RS20050117A - Novi benzonaftiridini - Google Patents

Abstract

Jedinjenja sa odredjenom formulom 1, u kojima R1, R2, R3, R4 i R5 imaju značenje koje je navedeno u opisu, su novi efikasni PDE4 ili PDE3/4 inhibitori.

Description

Novi benzonaftiridini

Oblast tehnike

Pronalazak se odnosi na nove 6-fenilbenzonaftiridine koji su korišćeni u farmaceutskoj industriji za proizvodnju farmaceutskih kompozicija.

Stanje tehnike

Medjunarodne prijave WO 98/21208 (= USP 6,008,215), WO 98/40382 (= USP 6,143,759), WO 99/57118 (= USP 6,306,869) i WO 00/12501 opisuju 6-fenilbenzonaftiridine i njihove N-okside kao inhibitore PDE3/4. U medjunarodnoj Patentnoj prijavi WO 02/066476 su opisani derivati benzonaftiridina koji su inhibitori PDE3/4 i imaju guanidil supstituent. U medjunarodnoj Patentnoj prijavi WO 01/70746 su opisani derivati furoizokinolina kao inhibitori PDE4. U Evropskoj Patentnoj prijavi EP 0490823 opisani su derivati dihidroizokinolina koji su korisni u lečenju astme.

Opis pronalaska

Nadjeno je da jedinjenja sa formulom 1, koja su opisana u više detalja u tekstu dole i koja se razlikuju od prethodnih jedinjenja iz oblasti, posebno po supstutuciji na 6-fenil prstenu, imaju iznenadjujuće i posebno pogodne osobine.

soli ovih jedinjenja, kao i N-oksidi, enantiomeri, E/Z izomeri i tautomeri ovih jedinjenja i njihovih soli.

Pronalazak se prema tome, odnosi na jedinjenja sa formulom 1,

u kojima

Rl je l-4C-alkil,

R2 je hidroksil, l-4C-alkoksi, 3-7C-cikloalkoksi, 3-7C-cikloalkilmetoksi, ili l-4C-alkoksi koji je potpuno

ili uglavnom supstituisan sa fluorom,

R3 je hidroksil, l-4C-alkoksi, 3-7C-cikloalkoksi, 3-7C-cikloalkilmetoksi, ili l-4C-alkoksi koji je potpuno

ili uglavnom supstituisan sa fluorom,

ili u kojima

R2 i R3, zajedno, su neka l-2C-alkilendioksi grupa,

R4 je vodonik, halogen, nitro, l-4C-alkil, trifluorometil ili l-4C-alkoksi,

R5 je radikal sa formulama (a), (b) ili (c)

u kojima

ako je R5 radikal sa formulom (a),

može biti da

R6, R7, R8 i R9, nezavisno jedan od drugog, su vodonik, l-7C-alkil, 3-7C-cikloalkil, 3-7C-cikloalkilmetil, cijano, hidroksi-2-4C-alkil, l-4C-alkoksi-2-4C-alkil ili R26,

uz uslov da najmanje jedan od R6, R7, R8 i R9 je l-4C-alkoksi-2-4C-alkil,

ili

R6 je vodonik, l-7C-alkil, 3-7C-cikloalkil, 3-7C-cikloalkilmetil, hidroksi-2-4C-alkil, l-4C-alkoksi-2-4C-alkil ili R26,

R7 je vodonik, l-7C-alkil, 3-7C-cikloalkil, 3-7C-cikloalkilmetil, hidroksi-2-4C-alkil, l-4C-alkoksi-2-4C-alkil ili R26, i

R8 i R9, zajedno i uključujući atom azota za koji su oba vezani, su piperazin-l-il radikal supstituisan u poziciji 4, sa R17, azokan-l-il, azonan-l-il, azekan-l-il, tetrahidroizokinolin-2-il, tetrahidro-6,7-dimetoksiizokinolin-2-il, 3,5-dimetil-pirazol-l-il, pirazol-l-il, 2,6-đimetil-morfolin-4-il, 2,6-dimetil-piperidin-l-il, 4-benzil-piperidin-l-il, tiomorfolin-4-il ili lH-l,2,4-triazol-l-il radikal,

ili

R6 je vodonik, l-7C-alkil, 3-7C-cikloalkil, 3-7C-cikloalkilmetil, hidroksi-2-4C-alkil, l-4Galkoksi-2-4C-alkil ili R26,

R7 je vodonik, l-7C-alkil, 3-7C-cikloalkil, 3-7C-cikloalkilmetil, hidroksi-2-4C-alkil, l-4C-alkoksi-2-4C-alkil ili R26,

R8 je vodonik, l-7C-alkil, 3-7C-cikloalkil, 3-7C-cikloalkilmetil, hidroksi-2-4C-alkil, l-4C-alkoksi-2-4C-alkil ili R26, i

R9 je cijano, Arill, R26, naftil, fenil, fenil supstituisan sa R18 i/ili R19, fenil-l-4C-alkil ili fenil-l-4C-alkil supstituisan u fenil ostatku sa R20 i/ili R21,

u kojima

ako je R5 radikal sa formulom (b),

može biti da

RIO i Rll, nezavisno jedan od drugog, su vodonik, l-7C-alkil, 3-7C-cikloalkil, 3-7C-cikloalkilmetil, hidroksi-2-4C-alkil, l-4C-alkoksi-2-4C-alkil ili R26, i

R12 i R13, zajedno i uključujući atom azota za koji su oba vezani, su piperazin-l-il radikal supstituisan u poziciji 4, sa R17, azokan-l-il, azonan-l-il, azekan-l-il, tetrahidroizokinolin-2-il, tetrahidro-6,7-dimetoksiizokinolin-2-il, 3,5-dimetil-pirazol-l-il, pirazol-l-il, 2,6-dimetil-morfolin-4-il,

2.6- dimetil-piperidin-l-il, 4-benzil-piperidin-l-il, tiomorfolin-4-il ili lH-l,2,4-triazol-l-il radikal, ili

RIO i Rll, zajedno i uključujući atom azota za koji su oba vezani, su 2,6-dimetil-morfolin-4-il, 2,6-dimetil-piperidin-l-il, 4-benzil-piperidin-l-il ili tiomorfolin-4-il radikal, i R12 i R13, zajedno i uključujući atom azota za koji su oba vezani, su pirolidin-l-il, piperidin-l-il, heksahidroazepin-l-il, morfolin-4-il, 4-(l-4C-alkil-)-piperazin-l-il, 2,6-dimetil-morfolin-4-il, 2,6-dimetil-piperidin-l-il, 4-benzil-piperidin-l-il ili tiomorfolin-4-il radikal,

u kojima

ako je R5 radikal sa formulom (c),

R14 je vodonik, l-7C-alkil, 3-7C-cikloalkil, 3-7C-cikloalkilmetil, hidroksi-2-4C-alkil, l-4C-alkoksi-2-4C-alkil ili R26, i

R15 i R16, zajedno i uključujući N-C(-)-N strukturu za koju su oba vezani, su Aril2,

Arill je 4-metiltiazol-2-il, benzimidazol-2-il, 5-nitrobenzimidazol-2-il, 5-hlorbenzimidazol-2-il,

5-metilbenzimidazol-2-il, 4-metilkinazolin-2-il, benzotiazol-2-il, benzoksazol-2-il ili pirimidin-2-il, Aril2 je l-metil-4-okso-4,5-dihidro-lH-imidazol-2-il, imidazol-2-il, 4,5-dicijano-imidazol-2-il, 4-metil-imidazol-2-il, 4-etil-benzimidazol-2-il, 4-acetil-imidazol-2-il, lH-[l,2,4]triazol-3-il, benzimidazol-2-il, 1-metil-benzimidazol-2-il, l-etil-benzimidazol-2-il, 5,6-dimetil-benzimidazol-2-il, purin-8-il, 6-amino-7-meul-7H-purin-8-il, l,6-dimetilimidazo[4,5-b]piridin-2-il, l,5,6-trimetilimidazo[4,5-b]piridin-2-il, 1,3-dimetil-3,7-dihidrchlH-puirn-2,6-dion-8-il,7-etil-3-metil-3,7-dihidro-purin-2,6-dion-8-il, 1,3,7-trimetil-3.7- dihidro-purin-2,6-dion-8-il, tiadiazolil, l,4-dihidrotetrazol-5-il, 2H-[l,2,4]triazol-3-il,

l,3-dihidrobenzimidazol-5-il, lH-tetrazol-5-il, pirimidin-2-il ili 4,6-dimetil-pirimidin-2-il,

R17 je formil, 3-7C-cikloalkil, 3-7C-cikloalkilmetil, l-4C-alkoksikarbonil-l-4C-alkil, l-4C-alkilkarbonil,

hidroksi-2-4C-alkil, l-4C-alkoksi-2-4C-alkil, hidroksi-2-4C-alkoksi-2-4C-alkil, l-4C-alkoksi-2-4C-alkoksi-2-4C-alkil, fenil, fenil supstituisan sa R22 i/ili R23, [benzo(l,3)dioksol]-5-il-metil, fenil-l-4C-alkil ili fenil-l-4C-alkil supstituisan u fenil ostatku sa R24 i/ili R25,

R18 je halogen, nitro, karboksil, l-4C-alkil, trifluorometil ili l-4C-alkoksi,

R19 je halogen, l-4C-alkil ili l-4C-alkoksi,

R20 je halogen, nitro, karboksil, l-4C-alkil, trifluorometil ili l-4C-alkoksi,

R21 je halogen, l-4C-alkil ili l-4C-alkoksi,

R22 je halogen, nitro, karboksil, l-4C-alkil, l-4C-alkilkarbonil, trifluorometil ili l-4C-alkoksi,

R23 je halogen, l-4C-alkil ili l-4C-alkoksi,

R24 je halogen, nitro, karboksil, l-4C-alkil, trifluorometil ili l-4C-alkoksi,

R25 je halogen, l-4C-alkil ili l-4C-alkoksi,

R26 jeR27(R28)N-2-4C-alkil,gde

R27 i R28, zajedno i uključujući atom azota za koji su oba vezani, su pirolidin-l-il, piperidin-l-il, piperazin-1-il, 4-(l-4C-alkil-)piperazin-l-il, azepan-l-il, azokan-l-il, azonan-l-il, azekan-l-il, tetrahidroizokinolin-2-il, tetrahidro-6,7-dimetoksiizokinolin-2-il, 3,5-dimetil-pirazol-l-il, pirazol-l-il, morfolin-4-il, 2,6-dimetil-morfolin-4-il, 2,6-dimetil-piperidin-l-il, 4-benzil-piperidin-l-il, tiomorfolin-4-il ili lH-l,2,4-triazol-l-il

radikal,

soli ovih jedinjenja, kao i N-oksidi, enantiomeri, E/Z izomeri i tautomeri ovih jedinjenja i njihovih soli.

1- 4C-Alkil predstavlja ravno-lančani ili razgranati alkil radikal koji ima od 1 do 4 ugljenikova atoma. Primeri koji se mogu pomenuti su butil, izobutil, sek-butil, terc-butil, propil, izopropil i poželjno, etil i metil radikali.

2- 4C-AM predstavlja ravno-lančani ili razgranati alkil radikal koji ima od 2 do 4 ugljenikova atoma. Primeri koji se mogu pomenuti su butil, izobutil, sek-butil, terc-butil, propil, izopropil i poželjno, etil radikali. l-4C-Alkoksi predstavlja radikale koji, pored atoma kiseonika, sadrže ravno-lančani ili razgranati alkil radikal koji ima od 1 do 4 ugljenikova atoma. Primeri koji se mogu pomenuti su butoksi, izobutoksi, sek-butoksi, terc-butoksi, propoksi, izopropoksi i poželjno, etoksi i metoksi radikali.

3- 7C-Cikloalkoksi predstavlja, na primer, ciklopropiloksi, ciklobutiloksi, ciklopentiloksi, cikloheksiloksi i cikloheptiloksi, od kojih su ciklopropiloksi, ciklobutiloksi i ciklopentiloksi poželjni.

3-7C-Cikloalkilmetoksi predstavlja, na primer, ciklopropilmetoksi, ciklobutilmetoksi, ciklopentilmetoksi, cikloheksilmetoksi i cikloheptilmetoksi, od kojih su ciklopropilmetoksi, ciklobutilmetoksi i ciklopentilmetoksi poželjni.

Kao l-4C-Alkoksi koji je potpuno ili uglavnom supstituisan sa fluorom, mogu se pomenuti, 2,2,3,3,3-penta-fluorpropoksi, perfluoretoksi, 1,1,2,2-tetrafluoretoksi, 1,2,2-trifluoretoksi, trifluormetoksi, posebno 2,2,2-trifluoretoksi, i poželjno difluormetoksi radikali, na primer. U ovom kontekstu, "uglavnom" označava daje više od polovine vodonikovih atoma iz l-4C-alkoksi grupa zamenjeno sa atomima fluora. l-2C-Alkilendioksi predstavlja, na primer, metilendioksi (-O-CH2-O-) ili etilendioksi (-O-CH2-CH2-O-) radikal.

1-7C-Alkil predstavlja ravno-lančane ili razgranate alkil radikale koji imaju od 1 do 7 ugljenikovih atoma. Primeri koji se mogu pomenuti su heptil, izoheptil (5-metilheksil), heksil, izoheksil (4-metilpentil), neoheksil (3,3-dimeitlbutil), pentil, izopentil (3-metilbutil), neopentil (2,2-dimetilpropil), butil, izobutil, sek-butil, terc-butil, propil, izopropil, etil ili metil radikal.

3-7C-Cikloalkil predstavlja ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil ili cikloheptil radikal.

3-7C-Cikloalkilmetil predstavlja metil radikal koji je supstituisan sa jednim od gore pomenutih 3-7C-cikloalkil radikala. Primeri koji se mogu pomenuti su cikloalkilmetil radikali, ciklopropilmetil, ciklobutilmetil i ciklopentilmetil.

Hidroksi-2-4C-alkil predstavlja 2-4C-alkil radikal koji je supstituisan sa hidroksil grupom. Primeri koji se mogu pomenuti su 2-hidroksietil i 3-hidroksipropil radikali.

Primer koji se može pomenuti za hidroksi-2-4C-alkoksi-2-4C-alkil radikal je (2-hidroksietoksi)etil radikal.

Primer za l-4C-alkoksi-2-4C-alkoksi-2-4C-alkil radikal je (2-metoksietoksi)etil radikal.

Halogen u okviru pronalaska ima značenje daje fluor, hlor ili brom.

l-4C-Alkilkarbonil je karbonil grupa za koju je jedan od gore pomenutih l-4C-alkil radikala povezan. Primer je acetil radikal [CH3C(0)-]. l-4C-Alkoksikarbonil je karbonil grupa za koju je jedan od gore pomenutih l-4C-alkoksi radikala povezan. Primeri su metoksikarbonil [CH30-C(0)-] i etoksikarbonil [CH3CH20-C(0)-] radikal. l-4C-Alkoksikarbonil-l-4C-alkil se odnosi na jedan od gore pomenutih l-4C-alkil radikala, koji je supstituisan sa jednim od gore pomenutih l-4C-alkoksikarbonil radikala. Primer je etoksikarbonilmetil radikal [CH3CH2OC(0)CH2-]. l-4C-Alkoksi-2-4C-alkil predstavlja 2-4C-alkil radikal, koji je supstituisan sa jednim od gore pomenutih 1-4C-alkoksi radikala. Primeri koji se mogu pomenuti su metoksietil i etoksietil radikal.

Fenil-l-4C-alkil radikali se odnose na jedan od gore pomenutih l-4C-alkil radikala koji je supstituisan sa fenil grupom. Primeri koji se mogu pomenuti su feniletil i benzil radikal.

R27(R28)N-2-4C-alkil radikali se odnose na jedan od gore pomenutih 2-4C-alkil radikala koji je supstituisan sa R27(R28)N- grupom. Primeri koji se mogu pomenuti su morfolin-4-il-etil i tiomorfolin-4-il-etil radikali.

"N-oksidi ovih jedinjenja" se odnose na, bilo jednostruki ili multipli N-oksid (e), koji se može formirati polazeći od jedinjenja sa formulom 1. Poželjni su jednostruki N-oksidi na atomu azota u poziciji 2, na sistemu benzonaftiridinskog prstena.

U formulama (a), (b) ili (c) horizontalne tačkaste linije označavaju

daje R5 vezan za karbonilnu grupu u formuli 1 preko veza koje su prikazane horizontalnom tačkastom linijom. Dodatne tačkaste linije u formuli (c) označavaju da u označenoj poziciji može biti jednostruka ili dvostruka veza.

Supstituenti R4 i -C(0)R5 u jedinjenjima sa formulom 1 se mogu privezati u orto, meta ili para poziciji u odnosu na poziciju veze u kojoj je 6-fenilni prsten vezan za sistem benzonafitridinskog prstena. Prioritet je dat za jedinjenja sa formulom 1, u kojima R4 je vodonik i -C (O) R5 je vezan u meta ili u para poziciji; najpoželjnija je para pozicija.

Odgovarajuće soli jedinjenja sa formulom 1 - u zavisnosti od supstitucije - su sve soli sa kiselinama ili soli sa bazama. Farmakološki tolerantne soli neorganskih i organskih kiselina i baza koje se uobičajeno koriste u farmaciji mogu se posebno pomenuti. One koje su pogodne su, s jedne strane, u vodi rastvorne i u vodi nerastvorne kisele soli sa kiselinama kao što su na primer, hlorovodonična kiselina, bromovodonična kiselina, fosforna kiselina, azotna kiselina, sumporna kiselina, sirćetna kiselina, limunska kiselina, D-glukonska kiselina, benzoeva kiselina, 2-(4-hidroksibenzoil) benzoeva kiselina, buterna kiselina, sulfosalicilna kiselina, maleinska kiselina, laurinska kiselina, malična kiselina, fumarna kiselina, sukcinilna kiselina, oksalna kiselina, tartarna kiselina, embonična kiselina, stearinska kiselina, toluen-sulfonska kiselina, metansulfonska kiselina ili 3-hidroksi-2-naftoična kiselina, gde su kiseline koje su upotrebljene za proizvodnju soli - u zavisnosti od toga da li je interes za mono- ili polibazne kiseline i u zavisnosti od toga koja je so poželjna - u ekvimolarnom kvantitativnom odnosu ili se razlikuju od toga.

S druge strane, soli sa bazama su takodje pogodne. Primeri soli sa bazama koji se mogu pomenuti su alkalno metalne (litijumove, natrijumove, kalijumove) ili kalcijumove, aluminijumove, magnezijumove ili titanijumove soli, gde su takodje, baze koje su korišćene u proizvodnji soli u ekvimolarnom kvantitativnom odnosu ili se razlikuju od toga.

Farmakološki netolerantne soli koje se prvo mogu dobiti, na primer, kao proizvod postupka u proizvodnji jedinjenja prema pronalasku, na industrijskom nivou, se prevode u farmakološki tolerantne soli pomoću metoda koje su poznate osobama sa iskustvom u oblasti.

Poznato je osobama sa iskustvom u oblasti da jedinjenja prema pronalasku i njihove soli, na primer kada se izoluju u kristalnom obliku, mogu sadržati različite količine rastvarača. Prema tome, pronalazak takodje obuhvata sve solvate i posebno sve hidrate jedinjenja sa formulom 1, i takodje sve solvate i posebno sve hidrate soli jedinjenja sa formulom 1.

Jedinjenja sa formulom 1 koja bi se trebala naglasiti su ona u kojima

Rl je l-4C-alkil,

R2 je l-4C-alkoksi, 3-6C-cikloalkoksi, 3-6C-cikloalkilmetoksi, ili l-4C-alkoksi koji je potpuno ili

uglavnom supstituisan sa fluorom,

R3 je l-4C-alkoksi, 3-6C-cikloalkoksi, 3-6C-cikloalkilmetoksi, ili l-4C-alkoksi koji je potpuno ili

uglavnom supstituisan sa fluorom,

R4 je vodonik, halogen, nitro, l-4C-alkil, trifluorometil ili l-4C-alkoksi,

R5 je radikal sa formulama (a), (b) ili (c)

u kojima

ako je R5 radikal sa formulom (a),

može biti da,

R6 je vodonik,

R7 je vodonik,

R8 je vodonik, l-4C-alkil, 3-7C-cikloalkil, 3-7C-cikloalkilmetil ili l-4C-alkoksi-2-4C-alkil, i R9 je vodonik, l-4C-alkil, 3-7C-cikloalkil, 3-7C-cikloalkilmetil ili l-4C-alkoksi-2-4C-alkil,

uz uslov da najmanje jedan od R8 ili R9 je l-4C-alkoksi-2-4C-alkil,

ili

R6 je vodonik,

R7 je vodonik, l-4C-alkil, 3-7C-cikloalkil ili 3-7C-cikloalkilmetil, i

R8 i R9, zajedno i uključujući atom azota za koji su oba vezani, su piperazin-l-il radikal supstituisan u poziciji 4, sa R17, azokan-l-il, azonan-l-il, azekan-l-il, tetrahidroizokinolin-2-il, tetrahidro-6,7-dimetoksiizokinolin-2-il, 3,5-dimetil-pirazol-l-il, pirazol-l-il, 2,6-dimetil-morfolin-4-il, 2,6-dimetil-piperidin-l-il, 4-benzil-piperidin-l-il ili tiomorfolin-4-il radikal,

ili

R6 je vodonik,

R7 je vodonik, l-7C-alkil, 3-7C-cikloalkil ili 3-7C-cikloalkilmetil,

R8 je vodonik, l-7C-alkil, 3-7C-cikloalkil ili 3-7C-cikloalkilmetil, i

R9 je cijano, Arill, R26, naftil, fenil, fenil supstituisan sa R18 i/ili R19, fenil-l-4C-alkil ili fenil-l-4C-alkil supstituisan u fenil ostatku sa R20 i/ili R21,

u kojima

ako je R5 radikal sa formulom (b),

može biti da

RIO i Rll, nezavisno jedan od drugog, su vodonik, l-4C-alkil, 3-7C-cikloalkil ili 3-7C-cikloalkilmetil, i

R12 i R13, zajedno i uključujući atom azota za koji su oba vezani, su piperazin-l-il radikal supstituisan u poziciji 4, sa R17, azokan-l-il, azonan-l-il, azekan-l-il, tetrahidroizokinolin-2-il, tetrahidro-6,7-dimetoksiizokinolin-2-il, 3,5-dimetil-pirazol-l-il, pirazol-l-il, 2,6-dimetil-morfolin-4-il, 4-benzil-piperidin-l-il ili 2,6-dimetil-piperidin-l-il radikal,

ili

RIO i Rll, zajedno i uključujući atom azota za koji su oba vezani, su 2,6-dimetil-morfolin-4-il, 4-benzil-piperidin-l-il ili 2,6-dimetil-piperidin-l-il radikal, i

R12 i R13, zajedno i uključujući atom azota za koji su oba vezani, su pirolidin-l-il, piperidin-l-il, heksahidroazepin-l-il, morfolin-4-il, 4-(l-4C-alkil-)-piperazin-l-il, 2,6-dimetil-morfolin-4-il, 4-benzil-piperidinil ili 2,6-dimetil-piperidin-l-il radikal,

u kojima

ako je R5 radikal sa formulom (c),

R14 je vodonik, i

R15 i R16, zajedno i uključujući N-C(-)-N strukturu za koju su oba vezani, su Aril2,

Arill je 4-metiltiazol-2-il, benzimidazol-2-il, 5-nitrobenzimidazol-2-il, 5-hlorbenzimidazol-2-il,

5-metilbenzimidazol-2-il, benzotiazol-2-il ili benzoksazol-2-il,

Aril2 je l-metil-4-okso-4,5-dihidro-lH-imidazol-2-il, imidazol-2-il, 4,5-dicijano-imidazol-2-il, 4-metil-imidazol-2-il, 4-etil-benzimidazol-2-il, 4-acetil-imidazol-2-il, lH-[l,2,4]triazol-3-il, benzimidazol-2-il, 1-metil-benzimidazol-2-il, l-etil-benzimidazol-2-il, 5,6-dimetil-benzimidazol-2-il, purin-8-il, 6-amino-7-metil-7H-purin-8-il, l,6-dimetilimidazo[4,5-b]piridin-2-il, l,5,6-trimetilimidazo[4,5-b]piridin-2-il, 1,3-dimetil-3,7-dihidro-lH-puirn-2,6-dion-8-il, 7-etil-3-metil-3,7-dihidro-purin-2,6-dion-8-il, 1,3,7-trimetil-3,7-dihidro-purin-2,6-dion-8-il ili lH-[l,2,4]triazol-3-il,

R17 je formil, 3-7C-cikloalkil, 3-7C-cikloalkilmeitl, l-4C-alkoksikarbonil-l-4C-alkil, l-4C-alkilkarbonil,

hidroksietil, l-2C-alkoksietil, hidroksi-2-4C-alkoksietil, l-2Galkoksi-2-4C-alkoksietil, fenil, fenil supstituisan sa R22 i/ili R23, [benzo(l,3)dioksol]-5-il-metil, fenil-l-4C-alkil ili fenil-l-4C-alkil

supstituisan u fenil ostatku sa R24 i/ili R25,

R18 je halogen, nitro, l-4C-alkil, trifluorometil ili l-4C-alkoksi,

R19 je halogen, l-4C-alkil ili l-4C-alkoksi,

R20 je halogen, nitro, l-4C-alkil, trifluorometil ili l-4C-alkoksi,

R21 je halogen, l-4C-alkil ili l-4C-alkoksi,

R22 je halogen, nitro, l-4C-alkil, l-4C-alkilkarbonil, trifluorometil ili l-4C-alkoksi,

R23 je halogen, l-4C-alkil ili l-4C-alkoksi,

R24 je halogen, nitro, l-4C-alkil, trifluorometil ili l-4C-alkoksi,

R25 je halogen, l-4C-alkil ili l-4C-alkoksi,

R26 je R27 (R28) N-2-4C-alkil gde

R27 i R28, zajedno i uključujući atom azota za koji su oba vezani, su pirolidin-l-il, piperidin-l-il, piperazin-l-il, 4-(l-4C-alkil-) piperazin-l-il, azepan-l-il, azokan-l-il, azonan-l-il, azekan-l-il, morfolin-4-il ili

tiomorfolin-4-il radikal,

soli ovih jedinjenja, kao i N-oksidi, enantiomeri, E/Z izomeri i tautomeri ovih jedinjenja i njihovih soli.

Jedinjenja sa formulom 1 koja se mogu posebno pomenuti su ona u kojima

Rl je metil,

R2 je l-4C-alkoksi,

R3 je l-4C-alkoksi,

R4 je vodonik,

R5 je radikal sa formulama (a), (b) ili (c)

u kojima

ako je R5 radikal sa formulom (a),

može biti da

R6 je vodonik,

R7 je vodonik,

R8 je vodonik ili metoksi-2-4C-alkil,

R9 je metoksi-2-4C-alkil,

ili

R6 je vodonik,

R7 je vodonik, i

R8 i R9, zajedno i uključujući atom azota za koji su oba vezani, su piperazin-l-il radikal supstituisan u poziciji 4, sa R17, tetrahidroizokinolin-2-il, tetrahidro-6,7-dimetoksiizokinolin-2-il, 3,5-dimetil-pirazol-l-il, pirazol-l-il, azokan-l-il, azonan-l-il, azekan-l-il, 4-benzil-piperidin-l-il ili tiomorfolin-4-il

radikal,

ili

R6 je vodonik,

R7 je vodonik,

R8 je vodonik, i

R9 je cijano, Arill, morfolin-4-il-etil, naftil, fenil, fenil-l-2C-alkil, 3,4-dimetoksibenzil ili 3,4-dimetoksifeniletil,

u kojima

ako je R5 radikal sa formulom (b),

RIO je vodonik,

Rll je vodonik, i

R12 i R13, zajedno i uključujući atom azota za koji su oba vezani, su piperazin-l-il radikal supstituisan u poziciji 4, sa R17, tetrahidroizokinolin-2-il, tetrahidro-6,7-dimetoksiizokinolin-2-il, 4-benzil-piperidin-l-il, 3,5-dimetil-pirazol-l-il, pirazol-l-il, azokan-l-il, azonan-l-il ili azekan-l-il radikal,

u kojima

ako je R5 radikal sa formulom (c),

R14 je vodonik, i

R15 i R16, zajedno i uključujući N-C(-)-N strukturu za koju su oba vezani, su Aril2,

Arill je 4-metiltiazol-2-il, benzimidazol-2-il ili benzotiazol-2-il,

Aril2 je l-metil-4-okso-4,5-dihidro-lH-imidazol-2-il, imidazol-2-il ili benzimidazol-2-il,

R17 je acetil, (2-hidroksietoksi)etil, cikloheksil, etoksikarbonilmetil, fenil, [benzo(l,3)dioksol]-5-il-metil,

2-metoksifenil, 3-trifluorometilfenil, 4-acetilfenil ili benzil,

soli ovih jedinjenja, kao i N-oksidi, enantiomeri, E/Z izomeri i tautomeri ovih jedinjenja i njihovih soli.

Poželjna jedinjenja sa formulom 1 su ona u kojima

Rl je metil,

R2 je metoksi ili etoksi,

R3 je metoksi,

R4 je vodonik,

R5 je radikal odabran od soli ovih jedinjenja, kao i N-oksidi, enantiomeri, E/Z izomeri i tautomeri ovih jedinjenja i njihovih soli.

Posebno poželjna jedinjenja sa formulom 1 su

4-((4aR,10bS)-9-Etoksi-8-metoksi-2-meuM,2,3,4,4a^^ okso-4,5-dihidro-lH-imidazol-2-il)-benzamid;

N-(l-Amino-l-azokan-l-il-metilen)-4-((4aR,10bS)-9-etoksi-8-metoksi-2-metil-l,2,3,4,4a,10b-heksahidrobenzo[c][l,6]naftiridin-6-il)-benzamid;

N-[l-(4-Acen^-piperazin-l-il)-l-amm^ heksahidro-benzo[c][l,6]naftiridin-6-il)-benzamid;

N-{l-[4-((4aR,10bS)-9-Etoksi-8-metoksi-2-meti^^^ metanoil}-N'-((R)-l-fenil-etil)-guanidin;

N-{l-[4-((4aR,10bS)-9-Etoksi-8-metoksi-2^ metanoil}-N'-((S)-l-fenil-etil)-guanidin;

N-[l-Amino-l-(4-benzil-piperazin-l-il)-metilen]-4-((4aR,10bS)-9-etoksi-8-metoksi-2-metil-l,2,3,4,4a,10b^heksahidro-benzo[c][l,6]naftiridin-6-il)-benzamid;

N-{l-Aminchl-[4-(2-metoksi-fenil)-piperazin-l^ l,2,3,4,4a,10b-heksahidro-benzo[c][l,6]naftiridin-6-il)-benzamid;

N-[l-(3,5-Dimeffl-pirazol-l-il)-l-im^ heksahidro-benzo[c][l,6]naftiridin-6-il)-benzamid;

N-{l-[4-((4aR,10bS)-9-Etoksi-8-meto^ metanoil}-N'-naftalen-l-il-guanidin;

N-{l-[4-((4aR,10bS)-9-Etoksi-8-metoksi^ metanoil }-N'- (4-metil-tiazol-2-il) -guanidin;

N-[l-(tetrahidroizoMnoUn-2-il)-l-imino-metil]-4-((4aR,10bS)-9-etoksi-8-metoksi-2-metil-l,2,3,4,4a,10b-heksahidro-benzo[c][l,6]naftiridin-6-il)-benzamid;

N-(lH-benzoimidazol-2-il)-N'-{l-[4-((4aR,10bS)-9-etoksi-8-metoksi-2-metil-l,2,3,4,4a,10b-heksahidrobenzo[c][l,6]naftiridin-6-il)-fenil]-metanoil}-guanidin;

N-{l-[4-((4aR,10bS)-9-Etoksi-8-metoksi-2-meu^^ metanoil }-N'-fenil-guanidin;

N-(l-Amino-l-tiomorMn-4-il-metilen)-4-^ benzo[c][l,6]naftiridin-6-il)-benzamid;

N-{l-Amino-l-[4-(3-trifluoromeuU-fen^ l,2,3,4,4a,10b-heksahidro-benzo[c][l,6]naftiridin-6-il)-benzamid;

N-[1-Aminc>-1-(4-fenil-piper^ heksahidro-benzo[c][l,6]naftiridin-6-il)-benzamid;

N-{l-[4-((4aR,10bS)-9-Etoksi-8-metoksi-2-mem metanoil}-N'-cijano-guanidin;

N-{l-[4-((4aR,10bS)-9-Etoksi-8-metoksi-2-metil-l,2,3,4,4a,10b-heksahidro-benzo[c][l,6]namndin-6-il)-fem metanoil}-N'-(2-morfolin-4-il-etil)-guanidin; N-[2-(3,4-Dimetoksi-fenil)^ benzo [c] [1,6]naftiridin-6-il) -fenilj-metanoil }-guanidin;

N- (3,4-Dimetoksi-benzil)-N'-{ l-[4- ((4aR)10bS)-9-etoksi-8-metoksi-2-metil-l,2(3,414a,10b-heksahidrobenzo[c][l,6]naftiridin-6-il)-fenil]-metanoil}-guanidin;

N-[l-Amino-l-(4-benzil-pipeirdin-l-il^ heksahidrobenzo [c] [ l,6]naftiridin-6-il) -benzamid;

N-[l-Amino-l-(6,7-dimetoksi-3,4-dihidro4H-izol^ men^-l,23,4,4a,10b-heksahidr(>benzo[c][l,6]nafdridin-6-il)-benzamid;

NHH4-((4aR40bS)-9-Etoksi-8-metoksi-2-m^ metanoil}-N,N-bis-(2-metoksi-etil)-guanidin;

N-(l-Aminchl-{4-[2-(2-hidroksi-etoksi)-enl]-piperazin4-il}-meulen)-4-((4aR,10bS)-9-et^ l,2,344a40b-heksahidro-benzo[c][l,6]naftiridin-6-il)-benzamid;

N-[l-Aminchl-(4-benzo[l,3]dioksol-5-il-meti^-p^ metil4,2,34,4a,10b-heksahidro-benzo[c][l,6]naftiridin-6-il)-benzarnid;

N-[l-Amino-l- (4-cikloheksil-piperazin-l-il) -metilen]-4- ((4aR, 10bS)-9-etoksi-8-metoksi-2-metil-l ,2,3,4,4a, 10b-heksahidro-benzo[c][l,6]nafuridin-6-il)-benzarnid;

[4-(l-Amino-l-{l-[4-((4aR,10bS)-9-etoksi-8-metoksi-2-metil-l,2,3,4,4a,10b-heksahidrobenzo[c][l,6]naftiirdin-6-il)-fenil]-metanoilimino}-metil)-piperazin-l-il]- etil estar sirćetne kiseline; N-{l-[4-(4-Acehl-fenil)-piperazin-l-i^ l,2,3,4,4a,10b-heksahidro-benzo[c][l,6]naftiridin-6-il)-benzamid;

soli ovih jedinjenja, kao i N-oksidi, enantiomeri, E/Z izomeri i tautomeri ovih jedinjenja i njihovih soli.

Jedno od rešenja (rešenje A) za jedinjenja sa formulom 1 su ona u kojima

Rl je l-4C-alkil,

R2 je hidroksil, l-4C-alkoksi, 3-7C-cikloalkoksi, 3-7C-cikloalkilmetoksi, ili l-4C-alkoksi koji je potpuno

ili uglavnom supstituisan sa fluorom,

R3 je hidroksil, l-4C-alkoksi, 3-7C-cikloalkoksi, 3-7C-cikloalkilmetoksi, ili l-4C-alkoksi koji je potpuno

ili uglavnom supstituisan sa fluorom,

ili u kojima

R2 i R3, zajedno, su neka l-2C-alkilendioksi grupa,

R4 je vodonik, halogen, nitro, l-4C-alkil, trifluorometil ili l-4C-alkoksi,

R5 je radikal sa formulama (a), (b) ili (c)

u kojima

ako je R5 radikal sa formulom (a),

može biti da

R6 je vodonik, l-7C-alkil, 3-7C-cikloalkil, 3-7C-cikloalkilmetil ili hidroksi-2-4C-alkil,

R7 je vodonik, l-7C-alkil, 3-7C-cikloalkil, 3-7C-cikloalkilmetil ili hidroksi-2-4C-alkil, i

R8 i R9, zajedno i uključujući atom azota za koji su oba vezani, su piperazin-l-il radikal supstituisan u poziciji 4, sa R17, azokan-l-il, azonan-l-il, azekan-l-il, tetrahidroizokinolin-2-il, 3,5-dimetil-pirazol-l-il, pirazol-l-il, 2,6-dimetil-morfolin-4-il, 2,6-dimetil-piperidin-l-il, tiomorfolin-4-il ili lH-l,2,4-triazol-1-il radikal,

ili

R6 je vodonik, l-7C-alkil, 3-7C-cikloalkil, 3-7C-cikloalkilmetil ili hidroksi-2-4C-alkil,

R7 je vodonik, l-7C-alkil, 3-7C-cikloalkil, 3-7C-cikloalkilmetil ili hidroksi-2-4C-alkil,

R8 je vodonik, l-7C-alkil, 3-7C-cikloalkil, 3-7C-cikloalkilmetil ili hidroksi-2-4C-alkil, i

R9 je Arill, naftil, fenil, fenil supstituisan sa R18 i/ili R19, fenil-l-4C-alkil ili fenil-l-4C-alkil supstituisan u fenil ostatku sa R20 i/ili R21,

u kojima

ako je R5 radikal sa formulom (b),

može biti da

RIO i Rll nezavisno jedan od drugog, su vodonik, l-7C-alkil, 3-7C-cikloalkil, 3-7C-cikloalkilmetil ili hidroksi-2-4C-alkil, i

R12 i R13, zajedno i uključujući atom azota za koji su oba vezani, su piperazin-l-il radikal supstituisan u poziciji 4, sa R17, azokan-l-il, azonan-l-il, azekan-l-il, tetrahidroizokinolin-2-il, 3,5-dimetil-pirazol-l-il, pirazol-l-il, 2,6-dimetil-morfolin-4-il, 2,6-dimetil-piperidin-l-il, tiomorfolin-4-il ili

lH-l,2,4-triazol-l-il radikal,

ili

RIO i Rll, zajedno i uključujući atom azota za koji su oba vezani, su 2,6-dimetil-morfolin-4-il, 2,6-dimetil-piperidin-l-il ili tiomorfolin-4-il radikal, i

R12 i R13, zajedno i uključujući atom azota za koji su oba vezani, su pirolidin-l-il, piperidin-l-il, heksahidroazepin-l-il, morfolin-4-il, 4-(l-4C-alkil-)-piperazin-l-il, 2,6-dimetil-morfolin-4-il, 2,6-dimetil-piperidin-l-il ili tiomorfolin-4-il radikal,

u kojima

ako je R5 radikal sa formulom (c),

R14 je vodonik, l-7C-alkil, 3-7C-cikloalkil, 3-7C-cikloalkilmetil ili hidroksi-2-4C-alkil, i

R15 i R16, zajedno i uključujući N-C(-)-N strukturu za koju su oba vezani, su Aril2,

Arill je 4-metiltiazol-2-il, benzimidazol-2-il, 5-nitrobenzimidazol-2-il, 5-hlorbenzimidazol-2-il,

5-metilbenzimidazol-2-il, 4-metilkinazolin-2-il, benzotiazol-2-il, benzoksazol-2-il ili pirimidin-2-il,

Aril2 je l-metil-4-okso-4,5-dihidro-lH-imidazol-2-il, imidazol-2-il, 4,5-dicijano-imidazol-2-il, 4-metil-imidazol-2-il, 4-etil-benzimidazol-2-il, 4-acetil-imidazol-2-il, lH-[l,2,4]triazol-3-il, benzimidazol-2-il, 1-metil-benzimidazol-2-il, l-etil-benzimidazol-2-il, 5,6-dimetil-benzimidazol-2-il, purin-8-il, 6-amino-7-metil-7H-purin-8-il, l,6-dimeitlimidazof4,5-b]piirdin-2-il, l,5,6-trimeitlimidazo[4,5-b]piridin-2-il, 1,3-dimetil-3,7-dihidro-lH-puirn-2,6-dion-8-il, 7-etil-3-metil-3,7-dihidro-purin-2,6-dion-8-il, 1,3,7-trimetil-3,7-dihidro-purin-2,6-dion-8-il, tiadiazolil, l,4-dihidrotetrazol-5-il, 2H-[l,2,4]triazol-3-il, 1,3-dihidrobenzimidazol-5-il, lH-tetrazol-5-il, pirimidin-2-il ili 4,6-dimetil-pirimidin-2-il,

R17 je formil, l-4C-alkilkarbonil, 2-hidroksietil, fenil, fenil supstituisan sa R22 i/ili R23, fenil-l-4C-alkil ili

fenil-l-4C-alkil supstituisan u fenil ostatku sa R24 i/ili R25,

R18 je halogen, nitro, karboksil, l-4C-alkil, trifluorometil ili l-4C-alkoksi,

R19 je halogen, l-4C-alkil ili l-4C-alkoksi,

R20 je halogen, nitro, karboksil, l-4C-alkil, trifluorometil ili l-4C-alkoksi,

R21 je halogen, l-4C-alkil ili l-4C-alkoksi,

R22 je halogen, nitro, karboksil, l-4C-alkil, trifluorometil ili l-4C-alkoksi,

R23 je halogen, l-4C-alkil ili l-4C-alkoksi,

R24 je halogen, nitro, karboksil, l-4C-alkil, trifluorometil ili l-4C-alkoksi,

R25 je halogen, l-4C-alkil ili l-4C-alkoksi,

soli ovih jedinjenja, kao i N-oksidi, enantiomeri, E/Z izomeri i tautomeri ovih jedinjenja i njihovih soli.

Jedinjenja sa formulom 1 iz rešenja A koja se mogu naglasiti su ona u kojima

Rl je l-4C-alkil,

R2 je l-4C-alkoksi, 3-6C-cikloalkoksi, 3-6C-cikloalkilmetoksi, ili l-4C-alkoksi koji je potpuno ili

uglavnom supstituisan sa fluorom,

R3 je l-4C-alkoksi, 3-6C-cikloalkoksi, 3-6C-cikloalkilmetoksi, ili l-4C-alkoksi koji je potpuno ili

uglavnom supstituisan sa fluorom,

R4 je vodonik, halogen, nitro, l-4C-alkil, trifluorometil ili l-4C-alkoksi,

R5 je radikal sa formulama (a), (b) ili (c)

u kojima

ako je R5 radikal sa formulom (a),

može biti da

R6 je vodonik,

R7 je vodonik, l-4C-alkil, 3-7C-cikloalkil ili 3-7C-cikloalkilmetil, i

R8 i R9, zajedno i uključujući atom azota za koji su oba vezani, su piperazin-l-il radikal supstituisan u poziciji 4, sa R17, azokan-l-il, azonan-l-il, azekan-l-il, tetrahidroizokinolin-2-il, 3,5-dimetil-pirazol-l-il, pirazol-l-il, 2,6-dimetil-morfolin-4-il ili 2,6-dimetil-piperidin-l-il radikal,

ili

R6 je vodonik,

R7 je vodonik, l-7C-alkil, 3-7C-cikloalkil ili 3-7C-cikloalkilmetil,

R8 je vodonik, l-7C-alkil, 3-7C-cikloalkil ili 3-7C-cikloalkilmetil, i

R9 je Arill, naftil, fenil, fenil supstituisan sa R18 i/ili R19, fenil-l-4C-alkil ili fenil-l-4C-alkil supstituisan u fenil ostatku sa R20 i/ili R21,

u kojima

ako je R5 radikal sa formulom (b),

može biti da

RIO i Rll nezavisno jedan od drugog, su vodonik, l-4C-alkil, 3-7C-cikloalkil ili 3-7C-cikloalkilmetil, i R12 i R13, zajedno i uključujući atom azota za koji su oba vezani, su piperazin-l-il radikal supstituisan u poziciji 4, sa R17, azokan-l-il, azonan-l-il, azekan-l-il, tetrahidroizokinolin-2-il, 3,5-dimetil-pirazol-l-il, pirazol-l-il, 2,6-dimetil-morfolin-4-il ili 2,6-dimetil-piperidin-l-il radikal, ili

RIO i Rll, zajedno i uključujući atom azota za koji su oba vezani, su 2,6-dimetil-morfolin-4-il ili 2,6-dimetil-piperidin-l-il radikal, i

R12 i R13, zajedno i uključujući atom azota za koji su oba vezani, su pirolidin-l-il, piperidin-l-il, heksahidroazepin-l-il, morfolin-4-il, 4-(l-4C-alkil-)-piperazin-l-il, 2,6-dimetil-morfolin-4-il ili 2,6-dimetil-piperidin-l-il radikal,

u kojima

ako je R5 radikal sa formulom (c),

R14 je vodonik, i

R15 i R16, zajedno i uključujući N-C0-N strukturu za koju su oba vezani, su Aril2,

Arill je 4-metiltiazol-2-il, benzimidazol-2-il, 5-nitrobenzimidazol-2-il, 5-hlorbenzimidazol-2-il,

5-metilbenzimidazol-2-il, benzotiazol-2-il ili benzoksazol-2-il,

Aril2 je l-metil-4-okso-4,5-dihidro-lH-imidazol-2-il, imidazol-2-il, 4,5-dicijano-imidazol-2-il, 4-metil-imidazol-2-il, 4-etil-benzimidazol-2-il, 4-acetil-imidazol-2-il, lH-[l,2,4]triazol-3-il, benzimidazol-2-il, 1-metil-benzimidazol-2-il, l-etil-benzimidazol-2-il, 5,6-dimetil-benzimidazol-2-il, purin-8-il, 6-amino-7-metil-7H-purin-8-il, l,6-dimetilimidazo[4,5-b]piridin-2-il, l,5,6-trimetilimidazo[4,5-b]piridin-2-il, 1,3-dimetil-3,7-dihidro-lH-purin-2,6-dion-8-il, 7-etil-3-metil-3,7-dihidro-purin-2,6-dion-8-il, 1,3,7-trimetil-3,7-dihidro-puirn-2,6-dion-8-il ili lH-[l,2,4]triazol-3-il,

R17 je formil, l-4C-alkilkarbonil, 2-hidroksietil, fenil, fenil supstituisan sa R22 i/ili R23, fenil-l-4C-alkil ili

fenil-l-4C-alkil supstituisan u fenil ostatku sa R24 i/ili R25,

R18 je halogen, nitro, l-4C-alkil ili l-4C-alkoksi,

R19 je halogen, l-4C-alkil ili l-4C-alkoksi,

R20 je halogen, nitro, l-4C-alkil ili l-4C-alkoksi,

R21 je halogen, l-4C-alkil ili l-4C-alkoksi,

R22 je halogen, nitro, l-4C-alkil ili l-4C-alkoksi,

R23 je halogen, l-4C-alkil ili l-4C-alkoksi,

R24 je halogen, nitro, l-4C-alkil ili l-4C-alkoksi,

R25 je halogen, l-4C-alkil ili l-4C-alkoksi,

soli ovih jedinjenja, kao i njihovi enantiomeri, E/Z izomeri i tautomeri ovih jedinjenja i njihovih soli.

Jedinjenja sa formulom 1 iz rešenja A koja se mogu posebno naglasiti su ona u kojima

Rl je metil,

R2 je l-4C-alkoksi,

R3 je l-4C-alkoksi,

R4 je vodonik,

R5 je radikal sa formulama (a), (b) ili (c)

u kojima

ako je R5 radikal sa formulom (a),

može biti da

R6 je vodonik,

R7 je vodonik, i

R8 i R9, zajedno i uključujući atom azota za koji su oba vezani, su piperazin-l-il radikal supstituisan u poziciji 4, sa R17, tetrahidroizokinolin-2-il, 3,5-dimetil-pirazol-l-il, pirazol-l-il, azokan-l-il, azonan-l-il ili azekan-l-il radikal,

ili

R6 je vodonik,

R7 je vodonik, i

R8 je vodonik ili l-4C-alkil, i

R9 je Arill, naftil ili fenil-l-2C-alkil,

u kojima

ako je R5 radikal sa formulom (b),

RIO je vodonik ili l-4C-alkil,

Rll je vodonik ili l-4C-alkil, i

R12 i R13, zajedno i uključujući atom azota za koji su oba vezani, su piperazin-l-il radikal supstituisan u poziciji 4, sa R17, tetrahidroizokinolin-2-il, 3,5-dimetil-pirazol-l-il, pirazol-l-il, azokan-l-il, azonan-l-il ili azekan-l-il radikal,

u kojima

ako je R5 radikal sa formulom (c),

R14 je vodonik, i

R15 i R16, zajedno i uključujući N-C0-N strukturu za koju su oba vezani, su Aril2,

Arill je 4-metiltiazol-2-il ili benzotiazol-2-il,

Aril2 je l-metil-4-okso-4,5-dihidro-lH-imidazol-2-il, imidazol-2-il, 4-metil-imidazol-2-il, 4-etil-benzimidazol-2-il, 4-acetil-imidazol-2-il, benzimidazol-2-il, l-metil-benzimidazol-2-il, l-etil-benzimidazol-2-il ili 5,6-dimetil-benzimidazol-2-il,

R17 je acetil, 2-metoksifenil ili benzil,

soli ovih jedinjenja, kao i N-oksidi, enantiomeri, E/Z izomeri i tautomeri ovih jedinjenja i njihovih soli.

Poželjna jedinjenja sa formulom 1 iz rešenja A su ona u kojima

Rl je metil,

R2 je metoksi ili etoksi,

R3 je metoksi,

R4 je vodonik,

R5 je N-(l-metil-4-okso-4,5-dihidro-lH-imidazol-2-il)-amino, N-(l-amino-l-azokan-l-il-metilen)-amino,

N-[l-(4-acetilpiperazin-l-il)-l-amino-metilen]-amino, N-(N'-(R)-l-feniletil)guanidinil, N-(N'-(S)-1-feniletil) guanidinil, N-[ 1-amino-l- (4-benzilpiperazin-l-il) -metilen]-amino, N-[l-amino-l- (2-metoksi-fenil-piperazin-l-il)-metilen]-amino, N-[l-(3,5-dimetil-pirazol-l-il)-l-imino-metil]-amino, N-(N'-naftalen-l-il)guanidinil, N-(N'-4-metiltiazol-2-il)guanidinil ili N-[l-(tetrahidroizokinolin-2-il)-l-imino-

metil]-amino,

soli ovih jedinjenja, kao i N-oksidi, enantiomeri, E/Z izomeri i tautomeri ovih jedinjenja i njihovih soli.

Druga rešenja (rešenja B) za jedinjenja sa formulom 1 su ona u kojima

Rl je l-4C-alkil,

R2 je hidroksil, l-4C-alkoksi, 3-7C-cikloalkoksi, 3-7C-cikloalkilmetoksi, ili l-4C-alkoksi koji je potpuno

ili uglavnom supstituisan sa fluorom,

R3 je hidroksil, l-4C-alkoksi, 3-7C-cikloalkoksi, 3-7C-cikloalkilmetoksi, ili l-4C-alkoksi koji je potpuno

ili uglavnom supstituisan sa fluorom,

ili u kojima

R2 i R3, zajedno, su neka l-2C-alkilendioksi grupa,

R4 je vodonik, halogen, nitro, l-4C-alkil, trifluorometil ili l-4C-alkoksi,

R5 je radikal sa formulom (a)

u kojoj

može biti da

R6, R7, R8 i R9 nezavisno jedan od drugog, su vodonik, l-7C-alkil, 3-7C-cikloalkil, 3-7C-cikloalkilmetil, cijano, hidroksi-2-4C-alkil, l-4C-alkoksi-2-4C-alkil ili R26,

uz uslov da najmanje jedan od R6, R7, R8 i R9 je l-4C-alkoksi-2-4C-alkil,

ili

R6 je vodonik, l-7C-alkil, 3-7C-cikloalkil, 3-7C-cikloalkilmetil, hidroksi-2-4C-alkil, l-4C-alkoksi-2-4C-alkil ili R26,

R7 je vodonik, l-7C-alkil, 3-7C-cikloalkil, 3-7C-cikloalkilmetil, hidroksi-2-4C-alkil, l-4C-alkoksi-2-4C-alkil ili R26, i

R8 i R9, zajedno i uključujući atom azota za koji su oba vezani, su piperazin-l-il radikal supstituisan

u poziciji 4, sa R17, tetrahidro-6,7-dimetoksiizokinolin-2-il ili 4-benzil-piperidin-l-il radikal,

ili

R6 je vodonik, l-7C-alkil, 3-7C-cikloalkil, 3-7&cikloalkilmetil, hidroksi-2-4C-alkil, l-4C-alkoksi-2-4C-alkil ili R26,

R7 je vodonik, l-7C-alkil, 3-7C-cikloalkil, 3-7C-cikloalkilmetil, hidroksi-2-4C-alkil, l-4C-alkoksi-2-40 alkil ili R26,

R8 je vodonik, l-7C-alkil, 3-7C-cikloalkil, 3-7C-cikloalkilmetil, hidroksi-2-4C-alkil, l-4C-alkoksi-2-4C-alkil ili R26, i

R9 je cijano ili R26, i

R17 je 3-7C-cikloalkil, 3-7C-cikloalkilmetil, l-4C-alkoksikarbonil-l-4C-alkil, l-4C-alkoksi-2-4C-alkil,

hidroksi-2-4C-alkoksi-2-4C-alkil, l-4C-alkoksi-2-4Galkoksi-2-4Galkil, l-4C-alkilkarbonilfenil ili [benzo (1,3) dioksol]-5-iknetil,

R26 je R27(R28) N-2-4C-alkil gde

R27 i R28, zajedno i uključujući atom azota za koji su oba vezani, su pirolidin-l-il, piperidin-l-il, piperazin-l-il, 4-(l-4C-alkil-)piperazin-l-il, azepan-l-il, azokan-l-il, azonan-l-il, azekan-l-il, tetrahidroizokinolin-2-il, tetrahidro-6,7-dimetoksiizokinolin-2-il, 3,5-dimetil-pirazol-l-il, pirazol-l-il, morfolin-4-il, 2,6-dimetil-morfolin-4-il, 2,6-dimetil-piperidin-l-il, 4-benzil-piperidin-l-il, tiomorfolin-4-il ili lH-l,2,4-triazol-l-il

radikal,

soli ovih jedinjenja, kao i N-oksidi, enantiomeri, E/Z izomeri i tautomeri ovih jedinjenja i njihovih soli.

Jedinjenja sa formulom 1 iz rešenja B koja se mogu naglasiti su ona u kojima

Rl je l-4C-alkil,

R2 je l-4C-alkoksi, 3-6C-cikloalkoksi, 3-6C-cikloalkilmetoksi, ili l-4C-alkoksi koji je potpuno ili

uglavnom supstituisan sa fluorom,

R3 je l-4C-alkoksi, 3-6C-cikloalkoksi, 3-6C-cikloalkilmetoksi, ili l-4C-alkoksi koji je potpuno ili

uglavnom supstituisan sa fluorom,

R4 je vodonik, halogen, nitro, l-4C-alkil, trifluorometil ili l-4C-alkoksi,

R5 je radikal sa formulom (a)

u kojoj

može biti da

R6 je vodonik,

R7 je vodonik,

R8 je vodonik, l-4C-alkil, 3-70cikloalkil, 3-7C-cikloalkilmetil ili l-4Galkoksi-2-4C-alkil, i R9 je vodonik, l-4C-alkil, 3-7C-cikloalkil, 3-7C-cikloalkilmetil ili l-4C-alkoksi-2-4C-alkil,

uz uslov da najmanje jedan od R8 ili R9 je l-4C-alkoksi-2-4C-alkil,

ili

R6 je vodonik,

R7 je vodonik, l-4C-alkil, 3-7C-cikloalkil ili 3-7C-cikloalkilmetil, i

R8 i R9, zajedno i uključujući atom azota za koji su oba vezani, su piperazin-l-il radikal supstituisan

u poziciji 4, sa R17, tetrahidro-6,7-dimetoksiizokinolin-2-il ili 4-benzil-piperidin-l-il radikal,

ili

R6 je vodonik,

R7 je vodonik, l-7C-alkil, 3-7C-cikloalkil ili 3-70cikloalkilmetil,

R8 je vodonik, l-7C-alkil, 3-7C-cikloalkil ili 3-7C-cikloalkilmetil, i

R9 je cijano iliR26, i

R17 je 3-7C-cikloalkil, 3-7C-cikloalkilmetil, l-4C-alkoksikarbonil-l-4C-alkil, l-2C-alkoksietil, hidroksi-2-4C-alkoksietil, l-2C-alkoksi-2-4C-alkoksietil, l-4C-alkilkarbonilfenil ili [benzo(l,3)dioksol]-5-il-metil, R26 jeR27(R28)N-2-4C-alkilgde

R27 i R28, zajedno i uključujući atom azota za koji su oba vezani, su pirolidin-l-il, piperidin-l-il, piperazin-l-il, 4-(l-4C-alkil-) piperazin-l-il, azepan-l-il, azokan-l-il, azonan-l-il, azekan-l-il, morfolin-4-il ili

tiomorfolin-4-il radikal,

soli ovih jedinjenja, kao i N-oksidi, enantiomeri, E/Z izomeri i tautomeri ovih jedinjenja i njihovih soli.

Jedinjenja sa formulom 1 iz rešenja B koja se posebno mogu naglasiti su ona u kojima

Rl je metil,

R2 je l-4C-alkoksi,

R3 je l-4C-alkoksi,

R4 je vodonik,

R5 je radikal sa formulom (a)

u kojoj

može biti da

R6 je vodonik,

R7 je vodonik,

R8 je vodonik ili metoksi-2-4C-alkil,

R9 je metoksi-2-4C-alkil,

ili

R6 je vodonik,

R7 je vodonik, i

R8 i R9, zajedno i uključujući atom azota za koji su oba vezani, su piperazin-l-il radikal supstituisan

u poziciji 4, sa R17, tetrahidro-6,7-dimetoksiizokinolin-2-il ili 4-benzil-piperidin-l-il radikal, ili

R6 je vodonik,

R7 je vodonik,

R8 je vodonik, i

R9 je cijano ili morfolin-4-il-etil, i

R17 je (2-hidroksietoksi)etil, cikloheksil, etoksikarbonilmetil, [benzo(l,3)dioksol]-5-il-metil ili 4-acetilfenil,

soli ovih jedinjenja, kao i N-oksidi, enantiomeri, E/Z izomeri i tautomeri ovih jedinjenja i njihovih soli.

Poželjna jedinjenja sa formulom 1 iz rešenja B su

N-{H4-((4aR,10bS)-9-Etoksi-8-metoksi-2-meti metanoil}-N'-cijano-guanidin;

N-{l-[4-((4aR,10bS)-9-Etoksi-8-metoksi-2-meu metanoil}-N'-(2-morfolin-4-il-etil)-guanidin;

N-[1-Amin(>l-(4-benzil-piperid^ heksahidro-benzo[c][l,6]naftiridin-6-il)-benzamid;

N-[l-Amino-l-(6,7-dimetoksi-3,4-dihidr(>lH-izoMnoUn-2-il)-metilen]-4-((4aR,10bS)-9-etoksi-8-metoksi-2-metil-l,2,3,4,4a,10b-heksahidro-benzo[c][l,6]naftiridin-6-il)-benzamid;

NHl-[4-((4aR,10bS)-9-Etoksi-8-metoksi-2-meitl-l,2,3,4,4a^^ metanoil}-N,N-bis-(2-metoksi-etil)-guanidin;

N-(l-Amino-l-{4-[2-(2-hidroksi-etoksi)-etil]-piperazin-l-il}-metilen)-4-((4aR,10bS)-9-etoksi-8-metoks l,2,3,4,4a,10b-heksahidro-benzo[c][l,6]naftiridin-6-il)-benzamid;

N-[l-Amino-l- (4-benzo[ 1,3] dioksol-5-il-metil-piperazin-l-il) -metilen]-4- ((4aR,10bS) -9-etoksi-8-metoksi-2-metil-l,2,3,4,4a,10b-heksahidro-benzo[c][l,6]naftiridin-6-il)-benzamid;

N-[l-Amin(>l-(4-cikloheksil-piper^ heksahidro-benzo[c][l,6]naftiridin-6-il)-benzamid;

[4-(l-Amino-l-{l-[4-((4aR,10bS)-9-etoksi-8-metoksi-2-metil-l,2,3,4,4a,10b-heksahidrobenzo[c][l,6]naftiridin-6-il)-fenil]-metanoilimino}-metil)-piperazin-l-il]- etil estar sirćetne kiseline; N-{l-[4-(4-AceuTfenil)-piperazin-l-il]-l-amino-metilen}-4-((4aR,10bS)-9-etoksi-8-metoksi-2-metil-l,2,3,4,4a,10b-heksahidro-benzo[c][l,6]naftiridin-6-il)-benzamid;

soli ovih jedinjenja, kao i N-oksidi, enantiomeri, E/Z izomeri i tautomeri ovih jedinjenja i njihovih soli.

Posebno rešenje za jedinjenja ovog pronalaska uključuje ona jedinjenja sa formulom 1, u kojima Rl je metil, R2 je etoksi i R3 je metoksi.

Drugo specijalno rešenje za jedinjenja ovog pronalaska uključuje ona jedinjenja sa formulom 1 u kojima Rl je metil, R2 je etoksi, R3 je metoksi i R4 je vodonik.

Još jedno specijalno rešenje za jedinjenja ovog pronalaska uključuje ona jedinjenja sa formulom 1 u kojima Rl je metil, R2 je etoksi, R3 je metoksi, R4 je vodonik i radikal -C(0)-R5 je privezan za 6-fenil-prsten u para-poziciji.

Dalje specijalno rešenja za jedinjenja ovog pronalska uključuje ona jedinjenja sa formulom 1 u kojima Rl je metil, R2 je etoksi, R3 je metoksi, R4 je vodonik, radikal -C(0)-R5 je privezan za 6-fenil-prsten u para-poziciji i R5 je radikal sa formulama (a) ili (b).

I dalje specijalno rešenje za jedinjenja ovog pronalaska uključuje ona jedinjenja sa formulom 1 u kojima Rl je metil, R2 je etoksi, R3 je metoksi, R4 je vodonik, radikal -C(0)-R5 privezan za 6-fenil-prsten u para-poziciji i R5 je radikal sa formulom (c).

Jedinjenja sa formulom 1 su hiralna jedinjenja koja imaju hiralne centre u pozicijama 4a i 10b

Pronalazak zbog toga uključuje sve merljive dijastereomere i čiste enantiomere i njihove smeše u bilo kom odnosu mešanja, uključujući racemate. Prednost je data jedinjenjima sa formulom 1 u kojima su vodonikovi atomi koji su u pozicijama 4a i 10b su u cis poziciji u odnosu jedan prema drugom. Čisti cis enantiomeri i njihove smeše u bilo kom odnosu mešanja i uključujući racemate, su posebno poželjni.

Najpoželjnija jedinjenja u ovom kontekstu su ona jedinjenja sa formulom 1, koja imaju, u odnosu na pozicije 4a i 10b, konfiguraciju koja je prikazana sa formulom (1<*>):

Enantiomeri se mogu izdvojiti poznatim načinima (na primer pomoću pripreme i izdvajanja odgovarajućih dijasteromernih jedinjenja) ili pomoću stereoselektivnih metoda sinteze. Takvi postupci razdvajanja i sinteza su opisani, na primer, u EP 247 971 i u DE 42 17 401.

Jedinjenja prema pronalasku se mogu proizvesti, na primer, kako je prikazano u reakcionim šemama u daljem tekstu.

Reakciona shema 1: u prvom reakcionom koraku, jedinjenja sa formulom 7, u kojima Rl, R2 i R3 imaju značenje koje je dato u tekstu gore, reaguju sa jedinjenjima sa formulom 6, u kojima R4 ima značenje koje je dato u gornjem tekstu, R je, na primer, l-4C-alkil i X je pogodna odlazeća grupa, na primer atom hlora. Ova benzoilacija je izvedena, na primer, prema postupcima koje je dao Ajnhorn (Einhorn), prema Šoten-Baumanovim (Schotten-Baumann) varijantama ili kako je opisano u J. Chem. Soc. C, 1971,1805 -1808.

Proizvodnja smeše cis/trans racemata i čistih cis racemata jedinjenja sa formulom 7 je opisana, na primer, u USP 3,899,494, u DE-A 2123 328 i u DE-A16 95 782. Čisti cis enantiomeri jedinjenja sa formulom 7 se mogu dobiti, na primer, pomoću postupaka opisanih u EP 0 247 971 i u DE 42 17 401.

Jedinjenja sa formulom 6 su poznata ili se mogu proizvesti pomoću poznatih postupaka kao što su na primer, postupak prikazan u reakcionoj shemi 2.

Jedinjenja sa formulom 4 su dobijena pomoću ciklokondenzacije jedinjenja sa formulom 5 koja su dobijena u prvom reakcionom koraku.

Ciklokondenzacija je izvedena na način poznat sam po sebi osobama koje su iskusne u oblasti, prema Bišler-Napieralskom (Bischler-Napieralski) (na primer kako je opisano u J. Chem.Soc, 1956,4280- 4282) u prisustvu pogodnog kondenzujućeg agensa, kao što je na primer, polifosforna kiselina, fosforni pentahlorid, fosforni trihlorid, fosforni pentoksid, tionil hlorid ili poželjno fosforni oksitrihlorid, u pogodnom inertnom rastvaraču, kao što je na primer, u hlorovanom ugljovodoniku kao što je hlorform, ili u cikličnom ugljovodoniku kao što je toluen ili ksilen, ili drugom inertnom rastvaraču kao što je acetonitril, ili bez daljeg rastvaranja, korišćenjem kondenzujućeg agensa u višku, poželjno na povišenoj temperaturi, posebno na tački ključanja rastvarača ili kondenzujućeg agensa koji je korišćen.

Polazeći od jedinjenja sa formulom 4, mogu se dobiti jedinjenja sa formulom 1 pomoću različitih puteva. S jedne strane, jedinjenja sa formulom 1 se mogu dobili od jedinjenja sa formulom 4 pomoću direktne reakcije sa jedinjenjima sa formulom R5-H, u kojima R5 ima značenje koje je dato u tekstu gore.

Osim toga, moguće je dodatno aktivirati derivate benzoeve kiseline sa formulom 3, pre reakcije sa jedinjenjima sa formulom R5-H, na primer pomoću formiranja nekog kiselog halida ili kiselog anhidrida, ili pomoću korišćenja kuplujućih agenasa poznati osobama sa iskustvom u oblasti, kao što su, na primer, N,N'-dicikloheksilkarbodiimid ili N'-(3-dimetilaminopropil)-N-etilkarbodiimid (jedinjenja sa formulom 2). Takodje je moguće da se dobiju jedinjenja sa formulom 1 iz jedinjenja sa formulom 2 pomoću početnog reagovanja jedinjenja sa formulom 2 u kojima Y je, na primer, atom hlora sa pogodno supstituisanim S-alkil-izotioureama i zatim, u sledećem koraku, zamenom S-alkil grupe sa pogodno supstituisanim aminom.

Slične reakcije su opisane, na primer u Arcnajm. - Forš. (Arzneim.-Forsch.) (Drug Res.) 25, No. 10,

(1975), str. 1477 -1482 ili u sledećim primerima.

Proizvodnja jedinjenja sa formulom 4, u kojima Rl, R2 i R3 imaju značenje koje je dato u gornjem tekstu i R je l-4C-alkil i derivati benzoeve kiseline sa formulom 3, u kojima Rl, R2 i R3 imaju značenje koje je dato u gornjem tekstu, je takodje opisana u medjunarodnoj prijavi WO 98/21208.

Jedan alternativni put sinteze za jedinjenja sa formulom 1 je prikazan u reakcionoj shemi 2.

Polazeći od pogodno supstituisane ftalne kiseline, izoftalne kiseline ili monoestarskih derivata terftalne kiseline (jedinjenja sa formulom 12), inicijalno je aktivirana kiselinska grupa, na primer pomoću formiranja kiselog halida (jedinjenja sa formulom 6). Kiseli halid (jedinjenja sa formulom 6) zatim reaguje sa jedinjenjima sa formulom R5-H, u kojima R5 ima značenje koje je dato u gornjem tekstu. Estarska grupa dobijenih derivata guanidina (jedinjenja sa formulom 11) je hidrolizovana i dobijene kiseline (jedinjenja sa formulom 10) su aktivirane, na primer pomoću konverzije u neki kiseli halid (jedinjenja sa formulom 9).

U sledećem reakcionom koraku, jedinjenja sa formulom 7, u kojima Rl, R2 i R3 imaju značenje koje je dato u gornjem tekstu, su benzoilovana sa jedinjenjima sa formulom 9. Ponovo, ova benzoilacija je izvedena, na primer, pomoću Ajnhornovog postupka, Soten-Baumanove varijante ili kako je opisano u J. Chem. Soc. (C), 1971,1805 -1808.

Finalna ciklokondenzacija jedinjenja sa formulom 8 koja su dobijena benzoilacijom, daje jedinjenja sa formulom 1.

Jedinjenja sa formulom 1 proizvedena pomoću postupaka koji su gore opisani, mogu zatim, ako se želi, da se konvertuju do njihovih soli ili dobijene soli jedinjenja sa formulom 1 se mogu zatim, ako se želi, konvertovati u slobodna jedinjenja. Odgovarajući postupci su poznati osobama sa iskustvom u oblasti.

Pogodno supstituisane ftalna kiselina, izoftalna kiselina ili monoestarski derivati terftalne kiseline (jedinjenja sa formulom 6 ili 12) mogu biti poznati ili se mogu proizvesti pomoću metoda poznatih osobama sa iskustvom u oblasti. Primeri jedinjenja sa formulom 6 koja se mogu pomenuti su metil 4-hlorkarbonilbenzoat (dobijanje opisano u J. Amer. Chem. Soc. 79, (1957), 96 ili u Bioorg. Med. Chem. Lett 1999, 227 - 232) i metil 3-hlorkarbonilbenzoat (dobijanje opisano u J. Med. Chem. 1999, 2621 - 2632).

Takodje je poznato osobama sa iskustvom u oblasti, da ako je prisutno više reaktivnih centara u polaznom materijalu ili intermedijeru, može biti neophodno da se privremeno blokiraju jedan ili više reaktivnih centara sa protektivnim grupama tako da se reakcija odigrava samo na željenom reaktivnom centru. Detaljan opis kako se koristi veliki broj dokazanih protektivnih grupa se može naći, na primer, u TW. Greene, Protective Groups in Organic Svnthesis, John Wiley & Sons, 1991.

Supstance prema pronalasku su izolovane i prečišćene na način poznat po sebi, na primer pomoću destilacije rastvarača pod sniženim pritiskom i rekristalizacijom ostatka dobijenog iz pogodnog rastvarača ili primenom nekog od uobičajenih metoda prečišćavanja, kao što su, na primer, hromatografija na koloni na odgovarajućem podupirućem materijalu.

Soli su dobijene pomoću rastvaranja slobodnih jedinjenja u odgovarajućem rastvaraču (kao što su na primer, ketoni, kao što su aceton, metil etil keton ili metil izobutil keton, etri, kao što su dietil etar, tetrahidrofuran ili dioksan, hlorovani ugljovodonici, kao što su metilen hlorid ili hlorform, ili alifatični alkoholi male molekulske težine, kao što su etanol ili izopropanol) koji sadrži željenu kiselinu ili bazu, ili u koji se željena kiselina ili baza zatim dodaje. Soli su dobijene pomoću filtriranja, reprecipitacije, precipitacije sa fluidom u kome se ne rastvara dodata so ili pomoću uparavanja rastvarača. Dobijene soli se mogu konvertovati u slobodna jedinjenja koja se zatim povratno mogu konvertovati u soli, pomoću alkalizacije ili pomoću acidifikacije. Na taj način, farmaceutski neprihvatljive soli se mogu konvertovati u farmakološki prihvatljive soli.

Sledeći primeri služe da ilustruju pronalazak u više detalja, bez ograničenja. Dalje, jedinjenja sa formulom 1, čije dobijanje nije eksplicitno opisano, se takodje mogu proizvesti na analogan način ili na način koji je poznat osobi sa iskustvom u oblasti, korišćenjem uobičajenih tehnika dobijanja.

U primerima, t.t. je oznaka za tačku topljenja, h za sat (e), ST za sobnu temperaturu, EF za empirijsku formulu i MT za molekulsku težinu. Jedinjenja pomenuta u primerima i njihove soli su prioritetni predmet pronalaska.

Primeri

Krajnji proizvodi

1. 4-(( 4aR10bS)- 9- Eotksi- 8- metoksi-^

( l- metil^ okso4. 5- dim^ ro- lH- inTidazol- 2- il)- benzamid

2,6 ml diizopropil amina je dodato u suspenziju sa 1,2 g 4-((4aR,10bS)-9-etoksi-8-metoksi-2-metil-l,2,3,4,4a,10b-heksahidrobenzo[c][l,6]naftiridin-6-il) benzoeve kiseline u 50 ml acetonitrila. Reakciona smeša je mešana na ST u toku 30 min i zatim je dodato 1,5 g 0-(Benzotriazol-l-il)-N,N,N',N'-tetrametil-uranijumheksafluor-fosfata (HBTU), pri čemu je dobijen bistri svetio braon rastvor. Ovaj rastvor je dodat u suspenziju sa 0,41 g kreatinina u smeši sa 50 ml acetonitrila i 2,6 ml diizopropil amina. Reakciona smeša je mešana na ST preko noći i filtrirana. Filtrat je zatim koncentrovan pod sniženim pritiskom i jako viskozan ostatak je razdeljen izmedju dihlormetana i zasićenog rastvora natrijum bikarbonata. Organska faza je isprana sa vodom, osušena preko natrijum sulfata i koncentrovana. Ostatak sličan smoli je prečišćen pomoću hromatografije na silika gelu i frakcija proizvoda je izdvojena i koncentrovana. To je dalo 0,33 g naslovljenog jedinjenja u obliku čvrste pene.

MS: obrač.: C27 H31N5 04 (489,58) nadj.: [M+l] 490,2

2. N- a- AnTmo- l- azokan- 141- metilen) 4-(( 4aR. 10bS)- 9- etoksi- 8- metoksi- 2- m

heksahidro- benzo [ c] [ 1. 61naftiridin- 6- il) - benzamid

Suspenzija sa 0,5 g l-{l-t4-(4aR,10bS)-9-Etoksi-8-metoksi-2-metil-l,2,3,4,4a,10bheksahidro-benzo[c][l,6]naftiirdin-6-il)-fenil]-metanoil}-2-metil-izotiouree i 0,4 ml heptametilenimina u smeši sa 20 ml toluena i 0,5 ml trietilamina je mešano na 80 °C u toku 4 dana. Braon žuta suspenzija je koncentrovana u vakuumu i dobijeni braon ostatak je rastvoren u 100 ml dihlormetana. Organska faza je isprana sukcesivno, tri puta, sa zasićenim vodenim rastvorom NaHC03(30 ml svaki), osušena preko Na2S04i koncentrovana u vakuumu kako bi se dobilo 0,8 g meke pene. Sirovi proizvod je prečišćen pomoću hromatografije na silika gelu, i frakcija proizvoda je izdvojena i koncentrovana. To je dalo 0,38 g naslovljenog jedinjenja u obliku čvrste pene.

MS: obrač.: C31H41N503(531,70) nadj.: [M+l] 532,3

Analogno Primeru 2, sledeća naslovljena jedinjenja su dobijena kada su umesto heptametilenimina, korišćeni respektivni, odgovarajuće supstituisani amini, kao reakcioni partneri: 3. N-[ l-( 4- Acetil- piDerazm- l- il)- l- am^

1. 2. 3. 4. 4aJ01>heksaMdro- benzo[ cl[ 1. 61naftiridm- 6- il)- benzami

MS: obrač.: C30H38N604(546,68) nadj.: [M+l] 547,2

4. N-{ l-[ 4-(( 4aRJ0bS)- 9- Etoksi- 8- metoks^^

il)- fem^ 1- metanoill- N'-(( R) 4- feiul- eitl)- <nianidin

MS: obrač.: C32H37N5 03 (539,68) nadj.: [M+l] 540,3

5. N-( l- r4-(( 4aR10bS)- 9- Eotksi- 8- metoksi- 2- mem4. 2. 3. 4. 4al0b- heksahidro- benzorc ri. 61naftiridin- 6-

il)- fem1]- metanoil}- N-(( S) 4- fenil- etil)- guanidin

MS: obrač.: C32H37N503(539,68) nadj.: [M+l] 540,2 6. N-[ l- Anmo- l-( 4- benzil- pipera^

1. 2. 3. 4. 4aJ0b- heksahidro- benzo[ c][ 1. 6] naftiridm- 6- il)- benzamid

MS: obrač.: C35H42N603(594,76) nadj.: [M+l] 595,2

7. N-{ l- ArnmfrH4-( 2- metoksi- fe^

metil4. 2. 3. 4. 4a40b- heksahidro- benzo[ c][ 1. 6] naffi^

MS: obrač.: C35 H42 N6 04 (610,76) nadj.: [M+l] 611,3

Analogno Primeru 1, sledeća naslovljena jedinjenja su dobijena kada su umesto kreatinina, korišćeni respektivni, odgovarajuće supstituisani guanidini, kao reakcioni partneri: 8. N41-( 3. 5- Dimetil- pirazol441) 4- to^

1. 2. 3. 4. 4aJ0b- heksahidro- beiizorciri. 61naffiridm- 6^ il)- benzaniid

MS: obrač.: C29H34N603( 514,63) nadj.: [M+l] 515,3

9. N41- r4-(( 4aR. 10bS)- 9- Etoksi- 8- metoksi^

il)- fenil1- metanoill- N'- naftalen- l- il- guanidin

MS: obrač.: C34H35N503(561,69) nadj.: [M+l] 562,2

10. N41-[ 4-(( 4aR. 10bS)- 9- Etoksi- 8- meotksi- 2- meffl- 1. 2. 3. 4. 4aq0b- heksaM

il)- fenil]- me1anoil>- N-( 4rmedl- tiazol- 2- il)- guanidin

MS: obrač.: C28H32N603S (532,67) nadj.: [M+l] 533,2

11. N-[ l-( tetraMdroizokmolm- 241)- l- in^

1. 2. 3. 4. 4aJ0b- heksam^ ro- benzo[ c][ 1. 6] naffiridin- 6- il)- benzamid

MS: obrač.: C33 H37 N5 03 (551,69) nadj.: [M+l] 552,4

12. N-( lH- benzoimidazol- 2- i^

heksahidro- benzo[ c1[ 1. 6] naffiridm- 6- il)- fenil]- me1^ oil}- guanidm

MS: obrač.: C31H33N703(551,65) nadj.: [M+l] 552,8

13. N- i l-[ 4-(( 4aR. 10bS)- 9- Eotksi- 8- metoksi- 2- metil- 1. 2. 3. 4. 4a . lOb- heksahidro- benzotc] [ 1. 6] naftiridin-6- il)- fenil]- metanoil}- N- fenil- guanidin

MS: obrač.: C30H33N503(511,63) nadj.: [M+l] 512,3

14. N-( l- Anuno- l- itomorfolm- 4- to

heksaMdro- benzo[ c][ 1. 6] naftiridin- 6- il)- benzamid

MS: obrač.: C28H35<N>503S (521,6) nadj.: [M+l] 522,2

15.N-( l- Ammo- l-[ 4-( 3- trifluorometil- fenil)- piperazm

2- metM. 2. 3. 4. 4a. l0b- heksahidro- benzoM^

MS: obrač.: C35H39F3N603(648,73) nadj.: [M+l] 649,6 16. N-[ l- Amm( >l-( 4- fenil- piperaz^

1. 2. 3. 4. 4a. l0b- heksam^ ro- benzo[ c][ 1. 6] naftiridin- 6- il)- benzamid

MS: obrač.: C34H40N603(580,74) nadj.: [M+l] 581,3

17. N-{ l-[ 4-(( 4aR10bS)- 9- Etoksi- 8- metoksi- 2- melff- 1. 2. 3. 4. 4a. l0b- heksah^

6- il)- fenil1- me1anoil}- N' K;ijano- guanidin

MS: obrač.: C25H28N603(460,54) nadj.: [M+l] 461,3

18. N-{ l-[ 4-(( 4aR10bS)- 9- Etoksi- 8- metoks^

6- il)- fenil]- metanoil}- N'-( 2- morfolm- 4- il- etil)- <nianidin

MS: obrač.: C40H28N604(548,69) nadj.: [M+l] 549,1

19. N-[ 2-( 3. 4rDimetoksi- feiul)- effl^^

heksaMdro- benzo[ c][ 1. 6] naffiridm- 6- il)- feml]- metanoil}- guaiudin

MS: obrač.: CA1H28N505(599,74) nadj.: [M+l] 600,1

20. N-( 3. 4- Dimetoksi- benzil)- NVl-[ 4-((^

heksam^ ro- benzo[ c][ 1. 6] naftjridm- 6- il)- femU]- metanoin- guanidm

MS: obrač.: C33H39N505(585,71) nadj.: [M+l] 586,1 21. N- ri- Ammo- l-( 4- benzil- piperid

1. 2. 3. 4. 4a. l0b- heksahidro- beiizo[ c][ 1. 61naffiridm- 6- il)- beiizamid

MS: obrač.: C36H43N503(593,78) nadj.: [M+l] 594,3

22. N41- Amino- l-( 6. 7- dimetoksi- 3^

metoksi- 2- metil4. 2. 3A4a. l0b- heksaM^

MS: obrač.: C35H41N505(611,75) nadj.: [M+l] 612,3

23. N'-( l- r4-(( 4aR10bS)- 9- Etoksi- 8- metoksi- 2- mem- 1. 2. 3. 4. 4a. l0b- heksam^ r( >

beiizofc] fl. 6] nam>idm- 6- il)- fenil]- meta^^

MS: obrač.: C30H41N505(551,69) nadj.: [M+l] 552,4

24. N- Q- Ammo444-[ 2-( 2- Mdroksi- etoksi)^^

metoksi- 2- metiM. 2. 3. 4. 4a. l0b- heks^

MS: obrač.: C32 H44 N6 05 (592,74) nadj.: [M+l] 593,3

25. N-[ l- Ainino- l-( 4- benzo[ 1. 3] dioksol- 5- il- metil- piperazm- l- il)- metilen]- 4-(( 4aR

metoksi- 2- metil- 1. 2. 3. 4. 4a. lOD- heksaMdro- beii^

MS: obrač.: C36H42N605(638,77) nadj.: [M+l] 639,3 26. N-[ l- Ammo- l-( 4H:iMoheksil- piOT

1. 2. 3. 4. 4a. l0b- heksam^ ro- benzo[ c][ 1. 6] naffiridm- 6- il)- benzamid

MS: obrač.: C34H46N603(586,78) nadj.: [M+l] 587,3

27. r4rQ- Ammo- l-{ l- r4-(( 4aR10bS)- 9- e^^ benzo[ c] fl. 6] nafnirdm- 6- il)- feiul]-^ - etil estar sirćetne

kiseline

MS: obrač.: C32H42 N6 05 (590,73) nadj.: [M+l] 591,3 28. N-( l-[ 4-( 4- Acetil- feml)- piperazm^^

1. 2. 3. 4. 4aJ0b- heksahidro- benzo[ c1[ 1. 6] nam^ dm- 6- il)- benzamid

MS: obrač.: C36 H42 N6 04(622,77) nadj.: [M+l] 623,4

Polaznimaterijali

A. l-{ l-[ 4-( 4aR. 10bS)- 9- Etoksi- 8- metoksl

il)- fenil]- me1anoil}- 2- metil- izotiourea

U periodu od oko 5 min na ST, dodato je 12,3 g O-benzotirazol-l-il-tetrametiluranijum heksafluorfosfata u suspenziju sa 9,86 g 4-((4aR,10bS)-9-Etoksi-8-metoksi-2-metil-l,2,3,4,4a,10b-heksahidrobenzo[c][l,6]naftiridin-6-il) benzoeve kiseline u 250 ml acetonitrila i 22 ml diizopropil-etilamina. Reakciona smeša je mešana 2 h. Pod atmosferom azota, dobijeni braon rastvor je dodat u periodu od oko 90 min u suspenziju dobijenu od 5,2 g S-metil-izotiourea sulfata u 150 ml acetonitrila i 22 ml diizopropil-etilamina. Braon žuta suspenzija je mešana na ST preko noći i zatim filtrirana. Svetio braon ostatak je ispran dva puta sa 50 ml acetonitrila i osušen pod sniženim pritiskom. Sirovi proizvod je korišćen bez daljeg prečišćavanja. To je dalo 11 g naslovljenog jedinjenja sa t.t. 199 - 201 °C (sporo topljenje).

EF: C25H3oN3 03 S; MT: 466,61,

Optička rotacija: [a]2^ = - 85,8,1<0>(c = 9,67 mg/ml, metanol)

B. 4-(( 4aR. 10bS)- 9- Etoksi- 8- metoksi- 2- meffl

il) benzoeva kiselina

Ovo naslovljeno jedinjenje je dobijeno kako je opisano u WO 98/21208;

Optička rotacija: [a]<2>^ = -109,7<0>(c = 1, metanol + 1,0 ekvivalent 0,1 N vod. natrijum hidroksid)

Komercijalna korist

Jedinjenja prema pronalasku imaju vredne farmakološke osobine koje ih čine komercijalno iskoristljivim. Kao selektivni inhibitori cikličnih nukleotidnih fosfodiesterasa, tipa 4 ili tipa 3 i 4 (PDE4, PDE3/4), ona su pogodna, sa jedne strane, kao bronhijalni terapeutici (za tretman smetnji kod disajnih puteva na račun njihovog dilatacionog delovanja i cilija-stimulišućeg dejstva ali takodje i na račun njihovog povećavajućeg stepena respiracije i povećavajućeg nadražajnog delovanja) ali sa druge strane posebno za lečenje poremećaja inflamatorne prirode, kao na primer, disajnih puteva (profilaksa astme), kože, creva, očiju i zglobova, u kojima su prisutni posrednici kao što su interferoni, članovi familije tumora nekrotičnih faktora, interleukini, hemokini, kolonija-sitmulišući faktori, lipidni posrednici (na primer, izmedju ostalog, PAF, faktori aktivacije krvnih pločica), bakterijski faktori (na primer, LPS), imunoglobulini, kiseonični slobodni radikali i srodni slobodni radikali (na primer, azot monoksid NO), biogeni amini (na primer, histamin, serotonin), kinini (na primer, bradikinin), neurogeni posrednici (kao što su supstanca P, neurokinin), proteini kao što su, na primer, granularni sadržaj leukocita (izmedju ostalog katjonski proteini eozinofila) i adhezivni proteini (na primer, integrini). Jedinjenja prema pronalasku imaju delovanje na relaksaciju glatkih mišića, na primer u oblastima bronhijalnog sistema, cirkulacije krvi i odvodnih urinarnih prolaza. Osim toga, ona imaju delovanje na povećanje cilijarne frekvencije, na primer u bronhijalnom sistemu.

Na račun svojstava inhibicije PDE, jedinjenja prema pronalasku se mogu upotrebni kao terapeutici u humanoj i u veterinarskoj medicini, gde se mogu upotrebiti, na primer, za lečenje i profilaksu sledećih oboljenja: akutnih i hroničnih (posebno inflamatornih i alergijama izazvanih) respiratornih oboljenja različitog porekla (bronhitis, alergijski bronhitis, bronhijalna astma, emfizem, COPD); poremećaja udruženih sa oštećenjem cilijarne funkcije ili povećanim zahtevima za cilijarnim prečišćavanjem (bronhitis, mukoviscidoze), dermatoze (posebno proliferativnog, inflamatornog i alergijskog tipa) kao što su na primer, psorijaze (vulgaris), toksični i alergijski kontaktni ekcemi, atopični ekcemi, seboreični ekcemi, lišajni simpleks, opekotine od sunca, svrab u anogenitalnoj zoni, alopecija areata, hipertrofični ožiljci, diskoidni lupus eritematozus, folikularne i raširene piodermije, endogene i egzogene akne, ružičaste akne i drugi proliferativni, inflamatorni i alergijski poremećaji kože; poremećaji koji se zasnivaju na prekomernom otpuštanju TNF i leukotriena, kao na primer, poremećaji artritičnog tipa (reumatoidni artritis, reumatoidni spondilitis, osteoartritis i druga artritična stanja), sistemski lupus eritematozus, poremećaji imunog sistema (AIDS), uključujući AIDS - srodne encefalopatije, autoimune poremećaje kao što su dijabetes melitus (tip I, autoimuni dijabetes) multiple skleroze i različiti tipovi oboljenja demijelinizacije izazvane virusima, bakterijama ili parazitima, cerebralna malarija ili Lajmska bolest, šok simptomi [septični šok, endotoksični šok, gram-negativne sepse, sindrom toksičnog šoka i ARDS (sindrom respiratornog stresa kod odraslih)] i, takodje, generalizovane inflamacije u gastro-intestinalnom regionu (Kronova bolest i ulcerativni kolitis); oboljenja koja se zasnivaju na alergijskim i/ili hroničnim defektnim imunim reakcijama u regionu gornjih disajnih puteva (farings, nos) i susednih regiona (paranazalni sinusi, oči), kao što su, na primer, alergijski rinitis/sinuzitis, hronični rinitis/sinuzitis, alergijski konjuktivitis i, takodje, nazalni polipi; i takodje poremećaji centralnog nervnog sistema kao što su poremećaji pamćenja i Alchajmerova bolest, kandidijaze, lajmanaze i lepra.

Na račun njihovog vazorelaksirajućeg delovanja, jedinjenja prema pronalasku se takodje mogu koristiti za lečenje poremećaja visokog krvnog pritiska različitog porekla, kao što su, na primer, pulmonarni visoki krvni pritisak i prateći simptomi udruženi sa time, za lečenje erektilne disfunkcije ili kolika bubrega i uretera povezanih sa kamenjem u bubregu.

Na račun njihovog cAMP-pojačavajućeg delovanja, medjutim, ona se takodje mogu koristiti za oboljenja srca koja se mogu lečiti sa PDE inhibitorima, kao što su, na primer, kardijalna insuficijencija i takodje kao antitrombotične supstance koje inhibiraju agregaciju krvnih pločica.

Pronalazak se dalje odnosi na metod za lečenje sisara, uključujući ljude, koji pate od jedne od gore pomenutih bolesti. Metod obuhvata aplikaciju terapeutski efikasne i farmakološki prihvatljive količine jednog ili više jedinjenja prema pronalasku, kod obolelih sisara.

Pronalazak se dalje odnosi na jedinjenja prema pronalasku za korišćenje u lečenju i/ili profilaksi oboljenja, posebno onih bolesti koje su pomenute.

Pronalazak se takodje odnosi na korišćenje jedinjenja prema pronalasku za proizvodnju farmaceutskih kompozicija koje su primenjene za lečenje i/ili profilaksu oboljenja koja su pomenuta.

Pronalazak se dalje odnosi na farmaceutske kompozicije za lečenje i/ili profilaksu pomenutih oboljenja i koje sadrže jedno ili više jedinjenja prema pronalasku.

Dalji predmet pronalaska je komercijalni proizvod koji se sastoji od uobičajenog sekundarnog pakovanja, primarnog pakovanja koje sadrži farmaceutsku kompoziciju (na primer ampule ili blister pakovanja) i, ako je poželjno, informacioni listić, farmaceutska kompozicija pokazuje antagonističko delovanje prema cikličnim nukleotidnim fosfodiesterazama tipa 4 ili tipova 3 i 4 i dovodi do ublažavanja simptoma bolesti koji su povezani sa cikličnim nukleotidnim fosfodiesterazama tipa 4 ili tipova 3 i 4, i pogodnost farmaceutske kompozicije za profilaksu ili lečenje oboljenja koja su povezana sa cikličnim nukleotidnim fosfodiesterazama tipa 4 ili tipova 3 i 4 je naznačena na sekundarnom pakovanju i/ili na informacionom listiću komercijalnog proizvoda i farmaceutska kompozicija sadrži jedno ili više jedinjenja sa formulom 1 prema pronalasku. Sekundarno pakovanje, primarno pakovanje koji sadrže farmaceutsku kompoziciju i informacioni listić, inače, odgovaraju onome što se smatra standardom, za osobu sa iskustvom u oblasti za farmaceutske kompozicije ovog tipa.

Prednost je da su supstance prema pronalasku takodje pogodne za kombinovanje sa drugim supstancama koje dovode do stimulacije cAMP, kao što su prostaglandini (PGE2, PGI2 i prostaciklin) i njihovi derivati, direktni adenilat ciklaza stimulatori kao što su forskolin i srodne supstance ili supstance koje indirektno stimulišu adenilat ciklazu, kao što su kateholamini i antagonisti adrenergičnog receptora, posebno beta-mimetici. U kombinaciji, na račun njihovog delovanja u inhibiciji degradacije cAMP, oni mogu u tom slučaju da pokažu sinergističko, superaditivno delovanje. To se može odnositi na, na primer, njihovo korišćenje u kombinaciji sa PGE2 za lečenje pulmonarne hipertenzije.

Farmaceutske kompozicije su proizvedene pomoću postupaka koji su po sebi poznati i bliski su osobama

sa iskustvom u oblasti. Kao farmaceutske kompozicije, jedinjenja prema pronalasku (= aktivna jedinjenja) su bilo primenjena kao takva, ili poželjno u kombinaciji sa pogodnim farmaceutskim pomoćnim sredstvima i/ili prihvatačima, na primer, u obliku tableta, obloženih tableta, kapsula, kapleta, supozitorija, flastera (kao na primer, TTS), emulzija, suspenzija, gelova ili rastvora, povoljno je da se aktivno jedinjenje sadrži izmedju 0,1 i 95 % i gde, sa odgovarajućim izborom pomoćnih sredstava i/ili prihvatača, farmaceutski oblik za primenu (na primer oblik sa zadržanim otpuštanjem ili ulazni oblik) je tačno odredjen za aktivno jedinjenje i/ili sa željenim odlaganjem početka delovanja koje se može postići.

Osoba sa iskustvom u oblasti je upoznata sa pomoćnim sredstvima ili prihvatačima koji su pogodni za željene farmaceutske formulacije na račun njegovog/njenog ekspertskog znanja. Pored dodavanja rastvarača, sredstava za formiranje gelova, uljnih osnova i drugih prihvatača aktivnih jedinjenja, na primer antioksidansi, disperzanti, emulgatori, konzervansi, razblaživači, obojivači, agensi za kompleksiranje ili promoteri prodiranja, mogu biti upotrebljeni.

Primena farmaceutskih kompozicija, prema pronalasku, može biti izvedena na bilo koji opšte prihvaćen način uzimanja koji je dostupan u praksi. Ilustrativni primeri koji prikazuju pogodne načine uzimanja, uključuju intravenozno, oralno, nazalno, parenteralno, topikalno, transdermalno i rektalno davanje. Poželjno je oralno uzimanje.

Za tretman oboljenja respiratornog trakta, jedinjenja prema pronasku se poželjno, takodje, uzimaju preko inhalacije u obliku aerosola; čestice aerosola, koje mogu biti čvrste, tečne ili mešana kompozicija, poželjno imaju prečnik od 0,5 do 10 um, prednost imaju od 2 do 6 um.

Generisanje aerosola može biti izvedeno, na primer, preko raspršivača sa mlaznicom pomoću gasa pod pritiskom ili ultrasoničnih raspršivača, ali prednost ima, pomoću propelantno dobijenog merenog aerosola ili bez propelantna primena mikronizovanih aktivnih jedinjenja iz inhalacionih kapsula.

U zavisnosti od toga koji se inhalacioni sistem koristi, pored dodatka aktivnih jedinjenja, oblici primene koji se koriste dodatno sadrže odgovarajući prihvatač, kao što su, na primer, propelanti (na primer, Frigen u slučaju merenog aerosola), površinski aktivna jedinjenja, emulgatori, stabilizatori, konzervansi, davaoci ukusa, punioci (na primer, laktoza u slučaju praškastih inhalatora) ili, ukoliko je podesno, druga aktivna jedinjenja.

Za primenu inhalacije, postoji veliki broj raspoloživih uredjaja pomoću kojih se aerosoli optimalne veličine čestica mogu generisati i primeniti, korišćenjem neke inhalacione tehnike koja je što je moguće pogodnija za pacijente. Pored upotrebe punjača (proredjivača, raspršivača) i kontejnera kruškastih oblika (na primer, Nebulator®, Volumatic®) i automatskih pokretača koji ispuštaju puferni sprej (Autohaler®), za merene

aerosole, posebno za slučaj praškastih inhalatora, brojne tehničke mogućnosti su dostupne (na primer, Diskhaler®, Rotadisk®, Turbohaler® ili inhalator koji je opisan u Evropskoj patentnoj prijavi EP

0 505 321), čijom upotrebom se može postići optimalno uzimanje aktivnog jedinjenja.

Za tretman dermatoza, jedinjenja prema ovom pronalasku se posebno koriste u obliku takvih farmaceutskih kompozicija koje su pogodne za topikalnu primenu. Za proizvodnju farmaceutskih kompozicija, jedinjenja prema ovom pronalasku (= aktivna jedinjenja) poželjno je da su izmešana sa pogodnim farmaceutskim pomoćnim sredstvom a dalje da se proces vodi tako da se dobiju odgovarajuće farmaceutske formulacije. Pogodne farmaceutske formulacije su, na primer, puderi, emulzije, suspenzije, sprejevi, ulja, masti, čvrste masti, kreme, paste, gelovi ili rastvori.

Farmaceutske kompozicije prema ovom pronalasku se proizvode pomoću postupaka poznatih po sebi. Doze aktivnih jedinjenja se odredjuju u cilju postizanja uobičajene količine za inhibitore PDE. Tako, oblici za topikalnu primenu (kao što su, na primer, masti) za lečenje dermatoza, sadrže aktivna jedinjenja u koncentraciji od, na primer, 0,1 - 99 %. Uobičajena doza za upotrebu putem inhalacije je izmedju 0,1 i 3 mg po danu. Uobičajena doza u slučaju sistemske terapije (p.o ili i.v) je izmedju 0,01 i 10 mg po kilogramu na dan.

Biološka ispitivanja

Sekundarni informacioni ciklični AMP (cAMP) je poznat po inhibiciji inflamatornih ćelija i ćelija odgovornih za imuni odgovor. Izoenzim PDE4 je široko rasprostranjen u ćelijama udruženim sa inicijacijom i širenjem infamatornih oboljenja (H. Tenor i C. Schudt, u "Phosphodiesterase Inhibitors", 21 - 40, "The Handbook of Immunopharmacologv", Academic Press 1996); njegova inhibicija dovodi do povećanja koncentracije intracelularnog cikličnog AMP i na taj način do inhibicije ćelijske aktivacije 0.E. Souness i sar., Immunopharmacologv 47:127 -162,2000).

Antiinflamatorni potencijal inhibitora PDE4, in vivo, je opisan za različite modele sa životinjama (M. M. Teixeira, TIPS18:164 -170,1997). Za ispitivanje inhibicije PDE4, na ćelijskom nivou (in vitro), može se meriti veliki broj proinflamatornih odgovora. Primeri su superoksiDNK produkcija neutrofilnih (C. Schudt i sar., Arch. Pharmacol., 344: 682 - 690,1991) ili eozinofilnih (A. Hatzelmann i sar., Brit. J. Pharmacol., 114: 821 - 831,1995) granulocita, koja se može meriti kao luminol- pojačana hemiluminiscencija ili sinteza tumor nekrotičnog faktora alfa (TNFa) u monocitima, makrofagima ili dendritičnim ćelijama (Gantner i sar., Brit. J. Pharmacol, 121:221 - 231,1997 i Pulmonarv Pharmacol. Therap., 12:377 - 386,1999). Pored toga, imunomodulatorni potencijal inhibiora PDE4, postaje očigledan iz inhibicije odgovora T-ćelija, kao što su sinteza citokina ili proliferacija (D. M. Essavan, Biochem. Pharmacol., 57:965 - 973,1999). Inhibicija PDE4, pomoću supstanci prema pronalasku, je zbog toga, centralni indikator supresije inflamatornih procesa.

Neke od ćelija uključenih u inflamatorne procese, sadrže, pored PDE4, takodje i PDE3 izoenzime koji isto tako doprinose ukupnom cAMP metabolizmu ovih ćelija. Primeri su endotelijalne ćelije, labrocitne ćelije, T-ćelije, makrofagi i dendritične ćelije. U ovim ćelijskim tipovima, inhibitorno delovanje PDE4 inhibitora se može pojačati pomoću dodatne PDE3 inhibicije. U slučaju (respiratornih) glatkih mišićnih ćelija, inhibicija PDE3 aktivnosti je pored toga važna za (bronho) relaksaciju (A. Hatzelmann i sar., u "Phosphodiesterase Inhibitors", 147 -160, "The Handbook of Immuno Pharmacologv" Academic Press, 1996).

Metod za merenje inhibicije PDE3 i PDE4 aktivnosti

Metod A:

Aktivnost PDE je odredjivana prema postupku koji su opisali Thompson i sar. (Adv. Cvcl. Nucl. Res., 10: 69 - 92,1979) sa nekim modifikacijama (Bauer i Schvrabe, Naunvn-Schmiedeberg's Arch. Pharmacol., 311: 193 -198,1980). Testirani su uzorci koji sadrže 20 mM Tris (pH 7,4), 5 mM MgCl2, 0,5 uM cAMP ili cGMP, [^HjcAMP ili [^HjcGMP (oko 30,000 cpm/uzorku), PDE izoenzim-specifični aditiv koji je opisan u više detalja u daljem tekstu, naznačenu koncentraciju inhibitora i jedan alikvot rastvora enzima u ukupnoj zapremini uzorka od 200 ul. Serija razblaženja jedinjenja prema pronalasku, je pripremljena u DMSO i dalje razblažena u uzorcima [1:100 (zap./zap.) ], kako bi se dobila željena finalna koncentracija inhibitora, do u DMSO koncentraciji od 1 % (zap./zap.) koja po sebi samo blago deluje na aktivnost PDE.

Nakon preinkubacije na 37 °C u toku 5 min, reakcija je započeta pomoću dodatka supstrata (cAMP ili cGMP). Uzorci su inkubirani na 37 °C u toku daljih 15 min. Reakcija je zaustavljena pomoću dodatka 50 ul 0,2 N HC1. Nakon hladjenja na ledu, u toku 10 min i dodatka 25 ug 5'-nukleotidaze (otrov zmije Crotalus atrox) smeša je ponovo inkubirana na 37 °C u toku 10 min i uzorci su zatim naneti na QAE Sephadex A-25 kolone (zapremina uzorka 1 ml). Kolone su eluirane sa 2 ml 30 mM amonijum formiata (pH 6,0). Radioaktivnost eluata je merena i rezultati su korigovani sa odgovarajućom vrednošću slepe probe (merene u prisustvu denaturisanih proteina); vrednost slepe probe je bila ispod 5 % od ukupne radioaktivnosti. Ni u jednom slučaju količina hidrolizovanih nukleotida nije prelazila 30 % od koncentracije početnog supstrata.

PDE3 (cGMP-inhibiran) je ispitivan u homogenatima humanih krvnih pločica (videti Schudt i sar., Biochem Pharmacol 1991:42,153 -162) korišćenjem cAMP ili cGMP kao supstrata.

PDE4 (cAMP-specifčni) je ispitivan u citozolu humanih polimorfonuklearnih leukocita (PMNL) [izolovani iz koncentrata leukocita, videti Schudt i sar., Arch Pharmacol 1991:344,682 - 690] korišćenjem cAMP kao supstrata. PDE3 inhibitor motapizon (1 uM) je korišćen za supresiju PDE3 aktivnosti proisteklu iz kontaminiranih krvnih pločica.

IC50- vrednost je ođredjena iz krive koncentracija - inhibicija, pomoću nelinearne regresije.

Metod B:

cDNK za PDE3A1 (GB br. U36798) je izolovan u 2 koraka korišćenjem PCR. 3' terminalni cDNK fragment PDE3A1 je umnožen iz cDNK masnih ćelija (Clontech, Palo Alto) korišćenjem prajmera OZ 458 (5-AAAGTCGACTCACTGGTCTGGCTTTTGG -3') iOZ457 (5'- GTCGACCAGGTGCCCTCGCTA -3'). 5' terminalni cDNK fragment PDE3A1 je umnožen iz Placentne cDNK (Clontech, Palo Alto) korišćenjem prajmera OZ 455 (5'- ATGGCAGTGCCCGGCGACGCT -3') iOZ456 (5'- GTCGACTTTGCTTTTTAGCCT -3'). PCR proizvodi su klonirani u pCR2.1-Topo (Invitrogen, Groningen, NL) pod standardnim uslovima (uputstvo proizvodjača). 3' fragment je odsečen sa Hindll i kloniran u Hindll mesto konstrukcije koja nosi 5' fragment. Ceo ORF je subkloniran u pBacPak9 (Clontech, Palo Alto) korišćenjem EcoRI. Aminokiselina 12 je Aspartanska kiselina kao u sekvenci GB br. AJ005036, aa 69 i aa 110 su respektivno Serin i Glicin kao u obe sekvence GB br. AJ005036 i GB br. M91667.

PDE4B2 (GB br. M97515) je bio poklon Prof. M. Conti (Stanford Universitv, USA). On je umnožen iz originalnog plazmida (pCMV5) preko PCR sa prajmerima Rb9 (5 - GCCAGCGTGCAAATAATGAAGG -3') i RblO (5'- AGAGGGGGATTATGTATCCAC -3') i kloniran u pCR-Bac vektor (Invitrogen, Groningen, NL).

Rekombinantni bakulovirus je proizveden pomoću tehnike homologe rekombinacije u SF9 ćelijama insekata. Ekspresioni plazmid je ko-transficiran sa Bac-N-Blue (Invitrogen, Groningen, NL) ili Baculo-Gold DNK (Pharmingen, Hamburg) korišćenjem standardnih protokola (Pharmingen, Hamburg). Supernatant bez virusa, u kome je inkubiran Wt rekombinantan virus, je odabran korišćenjem metode analize plaka. Nakon toga, supernatant sa visokim virusnim titrom je proizveden pomoću umnožavanja 3 puta. PDEs je eksprimiran u SF21 ćelijama pomoću inficiranja 2xl0<6>ćelija/ml sa MOI (multiplikacija od infekcije) izmedju 1 i 10 u medijum SF900 bez seruma (Life Technologies, Paislev, UK). Ćelije su kultivisane na 28 °C u toku 48 - 72 sati, nakon čega su one peletirane u toku 5-10 min na 1000 g i 4 °C,

SF21 ćelije insekata su resuspendovane, u koncentraciji od oko 10<7>ćelija/ml, u ledom ohladjeni (4 °C) pufer za homogenizaciju (20 mM Tris, pH 8,2, koji sadrži sledeće dodatke: 140 mM NaCl, 3,8 mM KC1, 1 mM EGTA, 1 mM MgCl2,10 mM (3-merkaptoetanola, 2 mM benzamidina, 0,4 mM Pefablock, 10 uM leupeptina, 10 uM pepstatina A, 5 uM tripsin inhibitora) i razorene pomoću ultrasonikacije. Homogenat je zatim centrifugiran u toku 10 min na 1000 x g i supernatant je skladišten na -80 °C do daljeg korišćenja (videti u daljem tekstu). Sadržaj proteina je odredjivan pomoću Bradford Metode (BioRad, Munich) korišćenjem BSA kao standarda.

PDE3A1 i PDE4B2 aktivnost je inhibirana pomoću navedenih jedinjenja u modifikovanom SPA testu (scintilaciona proksimativna analiza), nabavljenom pomoću Amersham Biosciences (videti proceduralne instrukcije "fosfodiesteraza [3H]cAMP SPA enzimska analiza, kod TRKQ 7090"), izvedenom u mikrotitarskoj ploči sa 96 bunarčića (MTP's). Testirana zapremina je 100 ul i sadrži 20 mM Tris pufera (pH 7,4), 0,1 mg BSA (govedji serum albumin)/ml, 5 mM Mg<2+>, 0,5 uM cAMP (uključujući oko 50,000 cpm [3H]cAMP), 1 ul odgovarajuće supstance rastvorene u DMSO i dovoljno rekombinantnog PDE (1000 x g supernatanta, videti u gornjem tekstu) kako bi se osiguralo da se 10 - 20 % cAMP konvertuje pod navedenim eksperimentalnim uslovima. Krajnja koncentracija DMSO u analizi (1 % z/z) ne utiče značajno na aktivnost ispitivanih PDE. Nakon preinkubacije u toku 5 min na 37 °C, reakcija je započeta pomoću dodavanja supstrata (cAMP) i uzorci su inkubirani u toku daljih 15 min; nakon toga, ona je zaustavljena pomoću dodavanja SPA zrnaca (50 ul). U saglasnosti sa uputstvom proizvodjača, SPA zrnca su prethodno resuspendovana u vodi a zatim razblažena u odnosu 1: 3 (z/z) u vodi; razblaženi rastvor takodje sadrži 3 mM IBMX kako bi se osiguralo potpuno zaustavljanje PDE aktivnosti. Nakon što su se zrnca istaložila (> 30 min), MTP's su analizirana u komercijalno dostupnom aparatu za detekciju luminiscencije. Odgovarajuće IC50vrednosti jedinjenja za inhibiciju PDE aktivnosti su odredjene iz krive koncentracija - efekat pomoću nelinearne regresije.

Rezultati

U Tabeli 1 dole, inhibitorne koncentracije [ inhibitorne koncentracije kao -log IC50(mol/l)] prema odeljku "Metode za merenje inhibicije PDE3 i PDE4 aktivnosti" su naznačene za odredjen broj jedinjenja prema pronalasku za PDE3 i PDE4 izoenzime. Broj jedinjenja odgovara broju Primera u odeljku Krajnji proizvodi.

Inhibitorne koncentracije jedinjenja 1 - 7 i 14 - 28 su odredjene prema gore opisanoj Metodi A. Inhibitorne koncentracije jedinjenja 8 -13 su odredjene prema gore opisanoj Metodi B.

Claims (16)

1. Jedinjenja prema formuli 1 u kojima Rl je l-4C-alkil, R2 je hidroksil, l-4C-alkoksi, 3-7C-cikloalkoksi, 3-7C-cikloalkilmetoksi, ili l-4C-alkoksi koji je potpuno ili uglavnom supstituisan sa fluorom, R3 je hidroksil, l-4C-alkoksi, 3-7C-cikloalkoksi, 3-7C-cikloalkilmetoksi, ili l-4C-alkoksi koji je potpuno ili uglavnom supstituisan sa fluorom, ili u kojima R2 i R3, zajedno, su neka l-2C-alkilendioksi grupa, R4 je vodonik, halogen, nitro, l-4C-alkil, trifluorometil ili l-4C-alkoksi, R5 je radikal sa formulama (a), (b) ili (c) u kojima ako je R5 radikal sa formulom (a), može biti da R6, R7, R8 i R9 nezavisno jedan od drugog, su vodonik, l-7C-alkil, 3-7C-cikloalkil, 3-7C-cikloalkilmetil, cijano, hidroksi-2-4C-alkil, l-4C-alkoksi-2-4C-alkil ili R26, uz uslov da najmanje jedan od R6, R7, R8 i R9 je l-4C-alkoksi-2-4C-alkil, ili R6 je vodonik, l-7C-alkil, 3-7C-cikloalkil, 3-7C-cikloalkilmetil, hidroksi-2-4C-alkil, l-4C-alkoksi-2-4C-alkil ili R26, R7 je vodonik, l-7C-alkil, 3-7C-cikloalkil, 3-7C-cikloalkilmetil, hidroksi-2-4C-alkil, l-4C-alkoksi-2-4C-alkililiR26,i R8 i R9, zajedno i uključujući atom azota za koji su oba vezani, su piperazin-l-il radikal supstituisan u poziciji 4, sa R17, azokan-l-il, azonan-l-il, azekan-l-il, tetrahidroizokinolin-2-il, tetrahidro-6,7-dimetoksiizokinolin-2-il, 3,5-dimetil-pirazol-l-il, pirazol-l-il, 2,6-dimetil-morfolin-4-il, 2,6-dimetil-piperidin-l-il, 4-benzil-piperidin-l-il, tiomorfolin-4-il ili lH-l,2,4-triazol-l-il radikal, ili R6 je vodonik, l-7C-alkil, 3-7C-cikloalkil, 3-7C-cikloalkilmetil, hidroksi-2-4C-alkil, l-4C-alkoksi-2-4C-alkil ili R26, R7 je vodonik, l-7C-alkil, 3-7C-cikloalkil, 3-7C-cikloalkilmetil, hidroksi-2-4C-alkil, l-4C-alkoksi-2-4C-alkil ili R26, R8 je vodonik, l-7C-alkil, 3-7C-cikloalkil, 3-7C-cikloalkilmetil, hidroksi-2-4C-alkil, l-4C-alkoksi-2-4C-alkil ili R26, i R9 je cijano, Arill, R26, naftil, fenil, fenil supstituisan sa R18 i/ili R19, fenil-l-4C-alkil ili fenil-l-4C-alkil supstituisan u fenil ostatku sa R20 i/ili R21, u kojima ako je R5 radikal sa formulom (b), može biti da RIO i Rll nezavisno jedan od drugog, su vodonik, l-7C-alkil, 3-7C-cikloalkil, 3-7C-cikloalkilmetil, hidroksi-2-4C-alkil, l-4C-alkoksi-2-4C-alkil ili R26, i R12 i R13, zajedno i uključujući atom azota za koji su oba vezani, su piperazin-l-il radikal supstituisan u poziciji 4, sa R17, azokan-l-il, azonan-l-il, azekan-l-il, tetrahidroizokinolin-2-il, tetrahidro-6,7-dirnetoksiizokinolin-2-il, 3,5-dimetil-pirazol-l-il, pirazol-l-il, 2,6-dimetil-morfolin-4-il, 2,6-dimetil-piperidin-l-il, 4-benzil-piperidin-l-il, tiomorfolin-4-il ili lH-l,2,4-triazol-l-il radikal, ili RIO i Rll, zajedno i uključujući atom azota za koji su oba vezani, su 2,6-dimetil-morfolin-4-il, 2,6-dimetil-piperidin-l-il, 4-benzil-piperidin-l-il ili tiomorfolin-4-il radikal, i R12 i R13, zajedno i uključujući atom azota za koji su oba vezani, su pirolidin-l-il, piperidin-l-il, heksahidroazepin-l-il, morfolin-4-il, 4-(l-4C-alkil-)-piperazin-l-il, 2,6-dimetil-morfolin-4-il, 2,6-dimetil-piperidin-l-il, 4-benzil-piperidin-l-il ili tiomorfolin-4-il radikal, u kojima ako je R5 radikal sa formulom (c), R14 je vodonik, l-7C-alkil, 3-7C-cikloalkil, 3-7C-cikloalkilmetil, hidroksi-2-4C-alkil, l-4C-alkoksi-2-4C-alkil ili R26, i R15 i R16, zajedno i uključujući N-C(-)-N strukturu za koju su oba vezani, su Aril2, Arill je 4-metiltiazol-2-il, benzimidazol-2-il, 5-nitrobenzimidazol-2-il, 5-hlorbenzimidazol-2-il, 5-metilbenzimidazol-2-il, 4-metilkinazolin-2-il, benzotiazol-2-il, benzoksazol-2-il ili pirimidin-2-il, Aril2 je l-metil-4-okso-4,5-dihidro-lH-imidazol-2-il, imidazol-2-il, 4,5-dicijano-imidazol-2-il, 4-metil- imidazol-2-il, 4-etil-benzimidazol-2-il, 4-acetil-imidazol-2-il, lH-[l,2,4]triazol-3-il, benzimidazol-2-il, 1-metil-benzimidazol-2-il, l-etil-benzimidazol-2-il, 5,6-dimetil-benzimidazol-2-il, purin-8-il, 6-amino-7-metil-7H-purin-8-il, l,6-dimetilimidazo[4,5-b]piridin-2-il, l,5,6-trimetilimidazo[4,5-b]piridin-2-il, 1,3-dimetil-3,7-dihidro-lH-purin-2,6-dion-8-il, 7-etil-3-metil-3,7-dihidro-purin-2,6-dion-8-il, 1,3,7-trimetil-3,7-dihidro-purin-2,6-dion-8-il, tiadiazolil, l,4-dihidrotetrazol-5-il, 2H-[l,2,4]triazol-3-il, l,3-dihidrobenzimidazol-5-il, lH-tetrazol-5-il, pirimidin-2-il ili 4,6-dimetil-pirimidin-2-il, R17 je formil, 3-7C-cikloalkil, 3-7C-cikloalkilmetil, l-4C-alkoksikarbonil-l-4C-alkil, l-4C-alkilkarbonil, hidroksi-2-4C-alkil, l-4C-alkoksi-2-4C-alkil, hidroksi-2-4C-alkoksi-2-4C-alkil, l-4C-alkoksi-2-4C-alkoksi-2-4C-alkil, fenil, fenil supstituisan sa R22 i/ili R23, [benzo(l,3)dioksol]-5-il-metil, fenil-l-4C-alkil ili fenil-l-4C-alkil supstituisan u fenil ostatku sa R24 i/ili R25, R18 je halogen, nitro, karboksil, l-4C-alkil, trifluorometil ili l-4C-alkoksi, R19 je halogen, l-4C-alkil ili l-4C-alkoksi, R20 je halogen, nitro, karboksil, l-4C-alkil, trifluorometil ili l-4C-alkoksi, R21 je halogen, l-4C-alkil ili l-4C-alkoksi, R22 je halogen, nitro, karboksil, l-4C-alkil, l-4C-alkilkarbonil, trifluorometil ili l-4C-alkoksi, R23 je halogen, l-4C-alkil ili l-4C-alkoksi, R24 je halogen, nitro, karboksil, l-4C-alkil, trifluorometil ili l-4C-alkoksi, R25 je halogen, l-4C-alkil ili l-4C-alkoksi, R26 je R27 (R28) N-2-4C-alkil gde R27 i R28, zajedno i uključujući atom azota za koji su oba vezani, su pirolidin-l-il, piperidin-l-il, piperazin-l- il, 4-(l-4C-alkil-) piperazin-l-il, azepan-l-il, azokan-l-il, azonan-l-il, azekan-l-il, tetrahidroizokinolin-2-il, tetrahidro-6,7-dimetoksiizokinolin-2-il, 3,5-dimetil-pirazol-l-il, pirazol-l-il, morfolin-4-il, 2,6-dimetil-morfolin-4-il, 2,6-dimetil-piperidin-l-il, 4-benzil-piperidin-l-il, tiomorfolin-4-il ili lH-l,2,4-triazol-l-il radikal, soli ovih jedinjenja, kao i N-oksidi, enantiomeri, E/Z izomeri i tautomeri ovih jedinjenja i njihovih soli.

2. Jedinjenja prema formuli 1, prema zahtevu 1 u kojima Rl je l-4C-alkil, R2 je l-4C-alkoksi, 3-6C-cikloalkoksi, 3-6C-cikloalkilmetoksi, ili l-4C-alkoksi koji je potpuno ili uglavnom supstituisan sa fluorom, R3 je l-4C-alkoksi, 3-6C-cikloalkoksi, 3-6C-cikloalkilmetoksi, ili l-4C-alkoksi koji je potpuno ili uglavnom supstituisan sa fluorom, R4 je vodonik, halogen, nitro, l-4C-alkil, trifluorometil ili l-4C-alkoksi, R5 je radikal sa formulama (a), (b) ili (c) u kojima ako je R5 radikal sa formulom (a), može biti da R6 je vodonik, R7 je vodonik, R8 je vodonik, l-4C-alkil, 3-7C-cikloalkil, 3-7C-cikloalkilmetil ili l-4Galkoksi-2-4C-alkil, i R9 je vodonik, l-4C-alkil, 3-7C-cikloalkil, 3-7C-đkloalkilmetil ili l-4C-alkoksi-2-4C-alkil, uz uslov da najmanje jedan od R8 ili R9 je l-4C-alkoksi-2-4C-alkil, ili R6 je vodonik, R7 je vodonik, l-4C-alkil, 3-7C-cikloalkil ili 3-7C-cikloalkilmetil, i R8 i R9, zajedno i uključujući atom azota za koji su oba vezani, su piperazin-l-il radikal supstituisan u poziciji 4, sa R17, azokan-l-il, azonan-l-il, azekan-l-il, tetrahidroizokinolin-2-il, tetrahidro-6,7-dimetoksiizokinolin-2-il, 3,5-dimetil-pirazol-l-il, pirazol-l-il, 2,6-dimetil-morfolin-4-il, 2,6-dimetil-piperidin-l-il, 4-benzil-piperidin-l-il ili tiomorfolin-4-il radikal, ili R6 je vodonik, R7 je vodonik, l-7C-alkil, 3-7C-cikloalkil ili 3-7C-cikloalkilmetil, R8 je vodonik, l-7C-alkil, 3-7C-cikloalkil ili 3-7C-cikloalkilmetil, i R9 je cijano, Arill, R26, naftil, fenil, fenil supstituisan sa R18 i/ili R19, fenil-l-4C-alkil ili fenil-l-4C-alkil supstituisan u fenil ostatku sa R20 i/ili R21, u kojima ako je R5 radikal sa formulom (b), može biti da RIO i Rll nezavisno jedan od drugog, su vodonik, l-4C-alkil, 3-7C-cikloalkil ili 3-7C-cikloalkilmetil, i R12 i R13, zajedno i uključujući atom azota za koji su oba vezani, su piperazin-l-il radikal supstituisan u poziciji 4, sa R17, azokan-l-il, azonan-l-il, azekan-l-il, tetrahidroizokinolin-2-il, tetrahidro-6,7-dimetoksiizokinolin-2-il, 3,5-dimetil-pirazol-l-il, pirazol-l-il, 2,6-dimetil-morfolin-4-il, 4-benzil-piperidin-l-il ili 2,6-dimetil-piperidin-l-il radikal, ili RIO i Rll, zajedno i uključujući atom azota za koji su oba vezani, su 2,6-dimetil-morfolin-4-il, 4-benzil-piperidin-l-il ili 2,6-dimetil-piperidin-l-il radikal, i R12 i R13, zajedno i uključujući atom azota za koji su oba vezani, su pirolidin-l-il, piperidin-l-il, heksahidroazepin-l-il, morfolin-4-il, 4- (l-4C-alkil-) -piperazin-l-il, 2,6-dimetil-morfolin-4-il, 4-benzil-piperidinil ili 2,6-dimetil-piperidin-l-il radikal, u kojima ako je R5 radikal sa formulom (c), R14 je vodonik, i R15 i R16, zajedno i uključujući N-C0-N strukturu za koju su oba vezani, su Aril2, Arill je 4-metiltiazol-2-il, benzimidazol-2-il, 5-nitrobenzimidazol-2-il, 5-hlorbenzimidazol-2-il, 5-metilbenzimidazol-2-il, benzotiazol-2-il ili benzoksazol-2-il, Aril2 je l-metil-4-okso-4,5-dihidro-lH-imidazol-2-il, imidazol-2-il, 4,5-dicijano-imidazol-2-il, 4-metil- imidazol-2-il, 4-etil-benzimidazol-2-il, 4-acetil-imidazol-2-il, lH-[l,2,4]triazol-3-il, benzimidazol-2-il, 1-metil-benzimidazol-2-il, l-etil-benzimidazol-2-il, 5,6-dimetil-benzimidazol-2-il, purin-8-il, 6-amino-7-metil-7H-purin-8-il, l,6-dimetilimidazo[4,5-b]piridin-2-il, l,5,6-trimetilimidazo[4,5-b]piridin-2-il, 1,3-dimetil-3,7-dihidro-lH-purin-2,6-dion-8-il, 7-etil-3-metil-3,7-dihidro-purin-2,6-dion-8-il, 1,3,7-trimetil-3,7-dihidro-purin-2,6-dion-8-il ili lH-[l,2,4]triazol-3-il, R17 je formil, 3-7C-cikloalkil, 3-7C-cikloalkilmeitl, l-4C-alkoksikarbonil-l-4C-alkil, l-4C-alkilkarbonil, hidroksietil, l-2C-alkoksietil, hidroksi-2-4C-alkoksietil, l-2C-alkoksi-2-4C-alkoksietil, fenil, fenil supstituisan sa R22 i/ili R23, [benzo(l,3)dioksol]-5-il-metil, fenil-l-4C-alkil ili fenil-l-4C-alkil supstituisan u fenil ostatku sa R24 i/ili R25, R18 je halogen, nitro, l-4C-alkil, trifluorometil ili l-4C-alkoksi, R19 je halogen, l-4C-alkil ili l-4C-alkoksi, R20 je halogen, nitro, l-4C-alkil, trifluorometil ili l-4C-alkoksi, R21 je halogen, l-4C-alkil ili l-4C-alkoksi, R22 je halogen, nitro, l-4C-alkil, l-4C-alkilkarbonil, trifluorometil ili l-4C-alkoksi, R23 je halogen, l-4C-alkil ili l-4C-alkoksi, R24 je halogen, nitro, l-4C-alkil, trifluorometil ili l-4C-alkoksi, R25 je halogen, l-4C-alkil ili l-4C-alkoksi, R26 je R27 (R28) N-2-4C-alkil gde R27 i R28, zajedno i uključujući atom azota za koji su oba vezani, su pirolidin-l-il, piperidin-l-il, piperazin-l- il, 4-(l-4C-alkil-) piperazin-l-il, azepan-l-il, azokan-l-il, azonan-l-il, azekan-l-il, morfolin-4-il ili tiomorfolin-4-il radikal, soli ovih jedinjenja, kao i N-oksidi, enantiomeri, E/Z izomeri i tautomeri ovih jedinjenja i njihovih soli.

3. Jedinjenja prema formuli 1, prema zahtevu 1 u kojima Rl je metil, R2 je l-4C-alkoksi, R3 je l-4C-alkoksi, R4 je vodonik, R5 je radikal sa formulama (a), (b) ili (c) u kojima ako je R5 radikal sa formulom (a), može biti da R6 je vodonik, R7 je vodonik, R8 je vodonik ili metoksi-2-4C-alkil, R9 je metoksi-2-4C-alkil, ili R6 je vodonik, R7 je vodonik, i R8 i R9, zajedno i uključujući atom azota za koji su oba vezani, su piperazin-l-il radikal supstituisan u poziciji 4, sa R17, tetrahidroizokinolin-2-il, tetrahidro-6,7-dimetoksiizokinolin-2-il, 3,5-dimetil-pirazol-l-il, pirazol-l-il, azokan-l-il, azonan-l-il, azekan-l-il, 4-benzil-piperidin-l-il ili tiomorfolin-4-il radikal, ili R6 je vodonik, R7 je vodonik, R8 je vodonik, i R9 je cijano, Arill, morfolin-4-il-etil, naftil, fenil, fenil-l-2C-alkil, 3,4-dimetoksibenzil ili 3,4-dimetoksifeniletil, u kojima ako je R5 radikal sa formulom (b), RIO je vodonik, Rll je vodonik, i R12 i R13, zajedno i uključujući atom azota za koji su oba vezani, su piperazin-l-il radikal supstituisan u poziciji 4, sa R17, tetrahidroizokinolin-2-il, tetrahidro-6,7-dimetoksiizokinolin-2-il, 4-benzil-piperidin-l-il, 3,5-dimetil-pirazol-l-il, pirazol-l-il, azokan-l-il, azonan-l-il ili azekan-l-il radikal, u kojima ako je R5 radikal sa formulom (c), R14 je vodonik, i R15 i R16, zajedno i uključujući N-C(-)-N strukturu za koju su oba vezani, su Aril2, Arill je 4-metiltiazol-2-il, benzimidazol-2-il ili benzotiazol-2-il, Aril2 je l-metil-4-okso-4,5-dihidro-lH-imidazol-2-il, imidazol-2-il ili benzimidazol-2-il, R17 je acetil, (2-hidroksietoksi)etil, cikloheksil, etoksikarbonilmetil, fenil, [benzo(l,3)dioksol]-5-il-metil, 2-metoksifenil, 3-trifluorometilfenil, 4-acetilfenil ili benzil, soli ovih jedinjenja, kao i N-oksidi, enantiomeri, E/Z izomeri i tautomeri ovih jedinjenja i njihovih soli.

4. Jedinjenja prema formuli 1, prema zahtevu 1 u kojima Rl je metil, R2 je metoksi ili etoksi, R3 je metoksi, R4 je vodonik, R5 je radikal odabran od soli ovih jedinjenja, kao i N-oksidi, enantiomeri, E/Z izomeri i tautomeri ovih jedinjenja i njihovih soli.

5. Jedinjenje prema formuli 1, prema zahtevu 1 odabrano od M(4aR,10bS)-9-Etoksi-8-metoksi-2-m^ okso-4,5-dihidro-lH-imidazol-2-il)-benzamid; N-(l-Amino-l-azokan-l-il-me lObS) -9-etoksi-8-metoksi-2-metiM ,2,3,4,4a,10b-heksahidrobenzo[c][l,6]naftiridin-6-il)-benzamid; N-[l-(4-Acetil-piperazin-l-il)-l-amino-metilen]-4-((4aR,10bS)-9-etoksi-8-metoksi-2-metil-l,2,3,4,4a,10b-heksahidro-benzo[c][l,6]naftiridin-6-il)-benzamid; N-{l-[4-((4aR,10bS)-9-Etoksi-8-metoksi-2-me metanoil }-N'- ((R) -1-fenil-etil) -guanidin; N-{l-[4-((4aR,10bS)-9-Etoksi-8-metoksi-2-menl-l,2,3,4,4a,10b-heksahidro-be metanoil}-N'-((S)-l-fenil-etil)-guanidin; N-[l-Amino4-(44}enzil-piperazin4^^^ heksahidro-benzo[c][l,6]naftiridin-6-il)-benzarriid; N- {l-Amino-l-[4- (2-metoksi-fenil) -piperazin-l-il]-metilen }-4- ((4aR,10bS) -9-etoksi-8-metoksi-2-metil-l,2,3,4,4a,10b-heksahidro-benzo[c][l,6]naftiridin-6-il)-benzamid; N-[l-(3,5-Dimetil-pirazol4-il)4-imino-metil]-4-((4aRJ0bS)-9-etoksi-8-met^ heksahidro-benzo[c][l,6]naftiridin-6-il)-benzamid; N-{ l-[4-((4aR40bS)-9-Etoksi-8-metoksi^ metanoil }-N'-naftalen4-il-guanidin; N-{l-[4-((4aR40bS)-9-Etoksi-8-m^^ metanoil}-N'-(4-metil4iazol-2-il)-guanidin; N-[l-(tetrahidroizoMnolin-2-il)4-im^ heksahidro-benzo[c][l,6]naftiridin-6-il)-benzamid; N-(lH-benzoimidazol-241)-N'-{l-[4-((4aR,10bS)-9-etoksi-8-metoksi-2-meu^4,2,3,4,4aA0b-^ benzo[c][l,6]naftiridin-6-il)-fenil]-metanoil}-guanidin; N-{l-[4-((4aR,10bS)-9-Etoksi-8-metoksi-2-metil4,2,3(4,4a,10b-heksahidro-benzo[c][l(6]naftiri metanoil }-N'-fenil-guanidin; N-(l-Amino4-tiomorfonn-4-il-meffi^^ benzo[c][l,6]naftiridin-6-il)-benzamid; N-{l-Aminchl-[4-(3-trifluorometit^^ l,2,3,4,4a,10b-heksahidro-benzo[c][l,6]namridin-6-il)4ienzamid; N-[l-Amino4-(4-fenil-piperazin4-i^ heksahidro-benzo[c][l,6]naftiridin-6-il)-benzamid; N-{l-[4-((4aR40bS)-94?toksi-8-metoksi-2-meti^^^ metanoil}-N'-cijano-guanidin; N-{l-[4-((4aR40bS)-9-Etoksi-8-metoksi-2-m^ metanoil}-N'-(2-morfolin-4-il-etil)-guanidin; N-[2-(3,4-Dimetoksi-fenil)-eu^NHH^ benzo[c][l,6]naftiridin-6-il)-fenil]-metanoil}-guanidin; N-(3,4-Dimetoksi-benzil)-N'41-[4-((4aR40bS)-9-etoksi-8-metoksi-2-metil4,2,3,4,4a,10b-heksahidrobenzo[c][l,6]naftiridin-6-il)-fenil]-metanoil}-guanidin; N-[l-Amino4-(4-benzil-piperidm4-^ heksahidro-benzo[c][l,6]naftiridin-6-il)-benzamid; N-[l-Amino4-(6J-dimetoksi-3,4-dmidro4fr^^ men^4,2,3,44a40b-heksahidro-benzo[c][l,6]naftiridin-6-il)-benzamid; N'-{l-[4-((4aR40bS)-9-Etoksi-8-metoksi^ metanoil}-N,N4iis-(2-metoksi-etil)-guanidin; N- (1-Amino-l- {4-[2- (2-hidroksi-etoksi) -eitl]-piperazin-l-il }-metilen) -4- ((4aR,10bS) -9-etoksi-8-metoksi-2-metil-l,2,344aJ01>heksahidrchbenzo[c][l,6]naffiridin-6-il)-benzarnid; N-[l-Aminchl-(4-benzo[l,3]dioksol-5-il-metil-piper^ metil4,2,3,4,4a40b-heksahidrchbenzo[c][l,6]naffiridin-6-il)-benzarnid; N-[l-Aminc>-l-(4-cikloheksil-piperazin^^ heksahidro-benzo[c][l,6]naftiridin-6-il)-benzamid; [4-(l-Amino4-{l-[4-((4aR40bS)-9-^ benzo[c][l,6]naMridin-6-il)-fenil]-metanoiHmino}-metil)-piperazin-l-il]- etil estar sirćetne kiseline; N-{l-[4-(4-Acetil-fenil)-piperazin-l-il]-l-am l,2,3,4,4a,10b-heksahidro-benzo[c][l,6]naftiridin-6-il)-benzamid; ili soli ovih jedinjenja, N-oksidi, enantiomeri, E/Z izomeri ili tautomeri ovih jedinjenja ili njihovih soli.

6. Jedinjenja prema formuli 1, prema zahtevu 1 u kojima Rl je l-4C-alkil, R2 je hidroksil, l-4C-alkoksi, 3-7C-cikloalkoksi, 3-7C-cikloalkilmetoksi, ili l-4C-alkoksi koji je potpuno ili uglavnom supstituisan sa fluorom, R3 je hidroksil, l-4C-alkoksi, 3-7C-cikloalkoksi, 3-7C-cikloalkilmetoksi, ili l-4C-alkoksi koji je potpuno ili uglavnom supstituisan sa fluorom, ili u kojima R2 i R3, zajedno, su l-2C-alkilendioksi grupa, R4 je vodonik, halogen, nitro, l-4C-alkil, trifluorometil ili l-4C-alkoksi, R5 je radikal sa formulama (a), (b) ili (c) u kojima ako je R5 radikal sa formulom (a), može biti da R6 je vodonik, l-7C-alkil, 3-7C-cikloalkil, 3-7C-cikloalkilmetil ili hidroksi-2-4C-alkil, R7 je vodonik, l-7C-alkil, 3-7C-cikloalkil, 3-7C-cikloalkilmetil ili hidroksi-2-4C-alkil, i R8 i R9, zajedno i uključujući atom azota za koji su oba vezani, su piperazin-l-il radikal supstituisan u poziciji 4, sa R17, azokan-l-il, azonan-l-il, azekan-l-il, tetrahidroizokinolin-2-il, 3,5-dimetil-pirazol-l-il, pirazol-l-il, 2,6-dimetil-morfolin-4-il, 2,6-dimetil-piperidin-l-il, tiomorfolin-4-il ili lH-l,2,4-triazol-1-il radikal, ili R6 je vodonik, l-7C-alkil, 3-7C-cikloalkil, 3-7C-cikloalkilmetil ili hidroksi-2-4C-alkil, R7 je vodonik, l-7C-alkil, 3-7C-cikloalkil, 3-7C-cikloalkilmetil ili hidroksi-2-4C-alkil, R8 je vodonik, l-7C-alkil, 3-7C-cikloalkil, 3-7C-cikloalkilmetil ili hidroksi-2-4C-alkil, i R9 je Arill, naftil, fenil, fenil supstituisan sa R18 i/ili R19, fenil-l-4C-alkil ili fenil-l-4C-alkil supstituisan u fenil ostatku sa R20 i/ili R21, u kojima ako je R5 radikal sa formulom (b), može biti da RIO i Rll nezavisno jedan od drugog, su vodonik, l-7C-alkil, 3-7C-cikloalkil, 3-7C-cikloalkilmetil ili hidroksi-2-4C-alkil, i R12 i R13, zajedno i uključujući atom azota za koji su oba vezani, su piperazin-l-il radikal supstituisan u poziciji 4, sa R17, azokan-l-il, azonan-l-il, azekan-l-il, tetrahidroizokinolin-2-il, 3,5-dimetil-pirazol-l-il, pirazol-l-il, 2,6-dimetil-morfolin-4-il, 2,6-dimetil-piperidin-l-il, tiomorfolin-4-il ili lH-l,2,4-triazol-l-il radikal, ili RIO i Rll, zajedno i uključujući atom azota za koji su oba vezani, su 2,6-dimetil-morfolin-4-il, 2,6-dimetil-piperidin-l-il ili tiomorfolin-4-il radikal, i R12 i R13, zajedno i uključujući atom azota za koji su oba vezani, su pirolidin-l-il, piperidin-l-il, heksahidroazepin-l-il, morfolin-4-il, 4- (l-4C-alkil-) -piperazin-l-il, 2,6-dimetil-morfolin-4-il, 2,6-dimetil-piperidin-l-il ili tiomorfolin-4-il radikal, u kojima ako je R5 radikal sa formulom (c), R14 je vodonik, l-7C-alkil, 3-7C-cikloalkil, 3-7C-cikloalkilmetil ili hidroksi-2-4C-alkil, i R15 i R16, zajedno i uključujući N-C(-)-N strukturu za koju su oba vezani, su Aril2, Arill je 4-metiltiazol-2-il, benzimidazol-2-il, 5-nitrobenzimidazol-2-il, 5-hlorbenzimidazol-2-il, 5-metilbenzimidazol-2-il, 4-metilkinazolin-2-il, benzotiazol-2-il, benzoksazol-2-il ili pirimidin-2-il, Aril2 je l-metil-4-okso-4,5-dihidro-lH-imidazol-2-il, imidazol-2-il, 4,5-dicijano-imidazol-2-il, 4-metil- imidazol-2-il, 4-etil-benzimidazol-2-il, 4-acetil-imidazol-2-il, lH-[l,2,4]triazol-3-il, benzimidazol-2-il, 1-metil-benzimidazol-2-il, l-etil-benzimidazol-2-il, 5,6-dimetil-benzimidazol-2-il, purin-8-il, 6-amino-7-metil-7H-purin-8-il, l,6-dimetilimidazo[4,5-b]piridin-2-il, l,5,6-trimetilimidazo[4,5-b]piridin-2-il, 1,3-dimetil-3,7-dihidrchlH-puirn-2,6-dion-8-il,7-etil-3-metil-3,7-dihidro-purin-2,6-dion-8-il, 1,3,7-trimetil-3,7-dihidro-purin-2,6-dion-8-il, tiadiazolil, l,4-dihidrotetrazol-5-il, 2H-[l,2,4]triazol-3-il, 1,3-dihidrobenzimidazol-5-il, lH-tetrazol-5-il, pirimidin-2-il ili 4,6-dimetil-pirimidin-2-il, R17 je formil, l-4C-alkilkarbonil, 2-hidroksietil, fenil, fenil supstituisan sa R22 i/ili R23, fenil-l-4C-alkil ili fenil-l-4C-alkil supstituisan u fenil ostatku sa R24 i/ili R25, R18 je halogen, nitro, karboksil, l-4C-alkil, trifluorometil ili l-4C-alkoksi, R19 je halogen, l-4C-alkil ili l-4C-alkoksi, R20 je halogen, nitro, karboksil, l-4C-alkil, trifluorometil ili l-4C-alkoksi, R21 halogen, l-4C-alkil ili l-4C-alkoksi, R22 halogen, nitro, karboksil, l-4C-alkil, trifluorometil ili l-4C-alkoksi, R23 halogen, l-4C-alkil ili l-4C-alkoksi, R24 halogen, nitro, karboksil, l-4C-alkil, trifluorometil ili l-4C-alkoksi, R25 halogen, l-4C-alkil ili l-4C-alkoksi, soli ovih jedinjenja, kao i N-oksidi, enantiomeri, E/Z izomeri i tautomeri ovih jedinjenja i njihovih soli.

7. Jedinjenja prema formuli 1, prema zahtevu 1, u kojima Rl je l-4C-alkil, R2 je l-4C-alkoksi, 3-6C-cikloalkoksi, 3-6C-cikloalkilmetoksi, ili l-4C-alkoksi koji je potpuno ili uglavnom supstituisan sa fluorom, R3 je l-4C-alkoksi, 3-6C-cikloalkoksi, 3-6C-cikloalkilmetoksi, ili l-4C-alkoksi koji je potpuno ili uglavnom supstituisan sa fluorom, R4 je vodonik, halogen, nitro, l-4C-alkil, trifluorometil ili l-4C-alkoksi, R5 je radikal sa formulama (a), (b) ili (c) u kojima ako je R5 radikal sa formulom (a), može biti da R6 je vodonik, R7 je vodonik, l-4C-alkil, 3-7C-cikloalkil ili 3-7C-cikloalkilmetil, i R8 i R9, zajedno i uključujući atom azota za koji su oba vezani, su piperazin-l-il radikal supstituisan u poziciji 4, sa R17, azokan-l-il, azonan-l-il, azekan-l-il, tetrahidroizokinolin-2-il, 3,5-dimetil-pirazol-l-il, pirazol-l-il, 2,6-dimetil-morfolin-4-il ili 2,6-dimetil-piperidin-l-il radikal, ili R6 je vodonik, R7 je vodonik, l-7C-alkil, 3-7C-cikloalkil ili 3-7C-cikloalkilmetil, R8 je vodonik, l-7C-alkil, 3-7C-cikloalkil ili 3-7C-cikloalkilmetil, i R9 je Arill, naftil, fenil, fenil supstituisan sa R18 i/ili R19, fenil-l-4C-alkil ili fenil-l-4C-alkil supstituisan u fenil ostatku sa R20 i/ili R21, u kojima ako je R5 radikal sa formulom (b), može biti da RIO i Rll nezavisno jedan od drugog, su vodonik, l-4C-alkil, 3-7C-cikloalkil ili 3-7C-cikloalkilmetil, i R12 i R13, zajedno i uključujući atom azota za koji su oba vezani, su piperazin-l-il radikal supstituisan u poziciji 4, sa R17, azokan-l-il, azonan-l-il, azekan-l-il, tetrahidroizokinolin-2-il, 3,5-dimetil-pirazol-l-il, pirazol-l-il, 2,6-dimetil-morfolin-4-il ili 2,6-dimetil-piperidin-l-il radikal, ili RIO i Rll, zajedno i uključujući atom azota za koji su oba vezani, su 2,6-dimetil-morfolin-4-il ili 2,6-dimetil-piperidin-l-il radikal, i R12 i R13, zajedno i uključujući atom azota za koji su oba vezani, su pirolidin-l-il, piperidin-l-il, heksahidroazepin-l-il, morfolin-4-il, 4-(l-4C-alkil-)-piperazin-l-il, 2,6-dimetil-morfolin-4-il ili 2,6-dimetil-piperidin-l-il radikal, u kojima ako je R5 radikal sa formulom (c), R14 je vodonik, i R15 i R16, zajedno i uključujući N-C(-)-N strukturu za koju su oba vezani, su Aril2, Arill je 4-metiltiazol-2-il, benzimidazol-2-il, 5-nitrobenzimidazol-2-il, 5-hlorbenzimidazol-2-il, 5-metilbenzimidazol-2-il, benzotiazol-2-il ili benzoksazol-2-il, Aril2 je l-metil-4-okso-4,5-dihidro-lH-imidazol-2-il, imidazol-2-il, 4,5-dicijano-imidazol-2-il, 4-metil- imidazol-2-il, 4-etil-benzimidazol-2-il, 4-acetil-imidazol-2-il, lH-[l,2,4]triazol-3-il, benzimidazol-2-il, 1-metil-benzimidazol-2-il, l-etil-benzimidazol-2-il, 5,6-dimetil-benzimidazol-2-il, purin-8-il, 6-amino-7-metil-7H-purin-8-il, l,6-dimetilimidazo[4,5-b]piridin-2-il, l,5,6-trimetilimidazo[4,5-b]piridin-2-il, 1,3-dimetil-3,7-dihidro-lH-purin-2,6-dion-8-il, 7-etil-3-metil-3,7-dihidro-purin-2,6-dion-8-il, 1,3,7-trimetil-3,7-dihidro-purin-2,6-dion-8-il ili lH-tl,2,4]triazol-3-il, R17 je formil, l-4C-alkilkarbonil, 2-hidroksietil, fenil, fenil supstituisan sa R22 i/ili R23, fenil-l-4C-alkil ili fenil-l-4C-alkil supstituisan u fenil ostatku sa R24 i/ili R25, R18 je halogen, nitro, l-4C-alkil ili l-4C-alkoksi, R19 je halogen, l-4C-alkil ili l-4C-alkoksi, R20 je halogen, nitro, l-4C-alkil ili l-4C-alkoksi, R21 je halogen, l-4C-alkil ili l-4C-alkoksi, R22 je halogen, nitro, l-4C-alkil ili l-4C-alkoksi, R23 je halogen, l-4C-alkil ili l-4C-alkoksi, R24 je halogen, nitro, l-4C-alkil ili l-4C-alkoksi, R25 je halogen, l-4C-alkil ili l-4C-alkoksi, soli ovih jedinjenja, kao i enantiomeri, E/Z izomeri i tautomeri ovih jedinjenja i njihovih soli.

8. Jedinjenja prema formuli 1, prema zahtevu 1, u kojima Rl je metil, R2 je l-4C-alkoksi, R3 je l-4C-alkoksi, R4 je vodonik, R5 je radikal sa formulama (a), (b) ili (c) u kojima ako je R5 radikal sa formulom (a), može biti da R6 je vodonik, R7 je vodonik, i R8 i R9, zajedno i uključujući atom azota za koji su oba vezani, su piperazin-l-il radikal supstituisan u poziciji 4, sa R17, tetrahidroizokinolin-2-il, 3,5-dimetil-pirazol-l-il, pirazol-l-il, azokan-l-il, azonan-l-il ili azekan-l-il radikal, ili R6 je vodonik, R7 je vodonik, i R8 je vodonik ili l-4C-alkil, i R9 je Arill, naftil ili fenil-l-2C-alkil, u kojima ako je R5 radikal sa formulom (b), RIO je vodonik ili l-4C-alkil, Rll je vodonik ili l-4C-alkil, i R12 i R13, zajedno i uključujući atom azota za koji su oba vezani, su piperazin-l-il radikal supstituisan u poziciji 4, sa R17, tetrahidroizokinolin-2-il, 3,5-dimetil-pirazol-l-il, pirazol-l-il, azokan-l-il, azonan-l-il ili azekan-l-il radikal, u kojima ako je R5 radikal sa formulom (c), R14 je vodonik, i R15 i R16, zajedno i uključujući N-C(-)-N strukturu za koju su oba vezani, su Aril2, Arill je 4-metiltiazol-2-il ili benzotiazol-2-il, Aril2 je l-metil-4-okso-4,5-dihidro-lH-imidazol-2-il, imidazol-2-il, 4-metil-imidazol-2-il, 4-etil-benzimidazol- 2-il, 4-acetil-imidazol-2-il, benzimidazol-2-il, l-metil-benzimidazol-2-il, l-etil-benzimidazol-2-il ili 5,6-dimetil-benzimidazol-2-il, R17 je acetil, 2-metoksifenil ili benzil, soli ovih jedinjenja, kao i N-oksidi, enantiomeri, E/Z izomeri i tautomeri ovih jedinjenja i njihovih soli.

9. Jedinjenja sa formulom 1 prema zahtevu 1, u kojima Rl je metil, R2 je metoksi ili etoksi, R3 je metoksi, R4 je vodonik, R5 je N-(l-metil-4-okso-4,5-dihidro-lH-imidazol-2-il)-amino, N-(l-amino-l-azokan-l-il-metilen)-amino, N-[ 1- (4-acetilpiperazin-l-il) -l-amino-metilen]-amino, N- (N - (R) -1-feniletil) guanidinil, N- (N - (S) -1-feniletil) guanidinil, N-[l-amino-l-(4-benzilpiperazin-l-il)-metilen]-amino, N-[l-amino-l-(2-metoksi-fenil-piperazin-l-il)-metilen]-amino, N-[l-(3,5-dimetil-pirazol-l-il)-l-imino-metil]-amino, N-(N'-naftalen-l-il) guanidinil, N-(N'-4-metiltiazol-2-il) guanidinil ili N-[l-(tetrahidroizokinolin-2-il)-l-imino-metilj-amino, soli ovih jedinjenja, kao i enantiomeri, E/Z izomeri i tautomeri ovih jedinjenja i njihovih soli

10. Jedinjenja sa formulom 1 prema zahtevu 1, u kojima vodonikovi atomi u pozicijama 4a i 10b su u cis poziciji u odnosu jedan prema drugom, soli ovih jedinjenja, kao i N-oksidi, enantiomeri, E/Z izomeri i tautomeri ovih jedinjenja i njihovih soli.

11. Jedinjenja prema formuli 1, prema zahtevu 1 koja, u odnosu na pozicije 4a i 10b imaju konfiguraciju prikazanu u formuli (1<*>): soli ovih jedinjenja, kao i N-oksidi, enantiomeri, E/Z izomeri i tautomeri ovih jedinjenja i njihovih soli.

12. Jedinjenja prema formuli 1, prema zahtevu 1 za lečenje oboljenja.

13. Farmaceutske kompozicije koje sadrže jedno ili više jedinjenja prema formuli 1, prema zahtevu 1 zajedno sa uobičajenim farmaceutskim pomoćnim sredstvima i/ili prihvatačima.

14. Korišćenje jedinjenja prema formuli 1, prema zahtevu 1 za proizvodnju farmaceutskih kompozicija za lečenje respiratornih poremećaja i/ili dermatoza.

15. Metod za lečenje neke bolesti koju je moguće lečiti pomoću primene PDE4 inhibitora kod pacijenta što obuhvata uzimanje kod navedenog pacijenta u njegovoj potrebi za terapeutski efikasnom količinom Jedinjenja prema formuli, prema zahtevu 1.

16. Metod za lečenje poremećaja disajnih puteva i/ili dermatoza kod pacijenta što obuhvata uzimanje kod navedenog pacijenta terapeutski efikasne količine Jedinjenje prema formulom 1, prema zahtevu 1.