ES2415667T3 - Compuestos de piridin-2-ona y su uso como moduladores del receptor D3 de dopamina - Google Patents

Compuestos de piridin-2-ona y su uso como moduladores del receptor D3 de dopamina Download PDF

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ES2415667T3 ES05761787T ES05761787T ES2415667T3 ES 2415667 T3 ES2415667 T3 ES 2415667T3 ES 05761787 T ES05761787 T ES 05761787T ES 05761787 T ES05761787 T ES 05761787T ES 2415667 T3 ES2415667 T3 ES 2415667T3
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Abstract

Compuestos de piridin-2-ona de la fórmula general I en la que A es una cadena de hidrocarburo de 4 a 6 miembros que puede tener 1 o 2 grupos metilo como sustituyentes,en la que 1 o 2 átomos de carbono se pueden reemplazar por oxígeno, un grupo carbonilo o azufre, y en laque la cadena de hidrocarburo puede tener un enlace doble o un enlace triple; R1, R2 son independientemente uno del otro hidrógeno, CN, NO2, halógeno, OR5, NR6R7, C(O)NR6R7, OC(O)NR6R7, SR8, SOR8, SO2R8, SO2NR6R7, COOR9, O-C(O)R10, COR10, alquilo de C1-C6, haloalquilo de C1-C6, alquenilo de C2-C6, alquinilo de C2-C6, haloalquenilo de C2-C6, cicloalquilo de C3-C6, heterociclilo de 4 a 6miembros que tiene 1, 2 o 3 heteroátomos seleccionados de O, S y N, que puede tener 1, 2 o 3 sustituyentesque se seleccionan independientemente uno del otro de alquilo de C1-C4, alcoxi de C1-C4, NR6R7, CN, OH,fluoroalquilo de C1-C2 o halógeno, fenilo que puede tener 1, 2 o 3 sustituyentes que se seleccionanindependientemente uno del otro de alquilo de C1-C4, alcoxi de C1-C4, NR6R7, OH, CN, fluoroalquilo de C1-C2o halógeno, alquilo de C1-C6 que tiene un sustituyente que se selecciona de OR5, NR6R7, C(O)NR6R7, OC(O)NR6R7, SR8, SOR8, SO2R8, SO2NR6R7, COOR9, O-C(O)R10, COR10, cicloalquilo de C3-C6, heterociclilode 5 o 6 miembros que tiene 1, 2 o 3 heteroátomos seleccionados de O, S y N, y fenilo, en donde fenilo yheterociclilo pueden tener 1, 2 o 3 sustituyentes que se seleccionan independientemente uno del otro dealquilo de C1-C4, alcoxi de C1-C4, NR6R7, CN, OH, fluoroalquilo de C1-C2 o halógeno, alquenilo de C2-C6 quetiene un sustituyente seleccionado de OR5, NR6R7, C(O)NR6R7, O-C(O)NR6R7, SR8, SOR8, SO2R8,SO2NR6R7, COOR9, O-C(O)R10, COR10, cicloalquilo de C3-C6, heterociclilo de 5 o 6 miembros que tiene 1, 2 o3 heteroátomos seleccionados de O, S y N, y fenilo, en donde fenilo y heterociclilo a su vez pueden tener 1, 2o 3 sustituyentes que se seleccionan independientemente uno del otro de alquilo de C1-C4, alcoxi de C1-C4,NR6R7, OH, CN, fluoroalquilo de C1-C2 o halógeno;R3, R4 son independientemente uno del otro OR5, NR6R7, CN, alquilo de C1-C6 que está opcionalmentesustituido una o más veces por OH, alcoxi de C1-C4, halógeno o fenilo que a su vez puede tener 1, 2 o 3sustituyentes seleccionados de alquilo de C1-C4, alcoxi de C1-C4, NR6R7, OH, CN, fluoroalquilo de C1-C2 ohalógeno, alquenilo de C2-C6, alquinilo de C2-C6, cicloalquilo de C3-C6, bicicloalquilo de C4-C10, tricicloalquilode C6-C10, en donde los últimos 5 grupos mencionados se pueden sustituir opcionalmente una o más vecespor halógeno o alquilo de C1-C4, halógeno, CN, alcoxi de C1-C4, heterociclilo de 5 o 6 miembros que tiene 1, 2o 3 heteroátomos seleccionados de O, S y N, y fenilo, en donde fenilo y heterociclilo tienen opcionalmente 1,2 o 3 sustituyentes que se seleccionan independientemente uno del otro de alquilo de C1-C4, alcoxi de C1-C4,NR6R7, CN, fluoroalquilo de C1-C2 y halógeno; R5, R6, R7, R8, R9 y R10 son independientemente uno del otro H, alquilo de C1-C6, que está opcionalmentesustituido por OH, alcoxi de C1-C4 o fenilo que a su vez puede tener 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados dealquilo de C1-C4, alcoxi de C1-C4, NR6R7, OH, CN, fluoroalquilo de C1-C2 o halógeno, haloalquilo de C1-C6 ofenilo que a su vez puede tener 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados de alquilo de C1-C4, alcoxi de C1-C4,NR6R7, OH, CN, fluoroalquilo de C1-C2 o halógeno, en donde R7 también puede ser un grupo COR11, y en donde R6 con R7 también, junto con el nitrógeno al que están ligados pueden formar un heterociclo saturado oinsaturado de 4, 5 o 6 miembros que puede tener un heteroátomo adicional seleccionado de O, S y NR12como miembro de anillo, en donde R12 es hidrógeno o alquilo de C1-C4, y que puede estar sustituido por 1, 2,3 o 4 grupos alquilo; yR11 es hidrógeno, alquilo de C1-C4 o fenilo que está opcionalmente sustituido por 1, 2 o 3 radicales que seseleccionan independientemente uno del otro de alquilo de C1-C4, alcoxi de C1-C4, NR6R7, CN, fluoroalquilode C1-C2 o halógeno. y los tautómeros de los compuestos I, las sales fisiológicamente aceptables de los compuestos I y las sales fisiológicamente aceptables de los tautómeros de los compuestos I.

Description

Compuestos de piridin-2-ona y su uso como moduladores del receptor D3 de dopamina
La presente invencion se relaciona con compuestos de piridin-2-ona novedosos de la formula general I. Estos compuestos tienen propiedades terapeuticas valiosas y son apropiados en particular para el tratamiento de 5 trastornos que responden a modulacion del receptor D3 de dopamina.
Las neuronas reciben su informacion entre otras cosas a traves de receptores acoplados a proteina G. Hay numerosas sustancias que ejercen su efecto a traves de estos receptores. Uno de estos es la dopamina. Los descubrimientos confirmados acerca de la presencia de dopamina y su funcion fisiologica como neurotransmisor se han publicado. Las alteraciones en el sistema transmisor dopaminergico resultan en trastornos del sistema nervioso
10 central que incluyen, por ejemplo, esquizofrenia, depresion o mal de Parkinson. Estos y otros trastornos se tratan con medicamentos que interaccionan con los receptores de dopamina.
Hasta 1990, dos subtipos de receptores de dopamina se definieron farmacologicamente de manera clara, a saber, los receptores D1 y D2. Mas recientemente, se encontro un tercer subtipo, a saber el receptor D3, que parece que media algunos efectos de agentes antipsicoticos y antiparkinsonianos (J. C. Schwartz y col., The Dopamine D3
15 Receptor as a Target for Antipsychotics, en Novel Antipsychotic Drugs, H. Y. Meltzer, Ed. Raven Press, New York 1992, paginas 135-144; M. Dooley y col., Drugs and Aging 199B, 12, 495-514, J. N. Joyce, Pharmacology and Therapeutics 2001, 90, pag. 231-59 "The Dopamine D3 Receptor as a Therapeutic Target for Antipsychotic and Antiparkinsonian Drugs").
Los receptores de dopamina se dividen ahora en dos familias. Primeramente el grupo D2 que consiste en receptores
20 D2, D3 y D4, y por otro lado, el grupo D1 que consiste en receptores D1 y D5. Mientras que los receptores D1 y D2 son extensos, la expresion de receptores D3 en contraste parece ser regioselectiva. De esta manera, estos receptores se encuentran de preferencia en el sistema limbico, las regiones proyectantes del sistema dopaminergico mesolimbico, especialmente en el nucleo accumbens, pero tambien en otras regiones, tales como la amigdala. Debido a esta expresion comparativamente regioselectiva, los receptores D3 se consideran una diana con pocos
25 efectos secundarios, y se supone que un ligando D3 selectivo debe tener las propiedades de antipsicoticos conocidos, pero no sus efectos secundarios neurologicos mediados por el receptor D2 de dopamina (P. Sokoloff y col., Localization and Function of the D3 Dopamine Receptor, Arzneim. Forsch./Drug Res. 42(1), 224 (1992); P. Sokoloff y col., Molecular Cloning and Characterization of a Novel Dopamine Receptor (D3) as a Target for Neuroleptics, Nature, 347, 146 (1990)).
30 Los compuestos de piridinona que tienen afinidad de receptor D3 de dopamina se describen en el documento WO 96/02246. Estos compuestos exhiben buenas afinidades por el receptor D3. Por lo tanto se proponen para el tratamiento de trastornos del sistema nervioso central. Sin embargo, la selectividad con respecto a otros receptores es insatisfactoria.
La invencion, por lo tanto, esta basada en el objetivo de proporcionar compuestos que actuan como ligandos de
35 receptor D3 de dopamina selectivos. Este objetivo se logra mediante compuestos de piridin-2-ona de la formula general I
en la que
40
A es una cadena de hidrocarburo de 4 a 6 miembros que puede tener 1 o 2 grupos metilo como sustituyentes, en la que 1 o 2 atomos de carbono se pueden reemplazar por oxigeno, un grupo carbonilo o azufre, y en la que la cadena de hidrocarburo puede tener un enlace doble o un enlace triple;
R1, R2
son independientemente uno del otro hidrogeno, CN, NO2, halogeno, OR5, NR6R7, C(O)NR6R7, O-C(O)NR6R7, SRB, SORB, SO2RB, SO2NR6R7, COOR9, O-C(O)R10, COR10,
alquilo de C1-C6, haloalquilo de C1-C6, alquenilo de C2-C6, alquinilo de C2-C6, haloalquenilo de C2-C6, cicloalquilo de C3-C6, heterociclilo de 4 a 6 miembros que tiene 1, 2 o 3 heteroatomos seleccionados de O, S y N, que puede tener 1, 2 o 3 sustituyentes que se seleccionan independientemente uno del otro de alquilo de C1-C4, alcoxi de C1-C4, 5 NR6R7, CN, OH, fluoroalquilo de C1-C2 o halogeno, fenilo que puede tener 1, 2 o 3 sustituyentes que se seleccionan independientemente uno del otro de alquilo de C1-C4, alcoxi de C1-C4, NR6R7, OH, CN, fluoroalquilo de C1-C2 o halogeno, alquilo de C1-C6 que tiene un sustituyente que se selecciona de OR5, NR6R7, C(O)NR6R7, O-C(O)NR6R7, SRB, SORB, SO2RB, SO2NR6R7, COOR9, O-C(O)R10, COR10, cicloalquilo de C3-C6, heterociclilo de 5 o 6 miembros que tiene 1, 2 o 3 heteroatomos seleccionados de O, S y N, y fenilo, en donde fenilo y heterociclilo pueden tener 1, 2 o 3 sustituyentes que se seleccionan independientemente uno del otro de alquilo de C1-C4, alcoxi de C1-C4, NR6R7, CN, OH, fluoroalquilo de C1-C2 o halogeno, alquenilo de C2-C6 que tiene un sustituyente seleccionado de OR5, NR6R7, C(O)NR6R7, O-C(O)NR6R7, SRB, SORB, SO2RB, SO2NR6R7,
15 COOR9, O-C(O)R10, COR10, cicloalquilo de C3-C6, heterociclilo de 5 o 6 miembros que tiene 1, 2 o 3 heteroatomos seleccionados de O, S y N, y fenilo, en donde fenilo y heterociclilo a su vez pueden tener 1, 2 o 3 sustituyentes que se seleccionan independientemente uno del otro de alquilo de C1-C4, alcoxi de C1-C4, NR6R7, OH, CN, fluoroalquilo de C1-C2 o halogeno;
R3, R4 son independientemente uno del otro OR5, NR6R7, CN, alquilo de C1-C6 que esta opcionalmente sustituido una o mas veces por OH, alcoxi de C1-C4, halogeno o fenilo que a su vez puede tener 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados de alquilo de C1-C4, alcoxi de C1-C4, NR6R7, OH, CN, fluoroalquilo de C1-C2 o halogeno, alquenilo de C2-C6, alquinilo de C2-C6, cicloalquilo de C3-C6, bicicloalquilo de C4-C10, tricicloalquilo de C6-C10, en donde los
25 ultimos 5 grupos mencionados se pueden sustituir opcionalmente una o mas veces por halogeno o alquilo de C1-C4, halogeno, CN, alcoxi de C1-C4, heterociclilo de 5 o 6 miembros que tiene 1, 2 o 3 heteroatomos seleccionados de O, S y N, y fenilo, en donde fenilo y heterociclilo tienen opcionalmente 1, 2 o 3 sustituyentes que se seleccionan independientemente uno del otro de alquilo de C1-C4, alcoxi de C1-C4, NR6R7, CN, fluoroalquilo de C1-C2 y halogeno;
R5, R6, R7, RB, R9 y R10 son independientemente uno del otro H, alquilo de C1-C6, que esta opcionalmente sustituido por OH, alcoxi de C1-C4 o fenilo que a su vez puede tener 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados de alquilo de C1-C4, alcoxi de C1-C4, NR6R7, OH, CN, fluoroalquilo de C1-C2
o halogeno, haloalquilo de C1-C6 o fenilo que a su vez puede tener 1, 2 o 3 sustituyentes 35 seleccionados de alquilo de C1-C4, alcoxi de C1-C4, NR6R7, OH, CN, fluoroalquilo de C1-C2
o halogeno, en donde
R7 tambien puede ser un grupo COR11, y en donde
R6 con R7 tambien, junto con el nitrogeno al que estan ligados pueden formar un heterociclo saturado o insaturado de 4, 5 o 6 miembros que puede tener un heteroatomo adicional seleccionado de O, S y NR12 como miembro de anillo, en donde R12 es hidrogeno o alquilo de C1-C4, y que puede estar sustituido por 1, 2, 3 o 4 grupos alquilo; y
R11
es hidrogeno, alquilo de C1-C4 o fenilo que esta opcionalmente sustituido por 1, 2 o 3 radicales que se seleccionan independientemente uno del otro de alquilo de C1-C4, alcoxi de C1-C4, NR6R7, CN, fluoroalquilo de C1-C2 o halogeno;
45 y los tautomeros de los compuestos I, las sales fisiologicamente aceptables de los compuestos I y las sales fisiologicamente aceptables de los tautomeros de los compuestos I.
La presente invencion por lo tanto tiene por objeto los compuestos de la formula general I, sus tautomeros y las sales fisiologicamente toleradas de los compuestos I y las sales fisiologicamente aceptables de los tautomeros de I.
La presente invencion tambien tiene por objeto el uso de compuestos de la formula general I y de los tautomeros y el uso de las sales fisiologicamente aceptables de los compuestos I y de los tautomeros para producir un agente farmaceutico para el tratamiento de trastornos que responden a la influencia por antagonistas o agonistas de receptor D3 de dopamina.
Los trastornos que responden a influencia por antagonistas o agonistas del receptor D3 de dopamina incluyen en particular trastornos y afecciones del sistema nervioso central, especialmente trastornos afectivos, trastornos 55 neuroticos, trastornos de tension y somatoformes y psicosis, especialmente esquizofrenia y depresion y
adicionalmente trastornos de funcion renal, especialmente trastornos de funcion renal ocasionados por diabetes mellitus (ver documento WO 00/67B47).
Las indicaciones arriba mencionadas se tratan usando de acuerdo con la invencion al menos un compuesto de la formula general I, un tautomero de I, una sal fisiologicamente aceptable de un compuesto I o una sal de un tautomero de I. Si los compuestos de la formula I tienen uno o mas centros de asimetria, tambien es posible emplear mezclas de enantiomeros, especialmente racematos, mezclas de diastereomeros, mezclas de tautomeros, pero de preferencia los respectivos enantiomeros, diastereomeros y tautomeros esencialmente puros.
Los compuestos de la formula I en particular pueden estar en la forma de tautomeros, en los que uno o ambos radicales R1 o R2 es OH o NHR6, en donde R6 tiene los significados antes mencionados.
Asimismo es posible usar sales fisiologicamente aceptables de los compuestos de la formula I y los tautomeros de I, especialmente sales de adicion de acido con acidos fisiologicamente tolerados. Los ejemplos de acidos organicos e inorganicos fisiologicamente tolerados son acido clorhidrico, acido bromhidrico, acido fosforico, acido sulfurico, acidos alquilsulfonicos de C1-C4 tales como acido metanosulfonico, acidos sulfonicos aromaticos tales como acido bencenosulfonico y acido toluenosulfonico, acido oxalico, acido maleico, acido fumarico, acido lactico, acido tartarico, acido adipico y acido benzoico. Los acidos adicionales que se pueden utilizar se describen en Fortschritte der Arzneimittelforschung, volumen 10, paginas 224 y siguientes, Birhauser Verlag, Basel y Stuttgart, 1966.
Halogeno aqui y a continuacion es fluor, cloro, bromo o yodo.
Alquilo de Cn-Cm (tambien en radicales tales como alcoxi, alcoxialquilo, alquiltio, alquilamino, dialquilamino, alquilcarbonilo, etc.) significa un grupo alquilo de cadena recta o ramificada que tiene de n a m atomos de carbono, por ejemplo, 1 a 6 y en particular 1 a 4 atomos de carbono. Los ejemplos de un grupo alquilo son metilo, etilo, npropilo, iso-propilo, n-butilo, 2-butilo, iso-butilo, terc-butilo, n-pentilo, 2-pentilo, neopentilo, n-hexilo y lo semejante.
El grupo alquilo, a menos que se indique lo contrario, puede tener uno o mas sustituyentes que se seleccionan independientemente uno del otro de OH, alcoxi de C1-C4, halogeno o fenilo. En el caso de un sustituyente halogeno, el grupo alquilo puede comprender en particular 1, 2, 3 o 4 atomos de halogeno que pueden estar colocados en uno
o mas atomos de C, de preferencia en la posicion α u ω. Los grupos de este tipo tambien se denominan a continuacion haloalquilo. Un haloalquilo preferido es fluoroalquilo de C1-C2 o fluorocloroalquilo de C1-C2, en particular CF3, CHF2, CF2Cl, CH2F, CH2CF3.
En el caso de alquilo sustituido con hidroxi, el grupo alquilo tiene en particular un grupo hidroxi, tal como por ejemplo, hidroximetilo, 2-hidroxiet-1-ilo, 2-hidroxiprop-1-ilo, 3-hidroxiprop-1-ilo, l-hidroxiprop-2-ilo, 2-hidroxibut-1-ilo, 3-hidroxibut-1-ilo, 4-hidroxibut-1-ilo, 1-hidroxibut-2-ilo, 1-hidroxibut-3-ilo, 2-hidroxibut-3-ilo, 1-hidroxi-2-metil-prop-3ilo, 2-hidroxi-2-metilprop-3-ilo o 2-hidroximetilprop-2-ilo, en particular 2-hidroxietilo.
En el caso de alquilo sustituido con alcoxi, el grupo alquilo tiene en particular un sustituyente alcoxi. Estos radicales se denominan, dependiendo del numero de atomos de carbono, tambien alcoxi-Cn-Cm-alquilo-Cn-Cm, y son, por ejemplo, metoximetilo, etoximetilo, 2-metoxietilo, 1-metoxietilo, 2-etoxietilo, 1-etoxietilo, n-propoximetilo, isopropoximetilo, n-butoximetilo, (1-metilpropoxi)metilo, (2-metilpropoxi)metilo, CH2-OC(CH3)3, 2-(metoxi)etilo, 2(etoxi)etilo, 2-(n-propoxi)etilo, 2-(1-metiletoxi)etilo, 2-(n-butoxi)etilo, 2-(1-metil-propoxi)etilo, 2-(2-metilpropoxi)etilo, 2(1,1-dimetiletoxi)etilo, 2-(metoxi)propilo, 2-(etoxi)propilo, 2-(n-propoxi)propilo, 2-(1-metiletoxi)propilo, 2-(nbutoxi)propilo, 2-(1-metilpropoxi)propilo, 2-(2-metilpropoxi)propilo, 2-(1,1-dimetiletoxi)propilo, 3-(metoxi)propilo, 3(etoxi)propilo, 3-(n-propoxi)propilo, 3-(1-metiletoxi)propilo, 3-(n-butoxi)propilo, 3-(1-metilpropoxi)propilo, 3-(2metilpropoxi)propilo, 3-(1,1-dimetiletoxi)propilo, 2-(metoxi)butilo, 2-(etoxi)butilo, 2-(n-propoxi)butilo, 2(1metiletoxi)butilo, 2-(n-butoxi)butilo, 2-(1-metilpropoxi)butilo, 2-(2-metilpropoxi)butilo, 2-(1,1-dimetiletoxi)butilo, 3(metoxi)butilo, 3-(etoxi)butilo, 3-(n-propoxi)butilo, 3-(1-metiletoxi)butilo, 3-(n-butoxi)butilo, 3-(1-metilpropoxi)butilo, 3(2-metilpropoxi)butilo, 3-(1,1-dimetiletoxi)butilo, 4-(metoxi)butilo, 4-(etoxi)butilo, 4-(n-propoxi)butilo, 4-(1metiletoxi)butilo, 4-(n-butoxi)butilo, 4-(1-metilpropoxi)butilo, 4-(2-metilpropoxi)butilo o 4-(1,1-dimetiletoxi)butilo, de preferencia metoximetilo, etoximetilo, 2-metoxietilo, 2-etoxietilo, 2-(metoxi)propilo, 2-(etoxi)propilo o 3(metoxi)propilo, 3-(etoxi)propilo. Cicloalquilo es en particular cicloalquilo de C3-C6 tal como ciclpropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo. El biciloalquilo es un radical de hidrocarburo biciclico que tiene 4 a 10 atomos de C tal como biciclo[2.1.0]pentilo, biciclo[2.2.0]hexilo, biciclo[3.1.0]hexilo, biciclo[3.2.0]heptilo, biciclo[2.2.1]heptilo, biciclo[2.2.2]octilo, biciclo[3.2.1,]octilo y lo semejante. El tricicloalquilo es un radical tricicloalifatico que tiene 6 a 10 atomos de carbono, por ejemplo adamantilo.
El termino "alquileno" comprende en principio radicales de cadena recta o ramificada que tienen de preferencia 3 a 10 y particularmente de preferencia 3 a B atomos de carbono, tales como prop-1,2-ileno, prop-1,3-ileno, but-1,2ileno, but-1,3-ileno, but-1,4-ileno, 2-metilprop-1,3-ileno, pent-1,2-ileno, pent-1,3-ileno, pent-1,4-ileno, pent-1,5-ileno, pent-2,3-ileno, pent-2,4-ileno, 1-metilbut-1,4-ileno, 2-metilbut-1,4-ileno, hex-1,3-ileno, hex-2,4-ileno, hex-1,4-ileno, hex-1,5-ileno, hex-1,6-ileno y lo semejante. Alquileno de C0 es un enlace sencillo, alquileno de C1 es metileno y alquileno de C2 es 1,1-etileno o 1,2-etileno.
Alquenilo de C2-C6 es un radical hidrocarburo monoinsaturado lineal o ramificado que tiene 2, 3, 4, 5 o 6 atomos de C, por ejemplo, vinilo, alil(2-propen-1-ilo), 1-propen-1-ilo, 2-propen-2-ilo, metilalil(2-metilprop-2-en-1-ilo) y lo semejante. Alquenilo de C3-C4 es en particular alilo, 1-metilprop-2-en-1-ilo, 2-buten-1-ilo, 3-buten-1-ilo o metalilo.
5 Haloalquenilo de C2-C6 es un grupo alquenilo como se define arriba en el que todos o una parte, por ejemplo, 1, 2, 3, 4 o 5 de los atomos de hidrogeno se reemplazan por atomos de halogeno, en particular por cloro o fluor.
Alquinilo de C2-C6 es un radical hidrocarburo que tiene 2, 3, 4, 5 o 6 atomos de C que tiene un enlace triple, por ejemplo, propargil(2-propin-1-ilo), 1-metilprop-2-in-1-ilo, 2-butin-1-ilo, 3-butin-1-ilo, 2-pentin-1-ilo, 1-pentin-3-ilo, etc.
El heterociclilo de 5 o 6 miembros comprende tanto heterociclilo aromatico (hetarilo o heteroarilo) como radicales
10 heterociclicos completamente saturados o parcialmente insaturados. El heterociclilo tiene 1, 2 o 3 heteroatomos seleccionados de O, S y N, por ejemplo, 1, 2 o 3 atomos de nitrogeno, 1 o 2 atomos de oxigeno o 1 atomo de oxigeno y 1 o 2 atomos de nitrogeno o 1 atomo de azufre y 1 o 2 atomos de nitrogeno.
El heterociclilo puede estar no sustituido o tener 1, 2 o 3 sustituyentes que se seleccionan ordinariamente de alquilo de C1-C4, alcoxi de C1-C4, OH, CN, NR6R7, fluoroalquilo de C1-C2 y halogeno.
15 Ejemplos de heterociclilo saturado son pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, oxolanilo, 1,3-dioxolanilo, 1,3- y 1,4-dioxanilo, 1,3-oxotiolanilo, oxazolidinilo y lo semejante. Ejemplos de "radicales heterociclicos aromaticos de 5 o 6 miembros" que tienen 1, 2 o 3 heteroatomos que se seleccionan de O, S y N son sobre todo piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, triazinilo, imidazolilo, pirrolilo, pirazolilo, tienilo, furanilo, oxazolilo, tiazolilo, isoxazolilo, tetrazolilo, tiadiazolilo y triazolilo. Estos pueden tener 1, 2 o 3 de los sustituyentes antes mencionados en los atomos
20 de nitrogeno y en los atomos de carbono. Si uno de los sustituyentes es hidroxi, los radicales tambien pueden estar en una forma tautomerica con un grupo carbonilo.
En el grupo A, los dos sitios de enlace estan de preferencia colocados en la posicion 1,4, posicion 1,5 o posicion 1,6, De esta manera, en los compuestos I, el residuo de 2-piridona se separa del residuo de piperazina de preferencia por una cadena de 4, 5 o 6 atomos. 1 o 2 atomos de carbono en la cadena A se pueden reemplazar por oxigeno,
25 azufre o un grupo carbonilo. Si uno o dos atomos de carbono se reemplazan por oxigeno o azufre, estos heteroatomos de preferencia no estan colocados en los extremos del grupo A y en particular no estan adyacentes entre si. A tambien puede tener un enlace doble o triple y/o 1 o 2 grupos metilo y de preferencia es saturado. Los ejemplos de radicales A son CH2-CH2-CH2-CH2, CH2-CH=CH-CH2, CH2-C=C-CH2, CH2-CH(CH3)-CH2-CH2, etc.
Con vista al uso de los compuestos de acuerdo con la invencion como ligandos de receptor D3 de dopamina, las 30 variables A, R1, R2, R3 y R4 de preferencia tienen independientemente entre si los significados abajo indicados:
R1 halogeno, OR5, NR6R7, alquilo de C1-C4 que esta opcionalmente sustituido por OH, alcoxi de C1-C4 o halogeno, heterociclilo aromatico de 5 o 6 miembros con 1, 2 o 3 heteroatomos seleccionados de O, S y N, que puede tener 1, 2 o 3 sustituyentes que se seleccionan independientemente uno del otro de alquilo de C1-C4, alcoxi de C1-C4, NR6R7, CN, OH, fluoroalquilo de C1-C2 o halogeno, y fenilo que puede entre 1,
35 2 o 3 sustituyentes que se seleccionan independientemente uno del otro de alquilo de C1-C4, alcoxi de C1-C4, NR6R7, OH, CN, fluoroalquilo de C1-C2 o halogeno. En particular, R1 esta seleccionado de fenilo opcionalmente sustituido, halogeno, OH, NR6R7, alcoxi de C1-C4 y alquilo de C1-C4, que opcionalmente esta sustituido por OH, alcoxi de C1-C4 o halogeno, de particular preferencia de fenilo, OH, halogeno, alcoxi de C1-C2 ,alquilo de C1-C2, fluoroalquilo de C1-C2 y especialmente de fenilo, OH, metilo, metoxi y
40 trifluorometilo;
R2 hidrogeno, halogeno, CN, OR5, NR6R7, SRB y alquilo de C1-C4 que esta opcionalmente sustituido por OH, alcoxi de C1-C4 o halogeno, y especialmente hidrogeno; los compuestos I preferidos entre estos son aquellos en los que al menos uno de los radicales R1 o R2 es diferente de hidrogeno. En particular, los compuestos I tienen un sustituyente R1 diferente a hidrogeno en la posicion 3, 4 o 6 del anillo de piridona.
45 R3 alquilo de C1-C6, en particular alquilo ramificado con 3 a 6 atomos de C, o cicloalquilo de C3-C6, particularmente de preferencia alquilo unido de modo terciario con 3 a 6 atomos de C y especialmente terc-butilo.
R4 alquilo de C1-C6, cicloalquilo de C3-C6 que tiene opcionalmente 1 o 2 sustituyentes seleccionados de cloro y metilo, y fluoroalquilo de C1-C2. En una primera forma de realizacion particularmente preferida, R4 es 50 fluoroalquilo de C1-C2 o alquilo de C2-C6, especialmente trifluorometilo o alquilo de C3-C4 tal como npropilo, n-butilo, iso-propilo o terc-butilo. R4 es muy particularmente de preferencia n-propilo o trifluorometilo. En otra forma de realizacion particularmente preferida, R4 es cicloalquilo de C3-C6 que
opcionalmente tiene 1 o 2 sustituyentes seleccionados de cloro y metilo, y en particular es ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo o 1-metilciclopropilo.
A una cadena de hidrocarburo de cuatro miembros que puede tener 1 o 2 grupos metilo como sustituyentes y/o un enlace doble, en particular butan-1,4-diilo, 2-metilbutan-1,4-diilo, (R)-2-metilbutan-1,4-diilo, (S)-25 metilbutan-1,4-diilo, 2-metilbut-2-en-1,4-diilo, 3-metilbut-2-en-1,4-diilo y 3-metilbutan-1,4-diilo, (R)-3
metilbutan-1,4-diilo, (S)-3-metilbutan-1,4-diilo, particularmente de preferencia butan-1,4-diilo.
Ademas, los grupos R5, R6, R7, RB, R9, R10, R11 y R12 de preferencia tienen los significados abajo indicados:
R5 H, alquilo de C1-C4, CF3, CHF2 o fenilo. OR5 es particularmente de preferencia alcoxi de C1-C4, especialmente metoxi o etoxi, trifluorometoxi o fenoxi.
10 R6 hidrogeno o alquilo.
R7 hidrogeno, alquilo de C1-C4, fenilo, bencilo o un grupo C(O)R11. En sustituyentes CONR6R7, de preferencia R6 es H o alquilo de C1-C4 y de preferencia R7 es H, alquilo de C1-C4 o COR11. CONR6R7 es particularmente de preferencia CONH2, CONHCH3, CON(CH3)2 o C(O)NHC(O)CH3, En sustituyentes NR6R7 de preferencia R6 es H, alquilo de C1-C4 o alquilo de C1-C4 sustituido con fenilo y
15 R7 es H, alquilo de C1-C4 o COR11. NR6R7 es particularmente de preferencia NH2, NHCH3, N(CH3)2, NH-bencilo o NHCOCH3, En sustituyentes SO2NR6R7, de preferencia R6 es H o alquilo de C1-C4 y de preferencia R7 es H, alquilo de C1-C4 o COR11. SO2BR6R7 es particularmente de preferencia sulfamoilo. En los grupos antes mencionados, R6 y R7 tambien pueden formar junto con el atomo de nitrogeno al que estan ligados un heterociclo de nitrogeno saturado de 5 o 6 miembros, de preferencia
20 saturado, que puede tener un heteroatomo adicional tal como N, S u O y que puede estar sustituido por 1, 2, 3 o 4 grupos alquilo. Los ejemplos de estos heterociclos son piperidinilo, morfolinilo, pirrolidinilo, 4-metilpiperazinilo y 4-metilpiperidinilo.
RB H, alquilo de C1-C4, fenilo o bencilo. En sustituyentes SRB, de preferencia RB es H, alquilo de C1-C4, fenilo o bencilo. En sustituyentes SORB, de preferencia RB es fenilo o alquilo de C1-C4. En 25 sustituyentes SO2RB, de preferencia RB es H o alquilo de C1-C4. SO2RB es particularmente de
preferencia metilsulfonilo;
R9 H o alquilo de C1-C4. COOR9 es particularmente de preferencia alcoxicarbonilo de C1-C4 tal como metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, n-propoxicarbonilo, i-propoxicarbonilo, n-butoxicarbonilo o tbutoxicarbonilo;
R10
30 H, alquilo de C1-C4 o fenilo. COR10 es particularmente de preferencia formilo, acetilo, propionilo o benzoilo;
R11
H, alquilo de C1-C4 o fenilo. COR11 es particularmente de preferencia formilo, acretilo, propionilo o benzoilo;
R12
H o alquilo de C1-C4.
35 Los compuestos particularmente preferidos son aquellos de la formula la abajo indicada a continuacion
en la que R1, R2 y R4 tienen los significados mencionados previamente y en particular aquellos mencionados como preferidos, en donde R1 esta de preferencia dispuesto en la posicion 3, 4 o 5 del anillo de piridinona. Los ejemplos de compuestos I preferidos de acuerdo con la invencion son los compuestos de la formula general la, en la que R1,
40 R2 y R4 tienen los significados mencionados en cada caso enuna linea de la Tabla 1.
Tabla 1
R1, R2
R4
1.
3-OH CF3
2.
4-OH CF3
3.
5-OH CF3
4.
3-CH3 CF3
5.
4-CH3 CF3
6.
5-CH3 CF3
7.
3-OCH3 CF3
B.
4-OCH3 CF3
9.
5-OCH3 CF3
10.
3-N(CH3)2 CF3
11.
4-N(CH3)2 CF3
12.
5-N(CH3)2 CF3
13.
3-Cl CF3
14.
4-Cl CF3
15.
5-Cl CF3
16.
3-CF3 CF3
17.
4-CF3 CF3
1B.
5-CF3 CF3
19.
3-CN CF3
20.
4-CN CF3
21.
5-CN CF3
22.
3-H3C-O-CH2 CF3
23.
4-H3C-O-CH2 CF3
24.
5-H3C-O-CH2 CF3
25.
6-CH3 CF3
26.
4-terc-butilo CF3
27.
4-azetidin-1-ilo CF3
2B.
4-pirrolidin-1-ilo CF3
29.
4-piperidin-1-ilo CF3
30.
4-fenilo CF3
31.
4-(1-metilpirrol-2-il) CF3
32.
4-(3-piridil) CF3
33.
4-(3-tienil) CF3
34.
4-(4-fluorofenil) CF3
35.
4-(4-piridil) CF3
36.
4-(3-furil) CF3
37.
4-(2-furil) CF3
3B.
4-(2-pirrolil) CF3
39.
4-(2-tienil) CF3
40.
4-(piridazin-2-il) CF3
41.
4-(4-metiltiazol-5-il) CF3
42.
4-(2-metiloxazol-4-il) CF3
43.
4-(ciclopropil) CF3
R1, R2
R4
44.
4-(ciclobutil) CF3
45.
4-(ciclopentil) CF3
46.
4-(ciclohexil) CF3
47.
4-(oxan-4-il) CF3
4B.
4-(1-metilpiperidin-4-il) CF3
49.
4-OH, 5-CF3 CF3
50.
4-OH, 5-CH3 CF3
51.
4-OH, 5-C2H5 CF3
52.
4-OH, 5-CN CF3
53.
4-OH, 5-F CF3
54.
4-OH, 5-Cl CF3
55.
4-OH, 6-CH3 CF3
56.
3-OH CHF2
57.
4-OH CHF2
5B.
5-OH CHF2
59.
3-CH3 CHF2
60.
4-CH3 CHF2
61.
5-CH3 CHF2
62.
3-OCH3 CHF2
63.
4-OCH3 CHF2
64.
5-OCH3 CHF2
65.
3-N(CH3)2 CHF2
66.
4-N(CH3)2 CHF2
67.
5-N(CH3)2 CHF2
6B.
3-Cl CHF2
69.
4-Cl CHF2
70.
5-Cl CHF2
71.
3-CF3 CHF2
72.
4-CF3 CHF2
73.
5-CF3 CHF2
74.
3-CN CHF2
75.
4-CN CHF2
76.
5-CN CHF2
77.
3-H3C-O-CH2 CHF2
7B.
4-H3C-O-CH2 CHF2
79.
5-H3C-O-CH2 CHF2
B0.
6-CH3 CHF2
B1.
4-terc-butilo CHF2
B2.
4-azetidin-1-ilo CHF2
B3.
4-pirrolidin-1-ilo CHF2
B4.
4-piperidin-1-ilo CHF2
B5.
4-fenilo CHF2
B6.
4-(1-metilpirrol-2-il) CHF2
B7.
4-(3-piridil) CHF2
BB.
4-(3-tienil) CHF2
R1, R2
R4
B9.
4-(4-fluorofenil) CHF2
90.
4-(4-piridil) CHF2
91.
4-(3-furil) CHF2
92.
4-(2-furil) CHF2
93.
4-(2-pirrolil) CHF2
94.
4-(2-tienil) CHF2
95.
4-(piridazin-2-il) CHF2
96.
4-(4-metiltiazol-5-il) CHF2
97.
4-(2-metiloxazol-4-il) CHF2
9B.
4-(ciclopropil) CHF2
99.
4-(ciclobutil) CHF2
100.
4-(ciclopentil) CHF2
101.
4-(ciclohexil) CHF2
102.
4-(oxan-4-il) CHF2
103.
4-(1-metilpiperidin-4-il) CHF2
104.
4-OH, 5-CF3 CHF2
105.
4-OH, 5-CH3 CHF2
106.
4-OH, 5-C2H5 CHF2
107.
4-OH, 5-CN CHF2
10B.
4-OH, 5-F CHF2
109.
4-OH, 5-Cl CHF2
110.
4-OH, 6-CH3 CHF2
111.
3-OH C(CH3)3
112.
4-OH C(CH3)3
113.
5-OH C(CH3)3
114.
3-CH3 C(CH3)3
115.
4-CH3 C(CH3)3
116.
5-CH3 C(CH3)3
117.
3-OCH3 C(CH3)3
11B.
4-OCH3 C(CH3)3
119.
5-OCH3 C(CH3)3
120.
3-N(CH3)2 C(CH3)3
121.
4-N(CH3)2 C(CH3)3
122.
5-N(CH3)2 C(CH3)3
123.
3-Cl C(CH3)3
124.
4-Cl C(CH3)3
125.
5-Cl C(CH3)3
126.
3-CF3 C(CH3)3
127.
4-CF3 C(CH3)3
12B.
5-CF3 C(CH3)3
129.
3-CN C(CH3)3
130.
4-CN C(CH3)3
131.
5-CN C(CH3)3
132.
3-H3C-O-CH2 C(CH3)3
133.
4-H3C-O-CH2 C(CH3)3
R1, R2
R4
134.
5-H3C-O-CH2 C(CH3)3
135.
6-CH3 C(CH3)3
136.
4-terc-butilo C(CH3)3
137.
4-azetidin-1-ilo C(CH3)3
13B.
4-pirrolidin-1-ilo C(CH3)3
139.
4-piperidin-1-ilo C(CH3)3
140.
4-fenilo C(CH3)3
141.
4-(1-metilpirrol-2-il) C(CH3)3
142.
4-(3-piridil) C(CH3)3
143.
4-(3-tienil) C(CH3)3
144.
4-(4-fluorofenil) C(CH3)3
145.
4-(4-piridil) C(CH3)3
146.
4-(3-furil) C(CH3)3
147.
4-(2-furil) C(CH3)3
14B.
4-(2-pirrolil) C(CH3)3
149.
4-(2-tienil) C(CH3)3
150.
4-(piridazin-2-il) C(CH3)3
151.
4-(4-metiltiazol-5-il) C(CH3)3
152.
4-(2-metiloxazol-4-il) C(CH3)3
153.
4-(ciclopropil) C(CH3)3
154.
4-(ciclobutil) C(CH3)3
155.
4-(ciclopentil) C(CH3)3
156.
4-(ciclohexil) C(CH3)3
157.
4-(oxan-4-il) C(CH3)3
15B.
4-(1-metilpiperidin-4-il) C(CH3)3
159.
4-OH, 5-CF3 C(CH3)3
160.
4-OH, 5-CH3 C(CH3)3
161.
4-OH, 5-C2H5 C(CH3)3
162.
4-OH, 5-CN C(CH3)3
163.
4-OH, 5-F C(CH3)3
164.
4-OH, 5-Cl C(CH3)3
165.
4-OH, 6-CH3 C(CH3)3
166.
3-OH ciclo-C3H5
167.
4-OH ciclo-C3H5
16B.
5-OH ciclo-C3H5
169.
3-CH3 ciclo-C3H5
170.
4-CH3 ciclo-C3H5
171.
5-CH3 ciclo-C3H5
172.
3-OCH3 ciclo-C3H5
173.
4-OCH3 ciclo-C3H5
174.
5-OCH3 ciclo-C3H5
175.
3-N(CH3)2 ciclo-C3H5
176.
4-N(CH3)2 ciclo-C3H5
177.
5-N(CH3)2 ciclo-C4H7
17B.
3-Cl ciclo-C3H5
R1, R2
R4
179.
4-Cl ciclo-C3H5
1B0.
5-Cl ciclo-C3H5
1B1.
3-CF3 ciclo-C3H5
1B2.
4-CF3 ciclo-C3H5
1B3.
5-CF3 ciclo-C3H5
1B4.
3-CN ciclo-C3H5
1B5.
4-CN ciclo-C3H5
1B6.
5-CN ciclo-C3H5
1B7.
3-H3C-O-CH2 ciclo-C3H5
1BB.
4-H3C-O-CH2 ciclo-C3H5
1B9.
5-H3C-O-CH2 ciclo-C3H5
190.
6-CH3 ciclo-C3H5
191.
4-terc-butilo ciclo-C3H5
192.
4-azetidin-1-ilo ciclo-C3H5
193.
4-pirrolidin-1-ilo ciclo-C3H5
194.
4-piperidin-1-ilo ciclo-C3H5
195.
4-fenilo ciclo-C3H5
196.
4-(1-metilpirrol-2-il) ciclo-C3H5
197.
4-(3-piridil) ciclo-C3H5
19B.
4-(3-tienil) ciclo-C3H5
199.
4-(4-fluorofenil) ciclo-C3H5
200.
4-(4-piridil) ciclo-C3H5
201.
4-(3-furil) ciclo-C3H5
202.
4-(2-furil) ciclo-C3H5
203.
4-(2-pirrolil) ciclo-C3H5
204.
4-(2-tienil) ciclo-C3H5
205.
4-(piridazin-2-il) ciclo-C3H5
206.
4-(4-metiltiazol-5-il) ciclo-C3H5
207.
4-(2-metiloxazol-4-il) ciclo-C3H5
20B.
4-(ciclopropil) ciclo-C3H5
209.
4-(ciclobutil) ciclo-C3H5
210.
4-(ciclopentil) ciclo-C3H5
211.
4-(ciclohexil) ciclo-C3H5
212.
4-(oxan-4-il) ciclo-C3H5
213.
4-(1-metilpiperidin-4-il) ciclo-C3H5
214.
4-OH, 5-CF3 ciclo-C3H5
215.
4-OH, 5-CH3 ciclo-C3H5
216.
4-OH, 5-C2H5 ciclo-C3H5
217.
4-OH, 5-CN ciclo-C3H5
21B.
4-OH, 5-F ciclo-C3H5
219.
4-OH, 5-Cl ciclo-C3H5
220.
4-OH, 6-CH3 ciclo-C3H5
221.
3-OH ciclo-C4H7
222.
4-OH ciclo-C4H7
223.
5-OH ciclo-C4H7
R1, R2
R4
224.
3-CH3 ciclo-C4H7
225.
4-CH3 ciclo-C4H7
226.
5-CH3 ciclo-C4H7
227.
3-OCH3 ciclo-C4H7
22B.
4-OCH3 ciclo-C4H7
229.
5-OCH3 ciclo-C4H7
230.
3-N(CH3)2 ciclo-C4H7
231.
4-N(CH3)2 ciclo-C4H7
232.
5-N(CH3)2 ciclo-C4H7
233.
3-CI ciclo-C4H7
234.
4-Cl ciclo-C4H7
235.
5-Cl ciclo-C4H7
236.
3-CF3 ciclo-C4H7
237.
4-CF3 ciclo-C4H7
23B.
5-CF3 ciclo-C4H7
239.
3-CN ciclo-C4H7
240.
4-CN ciclo-C4H7
241.
5-CN ciclo-C4H7
242.
3-H3C-O-CH2 ciclo-C4H7
243.
4-H3C-O-CH2 ciclo-C4H7
244.
5-H3C-O-CH2 ciclo-C4H7
245.
6-CH3 ciclo-C4H7
246.
4-terc-butilo ciclo-C4H7
247.
4-azetidin-1-ilo ciclo-C4H7
24B.
4-pirrolidin-1-ilo ciclo-C4H7
249.
4-piperidin-1-ilo ciclo-C4H7
250.
4-fenilo ciclo-C4H7
251.
4-(1-metilpirrol-2-il) ciclo-C4H7
252.
4-(3-piridil) ciclo-C4H7
253.
4-(3-tienil) ciclo-C4H7
254.
4-(4-fluorofenil) ciclo-C4H7
255.
4-(4-piridil) ciclo-C4H7
256.
4-(3-furil) ciclo-C4H7
257.
4-(2-furil) ciclo-C4H7
25B.
4-(2-pirrolil) ciclo-C4H7
259.
4-(2-tienil) ciclo-C4H7
260.
4-(piridazin-2-il) ciclo-C4H7
261.
4-(4-metiltiazol-5-il) ciclo-C4H7
262.
4-(2-metiloxazol-4-il) ciclo-C4H7
263.
4-(ciclopropil) ciclo-C4H7
264.
4-(ciclobutil) ciclo-C4H7
265.
4-(ciclopentil) ciclo-C4H7
266.
4-(ciclohexil) ciclo-C4H7
267.
4-(oxan-4-il) ciclo-C4H7
26B.
4-(1-metilpiperidin-4-il) ciclo-C4H7
R1, R2
R4
269.
4-OH, 5-CF3 ciclo-C4H7
270.
4-OH, 5-CH3 ciclo-C4H7
271.
4-OH, 5-C2H5 ciclo-C4H7
272.
4-OH, 5-CN ciclo-C4H7
273.
4-OH, 5-F ciclo-C4H7
274.
4-OH, 5-Cl ciclo-C4H7
275.
4-OH, 6-CH3 ciclo-C4H7
276.
3-OH ciclo-C5H9
277.
4-OH ciclo-C5H9
27B.
5-OH ciclo-C5H9
279.
3-CH3 ciclo-C5H9
2B0.
4-CH3 ciclo-C5H9
2B1.
5-CH3 ciclo-C5H9
2B2.
3-OCH3 ciclo-C5H9
2B3.
4-OCH3 ciclo-C5H9
2B4.
5-OCH3 ciclo-C5H9
2B5.
3-N(CH3)2 ciclo-C5H9
2B6.
4-N(CH3)2 ciclo-C5H9
2B7.
5-N(CH3)2 ciclo-C5H9
2BB.
3-CI ciclo-C5H9
2B9.
4-Cl ciclo-C5H9
290.
5-Cl ciclo-C5H9
291.
3-CF3 ciclo-C5H9
292.
4-CF3 ciclo-C5H9
293.
5-CF3 ciclo-C5H9
294.
3-CN ciclo-C5H9
295.
4-CN ciclo-C5H9
296.
5-CN ciclo-C5H9
297.
3-H3C-O-CH2 ciclo-C5H9
29B.
4-H3C-O-CH2 ciclo-C5H9
299.
5-H3C-O-CH2 ciclo-C5H9
300.
6-CH3 ciclo-C5H9
301.
4-terc-butilo ciclo-C5H9
302.
4-azetidin-1-ilo ciclo-C5H9
303.
4-pirrolidin-1-ilo ciclo-C5H9
304.
4-piperidin-1-ilo ciclo-C5H9
305.
4-fenilo ciclo-C5H9
306.
4-(1-metilpirrol-2-il) ciclo-C5H9
307.
4-(3-piridil) ciclo-C5H9
30B.
4-(3-tienil) ciclo-C5H9
309.
4-(4-fluorofenil) ciclo-C5H9
310.
4-(4-piridil) ciclo-C5H9
311.
4-(3-furil) ciclo-C5H9
312.
4-(2-furil) ciclo-C5H9
313.
4-(2-pirrolil) ciclo-C5H9
R1, R2
R4
314.
4-(2-tienil) ciclo-C5H9
315.
4-(piridazin-2-il) ciclo-C5H9
316.
4-(4-metiltiazol-5-il) ciclo-C5H9
317.
4-(2-metiloxazol-4-il) ciclo-C5H9
31B.
4-(ciclopropil) ciclo-C5H9
319.
4-(ciclobutil) ciclo-C5H9
320.
4-(ciclopentil) ciclo-C5H9
321.
4-(ciclohexil) ciclo-C5H9
322.
4-(oxan-4-il) ciclo-C5H9
323.
4-(1-metilpiperidin-4-il) ciclo-C5H9
324.
4-OH, 5-CF3 ciclo-C5H9
325.
4-OH, 5-CH3 ciclo-C5H9
326.
4-OH, 5-C2H5 ciclo-C5H9
327.
4-OH, 5-CN ciclo-C5H9
32B.
4-OH, 5-F ciclo-C5H9
329.
4-OH, 5-Cl ciclo-C5H9
330.
4-OH, 6-CH3 ciclo-C5H9
331.
3-OH CH3
332.
4-OH CH3
333.
5-OH CH3
334.
3-CH3 CH3
335.
4-CH3 CH3
336.
5-CH3 CH3
337.
3-OCH3 CH3
33B.
4-OCH3 CH3
339.
5-OCH3 CH3
340.
3-N(CH3)2 CH3
341.
4-N(CH3)2 CH3
342.
5-N(CH3)2 CH3
343.
3-Cl CH3
344.
4-Cl CH3
345.
5-Cl CH3
346.
3-CF3 CH3
347.
4-CF3 CH3
34B.
5-CF3 CH3
349.
3-CN CH3
350.
4-CN CH3
351.
5-CN CH3
352.
3-H3C-O-CH2 CH3
353.
4-H3C-O-CH2 CH3
354.
5-H3C-O-CH2 CH3
355.
6-CH3 CH3
356.
4-terc-butilo CH3
357.
4-azetidin-1-ilo CH3
35B.
4-pirrolidin-1-ilo CH3
R1, R2
R4
359.
4-piperidin-1-ilo CH3
360.
4-fenilo CH3
361.
4-(1-metilpirrol-2-il) CH3
362.
4-(3-piridil) CH3
363.
4-(3-tienil) CH3
364.
4-(4-fluorofenil) CH3
365.
4-(4-piridil) CH3
366.
4-(3-furil) CH3
367.
4-(2-furil) CH3
36B.
4-(2-pirrolil) CH3
369.
4-(2-tienil) CH3
370.
4-(piridazin-2-il) CH3
371.
4-(4-metiltiazol-5-il) CH3
372.
4-(2-metiloxazol-4-il) CH3
373.
4-(ciclopropil) CH3
374.
4-(ciclobutil) CH3
375.
4-(ciclopentil) CH3
376.
4-(ciclohexil) CH3
377.
4-(oxan-4-il) CH3
37B.
4-(1-metilpiperidin-4-il) CH3
379.
4-OH, 5-CF3 CH3
3B0.
4-OH, 5-CH3 CH3
3B1.
4-OH, 5-C2H5 CH3
3B2.
4-OH, 5-CN CH3
3B3.
4-OH, 5-F CH3
3B4.
4-OH, 5-Cl CH3
3B5.
4-OH, 6-CH3 CH3
3B6.
3-OH CH(CH3)2
3B7.
4-OH CH(CH3)2
3BB.
5-OH CH(CH3)2
3B9.
3-CH3 CH(CH3)2
390.
4-CH3 CH(CH3)2
391.
5-CH3 CH(CH3)2
392.
3-OCH3 CH(CH3)2
393.
4-OCH3 CH(CH3)2
394.
5-OCH3 CH(CH3)2
395.
3-N(CH3)2 CH(CH3)2
396.
4-N(CH3)2 CH(CH3)2
397.
5-N(CH3)2 CH(CH3)2
39B.
3-Cl CH(CH3)2
399.
4-Cl CH(CH3)2
400.
5-Cl CH(CH3)2
401.
3-CF3 CH(CH3)2
402.
4-CF3 CH(CH3)2
403.
5-CF3 CH(CH3)2
R1, R2
R4
404.
3-CN CH(CH3)2
405.
4-CN CH(CH3)2
406.
5-CN CH(CH3)2
407.
3-H3C-O-CH2 CH(CH3)2
40B.
4-H3C-O-CH2 CH(CH3)2
409.
5-H3C-O-CH2 CH(CH3)2
410.
6-CH3 CH(CH3)2
411.
4-terc-butilo CH(CH3)2
412.
4-azetidin-1-ilo CH(CH3)2
413.
4-pirrolidin-1-ilo CH(CH3)2
414.
4-piperidin-1-ilo CH(CH3)2
415.
4-fenilo CH(CH3)2
416.
4-(1-metilpirrol-2-il) CH(CH3)2
417.
4-(3-piridil) CH(CH3)2
41B.
4-(3-tienil) CH(CH3)2
419.
4-(4-fluorofenil) CH(CH3)2
420.
4-(4-piridil) CH(CH3)2
421.
4-(3-furil) CH(CH3)2
422.
4-(2-furil) CH(CH3)2
423.
4-(2-pirrolil) CH(CH3)2
424.
4-(2-tienil) CH(CH3)2
425.
4-(piridazin-2-il) CH(CH3)2
426.
4-(4-metiltiazol-5-il) CH(CH3)2
427.
4-(2-metiloxazol-4-il) CH(CH3)2
42B.
4-(ciclopropil) CH(CH3)2
429.
4-(ciclobutil) CH(CH3)2
430.
4-(ciclopentil) CH(CH3)2
431.
4-(ciclohexil) CH(CH3)2
432.
4-(oxan-4-il) CH(CH3)2
433.
4-(1-metilpiperidin-4-il) CH(CH3)2
434.
4-OH, 5-CF3 CH(CH3)2
435.
4-OH, 5-CH3 CH(CH3)2
436.
4-OH, 5-C2H5 CH(CH3)2
437.
4-OH, 5-CN CH(CH3)2
43B.
4-OH, 5-F CH(CH3)2
439.
4-OH, 5-Cl CH(CH3)2
440.
4-OH, 6-CH3 CH(CH3)2
441.
3-OH CH2CH2CH3
442.
4-OH CH2CH2CH3
443.
5-OH CH2CH2CH3
444.
3-CH3 CH2CH2CH3
445.
4-CH3 CH2CH2CH3
446.
5-CH3 CH2CH2CH3
447.
3-OCH3 CH2CH2CH3
44B.
4-OCH3 CH2CH2CH3
R1, R2
R4
449.
5-OCH3 CH2CH2CH3
450.
3-N(CH3)2 CH2CH2CH3
451.
4-N(CH3)2 CH2CH2CH3
452.
5-N(CH3)2 CH2CH2CH3
453.
3-Cl CH2CH2CH3
454.
4-Cl CH2CH2CH3
455.
5-Cl CH2CH2CH3
456.
3-CF3 CH2CH2CH3
457.
4-CF3 CH2CH2CH3
45B.
5-CF3 CH2CH2CH3
459.
3-CN CH2CH2CH3
460.
4-CN CH2CH2CH3
461.
5-CN CH2CH2CH3
462.
3-H3C-O-CH2 CH2CH2CH3
463.
4-H3C-O-CH2 CH2CH2CH3
464.
5-H3C-O-CH2 CH2CH2CH3
465.
6-CH3 CH2CH2CH3
466.
4-terc-butilo CH2CH2CH3
467.
4-azetidin-1-ilo CH2CH2CH3
46B.
4-pirrolidin-1-ilo CH2CH2CH3
469.
4-piperidin-1-ilo CH2CH2CH3
470.
4-fenilo CH2CH2CH3
471.
4-(1-metilpirrol-2-il) CH2CH2CH3
472.
4-(3-piridil) CH2CH2CH3
473.
4-(3-tienil) CH2CH2CH3
474.
4-(4-fluorofenil) CH2CH2CH3
475.
4-(4-piridil) CH2CH2CH3
476.
4-(3-furil) CH2CH2CH3
477.
4-(2-furil) CH2CH2CH3
47B.
4-(2-pirrolil) CH2CH2CH3
479.
4-(2-tienil) CH2CH2CH3
4B0.
4-(piridazin-2-il) CH2CH2CH3
4B1.
4-(4-metiltiazol-5-il) CH2CH2CH3
4B2.
4-(2-metiloxazol-4-il) CH2CH2CH3
4B3.
4-(ciclopropil) CH2CH2CH3
4B4.
4-(ciclobutil) CH2CH2CH3
4B5.
4-(ciclopentil) CH2CH2CH3
4B6.
4-(ciclohexil) CH2CH2CH3
4B7.
4-(oxan-4-il) CH2CH2CH3
4BB.
4-(1-metilpiperidin-4-il) CH2CH2CH3
4B9.
4-OH, 5-CF3 CH2CH2CH3
490.
4-OH, 5-CH3 CH2CH2CH3
491.
4-OH, 5-C2H5 CH2CH2CH3
492.
4-OH, 5-CN CH2CH2CH3
493.
4-OH, 5-F CH2CH2CH3
R1, R2
R4
494.
4-OH, 5-Cl CH2CH2CH3
495.
4-OH, 6-CH3 CH2CH2CH3
Los compuestos particularmente preferidos son adicionalmente aquellos de las formulas Ib, lc, Id y le indicadas a continuacion,
5 en donde R1, R2 y R4 tienen los significados mencionados previamente y en particular aquellos mencionados como preferidos, en donde R1 esta dispuesto de preferencia en la posicion 3, 4 o 5 del anillo de piridinona. Los ejemplos de los compuestos I de acuerdo con la invencion son los compuestos de las formulas generales Ib, lc, Id y le en donde R1, R2 y R4 tienen los significados mencionados en cada caso en una linea de la Tabla 1. El atomo de carbono que lleva el grupo metilo en las formulas Id y Ie pueden tener tanto la configuracion S como la R. Las
10 formulas Id y le, por lo tanto, comprenden tanto los compuestos con configuracion S o R uniforme como mezclas no racemicas y racematos.
Los compuestos I de acuerdo con la invencion se preparan en analogia a metodos conocidos de la bibliografia. Una ruta importante a los compuestos de acuerdo con la invencion se ilustra en el Esquema 1.
Esquema 1:
R1, R2, R3, R y A en el esquema 1 tienen los significados antes mencionados. L1 y L2 son grupos salientes nucleofilamente desplazables. Los ejemplos de grupos salientes nucleofilamente desplazables apropiados son halogeno, especialmente cloro, bromo o yodo, alquil- y arilsulfonato tal como mesilato, tosilato. L1 y L2 son de preferencia diferentes entre si y difieren en reactividad. Por ejemplo, L1 es bromo o yodo y L2 es cloro. Las condiciones de reaccion requeridas para la reaccion corresponden a las condiciones de reaccion usuales para sustituciones nucleofilas.
Los compuestos de la formula general IV son conocidos de la bibliografia, por ejemplo, de los documentos WO 96/02519, WO 97/25324, WO 99/02503, o de la bibliografia citada en estas publicaciones, o se pueden preparar mediante los procesos descritos en las mismas.
Los compuestos de piridinona de las formulas II son conocidos y en algunos casos comercialmente disponibles
o se pueden preparar mediante procesos conocidos para sintesis de piridinona como se describen, por ejemplo, en J. Med. Chem. 16(5), 1973, pag. 524-52B, J. Org. Chem, 67, 2002, pag. 4304-430B, Bioorg., Med. Chem. Lett, 12, 2002, pag. 3537-3541.
En los compuestos I con R1 = SH, el grupo tiol se puede convertir mediante procesos convencionales de quimica organica en otros radicales R1. El esquema 2 proporciona un vision general.
Esquema 2:
Procesos para esto son conocidos por el experto y comprenden la conversion de SH en SRB mediante alquilacion, la oxidacion de SRB a los grupos SORB y SO2R6 correspondientes, la degradacion oxidativa de SH a OH con opcion de alquilacion o esterificacion subsiguiente para proporcionar los grupos OR5, OC(O)NR6R7 u OC(O)R10.
El atomo de halogeno en los compuestos I y en los materiales de partida de la formula II en los que R1 es Cl, Br o I se puede reemplazar por un radical R1 organico ligado a C en una reaccion catalizada con metal de transicion, por ejemplo, en presencia de Pd elemental o compuestos de Pd, por ejemplo, en la forma de una reaccion de Suzuki, de un acoplamiento Stille, o de una reaccion Heck. Es posible en particular que los compuestos I y las piridonas II en los que R1 es un anillo fenilo opcionalmente sustituido se preparen haciendo reaccionar el compuesto I o II de halogeno correspondiente (R1 = Cl, Br o I) con un borato M[aril4B] en el que M es un cation de un metal alcalino, por ejemplo, Na+, y arilo es fenilo opcionalmente sustituido, en condiciones de Suzuki (ver Tetrahedron 1997, 53, 14437-50). Este acoplamiento cruzado de Suzuki modificado entre una halopiridona I o II y el borato normalmente ocurre en solventes acuosos en presencia de un catalizador de Pd libre de fosfina tal como cloruro de paladio(II) y en presencia de una base. Los ejemplos de bases apropiadas son hidroxidos de metal alcalino tales como hidroxido de sodio. Las halopiridonas II y boratos son conocidos de la bibliografia.
A menos que se indique de otra manera, las reacciones arriba descritas generalmente ocurriran en un solvente a una temperatura entre temperatura ambiente y la temperatura de ebullicion del solvente usado. Los ejemplos de solventes que se pueden usar son eteres tales como eter de dietilo, eter de diisopropilo, eter de metil-terc-butilo o tetrahidrofurano, dimetilformamida, dimetilsulfoxido, dimetoxietano, tolueno, xileno, acetonitrilo, cetonas tales como acetona o metiletilcetona, o alcoholes tales como metanol, etanol o butanol.
La energia de activacion necesaria para la reaccion se puede introducir en la mezcla de reaccion por medio de microondas (para reaccion con uso de microondas, ver Tetrahedron 2001, 57, pag. 9199 y sig., pag. 9225 y sig. y en general "Microwaves in Organic Synthesis", Andre Loupy (editor), Wiley-VCH 2002).
Si se desea, una base esta presente para neutralizar los protones liberados durante la reaccion. Las bases apropiadas comprenden bases inorganicas tales como carbonato de sodio o potasio, hidrogenocarbonato de sodio o potasio, tambien alcoholatos tales como metilato de sodio, etilato de sodio, hidruros de metal alcalino tales como hidruro de sodio, compuestos organometalicos tales como compuestos de butillitio o alquilmagnesio, o bases de nitrogeno organico tales como trietilamina o piridina. Las ultimas pueden actuar simultaneamente como solvente.
El producto crudo se aisla en una forma convencional, por ejemplo mediante filtracion, eliminacion del solvente mediante destilacion o extraccion de la mezcla de reaccion, etc. Los compuestos resultantes se pueden purificar de una manera convencional, por ejemplo mediante recristalizacion de un solvente, cromatografia o conversion a una sal de adicion de acido.
Las sales de adicion de acido se preparan de una manera convencional mezclando la base libre con el acido apropiado, dado el caso en solucion en un solvente organico, por ejemplo un alcohol de bajo peso molecular tal como metanol, etanol o propanol, un eter tal como eter de metil-terc-butilo o eter de diisopropilo, una cetona tal como acetona o metiletilcetona o un ester tal como acetato de etilo.
Los compuestos de acuerdo con la invencion de la formula I son en general ligandos de receptor D3 de dopamina altamente selectivos que, debido a su baja afinidad por otros receptores tales como receptores D1, receptores D4, receptores adrenergicos α1 y/o α2, receptores muscarinicos, receptores histaminicos, receptores opioides y, en particular, con respecto a receptores D2 de dopamina, tienen menos efectos secundarios que los neurolepticos clasicos que comprenden antagonistas de receptor D2.
La afinidad elevada de los compuestos de acuerdo con la invencion por receptores D3 se refleja en valores Ki in vitro muy bajos de ordinariamente menos de 100 nM (nmol/l), frecuentemente menos de 50 nM y especialmente de menos de 10 nM. Las afinidades de enlace para receptores D3 se pueden determinar, por ejemplo, en estudios de union a receptor a traves del desplazamiento de [125I]-yodosulpirida.
Particularmente importantes de acuerdo con la invencion son los compuestos cuya selectividad Ki (D2)/Ki(D3) es por norma general al menos 10, frecuentemente por lo menos 30 y ventajosamente al menos 50, Los estudios de union a receptor en los receptores D1, D2 y D4 se pueden llevar a cabo por ejemplo a traves del desplazamiento de [3H]SCH23390, [125I]yodosulpirida y [l25l]espiperona.
Los compuestos, debido a su perfil de enlace, se pueden usar para el tratamiento de afecciones que responden a ligandos D3 de dopamina, es decir, son efectivos para el tratamiento de aquellos trastornos o afecciones en donde una influencia (modulacion) de los receptores D3 de dopamina conduce a la mejora en la condicion clinica o a curar la enfermedad. Los ejemplos de dichas afecciones son trastornos o afecciones del sistema nervioso central.
Los trastornos o afecciones del sistema nervioso central significan trastornos que afectan a la medula espinal y, sobre todo, al cerebro. El termino "trastorno" en el sentido de acuerdo con la invencion se refiere a anomalias que se consideran usualmente estados o funciones patologicas y se pueden revelar en la forma de signos, sintomas y/o disfunciones particulares. El tratamiento de acuerdo con la invencion se puede dirigir a trastornos individuales, es decir, anomalias o estados patologicos, pero tambien es posible que una pluralidad de anomalias, que estan originalmente conectadas juntas dado el caso se combinen en patrones, es decir, sindromes, que se pueden tratar de acuerdo con la invencion.
Los trastornos que se pueden tratar de acuerdo con la invencion incluyen sobre todo trastornos psiquiatricos y neurologicos. Estos comprenden en particular trastornos organicos, trastornos sintomaticos incluidos, tales como psicosis de un tipo reactivo exogeno agudo o psicosis asociada con una causa organica o exogena, por ejemplo, en trastornos metabolicos, infecciones y endocrinopatias; psicosis endogenas tales como esquizofrenia y trastornos esquizotipicos y paranoides; trastornos afectivos tales como depresiones, mania o estados maniaco/depresivos; y formas combinadas de los trastornos anteriormente mencionados; trastornos neuroticos y somatoformes y trastornos con tension; trastornos disociativos, por ejemplo, trastornos, deficits, nebulosidad y division de conciencia y trastornos de personalidad; trastornos de atencion y comportamiento de vigilia/sueno, tal como trastornos de comportamiento y trastornos emocionales de comienzo en la ninez y adolescencia, por ejemplo, hiperactividad en
ninos, deficits intelectuales, especialmente trastornos de deficit de atencion (attention deficit disorders), trastornos de memoria y cognitivos, por ejemplo, dificultad de aprendizaje y memoria (funcion cognitiva alterada), demencia, narcolepsia y trastornos del sueno, por ejemplo, sindrome de piernas inquietas; trastornos de desarrollo; estados de ansiedad; delirio; trastornos de la vida sexual, por ejemplo, impotencia masculina; trastornos alimentarios, por ejemplo, anorexia o bulimia; adiccion; y otros trastornos psiquiatricos no definidos con mas detalle.
Los trastornos que se pueden tratar de acuerdo con la invencion tambien incluyen Parkinson y epilepsia y, en particular, los trastornos afectivos asociados con los mismos.
Los trastornos adictivos incluyen los trastornos psiquicos y trastornos de comportamiento ocasionados por el abuso de sustancias psicotropicas tales como medicamentos o drogas, y otros trastornos adictivos, tales como por ejemplo, la ludopatia y el trastorno de control de impulsos (trastornos de control de impulsos no clasificados de otra manera). Los ejemplos de sustancias adictivas son: opioides (por ejemplo, morfina, heroina, codeina); cocaina; nicotina; alcohol; sustancias que interaccionan con el complejo de canal de cloruro -GABA, sedantes, hipnoticos o tranquilizantes, por ejemplo benzodiazepinas; LSD; canabinoides; estimulantes psicomotores tales como 3,4metilendioxi-N-metilanfetamina (Extasis); anfetamina y sustancias semejantes a anfetamina tales como metilfenidato u otros estimulantes, incluyendo cafeina. Las sustancias adictivas que requieren atencion particular son opioides, cocaina, anfetamina o sustancias semejantes a anfetamina, nicotina y alcohol.
Con vista al tratamiento de trastornos adictivos, los compuestos de acuerdo con la invencion de la formula I que son particularmente preferidos son aquellos que en si no tienen efecto psicotropico. Esto tambien se puede observar en una prueba en ratas que regulan la autoadministracion de sustancias psicotropicas, por ejemplo cocaina, despues de administracion de compuestos que se pueden usar de acuerdo con la invencion.
De acuerdo con un aspecto adicional de la presente invencion, los compuestos de acuerdo con la invencion son apropiados para el tratamiento de trastornos, cuyas causas al menos pueden ser en parte atribuidas a una actividad anomala de receptores D3 de dopamina.
De acuerdo con otro aspecto de la presente invencion, el tratamiento esta dirigido en particular a aquellos trastornos que se pueden influenciar por un enlace de socios de enlace (ligandos), preferentemente exogenamente anadidos, a receptores D3 de dopamina en el sentido de un tratamiento medico apropiado.
Las afecciones que se pueden tratar con los compuestos de acuerdo con la invencion frecuentemente se caracterizan por un desarrollo progresivo, es decir, los estados arriba descritos cambian durante el curso del tiempo, la gravedad usualmente aumentando y, dado el caso, estados que posiblemente se transforman unos en otros u otros estados siendo anadidos a estados previamente existentes.
Los compuestos de acuerdo con la invencion se pueden utilizar para tratar un numero grande de signos, sintomas y/o disfunciones asociadas con los trastornos del sistema nervioso central y en particular los estados antes mencionados. Estos incluyen por ejemplo una relacion distorsionada con la realidad, falta de razon y de la capacidad de cumplir con las normas sociales y demandas de la vida usuales, cambios de caracter, cambios en impulsos individuales tales como hambre, sueno, sed, etc., y en el humor, trastornos de memoria y asociacion, cambios de personalidad, particularmente labilidad emocional, alucinaciones, trastornos del ego, incoherencia de pensamiento, ambivalencia, autismo, despersonalizacion o errores de percepcion, ideas paranoides, habla escandida, ausencia de movimiento asociado, marcha de paso pequeno, postura doblada de tronco y miembros, temblor, cara semejante a mascara, habla monotona, depresiones, apatia, espontaneidad dificultada e irresolucion, capacidad de asociacion reducida, ansiedad, agitacion nerviosa, tartamudeo, fobia social, trastornos de panico, sindromes de abstinencia en caso de dependencia, sindromes maniformes, estados de agitacion y confusion, disforia, sindromes discineticos y trastornos de tic, por ejemplo, corea de Huntington, sindrome de Gilles de la Tourette, sindromes de vertigo, por ejemplo, vertigo postural periferico, de rotacion y vestibular, melancolia, histeria, hipocondria y lo semejante.
Un tratamiento en el sentido de acuerdo con la invencion incluye no solamente el tratamiento de signos, sintomas y/o disfunciones agudos o cronicos, sino tambien un tratamiento preventivo (profilaxis), en particular como profilaxis de recidivas o episodios. El tratamiento puede ser sintomatico, por ejemplo, dirigido a supresion de sintomas. Puede tener lugar en termino corto, ser dirigido al termino medio o tambien puede ser un tratamiento de termino prolongado, por ejemplo, como parte de terapia de mantenimiento.
Los compuestos de acuerdo con la invencion de preferencia son apropiados para el tratamiento de trastornos del sistema nervioso central, especialmente para el tratamiento de trastornos afectivos; trastornos neuroticos, de tension y somatoformes y psicosis y especialmente para el tratamiento de esquizofrenia y depresion. Debido a su alta selectividad con relacion al receptor D3, los compuestos I de acuerdo con la invencion tambien son para el tratamiento de trastornos de funcion renal, especialmente para trastornos de funcion renal ocasionados por diabetes mellitus (ver documento WO 00/67B47).
El uso de acuerdo con la invencion de los compuestos descritos comprende un metodo dentro del alcance del tratamiento. Esto involucra que al individuo a tratar, de preferencia un mamifero, en particular un ser humano, animal agricola o domestico, se proporcione una cantidad efectiva de uno o mas compuestos, usualmente formulados de acuerdo con la practica farmaceutica y veterinaria. Si tal tratamiento esta indicado, y la forma en que se toma, depende del caso individual y esta sujeto a valoracion medica (diagnostico) que toma en consideracion los signos, sintomas y/o disfunciones presentes, los riesgos de desarrollar ciertos signos, sintomas y/o disfunciones, y otros factores.
El tratamiento usualmente ocurre mediante administracion una vez o mas de una vez al dia, dado el caso junto con o alternativamente con otros ingredientes activos o productos que contienen ingrediente activo, de modo que un individuo a tratar reciba una dosis diaria de preferencia de alrededor de 0,1 a 1000 mg/kg de peso corporal en administracion oral o de alrededor de 0,1 a 100 mg/kg de peso corporal en administracion parenteral.
La invencion tambien se relaciona con la preparacion de agentes farmaceuticos para el tratamiento de un individuo, de preferencia un mamifero, en particular un ser humano, animal agricola o domestico. De esta manera, los ligandos usualmente se administran en la forma de composiciones farmaceuticas que comprenden un excipiente farmaceuticamente aceptable con al menos un ligando de acuerdo con la invencion y, cuando sea apropiado, ingredientes activos adicionales. Estas composiciones se pueden administrar por ejemplo por via oral, rectal, transdermica, subcutanea, intravenosa, intramuscular o intranasal.
Los ejemplos de formulaciones farmaceuticas apropiadas son formas farmaceuticas solidas tales como polvos, polvos de espolvoreo, granulos, comprimidos, comprimidos revestidas con pelicula, pastillas, sobres, sellos, grageas, capsulas de gelatina dura y blanda, supositorios o formas farmaceuticas vaginales, formas farmaceuticas semisolidas tales como unguentos, cremas, hidrogeles, pastas o parches, y formas farmaceuticas liquidas tales como soluciones, emulsiones, especialmente emulsiones de aceite en agua, suspensiones, por ejemplo lociones, preparaciones para inyeccion e infusion, gotas oculares y oticas. Tambien se pueden usar dispositivos de dispensacion implantados para administrar compuestos de acuerdo con la invencion. Tambien se pueden usar liposomas o microesferas.
Las composiciones se preparan mezclando o diluyendo compuestos de acuerdo con la invencion usualmente con un excipiente. Los excipientes pueden ser materiales solidos, semisolidos o liquidos que sirven como vehiculo, portador
o medio para el ingrediente activo.
Los excipientes apropiados se enumeran en las monografias farmaceuticas relevantes. Las formulaciones pueden comprender adicionalmente portadores farmaceuticamente aceptables o coadyuvantes convencionales tales como lubricantes; humectantes; agentes emulsionantes y de suspension; conservantes; antioxidantes; antiirritantes; quelantes; ayudas de formacion de grageas; estabilizadores de emulsion; formadores de pelicula; formadores de gel; agentes de enmascaramiento de olor; correctores del sabor; resinas; hidrocoloides; solventes; solubilizadores; neutralizadores; promotores de permeacion, pigmentos; compuestos de amonio cuaternario; agentes de reengrasado y superengrasado; bases de unguento, crema o aceite; derivados de silicona, ayudas de dispersion; estabilizadores; esterilizantes; bases de supositorio; coadyuvantes de comprimido, tales como aglutinantes, cargas, lubricantes, disgregantes o revestimientos; propulsores; secantes, opacificadores; espesantes; ceras; plastificantes; aceites blancos. Una disposicion relacionada con esto se basa en conocimiento experto como se expone, por ejemplo en Fiedler, H. P., Lexikon der Hilfsstoffe fur Pharmazie, Kosmetik und angrenzende Gebiete, 4a edicion, Aulendorf: ECV-Editio-Cantor-Verlag, 1996.
Los siguientes ejemplos sirven para ilustrar la invencion sin limitarla.
Las propiedades espectrales de resonancia magnetica nuclear (RMN) se relacionan con desplazamientos quimicos (δ) expresados en partes por millon (ppm). El area relativa para los desplazamientos en el espectro de RMN de 1H corresponde al numero de atomos de hidrogeno para un tipo funcional particular en la molecula. La naturaleza del desplazamiento en terminos de multiplicidad se indica como singlete (s), singlete ancho (sa), doblete (d), doblete ancho (da), triplete (t), triplete ancho (ta), cuadruplete (c), quintuplete (quint.), multiplete (m).
I. Ejemplos de preparación:
Ejemplo 1: 1-(4-{4-[2-terc-butil-6-(trifluorometil)pirimidin-4-il]piperazin-1-il}butil)-4-metilpiridin-2(1H)-ona
1.1 1-(4-clorobutil)-4-metilpiridin-2(1H)-ona
Se agito una mezcla de 2-hidroxi-4-metilpiridina (1,50 g, 13,75 mmol) y carbonato de potasio (1,90 g, 13,75 mmol) en 13 ml de metanol durante 15 minutos a temperatura ambiente y despues se anadio 1-bromo-4-clorobutano (3,54 g, 20,62 mmol) y una punta de espatula de yoduro de potasio. La mezcla de reaccion se calento durante 6 horas a reflujo y despues se agito durante 12 horas a temperatura ambiente. A continuacion se mezclo la mezcla de reaccion
con agua y se extrajo la mezcla acuosa con diclorometano. Despues del secado de la fase organica y retirada por filtracion del secante se concentro al vacio la fase organica. La cromatografia instantanea del residuo obtenido en gel de silice (eluyente: CH2Cl2/CH3OH: 9B:2) produjo 2,0 g de 1-(4-clorobutil)-4-metilpiridin-2(1H)-ona.
RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 7,13 (1H, d), 6,37 (1H, s), 6,02 (1H, d), 3,95 (2H, t), 3,56 (2H, t), 2,17 (3H, s), 1,90 (2H, quint.), 1,B3 (2H, quint.).
1.2 1-(4-{4-[2-terc-butil-6-(trifluorometil)pirimidin-4-il]piperazin-1-il}butil)-4-metilpiridin-2(1H)-ona
Se agitaron 1-(4-clorobutil)-4-metilpiridin-2(1H)-ona (0,99 g, 4,96 mmol) del Ejemplo 1.1, 2-terc-butil-4-piperazin-1-il6-(trifluorometil)pirimidina (1,36 g, 4,71 mmol; preparada tal como se describe en el documento DE 19735410) y trietilamina (1,51 g, 14,B7 mmol) en 25 ml de dimetilsulfoxido durante 5 horas a 100 �C. Despues se mezclo la mezcla de reaccion con agua y se extrajo la mezcla acuosa dos veces con eter de terc-butil-metilo. La fase organica se extrajo tres veces con una solucion salina acuosa saturada y despues tres veces con una solucion acuosa al 5� de acido citrico. A continuacion se ajusto de forma alcalina la fase acuosa y se extrajo tres veces con eter de tercbutil-metilo. Las fases organicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se retiro mediante filtracion el secante y se concentro. El residuo oleoso (1,99 g) obtenido se purifico mediante cromatografia en gel de silice (eluyente: CH2Cl2/CH3OH: 96,5:3,5), obteniendo 1,29 g del compuesto del titulo.
RMN de 1H (500 MHz, CDCl3) δ (ppm): 7,15 (1H, d), 6,59 (1H, s), 6,34 (1H, s), 6,00 (1H, d), 3,92 (2H, t), 3,70 (4H, sa), 2,50 (4H, t), 2,41 (2H, t), 2,1B (3H, s), 1,B0 (2H, quint.), 1,57 (2H, quint.), 1,33 (9H, s).
Ejemplo 2: 1-(4-{4-[2-terc-butil-6-(trifluorometil)pirimidin-4-il]piperazin-1-il}butil)-5-(trifluorometil)piridin-2(1H)-ona
2.1 1-(4-clorobutil)-5-(trifluorometil)piridin-2(1H)-ona
De forma analoga al Ejemplo 1.1 se obtuvieron mediante reaccion de 5-(trifluorometil)-2-piridinol (1,63 g, 10 mmol) con 1-bromo-4-clorobutano 1,95 g del compuesto del titulo.
EM-IEN: [M+H+] = 254,1.
2.2 1-(4-{4-[2-terc-butil-6-(trifluorometil)pirimidin-4-il]piperazin-1-il}butil)-5-(trifluorometil)piridin-2(1H)-ona
De forma analoga al Ejemplo 1.2 se obtuvieron a partir de la reaccion de 1-(4-clorobutil)-5-(trifluorometil)piridin2(1H)-ona (0,65 g, 2,56 mmol) del Ejemplo 2.1 0,39 g del compuesto del titulo.
RMN de 1H (500 MHz, CDCl3) δ (ppm): 7,66 (1H, s), 7,45 (1H, d), 6,63 (1H, d), 6,5B (1H, s), 4,00 (2H, t), 3,73 (4H, sa), 2,51 (4H, t), 2,43 (2H, t), 1,B3 (2H, quint.), 1,60 (2H, quint.), 1,32 (9H, s).
Ejemplo 3: cloruro de 4-(2-terc-butil-6-propilpirimidin-4-il)-1-[4-(4-metil-2-oxopiridin-1(2H)-il)butil]piperazin-1-io
De forma analoga al Ejemplo 1.2 se obtuvieron mediante reaccion de 1-(4-clorobutil)-4-metilpiridin-2(1H)-ona (2,50 mmol, 0,50 g) del Ejemplo 1.1 con 2-terc-butil-4-piperazin-1-il-6-propilpirimidina (0,62 g, 2,3B mmol; preparada tal como se describe en el documento DE 19735410) 0,74 g del compuesto del titulo.
EM-IEN: 427,5, [M+H+] = 426,5, 213,B.
Ejemplo 4: cloruro de 4-(2-terc-butil-6-isopropilpirimidin-4-il)-1-[4-(4-metil-2-oxopiridin-1(2H)-il)butil]piperazin-1-io
De forma analoga al Ejemplo 1.2 se obtuvieron mediante reaccion de 1-(4-clorobutil)-4-metilpiridin-2(1H)-ona (1,25 mmol, 0,25 g) del Ejemplo 1.1 con 2-terc-butil-4-piperazin-1-il-6-isopropilpirimidina (0,31 g, 1,19 mmol; preparada tal como se describe en el documento DE 19735410) 0,3B g del compuesto del titulo.
EM-IEN: 427,4, [M+H+] = 426,2, 213,B.
Ejemplo 5: 1-{4-[4-(2-terc-butil-6-propil-pirimidin-4-il)-piperazin-1-il]-butil}-3-metoxi-1H-piridin-2-ona
5.1 1-(4-clorobutil)-3-metoxi-1H-piridin-2-ona
A una suspension de hidruro de sodio (20 mmol, 0,74 g, 60�, desaceitado) en N,N-dimetilformamida (100 ml) se anadio gota a gota a 10 �C en el intervalo de 10 minutos 3-metoxi-1H-piridin-2-ona (20 mmol, 2,00 g) en 100 ml de N,N-dimetilformamida y despues se agito durante 1 hora a temperatura ambiente. A continuacion se anadio gota a gota 1-bromo-4-clorobutano (20 mmol, 3,19 g) en 40 ml de N,N-dimetilformamida. Despues se agito la mezcla de reaccion a 95 �C. Despues de la concentracion de la mezcla de reaccion se suspendio el aceite restante en dietileter. La suspension obtenida se retiro mediante filtracion y el filtrado se lavo tres veces con agua y despues tres veces con una solucion salina acuosa saturada. Despues del secado de la fase organica sobre sulfato de sodio se retiro mediante filtracion el secante y se concentro. El residuo obtenido contenia una mezcla de un compuesto O-alquilado y N-alquilado. La cromatografia del residuo en gel de silice (eluyente: C2Cl2/C3OH: 0-2�) dio 1,75 g del compuesto del titulo.
RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 6,BB (1H, d), 6,60 (1H, d), 6,12 (1H, t), 4,02 (2H, t), 3,B1 (3H, s), 3,57 (1H, t), 3,44 (1H, t), 2,02-1,72 (4H, m).
5.2 1-{4-[4-(2-terc-butil-6-propil-pirimidin-4-il)-piperazin-1-il]-butil}-3-metoxi-1H-piridin-2-ona
Se calento una mezcla de 1-(4-clorobutil)-3-metoxi-1H-piridin-2-ona (0,93 mmol, 0,20 g) del Ejemplo 5.1, 2-terc-butil4-piperazin-1-il-6-propilpirimidina (0,93 mmol, 0,24 g; preparada tal como se describe en el documento DE 19735410), bromuro de sodio (4,64 mmol, 0,4B g), etildiisopropilamina (9,09 mmol, 1,17 g) y N-metilpirrolidona (0,5 ml) durante 6 horas a 120 �C. La suspension obtenida se aspiro y se concentro el filtrado. El residuo obtenido de este modo se recogio en acetato de etilo/agua. La mezcla acuosa se ajusto con hidrogenocarbonato de sodio a pH 5,5 y se extrajo varias veces la mezcla acuosa con dietileter. Despues se seco la fase organica, se retiro mediante filtracion el secante y se concentro la fase organica con presion disminuida. La cromatografia del residuo en gel de silice (eluyente: CH2Cl2/C3OH (0-2�) dio 0,24 g del compuesto del titulo.
EM-IEN: [M+H+] = 442,4, 221,6.
Ejemplo 6: 1-{4-[4-(2-terc-butil-6-trifluorometil-pirimidin-4-il)-piperazin-1-il]-butil}-3-metoxi-1H-piridin-2-ona
De forma analoga al Ejemplo 5.2 se obtuvieron mediante reaccion de 1-(4-clorobutil)-3-metoxi-1H-piridin-2-ona (0,93 mmol, 0,20 g) del Ejemplo 5.1 con 2-terc-butil-4-piperazin-1-il-6-(trifluorometil)pirimidina (0,93 mmol, 0,27 g; preparada tal como se describe en el documento DE 19735410) 0,25 g del compuesto del titulo.
EM-IEN: [M+H+] = 46B,2;
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 7,27 (1H, d), 6,B0 (1H, d), 6,15 (1H, t), 4,66 (2H, sa), 3,90 (2H, t), 3,573,36 (4H, m), 3,17-2,95 (4H, m), 1,64 (4H, m sim.), 1,29 (9H, s).
Ejemplo 7: 1-{4-[4-(2-terc-butil-6-propil-pirimidin-4-il)-piperazin-1-il]-butil}-3-metil-1H-piridin-2-ona
7.1 1-(4-clorobutil)-3-metil-1H-piridin-2-ona
De forma analoga al Ejemplo 1.1 se obtuvieron mediante reaccion de 3-metil-1H-piridin-2-ona (17,96 mmol, 2,00 g) con 1-bromo-4-clorobutano 1,9B g del compuesto del titulo.
EM-IEN: [M+H+] = 200,05;
RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 7,19 (1H, d), 7,13 (1H, d), 6,10 (1H, t), 3,99 (2H, t), 3,5B (2H, t), 2,16 (3H, s), 2,05-1,75 (4H, m).
7.2 1-{4-[4-(2-terc-butil-6-propil-pirimidin-4-il)-piperazin-1-il]-butil}-3-metil-1H-piridin-2-ona
De forma analoga al Ejemplo 5.2 se obtuvieron mediante reaccion de 1-(4-clorobutil)-3-metil-1H-piridin-2-ona (1,00 mmol, 0,20 g) del Ejemplo 7.1 con 2-terc-butil-4-piperazin-1-il-6-propilpirimidina (1,00 mmol, 0,26 g; preparada tal como se describe en el documento DE 19735410) 0,19 g del compuesto.
EM-IEN: [M+H+] = 426,4, 213,B.
Ejemplo 8: 4-(2-terc-butil-6-propil-pirimidin-4-il)-1-[4-(4-cloro-2-oxo-2H-piridin-1-il)-butil]-piperazina como clorhidrato
B.1 4-cloro-1-(4-clorobutil)-1H-piridin-2-ona
De forma analoga al Ejemplo 1.1 se obtuvieron mediante reaccion de 4-cloropiridin-2-ol (1,54 mmol, 0,20 g) con 1bromo-4-clorobutano 0,20 g del compuesto del titulo.
RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 7,20 (1H, d), 6,60 (1H, s), 6,20 (1H, d), 3,94 (2H, t), 3,5B (2H, t), 1,90 (2H, quint.), 1,B1 (2H, quint.).
B.2 clorhidrato de 4-(2-terc-butil-6-propil-pirimidin-4-il)-1-[4-(4-cloro-2-oxo-2H-piridin-1-il)-butil]-piperazina
De forma analoga al Ejemplo 5.2 se obtuvieron mediante reaccion de 4-cloro-1-(4-clorobutil)-1H-piridin-2-ona (0,45 mmol, 0,10 g) del Ejemplo B.1 con 2-terc-butil-4-piperazin-1-il-6-propilpirimidina (0,43 mmol, 0,11 g; preparada como se describe en el documento DE 19735410) 0,16 g del compuesto del titulo.
EM-IEN: 44B,2, 446,3, 224,6, 223,6;
RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 7,20 (1H, d), 6,60 (1H, s), 6,1B (1H, d), 6,12 (1H, s), 3,95 (2H, t), 3,60 (4H, sa), 2,60-2,33 (BH, m incluyendo 2,53 (2H, t), 2,40 (2H, t)), 1,B3-1,49 (6H, m), 1,33 (9H, s), 0,97 (3H, t).
Ejemplo 9: 4-(2-terc-butil-6-trifluorometil-pirimidin-4-il)-1-[4-(4-cloro-2-oxo-2H-piridin-1-il)-butil]-piperazina como clorhidrato
De forma analoga al Ejemplo 5.2 se obtuvieron mediante reaccion de 4-cloro-1-(4-clorobutil)-1H-piridin-2-ona (0,45 mmol, 0,10 g) del Ejemplo B.1 con 2-terc-butil-4-piperazin-1-il-6-(trifluorometil)pirimidina (0,43 mmol, 0,11 g; preparada como se describe en el documento DE 19735410) 0,12 g del compuesto del titulo.
EM-IEN: 474,2, 472,2, 237,4, 236,6;
RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 7,20 (1H, d), 6,60 (1H, s), 6,5B (1H, s), 6,19 (1H, d), 3,94 (2H, t), 3,6B (4H, sa), 2,47 (2H, t), 2,39 (2H, t), 1,77 (2H, quint.), 1,65 (2H+H2O, quint.), 1,33 (9H, s).
Ejemplo 10: 1-{4-[4-(2-terc-butil-6-propil-pirimidin-4-il)-piperazin-1-il]-butil}-4-hidroxi-1H-piridin-2-ona
10.1 1-(4-clorobutil)-4-hidroxi-1H-piridin-2-ona
De forma analoga al Ejemplo 1.1 se obtuvieron mediante reaccion de 4-hidroxi-1H-piridin-2-ona (1B,00 mmol, 2,00 g) con 1-bromo-4-clorobutano 1,30 g del compuesto del titulo.
10.2 1-{4-[4-(2-terc-butil-6-propil-pirimidin-4-il)-piperazin-1-il]-butil}-4-hidroxi-1H-piridin-2-ona
De forma analoga al Ejemplo 5.2 se obtuvieron mediante reaccion de 1-(4-clorobutil)-4-hidroxi-1H-piridin-2-ona (2,4B mmol, 0,50 g) del Ejemplo 10.1 con 2-terc-butil-4-piperazin-1-il-6-propilpirimidina (2,4B mmol, 0,65 g; preparada como se describe en el documento DE 19735410) 0,40 g del compuesto del titulo.
EM-IEN: [M+H+] = 42B,4, 214,6;
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 11,93 (1H, sa), 7,17 (1H, d), 6,12 (1H, s), 5,95 (1H, d), 5,B7 (1H, s), 3,97 (2H, t), 3,62 (4H, sa), 2,63-2,36 (BH, m), 1,B1 (2H, quint.), 1,66 (4H+H2O, quint.), 1,33 (9H, s), 0,96 (3H, t).
Ejemplo 11: 1-{4-[4-(2-terc-butil-6-trifluorometil-pirimidin-4-il)-piperazin-1-il]-butil}-3-metil-1H-piridin-2-ona
De forma analoga al Ejemplo 5.2 se obtuvieron mediante reaccion de 1-(4-clorobutil)-3-metil-1H-piridin-2-ona (1,50 mmol, 0,30 g) del Ejemplo 7.1 con 2-terc-butil-4-piperazin-1-il-6-(trifluorometil)pirimidina (1,53 mmol, 0,44 g; preparada como se describe en el documento DE 19735410) 0,34 g del compuesto del titulo.
EM-IEN: [M+H+] = 452,2, 226,6;
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 7,50 (1H, d), 7,27 (1H, d), 7,03 (1H, s), 6,11 (1H, t), 3,B7 (2H, t), 3,6B (4H, sa), 2,57-2,35 (6H, m incluyendo 2,36 (2H, t)), 1,9B (3H, s), 1,62 (2H, quint.), 1,43 (2H, quint.), 1,25 (9H, s).
Ejemplo 12: 1-{4-[4-(2-terc-butil-6-trifluorometil-pirimidin-4-il)-piperazin-1-il]-butil}-4-hidroxi-1H-piridin-2-ona
De forma analoga al Ejemplo 5.2 se obtuvieron mediante reaccion de 1-(4-clorobutil)-4-hidroxi-1H-piridin-2-ona (1,24 mmol, 0,25 g) del Ejemplo 10.1 con 2-terc-butil-4-piperazin-1-il-6-(trifluorometil)pirimidina (1,24 mmol, 0,36 g; preparada como se describe en el documento DE 19735410) 0,30 g del compuesto del titulo.
EM-IEN: [M+H+] = 454,2, 227,6;
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 12,04 (1H, sa), 7,17 (1H, d), 6,5B (1H, s), 5,95 (1H, d), 5,B6 (1H, s), 3,99 (2H, t), 3,71 (4H, sa), 2,52 (4H, sa), 2,43 (2H, t), 1,B2 (2H, quint.), 1,77-1,51 (2H+H2O, m), 1,35 (9H, s).
Ejemplo 13: 1-{4-[4-(2-terc-butil-6-trifluorometil-pirimidin-4-il)-piperazin-1-il]-butil}-3-trifluorometil-1H-piridin-2-ona
13.1 1-(4-clorobutil)-3-trifluorometil-1H-piridin-2-ona
De forma analoga al Ejemplo 1.1 se obtuvieron mediante reaccion de 3-trifluorometil-1H-piridin-2-ona (6,13 mmol, 1,00 g) con 1-bromo-4-clorobutano 1,10 g del compuesto del titulo. EM-IEN (N-alq.): [M+H+] = 254,1;
RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 7,73 (1H, d), 7,47 (1H, d), 6,24 (1H, t), 4,03 (2H, t), 3,60 (2H, t), 1,95 (2H, c), 1,B2 (2H, c).
EM-IEN (O-alq.): [M+Na+] = 276,1, 256,1, [M+H+] = 254,1.
13.2 1-{4-[4-(2-terc-butil-6-trifluorometil-pirimidin-4-il)-piperazin-1-il]-butil}-3-trifluorometil-1H-piridin-2-ona
De forma analoga al Ejemplo 5.2 se obtuvieron mediante reaccion de 1-(4-clorobutil)-3-trifluorometil-1H-piridin-2-ona (0,59 mmol, 0,15 g) del Ejemplo 13.1 con 2-terc-butil-4-piperazin-1-il-6-(trifluorometil)pirimidina (0,59 mmol, 0,17 g; preparada como se describe en el documento DE 19735410) 0,17 g del compuesto del titulo.
EM-IEN: [M+H+] = 506,2, 253,6;
RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 7,75 (1H, d), 7,50 (1H, d), 6,6B (1H, s), 6,22 (1H, t), 4,01 (2H, t), 3,6B (4H, sa), 2,51 (4H, sa), 2,43 (2H, t), 1,B4 (2H, quint.), 1,72-1,46 (2H+H2O, sa), 1,33 (9H, s).
Ejemplo 14: 1-{4-[4-(2-terc-butil-6-propil-pirimidin-4-il)-piperazin-1-il]-butil}-3-trifluorometil-1H-piridin-2-ona
De forma analoga al Ejemplo 5.2 se obtuvieron mediante reaccion de 1-(4-clorobutil)-3-trifluorometil-1H-piridin-2-ona (0,59 mmol, 0,15 g) del Ejemplo 13.1 con 2-terc-butil-4-piperazin-1-il-6-propilpirimidina (0,59 mmol, 0,16 g; preparada como se describe en el documento DE 19735410) 0,15 g del compuesto del titulo.
EM-IEN: [M+H+] = 4B0,2, 240,6;
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): B,04 (1H, d), 7,91 (1H, d), 6,43 (1H, s), 6,35 (1H, t), 3,97 (2H, t), 3,57 (4H, sa), 2,56-2,27 (6H, m incluyendo 2,33 (2H, t)), 1,74-1,55 (4H, m), 1,45 (2H, quint.), 1,25 (9H, s), 0,90 (3H, t).
Ejemplo 15: 4-(2-terc-butil-6-propil-pirimidin-4-il)-1-[4-(2-oxo-4-trifluorometil-2H-piridin-1-il)-butil]-piperazina como fumarato
15.1 1-(4-clorobutil)-4-trifluorometil-1H-piridin-2-ona
De forma analoga a la directriz de preparacion del Ejemplo 1.1 se obtuvo mediante reaccion de 4-trifluorometil-1Hpiridin-2-ona (3,07 mmol, 0,50 g) con 1-bromo-4-clorobutano el compuesto del titulo con un rendimiento de 0,45 g.
15.2 4-(2-terc-butil-6-propil-pirimidin-4-il)-1-[4-(2-oxo-4-trifluorometil-2H-piridin-1-il)-butil]-piperazina como fumarato
De forma analoga a la directriz de preparacion del Ejemplo 5.2 se obtuvo mediante reaccion de 1-(4-clorobutil)-4trifluorometil-1H-piridin-2-ona (0,63 mmol, 0,16 g) con 2-terc-butil-4-piperazin-1-il-6-propilpirimidina (0,60 mmol, 0,16 g, preparacion segun el documento DE 19735410) el compuesto del titulo en un rendimiento de 0,24 g.
EM-IEN: [M+H+] = 4B0,25, 240,65;
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 7,96 (1H, d), 6,76 (1H, s), 6,47 (1H, m), 6,44 (1H, s), 3,96 (2H, t), 3,56 (4H, s), 2,5B-2,23 (BH, m), 1,74-1,3B (6H, m), 1,25 (9H, s), 0,B9 (3H, t).
Ejemplo 16: 4-(2-terc-butil-6-trifluorometilpirimidin-4-il)-1-[4-(2-oxo-4-trifluorometil-2H-piridin-1-il)-butil]-piperazina como fumarato
De forma analoga a la directriz de preparacion en el Ejemplo 1.2 se obtuvo mediante reaccion de 1-(4-clorobutil)-4
trifluorometil-1H-piridin-2-ona (0,63 mmol, 0,16 g) con 2-terc-butil-4-piperazin-1-il-6-trifluorometilpirimidina (0,60 mmol, 0,17 g, preparacion segun el documento DE 19735410) el compuesto del titulo en un rendimiento de 0,12 g.
EM-IEN: [M+Na+] = 52B,2, 507,2, [M+H+] = 506,1, 253,6; Ejemplo 17: 4-(2-terc-butil-6-propil-pirimidin-4-il)-1-[4-(5-cloro-2-oxo-2H-piridin-1-il)-butil]-piperazina como fumarato
17.1: 5-cloro-1-(4-clorobutil)-1H-piridin-2-ona
De forma analoga al Ejemplo 1.1 se obtuvieron mediante reaccion de 5-cloro-1H-piridin-2-ona (15,44 mmol, 2,00 g) con 1-bromo-4-clorobutano 1,63 g del compuesto del titulo. EM-IEN: [M+H+] = 221,9, 220,9, 219,9;
17.2 4-(2-terc-butil-6-propil-pirimidin-4-il)-1-[4-(5-cloro-2-oxo-2H-piridin-1-il)-butil]-piperazina como fumarato
De forma analoga a la directriz del Ejemplo 1.2 se obtuvo mediante reaccion de 5-cloro-1-(4-cloro-butil)-1H-piridin-2ona (0,91 mmol, 0,20 g) con 2-terc-butil-4-piperazin-1-il-6-propilpirimidina (0,B2 mmol, 0,21 g, preparacion segun el documento DE 19735410) con un rendimiento de 0,35 g.
EM-IEN: 44B,2, [M+H+] = 446,3, 244,4, 223,6;
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 7,96 (1H, d), 7,46 (1H, dd), 6,46-6,35 (2H, m), 3,B6 (2H, t), 3,5B (4H, sa), 2,45 (6H, sa), 1,63 (4H, sext.), 1,43 (2H, quint.), 1,24 (9H, s), 0,90 (3H, t).
Ejemplo 18: 4-(2-terc-butil-6-trifluorometilpirimidin-4-il)-1-[4-(5-cloro-2-oxo-2H-piridin-1-il)-butil]-piperazina como fumarato
De forma analoga a la directriz del Ejemplo 1.2 se obtuvo mediante reaccion de 5-cloro-1-(4-cloro-butil)-1H-piridin-2ona (0,91 mmol, 0,20 g) y 2-terc-butil-4-piperazin-1-il-6-trifluorometil-pirimidina (0,B2 mmol, 0,24 g, preparacion segun el documento DE 19735410) el compuesto del titulo en un rendimiento de 0,23 g.
EM-IEN: 474,1, [M+H+] = 472,1, 237,4, 236,6;
RMN de 1H (500 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 7,97 (1H, s), 7,44 (1H, d), 7,04 (1H, s), 6,41 (1H, d), 3,B6 (2H, t), 3,70 (4H, sa), 2,44 (4H, m sim.), 2,34 (2H, t), 1,65 (2H, quint.), 1,44 (2H, quint.), 1,2B (9H, s).
Ejemplo 19: 1-{4-[4-(2-terc-butil-6-trifluorometil-pirimidin-4-il)-piperazin-1-il]-butil}-4-fenil-1H-piridin-2-ona
19.1: 1-(4-clorobutil)-4-fenil-1H-piridin-2-ona
De forma analoga al Ejemplo 1.1 se obtuvieron mediante reaccion de 4-fenil-1H-piridin-2-ona (0,41 mmol, 71,0 mg, preparada segun Tetrahedron 1997, 53, pag. 14437-50, a partir de 4-cloro-1H-piridin-2-ona) con 1-bromo-4clorobutano 34 mg del compuesto del titulo.
EM-IEN: 202,1, [M+H+] = 200,1;
19.2: 1-{4-[4-(2-terc-butil-6-trifluorometil-pirimidin-4-il)-piperazin-1-il]-butil}-4-fenil-1H-piridin-2-ona
De forma analoga a la directriz del Ejemplo 1.2 se obtiene mediante reaccion de 1-(4-clorobutil)-4-fenil-1H-piridin-2ona (0,13 mmol, 34,0 mg) con 2-terc-butil-4-piperazin-1-il-trifluorometilpirimidina (0,13 mmol, 37,5 mg, preparacion segun el documento DE 19735410) el compuesto del titulo en un rendimiento de 12 mg.
EM-IEN: [M+Na+] = 536,2, 515,2, [M+H+] = 514,2, 257,6;
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 7,77 (1H, d), 7,72 (2H, d), 7,53-7,41 (3H, m), 7,03 (1H, sa), 6,66 (1H, s), 6,5B (1H, d), 3,93 (2H, t), 3,70 (4H, sa), 2,41 (4H, sa), 2,33 (2H, m), 1,6B (2H, quint.), 1,4B (2H, m), 1,27 (9H, s).
Ejemplo 20: 4-(2-terc-butil-6-propilpirimidin-4-il)-1-[4-(6-metil-2-oxo-2H-piridin-1-il)-butil]-piperazina como fumarato
20.1 1-(4-cloro-butil)-6-metil-1H-piridin-2-ona
De forma analoga al Ejemplo 1.1 se obtuvieron mediante reaccion de 6-metil-1H-piridin-2-ona (1B,33 mmol, 2,00 g) con 1-bromo-4-clorobutano 0,40 g del compuesto del titulo.
EM-IEN: 202,1, [M+H+] = 200,1;
20.2 4-(2-terc-butil-6-propilpirimidin-4-il)-1-[4-(6-metil-2-oxo-2H-piridin-1-il)-butil]-piperazina como fumarato
De forma analoga a la directriz del Ejemplo 1.2 se obtuvo mediante reaccion de 1-(4-clorobutil)-6-metil-1H-piridin-2ona (0,75 mmol, 0,15 mg) con 2-terc-butil-4-piperazin-1-il-6-propilpirimidina (0,67 mmol, 0,1B g, preparacion segun el documento DE 19735410) el compuesto del titulo en un rendimiento de 0,1B g.
EM-IEN: 427,4, [M+H+] = 426,4, 213,6;
RMN de 1H (500 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 7,24 (1H, m sim.), 6,43 (1H, s), 6,21 (1H, d), 6,06 (1H, d), 3,96 (2H, t), 3,59 (4H, sa), 2,47 (BH, m), 2,37 (3H, s), 1,66-1,49 (6H, m), 1,27 (9H, s), 0,90 (3H, t).
Ejemplo 21: 4-(2-terc-butil-6-trifluorometil-pirimidin-4-il)-1-[4-(6-metil-2-oxo-2H-piridin-1-il)-butil]-piperazina como fumarato
De forma analoga a la directriz del Ejemplo 1.2 se obtiene mediante reaccion de 1-(4-clorobutil)-6-metil-1H-piridin-2ona (0,75 mmol, 0,15 mg) con 2-terc-butil-4-piperazin-1-il-6-trifluorometil-pirimidina (0,6B mmol, 0,19 g, preparacion segun el documento DE 19735410) el compuesto del titulo en un rendimiento de 0,24 g.
EM-IEN: [M+H+] = 452,2, 226,6;
RMN de 1H (500 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 7,23 (1H, m sim.), 7,03 (1H, s), 6,21 (1H, d), 6,0B (1H, d), 3,96 (2H, t), 3,72 (4H, sa), 2,46 (4H, m), 2,41-2,34 (5H, m), 1,59 (2H, quint.), 1,52 (2H, quint.), 1,2B (9H, s).
II Ejemplos de formas de administración galénicas
Comprimidos:
Los comprimidos de la siguiente composicion se comprimen en una prensa de comprimidos de una manera convencional:
40 mg de sustancia del ejemplo 2
120 mg de almidon de maiz
13,5 mg de gelatina
45 mg de lactosa
2,25 mg de Aerosil® (silice quimicamente pura en distribucion submicroscopicamente fina)
6,75 mg de almidon de patata (como pasta al 6�)
Grageas:
20 mg de sustancia del ejemplo 2
60 mg de composicion de nucleo
70 mg de composicion de revestimiento de azucar
La composicion de nucleo consiste de 9 partes de almidon de maiz, 3 partes de lactosa y 1 parte de copolimero al
60:40 de vinilpirrolidona-acetato de vinilo. La composicion de revestimiento de azucar consiste de 5 partes de sacarosa, 2 partes de almidon de maiz, 2 partes de carbonato de calcio y 1 parte de talco. Las grageas producidas de esta manera se proven subsecuentemente de un revestimiento enterico.
III Investigaciones biologicas -estudios de union a receptor:
La sustancia a probar se disolvio ya sea en metanol/Cremophor® (BASF-AG) o en dimetilsulfoxido y luego se diluyo con agua a la concentracion deseada.
III.1 Receptor D3 de dopamina:
La mezcla (0,250 ml) estaba compuesta de membranas de � 106 celulas HEK-293 con receptores D3 de dopamina humanos establemente expresados, [125l]-yodosulpirida 0,1 nM y tampon de incubacion (union total) o con sustancia de prueba adicional (curva de inhibicion) o espiperona 1 �M (union inespecifica). Se llevaron a cabo mezclas triplicadas.
El tampon de incubacion contenia Tris 50 mM, NaCl 120 mM, KCl 5 mM, CaCl2 2 mM, MgCl2 2 mM y albumina de suero bovino al 0,1�, quinolona 10 �M, acido ascorbico al 0,1� (preparado fresco cada dia). El tampon se ajusto a 5 pH 7,4 con HCl.
III.2 Receptor D2L de dopamina:
La mezcla (1 ml) se compuso de membranas de � 106 celulas HEK-293 con receptores D2L de dopamina humanos establemente expresados (isoforma larga) y [125I]-yodospiperona 0,1 nM y tampon de incubacion (union total) o con sustancia de prueba adicional (curva de inhibicion) o haloperidol 1 �M (union inespecifica). Se llevaron a cabo
10 mezclas en triplicado.
El tampon de incubacion contenia Tris 50 mM, NaCl 120 mM, KCl 5 mM, CaCl2 2 mM, MgCl2 2 mM y albumina de suero bovino al 0,1�. El tampon se ajusto a pH 7,4 con HCl.
III.3 Medicion y evaluacion:
Despues de la incubacion a 25 �C durante 60 minutos, las mezclas se filtraron bajo vacio a traves de filtros de fibra
15 de vidrio Whatman GF/B usando un cosechador de celulas. Los filtros se transfirieron mediante un sistema de transferencia de filtro a viales de centelleo. Despues de la adicion de 4 ml de Ultima Gold® (Packard), las muestras se agitaron durante una hora y luego se conto la radiactividad en un contador beta (Packard, Tricarb 2000 o 2200CA). Los valores de cp se convirtieron en dpm por medio de una serie de enfriamiento rapido convencional con ayuda del programa del propio instrumento.
20 La evaluacion de las curvas de inhibicion ocurrio mediante analisis de regresion no lineal iterativo, usando un Sistema de Analisis Estadistico (SAS) similar al programa "LIGAND" descrito por Munson y Rodbard.
En estos ensayos, los compuestos de acuerdo con la invencion muestran afinidades muy buenas en el receptor D3 (� 100 nM, frecuentemente � 50 nM, en particular � 10 nM) y se unen selectivamente al receptor D3.
Los resultados de los ensayos de union se indican en la Tabla 2.
25 Tabla 2
Ejemplo
Ki (D3) [nM] Selectividad vs D2L
1
0,76 B2
3
0,B4 137
5
1,20 51
6
2,20 74
7
1,25 129
11
2,31 74
19
7,B9 63
� Ki(D2L)/Ki(D3)

Claims (13)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Compuestos de piridin-2-ona de la formula general I
    en la que
    A es una cadena de hidrocarburo de 4 a 6 miembros que puede tener 1 o 2 grupos metilo como sustituyentes, en la que 1 o 2 atomos de carbono se pueden reemplazar por oxigeno, un grupo carbonilo o azufre, y en la que la cadena de hidrocarburo puede tener un enlace doble o un enlace triple; R1, R2 son independientemente uno del otro hidrogeno, CN, NO2, halogeno, OR5, NR6R7, C(O)NR6R7, OC(O)NR6R7, SRB, SORB, SO2RB, SO2NR6R7, COOR9, O-C(O)R10, COR10, alquilo de C1-C6, haloalquilo de C1-C6, alquenilo de C2-C6, alquinilo de C2-C6, haloalquenilo de C2-C6, cicloalquilo de C3-C6, heterociclilo de 4 a 6 miembros que tiene 1, 2 o 3 heteroatomos seleccionados de O, S y N, que puede tener 1, 2 o 3 sustituyentes que se seleccionan independientemente uno del otro de alquilo de C1-C4, alcoxi de C1-C4, NR6R7, CN, OH, fluoroalquilo de C1-C2 o halogeno, fenilo que puede tener 1, 2 o 3 sustituyentes que se seleccionan independientemente uno del otro de alquilo de C1-C4, alcoxi de C1-C4, NR6R7, OH, CN, fluoroalquilo de C1-C2
    o halogeno, alquilo de C1-C6 que tiene un sustituyente que se selecciona de OR5, NR6R7, C(O)NR6R7, OC(O)NR6R7, SRB, SORB, SO2RB, SO2NR6R7, COOR9, O-C(O)R10, COR10, cicloalquilo de C3-C6, heterociclilo de 5 o 6 miembros que tiene 1, 2 o 3 heteroatomos seleccionados de O, S y N, y fenilo, en donde fenilo y heterociclilo pueden tener 1, 2 o 3 sustituyentes que se seleccionan independientemente uno del otro de alquilo de C1-C4, alcoxi de C1-C4, NR6R7, CN, OH, fluoroalquilo de C1-C2 o halogeno, alquenilo de C2-C6 que tiene un sustituyente seleccionado de OR5, NR6R7, C(O)NR6R7, O-C(O)NR6R7, SRB, SORB, SO2RB, SO2NR6R7, COOR9, O-C(O)R10, COR10, cicloalquilo de C3-C6, heterociclilo de 5 o 6 miembros que tiene 1, 2 o 3 heteroatomos seleccionados de O, S y N, y fenilo, en donde fenilo y heterociclilo a su vez pueden tener 1, 2
    o 3 sustituyentes que se seleccionan independientemente uno del otro de alquilo de C1-C4, alcoxi de C1-C4, NR6R7, OH, CN, fluoroalquilo de C1-C2 o halogeno; R3, R4 son independientemente uno del otro OR5, NR6R7, CN, alquilo de C1-C6 que esta opcionalmente sustituido una o mas veces por OH, alcoxi de C1-C4, halogeno o fenilo que a su vez puede tener 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados de alquilo de C1-C4, alcoxi de C1-C4, NR6R7, OH, CN, fluoroalquilo de C1-C2 o halogeno, alquenilo de C2-C6, alquinilo de C2-C6, cicloalquilo de C3-C6, bicicloalquilo de C4-C10, tricicloalquilo de C6-C10, en donde los ultimos 5 grupos mencionados se pueden sustituir opcionalmente una o mas veces por halogeno o alquilo de C1-C4, halogeno, CN, alcoxi de C1-C4, heterociclilo de 5 o 6 miembros que tiene 1, 2
    o 3 heteroatomos seleccionados de O, S y N, y fenilo, en donde fenilo y heterociclilo tienen opcionalmente 1, 2 o 3 sustituyentes que se seleccionan independientemente uno del otro de alquilo de C1-C4, alcoxi de C1-C4, NR6R7, CN, fluoroalquilo de C1-C2 y halogeno; R5, R6, R7, RB, R9 y R10 son independientemente uno del otro H, alquilo de C1-C6, que esta opcionalmente sustituido por OH, alcoxi de C1-C4 o fenilo que a su vez puede tener 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados de alquilo de C1-C4, alcoxi de C1-C4, NR6R7, OH, CN, fluoroalquilo de C1-C2 o halogeno, haloalquilo de C1-C6 o fenilo que a su vez puede tener 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados de alquilo de C1-C4, alcoxi de C1-C4, NR6R7, OH, CN, fluoroalquilo de C1-C2 o halogeno, en donde R7 tambien puede ser un grupo COR11, y en donde R6 con R7 tambien, junto con el nitrogeno al que estan ligados pueden formar un heterociclo saturado o insaturado de 4, 5 o 6 miembros que puede tener un heteroatomo adicional seleccionado de O, S y NR12 como miembro de anillo, en donde R12 es hidrogeno o alquilo de C1-C4, y que puede estar sustituido por 1, 2, 3 o 4 grupos alquilo; y R11 es hidrogeno, alquilo de C1-C4 o fenilo que esta opcionalmente sustituido por 1, 2 o 3 radicales que se seleccionan independientemente uno del otro de alquilo de C1-C4, alcoxi de C1-C4, NR6R7, CN, fluoroalquilo de C1-C2 o halogeno;
    y los tautomeros de los compuestos I, las sales fisiologicamente aceptables de los compuestos I y las sales fisiologicamente aceptables de los tautomeros de los compuestos I.
  2. 2.
    Compuestos de piridin-2-ona de acuerdo con la reivindicacion 1, en los que R3 es alquilo de C1-C6 y R4 se selecciona de alquilo de C1-C6, cicloalquilo de C3-C6 que opcionalmente tiene 1 o 2 sustituyentes seleccionados de cloro y metilo, y fluoroalquilo de C1-C2.
  3. 3.
    Compuestos de piridin-2-ona de acuerdo con la reivindicacion 2, en los que R3 es alquilo ramificado que tiene 3, 4
    o 5 atomos o es cicloalquilo de C3-C6.
  4. 4.
    Compuestos de piridin-2-ona de acuerdo con la reivindicacion 2 o 3, en los que R4 es trifluorometilo o alquilo de C3-C4.
  5. 5.
    Compuestos de piridin-2-ona de acuerdo con la reivindicacion 2 o 3, en los que R4 es ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo o 1-metilciclopropilo.
  6. 6.
    Compuestos de piridin-2-ona de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en los que al menos uno de los radicales R1 o R2 es diferente a hidrogeno.
  7. 7.
    Compuestos de piridin-2-ona de acuerdo con la reivindicacion 6, en los que R1 se selecciona de halogeno, OR5, NR6R7, alquilo de C1-C4 que esta opcionalmente sustituido por OH, alcoxi de C1-C4 o halogeno, heterociclilo aromatico de 5 o 6 miembros que tiene 1, 2 o 3 heteroatomos seleccionados de O, S y N, que puede tener 1, 2 o 3 sustituyentes que se seleccionan independientemente uno del otro de alquilo de C1-C4, alcoxi de C1-C4, NR6R7, CN, OH, fluoroalquilo de C1-C2 o halogeno, y fenilo que puede tener 1, 2 o 3 sustituyentes que se seleccionan independientemente uno del otro de alquilo de C1-C4, alcoxi de C1-C4, NR6R7, OH, CN, fluoroalquilo de C1-C2 o halogeno.
    B. Compuestos de piridin-2-ona de acuerdo con la reivindicacion 7, en los que R1 se selecciona de fenilo, OH, cloro, metilo, metoxi y trifluorometilo.
  8. 9.
    Compuestos de piridin-2-ona de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en los que R2 es hidrogeno.
  9. 10.
    Compuestos de piridin-2-ona de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en los que A es butan-1,4-diilo.
  10. 11.
    Agente farmaceutico que contiene al menos un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10 y/o sal del mismo, opcionalmente junto con portadores y/o coadyuvantes fisiologicamente aceptables.
  11. 12.
    Uso de compuestos de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10 y sus sales farmacologicamente aceptables para producir un agente farmaceutico para el tratamiento de enfermedades que responden a influencia por ligandos de receptor D3 de dopamina.
  12. 13.
    Uso de compuestos de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10 y de sus sales farmacologicamente aceptables para preparar un agente farmaceutico para el tratamiento de enfermedades del sistema nervioso central.
  13. 14.
    Uso de acuerdo con la reivindicacion 13 para el tratamiento de esquizofrenia y/o depresion.
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