabegrón según la reivindicación 3 o 4, en donde el producto granulado secado por atomización que contiene mirabegrón contiene hipromelosa y polivinilpirrolidona en una relación de 1:1.
ES16841313T 2015-09-01 2016-07-19 Comprimido que contiene mirabegrón, método para producir una preparación farmacéutica que contiene mirabegrón y método para producir un producto granulado que contiene mirabegrón Active ES2934702T3 (es)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2015171666A JP6618736B2 (ja) 2015-09-01 2015-09-01 ミラベグロン含有錠剤、ミラベグロン含有製剤の製造方法及びミラベグロン含有造粒物の製造方法
PCT/JP2016/071140 WO2017038281A1 (ja) 2015-09-01 2016-07-19 ミラベグロン含有錠剤、ミラベグロン含有製剤の製造方法及びミラベグロン含有造粒物の製造方法

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2934702T3 true ES2934702T3 (es) 2023-02-24

Family

ID=58188870

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES16841313T Active ES2934702T3 (es) 2015-09-01 2016-07-19 Comprimido que contiene mirabegrón, método para producir una preparación farmacéutica que contiene mirabegrón y método para producir un producto granulado que contiene mirabegrón

Country Status (5)

Country Link
US (1) US10925861B2 (es)
EP (1) EP3345600B1 (es)
JP (1) JP6618736B2 (es)
ES (1) ES2934702T3 (es)
WO (1) WO2017038281A1 (es)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20170088783A (ko) * 2017-07-07 2017-08-02 지엘팜텍주식회사 미라베그론의 습식과립 조성물
KR101937713B1 (ko) 2017-07-14 2019-01-14 주식회사 대웅제약 약제학적 제제 및 그 제조방법
WO2019013583A2 (ko) * 2017-07-14 2019-01-17 주식회사 대웅제약 약제학적 제제 및 그 제조방법
WO2021069944A1 (en) * 2019-10-09 2021-04-15 Alvogen Korea Co., Ltd. Pharmaceutical composition comprising mirabegron and process for manufacturing the same
WO2024128995A1 (en) * 2022-12-16 2024-06-20 Santa Farma Ilac Sanayii A.S. Pharmaceutical compositions of mirabegron

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1473035B (zh) * 2001-07-27 2012-07-18 安斯泰来制药有限公司 含有口腔内迅速崩解片剂用缓释微粒的组合物及其制造方法
CA2503570C (en) 2002-11-07 2011-04-19 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Remedy for overactive bladder comprising acetic acid anilide derivative as the active ingredient
EP1829549A1 (en) * 2004-12-17 2007-09-05 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Amorphous composition
TWI478712B (zh) 2008-09-30 2015-04-01 Astellas Pharma Inc 釋控性醫藥組成物
ES2665467T3 (es) * 2010-03-29 2018-04-25 Astellas Pharma Inc. Composición farmacéutica de liberación modificada
WO2011152297A1 (ja) * 2010-05-31 2011-12-08 アステラス製薬株式会社 トリアゾール化合物の固体分散体
GB201103837D0 (en) 2011-03-07 2011-04-20 Oxagen Ltd Amorphous (5-Fluoro-2-Methyl-3-Quinolin-2-Ylmethyl-Indol-1-Yl)-acetic acid
IN2013CN09704A (es) * 2011-05-18 2015-07-03 Reddys Lab Ltd Dr
EP2832730A4 (en) * 2012-03-30 2015-09-09 Astellas Pharma Inc MIRABEGRAPHIC PHARMACEUTICAL COMPOSITION
EP2836517B1 (en) * 2012-04-11 2016-07-27 Dow Global Technologies LLC Melt-extruded composition comprising a cellulose ether
CN104288117A (zh) * 2014-09-19 2015-01-21 北京博泽德润医药科技开发有限公司 具有增溶缓释作用的片剂组合物
JP2016188181A (ja) * 2015-03-30 2016-11-04 アステラス製薬株式会社 ミラベグロン含有放出制御錠剤

Also Published As

Publication number Publication date
EP3345600A1 (en) 2018-07-11
WO2017038281A1 (ja) 2017-03-09
JP6618736B2 (ja) 2019-12-11
EP3345600A4 (en) 2019-04-10
JP2017048136A (ja) 2017-03-09
US10925861B2 (en) 2021-02-23
US20180185339A1 (en) 2018-07-05
EP3345600B1 (en) 2022-11-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES3018265T3 (en) Orally administrable enzalutamide-containing pharmaceutical composition
US20250144112A1 (en) Suspension for oral administration comprising amorphous tolvaptan
ES2957912T3 (es) Composiciones farmacéuticas que comprenden nilotinib
ES2535478T3 (es) Composición farmacéutica
ES2701161T3 (es) Composiciones farmacéuticas que comprenden monohidrato de lactato de 4-amino-5-fluoro-3-[6-(4-metil-piperazin-1-il)-1H-bencimidazol-2-il]-1H-quinolin-2-ona
ES2988678T3 (es) Un comprimido que comprende un derivado de metoxiurea y partículas de manitol
ES2980075T3 (es) Preparación farmacéutica y método de preparación de la misma
ES2924236T3 (es) Composiciones farmacéuticas altamente cargadas de liberación prolongada mejoradas
US10925861B2 (en) Mirabegron-containing tablet, method for producing mirabegron-containing pharmaceutical preparation, and method for producing mirabegron-containing granulated product
PT1476196E (pt) Formulação de solução solida oral de uma substância activa fracamente solúvel em água
KR20140146096A (ko) 캡슐 제형
BR112019028088A2 (pt) dispersão sólida amorfa de belinostate, processo de preparação da dispersão sólida amorfa de belinostate e composição farmacêutica
US9775832B2 (en) Pharmaceutical composition for oral administration
KR20210096162A (ko) 의약 조성물
US9675549B2 (en) Tablet containing composite with cyclodextrin
US20170209455A1 (en) Solid Pharmaceutical Composition Comprising PI3K-Inhibitor
TR2021002339A2 (tr) Sefdi̇ni̇r i̇çeren fi̇lm kapli tablet
BR112020018697A2 (pt) Composição farmacêutica incluindo alquilsulfato de sódio
BR102012027409A2 (pt) composição farmacêutica e seu método de preparo
HK1235301A1 (en) Pharmaceutical compositions comprising lobeglitazone for oral administration
HK1216620B (en) Suspension for oral administration comprising amorphous tolvaptan