ES2407979T3 - Copolímeros de bloques de poli(éter-anhídrido) funcionalizados - Google Patents

Copolímeros de bloques de poli(éter-anhídrido) funcionalizados Download PDF

Info

Publication number
ES2407979T3
ES2407979T3 ES05853543T ES05853543T ES2407979T3 ES 2407979 T3 ES2407979 T3 ES 2407979T3 ES 05853543 T ES05853543 T ES 05853543T ES 05853543 T ES05853543 T ES 05853543T ES 2407979 T3 ES2407979 T3 ES 2407979T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
polymer
case
independently
formula
integer
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Lifetime
Application number
ES05853543T
Other languages
English (en)
Inventor
Justin Hanes
Jie Fu
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Kala Bio Inc
Original Assignee
Kala Pharmaceuticals Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Kala Pharmaceuticals Inc filed Critical Kala Pharmaceuticals Inc
Application granted granted Critical
Publication of ES2407979T3 publication Critical patent/ES2407979T3/es
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/69—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit
    • A61K47/6905—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit the form being a colloid or an emulsion
    • A61K47/6907—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit the form being a colloid or an emulsion the form being a microemulsion, nanoemulsion or micelle
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/56—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule
    • A61K47/59—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyureas or polyurethanes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/56—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule
    • A61K47/59—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyureas or polyurethanes
    • A61K47/60—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyureas or polyurethanes the organic macromolecular compound being a polyoxyalkylene oligomer, polymer or dendrimer, e.g. PEG, PPG, PEO or polyglycerol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/69—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit
    • A61K47/6921—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit the form being a particulate, a powder, an adsorbate, a bead or a sphere
    • A61K47/6927—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit the form being a particulate, a powder, an adsorbate, a bead or a sphere the form being a solid microparticle having no hollow or gas-filled cores
    • A61K47/6929—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit the form being a particulate, a powder, an adsorbate, a bead or a sphere the form being a solid microparticle having no hollow or gas-filled cores the form being a nanoparticle, e.g. an immuno-nanoparticle
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B82—NANOTECHNOLOGY
    • B82Y—SPECIFIC USES OR APPLICATIONS OF NANOSTRUCTURES; MEASUREMENT OR ANALYSIS OF NANOSTRUCTURES; MANUFACTURE OR TREATMENT OF NANOSTRUCTURES
    • B82Y5/00—Nanobiotechnology or nanomedicine, e.g. protein engineering or drug delivery
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08G—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED OTHERWISE THAN BY REACTIONS ONLY INVOLVING UNSATURATED CARBON-TO-CARBON BONDS
    • C08G2261/00—Macromolecular compounds obtained by reactions forming a carbon-to-carbon link in the main chain of the macromolecule
    • C08G2261/10—Definition of the polymer structure
    • C08G2261/12—Copolymers
    • C08G2261/126—Copolymers block

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Nanotechnology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Dispersion Chemistry (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • General Engineering & Computer Science (AREA)
  • Medical Informatics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

Un copolímero de bloques de poli(éter-anhídrido) funcionalizado en un extremo, que comprende: (a) un diácido de Fórmula A; (b) un polietilenglicol (PEG) de Fórmula B; y (c) un grupo terminal Z en el PEG que no se polimeriza con el diácido; en el que, n es, independientemente para cada caso, un número entero de 4-10.000;y m es, independientemente para cada caso, un número entero de 4 a 20; y p es, independientemente para cada caso, un número entero >= 1.

Description

Copolímeros de bloques de poli(éter-anhídrido) funcionalizados
Antecedentes de la invención
Recientemente, ha habido una revolución en biotecnología que está produciendo una abundancia de potentes nuevas proteínas, péptidos y fármacos basados en ADN. Sin embargo, se necesitan aún medios convenientes y efectivos para suministrar tales compuestos terapéuticos.
Los polímeros biodegradables se han usado para muchas aplicaciones en medicina, incluyendo los sistemas de suministro de fármacos de desprendimiento controlado, clavos y tornillos óseos reabsorbibles, y estructuras de soporte para células en ingeniería de tejidos. Los sistemas basados en polímeros biodegradables obvian la necesidad de retirada quirúrgica dado que sus productos de degradación son absorbidos o metabolizados por el cuerpo. Los microsistemas y los nanosistemas fabricados usando polímeros se pueden usar para suministrar cantidades precisas de fármacos, incluyendo pequeñas moléculas, proteínas y genes, durante periodos prolongados a tejidos locales o al sistema circulatorio. Es de particular interés el desarrollo de vehículos de suministro de fármacos que exhiben reducidos porcentajes de detección por el sistema inmune (por ejemplo, vehículos de prolongada circulación para administración intravenosa), o que se pueden administrar vía rutas de suministro no invasivas (tales como inhalación).
Se requieren para estas aplicaciones avanzadas polímeros biodegradables que se erosionan con seguridad en el cuerpo, preferentemente a una velocidad que coincide aproximadamente con la velocidad de suministro del fármaco.
A pesar de su amplia y creciente necesidad en medicina, se usan pocos polímeros biodegradables sintéticos actualmente rutinariamente en seres humanos, especialmente los copolímeros de éster de láctido y glicólido (familia de PLGA), y copolímeros de anhídrido de ácido sebácico (SA) y 1,3-bis(carboxifenoxi)propano (CPP). El PLGA es el más ampliamente usado debido a su historia de uso seguro como suturas quirúrgicas y en los actuales productos de suministro de fármacos como el Lupron Depot. Aunque el desarrollo del PLGA sigue estando entre los más importantes avances en biomateriales médicos, hay algunas limitaciones que restringen significativamente su uso. Primero, las partículas de PLGA típicamente tardan de unas pocas semanas a varios meses en degradarse completamente en el cuerpo, pero el dispositivo típicamente se queda sin fármaco más rápidamente. La dosificación repetida de tal sistema conduce a una acumulación no deseada de polímero sin fármaco en el cuerpo. Esto puede descartar el uso de PLGA para muchas aplicaciones, especialmente aquellas que requieren la inyección de vehículos de fármaco de polímero en la sangre o, alternativamente, su inhalación en los pulmones. Una segunda limitación es que los dispositivos de PLGA sufre una erosión masiva, que conduce a varios resultados indeseables que incluyen la exposición del fármaco sin desprender a un medio altamente ácido. Tercero, es difícil desprender fármacos de manera continua de partículas de PLGA debido al mecanismo de erosión masiva del polímero. En su lugar, se requieren métodos especiales de preparación con el PLGA para evitar el típico patrón intermitente de desprendimiento de fármaco (es decir, ráfagas de fármaco seguidas por un periodo de poco o ningún desprendimiento de fármaco, y a continuación por la aparición de una segunda fase de desprendimiento significativo de fármaco). Cuarto, las partículas de PLGA particularmente finas necesarias para la inyección intravenosa o la inhalación se pueden aglomerar significativamente, haciendo difícil la resuspensión para inyección o la aerosolización para inhalación. Finalmente, las partículas insolubles pequeñas con superficies hidrófobas, como aquellas hechas de PLGA, se retiran rápidamente y destruyen por el sistema inmune (debido a la rápida opsonización).
Los implantes compuestos de poli(CPP:SA) fueron aprobados para su uso en seres humanos en los 1990 para suministrar moléculas quimioterapéuticas directamente en el sitio de un tumor cerebral extirpado. Los copolímeros de CPP:SA se erosionan desde la superficie (denominada erosión superficial), conduciendo a deseables velocidades de suministro de fármaco constantes con el tiempo. La biocompatibilidad demostrada, el actual uso clínico, y los perfiles de suministro de fármaco constantes hacen los polímeros compuestos de CPP y SA buenos candidatos para nuevas aplicaciones de suministro de fármacos. Sin embargo, como las partículas de PLGA, las pequeñas partículas hechas de poli(CPP:SA) poseen superficies hidrófobas que conducen a la rápida retirada por el sistema inmune y a pobres propiedades de resuspensión y aerosolización.
Hanes et al. en el documento USPA 2003/0086895 describe copolímeros al azar de polietilenglicoles (PEG), ácido sebácico, y, opcionalmente, 1,3-bis(carboxifenoxi)propano. Estos copolímeros al azar tienen numerosos usos médicos (por ejemplo, suministro de fármaco biodegradable). Sin embargo, debido a la incorporación al azar de PEG en el copolímero, no hay extremo libre del PEG disponible para posterior manipulación. Tal extremo libre permitiría a uno de experiencia media en la técnica unir grupos con actividades deseables (por ejemplo, ligandos diana o fármacos anticáncer).
Sumario de la invención
La presente invención proporciona nuevos copolímeros de bloques de poli(éter-anhídrido) funcionalizados, en los que un extremo del copolímero es capaz de ser unido a un resto con una característica deseable (por ejemplo, un ligando diana, un fármaco, un anticuerpo monoclonal, etc.).
La presente invención proporciona también nuevos métodos de usar los copolímeros de la presente invención (por ejemplo, terapia, diagnostico, obtención de imágenes, y como coadyuvante).
La presente invención proporciona también nuevas partículas (por ejemplo, microesferas y nanoesferas) formadas de los copolímeros de la presente invención. Estas partículas se pueden usar para encapsular agentes 5 biológicamente activos y suministrarlos a un paciente que los necesite.
La presente invención proporciona también nuevas composiciones (por ejemplo, composiciones farmacéuticas) que comprenden los copolímeros de la presente invención.
La presente invención proporciona también nuevos métodos para fabricar los copolímeros de la presente invención.
Estas y otras características de la presente invención, que serán evidentes durante la siguiente descripción 10 detallada, han sido conseguidas por el descubrimiento de los inventores de que se pueden formar copolímeros de bloques de polietilenglicol por copolimerización con prepolímero de PEG funcionalizado.
Breve descripción de los dibujos
La Figura 1 presenta el espectro de 1H RMN de Biotina-NHS. La Figura 2 presenta el espectro de 1H RMN de Biotina-PEG.
15 La Figura 3 presenta el espectro de FT-IR de Biotina-PEG-SA (15:85). La Figura 4 presenta el espectro de 1H RMN de Biotina-PEG-SA (15:85). La Figura 5 presenta el cromatograma de GPC de Biotina-PEG-PSA. La Figura 6 presenta la gráfica de la distribución de tamaño de micropartículas de Biotina-PEG-PSA. La Figura 7 presenta la gráfica de la distribución de tamaño de nanopartículas de Biotina-PEG-PSA.
20 La Figura 8 presenta el esquema de una partícula de Biotina-PEG-PSA que ha sido modificada con un ligando biotinilado.
Descripción detallada de la invención
La presente invención proporciona copolímeros de bloques de poli(éter-anhídrido), que pueden ser apropiados para la administración de agentes terapéuticos biológicamente activos, incluyendo la administración de desprendimiento 25 sostenido, por medio de varias rutas, incluyendo microesferas y nanoesferas para inyección o inhalación. Los polímeros se pueden preparar usando monómeros clínicamente aprobados, que incluyen ácido sebácico (SA), 1,3bis(carboxifenoxi)propano (CPP), y bloques funcionalizados de polietilenglicol (PEG) de varios pesos moleculares. Controlando la composición de los presentes copolímeros de bloques, se pueden optimizar las propiedades de las partículas cargadas con fármaco hechas con estos nuevos polímeros. Estas propiedades pueden proporcionar gran
30 flexibilidad para el suministro de una amplia gama de fármacos.
La presente invención proporciona nuevos copolímeros de bloques de poli(éter-anhídrido), que comprenden: subunidades de un diácido y una subunidad de Fórmula B:
en la que:
35 Z es un grupo terminal que no se polimeriza con el diácido; y,
n es, independientemente para cada caso, un número entero de (a) 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 100, 200, 300, 400, 500, 600, 700, 800, 900, 1.000, 2.000, 3.000, 4.000, 5.000, 6.000, 7.000, 8.000, 9.000, hasta 10,000 (b) de 10 a 5.000; y, (c) de 200 a 6.000.
El material de partida o prepolímero de la subunidad de Fórmula B está formado por un polietilenglicol (por ejemplo,
40 PEG) de varios pesos moleculares. Un extremo del PEG está funcionalizado con un grupo Z, que es un grupo final que no se polimeriza con el diácido. Z es un grupo que permite la unión de un grupo que tiene una propiedad deseable (por ejemplo, un péptido, proteína, antígeno, anticuerpo, enzima, ácido nucléico, lectina, o cualquier otro tipo de diana o resto de fármaco). Z puede permitir que la unión por si misma sea modificable, siendo parcial o totalmente escindible para exponer un grupo químico (por ejemplo, un grupo OH) que es capaz de ser funcionalizado. Modificando el grupo Z para incluir un resto químico que tiene una propiedad deseable, los copolímeros de bloques de la presente invención se pueden usar para terapias que se benefician de algún tipo de
5 diana. Estos usos incluyen, pero no están limitados a, suministro de fármacos con diana, suministro de .genes/oligonucleótidos diana, suministro de vacunas, obtención de imágenes médicas, diagnósticos, e ingeniería de tejidos.
Un ejemplo de un bien conocido y útil grupo Z es Biotina, que se puede unir a un n -hidroxi-w-imina-PEG vía química conocida para formar un grupo biotinamida-Z. Por ejemplo Z puede ser Biotina-NH. Esta biotinamida se puede unir a
10 continuación a varios grupos vía un procedimiento de ligadura de avidinbiotina. Por ejemplo, el polímero Biotina-PEG se puede hacer reaccionar con neutravidina, y el producto resultante se puede hacer reaccionar a continuación con cualquier resto biotinilado.
Z puede ser también uno de muchos otros grupos conocidos por los expertos en la técnica, que incluyen OH, NH2, COOH, y SH, que se pueden proteger primero con un grupo protector conocido (véase, por ejemplo, Greene and 15 Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley and Sons, 1991), a continuación desproteger después de la polimerización para su modificación adicional como se discute aquí (por ejemplo, unión de un fármaco, péptido, o compuesto diana, tal como ácido fólico). El grupo protector seleccionado es uno que no se polimeriza con los otros monómeros que forman el copolímero de bloques. Los ejemplos típicos de grupos protectores se proporcionan a continuación. Todos los ejemplos proporcionados aquí no se deben considerar limitantes. Los ejemplos de grupos 20 protectores de hidroxilo incluyen tetrahidropropanilo (THP), metoximetilo (MOM), �-metoxietoximetilo (MEM), metiltiometilo, t-butilo, trifenilmetilo (tritilo), bencilo, alilo, éteres de sililo (por ejemplo, trimetil-silil-éter y t-butildimetilsilil-éter), mesilato, tosilato, acetato, benzoato, N-acilimidazoles, y cloroformiato de tricloroetilo. Los ejemplos de grupos protectores de amino incluyen carbobenciloxi, t-butoxicarbonilo, ftaloilo, tricloroacetamida, y trifluoroacetilo. Los ejemplos de grupos protectores de ácido carboxílico incluyen ésteres (por ejemplo, éster t-butílico y éster
25 bencílico) y 2-oxazolinas (de 2-amino-2-metil-1-propanol o 2,2-dimetilaziridina).
Los diácidos son conocidos por los expertos en la técnica. Corresponden a un resto químico que está terminado por dos ácidos carboxílicos (es decir, CO2H) o uno de sus derivados (por ejemplo, éster, anhídrido, haluro de ácido, etc.). Los dos ácidos carboxílicos o sus derivados están separados por lo menos por cuatro carbonos alifáticos (por ejemplo, (CH2)4), por lo menos cuatro átomos de carbono aromáticos (por ejemplo, benceno 1,4-disubstituido), o una 30 de sus combinaciones (por ejemplo, (CH2)4-20, (CH2)1-20-fenil-(CH2)1-20). Los átomos de carbono alifático o aromático pueden estar substituidos con 1-6 grupos que incluyen, pero no están limitados a, alquilo de C1-6, bencilo, fenilo, F, Cl, Br, I, CF3 y NO2, con tal de que el substituyente no prohíba la polimerización entre el diácido y la subunidad de Formula B. Los ejemplos de diácidos incluyen, pero no están limitados a, ácido hexanodióico (ácido adípico), ácido heptanodióico (ácido pimélico), ácido octanodióico (ácido subérico), ácido nonanodióico (ácido azeláico), ácido
35 decanodióico (ácido sebácico), ácido undecanodióico, ácido dodecanodióico, ácido 1,11-undecanodicarboxílico, ácido 1,12-dodecanodicarboxílico, 1,3-bis(carboxifenoxi)propano (CPP), 1,3-bis(carboxifenoxi)hexano (CPH), ácido isoftálico (ácido 1,3-fenildicarboxílico), ácido tereftálico (ácido 1,4-fenildicarboxílico), ácido difénico (ácido 2,2’bifenildicarboxílico), ácido 3,3’-dimetil-bifenil-2,2’-dicarboxílico, ácido bifenil-4,4’-dicarboxílico y ácido 1,2ciclohexanodicarboxílico.
40 En otra realización, el diácido forma una subunidad de fórmula A:
en la que:
m es, independientemente para cada caso, un número entero de (a) 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, a 20; (b) 4-12; y , (c) 8;
45 p es independientemente para cada caso, un número entero de (a) �1, (b) 5, 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 100, 200, 300, 400, 500, 600, 700, 800, 900, 1.000, 2.000, 3.000, 4.000, 5.000, 6.000, 7.000, 8.000, 9.000, a 10,000 (c) 15.000, (d) 5-10.000, y (e) 10-5.000.
En otra realización, el copolímero de bloques comprende adicionalmente subunidades de fórmula C: en la que:
x está ausente, o independientemente para cada caso representa un heteroátomo seleccionado de NR, O y S;
r es, independientemente para cada caso, un número entero de (a) �1, (b) 5-10.000; y
q es independientemente para cada caso, un número entero de (a) 1 a 20; y (b) 3 o 6.
Se menciona que los copolímeros de bloques de la presente invención están terminados en un extremo por Z y en el otro extremo por el extremo libre del diácido de Fórmula C, si está presente. El extremo no Z del copolímero puede ser el ácido libre, un grupo restante del prepolímero del diácido de Fórmula C, u opcionalmente un grupo que es el resultado de la funcionalización post-polimerización (por ejemplo, un éster alquílico de C1-8). Los ejemplos de grupos terminales del prepolímero incluyen alquilo de C1-8, alquilo de C1-8-C(O)- (por ejemplo, CH3C(O)-, HOOC-R-C(O)-, grupos alquilamino (por ejemplo, H2NCH2CH2-), o cualquier otro grupo que permite la reacción con los otros prepolímeros usados para formar los copolímeros de bloques de la presente invención. El grupo R incluye un grupo alifático (por ejemplo, alquilo de C1-8), grupos aromáticos (por ejemplo, fenilo y bi-fenilo), o una mezcla de grupos alifáticos y aromáticos.
Los copolímeros de bloques de la presente invención se pueden procesar fácilmente con casi cualquier forma o tamaño y usar como los polímeros médicos previamente conocidos (por ejemplo, implantes, revestimientos o stents, etc.). Los copolímeros de bloques de la presente invención se pueden estar también en forma de partículas. Las partículas (por ejemplo, partículas biodegradables) hechas de copolímeros de bloques de la presente invención poseen un núcleo de polímero hidrófobo y una envoltura de PEG hidrófilo. Esto es debido a la distribución del resto de PEG funcionalizado en la superficie de la partícula. Como resultado, la superficie de las partículas de la presente invención se puede modificar fácilmente. La modificación de las presentes partículas puede producir partículas que cruzan las barreras biológicas más fácilmente (por ejemplo, son menos adhesivas a las mucosas). Además, las moléculas que están unidas al extremo de moléculas de PEG flexible, por lo tanto, se distribuyen selectivamente en la superficie de las partículas al formularlas, haciendo de este modo las moléculas unidas más fácilmente disponibles para el cuerpo.
Una amplia gama de moléculas (por ejemplo, ligandos, péptidos, proteínas, antígenos, anticuerpos, enzimas, ácidos nucleicos, lectinas, y fármacos diana (por ejemplo, anticáncer y antiinflamatorios) se pueden unir al extremo funcionalizado (es decir, extremo no polimerizado) del PEG en condiciones suaves para formar micro- o nanoesferas de poli(ácido diácido-co-PEG-Ligando) para aplicaciones biológicas, que incluyen, fármacos con diana y suministro de genes, obtención de imágenes médicas, diagnóstico, e ingeniería de tejidos. Las utilidades adicionales incluyen suministro sostenido y/o especifico de células o tejido de agentes quimioterapéuticos para el tratamiento de cánceres (por ejemplo, cáncer de pecho, cáncer cerebral, cáncer de huesos, cáncer de pulmón, cáncer gastrointestinal, de hígado, de próstata, pancreático, cervical, de vejiga, vaginal, y de colon, etc.) y suministro de fármacos dirigido a endotelio inflamado para tratamiento de un conjunto de patologías, que incluyen enfermedad cardiovascular, artritis, enfermedad inflamatoria intestinal, y cáncer.
Una propiedad deseable de los presentes copolímeros de bloques es que se pueden preparar de tal modo que se degradan a una velocidad que coincide mucho con los tiempos de desprendimiento del fármaco. Otra propiedad favorable de las presentes partículas es que su tamaño se puede controlar fácilmente (por ejemplo, son fácilmente accesibles tamaños que varían de 30 nm a alrededor de 100 μm).
En los copolímeros de la presente invención, m, n y q, cada uno independientemente, pueden ser un valor constante en todo el copolímero, es decir, m, n y q no varían dentro de una subunidad de Fórmula A, B o C, o dentro de diferentes subunidades de la misma fórmula, dentro de una muestra de polímero o una cadena de polímero. Los copolímeros de la presente invención pueden comprender adicionalmente unidades monoméricas distintas de aquellas unidades representadas por el diácido (por ejemplo, Fórmula A) y Fórmula B y, opcionalmente, el diácido de Fórmula C. En otras realizaciones, sin embargo, el polímero consiste esencialmente en subunidades del diácido (por ejemplo, Fórmula A), y Fórmula B y opcionalmente Fórmula C.
El extremo sin terminar de los presentes polímeros se puede terminar (es decir, acabar) con H (para formar ácidos carboxílicos, grupos acilo (para formar anhídridos), grupos alcoxi (para formar ésteres), o cualquier otro grupo terminal apropiado.
Los ejemplos de pesos moleculares para las subunidades de Fórmula B incluyen (a) 200, 300, 400, 500, 600, 700, 800, 900, 1.000, 2.000, 3.000, 4.000, 5.000, 6.000, 7.000, 8.000, 9.000, 1.000, 10.000, 20.000, 30.000, 40.000, 50.000, 100.000, 200.000, 300.000, 400.000, 500.000, 600.000, 700.000, 800.000, 900.000 a 1.000.000 dalton, (b) 1.000, 2.000, 3.000, 4.000, 5.000, 6.000, 7.000, 8.000, 9.000, hasta 30.000 dalton. Las subunidades de Fórmula B
5 pueden tener pesos moleculares que varían por todo el polímero (por ejemplo, entre 200 y 100.000 o más dalton). Alternativamente, las subunidades de Fórmula B pueden tener pesos moleculares que varían solo dentro de un estrecho intervalo (por ejemplo, 200-300 dalton o 2.000-3.000 dalton).
Los ejemplos de intervalos de peso para el diácido (por ejemplo, subunidad de Fórmula A) incluyen (a) entre 10-99% en peso del polímero y (b) entre 15-98% en peso del polímero. Los ejemplos de intervalos de peso para la
10 subunidad de Fórmula B incluyen (a) entre 1-90% en peso del polímero y (b) entre 2-60% en peso del polímero.
Cuando está presente la subunidad C opcional, los ejemplos de intervalos de peso para el diácido (por ejemplo, subunidad de Fórmula A) incluyen entre 10-98% en peso del polímero. Los ejemplos de intervalos de peso para la subunidad de Fórmula B incluyen entre 1-80% en peso del polímero. Los ejemplos de intervalos de peso para la subunidad de Fórmula C incluyen entre 1-95% en peso del polímero.
15 Los copolímeros de bloques de la presente invención pueden tener pesos moleculares (Mw) que varían de (a) alrededor de 2.000 o menos hasta alrededor de 300.000, 600.000 o 1.000.000 o más dalton, (b) por lo menos alrededor de 10.000, 15.000, 20.000, 25.000, 30.000, 35.000, 40.000, 45.000 o 50.000 dalton, y (c) por lo menos alrededor de 100.000 dalton. Los copolímeros de bloques de la presente invención pueden tener un peso molecular promedio numérico (Mn) que también puede variar ampliamente, pero generalmente está dentro de los intervalos de
20 (a) de alrededor de 1.000 a alrededor de 200.000 dalton, (b) de alrededor de 10.000 a alrededor de 100.000 dalton,
(c) de alrededor de 8.000 a alrededor de 50.000 dalton, y (d) alrededor de 12.000 y 45.000 dalton.
En una realización los copolímeros de bloques de la invención tienen la fórmula
Preferentemente la relación en peso de poli(ácido sebácico) a PEG-Biotina en estos copolímeros se selecciona de 25 95:5, 85:15, 75:25, y 50:50.
En otra realización, la presente invención proporciona nuevas composiciones que comprenden los presentes copolímeros de bloques. Un tipo específico de composición es una composición farmacéutica, que puede ser para el suministro de agente biológicamente activo, por ejemplo, para la prevención o tratamiento de una enfermedad u otro estado en un paciente. La composición farmacéutica puede comprender adicionalmente un vehículo
30 farmacéuticamente aceptable.
En otra realización, los copolímeros de bloques de la presente invención tienen forma de partículas (por ejemplo, microesferas o nanoesferas). Las micro-o nano-esferas de la presente invención se pueden usar para el desprendimiento sostenido de un agente encapsulado. Micropartículas y microesferas se usan intercambiablemente aquí. Las microesferas y nanoesferas se pueden formar por una amplia variedad de técnicas conocidas por los
35 expertos en la técnica. Se pueden emplear métodos diferentes para formar micro- o nano-esferas dependiendo de la aplicación deseada. Los métodos apropiados incluyen, pero no están limitados a, secado por pulverización, evaporación de disolvente, métodos de emulsión, separación de fases, liofilización, secado al aire, secado a vacío, secado en lecho fluidizado, molienda, coprecipitación y extracción con fluido crítico.
En otra realización, la presente invención proporciona nuevas composiciones que comprenden uno de copolímeros
40 de bloques y un agente encapsulado (por ejemplo, agente terapéutico, agente de diagnóstico, agente de obtención de imágenes, y/o adyuvante). Los agentes que se pueden encapsular en las composiciones objetivo incluyen agentes de obtención de imágenes y de diagnóstico (tales como agentes radioopacos, anticuerpos marcados, sondas de ácido nucléico marcado, colorantes, etc.), adyuvantes (radiosintetizantes, moléculas inmunomoduladoras, agentes de mejora de la transfección (tal como cloroquina y sus análogos), agentes quimiostáticos y
45 quimioatrayentes, péptidos (por ejemplo, partículas que modulan la adhesión celular y/o la movilidad celular, agentes de permeabilización celular, inhibidores de resistencia a múltiples fármacos y/o bombas de eflujo, etc.). La presente invención se refiere también a métodos de administrar tales composiciones, por ejemplo, como parte de un régimen de tratamiento, por ejemplo, por inhalación, o inyección (por ejemplo, subcutáneamente, intramuscularmente, o intravenosamente). Como se mencionó anteriormente, el copolímero de bloques que encapsula el agente puede estar en la forma de una micro- o nano-esfera.
Las presentes composiciones farmacéuticas, en condiciones biológicas, por ejemplo, al contacto con fluidos corporales que incluyen sangre, fluido intersticial, mucosas, interiores celulares, fluido espinal, linfa o similares, desprenden el fármaco encapsulado durante periodos prolongados o sostenidos (comparado con el desprendimiento
5 de una disolución salina isotónica). Tal sistema puede dar como resultado un suministro prolongado de cantidades efectivas (por ejemplo, de 0,0001 mg/kg/hora a 10 mg/kg/hora) del fármaco. Los tiempos de suministro pueden incluir (a) de 8, 16, 24, 48, 96, 120, 144, 168, 800, 1.600 a 2.400 o más horas o (b) de 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 a 100 o más días.
Los copolímeros de bloques de la presente invención se pueden usar en presencia de un disolvente para facilitar la
10 mezcla o para mantener la fluidez de la composición de polímero. Los ejemplos de disolventes biocompatibles apropiados incluyen, pero no están limitados a, N-metil-2-pirrolidona, 2-pirrolidona, etanol, propilenglicol, acetona, acetato de metilo, acetato de etilo, metiletilcetona, dimetilformamida, dimetilsulfóxido, tetrahidrofurano, caprolactama, ácido oleico, y 1-dodecilazacicloheptanona.
Los polímeros de la presente invención se pueden preparar combinando una mezcla de compuestos de un
15 prepolímero de un diácido (por ejemplo, Fórmula A1) y Fórmula B1 y opcionalmente Fórmula C1, representadas a continuación, y calentando a una temperatura y durante un tiempo suficiente para formar un polímero. Por ejemplo, la mezcla se puede calentar a una temperatura suficiente para fundir los prepolímeros, por ejemplo (a) de alrededor de 120, 130, 140, 150, 160, 170, 180, 190 a 200 o (b) alrededor de 140-190. Las reacción se puede efectuar durante
(a) de alrededor de 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 70, 80, 90, 100, 200, 300, 400, 500, 600, 700, 800, 900,
20 1.000, a 1.440 o más minutos o (b) alrededor de 20-180 minutos. Cuando está presente el prepolímero, la mezcla se puede calentar a una temperatura de (a) alrededor de 120, 130, 140, 150, 160, 170, 180, 190, 200, 210, a 220 o (b) alrededor de 140-200. Cuando está presente el prepolímero C1, la reacción se puede efectuar durante (a) de alrededor de 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95, 100, 105, 110, 115, 120, 125, 130, 135, 140, 145, 150, 155, 160, 165, 170, 175, 180, 185, 190, 195, 200, 300, 400, 500, 600, 700, 800, 900, 1.000, a
25 1.440 o más minutos. Como se entiende por los expertos en la técnica, los tiempos y temperaturas de reacción se pueden variar para conseguir polímeros de diferente peso molecular.
R1 es un grupo que es capaz de reaccionar con los prepolímeros del diácido (por ejemplo, Fórmula A1), el prepolímero de la subunidad opcional de Fórmula C (por ejemplo, Fórmula C1), el prepolímero de cualquier otra 30 subunidad presente, o una combinación de estos prepolímeros. Los ejemplos de grupos R1 posibles incluyen H, alquilo de C1-8-C(O)- (por ejemplo, CH3C(O)-), HOOC-R-C(O)-, grupos aminoalquilo (por ejemplo, H2NCH2CH2-). El grupo R incluye un grupo alifático (por ejemplo, alquilo de C1-8), grupos aromáticos (por ejemplo, fenilo y bifenilo), o
una mezcla de grupos alifáticos y aromáticos.
Y es un grupo que permite que los prepolímeros A1 (es decir, el prepolímero de diácido) y C1 si está presente, reaccionen consigo mismos, entre sí, y con el prepolímero de PEG B1. Los ejemplos de Y incluyen H, alquilo de C1-8 (por ejemplo, metilo), O-alquilo de C1-8, S-alquilo de C1-8, y NH-alquilo de C1-8. Además, Y, junto con el CO2 al que está unido, puede formar un resto carbonato, carbamato o éster.
La polimerización se puede efectuar a vacío, por ejemplo, >1 Torr o > 0,1 Torr. La polimerización se puede efectuar también en presencia de un disolvente (por ejemplo, un disolvente orgánico). Puede ser deseable que el disolvente tenga un punto de ebullición a una temperatura por encima de la temperatura de reacción, por ejemplo, por lo menos 10ºC, o incluso por lo menos 30ºC. Los ejemplos de disolventes orgánicos incluyen, pero no están limitados a, dimetilsulfóxido (DMSO) y sulfolano. Se puede usar un catalizador (por ejemplo, catalizador ácido de Lewis). Los ejemplos de catalizadores ácido de Lewis incluyen, pero no están limitados a, acetato de cadmio y un haluro o alcóxido de lantánido (por ejemplo, triisopropóxido de samario).
El agente biológicamente activo, tal como se usa aquí, incluye fármaco, agente terapéutico, medicamento, o substancia bioactiva, que son substancias biológicamente, fisiológicamente o farmacológicamente activas que actúan local o sistemáticamente en el cuerpo humano o de un animal. La expresión agente bioactivo incluye sin limitación, medicamentos; vitaminas; suplementos minerales; substancias usadas para el tratamiento, prevención, diagnóstico, cura o mitigación de la enfermedad o dolencia; o substancias que afectan a la estructura o función del cuerpo; o profármacos, que se vuelven biológicamente activos o más activos después de que se han colocado en un predeterminado medio fisiológico.
Alquilo, como se usa aquí, se refiere a una cadena hidrocarbonada saturada que tiene el número especificado de átomos de carbono (por ejemplo, 1-8). Una cadena de alquilo puede ser lineal (por ejemplo, n-butilo) o ramificada (por ejemplo, sec-butilo, isobutilo, o t-butilo). Los grupos alquilo pueden ser sin substituir o substituidos con de 1 a 4 subtituyentes seleccionados de F, Cl, Br, I, haloalquilo (por ejemplo, CF3), hidroxi, y arilo (por ejemplo, fenilo, tolilo, alcoxifenilo, alcoxicarbonilfenilo, halofenilo).
Las partículas de la presente invención pueden tener varios revestimientos aplicados para modificar sus propiedades. Tres tipos ejemplares de revestimientos son revestimientos de sellado, de brillo y entéricos. Otros tipos de revestimiento que tienen varias propiedades de disolución o erosión se pueden usar para modificar adicionalmente el comportamiento de las matrices objetivo, y tales revestimientos son fácilmente conocidos por uno de experiencia media en la técnica. El revestimiento de sellado puede prevenir la captación de excesiva humedad por las matrices durante la aplicación de revestimientos entéricos basados en agua. El revestimiento de brillo generalmente mejora el manejo de las matrices acabadas. Se pueden usar materiales solubles en agua tales como hidroxipropilcelulosa para implantes de revestimiento de sellado y de revestimiento de brillo. El revestimiento de sellado y revestimiento de brillo se pulverizan generalmente sobre las matrices hasta que se ha obtenido un incremento de peso entre alrededor de 0,5% y alrededor de 5%, a menudo entre 1% para un revestimiento de sellado y alrededor de 3% para un revestimiento de brillo.
Los revestimientos entéricos consisten en polímeros que son insolubles en el bajo pH (menos de 3,0) del estómago, pero son solubles en el elevado pH (mayor de 4,0) del intestino delgado. Se pueden usar polímeros tales como EUDRAGIT, Rohm Tech, Inc., Malden, Mass., y AQUATERIC, FMC Corp., Philadelphia, Penn., y se depositan en capas en forma de delgadas membranas sobre los implantes en disolución acuosa o suspensión o por un método de secado por pulverización. El revestimiento entérico se pulveriza generalmente hasta un incremento de peso de alrededor de uno a 30%, preferentemente de alrededor de 10 a alrededor de 15% y puede contener adyuvantes de revestimiento tales como plastificantes, tensioactivos, agentes de separación que reducen la pegajosidad de los implantes durante el revestimiento, y ajustes de la permeabilidad del revestimiento.
Las presentes composiciones pueden contener adicionalmente uno o más aditivos opcionales tales como refuerzo fibroso, colorantes, perfumes, modificadores de caucho, agentes modificantes, etc. En la práctica, cada uno de estos aditivos opcionales debe ser compatible con el polímero resultante y su uso deseado. Los ejemplos de refuerzos fibrosos apropiados incluyen microfibrillas de PGA, microfibrillas de colágeno, microfibrillas celulósicas, y microfibrillas olefínicas. La cantidad de cada uno de estos aditivos opcionales empleados en la composición es una cantidad necesaria para conseguir el efecto deseado.
Los presentes copolímeros de bloques pueden ser útiles como sistemas de suministro biodegradables. En su forma más simple, un sistema de suministro biodegradable para un agente terapéutico consiste en una dispersión de tal agente terapéutico en una matriz polimérica. En otras realizaciones, se usa un artículo para la implantación, inyección o de otro modo colocación total o parcialmente dentro del cuerpo, comprendiendo el artículo los presentes copolímeros de bloques. Es particularmente deseable que tal artículo dé como resultado una mínima irritación del tejido cuando se implanta o inyecta en el tejido vascular.
Dosis y formulaciones
En la mayor parte de las realizaciones, los copolímeros de bloques incorporarán la substancia a suministrar en una cantidad suficiente para suministrar a un paciente una cantidad terapéuticamente efectiva de un agente terapéutico incorporado u otro material como parte de un tratamiento profiláctico o terapéutico. La concentración deseada de compuesto activo en la partícula dependerá de las velocidades de absorción, inactivación, y excreción así como de la velocidad de suministro del compuesto desde la composición objetivo. Se debe mencionar que los valores de dosificación pueden variar también con la severidad del estado que se va a aliviar. Se debe entender adicionalmente que para cualquier sujeto particular, los regímenes de dosificación específicos se deben ajustar con el tiempo según la necesidad individual y el juicio profesional de la persona que administra o supervisa la administración de las composiciones. Típicamente, la dosis se determinará usando técnicas conocidas por un experto en la técnica.
Los copolímeros de bloques de la presente invención se pueden administrar por varios medios, dependiendo de su uso deseado, como es bien conocido en la técnica. Por ejemplo, si las composiciones objetivo se van a administrar oralmente, se pueden formular como comprimidos, cápsulas, gránulos, polvos o jarabes. Alternativamente, las formulaciones de la presente invención se pueden administrar parenteralmente como inyecciones (intravenosas, intramusculares, o subcutáneas), preparaciones para infusión a gotas, o supositorios. Para su aplicación por la ruta de la membrana mucosa oftálmica, las composiciones objetivo se pueden formular como gotas para los ojos, o pomadas para los ojos. Esta formulaciones se pueden preparar por métodos convencionales, y si se desea, las composiciones objetivo se pueden mezclar con cualquier aditivo convencional, tal como un aglomerante, un agente desintegrante, un lubricante, un corrector, un agente solubilizante, una ayuda de suspensión, un agente emulsionante o un agente de revestimiento.
Las formulaciones útiles en los métodos de la presente invención incluyen aquellas apropiadas para administración oral, nasal, tópica (incluyendo bucal o sublingual), rectal, vaginal, aerosol y/o parenteral. Las formulaciones se pueden presentar convenientemente en forma de dosis unitaria y se pueden preparar por cualquier método bien conocido en la técnica de farmacia. La cantidad de una composición objetivo que se puede combinar con un material de vehículo para producir un sola dosis puede variar dependiendo del sujeto que se está tratando, y del modo particular de administración.
Las formulaciones apropiadas para administración oral pueden estar en la forma de cápsulas, sellos, píldoras, tabletas, pastillas (que usan una base de sabor, usualmente sacarosa y acacia y tragacanto), polvos, gránulos, o en forma una disolución o una suspensión en un líquido acuoso o no acuoso, o en forma de una emulsión de aceite en agua o de agua en aceite, o en forma de elixir o jarabe, o como pastillas (usando una base inerte, tal como gelatina y glicerina, o sacarosa y acacia), que contiene cada una una cantidad predeterminada de una composición objetivo como ingrediente activo. Tales composiciones de la presente invención se pueden administrar también en forma de bolo, electuario, o pasta.
En formas de dosificación sólida para administración oral (cápsulas, comprimidos, píldoras, grageas, polvos, gránulos y similares), la composición objetivo se mezcla con uno o más vehículos farmacéuticamente aceptables y/o cualquiera de lo siguiente: (1) cargas o diluyentes, tales como almidones, lactosa, sacarosa, glucosa, manitol y/o ácido silícico; (2) aglomerantes, tales como, por ejemplo, carboximetilcelulosa, alginatos, gelatina, poli(vinilpirrolidona), sacarosa y/o acacia; (3) humectantes, tales como glicerol; (4) agentes desintegrantes, tales como agar-agar, carbonato de calcio, almidón de patata o tapioca, ácido algínico, ciertos silicatos, y carbonato de sodio; (5) agentes retardantes de la disolución, tales como parafina; (6) aceleradores de absorción, tales como compuestos de amonio cuaternario; (7) agentes humectantes, tales como, por ejemplo, alcohol acetílico y monoestearato de glicerol; (8) absorbentes, tales como caolín y arcilla de bentonita; (9) lubricantes, tales como talco, estearato de calcio, estearato de magnesio, polietilenglicoles sólidos, laurilsulfato de sodio, y sus mezclas; y (10) agentes colorantes. En el caso de cápsulas, comprimidos y píldoras, las composiciones farmacéuticas pueden comprender también agentes tampón. Se pueden emplear también composiciones sólidas de un tipo similar como cargas en cápsulas de gelatina llenas duras y blandas que usan lactosa o azúcares de leche, así como polietilenglicoles de alto peso molecular y similares.
Se puede preparar un comprimido por compresión o moldeo, opcionalmente con uno o más ingredientes accesorios. Los comprimidos se pueden preparar usando un aglomerante (por ejemplo, gelatina o hidroxipropilmetilcelulosa), lubricante, diluyente inerte, conservante, desintegrante (por ejemplo, almidónglicolato de sodio o carboximetilcelulosa de sodio reticulada), agente dispersante o tensioactivo. Los comprimidos moldeados se pueden preparar moldeando en una máquina apropiada una mezcla de la composición objetivo humedecida con un diluyente líquido inerte. Los comprimidos, y otras formas de dosificación sólida, tales como grageas, cápsulas, píldoras y gránulos, se pueden obtener o preparar con revestimientos y envolturas, tales como revestimientos entéricos y otros revestimientos bien conocidos en la técnica de la formulación farmacéutica.
Las formas de dosificación líquida para administración oral incluyen emulsiones, microemulsiones, disoluciones, suspensiones, jarabes y elixires farmacéuticamente aceptables. Además de las composiciones objetivo, las formas de dosificación líquida pueden contener diluyentes inertes comúnmente usados en la técnica, tales como, por ejemplo, agua u otros disolvente, agentes solubilizantes y emulsionantes, tales como alcohol etílico, alcohol isopropílico, carbonato de etilo, acetato de etilo, alcohol bencílico, benzoato de bencilo, propilenglicol, 1,3butilenglicol, aceites (en particular, aceite de semilla de algodón, aráquida, maíz, cacahuete, girasol, soja, oliva, ricino, y sésamo), glicerol, alcohol tetrahidrofurílico, polietilenglicoles y ésteres de ácido graso de sorbitán, y sus mezclas.
Las suspensiones, además de las composiciones objetivo, pueden contener agentes de suspensión, por ejemplo, alcoholes estearílicos etoxilados, polioxietilenosorbitol, y ésteres de sorbitán, celulosa microcristalina, metahidróxido de aluminio, bentonita, agar-agar y tragacanto, y sus mezclas.
Las formulaciones para administración rectal o vaginal se pueden presentar en forma de supositorio, que se puede preparar mezclando una composición objetivo con uno o más vehículos no irritantes apropiados que comprenden, por ejemplo, mantequilla de cacao, polietilenglicol, una cera para supositorios, o un salicilato, y que es sólido a temperatura ambiente, pero líquido a la temperatura corporal y, por lo tanto, se fundirá en la cavidad corporal apropiada y desprenderá el analgésico encapsulado.
Las formulaciones que son apropiadas para administración vaginal también incluyen pesarios, tampones, cremas, geles, pastas, espumas, o formulaciones de pulverización que contienen tales vehículos como los que se sabe que son apropiados en la técnica.
Las formas de dosificación para administración transdérmica incluyen polvos, pulverizaciones, pomadas, pastas, cremas, lociones, geles, disoluciones, parches, e inhalantes. Una composición objetivo se puede mezclar en condiciones estériles con un vehículo farmacéuticamente aceptable, y con cualquier conservante, tampón, o propulsor que se pueda requerir. Para administración transdérmica, los complejos pueden incluir grupos lipófilos o hidrófilos para conseguir la deseada solubilidad en agua y propiedades de transporte.
Las pomadas, pastas, cremas y geles pueden contener, además de composiciones objetivo, otros vehículos, tales como grasas animales y vegetales, aceites, ceras, parafinas, almidón, tragacanto, derivados de celulosa, polietilenglicoles, siliconas, bentonitas, ácido salicílico, talco y óxido de cinc, o sus mezclas. Los polvos y pulverizaciones pueden contener, además de la composición objetivo, excipientes tales como lactosa, talco, ácido silícico, hidróxido de aluminio, silicatos de calcio y polvo de poliamida, o mezclas de tales substancias. Las pulverizaciones pueden contener adicionalmente propulsores habituales tales como clorofluorohidrocarbonos e hidrocarburos volátiles sin substituir, tales como butano y propano.
En un aspecto la invención proporciona un inhalador que comprende los copolímeros de la invención formulados en forma de microesferas.
Cuando se inhala, el tamaño de partícula del medicamento en partículas debe ser tal como para permitir la inhalación de tanto medicamente en los pulmones como sea posible en la administración de la formulación de aerosol y será de este modo deseablemente menos de 20 micrómetros, preferentemente en el intervalo de 1 a 10 micrómetros si se inhala en forma de polvo seco, por ejemplo, de 1 a 5 micrómetros. El tamaño de partícula del medicamento se puede reducir por medios convencionales, por ejemplo, por molienda o micronización. La formulación de aerosol final deseablemente contiene 0,005-90% peso/peso, preferentemente 5-80% peso/peso, especialmente 5-50% peso/peso, de medicamento con relación al peso total de la formulación.
Opcionalmente, las formulaciones de aerosol según la invención pueden comprender adicionalmente uno o más tensioactivos, que incluyen L-n-fosfatidilcolina (PC), 1,2-dipalmitoilfosfatidilcolina (DPPC), ácido oleico, trioleato de sorbitol, monoleato de sorbitán, monolaurato de sorbitán, monolaurato de polioxietileno(20)sorbitán, monooleato de polioxietileno(20)sorbitán, lecitina natural, oleil-polioxietileno(2)-éter, estearil-polioxietileno(2)-éter, laurilpolioxietileno(4)-éter, copolímeros de bloques de oxietileno y oxipropileno, lecitina sintética, dioleato de dietilenglicol, oleato de tetrahidrofurilo, oleato de etilo, miristato de isopropilo, monooleato de glicerilo, monoestearato de glicerilo, monoricinoleato de glicerilo, alcohol cetílico, alcohol estearílico, polietilenglicol 400, cloruro de cetilpiridinio, cloruro de benzalconio, aceite de oliva, monolaurato de glicerilo, aceite de maíz, aceite de semilla de algodón, y aceite de semilla de girasol.
La cantidad de tensioactivo empleado para revestir el medicamento en partículas está deseablemente en el intervalo de 0,1 a 10% peso/peso, preferentemente de 1 a 10% peso/peso con relación al medicamento. Cuando está presente el tensioactivo como revestimiento superficial, la cantidad puede ser escogida ventajosamente tal que se forma un revestimiento sustancialmente monomolecular de sent. Sin embargo, es preferible que las formulaciones de la invención estén sustancialmente libres de tensioactivos, es decir, contengan menos de una cantidad estabilizante efectiva de un tensioactivo tal como menos de 0,0001% por peso de medicamento.
Las formulaciones de la invención se pueden preparar por dispersión del medicamento en un propulsor y/o copropulsor seleccionado en un recipiente apropiado, por ejemplo, con la ayuda de sonicación. Preferentemente el medicamento en partículas se suspende en co-propulsor y se introduce en un recipiente apropiado. A continuación se sella en su lugar la válvula del recipiente y se introduce el propulsor por llenado a presión a través de la válvula de una manera convencional. El ingrediente activo se puede suspender o disolver de este modo en un propulsor licuado, sellar en un recipiente con una válvula de medida y colocar en un activador. Tales inhaladores de dosis controlada son bien conocidos en la técnica. La válvula de dosificación puede dosificar de 10 a 500 μl y preferentemente de 25 a 150 μl. En ciertas realizaciones, se puede conseguir la dispersión usando inhaladores de polvo seco (por ejemplo, spinhaler) para las microesferas (que permanecen en forma de polvos secos). En otras realizaciones, se pueden suspender nanoesferas en un fluido acuoso y nebulizarlas en forma de gotas finas para ser aerosolizadas en los pulmones.
Se pueden usar nebulizadores sónicos porque minimizan la exposición del agente a la cizalladura, que puede dar como resultado la degradación del compuesto. Ordinariamente, un aerosol acuoso se prepara formulando una disolución acuosa o suspensión de los materiales poliméricos junto con vehículos y estabilizantes convencionales farmacéuticamente aceptables. Los vehículos y estabilizantes varían con los requerimientos del compuesto particular, pero típicamente incluyen tensioactivos no iónicos (Tweens, Pluronics, o polietilenglicol), proteínas inocuas tales como seroalbúmina, ésteres de sorbitán, ácido oleico, lecitina, aminoácidos tales como glicina, tampones, sales, azúcares, o alcoholes de azúcar. Los aerosoles generalmente se preparan de disoluciones isotónicas.
Las formulaciones oftálmicas, pomadas para los ojos, polvos, disoluciones y similares se contempla también que están dentro del alcance de esta invención.
Ciertas composiciones farmacéuticas de esta invención apropiadas para administración parenteral comprenden una o más composiciones objetivo en combinación con una o más disoluciones, dispersiones, suspensiones o emulsiones acuosas o no acuosas isotónicas estériles farmacéuticamente aceptables, o polvos estériles que se pueden reconstituir en forma de disoluciones o dispersiones inyectables estériles justo antes de su uso, que pueden contener antioxidantes, tampones, bacteriostatos, solutos que vuelven la disolución isotónica con la sangre del receptor deseado o agentes espesantes o de suspensión.
Los ejemplos de vehículos acuosos y no acuosos apropiados que se pueden emplear en las composiciones farmacéuticas de la invención incluyen agua, etanol, polialcoholes (tales como glicerol, propilenglicol, poliletilenglicol, y similares), y sus mezclas apropiadas, aceites vegetales, tales como aceite de oliva, y ésteres orgánicos inyectables, tales como oleato de etilo. La fluidez apropiada se puede mantener, por ejemplo, por el uso de materiales de revestimiento, tales como lecitina, por el mantenimiento del tamaño de partícula apropiado en el caso de dispersiones, y por el uso de tensioactivos.
Las composiciones de microesferas y/o nanoesferas se pueden suspender en una disolución farmacéuticamente aceptable tal como una disolución salina, disolución de Ringer, disolución de dextrano, disolución de dextrosa, disolución de sorbitol, una disolución que contiene poli(alcohol vinílico) (de alrededor de 1% a alrededor de 3%, preferentemente alrededor de 2%), o una disolución osmóticamente equilibrada que comprende un tensioactivo (tal como Tween 80 o Tween 20) y un agente mejorador de la viscosidad (tal como gelatina, alginato, carboximetilcelulosa de sodio, etc.). En ciertas realizaciones, la composición se administra subcutáneamente. En otras realizaciones, la composición se administra intravenosamente. Para el suministro intravenoso, la composición se formula preferentemente en forma de microesferas o nanoesferas en promedio menores de alrededor de 15 micrómetros, más particularmente menores de alrededor de 10 micrómetros, y aún más particularmente menores de alrededor de 5 micrómetros de diámetro medio.
La invención que se describe ahora generalmente, se entenderá más fácilmente con referencia a los siguientes ejemplos, que se incluyen meramente para propósitos de ilustración de ciertos aspectos y realizaciones de la presente invención, y no se desea que limiten la invención.
Ejemplos
Todos los productos químicos se compraron de Sigma-Aldrich (St. Louis, MO) a menos que se mencione lo contrario. El ácido sebácico se recristalizó tres veces en etanol. El ácido acético se purificó por destilación. El tolueno y cloroformo (J.T. Baker, Phillipsbur, NJ) se calentaron a reflujo y se destilaron en hidruro de calcio. La nhidroxi-w-amina-PEG se compró de EKTAR. El 1,3-bis(carboxifenoxi)propano (CPP) se sintetizó según el método descrito por Conix (Macromol. Synth. 1966, 2, 95). El acetato de cadmio, poli(alcohol vinílico) (88% en moles hidrolizado, Mw= 25 kDa, Polysciences Inc., Warrington, PA), seroalbúmina bovina (BSA), piridina, 1,2dipalmitoilfosfatidilcolina (DPPC), L-n-fosfatidilcolina (PC), anhídrido succínico, y otros reactivos se usaron tal como se recibieron sin purificación adicional.
Los espectros de 1H RMN se registraron en CDCl3 en un espectrómetro Varian UNITY-400 MHz, y los espectros de FT-IR se obtuvieron en el espectrómetro Perkin-Elmer serie 1600 (pelets de KBr). El peso molecular del polímero se determinó por análisis de GPC en cloroformo (bomba de HPLC inteligente PU-980, columna termostatizada inteligent 1560, detector de RI inteligent RI-1530), con poliestireno como estándar. (JASCO GPC). Las microesferas se evaluaron para ver la morfología de la superficie por microscopía electrónica de barrido (SEM) con un microscopio AMRAY 1860 FE. Se realizó análisis térmico usando un SEKIO DSC220, en el que se calentó un peso medio de muestra de 5-10 mg a velocidades de calentamiento de 10ºC/min de -100ºC a 200ºC.
Prepolímero de ácido sebácico (SA)
Se calentó a reflujo SA (10,0 g) en 100 ml de anhídrido acético en N2 durante 15 min y se evaporó hasta sequedad. El prepolímero en bruto se recristalizó en tolueno seco, se lavó con éter etílico anhidro/éter de petróleo (1:1), y finalmente se secó a vacío.
Prepolímero de Biotina-PEG-OH
Se sintetizó biotina-PEG-OH según un procedimiento previamente citado. Se disolvió n -hidroxi-w-amina-PEG (1,0 g) en acetonitrilo (2 ml). Se añadieron cloruro de metileno (1 ml) y piridina (80 μl) y la mezcla se agitó a continuación durante 1 minuto. Después de la adición de NHS-biotina (0,25 g), los reactantes se agitaron a continuación durante la noche en argón. La reacción se trató por la adición lenta de éter dietílico (40 ml) para precipitar el polímero, que se 5 filtró a continuación en un embudo Buchner y se lavó con éter dietílico. El material aislado se disolvió a continuación en isopropanol caliente (70ºC). El polímero se reprecipitó al enfriar. El polímero (350 mg) se disolvió en tolueno (70 ml) y se calentó a reflujo con una trampa de Dean-Stark y un condensador. El 70% del tolueno se retiró por destilación. El polímero se aisló en un evaporador rotatorio. Para retirar el disolvente residual, el polímero se secó a vacío durante 2 días. Este producto se analizó a continuación para ver la unión de la biotina por espectroscopia de
10 1H-RMN (véase la estructura a continuación y las Figuras 1 y 2).
Los espectros de 1H-RMN se registraron en un espectrómetro Varian UNITY-400 MHz. La aparición de un triplete a 2,03 ppm se puede asignar al metileno de la cadena de biotina “a” a la amida y la aparición de un singlete ancho que pertenece al protón amido libre a 7,81 ppm. Estas señales no estaban presentes en los espectros de RMN de NHS
15 biotina. El grupo biotina se identificó por medio de los dos protones de metino (H-g, H-h) de la estructura cíclica de biotina a 4,28 y 4,12 ppm y dos protones de urea (H-j, H-i) de la estructura cíclica de la biotina a 6,40, 6,34 ppm (ref. 5253). La 1H RMN confirma la unión de biotina a la cadena de PEG.
Prepolímero de CPP
Se calentó a reflujo CPP (10,0 g) en 200 ml de anhídrido acético durante 30 min en N2, seguido de la retirada del
20 diácido sin reaccionar por filtración y evaporación para retirar el disolvente. El residuo se recristalizó en dimetilformamida (DMF) y éter etílico, a continuación se lavó con éter etílico seco y se secó a vacío.
Síntesis del polímero Biotina-PEG-PSA
Se preparó Biotina-PEG-PSA por policondensación en fundido de Biotina-PEG-OH y prepolímero de SA en alto vacío. Los polímeros se precipitaron en cloroformo en éter de petróleo y se secaron a vacío. La estructura de la
25 PSA-PEG-Biotina se confirmó por FT-IR y 1H-RMN (véase la estructura a continuación y las Figuras 3 y 4).
Los tres picos a 2,44, 1,65 y 1,33 ppm se atribuyeron a los protones del metileno del SA. La línea de resonancia de los protones del metileno de PEG apareció a 3,65 ppm, lo que indicaba que el PEG estaba incorporado en el polímero. La señal de biotina era muy débil debido a la baja cantidad de este compuesto en la PSA-PEG-biotina. 30 Como los restos de biotina están unidos al grupo terminal de PEG, la aparición de unidades de etilenglicol en el polímero sugiere biotina disponible en el polímero. Los espectros de infrarrojos (IR) se obtuvieron usando un espectrómetro Perkin-Elmer serie 1600. Las muestras se molieron y comprimieron en forma de pelets de KBr para análisis. Los típicos picos dobles de IR de anhídrido aparecieron a �1812, �1742 cm-1, indicando la eficiente
conversión del SA en PSA. Se llevó a cabo una medida de cromatografía de premeación de gel (GPC) usando una bomba de HPLC inteligente JASCO PU-980, columna termostatizada inteligente 1560, detector de índice de refracción inteligente RI-1530. Las muestras se filtraron y efluyeron en cloroformo a través de una serie de columnas Styragel (columnas Waters Styragel HR3, HR4, y de guarda) con un caudal de 0,3 ml/min. Los pesos moleculares se
5 determinaron con relación a estándares de poliestireno (Fluka, Milwaukee, WI). La GPC reveló un pico (Fig. 5), indicativo del polímero puro formado.
Preparación de micropartículas de Biotina-PEG-PSA
Se prepararon microesferas usando un método de disolvente de una sola emulsión. Se disolvieron 125 mg de PSAPEG-biotina (15:85) en 5 ml de diclorometano para producir una disolución de 25 mg/ml. Se disolvió poli(alcohol 10 vinílico) (PVA, Mw=250000) [88% hidrolizado] en agua destilada (0,25 g en 250 ml) para preparar una disolución de 0,1% peso/v. La disolución de PSA-PEG-biotina se añadió a continuación a una disolución de PVA homogeneizado. La mezcla se homogeneizó durante 3 minutos adicionales a 8.000 rpm y a continuación se dejó agitando 3 horas para que se evaporara el diclorometano. Las partículas se recogieron por centrifugación y se lavaron en agua destilada. Se realizó un análisis del tamaño de micropartícula con un Coulter Multisizer IIe (Bekman-Coulter Inc.,
15 Fullerton, CA) Las micropartículas se añadieron a 100 ml de disolución II isotónica hasta que la coincidencia de partículas era entre 8% y 10%. Se midió el tamaño de más de 100.000 partículas por cada lote de micropartículas para determinar el tamaño medio de partícula y la distribución de tamaños (Fig. 6).
Preparación de nanopartículas Biotina-PEG-PSA
Se prepararon nanoesferas usando un método de disolvente de una sola emulsión. Se disolvieron 50 mg de PSA
20 PEG-biotina (15:85) en 5 ml de diclorometano para producir una disolución de 25 mg/ml. Se disolvió PVA (Mw=250000) [88% hidrolizado] en agua destilada para preparar una disolución de 0,1%, y 5% peso/v. La disolución de PSA-PEG-biotina se añadió a continuación a PVA al 5%, se sonicó durante 3 minutos, se vertió en PVA al 0,1% y se dejó agitando 3 horas para que se evaporara el diclorometano. Las partículas se recogieron por centrifugación y se lavaron en agua destilada. Se realizó un análisis del tamaño de nanopartícula (Fig. 7) por Dynamic Light
25 Scattering (DLS) usando un Zetasizer® 3000 (Malvern Instruments Inc. Southborough, MA) con la muestra diluida en agua destilada filtrada. Las medidas se realizaron a 25ºC con un ángulo de dispersión de 90º.
Caracterización de PEG-SA
La biotina se unió al PEG por medio de la química de N-hidroxi-succinimida. La biotina-PEG con grupo terminal OH se polimerizó a continuación con el prepolímero de ácido sebácico a alto vacío por policondensación en fundido para
30 obtener PSA-PEG-Biotina (estructura mostrada a continuación) (véase la tabla 1)
Tabla 1. Caracterización de PSA-PEG-Biotina
Polímeroa
PSA-PEG-Biotina 95:5 PSA-PEG-Biotina 85:15 PSA-PEG-Biotina 75:25
Rendimiento (%)
85 86 72
PEG/SA (alimentación) Peso
5:95 15:85 25:75
bPEG/SA (1H-RMN) Peso
5,4:94,6 16,3:83,7 25,8:74,2
cDPPEG
77 77 77
dDPPSA
354 104 58
Mw (kDa)
57,0 31,0 13,0
Mn (kDa)
16,4 14,2 5,7
PDI
3,5 2,2 2,2
aLos polímeros se polimerizaron a 160ºC, 0,05-0,06 torr durante 3 minutos. bEstimado de la altura integral de hidrógeno mostrada en los espectros de 1H-RMN. cDPPEG=(3400-17)/44=77 Los dDPPSA se calcularon de 1H-RMN.
Las microesferas se prepararon usando un método de disolvente de una sola emulsión. La separación de fases de PEG y PSA al formar las partículas asegura que la superficie de la partícula es rica en PEG modificado (por ejemplo, biotinilado) que permite la fácil unión de restos diana a las partículas a altas densidades. Se conjugó avidina Texas Red a micro- y nano-esferas y a continuación se obtuvieron imágenes de las partículas de PSA-PEG usando
5 microscopía de fluorescencia. Los resultados mostraron que la avidina estaba unida con éxito a las partículas. De este modo, esta partícula se puede conjugar adicionalmente con biomoléculas deseables (por ejemplo, fármaco anticáncer) para proporcionar partículas con características deseadas (véase la Figura 8).
Referencias
Todas las publicaciones y patentes mencionadas aquí, se incorporan por ello como referencia en su totalidad como 10 si cada publicación o patente individual se indicara específica e individualmente que se incorpora como referencia.
Equivalentes
Los expertos en la técnica reconocerán, o serán capaces de determinar, usando no más que experimentación rutinaria, muchos equivalentes de las realizaciones específicas de la invención.

Claims (23)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Un copolímero de bloques de poli(éter-anhídrido) funcionalizado en un extremo, que comprende:
    (a)
    un diácido de Fórmula A;
    (b)
    un polietilenglicol (PEG) de Fórmula B;
    y
    (c) un grupo terminal Z en el PEG que no se polimeriza con el diácido; en el que, n es, independientemente para cada caso, un número entero de 4-10.000;
    10 y m es, independientemente para cada caso, un número entero de 4 a 20; y p es, independientemente para cada caso, un número entero 1.
  2. 2. El polímero de la reivindicación 1, en el que:
    m es, independientemente para cada caso, un número entero de 4 a 12; y, 15 p es, independientemente para cada caso, un número entero de 5-10.000.
  3. 3.
    El polímero de la reivindicación 1, en el que m es, independientemente para cada caso, 8.
  4. 4.
    El polímero de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que Z es Biotina-NH.
  5. 5.
    El polímero de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que las subunidades de Fórmula A
    comprenden entre 10% y 99% en peso del polímero y la subunidad de Fórmula B comprende entre 1 y 90% en peso 20 del polímero.
  6. 6.
    El polímero de la reivindicación 5, en el que las subunidades de Fórmula A comprenden entre 15-98% en peso del polímero y la subunidad de Fórmula B comprende entre 2-60% en peso del polímero.
  7. 7.
    El polímero de la reivindicación 1, que tiene la fórmula:
    25 8. El polímero de la reivindicación 7, en el que la relación en peso de poli(ácido sebácico) a PEG-Biotina se
    selecciona de 95:5, 85:15, 75:25, y 50:50.
  8. 9. El polímero de la reivindicación 1, que comprende adicionalmente:
    (c) subunidades de un diácido de Fórmula C:
    5 en la que: X está ausente o, independientemente para cada caso, representa un heteroátomo seleccionado de NR, O, y S; q es, independientemente para cada caso, un número entero de 1 a 20; y r es, independientemente para cada caso, un número entero .
  9. 10. El polímero de la reivindicación 9, en el que:
    10 X está ausente en cada caso; q es 3 o 6; y r es, independientemente para cada caso, un número entero de 5-10.000.
  10. 11. El polímero de la reivindicación 9, en el que las subunidades de Fórmula A comprenden entre 10-98% en
    peso del polímero, la subunidad de Fórmula B comprende entre 1-80% en peso del polímero, y la subunidad de 15 Fórmula C comprende entre 1-95% en peso del polímero.
  11. 12.
    El polímero de la reivindicación 1, en el que el polímero tiene un Mw de por lo menos 10.000 dalton.
  12. 13.
    El polímero de la reivindicación 12, en el que el polímero tiene un Mw de por lo menos 25.000 dalton.
  13. 14.
    Un polímero de la reivindicación 1, en el que las subunidades de Fórmula B tienen un peso molecular de por lo menos 1.000 dalton.
    20 15. Una partícula formada del polímero de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14.
  14. 16.
    Una partícula de la reivindicación 15 en la que dicha partícula es una microesfera o nanoesfera.
  15. 17.
    Una composición farmacéutica, que comprende: un polímero de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, en la que el polímero encapsula un agente seleccionado de: un agente terapéutico, un agente de diagnóstico, un agente de obtención de imágenes, y un adyuvante.
    25 18. Una composición farmacéutica, que comprende: un polímero de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a
  16. 14.
  17. 19. La composición farmacéutica de la reivindicación 18, en la que el polímero se formula como microesferas o nanoesferas.
  18. 20. La composición farmacéutica de la reivindicación 19, en la que las microesferas son apropiadas para 30 administración por inhalación.
  19. 21.
    Un inhalador, que comprende: la composición farmacéutica de la reivindicación 20.
  20. 22.
    La composición de la reivindicación 18 para su uso para tratar, prevenir o diagnosticar un estado de un paciente.
  21. 23.
    Un método para preparar un polímero de la reivindicación 1, que comprende:
    (a)
    combinar monómeros de Fórmula A1 y B1; y
    (b)
    hacer reaccionar la mezcla a una temperatura y tiempo suficientes para formar un polímero, en el que:
    5 R1, independientemente para cada caso, se selecciona de H;
    Y, independientemente para cada caso, se selecciona de H, y alquilo de C1-8;
    Z es un grupo funcional que no se polimeriza con el prepolímero de Fórmula A;
    m es, independientemente para cada caso, un número entero de 4 a 20; n es, independientemente para cada caso,
    un número entero de 4 a 10.000; y, p es, independientemente para cada caso, un número entero � 1. 10 24. El método de la reivindicación 23, en el que p es, independientemente para cada caso, un número entero de 5-10.000,
  22. 25. El método de la reivindicación 23, en el que (a) comprende adicionalmente: combinar monómero de Fórmula C1 con monómeros de Fórmula A1 y B1;
    15 en la que: X está ausente o, independientemente para cada caso, es un heteroátomo seleccionado de NR, O, y S; q es, independientemente para cada caso, un número entero de 1 a 20; y, r es, independientemente para cada caso, un número entero � 1.
  23. 26. El método de la reivindicación 25, en el que r es, independientemente para cada caso, un número entero de 20 5-10.000.
ES05853543T 2004-12-10 2005-12-09 Copolímeros de bloques de poli(éter-anhídrido) funcionalizados Expired - Lifetime ES2407979T3 (es)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US63528004P 2004-12-10 2004-12-10
US635280P 2004-12-10
PCT/US2005/044658 WO2006063249A2 (en) 2004-12-10 2005-12-09 Functionalized poly (ether-anhydride) block copolymers

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2407979T3 true ES2407979T3 (es) 2013-06-17

Family

ID=36578619

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES05853543T Expired - Lifetime ES2407979T3 (es) 2004-12-10 2005-12-09 Copolímeros de bloques de poli(éter-anhídrido) funcionalizados

Country Status (5)

Country Link
US (1) US8354476B2 (es)
EP (1) EP1856179B1 (es)
CA (1) CA2590098C (es)
ES (1) ES2407979T3 (es)
WO (1) WO2006063249A2 (es)

Families Citing this family (111)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20070100321A1 (en) * 2004-12-22 2007-05-03 Leon Rudakov Medical device
WO2007100882A2 (en) 2006-02-28 2007-09-07 Tyco Healthcare Group Lp Tissue adhesives and sealants and methods for their use
US8835513B2 (en) 2006-02-28 2014-09-16 Covidien Lp Drug delivery devices
WO2011106702A2 (en) 2010-02-25 2011-09-01 The Johns Hopkins University Sustained delivery of therapeutic agents to an eye compartment
WO2012019168A2 (en) 2010-08-06 2012-02-09 Moderna Therapeutics, Inc. Engineered nucleic acids and methods of use thereof
US10307372B2 (en) 2010-09-10 2019-06-04 The Johns Hopkins University Rapid diffusion of large polymeric nanoparticles in the mammalian brain
EP2625189B1 (en) 2010-10-01 2018-06-27 ModernaTX, Inc. Engineered nucleic acids and methods of use thereof
WO2012109363A2 (en) 2011-02-08 2012-08-16 The Johns Hopkins University Mucus penetrating gene carriers
AU2012236099A1 (en) 2011-03-31 2013-10-03 Moderna Therapeutics, Inc. Delivery and formulation of engineered nucleic acids
US9464124B2 (en) 2011-09-12 2016-10-11 Moderna Therapeutics, Inc. Engineered nucleic acids and methods of use thereof
DE19216461T1 (de) 2011-10-03 2021-10-07 Modernatx, Inc. Modifizierte nukleoside, nukleotide und nukleinsäuren und verwendungen davon
CA2793349A1 (en) * 2011-11-18 2013-05-18 Covidien Lp Novel drug delivery devices
CA3018046A1 (en) 2011-12-16 2013-06-20 Moderna Therapeutics, Inc. Modified nucleoside, nucleotide, and nucleic acid compositions
EP2804632B1 (en) 2012-01-19 2019-09-18 The Johns Hopkins University Nanoparticle formulations with enhanced mucosal penetration
JP6138904B2 (ja) 2012-03-16 2017-05-31 ザ・ジョンズ・ホプキンス・ユニバーシティー 活性剤の送達のための非線状マルチブロックコポリマー薬物コンジュゲート
US9572580B2 (en) 2012-03-16 2017-02-21 Covidien Lp Closure tape dispenser
US8962577B2 (en) 2012-03-16 2015-02-24 The Johns Hopkins University Controlled release formulations for the delivery of HIF-1 inhibitors
US9161756B2 (en) 2012-03-16 2015-10-20 Covidien Lp Closure tape dispenser
ES2830775T3 (es) * 2012-03-19 2021-06-04 Neomend Inc Método de co-precipitación
US9254311B2 (en) 2012-04-02 2016-02-09 Moderna Therapeutics, Inc. Modified polynucleotides for the production of proteins
US9572897B2 (en) 2012-04-02 2017-02-21 Modernatx, Inc. Modified polynucleotides for the production of cytoplasmic and cytoskeletal proteins
CN104411338A (zh) 2012-04-02 2015-03-11 现代治疗公司 用于产生与人类疾病相关的生物制剂和蛋白质的修饰多核苷酸
US9283287B2 (en) 2012-04-02 2016-03-15 Moderna Therapeutics, Inc. Modified polynucleotides for the production of nuclear proteins
WO2013151665A2 (en) 2012-04-02 2013-10-10 modeRNA Therapeutics Modified polynucleotides for the production of proteins associated with human disease
JP6360039B2 (ja) 2012-05-03 2018-07-18 カラ ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド 複数の被覆された粒子を含む組成物、医薬組成物、医薬製剤、及び当該粒子の形成方法
US11596599B2 (en) 2012-05-03 2023-03-07 The Johns Hopkins University Compositions and methods for ophthalmic and/or other applications
US9827191B2 (en) 2012-05-03 2017-11-28 The Johns Hopkins University Compositions and methods for ophthalmic and/or other applications
ES3055223T3 (en) 2012-05-03 2026-02-10 Alcon Inc Pharmaceutical nanoparticles showing improved mucosal transport
AU2013256008B2 (en) 2012-05-04 2016-02-25 The Johns Hopkins University Lipid-based drug carriers for rapid penetration through mucus linings
US10675376B2 (en) * 2012-05-24 2020-06-09 Ethicon Llc Mechanically strong absorbable polymeric blend compositions of precisely controllable absorption rates, processing methods, and products therefrom
PL2922554T3 (pl) 2012-11-26 2022-06-20 Modernatx, Inc. Na zmodyfikowany na końcach
AU2013374345A1 (en) 2013-01-17 2015-08-06 Moderna Therapeutics, Inc. Signal-sensor polynucleotides for the alteration of cellular phenotypes
US10568975B2 (en) 2013-02-05 2020-02-25 The Johns Hopkins University Nanoparticles for magnetic resonance imaging tracking and methods of making and using thereof
EP2956138B1 (en) 2013-02-15 2022-06-22 Kala Pharmaceuticals, Inc. Therapeutic compounds and uses thereof
US9688688B2 (en) 2013-02-20 2017-06-27 Kala Pharmaceuticals, Inc. Crystalline forms of 4-((4-((4-fluoro-2-methyl-1H-indol-5-yl)oxy)-6-methoxyquinazolin-7-yl)oxy)-1-(2-oxa-7-azaspiro[3.5]nonan-7-yl)butan-1-one and uses thereof
MX368903B (es) 2013-02-20 2019-10-21 Kala Pharmaceuticals Inc Compuestos terapéuticos y sus usos en el tratamiento de enfermedades proliferativas.
EP2968391A1 (en) 2013-03-13 2016-01-20 Moderna Therapeutics, Inc. Long-lived polynucleotide molecules
WO2014152211A1 (en) 2013-03-14 2014-09-25 Moderna Therapeutics, Inc. Formulation and delivery of modified nucleoside, nucleotide, and nucleic acid compositions
US8980864B2 (en) 2013-03-15 2015-03-17 Moderna Therapeutics, Inc. Compositions and methods of altering cholesterol levels
CA2917348A1 (en) 2013-07-11 2015-01-15 Moderna Therapeutics, Inc. Compositions comprising synthetic polynucleotides encoding crispr related proteins and synthetic sgrnas and methods of use
WO2015034925A1 (en) 2013-09-03 2015-03-12 Moderna Therapeutics, Inc. Circular polynucleotides
EP3041934A1 (en) 2013-09-03 2016-07-13 Moderna Therapeutics, Inc. Chimeric polynucleotides
WO2015048744A2 (en) 2013-09-30 2015-04-02 Moderna Therapeutics, Inc. Polynucleotides encoding immune modulating polypeptides
EP3052521A1 (en) 2013-10-03 2016-08-10 Moderna Therapeutics, Inc. Polynucleotides encoding low density lipoprotein receptor
US9890173B2 (en) 2013-11-01 2018-02-13 Kala Pharmaceuticals, Inc. Crystalline forms of therapeutic compounds and uses thereof
US9458169B2 (en) 2013-11-01 2016-10-04 Kala Pharmaceuticals, Inc. Crystalline forms of therapeutic compounds and uses thereof
AU2014355033B2 (en) * 2013-11-27 2018-05-24 Ethicon Llc Absorbable polymeric blend compositions with precisely controllable absorption rates, processing methods, and dimensionally stable medical devices therefrom
WO2015127368A1 (en) 2014-02-23 2015-08-27 The Johns Hopkins University Hypotonic microbicidal formulations and methods of use
US20170204152A1 (en) 2014-07-16 2017-07-20 Moderna Therapeutics, Inc. Chimeric polynucleotides
EP3171895A1 (en) 2014-07-23 2017-05-31 Modernatx, Inc. Modified polynucleotides for the production of intrabodies
KR20240126072A (ko) 2015-01-27 2024-08-20 더 존스 홉킨스 유니버시티 점막표면에서 활성제의 향상된 수송을 위한 저장성 하이드로겔 제제
JP6948313B6 (ja) 2015-09-17 2022-01-14 モデルナティエックス インコーポレイテッド 治療剤の細胞内送達のための化合物および組成物
EP3365009A4 (en) 2015-10-22 2019-07-03 ModernaTX, Inc. VACCINES AGAINST HERPES SIMPLEX VIRUS
JP7384512B2 (ja) 2015-10-22 2023-11-21 モデルナティエックス インコーポレイテッド 広域インフルエンザウイルスワクチン
EA201891000A1 (ru) 2015-10-22 2018-12-28 МОДЕРНАТиЭкс, ИНК. Вакцина против респираторно-синцитиального вируса
EP4011451A1 (en) 2015-10-22 2022-06-15 ModernaTX, Inc. Metapneumovirus mrna vaccines
AU2016342045A1 (en) 2015-10-22 2018-06-07 Modernatx, Inc. Human cytomegalovirus vaccine
WO2017070601A1 (en) 2015-10-22 2017-04-27 Modernatx, Inc. Nucleic acid vaccines for varicella zoster virus (vzv)
LT3394030T (lt) 2015-12-22 2022-04-11 Modernatx, Inc. Junginiai ir kompozicijos terapinei medžiagai teikti intraceliuliniu būdu
PL3394093T3 (pl) 2015-12-23 2022-05-16 Modernatx, Inc. Metody stosowania polinukleotydów kodujących ligand ox40
MA43587A (fr) 2016-01-10 2018-11-14 Modernatx Inc Arnm thérapeutiques codant pour des anticorps anti-ctla-4
US10336767B2 (en) 2016-09-08 2019-07-02 Kala Pharmaceuticals, Inc. Crystalline forms of therapeutic compounds and uses thereof
AU2017324713B2 (en) 2016-09-08 2020-08-13 KALA BIO, Inc. Crystalline forms of therapeutic compounds and uses thereof
EP3509423A4 (en) 2016-09-08 2020-05-13 Kala Pharmaceuticals, Inc. CRYSTALLINE FORMS OF THERAPEUTIC COMPOUNDS AND USES THEREOF
US11583504B2 (en) 2016-11-08 2023-02-21 Modernatx, Inc. Stabilized formulations of lipid nanoparticles
WO2018170322A1 (en) 2017-03-15 2018-09-20 Modernatx, Inc. Crystal forms of amino lipids
CA3055653A1 (en) 2017-03-15 2018-09-20 Modernatx, Inc. Lipid nanoparticle formulation
EP4186888B1 (en) 2017-03-15 2025-11-26 ModernaTX, Inc. Compound and compositions for intracellular delivery of therapeutic agents
US11485972B2 (en) 2017-05-18 2022-11-01 Modernatx, Inc. Modified messenger RNA comprising functional RNA elements
JP7285220B2 (ja) 2017-05-18 2023-06-01 モデルナティエックス インコーポレイテッド 連結したインターロイキン－１２（ｉｌ１２）ポリペプチドをコードするポリヌクレオチドを含む脂質ナノ粒子
EP3638292A1 (en) 2017-06-14 2020-04-22 ModernaTX, Inc. Polynucleotides encoding coagulation factor viii
WO2018232120A1 (en) 2017-06-14 2018-12-20 Modernatx, Inc. Compounds and compositions for intracellular delivery of agents
MA49421A (fr) 2017-06-15 2020-04-22 Modernatx Inc Formulations d'arn
EP3675817A1 (en) 2017-08-31 2020-07-08 Modernatx, Inc. Methods of making lipid nanoparticles
WO2019094702A1 (en) 2017-11-10 2019-05-16 Cocoon Biotech Inc. Ocular applications of silk-based products
US11939601B2 (en) 2017-11-22 2024-03-26 Modernatx, Inc. Polynucleotides encoding phenylalanine hydroxylase for the treatment of phenylketonuria
EP3714045A1 (en) 2017-11-22 2020-09-30 Modernatx, Inc. Polynucleotides encoding propionyl-coa carboxylase alpha and beta subunits for the treatment of propionic acidemia
CA3079428A1 (en) 2017-11-22 2019-05-31 Modernatx, Inc. Polynucleotides encoding ornithine transcarbamylase for the treatment of urea cycle disorders
MA51523A (fr) 2018-01-05 2020-11-11 Modernatx Inc Polynucléotides codant pour des anticorps anti-virus du chikungunya
WO2019226650A1 (en) 2018-05-23 2019-11-28 Modernatx, Inc. Delivery of dna
US20220184185A1 (en) 2018-07-25 2022-06-16 Modernatx, Inc. Mrna based enzyme replacement therapy combined with a pharmacological chaperone for the treatment of lysosomal storage disorders
WO2020047201A1 (en) 2018-09-02 2020-03-05 Modernatx, Inc. Polynucleotides encoding very long-chain acyl-coa dehydrogenase for the treatment of very long-chain acyl-coa dehydrogenase deficiency
WO2020056155A2 (en) 2018-09-13 2020-03-19 Modernatx, Inc. Polynucleotides encoding branched-chain alpha-ketoacid dehydrogenase complex e1-alpha, e1-beta, and e2 subunits for the treatment of maple syrup urine disease
MX2021003015A (es) 2018-09-13 2021-07-15 Modernatx Inc Polinucleotidos que codifican glucosa-6-fosfatasa para el tratamiento de la glucogenosis.
JP2022500444A (ja) 2018-09-14 2022-01-04 モダーナティエックス・インコーポレイテッドModernaTX, Inc. クリグラー−ナジャー症候群の治療のためのウリジン二リン酸グリコシルトランスフェラーゼ１ファミリー、ポリペプチドａ１をコードするポリヌクレオチド
WO2020061367A1 (en) 2018-09-19 2020-03-26 Modernatx, Inc. Compounds and compositions for intracellular delivery of therapeutic agents
WO2020061457A1 (en) 2018-09-20 2020-03-26 Modernatx, Inc. Preparation of lipid nanoparticles and methods of administration thereof
EP3856233A1 (en) 2018-09-27 2021-08-04 Modernatx, Inc. Polynucleotides encoding arginase 1 for the treatment of arginase deficiency
US12496279B2 (en) 2019-04-11 2025-12-16 The Johns Hopkins University Nanoparticles for drug delivery to brain
JP2022532078A (ja) 2019-05-08 2022-07-13 アストラゼネカ アクチボラグ 皮膚及び創傷のための組成物並びにその使用の方法
US11357542B2 (en) 2019-06-21 2022-06-14 Covidien Lp Valve assembly and retainer for surgical access assembly
CA3155015A1 (en) 2019-09-19 2021-03-25 Modernatx, Inc. Carbonate containing lipid compounds and compositions for intracellular delivery of therapeutic agents
AU2020350759A1 (en) 2019-09-19 2022-03-31 Modernatx, Inc. Branched tail lipid compounds and compositions for intracellular delivery of therapeutic agents
EP4158005A1 (en) 2020-06-01 2023-04-05 ModernaTX, Inc. Phenylalanine hydroxylase variants and uses thereof
WO2022104131A1 (en) 2020-11-13 2022-05-19 Modernatx, Inc. Polynucleotides encoding cystic fibrosis transmembrane conductance regulator for the treatment of cystic fibrosis
WO2022204370A1 (en) 2021-03-24 2022-09-29 Modernatx, Inc. Lipid nanoparticles and polynucleotides encoding ornithine transcarbamylase for the treatment of ornithine transcarbamylase deficiency
US20240226025A1 (en) 2021-03-24 2024-07-11 Modernatx, Inc. Polynucleotides encoding methylmalonyl-coa mutase for the treatment of methylmalonic acidemia
WO2022204390A1 (en) 2021-03-24 2022-09-29 Modernatx, Inc. Lipid nanoparticles containing polynucleotides encoding phenylalanine hydroxylase and uses thereof
US20240207374A1 (en) 2021-03-24 2024-06-27 Modernatx, Inc. Lipid nanoparticles containing polynucleotides encoding glucose-6-phosphatase and uses thereof
US20240216288A1 (en) 2021-03-24 2024-07-04 Modernatx, Inc. Lipid nanoparticles containing polynucleotides encoding propionyl-coa carboxylase alpha and beta subunits and uses thereof
EP4355882A2 (en) 2021-06-15 2024-04-24 Modernatx, Inc. Engineered polynucleotides for cell-type or microenvironment-specific expression
WO2022271776A1 (en) 2021-06-22 2022-12-29 Modernatx, Inc. Polynucleotides encoding uridine diphosphate glycosyltransferase 1 family, polypeptide a1 for the treatment of crigler-najjar syndrome
WO2023056044A1 (en) 2021-10-01 2023-04-06 Modernatx, Inc. Polynucleotides encoding relaxin for the treatment of fibrosis and/or cardiovascular disease
US20250327041A1 (en) 2022-02-24 2025-10-23 Io Biotech Aps Nucleotide delivery of cancer therapy
US20250221931A1 (en) 2022-03-25 2025-07-10 Modernatx, Inc. Polynucleotides encoding fanconi anemia, complementation group proteins for the treatment of fanconi anemia
WO2024026254A1 (en) 2022-07-26 2024-02-01 Modernatx, Inc. Engineered polynucleotides for temporal control of expression
WO2024197033A1 (en) 2023-03-21 2024-09-26 Modernatx, Inc. Polynucleotides encoding relaxin for the treatment of heart failure
EP4704816A1 (en) 2023-05-03 2026-03-11 ModernaTX, Inc. Polynucleotides encoding cystic fibrosis transmembrane conductance regulator for the treatment of cystic fibrosis
EP4520345A1 (en) 2023-09-06 2025-03-12 Myneo Nv Product
WO2025072482A1 (en) 2023-09-27 2025-04-03 Modernatx, Inc. Immunoglobulin a protease polypeptides, polynucleotides, and uses thereof
WO2025255199A1 (en) 2024-06-05 2025-12-11 Modernatx, Inc. Argininosuccinate synthase 1 and argininosuccinate lyase polypeptides and polynucleotides and uses thereof

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ATE478656T1 (de) * 2001-06-22 2010-09-15 Univ Johns Hopkins Med Biologisch abbaubare polymerzusammensetzungen, zusammensetzungen und damit in beziehung stehende verwendungen

Also Published As

Publication number Publication date
WO2006063249A3 (en) 2006-12-07
EP1856179B1 (en) 2013-05-15
CA2590098A1 (en) 2006-06-15
WO2006063249A2 (en) 2006-06-15
EP1856179A2 (en) 2007-11-21
US8354476B2 (en) 2013-01-15
EP1856179A4 (en) 2009-01-21
CA2590098C (en) 2015-03-31
US20100003337A1 (en) 2010-01-07

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2407979T3 (es) Copolímeros de bloques de poli(éter-anhídrido) funcionalizados
EP1406593B1 (en) Biodegradable polymer compositions, compositions and uses related thereto
JP6912048B2 (ja) 両親媒性ブロック共重合体及びその調製方法とナノミセル薬物キャリヤーシステム
CN101679021B (zh) 药物颗粒送递
JP3955759B2 (ja) 有機溶媒に溶解可能なポリ（アルキレンオキサイド）及びポリ（ｐ−ジオキサノン）の生分解性ブロック共重合体及びこれを含有するドラッグデリバリー組成物
CA2816977C (en) Compositions and methods relating to reduced mucoadhesion
CN101234204B (zh) 高分子键合阿霉素药、其纳米胶囊及制备方法
US8858998B2 (en) Thermoresponsive arginine-based hydrogels as biologic carriers
CN101422615B (zh) 一种冬凌草甲素聚合物胶束给药制剂及制备方法
CN102335435A (zh) 多功能聚氨酯药物载体及其制备和应用
AU2005237270A1 (en) Pegylated nanoparticles
CN103374128A (zh) 两亲性三嵌段共聚物、聚合物纳米载体制剂及制备方法
CN101115471B (zh) 聚合物颗粒输送组合物及使用方法
Tang et al. Targeted delivery of docetaxel via Pi-Pi stacking stabilized dendritic polymeric micelles for enhanced therapy of liver cancer
CN103372217A (zh) 聚合物纳米载体制剂及其制备方法和应用
CN103251596A (zh) 7-乙基-10-羟基喜树碱的两亲性聚合物药物前体及其制备方法和纳米颗粒
CN104116710A (zh) 靶向肿瘤的pH敏感聚合物胶束组合物
Zhang et al. Sequential thermo-induced self-gelation and acid-triggered self-release process of drug-conjugated nanoparticles: A strategy for the sustained and controlled drug delivery to tumors
CN102014879A (zh) 含有具有硫酯键的聚合物的颗粒
KR101818377B1 (ko) 활성 산소종 관련 질환의 진단/치료용 디셀레나이드 가교결합을 함유한 블록 공중합체 및 이의 제조방법
CN103110567B (zh) 一种载丹参酮iia的纳米给药系统的制备方法及用途
US8796234B2 (en) Crosslinking branched molecule through thiol-disulfide exchange to form hydrogel
CN101156952B (zh) Dc细胞靶向载体、纳米粒子及制备方法
CN107296790B (zh) 一种基于聚磷酸酯的混合载药胶束及其制备方法和一种主动靶向基团修饰的混合载药胶束
CN107303273A (zh) 一种增强肿瘤细胞摄取的pH敏感聚合物胶束组合物