ES2402805T3 - Derivados de carboxamida y urea aromáticos sustituidos como ligandos del receptor vanilloide - Google Patents

Derivados de carboxamida y urea aromáticos sustituidos como ligandos del receptor vanilloide Download PDF

Info

Publication number
ES2402805T3
ES2402805T3 ES10720996T ES10720996T ES2402805T3 ES 2402805 T3 ES2402805 T3 ES 2402805T3 ES 10720996 T ES10720996 T ES 10720996T ES 10720996 T ES10720996 T ES 10720996T ES 2402805 T3 ES2402805 T3 ES 2402805T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
alkyl
methyl
pyrazol
trifluoromethyl
chlorophenyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
ES10720996T
Other languages
English (en)
Inventor
Robert Frank
Gregor Bahrenberg
Thomas Christoph
Klaus Schiene
Jean De Vry
Nils Damann
Sven Frormann
Bernhard Lesch
Jeewoo Lee
Yong-Soo Kim
Myeong-Seop Kim
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Grünenthal GmbH
Original Assignee
Grünenthal GmbH
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Grünenthal GmbH filed Critical Grünenthal GmbH
Application granted granted Critical
Publication of ES2402805T3 publication Critical patent/ES2402805T3/es
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/12—Antidiarrhoeals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/14—Antitussive agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/10—Drugs for disorders of the urinary system of the bladder
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/04—Antipruritics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/32—Alcohol-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/36—Opioid-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
    • A61P31/22—Antivirals for DNA viruses for herpes viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)

Abstract

Compuestos de fórmula general (I) donde X represenCompuestos de fórmula general (I) donde X representa CR3 o N; siendo R3 H, alquilo(C1-10) saturado ota CR3 o N; siendo R3 H, alquilo(C1-10) saturado o insaturado, lineal o ramificado, no sustituido o insaturado, lineal o ramificado, no sustituido o sustituido una o más veces; A representa N o CR5b;sustituido una o más veces; A representa N o CR5b; n representa 0, 1, 2, 3 ó 4; preferentemente 1, 2 n representa 0, 1, 2, 3 ó 4; preferentemente 1, 2, 3 o 4; R0 representa alquilo(C1-10) saturado o i, 3 o 4; R0 representa alquilo(C1-10) saturado o insaturado, ramificado o lineal, no sustituido o sunsaturado, ramificado o lineal, no sustituido o sustituido una o más veces; cicloalquilo(C3-10) o hestituido una o más veces; cicloalquilo(C3-10) o heterociclilo, en cada caso saturado o insaturado, nterociclilo, en cada caso saturado o insaturado, no sustituido o sustituido una o más veces; arilo oo sustituido o sustituido una o más veces; arilo o heteroarilo, en cada caso no sustituido o sustitu heteroarilo, en cada caso no sustituido o sustituido una o más veces; cicloalquilo(C3- 10) o heteroido una o más veces; cicloalquilo(C3- 10) o heterociclilo unido mediante un alquilo(C1-8), en cada cciclilo unido mediante un alquilo(C1-8), en cada caso saturado o insaturado, no sustituido o sustituaso saturado o insaturado, no sustituido o sustituido una o más veces, pudiendo esta cadena alquilo ido una o más veces, pudiendo esta cadena alquilo puede ser en cada caso ramificada o lineal, saturapuede ser en cada caso ramificada o lineal, saturada o insaturada, no sustituida o sustituida una o da o insaturada, no sustituida o sustituida una o más veces; o arilo o heteroarilo unido mediante unmás veces; o arilo o heteroarilo unido mediante un alquilo(C1-8), en cada caso no sustituido o susti alquilo(C1-8), en cada caso no sustituido o sustituido una o más veces, pudiendo ser la cadena alqutuido una o más veces, pudiendo ser la cadena alquilo en cada caso ramificada o lineal, saturada o iilo en cada caso ramificada o lineal, saturada o insaturada, no sustituida o sustituida una o más vensaturada, no sustituida o sustituida una o más veces; R1 representa H; alquilo(C1-10) saturado o inces; R1 representa H; alquilo(C1-10) saturado o insaturado, ramificado o lineal, no sustituido o sussaturado, ramificado o lineal, no sustituido o sustituido una o más veces; cicloalquilo1(C3-10) o hetituido una o más veces; cicloalquilo1(C3-10) o heterociclilo1, en cada caso saturado o insaturado, terociclilo1, en cada caso saturado o insaturado, no sustituido o sustituido una o más veces; arilo no sustituido o sustituido una o más veces; arilo o heteroarilo, en cada caso no sustituido o sustito heteroarilo, en cada caso no sustituido o sustituido una o más veces; cicloalquilo1(C3-10) o heteruido una o más veces; cicloalquilo1(C3-10) o heterociclilo1 unido mediante un alquilo(C1-8), en cadaociclilo1 unido mediante un alquilo(C1-8), en cada caso saturado o insaturado, no sustituido o susti caso saturado o insaturado, no sustituido o sustituido una o más veces, pudiendo ser la cadena alqutuido una o más veces, pudiendo ser la cadena alquilo en cada caso ramificada o lineal, saturada o iilo en cada caso ramificada o lineal, saturada o insaturada, no sustituida o sustituida una o más vensaturada, no sustituida o sustituida una o más veces; o arilo o heteroarilo unido mediante un alquices; o arilo o heteroarilo unido mediante un alquilo(C1-8), en cada caso no sustituido o sustituido lo(C1-8), en cada caso no sustituido o sustituido una o más veces, pudiendo ser la cadena alquilo enuna o más veces, pudiendo ser la cadena alquilo en cada caso ramificada o lineal, saturada o insatur cada caso ramificada o lineal, saturada o insaturada, no sustituida o sustituida una o más veces; Cada, no sustituida o sustituida una o más veces; C(>=O)-R0; C(>=O)- 25 OH; C(>=O)-OR0; C(>=O)-NHR0; (>=O)-R0; C(>=O)- 25 OH; C(>=O)-OR0; C(>=O)-NHR0; C(>=O)-N(R0)2; OH; O-R0; SH; S-R0; S(>=O)2-R0; S(>C(>=O)-N(R0)2; OH; O-R0; SH; S-R0; S(>=O)2-R0; S(>=O)2-OR0; S(>=O)2-NHR0; S(>=O)2-N(R0)2; NH2; NHR0;=O)2-OR0; S(>=O)2-NHR0; S(>=O)2-N(R0)2; NH2; NHR0; N(R0)2; NH-S(>=O)2-R0; N(R0)(S(>=O)2-R0); o SCl3. N(R0)2; NH-S(>=O)2-R0; N(R0)(S(>=O)2-R0); o SCl3.

Description

Derivados de carboxamida y urea aromáticos sustituidos como ligandos del receptor vanilloide.
La invención se refiere a derivados de carboxamida y urea aromáticos sustituidos, a procedimientos para su obtención, a medicamentos que contienen estos compuestos, así como a su uso para preparar composiciones farmacéuticas.
La WO 2008/137102 A describe compuestos útiles para modular los niveles de beta-amiloides. La WO 2005/004810 A2 describe derivados arilsulfonamida. La WO 2008/075064 A se refiere a derivados piperidina para el tratamiento de la obesidad. La WO 2004/043939 A1 se refiere a compuestos amida como receptores hepáticos X. La EP 0 074 229 A1 describe compuestos triazolilo como agentes contra la secreción gástrica. La JP 6 157 469 A se refiere a compuestos pirazolilo como agentes para el control de plagas.
El tratamiento del dolor, en especial del dolor neuropático, tiene gran importancia en medicina. Existe una necesidad mundial de terapias eficaces contra el dolor. La demanda apremiante de un tratamiento acorde con las necesidades del paciente y con los objetivos a alcanzar para afrontar estados de color crónicos y no crónicos, entendiendo con ello el éxito y la satisfacción del paciente, se pone de manifiesto también en el gran número de trabajos científicos que han aparecido últimamente en el campo de la analgesia aplicada o de la investigación de la nocicepción.
Un punto de partida adecuado para el tratamiento del dolor, en especial de dolor seleccionado de entre dolor agudo, dolor crónico, dolor neuropático y dolor visceral, en especial del dolor neuropático, es el dirigido al receptor vanilloide subtipo 1 (VR1/TRPV1), a menudo denominado también receptor capsaicina. Este receptor es estimulado, entre otros, por vanilloides tales como la capsaicina, por el calor y por protones y desempeña un papel fundamental en la aparición del dolor. Además, es importante en un gran número de otros procesos fisiológicos y patofisiológicos y constituye una diana apropiada para la terapia de un gran número de trastornos, por ejemplo migrañas, depresión, enfermedades neurodegenerativas, trastornos cognitivos, estados de ansiedad, epilepsia, tos, diarrea, prurito, inflamación, trastornos del sistema cardiovascular, trastornos alimentarios, dependencia a medicamentos, abuso de medicamentos y en particular de la incontinencia urinaria.
La WO 2008/059370 A describe compuestos biciclocarboxamida como receptores-VR1.
Existe una demanda de otros compuestos que tengan propiedades similares o mejores, no sólo en cuanto a la afinidad por los receptores vanilloide-1 (receptores VR1/TRPV1), sino también en cuanto a su potencia y eficacia.
Así, puede ser ventajoso mejorar estabilidad metabólica, la solubilidad en medio acuoso o la permeabilidad de los compuestos. Estos factores pueden incidir favorablemente en la biodisponibilidad oral o pueden alterar el perfil farmacocinético/farmacodinámico (PK/PD); esto puede llevar, por ejemplo, a un periodo de efectividad más beneficioso.
También debe considerarse la interacción débil o inexistente con moléculas transportadoras, implicadas en la ingestión y la excreción de las composiciones farmacéuticas, como un indicio de una mejor biodisponibilidad y en cualquier caso de una menor interacción de las composiciones farmacéuticas. Además, las interacciones con las enzimas implicadas en la descomposición y la excreción de las composiciones farmacéuticas deberían reducirse en lo posible, tal como los resultados de los ensayos también sugieren en cuanto a esperar pocas o ninguna interacción con las composiciones farmacéuticas.
Por tanto, un objeto de la invención es proporcinar nuevos compuestos que tengan estas ventajas frente a los del estado de la técnica. Los compuestos deberían ser particularmente adecuados como principios activos farmacológicos, en composiciones farmacéuticas, preferentemente en composiciones farmacéuticas para el tratamiento y/o la profilaxis de trastornos o enfermedades mediadas, al menos en parte, por los receptores vanilloide-1 (receptores VR1/TRPV1).
Este objeto se alcanza en referencia al contenido de las reivindicaciones.
Sorprendentemente ahora se ha encontrado que los compuestos de fórmula general (I), abajo mostrada, muestran una excelente afinidad por el receptor vanilloide subtipo 1 (receptor VR1/TRPV1) y, por ello, son especialmente adecuados para la profilaxis y/o el tratamiento de trastornos o enfermedades mediadas, al menos en parte, por los receptores vanilloide-1 (VR1/TRPV1). Los compuestos de la siguiente fórmula general I también tienen actividad antiinflamatoria.
Por tanto, la presente invención se refiere a los compuestos de fórmula general (I), donde
X representa CR3 o N; siendo R3 H, alquilo(C1-10) saturado o insaturado, lineal o ramificado, no sustituido o sustituido una o más veces;
A representa N o CR5b;
n representa 0, 1, 2, 3 ó 4; preferentemente 1, 2, 3 o 4;
R0 representa alquilo(C1-10) saturado o insaturado, ramificado o lineal, no sustituido o sustituido una o más veces; cicloalquilo(C3-10) o heterociclilo, en cada caso saturado o insaturado, no sustituido o sustituido una o más veces; arilo o heteroarilo, en cada caso no sustituido o sustituido una o más veces; cicloalquilo(C3-10) o heterociclilo unido mediante un alquilo(C1-8), en cada caso saturado o insaturado, no sustituido o sustituido una
o más veces, pudiendo esta cadena alquilo puede ser en cada caso ramificada o lineal, saturada o insaturada, no sustituida o sustituida una o más veces; o arilo o heteroarilo unido mediante un alquilo(C1-8), en cada caso no sustituido o sustituido una o más veces, pudiendo ser la cadena alquilo en cada caso ramificada o lineal, saturada o insaturada, no sustituida o sustituida una o más veces;
R1 representa H; alquilo(C1-10) saturado o insaturado, ramificado o lineal, no sustituido o sustituido una o más veces; cicloalquilo1(C3-10) o heterociclilo1, en cada caso saturado o insaturado, no sustituido o sustituido una o más veces; arilo o heteroarilo, en cada caso no sustituido o sustituido una o más veces; cicloalquilo1(C3-10) o heterociclilo1 unido mediante un alquilo(C1-8), en cada caso saturado o insaturado, no sustituido o sustituido una
o más veces, pudiendo ser la cadena alquilo en cada caso ramificada o lineal, saturada o insaturada, no sustituida o sustituida una o más veces; o arilo o heteroarilo unido mediante un alquilo(C1-8), en cada caso no sustituido o sustituido una o más veces, pudiendo ser la cadena alquilo en cada caso ramificada o lineal, saturada o insaturada, no sustituida o sustituida una o más veces; C(=O)-R0; C(=O)-OH; C(=O)-OR0; C(=O)-NHR0; C(=O)-N(R0)2; OH; O-R0; SH; S-R0; S(=O)2-R0; S(=O)2-OR0; S(=O)2-NHR0; S(=O)2-N(R0)2; NH2; NHR0; N(R0)2; NH-S(=O)2-R0; N(R0)(S(=O)2-R0); o SCl3;
R2 representa H; R0; F; Cl; Br; I; CN; NO2; OH; SH; CF3; CF2H; CFH2; CF2Cl; CFCl2; CH2CF3; OCF3; OCF2H; OCFH2; OCF2Cl; OCFCl2; SCF3; SCF2H; SCFH2; SCF2Cl; SCFCl2; S(=O)2-CF3; S(=O)2-CF2H; S(=O)2-CFH2; o SF5;
R4 representa H; F; Cl; Br; I; OH; alquilo(C1-10) saturado o insaturado, ramificado o lineal, no sustituido o sustituido una o más veces;
R5a
representa H; OH; alquilo(C1-10) saturado o insaturado, ramificado o lineal, no sustituido o sustituido una o más veces;
R5b
representa H o R0;
o R5a y R5b, junto con el átomo de carbono al que están unidos, forman un cicloalquilo(C3-10) o un heterociclilo, en cada caso saturado o insaturado, no sustituido o sustituido una o más veces;
T representa N o CR6;
U representa N o CR7;
V representa N o CR8;
W representa N o CR9;
G representa N o CR10;
donde como máximo tres de los grupos T, U, V, W y G pueden representar N al mismo tiempo, es decir, 0, 1, 2 ó 3 de los grupos T, U, V, W y G pueden representar N al mismo tiempo;
R6 y R7 juntos y/o R8 y R9 juntos;
o R7 y R8 juntos y/o R9 y R10 juntos;
o R6 y R7 juntos y R9 y R10 juntos;
por pareja, en cada caso con independencia entre sí, junto con los átomos de carbono que los unen forman cicloalquilo(C3-10) o heterociclilo, en cada caso saturado o insaturado, no sustituido o sustituido una o más veces; o arilo o heteroarilo, en cada caso no sustituido o sustituido una o más veces;
y los demás sustituyentes de R6, R7, R8, R9 y R10 en cada caso, con independencia entre sí, representan H; F; Cl; Br; I; NO2; CN; CF3; CF2H; CFH2; CF2Cl; CFCl2; R0; C(=O)H; C(=O)R0; CO2H; C(=O)OR0; CONH2; C(=O)NHR0; C(=O)N(R0)2; OH; OCF3; OCF2H; OCFH2; OCF2Cl; OCFCl2; OR0; O-C(=O)-R0; O-C(=O)-O-R0; O(C=O)-NH-R0; O-C(=O)-N(R0)2; O-S(=O)2-R0; O-S(=O)2OH; O-S(=O)2OR0; O-S(=O)2NH2; O-S(=O)2NHR0; O-S(=O)2N(R0)2; NH2; NH-R0; N(R0)2; NH-C(=O)-R0; NH-C(=O)-O-R0; NH-C(=O)-NH2; NH-C(=O)-NH-R0; NHC(=O)-N(R0)2; NR0-C(=O)-R0; NR0-C(=O)-O-R0; NR0-C(=O)-NH2; NR0-C(=O)-NH-R0; NR0-C(=O)-N(R0)2; NH-S(=O)2OH; NH-S(=O)2R0; NH-S(=O)2OR0; NH-S(=O)2NH2; NH-S(=O)2NHR0; NH-S(=O)2N(R0)2; NR0-S(=O)2OH; NR0-S(=O)2R0; NR0-S(=O)2OR0; NR0-S(=O)2NH2; NR0-S(=O)2NHR0; NR0-S(=O)2N(R0)2; SH; SCF3; SCF2H; SCFH2; SCF2Cl; SCFCl2; SR0; S(=O)R0; S(=O)2R0; S(=O)2OH; S(=O)2OR0; S(=O)2NH2; S(=O)2NHR0; o S(=O)2N(R0)2;
donde
los conceptos “alquilo sustituido”, “heterociclilo sustituido” y “cicloalquilo sustituido”, con respecto a los grupos correspondientes, se refiere a la sustitución de uno o más átomos de hidrógeno, independentemente entre sí, por F; Cl; Br; I; NO2; CN; =O; =NH; =N(OH); =C(NH2)2; CF3; CF2H; CFH2; CF2Cl; CFCl2; R0; C(=O)H; C(=O)R0; CO2H; C(=O)OR0; CONH2; C(=O)NHR0; C(=O)N(R0)2; OH; OCF3; OCF2H; OCFH2; OCF2Cl; OCFCl2; OR0; O-C(=O)-R0; O-C(=O)-O-R0; O(C=O)-NH-R0; O-C(=O)-N(R0)2; O-S(=O)2-R0; O-S(=O)2OH; O-S(=O)2OR0; O-S(=O)2NH2; O-S(=O)2NHR0; O-S(=O)2N(R0)2; NH2; NH-R0; N(R0)2; NH-C(=O)-R0; NH-C(=O)-O-R0; NH-C(=O)-NH2; NH-C(=O)-NH-R0; NH-C(=O)N(R0)2; NR0-C(=O)-R0; NR0-C(=O)-O-R0; NR0-C(=O)-NH2; NR0-C(=O)-NH-R0; NR0-C(=O)-N(R0)2; NH-S(=O)2OH; NH-S(=O)2R0; NH-S(=O)2OR0; NH-S(=O)2NH2; NH-S(=O)2NHR0; NH-S(=O)2N(R0)2; NR0-S(=O)2OH; NR0-S(=O)2R0; NR0-S(=O)2OR0; NR0-S(=O)2NH2; NR0-S(=O)2NHR0; NR0-S(=O)2N(R0)2; SH; SCF3; SCF2H; SCFH2; SCF2Cl; SCFCl2; SR0; S(=O)R0; S(=O)2R0; S(=O)2OH; S(=O)2OR0; S(=O)2NH2; S(=O)2NHR0; o S(=O)2N(R0)2;
los conceptos “cicloalquilo1 sustituido” y “heterociclilo1 sustituido”, con respecto a los grupos correspondientes, indican la sustitución de uno o más átomos de hidrógeno, en cada caso con independencia entre sí, por F; Cl; Br; I; NO2; CN; =O; =C(NH2)2; CF3; CF2H; CFH2; CF2Cl; CFCl2; R0; C(=O)H; C(=O)R0; CO2H; C(=O)OR0; CONH2; C(=O)NHR0; C(=O)N(R0)2; OH; OCF3; OCF2H; OCFH2; OCF2Cl; OCFCl2; OR0; O-C(=O)-R0; O-C(=O)-O-R0; O-(C=O)-NH-R0; O-C(=O)-N(R0)2; O-S(=O)2-R0; O-S(=O)2OH; O-S(=O)2OR0; O-S(=O)2NH2; O-S(=O)2NHR0; O-S(=O)2N(R0)2; SH; SCF3; SCF2H; SCFH2; SCF2Cl; SCFCl2; SR0; S(=O)R0; S(=O)2R0; S(=O)2OH; S(=O)2OR0; S(=O)2NH2; S(=O)2NHR0; o S(=O)2N(R0)2;
los conceptos “arilo sustituido” y “heteroarilo sustituido”, con respecto a los grupos correspondientes, indican la sustitución de uno o más átomos de hidrógeno, en cada caso con independencia entre sí, por F; Cl; Br; I; NO2; CN; CF3; CF2H; CFH2; CF2Cl; CFCl2; R0; C(=O)H; C(=O)R0; CO2H; C(=O)OR0; CONH2; C(=O)NHR0; C(=O)N(R0)2; OH; OCF3; OCF2H; OCFH2; OCF2Cl; OCFCl2; OR0; O-C(=O)-R0; O-C(=O)-O-R0; O-(C=O)-NH-R0; O-C(=O)-N(R0)2; O-S(=O)2-R0; O-S(=O)2OH; O-S(=O)2OR0; O-S(=O)2NH2; O-S(=O)2NHR0; O-S(=O)2N(R0)2; NH2; NH-R0; N(R0)2; NH-C(=O)-R0; NHC(=O)-O-R0; NH-C(=O)-NH2; NH-C(=O)-NH-R0; NH-C(=O)-N(R0)2; NR0-C(=O)-R0; NR0-C(=O)-O-R0; NR0-C(=O)-NH2; NR0-C(=O)-NH-R0; NR0-C(=O)-N(R0)2; NH-S(=O)2OH; NH-S(=O)2R0; NH-S(=O)2OR0; NH-S(=O)2NH2; NH-S(=O)2NHR0; NH-S(=O)2N(R0)2; NR0-S(=O)2OH; NR0-S(=O)2R0; NR0-S(=O)2OR0; NR0-S(=O)2NH2; NR0-S(=O)2NHR0; NR0-S(=O)2N(R0)2; SH; SCF3; SCF2H; SCFH2; SCF2Cl; SCFCl2; SR0; S(=O)R0; S(=O)2R0; S(=O)2OH; S(=O)2OR0; S(=O)2NH2; S(=O)2NHR0; o S(=O)2N(R0)2;
en forma de compuestos libres, tautómeros, N-óxidos, sus racematos, enantiómeros, diastereómeros, mezclas de enantiómeros o diastereómeros o de un solo enantiómero o diastereómero, o en forma de sales de ácidos o de bases fisiológicamente compatibles; o eventualmente en forma de solvatos.
En el sentido de esta invención, los términos “alquilo” o “alquilo(C1-10)”, “alquilo(C1-8)”, “alquilo(C1-6)”, “alquilo(C1-4)” comprenden grupos hidrocarburos alifáticos saturados o insaturados acíclicos, es decir, grupos alifáticos(C1-10), (C1-8), (C1-6) y (C1-4) que en cada caso pueden ser ramificados o lineales o estar sustituidos una o más veces, y que tienen de 1 a 10 o de 1 a 8 o de 1 a 6 o de 1 a 4 átomos de carbono, es decir, alcanilos(C1-10), alquenilos(C2-10) y alquinilos(C2-10) o alcanilos(C1-8), alquenilos(C2-8) y alquinilos(C2-8) o alcanilos(C1-6), alquenilos(C2-6) y alquinilos(C2-6) o alcanilos(C1-4), alquenilos(C2-4) y alquinilos(C2-4). En este caso, los alquenilos contienen al menos un doble enlace C-C y los alquinilos al menos un triple enlace C-C. Preferentemente, el alquilo se selecciona de entre el grupo que comprende metilo, etilo, n-propilo, 2-propilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, tert-butilo, n-pentilo, isopentilo, neopentilo, n-hexilo, n-heptilo, n-octilo, n-nonilo, n-decilo, etenilo (vinilo), etinilo, propenilo (-CH2CH=CH2, -CH=CH-CH3, -C(=CH2)-CH3), propinilo (-CH-C≡CH, -C≡C-CH3), butenilo, butinilo, pentenilo, pentinilo, hexenilo y hexinilo, heptenilo, heptinilo, octenilo, octinilo, nonenilo, noninilo, decenilo y decinilo.
Para los fines de esta invención, los términos “cicloalquilo” o “cicloalquilo(C3-10)” y “cicloalquilo1” o “cicloalquilo1(C3-10)” representan hidrocarburos alifáticos cíclicos (cicloalifáticos) de 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ó 10 átomos de carbono, es decir,
grupos cicloalifáticos(C3-10), donde los hidrocarburos pueden ser saturados o insaturados (pero no aromáticos) y estar no sustituidos o sustituidos una o más veces. La unión del cicloalquilo con la correspondiente estructura general de mayor rango puede hacerse a través de cualquier eslabón posible del anillo cicloalquilo. Los grupos cicloalquilo pueden además condensarse con otros sistemas de anillo (hetero)cíclicos, aromáticos o heteroaromáticos, saturados o (parcialmente) insaturados, es decir con cicloalquilo, heterociclilo, arilo o heteroarilo, que a su vez pueden estar no sustituidos o sustituidos una o más veces. Los grupos cicloalquilo pueden estar además enlazados de forma simple o múltiples, por ejemplo en el caso del adamantilo, biciclo[2.2.1]heptilo o biciclo[2.2.2]octilo. Preferentemente, el cicloalquilo se selecciona de entre el grupo que comprende ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo, ciclononilo, ciclodecilo, adamantilo,
ciclopentenilo, ciclohexenilo, cicloheptenilo y ciclooctenilo.
Los términos “heterociclilo” o “heterocicloalquilo” y “heterociclilo1” o “heterocicloalquilo1” comprenden cicloalquilo alifáticos saturados o insaturados (pero no aromáticos) de tres a diez, es decir 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ó 10, eslabones, donde al menos uno, eventualmente incluso dos o tres átomos de carbono se han sustituido por un heteroátomo o por un grupo de heteroátomos, seleccionados, en cada caso independientemente entre sí, de entre el grupo consistente en O, S, N, NH y N(alquilo(C1-8)), preferentemente N(CH3), pudiendo estar estos eslabones no sustituidos o sustituidos una o más veces. Así, los heterociclos son grupos heterocicloalifáticos. El heterociclo puede unirse a la estructura general de rango superior en cualquier eslabón posible del anillo heterociclilo. Los grupos heterociclilo pueden condensarse con otros sistemas de anillo (hetero)cíclico saturado, (parcialmente) insaturado o aromático o heteroaromático, es decir con cicloalquilo, heterociclilo, arilo o heteroarilo, que a su vez pueden estar no sustituidos o sustituidos una o más veces. Los grupos heterociclilo se seleccionan preferentemente de entre el grupo consistente en azetidinilo, aziridinilo, azepanilo, azocanilo, diazepanilo, ditiolanilo, dihidroquinolinilo, dihidropirrolilo, dioxanilo, dioxolanilo, dioxepanilo, dihidroindenilo, dihidropiridinilo, dihidrofuranilo, dihidroisoquinolinilo, dihidroindolinilo, dihidroisoindolilo, imidazolidinilo, isoxazolidinilo, morfolinilo, oxiranilo, oxetanilo, pirrolidinilo, piperazinilo, 4-metilpiperazinilo, piperidinilo, pirazolidinilo, piranilo, tetrahidropirrolilo, tetrahidropiranilo, tetrahidroquinolinilo, tetrahidroisoquinolinilo, tetrahidroindolinilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiridinilo, tetrahidrotiofenilo, tetrahidropiridoindolilo, tetrahidronaftilo, tetrahidrocarbolinilo, tetrahidroisoxazolpiridinilo, tiazolidinilo y tiomorfolinilo.
En el sentido de esta invención, el término “arilo” representa hidrocarburos aromáticos de 14 eslabones, entre otros fenilos y naftilos. Cada grupo arilo puede estar no sustituido o sustituido una o más veces, con sustituyentes iguales o diferentes y ocupando cualquier posición posible del arilo. El arilo se puede unir a la estructura general de rango superior a través de cualquier eslabón posible del grupo arilo. Los grupo arilo pueden además condensarse con otros sistemas de anillo (hetero)cíclicos saturados, (parcialmente) insaturados, aromáticos o heteroaromáticos, es decir con cicloalquilo, heterociclilo, arilo o heteroarilo, que a su vez pueden estar no sustituidos o sustituidos una o más veces. Ejemplos de grupos arilo condensados son benzodioxolanilo y benzodioxanilo. Preferentemente, el arilo se selecciona de entre el grupo que incluye fenilo, 1-naftilo y 2-naftilo, en cada caso no sustituidos o sustituidos una o más veces. Un arilo especialmente preferente es fenilo no sustituido o sustituido una o más veces.
El término “heteroarilo” representa un grupo cíclico aromático de 5 ó 6 eslabones que contiene eventualmente 2, 3, 4 o 5 heteroátomos, seleccionándose los heteroátomos, en cada caso con independencia entre sí, de entre S, N y O, pudiendo el heteroarilo estar no sustituido o sustituido una o más veces; en el caso de estar sustituido el heteroarilo, los sustituyentes pueden ser iguales o diferentes y ocupar cualquier posición posible del heteroarilo. La unión con la estructura general de rango superior puede realizarse a través de cualquier eslabón posible del grupo heteroarilo. Además, el heteroarilo puede formar parte de un sistema bi- o poli-cíclico de hasta 14 eslabones, donde el sistema de anillo puede formado por otros anillos (hetero)cíclicos saturados, (parcialmente) insaturados, aromáticos o heteroaromáticos, es decir por cicloalquilo, heterociclilo, arilo o heteroarilo, los cuales a su vez pueden estar no sustituidos o sustituidos una o más veces. Preferentemente, el grupo heteroarilo se selecciona de entre el grupo que comprende benzofuranilo, benzoimidazolilo, benzotienilo, benzotiadiazolilo, benzotiazolilo, benzotriazolilo, benzooxazolilo, benzooxadiazolilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, carbazolilo, quinolinilo, dibenzofuranilo, dibenzotienilo, furilo (furanilo), imidazolilo, imidazotiazolilo, indazolilo, indolizinilo, indolilo, isoquinolinilo, isoxazoilo, isotiazolilo, indolilo, naftiridinilo, oxazolilo, oxadiazolilo, fenazinilo, fenotiazinilo, ftalazinilo, pirazolilo, piridilo (2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo), pirrolilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, purinilo, fenazinilo, tienilo (tiofenilo), triazolilo, tetrazolilo, tiazolilo, tiadiazolilo y triazinilo. Son especialmente preferentes furilo, piridilo y tienilo.
En el sentido de la invención, los términos “arilo, heteroarilo, heterociclilo, cicloalquilo, heterociclilo1 o cicloalquilo1 unido mediante un alquilo(C1-8) o un alquilo(C1-4)”, donde alquilo(C1-4) o alquilo(C1-8) y arilo o heteroarilo o heterociclilo o cicloalquilo o heterociclilo1 o cicloalquilo1 tienen los representados definidos anteriormente, representan que el grupo arilo o heteroarilo o heterociclilo o cicloalquilo o heterociclilo1 o cicloalquilo1 está unido mediante un grupo alquilo(C1-4) o alquilo(C1-8) con la correspondiente estructura general de rango superior. La cadena alquilo puede ser en cualquier caso ramificada o lineal, no sustituida o sustituida una o más veces. Además, en cualquier caso, la cadena alquilo puede ser saturada o insaturada, es decir puede ser un grupo alquileno, esto es un grupo alquileno(C1-4) o alquileno(C1-8), un grupo alquenileno, esto es un grupo alquenileno(C2-4) o alquenileno(C2-8), o un grupo alquinileno, esto es un grupo alquinileno(C2-4) o un alquinileno(C2-8). Preferentemente, el alquilo(C1-4) se selecciona de entre el grupo que comprende -CH2-, -CH2-CH2-, -CH(CH3)-, -CH2-CH2-CH2-, -CH(CH3)CH2-, -CH(CH2CH3)-, -CH2-(CH2)2-CH2-,-CH(CH3)CH2-CH2-, CH2CH(CH3)CH2-, -CH(CH3)CH(CH3)-, -CH(CH2CH3)CH2-, -C(CH3)2CH2-, -CH(CH2CH2CH3)-, -C(CH3)(CH2CH3)-, -CH=CH-, -CH=CH-CH2-, -C(CH3)=CH2-, -CH=CH-CH2-CH2-, -CH2-CH=CH-CH2-, -CH=CH-CH=CH-, -C(CH3)=CH-CH2-, -CH=C(CH3)CH2-, -C(CH3)=C(CH3)-, -C(CH2CH3)=CH-, -C≡C-, -C≡C-CH2-, -C≡C-CH2-CH2-, -C≡C-CH(CH3)-, -CH2-C≡C-CH2- y -C≡C-C≡C- y el alquilo(C1-8) se selecciona de entre el grupo que comprende -CH2-, -CH2-CH2-, -CH(CH3)-, -CH2-CH2-CH2-, -CH(CH3)CH2-, -CH(CH2CH3)-, -CH2-(CH2)2-CH2-, -CH(CH3)-CH2-CH2-, -CH2-CH(CH3)-CH2-, -CH(CH3)CH(CH3)-, -CH(CH2CH3)CH2-, -C(CH3)2-CH2-, -CH(CH2CH2CH3)-, -C(CH3)-(CH2CH3)-, -CH2-(CH2)3-CH2-, -CH(CH3)-CH2-CH2-CH2-, -CH2-CH(CH3)-CH2-CH2-, -CH(CH3)-CH2-CH(CH3)-, -CH(CH3)-CH(CH3)-CH2-, -C(CH3)2-CH2-CH2-, -CH2-C(CH3)2-CH2-, -CH(CH2CH3)-CH2-CH2-, -CH2-CH(CH2CH3)-CH2-, -C(CH3)2-CH(CH3)-, -CH(CH2CH3)-CH(CH3)-, -C(CH3)(CH2CH3)-CH2-, -CH(CH2CH2CH3)-CH2-, -C(CH2CH2CH3)-CH2-, -CH(CH2CH2CH2CH3)-, -C(CH3)(CH2CH2CH3)-, -C(CH2CH3)2-, -CH2-(CH2)4-CH2-, -CH=CH-, -CH=CH-CH2-, -C(CH3)=CH2-, -CH=CH-CH2-CH2-, -CH2-CH=CH-CH2-, -CH=CH-CH=CH-, -C(CH3)=CH-CH2-, -CH=C(CH3)-CH2-, -C(CH3)=C(CH3)-, -C(CH2CH3)=CH-, -CH=CH-CH2-CH2-CH2-, -CH2-CH=CH2-CH2-CH2-, -CH=CH=CH-CH2-CH2-, -CH=CH2-CH-CH=CH2-, -C≡C-, -C≡C-CH2-, -C≡C-CH2-CH2-, -C≡C-CH(CH3)-, -CH2-C≡C-CH2-, -C≡C-C≡C-, -C≡C-C(CH3)2-, -C≡C-CH2-CH2-CH2-, -CH2-C≡C-CH2-CH2-, -C≡C-C≡C-CH2- y -C≡C-CH2-C≡C-.
En el sentido de esta invención y en relación a “alquilo”, “heterociclilo” y “cicloalquilo” por la expresión “sustituido una o más veces” se entiende la sustitución única o múltiple, por ejemplo la sustitución doble, triple, cuádruple, de uno o más átomos de hidrógeno, en cada caso con independencia entre sí, por sustituyentes seleccionados deel grupo de F; Cl; Br; I; NO2; CN; =O; =NH; =N(OH); =C(NH2)2; CF3; CF2H; CFH2; CF2Cl; CFCl2; R0; C(=O)H; C(=O)R0; CO2H; C(=O)OR0; CONH2; C(=O)NHR0; C(=O)N(R0)2; OH; OCF3; OCF2H; OCFH2; OCF2Cl; OCFCl2; OR0; O-C(=O)-R0; O-C(=O)-O-R0; O(C=O)-NH-R0; O-C(=O)-N(R0)2; O-S(=O)2-R0; O-S(=O)2OH; O-S(=O)2OR0; O-S(=O)2NH2; O-S(=O)2NHR0; O-S(=O)2N(R0)2; NH2; NH-R0; N(R0)2; NH-C(=O)-R0; NH-C(=O)-O-R0; NH-C(=O)-NH2; NH-C(=O)-NH-R0; NH-C(=O)N(R0)2; NR0-C(=O)-R0; NR0-C(=O)-O-R0; NR0-C(=O)-NH2; NR0-C(=O)-NH-R0; NR0-C(=O)-N(R0)2; NH-S(=O)2OH; NH-S(=O)2R0; NH-S(=O)2OR0; NH-S(=O)2NH2; NH-S(=O)2NHR0; NH-S(=O)2N(R0)2; NR0-S(=O)2OH; NR0-S(=O)2R0; NR0-S(=O)2OR0; NR0-S(=O)2NH2; NR0-S(=O)2NHR0; NR0-S(=O)2N(R0)2; SH; SCF3; SCF2H; SCFH2; SCF2Cl; SCFCl2; SR0; S(=O)R0; S(=O)2R0; S(=O)2OH; S(=O)2OR0; S(=O)2NH2; S(=O)2NHR0; y S(=O)2N(R0)2; entendiéndose por grupos sustituidos varias veces aquellos que están sustituidos varias veces sobre átomos diferentes o sobre el mismo átomo, por ejemplo sustituidos dos, tres o cuatro veces, por ejemplo tres veces, sobre el mismo átomo de C, como es el caso del CF3 o CH2CF3 o sobre átomos diferentes, como es el caso del CH(OH)-CH=CH-CHCl2. Eventualmente, un sustituyente puede estar a su vez sustituido una o más veces. En el caso de sustitución múltiple, los sustituyentes pueden ser iguales o distintos.
En el sentido de esta invención y en relación a “cicloalquilo1” y “heterociclilo1” por la expresión “sustituido una o más veces” se entiende la sustitución simple o múltiple, por ejemplo doble, triple o cuádruple, de uno o de más átomos de hidrógeno, en cada caso con independencia entre sí, por sustituyentes seleccionados de F; Cl; Br; I; NO2; CN; =O; =C(NH2)2; CF3; CF2H; CFH2; CF2Cl; CFCl2; R0; C(=O)H; C(=O)R0; CO2H; C(=O)OR0; CONH2; C(=O)NHR0; C(=O)N(R0)2; OH; OCF3; OCF2H; OCFH2; OCF2Cl; OCFCl2; OR0; O-C(=O)-R0; O-C(=O)-O-R0; O-(C=O)-NH-R0; O-C(=O)-N(R0)2; O-S(=O)2-R0; O-S(=O)2OH; O-S(=O)2OR0; O-S(=O)2NH2; O-S(=O)2NHR0; O-S(=O)2N(R0)2; SH; SCF3; SCF2H; SCFH2; SCF2Cl; SCFCl2; SR0; S(=O)R0; S(=O)2R0; S(=O)2OH; S(=O)2OR0; S(=O)2NH2; S(=O)2NHR0; y S(=O)2N(R0)2; entendiéndose por grupo sustituidos varias veces aquellos que están sustituidos varias veces, por ejemplo dos, tres o más veces, en átomos diferentes o en el mismo átomo, por ejemplo tres veces en el mismo átomo de C, como es el caso del 1,1-difluorociclohexilo, o en diversos átomos, como es el caso del 1,2-difluorociclohexilo. Eventualmente, un sustituyente puede estar a su vez sustituido una o más veces. La sustitución múltiple puede tener lugar con el mismo sustituyente o con sustituyentes diferentes.
Los sustituyentes “alquilo”, “heterociclilo” y “cicloalquilo” preferentes se seleccionan de entre el grupo de F; Cl; Br; I; NO2; CF3; CN; =O; =NH; R0; C(=O)(R0 o H); C(=O)O(R0 o H); C(=O)N(R0 o H)2; OH; OR0; O-C(=O)-R0; O-(alquilo(C1-8))-OH; O-(alquilo(C1-8))-O-alquilo(C1-8); OCF3; N(R0 o H)2; N(R0 o H)-C(=O)-R0; N(R0 o H)-C(=O)-N(R0 o H)2; SH; SCF3; SR0; S(=O)2R0; S(=O)2O(R0 o H) y S(=O)2-N(R0 o H)2.
Los sustituyentes “alquilo”, “heterociclilo” y “cicloalquilo” especialmente preferentes se seleccionan de entre el grupo de F; Cl; Br; I; NO2; CF3; CN; =O; alquilo(C1-8); arilo; heteroarilo; cicloalquilo(C3-10); heterociclilo; arilo, heteroarilo, cicloalquilo(C3-10) o heterociclilo unido mediante un alquilo(C1-8); CHO; C(=O)-alquilo(C1-8); C(=O)-arilo; C(=O)heteroarilo; CO2H; C(=O)O-alquilo(C1-8); C(=O)O-arilo; C(=O)O-heteroarilo; CONH2; C(=O)NH-alquilo(C1-8); C(=O)N(alquilo(C1-8))2; C(=O)NH-arilo; C(=O)N(arilo)2; C(=O)NH-heteroarilo; C(=O)N(heteroarilo)2; C(=O)N(alquil(C1-8))(arilo); C(=O)N(alquil(C1-8))(heteroarilo); C(=O)N(heteroaril)-(arilo); OH; O-alquilo(C1-8); OCF3; O-(alquilo(C1-8))-OH; O-(alquilo(C1-8))-O-alquilo(C1-8); O-bencilo; O-arilo; O-heteroarilo; O-C(=O)-alquilo(C1-8); O-C(=O)arilo; O-C(=O)-heteroarilo; NH2; NH-alquilo(C1-8); N(alquilo(C1-8))2; NH-C(=O)-alquilo(C1-8); NH-C(=O)-arilo; NH-C(=O)heteroarilo; SH; S-alquilo(C1-8); SCF3; S-bencilo; S-arilo; S-heteroarilo; S(=O)2-alquilo(C1-8); S(=O)2-arilo; S(=O)2heteroarilo; S(=O)2OH; S(=O)2O-alquilo(C1-8); S(=O)2O-arilo; S(=O)2O-heteroarilo; S(=O)2-NH-alquilo(C1-8); S(=O)2-NHarilo; y S(=O)2-NH-heteroarilo(C1-8).
Los sustituyentes “cicloalquilo1” y “heterociclilo1” preferentes se seleccionan de entre el grupo de F; Cl; Br; I; NO2; CF3; CN; =O; R0; C(=O)(R0 o H); C(=O)O(R0 o H); C(=O)N(R0 o H)2; OH; OR0; O-C(=O)-R0; O-(alquilo(C1-8))-OH; O-(alquilo(C1-8))-O-alquilo(C1-8); OCF3; SH; SCF3; SR0; S(=O)2R0; S(=O)2O(R0 o H) y S(=O)2-N(R0 o H)2.
Los sustituyentes “cicloalquilo1” y “heterociclilo1” especialmente preferentes se seleccionan de entre el grupo de F; Cl; Br; I; NO2; CF3; CN; =O; alquilo(C1-8); arilo; heteroarilo; cicloalquilo(C3-10); heterociclilo; arilo, heteroarilo, cicloalquilo(C310) o heterociclilo unido mediante un alquilo(C1-8); CHO; C(=O)-alquilo(C1-8); C(=O)-arilo; C(=O)-heteroarilo; CO2H; C(=O)O-alquilo(C1-8); C(=O)O-arilo; C(=O)O-heteroarilo; CONH2; C(=O)NH-alquilo(C1-8); C(=O)N-(alquilo(C1-8))2; C(=O)NH-arilo; C(=O)N(arilo)2; C(=O)NH-heteroarilo; C(=O)N(heteroarilo)2; C(=O)N(alquilo(C1-8))(arilo); C(=O)N(alquilo(C1-8))(heteroarilo); C(=O)N(heteroaril)-(arilo); OH; O-alquilo(C1-8); OCF3; O-(alquilo(C1-8))-OH; O-(alquilo(C1-8))-O-alquilo(C1-8); O-bencilo; O-arilo; O-heteroarilo; O-C(=O)-alquilo(C1-8); O-C(=O)-arilo; O-C(=O)heteroarilo; SH; S-alquilo(C1-8); SCF3; S-bencilo; S-arilo; S-heteroarilo; S(=O)2-alquilo(C1-8); S(=O)2-arilo; S(=O)2heteroarilo; S(=O)2OH; S(=O)2O-alquilo(C1-8); S(=O)2O-arilo; S(=O)2O-heteroarilo; S(=O)2-NH-alquilo(C1-8); S(=O)2-NHarilo; y S(=O)2-NH-heteroarilo(C1-8).
En el sentido de esta invención y en relación con “arilo” y “heteroarilo” se entiende por “sustituido una o más veces” la sustitución simple o múltiple, por ejemplo doble, triple o cuádruple, de uno o más átomos de hidrógeno del sistema cíclico, en cada caso con independencia entre sí, por sustituyentes seleccionados de entre el grupo de F; Cl; Br; I; NO2; CN; CF3; CF2H; CFH2; CF2Cl; CFCl2; R0; C(=O)H; C(=O)R0; CO2H; C(=O)OR0; CONH2; C(=O)NHR0; C(=O)N(R0)2; OH; OCF3; OCF2H; OCFH2; OCF2Cl; OCFCl2; OR0; O-C(=O)-R0; O-C(=O)-O-R0; O-(C=O)-NH-R0; O-C(=O)-N(R0)2; O-S(=O)2-R0; O-S(=O)2OH; O-S(=O)2OR0; O-S(=O)2NH2; O-S(=O)2NHR0; O-S(=O)2N(R0)2; NH2; NH-R0; N(R0)2; NH-C(=O)-R0; NHC(=O)-O-R0; NH-C(=O)-NH2; NH-C(=O)-NH-R0; NH-C(=O)-N(R0)2; NR0-C(=O)-R0; NR0-C(=O)-O-R0; NR0-C(=O)-NH2; NR0-C(=O)-NH-R0; NR0-C(=O)-N(R0)2; NH-S(=O)2OH; NH-S(=O)2R0; NH-S(=O)2OR0; NH-S(=O)2NH2; NH-S(=O)2NHR0; NH-S(=O)2N(R0)2; NR0-S(=O)2OH; NR0-S(=O)2R0; NR0-S(=O)2OR0; NR0-S(=O)2NH2; NR0-S(=O)2NHR0; NR0-S(=O)2N(R0)2; SH; SCF3; SCF2H; SCFH2; SCF2Cl; SCFCl2; SR0; S(=O)R0; S(=O)2R0; S(=O)2OH; S(=O)2OR0; S(=O)2NH2; S(=O)2NHR0; y S(=O)2N(R0)2, en uno o eventualmente en átomos diferentes, eventualmente dicho sustituyente puede estar a su vez sustituido una o más veces. La sustitución múltiple se efectúa con el mismo sustituyente o con sustituyentes diferentes.
Los sustituyentes “arilo” y “heteroarilo” preferentes son F; Cl; Br; I; NO2; CF3; CN; R0; C(=O)(R0 o H); C(=O)O(R0 o H); C(=O)N(R0 o H)2; OH; OR0; O-C(=O)-R0; O-(alquilo(C1-8))-O-alquilo(C1-8); OCF3; N(R0 o H)2; N(R0 o H)-C(=O)-R0; N(R0 o H)-C(=O)-N(R0 o H)2; SH; SCF3; SR0; S(=O)2R0; S(=O)2O(R0 o H); S(=O)2-N(R0 o H)2.
Los sustituyentes “arilo” y “heteroarilo” particularmente preferentes se seleccionan de entre el grupo consistente en F; Cl; Br; I; NO2; CF3; CN; alquilo(C1-8); arilo; heteroarilo; cicloalquilo(C3-10); heterociclilo; arilo, heteroarilo, cicloalquilo(C3-10)
o heterociclilo unido mediante un alquilo(C1-8); CHO; C(=O)-alquilo(C1-8); C(=O)-arilo; C(=O)-heteroarilo; CO2H; C(=O)Oalquilo(C1-8); C(=O)O-arilo; C(=O)O-heteroarilo; CONH2; C(=O)NH-alquilo(C1-8); C(=O)N(alquilo(C1-8))2; C(=O)NH-arilo; C(=O)N(arilo)2; C(=O)NH-heteroarilo; C(=O)N(heteroarilo)2; C(=O)N(alquil(C1-8))(arilo); C(=O)N(alquil(C1-8))(heteroarilo); C(=O)N(heteroaril)(arilo); OH; O-alquilo(C1-8); OCF3; O-(alquilo(C1-8))-OH; O-(alquilo(C1-8))-O-alquilo(C1-8); O-bencilo; Oarilo; O-heteroarilo; O-C(=O)-alquilo(C1-8); O-C(=O)-arilo; O-C(=O)-heteroarilo; NH2; NH-alquilo(C1-8); N(alquilo(C1-8))2; NH-C(=O)-alquilo(C1-8); NH-C(=O)-arilo; NH-C(=O)-heteroarilo; SH; S-alquilo(C1-8); SCF3; S-bencilo; S-arilo; Sheteroarilo; S(=O)2-alquilo(C1-8); S(=O)2-arilo; S(=O)2-heteroarilo; S(=O)2OH; S(=O)2O-alquilo(C1-8); S(=O)2O-arilo; S(=O)2O-heteroarilo; S(=O)2-NH-alquilo(C1-8); S(=O)2-NH-arilo; S(=O)2-NH-heteroarilo(C1-8).
Los compuestos de la invención se definen por sus sustituyentes, por ejemplo por R1, R2 y R3 (sustituyentes de 1ª generación), que eventualmente están sustituidos (sustituyentes de 2ª generación). Según su definición, estos sustituyentes de los sustituyentes pueden estar a su vez sustituidos (sustituyentes de 3ª generación). Por ejemplo si R1 = arilo (sustituyente de 1ª generación), entonces este arilo puede estar a su vez sustituido, por ejemplo con alquilo(C1-8) (sustituyente de 2ª generación). De ello resulta el grupo funcional arilalquilo(C1-8). Entonces, el alquilo(C1-8) puede estar a su vez sustituido de nuevo, por ejemplo con Cl (sustituyente de 3ª generación). De ello resulta en total un grupo funcional aril-alquilo(C1-8)-Cl.
En una forma de realización preferente, los sustituyentes de 3ª generación ya no pueden sustituirse de nuevo, es decir, no existen sustituyentes de 4ª generación.
En otra forma de realización preferente, los sustituyentes de 2ª generación no pueden sustituirse de nuevo, es decir, en este caso no existen sustituyentes de 3ª generación. En otras palabras, en esta forma de realización, por ejemplo en el caso de la fórmula general (I), los grupos funcionales de R1 a R10 pueden en cada caso estar eventualmente sustituidos, pero los sustituyentes en cuestión no pueden estar a su vez sustituidos.
En algunos casos, los compuestos de la invención se definen mediante los sustituyentes que son o incluyen un grupo arilo o heteroarilo, en cada caso no sustituido o sustituido una o más veces, o que junto con el o con los átomos de carbono o heteroátomo(s) que los unen forman un anillo, por ejemplo un arilo o heteroarilo, en cada caso no sustituido o sustituido una o más veces. Tanto estos grupos arilo o heteroarilo como los sistemas aromáticos así formados pueden eventualmente condensarse con un cicloalquilo(C3-10) o heterociclilo, en cada caso saturado o insaturado, o con un arilo
o heteroarilo, es decir con un cicloalquilo(C3-10) tal como ciclopentilo o con un heterociclilo tal como morfolinilo, o con un
arilo como fenilo o con un heteroarilo como piridilo, donde los grupos cicloalquilo(C3-10) o heterociclilo, arilo o heteroarilo condensados resultantes pueden a su vez estar en cada caso no sustituidos o sustituidos una o más veces.
En algunos casos, los compuestos de la invención se definen mediante los sustituyentes que son o llevan un grupo cicloalquilo(C3-10) o heterociclilo, en cada caso no sustituido o sustituido una o más veces, o que junto con el o con los átomos de carbono o heteroátomo(s) que los unen forman un anillo, por ejemplo un cicloalquilo(C3-10) o heterociclilo, en cada caso no sustituido o sustituido una o más veces. Tanto estos grupos cicloalquilo(C3-10) o heterociclilo como los sistemas cíclicos alifáticos formados pueden eventualmente condensarse con un arilo o heteroarilo o con un cicloalquilo(C3-10) o heterociclilo, es decir, con un arilo tal como fenilo o con un heteroarilo tal como piridilo o con un cicloalquilo(C3-10) tal como ciclohexilo o con un heterociclilo tal como morfolinilo, los grupos arilo o heteroarilo o cicloalquilo(C3-10) o heterociclilo condensados resultantes pueden a su vez estar en cada caso no sustituidos o sustituidos una o más veces.
En el marco de la presente invención, el símbolo
empleado en las fórmulas indica la unión de un grupo en cuestión con la correspondiente estructura general de rango superior.
El término “(R0 o H)” dentro de un grupo indica que R0 y H dentro de este grupo pueden aparecer en cualquier combinación posible. Por ejemplo, el grupo “N(R0 o H)2” puede representar “NH2”, “NHR0” y “N(R0)2”. Si R0 aparece varias veces dentro de un grupo, por ejemplo en el caso del “N(R0)2”, entonces R0 en cada caso puede tener el mismo representado o representados diferentes: en el ejemplo presente del “N(R0)2”, R0 puede representar por ejemplo dos veces arilo, con lo cual se indica el grupo funcional “N(arilo)2” o R0 puede ser una vez arilo y una vez alquilo(C1-10), con lo cual se indica el grupo funcional “N(arilo)(alquilo(C1-10))”.
Cuando un grupo aparece varias veces dentro de una molécula, por ejemplo el grupo R0, entonces éste puede tener en cada caso diferentes representados para los diversos sustituyentes: por ejemplo si son tanto R1 = R0 como R2 = R0, entonces R0 puede representar R1 = arilo y R0 puede representar R2 = alquilo(C1-10).
Por el término “sal formada con un ácido fisiológicamente compatible” se hace referencia, en el sentido de esta invención, a sales del correspondiente principio activo con ácidos inorgánicos u orgánicos que son fisiológicamente compatibles, en especial en caso de aplicación en humanos y/o mamíferos. Es especialmente preferente el clorhidrato. Ejemplos de ácidos fisiológicamente compatibles son los ácidos clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, metanosulfónico, ptoluensulfónico, carbónico, fórmico, acético, oxálico, succínico, tartárico, mandélico, fumárico, maleico, láctico, cítrico, glutámico, sacárico, monometilsebácico, 5-oxoprolina, ácido hexano-1-sulfónico, ácido nicotínico, ácido 2-, 3- o 4aminobenzoico, ácido 2,4,6-trimetilbenzoico, ácido α-lipoico, acetilglicina, ácido hipúrico, ácido fosfórico, ácido aspártico. Son especialmente preferentes los ácidos cítrico y clorhídrico.
Las sales fisiológicamente compatibles con cationes o bases son sales del compuesto correspondiente, como anión, con un catión, preferentemente inorgánico, que son fisiológicamente compatibles, en especial cuando se administran a humanos y/o mamíferos. Son especialmente preferentes las sales de metales alcalinos y alcalinotérreos, pero también las sales amonio [NHxR4-x]+, donde x = 0, 1, 2, 3 ó 4 y R es un grupo alquilo(C1-4) ramificado o lineal, en especial sales (mono-) o (di-)sódicas, (mono-) o (di-)potásicas, sales magnésicas o cálcicas.
En las formas de realización preferentes de los compuestos de la invención de fórmula general (I), n representa 1, 2, 3 ó 4, en especial 1, 2 ó 3, con especial preferencia 1 ó 2, en particular 1.
Otras formas de realización preferentes de los compuestos de la invención de fórmula general (I) tienen las fórmulas generales (Ia), (Ib), (Ic) o (Id):
Los compuestos de fórmulas generales (Ia) y (Ib) son especialmente preferentes.
En otra forma de realización preferente de los compuestos de la invención de fórmula general (I):
R1 representa H; alquilo(C1-10) C(=O)-alquilo(C1-10) C(=O)-NH-alquilo(C1-10), C(=O)-N(alquilo(C1-10))2, O-alquilo(C110), S-alquilo(C1-10), NH(alquilo(C1-10)), N(alquilo(C1-10))2, NH-S(=O)2-alquilo(C1-10), N(alquilo(C1-10))-S(=O)2-alquilo(C1-10), S(=O)2-alquilo(C1-10), S(=O)2-NH-alquilo(C1-10), S(=O)2-N(alquilo(C1-10))2, donde el alquilo(C1-10) puede ser en cada caso saturado o insaturado, ramificado o lineal, no sustituido o sustituido una o más veces con uno o más sustituyentes seleccionados en cada caso, independentemente entre sí, de entre el grupo consistente en F, Cl, Br, I, NO2, CN, OH, =O, O-alquilo(C1-4), OCF3, CF3, NH2, NH-(alquilo(C1-4)), N(alquilo(C1-4))2, SH, S-alquilo(C1-4), SCF3, fenilo y piridilo, dichos fenilo o piridilo en cada caso no sustituidos o sustituidos una o más veces con uno o más sustituyentes seleccinados en cada caso, con independencia entre sí, de entre el grupo consistente en F, Cl, Br, I, NO2, CN, OH, O-alquilo(C1-4), OCF3, alquilo(C1-4), C(=O)-OH, CF3, NH2, NH(alquilo(C1-4)), N(alquilo(C1-4))2, SH, S-alquilo(C1-4), SCF3 y S(=O)2OH;
o representa cicloalquilo1(C3-10) o heterociclilo1, en cada caso saturado o insaturado, no sustituido o sustituido una o más veces con uno o más sustituyentes seleccionados en cada caso, con independencia entre sí, de entre el grupo consistente en F, Cl, Br, I, NO2, CN, OH, =O, O-alquilo(C1-4), OCF3, CF3, SH, S-alquilo(C1-4), SCF3, fenilo y piridilo, dichos fenilo o piridilo están en cada caso no sustituidos o sustituidos una más veces con uno o más sustituyentes seleccionados en cada caso, con independencia entre sí, de entre el grupo consistente en F, Cl, Br, I, NO2, CN, OH, O-alquilo(C1-4), OCF3, alquilo(C1-4), C(=O)-OH, CF3, NH2, NH(alquilo(C1-4)), N(alquilo(C1-4))2, SH, S-alquilo(C1-4), SCF3 y S(=O)2OH;
o representa cicloalquilo1(C3-10) o heterociclilo1 unido mediante un alquilo(C1-8), en cada caso saturado o insaturado, no sustituido o sustituido una o más veces con uno o más sustituyentes seleccionados en cada caso, con independencia entre sí, de entre el grupo consistente en F, Cl, Br, I, NO2, CN, OH, =O, O-alquilo(C1-4), OCF3, CF3, SH, S-alquilo(C1-4), SCF3, fenilo y piridilo, dichos fenilo o piridilo en cada caso no sustituidos o sustituidos una o más veces con uno o más sustituyentes seleccionados en cada caso, con independencia entre sí, de entre el grupo formado por F, Cl, Br, I, NO2, CN, OH, O-alquilo(C1-4), OCF3, alquilo(C1-4), C(=O)-OH, CF3, NH2, NH(alquilo(C1-4)), N(alquilo(C1-4))2, SH, S-alquilo(C1-4), SCF3 y S(=O)2OH; pudiendo la cadena alquilo ser en cada caso ramificada o lineal, saturada o insaturada, no sustituida o sustituida una o varias veces con uno o más sustituyentes seleccionados en cada caso, con independencia entre sí, de entre el grupo formado por F, Cl, Br, I, OH y O-alquilo(C1-4);
o C(=O)-cicloalquilo(C3-10), O-cicloalquilo(C3-10), S-cicloalquilo(C3-10), NH-C(=O)-cicloalquilo(C3-10) o NH-C(=O)heterociclilo en cada caso saturado o insaturado, no sustituido o sustituido una o varias veces con uno o más sustituyentes seleccionados en cada caso, con independencia entre sí, de entre el grupo formado por F, Cl, Br, I, NO2, CN, OH, =O, O-alquilo(C1-4), OCF3, CF3, NH2, NH-(alquilo(C1-4)), N(alquilo(C1-4))2, SH, S-alquilo(C1-4), SCF3, fenilo y piridilo, dichos fenilo o piridilo en cada caso no sustituidos o sustituidos una o varias veces con uno o más sustituyentes seleccionados en cada caso, con independencia entre sí, de entre el grupo formado por F, Cl, Br, I, NO2, CN, OH, O-alquilo(C1-4), OCF3, alquilo(C1-4), C(=O)-OH, CF3, NH2, NH(alquilo(C1-4)), N(alquilo(C1-4))2, SH, S-alquilo(C1-4), SCF3 y S(=O)2OH;
o arilo, heteroarilo, C(=O)-arilo, C(=O)-heteroarilo, O-arilo, O-heteroarilo, NH(arilo), N(arilo)2, NH(heteroarilo), N(heteroarilo)2, NH-C(=O)(arilo), NH-C(=O)(heteroarilo), NH-S(=O)2-(arilo), NH-S(=O)2-(heteroarilo), S(=O)2-arilo, S(=O)2-heteroarilo o arilo o heteroarilo unido mediante un alquilo(C1-8), en cada caso no sustituido o sustituido una o varias veces con uno o más sustituyentes seleccionados en cada caso, con independencia entre sí, de entre el grupo formado por F, Cl, Br, I, NO2, CN, OH, =O, O-alquilo(C1-4), OCF3, CF3, NH2, NH(alquilo(C1-4)), N(alquilo(C1-4))2, SH, S-alquilo(C1-4), SCF3, S(=O)2OH y NH-S(=O)2-alquilo(C1-4), y eventualmente la cadena alquilo puede ser ramificada o lineal, saturada o insaturada, no sustituida, sustituida una o varias veces con uno o varios sustituyentes seleccionados en cada caso, con independencia entre sí, de entre el grupo formado por F, Cl, Br, I, OH y O-alquilo(C1-4).
En otra forma de realización preferente de los compuestos de la invención de fórmula general (I),
R1 representa la subestructura (T1) donde
Y representa C(=O), O, S, S(=O)2, NH(C=O)o NR12, donde R12 es H; alquilo(C1-8) o S(=O)2-alquilo(C1-8), pudiendo dicho alquilo(C1-8) ser en cada caso saturado o insaturado, ramificado o lineal, no sustituido o sustituido una o varias veces con uno o más sustituyentes seleccionados en cada caso, con independencia entre sí, de entre el grupo consistente en F, Cl, Br, I, OH, O-alquilo(C1-4), OCF3, NH2, NH-alquilo(C1-4) y N(alquilo(C1-4))2;
o representa 0 ó 1,
R11a y R11b , en cada caso con independencia entre sí, representan H; F; Cl; Br; I; NO2; CF3; CN; OH; OCF3; NH2; alquilo(C1-4) O-alquilo(C1-4), NH-alquilo(C1-4), N(alquilo(C1-4))2, pudiendo dicho alquilo(C1-4) ser en cada caso saturado o insaturado, ramificado o lineal, no sustituido o sustituido una o varias veces con uno o más sustituyentes seleccionados en cada caso, con independencia entre sí, de entre el grupo consistente en F, Cl, Br, I, O-alquilo(C1-4), OH y OCF3;
con la condición de que si R11a y R11b están unidos al mismo átomo de carbono, entonces sólo uno de los sustituyentes R11a y R11b puede ser OH, OCF3, NH2, O-alquilo(C1-4), NH-alquilo(C1-4) o N(alquilo(C1-4))2;
m representa 0, 1, 2, 3 ó 4;
Z representa alquilo(C1-4), saturado o insaturado, ramificado o lineal, no sustituido o sustituido una o varias veces con uno o más sustituyentes seleccionados en cada caso, con independencia entre sí, de entre el grupo formado por F, Cl, Br, I, NO2, CN, OH, =O, O-alquilo(C1-4), OCF3, C(=O)-OH, CF3, NH2, NH(alquilo(C1-4)), N(alquilo(C1-4))2, SH, S-alquilo(C1-4), SCF3 y S(=O)2OH; cicloalquilo1(C3-10) o heterociclilo1, en cada caso saturados o insaturados, no sustituidos o sustituidos una o varias veces con uno o varios sustituyentes seleccionados en cada caso, con independencia entre sí, de entre el grupo formado por F, Cl, Br, I, NO2, CN, OH, O-alquilo(C1-4), OCF3, alquilo(C1-4), C(=O)-OH, CF3, SH, S-alquilo(C1-4), SCF3, S(=O)2OH, bencilo, fenilo, piridilo y tienilo, pudiendo estar dichos bencilo, fenilo, piridilo, tienilo en cada caso no sustituidos o sustituidos una o varias veces con uno o más sustituyentes seleccionados, con independencia entre sí, de entre el grupo formado por F, Cl, Br, I, NO2, CN, OH, O-alquilo(C1-4), OCF3, alquilo(C1-4), C(=O)-OH, CF3, NH2, NH(alquilo(C1-4)), N(alquilo(C1-4))2, SH, S-alquilo(C1-4), SCF3 y S(=O)2OH; arilo
o heteroarilo, en cada caso no sustituido o sustituido una o varias veces con uno o varios sustituyentes seleccionados en cada caso con independencia entre sí de entre el grupo formado por F, Cl, Br, I, NO2, CN, OH, O-alquilo(C1-4), OCF3, alquilo(C1-4), C(=O)-OH, CF3, NH2, NH(alquilo(C1-4)), N(alquilo(C1-4))2, SH, S-alquilo(C1-4), SCF3, S(=O)2OH, bencilo, fenilo, piridilo y tienilo, pudendo estar dichos bencilo, fenilo, piridilo, tienilo en cada caso no sustituidos o sustituidos una
o varias veces con uno o más sustituyentes seleccionados con independencia entre sí de entre el grupo formado por F, Cl, Br, I, NO2, CN, OH, O-alquilo(C1-8), OCF3, alquilo(C1-4), C(=O)-OH, CF3, NH2, NH(alquilo(C1-4)), N(alquilo(C1-4))2, SH, S-alquilo(C1-4), SCF3 y S(=O)2OH.
Si m ≠ 0, entonces los grupos R11a y R11b tomando en consideración la condición anterior, tanto si están unidos al mismo átomo de carbono como a diferentes átomos de carbono, representan en cada caso con independencia entre sí H; F; Cl; Br; I; NO2; CF3; CN; OH; OCF3; NH2; alquil( C1-4), O-alquilo(C1-4), NH-alquilo(C1-4), N(alquilo(C1-4))2, pudiendo ser el alquilo(C1-4) en cada caso saturado o insaturado, ramificado o lineal, no sustituido o sustituido una o varias veces con uno o más sustituyentes seleccionados en cada caso con independencia entre sí de entre el grupo formado por F, Cl, Br, I, O-alquilo(C1-4), OH y OCF3.
Preferentemente, el grupo R1 representa una subestructura (T1) donde
Y representa C(=O), O, S, S(=O)2, NH(C=O)o NR12, siendo R12 H; metilo; etilo; n-propilo; isopropilo; n-butilo; sec-butilo; tert-butilo; S(=O)2-metilo; S(=O)2-etilo;
o representa 0 ó 1;
R11a y R11b en cada caso con independencia entre sí representan H; F; Cl; Br; I; NO2; CF3; CN; metilo; etilo; n-propilo; isopropilo; n-butilo; sec-butilo; tert-butilo; CH2CF3; OH; O-metilo; O-etilo; O-(CH2)2-O-CH3; O-(CH2)2-OH; OCF3; NH2; NHmetilo; N(metilo)2; NH-etilo; N(etilo)2; o N(metil)(etilo);
con la condición de que si R11a y R11b están unidos al mismo átomo de carbono, entonces sólo uno de los sustituyentes R11a y R11b puede representar OH; OCF3; O-metilo; O-etilo; O-(CH2)2-O-CH3; O-(CH2)2-OH; NH2; NH-metilo; N(metilo)2; NH-etilo; N(etilo)2; o N(metil)(etilo);
m representa 0, 1 ó 2;
Z representa alquilo(C1-4), saturado o insaturado, ramificado o lineal, no sustituido o sustituido una o varias veces con uno o más sustituyentes seleccionados, en cada caso con independencia entre sí, de entre el grupo formado por F, Cl, Br, I, OH, =O, O-alquilo(C1-4), OCF3, C(=O)-OH y CF3; fenilo, naftilo, furilo, piridilo o tienilo, en cada caso no sustituido o sustituido una o varias veces con uno o más sustituyentes seleccionados en cada caso, con independencia entre sí, de entre el grupo formado por F, Cl, Br, I, CN, OH, O-alquilo(C1-4), OCF3, alquilo(C1-4), CF3, NH2, NH(alquilo(C1-4)), N(alquilo(C1-4))2, SH, S-alquilo(C1-8), SCF3, bencilo y fenilo, pudiendo estar dichos bencilo y fenilo en cada caso no sustituidos o sustituidos una o varias veces con uno o más sustituyentes seleccionados, independentemente entre sí, de entre el grupo formado por F, Cl, Br, I, CN, OH, O-alquilo(C1-4), OCF3, alquilo(C1-4), CF3, NH2, NH(alquilo(C1-4)), N(alquilo(C1-4))2, SH, S-alquilo(C1-4) y SCF3; cicloalquilo1(C3-10) o heterociclilo1, en cada caso saturado o insaturado, no sustituido o sustituido una o varias veces con uno o varios sustituyentes seleccionados en cada caso, con independencia entre sí, de entre el grupo formado por F, Cl, Br, I, CN, OH, O-alquilo(C1-4) OCF3, alquilo(C1-4), CF3, bencilo, fenilo y piridilo, pudiendo estar dichos bencilo, fenilo y piridilo en cada caso no sustituidos o sustituidos una o varias veces con uno o más sustituyentes seleccionados, con independencia entre sí, deentre el grupo formado por F, Cl, Br, I, CN, OH, O-alquilo(C1-4), OCF3, alquilo(C1-4), CF3, NH2, NH(alquilo(C1-4)), N(alquilo(C1-4))2, SH, S-alquilo(C1-4) y SCF3.
Si m ≠ 0, entonces los grupos R11a y R11b tomando en consideración la condición anterior tanto si están unidos al mismo átomo de carbono como a diferentes átomos de carbono pueden representar en cada caso con independencia entre sí H; F; Cl; Br; I; NO2; CF3; CN; metilo; etilo; n-propilo; isopropilo; n-butilo; sec-butilo; tert-butilo; CH2CF3; OH; O-metilo; Oetilo; O-(CH2)2-O-CH3; O-(CH2)2-OH; OCF3; NH2; NH-metilo; N(metilo)2; NH-etilo; N(etilo)2; o N(metil)(etilo).
Con particular preferencia, el grupo R1 representa la subestructura (T1) donde
Y representa C(=O), O, S, S(=O)2, NH(C=O)o NR12, donde R12 representa H; metilo; etilo; n-propilo; isopropilo; n-butilo; sec-butilo; tert-butilo; S(=O)2-metilo; S(=O)2-etilo;
o representa 0 ó 1;
R11a y R11b en cada caso con independencia entre sí representan H; F; Cl; Br; I; metilo; etilo; n-propilo; isopropilo; nbutilo; sec-butilo; tert-butilo; OH; O-metilo; O-etilo; con la condición de que si R11a y R11b están unidos al mismo átomo de carbono, entonces sólo uno de los sustituyentes R11a y R11b puede ser OH; O-metilo; O-etilo;
m representa 0, 1 ó 2;
Z representa alquilo(C1-4), saturado o insaturado, ramificado o lineal, no sustituido o sustituido una o varias veces con uno o más sustituyentes seleccionados en cada caso, con independencia entre sí, de entre el grupo formado por F, Cl, Br, I, OH, O-alquilo(C1-4), OCF3, y CF3; cicloalquilo1(C3-10), saturado o insaturado, no sustituido o sustituido una o varias veces con uno o más sustituyentes seleccionados en cada caso, con independencia entre sí, de entre el grupo formado por F, Cl, Br, I, OH, O-alquilo(C1-4), OCF3, alquilo(C1-4), CF3, bencilo y fenilo, pudiendo estar dichos bencilo y fenilo en cada caso no sustituidos o sustituidos una o varias veces con uno o más sustituyentes seleccionados, independentemente entre sí, de entre el grupo formado por F, Cl, Br, I, OH, O-alquilo(C1-4), OCF3, alquilo(C1-4), CF3, y SCF3; morfolinilo, tiomorfolinilo, piperidinilo, pirrolidinilo, 4metilpiperazinilo, piperazinilo, en cada caso no sustituido o sustituido una o varias veces con uno o varios sustituyentes seleccionados en cada caso con independencia entre sí de entre el grupo formado por F, Cl, Br, I, OH, O-alquilo(C1-4), OCF3, alquilo(C1-4), CF3, bencilo y fenilo, pudiendo estar dichos bencilo y fenilo en cada caso no sustituidos o sustituidos una o varias veces con uno o varios sustituyentes seleccionados con independencia entre sí de entre el grupo formado por F, Cl, Br, I, OH, O-alquilo(C1-4), OCF3, alquilo(C1-4), CF3 y SCF3; fenilo, naftilo, piridilo o tienilo, en cada caso no sustituidos o sustituidos una o varias veces con uno o varios sustituyentes seleccionados en cada caso con independencia entre sí de entre el grupo formado por F, Cl, Br, I, CN, OH, O-alquilo(C1-4), OCF3, alquilo(C1-4), CF3, SH, S-alquilo(C1-4), SCF3, bencilo y fenilo, pudiendo estar dichos bencilo y fenilo en cada caso no sustituidos o sustituidos una o varias veces con uno o varios sustituyentes seleccionados, con independencia entre sí, de entre el grupo formado por F, Cl, Br, I, OH, O-alquilo(C1-4), OCF3, alquilo(C1-4), CF3 y SCF3.
Si m ≠ 0, entonces los grupos R11a y R11b tomando en consideración la condición anterior tanto si están unidos al mismo átomo de carbono como a diferentes átomos de carbono pueden representar en cada caso, con independencia entre sí, H; F; Cl; Br; I; metilo; etilo; n-propilo; isopropilo; n-butilo; sec-butilo; tert-butilo; OH; O-metilo; O-etilo.
De forma especialmente preferente, el grupo R1 representa la subestructura (T1) donde
Y representa C(=O), O, S, S(=O)2, NH(C=O)o NR12, donde R12 representa H; metilo; etilo; n-propilo; isopropilo; n-butilo; sec-butilo; tert-butilo; S(=O)2-metilo;
o representa 0 ó 1;
R11a y R11b, en cada caso con independencia entre sí, representan H; metilo; etilo; n-propilo; isopropilo; n-butilo; secbutilo; tert-butilo;
m representa 0, 1 ó 2;
Z representa alquilo(C1-4), saturado o insaturado, ramificado o lineal, no sustituido o sustituido una o varias veces con uno o varios sustituyentes seleccionados en cada caso, con independencia entre sí, de entre el grupo formado por F, Cl, Br, I, OH, O-alquilo(C1-4); cicloalquilo1(C3-10) saturado o insaturado, morfolinilo, piperidinilo, 4metilpiperazinilo, piperazinilo, en cada caso no sustituido o sustituido una o varias veces con uno o varios sustituyentes seleccionados en cada caso con independencia entre sí de entre el grupo formado por F, Cl, Br, I, OH, O-alquilo(C1-4) y alquilo(C1-4); fenilo o piridilo, en cada caso no sustituido o sustituido una o varias veces con uno o varios sustituyentes seleccionados en cada caso con independencia entre sí de entre el grupo formado por F, Cl, Br, I, CN, OH, O-alquilo(C1-4), OCF3, alquilo(C1-4), CF3, SH, S-alquilo(C1-4), SCF3.
Si m ≠ 0, entonces los grupos R11a y R11b tanto si están unidos al mismo átomo de carbono como a diferentes átomos de carbono pueden representar en cada caso con independencia entre sí H; metilo; etilo; n-propilo; isopropilo; n-butilo; secbutilo; tert-butilo.
En otra forma de realización preferente de los compuestos de la invención de fórmula general (I),
el grupo R2 representa H; F; Cl; Br; I; CN; NO2; CF3; CF2H; CFH2; CF2Cl; CFCl2; OH; OCF3; OCF2H; OCFH2; OCF2Cl; OCFCl2; SH; SCF3; SCF2H; SCFH2; SCF2Cl; SCFCl2; alquilo(C1-10), saturado o insaturado, ramificado o lineal, no sustituido o sustituido una o varias veces con uno o varios sustituyentes seleccionados en cada caso con independencia entre sí de entre el grupo formado por F, Cl, Br, I, NO2, CN, OH, =O, O-alquilo(C1-4), OCF3, C(=O)-OH, CF3, NH2, NH(alquilo(C1-4)), N(alquilo(C1-4))2, SH, S-alquilo(C1-4), SCF3, S(=O)2OH, bencilo, fenilo, piridilo y tienilo, pudiendo estar dichos bencilo, fenilo, piridilo, tienilo en cada caso no sustituidos o sustituidos una o varias veces con uno o varios sustituyentes seleccionados con independencia entre sí de entre el grupo formado por F, Cl, Br, I, NO2, CN, OH, O-alquilo(C1-4), OCF3, alquilo(C1-4), C(=O)-OH, CF3, NH2, NH-(alquilo(C1-4)), N(alquilo(C1-4))2, SH, S-alquilo(C1-4), SCF3 y S(=O)2OH; cicloalquilo(C3-10) o heterociclilo, en cada caso saturado o insaturado, no sustituido o sustituido una o varias veces con uno o varios sustituyentes seleccionados con independencia entre sí de entre el grupo formado por F, Cl, Br, I, OH, =O, alquilo(C1-4), O-alquilo(C1-4), OCF3, C(=O)-OH y CF3; o cicloalquilo(C3-10) o heterociclilo unido mediante un alquilo(C1-8), en cada caso saturado o insaturado, no sustituido o sustituido una o varias veces con uno o varios sustituyentes seleccionados en cada caso con independencia de entre sí entre el grupo formado por F, Cl, Br, I, OH, =O, alquilo(C1-4), O-alquilo(C1-4), OCF3, C(=O)-OH y CF3, donde la cadena alquilo puede ser en cada caso ramificada o lineal, saturada o insaturada, no sustituida, sustituida una o varias veces con uno o varios sustituyentes seleccionados en cada caso con independencia entre sí de entre el grupo formado por F, Cl, Br, I, OH, =O y O-alquilo(C1-4); arilo o heteroarilo, en cada caso no sustituido o sustituido una o varias veces con uno o varios sustituyentes seleccionados en cada caso con independencia entre sí de entre el grupo formado por F, Cl, Br, I, NO2, CN, OH, O-alquilo(C1-4), OCF3, alquilo(C1-4), C(=O)-OH, CF3, NH2, NH(alquilo(C1-4)), N(alquilo(C1-4))2, SH, S-alquilo(C1-8), SCF3, S(=O)2OH, bencilo, fenilo, piridilo y tienilo, pudiendo estar dichos bencilo, fenilo, piridilo, tienilo en cada caso no sustituidos o sustituidos una
o varias veces con uno o varios sustituyentes seleccionados con independencia entre sí de entre el grupo formado por F, Cl, Br, I, NO2, CN, OH, O-alquilo(C1-8), OCF3, alquilo(C1-4), C(=O)-OH, CF3, NH2, NH(alquilo(C1-4)), N(alquilo(C1-4))2, SH, S-alquilo(C1-4), SCF3 y S(=O)2OH; o arilo o heteroarilo unidos mediante un alquilo(C1-8), en cada caso no sustituidos
o sustituidos una o varias veces con uno o varios sustituyentes seleccionados en cada caso con independencia entre sí de entre el grupo formado por F, Cl, Br, I, NO2, CN, OH, O-alquilo(C1-4), OCF3, alquilo(C1-4), C(=O)-OH, CF3, NH2, NH(alquilo(C1-4)), N(alquilo(C1-4))2, SH, S-alquilo(C1-8), SCF3, S(=O)2OH, bencilo, fenilo, piridilo y tienilo, pudiendo estar dichos bencilo, fenilo, piridilo, tienilo en cada caso no sustituidos o sustituidos una o varias veces con uno o varios sustituyentes seleccionados con independencia entre sí de entre el grupo formado por F, Cl, Br, I, NO2, CN, OH, Oalquilo(C1-8), OCF3, alquilo(C1-4), C(=O)-OH, CF3, NH2, NH(alquilo(C1-4)), N(alquilo(C1-4))2, SH, S-alquilo(C1-4), SCF3 y S(=O)2OH, donde la cadena alquilo puede ser en cada caso ramificada o lineal, saturada o insaturada, no sustituida, sustituida una o varias veces con uno o varios sustituyentes seleccionados en cada caso con independencia entre sí de entre el grupo formado por F, Cl, Br, I, OH, =O y O-alquilo(C1-4).
Preferentemente,
el grupo R2 representa H; F; Cl; Br; I; CN; CF3; CF2H; CFH2; CF2Cl; CFCl2; OH; OCF3; OCF2H; OCFH2; OCF2Cl; OCFCl2; SH; SCF3; SCF2H; SCFH2; SCF2Cl; SCFCl2; alquilo(C1-10), saturado o insaturado, ramificado o lineal, no sustituido o sustituido una o varias veces con uno o varios sustituyentes seleccionados en cada caso con independencia entre sí de entre el grupo formado por F, Cl, Br, I, CN, OH, =O, O-alquilo(C1-4), OCF3, CF3, NH2, NH(alquilo(C1-4)), N(alquilo(C1-4))2, SH, S-alquilo(C1-4), SCF3; cicloalquilo(C3-10) saturado o insaturado, no sustituido o sustituido una o varias veces con uno o varios sustituyentes seleccionados con independencia entre sí de entre el grupo formado por F, Cl, Br, I, OH, =O, alquilo(C1-4), O-alquilo(C1-4), OCF3 y CF3; o cicloalquilo(C3-10) unido mediante un alquilo(C1-8) saturado o insaturado, no sustituido o sustituido una o varias veces con uno o varios sustituyentes seleccionados con independencia entre sí de entre el grupo formado por F, Cl, Br, I, OH, =O, alquilo(C1-4), O-alquilo(C14), OCF3 y CF3, donde la cadena alquilo puede ser en cada caso ramificada o lineal, saturada o insaturada y no sustituida; arilo o heteroarilo, en cada caso no sustituido o sustituido una o varias veces con uno o varios sustituyentes seleccionados en cada caso con independencia entre sí de entre el grupo formado por F, Cl, Br, I, CN, OH, O-alquilo(C1-4), OCF3, alquilo(C1-4), CF3, NH2, NH(alquilo(C1-4)), N-(alquilo(C1-4))2, SH, S-alquilo(C1-8), SCF3, bencilo, fenilo, piridilo y tienilo, pudiendo estar dichos bencilo, fenilo, piridilo, tienilo en cada caso no sustituidos o sustituidos una
o varias veces con uno o varios sustituyentes seleccionados con independencia entre sí de entre el grupo formado por F, Cl, Br, I, CN, OH, O-alquilo(C1-8), OCF3, alquilo(C1-4), C(=O)-OH, CF3, NH2, NH(alquilo(C1-4)), N(alquilo(C1-4))2, SH, S-alquilo(C1-4), SCF3 y S(=O)2OH; o arilo o heteroarilo unidos mediante un alquilo(C1-8), en cada caso no sustituido o sustituido una o varias veces con uno o varios sustituyentes seleccionados en cada caso con independencia entre sí de entre el grupo formado por F, Cl, Br, I, CN, OH, O-alquilo(C1-4), OCF3, alquilo(C1-4), CF3, NH2, NH(alquilo(C1-4)), N(alquilo(C1-4))2, SH, S-alquilo(C1-8), SCF3, bencilo, fenilo, piridilo y tienilo, pudiendo estar dichos bencilo, fenilo, piridilo, tienilo en cada caso no sustituidos o sustituidos una o varias veces con uno o varios sustituyentes seleccionados con independencia entre sí de entre el grupo formado por F, Cl, Br, I, CN, OH, O-alquilo(C1-8), OCF3, alquilo(C1-4), C(=O)OH, CF3, NH2, NH-(alquilo(C1-4)), N(alquilo(C1-4))2, SH, S-alquilo(C1-4), SCF3 y S(=O)2OH, donde la cadena alquilo puede ser en cada caso ramificada o lineal, saturada o insaturada y no sustituida.
Con preferencia especial,
R2 representa H; F; Cl; Br; I; CN; alquilo(C1-10) saturado o insaturado, ramificado o lineal, no sustituido o sustituido una o varias veces con uno o varios sustituyentes seleccionados con independencia entre sí de entre el grupo formado por F, Cl, Br, I y OH; cicloalquilo(C3-10) saturado o insaturado, no sustituido; o cicloalquilo(C3-10) unido mediante un alquilo(C1-4), saturado o insaturado, no sustituido, pudiendo la cadena alquilo ser ramificada o lineal, saturada o insaturada y no sustituida; o fenilo, piridilo, tienilo, en cada caso no sustituido o sustituidos una o varias veces con uno o varios sustituyentes seleccionados con independencia entre sí de entre el grupo formado por alquilo(C1-4), O-alquilo(C14), F, Cl, Br, I, CF3, OCF3, OH, SH y SCF3; o fenilo, piridilo o tienilo unido mediante un alquilo(C1-4), en cada caso no sustituido o sustituido una o varias veces con uno o varios sustituyentes seleccionados con independencia entre sí de entre el grupo formado por alquilo(C1-4), O-alquilo(C1-4), F, Cl, Br, I, CF3, OCF3, OH, SH y SCF3, donde la cadena alquilo puede ser ramificada o lineal, saturada o insaturada y no sustituida.
De forma muy especialmente preferente, el sustituyente R2 se selecciona de entre el grupo consistente en H; F; Cl; Br; I; CN; ciclopropilo; ciclobutilo; alquilo(C1-10) saturado o insaturado, ramificado o lineal, no sustituido o sustituido una o varias veces con uno o varios sustituyentes seleccionados con independencia entre sí de entre el grupo formado por F, Cl, Br; fenilo no sustituido o sustituido una o varias veces con uno o varios sustituyentes seleccionados con independencia entre sí de entre el grupo formado por alquilo(C1-4), O-alquilo(C1-4), F, Cl, Br, I, CF3 y OCF3.
De forma particularmente preferente, el sustituyente R2 representa H; F; Cl; Br; I; CF3; CN; metilo; etilo; n-propilo; isopropilo; n-butilo; sec-butilo; tert-butilo; ciclopropilo; ciclobutilo; fenilo no sustituido o sustituido una o varias veces con uno o varios sustituyentes seleccionados con independencia entre sí de entre el grupo formado por alquilo(C1-4), O-alquilo(C1-4), F, Cl, Br, I, CF3 y OCF3;
De forma muy particularmente preferente R2 representa tert-butilo o CF3.
En otra forma de realización preferente de los compuestos de la invención de fórmula general (I), X representa CR3 o N, en particular CR3, siendo R3 H, alquilo(C1-10) saturado o insaturado, ramificado o lineal, no sustituido o polisustituido con uno o varios sustituyentes seleccionados en cada caso, con independencia entre sí, de entre el grupo formado por F, Cl, Br, I y OH.
Preferentemente X representa CR3 o N, en especial CR3, donde R3 es H, alquilo(C1-10) saturado o insaturado, ramificado
o lineal, no sustituido; o es CF3.
Con preferencia especial, X representa CR3 o N, en particular CR3, donde R3 es H, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, nbutilo, sec-butilo, tert-butilo o CF3.
Con muy particular preferencia, X es CR3 o N, en especial CR3, donde R3 es H o CH3, en particular H.
En otra forma de realización preferente de los compuestos de la invención de fórmula general (I), el grupo
R4 representa H; alquilo(C1-10) saturado o insaturado, ramificado o lineal, no sustituido o sustituido una o varias veces con uno o varios sustituyentes seleccionados en cada caso con independencia entre sí de entre el grupo formado por F, Cl, Br; I, OH y O-alquilo(C1-4);
A representa N o CR5b;
R5a
representa H; OH; alquilo(C1-10) saturado o insaturado, ramificado o lineal, no sustituido o sustituido una o varias veces con uno o varios sustituyentes seleccionados en cada caso con independencia entre sí de entre el grupo formado por F, Cl, Br; I, OH y O-alquilo(C1-4);
R5b
representa H; alquilo(C1-10) saturado o insaturado, ramificado o lineal, no sustituido o sustituido una o varias veces con uno o varios sustituyentes seleccionados en cada caso con independencia entre sí de entre el grupo formado por F, Cl, Br; I, OH y O-alquilo(C1-4); cicloalquilo(C3-10) o heterociclilo, en cada caso saturado o insaturado, no sustituido
o sustituido una o varias veces con uno o varios sustituyentes seleccionados en cada caso con independencia entre sí de entre el grupo formado por F, Cl, Br; I, OH, =O y O-alquilo(C1-4); o cicloalquilo(C3-10) o heterociclilo unido mediante un alquilo(C1-8), en cada caso saturado o insaturado, no sustituido o sustituido una o varias veces con uno o varios sustituyentes seleccionados en cada caso con independencia entre sí de entre el grupo formado por F, Cl, Br; I, OH, =O y O-alquilo(C1-4), donde la cadena alquilo puede ser en cada caso ramificada o lineal, saturada o insaturada, no sustituido, sustituida una o varias veces con uno o varios sustituyentes seleccionados en cada caso con independencia de entre sí entre el grupo formado por F, Cl, Br; I, OH, =O y O-alquilo(C1-4); o representa arilo, heteroarilo, en cada caso no sustituido o sustituido una o varias veces con uno o varios sustituyentes seleccionados en cada caso con independencia entre sí de entre el grupo formado por F, Cl, Br, I, NO2, CN, OH, O-alquilo(C1-4), OCF3, alquilo(C1-4), C(=O)-OH, CF3, NH2, NH(alquilo(C1-4)), N(alquilo(C1-4))2, SH, S-alquilo(C1-4), SCF3, S(=O)2OH y NH-S(=O)2-alquilo(C1-4);
o arilo o heteroarilo unido mediante un alquilo(C1-8), en cada caso no sustituido o sustituido una o varias veces con uno
o varios sustituyentes seleccionados en cada caso con independencia entre sí de entre el grupo formado por F, Cl, Br, I, NO2, CN, OH, O-alquilo(C1-4), OCF3, alquilo(C1-4), C(=O)-OH, CF3, NH2, NH(alquilo(C1-4)), N(alquilo(C1-4))2, SH, S-alquilo(C1-4), SCF3, S(=O)2OH y NH-S(=O)2-alquilo(C1-4), donde la cadena alquilo puede ser en cada caso ramificada
o lineal, saturada o insaturada, no sustituida, sustituida una o varias veces con uno o varios sustituyentes seleccionados en cada caso con independencia entre sí de entre el grupo formado por F, Cl, Br; I, OH, =O y O-alquilo(C1-4);
o R5a y R5b, junto con el átomo de carbono al que están unidos, forman un cicloalquilo(C3-10) o un heterociclilo, en cada caso saturado o insaturado, no sustituido o sustituido una o varias veces con uno o varios sustituyentes seleccionados en cada caso con independencia entre sí de entre el grupo formado por F, Cl, Br; I, OH, =O y O-alquilo(C1-4).
Preferentemente,
R4 representa H o alquilo(C1-10), saturado o insaturado, ramificado o lineal, no sustituido;
A representa N o CR5b;
R5a
representa H o alquilo(C1-10) saturado o insaturado, ramificado o lineal, no sustituido;
R5b
representa H; alquilo(C1-10) saturado o insaturado, ramificado o lineal, no sustituido o sustituido una o varias veces con uno o varios sustituyentes seleccionados en cada caso con independencia entre sí de entre el grupo formado por F, Cl, Br; I, OH y O-alquilo(C1-4); cicloalquilo(C3-10) saturado o insaturado, no sustituido o sustituido una o varias veces con uno o varios sustituyentes seleccionados en cada caso con independencia entre sí de entre el grupo formado por F, Cl, Br; I y alquilo(C1-4); o cicloalquilo(C3-10) unido mediante un alquilo(C1-4), en cada caso saturado o insaturado, no sustituido o sustituido una o varias veces con uno o varios sustituyentes seleccionados en cada caso con independencia entre sí de entre el grupo formado por F, Cl, Br; I y alquilo(C1-4), donde la cadena alquilo puede ser en cada caso ramificada o lineal, saturada o insaturada, no sustituido, o fenilo o piridilo, en cada caso no sustituido o sustituido una o varias veces con uno o varios sustituyentes seleccionados en cada caso con independencia entre sí de entre el grupo formado por F, Cl, Br, I, OH, O-alquilo(C1-4), OCF3, alquilo(C1-4), CF3, NH2, NH(alquilo(C1-4)), N(alquilo(C1-4))2, SH, S-alquilo(C1-4), SCF3 y NH-S(=O)2-alquilo(C1-4); o fenilo o piridilo unido mediante un alquilo(C1-4), en cada caso no sustituido o sustituido una o varias veces con uno o varios sustituyentes seleccionados en cada caso con independencia entre sí de entre el grupo formado por F, Cl, Br, I, OH, O-alquilo(C1-4), OCF3, alquilo(C1-4), CF3, NH2, NH(alquilo(C1-4)), N(alquilo(C1-4))2, SH, S-alquilo(C1-4), SCF3 y NH-S(=O)2-alquilo(C1-4), donde la cadena alquilo puede ser en cada caso ramificada o lineal, saturada o insaturada y no sustituida;
o R5a y R5b, junto con el átomo de carbono al que están unidos, forman un cicloalquilo(C3-10) o un heterociclilo, en cada caso saturado o insaturado, no sustituido o sustituido una o varias veces con uno o varios sustituyentes seleccionados en cada caso con independencia entre sí de entre el grupo formado por F, Cl, Br; I, OH, =O y O-alquilo(C1-4).
De modo especialmente preferente,
R4 representa H, metilo, etilo, n-propilo o isopropilo;
A representa N o CR5b;
R5a
representa H o CH3, en especial H, si A representa N;
o R5a es H o CH3, con preferencia H, si A representa CR5b,
donde R5b representa H; o alquilo(C1-4) saturado o insaturado, ramificado o lineal, no sustituido; cicloalquilo(C3-10) saturado o insaturado, no sustituido; o fenilo o bencilo, en cada caso no sustituido o sustituido una o varias veces con uno o varios sustituyentes seleccionados en cada caso con independencia entre sí de entre el grupo formado por F, Cl, Br, I, CF3, O-alquilo(C1-4), OCF3 y alquilo(C1-4);
o R5a y R5b, junto con el átomo de carbono al que están unidos, forman un cicloalquilo(C3-10) saturado o insaturado, no sustituido o sustituido una o varias veces con uno o varios sustituyentes seleccionados en cada caso con independencia entre sí de entre el grupo formado por F, Cl, Br; I, OH, =O y O-alquilo(C1-4).
De forma muy especialmente preferente,
A representa N o CR5b;
R4 representa H;
R5a
representa representa H;
R5b
representa H; o alquilo(C1-4) saturado o insaturado, ramificado o lineal, no sustituido; ciclohexilo no sustituido;
o fenilo o bencilo, en cada caso no sustituido o sustituido una o varias veces con uno o varios sustituyentes seleccionados en cada caso con independencia entre sí de entre el grupo formado por F, Cl, Br, I, O-alquilo C1-4, CF3, OCF3 y alquilo(C1-4);
o R5a y R5b, junto con el átomo de carbono al que están unidos, forman un cicloalquilo(C3-10) saturado o insaturado, no sustituido. En otra forma de realización preferente de los compuestos de la invención de fórmula general (I), T representa CR6; 5 U representa CR7; V representa CR8; W representa N o CR9;
G representa N o CR10. En otra forma de realización preferente de los compuestos de la invención de fórmula general (I), la subestructura (T2)
donde
en la subestructura (T2a) R6 y R7 juntos;
15 en la subestructura (T2b) R7 y R8 juntos;
en la subestructura (T2c) R8 y R9 juntos;
en la subestructura (T2d) R9 y R10 juntos;
por pares, en cada caso con independencia entre sí, junto con los átomos de carbono que los unen, forman un cicloalquilo(C3-10) o heterociclilo, en cada caso saturado o insaturado, no sustituido o sustituido una o varias veces con
20 uno o varios sustituyentes seleccionados en cada caso con independencia entre sí de entre el grupo formado por =O, =N(OH), =NH, -O-alquilo(C1-4)-O-, F, Cl, Br, I, alquilo(C1-4), O-alquilo(C1-4), CF3, OCF3, OH, SH, NH2, NH-alquilo(C1-4), N(alquilo(C1-4))2, NH-SO2-alquilo(C1-4), SCF3 y fenilo, no sustituido o sustituido una o varias veces con uno o varios sustituyentes seleccionados en cada caso con independencia entre sí de entre el grupo formado por F, Cl, Br, I, alquilo(C1-4), O-alquilo(C1-4), CF3 y OCF3,
25 pudiendo dichos cicloalquilo(C3-10) o heterociclilo estar eventualmente condensados en cada caso con arilo o heteroarilo, en cada caso no sustituido o sustituido una o varias veces con uno o varios sustituyentes seleccionados en cada caso con independencia entre sí de entre el grupo formado por -O-alquilo(C1-4)-O-, F, Cl, Br, I, alquilo(C1-4), O-alquilo(C1-4), CF3, OCF3, OH, SH, NH2, NH-alquilo(C1-4), N(alquilo(C1-4))2, NH-SO2-alquilo(C1-4), SCF3 y fenilo, no sustituido o sustituido una o varias veces con uno o varios sustituyentes seleccionados en cada caso con independencia entre sí de
30 entre el grupo formado por F, Cl, Br, I, alquilo(C1-4), O-alquilo(C1-4), CF3 y OCF3;
o formar un arilo o heteroarilo, en cada caso no sustituido o sustituido una o varias veces con uno o varios sustituyentes seleccionados en cada caso con independencia entre sí de entre el grupo formado por alquilo(C1-4), O-alquilo(C1-4), F, Cl, Br, I, CF3, OCF3, OH, SH, NH2, NH-alquilo(C1-4), N(alquilo(C1-4))2, NH-SO2-alquilo(C1-4), SCF3 y fenilo, no sustituido o sustituido una o varias veces con uno o varios sustituyentes seleccionados en cada caso con independencia entre sí de entre el grupo formado por F, Cl, Br, I, alquilo(C1-4), O-alquilo(C1-4), CF3 y OCF3,
pudiendo dichos arilo o heteroarilo estar en cada caso condensados eventualmente con cicloalquilo(C3-10) o heterociclilo, en cada caso saturado o insaturado, no sustituido o sustituido una o varias veces con uno o varios sustituyentes seleccionados en cada caso con independencia entre sí de entre el grupo formado por =O, =N(OH), =NH, -O-alquilo(C1-4)-O-, F, Cl, Br, I, alquilo(C1-4), O-alquilo(C1-4), CF3, OCF3, OH, SH, NH2, NH-alquilo(C1-4), N(alquilo(C1-4))2, NHSO2-alquilo(C1-4), SCF3 y fenilo, no sustituido o sustituido una o varias veces con uno o varios sustituyentes seleccionados en cada caso con independencia entre sí de entre el grupo formado por F, Cl, Br, I, alquilo(C1-4), O-alquilo(C1-4), CF3 y OCF3;
donde en cada caso como máximo tres, con preferencia como máximo dos de los grupos restantes T, U, V, W o G pueden representar N al mismo tiempo, con preferencia especial como máximo uno de T, U, V, W o G, en particular ninguno de T, U, V, W o G representa N;
seleccionándose los demás sustituyentes de R6, R7, R8, R9 y R10 en cada caso con independencia entre sí de entre el grupo formado por H, alquilo(C1-4), O-alquilo(C1-4), F, Cl, Br, I, CF3, OCF3, OH, SH, NH2, NH-alquilo(C1-4), N(alquilo(C14))2, NH-SO2-alquilo(C1-4), SCF3 y fenilo, no sustituido o sustituido una o varias veces con uno o varios sustituyentes seleccionados en cada caso con independencia entre sí de entre el grupo formado por F, Cl, Br, I, alquilo(C1-4), O-alquilo(C1-4), CF3 y OCF3.
Preferentemente, la subestructura (T2) representa una de las subestructuras (T2a), (T2b), (T2c) o (T2d), donde
en la subestructura (T2a) R6 y R7 juntos;
en la subestructura (T2b) R7 y R8 juntos;
en la subestructura (T2c) R8 y R9 juntos;
en la subestructura (T2d) R9 y R10 juntos;
por pares, en cada caso con independencia entre sí, junto con los átomos de carbono que los unen, forman un cicloalquilo(C3-10) o heterociclilo, en cada caso saturado o insaturado, no sustituido o sustituido una o varias veces con uno o varios sustituyentes seleccionados en cada caso con independencia entre sí de entre el grupo formado por =O, =N(OH), =NH, -O-alquilo(C1-4)-O-, F, Cl, Br, I, alquilo(C1-4), O-alquilo(C1-4), CF3, OCF3, OH, SH, NH2, NH-alquilo(C1-4), N(alquilo(C1-4))2, NH-SO2-alquilo(C1-4), SCF3 y fenilo, no sustituido o sustituido una o varias veces con uno o varios sustituyentes seleccionados en cada caso con independencia entre sí de entre el grupo formado por F, Cl, Br, I, alquilo(C1-4), O-alquilo(C1-4), CF3 y OCF3,
donde dichos cicloalquilo(C3-10) o heterociclilo pueden estar condensados eventualmente en cada caso con arilo o heteroarilo, en cada caso no sustituido o sustituido una o varias veces con uno o varios sustituyentes seleccionados en cada caso con independencia entre sí de entre el grupo formado por -O-alquilo(C1-4)-O-, F, Cl, Br, I, alquilo(C1-4), O-alquilo(C1-4), CF3, OCF3, OH, SH, NH2, NH-alquilo(C1-4), N(alquilo(C1-4))2, NH-SO2-alquilo(C1-4), SCF3 y fenilo, no sustituido o sustituido una o varias veces con uno o varios sustituyentes seleccionados en cada caso con independencia entre sí de entre el grupo formado por F, Cl, Br, I, alquilo(C1-4), O-alquilo(C1-4), CF3 y OCF3;
o forman un arilo o heteroarilo, en cada caso no sustituido o sustituido una o varias veces con uno o varios sustituyentes seleccionados en cada caso con independencia entre sí de entre el grupo formado por alquilo(C1-4), O-alquilo(C1-4), F, Cl, Br, I, CF3, OCF3, OH, SH, NH2, NH-alquilo(C1-4), N(alquilo(C1-4))2, NH-SO2-alquilo(C1-4), SCF3 y fenilo, no sustituido o sustituido una o varias veces con uno o varios sustituyentes seleccionados en cada caso con independencia entre sí de entre el grupo formado por F, Cl, Br, I, alquilo(C1-4), O-alquilo(C1-4), CF3 y OCF3,
donde dichos arilo o heteroarilo pueden estar en cada caso condensados eventualmente con cicloalquilo(C3-10) o heterociclilo, en cada caso saturado o insaturado, no sustituido o sustituido una o varias veces con uno o varios sustituyentes seleccionados en cada caso con independencia entre sí de entre el grupo formado por =O, =N(OH), =NH, -O-alquilo(C1-4)-O-, F, Cl, Br, I, alquilo(C1-4), O-alquilo(C1-4), CF3, OCF3, OH, SH, NH2, NH-alquilo(C1-4), N(alquilo(C1-4))2, NH-SO2-alquilo(C1-4), SCF3 y fenilo, no sustituido o sustituido una o varias veces con uno o varios sustituyentes seleccionados en cada caso con independencia entre sí de entre el grupo formado por F, Cl, Br, I, alquilo(C1-4), O-alquilo(C1-4), CF3 y OCF3;
donde como máximo tres, con preferencia como máximo dos de los grupos restantes T, U, V, W o G pueden representar N al mismo tiempo, con especial preferencia como máximo uno de los T, U, V, W o G, con particular preferencia ninguno de los grupos T, U, V, W o G es N;
seleccionándose los demás sustituyentes de R6, R7, R8, R9 y R10 en cada caso con independencia entre sí de entre el grupo formado por H, alquilo(C1-4), O-alquilo(C1-4), F, Cl, Br, I, CF3, OCF3, OH, SH, NH2, NH-alquilo(C1-4), N(alquilo(C14))2, NH-SO2-alquilo(C1-4) y SCF3, preferentemente de entre el grupo formado por H, OH, alquilo(C1-4), O-alquilo(C1-4), F, Cl, Br, I, CF3 y NH-SO2-alquilo(C1-4); en especial de entre H, OH, alquilo(C1-4) O-alquilo(C1-4) y NH-SO2-alquilo(C1-4), en particular representan en cada caso H.
En otra forma de realización preferente de los compuestos de la invención de fórmula general (I), la subestructura (T2)
(a1) representa una de las subestructuras (T3a) o (T3b)
donde
W representa N o CR9; B1 en cada caso representa N o CR100a; B2 en cada caso representa N o CR100b; B3 en cada caso representa N o CR100c; B4 en cada caso representa N o CR100d;
10 y en cada caso como máximo dos de los grupos B1, B2, B3 y B4 pueden representa N al mismo tiempo;
seleccionándose R100a, R100b, R100c y R100d en cada caso con independencia entre sí de entre el grupo formado por H, alquilo(C1-4), O-alquilo(C1-4), O-alquilo(C1-4)-O, F, Cl, Br, I, CF3, OCF3, OH, SH, NH2, NH-alquilo(C1-4), N(alquilo(C1-4))2, NH-SO2-alquilo(C1-4), SCF3 y fenilo, no sustituido o sustituido una o varias veces con uno o varios sustituyentes seleccionados en cada caso con independencia entre sí de entre el grupo formado por F, Cl, Br, I, alquilo(C1-4),
15 O-alquilo(C1-4), CF3 y OCF3;
y los demás sustituyentes R6, R8, R9 y R10 representan en cada caso con independencia entre sí H, alquilo(C1-4), O-alquilo(C1-4), F, Cl, Br, I, CF3, OCF3, OH, SH, NH2 o SCF3, preferentemente H, OH, alquilo(C1-4), O-alquilo(C1-4), F, Cl, Br, I o CF3, con especial preferencia H, OH, alquilo(C1-4), O-alquilo(C1-4), en particular en cada caso representan H;
o
20 (a2) representa una de las subestructuras (T3c) o (T3d)
donde W representa N o CR9; D1 en cada caso representa N, N-R101d, O, S o CR101a o CH-R101a; D2 en cada caso representa N, N-R101e, O, S o CR101b o CH-R101b; D3 en cada caso representa N, N-R101f, O, S o CR101c o CH-R101c; - - en cada caso indica la presencia de un doble enlace exactamente entre D1 y D2 o entre D2 y D3,
25 y en cada caso como máximo uno de los grupos D1, D2 y D3 puede representar O, S, o N-R101d-f y en cada caso como máximo dos de los grupos D1, D2 y D3 pueden representar N al mismo tiempo, representando al menos uno de los grupos D1, D2 y D3 CR101a, CR101b o CR101c cuando uno de los demás D1, D2 o D3 representa O o S;
seleccionándose R101a, R101b y R101c en cada caso con independencia entre sí de entre H, alquilo(C1-4), O-alquilo(C1-4), O-alquilo(C1-4)-O, F, Cl, Br, I, CF3, OCF3, OH, SH, NH2, NH-alquilo(C1-4), N(alquilo(C1-4))2, NH-SO2-alquilo(C1-4), SCF3 y fenilo, no sustituido o sustituido una o varias veces con uno o varios sustituyentes seleccionados en cada caso con independencia entre sí de entre el grupo formado por F, Cl, Br, I, alquilo(C1-4), O-alquilo(C1-4), CF3 y OCF3; y además los
5 grupos CR101a, CR101b y CR101c pueden representar también =O, =NH o =N(OH);
donde R101d, R101e, R101f en cada caso con independencia entre sí representan H, alquilo(C1-4), SO2-alquilo(C1-4) o fenilo, no sustituido o sustituido una o varias veces con uno o varios sustituyentes seleccionados en cada caso con independencia entre sí de entre el grupo formado por F, Cl, Br, I, alquilo(C1-4), O-alquilo(C1-4), CF3 y OCF3;
representando los demás sustituyentes R6, R8, R9 y R10 en cada caso con independencia entre sí H, alquilo(C1-4),
10 O-alquilo(C1-4), F, Cl, Br, I, CF3, OCF3, OH, SH, NH2 o SCF3, preferentemente H, OH, alquilo(C1-4), O-alquilo(C1-4), F, Cl, Br, I o CF3, en especial H, OH, alquilo(C1-4) u O-alquilo(C1-4), en particular en cada caso representan H;
o
(a3) representa una de las subestructuras (T3e) o (T3f)
15 donde W representa N o CR9; E1 en cada caso representa N, N-R102e, O, S, CR102a o CH-R102a; E2 en cada caso representa N, N-R102f, O, S, CR102b o CH-R102b; E3 en cada caso representa N, N-R102g, O, S, CR102c o CH-R102c; E4 en cada caso representa N, N-R102h, O, S, CR102d, o CH-R102d; - - - en cada caso representa la presencia de un doble enlace exactamente entre E1 y E2 o entre E2 y E3 o entre E3 y E4; o representa la ausencia de un doble enlace, es decir, un enlace sencillo entre E1 y E2 y entre E2 y E3 y entre E3 y E4;
20 pero en cada caso sólo dos de los grupos E1, E2, E3 y E4 pueden representar al mismo tiempo en cada caso, con independencia entre sí, N, N-R102e-h, O o S, con la condición de que si dos de los grupos E1, E2, E3 y E4 representan O o S, entonces éstos no son contiguos entre sí;
R102a, R102b, R102c
y R102d en cada caso con independencia entre sí se seleccionan de entre H, alquilo(C1-4,), O-alquilo(C1-4), F, Cl, Br, I, CF3, OCF3, OH, SH, NH2, NH-alquilo(C1-4), N(alquilo(C1-4))2, NH-SO2-alquilo(C1-4) SCF3 y
25 fenilo, no sustituido o sustituido una o varias veces con uno o varios sustituyentes seleccionados en cada caso con independencia entre sí de entre el grupo formado por F, Cl, Br, I, alquilo(C1-4), O-alquilo(C1-4), CF3 y OCF3; así como los grupos CR102a, CR102b, CR102c y CR102d pueden representar también =O, =NH o =N(OH);
R102e, R102f, R102g, R102h en cada caso con independencia entre sí representan H, alquilo(C1-4,), SO2-alquilo(C1-4) o fenilo, no sustituido o sustituido una o varias veces con uno o varios sustituyentes seleccionados en cada caso con
30 independencia entre sí de entre el grupo formado por F, Cl, Br, I, alquilo(C1-4), O-alquilo(C1-4), CF3 y OCF3;
los demás sustituyentes R6, R8, R9 y R10 en cada caso con independencia entre sí representan H, alquilo(C1-4), O-alquilo(C1-4), F, Cl, Br, I, CF3, OCF3, OH, SH, NH2 o SCF3, preferentemente H, OH, alquilo(C1-4), O-alquilo(C1-4), F, Cl, Br, I o CF3, en especial H, OH, alquilo(C1-4) u O-alquilo(C1-4), en particular representan H;
o (a4) representa una de las subestructuras (T3g) o (T3h) donde W representa N o CR9; J1 en cada caso representa N-R103d, O, S, o C(R103a)2; J2 en cada caso representa N-R103e, O, S, o C(R103b)2; J3 en cada caso representa N-R103f, O, S, o C(R103c)2;
pero en cada caso sólo dos de los grupos J1, J2 y J3 representan al mismo tiempo con independencia entre sí N-R103d-f , 5 O o S, con la condición de que si dos de los grupos J1, J2 y J3 representan O o S, entonces estos no son contiguos entre sí;
R103a, R103b y R103c se seleccionan en cada caso con independencia entre sí de entre H, alquilo(C1-4), =O; =NH; =N(OH); O-alquilo(C1-4), F, Cl, Br, I, CF3, OCF3, OH, SH, NH2, NH-alquilo(C1-4), N(alquilo(C1-4))2, NH-SO2-alquilo(C1-4), SCF3 y fenilo, no sustituido o sustituido una o varias veces con uno o varios sustituyentes seleccionados en cada caso con
10 independencia entre sí de entre el grupo formado por F, Cl, Br, I, alquilo(C1-4), O-alquilo(C1-4), CF3 y OCF3;
R103d, R103e y R103f en cada caso con independencia entre sí representan H, alquilo(C1-4), SO2-alquilo(C1-4) o fenilo, no sustituido o sustituido una o varias veces con uno o varios sustituyentes seleccionados en cada caso con independencia entre sí entre el grupo formado por F, Cl, Br, I, alquilo(C1-4), O-alquilo(C1-4), CF3 y OCF3;
los demás sustituyentes R6, R8, R9 y R10 en cada caso con independencia entre sí representan H, OH, alquilo(C1-4), O15 alquilo(C1-4), F, Cl, Br, I, CF3, OCF3, OH, SH, NH2 o SCF3;
o (a5) representa una de las subestructuras (T3i) o (T3j)
20 R104i, O, S, CR104d, o CH-R104d; K5 en cada caso representa N, N-R104j, O, S, CR104e, o CH-R104e; - - - en cada caso representa la presencia de un doble enlace exactamente entre K1 y K2 o entre K2 y K3 o entre K3 y K4 o entre K4 y K5; o la ausencia de un doble enlace, es decir, la existencia de un enlace sencillo entre K1 y K2 y entre K2 y K3 y entre K3 y K4 y entre K4 y K5;
pero en cada caso sólo dos de los grupos K1, K2, K3, K4 y K5 pueden representar al mismo tiempo, con independencia
25 entre sí, N, N-R104f, O o S; con la condición de que si dos de K1, K2, K3, K4 y K5 representan O o S, estos no son contiguos entre sí;
R104a, R104b, R104c, R104d y R104e
se seleccionan en cada caso con independencia entre sí de entre H, alquilo(C1-4), O-alquilo(C1-4), F, Cl, Br, I, CF3, OCF3, OH, SH, NH2, NH-alquilo(C1-4), N(alquilo(C1-4))2, NH-SO2-alquilo(C1-4), SCF3 y fenilo, no sustituido o sustituido una o varias veces con uno o varios sustituyentes seleccionados en cada caso con
30 independencia entre sí de entre el grupo formado por F, Cl, Br, I, alquilo(C1-4), O-alquilo(C1-4), CF3 y OCF3; además los grupos CR104a, CR104b, CR104c, CR104d y CR101e pueden representar =O, =NH o =N(OH);
R104f, R104g, R104h, R104i y R104j en cada caso con independencia entre sí representan H, alquilo(C1-4), SO2-alquilo(C1-4) o fenilo, no sustituido o sustituido una o varias veces con uno o varios sustituyentes seleccionados en cada caso con independencia entre sí de entre el grupo formado por F, Cl, Br, I, alquilo(C1-4), O-alquilo(C1-4), CF3 y OCF3;
los demás sustituyentes R6, R8, R9 y R10 en cada caso con independencia entre sí representan H, alquilo(C1-4), O-alquilo(C1-4), F, Cl, Br, I, CF3, OCF3, OH, SH, NH2 o SCF3, preferentemente H, OH, alquilo(C1-4), O-alquilo(C1-4), F, Cl, Br, I o CF3, en especial H, OH, alquilo(C1-4) u O-alquilo(C1-4), en particular representan H.
En otra forma de realización preferente de los compuestos de la invención de fórmula general (I),
(a1) las subestructuras (T3a) y (T3b) se seleccionan de entre las siguientes subestructuras:
10 donde R100a-b representa los sustituyentes R100a y R100b y éstos, en cada caso con independencia entre sí, se seleccioan de entre H, alquilo(C1-4), O-alquilo(C1-4), F, Cl, Br, I, CF3, OCF3, OH, SH, NH2, NH-alquilo(C1-4), N(alquilo(C1-4))2, NHSO2-alquilo(C1-4), SCF3 y fenilo, no sustituido;
R8, R9 y R10 en cada caso independentemente representan H; alquilo(C1-4) OH u O-alquilo(C1-4);
(a2) las subestructuras (T3c) y (T3d) se seleccionan de entre las siguientes subestructuras: donde R101a-b representa los sustituyentes R101a y R101b y éstos, en cada caso con independencia entre sí, se seleccionan de entre H, alquilo(C1-4) O-alquilo(C1-4), F, Cl, Br, I, CF3, OCF3, OH, SH, NH2, NH-alquilo(C1-4), N(alquilo(C14))2, NH-SO2-alquilo(C1-4), SCF3 y fenilo y si es adecuado de entre el grupo formado por =O, =NH y =N(OH);
representando R101d en cada caso con independencia entre H, SO2-alquilo(C1-4), alquilo(C1-4) y fenilo, no sustituido; donde R8, R9 y R10 en cada caso con independencia entre sí representan H; alquilo(C1-4), OH u O-alquilo(C1-4); (a3) las subestructuras (T3e) y (T3f) se seleccionan de entre las siguientes subestructuras:
donde R102a-b representa los sustituyentes R102a y R102b y éstos, en cada caso con independencia entre sí, se seleccionan de entre H, alquilo(C1-4), O-alquilo(C1-4), F, Cl, Br, I, CF3, OCF3, OH, SH, NH2, NH-alquilo(C1-4), N(alquilo(C14))2, NH-SO2-alquilo(C1-4), SCF3 y fenilo, no sustituido; y eventualmente de entre el grupo formado por =O, =NH y =N(OH);
seleccionándose R102d en cada caso independentemente entre H, alquilo(C1-4), SO2-alquilo(C1-4) y fenilo no sustituido;
(a4) las subestructuras (T3g) y (T3h) se seleccionan de entre las siguientes subestructuras: donde R103a-b representa los sustituyentes R103a y R103b y éstos, en cada caso con independencia entre sí, se seleccionan entre H, alquilo(C1-4), O-alquilo(C1-4), F, Cl, Br, I, CF3, OCF3, OH, SH, NH2, NH-alquilo(C1-4), N(alquilo(C14))2, NH-SO2-alquilo(C1-4), SCF3 y fenilo, no sustituido; y eventualmente de entre el grupo formado por =O, =NH y =N(OH);
seleccionándose R103d en cada caso con independencia entre H, alquilo(C1-4), SO2-alquilo(C1-4) y fenilo no sustituido;
(a5) las subestructuras (T3i) y (T3j) se seleccionan de entre las siguientes subestructuras:
donde R104a-b representa los sustituyentes R104a y R104b y éstos, en cada caso con independencia entre sí, se 10 seleccionan entre H, alquilo(C1-4), O-alquilo(C1-4), F, Cl, Br, I, CF3, OCF3, OH, SH, NH2, NH-alquilo(C1-4), N(alquilo(C14))2, NH-SO2-alquilo(C1-4), SCF3 y fenilo no sustituido; y eventualmente entre el grupo formado por =O, =NH o =N(OH);
seleccionándose R104f en cada caso independentemente entre H, alquilo(C1-4), SO2-alquilo(C1-4) y fenilo no sustituido.
En otra forma de realización especialmente preferente, los compuestos de la invención de fórmula general (I) tienen la fórmula general (If):
donde
representa CR3 o N, siendo R3 H, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, tert-butilo o CF3;
A representa N o CR5b; siendo R5b H, metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo, ciclopentilo, ciclohexilo; o fenilo o bencilo en cada caso no sustituido o sustituido una, dos o tres veces con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados en cada caso con independencia entre sí de entre el grupo formado por alquilo(C1-4), O-alquilo(C1-4) F, Cl, Br, I, CF3 y OCF3;
R1 representa la subestructura (T1)
donde
Y representa C(=O), O, S, S(=O)2, NH-C(=O) o NR12, con R12 H, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, tert-butilo, S(=O)2-metilo; “o” representa 0 ó 1;
R11a y R11b en cada caso con independencia entre sí representan H, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, secbutilo, tert-butilo;
m representa 0, 1 ó 2;
Z representa alquilo(C1-4) saturado o insaturado, ramificado o lineal, no sustituido o sustituido una o varias veces con uno o varios sustituyentes seleccionados en cada caso con independencia entre sí de entre el grupo formado por F, Cl, Br, I, OH, O-alquilo(C1-4); cicloalquilo1(C3-10) saturado o insaturado, morfolinilo, piperidinilo, 4-metilpiperazinilo, piperazinilo, en cada caso no sustituido o sustituido una o varias veces con uno o varios sustituyentes seleccionados en cada caso con independencia entre sí de entre el grupo formado por F, Cl, Br, I, OH, O-alquilo(C1-4) y alquilo(C1-4); fenilo
o piridilo, en cada caso no sustituido o sustituido una o varias veces con uno o varios sustituyentes seleccionados en cada caso con independencia entre sí de entre el grupo formado por F, Cl, Br, I, CN, OH, O-alquilo(C1-4), OCF3, alquilo(C1-4), CF3, SH, S-alquilo(C1-4), SCF3;
R2 representa H, F, Cl, Br, I, CF3, CN, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, tert-butilo; ciclopropilo; ciclobutilo; fenilo no sustituido o sustituido una o varias veces con uno o varios sustituyentes seleccionados con independencia entre sí de entre el grupo formado por alquilo(C1-4), O-alquilo(C1-4), F, Cl, Br, I, CF3 y OCF3;
R4 representa H, metilo, etilo, n-propilo o isopropilo;
R5a representa H si A representa N; o representa H, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo si A representa CR5b;
o R5a y R5b, junto con el átomo de carbono al que están unidos, forman un cicloalquilo(C3-10) saturado o insaturado y no sustituido. T representa CR6; U representa CR7; V representa CR8;
W representa N o CR9; G representa CR10;
R6 y R7, juntos junto con los átomos de carbono que los unen, forman un cicloalquilo(C3-10) saturado o insaturado, no sustituido o sustituido una o dos veces con OH, =O, =N(OH); o fenilo, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, oxazolilo, oxazolidinilo, pirrolilo, pirazolilo, piridilo, pirimidinilo, pirazinilo, imidazolilo, tiazolilo, triazolilo, dioxolanilo, dioxanilo, dioxepanilo, en cada caso no sustituido o sustituido una o dos veces con F, Cl, Br, I, CF3, alquilo(C1-4), O-alquilo(C1-4), SO2-alquilo(C1-4), fenilo, NH2, =O, NH-SO2-alquilo(C1-4); y
R8, R9 y R10 en cada caso con independencia entre sí representan H, F, Cl, Br u OH;
o R7 y R8, junto con los átomos de carbono que los unen forman, un cicloalquilo(C3-10) saturado o insaturado, no sustituido o sustituido una o dos veces con OH, =O, =N(OH); o fenilo, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, oxazolilo, oxazolidinilo, pirrolilo, pirazolilo, piridilo, pirimidinilo, pirazinilo, imidazolilo, tiazolilo, triazolilo, dioxolanilo, dioxanilo, dioxepanilo, en cada caso no sustituido o sustituido una o dos veces con F, Cl, Br, I, CF3, alquilo(C1-4), O-alquilo(C1-4), SO2-alquilo(C1-4), fenilo, NH2, =O, NH-SO2-alquilo(C1-4); y
R6, R9 y R10 en cada caso con independencia entre sí representan H, F, Cl, Br u OH.
Son particularmente preferentes los compuestos del grupo:
1.
N-((1-(3-clorofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il)metil)-2-(2,3-dihidro-1H-inden-4-il)propanoamida;
2.
N-((1-(3-clorofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il)metil)-2-(5,6,7,8-tetrahidronaftalen-1-il)propanoamida;
3.
N-((1-(3-clorofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il)metil)-2-(3-hidroxi-2,3-dihidro-1H-inden-5-il)propanoamida;
4.
N-((1-(3-clorofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il)metil)-2-(2-hidroxi-2,3-dihidro-1H-inden-5-il)propanoamida;
5.
N-((1-(3-clorofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il)metil)-2-(7-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-1il)propanoamida;
6.
N-((1-(3-clorofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il)metil)-2-(3-oxo-2,3-dihidro-1H-inden-5-il)propanoamida;
7.
(E)-N-((1-(3-clorofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il)metil)-2-(3-(hidroxiimino)-2,3-dihidro-1H-inden-5il)propanoamida;
8.
N-((1-(3-clorofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il)-metil)-2-(indolin-5-il)propanoamida, clorhidrato;
9.
N-((1-(3-clorofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il)metil)-2-(1-metilindolin-5-il)propanoamida;
10.
N-((3-tert-butil-1-(3-clorofenil)-1H-pirazol-5-il)-metil)-2-(1-(metilsulfonil)-indolin-5-il)propanoamida;
11.
2-(benzo[d][1,3]dioxol-5-il)-N-((3-tert-butil-1-(3-clorofenil)-1H-pirazol-5-il)metil)propanoamida;
12.
N-((3-tert-butil-1-(4-clorofenil)-1H-pirazol-5-il)metil)-2-(2,3-dihidrobenzo-[b][1,4]dioxin-6-il)acetamida;
13.
N-((3-tert-butil-1-(3-clorofenil)-1H-pirazol-5-il)metil)-2-(2,3-dihidrobenzo-[b][1,4]dioxin-6-il)propanoamida;
14.
N-((3-tert-butil-1-(3-clorofenil)-1H-pirazol-5-il)metil)-2-(2,3-dihidrobenzo-[b][1,4]dioxin-5-il)propanoamida;
15.
N-((3-tert-butil-1-(3-clorofenil)-1H-pirazol-5-il)metil)-2-(3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]dioxepin-7-il)propanoamida;
16.
N-((1-(3-clorofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il)metil)-2-(1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-il)propanoamida, clorhidrato;
17.
N-((1-(3-clorofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il)metil)-2-(1-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-il)propanoamida;
18.
N-((1-(3-clorofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il)metil)-2-(1-(metilsulfonil)-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6il)propanoamida;
19.
N-((1-(3-clorofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il)metil)-2-(3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-7il)propanoamida;
20.
N-((1-(3-clorofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il)metil)-2-(3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-6il)propanoamida;
21.
N-((1-(3-clorofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il)metil)-2-(2-oxo-2,3-dihidrobenzo[d]oxazol-6-il)propanoamida;
22.
N-((1-(3-clorofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il)metil)-2-(2-oxo-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-il)propanoamida;
23.
N-((1-(3-clorofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il)metil)-2-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-7il)propanoamida;
24.
N-((1-(3-clorofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il)metil)-2-(1H-inden-7-il)propanoamida;
25.
N-((3-tert-butil-1-(3-clorofenil)-1H-pirazol-5-il)metil)-2-(1H-indol-4-il)propanoamida;
26.
N-((1-(3-clorofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il)metil)-2-(1-metil-1H-indol-4-il)propanoamida;
27.
N-((1-(3-clorofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il)metil)-2-(1H-indazol-4-il)propanoamida;
28.
N-((1-(3-clorofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il)metil)-2-(1-metil-1H-indazol-4-il)propanoamida;
29.
N-((1-(3-clorofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il)metil)-2-(1-fenil-1H-indazol-4-il)propanoamida;
30.
2-(1H-benzo[d][1,2,3]triazol-4-il)-N-((1-(3-clorofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il)metil)propanoamida;
31.
N-((1-(3-clorofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il)metil)-2-(1H-indol-5-il)propanoamida;
32.
N-((1-(3-clorofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il)metil)-2-(1-metil-1H-indol-5-il)propanoamida;
33.
2-(1H-benzo[d]imidazol-5-il)-N-((1-(3-clorofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il)metil)propanoamida;
34.
2-(2-amino-1H-benzo[d]imidazol-5-il)-N-((1-(3-clorofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il)metil)propanoamida;
35.
N-((1-(3-clorofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il)metil)-2-(1H-indazol-5-il)propanoamida;
36.
2-(benzo[d]oxazol-4-il)-N-((1-(3-clorofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il)metil)propanoamida;
37.
2-(benzo[d]oxazol-7-il)-N-((1-(3-clorofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il)metil)propanoamida;
38.
2-(benzo[d]tiazol-4-il)-N-((1-(3-clorofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il)metil)propanoamida;
39.
2-(benzo[d]tiazol-7-il)-N-((1-(3-clorofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il)metil)propanoamida;
40.
2-(benzo[d]oxazol-5-il)-N-((3-tert-butil-1-(3-clorofenil)-1H-pirazol-5-il)metil)propanoamida;
41.
2-(benzo[d]oxazol-6-il)-N-((3-tert-butil-1-(3-clorofenil)-1H-pirazol-5-il)metil)propanoamida;
42.
2-(benzo[d]tiazol-6-il)-N-((1-(3-clorofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il)metil)propanoamida;
43.
2-(2-aminobenzo[d]tiazol-6-il)-N-((1-(3-clorofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il)metil)propanoamida;
44.
N-((1-(3-clorofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il)metil)-2-(2-(metilsulfonamido)benzo[d]tiazol-6il)propanoamida;
45.
N-((1-(3-clorofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il)metil)-2-(2-metilbenzo[d]tiazol-6-il)propanoamida;
46.
2-(benzo[d]tiazol-5-il)-N-((1-(3-clorofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il)metil)propanoamida;
47.
N-((3-tert-butil-1-(3-clorofenil)-1H-pirazol-5-il)metil)-2-(naftalen-1-il)propanoamida;
48.
N-((3-tert-butil-1-(3-clorofenil)-1H-pirazol-5-il)metil)-2-(naftalen-2-il)propanoamida;
49.
N-((3-tert-butil-1-(3-clorofenil)-1H-pirazol-5-il)metil)-2-(6-hidroxinaftalen-2-il)propanoamida;
50.
N-((1-(3-clorofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il)metil)-2-(6-hidroxi-naftalen-2-il)propanoamida;
51.
N-((1-(3-clorofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il)metil)-2-(6-metoxi-naftalen-2-il)propanoamida;
52.
N-((3-tert-butil-1-metil-1H-pirazol-5-il)metil)-2-(7-hidroxinaftalen-1-il)propanoamida;
53.
N-((3-tert-butil-1-hexil-1H-pirazol-5-il)metil)-2-(7-hidroxinaftalen-1-il)propanoamida;
54.
N-((3-tert-butil-1-p-tolil-1H-pirazol-5-il)metil)-2-(7-hidroxinaftalen-1-il)propanoamida;
55.
N-((3-tert-butil-1-(4-tert-butilfenil)-1H-pirazol-5-il)metil)-2-(7-hidroxinaftalen-1-il)propanoamida;
56.
N-((3-tert-butil-1-(4-clorofenil)-1H-pirazol-5-il)metil)-2-(7-hidroxinaftalen-1-il)propanoamida;
57.
N-((3-tert-butil-1-(3-clorofenil)-1H-pirazol-5-il)-metil)-2-(7-hidroxinaftalen-1-il)propanoamida;
58.
N-((1-(3-clorofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il)-metil)-2-(7-hidroxi-naftalen-1-il)propanoamida;
59.
N-((3-tert-butil-1-(3-cloro-4-fluorofenil)-1H-pirazol-5-il)metil)-2-(7-hidroxi-naftalen-1-il)propanoamida;
60.
N-((3-tert-butil-1-ciclohexenil-1H-pirazol-5-il)metil)-2-(7-hidroxinaftalen-1-il)propanoamida;
61.
N-((3-tert-butil-1-(3-clorofenil)-1H-pirazol-5-il)metil)-2-(quinolin-8-il)propanoamida;
62.
N-((3-tert-butil-1-(3-clorofenil)-1H-pirazol-5-il)metil)-2-(isoquinolin-8-il)propanoamida;
63.
N-((3-tert-butil-1-(3-clorofenil)-1H-pirazol-5-il)metil)-2-(isoquinolin-5-il)propanoamida;
64.
N-((1-(3-clorofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il)metil)-2-(isoquinolin-5-il)propanoamida;
65.
N-((1-(3-clorofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il)metil)-2-(3-metil-isoquinolin-5-il)propanoamida;
66.
N-((1-(3-clorofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il)metil)-2-(1-metil-isoquinolin-5-il)propanoamida;
67.
N-((1-(3-clorofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il)metil)-2-(1,3-dimetil-isoquinolin-5-il)propanoamida;
68.
N-((1-(4-clorofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il)metil)-2-(isoquinolin-5-il)propanoamida;
69.
N-((3-tert-butil-1-(3-cloro-4-fluorfenil)-1H-pirazol-5-il)metil)-2-(isoquinolin-5-il)propanoamida;
70.
N-((3-tert-butil-1-(3-clorofenil)-1H-pirazol-5-il)metil)-2-(quinolin-5-il)propanoamida;
71.
N-((3-tert-butil-1-(3-clorofenil)-1H-pirazol-5-il)metil)-2-(quinolin-7-il)propanoamida;
72.
N-((1-(3-clorofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il)metil)-2-(quinolin-7-il)propanoamida;
73.
N-((3-tert-butil-1-(3-clorofenil)-1H-pirazol-5-il)metil)-2-(isoquinolin-7-il)propanoamida;
74.
N-((3-tert-butil-1-(3-clorofenil)-1H-pirazol-5-il)metil)-2-(isoquinolin-6-il)propanoamida;
75.
N-((3-tert-butil-1-(3-clorofenil)-1H-pirazol-5-il)metil)-2-(quinolin-6-il)propanoamida;
76.
N-((3-tert-butil-1-(3-clorofenil)-1H-pirazol-5-il)metil)-2-(quinazolin-6-il)propanoamida;
77.
N-((3-tert-butil-1-(3-clorofenil)-1H-pirazol-5-il)metil)-2-(quinoxalin-6-il)propanoamida;
78.
1-((3-tert-butil-1-(3-clorofenil)-1H-pirazol-5-il)metil)-3-(2,3-dihidro-1H-inden-4-il)urea;
79.
1-((3-tert-butil-1-(3-clorofenil)-1H-pirazol-5-il)metil)-3-(2,3-dihidro-1H-inden-5-il)urea;
80.
1-((3-tert-butil-1-(3-clorofenil)-1H-pirazol-5-il)metil)-3-(5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-1-il)urea;
81.
1-((1-(3-clorofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il)metil)-3-(2-hidroxi-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)urea;
82.
1-((1-(3-clorofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il)metil)-3-(7-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-1-il)-urea;
83.
1-(benzo[d][1,3]dioxol-5-il)-3-((1-(3-clorofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il)metil)urea;
84.
1-((1-(3-clorofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il)metil)-3-(2,3-dihidro-benzo[b][1,4]dioxin-6-il)urea;
85.
1-((3-tert-butil-1-(3-clorofenil)-1H-pirazol-5-il)metil)-3-(2,3-dihidrobenzo-[b][1,4]dioxin-5-il)urea;
86.
1-((1-(3-clorofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il)metil)-3-(1H-indol-4-il)urea;
87.
1-((1-(3-clorofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il)metil)-3-(1-metil-1H-indol-4-il)urea;
88.
1-((1-(3-clorofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il)metil)-3-(1H-indazol-4-il)urea;
89.
1-((1-(3-clorofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il)metil)-3-(1-metil-1H-indazol-4-il)urea;
90.
1-((1-(3-clorofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il)metil)-3-(1H-indol-5-il)urea;
91.
1-((1-(3-clorofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il)metil)-3-(2-metil-1H-indol-5-il)urea;
92.
1-(1H-benzo[d]imidazol-5-il)-3-((1-(3-clorofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il)metil)urea;
93.
1-((1-(3-clorofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il)metil)-3-(1H-indazol-5-il)urea;
94.
1-(benzo[d]oxazol-6-il)-3-((1-(3-clorofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il)metil)urea;
95.
1-(benzo[d]oxazol-5-il)-3-((1-(3-clorofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il)metil)urea;
96.
1-(benzo[d]tiazol-6-il)-3-((1-(3-clorofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il)metil)urea;
97.
1-(benzo[d]tiazol-5-il)-3-((1-(3-clorofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il)metil)urea;
98.
1-((3-tert-butil-1-(3-clorofenil)-1H-pirazol-5-il)metil)-3-(naftalen-1-il)urea;
99.
1-((3-tert-butil-1-(3-clorofenil)-1H-pirazol-5-il)metil)-3-(6-hidroxinaftalen-2-il)urea;
100.
1-((3-tert-butil-1-(3-clorofenil)-1H-pirazol-5-il)metil)-3-(5-hidroxinaftalen-2-il)urea;
101.
1-((3-tert-butil-1-(3-clorofenil)-1H-pirazol-5-il)metil)-3-(7-hidroxinaftalen-1-il)urea;
102.
1-((1-(3-clorofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il)metil)-3-(7-hidroxi-naftalen-1-il)urea;
103.
1-((3-tert-butil-1-(3-clorofenil)-1H-pirazol-5-il)metil)-3-(7-etoxinaftalen-1-il)urea;
104.
1-((3-tert-butil-1-(3-clorofenil)-1H-pirazol-5-il)metil)-3-(6-hidroxinaftalen-1-il)urea;
105.
1-((3-tert-butil-1-(3-clorofenil)-1H-pirazol-5-il)metil)-3-(5-hidroxinaftalen-1-il)urea;
106.
1-((3-tert-butil-1-(3-clorofenil)-1H-pirazol-5-il)metil)-3-(4-hidroxinaftalen-1-il)urea;
107.
1-((3-tert-butil-1-(3-clorofenil)-1H-pirazol-5-il)metil)-3-(quinolin-8-il)urea;
108.
1-((3-tert-butil-1-(3-clorofenil)-1H-pirazol-5-il)metil)-3-(isoquinolin-8-il)urea;
109.
1-((3-tert-butil-1-(3-clorofenil)-1H-pirazol-5-il)metil)-3-(isoquinolin-5-il)urea;
110.
1-((1-(3-clorofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il)metil)-3-(isoquinolin-5-il)urea;
111.
1-((3-tert-butil-1-(3-clorofenil)-1H-pirazol-5-il)metil)-3-(quinolin-5-il)urea;
112.
1-((3-tert-butil-1-(3-clorofenil)-1H-pirazol-5-il)metil)-3-(isoquinolin-4-il)urea;
113.
1-((3-tert-butil-1-(3-clorofenil)-1H-pirazol-5-il)metil)-3-(quinolin-3-il)urea;
114.
N-[[2-(6-cloro-piridin-2-il)-5-(trifluorometil)-2H-pirazol-3-il]metil]-2-(6-hidroxi-naftalen-2-il)propionamida;
115.
1-[[2-(6-cloropiridin-2-il)-5-(trifluorometil)-2H-pirazol-3-il]metil]-3-(7-hidroxi-naftalen-1-il)urea;
116.
N-[[2-(6-cloropiridin-2-il)-5-(trifluorometil)-2H-pirazol-3-il]metil]-2-(1H-indol-5-il)propionamida;
117.
N-[[5-tert-butil-2-(6-cloropiridin-2-il)-2H-pirazol-3-il]metil]-2-isoquinolin-5-il-propionamida;
118.
1-[[5-tert-butil-2-(6-cloropiridin-2-il)-2H-pirazol-3-il]metil]-3-(1-metil-isoquinolin-5-il)urea;
119.
2-(1,3-benzodioxol-5-il)-N-[[5-tert-butil-2-(6-cloropiridin-2-il)-2H-pirazol-3-il]-metil]propionamida;
120.
2-(1H-indol-5-il)-N-[[2-piridin-2-il-5-(trifluorometil)-2H-pirazol-3-il]metil]-propionamida;
121.
N-[[5-tert-butil-2-(3,3-difluorociclobutanocarbonil)-2H-pirazol-3-il]metil]-2-(1H-indazol-4-il)propionamida;
122.
1-[[2-(3-clorofenil)-4-metil-5-(trifluorometil)-2H-pirazol-3-il]metil]-3-(1H-indazol-4-il)urea;
123.
N-[[2-(dipropilamino)-5-(trifluorometil)-2H-pirazol-3-il]metil]-2-(6-hidroxi-naftalen-2-il)-propionamida;
124.
1-[[2-(dipropilamino)-5-(trifluorometil)-2H-pirazol-3-il]metil]-3-(7-hidroxi-naftalen-1-il)urea;
125.
N-[[2-(dipropilamino)-5-(trifluorometil)-2H-pirazol-3-il]metil]-2-isoquinolin-5-il-propionamida;
126.
N-[[2-(dipropilamino)-5-(trifluorometil)-2H-pirazol-3-il]metil]-2-(1H-indol-5-il)-propionamida;
127.
2-(1H-benzotriazol-4-il)-N-[[2-(dipropilamino)-5-(trifluorometil)-2H-pirazol-3-il]metil]propionamida;
128.
1-(benzotiazol-6-il)-3-[[2-(dipropilamino)-5-(trifluorometil)-2H-pirazol-3-il]metil]urea;
129.
1-(2,3-dihidro-1H-inden-5-il)-3-[[2-(dipropilamino)-5-(trifluorometil)-2H-pirazol-3-il]metil]urea;
130.
1-[[2-(dipropilamino)-5-(trifluorometil)-2H-pirazol-3-il]metil]-3-(1H-indazol-4-il)urea;
131.
2-(1,3-benzodioxol-5-il)-N-[[5-tert-butil-2-(dipropilamino)-2H-pirazol-3-il]metil]propionamida;
132.
1-(7-hidroxinaftalen-1-il)-3-[[2-piperidin-1-il-5-(trifluorometil)-2H-pirazol-3-il]-metil]urea;
133.
2-(2-metilquinolin-5-il)-N-[[2-piperidin-1-il-5-(trifluorometil)-2H-pirazol-3-il]-etil]propionamida;
134.
2-isoquinolin-5-il-N-[[2-piperidin-1-il-5-(trifluorometil)-2H-pirazol-3-il]metil]-propionamida;
135.
1-(3-cloroisoquinolin-5-il)-3-[[2-piperidin-1-il-5-(trifluorometil)-2H-pirazol-3-il]-metil]urea;
136.
1-(1-cloroisoquinolin-5-il)-3-[[2-piperidin-1-il-5-(trifluorometil)-2H-pirazol-3-il]-metil]urea;
137.
1-(1-metilisoquinolin-5-il)-3-[[2-piperidin-1-il-5-(trifluorometil)-2H-pirazol-3-il]-metil]urea;
138.
N-[(5-tert-butil-2-piperidin-1-il-2H-pirazol-3-il)metil]-2-(2-metilquinolin-5-il)-propionamida;
139.
2-(1H-indol-5-il)-N-[[2-piperidin-1-il-5-(trifluorometil)-2H-pirazol-3-il]metil]-propionamida;
140.
2-(1,3-benzodioxol-5-il)-N-[[2-piperidin-1-il-5-(trifluorometil)-2H-pirazol-3-il]-metil]propionamida;
141.
N-[[2-[(4-fluorofenil)metil-metilamino]-5-(trifluorometil)-2H-pirazol-3-il]metil]-2-(6-hidroxinaftalen-2il)propionamida;
142.
N-[[2-[(4-fluorofenil)metil-metilamino]-5-(trifluorometil)-2H-pirazol-3-il]metil]-2-(1-metil-1H-indazol-4il)propionamida;
143.
N-[[2-[(4-fluorofenil)metil-metilamino]-5-(trifluormetil)-2H-pirazol-3-il]metil]-2-(2-metilquinolin-5-il)propionamida;
144.
2-(1,3-benzodioxol-5-il)-N-[[2-[(4-fluorofenil)metil-metilsulfonil-amino]-5-(trifluorometil)-2H-pirazol-3il]metil]propionamida;
145.
N-[[2-[(4-fluorofenil)metil-metilsulfonil-amino]-5-(trifluorometil)-2H-pirazol-3-il]metil]-2-(1-metil-1H-indazol-4il)propionamida;
146.
N-[[2-[(4-fluorofenil)metil-metilsulfonil-amino]-5-(trifluorometil)-2H-pirazol-3-il]metil]-2-(1H-indol-5il)propionamida;
147.
1-[[2-butoxi-5-(trifluorometil)-2H-pirazol-3-il]metil]-3-(1H-indazol-4-il)urea;
148.
1-[[2-butoxi-5-(trifluorometil)-2H-pirazol-3-il]metil]-3-(1-metil-1H-indazol-4-il)-urea;
149.
N-[[2-butoxi-5-(trifluorometil)-2H-pirazol-3-il]metil]-2-(1H-indazol-4-il)propionamida;
150.
1-[[2-(ciclopropilmetoxi)-5-(trifluorometil)-2H-pirazol-3-il]metil]-3-(1H-indazol-4-il)urea;
151.
1-[[2-ciclopentiloxi-5-(trifluorometil)-2H-pirazol-3-il]metil]-3-(1H-indazol-4-il)-urea;
152.
1-(1H-indazol-4-il)-3-[[2-(tiofen-2-ilmetoxi)-5-(trifluorometil)-2H-pirazol-3-il]-metil]urea;
153.
1-[[2-butoxi-5-(trifluorometil)-2H-pirazol-3-il]metil]-3-(2,3-dihidro-1H-inden-5-il)urea;
154.
N-[[2-butoxi-5-(trifluorometil)-2H-pirazol-3-il]metil]-2-isoquinolin-5-ilpropionamida;
155.
1-(1H-indazol-4-il)-3-[[2-[(4-metoxifenil)metil]-5-(trifluorometil)-2H-pirazol-3-il]metil]urea;
156.
1-[[2-[(4-metoxifenil)metil]-5-(trifluorometil)-2H-pirazol-3-il]metil]-3-(1-metil-1H-indazol-4-il)urea;
157.
2-(1H-indol-5-il)-N-[[2-piridin-4-iloxi-5-(trifluorometil)-2H-pirazol-3-il]metil]-propionamida;
158.
2-(1H-indol-5-il)-N-[[2-piridin-2-iloxi-5-(trifluorometil)-2H-pirazol-3-il]metil]-propionamida;
159.
1-[[2-(3-ciano-5-fluorofenoxi)-5-(trifluorometil)-2H-pirazol-3-il]metil]-3-(1-metil-1H-indazol-4-il)urea;
160.
N-[[2-(3-ciano-5-fluorofenoxi)-5-(trifluorometil)-2H-pirazol-3-il]metil]-2-(1H-indol-5-il)propionamida;
161.
2-(1,3-benzodioxol-5-il)-N-[[2-(3-ciano-5-fluorofenoxi)-5-(trifluorometil)-2H-pirazol-3-il]metil]propionamida;
162.
2-(6-hidroxinaftalen-2-il)-N-[[2-fenilmetoxi-5-(trifluorometil)-2H-pirazol-3-il]-metil]propionamida;
163.
N-[[2-(bencenosulfonil)-5-tert-butil-2H-pirazol-3-il]metil]-2-(1,3-benzodioxol-5-il)propionamida;
164.
N-[[2-(bencenosulfonil)-5-tert-butil-2H-pirazol-3-il]metil]-2-(1H-indol-5-il)-propionamida;
165.
2-(1,3-benzodioxol-5-il)-N-[(5-tert-butil-2-fenilsulfanil-2H-pirazol-3-il)metil]-propionamida;
166.
1-[[2-(ciclohexilsulfanil)-5-(trifluorometil)-2H-pirazol-3-il]metil]-3-(7-hidroxi-naftalen-1-il)urea;
167.
1-[[2-(ciclohexilsulfanil)-5-(trifluorometil)-2H-pirazol-3-il]metil]-3-(1H-indazol-4-il)urea;
168.
1-[[5-tert-butil-2-(ciclohexilsulfanil)-2H-pirazol-3-il]metil]-3-(2-metilquinolin-5-il)urea;
169.
N-[[2-(3-clorofenil)-5-(trifluorometil)-2H-[1,2,4]-triazol-3-il]metil]-2-(6-hidroxi-naftalen-2-il)propionamida;
170.
2-(1,3-benzodioxol-5-il)-N-[[5-tert-butil-2-(3-clorofenil)-2H-[1,2,4]triazol-3-il]-metil]propionamida;
171.
2-(1,3-benzodioxol-5-il)-N-[[2-(3-clorofenil)-5-ciclopropil-2H-[1,2,4]triazol-3-il]metil]propionamida;
172.
N-[[2-ciclohexil-5-(trifluorometil)-2H-[1,2,4]triazol-3-il]metil]-2-(2-metilquinolin-5-il)propionamida;
173.
2-(1,3-benzodioxol-5-il)-N-[[2-ciclohexil-5-(trifluorometil)-2H-[1,2,4]triazol-3-il]metil]propionamida;
174.
1-((1-(4-clorofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il)metil)-3-(2,3-dihidro-1H-inden-5-il)urea;
175.
1-(2,3-dihidro-1H-inden-5-il)-3-((1-(4-fluorofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il)metil)urea;
176.
1-((3-tert-butil-1-(3-fluorofenil)-1H-pirazol-5-il)metil)-3-(2,3-dihidro-1H-inden-5-il)urea;
177.
1-((3-tert-butil-1-(3-cloro-4-fluorofenil)-1H-pirazol-5-il)metil)-3-(2,3-dihidro-1H-inden-5-il)urea;
178.
1-(2,3-dihidro-1H-inden-5-il)-3-((1-(4-metoxifenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il)metil)urea;
179.
1-(2,3-dihidro-1H-inden-5-il)-3-((3-(trifluorometil)-1-(4-(trifluorometil)fenil)-1H-pirazol-5-il)metil)urea;
180.
1-(2,3-dihidro-1H-inden-5-il)-3-((1-(4-(trifluormetoxi)fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il)metil)urea;
181.
1-(2,3-dihidro-1H-inden-5-il)-3-((1-(3,4-dimetilfenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il)metil)urea;
182.
1-((3-tert-butil-1-(3,5-diclorofenil)-1H-pirazol-5-il)metil)-3-(2,3-dihidro-1H-inden-5-il)urea;
183.
2-(benzo[d][1,3]dioxol-5-il)-N-((1-(3-clorofenil)-3-ciclopropil-1H-pirazol-5-il)metil)propanoamida;
184.
N-((1-ciclohexil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il)metil)-2-(2,3-dihidrobenzo-[b][1,4]dioxin-6-il)propanoamida;
185.
1-((3-tert-butil-1-(3-clorofenil)-1H-pirazol-5-il)metil)-3-(2,3-dihidrobenzo-furan-7-il)urea;
186.
N-((3-tert-butil-1-(3-clorofenil)-1H-pirazol-5-il)metil)-2-(2,3-dihidro-1H-inden-5-il)acetamida;
187.
1-((3-tert-butil-1-(3-clorofenil)-1H-pirazol-5-il)metil)-3-(2,2-difluorobenzo-[d][1,3]dioxol-5-il)urea;
188.
N-((3-tert-butil-1-(3-chlorofenil)-1H-pirazol-5-il)metil)-2-(2,3-dihidrobenzo-[b][1,4]dioxin-6-il)acetamida;
189.
N-((1-(3-clorofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il)metil)-2-(2,2-dimetil-croman-6-il)propanoamida;
190.
N-((1-(3-clorofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il)metil)-2-(2,2-dimetil-2H-cromen-6-il)propanoamida;
191.
N-((1-(3-clorofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il)metil)-2-(1-(metilsulfonil)-1H-indazol-5-il)propanoamida;
192.
1-((1-(3-clorofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il)metil)-3-(2-metil-1H-indol-4-il)urea;
193.
N-((3-tert-butil-1-(3-clorofenil)-1H-pirazol-5-il)metil)-2-(6-fluor-1H-indazol-4-il)propanoamida;
194.
1-((1-(3-clorofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il)metil)-3-(6-fluor-1H-indazol-4-il)urea;
195.
N-((1-(3-clorofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il)metil)-2-(7-fluor-1H-indazol-4-il)propanoamida;
196.
1-((1-(3-clorofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il)metil)-3-(1-oxo-1,2-dihidroisoquinolin-5-il)urea;
197.
N-((1-(3-clorofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il)metil)-2-(5-fluornaftalen-1-il)propanoamida;
198.
5-(1-((1-(3-clorofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il)metilamino)-1-oxopropan-2-il)quinolin 1-óxido;
199.
2-(1H-indazol-4-il)-N-((1-pentil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il)metil)-propanoamida;
200.
N-((1-(3-clorofenil)-4-metil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il)metil)-2-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6il)propanoamida;
201.
N-((3-tert-butil-1-(2,2,2-trifluoroetilamino)-1H-pirazol-5-il)metil)-2-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6il)propanoamida;
202.
2-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)-N-((1-(4-metoxibenzil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5il)metil)propanoamida;
203.
2-(1H-indazol-4-il)-N-((1-(2-metoxietilamino)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il)metil)propanoamida;
204.
2-(1H-indazol-4-il)-N-((1-(piridin-2-ilmetilamino)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il)metil)propanoamida;
205.
1-(5-cloro-1H-indazol-4-il)-3-((1-(3-clorofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il)metil)urea;
206.
N-((1-(3-clorofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il)metil)-2-(1-oxo-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)propanoamida;
207.
N-((1-(3-clorofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il)metil)-2-(1-hidroxi-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)propanoamida;
208.
N-((1-(3-clorofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il)metil)-2-(2-hidroxi-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)propanoamida;
209.
N-((1-(3-clorofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il)metil)-2-(1H-indazol-6-il)propanoamida;
210.
N-((1-(3-clorofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il)metil)-2-(1H-indazol-7-il)propanoamida;
211.
N-((1-(3-clorofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il)metil)-2-(6-fluoronaftalen-1-il)propanoamida;
212.
N-((1-(3-clorofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il)metil)-2-(7-metoxi-naftalen-1-il)propanoamida;
213.
2-(3-cloroisoquinolin-5-il)-N-((1-(3-clorofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il)metil)propanoamida;
214.
(S)-1-((1-(3-clorofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il)metil)-3-(7-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-1-il)urea;
215.
(R)-1-((1-(3-clorofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il)metil)-3-(7-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-1-il)urea;
216.
1-((3-tert-butil-1-(piridin-2-il)-1H-pirazol-5-il)metil)-3-(6-fluor-1H-indazol-4-il)urea;
217.
N-(5-((3-(6-fluor-1H-indazol-4-il)ureido)metil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)benzamida;
en cada caso en forma de compuestos libres; de racematos; de enantiómeros, de diastereómeros, de mezclas de enantiómeros o diastereómeros; o en forma de sales de ácidos o de bases fisiológicamente compatibles; o eventualmente en forma de solvatos.
Además son preferentes los compuestos de fórmula general (I) de la invención que, en el ensayo FLIPR con células K1 CHO transfectadas con el gen VR1 humano, empleados a una concentración inferior a 2.000 nM, preferentemente inferior a 1.000 nM, en especial inferior a 300 nM, con especial preferencia inferior a 100 nM, con particular preferencia inferior a 75 nM, también con particular preferencia inferior a 50 nM, con total preferencia inferior a 10 nM, producen una provocan un deslazamiento del 50 por ciento de la capsaicina, si está presente a una concentración de 100 nM.
En el proceso, en el ensayo FLIPR se cuantifica el caudal afluyente de Ca2+ con un colorante sensible al Ca2+ (del tipo Fluo-4, Molecular Probes Europe BV, Leiden, Holanda) en un lector de placas de imágenes fluorescentes (Fluorescent Imaging Plate Reader, FLIPR, Molecular Devices, Sunnyvale, EE.UU.) del modo descrito a continuación.
Otro objeto de la presente invención se refiere a un procedimiento para la obtención de los compuestos de fórmula general (I) antes descrita, según el cual se hace reaccionar al menos un compuesto de fórmula general (II)
donde X, R1, R2, R4 y n tienen uno de los significados definidos anteriormente,
en un medio de reacción, eventualmente en presencia de al menos un reactivo adecuado de condensación, eventualmente en presencia de al una base, con un compuesto de fórmula general (III) o (IV),
donde Hal representa halógeno, con preferencia Br o Cl, y en cada caso R5a, R5b, T, U, V, W y G tienen uno de los significados definidos anteriormente,
10 en un medio de reacción, eventualmente en presencia de al menos un reactivo apropiado de condensación, eventualmente en presencia de al menos una base, para formar un compuesto de fórmula general (I),
donde A representa CR5b y X, R1, R2, R4, R5a, R5b, T, U, V, W y G y n tienen uno de los significados definidos anteriormente;
15 o procedimiento según el cual se hace reaccionar al menos un compuesto de fórmula general (II),
donde X, R1, R2, R4 y n tienen uno de los significados definidos anteriormente,
para formar un compuesto de fórmula general (V)
donde X, R1, R2, R4, y n tienen uno de los significados definidos anteriormente,
en un medio de reacción, en presencia de cloroformiato de fenilo, eventualmente en presencia de al menos una base y/o de un reactivo de condensación, y éste eventualmente se purifica y/o se aísla y se hace reaccionar el compuesto de fórmula general (V) con un compuesto de fórmula general (VI),
(VI) donde T, U, V, W y G tienen uno de los significados definidos anteriormente, en un medio de reacción, eventualmente en presencia de al menos un reactivo adecuado de condensación,
eventualmente en presencia de al menos una base, para formar un compuesto de fórmula general (I),
(I)
donde A significa N y X, R1, R2, R4, R5a, T, U, V, W y G y n tienen uno de los significados definidos anteriormente.
Preferentemente, la reacción de los compuestos de fórmulas generales (II) o (VI) recién descritas con los ácidos carboxílicos de fórmula general (III) para formar los compuestos de fórmula general (I) se lleva a cabo en un medio de reacción elegido de entre dietil éter, tetrahidrofurano, acetonitrilo, metanol, etanol, (1,2)-dicloroetano, dimetilformamida, diclorometano y sus mezclas, eventualmente en presencia de al menos un reactivo de condensación, preferentemente elegido de entre hexafluorofosfato de 1-benzotriazoliloxi-tris(dimetilamino)-fosfonio (BOP), diciclohexilcarbodiimida (DCC), N’-(3-dimetilaminopropil)-N-etilcarbodiimida (EDCI), diisopropilcarbodiimida, 1,1’-carbonildiimidazol (CDI), Nóxido de hexafluorofosfato de N-[(dimetilamino)-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]piridin-1-ilmetilen]-N-metilmetanoaminio (HATU), hexafluorofosfato de O-(benzotriazol-1-il)-N,N,N’,N’-tetrametiluronio (HBTU), tetrafluoroborato de O-(benzotriazol-1-il)N,N,N’,N’-tetrametiluronio (TBTU), N-hidroxibenzotriazol (HOBt) y 1-hidroxi-7-azabenzotriazol (HOAt), eventualmente en presencia de al menos una base orgánica, elegida con preferencia de entre trietilamina, piridina, dimetilaminopiridina, Nmetilmorfolina y diisopropiletilamina, en especial a una temperatura de -70ºC a 100ºC.
Alternativamente, la reacción de los compuestos de fórmulas generales (II) o (VI) con los haluros de ácido carboxílico de fórmula general (IV), siendo Hal un halógeno que actúa como grupo saliente, preferentemente un átomo de cloro o de bromo, para obtener los compuestos de fórmula general (I) se lleva a cabo en un medio de reacción elegido preferentemente de entre dietil éter, tetrahidrofurano, acetonitrilo, metanol, etanol, dimetilformamida, diclorometano y sus mezclas, eventualmente en presencia de una base orgánica o inorgánica preferentemente elegida de entre trietilamina, dimetilaminopiridina, piridina y diisopropilamina, a una temperatura de -70ºC a 100ºC.
Los compuestos de fórmulas (II), (III), (IV), (V) y (VI) son en cada caso productos comerciales y/o pueden obtenerse por procedimientos conocidos por el experto en la materia.
Las reacciones antes descritas pueden llevarse a cabo en cada caso en las condiciones habituales conocidas por los expertos, por ejemplo en lo que concierne a la presión o al orden de adición de los componentes. Eventualmente, los expertos podrán determinar las condiciones óptimas para la realización del procedimiento mediante simples ensayos previos. Los productos intermedios y finales que se obtienen después de las reacciones recién descritas pueden en cada caso, si se desea y/o si fuera necesario, purificarse y/o aislarse por los métodos habituales conocidos. Son procedimientos idóneos de purificación por ejemplo la extracción y la cromatografía, así como la cromatografía de columna y la cromatografía preparativa. Todos los pasos de proceso descritos anteriormente, así como en cada caso la purificación y/o el aislamiento de los productos intermedios o finales, pueden realizarse total o parcialmente bajo atmósfera de gas inerte, preferentemente de nitrógeno.
Los compuestos sustituidos de la invención de fórmula general (I) así como sus estereoisómeros pueden aislarse tanto en forma de bases libres, de ácidos libres, como en forma de las sales correspondientes, en especial de sales fisiológicamente compatibles.
Las bases libres de los correspondientes compuestos sustituidos de la invención de fórmula general (I) y sus estereoisómeros correspondientes pueden convertirse en sales, con preferencia en sales fisiológicamente compatibles, por ejemplo por reacción con un ácido inorgánico u orgánico, en especial con los ácidos clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, metanosulfónico, p-toluensulfónico, carbónico, fórmico, acético, oxálico, succínico, tartárico, mandélico, fumárico, maleico, láctico, cítrico, glutámico, sacárico, monometilsebácico, 5-oxoprolina, ácido hexano-1-sulfónico, ácido nicotínico, ácido 2-, 3- o 4-aminobenzoico, ácido 2,4,6-trimetilbenzoico, ácido α-lipoico, acetilglicina, ácido hipúrico, ácido fosfórico y/o ácido aspártico. Las bases libres de los correspondientes compuestos sustituidos de fórmula general
(I) y de los estereoisómeros correspondientes pueden convertirse también en las sales fisiológicamente compatibles correspondientes por reacción con el ácido libre o una sal de un sucedáneo azúcar, por ejemplo sacarina, ciclamato o acesulfamo.
Así, los ácidos libres de los compuestos sustituidos de fórmula general (I) y de sus estereoisómeros pueden convertirse en las correspondientes sales fisiológicamente compatibles por reacción con una base apropiada. A título de ejemplo cabe mencionar las sales de metales alcalinos, de metales alcalinotérreos y sales amónicas [NHxR4-x]+ donde x = 0, 1, 2, 3 ó 4 y R es un grupo alquilo(C1-4) ramificado o lineal.
Los compuestos sustituidos de la invención de fórmula general (I) y sus estereoisómeros correspondientes pueden eventualmente obtenerse también, al igual que los ácidos correspondientes, las bases o sales correspondientes de estos compuestos, en forma de solvatos, con preferencia en forma de hidratos, por los métodos habituales conocidos en la técnica.
Si los compuestos sustituidos de la invención de fórmula general (I) se obtienen después de su síntesis en forma de mezcla de estereoisómeros, preferentemente en forma de racematos o de otras mezclas de diversos enantiómeros y/o diastereómeros, éstos podrán separarse y eventualmente aislarse por procedimientos conocidos. Cabe mencionar a título ilustrativo los procedimientos separativos cromatográficos, en especial cromatografía líquida a presión normal o a presión elevada, en espcial métodos MPLC y HPLC, así como procedimientos de cristalización fraccionada. Así, pueden separarse en especial los distintos enantiómeros de las sales diastereoméricas formadas, por ejemplo por HPLC en una fase estacionaria quiral o por cristalización con ácidos quirales, por ejemplo ácido (+)tartárico, ácido (-)tartárico o ácido (+)-10-canforsulfónico.
Los compuestos sustituidos de la invención de fórmula general (I) y sus estereoisómeros correspondientes, así como en cada caso los ácidos, bases, sales y solvatos correspondientes, son toxicológicamente inocuos y por ello son apropiados como principios activos farmacéuticos en compisiciones farmacéuticas.
Por tanto, otro objeto de la presente invención es una composición farmacéutica que contiene al menos un compuesto de la invención de fórmula general (I), en cada caso eventualmente en forma de uno de sus estereoisómeros puros, en especial de enantiómeros o diastereoisómeros, racematos o en forma de mezcla de estereoisómeros, en especial de enantiómeros y/o diastereómeros, en cualquier proporción de mezcla, o en cada caso en forma de la sal correspondiente, o en cada caso en forma de un solvato correspondiente, así como eventualmente junto con uno o varios adyuvantes farmacéuticamente compatibles.
Las composiciones farmacéuticas de la invención son especialmente adecuadas para la regulación del receptor vanilloide 1 (VR1/TRPV1), preferentemente para la inhibición del receptor vanilloide 1 (VR1/TRPV1) y/o para estimular el receptor vanilloide 1 (VR1/TRPV1), es decir tienen un efecto agonista o antagonista.
Igualmente, las composiciones farmacéuticas de la invención son adecuadas para la profilaxis y/o el tratamiento de trastornos o enfermedades donde intervienen los receptores vanilloides 1, al menos en parte.
La composición farmacéutica de la invención es también adecuada para su administración a adultos y niños, incluyendo niños pequeños y bebés.
La composición farmacéutica de la invención puede presentarse en forma líquida, semisólida o sólida, por ejemplo en forma de soluciones inyectables, gotas, zumos, jarabes, nebulizadores, suspensiones, tabletas, parches, cápsulas, emplastos, supositorios, ungüentos, cremas, lociones, geles, emulsiones, aerosoles o en forma dividida en partículas finas, por ejemplo en forma de pastillas o granulados, eventualmente en forma de tabletas prensadas, envasada en cápsulas o suspendida en un líquido y también administrarse como tal.
Además de al menos un compuesto sustituido de fórmula general (I), eventualmente en forma de uno de sus estereoisómeros puros, en especial de enantiómeros o diastereómeros, de racematos o en forma de mezcla de estereoisómeros, en especial de enantiómeros o diastereómeros, en cualquier proporción de mezcla, o eventualmente en forma de una sal correspondiente o en cada caso en forma de un solvato correspondiente, la composición farmacéutica de la invención contiene habitualmente otros adyuvantes farmacéuticos fisiológicamente compatibles, por ejemplo seleccionados entre excipientes, cargas, disolventes, diluyentes, tensioactivos, colorantes, conservantes, desintegrantes, deslizantes, lubricantes, aromas y aglutinantes.
La selección de los materiales adyuvantes fisiológicamente compatibles y de la cantidad a emplear de los mismos dependerá de si la composición farmacéutica se administra vía oral, subcutánea, parenteral, intravenosa, intraperitoneal, intradermal, intramuscular, intranasal, bucal, rectal o tópica, por ejemplo en el caso de infecciones de la piel, de las mucosas o de los ojos. Para la aplicación oral son apropiadas las preparaciones en forma de tabletas, grageas, cápsulas, granulados, pastillas, gotas, zumos y jarabes; para las aplicaciones parenteral, tópica e inhalativa son apropiadas las soluciones, suspensiones, los preparados secos de fácil reconstitución y los pulverizadores. Son preparaciones apropiadas para la aplicación percutánea los compuestos sustituidos de la invención empleados en las composiciones farmacéuticas de la invención en forma disuelta en un “depot” o en un emplasto, eventualmente con adición de agentes de faciliten la penetración en la piel. En las formas de administración oral o percutánea, los correspondientes compuestos sustituidos de la invención también pueden liberarse de forma retardada.
Las composiciones farmacéuticas de la invención se preparan con arreglo a los métodos, procedimientos, dispositivos y materiales habituales conocidos en el estado de la técnica, por ejemplo en “Remington’s Pharmaceutical Sciences”, coordinador A.R. Gennaro, 17ª edición, Mack Publishing Company, Easton, Pa, 1985, en especial parte 8, capítulos 76 a 93. La descripción en cuestión se incorpora aquí como referencia y se considera parte de la descripción. La cantidad a administrar al paciente de los correspondientes compuestos sustituidos de la invención de fórmula general I puede variar, dependiendo por ejemplo del peso y la edad del paciente, así como del modo de aplicación, de la indicación y del grado de severidad de la dolencia. Normalmente se administran de 0,001 a 100 mg/kg, preferentemente de 0,05 a 75 mg/kg, en especial de 0,05 a 50 mg/kg de peso corporal del paciente de al menos un compuesto de la invención.
La composición farmacéuticade la invención es especialmente adecuada para el tratamiento y/o la profilaxis de una o más enfermedades seleccionadas de entre el grupo formado por dolor, particularmente dolor agudo, dolor crónico, dolor neuropático y dolor visceral; dolor articular; hiperalgesia; alodinia; causalgia; migraña; depresión; dolor nervioso; lesiones nerviosas; enfermedades neurodegenerativas, preferentemente esclerosis múltiple, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson y enfermedad de Huntington; disfunciones cognitivas, preferentemente estados de deficiencia cognitiva, en especial trastornos de la memoria; epilepsia; enfermedades de las vías respiratorias, preferentemente asma, bronquitis e inflamación pulmonar; tos; incontinencia urinaria; vejiga hiperactiva (overactive bladder, OAB); enfermedades y/o lesiones del tracto gastrointestinal; úlceras de duodeno; úlceras de estómago; síndrome del intestino irritable; apoplejía cerebral; irritaciones oculares; irritaciones de la piel; enfermedades neuróticas de la piel; enfermedades alérgicas de la piel; psoriasis; vitíligo; herpes simple; inflamación, preferentemente del intestino, de los ojos, de la vejiga, de la piel o de la mucosa nasal; diarrea; prurito; osteoporosis; artritis; osteoartritis; enfermedades reumáticas; trastornos alimentarios, preferentemente bulimia, caquexia, anorexia y obesidad; dependencia de medicamentos; abuso de medicamentos; síndrome de abstinencia en caso de dependencia de medicamentos; desarrollo de tolerancia frente a medicamentos, preferentemente frente a opioides naturales o sintéticos; adicción a drogas; abuso de las drogas; síndrome de abstinencia en caso de adicción a drogas; adicción al alcohol; abuso del alcohol; síndrome de abstinencia en caso de adicción al alcohol; para la diuresis; para la antinatriuresis; para influir en el sistema cardiovascular; para incrementar la vigilia; para el tratamiento de heridas y/o quemaduras; para el tratamiento de nervios seccionados; para aumentar la libido; para modular la actividad locomotora; para la ansiolisis; para la anestesia local y/o para la inhibición de efectos secundarios no deseados, preferentemente seleccionados entre hipertermia, hipertensión y estrechamiento bronquial, provocados por la administración de agonistas del receptor vanilloide 1 (receptor VR1/TRPV1) seleccionados preferentemente de entre capsaicina, resiniferatoxinaa, olvanilo, arvanilo, SDZ-249665, SDZ-249482, nuvanilo y capsavanilo.
Con particular preferencia, la composición farmacéutica de la invención es adecuada para el tratamiento y/o la profilaxis de una o más enfermedades seleccionadas de entre dolor, con preferencia dolor agudo, dolor crónico, dolor neuropático y dolor visceral; dolor articular; migraña; depresión; enfermedades neurodegenerativas, preferentemente esclerosis múltiple, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson y enfermedad de Huntington; disfunciones cognitivas, preferentemente estados de deficiencia cognitiva, en especial trastornos de la memoria; inflamación, preferentemente inflamaciones del intestino, de los ojos, de la vejiga, de la piel o de la mucosa nasal; incontinencia urinaria; vejiga hiperactiva (overactive bladder, OAB); dependencia de medicamentos; abuso de medicamentos; síndrome de abstinencia en caso de dependencia de medicamentos; desarrollo de tolerancia a medicamentos, con preferencia desarrollo de tolerancia a opioides naturales o sintéticos; adicción a las drogas; abuso de las drogas; síndrome de abstinencia en caso de adicción a las drogas; adicción al alcohol; abuso del alcohol y el síndrome de abstinencia en caso de adicción al alcohol.
De forma especialmente preferente, la composición farmacéutica de la invención es adecuada para el tratamiento y/o la profilaxis del dolor, con preferencia seleccionado entre dolor agudo, dolor crónico, dolor neuropático y dolor visceral, y/o incontinencia urinaria.
La presente invención se refiere además al uso de al menos un compuesto de la invención y eventualmente uno o más adyuvantes farmacéuticamente compatibles para la preparación de una composición farmacéutica destinada a la regulación del receptor vanilloide 1 (VR1/TRPV1), preferentemente para la inhibición del receptor vanilloide 1 (VR1/TRPV1) y/o para la estimulación del receptor vanilloide 1 (VR1/TRPV1).
Es particularmente preferente el uso de al menos un compuesto sustituido de la invención y eventualmente de uno o más adyuvantes farmacéuticamente compatibles para la preparación de una composición farmacéutica destinada a la profilaxis y/o al tratamiento de trastornos o enfermedades mediadas, al menos en algunos casos, por el receptor vanilloide 1.
En particular el uso de al menos un compuesto de la invención y eventualmente de uno o más adyuvantes farmacéuticamente compatibles para la preparación de una composición farmacéutica destinada al tratamiento y/o la profilaxis de una o más enfermedades seleccionadas de entre el grupo formado por dolor, con preferencia dolor agudo, dolor crónico, dolor neuropático y dolor visceral y dolor articular.
Es especialmente preferente el uso de al menos un compuesto de la invención y eventualmente de uno o más adyuvantes farmacéuticamente compatibles para la preparación de una composición farmacéutica destinada al tratamiento y/o la profilaxis de una o más enfermedades seleccionadas de entre el grupo formado por hiperalgesia; alodinia; causalgia; migraña; depresión; dolor neuropático; lesiones nerviosas; enfermedades neurodegenerativas, preferentemente esclerosis múltiple, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson y enfermedad de Huntington; disfunciones cognitivas, preferentemente estados de deficiencia cognitiva, en especial trastornos de la memoria; epilepsia; enfermedades de las vías respiratorias, preferentemente asma, bronquitis e inflamación pulmonar; tos; incontinencia urinaria; vejiga hiperactiva (overactive bladder, OAB); enfermedades y/o lesiones del tracto gastrointestinal; úlceras de duodeno; úlceras de estómago; síndrome del intestino irritable; apoplejía cerebral; irritaciones oculares; irritaciones cutáneas; enfermedades neuróticas de la piel; enfermedades alérgicas de la piel; psoriasis; vitíligo; herpes simple; inflamaciones, con preferencia inflamaciones del intestino, de los ojos, de la vejiga, de la piel o de la mucosa nasal; diarrea; prurito; osteoporosis; artritis; osteoartritis; enfermedades reumáticas; trastornos alimentarios, preferentemente bulimia, caquexia, anorexia y obesidad; dependencia de medicamentos; abuso de medicamentos; síndrome de abstinencia en caso de dependencia de medicamentos; desarrollo de tolerancia a medicamentos, con preferencia a los opioides naturales o sintéticos; adicción a las drogas; abuso de las drogas; síndrome de abstinencia en caso de adicción a las drogas; adicción al alcohol; abuso del alcohol y síndrome de abstinencia en caso de adicción al alcohol; para la diuresis; para la antinatriuresis; para influir en el sistema cardiovascular; para aumentar la vigilia; para el tratamiento de heridas y/o quemaduras; para el tratamiento de nervios seccionados; para potenciar la libido; para modular la actividad locomotora; para la ansiolisis; para la anestesia local y/o para la disminución de efectos secundarios no deseados, seleccionados con preferencia entre hipertermia, hipertensión y estrechamiento bronquial, provocados por la administración de agonistas del receptor vanilloide 1 (receptor VR1/TRPV1), seleccionados con preferencia de entre capsaicina, resiniferatoxina, olvanilo, arvanilo, SDZ-249665, SDZ249482, nuvanilo y capsavanilo.
Es muy especialmente preferente el uso de al menos un compuesto sustituido de la invención y eventualmente de uno o más adyuvantes farmacéuticamente compatibles para la preparación de una composición farmacéutica destinada al tratamiento y/o la profilaxis de una o más enfermedades elegidas de entre el grupo formado por dolor, con preferencia dolor agudo, dolor crónico, dolor neuropático y dolor visceral; dolor articular; migraña; depresión; enfermedades neurodegenerativas, preferentemente esclerosis múltiple, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson y enfermedad de Huntington; disfunciones cognitivas, con preferencia estados de deficiencia cognitiva, en especial trastornos de la memoria; inflamaciones, con preferencia inflamaciones del intestino, de los ojos, de la vejiga, de la piel o de la mucosa nasal; incontinencia urinaria; vejiga hiperactiva (overactive bladder, OAB); dependencia de medicamentos; abuso de medicamentos; síndrome de abstinencia en caso de dependencia de medicamentos; desarrollo de tolerancia a medicamentos, con preferencia a opioides naturales o sintéticos; adicción a las drogas; abuso de las drogas; síndrome de abstinencia en caso de adicción a las drogas; adicción al alcohol; abuso del alcohol y el síndrome de abstinencia en caso de adicción al alcohol.
Es especialmente preferente el uso de al menos un compuesto sustituido de la invención y eventualmente de uno o más adyuvantes farmacéuticamente compatibles para la preparación de una composición farmacéutica destinada al tratamiento y/o la profilaxis del dolor, preferentemente dolor agudo, dolor crónico, dolor neuropático y dolor visceral, y/o la incontinencia urinaria.
La presente invención también se refiere a al menos un compuesto sustituido de la invención y eventualmente uno o más adyuvantes farmacéuticamente compatibles para la regulación del receptor vanilloide 1 (VR1/TRPV1), preferentemente para la inhibición del receptor vanilloide 1 (VR1/TRPV1) y/o para la estimulación del receptor vanilloide 1 (VR1/TRPV1).
Es preferente el uso de al menos un compuesto sustituido de la invención y eventualmente uno o más adyuvantes farmacéuticamente compatibles para la profilaxis y/o el tratamiento de trastornos o enfermedades mediados, al menos en parte, por el receptor vanilloide 1.
Es especialmente el uso de al menos un compuesto de la invención y eventualmente uno o más adyuvantes farmacéuticamente compatibles para el tratamiento y/o la profilaxis de una o más enfermedades seleccionadas entre el grupo formado por dolor, con preferencia dolor agudo, dolor crónico, dolor neuropático, dolor visceral y dolor articular.
Es especialmente preferente el uso de al menos un compuesto de la invención y eventualmente uno o más adyuvantes farmacéuticamente compatibles para el tratamiento y/o la profilaxis de una o más enfermedades seleccionadas entre el grupo formado por hiperalgesia; alodinia; causalgia; migraña; depresión; dolor neuropático; lesiones nerviosas; enfermedades neurodegenerativas, en especial esclerosis múltiple, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson y enfermedad de Huntington; disfunciones cognitivas, con preferencia estados de deficiencia cognitiva, en especial trastornos de la memoria; epilepsia; enfermedades de las vías respiratorias, elegidas preferentemente de entre asma, bronquitis e inflamación pulmonar; tos; incontinencia urinaria; vejiga hiperactiva (overactive bladder, OAB); enfermedades y/o lesiones del tracto gastrointestinal; úlceras de duodeno; úlceras de estómago; síndrome de intestino irritable; apoplejía cerebral; irritaciones oculares; irritaciones cutáneas; enfermedades neuróticas de la piel; enfermedades alérgicas de la piel; psoriasis; vitíligo; herpes simple; inflamaciones, con preferencia inflamaciones intestinales, oculares ojos, de la vejiga, de la piel o de la mucosa nasal; diarrea; prurito; osteoporosis; artritis; osteoartritis; enfermedades reumáticas; trastornos alimentarios, elegidos con preferencia de entre bulimia, caquexia, anorexia y obesidad; dependencia de medicamentos; abuso de medicamentos; síndrome de abstinencia en caso de dependencia de medicamentos; desarrollo de tolerancia a medicamentos, con preferencia a los opioides naturales o sintéticos; adicción a las drogas; abuso de las drogas; síndrome de abstinencia en caso de adicción a las drogas; adicción al alcohol; abuso del alcohol y el síndrome de abstinencia en caso de adicción al alcohol; para la diuresis; para la antinatriuresis; para influir en el sistema cardiovascular; para aumentar la vigilia; para el tratamiento de heridas y/o quemaduras; para el tratamiento de nervios seccionados; para potenciar la libido; para modular la actividad locomotora; para la ansiolisis; para la anestesia local y/o para la disminución de efectos secundarios no deseados, en especial de hipertermia, hipertensión y estrechamiento bronquial provocados por la administración de agonistas del receptor vanilloide 1 (receptor de VR1/TRPV1), preferentemente de capsaicina, resiniferatoxina, olvanilo, arvanilo, SDZ-249665, SDZ-249482, nuvanilo y capsavanilo.
Es especialmente preferente el uso de al menos un compuesto de la invención y eventualmente uno o más adyuvantes farmacéuticamente compatibles para el tratamiento y/o la profilaxis de una o más enfermedades seleccionadas de entre el grupo formado por dolor, con preferencia dolor agudo, dolor crónico, dolor neuropático y dolor visceral; dolor articular; migrañas; depresiones; enfermedades neurodegenerativas, en especial de esclerosis múltiple, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson y enfermedad de Huntington; disfunciones cognitivas, con preferencia estados de deficiencia cognitiva, en especial trastornos de la memoria; inflamaciones, con preferencia inflamaciones intestinales, oculares, de la vejiga, de la piel o de la mucosa nasal; incontinencia urinaria; vejiga hiperactiva (overactive bladder, OAB); dependencia de medicamentos; abuso de medicamentos; síndrome de abstinencia en caso de dependencia de medicamentos; desarrollo de tolerancia a los medicamentos, con preferencia a los opioides naturales o sintéticos; adicción a las drogas; abuso de las drogas; síndrome de abstinencia en caso de adicción a las drogas; adicción al alcohol; abuso del alcohol y síndrome de abstinencia en caso de adicción al alcohol.
Es particularmente preferente el uso de al menos un compuesto de la invención y eventualmente uno o más adyuvantes farmacéuticamente compatibles para el tratamiento y/o la profilaxis del dolor, en especial de dolor agudo, dolor crónico, dolor neuropático y dolor visceral y/o incontinencia urinaria.
La presente invención también se refiere a al menos un compuesto sustituido de la invención y eventualmente uno o más adyuvantes farmacéuticamente compatibles para su uso en la regulación del receptor vanilloide 1 (VR1/TRPV1), preferentemente para la inhibición del receptor vanilloide 1 (VR1/TRPV1) y/o para la estimulación del receptor vanilloide 1 (VR1/TRPV1).
Es preferente el uso de al menos un compuesto sustituido de la invención y eventualmente uno o más adyuvantes farmacéuticamente compatibles para la profilaxis y/o el tratamiento de trastornos o enfermedades mediados, al menos en algunos casos, por el receptor vanilloide 1.
Es especialmente el uso de al menos un compuesto de la invención y eventualmente uno o más adyuvantes farmacéuticamente compatibles para el tratamiento y/o la profilaxis de una o más enfermedades seleccionadas entre el grupo formado por dolor, con preferencia dolor agudo, dolor crónico, dolor neuropático, dolor visceral y dolor articular.
Es especialmente preferente al menos un compuesto de la invención y eventualmente uno o más adyuvantes farmacéuticamente compatibles para su uso el tratamiento y/o la profilaxis de una o más enfermedades seleccionadas entre el grupo formado por hiperalgesia; alodinia; causalgia; migraña; depresión; dolor neuropático; lesiones nerviosas; enfermedades neurodegenerativas, en especial esclerosis múltiple, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson y enfermedad de Huntington; disfunciones cognitivas, con preferencia estados de deficiencia cognitiva, en especial trastornos de la memoria; epilepsia; enfermedades de las vías respiratorias, elegidas preferentemente de entre asma, bronquitis e inflamación pulmonar; tos; incontinencia urinaria; vejiga hiperactiva (overactive bladder, OAB); enfermedades y/o lesiones del tracto gastrointestinal; úlceras de duodeno; úlceras de estómago; síndrome de intestino irritable; apoplejía cerebral; irritaciones oculares; irritaciones cutáneas; enfermedades neuróticas de la piel; enfermedades alérgicas de la piel; psoriasis; vitíligo; herpes simple; inflamaciones, con preferencia inflamaciones intestinales, oculares ojos, de la vejiga, de la piel o de la mucosa nasal; diarrea; prurito; osteoporosis; artritis; osteoartritis; enfermedades reumáticas; trastornos alimentarios, elegidos con preferencia de entre bulimia, caquexia, anorexia y obesidad; dependencia de medicamentos; abuso de medicamentos; síndrome de abstinencia en caso de dependencia de medicamentos; desarrollo de tolerancia a medicamentos, con preferencia a los opioides naturales o sintéticos; adicción a las drogas; abuso de las drogas; síndrome de abstinencia en caso de adicción a las drogas; adicción al alcohol; abuso del alcohol y el síndrome de abstinencia en caso de adicción al alcohol; para la diuresis; para la antinatriuresis; para influir en el sistema cardiovascular; para aumentar la vigilia; para el tratamiento de heridas y/o quemaduras; para el tratamiento de nervios seccionados; para potenciar la libido; para modular la actividad locomotora; para la ansiolisis; para la anestesia local y/o para la disminución de efectos secundarios no deseados, en especial de hipertermia, hipertensión y estrechamiento bronquial provocados por la administración de agonistas del receptor vanilloide 1 (receptor de VR1/TRPV1), preferentemente de capsaicina, resiniferatoxina, olvanilo, arvanilo, SDZ-249665, SDZ-249482, nuvanilo y capsavanilo.
Es especialmente preferente al menos un compuesto de la invención y eventualmente uno o más adyuvantes farmacéuticamente compatibles para su uso el tratamiento y/o la profilaxis de una o más enfermedades seleccionadas de entre el grupo formado por dolor, con preferencia dolor agudo, dolor crónico, dolor neuropático y dolor visceral; dolor articular; migrañas; depresiones; enfermedades neurodegenerativas, en especial de esclerosis múltiple, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson y enfermedad de Huntington; disfunciones cognitivas, con preferencia estados de deficiencia cognitiva, en especial trastornos de la memoria; inflamaciones, con preferencia inflamaciones intestinales, oculares, de la vejiga, de la piel o de la mucosa nasal; incontinencia urinaria; vejiga hiperactiva (overactive bladder, OAB); dependencia de medicamentos; abuso de medicamentos; síndrome de abstinencia en caso de dependencia de medicamentos; desarrollo de tolerancia a los medicamentos, con preferencia a los opioides naturales o sintéticos; adicción a las drogas; abuso de las drogas; síndrome de abstinencia en caso de adicción a las drogas; adicción al alcohol; abuso del alcohol y síndrome de abstinencia en caso de adicción al alcohol.
Es particularmente preferente al menos un compuesto de la invención y eventualmente uno o más adyuvantes farmacéuticamente compatibles para su uso en el tratamiento y/o la profilaxis del dolor, en especial de dolor agudo, dolor crónico, dolor neuropático y dolor visceral y/o incontinencia urinaria.
Métodos farmacológicos
I. Estudio funcional sobre el receptor vanilloide 1 (receptor VRI/TRPV1)
El efecto agonista o antagonista de las sustancias a estudiar sobre el receptor vanilloide 1 (VR1/TRPV1) en la rata puede determinarse con el ensayo siguiente. En este ensayo se cuantifica el caudal afluyente de Ca2+ con un colorante sensible al Ca2+ (del tipo Fluo-4, Molecular Probes Europe BV, Leiden, Holanda) en un lector de placas de imágenes fluorescentes (Fluorescent Imaging Plate Reader, FLIPR, Molecular Devices, Sunnyvale, EE.UU.),
Método
Medio completo: 50 ml de mezcla nutriente HAMS F12 (Gibco Invitrogen GmbH, Karlsruhe, Alemania) con un 10% en volumen de FCS (suero fetal bovino, Gibco Invitrogen GmbH, Karlsruhe, Alemania, inactivado por calor);
2 mM L-glutamina (Sigma, Munich, Alemania);
1% en peso de solución AA (solución de antibióticos/antimicóticos, PAA, Pasching, Austria)
y 25 ng/ml de medio NGF (2.5 S, Gibco Invitrogen GmbH, Karlsruhe, Alemania)
Placa de cultivo celular: placas de 96 pocillos, negras, de fondo transparente, recubiertas con poli-D-lisina (96 well black/clear plate, BD Biosciences, Heidelberg, Alemania) se recubren además con laminina (Gibco Invitrogen GmbH, Karlsruhe, Alemania), para ello se diluye la laminina hasta una concentración de 100 µg/ml con PBS (PBS exento de Ca y Mg, Gibco Invitrogen GmbH, Karlsruhe, Alemania). Se toman partes alícuotas de una concentración de 100 µg/ml de laminina y se guardan a -20ºC. Se diluyen las partes alícuotas con PBS en una proporción 1:10 hasta obtener 10 µg/ml de laminina y en cada caso se pipetean 50 µl de solución en cada pocillo de la placa de cultivo celular. Se incuban las placas de cultivo celular a 37ºC al menos durante dos horas, se extrae por succión la solución sobrenadante y se lavan los pocillos en cada caso dos veces con PBS. Se guardan las placas de cultivo celular recubiertas con el PBS sobrenadante y éste se vacía inmediatamente antes de introducir las células.
Preparación de las células
A las ratas decapitadas se les extrae la columna vertebral y ésta se deposita directamente en tampón HBSS (Solución Salina Tamponada de Hank, Gibco Invitrogen GmbH, Karlsruhe, Alemania) frío, es decir, en baño de hielo, al que se ha añadido un 1% en volumen de una solución AA (solución de antibióticos/antimicóticos, PAA, Pasching, Austria). Se secciona la columna vertebral en sentido longitudinal y se extrae el conducto vertebral junto con las fascias. A continuación se extraen los ganglios de las raíces dorsales (DRG; dorsal root ganglia) y se guardan de nuevo en tampón HBSS frío, al que se ha añadido un 1% en vol. de una solución AA. Los DRG completamente limpios de restos de sangre y de nervios espinales se depositan en cada caso en 500 µl de colagenasa de tipo 2 (PAA, Pasching, Austria) fría y se incuban a 37ºC durante 35 minutos. Se añade un 2,5% en volumen de tripsina (PAA, Pasching, Austria) y se incuba a 37ºC durante 10 minutos más. Una vez finalizada la incubación se extrae cuidadosamente la solución enzimática con la pipeta y los DRG restantes se tratan en cada caso con 500 µl de medio completo. Los DRG se suspenden en cada caso varias veces, se extraen con una jeringuilla a través de cánulas del nº 1, nº 12 y nº 16, se trasladan a un tubo Falcon de 50 ml y éste se rellena con medio completo hasta 15 ml. El contenido de cada tubo Falcon se filtra en cada caso a través de un filtro Falcon de 70 µm y se centrifuga a T ambiente a 1.200 revoluciones durante 10 minutos. Se recoge en cada caso la pella resultante en 250 µl de medio completo y se determina el número de células.
El número de células de la suspensión se ajusta a 3·105 por ml y en cada caso se depositan 150 µl de esta suspensión en un pocillo de la placa de cultivo celular recubierta del modo antes descrito. En el incubador se dejan en reposo las placas a 37ºC con un 5% en vol. de CO2 y una humedad relativa del 95% durante un tiempo de dos a tres días. A continuación se introducen las células con 2 µM Fluo-4 y un 0,01% en vol. de Pluronic F127 (Molecular Probes Europe BV, Leiden, Holanda) en tampón HBSS (Solución Salina Tamponada de Hank, Gibco Invitrogen GmbH, Karlsruhe, Alemania) a 37ºC durante 30 min, se lavan 3x con tampón HBSS y, después de otra incubación a T ambiente durante 15 minutos, se utilizan para medir el Ca2+ en un ensayo FLIPR. Se mide la fluorescencia dependiente del Ca2+ antes y después de la adición de las sustancias (λex = 488 nm, λem = 540 nm). La cuantificación se realiza midiendo la intensidad de fluorescencia máxima (FC, Fluorescence Counts) en función del tiempo.
Ensayo FLIPR
El método FLIPR contempla la adición de 2 sustancias. En primer lugar se pipetean los compuestos a ensayar (10 µM) sobre las células y se compara el caudal afluyente de Ca2+ con el control (capsaicina 10 µM). De aquí se obtiene el dato del% de activación referido a la señal del Ca2+ después de la adición de la capsaicina 10 µM (CP). Después de 5 minutos de incubación se aplica la capsaicina 100 nM y se determina de nuevo el caudal afluyente de Ca2+.
Los agonistas y antagonistas desensibilizadores conducen a una supresión del caudal afluyente de Ca2+. Se calcula el% de inhibición por comparación con la inhibición máxima alcanzable con la capsaicina 10 µM.
Se realizan determinaciones por triplicado (n = 3) y éstas se repiten al menos en 3 ensayos independientes (N = 4).
A partir del porcentaje de desplazamiento causado por las diferentes concentraciones de los compuestos de fórmula general I a ensayar, se calculan las concentraciones inhibidoras IC50, que producen una desplazamiento del 50 por ciento de la capsaicina. Por conversión con la ecuación de Cheng-Prusoff se obtienen los valores Ki de las sustancias ensayadas (Cheng, Prusoff; Biochem. Pharmacol. 22, 3099-3108, 1973).
II. Estudios funcionales del receptor vanilloide (VR1)
El efecto agonista o antagonista de las sustancias a ensayar sobre el receptor vanilloide (VR1) puede determinarse con el ensayo siguiente. En este ensayo se cuantifica el caudal afluyente de Ca2+ a través del canal con un colorante sensible al Ca2+ (del tipo Fluo-4, Molecular Probes Europe BV, Leiden, Holanda) en un lector de placas de imágenes fluorescentes (Fluorescent Imaging Plate Reader, FLIPR, Molecular Devices, Sunnyvale, USA).
Método
Se transfectan de modo estable las células de ovarios de hámster quino (células K1 CHO, European Collection of Cell Cultures (ECACC), Gran Bretaña) con el gen VR1. Para los estudios funcionales, se depositan estas células en placas negras de fondo transparente de 96 pocillos recubiertas con poli-D-lisina (BD Biosciences, Heidelberg, Alemania) a una densidad de 25.000 células/pocillo. Se incuban las células a 37ºC y un 5% de CO2 en un medio de cultivo (mezcla nutriente Ham’s F12, 10% en vol. de FCS (suero fetal bovino), 18 µg/ml de L-prolina) durante una noche. Al día siguiente se incuban las células con Fluo-4 (Fluo-4 2 µM, Pluronic F127 0,01% en vol., Molecular Probes en HBSS (solución salina tamponada de Hank), Gibco Invitrogen GmbH, Karlsruhe, Alemania) a 37ºC durante 30 minutos. A continuación se lavan las placas 3 veces con tampón HBSS y, después de otra incubación de 15 minutos a T ambiente, se emplean para medir el Ca2+ en FLIPR. La fluorescencia dependiente del Ca2+ se mide antes y después de la adición de las sustancias a ensayar (longitud de onda λex = 488 nm, λem = 540 nm). La cuantificación se realiza por medición de la intensidad de fluorescencia máxima (FC, Fluorescence Counts) en función del tiempo.
Ensayo FLIPR
El método FLIPR contempla la adición de 2 sustancias. En primer lugar se pipetean los compuestos a ensayar (10 µM) sobre las células y se compara el caudal afluyente de Ca2+ con el control (capsaicina 10 µM) (% de activación referida a la señal de Ca2+ después de la adición de la capsaicina 10 µM). Después de 5 minutos de incubación se aplica la capsaicina 100 nM y se determina de nuevo el caudal afluyente de Ca2+.
Los agonistas y antagonistas desensibilizadores conducen a una supresión del caudal afluyente de Ca2+. Se calcula el% de inhibición por comparación con la inhibición máxima alcanzable con la capsaicina 10 µM.
A partir del porcentaje de desplazamiento por las diferentes concentraciones de los compuestos de fórmula general I a ensayar se calculan las concentraciones inhibidoras IC50, que producen un desplazamiento del 50 por ciento de la capsaicina. Por conversión con la ecuación de Cheng-Prusoff se obtienen los valores Ki de las sustancias ensayadas (Cheng, Prusoff; Biochem. Pharmacol. 22, 3099-3108, 1973).
III. Ensayo de formalina en el ratón
Se realiza el estudio para determinar el efecto antinociceptivo de los compuestos de la invención mediante en ensayo de formalina en ratones machos (NMRI, de 20 a 30 g de peso corporal, Iffa, Credo, Bélgica).
Con arreglo a D. Dubuisson y col., Pain 4, 161-174, 1977, en el ensayo de la formalina cabe distinguir entre la primera fase (temprana) (de 0 a 15 minutos después de la inyección de formalina) y la segunda fase (tardía) (de 15 a 60 minutos después de la inyección de formalina). La fase temprana, reacción directa a la inyección de formalina, constituye un modelo de dolor agudo, mientras que la fase tardía se considera un modelo de dolor persistente (crónico) (T.J. Coderre y col., Pain 52, 259-285, 1993). Las correspondientes descripciones de la bibliografía técnica se incorporan a la presente como referencia y se consideran parte de esta descripción.
Los compuestos de la invención se estudian en la segunda fase del ensayo de la formalina, para obtener información sobre los efectos de las sustancias en el dolor crónico/inflamatorio.
En función del modo de aplicación de los compuestos de la invención se elige el momento para la administración de los compuestos de la invención antes de la inyección de formalina. La administración intravenosa de 10 mg/kg de peso corporal de las sustancias a ensayar se realiza 5 minutos antes de la inyección de formalina, la cual se lleva a cabo por inyección subcutánea de formalina (20 µl, solución acuosa al 1%) en la cara dorsal de la pata trasera derecha, induciéndose una reacción nociceptiva en los animales de ensayo con libertad de movimiento, dicha reacción se manifiesta por lamidos y mosdiscos en la pata en cuestión.
A continuación, durante un período de tiempo de tres minutos de la segunda fase (tardía) del ensayo de la formalina (del minuto 21 al 24 después de la inyección de formalina) se registra el comportamiento nociceptivo por observación continua de los animales. La cuantificación del comportamiento durante el dolor se realiza sumando los segundos durante los que los animales en estudio se lamen y muerden la pata en cuestión.
La comparación se efectúa en cada caso con animales de control, que en lugar de los compuestos de la invención han recibido solamente vehículo (solución acuosa de cloruro sódico al 0,9%) antes de la administración de formalina. En base a la cuantificación del comportamiento durante el dolor, se determina el efecto de la sustancia en el ensayo de la formalina como la variación frente al control correspondiente y se expresa en porcentaje.
Después de la inyección de las sustancias que tienen efecto antinociceptivo en el ensayo de formalina, se reducen o se suprimen los comportamientos descritos de los animales, es decir, lamidas y mordeduras.
IV. Estudio del efecto analgésico en el ensayo del retorcimiento (writhing)
El estudio del efecto analgésico de los compuestos de la invención de fórmula general I se realiza en el retorcimiento inducido por fenilquinona en el ratón, modificado por I.C. Hendershot y J. Forsaith, ver J. Pharmacol. Exp. Ther. 125, 237-240, 1959. La descripción de la bibliografía técnica correspondiente se incorpora a la presente como referencia y se considera parte de esta descripción.
Para ello se emplean ratones NMRI machos de un peso entre 25 y 30 g. A grupos de 10 animales por dosis de compuesto, 10 minutos después de la administración intravenosa de los compuestos a estudiar, se les administra vía intraperitoneal 0,3 ml/ratón una solución acuosa de fenilquinona al 0,02% (fenilbenzoquinona, de la empresa Sigma, Deisenhofen, Alemania; se prepara la solución por adición de un 5% en peso de etanol y se mantiene en baño de agua a 45ºC). Se introducen los animales en jaulas de observación individuales. Con un contador de pulsaciones se cuenta el número de movimientos de estiramiento inducidos por el dolor (reacciones de retorcimiento = compresión del cuerpo y estiramiento de las extremidades posteriores) de 5 a 20 minutos después de la administración de la fenilquinona. Para el control se emplean animales que solamente reciben una solución salina fisiológica. Todos los compuestos se ensayan a una dosis estándar de 10 mg/kg.
V. Ensayo de hipotermia en ratones
Descripción del método
El ensayo de hipotermia se realiza en ratones NMRI machos (peso: 25-35 gramos, criador: IFFA CREDO, Bruselas, Bélgica). Se mantienen los animales en condiciones estándar: ritmo luz/oscuridad (luz de 6:00 a 18:00 horas; oscuridad: de 18:00 a 6:00 horas), a T ambiente 19-22ºC, humedad relativa del aire: 35-70%, renovación del aire del recinto: 15 veces por hora, movimiento del aire < 0,2 m/s. Los animales reciben pienso estándar (del tipo ssniff RIM-mantenimiento, empresa ssniff Spezialdiäten GmbH, Soest, Alemania) y agua del grifo. Durante el ensayo no reciben agua ni pienso. Los animales se emplean una sola vez para este ensayo. Los animales tienen un período de aclimatación de al menos 5 días.
La aplicación aguda de la capsaicina (agonista VR-1) provoca una disminución de la temperatura corporal en ratas y ratones debida a la estimulación de los sensores del calor. Solamente los antagonistas específicos del receptor VR-1 consiguen antagonizar la hipotermia inducida por la capsaicina. Pero con los antagonistas de VR-1 no se antagoniza la hipotermia inducida con morfina. Este modelo es, pues, apropiado para identificar las sustancias que tienen propiedades antagonistas de VR-1 mediante el efecto que tienen sobre la temperatura corporal.
Para medir la temperatura corporal se emplea un termómetro digital (Thermalert TH-5, physitemp, Clifton NJ, EEUU). El sensor del termómetro se introduce en el recto de los animales.
Como valor base individual se mide la temperatura corporal de cada animal 2 veces, dejando un intervalo de aprox. media hora. A continuación, el grupo de animales (n = de 6 a 10) recibe una administración intraperitoneal (i.p.) de 3 mg/kg de capsaicina y (el grupo de control) de un vehículo. Otro grupo de animales recibe la sustancia a ensayar (vía
i.v. o p.o.) y además la capsaicina (3 mg/kg) i.p. La aplicación de la sustancia a ensayar se realiza vía i.v. 10 min o p.o. 15 minutos antes que la capsaicina. A continuación se mide la temperatura corporal 7,5/15 y 30 min después de la capsaicina (i.v. + i.p.) o 15 / 30 / 60 /90 /120 min (p.o. + i.p.) después de la capsaicina. Además, un grupo de animales se trata solamente con la sustancia a ensayar y un grupo sólo con el vehículo. La evaluación o presentación de los valores medidos se realiza como promedio±desviación estándar de los valores absolutos en forma de gráfico. El efecto antagonista se calcula como porcentaje de la reducción de la hipotermia inducida por la capsaicina.
VI. Dolor neuropático en ratones
El estudio de la eficacia en el dolor neuropático se realiza con un modelo Bennett (chronic constriction injury; Bennett y Xie, Pain 33, 87-107, 1988).
Se someten ratones NMRI de un peso de 16-18 g a una narcosis de Ketavet-Rompun y a tres ligaduras sueltas del nervio isquiático derecho. En la pata inervada del nervio dañado, los animales desarrollan hipersensibilidad, que después de una fase de recuperación de una semana se cuantifica a lo largo de tres semanas mediante una placa metálica enfriada a 4ºC (alodinia al frío). Se observan los animales sobre esta placa durante un período de 2 min y se cuenta el número de reacciones de retracción de la pata dañada. Con respecto al valor anterior a la aplicación de la sustancia, se determina el efecto de la sustancia durante un período determinado en diversos momentos (por ejemplo 15, 30, 45, 60 min después de la aplicación) y el área por debajo de la curva (AUC) resultante y/o la inhibición de la alodinia al frío en los diferentes puntos medidos se expresa en porcentaje (puntos de medición individuales). El tamaño del grupo es n = 10, la significancia del efecto anti-alodínico (*=p<0,05) se determina mediante un análisis de varianza con repetición de medida y análisis post hoc de Bonferroni.
A continuación se ilustra la invención mediante algunos ejemplos. Estos ejemplos son meramente ilustrativos y no limitan la idea general de la invención.
Ejemplos
El término “equivalente” (“eq.”) representa un equivalente en cantidad, “t.amb.” temperatura ambiente, “M” y “N” son expresiones de la concentración en mol/l, “aq.” acuoso, “sat.” saturado, “sol.” solución, “conc.” concentrado.
Otras abreviaturas:
AcOH
ácido acético
d
días
bipy
2,2'-bipiridin/2,2'-bipiridilo
BOC/Boc tert-butiloxicarbonilo BOP hexafluorofosfato de 1-benzotriazoliloxi-tris(dimetilamino)-fosfonio salmuera solución saturada de cloruro sódico (sol. NaCl) DCC N,N’-diciclohexilcarbodiimida DCM diclorometano DIPEA N,N-diisopropiletilamina DMF N,N-dimetilformamida DMAP 4-dimetilaminopiridina EDC N-(3-dimetilaminopropil)-N’-etilcarbodiimida EDCI clorhidrato de N-etil-N’-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida EE acetato de etilo éter dietil éter EtOH etanol sat. saturado h hora(s) H2O agua HOBt N-hidroxibenzotriazol LAH hidruro de litio-aluminio LG grupo saliente m/z relación masa:carga MeCN acetonitrilo MeOH metanol min minutos EM espectrometría de masas N/A no disponible NEt3 trietilamina RT/r.t./rt temperatura ambiente Rf/Rf factor de retención CC cromatografía de columna a través de gel de sílice THF tetrahidrofurano TFA ácido trifluoroacético TLC cromatografía de capa fina v/v relación de volúmenes No se han optimizado los rendimientos de los compuestos obtenidos. Todas las temperaturas están sin corregir. Todos los materiales de partida no descritos explícitamente son productos comerciales (por ejemplño de Acros,
Avocado, Aldrich, Bachem, Fluka, Lancaster, Maybridge, Merck, Sigma, TCI, Oakwood, etc., que pueden encontrarse por ejemplo en la base de datos Symyx® Available Chemicals Database de la empresa MDL, San Ramon, EE.UU.) o compuestos cuya síntesis ya se ha descrito previamente en la bibliografía química (sobre métodos experimentales se puede consultar por ejemplo la base de datos Reaxys® Datenbank de la empresa Elsevier, Amsterdam, Holanda) o compuestos que pueden obtenerse por métodos habituales conocidos por los expertos.
Como fase estacionaria para la cromatografía de columna se emplea el gel de sílice 60 (0,0-0-0,063 mm) de la empresa
E. Merck, Darmstadt.
Los análisis por cromatografía de capa fina se realizan en placas preparadas HPTLC del tipo gel de sílice 60 F 254, de la empresa E. Merck, Darmstadt.
Las proporciones de mezcla de los disolventes, eluyentes o de los análisis cromatográficos se indican siempre en volumen/volumen.
La caracterización analítica de todos los productos intermedios y compuestos de los ejemplos se realiza por espectroscopía H1-RMN. Se realizan además análisis por espectrometría de masas (EM, indicando m/z para [M+H]+) para todos los compuestos de los ejemplos y para una selección de los productos intermedios.
Esquema general de reacción (Esquema 1a)
En el paso j01 se puede esterificar un haluro de ácido J-0, donde Hal representa preferentemente Cl o Br, empleando metanol según métodos conocidos por el experto para obtener el compuesto J-I.
En el paso j02 puede convertirse el pivalato de metilo J-I, según métodos ya conocidos por los expertos, por ejemplo 5 empleando un alquilnitrilo R3CH2-CN, eventualmente en presencia de una base, en un oxoalquilnitrilo J-II donde X = CR3.
En el paso j03 puede convertirse el compuesto J-II, según métodos conocidos por los expertos, por ejemplo empleando hidrazina hidratada y cerrando el anillo, en un derivado pirazolilo sustituido con amino J-III donde X = CR3.
En el paso j04 el compuesto amino J-III puede convertirse en primer lugar en una sal de diazonio según métodos
10 conocidos por los expertos, por ejemplo empleando nitrito, y ésta se transforma, por eliminación del nitrógeno con un cianuro, eventualmente en presencia de un reactivo de condensación, en un derivado pirazolilo sustituido con ciano J-IV donde X = CR3.
En el paso j05 el compuesto J-IV puede estar N-sustituido, según métodos conocidos por los expertos, por ejemplo empleando un haluro R1-Hal, eventualmente en presencia de una base y/o de un reactivo de condensación, siendo Hal 15 con preferencia Cl, Br o I, o empleando un ácido bórico B(OH)2R1 o el éster correspondiente, eventualmente en presencia de un reactivo de condensación y/o de una base y así obtener el compuesto J-V donde X = CR3. Si R1 está
unido al compuesto de fórmula general (I) por un heteroátomo (R1 representa por ejemplo la subestructura (T-1, donde o es 1 e Y puede representar entre otros O, S, S(=O)2 o NR12), entonces la sustitución puede efectuarse según métodos conocidos, por ejemplo mediante ácido hidroxilamina-O-sulfónico y posterior conversión en aminas secundarias o terciarias donde Y = NR13. En el caso de que Y = O, la sustitución puede realizarse por métodos conocidos, por ejemplo mediante reactivos peroxi y posterior conversión en éteres. En caso de Y = S(=O)2, la sustitución puede realizarse por ejemplo por sulfonilación con cloruros de sulfonilo. Si Y = S, la síntesis puede efectuarse por ejemplo por reacción con disulfuros o incluso con otros cloruros de sulfenilo o sulfenamidas o por transformación a mercaptano según métodos ya conocidos por los expertos y posterior conversión en el tioéter.
Alternativamente, para obtener el compuesto J-V donde X = CR3 puede ser apropiada una segunda vía de síntesis, en la que, en el paso k01, se reduce primero un éster K-0 con arreglo a métodos conocidos al aldehído K-I, por ejemplo empleando reactivos adecuados de hidrogenación, como hidruros metálicos.
En el paso k02 puede hacerse reaccionar el aldehído K-I con una hidrazina K-V, que puede obtenerse en el paso k05 a partir de la amina primaria K-IV por métodos conocidos, con desprendimiento de agua, con arreglo a métodos ya conocidos por los expertos, para obtener la hidrazina K-II.
En el paso k03 puede halogenarse, preferentemente clorarse, la hidrazina K-II según métodos conocidos por los expertos, conservando el doble enlace, por ejemplo empleando un reactivo clorante tal comol NCS, obteniéndose así el compuesto K-III.
En el paso k04 puede convertirse el haluro de hidrazonoílo K-III, con arreglo a métodos ya conocidos por los expertos, por ejemplo empleando un nitrilo halo-sustituido y cerrando el anillo, en un compuesto sustituido con ciano J-V donde X = CR3.
En el paso j06 puede hidrogenarse el compuesto J-V ppor métodos ya conocidos por los expertos, por ejemplo empleando un catalizador apropiado tal como paladio/carbono activo o con reactivos apropiados de hidrogenación, obteniéndose así el compuesto (II).
En el paso j07 puede convertirse el compuesto (II), según métodos ya conocidos, por ejemplo con cloroformiato de fenilo, eventualmente en presencia de un reactivo de condensación y/o de una base, en el compuesto (V). Además del método aquí descrito para la obtención de ureas asimétricas empleando cloroformiato de fenilo existen también otros procedimientos bien conocidos por los expertos, que se basan en el uso de ácidos carboxílicos eventualmente activados
o de isocianatos.
En el paso j08 puede convertirse la amina (VI) en el compuesto urea (I) (donde A = N). Esto puede lograrse por reacción con el compuesto (V) según métodos conocidos, eventualmente en presencia de una base.
En el paso j09 puede convertirse la amina (II) en la amida (I) (A = CR5b). Esto puede conseguirse por ejemplo por reacción con un haluro de ácido, preferetemente con los cloruros de fórmula (IV), según métodos conocidos, eventualmente en presencia de una base, o por reacción de un ácido de fórmula (III), eventualmente en presencia de un reactivo de condensación apropiado, por ejemplo HATU o CDI, añadiendo eventualmente una base. Además, puede convertirse la amina (II) en la amida (I) (con A = CR5b) por reacción con el compuesto (IVa) según métodos conocidos por los expertos, eventualmente en presencia de una base.
Para preparar los compuestos (II) donde X = N, es necesario seguir una tercera vía de síntesis con arreglo al Esquema general de reacción 1b. Los compuestos (II) así obtenidos, donde X = N, pueden someterse seguidamente a los pasos j07-j09 recién descritos.
Esquema general de reacción (Esquema 1b)
alquilo
En el paso l01 puede convertirse un carboxilato de alquilo L-0, preferentemente un carboxilato de metilo o de etilo, con hidrazina hidratada, según métodos conocidos por los expertos, en la hidrazida L-1.
En el paso l02 puede convertirse el nitrilo amino-sustituido L-2 o sus sales con anhídrido-Boc, según métodos conocidos 5 por los expertos, en el uretano L-3.
En el paso l03 pueden condensarse L-1 y L-3 en presencia de una base, con preferencia de un alcoholato alcalino, en especial de etanolato sódico, según métodos conocidos por los expertos, para obtener el triazol L-4 donde X = N.
En el paso l04 el compuesto L-4, con X = N, por métodos conocidos, puede estar sustituido en el átomo de N de modo similar al paso j05 con arreglo al Esquema general de reacción 1a y por los métodos descritos anteriormente,
10 obteniéndose así el compuesto L-5 donde X = N.
En el paso l05 puede descomponerse el grupo éster del compuesto L-4, en presencia de un ácido, con preferencia de ácido trifluoroacético o clorhídrico, según métodos conocidos por los expertos, obteniéndose así la amina (II).
Los compuestos de acuerdo con la fórmula general (I) donde A = N pueden prepararse además con la secuencia de reacción según el Esquema general de reacción 1c.
15 Esquema general de reacción (Esquema 1c)
En el paso j10, el compuesto (VI) puede convertirse en el compuesto (VIa) por métodos conocidos, por ejemplo empleando cloroformiato de fenilo, eventualmente en presencia de un reactivo de condensación y/o de una base. Además del método aquí descrito para la obtención de ureas asimétricas empleando cloroformiato de fenilo existen
20 también otros procedimientos bien conocidos por los expertos que se basan en el uso de ácidos carboxílicos eventualmente activados o de isocianatos.
En el paso j11, la amina (II) puede convertirse en el compuesto de urea (I) (con A = N). Esto puede realizarse por reacción con (VIa) según métodos conocidos por los expertos, eventualmente en presencia de una base.
Los métodos ya conocidos por los expertos para llevar a cabo los pasos de reacción j01 a j09 y k01 a k05 e l01 a l05 y también j10 y j11 pueden encontrarse en los manuales de química orgánica, por ejemplo en J. March, Advanced Organic Chemistry, Wiley & Sons, 6ª ed., 2007; F.A. Carey, R.J. Sundberg, Advanced Organic Chemistry, partes A y B, Springer, 5ª edición, 2007); varios de autores, Compendium of Organic Synthetic Methods, Wiley & Sons. Además puede recurrirse a otros métodos y citas bibliográficas químicas existentes en las bases de datos habituales, por ejemplo en Reaxys® de la empresa Elsevier, Amsterdam, Holanda o SciFinder® de la American Chemical Society, Washington, EE.UU.
Síntesis de productos intermedios
1. Síntesis de 3-tert-butil-1-metil-1H-pirazol-5-il-metanoamina (pasos j01-j06)
Paso j01: en 30 min, a una solución de MeOH (120 ml) se añade gota a gota, a 0ºC, cloruro de pivaloílo (J-0) (1 eq., 60 g) y se agita a temperatura ambiente durante 1 h. Tras la adición de agua (120 ml), la fase orgánica separada se lava con agua (120 ml), se seca con sulfato sódico y se codestila con diclorometano (150 ml). Se obtiene el producto líquido J-I con una pureza del 98,6% (57 g).
Paso j02: se disuelve NaH (al 50% en aceite de parafina) (1,2 eq., 4,6 g) en 1,4-dioxano (120 ml) y se agita durante unos minutos. En 15 min, se añade gota a gota acetonitrilo (1,2 eq., 4,2 g) y se agita durante 30 min más. En 15 min, se añade gota a gota pivalato de metilo (J-I) (1 eq., 10 g) y se mantiene la mezcla de reacción en ebullición a reflujo durante 3 h. Una vez finalizada la reacción, se vierte la mezcla sobre agua-hielo (200 g), se acidifica a pH 4,5 y se extrae con diclorometano (12 x 250 ml). Se reúnen las fases orgánicas, se secan con sulfato sódico, se destilan y se recristalizan en hexano (100 ml), obteniéndose 5 g del producto (J-II) (rendimiento = 51%) en forma de un sólido marrón.
Paso j03: A temperatura ambiente se recoge el 4,4-dimetil-3-oxopentanonitrilo (J-II) (1 eq., 5 g) en EtOH (100 ml), se trata con hidrazina hidratada (2 eq., 4,42 g) y se calienta a reflujo durante 3 h. Se elimina el EtOH por destilación, se recoge el residuo en agua (100 ml) y se extrae con acetato de etilo (EE) (300 ml). Se reúnen las fases orgánicas, se secan con sulfato sódico, se elimina el disolvente en vacío y se recristaliza en hexano (200 ml), obteniéndose el producto (J-III) (5 g, rendimiento = 89%) en forma de un sólido rojo claro.
Paso j04: se disuelve 3-tert-butil-1H-pirazol-5-amina (J-III) (1 eq., 40 g) en HCl diluido (120 ml de HCl en 120 ml de agua) y se le añade gota a gota, a 0-5ºC, durante un período de 30 min, NaNO2 (1,03 eq., 25 g en 100 ml). Después de agitar durante 30 minutos, se neutraliza la mezcla de reacción con Na2CO3. En 30 min, se añade gota a gota a la mezcla una sal de diazonio obtenida por reacción de KCN (2,4 eq., 48 g), agua (120 ml) y CuCN (1,12 eq., 31 g) y se continúa la agitación a 75ºC durante 30 min. Una vez finalizada la reacción, se extrae mezcla con EE (3x500 ml), se reúnen las fases orgánicas, se secan con sulfato sódico y se elimina el disolvente en vacío. Se purifica el residuo por cromatografía en columna (SiO2, EE al 20% en hexano), obteniéndose un sólido blanco (J-IV) (6,5 g, rendimiento = 15,1%).
Paso j05 (método 1): a una suspensión de NaH (al 60%) (12,5 mmol) en DMF (20 ml) se añade, con agitación a temperatura ambiente, 3-tert-butil-1H-pirazol-5-carbonitrilo (J-IV) (10 mmol). Después de agitar durante 15 minutos, a esta mezcla se añade gota a gota a temperatura ambiente yoduro de metilo (37,5 mmol). Después de agitar durante 30 min a 100ºC, se añade agua (150 ml) a la mezcla de reacción y se extrae con diclorometano (3x75 ml). Se reúnen los extractos orgánicos, se lavan con agua (100 ml) y con una disolución sat. de NaCl (100 ml) y se secan con sulfato magnésico. Después de eliminar el disolvente en vacío, se purifica el residuo por cromatografía de columna (SiO2, empleando como eluyente diversas mezclas de EE y ciclohexano), obteniéndose el producto J-V.
Paso j06:
Método 1: Se disuelve el compuesto J-V con paladio/carbono al 10% (500 mg) y HCl concentrado (3 ml) en MeOH (30 ml) y se somete a una atmósfera de hidrógeno a temperatura ambiente durante 6 horas. Se filtra la mezcla de reacción con Celite y se concentra en vacío el líquido filtrado. Se purifica el residuo por cromatografía flash (SiO2, EE), obteniéndose el producto (II).
Método 2: Se disuelve el compuesto J-V en THF (10 ml) y se le añade BH3·S(CH3)2 (2,0 M en THF, 3 ml, 3 equivalentes). Se calienta la mezcla de reacción a reflujo durante 8 horas, se le añade una disolución acuosa 2N de HCl (2N) y se calienta de nuevo la mezcla a reflujo durante 30 minutos. Se añade a la mezcla una solución acuosa (2N) de NaOH y se lava con EE. Se reúnen las fases orgánicas, se lavan con una disolución acuosa sat. de NaCl y se secan con sulfato magnésico. Se elimina el disolvente en vacío y se purifica el residuo por cromatografía de columna (SiO2, empleando como eluyente diversas mezclas de diclorometano y metanol), obteniéndose así el producto (II) (3-tert-butil1-metil-1H-pirazol-5-il)metanoamina).
2. Los siguientes productos intermedios fueron sintetizados de manera similar con el procedimiento descrito en el apartado 1
3-tert-butil-1-hexil-1H-pirazol-5-il-metanamina
3. Alternativamente, el paso j05 puede efectuarse también del modo siguiente (método 2):
Paso j05 (método 2): Se introduce una mezcla de 3-tert-butil-1H-pirazol-5-carbonitrilo (J-IV) (10 mmol), ácido bórico B(OH)2R1 o un éster correspondiente del mismo (20 mmol) y acetato de cobre (II) (15 mmol) en diclorometano (200 ml), se añade, con agitación a temperatura ambiente, piridina (20 mmol) y se agita durante 16 h. Después de eliminar el disolvente en vacío, se purifica el residuo resultante por cromatografía de columna (SiO2, empleando como eluyente diversas mezclas de EE y ciclohexano), obteniéndose así el producto J-V.
Los siguientes productos intermedios se obtienen también de este modo (pasos j01-j06):
(3-tert-butil-1-3,5-diclorofenil-1H-pirazol-5-il)metanoamina
(3-tert-butil-1-ciclohexenil-1H-pirazol-5-il)metanoamina
(3-tert-butil-1-fenil-1H-pirazol-5-il)metanoamina
(3-tert-butil-1-p-tolil-1H-pirazol-5-il)metanoamina
(3-tert-butil-1-(4-tert-butilfenil)-1H-pirazol-5-il)metanoamina
(3-tert-butil-1-(4-clorofenil)-1H-pirazol-5-il)metanoamina
(3-tert-butil-1-(3-clorofenil)-1H-pirazol-5-il)metanoamina
(3-tert-butil-1-(3-cloro-4-fluorofenil)-1H-pirazol-5-il)metanoamina
(3-tert-butil-1-(4-metoxifenil)-1H-pirazol-5-il)metanoamina
(E)-(3-tert-butil-1-(4-metilestiril)-1H-pirazol-5-il)-metanoamina
4. Síntesis de 1-(3-clorofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-ilmetanoamina (pasos k01-k05 y j06)
10 Paso k01: En atmósfera de gas inerte se disuelve LAlH (hidruro de litio-aluminio) (0,25 eq., 0,7 g) en dietil éter anhidro (30 ml) y se agita a temperatura ambiente durante 2 h. Se recoge la suspensión resultante en dietil éter (20 ml). Se recoge el 2,2,2-trifluoroacetato de etilo (K-0) (1 eq., 10 g) en dietil éter anhidro (20 ml) y se añade gota a gota, a -78ºC, durante un período de 1 h, a la suspensión. Después se agita a -78ºC durante 2 h más. Se añade gotea a gota EtOH (al 95%) (2,5 ml), se calienta la mezcla de reacción a temperatura ambiente y se vierte sobre agua-hielo (30 ml) y H2SO4
15 concentrado (7,5 ml). Se separa la fase orgánica, se concentra en vacío y se emplea el producto de la reacción K-I directamente para el siguiente paso k02.
Paso k05: se disuelve 3-cloroanilina (K-IV) (1 eq., 50 g), entre -5 y 0ºC, en HCl concentrado (300 ml) y se agita durante 10 min. Se añade gota a gota, durante un período de 3 h, una mezcla de NaNO2 (1,2 eq., 32,4 g), agua (30 ml), SnCl2·2H2O (2,2 eq., 70,6 g) y HCl concentrado (100 ml) manteniendo la temperatura. Después de agitar entre -5 y 0ºC
20 durante 2 h más, se ajusta la mezcla de reacción a pH 9 con una disolución de NaOH y se extrae con EE (250 ml). Se reúnen las fases orgánicas, se secan con sulfato magnésico y se elimina el disolvente en vacío. Por purificación mediante cromatografía de columna (SiO2, EE al 8% en hexano) se obtienen 40 g (rendimiento = 72%) de la (3clorofenil)hidrazina (K-IV) en forma de un aceite marrón.
Paso k02: el aldehído obtenido en k01 (K-I) (2 eq., 300 ml) y la 3-clorofenil)hidrazina (K-IV) (1 eq., 20 g) se añaden a
25 EtOH (200 ml) y se calienta a reflujo durante 5 h. Se elimina el disolvente en vacío y se purifica el residuo por cromatografía de columna (SiO2, hexano), obteniéndose el producto (25 g, rendimiento = 72%) K-II en forma de un aceite marrón.
Paso k03: se disuelve la hidrazina K-II (1 eq., 25 g) en DMF (125 ml). Se le añade en porciones a temperatura ambiente, durante 15 min, N-clorosuccinimida (1,3 eq., 19,5 g) y se agita durante 3 h. Se destila la DMF y se recoge el residuo en
30 EE. Se elimina el EE en vacío y se purifica el residuo resultante por cromatografía de columna (SiO2, hexano), obteniéndose el producto K-III (26,5 g, rendimiento = 92%) en forma de un aceite de color rosa.
Paso k04: A temperatura ambiente se recoge cloruro de hidrazonoílo K-III (1 eq., 10 g) en tolueno (150 ml) y se le añaden 2-cloroacrilonitrilo (2 eq., 6,1 ml) y TEA (2 eq., 10,7 ml). Se agita la mezcla de reacción a 80ºC durante 20 h. Se diluye con agua (200 ml) y se separan las fases. Se seca la fase orgánica con sulfato magnésico y se elimina el
35 disolvente en vacío. Se purifica el residuo por cromatografía de columna (SiO2, EE al 5% en hexano), obteniéndose el producto J-V (5,5 g, rendimiento = 52%) en forma de un sólido blanco.
Paso j06 (método 3): Se disuelve el carbonitrilo J-V (1 eq., 1 g) en una solución metanólica de amoníaco (150 ml, 1:1) y se hidrogena en un aparato H-Cube (10 bares, 80ºC, 1 ml/min, 0,25 moles/l). Después de eliminar el disolvente en vacío, se obtiene (1-(3-clorofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il)metanoamina (II) en forma de un sólido blanco (0,92 g, rendimiento = 91%).
5.
Los siguientes productos intermedios se sintetizan de manera similar al procedimiento descrito en el apartado 4:
6.
Preparación de los ácidos seleccionados de fórmula general (III)
(1-(4-clorofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il)metanoamina
(1-(3-cloro-4-fluorofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il)metanoamina
(1-(4-metoxifenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il)metanoamina
(1-(4-(trifluorometoxi)fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il)metanoamina
(1-(3,4-dimetilfenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il)metanoamina
6.1 Síntesis de ácido 2-(7-hidroxinaftalen-1-il)propanoico
Paso a: en atmósfera de gas inerte y a temperatura ambiente, se disuelven 8-bromonaftol (4,48 mmol, 1 g) y 2cloropropionato de etilo (5,83 mmol, 0,796 g) en DMF (7 ml). A continuación se añade manganeso (8,96 mmol, 0,493 g), 10 dibromuro de (2,2’-bipiridin)níquel (II) (0,314 mmol, 0,117 g) y TFA (0,117 mmol, 9 µl) y se agita a 50ºC durante 12 h. Se enfría la mezcla de reacción a temperatura ambiente, se hidroliza con HCl 1N (25 ml) y se extrae con dietil éter (3x25 ml). Se reúnen las fases orgánicas, se lavan con agua (25 ml) y con una disolución acuosa sat. de NaCl (25 ml) y se secan con sulfato magnésico. Después de eliminar el disolvente en vacío y purificar el residuo por cromatografía de columna (SiO2, hexano/dietil éter = 3:1) se obtienen 0,359 g (rendimiento = 33%) de 2-(7-hidroxinaftalol)propanoato de
15 etilo.
Paso b: se disuelve el propanoato obtenido en el paso a) (1,43 mmol, 0,35 g) en una mezcla de THF-agua (5 ml, 2:1), se añade LiOH (4,3 mmol, 0,104 g) y se calienta a reflujo durante 14 h. Se extrae la mezcla de reacción con dietil éter (25 ml), se acidifica la fase acuosa a pH 2 con HCl 1N y se extrae con EE (3 x 25 ml). Se reúnen las fases orgánicas, se secan con sulfato magnésico y se elimina el disolvente en vacío hasta sequedad. Se obtiene ácido 2-(7-hidroxinaftalen
20 1-il)propanoico con un rendimiento del 97% (0,301 g).
6.2 Síntesis de ácido 2-(1-(metilsulfonil)indolin-5-il)propanoico
Paso a: se disuelve 5-bromoindolina (13,88 mmol, 2,75 g) en piridina (12 ml), en atmósfera de gas inerte, se enfría a 0ºC y se le añade gota a gota cloruro de metanosulfonilo (20,82 mmol, 1,61 ml). Después de agitar a 0ºC durante una
25 hora, se enfría la mezcla de reacción con hielo y se añade agua (25 ml), se ajusta a pH 1 con HCl al 16% y se extrae con diclorometano (2 x 50 ml). Se reúnen las fases orgánicas, se secan con sulfato magnésico y se elimina el disolvente en vacío, obteniéndose 3,7 g de producto (rendimiento = 96%).
Paso b: en atmósfera de gas inerte, se disuelven a temperatura ambiente 5-bromo-1-(metilsulfonil)indolina (13,4 mmol, 3,7 g) y 2-cloropropionato de etilo (17,4 mmol, 2,38 g) en DMF (7 ml). A continuación se añade manganeso (26,8 mmol, 1,47 g), dibromuro de (2,2’-bipiridin)níquel (II) (0,938 mmol, 0,351 g) y TFA (0,348 mmol, 27 µl) y se agita a 50ºC durante 1.5 h. Se enfría la mezcla de reacción a temperatura ambiente, se hidroliza con HCl 1N (25 ml) y se extrae con dietil éter (3 x 25 ml). Se reúnen las fases orgánicas, se lavan con agua (25 ml) y con una disolución acuosa sat. de NaCl (25 ml) y se secan con sulfato magnésico. Después de eliminar el disolvente en vacío y purificar el residuo por cromatografía de columna (SiO2, dietil éter/hexano = 3:1), se obtienen 0,558 g (rendimiento = 14%) de 2-(1(metilsulfonil)indolin-5-il)propanoato de etilo.
Paso c: se disuelve el propanoato obtenido en el paso b (1,78 mmol, 0,53 g) con una mezcla de THF-agua (5 ml, 2:1), se añade LiOH (5,34 mmol, 0,128 g) y se calienta a reflujo durante 12 h. Se extrae la mezcla reaccionante con dietil éter (25 ml), se acidifica la fase acuosa a pH 2 con HCl 1N y se extrae con EE (3 x 25 ml). Se reúnen las fases orgánicas, se secan con sulfato magnésico y se elimina el disolvente en vacío. Se obtiene ácido 2-(1-(metilsulfonil)indolin-5il)propanoico con un rendimiento del 80% (0,382 g).
6.3 Síntesis de ácido 2-(benzo[d]oxazol-5-il)propanoico
Paso a: se disuelve 2-(4-hidroxifenil)acetato de metilo (12,0 mmol, 2,0 g) en ácido acético (15 ml) y se añade, a temperatura ambiente, ácido nítrico (al 60%) (12,1 mmol, 1,27 g). Se agita la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 30 minutos, se vierte sobre agua-hielo (100 ml) y se extrae con EE. Se seca la fase orgánica con sulfato magnésico, se elimina el disolvente en vacío y se purifica el residuo por cromatografía de columna (SiO2, hexano/EE = 4:1).
Paso b: se disuelve el 2-(4-hidroxi-3-nitrofenil)acetato de metilo (10,9 mmol, 2,31 g) en THF (20 ml) y MeOH (20 ml) y se le añade lentamente, a temperatura ambiente, paladio/carbono al 10% (210 mg). Se hidrogena la mezcla a una presión de hidrógeno de 39 psi durante 2 h, se filtra a través de Celite y se lava con MeOH. Se elimina el disolvente en vacío y se purifica el residuo por cromatografía de columna (SiO2, hexano/EE = 2:1).
Paso c: al 2-(3-amino-4-hidroxifenil)acetato de metilo (7,67 mmol, 1,39 g) se le añade a temperatura ambiente ortoformiato de trietilo (10 ml). Se calienta la mezcla reaccionante a reflujo durante 12 h y después se enfría a temperatura ambiente. A la mezcla se le añade agua (70 ml) y se extrae con EE. Se reúnen las fases orgánicas, se secan con sulfato magnésico y se filtran. Se elimina el disolvente en vacío y se purifica el residuo por cromatografía de columna (SiO2, hexano/EE = 2:1).
Paso d: se disuelve el 2-(benzo[d]oxazol-5-il)acetato de metilo (4,71 mmol, 0,90 g) en DMF (5 ml) y se añaden, a 0ºC, hidruro sódico (4,95 mmol, 198 mg) y yoduro de metilo (4,65 mmol, 661 mg). Se agita la mezcla a 0ºC durante 30 min y después a temperatura ambiente durante 1 h. A la mezcla se le añade agua (70 ml) y se extrae con EE. Se reúnen las fases orgánicas, se secan con sulfato magnésico y se filtran. Se elimina el disolvente en vacío y se purifica el residuo por cromatografía de columna (SiO2, hexano/EE = 4/1). H1-RMN (CDCl3) δ [ppm] = 8,10 (s, 1H, Ar), 7,74 (d, 1H, J = 1,7Hz, Ar), 7,54 (d, 1H, 8,4Hz, Ar), 7,35 (dd, 1H, J = 8,6, 1,8Hz, Ar), 3,87 (q, 1H, J = 7,3Hz, CHCH3), 3,67 (s, 3H, OCH3), 1,57 (d, 3H, J = 7,1Hz, CHCH3). IR [cm-1] = 2982, 1735, 1517, 1437, 1248, 1201, 1170, 1067
Paso e: se disuelve el 2-(benzo[d]oxazol-5-il)propanoato de metilo (2,07 mmol, 425 mg) en THF (8 ml) y agua (8 ml). Se añade a temperatura ambiente LiOH·H2O (2,21 mmol, 93 mg). Se agita la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 40 h, se añade agua (25 ml) y se ajusta a pH 3 con ácido acético. Se extrae la mezcla con diclorometano, se reúnen las fases orgánicas, se secan con sulfato magnésico y se filtran. Se elimina el disolvente en vacío y se purifica el residuo por cromatografía de columna (SiO2, diclorometano/MeOH = 15:1). H1-RMN (CD3OD) δ [ppm] = 8,46 (s, 1H, Ar), 7,70 (d, 1H, J = 1,7Hz, Ar), 7,61 (d, 1H, 8,0Hz, Ar), 7,42 (dd, 1H, J = 8,6, 1,8Hz, Ar), 3,87 (q, 1H, J = 7,1Hz, CHCH3), 1,51 (d, 3H, J = 7,1Hz, CHCH3)
6.4 Síntesis de ácido 2-(benzo[d]oxazol-6-il)propanoico
Se llevan a cabo los pasos “a” a “e” de manera similar al apartado 6.3. Pero, después del paso “a” se esterifica el grupo funcional ácido del producto resultante con etanol a reflujo.
6.5 Síntesis de ácido 2-(5,6,7,8-tetrahidronaftalen-1-il)propanoico (empleado para la síntesis del compuesto del ejemplo 5 2)
Paso a: en atmósfera de nitrógeno, a una solución agitada de 5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-1-ol (5 g, 0,03 mol) en diclorometano (50 ml) se añade DMAP (7,0 g, 0,057 mol). Se añade gota a gota, en 10 minutos, anhídrido tríflico (14,25 g, 0,05 mol). Se mantiene la agitación a temperatura ambiente durante 10 horas. El análisis por CCF indica que la
10 conversión es completa. Se añade agua (100 ml) a la mezcla de reacción y se extrae con diclorometano (2 x 50 ml). Se reúnen las fases orgánicas, se secan con sulfato magnésico y se concentran, formándose el compuesto en bruto, que se purifica por cromatografía de columna (gel de sílice: 100-200 mesh; eluyente: acetato de etilo al 5% en hexano), obteniéndose el compuesto deseado (9,0 g, rendimiento = 61%).
Paso b: A una solución agitada del producto del paso a) (6 g, 0,02 mol) en 1,4-dioxano (150 ml) se le añade bis
15 pinacolatodiboro (5, g, 0,021 mol) y se desoxigena dos veces. Se añade simultáneamente acetato potásico (6,3 g, 0,06 mol), Pd(dppf)Cl2 (0,78 g, 0,001 mol) y dppf (0,59 g, 0,001 mol) y finalmente se desoxigena. Se calienta la mezcla a 100ºC durante 12 horas. Se filtra a través de un lecho de Celite y se evapora el disolvente orgánico. Se diluye el residuo con acetato de etilo (200 ml) y se lava con agua (2 x 100 ml). Se seca la fase orgánica final con sulfato magnésico anhidro y se concentra a sequedad, formándose el compuesto en bruto, que se purifica por cromatografía de columna
20 (gel de sílice: 100-200 mesh, eluyente: acetato de etilo al 3% en hexano), obteniéndose 2,0 g (rendimiento = 36,7%).
Paso c: A una solución agitada del producto del paso b) (2,5 g, 0,009 mol) en tolueno (35 ml) se le añade 2-haloacrilato de metilo (3,1 g, 0,011 mol) y se desoxigena dos veces. Se añade Pd(PPh3)4 (0,5 g, 0,0005 mol) y se vuelve a desoxigenar. Finalmente se añade una disolución acuosa de carbonato sódico (2M, 12 ml) a la mezcla y se calienta a 60ºC durante 10 horas. Se diluye la mezcla de reacción con agua (100 ml) y se extrae con acetato de etilo (2 x 100 ml).
25 Se reúnen las fases orgánicas, se secan con sulfato magnésico anhidro y se concentran a sequedad, formándose el compuesto en bruto, que se purifica por cromatografía de columna (gel de sílice: 100-200 mesh, eluyente: acetato de etilo al 2% en hexano), obteniéndose el compuesto puro (1,8 g, rendimiento = 86%).
Paso d: se disuelve el producto del paso c) (1,8 g, 0,008 mol) en acetato de etilo (20 ml), en atmósfera de nitrógeno se introduce en un matraz de hidrogenación Parr y después se añade paladio/carbono (180 mg, 10% de Pd) y se hidrogena
30 a una presión de 50 psi durante 16 horas. Se filtra la mezcla a través de un lecho de Celite y se concentra, formándose el compuesto en bruto (1,7 g, rendimiento = 94%).
Paso e: A una solución agitada del producto del paso d) (1,7 g, 0,008 mol) en tetrahidrofurano (15 ml) se le añade LiOH 1M (15 ml). Se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 10 horas. El análisis por CCF indica la conversión completa del material de partida. Se evapora el disolvente orgánico y se añade agua (50 ml) al residuo. Se lava esta fase acuosa con acetato de etilo (30 ml). Se acidifica la fase acuosa con ácido clorhídrico 1N hasta pH 2 y se extrae con acetato de etilo (3 x 25 ml). Se reúnen las fases orgánicas, se secan con sulfato magnésico anhidro y se concentran a sequedad, obteniéndose el compuesto (1,5 g, rendimiento = 94%).
6.6 Síntesis de ácido 2-(1-oxoindan-4-il)propiónico (empleado para la síntesis del compuesto del ejemplo 206)
10 Paso a: se disuelve dihidrocumarina (100 g, 0,67 mol) en una solución de hidróxido sódico del 30% (180 ml) y se enfría a 20-25ºC. Se le añade lentamente cloruro de benzoílo (95 g, 0,67 mol) durante un período de 40 minutos. Se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 20 minutos. El análisis por CCF indica que no queda material de partida. Se enfría la mezcla reaccionante a 10-12ºC y se acidifica con ácido clorhídrico concentrado (57 ml). Precipita un sólido blanco, que se filtra a través de un embudo de vidrio sinterizado. Se lava el residuo con agua (2 x 500 ml) y se seca a
15 80ºC a presión reducida. Se cristaliza el material en bruto en tolueno, obteniéndose 140 g (76%).
Paso b: se disuelve el producto del paso a) (37 g, 0,137 mol) en diclorometano (260 ml) y se le añade cloruro de tionilo (24,8 ml, 0,342 mol). Se calienta la mezcla a reflujo durante 4 horas. Se evapora el disolvente orgánico a presión reducida y se somete el residuo a destilación azeotrópica con benceno (2 x 200 ml). En un matraz separado de fondo plano (500 ml) se añade por goteo, a -50ºC, la solución del cloruro de ácido en diclorometano (60 ml) a una suspensión 20 de cloruro de aluminio (93 g, 0,688 mol) en diclorometano (100 ml). Se deja calentar la mezcla resultante a temperatura ambiente y finalmente se mantiene en ebullición a reflujo durante una noche. El análisis por CCF indica que el material de partida se ha consumido por completo. Se vierte la mezcla de reacción sobre hielo triturado (500 g). Se separa un sólido, que se filtra y se extrae el líquido filtrado con diclorometano (3 x 350 ml). Se lava la fase orgánica con agua (500 ml), salmuera (500 ml) y finalmente se seca con sulfato magnésico anhidro. Se concentra a presión reducida,
25 formándose el compuesto en bruto, que se purifica por cromatografía de columna (gel de sílice: 100-200; eluyente: acetato de etilo al 10% en hexano), obteniéndose el compuesto puro (20 g, rendimiento = 58%).
Paso c: en un matraz de fondo redondo de 3 l se disuelve el producto del paso b) (50 g, 0,198 mol) y cloruro de benciltrietilamonio (55 g, 0,198 mol) en diclorometano (900 ml). Se añade una solución de hidróxido sódico (2N, 800 ml) y se calienta la mezcla resultante a reflujo durante 20 horas. El análisis por CCF (acetato de etilo al 20% en hexano; Rf =
30 0,3) indica que el material de partida se ha consumido por completo. Se enfría la mezcla a temperatura ambiente y se separa la fase acuosa. Se lava la fase acuosa con acetato de etilo (300 ml). Se acidifica la fase acuosa con HCl 6N (300 ml) y se extrae con acetato de etilo (3 x 600 ml). Se reúnen las fases orgánicas, se lavan con salmuera (500 ml) y se secan con sulfato magnésico anhidro. Se concentran a presión reducida, formándose el compuesto en bruto. Se lava el compuesto sólido en bruto con diclorometano (3 x 100 ml), obteniéndose 25 g de producto (rendimiento = 85%).
Paso d: se disuelve el producto del paso c) (10 g, 0,068 mol) en piridina (150 ml) enfriada a 0ºC. Se añade lentamente anhídrido trifluorometanosulfónico (28,56 g, 0,101 mol). Se deja calentar la mezcla de reacción a temperatura ambiente y se agita durante 4 horas. El análisis por CCF (acetato de etilo al 20% en hexano; Rf = 0,6) indica que el material de partida se ha consumido por completo. Se diluye la mezcla con agua (500 ml) y se extrae con acetato de etilo al 40% en
5 hexano (3 x 250 ml). Se reúnen las fases orgánicas, se lavan con ácido clorhídrico (4N, 500 ml) y salmuera (500 ml). Se reúnen las fases orgánicas, se secan con sulfato magnésico anhidro y se concentran a presión reducida, formándose el compuesto en bruto. Se purifica el compuesto en bruto por cromatografía de columna (gel de sílice: 100-200; eluyente: acetato de etilo al 5% en hexano), obteniéndose el compuesto puro (16 g, rendimiento = 85%).
Paso e: en un matraz de dos bocas y fondo redondo de 50 ml, se introduce el producto del paso d) (500 mg, 0,002 mol),
10 propionato de 2-cloroetilo (0,3 ml, 0,002 mol) y dimetilformamida anhidra (4 ml). Se agita para que se mezclen de forma homogénea. Se añade manganeso (196 mg, 0,0036 mol), bromuro de níquel-bipiridilo (54 mg, 0,0001 mol) y ácido trifluoroacético (4 µl). Se desgasifica la mezcla reaccionante y finalmente se agita en atmósfera de nitrógeno. Se calienta a 65ºC y se mantiene a esta temperatura durante 15 horas. El análisis por CCF (acetato de etilo al 20% en hexano; Rf = 0,5) indica que el material de partida se ha consumido por completo. Se diluye la mezcla de reacción con
15 agua (50 ml) y se extrae con acetato de etilo al 40% en hexano (3 x 50 ml). Se reúnen las fases orgánicas, se secan con sulfato magnésico anhidro y se concentran a presión reducida, formándose el compuesto en bruto. Se purifica el compuesto en bruto por cromatografía de columna (gel de sílice: 100-200; eluyente: acetato de etilo al 10% en hexano), obteniéndose el compuesto puro (130 mg, rendimiento = 31%).
Paso f: se disuelve el producto del paso e) (1,1 g, 0,005 mol) en tetrahidrofurano (8 ml). Se añade una solución de
20 hidróxido de litio (1M, 7,1 ml, 0,007 mol) y se agita a temperatura ambiente durante 15 horas. El análisis por CCF (acetato de etilo; Rf = 0,1) indica que el material de partida se ha consumido por completo. Se diluye la mezcla de reacción con agua (50 ml) y se extrae con acetato de etilo (2 x 50 ml). Se acidifica la fase acuosa con ácido clorhídrico (1M, 10 ml) y se extrae con acetato de etilo (3 x 50 ml). Se reúnen las fases orgánicas, se secan con sulfato magnésico anhidro y se concentran a presión reducida, formándose el compuesto en bruto. Se purifica el compuesto en bruto por
25 cromatografía de columna (gel de sílice: 100-200; eluyente: acetato de etilo al 25% en hexano), obteniéndose el compuesto deseado (260 mg, rendimiento = 27%).
6.7 Síntesis de ácido 2-(1-hidroxi-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)propanoico (empleado para la síntesis del compuesto del ejemplo 207)
30 Paso a: en un matraz de fondo redondo y una sola boca (500 ml) se disuelve ácido 2-(2-bromofenil)acético (23 g, 0,107 mol) en metanol (230 ml) y después se añade, con agitación, ácido sulfúrico concentrado (1 ml). Se calienta la mezcla de reacción a reflujo durante 1 hora. El análisis por CCF (acetato de etilo al 20% en hexano, Rf = 0,7) indica que el material de partida se ha consumido por completo. Se enfría la mezcla a temperatura ambiente y se elimina el disolvente a presión reducida. Se diluye la mezcla de reacción con agua (200 ml) y se extrae con acetato de etilo al 30% en hexano (3 x 150 ml). Se reúnen las fases orgánicas, se secan con sulfato magnésico anhidro y se concentran a presión reducida, obteniéndose el compuesto puro (24 g, rendimiento = 97%).
Paso b: en un matraz de dos bocas y fondo redondo (1 l) se disuelve el producto del paso a) (22 g, 0,096 mol) en tetrahidrofurano (300 ml) bajo atmósfera de gas inerte. Se enfría la solución a -78ºC. Bajo atmósfera de gas inerte, se añade gota a gota y con agitación, a -78ºC, durante un período de 40 minutos, una solución de hexametildisilazida de litio en tetrahidrofurano (104 ml, 0,1248 mol, 1,2M). Se agita la mezcla a la misma temperatura durante 1 h. Se añade por goteo a -78ºC y con agitación yodometano (20,5 g, 9 ml, 0,144 mol). Se deja calentar la mezcla de reacción a -20ºC y se agita a esta temperatura durante 50 minutos. El análisis por CCF (acetato de etilo al 20% en hexano, Rf = 0,6) indica que el material de partida se ha consumido por completo. Se neutraliza el exceso de LiHMDS con una disolución saturada de cloruro amónico (100 ml). Se elimina el disolvente orgánico a presión reducida y se diluye el residuo con agua (250 ml). Se extrae la solución acuosa con acetato de etilo al 10% en hexano (3 x 250 ml). Se seca la fase orgánica con sulfato magnésico anhidro y se concentra a presión reducida. Se purifica el producto en bruto por cromatografía de columna (gel de sílice: 100-200, eluyente: acetato de etilo al 5% en hexano), obteniéndose el compuesto puro (21,7 g, rendimiento = 93%).
Paso c: en un matraz de dos bocas y fondo redondo de 500 ml se introducen, en atmósfera inerte, el producto del paso b) (27 g, 0,111 mol), Pd-L# (2,08 g, 0,002 mol) y N,N-dimetilacetamida (130 ml). Se añade tributilamina (26,4 ml, 0,11 mol) y después ácido acrílico (12 g, 0,167 mol). Se calienta la mezcla resultante a 130ºC durante 24 horas. El análisis por CCF (acetato de etilo al 50% en hexano, Rf = 0,2) indica que el material de partida se ha consumido por completo. Se enfría la mezcla de reacción a temperatura ambiente y se diluye con agua (1,3 l). Se extrae el compuesto con acetato de etilo (3 x 300 ml). Se reúnen las fases orgánicas, se lavan con agua (2 x 400 ml) y salmuera (500 ml). Se seca la fase orgánica con sulfato magnésico anhidro y se concentra a presión reducida, el material en bruto (26 g) se purifica por cromatografía de columna (gel de sílice: 100-200, eluyente: acetato de etilo al 10% en hexano), obteniéndose el compuesto puro (21 g, rendimiento = 81%).
Nota: Pd-L# se sintetiza a partir de acetato de paladio (1 eq.) y tri-o-tolilfosfeno (1,3 eq.) en tolueno seco.
Paso d: en un matraz de hidrogenación Parr (500 ml) se introducen, en atmósfera inerte, el producto del paso c) (20 g, 0,085 mol) en ácido acético (200 ml), paladio/carbono (al 10% de Pd, 2 g). Se hidrogena la mezcla resultante a una presión de 45 psi y a temperatura ambiente durante 15 horas. El análisis por CCF (acetato de etilo al 50% en hexano; Rf = 0,2) indica que el material de partida se ha consumido por completo. Se filtra el catalizador a través de un lecho de Celite y se concentra el líquido filtrado a presión reducida, formándose un material en bruto, que se purifica por cromatografía de columna (gel de sílice: 100 -200, eluyente: acetato de etilo al 10% en hexano), obteniéndose el compuesto puro (18 g, rendimiento = 89%).
Paso e: en un matraz de dos bocas y fondo redondo (500 ml) se introducen el producto del paso d) (25 g, 0,106 mol), benceno (250 ml), cloruro de tionilo (11,52 ml, 0,159 mol) y dimetilformamida (5 gotas). Se calienta la mezcla resultante a reflujo durante 1,5 horas. Se elimina el benceno a presión reducida y se elimina el exceso de cloruro de tionilo por destilación azeotrópica con benceno (2 x 200 ml), formándose el cloruro de ácido. Se disuelve este cloruro de ácido en diclorometano (125 ml) y se vierte lentamente, a -50ºC, sobre una suspensión agitada de cloruro de aluminio (28,75 g, 0,212 mol) en diclorometano (125 ml). Se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 20 minutos y después se calienta a reflujo durante 2 horas. El análisis por CCF (acetato de etilo al 30% en hexano, Rf = 0,4) indica que el material de partida se ha consumido por completo. Se enfría la mezcla de reacción a temperatura ambiente y se vierte sobre hielo triturado (1,5 kg). Se extrae el compuesto con acetato de etilo al 50% en hexano (3 x 300 ml). Se reúnen las fases orgánicas, se lavan con agua (2 x 400 ml) y salmuera (500 ml). Se seca la fase orgánica con sulfato magnésico anhidro y se concentra a presión reducida, formándose un material en bruto (22 g), que se purifica por cromatografía de columna (gel de sílice: 100-200; eluyente: acetato de etilo al 10% en hexano), obteniéndose el compuesto puro (18 g, rendimiento = 78%).
Paso f: se disuelve el producto del paso e) (15 g, 0,069 mol) en tetrahidrofurano (150 ml). Se añade borohidruro sódico (1,04 g, 0,027 mol). A la mezcla de reacción se añade en porciones metanol (10 ml) y se agita a temperatura ambiente durante media hora. El análisis por CCF (acetato de etilo al 30% en hexano, Rf = 0,3) indica que el material de partida se ha consumido por completo. Se elimina el tetrahidrofurano a presión reducida y se diluye el residuo con agua (200 ml). Se extrae con acetato de etilo (3 x 150 ml). Se reúnen las fases orgánicas, se lavan con agua (2 x 150 ml) y salmuera (200 ml). Se seca la fase orgánica con sulfato magnésico anhidro y se concentra a presión reducida, formándose un material en bruto, que se purifica por cromatografía de columna (gel de sílice: 100-200, eluyente: acetato de etilo al 10% en hexano), obteniéndose el compuesto puro (13 g, rendimiento = 86%).
Paso g: se disuelve el 2-(1-hidroxi-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)propanoato de metilo (2 g, 0,0091 mol) en tetrahidrofurano (18 ml). Se le añade una solución de hidróxido de litio (18 ml, 0,018 mol, 1M) y se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 5 horas. El análisis por CCF (acetato de etilo al 60% en hexano, Rf = 0,1) indica que el material de partida se ha consumido por completo. Se elimina el tetrahidrofurano a presión reducida y se diluye el residuo con agua (100 ml). Se lava la fase acuosa con acetato de etilo (2 x 100 ml) y se acidifica con ácido clorhídrico (1N, 25 ml). Se extrae el compuesto con acetato de etilo (3 x 50 ml). Se reúnen las fases orgánicas, se lavan con agua (2 x 50 ml) y salmuera (100 ml). Se seca la fase orgánica con sulfato magnésico anhidro y se concentra a presión reducida, obteniéndose el compuesto deseado (1,6 g, rendimiento=85%).
6.8 Síntesis de ácido 2-(3H-inden-4-il)propiónico (empleado para la síntesis del compuesto del ejemplo 24)
Paso a: se disuelve 2-(1-hidroxi-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)propanoato de metilo (10 g, 0,045 mol) en benceno (100 ml). Se añade el ácido p-toluensulfónico (862 mg, 0,0045 mol). Se calienta la mezcla resultante a reflujo durante 1 hora. El análisis por CCF (acetato de etilo al 60% en hexano, Rf = 0,7) indica que el material de partida se ha consumido por completo. Se enfría la mezcla a temperatura ambiente y se lava con agua (200 ml). Se lava la fase orgánica con bicarbonato sódico (200 ml) y salmuera (200 ml). Se seca la fase orgánica con sulfato magnésico anhidro y se concentra a presión reducida, formándose un material en bruto, que se purifica por cromatografía de columna (100-200 gel de sílice, eluyente: acetato de etilo al 5% en hexano), obteniéndose el compuesto puro (7 g, rendimiento = 77%).
Paso b: se disuelve el producto del paso a) (2 g, 0,01 mol) en tetrahidrofurano (20 ml). Se añade una solución de hidróxido de litio (20 ml, 0,02 mol, 1M) y se agita la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 5 horas. El análisis por CCF (acetato de etilo al 60% en hexano, Rf = 0,3) indica que el material de partida se ha consumido por completo. Se elimina el tetrahidrofurano a presión reducida y se diluye el residuo con agua (100 ml). Se lava la fase acuosa con acetato de etilo (2 x 100 ml) y se acidifica con ácido clorhídrico (1N, 25 ml). Se extrae el compuesto con acetato de etilo (3 x 50 ml). Se reúnen las fases orgánicas, se lavan con agua (2 x 50 ml) y salmuera (100 ml). Se seca la fase orgánica con sulfato magnésico anhidro y se concentra a presión reducida, obteniéndose el compuesto deseado (1,5 g, rendimiento = 81%).
6.9 Síntesis de ácido 2-(2-hidroxiindan-4-il)propiónico (empleado para la síntesis del compuesto del ejemplo 208)
Paso a: se disuelve 2-(1H-inden-7-il)propanoato de metilo (2 g, 0,01 mol) en diclorometano (100 ml). Se añade en porciones, a 0ºC, ácido m-cloroperbenzoico (6,82 g, 0,039 mol) y se agita a 0ºC durante 4 horas. El análisis por CCF (acetato de etilo al 20% en hexano, Rf = 0,4) indica que el material de partida se ha consumido por completo. Se neutraliza el exceso de m-CPBA con una disolución saturada de carbonato sódico (400 ml). Se extrae la fase acuosa con diclorometano (3 x 50 ml). Se reúnen las fases orgánicas, se lavan con agua (200 ml) y salmuera (200 ml). Se seca la fase orgánica con sulfato magnésico anhidro y se concentra a presión reducida, formándose un material en bruto, que se purifica por cromatografía de columna (100-200 gel de sílice, eluyente: acetato de etilo al 10% en hexano), obteniéndose el compuesto puro (1,2 g, rendimiento= 55%).
Paso b: se disuelve el producto del paso a) (1,5 g, 0,007 mol) en dicloroetano (30 ml). Se añade a temperatura ambiente yoduro de cinc (3,3 g, 0,01 mol). Se añade en porciones a temperatura ambiente cianoborhidruro sódico (3,25 g, 0,05 mol) y se calienta la mezcla a reflujo a 70ºC durante 1 hora. El análisis por CCF (acetato de etilo al 30% en hexano, Rf = 0,3) indica que el material de partida se ha consumido por completo. Se trata la mezcla de reacción con ácido clorhídrico 2N (100 ml). Se extrae la fase acuosa con diclorometano (3 x 100 ml). Se reúnen las fases orgánicas, se lavan con agua (200 ml) y salmuera (200 ml). Se seca la fase orgánica con sulfato magnésico anhidro y se concentra a presión reducida, formándose un material en bruto, que se purifica por cromatografía de columna (100-200 gel de sílice, eluyente: acetato de etilo al 10% en hexano), obteniéndose el compuesto puro (1,3 g, rendimiento = 87%).
Paso c: se disuelve el producto del paso b) (1,3 g, 0,006 mol) en tetrahidrofurano (15 ml). Se añade una disolución de hidróxido de litio (15 ml, 0,015 mol, 1M) y se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 4 horas. El análisis por CCF (acetato de etilo al 70% en hexano, Rf = 0,2) indica que el material de partida se ha consumido por completo. Se elimina el tetrahidrofurano a presión reducida y se diluye el residuo con agua (100 ml). Se lava la fase acuosa con acetato de etilo (2 x 100 ml) y se acidifica con ácido clorhídrico (1N, 25 ml). Se extrae el compuesto con acetato de etilo (3 x 50 ml). Se reúnen las fases orgánicas, se lavan con agua (2 x 50 ml) y salmuera (100 ml). Se seca la fase orgánica con sulfato magnésico anhidro y se concentra a presión reducida, obteniéndose el compuesto deseado (1,0 g, rendimiento = 81%).
6.10 Síntesis de ácido 2-(benzo[d][1,3]dioxol-5-il)acético y de ácido 2-(benzo[d][1,3]dioxol-5-il)propanoico (empleado para la síntesis de los compuestos de los ejemplos 11, 119, 131, 140, 144, 161, 163, 165, 170, 171, 173 y 183)
Paso a: A una solución de pirocatecol (100 g, 0,9 mol) en DMSO (300 ml) se añade hidróxido sódico (145 g, 4 eq.) y se calienta la mezcla a 80ºC. Se calienta a reflujo una mezcla de DCM (150 ml) y DMSO (200 ml), que se añade por goteo a la anterior mezcla. Se calienta la mezcla de reacción total a reflujo durante 4-5 h. Se controla el progreso de la reacción por CCF (acetato de etilo al 10 en hexano, Rf ~ 0,8). Una vez finalizada la reacción, se destila la mezcla de reacción por arrastre con vapor, obteniéndose el producto deseado en forma de un líquido aceitoso de color amarillo (60 g, rendimiento = 54%).
Paso b: se añade, a -10ºC a 0ºC, una solución de cloruro de etiloxalilo (34 g, 1,5 eq.) en DCM (50 ml) a cloruro de aluminio (49,2 g, 1,8 eq.) recogido en DCM (100 ml). Se añade a -10ºC una solución del producto del paso a) (25 g, 0,02 mol) en DCM (100 ml) y se mantiene la mezcla de reacción total bajo agitación a 0ºC durante 1 h. Se controla el progreso de la reacción por CCF (acetato de etilo al 10% en hexano, Rf ~ 0,5). Una vez finalizada la reacción, se vierte la mezcla sobre agua-hielo (500 ml) y se extrae el producto con acetato de etilo (2 × 300 ml). Se reúnen las fases orgánicas, se secan con sulfato sódico, se concentran a presión reducida y se purifica el material en bruto resultante por cromatografía de columna (gel de sílice, acetato de etilo al 10% en hexano), obteniéndose el producto deseado en forma de un líquido aceitoso de color amarillo (56 g, rendimiento = 45%).
Paso c: A una solución del producto del paso b) (50 g, 0,22 mol) en metanol (350 ml, 7 veces) se añade a 0ºC una solución 3M de NaOH (13,5 g, 1,5 eq.). Se mantiene bajo agitación la mezcla de reacción total durante 2 h. Se controla el progreso de la reacción por CCF (acetato de etilo al 50% en hexano, Rf ~ 0,3). Una vez finalizada la reacción, se destila el exceso de metanol. Se recoge el residuo resultante en agua (200 ml), se acidifica a pH~3-4 y se extrae con acetato de etilo (2 × 100 ml). Se reúnen los extractos, se secan con sulfato sódico, se concentran a presión reducida y se purifica el material en bruto resultante por cromatografía de columna (gel de sílice, acetato de etilo al 30% en hexano), obteniéndose el producto deseado en forma de un sólido de color amarillo (30 g, rendimiento = 70%).
Paso d: se añade en porciones, a 0ºC, el producto del paso c) (30 g, 0,077 mol) a hidrazina hidratada (37 ml, 5 eq.). Se calienta la mezcla a 80ºC y se añade poco a poco hidróxido potásico (19 g, 2,3 eq.). Se calienta la mezcla de reacción total a 110ºC y se mantiene a esta temperatura durante una noche. Se controla el progreso de la reacción por CCF (acetato de etilo al 50% en hexano, Rf ~ 0,6). Una vez finalizada la reacción, se acidifica a 0ºC la mezcla a pH~3-4 con HCl diluido y se extrae el producto con acetato de etilo (2 × 250 ml). Se reúnen los extractos, se secan con sulfato sódico, se concentran a presión reducida y se purifica el material en bruto resultante por cromatografía de columna (gel de sílice, acetato de etilo al 20% en hexano), obteniéndose el producto deseado en forma de un sólido blanco (12 g, rendimiento = 45%).
Paso e: se añade gota a gota, a 0ºC, n-BuLi (21,3 g (208 ml), 0,33 mol, 4 eq.) a diisopropilamina (46,7 ml, 4 eq.) recogida en THF (200 ml) y se agita la mezcla durante 1,5 h. Se añade gota a gota, a 0ºC, una solución del ácido 2(benzo[d][1,3]dioxol-5-il)acético (15 g, 0,08 mol) en THF (100 ml) y se agita la mezcla a T amb. durante 1 h. Se añade por goteo yoduro de metilo (10,3 ml, 2 eq.) y se mantiene la mezcla bajo agitación a T amb. durante 3-4 h. Se controla el progreso de la reacción por CCF (acetato de etilo al 30% en hexano, Rf ~ 0,5). Una vez finalizada la reacción, se acidifica la mezcla reaccionante a pH~3 con HCl diluido y se extrae el producto con acetato de etilo (2 × 150 ml). Se reúnen los extractos, se secan con sulfato sódico, se concentran a presión reducida y se somete el material en bruto resultante a cromatografía de columna (gel de sílice, acetato de etilo al 10% en hexano), obteniéndose el producto deseado en forma de un sólido de color marrón (4,2 g, rendimiento = 46%).
6.11 Síntesis de ácido 2-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)acético y de ácido 2-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6il)propanoico (empleado para la síntesis de los compuestos de los ejemplos 12, 13, 184, 188, 200, 201 y 202)
Paso a: a pirocatecol (50 g, 0,45 mol) en etilenglicol (500 ml, 10 veces) se añade en porciones, a T amb. carbonato potásico (124 g, 2 eq.). Se añade por goteo a T amb 1,2-dibromoetano (78 ml, 2 eq.) y se calienta la mezcla reaccionante a reflujo durante 7–8 h. Se controla el progreso de la reacción por CCF (acetato de etilo al 10% en hexano, Rf ~ 0,8). Una vez finalizada la reacción, se filtra la mezcla reaccionante y se diluye el líquido filtrado con agua (200 ml)
10 y acetato de etilo (200 ml). Se separan las fases formadas y se extrae la fase acuosa con acetato de etilo (2 × 200 ml). Se reúnen las fases orgánicas, se secan con sulfato sódico y se concentran a presión reducida, obteniéndose el producto deseado en forma de un líquido de color marrón (50 g, rendimiento = 81%).
Paso b: se añade, entre -10 y 0ºC, una solución de cloruro de etiloxalilo (103 g (86,6 ml), 0,76 mol, 2 eq.) en cloroformo (100 ml) a cloruro de aluminio (102 g, 0,76 mol, 2 eq.) en cloroformo (100 ml). Se añade a -10ºC una solución del 15 producto del paso a) (52 g, 0,38 mol) en cloroformo (160 ml) y se mantiene la mezcla total bajo agitación a T amb durante 2-3 h. Se controla el progreso de la reacción por CCF (acetato de etilo al 10% en hexano, Rf ~ 0,3). Una vez finalizada la reacción, se vierte la mezcla reaccionante sobre agua-hielo (500 ml) y se separan las fases formadas. Se extrae la fase acuosa con DCM (2 × 200 ml). Se reúnen las fases orgánicas, se secan con sulfato sódico y se concentran a presión reducida, obteniéndose el producto deseado en forma de un líquido aceitoso de color marrón (67
20 g, rendimiento = 74%).
Paso c: A una solución del producto del paso b) (67,6 g, 0,28 mol) en tolueno (540 ml, 8 veces) se añade a 0ºC una solución 3M de NaOH (114 ml). Se mantiene en agitación la mezcla total durante 2 h. Se controla el progreso de la reacción por CCF (acetato de etilo al 75% en hexano, Rf ~ 0,1). Una vez finalizada la reacción, se enfría la mezcla de reacción a T amb, se le añade agua (300 ml) y se separan las fases formadas. Se acidifica la fase acuosa a pH~3 con
25 HCl diluido, se filtra el sólido precipitado y se seca, obteniéndose el producto deseado en forma de un sólido de color amarillo pálido (50 g, rendimiento = 88%).
Paso d: se añade en porciones, a 0ºC, el producto del paso c) (50 g, 0,24 mol) a hidrazina hidratada (69,7 g (67,6 ml), 5 eq.). Se calienta la mezcla de reacción a 80ºC y se le añade poco a poco hidróxido potásico (30 g, 2,3 eq.). Se calienta la mezcla total a 110ºC y se mantiene a esta temperatura durante una noche. Se controla el progreso de la reacción por
30 CCF (acetato de etilo al 50% en hexano, Rf ~ 0,7). Una vez finalizada la reacción, se diluye la mezcla con agua (100 ml). Se acidifica a 0ºC a pH~3-4 con HCl diluido, se filtra el sólido precipitado y se seca, obteniéndose el producto deseado en forma de un sólido blanco (40 g, rendimiento = 85%, p.f. = 79-82ºC).
Paso e: se añade gota a gota, a 0ºC, n-BuLi (11,08 g (115,4 ml), 4,2 eq.) a diisopropilamina (24,2 ml, 4,2 eq.) en THF (30 ml) y se agita la mezcla durante 1,5 h. Se enfría la mezcla a -78ºC, se le añade TMEDA (12,3 ml), después se 35 añade gota a gota a 0ºC una solución de ácido 2-(2,3-dihidrobenzo-[b][1,4]dioxin-6-il)acético (8 g, 0,09 mol) en THF (50 ml) y se agita la mezcla a -78ºC durante 3 h. Se añade gota a gota yoduro de metilo (6,42 ml, 2,5 eq.) y se mantiene la mezcla en agitación a T amb durante una noche. Se controla el progreso de la reacción por CCF (acetato de etilo al 30% en hexano, Rf ~ 0,5). Una vez finalizada la reacción, se acidifica la mezcla reaccionante a pH~3 con HCl diluido y se extrae el producto con acetato de etilo (2 × 100 ml). Se extrae la fase acuosa con acetato de etilo (2 × 50 ml). Se
40 reúnen los extractos, se secan con sulfato sódico, se concentran a presión reducida y se somete el material en bruto resultante a cromatografía de columna (gel de sílice, acetato de etilo al 10% en hexano), obteniéndose el producto deseado en forma de un sólido de color marrón (5,2 g, rendimiento = 60%, p.f. = 81-83ºC).
6.12 Síntesis de ácido 2-(1H-indazol-5-il)propanoico (empleado para la síntesis del compuesto del ejemplo 35)
Paso a: se añade a T amb ácido acético (74 ml, ~4 veces) a o-toluidina (20 g, 0,18 mol), se calienta la mezcla a 110115ºC y se mantiene en ebullición a reflujo a la misma temperatura durante 2 h. Se controla el progreso de la reacción por CCF (acetato de etilo al 30% en hexano, Rf ~ 0,2). Una vez finalizada la reacción, se vierte la mezcla sobre agua enfriada con hielo y se filtra el sólido precipitado. Se lava el sólido resultante con agua y se seca. Se disuelve el sólido en DCM (25 ml), se seca con sulfato sódico y se destila por completo el DCM, obteniéndose el producto deseado en forma de un sólido rosa pálido (22 g, rendimiento = 87%).
Paso b: A una solución agitada del producto del paso a) (24 g, 0,16 mol) en ácido acético (88 ml, 3,7 veces) se añade por goteo a T amb bromo (25,6 g (8,3 ml), 0,16 mol). Se calienta la mezcla a 50-55ºC y se mantiene en agitación a la misma temperatura durante 1.5 h. Se controla el progreso de la reacción por CCF (acetato de etilo al 50% en hexano, Rf ~ 0,6). Una vez finalizada la reacción, se vierte la mezcla sobre agua enfriada con hielo. Se filtra el sólido precipitado y se seca, formándose el producto en bruto en forma de un sólido rosa pálido (55 g, en bruto). Se emplea directamente el material en bruto obtenido para el siguiente paso sin ninguna purificación.
Paso c: se disuelve el producto del paso b) (55 g, 0,28 mol) en etanol (65 ml, 1 vez) y se calienta a la temperatura de reflujo. Durante la ebullición se añade HCl conc. (65 ml) y se calienta la mezcla a reflujo durante 3 h. Se controla el progreso de la reacción por CCF (acetato de etilo al 50% en hexano, Rf ~ 0,8). Una vez finalizada la reacción, se enfría la mezcla reaccionante a T amb y se filtra el sólido precipitado. Se seca el sólido obtenido (35 g) y se disuelve en agua (93 ml). Se añade una solución de hidróxido sódico (16,3 g, 0,4 mol, 2,7 eq.) en agua (81,5 ml) y se agita la mezcla a T amb durante 30 min. Se controla el progreso de la reacción por CCF (acetato de etilo al 50% en hexano, Rf ~ 0,8). Una vez finalizada la reacción, se filtra el sólido precipitado. Se disuelve el sólido resultante en acetato de etilo (250 ml), se seca con sulfato sódico y se concentra a presión reducida. Se lava el material en bruto resultante con hexano y se seca, obteniéndose el producto deseado en forma de un sólido de color marrón (22 g, rendimiento = 63%).
Paso d: al producto del paso c) (5 g, 0,026 mol) se añade HBF4 al 50% (8,8 ml) y se agita a T amb durante 15 min. Se añade por goteo a 0-5ºC una solución acuosa de nitrito sódico (2,04 g, 1,1 eq.) y se agita a T amb durante 2 h. Se controla el progreso de la reacción por CCF (acetato de etilo al 30% en hexano, Rf ~ 0,2). Una vez finalizada la reacción, se filtra la mezcla de reacción. Se lava el sólido resultante con dietil éter y se seca en vacío, obteniéndose el producto deseado en forma de un sólido blanco mate (7 g, rendimiento = 91%).
Paso e: a una mezcla bien agitada de acetato potásico (0,688 g, 0,007 mol, 2 eq.) en 18-corona-6 (0,045 g, 0,04 eq.) se añade cloroformo (40 ml) con agitación. Se añade a T amb el producto del paso d) (1 g, 0,0035 mol) a la mezcla anterior y se agita la mezcla de reacción a T amb durante 2 h. Se controla el progreso de la reacción por CCF (acetato de etilo al 50% en hexano, Rf ~ 0,7). Una vez finalizada la reacción, se destila el cloroformo, se disuelve el residuo resultante en agua y se extrae el compuesto con acetato de etilo. Se reúnen los extractos, se secan con sulfato sódico, se concentran a presión reducida y se lava el material en bruto resultante con éter de petróleo, obteniéndose el producto deseado en forma de un sólido de color amarillo (0,45 g, rendimiento = 65%).
Paso f: A una solución del compuesto del paso e) (20 g, 0,1 mol) en DMF (120 ml) se añade carbonato potásico (21 g, 0,15 mol, 1,5 eq.) y se agita a T amb durante 30 min. Se añade bromuro de bencilo (22,5 g, 1,3 eq.), se calienta toda la mezcla a 60ºC y se agita a esta temperatura durante 6 h. Se controla el progreso de la reacción por CCF (acetato de etilo al 20% en hexano, Rf ~ 0,4). Una vez finalizada la reacción, se vierte la mezcla sobre agua enfriada con hielo y se extrae el compuesto con acetato de etilo (2 × 150 ml). Se reúnen los extractos, se secan con sulfato sódico, se concentran a presión reducida y se purifica el material en bruto resultante por cromatografía de columna (gel de sílice, acetato de etilo al 5% en hexano), obteniéndose el producto deseado en forma de un sólido blanco mate (12 g, rendimiento = 43%).
Paso g: A una solución del compuesto del paso f) (1 g, 0,003 mol) en DMF (8 ml) se añade 2-cloropropanoato de metilo (0,55 g (0,48 ml), 1,3 eq.) y se hace burbujear nitrógeno a través de la mezcla durante 10 min. Se añade manganeso (0,38 g, 2 eq.) y se hace burbujear nitrógeno gaseoso durante 10 min. Se añade níquel-bipiridina (0,12 g), después una cantidad catalíticamente suficiente de TFA y se hace burbujear nitrógeno durante 10 min. Se calienta toda la mezcla a 55-60ºC y se mantiene en agitación a esta temperatura durante 8 h. Se controla el progreso de la reacción por CCF (acetato de etilo al 20% en hexano, Rf ~ 0,3). Una vez finalizada la reacción, se filtra la mezcla de reacción, se añade agua al líquido filtrado y se extrae con acetato de etilo (3 × 300 ml). Se reúnen los extractos, se secan con sulfato sódico, se concentran a presión reducida y se purifica el material en bruto resultante por cromatografía de columna (gel de sílice, acetato de etilo al 12-15% en hexano), obteniéndose el producto deseado en forma de un líquido de color amarillo (0,3 g, rendimiento = 23%).
Paso h: A una solución del producto del paso g) (0,2 g) en etanol (20 ml) se añade Pd al 10% sobre C (0,1 g) y se calienta a la temperatura de reflujo. Se añade en porciones a 85-90ºC formiato amónico (10 eq.) y se calienta la mezcla a reflujo a la misma temperatura durante 8 h. Se controla el progreso de la reacción por CCF. Una vez finalizada la reacción, se filtra la mezcla a través de un lecho de Celite, se lava con metanol y se concentra el líquido filtrado a presión reducida. Se recoge el residuo resultante en agua y se lava con acetato de etilo. Se reúnen las fases orgánicas, se secan con sulfato sódico, se concentran a presión reducida y se purifica el material en bruto resultante por cromatografía de columna (gel de sílice, acetato de etilo al 15% en hexano), obteniéndose el producto deseado en forma de un líquido viscoso de color amarillo pálido (0,1 g, rendimiento = 93%).
Paso i: A una solución del producto del paso h) (1,5 g, 0.,07 mol) en metanol (5 ml, ~3 veces) se le añade a T amb una solución de hidróxido sódico (0,88 g, 0,02, 3 eq.) en agua (5 ml) y se mantiene la mezcla de reacción bajo agitación a T amb durante 6 h. Se controla el progreso de la reacción por CCF (acetato de etilo al 50% en hexano, Rf ~ 0,1). Una vez finalizada la reacción, se destila el metanol por completo, se recoge el residuo resultante en agua y se extrae el compuesto con acetato de etilo al 20% en hexano (2 × 50 ml). Se acidifica la fase acuosa a pH~4 mediante la adición por goteo, a 0-5ºC, de HCl 6N y se agita la mezcla a T amb durante 30 min. Se filtra el sólido precipitado y se seca, obteniéndose el producto deseado en forma de un sólido blanco (1,1 g, rendimiento=80%, p.f. =188-191ºC).
6.13 Síntesis de ácido 2-(1H-indazol-5-il)propanoico (empleado para la síntesis del ejemplo 209)
Paso a: se añade por goteo a T amb ácido sulfúrico (365,8 g, 3,73 mol, 10 eq.) a p-toluidina (40 g, 0,37 mol) y se agita la mezcla, formándose una solución transparente. Después se añade a 0-10ºC nitrato de urea (45,5 g, 0,37 mol, 1 eq.) y se agita la mezcla de reacción a esta temperatura durante 30 min. Se controla el progreso de la reacción por CCF (acetato de etilo al 30% en hexano, Rf ~ 0,5). Una vez finalizada la reacción, se trata la mezcla con agua-hielo y se filtra el sólido formado. Se recoge el sólido resultante en una solución de NaOH al 20% (hasta pH~12) y se filtra. Se lava el sólido y se seca, obteniéndose el producto deseado en forma de sólido de color amarillo (50 g, rendimiento = 88%).
Paso b: al producto del paso a) (35 g, 0,23 mol) se añade gota a gota a T amb HCl 6N (194 ml). Se enfría la mezcla a 0-5ºC y se hace burbujear HCl gaseoso a su través. Se añade por goteo a 0-5ºC una solución de nitrito sódico (29,2 g, 0,42 mol, 1,84 eq.) en agua (110 ml) y se agita durante 10 min. Después se añade por goteo a 0-5ºC una solución de yoduro potásico (65,9 g, 0,39 mol, 1,78 eq.) en agua (100 ml). Se calienta la mezcla de reacción a la temperatura de reflujo y se mantiene en reflujo durante 12 h. Se controla el progreso de la reacción por CCF (acetato de etilo al 15% en hexano, Rf ~ 0,6). Una vez finalizada la reacción se enfría la mezcla a T amb y se extrae el compuesto con DCM (2 × 100 ml). Se reúnen los extractos, se lavan con una solución hipo, se secan con sulfato sódico y se concentran a presión reducida. Se purifica el material en bruto formado por cromatografía de columna (gel de sílice, hexano puro), obteniéndose el producto deseado en forma de un sólido de color amarillo (38 g, rendimiento = 58%).
Paso c: A una solución del producto del paso b) (17 g, 0,06 mol) en etanol (238 ml, 14 veces) se añade por goteo a 0-5ºC HCl conc. (85 ml, 5 veces). Después se añade en porciones cloruro de estaño (51,05 g, 0,226 mol, 3,5 eq.) y se agita la mezcla de reacción durante 3 h. Se controla el progreso de la reacción por CCF (acetato de etilo al 30% en hexano, Rf ~ 0,4). Una vez finalizada la reacción, se destila el etanol por completo a presión reducida. Se basifica el residuo resultante a pH~12 – 14 con una disolución de NaOH y se extrae el compuesto con acetato de etilo (2 × 50 ml). Se reúnen los extractos, se secan con sulfato sódico y se concentran a presión reducida, obteniéndose el producto deseado en forma de un sólido de color negro (14 g, rendimiento = 94%).
Paso d: A una solución del producto del paso c) (5 g, 0,02 mol) en cloroformo (30 ml, 6 veces) se añade a 0ºC anhídrido acético (4,96 g, 0,04 mol, 2,27 eq.) y se agita la mezcla a T amb durante 1 h. Se controla el progreso de la reacción por CCF (acetato de etilo al 30% en hexano, Rf ~ 0,7). Una vez finalizada, se añaden acetato potásico (0,61 g, 0,006 mol, 0,29 eq.) y nitrato de isoamilo (5,3 g, 0,046 mol, 2,1 eq.). Se calienta la mezcla total a la temperatura de reflujo y se mantiene en reflujo durante 12 h. Se controla el progreso de la reacción por CCF (acetato de etilo al 30% en hexano, Rf ~ 0,7). Una vez finalizada la reacción, se enfría la mezcla de reacción a T amb y se separan las fases formadas. Se lava la fase orgánica con agua, se seca con sulfato sódico y se concentra a presión reducida. Se purifica el material en bruto resultante por cromatografía de columna (gel de sílice, acetato de etilo al 15% en hexano), obteniéndose el producto deseado en forma de un sólido de color amarillo (2 g, rendimiento = 32,7%).
Paso e: A una solución del producto del paso d) (12 g, 0,04 mol) en 1,4-dioxano (60 ml, 5 veces) se añade a T amb HCl 6N (60 ml, 5 veces). Se calienta la mezcla a 70ºC y se mantiene en agitación a la misma temperatura durante 2 h. Se controla el progreso de la reacción por CCF (acetato de etilo al 30% en hexano, Rf ~ 0,5). Una vez finalizada la reacción, se destila el 1,4-dioxano por completo, se basifica el residuo resultante a pH~12-13 con una disolución de hidróxido sódico y se extrae el compuesto con acetato de etilo (2 × 75 ml). Se reúnen los extractos, se secan con sulfato sódico y se concentran a presión reducida, obteniéndose el producto deseado (10 g, rendimiento = 78%).
Paso f: A una solución del producto del paso e) (2,5 g, 0,01 mol) en DMF (10 ml, 4 veces) se añade a T amb carbonato potásico (2,827 g, 0,02 mol, 1,5 eq.) y bromuro de bencilo (3,48 g, 0,02 mol, 1,5 eq.). Se calienta la mezcla a 70ºC y se mantiene en agitación a la misma temperatura durante 4 h. Se controla el progreso de la reacción por CCF (acetato de etilo al 30% en hexano, Rf ~ 0,8). Una vez finalizada la reacción, se vierte la mezcla de reacción sobre agua enfriada con hielo y se extrae el compuesto con acetato de etilo (2 × 25 ml). Se reúnen los extractos, se secan con sulfato sódico y se concentran a presión reducida. Se purifica el material en bruto resultante por cromatografía de columna (gel de sílice, acetato de etilo al 10% en hexano), obteniéndose el producto deseado en forma de un sólido de color amarillo (2,2 g, rendimiento = 78%).
Paso g: A una solución del producto del paso f) (6 g, 0,017 mol) en DMF (48 ml, 8 veces) se le añade 2-cloropropanoato de metilo (2,87 g, 0,023 mol, 1,3 eq.) y se hace burbujear nitrógeno gaseoso a través de la mezcla. Se añaden sucesivamente manganeso en polvo (1,97 g, 0,035 mol, 2 eq.), dibromuro de Ni(bipyr) (0,667 g, 0,0012 mol, 0,07 eq.) y finalmente TFA (1 ml), haciendo cada vez un barrido con nitrógeno gaseoso. Se mantiene la mezcla reaccionante total en agitación a T amb durante 12 h. Se controla el progreso de la reacción por CCF (acetato de etilo al 30% en hexano, Rf ~ 0,3). Una vez finalizada la reacción se añade agua (50 ml), se filtra la mezcla y se extrae el líquido filtrado con acetato de etilo (2 × 50 ml). Se reúnen los extractos, se secan con sulfato sódico y se concentran a presión reducida. Se purifica el material en bruto resultante por cromatografía de columna (gel de sílice, acetato de etilo al 15% en hexano), obteniéndose el producto deseado en forma de un sólido de color marrón (2 g, rendimiento = 37%).
Paso h: A una solución del producto del paso g) (2,4 g, 0,008 mol) en metanol (24 ml, 10 veces) se le añade a T amb Pd al 10% sobre C (0,5 g, cantidad catalítica). Se calienta la mezcla a la temperatura de reflujo, se le añade formiato amónico (5 eq.) y se calienta a reflujo la mezcla de reacción durante 24 h. Se controla el progreso de la reacción por CCF (acetato de etilo al 40% en hexano, Rf ~ 0,2). Una vez finalizada la reacción, se destila el metanol por completo y se recoge el residuo resultante en agua. Se acidifica la mezcla a pH~5 con HCl diluido y se filtra el sólido precipitado. Se lava el sólido resultante con agua y se seca, obteniéndose el producto deseado (0,76 g, rendimiento = 45%)
Paso i: A una solución del producto del paso h) (1 g, 0,005 mol) en metanol (20 ml, 20 veces) se le añade a T amb hidróxido sódico (0,98 g, 0,024 mol, 5 eq.) y se mantiene la mezcla en agitación durante 3 h. Se controla el progreso de la reacción por CCF (acetato de etilo al 30% en hexano, Rf ~ 0,1). Una vez finalizada la reacción, se destila el metanol por completo y se recoge el residuo resultante en agua (50 ml). Se acidifica la mezcla a pH~4 con HCl diluido y se filtra el sólido precipitado. Se lava el sólido resultante con agua y se seca, obteniéndose el producto epigrafiado en forma de un sólido de color marrón (0,63 g, rendimiento = 67%, p.f. = 91-96ºC).
6.14 Síntesis de ácido 2-(1H-indazol-7-il)propanoico (empleado para la síntesis del ejemplo 210)
Pasos a - c: se añade gota a gota a T amb durante 30-45 min orto-toluidina (70 g, 0,65 mol) a anhídrido acético (425,2 ml, 6 veces). Se controla por CCF (acetato de etilo al 20% en hexano, compuesto-1 Rf ~ 0,1). Se enfría la mezcla a 1012ºC y se añade por goteo durante 2-3 h ácido nítrico al 70% (82,4 ml, 2 eq.). Se controla por CCF (acetato de etilo al 50% en hexano, compuesto-2 Rf ~ 0,4). Una vez finalizada la adición, se vierte la mezcla sobre agua enfriada con hielo (2,5 l) y se agita durante 10 min. Se filtra el sólido formado, se lava con agua fría y se seca. Se recoge el sólido resultante en HCl conc. (250 ml, 3 eq.) y se calienta a reflujo durante 4 – 5 h. Se controla por CCF (acetato de etilo al 40% en hexano, compuesto-3 Rf ~ 0,7). Una vez finalizada la reacción, se enfría la mezcla de reacción y se filtra. Se lava el sólido resultante con acetato de etilo al 50% en hexano (solamente el isómero orto es soluble en acetato de etilo al 50% en hexano) y se concentra, obteniéndose el producto, el isómero orto deseado en forma de un sólido de color anaranjado (50 g, rendimiento = 51%).
Paso d: A una solución agitada del producto de los pasos a-c) (10 g, 0,065 mol) en ácido acético (470 ml, 47 veces) se le añade una solución de nitrito sódico (1,54 g, 0,06 mol, 1,1 eq.) en agua (9 ml) y se agita la mezcla durante 30-45 min. Se controla el progreso de la reacción por CCF (acetato de etilo al 30% en hexano, Rf ~ 0,7). Una vez finalizada la reacción, se destila el ácido acético y se recoge el residuo resultante en agua-hielo (200 ml). Se filtra el sólido formado, se lava con agua fría y se seca, obteniéndose el producto deseado en forma de un sólido de color amarillo (10 g, rendimiento = 98%).
Paso e: a una mezcla de Pd al 10% sobre C (0,5 g, 0,1 veces) en etanol (100 ml) se le añaden el producto del paso d) (5 g, 0,03 mol) y formiato amónico (11,59 g, 0,18 moles, 6 eq.). Se calienta la mezcla de reacción a 75- 80ºC y se mantiene en reflujo durante 30-45 min. Se controla el progreso de la reacción por CCF (acetato de etilo al 30% en hexano, Rf ~ 0,2). Una vez finalizada la reacción, se filtra la mezcla a través de un lecho de Celite y se lava el lecho con metanol. Se concentra el líquido filtrado a presión reducida, formándose el producto en bruto en forma de un sólido de color marrón (3 g, en bruto).
Paso f: A una solución de ácido sulfúrico (30 ml, 1,5 veces) en agua (80 ml) se le añade en porciones, durante 30 min, el producto del paso e) (20 g, 0,15 mol) y se agita la mezcla durante 1 h. Se enfría la mezcla a 0-5ºC, se le añade por goteo durante 20-30 min una solución de nitrito sódico (10,35 g, 0,15 mol, 1 eq.) en agua (20 ml) y se agita la mezcla de reacción durante 30 min más. Se vierte lentamente la mezcla anterior sobre una solución de yoduro potásico (39,9 g, 0,24 mol, 1,6 eq.) en agua (120 ml) y se agita la mezcla durante 30 min. Se controla el progreso de la reacción por CCF (acetato de etilo al 30% en hexano, Rf ~ 0,5). Una vez finalizada la reacción, se diluye la mezcla con agua (200 ml) y se extrae el producto con acetato de etilo (2 × 100 ml). Se reúnen los extractos, se secan con sulfato sódico, se concentran a presión reducida y se purifica el material en bruto resultante por cromatografía de columna (gel de sílice, acetato de etilo al 5% en hexano), obteniéndose el producto deseado en forma de un sólido de color marrón pálido (20 g, rendimiento = 54%).
Paso g: A una solución del compuesto del paso f) (20 g, 0,08 mol) en DMF (100 ml, 5 veces) se le añade carbonato potásico (16,9 g, 0,12 mol, 1,5 eq.) y se agita a T amb durante 30 min. Se añade bromuro de bencilo (16,32 g, 1,2 eq.) y se agita la mezcla de reacción a T amb durante 12 h. Se controla el progreso de la reacción por CCF (acetato de etilo al 30% en hexano, Rf ~ 0,4). Una vez finalizada la reacción, se añade agua enfriada con hielo a la mezcla y se agita durante 30 min. Se filtra el sólido precipitado, se lava con hexano (200 ml) y se seca, obteniéndose el producto deseado en forma de un sólido de color amarillo pálido (11 g, rendimiento = 40%).
Paso h: A una solución del compuesto del paso g) (11 g, 0,03 mol) en DMF (88 ml) se le añade 2-cloropropanoato de metilo (5,26 g, 1,3 eq.) y se hace burbujear nitrógeno a su través durante 10 min. Se añade manganeso (3,29 g, 2 eq.) y se hace burbujear nitrógeno gaseoso a través de la mezcla durante 10 min. Se añaden dibromuro de níquel-bipiridilo (1,11 g) y después TFA (1 ml) y se hace burbujear nitrógeno a través de la mezcla durante 10 min. Se agita la mezcla de reacción a T amb durante 12 h. Se controla el progreso de la reacción por CCF (acetato de etilo al 20% en hexano, Rf ~ 0,5). Una vez finalizada la reacción, se añade agua enfriada con hielo a la mezcla y se extrae el compuesto con acetato de etilo (2 × 100 ml). Se reúnen los extractos, se filtran a través de un lecho de Celite y se lava el lecho con acetato de etilo. Se seca la mezcla con sulfato sódico, se concentra a presión reducida y se purifica el material en bruto resultante por cromatografía de columna (gel de sílice, acetato de etilo al 10% en hexano), obteniéndose el producto deseado en forma de un líquido de color marrón pálido (4 g, rendimiento = 50%).
Paso i: A una solución del producto del paso h) (4 g, 0,013 mol) en metanol (80 ml, 20 veces) se le añaden Pd al 10% sobre C (2 g) y ácido fórmico (4,8 g, 8 eq.). Se calienta la mezcla de reacción a 70-75ºC y se mantiene en reflujo a la misma temperatura durante 18 h. Se controla el progreso de la reacción por CCF (acetato de etilo al 40% en hexano, Rf ~ 0,2). Una vez finalizada la reacción, se filtra la mezcla a través de un lecho de Celite y se lava el lecho con metanol. Se concentra el líquido filtrado a presión reducida y se recoge el residuo resultante en agua (50 ml). Se basifica la mezcla a pH~9 con carbonato potásico y se extrae el compuesto con DCM (2 × 50 ml). Se reúnen las fases orgánicas, se secan con sulfato sódico y se concentran a presión reducida, obteniéndose el producto en forma de un líquido marrón (1,9 g, rendimiento = 73%).
Paso j: A una solución del producto del paso i) (1 g, 0,004 mol) en metanol (10 ml, 10 veces) se le añade a T amb una solución de hidróxido sódico (0,78 g, 0,019, 9 eq.) en agua (5 ml) y se mantiene la mezcla de reacción bajo agitación a T amb durante 3 h. Se controla el progreso de la reacción por CCF (acetato de etilo al 30% en hexano, Rf ~ 0,1). Una vez finalizada la reacción, se destila el metanol por completo y se recoge el residuo resultante en agua (50 ml). Se acidifica la mezcla a 0-5ºC con una disolución 6N de HCl y se filtra el sólido precipitado. Se lava el material en bruto resultante con hexano y se seca, obteniéndose el producto epigrafiado en forma de un sólido de color blanco (0,7 g, rendimiento = 75%, p.f. = 171-176ºC).
6.15 Síntesis de ácido 2-(5-fluoronaftalen-1-il)propanoico (empleado para la síntesis del ejemplo 197)
Paso a: se disuelve 2-fluorobenzaldehído (25 g, 0,201 mol) en THF (200 ml) y se le añade borohidruro sódico (3,8 g, 0,1 mol). Después se añade gota a gota metanol (10 ml). Se agita la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 2 horas. Una vez se ha consumido por completo el material de partida, se lava la mezcla con agua (2 x 100 ml) y salmuera (100 ml). Se seca la fase orgánica con sulfato magnésico y se concentra a presión reducida, obteniéndose el producto (27 g).
Paso b: se disuelve el producto del paso a) (10 g, 0,079 mol) en diclorometano (75 ml) y se añade trietilamina (16,6 ml, 0,119 mol). Se enfría la mezcla de reacción a -15ºC y se añade una solución de cloruro de mesilo (7,42 ml, 0,095 mol) en diclorometano (25 ml). Se agita la mezcla a esta temperatura durante 30 minutos. Una vez se ha consumido por completo el material de partida, se diluye la mezcla con diclorometano (100 ml) y se lava con agua (3 x 50 ml). Se seca la fase orgánica con sulfato magnésico y se concentra a presión reducida, obteniéndose 12 g del compuesto.
Paso c: se disuelve el producto del paso b) (12 g, 0,064 mol) en DMF (63,82 ml) y se le añade cianuro sódico (6,25 g, 0,128 mol). Se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 30 minutos. Una vez se ha consumido por completo el material de partida, se diluye la mezcla con agua (600 ml) y se extrae con acetato de etilo al 30% en hexano (3 x 100 ml). Se reúnen las fases orgánicas, se secan con sulfato magnésico y se concentran a presión reducida. Se purifica el compuesto en bruto por cromatografía de columna empleando como eluyente acetato de etilo al 5% en hexano, obteniéndose el compuesto puro (7 g).
Paso d: se disuelve el producto del paso c) (7 g) en metanol (70 ml) y se hace burbujear cloruro de hidrógeno gas a través de la mezcla durante dos horas. Después se agita la mezcla de reacción durante una hora. Una vez se ha consumido por completo el material de partida se elimina el disolvente a presión reducida, se diluye el residuo con agua y se extrae con acetato de etilo al 30% en hexano (3 x 100 ml). Se reúnen las fases orgánicas, se secan con sulfato magnésico y se concentran a presión reducida, obteniéndose 7 g del compuesto puro.
Paso e: a una suspensión de LAH (9,95 g, 0,262 mol) en tetrahidrofurano (150 ml) se le añade a -5ºC en atmósfera de nitrógeno una solución del compuesto 5 (22 g, 0,131 mol) en tetrahidrofurano (70 ml). Se agita la mezcla a temperatura ambiente durante una hora. Una vez se ha consumido por completo el material de partida se neutraliza el LAH por el proceso de Fischer. Se filtra el precipitado y se concentra el líquido filtrado a presión reducida. Se purifica el compuesto en bruto por cromatografía de columna empleando como eluyente acetato de etilo al 10% en hexano, obteniéndose 18 g del compuesto puro.
Paso f: se disuelve el producto del paso e) (18 g, 0,128 mol) en diclorometano (150 ml) y se le añade trietilamina (26,8 ml, 0,193 mol). Se enfría la mezcla de reacción a -15ºC y se le añade una solución de cloruro de mesilo (12,02 ml, 0,154 mol) en diclorometano (30 ml). Se agita la mezcla a esta temperatura durante 30 minutos. Una vez se ha consumido por completo el material de partida, se diluye la mezcla con diclorometano (200 ml) y se lava con agua (3 x 100 ml). Se reúnen las fases orgánicas, se secan con sulfato magnésico y se concentran a presión reducida, obteniéndose 18 g de producto.
Paso g: a una suspensión de hidruro sódico (1,82 g, 0,046 mol) en tetrahidrofurano (30 ml) se le añade a -10ºC malonato de dietilo (4,5 ml, 0,03 mol) y se agita a temperatura ambiente durante 30 minutos. Después se añade a -10ºC una solución del producto del paso f) (5 g, 0,023 mol) en THF (20 ml) y se calienta a reflujo durante 12 horas. Una vez se ha consumido por completo el material de partida, se diluye la mezcla reaccionante con agua (100 ml) y se extrae con acetato de etilo al 30% en hexano (3 x 50 ml). Se reúnen las fases orgánicas, se secan con sulfato magnésico y se concentran a presión reducida. Se purifica el compuesto en bruto por cromatografía de columna empleando como eluyente acetato de etilo al 10% en hexano, obteniéndose el compuesto puro (rendimiento = 3,3 g).
Paso h: en un matraz de fondo redondo de 250 ml se deposita el producto del paso g) (5 g, 0,017 mol) y se le añade ácido clorhídrico 6N (80 ml). Se calienta la mezcla de reacción a reflujo durante 12 horas. Una vez se ha consumido por completo el material de partida, se diluye la mezcla con agua (50 ml) y se extrae con acetato de etilo (3 x 50 ml). Se reúnen las fases orgánicas, se secan con sulfato magnésico y se concentran a presión reducida. Se purifica el compuesto en bruto por cromatografía de columna empleando como eluyente acetato de etilo al 5% en hexano, obteniéndose 2 g del compuesto puro.
Paso i: se disuelve el producto del paso h) (5 g, 0,027 mol) en benceno (50 ml) y se añade cloruro de tionilo (6,01 ml, 0,082 mol) y después dos gotas de DMF. Se calienta la mezcla de reacción a reflujo durante dos horas. Después se elimina el disolvente a presión reducida y se elimina el agua por destilación azeotrópica con benceno. Se disuelve el residuo en diclorometano (25 ml) y en atmósfera de nitrógeno se vierte a -10ºC sobre una suspensión de cloruro de aluminio (14,65 g, 0,109 mol) en diclorometano (25 ml). El material de partida se consume por completo en 30 min. Se vierte la mezcla sobre hielo y se extrae con acetato de etilo al 30% en hexano (3 x 100 ml). Se reúnen las fases orgánicas, se secan con sulfato magnésico y se concentran a presión reducida. Se purifica el compuesto en bruto por cromatografía de columna empleando como eluyente acetato de etilo al 5% en hexano, obteniéndose 4 g del compuesto puro.
Paso j: se disuelve el producto del paso i) (2 g, 0,012 mol) en benceno destilado (26 ml) y se añade cinc activado (0,95 g, 0,0146 mol) y después 2-bromopropionato de etilo (2,42 g, 0,0134 mol) y una pizca de yodo. Se calienta la mezcla reaccionante a reflujo durante 2,5 horas. Una vez se ha consumido por completo el material de partida, se diluye la mezcla con ácido sulfúrico del 10% (20 ml) y se extrae con acetato de etilo al 20% en hexano (3 x 20 ml). Se reúnen las fases orgánicas, se secan con sulfato magnésico y se concentran a presión reducida. Se purifica el compuesto en bruto por cromatografía de columna empleando como eluyente acetato de etilo al 5% en hexano, obteniéndose el compuesto puro (3,3 g).
Paso k: se disuelve el producto del paso j) (1 g, 0,0037 mol) en THF (4,5 ml) y se añade ácido clorhídrico 6N (4,5 ml). Se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 2 horas. Una vez se ha consumido por completo el material de partida, se diluye la mezcla de reacción con agua (10 ml) y se extrae con acetato de etilo al 10% en hexano (3 x 10 ml). Se reúnen las fases orgánicas, se secan con sulfato magnésico y se concentran a presión reducida. Se purifica el compuesto en bruto por cromatografía de columna empleando como eluyente acetato de etilo al 5% en hexano, obteniéndose el compuesto puro (800 mg).
Paso l: se disuelve el producto del paso k) (1,9 g, 0,0076 mol) en dioxano (22,5 ml) y se añade DDQ (3,82 g, 0,0168 mol). Se calienta la mezcla a reflujo durante 2 horas. Se diluye con metanol (100 ml) y se añade gel de sílice (15 g) para formar una suspensión. Se purifica por cromatografía de columna empleando como eluyente acetato de etilo al 5% en hexano, obteniéndose el compuesto puro (1,5 g).
Paso m: se disuelve el producto del paso l) (1,5 g, 0,006 mol) en THF (12,2 ml) y se le añade LiOH 1N (12,2 ml). Se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 24 horas. Una vez se ha consumido por completo el material de partida se diluye la mezcla de reacción con agua (20 ml) y se lava con acetato de etilo (2 x 20 ml). Se acidifica la fase acuosa con ácido clorhídrico 6N y se extrae con acetato de etilo (3 x 20 ml). Se reúnen las fases orgánicas, se secan con sulfato magnésico y se concentran a presión reducida, obteniéndose el compuesto deseado (1,2 g).
6.16 Síntesis de ácido 2-(6-fluoronaftalen-1-il)propanoico (empleado para la síntesis del ejemplo 211)
Paso a: se disuelve 3-fluorobenzaldehído (20 g, 0,161 mol) en THF (200 ml) y a esta mezcla de reacción se añade borohidruro sódico (2,03 g, 0,054 mol). Después se añade gota a gota metanol (15 ml). Se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 2 horas. Una vez se ha consumido por completo el material de partida, se lava con agua
5 (3 x 100 ml) y salmuera (100 ml). Se seca la fase orgánica con sulfato magnésico y se concentra a presión reducida, obteniéndose el compuesto (20,8 g).
Paso b: se disuelve el producto del paso a) (10 g, 0,079 mol) en diclorometano (75 ml) y se añade trietilamina (16,6 ml, 0,119 mol). Se enfría la mezcla de reacción a -15ºC y se le añade una solución de cloruro de mesilo (7,42 ml, 0,095 mol) en diclorometano (25 ml). Se agita la mezcla a esta temperatura durante 30 minutos. Una vez se ha consumido por
10 completo el material de partida, se diluye la mezcla con diclorometano (100 ml) y se lava con agua (3 x 50 ml). Se seca la fase orgánica con sulfato magnésico y se concentra a presión reducida, obteniéndose 14 g del compuesto.
Paso c: se disuelve el producto del paso b) (14 g, 0,074 mol) en DMF (74,5 ml) y se añade cianuro sódico (7,3 g, 0,149 mol). Se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 30 minutos. Una vez se ha consumido por completo el material de partida, se diluye la mezcla de reacción con agua (800 ml) y se extrae con acetato de etilo al 30% en hexano (3 x 200
15 ml). Se reúnen las fases orgánicas, se secan con sulfato magnésico y se concentran a presión reducida. Se purifica el compuesto en bruto por cromatografía de columna empleando como eluyente acetato de etilo al 5% en hexano, obteniéndose 8 g del compuesto puro.
Paso d: se disuelven 8 g del producto del paso c) en metanol (80 ml) y se hace burbujear a su través cloruro de hidrógeno gas durante dos horas. Después se agita la mezcla de reacción durante una hora. Una vez se ha consumido
20 por completo el material de partida, se elimina el disolvente a presión reducida, se diluye el residuo con agua y se extrae con acetato de etilo al 30% en hexano (3 x 50 ml). Se reúnen las fases orgánicas, se secan con sulfato magnésico y se concentran a presión reducida, obteniéndose 6 g del compuesto puro.
Paso e: a una solución de LAH (13,68 g, 0,36 mol) en tetrahidrofurano (200 ml) se le añade a -10ºC en atmósfera de nitrógeno una solución del producto del paso d) (30 g, 0,18 mol) en tetrahidrofurano (100 ml). Se agita la mezcla a temperatura ambiente durante una hora. Una vez se ha consumido por completo el material de partida, se neutraliza el LAH por el proceso de Fischer. Se filtra el precipitado y se concentra el líquido filtrado a presión reducida. Se purifica el compuesto en bruto por cromatografía de columna empleando como eluyente acetato de etilo al 10% en hexano, obteniéndose 26 g del compuesto puro.
Paso f: se disuelve el producto del paso e) (26 g, 0,18 mol) en diclorometano (200 ml) y se añade trietilamina (38, ml, 0,28 mol). Se enfría la mezcla a -15ºC y se le añade una solución de cloruro de mesilo (17,3 ml, 0,22 mol) en diclorometano (60 ml). Se agita la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 30 minutos. Una vez se ha consumido por completo el material de partida, se diluye con diclorometano (200 ml) y se lava con agua (3 x 100 ml). Se reúnen las fases orgánicas, se secan con sulfato magnésico y se concentran a presión reducida, obteniéndose 36 g del compuesto.
Paso g: a una suspensión de hidruro sódico (13,16 g, 0,33 mol) en THF (300 ml) se le añade a -10ºC malonato de dietilo (32,6 ml, 0,214 mol) y se agita a temperatura ambiente durante 30 minutos. Después se le añade a -10ºC una solución del producto del paso f) (36 g, 0,16 mol) en THF (60 ml) y se calienta a reflujo durante 12 horas. Una vez se ha consumido por completo el material de partida, se diluye la mezcla de reacción con agua (200 ml) y se extrae con acetato de etilo al 30% en hexano (3 x 200 ml). Se reúnen las fases orgánicas, se secan con sulfato magnésico y se concentran a presión reducida. Se purifica el compuesto en bruto por cromatografía de columna empleando como eluyente acetato de etilo al 10% en hexano, obteniéndose 38 g del compuesto puro.
Paso h: en un matraz de fondo redondo de 1.000 ml se deposita el producto del paso g) (38 g, 0,135 mol) y se le añade ácido clorhídrico 6N (500 ml). Se calienta la mezcla a reflujo durante 12 horas. Una vez se ha consumido por completo el material de partida, se diluye la mezcla de reacción con agua (250 ml) y se extrae con acetato de etilo (3 x 200 ml). Se reúnen las fases orgánicas, se secan con sulfato magnésico y se concentran a presión reducida. Se purifica el compuesto en bruto por cromatografía de columna empleando como eluyente acetato de etilo al 5% en hexano, obteniéndose 9 g del compuesto puro.
Paso i: se disuelve el producto del paso h) (9 g, 0,049 mol) en benceno (90 ml) y se le añade el cloruro de tionilo (10,8 ml, 0,148 mol) y después dos gotas de DMF. Se calienta la mezcla a reflujo durante dos horas. Después se elimina el disolvente a presión reducida y se elimina el agua por destilación azeotrópica con benceno. Se disuelve el residuo en diclorometano (50 ml) y en atmósfera de nitrógeno se vierte a -10ºC sobre una suspensión de cloruro de aluminio (26,37 g, 0,198 mol) en diclorometano (100 ml). Pasados 30 minutos se ha consumido la totalidad del material de partida, se vierte la mezcla de reacción sobre hielo y se extrae con acetato de etilo al 30% en hexano (3 x 100 ml). Se reúnen las fases orgánicas, se secan con sulfato magnésico y se concentran a presión reducida. Se purifica el compuesto en bruto por cromatografía de columna empleando como eluyente acetato de etilo al 5% en hexano, obteniéndose 7 g del compuesto puro.
Paso j: se disuelve el producto del paso i) (3 g, 0,018 mol) en benceno destilado (39 ml) y se le añade cinc activado (1,43 g, 0,022 mol) y después 2-bromopropionato de etilo (3,63 g, 0,020 mol) y una pizca de yodo. Se calienta la mezcla de reacción a reflujo durante 2,5 horas. Una vez se ha consumido por completo el material de partida, se diluye la mezcla con ácido sulfúrico al 10% y se extrae con acetato de etilo al 20% en hexano (3 x 20 ml). Se reúnen las fases orgánicas, se secan con sulfato magnésico y se concentran a presión reducida. Se purifica el compuesto en bruto por cromatografía de columna empleando como eluyente acetato de etilo al 5% en hexano, obteniéndose 5 g del compuesto puro.
Paso k: se disuelve el producto del paso j) (5 g, 0,018 mol) en THF (22,5 ml) y se le añade ácido clorhídrico 6N (22,5 ml). Se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 2 horas. Una vez se ha consumido por completo el material de partida se diluye la mezcla de reacción con agua (50 ml) y se extrae con acetato de etilo al 10% en hexano (3 x 50 ml). Se reúnen las fases orgánicas, se secan con sulfato magnésico y se concentran a presión reducida. Se purifica el compuesto en bruto por cromatografía de columna empleando como eluyente acetato de etilo al 5% en hexano, obteniéndose 3,2 g del compuesto puro.
Paso l: se disuelve el producto del paso k) (3,2 g, 0,013 mol) en dioxano (38 ml) y se le añade DDQ (6,4 g, 0,028 mol). Se calienta la mezcla a reflujo durante 2 horas. Se diluye la mezcla de reacción con metanol (200 ml) y se le añade gel de sílice (35 g) para formar una suspensión. Se purifica por cromatografía de columna empleando como eluyente acetato de etilo al 5% en hexano, obteniéndose 3 g del compuesto puro.
Paso m: se disuelve el producto del paso l) (3 g, 0,013 mol) en THF (26,8 ml) y se le añade LiOH 1N (26,8 ml). Se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 24 horas. Una vez se ha consumido por completo el material de partida se diluye la mezcla de reacción con agua (50 ml) y se lava con acetato de etilo (2 x 50 ml). Se acidifica la fase acuosa con ácido clorhídrico 6N y se extrae con acetato de etilo (3 x 50 ml). Se reúnen las fases orgánicas, se secan con sulfato magnésico y se concentran a presión reducida, obteniéndose el producto deseado (2,4 g).
6.17 Síntesis de ácido 2-(7-metoxinaftalen-1-il)propanoico (empleado para la síntesis del ejemplo 212)
Paso a: en atmósfera de argón se recoge 7-metoxi-3,4-dihidronaftalen-1(2H)-ona (5 g, 0,028 mol) en tetrahidrofurano seco (25 ml). Se añade a esta mezcla cinc en polvo (3,7 g, 0,057 mol) y propionato de 2-bromoetilo (5,53 ml, 0,043 mol). Se agita la mezcla a 50ºC durante 10 horas. El análisis por CCF indica que el material de partida se ha consumido por completo (acetato de etilo al 20% en hexano; Rf = 0,5). Se trata la mezcla a 0ºC con H2SO4 al 10% (10 ml) y agua enfriada con hielo (20 ml). Se extrae la fase acuosa con acetato de etilo (2 x 150 ml). Se reúnen las fases orgánicas, se lavan con agua enfriada con hielo (200 ml) y salmuera (100 ml). Se seca la fase orgánica con sulfato magnésico anhidro y se concentra a presión reducida, formándose el producto en bruto, que se purifica por cromatografía de columna (gel de sílice: 100-200 mesh, eluyente: acetato de etilo al 15% en hexano), obteniéndose el compuesto epigrafiado (4,8 g, rendimiento = 62%).
Paso b: se disuelve el producto del paso a) (3 g, 0,011 mol) en tetrahidrofurano (12,5 ml) y se añade a esta solución ácido clorhídrico (6N, 12,5 ml). Se agita la mezcla a 25ºC durante 3 horas. Se confirma que la reacción ha finalizado por CCF (acetato de etilo al 10% en hexano, Rf = 0,5). Se extrae la mezcla de reacción con acetato de etilo (3 x 50 ml). Se reúnen las fases orgánicas, se lavan con agua fría (2 x 30 ml) y salmuera (100 ml) y se secan con sulfato magnésico anhidro. Se concentra la fase orgánica y se purifica por cromatografía de columna (gel de sílice: 100-200 mesh, eluyente: acetato de etilo al 5% en hexano), obteniéndose el compuesto (2 g, 71%).
Paso c: en atmósfera de argón se recoge el producto del paso b) (3 g, 0,012 mol) en 1,4-dioxano seco (34 ml) y se añade DDQ (5,75 g, 0,025 mol) a esta solución. Se calienta la mezcla a reflujo durante 2 horas en atmósfera de argón. Se confirma que la reacción ha finalizado por análisis LC-EM. Se enfría la mezcla de reacción a 25ºC y se añade metanol (600 ml) para homogeneizarla. Se añade a esta mezcla gel de sílice (tamaño de malla: 100-200, 30 g) y se evapora el disolvente para formar una suspensión. Se purifica por cromatografía de columna (gel de sílice: 100-200 mesh, eluyente: acetato de etilo al 10% en hexano), obteniéndose el compuesto puro en forma de un líquido marrón rojizo (2,45 g, 82,5%).
Paso d: se disuelve el producto del paso c) (2,45 g, 0,009 mol) en tetrahidrofurano (7 ml) y se añade a esta mezcla una disolución acuosa 1M de hidróxido de litio (28,48 ml, 0,028 mol). Se agita la mezcla a 25ºC durante 36 horas. Se confirma que la reacción ha finalizado por CCF (acetato de etilo al 50% en hexano, Rf = 0,5). Se ajusta el pH de la mezcla a 5 con HCl 1M. Se extrae la fase acuosa con acetato de etilo (3 x 50 ml). Se reúnen las fases orgánicas, se lavan con agua enfriada con hielo (3 x 20 ml) y salmuera (100 ml) y se secan con sulfato magnésico anhidro. Se concentra la fase orgánica y se tritura en acetato de etilo al 10% en hexano, obteniéndose el producto puro (2,1 g, rendimiento = 96%).
6.18 Síntesis de ácido 2-(3-cloroisoquinolin-5-il)propanoico (empleado para la síntesis del ejemplo 213)
Paso a: se disuelve ácido 2-(carboximetil)benzoico (20 g, 0,111 mol) en 1,2-diclorobenceno (200 ml) y se añade hidróxido amónico (25,6 ml, 0,166 mol). Se calienta la mezcla a 200ºC y se agita a esta temperatura durante cuatro horas. El análisis por CCF indica que no queda material de partida. Se enfría a temperatura ambiente y se diluye con metanol (40 ml). Se deja la solución resultante en reposo durante una noche. Se forma un residuo sólido, que se filtra en un embudo sinterizado y se lava con metanol (20 ml), obteniéndose el compuesto puro (17 g).
Paso b: se calienta a 160ºC durante 4 horas una mezcla del producto del paso a) (5 g, 0,031 mol) y dicloruro de fenilfosforilo (8,7 ml, 0,06 mol). El análisis por CCF indica que el material de partida se ha consumido por completo. Se enfría a temperatura ambiente y se diluye con agua (200 ml). Se extrae la mezcla resultante con acetato de etilo al 10% en hexano (3 x 200 ml). Se seca toda la fase orgánica con sulfato magnésico anhidro y se concentra a presión reducida, formándose el compuesto en bruto. Se purifica por cromatografía de columna (gel de sílice: 100-200; eluyente: acetato de etilo al 2% en hexano), obteniéndose el compuesto puro (1,5 g).
Paso c: se suspende el producto del paso b) (5 g, 0,025 mol) en una mezcla de ácido acético glacial (27,5 ml) y ácido clorhídrico concentrado (9,7 ml). Se añade estaño en polvo y se calienta la mezcla a 55ºC durante 3 horas. El análisis por CCF indica que el material de partida se ha consumido por completo. Se filtra la mezcla en un embudo sinterizado y se diluye el líquido filtrado con agua. Se basifica todo el líquido filtrado con una disolución de hidróxido amónico a pH = 9 y se extrae con acetato de etilo (3 x 100 ml). Se lava la fase orgánica con una disolución de bicarbonato sódico y con salmuera. Se seca con sulfato magnésico anhidro y se concentra a presión reducida, formándose el compuesto en bruto 4, que se emplea directamente para el paso siguiente (rendimiento: 2 g).
Paso d: a una solución agitada del producto del paso c) en bruto (17 g, 0,104 mol) en ácido sulfúrico concentrado (10 ml) se le añade lentamente, a -15ºC, en 30 minutos, nitrato potásico (11 g, 0,109 mol) en solución concentrada de ácido sulfúrico. Se mantiene en agitación durante 12 horas. Una vez se ha completado la conversión se vierte la mezcla sobre hielo triturado. Se forma un precipitado amarillo, que se filtra y se lava con agua (3 x 50 ml). Se seca el sólido con vacío a 80ºC, obteniéndose 20 g del compuesto en bruto.
Paso e: se recoge el producto del paso d) (17 g, 0,081 mol) en ácido acético glacial y agua (1:1) y se añade en porciones a 60ºC durante 10 minutos hierro en polvo (17 g, 0,323 mol). Se agita a esta temperatura durante 3 horas. Después de controlar por CCF (el material de partida se ha consumido totalmente) se filtra a través de un lecho de Celite y se basifica el líquido filtrado con una disolución de hidróxido sódico. Se extrae el líquido filtrado basificado con acetato de etilo (3 x 100 ml). Se reúnen las fases de acetato de etilo, se secan con sulfato magnésico anhidro y se concentran a presión reducida, obteniéndose 13 g del compuesto en bruto.
Paso f: se recoge el producto del paso e) (13 g, 0,073 mol) en ácido bromhídrico (35 ml) y agua (35 ml) y se calienta a 50ºC durante 30 minutos. Se enfría entre 0 y -5ºC. Se disuelve nitrito sódico (6,8 g) en agua (35 ml) y se le añade gota a gota durante 10 minutos, manteniendo la temperatura entre 0 y –5ºC. Se mantiene bajo agitación a 0ºC durante 10 minutos. Se vierte lentamente a 75ºC durante 10 minutos sobre bromuro de cobre (13,8 g) en ácido bromhídrico (115 ml), se deja calentar a temperatura ambiente y se agita durante 2 horas. Una vez se ha consumido el material de partida se basifica con una disolución de hidróxido sódico (10%, 100 ml) y se extrae con acetato de etilo (3 x 200 ml). Se reúnen las fases orgánicas, se secan con sulfato magnésico anhidro y se concentran a presión reducida, formándose el compuesto en bruto. Se purifica el compuesto en bruto por cromatografía de columna (gel de sílice: 100-200; eluyente: acetato de etilo al 10% en hexano), obteniéndose el compuesto puro (13 g, rendimiento = 81%).
Paso g: se disuelve el producto del paso f) (0,5 g, 0,002 mol) en dimetilformamida seca (4 ml). Se añaden simultáneamente propionato de 2-cloroetilo (0,36 g, 0,002 mol), NiBr2.bipyr (0,06 g, 0,164 mol) y Mn en polvo (0,226 g, 0,004 mol). Se desgasifica la solución y se le añade ácido trifluoroacético (4 µl). Se calienta a 60- 65ºC durante 7 horas.
Una vez se ha consumido el material de partida se añade agua (40 ml) y se filtra la mezcla a través de un lecho de Celite. Se extrae el líquido filtrado con acetato de etilo (2 x 50 ml). Se reúnen las fases orgánicas, se secan con sulfato magnésico anhidro y se concentran a presión reducida, formándose el compuesto en bruto. Se purifica el compuesto en bruto por cromatografía de columna (gel de sílice: 100-200, eluyente: acetato de etilo al 15% en hexano), obteniéndose el compuesto puro (100 mg, rendimiento = 18%).
Paso h: se disuelve el producto del paso g) (0,8 g, 0,002 mol) en tetrahidrofurano (6 ml) y se le añade una disolución acuosa de hidróxido de litio (1M, 3 ml, 0,003 mol). Se agita a temperatura ambiente durante 10 horas. Una vez se ha consumido el material de partida, se añade agua a la mezcla y se lava la fase acuosa con acetato de etilo (2 x 30 ml). Se acidifica la fase acuosa con ácido clorhídrico 2N (3 ml) y se extrae con acetato de etilo (2 x 10 ml). Se reúnen las fases orgánicas, se secan con sulfato magnésico anhidro y se concentran a presión reducida, obteniéndose el compuesto puro (0,3 g, rendimiento = 84%).
6.19 Síntesis de ácido 2-(3-metilisoquinolin-5-il)propanoico (empleado para la síntesis del ejemplo 65)
Paso a: A una solución agitada de 3-metilisoquinolina (5 g, 0,035 mol) en ácido sulfúrico concentrado (20 ml) se añade lentamente a -15ºC en 30 minutos nitrato potásico (3,6 g, 0,036 mol) en solución concentrada de ácido sulfúrico (25 ml). Se mantiene en agitación durante 12 horas. Una vez se ha completado la conversión se vierte la mezcla de reacción sobre hielo triturado. Se forma un precipitado amarillo, que se filtra y se lava con agua (3 x 50 ml). Se seca el sólido con vacío a 80ºC, obteniéndose 6 g del producto en bruto.
Paso b: se recoge el producto del paso a) (6 g, 0,032 mol) en acetato de etilo (120 ml), se añade paladio/carbono (600 mg, 10% de Pd) y se hidrogena en un aparato Parr a una presión de 50 psi durante 2 horas. Después de controlar por CCF (el material de partida se ha consumido totalmente) se filtra a través de un lecho de Celite y se concentra el líquido filtrado a presión reducida, formándose el compuesto en bruto (rendimiento: 4,5 g).
Paso c: se recoge el producto del paso b) (4,5 g, 0,028 mol) en ácido bromhídrico (13,5 ml) y agua (13,5 ml) y se enfría la solución entre 0 y -5ºC. Se añade por goteo durante 10 minutos nitrito sódico (2,15 g) disuelto en agua (13,5 ml) manteniendo la temperatura entre 0 y -5ºC. Se mantiene en agitación a 0ºC durante 10 minutos más. Se vierte lentamente a 75ºC durante 10 minutos sobre bromuro de cobre (5,38 g, 0,004 mol) en ácido bromhídrico (45 ml), se deja enfriar a temperatura ambiente y se agita durante 12 horas. Una vez se ha consumido el material de partida, se basifica con una disolución de hidróxido sódico (10%, 100 ml) y se extrae con acetato de etilo (3 x 50 ml). Se reúnen las fases orgánicas, se secan con sulfato magnésico anhidro y se concentran a presión reducida, formándose el compuesto en bruto. Se purifica el compuesto en bruto por cromatografía de columna (gel de sílice: 100-200; eluyente: acetato de etilo al 15% en hexano), obteniéndose el compuesto puro (3,5 g, rendimiento = 81%).
Paso d: se disuelve el producto del paso c) (1 g, 0,0045 mol) en dimetilformamida seca (9 ml). Se le añaden simultáneamente propionato de 2-cloroetilo (0,79 g, 0,0058 mol), NiBr2.bipyr (0,11 g, 0,0003 mol) y Mn en polvo (0,49 g, 0,009 mol). Se desgasifica la solución y se le añade ácido trifluoroacético (9 µl). Se calienta a 60-65ºC y se continúa la agitación durante 16 horas. Una vez se ha consumido el material de partida, se añade agua (90 ml) y se filtra la mezcla a través de un lecho de Celite. Se extrae el líquido filtrado con acetato de etilo (3 x 100 ml). Se reúnen las fases orgánicas, se secan con sulfato magnésico anhidro y se concentran a presión reducida, formándose el compuesto en bruto. Se purifica el compuesto en bruto por cromatografía de columna (gel de sílice: 100-200, eluyente: acetato de etilo al 15% en hexano), obteniéndose 550 mg del compuesto puro.
Paso e: se disuelve el producto del paso d) (1,2 g, 0,0049 mol) en tetrahidrofurano (10 ml) y se le añade una disolución acuosa de hidróxido de litio (1M, 9,8 ml, 0,0098 mol). Se agita a temperatura ambiente durante 10 horas. Una vez se ha consumido el material de partida, se añade agua a la mezcla y se lava la fase acuosa con acetato de etilo (2 x 50 ml). Se acidifica la fase acuosa con ácido clorhídrico 2N (10 ml) y se extrae con acetato de etilo (2 x 10 ml). Se reúnen las fases orgánicas, se secan con sulfato magnésico anhidro y se concentran a presión reducida, obteniéndose el compuesto deseado (0,9 g).
6.20 Síntesis de ácido 2-(1-metilisoquinolin-5-il)propanoico (empleado para la síntesis del ejemplo 66)
Paso a: A una solución agitada de 1-metilisoquinolina (1 g, 0,007 mol) en ácido sulfúrico concentrado (4 ml) se le añade lentamente a -15ºC en 10 minutos nitrato potásico (733 mg, 0,007 mol) en ácido sulfúrico concentrado (4,4 ml). Se mantiene en agitación a temperatura ambiente durante 12 horas. Una vez completada la conversión, se vierte la mezcla sobre hielo triturado. Se forma un precipitado amarillo que se filtra y se lava con agua (3 x 20 ml). Se seca el sólido con vacío a 80ºC, formándose el compuesto en bruto (rendimiento: 1,4 g).
Paso b: se recoge el producto del paso a) (1,4 g, 0,007 mol) en acetato de etilo (15 ml), se le añade paladio/carbono (140 mg, 10% de Pd) y se hidrogena en un aparato Parr a una presión de 50 psi durante 2 horas. Después de controlar por CCF (el material de partida se ha consumido totalmente) se filtra a través de un lecho de Celite y se concentra el líquido filtrado a presión reducida, formándose el compuesto en bruto (1,0 g, rendimiento = 85%).
Paso c: se recoge el producto del paso b) (1,0 g, 0,006 mol) en ácido bromhídrico (4 ml) y agua (4 ml) y se enfría la solución entre 0 y -5ºC. Se añade por goteo durante 10 minutos nitrito sódico (480 mg, 0,007 mol) disuelto en agua (4 ml), manteniendo temperatura entre 0 y -5ºC. Se mantiene en agitación a 0ºC durante 10 minutos más. Se vierte lentamente a 75ºC durante 5 minutos sobre bromuro de cobre (1,2 g, 0,008 mol) en ácido bromhídrico (10 ml), se deja enfriar a temperatura ambiente y se agita durante 12 horas. Una vez se ha consumido por completo el material de partida, se basifica con una disolución de hidróxido sódico (10%, 15 ml) y se extrae con acetato de etilo (3 x 20 ml). Se reúnen las fases orgánicas, se secan con sulfato magnésico anhidro y se concentran a presión reducida, formándose el compuesto en bruto. Se purifica el compuesto en bruto por cromatografía de columna (gel de sílice: 100-200; eluyente: acetato de etilo al 15% en hexano), obteniéndose el compuesto puro (0,9 g, rendimiento = 64%).
Paso d: se disuelve el producto del paso c) (0,5 g, 0,002 mol) en dimetilformamida seca (4,5 ml). Se añaden simultáneamente propionato de 2-cloroetilo (0,4 g, 0,0029 mol), NiBr2.bipyr (0,059 g, 0,00016 mol) y Mn en polvo (0,25 g, 0,0045 mol). Se desgasifica la solución y se le añade ácido trifluoroacético (4.5 µl). Se calienta a 60-65ºC y se continúa la agitación durante 16 horas. Una vez se ha consumido el material de partida, se añade agua (40 ml) y se filtra la mezcla a través de un lecho de Celite. Se extrae el líquido filtrado con acetato de etilo (3 x 40 ml). Se reúnen las fases orgánicas, se secan con sulfato magnésico anhidro y se concentran a presión reducida, formándose el compuesto en bruto. Se purifica el compuesto en bruto por cromatografía de columna (gel de sílice: 100-200, eluyente: acetato de etilo al 15% en hexano), obteniéndose el compuesto puro (0,15 g, rendimiento = 27%).
Paso e: se disuelve el producto del paso d) (500 mg, 0,00205 mol) en tetrahidrofurano (4 ml) y se le añade una disolución acuosa de hidróxido de litio (1M, 4,11 ml, 0,0041 mol). Se agita a temperatura ambiente durante 10 horas. Una vez se ha consumido el material de partida, se añade agua a la mezcla y se lava la fase acuosa con acetato de etilo (2 x 20 ml). Se acidifica la fase acuosa con ácido clorhídrico 2N (2,2 ml) para ajustar el pH a 6 y se extrae con metanol al 5% en acetato de etilo (4 x 20 ml). Se reúnen las fases orgánicas, se secan con sulfato magnésico anhidro y se concentran a presión reducida, obteniéndose el compuesto puro (rendimiento: 0,3 g).
6.21 Síntesis de ácido 2-(1,3-dimetilisoquinolin-5-il)propanoico (empleado para la síntesis del ejemplo 67)
Paso a: a una solución agitada de cloruro de alilo (5 g, 0,065 mol) en tetrahidrofurano (50 ml) se le añade por goteo a 10-15ºC bromuro de fenilmagnesio (1M, 54 ml). Se agita la mezcla resultante a temperatura ambiente durante 2 horas. El análisis por CCF (hexano, Rf= 0,8) indica que el material de partida se ha consumido por completo. Se trata la mezcla de reacción con una disolución saturada de cloruro amónico (50 ml) y se extrae la fase acuosa con hexano (3 x 50 ml). Se reúnen las fases orgánicas, se lavan con salmuera (100 ml) y se secan con sulfato magnésico anhidro. Se concentra la fase orgánica a presión reducida y después se somete a destilación fraccionada, obteniéndose el compuesto puro (3,8 g, rendimiento = 48%).
Paso b: a una solución de triflato de plata (8,26 g, 0,032 mol) en acetonitrilo (64 ml) se le añade a temperatura ambiente el producto del paso a) (3,8 g, 0,032 mol) en acetonitrilo (64 ml). Se añade por goteo a la mezcla, a 0ºC, una solución de yodo (4,0 g, 0,032 mol) en acetonitrilo (64 ml) agitaando durante un período de 15 minutos. Se agita la mezcla resultante a temperatura ambiente durante una noche. Se forma un precipitado amarillo de yoduro de plata. Se filtra el yoduro de plata, se mezcla el líquido filtrado con una solución metanólica de hidróxido potásico (9 g, en 100 ml de MeOH) y se calienta a 40ºC durante 2 horas. El análisis por CCF indica que se ha formado producto pero que continúa habiendo material de partida. Se elimina el disolvente a presión reducida y se diluye con agua (200 ml). Se extrae la fase acuosa con acetato de etilo (3 x 100 ml), se reúnen las fases orgánicas y se secan con sulfato magnésico anhidro. Se concentra la fase orgánica a presión reducida, formándose el compuesto en bruto, que se purifica por cromatografía de columna (gel de sílice: 100-200 mesh, eluyente: acetato de etilo al 20% en hexano), obteniéndose el compuesto puro (1 g, rendimiento = 20%).
Paso c: a una solución agitada del producto del paso b) (1,6 g, 0,010 mol) en ácido sulfúrico concentrado (10 ml), se añade lentamente a -15ºC en 10 minutos nitrato potásico (1,08 g, 0,011 mol) en ácido sulfúrico concentrado (5 ml). Se mantiene la agitación a temperatura ambiente durante 12 horas. Una vez completada la conversión, se vierte la mezcla de reacción sobre hielo triturado. Se forma un precipitado amarillo que se filtra y se lava con agua (3 x 40 ml). Se seca el sólido con vacío a 80ºC, obteniéndose 2,1 g del producto en bruto.
Paso d: se recoge el producto del paso c) (2,0 g, 0,01 mol) en acetato de etilo (50 ml), se le añade paladio/carbono (200 mg, 10% de Pd) y se hidrogena en un aparato Parr a una presión de 50 psi durante 2 horas. Después de controlar por CCF (el material de partida se ha consumido totalmente) se filtra a través de un lecho de Celite y se concentra el líquido filtrado a presión reducida, obteniéndose 1,4 g del compuesto en bruto (rendimiento = 82%).
Paso e: se recoge el producto del paso d) (1,5 g, 0,0087 mol) en ácido bromhídrico (8 ml) y agua (8 ml) y se enfría la solución entre 0 y -5ºC. Se añade por goteo durante 10 minutos nitrito sódico (660 mg, 0,0096 mol) disuelto en agua (8 ml), manteniendo temperatura entre 0 y -5ºC. Se mantiene en agitación a 0ºC durante 10 minutos más. Se vierte lentamente a 75ºC durante 5 minutos sobre bromuro de cobre (1,65 g, 0,011 mol) en ácido bromhídrico (20 ml), se deja enfriar a temperatura ambiente y se agita durante 12 horas. Una vez se ha consumido por completo el material de partida, se basifica con una disolución de hidróxido sódico (20%, 100 ml) y se extrae con acetato de etilo (5 x 50 ml). Se reúnen las fases orgánicas, se secan con sulfato magnésico anhidro y se concentran a presión reducida, formándose el compuesto en bruto. Se purifica el compuesto en bruto por cromatografía de columna (gel de sílice: 100-200; eluyente: acetato de etilo al 15% en hexano), obteniéndose el compuesto puro (1,6 g, rendimiento = 80%).
Paso f: se disuelve el producto del paso e) (0,5 g, 0,0021 mol) en dimetilformamida seca (4,2 ml). Se le añaden simultáneamente propionato de 2-cloroetilo (0,376 g, 0,0027 mol), NiBr2.bipyr (0,064 g, 0,00017 mol) y Mn en polvo (0,23 g, 0,0042 mol). Se desgasifica la solución y se añade ácido trifluoroacético (4,2 µl). Se calienta a 60-65ºC y se continúa la agitación durante 16 horas. Una vez se ha consumido el material de partida, se añade agua (40 ml) y se filtra
5 la mezcla a través de un lecho de Celite. Se extrae el líquido filtrado con acetato de etilo (3 x 40 ml). Se reúnen las fases orgánicas, se secan con sulfato magnésico anhidro y se concentran a presión reducida, formándose el compuesto en bruto. Se purifica el compuesto en bruto por cromatografía de columna (gel de sílice: 100-200, eluyente: acetato de etilo al 15% en hexano), obteniéndose el compuesto puro (0,28 g, rendimiento = 51%).
Paso g: se disuelve el producto del paso f) (1,1 g, 0,00427 mol) en tetrahidrofurano (17 ml) y se le añade una disolución
10 acuosa de hidróxido de litio (1M, 17 ml, 0,017 mol). Se agita a temperatura ambiente durante 12 horas. Una vez se ha consumido el material de partida, se añade agua a la mezcla y se lava la fase acuosa con acetato de etilo (2 x 40 ml). Se acidifica la fase acuosa con ácido clorhídrico 2N (10 ml) para ajustar el pH a 3. Se concentra la fase acuosa a presión reducida y se purifica el producto en bruto por cromatografía de columna (gel de sílice; eluyente: metanol al 5% en cloroformo), obteniéndose el compuesto puro, que se purifica de nuevo por trituración con éter, obteniéndose el
15 compuesto epigrafiado (0,6 g, rendimiento = 60%).
7. Síntesis de aminas seleccionadas de fórmula general (VI)
7.1 Síntesis de 4-amino 2-indanol (empleado para la síntesis del ejemplo 81)
20 Paso a: a una solución agitada de malonato de dietilo (8,89 g, 0,055 mol) en dimetilformamida (50 ml) se añade carbonato potásico (9,6 g, 0,069 mol) y se agita durante 15 minutos en atmósfera de gas inerte. Se añade a la mezcla 1(bromometil)-2-nitrobenceno (10 g, 0,046 mol) en dimetilformamida (10 ml). Se agita la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 2 horas. El análisis por CCF indica que el material de partida se ha consumido por completo. Se diluye la mezcla con agua (600 ml) y se extrae la fase acuosa con acetato de etilo (3 x 250 ml). Se seca la
25 fase orgánica con sulfato magnésico anhidro y se concentra a presión reducida. Se purifica el producto en bruto por cromatografía de columna (gel de sílice: 100-200 mesh, eluyente: acetato de etilo al 5% en hexano), obteniéndose el compuesto puro (8,7 g, rendimiento = 63%).
Paso b: en un matraz de fondo redondo y una sola boca (2 l) se introducen el producto del paso a) (8,7 g, 0,029 mol), ácido clorhídrico (131 ml, 6N) y ácido acético (131 ml). Se calienta la mezcla de reacción a reflujo durante 48 horas. Se 30 controla el progreso de la reacción por CCF. Se basifica la mezcla con hidróxido sódico (500 ml, 6M) y se extrae con acetato de etilo (3 x 250 ml). Se seca la fase orgánica con sulfato magnésico anhidro y se concentra a presión reducida.
Se purifica el producto en bruto por cromatografía de columna (gel de sílice: 100-200 mesh, eluyente: acetato de etilo al 40% en hexano), obteniéndose el compuesto puro (5,4 g, rendimiento = 94%).
Paso c: en un matraz de fondo redondo y una sola boca (100 ml) se introducen el producto del paso b) (5,8 g, 0,029 mol) y después diclorometano (33 ml) y una cantidad catalítica suficiente de dimetilformamida (0,1 ml). Se añade lentamente cloruro de tionilo (2,2 ml). Se calienta la mezcla a reflujo durante 3 horas. Se concentra a presión reducida y se elimina el cloruro de tionilo con benceno (3 x 50 ml). Se emplea directamente el compuesto en bruto para el paso siguiente sin más purificación (5,4 g).
Paso d: en un matraz de fondo redondo y una sola boca (100 ml) se introducen el producto del paso c) (5,4 g, 0,025 mol) y disulfuro de carbono (30 ml). Se añade a 0ºC cloruro de aluminio anhidro (5,14 g, 0,038 mol) con agitación y en atmósfera de gas inerte. Se calienta la mezcla a reflujo durante 16 horas. Se controla el progreso de la reacción por CCF. Se diluye la mezcla de reacción con agua fría y se extrae con acetato de etilo (3 x 100 ml). Se seca la fase orgánica con sulfato magnésico anhidro y se concentra a presión reducida. Se purifica el producto en bruto por cromatografía de columna (gel de sílice: 100-200 mesh, eluyente: acetato de etilo al 10% en hexano), obteniéndose el compuesto puro (2,1 g, rendimiento = 46%).
Paso e: en un matraz de fondo redondo y una sola boca se deposita el producto del paso d) (1,8 g, 0,01 mol) que se recoge en tetrahidrofurano (18 ml). Se añade lentamente agitando borohidruro sódico (0,15 g, 0,004 mol) y después metanol (1,8 ml). Se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se controla por CCF que el material de partida se haya consumido por completo. Se concentra la mezcla a presión reducida. Se diluye el residuo con agua y se extrae con acetato de etilo al 50% en hexano (3 x 50 ml). Se seca la fase orgánica con sulfato magnésico anhidro y se concentra a presión reducida. Se purifica el producto en bruto por cromatografía de columna (gel de sílice: 100-200 mesh, eluyente: acetato de etilo al 50% en hexano), obteniéndose el compuesto puro (1,8 g, rendimiento = 98%).
Paso f: en un matraz de fondo redondo y una sola boca se deposita el producto del paso e) (1,8 g, 0,01 mol) y después benceno (40 ml). Se añade a la mezcla de reacción con agitación ácido p-toluensulfónico (0,19 g, 0,001 mol). El análisis por CCF indica que el material de partida se ha consumido por completo. Se lava la mezcla con una disolución saturada de bicarbonato sódico (50 ml). Se lava la fase acuosa con acetato de etilo al 10% en hexano (2 x 25 ml). Se seca la fase orgánica con sulfato magnésico anhidro y se concentra a presión reducida. Se purifica el producto en bruto por cromatografía de columna (gel de sílice: 100-200 mesh, eluyente: acetato de etilo al 5% en hexano), obteniéndose el compuesto puro (1,6 g, rendimiento = 99%).
Paso g: en un matraz de fondo redondo y una sola boca se deposita el producto del paso f) (1,6 g, 0,01 mol) y después diclorometano (50 ml). Se añade lentamente con agitación a 0ºC ácido m-cloroperoxibenzoico (4,23 g, 0,024 mol). Se agita la mezcla de reacción a 0ºC durante 6 horas. Se controla por CCF que el material de partida se haya consumido por completo. Se diluye la mezcla con carbonato sódico al 20% (100 ml). Se extrae la solución con diclorometano (3 x 50 ml). Se seca la fase orgánica con sulfato magnésico anhidro y se concentra a presión reducida. Se purifica el producto en bruto por cromatografía de columna (gel de sílice: 100-200 mesh, eluyente: acetato de etilo al 10% en hexano), obteniéndose el compuesto puro (1,7 g, rendimiento = 96%).
Paso h: en un matraz de fondo redondo y una sola boca (250 ml) se deposita el producto del paso g) (1,7 g, 0,0096 mol) y después dicloroetano (25 ml). Se añaden lentamente con agitación a temperatura ambiente yoduro de cinc (4,51 g, 0,014 mol) y cianoborohidruro sódico (4,57 g, 0,073 mol). Se calienta la mezcla a reflujo durante 1 hora. Se controla el consumo del material de partida por CCF. Se enfría la mezcla a 0ºC y se diluye con HCl 2N (200 ml) para neutralizar el exceso de cianoborohidruro sódico. Se extrae la solución con diclorometano (3 x 50 ml). Se seca la fase orgánica con sulfato magnésico anhidro y se concentra a presión reducida. Se purifica el producto en bruto por cromatografía de columna (gel de sílice: 100-200 mesh, eluyente: acetato de etilo al 20% en hexano), obteniéndose el compuesto puro (1,5 g, rendimiento = 87%).
Paso i: en una botella de hidrogenación de Parr (500 ml) se introducen el producto del paso h) (1,5 g, 0,0084 mol) y después metanol (20 ml). Después se añade lentamente en atmósfera inerte paladio/carbono (10% de Pd, 150 mg). Se hidrogena la mezcla de reacción en un aparato agitador Parr a temperatura ambiente durante 2 horas. Se controla por CCF el consumo del material de partida. Se filtra el catalizador a través de un lecho de Celite y se concentra el líquido filtrado a presión reducida. Se purifica el producto en bruto por cromatografía de columna (gel de sílice: 100-200 mesh, eluyente: acetato de etilo al 20% en hexano), obteniéndose el compuesto epigrafiado (1,0 g, rendimiento = 81%).
7.2 Síntesis de 8-amino-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-ol (empleado para la síntesis del ejemplo 82)
Paso a: a una solución agitada de 8-amino-2-naftol (40 g, 0,25 mol) en THF (800 ml, 20 veces) se le añade a T amb anhídrido Boc (54,8 g (57,7 ml), 0,25 mol, 1 eq.). Se calienta la mezcla a 70ºC y se mantiene a esta temperatura durante 24 h. Se controla el progreso de la reacción por CCF (acetato de etilo al 20% en hexano, Rf ~ 0,6). Una vez finalizada la reacción, se elimina totalmente el disolvente por destilación y se recoge el residuo resultante en acetato de etilo (200 ml). Se lava la fase orgánica con una disolución saturada de carbonato sódico (2 × 200 ml) y después con agua (2 × 200 ml), se seca la mezcla con sulfato sódico y se concentra a presión reducida. Se recoge el producto en bruto en diisopropil éter (150 ml), se agita durante 15 min y se filtra. Se lava de nuevo el sólido resultante con diisopropil éter y se seca, obteniéndose el producto deseado en forma de un sólido blanco mate (49 g, rendimiento = 75%).
Paso b: a una solución del producto del paso a) (30 g, 0,118 mol) en acetonitrilo (240 ml, 8 veces) se le añade carbonato de cesio (71,7 g, 0,22 mol, 1,9 eq.) y se agita durante un tiempo. Se añade yoduro de etilo (19,8 g (10,19 ml), 0,12 mol, 1,1 eq.) y se agita t la mezcla a T amb durante 1 h. Se controla el progreso de la reacción por CCF (acetato de etilo al 10% en hexano, Rf ~ 0,6). Una vez finalizada la reacción, se filtra la mezcla, se lava con acetonitrilo (2 × 50 ml) y se destila el disolvente. Se diluye el residuo formado con acetato de etilo (200 ml) y se lava con agua (2 × 100 ml). Se seca la mezcla con sulfato sódico y se destila el disolvente por completo. Se recoge el producto en bruto en diispropil éter (100 ml), se agita durante 10-15 min y se filtra. Se lava de nuevo el sólido formado con diisopropil éter y se seca, obteniéndose el producto deseado en forma de un sólido blanco mate (23 g, rendimiento = 69%).
Paso c: a una solución del producto del paso c) (23 g, 0,08 mol) en THF (253 ml, 11 veces) se le añade tert-butanol (5,93 g (7,54 ml), 0,08 mol, 2,9 eq.). Se añade una solución amónica condensada (3,9 l, 170 veces) (se condensa con un cilindro de amoníaco a -78ºC durante 2 h). Se añade en porciones a -78°C sodio metálico (5,51 g, 0,23 mol, 2,99 eq.) (durante la adición del sodio, la mezcla de reacción cambia de color: blanco – azul - desaparición del color). Se agita la mezcla a -78ºC durante 1,5 h y se mantiene en agitación a T amb durante una noche. Se controla el progreso de la reacción por CCF (acetato de etilo al 20% en hexano, Rf ~ 0,6). Una vez finalizada la reacción (desaparece todo el amoníaco), se diluye la mezcla de reacción con agua (100 ml) y se extrae con acetato de etilo (2 × 100 ml). Se reúnen los extractos, se secan con sulfato sódico, se concentran a presión reducida y se purifica el material en bruto resultante por cromatografía de columna (gel de sílice, acetato de etilo al 8% en hexano), obteniéndose el producto deseado en forma de un sólido blanco (12 g, rendimiento = 53%).
Paso d: a una solución del producto del paso c) (7,4 g, 0,025 mol) en THF (150 ml, 20 veces) se le añade a 0ºC HCl 2N (37 ml, 5 veces) y se mantiene la mezcla en agitación a la misma temperatura durante 30 min. Se controla el progreso de la reacción por CCF (acetato de etilo al 20% en hexano, Rf ~ 0,2). Una vez finalizada la reacción, se añade acetato de etilo (300 ml) a la mezcla y se separan las fases formadas. Se lava la fase orgánica con una disolución saturada de NaHCO3 (2 × 100 ml) y después con agua (2 × 100 ml). Se emplea directamente la mezcla obtenida (6,6 g en THF + EtOAc) para el siguiente paso.
Paso e: a una solución de la mezcla del paso d) (6,6 g en 450 ml de una mezcla THF + EtOAc) en metanol (30 ml), se le añade a 0ºC borohidruro sódico (0,77 g, 0,02 moles, 0,8 eq.). Se mantiene la mezcla en agitación a 0ºC durante 30 min y se controla el progreso de la reacción por CCF (acetato de etilo al 30% en hexano, Rf ~ 0,2). Una vez finalizada la reacción, se elimina totalmente el disolvente por destilación, se diluye el residuo formado con acetato de etilo (200 ml) y se lava con agua (2 × 100 ml). Se seca la mezcla con sulfato sódico, se elimina el acetato de etilo por destilación a presión reducida y se purifica el material en bruto resultante por cromatografía de columna (gel de sílice, acetato de etilo al 20% en hexano), obteniéndose el producto deseado en forma de un sólido de color blanco (5,4 g, rendimiento = 80%, de los dos pasos)
Paso f: a través de una solución agitada del producto del paso e) (7,5 g, 0,028 mol) en DCM (150 ml) se hace burbujear HCl gas a 0ºC durante 30 min. Se controla el progreso de la reacción por CCF (acetato de etilo al 50% en hexano, Rf ~ 0,1). Una vez finalizada la reacción, se elimina totalmente el DCM por destilación y se disuelve el residuo resultante en agua (75 ml). Se neutraliza a 0ºC la mezcla con una disolución saturada de NaHCO3 y se extrae el compuesto con acetato de etilo (5 × 75 ml). Se reúnen los extractos, se lavan con agua (2 × 100 ml), se secan con sulfato sódico y se concentran a presión reducida, obteniéndose el producto epigrafiado en forma de un sólido blanco (4,3 g, rendimiento = 92%, p.f. = 88-91ºC).
7.3 Síntesis de (S)-8-amino-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-ol (empleado para la síntesis del ejemplo 214)
Paso a: se disuelve 7-oxo-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-1-ilcarbamato de tert-butilo (5 g, 0,019 mol) en DCM (75 ml, 15 veces) y se enfría la mezcla a 0ºC. Se hace burbujear a 0ºC HCl gas a través de la mezcla durante 45 min. Se controla el progreso de la reacción por CCF (acetato de etilo al 10% en hexano, Rf ~ 0,2). Una vez finalizada la reacción, se vierte la mezcla de reacción sobre agua-hielo (150 ml). Se basifica con una disolución de carbonato sódico y se extrae con acetato de etilo (5 × 75 ml). Se reúnen los extractos, se lavan con agua (2 × 100 ml), se secan con sulfato sódico y se concentran a presión reducida, formándose el producto en bruto en forma de sólido de color marrón (2,8 g, material en bruto).
Paso b: se recoge dímero de cloruro de benceno-rutenio (II) (0,17 g, 0,0008 mol, 0,02 eq.), (1R,2S)-(+)-cis-1-amino-2indanol (0,207 g, 0,0013 mol, 0,08 eq.) en IPA (50 ml) por el que burbujea nitrógeno. Se calienta esta solución a 80ºC durante 20 min y se enfría de nuevo a T amb. Se recoge el producto del paso a) (2,8 g, 0,017 mol) en IPA (78 ml) por el que burbujea nitrógeno, se le añaden simultáneamente por goteo a T amb una disolución de KOH (0,19 g, 0,0034 mol, 0,2 eq.) en IPA (40 ml) y la solución de rutenio preparada anteriormente. Se calienta la mezcla total a 50ºC y se agita a esta temperatura durante 30 min. Se controla el progreso de la reacción por CCF (acetato de etilo al 50% en hexano, Rf ~ 0,2). Una vez finalizada la reacción, se enfría la mezcla a T amb, se filtra a través de un lecho de gel de sílice y se lava el lecho con acetato de etilo (2 × 30 ml). Se concentra el líquido filtrado a presión reducida, se recoge el residuo en DCM (75 ml) y se trata con carbón. Se filtra la mezcla a través de un lecho de gel de sílice y se lava el lecho con DCM (4 × 30 ml). Se destila por completo el DCM y se purifica el material en bruto resultante por cromatografía de columna (gel de sílice, acetato de etilo al 20% en hexano), obteniéndose el producto epigrafiado en forma de un sólido de color rojo (1,8 g, rendimiento = 63%, p.f. = 89-94ºC).
7.4 Síntesis de (R)-8-amino-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-ol (empleado para la síntesis del ejemplo 215)
Paso a: se recoge dímero de cloruro de benceno-rutenio (II) (0,2 g, 0,0004 mol, 0,02 eq.) y (1S,2R)-(-)-cis-1-amino-2indanol (0,24 g, 0,0016 mol, 0,08 eq.) en IPA (50 ml) por el que burbujea nitrógeno. Se calienta esta solución a 80ºC durante 20 min y se enfría de nuevo a T amb. Se recoge 8-amino-3,4-dihidronaftalen-2(1H)-ona (3,3 g, 0,02 mol) en IPA (98 ml) por el que burbujea nitrógeno y se le añaden simultáneamente por goteo a T amb una disolución de KOH (0,23 g, 0,004 mol, 0,2 eq.) en IPA (50 ml) y la solución de rutenio preparada anteriormente. Se calienta la mezcla total a 45ºC y se agita a esta durante 30 min. Se controla el progreso de la reacción por CCF (acetato de etilo al 50% en hexano, Rf ~ 0,2). Una vez finalizada la reacción, se enfría la mezcla a T amb, se filtra a través de un lecho de gel de sílice y se lava el lecho con acetato de etilo (4 × 30 ml). Se concentra el líquido filtrado a presión reducida, se recoge el residuo en DCM (75 ml) y se trata con carbón. Se filtra la mezcla a través de un lecho de gel de sílice se lava el lecho con DCM (4 × 30 ml). Se destila por completo el DCM y se purifica el material en bruto resultante por cromatografía de columna (gel de sílice, acetato de etilo al 20% en hexano), obteniéndose el producto epigrafiado en forma de un sólido de color marrón (2,1 g, rendimiento = 63%, p.f. = 58-87ºC).
8. Síntesis de carbamatos de fenilo seleccionados de fórmula general (V) o (VIa) o de fenil ésteres de fórmula general (IVa)
8.1 Síntesis de 4-(fenoxicarbonilamino)-1H-indazol-1-carboxilato de metilo (empleado para la síntesis de los ejemplos 88, 122, 130, 147, 151, 152, 155, 167)
Paso a: se recoge 2-metil-3-nitroanilina (10 g, 0,005 mol) en ácido acético (100 ml, 10 veces) y se enfría a 20ºC. Se añade por goteo durante 15 min a 20ºC una disolución de nitrito sódico (10 g, 0,14 mol, 2,25 eq.) en agua (25 ml). Se agita la mezcla a 20ºC durante 30 min y después se agita a T amb durante 2 h. Se controla el progreso de la reacción por CCF (acetato de etilo al 15% en hexano, Rf ~ 0,2). Una vez finalizada la reacción, se destila el ácido acético por completo y se recoge el residuo resultante en agua fría (200 ml). Se filtra el sólido precipitado y se seca, obteniéndose el producto deseado en forma de un sólido de color amarillo (8,5 g, rendimiento = 68%).
Paso b: se añade en porciones a 0ºC el producto del paso a) (13 g, 0,079 mol) a una mezcla de NaH al 60% (3 g, 0,09 mol, 1,25 eq.) en DMF (52 ml) y se agita la mezcla a T amb durante 1 h. Se enfría de nuevo la mezcla a 0ºC, se añade por goteo durante 30 min cloroformiato de metilo (11,19 g, 0,115 mol, 1,5 eq.) y se agita durante 30 min más. Se controla el progreso de la reacción por CCF (acetato de etilo al 30% en hexano, Rf ~ 0,5). Una vez finalizada la reacción, se añade agua enfriada con hielo (300 ml) a la mezcla de reacción. Se filtra el sólido precipitado y se seca, obteniéndose el producto deseado en forma de un sólido de color amarillo pálido (13 g, rendimiento = 73%).
Paso c: a una solución del producto del paso b) (10 g, 0,045 mol) en metanol (150 ml, 15 veces) se le añade Pd al 10% sobre C (1 g, cantidad catalítica). Se hidrogena la mezcla a una presión de 40 psi durante 1,5 h. Se controla el progreso de la reacción por CCF (acetato de etilo al 30% en hexano, Rf ~ 0,1). Una vez finalizada la reacción, se filtra la mezcla y se lava con metanol (2 × 100 ml). Se destila el metanol por completo y se recoge el residuo resultante en éter. Se filtra el sólido precipitado y se seca, obteniéndose el producto en forma de un sólido de color marrón (7,5 g, rendimiento = 86%).
Paso d: a una solución agitada del producto del paso 3) (5 g, 0,026 mol) en DMF (25 ml, 5 veces) se le añade carbonato potásico (12,64 g, 0,09 mol, 3,5 eq.). Se enfría la mezcla a 0ºC, se le añade por goteo cloroformiato de fenilo (4,5 g (3,63 ml), 0,023 mol) y se agita la mezcla durante 15-20 min. Se controla el progreso de la reacción por CCF (acetato de etilo al 50% en hexano, Rf ~ 0,5). Una vez finalizada la reacción, se filtra la mezcla y se lava con acetato de etilo (100 ml). Se recoge el líquido filtrado en agua fría (150 ml), se separa la fase orgánica y se seca con sulfato sódico. Se elimina el disolvente a presión reducida y se purifica el material en bruto resultante por cromatografía de columna (gel de sílice, acetato de etilo al 20% en hexano), obteniéndose el producto epigrafiado en forma de un sólido de color amarillo pálido (4,3 g, rendimiento = 53%, p.f. = 142-144ºC).
8.2 Síntesis de 6-fluor-4-(2-oxo-2-fenoxietil)-1H-indazol-1-carboxilato de etilo (empleado para la síntesis de los ejemplos 194 y 217)
Paso a: se disuelve a 0ºC 4-fluor-1-metil-2-nitrobenceno (10 g, 0,64 mol) en ácido sulfúrico fumante (35 ml) y se añade gota a gota a 0ºC, durante un período de 45 minutos, una mezcla de ácido sulfúrico fumante (17,4 ml) y ácido nítrico fumante (5,8 ml). Una vez finalizada la adición, se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 3 horas. El análisis por CCF indica la conversión completa del material de partida en el producto. Se vierte la mezcla de reacción sobre hielo y se extrae con diclorometano (3 x 100 ml). Se reúnen las fases orgánicas, se lavan con agua (200 ml) y salmuera (100 ml). Se secan con sulfato magnésico anhidro y se concentran a presión reducida, formándose el producto en bruto, que se purifica por cromatografía de columna (gel de sílice: 100 - 200 mesh; eluyente: acetato de etilo al 5% en hexano), obteniéndose el compuesto puro (rendimiento: 4,5 g).
Paso b: en un matraz de fondo redondo y una sola boca de 500 ml, se disuelve el producto del paso a) (7 g, 0,034 mol) en etanol (110 ml) y se le añade entre 0 y -5ºC una disolución acuosa de sulfuro sódico nonahidratado (14,16 g, 0,058 mol, en 78 ml agua). Se agita a temperatura ambiente durante 2 horas. Una vez se ha consumido por completo el material de partida, se elimina el etanol a presión reducida y se diluye el residuo con agua (300 ml). Se extrae la fase acuosa con acetato de etilo (3 x 300 ml). Se reúnen las fases orgánicas, se secan con sulfato magnésico anhidro y se concentran a presión reducida. Se purifica el producto en bruto por cromatografía de columna empleando el acetato de etilo al 20% en hexano, obteniéndose 3 g del compuesto puro.
Paso c: en un matraz de fondo redondo de 2 l se disuelve el producto del paso b) (5 g, 0,029 mol) en ácido acético glacial (750 ml). Se añade por goteo a la mezcla, a temperatura ambiente, una disolución acuosa de nitrito sódico (2,27 g, 0,032 mol en 7,5 ml agua). Se agita durante 24 horas. Una vez se ha consumido por completo el material de partida, se elimina el ácido acético a presión reducida. Se disuelve el material en bruto en acetato de etilo y se filtra a través de un cartucho de gel de sílice, obteniéndose 3,5 g del compuesto.
Paso d: en un matraz de fondo redondo y dos bocas de 250 ml equipado con tubo de entrada de gas inerte, se deposita hidruro sódico (1.15 g, 0,029 mol). Se añade DMF (20 ml) y se enfría a 0ºC. Se disuelve el producto del paso c) (3,5 g, 0,019 mol) en DMF anhidra (15 ml) y se vierte gota a gota, a 0ºC, sobre la suspensión de hidruro sódico en DMF. Se mantiene la mezcla en agitación a temperatura ambiente durante una hora. Después se le añade a 0ºC cloroformiato de etilo (3,14 g, 0,029 mol). Se agita a temperatura ambiente durante 2 horas. Una vez se ha consumido por completo el material de partida, se trata la mezcla de reacción con agua fría (150 ml) y se extrae con acetato de etilo al 50% en hexano. Se reúnen las fases orgánicas, se secan con sulfato magnésico anhidro y se concentran a presión reducida. Se purifica el producto en bruto por cromatografía de columna (gel de sílice: 100-200; eluyente: acetato de etilo al 10% en hexano), obteniéndose 4,5 g del compuesto.
Paso e: se disuelve el producto del paso d) (3,5 g, 0,014 mol) en ácido acético (35 ml) y se añade agua (21 ml) y después hierro en polvo (3,09 g, 0,055 mol). Se calienta la mezcla a 60ºC y se agita durante 1-2 horas. Una vez se ha consumido por completo el material de partida. se basifica la mezcla de reacción con una disolución de carbonato sódico y se filtra en un embudo sinterizado para eliminar las impurezas inorgánicas. Después se extrae el líquido filtrado con acetato de etilo (3 x 100 ml). Se reúnen las fases orgánicas, se secan con sulfato magnésico anhidro y se elimina el disolvente a presión reducida, obteniéndose el compuesto puro (rendimiento: 3,0 g).
Paso f: se disuelve el producto del paso e) (4,0 g, 0,018 mol) en tetrahidrofurano (91,5 ml) y en atmósfera de argón se añade carbonato cálcico (3,6 g, 0,036 mol). Se disuelve cloroformiato de fenilo (3,37 g, 0,0215 mol) en THF (22,8 ml) y se añade gota a gota a la mezcla anterior. Se mantiene la mezcla de reacción bajo agitación a temperatura ambiente durante 3 horas. Una vez se ha consumido por completo el material de partida, se filtra la mezcla y se concentra el
5 líquido filtrado a presión reducida. Después se diluye con agua y se extrae con acetato de etilo (3 x 100 ml). Se reúnen las fases orgánicas, se secan con sulfato magnésico anhidro y se elimina el disolvente a presión reducida. Se purifica el producto en bruto por cromatografía de columna (gel de sílice: 100-200; eluyente: acetato de etilo al 20% en hexano), obteniéndose el compuesto deseado (rendimiento: 4,5 g).
8.3 Síntesis de (3-tert-butil-1-(3-clorofenil)-1H-pirazol-5-il)metilcarbamato de fenilo (empleado para la síntesis de los 10 ejemplos 78, 79, 80, 85, 98, 99, 100, 103, 104, 105, 106, 107, 108, 109, 111, 112, 113, 185, 187)
Paso a: a una solución de (3-tert-butil-1-(3-clorofenil)-1H-pirazol-5-il)metanoamina (5 g, 0,018 mol) en DMF (25 ml, 5 veces) se le añade carbonato potásico (9,16 g, 0,066 mol, 3,5 eq.) y se enfría la mezcla a 0ºC. Se añade por goteo durante 15 min cloroformiato de fenilo (3,28 g (2,65 ml), 0,02 mol, 1,1 eq.) y se agita la mezcla a 0ºC durante 15 min 15 más. Se controla el progreso de la reacción por CCF (acetato de etilo al 20% en hexano, Rf ~ 0,3). Una vez finalizada la reacción, se filtra, se diluye el líquido filtrado con agua fría (100 ml) y se extrae el producto con acetato de etilo (3 × 25 ml). Se reúnen las fases orgánicas, se lavan con una solución de salmuera (100 ml), se secan con sulfato sódico y se concentran a presión reducida. Se purifica el material en bruto resultante por cromatografía de columna (gel de sílice, acetato de etilo al 10% en hexano), obteniéndose el producto deseado en forma de un sólido blanco (3,2 g, rendimiento
20 = 45%).
9. Síntesis de componentes pirazol adicionales seleccionados de fórmula general (II)
9.1 Síntesis de (1-(3-clorofenil)-4-metil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il)metano-amina (empleado para la síntesis de los ejemplos 122, 130)
Paso a: a una solución de diisopropilamina (40,8 g (57 ml), 0,404 mol, 2,3 eq.) en THF (400 ml) se añade, gaota a gota a -20ºC durante 2 h, n-BuLi (1,6 molar) (24,7 g (258,3 ml), 0,38 mol, 2,2 eq.) y se agita la mezcla a 0ºC durante 30-45 min. Se enfría la mezcla a -75ºC, se añade gota a gota durante 2 h una solución de 2,2,2-trifluoroacetato de etilo (25 g, 0,17 mol) en THF (200 ml). Se agita la mezcla inicialmente a -75ºC durante 1 h y después a T amb durante 1 h más. Se 30 controla el progreso de la reacción por CCF (acetato de etilo al 50% en hexano, Rf ~ 0,5). Una vez finalizada la reacción, se trata la mezcla con agua-hielo (700 ml) y se destilan los disolventes por completo. Se lava el residuo con DCM (3 × 300 ml), se acidifica la mezcla con una disolución de HCl al 30% y se extrae el producto con éter (3 × 400 ml). Se reúnen las fases orgánicas, se secan con sulfato sódico, se concentran a presión reducida y se destila con vacío el
producto en bruto resultante, obteniéndose el producto a 35ºC/0,1 mm en forma de un líquido incoloro (17 g, rendimiento = 64%).
Paso b: se recoge el producto del paso a) (10 g, 0,066 mol) en HCl etanólico (300 ml, 30 veces) y se le añade 3clorofenilhidrazina (9,43 g, 0,066 mol, 1 eq.). Se calienta la mezcla a reflujo durante 2 h. Se controla el progreso de la reacción por CCF (acetato de etilo al 20% en hexano, Rf ~ 0,3). Una vez finalizada la reacción, se concentra la mezcla y se recoge el residuo en agua (200 ml). Se basifica la mezcla a pH~12 con una disolución 1N de NaOH y se filtra. Se recoge el sólido resultante en acetato de etilo (200 ml), se seca la mezcla con sulfato sódico y se concentra a presión reducida, obteniéndose el producto deseado en forma de un sólido de color rojo (12 g, rendimiento = 65%).
Paso c: se recoge bromuro cúprico (11,33 g, 0,0511 mol, 1,2 eq.) en acetonitrilo (176 ml) y se calienta a 150ºC. Se añade nitrito de n-butilo (6,59 g (7,47 ml), 0,063 mol, 1,5 eq.) y después se añade gota a gota, a 150ºC, durante 30 min, una solución del producto del paso b) (11,75 g, 0,042 mol) en acetonitrilo (176 ml) y se agita durante 15 min. Se controla el progreso de la reacción por CCF (acetato de etilo al 5% en hexano, Rf ~ 0,7). Una vez finalizada la reacción, se destila el acetonitrilo, se recoge el residuo en agua enfriada con hielo (300 ml) y se extrae el producto con acetato de etilo (5 × 100 ml). Se reúnen los extractos, se secan con sulfato sódico, se concentran a presión reducida y se somete el material en bruto resultante a cromatografía de columna (gel de sílice, hexano puro). No se aísla el producto puro, obteniéndose una mezcla en forma de un líquido de color rojo (16 g, material en bruto) y este mismo producto se emplea para el siguiente paso.
Paso d: a una solución del producto del paso c) (13 g, 0,038 mol) en NMP (130 ml, 10 veces) se añade cianuro de cobre (6,8 g, 0,076 mol, 2 eq.) y yoduro sódico (100 mg, cantidad catalítica). Se coloca la mezcla de reacción sobre un baño de aceite precalentado a 180ºC y se mantiene con agitación durante 8 h. Se controla el progreso de la reacción por CCF (acetato de etilo al 5% en hexano, Rf ~ 0,4). Una vez finalizada la reacción, se diluye la mezcla con agua (200 ml) y se extrae el producto con acetato de etilo (5 × 100 ml). Se reúnen los extractos, se lavan con agua fría (5 × 50 ml), se secan con sulfato sódico y se concentran a presión reducida. Se purifica el material en bruto resultante por cromatografía de columna (gel de sílice, acetato de etilo al 2% en hexano), obteniéndose el producto deseado en forma de un sólido de color amarillo pálido (8 g).
Paso e: a una solución del producto del paso d) (5 g, 0,017 mol) en THF seco (30 ml, 6 veces) se le añade gota a gota, a 0-5ºC durante 30 min, borano-THF en THF (70 ml). Se calienta lentamente la mezcla a 50ºC y se mantiene en agitación durante 12 h. Se controla el progreso de la reacción por CCF (acetato de etilo al 75% en hexano, Rf ~ 0,2). Una vez finalizada la reacción, se acidifica la mezcla a 0-5ºC con HCl conc. a 0ºC y se agita a T amb durante 2 h. Se basifica la mezcla a pH~12 con una disolución de NaOH al 10% y se extrae el producto con acetato de etilo (5 × 50 ml). Se reúnen los extractos, se secan con sulfato sódico y se concentran a presión reducida. Se lava el sólido resultante con éter al 10% en hexano y se seca, obteniéndose el producto deseado en forma de un sólido de color blanco (3 g, rendimiento = 59%, p.f. = 82-86ºC).
9.2 Síntesis de (1-(3-clorofenil)-3-ciclopropil-1H-pirazol-5-il)metanoamina (empleado para la síntesis de ejemplo 183)
Paso a: en atmósfera de nitrógeno, se disuelve a T amb sodio metálico en EtOH (150 ml) para formar NaOEt (16,19 g). Se enfría esta mezcla a 0ºC. Se añade por goteo durante unos 15 min oxalato de dietilo (34,76 g) e isopropil metil cetona (20 g) y se calienta a T amb. Se añade EtOH (100 ml) y se agita a T amb durante aprox. 1 hora. Se calienta esta mezcla a 80ºC durante unos 45 minutos, se enfría a T amb y se concentra a presión reducida. Al sólido resultante se le añade el EtOAC. Se lava con EtOH y se filtra en una tela para obtener un polvo de buena fluidez. Se disuelve este sólido en agua y se acidifica con ácido sulfúrico diluido (pH-2). Se extrae este compuesto con dietil éter, se seca con sulfato sódico y se concentra a presión reducida, obteniéndose un compuesto líquido de color marrón (40 g, rendimiento = 93%).
Paso b: a una solución del producto del paso a) (40 g) recogido en etanol (200 ml, 5 veces) se añade, a T amb, tamiz molecular (40 g) y se agita en atmósfera de nitrógeno durante unos minutos. Se añade a T amb y en atmósfera de nitrógeno el ceto-éster y se agita la mezcla de reacción a T amb durante 12 h. Se controla el progreso de la reacción por CCF (acetato de etilo al 10% en hexano). Una vez finalizada la reacción, se filtra la mezcla con EtOH o MeOH y se destila el líquido filtrado a presión reducida. Se disuelve el residuo resultante en agua (100 ml) y se extrae con acetato de etilo (300 ml). Se reúnen los extractos, se secan con sulfato sódico y se destilan a presión reducida, formándose el producto en bruto en forma de un líquido pardo (40 g). Se emplea directamente el material en bruto para el siguiente paso.
Paso c: se disuelve a T amb una solución agitada del compuesto del paso b) (40 g, 0,18 mol) en una mezcla 1:1 de ácido acético y etanol (400 ml, 10 veces). Se añade a esta mezcla de reacción 3-clorofenilhidrazina (32,07 g, 1,2 eq.) y se agita durante unos 10 minutos. Se calienta la mezcla a reflujo durante 24 h. Se controla el progreso de la reacción por CCF (acetato de etilo al 10% en hexano, acetato de etilo al 30% en hexano). Una vez finalizada la reacción, se destilan el ácido acético y el etanol a presión reducida. Se vierte el producto en bruto resultante sobre agua (200 ml) y se vierte el extracto sobre EtOAc (350 ml), para conseguir la separación de las fases. Se seca la fase orgánica resultante con sulfato sódico y se concentra a presión reducida. Se obtiene un compuesto en bruto que es un líquido de color marrón (33 g).
Paso d: a una solución agitada del producto del paso c) (16 g, 0,055 mol) en metanol (160 ml, 10 veces) se le añade una disolución de NaOH (6,6 g, 0,165 mol, 3 eq.) en agua (32 ml, 2 veces). Se agita la mezcla a T amb durante 5 minutos. Se controla el progreso de la reacción por CCF (acetato de etilo al 50% en hexano). Una vez finalizada la reacción, se eliminan por destilación a presión reducida el metanol y el agua. Se añade agua (100 ml) a este compuesto y se neutraliza con HCl diluido (pH ~ 4). Se extrae la mezcla con DCM (250 ml) y se separan las fases. Se reúnen las fases de DCM, se secan con sulfato sódico y se destilan a presión reducida. Se obtiene un producto en bruto en forma de un sólido de color blanco (13,5 g, rendimiento = 93,36%).
Paso e: a una solución agitada del producto del paso d) (11,5 g) se le añade DCM (115 ml, 10 veces). Se enfría la mezcla a 0-5ºC. Con un embudo de decantación se añade por goteo a 0-5ºC SOCl2 (3,8 l, 1,2 eq.) durante unos 10 min. Se agita a T amb durante 3 h. Se controla el progreso de la reacción por CCF (acetato de etilo al 50% en hexano). Una
vez finalizada la reacción, se eliminan el DCM y el SOCl2 por destilación a presión reducida. Se añade de nuevo el DCM a este compuesto y se agita a T amb Se vierte esta solución por goteo sobre una solución de NH3 en DCM, se mantiene a 0-5ºC durante 15 min y se deja calentar la mezcla a T amb. Se agita durante una noche y se controla el progreso de la reacción por CCF (acetato de etilo al 50% en hexano). Una vez finalizada la reacción, se elimina el DCM por destilación a presión reducida. Se añade de nuevo el DCM (200 ml), se lava con agua fría (200 ml) y se separan las fases. Se reúnen las fases de DCM, se secan con sulfato sódico y se destilan a presión reducida. Se obtiene el compuesto en bruto en forma de un sólido de color blanco (11,0 g, rendimiento = 96%).
Paso f: a una solución agitada del producto del paso e) (11 g) se añade la amida y THF (110 ml, 10 veces). Se seca la mezcla a T amb y se enfría a 0-5ºC. Con un embudo de decantación se añaden cuidadosamente por goteo durante aprox. 1 h BH3·DMS (189,14 ml) y THF (14,37 g, 4,5 eq.). Se mantiene la mezcla en ebullición a reflujo durante unas 24
h. Se controla el progreso de la reacción por CCF (acetato de etilo al 50% en hexano). Una vez finalizada la reacción, se enfría la mezcla a 0ºC, se trata con HCl diluido (5M) y se mantiene a T amb en reposo durante unas 12 h. Se basifica este compuesto con una disolución de NaOH hasta pH ~10. Se extrae la mezcla con IPA/CHCl3 y se separan las fases. Se seca la fase orgánica con sulfato sódico y se destila a presión reducida. El producto en bruto obtenido es un sólido de color parduzco (11,4 g).
Paso g: a una solución agitada del producto del paso f) (11,4 g) se le añade a T amb DCM (114 ml, 10 veces) y se agita durante unos 10 min. Se enfría esta mezcla a 0-5ºC en agua enfriada con hielo. Se añade por goteo anhídrido BOC a la mezcla durante unos 15 min. Se controla el progreso de la reacción por CCF (acetato de etilo al 10% en hexano/acetato de etilo al 50% en hexano). Una vez finalizada la reacción, se añade agua (50 ml) y se agita. Se separan las fases. Se lava la fase orgánica con agua y se separan las fases. Se seca la fase orgánica con sulfato sódico y se destila a presión reducida. Se obtiene el compuesto en forma de un sólido de color blanco (6,5 g, rendimiento = 40,6%).
Paso h: a una solución agitada del compuesto-Boc (9,0 g) se le añade a T amb DCM (100 ml) y se agita durante unos 10 min. Se enfría la mezcla a 0-5ºC y se hace burbujear a su través HCl gas durante unos 20-30 min. Se controla el progreso de la reacción por CCF (acetato de etilo al 10% en hexano/acetato de etilo al 50% en hexano). Una vez finalizada la reacción, se elimina el DCM por destilación. Se añade agua (100 ml) y se extrae el compuesto con IPA al 20% en CHCl3 y se separan las fases. Se destila la fase orgánica a presión reducida y se seca con alto vacío. Se forma el producto en bruto por lavado con heptano y secado con alto vacío. Se obtiene el compuesto en forma de un líquido viscoso de color ligeramente amarillo (0,5 g, rendimiento = 78 %).
9.3 Síntesis de (3-tert-butil-1-(piridin-2-il)-1H-pirazol-5-il)metanoamina (empleado para la síntesis del ejemplo 216)
Paso a: a una solución de 2-cloropiridina (20 g, 0,17 mol) en etanol (100 ml, 5 veces) se le añade la hidrazina hidratada (132 ml, 6,6 veces) y se calienta la mezcla a reflujo durante 15 h. Se controla el progreso de la reacción por CCF (acetato de etilo al 40% en hexano, Rf ~ 0,1). Dado que la reacción no se ha completado, se continúa la ebullición a reflujo durante 15 h más, controlando el progreso por CCF. Una vez finalizada la reacción, se elimina por completo por destilación a 100ºC el clorhidrato de hidrazina etanólico, se recoge el residuo en DCM (500 ml) y se lava la mezcla con una disolución saturada de carbonato sódico (100 ml). Se reúnen las fases orgánicas, se secan con sulfato sódico y se concentran a presión reducida, formándose el producto en bruto en forma de un sólido de bajo punto de fusión (11 g, producto en bruto). El material en bruto obtenido se emplea directamente para el siguiente paso.
Paso b: a una solución agitada del producto del paso a) (11 g, en bruto) en etanol (110 ml, 10 veces) se le añade en porciones 4,4-dimetil-3-oxopentanonitrilo (11,3 g, 0,09 mol, 0,9 eq.) y después una cantidad catalítica suficiente de HCl.
Se calienta la mezcla a 100ºC y se mantiene en reflujo durante 6 h. Se controla el progreso de la reacción por CCF (acetato de etilo al 20% en hexano, Rf ~ 0,7). Una vez finalizada la reacción, se destila el etanol, se recoge el residuo en agua (200 ml) y se extrae el producto con acetato de etilo (2 × 100 ml). Se reúnen los extractos, se secan con sulfato sódico, se concentran a presión reducida y se purifica el material en bruto resultante por cromatografía de columna (gel de sílice, acetato de etilo al 10% en hexano), obteniéndose el producto deseado en forma de un sólido blanco mate (18 g).
Paso c: a una solución del producto del paso b) (4 g, 0,01 mol) en acetonitrilo (80 ml) se le añade cloruro cúprico (12,3 g, 0,09 mol, 5 eq.). Se añade por goteo durante 10 min una solución de nitrito de tert-butilo (2,8 g (3,3 ml), 0,023 mol, 1,5 eq.) en acetonitrilo (40 ml (total 120 ml, 30 veces)) y se agita la mezcla a T amb durante 5 h. Se controla el progreso de la reacción por CCF (acetato de etilo al 10% en hexano, Rf ~ 0,3). Una vez finalizada la reacción, se destila el acetonitrilo, se recoge el residuo en agua (100 ml) y se extrae el producto con acetato de etilo (2 × 200 ml). Se reúnen los extractos, se secan con sulfato sódico, se concentran a presión reducida y se purifica el producto en bruto por cromatografía de columna (gel de sílice, acetato de etilo al 4% en hexano), obteniéndose el producto deseado en forma de un líquido de color amarillo pálido (2,1 g, rendimiento = 48%).
Paso d: a una solución agitada del producto del paso c) (2,1 g, 0,008 mol) en NMP (21 ml, 1 vez) se añade en porciones cianuro de cobre (1,56 g, 0,017 mol, 2 eq.) y después una cantidad catalítica suficiente de yoduro sódico. Se calienta la mezcla a 180ºC y se mantiene a esta temperatura durante 4 h. Se controla el progreso de la reacción por CCF (acetato de etilo al 10% en hexano, Rf ~ 0,5). Una vez finalizada la reacción, se diluye la mezcla de reacción con acetato de etilo, se filtra la mezcla a través de un lecho de Celite y se lava el líquido filtrado con agua fría (50 ml). Se seca la fase orgánica con sulfato sódico, se concentra a presión reducida y se purifica el producto en bruto por cromatografía de columna (gel de sílice, acetato de etilo al 6-8% en hexano), obteniéndose el producto deseado en forma de un sólido blanco mate (0,8 g, rendimiento = 40%).
Paso e: a una solución del producto del paso d) (1,5 g, 0,006 mol) en metanol (20 ml) se le añade una cantidad catalítica de níquel de Raney. Se hidrogena la mezcla durante 1 h a una presión de 60 psi. Se controla el progreso de la reacción por CCF (acetato de etilo al 15% en hexano, Rf ~ 0,1). Una vez consumido el material de partida, se filtra la mezcla en un lecho de Celite y se lava con metanol. Se purifica el líquido filtrado por cromatografía de columna (gel de sílice, acetato de etilo al 6% en hexano), obteniéndose el producto epigrafiado en forma de un aceite de color crema (1,4 g, rendimiento = 97%).
9.4 Síntesis de 5-(aminometil)-3-tert-butil-N-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-pirazol-1-amina (empleado para la síntesis del ejemplo 201)
Paso a: a una solución del tert-butil-1H-pirazol-5-carbonitrilo del paso 3) (5 g, 0,033 mol) en metanol (100 ml, 20 veces) se le añade níquel de Raney (5 g, 1 vez) y se hidrogena la mezcla durante 1-2 h a una presión de 70 psi. Se controla el progreso de la reacción por CCF (acetato de etilo al 40% en hexano, Rf ~ 0,1). Una vez finalizada la reacción, se filtra la mezcla y se lava el lecho con metanol (100 ml). Se destila el metanol por completo y se emplea directamente el producto en bruto obtenido, en forma de un líquido de color amarillo pálido (5 g, en bruto), para el siguiente paso.
Paso b: a una solución agitada del producto del paso a) (5 g, en bruto) en metanol (50 ml, 10 veces) se le añade carbonato sódico (5, g, 0,04 mol, 1,5 eq.) y se agita durante 15 min. Se enfría la mezcla a 0ºC, se añade por goteo durante 10 min anhídrido Boc (6,97 g, 1,1 eq.) y se agita a 0ºC durante 30 min. Se controla el progreso de la reacción por CCF (acetato de etilo al 50% en hexano, Rf ~ 0,3). Una vez finalizada la reacción, se destila el metanol por completo, se recoge el residuo en agua (100 ml) y se extrae el producto con acetato de etilo (2 × 100 ml). Se reúnen los extractos, se secan con sulfato sódico, se concentran a presión reducida y se recristaliza el producto en bruto en hexano, obteniéndose el producto deseado en forma de un sólido blanco (4,5 g).
Paso c: a una solución agitada del producto del paso b) (5 g, 0,019 mol) en DMF (50 ml, 10 veces) se le añade hidróxido sódico (7,9 g, 0,19 mol, 10 eq.). Se enfría la mezcla a 0ºC, se añade en porciones durante 30 min ácido hidroxilamin-osulfónico (6,4 g, 0,057 mol, 3 eq.) y se agita a 0ºC durante 2 h. Se controla el progreso de la reacción por CCF (acetato de etilo al 30% en hexano, Rf ~ 0,4). Una vez finalizada la reacción, se vierte la mezcla de reacción sobre hielo triturado (200 g) y se filtra. Se recoge el sólido resultante en hexano (100 ml), se filtra y se seca, obteniéndose el producto deseado en forma de un sólido blanco (4 g, rendimiento = 75%).
Paso d: a una solución agitada del producto del paso c) (2 g, 0,01 mol) en etanol (20 ml, 10 veces) se le añade el éter que contiene trifluoroacetaldehído (1,41 g, en 50 ml (0,014 mol, 2 eq.)). Se agita a T amb durante 12 h. Se controla el progreso de la reacción por CCF (acetato de etilo al 10% en hexano, Rf ~ 0,7). Una vez finalizada la reacción, se destila el etanol por completo y se purifica el material en bruto resultante por cromatografía de columna (gel de sílice, hexano), obteniéndose el producto deseado en forma de un sólido blanco (2 g, rendimiento = 77%).
Paso e: a una solución agitada del producto del paso d) (1,7 g, 0,0048 mol) en metanol (170 ml) se le añade Pd al 10% sobre C (0,5 g, cantidad suficiente). Se agita la mezcla durante 12 h con la presión del balón de hidrógeno. Se controla el progreso de la reacción por CCF (acetato de etilo al 10% en hexano, Rf ~ 0,3). Una vez finalizada la reacción, se filtra la mezcla a través de un lecho de Celite y se lava el lecho con metanol. Se elimina el metanol del líquido filtrado por destilación y se purifica el material en bruto resultante por cromatografía de columna (alúmina básica, hexano), obteniéndose el producto epigrafiado en forma de un sólido blanco (1,02 g, rendimiento = 50%, p.f. = 80-83ºC).
Paso f: a una solución agitada del compuesto-Boc (1,0 g) se le añade a T amb DCM (20 ml) y se agita durante unos 20 min. Se enfría la mezcla a 0-5ºC y se hace burbujear HCl gas a su través durante unos 30 min. Se controla el progreso de la reacción por CCF (acetato de etilo al 10% en hexano/acetato de etilo al 50% en hexano). Una vez finalizada la reacción, se elimina el DCM por destilación. Se añade agua (20 ml) y se extrae el compuesto con IPA al 20% en CHCl3 y se separan las fases. Se concentra la fase orgánica por destilación a presión reducida y se seca con alto vacío. Se forma el producto en bruto por lavado con heptano y secado con alto vacío. Se obtiene el producto en forma de un líquido viscoso de color ligeramente amarillo (0,65 g, rendimiento = 91 %).
9.5 Síntesis de (1-(4-metoxibencil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il)metanoamina (empleado para la síntesis del ejemplo 202)
Paso a: se añade DMAP (4,25 g, 0,034 mol, 0,01 eq.) a DCM (3 l) y se enfría la mezcla a -10ºC. Se añade anhídrido trifluoroacético (765 g (510 ml), 3,2 mol, 1,05 eq.) y después se añade gota a gota, a -10ºC y durante 45 min, etil venil éter (250 g, 3,04 mol). Se agita la mezcla inicialmente a 0ºC durante 8 h y después a T amb durante una noche. Se controla el progreso de la reacción por CCF (acetato de etilo al 10% en hexano, Rf ~ 0,7). Una vez finalizada la reacción, se trata la mezcla de reacción con una disolución saturada de NaHCO3 (600 ml) y se separa la fase orgánica. Se extrae la fase acuosa con DCM (2 × 500 ml). Se reúnen las fases orgánicas, se lavan con agua (2 × 1 l), se secan con sulfato sódico y se concentran a presión reducida, obteniéndose el producto en bruto en forma de un líquido de color marrón (450 g, en bruto).
Paso b: se recoge diclorhidrato de hidrazina (225 g, 2,14 mol, 1,6 eq.) en etanol (1.400 ml) y se agita bien. Se añade gota gota a T amb durante 45 min TEA (135,4 g (185,4 ml), 1,34 mol, 1 eq.). Después se añade por goteo a T amb el producto del paso a) (225 g, en bruto) y se calienta la mezcla a reflujo durante una noche. Se controla el progreso de la reacción por CCF (acetato de etilo al 20% en hexano, Rf ~ 0,4). Una vez finalizada la reacción, se destila el etanol por completo, se recoge el residuo en agua-hielo (500 ml) y se extrae el producto con acetato de etilo (2 × 400 ml). Se reúnen los extractos, se lavan con agua-hielo (300 ml), se seca con sulfato sódico y se concentra a presión reducida, obteniéndose el producto deseado en forma de un sólido blanco mate (195 g).
Paso c: se añade NaH (33,08 g (19,85, al 60%), 1,5 eq.) sobre una pequeña cantidad de hexano y se agita bien durante 10 min. Se decanta el hexano, bajo atmósfera de N2 se añade por goteo DMF anhidra (500 ml) y se agita bien. Se añade gota a gota, en atmósfera de N2, una solución del producto del paso b) (75 g, 0,55 mol) en DMF (125 ml). Después se añade por goteo una solución de cloruro de 4-metoxilbenzoílo (86,3 g, 0,55 mol, 1 eq.) en DMF (125 ml) y se mantiene la mezcla bajo agitación a T amb durante 12 h. Se controla el progreso de la reacción por CCF (acetato de etilo al 10% en hexano, Rf ~ 0,4). Una vez finalizada la reacción, se vierte la mezcla reaccionante sobre agua-hielo (500 ml) y se extrae el producto con acetato de etilo (2 × 400 ml). Se seca la mezcla con sulfato sódico y se concentra a presión reducida, obteniéndose el producto deseado en forma de un líquido de color marrón (125 g, rendimiento = 88%).
Paso d: se recoge diisopropilamina (28,4 g (39,4 ml), 1,2 eq.) en THF (500 ml), se agita bien y se enfría la mezcla a 0ºC. Se añade por goteo a 0ºC n-BuLi (234,4 ml, 1,5 eq.) y se enfría la mezcla a -78ºC. Se añade gota a gota, durante 30 min, una solución del producto del paso c) (62 g, 0,24 mol) en THF (200 ml) y se agita la mezcla a -78ºC durante 30 min más. Después se hace burbujear CO2 seco a través de la mezcla durante 1,5 h y se controla el progreso de la reacción por CCF (acetato de etilo al 10% en hexano, Rf ~ 0,1). Una vez finalizada la reacción, se vierte la mezcla sobre aguahielo (300 ml) y se extrae la fase acuosa con acetato de etilo (2 × 200 ml) en medio básico. Se acidifica la fase acuosa con una disolución de HCl al 20% y se extrae con acetato de etilo (2 × 200 ml). Se reúnen las fases orgánicas, se secan con sulfato sódico y se concentran a presión reducida, obteniéndose el producto deseado en forma de un sólido blanco mate (42 g, rendimiento = 58%).
Paso e: a una solución del producto del paso d) (50 g, 0,16 mol) en DCM (750 ml, 15 veces) se añade una cantidad catalítica suficiente de DMF y se enfría a 0ºC. Se añade por goteo a 0ºC durante 30 min cloruro de tionilo (99,3 g (61 ml), 0,83 mol, 5 eq.). Se calienta lentamente la mezcla a la temperatura de reflujo y se mantiene en reflujo durante 2 h. Se controla el progreso de la reacción por CCF (acetato de etilo al 10% en hexano, Rf ~ 0,4). Una vez consumido el material de partida, se destila por completo el DCM. Se disuelve el cloruro de ácido recién obtenido en DCM (500 ml) y se vierte gota a gota a 0ºC sobre una solución acuosa de amoníaco (600–700 ml). Se mantiene la mezcla de reacción en agitación durante 1 h y se controla el progreso de la reacción por CCF (acetato de etilo al 10% en hexano, Rf ~ 0,7). Una vez finalizada la reacción, se añade agua enfriada con hielo (200 ml) y se extrae el producto con acetato de etilo (2 × 200 ml). Se reúnen las fases orgánicas, se secan con sulfato sódico y se concentran a presión reducida, obteniéndose el producto deseado en forma de un sólido blanco mate (37 g, en bruto). Se emplea directamente el producto en bruto obtenido para el siguiente paso.
Paso f: se añade LAH (4,7 g, 0,12 mol, 1 eq.) a una pequeña cantidad de hexano y se agita bien durante 10 min. Se decanta el hexano y se añade el THF (250 ml) frío al LAH. Después se añade por goteo a 0ºC durante 30 min una solución de producto del paso e) (37 g, 0,12 mol) en THF (120 ml) y se calienta la mezcla a reflujo durante 5 h. Se controla el progreso de la reacción por CCF (acetato de etilo al 50% en hexano, Rf ~ 0,2). Dado que la reacción no se ha completado, se añade más LAH (2,3 g) y se continúa el reflujo durante 4 h más. Después de este tiempo, la reacción ha finalizado. Se vierte lentamente la mezcla de reacción sobre una disolución saturada de sulfato sódico (1 l) y se extrae el producto con acetato de etilo (2 × 500 ml). Se reúnen los extractos, se secan con sulfato sódico y se concentran a presión reducida, formándose el producto en bruto en forma de un sólido blanco mate (32.5 g). Se emplea directamente el producto en bruto obtenido para el siguiente paso.
Paso g: a una solución del producto del paso f) ((80 g, 0,28 mol) en DCM (600 ml), enfriada a 0ºC, se añade por goteo durante 10 min TEA (22,7 g (30,2 ml), 0,026 mol, 0,8 eq.). Después se añade gota a gota, a 0ºC y durante 20-30 min, anhídrido Boc (61,2 g (62,5 ml), 0,28 mol, 1 eq.) en DCM (200 ml). Se agita la mezcla inicialmente a 0ºC durante 30 min y después a T amb durante 30 min más. Se controla el progreso de la reacción por CCF (acetato de etilo al 20% en hexano, Rf ~ 0,6). Una vez finalizada la reacción, se destila por completo el DCM, se recoge el residuo en agua-hielo (500 ml) y se extrae el producto con acetato de etilo (2× 300 ml). Se reúnen los extractos, se secan con sulfato sódico y se concentran a presión reducida. Se recristaliza el producto en bruto en hexano (200 ml), obteniéndose el producto deseado en forma de un sólido blanco mate (80 g, rendimiento = 74%).
Paso h: se recoge el producto del paso g) (5 g, 0,012 mol) en DCM (30 ml, 6 veces) y se enfría a 0ºC. Se hace burbujear HCl gas a través de la mezcla de reacción a 0ºC durante 45 min. Se controla el progreso de la reacción por CCF (acetato de etilo al 30% en hexano, Rf ~ 0,2). Una vez finalizada la reacción, se destila por completo el DCM. Se recoge el residuo en agua-hielo (200 ml) y se extrae el producto con acetato de etilo al 20% en hexano (2× 100 ml). Se basifica la fase acuosa a pH~10 con una disolución 2N de NaOH y se extrae con acetato de etilo (5 × 100 ml). Se reúnen las fases orgánicas, se lavan con agua (2 × 200 ml), se secan con sulfato sódico y se concentran a presión reducida, obteniéndose el producto deseado en forma de un líquido de color amarillo (2,4 g, rendimiento = 64%).
9.6 Síntesis de N-(5-(aminometil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)benzamida (empleado para la síntesis del ejemplo 217)
Paso a: a una solución agitada de (1-(4-metoxibencil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il)metilcarbamato de tert-butilo (20 g, 0,052 mol) en tolueno (300 ml, 15 veces), enfriada a 0ºC, se añade en porciones durante 30 min cloruro de aluminio (17,34 g, 0,129 mol, 2,5 eq.). Se calienta lentamente la mezcla a 50-60ºC y se mantiene en agitación a la misma temperatura durante 2 h. Se controla el progreso de la reacción por CCF (acetato de etilo al 20% en hexano, Rf ~ 0,1). Una vez finalizada la reacción se trata la mezcla con HCl diluido, se le añade agua enfriada con hielo (300 ml) y se extrae con acetato de etilo (2 × 100 ml). Se basifica la fase acuosa con una disolución de hidróxido sódico y se extrae con acetato de etilo. Se reúnen los extractos, se secan con sulfato sódico y se concentran a presión reducida, formándose el producto en bruto en forma de un sólido de color marrón (4,6 g). El material en bruto obtenido se emplea directamente para el siguiente paso.
Paso b: a una solución agitada del producto del paso a) (5,7 g, 0,034 mol) en DCM (37 ml), enfriada a 0ºC se añade por goteo durante 10 min TEA (1,74 g (2,4 ml), 0,017 mol, 0,5 eq.). Después se añade por goteo a 0ºC, durante 10-15 min, anhídrido Boc (3,76 g (3,9 ml), 0,017 mol, 0,5 eq.) en DCM (20 ml). Se agita la mezcla inicialmente a 0ºC durante 30 min y después a T amb durante 30 min más. Se controla el progreso de la reacción por CCF (acetato de etilo al 20% en hexano, Rf ~ 0,6). Dado que la reacción no se ha completado se añade más anhídrido Boc (0,3 eq.) y se agita a T amb durante 15 min más. Se controla el progreso de la reacción por CCF y se observa que la reacción ha finalizado por completo. Se destila por completo el DCM, se recoge el residuo en agua-hielo (300 ml) y se extrae el producto con acetato de etilo (2× 200 ml). Se reúnen los extractos, se secan con sulfato sódico y se concentran a presión reducida, obteniéndose el producto deseado en forma de un sólido blanco mate (7 g, rendimiento = 76%).
Paso c: se añade por goteo a T amb durante 45 min una solución del producto del paso b) (10 g, 0,037 mol) en DMF (50 ml) a una mezcla de NaH (1,85 g, 0,077 mol, 1,2 eq.) en DMF (50 ml). Después se añade por goteo durante 30 min una solución 0,5M de monocloroamina (322 ml) y se mantiene la mezcla en agitación a T amb durante 20 min. Se controla el progreso de la reacción por CCF (acetato de etilo al 30% en hexano, Rf ~ 0,5). Una vez finalizada la reacción se trata la mezcla de reacción con una disolución saturada y fría de Na2S2O3 y se extrae el producto con acetato de etilo (5 × 100 ml). Se reúnen los extractos, se secan con sulfato sódico, se concentran a presión reducida y se purifica el material en bruto resultante por cromatografía de columna (gel de sílice, acetato de etilo al 4% en hexano), obteniéndose el producto deseado en forma de un sólido blanco mate (4 g, rendimiento = 62%).
Paso d: a una solución del producto del paso c) (1,2 g, 0,0042 mol) en tolueno (12 ml, 10 veces) se le añade carbonato potásico (1,18 g, 2 eq.), agua (12 ml, 10 veces) y TBAB (0,137 g, 0,0004 mol, 0,1 eq.). Después se agita la mezcla durante 15 min y se enfría a 0ºC. Se añade por goteo a 0ºC cloruro de benzoílo (0,72 g, 0,005 mol, 1,2 eq.) en tolueno (6 ml) y se agita la mezcla a T amb durante 2 h. Se controla el progreso de la reacción por CCF (acetato de etilo al 30% en hexano, Rf ~ 0,6). Una vez finalizada la reacción se añade agua-hielo (100 ml), se separa la fase orgánica y se extrae la fase acuosa con acetato de etilo (5 × 75 ml). Se reúnen las fases orgánicas, se lavan con agua (2 ×100 ml) y se secan con sulfato sódico. Después se concentra la mezcla a presión reducida y se purifica el material en bruto resultante por cromatografía de columna (gel de sílice, acetato de etilo al 3% en hexano), obteniéndose el producto deseado en forma de un líquido de color amarillo pálido (1,1 g, rendimiento = 67%).
Paso e: a una solución del producto del paso d) (1,1 g, 0,0028 mol) en DCM (11 ml, 10 veces) enfriada a 0ºC se añade por goteo ácido trifluoroacético (2,2 ml, 2 veces). Se mantiene la mezcla en agitación a T amb durante 1-1,5 h. Se 5 controla el progreso de la reacción por CCF (acetato de etilo al 10% en hexano, Rf ~ 0,2). Una vez finalizada la reacción, se destila por completo el DCM. Se recoge el residuo en agua fría (200 ml), se basifica con una disolución saturada de NaHCO3 y se extrae el producto con acetato de etilo (4 × 50 ml). Se reúnen los extractos, se lavan con agua (2 × 50 ml), se secan con sulfato sódico y se concentran a presión reducida. Se purifica el material en bruto resultante por cromatografía de columna (gel de sílice, acetato de etilo al 10% en hexano), obteniéndose el producto
10 deseado en forma de un sólido blanco (0,24 g, rendimiento = 30%).
9.7 Síntesis de 5-(aminometil)-N-(piridin-2-ilmetil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-amina (empleado para la síntesis del ejemplo 204)
Paso a: a una solución de (1-amino-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il)metilcarbamato de tert-butilo (2 g, 0,0071 mol) en
15 metanol (15 ml) se le añade picolinaldehído (1,14 g (1 ml), 0,016 mol, 1,5 eq.) en metanol (5 ml). Se acidifica la mezcla de reacción con ácido acético (0,2 ml, cantidad catalítica) y se calienta a reflujo durante 24 h. Se controla el progreso de la reacción por CCF (acetato de etilo al 10% en hexano, Rf ~ 0,4). Una vez finalizada la reacción se destila el metanol por completo. Se recoge el residuo en agua-hielo (200 ml) y se extrae el producto con acetato de etilo (4 × 50 ml). Se reúnen los extractos, se lavan con agua (2 × 50 ml), se secan con sulfato sódico y se elimina por completo el acetato de
20 etilo por destilación. Se recristaliza el producto en bruto en hexano (10 ml), obteniéndose el producto deseado en forma de un líquido (2 g, rendimiento = 76%).
Paso b: a una solución del producto del paso a) (2 g, 0,0054 mol) en metanol (20 ml, 10 veces) enfriada a 0ºC se añade lentamente NaBH4 (0,2 g, 0,0054 mol, 1 eq.). Se mantiene en agitación la mezcla a T amb durante 1 h. Se controla el progreso de la reacción por CCF (acetato de etilo al 20% en hexano, Rf ~ 0,2). Una vez finalizada la reacción se destila
25 el metanol por completo. Se recoge el residuo en agua fría (100 ml) y se extrae el producto con acetato de etilo (5 × 50 ml). Se reúnen los extractos, se lavan con agua (2 × 50 ml), se secan con sulfato sódico y se concentran a presión reducida. Se purifica el material en bruto resultante por cromatografía de columna (gel de sílice, acetato de etilo al 10% en hexano), obteniéndose el producto deseado en forma de un sólido de color amarillo pálido (1,1 g, rendimiento = 57%).
30 Paso c: a una solución del compuesto-Boc (1,1 g) en DCM (11 ml, 10 veces) enfriada a 0ºC se le añade por goteo ácido trifluoroacético (2,2 ml, 2 veces). Se mantiene la mezcla en agitación a T amb durante 1-1,5 h. Se controla el progreso de la reacción por CCF (acetato de etilo al 10% en hexano, Rf ~ 0,2). Una vez finalizada la reacción se destila por completo el DCM. Se recoge el residuo en agua fría (200 ml), se basifica con una disolución saturada de NaHCO3 y se extrae el producto con acetato de etilo (4 × 50 ml). Se reúnen los extractos, se lavan con agua (2 × 50 ml), se secan con
35 sulfato sódico y se concentran a presión reducida. Se purifica el material en bruto resultante por cromatografía de columna (gel de sílice, acetato de etilo al 10% en hexano), obteniéndose el producto deseado en forma de un sólido blanco (0,425 g, rendimiento = 53%).
Síntesis de los compuestos de los ejemplos 1. Preparación de amidas (A = CR5b)
Método general de reacción de las aminas de fórmula general (II) con los ácidos carboxílicos de fórmula general (III) o con los derivados de ácido carboxílico de fórmula general (IV) para obtener los compuestos de fórmula general (I) donde A = CR5b (amidas) según el Esquema 1a (paso j09).
1.1 Método A
Se agita el ácido de fórmula general (III) (1 equivalente), la amina de fórmula general (II) (1,2 equivalentes) y EDCI (1,2 equivalentes) en DMF (10 mmol de ácido/20 ml) a T amb durante 12 horas y después se añade agua. Se extrae la mezcla de reacción varias veces con EE, se satura la fase acuosa con NaCl y después se extrae de nuevo con EE. Se reúnen las fases orgánicas, se lavan con HCl 1N y con salmuera, se secan con sulfato magnésico y se elimina el disolvente en vacío. Se purifica el residuo por cromatografía flash (SiO2, EE/hexano en ratios diferentes como 1:2), obteniéndose así el producto (I).
1.2 Método B
Se disuelve el ácido de fórmula general (III) (1 equivalente) y la amina de fórmula general (II) (1,1 equivalentes) en diclorometano (1 mmol de ácido en 6 ml) y se añade a 0ºC EDCI (1,5 equivalentes), HOBt (1,4 equivalentes) y trietilamina (3 equivalentes). Se agita la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 20 h y se purifica el producto en bruto por cromatografía de columna (SiO2, n-hexano/EE en ratios diferentes como 2:1), obteniéndose así el compuesto (I).
1.3 Método C
Al ácido de fórmula general (III) (1 equivalente) se añade en primer lugar un agente clorante, con preferencia cloruro de tionilo, se calienta la mezcla resultante a ebullición a reflujo, trnasformándose el ácido (III) en el correspondiente cloruro de ácido (IV). Se disuelve la amina de fórmula general (II) (1,1 equivalentes) en diclorometano (1 mmol de ácido en 6 ml) y se añade a 0ºC trietilamina (3 equivalentes). Se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 20 h y se purifica el producto en bruto por cromatografía de columna (SiO2, n-hexano/EE en ratios diferentes como 2:1), obteniéndose así el compuesto (I).
1.4 Método D
Se disuelve el fenil éster (IVa) obtenido y la amina (II) correspondiente (1,1 equivalentes) en THF (10 mmol de la mezcla de reacción en 120 ml), se añade DBU (1,5 equivalentes) y se agita durante 16 horas a temperatura ambiente. Después de eliminar el disolvente en vacío, se purifica el residuo por cromatografía flash (SiO2, dietil éter/hexano en ratios diferentes como 1:2), obteniéndose así el compuesto (I).
Los siguientes compuestos 1-77, 183-184, 186, 188-191, 193, 195, 197-204 and 206-213 se obtienen por uno de los métodos anteriormente descritos.
1
N-((1-(3-clorofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il)metil)-2-(2,3-dihidro-1H-inden-4il)propanoamida
2
N-((1-(3-clorofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il)metil)-2-(5,6,7,8-tetrahidronaftalen-1il)propanoamida
3
N-((1-(3-clorofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il)metil)-2-(3-hidroxi-2,3-dihidro-1H-inden-5il)propanoamida
4
N-((1-(3-clorofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il)metil)-2-(2-hidroxi-2,3-dihidro-1H-inden-5il)propanoamida
5
N-((1-(3-clorofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il)metil)-2-(7-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidronaftalen1-il)propanoamida
6
N-((1-(3-clorofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il)metil)-2-(3-oxo-2,3-dihidro-1H-inden-5il)propanoamida
7
(E)-N-((1-(3-clorofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il)metil)-2-(3-(hidroxiimino)-2,3-dihidro-1Hinden-5-il)propanoamida
8
N-((1-(3-clorofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il)metil)-2-(indolin-5-il)propanoamida, clorhidrato
9
N-((1-(3-clorofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il)metil)-2-(1-metilindolin-5-il)propanoamida
10
N-((3-tert-butil-1-(3-clorofenil)-1H-pirazol-5-il)-metil)-2-(1-(metilsulfonil)indolin-5-il)propanoamida
11
2-(benzo[d][1,3]dioxol-5-il)-N-((3-tert-butil-1-(3-clorofenil)-1H-pirazol-5-il)metil)propanoamida
12
N-((3-tert-butil-1-(4-clorofenil)-1H-pirazol-5-il)metil)-2-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6il)acetamida
13
N-((3-tert-butil-1-(3-clorofenil)-1H-pirazol-5-il)metil)-2-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6il)propanoamida
14
N-((3-tert-butil-1-(3-clorofenil)-1H-pirazol-5-il)metil)-2-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-5il)propanoamida
15
N-((3-tert-butil-1-(3-clorofenil)-1H-pirazol-5-il)metil)-2-(3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]dioxepin-7il)propanoamida
16
N-((1-(3-clorofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il)metil)-2-(1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6il)propanoamida, clorhidrato
17
N-((1-(3-clorofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il)metil)-2-(1-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6il)propanoamida
18
N-((1-(3-clorofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il)metil)-2-(1-(metilsulfonil)-1,2,3,4tetrahidroquinolin-6-il)propanoamida
19
N-((1-(3-clorofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il)metil)-2-(3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oxazin7-il)propanoamida
20
N-((1-(3-clorofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il)metil)-2-(3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oxazin6-il)propanoamida
21
N-((1-(3-clorofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il)metil)-2-(2-oxo-2,3-dihidrobenzo[d]oxazol-6il)propanoamida
22
N-((1-(3-clorofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il)metil)-2-(2-oxo-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6il)propanoamida
23
N-((1-(3-clorofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il)metil)-2-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-7-il)propanoamida
24
N-((1-(3-clorofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il)metil)-2-(1H-inden-7-il)propanoamida
25
N-((3-tert-butil-1-(3-clorofenil)-1H-pirazol-5-il)metil)-2-(1H-indol-4-il)propanoamida
26
N-((1-(3-clorofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il)metil)-2-(1-metil-1H-indol-4-il)propanoamida
27
N-((1-(3-clorofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il)metil)-2-(1H-indazol-4-il)propanoamida
28
N-((1-(3-clorofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il)metil)-2-(1-metil-1H-indazol-4il)propanoamida
29
N-((1-(3-clorofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il)metil)-2-(1-fenil-1H-indazol-4il)propanoamida
30
2-(1H-benzo[d][1,2,3]triazol-4-il)-N-((1-(3-clorofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5il)metil)propanoamida
31
N-((1-(3-clorofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il)metil)-2-(1H-indol-5-il)propanoamida
32
N-((1-(3-clorofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il)metil)-2-(1-metil-1H-indol-5-il)propanoamida
33
2-(1H-benzo[d]imidazol-5-il)-N-((1-(3-clorofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5il)metil)propanoamida
34
2-(2-amino-1H-benzo[d]imidazol-5-il)-N-((1-(3-clorofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5il)metil)propanoamida
35
N-((1-(3-clorofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il)metil)-2-(1H-indazol-5-il)propanoamida
36
2-(benzo[d]oxazol-4-il)-N-((1-(3-clorofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il)metil)propanoamida
37
2-(benzo[d]oxazol-7-il)-N-((1-(3-clorofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il)metil)propanoamida
38
2-(benzo[d]tiazol-4-il)-N-((1-(3-clorofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il)metil)propanoamida
39
2-(benzo[d]tiazol-7-il)-N-((1-(3-clorofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il)metil)propanoamida
40
2-(benzo[d]oxazol-5-il)-N-((3-tert-butil-1-(3-clorofenil)-1H-pirazol-5-il)metil)propanoamida
41
2-(benzo[d]oxazol-6-il)-N-((3-tert-butil-1-(3-clorofenil)-1H-pirazol-5-il)metil)propanoamida
42
2-(benzo[d]tiazol-6-il)-N-((1-(3-clorofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il)metil)propanoamida
43
2-(2-aminobenzo[d]tiazol-6-il)-N-((1-(3-clorofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5il)metil)propanoamida
44
N-((1-(3-clorofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il)metil)-2-(2-(metilsulfonamido)benzo[d]tiazol6-il)propanoamida
45
N-((1-(3-clorofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il)metil)-2-(2-metilbenzo[d]tiazol-6il)propanoamida
46
2-(benzo[d]tiazol-5-il)-N-((1-(3-clorofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il)metil)propanoamida
47
N-((3-tert-butil-1-(3-clorofenil)-1H-pirazol-5-il)metil)-2-(naftalen-1-il)propanoamida
48
N-((3-tert-butil-1-(3-clorofenil)-1H-pirazol-5-il)metil)-2-(naftalen-2-il)propanoamida
49
N-((3-tert-butil-1-(3-clorofenil)-1H-pirazol-5-il)metil)-2-(6-hidroxinaftalen-2-il)propanoamida
50
N-((1-(3-clorofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il)metil)-2-(6-hidroxinaftalen-2-il)propanoamida
51
N-((1-(3-clorofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il)metil)-2-(6-metoxinaftalen-2-il)propanoamida
52
N-((3-tert-butil-1-metil-1H-pirazol-5-il)metil)-2-(7-hidroxinaftalen-1-il)propanoamida
53
N-((3-tert-butil-1-hexil-1H-pirazol-5-il)metil)-2-(7-hidroxinaftalen-1-il)propanoamida
54
N-((3-tert-butil-1-p-tolil-1H-pirazol-5-il)metil)-2-(7-hidroxinaftalen-1-il)propanoamida
55
N-((3-tert-butil-1-(4-tert-butilfenil)-1H-pirazol-5-il)metil)-2-(7-hidroxinaftalen-1-il)propanoamida
56
N-((3-tert-butil-1-(4-clorofenil)-1H-pirazol-5-il)-metil)-2-(7-hidroxinaftalen-1-il)propanoamida
57
N-((3-tert-butil-1-(3-clorofenil)-1H-pirazol-5-il)metil)-2-(7-hidroxinaftalen-1-il)propanoamida
58
N-((1-(3-clorofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il)metil)-2-(7-hidroxinaftalen-1-il)propanoamida
59
N-((3-tert-butil-1-(3-cloro-4-fluorofenil)-1H-pirazol-5-il)metil)-2-(7-hidroxinaftalen-1il)propanoamida
60
N-((3-tert-butil-1-ciclohexenil-1H-pirazol-5-il)metil)-2-(7-hidroxinaftalen-1-il)propanoamida
61
N-((3-tert-butil-1-(3-clorofenil)-1H-pirazol-5-il)metil)-2-(quinolin-8-il)propanoamida
62
N-((3-tert-butil-1-(3-clorofenil)-1H-pirazol-5-il)metil)-2-(isoquinolin-8-il)propanoamida
63
N-((3-tert-butil-1-(3-clorofenil)-1H-pirazol-5-il)metil)-2-(isoquinolin-5-il)propanoamida
64
N-((1-(3-clorofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il)metil)-2-(isoquinolin-5-il)propanoamida
65
N-((1-(3-clorofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il)metil)-2-(3-metilisoquinolin-5-il)propanoamida
66
N-((1-(3-clorofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il)metil)-2-(1-metilisoquinolin-5-il)propanoamida
67
N-((1-(3-clorofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il)metil)-2-(1,3-dimetilisoquinolin-5il)propanoamida
68
N-((1-(4-clorofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il)metil)-2-(isoquinolin-5-il)propanoamida
69
N-((3-tert-butil-1-(3-cloro-4-fluorofenil)-1H-pirazol-5-il)metil)-2-(isoquinolin-5-il)propanoamida
70
N-((3-tert-butil-1-(3-clorofenil)-1H-pirazol-5-il)metil)-2-(quinolin-5-il)propanoamida
71
N-((3-tert-butil-1-(3-clorofenil)-1H-pirazol-5-il)metil)-2-(quinolin-7-il)propanoamida
72
N-((1-(3-clorofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il)metil)-2-(quinolin-7-il)propanoamida
73
N-((3-tert-butil-1-(3-clorofenil)-1H-pirazol-5-il)metil)-2-(isoquinolin-7-il)propanoamida
74
N-((3-tert-butil-1-(3-clorofenil)-1H-pirazol-5-il)metil)-2-(isoquinolin-6-il)propanoamida
75
N-((3-tert-butil-1-(3-clorofenil)-1H-pirazol-5-il)metil)-2-(quinolin-6-il)propanoamida
76
N-((3-tert-butil-1-(3-clorofenil)-1H-pirazol-5-il)metil)-2-(quinazolin-6-il)propanoamida
77
N-((3-tert-butil-1-(3-clorofenil)-1H-pirazol-5-il)metil)-2-(quinoxalin-6-il)propanoamida
183
2-(benzo[d][1,3]dioxol-5-il)-N-((1-(3-clorofenil)-3-ciclopropil-1H-pirazol-5-il)metil)propanoamida
184
N-((1-ciclohexil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il)metil)-2-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6il)propanoamida
186
N-((3-tert-butil-1-(3-clorofenil)-1H-pirazol-5-il)metil)-2-(2,3-dihidro-1H-inden-5-il)acetamida
188
N-((3-tert-butil-1-(3-chlorofenil)-1H-pirazol-5-il)metil)-2-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6il)acetamida
189
N-((1-(3-clorofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il)metil)-2-(2,2-dimetilcroman-6il)propanoamida
190
N-((1-(3-clorofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il)metil)-2-(2,2-dimetil-2H-cromen-6il)propanoamida
191
N-((1-(3-clorofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il)metil)-2-(1-(metilsulfonil)-1H-indazol-5il)propanoamida
193
N-((3-tert-butil-1-(3-clorofenil)-1H-pirazol-5-yl)metil)-2-(6-fluor-1H-indazol-4-il)propanoamida
195
N-((1-(3-clorofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il)metil)-2-(7-fluor-1H-indazol-4il)propanoamida
197
N-((1-(3-clorofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il)metil)-2-(5-fluoronaftalen-1-il)propanoamida
198
5-(1-((1-(3-clorofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il)metilamino)-1-oxopropan-2-il)quinolin 1óxido
199
2-(1H-indazol-4-il)-N-((1-pentil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il)metil)propanoamida
200
N-((1-(3-clorofenil)-4-metil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il)metil)-2-(2,3dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)propanoamida
201
N-((3-tert-butil-1-(2,2,2-trifluoroetilamino)-1H-pirazol-5-il)metil)-2-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin6-il)propanoamida
202
2-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)-N-((1-(4-metoxibenzil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5il)metil)propanoamida
203
2-(1H-indazol-4-il)-N-((1-(2-metoxiethiamino)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5il)metil)propanoamida
204
2-(1H-indazol-4-il)-N-((1-(piridin-2-ilmetillamino)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5il)metil)propanoamida
206
N-((1-(3-clorofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il)metil)-2-(1-oxo-2,3-dihidro-1H-inden-4il)propanoamida
207
N-((1-(3-clorofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il)metil)-2-(1-hidroxi-2,3-dihidro-1H-inden-4il)propanoamida
208
N-((1-(3-clorofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il)metil)-2-(2-hidroxi-2,3-dihidro-1H-inden-4il)propanoamida
209
N-((1-(3-clorofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il)metil)-2-(1H-indazol-6-il)propanoamida
210
N-((1-(3-clorofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il)metil)-2-(1H-indazol-7-il)propanoamida
211
N-((1-(3-clorofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il)metil)-2-(6-fluoronaftalen-1-il)propanoamida
212
N-((1-(3-clorofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il)metil)-2-(7-metoxinaftalen-1-il)propanoamida
213
2-(3-cloroisoquinolin-5-il)-N-((1-(3-clorofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il)metil)propanoamida
2. Obtención de ureas (A = N)
Método general para la reacción de las aminas de fórmula general (II) o (VI) con cloroformiato de fenilo para obtener los compuestos de fórmula (V) o (VIa) (paso j07 y paso j10, respectivamente) y posterior reacción de los compuestos de
5 fórmula (V) con las aminas de fórmula general (VI) o de los compuestos de fórmula (VIa) con las aminas de fórmula general (II) para formar los compuestos de fórmula general (I) donde A = N, como en los esquemas 1a y 1c (paso j08, y paso j11, respectivamente).
Paso j07/paso j10: se añade la amina de fórmula general (II) o (VI) (1 equivalente) a diclorometano (10 mmol de amina en 70 ml), se añade a temperatura ambiente cloroformiato de fenilo (1,1 equivalentes) y se agita durante 30 min.
10 Después de eliminar el disolvente con vacío, se purifica el residuo por cromatografía flash (SiO2, dietil éter/hexano en ratios diferentes como 1:2), obteniéndose así el compuesto (V) o (VIa).
Paso j08/paso j11: se disuelve el carbamato de fenilo resultante (V) o (VIa) (1 equivalente) y la correspondiente amina
(VI) o (II) (1,1 equivalentes) en THF (10 mmol de la mezcla de reacción en 120 ml), se añade DBU (1,5 equivalentes) y
se agita a temperatura ambiente durante 16 h. Después de eliminar el disolvente en vacío, se purifica el residuo 15 resultante por cromatografía flash (SiO2, EE/hexano en ratios diferentes como 1:1), obteniéndose así el compuesto (I).
Los compuestos de los siguientes ejemplos 78-113, 174-182, 185, 187, 192, 194, 196, 205 y 214-217 se obtienen por los métodos descritos anteriormente.
78
1-((3-tert-butil-1-(3-clorofenil)-1H-pirazol-5-il)metil)-3-(2,3-dihidro-1H-inden-4-il)urea
79
1-((3-tert-butil-1-(3-clorofenil)-1H-pirazol-5-il)metil)-3-(2,3-dihidro-1H-inden-5-il)urea
80
1-((3-tert-butil-1-(3-clorofenil)-1H-pirazol-5-il)metil)-3-(5,6,7,8-tetrahidronaftalen-1-il)urea
81
1-((1-(3-clorofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il)metil)-3-(2-hidroxi-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)urea
82
1-((1-(3-clorofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il)metil)-3-(7-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-1il)urea
83
1-(benzo[d][1,3]dioxol-5-il)-3-((1-(3-clorofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il)metil)urea
84
1-((1-(3-clorofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il)metil)-3-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)urea
85
1-((3-tert-butil-1-(3-clorofenil)-1H-pirazol-5-il)metil)-3-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-5-il)urea
86
1-((1-(3-clorofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il)metil)-3-(1H-indol-4-il)urea
87
1-((1-(3-clorofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il)metil)-3-(1-metil-1H-indol-4-il)urea
88
1-((1-(3-clorofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il)metil)-3-(1H-indazol-4-il)urea
89
1-((1-(3-clorofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il)metil)-3-(1-metil-1H-indazol-4-il)urea
90
1-((1-(3-clorofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il)metil)-3-(1H-indol-5-il)urea
91
1-((1-(3-clorofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il)metil)-3-(2-metil-1H-indol-5-il)urea
92
1-(1H-benzo[d]imidazol-5-il)-3-((1-(3-clorofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il)metil)urea
93
1-((1-(3-clorofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il)metil)-3-(1H-indazol-5-il)urea
94
1-(benzo[d]oxazol-6-il)-3-((1-(3-clorofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il)metil)urea
95
1-(benzo[d]oxazol-5-il)-3-((1-(3-clorofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il)metil)urea
96
1-(benzo[d]tiazol-6-il)-3-((1-(3-clorofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il)metil)urea
97
1-(benzo[d]tiazol-5-il)-3-((1-(3-clorofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il)metil)urea
98
1-((3-tert-butil-1-(3-clorofenil)-1H-pirazol-5-il)metil)-3-(naftalen-1-il)urea
99
1-((3-tert-butil-1-(3-clorofenil)-1H-pirazol-5-il)metil)-3-(6-hidroxinaftalen-2-il)urea
100
1-((3-tert-butil-1-(3-clorofenil)-1H-pirazol-5-il)metil)-3-(5-hidroxinaftalen-2-il)urea
101
1-((3-tert-butil-1-(3-clorofenil)-1H-pirazol-5-il)metil)-3-(7-hidroxinaftalen-1-il)urea
102
1-((1-(3-clorofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il)metil)-3-(7-hidroxinaftalen-1-il)urea
103
1-((3-tert-butil-1-(3-clorofenil)-1H-pirazol-5-il)metil)-3-(7-etoxinaftalen-1-il)urea
104
1-((3-tert-butil-1-(3-clorofenil)-1H-pirazol-5-il)metil)-3-(6-hidroxinaftalen-1-il)urea
105
1-((3-tert-butil-1-(3-clorofenil)-1H-pirazol-5-il)metil)-3-(5-hidroxinaftalen-1-il)urea
106
1-((3-tert-butil-1-(3-clorofenil)-1H-pirazol-5-il)metil)-3-(4-hidroxinaftalen-1-il)urea
107
1-((3-tert-butil-1-(3-clorofenil)-1H-pirazol-5-il)metil)-3-(quinolin-8-il)urea
108
1-((3-tert-butil-1-(3-clorofenil)-1H-pirazol-5-il)metil)-3-(isoquinolin-8-il)urea
109
1-((3-tert-butil-1-(3-clorofenil)-1H-pirazol-5-il)metil)-3-(isoquinolin-5-il)urea
110
1-((1-(3-clorofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il)metil)-3-(isoquinolin-5-il)urea
111
1-((3-tert-butil-1-(3-clorofenil)-1H-pirazol-5-il)metil)-3-(quinolin-5-il)urea
112
1-((3-tert-butil-1-(3-clorofenil)-1H-pirazol-5-il)-metil)-3-(isoquinolin-4-il)urea
113
1-((3-tert-butil-1-(3-clorofenil)-1H-pirazol-5-il)metil)-3-(quinolin-3-il)urea
174
1-((1-(4-clorofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il)metil)-3-(2,3-dihidro-1H-inden-5-il)urea
175
1-(2,3-dihidro-1H-inden-5-il)-3-((1-(4-fluorofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il)metil)urea
176
1-((3-tert-butil-1-(3-fluorofenil)-1H-pirazol-5-il)metil)-3-(2,3-dihidro-1H-inden-5-il)urea
177
1-((3-tert-butil-1-(3-cloro-4-fluorofenil)-1H-pirazol-5-il)metil)-3-(2,3-dihidro-1H-inden-5-il)urea
178
1-(2,3-dihidro-1H-inden-5-il)-3-((1-(4-metoxifenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il)metil)urea
179
1-(2,3-dihidro-1H-inden-5-il)-3-((3-(trifluorometil)-1-(4-(trifluorometil)fenil)-1H-pirazol-5-il)metil)urea
180
1-(2,3-dihidro-1H-inden-5-il)-3-((1-(4-(trifluormetoxi)fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il)metil)urea
181
1-(2,3-dihidro-1H-inden-5-il)-3-((1-(3,4-dimetilfenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il)metil)urea
182
1-((3-tert-butil-1-(3,5-diclorofenil)-1H-pirazol-5-il)metil)-3-(2,3-dihidro-1H-inden-5-il)urea
185
1-((3-tert-butil-1-(3-clorofenil)-1H-pirazol-5-il)metil)-3-(2,3-dihidrobenzofuran-7-il)urea
187
1-((3-tert-butil-1-(3-clorofenil)-1H-pirazol-5-il)metil)-3-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)urea
192
1-((1-(3-clorofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il)metil)-3-(2-metil-1H-indol-4-il)urea
194
1-((1-(3-clorofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il)metil)-3-(6-fluor-1H-indazol-4-il)urea
196
1-((1-(3-clorofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il)metil)-3-(1-oxo-1,2-dihidroisoquinolin-5-il)urea
205
1-(5-cloro-1H-indazol-4-il)-3-((1-(3-clorofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il)metil)urea
214
(S)-1-((1-(3-clorofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il)metil)-3-(7-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidronaftalen1-il)urea
215
(R)-1-((1-(3-clorofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il)metil)-3-(7-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidronaftalen1-il)urea
216
1-((3-tert-butil-1-(piridin-2-il)-1H-pirazol-5-il)metil)-3-(6-fluor-1H-indazol-4-il)urea
217
N-(5-((3-(6-fluor-1H-indazol-4-il)ureido)metil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)benzamida
En base a los métodos de síntesis de los compuestos de la invención recién descritos, los expertos serán capaces de sintetizar los compuestos de los siguientes ejemplos 114-173:
114
N-[[2-(6-cloropiridin-2-il)-5-(trifluorometil)-2H-pirazol-3-il]metil]-2-(6-hidroxinaftalen-2il)propionamida
115
1-[[2-(6-cloropiridin-2-il)-5-(trifluorometil)-2H-pirazol-3-il]-metil]-3-(7-hidroxinaftalen-1-il)urea
116
N-[[2-(6-cloropiridin-2-il)-5-(trifluorometil)-2H-pirazol-3-il]-metil]-2-(1H-indol-5-il)propionamida
117
N-[[5-tert-butil-2-(6-cloropiridin-2-il)-2H-pirazol-3-il]metil]-2-isoquinolin-5-il-propionamida
118
1-[[5-tert-butil-2-(6-cloropiridin-2-il)-2H-pirazol-3-il]metil]-3-(1-metil-isoquinolin-5-il)urea
119
2-(1,3-benzodioxol-5-il)-N-[[5-tert-butil-2-(6-cloropiridin-2-il)-2H-pirazol-3-il]metil]propionamida
120
2-(1H-indol-5-il)-N-[[2-piridin-2-il-5-(trifluorometil)-2H-pirazol-3-il] metil]-propionamida
121
N-[[5-tert-butil-2-(3,3-difluor-ciclobutanocarbonil)-2H-pirazol-3-il]metil]-2-(1H-indazol-4il)propionamida
122
1-[[2-(3-clorofenil)-4-metil-5-(trifluorometil)-2H-pirazol-3-il]-metil]-3-(1H-indazol-4-il)urea
123
N-[[2-(dipropilamino)-5-(trifluorometil)-2H-pirazol-3-il]metil]-2-(6-hidroxi-naftalen-2-il)propionamida
124
1-[[2-(dipropilamino)-5-(trifluorometil)-2H-pirazol-3-il]metil]-3-(7-hidroxi-naftalen-1-il)urea
125
N-[[2-(dipropilamino)-5-(trifluorometil)-2H-pirazol-3-il]metil]-2-isoquinolin-5-il-propionamida
126
N-[[2-(dipropilamino)-5-(trifluorometil)-2H-pirazol-3-il]metil]-2-(1H-indol-5-il)propionamida
127
2-(1H-benzotriazol-4-il)-N-[[2-(dipropilamino)-5-(trifluorometil)-2H-pirazol-3-ilmetil]propionamida
128
1-(benzotiazol-6-il)-3-[[2-(dipropilamino)-5-(trifluorometil)-2H-pirazol-3-il]-metil]urea
129
1-(2,3-dihidro-1H-inden-5-il)-3-[[2-(dipropilamino)-5-(trifluorometil)-2H-pirazol-3-il]metil]urea
130
1-[[2-(dipropilamino)-5-(trifluorometil)-2H-pirazol-3-il]metil]-3-(1H-indazol-4-il)urea
131
2-(1,3-benzodioxol-5-il)-N-[[5-tert-butil-2-(dipropilamino)-2H-pirazol-3-il]-metil]propionamida
132
1-(7-hidroxinaftalen-1-il)-3-[[2-piperidin-1-il-5-(trifluorometil)-2H-pirazol-3-il]metil]urea
133
2-(2-metilquinolin-5-il)-N-[[2-piperidin-1-il-5-(trifluorometil)-2H-pirazol-3-il]metil]propionamida
134
2-isoquinolin-5-il-N-[[2-piperidin-1-il-5-(trifluorometil)-2H-pirazol-3-il]-metil]propionamida
135
1-(3-cloroisoquinolin-5-il)-3-[[2-piperidin-1-il-5-(trifluorometil)-2H-pirazol-3-il]metil]urea
136
1-(1-cloroisoquinolin-5-il)-3-[[2-piperidin-1-il-5-(trifluorometil)-2H-pirazol-3-il]metil]urea
137
1-(1-metilisoquinolin-5-il)-3-[[2-piperidin-1-il-5-(trifluorometil)-2H-pirazol-3-il]metil]urea
138
N-[(5-tert-butil-2-piperidin-1-il-2H-pirazol-3-il)metil]-2-(2-metilquinolin-5-il)propionamida
139
2-(1H-indol-5-il)-N-[[2-piperidin-1-il-5-(trifluorometil)-2H-pirazol-3-il]metil]-propionamida
140
2-(1,3-benzodioxol-5-il)-N-[[2-piperidin-1-il-5-(trifluorometil)-2H-pirazol-3-il]metil]propionamida
141
N-[[2-[(4-fluorofenil)metil-metilamino]-5-(trifluorometil)-2H-pirazol-3-il]-metil]-2-(6-hidroxinaftalen2-il)propionamida
142
N-[[2-[(4-fluorofenil)metil-metilamino]-5-(trifluorometil)-2H-pirazol-3-il]-metil]-2-(1-metil-1H-indazol4-il) propionamida
143
N-[[2-[(4-fluorofenil)metil-metilamino]-5-(trifluorometil)-2H-pirazol-3-il]-metil]-2-(2-metilquinolin-5il)propionamida
144
2-(1,3-benzodioxol-5-il)-N-[[2-[(4-fluorofenil)metil-metilsulfonilamino]-5-(trifluorometil)-2H-pirazol3-il]metil]propionamida
145
N-[[2-[(4-fluorofenil)metil-metilsulfonilamino]-5-(trifluorometil)-2H-pirazol-3-il]metil]-2-(1-metil-1Hindazol-4-il)propionamida
146
N-[[2-[(4-fluorofenil)metil-metilsulfonilamino]-5-(trifluorometil)-2H-pirazol-3-il]metil]-2-(1H-indol-5il)propionamida
147
1-[[2-butoxi-5-(trifluorometil)-2H-pirazol-3-il]metil]-3-(1H-indazol-4-il)urea
148
1-[[2-butoxi-5-(trifluorometil)-2H-pirazol-3-il]metil]-3-(1-metil-1H-indazol-4-il)urea
149
N-[[2-butoxi-5-(trifluorometil)-2H-pirazol-3-il]metil]-2-(1H-indazol-4-il)-propionamida
150
1-[[2-(ciclopropilmetoxi)-5-(trifluorometil)-2H-pirazol-3-il]metil]-3-(1H-indazol-4-il)urea
151
1-[[2-ciclopentiloxi-5-(trifluorometil)-2H-pirazol-3-il]metil]-3-(1H-indazol-4-il)urea
152
1-(1H-indazol-4-il)-3-[[2-(tiofen-2-ilmetoxi)-5-(trifluorometil)-2H-pirazol-3-il]metil]urea
153
1-[[2-butoxi-5-(trifluorometil)-2H-pirazol-3-il]metil]-3-(2,3-dihidro-1H-inden-5-il)urea
154
N-[[2-butoxi-5-(trifluorometil)-2H-pirazol-3-il]metil]-2-isoquinolin-5-il-propionamida
155
1-(1H-indazol-4-il)-3-[[2-[(4-metoxifenil)metil]-5-(trifluorometil)-2H-pirazol-3-il]metil]urea
156
1-[[2-[(4-metoxifenil)metil]-5-(trifluorometil)-2H-pirazol-3-il] metil]-3-(1-metil-1H-indazol-4-il)urea
157
2-(1H-indol-5-il)-N-[[2-piridin-4-iloxi-5-(trifluorometil)-2H-pirazol-3-il]-metil]propionamida
158
2-(1H-indol-5-il)-N-[[2-piridin-2-iloxi-5-(trifluorometil)-2H-pirazol-3-il]-metil]propionamida
159
1-[[2-(3-ciano-5-fluorofenoxi)-5-(trifluorometil)-2H-pirazol-3-il]metil]-3-(1-metil-1H-indazol-4-il)urea
160
N-[[2-(3-ciano-5-fluorofenoxi)-5-(trifluorometil)-2H-pirazol-3-il]metil]-2-(1H-indol-5-il)propionamida
161
2-(1,3-benzodioxol-5-il)-N-[[2-(3-ciano-5-fluorofenoxi)-5-(trifluorometil)-2H-pirazol-3il]metil]propionamida
162
2-(6-hidroxinaftalen-2-il)-N-[[2-fenilmetoxi-5-(trifluorometil)-2H-pirazol-3-il]metil]propionamida
163
N-[[2-(bencenosulfonil)-5-tert-butil-2H-pirazol-3-il]metil]-2-(1,3-benzodioxol-5-il)propionamida
164
N-[[2-(bencenosulfonil)-5-tert-butil-2H-pirazol-3-il]metil]-2-(1H-indol-5-il)-propionamida
165
2-(1,3-benzodioxol-5-il)-N-[(5-tert-butil-2-fenilsulfanil-2H-pirazol-3-il)-metil]propionamida
166
1-[[2-(ciclohexilsulfanil)-5-(trifluorometil)-2H-pirazol-3-il]-metil]-3-(7-hidroxinaftalen-1-il)urea
167
1-[[2-(ciclohexilsulfanil)-5-(trifluorometil)-2H-pirazol-3-il]metil]-3-(1H-indazol-4-il)urea
168
1-[[5-tert-butil-2-(ciclohexilsulfanil)-2H-pirazol-3-il]metil]-3-(2-metilquinolin-5-il)urea
169
N-[[2-(3-clorofenil)-5-(trifluorometil)-2H-[1,2,4]-triazol-3-il]metil]-2-(6-hidroxinaftalen-2il)propionamida
170
2-(1,3-benzodioxol-5-il)-N-[[5-tert-butil-2-(3-clorofenil)-2H-[1,2,4]triazol-3-il]metil]propionamida
171
2-(1,3-benzodioxol-5-il)-N-[[2-(3-clorofenil)-5-ciclopropil-2H-[1,2,4]triazol-3-il]metil]propionamida
172
N-[[2-ciclohexil-5-(trifluorometil)-2H-[1,2,4]triazol-3-il]metil]-2-(2-metilquinolin-5-il)propionamida
Los siguientes compuestos de los ejemplos se acompañan seguidamente con los datos del espectro de masas a título ilustrativo.
Comp. Ejp.
[M+H] Comp. Ejp. [M+H] Comp. Ejp. [M+H]
2
462,1 49 462,3 84 452,6
6
462,4 50 474,4 88 434,3
10
515,3 57 462,3 96 452,1
11
440,3 58 474,2 97 451,9
12
440,0 63 447,3 101 449,3
13
454,3 64 459,2 102 461,2
14
454,3 65 473,2 107 434,6
15
468,3 67 487,2 108 434,5
24
446,4 68 459,2 109 434,2
25
434,2 69 465,3 110 446,2
26
461,3 70 447,3 111 434,2
27
447,3 71 447,2 112 434,2
35
448,1 72 458,9 113 434,2
37
448,1 75 447,3 174 435,9
40
436,4 77 448,3 175 419,4
42
464,3 78 423,3 176 407,7
43
480,2 79 423,3 177 441,9
45
479,3 83 438,4 178 431,8
179
469,5 197 476,3
180
485,4 198 475,2
181
429,3 199 408,1
182
458,3 200 480,3
183
424,6 201 44103
184
438,0 202 476,0
185
425,6 203 425,1
186
422,7 204 444,1
187
463,1 205 469,8
188
440,8 206 462,1
189
492,2 207 446,2
190
489,9 208 464,2
191
526,1 210 448,3
192
448,3 211 476,3
193
454,0 212 488,2
194
453,2 213 493,2
195
465,9 216 408,0
196
462,3
Datos farmacológicos
La afinidad de los compuestos de la invención por el receptor vanilloide 1 (receptor VR1/TRPV1) se determina del modo descrito anteriormente (métodos farmacológicos I o II). Los compuestos de la invención de la fórmula (I) descrita anteriormente poseen una excelente afinidad por el receptor VR1/TRPV1 (tabla 1). En la Tabla 1, las abreviaturas representan lo siguiente: Cap = capsaicina
AG = agonista pAG = agonista parcial pH = después del estímulo del pH NADA = N-araquidonoildopamina NE = sin efecto FTm = ensayo de la formalina en ratones CClm = modelo Bennet en ratones El valor después del signo “@” indica la concentración a la que se determina la inhibición (en porcentaje) en cada caso.
Tabla 1
Com. Ejp.
Ki (rata) [nM] Cap Ki (hombre) [nM] Cap IC50 (hombre) hVR1 [nM], pH Ki (rata) [nM] NADA Ki (hombre) [nM] NADA IC50 (hombre) [nM], 45ºC FTm CClm
2
6,6
6
12,8
10
pAG (75,4) 42% @10µM pAG 6% @ 2µM
11
AG pAG (3,5) 36% @ 10µM pAG pAG 0,1 iv FTm 61% 0,1 iv CCIm 77%
12
135 77,9 NE 58% @ 2µM 18% @ 2µM
13
pAG (5,5) pAG (6,4) 49% @ 10µM pAG (4,3) pAG 1 iv FTm 99% 0,1 iv CCIm 85%
14
AG
15
AG pAG (25) pAG (412) pAG
24
4 NE 686
25
pAG (5,5) pAG
26
21,5
27
11,2 1,1 13% @ 10µM 0,008 297 1 po FTm 38%
31
pAG (2,4) pAG
35
pAG (0,3) pAG pAG
37
AG
40
pAG (8,4) 4,2 1,1 1 po FTm 45%
42
pAG (4,0)
43
pAG (22,9)
45
pAG (14,7) 15 AG pAG (11,8) 1 po FTm 20%
49
AG AG AG AG
50
pAG (2,5) pAG (1,3) pAG pAG 0,1iv FTm 56% 0,1 iv CCIm 83%
57
4,2 1,6 13% @ 10µM 0,10 25,6
58
7,6 0,7 4931 41% @ 2,5µM
63
pAG (0,5) 0,2 33% @ 10µM 9% @ 0,6µM 1 po FTm 43%
64
1 0,2 NE 0,02 357 1 iv FTm 58% 1 iv CCIm 62%
65
0,3 23% @ 10µM 780
67
5,2
68
0,3 33% @ 10µM 0,04 245
69
pAG (0,9) 0,2 13% @ 10µM 0,004 26% @ 10µM 1 po FTm 1%
70
AG AG AG
71
18% @ 10µM NE 68,1 2712
72
0,5
77
34,2 35,4 23% @ 10µM -17% @ 10µM 3 po FTm 78%
78
pAG (2,4)
79
15,8 10,8 21% @ 10µM 39,1 12,6 1 po FTm 44% 1 po CCIm 70%
83
50,7 16% @ 2,5µM
84
181 51,6 235
88
0,9
96
pAG (7,3) pAG
97
4,9 396
101
0,5 46% @ 2,5µM
102
0,2 48% @ 2,5µM
107
22,4 375
108
0,5
109
pAG (0,2) pAG pAG pAG
110
0,4
110
111
AG AG AG AG
112
18,2 7,3 pAG (6,4)
113
70,7 NE 33,3
174
75,8
175
70,2
176
34,0
177
10,3
178
38,4
179
36,3
180
41,0
181
35,9
182
32,8
183
28,4
184
66,2
185
pAG(39,7)
186
2,9
187
AG
188
5,9
189
41,2
190
30,4
191
pAG (0,6)
192
10,8
193
1,6
194
8,4
195
6,8
196
AG
197
5,8
198
AG
199
33,5
200
17,1
201
NE
202
13%@5µM
203
NE
204
NE
205
0,8
206
pAG (0,4)
207
pAG (2,4) 14%@10µM
208
62,6 298
210
8,1
211
2,7 154
212
8,3 626
213
0,07 264
216
54,0 2123

Claims (229)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Compuestos de fórmula general (I)
    5 donde
    X representa CR3 o N; siendo R3 H, alquilo(C1-10) saturado o insaturado, lineal o ramificado, no sustituido o sustituido una o más veces;
    A representa N o CR5b;
    n representa 0, 1, 2, 3 ó 4; preferentemente 1, 2, 3 o 4;
    10 R0 representa alquilo(C1-10) saturado o insaturado, ramificado o lineal, no sustituido o sustituido una o más veces; cicloalquilo(C3-10) o heterociclilo, en cada caso saturado o insaturado, no sustituido o sustituido una o más veces; arilo o heteroarilo, en cada caso no sustituido o sustituido una o más veces; cicloalquilo(C310) o heterociclilo unido mediante un alquilo(C1-8), en cada caso saturado o insaturado, no sustituido o sustituido una o más veces, pudiendo esta cadena alquilo puede ser en cada caso ramificada o lineal,
    15 saturada o insaturada, no sustituida o sustituida una o más veces; o arilo o heteroarilo unido mediante un alquilo(C1-8), en cada caso no sustituido o sustituido una o más veces, pudiendo ser la cadena alquilo en cada caso ramificada o lineal, saturada o insaturada, no sustituida o sustituida una o más veces;
    R1 representa H; alquilo(C1-10) saturado o insaturado, ramificado o lineal, no sustituido o sustituido una
    o más veces; cicloalquilo1(C3-10) o heterociclilo1, en cada caso saturado o insaturado, no sustituido o
    20 sustituido una o más veces; arilo o heteroarilo, en cada caso no sustituido o sustituido una o más veces; cicloalquilo1(C3-10) o heterociclilo1 unido mediante un alquilo(C1-8), en cada caso saturado o insaturado, no sustituido o sustituido una o más veces, pudiendo ser la cadena alquilo en cada caso ramificada o lineal, saturada o insaturada, no sustituida o sustituida una o más veces; o arilo o heteroarilo unido mediante un alquilo(C1-8), en cada caso no sustituido o sustituido una o más veces, pudiendo ser la cadena alquilo en cada
    25 caso ramificada o lineal, saturada o insaturada, no sustituida o sustituida una o más veces; C(=O)-R0; C(=O)-OH; C(=O)-OR0; C(=O)-NHR0; C(=O)-N(R0)2; OH; O-R0; SH; S-R0; S(=O)2-R0; S(=O)2-OR0; S(=O)2-NHR0; S(=O)2-N(R0)2; NH2; NHR0; N(R0)2; NH-S(=O)2-R0; N(R0)(S(=O)2-R0); o SCl3;
    R2 representa H; R0; F; Cl; Br; I; CN; NO2; OH; SH; CF3; CF2H; CFH2; CF2Cl; CFCl2; CH2CF3; OCF3; OCF2H; OCFH2; OCF2Cl; OCFCl2; SCF3; SCF2H; SCFH2; SCF2Cl; SCFCl2; S(=O)2-CF3; S(=O)2-CF2H;
    30 S(=O)2-CFH2; o SF5;
    R4 representa H; F; Cl; Br; I; OH; alquilo(C1-10) saturado o insaturado, ramificado o lineal, no sustituido o sustituido una o más veces;
    R5a
    representa H; OH; alquilo(C1-10) saturado o insaturado, ramificado o lineal, no sustituido o sustituido una o más veces;
    R5b
    35 representa H o R0;
    o R5a y R5b, junto con el átomo de carbono al que están unidos, forman un cicloalquilo(C3-10) o un heterociclilo, en cada caso saturado o insaturado, no sustituido o sustituido una o más veces;
    T representa N o CR6;
    U representa N o CR7;
    40 V representa N o CR8;
    W representa N o CR9;
    G representa N o CR10; donde como máximo tres de los grupos T, U, V, W y G pueden representar N al mismo tiempo, es decir, 0, 1, 2 ó 3 de los grupos T, U, V, W y G pueden representar N al mismo tiempo;
    R6 y R7 juntos y/o R8 y R9 juntos;
    o R7 y R8 juntos y/o R9 y R10 juntos;
    o R6 y R7 juntos y R9 y R10 juntos;
    por parejas, en cada caso con independencia entre sí, junto con los átomos de carbono que los unen forman cicloalquilo(C3-10) o heterociclilo, en cada caso saturado o insaturado, no sustituido o sustituido una o más veces, si es adecuado condensado con arilo o heteroarilo, en cada caso no sustituido o sustituido una o más veces; o arilo o heteroarilo, en cada caso no sustituido o sustituido una o más veces, si es adecuado condensado con cicloalquilo(C3-10) o heterociclilo, en cada caso saturado o insaturado, no sustituido o sustituido una o más veces ;
    y los demás sustituyentes de R6, R7, R8, R9 y R10 en cada caso, con independencia entre sí, representan H; F; Cl; Br; I; NO2; CN; CF3; CF2H; CFH2; CF2Cl; CFCl2; R0; C(=O)H; C(=O)R0; CO2H; C(=O)OR0; CONH2; C(=O)NHR0; C(=O)N(R0)2; OH; OCF3; OCF2H; OCFH2; OCF2Cl; OCFCl2; OR0; O-C(=O)-R0; O-C(=O)-O-R0; O-(C=O)-NH-R0; O-C(=O)-N(R0)2; O-S(=O)2-R0; O-S(=O)2OH; O-S(=O)2OR0; O-S(=O)2NH2; O-S(=O)2NHR0; O-S(=O)2N(R0)2; NH2; NH-R0; N(R0)2; NH-C(=O)-R0; NH-C(=O)-O-R0; NH-C(=O)-NH2; NH-C(=O)-NH-R0; NHC(=O)-N(R0)2; NR0-C(=O)-R0; NR0-C(=O)-O-R0; NR0-C(=O)-NH2; NR0-C(=O)-NH-R0; NR0-C(=O)-N(R0)2; NH-S(=O)2OH; NH-S(=O)2R0; NH-S(=O)2OR0; NH-S(=O)2NH2; NH-S(=O)2NHR0; NH-S(=O)2N(R0)2; NR0-S(=O)2OH; NR0-S(=O)2R0; NR0-S(=O)2OR0; NR0-S(=O)2NH2; NR0-S(=O)2NHR0; NR0-S(=O)2N(R0)2; SH; SCF3; SCF2H; SCFH2; SCF2Cl; SCFCl2; SR0; S(=O)R0; S(=O)2R0; S(=O)2OH; S(=O)2OR0; S(=O)2NH2; S(=O)2NHR0;
    o S(=O)2N(R0)2;
    donde
    los conceptos “alquilo sustituido”, “heterociclilo sustituido” y “cicloalquilo sustituido”, con respecto a los grupos
    correspondientes, se refiere a la sustitución de uno o más átomos de hidrógeno, independentemente entre sí, por F; Cl; Br; I; NO2; CN; =O; =NH; =N(OH); =C(NH2)2; CF3; CF2H; CFH2; CF2Cl; CFCl2; R0; C(=O)H; C(=O)R0; CO2H; C(=O)OR0; CONH2; C(=O)NHR0; C(=O)N(R0)2; OH; OCF3; OCF2H; OCFH2; OCF2Cl; OCFCl2; OR0; O-C(=O)-R0; O-C(=O)-O-R0; O-(C=O)-NH-R0; O-C(=O)-N(R0)2; O-S(=O)2-R0; O-S(=O)2OH; OS(=O)2OR0; O-S(=O)2NH2; O-S(=O)2NHR0; O-S(=O)2N(R0)2; NH2; NH-R0; N(R0)2; NH-C(=O)-R0; NH-C(=O)-O-R0; NH-C(=O)-NH2; NH-C(=O)-NH-R0; NH-C(=O)-N(R0)2; NR0-C(=O)-R0; NR0-C(=O)-O-R0; NR0-C(=O)-NH2; NR0-C(=O)-NH-R0; NR0-C(=O)-N(R0)2; NH-S(=O)2OH; NH-S(=O)2R0; NH-S(=O)2OR0; NH-S(=O)2NH2; NH-S(=O)2NHR0; NH-S(=O)2N(R0)2; NR0-S(=O)2OH; NR0-S(=O)2R0; NR0-S(=O)2OR0; NR0-S(=O)2NH2; NR0S(=O)2NHR0; NR0-S(=O)2N(R0)2; SH; SCF3; SCF2H; SCFH2; SCF2Cl; SCFCl2; SR0; S(=O)R0; S(=O)2R0; S(=O)2OH; S(=O)2OR0; S(=O)2NH2; S(=O)2NHR0; o S(=O)2N(R0)2;
    los conceptos “cicloalquilo1 sustituido” y “heterociclilo1 sustituido”, con respecto a los grupos correspondientes, indican la sustitución de uno o más átomos de hidrógeno, en cada caso con independencia entre sí, por F; Cl; Br; I; NO2; CN; =O; =C(NH2)2; CF3; CF2H; CFH2; CF2Cl; CFCl2; R0; C(=O)H; C(=O)R0; CO2H; C(=O)OR0; CONH2; C(=O)NHR0; C(=O)N(R0)2; OH; OCF3; OCF2H; OCFH2; OCF2Cl; OCFCl2; OR0; O-C(=O)-R0; O-C(=O)-O-R0; O-(C=O)-NH-R0; O-C(=O)-N(R0)2; O-S(=O)2-R0; O-S(=O)2OH; O-S(=O)2OR0; OS(=O)2NH2; O-S(=O)2NHR0; O-S(=O)2N(R0)2; SH; SCF3; SCF2H; SCFH2; SCF2Cl; SCFCl2; SR0; S(=O)R0; S(=O)2R0; S(=O)2OH; S(=O)2OR0; S(=O)2NH2; S(=O)2NHR0; o S(=O)2N(R0)2;
    los conceptos “arilo sustituido” y “heteroarilo sustituido”, con respecto a los grupos correspondientes, indican
    la sustitución de uno o más átomos de hidrógeno, en cada caso con independencia entre sí, por F; Cl; Br; I; NO2; CN; CF3; CF2H; CFH2; CF2Cl; CFCl2; R0; C(=O)H; C(=O)R0; CO2H; C(=O)OR0; CONH2; C(=O)NHR0; C(=O)N(R0)2; OH; OCF3; OCF2H; OCFH2; OCF2Cl; OCFCl2; OR0; O-C(=O)-R0; O-C(=O)-O-R0; O-(C=O)-NH-R0; O-C(=O)-N(R0)2; O-S(=O)2-R0; O-S(=O)2OH; O-S(=O)2OR0; O-S(=O)2NH2; O-S(=O)2NHR0; O-S(=O)2N(R0)2; NH2; NH-R0; N(R0)2; NH-C(=O)-R0; NH-C(=O)-O-R0; NH-C(=O)-NH2; NH-C(=O)-NH-R0; NHC(=O)-N(R0)2; NR0-C(=O)-R0; NR0-C(=O)-O-R0; NR0-C(=O)-NH2; NR0-C(=O)-NH-R0; NR0-C(=O)-N(R0)2; NH-S(=O)2OH; NH-S(=O)2R0; NH-S(=O)2OR0; NH-S(=O)2NH2; NH-S(=O)2NHR0; NH-S(=O)2N(R0)2; NR0-S(=O)2OH; NR0-S(=O)2R0; NR0-S(=O)2OR0; NR0-S(=O)2NH2; NR0-S(=O)2NHR0; NR0-S(=O)2N(R0)2; SH; SCF3; SCF2H; SCFH2; SCF2Cl; SCFCl2; SR0; S(=O)R0; S(=O)2R0; S(=O)2OH; S(=O)2OR0; S(=O)2NH2; S(=O)2NHR0; o S(=O)2N(R0)2;
    en forma de compuestos libres, tautómeros, N-óxidos, sus racematos, enantiómeros, diastereómeros, mezclas de enantiómeros o diastereómeros o de un solo enantiómero o diastereómero, o en forma de sales de ácidos o de bases fisiológicamente compatibles.
  2. 2. Compuestos según la reivindicación 1, caracterizados porque R4 representa H; alquilo(C1-10) saturado o insaturado, ramificado o lineal, no sustituido o sustituido una
    o varias veces con uno o varios sustituyentes seleccionados en cada caso con independencia entre sí de entre el grupo formado por F, Cl, Br; I, OH y O-alquilo(C1-4);
    A representa N o CR5b;
    R5a
    5 representa H; OH; alquilo(C1-10) saturado o insaturado, ramificado o lineal, no sustituido o sustituido una o varias veces con uno o varios sustituyentes seleccionados en cada caso con independencia entre sí de entre el grupo formado por F, Cl, Br; I, OH y O-alquilo(C1-4);
    R5b
    representa H; alquilo(C1-10) saturado o insaturado, ramificado o lineal, no sustituido o sustituido una
    o varias veces con uno o varios sustituyentes seleccionados en cada caso con independencia entre sí de entre el grupo formado por F, Cl, Br; I, OH y O-alquilo(C1-4); cicloalquilo(C3-10) o heterociclilo, en cada caso saturado o insaturado, no sustituido o sustituido una o varias veces con uno o varios sustituyentes seleccionados en cada caso con independencia entre sí de entre el grupo formado por F, Cl, Br; I, OH, =O y O-alquilo(C1-4); o cicloalquilo(C3-10) o heterociclilo unido mediante un alquilo(C1-8), en cada caso saturado o insaturado, no sustituido o sustituido una o varias veces con uno o varios sustituyentes seleccionados en 15 cada caso con independencia entre sí de entre el grupo formado por F, Cl, Br; I, OH, =O y O-alquilo(C1-4), donde la cadena alquilo puede ser en cada caso ramificada o lineal, saturada o insaturada, no sustituido, sustituida una o varias veces con uno o varios sustituyentes seleccionados en cada caso con independencia de entre sí entre el grupo formado por F, Cl, Br; I, OH, =O y O-alquilo(C1-4); o representa arilo, heteroarilo, en cada caso no sustituido o sustituido una o varias veces con uno o varios sustituyentes seleccionados en cada caso con independencia entre sí de entre el grupo formado por F, Cl, Br, I, NO2, CN, OH, O-alquilo(C1-4), OCF3, alquilo(C1-4), C(=O)-OH, CF3, NH2, NH(alquilo(C1-4)), N(alquilo(C1-4))2, SH, S-alquilo(C1-4), SCF3, S(=O)2OH y NH-S(=O)2-alquilo(C1-4); o arilo o heteroarilo unido mediante un alquilo(C1-8), en cada caso no sustituido o sustituido una o varias veces con uno o varios sustituyentes seleccionados en cada caso con independencia entre sí de entre el grupo formado por F, Cl, Br, I, NO2, CN, OH, O-alquilo(C1-4), OCF3,
    25 alquilo(C1-4), C(=O)-OH, CF3, NH2, NH(alquilo(C1-4)), N(alquilo(C1-4))2, SH, S-alquilo(C1-4), SCF3, S(=O)2OH y NH-S(=O)2-alquilo(C1-4), donde la cadena alquilo puede ser en cada caso ramificada o lineal, saturada o insaturada, no sustituida, sustituida una o varias veces con uno o varios sustituyentes seleccionados en cada caso con independencia entre sí de entre el grupo formado por F, Cl, Br; I, OH, =O y O-alquilo(C1-4);
    o R5a y R5b, junto con el átomo de carbono al que están unidos, forman un cicloalquilo(C3-10) o un heterociclilo, en cada caso saturado o insaturado, no sustituido o sustituido una o varias veces con uno o varios sustituyentes seleccionados en cada caso con independencia entre sí de entre el grupo formado por F, Cl, Br; I, OH, =O y O-alquilo(C1-4).
  3. 3. Compuestos según la reivindicación 1 o 2, caracterizados porque
    R4 representa H, metilo, etilo, n-propilo o isopropilo;
    35 A representa N o CR5b;
    R5a
    representa H o CH3, en especial H, si A representa N;
    o R5a es H o CH3, con preferencia H, si A representa CR5b,
    donde R5b representa H; o alquilo(C1-4) saturado o insaturado, ramificado o lineal, no sustituido; cicloalquilo(C3-10) saturado o insaturado, no sustituido; o fenilo o bencilo, en cada caso no sustituido o sustituido una o varias veces con uno o varios sustituyentes seleccionados en cada caso con independencia entre sí de entre el grupo formado por F, Cl, Br, I, CF3, O-alquilo(C1-4), OCF3 y alquilo(C1-4);
    o R5a y R5b, junto con el átomo de carbono al que están unidos, forman un cicloalquilo(C3-10) saturado o insaturado, no sustituido o sustituido una o varias veces con uno o varios sustituyentes seleccionados en cada caso con independencia entre sí de entre el grupo formado por F, Cl, Br; I, OH, =O y O-alquilo(C1-4).
    45 4. Compuestos según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizados porque
    R1 representa la subestructura (T1)
    donde
    Y representa C(=O), O, S, S(=O)2, NH(C=O)o NR12, donde R12 es H; alquilo(C1-8) o S(=O)2-alquilo(C18), pudiendo dicho alquilo(C1-8) ser en cada caso saturado o insaturado, ramificado o lineal, no sustituido o sustituido una o varias veces con uno o más sustituyentes seleccionados en cada caso, con independencia entre sí, de entre el grupo consistente en F, Cl, Br, I, OH, O-alquilo(C1-4), OCF3, NH2, NH-alquilo(C1-4) y N(alquilo(C1-4))2;
    o representa 0 ó 1,
    R11a y R11b , en cada caso con independencia entre sí, representan H; F; Cl; Br; I; NO2; CF3; CN; OH; OCF3; NH2; alquilo(C1-4) O-alquilo(C1-4), NH-alquilo(C1-4), N(alquilo(C1-4))2, pudiendo dicho alquilo(C1-4) ser en cada caso saturado o insaturado, ramificado o lineal, no sustituido o sustituido una o varias veces con uno o más sustituyentes seleccionados en cada caso, con independencia entre sí, de entre el grupo consistente en F, Cl, Br, I, O-alquilo(C1-4), OH y OCF3;
    con la condición de que si R11a y R11b están unidos al mismo átomo de carbono, entonces sólo uno de los sustituyentes R11a y R11b puede ser OH, OCF3, NH2, O-alquilo(C1-4), NH-alquilo(C1-4) o N(alquilo(C1-4))2;
    m representa 0, 1, 2, 3 ó 4;
    Z representa alquilo(C1-4), saturado o insaturado, ramificado o lineal, no sustituido o sustituido una o varias veces con uno o más sustituyentes seleccionados en cada caso, con independencia entre sí, de entre el grupo formado por F, Cl, Br, I, NO2, CN, OH, =O, O-alquilo(C1-4), OCF3, C(=O)-OH, CF3, NH2, NH(alquilo(C1-4)), N(alquilo(C1-4))2, SH, S-alquilo(C1-4), SCF3 y S(=O)2OH; cicloalquilo1(C3-10) o heterociclilo1, en cada caso saturados o insaturados, no sustituidos o sustituidos una o varias veces con uno o varios sustituyentes seleccionados en cada caso, con independencia entre sí, de entre el grupo formado por F, Cl, Br, I, NO2, CN, OH, O-alquilo(C1-4), OCF3, alquilo(C1-4), C(=O)-OH, CF3, SH, S-alquilo(C1-4), SCF3, S(=O)2OH, bencilo, fenilo, piridilo y tienilo, pudiendo estar dichos bencilo, fenilo, piridilo, tienilo en cada caso no sustituidos o sustituidos una o varias veces con uno o más sustituyentes seleccionados, con independencia entre sí, de entre el grupo formado por F, Cl, Br, I, NO2, CN, OH, O-alquilo(C1-4), OCF3, alquilo(C1-4), C(=O)-OH, CF3, NH2, NH(alquilo(C1-4)), N(alquilo(C1-4))2, SH, S-alquilo(C1-4), SCF3 y S(=O)2OH; arilo o heteroarilo, en cada caso no sustituido o sustituido una o varias veces con uno o varios sustituyentes seleccionados en cada caso con independencia entre sí de entre el grupo formado por F, Cl, Br, I, NO2, CN, OH, O-alquilo(C1-4), OCF3, alquilo(C1-4), C(=O)-OH, CF3, NH2, NH(alquilo(C1-4)), N(alquilo(C1-4))2, SH, S-alquilo(C1-4), SCF3, S(=O)2OH, bencilo, fenilo, piridilo y tienilo, pudendo estar dichos bencilo, fenilo, piridilo, tienilo en cada caso no sustituidos o sustituidos una o varias veces con uno o más sustituyentes seleccionados con independencia entre sí de entre el grupo formado por F, Cl, Br, I, NO2, CN, OH, O-alquilo(C1-8), OCF3, alquilo(C1-4), C(=O)-OH, CF3, NH2, NH(alquilo(C1-4)), N(alquilo(C1-4))2, SH, S-alquilo(C1-4), SCF3 y S(=O)2OH.
  4. 5. Compuestos según la reivindicación 4, caracterizados porque
    Y representa C(=O), O, S, S(=O)2, NH(C=O)o NR12, siendo R12 H; metilo; etilo; n-propilo; isopropilo; nbutilo; sec-butilo; tert-butilo; S(=O)2-metilo; S(=O)2-etilo;
    o representa 0 ó 1;
    R11a y R11b en cada caso con independencia entre sí representan H; F; Cl; Br; I; NO2; CF3; CN; metilo; etilo; npropilo; isopropilo; n-butilo; sec-butilo; tert-butilo; CH2CF3; OH; O-metilo; O-etilo; O-(CH2)2-O-CH3; O-(CH2)2-OH; OCF3; NH2; NH-metilo; N(metilo)2; NH-etilo; N(etilo)2; o N(metil)(etilo);
    con la condición de que si R11a y R11b están unidos al mismo átomo de carbono, entonces sólo uno de los sustituyentes R11a y R11b puede representar OH; OCF3; O-metilo; O-etilo; O-(CH2)2-O-CH3; O-(CH2)2-OH; NH2; NH-metilo; N(metilo)2; NH-etilo; N(etilo)2; o N(metil)(etilo);
    m representa 0, 1 ó 2;
    Z representa alquilo(C1-4), saturado o insaturado, ramificado o lineal, no sustituido o sustituido una o varias veces con uno o más sustituyentes seleccionados, en cada caso con independencia entre sí, de entre el grupo formado por F, Cl, Br, I, OH, =O, O-alquilo(C1-4), OCF3, C(=O)-OH y CF3; fenilo, naftilo, furilo, piridilo
    o tienilo, en cada caso no sustituido o sustituido una o varias veces con uno o más sustituyentes seleccionados en cada caso, con independencia entre sí, de entre el grupo formado por F, Cl, Br, I, CN, OH, O-alquilo(C1-4), OCF3, alquilo(C1-4), CF3, NH2, NH(alquilo(C1-4)), N(alquilo(C1-4))2, SH, S-alquilo(C1-8), SCF3, bencilo y fenilo, pudiendo estar dichos bencilo y fenilo en cada caso no sustituidos o sustituidos una o varias veces con uno o más sustituyentes seleccionados, independentemente entre sí, de entre el grupo formado por F, Cl, Br, I, CN, OH, O-alquilo(C1-4), OCF3, alquilo(C1-4), CF3, NH2, NH(alquilo(C1-4)), N(alquilo(C1-4))2, SH, S-alquilo(C1-4) y SCF3; cicloalquilo1(C3-10) o heterociclilo1, en cada caso saturado o insaturado, no sustituido o sustituido una o varias veces con uno o varios sustituyentes seleccionados en cada caso, con independencia entre sí, de entre el grupo formado por F, Cl, Br, I, CN, OH, O-alquilo(C1-4) OCF3, alquilo(C1-4), CF3, bencilo, fenilo y piridilo, pudiendo estar dichos bencilo, fenilo y piridilo en cada caso no sustituidos o sustituidos una o varias veces con uno o más sustituyentes seleccionados, con independencia entre sí, deentre el grupo formado por F, Cl, Br, I, CN, OH, O-alquilo(C1-4), OCF3, alquilo(C1-4), CF3, NH2, NH(alquilo(C1-4)), N(alquilo(C14))2, SH, S-alquilo(C1-4) y SCF3.
  5. 6.
    Compuestos según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizados porque
    el grupo R2 representa H; F; Cl; Br; I; CN; NO2; CF3; CF2H; CFH2; CF2Cl; CFCl2; OH; OCF3; OCF2H; OCFH2;
    OCF2Cl; OCFCl2; SH; SCF3; SCF2H; SCFH2; SCF2Cl; SCFCl2; alquilo(C1-10),
    saturado o insaturado,
    5
    ramificado o lineal, no sustituido o sustituido una o varias veces con uno o varios sustituyentes seleccionados en cada caso con independencia entre sí de entre el grupo formado por F, Cl, Br, I, NO2, CN, OH, =O,
    O-alquilo(C1-4), OCF3, C(=O)-OH, CF3, NH2, NH(alquilo(C1-4)), N(alquilo(C1-4))2, SH, S-alquilo(C1-4), SCF3,
    S(=O)2OH, bencilo, fenilo, piridilo y tienilo, pudiendo estar dichos bencilo, fenilo, piridilo, tienilo en cada caso
    no sustituidos o
    sustituidos una o varias veces con uno o varios sustituyentes seleccionados con
    10
    independencia entre sí de entre el grupo formado por F, Cl, Br, I, NO2, CN, OH, O-alquilo(C1-4), OCF3, alquilo(C1-4), C(=O)-OH, CF3, NH2, NH-(alquilo(C1-4)), N(alquilo(C1-4))2, SH, S-alquilo(C1-4), SCF3 y S(=O)2OH;
    cicloalquilo(C3-10) o heterociclilo, en cada caso saturado o insaturado, no sustituido o sustituido una o varias
    veces con uno o varios sustituyentes seleccionados con independencia entre sí de entre el grupo formado por
    F, Cl, Br, I, OH, =O, alquilo(C1-4), O-alquilo(C1-4), OCF3, C(=O)-OH y CF3; o cicloalquilo(C3-10) o heterociclilo
    15
    unido mediante un alquilo(C1-8), en cada caso saturado o insaturado, no sustituido o sustituido una o varias veces con uno o varios sustituyentes seleccionados en cada caso con independencia de entre sí entre el
    grupo formado por F, Cl, Br, I, OH, =O, alquilo(C1-4), O-alquilo(C1-4), OCF3, C(=O)-OH y CF3, donde la cadena
    alquilo puede ser en cada caso ramificada o lineal, saturada o insaturada, no sustituida, sustituida una o
    varias veces con uno o varios sustituyentes seleccionados en cada caso con independencia entre sí de entre
    20
    el grupo formado por F, Cl, Br, I, OH, =O y O-alquilo(C1-4); arilo o heteroarilo, en cada caso no sustituido o sustituido una o varias veces con uno o varios sustituyentes seleccionados en cada caso con independencia
    entre sí de entre el grupo formado por F, Cl, Br, I, NO2, CN, OH, O-alquilo(C1-4), OCF3, alquilo(C1-4), C(=O)-
    OH, CF3, NH2, NH(alquilo(C1-4)), N(alquilo(C1-4))2, SH, S-alquilo(C1-8), SCF3, S(=O)2OH, bencilo, fenilo, piridilo
    y tienilo, pudiendo estar dichos bencilo, fenilo, piridilo, tienilo en cada caso no sustituidos o sustituidos una o
    25
    varias veces con uno o varios sustituyentes seleccionados con independencia entre sí de entre el grupo formado por F, Cl, Br, I, NO2, CN, OH, O-alquilo(C1-8), OCF3, alquilo(C1-4), C(=O)-OH, CF3, NH2,
    NH(alquilo(C1-4)), N(alquilo(C1-4))2, SH, S-alquilo(C1-4), SCF3
    y S(=O)2OH; o arilo o heteroarilo unidos
    mediante un alquilo(C1-8), en cada caso no sustituidos o sustituidos una o varias veces con uno o varios
    sustituyentes seleccionados en cada caso con independencia entre sí de entre el grupo formado por F, Cl, Br,
    30
    I, NO2, CN, OH, O-alquilo(C1-4), OCF3, alquilo(C1-4), C(=O)-OH, CF3, NH2, NH(alquilo(C1-4)), N(alquilo(C1-4))2, SH, S-alquilo(C1-8), SCF3, S(=O)2OH, bencilo, fenilo, piridilo y tienilo, pudiendo estar dichos bencilo, fenilo,
    piridilo, tienilo en cada caso no sustituidos o sustituidos una o varias veces con uno o varios sustituyentes
    seleccionados con independencia entre sí de entre el grupo formado por F, Cl, Br, I, NO2, CN, OH, O
    alquilo(C1-8), OCF3, alquilo(C1-4), C(=O)-OH, CF3, NH2, NH(alquilo(C1-4)), N(alquilo(C1-4))2, SH, S-alquilo(C1-4),
    35
    SCF3 y S(=O)2OH, donde la cadena alquilo puede ser en cada caso ramificada o lineal, saturada o insaturada, no sustituida, sustituida una o varias veces con uno o varios sustituyentes seleccionados en cada
    caso con independencia entre sí de entre el grupo formado por F, Cl, Br, I, OH, =O y O-alquilo(C1-4).
  6. 7.
    Compuestos según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizados porque en la fórmula general
    (I), la subestructura (T2)
    representa una de las subestructuras (T2a), (T2b), (T2c) o (T2d)
    donde
    en la subestructura (T2a) R6 y R7 juntos;
    en la subestructura (T2b) R7 y R8 juntos;
    en la subestructura (T2c) R8 y R9 juntos;
    en la subestructura (T2d) R9 y R10 juntos;
    5
    por pares, en cada caso con independencia entre sí, junto con los átomos de carbono que los unen, forman
    un cicloalquilo(C3-10) o heterociclilo, en cada caso saturado o insaturado, no sustituido o sustituido una o
    varias veces con uno o varios sustituyentes seleccionados en cada caso con independencia entre sí de entre
    el grupo formado por =O, =N(OH), =NH, -O-alquilo(C1-4)-O-, F, Cl, Br, I, alquilo(C1-4), O-alquilo(C1-4), CF3,
    10
    OCF3, OH, SH, NH2, NH-alquilo(C1-4), N(alquilo(C1-4))2, NH-SO2-alquilo(C1-4), SCF3 y fenilo, no sustituido o sustituido una o varias veces con uno o varios sustituyentes seleccionados en cada caso con independencia
    entre sí de entre el grupo formado por F, Cl, Br, I, alquilo(C1-4), O-alquilo(C1-4), CF3 y OCF3, pudiendo dichos
    cicloalquilo(C3-10) o heterociclilo estar eventualmente condensados en cada caso con arilo o heteroarilo, en
    cada caso no sustituido o sustituido una o varias veces con uno o varios sustituyentes seleccionados en cada
    15
    caso con independencia entre sí de entre el grupo formado por -O-alquilo(C1-4)-O-, F, Cl, Br, I, alquilo(C1-4), O-alquilo(C1-4), CF3, OCF3, OH, SH, NH2, NH-alquilo(C1-4), N(alquilo(C1-4))2, NH-SO2-alquilo(C1-4), SCF3 y
    fenilo, no sustituido o sustituido una o varias veces con uno o varios sustituyentes seleccionados en cada
    caso con independencia entre sí de entre el grupo formado por F, Cl, Br, I, alquilo(C1-4), O-alquilo(C1-4), CF3 y
    OCF3;
    20
    forman un arilo o heteroarilo, en cada caso no sustituido o sustituido una o varias veces con uno o varios sustituyentes seleccionados en cada caso con independencia entre sí de entre el grupo formado por
    alquilo(C1-4), O-alquilo(C1-4), F, Cl, Br, I, CF3, OCF3, OH, SH, NH2, NH-alquilo(C1-4), N(alquilo(C1-4))2, NH
    SO2-alquilo(C1-4), SCF3 y fenilo, no sustituido o sustituido una o varias veces con uno o varios sustituyentes
    seleccionados en cada caso con independencia entre sí de entre el grupo formado por F, Cl, Br, I, alquilo(C1
    4), O-alquilo(C1-4), CF3 y OCF3,
    25
    pudiendo dichos arilo o heteroarilo estar en cada caso condensados eventualmente con cicloalquilo(C3-10) o
    heterociclilo, en cada caso saturado o insaturado, no sustituido o sustituido una o varias veces con uno o
    varios sustituyentes seleccionados en cada caso con independencia entre sí de entre el grupo formado por
    =O, =N(OH), =NH, -O-alquilo(C1-4)-O-, F, Cl, Br, I, alquilo(C1-4), O-alquilo(C1-4), CF3, OCF3, OH, SH, NH2,
    30
    NH-alquilo(C1-4), N(alquilo(C1-4))2, NH-SO2-alquilo(C1-4), SCF3 y fenilo, no sustituido o sustituido una o varias veces con uno o varios sustituyentes seleccionados en cada caso con independencia entre sí de entre el
    grupo formado por F, Cl, Br, I, alquilo(C1-4), O-alquilo(C1-4), CF3 y OCF3;
    donde en cada caso como máximo tres de los grupos restantes T, U, V, W o G pueden representar N al mismo tiempo y seleccionándose los demás sustituyentes de R6, R7, R8, R9 y R10 en cada caso con
    35
    independencia entre sí de entre el grupo formado por H, alquilo(C1-4), O-alquilo(C1-4), F, Cl, Br, I, CF3, OCF3, OH, SH, NH2, NH-alquilo(C1-4), N(alquilo(C1-4))2, NH-SO2-alquilo(C1-4), SCF3 y fenilo, no sustituido o sustituido
    una o varias veces con uno o varios sustituyentes seleccionados en cada caso con independencia entre sí de
    entre el grupo formado por F, Cl, Br, I, alquilo(C1-4), O-alquilo(C1-4), CF3 y OCF3.
  7. 8.
    Compuestos según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizados porque en la fórmula general
    (I), la subestructura (T2)
    (a1) representa una de las subestructuras (T3a) o (T3b)
    donde W representa N o CR9; B1 en cada caso representa N o CR100a; B2 en cada caso representa N o CR100b; B3 en cada caso representa N o CR100c; B4 en cada caso representa N o CR100d;
    y en cada caso como máximo dos de los grupos B1, B2, B3 y B4 pueden representa N al mismo tiempo;
    seleccionándose R100a, R100b, R100c y R100d en cada caso con independencia entre sí de entre el grupo formado por H, alquilo(C1-4), O-alquilo(C1-4), O-alquilo(C1-4)-O, F, Cl, Br, I, CF3, OCF3, OH, SH, NH2, NH-alquilo(C1-4), N(alquilo(C1-4))2, NH-SO2-alquilo(C1-4), SCF3 y fenilo, no sustituido o sustituido una o varias veces con uno o varios sustituyentes seleccionados en cada caso con independencia entre sí de entre el grupo formado por F, Cl, Br, I, alquilo(C1-4), O-alquilo(C1-4), CF3 y OCF3;
    y los demás sustituyentes R6, R8, R9 y R10 representan en cada caso con independencia entre sí H, alquilo(C1-4), O-alquilo(C1-4), F, Cl, Br, I, CF3, OCF3, OH, SH, NH2 o SCF3;
    o
    (a2) representa una de las subestructuras (T3c) o (T3d)
    donde W representa N o CR9; D1 en cada caso representa N, N-R101d, O, S o CR101a o CH-R101a; D2 en cada caso representa N, N-R101e, O, S o CR101b o CH-R101b; D3 en cada caso representa N, N-R101f, O, S o CR101c o CH-R101c; - - - en cada caso indica la presencia de un doble enlace exactamente entre D1 y D2 o entre D2 y D3,
    y en cada caso como máximo uno de los grupos D1, D2 y D3 puede representar O, S, o N-R101d-f y en cada
    caso como máximo dos de los grupos D1, D2 y D3 pueden representar N al mismo tiempo, representando al CR101a, CR101b
    menos uno de los grupos D1, D2 y D3 o CR101c cuando uno de los demás D1, D2 o D3 representa O o S;
    seleccionándose R101a, R101b y R101c en cada caso con independencia entre sí de entre H, alquilo(C1-4), O-alquilo(C1-4), O-alquilo(C1-4)-O, F, Cl, Br, I, CF3, OCF3, OH, SH, NH2, NH-alquilo(C1-4), N(alquilo(C1-4))2, NHSO2-alquilo(C1-4), SCF3 y fenilo, no sustituido o sustituido una o varias veces con uno o varios sustituyentes seleccionados en cada caso con independencia entre sí de entre el grupo formado por F, Cl, Br, I, alquilo(C14), O-alquilo(C1-4), CF3 y OCF3; y además los grupos CR101a, CR101b y CR101c pueden representar también =O, =NH o =N(OH);
    donde R101d, R101e, R101f en cada caso con independencia entre sí representan H, alquilo(C1-4), SO2-alquilo(C14) o fenilo, no sustituido o sustituido una o varias veces con uno o varios sustituyentes seleccionados en cada caso con independencia entre sí de entre el grupo formado por F, Cl, Br, I, alquilo(C1-4), O-alquilo(C1-4), CF3 y OCF3;
    representando los demás sustituyentes R6, R8, R9 y R10 en cada caso con independencia entre sí H, alquilo(C1-4), O-alquilo(C1-4), F, Cl, Br, I, CF3, OCF3, OH, SH, NH2 o SCF3;
    o
    (a3) representa una de las subestructuras (T3e) o (T3f)
    donde W representa N o CR9; E1 en cada caso representa N, N-R102e, O, S, CR102a o CH-R102a; E2 en cada caso representa N, N-R102f, O, S, CR102b o CH-R102b; E3 en cada caso representa N, N-R102g, O, S, CR102c o CH-R102c; E4 en cada caso representa N, N-R102h, O, S, CR102d, o CH-R102d; - - - en cada caso representa la presencia de un doble enlace exactamente entre E1 y E2 o entre E2 y E3 o entre E3 y E4; o representa la ausencia de un doble enlace, es decir, un enlace sencillo entre E1 y E2 y entre E2 y E3 y entre E3 y E4;
    donde en cada caso sólo dos de los grupos E1, E2, E3 y E4 pueden representar al mismo tiempo en cada caso, con independencia entre sí, N, N-R102e-h, O o S, con la condición de que si dos de los grupos E1, E2, E3 y E4 representan O o S, entonces éstos no son contiguos entre sí;
    CR102a, CR102b, CR102c y CR102d en cada caso con independencia entre sí se seleccionan de entre H, alquilo(C1-4,), O-alquilo(C1-4), F, Cl, Br, I, CF3, OCF3, OH, SH, NH2, NH-alquilo(C1-4), N(alquilo(C1-4))2, NHSO2-alquilo(C1-4) SCF3 y fenilo, no sustituido o sustituido una o varias veces con uno o varios sustituyentes seleccionados en cada caso con independencia entre sí de entre el grupo formado por F, Cl, Br, I, alquilo(C14), O-alquilo(C1-4), CF3 y OCF3; así como los grupos CR102a, CR102b, CR102c y CR101d pueden representar también =O, =NH o =N(OH);
    R102e, R102f, R102g, R102h en cada caso con independencia entre sí representan H, alquilo(C1-4,), SO2-alquilo(C14) o fenilo, no sustituido o sustituido una o varias veces con uno o varios sustituyentes seleccionados en cada caso con independencia entre sí de entre el grupo formado por F, Cl, Br, I, alquilo(C1-4), O-alquilo(C1-4), CF3 y OCF3;
    los demás sustituyentes R6, R8, R9 y R10 en cada caso con independencia entre sí representan H, alquilo(C14), O-alquilo(C1-4), F, Cl, Br, I, CF3, OCF3, OH, SH, NH2 o SCF3;
    o
    (a4) representa una de las subestructuras (T3g) o (T3h)
    donde W representa N o CR9; J1 en cada caso representa N-R103d, O, S, o C(R103a)2; J2 en cada caso representa N-R103e, O, S, o C(R103b)2; J3 en cada caso representa N-R103f, O, S, o C(R103c)2;
    donde en cada caso sólo dos de los grupos J1, J2 y J3 representan al mismo tiempo con independencia entre sí N-R103d-f, O o S, con la condición de que si dos de los grupos J1, J2 y J3 representan O o S, entonces estos no son contiguos entre sí;
    R103a, R103b y R103c se seleccionan en cada caso con independencia entre sí de entre H, alquilo(C1-4), =O; =NH; =N(OH); O-alquilo(C1-4), F, Cl, Br, I, CF3, OCF3, OH, SH, NH2, NH-alquilo(C1-4), N(alquilo(C1-4))2, NHSO2-alquilo(C1-4), SCF3 y fenilo, no sustituido o sustituido una o varias veces con uno o varios sustituyentes
    seleccionados en cada caso con independencia entre sí de entre el grupo formado por F, Cl, Br, I, alquilo(C14), O-alquilo(C1-4), CF3 y OCF3;
    R103d, R103e y R103f en cada caso con independencia entre sí representan H, alquilo(C1-4), SO2-alquilo(C1-4) o fenilo, no sustituido o sustituido una o varias veces con uno o varios sustituyentes seleccionados en cada 5 caso con independencia entre sí entre el grupo formado por F, Cl, Br, I, alquilo(C1-4), O-alquilo(C1-4), CF3 y OCF3;
    los demás sustituyentes R6, R8, R9 y R10 en cada caso con independencia entre sí representan H, OH, alquilo(C1-4), O-alquilo(C1-4), F, Cl, Br, I, CF3, OCF3, OH, SH, NH2 o SCF3;
    o
    10 (a5) representa una de las subestructuras (T3i) o (T3j)
    15
    donde K1 en cada caso representa N, N-R104f, O, S, CR104a, o CH-R104a; K2 en cada caso representa N, N-R104g, O, S, CR104b, o CH-R104b; K3 en cada caso representa N, N-R104h, O, S, CR104c, o CH-R104c; K4 en cada caso representa N, N-R104i, O, S, CR104d, o CH-R104d; K5 en cada caso representa N, N-R104j, O, S, CR104e, o CH-R104e; - - - en cada caso representa la presencia de un doble enlace exactamente entre K1 y K2 o entre K2
    y K3 o entre K3 y K4 o entre K4 y K5; o la ausencia de un doble enlace, es decir, la existencia de un enlace
    sencillo entre K1 y K2 y entre K2 y K3 y entre K3 y K4 y entre K4 y K5;
    20
    donde en cada caso sólo dos de los grupos K1, K2, K3, K4 y K5 pueden representar al mismo tiempo, con independencia entre sí, N, N-R104f, O o S; con la condición de que si dos de K1, K2, K3, K4 y K5 representan O o S, estos no son contiguos entre sí;
    R104a, R104b, R104c, R104d
    y R104e se seleccionan en cada caso con independencia entre sí de entre H,
    alquilo(C1-4), O-alquilo(C1-4), F, Cl, Br, I, CF3, OCF3, OH, SH, NH2, NH-alquilo(C1-4), N(alquilo(C1-4))2, NH
    SO2-alquilo(C1-4), SCF3 y fenilo, no sustituido o sustituido una o varias veces con uno o varios sustituyentes
    25
    seleccionados en cada caso con independencia entre sí de entre el grupo formado por F, Cl, Br, I, alquilo(C14), O-alquilo(C1-4), CF3 y OCF3; además los grupos CR104a, CR104b, CR104c, CR104d y CR104e pueden
    representar =O, =NH o =N(OH);
    R104f, R104g, R104h, R104i y R104j en cada caso con independencia entre sí representan H, alquilo(C1-4), SO2
    alquilo(C1-4) o fenilo, no
    sustituido o sustituido una o varias veces con uno o varios sustituyentes
    30
    seleccionados en cada caso con independencia entre sí de entre el grupo formado por F, Cl, Br, I, alquilo(C1-4), O-alquilo(C1-4), CF3 y OCF3;
    los demás sustituyentes R6, R8, R9 y R10 en cada caso con independencia entre sí representan H, alquilo(C1
    4), O-alquilo(C1-4), F, Cl, Br, I, CF3, OCF3, OH, SH, NH2 o SCF3.
  8. 9.
    Compuestos según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, que tienen la fórmula general (If)
    35 donde
    X representa CR3 o N, siendo R3 H, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, tert-butilo o CF3;
    A representa N o CR5b; siendo R5b H, metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo, ciclopentilo, ciclohexilo; o fenilo o bencilo en cada caso no sustituido o sustituido una, dos o tres veces con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados en cada caso con independencia entre sí de entre el grupo formado por alquilo(C1-4), O-alquilo(C1-4) F, Cl, Br, I, CF3 y OCF3;
    R1 representa la subestructura (T1)
    donde
    Y representa C(=O), O, S, S(=O)2, NH-C(=O) o NR12, con R12 H, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, tert-butilo, S(=O)2-metilo;
    “o” representa 0 ó 1;
    R11a y R11b en cada caso con independencia entre sí representan H, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, tert-butilo;
    m representa 0, 1 ó 2;
    Z representa alquilo(C1-4) saturado o insaturado, ramificado o lineal, no sustituido o sustituido una o varias veces con uno o varios sustituyentes seleccionados en cada caso con independencia entre sí de entre el grupo formado por F, Cl, Br, I, OH, O-alquilo(C1-4); cicloalquilo1(C3-10) saturado o insaturado, morfolinilo, piperidinilo, 4-metilpiperazinilo, piperazinilo, en cada caso no sustituido o sustituido una o varias veces con uno o varios sustituyentes seleccionados en cada caso con independencia entre sí de entre el grupo formado por F, Cl, Br, I, OH, O-alquilo(C1-4) y alquilo(C1-4); fenilo o piridilo, en cada caso no sustituido o sustituido una
    o varias veces con uno o varios sustituyentes seleccionados en cada caso con independencia entre sí de entre el grupo formado por F, Cl, Br, I, CN, OH, O-alquilo(C1-4), OCF3, alquilo(C1-4), CF3, SH, S-alquilo(C1-4), SCF3;
    R2 representa H, F, Cl, Br, I, CF3, CN, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, tert-butilo; ciclopropilo; ciclobutilo; fenilo no sustituido o sustituido una o varias veces con uno o varios sustituyentes seleccionados con independencia entre sí de entre el grupo formado por alquilo(C1-4), O-alquilo(C1-4), F, Cl, Br, I, CF3 y OCF3;
    R4 representa H, metilo, etilo, n-propilo o isopropilo;
    R5a representa H si A representa N; o representa H, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo si A representa CR5b;
    o R5a y R5b, junto con el átomo de carbono al que están unidos, forman un cicloalquilo(C3-10) saturado o insaturado y no sustituido. T representa CR6; U representa CR7; V representa CR8; W representa N o CR9;
    G representa CR10; R6 y R7, juntos junto con los átomos de carbono que los unen, forman un cicloalquilo(C3-10) saturado o insaturado, no sustituido o sustituido una o dos veces con OH, =O, =N(OH); o fenilo, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, oxazolilo, oxazolidinilo, pirrolilo, pirazolilo, piridilo, pirimidinilo, pirazinilo, imidazolilo, tiazolilo, triazolilo, dioxolanilo, dioxanilo, dioxepanilo, en cada caso no sustituido o sustituido una o dos veces con F, Cl, Br, I, CF3, alquilo(C1-4), O-alquilo(C1-4), SO2-alquilo(C1-4), fenilo, NH2, =O, NH-SO2-alquilo(C1-4); y
    R8, R9 y R10 en cada caso con independencia entre sí representan H, F, Cl, Br u OH; o R7 y R8, junto con los átomos de carbono que los unen forman, un cicloalquilo(C3-10) saturado o insaturado, no sustituido o sustituido una o dos veces con OH, =O, =N(OH); o fenilo, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, oxazolilo, oxazolidinilo, pirrolilo, pirazolilo, piridilo, pirimidinilo, pirazinilo, imidazolilo, tiazolilo, triazolilo, dioxolanilo, dioxanilo, dioxepanilo, en cada caso no sustituido o sustituido una o dos veces con F, Cl, Br, I, CF3, alquilo(C1-4), O-alquilo(C1-4), SO2-alquilo(C1-4), fenilo, NH2, =O, NH-SO2-alquilo(C1-4); y
    R6, R9 y R10 en cada caso con independencia entre sí representan H, F, Cl, Br u OH.
  9. 10. Compuestos según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, seleccionados de entre el grupo
    1.
    N-((1-(3-clorofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il)metil)-2-(2,3-dihidro-1H-inden-4-il)propanoamida;
  10. 2.
    N-((1-(3-clorofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il)metil)-2-(5,6,7,8-tetrahidronaftalen-1-il)propanoamida;
  11. 3.
    N-((1-(3-clorofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il)metil)-2-(3-hidroxi-2,3-dihidro-1H-inden-5-il)propanoamida;
  12. 4.
    N-((1-(3-clorofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il)metil)-2-(2-hidroxi-2,3-dihidro-1H-inden-5-il)propanoamida;
  13. 5.
    N-((1-(3-clorofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il)metil)-2-(7-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-1il)propanoamida;
  14. 6.
    N-((1-(3-clorofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il)metil)-2-(3-oxo-2,3-dihidro-1H-inden-5-il)propanoamida;
  15. 7.
    (E)-N-((1-(3-clorofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il)metil)-2-(3-(hidroxiimino)-2,3-dihidro-1H-inden-5il)propanoamida;
  16. 8.
    N-((1-(3-clorofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il)-metil)-2-(indolin-5-il)propanoamida, clorhidrato;
  17. 9.
    N-((1-(3-clorofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il)metil)-2-(1-metilindolin-5-il)propanoamida;
  18. 10.
    N-((3-tert-butil-1-(3-clorofenil)-1H-pirazol-5-il)-metil)-2-(1-(metilsulfonil)-indolin-5-il)propanoamida;
  19. 11.
    2-(benzo[d][1,3]dioxol-5-il)-N-((3-tert-butil-1-(3-clorofenil)-1H-pirazol-5-il)metil)propanoamida;
  20. 12.
    N-((3-tert-butil-1-(4-clorofenil)-1H-pirazol-5-il)metil)-2-(2,3-dihidrobenzo-[b][1,4]dioxin-6-il)acetamida;
  21. 13.
    N-((3-tert-butil-1-(3-clorofenil)-1H-pirazol-5-il)metil)-2-(2,3-dihidrobenzo-[b][1,4]dioxin-6-il)propanoamida;
  22. 14.
    N-((3-tert-butil-1-(3-clorofenil)-1H-pirazol-5-il)metil)-2-(2,3-dihidrobenzo-[b][1,4]dioxin-5-il)propanoamida;
  23. 15.
    N-((3-tert-butil-1-(3-clorofenil)-1H-pirazol-5-il)metil)-2-(3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]dioxepin-7-il)propanoamida;
  24. 16.
    N-((1-(3-clorofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il)metil)-2-(1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-il)propanoamida, clorhidrato;
  25. 17.
    N-((1-(3-clorofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il)metil)-2-(1-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-il)propanoamida;
  26. 18.
    N-((1-(3-clorofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il)metil)-2-(1-(metilsulfonil)-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6il)propanoamida;
  27. 19.
    N-((1-(3-clorofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il)metil)-2-(3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-7il)propanoamida;
  28. 20.
    N-((1-(3-clorofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il)metil)-2-(3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-6il)propanoamida;
  29. 21.
    N-((1-(3-clorofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il)metil)-2-(2-oxo-2,3-dihidrobenzo[d]oxazol-6-il)propanoamida;
  30. 22.
    N-((1-(3-clorofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il)metil)-2-(2-oxo-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-il)propanoamida;
  31. 23.
    N-((1-(3-clorofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il)metil)-2-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-7il)propanoamida;
  32. 24.
    N-((1-(3-clorofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il)metil)-2-(1H-inden-7-il)propanoamida;
  33. 25.
    N-((3-tert-butil-1-(3-clorofenil)-1H-pirazol-5-il)metil)-2-(1H-indol-4-il)propanoamida;
  34. 26.
    N-((1-(3-clorofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il)metil)-2-(1-metil-1H-indol-4-il)propanoamida;
  35. 27.
    N-((1-(3-clorofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il)metil)-2-(1H-indazol-4-il)propanoamida;
  36. 28.
    N-((1-(3-clorofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il)metil)-2-(1-metil-1H-indazol-4-il)propanoamida;
  37. 29.
    N-((1-(3-clorofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il)metil)-2-(1-fenil-1H-indazol-4-il)propanoamida;
  38. 30.
    2-(1H-benzo[d][1,2,3]triazol-4-il)-N-((1-(3-clorofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il)metil)propanoamida;
  39. 31.
    N-((1-(3-clorofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il)metil)-2-(1H-indol-5-il)propanoamida;
  40. 32.
    N-((1-(3-clorofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il)metil)-2-(1-metil-1H-indol-5-il)propanoamida;
  41. 33.
    2-(1H-benzo[d]imidazol-5-il)-N-((1-(3-clorofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il)metil)propanoamida;
  42. 34.
    2-(2-amino-1H-benzo[d]imidazol-5-il)-N-((1-(3-clorofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il)metil)propanoamida;
  43. 35.
    N-((1-(3-clorofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il)metil)-2-(1H-indazol-5-il)propanoamida;
  44. 36.
    2-(benzo[d]oxazol-4-il)-N-((1-(3-clorofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il)metil)propanoamida;
  45. 37.
    2-(benzo[d]oxazol-7-il)-N-((1-(3-clorofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il)metil)propanoamida;
  46. 38.
    2-(benzo[d]tiazol-4-il)-N-((1-(3-clorofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il)metil)propanoamida;
  47. 39.
    2-(benzo[d]tiazol-7-il)-N-((1-(3-clorofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il)metil)propanoamida;
  48. 40.
    2-(benzo[d]oxazol-5-il)-N-((3-tert-butil-1-(3-clorofenil)-1H-pirazol-5-il)metil)propanoamida;
  49. 41.
    2-(benzo[d]oxazol-6-il)-N-((3-tert-butil-1-(3-clorofenil)-1H-pirazol-5-il)metil)propanoamida;
  50. 42.
    2-(benzo[d]tiazol-6-il)-N-((1-(3-clorofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il)metil)propanoamida;
  51. 43.
    2-(2-aminobenzo[d]tiazol-6-il)-N-((1-(3-clorofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il)metil)propanoamida;
  52. 44.
    N-((1-(3-clorofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il)metil)-2-(2-(metilsulfonamido)benzo[d]tiazol-6il)propanoamida;
  53. 45.
    N-((1-(3-clorofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il)metil)-2-(2-metilbenzo[d]tiazol-6-il)propanoamida;
  54. 46.
    2-(benzo[d]tiazol-5-il)-N-((1-(3-clorofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il)metil)propanoamida;
  55. 47.
    N-((3-tert-butil-1-(3-clorofenil)-1H-pirazol-5-il)metil)-2-(naftalen-1-il)propanoamida;
  56. 48.
    N-((3-tert-butil-1-(3-clorofenil)-1H-pirazol-5-il)metil)-2-(naftalen-2-il)propanoamida;
  57. 49.
    N-((3-tert-butil-1-(3-clorofenil)-1H-pirazol-5-il)metil)-2-(6-hidroxinaftalen-2-il)propanoamida;
  58. 50.
    N-((1-(3-clorofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il)metil)-2-(6-hidroxi-naftalen-2-il)propanoamida;
  59. 51.
    N-((1-(3-clorofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il)metil)-2-(6-metoxi-naftalen-2-il)propanoamida;
  60. 52.
    N-((3-tert-butil-1-metil-1H-pirazol-5-il)metil)-2-(7-hidroxinaftalen-1-il)propanoamida;
  61. 53.
    N-((3-tert-butil-1-hexil-1H-pirazol-5-il)metil)-2-(7-hidroxinaftalen-1-il)propanoamida;
  62. 54.
    N-((3-tert-butil-1-p-tolil-1H-pirazol-5-il)metil)-2-(7-hidroxinaftalen-1-il)propanoamida;
  63. 55.
    N-((3-tert-butil-1-(4-tert-butilfenil)-1H-pirazol-5-il)metil)-2-(7-hidroxinaftalen-1-il)propanoamida;
  64. 56.
    N-((3-tert-butil-1-(4-clorofenil)-1H-pirazol-5-il)metil)-2-(7-hidroxinaftalen-1-il)propanoamida;
  65. 57.
    N-((3-tert-butil-1-(3-clorofenil)-1H-pirazol-5-il)-metil)-2-(7-hidroxinaftalen-1-il)propanoamida;
  66. 58.
    N-((1-(3-clorofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il)-metil)-2-(7-hidroxi-naftalen-1-il)propanoamida;
  67. 59.
    N-((3-tert-butil-1-(3-cloro-4-fluorofenil)-1H-pirazol-5-il)metil)-2-(7-hidroxi-naftalen-1-il)propanoamida;
  68. 60.
    N-((3-tert-butil-1-ciclohexenil-1H-pirazol-5-il)metil)-2-(7-hidroxinaftalen-1-il)propanoamida;
  69. 61.
    N-((3-tert-butil-1-(3-clorofenil)-1H-pirazol-5-il)metil)-2-(quinolin-8-il)propanoamida;
  70. 62.
    N-((3-tert-butil-1-(3-clorofenil)-1H-pirazol-5-il)metil)-2-(isoquinolin-8-il)propanoamida;
  71. 63.
    N-((3-tert-butil-1-(3-clorofenil)-1H-pirazol-5-il)metil)-2-(isoquinolin-5-il)propanoamida;
  72. 64.
    N-((1-(3-clorofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il)metil)-2-(isoquinolin-5-il)propanoamida;
  73. 65.
    N-((1-(3-clorofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il)metil)-2-(3-metil-isoquinolin-5-il)propanoamida;
  74. 66.
    N-((1-(3-clorofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il)metil)-2-(1-metil-isoquinolin-5-il)propanoamida;
  75. 67.
    N-((1-(3-clorofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il)metil)-2-(1,3-dimetil-isoquinolin-5-il)propanoamida;
  76. 68.
    N-((1-(4-clorofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il)metil)-2-(isoquinolin-5-il)propanoamida;
  77. 69.
    N-((3-tert-butil-1-(3-cloro-4-fluorfenil)-1H-pirazol-5-il)metil)-2-(isoquinolin-5-il)propanoamida;
  78. 70.
    N-((3-tert-butil-1-(3-clorofenil)-1H-pirazol-5-il)metil)-2-(quinolin-5-il)propanoamida;
  79. 71.
    N-((3-tert-butil-1-(3-clorofenil)-1H-pirazol-5-il)metil)-2-(quinolin-7-il)propanoamida;
  80. 72.
    N-((1-(3-clorofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il)metil)-2-(quinolin-7-il)propanoamida;
  81. 73.
    N-((3-tert-butil-1-(3-clorofenil)-1H-pirazol-5-il)metil)-2-(isoquinolin-7-il)propanoamida;
  82. 74.
    N-((3-tert-butil-1-(3-clorofenil)-1H-pirazol-5-il)metil)-2-(isoquinolin-6-il)propanoamida;
  83. 75.
    N-((3-tert-butil-1-(3-clorofenil)-1H-pirazol-5-il)metil)-2-(quinolin-6-il)propanoamida;
  84. 76.
    N-((3-tert-butil-1-(3-clorofenil)-1H-pirazol-5-il)metil)-2-(quinazolin-6-il)propanoamida;
  85. 77.
    N-((3-tert-butil-1-(3-clorofenil)-1H-pirazol-5-il)metil)-2-(quinoxalin-6-il)propanoamida;
  86. 78.
    1-((3-tert-butil-1-(3-clorofenil)-1H-pirazol-5-il)metil)-3-(2,3-dihidro-1H-inden-4-il)urea;
  87. 79.
    1-((3-tert-butil-1-(3-clorofenil)-1H-pirazol-5-il)metil)-3-(2,3-dihidro-1H-inden-5-il)urea;
  88. 80.
    1-((3-tert-butil-1-(3-clorofenil)-1H-pirazol-5-il)metil)-3-(5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-1-il)urea;
  89. 81.
    1-((1-(3-clorofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il)metil)-3-(2-hidroxi-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)urea;
  90. 82.
    1-((1-(3-clorofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il)metil)-3-(7-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-1-il)-urea;
  91. 83.
    1-(benzo[d][1,3]dioxol-5-il)-3-((1-(3-clorofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il)metil)urea;
  92. 84.
    1-((1-(3-clorofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il)metil)-3-(2,3-dihidro-benzo[b][1,4]dioxin-6-il)urea;
  93. 85.
    1-((3-tert-butil-1-(3-clorofenil)-1H-pirazol-5-il)metil)-3-(2,3-dihidrobenzo-[b][1,4]dioxin-5-il)urea;
  94. 86.
    1-((1-(3-clorofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il)metil)-3-(1H-indol-4-il)urea;
  95. 87.
    1-((1-(3-clorofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il)metil)-3-(1-metil-1H-indol-4-il)urea;
  96. 88.
    1-((1-(3-clorofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il)metil)-3-(1H-indazol-4-il)urea;
  97. 89.
    1-((1-(3-clorofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il)metil)-3-(1-metil-1H-indazol-4-il)urea;
  98. 90.
    1-((1-(3-clorofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il)metil)-3-(1H-indol-5-il)urea;
  99. 91.
    1-((1-(3-clorofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il)metil)-3-(2-metil-1H-indol-5-il)urea;
  100. 92.
    1-(1H-benzo[d]imidazol-5-il)-3-((1-(3-clorofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il)metil)urea;
  101. 93.
    1-((1-(3-clorofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il)metil)-3-(1H-indazol-5-il)urea;
  102. 94.
    1-(benzo[d]oxazol-6-il)-3-((1-(3-clorofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il)metil)urea;
  103. 95.
    1-(benzo[d]oxazol-5-il)-3-((1-(3-clorofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il)metil)urea;
  104. 96.
    1-(benzo[d]tiazol-6-il)-3-((1-(3-clorofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il)metil)urea;
  105. 97.
    1-(benzo[d]tiazol-5-il)-3-((1-(3-clorofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il)metil)urea;
  106. 98.
    1-((3-tert-butil-1-(3-clorofenil)-1H-pirazol-5-il)metil)-3-(naftalen-1-il)urea;
  107. 99.
    1-((3-tert-butil-1-(3-clorofenil)-1H-pirazol-5-il)metil)-3-(6-hidroxinaftalen-2-il)urea;
  108. 100.
    1-((3-tert-butil-1-(3-clorofenil)-1H-pirazol-5-il)metil)-3-(5-hidroxinaftalen-2-il)urea;
  109. 101.
    1-((3-tert-butil-1-(3-clorofenil)-1H-pirazol-5-il)metil)-3-(7-hidroxinaftalen-1-il)urea;
  110. 102.
    1-((1-(3-clorofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il)metil)-3-(7-hidroxi-naftalen-1-il)urea;
  111. 103.
    1-((3-tert-butil-1-(3-clorofenil)-1H-pirazol-5-il)metil)-3-(7-etoxinaftalen-1-il)urea;
  112. 104.
    1-((3-tert-butil-1-(3-clorofenil)-1H-pirazol-5-il)metil)-3-(6-hidroxinaftalen-1-il)urea;
  113. 105.
    1-((3-tert-butil-1-(3-clorofenil)-1H-pirazol-5-il)metil)-3-(5-hidroxinaftalen-1-il)urea;
  114. 106.
    1-((3-tert-butil-1-(3-clorofenil)-1H-pirazol-5-il)metil)-3-(4-hidroxinaftalen-1-il)urea;
  115. 107.
    1-((3-tert-butil-1-(3-clorofenil)-1H-pirazol-5-il)metil)-3-(quinolin-8-il)urea;
  116. 108.
    1-((3-tert-butil-1-(3-clorofenil)-1H-pirazol-5-il)metil)-3-(isoquinolin-8-il)urea;
  117. 109.
    1-((3-tert-butil-1-(3-clorofenil)-1H-pirazol-5-il)metil)-3-(isoquinolin-5-il)urea;
  118. 110.
    1-((1-(3-clorofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il)metil)-3-(isoquinolin-5-il)urea;
  119. 111.
    1-((3-tert-butil-1-(3-clorofenil)-1H-pirazol-5-il)metil)-3-(quinolin-5-il)urea;
  120. 112.
    1-((3-tert-butil-1-(3-clorofenil)-1H-pirazol-5-il)metil)-3-(isoquinolin-4-il)urea;
  121. 113.
    1-((3-tert-butil-1-(3-clorofenil)-1H-pirazol-5-il)metil)-3-(quinolin-3-il)urea;
  122. 114.
    N-[[2-(6-cloro-piridin-2-il)-5-(trifluorometil)-2H-pirazol-3-il]metil]-2-(6-hidroxi-naftalen-2-il)propionamida;
  123. 115.
    1-[[2-(6-cloropiridin-2-il)-5-(trifluorometil)-2H-pirazol-3-il]metil]-3-(7-hidroxi-naftalen-1-il)urea;
  124. 116.
    N-[[2-(6-cloropiridin-2-il)-5-(trifluorometil)-2H-pirazol-3-il]metil]-2-(1H-indol-5-il)propionamida;
  125. 117.
    N-[[5-tert-butil-2-(6-cloropiridin-2-il)-2H-pirazol-3-il]metil]-2-isoquinolin-5-il-propionamida;
  126. 118.
    1-[[5-tert-butil-2-(6-cloropiridin-2-il)-2H-pirazol-3-il]metil]-3-(1-metil-isoquinolin-5-il)urea;
  127. 119.
    2-(1,3-benzodioxol-5-il)-N-[[5-tert-butil-2-(6-cloropiridin-2-il)-2H-pirazol-3-il]-metil]propionamida;
  128. 120.
    2-(1H-indol-5-il)-N-[[2-piridin-2-il-5-(trifluorometil)-2H-pirazol-3-il]metil]-propionamida;
  129. 121.
    N-[[5-tert-butil-2-(3,3-difluorociclobutanocarbonil)-2H-pirazol-3-il]metil]-2-(1H-indazol-4-il)propionamida;
  130. 122.
    1-[[2-(3-clorofenil)-4-metil-5-(trifluorometil)-2H-pirazol-3-il]metil]-3-(1H-indazol-4-il)urea;
  131. 123.
    N-[[2-(dipropilamino)-5-(trifluorometil)-2H-pirazol-3-il]metil]-2-(6-hidroxi-naftalen-2-il)-propionamida;
  132. 124.
    1-[[2-(dipropilamino)-5-(trifluorometil)-2H-pirazol-3-il]metil]-3-(7-hidroxi-naftalen-1-il)urea;
  133. 125.
    N-[[2-(dipropilamino)-5-(trifluorometil)-2H-pirazol-3-il]metil]-2-isoquinolin-5-il-propionamida;
  134. 126.
    N-[[2-(dipropilamino)-5-(trifluorometil)-2H-pirazol-3-il]metil]-2-(1H-indol-5-il)-propionamida;
  135. 127.
    2-(1H-benzotriazol-4-il)-N-[[2-(dipropilamino)-5-(trifluorometil)-2H-pirazol-3-il]metil]propionamida;
  136. 128.
    1-(benzotiazol-6-il)-3-[[2-(dipropilamino)-5-(trifluorometil)-2H-pirazol-3-il]metil]urea;
  137. 129.
    1-(2,3-dihidro-1H-inden-5-il)-3-[[2-(dipropilamino)-5-(trifluorometil)-2H-pirazol-3-il]metil]urea;
  138. 130.
    1-[[2-(dipropilamino)-5-(trifluorometil)-2H-pirazol-3-il]metil]-3-(1H-indazol-4-il)urea;
  139. 131.
    2-(1,3-benzodioxol-5-il)-N-[[5-tert-butil-2-(dipropilamino)-2H-pirazol-3-il]metil]propionamida;
  140. 132.
    1-(7-hidroxinaftalen-1-il)-3-[[2-piperidin-1-il-5-(trifluorometil)-2H-pirazol-3-il]-metil]urea;
  141. 133.
    2-(2-metilquinolin-5-il)-N-[[2-piperidin-1-il-5-(trifluorometil)-2H-pirazol-3-il]-etil]propionamida;
  142. 134.
    2-isoquinolin-5-il-N-[[2-piperidin-1-il-5-(trifluorometil)-2H-pirazol-3-il]metil]-propionamida;
  143. 135.
    1-(3-cloroisoquinolin-5-il)-3-[[2-piperidin-1-il-5-(trifluorometil)-2H-pirazol-3-il]-metil]urea;
  144. 136.
    1-(1-cloroisoquinolin-5-il)-3-[[2-piperidin-1-il-5-(trifluorometil)-2H-pirazol-3-il]-metil]urea;
  145. 137.
    1-(1-metilisoquinolin-5-il)-3-[[2-piperidin-1-il-5-(trifluorometil)-2H-pirazol-3-il]-metil]urea;
  146. 138.
    N-[(5-tert-butil-2-piperidin-1-il-2H-pirazol-3-il)metil]-2-(2-metilquinolin-5-il)-propionamida;
  147. 139.
    2-(1H-indol-5-il)-N-[[2-piperidin-1-il-5-(trifluorometil)-2H-pirazol-3-il]metil]-propionamida;
  148. 140.
    2-(1,3-benzodioxol-5-il)-N-[[2-piperidin-1-il-5-(trifluorometil)-2H-pirazol-3-il]-metil]propionamida;
  149. 141.
    N-[[2-[(4-fluorofenil)metil-metilamino]-5-(trifluorometil)-2H-pirazol-3-il]metil]-2-(6-hidroxinaftalen-2il)propionamida;
  150. 142.
    N-[[2-[(4-fluorofenil)metil-metilamino]-5-(trifluorometil)-2H-pirazol-3-il]metil]-2-(1-metil-1H-indazol-4il)propionamida;
  151. 143.
    N-[[2-[(4-fluorofenil)metil-metilamino]-5-(trifluormetil)-2H-pirazol-3-il]metil]-2-(2-metilquinolin-5-il)propionamida;
  152. 144.
    2-(1,3-benzodioxol-5-il)-N-[[2-[(4-fluorofenil)metil-metilsulfonil-amino]-5-(trifluorometil)-2H-pirazol-3il]metil]propionamida;
  153. 145.
    N-[[2-[(4-fluorofenil)metil-metilsulfonil-amino]-5-(trifluorometil)-2H-pirazol-3-il]metil]-2-(1-metil-1H-indazol-4il)propionamida;
  154. 146.
    N-[[2-[(4-fluorofenil)metil-metilsulfonil-amino]-5-(trifluorometil)-2H-pirazol-3-il]metil]-2-(1H-indol-5il)propionamida;
  155. 147.
    1-[[2-butoxi-5-(trifluorometil)-2H-pirazol-3-il]metil]-3-(1H-indazol-4-il)urea;
  156. 148.
    1-[[2-butoxi-5-(trifluorometil)-2H-pirazol-3-il]metil]-3-(1-metil-1H-indazol-4-il)-urea;
  157. 149.
    N-[[2-butoxi-5-(trifluorometil)-2H-pirazol-3-il]metil]-2-(1H-indazol-4-il)propionamida;
  158. 150.
    1-[[2-(ciclopropilmetoxi)-5-(trifluorometil)-2H-pirazol-3-il]metil]-3-(1H-indazol-4-il)urea;
  159. 151.
    1-[[2-ciclopentiloxi-5-(trifluorometil)-2H-pirazol-3-il]metil]-3-(1H-indazol-4-il)-urea;
  160. 152.
    1-(1H-indazol-4-il)-3-[[2-(tiofen-2-ilmetoxi)-5-(trifluorometil)-2H-pirazol-3-il]-metil]urea;
  161. 153.
    1-[[2-butoxi-5-(trifluorometil)-2H-pirazol-3-il]metil]-3-(2,3-dihidro-1H-inden-5-il)urea;
  162. 154.
    N-[[2-butoxi-5-(trifluorometil)-2H-pirazol-3-il]metil]-2-isoquinolin-5-ilpropionamida;
  163. 155.
    1-(1H-indazol-4-il)-3-[[2-[(4-metoxifenil)metil]-5-(trifluorometil)-2H-pirazol-3-il]metil]urea;
  164. 156.
    1-[[2-[(4-metoxifenil)metil]-5-(trifluorometil)-2H-pirazol-3-il]metil]-3-(1-metil-1H-indazol-4-il)urea;
  165. 157.
    2-(1H-indol-5-il)-N-[[2-piridin-4-iloxi-5-(trifluorometil)-2H-pirazol-3-il]metil]-propionamida;
  166. 158.
    2-(1H-indol-5-il)-N-[[2-piridin-2-iloxi-5-(trifluorometil)-2H-pirazol-3-il]metil]-propionamida;
  167. 159.
    1-[[2-(3-ciano-5-fluorofenoxi)-5-(trifluorometil)-2H-pirazol-3-il]metil]-3-(1-metil-1H-indazol-4-il)urea;
  168. 160.
    N-[[2-(3-ciano-5-fluorofenoxi)-5-(trifluorometil)-2H-pirazol-3-il]metil]-2-(1H-indol-5-il)propionamida;
  169. 161.
    2-(1,3-benzodioxol-5-il)-N-[[2-(3-ciano-5-fluorofenoxi)-5-(trifluorometil)-2H-pirazol-3-il]metil]propionamida;
  170. 162.
    2-(6-hidroxinaftalen-2-il)-N-[[2-fenilmetoxi-5-(trifluorometil)-2H-pirazol-3-il]-metil]propionamida;
  171. 163.
    N-[[2-(bencenosulfonil)-5-tert-butil-2H-pirazol-3-il]metil]-2-(1,3-benzodioxol-5-il)propionamida;
  172. 164.
    N-[[2-(bencenosulfonil)-5-tert-butil-2H-pirazol-3-il]metil]-2-(1H-indol-5-il)-propionamida;
  173. 165.
    2-(1,3-benzodioxol-5-il)-N-[(5-tert-butil-2-fenilsulfanil-2H-pirazol-3-il)metil]-propionamida;
  174. 166.
    1-[[2-(ciclohexilsulfanil)-5-(trifluorometil)-2H-pirazol-3-il]metil]-3-(7-hidroxi-naftalen-1-il)urea;
  175. 167.
    1-[[2-(ciclohexilsulfanil)-5-(trifluorometil)-2H-pirazol-3-il]metil]-3-(1H-indazol-4-il)urea;
  176. 168.
    1-[[5-tert-butil-2-(ciclohexilsulfanil)-2H-pirazol-3-il]metil]-3-(2-metilquinolin-5-il)urea;
  177. 169.
    N-[[2-(3-clorofenil)-5-(trifluorometil)-2H-[1,2,4]-triazol-3-il]metil]-2-(6-hidroxi-naftalen-2-il)propionamida;
  178. 170.
    2-(1,3-benzodioxol-5-il)-N-[[5-tert-butil-2-(3-clorofenil)-2H-[1,2,4]triazol-3-il]-metil]propionamida;
  179. 171.
    2-(1,3-benzodioxol-5-il)-N-[[2-(3-clorofenil)-5-ciclopropil-2H-[1,2,4]triazol-3-il]metil]propionamida;
  180. 172.
    N-[[2-ciclohexil-5-(trifluorometil)-2H-[1,2,4]triazol-3-il]metil]-2-(2-metilquinolin-5-il)propionamida;
  181. 173.
    2-(1,3-benzodioxol-5-il)-N-[[2-ciclohexil-5-(trifluorometil)-2H-[1,2,4]triazol-3-il]metil]propionamida;
  182. 174.
    1-((1-(4-clorofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il)metil)-3-(2,3-dihidro-1H-inden-5-il)urea;
  183. 175.
    1-(2,3-dihidro-1H-inden-5-il)-3-((1-(4-fluorofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il)metil)urea;
  184. 176.
    1-((3-tert-butil-1-(3-fluorofenil)-1H-pirazol-5-il)metil)-3-(2,3-dihidro-1H-inden-5-il)urea;
  185. 177.
    1-((3-tert-butil-1-(3-cloro-4-fluorofenil)-1H-pirazol-5-il)metil)-3-(2,3-dihidro-1H-inden-5-il)urea;
  186. 178.
    1-(2,3-dihidro-1H-inden-5-il)-3-((1-(4-metoxifenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il)metil)urea;
  187. 179.
    1-(2,3-dihidro-1H-inden-5-il)-3-((3-(trifluorometil)-1-(4-(trifluorometil)fenil)-1H-pirazol-5-il)metil)urea;
  188. 180.
    1-(2,3-dihidro-1H-inden-5-il)-3-((1-(4-(trifluormetoxi)fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il)metil)urea;
  189. 181.
    1-(2,3-dihidro-1H-inden-5-il)-3-((1-(3,4-dimetilfenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il)metil)urea;
  190. 182.
    1-((3-tert-butil-1-(3,5-diclorofenil)-1H-pirazol-5-il)metil)-3-(2,3-dihidro-1H-inden-5-il)urea;
  191. 183.
    2-(benzo[d][1,3]dioxol-5-il)-N-((1-(3-clorofenil)-3-ciclopropil-1H-pirazol-5-il)metil)propanoamida;
  192. 184.
    N-((1-ciclohexil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il)metil)-2-(2,3-dihidrobenzo-[b][1,4]dioxin-6-il)propanoamida;
  193. 185.
    1-((3-tert-butil-1-(3-clorofenil)-1H-pirazol-5-il)metil)-3-(2,3-dihidrobenzo-furan-7-il)urea;
  194. 186.
    N-((3-tert-butil-1-(3-clorofenil)-1H-pirazol-5-il)metil)-2-(2,3-dihidro-1H-inden-5-il)acetamida;
  195. 187.
    1-((3-tert-butil-1-(3-clorofenil)-1H-pirazol-5-il)metil)-3-(2,2-difluorobenzo-[d][1,3]dioxol-5-il)urea;
  196. 188.
    N-((3-tert-butil-1-(3-chlorofenil)-1H-pirazol-5-il)metil)-2-(2,3-dihidrobenzo-[b][1,4]dioxin-6-il)acetamida;
  197. 189.
    N-((1-(3-clorofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il)metil)-2-(2,2-dimetil-croman-6-il)propanoamida;
  198. 190.
    N-((1-(3-clorofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il)metil)-2-(2,2-dimetil-2H-cromen-6-il)propanoamida;
  199. 191.
    N-((1-(3-clorofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il)metil)-2-(1-(metilsulfonil)-1H-indazol-5-il)propanoamida;
  200. 192.
    1-((1-(3-clorofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il)metil)-3-(2-metil-1H-indol-4-il)urea;
  201. 193.
    N-((3-tert-butil-1-(3-clorofenil)-1H-pirazol-5-il)metil)-2-(6-fluor-1H-indazol-4-il)propanoamida;
  202. 194.
    1-((1-(3-clorofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il)metil)-3-(6-fluor-1H-indazol-4-il)urea;
  203. 195.
    N-((1-(3-clorofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il)metil)-2-(7-fluor-1H-indazol-4-il)propanoamida;
  204. 196.
    1-((1-(3-clorofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il)metil)-3-(1-oxo-1,2-dihidroisoquinolin-5-il)urea;
  205. 197.
    N-((1-(3-clorofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il)metil)-2-(5-fluornaftalen-1-il)propanoamida;
  206. 198.
    5-(1-((1-(3-clorofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il)metilamino)-1-oxopropan-2-il)quinolin 1-óxido;
  207. 199.
    2-(1H-indazol-4-il)-N-((1-pentil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il)metil)-propanoamida;
  208. 200.
    N-((1-(3-clorofenil)-4-metil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il)metil)-2-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6il)propanoamida;
  209. 201.
    N-((3-tert-butil-1-(2,2,2-trifluoroetilamino)-1H-pirazol-5-il)metil)-2-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6il)propanoamida;
  210. 202.
    2-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)-N-((1-(4-metoxibenzil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5il)metil)propanoamida;
  211. 203.
    2-(1H-indazol-4-il)-N-((1-(2-metoxietilamino)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il)metil)propanoamida;
  212. 204.
    2-(1H-indazol-4-il)-N-((1-(piridin-2-ilmetilamino)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il)metil)propanoamida;
  213. 205.
    1-(5-cloro-1H-indazol-4-il)-3-((1-(3-clorofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il)metil)urea;
  214. 206.
    N-((1-(3-clorofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il)metil)-2-(1-oxo-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)propanoamida;
  215. 207.
    N-((1-(3-clorofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il)metil)-2-(1-hidroxi-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)propanoamida;
  216. 208.
    N-((1-(3-clorofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il)metil)-2-(2-hidroxi-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)propanoamida;
  217. 209.
    N-((1-(3-clorofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il)metil)-2-(1H-indazol-6-il)propanoamida;
  218. 210.
    N-((1-(3-clorofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il)metil)-2-(1H-indazol-7-il)propanoamida;
  219. 211.
    N-((1-(3-clorofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il)metil)-2-(6-fluoronaftalen-1-il)propanoamida;
  220. 212.
    N-((1-(3-clorofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il)metil)-2-(7-metoxi-naftalen-1-il)propanoamida;
  221. 213.
    2-(3-cloroisoquinolin-5-il)-N-((1-(3-clorofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il)metil)propanoamida;
  222. 214.
    (S)-1-((1-(3-clorofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il)metil)-3-(7-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-1-il)urea;
  223. 215.
    (R)-1-((1-(3-clorofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il)metil)-3-(7-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-1-il)urea;
  224. 216.
    1-((3-tert-butil-1-(piridin-2-il)-1H-pirazol-5-il)metil)-3-(6-fluor-1H-indazol-4-il)urea;
  225. 217.
    N-(5-((3-(6-fluor-1H-indazol-4-il)ureido)metil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)benzamida;
    en cada caso en forma de compuestos libres; de racematos; de enantiómeros, de diastereómeros, de mezclas de enantiómeros o diastereómeros; o en forma de sales de ácidos o de bases fisiológicamente compatibles.
  226. 11.
    Composición farmacéutica que contiene al menos un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en forma de estereoisómero individual o de mezcla de estereoisómeros, de compuestos libres y/o de sus sales fisiológicamente compatibles así como eventualmente aditivos y/o adyuvantes adecuados y/o eventualmente otros principios activos.
  227. 12.
    Uso de al menos un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, en forma de un estereoisómero individual o de mezcla de estereoisómeros, del compuesto libre y/o de sus sales fisiológicamente compatibles, para la preparación de una composición farmacéutica para el tratamiento y/o la profilaxis de uno o más trastornos seleccionados de entre el grupo consistente en dolor, con preferencia dolor elegido de entre el grupo consistente en dolor agudo, dolor crónico, dolor neuropático, dolor visceral y dolor articular; hiperalgesia; alodinia; causalgia; migraña; depresión; dolor neuropático; lesiones nerviosas; enfermedades neurodegenerativas, seleccionadas preferentemente de entre el grupo de esclerosis múltiple, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson y enfermedad de Huntington; disfunciones cognitivas, con preferencia estados de deficiencia cognitiva, en especial trastornos de la memoria; epilepsia; enfermedades de las vías respiratorias, seleccionadas con preferencia de entre el grupo de asma, bronquitis e inflamación pulmonar; tos; incontinencia urinaria; vejiga hiperactiva (overactive bladder, OAB); enfermedades y/o lesiones
    del tracto gastrointestinal; úlceras de duodeno; úlceras de estómago; síndrome del intestino irritable; apoplejía
    cerebral; irritación ocular; irritaciones cutáneas; enfermedades neuróticas de la piel; enfermedades alérgicas de
    la piel; psoriasis; vitíligo; herpes simple; inflamaciones, con preferencia inflamaciones intestinales, de los ojos,
    5
    de la vejiga, de la piel o de la mucosa nasal; diarrea; prurito; osteoporosis; artritis; osteoartritis; enfermedades reumáticas; trastornos alimentarios, seleccionados preferentemente de entre el grupo de bulimia, caquexia,
    anorexia y obesidad; dependencia de medicamentos; abuso de medicamentos; síndrome de abstinencia en
    caso de dependencia de medicamentos; desarrollo de tolerancia a medicamentos, con preferencia a opioides
    naturales o sintéticos; adicción a las drogas; abuso de las drogas; síndrome de abstinencia en caso de adicción
    10
    a las drogas; adicción al alcohol; abuso del alcohol y síndrome de abstinencia en caso de adicción al alcohol; para la diuresis; para la antinatriuresis; para influir en el sistema cardiovascular; para aumentar la vigilia; para el
    tratamiento de heridas y/o quemaduras; para el tratamiento de nervios seccionados; para potenciar la libido;
    para modular la actividad locomotora; para la ansiolisis; para la anestesia local y/o para la disminución de
    efectos secundarios no
    deseados, preferentemente seleccionados de entre el grupo de hipertermia,
    15
    hipertensión y estrechamiento bronquial, provocados por la administración de agonistas del receptor vanilloide 1 (receptor VR1/TRPV1), preferentemente seleccionados entre capsaicina, resiniferatoxina, olvanilo, arvanilo,
    SDZ-249665, SDZ-249482, nuvanilo y capsavanilo.
  228. 13.
    Al menos un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1-10, para su uso en el tratamiento y/o la
    profilaxis de uno o más trastornos seleccionados de entre el grupo consistente en: dolor, con preferencia dolor
    20
    elegido de entre dolor agudo, dolor crónico, dolor neuropático, dolor visceral y dolor articular; hiperalgesia; alodinia; causalgia; migraña; depresiones; dolor neuropático; lesiones nerviosas; enfermedades
    neurodegenerativas, seleccionadas preferentemente de entre el grupo de esclerosis múltiple, enfermedad de
    Alzheimer, enfermedad de Parkinson y enfermedad de Huntington; disfunciones cognitivas, con preferencia
    estados de deficiencia cognitiva, en especial trastornos de la memoria; epilepsia; enfermedades de las vías
    25
    respiratorias, seleccionadas con preferencia de entre el grupo de asma, bronquitis e inflamación pulmonar; tos; incontinencia urinaria; vejiga hiperactiva (overactive bladder, OAB); enfermedades y/o lesiones del tracto
    gastrointestinal; úlceras de duodeno; úlceras de estómago; síndrome del intestino irritable; apoplejía cerebral;
    irritación ocular; irritaciones cutáneas; enfermedades neuróticas de la piel; enfermedades alérgicas de la piel;
    psoriasis; vitíligo; herpes simple; inflamaciones, con preferencia inflamaciones intestinales, de los ojos, de la
    30
    vejiga, de la piel o de la mucosa nasal; diarrea; prurito; osteoporosis; artritis; osteoartritis; enfermedades reumáticas; trastornos alimentarios, seleccionados preferentemente de entre el grupo de bulimia, caquexia,
    anorexia y obesidad; dependencia de medicamentos; abuso de medicamentos; síndrome de abstinencia en
    caso de dependencia de medicamentos; desarrollo de tolerancia a medicamentos, con preferencia a opioides
    naturales o sintéticos; adicción a las drogas; abuso de las drogas; síndrome de abstinencia en caso de adicción
    35
    a las drogas; adicción al alcohol; abuso del alcohol y síndrome de abstinencia en caso de adicción al alcohol; para la diuresis; para la antinatriuresis; para influir en el sistema cardiovascular; para aumentar la vigilia; para el
    tratamiento de heridas y/o quemaduras; para el tratamiento de nervios seccionados; para potenciar la libido;
    para modular la actividad locomotora; para la ansiolisis; para la anestesia local y/o para la disminución de
    efectos
    secundarios no deseados, preferentemente seleccionados de entre el grupo de hipertermia,
    40
    hipertensión y estrechamiento bronquial, provocados por la administración de agonistas del receptor vanilloide 1 (receptor VR1/TRPV1), preferentemente seleccionados entre capsaicina, resiniferatoxina, olvanilo, arvanilo,
    SDZ-249665, SDZ-249482, nuvanilo y capsavanilo..
  229. 14.
    Procedimiento para la preparación de un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1-10,
    caracterizado porque se hace reaccionar al menos un compuesto de fórmula general (II)
    donde X, R1, R2, R4 y n tienen el significado según cualquiera de las reivindicaciones anteriores,
    en un medio de reacción, eventualmente en presencia de al menos un reactivo adecuado de condensación, eventualmente en presencia de al una base, con un compuesto de fórmula general (III) o (IV),
    donde Hal representa halógeno, con preferencia Br o Cl, y en cada caso R5a, R5b, T, U, V, W y G tienen el significado según cualquiera de las reivindicaciones anteriores,
    en un medio de reacción, eventualmente en presencia de al menos un reactivo apropiado de condensación, 5 eventualmente en presencia de al menos una base, para formar un compuesto de fórmula general (I),
    donde A representa CR5b y X, R1, R2, R4, R5a, R5b, T, U, V, W y G y n tienen el significado según cualquiera de las reivindicaciones anteriores;
    o procedimiento caracterizado porque se hace reaccionar al menos un compuesto de fórmula general (II),
    donde X, R1, R2, R4 y n tienen el significado según cualquiera de las reivindicaciones anteriores,
    para formar un compuesto de fórmula general (V)
    donde X, R1, R2, R4, y n tienen el significado según cualquiera de las reivindicaciones anteriores,
    15 en un medio de reacción, en presencia de cloroformiato de fenilo, eventualmente en presencia de al menos una base y/o de un reactivo de condensación, y éste eventualmente se purifica y/o se aísla y se hace reaccionar el compuesto de fórmula general (V) con un compuesto de fórmula general (VI),
    donde T, U, V, W y G tienen el significado según cualquiera de las reivindicaciones anteriores,
    en un medio de reacción, eventualmente en presencia de al menos un reactivo adecuado de condensación, eventualmente en presencia de al menos una base, para formar un compuesto de fórmula general (I),
    donde A significa N y X, R1, R2, R4, R5a, T, U, V, W y G y n tienen el significado según cualquiera de las reivindicaciones anteriores.
ES10720996T 2009-05-07 2010-05-06 Derivados de carboxamida y urea aromáticos sustituidos como ligandos del receptor vanilloide Active ES2402805T3 (es)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US17627709P 2009-05-07 2009-05-07
US176277P 2009-05-07
EP09006221 2009-05-07
EP09006221 2009-05-07
PCT/EP2010/002785 WO2010127855A1 (en) 2009-05-07 2010-05-06 Substituted aromatic carboxamide and urea derivatives as vanilloid receptor ligands

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2402805T3 true ES2402805T3 (es) 2013-05-09

Family

ID=40848721

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES10720996T Active ES2402805T3 (es) 2009-05-07 2010-05-06 Derivados de carboxamida y urea aromáticos sustituidos como ligandos del receptor vanilloide

Country Status (16)

Country Link
US (1) US8334315B2 (es)
EP (1) EP2427436B1 (es)
JP (1) JP5767631B2 (es)
AR (1) AR076753A1 (es)
AU (1) AU2010244684B2 (es)
BR (1) BRPI1011192A2 (es)
CA (1) CA2758289A1 (es)
DK (1) DK2427436T3 (es)
ES (1) ES2402805T3 (es)
HR (1) HRP20130128T1 (es)
MX (1) MX2011011800A (es)
PL (1) PL2427436T3 (es)
PT (1) PT2427436E (es)
SI (1) SI2427436T1 (es)
TW (1) TWI504589B (es)
WO (1) WO2010127855A1 (es)

Families Citing this family (38)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20110092554A1 (en) * 2007-11-19 2011-04-21 Richard Chesworth 1,3,5 tri-subtituted benzenes for treatment of alzheimer's disease and other disorders
WO2009086277A1 (en) 2007-12-20 2009-07-09 Envivo Pharmaceuticals, Inc. Tetrasubstituted benzenes
US8946204B2 (en) * 2009-05-07 2015-02-03 Gruenenthal Gmbh Substituted phenylureas and phenylamides as vanilloid receptor ligands
RU2553392C2 (ru) * 2009-05-07 2015-06-10 Грюненталь Гмбх Замещенные фенилмочевины и фениламиды в качестве лигандов ваниллоидных рецепторов
SG10201502484SA (en) 2010-03-30 2015-05-28 Verseon Corp Multisubstituted aromatic compounds as inhibitors of thrombin
HK1198697A1 (en) 2011-07-26 2015-05-29 Grünenthal GmbH Substituted heteroaromatic pyrazole-containing carboxamide and urea derivatives as vanilloid receptor ligands
WO2013013816A1 (en) 2011-07-26 2013-01-31 Grünenthal GmbH Substituted bicyclic aromatic carboxamide and urea derivatives as vanilloid receptor ligands
AU2012308243B2 (en) * 2011-09-15 2017-09-14 Taipei Medical University Use of indolyl and indolinyl hydroxamates for treating heart failure of neuronal injury
AR088701A1 (es) 2011-11-09 2014-06-25 Gruenenthal Gmbh Derivados de carboxamida y urea basados en pirazolilo, sustituidos, que contienen una porcion fenilo sustituida con un grupo que contiene n como ligandos del receptor de vanilloide
EP2776424A1 (en) 2011-11-09 2014-09-17 Grünenthal GmbH Substituted pyrazolyl-based carboxamide and urea derivatives bearing a phenyl moiety substituted with an n-cyclic group as vanilloid receptor ligands
IN2014KN00865A (es) 2011-11-09 2015-10-02 Gruenenthal Gmbh
EP2776400A1 (en) 2011-11-09 2014-09-17 Grünenthal GmbH Substituted pyrazolyl-based carboxamide and urea derivatives bearing a phenyl moiety substituted with a co-containing group as vanilloid receptor ligands
IN2014KN00849A (es) * 2011-11-09 2015-10-02 Gruenenthal Gmbh
WO2014149139A2 (en) 2013-03-15 2014-09-25 Verseon, Inc. Halogenopyrazoles as inhibitors of thrombin
DK2968297T3 (en) 2013-03-15 2019-01-07 Verseon Inc MULTI-SUBSTITUTED AROMATIC COMPOUNDS AS SERINE PROTEASE INHIBITORS
CN103787895A (zh) * 2014-01-23 2014-05-14 安徽华润涂料有限公司 一种4-溴-2-甲基苯胺合成的生产工艺
JP2017528486A (ja) 2014-09-17 2017-09-28 ヴァーセオン コーポレイション セリンプロテアーゼ阻害剤としてのピラゾリル置換ピリドン化合物
JP6822145B2 (ja) 2015-01-13 2021-01-27 日産化学株式会社 反応混合物中のスズ化合物の処理方法
ES2931460T3 (es) 2015-02-27 2022-12-29 Verseon Int Corporation Compuestos de pirazol sustituido como inhibidores de serina proteasa
HUE057041T2 (hu) 2015-07-06 2022-04-28 Alkermes Inc Hiszton deacetiláz hetero-halogén gátlói
WO2017007755A1 (en) 2015-07-06 2017-01-12 Rodin Therapeutics, Inc. Heterobicyclic n-aminophenyl-amides as inhibitors of histone deacetylase
EP3130590A1 (en) * 2015-08-13 2017-02-15 Grünenthal GmbH Aromatic aza compounds as vr1/trpv1 ligands
MX2018009633A (es) 2016-02-09 2018-12-17 Inventisbio Inc Inhibidor de indoleamina-2,3-dioxigenasa (ido).
EP3241830A1 (de) 2016-05-04 2017-11-08 Bayer CropScience Aktiengesellschaft Kondensierte bicyclische heterocyclen-derivate als schädlingsbekämpfungsmittel
CN107805221A (zh) * 2016-09-09 2018-03-16 西华大学 一种制备1h‑吲唑衍生物的方法
CN110139862B (zh) * 2016-11-03 2024-01-16 百时美施贵宝公司 可用作romk通道抑制剂的经取代的二环杂环衍生物
HRP20220223T1 (hr) 2017-01-11 2022-04-29 Alkermes, Inc. Biciklički inhibitori histon deacetilaze
WO2018224455A1 (en) 2017-06-07 2018-12-13 Basf Se Substituted cyclopropyl derivatives
US11225475B2 (en) 2017-08-07 2022-01-18 Alkermes, Inc. Substituted pyridines as inhibitors of histone deacetylase
CN110627683A (zh) * 2018-06-25 2019-12-31 广东东阳光药业有限公司 一种茚满酮中间体的制备方法
CN112409191A (zh) * 2019-08-23 2021-02-26 持田制药株式会社 光学活性的氨基醇的制备方法
WO2021039023A1 (ja) * 2019-08-23 2021-03-04 持田製薬株式会社 ヘテロシクリデンアセトアミド誘導体の製造方法
CN110563693B (zh) * 2019-09-30 2022-10-21 苏州弘森药业股份有限公司 一种胡椒环制备方法
CN115197146A (zh) * 2021-04-13 2022-10-18 西格莱(苏州)生物医药有限公司 吲唑类化合物的制备方法
US20260009142A1 (en) 2022-07-11 2026-01-08 Bayer Ag Electrochemical synthesis of pyrazolines and pyrazoles
CN115282134B (zh) * 2022-07-20 2023-06-23 天津中医药大学 辣椒素在制备治疗脆性x染色体综合征的药物中的应用
EP4703351A1 (en) * 2023-04-25 2026-03-04 JW Pharmaceutical Corporation Method of preparing 4-aminoindan and method of preparing dihydroindenyl-pyrazolo[3,4-b]pyridine-amine compound
CN117304009A (zh) * 2023-10-10 2023-12-29 韶远科技（上海)有限公司 一种3-氟-4-甲基-8-氧代-5,6,7,8-四氢萘的制备方法

Family Cites Families (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AR230994A1 (es) 1981-08-31 1984-08-31 Pfizer Procedimiento para preparar compuesto de 3'-substituido-5'-(2-amino-4-piridil)-1',2',4'-triazol
JPH06157469A (ja) 1992-11-13 1994-06-03 Ube Ind Ltd ピラゾールカルボニルウレア誘導体、その製法及び有害生物防除剤
US6455559B1 (en) 2001-07-19 2002-09-24 Pharmacia Italia S.P.A. Phenylacetamido-pyrazole derivatives, process for their preparation and their use as antitumor agents
GB0206876D0 (en) * 2002-03-22 2002-05-01 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
EP1497270A4 (en) * 2002-03-27 2006-01-04 Smithkline Beecham Corp AMID COMPOUNDS AND METHOD FOR THEIR USE
WO2005004810A2 (en) 2003-07-02 2005-01-20 Merck & Co., Inc. Arylsulfonamide derivatives
WO2005048953A2 (en) 2003-11-13 2005-06-02 Ambit Biosciences Corporation Amide derivatives as kinase modulators
US7838524B2 (en) 2004-04-30 2010-11-23 Bayer Healthcare Llc Substituted pyrazolyl urea derivatives useful in the treatment of cancer
DE102005037499A1 (de) 2005-08-09 2007-02-15 Merck Patent Gmbh Pyrazolderivate
JP2009518298A (ja) 2005-12-01 2009-05-07 バイエル ヘルスケア リミティド ライアビリティ カンパニー 癌治療に有用な尿素化合物
BRPI0713187A2 (pt) * 2006-07-20 2012-10-16 Mehmet Kahraman método de inibir rho-quinase, método de tratamento de doença mediada por rho-quinase, composto e composição farmacêutica
ATE509925T1 (de) * 2006-11-17 2011-06-15 Pfizer Substituierte bicyclocarbonsäureamidverbindungen
TW200833663A (en) * 2006-12-21 2008-08-16 Astrazeneca Ab Therapeutic agents
WO2008137102A2 (en) 2007-05-04 2008-11-13 Torreypines Therapeutics, Inc. Methods of modulating amyloid beta and compounds useful therefor
JP2010083763A (ja) * 2008-09-29 2010-04-15 Mitsui Chemicals Inc ピラゾール誘導体およびその製造方法、ならびに殺菌剤

Also Published As

Publication number Publication date
PT2427436E (pt) 2013-03-04
EP2427436B1 (en) 2013-01-09
HRP20130128T1 (hr) 2013-03-31
SI2427436T1 (sl) 2013-04-30
JP2012526061A (ja) 2012-10-25
TWI504589B (zh) 2015-10-21
PL2427436T3 (pl) 2013-06-28
EP2427436A1 (en) 2012-03-14
JP5767631B2 (ja) 2015-08-19
WO2010127855A1 (en) 2010-11-11
MX2011011800A (es) 2012-01-27
BRPI1011192A2 (pt) 2016-03-15
US20110003795A1 (en) 2011-01-06
CA2758289A1 (en) 2010-11-11
AU2010244684A1 (en) 2011-11-03
AU2010244684B2 (en) 2014-07-03
US8334315B2 (en) 2012-12-18
TW201120010A (en) 2011-06-16
AR076753A1 (es) 2011-07-06
DK2427436T3 (da) 2013-04-02

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2640257T3 (es) Fenilureas y fenilamidas sustituidas como ligandos del receptor vanilloide
EP2427436B1 (en) Substituted aromatic carboxamide and urea derivatives as vanilloid receptor ligands
ES2316777T3 (es) Moduladores de receptores vainilloides.
JP2013545740A (ja) バニロイド受容体リガンドとしての置換された複素芳香族カルボキサミド誘導体および尿素誘導体
US7723321B2 (en) Chromane substituted benzimidazole derivatives
ES2536762T3 (es) Aminas primarias y sus derivados como moduladores del receptor de la serotonina 5-HT2A útiles para el tratamiento de trastornos relacionados con este
US8293917B2 (en) Pyrazole compounds as CCR1 antagonists
ES2261437T3 (es) Derivados de propano-1,3-diona.
JP6183451B2 (ja) ２−アシルアミノチアゾール誘導体またはその塩
JP2013534229A (ja) バニロイド受容体リガンドとしての置換された環状カルボキサミド誘導体および尿素誘導体
KR20100065377A (ko) ２- 및 ３-위치에서 치환된 ５,６-디아릴 피리딘, 그의 제법, 및 그의 치료학적 용도
JP2014532746A (ja) バニロイド受容体リガンドとしての、ｃｏ含有基で置換されたフェニル部分を担持する置換ピラゾリルをベースとするカルボキサミドおよび尿素誘導体
ES2339364T3 (es) 2-arilcarbamoil-indoles como inhibidores de citoquina.
JP2013542231A (ja) バニロイド受容体リガンドとしての置換された二環式芳香族カルボキサミド誘導体および尿素誘導体