ES2830775T3 - Método de co-precipitación - Google Patents
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Abstract
Un método de preparación de una composición de PEG, comprendiendo el método: proporcionar un primer disolvente; proporcionar al menos dos componentes que son al menos parcialmente solubles en el primer disolvente; en donde al menos uno de los al menos dos componentes es un PEG funcionalizado; poner en contacto de cada uno de los al menos dos componentes con el primer disolvente para disolver al menos parcialmente cada uno de los al menos dos componentes en el primer disolvente; hacer co-precipitar cada uno de los al menos dos disolventes llevando a cabo: (a) reducción de la temperatura de los al menos dos componentes en el primer disolvente para formar un precipitado de los al menos dos componentes; (b) combinación de un segundo disolvente con los al menos dos componentes en el primer disolvente y mezclado de los al menos dos componentes, primer disolvente y segundo disolvente en los que precipita la mezcla de los al menos dos componentes; o (c) evaporación del primer disolvente para formar un precipitado de los al menos dos componentes; para producir un polvo sustancialmente homogéneo desde el precipitado.
Description
DESCRIPCIÓN
Método de co-precipitación
Referencia a solicitudes relacionadas
La presente solicitud reivindica prioridad de la solicitud de patente provisional estadounidense No. 61/612.943, presentada el 19 de marzo de 2012, titulada "Método de co-precipitación".
Antecedentes
La presente solicitud se refiere al campo de mezclado de compuestos. Más en particular, la presente solicitud se refiere a métodos de mezclado de uno o más compuestos de polietilen glicol (PEG) con uno o más de otros compuestos. Se describe en la presente memoria una composición mezclada homogénea que es el resultado de dichos métodos.
Compendio de la invención
Los adhesivos, selladores y barreras médicos suelen estar hechos de materiales de hidrogel que comprenden un componente de reticulación de PEG. En la presente memoria, se describen métodos de preparación de dichos componentes de reticulación de PEG, que incluyen el propio PEG así como posibles aditivos. La invención proporciona un método de preparación de una composición PEG, siendo el método tal como se reivindica en la reivindicación 1.
Descripción de los dibujos
Los dibujos que se presentan acompañando la presente memoria muestran algunas realizaciones o características de algunas realizaciones abarcadas por la descripción. Los dibujos tienen un fin ilustrativo y no se pretende que sean exhaustivos. Los mismos números de referencia se refieren a los mismos elementos en todos los dibujos.
La Fig. 1 es un diagrama de flujo de un método de ejemplo según la descripción de la presente memoria.
La Fig. 2 es un diagrama de flujo de un método de ejemplo para producir una composición PEG con colorante verde de indocianina, IcG, según algunas realizaciones descritas en la presente memoria.
Descripción detallada
La presente solicitud describe métodos de preparación de mezclas de polietilen glicol (PEG). Dichas mezclas son útiles en muchos procesos y usos finales, pero se contemplan particularmente para su uso en un adhesivo, sellador o barrera médicos de dos partes, como pueda ser, pero sin limitarse a, los descritos y divulgados en las patentes estadounidense No. 5.583.473; RE38.158; RE38.827; 6.371.975; 6.458.147.
Dicho adhesivo médico comprende una proteína, como pueda ser, pero sin limitarse a, albúmina o fragmentos de albúmina, y un reticulante, en donde el reticulante es a base de PEG. La presente solicitud se refiere principalmente a la composición de reticulante a base de PEG. Se pretende que las referencias en la presente memoria a “adhesivo médico” sean inclusivas de composiciones de adhesivos, selladores y barreras médicos, particularmente composiciones a base de hidrogel.
La composición de PEG puede prepararse a través de los procesos de mezclado descritos en la presente memoria. El proceso de mezclado permite incorporar moléculas adicionales o compuestos de interés en la mezcla. Estas moléculas reportan una serie de beneficios, incluyendo, pero sin limitarse a ellos, diversas velocidades de degradación, velocidades de liberación, ayuda visual, entrega del fármaco y/o proteína terapéuticos, adición de disgregantes y/o dispersantes para proporcionar tiempos de disolución acelerados y/o consistentes, moléculas pegiladas potenciales para entrega de fármaco e incorporación de fármacos microencapsulados y/o nanopartículas, nanojaulas/nanocubiertas para entregar los fármacos, calor, luz u otras sustancias a tipos de células específicas, otras ventajas adicionales y usos también serán evidentes.
Un adhesivo médico debe ser absorbido o descomponerse in vivo, sin producir una respuesta alérgica, una reacción del tejido adversa o efectos tóxicos sistémicos, en un período de tiempo aceptable. Preferiblemente, un adhesivo adecuado también se absorbería enseguida una vez aplicado.
Muchas de estas propiedades clave de algunos adhesivos, selladores y barreras médicos a base de PEG existentes se mantienen y, en algunos casos, se pueden mejorar mediante el uso de PEG mezclado según los métodos descritos en la presente memoria. A continuación, se exponen ejemplos de algunas de las distintas propiedades de un sellador preparado aplicando algunos de los métodos descritos en la presente memoria. Algunas de estas propiedades o su totalidad son deseables en un adhesivo médico final.
Las presiones de rotura de un sellador oscilan, pero sin limitarse a, entre aproximadamente 90 mmHg y aproximadamente 300 mmHg. En algunas realizaciones, la presión de rotura puede ser también de aproximadamente 40 mm Hg o inferior dependiendo del uso pretendido, p.ej., diferentes regiones del cuerpo pueden requerir más o menos resistencia a la rotura.
Módulo elástico entre 3 kPa y 100 kPa, pero no inclusive.
Degradación de aproximadamente 3 días hasta más de aproximadamente 90 días.
Dilatación, pero sin limitarse a, menos de 1 % a > 200% y en algunos casos puede contraerse. En algunos casos, la dilatación es aproximadamente 0,1%, aproximadamente 0,5%, aproximadamente 0,7%, aproximadamente 0,9%, aproximadamente 1%, aproximadamente 3%, aproximadamente 5%, aproximadamente 7%, aproximadamente 10%, aproximadamente 20%, aproximadamente 30%, aproximadamente 40%, aproximadamente 50%, aproximadamente 60%, aproximadamente 70% aproximadamente 80%, aproximadamente 90%, aproximadamente 100%, aproximadamente 125%, aproximadamente 150%, aproximadamente 175%, aproximadamente 200%, o intervalos entre dos cualquiera de estos.
Durante la hidrólisis del sellador, el hidrogel se descompone en los distintos componentes a partir de los cuales se sintetizó el reticulante y se libera la albúmina. Los componentes de reticulante pueden incluir, pero no se limitan a, el material en bruto de partida de polímero PEG, ácido succínico, ácido láctico, ácido glutárico y ácido n-hidroxi succínico y/u otros productos de degradación de los distintos PEG funcionalizados utilizados en el proceso de mezclado co precipitado o proceso de granulación de alto cizallamiento o proceso de pulverización superior.
La composición de adhesivo o sellador descrita en la presente memoria puede utilizarse en diversas aplicaciones. Algunas aplicaciones incluyen el uso de la composición de sellador adhesivo para sellar o unir tejidos o bien como un adjunto o bien como reemplazo de suturas, grapas, cintas y/o vendajes. Además de estas composiciones, en algunos casos, puede actuar también como una barrera adhesiva.
Los adhesivos médicos que comprenden proteínas reticuladas son conocidos; sin embargo, no se han descrito métodos únicos y diferentes de preparación del componente reticulante y su uso en dichos adhesivos médicos.
La presente solicitud describe procesos para mezclar una o más composiciones de polietilen glicol y/o una o más moléculas adicionales o compuestos de interés. Se utiliza un método de co-precipitación. Asimismo, se describen métodos de composición. La una o más composiciones de polietilen glicol es un PEG funcionalizado. Se mezcla al menos un compuesto PEG con un compuesto o molécula adicional.
El uno o más compuestos de polietilen glicol puede ser cualquier composición de PEG adecuada, ya sea lineal o ramificada. La una o más composiciones de PEG está funcionalizada y puede ser monofuncional, bi-funcional, trifuncional o tener una funcionalidad superior a tres (es decir, n > 3), o una mezcla de los mismos. La composición de PEG puede ser sustancialmente pura o puede mezclarse con otras composiciones de PEG. La composición de PEG puede tener un peso molecular de 1.000 Dalton/mol a 60.000 Dalton/mol.
La una o más moléculas o compuestos adicionales pueden ser cualquier molécula o compuesto que contribuya a una propiedad deseable o que proporcione un producto. Entre las moléculas o compuestos adicionales adecuados se incluyen, pero sin limitarse a: compuestos de reticulación adicionales, un PEG funcionalizado, un PEG no funcionalizado, poli(etilen glicol), poli(óxido de etileno), poli(alcohol vinílico), poli(vinil pirrolidona), poli(etiloxazolina) y copolímeros de bloque de poli(etilen glicol)-co-poli(propilen glicol), BHT u otros estabilizadores de esterilización por radiación, sustancias farmacéuticas, estatinas, agentes bioactivos, antibióticos, péptido(s), fármaco(s) o proteína(s) terapéutico(s), moléculas/fármacos microencapsulados, nanopartículas, nanojaulas/nanocubiertas, colorantes, disgregantes, dispersantes, ayudas visuales, marcadores radiológicos, fibrinas, trombinas, radiopacificadores, plata, agentes quimioterapéuticos, factores de crecimiento, excipientes, PEG de otros pesos moleculares y combinaciones de los mismos. En algunas realizaciones, la molécula o compuesto adicional está pegilado. En algunas realizaciones, la molécula o compuesto adicional no está pegilada.
En muchos casos, es deseable una ayuda visual o un colorante para distinguir un reactivo de otro y visualizar el adhesivo o la composición final in situ. Por ejemplo, en los selladores se utilizan de manera rutinaria los aditivos de color de la familia FD&C. Se suelen añadir estos colorantes al polvo de polietilen glicol (PEG) reticulante como un polvo por separado. Si bien es posible utilizar cualquier colorante o ayuda visual, en este punto se contempla particularmente la incorporación de verde de indocianina (IcG) en una mezcla de PEG.
Métodos de co-precipitación
Se pueden crear varias mezclas/combinaciones a través del proceso de mezclado por co-precipitación. Se hacen co precipitar las moléculas adicionales con el uno o más reticulantes de polietilen glicol funcionalizado. En otras realizaciones, se puede pegilar una o más moléculas adicionales antes de la co-precipitación. La una o más moléculas o compuestos adicionales incluyen, pero sin limitarse a, moléculas biocompatibles, colorantes, fármacos/proteínas terapéuticos, antibióticos, nanopartículas y/o dispersantes o disgregantes.
Los autores de la solicitud han desarrollado un proceso de mezclado de uno o más reticulantes de PEG funcionalizados en un disolvente, con o sin una molécula(s) adicional(es), disolviendo primero el reticulante de PEG y cualquier molécula o compuesto adicional, seguido de precipitación de la disolución mezclada como un polvo homogéneo. Este proceso se denomina “co-precipitación con PEG” (Co-ppt). Este proceso de co-precipitación produce partículas homogéneas según diseño de composición de material variable en todo el producto en polvo final haciendo que las
características físicas del producto final en el que se utiliza (p.ej., el bioadhesivo) sean más uniformes. El polvo de PEG en sí presenta también alguna o todas las ventajas citadas a continuación: una mayor homogeneidad, una mayor fluidez, mayor facilidad de disolución, menor sedimentación, etc.
El proceso de co-precipitación utiliza un disolvente en el que o bien son completamente solubles todas las moléculas o bien son, posiblemente, solo parcialmente solubles. Estos disolventes incluyen, pero sin limitarse a, metanol, 2-propanol, etanol, éter metil terc-butílico, éter etílico, diclorometano, metanol, sulfóxido de dimetilo (DMSO), acetonitrilo y combinaciones de los mismos. Uno o más de los componentes, es decir, el PEG funcionalizado o la molécula o compuesto adicional, pueden introducirse en un disolvente diferente antes del mezclado con otros componentes. Por ejemplo y en particular, se puede disolver primero verde de indocianina (IcG) en DMSO o metanol y añadirse después a la disolución de PEG.
La disolución de PEG incluye moléculas de PEG con pesos moleculares entre 1.000 Dalton/mol y 60.000 Dalton/mol. Las moléculas de PEG pueden estar en forma de restos monofuncionales, bi-funcionales, ramificados heterobifuncionales y restos multi-funcionales. También pueden estar presentes PEG no funcionalizados de peso(s) molecular(es) similar(es).
Los sitios funcionalizados pueden incluir electrófilos, nucleófilos y otras entidades reactivas. Pueden estar presentes en cualquier proporción y/o mezcla de sitios activos. Dichos electrófilos pueden incluir, pero sin limitarse a, butiraldehído, propionaldehído, epóxido, carbonato de succinimidilo o carbonato de nitrofenilo. Los nucleófilos pueden incluir, pero sin limitarse a, succinimidil carboximetilo, glutarato de succinimidilo, succinato de succinimidilo o valerato de succinimidilo. Otros sitios reactivos pueden incluir, pero sin limitarse a, aminas, amidas, sulfhidrilo, maleimida, disulfuro de ortopiridilo, tiol y vinilo, como pueda ser un acrilato. En algunas realizaciones, puede controlarse la velocidad de degradación mediante la selección del resto químico en una región de control de degradación DCG del compuesto de PEG. Si se desea degradación, se puede seleccionar un resto hidrópicamente o enzimáticamente degradable. Entre los ejemplos de restos degradables hidrolíticamente se incluyen di-ácidos saturados, di-ácidos insaturados, poli(ácido glicólico), poli(ácido DL-láctico), poli(ácido L-láctico), poli(s-caprolactona), poli(S-valerolactona), poli(Y-butirolactona), poli(aminoácidos), poli(anhídridos), poli(ortoésteres), poli(ortocarbonatos) y poli(fosfoésteres). En algunas realizaciones, el electrófilo puede comprender además un derivado de ácido, como pueda ser un derivado de ácido láctico. Algunos ejemplos de PEG incluyen PEG di(succinimidil succinimida), PEG tetra(glutarato de succinimidilo)-dilactida, etc.
Se pueden introducir agentes bioactivos, antibióticos, estatinas, péptido(s), fármaco(s) terapéutico(s), proteína(s) y/o nanopartículas, nanojaulas/nanocubiertas, ya sea a través o en el proceso de co-precipitación o pegilados en una o más ramificaciones de un PEG utilizado en el proceso de co-precipitación.
Alternativamente, también se pueden pegilar y/o introducir disgregantes o dispersantes en la co-precipitación. Cualquiera o todas estas sustancias añadidas a las mezclas de PEG pueden incluirse en la estructura amorfa de los PEG funcionalizados a medida que se cristalizan los PEG. Además, pueden tener lugar depósitos de estas moléculas en la porción externa del PEG funcionalizado durante las etapas de secado por co-precipitación de PEG.
La co-precipitación puede tener lugar a través de diversas condiciones, por ejemplo, un cambio de temperatura o la adición de la mezcla a otro disolvente, como pueda ser éter etílico o 2-propanol, para la precipitación. La co-ppt puede realizarse con o sin un colorante biocompatible para el mezclado de varios PEG. En algunos ejemplos, la reducción de la temperatura iniciará la co-precipitación. Por ejemplo, se puede mantener un matraz de precipitación en un baño de hielo/NaCl para mantenerse a 4 a 5°C hasta completar la co-precipitación, y/o se puede controlar la temperatura /rampa de temperatura a través de un recipiente de mezclado con camisa térmica.
Durante el proceso, es posible utilizar etapas adicionales, como puedan ser filtración estéril, etapas de disolución adicional, destilación, evaporación, métodos de intercambio de disolvente alternativos, secado y otras etapas. El proceso de co-precipitación produce un producto sustancialmente homogéneo que también favorece el procesamiento secundario. Por ejemplo, se cree que debido a la naturaleza homogénea del polvo y su tamaño de partícula uniforme, además de la mejor calidad de flujo, el polvo también favorece la formación de comprimido, la liofilización y muchos otros procesos. Asimismo se cree que la homogeneidad y el tamaño de partícula uniforme reducen la sedimentación. Se ha observado también un menor tiempo o esfuerzo de disolución en comparación con las formulaciones tradicionales.
Algunos de los beneficios del material co-precipitado incluyen un polvo homogéneo, produce una menor variabilidad de lote a lote, proporciona propiedades PEG consistentes y una concentración de componente adicional dentro del lote, un efecto mínimo o ningún efecto en la funcionalidad del (los) reticulante(s) de PEG de partida, ningún efecto en las propiedades del sellador, tales como la rotura, cinética de gelificación, degradación, funcionalidad peg, etc., y se consigue el tamaño de partícula deseado con potencial para mejorar la facilidad de manejo y el proceso de carga.
Se reivindica un método de preparación de una composición de PEG, comprendiendo el método: proporcionar un disolvente; proporcionar al menos dos componentes que son al menos parcialmente solubles en el disolvente; en donde al menos uno de los al menos dos componentes está funcionalizado con PEG; poner en contacto cada uno de los al menos dos componentes con el disolvente para disolver al menos parcialmente cada uno de los al menos dos
componentes en el disolvente; y hacer co-precipitar cada uno de los al menos dos componentes, tal como se define en la reivindicación 1 para producir un polvo sustancialmente homogéneo.
En algunas realizaciones, se puede facilitar la disolución de los diversos componentes en varios disolventes mediante la adición de calor, por mezclado o ambos.
En algunas realizaciones, la evaporación y/o destilación de diversos disolventes puede facilitar el mezclado y/o intercambio de disolventes.
En algunas realizaciones, los al menos dos componentes se seleccionan entre PEG funcionalizado, PEG no funcionalizado de Pm similar, poli(etilen glicol), poli(óxido de etileno), poli(alcohol vinílico), poli(vinil pirrolidona), poli(etiloxazolina) y copolímeros de bloque de poli(etilen glicol)-co-poli(propilen glicol), BHT u otros estabilizadores de esterilización por radiación, sustancias farmacéuticas, estatinas, agentes bioactivos, antibióticos, estatinas, péptido(s), fármaco(s) o proteína(s) terapéutico(s) y/o nanopartículas, nanojaulas/nanocubiertas, colorantes, disgregantes o dispersantes, ayudas visuales, fármacos y proteínas terapéuticos, disgregantes y/o dispersantes, marcadores radiológicos, fibrinas, trombinas, radiopacificantes, plata, antibióticos, agentes quimioterapéuticos, factores de crecimiento, excipientes, disgregantes y PEG de otros pesos moleculares o versiones pegiladas de los mismos. En algunas realizaciones, al menos uno de los al menos dos componentes es un colorante. En algunas realizaciones, el colorante es un pigmento, tinte o ayuda visual. En algunas realizaciones el colorante es IcG.
En algunas realizaciones, el PEG funcionalizado comprende un PEG que tiene uno o más grupos electrófilos, un grupo nucleófilo, una entidad reactiva o una combinación de los mismos.
En algunas realizaciones, el PEG funcionalizado puede ser lineal, ramificado y tener una funcionalidad donde n es el número de grupos funcionales y n es 1, n es 2, n es 3 o n puede ser mayor de 3, o el PEG puede ser una mezcla de los mismos.
En algunas realizaciones, uno o más del al menos un componente está al menos parcialmente disuelto en un disolvente precursor antes del contacto con el disolvente.
El disolvente precursor se selecciona independientemente de entre, pero sin limitarse a, metanol, 2-propanol, etanol, éter metil terc-butílico, diclorometano, sulfóxido de dimetilo (DMSO) y combinaciones de los mismos.
En algunas realizaciones, el disolvente es un disolvente orgánico. En algunos casos, el disolvente se selecciona de entre metanol, 2-propanol, etanol, éter metil terc-butílico, diclorometano, sulfóxido de dimetilo (DMSO) y combinaciones de los mismos.
La etapa de co-precipitación puede iniciarse de cualquier modo adecuado. En algunos casos, la etapa de coprecipitación se inicia mediante cualquiera de entre un cambio de temperatura, adición de otro disolvente (p.ej., éter etílico o 2-propanol).
En algunas realizaciones, se puede utilizar un intercambio de disolvente. En algunas realizaciones, se pueden emplear etapas adicionales de filtración y/o esterilización.
Ejemplos
La Fig. 1 muestra un diagrama de flujo de un ejemplo de reacción mezclando PEG funcionalizado con IcG, utilizando un disolvente precursor para asegurar la disolución.
Se propusieron los siguientes procedimientos para 5 co-precipitaciones a escala reducida utilizando diferente metodología, disolventes y no disolventes.
Tras la disolución de los componentes, se eliminará una pequeña cantidad de disolución y se secará en un sólido para análisis de RMN para su uso como referencia para la relación de componentes del precipitado final.
Procedimiento
I. Recristalización a partir de 2-Propanol, 5 g
1. Se pesan 4,16 g de PEG-DL-SG10K de 4 ramificaciones (PEG glutarato de tetrasuccinimidil dilactida) y se añaden a un matraz de fondo redondo de 250 mI;
2. Se pesan 0,84 g de SS-PEG-SS 3400 y se añaden al mismo matraz de 250 ml;
3. Se añaden 100 ml de 2-propanol y 0,0002 g de BHT y se sella el matraz con un tapón;
4. Se coloca la disolución en un baño y se calienta con mezclado hasta que se disuelven todos los sólidos;
5. Se extraen 5 ml de disolución y se colocan en un tubo de ensayo y se secan hasta formar vacío (esta muestra es para el análisis de RMN para el patrón de relación de componentes);
6. Se extrae el matraz del baño y se coloca el matraz de fondo redondo en una placa de agitación;
7. Se mezcla la disolución a temperatura ambiente durante 2 horas;
8. Se coloca el matraz en un baño de hielo y se mezcla la disolución durante 1 hora más;
9. Se filtra el precipitado bajo gas de argón;
10. Se seca el precipitado al vacío durante la noche;
11. Se transfiere el resto del polvo seco a una botella de vidrio ámbar de 60 ml y se rompen manualmente los racimos con una espátula;
12. Se rellena la botella con gas argón y se coloca la tapa herméticamente.
II. Recristalización a partir de etanol y MtBE, 5 g
1. Se pesan 4,16 g de PEG-DL-SG10K de 4 ramificaciones y se coloca en un matraz de fondo redondo de 250 ml; 2. Se pesan 0,84 g de SS-PEG-SS 3400 y se añaden al mismo matraz de 250 ml;
3. Se añaden 45 ml de etanol, 95 ml de MtBE y 0,002 g de BHT y se sella el matraz con un tapón;
4. Se coloca la disolución en un baño y se calienta con mezclado hasta que se disuelven todos los sólidos;
5. Se extraen 7 ml de disolución y se colocan en un tubo de ensayo y se secan al vacío (esta muestra es para análisis de RMN para el patrón de relación de componentes);
6. Se extrae el matraz del baño y se coloca el matraz de fondo redondo sobre una placa de agitación;
7. Se mezcla la disolución a temperatura ambiente durante 2 horas;
8. Se coloca el matraz en un baño de hielo y se mezcla la disolución durante 1 hora más;
9. Se filtra el precipitado bajo gas de argón;
10. Se seca el precipitado al vacío durante la noche;
11. Se transfiere el resto de polvo seco a una botella de vidrio ámbar de 60 ml y se rompen manualmente los racimos con una espátula;
12. Se rellena la botella con gas argón y se coloca la tapa herméticamente.
III. Precipitación a partir de diclorometano en éter etílico, 5 g
1. Se pesan 4,16 g de PEG-DL-SG 10K de 4 ramificaciones y se colocan en un matraz de fondo redondo de 100 ml; 2. Se pesan 0,84 g de SS-PEG-SS 3400 y se añaden al mismo matraz de 250 ml;
3. Se añaden 5 ml de diclorometano y se sella el matraz con un tapón;
4. Se mezcla la disolución hasta que se disuelven todos los sólidos;
5. Se extraen 0,2 ml de disolución y se colocan en un tubo de ensayo y se secan al vacío (esta muestra es para análisis de RMN para el patrón de relación de componentes);
6. Se añaden 100 ml de éter etílico a un matraz de 500 ml con una barra de agitación;
7. Se añaden 0,002 g de BHT al éter etílico y se mezclan hasta que se disuelven;
8. Se añade la disolución de PEG al éter de mezclado lentamente con mezclado vigoroso;
9. Se mezcla la precipitación durante 15 minutos a temperatura ambiente;
10. Se filtra el precipitado bajo gas argón;
11. Se seca el precipitado al vacío durante la noche;
12. Se transfiere el resto de polvo seco a una botella de vidrio ámbar de 60 ml y se rompen manualmente los racimos con una espátula;
13. Se rellena la botella con gas argón y se coloca la tapa herméticamente.
IV. Precipitación a partir de diclorometano en 2-propanol, 5 g
1. Se pesan 4,16 g de PEG-diSG 10K de 4 ramificaciones y se colocan en un matraz de fondo redondo de 100 ml; 2. Se pesan 0,84 g de SS-PEG-SS 3400 y se añaden al mismo matraz de 250 ml;
3. Se añaden 5 ml de diclorometano y se sella el matraz con un tapón;
4. Se mezcla la disolución hasta que se disuelven todos los sólidos;
5. Se extraen 0,2 ml de disolución y se colocan en un tubo de ensayo y se secan al vacío (esta muestra es para análisis de RMN para el patrón de relación de componentes);
6. Se añaden 125 ml de 2-propanol a un matraz de 500 ml con una barra de agitación;
7. Se añaden 0,002 g de BHT al 2-propanol y se mezclan hasta que se disuelven;
8. Se añade la disolución de PEG al éter de mezclado lentamente con mezclado vigoroso;
9. Se mezcla la precipitación durante 30 minutos a temperatura ambiente;
10. Se filtra el precipitado bajo gas argón;
11. Se seca el precipitado al vacío durante la noche;
12. Se transfiere el resto de polvo seco a una botella de vidrio ámbar de 60 ml y se rompen manualmente los racimos con una espátula;
13. Se rellena la botella con gas argón y se coloca la tapa herméticamente.
V. Evaporación de diclorometano para dar un sólido, 5 g
1. Se pesan 4,16 g de PEG-DL-SG10K de 4 ramificaciones y se colocan en un matraz de fondo redondo de 100 ml; 2. Se pesan 0,84 g de SS-PEG-SS 3400 y se añaden al mismo matraz de 250 ml;
3. Se añaden 25 ml de diclorometano y 0,0001 g de BHT y se sella el matraz con un tapón;
4. Se mezcla la disolución hasta que se disuelven todos los sólidos;
5. Se coloca el matraz sobre un evaporador rotatorio y se evapora el disolvente a 40°C hasta que se obtiene un sólido; 6. Se coloca un adaptador de vacío en el matraz y se fija a una bomba de vacío;
7. Se seca el producto al vacío durante la noche;
8. Se separa el matraz de la fuente de vacío y se descomponen los sólidos con una espátula;
9. Se transfiere el resto del polvo seco a una botella de vidrio ámbar de 60 ml;
10. Se rellena la botella con gas argón y se coloca la tapa herméticamente.
Ejemplo 1(I) a 1(V): Se prepararon PEG(SS)2 y PEG(SG)4 dilactida, colorante no biocompatible (se utilizaron cinco métodos de co-precipitación con éxito) a través de métodos similares a los descritos anteriormente.
I. Recristalización a partir de 2-propanol
Parte experimental: Se añadieron PEG-dl-SG 10K de 4 ramificaciones y SS-PEG-SS 3400 a un matraz de fondo redondo de 250 ml que contenía una barra de agitación magnética bajo una atmósfera de argón. Se añadió a esto BHT seguido de 2-propanol. Se calentó la mezcla bajo argón hasta que se disolvieron todos los sólidos. Se controló la temperatura frente al tiempo a lo largo del proceso de calentamiento y enfriamiento. Se separó la mezcla de reacción del calor y se extrajeron 5 ml de la muestra, se marcó como patrón de relación de componentes y se secó con alto grado de vacío. Se agitó el resto de la disolución a temperatura ambiente durante 2 horas seguido de enfriamiento y un baño de agua con hielo/sal durante 1 hora. Se recogió el producto por filtración bajo argón y se secó durante toda la noche con alto grado de vacío. Rendimiento: 3,6 g.
II. Recristalización a partir de etanol y éter metil terc-butílico
Parte experimental: Se añadieron PEG-dl-SG 10K de 4 ramificaciones y SS-PEG-SS 3400 a un matraz de fondo redondo de 250 ml que contenía una barra de agitación magnética bajo una atmósfera de argón. Se añadió a esto BHT seguido de etanol y éter metil terc-butílico. Se calentó la mezcla bajo argón hasta que se disolvieron todos los sólidos. Se controló la temperatura frente al tiempo a lo largo del proceso de calentamiento y enfriamiento. Se separó la mezcla del calor y se extrajeron 5 ml de la muestra, se marcó como patrón de relación de componentes y se secó con alto grado de vacío. Se agitó el resto de la disolución a temperatura ambiente durante 2 horas seguido de enfriamiento en un baño de agua con hielo/sal durante 1 hora. Se recogió el producto por filtración bajo argón y se secó durante toda la noche con alto grado de vacío. Rendimiento: 4,1 g.
III. Precipitación a partir de diclorometano en éter etílico
Parte experimental: Se añadieron PEG-dl-SG 10K de 4 ramificaciones y SS-PEG-SS 3400 a un matraz de fondo redondo de 100 ml que contenía una barra de agitación magnética bajo una atmósfera de argón. A esto se añadió diclorometano a través de una jeringa con agitación hasta que se disolvieron los reactivos. Se extrajo una muestra de 0,2 ml, se marcó como patrón de relación de componentes y se secó con un alto grado de vacío. Se vertió la mezcla de reacción restante en un matraz de fondo redondo de 500 ml que contenía éter etílico, BHT y una barra de agitación magnética con agitación vigorosa durante 15 minutos bajo argón. Se recogió el producto por filtración bajo argón y se secó durante toda la noche con un alto grado de vacío. Rendimiento: 3,8 gramos.
IV. Precipitación a partir de diclorometano en 2-propanol
Parte experimental: se añadieron PEG-dl-SG 10K de 4 ramificaciones y SS-PEG-SS 3400 a un matraz de fondo redondo de 100 ml que contenía una barra de agitación magnética bajo una atmósfera de argón. Se añadió a esto diclorometano a través de una jeringa con agitación hasta que se disolvieron los reactivos. Se extrajo una muestra de 0,2 ml, se marcó como patrón de relación de componentes y se secó con un alto grado de vacío. Se vertió la mezcla de reacción restante a un matraz de fondo redondo de 500 ml que contenía 2-propanol, BHT y una barra magnética con agitación vigorosa durante 30 minutos bajo argón. Se recogió el producto por filtración bajo argón y se secó durante toda la noche con alto gradó de vacío. Rendimiento: 3,2 gramos.
V. Evaporación de diclorometano para dar un sólido
Parte experimental: Se añadieron PEG-dl-SG 10K de 4 ramificaciones y SS-PEG-SS 3400 a un matraz de fondo redondo de 250 ml que contenía una barra de agitación magnética bajo una atmósfera de argón. Se añadió a esto BHT seguido de diclorometano a través de una jeringa con agitación hasta que se disolvieron los reactivos. Se concentró la mezcla al vacío y se secó con alto grado de vacío. Rendimiento: 3,7 g.
Como referencia, se analizaron por RMN los PEG-dl-SG 10K de 4 ramificaciones y SS-PEG-SS 3400 iniciales. La pureza de los materiales de partida según la RMN es la que se indica a continuación:
A partir de estos resultados, se estableció en 780 uno de los grupos metileno de PEG-dl-SG 10K de 4 ramificaciones a 1,9 ppm y se utilizó como pico de referencia por RMN. Para SS-PEG-SS 3400, se integrará el grupo metileno en 2,9 ppm para determinar la relación PEG-dl-SG 10K de 4 ramificaciones/SS-PEG-SS 3400. En función de la cantidad de PEG-dl-SG 10K de 4 ramificaciones y SS-PEG-SS 3400 utilizada en cada experimento, en la tabla a continuación se muestran los valores calculados para cada metileno por RMN.
En la tabla a continuación, se muestran los valores reales obtenidos por RMN:
Se prepararon otras mezclas aplicando métodos similares al expuesto en la Fig. 2, que implicaron la disolución de un colorante (IcG) en un disolvente precursor.
Ejemplo 2: PEG(SS)2 y PEG(SG)4 dilactida con IcG
Se co-precipitaron PEG(SS)2 y PEG(SG)4 dilactida e IcG en una única disolución para producir un polvo verde homogéneo. Se forma cristalización sobre IPA.
Se combinó el material con IPA y se agitó a 50° C. Se filtró el material y se enfrió en un baño de hielo seco. Se recogió el producto por filtración y se secó. Rendimiento: 38 g.
Ejemplo 3: PEG(SS)2 y PEG(SG)4 con IcG
Se hicieron co-precipitar PEG(SS)2 y PEG(SG)4 e IcG en una sola disolución para producir un polvo verde homogéneo. Se añadió una mezcla de DSI (DSI 49,9 g) a un vaso de precipitados de 2 litros (007001). Se añadió a esto DCM (1000 ml, Lote 0002) y se agitó hasta que se disolvió. Se filtró la mezcla mediante un aparato de filtro de tipo Glan (filtro de 0,1 gm) a un matraz de vacío de 2 litros (021001). Se añadió el filtrado a un matraz RB de 3 litros (042001) y se concentró sobre RVP-01, temperatura del baño 40° C para dar un aceite muy espeso. Se añadieron a esto bajo argón BHT (0,0085) e IPA (1000 ml, 0042). Se calentó esta mezcla a 60° C hasta que se disolvió todo el sólido. Se añadió a esto a través de una jeringuilla 0,2 gm de filtro ICG (579 mg en DMSO). Se agitó esta mezcla a 60°C durante 5 minutos para mezclar después de 5 minutos, se vertió la mezcla en un matraz Erlenmeyer de 4 litros (022001) y se agitó durante 60 minutos en un baño de hielo/sal/agua. Se filtró la mezcla bajo argón. Se transfirió el producto y se secó. Rendimiento: 47,8 g.
Ejemplo 4: PEG(SS)2 con IcG
Se hicieron co-precipitar PEG(SS)2 e IcG en una sola disolución para producir un polvo verde homogéneo.
Se extrajo el SS-PEG-SS 3400 en IPA a 60° C, no se observaron sólidos, se añadió la disolución de ICG en DMSO a través de una jeringa a través de un filtro de 0,2 gm. Se calentó la mezcla a 60° C y se dejó enfriar y después se refrescó en un baño de hielo/sal/agua. Se recogió el sólido por filtración y se secó. Rendimiento: 34,1 g. ICG = 2000 ppm.
A continuación, se reproduce un protocolo de ensayo que demuestra la utilidad del material co-precipitado en comparación con materiales mezclados manualmente, particularmente, en el contexto de adhesivo/sellador/barrera médicos.
Debe entenderse que es posible preparar éstas y otras mezclas con estos métodos y métodos similares a los descritos y divulgados en la presente memoria. A través de los métodos descritos se puede mezclar cualquiera de entre una amplia variedad de PEG y otros materiales para dar un polvo sustancialmente homogéneo que es perfectamente adecuado para diversos usos.
Técnicas de composición de PEG
Granulación de alto cizallamiento y molienda
En la presente memoria, se contempla también una técnica de composición, granulación de alto cizallamiento con molienda. La temperatura del recipiente es ligeramente elevada y se controla hasta el punto en el que el PEG(s) está(n) a punto de fundirse y se convierte(n) en “pegajosos” y comienza(n) a granularse. Por consiguiente, el método puede carecer sustancialmente de disolvente. Se producen grandes partículas y después se muelen al tamaño de partícula final deseado. Se consigue una distribución del tamaño bastante ajustada. Esta técnica es útil para la granulación de PEG(s), p.ej., PEG funcionalizado, con o sin aditivos, p.ej., un color IcG y se ha demostrado que funciona bien en operaciones de rellenado de polvo.
Durante este método son importantes el cizallado y un aumento de la temperatura. Estos dos parámetros afectan negativamente, en cierto grado, a la funcionalidad de PEG y, en consecuencia, la cinética de gelificación en el producto adhesivo. Esto puede dar como resultado una vida en almacenamiento en condiciones ambiente más corta para el polvo de PEG(s). Sin embargo, es posible mitigar estos parámetros con una mayor optimización.
Método de lecho fluido con pulverización superior
Una técnica alternativa utiliza un lecho fluido con pulverización superior. Se requiere un disolvente para unir el material. El material (PEG funcionalizado, ya sea con componentes adicionales o sin ellos) puede ser completamente o ligeramente soluble en el disolvente. Un disolvente común utilizado en esta técnica es etanol; según una alternativa, si bien no está limitada a ella, el disolvente podría ser 2-propanol. Este proceso no implica calor, cizallado, trituración o humedad. Se aglomeran directamente las partículas al tamaño de partícula deseado.
En algunas realizaciones, el método comienza con un tamaño de partícula muy reducido, del orden de < 80 micrómetros. En este método, se construye la mezcla hasta el tamaño de partícula deseado, creando tamaños de partícula 10x desde el tamaño de partícula de partida. En algunas realizaciones, se puede aumentar el tamaño de partícula aproximadamente 5x, aproximadamente 10x, aproximadamente 15x o intervalos entre dos cualquiera de estos. El tamaño de partícula puede estar limitado debido al tamaño del orificio de los cartuchos. En algunas realizaciones, este tamaño de orificio está limitado en el tamaño de partícula final a < 1000 micrómetros. Se puede mantener la densidad del tamaño de partícula para asegurar una masa de relleno para los cartuchos precisa. La síntesis actual de PEG(s) crea partículas de tamaños diferentes, si bien idealmente es < 2000 micrómetros. Este método proporciona el potencial para fabricar un polvo de PEG(s) funcionalizado a diferentes tamaños de partícula, crea el tamaño de partícula deseado para facilitar el manejo y el procesamiento de rellenado, tiene una consistencia en masa de lote a lote. Puede haber una ligera variación de lote a lote por lo que respecta a la concentración de IcG y posiblemente una ligera disminución en la funcionalidad de PEG compuesto.
Los expertos en la técnica podrán deducir que, en general, se pretende generalmente que las expresiones utilizadas en la presente memoria y especialmente en las reivindicaciones adjuntas (p.ej., cuerpos de reivindicaciones adjuntas) sean expresiones “abiertas” (p.ej., la expresión “que incluye” deberá interpretarse como “que incluye pero no está limitado a”, la expresión “que tiene” deberá interpretarse como “que tiene al menos”, el término “comprende” deberá interpretarse como “incluye pero no se limita a”, etc.).
Asimismo, debe entenderse que aunque se describen varios compuestos, composiciones, métodos y dispositivos en expresiones “abiertas”, como “que comprenden”, “que incluyen” o “que tienen” varios componentes o etapas (cuyo significado se interpreta como “que incluye pero no se limita a”), los compuestos, composiciones, métodos y dispositivos pueden también “consistir esencialmente en” o “consistir en” los distintos componentes y etapas, y deberá interpretarse que dicha terminología define esencialmente grupos de miembros cerrados. No se pretende de ningún modo que este párrafo limite el significado de “que comprende”, “que tiene” o “que incluye” (y otras formas verbales de los mismos) que deben interpretarse como expresiones abiertas que significan “que incluye pero no se limita a” conforme a la legislación y usos de patente. El objeto de este párrafo es únicamente indicar que los grupos de miembros cerrados definidos por las expresiones “que consiste en” o “que consiste esencialmente en” son grupos incluidos en menor medida dentro de las descripciones abiertas y para proporcionar soporte a las reivindicaciones que emplean las expresiones “que consisten” o “que consiste esencialmente en”.
Por lo que respecta al uso de sustancialmente cualquier término en plural y/o en singular en la presente memoria, los expertos en la técnica podrán convertir el plural en singular y/o el singular en plural según sea apropiado para el contexto y/o la aplicación. Es posible que se expongan expresamente las distintas permutaciones singular/plural en la presente memoria para mayor claridad.
Los expertos en la técnica entenderán asimismo que si se pretende un número específico de una cita de reivindicación introducida, dicha pretensión se citará explícitamente en la reivindicación y en ausencia de dicha cita no está presente dicha pretensión. Por ejemplo, para facilitar la comprensión, las siguientes reivindicaciones adjuntas pueden contener el uso de frases introductorias “al menos uno” y “uno o más” para introducir las citas de reivindicación. Sin embargo, no se deberá interpretar que el uso de dichas frases implica que la introducción de una cita de la reivindicación en los artículos indefinidos “uno/a” limita cualquier reivindicación en particular que contiene dicha cita de reivindicación introducida a realizaciones que contiene únicamente una de dichas citas, incluso cuando la misma reivindicación incluya frases introductorias “uno o más” o “al menos uno” y los artículos indefinidos como “un/a” (p.ej., se deberá interpretar que “un/a” significan “al menos uno” o “uno o más”); lo mismo se aplica al uso de los artículos definidos utilizados para introducir las citas de reivindicaciones. Además, incluso aunque se cite explícitamente un número específico de una cita de reivindicación introducida, los expertos en la técnica reconocerán que debe interpretarse que dicha cita significa al menos el número citado (p.ej., la cita sin más de “dos citas”, sin otros modificadores, significa al menos dos citas, o dos o más citas). Asimismo, en los casos en los que se utiliza una convención análoga a “al menos uno de entre A, B y C, etc.”, en general, se pretende que dicha construcción tenga el sentido que entienden la convención los expertos en la técnica (p.ej., “un sistema que tiene al menos uno de entra A, B y C” incluirá, pero sin limitarse a, dos sistemas que tienen A solamente, B solamente, C solamente, A y B juntos, A y C juntos, B y C juntos y/o A, B, y C juntos, etc.). En los casos en los que se utiliza una convención análoga a “al menos uno de entre A, B o C, etc.”, en general, se pretende que dicha construcción tenga el sentido que los expertos en la materia entienden la convención (p.ej., “un sistema que tiene al menos uno de entre A, B o C” incluiría, pero sin limitarse a, sistemas que tienen A solamente, B solamente, C solamente, A y B juntos, A y C juntos, B y C juntos y/o A, B y C juntos, etc.). Los expertos en la técnica deben entender además que se deberá entender que virtualmente cualquier palabra o expresión disyuntiva que presente dos o más términos alternativos, ya sea en la descripción, las reivindicaciones o los dibujos contemplan las posibilidades de incluir uno de los términos, cualquiera de los términos o ambos términos. Por ejemplo, se entenderá que la expresión “A o B” incluye las posibilidades de "A" o "B" o "A y B”.
Además, cuando se describen las características o los aspectos de la descripción por lo que respecta a grupos Markush, los expertos en la técnica reconocerán que la descripción se describe también así por lo que respecta a cualquier miembro individual o subgrupo de miembros en el grupo de Markush.
Tal como entenderán los expertos en la técnica, para cualquiera y todos los fines, como por ejemplo por lo que respecta a proporcionar una descripción escrita, todos los intervalos descritos en la presente memoria también abarcan
cualquier y todos los posibles subintervalos y combinaciones de sus subintervalos. Se podrá reconocer fácilmente cualquier intervalo enumerado como suficientemente descriptivo y susceptible de descomposición del mismo intervalo en al menos mitades, tercios, cuartos, quintas partes, décimas partes, etc., iguales. Como ejemplo no exhaustivo, cada intervalo explicado en la presente memoria se puede descomponer fácilmente en un tercio inferior, un tercio medio y un tercio superior, etc. Tal como entenderán los expertos en la técnica, todas las expresiones como “hasta”, “al menos” y similares incluyen el número citado y se refieren a intervalos que pueden descomponerse subsiguientemente en subintervalos, tal como se ha explicado anteriormente. Finalmente, tal como entenderán los expertos en la técnica, un intervalo incluye cada uno de los miembros individuales. Siendo así, por ejemplo, un grupo que tiene 1 -3 sustituyentes se refiere a grupos que tienen 1,2 o 3 sustituyentes. De manera similar, un grupo que tiene 1 -5 sustituyentes se refiere a grupos que tienen 1,2, 3, 4 o 5 sustituyentes, y así sucesivamente.
Protocolo de ensayo - estudio de viabilidad mezclado manual frente a co-precipitación
Este protocolo de ensayo esboza los procedimientos, análisis, resultados y conclusiones comparando materiales mezclados manualmente frente a mezclas preparadas por los métodos de co-precipitación descritos en la presente memoria.
PROPÓSITO: Este informe proporciona los ensayos y datos realizados y capturados en un notebook R & D en relación con la viabilidad de co-precipitación (coppt) de estudios y pruebas de mezclado de reticulante PEG con y sin el colorante verde de indocianina (IcG). Todos los notebook son de acuerdo con el NeoMend Notebook OP05-04 Lab Notebook.
ALCANCE: Este informe comparará las características de producto de barrera de adhesión AB, inicial y pertinente, de un proceso de co-precipitado utilizado para crear una mezcla de PEG AB que incluye verde de indocianina (coppt AB: IcG) con la preparación mezclada a mano previamente del reticulante PEG AB. Estas pruebas incluyen rotura, degradación y módulo de elasticidad, G*.
OBJETIVOS: Previamente, se prepararon mezclas PEG AB en masa por peso y se mezclaron mediante medios mecánicos manuales, como agitación o rotación con inversión. Se añadió azul no. 2 de FD&C a la mezcla de PEG AB antes de cambiar a la fórmula final en la que se incorporó verde de indocianina (IcG) en la mezcla de PEG. Se rellenaron viales a mano a una masa ponderada, sin asegurar la homogeneidad de un vial u otro o de un lote a otro. Los datos recogidos y presentados en la presente memoria comparan los resultados entre los dos métodos de preparación de PEG con el fin de:
En primer lugar determinar la diferencia significativa en la química y propiedades de AB, si las tienen, gracias a la preparación de la mezcla de PEG por co-precipitación frente al método de mezclado manual.
En segundo lugar, confirmar que la adición de verde de indocianina (IcG) ni interfiere con la química de los dos componentes AB ni afecta a las propiedades del producto AB.
DEFINICIONES:
Coppt: PEG co-precipitado = PEG(SS)2 [PEG(SG)4-2LA] co-precipitado
Coppt IcG:AB = PEG(SS)2 [PEG(SG)4-2LA] co-precipitado verde de indocianina.
PEG AB mezclado a mano = mezclado de dos reticulantes PEG en masa, ya sea con un aditivo colorante (azul no. 2 de FD&C o verde de indocianina) o no, agitando después el recipiente manualmente o invirtiendo el recipiente para tratar de crear una mezcla homogénea.
NT = No analizado
Momento de control = Punto de la prueba antes de haz de electrones
Momento cero = punto de la prueba después de haz de electrones
IcG = verde de indocianina
HSA= albúmina de suero humano
rHA = albúmina humana recombinante
DATOS Y ANÁLISIS:
Mezclado manual: sin color frente a con IcG
La Tabla 1 proporciona los datos de lotes preparados por Neomend utilizando el proceso de mezclado manual para el producto AB, P-003. Estos datos proporcionan una línea basal para el producto y la comparación con variaciones tales como haz de electrones, aditivo de color o proceso de co-precipitación. Se prepararon todos los materiales con
albúmina humana recombinante adquirida de Novozymes y los datos fueron de material que no fue sometido a esterilización por haz de electrones. Los resultados para PEG mezclado sin color fueron de dos estudios de ensayo diferentes, tal como se indica en la Tabla 1.
Tabla 1 Producto AB previo a esterilización con haz de electrones mezclado a mano
La fórmula PEG AB más simple contiene una mezcla de PEG(SG)4-2LA y PEG(SS)2- sin aditivo de color. Los resultados de rotura indican valores de > 200 mmHg, y la hidrólisis in vitro se produjo a los 10 días. Dado que la rotura y la degradación para EWO-0019 con presencia de IcG fueron 226 mmHg y 10 días respectivamente. La adición de IcG no crea ninguna interferencia significativa ni afecta a estas propiedades. Las especificaciones para estas dos propiedades para el producto AB son > 90 mmHg e hidrólisis a los < 30 días. Todos los resultados de la Tabla 1 satisfacen estos criterios. Se analiza el módulo elástico solamente con fines informativos. Sin embargo, se utilizará para ayudar a determinar las posibles diferencias en la red de reticulación de hidrogel final de los dos métodos de preparación de PEG en comparación con este informe y de las diversas condiciones de ensayo de los métodos coppt.
Co-precipitación: Sin color frente a IcG
La Tabla 2 contiene los datos para un producto esterilizado por haz de electrones previamente preparado utilizando coppt AB y coppt AB: IcG, preparado por Laysan Bio, para el proyecto AB P-003. Esta tabla proporciona los resultados de la rotura, degradación y módulo elástico en 5 procesos de co-precipitación diferentes para su comparación con la mezcla manual de la Tabla 1 anterior. Las muestras 124-1 a 124-6 cubren 5 métodos de co-precipitación diferentes utilizados por Laysan Bio utilizando varios disolventes y condiciones. No se incorporó ningún aditivo de color. Véase lo anterior en cuanto a las descripciones y detalles de cada ensayo. Los datos de las dos últimas filas consisten en dos ciclos de coppt en los que se incluyó IcG para crear el reticulante coppt AB: IcG.
Tabla 2 Producto AB esterilizado por haz de electrones previamente co-precipitado
La Tabla 2 muestra resultados de presiones de rotura de la coppt de PEG AB todas ellas de >200mmHg, independientemente del método de coppt o de que estén presentes colorantes IcG. Todos son favorablemente comparables con los resultados de rotura de la Tabla 1 anterior y satisfacen los criterios de producto AB de >90 mmHg.
Los resultados de degradación para todos los métodos de coppt, que incluyen IcG, satisfacen los criterios de hidrolización < 30 días y, de hecho, están bastante de acuerdo con los resultados de degradación observados en la Tabla 1.
El módulo elástico, G*, para todos los métodos coppt analizados en la Tabla 2, también en este caso con o sin presencia de IcG, son comparables con los valores G* enumerados en la Tabla 1,56,7 kPa para PEG con colorante, y 54 kPa para PEG mezclado manualmente sin colorante. No existe ninguna diferencia significativa en la densidad de red de reticulación debido a cualquiera de los métodos coppt, ya sea que esté presente IcG o no, ni es comparable con el PEG mezclado a mano de la Tabla 1.
Producto esterilizado por haz de electrones: mezclado a mano frente a co-precipitado a entre 14,2 y 17,2 kGy
La Tabla 3 proporciona los datos cuando se esterilizó el producto AB a una dosis de haz de electrones de 14,2 a 17,2 kGy. Se presentan los datos de rotura, degradación y módulo elástico, G*. El componente de disolución de proteína
consistió en un material preparado utilizando albúmina humana recombinante de Novozme, a excepción del lote clínico 2/10/11. Se preparó este lote con albúmina de suero humano, HSA, adquirida de Baxter. Las disoluciones de proteína fueron todas a un pH 10,2, y se tamponaron con carbonato de sodio 150 mM.
Neomend preparó tres de cuatro lotes utilizando el proceso de mezclado manual; el cuarto lote fue preparado por Laysan Bio utilizando el método de co-precipitación. Las dos primeras filas contienen PEG mezclado manualmente, cuando se utilizó el colorante azul no. 2 de FD&C. La tercera fila proporciona los datos de la esterilización con haz de electrones de EWO-0019 en los que se reemplazó azul no. 2 de FD&C por IcG en el proceso de PEG mezclado manualmente, al tiempo que la fila 4 contiene los datos del proceso de Laysan Bio de coppt AB: IcG.
Tabla 3 Producto AB tras la esterilización con haz de electrones, 14,2 -17,2 kGy
Los resultados para las propiedades AB tras la esterilización con haz de electrones que se proporcionan en la Tabla 3 proporcionan datos para dos comparaciones. En primer lugar, mezclado manual con azul no. 2 de FD&C con mezclado manual con IcG. En segundo lugar, mezclado manual con IcG o azul no. 2 de FD&C con coppt AB: IcG.
Comparación aditivos colorantes mezclados manualmente. No existe ninguna diferencia significativa en las propiedades entre el PEG mezclado manualmente con IcG y el PEG mezclado manualmente con azul no. 2 de FD&C.
Los resultados de rotura son >200 mmHg y superan con éxito los criterios de >90 mmHg.
La degradación supera los criterios de < 30 días para todas los casos y la diferencia entre 10 días para IcG frente a 12 y 13 días para azul no. 2 de FD&C no es significativa y, probablemente, se debe a la variabilidad de la técnica de mezclado manual, preparación lote por lote.
Mezclado manual frente a coppt AB: IcG. No hubo ninguna diferencia significativa en las propiedades de producto AB debido a la dosis de esterilización por haz de electrones de 14,2 a 17,2 kGy, independientemente del proceso de mezclado de PEG, el PEG mezclado manualmente en comparación con coppt AB: IcG PEG e independientemente de los dos aditivos de color IcG y azul no. 2 de FD&C.
Los resultados de rotura de coppt AB: IcG PEG son 200 ± 48 mmHg y similares a todos los resultados de rotura del mezclado manual. Estos resultados superan los criterios de >90 mmHg y son similares a los resultados de PEG mezclado manualmente.
A los 11 días, la degradación para el coppt AB: IcG supera el requisito de <30 días y entra entre los días de degradación del mezclado manual de 10 a 13.
Comparación de propiedades de AB esterilizado por haz de electrones frente al no esterilizado por haz de electrones de mezclado manual frente a Coppt. Las propiedades del material Coppt AB: IcG después de la esterilización por haz de electrones no difieren significativamente del PEG AB mezclado manual antes de la esterilización por haz de electrones y es independiente del colorante utilizado en el PEG mezclado a mano.
Los resultados de la rotura del Coppt AB: IcG fueron similares al PEG mezclado a mano a >200 mmHg, antes y después de la esterilización por haz de electrones. Todos los resultados aprueban con éxito los criterios de >90 mmHg.
La degradación de AB: IcG coppt PEG fue similar a la degradación de PEG mezclado a mano, 10 a 13 días antes de y después de la esterilización por haz de electrones. Y todos los resultados superan los criterios de < 30 días.
Ninguno de los tres ensayos principales utilizados para la comparación, rotura, degradación y módulo elástico, G*, presenta una diferencia significativa entre el mezclado manual y coppt del reticulante PEG AB antes de la esterilización por haz de electrones. Mientras que después de la esterilización por haz de electrones los datos de rotura y degradación no presentaron ninguna diferencia significativa entre el mezclado manual y Coppt AB: IcG.
Los datos demuestran también que los resultados de degradación, rotura y módulo elástico son independientes del aditivo de color IcG. No existe ninguna diferencia significativa en la composición química del producto AB o las propiedades AB debido a la presencia de IcG.
La dosis de esterilización por haz de electrones de 14,2 a 17,2 kGy en las propiedades del producto AB analizado en este caso, ya se prepare el PEG a través de la técnica de mezclado manual o por co-precipitación fue mínima y poco significativa.
Todos los datos de la degradación satisficieron los criterios de <30 días.
Todos los resultados de la rotura aprobaron los criterios de rotura de > 90 mmHg.
El módulo elástico tiene un fin únicamente informativo, pero indicó en todos los casos una red suficientemente reticulada para un producto de barrera de adhesión.
Las propiedades de producto PEG AB son consistentes entre todas las condiciones analizadas. En consecuencia, la composición química del producto AB y las propiedades resultantes analizadas no quedaron afectadas significativamente debido a ninguna de las dosis de esterilización por haz de electrones de 14,2 a 17,2 kGy, la presencia de azul no.2 de FD&C o verde de indocianina, el proceso de co-precipitación en comparación con el proceso de mezclado manual utilizado originalmente para preparar el componente AB PEG.
Tal como se ha señalado, el producto co-precipitado satisface todos los criterios de aceptación en donde en el momento cero, todos los productos tienen una presión de ensayo de rotura promedio que debe ser >90 mmHg y una degradación del producto AB que debe ser <30 días.
Por tanto, las pruebas realizadas muestran que los productos co-precipitados satisfacen los requisitos de producto, al tiempo que se benefician de un mejor manejo, consistencia y otras propiedades impartidas a través del método de coprecipitación.
Claims (13)
1. Un método de preparación de una composición de PEG, comprendiendo el método:
proporcionar un primer disolvente;
proporcionar al menos dos componentes que son al menos parcialmente solubles en el primer disolvente; en donde al menos uno de los al menos dos componentes es un PEG funcionalizado;
poner en contacto de cada uno de los al menos dos componentes con el primer disolvente para disolver al menos parcialmente cada uno de los al menos dos componentes en el primer disolvente;
hacer co-precipitar cada uno de los al menos dos disolventes llevando a cabo:
(a) reducción de la temperatura de los al menos dos componentes en el primer disolvente para formar un precipitado de los al menos dos componentes;
(b) combinación de un segundo disolvente con los al menos dos componentes en el primer disolvente y mezclado de los al menos dos componentes, primer disolvente y segundo disolvente en los que precipita la mezcla de los al menos dos componentes; o
(c) evaporación del primer disolvente para formar un precipitado de los al menos dos componentes; para producir un polvo sustancialmente homogéneo desde el precipitado.
2. El método de la reivindicación 1, en donde los al menos dos componentes se seleccionan de entre PEG funcionalizado, PEG no funcionalizado de Pm similar; agentes biorreactivos, antibióticos, estatinas, estabilizadores de esterilización por radiación, péptido(s), fármaco(s) o proteína(s) terapéutico(s) y/o nanopartículas, nanojaulas/nanocubiertas, colorantes, disgregantes o dispersantes, ayudas visuales, fármacos y proteínas terapéuticos, disgregantes y/o dispersantes, marcadores radiológicos, fibrinas, trombinas, radiopacificantes, plata, antibióticos, quimio agentes, factores de crecimiento, excipientes, disgregantes y PEG de otros pesos moleculares o versiones pegiladas de los mismos.
3. El método de la reivindicación 1, en donde al menos uno de los al menos dos componentes es un colorante.
4. El método de la reivindicación 3, en donde el colorante es verde de indocianina (IcG).
5. El método de la reivindicación 1, en donde el PEG funcionalizado comprende un PEG que tiene uno o más grupos electrófilos, grupo nucleófilo, una entidad reactiva o una combinación de los mismos.
6. El método de la reivindicación 1 en donde se disuelve al menos parcialmente uno o más del al menos un componente en un disolvente precursor antes de entrar en contacto con el primer disolvente.
7. El método de la reivindicación 6, en donde el disolvente precursor se selecciona independientemente de entre metanol, 2-propanol, etanol, éter metil terc-butílico, diclorometano, sulfóxido de dimetilo (DMSO) y combinaciones de los mismos.
8. El método de la reivindicación 1, en donde el primer disolvente es un disolvente orgánico.
9. El método de la reivindicación 1, en donde el primer disolvente se selecciona de entre metanol, 2-propanol, etanol, éter metil terc-butílico, éter etílico, diclorometano, sulfóxido de dimetilo (DMSO), acetonitrilo y combinaciones de los mismos.
10. El método de la reivindicación 1, en donde la etapa de co-precipitación se inicia por un cambio de temperatura.
11. El método de la reivindicación 1, en donde la etapa de co-precipitación se inicia por (b) adición de un segundo disolvente, en donde dicho segundo disolvente es éter etílico o 2-propanol.
12. El método de la reivindicación 1, en donde dicha etapa de co-precipitación de cada uno de los al menos dos componentes se lleva a cabo por (b) combinación de un segundo disolvente con los al menos dos componentes en el primer disolvente y el mezclado de los al menos dos componentes, primer disolvente y segundo disolvente; y en donde dicho primer disolvente se selecciona del grupo que comprende metanol, 2-propanol, etanol, éter metil terc-butílico, éter etílico, diclorometano, DMSO, acetonitrilo y combinaciones de los mismos.
13. El método de la reivindicación 1 o la reivindicación 12, en donde dicho método comprende la etapa de secado y/o filtración estéril del co-precipitado.
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