ES2408687T3

ES2408687T3 - Composición farmacéutica que contiene lurasidona

Info

Publication number: ES2408687T3
Application number: ES06746900T
Authority: ES
Inventors: K. Fujihara
Original assignee: Sumitomo Dainippon Pharma Co Ltd
Current assignee: Sumitomo Pharma Co Ltd
Priority date: 2005-05-26
Filing date: 2006-05-26
Publication date: 2013-06-21
Anticipated expiration: 2026-05-26
Also published as: FR14C0069I2; RU2398586C2; KR101380088B1; CN102048734A; RU2398586C3; US8729085B2; AU2006250340C1; BRPI0611409B1; BRPI0611409A8; MX2007014872A; KR20130122019A; BR122020005056B1; CY1114118T1; HUS1400051I1; PL1884242T3; JP5285105B2; HK1108379A1; US9907794B2; EP2422783A1; AU2006250340B2

Abstract

Una preparación oral que contiene clorhidrato de N-[4-[4-(1,2-benzisotiazol-3-il)-1-piperazinil]-(2R,3R)-2,3-tetrametilenbutil]-(1'R,2'S,3'R,4'S)-2,3-biciclo[2,2,1]heptanodicarboxiimida (lurasidona) de fórmula (1): un almidón pregelatinizado, un excipiente hidrosoluble y un ligante polimérico hidrosoluble, donde el contenido enlurasidona en la preparación es del 20 al 45% (p/p) y el almidón pregelatinizado es incorporado en una cantidad del10 al 50% (p/p) en base al peso de la preparación.

Description

Composición farmacéutica que contiene lurasidona

5 Campo técnico

La presente invención se relaciona con una preparación oral con una buena desintegración que contiene, como principio activo, clorhidrato de N-[4-[4-(1,2-benzisotiazol-3-il)-1-piperazinil]-(2R,3R)-2,3-tetrametilenbutil](1’R,2’S,3’R,4’S)-2,3-biciclo[2,2,1]heptanodicarboxiimida (lurasidona). Más particularmente, la presente invención se

10 relaciona con una preparación para administración oral, en particular una tableta, que contiene lurasidona como principio activo, que tiene un perfil de disolución equivalente del principio activo incluso si se varían en ella los contenidos del principio activo.

Técnica anterior

15 El Documento de Patente 1 desvela que se puede administrar oralmente un compuesto tal como la lurasidona y se puede preparar una preparación oral mezclando un principio activo con un soporte, excipiente, ligante, estabilizante y similares convencional, pero no se describe ninguna preparación oral que muestre una rápida disolución y que tenga un perfil de disolución equivalente del principio activo incluso aunque se varíen los contenidos del principio

20 activo en la misma en un amplio margen, en particular una preparación oral con mayores contenidos en el principio activo que tiene un perfil de disolución similar al de múltiples tabletas con un menor contenido en el principio activo por tableta.

Con el fin de asegurar la bioequivalencia cuando se administraban preparaciones farmacéuticas con diferentes

25 contenidos en el principio activo de forma que representaran la misma dosis entre sí, se publicó una directriz, es decir, "Guideline for Bioequivalence Studies of Oral Solid Dosage Forms with Different Content" (Notificación Nº 64 de la Evaluation and Licensing Division, Pharmaceutical and Food Safety Bureau, promulgada el 14 de Febrero de 2000), mediante la cual se requería que las preparaciones farmacéuticas con diferentes contenidos deberían tener un perfil de disolución equivalente en cada solución de ensayo, tal como tampones de pH 1,2, 3,0 a 5,0 y 6,8 (lo que

30 corresponde a los valores de pH del estómago, del intestino y de la cavidad oral, respectivamente), agua y solución salina.

El Documento de Patente 2 desvela una preparación oral que contiene lurasidona como principio activo, la cual muestra una rápida disolución y tiene un perfil de disolución equivalente incluso aunque se varíen sus contenidos en

35 el principio activo, en particular una preparación oral con mayores contenidos en el principio activo que tiene un perfil de disolución equivalente al de múltiples tabletas con un menor contenido en el principio activo por tableta y que puede liberar de sí misma un principio activo ligeramente hidrosoluble a una concentración deseada.

El Documento de Patente 2 describe además una preparación oral, en particular una tableta, que muestra una

40 rápida disolución del principio activo incluso aunque se varíen sus contenidos en el principio activo en el rango de varios mg a varias decenas de mg (v.g., en el rango de 5 mga 20 mg o en el rango de 5 mg a 40 mg), y que además tiene un perfil de disolución equivalente en la misma razón de componentes. Con frecuencia se ha requerido de una preparación oral que sea una preparación con mayores contenidos en el principio activo con objeto de alcanzar efectos clínicos superiores, o una preparación que tenga un perfil de disolución equivalente al de múltiples tabletas y

45 que pueda liberar el principio activo de sí misma a una concentración deseada en rangos más amplios de contenidos, con objeto de ajustar los efectos clínicos dependiendo de las condiciones de los pacientes. La técnica descrita en el Documento de Patente 2 puede aportar una preparación oral que tiene un perfil de disolución equivalente en el rango de 5 mg a 40 mg de lurasidona por tableta, como se muestra en la Figura 1. Sin embargo, como se muestra en la Figura 2, cuando se aumentó el contenido en el principio activo por tableta al doble, es decir,

50 80 mg por tableta, no pudo tener un perfil de disolución equivalente. Por ello, se sigue estando en un estado en el que se necesita administrar múltiples tabletas de una sola vez o utilizar una tableta de gran tamaño difícil de administrar. Por lo tanto, para un principio activo ligeramente hidrosoluble tal como la lurasidona, ha sido difícil disponer de una preparación oral con un perfil de disolución equivalente incluso en un alto contenido o en rangos más amplios de contenidos del principio activo.

55 En el Documento de Patente 2, un ligando polimérico hidrosoluble incluye almidón, pero no se da ninguna descripción en él acerca de un almidón pregelatinizado. Se sabe que el almidón pregelatinizado mejora notablemente la desintegración y la disolución de una composición farmacéutica, como se describe, por ejemplo, en el Documento de Patente 3, pero se utiliza con frecuencia típicamente en un contenido del 10% o menos, como

60 también se describe en el Documento No de Patente 1.

Se discute la importancia del grado de gelatinización de un ligante de pasta de almidón en la dureza y el tiempo de desintegración de las tabletas en el Documento No de Patente 2.

El Documento de Patente 4 describe una preparación oral que consiste en una mezcla de un gránulo y un segundo desintegrante, siendo obtenido dicho gránulo por granulación con pulverización de una suspensión acuosa que contiene un principio activo ligeramente hidrosoluble y un ligante polimérico hidrosoluble a una mezcla de un excipiente hidrosoluble y un primer desintegrante.

5 El Documento de Patente 5 se dirige a una composición que se dice es útil como agente terapéutico para la diabetes por inclusión de una sal de calcio de un derivado del ácido bencilsuccínico como principio activo. Se obtiene esta composición incluyendo (A) una sal de calcio de un derivado del ácido bencilsuccínico representado por la fórmula indicada o su hidrato como principio activo, y preferiblemente también (B) dióxido de silicio o (C) un almidón

10 parcialmente pregelatinizado. El ingrediente B está preferiblemente contenido en una cantidad del 0,5 al 5% en peso y el ingrediente C está preferiblemente contenido en una cantidad del 5 al 20% en peso como preparación total en la composición.

Documento de Patente 1: JP2800953

15 Documento de Patente 2: WO2002/024166 Documento de Patente 3: JP2000-26292 Documento de Patente 4: EP-A-1.327.440 Documento de Patente 5: JP200002629 Documento No de Patente 1: Handbook of Pharmaceutical Excipients, 2ª edición, 491, 1994, The Pharmaceutical

20 Press Documento No de Patente 2: T. Makino et al., Chem. Pharm. Bull. 43(3) 514-516 (1995)

Descripción de la invención

25 Problemas que han de ser resueltos por la invención

El fin de la presente invención es proporcionar una preparación oral que contiene lurasidona como principio activo que muestra una rápida disolución y que tiene un perfil de disolución equivalente incluso aunque sus contenidos en el principio activo varíen en un amplio margen, en particular una preparación oral con mayores contenidos en el

30 principio activo que tiene un perfil de disolución similar al de múltiples tabletas con un menor contenido en el principio activo por tableta y que puede liberar el principio activo de sí misma a una concentración deseada.

El fin de la presente invención es proporcionar una preparación para administración oral que contiene como principio activo clorhidrato de N-[4-[4-(1,2-benzisotiazol-3-il)-1-piperazinil]-(2R,3R)-2,3-tetrametilenbutil]-(1’R,2’S,3’R,4’S)-2,335 biciclo[2,2,1]heptanodicarboxiimida (al que a partir de aquí se hará referencia como lurasidona), que tiene un perfil de disolución equivalente del principio activo incluso aunque varíen sus contenidos en el principio activo.

Medios de resolución de los problemas

40 Los presentes inventores han realizado estudios intensivos con objeto de resolver los problemas anteriores y han visto que dichos problemas pueden ser resueltos por medio de los métodos siguientes.

La presente invención incluye las siguientes realizaciones:

45 1. Una preparación oral que consiste en clorhidrato de N-[4-[4-(1,2-benzisotiazol-3-il)-1-piperazinil]-(2R,3R)-2,3tetrametilenbutil]-(1’R,2’S,3’R,4’S)-2,3-biciclo[2,2,1]heptanodicarboxiimida (lurasidona) de fórmula (1):

50 un almidón pregelatinizado, un excipiente hidrosoluble y un ligante polimérico hidrosoluble, donde el contenido en lurasidona en la preparación es del 20 al 45% (p/p) y se incorpora el almidón pregelatinizado en una cantidad del 10 al 50% (p/p) en base al peso de la preparación.

2. La preparación oral del punto 1, que puede ser obtenida mediante un procedimiento que consiste en granular una mezcla de polvo que incluye lurasidona, un almidón pregelatinizado y un excipiente hidrosoluble utilizando una solución de un ligante polimérico hidrosoluble, donde el contenido en lurasidona en la preparación es del 20 al 45% (p/p) y se incorpora el almidón pregelatinizado en una cantidad del 10 al 50% (p/p) en base al peso de la

5 preparación.

3. La preparación oral del punto 1, que puede ser obtenida mediante un procedimiento que consiste en granular una mezcla de polvo que incluye un almidón pregelatinizado y un excipiente hidrosoluble mediante una solución o dispersión de lurasidona y un ligante polimérico hidrosoluble, donde el contenido en lurasidona en la preparación es

10 del 20 al 45% (p/p) y se incorpora el almidón pregelatinizado en una cantidad del 10 al 50% (p/p) en base al peso de la preparación.

4. La preparación oral de cualquiera de los puntos 1 a 3, donde se incorpora el almidón pregelatinizado en una

cantidad del 20 al 50% (p/p) en base al peso de la preparación. 15

5. La preparación oral del punto 4, donde se incorpora el almidón pregelatinizado en una cantidad del 20 al 40% (p/p) en base al peso de la preparación.

6.: La preparación oral del punto 5, donde se incorpora el almidón pregelatinizado en una cantidad del 20 al 30% 20 (p/p) en base al peso de la preparación.

7. La preparación oral de cualquiera de los puntos 1 a 6, donde el excipiente hidrosoluble es manitol o lactosa.

8.: La preparación oral de cualquiera de los puntos 1 a 7, donde el 50% en volumen del tamaño de partícula de la 25 lurasidona es de 0,1 a 8 !m.

9. La preparación oral de cualquiera de los puntos 1 a 8, donde el 90% en volumen del tamaño de partícula de la lurasidona es de 27 !m o menos.

30 10. La preparación oral de cualquiera de los puntos 1 a 6, donde el contenido en lurasidona en la preparación es del 25 al 40% (p/p).

11. La preparación oral de cualquiera de los puntos 1 a 6, donde el contenido en lurasidona por tableta es de 10 a

160 mg. 35

12.: La preparación oral del punto 11, donde el contenido en lurasidona por tableta es de 20 a 120 mg.

13.: La preparación oral del punto 12, donde el contenido en lurasidona por tableta es de 40 a 120 mg.

40 14. La preparación oral de cualquiera de los puntos 1 a 6, donde el excipiente hidrosoluble es manitol o lactosa, el almidón pregelatinizado es incorporado en una cantidad del 20 a 30% (p/p) en base al peso de la preparación y el contenido en lurasidona en la preparación es del 25 al 40% (p/p).

15. La preparación oral de cualquiera de los puntos 1 a 6, donde el excipiente hidrosoluble es manitol o lactosa, el

45 almidón pregelatinizado es incorporado en una cantidad del 20 al 30% (p/p) en base al peso de la preparación y el contenido en lurasidona por tableta es de 40 a 120 mg.

16. La preparación oral de cualquiera de los puntos 1 a 6, donde el índice de pregelatinización del almidón

pregelatinizado es del 50 al 95%. 50

17.: La preparación oral de cualquiera de los puntos 1 a 6, donde el almidón pregelatinizado contiene materia hidrosoluble en un 30% o menos.

18.: La preparación oral de cualquiera de los puntos 1 a 6, donde el excipiente hidrosoluble es manitol o lactosa, el

55 almidón pregelatinizado es incorporado en una cantidad del 20 al 30% (p/p) en base al peso de la preparación, el contenido en lurasidona en la preparación es del 25 al 40% (p/p) y el contenido en lurasidona por tableta es de 20 a 120 mg.

19. La preparación oral de cualquiera de los puntos 1 a 6, donde el contenido en excipiente hidrosoluble por tableta 60 es del 30 al 80% (p/p).

20. La preparación oral de cualquiera de los puntos 1 a 6, donde el ligante polimérico hidrosoluble es hidroxipropilmetilcelulosa, alcohol polivinílico, polivinilpirrolidona o hidroxipropilcelulosa.

21.: La preparación oral de cualquiera de los puntos 1 a 6, donde el contenido en ligante polimérico hidrosoluble por tableta es del 0,5 al 10% (p/p).

22.: La preparación oral de cualquiera de los puntos 1 a 6, que además incluye un desintegrante, donde el contenido en desintegrante por tableta es del 0,5 al 5% (p/p).

23.: La preparación oral de cualquiera de los puntos 19 a 22, donde el almidón pregelatinizado es incorporado en una cantidad del 20 al 30% (p/p) en base al peso de la preparación y el contenido en lurasidona por tableta es de 40 a 120 mg.

24.: La preparación oral de cualquiera de los puntos 1 a 6, que además incluye un desintegrante, donde el contenido en desintegrante por tableta es del 0,5 al 5% (p/p), el almidón pregelatinizado es incorporado en una cantidad del 20 al 30% (p/p) en base al peso de la preparación, el contenido en lurasidona por tableta es de 40 a 120 mg, el contenido en excipiente hidrosoluble por tableta es del 30 al 80% (p/p), el ligante polimérico hidrosoluble es hidroxipropilmetilcelulosa, alcohol polivinílico, polivinilpirrolidona o hidroxipropilcelulosa y el contenido en ligante polimérico hidrosoluble por tableta es del 0,5 al 10% (p/p).

25.: La preparación oral de cualquiera de los puntos 19 a 22, donde el almidón pregelatinizado es incorporado en una cantidad del 20 al 30% (p/p) en base al peso de la preparación, el contenido en lurasidona por tableta es de 40 a 120 mg, el índice de pregelatinización del almidón pregelatinizado es del 50 al 95%, el 50% en volumen del tamaño de partícula de la lurasidona es de 0,1 a 8 !my el almidón pregelatinizado contiene materia hidrosoluble en un 30% o menos.

26.: La preparación oral de cualquiera de los puntos 1 a 6, que además incluye un desintegrante, donde el contenido en desintegrante por tableta es del 0,5 al 5% (p/p), el almidón pregelatinizado es incorporado en una cantidad del 20 al 30% (p/p) en base al peso de la preparación, el contenido en lurasidona por tableta es de 40 a 120 mg, el índice de pregelatinización del almidón pregelatinizado es del 50 al 95%, el 50% en volumen del tamaño de partícula de la lurasidona es de 0,1 a 8 !m, el almidón pregelatinizado contiene materia hidrosoluble en un 30% o menos, el contenido en excipiente hidrosoluble por tableta es del 30 al 80% (p/p), el ligante polimérico hidrosoluble es hidroxipropilmetilcelulosa, alcohol polivinílico, polivinilpirrolidona o hidroxipropilcelulosa y el contenido en ligante polimérico hidrosoluble por tableta es del 0,5 al 10% (p/p).

27.: Un método para preparar la preparación oral del punto 2,, donde el método consiste en la granulación de una mezcla de polvo que incluye lurasidona, un almidón pregelatinizado y un excipiente hidrosoluble mediante la utilización de una solución de un ligante polimérico hidrosoluble, donde el contenido en lurasidona en la preparación es del 20 al 45% (p/p) y el almidón pregelatinizado es incorporado en una cantidad del 10 al 50% (p/p) en base al peso de la preparación.

28.: Un método para preparar la preparación oral del punto 3,, donde el método consiste en la granulación de una mezcla de polvo que incluye un almidón pregelatinizado y un excipiente hidrosoluble mediante la utilización de una solución o dispersión de lurasidona y un ligante polimérico hidrosoluble, donde el contenido en lurasidona en la preparación es del 20 al 45% (p/p) y el almidón pregelatinizado es incorporado en una cantidad del 10 al 50% (p/p) en base al peso de la preparación.

29.: El método del punto 27, donde el excipiente hidrosoluble es manitol o lactosa.

30.: Utilización de lurasidona para la preparación de una preparación oral según se define en cualquiera de los puntos 1 a 26 para tratar la esquizofrenia.

31.: La preparación oral de cualquiera de los puntos 1 a 26 para uso en el tratamiento de la esquizofrenia.

Efectos de la invención

Se ha confirmado en la técnica desvelada en el Documento de Patente 2 que una preparación farmacéutica con bajos contenidos en lurasidona de hasta 40 mg por tableta podría proporcionar una preparación oral con un perfil de disolución equivalente. Sin embargo, una preparación farmacéutica con contenidos superiores de lurasidona podría no tener un perfil de disolución equivalente. Por lo tanto, se tenían que administrar cantidades dobles o superiores

de la preparación con bajos contenidos a un paciente que tuviera necesidad de altas dosis de lurasidona, lo que imponía mayores cargas sobre el paciente, y por ello se ha necesitado un perfeccionamiento sobre ello. La preparación de la presente invención que contiene un almidón pregelatinizado puede proporcionar una preparación oral con mayores contenidos en lurasidona que imponga menos cargas sobre un paciente. Adicionalmente, la presente invención puede proporcionar una preparación oral con altos contenidos en lurasidona y una preparación para administración oral que tiene un perfil de disolución equivalente incluso aunque varíen sus contenidos en lurasidona. Más aún, las preparaciones son excelentes para una conservación a largo plazo.

Mejor modo de realización de la invención

El clorhidrato de N-[4-[4-(1,2-benzisotiazol-3-il)-1-piperazinil]-(2R,3R)-2,3-tetrametilenbutil]-(1’R,2’S,3R,4’S)-2,3biciclo[2,2,1]heptanodicarboxiimida (lurasidona) se refiere a un compuesto de la siguiente fórmula:

(véase, por ejemplo, JP2800953). Se sabe que la lurasidona exhibe un efecto psicotrópico y que es útil como agente terapéutico para la esquizofrenia, etc. Dicho compuesto es incorporado a la preparación, por ejemplo, en de un 20 a un 45% en peso, en particular en de un 20 a un 45% en peso, en base al peso total de una tableta. Adicionalmente, el compuesto está preferiblemente finamente molido; por ejemplo, un 90% en volumen o más de las partículas tienen un tamaño de partícula de 27 !m o menos, y el tamaño medio de partícula en una razón de volumen (es decir, un 50% del tamaño de partícula en volumen) incluye, por ejemplo, un rango de 0,1 a 8 !m, preferiblemente un rango de 1 a 4 !m. Los contenidos en lurasidona son de 10 a 160 mg, preferiblemente de 20 a 120 mg, más preferiblemente de 40 a 120 mg, por tableta.

El "almidón pregelatinizado" se refiere a los preparados por pregelatinización de diversos tipos de almidón (v.g., almidón de maíz, almidón de patata, almidón de trigo, almidón de arroz, almidón de tapioca, etc.) y puede incluir el almidón pregelatinizado o el almidón parcialmente pregelatinizado descritos en Japanese Pharmaceutical Excipients. El almidón pregelatinizado tiene un índice de pregelatinización, por ejemplo, del 50 al 100%, preferiblemente del 50 al 95%, más preferiblemente del 80 al 95%. Adicionalmente, el almidón pregelatinizado contiene materia hidrosoluble en, por ejemplo, un 40% o menos, más preferiblemente un 30% o menos. Dicho almidón pregelatinizado es típicamente utilizado en un polvo cuyo tamaño medio de partícula es de 1 a 1.000 !m, preferiblemente de 1 a 500 !m, más preferiblemente de 10 a 100 !m. Un almidón pregelatinizado comercial adecuado para la presente invención incluye, por ejemplo, almidón parcialmente pregelatinizado, tal como PCS (marca comercial, fabricada por Asahi Kasei Corporation) o Starch 1500 (marca comercial, fabricada por Colorcon, Inc.), etc. Entre los almidones pregelatinizados anteriores, se usa preferiblemente un almidón parcialmente pregelatinizado, tal como PCS (marca comercial, fabricada por Asahi Kasei Corporation). El índice de pregelatinización del almidón parcialmente pregelatinizado es preferiblemente del 50 al 95%, más preferiblemente del 80 al 95%. La cantidad de almidón pregelatinizado usada en la presente invención es del 10% al 50%, preferiblemente del 10% al 40%, en particular del 20% al 30%, en peso de la preparación.

El "excipiente hidrosoluble" incluye, por ejemplo, manitol, lactosa, sacarosa, sorbitol, D-sorbitol, eritritol, xilitol, etc. Como más preferibles, se incluyen el manitol y la lactosa. Como más preferible aún, se puede incluir el manitol. Además, dicho excipiente hidrosoluble puede ser usado solo o se pueden usar dos o más de ellos conjuntamente. El excipiente hidrosoluble es incorporado en una cantidad, por ejemplo, del 30 al 80% en peso, preferiblemente del 40 al 60% en peso, en base al peso total de una tableta. El tamaño medio de partícula del manitol es, por ejemplo, de 10 a 200 !m.

El "ligante polimérico hidrosoluble" incluye, por ejemplo, hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, polivinilpirrolidona, alcohol polivinílico, etc. Como más preferibles, se incluyen hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, polivinilpirrolidona o alcohol polivinílico. Dicho ligante polimérico hidrosoluble puede ser usado solo, o se pueden usar dos o más del mismo conjuntamente. El ligante polimérico hidrosoluble es incorporado en una cantidad, por ejemplo, del 0,5 al 10% en peso, preferiblemente del 1 al 5% en peso, en base al peso total de una tableta. La preparación oral en forma de una composición farmacéutica de la presente invención hace referencia a una preparación farmacéutica formulada en una tableta, una cápsula, un gránulo o un gránulo fino. Dicha preparación puede ser formulada por un método convencional en una tableta, una cápsula, un gránulo o un gránulo fino utilizando un excipiente hidrosoluble, así como un excipiente hidroinsoluble, un ligante, un desintegrante, un lubricante, etc. Se pueden añadir a la misma los siguientes agentes.

5 El "excipiente hidroinsoluble" incluye, por ejemplo, almidón de maíz, celulosa cristalina, etc. Dicho excipiente hidroinsoluble puede ser utilizado solo, o se pueden usar conjuntamente dos o más del mismo.

El "desintegrante" incluye, por ejemplo, almidón de maíz, celulosa cristalina, hidroxipropilcelulosa de baja substitución, carmelosa, carmelosa calcio, carmelosa sodio, croscarmelosa sodio, carboximetilalmidón sodio,

10 crospovidona, etc. Dicho desintegrante puede ser usado solo, o se pueden usar conjuntamente dos o más del mismo. El desintegrante es utilizado en una cantidad, por ejemplo, del 0 al 10% en peso, preferiblemente del 0,5 al 5% en peso, en base al peso total de una tableta.

El "lubricante" incluye, por ejemplo, estearato de magnesio, talco, polietilenglicol, sílice, aceite vegetal hidrogenado, 15 etc.

La preparación oral de la presente invención puede ser preparada según un método convencional, dependiendo de la forma de dosificación deseada.

20 (1) Preparación de una solución acuosa de ligante polimérico hidrosoluble:

Se disuelve un ligante polimérico hidrosoluble en agua purificada. La cantidad del ligante polimérico hidrosoluble es, por ejemplo, del 1 al 20% en peso, preferiblemente del 2 al 8% en peso, con respecto al agua purificada.

25 (2) Preparación de un gránulo que contiene lurasidona:

En una granuladora de lecho fluido, se cargan excipiente que incluye lurasidona, manitol y almidón parcialmente pregelatinizado y desintegrante, y se rocía esto con el ligante polimérico hidrosoluble preparado en el anterior procedimiento (1) que se ha de granular.

30 El aparato de granulación incluye, por ejemplo, uno clasificado dentro de la granulación en lecho fluido, la granulación de alto cizallamiento, la granulación en lecho rotofluido, etc., pero no se limita a éstos.

(3) Desecación del gránulo:

35 El gránulo antes obtenido es desecado a presión reducida o a presión atmosférica. La desecación es realizada de tal forma que la pérdida al desecar, medida por medio de un medidor de humedad de infrarrojos, esté, por ejemplo, dentro del 3% en peso, preferiblemente entre el 1 y el 2% en peso.

40 (4) Mezcla de lubricante:

Al gránulo desecado en el anterior punto (3), se le añade el lubricante que se ha de mezclar. Para la mezcla, se usa, por ejemplo, una máquina mezcladora clasificada dentro de las mezcladoras por difusión [volteadoras]. Específicamente, se usan una mezcladora volteadora, mezcladoras en V, doble cono, volteadora de contenedor,

45 etc., pero no se limita a éstas.

(5) Compresión:

Se comprime la mezcla anterior para obtener una tableta.

50 El aparato para la compresión incluye, por ejemplo, uno clasificado dentro de una prensa para tabletas, etc. Se selecciona la dureza de compresión, por ejemplo, entre 30 a 200N.

(6) Se realiza eventualmente un revestimiento con película:

55 Se puede someter eventualmente la tableta antes obtenida a un revestimiento con película, de ser necesario. El aparato para el revestimiento incluye, por ejemplo, uno clasificado dentro de una paila de revestimiento. Como preferibles, se incluyen uno clasificado dentro de un sistema de revestimiento perforado.

60 El agente de revestimiento incluye, por ejemplo, una mezcla de material base (v.g., hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, polivinilpirrolidona, alcohol polivinílico, etc.) y plastificante (v.g., polietilenglicol, propilenglicol, triacetina, citrato de trietilo, glicerina, éster de ácido graso y glicerina, etc.). Si es necesario, se puede añadir también un aditivo, tal como el óxido de titanio. Después de realizar el revestimiento con película, se pueden añadir también cera de carnauba, etc. como agente pulimentador.

(7) Desecación:

5 Se deseca la tableta antes obtenida. Se realiza la desecación a presión reducida o a presión atmosférica, de tal forma que la pérdida al desecar, medida mediante un medidor de humedad de infrarrojos, esté, por ejemplo, dentro del 3% en peso, preferiblemente entre el 1 y el 2% en peso.

Se ilustran a continuación ejemplos de la presente invención. Dichos ejemplos están destinados a ejemplificar la 10 presente invención, pero no a limitar la presente invención a los mismos.

Ejemplos

Ejemplo 1

A. Una tableta revestida con película que contiene 80 mg de lurasidona (Ejemplo 1)

Se preparan secuencialmente gránulos, tabletas sin revestir y tabletas RP que contienen los siguientes componentes. Las cantidades de carga mostradas entre paréntesis en la siguiente descripción son un ejemplo para 20 la preparación de la formulación mostrada en el Ejemplo 1.

Según el método de preparación, se pueden preparar también, en principio, otros ejemplos, siempre que sea necesario cambiar las cantidades de carga dependiendo de las formulaciones.

25 B. Método de preparación

(1) Preparación de solución de ligante (solución acuosa al 5% de hidroxipropilmetilcelulosa):

Se disolvió hidroxipropilmetilcelulosa (32 g) como ligante polimérico hidrosoluble en agua purificada (608 g) para 30 obtener una solución de ligante.

(2) Granulación:

Se cargaron lurasidona (320 g), manitol (576 g), almidón parcialmente pregelatinizado (320 g) y croscarmelosa sodio

35 (16 g) en una granuladora de lecho fluido (Multiplex MP-01/fabricado por Powrex Corporation) y se granuló la mezcla por granulación mediante aspersión en las siguientes condiciones usando la solución de ligante preparada en el anterior punto (1), para obtener un polvo de gránulos. Se añadió al polvo de gránulos obtenido estearato de magnesio, para obtener un gránulo para compresión que tenía una formulación (b) después de mezclar (40 rpm, 5 minutos). Se mezcló el estearato de magnesio en cantidades calculadas a partir de una formulación en base a los

40 rendimientos de polvo de gránulos.

Condiciones de granulación

Temperatura de suministro de aire: 60°C

45 Flujo de aire: de 50 a 65 m3/h Velocidad de aspersión: 13 g/min. Diámetro de la boquilla aspersora: 1,2 mm Presión de aspersión: 0,12 MPa Posición de la pistola: la posición central

(3) Compresión:

Se comprimió el gránulo para compresión preparado en el anterior punto (2) con HT-AP12SS-II (fabricado por Hata Iron Works Co., Ltd.), para obtener una tableta.

55 Tamaño de la mano del mortero: ∀10 mm 14R Grosor: de 4,20 a 4,30 mm Presión de compresión: 10 kN

60 (4) Revestimiento:

Se revistió la tableta sin revestir preparada en el anterior punto (3) utilizando un High Coater HCT30N (fabricado por Freund Industrial Co., Ltd.) en las siguientes condiciones, para controlar las cantidades de la capa a 5 mg, y se le añadió cera de carnauba después del revestimiento, para obtener una tableta revestida con película.

Condiciones del RP

5 Temperatura de suministro de aire: 80°C Flujo de aire: 0,6 m3/min. Velocidad de rotación de la bandeja: 25 rpm Presión de aspersión: 0,15 MPa Velocidad de flujo del líquido: 5 g/min.

10 Se evaluó la preparación obtenida en el método anterior en cuanto a su calidad según los siguientes métodos, y se consiguió la presente invención en base al conocimiento así obtenido.

C. Evaluación de calidad 15

(1) Prueba de disolución

Se sometió una preparación fabricada a la prueba de disolución según la Farmacopea Japonesa, Prueba de disolución, Método 2. A continuación, se muestran las condiciones de medición.

20 Solución de ensayo: Tampón McIlvaine diluido, pH 4,0 Velocidad de rotación de la hélice: 50 rpm Fluido de ensayo: 900 ml

25 (2) Similitud de perfiles de disolución

Se usó un factor de similitud f2 mostrado en Scale-Up and Past-Approval Changes for Intermediate Release Products (SUPAC-IR) como indicación para evaluar la similitud de los perfiles de disolución. Se calcula el valor f2 mediante la siguiente ecuación. Se determinó que cada preparación fabricada tenía un perfil de disolución similar en

30 caso de que el valor f2 calculado a partir del índice de disolución de cada preparación por SUPAC-IR estuviese en el rango de 50#f2#100. Se utilizaron índices de disolución en tres puntos temporales, tales como 15 min., 30 min. y 45 min., después del inicio de la prueba para el cálculo del valor f2.

35 Ti y Ri son el porcentaje disuelto en cada punto. n es el número de puntos que se han de comparar.

(3) Distribución de tamaños

40 Se midió la distribución de tamaños de la lurasidona según un método de deshidratación por aspersión mediante un Analizador del Tamaño de Partícula por Difracción de Láser (SLAD-3000/Shimadzu Corporation). Se muestran a continuación las condiciones de medición.

45 Cantidades de muestra: 2 g Presión de aire: 0,4 MPa o más Velocidad de rotación de la plataforma giratoria: 2 Ajustes de parámetros Ajustes ambientales

50 Media de monitorización: 16 Rango óptimo de medición (Máx.): 1.500 Media de medición en obscuridad: 2 (Mín.): 700 Máx. exhibición de intensidad de luz: 2.000 (CH-1) velocidad en baudios (bps): 9.600 Blanco previo: lectura Máx. medible de blanco: 300

Impresora: monocrómica Rango de variación medible de blanco: 20 55 Parámetro de refracción Refracción estándar: 1,70-0,20i

Ajustes de las condiciones de medición Media de medición: 1 Mín. seco permisible.: 300 Intervalo de medición (s): 1 Máx: 2.500 Media: 64 Rango de gránulo para evaluación (Mín.): 0,1

5 Rango de absorbancia medida (Máx): 0,1 Rango de gránulo para evaluación (Máx.): 2.000 (Mín.): 0,05 Posición de inicio del uso del sensor: 1 Modo de disparo: OFF Umbral seco: 300

10 <Prueba 1>

En los Ejemplos 1, 2 y 3, se fabricaron tabletas que contenían composiciones farmacéuticas específicas que incluían excipiente hidrosoluble y 20 mg, 40 mg y 80 mg, respectivamente, de lurasidona por tableta, almidón parcialmente pregelatinizado y ligante polimérico hidrosoluble. En los Experimentos comparativos 1 y 2, se fabricaron tabletas que

15 contenían 40 mg y 80 mg, respectivamente, de lurasidona por tableta en base a la formulación descrita en el Documento de Patente 2.

Se sometieron las preparaciones fabricadas a las pruebas de disolución en las condiciones mostradas en (d) y (e) y se evaluaron las similitudes de los perfiles de disolución. Adicionalmente, se muestran en la Prueba 8 las 20 preproducciones de los Experimentos comparativos 1 y 2.

En las Tablas 4 y 5 se muestran los resultados. En las Figuras 2 y 3 se muestran los índices de disolución temporal de (d).

25 (a) Formulaciones de polvos de gránulos

Tabla 1

Unidad: mg

Componente: Ejemplo Nº Ej. Comp. Nº

1: 2 3 1 2

Lurasidona Manitol Almidón parcialmente pregelatinizado Croscarmelosa sodio Hidroxipropilmetilcelulosa: 80 144 80 4 8 40 72 40 2 4 20 36 20 1 2 40 188 -16 10 80 148 -16 10

30 (b) Formulaciones de gránulos para tabletas comprimidas/no revestidas Tabla 2

Unidad: mg

Componente: Ejemplo Nº Ej. Comp. Nº

1
1
1
1: 2

Gránulos del anterior punto (a) Lactosa Estearato de magnesio: 316 -4 158 -2 79 -1 254 62 4 254 62 4

35 (c) Formulaciones de tabletas RP

Tabla 3

Unidad: mg

Componente: Ejemplo Nº Ej. Comp. Nº

1: 2 3 1 2

Tabletas no revestidas del anterior punto (b) HidroxipropilmetilcelulosaÓxido de titanio Polietilenglicol 6000 Cera de carnauba: 320 3,25 1 0,75 0,01 160 1,95 0,6 0,45 0,006 80 1,3 0,4 0,3 0,004 320 2,6 0,8 0,6 0,01 320 2,6 0,8 0,6 0,01

(d) Prueba de disolución en el sistema que contiene 80 mg de lurasidona en cada recipiente

Se sometió cada tableta revestida con película que contenía 80 mg, 40 mg o 20 mg de lurasidona en el sistema que contenía 80 mg de lurasidona en cada recipiente a la prueba de disolución y se evaluó la similitud de cada perfil de 5 disolución mediante el valor f2.

Como evidencia la Tabla 4, los valores f2 de los Ejemplos 2 y 3 mostraron similitudes con el Ejemplo 1, pero el valor f2 del Experimento comparativo 2 no mostró similitud con el Experimento comparativo 1. En otras palabras, como evidencian la Tabla 4 y la Figura 3, en los Ejemplos 1 a 3 los valores f2 que representaban las similitudes de los 10 perfiles de disolución estaban en el rango de 50#f2#100, y se obtuvieron preparaciones que mostraban similitudes de los perfiles de disolución sin dependencia de los contenidos en las tabletas (concentración unitaria), incluso en preparaciones con diferentes contenidos. Por otra parte, como evidencian la Tabla 4 y la Figura 2, la disolución de la formulación descrita en el Documento de Patente 2 en el Experimento comparativo 2 era aparentemente más lenta que la de las dos tabletas de las preparaciones del Experimento comparativo 1, y no se vio similitud del perfil de

15 disolución, como se detalla en la Prueba 8.

Tabla 4

Factor de similitud: Ejemplo Nº Ej. Comp. Nº

1: 2 3 1 2

f2: - 88 97 - 37

20 (e) Prueba de disolución en el sistema que contiene 40 mg de lurasidona en cada recipiente

Se sometió cada tableta revestida con película que contenía 40 mg o 20 mg de lurasidona en el sistema que contenía 40 mg de lurasidona en cada recipiente a la prueba de disolución y se evaluó la similitud de cada perfil de disolución utilizando los valores f2 de un modo similar.

25 Como evidencia la Tabla 5, los valores f2 del Ejemplo 3 y del Experimento comparativo 1 mostraron similitudes con el Ejemplo 2. En otras palabras, los valores f2 estaban en el rango de 50#f2#100 incluso en el sistema que contenía 40 mg de lurasidona en cada recipiente, y se vieron similitudes de los perfiles de disolución sin dependencia de los contenidos en las tabletas (concentración unitaria).

30 Tabla 5

Factor de similitud: Ejemplo Nº Ej. Comp. Nº

2: 3 1

f2: - 88 97

35 Se prepararon preparaciones que incluían una composición farmacéutica que contenía excipiente hidrosoluble y ligante polimérico hidrosoluble y almidón parcialmente pregelatinizado en los Ejemplos 1 y 4. Se prepararon preparaciones que incluían una composición farmacéutica que contenía excipiente hidrosoluble y ligante polimérico hidrosoluble y almidón de maíz, que era un almidón no pregelatinizado, en los Experimentos comparativos 3, 4 y 5.

40 Se sometió cada preparación a la prueba de disolución y se evaluó la similitud de cada perfil de disolución mediante el valor f2. En la Tabla 9 se muestran los resultados 9.

(a) Formulaciones de polvos de gránulos

45 Tabla 6

Unidad: mg

Componente: Ejemplo Nº Ej. Comp. Nº

1: 4 3 4 5

Lurasidona Manitol Lactosa Almidón parcialmente pregelatinizado Almidón de maíz Croscarmelosa sodio Hidroxipropilmetilcelulosa: 80 144 -80 -4 8 80 176 -40 -8 12 80 108 --40 16 10 80 108 --40 16 10 80 -108 -40 16 10

(b): Formulaciones de gránulos para tabletas comprimidas/no revestidas Tabla 7

(d): Prueba de disolución

Unidad: mg

Componente: Ejemplo Nº Ejemplo Comparativo Nº

1: 4 3 4 5

Gránulos del anterior punto (a) Manitol Estearato de magnesio: 316 -4 316 -4 254 62 4 254 -4 254 -4

5

(c) Formulaciones de tabletas RP

Tabla 8

Unidad: mg

Componente: Ejemplo Nº Ejemplo Comparativo Nº

1: 4 3 4 5

Tabletas no revestidas del anterior punto (b) HidroxipropilmetilcelulosaÓxido de titanio Polietilenglicol 6000: 320 3,25 1 0,75 320 --- 320 2,6 0,8 0,6 258 2,6 0,8 0,6 258 2,6 0,8 0,6

Como evidencia la Tabla 9, el Ejemplo 4 mostró una similitud con el Ejemplo 1, pero los valores f2 en los Experimentos comparativos 3, 4 y 5 no mostraron similitudes con el Ejemplo 1. En otras palabras, las preparaciones

15 que contenían almidón de maíz en los Experimentos comparativos 3, 4 y 5 mostraron diferentes perfiles de disolución y lentas disoluciones en comparación con las preparaciones que contenían almidón parcialmente pregelatinizado de los Ejemplos 1 y 4.

Tabla 9 20

Factor de similitud: Ejemplo Nº Ej. Comp. Nº

1: 4 3 4 5

f2: - 67 44 29 26

Se evaluaron los efectos de las cantidades de mezcla del almidón parcialmente pregelatinizado de los Ejemplos 4, 5, 25 6 y 7 sobre las disoluciones. En la Tabla 13 se muestran los resultados.

(a): Formulaciones de polvos de gránulos

(b): Formulaciones de gránulos para tabletas comprimidas/no revestidas

(d): Prueba de disolución

Tabla 10 30

Unidad: mg

Componente: Ejemplo Nº

1: 4 5 6 7

Lurasidona Manitol Almidón parcialmente pregelatinizado Croscarmelosa sodio Hidroxipropilmetilcelulosa: 80 144 80 4 8 80 176 40 8 12 80 116 100 8 12 80 136 80 8 12 80 156 60 8 12

Tabla 11

Unidad: mg

Componente: Ejemplo Nº

1: 4 5 6 7

Gránulos del anterior punto (a) Estearato de magnesio: 316 4 316 4 316 4 316 4 316 4

(c) Formulaciones de tabletas RP

5

Tabla 12

Unidad: mg

Componente: Ejemplo Nº

1: 4 5 6 7

Tabletas no revestidas del anterior punto (b) HidroxipropilmetilcelulosaÓxido de titanio Polietilenglicol 6000 Cera de carnauba: 320 3,25 1 0,75 0,01 320 ---- 320 ---- 320 ---- 320 ----

10 Como evidencia la Tabla 13, los valores f2 de los Ejemplos 4, 5, 6 y 7 mostraron similitudes con el Ejemplo 1. En otras palabras, una preparación que contenía una composición farmacéutica que incluía un 10% p/p o más de almidón parcialmente pregelatinizado en los componentes de la preparación mostró una rápida disolución y un perfil de disolución similar.

15 Tabla 13

Factor de similitud: Ejemplo Nº

1: 4 5 6 7

f2: - 67 60 62 81

20 En el Experimento comparativo 6, se intentó preparar una tableta que contenía excipiente hidrosoluble y almidón parcialmente pregelatinizado, pero sin ligante polimérico hidrosoluble. Sin embargo, en la etapa de compresión, los componentes no pudieron ser comprimidos debido a sellado y adherencia, y no se obtuvieron perfiles de disolución similares o tabletas uniformes. En los Ejemplos 8, 9, 10 y 11, se prepararon preparaciones que contenían

25 composiciones farmacéuticas con diferentes cantidades de mezcla de excipiente hidrosoluble y almidón parcialmente pregelatinizado y ligante polimérico hidrosoluble. En la Tabla 17 se muestran los resultados.

(a) Formulaciones de polvos de gránulos

30 Tabla 14

Unidad: mg

Componente: Ejemplo Nº Ej. Comp. Nº

1: 8 9 10 11 6

Lurasidona Manitol Almidón parcialmente pregelatinizado Croscarmelosa sodio Hidroxipropilmetilcelulosa: 80 144 80 4 8 80 136 80 8 12 80 138 80 8 10 80 140 80 8 8 80 142 80 8 6 80 148 80 8 -

(b): Formulaciones de gránulos para tabletas comprimidas/sin revestir

(d): Prueba de disolución

Tabla 15

Unidad: mg

Componente: Ejemplo Nº Ej. Comp. Nº

1: 8 9 10 11 6

Gránulos del anterior punto (a) Estearato de magnesio: 316 4 316 4 316 4 316 4 316 4 316 4

(c) Formulaciones de tabletas RP

5

Tabla 16

Unidad: mg

Componente: Ejemplo Nº Ej. Comp. Nº

1: 8 9 10 11 6

Tabletas no revestidas del anterior: 320 320 320 320 320 320

punto (b): 3,25 - - - - -

Hidroxipropilmetilcelulosa: 1 - - - - -

Óxido de titanio: 0,75 - - - - -

Polietilenglicol 6000: 0,01 - - - - -

Cera de carnauba

10 Como evidencia la Tabla 17, los valores f2 de los Ejemplos 8, 9, 10 y 11 mostraron similitudes con el Ejemplo 1. En otras palabras, las preparaciones que contenían composiciones farmacéuticas que incluían ligante polimérico hidrosoluble en el rango de un 1,8% p/p a un 3,8% p/p mostraron rápidas disoluciones y perfiles de disolución similares.

15 Tabla 17

Factor de similitud: Ejemplo Nº

1: 8 9 10 11

f2: - 77 81 73 73

20 En el Ejemplo 12, se preparó una preparación que contenía una composición farmacéutica que incluía ligante polimérico hidrosoluble y almidón parcialmente pregelatinizado utilizando lactosa como excipiente hidrosoluble. En la Tabla 21 se muestran los resultados.

25 (a) Formulaciones de polvos de gránulos

Tabla 18

Unidad: mg

Componente: Ejemplo Nº

1: 6 12

Lurasidona Manitol Lactosa Almidón parcialmente pregelatinizado Croscarmelosa sodio Hidroxipropilmetilcelulosa: 80 144 -80 4 8 80 136 -80 8 12 80 -136 80 8 12

30 (b) Formulaciones de gránulos para tabletas comprimidas/no revestidas Tabla 19

Unidad: mg

Componente: Ejemplo Nº

1: 6 12

Gránulos del anterior punto (a) Estearato de magnesio: 316 4 316 4 316 4

(c) Formulaciones de tabletas RP

5

Tabla 20

Unidad: mg

Componente: Ejemplo Nº

1: 6 12

Tabletas no revestidas del anterior punto (b) HidroxipropilmetilcelulosaÓxido de titanio Polietilenglicol 6000 Cera de carnauba: 320 3,25 1 0,75 0,01 320 ---- 320 ----

(d) Prueba de disolución

10 Como evidencia la Tabla 21, los valores f2 de los Ejemplos 6 y 12 mostraron similitudes con el Ejemplo 1. En otras palabras, las preparaciones que contenían manitol y lactosa como excipiente hidrosoluble mostraron rápidas disoluciones y perfiles de disolución similares.

15 Tabla 21

Factor de similitud: Ejemplo Nº

1: 6 12

f2: - 62 66

20 En los Ejemplos 4, 13, 14 y 15, se prepararon preparaciones que contenían una composición farmacéutica específica que incluía excipiente hidrosoluble y ligante polimérico hidrosoluble y almidón parcialmente pregelatinizado utilizando polvos a granel de lurasidona con diferente distribución de tamaños. En la Tabla 25 se muestran los resultados.

25 (a) Distribución de tamaño de polvos a granel de lurasidona

D50% (50% del tamaño de partícula) representa el tamaño de partícula en el punto en que la distribución integrada calculada en base al volumen es del 50%, y D90% (90% del tamaño de partícula) representa el tamaño de partícula en el punto en que la distribución integrada calculada en base al volumen es del 90% (bajo tamizado).

30 Tabla 22

Unidad: mg

Distribución de tamaño: Ejemplo Nº

4: 13 14 15

Tamaño de partícula: D10% 0,5 0,9 1,0 1,5

D50%: 1,6 5,9 7,6 13,9

D90%: 4,7 17,5 26,9 58,3

(b): Formulaciones de gránulos para tabletas comprimidas/no revestidas

(d): Prueba de disolución

Tabla 23

Unidad: mg

Componente: Ejemplo Nº

4: 13 14 15

Lurasidona Manitol Almidón parcialmente pregelatinizado Croscarmelosa sodio Hidroxipropilmetilcelulosa Estearato de magnesio: 80 176 40 8 12 4 80 144 80 4 8 4 80 144 80 4 8 4 80 144 80 4 8 4

(c) Formulaciones de tabletas RP

5

Tabla 24

Unidad: mg

Componente: Ejemplo Nº

4: 13 14 15

Tabletas no revestidas del anterior punto (b) HidroxipropilmetilcelulosaÓxido de titanio Polietilenglicol 6000 Cera de carnauba: 320 ---- 320 3,25 1 0,75 0,01 320 3,25 1 0,75 0,01 320 3,25 1 0,75 0,01

10 Como evidencia la Tabla 25, los valores f2 de los Ejemplos 13, 14 y 15 mostraron similitudes con el Ejemplo 4. En otras palabras, se vio que las preparaciones preparadas utilizando polvos a granel de lurasidona donde el 50% del tamaño de partícula es de 1 a 8 !m y el 90% del tamaño de partícula es de 27 !m o menos en la distribución del tamaño de partícula mostraron perfiles de disolución similares.

15 Tabla 25

Factor de similitud: Ejemplo Nº

4: 13 14 15

f2: - 56 56 46

20 Se fabricaron preparaciones en las que los contenidos en lurasidona por tableta eran de 10 mg y 40 mg utilizando la técnica descrita en el Documento de Patente 2, y se les sometió a examen para ver si podían proporcionar preparaciones para administración oral con perfiles de disolución equivalentes en contenidos en el rango de 10 mg a 40 mg de lurasidona por tableta, según se describe en el Documento de Patente 2. En la Figura 1 se muestran los

25 resultados.

Como evidencia la Figura 1, los valores f2 mostraron los perfiles de disolución de preparaciones con diferentes contenidos en lurasidona obtenidas por la técnica descrita en el Documento de Patente 2, y las tabletas con 10 mg y 40 mg de lurasidona por tableta podían proporcionar preparaciones para administración oral con perfiles de

30 disolución equivalentes, como se describe en el Documento de Patente 2.

(a): Formulaciones de gránulos (referencia)

(b): Formulaciones de tabletas sin revestir

Tabla 26 35

Unidad: mg

Componente: Tableta de 10 mg Tableta de 40 mg

Lurasidona Manitol Croscarmelosa sodio Hidroxipropilmetilcelulosa: 10 47 4 2,5 40 188 16 10

Tabla 27

Unidad: mg

Componente: Tableta de 10 mg Tableta de 40 mg

Gránulos de (a) Lactosa Estearato de magnesio: 63,5 15,5 1 254 62 4

5

(c) Formulaciones de tabletas RP

Tabla 28

Unidad: mg

Componente: Tableta de 10 mg Tableta de 40 mg

Tabletas no revestidas del anterior punto (b) HidroxipropilmetilcelulosaÓxido de titanio Polietilenglicol 6000 Cera de carnauba: 80 1,3 0,4 0,3 0,006 320 2,6 0,8 0,6 0,01

10 <Prueba 8>

Se pudo confirmar que una preparación con hasta 40 mg de lurasidona por tableta podía proporcionar una preparación oral con un perfil de disolución equivalente en la técnica descrita en el Documento de Patente 2. Se 15 fabricó aquí una preparación donde los contenidos en lurasidona eran de 80 mg por tableta sin contenido en almidón parcialmente pregelatinizado según la técnica descrita en el Documento de Patente 2. Se preparó la preparación doblando la proporción de contenido en el principio activo, de tal forma que el peso por tableta del mismo fuera el mismo que en la tableta de 40 mg, con objeto de evitar un mayor estrés en el paciente asociado al crecimiento del tamaño de las tabletas. En la Tabla 4 y en la Figura 2 se muestran los resultados de los Experimentos comparativos

20 1y2.

Como evidencian la Tabla 4 y la Figura 2, la tableta de 80 mg con proporciones dobles de contenido en lurasidona y sin contenido en almidón pregelatinizado no pudo mostrar una disolución equivalente a la de dos tabletas de 40 mg, como muestran los valores f2 en la técnica descrita en el Documento de Patente 2.

(a) Formulaciones de gránulos (c) Formulaciones de tabletas RP

Tabla 29 (referencia)

Unidad: mg

Componente: Tableta de 40 mg Tableta de 80 mg

Lurasidona Manitol Croscarmelosa sodio Hidroxipropilmetilcelulosa: 40 188 16 10 80 148 16 10

30

(b) Formulaciones de tabletas sin revestir

Tabla 30

Unidad: mg

Componente: Tableta de 40 mg Tableta de 80 mg

Gránulos de (a) Lactosa Estearato de magnesio: 254 62 4 254 62 4

Tabla 31

Unidad: mg

Tableta de 40 mg: Tableta de 80 mg

Tabletas no revestidas del anterior punto (b) HidroxipropilmetilcelulosaÓxido de titanio Polietilenglicol 6000 Cera de carnauba: 320 2,6 0,8 0,6 0,01 320 2,6 0,8 0,6 0,01

5 <Prueba 9>

Se evaluaron disoluciones de los tres tipos de preparaciones con diferentes contenidos fabricadas en los Ejemplos 1 a 3 de la Prueba 1. En la Figura 3 se muestran los resultados.

10 Como evidencia la Figura 3, se confirmó que las preparaciones de la presente invención que contenían de 20 mg a 80 mg de lurasidona por tableta mostraban disoluciones equivalentes son dependencia de los contenidos de las tabletas (concentración unitaria).

15 (a) Formulaciones de polvos de gránulos

Tabla 32

Unidad: mg

Componente: Tableta de 80 mg Tableta de 40 mg Tableta de 20 mg

Lurasidona Manitol Almidón parcialmente pregelatinizado Croscarmelosa sodio Hidroxipropilmetilcelulosa: 80 144 80 4 8 40 72 40 2 4 20 36 20 1 2

20 (b) Formulaciones de gránulos para tabletas comprimidas/no revestidas Tabla 33

Unidad: mg

Componente: Tableta de 80 mg Tableta de 40 mg Tableta de 20 mg

Gránulos del anterior punto (a) Lactosa Estearato de magnesio: 316 -4 158 -2 79 -1

25 (c) Formulaciones de tabletas RP

Tabla 34

Unidad: mg

Componente: Tableta de 80 mg Tableta de 40 mg Tableta de 20 mg

Tabletas no revestidas del anterior punto (b) HidroxipropilmetilcelulosaÓxido de titanio Polietilenglicol 6000 Cera de carnauba: 320 3,25 1 0,75 0,01 160 1,95 0,6 0,45 0,006 80 1,3 0,4 0,3 0,004

30 <Prueba 10>

Se prepararon preparaciones de tabletas de 120 mg de lurasidona donde el peso de cada tableta era el mismo según la técnica descrita en la presente invención, así como en el Documento de Patente 2, y se evaluó el perfil de disolución de cada preparación.

(a) Método experimental

Se fabricaron preparaciones de tabletas de 120 mg de lurasidona según el método de preparación de la presente invención, así como el Método de preparación 2 del Documento de Patente 2 (descrito más adelante) (Tabla 35). Se sometieron estas preparaciones fabricadas a la prueba de disolución en condiciones parcialmente cambiadas, descritas en Evaluación de C. de calidad (1) Prueba de disolución en el Ejemplo de la presente descripción.

Se realizó la prueba de disolución cambiando el pH de la solución de ensayo diluida en tampón McIlvaine de 4,0 a 3,8.

(b): Método de preparación de la presente invención

Se cargaron en una granuladora de lecho fluidizado (Flow Coater FLF-30/fabricada por Freund Industrial Co., Ltd.) lurasidona (8.000 g), D-manitol (14.200 g), almidón parcialmente pregelatinizado (8.000 g) y croscarmelosa sodio (400 g) y sobre esto se roció una solución al 5% de hidroxipropilmetilcelulosa previamente preparada para granulación en condiciones en las que la temperatura de entrada era de 80°C, el flujo de aire de entrada era de 7 m3/min., la velocidad de flujo del líquido de rociado era de 200 ml/min. y el flujo de aire de atomización era de 200 l/min. Se secó el gránulo obtenido en la granuladora en condiciones en las que la temperatura de desecación era de 80°C y el tiempo de desecación era de 10 minutos y se confirmó mediante un analizador de humedad de halógeno que la pérdida por desecación estaba dentro del 2%. Se clasificó el gránulo obtenido por tamaño utilizando una máquina de clasificación por tamaños (Fiore tipo F-0). Se mezclaron entonces entre sí el gránulo clasificado por tamaño (18.000 g) y estearato de magnesio (228 g) utilizando una máquina mezcladora (tamaño del recipiente 110 l) en condiciones en las que la velocidad de rotación era de 20 rpm y el tiempo de mezcla era de 5 minutos. Finalmente, se comprimió la mezcla obtenida a una presión de compresión de 12,5 kN utilizando un aparato de compresión (HT-AP12SS-II/fabricado por Hata Iron Works Co., Ltd.), para preparar una tableta no revestida de 120 mg de lurasidona.

(c): Método de preparación 2 del Documento de Patente 2

Se cargaron en una granuladora de lecho fluidizado (Multiplex MP-01/fabricada por Powrex Corporation) lurasidona (160 g), D-manitol (296 g) y croscarmelosa sodio (32 g) y se sobre esto se roció una solución al 5% de hidroxipropilmetilcelulosa previamente preparada para granulación en condiciones en las que la temperatura de suministro de aire era de 60°C y el tiempo de granulación era de 45 minutos. Se secó el gránulo obtenido en la granuladora en condiciones en las que la temperatura de desecación era de 80°C y el tiempo de desecación era de 5 minutos, y se confirmó mediante un analizador de humedad de halógeno que la pérdida por desecación estaba dentro del 1%. Se mezclaron entonces entre sí el gránulo obtenido (254 g) y lactosa (62 g) utilizando una máquina mezcladora (fabricada por Tsutsui Rikagaku Kikai Co., Ltd.) en condiciones en las que la velocidad de rotación era de 40 rpm y el tiempo de mezcla era de 30 minutos. Después de eso, se mezclaron entre sí la mezcla resultante (316 g) y estearato de magnesio (4 g) utilizando una máquina mezcladora (fabricada por Tsutsui Rikagaku Kikai Co., Ltd.) en condiciones en las que la velocidad de rotación era de 40 rpm y el tiempo de mezcla era de 5 minutos. Finalmente, se comprimió la mezcla obtenida a una presión de compresión de 12,5 kN utilizando un aparato de compresión (HT-AP12SS-II/fabricado por Hata Iron Works Co., Ltd.), para preparar una tableta no revestida de 120 mg de lurasidona.

(d): Resultados

A continuación, se muestran los componentes de las preparaciones fabricadas y los resultados de las pruebas de disolución.

Tabla 35

Componentes de las tabletas

Formulaciones: 034-15-120-1000 RP-03323-120-1000

(Descripción de la presente invención): (Descripción del Documento de Patente 2)

Lurasidona Manitol Almidón parcialmente pregelatinizado Croscarmelosa sodio Tablettose 70 Hidroxipropilmetilcelulosa Estearato de magnesio: 120 213 120 6 -15 6 120 222 -24 93 15 6

Total: 480 480

Perfil de disolución

Tiempo (min.): Índice de disolución (%)

10 15 30 45: 83 91 95 96 54 66 80 84

Valor f2: - 37

Como resultado, se confirmó que la tableta de 120 mg de lurasidona fabricada según la descripción de la presente solicitud mostraba una disolución más rápida en comparación con la tableta de 120 mg de lurasidona fabricada según la descripción del Documento de Patente 2.

5 <Prueba 11>

Se evaluaron los rangos de contenido en substancia farmacológica aplicados de la presente invención en base a los perfiles de disolución de las preparaciones.

(a) Método experimental

Se fabricaron tabletas de 80 mg de lurasidona según el método de preparación de la presente invención (Tabla 36). Se sometieron estas preparaciones fabricadas a la prueba de disolución en las condiciones descritas en Evaluación

15 de C. de calidad (1) Prueba de disolución en el Ejemplo de la presente descripción.

(b) Método de preparación

Se cargaron en una granuladora de lecho fluidizado (Multiplex MP-01/fabricada por Powrex Corporation) lurasidona,

20 D-manitol, almidón parcialmente pregelatinizado y croscarmelosa sodio y sobre esto se roció una solución al 5% de hidroxipropilmetilcelulosa previamente preparada para granulación en condiciones en las que la temperatura de suministro del aire era de 60°C y el tiempo de granulación era de 45 minutos o de 60 minutos. Se secó el gránulo obtenido en la granuladora en condiciones en las que la temperatura de desecación era de 80°C y el tiempo de desecación era de 5 minutos, y se confirmó mediante un analizador de humedad de halógeno que la pérdida por

25 desecación estaba dentro del 2%. Se mezclaron entonces entre sí el gránulo obtenido y estearato de magnesio utilizando una máquina mezcladora (fabricada por Tsutsui Rikagaku Kikai Co., Ltd.) en condiciones en las que la velocidad de rotación era de 40 rpm y el tiempo de mezcla era de 5 minutos. Finalmente, se comprimió la mezcla obtenida a una presión de compresión de 10 kN utilizando un aparato de compresión (HT-AP12SS-II/fabricado por Hata Iron Works Co., Ltd.), para preparar una tableta no revestida de 80 mg de lurasidona.

(c) Resultados

Se muestran a continuación los componentes de las preparaciones fabricadas y los resultados de las pruebas de disolución. 35 Tabla 36

Formulaciones: 034- RP-03320 RP-03321 RP-03322

Lurasidona Manitol Almidón parcialmente pregelatinizado Croscarmelosa sodio Hidroxipropilmetilcelulosa Estearato de magnesio: 80 142 80 4 10 4 80 104 80 4 8 4 80 67 80 4 6 3 80 30 80 4 4 2

Total: 320 280 240 200

Perfil de disolución

Tiempo (min.): Índice de disolución (%)

10 15 30 45: 85 89 93 94 73 80 88 90 71 80 88 91 68 81 89 91

Valor f2: - 60 60 63

Como resultado, se pudo confirmar que los componentes de las preparaciones que contenían lurasidona en un 25 a 40 un 40% mostraban perfiles de disolución similares.

Se evaluaron los perfiles de disolución de las preparaciones en cuanto a los ligantes poliméricos hidrosolubles de la presente invención. 5

(a) Método experimental

Se fabricó una tableta de 80 mg de lurasidona según el método de preparación de la presente invención (Tabla 37). Se sometieron estas preparaciones fabricadas a la prueba de disolución en las condiciones descritas en Evaluación

10 de C. de calidad (1) Prueba de disolución en el Ejemplo de la presente descripción.

(b) Método de preparación

Se cargaron en una granuladora de lecho fluidizado (Multiplex MP-01/fabricada por Powrex Corporation) lurasidona

15 (160 g), D-manitol (284 g), almidón parcialmente pregelatinizado (160 g) y croscarmelosa sodio (8 g) y se roció esto con una solución al 5% de ligante polimérico hidrosoluble previamente preparada para granulación en condiciones en las que la temperatura de suministro del aire era de 60°C y el tiempo de granulación era de 45 minutos. Se secó el gránulo obtenido en la granuladora en condiciones en las que la temperatura de desecación era de 80°C y el tiempo de desecación era de 5 minutos, y se confirmó mediante un analizador de humedad de halógeno que la

20 pérdida por desecación estaba dentro del 2%. Se mezclaron entonces entre sí el gránulo obtenido y estearato de magnesio usando una máquina mezcladora (fabricada por Tsutsui Rikagaku Kikai Co., Ltd.) en condiciones en las que la velocidad de rotación era de 40 rpm y el tiempo de mezcla era de 5 minutos. Finalmente, se comprimió la mezcla obtenida a una presión de compresión de 10 kN utilizando un aparato de compresión (HT-AP12SSII/fabricado por Hata Iron Works Co., Ltd.), para preparar una tableta no revestida de 80 mg de lurasidona.

(c) Resultados

A continuación, se muestran los componentes de las preparaciones fabricadas y los resultados de las pruebas de disolución. 30 Tabla 37

Formulaciones: 034- RP-03326 RP-03327 RP-03328

Lurasidona Manitol Almidón parcialmente pregelatinizado Croscarmelosa sodio Hidroxipropilmetilcelulosa Alcohol polivinílico Polivinilpirrolidona Hidroxipropilcelulosa Estearato de magnesio: 80 142 80 4 10 ---4 80 142 80 4 -10 --4 80 142 80 4 --10 4 80 142 80 4 ---10 4

Total: 320 320 320 320

Perfil de disolución

Tiempo (min.): Índice de disolución (%)

10 15 30 45: 83 91 95 96 59 76 94 96 78 82 88 90 80 87 91 92

Valor f2: - 53 56 69

Como resultado, se confirmó que las preparaciones que utilizaban como ligante polimérico hidrosoluble alcohol 35 polivinílico, polivinilpirrolidona o hidroxipropilcelulosa cumplían el estándar de "Evaluación de C. de calidad (2) Similitud de los perfiles de disolución" en la presente descripción (perfiles de disolución similares).

40 Se evaluaron los perfiles de disolución de tabletas RP de 20, 40, 80 y 120 mg de lurasidona preparadas según la técnica descrita en la presente invención.

(a) Método experimental 45 Se fabricaron tabletas RP de 20, 40, 80 y 120 mg de lurasidona según el método de preparación de la presente invención (Tabla 38).

(b) Método de preparación

5 Se cargaron en una granuladora de lecho fluidizado (Flow Coater FLF-30/fabricada por Freund Industrial Co., Ltd.) lurasidona (8.000 g), D-manitol (14.200 g), almidón parcialmente pregelatinizado (8.000 g) y croscarmelosa sodio (400 g) y se roció esto con una solución acuosa al 5% de hidroxipropilmetilcelulosa previamente preparada para granulación en condiciones en las que la temperatura de entrada era de 80°C, el flujo de aire de entrada era de 7 m3/min., la velocidad de flujo del líquido de rociado era de 200 ml/min. y el flujo de aire de atomización era de 200

10 l/min. Después del rociado, se secó el gránulo obtenido en condiciones en las que la temperatura de desecación era de 80°C y el tiempo de desecación era de 10 minutos, y se confirmó mediante un analizador de humedad de halógeno que la pérdida por desecación estaba dentro del 2%. Se clasificaron los polvos de gránulos obtenidos en cuanto a tamaño usando una máquina clasificadora de tamaños (Fiore tipo F-0/fabricada por Tokuju Corporation). Se mezclaron entonces entre sí los polvos de gránulos clasificados por tamaño (18.000 g) y estearato de magnesio

15 (228 g) usando una máquina mezcladora (tamaño del recipiente 110 l/fabricada por Furukawa Altec Co., Ltd.) en condiciones en las que la velocidad de rotación era de 20 rpm y el tiempo de mezcla era de 5 minutos. Se comprimieron las mezclas de polvo obtenidas a una presión de compresión de aproximadamente 10 kN usando un aparato de compresión (CLEANPRESS Correct 12HUK/fabricado por Kikusui Seisakusho Ltd. para una tableta no revestida de 20, 40 ó 80 de lurasidona, y HT-AP12SS-II/fabricado por Hata Iron Works Co., Ltd. para una tableta no

20 revestida de 120 mg de lurasidona), para preparar una tableta no revestida de 20, 40, 80 ó 120 mg de lurasidona. Se revistió entonces la tableta no revestida en condiciones en las que la temperatura de suministro de aire era de 80°C, el flujo de aire era de 0,6 m3/min., la velocidad de rotación de la bandeja era de 25 rpm, la presión de aspersión era de 0,15 MPa y la velocidad de flujo del líquido era de 5 g/min., para obtener una tableta RP de 20, 40, 80 ó 120 mg de lurasidona.

(c) Prueba de disolución

Se sometieron las preparaciones fabricadas a la prueba de disolución según la Farmacopea Japonesa, Prueba de disolución, Método 2. Las condiciones de medición son mostradas a continuación.

30 Solución de ensayo: Tampón McIlvaine diluido, pH 3,8 y 4,0 Rotación de la hélice: 50 rpm Fluido de ensayo: 900 ml

35 (d) Resultados

Se muestran a continuación los componentes de las preparaciones fabricadas y los resultados de las pruebas de disolución.

40 Tabla 38 Como resultado, se confirmó que las tabletas RP de 20, 40, 80 y 120 mg de lurasidona fabricadas según la descripción de la presente solicitud mostraban rápidas disoluciones.

Componentes de las tabletas

Nombre del producto: Tableta RP de 20 mg de lurasidona 034-15-20 Tableta RP de 40 mg de lurasidona 034-15-40 Tableta RP de 80 mg de lurasidona 034-15-80 Tableta RP de 120 mg de lurasidona 034-15-120

Nº Lote

Formulación: Lurasidona Manitol Almidón parcialmente pregelatinizado Croscarmelosa sodio Hidroxipropilmetilcelulosa Estearato de magnesio 20 mg 35,5 mg 20 mg 1 mg 2,5 mg 1 mg 40 mg 71 mg 40 mg 2 mg 5 mg 2 mg 80 mg 142 mg 80 mg 4 mg 10 mg 4 mg 120 mg 216 mg 120 mg 6 mg 15 mg 6 mg

Subtotal: 80 mg 160 mg 320 mg 480 mg

Hidroxipropilmetilcelulosa: 1,001 mg 1,690 mg 2,730 mg 1,100 mg

Óxido de titanio: 0,308 mg 0,520 mg 0,840 mg 0,825 mg

Macrogol 6000: 0,231 mg 0,390 mg 0,630 mg 5,500 mg

Cera de carnauba: 0,01 mg 0,01 mg 0,01 mg 0,01 mg

Total: 81,55 mg 162,61 mg 324,21 mg 485,51 mg

Perfil de disolución

Tiempo (min.): Índice de disolución (%)

10 15: 80 91 77 90 77 88 77 92

30 45: 100 101 98 100 93 94 96 97

pH del fluido de ensayo: 4,0 4,0 4,0 3,8

5 <Prueba 13>

Se evaluaron las similitudes de los perfiles de disolución para 1 tableta RP de 40 mg/2 tabletas RP de 20 mg, 1 tableta RP de 80 mg/2 tabletas RP de 40 mg/4 tabletas RP de 20 mg, 1 tableta RP de 120 mg/3 tabletas RP de 40 mg/6 tabletas RP de 20 mg.

(a) Método experimental

Se abreviaron el método de preparación y el método de ensayo por ser similares a los perfiles de disolución en la Prueba 12. 15

(b) Resultados

Se muestran a continuación los perfiles de disolución de las preparaciones fabricadas y sus similitudes. 20 Tabla 39

Tableta: Tableta 40 mg Tableta 20 mg Tableta 80 mg Tableta 40 mg Tableta 20 mg Tableta 120 mg Tableta 40 mg Tableta 20 mg

Número de tabletas: 1 Tableta 2 Tabletas 1 Tableta 2 Tabletas 4 Tabletas 1 Tableta 3 Tabletas 6 Tabletas

: Índice de disolución (%) Índice de disolución (%) Índice de disolución (%)

Tiempo (min.): 10 15 30 45 77 90 98 100 79 90 98 100 77 88 93 94 78 86 91 93 75 84 90 92 77 92 96 97 90 94 97 98 83 90 94 95

Valor f2: - 100 - 85 74 - 88 83

Como resultado, se confirmó que todas las preparaciones cumplían el estándar de "Evaluación de C. de calidad (2) Similitud de los perfiles de disolución" en la presente descripción.

25 Aplicabilidad industrial

La presente invención permite disponer de una preparación para administración oral con una buena desintegración, que contiene como principio activo clorhidrato de N-[4-[4-(1,2-benzisotiazol-3-il)-1-piperazinil]-(2R,3R)-2,3

30 tetrametilenbutil]-(1’R,2’S,3’R,4’S)-2,3-biciclo[2,2,1]heptanodicarboxiimida (lurasidona), que tiene un perfil de disolución equivalente del principio activo incluso aunque se varíen los contenidos en la misma del principio activo.

Breve descripción de los dibujos

35 La Figura 1 muestra una comparación de los perfiles de disolución en preparaciones con diferentes contenidos en lurasidona. Se midieron preparaciones en las que los contenidos en lurasidona por tableta fabricada según la técnica descrita en el Documento de Patente 2 eran de 10 mg (4 tabletas) y 40 mg (1 tableta) en cuanto a los perfiles de disolución.

40 La Figura 2 muestra una comparación de los perfiles de disolución en preparaciones con diferentes contenidos en lurasidona. Se midieron preparaciones en las que los contenidos en lurasidona por tableta fabricada según la técnica descrita en el Documento de Patente 2 eran de 40 mg (2 tabletas) y 80 mg (1 tableta) en cuanto a los perfiles de disolución.

45 La Figura 3 muestra una comparación de los perfiles de disolución en preparaciones con diferentes contenidos en lurasidona. Se midieron preparaciones en las que los contenidos en lurasidona por tableta fabricada según la presente invención eran de 20 mg (4 tabletas), 40 mg (2 tabletas) y 80 mg (1 tableta) en cuanto a los perfiles de disolución.

Claims

REIVINDICACIONES

1. Una preparación oral que contiene clorhidrato de N-[4-[4-(1,2-benzisotiazol-3-il)-1-piperazinil]-(2R,3R)-2,3tetrametilenbutil]-(1’R,2’S,3’R,4’S)-2,3-biciclo[2,2,1]heptanodicarboxiimida (lurasidona) de fórmula (1):

un almidón pregelatinizado, un excipiente hidrosoluble y un ligante polimérico hidrosoluble, donde el contenido en lurasidona en la preparación es del 20 al 45% (p/p) y el almidón pregelatinizado es incorporado en una cantidad del 10 10 al 50% (p/p) en base al peso de la preparación.
2. La preparación oral de la reivindicación 1, que puede ser obtenida mediante un procedimiento consistente en granular una mezcla de polvo que incluye lurasidona, un almidón pregelatinizado y un excipiente hidrosoluble utilizando una solución de un ligante polimérico hidrosoluble, donde el contenido en lurasidona en la preparación es

15 del 20 al 45% (p/p) y el almidón pregelatinizado es incorporado en una cantidad del 10 al 50% (p/p) en base al peso de la preparación.
3. La preparación oral de la reivindicación 1, que puede ser obtenida mediante un procedimiento consistente en granular una mezcla de polvo que incluye un almidón pregelatinizado y un excipiente hidrosoluble utilizando una

20 solución o dispersión de lurasidona y un ligante polimérico hidrosoluble, donde el contenido en lurasidona en la preparación es del 20 al 45% (p/p) y el almidón pregelatinizado es incorporado en una cantidad del 10 al 50% (p/p) en base al peso de la preparación.
4. La preparación oral de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, donde el almidón pregelatinizado es incorporado 25 en una cantidad del 20 al 50% (p/p) en base al peso de la preparación.
5. La preparación oral de la reivindicación 4, donde el almidón pregelatinizado es incorporado en una cantidad del 20 al 40% (p/p) en base al peso de la preparación.

30 6. La preparación oral de la reivindicación 5, donde el almidón pregelatinizado es incorporado en una cantidad del 20 al 30% (p/p) en base al peso de la preparación.
7. La preparación oral de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, donde el excipiente hidrosoluble es manitol o

lactosa. 35
8. La preparación oral de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, donde el 50% en volumen del tamaño de partícula de la lurasidona es de 0,1 a 8 !m.
9. La preparación oral de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, donde el 90% en volumen del tamaño de partícula 40 de la lurasidona es de 27 !m o menos.
10. La preparación oral de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, donde el contenido en lurasidona en la preparación es del 25 al 40% (p/p).

45 11. La preparación oral de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, donde el contenido en lurasidona por tableta es de10 a160 mg.
12. La preparación oral de la reivindicación 11, donde el contenido en lurasidona por tableta es de 20 a 120 mg.

50 13. La preparación oral de la reivindicación 12, donde el contenido en lurasidona por tableta es de 40 a 120 mg.
14. La preparación oral de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, donde el excipiente hidrosoluble es manitol o lactosa, el almidón pregelatinizado es incorporado en una cantidad del 20 al 30% (p/p) en base al peso de la

preparación y el contenido en lurasidona en la preparación es del 25 al 40% (p/p).
15.

La preparación oral de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, donde el excipiente hidrosoluble es manitol o lactosa, el almidón pregelatinizado es incorporado en una cantidad del 20 al 30% (p/p) en base al peso de la preparación y el contenido en lurasidona por tableta es de 40 a 120 mg.
16.

La preparación oral de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, donde el índice de pregelatinización del almidón pregelatinizado es del 50 al 95%.
17.

La preparación oral de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, donde el almidón pregelatinizado contiene materia hidrosoluble en un 30% o menos.
18.

La preparación oral de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, donde el excipiente hidrosoluble es manitol o lactosa, el almidón pregelatinizado es incorporado en una cantidad del 20 al 30% (p/p) en base al peso de la preparación, el contenido en lurasidona en la preparación es del 25 al 40% (p/p) y el contenido en lurasidona por tableta es de 20 a 120 mg.
19.

La preparación oral de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, donde el contenido en el excipiente hidrosoluble por tableta es del 30 al 80% (p/p).
20.

La preparación oral de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, donde el ligante polimérico hidrosoluble es hidroxipropilmetilcelulosa, alcohol polivinílico, polivinilpirrolidona o hidroxipropilcelulosa.
21.

La preparación oral de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, donde el contenido en el ligante polimérico hidrosoluble por tableta es del 0,5 al 10% (p/p).
22.

La preparación oral de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, que además incluye un desintegrante, donde el contenido en el desintegrante por tableta es del 0,5 al 5% (p/p).
23.

La preparación oral de cualquiera de las reivindicaciones 19 a 22, donde el almidón pregelatinizado es incorporado en una cantidad del 20 al 30% (p/p) en base al peso de la preparación y el contenido en lurasidona por tableta es de 40 a 120 mg.
24.

La preparación oral de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, que además incluye un desintegrante, donde el contenido en el desintegrante por tableta es del 0,5 al 5% (p/p), el almidón pregelatinizado es incorporado en una cantidad del 20 al 30% (p/p) en base al peso de la preparación, el contenido en lurasidona por tableta es de 40 a 120 mg, el contenido en el excipiente hidrosoluble por tableta es del 30 al 80% (p/p), el ligante polimérico hidrosoluble es hidroxipropilmetilcelulosa, alcohol polivinílico, polivinilpirrolidona o hidroxipropilcelulosa y el contenido en el ligante polimérico hidrosoluble por tableta es del 0,5 al 10% (p/p).
25.

La preparación oral de cualquiera de las reivindicaciones 19 a 22, donde el almidón pregelatinizado es incorporado en una cantidad del 20 al 30% (p/p) en base al peso de la preparación, el contenido en lurasidona por tableta es de 40 a 120 mg, el índice de pregelatinización del almidón pregelatinizado es del 50 al 95%, un 50% en volumen del tamaño de partícula de la lurasidona es de 0,1 a 8 !m y el almidón pregelatinizado contiene materia hidrosoluble en un 30% o menos.
26.

La preparación oral de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, que además incluye un desintegrante, donde el contenido en el desintegrante por tableta es del 0,5 al 5% (p/p), el almidón pregelatinizado es incorporado en una cantidad del 20 al 30% (p/p) en base al peso de la preparación, el contenido en lurasidona por tableta es de 40 a 120 mg, el índice de pregelatinización del almidón pregelatinizado es del 50 al 95%, un 50% en volumen del tamaño de partícula de la lurasidona es de 0,1 a 8 !m, el almidón pregelatinizado contiene materia hidrosoluble en un 30% o menos, el contenido en el excipiente hidrosoluble por tableta es del 30 al 80% (p/p), el ligante polimérico hidrosoluble es hidroxipropilmetilcelulosa, alcohol polivinílico, polivinilpirrolidona o hidroxipropilcelulosa y el contenido en el ligante polimérico hidrosoluble por tableta es del 0,5 al 10% (p/p).
27.

Un método para preparar la preparación oral de la reivindicación 2, donde el método consiste en la granulación de una mezcla de polvo que comprende lurasidona, un almidón pregelatinizado y un excipiente hidrosoluble, mediante la utilización de una solución de un ligante polimérico hidrosoluble, donde el contenido en lurasidona en la preparación es del 20 al 45% (p/p) y el almidón pregelatinizado es incorporado en una cantidad del 10 al 50% (p/p) en base al peso de la preparación.
28.

Un método para preparar la preparación oral de la reivindicación 3, donde el método consiste en la granulación de una mezcla de polvo que comprende un almidón pregelatinizado y un excipiente hidrosoluble, mediante la

utilización de una solución o dispersión de lurasidona y un ligante polimérico hidrosoluble, donde el contenido en lurasidona en la preparación es del 20 al 45% (p/p) y el almidón pregelatinizado es incorporado en una cantidad del 10 al 50% (p/p) en base al peso de la preparación.

5 29. El método de la reivindicación 27, donde el excipiente hidrosoluble es manitol o lactosa.
30. Uso de lurasidona para la preparación de una preparación oral como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 26 para tratar la esquizofrenia.

10 31. La preparación oral de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 26 para uso en el tratamiento de la esquizofrenia.