ES2834430T3 - Procedimientos, compuestos y composiciones para el tratamiento de enfermedades relacionadas con la angiotensina - Google Patents

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Abstract

Un compuesto que tiene fórmula general 4a, 4b, 5a, 5b, 6a, 6b o 9: **(Ver fórmula)** o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en los que: Z es -O- o -NH-; R10, R11, y R12 se seleccionan independientemente entre hidrógeno; R13 es hidrógeno, alquilo, arilo o heteroarilo; R14 es metilo; y R15 es alquilo, arilo, heteroarilo, arilmetilo, heteroarilmetilo, trifluorometilo o pentafluoroetilo; y R16 es hidrógeno, hidroxi, metoxi, alcoxi, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, amino, alquilamino, o di-alquilamino.

Description

DESCRIPCIÓN
Procedimientos, compuestos y composiciones para el tratamiento de enfermedades relacionadas con la angiotensina
Campo de la invención
La presente invención se refiere a novedosos compuestos no peptídicos de heteroarilo que imitan al heptapéptido de angiotensina (1-7) [Ang(1-7)] y actúan como agonistas del receptor Mas, especialmente de una manera selectiva. La invención también se refiere a las composiciones farmacéuticas que contienen dichos compuestos, y a las rutas sintéticas para la preparación de dichos compuestos.
Antecedentes de la invención
Una amplia gama de dolencias fisiológicas y patofisiológicas están relacionadas con el sistema renina-angiotensina (RAS), que es un importante regulador de la tensión arterial e implica la formación y las acciones de algunos péptidos de angiotensina (Figura 1). Los principales péptidos de la angiotensina incluyen el decapéptido angiotensina I (Asp-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe-His-Leu), el octapéptido angiotensina II (Asp-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe), el heptapéptido angiotensina (1-7) (Asp-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro) y el hexapéptido angiotensina IV (Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe).
Los péptidos de la angiotensina y las enzimas y receptores relacionados tienen papeles clave en el sistema cardiovascular, el sistema renal, el sistema hematopoyético, el sistema hepatobiliar, el sistema pulmonar, el sistema gastrointestinal, el sistema nervioso, y en otras muchas rutas críticas fisiológicas y patofisiológicas, en parte, a través de la estimulación de la actividad de los citoblastos (Figura 1). La renina actúa sobre la angiotensinógeno para formar angiotensina I (AngI), que se escinde mediante la enzima convertidora de angiotensina (ACE) para formar angiotensina II (AngII), y mediante las endopeptidasas neutras para formar Ang(1-7), que se produce también a partir de AngII mediante la escisión de ACE2.
Los tres receptores acoplados a la proteína G (GPCR) que median muchas de las acciones de los péptidos de angiotensina son el receptor de AngII de tipo 1 (AT1R), el receptor de AngII de tipo 2 (AT2R), y el receptor Mas (Mas) conocido como el receptor natural de Ang(1-7). La activación o la desactivación de estos receptores tiene papeles principales en numerosos tejidos, incluyendo el corazón, vasos sanguíneos, hígado, riñón y el cerebro. El desarrollo de antagonistas selectivos de AT1R proporcionó múltiples terapias importantes para cardiopatías y otras dolencias. Más recientemente, la elucidación de las acciones beneficiosas del AT2r condujo a los agonistas selectivos de AT2R como terapias potenciales.
Los documentos US 2008/318951 y US 2011/0009409 desvelan compuestos que tienen actividad antagonista del receptor de AT1 y actividad de inhibición de la nefrilisina, así como el uso farmacéutico de dichos compuestos.
Quan y col., Balanced Angiotensin II receptor antagonists. I. The effects of bifenilo "orto"-substitution on AT1/AT2 Affinities, Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, Vol. 4, n.° 16, págs. 2011-2016, 1994, desvela antagonistas de AT1 /AT2 equilibrados, presentando algunos compuestos afinidades nanomolares por ambos receptores. Estos compuestos permiten un potente y prolongado efecto antihipertensivo en las ratas hipertensas renales. El documento WO 00/01389 desvela compuestos de bifenilsulfonamida como antagonistas dobles del receptor de la angiotensina endotelina.
La presente solicitud desvela una nueva clase de miméticos de molécula pequeña de Ang(1-7) que tienen capacidad de unirse y activar el receptor Mas, y pueden servir como terapias potenciales para una amplia gama de enfermedades relacionadas con la angiotensina. Ang(1-7) actúa como un agonista endógeno del receptor Mas, y se ha comprobado que tiene numerosas acciones beneficiosas importantes.
Se ha comprobado que Ang(1-7) modula las rutas que alteradas debido a la obesidad y la diabetes, y se ha comprobado que ejerce efectos beneficiosos en el daño de órganos final en la diabetes y la hipertensión (Benter y col., 2 0 0 6 ; 2007; Singh y col., 2011). En un modelo de síndrome metabólico en rata, niveles elevados de Ang(1-7) en circulación potenciaron la tolerancia a la glucosa, sensibilidad a la insulina y disminución de la dislipidemia (Santos y col., 2010; Marcus y col., 2012). Ang(1-7) mejora además la función cardíaca en animales diabéticos y tras el infarto de miocardio y revierte la supresión de médula ósea inducida por la diabetes (Loot y col., 2002; Langeveld y col., 2008; Ebermann y col., 2008). En un ensayo clínico en Fase II, se comprobó que un análogo peptídico de Ang(1-7) reducía las complicaciones diabéticas de las úlceras del pie que no cicatrizan (Balingat y col., 2012). Aunque este péptido puede tener un uso potencial en la reducción de la diabetes y la resistencia a la insulina, las inyecciones de péptidos diarias pueden no ser la ruta de administración óptima para asegurar el cumplimiento terapéutico en una enfermedad crónica. Por lo tanto, sigue existiendo una necesidad de miméticos de molécula pequeña de Ang(1-7) que puedan usarse para controlar la diabetes con un cumplimiento terapéutico del paciente mejorado.
Ang(1-7) y sus análogos peptídicos son factores regenerativos no hipertensivos en ensayos clínicos para acelerar la cicatrización de las lesiones hematopoyéticas y dérmicas. Se ha comprobado que una formulación farmacéutica de Ang(1-7) era segura para uso clínico, y se descubrió que estimulaba la médula ósea y la recuperación hematopoyética (Rodgers y col., 2002, 2006 y Pham y col. 2013). Se ha comprobado que Ang(1-7) es activa en varios modelos de regeneración de tejidos. Se supone que las acciones de Ang(1-7) se producen través de la producción de metabolitos del ácido araquidónico, óxido nítrico (NO) o metabolitos de la bradiquinina (BK) (Albrect 2007; Ribeirio-Olivera y col., 2008; Dias-Peixoto y col., 2008). El NO está implicado en la protección del fallo orgánico en diabetes y en las acciones de los moduladores del RAS y mejora los resultados en diabéticos (Kosugi y col., 2010). Ang(1-7) puede reducir también el daño orgánico final en diabetes a través de la estimulación de PPARy, la ruta estimulada por diversas terapias usadas para reducir la resistencia a la insulina en la diabetes (Dhaunsi y col., 2010).
El receptor natural de Ang(1-7) es el GPCR Mas, en el que la deleción genética de Mas elimina la unión de Ang(1-7). Por consiguiente, Ang(1-7) fue capaz de unirse a células transfectadas con Mas y estimuló la liberación de ácido araquidónico. Además, los ratones KO Mas no tienen cambios antinaturéticos y del volumen acuoso y la unión de Ang(1-7) en el riñón. Además, las aortas deficientes en Mas pierden su respuesta de relajación inducida por Ang(1-7) (Santos y col., 2003). Los beneficios de Ang(1-7) de acelerar la recuperación de la mielosupresión y reducir la inflamación crónica en diabéticos están mediados por Mas.
A pesar de algún progreso y extensos esfuerzos, sigue existiendo necesidad de nuevas terapias que puedan ser eficaces en la prevención de la diabetes, la reducción de las complicaciones diabéticas y el tratamiento de las dolencias relacionadas con la diabetes. El tratamiento actual de la diabetes incluye el uso de agentes antidiabéticos tales como insulina, biguanidas, tiazolidinadionas, secretagogos sin sulfonilurea y análogos peptídicos. El tratamiento actual se dirige a la reducción de glucosa en circulación a través de la secreción de insulina complementaria o el aumento de la sensibilidad celular a la activación de insulina. A pesar de la gestión de la glucosa en circulación, la comorbilidad asociada con la diabetes continúa, aunque en una progresión más lenta. Esto incluye el desarrollo de trastornos cardiovasculares tales como ateroesclerosis, hipertensión, insuficiencia cardiaca congestiva e isquemia cerebral. La capacidad de controlar la diabetes también se ha vinculado con otras disfunciones orgánicas que incluyen la disfunción renal, la retinopatía diabética y la disfunción neurológica. Estas dolencias comórbidas pueden ser consecuencia de una inflamación crónica descontrolada que puede estar promovida por una glucotoxicidad descontrolada o la resistencia a la insulina.
A pesar de los amplios esfuerzos que llevaron al diseño y desarrollo satisfactorios de los antagonistas del receptor 1 de AngII (AT1R), conocidos como bloqueantes del receptor de la angiotensina (ARB), los estudios similares para identificar agonistas de AT2R y receptores Mas han sido limitados. De los pocos ejemplos notables son el compuesto 21 agonista de AT2R y los compuestos relacionados (Steckeling y col., 2011), el agonista de Mas AVE-0991 (Santos y col., 2006), y determinados derivados moduladores de Mas (Zhang y col., 2012).
El descubrimiento de miméticos eficaces de Ang(1-7) que activan el receptor Mas de una manera potente y selectiva sigue siendo un desafío. Las moléculas de este tipo tienen gran interés, y se espera que sean de utilidad para el tratamiento de algunas enfermedades principales para las cuales existe una necesidad médica no satisfecha.
Breve sumario de la invención
Un aspecto de la presente divulgación proporciona compuestos no peptídicos de heteroarilo que imitan el heptapétido angiotensina (1-7) y actúan como agonistas del receptor Mas, especialmente de una manera selectiva, como se define en las reivindicaciones. La divulgación también proporciona composiciones farmacéuticas que contienen dichos compuestos, y rutas sintéticas para su preparación.
Breve descripción de los dibujos
Figura 1: El Sistema Renina-Angiotensina (RAS). Esta figura relaciona los péptidos principales de la angiotensina del RAS y resalta su biosíntesis y los receptores diana que median estas actividades biológicas de los péptidos.
Figura 2: Motivos de unión de los compuestos proporcionados en un modelo de homología de AT2R. (A) Estructura química del compuesto ilustrativo 7. (B) Modelo del compuesto 7 acoplado en un modelo de homología de AT2R. En aras de la claridad, los modelos de esta Figura muestran solo un grupo etilo en lugar del grupo butilo del compuesto 7. (C) Restos de contacto en el sitio de unión del compuesto 7 en AT2R. (D) Orientación global del compuesto 7 en su sitio de unión en AT2R. (E) Restos de contacto en el sitio de unión del isómero de pirazol del compuesto 7 en AT2R. (F) Restos de contacto en el sitio de unión de un compuesto estrechamente relacionado con el compuesto ilustrativo 7 , en el que el anillo de piridina está sustituido por un anillo de benceno. (G) Modelo del compuesto que se muestra en (F) acoplado en un modelo de homología de AT2R. En aras de la claridad, los modelos de esta Figura muestran solo un grupo etilo en lugar del grupo butilo del compuesto 7. (G) Orientación global del compuesto que se muestra en (F) en su sitio de unión en AT2R.
Figura 3: Motivos de unión de los compuestos proporcionados en un modelo de homología del receptor Mas. (C) Restos de contacto en el sitio de unión del compuesto ilustrativo 7 en el receptor Mas. (B) Modelo del compuesto 7 acoplado en un modelo de homología del receptor Mas, que muestra restos seleccionados implicados en el sitio de unión. En aras de la claridad, los modelos de esta Figura muestran solo un grupo etilo en lugar del grupo butilo del compuesto 7. (C)-(D) Orientación global del compuesto 7 en su sitio de unión en el receptor Mas.
Figura 4: Se compararon CHO transfectadas de forma estable con Mas con el compuesto 7 de Ang(1-7), desvelando un aumento dependiente de la concentración en NO según se mide por el nivel de fluorescencia (A). Se confirmó la actividad agonista de Mas cuando se coadministró con A779, un antagonista de Mas, que bloqueó tanto Ang(1-7) como 7 devolviendo la fluorescencia a su valor inicial. Figura 5: Se evaluó la glucemia en ayunas (FBG) en animales db/db tratados durante 14 días con vehículo, 500 pg/kg/día de Ang(1-7) y compuesto 7. El compuesto 7 pudo reducir los niveles de glucosa periférica >40% de los niveles que se encuentran en ratones (A) tratados con vehículo o Ang(1-7).
Figura 6: El compuesto 7 puede evitar la organomegalia en animales db/db. Estos animales se trataron 14 días con vehículo, 500 pg/kg de Ang(1-7) o 500 pg/kg/día del compuesto 7. Los animales tratados con el compuesto 7 pudieron evitar el desarrollo de cardiomegalia (A) y la hipertrofia del riñón izquierdo (B), en que la diferencia entre los controles db/db fue
estadísticamente significativa (p<0,05). El riñón izquierdo mostró tendencia a parecerse al control heterocigótico, y menor que los controles db/db (D).
Figura 7: Se evaluaron los niveles de lípidos en el hígado en animales db/db tratados durante 14 días con vehículo, 500 pg/kg/día de Ang(1-7) y compuesto 7. El hígado de los ratones tratados con el compuesto 7 (panel derecho) tuvo una tinción de aceite rojo reducida (las gotículas rojas reflejan la deposición de lípidos) cuando se comparó con los controles db/db (tratados con solución salina) (panel izquierdo).
Figura 8: La diabetes provoca una reducción de la salud en la médula ósea, la fuente de numerosos precursores que participan en la cicatrización, particularmente células de la sangre (glóbulos rojos, plaquetas y leucocitos). El tratamiento con Ang(1-7) y el compuesto 7 aumentó los recuentos de la médula ósea en (A). Además, el compuesto 7 fue comparable a Ang(1-7) en el aumento en células de la médula ósea así como en los precursores tempranos (UFC-GEMM), precursores mieloides (UFC-GM), precursores eritroides (UFB-E) y citoblastos mesenquimales (MSC) (B-E).
Figura 9: Se evaluó el efecto del compuesto 7 sobre la proliferación de células tumorales usando MDA MB 231 en un diseño con escalado de la concentración. El compuesto 7 no aumenta la proliferación en la línea de células MDA MB 231 de cáncer de mama. Más bien, el compuesto 7 inhibió la proliferación tumoral con una CI50 calculada en 58 pM.
Figura 10: La captación y distribución intravenosa del compuesto 7 fue medida en la sangre de ratones C57Bl/6. Los animales se sometieron a eutanasia en diversos puntos temporales tras la administración del compuesto 7 y se extrajo la sangre y se procesó para obtener plasma. Se midieron concentraciones del compuesto 7 mediante la metodología de CL-Em /EM. La biodisponibilidad oral del compuesto 7 fue del 30%.
Descripción detallada de la invención
A. Definiciones
Como se usa en el presente documento, la nomenclatura alquilo, alcoxi, carbonilo, etc., se usa generalmente como entienden los expertos en química. Como se usa en esta memoria descriptiva, los grupos alquilo pueden incluir radicales alquilo de cadena lineal, ramificada y cíclica que contienen hasta aproximadamente 20 átomos de carbono, o de 1 a 16 átomos de carbono, y son lineales o ramificados. Los grupos alquilo ilustrativos del presente documento incluyen, aunque no de forma limitativa, metilo, etilo, propilo, isopropilo, isobutilo, n-butilo, sec-butilo, tere-butilo, isopentilo, neopentilo, tere-pentilo e isohexilo. Como se usa en el presente documento, alquilo inferior se refiere a cadenas de átomos de carbono que tienen de aproximadamente 1 o aproximadamente 2 átomos de carbono hasta aproximadamente 6 átomos de carbono. Los grupos alquilo adecuados pueden estar saturados o insaturados. Asimismo, un alquilo también puede sustituirse una o más veces en uno o más átomos de carbono con sustituyentes seleccionados entre un grupo que consiste en alquilo C1-C15, alilo, alenilo, alquenilo, heterociclo C3-C7, arilo, halo, hidroxi, amino, ciano, oxo, tio, alcoxi, formilo, carboxi, carboxamido, fosforilo, fosfonato, fosfonamido, sulfonilo, alquilsulfonato, arilsulfonato y sulfonamida. De manera adicional, un grupo alquilo puede contener hasta 10 heteroátomos, en ciertas realizaciones, 1,2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 o 9 heteroátomos sustituyentes. Los heteroátomos incluyen nitrógeno, oxígeno, azufre y fósforo.
Como se usa en el presente documento, "cicloalquilo” se refiere a un sistema de anillo monocíclico o multicíclico, en ciertas realizaciones de 3 a 10 átomos de carbono, en otras realizaciones de 3 a 6 átomos de carbono. Los sistemas de anillos del grupo cicloalquilo pueden estar compuestos por un anillo o dos o más anillo que pueden unirse entre sí de forma condensada, de puente o de tipo espiro.
Como se usa en el presente documento, "arilo” se refiere a grupos monocíclicos o multicíclicos aromáticos que contienen de 3 a 16 átomos de carbono. Como se usa en esta memoria descriptiva, los grupos arilo son radicales arilo, que pueden contener hasta 10 heteroátomos, en ciertas realizaciones, 1, 2, 3 o 4 heteroátomos. Un grupo arilo puede también estar opcionalmente sustituido una o más veces, en ciertas realizaciones, de 1 a 3 o 4 veces con un grupo arilo o un grupo alquilo inferior y también puede condensarse con otros anillos arilo o cicloalquilo. Los grupos arilo adecuados incluyen, por ejemplo, grupos fenilo, naftilo, tolilo, imidazolilo, piridilo, pirrolilo, tienilo, pirimidilo, tiazolilo y furilo.
Como se usa en esta memoria descriptiva, se define un anillo por tener hasta 20 átomos que pueden incluir uno o más átomos de nitrógeno, oxígeno, azufre o fósforo, con la condición de que el anillo puede tener uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, cloro, yodo, bromo, flúor, hidroxi, alcoxi, ariloxi, carboxi, amino, alquilamino, dialquilamino, acilamino, carboxamido, ciano, oxo, tio, alquiltio, ariltio, aciltio, alquilsulfonato, arilsulfonato, fosforilo, fosfonato, fosfonamido y sulfonilo, y con la condición adicional de que el anillo pueda contener también uno o más anillos condensados, incluyendo anillos carbocíclicos, heterocíclicos, de arilo o heteroarilo.
El término "alquenilo” se refiere a un hidrocarburo ramificado o no ramificado que tiene al menos un doble enlace carbono-carbono.
El término "alquinilo" se refiere a un hidrocarburo ramificado o no ramificado que tiene al menos un triple enlace carbono-carbono.
El término "carboxi" se refiere a un grupo -CO2 H.
El término "hidroxi" se refiere a un grupo -OH.
El término "alcoxi" se refiere a un grupo de fórmula R-O- en que R es un "alquilo” como se define en el presente documento.
El término "carbociclo" se refiere a un anillo de átomos de carbono no aromático estable de 3 a 8 miembros que puede estar saturado, monoinsaturado o poliinsaturado.
El término "amino" incluye grupos amino primarios, secundarios o terciarios.
El término "ciano" se refiere al grupo -CN.
Como se usa en el presente documento, las cadenas de átomos de carbono de alquenilo y alquinilo, si no se especifica, contienen de 2 a 20 átomos de carbono, o de 2 a 16 átomos de carbono, y son lineales o ramificadas. Las cadenas de átomos de carbono de alquenilo de 2 a 20 átomos de carbono, en ciertas realizaciones, contienen de 1 a 8 dobles enlaces, y las cadenas de átomos de carbono de alquenilo de 2 a 16 átomos de carbono, en ciertas realizaciones, contienen de 1 a 5 dobles enlaces. Las cadenas de átomos de carbono de alquinilo de 2 a 20 átomos de carbono, en ciertas realizaciones, contienen de 1 a 8 triples enlaces, y las cadenas de átomos de carbono de alquinilo de 2 a 16 átomos de carbono, en ciertas realizaciones, contienen de 1 a 5 triples enlaces.
Como se usa en el presente documento, "heteroarilo” se refiere a un sistema de anillo aromático monocíclico o multicíclico, en ciertas realizaciones, de aproximadamente 4 a aproximadamente 15 miembros en que uno o más, en una realización de 1 a 4, de los átomos del sistema de anillo es un heteroátomo, es decir, un elemento diferente de carbono, incluyendo, aunque no de forma limitativa, nitrógeno, oxígeno o azufre. El grupo heteroarilo puede fusionarse opcionalmente a un anillo de benceno. Los grupos heteroarilo incluyen, aunque no de forma limitativa, furilo, imidazolilo, pirrolidinilo, pirimidinilo, triazolilo, tetrazolilo, tienilo, piridilo, pirrolilo, N-metilpirrolilo, quinolinilo e isoquinolinilo.
Como se usa en el presente documento, "heterociclilo" se refiere a un sistema de anillo no aromático monocíclico o multicíclico, en una realización de 3 a 10 miembros, en otra realización de 4 a 7 miembros, en una realización adicional de 5 a 6 miembros, en que uno o más, en ciertas realizaciones, de 1 a 3, de los átomos del sistema de anillo es un heteroátomo, es decir, un elemento diferente de carbono, incluyendo, aunque no de forma limitativa, nitrógeno, oxígeno o azufre. En realizaciones en que el(los) heteroátomo(s) es(son) nitrógeno, el nitrógeno está opcionalmente sustituido con alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, aralquilo, heteroaralquilo, cicloalquilo, heterociclilo, cicloalquilalquilo, heterociclilalquilo, acilo, guanidino, o el nitrógeno puede cuaternizarse para formar un grupo amonio en que los sustituyentes se seleccionan como anteriormente.
Como se usa en el presente documento, "aralquilo” se refiere a un grupo alquilo en que uno de los átomos de hidrógeno del alquilo está sustituido por un grupo arilo.
Como se usa en el presente documento, "halo", "halógeno" o "haluro" se refiere a F, Cl, Br o I.
Como se usa en el presente documento, "haloalquilo” se refiere a un grupo alquilo en que uno o más de los átomos de hidrógeno están sustituidos por halógeno. Dichos grupos incluyen, aunque no de forma limitativa, clorometilo y trifluorometilo.
Como se usa en el presente documento, "ariloxi" se refiere a RO-, en que R es arilo, incluyendo arilo inferior, tal como fenilo.
Como se usa en el presente documento, "acilo" se refiere a un grupo -COR, incluyendo por ejemplo alquilcarbonilo, cicloalquilcarbonilo, arilcarbonilo o heteroarilcarbonilos, todos los cuales pueden estar opcionalmente sustituidos.
Como se usa en el presente documento, "sujeto" es un animal, normalmente un mamífero, incluyendo un ser humano, tal como un paciente.
Como se usa en el presente documento, las abreviaturas de cualesquiera grupos protectores, aminoácidos y otros compuestos, están, salvo que se indique lo contrario, de acuerdo con la utilización común, abreviaturas reconocidas, o la IUPAC-IUB Commission on Biochemical Nomenclature (véase, (1972) Biochem. 11:942-944).
Como se usa en el presente documento, los derivados farmacéuticamente aceptables de un compuesto incluyen sales, ésteres, éteres enólicos, ésteres enólicos, acetales, cetales, ortoésteres, hemiacetales, hemicetales, ácidos, bases, solvatos, hidratos o profármacos de los mismos. Tales derivados se pueden preparar fácilmente por los expertos en esta materia usando procedimientos conocidos para dicha derivatización. Los compuestos producidos pueden administrarse a animales o seres humanos sin efectos tóxicos sustanciales y son farmacéuticamente activos o son profármacos. Las sales farmacéuticamente aceptables incluyen, aunque no de forma limitativa, sales de amina, tal como, aunque no de forma limitativa, N,N'-dibenciletilendiamina, cloroprocaína, colina, amoníaco, dietanolamina y otras hidroxialquilaminas, etilendiamina, N-metilglucamina, procaína, N-bencilfenetilamina, 1-para-clorobencil-2-pirrolidin-1 '-ilmetilbenzoimidazol, dietilamina y otras alquilaminas, piperazina y tris(hidroximetil)aminometano; sales de metales alcalinos, tales como, aunque no de forma limitativa, litio, potasio y sodio; sales de metales alcalinotérreos, tales como, aunque no de forma limitativa, bario, calcio y magnesio; sales de metales de transición, tales como, aunque no de forma limitativa, cinc; y otras sales metálicas, tales como, aunque no de forma limitativa, hidrogenofosfato de sodio y fosfato disódico; e incluyendo también, aunque no de forma limitativa, sales de ácidos minerales, tales como, aunque no de forma limitativa, clorhidratos y sulfatos; y sales de ácidos orgánicos, tales como, aunque no de forma limitativa, acetatos, lactatos, malatos, tartratos, citratos, ascorbatos, succinatos, butiratos, valeratos y fumaratos. Los ésteres farmacéuticamente aceptables incluyen, aunque no de forma limitativa, ésteres de alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, aralquilo, heteroaralquilo, cicloalquilo y heterociclilo de grupos ácidos, incluyendo, aunque no de forma limitativa, ácidos carboxílicos, ácidos fosfóricos, ácidos fosfínicos, ácidos sulfónicos, ácidos sulfínicos y ácidos borónicos. Los éteres enólicos farmacéuticamente aceptables incluyen, aunque no de forma limitativa, derivados de fórmula C=C(OR) en que R es hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, aralquilo, heteroaralquilo, cicloalquilo y heterociclilo. Los ésteres enólicos farmacéuticamente aceptables incluyen, aunque no de forma limitativa, derivados de fórmula C=C(OC(O)R) en que R es hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, aralquilo, heteroaralquilo, cicloalquilo y heterociclilo. Los solvatos e hidratos farmacéuticamente aceptables son complejos de un compuesto con una o más moléculas de disolventes o agua, o de 1 a aproximadamente 100, o de 1 a aproximadamente 10, o de una a aproximadamente 2, 3 o 4, moléculas de disolventes o agua.
Como se usa en el presente documento, el término "tratamiento" significa cualquier manera en que uno o más de los síntomas de una enfermedad o trastorno se mejoran o alteran beneficiosamente de otra forma. El tratamiento también incluye cualquier uso farmacéutico de las composiciones del presente documento, tal como un uso para tratar una enfermedad como se proporciona en el presente documento.
Como se usa en el presente documento, la mejora de los síntomas de un trastorno concretos mediante la administración de un compuesto o composición farmacéutica concreto se refiere a cualquier disminución, tanto permanente como temporal, duradera o transitoria que se puede atribuir o asociar con la administración de la composición.
B. Compuestos
Como se ha definido anteriormente, esta divulgación describe compuestos, procedimientos y composiciones para su uso en el tratamiento de enfermedades y trastornos relacionados con la angiotensina.
Los compuestos proporcionados pueden actuar selectivamente en determinados receptores GPCR.
Esta presente divulgación proporciona también compuestos específicos como se define en las reivindicaciones y las sales de los mismos:
Figure imgf000006_0001
en los que:
el anillo A es un anillo de heteroarilo o heterociclilo de cinco miembros o seis miembros que contiene tanto una combinación de dos átomos de nitrógeno u oxígeno no adyacentes, como una combinación de tres o cuatro átomos de nitrógeno u oxígeno;
el anillo B es un anillo de heteroarilo de cinco miembros o seis miembros que contiene al menos un átomo de nitrógeno;
el anillo C es un anillo de arilo opcionalmente sustituido;
A1, A2, A3, A4 se seleccionan independientemente entre un grupo que consiste en =N-, -C(=O)-, -C(Ra)=, =C(Rb)-, -C(Rc)(Rd)-N(Re)-, -C(Rc)(Rd)-O- o -[C(Rc)(Rd)]n- siendo n 1 o 2;
X1-X2 es (R6)C-N, N-C(R6), N-N, N-O, O-N, N-S o S-N;
X3 es (R7)C=C(R8), O, S o N(R9);
Z es O, NH o un enlace a R5;
Ra y Rb se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, halo, hidroxi, hidroxialquilo, alcoxialquilo, alcoxi, ariloxi, formilo, acilo, acilamido o carboxi, con la condición que Ra y Rb se pueden unir también para formar un anillo de hasta 6 átomos;
Rc y Rd se seleccionan independientemente entre un grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, arilo o heteroarilo, con la condición que Rc y Rd se pueden unir también para formar un anillo de hasta 6 átomos;
Re es hidrógeno, alquilo, arilo, heteroarilo, acilo, alcoxiacilo, aminoacilo, dialquilaminoacilo, o dialquilaminoacilo; R1, R3, R4, R6, R7 y R8 se seleccionan independientemente entre un grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, arilmetilo, heteroarilmetilo, flúor, bromo, yodo, ciano, hidroxi, amino, alquilamino, alcoxi, ariloxi, alcoxialquilo, o ariloxialquilo;
R2 es alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, arilmetilo, heteroarilmetilo, alcoxi, trifluorometoxi, perfluoroalcoxi, ariloxi, alcoxialquilo, o ariloxialquilo;
R5 es alquilo, arilo, heteroarilo, hidroxialquilo, carboxialquilo, alcoxialquilo, o ariloxialquilo; y
R9 es hidrógeno, alquilo, arilo, heteroarilo, acilo, alcoxiacilo, aminoacilo, dialquilaminoacilo, o dialquilaminoacilo.
En algunas realizaciones preferidas, R2 es trifluorometoxi.
En otras realizaciones preferidas, Z es O, NH.
En realizaciones ilustrativas, el anillo A incluye, aunque no de forma limitativa, un anillo seleccionado entre un grupo que consiste en:
Figure imgf000007_0001
en los que:
R10 y R11 se seleccionan independientemente entre un grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, halo, hidroxi, hidroxialquilo, alcoxialquilo, alcoxi, ariloxi, formilo, acilo, acilamido o carboxi, con la condición que R10 y R11 se pueden unir también para formar un anillo carbocíclico, heterocíclico, de arilo o heteroarilo;
R12 es hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, halo, hidroxi, hidroxialquilo, alcoxialquilo, alcoxi, ariloxi, o acilamido;
R13 es hidrógeno, alquilo, arilo o heteroarilo;
R14 es hidrógeno, alquilo, arilo, heteroarilo, acilo, alcoxiacilo, aminoacilo, dialquilaminoacilo, o dialquilaminoacilo; y Rf, Rg, Rh, y Ri se seleccionan independientemente entre un grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, arilmetilo, heteroarilmetilo, flúor, bromo, yodo, hidroxi, amino, alquilamino, alcoxi, ariloxi, alcoxialquilo, o ariloxialquilo.
En otras realizaciones, el anillo B incluye, aunque no de forma limitativa, un anillo de heteroarilo de cinco o seis miembros seleccionado entre un grupo que consiste en:
Figure imgf000008_0001
en el que los grupos R6, R7, R8 y R9 se definen como en la fórmula general 1 En algunas realizaciones, los compuestos tienen la fórmula general seleccionada entre un grupo que consiste en:
Figure imgf000009_0001
en el que los grupos R1, R2,
Figure imgf000009_0002
y Z se definen com En otras realizaciones, los compuestos tienen la fórmula general seleccionada entre un grupo que consiste en:
Figure imgf000010_0001
Figure imgf000011_0001
en los que:
R1, R2, R3, R4 R5, R6, R7, R8, R9, Ra, Rb, Rc, Rd y Z se definen como en l R10 y R11 se seleccionan independientemente entre un grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, halo, hidroxi, hidroxialquilo, alcoxialquilo, alcoxi, ariloxi, formilo, acilo, acilamido o carboxi, con la condición que R10 y R11 se pueden unir también para formar un anillo carbocíclico, heterocíclico, de arilo o heteroarilo;
R12 es hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, halo, hidroxi, hidroxialquilo, alcoxialquilo, alcoxi, ariloxi, o acilamido;
R13 es hidrógeno, alquilo, arilo o heteroarilo;
R14 es hidrógeno, alquilo, arilo, heteroarilo, acilo, alcoxiacilo, aminoacilo, dialquilaminoacilo, o dialquilaminoacilo; y
Rf, Rg, Rh, y Ri se seleccionan independientemente entre un grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, arilmetilo, heteroarilmetilo, flúor, bromo, yodo, hidroxi, amino, alquilamino, alcoxi, ariloxi, alcoxialquilo, o ariloxialquilo.
En realizaciones adicionales, los compuestos tienen la fórmula general seleccionada entre un grupo que consiste en:
Figure imgf000012_0001
Figure imgf000013_0001
en los que:
R1, R2, R3, R4 R5, R6, R7, R8, R9, Ra, Rb, Rc, Rd y Z se definen como en la fórmula R10 y R11 se seleccionan independientemente entre un grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, halo, hidroxi, hidroxialquilo, alcoxialquilo, alcoxi, ariloxi, formilo, acilo, acilamido o carboxi, con la condición que R10 y R11 se pueden unir también para formar un anillo carbocíclico, heterocíclico, de arilo o heteroarilo;
R12 es hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, halo, hidroxi, hidroxialquilo, alcoxialquilo, alcoxi, ariloxi, o acilamido;
R13 es hidrógeno, alquilo, arilo o heteroarilo;
R14 es hidrógeno, alquilo, arilo, heteroarilo, acilo, alcoxiacilo, aminoacilo, dialquilaminoacilo, o dialquilaminoacilo; y
Rf, Rg, Rh, y Ri se seleccionan independientemente entre un grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, arilmetilo, heteroarilmetilo, flúor, bromo, yodo, hidroxi, amino, alquilamino, alcoxi, ariloxi, alcoxialquilo, o ariloxialquilo.
En algunas realizaciones, los compuestos tienen la fórmula general 2a,b o 3a,b:
Figure imgf000013_0002
en los que:
R1, R2, R3, R4 R5, R6, R7, R8, R9, Ra, Rb, Rc, Rd y Z se definen como en la fó R10 y R11 se seleccionan independientemente entre un grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alquenilo,
alquinilo, arilo, heteroarilo, halo, hidroxi, hidroxialquilo, alcoxialquilo, alcoxi, ariloxi, formilo, acilo, acilamido o carboxi, con la condición que R10 y R11 se pueden unir también para formar un anillo carbocíclico, heterocíclico, de arilo o heteroarilo;
R12 es hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, halo, hidroxi, hidroxialquilo, alcoxialquilo, alcoxi, ariloxi, o acilamido;
R13 es hidrógeno, alquilo, arilo o heteroarilo;
R14 es hidrógeno, alquilo, arilo, heteroarilo, acilo, alcoxiacilo, aminoacilo, dialquilaminoacilo, o dialquilaminoacilo; y Rf, Rg, Rh, y Ri se seleccionan independientemente entre un grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, arilmetilo, heteroarilmetilo, flúor, bromo, yodo, hidroxi, amino, alquilamino, alcoxi, ariloxi, alcoxialquilo, o ariloxialquilo.
La invención proporciona compuestos que tienen la fórmula general 4a,b, 5a,b o 6a,b:
Figure imgf000014_0001
en los que:
R10 y R11 y R12 son hidrógeno,;
R13 es hidrógeno, alquilo, arilo o heteroarilo;
R14 es metilo; y
R15 es alquilo, arilo, heteroarilo, arilmetilo, heteroarilmetilo, trifluorometilo o pentafluoroetilo; y
R16 es hidrógeno, hidroxi, metoxi, alcoxi, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, amino, alquilamino, o dialquilamino.
En otros ejemplos de realización, R15 es trifluorometilo y R16 es etilo. Se proporcionan realizaciones ilustrativas por los compuestos 7 , 8 , 9 , 10, y 11:
Figure imgf000015_0001
C. Preparación de los compuestos
Los compuestos descritos en el presente documento pueden prepararse mediante procedimientos conocidos en la técnica o mediante los procedimientos generales conocidos en la técnica e ilustrados en el presente documento en los Ejemplos 2-5 proporcionados.
Los compuestos proporcionados de fórmula 1 pueden prepararse mediante dos procedimientos alternativos, que implican las combinaciones de dos intermedios.
El primer procedimiento para la preparación de compuestos de fórmula 1 comienza con la Etapa 1 que implica la bromación del bromuro de heteroarilo intermedio la para formar el intermedio Ib. En la Etapa 2, el intermedio Ib se hace reaccionar con la amina intermedia que contiene el anillo A de fórmula Ic para formar el intermedio Id. En la Etapa 3, el intermedio Id se hace reaccionar con el ácido borónico o el boronato intermedio de fórmula Ie (que tiene un grupo boro B(OR)2 en el que R es H, o alquilo) en condiciones de acoplamiento cruzado mediadas por paladio para formar el intermedio de fórmula If. En la Etapa 4, el grupo protector de t-butilo del intermedio If se retira y el grupo funcional restante se introduce por procedimientos conocidos en la técnica para formar el compuesto de fórmula 1.
Etapa 1:
Figure imgf000015_0002
Etapa 2:
Figure imgf000016_0001
Etapa 3:
Figure imgf000016_0002
Etapa 4:
Figure imgf000016_0003
El segundo procedimiento implica un orden diferente de estas etapas. En la Etapa 1, el ácido borónico o boronato intermedio de fórmula le se hace reaccionar con el bromuro de heteroarilo de fórmula la en condiciones de acoplamiento cruzado mediadas por paladio para formar el intermedio Ig. En la Etapa 2, el intermedio Ig se broma para formar el intermedio Ih. En la Etapa 3, el intermedio Ih se hace reaccionar con la amina intermedia que contiene el anillo A de fórmula Ic para formar el intermedio If. En la Etapa 4, (descrita anteriormente) el grupo protector de tbutilo del intermedio If se retira y el grupo funcional restante se introduce por procedimientos conocidos en la técnica para formar el compuesto de fórmula 1.
Etapa 1:
Figure imgf000016_0004
Etapa 2:
Figure imgf000017_0001
Etapa 3:
Figure imgf000017_0002
En un procedimiento modificado, se prepara el intermedio Id mediante una aminación reductora del aldehido intermedio li con la amina intermedia Ic.
Figure imgf000017_0003
En otro procedimiento modificado, se prepara el intermedio If mediante una aminación reductora del aldehído intermedio Ij con la amina intermedia Ic.
Figure imgf000017_0004
D. Formulación de composiciones farmacéuticas
Las composiciones farmacéuticas proporcionadas en el presente documento contienen cantidades terapéuticamente eficaces de uno o más compuestos proporcionados en el presente documento o sus sales en un transportador farmacéuticamente aceptable.
Las composiciones contienen uno o más compuestos proporcionados en el presente documento o sus sales. Los compuestos se formulan preferentemente en preparaciones farmacéuticas adecuadas tales como soluciones, suspensiones, comprimidos, comprimidos dispersables, píldoras, cápsulas, polvos, formulaciones de liberación prolongada o elixires, para administración oral, bucal, intranasal, vaginal, rectal, ocular o en soluciones o suspensiones estériles para la administración parenteral, así como preparaciones de parches transdérmicos e inhaladores en polvo. Normalmente, los compuestos descritos anteriormente se formulan en composiciones farmacéuticas usando técnicas y procedimientos bien conocidos en la materia (véase, p. ej., Ansel Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms, Cuarta Edición 1985, 126).
En las composiciones, concentraciones eficaces de uno o más compuestos o derivados farmacéuticamente aceptables se mezclan con un transportador o vehículo farmacéutico adecuado. Los compuestos pueden derivatizarse como las correspondientes sales, ésteres, éteres o ésteres enólicos, ácidos, bases, solvatos, hidratos o profármacos antes de la formulación, como se ha descrito anteriormente. Las concentraciones de los compuestos en las composiciones son eficaces para administrar una cantidad, tras la administración, que trata, previene o mejora uno o más de los síntomas de las dolencias que incluyen, aunque no de forma limitativa, cardiopatías (infarto de miocardio, insuficiencia cardíaca congestiva, cardiopatía diabética, fibrilación auricular, hipertensión, vasculopatía periférica, disfunción eréctil, apoplejía, preclampsia, prótesis endovasculares revestidas para inhibir la restenosis, síndrome de Marfan y aneurisma aórtico abdominal/torácico), enfermedades metabólicas (resistencia a la insulina y síndrome metabólico), enfermedades renales (enfermedad renal diabética, insuficiencia renal inducida por fármacos, e insuficiencia renal crónica), enfermedades pulmonares (fibrosis pulmonar, lesión pulmonar aguda, hipertensión pulmonar y asma), enfermedades inflamatorias y autoinmunitarias (artritis, enfermedad de Crohn, enfermedad de injerto contra hospedador, esclerosis sistémica y esclerosis múltiple), enfermedades neurológicas (depresión, ansiedad, demencia, enfermedad de Alzheimer, enfermedades neurodegenerativas, lesión traumática cerebral, neuropatía periférica, lesión de la médula espinal, y enfermedad de Huntington), enfermedades musculoesqueléticas (distrofia muscular y lesión muscular), enfermedades fibróticas (reducción de cicatrices, fibrosis pulmonar, fibrosis hepática y fibrosis cardíaca), enfermedades dérmicas (curación de heridas, mitigación de la radiación, reparación dérmica, reducción de cicatrices, y alopecia), enfermedades oculares (degeneración macular, cicatrización de la córnea, y retinopatía diabética), enfermedades hepáticas (hepatosteatosis no alcohólica, fibrosis hepática, enfermedad hepatobiliar, enfermedad de hígado graso, cirrosis, y fibrosis hepática), enfermedades oncológicas y relacionadas (cáncer y atención de apoyo para la oncología), enfermedades gastrointestinales (úlceras por estrés y enfermedad de Crohn), y enfermedades de la médula ósea (recuperación de la mielosupresión debida a radiación y quimioterapia, trasplante autólogo, mitigación de la radiación, injerto de trasplante, trasplante alogénico, injerto, hematopoyesis y lesión de médula ósea, y síndromes mielodisplásicos).
Normalmente, las composiciones se formulan para la administración de dosis únicas. Para formular una composición, la fracción en peso de la composición se disuelve, se suspende, se dispersa o se mezcla de otra manera en un vehículo seleccionado a una concentración eficaz de tal manera que la dolencia tratada se alivia o mejora. Los transportadores o vehículos farmacéuticos adecuados para la administración de los compuestos proporcionados en el presente documento incluyen cualquiera de dichos transportadores conocidos por los expertos en la técnica por ser adecuados para el modo concreto de administración.
Además, los compuestos pueden formularse como el único principio farmacéuticamente activo en la composición o se pueden combinar con otros principios activos. Las suspensiones liposómicas, incluyendo los liposomas dirigidos a tejidos, tales como los liposomas dirigidos a tumores, pueden ser también adecuados como transportadores farmacéuticamente aceptables. Estos pueden prepararse de acuerdo con los procedimientos conocidos por los expertos en la técnica. Por ejemplo, se pueden preparar formulaciones liposómicas como se describe en la patente de Estados Unidos n.° 4.522.811. En resumen, los liposomas tales como las vesículas multilamelares (MLV) se pueden formar secando fosfatidilcolina de huevo y fosfatidilserina de cerebro (7:3 de relación molar) dentro de un matraz. Se añade una solución de un compuesto proporcionado en el presente documento en solución salina tamponada con fosfato (PBS) que carece de cationes divalentes y se agita el matraz hasta que se dispersa la película lipídica. Las vesículas resultantes se lavan para retirar el compuesto encapsulado, se aglomeran mediante centrifugación, y a continuación, se resuspenden en PBS.
El compuesto activo se incluye en el transportador farmacéuticamente aceptable en una cantidad suficiente para ejercer un efecto terapéuticamente útil en ausencia de efectos secundarios indeseables en el paciente tratado. Se puede determinar la concentración terapéuticamente eficaz empíricamente ensayando los sistemas de compuestos in vitro e in vivo descritos en el presente documento y a continuación extrapolándolos a partir de estos para dosificaciones en seres humanos.
La concentración del compuesto activo en la composición farmacéutica dependerá de las tasas de absorción, inactivación y excreción del compuesto activo, las características fisicoquímicas del compuesto, el calendario de dosificación, y la cantidad administrada así como otros factores conocidos por los expertos en la técnica. Por ejemplo, la cantidad que se administra es suficiente para mejorar uno o más de los síntomas de las enfermedades o trastornos asociados que incluyen, aunque no de forma limitativa, cardiopatías (infarto de miocardio, insuficiencia cardíaca congestiva, cardiopatía diabética, fibrilación auricular, hipertensión, vasculopatía periférica, disfunción eréctil, apoplejía, preclampsia, prótesis endovasculares revestidas para inhibir la restenosis, síndrome de Marfan y aneurisma aórtico abdominal/torácico), enfermedades metabólicas (resistencia a la insulina y síndrome metabólico), enfermedades renales (enfermedad renal diabética, insuficiencia renal inducida por fármacos, e insuficiencia renal crónica), enfermedades pulmonares (fibrosis pulmonar, lesión pulmonar aguda, hipertensión pulmonar y asma), enfermedades inflamatorias y autoinmunitarias (artritis, enfermedad de Crohn, enfermedad de injerto contra hospedador, esclerosis sistémica y esclerosis múltiple), enfermedades neurológicas (depresión, ansiedad, demencia, enfermedad de Alzheimer, enfermedades neurodegenerativas, lesión de la médula espinal, lesión traumática cerebral, neuropatía periférica y enfermedad de Huntington), enfermedades musculoesqueléticas (distrofia muscular y lesión muscular), enfermedades fibróticas (reducción de cicatrices, fibrosis pulmonar, fibrosis hepática y fibrosis cardíaca), enfermedades dérmicas (curación de heridas, mitigación de la radiación, reparación dérmica, reducción de cicatrices, y alopecia), enfermedades oculares (degeneración macular, cicatrización de la córnea, y retinopatía diabética), enfermedades hepáticas (hepatosteatosis no alcohólica, fibrosis hepática, enfermedad hepatobiliar, enfermedad de hígado graso, cirrosis, y fibrosis hepática), enfermedades oncológicas y relacionadas (cáncer y atención de apoyo para la oncología), enfermedades gastrointestinales (úlceras por estrés y enfermedad de Crohn), y enfermedades de la médula ósea (recuperación de la mielosupresión debida a radiación y quimioterapia, trasplante autólogo, mitigación de la radiación, injerto de trasplante, trasplante alogénico, injerto, hematopoyesis y lesión de médula ósea, y síndromes mielodisplásicos).
Normalmente, una dosificación terapéuticamente eficaz debe producir una concentración en suero o plasma de principio activo de aproximadamente 0,1 ng/ml a aproximadamente 50-100 pg/ml. Las composiciones farmacéuticas normalmente deben proporcionar una dosificación de aproximadamente 0,001 mg a aproximadamente 100 mg de compuesto por kilogramo de peso corporal y día. Las formas de dosificación unitarias se preparan para proporcionar de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 2.000 mg y preferentemente de aproximadamente 10 a aproximadamente 200 mg del principio activo esencial o una combinación de principios esenciales por forma de dosificación unitaria.
El principio activo puede administrarse de una vez, o puede dividirse en varias dosis más pequeñas que se van a administrar en intervalos de tiempo. Se entiende que la dosificación y duración precisas del tratamiento depende de la enfermedad que se está tratando y puede determinarse empíricamente usando protocolos de ensayo conocidos o mediante extrapolación de datos de ensayo in vivo o in vitro. Debe señalarse que los valores de concentraciones y dosificaciones pueden también variar con la gravedad de la dolencia que se va a aliviar. Debe entenderse adicionalmente que para cualquier sujeto concreto, las pautas terapéuticas específicas deben ajustarse en el tiempo de acuerdo con la necesidad individual y el criterio profesional de la persona que administra o supervisa la administración de las composiciones, y que los intervalos de concentración que se muestran en el presente documento son solo ilustrativos y no se pretende que limiten el ámbito o la práctica de las composiciones reivindicadas.
Los derivados farmacéuticamente aceptables incluyen ácidos, bases, éteres y ésteres enólicos, sales, ésteres, hidratos, solvatos y formas de profármacos. El derivado se selecciona de tal manera que sus propiedades farmacocinéticas sean superiores a las del compuesto neutro correspondiente.
Por lo tanto, las concentraciones o cantidades eficaces de uno o más de los compuestos descritos en el presente documento o los derivados farmacéuticamente aceptables de los mismos se mezclan con un transportador o vehículo farmacéutico adecuado para la administración sistémica, tópica o local para formar composiciones farmacéuticas. Se incluyen compuestos en una cantidad eficaz para mejorar uno más síntomas, o para tratar o prevenir enfermedades o trastornos asociados con una cardiopatía (infarto de miocardio, insuficiencia cardíaca congestiva, cardiopatía diabética, fibrilación auricular, hipertensión, vasculopatía periférica, disfunción eréctil, apoplejía, preclampsia, prótesis endovasculares revestidas para inhibir la restenosis, síndrome de Marfan y aneurisma aórtico abdominal/torácico), enfermedades metabólicas (resistencia a la insulina y síndrome metabólico), enfermedades renales (enfermedad renal diabética, insuficiencia renal inducida por fármacos, e insuficiencia renal crónica), enfermedades pulmonares (fibrosis pulmonar, lesión pulmonar aguda, hipertensión pulmonar y asma), enfermedades inflamatorias y autoinmunitarias (artritis, enfermedad de Crohn, enfermedad de injerto contra hospedador, esclerosis sistémica y esclerosis múltiple), enfermedades neurológicas (depresión, ansiedad, demencia, enfermedad de Alzheimer, enfermedades neurodegenerativas, lesión de la médula espinal, lesión traumática cerebral, neuropatía periférica, y enfermedad de Huntington), enfermedades musculoesqueléticas (distrofia muscular y lesión muscular), enfermedades fibróticas (reducción de cicatrices, fibrosis pulmonar, fibrosis hepática y fibrosis cardíaca), enfermedades dérmicas (curación de heridas, mitigación de la radiación, reparación dérmica, reducción de cicatrices, y alopecia), enfermedades oculares (degeneración macular, cicatrización de la córnea, y retinopatía diabética), enfermedades hepáticas (hepatosteatosis no alcohólica, fibrosis hepática, enfermedad hepatobiliar, enfermedad de hígado graso, cirrosis, y fibrosis hepática), enfermedades oncológicas y relacionadas (cáncer y atención de apoyo para la oncología), enfermedades gastrointestinales (úlceras por estrés y enfermedad de Crohn), y enfermedades de la médula ósea (recuperación de la mielosupresión debida a radiación y quimioterapia, trasplante autólogo, mitigación de la radiación, injerto de trasplante, trasplante alogénico, injerto, hematopoyesis y lesión de médula ósea, y síndromes mielodisplásicos). La concentración del compuesto activo en la composición dependerá de las tasas de absorción, inactivación y excreción del compuesto activo, el calendario de dosificación, la cantidad administrada, la formulación concreta así como otros factores conocidos por los expertos en la técnica.
Se pretende que las composiciones se administren mediante una ruta adecuada, incluyendo la administración por vía oral, parenteral, intravenosa, vaginal, intranasal, bucal, sublingual, rectal, ocular, tópica y local. Para la administración oral, se prefieren actualmente cápsulas y comprimidos. Las composiciones están en forma líquida, semilíquida o sólida y se formulan de una manera adecuada para cada vía de administración. Los modos de administración preferidos incluyen modos de administración parenteral y oral. La administración oral es actualmente la más preferida.
Las soluciones o suspensiones usadas para la aplicación parenteral, intradérmica, subcutánea, o tópica pueden incluir cualquiera de los siguientes componentes: un diluyente estéril, tal como agua para inyección, solución salina, aceite fijo, hidroxietil celulosa (HEC), p -ciclodextrina, hidroxipropil p-ciclodextrina, soluciones de carboximetil celulosa coloidal, soluciones polietilenglicoladas de hidroxietilcelulosa coloidal, glicerina, propilenglicol u otro disolvente sintético; agentes antimicrobianos, tales como alcohol bencílico y metil parabenos; antioxidantes, tales como ácido ascórbico y bisulfito sódico; agentes quelantes, tales como ácido etilendiaminotetraacético (EDTA); tampones, tales como acetatos, citratos y fosfatos; y agentes para el ajuste de la tonicidad tales como cloruro sódico o dextrosa. Las preparaciones parenterales se pueden introducir en ampollas, jeringuillas desechables o viales de dosis individuales o múltiples hechos de vidrio, plástico u otro material adecuado.
En otra realización, el(los) lípido(s) bioactivo(s) se administran en una formulación polimérica, incluyendo, aunque no de forma limitativa Ácido Poli-D,L-Láctico-Co-Glicólico (PLGA), ácido poli-láctico (PLA), copolímeros PLA-PLGA, partículas de policaprolactona, y nanopartículas de quitosán.
Cuando los compuestos presentan solubilidad insuficiente, se pueden usar procedimientos para solubilizar compuestos. Dichos procedimientos son conocidos por los expertos en esta técnica e incluyen, aunque no de forma limitativa, usar cosolventes, tales como dimetilsulfóxido (DMSO), usar tensioactivos, tales como TWEEN®, o disolución en una solución acuosa de bicarbonato sódico.
Tras la mezcla o la adición del(de los) compuesto(s), la mezcla resultante puede ser una solución, suspensión, emulsión o similar. La forma de la mezcla resultante depende de numerosos factores, incluyendo el modo de administración previsto y la solubilidad del compuesto en el transportador o vehículo seleccionado. La concentración eficaz es suficiente para mejorar los síntomas de la enfermedad, trastorno o dolencia tratados y puede determinarse empíricamente.
Se pueden proporcionar ventajosamente las composiciones farmacéuticas de la presente invención a seres humanos y animales en formas de dosificación unitarias, tales como comprimidos, cápsulas, píldoras, polvos, gránulos, soluciones o suspensiones parenterales estériles y emulsiones de aceite en agua que contienen cantidades adecuadas de los compuestos o derivados farmacéuticamente aceptables de los mismos. Los compuestos farmacéuticos terapéuticamente activos y los derivados de los mismos se formulan y administran normalmente en formas de dosificación unitarias o en formas de dosificación múltiples. Las formas de dosificación unitarias como se usan en el presente documento se refieren a unidades físicamente discretas para sujetos humanos y animales y se envasan individualmente como se sabe en la técnica. Cada dosis unitaria contiene una cantidad predeterminada del compuesto terapéuticamente activo suficiente para producir el efecto terapéutico deseado, en asociación con el transportador, vehículo o diluyente farmacéutico requerido. Los ejemplos de formas de dosificación unitarias incluyen ampollas y jeringuillas y comprimidos o cápsulas envasados individualmente. Las formas de dosificación unitarias pueden administrarse en fracciones o múltiples de las mismas. Una forma de dosificación múltiple es una pluralidad de formas de dosificación unitarias idénticas envasadas en un único recipiente que se va a administrar en una forma de dosificación unitaria segregada. Los ejemplos de formas de dosificación múltiples incluyen viales, botellas de comprimidos o cápsulas o botellas de pintas o galones. Por tanto, la forma de dosificación múltiple en una forma de dosificación múltiple de dosis unitarias que no están segregadas en el envase.
La composición puede contener, junto con el principio activo, un diluyente tal como lactosa, sacarosa, fosfato dicálcico, o carboximetilcelulosa; un lubricante, tal como estearato de magnesio, estearato de calcio y talco; y un aglutinante tal como almidón, gomas naturales, tales como goma arábiga, gelatina, glucosa, melazas, polvinilpirrolidina, celulosas y derivados de las mismas, povidona, crospovidonas y otros de los mencionados aglutinantes conocidos por los expertos en la técnica. Las composiciones líquidas farmacéuticamente administrables pueden, por ejemplo, prepararse disolviendo, dispersando o mezclando de otra forma un compuesto activo como se ha definido anteriormente y adyuvantes farmacéuticos opcionales en un transportador, tales como, por ejemplo, agua, solución salina, solución acuosa de dextrosa, glicerol, glicoles, etanol, y similares, para formar por tanto una solución o suspensión. Si se desea, la composición farmacéutica que se va a administrar puede contener también cantidades menores de sustancias auxiliares no tóxicas tales como agentes humectantes, agentes emulsionantes o agentes solubilizantes, agentes tamponantes del pH y similares, por ejemplo, acetato, citrato de sodio, derivados de ciclodextrina, monolaurato de sorbitán, trietanolamina acetato sódico, oleato de trietanolamina, y otros de los mencionados agentes. Se conocen los procedimientos reales para preparar dichas formas de dosificación o serán evidentes, para los expertos en esta técnica; por ejemplo, véase Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton, Pa., 15a edición, 1975. La composición o formulación que se va a administrar, en cualquier caso, contiene una cantidad de compuesto activo en una cantidad suficiente para aliviar los síntomas del sujeto tratado.
Pueden prepararse formas de dosificación o composiciones farmacéuticas que contengan principio activo en el intervalo de 0,005% a 100% con el resto constituido por transportador no tóxico. Para la administración oral, una composición no tóxica farmacéuticamente aceptable se forma mediante la incorporación de cualquiera de los excipientes normalmente empleados, tales como, por ejemplo, calidades farmacéuticas de manitol, lactosa, almidón, estearato de magnesio, talco, derivados de celulosa, croscarmelosa de sodio, glucosa, sacarosa, carbonato de magnesio o sacarina sódica. Dichas composiciones incluyen soluciones, suspensiones, comprimidos, cápsulas, polvos y formulaciones de liberación prolongada, tales como, aunque no de forma limitativa, implantes y sistemas de administración microencapsulados y polímeros biodegradables biocompatibles, tales como colágeno, etileno acetato de vinilo, polianhídridos, ácido poliglicólico, poliortoésteres, ácido poliláctico y otros. Los expertos en la materia conocen los procedimientos para la preparación de estas composiciones. Las composiciones contempladas pueden contener 0,001 %-100% de principio activo, preferentemente 0,1-85%, normalmente 75-95%.
Los compuestos o derivados activos farmacéuticamente aceptables pueden prepararse con transportadores que protegen el compuesto contra la rápida eliminación del cuerpo, tales como las formulaciones o revestimientos de liberación temporal.
las composiciones pueden incluir otros compuestos activos para obtener las combinaciones o propiedades deseadas. Los compuestos proporcionados en el presente documento, o los derivados farmacéuticamente aceptables de los mismos, como se describe en el presente documento, pueden también administrarse ventajosamente con fines terapéuticos o profilácticos junto con otro agente farmacológico conocido en la técnica general por ser valioso en el tratamiento de una o más de las enfermedades o dolencias médicas citadas a partir de ahora en el presente documento, que incluyen, aunque no de forma limitativa, cardiopatías (infarto de miocardio, insuficiencia cardíaca congestiva, cardiopatía diabética, fibrilación auricular, hipertensión, vasculopatía periférica, disfunción eréctil, apoplejía, preclampsia, prótesis endovasculares revestidas para inhibir la restenosis, síndrome de Marfan y aneurisma aórtico abdominal/torácico), enfermedades metabólicas (resistencia a la insulina y síndrome metabólico), enfermedades renales (enfermedad renal diabética, insuficiencia renal inducida por fármacos, e insuficiencia renal crónica), enfermedades pulmonares (fibrosis pulmonar, lesión pulmonar aguda, hipertensión pulmonar y asma), enfermedades inflamatorias y autoinmunitarias (artritis, enfermedad de Crohn, enfermedad de injerto contra hospedador, esclerosis sistémica y esclerosis múltiple), enfermedades neurológicas (depresión, ansiedad, demencia, enfermedad de Alzheimer, enfermedades neurodegenerativas, lesión de la médula espinal, lesión traumática cerebral, neuropatía periférica y enfermedad de Huntington), enfermedades musculoesqueléticas (distrofia muscular y lesión muscular), enfermedades fibróticas (reducción de cicatrices, fibrosis pulmonar, fibrosis hepática y fibrosis cardíaca), enfermedades dérmicas (curación de heridas, mitigación de la radiación, reparación dérmica, reducción de cicatrices, y alopecia), enfermedades oculares (degeneración macular, cicatrización de la córnea, y retinopatía diabética), enfermedades hepáticas (hepatosteatosis no alcohólica, fibrosis hepática, enfermedad hepatobiliar, enfermedad de hígado graso, cirrosis, y fibrosis hepática), enfermedades oncológicas y relacionadas (cáncer y atención de apoyo para la oncología), enfermedades gastrointestinales (úlceras por estrés y enfermedad de Crohn), y enfermedades de la médula ósea (recuperación de la mielosupresión debida a radiación y quimioterapia, trasplante autólogo, mitigación de la radiación, injerto de trasplante, trasplante alogénico, injerto, hematopoyesis y lesión de médula ósea, y síndromes mielodisplásicos). Debe entenderse que dicho tratamiento combinado constituye un aspecto adicional de las composiciones y procedimientos de tratamiento proporcionados en el presente documento.
1. Composiciones para administración oral o mucocutánea
Las formas de dosificación orales son sólidas, en forma de gel o líquidas. Las formas de dosificación sólidas son comprimidos, cápsulas, gránulos, y polvos a granel. Los tipos de comprimidos orales incluyen comprimidos preparados por compresión, pastillas para chupar y comprimidos que se pueden recubrir entéricamente, recubrirse con azúcar o recubrirse con película. Las cápsulas pueden ser cápsulas de gelatina dura o blanda, aunque se pueden proporcionar gránulos y polvos en forma no efervescente o efervescente con la combinación de otros ingredientes conocidos por los expertos en la técnica.
En ciertas realizaciones, las formulaciones son formas de dosificación sólidas, preferentemente cápsulas, supositorios, formas de disolución rápida (por ejemplo, películas, y redi-tabletas) o comprimidos. Los comprimidos, píldoras, cápsulas, pastillas solubles y similares pueden contener cualquiera de los siguientes ingredientes, o compuestos de una naturaleza similar: un aglutinante; un diluyente; un agente disgregante; un lubricante; un agente de deslizamiento; un agente edulcorante; y un agente aromatizante.
Los ejemplos de aglutinantes incluyen celulosa microcristalina, goma tragacanto, solución de glucosa, mucílago de goma arábiga, solución de gelatina, sacarosa y pasta de almidón. Los lubricantes incluyen talco, almidón, estearato de magnesio o calcio, licopodio y ácido esteárico. Los diluyentes incluyen, por ejemplo, lactosa, sacarosa, almidón, caolín, sal, manitol y fosfato dicálcico. Los agentes deslizantes incluyen, aunque no de forma limitativa, dióxido de silicio coloidal. Los agentes disgregantes incluyen croscarmelosa de sodio, glicolato de almidón sodio, ácido algínico, almidón de maíz, almidón de patata, bentonita, metilcelulosa, agar y carboximetilcelulosa. Los agentes colorantes incluyen, por ejemplo, cualquiera de los colorantes FD y C solubles en agua con certificado de homologación, las mezclas de los mismos; y los colorantes FD y C insolubles en agua suspendidos en alúmina hidratada. Los agentes edulcorantes incluyen sacarosa, lactosa, manitol y agentes edulcorantes artificiales tales como sacarina, y cualquiera de los numerosos aromas secos mediante pulverización. Los agentes aromatizantes incluyen aromas naturales extraídos de plantas tales como frutas y mezclas sintéticas de compuestos, que producen una sensación agradable, tales como, aunque no de forma limitativa, menta piperita y salicilato de metilo. Los agentes humectantes incluyen monoestearato de propilenglicol, monooleato de sorbitán, monolaurato de dietilenglicol y polioxietileno laural éter. Los recubrimientos eméticos incluyen ácidos grasos, grasas, ceras, goma laca, goma laca amoniacal y acetato ftalatos de celulosa. Los recubrimientos de películas incluyen hidroxietilcelulosa, carboximetilcelulosa sódica, polietilenglicol 4000 y acetato ftalato de celulosa.
Si se desea la administración oral, el compuesto podría proporcionarse en una composición que proteja esta del entorno ácido del estómago. Por ejemplo, la composición puede formularse en un recubrimiento entérico que mantenga su integridad en el estómago y libere el compuesto activo en el intestino. La composición puede formularse también junto con un antiácido u otro de dichos ingredientes.
Cuando la forma de dosificación unitaria es una cápsula, esta puede contener, además del material del tipo anterior, un transportador líquido tal como un aceite graso. Además, las formas de dosificación unitarias pueden contener otros diversos materiales, que modifican la forma física de la unidad de dosificación, por ejemplo, recubrimientos de azúcares y otros agentes entéricos. Los compuestos pueden también administrarse como un componente de un elixir, suspensión, jarabe, oblea, espolvoreo, goma de mascar o similar. Un jarabe puede contener, además de los compuestos activos, sacarosa como agente edulcorante y determinados conservantes, tintes y colorantes y aromas.
Los materiales activos pueden también mezclarse con otros materiales activos que no perjudiquen la acción deseada, o con materiales que complementan la acción deseada, tales como antiácidos, bloqueantes de H2 y diuréticos. El principio activo es un compuesto o un derivado farmacéuticamente aceptable del mismo como se describe en el presente documento. Pueden incluirse concentraciones mayores, de hasta aproximadamente 98 % en peso del principio activo.
Los transportadores farmacéuticamente aceptables incluidos en los comprimidos son aglutinantes, lubricantes, diluyentes, agentes disgregantes, agentes colorantes, agentes aromatizantes y agentes humectantes. Los comprimidos con recubrimiento entérico, debido al recubrimiento entérico, resisten la acción del ácido del estómago y se disuelven o disgregan en el ambiente neutro o alcalino de los intestinos. Los comprimidos recubiertos de azúcares son comprimidos fabricados por compresión a los cuales se aplican diferentes capas de sustancias farmacéuticamente aceptables. Los comprimidos recubiertos de película son comprimidos fabricados por compresión, que se han recubierto con un polímero u otro recubrimiento adecuado. los comprimidos múltiples fabricados por compresión son comprimidos fabricados por compresión preparados mediante más de un ciclo de compresión utilizando las sustancias farmacéuticamente aceptables que se han mencionado anteriormente. Se pueden usar también agentes colorantes en las formas de dosificación anteriores. Los agentes aromatizantes y edulcorantes se usan en comprimidos fabricados por compresión, comprimidos múltiples fabricados por compresión recubiertos de azúcar y comprimidos masticables. Los agentes aromatizantes y edulcorantes son especialmente útiles en la formación de comprimidos masticables y pastillas para chupar.
Las formas de dosificación orales líquidas incluyen soluciones acuosas, emulsiones, suspensiones, soluciones y/o suspensiones reconstituidas a partir de gránulos no efervescentes y preparaciones efervescentes reconstituidas a partir de gránulos efervescentes. Las soluciones acuosas incluyen, por ejemplo, elixires y jarabes. Las emulsiones son tanto de aceite en agua como de agua en aceite.
Los elixires son preparaciones hidroalcohólicas transparentes edulcoradas. Los transportadores farmacéuticamente aceptables usados en elixires incluyen disolventes. Los jarabes son soluciones acuosas concentradas de un azúcar, por ejemplo, sacarosa, y pueden contener un conservante. Una emulsión en un sistema de dos fases en que un líquido se dispersa en la forma de pequeños glóbulos a través de otro líquido. Los transportadores farmacéuticamente aceptables usados en emulsiones son líquidos no acuosos, agentes emulsionantes y conservantes. Las suspensiones utilizan agentes de suspensión y conservantes farmacéuticamente aceptables. Las sustancias farmacéuticamente aceptables utilizadas en gránulos no efervescentes, que se van a reconstituir en una forma de dosificación oral líquida, incluyen diluyentes, agentes edulcorantes y humectantes. Las sustancias farmacéuticamente aceptables usadas en gránulos efervescentes, que se van a reconstituir en una forma de dosificación oral líquida, incluyen ácidos orgánicos y una fuente de dióxido de carbono. Se usan agentes colorantes y aromatizantes en todas las anteriores formas de dosificación.
Los disolventes incluyen glicerina, sorbitol, alcohol etílico y jarabe. Los ejemplos de conservantes incluyen glicerina, metilo y propilparabeno, ácido benzoico, benzoato de sodio y alcohol. Los ejemplos de líquidos no acuosos utilizados en emulsiones incluyen aceite mineral y aceite de semillas de algodón. Los ejemplos de agentes emulsionantes incluyen gelatina, goma arábiga, tragacanto, bentonita, y tensioactivos tales como monooleato de sorbitán polioxietilenado. Los agentes de suspensión incluyen carboximetilcelulosa de sodio, pectina, tragacanto, Veegum y goma arábiga. Los diluyentes incluyen y sacarosa. Los agentes edulcorantes incluyen sacarosa, jarabes, glicerina y agentes edulcorantes artificiales tales como sacarina. Los agentes humectantes incluyen monoestearato de propilenglicol, monooleato de sorbitán, monolaurato de dietilenglicol y polioxietileno lauril éter. Los ácidos orgánicos incluyen ácido cítrico y ácido tartárico. Las fuentes de dióxido de carbono incluyen bicarbonato sódico y carbonato sódico. Los agentes colorantes incluyen cualquiera de los colorantes FD y C solubles en agua certificado que se han homologado y las mezclas de los mismos. Los agentes aromatizantes incluyen aromas naturales extraídos de plantas tales como frutas y las mezclas sintéticas de compuestos, que producen una sensación de sabor placentera.
Para una forma de dosificación sólida, la solución o suspensión, en, por ejemplo, carbonato de propileno, aceites vegetales o triglicéridos, se encapsula preferentemente en una cápsula de gelatina. Dichas soluciones, y la preparación y encapsulación de las mismas, se desvelan en las patentes de Estados Unidos números 4.328.245; 4.409.239; y 4.410.545. Para una forma de dosificación líquida, la solución, p. ej., por ejemplo, en un polietilenglicol, puede diluirse con una cantidad suficiente de un transportador líquido farmacéuticamente aceptable, p. ej., agua, para medirse fácilmente para la administración.
Como alternativa, las formulaciones orales líquidas o semisólidas pueden prepararse disolviendo o dispersando el compuesto o la sal activa en aceites vegetales, glicoles, triglicéridos, ésteres de propilenglicol (por ejemplo, carbonato de propileno) y otros de los mencionados transportadores, y encapsulando estas soluciones o suspensiones en envolturas de cápsulas de gelatina dura o blanda. Otras formulaciones útiles incluyen las que se muestran en las patentes de Estados Unidos números Re 28.819 y 4.358.603. En resumen, dichas formulaciones incluyen, aunque no de forma limitativa, las que contienen un compuesto proporcionado en el presente documento, a monoalquileno o polialquileno glicol dialquilado, incluyendo, aunque no de forma limitativa, 1,2-dimetoximetano, diglima, triglima, tetraglima, polietilenglicol-350-dimetil éter, polietilenglicol-550-dimetil éter, polietilenglicol-750-dimetil éter en el que 350, 550 y 750 se refieren al promedio aproximado del peso molecular del polietilenglicol, y uno o más antioxidantes, tal como hidroxitolueno (BHT), hidroxianisol butilado (BHA), galato de propilo, vitamina E, hidroquinona, hidroxicumarinas, etanolamina, lecitina, cefalina, ácido ascórbico, ácido málico, sorbitol, ácido fosfórico, ácido tiodipropiónico y sus ésteres, y ditiocarbamatos.
otras formulaciones incluyen, aunque no de forma limitativa, Las soluciones alcohólicas acuosas incluyen un acetal farmacéuticamente aceptable. los alcoholes usados en estas formulaciones son cualesquiera disolventes miscible en agua farmacéuticamente aceptables que tienen uno o más grupos hidroxilo, incluyendo, aunque no de forma limitativa, propilenglicol y etanol. Los acetales incluyen, aunque no de forma limitativa, acetales di(alquilo inferior) de aldehídos de alquilo inferior tal como acetaldehído dietil acetal.
En todas las realizaciones, las formulaciones de comprimidos y cápsulas pueden recubrirse como conocen los expertos en la técnica a fin de modificar o sostener la disolución del principio activo. Por lo tanto, por ejemplo, puede recubrirse con un recubrimiento entéricamente digerible convencional,, tal como fenilsalicilato, ceras acetato ftalato de celulosa.
2. Inyectables, soluciones y emulsiones
Se contempla también en el presente documento la administración parenteral, caracterizada generalmente por la inyección, tanto subcutánea, como intramuscular o intravenosa. Se pueden preparar inyectables en formas convencionales, ya sea como soluciones o suspensiones líquidas, las formas sólidas adecuadas para solución o suspensión en líquido antes de la inyección, o como emulsiones. Los excipientes adecuados son, por ejemplo, agua, solución salina, dextrosa, glicerol o etanol. Además, si se desea, las composiciones farmacéuticas que se van a administrar pueden contener también cantidades menores de sustancias auxiliares no tóxicas tales como agentes humectantes o emulsionantes, agentes tamponantes del pH, estabilizantes, potenciadores de la solubilidad, y otros de los mencionados agentes, tales como, por ejemplo, acetato de sodio, monolaurato de sorbitán, oleato de trietanolamina y ciclodextrinas. Se contempla también en el presente documento el implante de un sistema de liberación lenta o de liberación prolongada, de tal manera que se mantiene un nivel constante de dosificación (véase p. ej., patente de Estados Unidos n.° 3.710.795). En resumen, un compuesto proporcionado en el presente documento se dispersa en una matriz interna sólida, p. ej., polimetilmetacrilato, polibutilmetacrilato, cloruro de polivinilo plastificado o sin plastificar, nailon plastificado, polietilentereftalato plastificado, caucho natural, poliisopreno, poliisobutileno, polibutadieno, polietileno, copolímero de etileno y acetato de vinilo, cauchos de silicona, polidimetilsiloxanos, copolímeros de carbonato de silicona, polímeros hidrófilos tales como hidrogeles de ésteres de ácido acrílico y metacrílico, colágeno, Poli(alcohol vinílico) reticulado y acetato de polivinilo hidrolizado parcialmente reticulado, que está rodeado por una membrana polimérica externa,, p. ej., polietileno, polipropileno, copolímeros de etileno/propileno, copolímeros de etileno/acrilato de etilo, copolímeros de etileno/acetato de vinilo, cauchos de silicona, polidimetil siloxanos, caucho de neopreno, polietileno clorado, cloruro de polivinilo, copolímeros de cloruro de vinilo con acetato de vinilo, cloruro de vinilideno, etileno y propileno, ionómero de tereftalato de polietileno, caucho de butilo cauchos de epiclorhidrina, copolímero de etileno/alcohol vinílico, terpolímero de etileno/acetato de vinilo/alcohol vinílico, y copolímero de etileno/viniloxietanol, que es insoluble en fluidos corporales. El compuesto se difunde a través de la membrana polimérica externa en una etapa de control de la velocidad de liberación. El porcentaje de compuesto activo contenido en dichas composiciones precursoras es muy dependiente de la naturaleza específica del mismo, así como de la actividad del compuesto y las necesidades del sujeto.
La administración parenteral de las composiciones incluye las administraciones intradérmica, intravenosa, subcutánea e intramuscular. Las preparaciones para la administración parenteral incluyen soluciones estériles listas para la inyección, productos solubles secos estériles, tales como polvos liofilizados, listos para combinarse con un disolvente exactamente antes del uso, incluyendo comprimidos hipodérmicos, suspensiones estériles listas para la inyección, productos insolubles secos estériles listos para combinarse con un vehículo exactamente antes del uso y emulsiones estériles. Las soluciones pueden ser tanto acuosas como no acuosas.
Si se administra por vía intravenosa, Los transportadores adecuados incluyen solución salina fisiológica o solución salina tamponada con fosfato (PBS), y soluciones que contienen agentes espesantes y solubilizantes, tales como glucosa, polietilenglicol, y polipropilenglicol y las mezclas de los mismos.
Los transportadores farmacéuticamente aceptables usados en preparaciones parenterales incluyen vehículos acuosos, vehículos no acuosos, agentes antimicrobianos, agentes isotónicos, tampones, antioxidantes, anestésicos locales, agentes de suspensión y dispersantes, agentes emulsionantes, agentes secuestrantes o quelantes y otras sustancias farmacéuticamente aceptables.
Los ejemplos de vehículos acuosos incluyen la inyección de cloruro de sodio, Inyección de Ringer, Inyección de dextrosa isotónica,, Inyección de agua estéril, Inyección de dextrosa y de Ringer lactadas. vehículos parenterales no acuosos incluyen aceites fijos de origen vegetal, aceite de semillas de algodón, aceite de maíz, aceite de sésamo y aceite de cacahuete. Los agentes antimicrobianos en concentraciones bacteriostáticas o fungistáticas deben añadirse a las preparaciones parenterales envasadas en recipientes de múltiples dosis que incluyen fenoles o cresoles, ásteres mercuriales, de alcohol bencílico, de clorobutanol, de metilo y de ácido propil p-hidroxibenzoico, timerosal, cloruro de benzalconio y cloruro de bencetonio. Los agentes isotónicos incluyen cloruro sódico y dextrosa. Los tampones incluyen fosfato y citrato. Los antioxidantes incluyen bisulfato de sodio. Los anestésicos locales incluyen clorhidrato de procaína. Los agentes de suspensión y dispersantes incluyen carboximetilcelulosa de sodio, hidroxipropil metilcelulosa y polivinilpirrolidona. Los agentes emulsionantes incluyen Polisorbato 80 (TWEEN® 80). Un agente secuestrante o quelante de iones metálicos incluye EDTA. Los transportadores farmacéuticos también incluyen alcohol etílico, polietilenglicol y propilenglicol para vehículos miscibles en agua e hidróxido sódico, ácido clorhídrico, ácido cítrico o ácido láctico para el ajuste del pH.
La concentración del compuesto farmacéuticamente activo se ajusta de tal manera que una inyección proporciona una cantidad eficaz para producir el efecto farmacológico deseado. La dosis exacta depende de la edad, el peso y el estado del paciente o animal, como es conocido en la técnica.
Las preparaciones parenterales de dosis unitarias se envasan en una ampolla, un vial o jeringuilla con una aguja. Todas las preparaciones para la administración parenteral deben ser estériles, como se sabe y se practica en la técnica.
De forma ilustrativa, la infusión intravenosa o intraarterial de una solución acuosa estéril que contiene un compuesto activo es un modo de administración eficaz. Otra realización es una solución o suspensión acuosa u oleosa estéril que contiene un material activo inyectado según sea necesario para producir el efecto farmacológico deseado.
Los inyectables se diseñan para la administración local y sistémica. Normalmente, una dosificación terapéuticamente eficaz se formula para contener una concentración de al menos aproximadamente 0,1% en p/p hasta aproximadamente 90% en p/p o más, preferentemente más de 1% en p/p del compuesto activo para el(los) tejido(s) tratados(s). El principio activo puede administrarse de una vez, o puede dividirse en varias dosis más pequeñas que se van a administrar en intervalos de tiempo. se entiende que la dosificación precisa y la duración del tratamiento es una función del tejido que se está tratando y puede determinarse empíricamente usando protocolos de ensayo conocidos o mediante extrapolación de datos de ensayos in vivo o in vitro. Debe señalarse que las concentraciones y los valores de dosificación pueden también variar con la edad del individuo tratado. Debe entenderse adicionalmente que para cualquier sujeto concreto, Las pautas terapéuticas específicas deben ajustarse en el tiempo de acuerdo con la necesidad individual y el criterio profesional de la persona que administra o supervisa la administración de las formulaciones, y que los intervalos de concentraciones que se muestran en el presente documento son solo ilustrativos y no se pretende que limiten el ámbito o la práctica de las formulaciones reivindicadas.
El compuesto puede suspenderse en forma micronizada u otra forma adecuada o puede derivatizarse para producir un producto activo más soluble o para producir un profármaco. La forma de la mezcla resultante depende de numerosos factores, incluyendo el modo de administración previsto y la solubilidad del compuesto en el transportador o vehículo seleccionado. La concentración eficaz es suficiente para mejorar los síntomas de la dolencia y se puede determinar empíricamente.
3. Polvos liofilizados
Las formulaciones contempladas en el presente documento también incluyen polvos liofilizados, que se pueden reconstituir para la administración como soluciones, emulsiones y otras mezclas. Pueden también reconstituirse y formularse como sólidos o geles.
El polvo estéril liofilizado, se prepara disolviendo un compuesto proporcionado en el presente documento o un derivado farmacéuticamente aceptable del mismo, in un disolvente adecuado. El disolvente puede contener un excipiente, que mejora la estabilidad de otro componente farmacológico del polvo o la solución reconstituida, preparado a partir del polvo. Los excipientes que pueden usarse incluyen, aunque no de forma limitativa, dextrosa, sorbital, fructosa, jarabe de maíz, xilitol, glicerina, glucosa, sacarosa u otro agente adecuado. El disolvente puede contener un tampón, tal como citrato, sodio o fosfato potásico u otro de dichos tampones conocidos por el experto en la técnica a, por lo general, pH aproximadamente neutro. La filtración estéril posterior de la solución seguido de liofilización en condiciones convencionales conocida por el experto en la técnica proporciona la formulación deseada. En general, la solución resultante se repartirá en viales para la liofilización. Cada vial contendrá una única dosificación (10-2.000 mg, preferentemente 100-500 mg) o múltiples dosificaciones del compuesto para una dosificación adecuada. El polvo liofilizado se puede almacenar en condiciones adecuadas, tales como aproximadamente 4 °C a temperatura ambiente.
La reconstitución de este polvo liofilizado con agua para inyección proporciona una formulación para su uso en la administración parenteral. Para la reconstitución, aproximadamente 1-50 mg, preferentemente 5-35 mg, más preferentemente aproximadamente 9-30 mg de polvo liofilizado, se añaden por ml de agua estéril u otro transportador adecuado. La cantidad precisa depende del compuesto seleccionado. Dicha cantidad puede determinarse empíricamente.
4. Administración tópica
Se preparan mezclas tópicas como se describe para la administración local y sistémica. La mezcla resultante puede ser una solución, suspensión, emulsiones o similares se formulan como cremas, geles, pomadas, emulsiones, soluciones, elixires, lociones, suspensiones, tinturas, pastas, espumas, aerosoles, irrigaciones, pulverizaciones, supositorios, vendajes, parches dérmicos o cualquier otra formulación adecuada para la administración tópica.
Los compuestos o derivados farmacéuticamente aceptables de los mismos pueden formularse como aerosoles para la aplicación tópica, tal como mediante inhalación (véase, p. ej., patentes de Estados Unidos números 4.044.126, 4.414.209 y 4.364.923, que describen aerosoles para la administración de un esteroide útil para el tratamiento de enfermedades inflamatorias, particularmente asma u otras dolencias pulmonares). Estas formulaciones para la administración del tracto respiratorio pueden estar en forma de un aerosol o solución para un nebulizador, o como un polvo microfino para insuflar, Solo o en combinación con un transportador inerte tal como lactosa. En tal caso, Las partículas de la formulación tendrán normalmente diámetros de menos de 50 micrómetros, preferentemente menos de 10 micrómetros.
Los compuestos pueden formularse para aplicación local o tópica, tal como para aplicación tópica a la piel y a las membranas mucosas, tal como en el ojo, en forma de geles, cremas, y lociones y para aplicación en el ojo o para aplicación intracisternal o intrespinal. Se contempla la administración tópica para la administración transdérmica y también para la administración a los ojos o la mucosa, o para terapias de inhalación. Pueden administrarse también soluciones nasales del compuesto activo solo o en combinación con otros excipientes farmacéuticamente aceptables.
Estas soluciones, particularmente las previstas para el uso oftálmico, pueden formularse como soluciones isotónicas al 0,01% - 10%, pH ~ 5-7, con las sales adecuadas.
5. Composiciones para otras vías de administración
Otras vías de administración, tales como la aplicación tópica, parches transdérmicos, y administración rectal se contemplan en el presente documento.
Por ejemplo, las formas de dosificación para la administración rectal son supositorios rectales, cápsulas y comprimidos de efecto sistémico. Los supositorios rectales que se usan en el presente documento significan cuerpos sólidos para la inserción en el recto que se funden o ablandan a la temperatura corporal liberando uno o más principios farmacológica o terapéuticamente activos. Las sustancias farmacéuticamente activas utilizadas en los supositorios rectales son bases o vehículos y agentes para aumentar el punto de fusión. Los ejemplos de bases incluyen manteca de cacao (aceite teobrómico), glicerina-gelatina, carbowax (polioxietilenglicol) mezclas adecuadas de monotriglicéridos, ditriglicéridos y triglicéridos de ácidos grasos. Se pueden usar combinaciones de las diversas bases. los agentes para aumentar el punto de fusión de los supositorios incluyen spermaceti y cera. Se pueden preparar supositorios rectales tanto mediante el procedimiento de compresión como mediante moldeo. El peso típico de un supositorio rectal es de aproximadamente 2 a 3 g.
Los comprimidos y las cápsulas para la administración rectal se fabrican usando la misma sustancia farmacéuticamente aceptable y mediante los mismos procedimientos que para las formulaciones para la administración oral.
6. Artículos de fabricación
Los compuestos o derivados farmacéuticamente aceptables de los mismos pueden envasarse como artículos de fabricación que contienen material de envasado, un compuesto o un derivado farmacéuticamente aceptable del mismo proporcionado en el presente documento, que se usa el tratamiento, la prevención o la mejora de uno o más de los síntomas asociados a las enfermedades, incluyendo, aunque no de forma limitativa las cardiopatías (infarto de miocardio, insuficiencia cardíaca congestiva, cardiopatía diabética, fibrilación auricular, hipertensión, vasculopatía periférica, disfunción eréctil, apoplejía, preclampsia, prótesis endovasculares revestidas para inhibir la restenosis, síndrome de Marfan y aneurisma aórtico abdominal/torácico), enfermedades metabólicas (resistencia a la insulina y síndrome metabólico), enfermedades renales (enfermedad renal diabética, insuficiencia renal inducida por fármacos, e insuficiencia renal crónica), enfermedades pulmonares (fibrosis pulmonar, lesión pulmonar aguda, hipertensión pulmonar y asma), enfermedades inflamatorias y autoinmunitarias (artritis, enfermedad de Crohn, enfermedad de injerto contra hospedador, esclerosis sistémica y esclerosis múltiple), enfermedades neurológicas (depresión, ansiedad, demencia, enfermedad de Alzheimer, enfermedades neurodegenerativas, lesión de la médula espinal, lesión traumática cerebral, neuropatía periférica, y enfermedad de Huntington), enfermedades musculoesqueléticas (distrofia muscular y lesión muscular), enfermedades fibróticas (reducción de cicatrices, fibrosis pulmonar, fibrosis hepática y fibrosis cardíaca), enfermedades dérmicas (curación de heridas, mitigación de la radiación, reparación dérmica, reducción de cicatrices, y alopecia), enfermedades oculares (degeneración macular, cicatrización de la córnea, y retinopatía diabética), enfermedades hepáticas (hepatosteatosis no alcohólica, fibrosis hepática, enfermedad hepatobiliar, enfermedad de hígado graso, cirrosis, y fibrosis hepática), enfermedades oncológicas y relacionadas (cáncer y atención de apoyo para la oncología), enfermedades gastrointestinales (úlceras por estrés y enfermedad de Crohn), y enfermedades de la médula ósea (recuperación de la mielosupresión debida a radiación o quimioterapia, trasplante autólogo, mitigación de la radiación, injerto de trasplante, trasplante alogénico, injerto, hematopoyesis y lesión de médula ósea, y síndromes mielodisplásicos) y una etiqueta que indica que el compuesto o el derivado farmacéuticamente aceptable del mismo se usa para el tratamiento, la prevención o la mejora de uno o más síntomas asociados con las enfermedades anteriormente mencionadas.
Los artículos de fabricación proporcionados en el presente documento contienen materiales envasados. Materiales de envasado para su uso como productos farmacéuticos envasados que son bien conocidos por los expertos en la técnica. Véanse, p. ej., patentes de Estados Unidos números 5.323.907, 5.052.558 y 5.033.252. Los ejemplos de materiales de envasado farmacéuticos incluyen, aunque no de forma limitativa, paquetes de tipo blíster, botellas, tubos, inhaladores, bombas, bolsas, frascos, recipientes, jeringas, botes, y cualquier material de envasado adecuado para una formulación seleccionada y un modo de administración y tratamiento previstos. Se contemplan un amplio conjunto de formulaciones de los compuestos y composiciones proporcionados en el presente documento como son una variedad de tratamientos para cualquier trastorno asociado con una cardiopatía (infarto de miocardio, insuficiencia cardíaca congestiva, cardiopatía diabética, fibrilación auricular, hipertensión, vasculopatía periférica, disfunción eréctil, apoplejía, preclampsia, prótesis endovasculares revestidas para inhibir la restenosis, síndrome de Marfan y aneurisma aórtico abdominal/torácico), enfermedades metabólicas (resistencia a la insulina y síndrome metabólico), enfermedades renales (enfermedad renal diabética, insuficiencia renal inducida por fármacos, e insuficiencia renal crónica), enfermedades pulmonares (fibrosis pulmonar, lesión pulmonar aguda, hipertensión pulmonar y asma), enfermedades inflamatorias y autoinmunitarias (artritis, enfermedad de Crohn, enfermedad de injerto contra hospedador, esclerosis sistémica y esclerosis múltiple), enfermedades neurológicas (depresión, ansiedad, demencia, enfermedad de Alzheimer, enfermedades neurodegenerativas, lesión de la médula espinal, lesión traumática cerebral, neuropatía periférica, y enfermedad de Huntington), enfermedades musculoesqueléticas (distrofia muscular y lesión muscular), enfermedades fibróticas (reducción de cicatrices, fibrosis pulmonar, fibrosis hepática y fibrosis cardíaca), enfermedades dérmicas (curación de heridas, mitigación de la radiación, reparación dérmica, reducción de cicatrices, y alopecia), enfermedades oculares (degeneración macular, cicatrización de la córnea, y retinopatía diabética), enfermedades hepáticas (hepatosteatosis no alcohólica, fibrosis hepática, enfermedad hepatobiliar, enfermedad de hígado graso, cirrosis, y fibrosis hepática), enfermedades oncológicas y relacionadas (cáncer y atención de apoyo para la oncología), enfermedades gastrointestinales (úlceras por estrés y enfermedad de Crohn), y enfermedades de la médula ósea (recuperación de la mielosupresión debida a radiación o quimioterapia, trasplante autólogo, mitigación de la radiación, injerto de trasplante, trasplante alogénico, injerto, hematopoyesis y lesión de médula ósea, y síndromes mielodisplásicos).
E. Procedimientos de uso y procedimientos de tratamiento de los compuestos y composiciones
Los compuestos proporcionados pueden actuar selectivamente en determinados receptores GPCR y se pueden usar como agonistas selectivos de estos receptores.
Los compuestos proporcionados por la invención actúan como moduladores de molécula pequeña de las acciones de los péptidos relacionados con la angiotensina. Los compuestos proporcionados pueden actuar como agonistas del receptor Mas, también conocido como el receptor del péptido Ang(1-7). Como parte, o además de o en vez de sus acciones de los receptores de la angiotensina, los compuestos proporcionados pueden imitar las acciones endógenas del péptido Ang(1-7) y se benefician de todas sus actividades beneficiosas y acciones terapéuticas.
En una realización preferida, los compuestos proporcionados se pueden usar como agonistas selectivos del receptor Mas y no actúan como agonistas del receptor AT1R de AngII. En otra realización preferida, los compuestos proporcionados se pueden usar como agonistas del receptor Mas y/o como agonistas del receptor AT2R de Ang 11, pero no actúan como agonistas del receptor AT1R de AngII. En otra realización preferida, los compuestos proporcionados actúan como agonistas del receptor Mas y/o como agonistas del receptor AT2R de AngII, pero no actúan como antagonistas del receptor AT1R de AngII.
En una realización, la invención proporciona composiciones farmacéuticas que contienen los compuestos proporcionados como se describe en las reivindicaciones o sus sales cualesquiera transportadores aceptables que sean útiles para la administración terapéutica.
En otra realización, la invención proporciona un procedimiento de aumentar la producción de NO en una célula que comprende poner en contacto la célula con una cantidad eficaz de un compuesto de acuerdo con las reivindicaciones registradas o las sales del mismo.
En otra realización la invención proporciona un procedimiento para reducir la glucosa en sangre en un paciente que lo necesita, que comprende, administrar al paciente una cantidad eficaz de un compuesto de acuerdo con las reivindicaciones registradas o las sales del mismo.
En una realización preferida, el procedimiento proporcionado se usa en un paciente que tiene diabetes mellitus.
En otra realización la invención proporciona un procedimiento para la acumulación de grasa en un paciente que lo necesita que comprende, administrar al paciente una cantidad eficaz de un compuesto de acuerdo con las reivindicaciones registradas o las sales del mismo.
En una realización preferida, el procedimiento proporcionado se usa en un paciente que tiene una esteatohepatitis no alcohólica.
En otra realización, la invención proporciona un procedimiento para potenciar la proliferación de células precursoras de médula ósea en un paciente que lo necesita que comprende administrar al paciente una cantidad eficaz de un compuesto de acuerdo con las reivindicaciones registradas o las sales del mismo.
En una realización preferida, el procedimiento proporcionado se usa en un paciente que tiene síndrome mielodisplásico.
En otra realización, la invención proporciona un procedimiento para tratar un paciente con cáncer que comprende, administrar al paciente una cantidad eficaz de un compuesto de acuerdo con las reivindicaciones registradas o las sales del mismo.
En una realización preferida, el procedimiento proporcionado se usa en un paciente que tiene cáncer de mama.
En otra realización, la invención proporciona un procedimiento para tratar una enfermedad o trastorno relacionado con la angiotensina que comprende: administrar al paciente que lo necesita una cantidad eficaz de un compuesto proporcionado de acuerdo con las reivindicaciones registradas o las sales del mismo, o una composición farmacéutica que contiene un compuesto proporcionado, en el que la cantidad de compuesto es eficaz para mejorar al menos un síntoma asociado con la enfermedad o trastorno, o para posponer o evitar el inicio de al menos un síntoma de la enfermedad.
En un ejemplo de realización, la invención proporciona compuestos para su uso y composiciones para el tratamiento de las enfermedades mediadas por la angiotensina II que actúan sobre su tipo de receptor I (AT1R) o mediante otras rutas. Por consiguiente, en un aspecto, la invención presenta composiciones para su uso en la modulación, mejora o tratamiento de enfermedades o dolencias asociadas con las acciones adversas del péptido relacionado con la angiotensina, tal como angiotensina II.
En otra realización, la invención proporciona composiciones para su uso en el tratamiento de enfermedades o trastornos y dolencias relacionadas mediadas por acciones indeseadas de un péptido relacionado con la angiotensina, tal como angiotensina II. En otra realización, la invención proporciona compuestos y composiciones para su uso en el tratamiento de trastornos mediados por la actividad reducida de los citoblastos/células precursoras.
La aplicación describe moléculas pequeñas de compuestos no peptídicos, así como procedimientos y composiciones para el tratamiento de enfermedades y trastornos relacionados con la angiotensina, incluyendo, aunque no de forma limitativa, cardiopatías (infarto de miocardio, insuficiencia cardíaca congestiva, cardiopatía diabética, fibrilación auricular, hipertensión, vasculopatía periférica, disfunción eréctil, apoplejía, preclampsia, prótesis endovasculares revestidas para inhibir la restenosis, síndrome de Marfan y aneurisma aórtico abdominal/torácico), enfermedades metabólicas (resistencia a la insulina y síndrome metabólico), enfermedades renales (enfermedad renal diabética, insuficiencia renal inducida por fármacos, e insuficiencia renal crónica), enfermedades pulmonares (fibrosis pulmonar, lesión pulmonar aguda, hipertensión pulmonar y asma), enfermedades inflamatorias y autoinmunitarias (artritis, enfermedad de Crohn, enfermedad de injerto contra hospedador, esclerosis sistémica y esclerosis múltiple), enfermedades neurológicas (depresión, ansiedad, demencia, enfermedad de Alzheimer, enfermedades neurodegenerativas, lesión de la médula espinal, lesión traumática cerebral, neuropatía periférica y enfermedad de Huntington), enfermedades musculoesqueléticas (distrofia muscular y lesión muscular), enfermedades fibróticas (reducción de cicatrices, fibrosis pulmonar, fibrosis hepática y fibrosis cardíaca), enfermedades dérmicas (curación de heridas, mitigación de la radiación, reparación dérmica, reducción de cicatrices, y alopecia), enfermedades oculares (degeneración macular, cicatrización de la córnea, y retinopatía diabética), enfermedades hepáticas (hepatosteatosis no alcohólica, fibrosis hepática, enfermedad hepatobiliar, enfermedad de hígado graso, cirrosis, y fibrosis hepática), enfermedades oncológicas y relacionadas (cáncer y atención de apoyo para la oncología), enfermedades gastrointestinales (úlceras por estrés y enfermedad de Crohn), y enfermedades de la médula ósea (recuperación de la mielosupresión debida a radiación y quimioterapia, trasplante autólogo, mitigación de la radiación, injerto de trasplante, trasplante alogénico, injerto, hematopoyesis y lesión de médula ósea, y síndromes mielodisplásicos).
En una realización preferida, la aplicación describe compuestos, procedimientos y composiciones para el tratamiento de enfermedades o trastornos metabólicos y dolencias relacionadas, tales como diabetes mellitus, trastornos cardiovasculares relacionados con la diabetes, ulceraciones dérmicas relacionadas con la diabetes, hipertensión relacionada con la diabetes, enfermedades oftálmicas diabéticas, y enfermedades o dolencias relacionadas con la obesidad.
En un ejemplo de realización, los compuestos proporcionados son para su uso en la reducción de las consecuencias de la hiperglucemia en pacientes diabéticos sin los efectos de la hipoglucemia.
En otros ejemplos de realización, los compuestos y composiciones proporcionados se pueden usar para tratar una enfermedad o trastorno relacionado con la angiotensina y dolencias relacionadas, que incluyen: cardiopatía, enfermedad renal, enfermedad hematológica, enfermedad fibrótica, enfermedad hepática, enfermedad autoinmunitaria/inflamatoria, enfermedad metabólica, enfermedad pulmonar, diabetes, enfermedad oftálmica, enfermedad neurológica, o cáncer.
Más en particular, la invención proporciona compuestos y composiciones farmacéuticas para su uso en el tratamiento de múltiples enfermedades o trastornos relacionados con la angiotensina.
En una realización ilustrativa, la invención proporciona composiciones para su uso en el tratamiento de una enfermedad conocida relacionada con la angiotensina.
Las composiciones preferidas incluyen composiciones farmacéuticas para administración tópica, parenteral y oral que comprenden un compuesto y los derivados proporcionados o una sal farmacéuticamente aceptable, y un transportador farmacéuticamente aceptable. La invención proporciona también composiciones farmacéuticas para su uso en el tratamiento de enfermedades y trastornos relacionados con la angiotensina.
En un ejemplo de realización, la invención proporciona procedimientos y composiciones para el tratamiento de enfermedades y trastornos metabólicos, incluyendo diabetes y las dolencias relacionadas, tras la administración oral, parenteral (por ejemplo, subcutánea, intratecal, epidural, e intravenosa) y tópica, tal como la administración a la piel, el ojo o la mucosa.
En otra realización, los compuestos y composiciones proporcionados se emplean en la administración oral, parenteral, o tópica que comprende un compuesto proporcionado o una sal farmacéuticamente aceptable, y un transportador farmacéuticamente aceptable.
Ejemplos
Ejemplo 1. Diseño basado en la estructura e identificación de moléculas pequeñas no peptídicas que se unen selectivamente al receptor Mas.
Los compuestos proporcionados fueron diseñados para tener actividad agonista beneficiosa en el receptor Mas, sin actividad agonista adversa en el receptor AT1. Como no existen estructuras del cristal determinadas por rayos X disponible para los receptores de la angiotensina relevantes, tales como los receptores AT1, AT2 y Mas, los compuestos proporcionados se definieron usando modelización por homología GPCR para evaluar las características estructurales clave. Los modelos de homología de estos receptores se generaron usando el flujo de trabajo por homología Prime (Prime, v3.1, Schrodinger, LLC, Nueva York, NY). La secuencia de AT1, AT2 y MAS se descargaron del Universal Protein Resource (UniProt). Las secuencias del receptor AT2R y MAS receptor se alinearon con la secuencia del receptor FQ de la nociceptina/orfanina (PDB ID: 4EA3 Cadena A) en el flujo de trabajo por homología Prime colocando huecos en las regiones bucle. Prime se usó para construir un modelo de homología usando un procedimiento de construcción basado en el conocimiento. Los bucles extracelulares de la estructura de homología de salida se eliminaron en el espacio de trabajo Maestro y se usó la herramienta Schrodinger's Protein Preparation Wizard para añadir átomos de hidrógeno, órdenes de enlace correctos, eliminar moléculas de agua no esenciales, predecir los estados de protonación de las cadenas laterales, tautómeros, y las orientaciones de hidrógenos polares, y minimizar la energía de la estructura de la proteína. Se analizaron los sitios ortostéricos del modelo de homología para determinar los restos polares con capacidad de establecer pueden de hidrógeno con las moléculas.
Usando estos modelos de homología, algunas series ilustrativas de compuestos se modelaron, se optimizaron, se prepararon y se evaluaron en ensayos de desplazamiento de la unión con Ang II y Ang(1-7), así como en otros ensayos relacionados. Estos estudios dieron como resultado la identificación y validación de las características estructurales relevantes clave de los compuestos proporcionados.
Se proporciona un ejemplo representativo que implica un modelo relacionado con el compuesto ilustrativo 7 en la Figura 2. En aras de la claridad, estos modelos muestran solo un grupo etilo en lugar del grupo butilo del compuesto 7. En este ejemplo, la preferencia de unión del compuesto 7 (Figura 2A-D) en el AT2R se comparó con el isómero de pirazol del compuesto 7 (Figura 2E). A pesar de su pequeña diferencia en la estructura, su orientación de la unión está significativamente alterada apuntando a la importancia del átomo de nitrógeno más básico en el compuesto 7. En otra comparación del compuesto 7 con el compuesto correspondiente en que el anillo de piridina se sustituye con un anillo de benceno (Figura 2F-H), indica que la presencia de un nitrógeno básico en el compuesto 7, que está supuestamente protonado, evita la inserción de este compuesto por sí mismo es el entorno no polar de la parte subsuperficial de estos GPCR, que se prefiere por la estructura del difenilo (Figura 2G-H). En cambio, el compuesto 7 puede unirse mediante una orientación alternativa más estrecha a la superficie (Figura 2B-D). Existe una preferencia alternativa del compuesto estrechamente relacionado en que el anillo de piridina está sustituido por un anillo de benceno (Figura 2F-H). La orientación global de los compuestos unidos (Figura 2B frente a 2G y 2D frente a 2H), así como los restos de contacto en el sitio de unión de los GPCR transmembrana (Figura 2C frente a 2E y 2F), están drásticamente alterados con la presencia del nitrógeno básico presente en los compuestos tal como 7, lo que permite a estos compuestos unirse de forma diferente a AT2R. La unión de estos compuestos a AT1R y al receptor Mas tiene diferencias análogas, dando como resultado perfiles de actividad diferenciados.
En general, estos modelos desvelan características estructurales clave requeridas por los compuestos proporcionados para funcionar como agonistas selectivos de Mas, sin actividad agonista o antagonista significativa de AT1R o AT2R. Adoptando estas preferencias de unión diferenciadas, los compuestos proporcionados no pueden unirse adecuadamente a AT1R y AT2R, y se espera que no puedan comportarse como agonistas o antagonistas eficaces de estos receptores.
Se proporciona un ejemplo representativo que implica un modelo relacionado con la unión postulada del compuesto ilustrativo 7 al receptor Mas en la Figura 3. En aras de la claridad, estos modelos muestran solo un grupo etilo en lugar del grupo butilo del compuesto 7. La preferencia de unión postulada del compuesto 7 en un modelo de homología del receptor Mas desveló algunas interacciones de unión fuertes con los restos polares en el sitio de unión (Figura 3B). La presencia de un nitrógeno básico, que está supuestamente protonado, así como los otros grupos polares en el compuesto 7 permite a este compuesto interactuar fuertemente en este sitio polar del receptor Mas. Los restos de contacto en el sitio de unión (Figura 3A), y la orientación global del compuesto unido más cercano a la superficie del receptor Mas (Figura 3C,D) que apunta al único perfil de unión de los compuestos proporcionados que permite su capacidad para actuar como agonistas selectivos del receptor Mas. En contraste, se espera que los compuestos similares sin dichas características actúen más diferencialmente en el AT1R y/o AT2R sin actividad agonista significativa en el receptor Mas.
Estos motivos de unión que evitan la unión eficaz a AT1R y AT2R, pero al mismo tiempo permiten la unión selectiva eficaz al receptor Mas no son conocidos en la técnica, y proporcionan un fuerte respaldo a la novedad estructural de los compuestos ilustrativos proporcionados, que se refleja también en los datos de unión ilustrativos correspondientes y en los otros datos biológicos ilustrativos proporcionados en el presente documento.
Ejemplo 2. Síntesis del compuesto ilustrativo 7 ((2-(5-((1H-imidazol-1-il)metil)piridin-2-il)-4-(trifluorometoxi)fenil)sulfonilcarbamato de butilo).
En los siguientes ejemplos sintéticos, se ha intentado asegurar la precisión con respecto a los números usados (por ejemplo cantidades, temperatura, etc.) pero deberían tenerse en cuenta algunos errores y desviaciones experimentales. Salvo que se indique lo contrario, las partes son partes en peso, el peso molecular es peso molecular promedio en peso, la temperatura está en grados centígrados y la presión es atmosférica o cercana a la atmosférica. Los materiales de partida usados en estos ejemplos bien están generalmente comercialmente disponibles o se pueden preparar fácilmente a partir de reactivos comercialmente disponibles mediante un procedimiento que implica una o más etapas.
Etapa 1: Síntesis de 5-((1H-imidazol-1-il)metil)-2-bromopiridina. El material de partida 2-bromo-5-(bromometil)piridina se sintetizó de acuerdo con un protocolo publicado (Tetr. Lett. 2002, 43, 1697). A una solución en agitación de este compuesto (2 g, 8 mmol) en 20 ml de d Mf se añadieron imidazol (537 mg, 8 mmol, 1 equiv.) y K2 CO3 (3,32 g, 24 mmol, 3 equiv.) y se agitó durante una noche. La reacción se concentró al vacío. La mezcla en bruto se disolvió en EtOAc y 10 ml de ácido cítrico al 10 % y se extrajo. La capa orgánica se lavó con H2 O después salmuera, se secó con MgSO4, se concentró al vacío, y se purificó por cromatografía automatizada para producir 1,35 g de un sólido de color blanquecino (rendimiento del 71 %, Rf= 0,30 en MeOH al 10 % en d Cm ). RMN 1H (400 MHz, CDCN) d 8,26 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,61 (s, 1H), 7,51 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,45 (dd, J = 8,3, 2.5 Hz, 1H), 7,04 (s, 1H), 6,97 (s, 1H), 5,15 (s, 2H).
Etapa 2: Síntesis de N-(ferc-butil)-4-(trifluorometoxi)bencenosulfonamida. A un matraz de fondo redondeo de 500 ml provisto de una barrita agitadora se añadió cloruro de 4-(trifluorometoxi)benceno-1-sulfonilo, (25 g, 95.9 mmol) y 100 ml de THF y el matraz se enfrió a 0 °C. Se disolvió ferc-butilamina (100 ml, 959 mmol, 10 equiv.) en 100 ml de THF en un matraz Erlenmeyer. Los primeros 50 ml de la solución de ferc-butilamina se añadió gota a gota a la solución de cloruro de sulfonilo, mientras el resto se vertió directamente desde el matraz Erlenmeyer. Después de agitar la reacción durante 2 horas en el baño de hielo, el baño se retiró y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La reacción se concentró al vacío para producir un sólido de color blanco que se disolvió en H2 O y EtOAc, se introdujo en un embudo de decantación, y se extrajo. La capa orgánica se lavó con H2 O, una solución acuosa de HCl al 10 %, una solución saturada de NaHCO3 , salmuera, se secó con MgSO4, se filtró a través de algodón, y se concentró al vacío para producir 28,26 g (cuantitativo) de un aceite de color amarillo que solidificó al vacío con agitación para dar un sólido cristalino de color amarillo. RMN 1H (400 MHz, CDCl3) d 7,90 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,23 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 5,32 (s, 1H), 1,15 (s, 9H). RMN 13C (101 MHz, CDCla) d 151,80 (c, J = 1,8 Hz), 142,04, 129,12, 120,87 (d, J = 1,0 Hz), 120,35 (c, J = 259,1 Hz), 55,01, 30,15. RMN 19F (376 MHz, CDCl3) d -57,87.
Etapa 3: Síntesis de ácido (2-(N-(ferc-butil)sulfamoil)-5-(trifluorometoxi) fenil)borónico. N-(ferc-butil)-4-(trifluorometoxi)bencenosulfonamida (28,26 g, 95 mmol) se introdujo en un matraz de fondo redondo de 500 ml provisto de barrita agitadora y se puso en alto vacío con agitación. Un sólido cristalino de color amarillo formado se desmenuzó con un tubo de RMN grande y se puso bajo alto vacío adicional. Se canularon al matraz 300 ml de THF DriSolv®. La presión se equilibró con un globo de argón y el matraz se enfrió a ~ -78 °C en un baño de acetona con hielo seco. Se añadió n-butil litio 2,5 M (114 ml, 285 mmol, 3 equiv.) gota a gota al matraz manteniendo el bao de acetona y hielo seco. El matraz se transfirió rápidamente a un baño de acetonitrilo con hielo seco y se agitó durante 3,5 horas. (Poner la reacción en el hielo seco triturado y añadir después el acetonitrilo). Después, la reacción se enfrió a ~ -78 °C en un baño de acetona con hielo seco y se añadió borato de triisopropilo (33 ml, 142.5 mmol, 1,5 equiv.) lentamente al principio y después rápidamente. La reacción se agitó durante una noche sin la adición de nada más de hielo seco. El matraz se abrió, y se añadieron rápidamente 200 ml de HCl 2 N. La mezcla de reacción se extrajo y la fase acuosa se extrajo con EtOAc y se combinó con la capa orgánica de la reacción, se secó con MgSO4, se filtró a través de algodón, y se concentró al vacío para producir 48.26 g de un aceite bruto de color amarillo que se llevó a la siguiente etapa sin purificación adicional.
Etapa 4: Síntesis de 2-(5-((1 H-imidazol-1 -il)metil)piridin-2-il)-N-(ferc-butil)-4-(trifluorometoxi) bencenosulfonamida. El producto de bromuro de la Etapa 1 (1,35 g, 5.6 mmol) y el producto de ácido borónico de la Etapa 3 (7,6 g, 22.4 mmol, 4 equiv.) se combinaron en un matraz de fondo redondo de 200 ml. Se añadió Pd(PPh3)4 (1,3 g, 0,2 mmol, 1.12) al matraz en una atmósfera de N2 , el matraz se puso a alto vacío, y se añadieron 60 ml de tolueno, 10 ml de EtOH y 33 ml de una solución acuosa de NaOH 1 M. La reacción se agitó a 85 °C durante una noche y se concentró al vacío. El residuo se disolvió en EtOAc, se extrajo con salmuera, la capa orgánica se secó con MgSO4, se filtró a través de algodón, se concentró sobre Celite®, y se purificó por cromatografía automatizada para producir 670 mg (rendimiento del 26 %). RMN 1H (400 MHz, CD3 OD) d 8,61 (s, 1H), 8,25 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,81 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,68 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,56 (df, J = 8,8, 2,4, 1,1 Hz, 1H), 7,45 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 5,42 (s, 2H), 1,22 (s, 9H). RMN 13C (101 MHz, CD3 OD) d 156,32, 151,07, 147,22, 140,70, 140,47, 136,58, 132,95, 130,94, 124,91, 123,91, 120,29 (c, J = 257.6 Hz), 120,15, 54,33, 28,92. RMN 19F (376 MHz, CD3 OD) d -59,36. EM (IEN): m/z=455,0 [M+H]+.
Etapa 5: Síntesis de 2-(5-((1H-imidazol-1-il)metil)piridin-2-il)-4-(trifluorometoxi)bencenosulfonamida. El producto de la Etapa 4 (670 mg, 1.47 mmol) se calentó a reflujo durante una noche en 3 ml de TFA. La reacción se enfrió a temperatura ambiente, se neutralizó con una solución saturada de NaHCO3, se extrajo con EtOAc, se secó con MgSO4, se filtró a través de algodón, se secó sobre Celite®, y se purificó por cromatografía automatizada con un gradiente de 0 % al 8 % MeOH en DCM para producir 271 mg del producto deseado (rendimiento del 46 %). RMN 1H (400 MHz, CD3 OD) d 8,59 (s, 1H), 8,25 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,79 (dd, J = 8,0, 1,5 Hz, 1H), 7,62 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,54 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,47 (s, 1H), 7,23 (s, 1H), 7,06 (s, 1H), 5,37 (s, 2H). RMN 13C (101 MHz, CD3 OD) d 157,93, 152,57, 152,55, 148,69, 141,91, 141,50, 138,13, 134,20, 131,89, 125,63, 125,14, 121,71 (c, J = 515,7, 257,8 Hz), 121,66, 48,66. RMN 19F (376 MHz, CD3 OD) d - 59,28. EM (IEN): m/z=399,0 [M+H]+.
Etapa 6: Síntesis de (2-(5-((1 H-imidazol-1-il)metil)piridin-2-il)-4-(trifluorometoxi)fenil)sulfonilcarbamato de butilo. A una solución en agitación del producto de la Etapa 5 (271 mg, 0.68 mmol) y 4-(dimetilamino)piridina (91 mg, 0,75 mmol, 1,1 equiv.) en 10 ml de piridina se añadió cloroformiato de butilo (1,76 ml, 13,6 mmol, 20 equiv.). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante una noche se concentró al vacío. El residuo se disolvió en 20 ml de una solución de ácido cítrico al 10 % y EtOAc. La capa orgánica se extrajo tres veces con EtOAc y se secó con MgSO4, se filtró a través de algodón, se concentró sobre Celite®, y se purificó por cromatografía automatizada con a 0% to 20% gradiente de MeOH en DCM para producir 289 mg de una espuma de color blanco (rendimiento del 58 %). RMN 1H (400 MHz, CD3 OD) d 8,60 (s, 1H), 8,32 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,84 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 7,71 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,62-7,53 (m, 1H), 7,46 (s, 1H), 7,36 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,30 (s, 1H), 5,49 (s, 2H), 3,98 (t, J = 6,5 Hz, 2H), 1,58-1,44 (m, 2H), 1,30 (dt, J = 15,2, 7,3 Hz, 3H), 0,98-0,83 (m, 3H). RMN 19F (376 MHz, CDCb) d -55,37. EM (IEN): m/z=499,0 [M+H]+.
Ejemplo 3. Síntesis del compuesto ilustrativo 8 ((2-(5-((3-metil-2-oxoimidazolidin-1-il)metil)piridin-2-il)-4-(trifluorometoxi)fenil) sulfonilcarbamato de butilo).
Etapa 1: Síntesis de 5-((1H-imidazol-1-il)metil)-2-bromopiridina. El material de partida 2-bromo-5-(bromometil)piridina se sintetizó de acuerdo con un protocolo publicado (Tetr. Lett. 2002, 43, 1697). A un matraz de fondo redondo de 50 ml que contenía 1-metil-2-imidazolidinona (250 mg, 2.5 mmol) y una dispersión de NaH al 60 % en aceite mineral (110 mg, 2,75 mmol, 1,1 equiv.) a 0 °C se añadieron 3 ml de DMF DriSolv®. La reacción se convirtió en un sólido de color blanco turbio, después, se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante una hora. Se disolvió 2-bromo-5-(bromometil)piridina (750 mg, 1.2 mmol, 3 equiv.) en 1 ml de DMF DriSolv® y la reacción se agitó durante una noche a temperatura ambiente. La reacción se concentró al vacío, se disolvió en EtOAc y una solución saturada de NH4Cl, y se extrajo. La capa orgánica se concentró al vacío, y se purificó por cromatografía automatizada para producir 173 mg (26%) de un aceite de color marrón claro Rf= 0,15 en EtOAc al 75 % en hexanos/MeOH al 1 %). RMN 1H (600 MHz, CD3 OD) d 8,26 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,62 (dd, J = 8,2, 2,5 Hz, 1H), 7,56 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 4,33 (s, 2H), 3,36-3,31 (m, 2H), 3,28-3,23 (m, 2H), 2,77 (s, 3H). RMN 13C (151 MHz, CD3 OD) d 150,70, 141,72, 140,28, 134,46, 129,45, 45,97, 45,95, 43,46, 31,40.
Etapa 2: Síntesis de N-(ferc-butil)-2-(5-((3-metil-2-oxoimidazolidin-1-il)metil)piridin-2-il)-4-(trifluorometoxi)bencenosulfonamida. El producto de bromuro de la Etapa 1 (173 mg, 0,64 mmol) y el producto de ácido borónico de la Etapa 2 del Ejemplo 2 (874 mg, 2,54 mmol, 4 equiv.) se combinaron en un matraz de fondo redondo. Se añadió Pd(PPh3)4 (462 mg, 0,4 mmol, 0,63 eq) al matraz en una atmósfera de N2 , el matraz se puso a alto vacío, y se añadieron 20 ml de tolueno, 5 ml de EtOH y 3,84 ml de una solución acuosa de NaOH 1 N. La reacción se agitó a 90 °C durante 2 días, se concentró al vacío, se disolvió en EtOAc y H2 O, y se extrajo. La capa orgánica se lavó con salmuera, se filtró a través de Celite®, se concentró sobre Celite®, y se purificó por cromatografía automatizada para producir 232 mg (75%) de un aceite de color castaño Rf= 0,25 en EtOAc al 80 % en hexanos con 1% MeOH). RMN 1H (400 MHz, CD3OD) d 8,46 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,12 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,74 (dd, J = 8,2, 2,3 Hz, 1H), 7,53 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,46-7,37 (m, 1H), 7,33 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 4,34 (s, 2H), 3,33­ 3,13 (m, 4H), 2,69 (s, 3H), 1,09 (s, 9H). RMN 19F (376 MHz, CD3 OD) d -59,16. EM (IEN): m/z=487,0 [M+H]+. Etapa 3: Síntesis de 2-(5-((3-metil-2-oxoimidazolidin-1-il)metil)-piridin-2-il)-4-(trifluorometoxi)bencenosulfonamida. El producto de la Etapa 2 (232 mg, 0.47 mmol) se agitó durante 2 días a temperatura ambiente en 10 ml de TFA. La reacción se neutralizó con una solución saturada de NaHCO3, se extrajo con EtOAc, se secó y se purificó por cromatografía automatizada con un gradiente de MeOH de 0 % al 2,8 % gradiente de MeOH en DCM para producir 121.4 mg (60%) de un polvo de color crema. RMN 1H (400 MHz, CD3 OD) d 9,16 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,78 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 8,45 (dd, J = 8,1,2,2 Hz, 1H), 8,20 (dd, J = 8,1, 0,9 Hz, 1H), 8,12 (ddd, J = 8,8, 2,5, 1,2 Hz, 1H), 8,07 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 5,02 (s, 2H), 3,98-3,84 (m, 4H), 3,34 (s, 3H). RMN 19F (376 MHz, CD3 OD) d -57,66.
Etapa 4: Síntesis de ((2-(5-((3-metil-2-oxoimidazolidin-1-il)metil)piridin-2-il)-4-(trifluorometoxi)fenil)sulfonil)carbamato de butilo. Se preparó análogamente a la Etapa 6 del Ejemplo 2. RMN 1H (400 MHz, CD3 OD) d 8,43 (dd, J = 2,3, 0,9 Hz, 1H), 8,23 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,73 (dd, J = 8,0, 2,2 Hz, 1H), 7,54­ 7,44 (m, 2H), 7,30-7,24 (m, 1H), 4,37 (s, 2H), 3,92 (t, J = 6,5 Hz, 2H), 3,33-3,23 (m, 4H), 2,72 (s, 3H), 1,48-1,37 (m, 2H), 1,26-1,15 (m, 2H), 0,80 (t, J = 7,4 Hz, 3H). RMN 19F (376 MHz, CD3 OD) d -59,29. EM (IEN): m/z=531,0 [M+H]+.
Ejemplo 4. Síntesis del compuesto 9 ((2-(5-(morfolinometil)piridin-2-il)-4-(trifluorometoxi)fenil)sulfonilcarbamato de butilo), y el compuesto 10 ((2-(5-((4-metilpiperazin-1-il)metil)piridin-2-il)-4-(trifluorometoxi) fenil)sulfonilcarbamato de butilo)
Etapa 1: Síntesis de N-(ferc-butil)-2-(5-metilpiridin-2-il)-4-(trifluorometoxi)bencenosulfonamida. 2-Bromo-5-metilpiridina (1.23 mg, 7.15 mmol) y el producto de ácido borónico de la Etapa 2 del Ejemplo 2 (4,9 g, 14,3 mmol, 2 equiv.) se combinaron en un matraz de fondo redondo. Se añadió Pd(PPh3)4 (1,65 g, 1,43 mmol, 0,2 eq) al matraz en una atmósfera de N2 , el matraz se puso a alto vacío, y se añadieron 100 ml de tolueno, 20 ml de EtOAc y 42 ml de una solución acuosa de NaOH 1 N. La reacción se agitó a 90 °C durante 2 días, se concentró al vacío, se disolvió en EtOAc y H2 O, y se extrajo. La capa orgánica se lavó con NaHCO3, se secó con MgSO4, se filtró, se concentró sobre Celite®, y se purificó por cromatografía automatizada con un gradiente de 5 % al 40% de EtOAc en hexanos para producir 3,027 g (Rf= 0,3 en EtOAc al 20 % en hexanos). RMN 1H (400 MHz, CDCb) 58,15 (dt, J = 2,3, 0,8 Hz, 1H), 7,95 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,69-7,64 (m, 1H), 7,38 (ddd, J = 8,0, 2,3, 0,9 Hz, 1H), 7,12 (dd, J = 8,0, 0,8 Hz, 1H), 7,06 (ddd, J = 8,7, 2,5, 1,2 Hz, 1H), 2,08 (d, J = 1,0 Hz, 3H), 1,04 (s, 9H). RMN 19F (376 MHz, CDCb) 5 -57,76. EM (IEN): m/z: [M+H] calculado 389,11; encontrado 389,0. EM (IEN): m/z=389,0 [M+H]+. Etapa 2: Síntesis de 2-(5-(bromometil)piridin-2-il)-N-(ferc-butil)-4-(trifluorometoxi)bencenosulfonamida. Una solución del producto de la Etapa 1 (3,027 g, 7,8 mmol) y N-bromosuccinimida (1,526 g, 8,6 mmol, 1,1 equiv.) en 100 ml de d Cm y 100 ml de H2 O se agitó bajo irradiación UV a 80-90 °C en un matraz de fondo redondo provisto de un condensador de reflujo durante 48 horas. Después, la reacción se enfrió a temperatura ambiente, se vertió en un embudo de decantación, y se extrajo. Las capas orgánicas se secaron con MgSO4, se filtraron a través de algodón, se concentraron sobre Celite®, y se lavaron a través de una columna de gel de sílice mediante cromatografía automatizada con un gradiente de 5 % al 40 % de EtOAc en hexanos para producir 517 mg de una mezcla en bruto que se llevó a la siguiente etapa sin purificación adicional. EM (IEN): m/z: 466,9 [M+H]+.
Etapa 3: Síntesis de N-(ferc-butil)-2-(5-(morfolinometil)piridin-2-il)-4-(trifluorometoxi)bencenosulfonamida. A una solución en agitación del producto de la Etapa 2 (186 mg, 0.4 mmol) en 3 ml de DMF se añadió morfolina (0,104 ml, 1,19 mmol, 3 equiv.) y K2 CO3 (329 mg, 2,39 mmol, 6 equiv.) y se agitó a temperatura ambiente durante 2 días. La reacción se concentró al vacío sobre Celite y se purificó por cromatografía automatizada con un gradiente de EtOAc de 0 % al 100 % en hexanos para producir 67 mg de una película transparente (rendimiento del 35 %, Rf= 0,3 en EtOAc al 50 % en hexanos). RMN 1H (400 MHz, CD3OD) d 8,63 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 8,27 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,97 (dd, J = 8,1, 2,2 Hz, 1H), 7,67 (dd, J = 8,0, 0,7 Hz, 1H), 7,56 (ddd, J = 8,8, 2,5, 1,2 Hz, 1H), 7,47 (dd, J = 2,4, 0,7 Hz, 1H), 3,78-3,70 (m, 4H), 3,66 (s, 2H), 2,59-2,50 (m, 4H), 1,25 (s, 9H). RMN 19F (376 MHz, CD3 OD) d -59,27. EM (IEN): m/z: 474,0 [M+H]+.
Etapa 4: Síntesis de ((2-(5-(morfolinometil)piridin-2-il)-4-(trifluorometoxi)fenil)sulfonil)carbamato de butilo. El producto de la Etapa 3 (67 mg, 0.14 mmol) se agitó durante 2 días a temperatura ambiente en 10 ml de TFA. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 días, se concentró al vacío, y se disolvió en MeOH y se concentró al vacío 3 veces. Al producto en bruto resultante se añadió 4-(dimetilamino)piridina (48,8 mg, 0,4 mmol, 2,85 equiv.), cloroformiato de butilo (0,361 ml, 2,8 mmol, 20 equiv.) y 5 ml de piridina. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 días y se concentró. Al residuo se añadieron 300 mg de ácido cítrico después EtOAc y H2 O. La capa orgánica se extrajo tres veces con EtOAc y se secó con MgSO4, se filtró a través de algodón, se concentró sobre Celite®, y se purificó por cromatografía automatizada para producir 44,5 mg del producto puro (rendimiento del 61 %). RMN 1H (400 MHz, CD3OD) d 8,57 (s, 1H), 8,31 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,90 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,75 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,59-7,48 (m, 1H), 7,34 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 3,92 (t, J = 6,5 Hz, 2H), 3,81-3,71 (m, 4H), 2,71-2,61 (m, 4H), 1,51 (dd, J = 8,9, 5,8 Hz, 2H), 1,32 (dt, J = 11,3, 3,7 Hz, 2H), 0,91 (t, J = 7,3 Hz, 3H). RMN 19F (376 MHz, CD3 OD) d -59,27. EM (IEN): m/z: 518,0 [M+H]+.
Etapa 5: Síntesis de N-(ferc-butil)-2-(5-((4-metilpiperazin-1-il)metil)piridin-2-il)-4-(trifluorometoxi)bencenosulfonamida. A una solución en agitación del producto de la Etapa 2 (136 mg, 0,29 mmol) en 3 ml de DMF se añadió 1-metilpiperazina (98.6 pl, 0,87 mmol, 3 equiv.) y K2 CO3 (240 mg, 1.74 mmol, 6 equiv.) y se agitó a temperatura ambiente durante 2 días. La reacción se concentró al vacío sobre Celite y se purificó por cromatografía automatizada con un gradiente de MeOH de 0 % al 20 % en DCM para producir 41 mg de una película transparente (rendimiento del 29 %, Rf= 0,2 en MeOH al 10 % en DCM). RMN 1H (400 MHz, CD3 OD) d 8,61 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 8,26 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,95 (dd, J = 8,1, 2,2 Hz, 1H), 7,66 (dd, J = 8,1, 0,6 Hz, 1H), 7,56 (ddd, J = 8,8, 2,5, 1,2 Hz, 1H), 7,46 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 3,68 (s, 2H), 2,58 (s, 8H), 2,34 (s, 3H), 1,24 (s, 9H). RMN 19F (376 MHz, CD3 OD) d -59,32. EM (IEN): m/z: 487,2 [M+H]+.
Etapa 6: Síntesis de ((2-(5-((4-metilpiperazin-1-il)metil)piridin-2-il)-4-(trifluorometoxi)fenil)sulfonil)carbamato de butilo. El producto de la Etapa 6 (41 mg, 0.07 mmol) se agitó durante 2 días a temperatura ambiente en 4,5 ml de TFA. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 días, se concentró al vacío, y se disolvió en MeOH y se concentró al vacío 2 veces. Al producto en bruto resultante se añadió 4-(dimetilamino)piridina (9 mg, 0,14 mmol, 1 equiv.), cloroformiato de butilo (0,191 ml, 1,48 mmol, 20 equiv.) y piridina. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 días y se concentró. Al residuo se añadieron 300 mg de ácido cítrico después EtOAc y H2 O. La capa orgánica se extrajo tres veces con EtOAc y se secó con MgSO4, se filtró a través de algodón, se concentró sobre Celite®, y se purificó por cromatografía automatizada para producir 44 mgs de una espumoso de color blanco crema (cuantitativo, Rf= 0,1 en MeOH al 20 % en DCM). RMN 1H (400 MHz, CD3 OD) d 8,58 (s, 1H), 8,27 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,91 (s, 1H), 7,63-7,49 (m, 2H), 7,33 (d, J = 3,1 Hz, 1H), 3,97 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 3,75 (s, 2H), 2,81 (p, J = 15,8, 15,2 Hz, 19H), 1,47 (c, J = 6,9 Hz, 2H), 1,27 (dc, J = 14,8, 7,5, 6,8 Hz, 4H), 0,85 (t, J = 7,3 Hz, 3H). RMN 19F (376 MHz, CD3 OD) d -59,25. EM (IEN): m/z: 531,1 [M+H]+.
Ejemplo 5. Síntesis del compuesto ilustrativo 11 ((2-(5-((1H-imidazol-1-il)metil)tiazol-2-il)-4-(trifluorometoxi)fenil)sulfonilcarbamato de butilo).
Etapa 1: Síntesis de 2-bromo-5-(bromometil)tiazol. Una solución de 2-bromo-5-metiltiazol (1 g, 5.6 mmol) y N-bromosuccinimida (1,1 g, 6,18 mmol, 1,1 equiv.) en 40 ml de DCM y 40 ml de H2 O se agitó bajo irradiación Uv a 90 °C en un matraz de fondo redondo provisto de un condensador de reflujo durante 3 horas. Después, la reacción se enfrió a temperatura ambiente, se vertió en un embudo de decantación, y se extrajo. La capa acuosa se extrajo dos veces más con DCM, las capas orgánicas se combinaron, se secaron con MgSO4, se filtraron a través de algodón, se concentraron y se purificaron por cromatografía automatizada con un gradiente de EtOAc de 0 % al 3 % en hexanos para producir 1,24 g (78%). RMN 1H (400 MHz, CDCla) d 7,46 (d, J = 0,9 Hz, 1H), 4,57 (d, J = 0,9 Hz, 3H). RMN 13C (101 MHz, CDCla) d 141,92, 139,80, 137,39, 22,37. EM (IEN): m/z: 255,8 [M+H]+.
Etapa 2: Síntesis de 5-((1H-imidazol-1-il)metil)-2-bromotiazol. A una solución en agitación del producto de la Etapa 1 (765 mg, 2,98 mmol) en 20 ml de Dm So se añadieron imidazol (202 mg, 2,98 mmol, 1 equiv.) y K2 CO3 (1,23 g, 8,94 mmol, 3 equiv.) y se agitó durante una noche. La reacción se extrajo con salmuera y EtOAc y se concentró al vacío, y se purificó por cromatografía automatizada para producir 306.6 mg (42%) del producto deseado. EM (IEN): m/z: 243,9 [M+H]+.
Etapa 3: Síntesis de 2-(5-((1H-imidazol-1-il)metil)tiazol-2-il)-N-(terc-butil)-4-(trifluorometoxi)bencenosulfonamida. El producto de bromuro de la Etapa 2 (306,6 mg, 1,26 mmol) y el producto de ácido borónico de la Etapa 2 del Ejemplo 2 (1,29 g, 3,78 mmol, 3 equiv.) se combinaron en un matraz de fondo redondo. Se añadió Pd(PPh3)4 (290 mg, 0,25 mmol, 0,2 eq) al matraz en una atmósfera de N2 , el matraz se puso a alto vacío, y se añadieron 10 ml de tolueno, 3 ml de EtOH y 1,26 ml de una solución acuosa de Na2CO32 M. La reacción se agitó a 90 °C durante 2 días, se filtró a través de Celite®, se concentró sobre Celite®, y se purificó por cromatografía automatizada para producir 157 mg de un aceite de color pardo (rendimiento del 27 %, Rf= 0,30 en MeOH al 5 % en DCM).
Etapa 4: Síntesis de 2-(5-((1H-imidazol-1-il)metil)tiazol-2-il)-4-(trifluorometoxi)bencenosulfonamida. El producto de la Etapa 3 (157 mg, 0.34 mmol) se agitó durante 2 días a temperatura ambiente en 10 ml de TFA. La reacción se neutralizó con una solución saturada de NaHCO3, se extrajo con EtOAc, se secó en Celite®, y se purificó por cromatografía automatizada con un gradiente de MeOH de 0 % al 10 % en DCM para producir 107 mg de un polvo de color crema (rendimiento del 78 %). EM (IEN): m/z: 404,9 [M+H]+.
Etapa 5: Síntesis de ((2-(5-((1H-imidazol-1-il)metil)tiazol-2-il)-4-(trifluorometoxi)fenil)sulfonil)carbamato de t-butilo. A una solución en agitación del producto de la Etapa 4 (64,6 mg, 0.16 mmol) y 4-(dimetilamino)piridina (19,5 mg, 0,16 mmol, 1 equiv.) en 3 ml de piridina se añadió cloroformiato de butilo (0,407 ml, 3,2 mmol, 20 equiv.). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 días y se concentró. Al residuo se añadieron 300 mg de ácido cítrico después EtOAc y H2 O. La capa orgánica se extrajo tres veces con EtOAc y se secó con MgSO4, se filtró a través de algodón, se concentró sobre Celite®, y se purificó por cromatografía automatizada con a 0% al 20% gradiente de MeOH en DCM para producir 40,7 mg (rendimiento del 50 %). RMN 1H (600 MHz, CD3 OD) d 8,46 (s, 1H), 8,22 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,87 (s, 1H), 7,56-7,34 (m, 3H), 7,26 (s, 1H), 5,61 (s, 2H), 3,84 (t, J = 6,5 Hz, 2H), 1,46-1,32 (m, 2H), 1,25-1,09 (m, 2H), 0,76 (t, J = 7,4 Hz, 3H). RMN 19F (564 MHz, CD3 OD) d -59,35. EM (IEN): m/z=504,9 [M+H]+ MS (ESI): m/z: 505,0 [M+H]+.
Ejemplo 6. Incapacidad del compuesto ilustrativo 7 de competir con Ang II en los receptores de la angiotensina AT1R y AT2R.
Se evaluó el compuesto 7 in vitro para determinar su capacidad de competir con Ang II o análogos radiomarcados en un ensayo de desplazamiento para los receptores AT1R y AT2R. Los resultados, mostraron que el compuesto 7 tenía una actividad muy débil en el receptor AT1, desplazando Ang II con una CE50 mayor de 10 pM, sugiriendo que el compuesto 7 no es un agonista o antagonista eficaz de AT1R. En el mismo ensayo de AT1R, un compuesto similar a 7, en el que el anillo de piridina se sustituyó por un anillo de benceno, tuvo una actividad similar, sustituyendo Ang II con una CE50 mayor de 10 pM. En el ensayo de desplazamiento de AT2R, el compuesto 7 desplazó Ang II con una CE50 mayor de 10 pM, sugiriendo que no es un agonista o antagonista eficaz de AT2r . En el mismo ensayo de AT2R, un compuesto similar a 7, en el que el anillo de piridina se sustituyó por un anillo de benceno pudo sustituir Ang II con una CE50 menor de 0,5 pM.
Estos resultados apuntan a la selectividad inherente del compuesto ilustrativo 7 e indican que el compuesto 7 a concentraciones submicromolares no se une eficazmente tanto a AT1R como a AT2R y por tanto no es un agonista o antagonista eficaz de estos receptores. Estos resultados indican también que el diseño global del compuesto ilustrativo 7 no permite a los compuestos de este tipo unirse eficazmente a AT1R, mientras que la presencia de un nitrógeno básico en el anillo aromático intermedio (por ejemplo, piridina) reduce significativamente la capacidad del compuesto de unirse a AT2R.
Ejemplo 7. Actividad de los compuestos ilustrativos 7, 8, 9, 10, y 11 en un ensayo de unión competitiva que implica el desplazamiento de Ang(1-7) fluorescente.
células CHO transfectadas de forma estable con el protooncogén masl humano recombinante activado por el citomegalovirus humano se hicieron crecer hasta una confluencia del 80 %. Las células se despegaron con tripsina y se recogieron mediante centrifugación. Las células se lavaron tres veces en tampones progresivamente más fríos. La cantidad final de células por ensayo era 5 x 105 Todas las etapas posteriores se llevaron a cabo en hielo. Se añadió compuesto de ensayo a las células durante 10 minutos antes de la adición de A(1-7) marcado fluorescentemente. Después de 10 minutos de incubación, las células se lavaron para retirar A(1-7) sin unir y se leyó la fluorescencia unida a una excitación de 490 nm y una emisión de 520 nm.
En este ensayo de unión, los compuestos ilustrativos 7, 8, 9, 10, y 11 pudieron desplazar Ang(1-7) fluorescente de la siguiente manera:
Figure imgf000033_0001
Estos resultados indican que los compuestos ilustrativos 7, 8, 9, 10 y 11 pueden desplazar eficazmente Ang(1-7) del receptor Mas con eficacia variable, sugiriendo que los compuestos proporcionados se comportan como miméticos de (1-7) que pueden unirse al receptor Mas. Tomados en conjunto, los resultados de los Ejemplos 6 y 7, indican que los compuestos proporcionados pueden unirse selectivamente al receptor de Ang(1-7) pero no a los receptores de Ang II, es decir AT1R o AT2R.
Ejemplo 8. Actividad del compuesto ilustrativo 7 que implica el receptor Mas.
Las células transfectadas que expresan Mas se usaron para identificar y evaluar los compuestos proporcionados como agonistas de Mas, promoviendo la producción de NO como lecturas. Las células CHO transfectadas de forma estable con el vector pTEJ-8 que contenía el clon Mas1 humano recombinante se hicieron crecer hasta la confluencia. Las células se lavaron tres veces durante 30/5/5 minutos con sales Tyrodes precalentadas (37 °C) (suplementadas con 1 g/l de NaHCO3, y 1,9 g/l de d-Glucosa). Las células se incubaron durante un corto tiempo en 700 pl de sales Tyrodes suplementadas que contenían PTIO 10 pM, DAN 100 pM y L-arginina 1 mM. Cuando se usaron antagonistas para los ensayos de competición, las células se expusieron al inhibidor a 1 X 10'7 M durante 15 minutos, antes de añadir fármacos adicionales.
Las sustancias químicas (10‘8 a 10'6 M o la concentración máxima descubierta que no producía citotoxicidad) a seleccionar se añadieron al medio celular y las se agitaron placas durante 1 minuto antes de introducirse en una estufa incubadora durante 2 horas. Después de 2 horas, se transfirieron los sobrenadantes celulares a placas opacas de 96 pocillos, y se registró la intensidad de la fluorescencia a una longitud de onda de ex/em de 380/425.
Se descubrió que el compuesto 7 era un agonista potente y selectivo de Mas, para el que se mostró que su capacidad para potenciar la producción de NO era similar a la de A(1-7) (Figura 4). En este ensayo, se descubrió que la CE50 era de 10 nM. Para confirmar que el compuesto 7 es un agonista selectivo de Mas, la coadministración de A779, un antagonista selectivo de Mas, pudo reducir la producción de NO de nuevo a los valores iniciales.
Ejemplo 9. La actividad del compuesto 7 ilustrativo reduce la glucosa en sangre en diabetes.
Ratones homocigóticos para la mutación Leprdb espontánea de la diabetes (BKS.Cg-Dock7m /+ Leprd/b/J), que es un modelo obeso de la diabetes de tipo 2 como consecuencia del truncamiento del receptor de la leptina, tienen niveles de glucosa en plasma verificados >500 mg/dl antes del inicio del tratamiento. El alimento y el agua estuvieron disponibles a voluntad y todos los ratones se mantuvieron en un ciclo de luz/oscuridad de 12 horas. Ratones BKS.Cg- Dock7m +/+ Leprd/h/J y sus controles heterocigóticos (n=6/grupo) recibieron tanto solución salina (control), como con Ang-(1-7) (500 mcg/kg/día), o Compuesto 7 a 500 mcg/kg/día durante dos semanas mediante inyección subcutánea (SC). Los ratones se hicieron ayunar durante la noche antes evaluar los niveles de glucosa en plasma. Se extrajo sangre de la vena safena y se analizó para determinar los niveles de glucosa mediante un glucómetro.
En este modelo, el grupo tratado con el compuesto 7 desveló que la glucosa en sangre en ayunas (FBG) medida al final del estudio fue significativamente menor (p<0,05) que en los ratones db/db tratados con solución salina (Figura 5). La glucosa de los ratones tratados con el compuesto 7 fue menor de forma estadísticamente significativa que cualquiera de los controles db/db o los ratones db/db tratados con Ang(1-7). El compuesto 7 pudo reducir la glucosa periférica >40% de los niveles que se encuentran en los ratones tratados con vehículo o tratados con A(1-7). En términos del exceso de glucosa en sangre sobre los controles no diabéticos, el compuesto 7 pudo reducir FBG en un 72%.
Ejemplo 10: Actividad del compuesto ilustrativo 7 que implica prevenir la organomegalia en la diabetes y síndrome metabólico.
Ratones db/db tratados con el compuesto 7 (500 mcg/kg/día) o Ang(1-7) (500 mcg/kg/día ) se sometieron a eutanasia tras 14 días de tratamiento. En la necropsia, se recogieron los órganos para determinar la histología y los pesos. En la Figura 6A a 6C, se pesaron los corazones, riñones izquierdo y derecho normalizados a la longitud de la tibia en que db/db tratados con el compuesto 7 fueron menores que los controles db/db (solución salina) y los db/db tratados con Ang(1-7). En este modelo, el compuesto 7 pudo evitar el desarrollo de cardiomegalia (A) y la hipertrofia del riñón izquierdo (B), en que la diferencia entre los controles db/db fue estadísticamente significativa (p<0,05).
Ejemplo 11: La actividad del compuesto ilustrativo 7 puede prevenir la acumulación de grasa en el hígado de ratones diabéticos.
Se evaluaron los niveles de lípidos descubiertos en el hígado en animales db/db tratados durante 14 días con vehículo, 500/kg/día de Ang(1-7) o Compuesto 7. Se extrajeron los hígados aislados de ratones. Se lavaron las secciones de tejido hepático con solución salina fría y se congelaron en presencia de la formulación con una temperatura de corte óptimo (OCT). A continuación se cortaron los tejidos en secciones de 10-pm usando un criostato. Se llevaron a cabo la tinción O de aceite rojo y la tinción H&E de acuerdo con los procedimientos publicados (Yang y col., 2013). Se observaron los tejidos y las imágenes adquiridas usando un microscopio óptico (Olympus BX51) (Figura 6). El Compuesto 7 (Figura 6 panel derecho) redujo la tinción del aceite rojo (las gotículas rojas reflejan la deposición de lípidos) en comparación con los controles db/db (Figura 6 panel izquierdo).
Ejemplo 12: La actividad del Compuesto ilustrativo 7 puede potenciar la proliferación de células precursoras de médula ósea.
Se extrajeron los fémures y las tibias de ratones db/db tratados con 500 mcg/kg/día de Ang(1-7) o Compuesto 7 por vía subcutánea durante 14 días, se sometieron a eutanasia y se extrajeron las médulas óseas lavando con PBS que contenía suero de feto de ternera al 2%. Tras la extracción de la médula ósea, los glóbulos rojos se lisaron con una solución hipotónica (descrita anteriormente), se mezclaron con azul tripán al 0,04 % y se evaluó el número de células nucleadas mediante un hematocitómetro con un microscopio óptico. A continuación se resuspendieron alícuotas de las células a 1 x 106 células/ml (GM y GEMM, médula ósea), 1,5 x 106 células/ml (UFB-E, médula ósea). Se añadieron cien pl de cada suspensión a 900 pl de medio semisólido que contenía metilcelulosa al 0,9% en MDM de Iscove, suero de feto de ternera al 15 %, albúmina de suero bovino al 1 %, 10 pg/ml de insulina de páncreas de bovino, 200 pg/ml de transferrina humana, 10-4 M de 2-mercaptoetanol, glutamina 2 mM, 10 ng/ml interleuquina 3 de murino recombinante, 10 ng/ml de interleuquina 6 humana recombinante, 50 ng/ml de factor de citoblastos murinos recombinantes y 3 unidades/ml de eritropoyetina. A continuación se añadió esta mezcla a pocillos duplicados de una placa de 24 pocillos. A continuación se introdujeron los cultivos a 37 °C en una atmósfera humidificada de CO2 al 5% en aire. El día 14, se enumeró el número de colonias precursoras formadas en un microscopio de contraste de fases.
Las células de médula ósea se cultivaron a continuación para evaluar el número de MSC en un ensayo de UFC-F. 2,5 x 105 células/ml, 2 ml por pocillo, se diluyeron en medio Mesencult (Stem Cell Technologies, Vancouver, BC, Canadá) y se introdujeron 2 ml en cada pocillo de una placa de 24 pocillos. A continuación se incubaron los cultivos a 37 °C en una atmósfera humidificada de CO2 al 5% en aire. En los días 2, 5 y 8, se enumeró el número de colonias precursoras formadas en un microscopio de contraste de fases.
La diabetes provoca una reducción de la salud en la médula ósea, la fuente de numerosos precursores que participan en la cicatrización, particularmente células de la sangre (glóbulos rojos, plaquetas y leucocitos). El tratamiento tanto con Ang(1-7) como con el Compuesto 7 pudo aumentar los recuentos de la médula ósea. El Compuesto 7 fue comparable a Ang(1-7) con respecto al aumento a la cantidad de células de la médula ósea así como de los precursores temprano(UFC-GEMM), precursores mieloides (UFC-GM), precursores eritroides (UFB-E) y citoblastos mesenquimales (MSC) (Figura 8).
Ejemplo 13. Actividad del Compuesto ilustrativo 7 en actividad antitumoral: Se evaluó el Compuesto 7 para determinar su capacidad de modular la proliferación del cáncer usando la línea de células MDA MB 231 de cáncer de mama. MDA MB 231 se trató con una concentración creciente de Compuesto 7 comprendida de 1 X 10-12 a 1 X10-3 M, en que las células se incubaron durante 48 horas. Después de la incubación, se evaluó la viabilidad celular usando bromuro de 3-(4,5-d i meti lti azol-2-i l )-2,5-dife n i ltetrazo l i o o MTT, en que las células viables puede reducir MTT a formazán y formar un cristal insoluble. El cristal solubilizado se puede determinar espectrométricamente, en que la viabilidad celular se compara con las células tratadas con vehículo. La viabilidad celular de MDA MB 231 se resume en la (Figura 9). La adición del Compuesto 7, un agonista potencial de Mas, no aumenta la proliferación de células del cáncer de mama y por tanto no potencia la proliferación tumoral. Más bien a 1 X 10-12 M (1 pmol) de compuesto 7, la proliferación celular fue solo el 70 % del vehículo tratado. De manera adicional, la viabilidad de MDA MB 231 disminuyó de manera dependiente de la concentración, en que la CI50 se estableció a 5,82 X 10-8 M (58 pM) cuando se utiliza un análisis de pendiente de Hill.
Ejemplo 14. Se evaluó el Compuesto 7 para determinar la biodisponibilidad oral en 500 pg/kg en ratones C57Bl/6. Se administró el fármaco mediante inyección intravenosa o mediante sonda oral y se extrajo sangre a las 0,5, 1, 2, 4, 8, 24 horas en tubos heparinizados. Se midió el nivel de fármaco en la sangre mediante cromatografía líquidaespectrometría de masas. Se determinó la biodisponibilidad usando la relación siguiente ABC ig/ABC iv (Figura 10).
Estos estudios farmacocinéticos mostraron que el Compuesto 7 tiene un 30 % de biodisponibilidad tras la sonda oral y puede formularse para potenciar además su biodisponibilidad.
Ejemplo 15. Se evaluó el Compuesto 7 para determinar la toxicidad aguda en 500 pg/kg en ratones C57Bl/6 a los que se administró tanto una inyección subcutánea como una inyección intravenosa, y se evaluó su seguridad durante 7 días después del tratamiento. No hubo signos evidentes de toxicidad, ni lesiones grandes o no se observaron cambios en el peso de los órganos o en la hematología en este estudio de investigación de intervalo.
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Claims (12)

REIVINDICACIONES
1. Un compuesto que tiene fórmula general 4a, 4b, 5a, 5b, 6a, 6b o 9:
Figure imgf000037_0001
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en los que:
Z es -O- o -NH-;
R10, R11, y R12 se seleccionan independientemente entre hidrógeno;
R13 es hidrógeno, alquilo, arilo o heteroarilo;
R14 es metilo; y
R15 es alquilo, arilo, heteroarilo, arilmetilo, heteroarilmetilo, trifluorometilo o pentafluoroetilo; y
R16 es hidrógeno, hidroxi, metoxi, alcoxi, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, amino, alquilamino, o dialquilamino.
2. El compuesto de la reivindicación 1 en el que R15 es trifluorometilo.
3. El compuesto de la reivindicación 1 en el que R15 es trifluorometilo y R16 es etilo.
4. Un compuesto que tiene la fórmula 7:
Figure imgf000038_0001
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
5. Un compuesto que tiene la fórmula 8, 10 u 11:
Figure imgf000038_0002
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
6. Una composición farmacéutica que comprende: un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-5 y un transportador farmacéuticamente aceptable.
7. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-5 para su uso en un procedimiento para aumentar la producción de óxido nítrico (NO) en una célula, comprendiendo dicho procedimiento poner en contacto la célula con una cantidad eficaz de un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-5.
8. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-5 para su uso en el tratamiento de una enfermedad o trastorno relacionado con la angiotensina, o para su uso en posponer o prevenir el inicio de al menos un síntoma de una enfermedad relacionada con la angiotensina.
9. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 8, en el que la enfermedad o trastorno relacionados con la angiotensina es una enfermedad cardiovascular, una enfermedad metabólica, una enfermedad renal, una enfermedad inflamatoria/autoinmunitaria, una enfermedad oftálmica, una enfermedad pulmonar, una enfermedad gastrointestinal, una enfermedad neurológica, una enfermedad de la médula ósea, diabetes mellitus, trastornos cardiovasculares relacionados con la diabetes, ulceraciones dérmicas relacionadas con la diabetes, hipertensión relacionada con la diabetes, enfermedades oftálmicas relacionados con la diabetes, esteatohepatitis no alcohólica o enfermedades o trastornos relacionados con la obesidad o cáncer.
10. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 9, en el que la enfermedad o trastorno relacionados con la angiotensina es una enfermedad cardiovascular seleccionada entre el grupo que consiste en infarto de miocardio, insuficiencia cardíaca congestiva, cardiopatía diabética, fibrilación auricular, hipertensión, vasculopatía periférica, disfunción eréctil, apoplejía, preclampsia, prótesis endovasculares revestidas para inhibir la restenosis, síndrome de Marfan y aneurisma aórtico abdominal/torácico, una enfermedad metabólica seleccionada entre el grupo que consiste en resistencia a la insulina y síndrome metabólico, una enfermedad renal seleccionada entre el grupo que consiste en enfermedad renal diabética, insuficiencia renal inducida por fármacos e insuficiencia renal crónica, una enfermedad pulmonar seleccionada entre el grupo que consiste en fibrosis pulmonar, lesión pulmonar aguda, hipertensión pulmonar y asma; y enfermedades inflamatorias y autoinmunitarias seleccionadas entre el grupo que consiste en artritis, enfermedad de Crohn, enfermedad de injerto contra hospedador, esclerosis sistémica y esclerosis múltiple, una enfermedad neurológica seleccionada entre el grupo que consiste en depresión, ansiedad, demencia, enfermedad de Alzheimer, enfermedades neurodegenerativas, lesión de la médula espinal, lesión traumática cerebral, neuropatía periférica y enfermedad de Huntington, una enfermedad musculoesquelético seleccionada entre el grupo que consiste en distrofia muscular y lesión muscular, una enfermedad fibrótica seleccionada entre el grupo que consiste en reducción de cicatrices, fibrosis pulmonar, fibrosis hepática y fibrosis cardíaca, una enfermedad cutánea seleccionada entre el grupo de curación de heridas, mitigación de la radiación, reparación dérmica, reducción de cicatrices y alopecia, y enfermedad ocular seleccionada entre el grupo que consiste en degeneración macular, cicatrización de la córnea y retinopatía diabética, una enfermedad hepática seleccionada entre el grupo que consiste en esteatosis hepática no alcohólica, fibrosis hepática, enfermedad hepatobiliar, enfermedad de hígado graso, cirrosis y fibrosis hepática, un cáncer y terapia de soporte para oncología, una enfermedad gastrointestinal seleccionada entre el grupo que consiste en úlceras y enfermedad de Crohn, y enfermedades de la médula ósea seleccionadas entre el grupo que consiste en mielosupresión debida a radiación o quimioterapia, trasplante autólogo, mitigación de la radiación, injerto de trasplante, trasplante alogénico, injerto, hematopoyesis y lesión en la médula ósea o síndromes mielodisplásicos.
11. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-5 para su uso en la reducción de glucosa en sangre en un paciente que lo necesita.
12. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-5 para su uso en el tratamiento del cáncer en un paciente que lo necesita.
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