ES2403121T3 - Formulación de paracetamol inyectable, estable, lista para usar - Google Patents

Formulación de paracetamol inyectable, estable, lista para usar Download PDF

Info

Publication number
ES2403121T3
ES2403121T3 ES10005258T ES10005258T ES2403121T3 ES 2403121 T3 ES2403121 T3 ES 2403121T3 ES 10005258 T ES10005258 T ES 10005258T ES 10005258 T ES10005258 T ES 10005258T ES 2403121 T3 ES2403121 T3 ES 2403121T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
paracetamol
stable aqueous
group
solution
solution according
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
ES10005258T
Other languages
English (en)
Inventor
Ioulia Tseti
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Uni Pharma Kleon Tsetis Pharmaceutical Laboratories SA
Original Assignee
Uni Pharma Kleon Tsetis Pharmaceutical Laboratories SA
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Uni Pharma Kleon Tsetis Pharmaceutical Laboratories SA filed Critical Uni Pharma Kleon Tsetis Pharmaceutical Laboratories SA
Application granted granted Critical
Publication of ES2403121T3 publication Critical patent/ES2403121T3/es
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
    • A61K31/167—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide having the nitrogen of a carboxamide group directly attached to the aromatic ring, e.g. lidocaine, paracetamol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/20—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing sulfur, e.g. dimethyl sulfoxide [DMSO], docusate, sodium lauryl sulfate or aminosulfonic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/22—Heterocyclic compounds, e.g. ascorbic acid, tocopherol or pyrrolidones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
    • A61K47/40—Cyclodextrins; Derivatives thereof

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

Una solución acuosa estable de paracetamol para laUna solución acuosa estable de paracetamol para la utilización en la infusión i.v., que comprende al utilización en la infusión i.v., que comprende al menos un compuesto estabilizante-disolvente para menos un compuesto estabilizante-disolvente para paracetamol en solución seleccionado del grupo queparacetamol en solución seleccionado del grupo que consiste en ciclodextrinas, al menos un compuesto consiste en ciclodextrinas, al menos un compuesto estabilizante que tiene al menos un grupo funcion estabilizante que tiene al menos un grupo funcional tiol y al menos un compuesto estabilizante seleal tiol y al menos un compuesto estabilizante seleccionado del grupo que consiste en sales de tiaminccionado del grupo que consiste en sales de tiamina. a.

Description

Formulación de paracetamol inyectable, estable, lista para usar.
La presente invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende paracetamol para la administración parenteral mediante infusión i.v., con un pH óptimo de 6,0 (que varía entre 5,5 y 6,5), que comprende al menos un compuesto estabilizante-disolvente para paracetamol en solución seleccionado del grupo que consiste en ciclodextrinas, al menos un compuesto estabilizante que tiene al menos un grupo funcional tiol y al menos un compuesto estabilizante seleccionado del grupo que consiste en sales de tiamina en una concentración adecuada, capaz de estabilizar y solubilizar el paracetamol incluso a temperaturas elevadas.
Descripción.
Campo de la invención.
La presente invención se refiere a una composición líquida inyectable de paracetamol según la reivindicación 1, que es estable incluso a temperaturas elevadas durante un período de tiempo más prolongado.
Antecedentes de la invención.
Se considera que el paracetamol es el principal metabolito activo de la fenacetina y la acetanilida que tiene propiedades analgésicas y antipiréticas. El paracetamol tiene una acción analgésica y antipirética equivalente a la de la aspirina, aunque expresa una acción antiinflamatoria débil, por lo tanto, su utilización en enfermedades reumáticas inflamatorias está limitado.
Se conoce un gran número de preparaciones farmacéuticas para administrar oralmente o incluso tópicamente. Sin embargo, es difícil obtener una preparación farmacéutica para inyección y, particularmente, una solución lista para usar para perfusión intravenosa, debido al hecho de que el paracetamol no es muy soluble en agua y sus soluciones en medio acuoso son inestables en presencia de oxígeno y luz, descomponiéndose a través de una pluralidad de rutas de degradación que son muy conocidas y se describen, por ejemplo, en el artículo quot;Stability of aqueous solutions of N-acetyl-p-aminophenolquot;, de K.T. Koshy y J.L. Lach, J. Pharmaceutical Sciences, Vol. 50 (2) (febrero de 1961), p. 113-118. Esta inestabilidad en medio acuoso se muestra por la aparición de sustancias de degradación que provocan una coloración en la solución. Las diferentes sustancias que provocan la coloración de la solución incluyen benzoquinoiminas que son hepatótoxicas en seres humanos.
Sin embargo, el desarrollo de color en soluciones farmacéuticas y especialmente en formulaciones inyectables, que deben ser completamente transparentes, implica un problema serio, debido a que la presencia de dicho color es indicativa de la existencia de compuestos no deseados en la formulación y por lo tanto conduce al rechazo del producto inyectable sin que se utilice.
Una de las causas de la degradación del paracetamol se basa en reacciones de oxidación química en la que el oxígeno presente en la solución es el principal precursor de esta degradación. La causa secundaria de la degradación puede ser la desacetilación del grupo amino que genera p-aminofenol que también se degrada rápidamente produciendo p-benzoquinonaimina. Esta desacetilación tiene lugar tanto a pH ácido como (mucho más rápidamente) a pH básico una vez que esté presente la forma de fenolato.
La obtención de soluciones estables de paracetamol en medio acuoso se puede resolver por medio de varias acciones conjuntas.
1) Establecer un pH óptimo en el que se evita o se minimiza la formación de 4-aminofenol, como ha sido indicado por K. Thomas Koshy y Jon L. Lach en la referencia indicada previa quot;Stability of aqueous solutions of N-acetyl-paminophenolquot;, J. of Phar. Sci., Vol. 50 nº 2 (1961), 113-118, la hidrólisis del grupo acetato del paracetamol se minimiza entre pH = 4,5 y pH 6,0.
2) Prevenir la presencia de oxígeno en solución. Esta acción se describe en la patente española nº 2.201.316, procedente de la validación en España de patente europea EP 858.329 B1, expedida a favor de Pharmatop SCR. Este documento divulga un procedimiento mediante el cual se evita la oxidación de paracetamol por medio de la eliminación del elemento principal que activa la reacción, el oxígeno, con burbujeo de nitrógeno. Manteniendo adicionalmente la solución en una botella completamente hermética, la estabilidad del paracetamol en solución se asegura durante largos períodos de tiempo, con niveles de impurezas mínimos y la ausencia total de color en la solución. Se supone que este producto de la técnica anterior se debe mantener en botellas adecuadas que eviten la incorporación de oxígeno en la solución y por lo tanto estas soluciones no se pueden almacenar en botellas permeables al oxígeno individuales tales como materiales plásticos.
Además, la Patente de EE. UU. 6.028.222 divulga la utilización de antagonistas de radicales libres o eliminadores de radicales libres, que pueden ser un poliol o un compuesto orgánico sustituido con uno o más grupos funcionales tiol, para proporcionar formulaciones analgésicas estables de paracetamol. La Patente de EE. UU. 4.727.064 divulga la utilización de ciclodextrinas alquiladas para mejorar la solubilidad de fármacos, entre otros paracetamol, en agua.
Por lo tanto, la presente invención trata de una solución acuosa estable de paracetamol para la utilización en la infusión i.v., que comprende al menos un compuesto estabilizante-disolvente para paracetamol en solución seleccionado del grupo que consiste en ciclodextrinas, al menos un compuesto estabilizante que tiene al menos un grupo funcional tiol y al menos un compuesto estabilizante seleccionado del grupo que consiste en sales de tiamina.
El al menos un compuesto estabilizante-disolvente para paracetamol en solución seleccionado del grupo que consiste en ciclodextrinas, el al menos un compuesto estabilizante que tiene al menos un grupo funcional tiol y el al menos un compuesto estabilizante seleccionado del grupo que consiste en sales de tiamina están presentes preferiblemente en una concentración total entre 0,001% y 20% m/v.
La solución acuosa estable de paracetamol según la invención puede tener un pH entre 4,0 y 7,0. Típicamente, la solución puede ser un tampón con una composición tamponadora seleccionada de al menos una de la forma ácida y la forma ionizada de: ácidos cítrico, málico, acético, sórbico, fosfórico, fumárico, láctico, glucónico y tartárico o sus mezclas. Preferiblemente, el pH está entre 5,5 y 6,5 y más preferiblemente el pH se ajusta hasta 6. Un tampón típico incluye fosfato o citrato/acetato sódico y es preferiblemente dihidrato de fosfato disódico.
La ciclodextrina preferida es una hidroxialquilciclodextrina, en particular 2-hidroxipropil-β-ciclodextrina. Típicamente, el al menos un compuesto estabilizante-disolvente para paracetamol en solución seleccionado del grupo que consiste en ciclodextrinas se proporciona en una concentración entre 0,2% m/v y 19% m/v, preferiblemente en una concentración entre 0,2% m/v y 6,0% m/v y más preferiblemente entre 0,5% y 3,0% m/v.
La 2-hidroxipropil-β-ciclodextrina (HPBCD) se selecciona preferiblemente de derivados con un grado de sustitución de entre 2,5 y 10 sustituyentes hidroxipropilo por molécula de β-ciclodextrina, más preferiblemente entre 3,5 y 8 sustituyentes hidroxipropilo por molécula de β-ciclodextrina. La relación molar de paracetamol a 2-hidroxipropil-βciclodextrina es preferiblemente de 100:1 a 0,1:1, más preferiblemente 5:1, lo más preferiblemente 1,5:1.
El al menos un compuesto estabilizante que tiene al menos un grupo funcional tiol se selecciona del grupo que consiste en tiogliceroles, cisteína, acetilcisteína, ácido tioglicólico y/o sus sales, ditiotreitol, glutationa reducida, ácido tioláctico y/o sus sales, tiourea y ácido mercaptoetanosulfónico y es típicamente un tioglicerol, preferiblemente monotioglicerol, presente en una concentración entre 0,001 % m/v y 0,2% m/v.
El al menos un compuesto estabilizante seleccionado del grupo que consiste en sales de tiamina es preferiblemente HCl de tiamina y está presente preferiblemente en una concentración entre 0,001 % m/v y 0,2% m/v.
Además, la solución acuosa puede comprender además otros agentes quelantes o agentes complejantes. El agente quelante o complejante en solución se puede seleccionar del grupo que consiste en EDTA, ácido nitrilotriacético, ácido etilendiamino-N,N'-diacético-N,N'-dipropiónico, etilendiamino-tetra(ácido metilenfosfórico), ácido 2,2'(etilendiamino)-dibutírico, ácido etilenglicol-bis(2-aminoetiléter)-N,N,N',N'-tetraacético, y/o sus sales, y preferiblemente es EDTA. Preferiblemente, el agente quelante o complejante está presente en una concentración entre 0,001 % m/v y 0,2% m/v.
La solución acuosa estable de paracetamol según la invención puede comprender además agentes isotonizantes, preferiblemente cloruro sódico.
La solución acuosa estable de paracetamol para infusión i.v. se puede esterilizar mediante calor o mediante filtración.
Una concentración típica de paracetamol está entre 0,20% y 10% m/v, preferiblemente 0,5% y 1,5% m/v.
El medio acuoso de la solución según la invención se puede haber desoxigenado mediante un gas inerte insoluble en agua (N2).
Las composiciones según la invención se administrarán intravenosamente y son estables cuando se almacenan durante más de 24 meses a temperatura ambiente. Es más, las composiciones incluso pueden ser estables cuando se almacenan durante más de 30 días a temperaturas elevadas, por ejemplo 70°C.
Una composición se puede preparar en solución y almacenar en recipientes de vidrio transparente o botellas hechas de un material polimérico tal como polietileno, o en bolsas de material blando hechas de polietileno, poli(cloruro de vinilo) o polipropileno.
La relación molar de paracetamol a ciclodextrina es preferiblemente de 100:1 a 0,1:1, más preferiblemente 5:1 y lo más preferiblemente 1,5:1.
El agente complejante o quelante puede comprender de 0,001 a 5 mg, preferiblemente de 0,0015 a 1 mg, lo más preferiblemente 0,1 mg por mililitro de solución.
Además, la solución comprende típicamente de 2 mg a 150 mg, preferiblemente más de 3 mg, lo más preferiblemente entre 6 mg y 7 mg de ciclodextrina por mililitro de solución.
El al menos un compuesto estabilizante que tiene al menos un grupo funcional tiol, que es preferiblemente monotioglicerol, puede comprender de 0,01 a 5 mg, preferiblemente de 0,015 a 1 mg, lo más preferiblemente 0,1 mg por mililitro de solución.
El al menos un compuesto estabilizante seleccionado del grupo que consiste en sales de tiamina, que es preferiblemente HCl de tiamina, puede comprender de 0,01 a 5 mg, preferiblemente de 0,015 a 1 mg, lo más preferiblemente 0,1 mg por mililitro de solución.
Ventajosamente, la solución está en la forma de una dosis unitaria que no supera 100 mililitros.
El inventor ha encontrado un modo de preparar una solución acuosa estable que comprende al menos un compuesto estabilizante-disolvente para paracetamol en solución seleccionado del grupo que consiste en ciclodextrinas, al menos un compuesto estabilizante que tiene al menos un grupo funcional tiol y al menos un compuesto estabilizante seleccionado del grupo que consiste en sales de tiamina en una concentración adecuada, que no solo sea capaz de tener una concentración de paracetamol de más de 10 mg por mililitro de solución, sino que también sea estable y no se necesite refrigerar cuando se envasa en viales sellados de vidrio transparente, o en viales de vidrio con tapón o en botellas hechas de un material polimérico tal como polietileno, o en bolsas de material blando hechas de polietileno, poli(cloruro de vinilo) o polipropileno. Por quot;establequot; se entiende que la solución se puede almacenar durante al menos 24 meses a temperatura ambiente y al menos 30 días a temperatura elevada (70°C) sin la aparición de color y materia en partículas que sea visible a simple vista.
Se ha encontrado que el uso de los compuestos estabilizantes-disolventes y estabilizantes según la invención y preferiblemente el agente quelante no solo incrementa la solubilidad del paracetamol hasta el punto de que es posible disolver 1000 mg de paracetamol en un volumen final de 100 ml, sino que también estabiliza eficazmente la solución evitando la formación de materia en partículas y color a temperatura elevada en ampollas, viales y bolsas.
La solución se puede formular en forma de dosis unitaria, conteniendo cada dosis unitaria de 100 mg a 1500 mg de paracetamol inclusive, más preferiblemente de 600 mg a 1000 mg inclusive, lo más preferiblemente 1000 mg, en un volumen que no supera 100 mililitros.
La solución estabilizada inyectable de la invención se puede preparar mediante métodos conocidos en la técnica.
La solución inyectable estabilizada de la invención se puede envasar en recipientes adecuados conocidos en la técnica (por ejemplo ampollas de vidrio, viales, cartuchos, viales de vidrio sellados, o en viales de vidrio con tapón o en botellas hechas de un material polimérico tal como polietileno, o en bolsas de material blando hechas de polietileno, poli(cloruro de vinilo) o polipropileno). El vidrio debe ser preferiblemente vidrio transparente.
La solución inyectable estabilizada de la invención es adecuada para uso intravenoso.
La solución inyectable estabilizada de la invención no se necesita almacenar bajo condiciones refrigeradas para proporcionar una duración de conservación de al menos 24 meses, ahorrando costes de refrigeración durante el transporte y el almacenamiento, y aliviando las molestias del paciente durante la administración.
La invención se describirá ahora con más detalle con referencia a los siguientes ejemplos no limitativos.
Ejemplos.
Ejemplo 1.
Una composición farmacéutica preferida según la invención comprende:
Ingrediente
Cantidad/100 ml
Paracetamol
1000 mg
2-Hidroxipropil-β-ciclodextrina HPBCD
666 mg
Monotioglicerol (MTG)
10 mg
EDTA
10 mg
HCl de tiamina
10 mg
NaCl
600 mg
Dihidrato de fosfato disódico
35,6 mg
Agua para inyección hasta
100 ml
pH final (HCl o NaOH) 1M
5,5-6,5
Ejemplo 2.
La composición unitaria de una segunda formulación (Control, ejemplo comparativo) se proporciona en la Tabla 2 posteriormente: Tabla 2:
Ingrediente
Cantidad/100 ml
Paracetamol
1000 mg
2-Hidroxipropil-β-ciclodextrina HPBCD
666 mg
Monotioglicerol (MTG)
10 mg
EDTA
10 mg
NaCl
600 mg
Dihidrato de fosfato disódico
35,6 mg
Agua para inyección hasta
100 ml
pH final (HCl o NaOH) 1M
5,5-6,5
Ejemplo 3.
Se fabricaron las formulaciones a escala de laboratorio dadas en los Ejemplos 1 y 2 de la presente invención y se cargaron en viales de vidrio transparente y material polimérico (bolsas de material blando) y se sometieron a un 10 programa de estabilidad. Las Tablas 3 - 4 posteriores resumen los resultados obtenidos:
Tabla 3: Después de 40 días a 70°C la solución según el ejemplo 1 todavía permanecía transparente e incolora (tanto en viales de vidrio transparente como bolsas de material blando), libre de materia en partículas visible.
Estabilidad de Lotes de 1000 mg/100 ml (Paracetamol-HPBCD) a 70°C durante 20 días
Ejemplo
Estabilidad química Apariencia Comentarios
Ejemplo 1
Nivel aceptable de degradante conocido Solución transparente estable Conforme, la prueba continua
Ejemplo de Control 2
Nivel aceptable de degradante conocido Color amarillo No estable, la prueba continuaba hasta 30 días como control
Estabilidad de Lotes de 1000 mg/100 ml (Paracetamol-HPBCD) a 70°C durante 30 días
Ejemplo
Estabilidad química Apariencia Comentarios
Ejemplo 1
Nivel aceptable de degradante conocido Solución transparente estable Conforme, la prueba continua
Ejemplo de Control 2
Nivel aceptable de degradante conocido Color amarillo No estable, la prueba continuaba hasta 40 días como control
5 Las Tablas 3-4 muestran evaluaciones de estabilidad de formulaciones de paracetamol de 1000 mg por 100 ml y la solución según la invención muestra ventajas sobre una solución de control con una composición diferente de compuesto estabilizante.
Ejemplo 4.
Para producir 100 unidades de paracetamol de 1000 mg/100 ml para inyección i.v., 8000 ml de agua para inyección
10 (API) se purgan con nitrógeno gaseoso para reducir el oxígeno. El agua se calentó hasta 50°C. El procesamiento continúa bajo una atmósfera de nitrógeno gaseoso. Se añaden 66,675 g de HPBCD (DS 4,69) hasta el 60% del volumen del lote de API y se mezclan hasta que se disuelven. A continuación la solución se deja enfriar hasta temperatura ambiente. La solución se prefiltra con un filtro de 0,45 µg, seguido por la adición de 1 g de MTG, 1 g de EDTA, 60 g de NaCl, 1 g de HCl de tiamina y 3,56 g de dihidrato de fosfato disódico. La solución se agita hasta que
15 todo el MTG, EDTA, NaCl, HCl de tiamina y dihidrato de fosfato disódico se disuelve. A continuación, el pH se ajusta hasta 6 con HCl 1M. Se añaden a la solución 100 g de paracetamol y se agitan hasta que se disuelven. El pH se ajusta hasta 6, si se requiere, y se lleva hasta 100% de volumen con API. La solución de paracetamol de 1000 mg/100 ml resultante se esteriliza mediante filtración con filtros de 0,22 µm y se carga en viales o bolsas preesterilizados, bajo condiciones asépticas. Los viales o las bolsas se sellan asépticamente bajo nitrógeno. La
20 formulación contiene 1000 mg/100 ml de paracetamol, según se determina mediante HPLC homologada.

Claims (15)

  1. REIVINDICACIONES
    1.
    Una solución acuosa estable de paracetamol para la utilización en la infusión i.v., que comprende al menos un compuesto estabilizante-disolvente para paracetamol en solución seleccionado del grupo que consiste en ciclodextrinas, al menos un compuesto estabilizante que tiene al menos un grupo funcional tiol y al menos un compuesto estabilizante seleccionado del grupo que consiste en sales de tiamina.
  2. 2.
    La solución acuosa estable según la reivindicación 1, en la que el al menos un compuesto estabilizante-disolvente para paracetamol en solución seleccionado del grupo que consiste en ciclodextrinas, el al menos un compuesto estabilizante que tiene al menos un grupo funcional tiol y el al menos un compuesto estabilizante seleccionado del grupo que consiste en sales de tiamina están presentes en una concentración total entre 0,001% y 20% m/v.
  3. 3.
    La solución acuosa estable según la reivindicación 1 o 2, en la que el al menos un compuesto estabilizantedisolvente para paracetamol en solución se selecciona del grupo que consiste en hidroxialquil-β-ciclodextrinas.
  4. 4.
    La solución acuosa estable de paracetamol según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en la que el al menos un compuesto estabilizante-disolvente para paracetamol en solución es 2-hidroxipropil-β-ciclodextrina.
  5. 5.
    La solución acuosa estable según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en la que la concentración del al menos un compuesto estabilizante-disolvente para paracetamol en solución está entre 0,2% m/v y 19% m/v, preferiblemente entre 0,2% m/v y 6,0% m/v, de forma particularmente preferible entre 0,5% m/v y 3,0% m/v.
  6. 6.
    La solución acuosa estable de paracetamol según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en la que el al menos un compuesto estabilizante que tiene al menos un grupo funcional tiol se selecciona del grupo que consiste en tiogliceroles, cisteína, acetilcisteína, ácido tioglicólico y/o sus sales, ditiotreitol, glutationa reducida, ácido tioláctico y/o sus sales, tiourea y ácido mercaptoetanosulfónico.
  7. 7.
    La solución acuosa estable de paracetamol según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en la que el al menos un compuesto estabilizante que tiene al menos un grupo funcional tiol es un tioglicerol, preferiblemente monotioglicerol.
  8. 8.
    La solución acuosa estable de paracetamol según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en la que el al menos un compuesto estabilizante que tiene al menos un grupo funcional tiol está presente en una concentración entre 0,001% m/v y 0,2% m/v.
  9. 9.
    La solución acuosa estable de paracetamol según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en la que el al menos un compuesto estabilizante seleccionado del grupo que consiste en sales de tiamina es HCl de tiamina.
  10. 10.
    La solución acuosa estable de paracetamol según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en la que al menos un compuesto estabilizante seleccionado del grupo que consiste en sales de tiamina está presente en una concentración entre 0,001% m/v y 0,2% m/v.
  11. 11.
    La solución acuosa estable de paracetamol según una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, que comprende además un agente quelante.
  12. 12.
    La solución acuosa estable de paracetamol según la reivindicación 11, en la que el agente quelante se selecciona del grupo que consiste en EDTA, ácido nitrilotriacético, ácido etilendiamino-N,N'-diacético-N,N'dipropiónico, etilendiamino-tetra(ácido metilenfosfórico), ácido 2,2'-(etilendiamino)-dibutírico, ácido etilenglicol-bis(2aminoetiléter)-N,N,N',N'-tetraacético, y/o sus sales, y es preferiblemente EDTA.
  13. 13.
    La solución acuosa estable de paracetamol según la reivindicación 11 o 12, en la que el agente quelante está presente en una concentración entre 0,001% m/v y 0,2% m/v.
  14. 14.
    La solución acuosa estable de paracetamol según una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en la que el pH está entre 4,0 y 7, y la solución está tamponada con una composición tamponadora seleccionada de al menos una de la forma ácida y la forma ionizada de: ácidos cítrico, málico, acético, sórbico, fosfórico, fumárico, láctico, glucónico y tartárico o sus mezclas y es preferiblemente dihidrato de fosfato disódico.
  15. 15.
    La solución acuosa estable de paracetamol según una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en la que la concentración de paracetamol está entre 0,20% y 10% m/v, preferiblemente entre 0,5% y 1,5% m/v.
ES10005258T 2010-05-19 2010-05-19 Formulación de paracetamol inyectable, estable, lista para usar Active ES2403121T3 (es)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP10005258A EP2389923B1 (en) 2010-05-19 2010-05-19 Stable ready to use injectable paracetamol formulation

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2403121T3 true ES2403121T3 (es) 2013-05-14

Family

ID=42338244

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES10005258T Active ES2403121T3 (es) 2010-05-19 2010-05-19 Formulación de paracetamol inyectable, estable, lista para usar

Country Status (21)

Country Link
US (1) US8877817B2 (es)
EP (1) EP2389923B1 (es)
CN (1) CN102985069B (es)
AP (1) AP3151A (es)
BR (1) BR112012029212A2 (es)
CA (1) CA2799666C (es)
CY (1) CY1113999T1 (es)
DK (1) DK2389923T3 (es)
ES (1) ES2403121T3 (es)
HR (1) HRP20130184T1 (es)
MA (1) MA34314B1 (es)
MY (1) MY160458A (es)
PL (1) PL2389923T3 (es)
PT (1) PT2389923E (es)
RU (1) RU2519764C1 (es)
SI (1) SI2389923T1 (es)
SM (1) SMT201300038B (es)
TN (1) TN2012000516A1 (es)
UA (1) UA104381C2 (es)
WO (1) WO2011144335A1 (es)
ZA (1) ZA201208605B (es)

Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ZA201300398B (en) * 2012-11-27 2013-09-25 Genfarma Laboratories S L Injectable liquid formulation of the combination of tramadol and paracetamol
WO2016008546A1 (en) * 2014-07-18 2016-01-21 Everbright Pharmaceuticals S.A.R.L. Aqueous formulation comprising paracetamol and ibuprofen
CN105797166A (zh) * 2016-03-30 2016-07-27 吉林长白山药业集团股份有限公司 用羟丙基环糊精包合对乙酰氨基酚制成液体制剂的方法
WO2018192664A1 (en) 2017-04-20 2018-10-25 Hyloris Developments Sa METHOD FOR PREPARING A COMPOSITION WITH A LOW DISSOLVED OXYGEN CONTENT, COMPRISING ACETAMINOPHEN, AND OPTIONALLY ONE OR MORE NSAIDs, AND A COMPOSITION OBTAINED THEREOF
WO2019180072A1 (en) 2018-03-22 2019-09-26 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Parenteral pharmaceutical composition comprising neladenoson bialanate
US20230165928A1 (en) * 2020-04-30 2023-06-01 Blue Sky Innovation, Llc Compositions and methods comprising stable reduced glutathione
GR1010637B (el) * 2023-01-13 2024-02-15 Ιουλια Κλεωνος Τσετη Σταθερο υδατικο διαλυμα παρακεταμολης για χρηση σε ενδοφλεβια εγχυση
IL324832A (en) 2023-06-02 2026-01-01 Ioulia Tseti Pharmaceutical composition comprising ibuprofen
GR1010809B (el) * 2023-09-13 2024-10-25 Ιουλια Τσετη Υδατικο διαλυμα ιβουπροφαινης παρακεταμολης για χρηση σε ενδοφλεβια χορηγηση

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CH648371A5 (de) 1982-01-29 1985-03-15 Fischer Ag Georg Anschlusseinrichtung fuer armaturen.
US4727064A (en) 1984-04-25 1988-02-23 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Pharmaceutical preparations containing cyclodextrin derivatives
FR2751875B1 (fr) 1996-08-05 1998-12-24 Scr Newpharm Nouvelles formulations liquides stables a base de paracetamol et leur mode de preparation
JP2001233787A (ja) * 2000-02-04 2001-08-28 Patents Exploitation Co Bv 小・中サイズのペプチド含有薬学的組成物
US20040045546A1 (en) * 2002-09-05 2004-03-11 Peirce Management, Llc Pharmaceutical delivery system for oral inhalation through nebulization consisting of inert substrate impregnated with substance (S) to be solubilized or suspended prior to use
FR2851164B1 (fr) * 2003-02-14 2005-04-22 Xuan Tho Nguyen Formulation liquide injectable de paracetamol
JP5909750B2 (ja) * 2007-11-13 2016-04-27 マリンクロット アイピー 低用量静脈内アセトアミノフェン
WO2009098716A2 (en) * 2008-01-17 2009-08-13 Aptuit Laurus Private Limited Stable pharmaceutical aqueous compositions
US20090246276A1 (en) * 2008-01-28 2009-10-01 Graham Jackson Pharmaceutical Compositions
NZ596979A (en) * 2008-02-29 2012-06-29 Meiji Co Ltd Anti-allergic agent comprising a fermentation product of a propionic acid bacterium

Also Published As

Publication number Publication date
SMT201300038B (it) 2013-07-09
WO2011144335A8 (en) 2012-12-06
US8877817B2 (en) 2014-11-04
BR112012029212A2 (pt) 2020-09-29
ZA201208605B (en) 2013-09-25
WO2011144335A1 (en) 2011-11-24
EP2389923B1 (en) 2013-01-30
PT2389923E (pt) 2013-03-28
AP2012006597A0 (en) 2012-12-31
EP2389923A1 (en) 2011-11-30
CY1113999T1 (el) 2016-07-27
CN102985069B (zh) 2014-11-26
PL2389923T3 (pl) 2013-06-28
HRP20130184T1 (hr) 2013-05-31
CN102985069A (zh) 2013-03-20
TN2012000516A1 (en) 2014-04-01
CA2799666C (en) 2016-02-16
RU2519764C1 (ru) 2014-06-20
AP3151A (en) 2015-03-31
DK2389923T3 (da) 2013-03-18
UA104381C2 (uk) 2014-01-27
US20130210922A1 (en) 2013-08-15
MY160458A (en) 2017-03-15
CA2799666A1 (en) 2011-11-24
MA34314B1 (fr) 2013-06-01
HK1182315A1 (en) 2013-11-29
SI2389923T1 (sl) 2013-06-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2403121T3 (es) Formulación de paracetamol inyectable, estable, lista para usar
ES2336034T3 (es) Composiciones de diclofenaco inyectables estables.
US11865180B2 (en) Levothyroxine formulations for oral use
CN113018258A (zh) 包含对乙酰氨基酚和布洛芬的水性制剂
DK2277546T3 (en) Stable, ready to use, injectable paracetamol formulation
KR101924786B1 (ko) 이부프로펜의 주사용 약제학적 조성물
US11986486B2 (en) Aqueous compositions of bortezomib
US20120190750A1 (en) Stable ready to use injectable paracetamol formulation
AU2011200289B2 (en) Stable ready to use injectable paracetamol formulation
CN102600068A (zh) 稳定即用的可注射扑热息痛制剂
CA2727477C (en) Stable ready to use injectable paracetamol formulation
GR1010637B (el) Σταθερο υδατικο διαλυμα παρακεταμολης για χρηση σε ενδοφλεβια εγχυση
HK1153400B (en) Stable ready to use injectable paracetamol formulation
HK1182315B (en) Stable ready to use injectable paracetamol formulation
OA16245A (en) Stable ready to use injectable paracetamol formulation.
WO2003099288A1 (en) Medicinal composition
GR1010809B (el) Υδατικο διαλυμα ιβουπροφαινης παρακεταμολης για χρηση σε ενδοφλεβια χορηγηση
GR1010769B (el) Υδατικο διαλυμα ιβουπροφαινης για χρηση σε ενδοφλεβια χορηγηση
KR20260020463A (ko) 이부프로펜을 포함하는 약학 조성물
BR102014005885B1 (pt) Formulação farmacêutica líquida injetável estável de paracetamol em bolsa plástica pronta para uso
JP2025522933A (ja) メルファランを含む安定した液体医薬組成物
EP3222271A1 (en) Stable pharmaceutical composition comprising pemetrexed or pharmaceutically acceptable salt thereof