ES2401677T3 - Agente antihipertensivos benzoimidazol de doble acción - Google Patents

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Seok-Ki Choi
Paul R. Fatheree
Roland Gendron
Ryan Hudson
Keith Jendza
Robert Murray Mckinnell
Darren Mcmurtrie
Brooke Olson
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Abstract

Compuesto de fórmula I: en la que: **Fórmula** r es 0, 1 ó 2; Ar es un grupo seleccionado de entre: **Fórmula** R1 se selecciona de entre -COOR1a, -NHSO2R1b, -SO2NHR1d, -SO2OH, -C(O)NH-SO2R1c, -P(O)(OH)2, -CN, -OCH (R1e)-COOH, tetrazol-5-ilo.

Description

Agente antihipertensivos benzoimidazol de doble acción.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN
CAMPO DE LA INVENCIÓN
La presente invención se refiere a nuevos compuestos que presentan actividad antagonista de receptor de angiotensina II de tipo 1 (AT1) y actividad inhibidora de neprilisina. La invención se refiere además a composiciones farmacéuticas que comprenden dichos compuestos y a procedimientos e intermediarios para la preparación de dichos compuestos, y encuentra utilidad en métodos de utilización de dichos compuestos para el tratamiento de enfermedades tales como la hipertensión.
ESTADO DE LA TÉCNICA
El objetivo de la terapia antihipertensiva es reducir la presión sanguínea y evitar las complicaciones relacionadas con la hipertensión tales como el infarto de miocardio, el ictus y la enfermedad renal. Para los pacientes con hipertensión no complicada (es decir, sin factores de riesgo, daños a órganos diana o enfermedad cardiovascular), se espera que la reducción de la presión sanguínea evitará el desarrollo de comorbilidades cardiovasculares y renales, condiciones que existen simultáneamente a la condición primaria en el mismo paciente. Para aquellos pacientes con factores de riesgo o comorbilidades preexistentes, la diana terapéutica es el enlentecimiento de la progresión de enfermedades comórbidas y la reducción de la mortalidad.
Los médicos generalmente prescriben terapias farmacológicas para los pacientes cuya presión sanguínea no puede controlarse adecuadamente mediante modificaciones de la dieta y/o del estilo de vida. Las clases terapéuticas utilizadas comúnmente actúan estimulando la diuresis, la inhibición adrenérgica o la vasodilatación. Con frecuencia se prescribe una combinación de fármacos, dependiendo de las comorbilidades presentes.
Existen cinco clases de fármaco comunes utilizadas para el tratamiento de la hipertensión: diuréticos, que incluyen la tiazida y diuréticos de tipo tiazida tales como la hidroclorotiazida; diuréticos del asa, tales como la furosemida, y diuréticos ahorradores de potasio, tales como el triamtereno; bloqueantes de receptores β1-adrenérgicos, tales como el succinato de metoprolol y el carvedilol; bloqueantes de los canales del calcio, tales como la amlodipina; inhibidores del enzima conversor de la angiotensina (ACE), tales como el captopril, el benazepril, el enalapril, el enalaprilat, el lisinopril, el quinapril y el ramipril, y antagonistas de receptores AT1, también conocidos como bloqueantes de receptores de la angiotensina II de tipo 1 (ARB), tales como el candesartán cilexetilo, el eprosartán, el irbesartán, el losartán, el olmesartán medoxomilo, el telmisartán y el valsartán. También se administran combinaciones de dichos fármacos, por ejemplo un bloqueante de los canales del calcio (amlodipina) y un inhibidor del ACE (benzapril) o un diurético (hidroclorotiazida) y un inhibidor del ACE (enalapril). Todos estos fármacos, utilizados apropiadamente, resultan efectivos en el tratamiento de la hipertensión. Sin embargo, debe mejorarse adicionalmente tanto la eficacia como la tolerabilidad de los nuevos fármacos con diana en la hipertensión. A pesar de la disponibilidad de muchas opciones de tratamiento, el último estudio National Health and Nutrition Examination Survey (NHANES) demuestra que sólo aproximadamente 50% de todos los pacientes tratados con hipertensión consiguen un control adecuado de la presión sanguínea. Además, un pobre cumplimiento por parte del paciente debido a problemas de tolerabilidad de los tratamientos disponibles reduce adicionalmente el éxito del tratamiento.
Además, cada una de las clases principales de agentes antihipertensivos presenta desventajas. Los diuréticos pueden afectar adversamente al metabolismo de los lípidos y de la glucosa, y se asocian a otros efectos secundarios, incluyendo la hipotensión ortostática, la hipocalemia y la hiperuricemia. Los beta-bloqueantes pueden provocar fatiga, insomnio e impotencia, y algunos beta-bloqueantes también pueden provocar gasto cardiaco reducido y bradicardia, los cuales pueden resultar no deseables en algunos grupos de pacientes. Los bloqueantes de los canales del calcio son ampliamente utilizados, pero es discutible la efectividad con la que estos fármacos reducen los sucesos cardiacos fatales y no fatales en comparación con otras clases de fármaco. Los inhibidores del ACE pueden provocar tos, y entre los efectos secundarios más raros se incluyen erupciones, angioedema, hipercalemia e insuficiencia renal funcional. Los antagonistas de los receptores AT1 resultan igualmente efectivos como inhibidores del ACE, aunque sin la elevada prevalencia de la tos.
La neprilisina (endopeptidasa neutra, EC 3.4.24.11) (NEP) es una metalopeptidasa Zn2+ unida a la membrana endotelial presente en muchos tejidos, incluyendo el cerebro, los riñones, los pulmones, el tracto gastrointestinal, el corazón y la vasculatura periférica. La NEP es responsable de la degradación e inactivación de varios péptidos vasoactivos, tales como la bradiquinina circulante y los péptidos angiotensina, así como los péptidos natriuréticos, los cuales presentan varios efectos, entre ellos la vasodilatación y la diuresis. De esta manera, la NEP desempeña un papel importante en la homeostasis de la presión sanguínea. Los inhibidores de la NEP han sido estudiados como potenciales terapéuticos, y entre ellos se incluyen el tiorfano, el candoxatril y el candoxatrilat. Además, también se han diseñado compuestos que inhiben tanto la NEP como el ACE, y entre ellos se incluyen el omapatrilat, el gempatrilat y el sampatrilat. La clase de compuestos denominada inhibidores de vasopeptidasa han sido descritos en Robl et al., Exp. Opin. Ther. Patents 9(12): 1665-1677, 1999.
Podría existir una oportunidad de incrementar la eficacia antihipertensiva combinando el antagonismo de receptores At1 y la inhibición de la NEP, tal como ponen de manifiesto las combinaciones de antagonista de receptores AT1/inhibidores de NEP descritas en la solicitud de patente WO nº 9213564, de Darrow et al. (Schering Corporation), la patente US nº 2003/0144215, de Ksander et al.; Put et al., resumen presentado en el Congreso Cardiovascular Canadiense, octubre de 2004, y Gardiner et al., JPET 319:340-348, 2006, y solicitud de patente WO nº 2007/045663 (Novartis AG), de Glasspool et al.
Recientemente, la solicitud de patente WO nº 2007/056546 (Novartis AG), de Feng et al., ha descrito complejos de un antagonista de receptor AT1 y un inhibidor de NEP, en el que un compuesto antagonista de receptor AT1 se une no covalentemente a un compuesto inhibidor de NEP, o en el que el compuesto antagonista se une mediante unión no covalente al compuesto inhibidor.
A pesar de los avances de la técnica, sigue existiendo una necesidad de una monoterapia altamente eficaz con múltiples mecanismos de acción que conduzca a niveles de control de la presión sanguínea que actualmente sólo pueden conseguirse con la terapia de combinación. De esta manera, aunque se conocen diversos agentes antihipertensivos, y se administran en diversas combinaciones, resultaría altamente deseable proporcionar compuestos con actividad tanto antagonista de receptor AT1 como de inhibición de NEP en la misma molécula. Los compuestos que presentan ambas actividades se espera que resulten particularmente útiles como agentes terapéuticos, ya que mostrarían actividad antihipertensiva mediante dos modos de acción independientes, presentando la farmacocinética de una sola molécula.
Además, dichos compuestos de doble acción también se espera que resulten útiles en el tratamiento de una diversidad de otras enfermedades que pueden tratarse antagonizando los receptores AT1 y/o inhibiendo el enzima NEP.
DESCRIPCIÓN RESUMIDA DE LA INVENCIÓN
La presente invención proporciona nuevos compuestos que se ha encontrado que presentan actividad antagonista de los receptores AT1 y actividad inhibidora del enzima neprilisina (NEP). De acuerdo con lo anteriormente expuesto, se espera que los compuestos de la invención resulten útiles y ventajosos como agentes terapéuticos para el tratamiento de condiciones tales como la hipertensión y la insuficiencia cardiaca.
Un aspecto de la invención se refiere a compuestos de fórmula I:
en la que:
r es 0, 1 ó 2; Ar es un grupo seleccionado de entre: R1 se selecciona de entre -COOR1a, -NHSO2R1b, -SO2NHR1d, -SO2OH, -C(O)NH-SO2R1c, -P(O)(OH)2, -CN, -OCH (R1e)-COOH, tetrazol-5-ilo,
R1a
es H, alquilo-C1-6, alquilén-C1-3-arilo, alquilén-C1-3-heteroarilo, cicloalquilo-C3-7, -CH(alquil-C1-4)OC(O)R1aa, alquilén-C0-6-morfolina,
R1aa y R1ac
es -O-alquilo-C1-6, -O-cicloalquilo-C3-7, -NR1abR1ac, o -CH(NH2)CH2COOCH3; R1ab se seleccionan
10 independientemente de entre H, alquilo-C1-6 y bencilo, o conjuntamente forman -(CH2)3-6-; R1b es R1c o -NHC(O)R1c; R1c es alquilo-C1-6, alquilén-C0-6-O-R1ca, alquilén-C1-5-NR1cbR1cc, alquilén-C0-4-arilo o alquilén-C0-4-heteroarilo; R1ca es H, alquilo-C1-6 o alquilén-C1-6-O-alquilo-C1-6; R1cb y R1cc se seleccionan independientemente de entre H y alquilo-C1-6,
o conjuntamente -(CH2)2-O-(CH2)2- o -(CH2)2-N[C(O)CH3]-(CH2)2-; R1d es H, R1c, -C(O)R1c, o -C(O)NHR1c; R1e es
alquilo-C1-4 o arilo; n es 0, 1, 2 ó 3; cada R2 se selecciona independientemente de entre halo, -NO2, alquilo-C1-6, alquenilo-C2-6, cicloalquilo-C3-6, -CN, -C(O)R2a, alquilén-C0-5-OR2b, alquilén-C0-5-NR2cR2d, alquilén-C0-3-arilo y alquilénC0-3-heteroarilo; en el que R2a se selecciona de entre H, alquilo-C1-6, cicloalquilo-C3-6, -OR2b y -NR2cR2d; R2b se
R2c R2d
selecciona de entre H, alquilo-C1-6, cicloalquilo-C3-6 y alquilén-C0-1-arilo; yy se seleccionan independientemente de entre H, alquilo-C1-4 y alquilén-C0-1-arilo;
R3 se selecciona de entre alquilo-C1-10, alquenilo-C2-10, alquinilo-C3-10, alquilén-C0-3-cicloalquilo-C3-7, alquenilén-C2-3cicloalquilo C3-7, alquilén-C0-5-NR3a-alquilén-C0-5-R3b, alquilén-C0-5-O-alquilén-C0-5-alquilén-R3b, alquilén-C0-5-S-alquilén-C1-5-R3b y alquilén-C0-3-arilo; en los que R3a se selecciona de entre H, alquilo-C1-6, cicloalquilo-C3-7 y alquilénC0-3-arilo; y R3b se selecciona de entre H, alquilo-C1-6, cicloalquilo-C3-7, alquenilo-C2-4, alquinilo-C2-4 y arilo; X es alquileno-C1-12, en el que por lo menos una fracción -CH2- en el alquileno se sustituye con una fracción -NR4a-C(O)- o -C(O)-NR4a, en la que R4a se selecciona de entre H, -OH y alquilo-C1-4; R5 se selecciona de entre alquilén-C0-3-SR5a, alquilén-C0-3-C(O)NR5bR5c, alquilén-C0-3-NR5b-C(O)R5d, NH-alquilén-C0-1-P(O)(OR5e)2, -alquilén-C0-3-P(O)OR5eR5f, -alquilén-C0-2-CHR5g-COOH, alquilén-C0-3-C(O)NR5h-CHR5i-COOH y alquilén-C0-3-S-SR5j; en los que R5a es H o -C(O)-
R5aa; R5aa
es alquilo-C1-6, alquilén-C0-6-cicloalquilo-C3-7, -amino-cicloalquilo-C4-7, alquilén-C0-6-arilo, alquilén-C0-6heteroarilo, alquilén-C0-6-morfolina, alquilén-C0-6-piperazina-CH3, -alquilén-C0-6-piperidina, alquilén-C0-6-piperidín-CH3, -CH[N(R5ab)2]-aa, en el que aa es una cadena lateral de aminoácido, alquilén-C0-6-CH[N(R5ab)2]-R5ac, -2-pirrolidina, 2-tetrahidrofurano, alquilén-C0-6-OR5ab, alquilén-O-C0-6-arilo, alquilén-C1-2-OC(O)-alquilo-C1-6, alquilén-C1-2-OC(O)-
R5ab
alquilén-C0-6-arilo,-O-alquilén-C1-2-OC(O)O-alquilo-C1-6, alquilén-C1-4-COOH, o -arilén-COOH; es independientemente H o alquilo-C1-6; R5ac es H, alquilo-C1-6, cicloalquilo-CH2-C3-7 o -COOH; R5b se selecciona de entre H, -OH, -OC(O)R5ba, -CH2COOH, -O-bencilo, -piridilo o -OC(S)NR5bbR5bc; R5ba es H, alquilo-C1-6, arilo, -OCH2arilo, -CH2O-arilo o -NR5bbR5bc; R5bb y R5bc se seleccionan independientemente de entre H y alquilo-C1-4; R5c es H, alquilo-C1-6 o -C(O)R5ca; R5ca es alquilo-C1-6, cicloalquilo-C3-7, arilo o heteroarilo; R5d es H, alquilo-C1-4, C0-5R3b, alquilén-C0-5-S-alquilén-C1-5-R3b y alquilén-C0-3-arilo; en los que R3a se selecciona de entre H, alquilo-C1-6, cicloalquiloC3-7 y alquilén-C0-3-arilo; y R3b se selecciona de entre H, alquilo-C1-6, cicloalquilo-C3-7, alquenilo-C2-4, alquinilo-C2-4 y arilo; X es alquileno-C1-12, en el que por lo menos una fracción -CH2- en el alquileno se sustituye con una fracción NR4a-C(O)- o -C(O)-NR4a, en la que R4a se selecciona de entre H, -OH y alquilo-C1-4; R5 se selecciona de entre alquilén-C0-3-SR5a, alquilén-C0-3-C(O)NR5bR5c, alquilén-C0-3-NR5b-C(O)R5d, NH-alquilén-C0-1-P(O)(OR5e)2, -alquilénC0-3-P(O)OR5eR5f, -alquilén-C0-2-CHR5g-COOH, alquilén-C0-3-C(O)NR5h-CHR5i-COOH y alquilén-C0-3-S-SR5j; en los que R5a es H o -C(O)-R5aa; R5aa es alquilo-C1-6, alquilén-C0-6-cicloalquilo-C3-7, -amino-cicloalquilo-C4-7, alquilén-C0-6arilo, alquilén-C0-6-heteroarilo, alquilén-C0-6-morfolina, alquilén-C0-6-piperazina-CH3, -alquilén-C0-6-piperidina, alquilén-C0-6-piperidín-CH3, -CH[N(R5ab)2]-aa, en el que aa es una cadena lateral de aminoácido, alquilén-C0-6-CH[N(R5ab)2]-R5ac, -2-pirrolidina, -2-tetrahidrofurano, alquilén-C0-6-OR5ab, alquilén-O-C0-6-arilo, alquilén-C1-2-OC(O)-alquilo-C1-6, alquilén-C1-2-OC(O)-alquilén-C0-6-arilo,-O-alquilén-C1-2-OC(O)O-alquilo-C1-6, alquilén-C1-4-COOH, o -arilén-COOH; R5ab es independientemente H o alquilo-C1-6; R5ac es H, alquilo-C1-6, cicloalquilo-CH2-C3-7 o -COOH; R5b se selecciona de entre H, -OH, -OC(O)R5ba, -CH2COOH, -O-bencilo, -piridilo o -OC(S)NR5bbR5bc; R5ba es H, alquilo-C1-6, arilo, OCH2-arilo, -CH2O-arilo o -NR5bbR5bc; R5bb y R5bc se seleccionan independientemente de entre H y alquilo-C1-4; R5c es H, alquilo-C1-6 o -C(O)R5ca; R5ca es alquilo-C1-6, cicloalquilo-C3-7, arilo o heteroarilo; R5d es H, alquilo-C1-4,-alquilén-C03-arilo, -NR5daR5db, -CH2SH o -O-alquilo-C1-6, R5da y R5db se seleccionan independientemente de entre H y alquilo-C14, R5e es H, alquilo-C1-6, alquilén-C1-3-arilo, alquilén-C1-3-heteroarilo, cicloalquilo-C3-7, -CH(CH3)OC(O)R5ca,
R5ea
es -O-alquilo-C1-6, -O-cicloalquilo-C3-7, -NR5ebR5ec o -CH(NH2)CH2COOCH3; R5eb y R5ec se seleccionan independientemente de entre H, alquilo C1-4 y alquilén-C1-3-arilo o conjuntamente -(CH2)3-6-; R5f se selecciona de entre H, alquilo-C1-4, alquilén-C0-3-arilo, alquilén-C1-3-NR5faR5fb y alquilén-C1-3(aril)-alquilén-C0-3-NR5faR5fb; R5fa y R5fb se seleccionan independientemente de entre H y alquilo C1-4; R5g es H, alquilo C1-6, alquilén-C1-3-arilo o -CH2-O(CH2)2-OCH3; R5h es H o alquilo-C1-4; R5i es H, alquilo C1-4 o alquilén-C0-3-arilo y R5j es alquilo C1-6, arilo o CH2CH(NH2)COOH; R6 se selecciona de entre alquilo C1-6, -CH2O(CH2)2OCH3, alquilén-C1-6-O-alquilo C1-6, alquilénC0-3-arilo, alquilén-C0-3-heteroarilo y alquilén-C0-3-cicloalquilo-C3-7, y R7 es H o conjuntamente con R6 forma cicloalquilo C3-8, en el que cada grupo -CH2 en -(CH2)r- se sustituye opcionalmente con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados independientemente de entre alquilo C1-4 y fluoro; cada átomo de carbono en la fracción alqileno en X se sustituye opcionalmente con uno o más grupos R4b y una fracción -CH2 en X puede sustituirse con un grupo seleccionado de entre cicloalquileno C3-8, -CR4d=CH- y -CH=CR4d-, en el que R4b se selecciona de entre -alquilenoC0-5-COOR4c, alquilo C1-6, alquilén-C0-1-CONH2, alquilén-C1-2-OH, alquilén-C0-3-cicloalquilo-C3-7, 1H-indol-3-ilo, bencilo e hidroxibencilo; R4c es H o alquilo C1-4; y R4d se selecciona de entre -CH2-tiofeno y fenilo; cada alquilo y cada arilo en R1-3, R4a-ad y R5-6 se sustituye opcionalmente con 1 a 7 átomos de flúor; cada anillo en Ar y cada arilo y heteroarilo en R1-3 y R5-6 se sustituye opcionalmente con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente de entre -OH, alquilo C1-6, alquenilo C2-4, alquinilo C2-4, -CN, halo, -O-alquilo-C1-6, -S-alquilo-C1-6, -S(O)-alquilo-C1-6, S(O)2-alquilo-C1-4, -fenilo, -NO2, -NH2, -NH-alquilo-C1-6 y -N(alquilo-C1-6)2, en el que cada alquilo, alquenilo y alquinilo se sustituye opcionalmente con 1 a 5 átomos de flúor, y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
Otro aspecto de la invención se refiere a composiciones farmacéuticas que comprenden un portador farmacéuticamente aceptable y un compuesto de la invención. Dichas composiciones pueden contener opcionalmente otros agentes terapéuticos, tales como diuréticos, bloqueantes de receptores β1-adrenérgicos, bloqueantes de los canales del calcio, inhibidores del enzima conversor de la angiotensina, antagonistas de receptores AT1, inhibidores de la neprilisina, agentes antiinflamatorios no esteroideos, prostaglandinas, agentes antilipídicos, agentes antidiabéticos, agentes antitrombóticos, inhibidores de la renina, antagonistas de receptores de la endotelina, inhibidores del enzima conversor de la endotelina, antagonistas de la aldosterona, inhibidores del enzima conversor de la angiotensina/de la neprilisina, antagonistas de receptores de la vasopresina y combinaciones de los mismos. De acuerdo con lo anteriormente expuesto, en todavía otro aspecto de la invención, una composición farmacéutica comprende un compuesto de la invención, un segundo agente terapéutico y un portador farmacéuticamente aceptable. Otro aspecto de la invención se refiere a una combinación de agentes activos, que comprende un compuesto de la invención y un segundo agente terapéutico. El compuesto de la invención puede formularse conjuntamente o separadamente del agente o agentes adicionales. Al formularlo separadamente, un portador farmacéuticamente aceptable puede incluirse con el agente o agentes adicionales. De esta manera, todavía otro aspecto de la invención se refiere a una combinación de composiciones farmacéuticas, comprendiendo la combinación: una primera composición farmacéutica que comprende un compuesto de la invención y un primer portador farmacéuticamente aceptable, y una segunda composición farmacéutica que comprende un segundo agente terapéutico y un segundo portador farmacéuticamente aceptable. La invención se refiere además a un kit que contiene dichas composiciones farmacéuticas, por ejemplo en el que la primera y la segunda composiciones farmacéuticas son composiciones farmacéuticas separadas.
Los compuestos de la invención presentan tanto actividad antagonista de receptores AT1 como actividad inhibidora del enzima NEP, y por lo tanto se espera que resulten útiles como agentes terapéuticos para el tratamiento de pacientes que sufren una enfermedad o trastorno que es tratado mediante antagonismo de los receptores AT1 y/o mediante inhibición del enzima NEP. De esta manera, la invención resulta útil en un método de tratamiento de pacientes que sufren una enfermedad o trastorno que es tratado mediante antagonismo de los receptores AT1 y/o mediante inhibición del enzima NEP, que comprende administrar en un paciente una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la invención, y en un método de tratamiento de la hipertensión o de la insuficiencia cardiaca, que comprende administrar en un paciente una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la invención, y en un método para antagonizar un receptor AT1 en un mamífero, que comprende administrar en el mamífero una cantidad antagonista de receptor AT1 de un compuesto de la invención, y en un método para inhibir un enzima NEP en un mamífero, que comprende administrar en el mamífero una cantidad inhibidora del enzima NEP de un compuesto de la invención.
Entre los compuestos de fórmula I y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos que resultan de particular interés se incluyen aquellos que muestran una constante inhibidora (pKi) para la unión a un receptor AT1 superior o igual a aproximadamente 5,0, en particular aquellos que presentan un pKi superior o igual a aproximadamente 6,0; en una realización, aquellos que presentan un pKi superior o igual a aproximadamente 7,0; más particularmente, aquellos que presentan un pKi superior o igual a aproximadamente 8,0, y en todavía otra realización, aquellos que presentan un pKi comprendido en el intervalo de entre aproximadamente 8,0 y 10,0. Entre los compuestos de particular interés también se incluyen aquellos que presentan una concentración inhibidora del enzima NEP (pIC50) superior o igual a aproximadamente 5,0; en una realización, aquellos que presentan un pIC50 superior o igual a aproximadamente 6,0; en particular aquellos que presentan un pIC50 superior o igual a aproximadamente 7,0; y más particularmente aquellos que presentan un pIC50 comprendido en el intervalo de entre aproximadamente 7,0 y 10,0. Entre los compuestos de interés adicional se incluyen aquellos que presentan un pKi para la unión a un receptor AT1 superior o igual a aproximadamente 7,5 y que presentan un pIC50 del enzima NEP superior o igual a aproximadamente 7,0.
Debido a que los compuestos de la invención presentan actividad antagonista de los receptores AT1 y actividad de inhibición de NEP, dichos compuestos también resultan útiles como herramientas de investigación. Pueden utilizarse en un método que comprende llevar a cabo un ensayo biológico utilizando un compuesto de la invención. También pueden utilizarse compuestos de la invención para evaluar nuevos compuestos químicos. Pueden utilizarse en un método para evaluar un compuesto de ensayo en un ensayo biológico, que comprende: (a) llevar a cabo un ensayo biológico con un compuesto de ensayo con el fin de proporcionar un primer valor de ensayo, (b) llevar a cabo el ensayo biológico con un compuesto de la invención para proporcionar un segundo valor de ensayo, en el que la etapa (a) se lleva a cabo antes, después o concurrentemente con la etapa (b), y (c) comparar el primer valor de ensayo de la etapa (a) con el segundo valor de ensayo de la etapa (b). Entre los ensayos biológicos ejemplares se
incluyen un ensayo de unión de receptores AT1 y un ensayo de inhibición del enzima NEP. Además, pueden utilizarse en un método de estudio de un sistema biológico o muestra que comprende un receptor AT1, un enzima NEP o ambos, comprendiendo el método: (a) poner en contacto el sistema o muestra biológico con un compuesto de la invención, y (b) determinar los efectos causados por el compuesto sobre el sistema o muestra biológico.
La invención se refiere además a procedimientos e intermediarios que resultan útiles para preparar compuestos de la invención. De acuerdo con lo anteriormente expuesto, otro aspecto de la invención se refiere a un procedimiento de preparación de compuestos de la invención que comprende la etapa de acoplar un compuesto de fórmula 1 con un compuesto de fórmula 2:
en la que: A es -NH2 y B es -COOH o A es -COOH y B es -NH2; la suma de a y b se encuentra comprendida en el intervalo de entre 0 y 11; Ar* representa Ar-R1*, en el que R1* es R1 o una forma protegida de R1, y R5* representa R5
o una forma protegida de R5; los átomos de carbono en los grupos -(CH2)a y -(CH2)b pueden sustituirse con uno o más grupos R4b, y un grupo -CH2- en el grupo -(CH2)a o -(CH2)b puede sustituirse con cicloalquileno-C3-8, -CR4d=CHo -CH=CR4d-, y opcionalmente desproteger el producto en el caso de que R1* sea una forma protegida de R1 y/o R5* sea una forma protegida de R5. Otro aspecto de la invención se refiere a un procedimiento de preparación de una sal farmacéuticamente aceptable de un compuesto de fórmula I, que comprende poner en contacto un compuesto de fórmula I en forma de ácido o base libre con una base o ácido farmacéuticamente aceptable. En otros aspectos, la invención se refiere a productos preparados mediante cualquiera de los procedimientos descritos en la presente memoria, así como nuevos intermediarios utilizados en dicho procedimiento. En un aspecto de la invención, nuevos intermediarios presentan la fórmula II, III o IV, tal como se define en la presente memoria.
Todavía otro aspecto de la invención se refiere a la utilización de un compuesto de fórmula I ó a una sal farmacéuticamente acepatble del mismo, para la preparación de un medicamento, especialmente para la fabricación de un medicamento que resulta útil para el tratamiento de la hipertensión o la insuficiencia cardiaca. En la presente memoria se dan a conocer otros aspectos y realizaciones de la invención.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN
La invención se refiere a compuestos de fórmula I:
y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
Tal como se utiliza en la presente memoria, la expresión "compuesto de la invención" pretende incluir compuestos de fórmula I, así como las especies representadas en las fórmulas Ia, Ia-1, Ia-2, Ia-3, Ib, Ib-1, Ib-2, Ib-3, Ic e Id, indicados posteriormente. Además, los compuestos de la invención también pueden contener varios grupos básicos
o ácidos (por ejemplo grupos amino o carboxilo) y, por lo tanto, dichos compuestos pueden existir en forma de una base libre, ácido libre o en diversas formas salinas. La totalidad de dichas formas salinas se encuentran comprendidas dentro del alcance de la invención. Además, los solvatos de compuestos de fórmula I ó las sales de los mismos se encuentran incluidos dentro del alcance de la invención. De acuerdo con lo anteriormente expuesto, el experto en la materia reconocerá que la referencia a un compuesto en la presente memoria, por ejemplo, la referencia a un "compuesto de la invención", incluye la referencia a un compuesto de fórmula I, así como a sales y solvatos farmacéuticamente aceptables de dicho compuesto, a menos que se indique lo contrario. Además, la expresión "o una sal y/o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo" pretende incluir todas las permutaciones de sales y solvatos, tal como un solvato de una sal farmacéuticamente aceptable.
Los compuestos de fórmula I pueden contener uno o más centros quirales y por lo tanto pueden existir en varias formas estereoisoméricas. En el caso de que dichos centros quirales se encuentren presentes, la invención se
refiere a mezclas racémicas, estereoisómeros puros (es decir, enantiómeros o diastereómeros), mezclas enriquecidas en estereoisómeros y similares, a menos que se indique lo contrario. En el caso de que se ilustre una estructura química sin ninguna estereoquímica, se entiende que todos los posibles estereoisómeros se encuentran comprendidos por dicha estructura. De esta manera, por ejemplo, la expresión "compuesto de fórmula I" pretende incluir todos los posibles estereoisómeros del compuesto. De manera similar, en el caso de que se muestre o mencione en la presente memoria un estereoisómero particular, el experto en la materia entenderá que pueden encontrarse cantidades menores de otros estereoisómeros en las composiciones de la invención, a menos que se indique lo contrario, con la condición de que ninguna utilidad de la composición en su globalidad resulte eliminada por la presencia de dicho otros isómeros. Pueden obtenerse enantiómeros individuales mediante numerosos métodos que son bien conocidos de la técnica, incluyendo la cromatografía quiral utilizando una fase o soporte estacionario quiral adecuado, o mediante conversión química de los mismos en diastereómeros, separando los diastereómeros por medios convencionales, tales como la cromatografía o la recristalización, regenerando después los enantiómeros originales. Además, en el caso aplicable, todos los isómeros cis-trans o E/Z (isómeros geométricos), formas tautoméricas y formas topoisoméricas de los compuestos de la invención se encuentran comprendidos dentro del alcance de la invención, a menos que se indique lo contrario.
Los compuestos de fórmula I pueden contener uno o más centros quirales. Un posible centro quiral podría encontrarse presente en la parte X del compuesto. Por ejemplo, existe un centro quiral en un átomo de carbono en la fracción alquileno en X que se encuentra sustituida con un grupo R4b tal como alquilo C1-6, por ejemplo -CH3. Dicho centro quiral se encuentra presente en el átomo de carbono indicado con el símbolo * en la fórmula parcial siguiente:
Otro posible centro quiral podría encontrarse presente en la parte -CR5R6R7 del compuesto, en el caso de que R6 sea un grupo tal como alquilo C1-6, por ejemplo -CH2CH(CH3)2 y R7 es H. Este centro quiral se encuentra presente en el átomo de carbono indicado con el símbolo ** en la fórmula siguiente:
En una realización de la invención, el átomo de carbono identificado con el símbolo * y/o ** presenta la configuración (R). En dicha realización, los compuestos de fórmula I presentan la configuración (R) en el átomo de carbono identificado con el símbolo * y/o ** o se encuentran enriquecidos en una forma estereoisomérica que presenta la configuración (R) en este átomo (o átomos) de carbono. En otra realización, el átomo de carbono identificado con el símbolo * y/o ** presenta la configuración (S). En dicha realización, los compuestos de fórmula I presentan la configuración (S) en el átomo de carbono identificado con el símbolo * y/o ** o se encuentran enriquecidos en una forma estereoisomérica que presenta la configuración (S) en este átomo de carbono. Se entiende que un compuesto puede presentar un centro quiral en el átomo de carbono tanto * como **. En dichos casos, pueden existir cuatro posibles diastereómeros. En algunos casos, con el fin de optimizar la actividad terapéutica de los compuestos de la invención, por ejemplo como agentes hipertensivos, puede resultar deseable que el átomo de carbono identificado con el símbolo * y/o ** presenta una configuración (R) o (S) particular.
Los compuestos de la invención, así como aquellos compuestos utilizados en su síntesis, también pueden incluir compuestos marcados tópicamente de esta manera, es decir, en los que uno o más átomos han sido enriquecidos con átomos que presentan una masa atómica diferente de la masa atómica observada predominantemente en la naturaleza. Entre los ejemplos de isótopos que pueden incorporarse en los compuestos de fórmula I, por ejemplo, se incluyen, aunque sin limitarse a ellos, 2H, 3H, 13C, 14C, 15N, 18O, 17O, 35S, 36Cl y 18F.
Se ha encontrado que los compuestos de fórmula I presentan actividad antagonista de los receptores AT1 y actividad inhibidora del enzima NEP. Entre otras propiedades, se espera que dichos compuestos resulten útiles como agentes terapéuticos para el tratamiento de enfermedades tales como la hipertensión. Mediante la combinación de la doble actividad en un único compuesto puede conseguirse una doble terapia, es decir, puede obtenerse actividad antagonista de receptores AT1 y actividad de inhibición del enzima NEP utilizando un único componente activo.
Debido a que las composiciones farmacéuticas que contienen un componente activo típicamente resultan más fáciles de formular que las composiciones que contienen dos componentes activos, dichas composiciones de un componente proporcionan una ventaja significativa respecto a las composiciones que contienen dos componentes activos. Además, también se ha encontrado que determinados compuestos de la invención son selectivos para la
5 inhibición del receptor AT1 sobre el receptor de la angiotensina II de tipo 2 (AT2), una propiedad que puede presentar ventajas terapéuticas.
La nomenclatura utilizada en la presente memoria para denominar los compuestos de la invención se ilustra en los Ejemplos de la presente memoria. Esta nomenclatura se ha derivado utilizando el software comercialmente disponible AutoNom (MDL, San Leandro, California).
10 REALIZACIONES REPRESENTATIVAS
Los sustituyentes y valores siguientes pretenden proporcionar ejemplos representativos de diversos aspectos y realizaciones de la invención. Estos valores representativos pretenden definir e ilustrar adicionalmente dichos aspectos y realizaciones y no pretenden excluir otras realizaciones o limitar el alcance de la invención. A este respecto, la representación de que un valor o sustituyente particular resulta preferente no pretende en modo alguno
15 excluir otros valores o sustituyentes de la invención, a menos que se indique específicamente.
La invención se refiere a compuestos de fórmula I:
Los valores de r son 0, 1 ó 2. En una realización, r es 1. Cada grupo -CH2 en el grupo -(CH2)r puede sustituirse con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados independientemente de entre alquilo C1-4 (por ejemplo -CH3) y fluoro. En una 20 realización particular, el grupo -(CH2)r no se encuentra sustituido; en otra realización, uno o dos grupos -CH2 en (CH2)4 se encuentran sustituidos con un grupo alquilo C1-4.
Ar representa un grupo seleccionado de entre: Cada anillo en la fracción Ar puede sustituirse con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente de entre -OH, alquilo-C1-6, alquenilo-C2-4, alquinilo-C2-4, -CN, halo, -O-alquilo-C1-6, -S-alquilo-C1-6, -S(O)-alquilo C1-6, -S(O)2alquilo C1-4, -fenilo, -NO2, -NH2, -NH-alquilo C1-6 y -N(alquilo C1-6)2. Además, cada uno de los grupos alquilo, alquenilo y alquinilo anteriormente indicados se sustituyen opcionalmente con 1 a 5 átomos de flúor.
En una realización particular, cada anillo en la fracción Ar puede sustituirse con 1 a 2 sustituyentes seleccionados independientemente de entre -OH, alquilo-C1-4 (por ejemplo -CH3), halo (por ejemplo bromo, flúor, cloro y diflúor), -Oalquilo C1-4 (por ejemplo -OCH3) y -fenilo. Entre las fracciones Ar sustituidas ejemplares se incluyen:
10 Resulta de particular interés el caso en que Ar se sustituye con 1 ó 2 átomos de halo, particularmente átomos de flúor o cloro.
Se entiende que la estructura Ar:
representa:
En una realización particular, Ar es un grupo seleccionado de entre:
en la que Ar se sustituye opcionalmente con un átomo de flúor, cloro o bromo.
R1 se selecciona de entre -COOR1a, -NHSO2R1b, -SO2NHR1d, -SO2OH, -C(O)NH-SO2R1c, -P(O)(OH)2, -CN, -OCH (R1e)-COOH, tetrazol-5-ilo,
R1a
La fracciónes H, alquilo-C1-6, alquilén-C1-3-arilo, alquilén-C1-3-heteroarilo, cicloalquilo-C3-7, -CH(alquil-C14)OC(O)R1aa, alquilén-C0-6-morfolina,
R1aa R1abR1ac
10 is-O-C1-6alkyl,-O-C3-7cycloalkyl,-NR1abR1ac, or -CH(NH2)CH2COOCH3. y se seleccionan independientemente de entre H, alquilo-C1-6 y bencilo, o conjuntamente forman -(CH2)3-6-.
La fracción R1b es R1c o -NHC(O)R1c. El grupo R1c es alquilo-C1-6, alquilén-C0-6-O-R1ca, alquilén-C1-5-NR1cbR1cc o
y R1cc
alquilén-C0-4-arilo. La fracción R1ca es H, alquilo-C1-6 o alquilén-C1-6-O-alquilo-C1-6. Los grupos R1cb se seleccionan independientemente de entre H y alquilo-C1-6 o conjuntamente -(CH2)2-O-(CH2)2- o -(CH2)2-N[C(O) CH3]
15 (CH2)2-. La fracción R1d es H, R1c, -C(O)R1c o -C(O)NHR1c. El grupo R1c es alquilo-C1-4 o arilo.
En una realización, R1 es -COOR1a y R1a es H. En otra realización, R1 es -COOR1a y R1a es alquilo-C1-6, entre los ejemplos de los cuales se incluyen -CH3, -CH2CH3, -(CH2)2CH3, -(CH2)2-CF3, -CH(CH3)2, -CH(CH2F)2, -CH(CH3)CF3, -CH2CH (CH3)2, -C(CH3)3, -(CH2)3CH3 y -(CH2)2-CF2CF3. De esta manera, entre los ejemplos de R1 se incluyen C(O)OCH3, -C(O)OCH2CH3, -C(O) O-(CH2)2CH3, -C(O)O-CH2CH(CH3)2, -C(O)OC(CH3)3, -C(O)O-(CH2)3CH3 y
20 similares.
En una realización, R1 es -COOR1a y R1a es alquilén-C1-3-arilo, por ejemplo un grupo bencilo, que puede encontrarse sustituido, entre los ejemplos de los cuales se incluyen clorobencilo, tal como 3-clorobencilo y 4-clorobencilo; fluorobencilo, tal como 3-fluorobencilo; difluorobencilo, tal como 2,6-difluorobencilo; metilbencilo, tal como 4metilbencilo; metoxibencilo, tal como 3-metoxibencilo, -bencil-CF3 y -bencil-O-CF3. De esta manera, entre los
25 ejemplos de R1 se incluyen -C(O)OCH2-bencilo,
En una realización, R1 es -COOR1a y R1a es alquilén-C1-3-heteroarilo, entre los ejemplos de los cuales se incluyen CH2-piridinilo. En una realización, R1 es -COOR1a y R1a es cicloalquilo-C3-7, entre los ejemplos de los cuales se incluyen ciclopentilo.
En todavía otra realización, R1 es -COOR1a y R1a es -CH(alquilo-C1-4)OC(O)R1aa, en el que R1aa es -O-alquilo-C1-6, -Ocicloalquilo-C3-7, -NR1abR1ac o -CH(NH2)CH2COOCH3. R1ab y R1ac se seleccionan independientemente de entre H, alquilo-C1-6 y bencilo, o conjuntamente forman -(CH2)3-6-. Entre los ejemplos de grupos -O-alquilo-C1-6 se incluyen -O-CH2CH3 y -O-CH(CH3)2. Entre los grupos -O-cicloalquilo-C3-7 ejemplares se incluyen -O-ciclohexilo. De esta manera, entre los ejemplos de R1 se incluyen -C(O)OCH(CH3)OC (O)-O-CH2CH3, -C(O)OCH(CH3)OC(O)-O-CH(CH3)2 y C(O)OCH(CH3)OC(O)-O-ciclohexilo.
En una realización, R1 es -COOR1a y R1a es alquilén-C0-6-morfolina, entre los ejemplos de los cuales se incluyen (CH2)-morfolina y -(CH2)3-morfolina; de esta manera, un ejemplo de R1 es -C(O)O(CH2)3-morfolín-4-ilo. En otra realización, R1a es:
Por ejemplo, R1 puede ser:
En una realización, R1 es -NHSO2R1b y R1b es R1c. El grupo R1c puede ser alquilo-C1-6, alquilén-C0-6-O-R1ca, alquilénC1-5-NR1cbR1cc, alquilén-C0-4-arilo o alquilén-C0-4-heteroarilo. La fracción R1ca es H, alquilo-C1-6 o alquilén-C1-6-Oalquilo-C1-6. Los grupos R1cb y R1cc se seleccionan independientemente de entre H y alquilo-C1-6 o conjuntamente (CH2)2-O-(CH2)2- o -(CH2)2-N[C(O) CH3]-(CH2)2-. En una realización, R1c es alquilo-C1-6, de manera que entre los grupos R1 ejemplares se incluyen -NHSO2-CH3 y el grupo fluoro-sustituido -NHSO2-CF3. En otra realización, R1c es alquilén-C0-4-arilo, de manera que entre los grupos R1 ejemplares se incluyen -NHSO2-fenilo. En otra realización, R1c es alquilén-C0-4-heteroarilo, de manera que entre los grupos R1 ejemplares se incluyen -NHSO2- y 4,5dimetilisoxazol-3-ilo.
En otra realización, R1 es -NHSO2R1b yR1b es -NHC(O)R1c, en el que R1c se ha definido anteriormente. En una realización particular, R1 es -NHSO2R1b, R1b es -NHC(O)R1c y R1c es alquilo-C1-6 o alquilén-C0-4-arilo.
En una realización, R1 es -SO2NHR1d yR1d es H. En otra realización, R1c es -SO2NHR1d y R1d es R1c, en el que R1c se ha definido anteriormente. En una realización particular, R1c es alquilo-C1-6 o alquilén-C0-4-arilo. En el caso de que R1c sea alquilo-C1-6, entre los grupos R1 ejemplares se incluyen los grupos fluoro-sustituidos -SO2NH-CF3, -SO2NH-CHF2, -SO2NH-CF2CH2 y -SO2NHCF2CF2CF3.
En otra realización, R1 es -SO2NHR1d y R1d es -C(O)R1c, en el que R1c se ha definido anteriormente. En una realización de particular interés, R1c es alquilo-C1-6 o alquilén-C0-4-arilo. En el caso de que R1c sea alquilo-C1-6, entre los grupos R1 ejemplares se incluyen -SO2NHC (O)CH3 y -SO2NHC(O)-(CH2)2CH3-. En el caso de que R1c sea
R1ca R1
alquilén-C0-6-O-R1ca y sea H, entre los gruposejemplares se incluyen -SO2NHC(O)CH2OH, -SO2NHC(O)CH(CH3)OH y -SO2NHC(O)C(CH3)2OH. En el caso de que R1c sea alquilén-C0-6-O-R1ca y R1ca sea alquiloC1-6, entre los grupos R1 ejemplares se incluyen -SO2NHC(O)CH2-O-CH3, -SO2NHC(O)-O-CH3 y -SO2NHC(O)-O-CH2CH3. En el caso de que R1c sea alquilén-C0-6-O-R1ca y R1ca sea alquilo-C1-6, entre los grupos R1 ejemplares se incluyen -SO2NHC(O)CH2-O-(CH2)2-O-CH3. En el caso de que R1c sea alquilén-C1-5-NR1cbR1cc, entre los grupos R1 ejemplares se incluyen -SO2NHC(O) CH2N(CH3)2, -SO2NHC(O)CH2NH2 y -SO2NHC(O)-CH(CH3)(NH2). Otro ejemplo en el que R1c es alquilén-C1-5-NR1cbR1cc es aquel en el que R1cb y R1cc conjuntamente son -(CH2)2-O-(CH2)2- o (CH2)2-N[C(O) CH3]-(CH2)2-. Entre dichos grupos R1 ejemplares se incluyen:
En el caso de que R1c sea alquilén-C0-4-arilo, entre los grupos R1 ejemplares se incluye -SO2NHC(O)-fenilo.
En otra realización, R1 es -SO2NHR1d y R1d es -C(O)NHR1c, en el que R1c se ha definido anteriormente. En una
5 realización particular, R1c es alquilo-C1-6 o alquilén-C0-4-arilo. En el caso de que R1c sea alquilo-C1-6, entre los grupos R1 ejemplares se incluye -SO2NHC(O)NH-CH2CH3 y -SO2NHC(O)NH-(CH2)2CH3. En el caso de que R1c sea alquilénC0-4-arilo, entre los grupos R1 ejemplares se incluye -SO2NHC(O)NH-fenilo.
En otra realización, R1 es -SO2OH, y en todavía otra realización, R1 es -P(O)(OH)2. En todavía otra realización, R1 es 10 -CN.
En otra realización, R1 es -C(O)-NHSO2R1c, en el que R1c se ha definido anteriormente. En una realización particular, R1c es alquilo-C1-6 o alquilén-C0-4-arilo. En el caso de que R1c sea alquilo-C1-6, entre los grupos R1 ejemplares se incluyen -C(O)NH-SO2-CH3, -C(O)NH-SO2-CH2CH3 y el grupo fluoro-sustituido -C(O)NH-SO2-CF3.
En otra realización, R1 es -O-CH(R1e)-COOH, en el que R1e es alquilo-C1-4 o arilo. Entre los ejemplos de dichos grupos R1 se incluyen -O-CH(CH3)-COOH y -O-CH(fenil)-COOH.
En una realización de particular interés, R1 es tetrazol-5-ilo. En otra realización, R1 es:
Cada alquilo y cada arilo en R1 se sustituye opcionalmente con 1 a 7 átomos de flúor. Además, el término "alquilo" pretende incluir grupos alquileno divalentes tales como los presentes en alquilén-C1-3-arilo y alquilén-C1-3-heteroarilo, por ejemplo.
25 Además, cada grupo arilo y heteroarilo que puede encontrarse presente en R1 puede sustituirse con 1 a 3 grupos -OH, alquilo-C1-6, alquenilo-C2-4, alquinilo-C2-4, -CN, halo, -O-alquilo-C1-6, -S-alquilo-C1-6, -S(O)-alquilo-C1-6, -S(O)2alquilo-C1-4, fenilo, -NO2, -NH2, -NH-alquilo-C1-6 o -N(alquilo-C1-6)2. Además, cada uno de los grupos alquilo, alquenilo y alquinilo anteriormente indicados puede sustituirse con 1 a 5 átomos de flúor. Se entiende que, al hacer referencia a "cada alquilo", "cada arilo" y "cada heteroarilo" en R1, la expresión también incluye cualesquiera grupos alquilo,
30 arilo y heteroarilo que puedan encontrarse presentes en las fracciones R1a a R1e.
Los valores de n son 0, 1, 2 ó 3. En una realización, n es 0. En otra realización, n es 1, y en una realización particular, R2 se encunetra en la posición 4 del anillo benzoimidazol, tal como se ilustra a continuación:
Cada R2 se selecciona independientemente de entre halo, -NO2, alquilo-C1-6, alquenilo-C2-6, cicloalquilo-C3-6, -CN, C(O)R2a, alquilén-C0-5-OR2b, alquilén-C0-5-NR2cR2d, alquilén-C0-3-arilo y alquilén-C0-3-heteroarilo. La fracción R2a es H, alquilo-C1-6 o cicloalquilo-C3-6, -OR2b o -NR2cR2d. R2b se selecciona de entre H, alquilo-C1-6, cicloalquilo-C3-6 y alquilén-C0-1-arilo, y R2c y R2d se seleccionan independientemente de entre H, alquilo-C1-4 y alquilén-C0-1-arilo.
En una realización particular, R2 es halo, por ejemplo cloro. En todavía otra realización, R2 es alquilo-C1-6, tal como -CH3, y grupos alquilo fluoro-sustituidos, tales como -CH2F y -CF3. En otra realización, R2 es alquilén-C0-5-OR2b y R2b es H; uno de dichos grupos R2 es -CH2OH.
Cada alquilo y cada arilo en R2 se sustituye opcionalmente con 1 a 7 átomos de flúor. Se entiende que al hacer referencia al "alquilo" en R2, el término incluye cualesquiera grupos que podrían encontrarse presentes en las fracciones R2a, R2b, R2c y R2d. Además, cada arilo y heteroarilo en R2, por ejemplo en alquilén-C0-3-arilo y alquilén-C03-heteroarilo puede sustituirse con 1 a 3 grupos -OH, alquilo-C1-6, alquenilo-C2-4, alquinilo-C2-4, -CN, halo, -O-alquiloC1-6, -S-alquilo-C1-6, -S(O)-alquilo-C1-6, -S(O)2-alquilo-C1-4, fenilo, -NO2, -NH2, -NH-alquilo-C1-6 o -N(alquilo-C1-6)2. Además, cada uno de los grupos alquilo, alquenilo y alquinilo anteriormente indicados puede sustituirse con 1 a 5 átomos de flúor. Se entiende que al hacer referencia al "arilo" o al "heteroarilo" en R2, el término incluye cualesquiera grupos arilo que podrían encontrarse presentes en las fracciones R2a, R2b, R2c y R2d.
R3 se selecciona de entre alquilo-C1-10, alquenilo-C2-10, alquinilo-C3-10, alquilén-C0-3-cicloalquilo-C3-7, alquenilén-C2-3cicloalquilo-C3-7, alquinilén-C2-3-cicloalquilo-C3-7, alquilén-C0-5-NR3a-alquilén-C0-5-R3b, alquilén-C0-5-O-alquilén-C0-5-R3b, alquilén-C0-5-S-alquilén-C1-5-R3b y alquilén-C0-3-arilo. R3a puede ser H, alquilo-C1-6, cicloalquilo-C3-7 o alquilén-C03-arilo (for example, alquilén-C0-1-arilo, tal como fenilo y bencilo). R3b puede ser H, alquilo-C1-6, cicloalquilo-C3-7 o alquenilo-C2-4, alquinilo-C2-4 o arilo (tal como fenilo).
Además, cada alquilo y cada arilo en R3 se sustituye opcionalmente con 1 a 7 átomos de flúor, en donde el término "alquilo" pretende incluir grupos alquileno divalentes tales como los presentes en alquilén-C0-3-cicloalquilo-C3-7 y alquilén-C0-3-arilo, por ejemplo. Cada arilo en R3, por ejemplo en alquilén-C0-3-arilo o fenilo puede sustituirse con 1 a 3 grupos -OH, alquilo-C1-6, alquenilo-C2-4, alquinilo-C2-4, -CN, halo, -O-alquilo-C1-6, -S-alquilo-C1-6, -S(O)-alquilo-C1-6, S(O)2-alquilo-C1-4, fenilo, -NO2, -NH2, -NH-alquilo-C1-6 o -N(alquilo-C1-6)2. Además, cada uno de los grupos alquilo, alquenilo y alquinilo anteriormente indicados puede sustituirse con 1 a 5 átomos de flúor. Se entiende que, al hacer referencia a "cada alquilo" o a "cada arilo" en R3, la expresión incluye cualesquiera grupos alquilo y arilo que puedan encontrarse presentes en las fracciones R3a y R3b.
En una realización, R3 es alquilo-C1-10; entre los ejemplos de los cuales se incluyen -CH2CH3, -(CH2)2CH3 y (CH2)3CH3. En otra realización, R3 es alquilo-C2-7, y en todavía otra realización, R3 es alquilo-C2-5, por ejemplo (CH2)2CH3.
En otra realización, R3 es alquenilo-C2-10, tal como -CH2CH=CHCH3. En todavía otra realización, R3 es alquinilo-C310, tal como -CH2C≡CCH3.
En otra realización, R3 es alquilén-C0-3-cicloalquilo-C3-7, tal como ciclopropilo, -CH2-ciclopropilo, ciclopentilo, -CH2ciclopentilo, -(CH2)2-ciclopentilo y -CH2-ciclohexilo. En una realización particular, R3 es alquilén-C0-1-cicloalquilo-C3-5. En una realización, R3 es alquenilén-C2-3-cicloalquilo-C3-7, tal como -CH2CH=CH-ciclopentilo; y en otra realización, R3 es alquinilén-C2-3-cicloalquilo-C3-7, tal como -CH2C≡C-ciclopentilo.
En todavía otra realización, R3 es alquilén-C0-5-NR3a-alquilén-C0-5-R3b. En una realización particular, R3a es H y R3b es alquilo-C1-6. Entre los ejemplos de grupos R3 se incluyen -NHCH2CH3,-NHCH(CH3)2, -NH(CH2)2CH3, -NH(CH2)3CH3, -NHCH(CH3)CH2CH3, -NH(CH2)4CH3 y -NH(CH2)5CH3.
En una realización, R3 es alquilén-C0-5-O-alquilén-C0-5-R3b. En una realización particular, R3b se selecciona de entre H, alquilo-C1-6 y arilo. Entre los ejemplos de dichos grupos R3 se incluyen -OCH3, -OCH2CH3, -OCH(CH3)2, O(CH2)2CH3, -O
(CH2)3CH3, -OCH2CH(CH3)2, -O-fenilo y -O-bencilo. En otra realización, R3 es alquilén-C0-5-O-alquilén-C0-5-R3b, en el que R3b es alquilo-C1-6, y en otra realización, R3 es -O-alquilo-C1-5.
En otra realización, R3 es alquilén-C0-5-S-alquilén-C1-5-R3b, y en una realización particular R3b es H, tal como en el caso de que R3 sea -CH2-S-CH2CH3. En otra realización, R3 es alquilén-C0-3-arilo, tal como fenilo, bencilo y -(CH2)2fenilo.
X es alquileno-C1-12, en el que por lo menos una fracción -CH2 en el alquileno se sustituye con una fracción -NR4a-C(O)- ó -C (O)-NR4a. De esta manera, X se selecciona de entre alquileno-C1, alquileno-C1, alquileno-C2, alquileno-C3, alquileno-C4, alquileno-C5, alquileno-C6, alquileno-C7, alquileno-C8, alquileno-C9, alquileno-C10, alquileno-C11 y alquileno-C12. R4a se selecciona de entre H, -OH y alquilo-C1-4. En una realización, R4a es H.
Cada átomo de carbono en dicha fracción alquileno-C1-12 puede sustituirse con uno o más grupos R4b. R4b se selecciona de entre alquilén-C0-5-COOR4c, alquilo-C1-6, alquilén-C0-1-CONH2, alquilén-C1-2-OH, alquilén-C0-3cicloalquilo-C3-7, 1H-indol-3-ilo, bencilo e hidroxibencilo, en el que R4c es H o alquilo-C1-4. En una realización, los átomos de carbono en alquileno-C1-12 no se encuentran sustituidos con grupos R4b. En otra realización, se sustituyen 1 ó 2 átomos de carbono con uno o dos grupos R4b, y en una realización similar, R4b es -COOH, bencilo o alquilo-C16, incluyendo grupos alquilo-C1-3 tales como -CH3 y -CH(CH3)2.
Además, una fracción -CH2 en X puede sustituirse con un grupo seleccionado de entre cicloalquilén-C3-8 (por ejemplo ciclohexileno), -CR4d=CH y -CH=CR4d-, en el que R4d se selecciona de entre -CH2-tiofeno y fenilo. En una realización, ninguna de las fracciones -CH2 se sustituye de esta manera.
Cada alquilo y cada arilo en R4a, R4b, R4c y R4d puede sustituirse con 1 a 7 átomos de flúor, y el término "alquilo" pretende incluir grupos alquileno divalentes tales como los presentes en alquilén-C0-5-COOR4c, por ejemplo. Se indica que el grupo R4b, alquilén-C0-3-cicloalquilo-C3-7 pretende incluir un cicloalquilo-C3-7 unido a la cadena Xalquileno-C1-12 mediante un enlace, así como un cicloalquilo-C3-7 que se une directamente a la cadena, tal como se ilustra a continuación:
En una realización, se sustituyen una a cuatro fracciones -CH2 con fracciones -NR4a-C(O)- ó -C(O)-NR4a; en otra realización, se sustituye una fracción -CH2, entre los ejemplos de lo cual se incluyen: -C(O)NH-, -NHC(O)- y -CH2-NHC(O)-. En una realización, X es alquileno-C1-6 y se sustituyen 1, 2, 3 ó 4 fracciones -CH2 con una fracción -NR4a-C(O)- o -C(O)-NR4a; en otra realización, X es alquileno-C1-3 y se sustituyen 1 ó 2 fracciones -CH2. En una realización, X es alquileno-C1-2 y se sustituye una fracción -CH2. En el caso de que se sustituya más de una fracción -CH2 en alquileno-C1-12 con una fracción -NR4a-C(O)- ó -C (O)-NR4a, las fracciones sustituidas pueden ser contiguas o no contiguas.
Entre los grupos X ejemplares se incluyen los siguientes, que ilustran ejemplos en los que una o más fracciones -CH2 se sustituyen con fracciones -NR43-C(O)- o -C(O)-NR4a-, ejemplos en los que se sustituyen fracciones -CH2 con un grupo seleccionado de entre cicloalquileno-C3-8, -CR4d=CH- y -CH=CR4d-, así como ejemplos en los que se sustituyen átomos de carbono en el grupo alquileno-C1-12 con uno o más grupos R4b:
-alquileno-C1 con sustitución de una fracción -CH2: -C(O)NH-NHC(O)
-alquileno-C2 con sustitución de una fracción -CH2: -CH2-NHC(O)-C(O)NH-CH2- -CH2-C(O)NH-CH[CH(CH3)2]-C(O)NH
-alquileno-C2 con sustitución de dos fracciones -CH2: -C(O)NH-NHC(O)-CH=C(-CH2-2-tiofén)-C(O)NH-
-alquileno-C3 con sustitución de una fracción -CH2: -(CH2)2-NHC(O)-CH(CH3)-CH2-NHC(O)
-
CH[CH(CH3)2]-CH2-NHC(O)-CH(COOH)-CH2-NHC(O)-CH2-CH(COOH)-NHC(O)
-alquileno-C3 con sustitución de dos fracciones -CH2: -NHC(O)-CH2-NHC(O)
-alquileno-C4 con sustitución de una fracción -CH2: -(CH2)3-NHC(O)-C(O)NH-CH2-CH(COOH)-CH2-
-alquileno-C4 con sustitución de dos fracciones -CH2: -C(O)NH-CH(bencil)-CH2-NHC(O)- -C(O)NH-CH(bencil)-CH2-C(O)NH- -CH2-NHC(O)-CH2-NHC(O)
-alquileno-C4 con sustitución de tres fracciones -CH2: -CH2-NHC(O)-ciclohexilén-NHC(O)- -CH2-N(OH)C(O)-ciclohexilén-NHC(O)
-alquileno-C5 con sustitución de dos fracciones -CH2: -CH2-NHC(O)-CH2-CH(COOH)-NHC(O)-CH2-NHC(O)-(CH2)2-NHC(O)--C(O)NH-(CH2)2-C(O)N(OH)-CH2--C(O)NH-(CH2)2-CH(COOH)-NHC(O)--CH(COOH)-CH2-NHC(O)-CH2-NHC(O)-(CH2)2-NHC(O)-ciclohexilén-NHC(O)
-alquileno-C6 con sustitución de dos fracciones -CH2: -C(O)NH-(CH2)4-NHC(O)--CH2-NHC(O)-(CH2)2-CH(COOH)-NHC(O)-C(O)NH-(CH2)3-CH(COOH)-NHC(O)
-alquileno-C6 con sustitución de tres fracciones -CH2: -C(O)NH-(CH2)2-NHC(O)-CH2-NHC(O)
-alquileno-C6 con sustitución de cuatro fracciones -CH2: -C(O)NH-(CH2)2-NHC(O)-ciclohexilén-NHC(O)-
-alquileno-C7 con sustitución de dos fracciones -CH2: -CH2-NHC(O)-(CH2)4-NHC(O)-C(O)NH-(CH2)4-CH(COOH)-NHC(O)
-alquileno-C7 con sustitución de tres fracciones -CH2: -CH[CH(CH3)2]-C(O)NH-(CH2)2-NHC(O)-CH2-NHC(O)-
-alquileno-C7 con sustitución de cuatro fracciones -CH2: -CH2-NHC(O)-(CH2)2-NHC(O)-ciclohexilén-NHC(O)- -CH2-C(O)NH-(CH2)2-NHC(O)-ciclohexilén-NHC(O)-
-alquileno-C8 con sustitución de tres fracciones -CH2:
-
C(O)NH-(CH2)4-NHC(O)-CH2-NHC(O)
-alquileno-C8 con sustitución de cuatro fracciones -CH2:
-
C(O)NH-(CH2)4-NHC(O)-cyclohexylene-NHC(O)
-alquileno-C9 con sustitución de dos fracciones -CH2:
-
CH2-NHC(O)-(CH2)6-NHC(O)
-alquileno-C9 con sustitución de cuatro fracciones -CH2:
-
CH2-NHC(O)-(CH2)4-NHC(O)-ciclohexilén-NHC(O)-
-alquileno-C10 con sustitución de cuatro fracciones -CH2:
-
C(O)NH-(CH2)6-NHC(O)-cyclohexylene-NHC(O)
-alquileno-C11 con sustitución de tres fracciones -CH2:
-
CH(CH(CH3)2)-C(O)NH-(CH2)6-NHC(O)-CH2-NHC(O)-
-alquileno-C11 con sustitución de cuatro fracciones -CH2:
-
CH2-NHC(O)-(CH2)6-NHC(O)-ciclohexilén-NHC(O)-
En una realización, X se selecciona de entre -C(O)NH-, -NHC(O)- y -CH2-NHC(O)-.
R5 se selecciona de entre alquilén-C0-3-SR5a, alquilén-C0-3-C(O)NR5bR5c, alquilén-C0-3-NR5b-C(O)R5d, NH-alquilén-C01-P(O)(OR5e)2, alquilén-C0-3-P(O)OR5eR5f, alquilén-C0-2-CHR5g-COOH, alquilén-C0-3-C(O)NR5h-CHR5i-COOH, y alquilén-C0-3-S-SR5j. Cada alquilo y cada arilo en R5 se sustituye opcionalmente con 1 a 7 átomos de flúor, en donde el término "alquilo" pretende incluir grupos alquileno divalentes tales como los presentes en alquilén-C0-3-SR5a y alquilén-C0-3-P(O)OR5eR5f, por ejemplo. Cada arilo y heteroarilo en R5 puede sustituirse con 1 a 3 grupos -OH, alquilo-C1-6, alquenilo-C2-4, alquinilo-C2-4, -CN, halo, -O-alquilo-C1-6, -S-alquilo-C1-6, -S(O)-alquilo-C1-6, -S(O)2-alquiloC1-4, fenilo, -NO2, -NH2, -NH-alquilo-C1-6 o -N(alquilo-C1-6)2. Además, cada uno de los grupos alquilo, alquenilo y alquinilo anteriormente indicados puede sustituirse con 1 a 5 átomos de flúor. Se entiende que, al hacer referencia a "cada alquilo", "cada arilo" y "cada heteroarilo" en R5, la expresión también incluye cualesquiera grupos alquilo, arilo y heteroarilo que puedan encontrarse presentes en las fracciones R5a-5j, R5aa, R5ab, R5ba, R5bb, R5bc, R5ca, R5da, R5db , R5ea, R5eb, R5ec, R5fa y R5fb (que se definen posteriormente).
En una realización, R5 es alquilén-C0-3-SR5a. R5a es H o -C(O)-R5aa. El grupo R5aa es alquilo-C1-6, alquilén-C0-6cicloalquilo-C3-7, -amino-cicloalquilo-C4-7, alquilén-C0-6-arilo, alquilén-C0-6-heteroarilo, alquilén-C0-6-morfolino, alquilén-C0-6-piperazín-CH3, alquilén-C0-6-piperidina, alquilén-C0-6-piperidín-CH3, -CH[N(R5ab)2]-aa, en el que aa es una cadena lateral de aminoácido, alquilén-C0-6-CH[N(R5ab)2]-R5ac, 2-pirrolidina, 2-tetrahidrofurano, alquilén-C0-6-OR5ab, O-alquilén-C0-6-arilo, alquilén-C1-2-OC(O)-alquilo-C1-6, alquilén-C1-2-OC(O)-alquilén-C0-6-arilo, -O-alquilén-C1-2OC(O)O-alquilo-C1-6, alquilén-C1-4-COOH o -arilén-COOH. El grupo R5ab es H o alquilo-C1-6 y el grupo R5ac es H, alquilo-C1-6, -CH2-cicloalquilo-C3-7 o -COOH. En una realización específica, R5a es H, por ejemplo R5 puede ser -SH o -CH2SH. En otra realización, R5a es -C(O)-R5aa, en el que R5aa es alquilo-C1-6. Entre los grupos alquilo-C1-6 ejemplares se incluyen -CH3, -CH2CH3, -CH (CH3)2, -(CH2)2CH3, -C(CH3)3 y -CH2CH(CH3)2. De esta manera, entre los ejemplos de R5 se incluyen -SC(O)CH3, -CH2SC(O)CH3, -CH2SC (O)CH2CH3, -CH2SC(O)CH(CH3)2,CH2SC(O)(CH2)2CH3 y -CH2SC(O)C(CH3)3 y -CH2SC(O)CH2CH(CH3)2. En una realización, R5a se selecciona de entre H y -C(O)-alquilo-C1-6.
En otra realización, R5a es -C(O)-R5aa, en el que R5aa es alquilén-C0-6-cicloalquilo-C3-7. Entre los grupos cicloalquiloC3-7 ejemplares se incluyen ciclopentilo y ciclohexilo. De esta manera, entre los ejemplos de R5 se incluyen CH2SC(O)-ciclopentilo, -CH2SC(O)-ciclohexilo y -CH2SC(O)-CH2-ciclopentilo.
En otra realización, R5a es -C(O)-R5aa, en el que R5aa es amino-cicloalquilo-C4-7. Entre los ejemplos similares de R5 se incluyen -CH2SC(O)-ciclobutano, -CH2SC(O)-aminociclopentano y -CH2SC(O)-aminociclohexano, ilustrados como:
En otra realización, R5a es -C(O)-R5aa, en el que R5aa es alquilén-C0-6-arilo y el arilo se sustituye opcionalmente con 1 a 3 sustituyentes tales como -O-alquilo-C1-6 y -NH2. Entre los grupos arilo ejemplares se incluyen fenilo y fenil-OCH3. De esta manera, entre los ejemplos de R5 se incluyen -CH2SC(O)-fenilo y -CH2SC(O)-bencilo y con grupos arilo sustituidos, tales como -CH2SC(O)-fenil-OCH3, -CH2SC(O)-2-aminofenilo, -CH2SC(O)-3-aminofenilo y -CH2SC(O)-4aminofenilo.
En todavía otra realización, R5a es -C(O)-R5aa, en el que R5aa es alquilén-C0-6-heteroarilo. Entre los grupos heteroarilo ejemplares se incluyen furanilo, tienilo y piridinilo. De esta manera, entre los ejemplos de R5 se incluyen -CH2SC(O)2-piridina, -CH2SC(O)-3-piridina y -CH2SC(O)-CH2-4-piridina.
En otra realización, R5a es -C(O)-R5aa, en el que R5aa es alquilén-C0-6-morfolina:
más particularmente, alquilén-C1-3-morfolina. De esta manera, entre los ejemplos de R5 se incluyen -CH2S-C(O)CH2-morfolín-4-ilo, -CH2S-C(O)(CH2)2-morfolín-4-ilo y -CH2SC(O)(CH2)3-morfolín-4-ilo. En otra realización, R5a es C(O)-R5aa, en el que R5aa es alquilén-C0-6-piperazina-CH3. De esta manera, entre los ejemplos de R5 se incluyen CH2SC(O)(CH2)2-4-metilpiperazín-1-ilo.
En otra realización, R5a es -C(O)-R5aa, en el que R5aa es alquilén-C0-6-piperidina. De esta manera, entre los ejemplos de R5 se incluyen -CH2SC(O)(CH2)-2-piperidín-1-ilo. En otra realización, R5a es -C(O)-R5aa, en el que R5aa es alquilén-C0-6-piperidín-CH3. De esta manera, entre los ejemplos de R5 se incluyen -CH2S-C(O)-CH2-2-metilpiperidín1-ilo, -CH2SC(O)(CH2)-3-metilpiperidín-1-ilo y -CH2SC(O)(CH2)2-4-metilpiperazín-1-ilo.
En una realización, R5a es -C(O)-R5aa, en el que R5aa es -CH[N(R5ab)2]-aa, en el que aa es una cadena lateral de aminoácido. Por ejemplo, la cadena lateral de aminoácido podría ser -CH(CH3)2 (cadena lateral de valina), -CH2CH(CH3)2 (cadena lateral de leucina), -CH(CH3)CH2CH3 (cadena lateral de isoleucina), -CH2COOH (cadena lateral de ácido aspártico), -(CH2)2COOH (cadena lateral de ácido glutámico), -CH(OH)(CH3) (cadena lateral de treonina), bencilo (cadena lateral de fenilalanina), 4-hidroxibencilo (cadena lateral de tirosina) y -(CH2)2SCH3 (cadena lateral de metionina). De esta manera, entre otros ejemplos de R5 se incluyen -CH2SC(O)CH(NH2)-CH(CH3)2, -
CH2SC(O)CH(NH2)-CH2CH(CH3)2,
-CH2SC(O)CH(NH2)-CH(CH3)CH2CH3, -CH2SC(O)CH(NH2)-CH2COOH, -
CH2SC(O)CH
(NH2)-(CH2)2COOH, -CH2SC(O)CH(NH2)-CH(OH)(CH3), -CH2SC(O)-CH(NH2)-bencilo, -
CH2SC(O)CH(NH2)-4-hidroxibencilo y -CH2SC(O)CH(NH2)-(CH2)2SCH3.
En una realización, R5a es -C(O)-R5aa, en el que R5aa es alquilén-C0-6-CH[N(R5ab)2]-R5ac y R5ac es H. Entre dichos ejemplos de R5 se incluyen -CH2SC(O)CH2N(CH3)2, -CH2SC(O)(CH2)2N(CH3)2 y -CH2SC(O)(CH2)3N(CH3)2. En otra realización, R5a es -C(O)-R5aa, en el que R5aa es alquilén-C0-6-CH[N(R5ab)2]-R5ac y R5ac es alquilo-C1-6. Entre los
R5
ejemplos similares de se incluyen -CH2SC(O)CH(NH2)-CH2CH3, -CH2SC(O)CH(NH2)-(CH2)2CH3, -CH2SC(O)CH(NH2)-C(CH3)3 y -CH2 SC(O)-CH(NH2)-(CH2)3CH3. En otra realización, R5a es -C(O)-R5aa, en el que R5aa es alquilén-C0-6-CH[N(R5ab)2]-R5ac y R5ac es -CH2-cicloalquilo-C3-7. Entre los ejemplos similares de R5 se incluyen CH2SC(O)CH(NH2)-CH2-ciclobutilo y -CH2SC(O)CH(NH2)-CH2-ciclohexilo. En todavía otra realización, R5a es -C(O)-R5aa, en el que R5aa es alquilén-C0-6-CH[N(R5ab)2]-R5ac y R5ac es -COOH. Entre los ejemplos similares de R5 se incluyen -CH2SC(O)CH2CH(NH2)COOH y -CH2SC(O)(CH2)2CH(NH2)-COOH.
En todavía otra realización, R5a es -C(O)-R5aa, en el que R5aa es 2-pirrolidina ó 2-tetrahidrofurano:
De esta manera, entre los ejemplos de R5 se incluyen -CH2SC(O)-2-pirrolidina y -CH2SC(O)-tetrahidrofurán-2-ilo.
En otra realización, R5a es -C(O)-R5aa, en el que R5aa es alquilén-C0-6-OR5ab. En una realización, R5ab es H, de manera que R5a es -C(O)-alquilén-C0-6-OH. En otra realización, R5ab es alquilo-C1-6, de manera que R5a es -C(O)alquilén-C0-6-O-alquilo-C1-6, por ejemplo R5 puede ser -CH2SC(O)-O-CH2CH3.
En otra realización, R5a es -C(O)-R5aa, en el que R5aa es -O-alquilén-C0-6-arilo. En todavía otra realización, R5a es C(O)-R5aa, en el que R5aa es alquilén-C1-2-OC(O)-alquilo-C1-6. Un ejemplo de un grupo R5 similar es -CH2SC(O)CH2-OC (O)CH3. En otra realización, R5a es -C(O)-R5aa, en el que R5aa es alquilén-C1-2-OC(O)-alquilén-C0-6-arilo. En todavía otra realización, R5a es -C(O)-R5aa, en el que R5aa es -O-alquilén-C1-2-OC(O)-alquilo-C1-6, por ejemplo R5 puede ser -CH2SC(O) OCH(CH3)-OC(O)O-CH(CH3)2.
En otra realización, R5a es -C(O)-R5aa, en el que R5aa es -alquilén-C1-4-COOH. De esta manera, entre los ejemplos de R5 se incluyen -CH2SC(O)(CH2)2COOH. En otra realización, R5a es -C(O)-R5aa, en el que R5aa es arilén-COOH. De esta manera, entre los ejemplos de R5 se incluyen -CH2SC(O)-3-carboxifenilo y -CH2SC(O)-4-carboxifenilo.
En una realización, R5 es alquilén-C0-3-C(O)NR5bR5c. La fracción R5b es H, -OH, -OC(O)R5ba, -CH2COOH, -O-bencilo, piridilo o -OC(S)NR5bbR5bc. R5ba es H, alquilo-C1-6, arilo, -OCH2-arilo (por ejemplo -OCH2-fenilo), -CH2O-arilo (por ejemplo, -CH2O-fenilo) o -NR5bbR5bc. Las fracciones R5bb y R5bc se seleccionan independientemente de entre H y alquilo. En una realización, R5b es -OH o -OC(O)R5ba, en el que -R5ba es alquilo-C1-6. R5c es H, alquilo-C1-6 o C(O)R5ca. R5ca es alquilo-C1-6, cicloalquilo-C3-7, arilo o heteroarilo. En una realización particular, R5c es H. En otra realización, R5b es -OH y R5c es H, por ejemplo R5 puede ser -C(O)NH(OH) ó -CH2C(O)NH(OH). En otra realización, R5b es -OC(O)R5ba, en el que -R5ba es alquilo-C1-6 y R5c es H, por ejemplo R5 puede ser -C(O)N[OC(O)CH3]H ó -C(O)N[OC(O)C(CH3)3]H. En todavía otra realización, tanto R5b como R5c son H, por ejemplo R5 puede ser -C(O)NH2. En otra realización, R5b es -CH2COOH y R5c es H, por ejemplo R5 puede ser -C(O)NH(CH2COOH). En todavía otra realización, R5b es -OC (O)R5ba, en el que -R5ba es -O-CH2-arilo o -CH2-O-arilo, por ejemplo R5 puede ser -CH2C(O)NH[OC(O)OCH2-fenilo] y -CH2-C(O)N[OC(O)CH2O-fenil]H. En otra realización, R5b es -OC(S)NR5bbR5bc, en el que R5bb y R5bc son ambos alquilo-C1-4, por ejemplo R5b puede ser -O-C(S)N(CH3)2. En otra realización, R5b es OC(S)NR5bbR5bc y R5c es H, por ejemplo R5 puede ser -CH2-C(O)N[OC(S)N(CH3)2]H.
En una realización, R5 es alquilén-C0-3-NR5b-C(O)R5d. R5d es H, alquilo-C1-4, alquilén-C0-3-arilo, -NR5daR5db, -CH2SH ó -O-alquilo-C1-6. Las fracciones R5da y R5db se seleccionan independientemente de entre H y alquilo-C1-4.
En otra realización, R5b es -OH y R5d es H, por ejemplo R5 puede ser -CH2-N(OH)C(O)H. En otra realización, R5b es -OH y R5d es alquilo-C1-4, por ejemplo R5 puede ser -CH2-N(OH)C(O)CH3.
En otra realización, R5b es H y R5d es -CH2SH, por ejemplo R5c puede ser -NHC(O)CH2SH ó -CH2NHC (O)-CH2SH.
En todavía otra realización, R5 es -NH-alquilén-C0-1-P(O)(OR5e)2. La fracción R5e es H, alquilo-C1-6, alquilenarilo, alquilén-C1-3-heteroarilo, cicloalquilo-C3-7, -CH(CH3)-O-C(O)R5ea,
El grupo R5ea es -O-alquilo-C1-6, -O-cicloalquilo-C3-7, -NR5ebR5ec ó -CH(NH2)CH2COOCH3. R5eb y R5ec se seleccionan independientemente de entre H, alquilo-C1-4 y alquilén-C1-3-arilo (por ejemplo bencilo). R5eb y R5ec conjuntamente también pueden formar -(CH2)3-6-. En una realización, R5e es H, por ejemplo R5 puede ser -NH-CH2-P(O)(OH)2.
En una realización, R5 es alquilén-C0-3-P(O)OR5eR5f. La fracción R5f es H, alquilo-C1-4, alquilén-C0-3-arilo, alquilén-C13-NR5faR5fb o alquilén-C1-3(aril)-alquilén-C0-3-NR5faR5fb. Los grupos R5fa y R51b se seleccionan independientemente de entre H y alquilo-C1-4. En una realización, R5e es H, por ejemplo R5 puede ser alquilén-C0-3-P(O)(OH)R5f.
En una realización, R5 es alquilén-C0-2-CHR5g-COOH. La fracción R5g es H, alquilo-C1-6, alquilén-C1-3-arilo o -CH2-O(CH2)2-OCH3. En una realización, R5g es -CH2-O-(CH2)2-OCH3, por ejemplo R5 puede ser -CH2-CH-[CH2-O-(CH2)2-OCH3]-COOH. En otra realización, R5g es H, por ejemplo R5 puede ser -CH2COOH.
En una realización, R5 es alquilén-C0-3-C(O)NR5h-CHR5i-COOH. La fracción R5h es H o alquilo-C1-4. La fracción R5i es H, alquilo-C1-4 o alquilén-C0-3-arilo. En una realización, R5h es H y R5i es alquilén-C0-3-arilo y el arilo se sustituye opcionalmente con 1 a 3 sustituyentes, tales como -OH, por ejemplo R5 puede ser -C(O)NH-CH(CH2-fenil-OH)(COOH).
En otra realización, R5 es alquilén-C0-3-S-SR5j, y R5j se selecciona de entre alquilo-C1-6, arilo y -CH2CH(NH2)COOH. Entre los ejemplos de grupos R5 similares se incluyen alquilén-C0-3-S-S-CH3, alquilén-C0-3-S-S-fenilo y alquilén-C0-3-S-S-CH2CH(NH2)-COOH.
R6 se selecciona de entre alquilo-C1-6, -CH2O(CH2)2OCH3, alquilén-C1-6-O-alquilo-C1-6, alquilén-C0-3-arilo, alquilén-C03-heteroarilo y alquilén-C0-3-cicloalquilo-C3-7. En una realización particular, R6 se selecciona de entre alquilo-C1-6, alquilén-C0-3-arilo y alquilén-C0-3-cicloalquilo-C3-7. En una realización particular, R6 se selecciona de entre alquilo-C16, alquilén-C0-3-arilo y alquilén-C0-3-cicloalquilo-C3-7. Cada alquilo y cada arilo en R6 se sustituye opcionalmente con 1 a 7 átomos de flúor, en el que el término "alquilo" pretende incluir grupos de alquileno divalentes, tales como los presentes en alquilén-C1-6-O-alquilo-C1-6 y en alquilén-C0-3-cicloalquilo-C3-7, por ejemplo. Además, cada arilo y heteroarilo en R6 puede sustituirse con 1 a 3 grupos -OH, alquilo-C1-6, alquenilo-C2-4, alquinilo-C2-4, -CN, halo, -Oalquilo-C1-6, -S-alquilo-C1-6, -S(O)-alquilo-C1-6, -S(O)2-alquilo-C1-4, fenilo, -NO2, -NH2, -NH-alquilo-C1-6 o -N(alquilo-C16)2. Además, cada uno de los grupos alquilo, alquenilo y alquinilo anteriormente indicados puede sustituirse con 1 a 5 átomos de flúor.
En una realización, R6 es alquilo-C1-6, por ejemplo -CH3, -CH2CH3, -CH(CH3)2, -(CH2)2CH3, -(CH2)3CH3, (CH2)2CH(CH3)2, -CH(CH3)CH2CH3, -CH2CH(CH3)2, -CH2C(CH3)3 y -(CH2)4CH3. Tal como se ha indicado anteriormente, cada alquilo en R6 se sustituye opcionalmente con 1 a 7 átomos de flúor. Entre los ejemplos de dichos grupos R6 fluoro-sustituidos se incluyen -(CH2)2CF3 y -(CH2)3CF3.
En otra realización, R6 es -CH2O(CH2)2OCH3. En todavía otra realización, R6 es alquilén-C1-6-O-alquilo-C1-6, por ejemplo -OCH3 y -CH2OCH3.
En otra realización, R6 es alquilén-C0-3-arilo, tal como fenilo, bencilo, -(CH2)2-bifenilo, -(CH2)2-fenilo y -CH2-naftalén1-ilo. El arilo puede sustituirse con 1 a 3 sustituyentes. Entre los ejemplos de grupos arilo R6 monosustituidos se incluyen: metilbencilo, tal como 4-metilbencilo; grupos alquilbencilo fluoro-sustituidos, tales como 2trifluorometilbencilo; clorobencilo, tal como 2-clorobencilo, 3-clorobencilo y 4-clorobencilo; fluorobencilo, tal como 2fluorobencilo, 3-fluorobencilo y 4-fluorobencilo; fluorofenilo; bromobencilo, tal como 4-bromobencilo; yodobencilo; bencil-CF3, 2-trifluorometilbencilo, bencil-CN y bencil-NO2. Entre los ejemplos de grupos arilo R6 disustituidos se incluyen: diclorobencilo, tal como 2,4-diclorobencilo, y difluorobencilo, tal como 3,5-difluorobencilo. Cada arilo también puede sustituirse con 1 a 7 átomos de flúor. De esta manera, entre otros ejemplos de R6 se incluyen pentafluorobencilo.
En una realización, R6 es alquilén-C0-3-heteroarilo, por ejemplo -CH2-piridilo, -CH2-furanilo, -CH2-tienilo y -CH2tiofenilo, tal como -CH2-tiofén-2-ilo. En otra realización, R6 es alquilén-C0-3-cicloalquilo-C3-7, por ejemplo -CH2ciclopropilo, ciclopentilo, -CH2-ciclopentilo y -CH2-ciclohexilo.
R7 es H o conjuntamente con R6 forma cicloalquilo-C3-8. En una realización, R7 es H. En otra realización, R7 conjuntamente con R6 forma cicloalquilo-C3-8, por ejemplo ciclopentilo.
Una realización particular de la invención proporciona un compuesto activo de fórmula I, en la que Ar**-COOH representa Ar-R1 y R5 es alquilén-C0-3-SH. Dicho compuesto puede generarse a partir de un profármaco (profármaco A) que contiene un enlace tioéster, que puede cortarse in vivo para formar las fracciones -COOH (R1) y alquilén-C0-3-SH (R5). Otro profármaco correspondiente (profármaco B, en el que Z es alquileno-C1-6, opcionalmente sustituido con una o más fracciones tales como hidroxilo, fenilo, carboxilo y similares), contiene tanto un grupo éster como un grupo tioéster, que de manera similar pueden cortarse in vivo, pero que también liberan un ácido fisiológicamente aceptable, tal como ácido α-hidroxi (Z es -CH2-), un ácido β-hidroxi (Z es -(CH2)2-), ácido (R)-2-hidroxipropiónico o ácido láctico (Z es -CH(CH3)-), ácido (R)-hidroxifenilacético o ácido mandélico (Z es -CH(fenilo)-), ácido salicílico (Z es -fenileno-), ácido 2,3-dihidroxisuccínico o ácido tartárico (Z es -CH[CH(OH)(COOH)]-), ácido cítrico (Z es C[CH2COOH]2-), ácidos hidroxi-bis e hidroxi-tris, y otros similares.
Todavía otro profármaco correspondiente (profármaco C) es una forma dimérica del profármaco A, que de esta manera contiene dos enlaces tioéster, pudiéndose cortar ambas in vivo para formar dos fracciones activas, conteniendo cada una las fracciones -COOH (R1) y alquilén-C0-3-SH (R5).
Otra realización de la invención proporciona un compuesto activo de fórmula I, en la que R5 es alquilén-C0-3-SH. Dicho compuesto puede generarse a partir de un profármaco (profármaco D), que es una forma dimérica del compuesto:
10 Entre los ejemplos de profármaco D se incluyen:
Para R1a = t-butilo, EM m/z: [M + H+] calculado para C78H84N6O6S2, 1.265,59; observado: 1.265,8. Para R1a = H, EM m/z: [M + H+] calculado para C70H68N6O6S2, 1.153,46; observado: 1.153,6.
En una realización particular, el compuesto de fórmula I es la especie ejemplificada en la fórmula Ia:
en la que r, n, X, R1-3 y R5-7 son los definidos para la fórmula I. En una realización particular de la especie de fórmula Ia: r es 1; R1 es -COOR1a, -SO2NHR1d o tetrazol-5-ilo; R1a es H, alquilo-C1-6, alquilén-C1-3-arilo, -CH(C110 4alquil)OC(O)R1aa, alquilén-C0-6-morfolina, o
R1aa
es -O-alquilo-C1-6 o -O-cicloalquilo-C3-7; R1c es alquilo-C1-6, alquilén-C0-6-O-R1ca, alquilén-C1-5-NR1cbR1cc o alquilén-C0-4-arilo; R1ca es H, alquilo-C1-6 o alquilén-C1-6-O-alquilo-C1-6; R1cb y R1cc se seleccionan independientemente de entre H y alquilo-C1-6 o conjuntamente como -(CH2)2-O-(CH2)2- ó -(CH2)2-N[C(O)CH3]-(CH2)2-; R1d es -C(O)R1c ó 15 C(O)NHR1c; n es 0 or 1; R2 es halo, alquilo-C1-6 o alquilén-C0-5-OR2b, en el que R2b es H; R3 es alquilo-C1-10 ó alquilén-C0-5-O-alquilén-C0-5-R3b, en el que R3b es alquilo-C1-6; R5 es alquilén-C0-3-SR5a, alquilén-C0-3-C(O)NR5bR5c ó
R5a R5aa
alquilén-C0-3-NR5b-C(O)R5d; es H ó -C(O)-R5aa; es alquilo-C1-6, alquilén-C0-6-cicloalquilo-C3-7, aminocicloalquilo-C4-7, alquilén-C0-6-arilo, alquilén-C0-6-heteroarilo, alquilén-C0-6-morfolina, alquilén-C0-6-piperazín-CH3, alquilén-C0-6-piperidina, alquilén-C0-6-piperidín-CH3, -CH[N(R5ab)2]-aa, en el que aa es una cadena lateral de 20 aminoácido, alquilén-C0-6-CH[N(R5ab)2]-R5ac, 2-pirroldina, 2-tetrahidrofurano, alquilén-C0-6-OR5ab, alquilén-C1-2-OC(O)alquilo-C1-6, alquilén-C1-4-COOH ó arilén-COOH; R5ab es independientemente H ó alquilo-C1-6; R5ac es H, alquilo-C1-6, -CH2-cicloalquilo-C3-7 ó -COOH; R5b es -OH; R5c es H; R5d es H o alquilo-C1-4; R6 es alquilo-C1-6, alquilén-C0-3-arilo, alquilén-C0-3-heteroarilo o alquilén-C0-3-cicloalquilo-C3-7 y R7 es H; cada alquilo en R2 se sustituye opcionalmente con 1 a 7 átomos de flúor; cada anillo en Ar y cada arilo y heteroarilo en R1 y R5-6 se sustituye opcionalmente con 1 a 2
25 sustituyentes seleccionados independientemente de entre alquilo-C1-6, halo, -O-alquilo-C1-6 y -NH2, en los que cada alquilo se sustituye opcionalmente con 1 a 5 átomos de flúor.
Al seleccionar X de entre -CH2-NHC(O)-, -NHC(O)- y -C(O)NH-, los compuestos de fórmula Ia pueden ilustrarse como las fórmulas Ia-1, Ia-2 e Ia-3, respectivamente:
en las que r, n, R1-3 y R5-6 son los definidos para la fórmula I, y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
En una realización particular de la especie de fórmula Ia-1 e Ia-b: r es 1; R1 es -COOR1a o tetrazol-5-ilo, en el que R1a es H o alquilo-C1-6; n es 1; R2 es alquilo-C1-6; R3 es alquilo-C1-10; R5 es alquilén-C0-3-SR5a; R5a es H o -C(O)-R5aa, en el que R5aa es alquilo-C1-6; R6 es alquilo-C1-6, alquilén-C0-3-arilo o alquilén-C0-3-cicloalquilo-C3-7; y R7 es H.
En una realización particular de la especie de fórmula Ia-3: r es 1; R1 es -COOR13, -SO2NHR1d o tetrazol-5-ilo; R1a es H, alquilo-C1-6, alquilén-C1-3-arilo, -CH(alquil-C1-4)O-C(O)R1aa, alquilén-C0-6-morfolina o
R1aa
es -O-alquilo-C1-6 ó -O-cicloalquilo-C3-7; R1c es alquilo-C1-6, alquilén-C0-6-O-R1ca, alquilén-C1-5-NR1cbR1cc o alquilén-C0-4-aryl; R1ca es H, alquilo-C1-6 o alquilén-C1-6-O-alquilo-C1-6; R1cb y R1cc se seleccionan independientemente de entre H y alquilo-C1-6, o conjuntamente como -(CH2)2-O-(CH2)2- ó -(CH2)2-N[C(O)CH3]-(CH2)2-; R1d es -C(O)R1c ó C(O)NHR1c; n es 0 ó 1; R2 es halo, alquilo-C1-6 ó alquilén-C0-5-OR2b, en el que R2b es H; R3 es alquilo-C1-10 ó alquilén
15 C0-5-O-alquilén-C0-5-R3b, en el que R3b es alquilo-C1-6; R5 es alquilén-C0-3-SR5a, alquilén-C0-3-C(O)NR5bR5c, ó alquilénC0-3-NR5b-C(O)R5d; R5a es H ó -C(O)-R5aa; R5aa es alquilo-C1-6, alquilén-C0-6-cicloalquilo-C3-7, -aminocicloalquilo-C4-7, alquilén-C0-6-arilo, alquilén-C0-6-heteroarilo, alquilén-C0-6-morfolina, alquilén-C0-6-piperazín-CH3, alquilén-C0-6piperidina, alquilén-C0-6-piperidín-CH3, -CH[N(R5ab)2]-aa, en el que aa es una cadena lateral de aminoácido, alquilénC0-6-CH[N(R5ab)2]-R5ac, 2-pirrolidina, 2-tetrahidrofurano, alquilén-C0-6-OR5ab, alquilén-C1-2-OC(O)-alquilo-C1-6, alquilén
20 C1-4-COOH o arilén-COOH; R5ab es independientemente H o alquilo-C1-6; R5ac es H, alquilo-C1-6, -CH2-cicloalquilo-C3-7 o -COOH; R5b es -OH; R5c es H; R5d es H o alquilo-C1-4; R6 es alquilo-C1-6, alquilén-C0-3-arilo, alquilén-C0-3-heteroarilo
o alquilén-C0-3-cicloalquilo-C3-7; y R7 es H; cada alquilo en R2 se sustituye opcionalente con 1 a 7 átomos de flúor; cada anillo en Ar y cada arilo y heteroarilo en R1 y R5-6 se sustituye opcionalmente con 1 a 2 sustituyentes seleccionados independientemente d eentre alquilo-C1-6, halo, -O-alquilo-C1-6 y -NH2, en los que cada alquilo se
25 sustituye opcionalmente con 1 a 5 átomos de flúor.
En otra realización de la especie de fórmula Ia-3: r es 1; R1 es -SO2NHR1d; R1c es alquilo-C1-6, alquilén-C0-6-O-R1ca,
y R1cc
alquilén-C1-5-NR1caR1cc o alquilén-C0-4-arilo; R1ca es H, alquilo-C1-6 o alquilén-C1-6-O-alquilo-C1-6; R1cb se seleccionan independientemente de entre H y alquilo-C1-6 o conjuntamente como -(CH2)2-O-(CH2)2- ó -(CH2)2-N[C(O) CH3]-(CH2)2-; R1d es -C(O)R1c ó -C(O)NHR1c; n es 1; R2 es alquilo-C1-6; R3 es alquilo-C1-10; R5 es alquilén-C0-3-SR5a ó alquilén-C0-3-NR5b-C(O)R5d; R5a es H o -C(O)-R5aa; R5aa es alquilo-C1-6; R5b es -OH; R5d es H; R6 es alquilo-C1-6 ó alquilén-C0-3-arilo; y R7 es H.
En una realización particular, el compuesto de fórmula I es la especie ejemplificada en la fórmula Ib:
5 En una realización particular de la especie de fórmula Ib: r es 1; R1 es -COOR1a, en el que R1a es H o alquilo-C1-6; n es 1; R2 es alquilo-C1-6; R3 es alquilo-C1-10; X es -CH2-NHC(O)-, -NHC(O)- ó -C(O)NH-; R5 es alquilén-C0-3-SR5a, alquilén-C0-3-C (O)NR5bR5c ó alquilén-C0-3-NR5b-C(O)R5d; R5a es H ó -C(O)-R5aa; R5aa es alquilo-C1-6; R5b es -OH; R5c es H; R5d es H o alquilo-C1-4; R6 es alquilo-C1-6, alquilén-C0-3-arilo o alquilén-C0-3-cicloalquilo-C3-7; R7 es H; el alquilo en R6 se sustituye opcionalmente con 1 a 7 átomos de flúor, y el anillo fenilo se sustituye opcionalmente con 1 átomo
10 de halo.
Al seleccionar X de entre -CH2-NHC(O)-, -NHC(O)- y -C(O)NH-, los compuestos de fórmula Ib pueden ilustrarse como las fórmulas Ib-1, Ib-2 e Ib-3, respectivamente: y
15 en las que r, n, R1-3 y R5-6 son los definidos para la fórmula I, y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
En una realización particular de la especie de fórmula Ib-1: r es 1; R1 es -COOR1a, en el que R1a es H o alquilo-C1-6; n es 1; R2 es alquilo-C1-6; R3 es alquilo-C1-10; R5 es alquilén-C0-3-SR5a o alquilén-C0-3-C(O)NR5bR5c; R5 es H o -C(O)-R5aa; R5aa es alquilo-C1-6; R5b es -OH; R5c es H; R6 es alquilo-C1-6, alquilén-C0-3-arilo ó alquilén-C0-3-cicloalquilo-C3-7;
20 R7 es H; el alquilo en R6 se sustituye opcionalmente con 1 a 7 átomos de flúor, y el anillo fenilo se sustituye opcionalmente con 1 átomo de halo.
En una realización particular de la especie de fórmula Ib-2: r es 1; R1 es -COOR1a, en el que R1a es H o alquilo-C1-6; n es 1; R2 es alquilo-C1-6; R3 es alquilo-C1-10; R5 es alquilén-C0-3-SR5a, alquilén-C0-3-C(O)NR5bR5c ó alquilén-C0-3-NR5b
25 C(O)R5d; R5a es H o -C(O)-R5a; R5a es alquilo-C1-6; R5b es -OH; R5c es H; R5d es H o alquilo-C1-4; R6 es alquilo-C1-6, alquilén-C0-3-arilo o alquilén-C0-3-cicloalquilo-C3-7; R7 es H; el alquilo en R6 se sustituye opcionalmente con 1 a 7 átomos de flúor, y el anillo fenilo se sustituye opcionalmente con 1 átomo de halo.
En una realización particular de la especie de fórmula Ib-3: r es 1; R1 es -COOR1a, en el que R1a es H o alquilo-C1-6; n 30 es 1; R2 es -alquilo-C1-6; R3 es alquilo-C1-10; R5 es alquilén-C0-3-SR5a, -alquilén-C0-3-C(O)NR5bR5c ó alquilén-C0-3-NR5bC(O)R5d; R5a es H o -C(O)-R5aa; R5 es alquilo-C1-6; R5b es -OH; R5c es H; R5d es H ó alquilo-C1-4; R6 es alquilo-C1-6 o alquilén-C0-3-arilo; y R7 es H.
En una realización particular, el compuesto de fórmula I es la especie ejemplificada en la fórmula Ic:
5 En una realización particular de la especie de fórmula Ic: r es 1; R1 es -COOR1a ó -SO2NHR1d; R1a es H ó alquilo-C1-6; R1d es -C(O)R1c; R1c es alquilo-C1-6; n es 1; R2 es alquilo-C1-6; R3 es alquilo-C1-10; X es -C(O)NH-; R5 es alquilén-C0-3-SR5a; R5a es H ó -C(O)-R5aa; R5aa es alquilo-C1-6; R6 es alquilo-C1-6 ó alquilén-C0-3-arilo; y R7 es H.
En una realización particular, el compuesto de fórmula I es la especie ejemplificada en la fórmula Id:
En una realización particular de la especie de fórmula Id: r es 1; R1 es -COOR1a, en la que R1a es H o alquilo-C1-6; n es 1; R2 es alquilo-C1-6; R3 es alquilo-C1-10; X es -C(O)NH-; R5 es alquilén-C0-3-SR5a; R5a es H ó -C(O)-R5aa; R5aa es alquilo-C1-6; R6 es alquilo-C1-6 ó alquilén-C0-3-arilo; y R7 es H.
15 En una realización particular, r es 1, y Ar es un grupo seleccionado de entre:
en la que Ar se sustituye opcionalmente con un átomo de flúor o cloro.
En una realización particular, r es 1, y n es 0, o n es 1 y R2 se encuentra en la posición 4. En otro aspecto, dichas 20 realizaciones presentan la fórmula Ia, Ia-1, Ia-2, Ia-3, Ib, Ib-1, Ib-2, Ib-3, Ic ó Id.
En otra realización particular, R1 se selecciona de entre -COOH, -NHSO2R1b, -SO2NHR1d, -SO2OH, -C(O)NH-SO2R1c, -P(O)(OH)2, -CN, -O-CH(R1e)-COOH, tetrazol-5-ilo,
en los que R1b, R1c, R1d y R1c son tal como se ha definido para la fórmula I. En una realización particular, R1 se selecciona de entre -COOR1a, -SO2NHR1d y tetrazol-5-ilo. En otra realización, R1 se selecciona de entre -COOH, -SO2NHR1d (por ejemplo -SO2NHC(O)-alquilo-C1-6) y tetrazol-5-ilo. En otro aspecto, dichas realizaciones presentan la fórmula Ia, Ia-1, Ia-2, Ia-3, Ib, Ib-1, Ib-2, Ib-3, Ic ó Id.
En una realización particular, R1 es -COOR1a, en el que R1a es, alquilo-C1-6, alquilén-C1-3-arilo, alquilén-C1-3heteroarilo, cicloalquilo-C3-7, -CH(alquil-C1-4)OC(O)R1aa, alquilén-C0-6-morfolina,
en los que R1aa es tal como se ha definido para la fórmula I. En un aspecto de la invención, estos compuestos encuentran utilidad como profármacos o como intermediarios en los procedimientos sintéticos descritos en la presente memoria. En una realización particular, R1 es -COOR1a y R1a es alquilo-C1-6. En otro aspecto, dichas realizaciones presentan la fórmula Ia, Ia-1, Ia-2, Ia-3, Ib, Ib-1, Ib-2, Ib-3, Ic ó Id.
En una realización particular, R1 se selecciona de entre -COOR1a y tetrazol-5-ilo, en el que R1a es H o alquilo-C1-6. En otro aspecto, dicha realización presenta la fórmula Ia, Ia-1, Ia-2, Ia-3, Ib, Ib-1, Ib-2, Ib-3, Ic ó Id.
En una realización, R5 se selecciona de entre alquilén-C0-3-SR5a, alquilén-C0-3-C(O)NR5bR5c, alquilén-C0-3-NR5b-C (O)R5d, -NH-alquilén-C0-1-P(O)(OR5d)2, alquilén-C0-3-P(O)OR5eR5f; alquilén-C0-2-CHR5g-COOH y alquilén-C0-3-C(O)NR5h-CHR5i-COOH; en el que R5a es H, R5b es -OH, R5c es H, R5d es H, R5e es H; y R5f, R5g, R5h, R5i son tal como se ha definido para la fórmula. I. Más particularmente, en una realización, R5 se selecciona de entre alquilén-C0-1-SH, alquilén-C0-1-C(O)-N(OH) H y alquilén-C0-3-N(OH)-C(O)H. En otra realización, R5 se selecciona de entre alquilén-C0-3-SR5a y alquilén-C0-3-C(O)NR5bR5c, en los que R5a es H y R5b es -OH. En una realización particular, R5c es H. En otro aspecto, dichas realizaciones presentan la fórmula Ia, Ia-1, Ia-2, Ia-3, Ib, Ib-1, Ib-2, Ib-3, Ic ó Id.
En todavía otra realización, R5 se selecciona de entre alquilén-C0-3-SR5a, alquilén-C0-3-C(O)NR5bR5c, alquilén-C0-3NR5b-C(O)R5d, -NH-alquilén-C0-1-P(O)(OR5e)2, alquilén-C0-3-P(O)OR5eR5f y alquilén-C0-3-S-SR5j; en los que R5a es C(O)-R5aa; R5b es H, -OC(O)Rsba, -CH2COOH, -O-bencilo, piridilo o -OC(S)NR5bbR5bc; R5e es alquilo-C1-6, alquilén-C13-arilo, alquilén-C1-3-heteroarilo, cicloalquilo-C3-7, -CH(CH3)-O-C(O)R5ea,
en los que R5aa, R5ba, R5bb, R5bc, R5c, R5d, R5ea, R5f y R5j son tal como se ha definido para la fórmula I. En un aspecto de la invención, estos compuestos encuentran utilidad particular como profármacos o como intermediarios en los procedimientos sintéticos descritos en la presente memoria. En otro aspecto, dichas realizaciones presentan la fórmula Ia, Ia-1, Ia-2, Ia-3, Ib, Ib-1, Ib-2, Ib-3, Ic ó Id.
En una realización particular, R5 se selecciona de entre alquilén-C0-3-SR5a y alquilén-C0-3-C(O)NR5bR5c; en los que R5a se selecciona de entre H y -C(O)-alquilo-C1-6; R5b se selecciona de entre H, -OH y -OC(O)-alquilo-C1-6; y R5c se selecciona de entre H y alquilo-C1-6. En otro aspecto, dicha realización presenta la fórmula Ia, Ia-1, Ia-2, Ia-3, Ib, Ib-1, Ib-2, Ib-3, Ic ó Id.
En otra realización, R1 se selecciona de entre -COOR1a, en la que R1a es H, -NHSO2R1b, -SO2NHR1d, -SO2OH, C(O)NH-SO2R1c, -P(O)(OH)2, -CN, -O-CH(R1e)-COOH, tetrazol-5-ilo,
R5 se selecciona de entre alquilén-C0-3-SR5a, alquilén-C0-3-C(O)NR5bR5c, alquilén-C0-3-NR5b-C(O)R5d, -NH-alquilénC0-1-P(O)(OR5d)2, alquilén-C0-3-P(O)OR5eR5f; alquilén-C0-2-CHR5g-COOH y alquilén-C0-3-C(O)NR5h-CHR5i-COOH; en el que R5a es H, R5b es -OH, R5c es H, R5d es H, R5e es H; y R1b, R1d, R1e, R5f , R5g, R5i son tal como se ha definido
10 para la fórmula. I. En una realización particular, R1 se selecciona de entre -COOH, -SO2NHR1d y tetrazol-5-ilo, y R5 se selecciona de entre alquilén-C0-3-SH y alquilén-C0-3-C(O)N(OH)H. En otro aspecto, dichas realizaciones presentan la fórmula Ia, Ia-1, Ia-2, Ia-3, Ib, Ib-1, Ib-2, Ib-3, Ic o Id.
En otra realización, R1 es -COOR1a, en el que R1a se selecciona de entre alquilo-C1-6, alquilén-C1-3-arilo, alquilén-C1-3heteroarilo, cicloalquilo-C3-7, -CH(alquil-C1-4)OC(O)R1aa, alquilén-C0-6-morfolina,
R5 se selecciona de entre alquilén-C0-3-SR5a, alquilén-C0-3-C(O)NR5bR5c, alquilén-C0-3-NR5b-C(O)R5d, -NH-alquilénC0-1-P(O)(OR5e)2, alquilén-C0-3-P(O)OR5eR5f y alquilén-C0-3-S-SR5j; en los que R5a es -C(O)-R5aa; R5b es H, OC(O)R5ba, -CH2COOH, -O-bencilo, piridilo o -OC(S)NR5bbR5bc; R5e es alquilo-C1-6, alquilén-C1-3-arilo, alquilén-C1-3heteroarilo, cicloalquilo-C3-7, -CH(CH3)-O-C(O)R5ea,
20 cicloalquilo-C3-7, -CH(CH3)-O-C(O)R5ea,
en los que R1aa, R5aa, R5ba, R5bb, R5bc, R5c, R5d, R5ea, R5f y R5j son tal como se ha definido para la fórmula I. En otro aspecto, dicha realización presenta la fórmula Ia, Ia-1, Ia-2, Ia-3, Ib, Ib-1, Ib-2, Ib-3, Ic ó Id.
En otra realización particular, R1 se selecciona de entre -COOR1a, en la que R1a es H, -NHSO2R1b, -SO2NHR1d, -SO2OH, -C(O)NH-SO2R1c, -P(O)(OH)2, -CN, -O-CH(R1e)-COOH, tetrazol-5-ilo,
C0-1-P(O)(OR5e)2, alquilén-C0-3-P(O)OR5eR5f y alquilén-C0-3-S-SR5j; en los que R5a es -C(O)-R5aa; R5b es H, OC(O)R5ba, -CH2COOH, -O-bencilo, piridilo o -OC(S)NR5bbR5bc; R5e es alquilo-C1-6, alquilén-C1-3-arilo, alquilén-C1-3heteroarilo, cicloalquilo-C3-7, -CH(CH3)-O-C(O)R5ea,
y en los que R1b, R1c, R1d, R1e, R5aa, R5ba, R5bb, R5bc, R5c, R5d, R5ea, R5f y R5j son tal como se ha definido para la fórmula I. En otro aspecto, dicha realización presenta la fórmula Ia, Ia-1, Ia-2, Ia-3, Ib, Ib-1, Ib-2, Ib-3, Ic ó Id.
En otra realización, R1 es -COOR1a, en el que R1a se selecciona de entre alquilo-C1-6, alquilén-C1-3-arilo, alquilén-C1-3heteroarilo, cicloalquilo-C3-7, -CH(alquil-C1-4)OC(O)R1aa, alquilén-C0-6-morfolina,
10 R5 se selecciona de entre alquilén-C0-3-SR5a, alquilén-C0-3-C(O)NR5bR5c, alquilén-C0-3-NR5b-C(O)R5d, NH-alquilén-C01-P(O)(OR5c)2, alquilén-C0-3-P(O)OR5eR5f, alquilén-C0-2-CHR5g-COOH y alquilén-C0-3-C(O)NR5h-CHR5i-COOH; R5a es H; R5b es -OH; R5c es H; R5d es H; R5e es H; y R1aa R5f, R5g, R5h, R5i son tal como se ha definido para la fórmula I. En otro aspecto, dicha realización presenta la fórmula Ia, Ia-1, Ia-2, Ia-3, Ib, Ib-1, Ib-2, Ib-3, Ic ó Id.
15 Un grupo particular de compuestos de fórmula I son los dados a conocer en la solicitud provisional de patente US nº 60/933.207, presentada el 5 de junio de 2007. Este grupo incluye los compuestos de fórmula I':
en las que: r' es 0, 1 ó 2; Ar' es un grupo seleccionado de entre:
R1’ se selecciona de entre -COOR1a’, -NHSO2-alquilo-C1-6, -NHSO2arilo, -NHSO2NHC(O)-alquilo-C1-6, -NHSO2NHC(O)-arilo, -SO2NHC(O)-alquilo-C1-6, -SO2NHC(O)-arilo, -SO2NHC(O)NH-alquilo-C1-6, -SO2NHC(O)NHarilo, -SO2OH, -SO2NH2, -SO2NH-alquilo-C1-6, -SO2NH-arilo, -C(O)NH-SO2-alquilo-C1-6, -C(O)NH-SO2-arilo, P(O)(OH)2, -CN, -OCH(CH3)-COOH, -OCH (aril)-COOH, tetrazol-5-ilo,
R1a'
en el que se selecciona de entre H, alquilo-C1-6, bencilo, alquilén-C1-3-heteroarilo, cicloalquilo, CH(CH3)OC(O)R1b',
R1b'
10 se selecciona de entre -O-alquil-C1-6, -O-cicloalquilo, -NR1c ’R1d’, -CH(NH2)CH2COOCH3; y R1c’ y R1d’ se seleccionan independientemente de entre H, alquilo-C1-6 y bencilo, o conjuntamente como -(CH2)3-6-; n’ es 0, 1, 2 ó 3; R2 se selecciona de entre -CH2OH, halo, -NO2, alquilo-C1-6, alquenilo-C2-6, cicloalquilo-C3-6, -CN, -C(O)R2a’, alquilén-C0-5-OR2b’, alquilén-C0-5-NR2c’R2d’, alquilén-C0-3-arilo y alquilén-C0-3-heteroarilo; en el que R2a’ se selecciona de entre H, alquilo-C1-6, cicloalquilo-C3-6, alquilén-C0-3-fenilo, -OR2b’ y -NR2c’R2d’; R2b’ se selecciona de entre H,
15 alquilo-C1-6, cicloalquilo-C3-6 y alquilén-C0-1-fenilo; y R2c’ y R2d’ se seleccionan independientemente de entre H, alquilo-C1-4 y alquilén-C0-1-fenilo; R3’ se selecciona de entre alquilo-C1-10, alquenilo-C2-10, alquinilo-C3-10, alquilén-C0-3cicloalquilo-C3-7, alquenilén-C2-3-cicloalquilo-C3-7, alquinilén-C2-3-cicloalquilo-C3-7, alquilén-C0-5-NR3a’-alquilén-C0-5-R3b’, alquilén-C0-5-O-alquilén-C1-5-R3b’, alquilén-C1-5-S-alquilén-C1-5-R3b’ y alquilén-C0-3-arilo; en los que R3a’ se selecciona de entre H, alquilo-C1-6, cicloalquilo-C3-6 y alquilén-C0-1-fenilo; y R3b’ se selecciona de entre H, alquilo-C1-6,
20 cicloalquilo-C3-6, alquenilo-C2-4, alquinilo-C2-4 y fenilo;
X’ es alquileno-C1-12, en el que por lo menos una fracción -CH2 en el alquileno se sustituye con una fracción -NR4a’-C(O)- ó -C(O)-NR4a’-, en las que R4a’ se selecciona de entre H, -OH y alquilo-C1-4; R5’ se selecciona de entre alquilén-C0-3-SR5a’, alquilén-C0-3-C(O)NR5b’R5c’, alquilén-C0-3-NR5b’-C(O)R5d’, alquilén-C0-1NHC(O)CH2SH, -NH-alquilén-C0-1-P(O)(OR5e’)2, alquilén-C0-3-P(O)OR5e’R5f’, alquilén-C0-2-CHR5g’-COOH y
alquilén-C0-3-C(O)NR5h’-CHR5i’-COOH; en el que R5a’ se selecciona de entre H, -C(O)-alquilo-C1-6, -C(O)-alquilén-C06-
-cicloalquilo-C3-7, -C(O)-alquilén-C0-6-arilo, -C(O)-alquilén-C0-6-heteroarilo, -C(O)-O-alquilo-C1-6, -C(O)-O-alquilén-C0-6arilo, alquilén-C1-2-OC(O)-alquilo-C1-6, alquilén-C1-2-OC(O)-alquilén-C0-6-arilo y alquilén-C1-2-OC(O)-O-alquilo-C1-6; R5b’ se selecciona de entre H, -OH, -OC(O)-alquilo-C1-6, -CH2COOH, -O-bencilo, piridilo, -OC(O)OCH2-fenilo, OC(O)CH2O-fenilo, -OC (O)N(CH3)2 y -OC(S)N(CH3)2; R5c’ se selecciona de entre H, alquilo-C1-6 y -C(O)-R5c", en el que R5" se selecciona de entre alquilo-C1-6, cicloalquilo-C3-7, arilo y heteroarilo; R5d’ se selecciona de entre H, alquiloC1-4, alquilén-C0-3-arilo, -NR5d"R5d’" y -O-alquilo-C1-6, en el que R5d" y R5d" se seleccionan independientemente de entre H y alquilo-C1-4; R5e’ se selecciona de entre H, alquilo-C1-6, bencilo, alquilén-C1-3-heteroarilo, cicloalquilo, CH(CH3)OC(O)R5e",
en los que R5e" se selecciona de entre -O-alquilo-C1-6, -O-cicloalquilo, -NR5e"’R5e"" y -CH(NH2)CH2COOCH3, y en los que R5e"" y R5e"" se seleccionan independientemente de entre H, alquilo-C1-6 y bencilo, o conjuntamente como (CH2)3-6-; R5f’ se selecciona de entre H, alquilo-C1-4, alquilén-C0-3-arilo, alquilén-C1-3-NR5f"R5f"’ y alquilén-C1-3-(aril)-alquilén-C0-3-NR5f"R5f"’, en los que R5f" y R5f’" se seleccionan independientemente de entre H y alquilo-C1-4; R5g’ se selecciona de entre H, alquilo-C1-6, alquilén-C1-3-arilo y -CH2-O-(CH2)2-OCH31; R5h’ se selecciona de entre H y alquilo-C1-4; y R5i’ se selecciona de entre H, alquilo-C1-4 y alquilén-C0-3-arilo; R6’ se selecciona de entre alquilo-C1-6, -CH2O(CH2)2OCH3, alquilén-C1-6-O-alquilo-C1-6, alquilén-C0-3-arilo, alquilén-C0-3-heteroarilo y alquilén-C0-3-cicloalquiloC3-7, y R7 es H o conjuntamente con R6, forma cicloalquilo-C3-8, en los que: cada grupo -CH2- en -(CH2)r’- se sustituye opcionalmente con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados independientemente de entre alquilo-C1-4 y fluoro; cada átomo de carbono en la fracción alquileno en X’ se sustituye opcionalmente con uno o más grupos R4b, y una fracción -CH2 en X’ puede sustituirse con cicloalquileno-C4-8; en el que R4b, se selecciona de entre alquilén-C0-5-COOH, alquilo-C1-6, alquilén-C0-1-CONH2, alquilén-C1-2-OH, alquilén-C0-3-cicloalquilo-C3-7 y bencilo; cada alquilo y cada arilo en R1,-3,, R4a,4b, y R5,-6, se sustituye opcionalmente con 1 a 7 átomos de flúor; cada anillo en Ar’ y cada arilo en R1,-3, y R5,-6, se sustituye opcionalmente con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente de entre -OH, alquilo-C1-6, alquenilo-C2-4, alquinilo-C2-4, -CN, halo, -O-alquilo-C1-6, -S-alquilo-C1-6, -S(O)-alquilo-C1-6, -S(O)2-alquilo-C1-4, fenilo, -NO2, -NH2, -NH-alquilo-C1-6 y -N(alquilo-C1-6)2, en los que cada alquilo, alquenilo y alquinilo se sustituye opcionalmente con 1 a 5 átomos de flúor, y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
Además, entre los compuestos particulares de fórmula I que resultan de interés se incluyen aquellos indicados en los Ejemplos, posteriormente, así como las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
DEFINICIONES
En la descripción de los compuestos, composiciones, métodos y procedimientos de la presente invención, los términos y expresiones siguientes presentan los significados siguientes, a menos que se indique lo contrario. Además, tal como se utilizan en la presente memoria, las formas del singular "un", "una" y "el" y "la" incluyen las formas plurales correspondientes, a menos que el contexto de uso indique claramente lo contrario. Las expresiones "que comprende", "que incluye" y "que presenta" pretenden ser inclusivas y se refieren a que pueden existir elementos adicionales diferentes de los elementos listados.
La expresión "farmacéuticamente aceptable" se refiere a un material que no resulta biológicamente o de otro modo no deseable. Por ejemplo, la expresión "portador farmacéuticamente aceptable" se refiere a un material que puede incorporarse en una composición y administrarse en un paciente sin provocar efectos biológicos no deseables o interactuar de un modo perjudicial con otros componentes de la composición. Dichos materiales farmacéuticamente aceptables típicamente han cumplido los estándares requeridos de ensayo toxicológico y de fabricación, y entre ellos se incluyen aquellos materiales identificados como ingredientes inactivos adecuados por la U.S. Food and Drug Administration.
La expresión "sal farmacéuticamente aceptable" se refiere a una sal preparada a partir de una base o de un ácido, que resulta aceptable para la administración en un paciente, tal como un mamífero (por ejemplo sales que presentan una seguridad aceptable en mamíferos para un régimen de dosificación determinado). Sin embargo, se entiende que las sales cubiertas por la invención no es necesario que sean sales farmacéuticamente aceptables, tales como sales de compuestos intermediarios que no están destinados a la administración en un paciente. Las sales farmacéuticamente aceptables pueden derivarse de bases inorgánicas u orgánicas farmacéuticamente aceptables y de ácidos inorgánicos u orgánicos farmacéuticamente aceptables. Además, en el caso de que un compuesto de fórmula I contenga tanto una fracción básica, tal como una amina, piridina o imidazol, y una fracción ácida tal como un ácido carboxílico o tetrazol, pueden formarse zwiteriones y se encuentran incluidos dentro del término "sal" tal como se utiliza en la presente memoria. Entre las sales derivadas de bases inorgáicas farmacéuticamente aceptables se incluyen las sales amónicas, de calcio, de cobre, férricas, ferrosas, de litio, de magnesio, mangánicas, manganosas, de potasio, de sodio y de cinc, y similares. Entre las sales derivadas de bases orgánicas farmacéuticamente aceptables se incluyen las sales de aminas primarias, secundarias y terciarias, incluyendo las aminas sustituidas, las aminas cíclicas, las aminas naturales y similares, tales como arginina, betaína, cafeína, colina, N,N'-dibenciletilendiamina, dietilamina, 2-etilaminoetanol, 2-dimetilaminoetanol, etanolamina, etilendiamina, N-etilmorfolina, N-etilpiperidina, glucamina, glucosamina, histidina, hidrabamina, isopropilamina, lisina, metilglucamina, morfolina, piperazina, piperidina, resinas poliamina, procaína, purinas, teobromina, trietilamina, trimetilamina, tripropilamina, trometamina y similares. Entre las sales derivadas de ácidos inorgánicos farmacéuticamente aceptables se incluyen las sales de los ácidos bórico, carbónico, hidrohálico (hidrobrómico, hidroclórico, hidrofluórico o hidroyódico), nítrico, fosfórico, sulfámico y sulfúrico. Entre las sales derivadas de ácidos orgánicos farmacéuticamente aceptables se incluyen los ácidos hidroxilo alifáticos (por ejemplo los ácidos cítrico, glucónico, glicólico, láctico, lactobiónico, málico y tartárico), los ácidos monocarboxílicos alifáticos (por ejemplo los ácidos acético, butírico, fórmico, propiónico y trifluoroacético), los aminoácidos (por ejemplo los ácidos aspártico y glutámico), los ácidos carboxílicos aromáticos (por ejemplo los ácidos benzoico, p-clorobenzoico, difenilacético, gentísico, hipúrico y trifenilacético), los ácidos hidroxilo aromáticos (por ejemplo los ácidos o-hidroxibenzoico, phidroxibenzoico, 1-hidroxinaftalén-2-carboxílico y 3-hidroxinaftalén-2-carboxílico), ascórbico, ácidos dicarboxílicos (por ejemplo los ácidos fumárico, maleico, oxálico y succínico), glucurónico, mandélico, múcico, nicotínico, orótico, pamoico, pantoténico, los ácidos sulfónicos (por ejemplo los ácidos bencenosulfónico, canforsulfónico, edisílico, etanosulfónico, isetiónico, metanosulfónico, naftalensulfónico, naftalén-1,5-disulfónico, naftalén-2,6-disulfónico y ptoluenosulfónico), ácido xinafoico, y similares.
Tal como se utiliza en la presente memoria, el término "profármaco" pretende referirse a un precursor inactivo (o significativamente menos activo) de un fármaco que se convierte en su forma activa en el cuerpo bajo condiciones fisiológicas, por ejemplo mediante procesos metabólicos normales. El término también pretende incluir determiandos derivados protegidos de compuestos de fórmula I que pueden prepararse previamente a una etapa final de desprotección. Dichos compuestos pueden no presentar actividad farmacológica sobre AT1 y/o NEP, pero pueden administrarse oral o parenteralmente y después metabolizarse en el cuerpo para formar compuestos de la invención que son farmacológicamente activos sobre AT1 y/o NEP. Los profármacos de los compuestos de fórmula I que presentan un grupo carboxilo, sulfhidrilo o hidroxi libre pueden sintetizarse fácilmente mediante técnicas que son bien conocidas por el experto en la materia. Estos derivados profármacos seguidamente se convierten mediante solvolisis o bajo condiciones fisiológicas en los compuestos carobxilo, sulfhidrilo y/o hidroxi libres. Entre los profármacos ejemplares se incluyen: ésteres, incluyendo ésteres de alquilo C1-6 y ésteres de aril-alquilo-C1-6, ésteres de carbonato, hemiésteres, ésteres de fosfato, ésteres de nitro, ésteres de sulfato, sulfóxidos, amidas, carbamatos, compuestos azo, fosfamidas, glucósidos, éteres, acetales, cetales y disulfuros. Por ejemplo, en el caso de que los compuestos de fórmula I presentan un sulfhidrilo libre o un carboxilo libre, un profármaco puede ser un derivado éster de los mismos, por ejemplo un tioéster tal como -SC(O)CH3 o un éster tal como -C(O)OCH3.
El término "solvato" se refiere a un complejo o agregado formado por una o más moléculas de un soluto, por ejemplo una sal de fórmula I ó una sal farmacéuticamente aceptable de la misma y una o más moléculas de un solvente. Dichos solvatos típicamente son sólidos cristalinos que presentan una proporción molar sustancialmente fija de soluto a solvente. Entre los solvente representativos se incluyen, a título de ejemplo, agua, metanol, etanol, isopropanol, ácido acético y similares. En el caso de que el solvente sea agua, el solvato formado es un hidrato.
La expresión "cantidad terapéuticamente efectiva" se refiere a una cantidad suficiente para llevar a cabo el tratamiento cuando se administra en un paciente que necesita tratamiento, es decir, la cantidad de fármaco necesaria para obtener el efecto terapéutico deseado. Por ejemplo, una cantidad terapéuticamente efectiva para tratar la hipertensión sería la cantidad de fármaco necesaria para reducir la presión sanguínea, o la cantidad de fármaco necesaria para mantener la presión sanguínea normal. Por otra parte, la expresión "cantidad efectiva" se refiere a una cantidad suficiente para obtener un resultado deseado, que puede no ser necesariamente un resultado terapéutico. Por ejemplo, al estudiar un sistema que comprende un receptor AT1, una "cantidad efectiva" puede ser la cantidad necesaria para antagonizar el receptor.
El término "tratar" o "tratamiento" tal como se utiliza en la presente memoria se refiere a tratar o al tratamiento de una enfermedad o de una condición médica (tal como la hipertensión) en un paciente, tal como un mamífero (particularmente un ser humano), incluyendo: (a) prevenir la aparición de la enfermedad o condición médica, es decir, el tratamiento profiláctico de un paciente, (b) mejorar la enfermedad o condición médica, tal como mediante eliminación o provocando la regresión de la enfermedad o condición médica en un paciente, (c) suprimir la enfermedad o condición médica, tal como mediante el enlentecimiento o detención del desarrollo de la enfermedad o condición médica en un paciente, o (d) aliviar los síntomas de la enfermedad o condición médica en un paciente. Por ejemplo, la expresión "tratamiento de la hipertensión" incluiría la prevención de la aparición de la hipertensión, la mejora de la hipertensión, la supresión de la hipertensión y el alivio de los síntomas de la hipertensión (por ejemplo la reducción de la presión sanguínea). El término "paciente" pretende incluir aquellos mamíferos, tales como seres humanos, que requieren el tratamiento o la prevención de la enfermedad, o que actualmente están tratados para la prevención de una enfermedad o el tratamiento de una enfermedad o condición médica específica. El término "paciente" también incluye sujetos de ensayo en los que se están evaluando los compuestos de la invención o sujetos de ensayo utilizados en un ensayo, por ejemplo un modelo animal.
El término "alquilo" se refiere a un grupo hidrocarburo saturado monovalente que puede ser lineal o ramificado. A menos que se indique lo contrario, dichos grupos alquilo típicamente contiene 1 a 10 átomos de carbono y entre ellos se incluyen, por ejemplo, alquilo-C1-4, alquilo-C1-6 y alquilo-C1-10. Entre los grupos alquilo representativos se incluyen, a título de ejemplo, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, s-butilo, isobutilo, t-butilo, n-pentilo, n-hexilo, n-heptilo, n-octilo, n-nonilo, n-decilo y similares.
En el caso de que un número específico de átomos de carbono se refiere a un término particular utilizado en la presente memoria, el número de átomos de carbono se muestra después del término como subíndice. Por ejemplo, el término "alquilo-C1-6" se refiere a un grupo alquilo que presenta entre 1 y 6 átomos de carbono, y el término "cicloalquilo-C3-6" se refiere a un grupo cicloalquilo que presenta entre 3 y 6 átomos de carbono, en los que los átomos de carbono se encuentran en cualquier configuración aceptable.
El término "alquileno" se refiere a un grupo hidrocarburo saturado divalente que puede ser lineal o ramificado. A menos que se indique lo contrario, dichos grupos alquileno típicamente contienen 0 a 12 átomos de carbono y entre ellos se incluyen, por ejemplo, alquileno-C0-1, alquileno-C0-2, alquileno-C0-3, alquileno-C0-5, alquileno-C0-6, alquilenoC1-2 y alquileno-C1-12. Entre los grupos alquileno representativos se incluyen, a título de ejemplo, metileno, etano-1,2diilo ("etileno"), propán-1,2-diilo, propán-1,3-diilo, bután-1,4-diilo, pentán-1,5-diilo y similares. Se entiende que, en el caso de que el término alquileno incluya cero carbonos, tal como alquileno-C0-1 o alquileno-C0-5, dichos términos pretenden incluir un enlace sencillo.
El término "alquiltio" se refiere a un grupo monovalente de fórmula -S-alquilo, en la que alquilo es tal como se define en la presente memoria. A menos que se indique lo contrario, dichos grupos alquiltio típicamente contienen 1 a 10 átomos de carbono y entre ellos se incluyen, por ejemplo, -S-alquilo-C1-4 y -S-alquilo-C1-6. Entre los grupos alquiltio representativos se incluyen, a título de ejemplo, etiltio, propiltio, isopropiltio, butiltio, s-butiltio y t-butiltio.
El término "alquenilo" se refiere a un grupo hidrocarburo insaturado monovalente que puede ser lineal o ramificado y que presenta un doble enlace carbono-carbono. A menos que se indique lo contrario, dichos grupos alquenilo típicamente contienen 2 a 10 átomos de carbono y entre ellos se incluyen, por ejemplo, alquenilo-C2-4 y alquenilo-C2
10. Entre los grupos alquenilo representativos se incluyen, a título de ejemplo, etenilo, n-propenilo, isopropenilo, nbut-2-enilo, n-hex-3-enilo y similares. El término "alquenileno" se refiere a un grupo alquenilo divalente e incluye grupos tales como alquenileno-C2-3.
El término "alcoxi" se refiere a un grupo monovalente de fórmula -O-alquilo, en la que alquilo es tal como se define en la presente memoria. A menos que se indique lo contrario, dichos grupos alcoxi típicamente contienen 1 a 10 átomos de carbono y entre ellos se incluyen, por ejemplo, -O-alquilo-C1-4 y -O-alquilo-C1-6. Entre los grupos alcoxi representativos se incluyen, a título de ejemplo, metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, n-butoxi, sec-butoxi, isobutoxi, tbutoxi y similares.
El término "alquinilo" se refiere a un grupo hidrocarburo insaturado monovalente que puede ser lineal o ramificado y que presenta un triple enlace carbono-carbono. A menos que se indique lo contrario, dichos grupos alquinilo típicamente contienen 2 a 10 átomos de carbono y entre ellos se incluyen, por ejemplo, alquinilo-C2-4 y alquinilo-C3
10. Entre los grupos alquinilo representativos se incluyen, a título de ejemplo, etinilo, n-propinilo, n-but-2-inilo, n-hex3-inilo y similares. El término "alquinileno" se refiere a un grupo alquinilo divalente e incluye grupos tales como alquinileno-C2-3.
Los residuos aminoácidos con frecuencia se designan como -C(O)-CHR-NH-, en la que la fracción R se denomina "cadena lateral de aminoácido". De esta manera, para el aminoácido valina, HO-C(O)-CH[-CH(CH3)2]-NH2, la cadena lateral es -CH(CH3)2. La expresión "cadena lateral de aminoácido" pretende incluir cadenas laterales de los veinte aminoácidos naturales comunes: alanina, arginina, asparagina, ácido aspártico, cisteína, ácido glutámico, glutamina, glicina, histidina, isoleucina, leucina, lisina, metionina, fenilalanina, prolina, serina, treonina, triptófano, tirosina y valina. Resultan de particular interés las cadenas laterales de aminoácidos no polares tales como la isoleucina, la leucina y la valina.
El término "arilo" se refiere a un hidrocarburo aromático monovalente que presenta un único anillo (por ejemplo fenilo) o anillos fusionados. Entre los sistemas de anillos fusionados se incluyen aquellos que son totalmente insaturados (por ejemplo naftaleno), así como aquellos que son parcialmente insaturados (por ejemplo 1,2,3,4tetrahidronaftaleno). A menos que se indique lo contrario, dichos grupos arilo típicamente contienen 6 a 10 átomos de carbono y entre ellos se incluyen, por ejemplo, arilo-C6-10. Entre los grupos arilo representativos se incluyen, a título de ejemplo, fenilo y naftalén-1-ilo, naftalén-2-ilo y similares. El término "arileno" se refiere a un grupo arilo divalente tal como fenileno.
El término "cicloalquilo" se refiere a un grupo hidrocarburo carbocíclico saturado monovalente. A menos que se indique lo contrario, dichos grupos cicloalquilo típicamente contienen 3 a 10 átomos de carbono y entre ellos se incluyen, por ejemplo, cicloalquilo-C3-5, cicloalquilo-C3-6 y cicloalquilo-C3-7. Entre los grupos cicloalquilo representativos se incluyen, a título de ejemplo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo y similares. El término "cicloalquileno" se refiere a un grupo arilo divalente, tal como cicloalquileno-C4-8.
El término "halo" se refiere a flúor, cloro, bromo y yodo.
El término "heteroarilo" se refiere a un grupo aromático monovalente que presenta un único anillo o dos anillos fusionados y que contiene en el anillo o anillos por lo menos un heteroátomo (típicamente 1 a 3) seleccionados de entre nitrógeno, oxígeno o azufre. A menos que se indique lo contrario, dichos grupos heteroarilo típicamente contienen 5 a 10 átomos anulares en total y entre ellos se incluyen, por ejemplo, heteroarilo-C2-9. Entre los grupos heteroarilo representativos se incluyen, a título de ejemplo, especies monovalentes de pirrol, imidazol, tiazol, oxazol, furano, tiofeno, triazol, pirazol, isoxazol, isotiazol, piridina, pirazina, piridazina, pirimidina, triazina, indol, benzofurano, benzotiofeno, benzoimidazol, benzotiazol, quinolina, isoquinolina, quinazolina, quinoxalina y similares, en los que el punto de unión se encuentra en cualquier átomo anular de carbono o nitrógeno disponible.
La expresión "sustituido opcionalmente" se refiere a que el grupo en cuestión puede encontrarse no sustituido o puede encontrarse sustituido una o varias veces, tal como 1 a 3 veces ó 1 a 5 veces. Por ejemplo, un grupo alquilo que se encuentra "sustituido opcionalmente" con 1 a 5 átomos de flúor, puede encontrarse no sustituido, o puede contener 1, 2, 3, 4 ó 5 átomos de flúor.
La expresión "derivados protegidos de los mismos" se refiere a un derivado del compuesto especificado en el que uno o más grupos funcionales del compuesto se encuentran protegidos o bloqueados frente a reacciones no deseadas, con un grupo protector o bloqueante. Entre los grupos funcionales que pueden protegerse se incluyen, a título de ejemplo, grupos carboxi, grupos amino, grupos hidroxilo, grupos tiol, grupos carbonilo y similares. Entre los grupos protectores representativos de los grupos carboxi se incluyen ésteres (tal como un éster de p-metoxibencilo), amidas e hidrazidas; para los grupos amino, carbamatos (tales como t-butoxicarbonilo) y amidas; para los grupos hidroxilo, éteres y ésteres; para los grupos tiol, tioéteres y tioésteres; para los grupos carbonilo, acetales y cetales, y similares. Dichos grupos protectores son bien conocidos por el experto en la materia y se describen en, por ejemplo,
T.W. Greene y G.M. Wuts, Protecting Groups in Organic Synthesis, tercera edición, Wiley, New York, 1999, y referencias citadas en la misma.
Todos los demás términos utilizados en la presente memoria se pretende que presenten su significado ordinario, tal como será entendido por el experto ordinario en la materia a la que se refieren.
PROCEDIMIENTOS SINTÉTICOS GENERALES
Los compuestos de la invención pueden prepararse a partir de materias primas fácilmente disponibles utilizando los métodos generales siguientes, los procedimientos descritos en los Ejemplos o mediante la utilización de otros métodos, reactivos y materias primas que son conocidos por el experto ordinario en la materia. Aunque los procedimientos siguientes pueden ilustrar una realización particular de la invención, se entiende que pueden prepararse de manera similar otras realizaciones de la invención utilizando métodos iguales o similares o mediante la utilización de otros métodos, reactivos y materias primas conocidos por el experto ordinario en la materia. También se apreciará que donde se indican las condiciones de procedimiento típicas o preferentes (por ejemplo temperaturas de reacción, tiempos, proporciones molares de reactivos, solventes, presiones, etc.), también pueden utilizarse otras condiciones de procedimiento, a menos que se indique lo contrario. Aunque las condiciones de reacción óptimas típicamente varían dependiendo de diversos parámetros de reacción, tales como los reactivos, solventes y cantidades particulares utilizados, el experto ordinario en la materia podrá determinar fácilmente las condiciones de reacción adecuadas utilizando procedimientos de optimización rutinarios.
Además, tal como resultará evidente para el experto en la materia, pueden resultar necesarios o deseables grupos protectores convencionales para evitar que determinados grupos funciones experimenten reacciones no deseadas. La elección de un grupo protector adecuado para un grupo funcional particular, así como las condiciones y reactivos adecuados para la protección y la desprotección de dichos grupos funcionales son bien conocidos de la técnica. Pueden utilizarse grupos protectores diferentes de los ilustrados en los procedimientos descritos en la presente memoria, si se desea. Por ejemplo, se describen numerosos grupos protectores y su introducción y eliminación en
T.W. Greene y G.M. Wuts, Protecting Groups in Organic Synthesis, supra. Más específicamente, se utilizan las abreviaturas y reactivos siguientes en los esquemas presentados posteriormente:
P1 representa un "grupo protector de amino", una expresión utilizada en la presente memoria para referirse a un grupo protector adecuado para evitar reacciones no deseadas en un grupo amino, seleccionado de entre tbutoxicarbonilo (BOC), tritilo (Tr), benciloxicarbonilo (Cbz), 9-fluorenilmetoxicarbonilo (Fmoc), formilo, trimetilsililo (TMS) y t-butildimetilsililo (TBDMS). Se utilizan técnicas estándares de desprotección para eliminar el grupo P1. Por ejemplo, la desprotección de los grupos N-BOC puede utilizar reactivos tales como TFA en DCM o HCl en 1,4-dioxano, mientras que el grupo Cbz puede eliminarse mediante la utilización de condiciones de hidrogenación catalítica, tales como H2 (101 kPa) (1 atm), Pd al 10%/C en un solvente alcohólico.
P2 representa un "grupo protector de carboxi", una expresión utilizada en la presente memoria para referirse a un grupo protector adecuado para evitar reacciones no deseadas en un grupo carboxi, seleccionado de entre metilo, etilo, t-butilo, bencilo (Bn), p-metoxibencilo (PMB), 9-fluorenilmetilo (Fm), trimetilsililo (TMS), t-butildimetilsililo (TBDMS) y difenilmetilo (benzhidrilo, DPM). Se utilizan técnicas y reactivos de desprotección estándares para eliminar el grupo P2, y pueden variar dependiendo de qué grupo se utilice. Por ejemplo, se utiliza NaOH comúnmente en el caso de que P2 sea metilo, se utiliza comúnmente un ácido tal como TFA o HCl en el caso de que P2 sea t-butilo, y también pueden utilizarse condiciones de hidrogenación catalítica, tal como H2 (101 kPa) (1 atm) y Pd al 10%/C en un solvente alcohólico ("H2/Pd/C") en el caso de que P2 sea bencilo.
P3 representa un "grupo protector de tiol", una expresión utilizada en la presente memoria para referirse a un grupo protector adecuado para evitar reacciones no deseadas en un grupo tiol, seleccionado de entre éteres y ésteres tales como -C(O)CH3. Pueden utilizarse técnicas y reactivos de desprotección estándares, tales como NaOH, alquilaminas primarias e hidrazina, para eliminar el grupo P3.
P4 representa un "grupo protector de tetrazol", una expresión utilizada en la presente memoria para referirse a un grupo protector adecuado para evitar reacciones no deseadas en un grupo tetrazol, seleccionado de entre tritilo y difenilmetilo. Se utilizan técnicas y reactivos de desprotección estándares, tales como TFA en DCM o HCl en 1,4dioxano, para eliminar el grupo P4.
P5 representa un "grupo protector de hidroxilo", una expresión utilizada en la presente memoria para referirse a un grupo protector adecuado para evitar reacciones no deseadas en un grupo hidroxilo, seleccionado de entre grupos alquilo tales como t-butilo, grupos sililo, incluyendo grupos trialquil-C1-6-sililo, tales como trimetilsililo (TMS), trietilsililo (TES) y terc-butildimetilsililo (TBDMS); ésteres (grupos acilo), incluyendo grupos alcanoilo-C1-6, tales como formilo, acetilo y pivaloilo, y grupos acilo aromáticos, tales como benzoilo; grupos arilmetilo, tales como bencilo (Bn), p-metoxibencilo (PMB), 9-fluorenilmetilo (Fm) y difenilmetilo (benzhidrilo, DPM). Se utilizan técnicas y reactivos de desprotección estándares para eliminar el grupo P5, y pueden variar dependiendo de qué grupo se utilice. Por ejemplo, se utiliza comúnmente H2/Pd/C en el caso de que P5 sea bencilo, mientras que se utiliza comúnmente NaOH en el caso de que P5 sea un grupo acilo.
P6 representa un "grupo protector de sulfonamida", una expresión utilizada en la presente memoria para referirse a un grupo protector adecuado para evitar reacciones no deseadas en un grupo sulfonamida, seleccionado de entre los grupos t-butilo y acilo. Entre los grupos acilo ejemplares se incluyen los grupos acilo alifáticos inferiores, tales como formilo, acetilo, fenilacetilo, butirilo, isobutirilo, valerilo, isovalerilo y pivaloilo, y grupos acilo aromáticos, tales como benzoilo y 4-acetoxibenzoilo. Se utilizan técnicas y reactivos de desprotección estándares para eliminar el grupo P6, y pueden variar dependiendo de qué grupo se utilice. Por ejemplo, se utiliza comúnmente HCl en el caso de que P6 sea t-butilo, mientras que se utiliza comúnmente NaOH en el caso de que P6 sea un grupo acilo.
P7 representa un "grupo protector de fosfato o grupo protector de fosfinato", una expresión utilizada en la presente memoria para referirse a un grupo protector adecuado para evitar reacciones no deseadas en un grupo fosfato o fosfinato, seleccionado de entre alquilos-C1-4, arilo (por ejemplo fenilo) y arilos sustituidos (por ejemplo clorofenilo y metilfenilo). El grupo protegido puede estar representado por -P(O)(OR)2, en el que R es un grupo tal como un alquilo-C1-6 o fenilo. Se utilizan técnicas y reactivos de desprotección estándares, tales como TMSI/2,6-lutidina (MeCN) y H2/Pd/C para eliminar el grupo P7, tal como etilo y bencilo, respectivamente.
Además, se utiliza L para designar un "grupo saliente", una expresión utilizada en la presente memoria para referirse a un grupo o átomo funcional que puede ser desplazado por otro grupo o átomo funcional en una reacción de
sustitución, tal como una reacción de sustitución nucleofílica. A título de ejemplo, entre los grupos salientes representativos se incluyen los grupos cloro, bromo y yodo; grupos de éster sulfónico, tales como mesilato, triflato, tosilato, brosilato, nosilato y similares, y grupos aciloxi, tales como acetoxi, trifluoroacetoxi y similares.
Entre las bases adecuadas para la utilización en dichos esquemas se incluyen, a título ilustrativo y no limitativo, carbonato potásico, carbonato de clacio, carbonato sódico, trietilamina, piridina, 1,8-diazabiciclo-[5.4.0]undec-7-eno (DBU), N,N-diisopropiletilamina (DIPEA), hidróxido sódico, hidróxido potásico, t-butóxido potásico e hidruros metálicos.
Entre los diluyentes o solventes adecuados para la utilización en dichos esquemas se incluyen, a título ilustrativo y no limitativo, se incluyen tetrahidrofurano (THF), acetonitrilo (MeCN), N,N-dimetilformamida (DMF), dimetilsulfóxido (DMSO), tolueno, diclorometano (DCM), cloroformo (CHCl3), tetracloruro de carbono (CCl4), 1,4-dioxano, metanol, etanol, agua y similares.
Entre los reactivos de acoplamiento de ácido carboxílico/amina adecuados se incluyen hexafluorofosfato de benzotriazol-1-iloxitris(dimetilamino)fosfonio (BOP), hexafluorofosfato de benzotriazol-1-iloxitripirrolidinofosfonio (PyBOP), hexafluorofosfato de O-(7-aza-benzotriazol-1-il-N,N,N',N'-tetrametiluronio (HATU), N,N'diciclohexilcarbodiimida (DCC), hidrocloruro de N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etilcarbodiimida (EDC), carbonildiimidazol (CDI) y similares. Las reacciones de acoplamiento se llevan a cabo en un diluyente inerte en presencia de una base, y se llevan a cabo bajo condiciones convencionales formadoras de amida.
Todas las reacciones típicamente se llevan a cabo a una temperatura comprendida en el intervalo de entre aproximadamente -78ºC y 100ºC, por ejemplo a temperatura ambiente. Puede llevarse a cabo un seguimiento de las reacciones mediante la utilización de cromatografía de capa fina (CCF), cromatografía líquida de alto rendimiento (HPLC) y/o CL-EM hasta completarse. Las reacciones pueden completarse en minutos, o pueden tardar horas, típicamente entre 1 y 2 horas y hasta 48 horas. Tras completarse, la mezcla o producto de reacción resultante puede tratarse adicionalmente con el fin de obtener el producto deseado. Por ejemplo, la mezcla o producto de reacción resultante puede someterse a uno o más de los procedimientos siguientes: concentración o división (por ejemplo entre EtOAc y agua o entre THF al 5% en EtOAc y ácido fosfórico 1 M), extracción (por ejemplo con EtOAc, CHCl3, DCM, HCl), lavado (por ejemplo con solución acuosa saturada de NaCl, NaHCO3 saturado, Na2CO3 (al 5%), CHCl3 o NaOH 1 M), secado (por ejemplo sobre MgSO4, sobre Na2SO4 o al vacío), filtración, cristalización (por ejemplo a partir de EtOAc y hexano) y/o concentrándolos (por ejemplo al vacío).
A título ilustrativo, pueden prepararse compuestos de fórmula I, así como sus sales, solvatos y profármacos, mediante uno o más de los procedimientos ejemplares siguientes.
Esquema I: reacción de acoplamiento peptídico y desprotección opcional
La fracción X contiene uno o más grupos amida, y por lo tanto los compuestos de la invención típicamente se forman mediante una reacción de acoplamiento bajo condiciones convencionales de formación de enlace amida, seguido de una etapa de desprotección en caso necesario. En el Esquema I, las fracciones A y B se acoplan formando X, y la suma de a y b se encuentra comprendida en el intervalo de entre 0 y 11. De esta manera, una fracción comprende un grupo amina y una fracción comprende un grupo ácido carboxílico, es decir, A es -NH2 y B es -COOH, o A es -COOH y B es -NH2.
Por ejemplo, para sintetizar un compuesto de fórmula I, en la que X es -CONH-, A sería -COOH y B sería -NH2. De manera similar, siendo A igual a -NH2 y B igual a -COOH el acoplamiento formaría -NHCO- como la fracción X. A y B pueden modificarse fácilmente en el caso de que se desee un X más largo, contenga una parte alquileno o grupos amida adicionales. Por ejemplo, siendo A igual a -CH2NH2 y B igual a -COOH el acoplamiento formaría -CH2NHCO-como la fracción X.
Se entiende que los átomos de carbono en los grupos -(CH2)a y -(CH2)b forman el conector "X". Por lo tanto, estos átomos de carbono pueden sustituirse con uno o más grupos R4b. Además, puede sustituirse un grupo -CH2- en el grupo -(CH2)a o en el grupo -(CH2)b con un grupo cicloalquileno-C3-8-, -CR4d=CH- o -CH=CR4d-.
Ar* representa Ar-R1*, en el que R1* puede representar R1 tal como se define en la presente memoria, o una forma protegida de R1 (por ejemplo -tetrazol-5-il-P4 o -C(O)O-P2, tal como -C(O)O-alquilo-C1-6, o un precursor de R1 (por ejemplo -CN que seguidamente se convierte en tetrazol, o nitro que seguidamente se convierte en amino, a partir del que se prepara el R1 deseado). R5* representa R5 tal como se define en la presente memoria, o una forma protegida de R5. Por lo tanto, en el caso de que R1* represente R1 y R5* represente R5, la reacción se completa tras la etapa de acoplamiento.
Por otra parte, en el caso de que R1* represente una forma protegida de R1 y/o R5* represente una forma protegida de R5, una etapa posterior global o secuencial de desprotección rendiría el compuesto no protegido. De manera similar, en el caso de que R1* represente un precursor de R1, una etapa de conversión posterior rendiría el compuesto deseado. Los reactivos y condiciones para la desprotección varían con la naturaleza de los grupos protectores en el compuesto. Entre las condiciones de desprotección típicas en el caso de que R5* represente alquilén-C0-3-S-P3, se incluyen el tratamiento del compuesto con NaOH en un solvente alcohólico a 0ºC o a temperatura ambiente, rindiendo el compuesto no protegido. Entre las condiciones de desprotección típicas en el caso de que R1* represente C(O)O-P2, en la que P2 se refiere a t-butilo, se incluyen el tratamiento del compuesto con TFA en DCM a temperatura ambiente, rindiendo el compuesto no protegido. De esta manera, un método para preparar compuestos de la invención implica acoplar los compuestos (1) y (2) con una etapa de desprotección opcional en el caso de que R1* sea una forma protegida de R1 y/o R5* sea una forma protegida de R5, formando de esta manera un compuesto de fórmula I ó una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Entre los ejemplos de compuesto (1) se incluyen: ácido 3-(2'-t-butoxicarbonilbifenil-4-ilmetil)-7-metil-2-propil-3Hbenzoimidazol-5-carboxílico y metil-éster de ácido 4-(6-aminometil-4-metil-2-propilbenzoimidazol-1-ilmetil)-2fluorobenzoico. Entre los ejemplos de compuesto (2) se incluyen: ácido (R)-1-bencil-2hidroxicarbamoiletil)carbámico, ácido (R)-2-((R)-2-amino-3-fenilpropildisulfanil)-1-benciletilamina, ácido (S)-2acetilsulfanil-4-metilpentanoico, ácido 2-acetilsulfanilmetil-4-metilpentanoico, ácido (S)-2-acetilsulfanil-metil-4metilpentanoico y 1-metil-éster de ácido (R)-2-(2-benciloxicarbamoil-3-fenilpropionilamino)succínico.
Compuesto (1)
Esterificación del ácido benzoimidazol-carboxílico
Se añadió una solución ácida (por ejemplo HCl:agua, 30:70) al compuesto (1a) disuelto en un solvente tal como
12 a 36 horas), después se concentró bajo
׽ metanol. La mezcla se sometió a reflujo hastacompletarse lareacción (
presión reducida o al vacío, proporcionando el compuesto (1b) en forma de un sólido. El material recuperado puede utilizarse sin procesamiento posterior. Alternativamente, el sólido puede disolverse en acetato de etilo, lavarse con NaHCO3 saturado, secarse sobre MgSO4 y concentrarse. Entre las soluciones ácidas utilizadas se incluyen ácido sulfúrico y una solución de cloruro de hidrógeno (HCl:H2O, 30:70). Entre los ejemplos de compuesto (1a) se incluyen ácido 7-metil-2-propil-3H-benzoimidazol-5-carboxílico (R2=metilo, R3=propilo), que se encuentra disponible comercialmente, y que resulta particularmente adecuado para la utilización en la preparación de compuestos de la invención. Si se desea, pueden introducirse diferentes grupos R2 y R3 en etapas posteriores. Entre los ejemplos de compuesto (1b) se incluyen metil-éster de ácido 7-metil-2-propil-3H-benzoimidazol-5-carboxílico.
Conversión del éster de benzoimidazol en un alcohol
Se enfrió a 0ºC LiAlH4 en un solvente tal como THF y se agitó bajo nitrógeno. Se añadió gota a gota una solución de compuesto (1b) en el mismo solvente y la mezcla se agitó a 0ºC. Tras 1 hora, la mezcla se calentó hasta la
12 horas). A continuación, la mezcla se enfrió a 0ºC. Se
׽ temperatura ambiente y se agitó hasta completarse (
36 5
añadió acetato de etilo para desactivar cualquier LiAlH4 remanente. Seguidamente la reacción se desactivó con NH4Cl saturado. La mezcla se lavó con acetato de etilo y se separaron las capas. A continuación, la capa orgánica se secó sobre MgSO4 y se concentró. El sólido recuperado se sometió a cromatografía flash para producir el compuesto (1c). Entre los ejemplos de compuesto (1c) se incluyen (7-metil-2-propil-3H-benzoimidazol-5-il)metanol.
Preparación de compuesto arilo
El compuesto (1d) puede prepararse utilizando métodos sintéticos publicados en la literatura, por ejemplo Duncia et al., J. Org. Chem. 56: 2395-400, 1991, y referencias citadas en la misma. Alternativamente, el material de partida en una forma protegida (1e) puede encontrarse disponible comercialmente. Utilizando una materia primera no protegida (1d) disponible comercialmente, en primer lugar se protege el grupo R1 para formar el intermediario protegido (1e), añadiendo después el grupo saliente (L) para formar el compuesto (1f), por ejemplo mediante una reacción de halogenación. Por ejemplo, una reacción de bromación de un grupo metilo de N-trifenilmetil-5-[4'-metilbifenil-2il]tetrazol se describe en Chao et al., J. Chinese Chem. Soc. 52:539-544, 2005. Además, en el caso de que Ar* presente un grupo -CN, posteriormente puede convertirse en el grupo tetrazolilo deseado, que puede protegerse. La conversión del grupo nitrilo se consigue fácilmente mediante la reacción con una azida adecuada, tal como azida sódica, azida de trialquil-estaño (particularmente azida de tributil-estaño) o azida de triaril-estaño. El compuesto (1f) en el que de que Ar presente una de las fórmulas restantes se sintetiza fácilmente utilizando técnicas similares u otros métodos que son bien conocidos de la técnica.
Entre los métodos ejemplares de preparación del compuesto (1f) se incluye lo siguiente. Se agitó una solución del material de partida (1d) y cloruro de tionilo a temperatura ambiente. Tras completarse la reacción, la mezcla se concentró al vacío, proporcionando un sólido, que se disolvió en un solvente, tal como THF, y se enfrió a 0ºC. A continuación, se añadió t-butóxido potásico. Tras completarse la reacción, la mezcla se dividió entre acetato de etilo y agua. La capa orgánica se lavó con solución acuosa saturada de NaCl, se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró, proporcionando el compuesto (1e). Alternativamente, se añadió HCl a una solución del material de partida (1d) y un solvente tal como metanol. La mezcla se calentó bajo reflujo y se agitó hasta completar la reacción
48 horas), después se enfrió y se concentró. El material recuperado se secó al vacío, obteniendo el compuesto
׽ (
(1e). Se disolvió intermediario (1e), peróxido de benzoilo y N-bromosuccinimida en CCl4 o benceno, y se calentó bajo reflujo. La mezcla se agitó hasta completarse, se enfrió hasta la temperatura ambiente, se filtró y se concentró al vacío. El residuo resultante se cristalizó a partir de éter dietílico y hexano o se sometió a cromatografía flash, proporcionando el compuesto (1f).
Entre los ejemplos de compuesto (1d) se incluyen: ácido 4'-metilbifenil-2-carboxílico, ácido 2,3-difluoro-4-metilbenzoico y ácido 2-fluoro-4-metilbenzoico. Entre los ejemplos de compuesto (1e) se incluyen N-trifeilmetil-5-[4'metilbifenil-2-il]tetrazol. Entre los ejemplos de compuesto (1f) se incluyen: t-butil-éster de ácido 4'-bromometilbifenil2-carboxílico, metil-éster de ácido 4-bromometil-2-fluorobenzoico, 5-(4'-bromometilbifenil-2-il)-1-tritil-1H-tetrazol, metil-éster de ácido 4-bromometilbenzocio, metil-éster de ácido 4-bromometil-2,3-difluorobenzoico, t-butilamida de ácido 4'-formil-bifenil-2-sulfónico, t-butil-éster de ácido 4'-amino-metilbifenil-2-carboxílico y t-butil-éster de ácido 4'bromometil-3'-fluorobifrenil-2-carboxílico.
El compuesto (1f) en el que R1 es -SO2NHR1d puede sintetizarse de la manera siguiente:
El material de partida, la 2-bromobencén-1-sulfonamida, se encuentra disponible comercialmente. La reacción de la 2-bromobencén-1-sulfonamida en un solvente tal como DMF, con 1,1-dimetoxi-N,N-dimetilmetanamina, seguido de la adición de hidrogenosulfato sódico en agua, rinde 2-bromo-N-[1-dimetilaminomet-(E)-ilidén]bencenosulfonamida. Este compuesto se hizo reaccionar con ácido 4-metilfenilborónico, rindiendo 1-dimetilaminomet-(E)-ilidén-amida de ácido 4'-metilbifenil-2-sulfónico, después se añadió la fracción -(CH2)r-L1, por ejemplo mediante una reacción de halogenación, para formar el compuesto (1f).
El compuesto (1f) en el que la fracción Ar se ha sustituido puede sintetizarse de la manera siguiente:
5 El material de partida, el ácido 2-bromobenzoico, se encuentra disponible comercialmente. La reacción de ácido 2bromobenzoico en un solvente adecuado, con alcohol t-butílico, DCC y DMAP, rinde t-butil-éster de ácido 2-bromobenzoico. Este compuesto se hizo reaccionar con ácido 3-fluoro-4-metilfenilborónico, rindiendo t-butil-éster de ácido 3'-fluoro-4'-metilbifenil-2-carboxílico. A continuación, la fracción -(CH2)r-L1 se añadió para formar el compuesto (1f), por ejemplo mediante una reacción de halogenación.
10 Procedimiento de alquilación
Se formó el compuesto (1f) mediante la reacción de alquilación siguiente. Una solución de compuesto (1b) en un
15 solvente tal como DMF se enfrió en un baño de hielo. Se añadió hidruro sódico (al 60% en peso en aceite mineral), seguido de la adición de compuesto (1f). La mezcla se calentó gradualmente hasta la temperatura ambiente y después se agitó hasta completarse la reacción (máximo de 12 horas). A continuación, la mezcla se enfrió y se concentró al vacío, y el residuo resultante se dividió entre solución acuosa saturada de NaCl o LiCl y acetato de etilo. Se recogió la capa orgánica, se secó sobre MgSO4 y se evaporó a sequedad, rindiendo el compuesto (1g).
20 Procedimiento de hidrólisis (grupo A de extremo ácido carboxílico)
Se agruparon compuesto (1g') y un solvente tal como THF con NaOH 1 M en agua y la mezcla se agitó a temperatura ambiente hasta completarse la reacción (~12 horas). A continuación, la mezcla se acidificó a pH 4, por ejemplo con HCl 1 M. Se extrajo la solución con acetato de etilo y se concentró bajo presión reducida, proporcionando el compuesto (1). Entre los ejemplos de compuesto (1g') se incluyen metil-éster de ácido 3-(2'-tbutoxicarbonilbifenil-4-ilmetil)-7-metil-2-propil-3H-benzoimidazol-5-carboxílico.
Conversión de alcohol a amina (grupo A aminoterminal)
5 Se combinó el compuesto (Ig'') con un solvente tal como DCM, una base tal como DIPEA y 4-dimetilaminopiridina. Se añadió cloruro de metanosulfonilo a 0ºC y la mezcla se calentó hasta la temperatura ambiente. Tras completar la reacción (~3 horas), se concentró la mezcla y el material se redisolvió en solvente. Se añadió azida sódica y la mezcla se calentó a 80ºC durante 1 hora, enfriando después hasta la temperatura ambiente. La solución se dividió entre acetato de etilo y LiCl al 10% (acuoso). Se concentró la capa orgánica y se sometió a cromatografía flash. Se
10 disolvió el producto en un solvente tal como THF. Se añadió trifenilfosfina y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se añadió agua y la mezcla se calentó a 60ºC. Tras completar la reacción (~3 horas), la mezcla se enfrió hasta la temperatura ambiente y se concentró al vacío. Se disolvió el concentrado en acetato de etilo y se lavó en HCl 1 N. Se extrajo la capa acuosa con acetato de etilo, después se basificó hasta pH~10, por ejemplo con NaOH 6 N. La solución se saturó con NaCl, se extrajo con un solvente tal como DCM y se secó sobre
15 MgSO4. A continuación, se concentró la capa orgánica, proporcionando el compuesto (1). Entre los ejemplos de compuesto (1g''') se incluyen metil-éster de ácido 2-fluoro-4-(6-hidroximetil-4-metil-2-propil-benzoimidazol-1ilmetil)benzoico.
Compuesto (2)
El compuesto (2) puede sintetizarse fácilmente mediante las técnicas siguientes descritas en la literatura, por
20 ejemplo Neustadt et al., J. Med. Chem. 37:2461-2476, 1994, y Moree et al., J. Org. Chem. 60: 5157-69, 1995, así como mediante la utilización de los procedimientos ejemplares descritos posteriormente. Entre los ejemplos de compuesto (2), ilustrados sin quiralidad, se incluyen:
Debido a que el compuesto (2) presenta un centro quiral, puede resultar deseable sintetizar un estereoisómero particular y se proporcionan los ejemplos siguientes.
Preparación de compuesto hidroxamato de amino quiral (2i)
Se añaden una base tal como DIPEA y un agente de acoplamiento tal como EDC a una solución de compuesto (2a) en DMF que contiene HOBt e hidrocloruro de hidroxilamina. La mezcla se agitó a temperatura ambiente hasta completarse la reacción (~12 horas), y después se concentró al vacío. El material resultante se distribuyó entre THF al 5% en acetato de etilo y ácido fosfórico 1 M. Se recogió la capa orgánica y se lavó con una base, tal como NaOH
10 1 M. A continuación, se acidificó la capa acuosa alcalina, por ejemplo con ácido fosfórico 1 M, y se extrajo con acetato de etilo. Se evaporó la capa orgánica y el residuo se purificó mediante cromatografía de gel de sílcie, proporcionando el compuesto (2'). Entre los ejemplos de compuesto (2a) se incluyen ácido (R)-3-tbutoxicarbonilamino-4-fenilbutírico.
Preparación de compuesto de dímero aminosulfhidrilo quiral (2ii)
Se añadió azodicarboxilato de diisopropilo a una solución de trifenilfosfina en un solvente tal como THF y se enfrió en un baño de hielo. La solución se agitó y se añadieron el compuesto (2b) y ácido tioacético. Se agitó la mezcla a 0ºC durante 1 hora y después se agitó a temperatura ambiente hasta completarse la reacción (~12 horas). Se 5 reextrajo la mezcla, se diluyó con acetato de etilo y se lavó con una solución saturada fría de NaHCO3. La capa orgánica se secó sobre MgSO4 y el filtrado se evaporó a sequedad. El material resultante se sometió a cromatografía flash para producir el compuesto (2c). Se disolvió el compuesto (2c) en solvente, seguido de la adición de una base tal como LiOH 1 M. Se burbujeó aire por la solución durante 1 hora, seguido de la adición de solvente. La mezcla se agitó a temperatura ambiente hasta completarse la reacción (~24 horas). A continuación, la solución se
5, por ejemplo con ácido acético. Se filtró el precipitado y se enjuagó con agua desionizada,
׽ 10 acidificó a pH
produciendo el compuesto dimérico (2d). Se suspendió el sólido en MeCN y después se concentró bajo presión reducida. El material recuperado se disolvió en HCl 4 M en 1,4-dioxano y se agitó a temperatura ambiente hasta completar la reacción (~2 horas). A continuación, la mezcla se concentró bajo presión reducida y se trituró con acetato de etilo. Se filtró el producto, se lavó con acetato de etilo y se secó al vacío, proporcionando el compuesto
15 (2ii). Entre los ejemplos de compuesto (2b) se incluyen t-butil-éster de ácido (R)-1-bencil-2-hidroxietil)carbámico.
Preparación de compuesto quiral ácido sulfanílico (2iii)
Se formó compuesto (2e) mediante disolución de un compuesto tal como D-leucina (para R6=isobutilo, por ejemplo) en HBr 3 M (acuoso) y se enfrió a 0ºC. Se añadió una solución de nitrito sódico en agua y la mezcla se agitó a 0ºC 20 hasta completarse la reacción (~2,5 horas). A continuación, la mezcla se extrajo con acetato de etilo, se lavó con solución acuosa saturada de NaCl, se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró, proporcionando el compuesto (2e). Se agrupó el compuesto (2e) con tioacetato potásico o tioacetato sódico y DMF, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente hasta completarse la reacción (~1 hora). Se añadió agua. A continuación, la mezcla se extrajo con acetato de etilo, se lavó con solución acuosa saturada de NaCl, se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró,
25 proporcionando el compuesto (2ii). El producto se purificó mediante cromatografía de gel de sílice. Entre los ejemplos de compuesto (2e) se incluyen ácido (R)-2-bromo-4-metilpentanoico. Entre los ejemplos de compuesto (2ii) se incluyen ácido (S)-2-acetilsulfanil-4-metilpentanoico.
Preparación de compuesto ácido sulfanílico (2iv)
30 Se mezcló el compuesto (2f) con dietilamina y se enfrió en un baño de hielo. A continuación, se añadió solución acuosa de formaldehído (al 37%) y la mezcla se agitó a 0ºC durante aproximadamente 2 horas, se calentó hasta la temperatura ambiente y se agitó durante la noche. A continuación, la mezcla se extrajo con éter, se lavó, se secó y
se evaporó a sequedad, proporcionando el compuesto (2g). A continuación, el compuesto (2g) se disolvió en 1,4dioxano y se añadió una solución 1 M de NaOH. La mezcla se agitó a temperatura ambiente hasta completarse la reacción (aproximadamente 2 días). Se eliminó el solvente orgánico al vacío y el residuo acuoso se enjuagó con EtOAc y se acidificó hasta aproximadamente pH 1 con HCl concentrado. El producto se extrajo con EtOAc, se secó y se evaporó a sequedad, rindiendo el compuesto (2h). Se agrupó el compuesto (2 h) con ácido tiolacético (10 ml) y la mezcla se agitó a 80ºC hasta completarse la reacción (aproximadamente 2 horas), después se concentró a sequedad, rindiendo el compuesto (2iv), que se disolvió en tolueno y se concentró para eliminar cualquier residuo de ácido tiolacético. Entre los ejemplos de compuesto (2f) se incluyen monoetil-éster de ácido 2-bencilmalónico (R6=bencilo) y monoetil-éster de ácido 2-isobutilmalónico (R6=isobutilo).
Preparación de compuesto quiral ácido sulfanílico (2v)
El compuesto (2i), la (S)-4-bencil-2-oxazolidinona, se encuentra disponible comercialmente. El compuesto (2j) típicamente también se encuentra disponible comercialmente o puede sintetizarse fácilmente. Por ejemplo, se disuelve R6-CH2-COOH (por ejemplo ácido isocaproico o ácido 3-fenilpropiónico) en cloruro de metileno y cloruro de tionilo. La mezcla se agitó a temperatura ambiente hasta completarse la reacción (por ejemplo durante la noche) y después se concentró, proporcionando (2j). Entre los ejemplos de compuesto (2j) se incluyen cloruro de 4metilpentanoilo y cloruro de 3-fenilpropionilo.
Se disolvió el compuesto (2i) en un solvente adecuado y se enfrió (-78ºC) bajo nitrógeno. Se añadió gota a gota nbutil-litio en hexanos y se agitó, seguido de la adición de (2j) gota a gota. Se agitó la mezcla a -78ºC, después se calentó a 0ºC. Se añadió NaHCO3 saturado y la mezcla se calentó hasta la temperatura ambiente. La mezcla se extrajo, se lavó, se secó, se filtró y se concentró, proporcionando (2k). Se disolvió el compuesto (2k) en DCM y se agitó a 0ºC bajo nitrógeno. Se añadió tetracloruro de titanio 1 M, seguido de 1,3,5-trioxano, todos en solventes apropiados. Se añadió un segundo equivalente de tetracloruro de titanio 1 M y la mezcla se agitó a 0ºC hasta completar la reacción. A continuación, la reacción se desactivó con cloruro amónico saturado. Se añadieron solventes apropiados, se extrajo la fase acuosa y se agruparon las capas orgánicas, se secaron, se filtraron y se concentraron, proporcionando (21), que seguidamente puede purificarse mediante cromatografía de gel de sílice o utilizarse en la etapa siguiente sin purificación adicional. El compuesto (21) se disolvió en un solvente, al que se añadió peróxido de hidrógeno 9 M en agua, seguido de la adición gota a gota de monohidrato de hidróxido de litio 1,5 M en agua. La mezcla se calentó hasta la temperatura ambiente y se agitó. Opcionalmente puede añadirse hidróxido potásico y la mezcla calentarse a 60ºC, enfriando después a la temperatura ambiente. A lo anterior se añadió una solución acuosa de sulfito sódico, seguido de agua y cloroformo. Se extrajo la capa acuosa, se acidificó y se extrajo nuevamente. La capa orgánica se lavó, se secó, se filtró y se sometió a evaporación giratoria, proporcionando (2m). Se disolvió trifenilfosfina en un solvente apropiado y se enfrió a 0ºC (baño de hielo). Se añadió gota a gota azodicarboxilato de diisopropilo y se agitó la mezcla. Se añadió gota a gota a la mezcla compuesto (2m) y ácido tioacético, disuelto en un solvente apropiado. Tras la adición, la mezcla se retiró del baño de hielo y se agitó a temperatura ambiente hasta completar la reacción (aproximadamente 3,5 horas), se concentró y después se dividió. Se extrajo la capa orgánica y los extractos acuosos agrupados se lavaron, se acidificaron y se extrajeron. La capa orgánica se lavó nuevamente, se secó, se filtró y se sometió a evaporación giratoria, proporcionando (2v). Entre los ejemplos de compuesto (2v) se incluyen ácido (S)-2-acetilsulfanilmetil-4-metilpentanoico.
Esquema II: reacción de acoplamiento de péptidos
Los compuestos de fórmula I también pueden prepararse mediante acoplamiento del compuesto (3) y el compuesto (1), en el que A es -COOH, seguido de la reacción con el compuesto (4). En los compuestos (1) y (3), la suma de a y b se encuentra comprendida en el intervalo de entre 0 y 11. En los compuestos (3) y (4), las fracciones [R5] y [[R5]] representan partes de la fracción R5. Por ejemplo, en el caso de R5 sea -CH2C(O)N(OH)H, [R5] sería -CH2C(O)- y [[R5]] sería -N(OH)H.
El acoplamiento de amida de los compuestos (1) y (3) típicamente se lleva a cabo a temperatura ambiente con reactivos de acoplamiento tales como pentafluorofenil combinado con EDC y DIPEA en solventes tales como DMF.
10 Los compuestos (3) y (4) se encuentran disponibles comercialmente o pueden sintetizarse fácilmente mediante técnicas que son bien conocidas de la técnica. Entre los ejemplos de compuesto (3) se incluyen ácido 3-amino-4-(3clorofenil)butírico. Entre los ejemplos de compuesto (4) se incluyen H2NOH, H2NO-bencilo y H2NO-t-butilo.
Esquema III: Reacción de acoplamiento de péptidos
También pueden prepararse compuestos de fórmula I mediante acoplamiento de los compuestos (1) y (5) bajo
15 condiciones convencionales de formación de enlace amida. Esta síntesis resulta particularmente útil para preparar compuestos de fórmula I, en la que más de una fracción -CH2 en el alquileno se sustituye con -NR4a-C(O)- ó -C (O)-NR4a. En los compuestos ilustrados posteriormente, b es típicamente por lo menos 1 y la suma de a, b y c se encuentra comprendida en el intervalo de entre 1 y 10.
20 El compuesto (5) se forma mediante conversión del compuesto éster (6) en el ácido con una base, convirtiendo el ácido en el éster de dioxopirrolidinilo con N-hidroxisuccinimida, convirtiendo después el éster de dioxopirrolidinilo con compuesto (7) para formar el compuesto (5). El compuesto (5) puede presentar uno o más sustituyentes R4b en los átomos de carbono en las partes -(CH2)b y/o -(CH2)c.
El compuesto (6) puede sintetizarse fácilmente siguiendo las técnicas descritas en la literatura, por ejemplo Fournie-Zaluski et al., J. Med. Chem. 28(9):1158-1169, 1985. Entre los ejemplos de compuesto (6i) se incluyen etil-éster de ácido 2-bencil-N-benciloxi-malonámico. El compuesto (7) se encuentra disponible comercialmente o puede sintetizarse fácilmente mediante técnicas que son bien conocidas de la técnica. Este reactivo resulta particularmente útil en el caso de que un átomo de carbono en la fracción alquileno en X se sustituya con un grupo R4b. Por ejemplo, 1-metil-éster de ácido 2-aminosuccínico es un ejemplo de compuesto (7) que resulta útil para preparar compuestos en los que R4b es -COOH, en el que la fracción R4b se encuentra en una forma protegida, -C(O)OCH3.
Esquema IV: Reacción en dos etapas
10 También pueden prepararse compuestos de fórmula I mediante un método de dos etapas, en el que la primera etapa implia la adición de un ácido alcanoico sustituido con halógeno ("L-ácido"), tal como ácido α-bromoisocaproico a compuesto (1), proporcionando el Intermediario (8), en el que Lis es un grupo saliente tal como bromo. A continuación, el Intermediario (8) se hace reaccionar con un reactivo nucleofílico que contiene tiol o azufre, el cual contiene el grupo R5* deseado, por ejemplo tioacetato o tiourea de potasio.
15 Esquema V: síntesis de profármacos
Los profármacos pueden sintetizarse fácilmente utilizando las técnicas descritas anteriormente. Además, pueden formarse profármacos mediante modificación adicional de compuestos activos de fórmula I, en la que Ar**-COOH representa Ar-R1 y R5 es alquilén-C0-3-SH, tal como se muestra a continuación:
20 De esta manera, pueden sintetizarse fácilmente tanto profármaco A como profármaco C a partir del compuesto activo correspondiente.
Si se desea, pueden prepararse sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de fórmula I mediante la puesta en contacto de la forma de ácido o base libre de un compuesto de fórmula I con una base o ácido 25 farmacéuticamente aceptable.
Determinados intermediarios indicados en la presente memoria se cree que son nuevos y, por consiguiente, dichos compuestos se proporcionan como aspectos adicionales de la invención, incluyendo, por ejemplo, los compuestos de fórmulas II, III y IV, y las sales de los mismos:
en la que Ar* es Ar-R1*; Ar, r, n y R2-3, X y R5-7 son tal como se ha definido para la fórmula I, y R1* es -C(O)O-P2, -SO2O-P5, -SO2NHP6, -P(O)(O-P7)2, -OCH(CH3)-C(O)O-P2, -OCH(aril)-C(O)O-P2 o tetrazol-5-il-P4, en los que P2 es un grupo protector de carboxi, tal como se ha definido anteriormente, P4 es un grupo protector de tetrazol, tal como se ha definido anteriormente, P5 es un grupo protector de hidroxilo, tal como se ha definido anteriormente, P6 es un grupo protector de sulfonamida, tal como se ha definido anteriormente, y P7 es un grupo protector de fosfato o un grupo protector de fosfinato, tal como se ha definido anteriormente,
en los que Ar, r, n, R2-3, X y R6 son tal como se ha definido para la fórmula I; R5* se selecciona de entre alquilén-C0-3S-P3, alquilén-C0-3-C(O)NH(O-P5), alquilén-C0-3-N(O-P5)-C(O)R5d, alquilén-C0-1-NHC(O)CH2S-P3, -NH-alquilén-C0-1P(O)(O-P7)2, alquilén-C0-3-P(O)(O-P7)-R5f, alquilén-C0-2-CHR5g-C(O)O-P2 y alquilén-C0-3-C(O)NR5h-CHR5i-C(O)O-P2, y R5d-i son tal como se ha definido para la fórmula I, en los que P2 es un grupo protector de carboxi, P3 es un grupo
15 protector de tiol, P5 es un grupo protector de hidroxilo y P7 es un grupo protector de fosfato o un grupo protector de fosfinato, todos tal como se ha definido anteriormente,
en los que Ar* es Ar-R1*; Ar, r, n, R2-3, X y R6-7 son tal como se ha definido para la fórmula I; R1* es -C(O)O-P2, -SO2O-P5, -SO2NH-P6, -P (O)(O-P7)2, -OCH(CH3)-C(O)O-P2, -OCH(aryl)-C(O)O-P2 o tetrazol-5-il-P4; R5* es alquilén20 C0-3-S-P3, alquilén-C0-3-C(O)NH(O-P5), alquilén-C0-3-N(O-P5)-C(O)R5d, alquilén-C0-1-NHC(O)CH2S-P3, -NH-alquilénC0-1-P(O)(O-P7)2, alquilén-C0-3-P(O)(O-P7)-R5f, alquilén-C0-2-CHR5g-C(O)O-P2 o alquilén-C0-3-C(O)NR5h-CHR5iC(O)O-P2; y R5d son tal como se ha definido para la fórmula I, en los que P2 es un grupo protector de carboxi, P3 es un grupo protector de tiol, P4 es un grupo protector de tetrazol, P5 es un grupo protector de hidroxilo, P6 es un grupo protector de sulfonamida y P7 es un grupo protector de fosfato o un grupo protector de fosfinato, todos tal como se
25 ha definido anteriormente, De esta manera, otro método para preparar compuestos de la invención implica desproteger un compuesto de fórmula II, III o IV.
En una realización, r y n son ambos 1, y los intermediarios son compuestos de fórmulas IIa, IIIa e IVa, y sales de los mismos:
en los que Ar*, Ar, R2-3, X, R5*, R5-7 son tal como se ha definido anteriormente.
En los Ejemplos, descritos posteriormente, se proporcionan detalles adicionales sobre las condiciones de reacción específicas y otros procedimientos para preparar compuestos representativos de la invención o intermediarios de los mismos.
UTILIDAD
Los compuestos de la invención presentan actividad antagonista de receptores de angiotensina II de tipo 1 (AT1). En una realización, los compuestos de la invención son selectivos para la inhibición de los receptores AT1 respecto a los receptores AT2. Los compuestos de la invención también presentan actividad de inhibición de neprilisina (NEP), es decir, los compuestos son capaces de inhibir la actividad de enzima-sustrato. En otra realización, el compuesto no muestra actividad inhibidora significativa en el enzima conversor de la angiotensina. Los compuestos de fórmula I pueden ser inherentemente activos, o pueden presentar la actividad esperada después de metabolizados.
Una medida de la afinidad de un compuesto para el receptor AT1 es la constante de inhibición (Ki) para la unión al receptor AT1. El valor de pKi es el logaritmo negativo de base 10 de la Ki. Una medida de la capacidad de un compuesto de inhibir la actividad de NEP es la concentración inhibidora (IC50), que es la concentración de compuesto que resulta en la inhibición semimáxima de la conversión de sustrato por parte del enzima NEP. El valor de pIC50 es el logaritmo negativo de base 10 de la IC50. Los compuestos de fórmula I y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos que presentan tanto actividad antagonista de receptores AT1 como actividad inhibidora del enzima NEP resultan de particular interés, incluyendo aquellos que muestran una pKi de los receptores AT1 superior
o igual a aproximadamente 5,0, y que muestran una pIC50 para NEP superior o igual a aproximadamente 5,0.
En una realización, los compuestos de interés presentan una pKi de los receptores AT1 ≥ aproximadamente 6,0, un pKi de los receptores AT1 ≥ aproximadamente 7,0 ó un pKi de los receptores AT1 ≥ aproximadamente 8,0. Entre los compuestos de interés también se incluyen aquellos que presentan un pIC50 para la NEP ≥ aproximadamente 6,0 ó un pIC50 para NEP ≥ aproximadamente 6,0. En otra realización, los compuestos de interés presentan un pKi de los receptores AT1 comprendido en el intervalo de entre aproximadamente 8,0 y 10,0 y un pIC50 para NEP comprendido en el intervalo de entre aproximadamente 7,0 y 10,0.
En otra realización, los compuestos de interés presentan un pKi para la unión a un receptor AT1 superior o igual a aproximadamente 7,5 y un pIC50 del enzima NEP superior o igual a aproximadamente 7,0. En otra realización, los compuestos de interés presentan un pKi superior o igual a aproximadamente 8, y un pIC50 superior o igual a aproximadamente 8,0.
Se indica que en algunos casos los compuestos de la invención, aunque todavía presentan una doble actividad, pueden presentar una actividad antagonista débil de los receptores AT1 o una actividad débil de inhibición de NEP. En dichos casos, el experto en la materia reconocerá que estos compuestos todavía resultan útiles como principalmente un inhibidor de NEP o un antagonista de receptores AT1, respectivamente, o que resultan útiles como herramientas de investigación.
Los ensayos ejemplares para determinar las propiedades de los compuestos de la invención, tales como la actividad de unión a receptores AT1 y/o inhibidora de NEP, se describen en los Ejemplos y entre ellos se incluyen, a título ilustrativo y no limitativo, ensayos que miden la unión a AT1 y AT2 (descrita en el Ensayo 1) y la inhibición de NEP (descrita en el Ensayo 2). Entre los ensayos secundarios útiles se incluyen los ensayos para medir la inhibición de la ACE (también descrita en el Ensayo 2) y la inhibición de la aminopeptidasa P (APP) (descrita en Sulpizio et al., JPET 315:1306-1313, 2005). Un ensayo farmacodinámico para evaluar las potencias inhibidoras in vivo para la ACE, AT1 y NEP en ratas anestesiadas se describe en el Ensayo 3 (ver también Seymour et al., Hypertension 7 (supl. I):I35-I-42, 1985, y en Wigle et al., Can. J. Physiol. Pharmacol. 70.1525-1528, 1992), en donde se mide la inhibición de AT1 como el porcentaje de inhibición de la respuesta vasopresora de la angiotensina I, y la inhibición de la NEP se mide como el incremento de la producción del guanosín-3',5'-monofosfato cíclico (GMPc) urinario. Entre los ensayos in vivo útiles se incluyen el modelo de rata espontáneamente hipertensiva (SHR) consciente, que es un modelo de hipertensión dependiente de la renina que resulta útil para medir el bloqueo de los receptores AT1 (descrito en el Ensayo 4, ver también Intengan et al., Circulation 100(22):2267-2275, 1999, y Badyal et al., Indian Journal of Pharmacology 35:349-362, 2003), y el modelo de rata consciente sal de acetato de desoxicorticosterona (sal DOCA), que es un modelo de hipertensión dependiente del volumen que resulta útil para medir la actividad de la NEP (descrito en el Ensayo 5; ver también Trapani et al., J. Cardiovasc. Pharmacol. 14:419-424, 1989; Intengan et al., Hypertension 34(4):907-913, 1999; y Badyal et al., supra, 2003). Tanto el modelo SHR como el de sal DOCA resultan útiles para evaluar la capacidad de un compuesto de ensayo de reducir la presión sanguínea. El modelo de sal DOCA también resulta útil para medir la capacidad de un compuesto de ensayo de evitar o retrasar un incremento de la presión sanguínea. Se espera que los compuestos de la invención antagonicen los receptores AT1 y/o inhiban el enzima NEP en cualquiera de los ensayos listados anteriormente, o en ensayos de una naturaleza similar. De esta manera, los ensayos anteriormente indicados resultan útiles para determinar la utilidad terapéutica de compuestos de la invención, por ejemplo su utilidad como agentes antihipertensivos. Pueden demostrarse otras propiedades y utilidades de los compuestos de la invención utilizando otros ensayos in vitro e in vivo bien conocidos por el experto en la materia.
Se espera que los compuestos de la invención resulten útiles para el tratamiento y/o prevención de condiciones médicas sensibles al antagonismo de los receptores AT1 y/o a la inhibición de NEP. De esta manera, se espera que los pacientes que sufren una enfermedad o trastorno que se trata antagonizando los receptores AT1 y/o mediante la inhibición del enzima NEP, pueda ser tratado mediante la administración de una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la invención. Por ejemplo, mediante el antagonismo de los receptores AT1 y, de esta manera, interfiriendo con la acción de la angiotensina II sobre sus receptores, se espera que estos compuestos resulten útiles para prevenir el incremento de la presión sanguínea producido por la angiotensina II, un potente vasopresor. Además, mediante la inhibición de NEP, también se espera que los compuestos potencien los efectos biológicos de péptidos endógenos que resultan metabolizados por NEP, tales como los péptidos natriuréticos, la bombesina, las bradiquininas, la calcitonina, las endotelinas, las encefalinas, la neurotensina, la sustancia P y el péptido intestinal vasoactivo. Por ejemplo, potenciando los efectos de los péptidos natriuréticos, se espera que los compuestos de la invención resulten útiles para tratar el glaucoma. También se espera que los compuestos presenten otras acciones fisiológicas, por ejemplo sobre los sistemas renal, nervioso central, reproductor y gastrointestinal.
Se espera que los compuestos de la invención resulten útiles en el tratamiento y/o prevención de condiciones médicas tales como las enfermedades cardiovasculares y renales. Entre las enfermedades cardiovasculares de particular interés se incluyen la insuficiencia cardiaca, tal como la insuficiencia cardiaca congestiva, la insuficiencia cardiaca aguda, la insuficiencia cardiaca crónica y la insuficiencia cardiaca descompensada aguda y crónica. Entre las enfermedades renales de particular interés se incluyen la nefropatía diabética y la enfermedad renal crónica. Un uso particular es en un método de tratamiento de la hipertensión, que comprende administrar en un paciente una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la invención. Típicamente, la cantidad terapéuticamente efectiva es la cantidad que resulta suficiente para reducir la presión sanguínea del paciente. En una realización, el compuesto se administra como forma de dosificación oral.
Otro uso es en un método de tratamiento de la insuficiencia cardiaca, que comprende administrar en un paciente una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la invención. Típicamente, la cantidad terapéuticamente efectiva es la cantidad que resulta suficiente para reducir la presión sanguínea y/o para mejorar las funciones renales. En una realización, el compuesto se administra como forma de dosificación intravenosa. En caso de que se utilice en el tratamiento de la insuficiencia cardiaca, el compuesto puede administrarse en combinación con otros agentes terapéuticos, tales como diuréticos, péptidos natriuréticos y antagonistas de receptores de la adenosina.
También se espera que los compuestos de la invención resulten útiles en terapia preventiva, por ejemplo en la prevención de la progresión de la insuficiencia cardiaca tras el infarto de miocardio, en la prevención de la restenosis arterial tras angioplastia, en la prevención del engrosamiento de las paredes de los vasos sanguíneos tras operaciones vasculares, en la prevención de la ateroesclerosis y en la prevención de la angiopatía diabética.
Además, como inhibidores de la NEP, se espera que los compuestos de la invención inhiban la encefalinasa, que inhibirá la degradación de las encefalinas endógenas. De esta manera, dichos compuestos también resultarán útiles como analgésicos. Debido a sus propiedades de inhibición de la NEP, también se espera que los compuestos de la invención resulten útiles como agentes antitusivos y agentes antidiarreicos (por ejemplo para el tratamiento de la diarrea acuosa), así como en el tratamiento de trastornos menstruales, parto prematuro, preeclampsia, endometriosis, trastornos reproductores (por ejemplo infertilidad masculina y femenina, síndrome del ovario poliquístico, fracaso de la implantación) y disfunción sexual masculina y femenina, incluyendo la disfunción eréctil masculina y el trastorno de la excitación sexual femenina. Más específicamente, se espera que los compuestos de la invención resulten útiles en el tratamiento de la disfunción sexual femenina, que con frecuencia se define como la dificultad o incapacidad de un paciente femenino de encontrar satisfacción en la expresión sexual. Lo anterior cubre una diversidad de diferentes trastornos sexuales femeninos, incluyendo, a título ilustrativo y no limitativo, el trastorno del deseo sexual hipoactivo, el trastorno de la excitación sexual, el trastorno orgásmio y trastornos de dolor sexual. Al utilizarlos para tratar dichos trastornos, especialmente la disfunción sexual femenina, los compuestos de la invención pueden combinarse con uno o más de los agentes secundarios siguientes: inhibidores de PDE5, agonistas de dopamina, agonistas y/o antagonistas de receptores de estrógenos, andrógenos y estrógenos.
La cantidad del compuesto de la invención administrada por dosis o la cantidad total administrada por día puede predeterminarse o puede determinarse en un paciente individual considerando numerosos factores, incluyendo la naturaleza y severidad de la condición del paciente, la condición bajo tratamiento, la edad, el peso y el estado general de salud del paciente, la tolerancia del paciente al agente activo, la vía de administración, consideraciones farmacológicas tales como los perfiles de actividad, eficacia, farmacocinética y toxicología del compuesto y cualesquiera agentes secundarios que se administren, y similares. El tratamiento de un paciente que sufre una enfermedad o condición médica (tal como la hipertensión) puede iniciarse con una dosis predeterminada o con una dosis determinada por el médico responsable, y continuará durante un periodo de tiempo necesario para prevenir, mejorar, suprimir o aliviar los síntomas de la enfermedad o condición médica. Típicamente se llevará a cabo un seguimiento de los pacientes sometidos a dicho tratamiento para determinar la efectividad de la terapia. Por ejemplo, durante el tratamiento de la hipertensión pueden utilizarse mediciones de la presión sanguínea para determinar la efectividad del tratamiento. Son bien conocidos otros indicadores similares para otras enfermedades y condiciones mencionadas en la presente memoria, y se encuentran fácilmente disponibles para el médico responsable. El seguimiento continuo por el médico garantizará que se administra la cantidad óptima del compuesto de la invención en cualquier tiempo dado, así como facilitará la determinación de la duración del tratamiento. Lo anterior resulta de particular valor en el caos de que también se administren agentes secundarios, ya que su selección, dosificación y duración de la terapia también pueden requerir ajustes. De esta manera, el régimen de tratamiento y el programa de dosificación pueden ajustarse durante el curso de la terapia de manera que se administre la cantidad mínima de agente activo que muestre la efectividad deseada y, además, de manera que se continúe la administración sólo el tiempo necesario para tratar con éxito la enfermedad o condición médica.
Debido a que los compuestos de la invención presentan actividad antagonista de receptores AT1 y/o actividad de inhibición del enzima NEP, dichos compuestos también resultan útiles como herramientas de investigación para investigar o estudiar sistemas o muestras biológicos que presentan receptores AT1 ó un enzima NEP, por ejemplo para estudiar enfermedades en las que los receptores AT1 ó el enzima NEP desempeña un papel. En dichos estudios puede utilizarse cualquier sistema o muestra biológico adecuado que presente receptores AT1 y/o un enzima NEP, los cuales pueden llevarse a cabo in vitro o in vivo. Entre los sistemas o muestras biológicos representativos adecuados para dichos estudios se incluyen, aunque sin limitarse a ellos, células, extractos celulares, membranas plasmáticas, muestras de tejidos, órganos aislados, mamíferos (tales como ratones, ratas, cobayas, conejos, perros, cerdos, seres humanos, etc.), y similares, siendo los mamíferos de particular interés. En una realización particular de la invención, se antagoniza un receptor AT1 mediante la administración una cantidad antagonista de AT1 de un compuesto de la invención. En otra realización particular, la actividad del enzima NEP en un mamífero se inhibe mediante la administración de una cantidad inhibidora de NEP de un compuesto de la invención. Los compuestos de la invención también pueden utilizarse como herramientas de investigación llevando a cabo ensayos biológicos con dichos compuestos.
Al utilizarlos como una herramienta de investigación, un sistema o muestra biológico que comprenda un receptor AT1 y/o un enzima NEP típicamente se pone en contacto con una cantidad antagonista de receptor AT1 o inhibidora del enzima NEP de un compuesto de la invención. Tras exponer el sistema o muestra biológico al compuesto, se determinan los efectos del antagonismo del receptor AT1 y/o de inhibición del enzima NEP, utilizando procedimientos y equipos convencionales, tal como mediante la medición de la unión de receptores en un ensayo de unión o mediante medición de los cambios mediados por ligandos en un ensayo funcional. La exposición comprende poner en contacto células o tejido con el compuesto, administrar el compuesto en un mamífero, por ejemplo mediante la administración i.p., i.v. o s.c., etc. Esta etapa de determinación puede incluir la medición de una respuesta, es decir, un análisis cuantitativo, o puede comprender una observación, es decir, un análisis cualitativo. La medición de una respuesta implica, por ejemplo, determinar los efectos del compuesto sobre el sistema o muestra biolóico utilizando procedimientos y equipos convencionales, tales como los ensayos de unión de ligandos radioactivos y la medición de los cambios mediados por los ligandos en ensayos funcionales. Los resultados del ensayo pueden utilizarse para determinar el nivel de actividad, así como la cantidad de compuesto necesaria para conseguir el resultado deseado, es decir, una cantidad antagonista de receptores AT1 y/o inhibidora del enzima NEP. Típicamente, la etapa de determinación implica determinar los efectos mediados por ligandos de los receptores AT1 y/o la determinación de los efectos de la inhibición del enzima NEP.
Además, los compuestos de la invención pueden utilizarse como herramientas de investigación para evaluar otros compuestos químicos, y de esta manera también resultan útiles en ensayos de cribado para descubrir, por ejemplo, nuevos compuestos con actividad antagonista de receptores AT1 y/o actividad inhibidora de NEP. De esta manera, se utiliza un compuesto de la invención como estándar en un ensayo que permite la comparación de los resultados obtenidos con un compuesto de ensayo y con compuestos de la invención con el fin de identificar aquellos compuestos de ensayo que presentan una actividad aproximadamente igual o superior, en caso de existir alguno. Por ejemplo, los datos de Ki (determiandos, por ejemplo, con un ensayo de unión) para un compuesto de ensayo o un grupo de compuestos de ensayo se comparan con los datos de Ki de un compuesto de la invención, con el fin de identificar aquellos compuestos de eensayo que presentan las propiedades deseadas, por ejemplo compuestos de ensayo que presentan un valor de Ki aproximadamente igual o superior al de un compuesto de la invención, en caso de existir alguno. Este aspecto de la invención incluye, a modo de realizaciones separadas, tanto la generación de datos de comparación (utilizando los ensayos apropiados) como el análisis de datos de ensayo para identificar los compuestos de ensayo de interés. De esta manera, puede evaluarse un compuesto de ensayo en un ensayo biológico mediante un método que comprende las etapas siguientes: (a) llevar a cabo un ensayo biológico con un compuesto de ensayo con el fin de proporcionar un primer valor de ensayo, (b) llevar a cabo el ensayo biológico con un compuesto de la invención para proporcionar un segundo valor de ensayo, en el que la etapa (a) se lleva a cabo antes, después o concurrentemente con la etapa (b), y (c) comparar el primer valor de ensayo de la etapa (a) con el segundo valor de ensayo de la etapa (b). Entre los ensayos biológicos ejemplares se incluyen un ensayo de unión de receptores AT1 y un ensayo de inhibición del enzima NEP.
COMPOSICIONES Y FORMULACIONES FARMACÉUTICAS
Los compuestos de la invención típicamente se administran en un paciente en forma de una composición o formulación farmacéutica. Dichas composiciones farmacéuticas pueden administrarse en el paciente mediante cualquier vía aceptable de administración, incluyendo, aunque sin limitarse a ellos, los modos de administración oral, rectal, vaginal, nasal, por inhalación, tópicó (incluyendo transdérmico), ocular y parenteral. Además, los compuestos de la invención pueden administrarse, por ejemplo, por vía oral, en múltiples dosis al día (por ejemplo dos, tres o cuatro veces al día), en una única dosis diaria o en una única dosis semanal. Se entenderá que puede utilizarse en las composiciones farmacéuticas comentadas en la presente memoria cualquier forma de los compuestos de la invención (es decir, base libre, ácido libre, sal farmacéuticamente aceptable, solvato, etc.) que resulte adecuada para el modo particular de administración.
De acuerdo con lo anteriormente expuesto, en una realización, la invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende un portador farmacéuticamente aceptable y un compuesto de la invención. Las composiciones pueden contener otros agentes terapéuticos y/o de formulación si se desea. Al comentar las composiciones, la expresión "compuesto de la invención" también denominarse en la presente memoria "agente activo", para distinguirlo de otros componentes de la formulación, tal como el portador. De esta manera, se entiende que la expresión "agente activo" incluye compuestos de fórmula I, así como sales, solvatos y profármacos farmacéuticamente aceptables de dicho compuesto.
Las composiciones farmacéuticas de la invención típicamente contienen una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la invención. Sin embargo, el experto en la materia reconocerá que una composición farmacéutica puede contener más de una cantidad terapéuticamente efectiva, tal como en composiciones en masa, o menos de una cantidad terapéuticamente efectiva, tal como en dosis unitarias individuales diseñadas para la administración múltiple para alcanzar una cantidad terapéuticamente efectiva. Típicamente, la composición contiene entre aproximadamente 0,01% y 95% en peso de agente activo, incluyendo entre aproximadamente 0,01% y 30% en peso, tal como entre aproximadamente 0,01% y 10% en peso, dependiendo la cantidad exacta de la formulación misma, de la vía de administración, de la frecuencia de dosificación, y otros. En una realización, una composición adecuada para una forma de dosificación oral puede contener, por ejemplo, entre aproximadamente 5% y 70% en peso, o entre aproximadamente 10% y 60% en peso de agente activo.
Puede utilizarse cualquier portador o excipiente convencional en las composiciones farmacéuticas de la invención. La elección de un portador o excipiente particular, o de combinaciones de portadores o excipientes, dependerá del modo de administración que se utilice para tratar un paciente particular o el tipo de condiciones médica o estado de enfermedad. A este respecto, la preparación de una composición adecuada para un modo particular de administración se encuentra perfectamente comprendido dentro de los conocimientos del experto en la técnica farmacéutica. Además, los portadores o excipientes utilizados en dichas composiciones se encuentran disponibles comercialmente. A título de ilustración adicional, las técnicas convencionales de formulación se describen en Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 20a edición, Lippincott Williams & White, Baltimore, Maryland, 2000; y en H.C. Ansel et al., Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, 7a edición, Lippincott Williams & White, Baltimore, Maryland, 1999.
Entre los ejemplos representativos de materiales que pueden servir como portadores farmacéuticamente aceptables se incluyen, aunque sin limitarse a ellos, los siguientes: azúcares, tales como lactosa, glucosa y sacarosa; almidones, tales como almidón de maíz y almidón de patata; celulosa, tal como celulosa microcristalina y sus derivados, tales como carboximetilcelulosa sódica, etilcelulosa y acetato de celulosa; tragacanto en polvo; malta; gelatina; talco; excipientes, tales como manteca de cacao y ceras de supositorio; aceites, tales como aceite de cacahuete, aceite de semilla de algodón, aceite de cártamo, aceite de sésamo, aceite de oliva, aceite de maíz y aceite de soja; glicoles, tales como propilenglicol; polioles, tales como glicerina, sorbitol, manitol y polietilenglicol; ésteres, tales como oleato de etilo y laurato de etilo; agar; agentes tamponadores, tales como hidróxido de magnesio e hidróxido de aluminio; ácido algínico; agua sin pirógenos; solución salina isotónica; solución de Ringer; alcohol etílico; soluciones tamponadoras de fosfato; gases propelentes comprimidos, tales como clorofluorocarbonos e hidrofluorocarbonos, y otras sustancias compatibles no tóxicas utilizadas en las composiciones farmacéuticas.
Las composiciones farmacéuticas de la presente invención típicamente se preparan mediante la mezcla u homogeneización intensa e íntima de una sal de la invención con un portador farmacéuticamente aceptable y uno o más ingredientes opcionales. A continuación, la mezcla uniformemente mezclada resultante puede conformarse o cargarse en tabletas, cápsulas, píldoras, inhaladores, cartuchos, dispensadores y similares utilizando procedimientos y equipos convencionales.
En aquellas formulaciones en las que el compuesto de la invención contenga un grupo tiol, puede darse una consideración adicional a la minimización o eliminación de la oxidación del tiol para formar un disulfuro. En las formulaciones sólidas, lo anterior puede llevarse a cabo reduciendo el tiempo de secado, reduciendo el contenido de humedad de la formulación, e incluyendo materiales tales como el ácido ascórbico, el ascorbato sódico, el sulfito sódico y el bisulfito sódico, así como materiales tales como una mezcla de lactosa y celulosa microcristalina. En las formulaciones líquidas, puede mejorarse la estabilidad del tiol mediante la adición de aminoácidos, antioxidantes o una combinación de edetato disódico y ácido ascórbico.
En una realización, las composiciones farmacéuticas resultan adecuadas para la administración oral. Las composiciones adecuadas para la administración oral pueden encontrarse en forma de cápsulas, tabletas, píldoras, pastillas, sellos, grageas, polvos, gránulos; soluciones o suspensiones en un líquido acuoso o no acuoso; emulsiones de aceite-en-agua o de agua-en-aceite; elixires o jarabes, y similares, conteniendo cada uno, una cantidad predeterminada del agente activo.
En el caso de que estén destinadas a la administraicón oral en una forma de dosificación sólida (cápsulas, tabletas, píldoras y similares), la composición típicamente comprenderá el agente activo y uno o más portadores farmacéuticamente aceptables, tales como citrato sódico o fosfato dicálcico. Las formas de dosificación sólida también pueden comprender: rellenos o extensores, tales como almidones, celulosa microcristalina, lactosa, sacarosa, glucosa, manitol y/o ácido silícico; ligantes, tales como carboximetilcelulosa, alginatos, gelatina, polivinilpirrolidona, sacarosa y/o acacia; humectantes, tales como glicerol; agentes desintegrantes, tales como agar agar, carbonato cálcico, almidón de patata o de tapioca, ácido algínico, determinados silicatos y/o carbonato sódico; agentes retardantes de solución, tales como parafina; aceleradores de la absorción, tales como compuestos de amonio cuaternario; agentes humectantes, tales como alcohol cetílico y/o monoestearato de glicerol; absorbentes, tales como caolín y/o arcilla bentonita; lubricantes, tales como talco, estearato de calcio, estearato de magnesio, polietilenglicoles sólidos, laurilsulfato sódico y/o mezclas de los mismos; agentes colorantes, y agentes tamponadores.
También pueden encontrarse presentes en las composiciones farmacéuticas, agentes de liberación, agentes humectantes, agentes de recubrimiento, agentes edulcorantes, saborizantes y perfumantes, conservantes y antioxidantes. Entre los agentes de recubrimiento para tabletas, cápsulas, píldoras y similares se incluyen aquellos utilizados para los recubrimientos entéricos, tales como ftalato de acetato de celulosa, ftalato de acetato de polivinilo, ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa, copolímeros de ácido metacrílico-éster de ácido metacrílico, trimelitato de acetato de celulosa, carboximetiletilcelulosa, succinato de acetato de hidroxipropilmetilcelulosa, y similares. Entre los ejemplos de antioxidantes farmacéuticamente aceptables se incluyen: antioxidantes solubles en agua, tales como ácido ascórbico, hidrocloruro de cisteína, bisulfato sódico, metabisulfato sódico, sulfito sódico y similares; antioxidantes solubles en aceite, tales como palmitato de ascorbilo, hidroxianisol butilado, hidroxitolueno butilado, lecitina, galato de propilo, α-tocoferol y similares; y agentes quelantes de metales, tales como ácido cítrico, ácido etilendiamina-tetraacético, sorbitol, ácido tartárico, ácido fosfórico y similares.
Las composiciones también pueden formularse para proporcionar una liberación lenta o controlada del agente activo utilizando, a título de ejemplo, hidroxipropilmetilcelulosa en proporciones variables u otras matrices poliméricas, liposomas y/o microesferas. Además, las composiciones farmacéuticas de la invención opcionalmente pueden contener agentes opacificadores y pueden formularse de manera que liberen únicamente o preferentemente el ingrediente activo en una determinada parte del tracto gastrointestinal, opcionalmente de manera retardada. Entre los ejemplos de composiciones de inclusión que pueden utilizarse se incluyen sustancias poliméricas y ceras. El agente activo también puede encontrarse en forma microencapsulada, en caso apropiado, con uno o más de los excipientes anteriormente indicados.
Entre las formas líquidas de dosificación adecuadas para la administración oral se incluyen, a título ilustrativo, emulsiones, microemulsiones, soluciones, suspensiones, jarabes y elixires farmacéuticamente aceptables. Dichas formas líquidas de dosificación típicamente comprenden el agente activo y un diluyente inerte, tal como, por ejemplo, agua u otros solventes, agentes solubilizadores y emulsionantes, tales como alcohol etílico, alcohol isopropílico, carbonato de etilo, acetato de etilo, alcohol bencílico, benzoato de bencilo, propilenglicol, 1,3-butilenglicol, aceites (por ejemplo los aceites de semilla de algodón, de cacahuete, de maíz, de germen, de oliva, de ricino y de sésamo), glicerol, alcohol tetrahidrofurílico, polietilenglicoles y ésteres de ácido graso de sorbitán, y mezclas de los mismos. Las suspensiones pueden contener agentes de suspensión tales como, por ejemplo, alcoholes isoestearílicos etoxilados, polioxietilén-sorbitol y ésteres de sorbitán, celulosa microcristalina, metahidróxido de aluminio, bentonita, agar agar y tragacanto, y mezclas de los mismos.
En caso de que se destinen a la administración oral, las composiciones farmacéuticas de la invención pueden empaquetarse en una forma de dosificación unitaria. La expresión "forma de dosificación unitaria" se refiere a una unidad físicamente discreta que resulta adecuada para dosificar en un paciente, es decir, cada unidad que contiene una cantidad predeterminada del agente activo para producir el efecto terapéutico deseado, sola o en combinación con una o más unidades adicionales. Por ejemplo, dichas formas de dosificación unitaria pueden ser cápsulas, tabletas, píldoras y similares.
En otra realización, las composiciones de la administración resultan adecuadas para la administración por inhalación y típicamente se encuentran en forma de un aerosol o de unos polvos. Dichas composiciones generalmente se administran utilizando dispositivos de administración bien conocidos, tales como un nebulizador, polvos secos o un inhalador de dosis medida. Los dispositivos nebulizadores producen un flujo de aire a alta velocidad que provoca que la composición se pulverice en forma de una niebla que resulta transportada al interior del tracto respiratorio del paciente. Una formulación de nebulizador ejemplar comprende el agente activo disuelto en un portador para formar una solución, o micronizarse y combinarse con un portador para formar una suspensión de partículas micronizadas de tamaño respirable. Dichos inhaladores de polvos secos administran el agente activo en forma de polvos de flujo libre que se dispersan en el flujo de aire de un paciente durante la inspiración. Una formulación de polvos secos ejemplar comprende el agente activo mezclado en seco con un excipiente tal como lactosa, almidón, manitol, dextrosa, ácido poliláctico, poliláctido-coglicólido, y combinaciones de los mismos. Los inhaladores de dosis medida descargan una cantidad medida del agente activo utilizando gas propelente comprimido. Una formulación de dosis medida ejemplar comprende una solución o suspensión del agente activo en un propelente licuado, tal como clorofluorocarbono o hidrofluoroalcano. Entre los componentes opcionales de dichas formulaciones se incluyen cosolventes tales como etanol o pentano, y surfactantes tales como trioleato de sorbitán, ácido oleico, lecitina, glicerina y laurilsulfato sódico. Dichas composiciones se preparan típicamente mediante la adición de hidrofluoroalcano frío o presurizado a un recipiente adecuado que contiene el agente activo, etanol (en caso de hallarse presente) y el surfactante (en caso de hallarse presente). Para preparar una suspensión, el agente activo se microniza y después se combina con el propelente. Alternativamente, puede prepararse una formulación en suspensión mediante secado por pulverización de un recubrimiento de surfactante sobre partículas micronizadas del agente activo. A continuación, la formulación se carga en un frasco de aerosol, que forma una parte del dispositivo inhalador.
También pueden administrarse compuestos de la invención parenteralmente (por ejemplo mediante inyección subcutánea, intravenosa, intramuscular o intraperitoneal). Para dicha administración, el agente activo se proporciona en una solución, suspensión o emulsión estéril. Entre los solventes ejemplares para preparar dichas formulaciones se incluyen agua, solución salina, alcoholes de bajo peso molecular tales como propilenglicol, polietilenglicol, aceites, gelatina, ésteres de ácidos grasos tales como oleato de etilo, y similares. Las formulaciones parenterales también pueden contener uno o más antioxidantes, solubilizadores, estabilizadores, conservantes, agentes humectantes, emulsionantes y agentes dispersantes. Los surfactantes, agentes estabilizadores adicionales o agentes de ajuste del pH (ácidos, bases o tampones) y antioxidantes resultan particularmente útiles para proporcionar estabilidad a la formulación, por ejemplo para minimizar o evitar la hidrólisis de enlaces éster y amida, o la dimerización de tioles que pueden encontrarse presentes en el compuesto. Estas formulaciones pueden esterilizarse mediante la utilización de un medio inyectable estéril, un agente esterilizante, la filtración, la irradiación o el calor. En una realización particular, la formulación parenteral comprende una solución acuosa de ciclodextrina como el portador farmacéuticamente aceptable. Entre dichas ciclodextrinas adecuadas se incluyen las moléculas cíclicas que contiene seis o más unidades α-D-glucopiranosa unidas en las posiciones 1,4 mediante un enlace, tal como en amilasa, β-ciclodextrina o cicloheptaamilosa. Entre las ciclodextrinas ejemplares se incluyen los derivados de ciclodextrina, tales como las ciclodextrinas hidroxipropilo y sulfobutiléter, tales como la hidroxipropil-βciclodextrina y la sulfobutil-éter de β-ciclodextrina. Entre los tampones ejemplares para dichas formulaciones se incluyen los tampones basados en ácido carboxílico, tales como las soluciones tampón de citrato, lactato y maleato.
Los compuestos de la invención también pueden administrarse transdérmicamente utilizando sistemas y excipientes de administración transdérmica conocidos. Por ejemplo, un compuesto de la presente invención puede mezclarse con intensificadores de la permeación, tales como propilenglicol, monolaurato de polietilenglicol, azacicloalcán-2onas y similares, e incorporarse en un parche o sistema de administración similar. Pueden utilizarse excipientes adicionales, incluyendo agentes gelificantes, emulsionantes y tampones, en dichas composiciones transdérmicas, si se desea.
Si se desea, los compuestos de la invención pueden administrarse en combinación con otro u otros agentes terapéuticos. De esta manera, en una realización, las composiciones farmacéuticas de la invención contienen otros fármacos que se coadministran con un compuesto de la invención. Por ejemplo, la composición puede comprender además uno o más fármacos (también denominados "agente o agentes secundarios") seleccionados de entre el grupo de los diuréticos, bloqueantes de receptores β1-adrenérgicos, bloqueantes de los canales del calcio, inhibidores del enzima conversor de la angiotensina, antagonistas de receptores AT1, inhibidores de la neprilisina, agentes antiinflamatorios no esteroideos, prostaglandinas, agentes antilipídicos, agentes antidiabéticos, agentes antitrombóticos, inhibidores de la renina, antagonistas de receptores de la endotelina, inhibidores del enzima conversor de la endotelina, antagonistas de la aldosterona, inhibidores del enzima conversor de la angiotensina/de la neprilisina, y combinaciones de los mismos. Dichos agentes terapéuticos son bien conocidos de la técnica y se proporcionan ejemplos posteriormente. Mediante la combinación de un compuesto de la invención con un agente secundario, puede conseguirse una triple terapia: actividad de antagonista de receptores AT1, actividad de inhibición de NEP y actividad asociada al agente secundario (por ejemplo un bloqueante de receptores β1-adrenérgicos) utilizando únicamente dos componentes activos. Debido a que las composiciones que contienen dos componentes activos típicamente resultan más fáciles de formular que las composiciones que contienen tres componentes activos, dichas composiciones de dos componentes proporcionan una ventaja significativa respecto a las composiciones que contienen tres componentes activos. De acuerdo con lo anteriormente expuesto, en todavía otro aspecto de la invención, una composición farmacéutica comprende un compuesto de la invención, un segundo agente activo y un portador farmacéuticamente aceptable. También pueden incluirse tercer, cuarto, etc. agentes activos en la composición. En la terapia de combinación, la cantidad de compuesto de la invención que se administra, así como la cantidad de agentes secundarios, puede ser inferior a la cantidad administrada típicamente en monoterapia.
Los compuestos de la invención pueden mezclarse físicamente con el agente activo secundario para formar una composición que contenga ambos agentes, o cada agente puede encontrarse presente en composiciones separadas y diferentes que se administran en el paciente simultáneamente o en tiempos separados. Por ejemplo, puede combinarse un compuesto de la invención con un segundo agente activo utilizando procedimientos y equipos convencionales para formar una combinación de agentes activos que comprende un compuesto de la invención y un segundo agente activo. Además, los agentes activos pueden combinarse con un portador farmacéuticamente aceptable para formar una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la invención, un segundo agente activo y un portador farmacéuticamente aceptable. En dicha realizción, los componentes de la composición típicamente se mezclan o se homogeneizan creando una mezcla física. A continuación, esta mezcla física se administra en una cantidad terapéuticamente efectiva utilizando cualquiera de las vías indicadas en la presente memoria.
Alternativamente, los agentes activos pueden quedar separados y diferenciados antes de la administración en el paciente. En dicha realización, los agentes no se mezclan físicamente entre sí antes de la administración, sino que se administran simultáneamente o en tiempos separados en forma de composiciones separadas. Dichas composiciones pueden empaquetarse separadamente o pueden empaquetarse juntas en un kit. En el caso de que se administren en tiempos separados, el agente secundario típicamente se administra 24 horas después de la administración del compuesto de la invención, desde concurrentemente con la administración del compuesto de la invención hasta aproximadamente 24 horas después de la dosis. Lo anterior también se denomina administración secuencial. De esta manera, un compuesto de la invenicón puede administrarse por vía oral simultánea o secuencialmente con otro agente activo utilizando dos tabletas, con una tableta para cada agente activo, en donde secuencial puede referirse a la administración inmediatamente después de la administración del compuesto de la invención o en cierto tiempo predeterminado posterior (por ejemplo una hora después o tres horas después). Alternativamente, la combinación puede administrarse por vías de administración diferentes, es decir, una oralmente y la otra mediante inhalación.
En una realización, el kit comprende una primera forma de dosificación que comprende un compuesto de la invención y por lo menos una forma de dosificación adicional que comprende uno o más de los agentes secundarios indicados en la presente memoria, en cantidades suficientes para llevar a cabo los métodos de la invención. La primera forma de dosificación y la segunda (o tercera, etc.) forma de dosificación conjuntamente comprenden una cantidad terapéuticamente efectiva de agentes activos para el tratamiento o prevención de una enfermedad o condición médica en un paciente.
El agente o agentes secundarios, en caso de incluirse, se encuentran presentes en una cantidad terapéuticamente efectiva de manera que típicamente se administran en una cantidad que produce un efecto terapéuticamente beneficioso al coadministrarse con un compuesto de la invención. El agente secundario puede encontrarse en forma de una sal, solvato o estereoisómero farmacéuticamente aceptable, y similar. El agente secundario también puede encontrarse en forma de profármaco, por ejemplo un compuesto que presente un grupo ácido carboxílico que ha sido esterificado. De esta manera, los agentes secundarios listados posteriormetne pretenden incluir la totalidad de dichas formas, y se encuentran disponibles comercialmente o pueden prepararse utilizando procedimientos y reactivos convencionales.
En una realización, se administra un compuesto de la invención en combinación con un diurético. Entre los ejemplos de diuréticos representativos se incluyen, aunque sin limitación: inhibidores de la anhidrasa carbónica, tales como acetazolamida y diclorfenamida; diuréticos del asa, que incluyen derivados de sulfonamida tales como acetazolamida, ambúsido, azosernida, bumetanida, butazolamida, cloraminofenamida, clofenamida, clopamida, clorexolona, disulfamida, etoxolamida, furosemida, mefrusido, metazolamida, piretanida, torsemida, tripamida y xipamida, así como diuréticos no sulfonamida, tales como ácido etacrínico y otros compuestos de ácido fenoxiacético, tales como ácido tienílico, indacrinona y quincarbato; diuréticos osmóticos, tales como manitol; diuréticos ahorradores de potasio, que incluyen antagonistas de aldosterona, tales como espironolactona, e inhibidores de los canales del Na+, tales como amilórido y triamtereno; tiazida y diuréticos de tipo tiazida, tales como altiazida, bendroflumetiazida, bencilhidroclorotiazida, benztiazida, butiazida, clortalidona, clorotiazida, ciclopentiazida, ciclotiazida, epitiazida, etiazida, fenquizona, flumetiazida, hidroclorotiazida, hidroflumetiazida, indapamida, metilclotiazida, meticrano, metolazona, paraflutizida, politiazida, quinetazona, teclotiazida y triclorometiazida, y combinaciones de los mismos. En una realización particular, el diurético se selecciona de entre amilórido, bumetanida, clorotiazida, clortalidona, diclorfenamida, ácido etacrínico, furosemida, hidroclorotiazida, hidroflumetiazida, indapamida, metilclotiazida, metolazona, torsemida, triamtereno y combinaciones de los mismos. El diurético puede administrarse en una cantidad suficiente para proporcionar entre aproximadamente 5 y 50 mg al día, más típicametne 6 a 25 mg al día, siendo dosis comunes, 6,25 mg, 12,5 mg ó 25 mg al día.
Los compuestos de la invención también pueden administrarse en combinación con un bloqueante de receptores β1adrenérgicos. Entre los bloqueantes de receptores β1-adrenérgicos representativos se incluyen, aunque sin limitarse a ellos, acebutolol, alprenolol, amosulalol, arotinolol, atenolol, befunolol, betaxolol, bevantolol, bisoprolol, bopindolol, bucindolol, bucumolol, bufetolol, bufuralol, bunitrolol, bupranolol, bubridina, butofilolol, carazolol, carteolol, carvedilol, celiprolol, cetamolol, cloranolol, dilevalol, epanolol, esmolol, indenolol, labetolol, levobunolol, mepindolol, metipranolol, metoprolol (por ejemplo, succinato de metoprolol y tartrato de metoprolol), moprolol, nadolol, nadoxolol, nebivalol, nipradilol, oxprenolol, penbutolol, perbutolol, pindolol, practolol, pronetalol, propranolol, sotalol, sufinalol, talindol, tertatolol, tilisolol, timolol, toliprolol, xibenolol, y combinaciones de los mismos. En una realización particular, el bloqueante de receptores β1-adrenérgicos se selecciona de entre atenolol, bisoprolol, metoprolol, propanolol, sotalol y combinaciones de los mismos.
En una realización, se administra un compuesto de la invención en combinación con un bloqueante de canales de calcio. Entre los bloqueantes de canales de calcio representativos se incluyen, aunque sin limitarse a ellos, amlodipina, anipamil, aranipina, barnidipina, bencyclane, benidipina, bepridil, clentiazem, cilnidipina, cinnarizina, diltiazem, efonidipina, elgodipina, etafenone, felodipina, fendilina, flunarizina, gallopamil, isradipina, lacidipina, lercanidipina, lidoflazina, lomerizina, manidipina, mibefradil, nicardipina, nifedipina, niguldipina, niludipina, nilvadipina, nimodipina, nisoldipina, nitrendipina, nivaldipina, perhexilina, prenylamina, riosidina, semotiadil, terodilina, tiapamil, verapamil, y combinaciones de los mismos. En una realización particular, el bloqueante de los canales de calcio se selecciona de entre amlodipina, bepridil, diltiazem, felodipina, isradipina, lacidipina, nicardipina, nifedipina, niguldipina, niludipina, nimodipina, nisoldipina, ryosidina, verapamil, y combinaciones de los mismos.
Los compuestos de la invención también pueden administrarse en combinación con un inhibidor del enzima conversor de la angiotensina (ACE). Entre los inhibidores de la ACE representativos se incluyen, aunque sin limitarse a ellos, accupril, alacepril, benazepril, benazeprilat, captopril, ceranapril, cilazapril, delapril, enalapril, enalaprilat, fosinopril, fosinoprilat, imidapril, lisinopril, moexipril, monopril, moveltopril, pentopril, perindopril, quinapril, quinaprilat, ramipril, ramiprilat, acetato de saralasin, spirapril, temocapril, trandolapril, zofenopril, y combinaciones de los mismos. En una realización particular, el inhibidor de la ACE se selecciona de entre: benazepril, enalapril, lisinopril, ramipril, y combinaciones de los mismos.
En una realización, se administra un compuesto de la invención en combinación con un antagonista de receptores AT1, también conocidos como bloqueantes de receptores de la angiotensina II de tipo 1 (ARB). Entre los ARB representativos se incluyen, aunque sin limitarse a ellos, abitesartán, benzyllosartán, candesartán, candesartán cilexetil, elisartán, embusartán, enoltasosartán, eprosartán, fonsartán, forasartán, glycyllosartán, irbesartán, isoteolina, losartán, medoximil, milfasartán, olmesartán, opomisartán, pratosartán, ripisartán, saprisartán, saralasin, sarmesin, tasosartán, telmisartán, valsartán, zolasartán, y combinaciones de los mismos. En una realización particular, el ARB se selecciona de entre candesartán, eprosartán, irbesartán, losartán, olmesartán, irbesartán, saprisartán, tasosartán, telmisartán, y combinaciones de los mismos. Entre las sales ejemplares se incluyen mesilato de eprosartán, sal potásica de losartán y olmesartán medoxomil. Típicamente, el ARB se administra en una cantidad suficiente para proporcionar entre aproximadamente 4 y 600 mg por dosis, siendo dosis diarias ejemplares las comprendidas en el intervalo de entre 20 y 320 mg al día.
En otra realización, se administra un compuesto de la invención en combinación con un inhibidor de la neprilisina (NEP). Entre los ejemplos de inhibidores de NEP representativos se incluyen, aunque sin limitación: candoxatril; candoxatrilat; dexecadotril (bencil-éster de (+)-N-[2 (R)-(acetiltiometil)-3-fenilpropionil]glicina); CGS-24128 (ácido 3[3-(bifenil-4-il)-2-(fosfono-metil-amino)propionamido]propiónico); CGS-24592 (ácido (S)-3-[3-(bifenil-4-il)-2(fosfonometilamino)propionamido]propiónico); CGS-25155 (bencil-éster de N-[9(R)-(acetiltiometil)-10-oxo-1azaciclodecán-2(S)-ilcarbonil]-4(R)-hidroxi-L-prolina); derivados del ácido 3-(1-carbamoilciclohexil)propiónico indicados en la solicitud de patente WO nº 2006/027680, de Hepworth et al., (Pfizer Inc.); JMV-390-1 (2(R)-bencil-3(N-hydroxicarbamoil)-propionil-L-isoleucil-L-leucina); ecadotril; fosforamidon; retrotiorfano; RU-42827 (2(mercaptometil)-N-(4-piridinil)bencenopropionamida); RU-44004 (N-(4-morfolinil)-3-fenil-2(sulfanilmetil)propionamida); SCH-32615 ((S)-N-[N-(1-carboxi-2-feniletil)-L-fenilalanil]-β-alanina) y su profármaco SCH-34826 ((S)-N-[N-[1-[[(2,2-dimetil-1,3-dioxolán-4-il)metoxi]carbonil]-2-feniletil]-L-fenilalanil]-β-alanina); sialorfin; SCH-42495 (etil-éster de N-[2(S)-(acetilsulfanilmetil)-3-(2-metilfenil)-propionil]-L-metionina); espinorfin; SQ-28132 (N[2-(mercaptometil)-1-oxo-3-fenilpropil]leucina); SQ-28603 (N-[2-(mercaptometil)-1-oxo-3-fenilpropil]-β-alanina); SQ29072 (ácido 7-[[2-(mercaptometil)-1-oxo-3-fenilpropil] amino]heptanoico); tiorfano y su profármaco racecadotril; UK69578 (ácido cis-4-[[[1-[2-carboxi-3-(2-metoxietoxi)propil]ciclopentil]carbonil]amino]ciclohexanecarboxílico); UK447,841 (ácido 2-{1-[3-(4-chlorofenil)propilcarbamoil]-ciclopentilmetil}-4-metoxibutírico); UK-505,749 (ácido (R)-2metil-3-{1-[3-(2-metilbenzotiazol-6-il)propilcarbamoil]ciclopentil}propiónico); ácido 5-bifenil-4-il-4-(3carboxipropionilamino)-2-metilpentanoico y etil-éster de ácido 5 bifenil-4-il-4-(3-carboxipropionilamino)-2-metilpentanoico (solicitud de patente WO nº 2007/056546); daglutril [ácido (3S,2’R)-3-{1-[2’-(etoxicarbonil)-4’-fenilbutil]ciclopentán-1-carbonilamino}-2,3,4,5-tetrahydro-2-oxo-1H-1-benzazepín-1-acético] descrito en la solicitud de patente WO nº 2007/106708, de Khder et al. (Novartis AG), y combinaciones de los mismos. En una realización particular, el inhibidor de NEP se selecciona de entre candoxatril, candoxatrilato, CGS-24128, fosforamidon, SCH-32615, SCH34826, SQ-28603, tiorfano, y combinaciones de los mismos. El inhibidor de NEP se administra en una cantidad suficiente para proporcionar entre aproximadamente 20 y 800 mg al día, siendo dosis diarias típicas las comprendidas en el intervalo de entre 50 y 700 mg al día, más comúnmente de entre 100 y 600 ó de entre 100 y 300 mg al día.
En todavía otra realización, se administra un compuesto de la invención en combinación con un agente antiinflamatorio no esteroideo (NSAID). Entre los NSAID representativos se incluyen, aunque sin limitación: acemetacina, ácido acetilsalicílico, alclofenac, alminoprofen, amfenac, amiprilosa, amoxiprina, anirolac, apazona, azapropazona, benorilato, benoxaprofeno, bezpiperilon, broperamol, ácido buclóxico, carprofeno, clidanac, diclofenac, diflunisal, diftalona, enolicam, etodolac, etoricoxib, fenbufeno, fenclofenac, ácido fenclózico, fenoprofeno, fentiazac, feprazona, ácido flufenámico, flufenisal, fluprofeno, flurbiprofeno, furofenac, ibufenac, ibuprofeno, indometacina, indoprofeno, isoxepac, isoxicam, ketoprofeno, ketorolac, lofemizola, lornoxicam, meclofenamato, ácido meclofenámico, ácido mefenámico, meloxicam, mesalamina, miroprofeno, mofebutazona, nabumetona, naproxeno, ácido niflúmico, oxaprozina, oxpinac, oxyphenbutazona, fenilbutazona, piroxicam, pirprofeno, pranoprofeno, salsalato, sudoxicam, sulfasalazina, sulindac, suprofeno, tenoxicam, tiopinac, ácido tiaprofénico, tioxaprofeno, ácido tolfenámico, tolmetina, triflumidato, zidometacina, zomepirac, y combinaciones de los mismos. En una realización particular, el NSAID se selecciona de entre etodolac, flurbiprofeno, ibuprofeno, indometacina, ketoprofeno, ketorolac, meloxicam, naproxeno, oxaprozina, piroxicam y combinaciones de los mismos.
En todavía otra realización, se administra un compuesto de la invención en combinación con un agente antilipídico. Entre los agentes antilipídicos representativos se incluyen, aunque sin limitarse a ellos, estatinas tales como atorvastatina, fluvastatina, lovastatina, pravastatina, rosuvastatina y simvastatina; proteínas de transferencia de ésteres de colesterilo (CETP) y combinaciones de los mismos.
En todavía otra realización, se administra un compuesto de la invención en combinación con un agente antidiabético. Entre los agentes antidiabéticos representativos se incluyen, aunque sin limitación: fármacos inyectables tales como insulina y derivados de la insulina; fármacos oralmente efectivos, incluyendo biguanidas tales como metformina, antagonistas del glucagón, inhibidores de la α-glucosidasa, tales como la acarbosa y el miglitol; meglitínidos tales como repaglinida, oxadiazolidina-dionas; sulfonilureas tales como clorpropamida, glimpírido, glipizida, glibúrido y tolazamida; tiazolidindionas tales como pioglitazona y rosiglitazona, y combinaciones de los mismos.
En una realización, se administra un compuesto de la invención en combinación con un agente antitrombótico. Entre los agentes antitrombóticos representativos se incluyen, aunque sin limitarse a ellos, la aspirina, los agentes antiplaquetarios, la heparina y las combinaciones de los mismos. Los compuestos de la invención también pueden administrarse en combinación con un inhibidor de renina, entre los ejemplos de los cuales se incluyen, aunque sin limitarse a ellos, aliskiren, enalkiren, remikiren, y combinaciones de los mismos. En otra realización, se administra un compuesto de la invención en combinación con un antagonista de receptor de endotelina; entre los ejemplos representativos de los cuales se incluyen, aunque sin limitarse a ellos, bosentán, darusentán, tezosentán y las combinaciones de los mismos. Los compuestos de la invención también pueden administrarse en combinación con un inhibidor del enzima conversor de la angiogensina, entre los ejemplos de los cuales se incluyen, aunque sin limitarse a ellos, fosforamidon, CGS 26303 y las combinaciones de los mismos. En todavía otra realización, se administra un compuesto de la invención en combinación con un antagonista de aldosterona; entre los ejemplos representativos de los cuales se incluyen, aunque sin limitarse a elloseplerenona, espironolactona y las combinaciones de los mismos.
Los agentes terapéuticos combinados también pueden resultar útiles en una terapia de combinación adicional con compuestos de la invención. Por ejemplo, puede utilizarse con los compuestos de la invención una combinación del inhibidor de la ACE enalapril (en la forma de sal maleato) y el diurético hidroclorotiazida, que se comercializa bajo la marca Vaseretic®, o una combinación del bloqueante de canales de calcio amlodipina (en la forma de sal besilato) y el ARB olmesartán (en la forma de profármaco medoxomilo), o una combinación de bloqueante de canales de calcio y una estatina. Los agentes de doble acción también pueden resultar útiles en una terapia de combinación con compuestos de la invención. Por ejemplo, también pueden incluirse inhibidores del enzima conversor de la angiotensina/de la neprilisina (ACE/NEP), tales como: AVE-0848 (ácido (4S,7S,12bR)-7-[3-metil-2(S)sulfanilbutiramido]-6-oxo-1,2,3,4,6,7,8,12b-octahidropirido[2,1-a][2]benzazepina-4-carboxílico); AVE-7688 (ilepatril) y su compuesto parental; BMS-182657 (ácido 2-[2-oxo-3(S)-[3-fenil-2(S)-sulfanilpropionamido]-2,3,4,5-tetrahidro-1H-1benzazepín-1-il]acético); CGS-26303 (ácido [N-[2-(bifenil-4-il)-1(S)-(1H-tetrazol-5-il)etil]amino]-metilfosfónico); CGS35601 (N-[1-[4-metil-2(S)-sul-fanilpentanamido]-ciclopentilcarbonil]-L-triptófano); fasidotril; fasidotrilato; enalaprilat; ER-32935 (ácido (3R, 6S, 9aR)-6-[3 (S)-metil-2(S)-sulfanilpentanamido]-5-oxoperhidrotiazolo[3,2-a]azepín-3carboxílico); gempatrilat; MDL101264 (ácido (4S,7S,12bR)-7-[2(S)-(2-morfolinoacetiltio)-3-fenilpropionamido]-6-oxo1,2,3,4,6,7,8,12b-octahidropirido[2,1-a][2]benzazepín-4-carboxílico); MDL-101287 (ácido [4S-[4α,7α(R*),12bβ]]-7-[2(carboximetil)-3-fenilpropionamido]-6-oxo-1,2,3,4,6,7,8,12b-octahidropirido[2,1-a][2]benzazepín-4-carboxílico); omapatrilat; RB-105 (N-[2 (S)-(mercaptometil)-3(R)-fenilbutil]-L-alanina); sampatrilat; SA-898 ((2R,4R)-N-[2-(2hidroxifenil)-3-(3-mercaptopropionil)tiazolidin-4-ilcarbonil]-L-fenilalanina); Sch-50690 (N-[1(S)-carboxi-2-[N2(methanesulfonil)-L-lisilamino]etil]-L-valil-L-tirosina); y combinaciones de los mismos. En una realización particular, el inhibidor de la ACE/NEP se selecciona de entre: AVE-7688, enalaprilat, fasidotril, fasidotrilato, omapatrilat, sampatrilat y las combinaciones de los mismos.
Otros agentes terapéuticos tales como los agonistas de los receptores α2-adrenérgicos y los antagonistas de receptores de la vasopresina también pueden resultar útiles en la terapia de combinación. Entre los agonistas de receptores α2-adrenérgicos ejemplares se incluyen clonidina, dexmedetomidina y guanfacina. Entre los antagonistas ejemplares de receptores de la vasopresina se incluyen el tolvaptán.
Las formulaciones siguientes ilustran composiciones farmacéuticas representativas de la invención.
Cápsulas de gelatina dura ejemplares para la administración oral
Se mezclaron uniformemente un compuesto de la invención (50 g), 440 g de lactosa secada mediante pulverización y 10 g de estearato de magnesio. A continuación, la composición resultante se cargó en cápsulas de gelatina dura (500 mg de composición en cada cápsula). Alternativamente, se mezcla uniformemente un compuesto de la invención (20 mg) con almidón (89 mg), celulosa microcristalina (89 mg) y estearato de magnesio (2 mg). A continuación, la mezcla se pasa a través de un tamiz US de malla nº 45 y se carga en una cápsula de gelatina dura (200 mg de composición en cada cápsula).
Formulación de cápsula de gelatina ejemplar para la administración oral
Se mezcló uniformemente un compuesto de la invención (100 mg) con monooleato de polioxietilén-sorbitán (50 mg) y almidón en polvo (250 mg). A continuación, la mezcla se cargó en cápsulas de gelatina (300 mg de composición en cada cápsula).
Alternativamente, se mezcla uniformemente un compuesto de la invención (40 mg) con celulosa microcristalina (Avicel PH 103, 260 mg) y estearato de magnesio (0,8 mg). A continuación, la mezcla se carga en una cápsula de gelatina (tamaño nº 1, blanca, opaca) (300 mg de composición en cada cápsula).
Formulación ejemplar de tableta para la administración oral
Se pasaron un compuesto de la invención (10 mg), almidón (45 mg) y celulosa microcristalina (35 mg) por un tamiz US del nº 20 y se mezclaron uniformemente. Los gránulos producidos de esta manera se secaron a una temperatura de entre 50ºC y 60ºC y se pasaron por un tamiz US del nº 16. Se mezcló una solución de polivinilpirrolidona (4 mg en forma de una solución al 10% en agua estéril) con carboximetil-almidón sódico (4,5 mg), estearato de magnesio (0,5 mg) y talco (1 mg), y seguidamente esta mezcla se pasó por un tamiz US del nº 16. A continuación, se añadieron a los gránulos el carboximetil-almidón sódico, el estearato de magnesio y el talco. Tras mezclar, la mezcla se comprimió en una tableteadora, proporcionando una tableta que pesaba 100 mg.
Alternativamente, se mezcla uniformemente un compuesto de la invención (250 mg) con celulosa microcristalina (400 mg), dióxido de silicio ahumado (10 mg) y ácido esteárico (5 mg). A continuación, la mezcla se comprime para formar tabletas (665 mg de composición en cada tableta).
Alternativamente, se mezcla uniformemente un compuesto de la invención (400 mg) con almidón de maíz (50 mg), croscarmelosa sódica (25 mg), lactosa (120 mg) y estearato de magnesio (5 mg). A continuación, la mezcla se comprime para formar tabletas unirranuradas (600 mg de composición en cada tableta).
Alternativamente, se mezcla uniformemente un compuesto de la invención (100 mg) con almidón de maíz (100 mg) y una solución acuosa de gelatina (20 mg). Se seca la mezcla y se muele hasta formar unos polvos finos. Se mezclan celulosa microcristalina (50 mg) y estearato de magnesio (5 mg) con la formulación de gelatina, se granula y la mezcla resultante se comprime para formar tabletas (100 mg de agente activo en cada tableta).
Formulación ejemplar de suspensión para la administración oral
Los ingredientes ingredientes se mezclaron para formar una suspensión que contenía 100 mg de agente activo por cada 10 ml de suspensión:
Ingredientes Cantidad
Compuesto de la invención 1,0 g
Ácido fumárico 0,5 g
Cloruro sódico 2,0 g
Metilparabén 0,15 g
Propilparabén 0,05 g
Azúcar granulado 25,5 g
Sorbitol (solución al 70%) 12,85 g
Veegum® K (aluminosilicato de magnesio) 1,0 g
Saborizante 0,035 ml
Colorantes 0,5 mg
c.s. para 100 Agua destilada ml
Formulación líquida ejemplar para la administración oral
Una formulación líquida adecuada es una formulación con un tampón basado en ácido carboxílico, tal como las soluciones tampón de citrato, lactato y maleato. Por ejemplo, se mezcla uniformemente un compuesto de la invención (que puede premezclarse con DMSO) con un tampón de citrato amónico 100 mM y se ajusta el pH a 5, o se mezcla uniformemente con una solución de ácido cítrico 100 mM y se ajusta el pH a 2. Dichas soluciones también pueden incluir un excipiente solubilizador, tal como una ciclodextrina, por ejemplo la solución puede incluir hidroxipropil-β-ciclodextrina al 10% en peso.
Entre otras formulaciones adecuadas se incluyen una solución de NaHCO3 al 5%, con o sin ciclodextrina.
Formulación inyectable ejemplar para la administración mediante inyección
Se mezcló uniformemente un compuesto de la invención (0,2 g) con solución de tampón acetato sódico 0,4 M (2,0 ml). El pH de la solución resultante se ajustó a 4 utilizando solución acuosa de ácido hidroclórico 0,5 N o hidróxido sódico acuosa 0,5 N, según resultase necesario, y después se añadió suficiente agua para inyección para proporcionar un volumen total de 20 ml. A continuación, la mezcla se filtró a través de un filtro estéril (0,22 micrómetros), proporcionando una solución estéril adecuada para la administración mediante inyección.
Composiciones ejemplares para la administración mediante inhalación
Se micronizó un compuesto de la invención (0,2 mg) y después se mezcló uniformemente con lactosa (25 mg). Esta mezcla homogeneizada seguidamente se carga en un cartucho de inhalación con gelatina. El contenido del cartucho se administra utilizando un inhalador de polvos secos, por ejemplo.
Alternativamente, se dispersa un compuesto micronizado de la invención (10 g) en una solución preparada mediante disolución de lecitina (0,2 g) en agua desmineralizada (200 ml). La suspensión resultante se seca mediante pulverización y después se microniza para formar una composición micronizada que comprende partículas que presentan un diámetro medio inferior a aproximadamente 1,5 mm. A continuación, la composición micronizada se carga en cartuchos de inhalador de dosis medida que contienen 1,1,1,2-tetrafluoroetano presurizado en una cantidad suficiente para proporcionar aproximadamente entre 10 mg y aproximadamente 500 mg del compuesto de la invención en cada dosis en el caso de que se administre con el inhalador.
Alternativamente, se disuelve un compuesto de la invención (25 mg) en solución salina isotónica tamponada con citrato (pH 5) (125 ml). La mezcla se agita y se sonica hasta la disolución del compuesto. Se comprueba el pH de la solución y se ajusta, en caso necesario, a pH 5 mediante la adición lenta de hidróxido sódico acuoso 1 N. La solución se administra utilizando un dispositivo nebulizador que proporciona entre aproximadamente 10 mg y aproximadamente 500 mg del compuesto de la invención en cada dosis.
Ejemplos
Las preparaciones y ejemplos siguientes se proporcionan con el fin de ilustrar realizaciones específicas de la invención. Sin embargo, estas realizaciones específicas no pretenden limitar el alcance de la invención en modo alguno, a menos que se indique específicamente lo contrario.
Las abreviaturas siguientes presentan los significados siguientes, a menos que se indique lo contrario, y cualesquiera otras abreviaturas utilizadas en la presente memoria y no definidas presentan su significado estándar:
ACE Enzima conversor de la angiotensina
APP Aminopeptidasa P
AT1 Angiotensina II tipo 1 (receptor)
AT2 Angiotensina II tipo 2 (receptor)
BSA albúmina de suero bovino
DCM diclorometano
DIPEA N,N-diisopropiletilamina
DMF N,N-dimetilformamida
DMSO dimetilsulfóxido
Dnp 2,4-dinitrofenilo
DOCA Acetato de desoxicorticosterona
EDC Hidrocloruro de N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etilcarbodiimida
EDTA ácido etilendiaminatetraacético
EGTA Ácido etilenglicol bis(β-aminoetil-éter)-N,N,N',N'-tetraacético
EtOAc acetato de etilo
EtOH etanol
HATU Hexafluorofosfato de N,N,N',N'-tetrametil-O-(7-azabenzotriazol-1-il)uronio
HOBt 1-hidroxibenzotriazol
iPrOH Alcohol isopropílico
Mca (7-metoxicoumarín-4-il)acilo
MeOH metanol
NBS N-bromosuccinimida
NEP Neprilisina (EC 3.4.24.11)
PBS solución salina tamponada con fosfato
SHR rata espontáneamente hipertensa
ATF ácido trifluoroacético
THF tetrahidrofurano
Tris tris(hidroximetil)aminometano
Tween-20 Monolaurato de polietilenglicol-sorbitán
Cualesquiera otras abreviaturas utilizadas en la presente memoria pero no definidas presentan su significado estándar generalmente aceptado. A menos que se indique lo contrario, todos los materiales, tales como reactivos, materias primas y solventes, se obtuvieron de proveedores comerciales (tales como Sigma-Aldrich, Fluka Riedel-de Haën y similares) y se utilizaron sin purificación adicional.
Preparación 1
Metil-éster de ácido 7-metil-2-propil-3H-benzoimidazol-5-carboxílico
Se disolvió ácido 7-metil-2-propil-3H-benzoimidazol-5-carboxílico (30,0 g, 137 mmoles) en MeOH (550 ml) y se añadió a un matraz de fondo redondo, seguido de la adición de 20 ml de una solución de cloruro de hidrógeno (30:70, HCl conc.: agua). La mezcla se sometió a reflujo durante 12 horas y después se concentró bajo presión reducida, proporcionando el compuesto del título en forma de un sólido amarillo (31,8 g, 137 mmoles). EM m/z: [M + H+] calculado para C13H16N2O2, 233,12; observado: 233,2.
Preparación 2
t-Butil-éster de ácido 4'-bromometilbifenil-2-carboxílico
Se agitó a temperatura ambiente una solución de ácido 4'-metilbifenil-2-carboxílico (48,7 g, 230 mmoles) y cloruro de tionilo (150 ml). Tras 5,5 horas, la mezcla se concentró al vacío. Se eliminó el exceso de cloruro de tionilo mediante codestilación con tolueno, proporcionando un sólido amarillo (52,6 g). A continuación, el sólido se disolvió en THF (500 ml) y se enfrió a 0ºC. Se añadió en partes t-butóxido de potasio (15,0 g, 0,13 moles), seguido de la adición de una solución 1 M de t-butóxido de potasio en THF (250 ml). Se añadió t-butóxido de potasio sólido adicional (21,4 g, 100 mmoles) y la mezcla se agitó a 0ºC durante 1,5 horas. A continuación, la mezcla se dividió entre EtOAc y agua. La capa orgánica se lavó con solución acuosa saturada de NaCl, se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró, proporcionando t-butl-éster de ácido 4'-metilbifenil-2-carboxílico (62,3 g) en forma de un aceite amarillo, que se utilizó directamente en la etapa siguiente.
Este aceite (62 g, 230 mmoles), peróxido de benzoilo (3,9 g, 16,0 mmoles) y NBS (41,2 g, 230 mmoles) se mezclaron con benceno (800 ml) y se calentaron bajo reflujo. Tras 4,5 horas, se añadió peróxido de benzoilo (1 g), seguido de NBS (16 g, 66,0 mmoles) 30 minutos después. La mezcla se agitó durante un total de 6 horas, después se enfrió, se filtró y se concentró al vacío. El residuo resultante se cristalizó a partir de éter dietílico y hexano a 4ºC durante la noche, proporcionando el compuesto del título (40,7 g) en forma de un sólido amarillo pálido. RMN 1H (DMSO) δ (ppm) 1,1 (s, 9H), 4,6 (s, 2H), 7,1-7,6 (m, 8H).
Preparación 3
Ácido 3-(2'-t-butoxicarbonilbifenil-4-ilmetil)-7-metil-2-propil-3H-benzoimidazol-5-carboxílico
Metil-éster de ácido 3-(2'-t-butoxicarbonilbifenil-4-ilmetil)-7-metil-2-propil-3H-benzoimidazol-5-carboxílico (3a): Una solución de metil-éster de ácido 7-metil-2-propil-3H-benzoimidazol-5-carboxílico (10,0 g, 43 mmoles, preparada tal como se describe en la Preparación 1) en DMF (300 ml) se enfrió en un baño de hielo. Se añadió lentamente hidruro sódico (4,5 g, al 60% en peso en aceite mineral) durante 5 minutos. A continuación, se añadió t-butil-éster de ácido 4'-bromometilbifenil-2-carboxílico (15,7 g, 45,2 mmoles, obtenido de una fuente comercial o preparado tal como se describe en Preparación 2). La mezcla se calentó gradualmente hasta la temperatura ambiente y después se agitó a 75ºC durante la noche. A continuación, la mezcla se enfrió y se concentró al vacío, y el residuo resultante se dividió entre solución acuosa saturada de NaCl y EtOAc (1:1, 400 ml). Se recogió la capa orgánica, se secó sobre MgSO4 y se evaporó a sequedad, rindiendo el Intermediario (3a) en forma de un aceite amarillo pálido (16,0 g, 32,1 mmoles). EM m/z: [M + H+] calculado para C31H34N2O4, 499,25; observado: 499,5.
Se añadieron intermediario (3a) (9,0 g, 18,1 mmoles) y THF (100 ml) a un matraz de fondo redondo. Se añadió NaOH 1 M en agua (90 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se acidificó a pH 4 con HCl 1 M. A continuación, la solución se extrajo tres veces con EtOAc, y se concentró bajo presión reducida, proporcionando el compuesto del título crudo en forma de un sólido amarillo. EM m/z: [M + H+] calculado para C30H32N2O4, 485,24; observado: 485,4.
Preparación 4
t-Butil-éster de ácido ((R)-1-bencil-2-hidroxicarbamoiletil)carbámico
Se añadieron DIPEA (32,7 ml, 188 mmoles) y EDC (15,4 g, 80,5 mmoles) a una solución de ácido (R)-3-tbutoxicarbonilamino-4-fenilbutírico (15,0 g, 53,7 mmoles), HOBt (7,3 g, 53,7 mmoles) e hidrocloruro de hidroxilamina (7,5 g, 107 mmoles) en DMF (150 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 día y después se concentró al vacío, rindiendo un aceite amarillo pálido. El aceite se distribuyó entre THF al 5% en EtOAc y ácido fosfórico 1 M. Se recogió la capa orgánica y se lavó con NaOH 1 M. A continuación, se acidificó la capa acuosa alcalina, por ejemplo con ácido fosfórico 1 M, y se extrajo con EtOAc. Se evaporó la capa orgánica y el residuo se purificó mediante cromatografía de gel de sílice (EtOAc 0% a 100% en hexanos), proporcionando el compuesto del título en forma de un sólido blanco (1,0 g, 3,4 mmoles). EM m/z: [M + H+] calculado para C15H22N2O4, 295,16; observado: 295,2.
EJEMPLO 1
t-Butil-éster de ácido 4'-[6-((R)-1-bencil-2-hidroxicarbamoiletilcarbamoil)-4-metil-2-propilbenzoimidazol-1ilmetil]bifenil-2-carboxílico (1a: R1a=t-butilo) y ácido 4'-[6-((R)-1-bencil-2-hidroxicarbamoiletilcarbamoil)-4-metil-2propilbenzoimidazol-1-ilmetil]bifenil-2-carboxílico (1b: R1a=H)
A una solución de t-butil-éster de ácido (R)-1-bencil-2-hidroxicarbamoiletil)carbámico (2,8 g, 9,5 mmoles, preparada tal como se describe en Preparación 4) se añadió cloruro de metileno (20 ml) y TFA (30 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos y se concentró a sequedad bajo presión reducida. Se disolvieron los 5 sólidos en DMF (60 ml), seguido de la adición de ácido 3-(2'-t-butoxicarbonilbifenil-4-ilmetil)-7-metil-2-propil-3Hbenzoimidazol-5-carboxílico (2,6 g, 5,4 mmoles, preparado tal como se describe en Preparación 3), HOBt (1,3 g, 10 mmoles), EDC (1,8 g, 10 mmoles) y DIPEA (3,9 ml, 22,4 mmoles). La mezcla final se agitó a temperatura ambiente durante la noche y después se concentró bajo presión reducida. El residuo se disolvió en EtOAc y se lavó con ácido fosfórico 1 M, y después con una solución saturada de bicarbonato sódico. A continuación, la capa orgánica se
10 concentró bajo presión reducida y se purificó mediante cromatografía de fase inversa (agua:acetonitrilo 1:1 con TFA al 0,1%), obteniendo el compuesto (1a) en forma de la sal de TFA (282 mg, 364 mmoles). EM m/z: [M + H+] calculado para C40H44N4O5, 661,33; observado: 661,4.
Se disolvió el compuesto (1a) (282 mg, 364 mmoles) en cloruro de metileno (5 ml). Se añadió TFA (10 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas y después se concentró al vacío y se purificó mediante
15 HPLC de fase inversa (agua/acetonitrilo 1:1 con TFA al 0,1%), obteniendo el compuesto (1b) en forma de la sal de TFA (190 mg, 265 mmoles). EM m/z: [M + H+] calculado para C36H36N4O5, 605,27; observado: 605,6.
RMN 1H (400 Mz, CD3OD) δ (ppm) 1,04 (t, 3H, J = 5 Hz), 1,35 (m, 2H), 1,80 (q, 2H, J = 5 Hz), 2,43 (m, 2H), 2,67 (s, 3H), 2,94 (d, 2H, J = 5 Hz), 3,19 (m, 1H), 5,76 (m, 2H), 7,11 (m, 2H, J= 5 Hz), 7,22 (m, 5H), 7,33 (m, 2H), 7,44 (m, 1H), 7,53 (m, 1H), 7,69 s, 1H), 7,81 (m, 1H), 7,87 (s, 1H).
Preparación 5
(R)-2-((R)-2-Amino-3-fenilpropildisulfanil)-1-benciletilamina·2[HCl]
Se añadió azodicarboxilato de diisopropilo (23,5 ml, 119 mmoles) a una solución de trifenilfosfina (31,3 g, 119 mmoles) en THF (600 ml) y se enfrió en un baño de hielo. La solución se agitó durante 30 minutos y se formó un sólido blanco. Se añadieron t-butilo de ácido ((R)-1-bencil-2-hidroxietil)carbámico (20,0 g, 80 mmoles) y ácido tioacético (8,5 ml, 120 mmoles). La mezcla final se agitó a 0ºC durante 1 hora y después se agitó a temperatura 30 ambiente durante la noche. Se reextrajo la mezcla y se diluyó con EtOAc (400 ml) y se lavó con una solución
saturada fría de NaHCO3. La capa orgánica se secó sobre MgSO4 y el filtrado se evaporó a sequedad, rindiendo un aceite marrón pálido. El material se sometió a cromatografía flash EtOAc:Hex 30%-80%, recuperando el Intermediario (5a) en forma de un aceite marrón.
Se disolvió el Intermediario (5a) en 200 ml de THF, seguido de la adición de hidróxido de litio 1 M en agua (398 ml).
5 Se burbujeó vigorosamente aire por la solución durante 1 hora, seguido de la adición de 100 ml de THF. A continuación, se eliminó el flujo de aire y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas. Seguidamente la solución se acidificó a pH ~5 con ácido acético y se eliminó el THF al vacío. Se filtró el precipitado y se enjuagó con 50 ml de agua desionizada, produciendo el dímero (Intermediario 5b). Se transfirió el sólido a un matraz de fondo redondo, se suspendió en 100 ml de MeCN y después se concentró bajo presión reducida para
10 eliminar el exceso de agua. El Intermediario 5b recuperado se disolvió en 4,0 M de HCl en 1,4-dioxano (150 ml) y se agitó a temperatura ambiente. Tras 2 horas, la mezcla se concentró bajo presión reducida y el material se trituró con EtOAc. El sólido blanco resultante se filtró, se lavó con 60 ml de EtOAc, y se secó al vacío, rindiendo 8,5 g del compuesto del título. EM m/z: [M + H+] calculado para C18H24N2S2 333,1; observado: 333,4. RMN 1H (CD3OD) δ (ppm): 2,7 (m, 2H), 2,9 (m, 1H), 3,0 (m, 1H), 3,7 (m, 1H), 7,2-7,4 (m, 5H).
15 EJEMPLO 2
t-Butil-éster de ácido 4-[6-((R)-1-bencil-2-mercaptoetilcarbamoil)-4-metil-2-propilbenzoimidazol-1-ilmetil]bifenil-2carboxílico (2a) y ácido 4’-[6-((R)-1-bencil-2-mercaptoetilcarbamoil)-4-metil-2-propilbenzoimidazol-1-ilmetil]bifenil-2carboxílico (2b)
20 Se disolvió ácido 3-(2'-t-butoxicarbonilbifenil-4-ilmetil)-7-metil-2-propil-3H-benzoimidazol-5-carboxílico (727 mg, 1,5 mmoles, preparado tal como se describe en Preparación 3) en 30 ml de DMF. Se añadió HATU (570 mg, 1,5 mmoles) y la mezcla se agitó durante 10 minutos. Se añadió (R)-2-((R)-2-amino-3-fenilpropildisulfanil)-1benciletilamina·2[HCl] (304 mg, 0,75 mmoles, preparado tal como se describe en Preparación 5), seguido de la adición de DIPEA (522 ml, 3,0 mmoles). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 5 minutos y después se
calentó a 45ºC. Tras 2 horas, la mezcla se enfrió hasta la temperatura ambiente y se dividió entre 100 ml de EtOAc y 60 ml de LiCl al 10% (acuoso). A continuación, la capa orgánica se lavó con una solución saturada de NaHCO3 y una solución acuosa saturada de NaCl, se secó sobre MgSO4 y se concentró. El material recuperado (1,2 g, 950 mmoles, intermediario dímero) se disolvió en THF (30 ml, 0,4 moles). Se añadió una solución de hidrocloruro de tris(2-carboxietil)fosfina (1,4 g, 4,8 mmoles) en agua (5,0 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. A continuación, la mezcla se desactivó con 1 ml de ácido acético y se diluyó con 50 ml de EtOAc y 10 ml de agua. Las capas se separaron y se extrajo la capa orgánica con NaCl acuoso saturado. Se eliminó el EtOAc al vacío, recuperando Compuesto (2a) en forma de un aceite, que se disolvió inmediatamente en 30 ml de TFA al 30%: DCM y se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente. Se concentró la mezcla y se purificó mediante HPLC preparativa, proporcionando Compuesto (2b) en forma de unos polvos blancos (365 mg). EM m/z: [M + H+] calculado para C35H35N3O3S, 578,24; observado: 578,5. RMN 1H (CD3OD) δ (ppm): 1.0 (t, 3H), 1,8 (m, 2H), 2,6-2,8 (m, 5H), 3,9 (m, 1H), 3,1 (m, 1H), 3,2 (t, 2H), 4,3 (m, 1H), 5,8 (s, 2H), 7,1 (d, 1H), 7,1-7,3 (m, 6H), 7,3-7,4 (m, 3H), 7,4-7,5 (m, 1H), 7,5-7,6 (m, 1H), 7,5-7,6 (m, 1H), 7,7 (s, 1H), 7,8 (d, 1H), 7,9 (s, 1H).
Preparación 6
Metil-éster de ácido 4-bromometil-2-fluorobenzoico
Se disolvió metil-éster de ácido 2-fluoro-4-metilbenzoico (6a): ácido 2-fluoro-4-metilbenzoico (30,0 g, 195 mmoles) en MeOH (600 ml, 10 moles) y se añadió HCl 12 M (3,2 ml, 39 mmoles). La mezcla se calentó bajo reflujo y se agitó durante 48 horas, y después se enfrió y se concentró. El material recuperado se secó al vacío durante 24 horas para obtener el Intermediario (6a) en forma de un sólido blanco que se utilizó sin purificación adicional.
Se disolvieron el Intermediario (6a) (32 g, 188 mmoles), NBS (33,5 g, 188 mmoles) y peróxido de benzoilo (0,46 g, 1,9 mmoles) en benceno (550 ml, 6,2 moles) y se calentaron bajo reflujo durante 20 horas. La mezcla se enfrió hasta la temperatura ambiente, se filtró y se concentró. El residuo se sometió a cromatografía flash, produciendo el compuesto del título en forma de un sólido blanco (23,6g). RMN 1H (CDCl3) δ (ppm): 3,9 (s, 3H), 4,4 (s, 2H), 7,1-7,4 (m, 2H), 7,8 (t, 1H).
Preparación 7
(7-Metil-2-propil-3H-benzoimidazol-5-il)metanol
Metil-éster de ácido 7-metil-2-propil-3H-benzoimidazol-5-carboxílico (7a): Se añadió ácido sulfúrico (12 ml, 0,22 moles) a ácido 7-metil-2-propil-3H-benzoimidazol-5-carboxílico (30 g, 136 mmoles) disuelto en MeOH (670 ml, 16 moles). La mezcla se sometió a reflujo durante 36 horas y se concentró al vacío. El material recuperado se disolvió en 500 ml de EtOAc y se lavó con una solución saturada de NaHCO3. La capa orgánica se secó sobre MgSO4 y se concentró, proporcionando el Intermediario (7a) en forma de un sólido marrón (29,1 g). EM m/z: [M + H+] calculado para C13H16N2O2, 233,1; observado: 233,2.
Se añadió LiAlH4 1 M en THF (380 ml, 380 mmoles) a un matraz de fondo redondo que se había secado en el horno y se enfrió bajo nitrógeno. La solución se enfrió a 0ºC y se agitó bajo nitrógeno. Se añadió gota a gota una solución de Intermediario (7a) (29,2 g, 125 mmoles) en THF (100 ml) mediante un embudo de adición y la mezcla se agitó a 0ºC. Tras 1 hora, la mezcla se enfrió hasta la temperatura ambiente y se agitó durante la noche. La mezcla se enfrió a 0ºC. Se añadió lentamente EtOAc (50 ml) para desactivar el LiAlH4 remanente. Seguidamente la reacción se desactivó con 7 ml de NH4Cl saturado. La mezcla se lavó con EtOAc (400 ml) y se separaron las capas. La capa orgánica se secó sobre MgSO4 y se concentró, recuperando un sólido marrón que se sometió a cromatografía flash en MeOH al 5%:EtOAc, produciendo el compuesto del título en forma de una espuma blanca (18,4 g). RMN 1H (CD3OD) δ (ppm): 1,1 (t, 3H), 1,9 (m, 2H), 2,6 (s, 3H), 2,9 (t, 2H), 4,7 (s, 2H), 7,0 (s, 1H), 7,4 (s, 1H).
Preparación 8
Metil-éster de ácido 4-(6-aminometil-4-metil-2-propilbenzoimidazol-1-ilmetil)-2-fluorobenzoico
Se disolvió metil-éster de ácido 2-fluoro-4-(6-hidroximetil-4-metil-2-propil-benzoimidazol-1-ilmetil)benzoico (8a): (7metil-2-propil-3H-benzoimidazol-5-il)metanol (3 g, 15 mmoles, preparado tal como se describe en Preparación 7) en 20 ml de DMF seco. La solución se enfrió a 0ºC y se añadió hidruro sódico (598 mg, 15 mmoles, al 60% en peso en aceite mineral). La mezcla se agitó durante 30 minutos. Se añadió metil-éster de ácido 4-bromometil-2fluorobenzoico (3,7 g, 15 mmoles, preparado tal como se describe en la Preparación 3) en 50 ml de DMF y la mezcla se calentó hasta la temperatura ambiente y se agitó durante 10 minutos. La solución se dividió entre EtOAc (300 ml) y 150 ml de LiCl al 10% (acuoso). Se separó la capa orgánica, se secó sobre MgSO4 y se concentró. El concentrado se sometió a cromatografía flash, produciendo el Intermediario (8a) en forma de un aceite transparente (2,4 g). EM m/z: [M + H+] calculado para C21H23FN2O3, 371,7; observado: 371,0.
Se añadió metil-éster de ácido 4-(6-azidometil-4-metil-2-propilbenzoimidazol-1-ilmetil)-2-fluorobenzoico (8b): Intermediario (8a) (2,4 g, 6,5 mmoles) a 125 ml de DCM seguido de DIPEA (4,6 ml, 26,1 mmoles) y 4dimetilaminopiridina (80 mg, 653 mmoles). A continuación, se añadió cloruro de metanosulfonilo (1,0 ml, 13,1 mmoles) a 0ºC y la mezcla se calentó hasta la temperatura ambiente. Tras 3 horas, la mezcla se concentró y el material se redisolvió en 40 ml de DMF. Se añadió azida sódica (467 mg, 7,2 mmoles) y la mezcla se calentó a 80ºC durante 1 hora. A continuación, la mezcla se enfrió hasta la temperatura ambiente. La solución se dividió entre EtOAc (100 ml) y 50 ml de LiCl al 10% (acuoso). La capa orgánica se concentró y se sometió a cromatografía flash EtOAc:hexanos 20%-70%, rindiendo el Intermediario (8b) en forma de un aceite amarillo (2,1 g). EM m/z: [M + H+] calculado para C21H22FN5O2, 396,2; observado: 396,0.
Se disolvió el Intermediario (8b) (1,9 g, 4,9 mmoles) en THF (24 ml). Se añadió trifenilfosfina (1,7 g, 6,3 mmoles) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se añadió agua (175 ml, 9,7 mmoles) y la mezcla se calentó a 60ºC. Tras 3 horas, la mezcla se enfrió hasta la temperatura ambiente y se concentró al vacío. El concentrado se disolvió en EtOAc (50 ml) y se lavó dos veces en 30 ml de HCl 1 N. Se extrajo la capa acuosa con EtOAc (50 ml), después se basificó hasta pH~10 con NaOH 6 N. La solución se saturó con NaCl, se extrajo cuatro veces con 50 ml de DCM y se secó sobre MgSO4. A continuación, la capa orgánica se concentró, proporcionando el compuesto del título (1,8 g), que se utilizó sin purificación adicional. RMN 1H (CD3OD) δ (ppm): 0,9 (t, 3H), 1,7 (m, 2H), 2,6 (s, 3H), 2,8 (t, 2H), 4,8 (s, 2H), 4,9 (s, 3H), 5,6 (s, 2H), 6,9 (m, 2H), 7,0 (s, 1H), 7,1 (s, 1H), 7,8 (t, 1H).
Preparación 9
Ácido (S)-2-acetilsulfanil-4-metilpentanoico
Se disolvió ácido (R)-2-bromo-4-metilpentanoico (9a): D-leucina (9,9 g, 75,2 mmoles) en HBr 3 M en agua (120 ml) y se enfrió a 0ºC. Se añadió una solución de nitrito sódico (8,3 g, 120 mmoles) en agua (20 ml, 100 mmoles). La mezcla se agitó a 0ºC durante 2,5 horas, se extrajo dos veces con EtOAc, se lavó dos veces con solución acuosa saturada de NaCl, se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró, proporcionando 12,6 g (86%) de Intermediario (9a) en forma de un aceite amarillo pálido. Este aceite se llevó a la etapa siguiente sin purificación adicional. RMN 1H (DMSO) 4,31 (1H, t), 1,75 (2H, m) 1,65 (1H, m) 0,82 (6H, dd).
Se añadieron Intermediario (9a) (12,5 g, 64,1 mmoles), tioacetato de potasio (11,0 g, 96,1 mmoles) y DMF (100 ml, 1,0 mol) a un matraz de fondo redondo y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Se añadió agua (100 ml) y la mezcla se extrajo tres veces con EtOAc, se lavó dos veces con solución acuosa saturada de NaCl, se
secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró. El producto se purificó mediante cromatografía de gel de sílice (EtOAc: hexanos 0%-40% con ácido acético al 5%), rindiendo el compuesto del título (6,8 g) en forma de un aceite amarillo pálido. RMN 1H (DMSO) 3,96 (1H, t), 2,45 (3H, s), 1,70 (1H, m), 1,55 (1H, m), 1,42 (1H, m), 0,84 (6H, dd).
EJEMPLO 3
Metil-éster de ácido 4-{6-[((S)-2-acetilsulfanil-4-metilpentanoilamino)metil]-4-metil-2-propilbenzoimidazol-1-ilmetil}-2fluorobenzoico (3a, R1a=-CH3; R5a=-C(O)CH3) y ácido 2-fluoro-4-{6-[((S)-2-mercapto-4-metilpentaoilamino)metil]-4metil-2-propilbenzoimidazol-1-ilmetil}benzoico (3b, R1a=R5a=H)
Se disolvió ácido (S)-2-acetilsulfanil-4-metilpentanoico (19,0 mg, 0,10 mmoles, preparado tal como se describe en Preparación 9) en DMF (1,0 ml), seguido de la adición de EDC (19,1 mg, 100 mmoles) y HOBt (13,5 mg, 0,1 mmoles). La solución se agitó durante 30 minutos. Se añadió metil-éster de ácido 4-(6-aminometil-4-metil-2propilbenzoimidazol-1-ilmetil)-2-fluorobenzoico (36,9 mg, 0,1 mmoles, preparado tal como se describe en Preparación 8) en DMF (0,5 ml), seguido de la adición de DIPEA (17,4 ml, 0,1 mmoles) y la mezcla se agitó durante 20 horas, rindiendo el Compuesto (3a). La mezcla se concentró bajo presión reducida y después se redisolvió en MeOH (1 ml). Se añadió NaOH 3 N (750 ml, 23 mmoles), bajo nitrógeno, y la mezcla se agitó durante 3 horas. A continuación, la mezcla se acidificó con HCl 6 N (0,5 ml, 30 mmoles), se concentró bajo presión reducida y después se purificó mediante HPLC preparativa, rindiendo el Compuesto (3b) en forma de un sólido blanco (0,03 g, 50%). EM m/z: [M + H+] calculado para C21H22FN5O2, 486,2; observado: 486,2.
Preparación 10
Ácido 4'-(6-amino-4-metil-2-propilbenzoimidazol-1-ilmetil)bifenil-2-carboxílico
Se añadió t-butil-éster de ácido 4'-(6-azidocarbonil-4-metil-2-propilbenzoimidazol-1-ilmetil)bifenil-2-carboxílico (10a): DIPEA (0,43 ml, 25 mmoles) y azida difenilfosfónica (489 ml, 2,3 mmoles) a una solución de ácido 3-(2'-tbutoxicarbonilbifenil-4-ilmetil)-7-metil-2-propil-3H-benzoimidazol-5-carboxílico (1,0 g, 2,1 mmoles, preparado tal como se describe en Preparación 3) en DMF (15 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas, se diluyó con solución acuosa saturada de NaCl (100 ml) y después se extrajo con EtOAc (200 ml). La capa orgánica se evaporó a sequedad, rindiendo el Intermediario (10a) crudo. EM m/z: [M + H+] calculado para C30H31N5O3, 510,2; observado: 510,6.
Se suspendió t-butil-éster de ácido 4'-(6-amino-4-metil-2-propilbenzoimidazol-1-ilmetil)bifenil-2-carboxílico (10b): Intermediario (10a) crudo en tolueno (300 ml) y se calentó a 80ºC durante la noche. El reactivo se concentró al vacío, se disolvió en solución acuosa al 20% de THF (100 ml) y se concentró nuevamente al vacío, rindiendo el intermediario (10b) en forma de un aceite. EM m/z: [M + H+] calculado para C29H33N3O2, 456,2; observado: 456,2.
Se suspendió el Intermediario (10b) en HCl concentrado y se calentó a 100ºC durante 3 horas. La solución se concentró y el residuo se purificó mediante HPLC preparativa, rindiendo el compuesto del título. EM m/z: [M + 14+] calculado para C25H25N3O2, 400,2; observado: 400,4.
EJEMPLO 4
Ácido 4'-[6-((S)-2-acetilsulfanil-4-metilpentanoilamino)-4-metil-2-propilbenzoimidazol-1-ilmetil]bifenil-2-carboxílico (4a, R5a=-C(O)CH3) y ácido 4’-[6-((S)-2-mercapto-4-metilpentanoilamino)-4-metil-2-propilbenzoimidazol-1-ilmetil]bifenil-2carboxílico (4b, R5a=H)
Se disolvió ácido (S)-2-acetilsulfanil-4-metilpentanoico (15,2 mg, 0,80 mmoles, preparado tal como se describe en
10 Preparación 9) en DMF (1,0 ml). Se añadió HATU (30,4 mg, 80 mmoles), seguido de DIPEA (14 ml, 80 mmoles) y la solución se agitó durante 15 minutos. Se añadió metil-éster de ácido 4-(6-aminometil-4-metil-2-propilbenzoimidazol1-ilmetil)-2-fluorobenzoico (32 mg, 0,1 mmoles, preparado tal como se describe en Preparación 10) en DMF (0,5 ml), seguido de la adición de DIPEA (17,4 ml, 0,1 mmoles) y la mezcla se agitó durante 2 horas, rindiendo el Compuesto (4a). La mezcla se concentró bajo presión reducida y el residuo se disolvió en MeOH (1 ml). La mezcla se sometió a
15 una atmósfera de nitrógeno y se añadió una solución de NaOH 3 N (0,75 ml) y la mezcla se agitó durante 2 horas. La solución se acidificó con 0,50 ml de HCl 6 N y se concentró bajo presión reducida. El residuo recuperado se purificó mediante HPLC preparativa, rindiendo el Compuesto (4b) (7,4 mg). EM m/z: [M + H+] calculado para C31H35N3O3S, 530,24; observado: 530,2.
EJEMPLO 5
20 Siguiendo los procedimientos descritos en los ejemplos, anteriormente, y sustituyendo las materias primas y reactivos apropiados, también se prepararon los compuestos 5-1 a 5-31, que presentan las fórmulas siguientes:
Ej.
R1 R5 R6
5-1
tetrazol-5-yl -CH2SH -CH2CH(CH3)2
5-2
-COOH -SH -(CH2)2CH3
5-3
-COOH -SH -CH2CH(CH3)2
5-4
-C(O)OC(CH3)3 -SC(O)CH3 -(CH2)2CH3
5-5
-C(O)OC(CH3)3 -SC(O)CH3 -CH2CH(CH3)2
Ex.
R1 R5 R6
5-6
tetrazol-5-yl -CH2SH -CH(CH3)CH2CH3
5-7
tetrazol-5-yl -CH2SH -CH2-naftalén-1-ilo
5-8
-COOH -CH2SH -(CH2)3CH3
5-9
-COOH -CH2SH -(CH2)2CH(CH3)2
5-10
-COOH -CH2SH -CH(CH3)CH2CH3
5-11
-COOH -CH2SH -CH2-ciclopentilo
5-12
-COOH -CH2SH -CH2-ciclohexilo
5-13
-COOH -CH2SH -CH2-naftalén-1-ilo
5-14
-COOH -CH2SH -(CH2)2CH(CH3)2
5-15
-COOH -CH2SH bencilo
5-16
-COOH -CH2SH -CH2-ciclopropilo
5-17
-COOH -CH2SH -CH(CH3)2
5-18
-COOH -CH2SH -CH(CH3)2
5-19
-COOH -SH -(CH2)2CH3
5-20
-COOH -SH -(CH2)2CH3
5-21
-COOH -SH -CH2C(CH3)3
5-22
-COOH -CH2SH -CH2CH(CH3)2
5-23
-COOH -SH -CH2C(CH3)3
5-24
-COOH -SH -CH2CH(CH3)2
5-25
-COOH -SH -CH2CH(CH3)2
5-26
-COOH -CH2SH -CH2CH(CH3)2
5-27
tetrazol-5-ilo -SH -CH2CH(CH3)2
5-28
tetrazol-5-ilo -SH -CH2C(CH3)3
5-29
tetrazol-5-ilo -CH2SH -CH2CH(CH3)2
5-30
tetrazol-5-ilo -SH -CH2CH(CH3)2
5-31
tetrazol-5-ilo -CH2SH -CH2CH(CH3)2
(5-1) {7-metil-2-propil-3-[2’-(1H-tetrazol-5-il)bifenil-4-ilmetil]-3H-benzoimidazol-5-ilmetil} amida de ácido 2mercaptometil-4-metilpentanoico, EM m/z: [M + H+] calculado para C33H39N7OS, 582,29; observado: 582,4,
(5-2) ácido 4’-{6-[(2-mercaptopentanoilamino)metil]-4-metil-2-propilbenzoimidazol-1-ilmetil}bifenil-2-carboxílico, EM mlz: [M + H+] calculado para C31H35N3O3S, 530,24; observado: 530,4,
(5-3) ácido 4’-{6-[(2-mercapto-4-metilpentanoilamino)metil]-4-metil-2-propil-benzoimidazol-1-ilmetil}bifenil-2carboxílico, EM m/z: [M + H+] calculado para C32H37N3O3S, 544,26; observado: 544,4,
(5-4) t-butil-éster de ácido 4’-{6-[(2-acetilsulfanilpentanoilamino)metil]-4-metil-2-propil-benzoimidazol-1-ilmetil}bifenil2-carboxílico, EM m/z: [M + H+] calculado para C37H45N3O4S, 628,31; observado: 628,4,
(5-5) t-butil-éster de ácido 4’-{6-[(2-acetilsulfanil-4-metilpentanoilamino)metil]-4-metil-2-propil-benzoimidazol-1ilmetil}biphe-nil-2-carboxílico, EM m/z: [M + H+] calculado para C38H47N3O4S, 642,33; observado: 642,4,
(5-6) {7-metil-2-propil-3-[2’-(1H-tetrazol-5-il)bifenil-4-ilmetil]-3H-benzoimidazol-5-ilmetil} amida de ácido 2mercaptometil-3-metilpentanoico, EM m/z: [M + H+] calculado para C33H39N7OS, 582,29; observado: 582,4,
(5-7) 2-mercaptometil-N-{7-metil-2-propil-3-[2’-(1H-tetrazol-5-il)bifenil-4-ilmetil]-3H-benzoimidazol-5-il-metil}-3naftalén-1-ilpropionamida, EM m/z: [M + H+] calculado para C40H39N7OS, 666,29; observado: 666,4,
(5-8) ácido 4’-{6-[(2-mercaptometil-hexanoilamino)metil]-4-metil-2-propil-benzoimidazol-1-ilmetil}bifenil-2-carboxílico, EM m/z: [M + H+] calculado para C33H39N3O3S, 558,27; observado: 558,2,
(5-9) ácido 4’-{6-[(2-mercaptometil-5-metil-hexanoilamino)metil]-4-metil-2-propilbenzoimidazol-1-ilmetil}bi-fenil-2carboxílico, EM m/z: [M + H+] calculado para C34H41N3O3S, 572,29; observado: 572,2,
(5-10) ácido 4’-{6-[(2-mercaptometil-3-metilpentanoilammo)metil]-4-metil-2-propilbenzoimidazol-1-ilmetil}bi-fenil-2carboxílico, EM m/z: [M + H+] calculado para C33H39N3O3S, 558,27; observado: 558,2,
(5-11) ácido 4’-{6-[(3-ciclopentil-2-mercaptometil-propionilamino)metil]-4-metil-2-propilbenzoimidazol-1-ilmetil}bifenil2-carboxílico, EM m/z: [M+H+] calculado para C35H41N3O3S, 584,29; observado: 584,2,
(5-12) ácido 4’-{6-[(3-ciclohexil-2-mercaptometil-propionilamino)metil]-4-metil-2-propilbenzoimidazol-1-ilmetil} bifenil2-carboxílico, EM m/z: [M + H+] calculado para C36H43N3O3S, 598,30; observado: 598,4,
(5-13) ácido 4’-{6-[(2-mercaptometil-3-naftalén-1-il-propionilamino)metil]-4-metil-2-propilbenzoimidazol-1-ilmetil}bifenil-2-carboxílico, EM m/z: [M + H+] calculado para C40H39N3O3S, 642,27; observado: 642,2,
(5-14) ácido 4’-{6-[(2-mercaptometil-4-metilpentanoilamino)metil]-4-metil-2-propilbenzoimidazol-1-ilmetil}bi-fenil-2carboxílico, EM m/z: [M + H+] calculado para C33H39N3O3S, 558,27; observado: 558,2,
(5-15) ácido 4’-{6-[(2-mercaptometil-3-fenilpropionilamino)metil]-4-metil-2-propil-benzoimidazol-1-ilmetil}bi-fenil-2carboxílico, EM m/z: [M + H+] calculado para C36H37N3O3S, 592,26; observado: 592,2,
(5-16) ácido 4’-{6-[(3-ciclopropil-2-mercaptometil-propionilamino)metil]-4-metil-2-propilbenzoimidazol-1-ilmethil}bifenil-2-carboxílico, EM m/z: [M + H+] calculado para C33H37N3O3S, 556,26; observado: 556,2,
(5-17) ácido 4’-{6-[((R)-2-mercaptometil-3-metil-butyrilamino)metil]-4-metil-2-propilbenzoimidazol-1-ilmetil} bifenil-2carboxílico, EM m/z: [M + H+] calculado para C32H37N3O3S, 544,26; observado: 544,2,
(5-18) ácido 4’-{6-[((S)-2-mercaptometil-3-metil-butyrilamino)metil]-4-metil-2-propilbenzoimidazol-1-ilmetil}bi-fenil-2carboxílico, EM mlz: [M + H+] calculado para C32H37N3O3S, 544,26; observado: 544,2,
(5-19) ácido 4’-{6-[((S)-2-mercaptopentanoilamino)metil]-4-metil-2-propil-benzoimidazol-1-ilmetil}bifenil-2-carboxílico, EM m/z: [M + H+] calculado para C31H35N3O3S, 530,24; observado: 530,2,
(5-20) ácido 4’-{6-[((R)-2-mercaptopentanoilamino)metil]-4-metil-2-propil-benzoimidazol-1-ilmetil}bifenil-2-carboxílico, EM mlz: [M + H+] calculado para C31H35N3O3S, 530,24; observado: 530,2,
(5-21) ácido 4’-{6-[((S)-2-mercapto-4,4-dimetilpentanoilamino)metil]-4-metil-2-propilbenzoimidazol-1-ilmetil}bi-fenil-2carboxílico, EM m/z: [M + H+] calculado para C33H39N3O3S, 558,27; observado: 558,2,
(5-22) ácido 4’-{6-[((S)-2-mercaptometil-4-metilpentanoilamino)metil]-4-metil-2-propilbenzoimidazol-1-ilmetil} bifenil-2carboxílico, EM m/z: [M + H+] calculado para C33H39N3O3S, 558,27; observado: 558,2,
(5-23) ácido 4’-{6-[((R)-2-mercapto-4,4-dimetilpentanoilamino)metil]-4-metil-2-propilbenzoimidazol-1-ilmetil}bi-fenil-2carboxílico, EM m/z: [M + H+] calculado para C33H39N3O3S, 558,27; observado: 558,2,
(5-24) ácido 4’-{6-[((R)-2-mercapto-4-metilpentanoilamino)metil]-4-metil-2-propil-benzoimidazol-1-ilmetil}bi-fenil-2carboxílico, EM m/z: [M + H+] calculado para C32H37N3O3S, 544,26; observado: 544,2,
(5-25) ácido 4’-{6-[((S)-2-mercapto-4-metilpentanoilamino)metil]-4-metil-2-propil-benzoimidazol-1-ilmetil}biphe-nil-2carboxílico, EM m/z: [M + H+] calculado para C3O2H37N3O3S, 544,26; observado: 544,2,
(5-26) ácido 4’-{6-[((R)-2-mercaptometil-4-metilpentanoilamino)metil]-4-metil-2-propilbenzoimidazol-1-ilmetil} bifenil-2carboxílico, EM m/z: [M + H+] calculado para C33H39N3O3S, 558,27; observado: 558,2,
(5-27) {7-metil-2-propil-3-[2’-(1H-tetrazol-5-il)bifenil-4-ilmetil]-3H-benzoimidazol-5-ilmetil}amida de ácido (S)-2mercapto-4-metilpentanoico , EM m/z: [M+H+] calculado para C32H37N7OS, 568,28; observado: 568,2,
5 (5-28) {7-metil-2-propil-3-[2’-(1H-tetrazol-5-il)bifenil-4-ilmetil]-3H-benzoimidazol-5-ilmetil] amida de ácido (S)-2mercapto-4,4-dimetilpentanoico , EM m/z: [M + H+] calculado para C33H39N7OS, 582,29; observado: 582,2,
(5-29) {7-metil-2-propil-3-[2’-(1H-tetrazol-5-il)bifenil-4-ilme-thil]-3H-benzoimidazol-5-ilmetil} amida de ácido (S)-2mercaptometil-4-metilpentanoic, EM m/z: [M + H+] calculado para C33H39N7OS, 582,29; observado: 582,2,
(5-30) {7-metil-2-propil-3-[2’-(1H-tetrazol-5-il)bifenil-4-ilmetil]-3H-benzoimidazol-5-ilmetil}amida de ácido (R)-210 mercapto-4-metilpentanoico, EM m/z: [M + H+] calculado para C32H37N7OS, 568,28; observado: 568,2,
(5-31) {7-metil-2-propil-3-[2’-(1H-tetrazol-5-il)bifenil-4-ilme-thil]-3H-benzoimidazol-5-ilmetil} amida de ácido (R)-2mercaptometil-4-metilpentanoico, EM m/z: [M + H+] calculado para C33H39N7OS, 582,29; observado: 582,4,
EJEMPLO 6
Siguiendo los procedimientos descritos en los ejemplos, anteriormente, y sustituyendo las materias primas y 15 reactivos apropiados, también se prepararon los compuestos 6-1 a 6-21, que presentan las fórmulas siguientes:
Ej.
R1 R5 R6
6-1
-COOH -SH -CH2CH(CH3)2
6-2
-COOH -CH2SH -CH2CH(CH3)2
6-3
-COOH -CH2SH bencilo
6-4
-COOH -SH -(CH2)2CH3
6-5
-COOH -CH2SH -CH(CH3)2
6-6
-COOH -CH2SH -CH(CH3)2
6-7
-COOH -CH2SH -CH2-ciclopropilo
6-8
-COOH -SH -(CH2)2CH3
6-9
-COOH -CH2SH -CH2CH(CH3)2
6-10
tetrazol-5-ilo -CH2SH bencilo
6-11
tetrazol-5-ilo -CH2SH -(CH2)2CH3
6-12
tetrazol-5-ilo -CH2SH -CH(CH3)2
6-13
tetrazol-5-ilo -SH -CH2CH(CH3)2
6-14
tetrazol-5-ilo -SH bencilo
6-15
tetrazol-5-ilo -SH -CH2-ciclopropilo
6-16
tetrazol-5-ilo -CH2SH -CH2-ciclopropilo
6-17
tetrazol-5-ilo -CH2SH -CH2CH(CH3)2
6-18
tetrazol-5-ilo -SH -(CH2)2CH3
6-19
tetrazol-5-ilo -CH2SH -CH(CH3)2
6-20
tetrazol-5-ilo -SH -CH2Ch(C/3)2
6-21
tetrazol-5-ilo -SH bencilo
(6-1) ácido 4’-[6-((R)-2-mercapto-4-metilpentanoilamino)-4-metil-2-propil-benzoimidazol-1-ilmetilbifenil-2-carboxílico, EM m/z: [M + H+] calculado para C31H35N3O3S, 530,24; observado: 530,2,
(6-2) ácido 4’-[6-((S)-2-mercaptometil-4-metilpentanoilamino)-4-metil-2-propil-benzoimidazol-1-ilmetil)bifenil-2carboxílico, EM m/z: [M + H+] calculado para C32H37N3O3S, 544,26; observado: 544,2,
(6-3) ácido 4’-[6-((S)-2-bencil-3-mercaptopropionilamino)-4-metil-2-propil-benzoimidazol-1-ilmetil]bifenil-2-carboxílico, EM m/z: [M + H+] calculado para C35H35N3O3S, 578,24; observado: 578,4,
(6-4) ácido 4’-[6-((S)-2-mercaptopentanoilamino)-4-metil-2-propilbenzoimidazol-1-ilmetil]bifenil-2-carboxílico, EM m/z: [M + H+] calculado para C30H33N3O3S, 516,22; observado: 516,4,
(6-5) ácido 4’-[6-((R)-2-mercaptometil-3-metilbutyrilamino)-4-metil-2-propil-benzoimidazol-1-ilmetil]bifenil-2carboxílico, EM m/z: [M + H+] calculado para C31H35N3O3S, 530,24; observado: 530,4,
(6-6) ácido 4’-[6-((S)-2-mercaptometil-3-metilbutyrilamino)-4-metil-2-propil-benzoimidazol-1-ilmetil]bifenil-2carboxílico, EM m/z: [M + H+] calculado para C31H35N3O3S, 530,24; observado: 530,4,
(6-7) ácido 4’-[6-((R)-2-cyclopropilmetil-3-mercaptopropionilamino)-4-metil-2-propilbenzoimidazol-1-ilmetil]bi-fenil-2carboxílico, EM m/z: [M + H+] calculado para C32H35N3O3S, 542,24; observado: 542,6,
(6-8) ácido 4’-[6-((R)-2-mercaptopentanoilamino)-4-metil-2-propil-benzoimidazol-1-ilmetil]bifenil-2-carboxílico, EM m/z: [M + H+] calculado para C32H41N3O3S, 548,29; observado: 548,2,
(6-9) ácido 4’-[6-((R)-2-mercaptometil-4-metilpentanoilamino)-4-metil-2-propil-benzoimidazol-1-ilmetil]biphe-nil-2carboxílico, EM m/z: [M + H+] calculado para C32H37N3O3S, 544,26; observado: 544,6,
(6-10) (S)-2-bencil-3-mercapto-N-{7-metil-2-propil-3-[2’-(1H-tetrazol-5-il)-bifenil-4-ilmetil]-3H-benzoimidazol-5il}propionamida, EM m/z: [M + H+] calculado para C35H35N7OS, 602,26; observado: 602,6,
(6-11) {7-metil-2-propil-3-[2’-(1H-tetrazol-5-il)-bifenil-4-ilme-thil]-3H-benzoimidazol-5-il}amida de ácido (S)-2mercaptometil-4-metil-pentanoico, EM m/z: [M + H+] calculado para C32H37N7OS, 568,28; observado: 568,2,
(6-12) (R)-2-mercaptometil-3-metil-N-{7-metil-2-propil-3-[2’-(1H-tetrazol-5-il)-bifenil-4-ilmetil]-3H-benzoimidazol-5il}butiramida, EM m/z: [M + H+] calculado para C31H35N7OS, 554,26; observado: 554,2,
(6-13) {7-metil-2-propil-3-[2’-(1H-tetrazol-5-il)-bifenil-4-ilmetil]-3H-benzoimidazol-5-il}amida de ácido (S)-2-mercapto4-metilpentanoico, EM m/z: [M + H+] calculado para C31H35N7OS, 554,26; observado: 554,2,
(6-14) (S)-2-mercapto-N-{7-metil-2-propil-3-[2’-(1H-tetrazol-5-il)-bifenil-4-ilmetil]-3H-benzoimidazol-5-il}-3fenilpropionamida, EM mlz: [M + H+] calculado para C34H33N7OS, 588,25; observado: 588,2,
(6-15) (S)-3-cyclopropil-2-mercapto-N-{7-metil-2-propil-3-[2’-(1H-tetrazol-5-il)-bifenil-4-ilmetil]-3H-benzoimidazol-5il}propionamida, EM m/z: [M + H+] calculado para C31H33N7OS, 552,25; observado: 552,2,
(6-16) (R)-2-cyclopropilmetil-3-mercapto-N-{7-metil-2-propil-3-[2’-(1H-tetrazol-5-il)-bifenil-4-ilmetil]-3H-benzoimidazol5-il}propionamida, EM mlz: [M + H+] calculado para C32H35N7OS, 566,26; observado: 566,2,
(6-17) {7-metil-2-propil-3-[2’-(1H-tetrazol-5-il)bifenil-4-ilme-thil]-3H-benzoimidazol-5-il}amida de ácido (R)-2mercaptometil-4-metilpentanoico, EM m/z: [M + H+] calculado para C32H37N7OS, 568,28; observado: 568,2,
(6-18) {7-metil-2-propil-3-[2’-(1H-tetrazol-5-il)-bifenil-4-ilmetil]-3H-benzoim-idazol-5-il}amida de ácido (S)-2-mercaptopentanoico, EM m/z: [M + H+] calculado para C30H33N7OS, 540,25; observado: 540,2,
5 (6-19) (S)-2-mercaptometil-3-metil-N-{7-metil-2-propil-3-[2’-(1H-tetrazol-5-il)-bifenil-4-ilmetil]-3H-benzoimidazol-5il}butiramida, EM m/z: [M + H+] calculado para C31H35N7OS, 554,26; observado: 554,2,
(6-20) {7-metil-2-propil-3-[2’-(1H-tetrazol-5-il)-bifenil-4-ilmetil]-3H-benzoimidazol-5-il}amida de ácido (R)-2-mercapto4-metilpentanoico, EM m/z: [M + H+] calculado para C31H35N7OS, 554,26; observado: 554,2,
(6-21) (R)-2-mercapto-N-{7-metil-2-propil-3-[2’-(1H-tetrazol-5-il)-bifenil-4-ilmetil]-3H-benzoimidazol-5-il}-310 fenilpropionamida, EM m/z: [M + H+] calculado para C34H33N7OS, 588,25; observado: 588,2,
EJEMPLO 7
Siguiendo los procedimientos descritos en los ejemplos, anteriormente, y sustituyendo las materias primas y reactivos apropiados, también se prepararon los compuestos 7-1 a 7-138, que presentan las fórmulas siguientes:
Ej.
R1 R5 R6
7-1
tetrazol-5-ilo -CH2-C(O)N(OH)H bencilo
7-2
tetrazol-5-ilo -CH2SC(O)CH3 bencilo
7-3
tetrazol-5-ilo -CH2SH bencilo
7-4
-COOH -CH2SC(O)CH3 bencilo
7-5
tetrazol-5-ilo -CH2N(OH)C(O)H bencilo
Ex.
R1 R5 R6
7-6
tetrazol-5-ilo -CH2N(OH)C(O)CH3 bencilo
7-7
-COOH -CH2N(OH)C(O)H bencilo
7-8
tetrazol-5-ilo -CH2SH -CH2CH(CH3)2
7-9
tetrazol-5-ilo -CH2SH -CH2CH(CH3)2
7-10
-C(O)OC(CH3)3 -CH2C(O)N(OH)H bencilo
7-11
-COOH -CH2SH -CH2CH(CH3)2
7-12
-COOH -CH2N(OH)C(O)H -CH2CH(CH3)2
7-13
tetrazol-5-ilo -CH2N(OH)C(O)H -CH2CH(CH3)2
7-14
-C(O)OCH3 -CH2SH bencilo
7-15
-COOH -CH2SC(O)-fenilo bencilo
7-16
-COOH -CH2SC(O)-CH2CH3 bencilo
7-17
-COOH -CH2-SC(O)-CH2CH(CH3)2 bencilo
7-18
-COOH -CH2SC(O)-CH(CH3)2 bencilo
7-19
-COOH -CH2-SC(O)-CH2-ciclopentilo bencilo
7-20
-COOH -CH2SC(O)-ciclohexilo bencilo
7-21
-COOH -CH2SC(O)-ciclopentilo bencilo
7-22
-COOH -CH2SC(O)-C(CH3)3 bencilo
7-23
-C(O)OCH2CH3 -CH2SH bencilo
7-24
-C(O)O-(CH2)2CH3 -CH2SH bencilo
7-25
-C(O)O-CH2CH(CH3)2 -CH2SH bencilo
7-26
-C(O)O-(CH2)3CH3 -CH2SH bencilo
7-27
-C(O)O-3-chlorobencilo -CH2SH bencilo
7-28
-C(O)O-4-methilobencilo -CH2SH bencilo
7-29
-C(O)O-2,6-difluorobencilo -CH2SH bencilo
7-30
-C(O)O-3-methoxybencilo -CH2SH bencilo
7-31
-C(O)O-bencilo -CH2SH bencilo
7-32
-C(O)O-3-fluorobencilo -CH2SH bencilo
7-33
-C(O)O-4-chlorobencilo -CH2SH bencilo
7-34
-C(O)O-CH(CH3)-OC(O)O-ciclohexilo -CH2SH bencilo
7-35
-C(O)O-CH(CH3)-OC(O)O-CH (CH3)2 -CH2SH bencilo
7-36
-COOH -CH2-SC(O)OCH2CH3 bencilo
7-37
-C(O)O-CH(CH3)-OC(O)O-CH2CH3 -CH2SH bencilo
7-38
-CH2SH bencilo
Ex.
R1 R5 R6
7-39
-COOH -CH2-SC(O)CH(NH2)CH(CH3)2 bencilo
7-40
-COOH -CH2SC(O)-2-pirrolidina bencilo
7-41
-COOH -CH2SH 4-fluorobencilo
7-42
-COOH -CH2SH 4-chlorobencilo
7-43
-COOH -CH2SH 3-fluorobencilo
7-44
-COOH -CH2SH 4-methilobencilo
7-45
-COOH -CH2SH 4-bromobencilo
7-46
-COOH -CH2SH -CH2-tiofén-2-ilo
7-47
-COOH -CH2SH -CH2-ciclohexilo
7-48
-COOH -CH2SH 2-fluorobencilo
7-49
-COOH -CH2SC(O)-2-piridina bencilo
7-50
-COOH -CH2SC(O)-4-piridina bencilo
7-51
-COOH -CH2SC(O)-3-piridina bencilo
7-52
-COOH -CH2SC(O)(CH2)2-morfolín-4-ilo bencilo
7-53
-COOH -CH2SC(O)(CH2)2-4-metilopiperazín-1-ilo bencilo
7-54
-COOH -CH2SC(O)CH2-morfolín-4-ilo bencilo
7-55
-C(O)O(CH2)3morfolín-4-ilo -CH2SH bencilo
7-56
-COOH -CH2SH 3-clorobencilo
7-57
-COOH -CH2SH 3,5-difluorobencilo
7-58
-COOH -CH2SH 2,4-diclorobencilo
7-59
-COOH -CH2SH 2-clorobencilo
7-60
-COOH -CH2SH 2-trifluoro-metilbencilo
7-61
-C(O)O(CH2)2CH3 -CH2SH -CH2CH(CH3)2
7-62
-COOH -CH2SC(O)-2-piridina -CH2CH(CH3)2
7-63
-COOH -CH2SC(O)-4-piridina -CH2CH(CH3)2
7-64
-COOH -CH2SC(O)-3-piridina -CH2CH(CH3)2
7-65
-COOH -CH2SC(O)(CH2)2-morfolín-4-ilo -CH2CH(CH3)2
7-66
-COOH -CH2SC(O)(CH2)2-4-metilpiperazín-1-ilo -CH2CH(CH3)2
7-67
-COOH -CH2SC(O)(CH2)3-morfolín-4-ilo -CH2CH(CH3)2
7-68
-COOH -CH2SC(O)CH2-morfolín-4-ilo -CH2CH(CH3)2
7-69
-COOH -CH2SC(O)CH2-OC(O)CH3 -CH2CH(CH3)2
7-70
-COOH -CH2SC(O)CH3 -CH2CH(CH3)2
7-71
-COOH -CH2SC(O)-bencilo -CH2CH(CH3)2
7-72
-COOH -CH2SC(O)CH2CH3 -CH2CH(CH3)2
7-73
-COOH -CH2SC(O)(CH2)2CH3 -CH2CH(CH3)2
7-74
-COOH -CH2SC(O)-ciclopentilo -CH2CH(CH3)2
Ex.
R1 R5 R6
7-75
-COOH -CH2SC(O)CH2-ciclopentilo -CH2CH(CH3)2
7-76
-COOH -CH2SC(O)-ciclohexilo -CH2CH(CH3)2
7-77
-COOH -CH2SC(O)C(CH3)3 -CH2CH(CH3)2
7-78
-COOH -CH2SC(O)CH(NH2)-bencilo bencilo
7-79
-COOH -CH2SC(O)CH(NH2)-CH(CH3) CH2CH3 bencilo
7-80
-COOH -CH2SC(O)CH(NH2)-CH2CH(CH3)2 bencilo
7-81
-COOH -CH2SC(O)CH(NH2)-(CH2)2SCH3 bencilo
7-82
-COOH -CH2SC(O)CH(NH2)-CH(OH)(CH3) bencilo
7-83
-COOH -CH2SC(O)CH(NH2)-4-hydroxybencilo bencilo
7-84
-COOH -CH2SC(O)CH(NH2)-C(CH3)3 bencilo
7-85
-COOH -CH2SC(O)CH(NH2)-CH2CH3 bencilo
7-86
-COOH -CH2SC(O)CH(NH2)-(CH2)2CH3 bencilo
7-87
-COOH -CH2SC(O)CH(NH2)-(CH2)3CH3 bencilo
7-88
-COOH -CH2SC(O)CH(NH2)-CH2-ciclohexilo bencilo
7-89
-COOH -CH2SC(O)CH(NH2)-CH2-ciclobutilo bencilo
7-90
-COOH bencilo
7-91
-COOH bencilo
7-92
-COOH bencilo
7-93
-COOH -CH2SC(O)-2-aminofenilo bencilo
7-94
-COOH -CH2SC(O)-3-aminofenilo bencilo
7-95
-COOH -CH2SC(O)CH(NH2)-bencilo -CH2CH(CH3)2
7-96
-COOH -CH2SC(O)CH(NH2)-CH(CH3) CH2CH3 -CH2CH(CH3)2
7-97
-COOH -CH2SC(O)CH(NH2)-CH2CH(CH3)2 -CH2CH(CH3)2
7-98
-COOH -CH2SC(O)CH(NH2)-(CH2)2SCH3 -CH2CH(CH3)2
7-99
-COOH -CH2SC(O)CH(NH2)4-hidroxibencilo -CH2CH(CH3)2
7-100
-COOH -CH2SC(O)CH(NH2)-C(CH3)3 -CH2CH(CH3)2
7-101
-COOH -CH2SC(O)CH(NH2)-CH2CH3 -CH2CH(CH3)2
7-102
-COOH -CH2SC(O)CH(NH2)-CH2-ciclohexilo -CH2CH(CH3)2
7-103
-COOH -CH2SC(O)CH(NH2)-CH2-ciclobutilo -CH2CH(CH3)2
Ex.
R1 R5 R6
7-104
-COOH -CH2CH(CH3)2
7-105
-COOH -CH2CH(CH3)2
7-106
-COOH -CH2CH(CH3)2
7-107
-COOH -CH2SC(O)-tetrahidrofurán-2-ilo -CH2CH(CH3)2
7-108
-COOH -CH2SC(O)-2-aminofenilo -CH2CH(CH3)2
7-109
-COOH -CH2SC(O)-3-aminofenilo -CH2CH(CH3)2
7-110
-COOH -CH2SC(O)-4-aminofenilo -CH2CH(CH3)2
7-111
-COOH -CH2SC(O)CH(NH2)-CH(CH3)2 -CH2CH(CH3)2
7-112
-COOH -CH2SC(O)-2-pirrolidina -CH2CH(CH3)2
7-113
-COOH -CH2SH 2-fluorobencilo
7-114
-COOH -CH2SC(O)CH2N(CH3)2 bencilo
7-115
-COOH -CH2SC(O)-(CH2)2N(CH3)2 bencilo
7-116
-COOH -CH2SC(O)-(CH2)3N(CH3)2 bencilo
7-117
-COOH -CH2SC(O)-CH2-2-metilopiperidín-1-ilo bencilo
7-118
-COOH -CH2SC(O)-CH2-3-metilopiperidín-1-ilo bencilo
7-119
-COOH -CH2SC(O)-(CH2)3N(CH3)2 -CH2CH(CH3)2
7-120
-COOH -CH2SC(O)-CH2-2-piperidín-1-ilo -CH2CH(CH3)2
7-121
-COOH -CH2SC(O)(CH2)2COOH bencilo
7-122
-COOH -CH2SC(O)-4-carboxifenilo bencilo
7-123
-COOH -CH2SC(O)-CH(NH2)(CH2)2COOH bencilo
7-124
-COOH -CH2SC(O)-CH2CH(NH2)COOH bencilo
7-125
-COOH -CH2SC(O)-3-carboxifenilo bencilo
7-126
-COOH -CH2SC(O)(CH2)2COOH -CH2CH(CH3)2
7-127
-COOH -CH2SC(O)-3-carboxifenilo -CH2CH(CH3)2
7-128
-COOH -CH2SC(O)-4-carboxifenilo -CH2CH(CH3)2
7-129
-COOH -CH2SC(O)CH(NH2)-(CH2)2COOH -CH2CH(CH3)2
7-130
-COOH -CH2SC(O)-CH2CH(NH2)-COOH -CH2CH(CH3)2
7-131
-COOH -CH2-N(OH)C(O)H 3-fluorobencilo
7-132
-COOH -CH2-N(OH)C(O)H 2-fluorobencilo
Ex.
R1 R5 R6
7-133
-COOH -CH2-N(OH)C(O)H 4-metilobencilo
7-134
-COOH -CH2SC(O)-CH(NH2)-CH2COOH bencilo
7-135
-COOH -CH2SC(O)-(CH2)2CH(NH2)-COOH bencilo
7-136
-COOH -CH2SC(O)-(CH2)2CH(NH2)-COOH -CH2CH(CH3)2
7-137
-COOH -CH2SC(O)-CH(NH2)-CH2COOH -CH2CH(CH3)2
(7-1) ((R)-1-bencil-2-hidroxicarbamoiletil)amida de ácido 7-metil-2-propil-3-[2’-(1H-tetrazol-5-il)bifenil-4-ilmetil]-3Hbenzoimidazol-5-carboxílico, EM m/z: [M + H+] calculado para C36H36N8O3, 629,29; observado: 629,6,
(7-2) S-[(R)-2-({7-metil-2-propil-3-[2’-(1H-tetrazol-5-il)bifenil-4-ilmetil]-3H-benzoimidazol-5-carbonil}amino)-3fenilpropil] éster de ácido tioacético, EM m/z: [M + H+] calculado para C37H37N7O2S, 644,27; observado: 644,3,
(7-3) ((R)-1-bencil-2-mercaptoetil)amida de ácido 7-metil-2-propil-3-[2’-(1H-tetrazol-5-il)bifenil-4-ilmetil]-3Hbenzoimidazol-5-carboxílico, EM m/z: [M + H+] calculado para C35H35N7OS, 602,26; observado: 602,6,
(7-4) ácido 4’-[6-((R)-2-acetilsulfanil-1-benciletilcarbamoil)-4-metil-2-propil-benzoimidazol-1-ilmetil]bifenil-2carboxílico, EM m/z: [M + H+] calculado para C37H37N3O4S, 620,25; observado: 620,8,
(7-5) [(R)-1-bencil-2-(formilhidroxiamino)etil]amida de ácido 7-metil-2-propil-3-[2’-(1H-tetrazol-5-il)bifenil-4-ilmetil]-3Hbenzoimidazol-5-carboxílico, EM m/z: [M + H+] calculado para C36H36N8O3, 629,29; observado: 629,6,
(7-6) [(R)-2-(acetilhidroxiamino)-1-benciletil]amida de ácido 7-metil-2-propil-3-[2’-(1H-tetrazol-5-il)bifenil-4-ilmetil]-3Hbenzoimidazol-5-carboxílico, EM m/z: [M + H+] calculado para C37H38N8O3, 643,31; observado: 643,5,
(7-7) ácido 4’-{6-[(R)-1-bencil-2-(formilhidroxiamino)etilcarbamoil]-4-metil-2-propilbenzoimidazol-1-ilmetil}bifenil-2carboxílico, EM m/z: [M + H+] calculado para C36H36N4O5, 605,27; observado: 605,6,
(7-8) ((R)-1-mercaptometil-3-metil-butil)-amida de ácido 7-metil-2-propil-3-[2’-(1H-tetrazol-5-il)bifenil-4-ilmetil]-3Hbenzoimidazol-5-carboxílico, EM m/z: [M + H+] calculado para C32H37N7OS, 568,28; observado: 568,6,
(7-9) ((S)-1-mercaptometil-3-metilbutil)amida de ácido 7-metil-2-propil-3-[2’-(1H-tetrazol-5-il)-bifenil-4-ilmetil]-3Hbenzoimidazol-5-carboxílico, EM m/z: [M + H+] calculado para C32H37N7OS, 568,28; observado: 568,6,
(7-10) t-butil éster de ácido 4’-[6-((R)-1-bencil-2-hidroxicarbamoil-etilcarbamoil)-4-metil-2-propil-benzoimidazol-1ilmetil]bifenil-2-carboxílico, EM m/z: [M + H+] calculado para C40H44N4O5, 661,33; observado: 661,4,
(7-11) ácido 4’-[6-((R)-1-mercaptometil-3-metil-butilcarbamoil)-4-metil-2-propil-benzoimidazol-1-ilmetil]bifenil-2carboxílico, EM m/z: [M + H+] calculado para C32H37N3O3S, 544,26; observado: 544,4,
(7-12) ácido {(R)-1-[(formilhidroxiamino)metil]-3-metil-butilcarbamoil}-4-metil-2-propilbenzoimidazol-1-ilmetil)bifenil-2carboxílico, EM m/z: [M + H+] calculado para C33H38N4O5, 571,28; observado: 571,6,
(7-13) {(R)-1-[(formilhidroxiamino)metil]-3-metilbutil}amida de ácido 7-metil-2-propil-3-[2’-(1H-tetrazol-5-il)bifenil-4ilmetil]-3H-benzoimidazol-5-carboxílico, EM m/z: [M + H+] calculado para C33H38N8O3, 595,31; observado: 595,5,
(7-14) metil-éster de ácido 4’-[6-((R)-1-bencil-2-mercaptoetilcarbamoil)-4-metil-2-propil-benzoimidazol-1-ilmetil]bifenil2-carboxílico, EM m/z: [M + H+] calculado para C36H37N3O3S, 592,26; observado: 592,8,
(7-15) ácido 4’-[6-((R)-2-benzoilsulfanil-1-benciletilcarbamoil)-4-metil-2-propil-benzoimidazol-1-ilmetil]bifenil-2carboxílico, EM m/z: [M + H+] calculado para C42H39N3O4S, 682,27; observado: 682,2,
(7-16) ácido 4-[6-((R)-1-bencil-2-propionilsulfanil-etilcarbamoil)-4-metil-2-propil-benzoimidazol-1-ilmetil]bifenil-2carboxílico, EM m/z: [M + H+] calculado para C38H39N3O4S, 634,27; observado: 634,2,
(7-17) ácido 4’-{6-[(R)-1-bencil-2-(3-metil-butirilsulfanil)etilcarbamoil]-4-metil-2-propil-benzoimidazol-1-ilmetil}bifenil-2carboxílico, EM m/z: [M + H+] calculado para C40H43N3O4S, 662,30; observado: 662,2,
(7-18) ácido 4’-[6-((R)-1-bencil-2-isobutirilsulfaniletilcarbamoil)-4-metil-2-propil-benzoimidazol-1-ilmetil]bifenil-2carboxílico, EM m/z: [M + H+] calculado para C39H41N3O4S, 648,28; observado: 648,2,
(7-19) ácido 4’-{6-[(R)-1-bencil-2-(2-cyclopentilacetilsulfanil)etilcarbamoil]-4-metil-2-propil-benzoimidazol-1ilmetil}bifenil-2-carboxílico, EM m/z: [M + H+] calculado para C42H45N3O4S, 688,31; observado: 688,2,
(7-20) ácido 4’-[6-((R)-1-bencil-2-cyclohexanocarbonilsulfaniletilcarbamoil)-4-metil-2-propil-benzoimidazol-1-ilmetil]bifenil-2-carboxílico, EM m/z: [M + H+] calculado para C42H45N3O4S, 688,31; observado: 688,2,
(7-21) ácido 4’-[6-((R)-1-bencil-2-cyclopentanecarbonilsulfaniletil-carbamoil)-4-metil-2-propilbenzoimidazol-1-ilmetil]bifenil-2-carboxílico, EM m/z: [M + H+] calculado para C41H43N3O4S, 674,30; observado: 674,2,
(7-22) ácido 4’-{6-[(R)-1-bencil-2-(2,2-dimetilpropionilsulfanil)etil-carbamoil]-4-metil-2-propilbenzoimidazol-1-ilmetil}bifenil-2-carboxílico, EM m/z: [M + H+] calculado para C40H43N3O4S, 662,30; observado: 662,2,
(7-23) etil-éster de ácido 4’-[6-((R)-1-Bencil-2-mercaptoetilcarbamoil)-4-metil-2-propil-benzoimidazol-1-ilmetil]bifenil2-carboxílico, EM m/z: [M + H+] calculado para C37H39N3O3S, 606,27; observado: 606,6,
(7-24) propil-éster de ácido 4’-[6-((R)-1-Bencil-2-mercaptoetilcarbamoil)-4-metil-2-propil-benzoimidazol-1ilmetil]bifenil-2-carboxílico, EM m/z: [M + H+] calculado para C38H41N3O3S, 620,29; observado: 620,2,
(7-25) isobutil-éster de ácido 4’-[6-((R)-1-Bencil-2-mercaptoetilcarbamoil)-4-metil-2-propil-benzoimidazol-1ilmetil]bifenil-2-carboxílico, EM m/z: [M + H+] calculado para C39H43N3O3S, 634,30; observado: 634,2,
(7-26) butil-éster de ácido 4’-[6-((R)-1-bencil-2-mercaptoetilcarbamoil)-4-metil-2-propil-benzoimidazol-1-ilmetil]bifenil2-carboxílico, EM m/z: [M + H+] calculado para C39H43N3O3S, 634,30; observado: 634,2,
(7-27) clorobencil-éster de ácido 4’-[6-((R)-1-bencil-2-mercaptoetilcarbamoil)-4-metil-2-propil-benzoimidazol-1ilmetil]bifenil-2-carboxílico, EM m/z: [M + H+] calculado para C42H40ClN3O3S, 702,25; observado: 702,2,
(7-28) metilbencil-éster de ácido 4’-[6-((R)-1-bencil-2-mercaptoetilcarbamoil)-4-metil-2-propil-benzoimidazol-1ilmetil]bifenil-2-carboxílico, EM m/z: [M + H+] calculado para C43H43N3O3S, 682,30; observado: 682,2,
(7-29) 2,6-difluorobencil-éster de ácido 4’-[6-((R)-1-bencil-2-mercaptoetilcarbamoil)-4-metil-2-propil-benzoimidazol-1ilmetil]bifenil-2-carboxílico, EM m/z: [M + H+] calculado para C42H39F2N3O3S, 704,27; observado: 704,2,
(7-30) 3-metoxibencil-éster de ácido 4’-[6-((R)-1-bencil-2-mercaptoetilcarbamoil)-4-metil-2-propil-benzoimidazol-1ilmetil]bifenil-2-carboxílico, EM m/z: [M + H+] calculado para C43H43N3O4S, 698,30; observado: 698,2,
(7-31) bencil-éster de ácido 4’-[6-((R)-1-bencil-2-mercaptoetilcarbamoil)-4-metil-2-propil-benzoimidazol-1ilmetil]bifenil-2-carboxílico, EM m/z: [M + H+] calculado para C42H41N3O3S, 668,29; observado: 668,2,
(7-32) fluorobencil-éster de ácido 4’-[6-((R)-1-bencil-2-mercaptoetilcarbamoil)-4-metil-2-propil-benzoimidazol-1ilmetil]bifenil-2-carboxílico, EM m/z: [M + H+] calculado para C42H40FN3O3S, 686,28; observado: 686,2,
(7-33) 4-clorobencil-éster de ácido 4’-[6-((R)-1-bencil-2-mercaptoetilcarbamoil)-4-metil-2-propil-benzoimidazol-1ilmetil]bifenil-2-carboxílico, EM m/z: [M + H+] calculado para C42H40ClN3O3S, 702,25; observado: 702,4,
(7-34) 1-cyclohexiloxicarboniloxietil-éster de ácido 4’-[6-((R)-1-bencil-2-mercaptoetilcarbamoil)-4-metil-2-propilbenzoimidazol-1-ilmetil]bifenil-2-carboxílico, EM m/z: [M + H+] calculado para C44H49N3O6S, 748,33; observado: 748,0,
(7-35) 1-isopropoxicarboniloxietil éster de ácido 4’-[6-((R)-1-bencil-2-mercaptoetilcarbamoil)-4-metil-2-propilbenzoimidazol-1-ilmetil]bifenil-2-carboxílico, EM m/z: [M + H+] calculado para C41H45N3O6S, 708,30 ; observado: 708,4,
(7-36) ácido 4’-[6-((R)-1-bencil-2-ethoxicarbonilsulfaniletilcarbamoil)-4-metil-2-propil-benzoimidazol-1-ilmetil]bifenil-2carboxílico, EM m/z: [M + H+] calculado para C38H39N3O5S, 650,26; observado: 650,2,
(7-37) 1-etoxicarboniloxietil-éster de ácido 4’-[6-((R)-1-bencil-2-mercaptoetilcarbamoil)-4-metil-2-propilbenzoimidazol-1-ilmetil]bifenil-2-carboxílico, EM m/z: [M + H+] calculado para C40H43N3O6S, 694,29; observado: 694,0,
(7-38) 3-oxo-1,3-dihidroisobenzofurán-1-il-éster de ácido 4’-[6-((R)-1-bencil-2-mercaptoetilcarbamoil)-4-metil-2-propilbenzoimidazol-1-ilmetil]bifenil-2-carboxílico, EM m/z: [M + H+] calculado para C43H39N3O5S, 710,26; observado: 710,8,
(7-39) ácido 4’-{6-[(R)-2-((S)-2-amino-3-metilbutirilsulfanil)-1-benciletilcarbamoil]-4-metil-2-propilbenzoimida-zol-1ilmetil}bifenil-2-carboxílico, EM m/z: [M + H+] calculado para C40H44N4O4S, 677,31; observado: 677,4,
(7-40) ácido 4’-{6-[(R)-1-bencil-2-((S)-pyrrolidine-2-carbonilsulfanil)etilcarbamoil]-4-metil-2-propilbenzoimidazol-1ilmetil}bifenil-2-carboxílico, EM m/z: [M + H+] calculado para C40H42N4O4S, 675,29; observado: 675,6,
(7-41) ácido 4’-{6-[(R)-2-(4-fluorofenil)-1-mercaptometiletilcarbamoil]-4-metil-2-propilbenzoimidazol-1-ilmetil}bifenil-2carboxílico, EM mlz: [M + H+] calculado para C35H34FN3O3S, 596,23; observado: 596,4,
(7-42) ácido 4’-{6-[(R)-2-(4-chlorofenil)-1-mercaptometiletilcarbamoil]-4-metil-2-propilbenzoimidazol-1-ilmetil}bifenil-2carboxílico, EM m/z: [M + H+] calculado para C35H34ClN3O3S, 612,20; observado: 612,3,
(7-43) ácido 4’-{6-[(R)-2-(3-fluorofenil)-1-mercaptometiletilcarbamoil]-4-metil-2-propilbenzoimidazol-1-ilmetil}bifenil-2carboxílico, EM mlz: [M + H+] calculado para C35H34FN3O3S, 596,23; observado: 596,4,
(7-44) ácido 4’-[6-((R)-1-mercaptometil-2-p-toliletilcarbamoil)-4-metil-2-propil-benzoimidazol-1-ilmetil]bifenil-2carboxílico, EM m/z: [M + H+] calculado para C36H37N3O3S, 592,26; observado: 592,5,
(7-45) ácido 4’-{6-[(R)-2-(4-bromofenil)-1-mercaptometiletilcarbamoil]-4-metil-2-propilbenzoimidazol-1-ilmetil}bifenil-2carboxílico, EM mlz: [M + H+] calculado para C35H34BrN3O3S, 656,15; observado: 658,3 (efecto isotópico +2 debido al bromuro),
(7-46) ácido 4’-[6-((R)-2-mercapto-1-tiofén-2-ilmetiletilcarbamoil)-4-metil-2-propilbenzoimidazol-1-ilmetil]bifenil-2carboxílico, EM m/z: [M + H+] calculado para C33H33N3O3S2, 584,20; observado: 584,0,
(7-47) ácido 4’-[6-((R)-1-cyclohexilmetil-2-mercaptoetilcarbamoil)-4-metil-2-propil-benzoimidazol-1-ilmetil]bifenil-2carboxílico, EM m/z: [M + H+] calculado para C35H41N3O3S, 584,29; observado: 584,4,
(7-48) ácido 4’-{6-[(R)-1-(2-fluorobencil)-2-mercaptoetilcarbamoil]-4-metil-2-propil-benzoimidazol-1-ilmetil}bifenil-2carboxílico, EM m/z: [M + H+] calculado para C35H34FN3O3S, 596,23; observado: 596,6,
(7-49) ácido 4’-{6-[(R)-1-bencil-2-(piridín-2-carbonilsulfanil)etilcarbamoil]-4-metil-2-propilbenzoimidazol-1ilmetil}bifenil-2-carboxílico, EM m/z: [M + H+] calculado para C41H38N4O4S, 683,26; observado: 683,2,
(7-50) ácido 4’-{6-[(R)-1-bencil-2-(piridín-4-carbonilsulfanil)etilcarbamoil]-4-metil-2-propilbenzoimidazol-1ilmetil}bifenil-2-carboxílico, EM m/z: [M + H+] calculado para C41H38N4O4S, 683,26; observado: 683,2,
(7-51) ácido 4’-{6-[(R)-1-bencil-2-(piridín-3-carbonilsulfanil)etilcarbamoil]-4-metil-2-propilbenzoimidazol-1ilmetil}bifenil-2-carboxílico, EM m/z: [M + H+] calculado para C41H38N4O4S, 683,26; observado: 683,2,
(7-52) ácido 4’-{6-[(R)-1-bencil-2-(3-morfolín-4-ilpropionil-sulfanil)etilcarbamoil]-4-metil-2-propilbenzoimidazol-1ilmetil}bifenil-2-carboxílico, EM m/z: [M + H+] calculado para C42H46N4O5S, 719,32; observado: 719,2,
(7-53) ácido 4’-(6-{(R)-1-bencil-2-[3-(4-metilpiperazin-1-il)propionil-sulfanil]etilcarbamoil}-4-metil-2propilbenzoimidazol-1-ilmetil)bifenil-2-carboxílico, EM m/z: [M + H+] calculado para C43H49N5O4S, 732,35; observado: 732,4,
(7-54) ácido 4’-{6-[(R)-1-bencil-2-(2-morfolín-4-ilacetilsulfanil)etilcarbamoil]-4-metil-2-propilbenzoimidazol-1-ilmetil}bifenil-2-carboxílico, EM m/z: [M + H+] calculado para C41H44N4O5S, 705,30; observado: 705,2,
(7-55) 3-morfolín-4-il-propil-éster de ácido 4’-[6-((R)-1-bencil-2-mercaptoetilcarbamoil)-4-metil-2-propilbenzoimidazol-1-ilmetil]bifenil-2-carboxílico, EM m/z: [M + H+] calculado para C42H48N4O4S, 705,34; observado: 705,8,
(7-56) ácido 4’-{6-[(R)-1-(3-clorobencil)-2-mercaptoetilcarbamoil]-4-metil-2-propil-benzoimidazol-1-ilmetil}bifenil-2carboxílico, EM m/z: [M + H+] calculado para C35H34ClN3O3S, 612,20; observado: 612,4,
(7-57) ácido 4’-{6-[(R)-1-(3,5-difluorobencil)-2-mercaptoetilcarbamoil]-4-metil-2-propil-benzoimidazol-1-ilmetil}bifenil2-carboxílico, EM m/z: [M +H+] calculado para C35H33F2N3O3S, 614,22; observado: 614,4,
(7-58) ácido 4’-{6-((R)-1-(2,4-dichlorobencil)-2-mercaptoetilcarbamoil]-4-metil-2-propil-benzoimidazol-1-ilmetil} bifenil2-carboxílico, EM m/z: [M + H+] calculado para C35H33Cl2N3O3S, 646,16; observado: 646,4,
(7-59) ácido 4’-{6-[(R)-1-(2-chlorobencil)-2-mercaptoetilcarbamoil]-4-metil-2-propil-benzoimidazol-1-ilmetil}bifenil-2carboxílico, EM m/z: [M + H+] calculado para C35H34ClN3O3S, 612,20; observado: 612,2,
(7-60) ácido 4’-{6-[(R)-2-mercapto-1-(2-trifluorometilbencil)etilcarbamoil]-4-metil-2-propilbenzoimidazol-1ilmetil}bifenil-2-carboxílico, EM m/z: [M + H+] calculado para C36H34F3N3O3S, 646,23; observado: 646,6,
(7-61) propil-éster de ácido 4’-[6-((R)-1-mercaptometil-3-metilbutilcarbamoil)-4-metil-2-propilbenzoimidazol-1ilmetil]bifenil-2-carboxílico, EM m/z: [M + H+] calculado para C35H43N3O3S, 586,30; observado: 586,2,
(7-62) ácido 4’-{4-metil-6-[(R)-3-metil-1-(piridín-2-carbonilsulfanilmetil)butilcarbamoil]-2-propilbenzoimidazol-1ilmetil}bifenil-2-carboxílico, EM m/z: [M + H+] calculado para C38H40N4O4S, 649,28; observado: 649,2,
(7-63) ácido 4’-{4-metil-6-[(R)-3-metil-1-(piridín-4-carbonilsulfanilmetil)butilcarbamoil]-2-propilbenzoimidazol-1ilmetil}bifenil-2-carboxílico, EM m/z: [M + H+] calculado para C38H40N4O4S, 649,28; observado: 649,2,
(7-64) ácido 4’-{4-metil-6-[(R)-3-metil-1-(piridín-3-carbonilsulfanilmetil)butilcarbamoil]-2-propilbenzoimidazol-1ilmetil}bifenil-2-carboxílico, EM m/z: [M + H+] calculado para C38H40N4O4S, 649,28; observado: 649,2,
(7-65) ácido 4’-{4-metil-6-[(R)-3-metil-1-(3-morfolín-4-il-propionilsulfanilmetil)-butilcarbamoil]-2-propilbenzoimidazol-1ilmetil}bifenil-2-carboxílico, EM m/z: [M + H+] calculado para C39H48N4O5S, 685,33; observado: 685,4,
(7-66) ácido 4’-(4-metil-6-{(R)-3-metil-1-[3-(4-metilpiperazin-1-il)-propionilsulfanil-metil]-butilcarbamoil}-2propilbenzoimidazol-1-ilmetil)bifenil-2-carboxílico, EM m/z: [M + H+] calculado para C40H51N5O4S, 698,37; observado: 698,4,
(7-67) ácido 4’-{4-metil-6-[(R)-3-metil-1-(4-morfolín-4-il-butirilsulfanilmetil)-butilcarbamoil]-2-propilbenzoimidazol-1ilmetil}bifenil-2-carboxílico, EM m/z: [M + H+] calculado para C40H50N4O5S, 699,35; observado: 699,4,
(7-68) ácido 4’-{4-metil-6-[(R)-3-metil-1-(2-morfolín-4-il-acetilsulfanilmetil)-butilcarbamoil]-2-propilbenzoimidazol-1ilmetil}bifenil-2-carboxílico, EM m/z: [M + H+] calculado para C38H46N4O5S, 671,32; observado: 671,2,
(7-69) ácido 4’-{6-[(R)-1-(2-acetoxi-acetilsulfanilmetil)-3-metil-butilcarbamoil]-4-metil-2-propilbenzoimidazol-1ilmetil}bifenil-2-carboxílico, EM m/z: [M +H+] calculado para C36H41N3O6S, 644,27; observado: 644,2,
(7-70) ácido 4’-[6-((R)-1-acetilsulfanilmetil-3-metilbutilcarbamoil)-4-metil-2-propilbenzoimidazol-1-ilmetil]bifenil-2carboxílico, EM m/z: [M + H+] calculado para C34H39N3O4S, 586,27; observado: 586,2,
(7-71) ácido 4’-[6-((R)-1-benzoilsulfanilmetil-3-metilbutilcarbamoil)-4-metil-2-propilbenzoimidazol-1-ilmetil]bifenil-2carboxílico, EM m/z: [M + H+] calculado para C39H41N3O4S, 648,28; observado: 648,2,
(7-72) ácido 4’-[4-metil-6-((R)-3-metil-1-propionilsulfanilmetilbutilcarbamoil)-2-propilbenzoimidazol-1-ilmetil]bifenil-2carboxílico, EM m/z: [M + H+] calculado para C35H41N3O4S, 600,28; observado: 600,2,
(7-73) ácido 4’-[6-((R)-1-butirilsulfanilmetil-3-metilbutilcarbamoil)-4-metil-2-propilbenzoimidazol-1-ilmetil]bifenil-2carboxílico, EM m/z: [M + H+] calculado para C36H43N3O4S, 614,30; observado: 614,2,
(7-74) ácido 4’-[6-((R)-1-cyclopentanecarbonilsulfanilmetil-3-metilbutilcarbamoil)-4-metil-2-propilbenzoimidazol-1ilmetil]bifenil-2-carboxílico, EM m/z: [M + H+] calculado para C38H45N3O4S, 640,31; observado: 640,2,
(7-75) ácido 4’-{6-[(R)-1-(2-cyclopentilacetilsulfanilmetil)-3-metilbutilcarbamoil)-4-metil-2-propilbenzoimidazol-1ilmetil}bifenil-2-carboxílico, EM m/z: [M + H+] calculado para C39H47N3O4S, 654,33; observado: 654,4,
(7-76) ácido 4’-[6-((R)-1-cyclohexanecarbonilsulfanilmetil-3-metil-butilcarbamoil)-4-metil-2-propilbenzoimidazol-1ilmetil]bifenil-2-carboxílico, EM m/z: [M + H+] calculado para C39H47N3O4S, 654,33; observado: 654,2,
(7-77) ácido 4’-{6-[(R)-1-(2,2-dimetil-propionilsulfanilmetil)-3-metil-butilcarbamoil]-4-metil-2-propilbenzoimidazol-1ilmetil}bifenil-2-carboxílico, EM m/z: [M + H+] calculado para C37H45N3O4S, 628,31; observado: 628,2,
(7-78) ácido 4’-{6-[(R)-2-((S)-2-amino-3-fenil-propionilsulfanil)-1-benciletil-carbamoil]-4-metil-2-propilbenzoimidazol-1ilmetil}bifenil-2-carboxílico, EM m/z: [M + H+] calculado para C44H44N4O4S, 725,31; observado: 725,2,
(7-79) ácido 4’-{6-[(R)-2-((S)-2-amino-3-metil-pentanoilsulfanil)-1-benciletil-carbamoil]-4-metil-2-propilbenzoimidazol1-ilmetil}bifenil-2-carboxílico, EM m/z: [M + H+] calculado para C41H46N4O4S, 691,32; observado: 691,4,
(7-80) ácido 4’-{6-[(R)-2-((S)-2-amino-4-metilpentarIoilsulfanil)-1-benciletil-carbamoil]-4-metil-2-propilbenzoimidazol1-ilmetil}bifenil-2-carboxílico, EM m/z: [M + H+] calculado para C41H46N4O4S, 691,32; observado: 691,4,
(7-81) ácido 4’-{6-[(R)-2-((S)-2-amino-4-metilsulfanilbutirilsulfanil)-1-benciletil-carbamoil]-4-metil-2propilbenzoimidazol-1-ilmetil}bifenil-2-carboxílico: EM m/z: [M + H+] calculado para C40H44N4O4S2, 709,28; observado: 709,2,
(7-82) ácido 4’-{6-[(R)-2-((S)-2-amino-3-hidroxibutirilsulfanil)-1-benciletilcarbamoil]-4-metil-2-propilbenzoimidazol-1ilmetil}bifenil-2-carboxílico, EM m/z: [M + H+] calculado para C39H42N4O5S, 679,29; observado: 679,2,
(7-83) ácido 4’-(6-{(R)-2-[(S)-2-amino-3-(4-hidroxifenil)propionilsulfanil]-1-bencil-etilcarbamoil}-4-metil-2propilbenzoimidazol-1-ilmetil)bifenil-2-carboxílico, EM m/z: [M + H+] calculado para C44H44N4OsS, 741,30; observado: 741,2,
(7-84) ácido 4’-{6-[(R)-2-((S)-2-amino-3,3-dimetilbutirilsulfanil)-1-benciletil-carbamoil]-4-metil-2-propilbenzoimidazol-1ilmetil}bifenil-2-carboxílico, EM m/z: [M + H+] calculado para C41H46N4O4S, 691,32; observado: 691,4,
(7-85) ácido 4’-{6-[(R)-2-((S)-2-aminobutirilsulfanil)-1-benciletilcarbamoil]-4-metil-2-propilbenzoimidazol-1ilmetil}bifenil-2-carboxílico, EM m/z: [M + H+] calculado para C39H42N4O4S, 663,29; observado: 663,2,
(7-86) ácido 4’-{6-[(R)-2-((S)-2-aminopentanoilsulfanil)-1-benciletilcarbamoil]-4-metil-2-propilbenzoimidazol-1-ilmetil}bifenil-2-carboxílico, EM m/z: [M + H+] calculado para C40H44N4O4S, 677,31; observado: 677,4,
(7-87) ácido 4’-{6-[(R)-2-((S)-2-aminohexanoilsulfanil)-1-benciletilcarbamoil]-4-metil-2-propilbenzoimidazol-1-ilmetil}bifenil-2-carboxílico, EM m/z: [M + H+] calculado para C41H46N4O4S, 691,32; observado: 691,4,
(7-88) ácido 4’-{6-[(R)-2-((S)-2-amino-3-cyclohexilpropionilsulfanil)-1-benciletil-carbamoil]-4-metil-2-propilbenzoimidazol-1-ilmetil}bifenil-2-carboxílico, EM m/z: [M + H+] calculado para C44H50N4O4S, 731,36; observado: 731,4,
(7-89) ácido 4’-{6-[(R)-2-((S)-2-amino-3-cyclobutilpropionilsulfanil)-1-benciletil-carbamoil]-4-metil-2-propilbenzoimidazol-1-ilmetil}bifenil-2-carboxílico, EM m/z: [M + H+] calculado para C42H46N4O4S, 703,32; observado: 703,4,
(7-90) ácido 4’-{6-[(R)-2-(1-aminocyclobutanecarbonilsulfanil)-1-benciletilcarbamoil]-4-metil-2-propilbenzoimida-zol-1ilmetil}bifenil-2-carboxílico, EM m/z: [M + H+] calculado para C40H42N4O4S, 675,29; observado: 675,2,
(7-91) ácido 4’-{6-[(R)-2-(1-aminociclopentanocarbonilsulfanil)-1-benciletilcarbamoil]-4-metil-2-propilbenzoimida-zol1-ilmetil}bifenil-2-carboxílico, EM m/z: [M + H+] calculado para C41H44N4O4S, 689,31; observado: 689,2,
(7-92) ácido 4’-{6-[(R)-2-(1-aminociclohexanocarbonilsulfanil)-1-benciletilcarbamoil]-4-metil-2-propilbenzoimida-zol-1ilmetil}bifenil-2-carboxílico, EM m/z: [M + H+] calculado para C42H46N4O4S, 703,32; observado: 703,2,
(7-93) ácido 4’-{6-[(R)-2-(2-aminobenzoilsulfanil)-1-benciletilcarbamoil]-4-metil-2-propilbenzoimidazol-1-ilmetil} bifenil2-carboxílico, EM m/z: [M + H+] calculado para C42H40N4O4S, 697,28; observado: 697,2,
(7-94) ácido 4’-{6-[(R)-2-(3-aminobenzoilsulfanil)-1-benciletilcarbamoil]-4-metil-2-propil-benzoimidazol-1-ilmetil}bifenil2-carboxílico, EM m/z: [M + H+] calculado para C42H40N4O4S, 697,28; observado: 697,2,
(7-95) ácido 4’-{6-[(R)-1-((S)-2-amino-3-fenilpropionilsulfanilmetil)-3-metilbutil-carbamoil]-4-metil-2-propilbenzoimidazol-1-ilmetil}bifenil-2-carboxílico, EM m/z: [M + H+] calculado para C41H46N4O4S, 691,32; observado: 691,4,
(7-96) ácido 4’-(6-[(R)-1-((S)-2-amino-3-metilpentanoilsulfanilmetil)-3-metilbutil-carbamoil]-4-metil-2-propilbenzoimidazol-1-ilmetil}bifenil-2-carboxílico, EM m/z: [M + H+] calculado para C38H48N4O4S, 657,34; observado: 657,4,
(7-97) ácido 4’-(6-[(R)-1-((S)-2-amino-4-metilpentanoilsulfanilmetil)-3-metilbutil-carbamoil]-4-metil-2-propilbenzoimidazol-1-ilmetil}bifenil-2-carboxílico, EM m/z: [M + H+] calculado para C38H48N4O4S, 657,34; observado: 657,4,
(7-98) ácido 4’-(6-[(R)-1-((S)-2-amino-4-metilsulfanilbutirilsulfanilmetil)-3-metil-butilcarbamoil]-4-metil-2-propilbenzoimidazol-1-ilmetil}bifenil-2-carboxílico, EM m/z: [M + H+] calculado para C37H46N4O4S2, 675,30; observado: 675,2,
(7-99) ácido 4’-(6-{(R)-1-[(S)-2-amino-3-(4-hidroxifenil)-propionilsulfanilmetil]-3-metil-butilcarbamoil}-4-metil-2propilbenzoimidazol-1-ilmetil)bifenil-2-carboxílico, EM m/z: [M + H+] calculado para C41H46N4O5S, 707,32; observado: 707,2,
(7-100) ácido 4’-{6-[(R)-1-((S)-2-amino-3,3-dimetil-butirilsulfanilmetil)-3-metil-butilcarbamoil]-4-metil-2-propilbenzoimidazol-1-ilmetil}bifenil-2-carboxílico, EM m/z: [M + H+] calculado para C38H48N4O4S, 657,34; observado: 657,4,
(7-101) ácido 4’-{6-[(R)-1-((S)-2-aminobutirilsulfanilmetil)-3-metil-butilcarbamoil]-4-metil-2-propilbenzoimidazol-1ilmetil}bifenil-2-carboxílico, EM m/z: [M + H+] calculado para C36H44N4O4S, 629,31; observado: 629,2,
(7-102) ácido 4’-{6-[(R)-1-((S)-2-amino-3-cyclohexilpropionilsulfanilmetil)-3-metil-butilcarbamoil]-4-metil-2-propilbenzoimidazol-1-ilmetil}bifenil-2-carboxílico, EM m/z: [M + H+] calculado para C41H52N4O4S, 697,37; observado: 697,4,
(7-103) ácido 4’-{6-[(R)-1-((S)-2-amino-3-cyclobutil-propionilsulfanilmetil)-3-metil-butilcarbamoil]-4-metil-2-propilbenzoimidazol-1-ilmetil}bifenil-2-carboxílico, EM m/z: [M + H+] calculado para C39H48N4O4S, 669,34; observado: 669,4,
(7-104) ácido 4’-{6-[(R)-1-(1-aminocyclobutanecarbonilsulfanilmetil)-3-metilbutil-carbamoil]-4-metil-2-propilbenzoimidazol-1-ilmetil}bifenil-2-carboxílico, EM m/z: [M + H+] calculado para C37H44N4O4S, 641,31; observado: 641,2,
(7-105) ácido 4’-{6-[(R)-1-(1-aminociclopentanocarbonilsulfanilmetil)-3-metilbutil-carbamoil]-4-metil-2-propilbenzoimidazol-1-ilmetil}bifenil-2-carboxílico, EM m/z: [M + H+] calculado para C38H46N4O4S, 655,32; observado: 655,4,
(7-106) ácido 4’-{6-[(R)-1-(1-aminociclohexanocarbonilsulfanilmetil)-3-metilbutil-carbamoil]-4-metil-2-propilbenzoimidazol-1-ilmetil}bifenil-2-carboxílico, EM m/z: [M + H+] calculado para C39H48N4O4S, 669,34; observado: 669,4,
(7-107) ácido 4’-{4-metil-6-[(R)-3-metil-1-((S)-tetrahydrofuran-2-carbonilsulfanil-metil)-butilcarbamoil]-2-propilbenzoimidazol-1-ilmetil}bifenil-2-carboxílico, EM m/z: [M + H+] calculado para C37H43N3O5S, 642,29; observado: 642,2,
(7-108) ácido 4’-{6-[(R)-1-(2-aminobenzoilsulfanilmetil)-3-metil-butilcarbamoil]-4-metil-2-propilbenzoimidazol-1ilmetil}bifenil-2-carboxílico, EM m/z: [M + H+] calculado para C39H42N4O4S, 663,29; observado: 663,2,
(7-109) ácido 4’-{6-[(R)-1-(3-aminobenzoilsulfanilmetil)-3-metil-butilcarbamoil]-4-metil-2-propilbenzoimidazol-1ilmetil}bifenil-2-carboxílico, EM m/z: [M + H+] calculado para C39H42N4O4S, 663,29; observado: 663,2,
(7-110) ácido 4’-{6-[(R)-1-(4-aminobenzoilsulfanilmetil)-3-metil-butilcarbamoil]-4-metil-2-propilbenzoimidazol-1ilmetil}bifenil-2-carboxílico, EM m/z: [M + H+] calculado para C39H42N4O4S, 663,29; observado: 663,2,
(7-111) ácido 4’-{6-[(R)-1-((S)-2-amino-3-metilbutirilsulfanilmetil)-3-metilbutil-carbamoil]-4-metil-2-propilbenzoimidazol-1-ilmetil}bifenil-2-carboxílico, EM m/z: [M + H+] calculado para C37H46N4O4S, 643,32; observado: 643,4,
(7-112) ácido 4’-{4-metil-6-[(R)-3-metil-1-((S)-pirrolidín-2-carbonilsulfanilmetil)-butilcarbamoil]-2-propilbenzoi-midazol1-ilmetil}bifenil-2-carboxílico, EM m/z: [M + H+] calculado para C37H44N4O4S, 641,31; observado: 641,2,
(7-113) ácido 2-(5-{6-[(R)-1-(2-fluorobencil)-2-mercaptoetilcarbamoil]-4-metil-2-propilbenzoimidazol-1-ilmetil}-pyridin2-il)benzoico, EM m/z: [M + H+] calculado para C34H33FN4O3S, 597,23; observado: 597,6,
(7-114) ácido 4’-{6-[(R)-1-bencil-2-(2-dimetilaminoacetilsulfanil)-etilcarbamoil]-4-metil-2-propilbenzoimidazol-1ilmetil}bifenil-2-carboxílico, EM m/z: [M + H+] calculado para C39H42N4O4S, 663,29; observado: 663,2,
(7-115) ácido 4’-{6-[(R)-1-bencil-2-(3-dimetilaminopropionilsulfanil)-etilcarbamoil]-4-metil-2-propilbenzoimida-zol-1ilmetil}bifenil-2-carboxílico, EM m/z: [M + H+] calculado para C40H44N4O4S, 677,31; observado: 676,2,
(7-116) ácido 4’-{6-[(R)-1-bencil-2-(4-dimetilaminobutirilsulfanil)-etilcarbamoil]-4-metil-2-propilbenzoimidazol-1ilmetil}bifenil-2-carboxílico, EM m/z: [M+H+] calculado para C41H46N4O4S, 691,32; observado: 691,4,
(7-117) ácido 4’-(6-{(R)-1-bencil-2-[2-(2-metilpiperidin-1-il)-acetilsulfanil]-etilcarbamoil}-4-metil-2-propilbenzo-imidazol1-ilmetil)bifenil-2-carboxílico, EM m/z: [M + H+] calculado para C43H48N4O4S, 717,34; observado: 717,4,
(7-118) ácido 4’-(6-{(R)-1-bencil-2-[2-(3-metilpiperidin-1-il)-acetilsulfanil]-etilcarbamoil}-4-metil-2-propilbenzo-imidazol1-ilmetil)bifenil-2-carboxílico, EM m/z: [M + H+] calculado para C43H48N4O4S, 717,34; observado: 717,4,
(7-119) ácido 4’-{6-[(R)-1-(4-dimetilaminobutirilsulfanilmetil)-3-metilbutil-carbamoil]-4-metil-2-propil-benzoim-idazol-1ilmetil}bifenil-2-carboxílico, EM m/z: [M + H+] calculado para C38H48N4O4S, 657,34; observado: 657,4,
(7-120) ácido 4’-{4-metil-6-[(R)-3-metil-1-(2-piperidin-1-il-acetilsulfanilmetil)-butilcarbamoil]-2-propilbenzoimi-dazol-1ilmetil}bifenil-2-carboxílico, EM m/z: [M + H+] calculado para C39H48N4O4S, 669,34; observado: 669,4,
(7-121) ácido 4’-{6-[(R)-1-bencil-2-(3-carboxipropionilsulfanil)etilcarbamoil]-4-metil-2-propil-benzoimidazol-1-ilmetil}bifenil-2-carboxílico, EM m/z: [M + H+] calculado para C39H39N3O6S, 678,26; observado: 678,2,
(7-122) ácido 4’-{6-[(R)-1-bencil-2-(4-carboxibenzoilsulfanil)etilcarbamoil]-4-metil-2-propil-benzoimidazol-1ilmetil}bifenil-2-carboxílico, EM m/z: [M + H+] calculado para C43H39N3O6S, 726,26; observado: 726,2,
(7-123) ácido 4’-{6-[(R)-2-((S)-2-amino-4-carboxibutirilsulfanil)-1-bencil-etilcarbamoil]-4-metil-2-propil-benzoimi-dazol1-ilmetil}bifenil-2-carboxílico, EM m/z: [M + H+] calculado para C40H42N4O6S, 707,28; observado: 707,2,
(7-124) ácido 4’-{6-[(R)-2-((S)-3-amino-3-carboxipropionilsulfanil)-1-benciletil-carbamoil]-4-metil-2-propil-benzoimidazol-1-ilmetil}bifenil-2-carboxílico, EM m/z: [M + H+] calculado para C39H40N4O6S, 693,27; observado: 693,2,
(7-125) ácido 4’-{6-[(R)-1-bencil-2-(3-carboxibenzoilsulfanil)-etilcarbamoil]-4-metil-2-propil-benzoimidazol-1-ilmetil}bifenil-2-carboxílico, EM m/z: [M + H+] calculado para C43H39N3O6S, 726,26; observado: 726,2,
(7-126) ácido 4’-{6-[(R)-1-(3-carboxipropionilsulfanilmetil)-3-metilbutilcarbamoil]-4-metil-2-propil-benzoimida-zol-1ilmetil}bifenil-2-carboxílico, EM m/z: [M + H+] calculado para C36H41N3O6S, 644,27; observado: 644,2,
(7-127) ácido 4’-{6-[(R)-1-(3-carboxibenzoilsulfanilmetil)-3-metil-butilcarbamoil]-4-metil-2-propilbenzoimidazol-1ilmetil}bifenil-2-carboxílico, EM m/z: [M + H+] calculado para C40H41N3O6S, 692,27; observado: 692,2,
(7-128) ácido 4’-{6-[(R)-1-(4-carboxibenzoilsulfanilmetil)-3-metil-butilcarbamoil]-4-metil-2-propilbenzoimidazol-1ilmetil}bifenil-2-carboxílico, EM m/z: [M + H+] calculado para C40H41N3O6S, 692,27; observado: 692,2,
(7-129) ácido 4’-{6-[(R)-1-((S)-2-amino-4-carboxibutirilsulfanilmetil)-3-metilbutil-carbamoil]-4-metil-2-propilbenzoimidazol-1-ilmetil}bifenil-2-carboxílico, EM m/z: [M + H+] calculado para C37H44N4O6S, 673,30; observado: 673,2,
(7-130) ácido 4’-(6-[(R)-1-((S)-3-amino-3-carboxipropionilsulfanilmetil)-3-metilbutil-carbamoil]-4-metil-2-propilbenzoimidazol-1-ilmetil}bifenil-2-carboxílico, EM m/z: [M + H+] calculado para C36H42N4O6S, 659,28; observado: 659,2,
(7-131) ácido 4’-{6-[(R)-1-(3-fluorobencil)-2-(formilhidroxiamino)etilcarbamoil]-4-metil-2-propil-benzoimidazol-1ilmetil}bifenil-2-carboxílico, EM m/z: [M + H+] calculado para C36H35FN4O5, 623,26; observado: 623,2,
(7-132) ácido 4’-{6-[(R)-1-(2-fluorobencil)-2-(formilhidroxiamino)etilcarbamoil]-4-metil-2-propil-benzoimidazol-1ilmetil}bifenil-2-carboxílico, EM m/z: [M + H+] calculado para C36H35FN4O5, 623,26; observado: 623,2,
(7-133) ácido 4’-{6-[(R)-2-(formilhidroxiamino)-1-(4-metilbencil)etilcarbamoil]-4-metil-2-propil-benzoimidazol-1ilmetil}bifenil-2-carboxílico, EM m/z: [M + H+] calculado para C37H38N4O5, 619,28; observado: 619,2,
(7-134) ácido 4’-{6-[(R)-2-((S)-2-amino-3-carboxipropionilsulfanil)-1-benciletil-carbamoil]-4-metil-2-propilbenzoimidazol-1-ilmetil}bifenil-2-carboxílico, EM m/z: [M + H+] calculado para C39H40N4O6S, 693,27; observado: 693,2,
(7-135) ácido 4’-(6-[(R)-2-((S)-4-amino-4-carboxibutirilsulfanil)-1-benciletilcarbamoil]-4-metil-2-propil-benzoimidazol-1ilmetil}bifenil-2-carboxílico, EM m/z: [M + H+] calculado para C40H42N4O6S, 707,28; observado: 707,6,
(7-136) ácido 4’-{6-((R)-1-((S)-4-amino-4-carboxibutirilsulfanilmetil)-3-metilbutil-carbamoil]-4-metil-2-propilbenzoimidazol-1-ilmetil}bifenil-2-carboxílico, EM m/z: [M + H+] calculado para C37H44N4O6S, 673,30; observado: 673,6,
(7-137) ácido 4’-{6-[(R)-1-((R)-2-amino-3-carboxipropionilsulfanilmetil)-3-metilbutil-carbamoil]-4-metil-2-propilbenzoimidazol-1-ilmetil}bifenil-2-carboxílico, EM m/z: [M + H+] calculado para C36H42N4O6S, 659,28; observado: 659,6,
(7-138) ácido 4’-{6-[(R)-1-(2-dimetilaminoacetilsulfanilmetil)-3-metilbutilcarbamoil]-4-metil-2-propil-benzoimidazol-1ilmetil}bifenil-2-carboxílico, EM m/z: [M + H+] calculado para C36H44N4O4S, 629,31; observado: 629,8.
EJEMPLO 8
Siguiendo los procedimientos descritos en los ejemplos, anteriormente, y sustituyendo las materias primas y reactivos apropiados, también se prepararon los compuestos 8-1 a 8-50, que presentan las fórmulas siguientes:
Ej.
R R5 R6
8-1
H -CH2-SH -CH2CH(CH3)2
8-2
H -CH2-SH bencilo
8-3
H -CH2-SH -CH2-ciclopropilo
8-4
H -SH bencilo
8-5
H -C(O)N(OH)H bencilo
8-6
H -CH2-SH -(CH2)3CH3
8-7
H -SH -(CH2)2CH3
8-8
H -SH -(CH2)2CH3
8-9
H -CH2-SH -CH(CH3)2
8-10
Br -CH2-SH -CH2-ciclohexilo
8-11
Br -SH -CH2dH(CH3)2
8-12
Br -SH -CH2C(CH3)3
8-13
Br -SH -(CH2)2CF3
8-14
Br -CH2-SH -CH2CH(CH3)2
8-15
Br -CH2-SH -CH(CH3)2
8-16
Br -SH -(CH2)2CH3
8-17
Br -SH bencilo
8-18
Br -CH2-SH bencilo
8-19
Br -CH2-SH -(CH2)2CH3
8-20
Br -CH2-SH -(CH2)2CH(CH3)2
8-21
Br -SH -CH2CH(CH3)2
Ex.
R R5 R6
8-22
Br -SH -CH2C(CH3)3
8-23
Br -SH -(CH2)2CH3
8-24
Br -CH2-SH -CH2CH(CH3)2
8-25
H -SH -CH2CH(CH3)2
8-26
H -SH -CH2C(CH3)3
8-27
H -SH -(CH2)2CF3
8-28
H -SH -(CH2)3CF3
8-29
H -SH -CH2CH(CH3)2
8-30
H -CH2-SH -CH2CH(CH3)2
8-31
H -CH2-SH -CH2CH(CH3)2
8-32
H -SH -CH2C(CH3)3
8-33
Br -CH2-SH -CH2CH(CH3)2
8-34
F -CH2-SH -CH2CH(CH3)2
8-35
F -SH -CH2C(CH3)3
8-36
F -SH -(CH2)2CF3
8-37
F -SH -(CH2)3CF3
8-38
F -SH -(CH2)2CH3
8-39
F -CH2-SH -(CH2)3CH3
8-40
F -CH2-SH -(CH2)2CH(CH3)2
8-41
F -CH2-SH -CH(CH3)CH2CH3
8-42
F -CH2-SH -CH2-ciclopentilo
8-43
F -CH2-SH -CH2-ciclohexilo
8-44
F -CH2-SH bencilo
8-45
F -SH bencilo
8-46
F -CH2-SH -CH2CH(CH3)2
8-47
F -CH2-SH -CH(CH3)2
8-48
F -SH -(CH2)2CH3
8-49
F -SH -CH2C(CH3)3
8-50
F -SH -CH2CH(CH3)2
(8-1) ácido 4-{6-[(2-mercaptometil-4-metilpentanoilamino)metil]-4-metil-2-propil-benzoimidazol-1-ilmetil}benzoico, EM m/z: [M + H+] calculado para C27H35N3O3S, 482,24; observado: 482,2,
(8-2) ácido 4-{6-[(2-mercaptometil-3-phenilpropionilamino)metil]-4-metil-2-propil-benzoimidazol-1-ilmetil}benzoico, EM 5 m/z: [M + H+] calculado para C30H33N3O3S, 516,22; observado: 516,2,
(8-3) ácido 4-{6-[(3-ciclopropil-2-mercaptometil-propionilamino)metil]-4-metil-2-propilbenzoimidazol-1-ilmetil} benzoico, EM m/z: [M + H+] calculado para C27H33N3O3S, 480,22; observado: 480,2,
(8-4) ácido 4-{6-[((S)-2-mercapto-3-fenilpropionilamino)metil]-4-metil-2-propil-benzoimidazol-1-ilmetil}benzoico, EM m/z: [M + H+] calculado para C29H31N3O3S, 502,21; observado: 502,2,
10 (8-5) ácido 4-{6-[(2-hidroxicarbamoil-3-phenilpropionilamino)metil]-4-metil-2-propilbenzoimidazol-1-ilmetil}benzoico, EM m/z: [M + H+] calculado para C30H32N4O5, 529,24; observado: 529,2,
(8-6) ácido 4-{6-[(2-mercaptometil-hexanoilamino)metil]-4-metil-2-propil-benzoimidazol-1-ilmetil}benzoico, EM m/z: [M
+ H+] calculado para C27H35N3O3S, 482,24; observado: 482,2, (8-7) ácido 4-{6-[((R)-2-mercaptopentanoilamino)metil]-4-metil-2-propil-benzoimidazol-1-ilmetil}benzoico, EM m/z: [M
15 + H+] calculado para C25H31N3O3S, 454,21; observado: 454,2, (8-8) ácido 4-{6-[((S)-2-mercaptopentanoilamino)metil]-4-metil-2-propil-benzoimidazol-1-ilmetil}benzoico, EM m/z: [M
+ H+] calculado para C25H31N3O3S, 454,21; observado: 454,2,
(8-9) ácido 4-{6-[((S)-2-mercaptometil-3-metil-butirilamino)metil]-4-metil-2-propilbenzoimidazol-1-ilmetil}benzoic, EM m/z: [M + H+] calculado para C26H33N3O3S, 468,22; observado: 468,2,
20 (8-10) ácido 2-bromo-4-{6-[(3-cyclohexil-2-mercaptometil-propionilamino)metil]-4-metil-2-propilbenzoimidazol-1ilmetil}benzoico, EM m/z: [M + H+] calculado para C30H38BrN3O3S, 600,18; observado: 601,2, (8-11) ácido 2-bromo-4-{6-[((S)-2-mercapto-4-metilpentanoilamino)metil]-4-metil-2-propilbenzoimidazol-1ilmetil)benzoico, EM m/z: [M + H+] calculado para C26H32BrN3O3S, 546,13; observado: 547,2,
(8-12) ácido 2-bromo-4-{6-[((S)-2-mercapto-4,4-dimetilpentanoilamino)metil]-4-metil-2-propilbenzoimidazol-1-ilmetil}benzoico, EM m/z: [M + H+] calculado para C27H34BrN3O3S, 560,15; observado: 561,2,
(8-13) ácido 2-bromo-4-{4-metil-2-propil-6-[(5,5,5-trifluoro-2-mercaptopentanoil-amino)metil]-benzoimidazol-1-ilmetil}benzoico, EM m/z: [M + H+] calculado para C25H27BrF3N3O3S, 586,09; observado: 587,2,
(8-14) ácido 2-bromo-4-{6-[((S)-2-mercaptometil-4-metilpentanoilamino)metil]-4-metil-2-propilbenzoimidazol-1ilmetil}benzoico, EM m/z: [M + H+] calculado para C27H34BrN3O3S, 560,15; observado: 561,2,
(8-15) ácido 2-bromo-4-{6-[((S)-2-mercaptometil-3-metil-butirilamino)metil]-4-metil-2-propilbenzoimidazol-1-ilmetil}benzoico, EM m/z: [M + H+] calculado para C26H32BrN3O3S, 546,13; observado: 547,2,
(8-16) ácido 2-bromo-4-{6-[((S)-2-mercaptopentanoilamino)metil]-4-metil-2-propil-benzoimidazol-1-ilmetil}benzoico, EM m/z: [M + H+] calculado para C25H30BrN3O3S, 532,12; observado: 533,2,
(8-17) ácido 2-bromo-4-{6-[((S)-2-mercapto-3-phenilpropionilamino)metil]-4-metil-2-propilbenzoimidazol-1ilmetil}benzoico, EM m/z: [M + H+] calculado para C29H30BrN3O3S, 580,12; observado: 581,2,
(8-18) ácido 2-bromo-4-{6-[(2-mercaptometil-3-phenilpropionilamino)metil]-4-metil-2-propilbenzoimidazol-1-ilmetil}benzoico, EM m/z: [M + H+] calculado para C30H32BrN3O3S, 594,13; observado: 595,2,
(8-19) ácido 2-bromo-4-{6-[(2-mercaptometilhexanoilamino)metil]-4-metil-2-propil-benzoimidazol-1-ilmetil}benzoico, EM m/z: [M + H+] calculado para C27H34BrN3O3S, 560,15; observado: 561,2,
(8-20) ácido 2-bromo-4-{6-[(2-mercaptometil-5-metilhexanoilamino)metil]-4-metil-2-propilbenzoimidazol-1-ilmetil}benzoico, EM m/z: [M + H+] calculado para C28H36BrN3O3S, 574,17; observado: 575,2,
(8-21) ácido 2-bromo-4-{6-[((R)-2-mercapto-4-metilpentanoilamino)metil)-4-metil-2-propilbenzoimidazol-1ilmetil}benzoico, EM m/z: [M + H+] calculado para C26H32BrN3O3S, 546,13; observado: 547,2,
(8-22) ácido 2-bromo-4-{6-[((R)-2-mercapto-4,4-dimetilpentanoilamino)metil]-4-metil-2-propilbenzoimidazol-1-ilmetil}benzoico, EM m/z: [M + H+] calculado para C27H34BrN3O3S, 560,15; observado: 561,2,
(8-23) ácido 2-bromo-4-{6-[((R)-2-mercaptopentanoilamino)metil]-4-metil-2-propil-benzoimidazol-1-ilmetil}benzoico, EM m/z: [M + H+] calculado para C25H30BrN3O3S, 532,12; observado: 533,2,
(8-24) ácido 2-bromo-4-{6-[((R)-2-mercaptometil-4-metilpentanoilamino)metil]-4-metil-2-propilbenzoimidazol-1ilmetil}benzoico, EM m/z: [M + H+] calculado para C27H34BrN3O3S, 560,15; observado: 561,2,
(8-25) ácido 4-{6-[((S)-2-mercapto-4-metilpentanoilamino)metil]-4-metil-2-propil-benzoimidazol-1-ilmetil}benzoico, EM m/z: [M + H+] calculado para C26H33N3O3S, 468,22; observado: 468,2,
(8-26) ácido 4-{6-[((S)-2-mercapto-4,4-dimetilpentanoilamino)metil]-4-metil-2-propilbenzoimidazol-1-ilmetil}benzoico, EM m/z: [M + H+] calculado para C27H35N3O3S, 482,24; observado: 482,2,
(8-27) ácido 4-{4-metil-2-propil-6-[(5,5,5-trifluoro-2-mercaptopentanoilamino)metil]-benzoimidazol-1-ilmetil}benzoico, EM m/z: [M + H+] calculado para C25H28F3N3O3S, 508,18; observado: 508,2,
(8-28) ácido 4-{4-metil-2-propil-6-[(6,6,6-trifluoro-2-mercaptohexanoilamino)metil]-benzoimidazol-1-ilmetil}benzoico, EM m/z: [M + H+] calculado para C26H30F3N3O3S, 522,20; observado: 522,2,
(8-29) ácido 4-{6-[((R)-2-mercapto-4-metilpentanoilamino)metil]-4-metil-2-propil-benzoimidazol-1-ilmetil}benzoico, EM m/z: [M + H+] calculado para C26H33N3O3S, 468,22; observado: 468,2,
(8-30) ácido 4-{6-[((R)-2-mercaptometil-4-metilpentanoilamino)metil]-4-metil-2-propilbenzoimidazol-1-ilmetil} benzoico, EM m/z: [M + H+] calculado para C27H35N3O3S, 482,24; observado: 482,2,
(8-31) ácido 4-{6-[((S)-2-mercaptometil-4-metilpentanoilamino)metil]-4-metil-2-propilbenzoimidazol-1-ilmetil} benzoico, EM m/z: [M + H+] calculado para C27H35N3O3S, 482,24; observado: 482,2,
(8-32) ácido 4-{6-[((R)-2-mercapto-4,4-dimetilpentanoilamino)metil]-4-metil-2-propilbenzoimidazol-1-ilmetil}benzoico, EM m/z: [M + H+] calculado para C27H35N3O3S, 482,24; observado: 482,2,
(8-33) 2-bromo-4-{6-[(2-mercaptometil-4-metilpentanoilamino)metil]-4-metil-2-propilbenzoimidazol-1-il-metil}benzoico acid, EM m/z: [M + H+] calculado para C27H34BrN3O3S, 560,15; observado: 561,2,
(8-34) ácido 2-fluoro-4-{6-[((S)-2-mercaptometil-4-metilpentanoilamino)metil]-4-metil-2-propilbenzoimidazol-1ilmetil}benzoico, EM m/z: [M + H+] calculado para C27H34FN3O3S, 500,23; observado: 500,2,
(8-35) ácido 2-fluoro-4-{6-[((S)-2-mercapto-4,4-dimetilpentanoilamino)metil]-4-metil-2-propilbenzoimidazol-1-ilmetil}benzoico, EM m/z: [M + H+] calculado para C27H34FN3O3S, 500,23; observado: 500,2,
(8-36) ácido 2-fluoro-4-{4-metil-2-propil-6-[(5,5,5-trifluoro-2-mercaptopentanoilamino)-metil]benzoimidazol-1ilmetil}benzoico, EM m/z: [M + H+] calculado para C25H27F4N3O3S, 526,17; observado: 526,2,
(8-37) ácido 2-fluoro-4-{4-metil-2-propil-6-[(6,6,6-trifluoro-2-mercaptohexanoilamino)-metil]benzoimidazol-1ilmetil}benzoico, EM m/z: [M + H+] calculado para C26H29F4N3O3S, 540,19; observado: 540,2,
(8-38) ácido 2-fluoro-4-{6-[((S)-2-mercaptopentanoilamino)metil]-4-metil-2-propil-benzoimidazol-1-ilmetil}benzoico, EM m/z: [M + H+] calculado para C25H30FN3O3S, 472,20; observado: 472,2,
(8-39) ácido 2-fluoro-4-{6-[(2-mercaptometil-hexanoilamino)metil]-4-metil-2-propil-benzoimidazol-1-ilmetil}benzoico, EM m/z: [M + H+] calculado para C27H34FN3O3S, 500,23; observado: 500,2,
(8-40) ácido 2-fluoro-4-{6-[(2-mercaptometil-5-metil-hexanoilamino)metil]-4-metil-2-propilbenzoimidazol-1-ilmetil}benzoico, EM m/z: [M + H+] calculado para C28H36FN3O3S, 514,25; observado: 514,2,
(8-41) ácido 2-fluoro-4-{6-[(2-mercaptometil-3-metilpentanoilamino)metil]-4-metil-2-propilbenzoimidazol-1-ilmetil}benzoico, EM m/z: [M + H+] calculado para C27H34FN3O3S, 500,23; observado: 500,2,
(8-42) ácido 4-{6-[(3-cyclopentil-2-mercaptometil-propionilamino)metil]-4-metil-2-propilbenzoimidazol-1-ilmetil}-2fluorobenzoico, EM m/z: [M + H+] calculado para C29H36FN3O3S, 526,25; observado: 526,2,
(8-43) ácido 4-{6-[(3-cyclohexil-2-mercaptometil-propionilamino)metil]-4-metil-2-propilbenzoimidazol-1-ilmetil}-2fluorobenzoico, EM m/z: [M + H+] calculado para C30H38FN3O3S, 540,26; observado: 540,2,
(8-44) 2-fluoro-4-{6-[(2-mercaptometil-3-phenilpropionilamino)metil]-4-metil-2-propilbenzoimidazol-1-ilmetil}benzoico acid, EM m/z: [M + H+] calculado para C30H32FN3O3S, 534,22; observado: 534,2,
(8-45) ácido 2-fluoro-4-{6-[((S)-2-mercapto-3-phenilpropionilamino)metil]-4-metil-2-propilbenzoimidazol-1ilmetil}benzoico, EM m/z: [M + H+] calculado para C29H30FN3O3S, 520,20; observado: 520,2,
(8-46) ácido 2-fluoro-4-{6-[((R)-2-mercaptometil-4-metilpentanoilamino)metil]-4-metil-2-propilbenzoimidazol-1ilmetil}benzoico, EM m/z: [M + H+] calculado para C27H34FN3O3S, 500,23; observado: 500,2,
(8-47) ácido 2-fluoro-4-{6-[((S)-2-mercaptometil-3-metil-butirilamino)metil]-4-metil-2-propilbenzoimidazol-1-ilmetil}benzoico, EM m/z: [M + H+] calculado para C26H32FN3O3S, 486,22; observado: 486,2,
(8-48) ácido 2-fluoro-4-{6-[((R)-2-mercaptopentanoilamino)metil]-4-metil-2-propil-benzoimidazol-1-ilmetil}benzoico, EM m/z: [M + H+] calculado para C25H30FN3O3S, 472,20; observado: 472,2,
(8-49) ácido 2-fluoro-4-{6-[((R)-2-mercapto-4,4-dimetilpentanoilamino)metil]-4-metil-2-propilbenzoimidazol-1-ilmetil}benzoico, EM m/z: [M + H+] calculado para C27H34FN3O3S, 500,23; observado: 500,2,
(8-50) ácido 2-fluoro-4-{6-[((R)-2-mercapto-4-metilpentanoilamino)metil]-4-metil-2-propilbenzoimidazol-1ilmetil}benzoico, EM m/z: [M + H+] calculado para C26H32FN3O3S, 486,22; observado: 486,2.
EJEMPLO 9
Siguiendo los procedimientos descritos en los ejemplos, anteriormente, y sustituyendo las materias primas y reactivos apropiados, también se prepararon los compuestos 9-1 a 9-6, que presentan las fórmulas siguientes:
(9-1) ácido 4-[6-((R)-1-bencil-2-hidroxicarbamoiletilcarbamoil)-4-metil-2-propilbenzoimidazol-1-ilmetil]benzoico. EM m/z: [M + H+] calculado para C30H32N4O5, 529,24; observado: 529,6,
(9-2) ácido 4-{6-[(R)-1-bencil-2-(formilhidroxiamino)etilcarbamoil]-4-metil-2-propylbenzoimidazol-1-Ilmetil}benzoico. EM m/z: [M + H+] calculado para C30H32N4O5, 529.24; observado: 529,5.
Ex.
R1 R5 R6
9-1
-COOH -CH2-C(O)N(OH)H bencilo
9-2
-COOH -CH2-N(OH)C(O)H bencilo
9-3
-COOH -CH2-N(OH)C(O)CH3 bencilo
9-4
-COOCH3 -CH2-N(OH)C(O)H bencilo
9-5
-COOH -CH2SH -CH2CH(CH3)2
9-6
-COOH -CH2SH bencilo
(9-3) ácido 4-{6-[(R)-2-(acetilhidroxiamino)-1-benciletilcarbamoil]-4-metil-2-propilbenzoimidazol-1-ilmetil}benzoico. 5 EM m/z: [M + H+] calculado para C31H34N4O5, 543,25; observado: 543,2,
(9-4) metil-éster de ácido 4-{6-[(R)-1-bencil-2-(formilhidroxiamino)etilcarbamoil]-4-metil-2-propilbenzoimidazol-1ilmetil}benzoico. EM m/z: [M + H+] calculado para C31H34N4O5, 543,25; observado: 543,3,
(9-5) ácido 4-[6-((R)-1-mercaptometil-3-metilbutilcarbamoil)-4-metil-2-propil-benzoimidazol-1-ilmetil]-benzoico. EM m/z: [M + H+] calculado para C26H33N3O3S. 468,22; observado: 468,2,
10 (9-6) ácido 4-[6-((R)-1-bencil-2-mercaptoetilcarbamoil)-4-metil-2-propil-benzoimidazol-1-ilmetil]-benzoico. EM m/z: [M
+ H+] calculado para C29H31N3O3S, 502,21; observado: 502,4. Preparación 11 Dímero de ((R)-1-mercaptometil-3-metilbutil)amida de ácido 7-metil-2-propil-3H-benzoimidazol-5-carboxílico
15 Se disolvieron ácido 7-metil-2-propil-3H-benzoimidazol-5-carboxílico (10 g, 40 mmoles) y HATU (19,2 g, 50,4 mmoles) en DMF (21,4 ml, 276,7 mmoles) y se agitaron durante 5 minutos a temperatura ambiente. Se añadió (R)-1((R)-2-amino-4-metil-pentildisulfanilmetil)-3-metilbutilamina-2[HCl] (7,7 g, 22,9 mmoles), seguido de DIPEA (18,0 ml, 103 mmoles). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Se añadió EtOAc (200 ml) y la mezcla se lavó con una solución saturada de bicarbonato sódico (100 ml) y solución acuosa saturada de NaCl (2x100 ml).
20 La capa orgánica se secó sobre MgSO4, se filtró y evaporó a sequedad. Se concentró la mezcla de reacción y el sólido crudo resultante se purificó mediante cromatografía de gel de sílice.
Preparación 12
1-Dimetilaminomet-(E)-ilidenamida de ácido 4'-bromometilbifenil-2-sulfónico
2-Bromo-N-[1-dimetilaminomet-(E)-iliden]bencenosulfonamida
Se añadió 1,1-dimetoxi-N,N-dimetilmetanamina (14,6 ml, 104 mmoles) a 2-bromobencén-1-sulfonamida
(20,4 g, 86,4 mmoles) en DMF (56 ml, 720 mmoles). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante aproximadamente 90 minutos. Una solución de hidrogenosulfato sódico (1,7 g, 14 mmoles) en agua (170 ml, 9.400 mmoles) se enfrió a 0ºC y después se añadió a la mezcla. El precipitado se filtró, se lavó con agua y se secó, rindiendo 2-bromo-N-[1-dimetilaminomet-(E)-ilidén]bencenosulfonamida en forma de sólido blanco (24,3 g).
1-Dimetilaminomet-(E)-ilidenamida de ácido 4'-metilbifenil-2-sulfónico
Se agruparon 2-bromo-N-[1-dimetilaminomet-(E)-ilidén]bencenosulfonamida (5,36 g, 18,4 mmoles), ácido 4metilfenilborónico (5,0 g, 36,8 mmoles), carbonato potásico (5,1 g, 36,8 mmoles), agua (19,7 ml, 1.090 mmoles), EtOH (49,2 ml, 842 mmoles) y tolueno (98,3 ml, 923 mmoles) y la mezcla se agitó bajo nitrógeno. A continuación, se añadió tetracis(trifenilfosfina)paladio(0) (1,4 g, 1,2 mmoles). La mezcla se calentó a 60ºC durante aproximadamente 2 horas y después se calentó a 70ºC durante 30 minutos. A continuación, la mezcla se enfrió hasta la temperatura ambiente y se añadieron agua (100 ml) y EtOAc (100 ml). La mezcla se lavó con solución acuosa saturada de NaCl, se extrajo con EtOAc, se secó sobre MgSO4, se filtró a través de Celite® y se concentró, rindiendo el producto crudo en forma de un sólido rojo (8,6 g). El material sólido se trituró con EtOAc:hexanos 1:1, se filtró y se enjuagó con hexanos, rindiendo el producto crudo en forma de un sólido rojizo-marrón (6,2 g). El material sólido se trituró nuevamente con EtOAc, se filtró y se enjuagó con EtOAc, rindiendo 1-dimetilaminomet-(E)-ilidenamida de ácido 4'metilbifenil-2-sulfónico en forma de un sólido marrón pálido (4,6 g, pureza: 96,2%).
Compuesto del título
Se combinó 1-dimetilaminomet-(E)-ilidenamida de ácido 4'-metilbifenil-2-sulfónico (7,8 g, 26 mmoles) con NBS (4,6 g, 25,8 mmoles), peróxido de benzoilo (31 mg, 130 mmoles) y clorobenceno (100 ml, 990 mmoles). La mezcla se calentó a 95ºC. Se realizó un seguimiento de la reacción hasta completarse (aproximadamente 2,5 horas). A continuación, la mezcla se enfrió hasta la temperatura ambiente y se añadió agua. La mezcla se extrajo con DCM, se lavó con una solución saturada de bicarbonato y solución acuosa saturada de NaCl, se extrajo nuevamente con DCM, se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró. El material crudo (9,8 g) se combinó con un segundo lote de material crudo (1,7 g) y se introdujo en DCM (40 ml). Se añadió EtOAc (120 ml). Se añadieron unos cuantos núcleos de cristalización procedentes de un tercer lote de material y la mezcla se almacenó a -20ºC. Se formó un precipitado, que se filtró y se enjuagó con EtOAc. El análisis de HPLC del producto resultante, un sólido blanquecino (8,7 g) mostró 17% de material de partida, 74% de compuesto del título, 7% de dibromuro.
EJEMPLO 10
((R)-1-mercaptometil-3-metilbutil)amida de ácido 3-(2'-acetilsulfamoilbifenil-4-ilmetil)-7-metil-2-propil-3Hbenzoimidazol-5-carboxílico
Dímero de ((R)-1-mercaptometil-3-metilbutil)amida de ácido 3-(2'-{[1-dimetilaminomet-(E)-iliden]-sulfamoil}bifenil-4ilmetil)-7-metil-2-propil-3H-benzoimidazol-5-carboxílico El dímero de ((R)-1-mercaptometil-3-metilbutil)amida de ácido 7-metil-2-propil-3H-benzoimidazol-5-carboxílico (2,5 g, 3,7 mmoles) se disolvió en DMF (50,0 ml, 646 mmoles). La mezcla se enfrió a 0ºC y se añadió hidruro sódico (356 mg, 8,89 mmoles) en partes. Se añadió 1-dimetilaminomet(E)-ilidenamida de ácido 4'-bromometilbifenil-2-sulfónico (4,0 g, 7,8 mmoles) y la mezcla se agitó a 0ºC durante 10 minutos y después se calentó hasta la temperatura ambiente. Se añadió agua hasta completarse la reacción (aproximadamente 40 minutos). El material se extrajo 3X con DCM, se lavó con solución acuosa saturada de NaCl, se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró, rindiendo 6,1 g de intermediario crudo 10a.
Se introdujo dímero de ((R)-1-mercaptometil-3-metilbutil)amida de ácido 7-metil-2-propil-3-(2'-sulfamoilbifenil-4ilmetil)-3H-benzoimidazol-5-carboxílico (10b): Intermediario 10a en EtOH (110 ml, 1.800 mmoles). Se añadió HCl concentrado (55,0 ml) y la mezcla se calentó a 70ºC durante 4 horas y a 75ºC durante 30 minutos. A continuación, la mezcla se enfrió hasta la temperatura ambiente. Se añadió NaOH 6 N (110 ml) hasta pH 13. A continuación, se añadió HCl concentrado (2 ml), manteniendo el pH a 13. La mezcla se extrajo con CHCl3:iPrOH 3:1 (3x), se lavó con solución acuosa saturada de NaCl, se extrajo nuevamente con CHCl3:iPrOH 3:1, se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró, rindiendo un sólido marrón pálido (4,8 g). El sólido se introdujo en EtOAc y una pequeña cantidad de MeOH, se filtró y se enjuagó con EtOAc, rindiendo un sólido blanquecino de consistencia gruesa. Se combinaron el líquido y el sólido y se introdujeron en CHCl3:iPrOH 3:1 y agua. Se añadió HCl 1 N hasta un pH ~1. Se añadió solución acuosa saturada de bicarbonato hasta un pH ~9. Se extrajo el producto con CHCl3:iPrOH 3:1 (3X), se lavó con NaCl acuoso saturado, se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró, rindiendo un sólido amarillo (4,3 g); este sólido se introdujo en EtOAc y una pequeña cantidad de MeOH, se filtró y se enjuagó con EtOAc, rindiendo el intermediario 10b en forma de un sólido blanquecino pulverulento (1,4 g). Se concentró el licor, rindiendo un sólido amarillo (2,6 g), que se purificó mediante cromatografía de gel de sílice (120 g, de 0% a 10% a 40% de MeOH en DCM), rindiendo un sólido amarillo (1,3 g); se introdujo este sólido en EtOAc y una pequeña cantidad de MeOH, se filtró y se enjuagó con EtOAc, rindiendo el intermediario 10b en forma de un sólido blanquecino (0,5 g).
Se introdujo dímero de ((R)-1-mercaptometil-3-metilbutil)amida de ácido 3-(2'-acetilsulfamoilbifenil-4-ilmetil)-7-metil2-propil-3H-benzoimidazol-5-carboxílico (10c): Intermediario 10b (2 g, 1,7 mmoles) en DCM (50,0 ml, 780 mmoles) y THF (25,0 ml, 308 mmoles). Se añadió DIPEA (1.480 ml, 8,48 mmoles), seguido de la adición de 4dimetilaminopiridina (518 mg, 4,2 mmoles) y cloruro de acetilo (724 ml, 10,2 mmoles). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 10 minutos. Se añadió DIPEA adicional (592 ml, 2 eq.), seguido de cloruro de acetilo adicional (121 ml, 1 eq.) y 4-dietilaminopiridina (52 mg, 0,25 eq.). Se añadió agua (50 ml) tras 10 minutos. La mezcla se extrajo con DCM (2X), se lavó con solución acuosa saturada de NaCl, se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró, rindiendo el intermediario crudo 10c (3,0 g).
Se disolvió Intermediario 10c (3,0 g) en THF (80 ml) y se añadió hidrocloruro de tris(2-carboxietil)fosfina (1.460 mg, 5,1 mmoles) en agua (40 ml). La mezcla se agitó bajo nitrógeno durante 40 minutos. La mezcla se extrajo con DCM (3X), se lavó con solución acuosa saturada de NaCl, se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró, y se purificó mediante HPLC preparativa, rindiendo el compuesto del título en forma de un sólido blanco (1,3 g, pureza: 99,6%). EM m/z: [M + H+] calculado para C33H40N4O4S2, 621,25; observado: 621,6.
EJEMPLO 11
Siguiendo los procedimientos descritos en los ejemplos, anteriormente, y sustituyendo las materias primas y reactivos apropiados, también se prepararon los compuestos 11-1 a 11-16, que presentan las fórmulas siguientes:
Ex.
R1 R5 R6
11-1
-SO2NHC(O)-phenyl -CH2SH benzyl
11-2
-SO2NHC(O)CH3 -CH2SH benzyl
11-3
-SO2NHC(O)NHCH2CH3 -CH2SH benzyl
11-4
-SO2NHC(O)(CH2)2CH3 -CH2SH benzyl
11-5
-SO2NHC(O)CH2OH -CH2SH benzyl
11-6
-SO2NHC(O)CH3 -CH2N(OH)-CHO benzyl
11-7
-SO2NHC(O)CH2OH -CH2SH -CH2CH(CH3)2
11-8
-SO2NHC(O)CH(CH)(OH) -CH2SH -CH2CH(CH3)2
11-9
-SO2NHC(O)C(CH3)2(OH) -CH2SH -CH2CH(CH3)2
Ex.
R1 R5 R6
11-10
-SO2NHC(O)CH2OCH3 -CH2SH -CH2CH(CH3)2
11-1
-SO2NHC(O)CH2O(CH2)2 OCH3 -CH2SH -CH2CH(CH3)2
11-1
-SO2NHC(O)CH2N(CH3)2 -CH2SH -CH2CH(CH3)2
11-1
-SO2NHC(O)CH2NH2 -CH2SH -CH2CH(CH3)2
11-1
-SO2NHC(O)CH(CH3)(NH2) -CH2SH -CH2CH(CH3)2
11-1
-SO2NHC(O)CH2-morpholin-4-yl -CH2SH -CH2CH(CH3)2
11-1
-SO2NHC(O)CH2-4-acetyl-piperazin-1-yl -CH2SH -CH2CH(CH3)2
(11-1) ((R)-1-benzil-2-mercaptoetil)amida de ácido 3-(2’-benzoilsulfamoilbifenil-4-ilmetil)-7-metil-2-propil-3H5 benzoimidazol-5-carboxílico, EM m/z: [M + H+] calculado para C41H40N4O4S2, 717,25; observado: 717,5,
(11-2) ((R)-1-benzil-2-mercaptoetil)amida de ácido 3-(2’-acetilsulfamoilbifenil-4-ilmetil)-7-metil-2-propil-3Hbenzoimidazol-5-carboxílico, EM m/z: [M + H+] calculado para C36H38N4O4S2, 655,23; observado: 655,6,
(11-3) EM m/z: [M + H+] calculado para C37H41N5O4S2, 684,26; observado: 684,6,
(11-4) ((R)-1-benzil-2-mercapto-etil)amida de ácido 3-(2’-butirilsulfamoilbifenil-4-ilmetil)-7-metil-2-propil-3H10 benzoimidazol-5-carboxílico, EM m/z: [M + H+] calculado para C38H42N4O4S2, 683,27; observado: 683,6,
(11-5) ((R)-1-benzil-2-mercapto-etil)amida de ácido 3-[2’-(2-hidroxiacetilsulfamoil)-bifenil-4-ilmetil]-7-metil-2-propil-3Hbenzoimidazol-5-carboxílico, EM m/z: [M + H+] calculado para C36H38N4O5S2, 671,23; observado: 671,6,
(11-6) [(R)-1-benzil-2-(formilhidroxiamino)etil]amida de ácido 3-(2’-acetilsulfamoilbifenil-4-ilmetil)-7-metil-2-propil-3Hbenzoimidazol-5-carboxílico, EM m/z: [M + H+] calculado para C37H39N5O6S, 682,26; observado: 682,6,
(11-7) ((R)-1-mercaptometil-3-metilbutil)amida de ácido 3-[2’-(2-hidroxiacetilsulfamoil)-bifenil-4-ilmetil]-7-metil-2propil-3H-benzoimidazol-5-carboxílico, EM m/z: [M + H+] calculado para C33H40N4OsS2, 637,24; observado: 637,4,
(11-8) ((R)-1-mercaptometil-3-metilbutil)amida de ácido 3-[2’-((S)-2-hidroxipropionilsulfamoil)-bifenil-4-ilmetil]-7-metil2-propil-3H-benzoimidazol-5-carboxílico, EM m/z: [M + H+] calculado para C34H42N4O5S2, 651,26; observado: 651,2,
(11-9) ((R)-1-mercaptometil-3-metilbutil)-amida de ácido 3-[2’-(2-hidroxi-2-metilpropionilsulfamoil)-bifenil-4-ilmetil]-7metil-2-propil-3H-benzoimidazol-5-carboxílico, EM m/z: [M + H+] calculado para C35H44N4O5S2, 665,28; observado: 665,2,
(11-10) ((R)-1-mercaptometil-3-metilbutil)amida de ácido 3-[2’-(2-metoxiacetilsulfamoil)bifenil-4-ilmetil]-7-metil-2propil-3H-benzoimidazol-5-carboxílico, EM m/z: [M + H+] calculado para C34H42N4O5S2, 651,26; observado: 651,4,
(11-11) ((R)-1-mercaptometil-3-metilbutil)-amida de ácido 3-{2’-[2-(2-metoxiethoxy-acetilsulfamoil]-bifenil-4-ilmetil}-7metil-2-propil-3H-benzoimidazol-5-carboxílico, EM m/z: [M + H+] calculado para C36H46N4O6S2, 695,29; observado: 695,6,
(11-12) ((R)-1-mercaptometil-3-metilbutil)-amida de ácido 3-[2’-(2-dimetilaminoacetilsulfamoil)-bifenil-4-ilmetil]-7metil-2-propil-3H-benzoimidazol-5-carboxílico, EM m/z: [M + H+] calculado para C35H45N5O4S2, 664,29; observado: 664,4,
(11-13) ((R)-1-mercaptometil-3-metilbutil)-amida de ácido 3-[2’-(2-aminoacetilsulfamoil)-bifenil-4-ilmetil]-7-metil-2propil-3H-benzoimidazol-5-carboxílico, EM m/z: [M + H+] calculado para C33H41N5O4S2, 636,26; observado: 636,2,
(11-14) ((R)-1-mercaptometil-3-metilbutil)-amida de ácido 3-[2’-((S)-2-aminopropionilsulfamoil)-bifenil-4-ilmetil]-7metil-2-propil-3H-benzoimidazol-5-carboxílico, EM m/z: [M + H+] calculado para C34H43N5O4S2, 650,28; observado: 650,6,
(11-15) ((R)-1-mercaptometil-3-metilbutil)-amida de ácido 7-metil-3-[2’-(2-morpholin-4-il-acetilsulfamoil)-bifenil-4ilmetil]-2-propil-3H-benzoimidazol-5-carboxílico, EM m/z: [M + H+] calculado para C37H47N5O5S2, 706,30; observado: 706,8,
(11-16) ((R)-1-mercaptometil-3-metilbutil)-amida de ácido 3-{2’-[2-(4-acetilpiperazin-1-il)-acetilsulfamoil]-bifenil-4ilmetil}-7-metil-2-propil-3H-benzoimidazol-5-carboxílico, EM m/z: [M + H+] calculado para C39H50N6O5S2, 747,33; observado: 747,6,
EJEMPLO 12
Siguiendo los procedimientos descritos en los ejemplos, anteriormente, y sustituyendo las materias primas y reactivos apropiados, también se prepararon los compuestos 12-1 a 12-17, que presentan las fórmulas siguientes:
Ex.
R1 R2 R3 R5 R6
12-1
-COOH ausente -(CH2)2CH3 -CH2SH bencilo
12-2
-COOH ausente -(CH2)2CH3 -CH2SH -CH2CH(CH3)2
12-3
-COOH ausente -OCH2CH3 -CH2SH bencilo
12-4
-COOH Cl -(CH2)2CH3 -CH2SH bencilo
12-5
-COOH Cl -(CH2)2CH3 -CH2SH -CH2CH(CH3)2
12-6
-COOH -CF3 -(CH2)2CH3 -CH2SH bencilo
12-7
tetrazol-5-ilo -CF3 -(CH2)2CH3 -CH2SH bencilo
12-8
tetrazol-5-ilo -CF3 -(CH2)2CH3 -CH2SH -CH2CH(CH3)2
12-9
tetrazol-5-ilo -CF3 -(CH2)2CH3 -CH2-N(OH)CHO bencilo
12-10
tetrazol-5-ilo Cl -(CH2)2CH3 -CH2SH bencilo
12-11
tetrazol-5-ilo Cl -(CH2)2CH3 -CH2SH -CH2CH(CH3)2
12-12
tetrazol-5-ilo Cl -(CH2)2CH3 -CH2-N(OH)CHO bencilo
12-13
tetrazol-5-ilo Cl -(CH2)2CH3 -CH2-N(OH)CHO -CH2CH(CH3)2
12-14
-COOH -CH2F -(CH2)2CH3 -CH2SH bencilo
12-15
-COOH -CH2F -(CH2)2CH3 -CH2SH -CH2CH(CH3)2
12-16
-COOH -CH2O H -(CH2)2CH3 -CH2SH bencilo
12-17
-COOH -CH2O H -(CH2)2CH3 -CH2SH -CH2CH(CH3)2
(12-1) ácido 4’-[6-((R)-1-bencil-2-mercaptoetilcarbamoil)-2-propil-benzoimidazol-1-ilmetil]bifenil-2-carboxílico, EM mlz: [M + H+] calculado para C34H33N3O3S, 564,22; observado: 564,6,
(12-2) ácido 4’-[6-((R)-1-mercaptometil-3-metil-butilcarbamoil)-2-propil-benzoimidazol-1-ilmetil]bifenil-2-carboxílico, 5 EM mlz: [M + H+] calculado para C31H35N3O3S, 530,24; observado: 530,6,
(12-3) ácido 4’-[6-((R)-1-bencil-2-mercaptoetilcarbamoil)-2-etoxibenzoimidazol-1-ilmetil]bifenil-2-carboxílico, EM m/z: [M + H+] calculado para C33H31N3O4S, 566,20; observado: 566,5,
(12-4) ácido 4’-[6-((R)-1-bencil-2-mercaptoetilcarbamoil)-4-cloro-2-propil-benzoimidazol-1-ilmetil]bifenil-2-carboxílico, EM m/z: [M + H+] calculado para C34H32ClN3O3S, 598,19; observado: 598,6,
10 (12-5) ácido 4’-[4-cloro-6-((R)-1-mercaptometil-3-metilbutilcarbamoil)-2-propil-benzoimidazol-1-ilmetil]bifenil-2carboxílico, EM m/z: [M + H+] calculado para C31H34ClN3O3S, 564,20; observado: 564,2,
(12-6) ácido 4’-[6-((R)-1-bencil-2-mercaptoetilcarbamoil)-2-propil-4-trifluorometil-benzoimidazol-1-ilmetil]bifenil-2carboxílico, EM m/z: [M + H+] calculado para C35H32F3N3O3S, 632,21; observado: 632,4,
(12-7) ((R)-1-bencil-2-mercaptoetil)amida de ácido 2-propil-3-[2’-(1H-tetrazol-5-il)-bifenil-4-ilmetil]-7-trifluorometil-3H15 benzoimidazol-5-carboxílico, EM m/z: [M + H+] calculado para C35H32F3N7OS, 656,23; observado: 656,6,
(12-8) ((R)-1-mercaptometil-3-metilbutil)amida de ácido 2-propil-3-[2’-(1H-tetrazol-5-il)-bifenil-4-ilmetil]-7-trifluorometil3H-benzoimidazol-5-carboxílico, EM m/z: [M + H+] calculado para C32H34F3N7OS, 622,25; observado: 622,6,
(12-9) [(R)-1-bencil-2-(formilhidroxiamino)etil]amida de ácido 2-propil-3-[2’-(1H-tetrazol-5-il)-bifenil-4-ilmetil]-7trifluorometil-3H-benzoimidazol-5-carboxílico, EM m/z: [M + H+] calculado para C36H33F3N8O3, 683,26; observado:
20 683,6,
(12-10) ((R)-1-bencil-2-mercapto-etil)-amida de ácido 7-cloro-2-propil-3-[2’-(1H-tetrazol-5-il)-bifenil-4-ilmetil]-3Hbenzoimidazol-5-carboxílico, EM m/z: [M + H+] calculado para C34H32ClN7OS, 622,21; observado: 622,5,
(12-11) ((R)-1-mercaptometil-3-metilbutil)amida de ácido 7-cloro-2-propil-3-[2’-(1H-tetrazol-5-il)-bifenil-4-ilmetil]-3Hbenzoimidazol-5-carboxílico, EM mlz: [M + H+] calculado para C31H34ClN7OS, 588,22; observado: 588,6,
(12-12) [(R)-1-bencil-2-(formilhidroxiamino)etil]amida de ácido 7-cloro-2-propil-3-[2’-(1H-tetrazol-5-il)-bifenil-4-ilmetil]3H-benzoimidazol-5-carboxílico, EM m/z: [M + H+] calculado para C35H33ClN8O3, 649,24; observado: 649,8,
(12-13) ((R)-1-[(formilhidroxiamino)metil]-3-metilbutil}amida de ácido 7-cloro-2-propil-3-[2’-(1H-tetrazol-5-il)-bifenil-4ilmetil]-3H-benzoimidazol-5-carboxílico, EM m/z: [M + H+] calculado para C32H35ClN8O3, 615,25; observado: 615,4,
5 (12-14) ácido 4’-[6-((R)-1-bencil-2-mercaptoetilcarbamoil)-4-fluorometil-2-propil-benzoimidazol-1-ilmetil]bifenil-2carboxílico, EM m/z: [M + H+] calculado para C35H34FN3O3S, 596,23; observado: 596,6,
(12-15) ácido 4’-[4-fluorometil-6-(R)-1-mercaptometil-3-metil-butilcarbamoil)-2-propil-benzoimidazol-1-ilmetil]bifenil-2carboxílico, EM m/z: [M + H+] calculado para C32H36FN3O3S, 562,25; observado: 562,4,
(12-16) ácido 4’-[6-((R)-1-bencil-2-mercaptoetilcarbamoil)-4-hidroximetil-2-propil-benzoimidazol-1-ilmetil]bifenil-210 carboxílico, EM m/z: [M + H+] calculado para C35H35N3O4S, 594,24; observado: 594,4,
(12-17) ácido 4’-[4-hidroximetil-6-((R)-1-mercaptometil-3-metilbutilcarbamoil)-2-propil-benzoimidazol-1-ilmetil]bifenil2-carboxílico, EM m/z: [M + H+] calculado para C32H37N3O4S, 560,25; observado: 560,4.
EJEMPLO 13
Siguiendo los procedimientos descritos en los ejemplos, anteriormente, y sustituyendo las materias primas y 15 reactivos apropiados, también se prepararon los compuestos 13-1 a 13-8, que presentan las fórmulas siguientes:
Ex.
R R6
13-1
2’-Cl bencilo
13-2
2’-F bencilo
13-3
3’-Cl bencilo
13-4
3’-F bencilo
13-5
2’-F -CH2CH(CH3)2
13-6
2’-Cl -CH2CH(CH3)2
13-7
3’-Cl -CH2CH(CH3)2
13-8
3’-F -CH2CH(CH3)2
(13-1) ácido 4’-[6-((R)-1-bencil-2-mercaptoetilcarbamoil)-4-metil-2-propil-benzoimidazol-1-ilmetil]-2’-clorobifenil-220 carboxílico, EM m/z: [M + H+] calculado para C35H34ClN3O3S, 612,20; observado: 612,2,
(13-2) ácido 4’-[6-((R)-1-bencil-2-mercaptoetilcarbamoil)-4-metil-2-propil-benzoimidazol-1-ilmetil]-2’-fluorobifenil-2carboxílico, EM m/z: [M + H+] calculado para C35H34FN3O3S, 596,23; observado: 596,2,
(13-3) ácido 4’-[6-((R)-1-bencil-2-mercaptoethilcarbamoil)-4-metil-2-propil-benzoimidazol-1-ilmetil]-3’-clorobifenil-2carboxílico, EM m/z: [M + H+] calculado para C35H34ClN3O3S, 612,20; observado: 612,2,
(13-4) ácido 4’-[6-((R)-1-bencil-2-mercaptoetilcarbamoil)-4-metil-2-propil-benzoimidazol-1-ilmetil]-3’-fluorobifenil-2carboxílico, EM m/z: [M + H+] calculado para C35H34FN3O3S, 596,23; observado: 596,2,
(13-5) ácido 2’-fluoro-4’-[6-((R)-1-mercaptometil-3-metilbutilcarbamoil)-4-metil-2-propil-benzoimidazol-1-ilmetil]bifenil2-carboxílico, EM m/z: [M + H+] calculado para C32H36FN3O3S, 562,25; observado: 562,2,
5 (13-6) ácido 2’-cloro-4’-[6-((R)-1-mercaptometil-3-metilbutilcarbamoil)-4-metil-2-propil-benzoimidazol-1-ilmetil]bifenil2-carboxílico, EM m/z: [M + H+] calculado para C32H36ClN3O3S, 578,22; observado: 578,2,
(13-7) ácido 3’-cloro-4’-[6-((R)-1-mercaptometil-3-metilbutilcarbamoil)-4-metil-2-propil-benzoimidazol-1-ilmetil]bifenil2-carboxílico, EM m/z: [M + H+] calculado para C32H36ClN3O3S, 578,22; observado: 578,2,
(13-8) ácido 3’-fluoro-4’-[6-((R)-1-mercaptometil-3-metilbutilcarbamoil)-4-metil-2-propilbenzoimidazol-1-ilmetil]bifenil10 2-carboxílico, EM m/z: [M + H+] calculado para C32H36FN3O3S, 562,25; observado: 562,2.
EJEMPLO 14
Siguiendo los procedimientos descritos en los ejemplos, anteriormente, y sustituyendo las materias primas y reactivos apropiados, también se prepararon los compuestos 14-1 a 14-7, que presentan las fórmulas siguientes:
Ex.
R R6
14-1
3-Cl bencilo
14-2
4-Cl bencilo
14-3
5-Cl bencilo
14-4
6-Cl bencilo
14-5
3-Cl -CH2CH(CH3)2
14-6
4-Cl -CH2CH(CH3)2
14-7
5-Cl -CH2CH(CH3)2
(14-1) ácido 4’-[6-((R)-1-bencil-2-mercaptoetilcarbamoil)-4-metil-2-propil-benzoimidazol-1-ilmetil]-3-clorobifenil-2carboxílico, EM m/z: [M + H+] calculado para C35H34ClN3O3S, ; 612,20 observado: 612,2,
(14-2) ácido 4’-[6-((R)-1-bencil-2-mercaptoetilcarbamoil)-4-metil-2-propil-benzoimidazol-1-ilmetil]-4-clorobifenil-220 carboxílico, EM m/z: [M + H+] calculado para C35H34ClN3O3S, 612,20; observado: 612,2,
(14-3) ácido 4’-[6-((R)-1-bencil-2-mercaptoetilcarbamoil)-4-metil-2-propil-benzoimidazol-1-ilmetil]-5-clorobifenil-2carboxílico, EM m/z: [M + H+] calculado para C35H34ClN3O3S, 612,20; observado: 612,2,
(14-4) ácido 4’-[6-((R)-1-bencil-2-mercapt-etilcarbamoil)-4-metil-2-propil-benzoimidazol-1-ilmetil]-6-clorobifenil-2carboxílico, EM m/z: [M + H+] calculado para C35H34ClN3O3S, 612,20; observado: 612,2,
25 (14-5) ácido 3-cloro-4’-[6-((R)-1-mercaptometil-3-metilbutilcarbamoil)-4-metil-2-propil-benzoimidazol-1-ilmetil]-bifenil2-carboxílico, EM m/z: [M + H+] calculado para C32H36ClN3O3S, 578,22; observado: 578,2,
(14-6) ácido 4-cloro-4’-[-6-((R)-1-mercaptometil-3-metilbutilcarbamoil)-4-metil-2-propil-benzoimidazol-1-ilmetil]bifenil2-carboxílico, EM m/z: [M + H+] calculado para C32H36ClN3O3S, 578,22; observado: 578,2, (14-7) ácido 5-cloro-4’-[6-((R)-1-mercaptometil-3-metilbutilcarbamoil)-4-metil-2-propil-benzoimidazol-1-ilmetil]bifenil-2
carboxílico, EM m/z: [M + H+] calculado para C32H36ClN3O3S, 578,22; observado: 578.2. EJEMPLO 15 Siguiendo los procedimientos descritos en los ejemplos, anteriormente, y sustituyendo las materias primas y
reactivos apropiados, también se prepararon los compuestos 15-1 a 15-4, que presentan las fórmulas siguientes:
Ex.
R1 R6
15-1
-COOH bencilo
15-2
-COOH -CH2CH(CH3)2
15-3
-SO2NHC(O)CH3 bencilo
15-4
-SO2NHC(O)CH3 -CH2CH(CH3)2
(15-1) ácido 2-{5-[6-((R)-1-bencil-2-mercaptoetilcarbamoil)-4-metil-2-propil-benzoimidazol-1-ilmetil]-piridín-2il}benzoico, EM m/z: [M + H+] calculado para C34H34N4O3S, 579,24; observado: 579,5,
(15-2) ácido 2-{5-[6-((R)-1-mercaptometil-3-metilbutilcarbamoil)-4-metil-2-propil-benzoimidazol-1-ilmetil]-piridín-215 il}benzoico, EM m/z: [M + H+] calculado para C31H36N4O3S, 545,25; observado: 545,5,
(15-3) ((R)-1-bencil-2-mercaptoetil)amida de ácido 3-[6-(2-acetilsulfamoilfenil)-piridín-3-ilmetil]-7-metil-2-propil-3Hbenzoimidazol-5-carboxílico, EM m/z: [M + H+] calculado para C35H37N5O4S2, 656,23; observado: 656,4,
(15-4) ((R)-1-mercaptometil-3-metilbutil)amida de ácido 3-[6-(2-acetilsulfamoilfenil)-piridín-3-ilmetil]-7-metil-2-propil3H-benzoimidazol-5-carboxílico, EM m/z: [M + H+] calculado para C32H39N5O4S2, 622,24; observado: 622,5.
20 EJEMPLO 16
Siguiendo los procedimientos descritos en los ejemplos, anteriormente, y sustituyendo las materias primas y reactivos apropiados, también se prepararon los compuestos 16-1 a 16-2, que presentan las fórmulas siguientes: (16-1) ácido 2-{6-[6-((R)-1-mercaptometil-3-metilbutilcarbamoil)-4-metil-2-propil-benzoimidazol-1-ilmetil]-piridín-3il}benzoico. EM m/z: [M + H+] calculado para C31H36N4O3S, 545,25; observado: 545,6. (16-2) ácido 2-{6-[6-((R)-1
25 bencil-2-mercaptoetilcarbamoil)-4-metil-2-propil-benzoimidazol-1-ilmetil]-piridín-3-il}benzoico. EM mlz: [M + H+] calculado para C34H34N4O3S, 579,24; observado: 579,4.
Ex.
R6
16-1
-CH2CH(CH3)2
16-2
bencilo
ENSAYO 1
Ensayos de unión de ligando radioactivo de AT1 y AT2
Se utilizaron estos ensayos in vitro para evaluar la capacidad de los compuestos de ensayo de unirse a los receptores AT1 y AT2.
Preparación de membranas a partir de células que expresan receptores AT1 o AT2 humanos
Se cultivaron líneas celulares derivadas de ovario de hámster chino (CHO-K1) que expresan los receptores AT1 o AT2 humanos clonados, respectivamente, en medio F12 de Ham suplementado con suero de feto bovino al 10%, 10 mg/ml de penicilina/estreptomicina y 500 mg/ml de geneticina en un incubador humidificado con 5% de CO2 a 37ºC. Las células que expresaban el receptor AT2 se cultivaron en la presencia adicional de PD123.319 100 nM (antagonista de AT2). Tras alcanzarl os cultivos una confluencia de 80% a 95%, las células se lavaron por completo en PBS y se levantaron con EDTA 5 mM. Las células se peletizaron mediante centrifugación y se congelaron instantáneamente en MeOH-hielo seco y se almacenaron a -80ºC hasta la utilización posterior.
Para la preparación de membranas, los pellets celulares se resuspendieron en tampón de lisis (Tris/HCl 25 mM, pH 7,5 a 4ºC, EDTA 1 mM, y uan tableta de cóctel inhibidor completo de proteasa con EDTA 2 mM por cada 50 ml de tampón (Roche nº de cat. 1697498, Roche Molecular Biochemicals, Indianapolis, IN) y se homogeneizaron utilizando un homogeneizador de vidrio Dounce de ajuste hermético (10 pulsos) sobre hielo. El homogenado se centrifugó a 1.000xg, se recogió el sobrenadante y se centrifugó a 20.000xg. El pellet final se resuspendió en tampón de membranas (Tris/HCl 75 mM, pH 7,5, MgCl2 12,5 mM, EDTA 0,3 mM, EGTA 1 mM, sacarosa 250 mM a 4ºC) y se homogeneizó mediante extrusión a través de una aguja de calibre 20G. Se determinó la concentración de proteínas de la suspensión de membranas mediante el método descrito en Bradford, Anal. Biochem. 72:248-54, 1976. Las membranas se congelaron instantáneamente en MeOH-hielo seco y se almacenaron a -80ºC hasta la utilización posterior.
Ensayo de unión de ligandos para determinar las afinidades de los compuestos para los receptores de angiotensina AT1 y AT2 humanos
Se llevaron a cabo ensayos de unión en placas de filtración Acrowell de 96 pocillos (Pall Inc., nº de cat. 5020) en un volumen total de ensayo de 100 ml con 0,2 mg de proteína membranal para membranas que contenían el receptor AT1 humano ó 2 mg de proteína membranal para membranas que contenían el receptor AT2 humano en tampón de ensayo (Tris/HCl 50 mM, pH 7,5 a 20ºC, MgCl2 5 mM, EDTA 25 mM, BSA al 0,025%). Se llevaron a cabo estudios de unión de saturación para determinar los valores de Kd del ligando, utilizando angiotensina-II marcada Nterminalmente con europio ([Eu]AngII, H-(Eu-N1)-Ahx-Asp-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe-OH; PerkinElmer, Boston, MA) a 8 concentraciones diferentes comprendidas entre 0,1 nM y 30 nM. Se llevaron a cabo ensayos de desplazamiento para la determinación de los valores de pK con [Eu]AngII a una concentración de 2 nM y a 11 concentraciones diferentes de fármaco comprendidas entre 1 pM y 10 μM. Se disolvieron los fármacos hasta una concentración de 1 mM en DMSO y desde ahí se diluyeron en serie en tampón de ensayo. Se determinó la unión no específica en presencia de 10 mM de angiotensina-II no marcada. Se incubaron los ensayos durante 120 minutos en la oscuridad, a temperatura ambiente o a 37ºC, y las reacciones de unión se terminaron mediante filtración rápida a través de las placas de filtración Acrowell, seguido de tres lavados con 200 ml de tampón de lavado helado (Tris/HCl 50 mM, pH 7,5 a 4ºC, MgCl2 5 mM) utilizando un distribuidor de filtración Waters. Las placas se secaron golpeando ligeramente y se incubaron con 50 ml de solución intensificadora DELFIA (PerkinElmer, nº de cat. 4001-0010) a temperatura ambiente durante 5 minutos en un agitador. Se cuantificó la [Eu]AngII unida al filtro, inmediatamente en un lector de placas Fusion (PerkinElmer) utilizando fluorescencia resuelta en el tiempo (TRF). Se analizaron los datos de unión mediante análisis de regresión no lineal con el paquete de software GraphPad Prism (GraphPad Software, Inc., San Diego, CA) utilizando el modelo de 3 parámetros para la competición de un sitio. Se fijó el mínimo de la curva (BOTTOM) en el valor de unión no específica, según se determinó en presencia de angiotensina Il 10 mM. Se calcularon los valores de Ki para los fármacos a partir de los valores observados de IC50 y el valor de Kd de [Eu]AngII según la ecuación de Cheng-Prusoff descrita en Cheng et al., Biochem Pharmacol. 22(23):3099108, 1973. Las selectividades de los compuestos de ensayo para el receptor AT1 respecto al receptor AT2 se calcularon como la proporción KiAT2/KiAT1. Las afinidades de unión de los compuestos de ensayo se expresaron como logaritmos de base diez negativos de los valores de Ki (pKi).
En dicho ensayo, un valor de pKi más alto indica que el compuesto de ensayo presenta una afinidad de unión más elevada para el receptor sometido a ensayo. Los compuestos ejemplares de la invención que se sometieron a ensayo en este ensayo se encontró que típicamente presentaban un pKi del receptor AT1 superior o igual a aproximadamente 5,0. Por ejemplo, se encontró que el compuesto del Ejemplo 1 presentaba un valor de pKi superior a aproximadamente 7,0.
ENSAYO 2
Ensayos in vitro para la cuantificación de las potencias de inhibidor (IC50) de la NEP humana y de rata y de la ACE humana
Se determinaron las actividades inhibidoras de los compuestos de la NEP humana y de la NEP de rata y de la ACE humana, utilziando los ensayos in vitro descritos posteriormente.
Extracción de la actividad de NEP de riñones de rata
Se preparó NEP de rata a partir de riñones de ratas Sprague Dawley adultas. Se lavaron riñones completos en PBS frío y se añadió tampón de lisis helado (Triton X-114 al 1%, NaCl 150 mM, Tris 50 mM, pH 7,5; Bordier, J. Biol. Chem. 256: 1604-1607, 1981) en una proporción de 5 ml de tampón por cada gramo de riñón. Se homogeneizaron las muestras utilizando un triturador de tejidos manual Polytron sobre hielo. Los homogenados se centrifugaron a 1.000xg en un rotor flotante durante 5 minutos a 3ºC. El pellet se resuspendió en 20 ml de tampón de lisis helado y se incubó sobre hielo durante 30 minutos. A continuación, se aplicaron las muestras (15 a 20 ml) sobre 25 ml de tampón helado (sacarosa al 6% p/v, Tris 50 mM, pH 7,5, NaCl 150 mM, Triton X-114 al 0,06%), se calentaron a 37ºC durante 3 a 5 minutos y se centrifugaron a 1.000xg en un rotor flotante a temperatura ambiente durante 3 minutos. Las dos capas superiores se eliminaron mediante aspiración, dejando un precipitado aceitoso viscoso que contenía la fracción enriquecida en membranas. Se añadió glicerol a una concentración de 50% y las muestras se almacenaron a -20ºC. Se cuantificaron las concentraciones de proteínas utilizando un sistema de detección BCA con BSA como estándar.
Ensayos de inhibición enzimática
Se obtuvo comercialmente NEP humana recombinante y ACE humana recombinante (R&D Systems, Minneapolis, MN, números de catálogo 1182-ZN y 929-ZN, respectivamente). Se utilizó el sustrato péptido fluorogénico Mca-BK2 (McaArg-Pro-Pro-Gly-Phe-Ser-Ala-Phe-Lys(Dnp)-OH; Johnson et al., Anal. Biochem. 286: 112-118, 2000) para los ensayos de NEP y ACE humanos y se utilizó Mca-RRL (Mca-DArg-Arg-Leu-(Dnp)-OH; Medeiros et al., Braz. J. Med. Biol. Res. 30:1157-1162, 1997) para el ensayo de NEP de rata (ambos de Anaspec, San Jose, CA).
Los ensayos se llevaron a cabo en placas blancas opacas de 384 pocillos a temperatura ambiente utilizando los péptidos fluorogénicos respectivos a una concentración de 10 mM en tampón de ensayo (Tris/HCl 50 mM a 25ºC, NaCl 100 mM, Tween-20 al 0,01%, Zn 1 mM, BSA al 0,025%). Se utilizó NEP y ACE humanos a concentraciones que resultaron en la proteolisis cuantitativa de 5 mM de Mca-BK2 en 20 minutos a temperatura ambiente. Se utilizó el enzima NEP de rata a una concentración que rindió la proteolisis cuantitativa de 3 mM de Mca-RRL en 20 minutos a temperatura ambiente.
Los ensayos se iniciaron mediante la adición de 25 ml de enzima a 12,5 ml de compuesto de ensayo a 12 concentraciones (10 μM a 20 pM). Se dejó que los inhibidores se equilibrasen con el enzima durante 10 minutos antes de añadir 12,5 ml de los sustratos fluorogénicos para iniciar la reacción. Se terminaron las reacciones mediante la adición de 10 ml de ácido acético glacial al 3,6% tras 20 minutos de incubación. Se leyeron las placas en un fluorómetro con longitudes de onda de excitación y emisión fijadas a 320 nm y 405 nm, respectivamente.
Los datos crudos (unidades de fluorescencia relativa) se normalizaron respecto al % de actividad de las lecturas altas medias (sin inhibición, 100% de actividad enzimática) y las lecturas bajas medias (inhibición total, concentración de inhibidor más alta, 0% de actividad enzimática) utilizando tres inhibidores de NEP y de ACE estándares, respectivamente. La regresión no lineal de los datos normalizados se llevó a cabo utilizando un modelo de competición de un sitio (GraphPad Software, Inc., San Diego CA). Los datos se expresan como valores de pIC50.
Los compuestos ejemplares de la invención que se sometieron a ensayo en el presente ensayo se encontró que típicamente presentaban un pIC50 para el enzima NEP superior o igual a aproximadamente 5,0, por ejemplo el compuesto del Ejemplo 1 presenta un valor de pIC50 superior o igual a aproximadamente 7,0.
ENSAYO 3
Ensayo farmacodinámico (EF) para la actividad de ACE, AT1 y NEP en ratas anestesiadas
Se anestesiaron ratas Sprague Dawley macho normotensas con 120 mg/kg (i.p.) de inactina. Tras anestesiarlas, se canularon la vena yugular, la arteria carótida (tubos PE 50) y vejiga (catéter de silicona urinaria URI-1) y se llevó a cabo una traqueotomía (aguja de teflón, calibre de tamaño 14) para facilitar la respiración espontánea. A continuación, se dejó un periodo de estabilización de 60 minutos para los animales y se mantuvieron continuamente infusionados con 5 ml/kg/h de solución salina (al 0,9%) durante todo el estudio, para mantenerlos hidratados y garantizar la producción de orina. Se mantuvo la temperatura corporal durante todo el experimento mediante la utilización de una almohadilla calefactora. Al final del periodo de estabilización de 60 minutos, los animales recibieron dosificación intravenosa (i.v.) con dos dosis de angiotensina (AngI, 1,0 mg/kg, para la actividad de inhibidor de la ACE; AngII, 0,1 mg/kg, para la actividad antagonista del receptor AT1) separados por 15 minutos. Pasados 15 minutos de la segunda dosis de angiotensina (AngI o AngII), los animales se trataron con vehículo o compuesto de ensayo. Cinco minutos después, los animales se trataron adicionalmente con una inyección i.v. de bolo de péptido natriurético atrial (ANP, 30 mg/kg). Se inició inmediatamente la recolección de orina (en tubos Eppendorf tarados), tras el tratamiento con ANP y se continuó durante 60 minutos. A los 30 y a los 60 minutos de iniciar la recolección de orina, los animales se retaron nuevamente con angiotensina (AngI o AngII). Se realizaron mediciones de la presión sanguínea utilizando el sistema Notocord (Kalamazoo, MI). Se congelaron muestras de orina a -20ºC hasta su utilización para el ensayo de GMPc. Se determinaron las concentraciones urinarias de GMPc mediante inmunoensayo enzimático utilizando un kit comercial (Assay Designs, Ann Arbor, Michigan, nº de cat. 901013). Se determinó el volumen de orina gravimétricamente. Se calculó la producción urinaria de GMPc como el producto de la cantidad de orina producida y la concentración urinaria de GMPc. La inhibición de la ACE o el antagonismo de AT1 se evaluó mediante la cuantificación del % de inhibición de la respuesta presora a AngI o AngII, respectivamente. Se evaluó la inhibición de la NEP mediante cuantificación de la potenciación de la elevación inducida por ANP de la producción urinaria de GMPc.
ENSAYO 4
Evaluación in vivo de los efectos antihipertensivos en el modelo SHR consciente de hipertensión
Unas ratas espontáneamente hipertensas (14 a 20 semanas de edad) se dejaron bajo aclimatación durante un mínimo de 48 horas tras su llegada al sitio de ensayo. Siete días antes de los ensayos, los animales se sometieron a uan dieta pobre en sal restringida con alimentos que contenían 0,1% de sodio para las SHR con reducción de sodio (SHR-SD) o se sometieron a una dieta normal para las SHR sin reducción de sodio (SHR-SR). Dos días antes del ensayo, los animales recibieron la implantación quirúrgica de catéteres en una arteria carótida y la vena yugular (tubo de polietileno PE50) conectado mediante un tubo de polietileno PE10 a un tubo de silicona seleccionado (tamaño 0,020 de DI x 0,037 DE x 0,008 de pared) para la medición de la presión sanguínea y la administración del compuesto de ensayo, respectivamente. Se dejó que los animales se recuperasen con cuidados postoperatorios apropiados.
El día del experimento, los animales se introdujeron en sus jaulas y los catéteres se conectaron mediante con un conector giratorio a un transductor de presión calibrado. Tras 1 hora de aclimatación, se realizó una medición de línea base durante un periodo de por lo menos 5 minutos. A continuación, los animales recibieron dosis i.v. con vehículo o compuesto de ensayo en dosis acumulativas ascendentes cada 60 minutos, seguido de 0,3 ml de solución salina para lavar el catéter tras cada dosis. Se registraron los datos continuamente durante todo el estudio utilizando el software Notocord (Kalamazoo, MI) y se almacenaron como señales digitales electrónicas. En algunos estudios, se realizó un seguimiento de los efectos de una única dosis i.v. u oral (sonda) durante por lo menos 6 horas posteriores a la dosificación. Los parámetros medidos fueron la presión sanguínea (sistólica, diastólica y la presión arterial media) y la tasa cardíaca.
ENSAYO 5
Evaluación in vivo de los efectos antihipertensivos en el modelo DOCA-sal de rata consciente de hipertensión Se dejó que ratas CD (macho, adultas, 200 a 300 gramos, Charles River Laboratory, USA) un mínimo de 48 horas de aclimatación tras la llegada al sitio de ensayo antes de someterlas a una dieta rica en sales.
Una semana después del inicio de la dieta rica en sales, se implantó subcutáneamente un pellet de DOCA-sal (100 mg, 21 días de tiempo de liberación, Innovative Research of America, Sarasota, FL) y se llevó a cabo una
5 nefrectomía unilateral. Pasados 16 ó 17 días de la implantación de pellet DOCA-sal, los animales recibieron la implantación quirúrgica de catéteres en una arteria carótida y en la vena yugular con tubo de polietileno PE50, que a su vez se conectó mediante tubo de polietileno PE10 a un tubo de silicona seleccionado (tamaño 0,020 de DI x 0,037 DE x 0,008 de pared) para la medición de la presión sanguínea y la administración del compuesto de ensayo, respectivamente. Se dejó que los animales se recuperasen con cuidados postoperatorios apropiados.
10 El día del experimento, se mantuvo cada animal en su jaula y se conectó un conector giratorio a un transductor de presión calibrado. Tras 1 hora de aclimatación, se realizó una medición de línea base durante un periodo de por lo menos 5 minutos. A continuación, los animales recibieron dosis i.v. con vehículo o compuesto de ensayo en dosis acumulativas ascendentes cada 60 minutos, seguido de 0,3 ml de solución salina para lavar el catéter tras cada dosis. En algunos estudios, se realizó un seguimiento de los efectos de una única dosis intravenosa u oral (sonda)
15 durante por lo menos las 6 horas posteriores a la dosificación. Se registraron los datos continuamente durante todo el estudio utilizando el software Notocord (Kalamazoo, MI) y se almacenaron como señales digitales electrónicas. Los parámetros medidos fueron la presión sanguínea (sistólica, diastólica y la presión arterial media) y la tasa cardíaca. Para la dosificación acumulativa y única, se determinó el porcentaje de cambio de la presión arterial media (PAM, mmHg) o la tasa cardiaca (TC, lpm) tal como se ha indicado para el Ensayo 4.

Claims (28)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Compuesto de fórmula I: en la que:
    r es 0, 1 ó 2; Ar es un grupo seleccionado de entre:
    R1 se selecciona de entre -COOR1a, -NHSO2R1b, -SO2NHR1d, -SO2OH, -C(O)NH-SO2R1c, -P(O)(OH)2, -CN, -OCH (R1e)-COOH, tetrazol-5-ilo,
    en la que R1a es H, alquilo-C1-6, alquilén-C1-3-arilo, alquilén-C1-3-heteroarilo, cicloalquilo-C3-7, -CH(alquil-C14)OC(O)R1aa, alquilén-C0-6-morfolina,
    R1aa y R1ac
    es -O-alquilo-C1-6, -O-cicloalquilo-C3-7, -NR1abR1ac, o -CH(N-H2)CH2COOCH3; R1ab se seleccionan independientemente de entre H, alquilo-C1-6 y bencilo, o conjuntamente como -(CH2)3-6-; R1b es R1c ó -NHC(O)R1c; R1c es alquilo-C1-6, alquilén-C0-6-O-R1ca, alquilén-C1-5-NR1cbR1cc, alquilén-C0-4-arilo o alquilén-C0-4-heteroarilo; R1ca es H, alquilo-C1-6 ó alquilén-C1-6-O-alquilo-C1-6; R1cb y R1cc se seleccionan independientemente de entre H y alquilo-C1-6,
    o conjuntamente como -(CH2)2-O-(CH2)2- ó -(CH2)2-N[C(O)CH3]-(CH2)2-; R1d es H, R1c, -C(O)R1c ó -C(O) NHR1c; R1e es alquilo-C1-4 o arilo; n es 0, 1, 2 ó 3; cada R2 se selecciona independientemente de entre halo, -NO2, alquilo-C1-6, alquenilo-C2-6, cicloalquilo-C3-6, -CN, -C(O)R2a, alquilén-C0-5-OR2b, alquilén-C0-5-NR2cR2d, alquilén-C0-3-arilo y alquilén-C0-3-heteroarilo; en los que R2a es H, alquilo-C1-6, cicloalquilo-C3-6, -OR2b ó -NR2cR2d; R2b es H, alquilo-C1-6, cicloalquilo-C3-6 ó alquilén-C0-1-arilo; y R2c y R2d se seleccionan independientemente de entre H, alquilo-C1-4 y alquilén-C0-1-arilo; R3 se selecciona de entre alquilo-C1-10, alquenilo-C2-10, alquinilo-C3-10, alquilén-C0-3-cicloalquilo-C37, alquenilén-C2-3-cicloalquilo-C3-7, alquinilén-C2-3-cicloalquilo-C3-7, alquilén-C0-5-NR3a-alquilén-C0-5-R3b, alquilén-C0-5O-C0-5 alquilén-R36, alquilén-C0-5-S-alquilén-C1-5-R3b y alquilén-C0-3-arilo; enlos que R3a es H, alquilo-C1-6, cicloalquiloC3-7 ó alquilén-C0-3-arilo; y R3b es H, alquilo-C1-6, cicloalquilo-C3-7, alquenilo-C2-4, alquinilo-C2-4 o arilo; X es alquilenoC1-12, en los que por lo menos una fracción -CH2- en el alquileno se sustituye con una fracción -NR4a-C(O)- ó -C (O)-NR4a-, en los que R4a es H, -OH o alquilo-C1-4; R5 se selecciona de entre alquilén-C0-3-SR5a, alquilén-C0-3C(O)NR5bR5c, alquilén-C0-3-NR5b-C(O)R5d, -NH-alquilén-C0-1-P(O)(OR5e)2, alquilén-C0-3-P(O)OR5eR5f, alquilén-C0-2CHR5g-COOH, alquilén-C0-3-C(O) NR5h-CHR5i-COOH y alquilén-C0-3-S-SR5j; en los que R5a es H ó -C(O)-R5aa; R5aa es alquilo-C1-6, alquilén-C0-6-cicloalquilo-C3-7, -amino-cicloalquilo-C4-7, alquilén-C0-6-arilo, alquilén-C0-6-heteroarilo, alquilén-C0-6-morfolina, alquilén-C0-6-piperazín-CH3, alquilén-C0-6-piperidina, alquilén-C0-6-piperidín-CH3, CH[N(R5ab)2]-aa, en la que aa es una cadena lateral de aminoácido, alquilén-C0-6-CH[N(R5b)2]-R5ac, 2-pirrolidina, 2tetrahidrofurano, alquilén-C0-6-OR5ab, -O-alquilén-C0-6-arilo, alquilén-C1-2-OC(O)-alquilo-C1-6, alquilén-C1-2-OC(O)-
    R5ab
    alquilén-C0-6-arilo, -O-alquilén-C1-2-OC(O)O-alquilo-C1-6, alquilén-C-4-COOH ó -arilén-COOH; es independientemente H o alquilo-C1-6; R5ac es H, alquilo-C1-6, -CH2-cicloalquilo-C3-7 o -COOH; R5b es H, -OH, OC(O)R5ba, -CH2COOH, -O-bencilo, -piridilo o -OC(S)NR5bbR5bc; R5ba es H, alquilo-C1-6, arilo, -OCH2-arilo, -CH2Oarilo o -NR5bbR5bc; R5bb y R5bc se seleccionan independientemente de entre H y alquilo-C1-4; R5c es H, alquilo-C1-6 o C(O)R5ca; R5ca es alquilo-C1-6, cicloalquilo-C3-7, arilo o heteroarilo; R5d es H, alquilo-C1-4, alquilén-C0-3-arilo, -NR5daR5db, -CH2SH ó -O-alquilo-C1-6; R5da y R5db se seleccionan independientemente de entre H y alquilo-C1-4; R5e es H, alquilo-C1-6, alquilén-C1-3-arilo, alquilén-C13-heteroarilo, cicloalquilo-C3-7, -CH(CH3)OC(O)R5ea,
    R5ea
    es -O-alquilo-C1-6, -O-cicloalquilo-C3-7, -NR5ebR5ec o -CH(NH2)CH2COOCH3; R5eb y R5ec se seleccionan independientemente de entre H, alquilo C1-4 y alquilén-C1-3-arilo o conjuntamente -(CH2)3-6-; R5f se selecciona de entre H, alquilo-C1-4, alquilén-C0-3-arilo, alquilén-C1-3-NR5faR5fb y alquilén-C1-3(aril)-alquilén-C0-3-NR5faR5fb; R5fa y R5fb se seleccionan independientemente de entre H y alquilo C1-4; R5g es H, alquilo C1-6, alquilén-C1-3-arilo o -CH2-O(CH2)2-OCH3; R5h es H o alquilo-C1-4; R5i es H, alquilo C1-4 o alquilén-C0-3-arilo y R5j es alquilo C1-6, arilo o
    CH2CH(NH2)COOH; R6 se selecciona de entre alquilo-C1-6, -CH2O(CH2)2OCH3, alquilén-C1-6-O-alquilo-C1-6, alquilénC0-3-arilo, alquilén-C0-3-heteroarilo y alquilén-C0-3-cicloalquilo-C3-7, y R7 es H o conjuntamente con R6 forma cicloalquilo-C3-8, en el que cada grupo -CH2 en -(CH2)r- se sustituye opcionalmente con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados independientemente de entre alquilo- C1-4 y fluoro; cada átomo de carbono en la fracción alqileno en X se sustituye opcionalmente con uno o más grupos R4b y una fracción -CH2 en X puede sustituirse con un grupo seleccionado de entre cicloalquileno C3-8, -CR4d=CH- y -CH=CR4d-, en el que R4b se selecciona de entre -alquilenoC0-5-COOR4c, alquilo C1-6, alquilén-C0-1-CONH2, alquilén-C1-2-OH, alquilén-C0-3-cicloalquilo-C3-7, 1H-indol-3-ilo, bencilo e hidroxibencilo; R4c es H o alquilo C1-4; y R4d se selecciona de entre -CH2-tiofeno y fenilo; cada alquilo y cada arilo en R1-3, R4a-ad y R5-6 se sustituye opcionalmente con 1 a 7 átomos de flúor; cada anillo en Ar y cada arilo y heteroarilo en R1-3 y R5-6 se sustituye opcionalmente con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente de entre -OH, alquilo-C1-6, alquenilo-C2-4, alquinilo-C2-4, -CN, halo, -O-alquilo-C1-6, -S-alquilo-C1-6, -S(O)-alquilo-C1-6, S(O)2-alquilo-C1-4, fenilo, -NO2, -NH2, -NH-alquilo-C1-6 y -N(alquilo-C1-6)2, en el que cada alquilo, alquenilo y alquinilo se sustituye opcionalmente con 1 a 5 átomos de flúor, y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
  2. 2.
    Compuesto según la reivindicación 1, en el que r es 1.
  3. 3.
    Compuesto según la reivindicación 1, en el que Ar es un grupo seleccionado de entre:
    y Ar se sustituye opcionalmente con un átomo de flúor, cloro o bromo.
  4. 4. Compuesto según la reivindicación 1, en el que R1 se selecciona de entre -COOH, -NHSO2R1b, -SO2NHR1d, -SO2OH, -C(O)NH-SO2R1c, -P(O)(OH)2, -CN, -O-CH(R1e)-COOH, tetrazol-5-ilo,
    preferentemente de entre -COOH, -SO2NHR1d y tetrazol-5-ilo.
  5. 5.
    Compuesto según la reivindicación 1, en el que R1 es -COOR1a y R1a se selecciona de entre alquilo-C1-6, alquilén-C1-3-arilo, alquilén-C1-3-heteroarilo, cicloalquilo-C3-7, -CH(alquil-C1-4)OC(O)R1aa, alquilén-C0-6-morfolina.
  6. 6.
    Compuesto según la reivindicación 1, en el que n es 0 ó 1, preferentemente en el que n es 1 y R2 se encuentra en la posición 4 del anillo benzoimidazol.
  7. 7.
    Compuesto según la reivindicación 1, en el que R2 se selecciona de entre halo, alquilo-C1-6 y alquilén-C0-5-OR2b, preferentemente de entre cloro, -CH3, -CH2F, -CF3 y -CH2OH.
  8. 8.
    Compuesto según la reivindicación 1, en el que R3 se selecciona de entre alquilo-C1-10 y alquilén-C0-5-O-alquilén-C0-5-R3b y R3b es alquilo-C1-6, preferentemente alquilo-C2-5.
  9. 9.
    Compuesto según la reivindicación 1, en el que X es alquilén-C1-6 y una a cuatro fracciones -CH2 se sustituyen con una fracción -NR4a-C(O)- o -C(O)-NR4a, preferentemente en el que X se selecciona de entre -C(O)NH, -NHC(O)- y -CH2-NHC(O)-.
  10. 10.
    Compuesto según la reivindicación 1, en el que R5 se selecciona de entre alquilén-C0-3-SR5a, alquilén-C0-3C(O)NR5bR5c, alquilén-C0-3-NR5b-C(O)R5d, NH-alquilén-C0-1-P(O)(OR5e)2, alquilén-C0-3-P(O)OR5eR5f, alquilén-C0-2
    CHR5g-COOH y, alquilén-C0-3-C(O)NR5h-CHR5i-COOH; R5 es H; R5b es -OH; R5c es H; R5d es H y R5e es H.
  11. 11.
    Compuesto según la reivindicación 1, en el que R5 se selecciona de entre alquilén-C0-3-SR5a, alquilén-C0-3C(O)NR5bR5c, alquilén-C0-3-NR5b-C(O)R5d, -NH-alquilén-C0-1-P(O)(OR5e)2, alquilén-C0-3-P(O)OR5eR5f y alquilén-C0-3S-SR5j; R5a es -C(O)-R5aa; R5b es H, -OC(O)R5ba, -CH2COOH, -O-bencilo, piridilo o -OC(S)NR5bbR5bc; y R5e es alquilo
    5 C1-6, alquilén-C1-3-arilo, alquilén-C1-3-heteroarilo, cicloalquilo-C3-7 y -CH(CH3)-O-C(O)R5ea.
  12. 12.
    Compuesto según la reivindicación 10, en el que R1 se selecciona de entre -COOH, -NHSO2R1b, -SO2NHR1d, -SO2OH, -C(O)NH-SO2R1c, -P(O)(OH)2, -CN, -O-CH(R1e)-COOH y tetrazol-5-ilo.
  13. 13.
    Compuesto según la reivindicación 11, en el que R1 es -COOR1a y R1a se selecciona de entre alquilo-C1-6, alquilén-C1-3-arilo, alquilén-C1-3-heteroarilo, cicloalquilo-C3-7, -CH(alquil-C1-4)OC(O)R1aa y alquilén-C0-6-morfolina.
    10 14. Compuesto según la reivindicación 10, en el que R1 es -COOR1a y R1a se selecciona de entre alquilo-C1-6, alquilén-C1-3-arilo, alquilén-C1-3-heteroarilo, cicloalquilo-C3-7, -CH(alquil-C1-4)OC(O)R1aa y alquilén-C0-6-morfolina.
  14. 15. Compuesto según la reivindicación 11, en el que R1 se selecciona de entre -COOH, -NHSO2R1b, -SO2NHR1d, -SO2OH, -C(O)NH-SO2R1c, -P(O)(OH)2, -CN, -O-CH(R1e)-COOH y tetrazol-5-ilo.
    15 16. Compuesto según la reivindicación 1, en el que R6 se selecciona de entre alquilo-C1-6, alquilén-C0-3-arilo y alquilén-C0-3-cicloalquilo-C3-7.
  15. 17.
    Compuesto según la reivindicación 1, en el que R7 es H.
  16. 18.
    Compuesto según la reivindicación 1, que presenta la fórmula Ia:
    20 y opcionalmente además en la que: r es 1; R1 se selecciona de entre -COOR1a, -SO2NHR1d y tetrazol-5-ilo; R1a es H, alquilo-C1-6, alquilén-C1-3-arilo, -CH(C1-4alquil)OC(O)R1aa, alquilén-C0-6-morfolina o
    R1aa
    es -O-alquilo-C1-6 o -O-cicloalquilo-C3-7; R1c es alquilo-C1-6, alquilén-C0-6-O-R1ca, alquilén-C1-5-NR1cbR1cc o alquilén-C0-4-arilo; R1ca es H, alquilo-C1-6 o alquilén-C1-6-O-alquilo-C1-6; R1cb y R1cc se seleccionan independientemente 25 de entre H y alquilo-C1-6 o conjuntamente como -(CH2)2-O-(CH2)2- ó -(CH2)2-N[C(O)CH3]-(CH2)2; R1d es -C(O)R1c ó C(O)NHR1c; n es 0 ó 1; R2 es halo, alquilo-C1-6 o alquilén-C0-5-OR2b, en el que R2b es H; R3 es alquilo-C1-10 ó alquilénC0-5-O-alquilén-C0-5-R3b y R3b es alquilo-C1-6; R5 es alquilén-C0-3-SR5a, alquilén-C0-3-C(O)NR5bR5c ó alquilén-C0-3NR5b-C(O)R5d; R5a es H ó -C(O)-R5aa; R5aa es alquilo-C1-6, alquilén-C0-6-cicloalquilo-C3-7, aminocicloalquilo-C4-7, alquilén-C0-6-arilo, alquilén-C0-6-heteroarilo, alquilén-C0-6-morfolina, alquilén-C0-6-piperazín-CH3, alquilén-C0-630 piperidina, alquilén-C0-6-piperidín-CH3, -CH[N(R5ab)2]-aa, en el que aa es una cadena lateral de aminoácido, alquilén
    C0-6-CH[N(R5ab)2]-R5ac, 2-pirrolidina, 2-tetrahidrofurano, alquilén-C0-6-OR5ab, alquilén-C1-2-OC(O)-alquilo-C1-6, alquilén-C1-4-COOH ó arilén-COOH; R5ab es independientemente H ó alquilo-C1-6; R5ac es H, alquilo-C1-6, -CH2-cicloalquilo-C3-7 ó -COOH; R5b es -OH; R5c es H; R5d es H o alquilo-C1-4; R6 es alquilo-C1-6, alquilén-C0-3-arilo, alquilén-C0-3-heteroarilo
    o alquilén-C0-3-cicloalquilo-C3-7 y R7 es H; cada alquilo en R2 se sustituye opcionalmente con 1 a 7 átomos de flúor; cada anillo en Ar y cada arilo y heteroarilo en R1 y R5-6 se sustituye opcionalmente con 1 a 2 sustituyentes seleccionados independientemente de entre alquilo-C1-6, halo, -O-alquilo-C1-6 y -NH2, en los que cada alquilo se sustituye opcionalmente con 1 a 5 átomos de flúor.
  17. 19.
    Compuesto según la reivindicación 18, en el que X es -CH2-NHC(O)- o -NHC(O)- y, además, opcionalmente en el que: r es 1; R1 es -COOR1a o tetrazol-5-ilo, en el que R1a es H o alquilo-C1-6; n es 1; R2 es alquilo-C1-6; R3 es alquilo-C1-10; R5 es alquilén-C0-3-SR5a; R5a es H o -C(O)-R5aa, en el que R5aa es alquilo-C1-6; R6 se selecciona de entre alquilo-C1-6, alquilén-C0-3-arilo y alquilén-C0-3-cicloalquilo-C3-7; y R7 es H.
  18. 20.
    Compuesto según la reivindicación 18, en el que X es -C(O)NH- y, además, opcionalmente en el que: r es 1; R1 se selecciona de entre -COOR1a, -SO2NHR1d y tetrazol-5-ilo; R1a es H, alquilo-C1-6, alquilén-C1-3-arilo, -CH(C14alquil)OC(O)R1aa, alquilén-C0-6-morfolina, y
    R1aa
    es -O-alquilo-C1-6 o -O-cicloalquilo-C3-7; R1c es alquilo-C1-6, alquilén-C0-6-O-R1ca, alquilén-C1-5-NR1caR1cc o
    R1caR1cb R1cc
    alquilén-C0-4-arilo; es H, alquilo-C1-6 o alquilén-C1-6-O-alquilo-C1-6; y se seleccionan independientemente de entre H y alquilo-C1-6 o conjuntamente como -(CH2)2-O-(CH2)2- ó -(CH2)2-N[C(O)CH3]-(CH2)2; R1d es -C(O)R1c ó -C(O)NHR1c; n es 0 ó 1; R2 es halo, alquilo-C1-6 o alquilén-C0-5-OR2b, y R2b es H; R3 es alquilo-C110 o alquilén-C0-5-O-alquilén-C0-5-R3b, y R3b es alquilo-C1-6; R5 se selecciona de entre alquilén-C0-3-SR5a, alquilén-C0-3C(O)NR5dR5c, y
    alquilén-C0-3-NR5b-C(O)R5a; R5a es H o -C(O)-R5aa ; R5aa es alquilo-C1-6, alquilén-C0-6-cicloalquilo-C3-7, -aminocicloalquilo-C4-7, alquilén-C0-6-arilo, alquilén-C0-6-heteroarilo, alquilén-C0-6-morfolina, alquilén-C0-6-piperazín-CH3, alquilén-C0-6-piperidina, alquilén-C0-6-piperidín-CH3, -CH[N(R5ab)2]-aa, en el que aa es una cadena lateral de aminoácido, alquilén-C0-6-CH[N(R5ab)2]-R5ac, 2-pirrolidina, 2-tetrahidrofurano, alquilén-C0-6-OR5ab, alquilén-C1-2-OC (O)-alquilo-C1-6, alquilén-C1-4-COOH o -arilén-COOH; R5ab es independientemente H o alquilo-C1-6; R5ac es H, alquiloC1-6, -CH2-cicloalquilo-C3-7 o -COOH; R5b es -OH; R5c es H; R5d es H o alquilo-C1-4; R6 se selecciona de entre alquiloC1-6, alquilén-C0-3-arilo, alquilén-C0-3-heteroarilo y alquilén-C0-3-cicloalquilo-C3-7; y R7 es H; cada alquilo en R2 se sustituye opcionalmente con 1 a 7 átomos de flúor; cada anillo en Ar y cada arilo y heteroarilo en R1 y R5-6 se sustituye opcionalmente con 1 a 2 substituyentes seleccionados independientemente de entre alquilo-C1-6, halo, -Oalquilo-C1-6 y -NH2, en el que cada alquilo se sustituye opcionalmente con 1 a 5 átomos de flúor.
  19. 21.
    Compuesto según la reivindicación 20, en el que: r es 1; R1 es -SO2NHR1d; R1c es alquilo-C1-6, alquilén-C0-6O-R1ca, alquilén-C1-5-NR1caR1cc o alquilén-C0-4-arilo; R1ca es H, alquilo-C1-6 o alquilén-C1-6-O-alquilo-C1-6; R1cb y R1cc se seleccionan independientemente de entre H y alquilo-C1-6 o conjuntamente como -(CH2)2-O-(CH2)2- ó -(CH2)2-N[C(O) CH3]-(CH2)2-; R1d es -C(O)R1c ó -C(O)NHR1c; n es 1; R2 es alquilo-C1-6; R3 es alquilo-C1-10; R5 es alquilén-C0-3-SR5a ó alquilén-C0-3-NR5b-C(O)R5d; R5a es H o -C(O)-R5aa; R5aa es alquilo-C1-6; R5b es -OH; R5d es H; R6 es alquilo-C1-6 ó alquilén-C0-3-arilo; y R7 es H.
  20. 22.
    Compuesto según la reivindicación 1, que presenta la fórmula Ib:
    y opcionalmente además en la que: r es 1; R1 es -COOR1a, en el que R1a es H o alquilo-C1-6; n es 1; R2 es alquilo-C16; R3 es alquilo-C1-10; X se selecciona de entre -CH2-NHC(O)-, -NHC(O)- ó -C(O)NH-; R5 es alquilén-C0-3-SR5a,
    alquilén-C0-3-C (O)NR5bR5c y alquilén-C0-3-NR5b-C(O)R5d; R5a es H ó -C(O)-R5aa; R5aa es alquilo-C1-6; R5b es -OH; R5c es H; R5d es H o alquilo-C1-4; R6 se selecciona de entre alquilo-C1-6, alquilén-C0-3-arilo o alquilén-C0-3-cicloalquilo-C3-7; R7 es H; el alquilo en R6 se sustituye opcionalmente con 1 a 7 átomos de flúor, y el anillo fenilo se sustituye opcionalmente con 1 átomo de halo.
    5 23. Compuesto según la reivindicación 22, en el que X es -CH2-NHC(O)- y, además, opcionalmente en el que: r es 1; R1 es -COOR1a y R1a es H o alquilo-C1-6; n es 1; R2 es alquilo-C1-6; R3 es alquilo-C1-10; R5 se selecciona de entre alquilén-C0-3-SR5a o alquilén-C0-3-C(O)NR5bR5c; R5a es H o -C(O)-R5aa; R5aa es alquilo-C1-6; R5b es -OH; R5c es H; R6 se selecciona de entre alquilo-C1-6, alquilén-C0-3-arilo ó alquilén-C0-3-cicloalquilo-C3-7; R7 es H; el alquilo en R6 se sustituye opcionalmente con 1 a 7 átomos de flúor, y el anillo fenilo se sustituye opcionalmente con 1 átomo de halo.
    10 24. Compuesto según la reivindicación 22, en el que X es -C(O)NH- y, además, opcionalmente en el que: r es 1; R1 es -COOR1a, en el que R1a es H o alquilo-C1-6; n es 1; R2 es -alquilo-C1-6; R3 es alquilo-C1-10; R5 se selecciona de entre alquilén-C0-3-SR5a, -alquilén-C0-3-C(O)NR5bR5c ó alquilén-C0-3-NR5b-C(O)R5d; R5a es H o -C(O)-R5aa; R5 es alquilo-C1-6; R5b es -OH; R5c es H; R5d es H ó alquilo-C1-4; R6 se selecciona de entre alquilo-C1-6 y alquilén-C0-3-arilo; y R7 es H.
    15 25. Compuesto según la reivindicación 1, que presenta la fórmula Ic:
    y opcionalmente además en la que: r es 1; R1 se selecciona de entre -COOR1a y -SO2NHR1d; R1a es H ó alquilo-C1-6; R1d es -C(O)R1c; R1c es alquilo-C1-6; n es 1; R2 es alquilo-C1-6; R3 es alquilo-C1-10; X es -C(O)NH-; R5 es alquilén-C0-320 SR5a; R5a es H ó -C(O)-R5aa; R5aa es alquilo-C1-6; R6 es alquilo-C1-6 ó alquilén-C0-3-arilo; y R7 es H.
  21. 26. Compuesto según la reivindicación 1, que presenta la fórmula Id:
    y opcionalmente además en la que: r es 1; R1 es -COOR1a y R1a es H o alquilo-C1-6; n es 1; R2 es alquilo-C1-6; R3 es alquilo-C1-10; X es -C(O)NH-; R5 es alquilén-C0-3-SR5a; R5a es H ó -C(O)-R5aa; R5aa es alquilo-C1-6; R6 es alquilo-C1-6 ó 25 alquilén-C0-3-arilo; y R7 es H.
  22. 27.
    Composición farmacéutica que comprende un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 26 y un portador farmacéuticamente aceptable.
  23. 28.
    Composición farmacéutica según la reivindicación 27, que comprende además un segundo agente terapéutico seleccionado de entre diuréticos, bloqueantes de receptores β1-adrenérgicos, bloqueantes de los
    30 canales del calcio, inhibidores del enzima conversor de la angiotensina, antagonistas de receptores AT1, inhibidores de la neprilisina, agentes antiinflamatorios no esteroideos, prostaglandinas, agentes antilipídicos, agentes antidiabéticos, agentes antitrombóticos, inhibidores de la renina, antagonistas de receptores de la endotelina, inhibidores del enzima conversor de la endotelina, antagonistas de la aldosterona, inhibidores del enzima conversor de la angiotensina/de la neprilisina, antagonistas de receptores de la vasopresina y combinaciones de los mismos.
  24. 29. Procedimiento para preparar un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 26, que comprende:
    (a) acoplar un compuesto de fórmula 1 con un compuesto de fórmula 2:
    para producir un compuesto que presenta la fórmula:
    10 en la que: A es -NH2 y B es -COOH o A es -COOH y B es -NH2; la suma de a y b se encuentra comprendida en el intervalo de entre 0 y 11; Ar* representa Ar-R1*, en el que R1* es R1 o una forma protegida de R1, y R5* representa R5
    o una forma protegida de R5; los átomos de carbono en los grupos -(CH2)a y -(CH2)b pueden sustituirse con uno o más grupos R4b, y un grupo -CH2- en el grupo -(CH2)a o -(CH2)b puede sustituirse con cicloalquileno-C3-8, -CR4d=CHo -CH=CR4d-, y
    15 (b) en el caso de que R1* sea una forma protegida de R1 y/o R5* sea una forma protegida de R5, la desprotección del producto de la etapa (a) produce un compuesto de fórmula I.
  25. 30. Intermediario útil en la síntesis de un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 26, seleccionado de entre:
    en los que Ar* es Ar-R1*; R1* se selecciona de entre -C(O)O-P2, -SO2O-P5, -SO2NH-P6, -P (O)(O-P7)2, -OCH(R1e)C(O)O-P2 y tetrazol-5-il-P4; R5* se selecciona de entre alquilén-C0-3-S-P3, alquilén-C0-3-C(O)NH(O-P5), alquilén-C0-3N(O-P5)-C(O)R5d, alquilén-C0-1-NHC(O)CH2S-P3, -NH-alquilén-C0-1-P(O)(O-P7)2, alquilén-C0-3-P(O)(O-P7)-R5f, 25 alquilén-C0-2-CHR5g-C(O)O-P2 o alquilén-C0-3-C(O)NR5h-CHR5i-C(O)O-P2; P2 es un grupo protector de carboxi seleccionado de entre metilo, etilo, t-butilo, bencilo, p-metoxibencilo, 9-fluorenilmetilo, trimetilsililo, t-butildimetilsililo y
    difenilmetilo; P3 es un grupo protector de tiol seleccionado de entre éteres y ésteres; P4 es un grupo protector de tetrazol seleccionado de entre tritilo y difenilmetilo; P5 es un grupo protector de hidroxilo seleccionado de entre alquilo, sililos, ésteres, acilo aromático y arilmetilo; P6 es un grupo protector de sulfonamida seleccionado de entre los grupos t-butilo y acilo; y P7 es un grupo protector de fosfato o un grupo protector de fosfinato seleccionado de
    5 entre alquilo C1-4, arilo y arilo sustituido, y sales de los mismos.
  26. 31.
    Intermediario según la reivindicación 30, seleccionado de entre el grupo que comprende:
  27. 32.
    Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 26, para la utilización en terapia.
  28. 33.
    Compuesto según la reivindicación 32, para la utilización en el tratamiento de la hipertensión o la insuficiencia cardiaca.
    10 34. Utilización de un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 26, para la preparación de un medicamento destinado al tratamiento de la hipertensión o la insuficiencia cardiaca.
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