BRPI0713187A2 - método de inibir rho-quinase, método de tratamento de doença mediada por rho-quinase, composto e composição farmacêutica - Google Patents

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Abstract

MéTODO DE INIBIR RHO-QUINASE, MéTODO DE TRATAMENTO DE DOENçA MEDIADA POR RHO-QUINASE, COMPOSTO E COMPOSIçãO FARMACêUTICA. A presente invenção refere-se a compostos e métodos que podem ser utilizados como inibidores da Rho-quinase para o tratamento ou a prevenção de doenças.

Description

USO DE UM COMPOSTO, COMPOSTO E COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA
Este pedido de registro reivindica o beneficio da prioridade dos pedidos provisórios dos Estados Unidos n°60/832.634, depositado em 20 de julho de 2006, e n°60/915.772, depositado em 03 de maio de 2007, cuja divulgação ora é incorporada por referência em sua totalidade.
A presente invenção está voltada para novos compostos e composições de benzotiofeno e sua aplicação como produtos farmacêuticos para o tratamento de doenças. Métodos de inibir a atividade da Rho-quinase em seres humanos ou em animais também são fornecidos para o tratamento de doenças
como as oftalmológicas.
Muitos eventos de sinalização celular ativam um ou mais membros da pequena superfamilia monomérica de GTPase. A subfamília Rho das GTPases (formada por RhoA, RhoB e RhoC) transmite sinais, freqüentemente de receptores superficiais celulares, para efetores que desempenham um papel fundamental no controle da dinâmica citoesquelética e na regulação genética [Ridley, A. J., 2001, Trends Cell Biol. 11:471-477; Jaffe, A. B. and Hall, A., 2005, Annu Rev Cell Dev Biol.21:247-269]. Em especial, os efeitos mediados por Rho sobre o citoesqueleto influenciam a forma da célula não-muscular, a contração da célula muscular lisa, a adesão célula-célula e célula-matriz, o transporte vesicular intracelular, o crescimento axonal e dendritico, a arquitetura vascular, a migração celular imune e inflamatória e a formação de sulcos de clivagem e a função durante a divisão celular [Bussey, H.,1996, Science. 272:224-225; Fukata, Y. et al, 2001, Trends Pharmacol Sei. 22:32-39; Luo, L., 2000, Nat Rev Neurosci.1:173-180; Hu, E. and Lee, D., 2003, Curr Opin Investig Drugs4:1065-1075; Bokoch, G. M. 2005, Trends Cell Biol. 15:163-171; Wadsworth, P., 2005, CurrBiol. 15:R871-874]. Embora o ciclo da Rho GTPase seja complexo, ele pode ser resumido da maneira abaixo. A Rho inativa, ligada à GDP, complexada com uma proteína inibidora da dissociação de GDP (GDI) , é recrutada até a membrana plasmática em resposta a eventos sinalizadores, tais como um ligante unindo-se a receptores superficiais celulares. A GDI é deslocada, fazendo com que a Rho inativa ligada à GDP seja convertida em Rho ativa ligada à GDP por fatores de troca de nucleotídeo guanina localizados na membrana. A Rho ligada à GTP então une e ativa uma série e efetores na membrana plasmática. Diversas proteínas controladas pela atividade da Rho foram identificadas, incluindo uma variedade de quinases protéicas e lipídicas [Kaibuchi, K. e outros, 1999, Annu Rev Biochem. .68:459-486; Bishop, A. L. and Hall, A., 2000, Biochem J. .348:241-255]. A atividade de GTPase intrínseca da Rho, estimulada por proteínas ativadoras de GTPase, converte a Rho de volta à forma inativa ligada à GDP, fazendo com que a Rho ligada à GDP possa ser extraída da membrana plasmática pela GDI (embora, em alguns casos, a GDI possa extrair a Rho ligada à GTP para extinguir um sinal, ou redirecionar a Rho ligada à GTP para um compartimento diferente) [Sasaki T., e Takai Y., 1998, Biochem Biophys Res Commun. 245:641-645; Olofsson, B., 1999, Cell Signal. 11:545-554; Schmidt, A. e Hall, A., 2002, Genes Dev. 16:1587-1609; Moon, S. Y. e Zheng, Y., 2003, Trends Cell Biol. 13:13-22].
Dos efetores de Rho identificados, as quinases coiled-coil associadas a Rho, aqui denominadas Rho-quinases, foram objeto de intensa investigação em estudos biológicos moleculares e celulares, e metas farmacêuticas em diversas áreas terapêuticas. As Rho-quinases são quinases de proteína serina-treonina com peso molecular de aproximadamente 16 0 kD e que contêm um domínio catalítico de quinase na região amino terminal, um longo domínio em hélice alfa anfipática (coiled- coil) , um domínio de ligação de Rho ativada e um domínio de homologia à plecstrina da região carboxi-terminal (promovendo a ligação aos fosfoinositídeos da membrana plasmática) que se divide em um motivo dedo de zinco rico em cisteína [Ishizaki, T., et al., 1996, EMBO J. 15, 1885-1893; Fujisawa, K. et al,1996, J Biol Chem. 271:23022-23028; Matsui, T. et al, 1996, EMBO J. 15:2208-2216]. Há duas isoformas conhecidas da Rho- quinase, muito embora possam existir variedades de junção. Essas duas isoformas são chamadas de Rho-quinase (ROK) alfa (aqui denominada R0CK2), e Rho-quinase (ROK) beta, também conhecida por pi 6 0 ROCK (aqui denominada ROCKl) [Leung, T. et al., 1996, Mol Cell Biol. 16:5313-5327; Nakagawa, O. et al., 1996, FEBS Lett. 392:189-193]. Diversas quinases de proteína são controladas por eventos de fosforilação reversível que as alternam entre os estados ativo e inativo. Em contrapartida, as Rho-quinases alternam de uma atividade baixa, basal para alta atividade por ligação reversível com a Rho ligada à GTP. As Rho-quinases ativas então fosforalizam os efetores adicionais da sinalizado da Rho nas cercanias da membrana plasmática. Ambas as Rho-quinases são expressas com bastante freqüência em tecidos de mamíferos em níveis de baixo a moderado, muito embora a expressão seja altamente enriquecida em alguns tipos de célula. As Rho-quinases compartilham homologia funcional nos seus domínios catalíticos com as famílias de proteína quinase A e C, e uma variedade de pequenos inibidores moleculares de Rho-quinases também se ligam e inibem a proteína quinase A em particular [Breitenlechner, C. et al, 2003, Structure. 11:1595-1607], A ROCKl possui 64% de identidade de seqüência em relação à R0CK2 ao longo da estrutura da proteína, e os domínios de quinase são altamente conservados (90% idênticos).
Como efetores de sinalização de Rho, as Rho- quinases estão diretamente envolvidas no controle da dinâmica do citoesqueleto, regulação genética, proliferação, divisão e sobrevivência celulares. Mutantes constitutivamente ativos das Rho-quinases podem ser gerados ao se truncarem regiões carboxi-terminais, até o domínio da quinase, sugerindo importante regulação negativa por parte das seqüências da região carboxi-terminal. Expressos em células, esses mutantes geram fenótipos compatíveis com a atividade da Rho-quinase hiperativa (por exemplo, maior formação de fibra de estresse e adesões focais do substrato celular). Em contrapartida, a deleção do domínio catalítico das Rho-quinases resulta em um efeito inibidor trans-dominante nas células [Amano, M. et al, .1997, Science. 275:1308-1311; Leung, T. et al, 1996, Mol Cell Biol. 16:5313-5327; Amano, M. et al, 1999, J Biol Chem. .274:32418-32424], Há dados compatíveis com funções separáveis para ROCKl e R0CK2 nas células, muito embora essas observações possam ser específicas do tipo de célula [Yoneda, A. et al., 2005, J Cell Biol. 170:443-453]. Embora o nocaute genético da ROCKl leve à letalidade perinatal devido a onfalocele em recém-nascidos, e o nocaute genético da R0CK2 leve a uma alta incidência de letalidade embrionária devido ao baixo desenvolvimento placentário, nenhum desses nocautes sozinho é compatível com a necessidade da ROCKl ou da R0CK2 de comportamentos celulares os mais normais do embrião durante o desenvolvimento [Shimizu, Y. et al, 2005, J Cell Biol. 168:941-953; Thumkeo, D. et al, 2003, Mol Cell Biol. .23:5043-5055] .
As Rho-quinases podem fosforilar uma série de substratos para controlar vários aspectos do comportamento citoesquelético [Riento, K. and Ridley, A. J. 2003, Nat Rev Mol Cell Biol. 4:446-456]. Diversos estudos se concentraram no controle da subunidade regulatória da cadeia leve de miosina (MLC). A fosforilação da subunidade regulatória da MLC leva a uma maior atividade da actomiosina (por exemplo, contração de célula muscular lisa ou mais fibras de estresse de célula não-muscular). As Rho-quinases estimulam a atividade da actomiosina por fosforilação direta da subunidade regulatória da MLC, e por desativação da fosfatase da cadeia leve de miosina pela fosforilação da sua subunidade de ligação de miosina [Amano, M. et al, 1996, J Biol Chem. .271:20246-20249; Kimura, K. et al, 1996, Science. 273:245-248; Kureishi, Y. et al, 1997, J Biol Chem. 272:12257-12260], A LIM quinase, proteínas da família da ezrina/radixina/moesina (ERM), e aducina são alguns substratos adicionais das Rho-quinases, e a fosforilação destas e outras proteínas altera vários aspectos da função citoesquelética [Oshiro, N., et al. , 1998 , J Biol Chem. .273:34663-34666; Kimura, K., et al. , 1998, J Biol Chem. .273:5542-5548; Matsui, T., et al., 1998, JCell Biol. 140:647- .657; Fukata, Y., et al, 1999, J Cell Biol . 145:347-361; Kosako, H., et al, 1997, J Biol Chem. 272:10333-1033 6; Goto, H., et al, 1998, J Biol Chem. 273:11728-11736; Maekawa, M., et al, 1999, Science. 285:895-898; Ohashi, K., et al, 2000, J Biol Chem. 275:3577-3582].
Foi demonstrado que pequenos compostos moleculares como Y-27632, Y-32885, Y-39983, HA-1077 (fasudil), hidróxi- fasudil e uma análogo dimetilado do fasudil (H-1152P ou HMN- .1152) inibem diretamente as Rho-quinases. Os compostos Y, que são inibidores de Rho-quinase mais seletivos, contêm uma porção de piridina comum, ao passo que o fasudil e seus análogos contêm um andaime comum de isoquinolina. Foram relatadas estruturas de cristal para o domínio de quinase da ROCKl complexada com Y-27632, fasudil, hidróxi-fasudil e H- .1152P (Jacobs, M. et al, 2006, J Biol Chem. 281:260-268). Todos estes compostos ocupam parte do bolso de ligação de ATP, compatível com o fato de que são inibidores competitivos de ATP reversíveis. Esses mesmos inibidores de Rho-quinase são permeáveis a células e provocam mudanças na função citoesquelética e no comportamento celular compatíveis com a perda da atividade da Rho-quinase, similar aos efeitos dos mutantes inibitórios trans-dominantes. Foram observados efeitos tanto em células cultivadas in vitro quanto em tecidos fisiologicamente responsivos in vivo [Nagumo, H. et al, 2000, Am J Physiol Cell Physiol. 278:C57-C65; Sinnett- Smith, J. et al, 2001, Exp Cell Res. 266:292-302; Chrissobolis, S. and Sobey, C. G., 2001, Circ Res. 88:774-779; Honjo, M. et al, 2001, Invest Ophthalmol Vis Sei.42:137-144; Takahara, A. et al, 2003, Eur J Pharmacol. /1 cn . c;-!-57 · Pnnrnipr. A. E- et al. 2003, J Neurosci . 23:1416-1423; Rikitake, Y. et al, 2005, Stroke. 36:2251-2257; Slotta, J. E. et al 2006, Inflamm Res. 55:364-367; Ying, H. et al,2006, Mol Câncer Ther. 5:2158-2164] . A correlação entre uma pequena inibição molecular das Rho-quinases e mudanças no comportamento celular tanto in vitro quanto in vivo (por exemplo, relaxamento do músculo liso vascular, relaxamento do músculo liso brônquico, inibição da migração celular imune e inflamatória, inibição da migração de células de tumor, inibição da fibrose experimentalmente induzida, promoção da atividade regenerativa neural) sustenta a noção de que as Rho-quinases são metas farmacêuticas significativas para uma ampla variedade de indicações terapêuticas. Além disso, atualmente vem-se avaliando mais detidamente que alguns dos efeitos cardiovasculares "pleiotrópicos" e benéficos dos inibidores da HMG Coenzima A reduetase com utilidade clínica (isto é, a classe de droga "estatina") são uma conseqüência de menos Rho e, portanto, menor atividade de Rho-quinase, especialmente em células endoteliais [Eto, M. et al, 2002, Circulation. 105:1756-1759; Rikitake, Y. and Liao, J. K.,2005, Circ Res. 97:1232-1235; Kozai, T. et al, 2005, Cardiovasc Res. 68:475-482; Girgis, R. Ε. et al, 2007, Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol. 292:L1105-L1110]. Curiosamente, a inibição de Rho-quinase recentemente esteve implicada no aumento da sobrevivência e na eficiência de clonagem de células-tronco embrionárias humanas dissociadas, o que sugere a utilidade de inibidores de Rho-quinase em terapias com células-tronco [Watanabe, K. et al, 2007, Nat Biotechnol. 25:681-686].
Novos compostos e composições farmacêuticas foram descobertos, alguns dos quais inibindo a Rho-quinase, juntamente com métodos de síntese e uso dos compostos, inclusive métodos para o tratamento de doenças mediadas por Rho-quinase em paciente mediante a administração dos compostos.
A presente invenção divulga uma classe de compostos, alguns dos quais podem ser úteis no tratamento de transtornos e condições mediados por Rho-quinase, definidos pela fórmula estrutural I: <formula>formula see original document page 8</formula>
A é heteroarila opcionalmente substituída;
G1 é heteroarila bicíclica unida opcionalmente substituída;
G2 é selecionado do grupo que compreende
(CRaRb)mZ(CRcRd)p e nulo;
m e ρ são independentemente 0, 1, 2, 3 ou 4;
Z é selecionado do grupo que compreende O, N(R1)i S(O)n, N(Re)CO, CON(Re), N(Re)SO2, SO2N(Re), C(O), cicloalquila opcionalmente substituída, e nulo; Re é selecionado do grupo que compreende hidrogênio e alquila de Ci-C4 opcionalmente substituída; η é 0, 1 ou 2;
Ra, Rb, Rc e Rd são selecionados independentemente do grupo que compreende hidrogênio, alquila, amino, amino alquila, amido alquila, aminoalquilcarboxila, carboxilalquila, halo, heterocicloalquila, heterocicloalquilalquiIa, hidroxialquila, heteroarilalquila e heterocicloalquilalquilcarboxila;
G3 é selecionado do grupo que compreende alquila inferior, cicloalquila, arila, arilalquila, heterocicloalquila, heteroarila, alcóxi inferior, alquiltio inferior, acila, carboxila, sulfonamida, hidróxi e nulo, podendo qualquer dos mesmos ser opcionalmente substituído;
G4 é selecionado do grupo que compreende hidrogênio, halogênio, alquila, alcóxi, amino, aminoalquila, amido, amidoalquila, alquilamido, aminoalquilcarboxila, carboxila, alquilcarboxila, cicloalquila, heterocicloalquila, heterocicloalquilcarbonila, heterocicloalquilalquila, heterocicloalquilalcóxi, heterocicloalquilalquilcarbóxi, heterocicloalquilalquilamido, arila, arilalcóxi, arilamido, arilalquila, arilacila, arilcarbóxi, heteroarilalquila e uréia, podendo qualquer dos mesmos ser opcionalmente substituído; e
R1 é selecionado do grupo que compreende alquila, alquilcarboniIa, alquileno, alquinila, amino, alquilamino, carbonila, cicloalquila, éster, heterocicloalquila, heterocicloalquilalquila, heteroalquila e hidrogênio, podendo qualquer dos mesmos ser opcionalmente substituído.
Determinados compostos segundo a presente invenção possuem uma útil atividade inibitória da Rho-quinase, podendo ser utilizados no tratamento ou na profilaxia de doença ou condição na qual a Rho-quinase desempenha um papel ativo. Portanto, em aspecto mais amplo, as determinadas modalidades da presente invenção também fornecem composições farmacêuticas que compreendem um ou mais compostos ora divulgados, juntamente com um veículo farmaceuticamente aceitável, bem como métodos para produzir e utilizar os compostos e composições. Algumas modalidades da presente invenção fornecem métodos para inibir a Rho-quinase. Outras modalidades da presente invenção fornecem métodos de tratar um transtorno mediado por Rho-quinase em paciente que necessite deste tipo de tratamento, compreendendo a administração ao mesmo de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto ou composição segundo a presente invenção. A presente invenção também contempla o uso de determinados compostos ora divulgados para o emprego na produção de medicamento destinado ao tratamento de doença ou condição atenuada pela inibição da Rho-quinase.
Em outras modalidades, A é selecionado do grupo que compreende heteroarila monocíclica de 5 a 6 membros opcionalmente substituída contendo no mínimo um nitrogênio de anel, ou uma heteroarila bicíclica opcionalmente substituída que compreende um anel de cinco membros unido a um anel de seis membros e que contém pelo menos um nitrogênio de anel.
Ainda em outras modalidades, G1 é selecionado do
grupo que compreende:
<formula>formula see original document page 10</formula> <table>table see original document page 11</column></row><table>
R4-R15 são independentemente selecionados do grupo que compreende hidrogênio, halogênio, alquila inferior, cicloalquila, arila, heterocicloalquila, heteroarila, alcóxi inferior, alquiltio inferior, haloalquila inferior, acila, amino, carboxila, ciano e nitro, podendo qualquer dos mesmos ser opcionalmente substituído.
Ainda em outras modalidades, A é selecionado do grupo que compreende:
<formula>formula see original document page 11</formula>
podendo qualquer um dos mesmos ser opcionalmente substituído.
Ainda em outras modalidades,
G2 é (CRaRb)mZ(CRcRd)p;
m e ρ são independentemente 0, 1 ou 2;
Z é selecionado do grupo que compreende O, N(R1)f S(O)n, N(Re)CO, CON(Re), C(O) e nulo;
Re é selecionado do grupo que compreende hidrogênio e alguila de Ci-C4 opcionalmente substituída; e n é 0 ou 2.
Em outras modalidades ainda, onde G1 é:
<formula>formula see original document page 12</formula>
Ainda em outras modalidades, A é selecionado do grupo que compreende:
<formula>formula see original document page 12</formula>
Em outras modalidades, os compostos da presente invenção possuem fórmula estrutural II
<formula>formula see original document page 12</formula> onde:
Y é O ou S;
G2 é (CRaRb)mZ(CRcRd)p;
m e ρ são independentemente 0, 1 ou 2; Z é selecionado do grupo que compreende O, N(Rx), S(O)n, N(Re)CO, CON(Re), C(O) e nulo;
Re é selecionado do grupo que compreende hidrogênio e alquila de C1-C4 opcionalmente substituída; e n é 0 ou 2.
G3 é selecionado do grupo que compreende alquila inferior, cicloalquila, arila, arilalquila,
heterocicloalquila, heteroarila, alcóxi inferior, alquiltio inferior, acila, carboxila, sulfonamida, hidróxi e nulo, podendo qualquer dos mesmos ser opcionalmente substituído;
G4 é selecionado do grupo que compreende hidrogênio, halogênio, alquila, alcóxi, amino, aminoalquila, amido, amidoalquila, alquilamido, aminoalquilcarboxila, carboxila, alquilcarboxila, cicloalquila, heterocicloalquila, heterocicloalquilcarbonila, heterocicloalquilalquiIa, heterocicloalquilalcóxi, heterocicloalquilalquilcarbóxi, heterocicloalquilalquilamido, arila, arilalcóxi, arilamido, arilalquila, arilacila, arilcarbóxi, heteroarilalquila e uréia, podendo qualquer dos mesmos ser opcionalmente substituído; R16 é selecionado do grupo que compreende alquenila inferior, alquinila, alquila inferior, alquiltio, haloalquila, heteroalquila, hidroxialquila, halogênio e hidrogênio; e
R17-R19 são independentemente selecionados do grupo que compreende acila, alquenila inferior, alquinila, alcóxi inferior, alcoxialquila inferior, alquila inferior, alquiltio, amido, amino, aminoalquila, aminocarbonila, carboxila, haloalquila, hidroxialquila e hidrogênio, podendo qualquer dos mesmos ser opcionalmente substituído.
Ainda em outras modalidades,
Y é S;
R16 é selecionado do grupo que compreende alquila inferior e hidrogênio; e
R17-R19 são todos hidrogênio. Em outras modalidades, G3 é selecionado do grupo que compreende arila, heterocicloalquila, heteroarila, podendo qualquer dos mesmos ser opcionalmente substituído. Em outras modalidades, tanto m quanto ρ são 0; e Z é selecionado do grupo que compreende O, NH, S e C(O); ou
m é 1 ;
Z é nulo; e ρ é 0. Ainda em outras modalidades, R16 é selecionado do grupo que compreende metila, etila, heteroalquila e halogênio.
Em outras modalidades, G4 é selecionado do grupo que compreende hidrogênio, halogênio, alcóxi, amino, alquilamido, carboxila, alquilcarboxila,
heterocicloalquilalquila, heterocicloalquilalcóxi,
heterocicloalquilalquilcarbóxi, e
heterocicloalquilalquilamido, podendo qualquer dos mesmos ser
opciaonalmente substituido Em determinadas modalidades posteriores, compostos das fórmulas estruturais I-IV podem ser utilizados para inibir a Rho-quinase para o tratamento de doenças.
Em algumas modalidades, compostos das fórmulas estruturais I-IV podem ser administrados em combinação com pelo menos um agente terapêutico. Conforme empregados no presente pedido de registro, os termos abaixo possuem o significado que lhes é atribuído em seguida.
Quando são divulgadas as faixas de valores e a anotação "de nx a n2" é utilizada, onde U1 e n2 são os números, salvo especificação em contrário, esta anotação tem por finalidade incluir os próprios números e a faixa entre eles. Esta faixa pode ser integral ou contínua entre os valores finais, inclusive. A título de exemplo, a faixa "de 2 a 6 carbonos" tem por fim incluir dois, três, quatro, cinco e seis carbonos, uma vez que os carbonos vêm em unidades integrais. Comparemos, a título de exemplo, a faixa "de 1 a 3 μΜ (micromolar) ", que se destina a incluir 1 μΜ, 3 μΜ e tudo compreendido entre qualquer número de valor significativo (por exemplo, 1,255 μΜ, 2,1 μΜ, 2,9999 μΜ, etc.). O termo "aproximadamente", conforme se emprega aqui, se destina a qualificar os valores numéricos que o mesmo modifica, dando a entender que tal valor pode variar dentro de uma margem de erro. Não se relatando qualquer margem de erro específica, tal como um desvio padrão a um valor médio dado em gráfico ou tabela de dados, deve-se entender o termo "aproximadamente" como a significar a faixa que poderia abranger o valor mencionado e a faixa que poderia ser incluída ao se arredondar tal número para mais ou para menos, levando-se em conta valores significativos.
O termo "acila" , conforme utilizado aqui, sozinho ou em combinação, refere-se a uma carbonila ligada a uma3 1 /Ti ιλπ ila Λ I íTl 11 I 3 - arila. cicloalauila, heteroarila, heterocicloalquila, ou qualquer outra porção onde o átomo ligado à carbonila seja carbono. Um grupo "acetila", que é um tipo de acila, refere-se a um grupo -C(O)CH3. Um grupo "alquilcarbonila" ou "alcanoíla" refere-se a um grupo alquila ligado à porção molecular principal por meio de um grupo carbonila. São exemplos desses grupos a metilcarbonila e a etilcarbonila. Dentre os exemplos de grupos acila estão
formila, alcanoíla e aroíla.
O termo "alquenila", conforme utilizado aqui, isoladamente ou em combinação, refere-se a um radical hidrocarboneto de cadeia reta ou ramificada contendo uma ou mais ligações duplas e de 2 a 20 átomos de carbono. Em algumas modalidades, a alquenila compreende de 2 a 6 átomos de carbono. 0 termo "alquenileno" refere-se a um sistema de ligação dupla carbono-carbono ligado em duas ou mais posições, como etenileno [(-CH=CH-),(-C::C-)]. São exemplos de radicais alquenila apropriados a etenila, propenila, 2- metilpropeniIa, 1,4-butadienila e similares. Salvo especificação em contrário, o termo "alquenila" pode incluir grupos "alquenileno". O termo "alcóxi", conforme utilizado aqui, isoladamente ou em combinação, refere-se a um radical éter de alquila, onde o termo alquila é definido a seguir. São exemplos de radicais éter de alquila adequados metóxi, etóxi, n-propóxi, isopropóxi, n-butóxi, iso-butóxi, sec-butóxi, terc-butóxi, e similares.
O termo "alquila", conforme utilizado aqui, isoladamente ou em combinação, refere-se a um radical alquila de cadeia reta ou ramificada contendo de 1 a 20 átomos de carbono. Em algumas modalidades, a alquila compreende de 1 a átomos de carbono. Em algumas outras modalidades, a alquila compreende de 1 a 6 átomos de carbono. Grupos alquila podem ser opcionalmente substituídos, conforme definição no presente pedido. São exemplos de radicais alquila: metila, etila, n-propila, isopropila, n-butila, isobutila, sec- butila, terc-butila, pentila, iso-amila, hexila, octila, nonila e similares. O termo "alquileno", conforme empregado aqui, isoladamente ou em combinação, refere-se a um grupo alifático saturado derivado de um hidrocarboneto de cadeia reta ou ramificada ligado em duas ou mais posições, como o metileno (-CH2-) . Salvo especificação em contrário, o termo "alquila" pode incluir grupos "alquileno".
0 termo "alquilamino", conforme empregado aqui, isoladamente ou em combinação, refere-se a um grupo alquila ligado à porção molecular principal por meio de um grupo amino. Os grupos alquilamino adequados podem ser mono ou dialquilados, formando grupos como, por exemplo, N- metilamino, N-etilamino, NfN- dimetilamino, N,N-etilmetilamino e similares.
O termo "alquilideno", conforme empregado aqui, isoladamente ou em combinação, refere-se a um grupo alquenila no qual um átomo de carbono de ligação dupla carbono-carbono pertence à porção à qual o grupo alquenila se liga. O termo "alquiltio", conforme empregado aqui, isoladamente ou em combinação, refere-se a um radical alquiltioéter (R-S-) em que o termo alquila é definido conforme acima e onde o enxofre pode ser oxidado de forma simples ou dupla. Constituem exemplos de radicais alquiltioéter adequados metiltio, etiltio, n-propiltio, isopropiltio, n-butiltio, iso-butiltio, sec-butiltio, terc- butiltio, metanossulfonila, etanossulfinila e similares.
0 termo "alquinila", conforme utilizado aqui, isoladamente ou em combinação, refere-se a um radical hidrocarboneto de cadeia reta ou ramificada contendo uma ou mais ligações triplas e de 2 a 20 átomos de carbono. Em algumas modalidades, a alquinila compreende de 2 a 6 átomos de carbono. Em algumas outras modalidades, a alquinila compreende de 2 a 4 átomos de carbono. O termo "alquinileno" refere-se a uma ligação tripla carbono-carbono ligada em duas posições, como o etinileno (-C:::C-, -C=C-). Dentre os exemplos de radicais alquinila estão etinila, propinila, hidroxipropinila, butin-l-ila, butin-2-ila, pentin-l-ila, 3- metiIbutin-1-ila, hexin-2-ila, e similares. Salvo
especificação em contrário, o termo "alquinila" pode incluir
grupos "alquinileno".
Os termos "amido" e "carbamoila", conforme empregados aqui, isoladamente ou em combinação, referem-se a um grupo amino, segundo a descrição a seguir, ligado à porção molecular principal por meio de um grupo carbonila, ou vice versa. 0 termo "C-amido", conforme empregado aqui, isoladamente ou em combinação, refere-se a um grupo -C(=0)- N(R)2, tendo R a definição constante do presente documento. O termo "N-amido" , conforme empregado aqui, isoladamente ou em combinação, refere-se a um grupo RC(=0)-N(R'), sendo ReR' definidos tal como consta do presente documento. O termo "acilamino", conforme empregado aqui, isoladamente ou em combinação, refere-se a um grupo acila ligado à porção molecular principal por meio de um grupo amino. Um exemplo de grupo "acilamino" é o acetilamino (CH3C(O)NH-). O termo "amino", conforme empregado aqui, isoladamente ou em combinação, refere-se a -N(R) (R') ou -N+(R) (R') (R") , onde R, R' e R" são independentemente selecionados do grupo que compreende hidrogênio, alquila, acila, heteroalquila, arila, cicloalquila, heteroarila e heterocicloalquila, podendo qualquer dos mesmos ser opcionalmente substituído.
0 termo "aminoácido", conforme empregado aqui, isoladamente ou em combinação, significa um substituinte da forma -NRCH(R')C(O)OH, onde R é tipicamente hidrogênio, nnHpnHn spr ciclizado com N (por exemplo, no caso do aminoácido pro Iine) e R' é selecionado do grupo que compreende hidrogênio, alquila, heteroalquila, cicloalquila, heterocicloalquila, arila, heteroarila, amino, amido, cicloalquilalquila, heterocicloalquilalquila, arilalquila, heteroarilalquila, aminoalquila, amidoalquila, hidroxialquila, tiol, tioalquila, alquiltioalquila e alquiltio, podendo qualquer dos mesmos ser opcionalmente substituído. 0 termo "aminoácido" inclui todos os aminoácidos que ocorrem naturalmente, assim como os análogos sintéticos.
0 termo "arila", conforme empregado aqui, isoladamente ou em combinação, significa um sistema aromático carbocíclico contendo um, dois ou três anéis, os quais podem ser unidos de maneira inclinada ou ser unidos. 0 termo "arila" compreende radicais aromáticos como benzila, fenila, naftila, antracenila, fenantrila, indanila, indenila, anulenila, azulenila, tetrahidronaftila e bifenila.
O termo "arilalquenila" ou "aralquenila", conforme empregado aqui, isoladamente ou em combinação, refere-se a um grupo arila ligado à porção molecular principal por meio de um grupo alquenila. O termo "arilalcóxi" ou "aralcóxi", conforme empregado aqui, isoladamente ou em combinação, refere-se a um grupo arila ligado à porção molecular principal por meio de um grupo alcóxi.
0 termo "arilalquila" ou "aralquila", conforme empregado aqui, isoladamente ou em combinação, refere-se a um grupo arila ligado à porção molecular principal por meio de um grupo alquila.
0 termo "arilalquinila" ou "aralquinila", conforme empregado aqui, isoladamente ou em combinação, refere-se a um grupo arila ligado à porção molecular principal por meio de um grupo alquinila.
O termo "arilalcanoíla" ou "aralcanolla" ou "aroíla", conforme empregado aqui, isoladamente ou em combinação, refere-se a um radical acila derivado de um ácido alcanocarboxíIico com arila substituída como benzoíla, naftoíla, fenilacetila, 3-fenilpropionila (hidrocinamoíla) ,4-fenilbutirila, (2-naftil)acetila, 4-clorohidrocinamoíla e similares.
0 termo "arilóxi", conforme empregado aqui, isoladamente ou em combinação, refere-se a um grupo arila ligado à porção molecular principal por meio de um óxi.
Os termos "benzo" e "benz", conforme empregados aqui, isoladamente ou em conjunto, referem-se ao radical divalente C6H4= derivado do benzeno. Dentre os exemplos estão benzotiofeno e benzimidazole.
0 termo "carbamato", conforme empregado aqui, isoladamente ou em combinação, refere-se a um éster de ácido carbâmico (-NHCOO-) que pode ser ligado à porção molecular principal ou da extremidade com nitrogênio ou da extremidade com ácido, podendo ser opcionalmente substituído segundo definição do presente pedido.
0 termo "O-carbamila", conforme empregado aqui, isoladamente ou em combinação, refere-se a um grupo -OC(O)NRR', sendo ReR' definidos tal como consta do presente documento.
O termo "N-carbamila" , conforme empregado aqui, isoladamente ou em combinação, refere-se a um grupo ROC(O)N(Ri), sendo ReR' definidos tal como consta do presente documento. O termo "carbonila", conforme empregado aqui, quando isolado, inclui formila [-C(O)H] e, em combinação, é um grupo -C(O)-.
0 termo "carboxila" ou "carboxil", conforme empregado aqui, refere-se a -C(O)OH, O-carbóxi, C-carbóxi ou o correspondente ânion "carboxilato", tal como ocorre em um sal de ácido carboxílico. Um grupo "O-carbóxi" refere-se a um grupo RC(O)O-, onde R é definido tal como consta no presente pedido. Um grupo "C-carbóxi" refere-se a grupos -C(O)OR onde R é definido tal como consta no presente pedido.
0 termo "ciano", conforme empregado aqui, isoladamente ou em combinação, refere-se a -CN.
0 termo "cicloalquila" ou, alternativamente, "carbociclo", conforme empregado aqui, isoladamente ou em combinação, refere-se a um radical alquila monocíclico, bicíclico ou tricíclico total ou parcialmente saturado, onde cada porção cíclica contém de 3 a 12 membros de anel átomos de carbono e que opcionalmente pode ser um sistema de anel benzo unido opcionalmente substituído, segundo definição no presente pedido. Em algumas modalidades, a cicloalquila compreende de 5 a 7 átomos de carbono. São exemplos desses radicais cicloalquila: ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclohexila, cicloheptila, octahidronaftila, .2,3-dihidro-IH-indenila, adamantila e similares. "Bicíclico" e "tricíclico", conforme empregados aqui, se destinam a incluir tanto sistemas de anel unidos, como decahidronaftaleno, octahidronaftaleno, bem quando o tipo multicxclico (multicentrado) total ou parcialmente saturado. O último tipo de isômero é exemplificado em geral por biciclo [1,1,1]pentano, cânfora, adamantano e biciclo[3,2,1]octano.
0 termo "éster", conforme empregado aqui, isoladamente ou em combinação, refere-se a um grupo carboxila que faz a ponte entre duas porções ligadas em átomos de carbono.
0 termo "éter", conforme empregado aqui, isoladamente ou em combinação, refere-se tipicamente a um grupo óxi que faz a ponte entre duas porções ligadas em átomos de carbono. "Éter" pode compreender ainda poliéteres, tais como, por exemplo, -RO(CH2)2O(CH2)2O(CH2)2OR', -RO(CH2)2O(CH2)2OR', -RO(CH2)2OR' e -RO(CH2)2OH.
0 termo "halo", ou "halogênio", conforme empregado aqui, isoladamente ou em combinação, refere-se a flúor, cloro, bromo ou iodo.
0 termo "haloalcóxi", conforme empregado aqui, isoladamente ou em combinação, refere-se a um grupo haloalquila ligado à porção molecular principal por meio de um átomo de oxigênio.
0 termo "haloalquila", conforme empregado aqui, isoladamente ou em combinação, refere-se a um radical alquila tal como definido no presente documento, onde um ou mais hidrogênios são substituídos por um halogênio. Especificamente, são contemplados os radicais monohaloalquila, dihaloalquila e polihaloalquila. Um radical monohaloalqui Ia, por exemplo, pode ter um átomo de iodo, bromo, cloro ou flúor no mesmo. Radicais dihalo e polihaloalquila podem ter dois ou mais dos mesmos átomos de halogênio ou uma combinação de diferentes radicais halo. São exemplos de radicais haloalquila: fluorometila, difluorometila, trifluorometila, clorometila, diclorometila, triclorometila, pentafluoroetila, heptafIuoropropila, difluoroclorometila, diclorofluorometila, difluoroetila, difluoropropila, dicloroetila e dicloropropila. "Haloalquileno" refere-se a um grupo haloalquila ligado em duas ou mais posições. Os exemplos compreendem fluorometileno (-CFH-), difluorometileno (-CF2-), clorometileno (-CHCi-) e similares.
O termo "heteroalquila", conforme empregado aqui, isoladamente ou em combinação, refere-se a um radical hidrocarboneto de cadeia reta ou ramificada, ou cíclico, ou combinações do mesmo, totalmente saturado ou contendo de 1 a .3 graus de insaturação, consistindo do número de átomos de carbono informado e de um a três heteroátomos selecionados do grupo que compreende O, N e S, e onde os átomos de nitrogênio e enxofre podem, opcionalmente, ser oxidados e o heteroátomo de nitrogênio ser opcionalmente quaternizado. O(s) heteroátomo(s) O, NeS pode(m) ser colocado(s) em qualquer posição interior do grupo heteroalquila. Até dois heteroátomos podem ser consecutivos, como, por exemplo, -CH2- NH-OCH3. O termo heteroalquila pode incluir éteres.
O termo "heteroarila", conforme empregado aqui, isoladamente ou em combinação, refere-se a anéis heteromonocíclicos insaturados de 3 a 7 membros, ou anéis policíclicos unidos, no qual pelo menos um dos anéis unidos é insaturado, no qual no mínimo um átomo é selecionado do grupo que compreende O, S e N. Em algumas modalidades, a heteroarila compreende de 5 a 7 átomos de carbono. O termo também compreende grupos policíclicos unidos onde radicais heterocíclicos são unidos com radicais arila, nos quais os radicais heteroarila são unidos a outros radicais heteroarila, ou os radicais heteroarila são unidos a radicais cicloalquila. Constituem exemplos de grupos heteroarila: pirrolila, pirrolinila, imidazolila, pirazolila, piridila, pirimidinila, pirazinila, piridazinila, triazolila, piranila, furila, tienila, oxazolila, isoxazolila, oxadiazolila, tiazolila, tiadiazolila, isotiazolila, indolila, isoindolila, indolizinila, benzimidazolila, quinolila, isoquinolila, quinoxalinila, quinazolinila, indazolila, benzotriazolila, benzodioxolila, benzopiranila, benzoxazolila, benzoxadiazolila, benzotiazolila, benzotiadiazolila, benzofurila, benzotienila, cromonila, coumarinila, benzopiranila, tetrahidroquinolinila, tetrazolopiridazinila, tetrahidroisoquinolinila, tienopiridinila, furopiridinila, pirrolopiridinila e similares. São exemplos de grupos heterocíclicos tricíclicos: carbazolila, benzidolila, fenantrolinila, dibenzofuranila, acridinila, fenantridinila, xantenila e similares.
Os termos "heterocicloalquila" e, intercambiavelmente, "heterociclo", conforme empregados aqui, isoladamente ou em combinação, referem-se a um radical heterociclico monocíclico, biciclico ou tricíclico saturado, total ou parcialmente insaturado contendo pelo menos um heteroátomo como membros do anel, no qual o heteroátomo pode ser independentemente selecionado do grupo que compreende nitrogênio, oxigênio e enxofre. Em determinadas modalidades, a heterocicloalquila compreende de 1 a 4 heteroátomos como membros do anel. Em outras modalidades, a heterocicloalquila compreende de 1 a 2 heteroátomos membros do anel. Em outras modalidades, a heterocicloalquila compreende de 3 a 8 heteroátomos membros do anel. Em outras modalidades, a heterocicloalquila compreende de 3 a 7 membros de anel em cada anel. Ainda em outras modalidades, a heterocicloalquila compreende de 5 a 6 membros de anel em cada anel. "Heterocicloalquila" e "heterociclo" destinam-se a incluir açúcares, sulfonas, sulfóxidos, N-óxidos de membros de anel de nitrogênio terciário e sistemas de anel carbocíclico e benzo unidos; além disso, ambos os termos incluem sistemas em que um anel heterocíclico é unido a um grupo arila, conforme definido aqui, ou um grupo heterocíclico adicional. São exemplos de grupos heterocicloalquila aziridinila, azetidinila, 1,3-benzodioxolila, dihidroisoindolila,
dihidroisoquinolinila, dihidrocinolinila,
dihidrobenzodioxinila, dihidro[1,3] oxazolo[4,5-b]piridinila, benzotiazolila, dihidroindolila, dihidropiridinila, 1,3- dioxanila, 1,4-dioxanila, 1,3-dioxolanila, isoindolinila, morfolinila, piperazinila, pirrolidinila,
tetrahidropiridinila, piperidinila, tiomorfolinila e
similares. Os grupos heterocicloalquila podem ser opcionalmente substituídos, salvo disposição em contrário.
O termo "hidrazinila", conforme empregado aqui, isoladamente ou em combinação, refere-se a dois grupos amino unidos por uma ligação simples, isto é, -N-N-.
O termo "ácido hidroxâmico", conforme empregado aqui, refere-se a -C(0)0N(R)0(R'), onde ReR' são da maneira como definidos aqui, ou o ânion "hidroxamato" correspondente, incluindo qualquer sal de ácido hidroxâmico correspondente. Hidroxamato também inclui hidroxamatos reversos de fórmula -ON(R)O(O)CR'.
O termo "hidróxi", ou equivalentemente,
"hidroxila", conforme empregado aqui, isoladamente ou em combinação, refere-se a -0H.
O termo "hidroxialquila", conforme empregado aqui, isoladamente ou em combinação, refere-se a um grupo hidróxi ligado à porção molecular principal por meio de um grupo alquila.
O termo "imino", conforme empregado aqui,
isoladamente ou em combinação, refere-se a =N-.
O termo "iminohidróxi", conforme empregado aqui, isoladamente ou em combinação, refere-se a =N(OH) e =N-O-. O termo "isocianato" refere-se a um grupo -NCO.
0 termo "isotiocianato" refere-se a um grupo -NCS.
A expressão "cadeia de átomos linear" refere-se à cadeia de átomos reta mais longa selecionada independentemente dentre carbono, nitrogênio, oxigênio e enxofre.
O termo "inferior", conforme empregado aqui, isoladamente ou em combinação, significa conter de 1 a 6 átomos de carbonos, inclusive.
O termo "mercaptila" conforme empregado aqui, isoladamente ou em combinação, refere-se a um grupo RS-, onde R é conforme definido aqui. 0 termo "nitro", conforme empregado aqui, isoladamente ou em combinação, refere-se a -NO2.
Os termos "óxi" ou "oxa" conforme empregados aqui, isoladamente ou em combinação, referem-se a -0-.
0 termo "oxo", conforme empregado aqui, isoladamente ou em combinação, refere-se a =O.
0 termo "perhaloalcóxi" refere-se a um grupo alcóxi onde todos os átomos de hidrogênio são substituídos por átomos de halogênio. 0 termo "perhaloalquila" conforme empregado aqui, isoladamente ou em combinação, refere-se a um alquila grupo onde todos os átomos de hidrogênio são substituídos por átomos de halogênio.
termo "fosfoamida", conforme empregado aqui, isoladamente ou em combinação, refere-se a um grupo fosfato [(OH)2P(O)O-] no qual um ou mais dos grupos hidroxila foi substituído por nitrogênio, amino ou amido.
O termo "fosfonato" conforme empregado aqui, isoladamente ou em combinação, refere-se a um grupo de fórmula R0P(0R')(0R)0- onde ReR' são selecionados do grupo que compreende hidrogênio, alquila, acila, heteroalquila, arila, cicloalquila, heteroarila e heterocicloalquila, podendo qualquer dos mesmos ser opcionalmente substituído. "Fosfonato" inclui "fosfato [(OH)2P(O)O-] e ânions de ácido fosfórico correlatos que podem formar sais.
Os termos "sulfonato", "ácido sulfônico" e "sulfônico", conforme empregados aqui, isoladamente ou em combinação, referem-se ao grupo -SO3H e seus ânions, como o ácido sulfônico é empregado na formação do sal.
0 termo "sulfanila", conforme empregado aqui, isoladamente ou em combinação, refere-se a -S-.
0 termo "sulfinila", conforme empregado aqui, isoladamente ou em combinação, refere-se a -S(O)-.
0 termo "sulfonila", conforme empregado aqui, isoladamente ou em combinação, refere-se a -S(O)2-.
0 termo "N-sulfonamido" refere-se a um grupo RS(=0)2NR'-, onde ReR' são conforme definidos aqui.
O termo "S-sulfonamido" refere-se a um grupo -S(=0) 2NRR' , sendo ReR' conforme definidos aqui.
Os termos "tia" e "tio", conforme empregados aqui, isoladamente ou em combinação, referem-se a um grupo -S- ou um éter onde o oxigênio é substituído por enxofre. Os derivados oxidados do grupo tio, a saber, sulfinila e sulfonila, estão incluídos na definição de tia e tio.
0 termo "tiol", conforme empregado aqui, isoladamente ou em combinação, refere-se a um grupo -SH.
0 termo "tiocarbonila", conforme empregado aqui, quando isolado, inclui tioformila -C(S)H e, em combinação, é um grupo -C(S)-.
0 termo "N-tiocarbamila" refere-se a um grupo ROC(S)NR'-, sendo ReR' conforme definidos aqui. O termo "0- tiocarbamila" refere-se a um grupo -OC(S)NRR', sendo ReR' conforme definidos aqui.
0 termo "tiocianato" refere-se a um grupo -CNS.
O termo "trihalometanosulfonamido" refere-se a um grupo X3CS(O)2NR-, onde X é um halogênio e R, conforme definido aqui.
0 termo "trihalometanosulfonila" refere-se a um grupo X3CS(O)2-, onde X é um halogênio.
0 termo "trihalometóxi" refere-se a um grupo X3CO-, no qual X é um halogênio.
0 termo "silila tri-substituída", conforme empregado aqui, isoladamente ou em combinação, refere-se a um grupo silicone substituído nas suas três valências livres pelos grupos relacionados aqui sob a definição de amino substituído. Dentre os exemplos estão: trimetilsilila, terc- butildimetilsilila, trifenilsilila e similares.
Qualquer definição aqui pode ser empregada em combinação com qualquer outra para descrever um grupo compósito estrutural. Por convenção, o elemento de base de qualquer definição deste tipo é o que se liga à porção principal. Por exemplo, o grupo compósito alquilamido representaria um grupo alquila ligado à molécula principal por meio de um grupo amido e o termo alcoxialquila representaria um grupo alcóxi ligado à molécula principal por meio de um grupo alquila.
Quando um grupo é definido como "nulo", isto significa que tal grupo é ausente. Um grupo "nulo" que ocorra entre dois outros grupos também pode ser compreendido como uma queda de grupos de f lanço. Por exemplo, se em -(CH2)SG1G2G3, o elemento G2 for nulo, tal grupo passaria a ser -(CH2)SG1G3.
O termo "opcionalmente substituído" significa que o grupo antecedente pode ser substituído ou não-substituído. Quando substituído, os substituintes de um grupo "opcionalmente substituído" podem incluir, sem limitação, um ou mais substituintes selecionados independentemente dos seguintes grupos ou de um conjunto determinado de grupos, isoladamente ou em combinação: alquila inferior, alcenila inferior, alquinila inferior, alcanoíla inferior, heteroalquila inferior, heterocicloalquila inferior, haloalquila inferior, haloalcenila inferior, haloalquinila inferior, perhaloalquila inferior, perhaloalcóxi inferior, cicloalquila inferior, fenila, arila, arilóxi, alcóxi inferior, haloalcóxi inferior, oxo, acilóxi inferior, carbonila, carboxila, alquilcarbonila inferior, carboxiéster inferior, carboxamido inferior, ciano, hidrogênio, halogênio, hidróxi, amino, inferior alquilamino, arilamino, amido, nitro, tiol, inferior alquiltio, inferior haloalquiltio, inferior perhaloalquiltio, ariltio, sulfonato, ácido sulfônico, silila tri-substituída, N3, SH, SCH3, C(O)CH3, CO2CH3, CO2H, piridinila, tiofeno, furanila, carbamato inferior e uréia inferior. Sois substituintes podem ser unidos para formar um anel carbocíclico ou heterociclico unido com cinco, seis ou sete membros que compreende de zero a três heteroátomos, por exemplo, formando metilenodióxi ou etilenodióxi. Um grupo opcionalmente substituído pode ser não-substituído (por exemplo, -CH2CH3) , totalmente substituído (por exemplo, -CF2CF3), monossubstituído (por exemplo, -CH2CH2F) ou substituído em um nível em qualquer ponto entre totalmente substituído e monossubstituído (por exemplo, -CH2CF3) . Quando os substituintes são relatados sem qualificação quanto à substituição, tanto a forma substituída quanto a não-substituída são abrangidas. Quando um substituinte é qualificado de "substituído", a forma substituída é especificamente destinada. Além disso, diferentes conjuntos de substituintes opcionais para uma porção específica podem ser definidos conforme a necessidade; nestes casos, a substituição opcional será tal como definida, quase sempre seguida imediatamente da expressão "opcionalmente substituído por". O termo R ou R' , surgindo isoladamente e sem designação de número, salvo definição em contrário, refere-se a uma porção selecionada do grupo que compreende hidrogênio, hidroxila, halogênio, alquila, cicloalquila, heteroalquila, arila, heteroarila e heterocicloalquila, podendo qualquer dos mesmos ser opcionalmente substituído. Esses grupos ReR' devem ser entendidos como opcionalmente substituídos conforme definido aqui. Caso um grupo R possua designação de número ou não, cada R, incluindo R, R' e Rn, onde η= (1, 2, 3,...n), cada substituinte e termo deve ser entendido como independente dos demais em termos de seleção de um grupo. Na hipótese de qualquer variável, substituinte ou termo (por exemplo, arila, heterociclo, R, etc.) ocorrer mais de uma vez em uma fórmula ou estrutura genérica, sua definição em cada ocorrência independe da definição em cada outra ocorrência. Os versados na técnica reconhecerão ainda que determinados grupos podem ser unidos a uma molécula principal ou ocupar uma posição em uma cadeia de elementos de qualquer das extremidades tal como escrito. Portanto, apenas para exemplificar, um grupo assimétrico como -C(O)N(R)- pode ser ligado à porção principal ou no carbono ou no nitrogênio.
Centros assimétricos ocorrem nos compostos da presente invenção. Esses centros são designados pelos símbolos "R" ou "S", dependendo da configuração dos substituintes em torno dos átomos de carbono quirálicos. Deve-se compreender que a invenção abrange todas as formas isoméricas estereoquímicas, incluindo as formas diastereoméricas enantioméricas e epiméricas, bem como isômeros d e isômeros 1 e misturas dos mesmos. Estereoisômeros individuais de compostos podem ser preparados sinteticamente a partir de matérias-primas disponíveis no mercado que contenham centros quirálicos ou por preparação de misturas de produtos enantioméricos seguida por separação, tal como conversão para uma mistura de diastereômeros seguida de separação ou recristalização, técnicas cromatográficas, separação direta de enantiômeros em colunas cromatográficas quirálicas, ou qualquer outro método apropriado conhecido na técnica. Compostos de partida de estereoquímica específica são ou disponíveis no mercado ou podem ser produzidos e resolvidos por técnicas já conhecidas. Além disso, os compostos da presente invenção podem existir como isômeros geométricos. A presente invenção inclui todos os isômeros eis, trans, sin, anti entgegen (E) e zusammen (Z) , bem como as misturas apropriadas dos mesmos. Além disso, pode haver compostos tautômeros, incluindo tautômeros ceto-enólicos; todos os isômeros tautoméricos são fornecidos pela presente. Além disso, os compostos da presente invenção podem ocorrer em formas insolvatadas e solvatadas com solventes farmaceuticamente aceitáveis, como etanol em água e similares. Em geral, as formas solvatadas são consideradas equivalentes das formas insolvatadas para fins da presente invenção.
O termo "ligação" refere-se a uma ligação covalente
entre dois átomos, ou duas porções quando os átomos unidos pela ligação são considerados parte de uma subestrutura maior. A ligação pode ser simples, dupla ou tripla, salvo especificação ao contrário. Uma linha pontilhada entre dois átomos no desenho de uma molécula indica que uma ligação adicional pode estar presente ou ausente nessa posição.
O termo "doença", conforme empregado aqui, destina- se a ser geralmente sinônimo e é empregado indistintamente com os termos "transtorno" e "condição" (como em condição médica), no sentido de que todas refletem uma condição anormal do corpo ou uma de suas partes que impede o funcionamento normal, manifestando-se tipicamente por distinguir sinais e sintomas. O termo "terapia de combinação" significa a administração de dois ou mais agentes terapêuticos para tratar uma condição ou transtorno terapêutico descrito no presente documento. Tal administração abrange a co- administração desses agentes terapêuticos de maneira essencialmente simultânea, como em uma única cápsula contendo uma proporção fixa de ingredientes ativos ou cápsulas múltiplas e separadas para cada ingrediente ativo. Além disso, tal administração abrange também o uso de cada tipo de agente terapêutico de maneira seqüencial. Em qualquer caso, o regime de tratamento trará efeitos benéficos da combinação da droga ao se tratarem as condições ou os transtornos aqui descritos.
"Inibidor de Rho-quinase" é utilizado aqui para referir-se a um composto que exibe um IC50 quanto à atividade da Rho-quinase de não mais do que aproximadamente 100 μΜ e, mais tipicamente, não acima de aproximadamente 5 0 μΜ, medido no ensaio de Rho-quinase descrito em linhas gerais logo a seguir. "IC50" significa que a concentração de inibidor que reduz a atividade de uma enzima (por exemplo, Rho-quinase) ao nível meio-máximo. Descobriu-se que determinados compostos representativos da presente invenção apresentavam inibição contra a Rho-quinase. Em algumas modalidades, os compostos apresentam um IC50 quanto à Rho-quinase de até aproximadamente 10 μΜ; em outras modalidades, os compostos apresentam um IC5 0 quanto à Rho-quinase de até aproximadamente 5 μΜ; ainda em outras modalidades, compostos apresentam um IC50 quanto à Rho-quinase de não mais do que aproximadamente 1 μΜ, conforme medido no Ensaio de Rho- quinase ora descrito. Ainda em outras modalidades, os compostos apresentam um IC5 0 quanto à Rho-quinase de não mais do que aproximadamente 200 nM.
A expressão "terapeuticamente eficaz" tem por fim qualificar a quantidade de ingredientes ativos empregados no tratamento de uma doença ou transtorno. Esta quantidade atingirá o objetivo de reduzir ou' eliminar a doença ou transtorno referidos.
Conforme empregado aqui, a referência ao "tratamento" de um paciente tem por fim incluir a profilaxia. 0 termo "paciente" significa todos os mamíferos, inclusive seres humanos. São exemplos de pacientes: seres humanos, vacas, cães, gatos, cabras, ovelhas, porcos e coelhos. Preferivelmente, o paciente é um ser humano.
0 termo "pró-droga" refere-se a um composto que é tornado mais ativo in vivo. Alguns dos presentes compostos também podem, ocorrer como pró-drogas, segundo descrição em "Hidrolysis in Drug and Prodrog Metabolism: Chemistry, Biochemistry and Enzymology" (Testa, Bernard and Mayer, Joachim M. Wiley-VHCA, Zurich, Switzerland 2003). As pró- drogas dos compostos ora descritos são formas estruturalmente modificadas do composto que passam imediatamente por mudanças químicas sob condições fisiológicas para fornecer o composto. Além disso, as pró-drogas podem ser convertidas no composto por métodos químicos ou bioquímicos em um ambiente ex vivo. Por exemplo, as pró-drogas podem ser lentamente convertidas em um composto quando colocado em reservatório de adesivo transdérmico com uma enzima ou reagente químico apropriados. As pró-drogas são freqüentemente úteis porque, em algumas situações, podem ser mais fáceis de administrar do que o composto, ou droga inicial. Elas podem, por exemplo, ser biodisponíveis por administração oral, ainda que a droga inicial não seja. A pró-droga também pode apresentar melhor solubilidade em composições farmacêuticas em relação à droga inicial. Uma grande variedade de derivados de pró-droga é conhecida na técnica, como as que tomam por base clivagem hidrolítica ou ativação oxidativa da pró-droga. Um exemplo, sem limitação, de uma pró-droga seria um composto administrado como um éster (a "pró-droga"), mas que depois é metabolicamente hidrolisado em ácido carboxílico, a entidade ativa. Outros exemplos incluem derivados de peptidila de um composto. 0 termo "pró-droga terapeuticamente aceitável", refere-se às pró-drogas ou zwitterions que se mostram apropriados para o uso em contato com os tecidos de pacientes sem toxicidade indevida, irritação e resposta alérgica, sendo comensurados com uma relação razoável de risco/beneficio e efetivos para o uso pretendido para os mesmos.
Os compostos da presente invenção podem ocorrer como sais terapeuticamente aceitáveis. A presente invenção inclui os compostos relacionados acima sob a forma de sais, incluindo sais de adição de ácido. Dentre os sais adequados estão os formados tanto com ácidos orgânicos quanto inorgânicos. Esses sais de adição de ácido serão normalmente farmaceuticamente aceitáveis. No entanto, sais de sais não- farmaceuticamente aceitáveis podem ser úteis na preparação e purificação do composto em questão. Sais de adição básicos também podem ser formados e farmaceuticamente aceitáveis. Para uma discussão mais completa acerca da preparação e seleção de sais, vide "Pharmaceutical Salts: Properties, Selection and Use" (Stahl, P. Heinrich. Wiley-VCHA, Zurique, Suíça, 2002) .
0 termo "sal terapeuticamente aceitável", conforme empregado aqui, representa sais ou formas zwitteriônicas dos compostos da presente invenção que sejam solúveis ou dispersíveis em água ou óleo e terapeuticamente aceitáveis, conforme definição neste documento. Os sais podem ser preparados durante o isolamento final e purificação dos compostos ou separadamente, por reação do composto adequado sob a forma de base livre com um ácido apropriado. Dentre os sais de adição de ácido representativos estão: acetato, adipato, alginato, L-ascorbato, aspartato, benzoato, benzenossulfonato (besilato), bissulfato, butirato,
canforato, canforsulfonato, citrato, digliconato, formato, fumarato, gentisato, glutarato, glicerofosfato, glicolato, hemissulfato, heptanoato, hexanoato, hipurato, hidrocloreto, hidrobrometo, hidroiodeto, 2-hidroxietanossulfonato
(isetionato) , lactato, maleato, malonato, DL-mandelato, mesitilenossulfonato, metanossulfonato, naftilenossulfonato, nicotinato, 2-naftalenossulfonato, oxalato, pamoato,
pectinato, persulfato, 3-fenilproprionato, fosfonato,
picrato, pivalato, propionato, piroglutamato, succinato, sulfonato, tartarato, L-tartarato, tricloroacetato,
trifluoracetato, fosfato, glutamato, bicarbonato, para- toluenossulfonato (p-tosilato) e undecanoato. Também, grupos básicos nos compostos da presente invenção podem ser quaternizados com cloretos de metila, etila, propila e butila, brometos e iodetos; sulfatos de dimetila, dietila, dibutila e diamila; cloretos, brometos e iodetos de decila, laurila, miristila e esterila; e brometos de benzila e fenetila. São exemplos de ácidos que podem ser empregados para formar sais de adição terapeuticamente aceitáveis ácidos inorgânicos como hidroclorxdrico, hidrobromidrico, sulfúrico, fosfórico e ácidos orgânicos como oxálico, maléico, succínico e citrico. Os sais também podem ser formados por coordenação dos compostos com um metal alcalino ou ion alcalino terroso. Desta forma, a presente invenção contempla sais de sódio, potássio, magnésio e cálcio dos compostos ora divulgados e similares.
Sais de adição básicos podem ser preparados durante o isolamento final e purificação dos compostos por reação de um grupo carboxila com uma base adequada, como o hidróxido, carbonato, ou bicarbonato de um cátion metálico ou com amônia ou uma amina orgânica primária, secundária ou terciária. Dentre os cátions de sais terapeuticamente aceitáveis estão lítio, sódio, potássio, cálcio, magnésio e alumínio, bem como cátions de amina quaternária não-tóxica, como amônio, tetrametilamônio, tetraetilamônio, metilamina, dimetilamina, trimetilamina, trietilamina, dietilamina, etilamina, tributilamina, piridina, N,N- dimetilanilina, N- metilpiperidina, N-metilmorfolina, diciclohexilamina, procaína, dibenzilamina, N,N- dibenzilfenetilamina, 1- efenamina e N,N- dibenziletilenodiamina. Outras aminas orgânicas representativas úteis para a formação de sais de adição de base são: etilenodiamina, etanolamina, dietanolamina, piperidina e piperazina.
Embora seja possível administrar os compostos da presente invenção como produto químico cru, também se pode apresentá-los como uma formulação farmacêutica. Neste sentido, são fornecidas aqui formulações farmacêuticas que compreendem um ou mais de determinados compostos da presente invenção, ou um ou mais ésteres de sais f armaceut icamente aceitáveis, pró-drogas, amidas ou solvatos dos mesmos, juntamente com um ou mais veículos farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos e, opcionalmente, um ou mais outros ingredientes terapêuticos. 0(s) veículo(s) deve(m) ser "aceitável(eis)" no sentido de serem compatíveis com os demais ingredientes de formulação e não prejudiciais ao recipiente do mesmo. Uma formulação apropriada depende da rota de administração escolhida. Qualquer das técnicas, veículos e excipientes bem conhecidos pode ser empregado como adequado e compreendido na técnica; por exemplo, nas Ciências Farmacêuticas de Remington. As composições farmacêuticas ora divulgadas podem ser produzidas de qualquer maneira conhecida na técnica, por exemplo, por meio de mistura convencional, processos de dissolução, granulação, confecção de drágeas, levigação, emulsificação, encapsulamento, aprisionamento ou compressão.
As formulações incluem aquelas adequadas para administração oral, parenteral (incluindo subcutânea, intradérmica, intramuscular, intravenosa, intra-articular e intramedular) , intraperitoneal, transmucosal, transdérmica, retal e tópica (incluindo dérmica, bucal, sublingual e intraocular) , muito embora a rota mais adequada possa depender, por exemplo, da condição e do transtorno do recipiente. As formulações podem ser apresentadas convenientemente em dosagem unitária e ser preparadas por um dos métodos bem conhecidos na técnica da farmácia. Tipicamente, esses métodos incluem a etapa de associar um composto da presente invenção ou um éster de sal farmaceuticamente aceitável, amida, pró-droga ou solvato da mesma ("ingrediente ativo") ao veículo que constitui um ou mais ingredientes acessórios. Em geral, as formulações são preparadas ao se associar uniforme e profundamente o ingrediente ativo com veículos líquidos ou sólidos finamente divididos ou ambos, e posteriormente, se necessário, moldar o produto na formulação desejada.
As formulações da presente invenção adequadas para administração oral podem ser apresentadas como unidades discretas, como cápsulas, drágeas ou tabletes, cada um contendo uma quantidade predeterminada do ingrediente ativo; como pó ou grânulos; como solução ou suspensão em líquido aquoso ou a não-aquoso; ou como emulsão líquida óleo-em-água ou água-em-óleo. 0 ingrediente ativo também pode ser apresentado como bolo, eletuário ou pasta.
Dentre os preparados farmacêuticos que podem ser utilizados oralmente estão tabletes, cápsulas do tipo push- fit confeccionadas em gelatina, bem como cápsulas macias e vedadas feitas de gelatina e um plastificante, como glicerol ou sorbitol. Os tabletes podem ser confeccionados por compressão ou moldagem, opcionalmente com um ou mais ingredientes acessórios. Os tabletes comprimidos podem ser preparados por compressão, em uma máquina apropriada, do ingrediente ativo em uma forma de fluxo livre como pó ou grânulos, opcionalmente misturados com aglutinantes, diluentes inertes, ou agentes de lubrificação, de superfície ativa ou dispersantes. Os tabletes moldados podem ser produzidos por moldagem, em uma máquina apropriada, de uma mistura do composto em pó umedecido com um diluente líquido inerte. Opcionalmente, os tabletes podem ser revestidos ou marcados, podendo ser formulados para proporcionar uma liberação lenta ou controlada do ingrediente ativo no mesmo. Todas as formulações para administração oral devem ocorrer em dosagens adequadas para tal administração. As cápsulas push- fit podem conter os ingredientes ativos em admistura com filler como lactose, aglutinantes como gomas e/ou lubrificantes como talco ou estereato de magnésio e, opcionalmente, estabilizadores. Em cápsulas macias, os compostos ativos podem ser dissolvidos ou suspensos em líquidos apropriados, como óleos graxos, parafina líquida ou glicóis de polietileno líquidos. Além disso, é possível adicionar estabilizadores. Os núcleos de drágea são fornecidos com revestimentos apropriados. Para esta finalidade, podem ser utilizadas soluções de açúcar concentradas que opcionalmente podem conter goma arábica, talco, polivinil-pirrolidona, gel de carbopol, polietileno glicol e/ou dióxido de titânio, soluções de Iaca e solventes orgânicos adequados ou misturas de solvente. Corantes ou pigmentos podem ser adicionados aos tabletes ou revestimentos de drágeas para identificação ou caracterização de diferentes combinações de doses de composto ativo.
Os compostos podem ser formulados para administração parenteral por injeção, por exemplo, por injeção de bolo ou infusão contínua. Formulações para injeção podem ser apresentadas sob a forma de dosagem unitária, por exemplo, em ampolas ou em recipientes de doses múltiplas, com um conservante adicionado. As composições podem tomar a forma de suspensões, soluções ou emulsões em veículos oleosos ou aquosos, podendo conter agentes formuladores como agentes de suspensão, estabilização e/ou dispersão. As formulações podem ser apresentadas em recipientes de dose única ou de doses múltiplas como, por exemplo, ampolas e frascos vedados, podendo ser armazenadas sob a forma de pó ou em condução seca a frio (Iiofilizada), exigindo apenas a adição do veiculo líquido estéril, por exemplo, água salina ou água estéril livre de pirogênio, imediatamente antes do uso. Soluções e suspensões de injeção extemporâneas podem ser preparadas a partir de pós-estéreis, grânulos e tabletes do tipo descrito anteriormente.
Dentre as formulações para administração parenteral estão soluções de injeção estéreis aquosas e não aquosas (oleosas) dos compostos ativos, que podem conter antioxidantes, tampões, bacteriostatos e solutos que tornam a formulação isotônica com o sangue do recipiente pretendido; e suspensões estéreis aquosas e não aquosas que podem incluir agentes de suspensão e espessantes. São solventes ou veículos lipofílicos adequados óleos graxos como óleo de gergelim, ou ésteres de ácido graxo sintéticos, como oleato de etila ou triglicérides, ou lipossomas. As suspensões de injeção aquosas podem conter substâncias que aumentam a viscosidade da suspensão, como sódio carboximetilcelulose, sorbitol ou dextrano. Opcionalmente, a suspensão também pode conter estabilizadores ou agentes adequados que aumentam a solubilidade dos compostos, a fim de permitir a preparação de soluções altamente concentradas.
Além das formulações descritas anteriormente, os compostos também podem ser formulados como um preparado. Essas formulações de ação lenta podem ser administradas por implantação (por exemplo, de forma subcutânea ou intramuscular) ou por injeção intramuscular. Desta forma, por exemplo, os compostos podem ser formulados com materiais poliméricos ou hidrofóbicos adequados (por exemplo, como uma emulsão em um óleo aceitável) ou resinas de troca iônica, ou como derivados pouco solúveis, por exemplo, como um sal pouco solúvel.
Para a administração bucal ou sublingual, as composições podem se apresentar sob a forma de tabletes, losangos, pastilhas ou géis formulados de maneira convencional. Essas composições podem compreender o ingrediente ativo em uma base com sabor, como sacarose e acácia, ou tragacanto.
Os compostos também podem ser formulados em composições retais, como supositórios ou enemas de retenção, por exemplo, contendo convencionais bases de supositório como manteiga de cacau, polietilenoglicol ou outros glicerideos.
Determinados compostos da presente invenção podem ter administração tópica, ou seja, não-sistêmica. Isto inclui a aplicação de um composto da presente invenção externamente à epiderme ou à cavidade bucal e a instilação desse composto no ouvido, olho ou nariz, de modo que o composto não penetra
significativamente na corrente sangüínea. Em contrapartida, a administração sistêmica refere-se à administração oral, intravenosa, intraperitoneal e intramuscular. Dentre as formulações adequadas para administração tópica estão preparados líquidos ou semi-líqüidos adequados para penetração pela pele até o local da inflamação, como géis, linimentos, loções, cremes, ungüentos ou pastas e gotas adequados para administração no olho ou no nariz. 0 ingrediente ativo para administração tópica pode compreender, por exemplo, de 0,001% a 10% w/w (em peso) de formulação. Em algumas modalidades, o ingrediente ativo pode compreender até .10% w/w. Em outras modalidades, pode compreender menos de 5% w/w. Em algumas modalidades, o ingrediente ativo pode compreender de 2% w/w a 5% w/w. Em outras modalidades, pode compreender de 0,1% a 1% w/w de formulação.
Géis para administração tópica ou transdérmica podem compreender, em geral, uma mistura de solventes voláteis, não-voláteis e água. Em algumas modalidades, o componente de solvente volátil do sistema de solvente tamponado pode incluir álcoois de alquila inferior (Ci-C5) , glicóis de alquila inferior e polímeros de glicol inferior. Em outras modalidades, o solvente volátil é etanol. Acredita- se que o componente de solvente volátil age como um facilitador da penetração, embora também produza um efeito refrescante na pele quando evapora. A porção de solvente não- volátil do sistema de solvente tamponado é selecionada a partir de glicóis de alquileno inferior e polímeros de glicol inferior. Em algumas modalidades, é utilizado propilenoglicol. 0 solvente não-volátil retarda a evaporação do solvente volátil e reduz a pressão do vapor do sistema de solvente tamponado. A quantidade deste componente de solvente não-volátil, assim como ocorre com o solvente volátil, é determinada pelo composto farmacêutico ou droga sendo utilizado. Havendo muito pouco do solvente não-volátil no sistema, o composto farmacêutico pode cristalizar devido à evaporação do solvente volátil, embora um excesso possa resultar em falta de biodisponibilidade devido à baixa liberação de droga da mistura de solvente. 0 componente de tampão do sistema de solvente tamponado pode ser selecionado de qualquer tampão normalmente empregado na técnica; em algumas modalidades, utiliza-se água. Uma relação comum de ingredientes é de aproximadamente 2 0% de solvente não- volátil, aproximadamente 4 0% de solvente volátil e cerca de 4 0% de água. Há diversos ingredientes opcionais que podem ser adicionados à composição tópica. Entre eles estão, sem limitação, quelantes e agentes gelantes. Entre os agentes gelantes apropriados podem estar, sem limitação, derivados de celulose semi-sintéticos (como hidroxipropilmetilcelulose), polímeros sintéticos e agentes cosméticos.
As loções incluem as adequadas para aplicação na pele ou no olho. Uma loção oftalmológica pode compreender uma 10 solução aquosa estéril contendo opcionalmente um bactericida que pode ser preparada por métodos similares aos empregados para a preparação de gotas. Loções ou linimentos para aplicação na pele também podem incluir um agente para acelerar a secagem e resfriar a pele, como um álcool ou uma 15 acetona e/ou um umidificante como glicerol ou um óleo, como os óleos de mamona ou de amendoim.
Cremes, ungüentos ou pastas são formulações semi- sólidas do ingrediente ativo para aplicação externa. Podem ser produzidos ao se misturar o ingrediente ativo em formato
bem reduzido ou em pó, isoladamente ou em solução ou
suspensão em fluido aquoso ou não-aquoso, com a ajuda de equipamentos adequados, com uma base gordurosa ou não- gordurosa. A base pode compreender hidrocarbonetos como parafina dura, mole ou líquida, glicerol, cera de abelha, um sabão metálico; uma mucilagem; um óleo de origem natural, como os óleos de amêndoa, milho, amendoim, mamona ou oliva; gordura de lã ou seus derivados ou um ácido graxo como ácido esteárico ou oléico juntamente com um álcool como o propilenoglicol, ou a macrogel. A formulação pode incorporar
qualquer agente ativo de superfície adequado, como um
tensoativo aniônico, catiônico ou não-iônico, como um éster de sorbitano ou um derivado de polioxietileno do mesmo. Agentes de suspensão como gomas naturais, celulose derivados ou materiais inorgânicos como silicas silicáceas e outros ingredientes como lanolina, também pode ser incluídos.
As gotas podem compreender soluções ou suspensões aquosas ou oleosas estéreis, podendo ser preparadas ao se dissolver o ingrediente ativo em uma solução aquosa adequada de um agente bactericida e/ou fungicida e/ou qualquer outro conservante adequado e, em algumas modalidades, incluir um agente ativo de superfície. A solução resultante pode então ser clarificada por filtragem, transferida para um recipiente
adequado, o qual é então vedado e esterilizado em autoclave ou a 98-100°C por meia hora. Alternativamente, a solução pode ser esterilizada por filtragem e transferida ao recipiente mediante uma técnica asséptica. São exemplos de agentes bactericidas e fungicidas adequados para inclusão nas gotas
nitrato ou acetato de fenilmercúrio (0,002%), cloreto de benzalcônio (0,01%) e acetato de clorexidina (0,01%) . São solventes adequados para a preparação de uma solução oleosa glicerol, álcool diluído e propilenoglicol.
Formulações para administração tópica na boca, por exemplo, de forma bucal ou sublingual, incluem losangos compreendendo o ingrediente ativo em uma base dotada de sabor, como sacarose, acácia ou tragacanto, e pastilhas contendo o ingrediente ativo em uma base como gelatina e glicerina ou sacarose e acácia.
Para administração por inalação, os compostos podem ser dispensados convenientemente a partir de um insuflador, pacotes pressurizados de nebulizador ou outros meios convenientes de entregar um spray de aerossol. Os pacotes pressurizados podem conter um propulsor adequado como diclorodifluorometano, triclorofluorometano, diclorotetrafluoroetano, dióxido de carbono ou outro gás adequado. No caso de um aerossol pressurizado, a unidade de dosagem pode ser determinada ao se providenciar uma válvula para liberar a quantidade medida. Alternativamente, para administração por inalação ou insuflação, os compostos segundo a invenção podem ter a forma de uma composição seca em pó, por exemplo, uma mistura em pó do composto e uma base em pó adequada como lactose ou amido. A composição em pó pode se apresentar sob a forma de dosagem unitária, por exemplo, em cápsulas, cartuchos, gelatina ou pacotes em bolha a partir dos quais se pode administrar o pó com a ajuda de um inalador ou insuflador.
Constituem formulações de dosagem unitária preferidas as que contêm uma dose eficaz, segundo consta do presente documento, ou uma fração apropriada da mesma, do ingrediente ativo.
Deve-se compreender que, além dos ingredientes mencionados especificamente acima, as formulações supramencionadas podem incluir outros agentes convencionais na técnica no que diz respeito ao tipo de formulação em questão, por exemplo, os adequados para administração oral podem incluir agentes flavorizantes.
Os compostos podem ser administrados oralmente ou via injeção a uma dose de 0,1 a 500 mg/kg por dia. A faixa da dose para seres humanos adultos varia em geral de 5 mg a 2 g/dia. Tabletes ou outras formas de apresentação fornecidas em unidades discretas pode convenientemente conter uma
quantidade de um ou mais compostos que seja eficaz nessa dosagem ou um múltiplo da mesma, por exemplo, unidades contendo 5 mg a 500 mg, normalmente em torno de 10 mg a 2 00 mg.
A quantidade de ingrediente ativo que pode ser combinada com os materiais de veículo para produzir uma forma em dosagem única variará conforme o hospedeiro tratado e o modo específico de administração.
Os compostos podem ser administrados de diversas maneiras como, por exemplo, por via oral, tópica ou por injeção. A quantidade exata de composto administrada a um paciente será responsabilidade do médico que acompanha o caso. O nível de dose específico para qualquer paciente em especial dependerá de uma série de fatores, como a atividade do composto específico empregado, idade, peso corpóreo, saúde geral, sexo, dietas, tempo de administração, rota de administração, taxa de excreção, combinação de drogas, o transtorno exato que se esteja tratando e a gravidade da indicação ou condição que se esteja tratando. Além disso, a rota de administração pode variar dependendo da condição e sua gravidade.
Em algumas ocasiões, pode convir administrar pelo menos um dos compostos ora descritos (ou um éster de sal farmaceuticamente aceitável, ou pró-droga do mesmo) em combinação com outro agente terapêutico. Apenas para exemplificar, se um dos efeitos colaterais sofridos por um paciente ao receber um dos compostos aqui descritos for hipertensão, pode ser conveniente administrar um agente anti- hipertensivo em combinação com o agente terapêutico inicial. Ou, apenas para exemplificar, pode-se aumentar a eficácia terapêutica de um dos compostos aqui descritos com a administração de um adjuvante (isto é, por si só, o adjuvante tem apenas um beneficio terapêutico mínimo, sendo que, em combinação com outro agente terapêutico, o benefício terapêutico geral ao paciente é aumentado). Ou, apenas para exemplificar, pode-se aumentar o benefício usufruído por um paciente mediante a administração de um dos compostos aqui descritos com outro agente terapêutico (o que também inclui um regime terapêutico) que também apresenta benefício terapêutico. Apenas para exemplificar, em um tratamento de diabetes que envolva a administração de um dos compostos aqui descritos, pode resultar maior benefício terapêutico ao se fornecer ao paciente outro agente terapêutico contra a diabetes. Em qualquer caso, independentemente da doença, do transtorno ou da condição que se esteja tratando, o beneficio geral usufruído pelo paciente pode simplesmente ser aditivo dos dois agentes terapêuticos ou o paciente pode usufruir de um beneficio sinergético.
Em qualquer caso, os agentes terapêuticos múltiplos (pelo menos um dos quais é um composto da presente invenção) podem ser administrados em qualquer ordem ou mesmo simultaneamente. Se simultaneamente, os agentes terapêuticos múltiplos podem ser fornecidos em forma única, unificada, ou em formas múltiplas (apenas para exemplificar, como uma única pílula ou como duas pílulas separadas) . Um dos agentes terapêuticos pode ser dado em doses múltiplas, ou ambos podem ser dados como doses múltiplas. Caso não sejam simultâneos, o tempo entre as doses múltiplas pode ter qualquer duração, variando de alguns minutos a quatro semanas.
Portanto, em outro aspecto, a presente invenção fornece métodos para tratar transtornos mediados por Rho- quinase em seres humanos ou animais com necessidade desse tratamento que compreende a administração ao citado indivíduo ou animal de uma quantidade de um composto da presente invenção eficaz na redução ou prevenção do referido transtorno na pessoa ou no animal, em combinação com pelo
menos um agente adicional para o tratamento de tal transtorno
conhecido na técnica. Em um aspecto relacionado, a presente invenção fornece composições terapêuticas que contêm pelo menos um composto da presente invenção em combinação com um ou mais agentes adicionais para o tratamento de transtornos
mediados por Rho-quinase.
Compostos da presente invenção podem ser úteis no tratamento de doença, transtornos e condições mediados por Rho-quinase. Em algumas modalidades, os referidos compostos podem ser empregados no tratamento de dor aguda e crônica e inflamação. Os compostos da presente invenção podem ser úteis para tratar pacientes com neuropatia, dor neuropática ou dor inflamatória, como distrofia simpático-reflexa/causalgia (lesão do nervo), neuropatia periférica (inclusive neuropatia diabética) , dor cancerosa intratável, sindrome dolorosa complexa regional e neuropatia de aprisionamento (sindrome do túnel do carpo) . Os compostos também podem ser úteis no tratamento de dor associada a herpes-zóster aguda ("cobreiro") , neuralgia pós-herpética (PHN) e síndromes dolorosas associadas, como dor ocular. Os compostos podem ainda ser úteis como analgésicos no tratamento de dor como a analgesia cirúrgica, ou como antipirético para o tratamento da febre. As indicações de dor incluem, sem limitação, dor pós-cirúrgica por vários procedimentos cirúrgicos como o pós- cirúrgico cardíaco, dor dental/extração dental, dor resultante de câncer, dor muscular, mastalgia, dor resultante de ferimentos dérmicos, dor lombar, cefaléias de várias etiologias, incluindo enxaqueca e similares. Os compostos também podem ser úteis no tratamento de transtornos relacionados à dor, como alodinia tátil e hiperalgesia. A dor pode ser somatogênica (nociceptiva ou neuropática), aguda e/ou crônica. O inibidor de Rho-quinases da presente invenção também pode ser útil em condições onde NSAIDs, morfina ou opiáceos de fentanila e/ou outros analgésicos opióides seriam tradicionalmente administrados.
Além disso, os compostos da presente invenção podem ser utilizados no tratamento ou na prevenção da tolerância a opiáceos em pacientes que necessitem de analgésicos opiáceos pré-tratados e de tolerância à benzodiazepina em pacientes que tomam benzodiazepinas e outro comportamento de dependência, por exemplo, dependência de nicotina, alcoolismo e transtornos alimentares. Os compostos e métodos da presente invenção podem ainda ser úteis no tratamento ou na prevenção de sintomas da abstinência de drogas como, por exemplo, no tratamento ou na prevenção dos sintomas de abstinência de opiáceo, álcool ou tabaco.
Além disso, os compostos da presente invenção podem ser utilizados para tratar a resistência à insulina e demais transtornos metabólicos como a aterosclerose, tipicamente associados a uma sinalização inflamatória exagerada.
A presente invenção abrange métodos terapêuticos que empregam um novo inibidor seletivo de Rho-quinases para tratar ou evitar doenças ou condições respiratórias, incluindo métodos terapêuticos de uso na medicina para evitar e tratar uma doença, ou condição respiratória como: condições asmáticas incluindo asma induzida por alergênico, asma induzida por exercício, asma induzida por poluição, asma induzida pelo frio e asma induzida por vírus; doenças relacionadas à asma como hiper-reatividade das vias aéreas e doenças das vias respiratórias pequenas; doenças pulmonares obstrutivas crônicas incluindo bronquite crônica com fluxo de ar normal, bronquite crônica com obstrução do fluxo de ar (bronquite obstrutiva crônica), enfisema, bronquite asmática e doença bolhosa; e demais doenças pulmonares envolvendo inflamação, dentre as quais bronquiolite, bronquioestasia, fibrose cística, doença dos criadores de aves, pulmão de fazendeiro, síndrome do desconforto respiratório agudo, pneumonia, pneumonite, lesão por aspiração ou inalação, embolia gordurosa no pulmão, inflamação por acidose do pulmão, edema pulmonar agudo, doença aguda das montanhas, hipertensão pulmonar aguda, hipertensão pulmonar persistente
do recém-nascido, síndrome de aspiração neonatal, doença da membrana hialina, tromboembolia pulmonar aguda, reações à heparina e protamina, sepse, estado asmático, hipoxia, dispnéia, hipercapnéia, hiperinflação, hipoxemia e tosse. Além disso, os compostos aqui divulgados seriam utilizados no tratamento de transtornos alérgicos como reação de hipersensibilidade de tipo tardio, dermatite alérgica de contato, rinite alérgica e sinusite crônica.
Outros transtornos ou condições que podem ser tratados pelos compostos da presente invenção compreendem inflamação e transtornos relacionados. Os compostos da presente invenção podem ser úteis como agentes antiinflamatórios com o benefício adicional de possuir efeitos colaterais significativamente menos prejudiciais. Os compostos podem ser úteis para tratar artrite, incluindo, sem limitação, artrite reumatóide, espondiloartropatias, artrite gotosa, osteoartrite, artrite juvenil, artrite reumática aguda, artrite enteropática, artrite neuropática, artrite psoriática, artrite reativa (síndrome de Reiter) e artrite pirogênica e doenças autoimunes, dentre as quais lúpus eritematoso sistêmico, síndromes hemolíticas, hepatite autoimune, autoimune neuropatia, vitiligo (tiroidite autoimune), tiroidite de Hashimoto, anemias, miosite, como a polimiosite, alopecia greata, síndrome de Goodpasture, hipofite e fibrose pulmonar.
Os compostos também podem ser úteis no tratamento de osteoporose e demais transtornos relacionados aos ossos.
Esses compostos também podem ser utilizados para tratar condições gastrointestinais como esofagite de refluxo, diarréia, doença intestinal inflamatória, doença de Crohn, gastrite, síndrome do intestino irritável, doença de Graves (hipertiroidismo), enterocolite necrosante e colite ulcerativa. Os compostos também podem ser utilizados no tratamento de inflamação pulmonar, como a associada a infecções virais e fibrose cística.
Além disso, os compostos da invenção também podem ser úteis em pacientes de transplante de órgão isoladamente ou em combinação com imunomoduladores convencionais. São exemplos de condições a serem tratadas nesses pacientes: reação hospedeiro-enxerto (isto é, doença de hospedeiro- enxerto), rejeições aloenxerto (por exemplo, rejeição de aloenxerto aguda e rejeição de aloenxerto crônica), lesão de reperfusão por transplante e rejeição de transplante prematura (por exemplo, rejeição de aloenxerto aguda).
Os compostos da invenção podem ainda ser úteis no tratamento de prurite e vitiligo.
Os compostos da presente invenção também podem ser úteis no tratamento de danos a tecido em doenças como doenças vasculares, cefaléias de enxaqueca, periarterite nodosa, tiroidite, anemia aplástica, Doença de Hodgkin, esclerodomia, febre reumática, diabetes tipo I, doença neuromuscular das juntas, dentre as quais miastenia grave, doença da substância branca, como a esclerose múltipla, sarcoidose, nefrite, sindrome nefrótica, histiocitose das células de Langerhans, glomerulonefrite, lesão por reperfusão, pancreatite, cistite intersticial, sindrome de Behçet, polimiosite, gengivite, periodontite, hipersensibilidade, inchaço em virtude de lesão, isquemias, como incluindo isquemia do miocárdio, cardiovascular isquemia e isquemia secundária a ataque cardíaco, cirrose, choque séptico, choque endotóxico, sepse gram-negativa, sindrome de choque tóxico, acidente vascular cerebral, lesão de isquemia-reperfusão, disfunção múltipla de órgãos, restenose, incluindo restenose pós-circurgia de marca-passo coronariano e similares.
Os compostos da presente invenção também podem ser úteis no tratamento de determinadas doenças e transtornos do sistema nervoso. Os transtornos do sistema nervoso central em que a inibição da Rho-quinase pode ser útil incluem demências corticais incluindo o mal de Alzheimer e deficiência cognitiva leve (MCI), dano ao sistema nervoso central resultante de acidente vascular cerebral, isquemias, como isquemia cerebral (tanto isquemia focai quanto acidente vascular cerebral trombótico) e isquemia global (por exemplo, secundária a ataque cardíaco) e trauma. Os transtornos neurodegenerativos em que a inibição da Rho-quinase pode ser útil incluem degeneração do nervo ou necrose do nervo em transtornos como hipoxia, hipoglicemia, epilepsia e em casos de trauma ao sistema nervoso central (CNS) (como lesão da medula espinhal e da cabeça), convulsões por oxigênio hiperbárico e toxicidade, demência (por exemplo, demência pré-senil) e demência relacionada à AIDS, caquexia, Coréia de Sydenham, doença de Huntington, mal de Parkinson, esclerose lateral amiotrôfica (ALS), esclerose múltipla, sindrome de Korsakoff e imbecilidade relativa a transtorno de vaso cerebral. Entre os demais transtornos em que a inibição da Rho-quinase pode se mostrar útil estão neuropatias do sistema nervoso central e periférico (incluindo, por exemplo, neuropatia de IgA, neuropatia membranosa e neuropatia idiopática), polineuropatia desmielinizante inflamatória crônica, mielite transversa, doença de Gullain-Barre, encefalite e cânceres do sistema nervoso. Dentre os transtornos da função CNS nos quais os inibidores de Rho- quinases podem ser empregados estão os transtornos do sono, esquizofrenia, depressão, depressão ou outros sintomas associados com a Sxndrome Pré-menstrual (PMS) e ansiedade.
Além disso, os compostos da presente invenção também podem ser úteis na inibição da atividade da Rho- quinase para a melhora de transtornos sistêmicos como choque hemorrágico séptico e/ou tóxico induzido por uma ampla variedade de agentes; como terapia com citoquinas, como TNF, IL-I e IL-2; e como adjuvante da imunossupressão de curto prazo na terapia de transplante.
Ainda entre os demais transtornos ou condições que podem ser tratados pelos compostos da presente invenção estão a prevenção ou tratamento de câncer, como câncer colo-retal e câncer de mama, pulmão, próstata, bexiga, bacia e pele. Os compostos da invenção podem ser utilizados no tratamento e na prevenção de neoplasias que compreendem, sem limitação, câncer de cérebro, câncer ósseo, leucemia, linfoma, neoplasia derivada de célula epitelial (carcinoma epitelial) como carcinoma de células basais, adenocarcinoma, câncer gastrointestinal como câncer labial, câncer bucal, câncer de esôfago, câncer de intestino delgado e câncer de estômago, câncer de cólon, câncer de fígado, câncer de bexiga, câncer de pâncreas, câncer de ovário, câncer cervical, câncer de pulmão, câncer de mama e câncer de pele, como cânceres de células escamosas e células basais, câncer de próstata, carcinoma das células renais e outros cânceres conhecidos que afetam as células epiteliais em todo o corpo. A neoplasia pode ser selecionada dentre câncer gastrointestinal, câncer de fígado, câncer de bexiga, câncer de pâncreas, câncer de ovário, câncer de próstata, câncer cervical, câncer de pulmão, câncer de mama e câncer de pele, como os cânceres de células escamosas e células basais. Os presentes compostos e métodos também podem ser utilizados para tratar a fibrose que ocorre com a terapia de radiação. Os presentes compostos e métodos podem ser utilizados para tratar indivíduos com pólipos adenomatosos, incluindo os com polipose adenomatosa familiar (FAP). Além disso, os presentes compostos e métodos podem ser utilizados para evitar que se formem pólipos em pacientes com risco de FAP.
Os compostos da presente invenção podem ser empregados no tratamento de doenças oftalmológicas, como vista seca, glaucoma, neovascularização da córnea, neurite óptica, síndrome de Sjogren, degeneração dos gânglios da retina, ocular isquemia, retinite, retinopatias, uveíte, fotofobia ocular e de inflamação e dor associada a lesão aguda do tecido ocular. Especificamente, os compostos podem ser utilizados para tratar retinopatia glaucomatosa e/ou retinopatia diabética. Os compostos também podem ser utilizados para tratar inflamação ou dor pós-operatória de cirurgia oftalmológica como as de catarata e refrativa.
Os compostos da presente invenção podem ser empregados no tratamento de cólicas menstruais, dismenorréia, parto prematuro, endometriose, tendinite, bursite, condições relacionadas à pele, como psoríase, eczema, queimaduras, queimadura de sol, dermatite, pancreatite, hepatite, liquen plano, esclerite, escleroderma, dermatomiosite e similares. Outra.s condições em que os compostos da presente invenção podem ser empregados incluem diabetes (tipo I ou tipo II) , miocardite, angiogênese patológica e aneurisma aórtico.
Além disso, os compostos da presente invenção podem ser empregados no tratamento de doenças cardiovasculares como angina, vasoespasmo da artéria coronária, enfarte do miocárdio, isquemia coronária, insuficiência cardíaca congestiva, vasculopatia de aloenxerto cardíaco, doença no enxerto de veia e restenose vascular, lesão de isquemia- reperfusão, vasoespasmo arterial cerebral, acidente vascular cerebral, isquemia cerebral, hipertensão essencial, hipertensão pulmonar, hipertensão renal e outros transtornos hipertensivos secundários, aterosclerose e disfunção erétil.
Os presentes compostos também podem ser utilizados in co-terapias, parcial ou totalmente, em vez de outras terapias antiinflamatórias convencionais, como juntamente com esteróides, NSAIDs, inibidores seletivos de C0X-2, inibidores de 5-lipoxigenase, antagonistas de LTB4 e inibidores de hidrolase LTA4. Os compostos da presente invenção também podem ser empregados para evitar danos a tecido quando combinados terapeuticamente com agentes antibacterianos ou antivirais.
Células diferenciadas produzidas a partir de células hES podem ser úteis no tratamento de doenças degenerativas cujos sintomas são causados pela perda de alguns tipos específicos de células. Tipos específicos de neurônios foram gerados a partir de células de rato ES (mES) e métodos de diferenciação seletiva similares foram aplicados a células hES. No entanto, células hES apresentaram uma cultura tecnicamente muito mais difícil do que as células mES, manifestando propriedades problemáticas, como crescimento lento e insensibilidade ao fator inibitório de leucemia de substancia trófica (LIF). Além disso, as células hES são vulneráveis a apoptose mediante destacamento celular e dissociação. Elas passam por uma morte celular intensa sobretudo depois de uma dissociação completa, sendo a eficiência de clonagem de células hES dissociadas em geral <=1%. Portanto, células hES são difíceis, quando não impossíveis, de usar em cultura de dissociação, o que é importante para esses procedimentos como isolamento clonal após transferência de genes e indução à diferenciação. A baixa sobrevivência de células-tronco embrionárias humanas (hES) após a dissociação celular constitui um obstáculo à pesquisa, impedindo manipulações, como a subclonagem.
Uma prova recente sugere que a adição de inibidores seletivos de Rho-quinase pode fazem com que as células hES cresçam e se diferenciem como as células mES sob condições de cultura desfavoráveis, como dissociação e suspensão. Tem-se mostrado que a inibição da Rho-quinase diminui significativamente a apoptose induzida por dissociação, aumenta a eficiência de clonagem (de aproximadamente 1% para cerca de 27%) e facilita a subclonagem após a transferência de genes em células hES. A melhora da eficiência de clonagem conferida à inibição da Rho-quinase pode ser particularmente vantajosa para isolar clones relativamente raros (por exemplo, os destinados a recombinação homóloga) e reclonar células hES a fim de obter uma qualidade uniforme de célula. Além disso, células hES dissociadas tratadas com inibidores seletivos de Rho-quinase são protegidas contra a apoptose mesmo em cultura em suspensão livre de soro (SFEB) , agregados flutuantes, sobrevivendo e se diferenciando tal como as células ES de rato cultivadas em SFEB.
São muitos os métodos para a produção ou derivação de células hES. Por exemplo, células-tronco embrionárias humanas (phESC) partenogenéticas histocompativeis podem ser derivadas de blastocistos partenogenéticos humanos. Espera-se que a utilidade do inibidor de Rho-quinases divulgada acima, bem como os métodos abaixo, se aplique a qualquer célula hES que demonstre uma morfologia e/ou propriedades típicas de célula hES, independentemente da origem.
Neste sentido, a invenção contempla o uso de determinados compostos e composições aqui divulgados: para reduzir a apoptose de células-tronco embrionárias humanas; aumentar a sobrevivência de células-tronco embrionárias humanas; aumentar a eficiência de clonagem de células-tronco embrionárias humanas após a transferência de genes; e aumentar a diferenciação de células-tronco embrionárias humanas cultivadas. Em outras modalidades, tal prevenção de apoptose de células-tronco embrionárias humanas e/ou o aumento da sobrevivência de células-tronco embrionárias humanas ocorrem em cultura dissociada, como, por exemplo, cultura em suspensão livre de soro (SFEB).
Alem de úteis para o tratamento em seres humanos, os compostos e formulações da presente invenção também se mostram úteis para o tratamento veterinário de animais de estimação, animais exóticos e animais de fazenda, como mamíferos, roedores e similares. Dentre os animais preferidos estão cavalos, cães e gatos.
Métodos Sintéticos Gerais para o Preparo de Compostos
Os seguintes esquemas podem ser utilizados para a prática da presente invenção. ESQUEMA 1
<formula>formula see original document page 55</formula>
Os exemplos 3-12 podem ser sintetizados utilizando- se o procedimento sintético geral a seguir, disposto no Esquema 2.
ESQUEMA 3 <formula>formula see original document page 56</formula>
Os exemplos 13-14 podem ser sintetizados utilizando-se o procedimento sintético geral a seguir, disposto no Esquema 3.
ESQUEMA 4
<formula>formula see original document page 56</formula>
0 exemplo 15 pode ser sintetizado utilizando-se o procedimento sintético geral a seguir, disposto no Esquema 4. ESQUEMA 5
<formula>formula see original document page 56</formula> procedimento sintético geral a seguir, disposto no Esquema 5. ESQUEMA 6
<formula>formula see original document page 57</formula>
0 exemplo 17 pode ser sintetizado utilizando-se o procedimento sintético geral a seguir, disposto no Esquema 6. ESQUEMA 7 <formula>formula see original document page 57</formula>
Os exemplos 18-28 podem utilizando-se o procedimento sintético geral a seguir, disposto no Esquema 7. ESQUEMA 8
<formula>formula see original document page 58</formula>
Os exemplos 29-31 podem ser sintetizados utilizando-se o procedimento sintético geral a seguir, disposto no Esquema 8.
ESQUEMA 9
<formula>formula see original document page 58</formula>
Os exemplos 32-77 podem ser sintetizados 58/170
utilizando-se o procedimento disposto no Esquema 9.
ESQUEMA 10
<formula>formula see original document page 59</formula> 0 exemplo 78 pode ser sintetizado utilizando-se o procedimento sintético geral a seguir, disposto no Esquema
<formula>formula see original document page 59</formula>exemplos 79-90 utilizando-se o procedimento sintético geral a seguir, disposto no Esquema 11.
ESQUEMA 12
<formula>formula see original document page 59</formula> O exemplo 92 pode ser sintetizado utilizando-se o procedimento sintético geral a seguir, disposto no Esquema .12 .
A invenção é ainda ilustrada pelos seguintes exemplos.
EXEMPLO 1
<formula>formula see original document page 60</formula>
.4- (5-Cloro-3-metilbenzo [jb] tiof en-2-il) pirimidin-2 amina
Etapa 1
<formula>formula see original document page 60</formula>
5-Cloro-3-metilbenzo[b] tiofen-2-il-ácido borônico:
Para uma solução de 2-bromo-5-cloro-3 - metilbenzo [jb] tiofeno (lg, 3,8 mmol) e borato de triisopropila (0,85 g, 4,56 mmol) em 4:1 THF/tolueno, foi adicionado n- butil-lltio (4,56 mol, 2,8 mL de 1,6 M de solução em hexanos) a -780C por 15 minutos. A mistura foi aquecida gradualmente até a temperatura ambiente e agitada por 3 0 min. A reação foi temperada pela adição de uma solução aquosa de ácido hidroclorídrico (2 M) enquanto agitada vigorosamente por 10 minutos. A mistura da reação foi diluída com THF seguida pela adição de NaCl sólido (10 g) . A mistura foi extraída com EtOAc, lavada com água, salmoura, seca por Na2SO4 e filtrada. 0 filtrado foi concentrado e o produto cru foi purificado por cromatograf ia em coluna de sílica-gel eluída com metanol a .10% in cloreto de metileno para produzir 0,73 g (rendimento de 85%) como um sólido esbranquiçado. 1H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ: 7,99 (d, 1H) , 7,87 (d, 1H) , 7,39 (dd, 1H) , 2,73 (s, .3H) .
Etapa 2 <formula>formula see original document page 61</formula> .2-Cloro-4-(5-cloro-3-metilbenzo[Jb]tiofen-2 -il)piri-
midina:
Para uma solução de 5-cloro-3-metilbenzo [jb] tiofen-2-il-ácido borônico (0,3g, 1,3 mmol) e 2,4-dicloropirimidina (0,2 g, 1,3 mmol) em 3:1 THF/água, foi adicionada uma solução aquosa de Na2CO3 (1,6 mL, 2M) . A mistura foi degasificada três vezes e cheia com nitrogênio, seguida pela adição de Pd(Ph3P)2Cl2 (0, 0 91g 0,13 mmol) em uma porção. A mistura da reação foi então aquecida até 7 0 0C por 2 horas. LCMS confirmou a conclusão da reação. O recipiente foi resfriado até a temperatura ambiente e diluído com acetato de etila (100 mL) . A camada orgânica foi lavada com água, salmoura, seca por Na2SO4 e filtrada. 0 filtrado foi concentrado e o produto cru foi purificado por cromatografia em coluna de sílica-gel eluída com acetato de etila a 0-50% em hexanos para obter um sólido esbranquiçado (0,22g, 56%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8,66 (d, 1H), 7,81-7,77 (m, 2H), 7,56 (d, 1H),7,41 (dd, 1H), 2,77 (s, 3H).
Etapa 3 <formula>formula see original document page 61</formula> .4- (5 - Cloro - 3 - me ti lbenzo [jb] tiofen-2 -il)pirimidin-2 -
amina:
Para uma solução de 2-cloro-4-(5-cloro-3 - metilbenzo [Jb] tiofen-2-il) pirimidina em EtOH (3,4 mL) , foi adicionado NH4OH (0,26 mL de 28% em água) em um tubo de pressão. O recipiente de reação foi vedado e aquecido até 8o°C de um dia para o outro. A mistura da reação foi extraída três vezes com acetato de etila (100 mL) , lavada com água, salmoura, seca por Na2SO4 e filtrada. O filtrado foi concentrado e purificado por cromatografia em coluna de sílica-gel eluída com acetato de etila a 0-50% em hexanos para obter um sólido esbranquiçado (0,085g, 45%). 1H NMR (400 MHz, DMS0-d6) δ: 8,35 (d, 1H) , 8,01-7,97 (m, 2H) , 7,45 (dd,1H) , 6,98 (d, 1H) , 6,80 (s, br, 2H) , 2,65 (s, 3H) ; LCMS: (M+l)+: 278,93.
.4- (Benzo [b] tiof en-2 - il) pirimidin-2-amina : 0 composto foi preparado de maneira análoga a 4-(5- c Ioro- 3 - me ti lbenzo [jb] tiof en-2 - il) pirimidin-2-amina conforme descrito no Exemplo 1, onde benzo [b] tiof en-2 - il-ácido borônico foi substituído por 5-clorobenzo[Jb]tiofen-2-il-ácido borônico na etapa 1 dessa seqüência. 1H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ: 8,37 (s, 1H) , 8,34 (d, 1H) , 8,02-8,00 (m, 1H) , 7,93-7,91 (m, 1), 7,47-7,40 (m, 2H) , 7,35 (d, 1H) : LCMS : (M+l)+: 227,83 .
EXEMPLO 2
<formula>formula see original document page 62</formula>
EXEMPLO 3
<formula>formula see original document page 62</formula>
(E) -3-(Dimetilamino)-1-(3-metilbenzofuran-2-
i1)prop-2-en-1-ona: Um frasco de 2 0 mL com tampa de rosca foi carregado com 1-(3-metilbenzofuran-2-il)etanona (174 mg, 1,0 0 mmol) e NfN-dimetilformamida dimetil acetal (3 mL) , posteriormente colocado em banho de óleo a IOO0C e agitado por 16h, sendo evaporado em seguida. O produto cru foi purificado por cromatografia por sílica-gel eluindo com EtOAc em hexanos, tornando o produto um sólido de coloração amarelo pálido (161 mg, 70%). LCMS (M+l)+: 230,09.
Etapa 2
<formula>formula see original document page 63</formula>
4-(3-Metilbenzofuran-2-il)pirimidin-2-amina :
Um frasco de 2 0 mL com tampa de rosca foi carregado com (E) -3- (dimetilamino) -1- (3-metilbenzof uran-2 - il) prop-2-en- .1-ona (153 mg, 0,667 mmol), hidrocloreto de guanidina (191 mg, 2,00 mmol), K2CO3 (277 mg, 2,00 mmol) e 2-metoxietanol (3,3 mL) , posteriormente colocado em banho de óleo a 130°C e agitado por l,5h. A reação foi concentrada, colocada em suspensão insolúvel em H2O (10 mL) , sendo o material resultante coletado por filtragem e lavado com H2O (10 mL). O bolo de filtração foi dissolvido em metanol, filtrado e evaporado para obter o produto como um sólido esbranquiçado (125 mg, 83%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)õ: 8,34 (d, 1H), 7,71 (m, 1H) , 7,60 (m, 1H) , 7,41 (m, 1H) , 7,31 (m, 1H) , 7,00 (d, .1H), 6,72 (bs, 2H), 2,70 (s, 3H). LCMS (M+l)+: 226,18.
EXEMPLO 4
<formula>formula see original document page 63</formula>
.4- (5-Cloro-3-metilbenzo [£>] t iof en-2 - il) piridina : O composto foi preparado de maneira análoga a 4-(5- cIoro- 3 -metilbenzo [Jb] tiof en-2 - il) pirimidin-2-amina conforme descrito no Exemplo 1, onde 4-bromopiridina foi substituído por 2,4-dicloropirimidina na etapa 2 dessa seqüência. 1H NMR (400 MHz, CDCI3) δ: 8,71 (d, 2H), 7, 77-7,73 (m, 2H) , 7,45-7,43 (m, 2H), 7,35 (dd, 1H), 2,49 (s, 3H): LCMS: (M+l)+: 259.38.
EXEMPLO 5 <formula>formula see original document page 64</formula> .3- (5 - Cloro - 3 - me ti lbenz o [Jb] tiofen-2-il) -lH-pirrolo-
[2,3-b]piridina:
0 composto foi preparado de maneira análoga a 4-(5- c Ioro- 3 - me ti lbenzo [jb] tiof en-2 - il) pirimidin-2-amina conforme descrito no Exemplo 1, onde 3-bromo-lH-pirrolo[2,3-b]piridina (preparado conforme descrito em J. Am. Chem. Soe. 1956, 78,1247 por R. Robinson et. al. ) foi substituído por 2,4- dicloropirimidina na etapa 2 dessa seqüência. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 12,22 (s, 1H) , 8,31 (d, 1H) , 8,12 (d, 2H) ,7,99 (d, 1H) , 7,85 (s, 2H) , 7,40 (d, 1H) , 7,2-7,15 (m, 1H) ,2,41 (s, 3H): LCMS: (M+l)+: 300,63. EXEMPLO 6 <formula>formula see original document page 64</formula>4- (5 - Cloro - 3 - me ti lbenz o [jb] tiofen-2-il) -lH-pirrolo-
[2,3-b]piridina:
0 composto foi preparado de maneira análoga a 4-(5- c Ioro- 3 - me ti lbenz o [Jb] tiof en-2 - il) pirimidin-2-amina conforme descrito no Exemplo 1, onde A-bromo-lH-pirrolo[2,3-b]piridina (preparado conforme descrito em Org. Lett. 2003, 5, 5023-5025) foi substituído por 2,4-dicloropirimidina na etapa 2 dessa seqüência. 1H NMR (400 MHz, DMS0-d6)õ: 11,96 (s, 1H) , .8,33 (d, 1H), 8,06 (d, 2H) , 7,94 (d, 1H) , 7,60-7,59 (m, 1H) ,7,46 (dd, 1H), 7,19 (d, 1H), 6,51-6,50 (m, 1H), 2,40 (s,3H) ; LCMS : (M+l)+ : 300,64.
EXEMPLO 7
<formula>formula see original document page 65</formula>
.4-(5-Cloro-3-metilbenzo[b]tiofen-2 -il)piridin-2 -
amina:
Etapa 1
<formula>formula see original document page 65</formula>
.2-cloro-4-(5-cloro-3-metilbenzo[b]tiofen-2 -il)piri-
dina:
Para uma solução de 5-cloro-3-metilbenzo[b]tiofen-2-il-ácido borônico (0,3g, 1,3 mmol) e 2-cloro-4-iodopiridina (0,32 g, 1,3 mmol) em 3:1 THF/água, foi adicionada solução aquosa de Na2CO3 (1,6 mL, 2M) . A mistura foi degasificada três vezes, cheia com nitrogênio e Pd(Ph3P)2Cl2 (0,091,g 0,13 mmol) foi adicionado em uma porção. A mistura da reação foi agitada e aquecida até 7 0 0C por 2 horas, até que o LCMS tenha confirmado a conclusão da reação. A mistura da reação foi extraída três vezes com acetato de etila (100 mL) , lavada com água, salmoura, seca por Na2SO4 e filtrada. O filtrado foi concentrado in vácuo para obter o produto cru que foi purificado por cromatografia em coluna de sílica-gel eluída com acetato de etila a 0-50% em hexanos para obter um sólido amarelo (0,31 g, 79% de rendimento). LCMS: (M+l)+: 293,76.
Etapa 2
<formula>formula see original document page 65</formula>
.4- (5 - Cloro - 3 - me ti lbenzo [Jb] t iof en-2 - il) piridin-2 - amina:
Para uma solução de 2-cloro-4-(5-cloro-3 - metilbenzo[b]tiofen-2-il)piridina (0,05g, 0,17 mmol) em THF, foi adicionado Pd2 (dba)3 (4,9 mg, 0,009 mmol) e bifenil-2-il- diciclohexiIfosfina (7,1 mg, 0,02 mmol). A mistura da reação foi degasifiçada três vezes e cheia com nitrogênio. LHMDS (0,22 mmol, 0,22 mL de solução de 1 M THF) foi adicionado em uma porção. A mistura foi agitada e aquecida até 65 °C por 4 horas. A mistura da reação foi resfriada e diluida com água. Ela foi extraída três vezes com acetato de etila (25 mL) , lavada com água, salmoura, seca por Na2SO4 e filtrada. O filtrado foi concentrado e purificado por cromatografia com coluna de fase inversa de C-18 eluída com acetonitrila a 30- .100% em água na presença de TFA a 0,1%, obtendo um sólido esbranquiçado (0,006g, 13% de rendimento). LCMS: (M+l)+: .274,87.
EXEMPLO 8
<formula>formula see original document page 66</formula>
.6- (5-Cloro-3-metilbenzo [jb] tiofen-2 -il)pirimidin-4- amina:
0 composto foi preparado de maneira análoga a 4-(5- c Ioro- 3 - metilbenzo [jb] t iof en-2 - il) pirimidin-2-amina conforme descrito no Exemplo 7, onde 4,6-dicloropirimidina foi substituída por 2,4-dicloropirimidina na etapa 2 dessa seqüência. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)5: 8,50 (s, 1H) , 8,03 (d, .1H) , 7,98 (d, 1H) , 7,59 (s, 2H) , 7,47 (dd, 1H) , 6,90 (s, 1H) , .2,62 (S, 3H): LCMS: (M+l)+: 278,02.
EXEMPLO 9 <formula>formula see original document page 67</formula>
.6- (5 - Cloro - 3 -metilbenzo [jb] t iof en-2 - il) pirimidina-2,4-diamina:
O composto foi preparado de maneira análoga a 4-(5- c Ioro- 3 -metilbenzo [jb] t iof en-2 - il) pirimidin-2-amina conforme descrito no Exemplo 7, onde 6-cloropirimidina-2,4-diamina foi substituída por 2,4-dicloropirimidina na etapa 2 dessa seqüência. LCMS: (M+l)+: 291,09.
EXEMPLO 10 <formula>formula see original document page 67</formula>
.5- (5-Cloro-3-metilbenzo [jb] tiofen-2-il) -ΙΗ-indazol: 0 composto foi preparado de maneira análoga a 4-(5- cloro-3-metilbenzo[jb] tiofen-2-il) pirimidin-2-amina conforme descrito no Exemplo 7, onde 5-bromo-IH-indazol foi substituído por 2,4-dicloropirimidina na etapa 2 dessa seqüência. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)5: 8,17 (s, 1H), 7,99 (d,1H) , 7,95 (s, 1H) , 7,86 (d, 2H) , 7,67 (d, 1H) , 7,53 (dd, 1H) ,7,40 (dd, 1H), 2,42 (s, 3H): LCMS: (M+l)+: 298,96. EXEMPLO 11
<formula>formula see original document page 67</formula>
.3- (5-Cloro-3-metilbenzo [jb] tiof en-2 - il) piridin-2 -
amina:
0 composto foi preparado de maneira análoga a 4-(5- cloro-3-metilbenzo [jb] tiof en-2 - il) pirimidin-2-amina conforme descrito no Exemplo 7, onde 3-bromopiridin-2-amina foi substituída por 2,4-dicloropirimidina na etapa 2 dessa seqüência. iH NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 8,04-7,99 (m, 2H) , 7,89 (d, 1H), 7,86 (d, 1H), 7,43 (dd, 1H), 7,05 (dd, 1H), 2,29 (s,3H): LCMS: (M+l)+: 275.01 EXEMPLO 12 <formula>formula see original document page 68</formula>
.3- ( 5-Cloro-3 -metilbenzo [Jb] tiofen-2 -il)pirazin-2 - amxna
0 composto foi preparado de maneira análoga a 4-(5- c Ioro- 3 - me ti lbenzo [Jb] t iof en-2 - il) pirimidin-2-amina conforme descrito no Exemplo 7, onde 3-bromopirazina-2-amina foi substituída por 2,4-dicloropirimidina na etapa 2 dessa seqüência. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 8,04 (d, 2H), 7,92 (d,1H) , 7,88 (d, 1H) , 7,84 (d, 1H) , 7,40 (dd, 1H) , 2,32 (s,3H) : LCMS: (M+l) + : 275.99.
EXEMPLO 13 <formula>formula see original document page 68</formula>
amina:
.4- (5 -Bromo- 3 -me ti lbenzo [Jb] tiofen-2-il) pirimidin-2
Etapa 1
<formula>formula see original document page 68</formula> .1-(4-Bromofeniltio)propan-2-ona:
Um frasco de 500 mL de fundo redondo foi carregado com a solução de 4-bromobenzenotiol (9 g, 47,62 mmol), piridina (20 g, 253,16 mmol), em Et2O (80 mL) . À mistura da reação foi adicionada 1-bromopropan-2-ona (6,9 g, 51,49 mmol) em diversos lotes e a solução resultante foi deixada agitar à temperatura ambiente. A mistura foi então filtrada e o sólido filtrado foi lavado duas vezes com 0,2 N de ácido hidroclorídrico (100 mL) . O filtrado foi seco por MgSO4, concentrado e purificado por cromatografia em coluna de sílica-gel eluída com 10:1 de éter de petróleo/acetato de etila para obter o produto em 10 g (80% de rendimento) como um sólido branco.
Etapa 2 <formula>formula see original document page 69</formula> .5-Bromo-3-metilbenzo [Jb] tiofeno :
Um frasco de 500 mL de fundo redondo foi carregado com 1-(4-bromofeniltio)propan-2-ona (12,2 g, 49,80 mmol), em H2SO4 (250 mL) aquoso. A solução resultante foi aquecida até lO0C por 10 horas. Procedimento: a mistura da reação foi extraída três vezes com cloreto de metileno (100 mL), lavada com Na2CO3 (20% solução aquosa) , seca por Na2SO4 e concentrada. 0 produto cru foi purificado por cromatografia em coluna de sílica-gel eluída com 10:1 éter de petróleo/acetato de etila para obter o produto em 8 g (42% de rendimento) como um óleo amarelo.
Etapa 3
<formula>formula see original document page 69</formula> .1- (5-Bromo-3-metilbenzo[b]tiofen-2-il)etanona: Um frasco de 250 mL com fundo redondo foi carregado com a solução de 5-bromo-3-metilbenzo [£>] tiofeno (5 g, 21,81 mmol) em CS2 (10 mL) . A esta mistura foi adicionado AlCl3 (5.9 g, 43,79 mmol) seguida pela adição de cloreto de acetila (2,1 g, 26,48 mmol) em gotas a 0°C. A solução resultante foi agitada e deixada aquecer até a temperatura ambiente por 3 horas. A reação foi temperada pela adição de água/gelo (20 mL) , sendo o pH ajustado para 4 pela adição de ácido hidroclorídrico (5% de solução aquosa). A mistura resultante foi extraída três vezes com acetato de etila (30 mL) , seca por MgS04 e concentrada. O produto cru foi purificado por cromatografia em coluna de sílica-gel eluida com 10:1 éter de petróleo/acetato de etila para obter o composto em 3,5 g (51% de rendimento) como um sólido branco.
Etapa 4 <formula>formula see original document page 70</formula> (E) -1- (5-Bromo-3-metilbenzo[b]tiofen-2-il)-3- (dimetilamino)prop-2-en-l-ona:
Um frasco de 100 mL de fundo redondo foi carregado com (5 -bromo- 3 -meti lbenzo [£>] t iof en- 2 - il) etanona (3,5 g, 13,11 mmol) e DMFDMA (10 mL). A solução resultante foi aquecida até 80 0C de um dia para o outro. O resíduo foi concentrado para obter 2,5 g (59% de rendimento) do produto como um sólido amarelo. 0 produto foi utilizado na etapa seguinte sem purificação posterior. Etapa 5 <formula>formula see original document page 70</formula> .4- (5 - Bromo - 3 -metilbenzo [jb] tiof en-2 - il) pirimidin-2 ·
amina:
Um frasco de 10 0 mL de fundo redondo foi carregado com a solução de (E) -1- (5-bromo-3-metilbenzo [b>] tiofen-2-il) 3-(dimetilamino)prop-2-en-1-ona (1,5 g, 4,66 mmol), etóxido de sódio (1,8 g, 26,47 mmol) e hidrocloreto de guanidina (1,5 g, 15,71 mmol) e EtOH (50 mL) . A mistura resultante foi refluxada por 36 horas. A mistura foi filtrada e o filtrado foi concentrado para obter 0,8 g (54% de rendimento) do composto como um pó amarelo. 1H NMR (3 00 MHz, CDCl3) δ: 8,3 6 (d, 1H) , 8,10 (s, 1H) , 7,95 (d, 1H) , 7,57 (d, 1H) , 6,98 (d,1H), 6,79 (s, 2H), 2,66 (s, 3H). LCMS: (M+l)+: 321,00. EXEMPLO 14
<formula>formula see original document page 71</formula> .4- (3 -Metilbenzo [jb] tiof en-2-il) pirimidin-2-amina :
Um frasco de 10 mL de fundo redondo foi carregado com 4- (5 -bromo- 3 -meti lbenzo [Jb] tiof en-2 - il) pirimidin-2-amina (0,05 g, 0,15 mmol) preparado conforme descrito no Exemplo 13 e THF (0,8 mL), posteriormente resfriado até -78°C. À mistura resultante foi adicionado, em gotas, n-butil-Iitio (0,39 mmol, 0,24 mL de 1,6 M solução em hexanos) a -78 °C por 15 min. Procedimento: a reação foi temperada com metanol a -78°C, aquecida até a temperatura ambiente e concentrada. 0 material cru foi purificado por HPLC semi-preparativa de fase reversa de C18 eluída em água com acetonitrila a 10-100% (TFA a 0,1%), obtendo 0,02g (53% de rendimento) como um sólido amarelo pálido. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)õ: 8,35 (d, 1H) ,7,99-7,91 (m, 2H) , 7,46-7,44 (m, 2H) , 7,06 (d, 1H) , 2,70 (s,3H). LCMS: (M+l)+: 242,03.
EXEMPLO 15 <formula>formula see original document page 71</formula> .4-(3-Bromobenzo[b] tiofen-2-il)pirimidin-2-amina
Etapa 1
<formula>formula see original document page 71</formula> .3 -Bromobenzo [jb] tiof eno :
Um frasco de 2L de fundo redondo foi carregado com benzo [b] tiofeno (50 g, 373,13 mmol), CH2Cl2 (800 mL) e NaOAc (62 g, 756,10 mmol). A isto foi adicionada a solução de Br2 (34 g, 212,50 mmol) e CH2Cl2 (700 mL) em gotas a O0C por 3 horas. A solução resultante foi agitada por 1 hora enquanto a temperatura era mantida a 0°C. O avanço da reação foi monitorado por TLC (EtOAc/éter de petróleo=l:100). Procedimento: a mistura resultante foi lavada três vezes com NaHSO3 (2 00 mL) saturado. As camadas orgânicas foram combinadas, secas por MgSO4, concentradas e purificadas por cromatografia flash com 1:1000 EtOAc/éter de petróleo. Isto resultou em 70 g (88%) de produto como um óleo incolor. Etapa 2
<formula>formula see original document page 72</formula>
(E) -3-(Dimetilamino)-1-(3-metil-5-phenoxibenzo[b] - tiofen-2 -il)prop-2-en-1-ona:
Um frasco de 10 0 0 mL de fundo redondo foi carregado com 3-bromobenzo [Jb] tiofeno (30 g, 141,51 mmol) e CS2 (500 mL) . A esta solução foi adicionado AlCl3 (37,6 g, 284,85 mmol) em diversos lotes. Acima foi adicionado cloreto de acetila (11,2 g, 143,59 mmol) em gotas com agitação a 0°C. A solução resultante foi agitada por 1,5 hora enquanto a temperatura era mantida a 0°C em banho de gelo. 0 andamento da reação foi monitorado por TLC (EtOAc/éter de petróleo=l:5). Procedimento: a mistura da reação foi então temperada pela adição de 1000 g de H20/gelo e agitação por 10 min. A camada aquosa foi extraída três vezes com CH2Cl2 (3 00 mL) . As camadas orgânicas combinadas foram lavadas três vezes com salmoura (200 mL), secas por MgSO4 e concentradas, gerando 22 g (62%) de produto como um sólido amarelo claro.
Etapa 3 <formula>formula see original document page 72</formula>
.4- (3-Metil-5-phenoxibenzo [jb] tiofen-2-il)pirimidin- .2-amina: Um frasco de 500 mL de fundo redondo foi carregado com 1- (3-bromobenzo [b] tiofen-2-il) etanona (20 g, 78,74 mmol) e DMFDMA (200 mL) . A solução resultante foi agitada por 15 horas em refluxo. 0 andamento da reação foi monitorado por TLC (EtOAc/éter de petróleo=10:1). Procedimento: a mistura da reação foi resfriada ao ponto de formação de um sólido. O sólido foi filtrado e lavado três vezes com hexanos (100 mL). Isto resultou em 20 g de produto como um sólido amarelo, que foi utilizado diretamente sem purificação posterior.
Etapa 4
<formula>formula see original document page 73</formula>
.4- (3 -Bromobenzo [Jb] tiof en-2 - il) pirimidin-2-amina :
Um frasco de 500 mL de fundo redondo foi carregado com 1- (3-bromobenzo [jb] tiofen-2-il) -3- (dimetilamino) prop-2-en- .1-ona (20 g, 64,72 mmol) etanol (300 mL) e guanidina (9.5 g, .161,02 mmol). A solução resultante foi agitada por 1 hora em refluxo. 0 andamento da reação foi monitorado por TLC (EtOAc/éter de petróleo=l:1). Procedimento: metade do solvente foi removido por evaporação, gerando uma lama. O sólido foi isolado por filtragem, em seguida lavado três vezes com 80 mL de etanol frio, gerando 20,5 g (94,6%) de composto. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6)õ: 8,45 (d, 1H) , 8,09 (d, .1H), 7,88 (m, 1H), 7,64 (m, 1H), 7,60-7,54 (m, 2H), 6,90 (s, .2H) . LCMS (M+l)+: 306,10.
EXEMPLO 16
<formula>formula see original document page 73</formula>
.4-(5-Cloro-3-etilbenzo[b] tiofen-2 -il)pirimidin-2 - amma:
Etapa 1 <formula>formula see original document page 74</formula> .1-(4-Clorofeniltio)butan-2-ona:
Um frasco de 100 mL de fundo redondo foi carregado
com 4 -clorobenzenotiol (7 g, 48,28 mmol) , K2CO3 (115 g,833,33 mmol) e DMF (80 mL) . À mistura da reação foi adicionada l-bromobutan-2-ona (7,4 g, 49,01 mmol) em gotas a .0°C. A solução resultante foi agitada à temperatura ambiente por 2 horas. Procedimento: a mistura da reação foi diluída com acetato de etila (200 mL) , lavada três vezes com água (400 mL) , seca por MgSO4, filtrada e concentrada. O produto cru foi purificado por cromatografia por sílica-gel eluída com EtOAc/PE (1/3 0) , obtendo o composto em 5 g (4 8% de rendimento) como um óleo incolor.
Etapa 2
<formula>formula see original document page 74</formula>
.5-Cloro-3-etilbenzo [Jb] tiofeno: Um frasco de 500 mL com fundo redondo e 3 gargalos foi carregado com ácido polifofórico (50 g) , em 1- clorobenzeno (300 mL) . A isto foi adicionada l-(4- clorofeniltio)butan-2-ona (21 g, 97,67 mmol) em gotas durante o refluxo. A solução resultante foi refluxada de um dia para o outro. A reação foi resfriada e o pH ajustado em 7 pela adição de KOH (50% de solução aquosa). A mistura foi extraída três vezes com EtOAc (300 mL) , seca por MgSO4, filtrada e concentrada. 0 produto cru foi purificado por coluna de sílica-gel eluída com EtOAc/PE(1/100), resultando em 17 g (89% de rendimento) de composto como um sólido branco.
Etapa 3 <formula>formula see original document page 0</formula>
1-(5-Cloro-3-etilbenzo[b]tiofen-2-il)etanona:
Um frasco de 500 mL com fundo redondo e 3 gargalos foi carregado com 5-cloro-3-etilbenzo [£>] tiofeno (8,5 g, 10,26 mmol) e cloreto de acetila (800 mg, 10,26 mmol) em CS2 (125 mL). A esta mistura foi adicionado AlCl3 (1,4 g, 10,37 mmol) em diversos lotes a 0°C. A solução resultante foi deixada agitar a 0°C de um dia para o outro. Procedimento: a reação foi despejada em 200 g de água gelada, extraída três vezes com cloreto de metileno (50 mL) , lavada com salmoura, seca por MgSO4 e concentrada. O produto cru foi purificado por cromatografia em coluna de sílica-gel eluída com 1:10 EtOAc/PE. O composto foi obtido em 1 g (41% de rendimento) de um sólido branco.
Etapa 4
<formula>formula see original document page 0</formula>
(E) -1- (5 - Cloro-3 - etilbenzo [jb] tiofen-2-il) -3- (dimetilamino)prop-2-en-1-ona:
Um frasco de 100 mL de fundo redondo foi carregado com 1-(5-cloro-3-etilbenzo[b] tiofen-2-il)etanona (1 g, 4,20 mmol) e DMFDMA (10 mL) ã temperatura ambiente. A solução resultante foi refluxada por 1 hora. Procedimento: a mistura foi diluída com EtOAc (50 mL) , lavada três vezes com água (5OmL) , salmoura (50 mL) e seca por Na2SO4. A reação gerou .1,1 g (92% de rendimento) de composto como um sólido amarelo. 0 produto foi utilizado na etapa seguinte sem purificação posterior.
Etapa 5 <formula>formula see original document page 76</formula>
.4- (5 - Cloro - 3 -etilbenzo [jb] tiofen-2 -il)pirimidin-2 -
amina:
Um frasco de 100 mL de fundo redondo foi carregado com etanol (20 mL) . A isto foi adicionado Na (150 mg, 6,52 mmol) à temperatura ambiente em pequenas porções, seguida pela adição de hidrocloreto de guanidina (450 mg, 4,74 mmol). À mistura resultante (Ε)-1-(5-cloro-3-etilbenzo[b]tiofen-2 - il)-3-(dimetilamino)prop-2-en-l-ona (1,2 g, 4,10 mmol) em etanol (40 mL) foi adicionado em gotas. A mistura da reação foi aquecida para refluxar por 3 horas. Procedimento: a mistura foi concentrada, neutralizada e purificada por recristalização a partir de etanol para obter 1 g (84% de rendimento) do composto como um sólido branco. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 8,37(d, 1H), 8,01(dd, 2H) , 7,46(s, 1H) , 6,92 (d, 1H) , 6,82 (S, 2H) , 3,17 (q, 2H) , 1,26 (t, 3H) : LCMS (M+H)+: 290
EXEMPLO 17
<formula>formula see original document page 76</formula>
.4- (5 - Cloro - 3 - feni lbenzo [Jb] tiofen-2 -il)pirimidin-2 -
amina: Etapa 1
<formula>formula see original document page 76</formula>
(4-Clorofenil)(2,2-dietoxietil)sulfano: Um frasco de 3 L de fundo redondo foi carregado com4-clorobenzenotiol (72,5 g, 500 mol), K2CO3 (138 g, 1,00 mol) e DMF (0,5 L). A esta mistura foi adicionada a solução de 2- bromo-1, 1-dietoxietano (138 g, 0,60 mol) em DMF (250 mL) em gotas a 0°C, por 3 horas. A reação foi agitada a 0°C por 2h. Procedimento: a mistura foi diluída com EtOAc (750 mL) , lavada três vezes com água (500mL) e seca por MgSO4. O produto cru foi destilado (66-68 °C, a 17 mm Hg) para remover o excesso de 2-bromo-1,1-dietoxietano. O resíduo remanescente foi purificado por cromatografia em coluna de sílica-gel eluída com 1:60 EtOAc/PE, gerando 90 g (55% de rendimento) do composto como um óleo amarelo claro. 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) : δ: : 7,24-7,35(m, 4H) 4,63-4,69(m, 1H) , 3,50-3,75(m, 4H) , .3,12(d, 2H), 1,19-1,28(m, 6H).
Etapa 2
<formula>formula see original document page 77</formula>
.5-Clorobenzo [jb] tiofeno:
Um frasco de 2 5 mL de fundo redondo foi carregado com (4 -clorofeni1) (2,2-dietoxietil)sulfano (500 mg, 1,92 mmol) e clorobenzeno (2 mL). A mistura resultante foi adicionada em gotas a ácido polifofórico (1 g) fervente em clorobenzeno (5 mL) por 5 min. Procedimento: a mistura foi despejada em água gelada (25 mL) , extraída três vezes com EtOAc (25 mL) , lavada com salmoura (50 mL) e seca por Na2SO4. A mistura foi concentrada e purificada por cromatografia fIash de SiO2 eluindo com PE para obter o composto em 290 mg (90% de rendimento), como um sólido esbranquiçado.
Etapa 3
<formula>formula see original document page 77</formula>
3 -Bromo- 5 -clorobenzo [£>] tiofeno :
A solução de Br2 (160 mg, 1,00 mmol) em cloreto de metileno (5 mL) foi adicionada em gotas a um frasco de 25 mL de fundo redondo carregado com 5-clorobenzo [jb] tiofeno (169 mg, 1,00 mmol) e NaOAc (164 mg, 2,00 mmol) em cloreto de metileno (10 raL) a 0°C por 5 min. A mistura resultante foi adicionada em gotas a ácido polifofórico fervente (1 g) em clorobenzeno (5 mL) por 5 min. Procedimento: a mistura foi despejada em 10% de solução aquosa de NaHSO3 (20 mL) extraída três vezes com EtOAc (20 mL) e seca por MgSO4. A mistura foi concentrada para gerar o composto em 0,24 7 g (99% de rendimento) como um sólido amarelo pálido (mp 84 °C) . 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) : δ::7,45-7,56 (m, 1H) , 7,76-7,77 (d, 1H) ,7,99-8,18 (m, 2H).
Etapa 4 <formula>formula see original document page 78</formula>
.1- (3 - Bromo - 5 - clorobenzo [jb] tiofen-2-il) etanona: Um frasco de 2 5 mL de fundo redondo foi carregado com 3-bromo-5-clorobenzo[b]tiofeno (148 mg, 0,60 mmol) e CS2 (5 mL). À mistura resultante, AlCl3 (0,153 g, 0,60 mmol) foi adicionado, seguido de adição em gotas (10 min.) de cloreto de acetila (55 mg, 0,70 mmol) em CS2 (1 mL) a 0°C. A solução resultante foi agitada a 0°C por 3 horas. Procedimento: a mistura foi lavada com água (5 mL) e o pH foi ajustado em 4 pela adição de ácido hidroclorídrico (10% solução aquosa). A mistura resultante foi extraída três vezes com EtOAc (10 mL) e seca por MgSO4. A mistura foi concentrada para gerar o composto em 0,17 g (98% de rendimento) como um sólido amarelo pálido. 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ: :8 , 17 - 8 , 20(d, 1H) , 7,93- 7,94 (d, 1H) , 7,66-7,70 (dd, 1H) , 2,78(s, 3H) .
Etapa 5 <formula>formula see original document page 78</formula>
.1- (5-Cloro-3-feni lbenzo [£>] tiofen-2-il) etanona: Um frasco de 5 0 mL de fundo redondo purgado com nitrogênio foi carregado com 1-(3-bromo-5- clorobenzo [£>] tiofen-2-il) etanona (1,2 g, 4,14 mmol) , K2CO3 (1,72 g, 12,45 mmol), ácido fenilborônico (600 mg, 4,92 mmol) EtOH (5 mL) , Pd [(PPh3)I4 (600 mg, 0,52 mmol) e tolueno (20 mL) . A mistura foi refluxada por 4 horas. Procedimento: a mistura foi lavada com água (5 mL) , o pH foi ajustado em 7 pela adição de ácido hidrocloridrico (1 M solução aquosa, 10 mL) extraída três vezes com EtOAc (10 mL) e seca por MgSO4. O material cru foi concentrado e purificado por cromatografia em coluna de sílica-gel eluída com EtOAc/PE (1/25) , gerando .0,68 g (57% de rendimento) do composto como um sólido branco.
Etapa 6
<formula>formula see original document page 79</formula>
(E)-I - (5-Cloro-3-fenilbenzo [jb] tiofen-2-il) - 3- (dimetilamino)prop-2-en-1-ona:
Um frasco de 25 mL de fundo redondo foi carregado com 1-(5-cloro-3-fenilbenzo[b] tiofen-2-il)etanona (240 mg, .0,84 mmol) e DMFDMA (6 mL) à temperatura ambiente. A solução resultante foi refluxada por 12h. Procedimento: a mistura foi diluída com EtOAc (10 mL) , lavada três vezes com água (50 mL) , seca por MgSO4 e concentrada, gerando 0,25 g (87% de rendimento) de sólido amarelo. O produto cru foi utilizado na etapa seguinte sem purificação posterior.
Etapa 7
<formula>formula see original document page 79</formula>
.4- (5-Cloro-3 -fenilbenzo [Jb] tiof en-2 - il) pirimidin-2 - amina:
Hidrocloreto de guanidina (2,09 g, 21,88 mmol) foi adicionado a um frasco de 100 mL de fundo redondo carregado com uma solução recém-preparada de EtONa (21,91 mmol) em etanol (50 mL) à temperatura ambiente. A solução resultante foi ref luxada por 0,5 hora. A solução foi resfriada e filtrada para remover cloreto de sódio. Ao filtrado foi adicionada (E)-1-(5-cloro-3-fenilbenzo[b]tiofen-2-il)-3-
(dimetilamino)prop-2-en-l-ona (2,5 g, 7,31 mmol). A solução resultante foi refluxada por 4 horas, resfriada em seguida e filtrada. E o sólido filtrado foi lavado três vezes com etanol frio (10 mL) , gerando 1,9 g (80% de rendimento) do composto como um sólido amarelo pálido. 1H-NMR (3 00 MHz, DMSO-d6) : δ: 8,13(d,lH), 8,02(d,lH), 7,42-7,6 1(m,6H) , 7,23 (d,1H), 6,84(s,2H), 5.96(d,lH): LCMS (M+H)+: 338.
EXEMPLO 18
amina:4 -(3-Metiltieno[2,3-c]piridin-2-il)pirimidin-2-
Etapa 1 <formula>formula see original document page 80</formula> Um frasco de 1000 mL de fundo redondo sob nitrogênio foi carregado com éter (500 mL, anidro) e nBuLi (163 mL, 325 mmol), posteriormente resfriado até 0°C, onde 3- metiltiofeno (28,4 mL, 295 mmol) foi adicionado em gotas por 15 min. Esta solução foi agitada por 2h à temperatura ambiente. Ao ânion foi adicionada em gotas a solução de DMF (30 mL, 384 mmol) dissolvida em éter (100 mL, anidra) . A solução resultante foi agitada de um dia para o outro à temperatura ambiente. O andamento da reação foi monitorado por TLC (2 0% acetato de etila/hexanos). Procedimento: a mistura foi despejada em gelo, lavada com HCl (IN aq.), NaHCO3 (IN aq.), salmoura, seca com MgSO4, concentrada e destilada sob alto vácuo. O produto foi coletado a 92°C, apresentando massa de 30,6g, 82% de rendimento. Ele continha .17% do isômero 3-metila, conforme indicado por NMR. 1H NMR (400 MHz, CDCl3)õ 9,87 (s, 1H), 7,58 (s, 1H), 7,37 (s, 1H), .2,33 (s, 3H).
Etapa 2
<formula>formula see original document page 81</formula>
.2,2-Dietóxi-N-((4-metiltiofen-2-il)metileno)etana- mina:
Um frasco de 100 mL de fundo redondo, equipado com um trap Dean-Stark, foi carregado com 4-metiltiofeno-2 - carbaldeído (5.93 mL, 55 mmol), 2, 2-dietoxietanamina (6,31 g, .50 mmol) e tolueno (30 mL). A solução resultante foi refluxada de um dia para o outro, período em que a quantidade teórica de água havia sido coletada. A reação foi concentrada a vácuo em um óleo, o qual foi utilizado na etapa seguinte sem purificação posterior.
Etapa 3
<formula>formula see original document page 81</formula>
.3-Metiltieno[2,3-c]piridina:
Um frasco de 500 mL de fundo redondo foi carregado com ácido polifofórico (216g), aquecido até 120°C, onde 2,2- dietoxi-N-((4-metiltiofen-2-il)metileno)etanamina (55 mmol de material cru da etapa anterior) foi adicionada lentamente por15 min, enquanto era agitada com vigor. A mistura negra resultante foi agitada por mais 2 0 min. a essa temperatura. O andamento da reação foi monitorado por TLC (40% acetato de etila/hexanos, Rf = 0,4). Procedimento: a mistura foi despejada em gelo (exotérmica) e extraída com éter (2 χ 2 00 mL) , que foi descartado. A solução aquosa remanescente foi cuidadosamente tornada básica (muito exotérmica) com um xarope concentrado de NaOH/água enquanto é resfriado em banho de gelo. A solução resultante foi extraída com éter (4 χ 500 mL) , seca com MgSO4, filtrada, concentrada e purificada por cromatografia flash (acetato de etila/hexanos de 30 a 80%, eluição por gradiente) . Isto resultou em um óleo marrom que se solidificou após secar de um dia para o outro sob alto vácuo (1, 95g, 18% de rendimento para duas etapas). 1H NMR
(400 MHz, CDCl3) :δ 9.12 (s, 1H), 8,53 (d, 1H), 7,61 (d, 1H),7,33 (s, 1H), 2,46 (s, 3H). LCMS (M+l)+: 150,11. <formula>formula see original document page 82</formula>
de nitrogênio foi carregado com diisopropilamina (1,90 mL,13,4 mmol) , THF (27 mL, anidro), resfriado até 0°C e tratado com n-butil-lítio (8,4 mL, 13,4 mmol). Após 10 min a essa temperatura, 3-metiltieno[2,3-c]piridina (1,00 g, 6,7 mmol) dissolvida em THF (7mL, anidro) foi adicionada em uma porção. A solução resultante verde escuro/amarela foi agitada por 1 hora, em seguida tratada com W-metoxi-W-metilacetamida (1, 38g, 13,4 mmol) e agitada por mais 2 horas à temperatura ambiente. 0 andamento da reação foi monitorado por TLC (40% de hexanos de acetato de etila, Rf=O,2). Procedimento: a
Etapa 4
20
1-(3-Metiltieno[2 , 3-c] piridin-2 -il)etanona: Um frasco de 50 mL de fundo redondo sob atmosfera mistura da reação foi temperada com NH4Cl (IN aquosa) extraída com éter (2 χ 100 mL) , seca com MgSO4, filtrada e concentrada em uma pasta. O sólido da pasta foi isolado por filtragem, enxaguado com éter e seco sob alto vácuo, gerando o produto como um sólido marrom claro (0,60g, 47% de rendimento). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.18 (s, 1H) , 8,61 (d,1H) , 7,73 (d, 1H) , 2,75 (s, 3H) , 2,69 (s, 3H) . LCMS (M+l)+:192,12 .
Etapa 5
<formula>formula see original document page 83</formula>
(E) - 3-(Dimetilamino)-1-(3-metiltieno[2,3-c]piridin-2-il)prop-2-en-l-ona:
Um frasco de 10 mL de fundo redondo foi carregado com 1-(3-metiltieno[2,3-c] piridin-2-il)etanona (191 mg, 1,0 mmol) e dimetilformamida dimetil acetal (3 mL) . A solução resultante foi agitada de um dia para o outro em banho de óleo a 80 °C. O andamento da reação foi monitorado por LCMS. Procedimento: a reação foi resfriada até a temperatura ambiente quando houve a formação de um sólido, posteriormente diluído com éter e sonicada, obtendo-se uma pasta. 0 sólido foi isolado por filtragem, em seguida enxaguado com éter e seco sob alto vácuo, gerando o produto como um sólido amarelo vivo (218 mg, 89% de rendimento). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) :δ9.10 (s, 1H) , 8,55 (d, 1H) , 7,80 (d, 1H) , 7,65 (d,1H) ,5.62 (d, 1H) , 3,19 (s, 1H) , 2,96 (s, 1H) , 2,71 (s, 3H) . Etapa 6
<formula>formula see original document page 83</formula>
.4 -(3-Metiltieno[2,3 -c]piridin-2 -il)pirimidin-2-
amina: Um frasco de 10 mL de fundo redondo foi carregado com (E) -3-(dimetilamino)-1-(3-metiltieno[2,3 -c]piridin-2-
il)prop-2-en-l-ona (123 mg, 0,5 mmol), guanidina-HCl (143 mg,1,5 mmol), K2CO3 (207 mg, 1,5 mmol) e 2-metoxietanol (2,05 mL) . A mistura resultante foi aquecida em banho de óleo a .130 0C por 1,5 h. O andamento da reação foi monitorado por LCMS. Procedimento: a reação foi concentrada, diluída com água extraída com 2% metanol/cloreto de metileno (3 χ 30 mL) , seca com MgSO4, filtrada e concentrada em uma pasta. O sólido foi isolado por filtragem, enxaguado com cloreto de metileno e seco sob alto vácuo, gerando o composto como um pó amarelo claro (76 mg, 63% de rendimento). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ9.23 (s, 1H) , 8,52 (d, 1H) , 8,39 (d, 1H) , 7,86 (d,1H) ,7,05 (d, 1H) , 6,87 (s, 2H) , 2,66 (s, 3H) . LCMS (M+l) + : 243.09.
EXEMPLO 19
.2- (2-aminopirimidin-4-il) -3-metilbenzo [£>] tiofeno-5- ácido carboxílico:
Um frasco de 5 0 mL de fundo redondo e 3 gargalos purgado e cheio com nitrogênio foi carregado com a solução de . 4 -(5-bromo-3-metilbenzo[ Jb] tiofen-2-il)pirimidin-2-amina (1,2 g, 3,72 mmol) e THF (10 mL) . A isto foi adicionado n-butil- lí tio (4.5 mL, 2, 5M em hexanos) em gotas a -78°C. A mistura da reação foi então saturada com CO2 (sólido) e agitada a -78 °C por 3 horas. A reação foi em seguida temperada pela adição de ácido hidroclorídrico concentrado (0,94mL, 12M) , concentrada e extraída três vezes com EtOAc (20 mL) . O produto cru foi recristalizado em metanol, resultando em 0,2 g (20% de rendimento) do composto de sólido amarelo. 1H NMR (400MHz, DMS0-d6) δ: : 8, 37 (s, 1H), 8,32 (d, 1H), 7,98 (d, 1H),7,79 (d, 1H) , 6,95 (d, 1H) , 6,72 (s, 2H) , 2,69 (s,3H) : LCMS (M+l) + : 286
EXEMPLO 2 0
<formula>formula see original document page 85</formula>
N- (3-Acetamidofenil)-2- (2-aminopirimidin-4-il)-3- metilbenzo [£>] tiof eno- 5 -carboxamida :
Um frasco de 5 0 mL de fundo redondo foi carregado com 2-(2-aminopirimidin-4-il) -3-metilbenzo[b]tiofeno-5-ácido carboxílico (0,020g, 0,07 mmol), N-(3-aminofenil)acetamida (0,016 g, 0,1 mmol), TEA (0,020 g, 0,20 mmol), HATU (0,038 g, 0,1 mmol) e DMF. A mistura resultante foi deixada agitar à temperatura ambiente por 2 horas. Procedimento: a mistura foi diluída com EtOAc (50 mL) , lavada três vezes com água (50 mL) , salmoura (50 mL) e seca por Na2SO4. O material cru foi purificado por HPLC semi-preparativa de fase reversa de C18 eluído em água com acetonitrila a 10-100% na presença de TFA a 0,1%, obtendo o composto em 20 mg (69% de rendimento) como um sólido esbranquiçado. LCMS: (M+l)+: 417,91.
EXEMPLO 21
2- (2-Aminopirimidin-4-il) -3-metil-N- (4- (2-morfo linoetoxi) fenil) benzo [jb] tiof eno-5-carboxamida :
O composto foi preparado de maneira análoga a N- {3- acetamidofenil)-2-(2-aminopirimidin-4-il)- 3-metilbenzo[b]tio- feno-5-carboxamida, onde 4 -(2-morfolinoetoxi)anilina foi substituída por N-(3-aminofenil)acetamida conforme descrito no Exemplo 20. LCMS (M+ 1)+: 490,04.
EXEMPLO 22 <formula>formula see original document page 86</formula>
Terc-butil 1-(2-(2-aminopirimidin-4-il)-3-metilben- zo [jb] tiofeno-5-carbonil) pirrolidina-3 -ilcarbamato :
O composto foi preparado de maneira análoga a N-(3- acetamidof enil) -2- (2-aminopirimidin-4 - il) - 3-metilbenzo [£>] tio- feno-5-carboxamida conforme descrito no Exemplo 20, onde terc-butil pirrolidin-3-ilcarbamato foi substituído por N-(3- aminofenil)acetamida. LCMS: (M+l)+: 453.98. EXEMPLO 2 3
(2- (2 - Aminopirimidin-4 - il) - 3-metilbenzo [jb] tiofen-5- il)(3-aminopirrolidin-l-il)metanona:
Um frasco de 5 mL com fundo redondo foi carregado
zo [£>] tiofeno-5-carbonil) pirrolidin-3 - ilcarbamato (0,006 g, 0,013 mmol) em cloreto de metileno (1 mL) e ácido trifluoroacético (1 mL) . A mistura resultante foi agitada de um dia para o outro à temperatura ambiente. A mistura foi concentrada e dissolvida em metanol (1 mL). O produto cru foi purificado por cromatografia por coluna de fase reversa de C18, eluído em água com acetonitrila a 10-100% na presença de TFA a 0,1%, obtendo o composto em 3 mg (38% de rendimento) como um sólido esbranquiçado. LCMS: (M+l)+: 3 53.95.
4-(5-Benzila-3-metilbenzo[b]tiofen-2-il) pirimidin-
2-amina:
com terc-butil 1-(2-(2-aminopirimidin-4-il)-3-metilben-
EXEMPLO 24 Para uma solução de 4 - (5-bromo-3 - metilbenzo [Jb] tiofen-2-il) pirimidin-2-amina (0,01 g, 0,03 mmol) em THF (0,3 mL) em um recipiente de reação de microondas, foram adicionados Pd(PPh3)2Cl2 (0,002g, 0,003 mmol) e CuI (0,001 g, 0,006 mmol). Esta mistura foi degasifiçada e cheia com nitrogênio três vezes. A esta mistura foi adicionado brometo de benzil-zinco (II) (0,0015g,0,12 mL THF solução, 0,5M) em uma porção à temperatura ambiente. A solução foi submetida a microondas a 1500C por 5 minutos. Procedimento: a reação foi diluída com água (2 mL) extraída três vezes com acetato de etila (100 mL), lavada com salmoura e seca por Na2SO4. O material foi concentrado à vácuo para obter o produto cru que foi purificado por cromatografia por coluna de fase reversa de C18 eluída com acetonitrila a 30-100% em água na presença de 0,1 % TFA. Isto obteve o composto em 3 mg (2 9% de rendimento) como um sólido esbranquiçado. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 7,80 (d, 1H) , 7,77 (d, 1H) , 7,35 (dd, 1H) , 7,28-7,16 (m, 7H) , 4,14 (s, 2H) , 2,79 (s, 3H); LCMS: (M+l)+: 332,30.
EXEMPLO 2 5
<formula>formula see original document page 87</formula>
.4- (5-(4-Metoxibenzil)-3-metilbenzo[b]tiofen-2-il)- pirimidin-2-amina:
0 composto foi preparado de maneira análoga a 4-(5- benzila- 3 - metilbenzo [Jb] tiofen-2 - il) pirimidin-2-amina conforme descrito no Exemplo 24, onde brometo de (4- metoxibenzil)zinco (II) foi substituído por brometo de benzil- zinco (II) brometo. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8,33 (d, 1H) ,7,74 (d, 1H) , 7,58 (d, 1H) , 7,23 (dd, 1H) , 7,14 (d,2H) ,6,98(d, 1H) , 6,84 (d, 2H) , 5.21 (s, 2H) , 4,07 (s, 2H) , 3,78 (s,3H), 2,68 (s, 3H). LCMS: (M+l)+: 362,61. EXEMPLO 2 6
<formula>formula see original document page 88</formula>
.4- (5- (3-Metoxibenzil) -3-metilbenzo [jb] tiofen-2-il) - pirimidin-2-amina:
O composto foi preparado de maneira análoga a 4-(5- benzila- 3 - metilbenzo [Jb] tiof eno-2 - il) pirimidin-2-amina conforme descrito no Exemplo 24, onde brometo de (3- metoxibenzil)zinco (II) foi substituído por brometo de benzil- Zinco(II) . 1H NMR (400 MHz, CDCl3)õ: 8,34 (d, 1H) , 7,74 (d, .1H) , 7,60 (d, 1H), 7,23-7,20 (m, 3H), 6,99 (d, 1H), 6,81 (d, .1H) , 6,76-6,75 (m, 1H) 5.07 (s, 2H) , 4,09 (s, 2H) , 3,77 (s, .3H), 2,68 (3H). LCMS: (M+l)+: 362,20.
EXEMPLO 2 7
<formula>formula see original document page 88</formula>
.3-((2-(2-Aminopirimidin-4 -il)- 3-metilbenzo[b] tio- fen-5-il)metil)fenol:
0 composto foi preparado de maneira análoga a 3-(2- (2 -aminopirimidin-4 - il) - 3-met ilbenzo [b] tiof en-5 - iloxi) fenol, onde 4-(5-(3-metoxibenzil)-3-metilbenzo[b]tiofen-2-il)piri- midin-2-amina foi substituída por 4 -(5 -(3-metoxiphenoxi)-3 - metilbenzo[b]tiofen-2-il)pirimidin-2-amina conforme descrito no Exemplo 82. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)5: 9.23 (s, 1H), 8,32 (d, 1H) , 7,84 (d, 1H) , 7,75 (s, 1H) , 7,22(d, 1H) , 7,05 (t, .1H) , 6,95 (d, 1H) , 6,74 (s, 2H) , 6,68 (d, 1H) , 6,60 (s, 1H) , .6,54 (d, 1H), 3.98 (s, 2H), 2,64 (s, 3H). LCMS (M+l)+: .348,13 .
EXEMPLO 2 8
<formula>formula see original document page 88</formula> .3 - ( (2- (2-Aminopirimidin-4-il) -3-metilbenzo[b]tio- fen-5-il)metil)acetato de fenila:
Um frasco de 2 0 mL com tampa de rosca foi carregado com 3- ( (2-(2-aminopirimidin-4-il)-3-metilbenzo[b]tiofen-5- il)metil)fenol (0,02 g, 0,057 mmol, preparado no Exemplo 27), K2CO3 (0,008 g, 0,057 mmol), DMF (1,1 mL) e anidrido acético (0,006 g, 0,057 mmol). A mistura da reação foi posteriormente agitada à temperatura ambiente por 16h e o andamento, monitorado por LCMS. Procedimento: a mistura da reação foi extraída com EtOAc (3 χ 50 mL) e as fases orgânicas combinadas foram lavadas com água e salmoura, em seguida secas por Na2S04 e evaporadas. 0 material cru foi purificado por cromatografia em coluna de sílica-gel eluindo com EtOAc em hexanos para obter o composto (22 mg, 98% de rendimento) como um sólido esbranquiçado. 1H NMR (4 00 MHz, CD3OD)δ: 8,2 6 (d, 1H) , 7,82-7,78 (m, 2H) , 7,36 (dd, 1H) , 7,28 (d, 1H) , 7,10 (t, 1H), 6,72 (d, 1H), 6,65-6,60 (m, 2H), 4,06 (s, 2H), 2,80 (s, 3H); LCMS: (M+l)+: 348,04. <formula>formula see original document page 89</formula> .4- (3-Metil-5- (3- (2-morf olinoetoxi) benzila) benzo [i>] -
tiofen-2 -il)pirimidin-2-amina:
Um frasco de 8 mL com tampa de rosca foi carregado
EXEMPLO 2 9 O. com 3-((2-(2-aminopirimidin-4 -il) - 3-metilbenzo[b]tiofen-5- il)metil)fenol (35 mg, 0,10 mmol, preparado conforme descrito no Exemplo 27), 2-morfolinoetanol (0,024 mL, 0,20 mmol), trif eni lfosf ina (52 mg, 0,20 mmol), THF (1 mL) e di-terc- butil azodicarboxilato (46 mg, 0,20 mmol), em seguida agitada por I6h e evaporada. Ao resíduo foram adicionados CH2Cl2 (1 mL) e TFA (0,5 mL) e a mistura foi agitada por 2h, depois evaporada até secar. O produto cru foi purificado por HPLC semi-preparativa de C18 de fase reversa, gerando o produto como um sólido amarelo claro (sal de bis TFA, 33 mg, 48%). 1H NMR (400 MHz, CD30D)õ: 8,27 (bs, 1H), 7,82 (m, 2H), 7,35 (m,2H) , 7,26 (m, 1H) , 6,94 (m, 1H) , 6,87 (m, 2H) , 4.34 (m,2H) ,4,12 (s, 2H) , 4,01 (bs, 2H) , 3.80 (bs, 2H) , 3,59 (m, 2H) ,3,54 (bs, 2H) , 3.25 (bs, 2H) , 2,82 (s, 3H) . LCMS (M+l)+:461,22 .
EXEMPLO 3 0
<formula>formula see original document page 90</formula> .4 - (5-(3-(2-(Dimetilamino)etoxi)benzila)-3-metilben-
zo [£>] tiofen-2-il) pirimidin-2-amina :
O composto foi preparado de maneira análoga a 4-(3- metil-5- (3- (2 - morf olinoetoxi) benzi Ia) benzo [jb] tiofen-2 -il)pi- rimidin-2-amina no Exemplo 29, onde 2 -(dimetilamino)etanol foi substituído por 2-morfolinoetanol. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 8,26 (m, 1H) , 7,82 (m, 2H) , 7,37 (m, 1H) , 7,33 (m, .1Η) , 7,26 (τη, 1Η) , 6,94 (m, 1Η) , 6,88 (m, 2Η) , 4.30 (m, 2Η) , .4,13 (s, 2Η) , 3,55 (m, 2Η) , 2,94 (s, 6Η) , 2,83 (s, 3Η) . LCMS (Μ+1)+ : 419.17.
EXEMPLO 31
<formula>formula see original document page 91</formula>
.4-(5-(3-(3-Aminopropoxi)benzila)-3-metilbenzo[b]- tiofen-2-il)pirimidin-2-amina:
O composto foi preparado de maneira análoga a 4-(3- metil-5- (3- (2- morfolinoetoxi) benzil) benzo [Jb] tiofen-2 -il)piri- midin-2-amina no Exemplo 29, onde terc-butil 3- hidroxipropilcarbamato foi substituído por 2-morfolinoetanol. .1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ : 8,24 (m, 1H), 7,81 (m, 2H), 7,36 (m, 1H) , 7,32 (m, 1H) , 7,22 (m, 1H) , 6,83 (m, 3H) , 4,10 (s, .2H), 4,07 (m, 2H), 3,12 (m, 2H), 2,82 (s, 3H), 2,11 (m, 2H). LCMS (M+l)+: 405.19.
EXEMPLO 32
<formula>formula see original document page 91</formula> .4-(5-(Amino(3-metoxifenil)metil)-3-metilbenzo[b] tiofen-2-il)pirimidin-2-amina:
Etapa 1 <formula>formula see original document page 92</formula>
.2-(2-Aminopirimidin-4 -il)-3-metilbenzo[b]tiofeno-5- carbonitrila
Um frasco de 5 0 mL de fundo redondo foi carregado com 4-(5-bromo-3-metilbenzo[b]tiofen-2-il)pirimidin-2-amina
(1,28 g, 4,00 mmol, preparado conforme descrito no Exemplo .13), cianeto de zinco (258 mg, 2,20 mmol), bis(tri-terc- butilfosfine) paládio (90 mg, 0,18 mmol) e zinco (52 mg, 0,80 mmol), em seguida evacuado e cheio com nitrogênio. NrN- Dimetilacetamida (20 mL) foi adicionada e o recipiente de reação lavado a vácuo com nitrogênio três vezes. A mistura foi colocada em banho de óleo a 95°C e agitada por 16h. Após o resfriamento, a mistura da reação foi filtrada por Celite. Ao filtrado foram adicionados 3 N NH4OH (1,6 mL) e H2O (80 mL). A mistura resultante foi agitada por 2,5h. Formou-se um material sólido, que foi recolhido por filtragem, lavado com água (60 mL) e seco a ar. O sólido resultante foi dissolvido em THF (50 mL) quente e filtrado. O filtrado foi concentrado e purificado por cromatografia por sílica-gel eluindo com EtOAc e hexanos para obter o composto (650 mg, 61%) como um sólido amarelo pálido. 1H NMR (4 00 MHz, DMSO-d6)5: 8,4 8 (m,1H) , 8,37 (m, 1H) , 8,20 (m, 1H) , 7,28 (m, 1H) , 7,02 (m,1H) , 6,84 (bs, 2H), 2,69 (s, 3H). LCMS (M+l)+: 267,08.
Etapa 2 <formula>formula see original document page 93</formula>
.4- (5- (Amino (3-metoxifenil) metil) -3-metilbenzo [£>] - tiofen-2-il)pirimidin-2-amina:
Um frasco de 2 0 mL com tampa de rosca foi carregado com 2- (2 -aminopirimidin-4 - il) - 3-metilbenzo [Jb] tiof eno- 5-carbo- nitrila (67 mg, 0,25 mmol) e THF (1,25 mL) . A isto foi adicionada uma solução de brometo de 3-metoxifenilmagnésio (1,0 Mf 1,25 mL, 1,25 mmol). O recipiente de reação foi colocado em banho de óleo a 70 °C e agitado por 16h, em seguida deixado esfriar. Cuidadosamente foi adicionado metanol (2 mL) , depois NaBH4 (28 mg, 0,74 mmol), sendo a mistura da reação agitada por lh, depois evaporada e posicionada entre H2O (20 mL) e EtOAc (3 χ 3 0 mL) . As fases orgânicas combinadas foram secas por Na2SO4 e evaporadas. O produto cru foi purificado por cromatografia por sílica-gel eluindo com metanol a 10% in CH2Cl2 para obter o composto (45 mg) como uma película contaminada com uma impureza desconhecida. LCMS (M+l)+: 377,13. Etapa 3
<formula>formula see original document page 93</formula> Terc-butil (2-(2-aminopirimidin-4-il)-3-metilbenzo [b] tiofen-5-il) (3-metoxifenil) metilcarbamato :
Um frasco de 8 mL com tampa de rosca foi carregado com 4- (5- (amino (3-metoxifenil) metil) -3-metilbenzo [i>] tiofen-2- il)pirimidin-2-amina impura (43 mg, 0,11 mmol), trietilamina (0,032 mL, 0,23 mmol), metanol (0,5 mL) e THF (0,5 mL). Di- terc-butil dicarbonato (25 mg, 0,11 mmol) foi adicionado e a mistura da reação foi agitada por Ih, depois evaporada e o produto cru foi purificado por cromatografia por sílica-gel eluindo com metanol a 10% e CH2Cl2 para obter o composto (32 mg, 59%) como uma película. 1H NMR (400 MHz, DMS0-d6)õ: 8,32 (m, 1H) , 8,04 (bd, 1H) , 7,89 (m, 2H) , 7,41 (m, 1H) , 7,20 (m,1H) , 6,94 (m, 3H) , 6,76 (m, 3H) , 5.93 (bd, 1H) , 3,70 (s, 3H) ,2,65 (s, 3H), 1,39 (bs, 9H). LCMS (M+l)+: 477,25. Etapa 4
<formula>formula see original document page 94</formula>
.4- (5 - (Amino (3-metoxif enil) metil) -3-metilbenzo [£>] - tiofen-2-il)pirimidin-2-amina:
Um frasco de 25 mL de fundo redondo foi carregado com terc-butil (2-(2-aminopirimidin-4-il)-3-metilbenzo[b] - tiofen-5 -il) (3-metoxifenil)metilcarbamato (10 mg, 0,021 mmol) , CH2Cl2 (2 mL) e TFA (1 mL) . Após agitação por 75 min, a mistura da reação foi evaporada até secar, gerando o composto como uma película amarela (sal bis TFA, 7,7 mg,48%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-ds)õ: 8,95 (b, 3H), 8,36 (m, 1H), .8,10 (m, 1Η) , 8,03 (τη, 1Η) , 7,48 (m, 1Η) , 7,36 (m, 1Η) , 7,14 (m, 1Η) , 7,04 (τη, 2Η) , 6,93 (τη, 2Η) , 5,78 (bm, 1Η) , 3,75 (s, .3Η), 2,69 (S, 3Η). LCMS (Μ+1)+: 377,14.
EXEMPLO 3 3
<formula>formula see original document page 95</formula>
.4 - (5 - (Aminometil) -3-metilbenzo [Jb] tiofen-2 -il)piri- midin-2-amina:
Um frasco de 5 0 mL de fundo redondo foi carregado com a solução de 2-(2-aminopirimidin-4-il)-3-metilbenzo [b] - tiofeno-5-carbonitrila (500 mg, 1,88 mmol) preparada conforme descrito no Exemplo 32, em THF (20 mL) . A esta mistura foi adicionado LiAlH4 (300 mg, 7,89 mmol). A mistura resultante foi aquecida até 60 °C de um dia para o outro. Após o resfriamento até a temperatura ambiente, a mistura da reação foi temperada pela adição de 10 mL de água/gelo. A solução resultante foi extraída três vezes com EtOAc (50 mL) , lavada com salmoura, seca por Na2SO4 e concentrada para obter o produto em 0,5 g (91% de rendimento) como um sólido branco. 1HNMR (300MHz, CD3OD) δ: : 8, 31 (d, 1H), 7,85 (s, 1H) , 7,83 (d, .1H) , 7,43 (d, 1H) , 7,05 (d, 1H) , 3.95 (s, 2H) , 2,76 (s, 3H) .
EXEMPLO 34
<formula>formula see original document page 95</formula>
N- ( (2-(2-aminopirimidin-4-il)-3-metilbenzo[b]tio- fen-5-il)metil)tiofeno-2 -carboxamida:
Um frasco de 5 0 mL de fundo redondo foi carregado com 4 - (5 - (aminometil) -3-metilbenzo [Jb] tiof en-2- il) pirimidin-2- amina (0,025g, 0,09 mmol) preparado conforme descrito no Exemplo 33, tiofeno-2-ácido carboxílico (0,013g, 0,1 mmol), TEA (0, 018g, 0,18 mmol) e HATU (0,051 g) em DMF. A mistura resultante foi deixada agitar ã temperatura ambiente por 4h. Procedimento: a mistura foi lavada com água (50 mL) extraída três vezes com EtOAc (25 mL) , lavada com salmoura (50 mL) e seca por Na2SO4. A mistura foi concentrada e purificada por cromatograf ia por coluna de fase reversa de C18 eluída em água com acetonitrila a 10-100% na presença de TFA a 0,1%, obtendo o produto em 10 mg (27% de rendimento) como um sólido esbranquiçado. LCMS: (M+l)+: 380,90. EXEMPLO 35 <formula>formula see original document page 96</formula>
N- ( (2-(2-Aminopirimidin-4-il)-3-metilbenzo[b]tio- fen-5-il)metil)-2-(2-hidroxifenil)acetamida:
0 composto foi preparado de maneira análoga a N- ( (2-(2-aminopirimidin-4-il) -3-metilbenzo[b] tiofen-5-il)me- til) tiofeno-2-carboxamida conforme descrito no Exemplo 34, onde 2-(2-hidroxifenil)ácido acético foi substituído por tiofeno-2-ácido carboxílico no referido procedimento. LCMS: (M+l)+ : 404,92. EXEMPLO 36
N- ((2-(2-Aminopirimidin-4-il)-3-metilbenzo[b]tio- fen-5 - il) metil) -2,5-dimetoxibenzamida:
0 composto foi preparado de maneira análoga a N- ((2-(2-aminopirimidin-4-il)- 3-metilbenzo[b]tiofen-5 -il)me- til)tiofeno-2-carboxamida conforme descrito no Exemplo 34, onde 2,5-ácido diemetoxibenzóico foi substituído por tiofeno-2-ácido carboxílico no referido procedimento. LCMS: (M+l)+: 434,94.
EXEMPLO 37 .4 - (5 - (2-Metoxibenzil)-3-metilbenzo[b]tiofen-2-il)-
pirimidin-2-amina:
0 composto foi preparado de maneira análoga a .4- (5-benzi la-3-me ti lbenzo [jb] tiof eno-2 - il) pirimidin-2 -amina conforme descrito no Exemplo 24, onde brometo de (2- metoxibenzil)zinco (II) foi substituído por brometo de benzil- zinco(II) . 1H NMR (400 MHz, CDC13)õ: 7,73 (d, 1H) , 7,63 (d, IH) , 7,28 (dd, IH) , 7,26-7,20 (m, 2H) , 7,08 (dd, IH) , 6,98 (d, IH) , 6,90-6,86 (m, 2H) 5.13 (s, 2H) , 4,11 (s, 2H) , 3.84 (S, 3H), 2,67 (S, 3H). LCMS: (M+l)+: 361,80.
EXEMPLO 3 8
<formula>formula see original document page 97</formula>
.4- (5 - (2,5-Dimetoxibenzil)-3-metilbenzo[b]tiofen-2-
il)pirimidin-2-amina:
0 composto foi preparado de maneira análoga a 4-(5- benzila-3-metilbenzo[b] tiofen-2-il) pirimidin-2-amina conforme descrito no Exemplo 24, onde brometo de (2,5- dimetoxibenzil)zinco (II) foi substituído por brometo de benzil-zinco (II) . 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8,34 (d, 1H) ,7,73 (d, 1H) , 7,62 (d, 1H) , 7,28 (dd, 1H) , 6,82 (d,1H) ,6,73-6,66 (m, 2H) 5.10 (s, 2H) , 4,08 (s, 2H) , 3,79 (s, 3H) ,3,71 (s, 3H), 2,67 (s, 3H). LCMS: (M+l)+: 391,83.
EXEMPLO 3 9
.4-(3-Metil-5-(3-(trifluorometil)benzila)benzo [b] - tiofen-2-il)pirimidin-2-amina: O composto foi preparado de maneira análoga a .4- (5 - benzila-3-metilbenzo[b] tiofeno-2 -il)pirimidin-2-amina conforme descrito no Exemplo 24, onde brometo de (3- (trifluorometil)benzila) zinco (II) foi substituído por brometo de benzil-zinco (II) . 1H NMR (400 MHz, CDC13)5: 8,36 (d, 1H) , 7,78 (d, 1H) , 7,59 (d, 1H) , 7,50-7,47 (m, 4H) , 7,21 (d, 1H) , 6,99-6,97 (m, 1H) 5.12 (s, 2H) , 4,18 (s, 2H) , 2,68 (S, 3H). LCMS: (M+l)+: 400,03.
EXEMPLO 4 0
<formula>formula see original document page 98</formula>
3-((2-(2-aminopirimidin-4-il)- 3-metilbenzo[b]tio- fen-5-il)metil)benzonitrila:
0 composto foi preparado de maneira análoga a .4- (5-benzila-3-metilbenzo[b] tiofeno-2-il)pirimidin-2-amina conforme descrito no Exemplo 24, onde brometo de (3- cianobenzil) zinco (II) foi substituído por brometo de benzil- zinco(II) . 1H NMR (400 MHz, CDC13)5: 8,36 (d, 1H) , 7,78 (d, .1H) , 7,57 (d, 1H) , 7,52-7,26 (m, 4H) , 7,19 (d, 1H) , 6,99 (d, .1H) 5.08 (S, 2H) , 4,15 (s, 2H) , 2,69 (s, 3H) . LCMS: (M+l)+: .357,04.
EXEMPLO 41
<formula>formula see original document page 98</formula>
.3- ( (2-(2-aminopirimidin-4-il)-3-metilbenzo[b]tio- fen-5-il)metil)ácido benzóico:
Um frasco de 2 5 raL de fundo redondo foi carregado com 3-((2-(2-aminopirimidin-4-il)-3-metilbenzo[b]tiofen-5- il)metil)benzonitrila (0,040 g, 0,11 mmol, preparado no Exemplo 40), metanol (2,2 mL) e NaOH aq. (2 M, 2,3 mL) , posteriormente refluxado de um dia para o outro. Procedimento: a reação foi concentrada, suspensa em EtOH, pH ajustado em 5 pela adição de HCl aq. concentrado. Um precipitado branco formado, o qual foi recolhido por filtragem, foi lavado com EtOH, depois purificado por HPLC semi-preparativa de C18 de fase reversa, gerando o composto (0,02g, 48% de rendimento) como um sólido esbranquiçado. 1H NMR (400 MHz, CD30D)õ: 8,26 (d, 1H), 7,78-7,73 (m, 3H) , 7,72-7,70 (m, 1H) , 7,46-7,36 (m, 3H) , 7,26 (m, 1H) , 4,20 (s, 2H) ,2,80 (s, 3H); LCMS: (M+l)+: 375.02.
EXEMPLO 42 <formula>formula see original document page 99</formula>
Metil 3-((2-(2-aminopirimidin-4-il)- 3-metilbenzo- [b] tiofen-5-il) metil) benzoato :
Um frasco foi carregado com 3-((2-(2- aminopirimidin-4 - il) - 3-metilbenzo [£>] tiofen-5 - il) metil) ácido benzóico (16,0 mg, 0,0426 mmol, preparado conforme descrito no Exemplo 41), (trimetilsilil)diazometano (2,0 M de solução em Et2O, 4,9 mg, 0,0426 mmol) e THF:metanol (0,5 mL, 1:1). A mistura resultante foi agitada de um dia para o outro à temperatura ambiente. A mistura foi concentrada e depois purificada por cromatografia flash de SiO2 eluindo com metanol a 10% e cloreto de metileno para produzir o composto em 7,2 mg (43% de rendimento), como um sólido esbranquiçado. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)5: 8,38 (d, 1H), 7,89-7,78 (m, 4H),7,59 (d, 1H) , 7,44 (t, 1H) , 7,39 (d, 1H) , 6,97 (d, 1H) , 6,73 (s, 2H) , 4,18 (s, 2H) , 3.81 (s, 3H) , 2,64 (s, 3H) . LCMS (M+l)+ : 390,11.
EXEMPLO 43
Isopropil 3-((2-(2-aminopirimidin-4-il)-3-metilben- zo [b] tiofen-5-il)metil)benzoato:
Um frasco de 5 ML com fundo redondo foi carregado com 3 - ( (2-(2-aminopirimidin-4-il) -3-metilbenzo[b]tiofen-5- il)metil)ácido benzóico (24,4 mg, 0,0650 mmol) preparado conforme descrito no Exemplo 41 em 1,0 M de solução de H2SO4 em z-propanol (1 raL). A mistura resultante foi agitada de um dia para o outro a 92°C. Procedimento: a mistura foi diluída com EtOAc (50 raL), lavada com NaHCO3 aquoso saturado (5OmL), lavada três vezes com água (50 raL) , salmoura (50 mL) e seca por Na2SO4. A mistura foi concentrada e depois purificada por cromatografia flash de SiO2 eluindo com metanol a 10% e cloreto de metileno para produzir o composto em 5,9 mg (22% de rendimento), como um sólido esbranquiçado 1H NMR (400 MHz, CD3OD)δ: 8,38 (d, 1H) , 7,94-7,75 (m, 4H) , 7,56 (d, 1H) , 7,41 (t, 1H) ,7,36 (d, 1H) , 7,01 (d, 1H) , 5.20 (m, 1H) , 4,18 (s,2H), 2,67 (S, 3H), 1,35 (d, 6H). LCMS (M+l)+: 418,18.
EXEMPLO 4 4
<formula>formula see original document page 100</formula>3- ( (2-(2-Aminopirimidin-4-il)-3-metilbenzo[b]tio- fen-5 -il)metil)-N-(4-(2-(piperidin-1-il)etoxi)fenil)benzami- da:
Um frasco de 2 0 mL com tampa de rosca foi carregado com 3-((2-(2-aminopirimidin-4-il) -3-metilbenzo[b] tiofen-5- il)metil)ácido benzóico (0,050 g, 0,13 mmol, preparado no Exemplo 41), 4-(2 -(piperidin-1-il)etoxi)anilina (0,029 g, 0,1 mmol), trietilamina (0,026 g, 0,26 mmol), HATU (0,049 g, 0,13 mmol) e DMF. Após agitação por 2h, a análise de LCMS apontou que a reação estava concluída. Procedimento: foi adicionada água e a mistura foi extraída com EtOAc (3 χ 25 mL). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com água e salmoura, depois secas por Na2SO4 e evaporadas. 0 produto cru foi purificado por HPLC semi-preparativa de C18 de fase reversa, gerando o composto (30 mg, 35% de rendimento) como um sólido esbranquiçado. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 8,20 (d, 1H) , 7,83 (s, 2H) , 7,76 (dd, 1H) , 7,61-7,59 (m, 2H) , 7,49-7,38 (m, 3H) ,7,29 (d, 1H) , 7,02-6,99 (m, 2H) , 4,38 (t, 2H) , 4,21 (s, 2H) ,4,10-3,70 (m, 4H) , 3.63 (t, 2H) , 3.62-3,57 (m, 2H) , 2,80 (s,3H); LCMS: (M+l)+: 580,17.
EXEMPLO 4 5
<formula>formula see original document page 101</formula> 3- ( (2- (2-Aminopirimidin-4 -il)- 3-metilbenzo[b]tio- fen-5-il)metil)-N-(4-morfolinofenil)benzamida:
Um frasco foi carregado com 3-((2 - (2- aminopirimidin-4 -il) - 3-metilbenzo [jb] tiofen-5 - il) metil) ácido benzóico (9,8 mg, 0,0261 mmol), preparado conforme descrito no Exemplo 41, 4-morfolinoanilina (5,1 mg, 0,0287 mmol), HATU (10,9 mg, 0,0287 mmol), trietilamina (7,9 mg, 0,0783 mmol), em DMF (0,2 mL) . A mistura resultante foi agitada de um dia para o outro à temperatura ambiente. Procedimento: a mistura foi diluída com EtOAc (50 mL) , lavada três vezes com água (5 0mL) , salmoura (50 mL) e seca por Na2SO4. O material cru foi purificado por HPLC semi-preparativa de C18 de fase reversa, gerando o produto como sólido branco (sal mono TFA,2,4 mg, 17% de rendimento). 1H NMR (400 MHz, DMS0-d6)õ: 10,04 (s, 1H) , 8,35 (d, 1H) , 7,91-7,84 (m, 3H) , 7,75 (d, 1H) , 7,59 (m, 2H) , 7,48-7,35 (m, 3H) , 7,06 (d, 1H) , 6,93 (d, 2H) , 4,17 (s, 2H) , 3,73 (t, 4H) , 3.06 (t, 4H) , 2,70 (s, 3H) . LCMS (M+l)+ : 536,12.
EXEMPLO 4 6 <formula>formula see original document page 102</formula> .3-((2-(2-Aminopirimidin-4 -il)-3-metilbenzo[ Jb]tio- fen-5-il)metil)-N-(4-metoxifenil)benzamida:
0 composto foi preparado de maneira análoga a 3- ((2-(2-aminopirimidin-4-il)-3-metilbenzo[ Jb]tiofen-5-il)me- til)-N- (4-morfolinofenil)benzamida, onde p-anisidina foi substituída por 4-morfolinoanilina conforme descrito no Exemplo 45. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 8,24 (d, 1H) , 7,84 (m,3H) , 7,79 (d, 1H) , 7,54-7,41 (m, 5H) , 7,32 (d, 1H) ,6,91 (d,2H) , 4,24 (s, 2H) , 3,79 (s, 3H) , 2,83 (s, 3H) . LCMS (M+l) + :4 81,01.
EXEMPLO 4 7
<formula>formula see original document page 102</formula>
.3-((2-(2-Aminopirimidin-4-il)-3-metilbenzo[ Jb]tio- fen-5-il)metil)-N- (2-(dietilamino)etil)benzamida:
0 composto foi preparado de maneira análoga a 3- ( (2- (2-aminopirimidin-4 - il) - 3-met ilbenzo [Jb] tiof en-5 - il) met il) -N- (4-morfolinofenil)benzamida, onde N,N-dietiletileno-dia- mina foi substituída por 4-morfolinoanilina conforme descrito no Exemplo 45. 1H NMR (400 MHz, CD3OD)δ: 8,26 (d, 1H) , 7,84-7,69 (m, 4H) , 7,51-7,30 (m, 4H) , 4,24 (s, 2H) , 3,72 (t,2H) , 3,37-3.26 (m, 6H) , 2,82 (s, 3H) , 1,33 (t, 6H) . LCMS (M+l) + :474,63.
EXEMPLO 4 8
<formula>formula see original document page 102</formula>
.3- ( (2- (2-Aminopirimidin-4-il) - 3-me ti lbenzo [Jb] tio- fen-5-il)metil)-N- (3-morfolinoetil)benzamida: O composto foi preparado de maneira análoga a 3- ( (2- (2 -aminopirimidin-4 -il) -3-metilbenzo [jb] tiof en-5 - il) metil) -N- (4-morfolinofenil)benzamida, onde 2-morfolinoetilamima foi substituída por 4-morfolinoanilina conforme descrito no Exemplo 45. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 8,26 (d, 1H), 7,84-7,71 (m, 4H) , 7,51-7,32 (m, 4H) , 4,22 (s, 2H) , 4,05 (m, 2H) , 3,76 (t, 2H) , 3.65 (m, 2H) , 3,38 (t, 2H) , 3.26 (m, 2H) , 2,83 (s,3H) . LCMS (M+l)+ : 488,62. EXEMPLO 49 <formula>formula see original document page 103</formula>
.3 - ( (2 - (2 -Aminopirimidin-4 -il) - 3-me ti lbenzo [jb] tio- fen-5-il)metil)-N-(3-morfolinopropil)benzamida:
0 composto foi preparado de maneira análoga a 3- ( (2 - (2-aminopirimidin-4-il) -3-metilbenzo [jb] tiof en-5- il) metil) -N- (4-morfolinofenil)benzamida, onde 4 -(3-aminopropil)-morfo- Iina foi substituída por 4-morfolinoanilina conforme descrito no Exemplo 45. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 8,25 (d, 1H) , 7,84-7,68 (m, 4H) , 7,49-7,32 (m, 4H) , 4,21 (s, 2H) , 4,05-4,03 (m,2H) , 3,76 (t, 2H) , 3,48 (t, 2H) , 3.20 (t, 2H) , 3,15-3,10 (m,2H), 2,83 (S, 3H), 2,05 (m, 2H). LCMS (M+l)+: 502,64. EXEMPLO 50 <formula>formula see original document page 103</formula>
(3- ( (2- (2-Aminopirimidin-4-il) -3-metilbenzo [b>] tio- fen-5 - il) metil) fenil)(4-metilpiperazin-1-il)metanona:
0 composto foi preparado de maneira análoga a 3- ( (2- (2-aminopirimidin-4-il) - 3-metilbenzo [£>] tiof en-5 - il) metil) -N- (4-morfolinofenil)benzamida, onde 1-metilpiperazina foi substituída por 4-morfolinoanilina conforme descrito no Exemplo 45. 1H NMR (400 MHz, CD3OD)δ: 8,35 (d, IH), 7,91-7,85 (m, 2Η) , 7,46-7,26 (m, 5Η) , 7,06 (d, 1Η) , 4,14 (s, 2Η) , 3.29 (m, 4Η) , 3.04 (m, 4Η) , 2,79 (s, 3Η) , 2,69 (s, 3Η) . LCMS (M+l) + : 458,17.
com 4- (5-bromo-3-metilbenzo [£>] tiof en-2 - il) pirimidin-2 -amina (0,128 g, 0,4 mmol, preparada no Exemplo 13), 3-metoxianilina (0,1 g, 0,8 mmol), tert-BuONa (0,19 g, 2 mmol), cloreto de .1,3-bis(2,6-di-z-propilfenil)imidazólio (0,034 g, 0,08 mmol) e Pd2 (dba) 3 (0,023 g, 0,04 mmol). Essa mistura foi degasifiçada e cheia com nitrogênio três vezes, depois aquecida até 95-100°C de um dia para o outro. O andamento da reação foi monitorado por LCMS. Procedimento: após o resfriamento até a temperatura ambiente, foi adicionada água (10 mL) e a mistura foi extraída com EtOAc (3 χ 100 mL) . As fases orgânicas combinadas foram lavadas com água e salmoura, depois secas por Na2SO4 e evaporadas. O produto cru foi purificado por cromatografia por sílica-gel eluindo com metanol a 10% em CH2Cl2 para obter o composto (70 mg, 48% de rendimento) como um sólido amarelo. 1H NMR (400 MHz, DMSO- d6)õ: 8,31 (d, 2H), 8,09 (s, 1H) , 7,79 (d, 1H) , 7,50 (d, 1H),7,20 (dd, 1H) , 7,13 (t, 1H) , 6,92 (d, 1H) , 6,73 (s,2H) , 6,69-6,63 (m, 2H) , 6,39 (dd, 1H) , 3,70 (s, 3H) , 2,57 (s, 3H) ; LCMS: (M+l)+ : 363.02.
EXEMPLO 51
<formula>formula see original document page 104</formula>
.4-(5-(3-Metoxifenilamino)-3-metilbenzo[b]tiofen-2- il)pirimidin-2-amina:
Um frasco de 2 0 mL com tampa de rosca foi carregado
EXEMPLO 52
.3- (2- (2-Aminopirimidin-4-il) -3-metilbenzo [Jb] tiofen- .5 -ilamino)fenol:
O composto foi preparado de maneira análoga a 3- (2- (2 -aminopirimidin-4 - il) - 3-metilbenzo [Jb] t iof en-5 - iloxi) fenol, onde 4- (5- (3-metoxif enilamino) - 3-metilbenzo [Jb] tiofen-2-il)pi- rimidin-2-amina foi substituída por 4 -(5-(3-metoxifenoxi)-3- metilbenzo [£>] tiofen-2-il) pirimidin-2-amina conforme descrito no Exemplo 82. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 8,27 (d, 1H) , 7,69 (d, 1H) , 7,53 (d, 1H) , 7,23 (d, 1H) , 7,20 (d, 1H) , 7,04 (t, .1H) , 6,99 (d, 1H) , 6,62 (t, 1H) , 6,59 (dd, 1H) , 6,31 (dd, .1H), 2,65 (s, 3H). LCMS (M+l)+: 349,05.
EXEMPLO 53
<formula>formula see original document page 105</formula>
.4-(3-Metil-5-(3-fenoxifenilamino)benzo [b] tiofen-2- il)pirimidin-2-amina:
0 composto foi preparado de maneira análoga a 4-(5- (3-metoxifenilamino)-3-metilbenzo[b]tiofen-2-il)pirimidin-2 - amina no Exemplo 51, onde 3 -fenoxianilina foi substituída por .3-metoxi anilina. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 8,24 (d, 1H) , .7,74 (d, 1H), 7,76 (d, 1H), 7,37-7,33 (m, 2H), 7,28-7,19 (m, .3H) , 7,10 (t, 1H) , 7,07-7,02 (m, 2H) , 6,86 (dd, 1H) , 6,75 (t, .1H), 6,49 (dd, 1H), 2,72(s, 3H). LCMS: (M+l)+: 425.00.
EXEMPLO 54
<formula>formula see original document page 105</formula>
.4-(3-Metil-5-(3-(trifluorometoxi)fenilamino)benzo- [jb] tiof en- 2 - il) pirimidin-2-amina :
0 composto foi preparado de maneira análoga a 4-(5 (3-metoxifenilamino)-3-metilbenzo[b] tiofen-2-il)pirimidin-2 - amina no Exemplo 51, onde 3-(trifluorometoxi)anilina foi substituída por 3-metoxi anilina. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)õ: .8,63 (s, 1H) , 8,34 (d, 1H) , 7,88 (d, 1H) , 7,57 (d, 1H) , 7,32 (t, 1Η) , 7,24 (d, 1Η) , 7,09-6,96 (m, 4H) , 6,72 (d, 1H) , 2,61 (s, 3H). LCMS: (M+l)+: 416,86. EXEMPLO 55
<formula>formula see original document page 106</formula>
.4- (5- (3- (Benziloxi) fenilamino) -3-metilbenzo [£>] tio- fen-2-il)pirimidin-2-amina:
0 composto foi preparado de maneira análoga a 4-(5- (3-metoxifenilamino)-3-metilbenzo[b]tiofen-2-il)pirimidin-2 - amina no Exemplo 51, onde 3 -(benziloxi)anilina foi substituída por 3-metoxi anilina. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)õ: .8,34 (d, 1H) , 7,81 (d, 1H) , 7,51 (d, 1H) , 7,43-7,02 (m, 9H) , .6,70-6,69 (m, 2H), 6,48 (dd, 1H), 5.05 (s, 2H), 2,62 (s, 3H). LCMS : (M+l) + : 439,03.
EXEMPLO 5 6
<formula>formula see original document page 106</formula>
N-(3_ (2- (2-aminopirimidin-4-il)-3-metilbenzo[b]tio- fen-5-ilamino)fenil) metanosulfonamida:
0 composto foi preparado de maneira análoga a 4-(δ- ( 3 -metoxif enilamino) -3-metilbenzo[b]tiofen-2 -il)pirimidin-2 - amina no Exemplo 51, onde N- (3-aminofenil)metanosulfonamida foi substituída por 3-metoxianilina. LCMS: (M+l)+: 425,95.
EXEMPLO 5 7
<formula>formula see original document page 106</formula>
N1- (2- (2 - aminopirimidin-4 - il) - 3-metilbenzo [Jb] tio- fen-5-il)benzeno-1,3-diamina:
0 composto foi preparado de maneira análoga a 4-(5- (3-metoxifenilamino)-3-metilbenzo[b]tiofen-2-il)pirimidin-2 - amina no Exemplo 51, onde benzeno-1,3-diamina foi substituída por 3 -metoxianilina. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)õ: 8,51 (s,1H), 8,34 (d, 1H), 7,87 (d, 1H), 7,54 (d, 1H), 7,25-7,22 (m,2H), 7,02 (d, 1H), 6,94-6,92 (m, 2H), 6,60 (d, 1H), 2,63 (s,3H). LCMS: (M+l)+: 348,04. EXEMPLO 58
<formula>formula see original document page 107</formula>
N- (3-(2-(2-Aminopirimidin-4-il)-3-metilbenzo[b]tio- fen-5-ilamino)fenil) acetamida:
O composto foi preparado de maneira análoga a 4-(5- (3 -metoxifeni lamino) - 3-me ti lbenzo [£>] tiofen-2 -il)pirimidin-2 - amina no Exemplo 51, onde N-(3-aminofenil)acetamida foi substituída por 3-metoxianilina. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ:8,22 (d, 1H) , 7,74 (d, 1H) , 7,66 (s, 2H) , 7,31-7,29 (m, 2H) ,7,18 (t, 1H) , 6,86 (dd, 2H) , 2,78 (s, 2H) , 2,10 (s, 3H) . LCMS: (M+l)+ : 390,04. EXEMPLO 5 9 <formula>formula see original document page 107</formula> N- (3-(2-(2-Aminopirimidin-4 -il)-3-metilbenzo [b]tio- fen-5-ilamino)fenil)-4-(2-morfolinoetoxi)benzamida:
Um frasco de 4 mL com tampa de rosca foi carregado com N1-(2-(2-aminopirimidin-4-il)-3-metilbenzo[b]tiofen-5- il)benzeno-1,3-diamina (0,050g, 0,14 mmol, preparado no Exemplo 57), 4-(2-morfolinoetoxi)ácido benzóico (0,036 g,0,14 mmol), trietilamina (0,04 2 g, 0,4 2 mmol), HATU (0,053 g,0,13 mmol) e DMF. A mistura da reação foi agitada de um dia para o outro e o andamento foi monitorado por LCMS. Procedimento: foi adicionada água e a mistura foi extraída com EtOAc (3 χ 25 mL) . As fases orgânicas combinadas foram lavadas com água, salmoura, depois secas por Na2SO4 e evaporadas. 0 produto cru foi purificado por HPLC semi- preparativa de C18 de fase reversa, gerando o composto (29 mg, 3 5% de rendimento) como um sólido marrom. 1H NMR (400 MHz, CD3OD)δ: 8,21 (d, 1H) , 7, 96-7,94 (m, 2H) , 7,77-7,75 (m, .2H) , 7,68 (d, 1H) , 7,35 (dd, 1H) , 7,32 (d, 1H) , 7,24 (d, 1H) , .7,13-7,05 (m, 2H), 6,92-6,89 (m, 1H), 4,48 (t, 2H), 4,06-4,05 (m, 2H) , 3.82 (m, 2H) , 3.67 (t, 2H) , 3,59 (m, 2H) , 3,32 (m, .2H), 2,80 (S, 3H); LCMS: (M+l)+: 581,18.
EXEMPLO 6 0
<formula>formula see original document page 108</formula>
.4- (3- (2- (2 -Aminopirimidin-4 -il) -3-metilbenzo [jb] tio- fen-5-ilamino)fenila carbamoil)acetato de fenila:
0 composto foi preparado de maneira análoga a N-(3- (2- (2 -aminopirimidin- 4 - il) - 3-met ilbenzo [£>] tiof en-5-ilamino) - fenil)-4-(2-morfolinoetoxi)benzamida no Exemplo 59, onde 4- acetoxiácido benzóico foi substituído por 4-(2- morfolinoetoxi)ácido benzóico. LCMS: (M+l)+: 510,05. EXEMPLO 61
<formula>formula see original document page 108</formula>
N- (3- (2- (2-Aminopirimidin-4-il) - 3-met ilbenzo [jb] tio- fen-5-ilamino)fenil)-4-hidroxibenzamida:
Um frasco de 4 mL com tampa de rosca foi carregado com 4- (3- (2 - (2-aminopirimidin-4-il) -3-metilbenzo [Jb] tiofen-5- ilamino)fenilacarbamoil)acetato de fenila (0,020 g, 0,039 mmol, preparado no Exemplo 60) e metanol (0,8 mL) . NaOH aquoso (2 M, 0,03 mL) foi adicionado e a mistura da reação foi agitada de um dia para o outro. Procedimento: a reação concentrada e purificada por HPLC semi-preparativa de C18 de fase reversa, gerando o composto (9 mg, 49% de rendimento) como um sólido marrom. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 8,23 (s,
1H) , 7,83-7,74 (m, 4H) , 7,69 (d, 1H) , 7. 33 (dd, 1H) , 7,28
(d, 1H), 7,22 (d, 1H), 7,06-7,04 (m, 1H), 6,90-6,84 (m, 3H),2,80 (Ξ, 3H); LCMS: (M+l)+: 468,01.
<formula>formula see original document page 109</formula>
Metil 4-(3-(2-(2-aminopirimidin-4-il)-3-metilbenzo [jb] tiofen-5-ilamino) fenilcarbamoil) benzoato:
O composto foi preparado de maneira análoga a N-(3- (2- (2-aminopirimidin-4-il) -3-metilbenzo [Jb] tiofen-5-ilamino) - fenil)-A-(2-morfolinoetoxi)benzamida no Exemplo 60, onde 4- (metoxicarbonil)ácido benzóico foi substituído por 4-(2- morfolinoetoxi)ácido benzóico. LCMS: (M+l)+: 510,10. EXEMPLO 63
<formula>formula see original document page 109</formula>
4- (3- (2 - (2-Aminopirimidin-4 -il) -3-metilbenzo [£>] tio- feno-5-ilamino)fenilcarbamoil)ácido benzóico:
Um frasco de 4 mL com tampa de rosca foi carregado com metil 4 -(3 -(2 -(2-aminopirimidin-4 - il)- 3-metilbenzo [£>] - tiofen-5-ilamino)fenilcarbamoil)benzoato (0,010 g, 0,019 mmol, preparado no Exemplo 62) e THF (0,4 mL). LiOH (0,5 mg) em água (0,1 mL) foi adicionado e a mistura da reação foi agitada de um dia para o outro. Procedimento: após evaporar até secar, o material cru foi purificado por HPLC semi- preparativa de C18 de fase reversa, gerando o composto (4 mg,41% de rendimento) como um sólido laranja. LCMS: (M+l)+:496,01.
EXEMPLO 62
EXEMPLO 64 <formula>formula see original document page 110</formula> .4- (3 -Metil- 5 - (piridin-2 - ilamino) benzo [b] tiofen-2- il)pirimidin-2-amina:
0 composto foi preparado de maneira análoga a 4-(5- (3 -metoxif enilamino) - 3-metilbenzo [Jb] t iof en-2 - il) pirimidin-2 - amina no Exemplo 51, onde piridin-2-amina foi substituída por 3-metoxi anilina. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 8,31 (d, 1H) ,8,10-8,03 (m, 3H) , 7,88 (d, 1H) , 7,50 (dd, 1H) , 7,32 (d, 1H) ,7. 24 (d, 1H) , 7,05 (t, 1H) , 2,84 (s, 3H) . LCMS : (M+l)+: 334,02 .
EXEMPLO 65 <formula>formula see original document page 110</formula>
.4 - (3 -Metil- 5 - (piridin-3 - ilamino) benzo [£>] tiofen-2- il)pirimidin-2-amina:
0 composto foi preparado de maneira análoga a 4-(5- (3 - metoxif enilamino) -3-metilbenzo [jb] tiofen-2-il) pirimidin-2- amina no Exemplo 51, onde piridin-3-amina foi substituída por3-metoxi anilina. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 8,35 (d, 1H) , 8.30 (d, 1H) , 8,14 (d, 1H) , 8,08 (ddd, 1H) , 7,98 (d, 1H) , 7,82 (s, 1H), 7,81 (dd, 1H), 7,44 (dd, 1H), 7,30 (d, 1H), 2,82 (s,3H). LCMS: (M+l)+: 334,02. EXEMPLO 66 <formula>formula see original document page 110</formula>
.4-(3-Metil-5-(piridin-4 -ilamino)benzo[ Jb]tiofen-2- il)pirimidin-2-amina:
O composto foi preparado de maneira análoga a 4-(5- (3-metoxif enilamino) - 3-metilbenzo [£>] tiofen-2 - il) pirimidin-2 - amina no Exemplo 51, onde piridin-4-amina foi substituída por .3 -metoxi anilina. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 8,32 (d, 1H) , 8. .19-8,17 (m, 2H) , 8,06 (d, 1H) , 8,80 (d, 1H) , 7,45 (d, 1H) , .7,26 (d, 1H) , 7,13 (m, 2H) , 2,81 (s, 3H) . LCMS: (M+l)+: .334,01.
EXEMPLO 6 7
<formula>formula see original document page 111</formula>N
.4- (5-(5-Metoxipiridin-3 -ilamino)- 3-metilbenzo[b] - tiofen-2-il)pirimidin-2-amina:
A uma solução degasificada de 4 -(5-amino-3- metilbenzo[b]tiofen-2-il)pirimidin-2-amina (199 mg, 0,560 mmol, preparada conforme descrito no Exemplo 72) em 1,4- dioxano (2 mL), foram adicionados 3-bromo-5-metoxipiridina (105 mg, 0,560 mmol), t-BuONa (269 mg, 2,80 mmol), 1,3- bis(2,6-di-z-propilfenil)cloreto de imidazólio (47,6 mg, 0,1 .12 mmol) e Pd2(dba)3 (32,2 mg, 0,0560 mmol), nessa ordem. Esta mistura foi posteriormente degasificada e cheia com nitrogênio três vezes. A mistura resultante foi aquecida até .95 ℃ e agitada de um dia para o outro. Na conclusão, confirmada por LCMS, a reação foi resfriada até a temperatura ambiente e temperada pela adição de água (10 mL) . Esta mistura foi posteriormente extraída três vezes com acetato de etila (100 mL), lavada com água, salmoura e seca por Na2SO4. A mistura resultante foi filtrada e o filtrado foi concentrado e purificado por cromatografia em coluna de sílica-gel eluída com metanol a 10% e cloreto de metileno, obtendo o composto em 14 0,4 mg (69% de rendimento) como um sólido vermelho. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 8,28 (m, 1H) , 7,91 (m, 1H) , 7,78 (m, 1H) , 7,68 (m, 1H) , 7,57 (m, 1H) , 7,26 (m, .1H) , 7,08 (m, 1H) , 7,00 (m, 1H) , 3.83 (s, 3H) , 2,66 (s, 3H) . LCMS (Μ+ 1)+ : 364,13
EXEMPLO 6 8 <formula>formula see original document page 112</formula>5 - (2-(2-Aminopirimidin-4-il)-3-metilbenzo[b]tiofen-5 -ilamino)piridin-3-ol:
0 composto foi preparado de maneira análoga a 3-(2- (2 - aminopirimidin-4 - il) - 3-metilbenzo [£>] tiof en-5 - iloxi) fenol, onde 4 - (5 - (5-metoxipiridin-3 -ilamino) -3-metilbenzo [b] tiofen-2 -il) pirimidin-2-amina foi substituída por 4-(5-(3- metoxifenoxi) -3-metilbenzo [b] tiof en-2-il) pirimidin-2-amina conforme descrito no Exemplo 82. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ:8,29 (m, 1H) , 7,81 (m, 1H) , 7,77 (s, 1H) , 7,57 (m, 1H) , 7,25 (m, 1H), 7,02 (m, 2H), 2,68 (s, 3H). LCMS (M+l)+: 350,14. EXEMPLO 6 9
<formula>formula see original document page 112</formula> 4- (3-Metil-5- (fenilamino) benzo [jb] tiof en-2 - il) piri-
midin-2-amina :
0 composto foi preparado de maneira análoga a 4-(5- (3 -metoxif enilamino) - 3-metilbenzo [b] tiof en-2 - il) pirimidin-2 - amina no Exemplo 51, onde anilina foi substituída por 3- metoxi anilina. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)õ: 8,33 (d, 2H) ,7,82 (d, 1H) , 7,51 (d, 1H) , 7,26-7,21 (m, 3H) , 7,12-7,10 (m,3H) , 7,02 (m, 2H) , 6,82 (t, 1H) , 2,61 (s, 3H) . LCMS : (M+l)+:333,10.
EXEMPLO 7 0
<formula>formula see original document page 112</formula> 4-(5-(Benzo[d] [1,3]dioxol-5-ilamino)-3-metilbenzo- [b] tiofen-2-il) pirimidin-2-amina :
0 composto foi preparado de maneira análoga a 4-(5- (3-metoxifenilamino)-3-metilbenzo[b]tiofen-2-il)pirimidin-2 - amina no Exemplo 51, onde benzo[d] [1,3]dioxol-5-amina foi substituída por 3-metoxi anilina. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ: .8,22 (d, 1H) , 7,70 (d, 1H) , 7,42 (d, 1H) , 7,26 (d, 1H) , 7,18 (dd, 1H) , 6,67-6,62 (m, 2H) , 6,64 (d, 1H) , 5,91 (s, 2H) , 2,74 (Ξ, 3H). LCMS: (M+l)+: 377,03.
EXEMPLO 71
<formula>formula see original document page 113</formula>
.5- (2- (2 -Aminopirimidin-4 - il) - 3-metilbenzo [jb] tiofen- .5-ilamino)ácido nicotínico:
0 composto foi preparado de maneira análoga a 4-(5- (3 - me toxifeni lamino) - 3-metilbenzo [jb] tiof en-2 - il) pirimidin-2 - amina no Exemplo 51, onde 5-ácido aminonicotínico foi substituído por 3-metoxi anilina. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ: .8,60 (s, 2H) , 8,51-8,46 (m, 2H) , 8,29 (d, 1H) , 8,01 (d, 1H) , .7,88 (S, 1H) , 7,49 (dd, 1H) , 7,40 (d, 1H) , 2,86 (s, 3H) ; LCMS: (M+l) + : 377,98.
EXEMPLO 7 2
<formula>formula see original document page 113</formula>
.4- (5-Amino-3-metilbenzo [*,] tiof en-2 - il) pirimidin-2- amma:
Etapa 1
<formula>formula see original document page 113</formula>
.4-(5-(Difenilmetilenoamino) -3-metilbenzo [b] tiofen- .2-il)pirimidin-2-amina:
Um frasco de 20 mL com tampa de rosca foi carregado com 4-(5-bromo-3-metilbenzo [b] tiofen-2-il) pirimidin-2-amina (0,1 g, 0,3 mmol, preparado no Exemplo 13), difenilmetanimina (0,11 g, 0,62 mmol) , CS2CO3 (0,29 g, 0,9 mmol) , BINAP (0,028 g, 0,045 mmol), Pd(OAc)2 (0,010 g, 0,015 mmol) e tolueno {1,5 mL) . Esta mistura foi posteriormente degasificada e cheia com nitrogênio três vezes, depois aquecida até 100°C de um dia para o outro. Procedimento: a reação foi diluída com água (10 mL) extraída com EtOAc (3 χ 50 mL), salmoura, seca por Na2SO4 e evaporada, gerando o produto cru que foi utilizado na etapa seguinte sem purificação posterior. <formula>formula see original document page 114</formula> com 4- (5 - (difeniImetilenoamino) -3-metilbenzo [jb] tiofen-2-il) - pirimidin - 2 -amina (0,1 g, 0,24 mmol), THF (2,4 mL) e HCl aquoso (1 M, 2,3 mL) , em seguida agitado por 6h. 0 andamento da reação foi monitorado por LCMS. Procedimento: a mistura da reação foi extraída com EtOAc (3 χ 5 0 mL) e as fases orgânicas combinadas foram lavadas com água e salmoura, depois secas por Na2SO4 e evaporadas. O material cru foi purificado por HPLC semi-preparativa de C18 de fase reversa, gerando o composto (51 mg, 83% de rendimento) como um sólido marrom. LCMS: (M+l)+: 2 5 7,04. <formula>formula see original document page 114</formula>
Etapa 2
.4- (5-Amino-3-me ti lbenzo [jb] tiofen-2 -il)pirimidin-2-
amxna:
Um frasco de 2 0 mL com tampa de rosca foi carregado
EXEMPLO 7 3
N- (2- (2-Aminopirimidin-4-il) -3-metilbenzo [Jb] tiofen- 25 5-il)-3,4,5-trimetoxi benzamida:
Um frasco de 20 mL com tampa de rosca foi carregado com 4- (5-amino-3-metilbenzo[b] tiofen-2-il)pirimidin-2-amina (0,1 g, 0,3 9 mmol, preparada no Exemplo 72), 3,4,5- trimetoxiácido benzóico (0,083 g, 0,39 mmol), trietilamina (0,11 g, 1,12 mmol) DMF e HATU (0,15 g, 0,39 mmol). A mistura da reação foi agitada de um dia para o outro e a análise de LCMS mostrou a total conversão no produto. Procedimento: foi adicionada água, a mistura foi extraída com EtOAc (3 χ 25 mL) e as fases orgânicas combinadas foram lavadas com água e salmoura, depois secas por Na2SO4 e evaporadas. O material cru foi purificado por cromatografia em coluna de sílica-gel eluindo com EtOAc em hexanos para obter o composto (0,13 g,76% de rendimento) como um sólido amarelo. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 10,-31 (s, 1H) , 8, 36-8,35 (m, 2H) , 7,96 (d, 1H) ,7,78 (dd, 1H) , 7,32 (s, 2H) , 7,05 (d, 1H) , 3.87 (s,6H) , 3,73 (S, 3H), 2,67 (S, 3H); LCMS: (M+l)+: 451,06.
EXEMPLO 74 <formula>formula see original document page 115</formula>
.4 - (5 - (2-Metoxipirimidin-4-ilamino)-3-metilbenzo[b] - tiofen-2-il)pirimidin-2-amina:
Etapa 1 <formula>formula see original document page 115</formula>
.4- (5- (2-Cloropirimidin-4-ilamino) -3-metilbenzo [jb] - tiofen-2-il)pirimidin-2-amina:
Etapa1
Um frasco de 5 0 mL de fundo redondo foi carregado com 4- (5 - amino - 3 - me ti lbenzo [Jb] tiofen-2-il) pirimidin-2-amina (0,5 g, 1,95 mmol, preparada no Exemplo 72), 2,4- cloropirimidina (0,29 g, 1,95 mmol), N,N-diisopropiletilamina (0,25g, 1,95 mmol) e EtOH (6,5 mL) , depois aquecido até 80°C por I6h. a análise de LCMS mostrou a total conversão no produto. Procedimento: após o resfriamento até a temperatura ambiente, foi adicionada água e o material sólido foi recolhido por filtragem e lavado com água. O produto cru foi recristalizado a partir de álcool isopropílico quente para gerar o composto (0,42 g, 58% de rendimento) como um sólido amarelo. LCMS: (M+l)+: 368,98.
com 4- (5- (2 - cloropirimidin-4 - ilamino) -3-metilbenzo [£>] tiofen- 2-il) pirimidin-2-amina (0,1 g, 1,95 mmol) , THF (1,35 mL) e NaOMe (1,35 mmol, 25% w/w de solução em THF) . A mistura resultante foi aquecida até refluxo de um dia para o outro. Procedimento: após o resfriamento até a temperatura ambiente, foi adicionada água, a mistura foi extraída com EtOAc (3 χ 25 mL) e as fases orgânicas combinadas foram lavadas com água e salmoura, depois secas por Na2SO4 e evaporadas. O material cru foi recristalizado a partir de álcool isopropílico quente para obter o composto (0,06 g, 61% de rendimento) como um sólido amarelo. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 8,36 (s, 1H), 8,31 (d, 1H) , 8,04-7,99 (m, 2H) , 7,67 (d, 1H) , 7,25 (d, 1H) , 6,67 (d, 1H) , 4,02 (Ξ, 3H) , 2,81 (s, 3H) ; LCMS: (M+l)+: 364,99. <formula>formula see original document page 116</formula> .4- (2- (2 -Aminopirimidin-4 - il) - 3-metilbenzo [£>] tiofen- 5-ilamino)pirimidin-2-ol:
Um frasco de 2 0 mL com tampa de rosca foi carregado com 4- (5 - (2-metoxipirimidin-4 - ilamino) - 3-metilbenzo [£>] tiofe- ηο-2-il)pirimidin-2-amina (0,05 g, 0,14 mmol, preparado no
Etapa 2
.4- (5 - (2-Metoxipirimidin-4-ilamino) -3-metilbenzo [£>] - tiofen-2-il)pirimidin-2-amina:
Um frasco de 2 5 mL de fundo redondo foi carregado
EXEMPLO 7 5 Exemplo 74) e CH2Cl2 (1,4 mL) , posteriormente resfriado até -78 ° C. BBr3 (0,31 g, 1,23 mmol) foi adicionado em gotas e a mistura da reação foi deixada aquecer até a temperatura ambiente de um dia para o outro. Procedimento: a mistura da reação foi temperada com NaHCO3 aquoso, depois extraída com CH2Cl2 (3 x 2 5 mL) . As fases orgânicas combinadas foram lavadas com água e salmoura, depois secas por Na2SO4 e evaporadas. 0 material cru foi purificado por HPLC semi- preparativa de C18 de fase reversa, gerando o composto (0,009 g, 19% de rendimento) como um sólido amarelo. LCMS: (M+l)+: .351,02.
EXEMPLO 7 6 <formula>formula see original document page 117</formula>
N4-(2-(2-Aminopirimidin-4 -il)-3-metilbenzo [b] tio- fen-5-il) -.ZV2-TTietil pirimidina-2 , 4-diamina :
Um recipiente de microondas foi carregado com 4-(5- (2 -cloropirimidin-4 - ilamino) - 3-metilbenzo [jb] tiofen-2-il) pirimidin-2-amina (0,1 g, 0,27 mmol, preparada no Exemplo 74, Etapa 1), metanamina (2,7 mmol) e álcool isopropílico (1,35 mL), depois vedado e irradiado em um aparelho de microondas a .1OO0C por 10 min. Procedimento: foi adicionada água, a mistura foi extraída com EtOAc (3 χ 25 mL) e as fases orgânicas combinadas foram lavadas com água e salmoura, depois secas por Na2SO4 e evaporadas. O material cru foi purificado por HPLC semi-preparativa de C18 de fase reversa, gerando o composto (0,050 g, 51% de rendimento) como um sólido amarelo. LCMS: (M+l)+: 364,01.
EXEMPLO 7 7 <formula>formula see original document page 117</formula>
N4- (I- (I-Aminopirimidin-4 - il) - 3-metilbenzo [Jb] tio- fen-5-il) -N2- (2- (dietilamino) etil) pirimidina-2,4-diamina:
O composto foi preparado de maneira análoga a N4- (2- (2 -aminopirimidin-4 - il) - 3-metilbenzo [b] tiofen-5-il) -N2-Tae- til-pirimidina-2,4-diamina no Exemplo 76, onde N1fN1- dietiletano-1,2-diamina foi substituída por metanamina. LCMS: (M+l)+ : 449,06.
EXEMPLO 7 8
<formula>formula see original document page 118</formula>
.4- (5-((3-Metoxifenil) (metil)amino)-3-metilbenzo[b]- tiofen-2-il)pirimidin-2-araina:
Um frasco de 8 mL com tampa de rosca perfurável foi carregado com 4 - ( 5-bromo-3-met ilbenzo [jb] t iof en-2 - il) pirimi - din-2-amina (128 mg, 0,400 mmol, preparada conforme descrito no Exemplo 13), 3-metoxi-N-metilanilina (0,105 mL, 0,803 mmol), tris(dibenzilideneacetona)dipaládio(0) (23 mg, 0,025 mmol), 1,3-bis(2,6-diisopropilfenil)cloreto de imidazólio (34 mg, 0,080 mmol) e tert-butóxido de sódio (192 mg, 2,00 mmol), em seguida evacuados e cheios com nitrogênio(3x). Dioxano (2 mL, anidro) foi adicionado e nitrogênio foi borbulhado através de uma mistura da reação por aprox. 10 min. 0 recipiente de reação foi vedado e agitado em banho de óleo a .95°C por 16h, depois deixado esfriar e em seguida filtrado por Celite. O filtrado foi evaporado e o produto cru foi purificado por cromatografia por sílica-gel eluindo com metanol em CH2Cl2 de posteriormente purificado outra vez por HPLC semi-preparativa de C18 de fase reversa, gerando o produto como um sólido laranja (sal mono TFA, 1,1 mg, 0,6%) . 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 8,26 (m, 1H), 7,78 (m, 1H), 7,53 (m, 1H) , 7,24 (m, 2H) , 7,16 (m, 1H) , 6,56 (m, 3H) , 3,73 (s, 3H), 3,37 (s, 3H), 2,76 (s, 3H). LCMS (M+l)+: 377,00. EXEMPLO 7 9
H2N <formula>formula see original document page 119</formula> 4- (3-Metil-5-fenoxibenzo[b]tiofen-2-il)pirimidin-2-
amina
Etapa 1 <formula>formula see original document page 119</formula> 1- (3-Metil-5-fenoxibenzo [£>] tiofen-2-il) etanona: Um frasco de 250 mL com fundo redondo foi carregado com 1 - (5 -bromo- 3 - me ti Iben ζ o [jb] tiofen-2-il) etanona (1,34 g,4,98 mmol) preparada conforme descrito no Exemplo 12, fenol (470 mg, 4,99 mmol), K3PO4 (2,12 g, 9.99 mmol), Pd(OAc)2 (100 mg, 0,450 mmol), 2-(di-t-butilfosfino)bifenila (220 mg, 0,740 mmol) , em tolueno (50 mL) . A mistura resultante foi agitada em refluxo sob atmosfera de nitrogênio por 24 horas e monitorada por TLC (EtOAc/éter de petróleo = 1/50) . A mistura da reação foi resfriada e filtrada. O filtrado foi concentrado e purificado por eleição através de uma coluna de silica-gel com EtOAc/éter de petróleo (1/50) para obter 0,32 g (23%) do produto como um sólido branco. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 7, 79-7,62 (m, 1H) , 7,45-7,00 (m, 7H) , 2,66 (s, 3H) ,63 (s, 3H).
Etapa 2 <formula>formula see original document page 120</formula>
(E) -3-(Dimetilamino)-1-(3-metil-5-fenoxibenzo[b] - tiofen-2-il)prop-2-en-1-ona:
Um frasco de 10 mL de fundo redondo foi carregado com 1- (3-metil-5-fenoxibenzo [£>] tiofen-2-il) etanona (320 mg, .1,13 mmol) e DMFDMA (5 mL) . A solução resultante foi agitada em refluxo por 24 horas. 0 resíduo foi concentrado para obter o produto de sólido amarelo (350 mg). O produto foi utilizado sem purificação posterior.
Etapa 3
<formula>formula see original document page 120</formula>
4- (3-Metil-5-f enoxibenzo [jb] tiofen-2 -il)pirimidin-2 - amina:
Um frasco de 25 mL de fundo redondo foi carregado com a solução de EtONa recém-preparada (322 mg, 4,13 mmol), hidrocloreto de guanidina (396 mg, 4,15 mmol) e etanol (5mL). A mistura resultante foi agitada por 0,5 horas em refluxo, depois resfriada até a temperatura ambiente e filtrada para retirar o cloreto de sódio. Ao filtrado foi adicionada (E)-3- (dime ti lamino) -1- (3-metil-5 - f enoxibenzo [Jb] tiofen-2 -il)prop-2 - en-l-ona (350 mg, 1,04 mmol), que posteriormente foi agitada por 4 horas em refluxo. A reação foi monitorada por TLC, eluída com EtOAc/TEA (1 mL/1 gota) . Após a filtragem, a mistura da reação foi resfriada quando houve a formação de um sólido. 0 sólido foi isolado por filtragem e lavado com etanol (2mL). Purificação via cromatógrafo flash, eluída com EtOAc, gerou o produto como um sólido branco (136 mg, 39%) . 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6)õ: 8,35 (d, 1H), 7,99 (d, 1H), 7,54- .6,97 (m, 8Η) , 6,80 (s, 2Η) , 2,61 (s, 3Η) . ) . LCMS (Μ+1)+: .334,10.
EXEMPLO 8 0 <formula>formula see original document page 121</formula>
.4- (3 - Metil- 5 - (3-nitrofenoxi) benzo [£>] tiofen-2- il)pirimidin-2-amina:
O composto foi preparado de maneira análoga a 4-(3- metil-5-fenoxibenzo[b] tiofen-2-il)pirimidin-2-amina, onde 3- nitrofenol foi substituído por fenol conforme descrito no Exemplo 79. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 8,36 (m, 1H) , 8,10 (m, 1H) , 7,98 (m, 1H) , 7,68 (m, 3H) , 7,52 (m, 1H) , 7,28 (m, 1H) ,7,00 (m, 1H) , 6,81 (s, 2H) , 2,64 (s, 3H) . LCMS (M+l) + : 379.
EXEMPLO 81
.4- (5- (3-Metoxifenóxi) -3-metilbenzo [jb] tiofen-2- il)pirimidin-2-amina:
O composto foi preparado de maneira análoga a 4-(3- metil-5-fenoxibenzo[b] tiofen-2-il) pirimidin-2-amina, onde 3- metoxifenol foi substituído por fenol conforme descrito no Exemplo 79. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6)õ: 8,35 (d, 1H) , 7,99 (d, 1H) , 7, 5 5 (d, 1H) , 7,28 (t, 1H) , 7,17 (dd, 1H) , 6,97 (d, 1H), 6,61 (t, 1H), 6,58-6,52 (m, 1H), 3,74 (s,3H),2,62 (s,3H) . LCMS (M+l)+: 391.
EXEMPLO 8 2
.3- (2 - (2 -Aminopirimidin-4 - il) - 3-metilbenzo [jb] tiofen-5-iloxi)fenol:
Um frasco de 5 ML com fundo redondo foi carregado com 4 - (5 - (3-metoxifenoxi)-3-metilbenzo[Jb]tiofen-2-il)pirimi- din-2-amina (15.8 mg, 0,0435 mmol, preparada conforme descrito no Exemplo 81) e cloreto de metileno (0,5 mL) . A solução resultante foi resfriada até -780C sob atmosfera de nitrogênio, onde BBr3 (98,0 mg, 0,391 mmol) foi adicionado em gotas. A reação foi agitada de um dia para o outro à temperatura ambiente. Procedimento: a mistura foi despejada em água gelada (25 mL) , extraída três vezes com EtOAc (25 mL) , lavada com salmoura (50 mL) e seca por Na2SO4. A mistura foi concentrada e purificada por cromatografia flash de SiO2 eluindo com metanol a 10% e cloreto de metileno para produzir o composto em 11,2 mg (74% de rendimento), como um sólido esbranquiçado. 1H NMR (4 00 MHz, DMSO-d6) δ: 9.55 (s, 1H), 8,34 (d, 1H) , 7,97 (d, 1H) , 7,52(d, 1H) , 7,14 (m, 2H) , 6,96 (d,15 1H) , 6,76 (s, 2H) , 6,49 (d, 1H) , 6,42 (d, 1H) , 6,35 (s, 1H) ,2,62 (S, 3H). LCMS (M+l)+: 350,01.
metilbenzo [Jb] tiofen-2-il) pirimidin-2-amina (96mg, 0,3 mmol, descrita no Exemplo 13), 3-metoxibenzenotiol (37 pL, 0,3 mmol), disopropil etilamina (209 yL, 1,2 mmol), Xantphos (17 mg, 0,03 mmol), Pd2(dba)3 (13,7 mg, 0,015 mmol) e dioxano (1,0 mL, anidro). A mistura resultante foi aquecida em banho de óleo a 98 0C por 3 horas. O andamento da reação foi monitorado por LCMS. Procedimento: a reação foi concentrada e purificada por cromatografia flash (eluição por gradiente, acetato de etila a 0-50%/hexanos), gerando o composto como um
EXEMPLO 8 3
4- (5-(3-Metoxifeniltio)-3-metilbenzo[b]tiofen-2- il)pirimidin-2-amina:
Um frasco de 10 mL de fundo redondo sob atmosfera de nitrogênio foi carregado com 4-(5-bromo-3- pó amarelo claro (102 mg, 90% de rendimento) . 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)õ 8,35 (d, 1H) , 7,99 (m, 2H) , 7,40 (d, 1H) , 7,25 (t, 1H) , 6,98 (d, 1H) , 6,79 (m, 4H) , 3.69 (s, 3H) , 2,64 (s,3H) . LCMS (M+l) +: 379.99. EXEMPLO 84
<formula>formula see original document page 123</formula> .3- (2-(2-Aminopirimidin-4-il)-3-metilbenzo[b]tiofen-5 -iltio)fenol:
Um frasco de 10 mL de fundo redondo sob atmosfera de nitrogênio foi carregado com 4 -(5 -(3-metoxifeniltio)-3 - metilbenzo [b] tiof en-2 - il) pirimidin-2-amina (33 mg, 0,081 mmol, descrita no Exemplo 83), cloreto de metileno (0,36 mL), resfriado até -78°C e tratado com BBr3 (31 pL, 0,327 mmol). A mistura resultante foi deixada aquecer lentamente até a temperatura ambiente e agitar de um dia para o outro. O andamento da reação foi monitorado por LCMS. Procedimento: a reação foi diluída com acetato de etila, lavada com NaHCO3 (IN aq.), concentrada e purificada por HPLC semi-preparativa de C18 de fase reversa. 0 produto era como um pó amarelo claro (4,3 mg, 33% de rendimento). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.55 (bs, 1H) , 8,36 (d, 1H) , 8,00 (d, 1H) , 7,99 (s,1H) , 7,43 (m, 1H) , 7,12 (t, 2H) , 6,70 (d, 1H) , 6,62 (m, 1H) , 6,57 (m,1H), 2,66 (s, 3H). LCMS (M+l)+: 366,12.
EXEMPLO 8 5
<formula>formula see original document page 123</formula>
Metil- 3 - (2- (2-aminopirimidin-4-il) - 3-metilbenzo [Jb] - tiofen-5-iltio)benzoato:
0 composto foi preparado de maneira análoga a 4-(5- (3-metoxifeniltio)-3-metilbenzo[b]tiofen-2 -il)pirimidin-2 - amina (Exemplo 83) , onde metil-3-mercaptobenzoato foi substituído por 3-metoxibenzenotiol na etapa final da seqüência. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8,39 (d, 1H) , 7,98 (s,1H) , 7,91 (s, 1H) , 7,87 (d, 1H) , 7,85 (d, 1H) , 7,42 (m, 2H) ,7,32 (t, 1H) , 7,00 (d, 1H) , 5,11 (bs, 2H) , 3.89 (s, 3H) , 2,68 (s, 3H) . LCMS (M+l) +: 408,15. EXEMPLO 8 6 <formula>formula see original document page 124</formula> 3- (2- (2-Aminopirimidin-4-il) -3-metilbenzo [£>] tiofen- 5-iltio) ácido benzóico:
Um frasco de 10 mL de fundo redondo contendo a solução de NaOH (5,6 mg, 0,243 mmol), água (100 pL) , metanol (700 pL) e THF (700 pL) foi tratado com metil 3-(2-(2- aminopirimidin-4-il)-3-metilbenzo[b] tiofen-5-iltio)benzoato (33 mg, 0,081 mmol, descrito no Exemplo 85). A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente por 3 horas. O andamento da reação foi monitorado por LCMS. Procedimento: a reação foi neutralizada com ácido cítricô (1M aq.), diluído com água (1 mL) e concentrada até a formação de um sólido. 0 sólido foi isolado por filtragem, enxaguado com água e éter e seco sob alto vácuo, gerando o produto como um pó amarelo claro (22 mg, 69% de rendimento) . 1H NMR (400 MHz, CDCl3) 5 13,11 (s, 1H), 8,35 (d, 1H), 8,05 (m, 2H), 7,77 (d, 1H), 7,71 (s, 1H) , 7,46 (m, 3H) , 6,98 (d, 1H) , 6,79 (s, 2H) , 2,64 (s, 3H) . LCMS (M+l)+ : 394,13. EXEMPLO 8 7 <formula>formula see original document page 124</formula> (2-(2-Aminopirimidin-4 -il)-3-metilbenzo[b]tiofen-5-
il)(fenil)metanona:
Um frasco de 2 5 mL de fundo redondo foi carregado com 2- (2-aminopirimidin-4-il)-3-metilbenzo[Jb]tiofeno-5-carbo- nitrila (0,010g, 0,037 mmol, preparado na Etapa 1 do Exemplo .32) e THF, posteriormente resfriada até 0°C. Fenil-Iltio (0,148 mmol) foi adicionado e a mistura da reação foi agitada por Ih. Procedimento: metanol foi adicionado e a mistura foi posicionada entre EtOAc (2 χ 10 mL) e salmoura. As fases orgânicas combinadas foram secas por Na2SO4 e evaporadas. 0 produto cru foi purificado por HPLC semi-preparativa de C18 de fase reversa, gerando o composto (2 mg, 15% de rendimento) como um sólido esbranquiçado. 1H NMR (4 00 MHz, CD3OD)δ: 8,32-8,31 (m, 2H) , 8,07 (dd, 1H) , 7,90 (dd, 1H) , 7,84-7,82 (m,2H) , 7,70-7,66 (m, 1H) , 7,59-7,55 (m, 2H) , 7,30 (d, 1H) , 2,82 (s, 3H); LCMS: (M+l)+: 345.81.
EXEMPLO 8 8 <formula>formula see original document page 125</formula>
.4-(3-Metil-5-fenilbenzo[b]tiofen-2-il)pirimidin-2-
amina:
Um recipiente de microondas foi carregado com 4-(5- bromo- 3 - me ti lbenzo [£>] tiof en- 2 - il) pirimidin-2-amina (0,015 g,0,047 mmol, preparada no Exemplo 13), ácido fenilborônico (0,0086 g, 0,07 mmol), Pd(PPh3)2Cl2 (0,003 g, 0,005 mmol), Na2CO3 aquoso (2 M, 0,060 mL) e a 3:1 mistura de THF e água (0,47 mL). Esta mistura foi posteriormente degasificada e cheia com nitrogênio três vezes e, em seguida, o recipiente foi vedado e irradiado em um dispositivo de microondas a IOO0C por 10 min. 0 andamento da reação foi monitorado por LCMS. Procedimento: água (2 mL) foi adicionada, a mistura foi extraída com EtOAc (2 χ 10 mL) e as fases orgânicas combinadas foram lavadas com água e salmoura, depois secas por Na2SO4 e evaporadas. O produto cru foi purificado por HPLC semi-preparativa de C18 de fase reversa, gerando o composto (2 mg, 41% de rendimento) como um sólido esbranquiçado. LCMS: (M+l)+: 317,93.
EXEMPLO 89
<formula>formula see original document page 126</formula>
.-(5-(（3-Metoxifenli)etinil)-3_metilbenzo [b]tiofen- . -il)pirimidin-2-amina:
Um frasco de 10 mL de fundo redondo foi carregado com 4- ( 5-bromo-3-metilbenzo[b] tiofen-2-il)pirimidin-2-amina (0,1 g, 0,31 mmol, preparada no Exemplo 13), Pd(PPh3)2Cl2 (0,022 g, 0,031 mmol), CuI (0,012 g, 0,062 mmol) e THF (1,5 mL) . Esta mistura foi degaseifiçada três vezes e cheia com nitrogênio e carregada com l-etinil-3-metoxibenzeno (0,041 g, .,31 mmol) . A mistura da reação foi refluxada de um dia para o outro e o andamento da reação foi monitorado por LCMS. Procedimento: diluída com água (2 mL) , extraída com EtOAc (10 0 mL) , lavada com salmoura, seca por Na2SO4 e evaporada. 0 produto cru foi purificado por HPLC semi-preparativa de C18 de fase reversa, gerando o composto (52 mg, 47% de rendimento) como um sólido esbranquiçado. 1H NMR (4 00 MHz, DMSO-d6) δ: 8,37 (m, 1H) , 8,13 (s, 1H) , 8,04 (d, 1H) , 7,60- .,58 (m, 1H) , 7,36-7,32 (m, 1H) , 7,16-6,98 (m, 4H) , 3,79 (s, .H), 2,52 (S, 3H); LCMS: (M+l)+: 372,00.
EXEMPLO 90
<formula>formula see original document page 126</formula>
.-(5-(3-Metoxifenetil)-3-metilbenzo [b]tiofen-2- il)pirimidin-2-amina:
Um frasco de 2 5 mL de fundo redondo foi carregado com 4- (5- ( (3-metoxifenil) etinil) -3-metilbenzo [jb] tiofen-2-
il)pirimidin-2-amina (0,02 g, 0,05 mmol, preparada no Exemplo 89), Pd/C (0,006 g, 10% tipo Degussa) e metanol (5 mL) . A mistura da reação foi purgada com nitrogênio, depois lavada com hidrogênio e agitada de um dia para o outro. Procedimento: a mistura da reação foi filtrada por Celite e evaporada. 0 produto cru foi purificado por HPLC semi- preparativa de C18 de fase reversa, gerando o composto (15 mg, 75% de rendimento) como um sólido esbranquiçado. LCMS: (M+l)+ : 380,18.
EXEMPLO 91 <formula>formula see original document page 127</formula> 4 -(5-Bromo-3-metilbenzofuran-2 -il)pirimidin-2-ami-
na:
0 composto foi preparado de maneira análoga a 4-(5- bromo-3-metilbenzo[b]tiofen-2-il)pirimidin-2-amina conforme descrito no Exemplo 13, onde 4-bromofenol foi substituído por 4-bromobenzenotiol na etapa 1 dessa seqüência. 1H NMR (400 MHz, CDCI3) δ: 8,38 (m, 1H) , 7,74 (m, 1H) , 7,47 (m, 1H), 7,38 (m, 1H) , 7,18 (m, 1H) , 5,13 (bs, 2H) , 2,68 (s, 3H) . LCMS: (M+l)+ : 304,05.
EXEMPLO 92
<formula>formula see original document page 127</formula> .3-((2-(2-Aminopirimidin-4 -il)-3-metilbenzofuran-5 -
<formula>formula see original document page 128</formula>
.4- (5-(3-Metoxibenzil)-3-metilbenzofuran-2-il)piri- midin-2-amina:
0 composto foi preparado de maneira análoga a .4- (5-benzila-3-metilbenzo [jb] tiof eno-2 - il) pirimidin-2-amina conforme descrito no Exemplo 24, onde cloreto de (3- metoxibenzil)zinco (II) foi substituído por brometo de benzil- zinco(II) e 4-(5-bromo-3-metilbenzofuran-2-il)pirimidin-2 - amina foi substituída por 4 - (5-bromo-3-met ilbenzo [jb] t iof en-2 - il)pirimidin-2-amina. LCMS: (M+l)+: 346,20. Etapa 2 <formula>formula see original document page 128</formula>
.3-((2-(2-Aminopirimidin-4-il)-3-metilbenzofuran-5 - il)metil)fenol:
0 composto foi preparado de maneira análoga a 3-(2- (2-aminopirimidin-4-il) -3-me ti lbenzo [b] tiof en-5 - iloxi) fenol, onde 4- (5-(3-metoxibenzil) -3-metilbenzofuran-2-il)pirimidin-2-amina foi substituída por 4 -(5-(3-metoxifenoxi)-3-metil- benzo [£>] tiofen-2-il) pirimidin-2-amina conforme descrito no Exemplo 82. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)õ: 8,35 (m, 1H), 7,58 (m, 1H) , 7,54 (m, 1H) , 7,30 (m, 1H) , 7,08 (m, 2H) , 6,68 (m, 1H) , 6,60 (m, 1H) , 6,56 (m, 1H) , 3.96 (s, 2H) , 2,69 (s, 3H) . LCMS: (M+l)+ : 332,21.
<formula>formula see original document page 129</formula>
.3-((2-(2-Aminopirimidin-4-il)- 3-metilbenzofuran-5 - il)metil)fenol:4 - ( 5 - (Amino (3 -metoxif enil) metil) - 3 -metilbenzo [£>] - tiofen-2-il)pirimidin-2-amina, preparada conforme descrito no Exemplo 32, foi demetilada com BBr3, conforme descrito no Exemplo 82, para gerar o composto. 1H NMR (400 MHz, DMSO- d6)õ: 9.64 (br, 1H) , 8,92 (bm, 3H) , 8,36 (m, 1H) , 8,09 (m, 1H) , 8,03 (m, 1H) , 7,45 (m, 1H) , 7,23 (m, 1H) , 7,02 (m, 1H) ,6,93 (m, 1H) , 6,83 (m, 1H) , 6,74 (m, 1H) , 5,72 (m, 1H) , 2,70 (S, 3H). LCMS: (M+l)+: 363,17.
EXEMPLO 94 <formula>formula see original document page 129</formula> O Exemplo 93 está disponível no mercado. Compostos Preparados por Síntese Paralela H2N
A invenção é ilustrada pelos seguintes Esquemas: ESQUEMA 12
<formula>formula see original document page 130</formula> exemplos
R-COOH1 HATU, Et3N1 DMF 94-327
ser
sintetizados seguir,
Os
utilizando-se
Os
utilizando-se o procedimento sintético geral a disposto no Esquema 12.
Material de partida: 4 -(5-(aminometil)-3-
metilbenzo [jb] tiofen-2-il) pirimidin-2-amina foi preparada conforme descrito no Exemplo 33. Onde, R-COOH é um ácido carboxílico selecionado para obter os Exemplos 91-324, que foram preparados pelo Procedimento Geral 1.
ESQUEMA 13 <formula>formula see original document page 130</formula> exemplos 328-570 podem ser sintetizados o procedimento sintético geral a seguir, disposto no Esquema 13. Material de partida: 2 -(2-aminopirimidin-4-il)-3 -
metilbenzo[ Jb]tiofeno-5-ácido carboxílico foi preparado conforme descrito no Exemplo 19. Em que, as aminas Io e 2o foram selecionadas para obter os Exemplos 325-567, que foram preparados pelo Procedimento Geral 2. Condições Gerais:
Condições Gerais 1:
Monômeros de ácido carboxílico (4 μιτιοί) em DMF (8 μΐ,) foram transferidos para cada poço de placa de 384 poços, em seguida tratados com a solução inicial (1,8 μπιοί) e Et3N (6,0 μπιοί) em DMF (18 pL) , seguidos por uma solução HATU (2,0 pmol) em DMF (8 pL) . A placa de reação foi vedada a quente e agitada à temperatura ambiente por 16 horas. O solvente foi 130/170
removido a vácuo. Os produtos tiveram a sua pureza analisada por LCMS antes dos testes.
Condições Gerais 2:
Monômeros de amina (4 ymol) em DMF (8 pL) foram transferidos para cada poço de uma placa de 384 poços, em seguida tratados com uma solução de partida (4,0 ymol) e Et3N (8,8 pmol) em DMF (30 yL) , seguido por uma solução HATU (4,4 pmol) em DMF (10 yL). A placa de reação foi vedada a quente e agitada à temperatura ambiente por 16 horas. O solvente foi removido a vácuo. Os produtos tiveram a sua pureza analisada por LCMS antes dos testes.
A invenção é ainda ilustrada pelos seguintes
exemplos.
<table>table see original document page 131</column></row><table> <table>table see original document page 132</column></row><table> <table>table see original document page 133</column></row><table> <table>table see original document page 134</column></row><table> <table>table see original document page 135</column></row><table> <table>table see original document page 136</column></row><table> <table>table see original document page 137</column></row><table> <table>table see original document page 138</column></row><table> <table>table see original document page 139</column></row><table> <table>table see original document page 140</column></row><table> <table>table see original document page 141</column></row><table> <table>table see original document page 142</column></row><table> <table>table see original document page 143</column></row><table> <table>table see original document page 144</column></row><table> <table>table see original document page 145</column></row><table> <table>table see original document page 146</column></row><table> <table>table see original document page 147</column></row><table> <table>table see original document page 148</column></row><table> <table>table see original document page 149</column></row><table> <table>table see original document page 150</column></row><table> Os compostos a seguir são representados aqui 150/170
utilizando-se o Sistema de Registro de Linha de Entrada Molecular Simplificada, ou SMILES. O SMILES é um moderno sistema de notação química, desenvolvido por David Weininger e Daylight Chemical Information Systems, Inc., que é construído em todos os grandes pacotes de software comerciais de desenho de estrutura química. 0 software não é necessário para interpretar os strings de texto do SMILES e uma explicação de como traduzir o SMILES em estruturas pode ser encontrada em Weininger, D., J. Chem. Inf. Comput. Sci 1988, 28, 31-36. Todos os strings do SMILES aqui utilizados, bem como muitos nomes IUPAC, foram gerados utilizando-se o ChemDraw 10.0, da CambridgeSoft.
Os compostos a seguir em geral podem ser produzidos com os métodos supramencionados. Espera-se que esses compostos, quando preparados, apresentem atividade similar à dos que foram produzidos nos exemplos acima.
<formula>formula see original document page 151</formula> NC4=NON=C4C 5=N N 6C=CC=CC6=C 5 CC
cc: 1 =C (C 2=NC'(N }-NC=C2 )N-C 3 C=N CiOC >=CN 31
CC4=C(C5=NON=C5N)N=C6C=NC(OC)=CN64
CC1 =C(C2=NC( N>=NC=C2)N=C3C>CC(OC)=CN31
CC4=C(C5=;NON-C5N)N=C6C=CC(OC)=CN64
CC1 =C2C=C(OC)N=CN2N=C 1 C 3 =NC(N)=N C=C3
CC4—CSC-C(OC)ISl-CN'5"N-C4C6=NON=C6N
CC1 ~C2C~C(OC)C~CN2N~C 1 C3-NC(N)-NC=C3
CC4=C SC=C(OC)C=C N SN =C4C6=NON=C6N
CC1 =C(C2=NC(N)=NC=C2)N=C3C=-NC(NC)=CN31
CC4=C(C 5=N ON=C5N)N=C6C=NC (NC)=CN 64
CC1 =C' 2C=C( N C) N=CN 2 N=C 1 C3=NC(N)=NC=C3
CC4—C5C==C(NC)N-CN'5N-C4C6=NON=C6N
CC1 -C(C2=CC-NC(N)=N2)OC3=CN=CC>C31
CC4=C(C5=NON=C5N)OC6=CN=CC=C64
NC í -NC(C2-C(CC')C3=CC-NC=C302)=CC—NI
NC4=NON =C4C 5 =7C(CC)Cft-C C=NC=CftOS
CC1 =C(C"-t C - NC'(N)-N2)SC3=CN-CN=C31
CC4C(C5-\ON-C5N)SC6-CN-CN-C64
CC1 =C(C2="CC=NC(N)=N2)SC3=CC=CN~C31
CC4=C(C 5=N ON=C51Sf)SC6=CC=CN=C64
CC1 ~C(C2=CC=NC(N)=N2)SC3=C C -\C-C31
CC4=C(C 5=N ON=CS N )SC6=CC = NC=C 64
CC1 C(C2-CC»NC(N)-N2)SC3=NC=CC=C31
CC4=C(C5=NON=C5N)SC6=NC=CC=C64
NC1 =NC(C2=C(CC K'3=NC=N C-C 3 S2 )=CC=N I
NC4=NON=C4C5=C(CC)Cft=NC-\C=C6S5
NC1 =NC(C2=C(CC )C 3=CN=CN=C 3 S2 )=C C=N I
N C4=NON=C4C 5=CiCC )C 6=C N=C N=CftS 5
CC1 =C(C2=NC(N)=NC=C2)N=C3C-NC(CC4-CC=CC-C4)=CN31
CC5-C(C6-NON-C6N )N-C7C-NC(CC8=*CC-CC-C8 )-CN75
CCl=C(C2=NC(N)=NC=C2)N=C3C=NC(OC4=CC=CC=C4)=CN3l
CC5-C(C6=NON=C6N)N=C7C=NC(OC8=CC-CC-C8)-CN75
CC.1=C(0=NC(N)-NC=C2)N-C3C-NC(SC4=CC=CC=C4)-CN31
CC5=C('C6=NON=C6N)N=C7C=NC(SC8=CC=CC=C8)=CN75 <formula>formula see original document page 153</formula> CC1 =C(C2=NC(N)=NC=C2)N =C 3 C=N C(C C4=CC=CC(C(NC)=0)=C4)=CN 31
CC5—CCC6= NON-C6N)N—C7C=NC(CC 8=CC=CC(CfNC)=0)=C8 )=CN7 5
CC l-C(C2-NC(N>-NC=2)NK:3C^NC(0C4K:C-CT{C(NC)-O)-C4)-CN31
CC5=C(C6=NON=C6N)N=C7C=NC(0C8=CC=CC(C(NC)=O>=C8)=CN75
CC ] -C(C2-NC(N>-NC-C2)N-C3C-NC(SCt1—CC-CC(C(NC)-0)--C4)-CN31
CC5=C(C6=NON=C6N)N-C7C=NC(SC8=CC-CC(C{NC)=OKC8)=CN75
CC1=C(C^=NC(N)=NCM:2)N-C:3C=NC(NC4=CC=CC(C(NCH>>=C4H:TVI3]
CC5=C(C6=N0N-C6N)N=C7C=NC(NC8=CC=CC(C(NC)=0)=C8)=CN75
CC1 =C2C~ C{CC3-=CX>^CC(0')-C3)N =C N 2 N=CI C4=NC(N)=NC=C4
CC5=C6C=C(CC7=CC=CC(0)=C7)N=CN6N=C5C8=N0N=C8N
CC1 -C2C-C{0C3=CC=CC(0)—C3)N-CN2N-C 1 C4-NC(N)-NC-C4
CC5-C6C-C(0C7-CC-CC(0>-C7)N=CN6N=C5C8-N0N=C8N
CC1 -C2C-C(SC3=CX^=CC(0)-C3)N-CN2N-C1C4=NC(N)-NC-C4
CC5=C6C=C(SC7=rCC=CC(0)=C7)N=CN6'N=C5C8=N0N,='CíiN
CC1 =C2C=C(NC3-CC=CC(0)=C3)N=CN2N-C I C4-NC(N)=NC-C4
CC5=C6C=CCNC7=CC=CC(O>=C7)N=CN6N=C5C^=NON=C«N
CC1 ~C(C2~NC(N }~NC~C2)N ~C 3 C~N C(CC4~CN~CC(0>™C4VSCN 31
CC5=C( C6=NON=C6N )N=C7C=NC (CC 8=C N=CC( 0)=C8)=CN 75
CC1 =C(C2=KC(N>=NC=C:2)N=C3C-NC(0C4-CN=CC(0>=C4)=CK31
CC5=C(C6=N0N=C6N)N=C7C=NC(0C8=CN=CC{0)=C8)=CN75
CC1 =C(C2=NC(N )=NC==C2)N =C 3 C=N C(SC4=C N=CC(0)=C4)=CN 31
CC5=C(C6^N0N=C6N)N=C7C=NC(SC8=CN=CC(0)=C8)=CN75
CC1 =C(C2=NC(N )=NC=C2)N =C 3C=N C(S(C4=C N=CC(0)-C4 X=0)=0)=CN 31
CC5=C(C6=NON=C6N)N=C7C=NC(S(C8=CN=C:C(0)=0)(=0>=0)=CN75
CC1 =C(C2=NC(N>=NC=C2)N=C3C=NC(NC4=CN-CC(0)=C4)=CN31
CC5-C(C6-N0N-Cf>N)N^C7C-NC(NC8--CN-CC(0)-'C8)-CN75
CC1 =C( C2=NCfN )=NC=C2 )N =C 3 C=N C(NC4=CN=CC=C4)=CN 31
CC5-C(C6-NON-C6N)N-C7C-N!CCNC8-CN-CC-C8>^CN!75
CCl=C(C2=CC-NC(N)-N2)SC3=CN«C(CC4"CC=CC(C(OM)>«C4)C=-C31
CC5=C(C6=CC=NC(N)=N6)SC7=CN=C(CC8=CC=CC(OC:)=C8 }C=C75 CC1=C(C2=CC=NC(N)=N2)SC3=CC=C(CC4=CN=CC(C(0)=0)=C4)C=C31 CC5=C(C6=CC=NC(N)=N6)SC7=CC(CC8=CN=CC(OC)=C8)C=C75
CC1 -C(C2=CC=NC(N>-N2)SC3-CN-C(CC4=CN=CC(C(0)=0>-C4)C-C3 J CC5-C(C:r>=CC=NC(N)=N6)SC7=CN-C(CC8=CN-CC(OC:)-C8)C=C75 CC1 =C(C2=CC=NC(N)=N2)SC 3=CN=C{NC4=CC>CC(C(0)=0)=C4)C=C31 CCS-Ct C6-CC-NC(N)-N6)SC7-CN-CXNC8-CC-CC(OC)-CK)C=C75 CC 1=C(C2=CC=NC(N)-N2)SC3-CC=C(CC4-CN=CC(0)'=C4)C-C31 CC5=C(C6=CC=NC(N)=N6)SC7=CN=C(CX^=CX=CC(0)=C8)C-=C75 CC1 =C(C2=CC=NC(N)=N2)SC3=CN=C(CC4=CN-CC(0)=C4)C=C31 CC 5eC(C6~CC=NC(N)=N 6)SC7=CN =C(N C8 =CC-CC(O)=CK^=C 75 CC1 =C(C2=CC^NC(N)=N2)SC3=CC=C(NC4=CNC-N4)C=C31 CC5=C(C6-CC=NC(N)=N6)SC7=CC=C(CC8=CN"N-C8)C:=C75 NCI ->JC~CC(C2~C(CC)N3C~C(NC4~CNN~C4)N,"CC3"rN2)"N 1
CC1-C(C2-NC(N)-NC=C2)N=C3C=NC(NCCC0)=CN31
CC4=C(C5-NON-C5N>N=C6C=NC(NCCCO)=CN64
CCl=C2C=<:(NCCCO)N=CN2N=CÍI C3=NC(N>=NC=C3
CC4=C5C=C(NCCCO)N=CN5H=C4Ce=NON-C6N
CCl=C(C2=NC(N)=NC=C2)N=C3C=NC(OCCCO)=CN3I
CC4=C(C5=NON=C5N)N=C6C=NC(OCCCO>=CN64
NC l =,NC=CC(C2=C(CC)N3 C=C(OCCO)N-CC3=N2 )=N I
NC4=NON=C4C5=C(CC)N6C=C(OCCO)N=CC6=N5
NCI -NC=CC(C2=C(CC)N3 C-C(NCCO)N-CC3 -N2 I
NC4='NON=C4C5=C<CC)N6C=C(NCCO)N=CC6=N5
CC l=C2C=C(NCCO)N=CN2N=Cl C3=NC<N)=NC=C3
CC4=C5C-C(NCCO)N=CN5N-C4C6=NON=C6N
CC1 -C2C-C(OCCCO)N-CN2N-C I C3-NCfN)-NC-C3
CC4=C5C=C(OCCCO)N"=CN5N=C4C6=NON=C6N
CC l-C2C£íC(OCCO)N-CN2N—C 3 C3-NC(N)-NC-C3
CC4=C5C=C(OCCO)NCN5N-C4C6=NON'C6N
CC: l=C(C2=NC(N)=NC=C2)N=C3C=NC(NCC(N)CO)=CN31 CC4=C(C5=NON=C5N)N=C6C=NC(NCC(N)CO)=CN64
CC1=C2C=C(NCC(N)CO)N =CN2N=ClC3=NC(N)=NC=C3
CC4=C5C=C(NCC(N)CO)N=CN5N=C4C6=NON=C6N
CCl=C(C2=CC=NC(N)=N2)OC3=CN=C(0C4=CC=CC(O)=C4)C=C31
CC5=C(C6=N0N=C6N)0C7=CN=C(0C8=CC=CC(0)=C8)C=C75
CC1=C(C2=CC=NC(N)=N2)OC3=CN=C(OC4=CN=CC(0)=C4)C=C31
CC5=C(C6=N0N=C6N)0C7=CN=C(0C8=CN=CC(0)=CH}C=C75
CC1=C(C2=CC=NC(N)=N2)OC3=CN=C(NCCO)C=C31
CC4=C(C5=NON=C5N)OC6=CN=C(NCCO)C=C64
CC1=C(C2=CC=NC(N)=N2)OC3=CN=C(NCCCO)C=C31
CC4=C(C5=NON=C5N )OC6=CN=C(NCCCO)C=C64
NC1=NC(C2=C(CC)C3=NC(0C4=CC=CC(0)=C4)=NC=C3S2)=CC=N1
NC5=NON=C5C6=C(CC)C7=NC(OC8=CC=CC(O)=C8)=NC= =C7S6
NC2=NC(C2=C(CC)C3=NC(OCCCO)=NC=C3S2)=CC=Nl
NC4=NON=C4C5=C(CC)C6=NC(OCCCO)=NC=C6S5
NCI =NC(C2=C(CC)C3=CC(C(N)C4=CC=CC(OC)=C4)=CC=C3S2)=CC=N1
NC5=NON=C5C6=C(CC)C7=CC(C(N)C8=CC=CC(OC)=C8)=CC=C7S6
NC1=NC(C2=C(CC)C3=CC(C(N)C4=CC=CC(0)=C4)=CC=C3S2)=CC=N1
NC5=N0N=C5C6=C(CC)C7=CC(C(N)C8=CC=CC(0)=C8)=CC=C7S6
NC1=NC(C2=C(CC)C3=CC(C(N)C4=CC=CC(0C)=C4)=NC=C3S2)=CC=N1
NC5=NON=C5C6=C(CC)C7=CC(C(N)C8=CC=CC(OC)=C8)=NC=C7S6
NC1 =NC(C2=C(CC)C3=CC(C(N)C4=CC=CC(0)=C4)=NC=C3S2)=CC=N1
NC5=N0N=C5C6=C(CC)C7=CC(C(N)C8=CC=CC(0)=C8)=NC=C7S6
CC1=C(C2=CC=NC(N)=N2)SC3=CN=C(C(N)C4=CC=CC(O)=C4)C=C31
CC5=C(C6=N0N=C6N)SC7=CN=C(C(N)C8=CC=CC{0)=C8)C=C75
NC1=NC(C2=C(CC)C3=CC(C(N)C4=CC=CC(0)=C4)=CC=C302)=CC=N1
NC5=N0N=C5C6=C(CC)C7=CC(C(N)C8=CC=CC(0)=C8)=CC=C706
NC1=NC(C2=C(CC)C3=CC(C(N(C)C)C4=CC=CC(O)=C4)=CC=C3S2)=CC=N1
NC5=N0N=C5C6=C(CC)C7=CC(C(N(C)C)C8=CC=CC(0)=C8)=CC=C7S6 156/170
CC6=C(C7=NON=C7M^SC8=CN=C(C(N9CCOCC9)C%l O=CC=CC(O)=Ce/. 10)C=C86
CCl=CXC2=CC=NC(N)=N2)SC3=CC-C(C(N4CCNCC4)C5^C^C(0)™C5)0i=C31 CC6=C(C7=NON=C7N)SC8=CC=C(C(N 9CCNC C9)C% 1 0=CC=CC(0)=C% 10)C=C86
A atividade dos compostos nos Exemplos 1-570 como inibidora de Rho-quinase é ilustrada no ensaio a seguir. Estima-se que os demais compostos relacionados acima, que ainda não foram preparados ou testados, também possuam atividade neste ensaio.
Ensaio de Atividade Biológica Ensaio de Rho Kinase in vitro
Os ensaios bioquímicos de Rho-quinase descritos abaixo dependem da medição indireta, baseada na luciferase de vaga-lume, do consumo total de ATP pela quinase após incubação com substrato e ATP. 2 5 μΐ de tampão de ensaio de Rho-quinase (20 mM Tris-HCL [pH 7,5], IOmM de MgCl2, 0,4 mM de CaCl2, 0,15 mM de EGTA, 0,lmg/ml de albumina sérica bovina) contendo 0,82pg/ml de Rho-quinase 1 humana recombinante de terminal N marcada com GST (ROCK1, aminoácidos 1-535, Invitrogen Inc., cat. #PV-3691) ou Rho- quinase 2 humana recombinante de terminal N marcada com GST (R0CK2, aminoácidos 1-552, Invitrogen Inc., cat #PV3759),100pg/ml S6 de substrato de peptídeo (referente a aminoácidos 218-249 da proteína ribossômica 40S humana e adequados para ROCKl ou R0CK2, por exemplo Upstate/Millipore Inc., cat #12-420) e 3 μΜ de ATP são colocados em poços de uma placa opaca de 384 poços. A placa é centrifugada por 30 segundos a aproximadamente 2 0 0xg. 24Onl do composto de teste em DMSO são colocados em cada poço por transferência por pin passiva. A fase de intervalo dessa reação de quinase in vitro permite a adição de compostos logo após a reação começar. A reação é deixada incubar a 30 0C por 2 horas. As placas de ensaio são vedadas e mantidas em ambiente úmido. Após 2 horas, 2 5μ1 de reagente de ensaio de quinase de proteína easylite (Perkin- Elmer, Inc.) são adicionados.
Decorrida uma incubação adicional de 10 minutos à temperatura ambiente (cerca de 22°C), a atividade de luminescência é medida em um leitor de placa de modo múltimpo de Analisador de Dispositivos Moleculares ou outro leitor de placa adequado. A inibição da quinase resulta em menos consumo de ATP e, portanto, maior sinal de luminescência. A atividade de controle negativo é medida com DMSO sem qualquer composto de teste. 0 controle positivo é 2-metil-1-(4- metilisoquinolin-5-ilsulfonil)perhidro-1,4-hidrocloreto de diazepina (também conhecido por H-1152P, sal de HCl) . A eficácia é medida como uma percentagem de atividade de controle positivo. 50% da concentração inibidora do composto (IC50) são medidos por ensaio em resposta de dose. Em alguns casos, as reações da quinase e o teste de composto são realizados em placas de poços múltiplos com 1536 poços em condições similares, com volumes de ensaio escalados convenientemente. A designação NT significa que o exemplo citado não foi testado.
Tabela 1. Atividade Biológica
<table>table see original document page 158</column></row><table> <table>table see original document page 159</column></row><table> <table>table see original document page 160</column></row><table> <table>table see original document page 161</column></row><table> <table>table see original document page 162</column></row><table> <table>table see original document page 163</column></row><table> <table>table see original document page 164</column></row><table> <table>table see original document page 165</column></row><table> <table>table see original document page 166</column></row><table> <table>table see original document page 167</column></row><table> <table>table see original document page 168</column></row><table> <table>table see original document page 169</column></row><table> <table>table see original document page 170</column></row><table>
Ensaio in vivo
Resposta de IOP aguda em olhos submetidos a laser (hipertensivos) de macacos cynomolgus conscientes
A pressão intraocular (IOP) pode ser determinada com um pneumatonômetro Alcon após anestesia corneal leve com proparacaína a 0,1%. Os olhos são lavados com solução salina após cada medição. Após uma medição de IOP de linha de base, o composto de teste é instilado em uma alíquota de 3 0 pL nos olhos direitos de apenas nove macacos cynomolgus. O veículo é instilado nos olhos direitos de outros seis animais. As medições de IOP posteriores são realizadas a 1, 3 e 6 horas e a redução de pico na IOP é relatada abaixo na Tabela 2 como percentual de redução de IOP versus controle para cada uma das concentrações dadas do composto. NT indica que o composto não foi testado a uma determinada concentração.
Tabela 2. <table>table see original document page 171</column></row><table> Uma descrição mais detalhada do ensaio ora utilizado pode ser encontrada em May et al. , "Evaluation of the Ocular Hipotensive Response of Serotonin 5-HTiA and 5-HT2 Receptor Ligands in Conscious Ocular Hipertensive Cynomolgus Monkeys", J. of Pharmacology and Experimental Therapeutics, vol. 306(1), pp. 301-309 (2003), cuja divulgação é ora incorporada por referência, como se escrita no presente documento em sua totalidade.
A partir da descrição precedente, uma pessoa versada na técnica pode facilmente determinar as características essenciais desta invenção sem divergir do espírito e do âmbito da mesma, podendo efetuar várias alterações e modificações da invenção a fim de adaptá-la a usos e condições diversos.

Claims (26)

1. MÉTODO DE INIBIR RHO-QUINASE, caracterizado pelo fato de compreender o contato da Rho-quinase com um composto de fórmula estrutural I <formula>formula see original document page 172</formula> ou sal, éster ou pró-droga do mesmo, na qual: A é opcionalmente heteroarila substituída; G1 é opcionalmente heteroarila biciclica fundida substituída; G2 é selecionado do grupo consistindo em (CRaRb)mZ(CRcRd)p e nulo; m e ρ são independentemente O, 1, 2, 3 ou 4; Z é selecionado do grupo consistindo em O, N(R1)f S(O)n, N(Re)CO, CON(Re), N(Re)SO2, SO2N(Re), C(O), cicloalquila opcionalmente substituída, e nulo; Re é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio e alquila Cx-C4 opcionalmente substituída; n é 0, 1 ou 2; Ra Rb, Rc e Rd são selecionados independentemente do grupo consistindo em hidrogênio, alquila, amino, amino alquila, amido alquila, aminoalquilcarboxila, carboxilalquila, halo, heterocicloalquila, heterocicloalquilalquila, hidroxialquila, heteroarilalquila e he terocicloalquilalquilcarboxiIa; G3 é selecionado do grupo consistindo em alquila inferior, cicloalquila, arila, arilalquila, heterocicloalquila, heteroarila, alcóxi inferior, alquiltio inferior, acila, carboxila, sulfonamida, hidróxi e nulo, podendo qualquer dos mesmos ser opcionalmente substituído; G4 é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, halogênio, alquila, alcóxi, amino, aminoalquila, amido, amidoalquila, alquilamido, aminoalquilcarboxila, carboxila, alquilcarboxila, cicloalquila, heterocicloalquila, heterocicloalquilcarbonila, heterocicloalquilalquila, heterocicloalquilalcóxi, heterocicloalquilalquilcarbóxi, heterocicloalquilalquilamido, arila, arilalcóxi, arilamido, arilalquila, arilacila, arilcarbóxi, heteroarilalquila e uréia, podendo qualquer dos mesmos ser opcionalmente substituído; e R1 é selecionado do grupo consistindo em alquila, alquilcarbonila, alquileno, alquinila, amino, alquilamino, carbonila, cicloalquila, éster, heterocicloalquila, heterocicloalquilalquila, heteroalquila e hidrogênio, podendo qualquer dos mesmos ser opcionalmente substituído.
2. MÉTODO DE INIBIR RHO-QUINASE, caracterizado por compreender o contato da Rho-quinase com um composto selecionado do grupo consistindo nos Exemplos 1 a 571.
3. MÉTODO DE TRATAMENTO DE DOENÇA MEDIADA POR RHO- QUINASE, em paciente que necessite deste tipo de tratamento, caracterizado por compreender a administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de fórmula estrutural I <formula>formula see original document page 173</formula> ou sal, éster ou pró-droga do mesmo, na qual: A é opcionalmente heteroarila substituída; G1 é opcionalmente heteroarila bicíclica fundida substituída ; G2 é selecionado do grupo consistindo em (CRaRb)mZ(CRcRd)p e nulo; m e ρ são independentemente 0, 1, 2, 3 ou 4 ; Z é selecionado do grupo consistindo em O, N(Ril), S(O)n, N(Re)CO, CON(Re), N(Re)SO2, SO2N(Re), C(O), cicloalquila opcionalmente substituída e nulo; Re é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio e alquila Ci-C4 opcionalmente substituída; η é 0, 1 ou 2; Ra, Rb, Rc e Rd são selecionados independentemente do grupo consistindo em hidrogênio, alquila, amino, aminoalquila, amidoalquila, aminoalquilcarboxila, carboxilalquila, halo, heterocicloalquila, heterocicloalquilalquila, hidroxialquila, heteroarilalquila e heterocicloalquilalquilcarboxiIa; G3 é selecionado do grupo consistindo em alquila inferior, cicloalquila, arila, arilalquila, heterocicloalquila, heteroarila, alcóxi inferior, alquiltio inferior, acila, carboxila, sulfonamida, hidróxi e nulo, podendo qualquer dos mesmos ser opcionalmente substituído; G4 é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, halogênio, alquila, alcóxi, amino, aminoalquila, amido, amidoalquila, alquilamido, aminoalquilcarboxila, carboxila, alquilcarboxila, cicloalquila, heterocicloalquila, heterocicloalquilcarboniIa, heterocicloalquilalquila, heterocicloalquilalcóxi, heterocicloalquilalquilcarbóxi, heterocicloalquilalquilamido, arila, arilalcóxi, arilamido, arilalquila, arilacila, arilcarbóxi, heteroarilalquila e uréia, podendo qualquer dos mesmos ser opcionalmente substituído; e R1 é selecionado do grupo consistindo em alquila, alquilcarbonila, alquileno, alquinila, amino, alquilamino, carbonila, cicloalquila, éster, heterocicloalquila, heterocicloalquilalquila, heteroalquila e hidrogênio, podendo qualquer dos mesmos ser opcionalmente substituído.
4. MÉTODO, de acordo com a reivindicação 3, caracterizado pelo fato de que a referida doença mediada por Rho-quinase é selecionada do grupo consistindo em angina, vasoespasmo arterial coronariano, enfarte do miocárdio, isquemia coronariana, insuficiência cardíaca congestiva, vasculopatia cardíaca de transplante, doença vascular do enxerto e restenose vascular, lesão de reperfusão isquêmica, lesão de reperfusão em transplante, vasoespasmo arterial cerebral, acidente vascular cerebral, isquemia cerebral, hipertensão essencial, hipertensão pulmonar, hipertensão renal, transtorno hipertensivo secundário, aterosclerose, asma brônquica, doença pulmonar obstrutiva aguda ou crônica, doença pulmonar inflamatória aguda ou crônica, disfunção erétil, transtorno neurodegenerativo, Mal de Alzheimer, esclerose múltipla, lesão cerebral ou da medula espinhal, neuropatia relacionada a doença ou trauma, dor neuropática, doença autoimune, doença inflamatória músculo-esquelética crônica, artrite reumatóide, osteoartrite, doença inflamatória intestinal crônica, doença de Crohn, colite ulcerativa, dor inflamatória aguda ou crônica, osteoporose, transtorno ósseo, câncer, doença de angiogênese patológica e doença oftalmológica.
5. MÉTODO, de acordo com a reivindicação 4, caracterizado pelo fato de que a referida doença mediada por Rho-quinase é uma doença oftalmológica.
6. MÉTODO, de acordo com a reivindicação 5, caracterizado pelo fato de que a referida doença oftalmológica é selecionada do grupo consistindo em pressão intraocular elevada e glaucoma.
7. MÉTODO DE TRATAMENTO DE DOENÇA MEDIADA POR RHO- QUINASE, em paciente que necessite deste tipo de tratamento, caracterizado por compreender a administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto selecionado do grupo consistindo nos Exemplos 1 a 571.
8. MÉTODO DE TRATAMENTO DE DOENÇA MEDIADA POR RHO- QUINASE, caracterizado por compreender a administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de fórmula estrutural I <formula>formula see original document page 176</formula> ou sal, éster ou pró-droga do mesmo, na qual: A é opcionalmente heteroarila substituída; G1 é opcionalmente heteroarila bicíclica fundida substituída ; G2 é selecionado do grupo consistindo em (CRaRb)mZ(CRcRd)p e nulo; m e ρ são independentemente 0, 1, 2, 3 ou 4; Z é selecionado do grupo consistindo em O, N(R1), S(O)n, N(Re)CO, CON(Re), N(Re)SO2, SO2N(Re), C(O), cicloalquila opcionalmente substituída e nulo; Re é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio e alquila C1-C4 opcionalmente substituída; η é 0, 1 ou 2; Ra, Rb, Rc e Rd são selecionados independentemente do grupo consistindo em hidrogênio, alquila, amino, aminoalquiIa, amidoalquila, aminoalquilcarboxila, carboxilalquila, halo, heterocicloalquila, heterocicloalquilalquila, hidroxialquila, heteroarilalquila e heterocicloalquilalquilcarboxiIa; G3 é selecionado do grupo consistindo em alquila inferior, cicloalquila, arila, arilalquila, heterocicloalquila, heteroarila, alcóxi inferior, alquiltio inferior, acila, carboxila, sulfonamida, hidróxi e nulo, podendo qualquer dos mesmos ser opcionalmente substituído; G4 é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, halogênio, alquila, alcóxi, amino, aminoalquila, amido, amidoalquila, alquilamido, aminoalquilcarboxila, carboxila, alquilcarboxila, cicloalquila, heterocicloalquila, heterocicloalquilcarbonila, heterocicloalquilalquila, heterocicloalquilalcóxi, heterocicloalquilalquilcarbóxi, heterocicloalquilalquilamido, arila, arilalcóxi, arilamido, arilalquila, arilacila, arilcarbóxi, heteroarilalquila e uréia, podendo qualquer dos mesmos ser opcionalmente substituído; e R1 é selecionado do grupo consistindo em alquila, alquilcarbonila, alquileno, alquinila, amino, alquilamino, carbonila, cicloalquila, éster, heterocicloalquila, heterocicloalquilalquila, heteroalquila e hidrogênio, podendo qualquer dos mesmos ser opcionalmente substituído; e b é outro agente terapêutico.
9. MÉTODO, caracterizado por: a. reduzir a apoptose de células-tronco embrionárias humanas; b. aumentar a sobrevivência de células-tronco embrionárias humanas; c. aumentar a eficiência da clonagem de células- tronco embrionárias humanas após a transferência do gene; e d. aumentar a diferenciação de células-tronco embrionárias humanas cultivadas, sendo que qualquer desses métodos compreende o contato de pelo menos uma célula-tronco embrionária humana com uma quantidade efetiva de um composto de fórmula estrutural I <formula>formula see original document page 178</formula> ou sal, éster ou pró-droga do mesmo, na qual: A é opcionalmente heteroarila substituída; G1 ê heteroarila bicíclica fundida opcionalmente substituída; G2 é selecionado do grupo consistindo em (CRaRb)mZ(CRcRd)p e nulo; m e ρ são, independentemente, O, 1, 2, 3 ou 4; Z é selecionado do grupo consistindo em O, N(R1)f S(O)n, N(Re)CO, CON(Re), N(Re)SO2, SO2N(Re), C(O), cicloalquila opcionalmente substituída e nulo; Re é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio e alquila C1-C4 opcionalmente substituída; η é 0, 1 ou 2; Ra Rb, Rc e Rd são independentemente selecionados do grupo consistindo em hidrogênio, alquila, amino, aminoalquila, amidoalquila, aminoalquilcarboxila, carboxilalquila, halo, heterocicloalquila, heterocicloalquilalquila, hidroxialquila, heteroarilalquila e heterocicloalquilalquilcarboxila; G3 é selecionado do grupo consistindo em alquila inferior, cicloalquila, arila, arilalquila, heterocicloalquila, heteroarila, alcóxi inferior, alquiltio inferior, acila, carboxila, sulfonamida, hidróxi e nulo, podendo qualquer dos mesmos ser opcionalmente substituído; G4 é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, halogênio, alquila, alcóxi, amino, aminoalquila, amido, amidoalquila, alquilamido, aminoalquilcarboxila, carboxila, alquilcarboxila, cicloalquila, heterocicloalquila, heterocicloalquilcarbonila, heterocicloalquilalquila, heterocicloalquilalcóxi, heterocicloalquilalquilcarbóxi, heterocicloalquilalquilamido, arila, arilalcóxi, arilamido, arilalquila, arilacila, arilcarbóxi, heteroarilalquila e uréia, podendo qualquer dos mesmos ser opcionalmente substituído; e R1 é selecionado do grupo consistindo em alquila, alquilcarbonila, alquileno, alquinila, amino, alquilamino, carbonila, cicloalquila, éster, heterocicloalquila, heterocicloalquilalquila, heteroalquila e hidrogênio, podendo qualquer dos mesmos ser opcionalmente substituído.
10. COMPOSTO, de fórmula estrutural I: <formula>formula see original document page 179</formula> ou sal, éster ou pró-droga do mesmo, caracterizado pelo fato de que: A é opcionalmente heteroarila substituída; G1 é heteroarila bicíclica fundida opcionalmente substituída; G2 é selecionado do grupo consistindo em (CRaRb)mZ(CRcRd)p e nulo; m e ρ são, independentemente, 0, 1, 2, 3 ou 4; Z é selecionado do grupo consistindo em O, N(R1)i S(O)n, N(Re)CO, CON(Re), N(Re)SO2, SO2N(Re), C(O), cicloalquila opcionalmente substituída e nulo; Re é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio e alquila Ci-C4 opcionalmente substituída; n é 0, 1 OU 2; Ra, Rb, Rc e Rd são independentemente selecionados do grupo consistindo em hidrogênio, alquila, amino, aminoalquila, amidoalquila, aminoalquilcarboxila, carboxilalquila, halo, heterocicloalquila, heterocicloalquilalquila, hidroxialquila, heteroarilalquila e heterocicloalquilalquilcarboxiIa; G3 é selecionado do grupo consistindo em alquila inferior, cicloalquila, 'arila, arilalquila, heterocicloalquila, heteroarila, alcóxi inferior, alquiltio inferior, acila, carboxila, sulfonamida, hidróxi e nulo, podendo qualquer dos mesmos ser opcionalmente substituído; G4 é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, halogênio, alquila, alcóxi, amino, aminoalquila, amido, amidoalquila, alquilamido, aminoalquilcarboxila, carboxila, alquilcarboxila, cicloalquila, heterocicloalquila, heterocicloalquilcarboniIa, heterocicloalquilalquila, heterocicloalquilalcóxi, heterocicloalquilalquilcarbôxi, heterocicloalquilalquilamido, arila, arilalcóxi, arilamido, arilalquila, arilacila, arilcarbôxi, heteroarilalquila e uréia, podendo qualquer dos mesmos ser opcionalmente substituído; e R1 é selecionado do grupo consistindo em alquila, alquilcarbonila, alquileno, alquinila, amino, alquilamino, carbonila, cicloalquila, éster, heterocicloalquila, heterocicloalquilalquila, heteroalquila e hidrogênio, podendo qualquer dos mesmos ser opcionalmente substituído.
11. COMPOSTO, de acordo com a reivindicação 10, caracterizado por compreender um sal, éster ou prô-droga do mesmo, onde: A é selecionado do grupo consistindo em heteroarila monocíclica de 5 a 6 membros opcionalmente substituída contendo no mínimo um nitrogênio de anel, ou uma heteroarila bicíclica opcionalmente substituída que compreende um anel de cinco membros fundido a um anel de seis membros e que contém pelo menos um nitrogênio de anel.
12. COMPOSTO, de acordo com a reivindicação 11, caracterizado por compreender um sal, éster ou pró-droga do mesmo, onde G1 é selecionado do grupo consistindo em: <formula>formula see original document page 181</formula> X1 é N ou C (R6) ; X2 é N ou C (R7) ; X3 é N ou C (R8) ; X4 é N ou C (R9) ; X5 é N ou C (R10) ; X6 é N ou C (R11) ; X7 é N ou C (R12) ; X8 é N ou C (R13) ; X9 é N ou C (R14) ; X10 é N ou C(R15 ) ; Y é O ou S; e R4-R15 são independentemente selecionados do grupo consistindo em hidrogênio, halogênio, alquila inferior, cicloalquila, arila, heterocicloalquila, heteroarila, alcóxi inferior, alquiltio inferior, haloalquila inferior, acila, amino, carboxila, ciano e nitro, podendo qualquer dos mesmos ser opcionalmente substituído.
13. COMPOSTO, de acordo com a reivindicação 12, caracterizado por compreender um sal, éster ou prõ-droga do mesmo, onde A é selecionado do grupo consistindo em: 11/14 <formula>formula see original document page 182</formula> podendo qualquer dos mesmos ser opcionalmente substituído.
14. COMPOSTO, de acordo com a reivindicação 13, ou sal, éster ou pró-droga do mesmo, onde G2 é (CRaRb)mZ(CRcRd)p; m e ρ são independentemente O, 1, ou 2; Z é selecionado do grupo consistindo em O, N(R1)i S(O)n, N(Re)CO, CON(Re), C(O) e nulo; Re é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio e alquila C1-C4 opcionalmente substituída; e η é 0 ou 2.
15. COMPOSTO, de acordo com a reivindicação 14, caracterizado por compreender um sal, éster ou pró-droga do mesmo, onde G1 é:
16. COMPOSTO, de acordo com a reivindicação 15, ou sal, éster ou pró-droga do mesmo, onde A é selecionado do grupo consistindo em <formula>formula see original document page 183</formula>
17. COMPOSTO, de acordo com a reivindicação 16, caracterizado por compreender um sal, éster ou pró-droga do mesmo, com fórmula estrutural II <formula>formula see original document page 183</formula> ou sal, éster ou pró-droga do mesmo, na qual: Y é O OU S; G2 é (CRaRb) mZ (CRcRd) ρ ; m e ρ são independentemente O, 1, ou 2; Z é selecionado do grupo consistindo em O, N(R1)i S(O)n, N(Re)CO, CON(Re), C(O) e nulo; Re é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio e alquila C1-C4 opcionalmente substituída; e η é 0 ou 2; G3 é selecionado do grupo consistindo em alquila inferior, cicloalquila, arila, arilalquila, heterocicloalquila, heteroarila, alcóxi inferior, alquiltio inferior, acila, carboxila, sulfonamida, hidróxi e nulo, podendo qualquer dos mesmos ser opcionalmente substituído; G4 é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, halogênio, alquila, alcóxi, amino, aminoalquila, amido, amidoalquila, alquilamido, aminoalquilcarboxila, carboxila, alquilcarboxila, cicloalquila, heterocicloalquila, heterocicloalquilcarbonila, heterocicloalquilalquila, heterocicloalquilalcóxi, heterocicloalquilalquilcarbóxi, heterocicloalquilalquilamido, arila, arilalcóxi, arilamido, arilalquila, arilacila, arilcarbóxi, heteroarilalquila e uréia, podendo qualquer dos mesmos ser opcionalmente substituído; R16 é selecionado do grupo consistindo em alquenila inferior, alquinila, alquila inferior, alquiltio, haloalquila, heteroalquila, hidroxialquila, halogênio e hidrogênio; e R17-R19 são independentemente selecionados do grupo consistindo em acila, alquenila inferior, alquinila, alcóxi inferior, alcoxialquila inferior, alquila inferior, alquiltio inferior, amido, amino, aminoalquila, aminocarboniIa, carboxila, haloalquila, hidroxialquila e hidrogênio, podendo qualquer dos mesmos ser opcionalmente substituído.
18. COMPOSTO, de acordo com a reivindicação 17, caracterizado por compreender um sal, éster ou pró-droga do mesmo, onde: Y é S; R16 é selecionado do grupo consistindo em alquila inferior e hidrogênio; e R17-R19 são todos hidrogênio.
19. COMPOSTO, de acordo com a reivindicação 18, caracterizada por compreender um sal, éster ou prô-droga do mesmo, onde G é selecionado do grupo consistindo em arila, heterocicloalquila, heteroarila, podendo qualquer dos mesmos ser opcionalmente substituído.
20. COMPOSTO, de acordo com a reivindicação 19, caracterizado por compreender um sal, éster ou pró-droga do mesmo, onde m e ρ são 0; e Z é selecionado do grupo consistindo em O, NH, S e C(O); ou m é 1 ; Z é nulo; e p é 0.
21. COMPOSTO, de acordo com a reivindicação 20, caracterizado por compreender um sal, éster ou pró-droga do mesmo, onde R16 é selecionado do grupo consistindo em metila, etila, heteroalquila e halogênio.
22. COMPOSTO, de acordo com a reivindicação 21, caracterizado por compreender um sal, éster ou pró-droga do mesmo, onde G4 é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, halogênio, alcóxi, amino, alquilamido, carboxila, alquilcarboxila, heterocicloalquilalquila, heterocicloalquilalcóxi, heterocicloalquilalquilcarbóxi e heterocicloalquilalquilamido, podendo qualquer dos mesmos ser opcionalmente substituído.
23. COMPOSTO, caracterizado por ser selecionado do grupo consistindo nos exemplos 3 a 93 e 95 a 571.
24. COMPOSTO, de acordo com a reivindicação 10, caracterizado por ser para uso como medicamento.
25. COMPOSTO, como definido na reivindicação 10, caracterizado por ser para uso na produção de medicamento para a prevenção ou o tratamento de doença ou condição melhorada pela inibição da Rho-quinase.
26. COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, caracterizada por compreender um composto como definido na reivindicação 10, juntamente com um veículo farmaceuticamente aceitável.
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