ES2401587T3 - Compuesto de benzopirano - Google Patents
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Abstract
Compuesto de benzopirano de fórmula (I)**Fórmula** o sal farmacéuticamente aceptable del mismo en el que X es NR6 en el que R6 es un átomo de hidrógeno o grupo alquilo C1-4; Y es un enlace, SO o SO2.
Description
Compuesto de benzopirano
La presente invención se refiere a compuestos de benzopirano que tienen un efecto de prolongación sobre el periodo refractario, que son útiles para el tratamiento de arritmia en mamíferos incluyendo ser humano.
Como derivados de benzopirano, se han conocido derivados de 4-acilaminobenzopirano mostrados a modo de ejemplo por Cromakalim (publicación de patente japonesa abierta a consulta por el público n.º Sho 58-67683). Se sabe que estos derivados de 4-acilaminobenzopirano mostrados a modo de ejemplo por Cromakalim abren el canal
15 de K+ sensible a ATP de modo que son eficaces para el tratamiento de hipertensión y asma, pero no ha habido ninguna mención en cuanto al tratamiento de arritmia basado en el efecto de prolongación sobre el periodo refractario.
En la actualidad, agentes antiarrítmicos convencionales que tienen un efecto de prolongación sobre el periodo
20 refractario como mecanismo principal (tales como fármacos de clase I de la clasificación de agentes antiarrítmicos según Vaughan Williams, o d-sotalol o dofetilida que pertenecen a la clase III) tienen los problemas terapéuticos de inducción de arritmia altamente peligrosa que conduce a la muerte súbita por taquicardia ventricular en entorchado entre otros debido a la prolongación del potencial de acción en músculo ventricular correlacionado con el efecto de prolongación sobre el periodo refractario. Por tanto, se han deseado sumamente agentes de tratamiento con menos
25 efectos adversos.
Los inventores han investigado con entusiasmo compuestos de benzopirano, y descubrieron sorprendentemente que
30 el compuesto de fórmula (I) tiene un efecto de prolongación sobre el periodo refractario selectivo para músculo auricular sin ninguna influencia sobre el periodo refractario y potencial de acción en músculo ventricular. Por tanto, se ha logrado la presente invención.
La presente invención se refiere a los siguientes aspectos: 35
(1) Un compuesto de benzopirano de fórmula (I)
40 o sal farmacéuticamente aceptable del mismo en el que X es NR6 en el que R6 es un átomo de hidrógeno o grupo alquilo C1-4; Y es un enlace, SO o SO2;
45 Z es un grupo alquilo C1-4 (pudiendo estar el grupo alquilo C1-4 sustituido arbitrariamente con de 1 a 5 átomos de halógeno o un grupo fenilo (pudiendo estar el grupo fenilo sustituido arbitrariamente con un grupo alquilo C1-4)) o grupo fenilo (pudiendo estar el grupo fenilo sustituido arbitrariamente con un grupo alquilo C1-4);
50 W es un átomo de hidrógeno, grupo hidroxilo, grupo alcoxilo C1-6 (pudiendo estar el grupo alcoxilo C1-6 sustituido arbitrariamente con un átomo de halógeno), átomo de halógeno, grupo alquilo C1-4 o grupo alquilsulfonilamino C1-6; R1 y R2 son un grupo metilo; 55 R3 es un grupo hidroxilo; m es un número entero de 0 a 4;
n es un número entero de 0 a 4; V es un enlace sencillo; R4 es hidrógeno; y R5 es
- -
- un grupo alquilo C1-6 (pudiendo estar el grupo alquilo C1-6 sustituido arbitrariamente con un átomo de halógeno, grupo alcoxilo C1-6 (pudiendo estar el grupo alcoxilo C1-6 sustituido arbitrariamente con un átomo de halógeno), grupo amino, grupo carboxilo o grupo hidroxilo),
- -
- un grupo cicloalquilo C3-8 o grupo cicloalquenilo C3-8 (pudiendo estar el grupo cicloalquilo C3-8 o grupo cicloalquenilo C3-8 sustituidos arbitrariamente con un átomo de halógeno, grupo alquilo C1-6 (pudiendo estar el grupo alquilo C1-6 sustituido arbitrariamente con un átomo de halógeno, grupo alcoxilo C1-6 (pudiendo estar el grupo alcoxilo C1-6 sustituido arbitrariamente con un átomo de halógeno), grupo amino, grupo carboxilo o grupo hidroxilo), grupo alcoxilo C1-6 (pudiendo estar el grupo alcoxilo C1-6 sustituido arbitrariamente con un átomo de halógeno), amino, grupo carboxilo o grupo hidroxilo), o
- -
- un grupo arilo C6-14 (pudiendo estar el grupo arilo C6-14 sustituido arbitrariamente con de 1 a 3 R12, siendo R12 un átomo de halógeno; grupo hidroxilo; grupo alquilo C1-6 (pudiendo estar el grupo alquilo C1-6 sustituido arbitrariamente con un átomo de halógeno, grupo hidroxilo o grupo alcoxilo C1-6 (pudiendo estar el grupo alcoxilo C1-6 sustituido arbitrariamente con un átomo de halógeno)); grupo alcoxilo C1-6 (pudiendo estar el grupo alcoxilo C1-6 sustituido arbitrariamente con un átomo de halógeno); grupo nitro; grupo ciano; grupo formilo; grupo formamida; grupo sulfonilamino; grupo sulfonilo; grupo amino; grupo alquilamino C1-6; grupo dialquilamino C1-6; grupo alquilcarbonilamino C1-6; grupo alquilsulfonilamino C1-6; grupo aminocarbonilo; grupo alquilaminocarbonilo C1-6; grupo dialquilaminocarbonilo C1-6; grupo alquilcarbonilo C1-6; grupo alcoxicarbonilo C1-6; grupo aminosulfonilo; grupo alquilsulfonilo C1-6; grupo carboxilo, grupo arilcarbonilo C6-14, grupo ureido, grupo alquilureileno C1-6, grupo aril C6-14alquilamino C1-6, grupo alcoxicarbonilamino C1-6, grupo ariloxilo C6-14 o grupo arilcarbonilamino C6-14, cuando una pluralidad de R12 están presentes, pueden ser idénticos o diferentes entre sí).
- (2)
- El compuesto de benzopirano o sal farmacéuticamente aceptable del mismo según 1, en el que R5 es un grupo alquilo C1-6, cicloalquilo C3-8 o arilo C6-14.
- (3)
- El compuesto de benzopirano o sal farmacéuticamente aceptable del mismo según 2, en el que W es un átomo de hidrógeno, grupo hidroxilo, grupo metoxilo, átomo de cloro, átomo de bromo, grupo metilo, grupo etilo o grupo metilsulfonilamino.
- (4)
- El compuesto de benzopirano o sal farmacéuticamente aceptable del mismo según 3, en el que R5 es un grupo alquilo C1-6 o arilo C6-14, R6 es un átomo de hidrógeno o grupo metilo, Y es SO2 y Z es un grupo alquilo C1-4.
- (5)
- El compuesto de benzopirano o sal farmacéuticamente aceptable del mismo según 3, en el que R5 es un grupo alquilo C1-6 o arilo C6-14, R6 es un átomo de hidrógeno o grupo metilo, Y es un enlace y Z es un grupo alquilo C1-4.
- (6)
- Un compuesto de benzopirano o sal farmacéuticamente aceptable del mismo según 1, que es N-{(3R*,4S*)-3hidroxi-6-metoxi-2,2-dimetil-4-[(2-feniletil)amino]-3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-7-il}-metanosulfonamida.
- (7)
- Un compuesto de benzopirano o sal farmacéuticamente aceptable del mismo según 1, que es N-{(3R*,4S*)-3,6dihidroxi-2,2-dimetil-4-[(2-feniletil)amino]-3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-7-il}-metanosulfonamida.
- (8)
- Un compuesto de benzopirano o sal farmacéuticamente aceptable del mismo según 1, que es N-{(3R*,4S*)-3hidroxi-5-metoxi-2,2-dimetil-4-[(2-feniletil)amino]-3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-7-il}-N-metilmetanosulfonamida.
- (9)
- Un compuesto de benzopirano o sal farmacéuticamente aceptable del mismo según 1, que es N-{(3R*,4S*)-4-[(2ciclohexiletil)amino]-3-hidroxi-6-metoxi-2,2-dimetil-3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-7-il}-metanosulfonamida.
- (10)
- Un compuesto de benzopirano o sal farmacéuticamente aceptable del mismo según 1, que es N-{(3R*,4S*)-3hidroxi-6-metoxi-2,2-dimetil-4-(pentilamino)-3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-7-il}-metanosulfonamida.
- (11)
- Un compuesto de benzopirano o sal farmacéuticamente aceptable del mismo según 1, que es N-{(3R*,4S*)-3hidroxi-2,2,8-trimetil-4-[(2-feniletil)amino]-3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-7-il}-metanosulfonamida.
- (12)
- Un compuesto de benzopirano o sal farmacéuticamente aceptable del mismo según 1, que es maleato de N{(3R*,4S*)-3-hidroxi-2,2-dimetil-4-[(2-feniletil)amino]-3,4-dihidro-2H-benzopiran-7-il}-metanosulfonamida.
- (13)
- Un compuesto de benzopirano o sal farmacéuticamente aceptable del mismo según 1, que es clorhidrato de N{(3R*,4S*)-3-hidroxi-2,2-dimetil-4-[(2-feniletil)amino]-3,4-dihidro-2H-benzopiran-7-il}-etanosulfonamida.
- (14)
- Un compuesto de benzopirano o sal farmacéuticamente aceptable del mismo según 1, que es maleato de 1,1,1trifluoro-N-{(3R*,4S*)-3-hidroxi-2,2-dimetil-4-[(2-feniletil)amino]-3,4-dihidro-2H-benzopiran-7-il}-metanosulfonamida.
- (15)
- Un compuesto de benzopirano o sal farmacéuticamente aceptable del mismo según 1, que es clorhidrato de N{(3R*,4S*)-3-hidroxi-2,2-dimetil-4-[(2-feniletil)amino]-3,4-dihidro-2H-benzopiran-7-il}-N-metilmetanosulfonamida.
- (16)
- Un compuesto de benzopirano o sal farmacéuticamente aceptable del mismo según 1, que es N-{(3R*,4S*)-6bromo-3-hidroxi-2,2-dimetil-4-[(2-feniletil)amino]-3,4-dihidro-2H-benzopiran-7-il}-metanosulfonamida.
- (17)
- Un compuesto de benzopirano o sal farmacéuticamente aceptable del mismo según 1, que es clorhidrato de (3R*,4S*)-2,2-dimetil-7-dimetilamino-4-[(2-feniletil)amino]-3-cromanol.
- (18)
- Un compuesto de benzopirano o sal farmacéuticamente aceptable del mismo según 1, que es clorhidrato de (3R*,4S*)-2,2-dimetil-7-metilamino-4-[(2-feniletil)amino]-3-cromanol.
- (19)
- Un compuesto de benzopirano o sal farmacéuticamente aceptable del mismo según 1, que es clorhidrato de (3R*,4S*)-4-{[2-(4-fluorofenil)etil]amino}-2,2-dimetil-7-dimetilamino-3-cromanol.
- (20)
- Un compuesto de benzopirano o sal farmacéuticamente aceptable del mismo según 1, que es (3R*,4S*)-6metoxi-2,2-dimetil-7-dimetilamino-4-[(2-feniletil)amino]-3-cromanol.
- (21)
- Un compuesto de benzopirano o sal farmacéuticamente aceptable del mismo según 1, que es clorhidrato de (3R*,4S*)-6-metoxi-2,2-dimetil-7-metilamino-4-[(2-feniletil)amino]-3-cromanol.
- (22)
- Un compuesto de benzopirano o sal farmacéuticamente aceptable del mismo según 1, que es N-{(3R*,4S*)-3hidroxi-2,2-dimetil-4-[(2-feniletil)amino]-3,4-dihidro-2H-benzopiran-7-il}-4-metilbencenosulfonamida.
- (23)
- Un compuesto de benzopirano o sal farmacéuticamente aceptable del mismo según 1, que es N-{(3R*,4S*)-3hidroxi-2,2-dimetil-6-[(metilsulfonil)amino]-4-[(2-feniletil)amino]-3,4-dihidro-2H-benzopiran-7-il}-metanosulfonamida.
- (24)
- Un compuesto de benzopirano o sal farmacéuticamente aceptable del mismo según 1, que es clorhidrato de (3R*,4S*)-2,2-dimetil-7-metiletilamino-4-[(2-feniletil)amino]-3-cromanol.
- (25)
- Un compuesto de benzopirano o sal farmacéuticamente aceptable del mismo según 1, que es clorhidrato de N{(3R*,4S*)-3-hidroxi-2,2-dimetil-4-[(2-feniletil)amino]-3,4-dihidro-2H-cromen-7-il}-N-isopropilmetanosulfonamida.
- (26)
- Un producto farmacéutico caracterizado porque comprende el compuesto de benzopirano según uno cualquiera de 1 a 25 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo como principio activo.
- (27)
- Un producto farmacéutico para tratar arritmia caracterizado porque comprende el compuesto de benzopirano según uno cualquiera de 1 a 25 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo como principio activo.
El compuesto según la presente invención tiene un fuerte efecto de prolongación sobre el periodo refractario y puede usarse como fármaco para tratar arritmia.
A continuación, se definen de manera concreta sustituyentes respectivos de los compuestos (I) según la presente invención.
Entretanto, “n” significa normal, “i” significa iso, “s” significa secundario, “t” significa terciario, “c” significa ciclo, “o” significa orto, “m” significa meta, “p” significa para, “Me” significa metilo, “Et” significa etilo, “Pr” significa propilo, “Ms” significa metilsulfonilo, “Ts” significa p-tolilsulfonilo, “Ph” significa fenilo y “Ac” significa acetilo en esta memoria descriptiva.
Ejemplos de grupo alquilo C1-3 son grupos tales como metilo, etilo, n-propilo, i-propilo y similares.
Ejemplos de grupo alquilo C1-4 son grupos tales como metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, n-butilo, i-butilo, s-butilo, tbutilo y similares.
Ejemplos de grupo alquilo C1-6 son grupos tales como metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, n-butilo, i-butilo, s-butilo, t
butilo, 1-pentilo, 2-pentilo, 3-pentilo, i-pentilo, neopentilo, 1-hexilo, 2-hexilo, 3-hexilo, 1,1,2-trimetil-n-propilo, 1,2,2trimetil-n-propilo, 3,3-dimetil-n-butilo y similares.
Preferiblemente, pueden mencionarse metilo, etilo, n-propilo, i-propilo y n-butilo.
Ejemplos de átomo de halógeno son átomos tales como átomo de flúor, átomo de cloro, átomo de bromo y átomo de yodo. Preferiblemente, pueden mencionarse átomo de flúor y átomo de cloro.
Ejemplos de grupo alcoxilo C1-6 son grupos tales como metoxilo, etoxilo, n-propoxilo, i-propoxilo, n-butoxilo, ibutoxilo, s-butoxilo, t-butoxilo, 1-pentiloxilo, 2-pentiloxilo, 3-pentiloxilo, i-pentiloxilo, neopentiloxilo, 1-hexiloxilo, 2hexiloxilo, 3-hexiloxilo, 1,1,2-trimetil-n-propoxilo, 1,2,2-trimetil-n-propoxilo, 3,3-dimetil-n-butoxilo y similares.
Preferiblemente, pueden mencionarse metoxilo, etoxilo, n-propoxilo e i-propoxilo.
Ejemplos de grupo arilo C6-14 son grupos tales como fenilo, o-bifenililo, m-bifenililo, p-bifenililo, a-naftilo, 1-naftilo, 1antrilo, 2-antrilo, 9-antrilo, 1-fenantrilo, 2-fenantrilo, 3-fenantrilo, 4-fenantrilo, 9-fenantrilo y similares.
Preferiblemente, puede mencionarse fenilo.
Ejemplos de grupo alquilamino C1-6 son grupos tales como metilamino, etilamino, n-propilamino, i-propilamino, cpropilamino, n-butilamino, i-butilamino, s-butilamino, t-butilamino, c-butilamino, 1-pentilamino, 2-pentilamino, 3pentilamino, i-pentilamino, neopentilamino, t-pentilamino, c-pentilamino, 1-hexilamino, 2-hexilamino, 3-hexilamino, chexilamino, 1,1,2-trimetil-n-propilamino, 1,2,2-trimetil-n-propilamino, 3,3-dimetil-n-butilamino y similares.
Preferiblemente, pueden mencionarse metilamino, etilamino, n-propilamino, i-propilamino y n-butilamino.
Ejemplos de grupo dialquilamino C1-6 son grupos tales como dimetilamino, dietilamino, di-n-propilamino, di-ipropilamino, di-c-propilamino, di-n-butilamino, di-i-butilamino, di-s-butilamino, di-t-butilamino, di-c-butilamino, di-1pentilamino, di-2-pentilamino, di-3-pentilamino, di-i-pentilamino, di-neopentilamino, di-t-pentilamino, di-c-pentilamino, di-1-hexilamino, di-2-hexilamino, di-3-hexilamino, di-c-hexilamino, di-(1,1,2-trimetil-n-propil)amino, di-(1,2,2-trimetil-npropil)amino, di-(3,3-dimetil-n-butil)amino, metil(etil)amino, metil(n-propil)amino, metil(i-propil)amino, metil(cpropil)amino, metil(n-butil)amino, metil(i-butil)amino, metil(s-butil)amino, metil(t-butil)amino, metil(c-butil)amino, etil(npropil)amino, etil(i-propil)amino, etil(c-propil)amino, etil(n-butil)amino, etil(i-butil)amino, etil(s-butil)amino, etil(tbutil)amino, etil(c-butil)amino, n-propil(i-propil)amino, n-propil(c-propil)amino, n-propil(n-butil)amino, n-propil(ibutil)amino, n-propil(s-butil)amino, n-propil(t-butil)amino, n-propil(c-butil)amino, i-propil(c-propil)amino, i-propil(nbutil)amino, i-propil(i-butil)amino, i-propil(s-butil)amino, i-propil(t-butil)amino, i-propil(c-butil)amino, c-propil(nbutil)amino, c-propil(i-butil)amino, c-propil(s-butil)amino, c-propil(t-butil)amino, c-propil(c-butil)amino, n-butil(ibutil)amino, n-butil(s-butil)amino, n-butil(t-butil)amino, n-butil(c-butil)amino, i-butil(s-butil)amino, i-butil(t-butil)amino, ibutil(c-butil)amino, s-butil(t-butil)amino, s-butil(c-butil)amino, t-butil(c-butil)amino y similares.
Preferiblemente, pueden mencionarse dimetilamino, dietilamino, di-n-propilamino, di-i-propilamino y di-n-butilamino.
Ejemplos de grupo alquilcarbonilamino C1-6 son grupos tales como metilcarbonilamino, etilcarbonilamino, npropilcarbonilamino, i-propilcarbonilamino, n-butilcarbonilamino, i-butilcarbonilamino, s-butilcarbonilamino, tbutilcarbonilamino, 1-pentilcarbonilamino, 2-pentilcarbonilamino, 3-pentilcarbonilamino, i-pentilcarbonilamino, neopentilcarbonilamino, t-pentilcarbonilamino, 1-hexilcarbonilamino, 2-hexilcarbonilamino, 3-hexilcarbonilamino y similares.
Preferiblemente, pueden mencionarse metilcarbonilamino, etilcarbonilamino, n-propilcarbonilamino, ipropilcarbonilamino y n-butilcarbonilamino.
Ejemplos de grupo alquilsulfonilamino C1-6 son grupos tales como metilsulfonilamino, etilsulfonilamino, npropilsulfonilamino, i-propilsulfonilamino, n-butilsulfonilamino, i-butilsulfonilamino, s-butilsulfonilamino, tbutilsulfonilamino, 1-pentilsulfonilamino, 2-pentilsulfonilamino, 3-pentilsulfonilamino, i-pentilsulfonilamino, neopentilsulfonilamino, t-pentilsulfonilamino, 1-hexilsulfonilamino, 2-hexilsulfonilamino, 3-hexilsulfonilamino y similares.
Preferiblemente, pueden mencionarse metilsulfonilamino, etilsulfonilamino, n-propilsulfonilamino, ipropilsulfonilamino y n-butilsulfonilamino.
Ejemplos de grupo alquilaminocarbonilo C1-6 son grupos tales como metilaminocarbonilo, etilaminocarbonilo, npropilaminocarbonilo, i-propilaminocarbonilo, n-butilaminocarbonilo, i-butilaminocarbonilo, s-butilaminocarbonilo, tbutilaminocarbonilo, 1-pentilaminocarbonilo, 2-pentilaminocarbonilo, 3-pentilaminocarbonilo, i-pentilaminocarbonilo, neopentilaminocarbonilo, t-pentilaminocarbonilo, 1-hexilaminocarbonilo, 2-hexilaminocarbonilo, 3hexilaminocarbonilo y similares.
Preferiblemente, pueden mencionarse, metilaminocarbonilo, etilaminocarbonilo, n-propilaminocarbonilo, ipropilaminocarbonilo y n-butilaminocarbonilo.
Ejemplos de grupo dialquilaminocarbonilo C1-6 son grupos tales como dimetilaminocarbonilo, dietilaminocarbonilo, din-propilaminocarbonilo, di-i-propilaminocarbonilo, di-c-propilaminocarbonilo, di-n-butilaminocarbonilo, di-ibutilaminocarbonilo, di-s-butilaminocarbonilo, di-t-butilaminocarbonilo, di-c-butilaminocarbonilo, di-1pentilaminocarbonilo, di-2-pentilaminocarbonilo, di-3-pentilaminocarbonilo, di-i-pentilaminocarbonilo, dineopentilaminocarbonilo, di-t-pentilaminocarbonilo, di-c-pentilaminocarbonilo, di-1-hexilaminocarbonilo, di-2hexilaminocarbonilo, di-3-hexilaminocarbonilo y similares.
Preferiblemente, pueden mencionarse dimetilaminocarbonilo, dietilaminocarbonilo, di-n-propilaminocarbonilo, di-ipropilaminocarbonilo, di-c-propilaminocarbonilo y di-n-butilaminocarbonilo.
Ejemplos de grupo alquilcarbonilo C1-6 son grupos tales como metilcarbonilo, etilcarbonilo, n-propilcarbonilo, ipropilcarbonilo, n-butilcarbonilo, i-butilcarbonilo, s-butilcarbonilo, t-butilcarbonilo, 1-pentilcarbonilo, 2-pentilcarbonilo, 3-pentilcarbonilo, i-pentilcarbonilo, neopentilcarbonilo, t-pentilcarbonilo, 1-hexilcarbonilo, 2-hexilcarbonilo, 3hexilcarbonilo y similares.
Preferiblemente, pueden mencionarse metilcarbonilo, etilcarbonilo, n-propilcarbonilo, i-propilcarbonilo y nbutilcarbonilo.
Ejemplos de grupo alcoxicarbonilo C1-6 son grupos tales como metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, n-propoxicarbonilo, ipropoxicarbonilo, n-butoxicarbonilo, i-butoxicarbonilo, s-butoxicarbonilo, t-butoxicarbonilo, 1-pentiloxicarbonilo, 2pentiloxicarbonilo, 3-pentiloxicarbonilo, i-pentiloxicarbonilo, neopentiloxicarbonilo, t-pentiloxicarbonilo, 1hexiloxicarbonilo, 2-hexiloxicarbonilo, 3-hexiloxicarbonilo y similares.
Preferiblemente, pueden mencionarse metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, n-propoxicarbonilo, i-propoxicarbonilo, nbutoxicarbonilo, i-butoxicarbonilo, s-butoxicarbonilo y t-butoxicarbonilo.
Ejemplos de grupo alquilsulfonilo C1-6 son grupos tales como metanosulfonilo, etanosulfonilo y similares.
Ejemplos de grupo arilcarbonilo C6-14 son grupos tales como benzoílo, p-metilbenzoílo, p-t-butilbenzoílo, pmetoxibenzoílo, p-clorobenzoílo, p-nitrobenzoílo, p-cianobenzoílo, o-bifenililcarbonilo, m-bifenililcarbonilo, pbifenililcarbonilo, a-naftilcarbonilo, 1-naftilcarbonilo, 1-antrilcarbonilo, 2-antrilcarbonilo, 9-antrilcarbonilo, 1fenantrilcarbonilo, 2-fenantrilcarbonilo, 3-fenantrilcarbonilo, 4-fenantrilcarbonilo, 9-fenantrilcarbonilo y similares.
Preferiblemente, pueden mencionarse benzoílo, p-nitrobenzoílo y p-cianobenzoílo.
Ejemplos de grupo alquilureileno C1-6 son grupos tales como metilureileno, etilureileno, n-propilureileno, ipropilureileno, n-butilureileno, i-butilureileno, s-butilureileno, t-butilureileno, 1-pentilureileno, 2-pentilureileno, 3pentilureileno, i-pentilureileno, neopentilureileno, 1-hexilureileno, 2-hexilureileno, 3-hexilureileno, 1,1,2-trimetil-npentilureileno, 1,2,2-trimetil-n-pentilureileno, 3,3-dimetil-n-butilureileno y similares.
Ejemplos de grupo aril C6-14-alquilo C1-6 son grupos tales como bencilo, 1-fenetilo, 2-fenetilo, 1-fenilpropilo, 2fenilpropilo, 3-fenilpropilo, 4-fenilbutilo, 5-fenilpentilo, 6-fenilhexilo, 1-naftilmetilo, 2-naftilmetilo y similares.
Preferiblemente, pueden mencionarse bencilo, 2-fenetilo y 3-fenilpropilo.
Ejemplos de grupo alcoxicarbonilamino C1-6 son grupos tales como metoxicarbonilamino, etoxicarbonilamino, npropoxicarbonilamino, i-propoxicarbonilamino, n-butoxicarbonilamino, i-butoxicarbonilamino, s-butoxicarbonilamino, tbutoxicarbonilamino, 1-pentiloxicarbonilamino, 2-pentiloxicarbonilamino, 3-pentiloxicarbonilamino, ipentiloxicarbonilamino, neopentiloxicarbonilamino, t-pentiloxicarbonilamino, 1-hexiloxicarbonilamino, 2hexiloxicarbonilamino, 3-hexiloxicarbonilamino y similares.
Ejemplos de grupo ariloxilo C6-14 son grupos tales como fenoxilo, p-metilfenoxilo, p-t-butilfenoxilo, p-metoxifenoxilo, p-clorofenoxilo, p-nitrofenoxilo, p-cianofenoxilo, o-bifenililoxilo, m-bifenililoxilo, p-bifenililoxilo, a-naftoxilo, 1-naftoxilo, 1-antoriloxilo, 2-antoriloxilo, 9-antoriloxilo, 1-fenantriloxilo, 2-fenantriloxilo, 3-fenantriloxilo, 4-fenantriloxilo, 9fenantriloxilo y similares.
Ejemplos de grupo arilcarbonilamino C6-14 son grupos tales como benzoilamino, p-metilbenzoilamino, p-tbutilbenzoilamino, p-metoxibenzoilamino, p-clorobenzoilamino, p-nitrobenzoilamino, p-cianobenzoilamino, obifenililcarbonilamino, m-bifenililcarbonilamino, p-bifenililcarbonilamino, a-naftilcarbonilamino, 1-naftilcarbonilamino, 1-antrilcarbonilamino, 2-antrilcarbonilamino, 9-antrilcarbonilamino, 1-fenantrilcarbonilamino, 2-fenantrilcarbonilamino, 3-fenantrilcarbonilamino, 4-fenantrilcarbonilamino, 9-fenantrilcarbonilamino y similares.
Ejemplos de grupo cicloalquilo C3-8 son grupos tales como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo y similares.
5 Preferiblemente, pueden mencionarse ciclopropilo, ciclobutilo y ciclohexilo.
Ejemplos de grupo cicloalquenilo C3-8 son grupos tales como 1-c-pentenilo, 2-c-pentenilo, 3-c-pentenilo, 1-metil-2-cpentenilo, 1-metil-3-c-pentenilo, 2-metil-1-c-pentenilo, 2-metil-2-c-pentenilo, 2-metil-3-c-pentenilo, 2-metil-4-cpentenilo, 2-metil-5-c-pentenilo, 2-metilen-c-pentilo, 3-metil-1-c-pentenilo, 3-metil-2-c-pentenilo, 3-metil-3-c-pentenilo,
10 3-metil-4-c-pentenilo, 3-metil-5-c-pentenilo, 3-metilen-c-pentilo, 1-c-hexenilo, 2-c-hexenilo, 3-c-hexenilo, 1-cheptenilo, 2-c-heptenilo, 3-c-heptenilo, 4-c-heptenilo, 1-c-octenilo, 2-c-octenilo, 3-c-octenilo, 4-c-octenilo y similares.
Preferiblemente, pueden mencionarse 1-c-pentenilo, 2-c-pentenilo, 3-c-pentenilo, 1-c-hexenilo, 2-c-hexenilo y 3-chexenilo. 15 Ejemplos concretos de sustituyentes en los compuestos usados en la presente invención son los siguientes.
Ejemplos concretos de -X-Y-Z son preferiblemente -NHSO2Me, -NMeSO2Me, -NHSO2Et, -NHSO2CF3, -NHTs, -NMe2 y -NHMe, y más preferiblemente -NHSO2Me y -NMeSO2Me.
20 Ejemplos concretos de W son preferiblemente átomo de hidrógeno, metilo, etilo, i-propilo, átomo de flúor, átomo de cloro, átomo de bromo, grupo hidroxilo, metoxilo y NHSO2Me. En el caso en el que W esté presente en la posición 5 del anillo de benzopirano, W es preferiblemente un átomo de hidrógeno. En el caso en el que W esté presente en la posición 6, W es preferiblemente un átomo de hidrógeno, metilo, etilo, i-propilo, átomo de flúor, átomo de cloro,
25 átomo de bromo, grupo hidroxilo, metoxilo y NHSO2Me. Además, en el caso en el que W esté presente en la posición 8, W es preferiblemente un átomo de hidrógeno y metilo.
Más preferiblemente, ejemplos concretos de W son átomo de hidrógeno, átomo de bromo, grupo hidroxilo, metoxilo y NHSO2Me en la posición 6, y átomo de hidrógeno y metilo en la posición 8, y además preferiblemente átomo de 30 hidrógeno, grupo hidroxilo y metoxilo en la posición 6.
Ejemplos concretos de N-(CH2)m-V-(CH2)n-R5 son preferiblemente los siguientes.
Ejemplos concretos de N-(CH2)m-V-(CH2)n-R5 son más preferiblemente los siguientes.
Se muestran ejemplos concretos de compuestos preferibles que pueden usarse en la presente invención en las tablas 1 a 59 a continuación.
Tabla 1
HN-R
Tabla 2
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Tabla 3
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Tabla 4
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Tabla 5
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Tabla 6
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Tabla 7
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Tabla 8
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Tabla 9
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Tabla 10
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Tabla 12
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Tabla 17
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Tabla 19
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Tabla 20
Tabla 21
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Tabla 24
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Tabla 26
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Tabla 28
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Tabla 30
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Tabla 32
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Tabla 33
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Tabla 35
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Tabla 36
Tabla 37
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Tabla 38
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Tabla 42
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Tabla 43
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Tabla 44
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Tabla 45
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Tabla 48
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Tabla 49
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Tabla 55
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Tabla 57
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Tabla 58
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Tabla 59
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El compuesto según la presente invención tiene átomos de carbono asimétricos en la posición 3 y posición 4, por tanto, están presentes isómeros ópticos de los mismos basados en los átomos de carbono asimétricos, y en la aplicación de la presente invención también pueden usarse sustancias activas ópticas, como modificaciones racémicas. Además, puede incluirse un isómero cis y trans basado en la configuración en la posición 3 y posición 4, pero se prefiere el isómero trans.
Además, cuando los compuestos pueden formar sus sales, también pueden usarse las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos como principios activos.
Ejemplos de sal farmacéuticamente aceptable son sales tales como clorhidratos, bromhidratos, sulfatos, metanosulfonatos, acetatos, benzoatos, tartratos, fosfatos, lactatos, maleatos, fumaratos, malatos, gluconatos, salicilatos y similares.
Preferiblemente, pueden mencionarse clorhidratos, metanosulfonatos y maleatos.
Se ilustra el método para producir el compuesto según la presente invención.
El compuesto de fórmula (I) puede obtenerse usando el compuesto de fórmula (2) como material de partida tal como se muestra en el esquema de reacción descrito a continuación.
El compuesto de fórmula (2) puede sintetizarse según métodos conocidos (métodos descritos en J. M. Evans et al.,
J. Med. Chem. 1984, 27, 1127; J. Med. Chem. 1986, 29, 2194; J. T. North et al., J. Org. Chem. 1995, 60, 3397; así como las publicaciones de patente japonesa abiertas a consulta por el público n.os Sho 56-57785, Sho 56-57786, Sho 58-188880, Hei 2-141, Hei 10-87650 y Hei 11-209366 y similares.).
Los compuestos de fórmula (I) en la que Y es SO o SO2 pueden obtenerse según el método que se muestra a continuación.
En los que R1, R2, R3, R4, R5, R6, m, n, V, W y Z tienen los significados mencionados anteriormente, r es 1 ó 2, X1 es un grupo saliente, tal como un átomo de cloro, átomo de bromo, metanosulfoniloxilo, p-toluenosulfoniloxilo o trifluorometanosulfoniloxilo, etc., y X2 es un grupo saliente, tal como un átomo de cloro, átomo de bromo, átomo de yodo, metanosulfoniloxilo, p-toluenosulfoniloxilo o trifluorometanosulfoniloxilo, etc.
Es decir, puede obtenerse un compuesto (I-1) en el que R6 es un átomo de hidrógeno haciendo reaccionar el compuesto de fórmula (2) con Z-S(O)r-X1 en presencia de una base.
Además, puede obtenerse un compuesto (I-2) en el que R6 es un grupo alquilo C1-4 haciendo reaccionar el compuesto (I-1) con R6-X2 en presencia de una base.
Entretanto, en el caso en el que R4 sea un átomo de hidrógeno, antes de la reacción del compuesto de fórmula (2) con Z-S(O)r-X1, se introduce un grupo protector tal como grupo t-butoxicarbonilo o similar en la posición de R4, y se elimina el grupo protector tras la introducción de Z-S(O)r-X1 o R6-X2 para dar el compuesto (I-1) o (I-2).
La introducción y eliminación del grupo protector, tal como t-butoxicarbonilo, etc. puede realizarse según cualquier procedimiento conocido.
Como disolventes usados en la reacción del compuesto de fórmula (2) con Z-S(O)r-X1, pueden mencionarse los siguientes.
Pueden mencionarse disolventes de tipo sulfóxido mostrados a modo de ejemplo por dimetilsulfóxido; disolventes de tipo amida mostrados a modo de ejemplo por dimetilformamida o dimetilacetamida; disolventes de tipo éter mostrados a modo de ejemplo por dietil éter, dimetoxietano, tetrahidrofurano o ciclopentil metil éter, disolventes de tipo halógeno mostrados a modo de ejemplo por diclorometano, cloroformo o dicloroetano; disolventes de tipo nitrilo mostrados a modo de ejemplo por acetonitrilo o propionitrilo; disolventes de tipo cetona mostrados a modo de ejemplo por acetona, metil etil cetona o metil isobutil cetona; disolventes de tipo hidrocarburo aromático mostrados a modo de ejemplo por benceno y tolueno; disolventes de tipo hidrocarburo mostrados a modo de ejemplo por hexano
o heptano; y disolventes de tipo éster mostrados a modo de ejemplo por acetato de etilo. Además, la reacción puede llevarse a cabo en ausencia de cualquier disolvente. Preferiblemente, pueden mencionarse disolventes de tipo éter.
La temperatura de reacción es generalmente de desde -80ºC hasta la temperatura de reflujo del disolvente de reacción, preferiblemente de desde -10ºC hasta 80ºC.
La razón molar de los materiales de reacción está dentro del intervalo de 0,5-20,0, preferiblemente 1,0-10,0, para ZS(O)r-X1/compuesto (2).
La base incluye trialquilaminas mostradas a modo de ejemplo por trietilamina y etildiisopropilamina; piridinaminas mostradas a modo de ejemplo por piridina, 2,6-lutidina, 2,6-di-t-butilpiridina, 2,6-di-t-butil-4-metilpiridina y esponja de protones; y bases inorgánicas mostradas a modo de ejemplo por hidróxido de sodio, hidróxido de potasio y carbonato de potasio. Preferiblemente; pueden mencionarse trietilamina, etildiisopropilamina y piridina.
Como disolventes usados en la reacción del compuesto de fórmula (I-1) con R6-X2, pueden mencionarse los siguientes.
Pueden mencionarse disolventes de tipo sulfóxido mostrados a modo de ejemplo por dimetilsulfóxido; disolventes de
5 tipo amida mostrados a modo de ejemplo por dimetilformamida y dimetilacetamida; disolventes de tipo éter mostrados a modo de ejemplo por dietil éter, dimetoxietano, tetrahidrofurano y ciclopentil metil éter, disolventes de tipo halógeno mostrados a modo de ejemplo por diclorometano, cloroformo y dicloroetano; disolventes de tipo nitrilo mostrados a modo de ejemplo por acetonitrilo y propionitrilo; disolventes de tipo cetona mostrados a modo de ejemplo por acetona, metil etil cetona y metil isobutil cetona; disolventes de tipo hidrocarburo aromático mostrados a
10 modo de ejemplo por benceno y tolueno; disolventes de tipo hidrocarburo mostrados a modo de ejemplo por hexano y heptano; y disolventes de tipo éster mostrados a modo de ejemplo por acetato de etilo. Además, la reacción puede llevarse a cabo en ausencia de cualquier disolvente. Preferiblemente, pueden mencionarse disolventes de tipo cetona y disolventes de tipo éter.
15 La temperatura de reacción es generalmente de desde -80ºC hasta la temperatura de reflujo del disolvente de reacción, preferiblemente de desde 20ºC hasta la temperatura de reflujo del disolvente de reacción.
La razón molar de los materiales de reacción está dentro del intervalo de 0,5-20,0, preferiblemente 1,0-10,0, para R6X2/compuesto (I-1).
20 La base incluye trialquilaminas mostradas a modo de ejemplo por trietilamina y etildiisopropilamina; piridinaminas mostradas a modo de ejemplo por piridina, 2,6-lutidina, 2,6-di-t-butilpiridina, 2,6-di-t-butil-4-metilpiridina y esponja de protones; y bases inorgánicas mostradas a modo de ejemplo por hidróxido de sodio, hidróxido de potasio y carbonato de potasio. Preferiblemente, pueden mencionarse bases inorgánicas mostradas a modo de ejemplo por
25 carbonato de potasio.
El procedimiento mencionado a continuación puede proporcionar compuestos de fórmula (I) en la que Y es un enlace sencillo y Z es un grupo alquilo C1-4 (pudiendo estar el grupo alquilo C1-4 sustituido arbitrariamente con de 1 a 5 átomos de halógeno o un grupo fenilo (pudiendo estar el grupo fenilo sustituido arbitrariamente con un grupo
30 alquilo C1-4)).
En los que R1, R2, R3, R4, R5, R6, m, n, V, W y X2 tienen los significados mencionados anteriormente, Z1 es un grupo
35 alquilo C1-4 (pudiendo estar el grupo alquilo C1-4 sustituido arbitrariamente con de 1 a 5 átomos de halógeno o un grupo fenilo (pudiendo estar el grupo fenilo sustituido arbitrariamente con un grupo alquilo C1-4)), y P1 es un grupo protector, tal como formilo, t-butoxicarbonilo y benciloxicarbonilo, etc.
Es decir, puede obtenerse un compuesto (I-3) en el que R6 es un átomo de hidrógeno introduciendo un grupo
40 protector (P1) en el compuesto de fórmula (2) para obtener el compuesto (3), haciendo reaccionar el compuesto (3) con Z1-X2 en presencia de una base para obtener el compuesto (4), y entonces eliminando el grupo protector.
Además, puede obtenerse un compuesto (I-4) en el que R6 es un grupo alquilo C1-4 haciendo reaccionar el compuesto (I-3) con R6-X2 en presencia de una base.
5 Entretanto, en el caso en el que R4 sea un átomo de hidrógeno, se usa un agente para introducir un grupo protector (P1) en el compuesto de fórmula (2) en una cantidad de dos equivalentes o más para introducir grupos protectores (P1) en dos átomos de nitrógeno en las posiciones 4 y 7, o antes de la introducción de un grupo protector (P1), se introduce un grupo protector tal como grupo t-butoxicarbonilo o similar en la posición de R4, y se elimina el grupo protector simultánea o sucesivamente tras la reacción con Z1-X2 para obtener el compuesto (I-3).
10 Puede obtenerse un compuesto (I-4) en el que R4 es un átomo de hidrógeno introduciendo un grupo protector tal como grupo t-butoxicarbonilo o similar en la posición de R4 antes de la reacción del compuesto (I-3) con R6-X2, y entonces eliminando el grupo protector tras la reacción con R6-X2.
15 La introducción y eliminación del grupo protector, tal como t-butoxicarbonilo, etc. puede realizarse según cualquier procedimiento conocido.
La introducción de un grupo protector (P1) se logra tratando con ácido fórmico-ácido acético, un anhídrido de ácido o formiato de fenilo por ejemplo en el caso de formilo, con dicarbonato de di-t-butilo en el caso de t-butoxicarbonilo, y 20 con cloroformiato de bencilo en el caso de benciloxicarbonilo, según cualquier procedimiento conocido.
La condición de reacción para producir el compuesto (4) a partir del compuesto (3) y Z1-X2 en presencia de una base es similar a la usada en la reacción del compuesto de fórmula (I-1) con R6-X2.
25 La desprotección se logra tratando según cualquier procedimiento conocido, tal como mediante tratamiento con un ácido o una base, o mediante hidrólisis, o similares.
La condición de reacción para producir el compuesto (I-4) a partir del compuesto (I-3) y R6-X2 en presencia de una base es similar a la usada en la reacción del compuesto de fórmula (I-1) con R6-X2.
30 El procedimiento mencionado a continuación puede proporcionar compuestos de fórmula (I) en la que Y es un enlace sencillo y Z es un grupo fenilo (pudiendo estar el grupo fenilo sustituido arbitrariamente con un grupo alquilo C1-4).
En los que R1, R2, R3, R4, R5, R6, m, n, V, P1, W y X2 tienen los significados mencionados anteriormente, Z2 es un grupo fenilo (pudiendo estar el grupo fenilo sustituido arbitrariamente con un grupo alquilo C1-4) y X3 es un grupo saliente, tal como átomo de flúor, átomo de cloro, átomo de bromo, átomo de yodo, etc.
Es decir, puede obtenerse un compuesto (I-5) en el que R6 es un átomo de hidrógeno introduciendo un grupo protector (P1) en el compuesto de fórmula (2) para obtener el compuesto (3), haciendo reaccionar el compuesto (3) con Z2-X3 en presencia de una base para obtener el compuesto (5), y entonces eliminando el grupo protector.
Además, puede obtenerse un compuesto (I-6) en el que R6 es un grupo alquilo C1-4 haciendo reaccionar el compuesto (I-5) con R6-X2 en presencia de una base.
Entretanto, en el caso en el que R4 sea un átomo de hidrógeno, se usa un agente para introducir un grupo protector (P1) en el compuesto de fórmula (2) en una cantidad de dos equivalentes o más para introducir grupos protectores (P1) en dos átomos de nitrógeno en las posiciones 4 y 7, o antes de la introducción de un grupo protector (P1), se introduce un grupo protector tal como grupo t-butoxicarbonilo o similar en la posición de R4, y se elimina el grupo protector simultánea o sucesivamente tras la reacción con Z2-X3 para obtener el compuesto (I-5).
Puede obtenerse un compuesto (I-6) en el que R4 es un átomo de hidrógeno introduciendo un grupo protector tal como grupo t-butoxicarbonilo o similar en la posición de R4 antes de la reacción del compuesto (I-5) con R6-X2, y entonces eliminando el grupo protector tras la reacción con R6-X2.
La introducción y eliminación del grupo protector, tal como t-butoxicarbonilo, etc. puede realizarse según cualquier procedimiento conocido.
La introducción de un grupo protector (P1) se logra tratando con ácido fórmico-ácido acético, un anhídrido de ácido o formiato de fenilo por ejemplo en el caso de formilo, con dicarbonato de di-t-butilo en el caso de t-butoxicarbonilo, y con cloroformiato de bencilo en el caso de benciloxicarbonilo, según cualquier procedimiento conocido.
Como disolventes usados en la reacción del compuesto de fórmula (3) con Z2-X3, pueden mencionarse los siguientes.
Pueden mencionarse disolventes de tipo sulfóxido mostrados a modo de ejemplo por dimetilsulfóxido; disolventes de tipo amida mostrados a modo de ejemplo por dimetilformamida o dimetilacetamida; disolventes de tipo éter mostrados a modo de ejemplo por dietil éter, dimetoxietano, tetrahidrofurano o ciclopentil metil éter; disolventes de tipo halógeno mostrados a modo de ejemplo por diclorometano, cloroformo y dicloroetano; disolventes de tipo nitrilo mostrados a modo de ejemplo por acetonitrilo y propionitrilo; disolventes de tipo cetona mostrados a modo de ejemplo por acetona, metil etil cetona y metil isobutil cetona; disolventes de tipo hidrocarburo aromático mostrados a modo de ejemplo por benceno y tolueno; disolventes de tipo hidrocarburo mostrados a modo de ejemplo por hexano y heptano; y disolventes de tipo éster mostrados a modo de ejemplo por acetato de etilo. Además, la reacción puede llevarse a cabo en ausencia de cualquier disolvente. Preferiblemente, pueden mencionarse disolventes de tipo hidrocarburo, disolventes de tipo sulfóxido y disolventes de tipo amida.
La temperatura de reacción es generalmente de desde -80ºC hasta la temperatura de reflujo del disolvente de reacción, preferiblemente de desde 50ºC hasta 120ºC.
La razón molar de los materiales de reacción está dentro del intervalo de 0,5-20,0, preferiblemente 1,0-10,0, para Z2X3/compuesto (3).
La base incluye trialquilaminas mostradas a modo de ejemplo por trietilamina y etildiisopropilamina; piridinaminas mostradas a modo de ejemplo por piridina, 2,6-lutidina, 2,6-di-t-butilpiridina, 2,6-di-t-butil-4-metilpiridina y esponja de protones; alcóxidos de metales mostrados a modo de ejemplo por t-butóxido de potasio, t-butóxido de sodio, etóxido de sodio y etóxido de potasio y bases inorgánicas mostradas a modo de ejemplo por hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, carbonato de potasio, carbonato de sodio, hidrogenocarbonato de potasio e hidrogenocarbonato de sodio. Preferiblemente, pueden mencionarse alcóxidos de metales y bases inorgánicas.
Pueden añadirse catalizadores metálicos en el sistema de reacción. Los catalizadores metálicos incluyen catalizadores de cobre tales como yoduro de cobre, cloruro de cobre y óxido de cobre; y catalizadores de paladio mostrados a modo de ejemplo por cloruro de paladio, bromuro de paladio, yoduro de paladio, diclorobis(acetonitrilo)paladio, diclorobis(benzonitrilo)-paladio, diclorobis(trifenilfosfina)-paladio, diclorobis(difenilfosfinoetano)-paladio, diclorobis(difenilfosfinopropana)-paladio, diclorobis(difenilfosfinobutano)-paladio, acetato de paladio, tetrakistrifenilfosfina-paladio, paladio-bencilidenacetona, y similares.
Cuando se usa el catalizador metálico, puede añadirse cualquier ligando. Los ligandos incluyen ligando de fosfina mostrado a modo de ejemplo por trifenilfosfina, tributilfosfina, difenilfosfinoetano, difenilfosfinopropano y
difenilfosfinobutano.
La desprotección se logra mediante tratamiento según cualquier procedimiento conocido, tal como mediante tratamiento con un ácido o una base, o mediante hidrogenólisis.
La condición de reacción para producir el compuesto (I-6) a partir del compuesto (I-5) y R6-X2 en presencia de una base es similar a la usada en la reacción del compuesto de fórmula (I-1) con R6-X2.
Puede conseguirse la síntesis de compuestos ópticamente activos entre los compuestos de fórmula (I) utilizando métodos de resolución óptica (publicación de patente japonesa abierta a consulta por el público n.º Hei 3-141286, patente estadounidense n.º 5097037 y patente europea n.º 409165).
Además, pueden conseguirse síntesis de compuestos ópticamente activos de fórmula (2) utilizando métodos sintéticos asimétricos (publicación de patente de traducción japonesa PCT n.º Hei 5-507645, publicaciones de patente japonesa abiertas a consulta por el público n.os Hei 5-301878 y Hei 7-285983, patente europea abierta a consulta por el público n.º 535377 y patente estadounidense n.º 5420314).
Tal como se describió anteriormente, los inventores de la presente invención descubrieron que el compuesto de fórmula (I) tiene un fuerte efecto de prolongación sobre el periodo refractario. El efecto de prolongación sobre el periodo refractario es uno de los mecanismos de acción antiarrítmica y es un indicador importante que puede tenerse en cuenta al evaluarse la eficacia en la arritmia clínica. Agentes antiarrítmicos convencionales que tienen el efecto de prolongación sobre el periodo refractario como mecanismo principal (tal como d-sotalol que pertenece a la clase III de la clasificación de agentes antiarrítmicos según Vaughan Williams) tienen los problemas terapéuticos de inducción de arritmia altamente peligrosa que conduce a la muerte súbita por taquicardia ventricular en entorchado entre otros debido a la prolongación del potencial de acción en músculo ventricular correlacionado con el efecto de prolongación sobre el periodo refractario, y convirtiéndose así en un problema terapéutico en arritmia principalmente del músculo auricular (tal como taquicardia supraventricular, aleteo auricular, fibrilación auricular y similares).
Con el fin de solucionar los problemas, los inventores de la presente invención llevaron a cabo una investigación de compuestos que tienen el efecto de prolongación sobre el periodo refractario selectivo para músculo auricular en vez de para músculo ventricular, y descubrieron que el compuesto de fórmula (I) tiene un efecto de prolongación sobre el periodo refractario selectivo para músculo auricular sin ninguna influencia sobre el periodo refractario y potencial de acción en músculo ventricular. La diferencia entre los hallazgos de los inventores y la técnica anterior está en la provisión del efecto de prolongación sobre el periodo refractario selectivo para músculo auricular con este grupo de compuestos, que puede mostrarse por el hecho de que no existe ninguna influencia sobre el periodo de duración del potencial de acción de músculo ventricular aislado y no existe ninguna influencia sobre QT en el electrocardiograma de un animal anestesiado. A partir de lo anterior, los compuestos de la presente invención no muestran acción de inducción de arritmia en músculo ventricular, por tanto pueden contribuir a un uso mucho más seguro en arritmia principalmente de músculo auricular en comparación con la técnica anterior. El presente conocimiento técnico es beneficioso para usos terapéuticos o preventivos como agentes antifibrilación auricular, agentes antialeteo auricular y agentes antitaquicardia auricular en relación con arritmia auricular paroxismal, crónica, preoperatoria, intraoperatoria o posoperatoria, prevención de la progresión que conduce a émbolo debido a arritmia de naturaleza auricular, prevención de la progresión que conduce a taquicardia o arritmia ventricular a partir de taquicardia o arritmia auricular, y evitando el pronóstico potencialmente mortal debido a la acción preventiva sobre taquicardia o arritmia auricular que conduce a taquicardia o arritmia ventricular.
La presente invención proporciona una composición farmacéutica o una composición farmacéutica veterinaria que contiene un compuesto de fórmula (I) en una cantidad eficaz para estos tratamientos.
Como formas de administración para el compuesto según la presente invención, pueden mencionarse formas de administración parenteral tales como inyecciones (inyecciones subcutáneas, intravenosas, intramusculares e intraperitoneales), pomadas, supositorios, aerosoles y similares, y formas de administración oral tales como comprimidos, cápsulas, gránulos, píldoras, jarabes, disoluciones, emulsiones, suspensiones y similares.
La composición farmacéutica o farmacéutica veterinaria descrita anteriormente contiene el compuesto según la presente invención en una cantidad de aproximadamente el 0,01-99,5%, preferiblemente de aproximadamente el 0,1-30%, basándose en el peso total de la composición.
Además del compuesto según la presente invención o la composición que contiene el compuesto, pueden estar contenidos otros compuestos farmacéuticos o veterinarios farmacéuticamente activos.
Además, estas composiciones pueden contener la pluralidad de compuestos según la presente invención.
Una cantidad del compuesto según la presente invención que va a usarse en administración clínica puede variar dependiendo de la edad, el peso y la sensibilidad del paciente, el estado sintomático y similares, aunque una cantidad eficaz en administración clínica es generalmente de aproximadamente 0,003-1,5 g, preferiblemente de 0,01-0,6 g, al día para un adulto. Sin embargo, si es necesario puede usarse una cantidad fuera del intervalo mencionado anteriormente.
5 El compuesto según la presente invención se formula para su administración por medios farmacéuticos convencionales.
Es decir, para administración oral se preparan comprimidos, cápsulas, gránulos y píldoras oral usando excipientes tales como sacarosa, lactosa, glucosa, almidón y manitol; aglutinantes tales como hidroxipropilcelulosa, jarabe, 10 goma arábiga, gelatina, sorbitol, goma tragacanto, metilcelulosa y polivinilpirrolidona; disgregantes tales como almidón, carboximetilcelulosa o su sal de calcio, celulosa microcristalina y polietilenglicol; lubricantes tales como talco, estearato de magnesio o calcio, y sílice; agentes lubricantes tales como laurato de sodio y glicerol, y similares.
Se preparan inyecciones, disoluciones, emulsiones, suspensiones, jarabes y aerosoles usando disolventes para los
15 componentes activos tales como agua, alcohol etílico, alcohol isopropílico, propilenglicol, 1,3-butilenglicol y polietilenglicol; tensioactivos tales como éster de ácidos grasos de sorbitano, éster de ácidos grasos de polioxietilensorbitano, éster de ácidos grasos de polioxietileno, éter de polioxietileno de aceite de ricino hidrogenado y lecitina; agentes de suspensión tales como sal de sodio de carboximetilcelulosa, derivados de celulosa tales como metilcelulosa o similares, y cauchos naturales tales como goma arábiga, goma tragacanto o similares; y
20 conservantes tales como ésteres del ácido p-hidroxibenzoico, cloruro de benzalconio, sales de ácido sórbico y similares.
Para pomadas que son productos farmacéuticos de adsorción transdérmica, se usan por ejemplo, vaselina blanca, parafina líquida, alcoholes superiores, pomadas de macrogol, pomadas hidrófilas, bases de tipo gel acuoso, y
25 similares.
Se preparan supositorios usando, por ejemplo, grasas de cacao, polietilenglicol, lanolina, triglicérido de ácidos grasos, aceite de coco, polisorbato, y similares.
La presente invención se ilustra en detalle mediante los ejemplos que siguen, aunque la presente invención no se limita a estos ejemplos.
35 [Ejemplos de síntesis]
Además, complejo de Ph,Ph-salen-manganeso (XY) y complejo de Cyc,Ph-salen-manganeso (XX) significan compuestos ópticamente activos de fórmulas a continuación que se sintetizaron según el método similar al descrito en la publicación de patente japonesa abierta a consulta por el público n.º Hei 7-285983.
Ejemplo de síntesis 1
45 N-{(3R*,4S*)-3-Hidroxi-6-metoxi-2,2-dimetil-4-[(2-feniletil)amino]-3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-7-il}metanosulfonamida
4-(1,1-Dimetil-2-propiniloxi)anisol
A una disolución de 4-metoxifenol (15,0 g, 121 mmol) en acetonitrilo (75 ml), se le añadió 1,8
diazabiciclo[5.4.0]undeceno (23,9 g, 157 mmol) con enfriamiento con hielo y se agitó la mezcla resultante a 0ºC
durante 30 minutos (disolución 1). A una disolución de 2-metil-3-butin-2-ol (11,7 g, 139 mmol) en acetonitrilo (75 ml), 10 se le añadió 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undeceno (23,9 g, 157 mmol) con enfriamiento con hielo, se agitó la mezcla
resultante a 0ºC durante 30 minutos, entonces se añadió anhídrido trifluoroacético (25,4 g, 121 mmol) y se agitó la
mezcla resultante a 0ºC durante 30 minutos (disolución 2). Se añadió cloruro de cobre (I) (36 mg, 0,36 mmol) a la
disolución 1, y entonces se añadió gota a gota a la misma la disolución 2 a lo largo de 15 minutos. Tras la conclusión
de la adición gota a gota, se elevó la temperatura hasta temperatura ambiente, y se agitó la mezcla durante la 15 noche. Tras la finalización de la reacción, se añadió una disolución acuosa de cloruro de amonio a la disolución de
reacción, y se eliminó por destilación el disolvente a presión reducida. Se añadió una disolución acuosa de ácido
clorhídrico 1 mol/l al residuo, se extrajo la mezcla resultante con acetato de etilo, se lavó la fase orgánica una vez
con una disolución acuosa de ácido clorhídrico 1 mol/l, dos veces con una disolución acuosa de hidrogenocarbonato
de sodio saturado y una vez con disolución de cloruro de sodio saturada. Entonces, se secó la fase orgánica sobre 20 sulfato de magnesio anhidro. Tras eliminar por destilación el disolvente, se usó directamente el residuo para la
reacción posterior.
6-Metoxi-2,2-dimetil-2H-1-benzopirano
Se agitó una disolución de 4-(1,1-dimetil-2-proponiloxi)anisol en 1,2-diclorobenceno (50 ml) a 190ºC durante 2 horas. Tras la finalización de la reacción, se eliminó por destilación el disolvente a presión reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna (hexano/cloroformo = 3/1) y se obtuvo el producto pretendido como una
30 sustancia oleosa de color rojo (etapa 2, rendimiento: 61%).
1H-RMN (CDCl3) 8: 1,41 (s, 6H), 3,75 (s, 3H), 5,64 (d, J=9,9 Hz, 1H), 6,28 (d, J=9,9 Hz, 1H), 6,55 (d, J=2,7 Hz, 1H), 6,64-6,73 (m, 2H)
35 CL/EM (ESI+): 191[M++1]
6-Metoxi-2,2-dimetil-7-nitro-2H-1-benzopirano
40 Se enfrió con hielo una disolución mezclada de ácido acético (6,2 ml) y anhídrido acético (6,2 ml) que contenía 6metoxi-2,2-dimetil-2H-1-benzopirano (3,1 g, 16,4 mmol), se añadió gota a gota ácido nítrico (1,37 ml, 18,0 mmol) y entonces se agitó la mezcla a 0ºC durante 1 hora. Tras la finalización de la reacción, se añadió una disolución acuosa de hidróxido de sodio 1 mol/l a la disolución de reacción, se extrajo la disolución resultante con acetato de
45 etilo (150 ml). Se lavó la fase orgánica dos veces con disolución acuosa de hidróxido de sodio 1 mol/l y una vez con disolución de cloruro de sodio saturada. Entonces, se secó la fase orgánica sobre sulfato de magnesio anhidro. Tras eliminar por destilación el disolvente, se purificó el residuo mediante cromatografía en columna (hexano/acetato de etilo = 6/1) y se obtuvo el producto pretendido como un cristal de color amarillo (rendimiento: 79%).
1H-RMN (CDCl3) 8: 1,44 (s, 6H), 3,91 (s, 3H), 5,85 (d, J=9,6 Hz, 1H), 6,33 (d, J=9,6 Hz, 1H), 6,69 (s, 1H), 7,34 (s, 1H)
CL/EM (ESI+): 236 [M++1]
(3R*,4R*)-3,4-Epoxi-6-metoxi-2,2-dimetil-7-nitro-3,4-dihidro-2H-1-benzopirano
A una disolución (300 ml) de acetonitrilo que contenía 6-metoxi-2,2-dimetil-7-nitro-2H-1-benzopirano (10,0 g,
15 42,5 mmol), N-metilimidazol (0,678 ml, 8,50 mmol), se le añadieron complejo de (R,R,S,S)-Ph,Ph-salen-manganeso (XY) (880 mg, 0,850 mmol) y yodoisobenceno (18,7 mg, 85,0 mmol) a temperatura ambiente y se agitó la mezcla durante 2 horas. Tras la finalización de la reacción, se añadió una disolución acuosa de tiosulfato de sodio a la disolución de reacción, se filtró la disolución resultante a través de Celite. Se extrajo el filtrado resultante con acetato de etilo. Se lavó la fase orgánica con agua y disolución de cloruro de sodio, y entonces se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. Tras eliminar por destilación el disolvente, se purificó el residuo mediante cromatografía en columna (hexano/acetato de etilo = 4/1) y se obtuvo el producto pretendido como cristales de color amarillo (rendimiento: 75%, pureza óptica: ee del 99,7%).
1H-RMN (CDCl3) 8: 1,26 (s, 3H), 1,58 (s, 3H), 3,53 (d, J=4,3 Hz, 1H), 3,90 (d, J=4,3 Hz, 1H), 3,95 (s, 3H), 7,08 (s, 25 1H), 7,33 (s, 1H)
EM (EI): 251 [M+]
HPLC: 18,6 min. (enantiómero a 24,1 min.)
Condición de HPLC: Chiralcel OJ-RH, MeCN/MeOH/NaCl ac. 0,01 M = 1/3/5, 1,0 ml/min., 40ºC, 256 nm
(3R*,4S*)-6-Metoxi-2,2-dimetil-7-nitro-4-[(2-feniletil)amino]-3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-3-ol
A una disolución de (3R*,4R*)-3,4-epoxi-6-metoxi-2,2-dimetil-7-nitro-3,4-dihidro-2H-1-benzopirano (2,50 g, 9,95 mmol) en 1,4-dioxano (5,0 ml), se le añadieron perclorato de litio (1,06 g, 9,95 mmol) y 2-(feniletil)amina (1,50 ml, 11,9 mmol) a temperatura ambiente y se agitó la mezcla a 80ºC durante 1 hora. Tras la finalización de la reacción, se añadió una disolución acuosa de cloruro de amonio saturado a la disolución de reacción, y se extrajo la disolución resultante con acetato de etilo. Se lavó la fase orgánica con disolución de cloruro de sodio saturada, y entonces se secó sobre sulfato de sodio anhidro. Tras eliminar por destilación el disolvente, se purificó el residuo mediante cromatografía en columna (hexano/acetato de etilo = 6/4) y se obtuvo el producto pretendido como una sustancia amorfa de color naranja (rendimiento cuantitativo).
45 1H-RMN (CDCl3) 8: 1,15 (s, 3H), 1,47 (s, 3H), 2,73-2,95 (m, 4H), 3,60 (d, J=10,0 Hz, 1H), 3,68 (d, J= 10,0 Hz, 1H), 3,73 (s, 3H), 6,78 (s, 1H), 7,21-7,35 (m, 6H)
EM (EI): 372[M+]
(3R*,4S*)-3-Hidroxi-6-metoxi-2,2-dimetil-7-nitro-3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-4-ilcarbamato de t-butil-(2-feniletilo)
A una disolución de (3R*,4S*)-6-metoxi-2,2-dimetil-7-nitro-4-[(2-feniletil)amino]-3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-3-ol
(407 mg, 1,09 mmol) y dicarbonato de di-t-butilo (477 mg, 2,19 mmol) en tetrahidrofurano (6,0 ml), se le añadió
5 trietilamina (305 ml, 2,19 mmol) a 0ºC y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante la noche. Tras la
finalización de la reacción, se añadió una disolución acuosa de carbonato de sodio saturado a la disolución de
reacción, y se extrajo la disolución resultante con acetato de etilo. Se lavó la fase orgánica con disolución acuosa de
ácido clorhídrico 1 mol/l y disolución de cloruro de sodio saturada, y entonces se secó sobre sulfato de sodio
anhidro. Tras eliminar por destilación el disolvente, se purificó el residuo mediante cromatografía en columna 10 (hexano/acetato de etilo = 4/1) y se obtuvo el producto pretendido como una sustancia amorfa de color amarillo
(rendimiento: 88%).
EM (EI): 473 [M++1]
15 (3R*,4S*)-7-Amino-3-hidroxi-6-metoxi-2,2-dimetil-3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-4-ilcarbamato de t-butil-(2-feniletilo)
Se agitó una disolución de (3R*,4S*)-3-hidroxi-6-metoxi-2,2-dimetil-7-nitro-3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-4-ilcarbamato
20 de t-butil-(2-feniletilo) (1,32 g, 2,80 mmol) y carbono-paladio al 5% (132 mg) en metanol (26 ml) bajo una atmósfera de hidrógeno a temperatura ambiente durante la noche. Tras la finalización de la reacción, se filtró la disolución de reacción a través de Celite. Tras eliminar por destilación el disolvente, se purificó el residuo mediante cromatografía en columna (hexano/acetato de etilo = 4/1) y se obtuvo el producto pretendido como un sólido incoloro (rendimiento: 94%).
25 CL/EM (ESI+): 443[M++1]
(3R*,4S*)-3-Hidroxi-6-metoxi-2,2-dimetil-7-[(metilsulfonil)amino]-3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-4-ilcarbamato de t-butil(2-feniletilo)
A una disolución de (3R*,4S*)-7-amino-3-hidroxi-6-metoxi-2,2-dimetil-3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-4-ilcarbamato de
t-butil-(2-feniletilo) (1,16 g, 2,62 mmol) en piridina (11,6 ml), se le añadió cloruro de metanosulfonilo (0,223 ml, 35 2,88 mmol) a 0ºC, se elevó la temperatura hasta temperatura ambiente y se agitó la mezcla resultante a temperatura
ambiente durante la noche. Tras la finalización de la reacción, se añadió una disolución acuosa (aproximadamente
30 ml) de ácido clorhídrico 1 mol/l a la disolución de reacción para ajustar el pH a 5-9, y entonces se extrajo la
mezcla con acetato de etilo. Se lavó la fase orgánica con disolución de cloruro de sodio saturada, y entonces se
secó sobre sulfato de sodio anhidro. Tras eliminar por destilación el disolvente, se purificó el residuo mediante 40 cromatografía en columna (hexano/acetato de etilo = 3/1) y se obtuvo el producto pretendido como una sustancia
oleosa incolora (rendimiento: 77%).
EM (EI): 520[M+] N-{(3R*,4S*)-3-Hidroxi-6-metoxi-2,2-dimetil-4-[(2-feniletil)amino]-3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-7-il}metanosulfonamida
Se enfrió una disolución de (3R*,4S*)-3-Hidroxi-6-metoxi-2,2-dimetil-7-[(metilsulfonil)amino]-3,4-dihidro-2H-1benzopiran-4-ilcarbamato de t-butil-(2-feniletilo) (300 mg, 0,577 mmol) en diclorometano (3,0 ml) hasta 0ºC, se añadió a la misma ácido trifluoroacético (3,0 ml), y se agitó la mezcla resultante a 0ºC durante 1 hora. Tras la
10 finalización de la reacción, se eliminó por destilación el disolvente, y se purificó el residuo mediante cromatografía en columna (hexano/acetato de etilo = 2/1) y se obtuvo el producto pretendido como una sustancia amorfa de color gris (rendimiento: 99%).
1H-RMN (CDCl3) 8: 1,12 (s, 3H), 1,49 (s, 3H), 2,93-3,16 (m, 4H), 3,03 (s, 3H), 3,81 (s, 3H), 3,95 (d, J=9,2 Hz, 1H), 15 4,55 (d, J=9,2 Hz, 1H), 7,02-7,32 (m, 7H)
EM (EI): 420[M+]
Ejemplo de síntesis 2 20 N-{(3R*,4S*)-3,6-Dihidroxi-2,2-dimetil-4-[(2-feniletil)amino]-3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-7-il}-metanosulfonamida
25 A una disolución de (3R*,4S*)-7-{(metilsulfonil)amino}-3-hidroxi-6-metoxi-2,2-dimetil-3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-4ilcarbamato de t-butil-(2-feniletilo) (300 mg, 0,58 mmol) en diclorometano (3,0 ml), se le añadió una disolución de tribromuro de boro-diclorometano 1 mol/l (2,88 ml, 2,88 mmol) con enfriamiento con hielo y se agitó la mezcla resultante a 0ºC durante 1 hora. Tras la finalización de la reacción, se añadió metanol y se agitó la mezcla resultante durante 30 minutos, y se eliminó por destilación el disolvente. Se lavó el residuo con acetato de etilo, y se secó el
30 sólido resultante a presión reducida a 50ºC durante 2 horas, y de ese modo se obtuvo el bromhidrato del producto pretendido como un sólido de color amarillo (rendimiento: 56%).
1H-RMN (DMSO-d6) 8: 1,08 (s, 3H), 1,39 (s, 3H), 2,99-3,11 (m, 4H), 3,00 (s, 3H), 3,89 (dd, J=6,6, 8,8 Hz, 1H), 4,30 (d, J=8,8 Hz, 1H), 6,12 (d, J=6,6 Hz, 1H), 6,73 (s, 1H), 7,10 (s, 1H), 7,23-7,36 (m, 5H), 8,82 (s, 1H), 8,88 (s a, 1H), 35 9,35 (s a, 1H), 9,54 (s, 1H)
CL/EM (ESI+): 407[M++1], (ESI-): 405[M+-1]
Ejemplo de síntesis 3
40 N-{(3R*,4S*)-3-Hidroxi-6-metoxi-2,2-dimetil-4-[(2-feniletil)amino]-3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-7-il}-Nmetilmetanosulfonamida
(3R*,4S*)-3-Hidroxi-6-metoxi-2,2-dimetil-7-(N-metil-N-metilsulfonilamino)-3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-4-ilcarbamato de t-butil-(2-feniletilo)
A una disolución de (3R*,4S*)-3-hidroxi-6-metoxi-2,2-dimetil-7-(N-metilsulfonilamino)-3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-4
ilcarbamato de t-butil-(2-feniletilo) (227 mg, 0,423 mmol) y carbonato de potasio (76 mg, 0,550 mmol) en acetona 10 (2,3 ml), se le añadió yoduro de metilo (0,040 ml, 0,635 mmol) a temperatura ambiente y se agitó la mezcla
resultante durante la noche. Tras la finalización de la reacción, se eliminó por destilación el disolvente, y se añadió
agua al residuo. Se extrajo la mezcla resultante con acetato de etilo. Se lavó la fase orgánica con disolución de
cloruro de sodio saturada, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se eliminó por destilación el disolvente. Se
purificó el residuo mediante cromatografía en columna (hexano/acetato de etilo = 3/1) y se obtuvo el producto 15 pretendido como una sustancia amorfa incolora (rendimiento: 93%).
CL/EM (ESI+): 535 [M++1], 557 [M++Na]
N-{(3R*,4S*)-3-Hidroxi-6-metoxi-2,2-dimetil-4-[(2-feniletil)amino)-3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-7-il}-N-metil20 metanosulfonamida
Se añadió una disolución de cloruro de hidrógeno 4 mol/l en 1,4-dioxano (2,01 ml, 8,04 mmol) a (3R*,4S*)-3-hidroxi
25 6-metoxi-2,2-dimetil-7-(N-metil-N-metilsulfonilamino)-3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-4-ilcarbamato de t-butil-(2feniletilo) (201 mg, 0,389 mmol) a temperatura ambiente, y se agitó la mezcla resultante a 100ºC durante 30 minutos. Tras la finalización de la reacción, se eliminó por destilación el disolvente. Se lavó el sólido resultante con 2-propanol y de ese modo se obtuvo el clorhidrato del producto pretendido como un sólido de color azul pálido (rendimiento: 84%).
30 1H-RMN (DMSO-d6) 8: 1,09 (s, 3H), 1,41 (s, 3H), 3,00 (s, 3H), 3,02-3,19 (m, 4H), 3,10 (s, 3H), 3,85 (s, 3H), 4,00 (dd, J=5,8, 9,3 Hz, 1H), 4,40 (d, J=9,3 Hz, 1H), 6,28 (d, J=5,8 Hz, 1H), 6,79 (s, 1H), 7,23-7,36 (m, 5H), 7,68 (s, 1H), 9,48 (s a, 1H), 9,81 (s a, 1H)
35 CL/EM (ESI+): 435[M++1]
Ejemplo de síntesis 4
N-{(3R*,4S*)-4-[(2-Ciclohexiletil)amino]-3-hidroxi-6-metoxi-2,2-dimetil-3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-7-il}metanosulfonamida
(3R*,4S*)-4-Amino-6-metoxi-2,2-dimetil-7-nitro-3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-3-ol
A una disolución de (3R*,4R*)-3,4-epoxi-6-metoxi-2,2-dimetil-7-nitro-3,4-dihidro-2H-1-benzopirano (2,64 g,
10 10,5 mmol) en etanol (26 ml), se le añadió un agua amoniacal (26 ml), y se agitó la mezcla resultante en un tubo sellado a 100ºC durante 2 horas. Tras la finalización de la reacción, se eliminó por destilación el disolvente. Se añadió una disolución acuosa de carbonato de sodio saturado al residuo, y se extrajo la mezcla resultante con acetato de etilo. Se lavó la fase orgánica con disolución de cloruro de sodio saturada, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y de ese modo se obtuvo el producto pretendido como una sustancia amorfa de color rojo
15 (rendimiento: 84%).
1H-RMN (DMSO-d6) 8: 1,20 (s, 3H), 1,50 (s, 3H), 1,60 (s a, 3H), 3,38 (d, J=9,6 Hz, 1H), 3,67 (d, J=9,6 Hz, 1H), 3,93 (s, 3H), 7,20 (s, 1H), 7,31 (s, 1H)
20 {(3R*,4S*)-3-Hidroxi-6-metoxi-2,2-dimetil-7-nitro-3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-4-il}-carbamato de t-butilo
A una disolución de (3R*,4S*)-4-amino-6-metoxi-2,2-dimetil-7-nitro-3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-3-ol (2,62 g,
25 9,77 mmol) y dicarbonato de di-t-butilo (4,26 g, 19,5 mmol) en tetrahidrofurano (52 ml), se le añadió trietilamina (2,72 ml, 19,5 mmol) a 0ºC y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante la noche Tras la finalización de la reacción, se añadió una disolución acuosa de carbonato de sodio saturado a la disolución de reacción, y se extrajo la disolución resultante con acetato de etilo. Se lavó la fase orgánica con disolución acuosa de ácido clorhídrico 1 mol/l y disolución de cloruro de sodio saturada, y entonces se secó sobre sulfato de sodio anhidro. Tras eliminar
30 por destilación el disolvente, se purificó el residuo mediante cromatografía en columna (hexano/acetato de etilo = 2/1) y se obtuvo el producto pretendido como un sólido de color amarillo (rendimiento: 92%).
1H-RMN (CDCl3) 8: 1,24 (s, 3H), 1,48 (s, 3H), 1,52 (s, 9H), 1,61 (s, 1H), 3,47-3,51 (m, 1H), 3,62-3,67 (m, 1H), 3,90 (s, 3H), 4,72 (m, 1H), 4,87-4,94 (m, 1H), 6,98 (s, 1H), 7,32 (s, 1H)
35 {(3R*,4S*)-7-Amino-3-hidroxi-6-metoxi-2,2-dimetil-3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-4-il}carbamato de t-butilo Se agitó una disolución de (3R*,4S*)-3-hidroxi-6-metoxi-2,2-dimetil-7-nitro-3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-4-ilcarbamato de t-butilo (3,31 g, 8,96 mmol) y carbono-paladio al 5% (330 mg) en etanol (66 ml) bajo una atmósfera de hidrógeno a temperatura ambiente durante la noche. Tras la finalización de la reacción, se filtró la disolución de reacción a través de Celite. Tras eliminar por destilación el disolvente, se purificó el residuo mediante cromatografía en columna
5 (cloroformo/metanol = 30/1) y se obtuvo el producto pretendido como una sustancia amorfa incolora (rendimiento: 33%).
1H-RMN (CDCl3) 8: 1,20 (s, 3H), 1,43 (s, 3H), 1,51 (s, 9H), 3,59 (d, J=8,8 Hz, 1H), 3,80 (s, 3H), 3,97 (s, 1H), 4,62 (dd, J=7,4, 8,8 Hz, 1H), 4,84 (d, J=7,4 Hz, 1H), 6,17 (s, 1H), 6,59 (s, 1H) 10 CL/EM (ESI+): 339[M++1], 361[M++Na]
(3R*,4S*)-3-Hidroxi-6-metoxi-2,2-dimetil-7-[(metilsulfonil)amino]-3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-4-ilcarbamato de t-butilo
A una disolución de {(3R*,4S*)-7-amino-3-hidroxi-6-metoxi-2,2-dimetil-3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-4-il}carbamato de t-butilo (980 mg, 2,90 mmol) en piridina (9,8 ml), se le añadió cloruro de metanosulfonilo (0,25 ml, 3,19 mmol) y se agitó la mezcla resultante a temperatura ambiente durante la noche. Tras la finalización de la reacción, se añadió
20 una disolución acuosa (aproximadamente 30 ml) de ácido clorhídrico 1 mol/l a la disolución de reacción para ajustar el pH a 5-9, y entonces se extrajo la mezcla con acetato de etilo. Se lavó la fase orgánica con disolución de cloruro de sodio saturada, y entonces se secó sobre sulfato de sodio anhidro. Tras eliminar por destilación el disolvente, se lavó el residuo solidificado con un disolvente mezclado de metanol y diisopropil éter y se obtuvo el producto pretendido como un sólido de color rosa (rendimiento: 79%).
25 1H-RMN (CDCl3) 8: 1,22 (s, 3H), 1,45 (s, 3H), 1,51 (s, 9H), 3,00 (s, 3H), 3,61 (dd, J = 3,0, 8,9 Hz, 1H), 3,67 (s, 1H), 3,84 (s, 3H), 4,69 (dd, J = 8,0, 8,9 Hz, 1H), 4,81 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,74 (s, 1H), 6,83 (s, 1H), 7,01 (s, 1H)
CL/EM (ESI+): 438[M++Na], (ESI-): 415[M+-1]
30 Clorhidrato de N-{(3R*,4S*)-(4-amino-3-hidroxi-6-metoxi-2,2-dimetil-3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-7-il)}metanosulfonamida
35 Se añadió una disolución de 1,4-dioxano-cloruro de hidrógeno 4 mol/l (2,52 ml, 10,1 mmol) a {(3R*,4S*)-3-hidroxi-6metoxi-2,2-dimetil-7-[(metilsulfonil)amino]-3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-4-il}carbamato de t-butilo (419 mg, 1,00 mmol) a temperatura ambiente, y se agitó la mezcla resultante a 100ºC durante 30 minutos. Tras la finalización de la reacción, se eliminó por destilación el disolvente. Se lavó el sólido resultante con diisopropil éter y de ese modo
40 se obtuvo clorhidrato del producto pretendido como un sólido incoloro (rendimiento: 99%).
CL/EM (ESI+): 339[M++Na], (ESI-): 315[M+-1]
N-{(3R*,4S*)-4-[(2-Ciclohexiletil)amino]-3-hidroxi-6-metoxi-2,2-dimetil-3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-7-il}45 metanosulfonamida
A una disolución de clorhidrato de N-(3R*,4S*)-4-amino-3-hidroxi-6-metoxi-2,2-dimetil-3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-7il)-metanosulfonamida (118 mg, 0,34 mmol), ciclohexilacetaldehído (63 mg, 0,50 mmol) y trietilamina (0,034 ml, 0,34 mmol) en metanol (2,4 ml), se le añadió cianoborohidruro de sodio (42 mg, 0,67 mmol) a temperatura ambiente 5 y se agitó la mezcla a la temperatura durante 2 horas. Tras la finalización de la reacción, se añadió agua a la disolución de reacción, y se extrajo la disolución resultante con acetato de etilo. Se lavó la fase orgánica con disolución de cloruro de sodio saturada, y entonces se secó sobre sulfato de sodio anhidro. Tras eliminar por destilación el disolvente, se purificó el residuo mediante cromatografía en columna (hexano/acetato de etilo = 1/2) y se obtuvo el producto pretendido como una sustancia oleosa. Se añadió una disolución de cloruro de hidrógeno
10 4 mol/l en 1,4-dioxano (0,40 ml, 2,0 mmol) a la sustancia oleosa como disolución en 1,4-dioxano (0,40 ml), y se agitó la mezcla resultante a 0ºC durante 30 minutos. Además, se añadió diisopropil éter (5 ml) y se agitó la mezcla resultante durante 30 minutos, y se separaron por filtración los cristales resultantes, y de ese modo se obtuvo el clorhidrato del producto pretendido como un sólido incoloro (rendimiento: 34%).
15 1H-RMN (CDCl3) 8: 0,87-1,69 (m, 13H), 1,24 (s, 3H), 1,47 (s, 3H), 2,49-2,57 (m, 1H), 2,63-2,72 (m, 1H), 3,00 (s, 3H), 3,60 (d, J=9,6 Hz, 1H), 3,67 (d, J=9,6 Hz, 1H), 3,83 (s, 3H), 6,84 (s, 1H), 7,00 (s, 1H)
CL/EM (ESI+): 427[M++1], (ESI-): 425[M+-1]
20 Ejemplo de síntesis 5
N-{(3R*,4S*)-3-Hidroxi-6-metoxi-2,2-dimetil-4-(n-pentilamino)-3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-7-il}-metanosulfonamida
25 Se obtuvo el clorhidrato del producto pretendido como un sólido incoloro (rendimiento: 32%) sintetizando de manera similar al procedimiento mencionado anteriormente.
1H-RMN (CDCl3) 8: 0,90 (t, J = 6,8 Hz, 3H), 1,23-1,52 (m, 6H), 1,18 (s, 3H), 1,48 (s, 3H), 2,47-2,55 (m, 1H), 2,61-2,70 30 (m, 1H), 3,00 (s, 3H), 3,59 (d, J = 9,8 Hz, 1H), 3,66 (d, J = 9,8 Hz, 1H), 3,83 (s, 3H), 6,85 (s, 1H), 6,99 (s, 1H)
CL/EM (ESI+): 387[M++1], (ESI-): 385[M+-1]
Ejemplo de síntesis 6 35 N-{(3R*,4S*)-3-Hidroxi-2,2,8-trimetil-4-[(2-feniletil)amino]-3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-7-il}-metanosulfonamida
40 2,2,8-Trimetil-7-nitro-2H-1-benzopirano
Se sintetizó el compuesto según el método similar al descrito en el ejemplo de síntesis 1 (2 etapas, rendimiento: 45 70%).
1H-RMN (CDCl3) 8: 1,46 (s, 6H), 2,36 (s, 3H), 5,78 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 6,34 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 6,91 (d, J = 8,3 Hz,
1H), 7,39 (d, J = 8,3 Hz, 1H)
EM (EI): 219 [M+]
(3R*,4R*)-3,4-Epoxi-2,2,8-trimetil-7-nitro-3,4-dihidro-2H-1-benzopirano
10 A una disolución (50 ml) de acetato de etilo que contenía 2,2,8-trimetil-7-nitro-2H-1-benzopirano (3,32 g, 15,1 mmol), se le añadieron N-metilimidazol (0,482 ml, 6,05 mmol) y complejo de (R,R,S,S)-Ph,Ph-salen-manganeso (XY) (142 mg, 0,151 mmol) a temperatura ambiente, y se añadió gota a gota disolución acuosa de hipoclorito de sodio (34,1 ml, 1,776 mol/kg, 60,5 mmol), y se agitó la mezcla resultante a temperatura ambiente durante 1 hora. Tras la finalización de la reacción, se añadió disolución acuosa de tiosulfato de sodio a la disolución de reacción, se filtró la
15 disolución resultante a través de Celite. Se extrajo el filtrado resultante con acetato de etilo. Se lavó la fase orgánica con agua y disolución acuosa de cloruro de sodio, y entonces se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. Tras eliminar por destilación el disolvente, se purificó el residuo mediante cromatografía en columna (hexano/acetato de etilo = 7/1) y se obtuvo el producto pretendido como un cristal de color amarillo pálido (rendimiento: 78%, pureza óptica: ee del 99%).
20 1H-RMN (CDCl3) 8: 1,25 (s, 3H), 1,64 (s, 3H), 2,32 (s, 3H), 3,55 (d, J=4,2 Hz, 1H), 3,94 (d, J=4,2 Hz, 1H), 7,31 (d, J=8,3 Hz, 1H), 7,44 (d, J=8,3 Hz, 1H)
HPLC: 18,7 min. (enantiómero a 21,8 min.)
25 Condición de HPLC: chiralcel OJ-RH, MeCN/MeOH/NaCl ac. 0,01 M = 1/3/3, 1,0 ml/min., 40ºC, 256 nm
(3R*,4S*)-2,2,8-Trimetil-7-nitro-4-[(2-feniletil)amino]-3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-3-ol
A una disolución de (3R*,4R*)-3,4-epoxi-2,2,8-trimetil-7-nitro-3,4-dihidro-2H-1-benzopirano (600 mg, 2,55 mmol) en 1,4-dioxano (1,2 ml), se le añadieron perclorato de litio (271 mg, 2,55 mmol) y 2-(feniletil)amina (0,384 ml, 3,06 mmol) a temperatura ambiente y se agitó la mezcla a 80ºC durante 1 hora. Tras la finalización de la reacción,
35 se añadió cloruro de amonio saturado a la disolución de reacción, y se extrajo la disolución resultante con acetato de etilo. Se lavó la fase orgánica con disolución de cloruro de sodio saturada, y entonces se secó sobre sulfato de sodio anhidro. Tras eliminar por destilación el disolvente, se purificó el residuo mediante cromatografía en columna (hexano/acetato de etilo = 4/1) y se obtuvo el producto pretendido como una sustancia oleosa de color naranja (rendimiento: 99%).
40 1H-RMN (CDCl3) 8: 1,16 (s, 3H), 1,52 (s, 3H), 2,31 (s, 3H), 2,72-2,91 (m, 4H), 3,54 (d, J=10,0 Hz, 1H), 3,67 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 6,91 (d, J=8,5 Hz, 1H), 7,19 (m, 6H)
EM (EI): 356[M+]
45 (3R*,4S*)-3-Hidroxi-2,2,8-trimetil-7-nitro-3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-4-ilcarbamato de t-butil-(2-feniletilo) A una disolución de (3R*,4S*)-2,2,8-trimetil-7-nitro-4-[(2-feniletil)amino]-3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-3-ol (896 mg,
2,51 mmol) y dicarbonato de di-t-butilo (1,10 g, 5,03 mmol) en tetrahidrofurano (9,0 ml), se le añadió trietilamina
5 (700 !l, 5,03 mmol) a 0ºC y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante la noche. Tras la finalización de la
reacción, se añadió disolución acuosa de carbonato de sodio saturada a la disolución de reacción, y se extrajo la
disolución resultante con acetato de etilo. Se lavó la fase orgánica con disolución acuosa de ácido clorhídrico 1 mol/l
y disolución de cloruro de sodio saturada, y entonces se secó sobre sulfato de sodio anhidro. Tras eliminar por
destilación el disolvente, se purificó el residuo mediante cromatografía en columna (hexano/acetato de etilo = 4/1) y 10 se obtuvo el producto pretendido como una sustancia amorfa incolora (rendimiento: 86%).
EM (EI): 456 [M+]
(3R*,4S*)-7-Amino-3-hidroxi-2,2,8-trimetil-3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-4-ilcarbamato de t-butil-(2-feniletilo) 15
Se agitó una disolución de (3R*,4S*)-3-hidroxi-2,2,8-trimetil-7-nitro-3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-4-ilcarbamato de tbutil-(2-feniletilo) (980 mg, 2,15 mmol) y carbono-paladio al 5% (98 mg) en etanol (19,6 ml) bajo una atmósfera de
20 hidrógeno a temperatura ambiente durante la noche. Tras la finalización de la reacción, se filtró la disolución de reacción a través de Celite. Tras eliminar por destilación el disolvente, se purificó el residuo mediante cromatografía en columna (hexano/acetato de etilo = 3/1) y se obtuvo el producto pretendido como un sólido incoloro (rendimiento: 87%).
25 CL/EM. (ESI+): 427[M++1]
(3R*,4S*)-3-Hidroxi-2,2,8-trimetil-7-[(metilsulfonil)amino]-3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-4-ilcarbamato de t-butil-(2feniletilo)
A una disolución de (3R*,4S*)-7-amino-3-hidroxi-2,2,8-trimetil-3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-4-ilcarbamato de t-butil(2-feniletilo) (440 mg, 1,03 mmol) en piridina (4,4 ml), se le añadió cloruro de metanosulfonilo (0,31 ml, 3,52 mmol) a temperatura ambiente y se agitó la mezcla resultante a temperatura ambiente durante 3 horas. Tras la finalización de
35 la reacción, se añadió una disolución acuosa (aproximadamente 30 ml) de ácido clorhídrico 1 mol/l a la disolución de reacción para ajustar el pH a 5-9, y entonces se extrajo la mezcla con acetato de etilo. Se lavó la fase orgánica con disolución de cloruro de sodio saturada, y entonces se secó sobre sulfato de sodio anhidro. Tras eliminar por destilación el disolvente, se purificó el residuo mediante cromatografía en columna (hexano/acetato de etilo = 3/1) y se obtuvo el producto pretendido como una sustancia oleosa incolora (rendimiento: 75%).
40 CL/EM (ESI+): 527[M++Na], (ESI-): 503[M+-1]
N-{3-Hidroxi-2,2,8-trimetil-4-[(2-feniletil)amino]-3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-7-il}-metanosulfonamida A una disolución de (3R*,4S*)-3-hidroxi-2,2,8-trimetil-7-[(metilsulfonil)amino]-3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-4ilcarbamato de t-butil-(2-feniletilo) (390 mg, 0,77 mmol) en 1,4-dioxano (3,9 ml), se le añadió una disolución (1,94 ml,
5 7,8 mmol) de 1,4-dioxano-cloruro de hidrógeno 4 mol/l a temperatura ambiente y se agitó la mezcla resultante a 100ºC durante 30 minutos. Tras la finalización de la reacción, se eliminó por destilación el disolvente, y se lavó el sólido resultante con una disolución de acetato de etilo/hexano = 1/3 y se obtuvo el clorhidrato del producto pretendido como un sólido incoloro (rendimiento: 92%).
10 1H-RMN (DMSO-d6) 8: 1,08 (s, 3H), 1,45 (s, 3H), 2,10 (s, 3H), 2,98 (s, 3H), 3,02-3,36 (m, 4H), 4,01 (dd, J=6,1, 8,2 Hz, 1H), 4,40 (d, J=8,2 Hz, 1H), 6,31 (d, J=6,1 Hz, 1H), 6,97 (d, J=8,5 Hz, 1H), 7,22-7,34 (m, 5H), 7,66 (d, J=8,5 Hz, 1H), 9,20(s, 1H), 9,35 (s a, 1H), 9,80 (s a, 1H)
CL/EM (ESI+): 405[M++1], (ESI-): 403[M+-1]
15 Ejemplo de síntesis 7
Maleato de N-{(3R*,4S*)-3-hidroxi-2,2-dimetil-4-[(2-feniletil)amino]-3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-7-il}metanosulfonamida
20 (3R*,4S*)-3-Hidroxi-2,2-dimetil-7-amino-3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-4-ilcarbamato de t-butil-(2-feniletilo)
25 Se neutralizó una suspensión de maleato de (3R*,4S*)-2,2-dimetil-7-nitro-4-[(2-feniletil)amino]-2H-1-benzopiran-3-ol (5,20 g, 11,3 mmol) en acetato de etilo con una disolución acuosa de hidrogenocarbonato de sodio saturado. Se lavó la fase orgánica con disolución de cloruro de sodio saturada, y se secó sobre sulfato de magnesio. Tras concentrar a presión reducida, se diluyó el (3R*,4S*)-2,2-dimetil-7-nitro-4-[(2-feniletil)amino]-2H-1-benzopiran-3-ol resultante con tetrahidrofurano (50 ml). Se añadió al mismo dicarbonato de di-t-butilo (2,96 g, 27,1 mmol) y se agitó la disolución de
30 reacción resultante a temperatura ambiente durante 1 día y se concentró a presión reducida. Se añadió acetato de etilo al residuo resultante, se lavó la mezcla resultante con agua y disolución de cloruro de sodio saturada. Se secó la fase orgánica sobre sulfato de magnesio y se concentró a presión reducida. Se purificó el residuo resultante mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 10:1) obteniendo (3R*,4S*)-3-hidroxi2,2-dimetil-7-nitro-3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-4-ilcarbamato de t-butil-(2-feniletilo) (rendimiento: 91%).
35 EM (ESI+) m /z; 443 [M++1]
EM (ESI-) m / z; 441 [M+-1]
40 (3R*,4S*)-7-Amino-3-hidroxi-2,2-dimetil-3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-4-ilcarbamato de t-butil-(2-feniletilo) A una disolución de (3R*,4S*)-3-hidroxi-2,2-dimetil-7-nitro-3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-4-ilcarbamato de t-butil-(2feniletilo) (4,55 g, 10,3 mmol) en etanol (91 ml), se le añadió carbono-paladio (230 mg), y se añadió hidrógeno a
5 presión normal, y entonces se agitó la mezcla durante 1 día. Se filtró la disolución de reacción a través de Celite, y se concentró el filtrado a presión reducida. Se purificó el residuo resultante mediante cromatografía en columna (hexano/acetato de etilo = 5/1) obteniendo (3R*,4S*)-7-amino-3-hidroxi-2,2-dimetil-3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-4ilcarbamato de t-butil-(2-feniletilo) (rendimiento: 93%).
10 EM (ESI+) m / z; 413 [M++1]
EM (ESI-) m / z; 457 [M++45, aducto de HCO2]
(3R*,4S*)-3-Hidroxi-2,2-dimetil-7-[(metanosulfonil)amino]-3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-4-ilcarbamato de t-butil-(215 feniletilo)
A una disolución de (3R*,4S*)-7-amino-3-hidroxi-2,2-dimetil-3,4-dihidro-2H-benzopiran-4-ilcarbamato de t-butil-(2
20 feniletilo) (321 mg, 0,779 mmol) en tetrahidrofurano (3,2 ml), se le añadió gota a gota trietilamina (239 !l, 1,71 mmol), y se añadió cloruro de mesilo (60,3 !l, 0,779 mmol) a 0ºC. Se agitó la mezcla resultante a temperatura ambiente durante 2 horas, y entonces se añadió adicionalmente cloruro de mesilo (60,3 ml, 0,779 mmol) a 0ºC. Tras agitar a temperatura ambiente, se neutralizó la mezcla con disolución acuosa de hidrogenocarbonato de sodio saturada. Se añadió acetato de etilo a la disolución de reacción, se lavó la disolución de reacción con disolución
25 acuosa de hidrogenocarbonato de sodio saturada y disolución de cloruro de sodio saturada, se secó la fase orgánica resultante sobre sulfato de magnesio y se concentró a presión reducida. Se purificó el residuo resultante mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 3:1) obteniendo (3R*,4S*)-3-hidroxi-2,2-dimetil7-[(metanosulfonil)amino]-3,4-dihidro-2H-benzopiran-4-ilcarbamato de t-butil-(2-feniletilo) (rendimiento: 65%).
30 EM (ESI+) m / z; 491 [M++1]
EM (ESI-) m / z; 489 [M+-1]
N-{(3R*,4S*)-3-Hidroxi-2,2-dimetil-4-[(2-feniletil)amino]-3,4-dihidro-2H-benzopiran-7-il}-metanosulfonamida 35
Se agitó una disolución (24 ml) de dioxano-ácido clorhídrico 4 mol/l que contenía {(3R*,4S*)-3-hidroxi-2,2-dimetil-7[(metanosulfonil)amino]-3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-4-il}carbamato de t-butil-(2-feniletilo) (1,2 g, 2,4 mmol) a temperatura ambiente durante 1 hora. Se añadió acetato de etilo a la disolución de reacción, se lavó la disolución de
5 reacción con disolución acuosa de hidróxido de sodio 1 mol/l y disolución de cloruro de sodio saturada. Se secó la fase orgánica sobre sulfato de magnesio y se concentró a presión reducida. Se purificó el residuo resultante mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 1:1) obteniendo N-{(3R*,4S*)-3hidroxi-2,2-dimetil-4-[(2-feniletil)amino]-3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-7-il}-metanosulfonamida (rendimiento: 58%).
10 Maleato de N-{(3R*,4S*)-3-hidroxi-2,2-dimetil-4-[(2-feniletil)amino]-3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-7-il}metanosulfonamida
15 A una disolución de N-{(3R*,4S*)-3-hidroxi-2,2-dimetil-4-[(2-feniletil)amino]-3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-7-il}metanosulfonamida, (66,8 mg, 0,171 mmol) en etanol, se le añadió gota a gota una disolución de ácido maleico (22 mg, 0,19 mmol) en etanol. Tras concentrar a presión reducida, se suspendió el sólido resultante en acetato de etilo. Se agitó la suspensión y se separó por filtración el sólido. Se lavó el sólido con acetato de etilo, se secó y así se obtuvo maleato de N-{(3R*,4S*)-3-hidroxi-2,2-dimetil-4-[(2-feniletil)amino]-3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-7-il}
20 metanosulfonamida (rendimiento: 85%).
Sólido de color blanco:
1H-RMN(DMSO-ds) 8: 1,10 (s, 3H), 1,42 (s, 3H), 2,80-3,50 (m, 7H), 3,90 (m, 1H), 4,31 (m, 1H), 6,04 (s, 2H), 6,16 (m, 25 1H), 6,65 (m, 1H), 6,85 (m, 1H), 7,15-7,40 (m, 5H), 7,50 (m, 1H), 9,93 (a, 1H).
EM (ESI+) m / z; 391 [M++1]
EM (ESI-) m / z; 389 [M+-1] 30 Ejemplo de síntesis 8
Clorhidrato de N-{(3R*,4S*)-3-hidroxi-2,2-dimetil-4-[(2-feniletil)amino]-3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-7-il}etanosulfonamida 35 (3R*,4S*)-7-Amino-3-hidroxi-2,2-dimetil-3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-4-ilcarbamato de t-butil-(2-feniletilo)
40 Se sintetizó el compuesto según el método de síntesis del ejemplo de síntesis 7. (3R*,4S*)-7-[(Etilsulfonil)amino]-3-hidroxi-2,2-dimetil-3,4-dihidro-2H-benzopiran-4-ilcarbamato de t-butil-(2-feniletilo)
A una disolución de (3R*,4S*)-7-amino-3-hidroxi-2,2-dimetil-3,4-dihidro-2H-benzopiran-4-ilcarbamato de t-butil-(2
feniletilo) (190 mg, 0,459 mmol) en piridina (2 ml), se le añadió gota a gota cloruro de etilsulfonilo (48 !l, 0,46 mmol)
5 a 0ºC, y se agitó la mezcla resultante a temperatura ambiente durante 14 horas. Se añadió acetato de etilo a la
disolución de reacción, se lavó la disolución con disolución acuosa de ácido clorhídrico 1 mol/l y disolución de cloruro
de sodio saturada, después de eso se secó la fase orgánica sobre sulfato de magnesio y se concentró a presión
reducida. Se purificó el residuo resultante mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano:acetato de
etilo = 3:1) obteniendo cuantitativamente (3R*,4S*)-7-[(etilsulfonil)amino]-3-hidroxi-2,2-dimetil-3,4-dihidro-2H10 benzopiran-4-ilcarbamato de t-butil-(2-feniletilo).
EM (ESI-) m / z; 503 [M+-1]
Clorhidrato de N-{(3R*,4S*)-3-hidroxi-2,2-dimetil-4-[(2-feniletil)amino]-3,4-dihidro-2H-benzopiran-7-il}15 etanosulfonamida
Se suspendió (3R*,4S*)-7-[(etilsulfonil)amino]-3-hidroxi-2,2-dimetil-3,4-dihidro-2H-benzopiran-4-ilcarbamato de t
20 butil-(2-feniletilo) (239 mg, 0,473 mmol) en cloruro de hidrógeno 4 mol/l en disolución de dioxano (4 ml), y se agitó la suspensión resultante a temperatura ambiente durante 1,5 horas, entonces se separó por filtración el sólido. Se lavó el sólido con acetato de etilo obteniendo clorhidrato de N-{(3R*,4S*)-3-hidroxi-2,2-dimetil-4-[(2-feniletil)amino]-3,4dihidro-2H-benzopiran-7-il}-etanosulfonamida (rendimiento: 66%).
25 Sólido de color blanco:
1H-RMN(DMSO-d6) 8: 1,11 (s, 3H), 1,91 (t, J=7,4 Hz, 3H), 2,90-3,40 (m, 6H), 3,13 (q, J=7,4 Hz, 2H), 3,97 (m, 1H), 4,36 (m, 1H), 6,32 (m, 1H), 6,68 (m, 1H), 6,86 (m, 1H), 7,20-7,40 (m, 5H), 7,75 (m, 1H), 10,03 (s, 1H).
30 EM (ESI+) m / z; 405 [M++1]
EM (ESI-) m / z; 403 [M+-1]
Ejemplo de síntesis 9
35 N-{(3R*,4S*)-3-hidroxi-2,2-dimetil-4-[(2-feniletil)amino]-3,4-dihidro-2H-benzopiran-7-il}-4-metilbencenosulfonamida
(3R*,4S*)-3-Hidroxi-2,2-dimetil-7-{(4-metilfenil)sulfonilamino}-3,4-dihidro-2H-benzopiran-4-ilcarbamato de t-butil-(2feniletilo)
Se sintetizó el compuesto según el método de síntesis del ejemplo de síntesis 7.
5 EM (ESI+) m / z; 567 [M++1] EM (ESI-) m /z; 565 [M+-1] N-{(3R*,4S*)-3-Hidroxi-2,2-dimetil-4-[(2-feniletil)amino]-3,4-dihidro-2H-benzopiran-7-il}-4-metilbencenosulfonamida
Se sintetizó el compuesto según el método de síntesis del ejemplo de síntesis 8. 15 Sólido de color blanco: 1H-RMN(CDCl3) 8: 1,10 (s, 3H), 1,42 (s, 3H), 2,37 (s, 3H), 2,65-3,00 (m, 4H), 3,35-3,60 (m, 2H), 6,47 (d, J=1,9 Hz, 1H), 6,59 (dd, J=1,9 Hz, 8,3 Hz, 1H), 6,84 (d, J=8,3 Hz, 1H), 7,10-7,35 (m, 7H), 7,68 (m, 2H).
20 (Se obtuvieron los datos de RMN usando la forma libre del clorhidrato obtenido anteriormente). Ejemplo de síntesis 10 Maleato de 1,1,1-trifluoro-N-{(3R*,4S*)-3-hidroxi-2,2-dimetil-4-[(2-feniletil)amino]-3,4-dihidro-2H-benzopiran-7-il}
25 metanosulfonamida (3R*,4S*)-7-Amino-3-hidroxi-2,2-dimetil-3,4-dihidro-2H-benzopiran-4-ilcarbamato de t-butil-(2-feniletilo)
- 30
- Se sintetizó el compuesto según el método de síntesis del ejemplo de síntesis 7.
- 35
- (3R*,4S*)-3-Hidroxi-2,2-dimetil-7-{(trifluorometil)sulfonil-amino}-3,4-dihidro-2H-benzopiran-4-ilcarbamato de t-butil-(2feniletilo)
A una disolución de (3R*,4S*)-7-amino-3-hidroxi-2,2-dimetil-3,4-dihidro-2H-benzopiran-4-ilcarbamato de t-butil-(2feniletilo) (1,04 g, 2,52 mmol) en diclorometano (20 ml), se le añadió trietilamina (879 !l, 6,30 mmol), y se añadió 5 gota a gota cloruro de trifluorometanosulfonilo (424 !l, 2,52 mmol) a -78ºC. Tras agitar durante 1 hora, se extinguió la mezcla resultante con disolución acuosa de hidrogenocarbonato de sodio saturada, se calentó hasta temperatura ambiente y se agitó. Se añadió acetato de etilo a la disolución de reacción, se lavó la disolución con disolución acuosa de hidrogenocarbonato de sodio saturada y disolución de cloruro de sodio saturada, después de eso se secó la fase orgánica sobre sulfato de magnesio y se concentró a presión reducida. Se purificó el residuo resultante
10 mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 2:1) obteniendo (3R*,4S*)-3-hidroxi2,2-dimetil-7-{(trifluorometil)sulfonilamino}-3,4-dihidro-2H-benzopiran-4-ilcarbamato de t-butil-(2-feniletilo) (rendimiento: 33%).
EM (ESI-) m / z; 543 [M+-1]
15 1,1,1-Trifluoro-N-{(3R*,4S*)-3-hidroxi-2,2-dimetil-4-[(2-feniletil)amino]-3,4-dihidro-2H-benzopiran-7-il}metanosulfonamida
20 Se agitó una disolución de (3R*,4S*)-3-hidroxi-2,2-dimetil-7-{(trifluorometil)sulfonilamino}-3,4-dihidro-2H-benzopiran4-ilcarbamato de t-butil-(2-feniletilo) (459 mg, 0,844 mmol) en cloruro de hidrógeno 4 mol/l en dioxano (9 ml) a temperatura ambiente. Se añadió acetato de etilo a la disolución de reacción, y se lavó la disolución con disolución acuosa de hidróxido de sodio 1 mol/l y disolución de cloruro de sodio saturada. Tras secar la fase orgánica sobre
25 sulfato de magnesio, se concentró a presión reducida obteniendo 1,1,1-trifluoro-N-{(3R*,4S*)-3-hidroxi-2,2-dimetil-4[(2-feniletil)amino]-3,4-dihidro-2H-benzopiran-7-il}-metanosulfonamida (rendimiento: 91%) como un jarabe incoloro.
Maleato de 1,1,1-trifluoro-N-{(3R*,4S*)-3-hidroxi-2,2-dimetil-4-[(2-feniletil)amino]-3,4-dihidro-2H-benzopiran-7-il}metanosulfonamida 30
A una disolución de 1,1,1-trifluoro-N-((3R*,4S*)-3-hidroxi-2,2-dimetil-4-[(2-feniletil)amino]-3,4-dihidro-2H-benzopiran7-il}-metanosulfonamida (343 mg, 0,773 mmol) en etanol (6 ml), se le añadió gota a gota una disolución de ácido
35 maleico (100 mg, 0,862 mmol) en etanol (1 ml), y se concentró la disolución de reacción resultante a presión reducida. Se suspendió el sólido resultante en acetato de etilo, y se agitó la suspensión resultante a temperatura ambiente y se separó por filtración el sólido obteniendo maleato de 1,1,1-trifluoro-N-{(3R*,4S*)-3-hidroxi-2,2-dimetil4-[(2-feniletil)amino]-3,4-dihidro-2H-benzopiran-7-il}-metanosulfonamida (rendimiento: 65%).
Sólido de color blanco:
1H-RMN(DMSO-d6) 8: 1,08 (s, 3H), 1,40 (s, 3H), 2,85-3,40 (m, 4H), 3,89 (dd, J=4,0 Hz, 6,0 Hz, 1H), 4,30 (d, J=6,0 5 Hz, 1H), 6,11 (d, J=4,0 Hz, 1H), 6,16 (s, 2H), 6,55 (m, 1H), 6,70 (m, 1H), 7,15-7,40 (m, 6H).
EM (ESI+) m / z; 445 [M++1]
EM (ESI-) m / z; 443 [M+-1] 10 Ejemplo de síntesis 11
N-{(3R*,4S*)-3-Hidroxi-2,2-dimetil-6-[(metilsulfonil)amino]-4-[(2-feniletil)-amino]-3,4-dihidro-2H-benzopiran-7-il}metanosulfonamida 15 (3R*,4S*)-6,7-Diamino-2,2-dimetil-4-[(2-feniletil)amino]-benzopiran-3-ol
20 Bajo flujo de gas hidrógeno a 1 atm., se agitó una disolución en etanol (200 ml) que contenía (3R*,4S*)-6-amino-2,2dimetil-7-nitro-4-[(2-feniletil)amino]-benzopiran-3-ol (10,0 g, 28,0 mmol) y carbono-paladio al 5% (tipo AER, 1 g) a temperatura ambiente durante 6 horas. Se filtró la disolución de reacción a través de Celite, y se concentró el filtrado resultante a presión reducida obteniendo (3R*,4S*)-6,7-diamino-2,2-dimetil-4-[(2-feniletil)amino]-benzopiran-3-ol (rendimiento: 98%).
25 N-{(3R*,4S*)-3-Hidroxi-2,2-dimetil-6-[(metilsulfonil)amino]-4-[(2-feniletil)-amino]-3,4-dihidro-2H-benzopiran-7-il}metanosulfonamida
30 A una disolución de (3R*,4S*)-7-amino-3-hidroxi-2,2-dimetil-3,4-dihidro-2H-benzopiran-4-ilcarbamato de t-butil-(2feniletilo) (186 mg, 0,569 mmol) en piridina (2 ml), se le añadió gota a gota cloruro de mesilo (88,2 !l, 1,14 mmol) a 0ºC, y se agitó la mezcla resultante a temperatura ambiente durante 14 horas. Se añadió acetato de etilo a la disolución de reacción, se lavó la disolución con disolución acuosa de ácido clorhídrico 1 mol/l. Se extrajo la fase
35 acuosa con acetato de etilo, y se lavaron las fases orgánicas combinadas con disolución de cloruro de sodio saturada, entonces se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron a presión reducida. Se purificó el residuo resultante mediante cromatografía en columna en fase inversa (acetonitrilo:agua = 1:1) obteniendo N{(3R*,4S*)-3-hidroxi-2,2-dimetil-6-[(metilsulfonil)amino]-4-[(2-feniletil)amino]-3,4-dihidro-2H-benzopiran-7-il}metanosulfonamida (rendimiento: 15%).
40 1H-RMN(DMSO-d6) 8: 1,14 (s, 3H), 1,42 (s, 3H), 2,90-3,30 (m, 10H), 3,96 (dd, J=6,0 Hz, 9,0 Hz, 1H), 4,38 (d, J=9,0 Hz, 1H), 6,34 (d, J=6,0 Hz, 1H), 6,93 (s, 1H), 7,20-7,35 (m, 5H), 7,84 (s, 1H), 9,07 (m, 2H).
EM (ESI-) m / z; 482 [M+-1] 45
Ejemplo de síntesis 12
Clorhidrato de N-{(3R*,4S*)-3-hidroxi-2,2-dimetil-4-[(2-feniletil)amino]-3,4-dihidro-2H-benzopiran-7-il}-Nmetilmetanosulfonamida (3R*,4S*)-3-Hidroxi-2,2-dimetil-7-[(metilsulfonil)amino]-3,4-dihidro-2H-benzopiran-4-ilcarbamato de t-butil-(2-feniletilo)
10 Se sintetizó el compuesto según el método de síntesis del ejemplo de síntesis 7.
(3R*,4S*)-3-Hidroxi-2,2-dimetil-7-[N-metil-N-(metilsulfonil)amino]-3,4-dihidro-2H-benzopiran-4-ilcarbamato de t-butil(2-feniletilo)
A una disolución de (3R*,4S*)-3-Hidroxi-2,2-dimetil-7-(metanosulfonil)amino-3,4-dihidro-2H-benzopiran-4-ilcarbamato de t-butil-(2-feniletilo) (500 mg, 1,02 mmol) en acetona (5,4 ml), se le suspendió carbonato de potasio (una cantidad en exceso), se añadió yoduro de metilo (152 !l, 2,04 mmol) a la suspensión resultante, y se agitó la mezcla
20 resultante a temperatura ambiente durante algunos días. Se añadió acetato de etilo a la disolución de reacción, se lavó la disolución con agua y disolución de cloruro de sodio saturada, después de eso se secó la fase orgánica sobre sulfato de magnesio y se concentró a presión reducida. Se purificó el residuo resultante mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 3:1) obteniendo (3R*,4S*)-3-hidroxi-2,2-dimetil-7-[N-metil-N(metilsulfonil)amino]-3,4-dihidro-2H-benzopiran-4-ilcarbamato de t-butil-(2-feniletilo) (rendimiento: 81%).
25 EM (ESI-) m / z; 505 [M++1]
Clorhidrato de N-{(3R*,4S*)-3-hidroxi-2,2-dimetil-4-[(2-feniletil)amino]-3,4-dihidro-2H-benzopiran-7-il}-N-metil-Netanosulfonamida
Se agitó disolución de dioxano-ácido clorhídrico 4 mol/l que contenía (3R*,4S*)-3-hidroxi-2,2-dimetil-7-[N-metil-N(metilsulfonil)amino]-3,4-dihidro-2H-benzopiran-4-ilcarbamato de t-butil-(2-feniletilo) (418 mg, 0,828 mmol) a
35 temperatura ambiente durante 1,5 horas, entonces se separó por filtración el sólido. Se lavó el sólido con acetato de etilo obteniendo clorhidrato de N-{(3R*,4S*)-3-hidroxi-2,2-dimetil-4-[(2-feniletil)-amino]-3,4-dihidro-2H-benzopiran-7il}-N-metil-N-metanosulfonamida (rendimiento: 75%).
Sólido de color blanco: 1H-RMN(DMSO-d6) 8: 1,12 (s, 3H), 1,43 (s, 3H), 2,92-3,19 (m, 4H), 2,94 (s, 3H), 3,21 (s, 3H), 4,00 (m, 1H), 4,41 (m, 1H), 6,30 (m, 1H), 6,92 (m, 1H), 7,07 (m, 1H), 7,2-7,4 (m, 5H), 7,75 (m, 1H).
5 EM (ESI+) m /z; 405 [M++1]
Ejemplo de síntesis 13
N-{(3R*,4S*)-6-Bromo-3-hidroxi-2,2-dimetil-4-[(2-feniletil)amino]-3,4-dihidro-2H-benzopiran-7-il}-metanosulfonamida 10 (3R*,4S*)-6-Bromo-2,2-dimetil-7-nitro-4-[(2-feniletil)amino]benzopiran-3-ol
15 A una disolución de (3R*,4S*)-6-amino-2,2-dimetil-7-nitro-4-[(2-feniletil)amino]-benzopiran-3-ol en ácido acéticoácido bromhídrico (1:1, 60 ml), se le añadió gota a gota una disolución acuosa de nitrito de sodio (965 mg, 14,0 mmol/7 ml de agua) a lo largo de 45 minutos a -20ºC, y se agitó la disolución resultante a la temperatura durante 5 minutos. Se añadió la disolución de reacción a una disolución de bromuro de cobre (I) (3,01 g, 21,0 mmol) en ácido bromhídrico (30 ml) enfriada a -20ºC, y tras agitar a la temperatura durante 2 horas, se calentó la disolución
20 hasta temperatura ambiente y se agitó adicionalmente hasta que cesó el burbujeo. Se añadió acetato de etilo a la disolución de reacción, se lavó la disolución de reacción resultante con agua, agua amoniacal y disolución de cloruro de sodio saturada. Se secó la fase orgánica sobre sulfato de magnesio y entonces se concentró a presión reducida. Se purificó el residuo resultante mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 3:1) obteniendo (3R*,4S*)-6-bromo-2,2-dimetil-7-nitro-4-[(2-feniletil)amino]-benzopiran-3-ol (rendimiento: 85%).
25 Maleato de (3R*,4S*)-6-bromo-2,2-dimetil-7-nitro-4-[(2-feniletil)amino]-benzopiran-3-ol
30 A una disolución de (3R*,4S*)-6-bromo-2,2-dimetil-7-nitro-4-[(2-feniletil)amino]-benzopiran-3-ol (5,0 g, 12 mmol) en etanol (50 ml), se le añadió gota a gota una disolución de ácido maleico (1,5 g, 13 mmol) en etanol a temperatura ambiente. Se separó por filtración el sólido resultante, se lavó con etanol y entonces se secó obteniendo maleato de (3R*,4S*)-6-bromo-2,2-dimetil-7-nitro-4-[(2-feniletil)amino]-benzopiran-3-ol (rendimiento: 73%).
35 EM (ESI+) m / z; 421 [M++1]
(3R*,4S*)-7-Amino-6-bromo-2,2-dimetil-4-[(2-feniletil)amino]benzopiran-3-ol
Se suspendió maleato de (3R*,4S*)-6-bromo-2,2-dimetil-7-nitro-4-[(2-feniletil)amino]-benzopiran-3-ol en acetato de etilo, se neutralizó la suspensión resultante con disolución acuosa de hidróxido de sodio 1 mol/l, y entonces se lavó con disolución acuosa de hidróxido de sodio 1 mol/l y disolución de cloruro de sodio saturada. Se secó la fase 5 orgánica resultante sobre sulfato de magnesio y se concentró a presión reducida. A una disolución del (3R*,4S*)-6bromo-2,2-dimetil-7-nitro-4-[(2-feniletil)amino]-benzopiran-3-ol resultante (2,46 g, 5,84 mmol) en etanol (25 ml), se le añadieron agua (5 ml) y polvo de hierro (1,08 g, 19,3 mmol), y se añadió gota a gota ácido clorhídrico concentrado (246 !l) a temperatura ambiente. Tras agitar a 70ºC durante 3 horas, se dejó que la disolución se enfriara hasta temperatura ambiente. Se añadió acetato de etilo a la disolución de reacción, y se lavó la disolución resultante con
10 disolución acuosa de hidróxido de sodio 1 mol/l y disolución de cloruro de sodio saturada (en el transcurso de este procedimiento, se separó la emulsión mediante filtración a través de Celite). Se secó la fase orgánica sobre sulfato de magnesio y entonces se concentró a presión reducida. Se purificó el residuo resultante mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano:acetato de etilo = de 5:1 a 4:1) obteniendo (3R*,4S*)-7-amino-6-bromo-2,2dimetil-4-[(2-feniletil)amino]-benzopiran-3-ol (rendimiento: 65%).
15 EM (ESI+) m / z; 391 [M++1]
N-{(3R*,4S*)-6-Bromo-3-hidroxi-2,2-dimetil-4-[(2-feniletil)amino]-3,4-dihidro-2H-benzopiran-7-il}-metanosulfonamida
A una disolución de (3R*,4S*)-7-amino-6-bromo-2,2-dimetil-4-[(2-feniletil)amino]-benzopiran-3-ol (1,48 g, 3,78 mmol) en piridina (15 ml), se le añadió gota a gota cloruro de mesilo (29 !l, 3,78 mmol) a 0ºC. Tras agitar a temperatura ambiente durante algunos minutos, se extinguió la mezcla resultante con disolución acuosa de ácido clorhídrico 25 1 mol/l. Se añadió acetato de etilo a la disolución de reacción, se lavó la disolución con disolución acuosa de ácido clorhídrico 1 mol/l y disolución de cloruro de sodio saturada. Se secó la fase orgánica sobre sulfato de magnesio y se concentró a presión reducida. Se purificó el residuo resultante mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 1:1) obteniendo N-{(3R*,4S*)-6-bromo-3-hidroxi-2,2-dimetil-4-[(2-feniletil)amino]-3,4dihidro-2H-benzopiran-7-il}-metanosulfonamida (rendimiento: 7%) como un cristal de color blanco (cristal bruto). Se
30 recristalizó el cristal bruto resultante de N-{(3R*,4S*)-6-bromo-3-hidroxi-2,2-dimetil-4-[(2-feniletil)amino]-3,4-dihidro2H-benzopiran-7-il}-metanosulfonamida en acetato de etilo obteniendo N-{(3R*,4S*)-6-bromo-3-hidroxi-2,2-dimetil-4[(2-feniletil)amino]-3,4-dihidro-2H-benzopiran-7-il}-metanosulfonamida como un cristal de color blanco (rendimiento del cristal bruto: 89%).
35 Cristal blanco:
1H-RMN(CDCl3) 8: 1,24 (s, 3H), 1,46 (s, 3H), 2,65-3,00 (m, 4H), 3,13 (s, 3H), 3,91 (d, J=8,4 Hz, 1H), 4,04 (a, 2H), 4,75 (d, J=8,4 Hz, 1H), 6,21 (s, 1H), 7,06 (s, 1H), 7,15-7,40 (m, 5H).
40 EM (ESI+) m / z; 469 [M++1]
Ejemplo de síntesis 14
Clorhidrato de (3R*,4S*)-2,2-dimetil-7-dimetilamino-4-[(2-feniletil)amino]-3-cromanol 45
Se disolvió (3R*,4S*)-3-hidroxi-2,2-dimetil-7-dimetilamino-3,4-dihidro-2H-cromen-4-ilcarbamato de t-butil-(2-feniletilo) (79,5 mg, 0,175 mmol) en disolución de cloruro de hidrógeno 4 mol/l en dioxano (1,6 ml), y se agitó la disolución
5 resultante a temperatura ambiente. Se separó por filtración el sólido resultante, se lavó con acetato de etilo y entonces se secó obteniendo cuantitativamente clorhidrato de (3R*,4S*)-2,2-dimetil-7-dimetilamino-4-[(2feniletil)amino]-3-cromanol.
Sólido de color blanco:
10 Se extrajo el clorhidrato y se usó la forma libre del mismo para una medición del espectro.
1H-RMN(CDCl3) 8: 1,17 (s, 3H), 1,47 (s, 3H), 2,79-3,00 (m, 10H), 3,47 (d, J=9,9 Hz, 1H), 3,59 (d, J=9,9 Hz, 1H), 6,13 (d, J=2,7 Hz, 1H), 6,29 (dd, J=2,7 Hz, 8,4 Hz, 1H), 6,87 (d, J=8,4 Hz, 1H), 7,20-7,31 (m, 5H).
15 EM (ESI+) m / z; 341 [M++1]
(3R*,4S*)-3-Hidroxi-2,2-dimetil-7-dimetilamino-3,4-dihidro-2H-cromen-4-ilcarbamato de t-butil-(2-feniletilo) (compuesto A)
20 (3R*,4S*)-3-Hidroxi-2,2-dimetil-7-metilamino-3,4-dihidro-2H-cromen-4-ilcarbamato de t-butil-(2-feniletilo) (compuesto B)
25 compuesto A compuesto B
A una disolución de (3R*,4S*)-7-amino-3-hidroxi-2,2-dimetil-3,4-dihidro-2H-cromen-4-ilcarbamato de t-butil-(2feniletilo) (240 mg, 0,581 mmol) en N,N-dimetilformamida (2,4 ml), se le suspendió carbonato de potasio (402 mg, 2,91 mmol), se añadió yoduro de metilo (109 !l, 1,74 mmol) a la suspensión resultante. Tras agitar la mezcla
30 resultante a temperatura ambiente, se diluyó la disolución de reacción con acetato de etilo, y se lavó la disolución con agua y disolución de cloruro de sodio saturada. Se secó la fase orgánica sobre sulfato de magnesio y se concentró a presión reducida. Se purificó el residuo resultante mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 3:1) obteniendo el compuesto A (rendimiento: 31%) y compuesto B (rendimiento: 15%).
35 Compuesto A: EM (ESI+) m / z; 441 [M+1]+
Compuesto B: EM (ESI+) m / z; 427 [M+1]+
Ejemplo de síntesis 15
40 Clorhidrato de (3R*,4S*)-2,2-dimetil-7-metilamino-4-[(2-feniletil)amino]-3-cromanol Se disolvió (3R*,4S*)-3-hidroxi-2,2-dimetil-7-metilamino-3,4-dihidro-2H-cromen-4-ilcarbamato de t-butil-(2-feniletilo) (41,5 mg, 0,0973 mmol) en cloruro de hidrógeno 4 mol/l en dioxano (1,5 ml), se añadieron algunas gotas de metanol
5 al mismo y se agitó la disolución resultante a temperatura ambiente. Se separó por filtración el sólido resultante, se lavó con acetato de etilo y entonces se secó obteniendo cuantitativamente clorhidrato de (3R*,4S*)-2,2-dimetil-7metilamino-4-[(2-feniletil)amino]-3-cromanol.
Sólido de color blanco:
10 Se extrajo el clorhidrato y se usó la forma libre del mismo para una medición del espectro.
1H-RMN(CDCl3) 8: 1,17 (s, 3H), 1,46 (s, 3H), 2,77-3,01 (m, 7H), 3,46 (d, J=9,8 Hz, 1H), 3,55 (d, J=9,8 Hz, 1H), 6,03 (d, J=2,1 Hz, 1H), 6,16 (dd, J=2,1 Hz, 8,1 Hz, 1H), 6,79 (d, J=8,1 Hz, 1H), 7,20-7,33 (m, 5H).
15 EM (ESI+) m / z; 327 [M+1]+
(3R*,4S*)-3-Hidroxi-2,2-dimetil-7-metilamino-3,4-dihidro-2H-cromen-4-ilcarbamato de t-butil-(2-feniletilo)
A una disolución de (3R*,4S*)-7-amino-3-hidroxi-2,2-dimetil-3,4-dihidro-2H-cromen-4-ilcarbamato de t-butil-(2feniletilo) (215 mg, 0,521 mmol) en N,N-dimetilformamida (2 ml), se le suspendió carbonato de potasio (360 mg, 2,61 mmol), se añadió gota a gota yoduro de metilo (32 !l, 0,52 mmol) a la suspensión resultante. Tras agitar la
25 mezcla resultante a temperatura ambiente, se diluyó la disolución de reacción con acetato de etilo, y se lavó la disolución con agua y disolución de cloruro de sodio saturada. Se secó la fase orgánica sobre sulfato de magnesio y se concentró a presión reducida. Se purificó el residuo resultante mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 3:1) obteniendo (3R*,4S*)-3-hidroxi-2,2-dimetil-7-metilamino-3,4-dihidro-2H-cromen4-ilcarbamato de t-butil-(2-feniletilo) (rendimiento: 19%).
30 Ejemplo de síntesis 16
Clorhidrato de (3R*,4S*)-4-{[2-(4-fluorofenil)etil]amino}-2,2-dimetil-7-dimetilamino-3-cromanol Se disolvió (3R*,4S*)-3-hidroxi-2,2-dimetil-7-dimetilamino-3,4-dihidro-2H-cromen-4-il-[(2-(4-fluorofenil)etil)]carbamato de t-butilo (72,2 mg, 0,157 mmol) en cloruro de hidrógeno 4 mol/l en dioxano (2 ml), y se agitó la disolución
5 resultante a 50ºC. Se separó por filtración el sólido resultante, se lavó con acetato de etilo y entonces se secó obteniendo clorhidrato de (3R*,4S*)-4-{[2-(4-fluorofenil)etil]amino}-2,2-dimetil-7-dimetilamino-3-cromanol (rendimiento: 97%).
Sólido de color blanco:
10 Se extrajo el clorhidrato y se usó la forma libre del mismo para una medición del espectro.
1H-RMN (CDCl3) 8: 1,19 (s, 3H), 1,48 (s, 3H), 2,73-2,97 (m, 10H), 3,47 (d, J=9,9 Hz, 1H), 3,58 (d, J=9,9 Hz, 1H), 6,14 (d, J=2,4 Hz, 1H), 6,30 (dd, J=2,4 Hz, 8,7 Hz, 1H), 6,87 (d, J=8,7 Hz, 1H), 6,97-7,03 (m, 2H), 7,15-7,20 (m, 2H).
15 EM (ESI+) m / z; 359 [M+1]+
(3R*,4S*)-3-Hidroxi-2,2-dimetil-7-dimetilamino-3,4-dihidro-2H-cromen-4-il-[2-(4-fluorofenil)etil]carbamato de t-butilo
A una disolución de (3R*,4S*)-7-amino-3-hidroxi-2,2-dimetil-3,4-dihidro-2H-cromen-4-il-[2-(4-fluorofenil)etil]carbamato de t-butilo (177 mg, 0,412 mmol) en N,N-dimetilformamida (2 ml), se le suspendió carbonato de potasio (285 mg, 2,06 mmol), se añadió gota a gota yoduro de metilo (64 ml, 1,0 mmol) a la suspensión resultante. Tras agitar la
25 mezcla resultante a 40ºC, se diluyó la disolución de reacción con acetato de etilo, y se lavó la disolución con agua y disolución de cloruro de sodio saturada. Se secó la fase orgánica sobre sulfato de magnesio y se concentró a presión reducida. Se purificó el residuo resultante mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 5:1) obteniendo (3R*,4S*)-3-hidroxi-2,2-dimetil-7-dimetilamino-3,4-dihidro-2H-cromen-4-il[2-(4-fluorofenil)etil]carbamato de t-butilo (rendimiento: 38%). Sólido amorfo incoloro.
30 (3R*,4S*)-7-Amino-3-hidroxi-2,2-dimetil-3,4-dihidro-2H-cromen-4-il-[2-(4-fluorofenil)etil]carbamato de t-butilo
A una disolución de (3R*,4S*)-7-amino-3-hidroxi-2,2-dimetil-3,4-dihidro-2H-cromen-4-il-[2-(4-fluorofenil)etil]carbamato de t-butilo (3,35 g, 7,28 mmol) en metanol (30 ml), se le suspendió carbono/paladio (480 mg), se añadió hidrógeno a presión normal y se agitó la disolución resultante a temperatura ambiente durante 12 horas. Se filtró la disolución de
5 reacción a través de Celite, y se concentró el filtrado resultante a presión reducida. Se purificó el residuo resultante mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 4:1) obteniendo (3R*,4S*)-7-amino-3hidroxi-2,2-dimetil-3,4-dihidro-2H-cromen-4-il-[2-(4-fluorofenil)etil]carbamato de t-butilo (rendimiento: 57%). Sólido amorfo incoloro.
10 (3R*,4S*)-3-Hidroxi-2,2-dimetil-7-nitro-3,4-dihidro-2H-cromen-4-il-[2-(4-fluorofenil)etil]carbamato de t-butilo
A una disolución de (3R*,4S*)-4-{[2-(4-fluorofenil)etil]amino}-2,2-dimetil-7-nitro-3-cromanol (3,25 g, 9,02 mmol) en
15 tetrahidrofurano (30 ml), se le añadieron anhídrido de t-butoxicarbonilo (2,96 g, 27,1 mmol) y trietilamina (2,5 ml, 18 mmol), y se agitó la disolución resultante a temperatura ambiente y se concentró a presión reducida. Se diluyó el residuo resultante con acetato de etilo, se lavó con disolución acuosa de cloruro de amonio saturada y disolución de cloruro de sodio saturada. Entonces, se secó la fase orgánica sobre sulfato de magnesio y se concentró a presión reducida. Se purificó el residuo resultante mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano:acetato de
20 etilo = 4:1) obteniendo (3R*,4S*)-3-hidroxi-2,2-dimetil-7-nitro-3,4-dihidro-2H-cromen-4-il-[2-(4fluorofenil)etil]carbamato de t-butilo (rendimiento: 81%).
Cristal amorfo.
25 (3R*,4S*)-4-{[2-(4-Fluorofenil)etil]amino}-2,2-dimetil-7-nitro-3-cromanol
A una disolución de (3R*,4R*)-3,4-epoxi-2,2-dimetil-7-nitro-3-cromanol (2,07 g, 9,37 mmol) en dioxano (4 ml), se le
30 añadieron perclorato de litio (997 mg, 9,37 mmol) y 4-fluorofenetilamina (1,47 ml, 11,3 mmol), y se agitó la disolución resultante a 70ºC durante 3,5 horas bajo una atmósfera de nitrógeno. Se diluyó la disolución de reacción con acetato de etilo, se lavó con disolución de hidrogenocarbonato de sodio saturada y disolución de cloruro de sodio saturada. Entonces, se secó la fase orgánica sobre sulfato de magnesio y se concentró a presión reducida. Se diluyó el residuo resultante con etanol, y se añadió gota a gota una disolución de ácido maleico (1,20 g, 10,3 mmol) en etanol
35 al mismo. Se separó por filtración el sólido resultante, y se lavó con acetato de etilo. Se suspendió el sólido resultante en acetato de etilo, se neutralizó la suspensión resultante con disolución acuosa de hidróxido de sodio 1 mol/l y se lavó con disolución de cloruro de sodio saturada. Tras secar la fase orgánica sobre sulfato de magnesio, se secó a presión reducida. Se purificó el residuo resultante mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 4:1) obteniendo (3R*,4S*)-4-{[2-(4-fluorofenil)etil]amino}-2,2-dimetil-7-nitro-3-cromanol
40 (rendimiento: 81%).
Cristal amorfo.
EM (ESI+) m / z; 361 [M+1]+ 45
(3R*,4R*)-3,4-Epoxi-2,2-dimetil-7-nitro-3-cromanol
5 A una disolución de 2,2-dimetil-7-nitrobenzopirano (11,1 g, 53,9 mmol) en acetato de etilo (165 ml), se le añadieron complejo de (Cyc, Ph)-salen-manganeso (XX) (405 mg, 0,431 mmol) y N-metilimidazol (858 !l, 10,8 mmol), y se añadió gota a gota disolución acuosa de hipoclorito de sodio (101 g, 162 mmol) a 20ºC a la misma a lo largo de 15 minutos. Tras agitar la mezcla resultante a temperatura ambiente durante 3 horas, se añadió disolución acuosa de tiosulfato de sodio saturada a la misma con enfriamiento con agua. Se filtró la disolución de reacción resultante a
10 través de Celite, se lavó la fase orgánica con disolución acuosa de tiosulfato de sodio saturada y disolución de cloruro de sodio saturada, y entonces se secó sobre sulfato de magnesio, y se concentró a presión reducida. Se recristalizó el sólido resultante en etanol obteniendo (3R*,4R*)-3,4-epoxi-2,2-dimetil-7-nitro-3-cromanol (rendimiento: 66%).
15 Cristal de aguja de color blanco amarillento:
1H-RMN (CDCl3) 8: 1,29 (s, 3H), 1,62 (s, 3H), 3,57 (d, J=3,5 Hz, 1H), 3,97 (d, J=3,5 Hz, 1H), 7,50 (d, J=6,3 Hz, 1H), 7,67 (d, J=1,8 Hz, 1H), 7,80 (dd, J=1,8 Hz, 6,3 Hz, 1H)
20 ee del 100% (CHIRALCEL OJ, hexano/isopropanol = 6:4, 1 ml/min., 40ºC, 254 nm)
2,2-Dimetil-7-nitro-1-benzopirano
25 A una disolución mezclada de 6-amino-2,2-dimetil-7-nitro-1-benzopirano (19,5 g, 88,7 mmol) en metanol-ácido clorhídrico concentrado (1:1 v/v, 280 ml) y disolución acuosa de ácido hipofosforoso (100 ml), se le añadió gota a gota una disolución acuosa de nitrito de sodio (12,2 g, 178 mmol) a lo largo de 30 minutos a -3ºC, y se agitó la disolución resultante a temperatura ambiente hasta que cesó el burbujeo. Se diluyó la disolución de reacción con
30 acetato de etilo, se lavó con agua y disolución de cloruro de sodio saturada. Se secó la fase orgánica sobre sulfato de magnesio y entonces se concentró a presión reducida. Se recristalizó el sólido resultante en metanol obteniendo 2,2-dimetil-7-nitro-1-benzopirano (rendimiento: 61%).
Cristal de color naranja
35 1H-RMN (CDCl3) 8: 1,47 (s, 6H), 5,83 (d, J=7,5 Hz, 1H), 6,83 (d, J=7,5 Hz, 1H), 7,08 (d, J=6,3 Hz, 1H), 7,61 (d, J=1,5 Hz, 1H), 7,71 (dd, J=1,5 Hz, 6,3 Hz, 1H)
Ejemplo de síntesis 17 40 (3R*,4S*)-6-Metoxi-2,2-dimetil-7-dimetilamino-4-[(2-feniletil)amino]-3-cromanol
Se disolvió (3R*,4S*)-3-hidroxi-6-metoxi-2,2-dimetil-7-dimetilamino-3,4-dihidro-2H-cromen-4-ilcarbamato de t-butil-(2feniletilo) (133 mg, 0,283 mmol) en cloruro de hidrógeno 4 mol/l en dioxano (2 ml), se añadieron algunas gotas de
5 metanol al mismo, y se agitó la disolución resultante a temperatura ambiente. Se diluyó la disolución de reacción con acetato de etilo, se lavó con disolución acuosa de hidróxido de sodio 1 mol/l y disolución de cloruro de sodio saturada, entonces se secó la fase orgánica resultante sobre sulfato de magnesio y se concentró a presión reducida obteniendo (3R*,4S*)-6-metoxi-2,2-dimetil-7-dimetilamino-4-[(2-feniletil)amino]-3-cromanol (rendimiento: 79%).
10 Aceite transparente
1H-RMN(CDCl3) 8: 1,17 (s, 3H), 1,46 (s, 3H), 2,73 (s, 6H), 2,79-2,99 (m, 4H), 3,54 (d, J=9,8 Hz, 1H), 3,61 (d, J=9,8 Hz, 1H), 3,70 (s, 3H), 6,37 (s, 1H), 6,49 (s, 1H), 7,19-7,32 (m, 5H).
15 EM (ESI+) m / z; 371 [M++1]
(3R*,4S*)-3-Hidroxi-6-metoxi-2,2-dimetil-7-dimetilamino-3,4-dihidro-2H-cromen-4-ilcarbamato de t-butil-(2-feniletilo) (compuesto C)
20 (3R*,4S*)-3-Hidroxi-6-metoxi-2,2-dimetil-7-metilamino-3,4-dihidro-2H-cromen-4-ilcarbamato de t-butil-(2-feniletilo) (compuesto D)
25 Compuesto C Compuesto D
A una disolución de (3R*,4S*)-7-amino-3-hidroxi-6-metoxi-2,2-dimetil-3,4-dihidro-2H-cromen-4-ilcarbamato de t-butil(2-feniletilo) (1,05 g, 2,37 mmol) en N,N-dimetilformamida (10 ml), se le suspendió carbonato de potasio (1,64 mg, 11,8 mmol), se añadió gota a gota yoduro de metilo (368 !l, 5,92 mmol) a la suspensión resultante. Tras agitar la
30 mezcla resultante a temperatura ambiente durante 1 hora, se diluyó la disolución de reacción con acetato de etilo, y se lavó la disolución con agua y disolución de cloruro de sodio saturada. Se secó la fase orgánica sobre sulfato de magnesio y se concentró a presión reducida. Se purificó el residuo resultante mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 4:1) obteniendo el compuesto C (rendimiento: 12%) y el compuesto D (rendimiento: 10%).
35 Compuesto C: Sólido amorfo incoloro.
Compuesto D: Sólido amorfo incoloro.
40 Ejemplo de síntesis 18
Clorhidrato de (3R*,4S*)-6-metoxi-2,2-dimetil-7-metilamino-4-[(2-feniletil)amino]-3-cromanol
Se disolvió (3R*,4S*)-3-hidroxi-6-metoxi-2,2-dimetil-7-metilamino-3,4-dihidro-2H-cromen-4-ilcarbamato de t-butil-(2feniletilo) (108 mg, 0,237 mmol) en dioxano-ácido clorhídrico 4 mol/l (2 ml), y se agitó la disolución resultante a
5 temperatura ambiente. Se separó por filtración el sólido resultante, se lavó con acetato de etilo y entonces se secó obteniendo cuantitativamente clorhidrato de (3R*,4S*)-6-metoxi-2,2-dimetil-7-metilamino-4-[(2-feniletil)amino]-3cromanol.
Sólido de color blanco:
10 1H-RMN (DMSO-d6) 8: 1,07 (s, 3H), 1,38 (s, 3H),2,69 (s, 3H), 3,01-3,08 (m, 2H), 3,16-3,23 (m, 2H), 3,80 (s, 3H), 3,92 (d, J=8,8 Hz, 1H), 4,82 (d, J=8,8 Hz, 1H), 6,20 (a, 1H), 7,22-7,34 (m, 5H), 7,53 (a, 1H).
Ejemplo de síntesis 19 15 Clorhidrato de (3R*,4S*)-2,2-dimetil-7-isopropilamino-4-[(2-feniletil)amino]-3-cromanol
20 Se disolvió (3R*,4S*)-3-hidroxi-2,2-dimetil-7-isopropilamino-3,4-dihidro-2H-cromen-4-ilcarbamato de t-butil-(2feniletilo) (69 mg, 0,15 mmol) en cloruro de hidrógeno 4 mol/l en dioxano (1 ml), y se agitó la disolución resultante a temperatura ambiente. Se separó por filtración el sólido resultante, se lavó con acetato de etilo y entonces se secó obteniendo cuantitativamente clorhidrato de (3R*,4S*)-2,2-dimetil-7-isopropilamino-4-[(2-feniletil)amino]-3-cromanol.
25 Sólido de color blanco:
Se extrajo el clorhidrato y se usó la forma libre del mismo para una medición del espectro.
1H-RMN (CDCl3) 8: 1,11-1,13 (m, 9H), 1,41 (s, 3H), 2,75-2,91 (m, 4H), 3,38-3,52 (m, 3H), 5,95 (d, J=2,2 Hz, 1H), 30 6,06 (d, J=2,2 Hz, 8,3 Hz, 1H), 6,72 (d, J=8,3 Hz, 1H), 7,15-7,26 (m, 5H)
EM (ESI+) m / z; 355 [M++1]
(3R*,4S*)-3-Hidroxi-2,2-dimetil-7-isopropilamino-3,4-dihidro-2H-cromen-4-ilcarbamato de t-butil-(2-feniletilo) 35
A una disolución de (3R*,4S*)-7-amino-3-hidroxi-2,2-dimetil-3,4-dihidro-2H-cromen-4-ilcarbamato de t-butil-(2feniletilo) (176 mg, 0,427 mmol) en N,N-dimetilformamida (2 ml), se le suspendió carbonato de potasio (295 mg,
5 2,13 mmol), y se añadió gota a gota yoduro de isopropilo (56 !l, 0,56 mmol). Tras agitar a temperatura ambiente, se diluyó la disolución de reacción con acetato de etilo, y se lavó con agua y disolución de cloruro de sodio saturada. Se secó la fase orgánica sobre sulfato de magnesio, se concentró a presión reducida y se purificó el residuo resultante mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 5:1) obteniendo (3R*,4S*)-3-hidroxi2,2-dimetil-7-isopropilamino-3,4-dihidro-2H-cromen-4-ilcarbamato de t-butil-(2-feniletilo) (rendimiento: 36%).
10 EM (ESI+) m / z; 455
Ejemplo de síntesis 20
15 Clorhidrato de N-{(3R*,4S*)-3-hidroxi-2,2-dimetil-4-[(2-feniletil)amino]-3,4-dihidro-2H-cromen-7-il}-Nisopropilmetanosulfonamida
20 A una disolución de (3R*,4S*)-3-hidroxi-2,2-dimetil-7-[(metilsulfonil)amino]-3,4-dihidro-2H-cromen-4-ilcarbamato de tbutil-(2-feniletilo) (512 mg, 1,04 mmol) en N,N-dimetilformamida (5 ml), se le suspendió carbonato de potasio (una cantidad en exceso), se añadió yoduro de isopropilo (208 !l, 2,09 mmol) a la suspensión resultante, y se agitó la mezcla resultante a temperatura ambiente. Se diluyó la disolución de reacción en acetato de etilo y agua, y entonces se lavó con agua y disolución de cloruro de sodio saturada, después de eso se secó la fase orgánica sobre sulfato
25 de magnesio y se concentró a presión reducida. Se purificó el residuo resultante mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 3:1) obteniendo un sólido amorfo (rendimiento: 94%).
Se disolvió el sólido amorfo resultante (523 mg, 0,982 mmol) en disolución cloruro de hidrógeno 4 N en dioxano y se agitó la disolución resultante a temperatura ambiente. Se concentró la disolución de reacción a presión reducida, y
30 se separó por filtración el sólido resultante. Se lavó el sólido con acetato de etilo obteniendo clorhidrato de N{(3R*,4S*)-3-hidroxi-2,2-dimetil-4-[(2-feniletil)amino]-3,4-dihidro-2H-cromen-7-il}-N-isopropilmetanosulfonamida (rendimiento: 31%).
Sólido de color blanco:
35 1H-RMN(CDCl3) 8: 1,14 (s, 3H), 1,17 (s, 3H), 1,19 (s, 3H), 1,48 (s, 3H), 2,75-3,10 (m, 7H), 3,49 (d, J=9,9 Hz, 1H), 3,64 (d, J=9,9 Hz, 1H), 6,67 (d, J=1,8 Hz, 1H), 6,76 (dd, J=1,8 Hz, 8,3 Hz, 1H), 7,05 (d, J=8,3 Hz, 1H), 7,1-7,4 (m, 5H). (Datos como forma libre)
40 EM (EI+) m / z; 433 [M++1]+
[Ejemplos de preparación]
Ejemplo de preparación 1
Comprimido:
5
Un compuesto según la invención 10 g
Lactosa 260 g
Celulosa microcristalina 600 g
Almidón de maíz 350 g
Hidroxipropilcelulosa 100 g
CMC-Ca 150 g
Estearato de magnesio 30 g
Peso total 1.500 g
Se mezclaron los componentes mencionados anteriormente mediante un método convencional y entonces se prepararon 10.000 comprimidos recubiertos con azúcar que contenían cada uno 1 mg del principio activo por comprimido.
10 Ejemplo de preparación 2
Cápsula:
Un compuesto según la invención 10 g Lactosa 440 g Celulosa microcristalina 1.000 g Estearato de magnesio 50 g Peso total 1.500 g
15 Se mezclaron los componentes mencionados anteriormente mediante un método convencional y entonces se cargaron en cápsulas de gelatina para preparar 10.000 cápsulas que contenían cada una 1 mg del principio activo por cápsula.
20 Ejemplo de preparación 3
Cápsula blanda:
Un compuesto según la invención 10 g PEG 400 479 g Triglicérido de ácidos grasos saturados 1.500 g Aceite de menta piperita 1 g Polisorbato 80 10 g Peso total 2.000 g
25 Se mezclaron los componentes mencionados anteriormente mediante un método convencional y entonces se cargaron en cápsulas de gelatina blanda n.º 3 para preparar 10.000 cápsulas blandas que contenían cada una 1 mg del principio activo por cápsula.
Ejemplo de preparación 4
30 Pomada:
Un compuesto según la invención 1,0 g Parafina líquida 10,0 g Cetanol 20,0 g Vaselina blanca 68,4 g Etilparabeno 0,1 g 1-mentol 0,5 g Peso total 100,0 g
Se mezclaron los componentes mencionados anteriormente mediante un método convencional para obtener una 35 pomada al 1%.
Ejemplo de preparación 5
Supositorio:
Un compuesto según la invención 1 g Witepsol H15* 478 g Witepsol W35* 520 g Polisorbato 80 1 g Peso total 1,000 g (* nombre comercial para compuestos de tipo triglicérido)
Se mezclaron por fusión los componentes mencionados anteriormente mediante un método convencional, se 5 vertieron en envases de supositorios y se enfriaron hasta solidificarse, y se prepararon 1.000 supositorios (1 g) que contenían cada uno 1 mg del principio activo por supositorio.
Ejemplo de preparación 6
10 Inyección:
Un compuesto según la invención 1 mg
Agua destilada para Inyección 5 ml
Se usa disolviéndose cuando se aplica.
15 [Ejemplo de prueba farmacológica]
Efectos sobre el periodo refractario eficaz
Método
20 Se anestesiaron perros Beagle con pentobarbital sódico y se realizó una toracotomía a lo largo de la línea media bajo respirador y se hizo una incisión en el pericardio para exponer el corazón. Se registró un electrocardiograma (ECG) usando electrodos bipolares unidos a la superficie de la pared libre auricular derecha, orejuela auricular derecha y pared libre ventricular derecha. Se estimularon los nervios vagos usando un dispositivo de electroestimulación con alambres de níquel-cromo insertados en los nervios vagos en el cuello bilateralmente. Las
25 condiciones para la electroestimulación a los nervios vagos se fijaron de manera que los intervalos de RR en ECG se prolongaron aproximadamente 100 ms en comparación con los de antes de iniciarse la estimulación.
Se determinaron los periodos refractarios eficaces auricular y ventricular mediante una técnica de extraestímulo S1-S2 a una duración de ciclo básico de 300 ms durante la estimulación de nervios vagos bilaterales, usando un
30 estimulador eléctrico programable. A una sucesión de 10 estímulos básicos (S1) le siguió un extraestímulo prematuro (S2) a 2 veces el umbral diastólico. El intervalo S1-S2 disminuyó sucesivamente en 2 ms, y el periodo refractario eficaz se definió como el punto en el que S2 no produjo una respuesta propagada.
Para una evaluación de los efectos del fármaco, se determinaron los periodos refractarios eficaces auricular y
35 ventricular antes de la administración del fármaco, entonces se administró por vía intravenosa el compuesto respectivo a la dosis de 0,3 mg/kg, y se determinaron los periodos refractarios eficaces auricular y ventricular a partir de 5 min. tras la administración.
Se mostraron los resultados como el tiempo de prolongación en los periodos refractarios eficaces auricular y
40 ventricular, es decir [periodo refractario eficaz tras la administración del fármaco] - [periodo refractario eficaz antes de la administración del fármaco] (ms).
Resultados
45 Los compuestos de la presente invención mostraron un efecto de prolongación sobre el periodo refractario eficaz selectivo para aurícula tal como se muestra en la tabla 60.
Tabla 60
Compuesto Tiempo de prolongación sobre el periodo refractario (ejemplo de síntesis n.º) eficaz (ms). Aurícula
1 24 2 26 3 20 4 26 7 32 12 28
Efectos de la invención
Los compuestos según la presente invención muestran un efecto de prolongación sobre el periodo refractario eficaz selectivo para aurícula, por tanto pueden usarse como agentes antifibrilación auricular y agente antiarrítmico supraventricular, y son útiles como productos farmacéuticos. Además, puesto que los compuestos según la presente invención tiene una influencia pequeña sobre el ventrículo, pueden contribuir a tratamientos seguros de los estados arrítmicos mencionados anteriormente.
Claims (27)
- REIVINDICACIONES1. Compuesto de benzopirano de fórmula (I)o sal farmacéuticamente aceptable del mismo en el queX es NR6 en el que R6 es un átomo de hidrógeno o grupo alquilo C1-4;Y es un enlace, SO o SO2;Z es un grupo alquilo C1-4 (pudiendo estar el grupo alquilo C1-4 sustituido arbitrariamente con de 1 a 5 átomos de halógeno o un grupo fenilo (pudiendo estar el grupo fenilo sustituido arbitrariamente con un 15 grupo alquilo C1-4)) o grupo fenilo (pudiendo estar el grupo fenilo sustituido arbitrariamente con un grupo alquilo C1-4);W es un átomo de hidrógeno, grupo hidroxilo, grupo alcoxilo C1-6 (pudiendo estar el grupo alcoxilo C1-6 sustituido arbitrariamente con un átomo de halógeno), átomo de halógeno, grupo alquilo C1-4 o grupo alquilsulfonilamino C1-6;R1 y R2 son un grupo metiloR3 es un grupo hidroxilo 25 m es un número entero de 0 a 4;n es un número entero de 0 a 4;V es un enlace sencillo,R4 es hidrógeno yR5 es 35
- -
- un grupo alquilo C1-6 (pudiendo estar el grupo alquilo C1-6 sustituido arbitrariamente con un átomo de halógeno, grupo alcoxilo C1-6 (pudiendo estar el grupo alcoxilo C1-6 sustituido arbitrariamente con un átomo de halógeno), grupo amino, grupo carboxilo o grupo hidroxilo),
- -
- un grupo cicloalquilo C3-8 o grupo cicloalquenilo C3-8 (pudiendo estar el grupo cicloalquilo C3-8 o grupo cicloalquenilo C3-8 sustituidos arbitrariamente con un átomo de halógeno, grupo alquilo C1-6 (pudiendo estar el grupo alquilo C1-6 sustituido arbitrariamente con un átomo de halógeno, grupo alcoxilo C1-6 (pudiendo estar el grupo alcoxilo C1-6 sustituido arbitrariamente con un átomo de halógeno), grupo amino, grupo carboxilo o grupo hidroxilo), grupo alcoxilo C1-6 (pudiendo estar el grupo alcoxilo C1-6 sustituido
45 arbitrariamente con un átomo de halógeno), amino, grupo carboxilo o grupo hidroxilo), o- -
- un grupo arilo C6-14 (pudiendo estar el grupo arilo C6-14 sustituido arbitrariamente con de 1 a 3 R12, siendo R12 un átomo de halógeno; grupo hidroxilo; grupo alquilo C1-6 (pudiendo estar el grupo alquilo C1-6 sustituido arbitrariamente con un átomo de halógeno, grupo hidroxilo o grupo alcoxilo C1-6 (pudiendo estar el grupo alcoxilo C1-6 sustituido arbitrariamente con un átomo de halógeno)); grupo alcoxilo C1-6 (pudiendo estar el grupo alcoxilo C1-6 sustituido arbitrariamente con un átomo de halógeno); grupo nitro; grupo ciano; grupo formilo; grupo formamida; grupo sulfonilamino; grupo sulfonilo; grupo amino; grupo alquilamino C1-6; grupo dialquilamino C1-6; grupo alquilcarbonilamino C1-6; grupo alquilsulfonilamino C1-6; grupo aminocarbonilo; grupo alquilaminocarbonilo C1-6; grupo dialquilaminocarbonilo C1-6; grupo alquilcarbonilo C1-6; grupo
55 alcoxicarbonilo C1-6; grupo aminosulfonilo; grupo alquilsulfonilo C1-6; grupo carboxilo, grupo arilcarbonilo C6-14, grupo ureido, grupo alquilureileno C1-6, grupo aril C6-14-alquilamino C1-6, grupo alcoxicarbonilamino C1-6, grupo ariloxilo C6-14 o grupo arilcarbonilamino C6-14, cuando una pluralidad de R12 están presentes, pueden ser idénticos o diferentes entre sí). -
- 2.
- Compuesto de benzopirano o sal farmacéuticamente aceptable del mismo según la reivindicación 1, en el que R5 es un grupo alquilo C1-6, cicloalquilo C3-8 o arilo C6-14.
-
- 3.
- Compuesto de benzopirano o sal farmacéuticamente aceptable del mismo según la reivindicación 2, en el que W es un átomo de hidrógeno, grupo hidroxilo, grupo metoxilo, átomo de cloro, átomo de bromo, grupo metilo, grupo etilo o grupo metilsulfonilamino.
-
- 4.
- Compuesto de benzopirano o sal farmacéuticamente aceptable del mismo según la reivindicación 3, en el que R5 es un grupo alquilo C1-6 o arilo C6-14, R6 es un átomo de hidrógeno o grupo metilo, Y es SO2 y Z es un grupo alquilo C1-4.
-
- 5.
- Compuesto de benzopirano o sal farmacéuticamente aceptable del mismo según la reivindicación 3, en el que R5 es un grupo alquilo C1-6 o arilo C6-14, R6 es un átomo de hidrógeno o grupo metilo, Y es un enlace y Z es un grupo alquilo C1-4.
-
- 6.
- Compuesto de benzopirano o sal farmacéuticamente aceptable del mismo según la reivindicación 1, que es N-{(3R*,4S*)-3-hidroxi-6-metoxi-2,2-dimetil-4-[(2-feniletil)amino]-3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-7-il}metanosulfonamida.
-
- 7.
- Compuesto de benzopirano o sal farmacéuticamente aceptable del mismo según la reivindicación 1, que es N-{(3R*,4S*)-3,6-dihidroxi-2,2-dimetil-4-[(2-feniletil)amino]-3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-7-il}metanosulfonamida.
-
- 8.
- Compuesto de benzopirano o sal farmacéuticamente aceptable del mismo según la reivindicación 1, que es N-{(3R*,4S*)-3-hidroxi-6-metoxi-2,2-dimetil-4-[(2-feniletil)amino]-3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-7-il}-Nmetilmetanosulfonamida.
-
- 9.
- Compuesto de benzopirano o sal farmacéuticamente aceptable del mismo según la reivindicación 1, que es N-{(3R*,4S*)-4-[(2-ciclohexiletil)amino]-3-hidroxi-6-metoxi-2,2-dimetil-3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-7-il}metanosulfonamida.
-
- 10.
- Compuesto de benzopirano o sal farmacéuticamente aceptable del mismo según la reivindicación 1, que es N-{(3R*,4S*)-3-hidroxi-6-metoxi-2,2-dimetil-4-(pentilamino)-3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-7-il}metanosulfonamida.
-
- 11.
- Compuesto de benzopirano o sal farmacéuticamente aceptable del mismo según la reivindicación 1, que es N-{(3R*,4S*)-3-hidroxi-2,2,8-trimetil-4-[(2-feniletil)amino]-3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-7-il}metanosulfonamida.
-
- 12.
- Compuesto de benzopirano o sal farmacéuticamente aceptable del mismo según la reivindicación 1, que es maleato de N-{(3R*,4S*)-3-hidroxi-2,2-dimetil-4-[(2-feniletil)amino]-3,4-dihidro-2H-benzopiran-7-il}metanosulfonamida.
-
- 13.
- Compuesto de benzopirano o sal farmacéuticamente aceptable del mismo según la reivindicación 1, que es clorhidrato de N-{(3R*,4S*)-3-hidroxi-2,2-dimetil-4-[(2-feniletil)amino]-3,4-dihidro-2H-benzopiran-7-il}etanosulfonamida.
-
- 14.
- Compuesto de benzopirano o sal farmacéuticamente aceptable del mismo según la reivindicación 1, que es maleato de 1,1,1-trifluoro-N-{(3R*,4S*)-3-hidroxi-2,2-dimetil-4-[(2-feniletil)amino]-3,4-dihidro-2H-benzopiran7-il}-metanosulfonamida.
-
- 15.
- Compuesto de benzopirano o sal farmacéuticamente aceptable del mismo según la reivindicación 1, que es clorhidrato de N-{(3R*,4S*)-3-hidroxi-2,2-dimetil-4-[(2-feniletil)amino]-3,4-dihidro-2H-benzopiran-7-il}-Nmetilmetanosulfonamida.
-
- 16.
- Compuesto de benzopirano o sal farmacéuticamente aceptable del mismo según la reivindicación 1, que es N-{(3R*,4S*)-6-bromo-3-hidroxi-2,2-dimetil-4-[(2-feniletil)amino]-3,4-dihidro-2H-benzopiran-7-il}metanosulfonamida.
-
- 17.
- Compuesto de benzopirano o sal farmacéuticamente aceptable del mismo según la reivindicación 1, que es clorhidrato de (3R*,4S*)-2,2-dimetil-7-dimetilamino-4-[(2-feniletil)amino]-3-cromanol.
-
- 18.
- Compuesto de benzopirano o sal farmacéuticamente aceptable del mismo según la reivindicación 1, que es clorhidrato de (3R*,4S*)-2,2-dimetil-7-metilamino-4-[(2-feniletil)amino]-3-cromanol.
-
- 19.
- Compuesto de benzopirano o sal farmacéuticamente aceptable del mismo según la reivindicación 1, que es clorhidrato de (3R*,4S*)-4-{[2-(4-fluorofenil)etil]amino}-2,2-dimetil-7-dimetilamino-3-cromanol.
-
- 20.
- Compuesto de benzopirano o sal farmacéuticamente aceptable del mismo según la reivindicación 1, que es (3R*,4S*)-6-metoxi-2,2-dimetil-7-dimetilamino-4-[(2-feniletil)amino]-3-cromanol.
-
- 21.
- Compuesto de benzopirano o sal farmacéuticamente aceptable del mismo según la reivindicación 1, que es clorhidrato de (3R*,4S*)-6-metoxi-2,2-dimetil-7-metilamino-4-[(2-feniletil)amino]-3-cromanol.
-
- 22.
- Compuesto de benzopirano o sal farmacéuticamente aceptable del mismo según la reivindicación 1, que es N-{(3R*,4S*)-3-hidroxi-2,2-dimetil-4-[(2-feniletil)amino]-3,4-dihidro-2H-benzopiran-7-il}-4metilbencenosulfonamida.
-
- 23.
- Compuesto de benzopirano o sal farmacéuticamente aceptable del mismo según la reivindicación 1, que es N-{(3R*,4S*)-3-hidroxi-2,2-dimetil-6-[(metilsulfonil)amino]-4-[(2-feniletil)amino]-3,4-dihidro-2H-benzopiran-7il}-metanosulfonamida.
-
- 24.
- Compuesto de benzopirano o sal farmacéuticamente aceptable del mismo según la reivindicación 1, que es clorhidrato de (3R*,4S*)-2,2-dimetil-7-metiletilamino-4-[(2-feniletil)amino]-3-cromanol.
-
- 25.
- Compuesto de benzopirano o sal farmacéuticamente aceptable del mismo según la reivindicación 1, que es clorhidrato de N-{(3R*,4S*)-3-hidroxi-2,2-dimetil-4-[(2-feniletil)amino]-3,4-dihidro-2H-cromen-7-il}-Nisopropilmetanosulfonamida.
-
- 26.
- Producto farmacéutico caracterizado porque comprende el compuesto de benzopirano según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 25 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo como principio activo.
-
- 27.
- Producto farmacéutico para tratar arritmia caracterizado porque comprende el compuesto de benzopirano según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 25 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo como principio activo.
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