ES2416059T3 - Tiazoles condensados antibacterianos - Google Patents

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ES2416059T3 ES08859786T ES08859786T ES2416059T3 ES 2416059 T3 ES2416059 T3 ES 2416059T3 ES 08859786 T ES08859786 T ES 08859786T ES 08859786 T ES08859786 T ES 08859786T ES 2416059 T3 ES2416059 T3 ES 2416059T3
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Abstract

Compuesto de fórmula (I) o una sal o N-óxido del mismo: en la que: m es 1; Q es hidrógeno; Alk es un radical alquileno, alquenileno o alquinileno C1-C6 divalente que puede contener un enlace éter (-O-), tioéter(-S-) o amino (-NR)-, siendo R hidrógeno; X es -C(>=O)NR6- o -C(>=O)O- siendo R6 hidrógeno, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6 o alquinilo C2-C6 opcionalmentesustituido; Z1 es -N>= o -CH>= Z2 es -N>= o -C(R1)>=; R1 es hidrógeno, metilo, etilo, etenilo, etinilo, metoxilo, mercapto, mercaptometilo, halo, alquilo (C1-C2), alcoxilo (C1-C2) o alquiltio (C1-C2) completa o parcialmente fluorado, nitro o nitrilo (-CN); R2 es un grupo Q1-[Alk1]q-Q2-, en el que q es 0 ó 1; Alk1 es un radical alquileno C1-C6 o alquenileno C2-C6 o alquinileno C2-C6 ramificado o de cadena lineal, divalente,opcionalmente sustituido que puede contener o terminar en un enlace éter (-O-), tioéter (-S-) o amino (-NR)-;Q2 es un radical heterocíclico o carbocíclico monocíclico divalente opcionalmente sustituido que tiene 5 ó 6 átomosen el anillo o un radical heterocíclico o carbocíclico bicíclico divalente opcionalmente sustituido que tiene 9 ó 10átomos en el anillo;

Description

Tiazoles condensados antibacterianos
5 Esta invención se refiere a tiazolopiridazinas, tiazolopiridinas y benzotiazoles sustituidos que son útiles como agentes antibacterianos.
Antecedentes de la invención
Las topoisomerasas de tipo II catalizan la interconversión de topoisómeros de ADN transportando un segmento de ADN a través de otro. Las bacterias codifican para dos enzimas topoisomerasas de tipo II, la ADN girasa y la ADN topoisomerasa IV. La girasa controla el superenrollamiento del ADN y alivia la tensión topológica. La topoisomerasa IV produce la decatenación de cromosomas hermanos tras la replicación y también puede relajar el ADN superenrollado. Las topoisomerasas de tipo II bacterianas forman un complejo heterotetramérico compuesto por dos 15 subunidades. La girasa forma un complejo A2B2 compuesto por GyrA y GyrB mientras que la topoisomerasa forma un complejo C2E2 compuesto por ParC y ParE. A diferencia de las topoisomerasas de tipo II eucariotas, son homodímeros. De manera ideal, un antibiótico basado en la inhibición de topoisomerasas de tipo II bacterianas sería selectivo para las enzimas bacterianas y relativamente inactivo contra las isomerasas de tipo II eucariotas. Las topoisomerasas de tipo II son enzimas altamente conservadas que permiten el diseño de inhibidores de amplio espectro. Además, las subunidades GyrB y ParE son funcionalmente similares, que tienen un dominio ATPasa en el dominio N-terminal y un dominio C-terminal que interacciona con la otra subunidad (GyrA y ParC respectivamente) y el ADN. La conservación entre los sitios activos de la girasa y la topoisomerasa IV sugiere que inhibidores de los sitios podrían seleccionar como diana simultáneamente ambas topoisomerasas de tipo II. Los inhibidores de selección como diana doble de este tipo son atractivos porque tienen el potencial de reducir el desarrollo de
25 resistencia basada en la diana.
Las topoisomerasas de tipo II son la diana de varios agentes antibacterianos. Los más destacados de estos agentes son las quinolonas. Los antibióticos de quinolona originales incluían ácido nalidíxico, cinoxacina y ácido oxolínico. La adición de flúor produjo una nueva clase de fármacos, la fluoroquinolonas, que tienen un espectro antimicrobiano más amplio y propiedades farmacocinéticas mejoradas. Las fluoroquinolonas incluyen norfloxacino, ciprofloxacino y las quinolonas de cuarta generación gatifloxacino y moxifloxacino. Las cumarinas y las ciclotialidinas con clases adicionales de antibióticos que inhiben a las topoisomerasas de tipo II, sin embargo no se usan ampliamente debido a su escasa permeabilidad en bacterias, toxicidad eucariota y baja solubilidad en agua. Los ejemplos de tales antibióticos incluyen novobiocina y cumermicina A1, ciclotialidina, cinodina y clerocidina. Sin embargo, la aparición
35 continua de resistencia a antibióticos demanda que continúen desarrollándose clases novedosas de antibióticos y se requieren compuestos alternativos que inhiban a las topoisomerasas bacterianas.
Breve sumario del contexto de la invención
Esta invención se basa en el hallazgo de que una clase de tiazolopiridazinas, tiazolopiridinas y benzotiazoles sustituidos tienen actividad antibacteriana, tal como se evidencia mediante la inhibición del crecimiento bacteriano por miembros de esta clase. Los compuestos muestran actividad contra cepas de clases Gram positivas y/o Gram negativas, tales como estafilococos, enterococos, estreptococos, propionibacterias y moraxellas por ejemplo
Staphylococcus aureus, Staphylococcus epidermidis, Enterococcus faecalis, Enterococcus faecium, Streptococcus
45 pneumoniae, Streptococcus pyogenes, Propionibacterium acnes, Haemophilus influenzae y Moraxella catarrhalis. Los compuestos a los que se refiere la invención son por tanto útiles para el tratamiento de contaminación o infección bacteriana, por ejemplo en el tratamiento de, entre otros, infecciones por Gram positivas, neumonías adquiridas en la comunidad, acné vulgar, impétigo y dermatitis atópica infectada.
Aunque la invención no está limitada por ninguna hipótesis particular en cuanto al mecanismo de acción de los compuestos, actualmente se cree que una actividad de este tipo se debe, al menos en parte, a los compuestos que inhiben las topoisomerasas bacterianas de tipo II.
Por tanto, la invención engloba el uso antibacteriano de la clase de compuestos de benzotiazol, tiazolopiridina y
55 tiazolopiridazina sustituidos definidos en el presente documento y a miembros novedosos de esta clase de compuestos.
Las solicitudes internacionales de patente WO 03/105846 y WO 2005/012292 se refieren a compuestos de bencimidazol y piridoimidazol que inhiben la actividad girasa bacteriana. Se sintetizaron, caracterizaron y sometieron a prueba muchos bencimidazoles y una única 1H-imidazo[4,5-b]piridina para determinar la actividad girasa y antibacteriana. Aunque se reivindicaron, no se sintetizó ninguna 3H-imidazo[ 4,5-c]piridina. Por tanto, no se proporcionó ninguna “prueba de principio” de que las 3H-imidazo[4,5-c]piridinas tuvieran las actividades antibacterianas e inhibidoras de girasa alegadas.
65 La solicitud de patente en tramitación junto con la presente WO 2007/148093 describe compuestos de benzotiazol y tiazolopiridina sustituidos que inhiben la actividad girasa bacteriana. Los benzotiazoles y tiazolopiridinas de esta solicitud tienen un sustituyente en la posición 7 y se demuestra actividad antibacteriana para esos compuestos sustituidos en la posición 7.
La solicitud internacional de patente n.º WO 2001/057008 se refiere a benzotiazoles que se dice que son útiles para
5 el tratamiento del cáncer y estados en los que la angiogénesis es un mecanismo que contribuye. Este documento no establece ni da a entender que los compuestos a los que se refiere tienen actividad antibacteriana, ni da a conocer los compuestos de benzotiazol, tiazolopiridina y tiazolopiridazina sustituidos reivindicados en el presente documento.
Descripción de la invención
Según la invención, se proporciona un compuesto de fórmula (I) o una sal o N-óxido del mismo tal como se expone en la reivindicación 1.
En otros aspectos amplios, la invención incluye: 15
(i)
el uso de un compuesto (I) tal como se definió anteriormente en la preparación de una composición antibacteriana;
(ii)
un método de tratamiento o prevención de contaminación bacteriana de un sustrato no vivo que comprende aplicar al sitio de tal contaminación o contaminación potencial una cantidad de un compuesto (I) tal como se definió anteriormente, suficiente para inhibir el crecimiento bacteriano;
(iii) un compuesto (I) tal como se definió anteriormente para su uso en el tratamiento o la prevención de infección
bacteriana. 25
Terminología
Tal como se usa en el presente documento, el término “alquilo (Ca-Cb)” en el que a y b son números enteros se refiere a un radical alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene desde a hasta b átomos de carbono. Por tanto, cuando a es 1 y b es 6, por ejemplo, el término incluye metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, secbutilo, t-butilo, n-pentilo y n-hexilo.
Tal como se usa en el presente documento, el término “radical alquileno (Ca-Cb) divalente” en el que a y b son números enteros se refiere a una cadena hidrocarbonada saturada que tiene desde a hasta b átomos de carbono y
35 dos valencias no satisfechas. El término incluye, por ejemplo, metileno, etileno, n-propileno y n-butileno.
Tal como se usa en el presente documento, el término “alquenilo (Ca-Cb)” en el que a y b son números enteros se refiere a un resto de alquenilo de cadena lineal o ramificada que tiene desde a hasta b átomos de carbono que tiene al menos un doble enlace de estereoquímica o bien E o bien Z según sea aplicable. El término incluye, por ejemplo, vinilo, alilo, 1 y 2-butenilo y 2-metil-2-propenilo.
Tal como se usa en el presente documento, el término “radical alquenileno (Ca-Cb) divalente” significa una cadena hidrocarbonada que tiene desde a hasta b átomos de carbono, al menos un doble enlace y dos valencias no satisfechas. El término incluye, por ejemplo, -CH=CH- (vinileno), -CH=CH-CH2-, -CH2-CH=CH-, -CH=CH-CH2-CH2-,
45 -CH=CH-CH2-CH2-CH2-, -CH=CH-CH=CH-, -CH=CHCH=CH-CH2-, -CH=CH-CH=CH-CH2-CH2-, -CH=CH-CH2-CH=CH- y -CH=CH-CH2-CH2-CH=CH-.
Tal como se usa en el presente documento, el término “alquinilo Ca-Cb” en el que a y b son números enteros se refiere a grupos hidrocarbonados de cadena lineal o cadena ramificada que tienen desde a hasta b átomos de carbono y que tienen además al menos un triple enlace. Este término incluiría por ejemplo, etinilo, 1-propinilo, 1 y 2butinilo, 2-metil-2-propinilo, 2-pentinilo, 3-pentinilo, 4-pentinilo, 2-hexinilo, 3-hexinilo, 4-hexinilo y 5-hexinilo.
Tal como se usa en el presente documento, el término “radical alquinileno (Ca-Cb) divalente” en el que a y b son números enteros se refiere a una cadena hidrocarbonada divalente que tiene desde a hasta b átomos de carbono y
55 al menos un triple enlace. El término incluye, por ejemplo, -C=C-, -C=C-CH2- y -CH2-C=CH-.
Tal como se usa en el presente documento, el término “carbocíclico” se refiere a un radical mono, bi o tricíclico que tiene hasta 16 átomos en el anillo, siendo todos ellos carbono, e incluye arilo y cicloalquilo.
Tal como se usa en el presente documento, el término “cicloalquilo” se refiere a un radical carbocíclico saturado monocíclico que tiende desde 3 hasta 8 átomos de carbono e incluye, por ejemplo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo y biciclo[2.2.1]hept-1-ilo.
Tal como se usa en el presente documento, el término no calificado “arilo” se refiere a un radical aromático
65 carbocíclico, mono, bi o tricíclico, e incluye radicales que tienen dos anillos aromáticos carbocíclicos monocíclicos que se unen directamente mediante un enlace covalente. Radicales ilustrativos de este tipo son fenilo, bifenilo y naftilo.
Tal como se usa en el presente documento, el término no calificado “heteroarilo” se refiere a un radical aromático mono, bi o tricíclico que contiene uno o más heteroátomos seleccionados de S, N y O, e incluye radicales que tienen
5 dos de tales anillos monocíclicos, o uno de tales anillos monocíclicos y un anillo de arilo monocíclico, que se unen directamente mediante un enlace covalente. Radicales ilustrativos de este tipo son tienilo, benzotienilo, furilo, benzofurilo, pirrolilo, imidazolilo, bencimidazolilo, tiazolilo, benzotiazolilo, isotiazolilo, bencisotiazolilo, pirazolilo, oxazolilo, benzoxazolilo, isoxazolilo, bencisoxazolilo, isotiazolilo, triazolilo, benzotriazolilo, tiadiazolilo, oxadiazolilo, piridinilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, triazinilo, indolilo e indazolilo.
Tal como se usa en el presente documento, el término no calificado “heterociclilo” o “heterocíclico” incluye “heteroarilo” tal como se definió anteriormente, y en su significado no aromático se refiere a un radical no aromático mono, bi o tricíclico que contiene uno o más heteroátomos seleccionados de S, N y O, y a grupos que consisten en un radical no aromático monocíclico que contiene uno o más de tales heteroátomos que se une covalente a otro de
15 tales radicales o a un radical carbocíclico monocíclico. Radicales ilustrativos de este tipo son grupos azetidinilo, pirrolilo, furanilo, tienilo, piperidinilo, imidazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, tiadiazolilo, pirazolilo, piridinilo, pirrolidinilo, pirimidinilo, morfolinilo, piperazinilo, indolilo, morfolinilo, benzofuranilo, piranilo, isoxazolilo, bencimidazolilo, metilendioxifenilo, etilendioxifenilo, maleimido y succinimido.
A menos que se especifique otra cosa en el contexto en que se produce, el término “sustituido” cuando se aplica a cualquier resto en el presente documento significa sustituido con hasta cuatro sustituyentes compatibles, pudiendo ser cada uno de ellos independientemente, por ejemplo, alquilo (C1-C6), alquenilo (C2-C6), alquinilo (C2-C6), alcoxilo (C1-C6), hidroxilo, hidroxialquilo (C1-C6), alcoxi (C1-C3)-alquilo (C1-C3)alquilo, mercapto, mercaptoalquilo (C1-C6), alquiltio (C1-C6), halo (incluyendo fluoro, bromo y cloro), alquilo (C1-C3), alcoxilo (C1-C3) o alquiltio (C1-C3) completa o 25 parcialmente fluorado tal como trifluorometilo, trifluorometoxilo y trifluorometiltio, nitro, nitrilo (-CN), oxo (=O), fenilo, fenilalquilo (C1-C3), fenoxilo, heteroarilo monocíclico, heteroarilalquilo (C1-C3) o heteroariloxilo con 5 ó 6 átomos en el anillo, cicloalquilo que tiene de 3 a 6 átomos de carbono en el anillo, -COORA, -CORA, -OCORA, -SO2RA, -CONRARB, -CONHNH2, -SO2NRARB, -NRARB, -NHNH2, -OCONRARB, -NRBCORA, -NRBCOORA, -NRBSO2ORA o -NRACONRARB siendo RA y RB independientemente hidrógeno o un grupo alquilo (C1-C6), hidroxialquilo (C1-C6) o alcoxi (C1-C3)alquilo (C1-C3) o, en el caso en que RA y RB están unidos al mismo átomo de N, RA y RB tomados junto con ese nitrógeno pueden formar un anillo de amino cíclico tal como morfolinilo, piperidinilo, piperazinilo o 4-alquil (C1-C6)piperazinilo tal como 4-metil-piperazinilo. Cuando el sustituyente es fenilo, fenilalquilo (C1-C3), fenoxilo o heteroarilo monocíclico, heteroarilalquilo (C1-C3) o heteroariloxilo con 5 ó 6 átomos en el anillo, el anillo de fenilo o heteroarilo del mismo puede estar sustituido en sí mismo por cualquiera de los sustituyentes anteriores excepto fenilo,
35 fenilalquilo (C1-C3), fenoxilo, heteroarilo, heteroarilalquilo (C1-C3) o heteroariloxilo. Un “sustituyente opcional” o “sustituyente” puede ser uno de los grupos especificados anteriores.
Tal como se usa en el presente documento, el término “sal” incluye sales de adición de base, de adición de ácido y cuaternarias. Los compuestos de la invención que son ácidos pueden formar sales, incluyendo sales farmacéuticamente aceptables, con bases tales como hidróxidos de metales alcalinos, por ejemplo hidróxidos de sodio y potasio; hidróxidos de metales alcalinotérreos por ejemplo hidróxidos de calcio, bario y magnesio; con bases orgánicas por ejemplo N-metil-D-glucamina, colina, tris(hidroximetil)amino-metano, L-arginina, L-lisina, N-etilpiperidina, dibencilamina y similares. Estos compuestos (I) que son básicos pueden formar sales, incluyendo sales farmacéuticamente aceptables con ácidos inorgánicos, por ejemplo con hidrácidos halogenados tales como ácidos
45 clorhídrico o bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico o ácido fosfórico y similares, y con ácidos orgánicos por ejemplo con ácidos acético, tartárico, succínico, fumárico, maleico, málico, salicílico, cítrico, metanosulfónico, ptoluenosulfónico, benzoico, bencenosulfónico, glutámico, láctico y mandélico y similares. Para una revisión sobre sales adecuadas, véase Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use de Stahl y Wermuth (Wiley-VCH, Weinheim, Alemania, 2002).
Los compuestos de la invención pueden prepararse en forma cristalina y pueden estar en forma de hidratos y solvatos. El término “solvato” se usa en el presente documento para describir un complejo molecular que comprende el compuesto de la invención y una cantidad estequiométrica de una o más moléculas de disolvente farmacéuticamente aceptables, por ejemplo, etanol. El término “hidrato” se emplea cuando dicho disolvente es agua.
55 Se entiende que la referencia en el presente documento a un compuesto de la invención incluye hidratos y solvatos del mismo.
Los compuestos a los que se refiere la invención pueden existir en una o más formas estereoisoméricas, debido a la presencia de átomos asimétricos o restricciones rotacionales, pueden existir como varios estereoisómeros con estereoquímica R o S en cada centro quiral o como atropopoisómeros con estereoquímica R o S en cada eje quiral. La invención incluye todos estos enantiómeros y diastereoisómeros y mezclas de los mismos.
Características estructurales
65 Los compuestos a los que se refiere la invención pueden tener, por ejemplo, las siguientes características, en cualquier combinación compatible:
Z1 es -N= o -CH=, y Z2 es -N= o -C(R1)=, siendo R1 hidrógeno, metilo, etilo, etenilo, etinilo, metoxilo, mercapto, mercaptometilo, halo (incluyendo fluoro, bromo y cloro), alquilo (C1-C2), alcoxilo (C1-C2) o alquiltio (C1-C2) completa o parcialmente fluorado tal como trifluorometilo, trifluorometoxilo y trifluorometiltio, nitro o nitrilo (-CN)). Por tanto, un
5 ejemplo de Z2 es -CF=. En una clase de compuestos Z1 y Z2 son ambos -CH=. Sin embargo, actualmente se prefiere que Z1 sea -CH= y Z2 sea -CF=, de modo que los compuestos (I) son benzotiazoles sustituidos.
X puede ser, por ejemplo, -C(O)O- o -C(O)NH-. Dentro de esta subclase, m es 1 y Q hidrógeno, siendo Alk, por ejemplo -CH2-, -(CH2)2- o -(CH2)3-. Actualmente, cuando m es 1 se prefiere que X sea -C(O)NH-, que Alk sea -(-CH2)2- y que Q sea hidrógeno.
R2 es un grupo Q1-[Alk1]q-Q2-.
Alk1 cuando está presente es un radical alquileno C1-C6 o alquenileno C2-C6 o alquinileno C2-C6 ramificado o de
15 cadena lineal, divalente, opcionalmente sustituido que puede contener o terminar en un enlace éter (-O-), tioéter (-S-) o amino (-NR)-. Los ejemplos de tales radicales incluyen -CH2-, -CH(OH)-, -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-, -CH=CH-, -C=C-, -CH2CH=CH-, -CH2C=C-, -CH2NH-, -C(=O)NH-, -CH2OCH2-, -CH2CH2C(=O)NH-.
Q2 es un radical heterocíclico o carbocíclico monocíclico divalente opcionalmente sustituido que tiene 5 ó 6 átomos en el anillo o un radical heterocíclico o carbocíclico bicíclico divalente opcionalmente sustituido que tiene 9 ó 10 átomos en el anillo. Los ejemplos de tales radicales incluyen los que tienen anillos tienilo, benzotienilo, furilo, benzofurilo, pirrolilo, imidazolilo, bencimidazolilo, tiazolilo, benzotiazolilo, isotiazolilo, bencisotiazolilo, pirazolilo, oxazolilo, benzoxazolilo, isoxazolilo, bencisoxazolilo, isotiazolilo, triazolilo, benzotriazolilo, tiadiazolilo, oxadiazolilo, piridinilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, triazinilo, indolilo, indazolilo, azetidinilo, pirrolilo, furanilo, tienilo,
25 piperidinilo, imidazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, tiadiazolilo, pirazolilo, piridinilo, pirrolidinilo, pirimidinilo, piperidinilo, piperazinilo, indolilo, morfolinilo, benzofuranilo, piranilo, isoxazolilo, bencimidazolilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, fenilo y naftilo opcionalmente sustituidos.
Q1 es hidrógeno, un sustituyente opcional o un radical heterocíclico o carbocíclico opcionalmente sustituido que tiene 3-7 átomos en el anillo. Los sustituyentes opcionales incluyen los particularizados anteriormente en la discusión del término “sustituyente opcional”. Anillos heterocíclicos o carbocíclicos que tienen 3-7 átomos en el anillo incluyen los anillos monocíclicos enumerados en el párrafo anterior, así como anillos ciclopentilo y homopiperazinilo.
En el grupo R2, Q2 puede ser un radical heterocíclico que contiene nitrógeno divalente opcionalmente sustituido que
35 tiene 5 ó 6 átomos en el anillo, tales como un radical piridonilo, piridilo, pirazolilo, pirimidinilo, tiazolilo o pirrolilo divalente opcionalmente sustituido, o Q2 cuando está presente puede ser un radical heterocíclico o carbocíclico bicíclico que contiene nitrógeno divalente que tiene 9 ó 10 átomos en el anillo, tal como quinolinilo, isoquinolinilo, bencimidazolilo o 5-azaindolilo. Los anillos de Q2 preferidos actualmente incluyen anillos de piridina, pirimidina, pirazina, piran-2-ona, pirimidin-4-ona o piridin-2-ona opcionalmente sustituidos, tales como un anillo de piridin-3-ilo opcionalmente sustituido, un anillo de pirimidin-5-ilo opcionalmente sustituido, un anillo de pirazin-2-ilo opcionalmente sustituido, un anillo de piran-2-ona-4-ilo opcionalmente sustituido o un anillo de piridin-2-ona-4-ilo opcionalmente sustituido. Los sustituyentes opcionales en Q2 preferidos actualmente incluyen CH3-, CH3O-, -CN y -NH2.
45 En el grupo R2, q es 0 ó 1. Cuando q es 1, Alk1 está presente y puede ser, por ejemplo, un radical alquileno C1-C3 divalente opcionalmente sustituido que puede incluir opcionalmente un enlace -NH- o terminar opcionalmente en un enlace -NH-con Q2. En un caso particular, Alk1 es un radical alquileno C2-C3 divalente que termina en un enlace -NH- con Q2, y que está oxo-sustituido en el átomo de C adyacente a ese enlace -NH-, por lo que Alk1 tiene la fórmula -(CH2)0-2C(=O)NH-. En otros casos, Alk1 tiene la fórmula -(CH2)1-2NHC(=O)-, estando (C=O) unido a Q2.
En el grupo R2, Q1 puede ser, por ejemplo, hidrógeno, o un sustituyente opcional tal como se particularizó anteriormente. En algunas realizaciones, Q1 es un grupo de fórmula -NRARB, en la que RA y RB son independientemente hidrógeno o un grupo alquilo (C1-C6), hidroxialquilo (C1-C6) o alcoxi (C1-C3)-alquilo (C1-C3), o RA y RB tomados junto con ese nitrógeno forman un anillo de amino cíclico, por ejemplo, un anillo de piperidina,
55 morfolina, tiomorfolina, azetidina, pirrolidina o piperazina, estando este último opcionalmente N-sustituido, por ejemplo por alquilo C1-C3 o hidroxialquilo C1-C3 o alcoxi (C1-C3)–alquilo C1-C3.
En el grupo R2, Q2 puede ser, por ejemplo, un heterociclo opcionalmente sustituido tal como un radical piridinilo, pirimidinilo o pirazinilo. En algunas realizaciones q puede ser 0 y Q1 puede ser, por ejemplo, un heterociclo opcionalmente sustituido tal como oxadiazolilo, tetrazolilo, piperidinilo o pirrolidinilo. En los últimos dos casos, un sustituyente opcional actualmente preferido en Q1 es -COOH.
En el grupo R2, Q2 puede ser un heterociclo opcionalmente sustituido tal como pirimidin-4-ona o piridin-2-ona, q puede ser 1 y Q1 puede ser un radical heterocíclico opcionalmente sustituido que tiene 3-7 átomos en el anillo, tal
65 como un grupo piridinilo opcionalmente sustituido. En este subconjunto de compuestos de la invención, Alk1 puede ser, por ejemplo -CH2-.
Los ejemplos en el presente documento proporcionan ejemplos específicos de radicales Q1 y Q2 que pueden estar presentes en R2.
Los ejemplos de grupos R2 incluyen los siguientes:
15 Los compuestos específicos de la invención incluyen los de los ejemplos en el presente documento y sus sales y Nóxidos.
Utilidades y composiciones
20 Tal como se mencionó anteriormente, los compuestos a los que se refiere la invención son activos desde el punto de vista antimicrobiano y por tanto pueden usarse como desinfectantes antibacterianos tópicos o en el tratamiento de infección microbiana en seres humanos y animales no humanos, por ejemplo, en otros mamíferos, aves y peces. Puesto que la diana de la topoisomerasa de tipo II de los compuestos de la invención es una enzima bacteriana universal, los compuestos de la invención inhiben el crecimiento de una variedad de especies bacterianas, de las
25 clases Gram positiva y/o Gram negativa, tales como estafilococos, enterococos, estreptococos, propionibacterias, bacterias hemófilas y moraxellas por ejemplo Staphylococcus aureus, Staphylococcus epidermidis, Enterococcus faecalis, Enterococcus faecium, Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes, Propionibacterium acnes, Haemophilus influenzae y Moraxella catarrhalis. Los compuestos a los que se refiere la invención son por tanto útiles para el tratamiento de contaminación o infección bacteriana, por ejemplo en el tratamiento de, entre otros,
30 infecciones por Gram positivas, neumonías adquiridas en la comunidad, acné vulgar, impétigo y dermatitis atópica infectada.
Se entenderá que el nivel de dosis específico para cualquier paciente particular dependerá de una variedad de factores incluyendo la actividad del compuesto específico empleado, la edad, el peso corporal, la salud general, el
35 sexo, la dieta, el momento de administración, la vía de administración, la tasa de excreción, la combinación de fármacos y la gravedad de la enfermedad particular que recibe terapia. La frecuencia de dosificación y los niveles de dosis óptimos se determinarán mediante ensayo clínico según se requiere en la técnica.
Los compuestos a los que se refiere la invención pueden prepararse para su administración mediante cualquier vía
40 compatible con sus propiedades farmacocinéticas. Las composiciones que pueden administrarse por vía oral pueden estar en forma de comprimidos, cápsulas, polvos, gránulos, pastillas para chupar, preparaciones líquidas o en gel, tales como suspensiones o disoluciones orales, tópicas o parenterales estériles. Los comprimidos y cápsulas para administración oral pueden estar en forma de presentación de dosis unitaria y pueden contener excipientes convencionales tales como agentes aglutinantes, por ejemplo jarabe, goma arábiga, gelatina, sorbitol, goma
45 tragacanto o polivinilpirrolidona; cargas por ejemplo lactosa, azúcar, almidón de maíz, fosfato de calcio, sorbitol o glicina; lubricante de preparación de comprimidos, por ejemplo estearato de magnesio, talco, polietilenglicol o sílice; disgregantes por ejemplo almidón de patata o agentes humectantes aceptables tales como laurilsulfato de sodio. Los
comprimidos pueden recubrirse según métodos bien conocidos en la práctica farmacéutica normal. Las preparaciones líquidas orales pueden estar en forma de, por ejemplo, suspensiones acuosas u oleosas, disoluciones, emulsiones, jarabes o elixires, o pueden presentarse como un producto seco para su reconstitución con agua u otro vehículo adecuado antes de su uso. Tales preparaciones líquidas pueden contener aditivos 5 convencionales tales como agentes de suspensión, por ejemplo sorbitol, jarabe, metilcelulosa, jarabe de glucosa, gelatina, grasas comestibles hidrogenadas; agentes emulsionantes, por ejemplo lecitina, monooleato de sorbitano o goma arábiga; vehículos no acuosos (que pueden incluir aceites comestibles), por ejemplo aceite de almendras, aceite de coco fraccionado, ésteres oleosos tales como glicerina, propilenglicol o alcohol etílico; conservantes, por ejemplo p-hidroxibenzoato de metilo o propilo o ácido sórbico, y si se desea, agentes colorantes o saborizantes
10 convencionales.
Para la aplicación tópica a la piel, el fármaco puede constituirse en una crema, loción o pomada. Las formulaciones en crema o pomada que pueden usarse para el fármaco son formulaciones convencionales bien conocidas en la técnica, por ejemplo tal como se describe en libros de texto convencionales de productos farmacéuticos tales como
15 la Farmacopea Británica.
Para la aplicación tópica al ojo, el fármaco puede constituirse en una disolución o suspensión en un vehículo acuoso
o no acuoso estéril adecuado. También pueden incluirse aditivos, por ejemplo tampones tales como metabisulfito de
sodio o edetato de disodio; conservantes incluyendo agentes bactericidas y fungicidas tales como nitrato o acetato 20 fenilmercúrico, cloruro de benzalconio o clorhexidina, y agentes espesantes tales como hipromelosa.
El principio activo puede inhalarse usando un dispositivo adecuado tal como un inhalador de polvo seco, un nebulizador, un inhalador de dosis medida o un sistema de pulverización de líquidos.
25 El principio activo también puede administrarse por vía parenteral en un medio estéril. Dependiendo del vehículo y de la concentración usada, el fármaco puede o bien suspenderse o bien disolverse en el vehículo. Ventajosamente, pueden disolverse en el vehículo adyuvantes tales como un anestésico local, conservante y agentes tamponantes.
Síntesis y compuestos de ejemplo
30 Existen múltiples estrategias sintéticas para la síntesis de los compuestos (I) a los que se refiere la presente invención, pero todas se basan en química conocida, conocida para el experto en química orgánica sintética. Por tanto, los compuestos según la fórmula (I) pueden sintetizarse según procedimientos descritos en la bibliografía convencional y se conocen bien por el experto en la técnica. Las fuentes bibliográficas típicas son “Advanced
35 organic chemistry”, 4ª edición (Wiley), J March, “Comprehensive Organic Transformation”, 2ª edición (Wiley), R.C. Larock , “Handbook of Heterocyclic Chemistry”, 2ª edición (Pergamon), A.R. Katritzky), artículos revisados tales como los encontrados en “Synthesis”, “Acc. Chem. Res.”, “Chem. Rev”, o fuentes bibliográficas principales identificadas mediante búsquedas bibliográficas convencionales en línea o a partir de fuentes secundarias tales como “Chemical Abstracts” o “Beilstein”.
40 Ejemplos de enfoques y esquemas sintéticos para la preparación de compuestos (I) se facilitan en los ejemplos en el presente documento.
La invención se ilustrará ahora haciendo referencia a los ejemplos siguientes 45 Abreviaturas
DMSO - dimetilsulfóxido
HPLC - cromatografía de líquidos de alta resolución
MS - espectrometría de masas
RMN - resonancia magnética nuclear
Rt - tiempo de retención
THF - tetrahidrofurano
CCF - cromatografía en capa fina
HOBT - N-hidroxibenzotriazol
Boc - t-butoxicarbonilo
EDC.HCl - clorhidrato de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida
Pd2(dba)3 - tris(dibencilidenacetona)dipaladio(0)
DIPEA - N,N-diisopropiletilamina
PdCl2(dppf) - diclorobis(trifenilfosfina)-paladio(II)
NMP
- N-metilpirrolidinona
DMF
- N,N-dimetilformamida
TBAB
- bromuro de tetra-n-butilamonio
EtOAc
- acetato de etilo
DCM
- diclorometano
Esquema 1
5 Síntesis hasta el producto intermedio D: [ácido (5-bromo-piridin-2-il)-acético]
Según la referencia: Tetrahedron, 53, 24,1997, 8257-8268.
Síntesis del producto intermedio E: [2-(5-bromo-piridin-2-il)-N-metil-acetamida]
10 A una suspensión de ácido (5-bromo-piridin-2-il)-acético (0,87 g, 4,0 mmol) en THF (12 ml) se le añadió HOBt (0,74 g, 4,8 mmol) y EDC.HCl (0,85 g, 4,4 mmol) y se agitó la mezcla de reacción resultante durante 15-20 min. a temperatura ambiente seguido por la adición gota a gota de metilamina (2,0 M en THF, 4,05 ml, 8,0 mmol). Entonces continuó agitándose la mezcla resultante durante 6-7 h a temperatura ambiente. Tras completarse la reacción, se
15 añadió agua y se extrajo con acetato de etilo. Se purificó el residuo en bruto sobre sílice (60-120 M) usando diclorometano:metanol (97,5:2,5) obteniendo el compuesto sólido de color amarillo claro (0,25 g, 27%). 1H-RMN (DMSO-d6, 400 MHz): δ 2,58 (d, J= 4,8 Hz, 3H), 3,57 (s, 2H), 7,33 (d, J= 1H), 7,96 (d, J= 2,4 Hz y 8,4 Hz, 1H), 8,00 (s a, 1H) y 8,58 (d, J= 2,4 Hz, 1H). EM: 229,11 (M+H+).
20 Síntesis del producto intermedio F: N-metil-2-[5-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-piridin-2-il]-acetamida
Se desgasificó una disolución de 2-(5-bromo-piridin-2-il)-N-metil-acetamida] (0,5 g, 0,22 mmol) en 1,4-dioxano mediante burbujeo de nitrógeno durante 15-20 min. seguido por la adición secuencial de Pd2(dba)3 (0,01 g, 0,01 mmol), bis(pinacolato)diboro (0,06 g, 0,24 mmol), triciclohexilfosfina (0,007 g 0,03 mmol) y acetato de potasio (0,03
25 g, 0,033 mmol). Entonces se desgasificó de nuevo la mezcla de reacción durante otros 15-20 min. y luego se calentó hasta 80ºC durante la noche. Tras completarse la reacción (monitorización mediante CCF) se enfrió la mezcla de reacción, se diluyó con acetato de etilo y se filtró a través de un lecho de Celite. Se secó el filtrado sobre Na2SO4, se filtró, se concentró y se lavó con hexano. Se usó el compuesto oleoso en bruto (60 mg) adicionalmente sin purificación. EM: 277,26 (M+H+).
Esquema 2:
Preparación del producto intermedio H: (4-bromo-1-metil-1H-piridin-2-ona)
A una disolución de 4-bromo-2-hidroxipiridina (0,10 g, 0,57 mmol) en THF (5,0 ml) se le añadió, en porciones, NaH (dispersión al 60% en aceite mineral, 0,02 g, 0,86 mmol). Se agitó la disolución resultante a temperatura ambiente 5 durante 5 min. seguido por la adición de yoduro de metilo (0,11 ml, 1,72 mmol). Entonces se permitió que la mezcla de reacción se agitara durante la noche a temperatura ambiente. Tras completarse la reacción, se eliminó por destilación el THF, se añadió agua y se extrajo con acetato de etilo (3 x 25 ml). Se lavaron las fases orgánicas combinadas con agua, salmuera, se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron obteniendo el producto deseado (0,10 g, 92%). 1H-RMN (DMSO-d6, 400 MHz): δ 3,43 (s, 3H), 6,45 (dd, J= 2,40 y 7,20 Hz, 1H), 6,69 (d, J=
10 2,40 Hz, 1H) y 7,68 (d, J= 7,20 Hz, 1H). EM: 188,05 (M+H+).
Esquema 3:
15 Preparación de 1-benzoil-3-(2,5-dibromo-fenil)-tiourea (etapa 1): (II)
A una disolución de 2,5-dibromo-fenilamina I (2,44 g, 9,72 mmol) en acetona (60 ml) se le añadió isotiocianato de benzoílo (1,74 g, 26,0 ml, 10,6 mmol) a temperatura ambiente. Tras 15 min., precipitó un sólido. Continuó agitándose la mezcla de reacción durante 30 min. a temperatura ambiente. Tras completarse la reacción (monitorización
20 mediante CCF) se eliminó por destilación la acetona y se filtró el sólido en bruto con hexano (100 ml) y se lavó de nuevo con hexano (100 ml) obteniendo el compuesto deseado como un sólido de color amarillo claro (3,9 g, 97%). 1H-RMN (DMSO-d6, 400 MHz): δ 7,47 (dd, J= 6,4, 6,0 Hz, 1H), 7,53 (m, 2H), 7,66 (s, 1H), 7,70 (m, 1H), 7,99 (m, 1H), 8,01 (s, 1H), 8,17 (d, J= 2,4 Hz, 1H), 11,91 (s a, 1H) y 12,63 (s a, 1H).
25 Preparación de 2,5-dibromo-fenil-tiourea (etapa 2): (III)
A una disolución de 1-benzoil-3-(2,5-dibromo-fenil)-tiourea II (3,90 g, 11,8 mmol) en THF (80 ml) se le añadió disolución de NaOH (1,13 g en 20 ml de H2O) a temperatura ambiente. Entonces se calentó la mezcla de reacción hasta 60-65ºC durante la noche. Tras completarse la reacción (monitorización mediante CCF) se eliminó por 30 destilación el THF seguido por la adición de agua y se extrajo con acetato de etilo (2 x 50 ml). Se combinaron las fases orgánicas combinadas y se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se evaporaron hasta la sequedad a presión reducida. Se lavó el residuo en bruto con mezcla de hexano y dietil éter (95:5) y se secó a alto vacío obteniendo el producto deseado como un sólido de color amarillo claro (2,5 g, 86%). 1H-RMN (DMSO-d6, 400 MHz): δ 7,35 (dd, J= 8,80 y 2,80 Hz, 1H), 7,48 (s a, 1H), 7,60 (d, J= 8,40 Hz, 1H), 7,87 (d, J= 2,40 Hz, 1H), 8,0 (s a, 1H) y
35 9,33 (s a, 1H). EM: 308,98 (M+H+).
Preparación de 5-(bromo-benzotiazol-2-il)-amina (etapa 3): (IV)
A una disolución de 2,5-dibromo-fenil)-tiourea III (2,0 g, 6,5 mmol) en N-metilpirrolidona (10 ml) se le añadió NaH
40 (dispersión al 60% en aceite mineral, 0,24 g, 9,70 mmol) a temperatura ambiente. Se calentó la mezcla de reacción hasta 160ºC durante 1 h. Tras completarse la reacción (monitorización mediante CCF), se permitió que la mezcla de reacción llegara hasta temperatura ambiente. Se añadió agua (100 ml) a la mezcla de reacción y se extrajo con acetato de etilo (3 x 50 ml). Se secaron las fases orgánicas combinadas sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se evaporaron hasta la sequedad a presión reducida. Se purificó el residuo en bruto sobre gel de sílice (100-200 M)
45 usando hexano y acetato de etilo (80:20) obteniendo el producto deseado como un sólido de color blanco (0,23 g, 16%). 1H-RMN (DMSO-d6, 400 MHz): δ 7,15 (dd, J= 2,0 y 8,40 Hz, 1H), 7,47 (d, J= 2,0 Hz, 1H), 7,62 (d, J= 8,40 Hz, 1H) y 7,68 (s a, 2H). EM: 229,01 (M+H+).
Preparación de 1-(5-bromo-benzotiazol-2-il)-3-etil-urea (etapa 4): (V)
5 A una suspensión de 5-bromo-benzotiazol-2-ilamina IV (0,23 g, 1,0 mmol) en 1,4-dioxano (10 ml) se le añadió isocianato de etilo (0,36 g, 0,38 ml, 5,02 mmol). Se calentó la mezcla de reacción hasta 78-80ºC durante la noche. Tras completarse la reacción (monitorización mediante CCF), se eliminó por destilación el 1,4-dioxano y se coevaporó con hexano. Se trató el sólido resultante con agua a 60-70ºC durante 3-5 h. Se separó por filtración el sólido resultante y se lavó de nuevo con agua caliente, se secó a alto vacío obteniendo el producto deseado como
10 un sólido de color blanquecino (0,15 g, 50%). 1H-RMN (DMSO-d6, 400 MHz): δ 1,08 (t, J= 7,20 Hz, 3H), 3,18 (m, 2H), 6,70 (s a, 1H), 7,36 (dd, J= 1,60 y 8,0 Hz, 1H), 7,79 (d, J = 1,60 Hz, 1H), 7,84 (d, J= 8,40 Hz, 1H) y 10,85 (s a, 1H). EM: 300,07 (M+H+).
Preparación de 1-etil-3-(5-piridin-3-il-benzotiazol-2-il)-urea : (VI-a) Ejemplo 1
15 A una disolución de 1-(5-bromo-benzotiazol-2-il)-3-etil-urea (0,20 g, 0,67 mmol) en N,N-dimetilformamida:H2O (4:1, 5,0 ml) se le añadió ácido piridin-3-borónico (0,16 g, 1,30 mmol) y fosfato de potasio tribásico (0,28 g, 1,30 mmol) a temperatura ambiente bajo atmósfera de nitrógeno. Se desgasificó la mezcla de reacción mediante burbujeo de nitrógeno durante 15-20 min. seguido por la adición de PdCl2(PPh3)2 (0,05 g, 0,07 mmol). Entonces se desgasificó
20 de nuevo la mezcla de reacción durante otros 15-20 min. y luego se calentó hasta 90ºC durante 30 min. Tras completarse la reacción (monitorización mediante CCF) se enfrió la mezcla de reacción, se añadió agua y se extrajo con acetato de etilo, se secó sobre Na2SO4, se filtró y se evaporó hasta la sequedad. Se lavó el residuo en bruto con éter obteniendo el producto deseado como un sólido de color amarillo claro (0,13 g, 65%). 1H-RMN (DMSO-d6, 400 MHz): δ 1,09 (t, J= 7,2 Hz, 3H), 3,20 (m, 2H), 6,74 (s a, 1H), 7,48-7,51 (m, 1H), 7,56 (dd, J= 2,0 y 8,40 Hz, 1H),
25 7,94 (s, 1H), 7,99 (d, J= 8,0 Hz, 1H), 8,13 (dd, J= 2,0 y 8,0 Hz, 1H), 8,56 (m, 1H), 8,94 (d, J= 2,0 Hz, 1H) y 10,78 (s a, 1H). EM: 299,23 (M+H). Pureza mediante HPLC (Acquity BEH C-18, 2,1 x 100 mm, 1,7 μm, 253,0 nm): 98,15% (Rt = 4,93 min.).
Preparación de 2-{5-[2-(3-etil-ureido)-benzotiazol-5-il]-piridin-2-il}-N-metil-acetamida: (VI-b) Ejemplo 2
30 A una disolución de 1-(5-bromo-benzotiazol-2-il)-3-etil-urea (0,03 g, 0,10 mmol) en N,N-dimetilformamida:H2O (3:0,5, 3,5 ml) se le añadió N-metil-2-[5-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-piridin-2-il]-acetamida F (0,09 g, 0,30 mmol) y fosfato de potasio tribásico (0,03 g, 0,12 mmol) a temperatura ambiente bajo atmósfera de nitrógeno. Se desgasificó la mezcla de reacción mediante burbujeo de nitrógeno durante 15-20 min. seguido por la adición de
35 PdCl2(PPh3)2 (0,007 g, 0,01 mmol). Entonces se desgasificó de nuevo la mezcla de reacción durante otros 1520 min. y luego se calentó hasta 110ºC durante 6 h. Tras completarse la reacción (monitorización mediante CCF) se enfrió la mezcla de reacción, se añadió agua y se extrajo con acetato de etilo, se secó sobre Na2SO4, se filtró y se evaporó hasta la sequedad a alto vacío. Se purificó el residuo en bruto sobre gel de sílice (230-400 M) usando diclorometano:metanol [88:12] obteniendo el compuesto deseado (0,007 g, 20%). 1H-RMN (DMSO-d6, 400 MHz): δ
40 1,08 (t, J= 7,20 Hz, 3H), 2,60 (d, J=4,8 Hz, 3H), 3,18 (m, 2H), 3,63 (s, 2H), 7,09 (s a, 1H), 7,23 (s, 1H), 7,42 (d, J= 8,0 Hz, 1H), 7,52 (dd, J= 1,6 y 8,0 Hz, 1H), 7,86 (s, 1H), 7,92 (s, 1H), 8,05 (s, 1H), 8,82 (d, J= 2,4 Hz, 1H) y 10,75 (s a, 1H). EM: 370,25 (M+H+). Pureza mediante HPLC cualitativa (Acquity BEH C-18, 2,1 x 100 mm, 1,7 μm, 254,0 nm): 85,81% (Rt = 4,47 min.).
45 Preparación de 1-etil-3-[5-(1-metil-2-oxo-1,2-dihidro-piridin-4-il)-benzotiazol-2-il]-urea: (VI-c) Ejemplo 3
A una disolución de 1-(5-bromo-benzotiazol-2-il)-3-etil-urea (0,13 g, 0,43 mmol) en DMSO (4 ml) se le añadió bis(neopentilglicolato)diboro (0,20 g, 0,86 mmol) y acetato de potasio (0,13 g, 1,30 mmol) a temperatura ambiente bajo atmósfera de nitrógeno. Se desgasificó la mezcla de reacción mediante burbujeo de nitrógeno durante 1550 20 min. seguido por la adición de PdCl2(dppf) (0,035 g, 0,043 mmol). Se desgasificó de nuevo la mezcla de reacción durante 15-20 min. Se calentó la disolución resultante hasta 80ºC durante 3 h. Se enfrió la mezcla de reacción seguido por la adición secuencial de 4-bromo-1-metil-1H-piridin-2-ona H (0,13 g, 0,65 mmol), disolución de Cs2CO3 en agua (0,22 g en 0,2 ml de H2O, 0,65 mmol) y Pd(PPh3)4 (0,05 g, 0,043 mmol). Se desgasificó la mezcla resultante durante 15 min. y se calentó hasta 100ºC durante 18 h adicionales. Tras completarse la reacción (monitorización 55 mediante CCF), se enfrió la mezcla de reacción, se diluyó con acetato de etilo y se lavó con agua (2 x 20 ml), salmuera, se secó sobre Na2SO4, se filtró y se evaporó hasta la sequedad a alto vacío. Se purificó el residuo en bruto (0,10 g) mediante HPLC Prep. obteniendo el producto deseado (0,01 g, 7%). 1H-RMN (DMSO-d6, 400 MHz): δ 1,09 (t, J= 7,20 Hz, 3H), 3,18 (q, J= 6,8 Hz, 2H), 3,45 (s, 3H), 6,65 (dd, J= 7,20 Hz y 2,0 Hz, 1H), 6,72 (s, 1H), 6,79 (s a, 1H), 7,54 (dd, J= 8,0 Hz y 2,0 Hz, 1H), 7,77 (d, J= 7,2 Hz, 1H), 7,91 (s, 1H), 7,96 (m, 1H), 10,37 (s a, 1H). EM:
60 329,29 (M+H+). Pureza mediante HPLC cualitativa (Acquity BEH C-18, 2,1 x 100 mm, 1,7 μm, 264,0 nm): 91,08% (Rt = 4,45 min.).
Esquema 4:
1-Benzoil-3-(5-bromo-2,4-difluoro-fenil)-tiourea (etapa 1): II
5 A una disolución de 5-bromo-2,4-difluoroanilina (1,0 g, 4,81 mmol) en acetona (25,0 ml) se le añadió gota a gota isotiocianato de benzoílo (0,71 ml, 5,29 mmol). Se permitió que la mezcla de reacción resultante se agitara a temperatura ambiente durante 30 min. Tras completarse la reacción (monitorización mediante CCF), se evaporó el disolvente y se lavó el residuo con hexano y éter consiguiendo el compuesto del título (1,70 g, rendimiento cuantitativo) como un sólido de color blanco. 1H-RMN (400 MHz, CDCl3): δ 7,02-7,06 (m, 1H), 7,56 (t, J= 8,0 Hz, 2H),
10 7,68 (t, J= 7,60 Hz, 1H), 7,91 (d, J= 7,60 Hz, 2H), 8,67 (t, J= 7,60 Hz, 1H), 9,15 (s a, 1H) y 12,65 (s a, 1H).
(5-Bromo-2,4-difluoro-fenil)-tiourea (etapa 2): III
A una disolución de 1-benzoil-3-(5-bromo-2,4-difluoro-fenil)-tiourea (1,70 g, 4,60 mmol) en THF (35,0 ml) se le
15 añadió una disolución de NaOH (0,97 g, 24,25 mmol) en agua (13,0 ml). Se agitó la mezcla de reacción resultante a 70ºC durante 15 h. Tras completarse la reacción (monitorización mediante CCF), se evaporó el THF, se añadió agua y se extrajo con EtOAc (3 x 50 ml). Se lavaron las fases orgánicas combinadas con salmuera y se concentraron obteniendo el compuesto deseado (1,0 g, 83%). EM: 267,03 (M+H)+.
20 5-Bromo-6-fluoro-benzotiazol-2-ilamina (etapa 3): IV
A una disolución de (5-bromo-2,4-difluoro-fenil)-tiourea (0,75 g, 2,80 mmol) en NMP (5,0 ml) se le añadió NaH (0,17 g, 4,21 mmol, dispersión al 60% en aceite) en porciones. Entonces se calentó la mezcla de reacción a 130ºC durante 2 h. Entonces se vertió la mezcla de reacción sobre hielo picado y se extrajo con EtOAc (3 x 50 ml). Se
25 evaporaron las fases orgánicas combinadas consiguiendo el residuo en bruto que se purificó sobre gel de sílice (100-200 M, EtOAc al 12%-hexano) obteniendo el compuesto deseado (0,36 g, 52%). 1H-RMN (400 MHz, DMSOd6): δ 7,57 (d, J= 6,40 Hz, 1H), 7,66 (s a, 2H) y 7,79 (d, 8,80 Hz, 1H).
1-(5-Bromo-6-fluoro-benzotiazol-2-il)-3-etil-urea (etapa 4): V
30 A una disolución de 5-bromo-6-fluoro-benzotiazol-2-ilamina (0,36 g, 1,45 mmol) en 1,4-dioxano (25,0 ml) se le añadió isocianato de etilo (0,69 ml, 8,74 mmol) y se calentó la mezcla de reacción resultante a 80ºC durante 15 h. Tras completarse la reacción (monitorización mediante CCF) se evaporó el disolvente. Se agitó el residuo así obtenido con agua a 60ºC durante 5 h. Entonces se filtró la disolución y se lavó con éter consiguiendo el compuesto
35 del título (0,30 g, 69%). 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 1,08 (t, J= 6,80 Hz, 3H), 3,17 (m, 2H), 6,69 (s a, 1H), 7,92 (d, J= 6,40 Hz, 1H), 8,0 (d, J= 8,40 Hz, 1H) y 10,86 (s a, 1H).
1-Etil-3-(6-fluoro-5-piridin-3-il-benzotiazol-2-il)-urea(etapa 5): Ejemplo 4
40 A una disolución de 1-(5-bromo-6-fluoro-benzotiazol-2-il)-3-etil-urea (0,30 g, 0,94 mmol) en DMF: H2O (10:1, 11 ml) se le añadió ácido piridin-3-borónico (0,23 g, 1,88 mmol) y K3PO4 (0,24 g, 1,13 mmol) bajo atmósfera de nitrógeno a temperatura ambiente. Entonces se desgasificó la mezcla de reacción durante media hora seguido por la adición de [1,1’-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio(II), en complejo con CH2Cl2 (0,13 g, 0,16 mmol). Entonces se desgasificó de nuevo la mezcla de reacción durante media hora y se calentó a 120ºC durante 1 h bajo atmósfera de
45 nitrógeno. Tras completarse la reacción (monitorización mediante CCF), se eliminó por destilación la DMF; se añadió agua a la mezcla de reacción y se extrajo con acetato de etilo. Se secaron las fases orgánicas combinadas sobre Na2SO4 anhidro y se evaporaron hasta la sequedad a presión reducida. Se purificó el residuo en bruto sobre gel de sílice (100-200 M) usando EtOAc-hexano (55:45) proporcionando el compuesto del título como un sólido de color beis (0,21 g, 70%). P.F. 199,10ºC. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 1,10 (t, J= 6,80 Hz, 3H), 3,20 (m, 2H), 6,71 (s a,
50 1H), 7,50-7,53 (m, 1H), 7,78 (d, J= 6,80 Hz, 1H), 7,97 (d, J= 10,40 Hz, 1H), 8,01 (dd, J= 1,60 y 8,0 Hz, respectivamente, 1H), 8,61 (dd, J= 1,20 y 4,80 Hz, respectivamente, 1H), 8,79 (s, 1H) y 10,81 (s a, 1H). EM: 317,21
(M+H)+ Pureza mediante HPLC cualitativa (Xbridge C18, 250 x 4,6 mm, 255 nm): 98,15 (Rt = 13,49 min.).
Esquema 5: (a) Isocianato de etilo, 1-4-dioxano; (b) bis(pinacolato)diboro, KOAc, Pd2(dba)3, triciclohexilfosfina, 1,4-dioxano; (c) haluro correspondiente, K3PO4, diclorobis(trifenilfosfina)paladio(II), DMF5 H2O
Preparación de 1-(5-bromobenzo[d]tiazol-2-il)-3-etilurea (II)
10 A una disolución de 2-amino-5-bromobenzotiazol (0,23 g, 1,0 mmol) en 1,4-dioxano (8,0 ml) se le añadió isocianato de etilo (3,96 ml, 5,0 mmol) y se calentó la disolución resultante hasta 80ºC durante 16 h. Tras completarse la reacción (monitorización mediante CCF), se eliminó por destilación el 1,4-dioxano seguido por codestilación con nhexano (2 veces). Entonces se agitó el residuo con agua a 90ºC durante 2 h seguido por filtración obteniendo el producto deseado que se lavó adicionalmente con agua caliente y luego se secó. Se lavó finalmente el residuo con
15 éter obteniendo el producto deseado (0,18 g, 60%).
Preparación de 1-etil-3-(5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzo[d]tiazol-2-il)urea (III)
Se desgasificó una disolución de 1-(5-bromobenzo[d]tiazol-2-il)-3-etilurea II (0,20 g, 0,69 mmol),
20 bis(pinacolato)diboro (0,19 g, 0,80 mmol) y KOAc (0,082 g, 1,03 mmol) en 1,4-dioxano (5,0 ml) purgando con nitrógeno durante 15 min. Entonces se añadieron triciclohexilfosfina (0,023 g, 0,08 mmol) y tris(dibencilidenacetona)dipaladio(0) (0,03 g, 0,03 mmol) a la mezcla de reacción, que se desgasificó de nuevo mediante nitrógeno durante 15 min. Se calentó la mezcla de reacción resultante hasta 80-85ºC durante 2 h. Tras completarse la reacción (monitorización mediante CCF), se filtró la mezcla de reacción a través de un lecho de Celite
25 y se concentró el filtrado consiguiendo el residuo en bruto que se transfirió a la siguiente etapa sin purificación adicional. EM: 348,10 (M+H)+.
Preparación de 1-(5-([1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il)benzo[d]tiazol-2-il)-3-etilurea (IV-A): Ejemplo 5
30 Se desgasificó una disolución de 6-bromo-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina (0,080 g, 0,40 mmol), 1-etil-3-(5-(4,4,5,5tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzo[d]tiazol-2-il)urea III (0,21 g, 0,60 mmol) y K3PO4 (0,13 g, 0,60 mmol) en DMF-H2O (7,0 ml, 2:1) purgando con nitrógeno durante 15 min. Entonces se añadió diclorobis(trifenilfosfina)paladio(II) (0,04 g, 0,05 mmol) a la mezcla de reacción seguido por desgasificación con nitrógeno durante otros 15 min. Entonces se calentó la mezcla de reacción resultante hasta 80ºC durante 16 h. Tras completarse la reacción
35 (monitorización mediante CCF), se enfrió la mezcla de reacción hasta temperatura ambiente y se vertió sobre agua helada seguido por extracción con EtOAc (2 x 50 ml). Se lavaron las fases orgánicas combinadas con salmuera, se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron a presión reducida. Entonces se purificó el producto en bruto sobre gel de sílice (230-400 M, MeOH al 3,50%-DCM) obteniendo el producto deseado (0,003 g, 2%). 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 1,11 (t, J= 7,20 Hz, 3H), 3,19 (m, 2H), 6,72 (s a, 1H), 7,55 (dd, J= 1,60 y 8,40 Hz, 1H), 7,80-7,96 (m,
40 3H), 8,02 (d, J= 8,0 Hz, 1H), 8,97 (s, 1H), 9,25 (s, 1H) y 10,82 (s a, 1H). EM: 339,24 (M+H)+. Pureza mediante HPLC cualitativa (Acquity BEH C-18, 100 x 2,1 mm, 255 nm): 99,03% (Rt = 4,63 min.).
Preparación de 1-etil-3-(5-(imidazo[1,2-a]piridin-6-il)benzo[d]tiazol-2-il)urea (IV-B): Ejemplo 6 Se desgasificó una disolución de 6-bromoimidazo[1,2-A]piridina (0,062 g, 0,32 mmol), 1-etil-3-(5-(4,4,5,5-tetrametil1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzo[d]tiazol-2-il)urea III (0,10 g, 0,29 mmol) y K3PO4 (0,07 g, 0,34 mmol) en DMF-H2O (6,0 ml, 2:1) purgando con nitrógeno durante 15 min. Entonces se añadió diclorobis(trifenilfosfina)-paladio(II) (0,01 g, 0,014 mmol) a la mezcla de reacción seguido por desgasificación con nitrógeno durante otros 15 min. Entonces se
5 calentó la mezcla de reacción resultante hasta 100ºC durante 4 h. Tras completarse la reacción (monitorización mediante CCF), se enfrió la mezcla de reacción hasta temperatura ambiente y se vertió sobre agua helada seguido por extracción con EtOAc (2 x 50 ml). Se lavaron las fases orgánicas combinadas con salmuera, se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron a presión reducida. Entonces se purificó el producto en bruto sobre gel de sílice (100-200 M, MeOH al 2,0%-DCM) obteniendo el producto deseado (0,014 g, 14%). 1H-RMN (400 MHz, DMSOd6): δ 1,11 (t, J= 7,20 Hz, 3H), 3,19 (m, 2H), 6,78 (s a, 1H), 7,54-7,65 (m, 4H), 7,93-7,99 (m, 3H), 8,99 (s, 1H) y 10,82 (s a, 1H). EM: 338,24 (M+H)+. Pureza mediante HPLC cualitativa (Acquity BEH C-18, 100 x 2,1 mm, 257 nm): 94,35% (Rt = 4,78 min.).
Preparación de 1-etil-3-(5-(tetrazolo[1,5-a]piridin-6-il)benzo[d]tiazol-2-il)urea (IV-C): Ejemplo 7
15 Se desgasificó una disolución de 6-bromotetrazolo[1,5-A]piridina (0,05 g, 0,24 mmol), 1-etil-3-(5-(4,4,5,5-tetrametil1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzo[d]tiazol-2-il)urea III (0,08 g, 0,22 mmol) y K3PO4 (0,054 g, 0,25 mmol) en DMF-H2O (6,0 ml, 2:1) purgando con nitrógeno durante 15 min. Entonces se añadió diclorobis(trifenilfosfina)-paladio(II) (0,007 g, 0,009 mmol) a la mezcla de reacción seguido por desgasificación con nitrógeno durante otros 15 min. Entonces se calentó la mezcla de reacción resultante hasta 80ºC durante 3 h. Tras completarse la reacción (monitorización mediante CCF), se enfrió la mezcla de reacción hasta temperatura ambiente y se vertió sobre agua helada seguido por extracción con EtOAc (2 x 50 ml). Se lavaron las fases orgánicas combinadas con salmuera, se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron a presión reducida. Entonces se purificó el producto en bruto sobre gel de sílice (100-200 M, MeOH al 2,0%-DCM) obteniendo el producto deseado (0,003 g, 4%). 1H-RMN (400 MHz,
25 DMSO-d6): δ 1,10 (t, J= 7,20 Hz, 3H), 3,20 (m, 2H), 6,75 (s a, 1H), 7,72 (d, J= 8,0 Hz, 1H), 8,06 (d, J= 8,40 Hz, 1H), 8,12 (s, 1H), 8,29 (m, 2H), 9,75 (s, 1H) y 10,82 (s a, 1H). EM: 338,03 (M+H)+. Pureza mediante HPLC cualitativa (Acquity BEH C-18, 100 x 2,1 mm, 254 nm): 98,57% (Rt = 4,95 min.).
Preparación de 1-(5-(3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]oxazin-7-il)benzo[d]tiazol-2-il)-3-etilurea (IV-D): Ejemplo 8
Se desgasificó una disolución de 6-bromotetrazolo[1,5-A]piridin7-bromo-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-B][1,4]oxazina (0,10 g, 0,46 mmol), 1-etil-3-(5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzo[d]tiazol-2-il)urea III (0,16 g, 0,46 mmol) y K3PO4 (0,20 g, 0,93 mmol) en DMF-H2O (6,0 ml, 2:1) purgando con nitrógeno durante 15 min. Entonces se añadió diclorobis(trifenilfosfina)-paladio(II) (0,033 g, 0,04 mmol) a la mezcla de reacción seguido por
35 desgasificación con nitrógeno durante otros 15 min. Entonces se calentó la mezcla de reacción resultante hasta 80ºC durante 2 h. Tras completarse la reacción (monitorización mediante CCF), se enfrió la mezcla de reacción hasta temperatura ambiente y se vertió sobre agua helada seguido por extracción con EtOAc (2 x 50 ml). Se lavaron las fases orgánicas combinadas con salmuera, se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron a presión reducida. Entonces se purificó el producto en bruto sobre gel de sílice (100-200 M, MeOH al 3,0%-DCM) obteniendo el producto deseado (0,012 g, 7%). 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 1,11 (t, J= 7,20 Hz, 3H), 3,20 (m, 2H), 3,43 (s a, 2H), 4,03 (m, 2H), 6,78 (s a, 1H), 6,85 (s a, 1H), 7,29 (s, 1H), 7,42 (d, J= 8,40 Hz, 1H), 7,75 (s, 1H), 7,87 (d, J= 8,40 Hz, 1H), 7,95 (d, J= 1,20 Hz, 1H) y 10,71 (s a, 1H). EM: 356,19 (M+H)+. Pureza mediante HPLC cualitativa (Acquity BEH C-18, 100 x 2,1 mm, 235 nm): 87,51% (Rt = 4,99 min.).
45 Preparación de 1-etil-3-(5-(6-(hidroximetil)piridin-3-il)benzo[d]tiazol-2-il)urea (IV-E): Ejemplo 9
Se desgasificó una disolución de 5-bromo-2-hidroximetilpiridina (0,054 g, 0,29 mmol), 1-etil-3-(5-(4,4,5,5-tetrametil1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzo[d]tiazol-2-il)urea III (0,10 g, 0,29 mmol) y K3PO4 (0,09 g, 0,43 mmol) en DMF-H2O (5,0 ml, 3:2) purgando con nitrógeno durante 15 min. Entonces se añadió diclorobis(trifenilfosfina)-paladio(II) (0,02 g, 0,03 mmol) a la mezcla de reacción seguido por desgasificación con nitrógeno durante otros 15 min. Entonces se calentó la mezcla de reacción resultante hasta 85ºC durante 4 h. Tras completarse la reacción (monitorización mediante CCF), se enfrió la mezcla de reacción hasta temperatura ambiente y se vertió sobre agua helada seguido por extracción con EtOAc (2 x 50 ml). Se lavaron las fases orgánicas combinadas con salmuera, se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron a presión reducida. Entonces se purificó el producto en bruto sobre gel de
55 sílice (100-200 M, MeOH al 2,50%-DCM) obteniendo el producto deseado (0,007 g, 5%). 1H-RMN (400 MHz, DMSOd6): δ 1,11 (t, J= 7,20 Hz, 3H), 3,19 (m, 2H), 4,62 (d, J= 6,0 Hz, 2H), 5,46 (t, J= 5,60 Hz, 1H), 6,75 (s a, 1H), 7,56 (d, J= 8,40 Hz, 2H), 7,93 (s, 1H), 7,99 (d, J= 8,0 Hz, 1H), 8,15 (dd, J= 2,0 y 8,0 Hz, 1H), 8,84 (s, 1H) y 10,76 (s a, 1H). EM: 329,25 (M+H)+. Pureza mediante HPLC cualitativa (Acquity BEH C-18, 100 x 2,1 mm, 254 nm): 97,81% (Rt = 4,52 min.).
Preparación de 1-etil-3-(5-(5-(2-oxopiridin-1(2H)-il)pirazin-2-il)benzo[d]tiazol-2-il)urea (IV-F): Ejemplo 10
Se desgasificó una disolución de 2-bromo-5-(1H-piridin-2-ona)pirazina (0,03 g, 0,12 mmol), 1-etil-3-(5-(4,4,5,5tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzo[d]tiazol-2-il)urea III (0,082 g, 0,24 mmol) y K3PO4 (0,04 g, 0,18 mmol) en 65 DMF-H2O (9,0 ml, 2:1) purgando con nitrógeno durante 15 min. Entonces se añadió diclorobis(trifenilfosfina)paladio(II) (0,009 g, 0,012 mmol) a la mezcla de reacción seguido por desgasificación con nitrógeno durante otros
15 min. Entonces se calentó la mezcla de reacción resultante hasta 80ºC durante 4 h. Tras completarse la reacción (monitorización mediante CCF), se enfrió la mezcla de reacción hasta temperatura ambiente y se vertió sobre agua helada seguido por extracción con EtOAc (2 x 50 ml). Se lavaron las fases orgánicas combinadas con salmuera, se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron a presión reducida. Entonces se purificó el producto en bruto sobre
5 gel de sílice (100-200 M, MeOH al 2,50%-DCM) obteniendo el producto deseado (0,012 g, 26%). 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 1,10 (t, J= 7,20 Hz, 3H), 3,20 (m, 2H), 6,46 (t, J= 7,20 Hz, 1H), 6,59 (d, J=9,20 Hz, 1H), 6,72 (s a, 1H), 7,60 (m, 1H), 7,95 (m, 1H), 8,06 (s, 2H), 8,43 (s, 1H), 9,15 (s, 1H), 9,38 (s, 1H) y 10,87 (s a, 1H). EM: 393,20 (M+H)+. Pureza mediante HPLC cualitativa (Acquity BEH C-18, 100 x 2,1 mm, 261 nm): 95,76% (Rt = 4,94 min.).
10 Preparación de 1-etil-3-(5-(2-(hidroximetil)-1-metil-1H-imidazol-5-il)benzo[d]tiazol-2-il)urea (IV-G): Ejemplo 11
Se desgasificó una disolución de 5-bromo-2-(hidroximetil)-1-metil-1H-imidazol (0,06 g, 0,32 mmol), 1-etil-3-(5(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzo[d]tiazol-2-il)urea III (0,21 g, 0,64 mmol) y K3PO4 (0,10 g, 0,48 mmol) en DMF-H2O (6,0 ml, 2:1) purgando con nitrógeno durante 15 min. Entonces se añadió diclorobis(trifenilfosfina)15 paladio(II) (0,023 g, 0,032 mmol) a la mezcla de reacción seguido por desgasificación con nitrógeno durante otros 15 min. Entonces se calentó la mezcla de reacción resultante hasta 80ºC durante 4 h. Tras completarse la reacción (monitorización mediante CCF), se enfrió la mezcla de reacción hasta temperatura ambiente y se vertió sobre agua helada seguido por extracción con EtOAc (2 x 50 ml). Se lavaron las fases orgánicas combinadas con salmuera, se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron a presión reducida. Entonces se purificó el producto en bruto sobre
20 gel de sílice (100-200 M, MeOH al 3,0%-DCM) obteniendo el producto deseado (0,007 g, 7%). 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 1,11 (t, J= 7,20 Hz, 3H), 3,19 (m, 2H), 3,66 (s, 3H), 4,56 (d, J= 4,40 Hz, 2H), 5,36 (m, 1H), 6,77 (s a, 1H), 6,98 (s, 1H), 7,28 (d, J= 8,40 Hz, 1H), 7,64 (s, 1H), 7,96 (d, J= 8,0 Hz, 1H) y 10,74 (s a, 1H). EM: 332,11 (M+H)+. Pureza mediante HPLC cualitativa (Acquity BEH C-18, 100 x 2,1 mm, 256 nm): 94,64% (Rt = 4,25 min.).
25 Esquema 6: (a) NaH, bromoacetato de etilo, DMF (para II-A) y K2CO3, 2-bromo-etil-metil éter, acetona (para II-B); (b) 1-etil-3-(5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzo[d]tiazol-2-il)urea, K3PO4, diclorobis(trifenilfosfina)-paladio(II), DMF-H2O.
30 Preparación de 2-(5-bromo-2-oxopiridin-1(2H)-il)acetato de etilo (II-A)
A una disolución helada de 5-bromo-2(1H)-piridona (1,0 g, 5,75 mmol) en DMF (5,0 ml) se le añadió NaH (suspensión al 60% en aceite mineral, 0,25 g, 10,30 mmol) en porciones y se calentó la disolución resultante hasta 80ºC durante 90 min. Entonces se enfrió de nuevo la mezcla de reacción hasta 0ºC seguido por la adición de
35 bromoacetato de etilo (1,92 g, 11,50 mmol). Entonces se calentó la mezcla de reacción hasta 80ºC durante 16 h. Tras completarse la reacción (monitorización mediante CCF), se eliminó por destilación la DMF, se añadió agua y se extrajo con EtOAc (3 x 100 ml). Se secaron las fases orgánicas combinadas sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se concentraron. Se purificó el residuo en bruto sobre gel de sílice (100-200 M, EtOAc al 20%-hexano) obteniendo el producto deseado (0,90 g, 60%). EM: 260,10 (M+H)+.
40 Preparación de 5-bromo-1-(2-metoxietil)piridin-2(1H)-ona (II-B)
A una disolución de 5-bromo-2(1H)-piridona (0,10 g, 0,57 mmol) en acetona (5,0 ml) se le añadió K2CO3 (0,18 g, 2,60 mmol seguido por la adición de 2-bromo-etil-metil éter (0,24 g, 1,70 mmol). Se calentó la mezcla de reacción
45 resultante hasta 60ºC durante 16 h. Tras completarse la reacción (monitorización mediante CCF), se eliminó por destilación la acetona, se añadió agua y se extrajo con DCM (3 x 10 ml). Se lavaron las fases orgánicas combinadas con salmuera, se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron. Se purificó el residuo en bruto sobre gel de sílice (60-120 M, MeOH al 1%-DCM) obteniendo el producto deseado (0,10 g, 75%). EM: 232,01 (M+H)+.
50 Preparación de 2-(5-(2-(3-etilureido)benzo[d]tiazol-5-il)-2-oxopiridin-1(2H)-il)acetato de etilo (III-A): Ejemplo 12
Se desgasificó una disolución de 1-etil-3-(5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzo[d]tiazol-2-il)urea (0,20 g, 0,58 mmol), 2-(5-bromo-2-oxopiridin-1(2H)-il)acetato de etilo II-A (0,30 g, 1,16 mmol) y K3PO4 (0,23 g, 1,08 mmol) en DMF-H2O (7,0 ml, 5:2) purgando con nitrógeno durante 15 min. Entonces se añadió diclorobis(trifenilfosfina)
paladio(II) (0,02 g, 0,03 mmol) a la mezcla de reacción seguido por desgasificación con nitrógeno durante otros 15 min. Entonces se calentó la mezcla de reacción resultante hasta 80ºC durante 45 min. Tras completarse la reacción (monitorización mediante CCF), se enfrió la mezcla de reacción hasta temperatura ambiente y se vertió sobre agua helada seguido por extracción con EtOAc (2 x 50 ml). Se lavaron las fases orgánicas combinadas con 5 salmuera, se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron a presión reducida. Entonces se purificó el producto en bruto sobre gel de sílice (100-200 M, MeOH al 4%-DCM) obteniendo el producto deseado (0,02 g, 9%). 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 1,10 (t, J= 7,20 Hz, 3H), 1,22 (t, J= 7,20 Hz, 3H), 3,20 (m, 2H), 4,17 (q, J= 7,20 Hz, 2H), 4,77 (s, 2H), 6,54 (d, J= 9,20 Hz, 1H), 6,73 (s a, 1H), 7,41 (m, 1H), 7,79 (s, 1H), 7,93 (d, J= 8,0 Hz, 1H), 7,98 (dd, J= 2,80 y 9,60 Hz, 1H), 8,21 (s, 1H) y 10,77 (s a, 1H). EM: 401,23. Pureza mediante HPLC cualitativa (Acquity BEH C-18,
10 100 x 2,1 mm, 261 nm): 89,81% (Rt = 4,89 min.).
Preparación de 1-(5-(1-(2-etoxietil)-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il)benzo[d]tiazol-2-il)-3-etilurea (III-B): Ejemplo 13
Se desgasificó una disolución de 1-etil-3-(5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzo[d]tiazol-2-il)urea (0,30 g,
15 0,86 mmol), 5-bromo-1-(2-metoxietil)piridin-2(1H)-ona II-B (0,16 g, 0,65 mmol) y K3PO4 (0,21 g, 0,97 mmol) en DMF-H2O (7,0 ml, 5:2) purgando con nitrógeno durante 15 min. Entonces se añadió diclorobis(trifenilfosfina)-paladio(II) (0,04 g, 0,065 mmol) a la mezcla de reacción seguido por desgasificación con nitrógeno durante otros 15 min. Entonces se calentó la mezcla de reacción resultante hasta 85ºC durante 15 h. Tras completarse la reacción (monitorización mediante CCF), se enfrió la mezcla de reacción hasta temperatura ambiente y se vertió sobre agua
20 helada seguido por extracción con DCM (2 x 50 ml). Se lavaron las fases orgánicas combinadas con salmuera, se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron a presión reducida. Entonces se purificó el producto en bruto sobre gel de sílice (100-200 M, MeOH al 2%-DCM) obteniendo el producto deseado (0,064 g, 19%).1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 1,09 (t, J= 7,20 Hz, 3H), 3,20 (m, 2H), 3,25 (s, 3H), 3,62 (t, J= 5,20 Hz, 2H), 4,15 (t, J= 5,60 Hz, 2H), 6,50 (d, J= 9,60 Hz, 1H), 6,72 (s a, 1H), 7,41 (m, 1H), 7,79 (s, 1H), 7,87-7,92 (m, 2H), 8,07 (d, J= 2,40 Hz, 1H) y
25 10,72 (s a, 1H). EM: 371,10 (M+H)+. Pureza mediante HPLC cualitativa (Acquity BEH C-18, 100 x 2,1 mm, 262 nm): 81,75% (Rt = 4,61 min.).
Esquema 7: (a) P2O5, TBAB, tolueno, 100ºC, 2 h; (b) 1-etil-3-(5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2il)benzo[d]tiazol-2-il)urea, K3PO4, diclorobis(trifenilfosfina)-paladio(II), DMF-H2O.
Preparación de 4-bromo-6-metil-2H-piran-2-ona (II)
A una disolución de 4-hidroxi-6-metil-2-pirona (0,20 g, 1,60 mmol) en tolueno (5,0 ml) se le añadió P2O5 (0,56 g,
35 4,0 mmol) y TBAB (0,62 g, 1,90 mmol) bajo atmósfera de nitrógeno. Se calentó la mezcla de reacción resultante hasta 100ºC durante 2 h. Tras completarse la reacción (monitorización mediante CCF), se enfrió la mezcla de reacción hasta temperatura ambiente y se filtró. Se lavó el filtrado con disolución de NaHCO3 al 5% y se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró obteniendo el producto deseado (0,18 g, 60%). EM: 189,10 (M+H)+.
40 Preparación de 1-etil-3-(5-(6-metil-2-oxo-2H-piran-4-il)benzo[d]tiazol-2-il)urea (III): Ejemplo 14
Se desgasificó una disolución de 4-bromo-6-metil-2H-piran-2-ona II (0,18 g, 0,95 mmol), 1-etil-3-(5-(4,4,5,5tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzo[d]tiazol-2-il)urea (0,50 g, 1,43 mmol) y K3PO4 (0,30 g, 1,43 mmol) en DMF-H2O (6,0 ml, 2:1) purgando con nitrógeno durante 15 min. Entonces se añadió diclorobis(trifenilfosfina)-paladio(II) 45 (0,07 g, 0,095 mmol) a la mezcla de reacción seguido por desgasificación con nitrógeno durante otros 15 min. Entonces se calentó la mezcla de reacción resultante hasta 80ºC durante 4 h. Tras completarse la reacción (monitorización mediante CCF), se enfrió la mezcla de reacción hasta temperatura ambiente y se vertió sobre agua helada seguido por extracción con EtOAc (2 x 50 ml). Se lavaron las fases orgánicas combinadas con salmuera, se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron a presión reducida. Entonces se purificó el producto en bruto sobre
50 gel de sílice (230-400 M, MeOH al 1,20%-DCM) obteniendo el producto deseado (0,15 g, 50%). 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 1,09 (t, J= 7,20 Hz, 3H), 2,30 (s, 3H), 3,19 (m, 2H), 6,56 (s, 1H), 6,72 (s a, 1H), 6,84 (s, 1H), 7,64 (d, J= 8,40 Hz, 1H), 8,0-8,03 (m, 2H) y 10,81 (s a, 1H). EM: 330,18 (M+H)+. Pureza mediante HPLC cualitativa (Acquity BEH C-18, 100 x 2,1 mm, 238 nm): 97,55% (Rt = 5,13 min.).
55 Esquema 8: (a) 1-(5-bromobenzo[d]tiazol-2-il)-3-etilurea, K3PO4, diclorobis(trifenilfosfina)-paladio(II), DMF-H2O.
Preparación de 5-(2-(3-etilureido)benzo[d]tiazo)-5-il)picolinato de metilo (II-A): Ejemplo 15
5 Se desgasificó una disolución de ácido 2-metoxicarbonil-5-piridinborónico, éster pinacólico (0,20 g, 0,75 mmol), 1-(5bromobenzo[d]tiazol-2-il)-3-etilurea (0,15 g, 0,50 mmol) y K3PO4 (0,21 g, 1,0 mmol) en DMF-H2O (7,0 ml, 5:2) purgando con nitrógeno durante 15 min. Entonces se añadió diclorobis(trifenilfosfina)-paladio(II) (0,03 g, 0,05 mmol) a la mezcla de reacción seguido por desgasificación con nitrógeno durante otros 15 min. Entonces se calentó la mezcla de reacción resultante hasta 80ºC durante 16 h. Tras completarse la reacción (monitorización mediante
10 CCF), se enfrió la mezcla de reacción hasta temperatura ambiente y se vertió sobre agua helada seguido por extracción con EtOAc (2 x 50 ml). Se lavaron las fases orgánicas combinadas con salmuera, se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron a presión reducida. Entonces se purificó el producto en bruto sobre gel de sílice (100200 M, EtOAc al 100%) obteniendo el producto deseado (0,01 g, 6%).1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 1,09 (t, J= 7,20 Hz, 3H), 3,19 (m, 2H), 3,91 (s, 3H), 6,75 (s a, 1H), 7,66 (d, J= 9,60 Hz, 1H), 8,05 (m, 2H), 8,14 (d, J= 8,40 Hz,
15 1H), 8,36 (m, 1H), 9,11 (s, 1H) y 10,78 (s a, 1H). EM: 357,15 (M+H)+. Pureza mediante HPLC cualitativa (Acquity BEH C-18, 100 x 2,1 mm, 266 nm): 92,29% (Rt = 4,99 min.).
Preparación de 1-etil-3-(5-(1-(2-morfolinoetil)-1H-pirazol-4-il)benzo[d]tiazol-2-il)urea (II-B): Ejemplo 16
20 Se desgasificó una disolución de ácido 1-(2-morfolinoetil)-1H-pirazol-4-borónico, éster pinacólico (0,08 g, 0,25 mmol), 1-(5-bromobenzo[d]tiazol-2-il)-3-etilurea (0,05 g, 0,16 mmol) y K3PO4 (0,053 g, 0,25 mmol) en DMF-H2O (3,0 ml, 2:1) purgando con nitrógeno durante 15 min. Entonces se añadió diclorobis(trifenilfosfina)-paladio(II) (0,012 g, 0,016 mmol) a la mezcla de reacción seguido por desgasificación con nitrógeno durante otros 15 min. Entonces se calentó la mezcla de reacción resultante hasta 80ºC durante 2 h. Tras completarse la reacción
25 (monitorización mediante CCF), se enfrió la mezcla de reacción hasta temperatura ambiente y se vertió sobre agua helada seguido por extracción con EtOAc (2 x 25 ml). Se lavaron las fases orgánicas combinadas con salmuera, se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron a presión reducida. Entonces se purificó el producto en bruto sobre gel de sílice (100-200 M, MeOH al 2%-DCM) obteniendo el producto deseado (0,015 g, 23%). 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 1 -10 (t, J= 7,20 Hz, 3H), 2,42 (s a, 4H), 2,74 (t, J= 6,80 Hz, 2H), 3,20 (quintete, J= 6,80 Hz, 2H), 3,55
30 (m, 4H), 4,23 (t, J= 6,40 Hz, 2H), 6,72 (s a, 1H), 7,43 (d, J= 8,0 Hz, 1H), 7,79-7,83 (m, 2H), 7,92 (s, 1H), 8,23 (s, 1H) y 10,66 (s a, 1H). EM: 401,22 (M+H)+. Pureza mediante HPLC cualitativa (Acquity BEH C-18, 100 x 2,1 mm, 254 nm): 98,63% (Rt = 4,68 min.).
Preparación de 1-(5-(1H-pirazol-3-il)benzo[d]tiazol-2-il)-3-etilurea (II-C): Ejemplo 17
35 Se desgasificó una disolución de ácido 1H-pirazol-3-borónico, éster pinacólico (0,072 g, 0,37 mmol), 1-(5bromobenzo[d]tiazol-2-il)-3-etilurea (0,075 g, 0,25 mmol) y K3PO4 (0,11 g, 0,50 mmol) en DMF-H2O (6,0 ml, 2:1) purgando con nitrógeno durante 15 min. Entonces se añadió diclorobis(trifenilfosfina)-paladio(II) (0,017 g, 0,025 mmol) a la mezcla de reacción seguido por desgasificación con nitrógeno durante otros 15 min. Entonces se
40 calentó la mezcla de reacción resultante hasta 80ºC durante 16 h. Tras completarse la reacción (monitorización mediante CCF), se enfrió la mezcla de reacción hasta temperatura ambiente y se vertió sobre agua helada seguido por extracción con EtOAc (2 x 25 ml). Se lavaron las fases orgánicas combinadas con salmuera, se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron a presión reducida. Entonces se purificó el producto en bruto sobre gel de sílice (100-200 M, EtOAc al 80%-hexano) obteniendo el producto deseado (0,001 g, 14%).1H-RMN (400 MHz,
45 DMSO-d6): δ 1,09 (t, J= 7,20 Hz, 3H), 3,19 (m, 2H), 6,77 (m, 2H), 7,48 (m; 1H), 7,59 (d, J= 8,0 Hz, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,87 (d, J= 7,20 Hz, 1H), 8,02 (s, 1H) y 10,82 (s a, 1H). EM: 288,10 (M+H)+. Pureza mediante HPLC cualitativa (Acquity BEH C-18, 100 x 2,1 mm, 252 nm): 93,64% (Rt = 4,66 min.).
Preparación de 1-etil-3-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)benzo[d]tiazol-2-il)urea (II-D): Ejemplo 18
Se desgasificó una disolución de ácido 1-metilpirazol-4-borónico, éster pinacólico (0,10 g, 0,38 mmol), 1-(5bromobenzo[d]tiazol-2-il)-3-etilurea (0,075 g, 0,25 mmol) y K3PO4 (0,16 g, 0,75 mmol) en DMF-H2O (6,0 ml, 2:1) purgando con nitrógeno durante 15 min. Entonces se añadió diclorobis(trifenilfosfina)-paladio(II) (0,018 g, 0,03 mmol) 5 a la mezcla de reacción seguido por desgasificación con nitrógeno durante otros 15 min. Entonces se calentó la mezcla de reacción resultante hasta 80ºC durante 2 h. Tras completarse la reacción (monitorización mediante CCF), se enfrió la mezcla de reacción hasta temperatura ambiente y se vertió sobre agua helada seguido por extracción con EtOAc (2 x 25 ml). Se lavaron las fases orgánicas combinadas con salmuera, se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron a presión reducida. Entonces se purificó el producto en bruto sobre gel de sílice (100-200 M, MeOH
10 al 2,50%-DCM) obteniendo el producto deseado (0,015 g, 20%). 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 1,09 (t, J= 7,20 Hz, 3H), 3,20 (m, 2H), 3,86 (s, 3H), 6,71 (s a, 1H), 7,42 (d, J= 8,40 Hz, 1H), 7,80 (m, 2H), 7,91 (s, 1H), 8,18 (s, 1H) y 10,66 (s a, 1H). EM: 302,17. Pureza mediante HPLC cualitativa (Acquity BEH C-18, 100 x 2,1 mm, 253 nm): 96,66% (Rt = 4,76 min.).
15 Preparación de 1-etil-3-(5-(4-metil-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]oxazin-7-il)benzo[d]tiazol-2-il)urea (II-E): Ejemplo 19
Se desgasificó una disolución de ácido 4-metil-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-B][1,4]oxazina-7-borónico, éster pinacólico (0,096 g, 0,34 mmol), 1-(5-bromobenzo[d]tiazol-2-il)-3-etilurea (0,07 g, 0,23 mmol) y K3PO4 (0,097 g, 0,46 mmol) en 20 DMF-H2O (7,0 ml, 5:2) purgando con nitrógeno durante 15 min. Entonces se añadió diclorobis(trifenilfosfina)paladio(II) (0,016 g, 0,023 mmol) a la mezcla de reacción seguido por desgasificación con nitrógeno durante otros 15 min. Entonces se calentó la mezcla de reacción resultante hasta 85ºC durante 2 h. Tras completarse la reacción (monitorización mediante CCF), se enfrió la mezcla de reacción hasta temperatura ambiente y se vertió sobre agua helada seguido por extracción con EtOAc (2 x 25 ml). Se lavaron las fases orgánicas combinadas con salmuera, se 25 secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron a presión reducida. Entonces se purificó el producto en bruto sobre gel de sílice (100-200 M, MeOH al 2,50%-DCM) obteniendo el producto deseado (0,05 g, 59%). 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 1,09 (t, J= 7,20 Hz, 3H), 3,06 (s, 3H), 3,20 (m, 2H), 3,46 (t, J= 4,40 Hz, 2H), 4,25 (t, J= 4,0 Hz, 2H), 6,74 (s a, 1H), 7,29 (d, J=1,60 Hz, 1H), 7,43 (d, J= 8,40 Hz, 1H), 7,77 (s a, 1H), 7,88 (d, J= 8,0 Hz, 1H), 8,06 (d, J= 1,60 Hz, 1H) y 10,68 (s a, 1H). EM: 370,21. Pureza mediante HPLC cualitativa (Acquity BEH C-18, 100 x 2,1 mm,
30 236 nm): 95,95% (Rt = 5,22 min.).
Esquema 9: (a) 1-(5-bromobenzo[d]tiazol-2-il)-3-etilurea, K3PO4, diclorobis(trifenilfosfina)-paladio(II), DMF-H2O.
35 Preparación de 1-etil-3-(5-(isoquinolin-4-il)benzo[d]tiazol-2-il)urea (II-A): Ejemplo 20
Se desgasificó una disolución de ácido 4-isoquinolinborónico (0,052 g, 0,30 mmol), 1-(5-bromobenzo[d]tiazol-2-il)-3etilurea (0,075 g, 0,25 mmol) y K3PO4 (0,08 g, 0,37 mmol) en DMF-H2O (3,0 ml, 2:1) purgando con nitrógeno durante 40 15 min. Entonces se añadió diclorobis(trifenilfosfina)-paladio(II) (0,01 g, 0,015 mmol) a la mezcla de reacción seguido por desgasificación con nitrógeno durante otros 15 min. Entonces se calentó la mezcla de reacción resultante hasta 95ºC durante 2 h. Tras completarse la reacción (monitorización mediante CCF), se enfrió la mezcla de reacción hasta temperatura ambiente y se vertió sobre agua helada seguido por extracción con DCM (2 x 50 ml). Se lavaron las fases orgánicas combinadas con salmuera, se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron a
45 presión reducida. Entonces se purificó el producto en bruto sobre gel de sílice (100-200 M, MeOH al 3%-DCM) obteniendo el producto deseado (0,04 g, 46%).1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 1,10 (t, J= 7,20 Hz, 3H), 3,20 (quintete, J= 6,80 Hz, 2H), 6,75 (s a, 1H), 7,37 (d, J= 9,20 Hz, 1H), 7,72-7,81 (m, 3H), 7,89 (d, J= 8,0 Hz, 1H), 8,07 (d, J= 8,0 Hz, 1H), 8,24 (d, J= 8,0 Hz, 1H), 8,49 (s, 1H), 9,36 (s, 1H) y 10,80 (s a, 1H). EM: 349,14. Pureza mediante HPLC cualitativa (Acquity BEH C-18, 100 x 2,1 mm, 218 nm): 98,45% (Rt = 5,50 min.).
Preparación de 1-(5-(1H-pirazol-4-il)benzo[d]tiazol-2-il)-3-etilurea (II-B): Ejemplo 21
Se desgasificó una disolución de ácido 1H-pirazol-4-borónico (0,037 g, 0,33 mmol), 1-(5-bromobenzo[d]tiazol-2-il)-3
5 etilurea (0,05 g, 0,17 mmol) y K3PO4 (0,11 g, 0,49 mmol) en DMF-H2O (6,0 ml, 2:1) purgando con nitrógeno durante 15 min. Entonces se añadió diclorobis(trifenilfosfina)-paladio(II) (0,011 g, 0,016 mmol) a la mezcla de reacción seguido por desgasificación con nitrógeno durante otros 15 min. Entonces se calentó la mezcla de reacción resultante hasta 80ºC durante 16 h. Tras completarse la reacción (monitorización mediante CCF), se enfrió la mezcla de reacción hasta temperatura ambiente y se vertió sobre agua helada seguido por extracción con DCM (2 x 25 ml). Se lavaron las fases orgánicas combinadas con salmuera, se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron a presión reducida. Entonces se purificó el producto en bruto sobre gel de sílice (100-200 M, MeOH al 3%-DCM) obteniendo el producto deseado (0,01 g, 21%). 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 1,09 (t, J= 7,20 Hz, 3H), 3,18 (quintete, J= 6,80 Hz, 2H), 6,76 (s a, 1H), 7,48 (dd, J= 1,60 y 8,40 Hz, 1H), 7,66 (s a, 1H), 7,82 (m, 2H), 8,11 (s a, 1H), 8,24 (s a, 1H) y 10,67 (s a, 1H). EM: 288,20. Pureza mediante HPLC cualitativa (Acquity BEH C-18, 100 x
15 2,1 mm, 251 nm): 96,91% (Rt = 4,52 min.).
Preparación de 1-etil-3-(5-(2-metoxitiazol-5-il)benzo[d]tiazol-2-il)urea (II): Ejemplo 22
A una disolución de 1-(5-bromobenzo[d]tiazol-2-il)-3-etilurea (0,05 g, 0,17 mmol) en DMF (5,0 ml) se le añadió 2metoxi-5-(tributilestannil)tiazol (0,14 g, 0,33 mmol) y se desgasificó la disolución resultante mediante nitrógeno
25 durante 15 min. Entonces de añadió tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0) (0,02 g, 0,017 mmol) a la disolución que se desgasificó de nuevo mediante nitrógeno durante 15 min. Entonces se calentó la mezcla de reacción hasta 90ºC durante 5 h. Tras completarse la reacción (monitorización mediante CCF), se enfrió la mezcla de reacción hasta temperatura ambiente y se vertió sobre agua helada seguido por extracción con EtOAc (3 x 50 ml). Se lavaron las fases orgánicas combinadas con salmuera, se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron. Se purificó el residuo en bruto sobre gel de sílice (230-400 M, MeOH al 1,50%-DCM) obteniendo el producto deseado (0,035 g, 63%). 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 1,08 (t, J= 6,80 Hz, 3H), 3,20 (m, 2H), 4,05 (s, 3H), 6,72 (s a, 1H), 7,39 (d, J= 8,0 Hz, 1H), 7,68 (s, 1H), 7,74 (s, 1H), 7,90 (d, J= 8,0 Hz, 1H) y 10,76 (s a, 1H). EM: 335,09 (M+H)+. Pureza mediante HPLC cualitativa (Acquity BEH C-18, 100 x 2,1 mm, 268 nm): 97,44% (Rt = 5,81 min.).
35 Preparación de 1-etil-3-(5-(2-hidroxitiazol-5-il)benzo[d]tiazol-2-il)urea (III): Ejemplo 23
A una disolución de 1-etil-3-(5-(2-metoxitiazol-5-il)benzo[d]tiazol-2-il)urea II (0,025 g, 0,075 mmol) en DCM a -78ºC se le añadió tribromuro de boro (71,0 μl, 0,75 mmol) y se permitió que la mezcla de reacción resultante llegara hasta temperatura ambiente a lo largo del periodo de 1-2 h. Tras completarse la reacción (monitorización mediante CCF), se enfrió la mezcla de reacción hasta -30ºC seguido por extinción con agua helada y extracción con EtOAc (3 x 50 ml). Se lavaron las fases orgánicas combinadas con salmuera, se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron. Se purificó el residuo en bruto sobre gel de sílice (230-400 M, MeOH al 2,10%-DCM) obteniendo el producto deseado (0,07 g, 29%). 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 1,08 (t, J= 7,20 Hz, 3H), 3,20 (m, 2H), 6,72 (s a, 1H), 7,30 (dd, J= 1,60 y 8,0 Hz, 1H), 7,48 (s, 1H), 7,61 (s, 1H), 7,86 (d, J= 8,40 Hz, 1H), 10,74 (s a, 1H) y 11,44 (s a,
45 1H). EM: 321,12 (M+H)+. Pureza mediante HPLC cualitativa (Acquity BEH C-18, 100 x 2,1 mm, 237 nm): 97,26% (Rt = 4,68 min.).
Preparación de 3-(tributilestannil)imidazo[1,2-a]piridina (II)
Se enfrió una disolución de 3-bromoimidazo[1,2-A]piridina (0,10 g, 0,51 mmol) en THF, (7,0 ml) bajo atmósfera de nitrógeno hasta -78ºC seguido por la adición gota a gota de n-BuLi (1,30 M en hexano, 0,46 ml, 0,66 mmol). Se agitó la disolución resultante a la misma temperatura durante 45 min. seguido por la adición de cloruro de tributilestaño
5 (0,14 ml, 0,53 mmol). Entonces se permitió que la mezcla de reacción llegara hasta temperatura ambiente (45 min.). Tras completarse la reacción (monitorización mediante CCF), se enfrió de nuevo la mezcla de reacción hasta -78ºC y se extinguió con adición gota a gota de disolución saturada de NH4Cl. Entonces de extrajo la mezcla de reacción con EtOAc (2 x 25 ml). Se secaron las fases orgánicas combinadas (Na2SO4), se filtraron y se concentraron. Se usó el residuo tal cual sin purificación adicional. EM: 409,10 (M+H)+.
10 Preparación de 1-etil-3-(5-(imidazo[1,2-a]piridin-3-il)benzo[d]tiazol-2-il)urea (III): Ejemplo 24
A una disolución de 1-(5-bromobenzo[d]tiazol-2-il)-3-etilurea (0,075 g, 0,25 mmol) en DMF (5,0 ml) se le añadió 3(tributilestannil)imidazo[1,2-a]piridina II (0,204 g, 0,50 mmol) y se desgasificó la disolución resultante mediante 15 nitrógeno durante 15 min. Entonces se añadió tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0) (0,03 g, 0,025 mmol) a la disolución que se desgasificó de nuevo mediante nitrógeno durante 15 min. Entonces se calentó la mezcla de reacción hasta 80ºC durante 3 h. Tras completarse la reacción (monitorización mediante CCF), se enfrió la mezcla de reacción hasta temperatura ambiente y se vertió sobre agua helada seguido por extracción con EtOAc (2 x 50 ml). Se lavaron las fases orgánicas combinadas con salmuera, se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron. Se purificó el
20 residuo en bruto sobre gel de sílice (100-200 M, MeOH al 3%-DCM) consiguiendo el producto que volvió a purificarse sobre CCP prep. obteniendo el producto deseado (0,007 g, 8%).1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 1,10 (t, J= 7,20 Hz, 3H), 3,20 (m, 2H), 6,76 (s a, 1H), 6,96 (t, J=. 6,80 Hz, 1H), 7,30 (m, 1H), 7,49 (dd, J= 1,60 y 8,0 Hz, 1H), 7,65 (m, 1H), 7,79 (s, 1H), 7,89 (s a, 1H), 8,05 (d, J= 8,0 Hz, 1H), 8,60 (d, J= 6,80 Hz, 1H) y 10,77 (s a, 1H). EM: 338,18. Pureza mediante HPLC cualitativa (Acquity BEH C-18, 100 x 2,1 mm. 254 nm): 99,01% (Rt = 5,0 min.).
25 Esquema 12: (a) Bis(pinacolato)diboro, KOAc, Pd2(dba)3, triciclohexilfosfina, 1,4-dioxano; (b) 1-5bromobenzo[d]tiazol-2-il)-3-etilurea, K3PO4, diclorobis(trifenilfosfina)-paladio(II), DMF-H2O.
30 Preparación de 6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina (II-A)
Se desgasificó una disolución de 6-bromo-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina (0,15 g, 0,75 mmol), bis(pinacolato)diboro (0,29 g, 1,14 mmol) y KOAc (0,11 g, 1,13 mmol) en 1,4-dioxano (5,0 ml) purgando con nitrógeno durante 15 min. Entonces se añadió triciclohexilfosfina (0,025 g, 0,09 mmol) y tris(dibencilidenacetona)dipaladio(0) (0,038 g,
35 0,037 mmol) a la mezcla de reacción, que se desgasificó de nuevo mediante nitrógeno durante 15 min. Se calentó la mezcla de reacción resultante hasta 100ºC durante 2 h. Tras completarse la reacción (monitorización mediante CCF), se filtró la mezcla de reacción a través de un lecho de Celite y se concentró el filtrado consiguiendo el residuo en bruto que se transfirió a la siguiente etapa sin purificación adicional. EM: 246,10 (M+H)+.
40 Preparación de N-(5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridin-2-il)acetamida (II-B)
Se desgasificó una disolución de 2-acetilamino-5-bromopiridina (0,25 g, 0,95 mmol), bis(pinacolato)diboro (0,27 g, 1,04 mmol) y KOAc (0,14 g, 1,42 mmol) en 1,4-dioxano (8,0 ml) purgando con nitrógeno durante 15 min. Entonces se añadió triciclohexilfosfina (0,032 g, 0,11 mmol) y tris(dibencilidenacetona)dipaladio(0) (0,05 g, 0,047 mmol) a la
45 mezcla de reacción, que se desgasificó de nuevo mediante nitrógeno durante 15 min. Se calentó la mezcla de reacción resultante hasta 80ºC durante 3 h. Tras completarse la reacción (monitorización mediante CCF), se filtró la mezcla de reacción a través de un lecho de Celite y se concentró el filtrado consiguiendo el residuo en bruto que se transfirió a la siguiente etapa sin purificación adicional. EM: 263,15 (M+H)+.
50 Preparación de 1-(5-([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il)benzo[d]tiazol-2-il)-3-etilurea (III-A): Ejemplo 25
Se desgasificó una disolución de 6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina II-A
(0,12 g, 0,49 mmol), 1-(5-bromobenzo[d]tiazol-2-il)-3-etilurea (0,10 g, 0,33 mmol) y K3PO4 (0,084 g, 0,39 mmol) en DMF-H2O (7,0 ml, 5:2) purgando con nitrógeno durante 15 min. Entonces se añadió diclorobis(trifenilfosfina)paladio(II) (0,012 g, 0,016 mmol) a la mezcla de reacción seguido por desgasificación con nitrógeno durante otros 15 min. Entonces se calentó la mezcla de reacción resultante hasta 85ºC durante 2 h. Tras completarse la reacción 5 (monitorización mediante CCF), se enfrió la mezcla de reacción hasta temperatura ambiente y se vertió sobre agua helada seguido por extracción con DCM (2 x 50 ml). Se lavaron las fases orgánicas combinadas con salmuera, se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron a presión reducida. Entonces se purificó el producto en bruto sobre gel de sílice (60-120 M, MeOH al 3%-DCM) obteniendo el producto deseado (0,05 g, 45%).1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 1,10 (t, J= 7,20 Hz, 3H), 3,20 (m, 2H), 6,73 (s a, 1H), 7,66 (d, J= 8,0 Hz, 1H), 7,95 (d, J= 9,20 Hz, 1H),
10 8,0-8,05 (m, 2H), 8,11 (d, J= 9,60 Hz, 1H), 8,54 (s, 1H), 9,37 (s, 1H), 10,78 (s a, 1H). EM: 337,06 (M+H)+. Pureza mediante HPLC cualitativa (Acquity BEH C-18, 100 x 2,1 mm, 252 nm): 95,40% (Rt = 4,78 min.).
Preparación de N-(5-(2-(3-etilureido)benzo[d]tiazol-5-il)piridin-2-il)acetamida (III-B): Ejemplo 26
15 Se desgasificó una disolución de N-(5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridin-2-il)acetamida II-B (0,13 g, 0,49 mmol), 1-(5-bromobenzo[d]tiazol-2-il)-3-etilurea (0,10 g, 0,33 mmol) y K3PO4 (0,084 g, 0,39 mmol) en DMF-H2O (7,0 ml, 5:2) purgando con nitrógeno durante 15 min. Entonces se añadió diclorobis(trifenilfosfina)-paladio(II) (0,023 g, 0,033 mmol) a la mezcla de reacción seguido por desgasificación con nitrógeno durante otros 15 min. Entonces se calentó la mezcla de reacción resultante hasta 85ºC durante 2 h. Tras completarse la reacción
20 (monitorización mediante CCF), se enfrió la mezcla de reacción hasta temperatura ambiente y se vertió sobre agua helada seguido por extracción con EtOAc (2 x 50 ml). Se lavaron las fases orgánicas combinadas con salmuera, se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron a presión reducida. Entonces se purificó el producto en bruto sobre gel de sílice (60-120 M, MeOH al 2,50%-DCM) obteniendo el producto deseado (0,057 g, 48%). 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 1,09 (t, J= 7,20 Hz, 3H), 2,11 (s, 3H), 3,21 (m, 2H), 6,73 (s a, 1H), 7,55 (d, J= 9,20 Hz, 1H), 7,92-7,97
25 (m, 2H), 8,15 (m, 2H), 8,68 (s, 1H), 10,58 (s a, 1H) y 10,74 (s a, 1H). EM: 354,09 (M+H)+ Pureza mediante HPLC cualitativa (Acquity BEH C-18, 100 x 2,1 mm, 264 nm): 93,67% (Rt = 4,83 min.).
Preparación de 1-etil-3-(5-hidroxibenzo[d]tiazol-2-il)urea (II)
A una disolución de 1-(5-(benciloxi)benzo[d]tiazol-2-il)-3-etilurea I (1,20 g, 3,66 mmol) en DCM (100,0 ml) se le
35 añadió ácido metanosulfónico (4,32 ml, 66,22 mmol) y se agitó la mezcla de reacción resultante a temperatura ambiente durante 2 h. Tras completarse la reacción (monitorización mediante CCF), se evaporó el disolvente. Se enfrió el residuo y luego se basificó con disolución saturada de NaHCO3 seguido por extracción con EtOAc (3 x 100 ml). Se lavaron las fases orgánicas combinadas con salmuera, se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron obteniendo el producto deseado (0,90 g) que se transfirió a la siguiente etapa sin purificación adicional.
40 EM: 238,10 (M+H)+.
Preparación de trifluorometanosulfonato de 2-(3-etilureido)benzo[d]tiazol-5-ilo (III)
A una disolución de 1-etil-3-(5-hidroxibenzo[d]tiazol-2-il)urea II (2,30 g, 9,70 mmol) en DMF (100,0 ml) se le añadió
45 DIPEA (1,62 ml, 12,50 mmol) seguido por la adición de N-fenilbis(trifluorometanosulfonimida) (3,81 g, 10,60 mmol). Se agitó la mezcla de reacción resultante a temperatura ambiente durante 2 h. Tras completarse la reacción (monitorización mediante CCF), se evaporó el disolvente; se añadió agua y se extrajo con EtOAc caliente (2 x 100 ml). Se lavaron las fases orgánicas combinadas con salmuera, se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron obteniendo el producto deseado (1,30 g, 36%). EM: 370,10 (M+H)+.
50 Preparación de 1-etil-3-(5-(6-morfolinopiridin-3-il)benzo[d]tiazol-2-il)urea (IV-A): Ejemplo 27
Se desgasificó una disolución de trifluorometanosulfonato de 2-(3-etilureido)benzo[d]tiazol-5-ilo III (0,075 g, 0,20 mmol), 4-(5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridin-2-il)morfolina (0,12 g, 0,40 mmol) y K3PO4 (0,13 g,
0,60 mmol) en DMF-H2O (7,0 ml, 5:2) purgando con nitrógeno durante 15 min. Entonces se añadió diclorobis(trifenilfosfina)-paladio(II) (0,014 g, 0,020 mmol) a la mezcla de reacción seguido por desgasificación con nitrógeno durante otros 15 min. Entonces se calentó la mezcla de reacción resultante hasta 85ºC durante 4 h. Tras completarse la reacción (monitorización mediante CCF), se enfrió la mezcla de reacción hasta temperatura ambiente 5 y se vertió sobre agua helada seguido por extracción con EtOAc (2 x 100 ml). Se lavaron las fases orgánicas combinadas con salmuera, se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron a presión reducida. Entonces se purificó el producto en bruto sobre gel de sílice (100-200 M, MeOH al 3,5%-DCM) obteniendo el producto deseado (0,040 g, 52%). 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 1,09 (t, J= 7,20 Hz, 3H), 3,19 (m, 2H), 3,49 (t, J= 5,20 Hz, 4H), 3,71 (t, J= 4,80 Hz, 4H), 6,74 (s a, 1H), 6,94 (d, J= 8,80 Hz, 1H), 7,47 (m, 1H), 7,83 (s, 1H), 7,89-7,95 (m, 2H), 8,52 (s,
10 1H) y 10,69 (s a, 1H). EM: 384,22 (M+H)+. Pureza mediante HPLC cualitativa (Acquity BEH C-18, 100 x 2,1 mm, 233 nm): 96,36% (Rt = 5,43 min.).
Preparación de 1-(5-(2-(1H-imidazol-1-il)pirimidin-5-il)benzo[d]tiazol-2-il)-3-etilurea (IV-B): Ejemplo 28
15 Se desgasificó una disolución de trifluorometanosulfonato de 2-(3-etilureido)benzo[d]tiazol-5-ilo III (0,075 g, 0,20 mmol), 2-(1H-imidazol-1-il)-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)pirimidina (0,11 g, 0,40 mmol) y K3PO4 (0,13 g, 0,60 mmol) en DMF-H2O (7,0 ml, 5:2) purgando con nitrógeno durante 15 min. Entonces se añadió diclorobis(trifenilfosfina)-paladio(II) (0,014 g, 0,020 mmol) a la mezcla de reacción seguido por desgasificación con nitrógeno durante otros 15 min. Entonces se calentó la mezcla de reacción resultante hasta 85ºC durante 4 h. Tras
20 completarse la reacción (monitorización mediante CCF), se enfrió la mezcla de reacción hasta temperatura ambiente y se vertió sobre agua helada seguido por extracción con EtOAc (2 x 100 ml). Se lavaron las fases orgánicas combinadas con salmuera, se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron a presión reducida. Entonces se purificó el producto en bruto sobre gel de sílice (100-200 M, MeOH al 3,0%-DCM) obteniendo el producto deseado (0,025 g, 33%). 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 1,10 (t, J= 7,20 Hz, 3H), 3,19 (m, 2H), 6,74 (s a, 1H), 7,18 (s, 1H),
25 7,68 (dd, J= 1,60 y 8,40 Hz, 1H), 8,0 (s, 1H), 8,06 (d, J= 8,40 Hz, 1H), 8,10 (s, 1H), 8,64 (s, 1H), 9,27 (s, 2H) y 10,78 (s a, 1H). EM: 366,12 (M+H)+. Pureza mediante HPLC cualitativa (Acquity BEH C-18, 100 x 2,1 mm, 268 nm): 96,87% (Rt = 3,89 min.).
30 bis(neopentilglicolato)diboro, KOAc, PdCl2(dppf), 1-(5-bromobenzo[d]tiazol-2-il-3-etilurea, Cs2CO3, Pd(PPh3)4, DMSO, 80ºC, 16 h.
Preparación de 4-bromo-2-oxopiridin-1(2H)-carboxilato de terc-butilo (II)
35 A una disolución helada de 5-bromopiridin-2(1H)-ona (0,20 g, 1,15 mmol) en THF (5 ml) se le añadió 4dimetilaminopiridina (DMAP) (0,014 g, 0,12 mmol) seguido por la adición gota a gota de anhídrido de Boc (0,27 g, 0,12 mmol). Se permitió que la mezcla de reacción llegara a temperatura ambiente y se agitó durante 1 h. Tras completarse la reacción (monitorización mediante CCF), se añadió agua a la mezcla de reacción seguido por
40 extracción con EtOAc (2 x 25 ml). Se secaron las fases orgánicas combinadas sobre Na2SO4 y se evaporaron hasta la sequedad. Se usó el sólido de color blanco en bruto para la siguiente etapa sin purificación adicional (0,27 g, 86%). EM: 274,0 (M+H+).
Preparación de 1-etil-3-(5-(2-oxo-1,2-dihidropiridin-4-il)benzo[d]tiazol-2-il)urea (III): Ejemplo 29
45 A una disolución de 1-(5-bromobenzo[d]tiazol-2-il)-3-etilurea (0,20 g, 0,67 mmol) en DMSO (5 ml) se le añadió KOAc (0,20 g, 0,2.01 mmol) y bis(neopentilglicolato)diboro (0,30 g, 1,34 mmol) a temperatura ambiente. Se desgasificó la mezcla resultante durante 15-20 min. purgando nitrógeno seguido por la adición de PdCl2.dppf (0,06 g, 0,07 mmol). Se desgasificó de nuevo la mezcla de reacción durante 15-20 min. y luego se calentó hasta 80ºC durante 3 h. Tras
50 completarse la reacción (monitorización mediante CCF), se enfrió la mezcla de reacción hasta temperatura ambiente seguido por la adición in situ de 4-bromo-2-oxopiridin-1(2H)-carboxilato de terc-butilo (0,27 g, 1,0 mmol) y Cs2CO3 (0,20 g en 0,2 ml de H2O). Se desgasificó la mezcla de reacción resultante durante 10-15 min. seguido por la adición de Pd(PPh3)4 (0,05 g, 0,07 mmol). Finalmente se desgasificó la mezcla de reacción durante 15-20 min. y luego se calentó hasta 80ºC durante 16 h. Tras completarse la reacción (monitorización mediante CCF), se añadió agua
55 (50 ml) a la mezcla de reacción seguido por extracción con EtOAc (2 x 50 ml). Se secaron las fases orgánicas combinadas sobre Na2SO4 y se concentraron. Se purificó el residuo en bruto sobre gel de sílice (100-200 M, MeOH al 4%-DCM) obteniendo el producto de de-Boc deseado (0,017 g, 8%). 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6, Intercambio de D2O): δ 1,06 (t, J= 7,20 Hz, 3H), 3,15 (m, 2H), 6,56 (d, J= 9,20 Hz, 1H), 7,39 (d, J= 7,60 Hz, 1H), 7,75 (m, 2H), 7,87 (d, J= 8,40 Hz, 1H) y 7,96 (d, J= 10,80 Hz, 1H). EM: 313,08 (M-H)+ Pureza mediante HPLC cualitativa (Acquity BEH C-18, 2,1 x 100 mm, 261 nm): 94,42% (Rt = 4,24 min.).
10 Preparación de 2-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridina (II)
Se desgasificó una disolución de 5-bromo-2-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)piridina (0,15 g, 0,63 mmol), bis(pinacolato)diboro (0,176 g, 0,69 mmol) y KOAc (0,076 g. 0,93 mmol) en 1,4-dioxano (5,0 ml) purgando con 15 nitrógeno durante 15 min. Entonces se añadió triciclohexilfosfina (0,02 g, 0,07 mmol) y tris(dibencilidenacetona)dipaladio(0) (0,03 g, 0,03 mmol) a la mezcla de reacción que se desgasificó de nuevo mediante nitrógeno durante 15 min. Se calentó la mezcla de reacción resultante hasta 100ºC durante 3 h. Tras completarse la reacción (monitorización mediante CCF), se filtró la mezcla de reacción a través de un lecho de Celite y se concentró el filtrado consiguiendo el residuo en bruto que se transfirió a la siguiente etapa sin purificación
20 adicional. EM: 288,10 (M+H)+.
Preparación de 1-etil-3-(5-(6-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)piridin-3-il)benzo[d]tiazol-2-il)urea (III): Ejemplo 30
Se desgasificó una disolución de trifluorometanosulfonato de 2-(3-etilureido)benzo[d]tiazol-5-ilo (0,10 g, 0,27 mmol),
25 2-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridina (0,093 g, 0,32 mmol) y K3PO4 (0,085 g, 0,40 mmol) en DMF-H2O (5,0 ml, 4:1) purgando con nitrógeno durante 15 min. Entonces se añadió diclorobis(trifenilfosfina)-paladio(II) (0,018 g, 0,020 mmol) a la mezcla de reacción seguido por desgasificación con nitrógeno durante otros 15 min. Entonces se calentó la mezcla de reacción resultante hasta 80ºC durante 16 h. Tras completarse la reacción (monitorización mediante CCF), se enfrió la mezcla de reacción hasta temperatura ambiente
30 y se vertió sobre agua helada seguido por extracción con EtOAc (2 x 50 ml). Se lavaron las fases orgánicas combinadas con salmuera, se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron a presión reducida. Entonces se purificó el producto en bruto sobre gel de sílice (100-200 M, MeOH al 2,8%-DCM) obteniendo el producto deseado (0,005 g, 4%). 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 1,10 (t, J= 7,20 Hz, 3H), 3,20 (m, 2H), 4,48 (s, 3H), 6,75 (s a, 1H), 7,68 (d, J= 9,20 Hz, 1H), 8,06 (m, 2H), 8,20 (m, 1H), 8,36 (m, 1H), 9,14 (s, 1H) y 10,80 (s a, 1H). EM: 381,11 (M+H)+.
35 Pureza mediante HPLC cualitativa (Acquity BEH C-18, 100 x 2,1 mm, 266 nm): 95,53% (Rt = 5,04 min.).
40 Cs2CO3, tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0), DMSO-H2O (para IV-B-E).
Procedimiento general para la preparación de amidas cíclicas sustituidas (II)
Se calentó una mezcla de 6-metil-4-hidroxipiranona (1,0 eq) y amina primaria (1,20 eq) en agua (dilución 5 veces en peso) hasta 80ºC durante 16 h. Tras completarse la reacción (monitorización mediante CCF), se filtró el sólido 5 precipitado, se lavó con éter y se secó a vacío obteniendo el producto deseado (rendimiento de aproximadamente el 75%).
Procedimiento general para la preparación de triflatos (III)
A una disolución de amida cíclica II (1,0 eq) en DMF se le añadió DIPEA (1,15 eq) y se agitó la mezcla resultante a temperatura ambiente durante 15 min. seguido por la adición de N-fenilbis(trifluorometanosulfonimida) (1,20 eq). Continuó agitándose la mezcla de reacción resultante a temperatura ambiente durante 2 h. Tras completarse la reacción (monitorización mediante CCF), se vertió la mezcla de reacción sobre el agua helada y se extrajo con EtOAc (3 x 100 ml). Se lavaron las fases orgánicas combinadas con salmuera, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron
15 y se concentraron a presión reducida obteniendo el producto deseado que se transfirió a la siguiente etapa sin purificación adicional.
Preparación de 1-etil-3-(5-(1-(2-metoxietil)-6-metil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-4-il)benzo[d]tiazol-2-il)urea (IV-A): Ejemplo 31
Se desgasificó una disolución de trifluorometanosulfonato de 1-(2-metoxietil)-6-metil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-4-ilo (0,20 g, 0,65 mmol), 1-etil-3-(5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzo[d]tiazol-2-il)urea (0,15 g, 0,43) y K3PO4 (0,14 g, 0,65 mmol) en DMF-H2O (5,0 ml, 3:2) purgando con nitrógeno durante 15 min. Entonces se añadió diclorobis(trifenilfosfina)-paladio(lI) (0,03 g, 0,04 mmol) a la mezcla de reacción seguido por desgasificación con
25 nitrógeno durante otros 15 min. Entonces se calentó la mezcla de reacción resultante hasta 85ºC durante 4 h. Tras completarse la reacción (monitorización mediante CCF), se enfrió la mezcla de reacción hasta temperatura ambiente y se vertió sobre agua helada seguido por extracción con EtOAc (2 x 50 ml). Se lavaron las fases orgánicas combinadas con salmuera, se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron a presión reducida. Entonces se purificó el producto en bruto sobre gel de sílice (100-200 M, MeOH al 2,50%-DCM) obteniendo el producto deseado (0,05 g, 32,0%). 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 1,11 (t, J= 7,20 Hz, 3H), 2,50 (s, 3H), 3,19 (m, 2H), 3,24 (s, 3H), 3,58 (t, J= 5,60 Hz, 2H), 4,14 (t, J= 5,20 Hz, 2H), 6,59 (s, 2H), 6,73 (s a, 1H), 7,54 (m, 1H), 7,91 (s, 1H), 7,97 (d, J= 8,0 Hz, 1H) y 10,80 (s a, 1H). EM: 387,15 (M+H)+. Pureza mediante HPLC cualitativa (Acquity BEH C-18, 100 x 2,1 mm, 263 nm): 98,18% (Rt = 4,93 min.).
35 Preparación de 1-etil-3-(5-(1-(2-hidroxietil)-6-metil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-4-il)benzo[d]tiazol-2-il)urea (IV-A-1): Ejemplo 32
A una disolución de 1-etil-3-(5-(1-(2-metoxietil)-6-metil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-4-il)benzo[d]tiazol-2-il)urea IV-A (0,035 g, 0,09 mmol) en DCM (3,50 ml) a -78ºC se le añadió BBr3 (0,034 g, 0,14 mmol) y entonces se agitó la mezcla de reacción resultante a 0ºC durante 1 h. Tras completarse la reacción (monitorización mediante CCF), se enfrió de nuevo la mezcla de reacción hasta -78ºC y se extinguió con disolución saturada de NaHCO3 (1,0 ml). Entonces se diluyó la mezcla de reacción con agua y se extrajo con EtOAc (3 x 20 ml). Se lavaron las fases orgánicas combinadas con salmuera, se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron obteniendo el producto deseado (0,015 g, 43%). 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 0,59 (t, J= 6,80 Hz, 3H), 2,70 (m, 2H), 2,80 (s, 3H), 3,14 (m, 2H),
45 3,52 (t, J= 5,60 Hz, 2H), 4,47 (t, J= 5,20 Hz, 1H), 6,08 (s, 2H), 6,26 (m, 1H), 7,04 (d, J= 8,40 Hz, 1H), 7,40 (s, 1H), 7,47 (d, J= 7,60 Hz, 1H) y 10,29 (s a, 1H). EM: 371,10 (M+H)+. Pureza mediante HPLC cualitativa (Acquity BEH C18, 100 x 2,1 mm, 263 nm): 87,90% (Rt = 4,60 min.).
Preparación de 1-etil-3-(5-(6-metil-1-((6-metilpiridin-2-il)metil)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-4-il)benzo[d]tiazol-2-il)urea (IV-B): Ejemplo 33
Se desgasificó una disolución de trifluorometanosulfonato de 6-metil-1-((6-metilpiridin-2-il)metil)-2-oxo-1,2dihidropiridin-4-ilo (0,10 g, 0,86 mmol), 1-etil-3-(5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzo[d]tiazol-2-il)urea (0,30 g, 0,86 mmol) y Cs2CO3 (0,21 g, 0,64 mmol) en DMSO-H2O (5,0 ml, 4:1) purgando con nitrógeno durante
55 15 min. Entonces se añadió tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0) (0,05 g, 0,04 mmol) a la mezcla de reacción seguido por desgasificación con nitrógeno durante otros 15 min. Entonces se calentó la mezcla de reacción resultante hasta 85ºC durante 4 h. Tras completarse la reacción (monitorización mediante CCF), se enfrió la mezcla de reacción hasta temperatura ambiente y se vertió sobre agua helada seguido por extracción con EtOAc (2 x 50 ml). Se lavaron las fases orgánicas combinadas con salmuera, se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron a presión reducida. Entonces se purificó el producto en bruto sobre gel de sílice (100-200 M, MeOH al 4,2%-DCM) obteniendo el producto deseado (0,004 g, 1,0%). 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 1,11 (t, J= 7,20 Hz, 3H), 2,43 (s, 3H), 2,44 (s, 3H), 3,19 (m, 2H), 5,29 (s, 2H), 6,68 (d, J= 5,60 Hz, 2H), 6,74 (s a, 1H), 6,91 (d, J= 7,60 Hz, 1H), 7,16 (d, J= 7,60 Hz, 1H), 7,59 (d, J= 8,0 Hz, 1H), 7,64 (t, J= 7,60 Hz, 1H), 7,96 (m, 2H) y 10,82 (s a, 1H). EM: 434,25 (M+H)+. Pureza mediante HPLC cualitativa (Acquity BEH C-18, 100 x 2,1 mm, 265 nm): 94,22% (Rt = 5,20 min.).
65 Preparación de 1-etil-3-(5-(6-metil-2-oxo-1-(piridin-3-ilmetil)-1,2-dihidropiridin-4-il)benzo[d]tiazol-2-il)urea (IV-C):
Ejemplo 34
Se desgasificó una disolución de trifluorometanosulfonato de 6-metil-2-oxo-1-(piridin-3-ilmetil)-1,2-dihidropiridin-4-ilo (0,36 g, 1,00 mmol), 1-etil-3-(5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzo[d]tiazol-2-il)urea (0,35 g, 1,0 mmol) y 5 Cs2CO3 (0,25 g, 0,75 mmol) en DMSO-H2O (5,0 ml, 4:1) purgando con nitrógeno durante 15 min. Entonces se añadió tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0) (0,06 g, 0,05 mmol) a la mezcla de reacción seguido por desgasificación con nitrógeno durante otros 15 min. Entonces se calentó la mezcla de reacción resultante hasta 85ºC durante 4 h. Tras completarse la reacción (monitorización mediante CCF), se enfrió la mezcla de reacción hasta temperatura ambiente y se vertió sobre agua helada seguido por extracción con EtOAc (2 x 50 ml). Se lavaron las fases orgánicas
10 combinadas con salmuera, se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron a presión reducida. Entonces se purificó el producto en bruto sobre gel de sílice (100-200 M, MeOH al 3,0%-DCM) obteniendo el producto deseado (0,016 g, 4,0%). 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 1,09 (t, J= 7,20 Hz, 3H), 2,38 (s, 3H), 3,19 (m, 2H), 5,34 (s, 2H), 6,72 (m, 3H), 7,38 (m, 1H), 7,58 (m, 2H), 7,96 (m, 2H), 8,49 (m, 2H) y 10,81 (s a, 1H). EM: 420,25. Pureza mediante HPLC cualitativa (Acquity BEH C-18, 100 x 2,1 mm, 264 nm): 99,49% (Rt = 4,78 min.).
15 Preparación de 1-etil-3-(5-(6-metil-2-oxo-1-(piridin-2-ilmetil)-1,2-dihidropiridin-4-il)benzo[d]tiazol-2-il)urea (IV-D): Ejemplo 35
Se desgasificó una disolución de trifluorometanosulfonato de 6-metil-2-oxo-1-(piridin-2-ilmetil)-1,2-dihidropiridin-4-ilo
20 (0,30 g, 0,86 mmol), 1-etil-3-(5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzo[d]tiazol-2-il)urea (0,30 g, 0,86 mmol) y Cs2CO3 (0,21 g, 0,64 mmol) en DMSO-H2O (5,0 ml, 4:1) purgando con nitrógeno durante 15 min. Entonces se añadió tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0) (0,05 g, 0,04 mmol) a la mezcla de reacción seguido por desgasificación con nitrógeno durante otros 15 min. Entonces se calentó la mezcla de reacción resultante hasta 85ºC durante 4 h. Tras completarse la reacción (monitorización mediante CCF), se enfrió la mezcla de reacción hasta temperatura ambiente
25 y se vertió sobre agua helada seguido por extracción con EtOAc (2 x 50 ml). Se lavaron las fases orgánicas combinadas con salmuera, se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron a presión reducida. Entonces se purificó el producto en bruto sobre gel de sílice (100-200 M, MeOH al 1,9%-DCM) obteniendo el producto deseado (0,011 g, 3,0%). 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 1,09 (t, J= 7,20 Hz, 3H), 2,40 (s, 3H), 3,19 (m, 2H), 5,35 (s, 2H), 6,67 (d, J= 8,80 Hz, 2H), 6,73 (s a, 1H), 7,29 (m, 2H), 7,58 (d, J= 8,0 Hz, 1H), 7,78 (t, J= 7,60 Hz, 1H), 7,96 (m, 2H),
30 8,50 (d, J= 4,80 Hz, 1H) y 10,80 (s a, 1H). EM: 420,22. Pureza mediante HPLC cualitativa (Acquity BEH C-18, 100 x 2,1 mm, 264 nm): 91,62% (Rt = 4,97 min.).
Preparación de 1-etil-3-(5-(6-metil-2-oxo-1-(1-(piridin-2-il)etil)-1,2-dihidropiridin-4-il)benzo[d]tiazol-2-il)urea (IV-E): Ejemplo 36
35 Se desgasificó una disolución de trifluorometanosulfonato de 6-metil-2-oxo-1-(1-(piridin-2-il)etil)-1,2-dihidropiridin-4ilo (0,25 g, 0,66 mmol), 1-etil-3-(5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzo[d]tiazol-2-il)urea (0,30 g, 0,86 mmol) y Cs2CO3 (0,16 g, 0,50 mmol) en DMSO-H2O (5,0 ml, 4:1) purgando con nitrógeno durante 15 min. Entonces se añadió tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0) (0,04 g, 0,03 mmol) a la mezcla de reacción seguido por
40 desgasificación con nitrógeno durante otros 15 min. Entonces se calentó la mezcla de reacción resultante hasta 85ºC durante 4 h. Tras completarse la reacción (monitorización mediante CCF), se enfrió la mezcla de reacción hasta temperatura ambiente y se vertió sobre agua helada seguido por extracción con EtOAc (2 x 50 ml). Se lavaron las fases orgánicas combinadas con salmuera, se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron a presión reducida. Entonces se purificó el producto en bruto sobre gel de sílice (100-200 M, MeOH al 2,0%-DCM) obteniendo
45 el producto deseado (0,004 g, 2,0%). 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 1,09 (t, J= 7,20 Hz, 3H), 1,88 (d, J= 6,80 Hz, 3H), 3,20 (m, 2H), 3,22 (s, 3H), 6,49 (m, 2H), 6,62 (s, 1H), 6,73 (s a, 1H), 7,24 (m, 1H), 7,34 (d, J= 7,60 Hz, 1H), 7,55 (d, J= 8,40 Hz, 1H), 7,76 (t, J= 7,60 Hz, 1H), 7,91 (s, 1H), 7,97 (d, J= 8,40 Hz, 1H), 8,46 (s a, 1H) y 10,81 (s a, 1H). EM: 432,15. Pureza mediante HPLC cualitativa (Acquity BEH C-18, 100 x 2,1 mm, 263 nm): 89,28% (Rt = 5,15 min.).
50 Esquema 17: (a) EtOH, SOCl2, 78ºC, 6 h; (b) bis(pinacolato)diboro, KOAc, Pd2(dba)3, triciclohexilfosfina, 1,4dioxano; (c) 1-(5-bromobenzo[d]tiazol-2-il)-3-etilurea, K3OP4, diclorobis(trifenilfosfina)-paladio(II), DMF-H2O.
Preparación de 7-cloro-1-metil-4-oxo-1,4-dihidroquinolin-3-carboxilato de etilo (II)
Se calentó una disolución de ácido 7-cloro-1-metil-4-oxo-1,4-dihidro-quinolin-3-carboxílico (0,50 g, 2,10 mmol) y
5 SOCl2 (2,0 ml) en EtOH (15,0 ml) hasta 78ºC durante 6 h. Tras completarse la reacción (monitorización mediante CCF), se eliminó por destilación el EtOH, se añadió agua y se extrajo con EtOAc (3 x 70 ml). Se lavaron las fases orgánicas combinadas con disolución saturada de NaHCO3, se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron obteniendo el producto deseado en rendimientos cuantitativos.
10 Preparación de 1-metil-4-oxo-7-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1,4-dihidroquinolin-3-carboxilato de etilo
(III)
Se desgasificó una disolución de 7-cloro-1-metil-4-oxo-1,4-dihidroquinolin-3-carboxilato II (0,70 g en bruto, 2,63 mmol), bis(pinacolato)diboro (0,74 g, 2,89 mmol) y KOAc (0,39 g, 3,95 mmol) en 1,4-dioxano (12,0 ml) 15 purgando con nitrógeno durante 15 min. Entonces se añadió triciclohexilfosfina (0,089 g, 0,32 mmol) y tris(dibencilidenacetona)dipaladio(0) (0,12 g, 0,13 mmol) a la mezcla de reacción, que se desgasificó de nuevo mediante nitrógeno durante 15 min. Se calentó la mezcla de reacción resultante hasta 90ºC durante 16 h. Tras completarse la reacción (monitorización mediante CCF), se filtró la mezcla de reacción a través de un lecho de Celite y se concentró el filtrado consiguiendo el residuo en bruto que se transfirió a la siguiente etapa sin purificación
20 adicional. EM: 358,10 (M+H)+.
Preparación de 7-(2-(3-etilureido)benzo[d]tiazol-5-il)-1-metil-4-oxo-1,4-dihidroquinolin-3-carboxilato de etilo (IV): Ejemplo 37
25 Se desgasificó una disolución de 1-metil-4-oxo-7-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1,4-dihidroquinolin-3carboxilato de etilo III (0,60 g, 1,67 mmol), 1-(5-bromobenzo[d]tiazol-2-il)-3-etilurea (0,25 g, 0,84 mmol) y K3PO4 (0,36 g, 1,67 mmol) en DMF-H2O (7,5 ml, 2:1) purgando con nitrógeno durante 15 min. Entonces se añadió [1,1’bis(difenilfosfino)-ferroceno]dicloropaladio(II) (0,07 g, 0,084 mmol) a la mezcla de reacción seguido por desgasificación con nitrógeno durante otros 15 min. Entonces se calentó la mezcla de reacción resultante hasta
30 80ºC durante 5 h. Tras completarse la reacción (monitorización mediante CCF), se enfrió la mezcla de reacción hasta temperatura ambiente y se vertió sobre agua helada seguido por extracción con EtOAc (4 x 50 ml). Se lavaron las fases orgánicas combinadas con salmuera, se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron a presión reducida. Entonces se purificó el producto en bruto sobre gel de sílice (230-400 M, MeOH al 7%-DCM) obteniendo el producto deseado (0,002 g, rendimiento insignificante). 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 1,11 (t, J= 7,20 Hz, 3H),
35 1,21 (t, J= 7,20 Hz, 3H), 3,19 (m, 2H), 3,94 (s, 3H), 4,14 (m, 2H), 6,85 (s a, 1H), 6,99 (d, J= 8,0 Hz, 1H), 7,22 (d, J= 5,60 Hz, 1H), 7,36 (s, 1H), 7,77 (m, 3H), 8,65 (s, 1H) y 10,01 (s a, 1H). CL-EM: 451,21 (M+H)+, 96,95%.
Preparación de 1-benzoil-3-(5-bromo-2,4-difluoro-fenil)-tiourea (II)
A una disolución de 5-bromo-2,4-difluoroanilina (1,0 g, 4,81 mmol) en acetona (25,0 ml) se le añadió gota a gota 45 isotiocianato de benzoílo (0,71 ml, 5,29 mmol). Se permitió que la mezcla de reacción resultante se agitara a temperatura ambiente durante 30 min. Tras completarse la reacción (monitorización mediante CCF), se evaporó el disolvente y se lavó el residuo con hexano y éter consiguiendo el compuesto del título (1,70 g, rendimiento cuantitativo) como un sólido de color blanco. 1H-RMN (400 MHz, CDCl3): δ 7,02-7,06 (m, 1H), 7,56 (t, J= 8,0 Hz, 2H), 7,68 (t, J= 7,60 Hz, 1H), 7,91 (d, J= 7,60 Hz, 2H), 8,67 (t, J= 7,60 Hz, 1H). 9,15 (s a, 1H) y 12,65 (s a, 1H).
5 Preparación de (5-bromo-2,4-difluoro-fenil)-tiourea: III
A una disolución de 1-benzoil-3-(5-bromo-2,4-difluoro-fenil)-tiourea II (1,70 g, 4,60 mmol) en THF (35,0 ml) se le añadió una disolución de NaOH (0,97 g, 24,25 mmol) en agua (13,0 ml). Se agitó la mezcla de reacción resultante a
10 70ºC durante 15 h. Tras completarse la reacción (monitorización mediante CCF), se evaporó el THF, se añadió agua y se extrajo con EtOAc (3 x 50 ml). Se lavaron las fases orgánicas combinadas con salmuera y se concentraron obteniendo el compuesto deseado (1,0 g, 83%). EM: 267,03 (M+H)+.
Preparación de 5-bromo-6-fluoro-benzotiazol-2-ilamina: IV
15 A una disolución de (5-bromo-2,4-difluoro-fenil)-tiourea III (0,75 g, 2,80 mmol) en NMP (5,0 ml) se le añadió NaH (0,17 g, 4,21 mmol, suspensión al 60% en aceite mineral) en porciones. Entonces se calentó la mezcla de reacción a 130ºC durante 2 h. Entonces se vertió la mezcla de reacción sobre hielo picado y se extrajo con EtOAc (3 x 50 ml). Se evaporaron las fases orgánicas combinadas consiguiendo el residuo en bruto que se purificó sobre gel de sílice
20 (100-200 M, EtOAc al 12%-hexano) obteniendo el compuesto deseado (0,36 g, 52%). 1H-RMN (400 MHz, DMSOd6): δ 7,57 (d, J= 6,40 Hz, 1H), 7,66 (s a, 2H) y 7,79 (d, 8,80 Hz, 1H).
Preparación de 1-(5-bromo-6-fluoro-benzotiazol-2-il)-3-etil-urea: V
25 A una disolución de 5-bromo-6-fluoro-benzotiazol-2-ilamina IV (0,36 g, 1,45 mmol) en 1,4-dioxano (25,0 ml) se le añadió isocianato de etilo (0,69 ml, 8,74 mmol) y se calentó la mezcla de reacción resultante a 80ºC durante 15 h. Tras completarse la reacción (monitorización mediante CCF) se evaporó el disolvente. Se agitó el residuo así obtenido con agua a 60ºC durante 5 h. Entonces se filtró la disolución y se lavó con éter consiguiendo el compuesto del título (0,30 g, 69%). 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 1,08 (t, J= 6,80 Hz, 3H), 3,17 (m, 2H), 6,69 (s a, 1H), 7,92
30 (d, J= 6,40 Hz, 1H), 8,0 (d, J= 8,40 Hz, 1H) y 10,86 (s a, 1H).
Preparación de N-(5-(2-(3-etilureido)-6-fluorobenzo[d]tiazol-5-il)piridin-2-il)acetamida (VI-A): Ejemplo 38
Se desgasificó una disolución de 1-(5-bromo-6-fluoro-benzotiazol-2-il)-3-etil-urea V (0,10 g, 0,31 mmol), N-(5
35 (4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridin-2-il)acetamida (0,17 g, 0,62 mmol) y K3PO4 (0,067 g, 0,31 mmol) en DMF-H2O (2,5 ml, 2:0,5) purgando con nitrógeno durante 15 min. Entonces se añadió diclorobis(trifenilfosfina)paladio(II) (0,022 g, 0,031 mmol) a la mezcla de reacción seguido por desgasificación con nitrógeno durante otros 15 min. Entonces se calentó la mezcla de reacción resultante hasta 110ºC durante 2 h. Tras completarse la reacción (monitorización mediante CCF), se enfrió la mezcla de reacción hasta temperatura ambiente y se vertió sobre agua
40 helada seguido por extracción con EtOAc (3 x 25 ml). Se lavaron las fases orgánicas combinadas con salmuera, se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron a presión reducida. Entonces se purificó el producto en bruto sobre gel de sílice (100-200 M, MeOH al 1,5%-DCM) y luego a través de HPLC prep. obteniendo el producto deseado (0,046 g, 39%). 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 1,08 (t, J= 7,20 Hz, 3H), 2,12 (s, 3H), 3,20 (quintete, J= 6,40 Hz, 2H), 6,77 (s a, 1H). 7,75 (d, J= 6,80 Hz, 1H). 7,93 (d, J= 10,40 Hz, 1H), 8,01 (d, J= 8,40 Hz, 1H), 8,18 (d, J= 8,80 Hz,
45 1H), 8,52 (s, 1H). 10,63 (s a, 1H) y 10,85 (sa, 1H). EM: 374,20 (M+H)+. Pureza mediante HPLC cualitativa (Acquity BEH C-18, 100 x 2,1 mm, 261 nm): 98,72% (Rt = 5,03 min.).
Preparación de 2-(4-(2-(3-etilureido)-6-fluorobenzo[d]tiazol-5-il)-1H-pirazol-1-il)acetato de etilo (VI-B): Ejemplo 39
50 Se desgasifico una disolución de 1-(5-bromo-6-fluoro-benzotiazol-2-il)-3-etil-urea V (0,10 g, 0,31 mmol), ácido 1-(etoxicarbonilmetil)-1H-pirazol-4-borónico, éster pinacólico (0,18 g, 0,63 mmol) y K3PO4 (0,067 g, 0,31 mmol) en DMF-H2O (2,5 ml, 2:0,5) purgando con nitrógeno durante 15 min. Entonces se añadió diclorobis(trifenilfosfina)paladio(II) (0,022 g, 0,031 mmol) a la mezcla de reacción seguido por desgasificación con nitrógeno durante otros 15 min. Entonces se calentó la mezcla de reacción resultante hasta 110ºC durante 2 h. Tras completarse la reacción
55 (monitorización mediante CCF), se enfrió la mezcla de reacción hasta temperatura ambiente y se vertió sobre agua helada seguido por extracción con EtOAc (2 x 50 ml). Se lavaron las fases orgánicas combinadas con salmuera, se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron a presión reducida. Entonces se purificó el producto en bruto sobre gel de sílice (100-200 M, MeOH al 1,0%-DCM) obteniendo el producto deseado (0,024 g, 20%). 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 1,08 (t, J= 7,20 Hz, 3H), 1,22 (t, J= 7,20 Hz, 3H), 3,20 (m, 2H), 4,18 (q, J= 7,20 Hz, 2H), 5,12 (s, 2H),
60 6,69 (s a, 1H), 7,86 (d, J= 10,80 Hz, 1H), 7,94 (d, J= 6,40 Hz, 1H). 8,04 (s, 1H), 8,21 (d, J= 2,40 Hz, 1H) y 10,71 (s a, 1H). EM: 392,21 (M+H)+ Pureza mediante HPLC cualitativa (Acquity BEH C-18, 100 x 2,1 mm, 249 nm): 89,68% (Rt = 5,33 min.).
Esquema 19: (a) P2O5, TBAB, tolueno; (b) bis(pinacolato)diboro, KOAc, Pd2(dba)3, triciclohexilfosfina, 1,465 dioxano; (c) 1-(5-bromo-6-fluoro-benzotiazol-2-il)-3-etil-urea, K3PO4, diclorobis(trifenilfosfina)-paladio(II), DMF-H2O.
Preparación de 4-bromo-6-metil-2H-piran-2-ona (II)
5 Se calentó una disolución de 4-hidroxi-6-metil-2-pirona (0,50 g, 3,96 mmol), P2O5 (1,41 g, 9,91 mmol) y TBAB (1,53 g, 4,76 mmol) en tolueno (25 ml) hasta 100ºC durante 1,50 h. Tras completarse la reacción (monitorización mediante CCF), se enfrió la mezcla de reacción hasta temperatura ambiente, se añadió agua y se extrajo la fase orgánica. Se volvió a extraer la fase acuosa con tolueno (2 x 20 ml). Se lavaron las fases orgánicas combinadas con
10 disolución saturada de NaHCO3 seguido por lavado con salmuera, se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron obteniendo el producto deseado (0,57 g, 76%). EM: 189,10 (M+H)+.
Preparación de 6-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-2H-piran-2-ona (III)
15 Se desgasificó una disolución de 4-bromo-6-metil-2H-piran-2-ona II (0,15 g, 0,79 mmol), bis(pinacolato)diboro (0,22 g, 0,87 mmol) y KOAc (0,12 g, 1,19 mmol) en 1,4-dioxano (10,0 ml) purgando con nitrógeno durante 15 min. Entonces se añadió triciclohexilfosfina (0,027 g, 0,10 mmol) y tris(dibencilidenacetona)dipaladio(0) (0,036 g, 0,04 mmol) a la mezcla de reacción, que se desgasificó de nuevo mediante nitrógeno durante 15 min. Se calentó la mezcla de reacción resultante hasta 80ºC durante 2 h. Tras completarse la reacción (monitorización mediante CCF),
20 se filtró la mezcla de reacción a través de un lecho de Celite y se concentró el filtrado consiguiendo el residuo en bruto que se transfirió a la siguiente etapa sin purificación adicional. EM: 237,10 (M+H)+.
Preparación de 1-etil-3-(6-fluoro-5-(6-metil-2-oxo-2H-piran-4-il)benzo[d]tiazol-2-il)urea (IV): Ejemplo 40
25 Se desgasificó una disolución de 1-(5-bromo-6-fluoro-benzotiazol-2-il)-3-etil-urea (0,08 g, 0,25 mmol), 6-metil-4(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-2H-piran-2-ona (0,118 g, 0,50 mmol) y K3PO4 (0,064 g, 0,30 mmol) en DMF-H2O (2,5 ml, 2:0,5) purgando con nitrógeno durante 15 min. Entonces se añadió diclorobis(trifenilfosfina)paladio(II) (0,018 g, 0,03 mmol) a la mezcla de reacción seguido por desgasificación con nitrógeno durante otros 15 min. Entonces se calentó la mezcla de reacción resultante hasta 110ºC durante 2 h. Tras completarse la reacción
30 (monitorización mediante CCF), se enfrió la mezcla de reacción hasta temperatura ambiente y se vertió sobre agua helada seguido por extracción con EtOAc (3 x 20 ml). Se lavaron las fases orgánicas combinadas con salmuera, se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron a presión reducida. Entonces se purificó el producto en bruto sobre gel de sílice (100-200 M, MeOH al 1,0%-DCM) y luego a través de HPLC prep. obteniendo el producto deseado (0,026 g, 30%).1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 1,08 (t, J= 7,20 Hz, 3H), 2,29 (s, 3H), 3,19 (m, 2H), 6,40 (s, 1H),
35 6,59 (s, 1H), 6,91 (s a, 1H), 7,80 (d, J= 6,40 Hz, 1H), 7,97 (d, J= 10,80 Hz, 1H) y 10,33 (s a, 1H). EM: 348,07 (M+H)+. Pureza mediante HPLC cualitativa (Acquity BEH C-18, 100 x 2,1 mm, 237 nm): 98,50% (Rt = 5,43 min.).
Esquema 20: (a) 2-Bromoetanol, K2CO3, acetona; (b) bis(pinacolato)diboro, KOAc, Pd2(dba)3, triciclohexilfosfina, 1,4-dioxano; (c) 1-(5-bromo-6-fluoro-benzotiazol-2-il)-3-etil-urea, K3PO4, 40 diclorobis(trifenilfosfina)-paladio(II), DMF-H2O.
Preparación de 2-(4-(5-bromopirimidin-2-il)piperazin-1-il)etanol (II)
A una disolución de 5-bromo-2-(piperazin-1-il)pirimidina (0,20 g, 0,83 mmol) en acetona (10,0 ml) se le añadió K2CO3 (0,58 g, 4,17 mmol) seguido por la adición de 2-bromoetanol (0,01 g, 1,66 mmol). Se calentó la mezcla de reacción
5 resultante hasta reflujo durante 3 h. Tras completarse la reacción (monitorización mediante CCF), se enfrió la mezcla de reacción, se añadió agua y se extrajo con EtOAc (2 x 100 ml). Se lavaron las fases orgánicas combinadas con salmuera, se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron. Se purificó el residuo en bruto sobre gel de sílice (100-200 M, MeOH al 2%-DCM) obteniendo el producto deseado (0,11 g, 47%). EM: 287,10 (M+H)+.
10 Preparación de 2-(4-(5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)pirimidin-2-il)piperazin-1-il)etanol (III)
Se desgasificó una disolución de 2-(4-(5-bromopirimidin-2-il)piperazin-1-il)etanol II (0,10 g, 0,35 mmol), bis(pinacolato)diboro (0,098 g, 0,39 mmol) y KOAc (0,052 g, 0,53 mmol) en 1,4-dioxano (10,0 ml) purgando con nitrógeno durante 15 min. Entonces se añadió triciclohexilfosfina (0,012 g, 0,043 mmol) y
15 tris(dibencilidenacetona)dipaladio(0) (0,016 g, 0,017 mmol) a la mezcla de reacción, que se desgasificó de nuevo mediante nitrógeno durante 15 min. Se calentó la mezcla de reacción resultante hasta 95-100ºC durante 3 h. Tras completarse la reacción (monitorización mediante CCF), se filtró la mezcla de reacción a través de un lecho de Celite y se concentró el filtrado consiguiendo el residuo en bruto que se transfirió a la siguiente etapa sin purificación adicional. EM: 335,21 (M+H)+.
20 Preparación de 1-etil-3-(6-fluoro-5-(2-(4-(2-hidroxietil)piperazin-1-il)pirimidin-5-il)benzo[d]tiazol-2-il)urea (IV): Ejemplo 41
Se desgasificó una disolución de 1-(5-bromo-6-fluoro-benzotiazol-2-il)-3-etil-urea (0,08 g, 0,25 mmol), 2-(4-(5
25 (4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)pirimidin-2-il)piperazin-1-il)etanol (0,10 g, 0,30 mmol) y K3PO4 (0,08 g, 0,38 mmol) en DMF-H2O (3,0 ml, 2:1) purgando con nitrógeno durante 15 min. Entonces se añadió diclorobis(trifenilfosfina)-paladio(II) (0,009 g, 0,013 mmol) a la mezcla de reacción seguido por desgasificación con nitrógeno durante otros 15 min. Entonces se calentó la mezcla de reacción resultante hasta 95-100ºC durante 16 h. Tras completarse la reacción (monitorización mediante CCF), se enfrió la mezcla de reacción hasta temperatura
30 ambiente y se vertió sobre agua helada seguido por extracción con DCM (2 x 100 ml). Se lavaron las fases orgánicas combinadas con salmuera, se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron a presión reducida. Entonces se purificó el producto en bruto sobre alúmina neutra (MeOH al 4,0%-DCM) obteniendo el producto deseado (0,070 g, 63%). 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 1,08 (t, J= 7,20 Hz, 3H), 2,45 (m, 2H), 3,20 (m, 2H), 3,34 (m, 4H), 3,55 (q, J= 5,60 Hz, 2H), 3,78 (s a, 4H), 4,45 (t, J= 5,60 Hz, 1H), 6,71 (s a, 1H), 7,75 (d, J= 6,80 Hz, 1H),
35 7,92 (d, J= 10,40 Hz, 1H), 8,64 (s, 2H) y 10,75 (s a, 1H). EM: 446,14 (M+H)+.Pureza mediante HPLC cualitativa (Acquity BEH C-18, 100 x 2,1 mm, 228 nm): 95,88% (Rt = 4,82 min.).
Preparación de 4-(5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)pirimidin-2-il)piperazin-1-carboxilato de terc-butilo (II)
Se desgasificó una disolución de 5-bromo-2-(4-Boc-piperazin-1-il)pirimidina (0,10 g, 0,29 mmol),
45 bis(pinacolato)diboro (0,081 g, 0,32 mmol) y KOAc (0,035 g, 0,43 mmol) en 1,4-dioxano (5,0 ml) purgando con nitrógeno durante 15 min. Entonces se añadió triciclohexilfosfina (0,010 g, 0,035 mmol) y tris(dibencilidenacetona)dipaladio(0) (0,013 g, 0,014 mmol) a la mezcla de reacción, que se desgasificó de nuevo mediante nitrógeno durante 15 min. Se calentó la mezcla de reacción resultante hasta 100ºC durante 5 h. Tras completarse la reacción (monitorización mediante CCF), se filtró la mezcla de reacción a través de un lecho de Celite
50 y se concentró el filtrado consiguiendo el residuo en bruto que se transfirió a la siguiente etapa sin purificación adicional. EM: 391,21 (M+H)+.
Preparación de 4-(5-(2-(3-etilureido)-6-fluorobenzo[d]tiazol-5-il)pirimidin-2-il)piperazin-1-carboxilato de terc-butilo (III)
5 Se desgasificó una disolución de 1-(5-bromo-6-fluoro-benzotiazol-2-il)-3-etil-urea (0,05 g, 0,15 mmol), 4-(5-(4,4,5,5tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)pirimidin-2-il)piperazin-1-carboxilato de terc-butilo (0,12 g, 0,31 mmol) y K3PO4 (0,13 g, 0,61 mmol) en DMF-H2O (5,0 ml, 3:2) purgando con nitrógeno durante 15 min. Entonces se añadió diclorobis(trifenilfosfina)-paladio(II) (0,021 g, 0,03 mmol) a la mezcla de reacción seguido por desgasificación con nitrógeno durante otros 15 min. Entonces se calentó la mezcla de reacción resultante hasta 95-100ºC durante 2 h.
10 Tras completarse la reacción (monitorización mediante CCF), se enfrió la mezcla de reacción hasta temperatura ambiente y se vertió sobre agua helada seguido por extracción con EtOAc (2 x 50 ml). Se lavaron las fases orgánicas combinadas con salmuera, se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron a presión reducida. Entonces se purificó el producto en bruto sobre gel de sílice (100-200 M, MeOH al 1,60%-DCM) obteniendo el producto deseado (0,015 g, 20%). 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 1,08 (t, J= 7,20 Hz, 3H), 1,43 (s, 9H), 3,20 (m,
15 2H), 3,42 (s a, 4H), 3,79 (s a, 4H), 6,71 (s a, 1H), 7,76 (d, J= 6,80 Hz, 1H), 7,92 (d, J= 10,40 Hz, 1H), 8,62 (s, 2H) y 10,74 (s a, 1H). EM: 502,27 (M+H)+. Pureza mediante HPLC cualitativa (Acquity BEH C-18, 100 x 2,1 mm, 272 nm): 99,21% (Rt = 6,51 min.).
Preparación de sal clorhidrato de 1-etil-3-(6-fluoro-5-(2-(piperazin-1-il)pirimidin-5-il)benzol[d]tiazol-2-il)urea (IV): 20 Ejemplo 42
Se agitó una disolución de 4-(5-(2-(3-etilureido)-6-fluorobenzo[d]tiazol-5-il)pirimidin-2-il)piperazin-1-carboxilato de terc-butilo (0,010 g, 0,02 mmol) en HCl 4,0 M-1,4-dioxano (5,0 ml) durante 30 min. Tras completarse la reacción (monitorización mediante CCF), se evaporó el disolvente y se trituró el residuo con éter obteniendo el producto
25 deseado (0,005 g, 62%). 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 1,08 (t, J= 7,20 Hz, 3H), 3,18 (m, 2H), 3,20 (s a, 4H), 4,0 (s a, 4H), 6,89 (s a, 1H), 7,77 (d, J= 6,80 Hz, 1H), 7,93 (d, J= 10,40 Hz, 1H), 8,68 (s, 2H), 9,05 (s a, 1H) y 10,83 (s a, 1H). EM: 402,22 (M+H)+. Pureza mediante HPLC cualitativa (Acquity BEH C-18, 100 x 2,1 mm, 267 nm): 98,22% (Rt = 4,47 min.).
30 Esquema 22: (a) Bis(pinacolato)diboro, KOAc, Pd2(dba)3, triciclohexilfosfina, 1,4-dioxano; (b) 1-(5-bromo-6fluoro-benzotiazol-2-il)3-etil-urea, K3PO4, diclorobis(trifenilfosfina)-paladio(II), DMF-H2O; (C) LiOH, THF-H2O.
Preparación de 1-(5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)pirimidin-2-il)piperidin-4-carboxilato de metilo (II-A)
35 Se desgasificó una disolución de 1-(5-bromopirimidin-2-il)piperidin-4-carboxilato de metilo (0,32 g, 1,05 mmol), bis(pinacolato)diboro (0,32 g, 1,25 mmol) y KOAc (0,16 g, 1,60 mmol) en 1,4-dioxano (5,0 ml) purgando con nitrógeno durante 15 min. Entonces se añadió triciclohexilfosfina (0,036 g, 0,13 mmol) y tris(dibencilidenacetona)dipaladio(0) (0,05 g, 0,053 mmol) a la mezcla de reacción, que se desgasificó de nuevo
40 mediante nitrógeno durante 15 min. Se calentó la mezcla de reacción resultante hasta 100ºC durante 4 h. Tras completarse la reacción (monitorización mediante CCF), se filtró la mezcla de reacción a través de un lecho de Celite y se concentró el filtrado consiguiendo el residuo en bruto que se transfirió a la siguiente etapa sin purificación adicional. EM: 348,21 (M+H)+.
45 Preparación de 1-(5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)pirimidin-2-il)piperidin-3-carboxilato de metilo (II-B) Se desgasificó una disolución de 1-(5-bromopirimidin-2-il)piperidin-3-carboxilato de metilo (0,10 g, 0,33 mmol), bis(pinacolato)diboro (0,102 g, 0,39 mmol) y KOAc (0,05 g, 0,49 mmol) en 1,4-dioxano (5,0 ml) purgando con nitrógeno durante 15 min. Entonces se añadió triciclohexilfosfina (0,012 g, 0,04 mmol) y tris(dibencilidenacetona)dipaladio(0) (0,016 g, 0,020 mmol) a la mezcla de reacción, que se desgasificó de nuevo
5 mediante nitrógeno durante 15 min. Se calentó la mezcla de reacción resultante hasta 100ºC durante 5 h. Tras completarse la reacción (monitorización mediante CCF), se filtró la mezcla de reacción a través de un lecho de Celite y se concentró el filtrado consiguiendo el residuo en bruto que se transfirió a la siguiente etapa sin purificación adicional. EM: 348,21 (M+H)+.
Preparación de 1-(5-(2-(3-etilureido)-6-fluorobenzo[d]tiazol-5-il)pirimidin-2-il)piperidin-4-carboxilato de metilo (III-A): Ejemplo 43
Se desgasificó una disolución de 1-(5-bromo-6-fluoro-benzotiazol-2-il)-3-etil-urea (0,20 g, 0,63 mmol), 1-(5-(4,4,5,5tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)pirimidin-2-il)piperidin-4-carboxilato de metilo (0,33 g, 0,94 mmol) y K3PO4 (0,27 g, 15 1,26 mmol) en DMF-H2O (7,0 ml, 5:2) purgando con nitrógeno durante 15 min. Entonces se añadió diclorobis(trifenilfosfina)-paladio(II) (0,044 g, 0,06 mmol) a la mezcla de reacción seguido por desgasificación con nitrógeno durante otros 15 min. Entonces se calentó la mezcla de reacción resultante hasta 100ºC durante 2 h. Tras completarse la reacción (monitorización mediante CCF), se enfrió la mezcla de reacción hasta temperatura ambiente y se vertió sobre agua helada seguido por extracción con EtOAc (2 x 50 ml). Se lavaron las fases orgánicas combinadas con salmuera, se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron a presión reducida. Entonces se purificó el producto en bruto sobre gel de sílice (100-200 M, MeOH al 5%-DCM) obteniendo el producto deseado (0,12 g, 42%). 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 1,19 (t, J= 7,20 Hz, 3H), 1,56 (m, 2H), 1,94 (m, 2H), 2,73 (s, 1H), 3,33 (m, 4H), 3,62 (s, 3H), 4,59 (s, 2H), 6,70 (s a, 1H), 7,75 (d, J= 6,80 Hz, 1H), 7,91 (d, J=10,40 Hz, 1H), 8,59 (s, 2H) y 10,74 (s a, 1H). EM: 459,14 (M+H+). Pureza mediante HPLC cualitativa (Acquity BEH C-18, 2,1 x 100 mm,
25 229 nm): 97,90% (Rt = 6,14 min.).
Preparación de ácido 1-(5-(2-(3-etilureido)-6-fluorobenzo[d]tiazol-5-il)pirimidin-2-il)piperidin-4-carboxílico (IV-A): Ejemplo 44
A una disolución de 1-(5-(2-(3-etilureido)-6-fluorobenzo[d]tiazol-5-il)pirimidin-2-il)piperidin-4-carboxilato de metilo (0,05 g, 0,11 mmol) en THF (3,0 ml) se le añadió una disolución de LiOH.H2O (0,014 g, 0,33 mmol) en H2O (1,0 ml). Se calentó la mezcla de reacción resultante hasta 60ºC durante 16 h. Tras completarse la reacción (monitorización mediante CCF), se eliminó por destilación el THF, se añadió agua y se extrajo con EtOAc (2 x 25 ml) que se desechó posteriormente. Se acidificó la fase acuosa con HCl 1 N hasta pH 5-6 y luego se extrajo con EtOAc (2 x
35 25 ml). Se lavaron las fases orgánicas combinadas con salmuera, se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron obteniendo el producto deseado (0,03 g, 62%). 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 1,10 (t, J= 7,20 Hz, 3H), 1,55 (m, 2H), 1,92 (m, 2H), 2,57 (m, 1H), 3,20 (m, 4H), 4,58 (m, 2H), 6,84 (s a, 1H), 7,75 (d, J= 7,20 Hz, 1H), 7,91 (d, J=10,40 Hz, 1H), 8,59 (s, 2H), 10,84 (s a, 1H) y 12,30 (s a, 1H). EM: 443,07 (M-H)+. Pureza mediante HPLC cualitativa (Acquity BEH C-18, 2,1 x 100 mm, 229 nm): 96,24% (Rt = 4,34 min.).
Preparación de 1-(5-(2-(3-etilureido)-6-fluorobenzo[d]tiazol-5-il)pirimidin-2-il)piperidin-3-carboxilato de metilo (III-B): Ejemplo 45
Se desgasificó una disolución de 1-(5-bromo-6-fluoro-benzotiazol-2-il)-3-etil-urea (0,08 g, 0,25 mmol), 1-(5-(4,4,5,5
45 tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)pirimidin-2-il)piperidin-3-carboxilato de metilo (0,13 g, 0,37 mmol) y K3PO4 (0,106 g, 0,50 mmol) en DMF-H2O (7,0 ml, 5:2) purgando con nitrógeno durante 15 min. Entonces se añadió diclorobis(trifenilfosfina)-paladio(II) (0,018 g, 0,025 mmol) a la mezcla de reacción seguido por desgasificación con nitrógeno durante otros 15 min. Entonces se calentó la mezcla de reacción resultante hasta 85ºC durante 7 h. Tras completarse la reacción (monitorización mediante CCF), se enfrió la mezcla de reacción hasta temperatura ambiente y se vertió sobre agua helada seguido por extracción con EtOAc (2 x 50 ml). Se lavaron las fases orgánicas combinadas con salmuera, se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron a presión reducida. Entonces se purificó el producto en bruto sobre gel de sílice (100-200 M, MeOH al 3%-DCM) obteniendo el producto deseado (0,041 g, 36%). 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 1,11 (t, J= 7,20 Hz, 3H), 1,50 (m, 1H), 1,74 (m, 2H), 2,03 (m, 1H), 2,57 (m, 1H), 3,08-3,32 (m, 4H), 3,63 (s, 3H), 4,48 (d, J= 12,40 Hz, 1H), 4,74 (dd, J= 3,60 y 13,20 Hz, 1H), 6,70 (s a,
55 1H), 7,75 (d, J= 6,80 Hz, 1H), 7,92 (d, J=10,40 Hz, 1H), 8,59 (s, 2H) y 10,74 (s a, 1H). EM: 459,14 (M+H+). Pureza mediante HPLC cualitativa (Acquity BEH C-18, 2,1 x 100 mm, 229 nm): 98,31% (Rt = 6,26 min.).
Preparación de ácido 1-(5-(2-(3-etilureido)-6-fluorobenzo[d]tiazol-5-il)pirimidin-2-il)piperidin-3-carboxílico (IV-B): Ejemplo 46
A una disolución de 1-(5-(2-(3-etilureido)-6-fluorobenzo[d]tiazol-5-il)pirimidin-2-il)piperidin-3-carboxilato de metilo (0,05 g, 0,11 mmol) en THF (3,0 ml) se le añadió una disolución de LiOH.H2O (0,014 g, 0,33 mmol) en H2O (1,0 ml). Se calentó la mezcla de reacción resultante hasta 60ºC durante 16 h. Tras completarse la reacción (monitorización mediante CCF), se eliminó por destilación el THF, se añadió agua y se extrajo con EtOAc (2 x 25 ml) que se 65 desechó posteriormente. Se acidificó la fase acuosa con HCl 1 N hasta pH 5-6 y luego se extrajo con EtOAc (2 x 25 ml). Se lavaron las fases orgánicas combinadas con salmuera, se secaron (Na2SO4), se filtraron y se
concentraron obteniendo el producto deseado (0,03 g, 62%). 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 1,11 (t, J= 7,20 Hz, 3H), 1,49 (m, 1H), 1,74 (m, 2H), 2,02 (m, 1H), 2,41 (m, 1H), 3,04-3,21 (m, 4H), 4,51 (d, J= 13,60 Hz, 1H), 4,71 (dd, J= 3,20 y 12,80 Hz, 1H), 6,77 (s a, 1H), 7,75 (d, J= 6,80 Hz, 1H), 7,91 (d, J=10,40 Hz, 1H), 8,60 (s, 2H), 10,74 (s a, 1H) y 12,50 (s a, 1H). EM: 445,12 (M+H+). Pureza mediante HPLC cualitativa (Acquity BEH C-18, 2,1 x 100 mm, 229 nm): 98,50% (Rt = 4,42 min.).
(c) 1-(5-bromo-6-fluoro-benzotiazol-2-il-)-3-etil-urea, K3PO4, diclorobis(trifenilfosfina)-paladio(II), DMF-H2O.
10 Preparación de 2-(4-bromo-1H-pirazol-1-il)propanoato de metilo (II)
A una disolución de ácido 2-(4-bromo-1H-pirazol-1-il)propanoico (0,20 g, 0,91 mmol) en MeOH (4,0 ml) se le añadió H2SO4 conc. (0,20 ml) y se calentó la mezcla de reacción resultante hasta 68ºC durante 2 h. Tras completarse la
15 reacción (monitorización mediante CCF), se evaporó el disolvente y se basificó el residuo con disolución saturada de NaHCO3 seguido por extracción con EtOAc (3 x 25,0 ml). Se secaron las fases orgánicas combinadas (Na2SO4), se filtraron y se concentraron obteniendo el producto deseado (0,175 g, 82%).
Preparación de 2-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol-1-il)propanoato de metilo (III)
20 Se desgasificó una disolución de 2-(4-bromo-1H-pirazol-1-il)propanoato de metilo (0,17 g, 0,73 mmol), bis(pinacolato)diboro (0,203 g, 0,80 mmol) y KOAc (0,107 g, 1,09 mmol) en 1,4-dioxano (7,0 ml) purgando con nitrógeno durante 15 min. Entonces se añadió triciclohexilfosfina (0,024 g, 0,087 mmol) y tris(dibencilidenacetona)dipaladio(0) (0,038 g, 0,036 mmol) a la mezcla de reacción, que se desgasificó de nuevo
25 mediante nitrógeno durante 15 min. Se calentó la mezcla de reacción resultante hasta 100ºC durante 2 h. Tras completarse la reacción (monitorización mediante CCF), se filtró la mezcla de reacción a través de un lecho de Celite y se concentró el filtrado consiguiendo el residuo en bruto que se transfirió a la siguiente etapa sin purificación adicional. EM: 281,10 (M+H)+.
30 Preparación de 2-(4-(2-(3-etilureido)-6-fluorobenzo[d]tiazol-5-il)-1H-pirazol-1-il)propanoato de metilo (IV): Ejemplo 47
Se desgasificó una disolución de 1-(5-bromo-6-fluoro-benzotiazol-2-il)-3-etil-urea (0,094 g, 0,29 mmol), 2-(4-(4,4,5,5tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol-1-il)propanoato de metilo (0,164 g, 0,58 mmol) y K3PO4 (0,125 g, 0,59 mmol) en DMF-H2O (7,0 ml, 5:2) purgando con nitrógeno durante 15 min. Entonces se añadió
35 diclorobis(trifenilfosfina)-paladio(II) (0,020 g, 0,03 mmol) a la mezcla de reacción seguido por desgasificación con nitrógeno durante otros 15 min. Entonces se calentó la mezcla de reacción resultante hasta 90ºC durante 4 h. Tras completarse la reacción (monitorización mediante CCF), se enfrió la mezcla de reacción hasta temperatura ambiente y se vertió sobre agua helada seguido por extracción con EtOAc (2 x 50 ml). Se lavaron las fases orgánicas combinadas con salmuera, se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron a presión reducida. Entonces se
40 purificó el producto en bruto sobre gel de sílice (100-200 M, MeOH al 1,50%-DCM) obteniendo el producto deseado (0,025 g, 22%). 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 1,10 (t, J= 7,20 Hz, 3H), 1,71 (d, J=7,20 Hz, 3H), 3,20 (m, 2H), 3,66 (s, 3H), 5,38 (q, J=7,20 Hz, 1H), 6,71 (s a, 1H), 7,85 (d, J= 10,80 Hz, 1H), 7,95 (d, J=6,40 Hz, 1H), 8,02 (s, 1H), 8,30 (s, 1H) y 10,73 (s a, 1H). EM: 390,11 (M-H)+. Pureza mediante HPLC cualitativa (Acquity BEH C-18, 2,1 x 100 mm, 249 nm): 98,36% (Rt = 5,32 min.).
45 Esquema 24: (a) Anhídrido de Boc, DMAP, THF; (b) bis(pinacolato)diboro, KOAc, Pd2(dba)3, triciclohexilfosfina, 1,4-dioxano; (c) 1-(5-bromo-6-fluoro-benzotiazol-2-il)-3-etil-urea, K3PO4, diclorobis(trifenilfosfina)-paladio(II), DMF-H2O.
Preparación de 3-bromo-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-1-carboxilato de terc-butilo (II)
A una disolución de 3-bromo-1-H-pirrolo[2,3-b]piridina (0,10 g, 0,50 mmol) en THF (4,0 ml) bajo atmósfera de nitrógeno se le añadió DMAP (0,006 g, 0,06 mmol). Se enfrió la mezcla de reacción resultante hasta -20ºC seguido por la adición de anhídrido de Boc (122 0l, 0,56 mmol). Entonces se permitió que la mezcla de reacción se calentara
5 hasta temperatura ambiente y se agitó durante 2 h. Tras completarse la reacción (monitorización mediante CCF), se añadió agua (20 ml) a la mezcla de reacción y luego se extrajo con EtOAc (3 x 50 ml). Se secaron las fases orgánicas combinadas (Na2SO4), se filtraron y se concentraron. Se purificó el residuo sobre gel de sílice (60-120 M, EtOAc al 5%-hexano) obteniendo el producto deseado como una masa oleosa (0,12 g, 79%).
10 Preparación de 3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-1-carboxilato de terc-butilo (III)
Se desgasificó una disolución de 3-bromo-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-1-carboxilato de terc-butilo (0,115 g, 0,38 mmol), bis(pinacolato)diboro (0,108 g, 0,42 mmol) y KOAc (0,056 g, 0,58 mmol) en 1,4-dioxano (4,0 ml) purgando con nitrógeno durante 15 min. Entonces se añadió triciclohexilfosfina (0,013 g, 0,046 mmol) y
15 tris(dibencilidenacetona)dipaladio(0) (0,021 g, 0,019 mmol) a la mezcla de reacción, que se desgasificó de nuevo mediante nitrógeno durante 15 min. Se calentó la mezcla de reacción resultante hasta 100ºC durante 6 h. Tras completarse la reacción (monitorización mediante CCF), se filtró la mezcla de reacción a través de un lecho de Celite y se concentró el filtrado consiguiendo el residuo en bruto que se transfirió a la siguiente etapa sin purificación adicional. EM: 345,10 (M+H)+.
20 Preparación de 1-etil-3-(6-fluoro-5-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)benzo[d]tiazol-2-il)urea (IV): Ejemplo 48
Se desgasificó una disolución de 1-(5-bromo-6-fluoro-benzotiazol-2-il)-3-etil-urea (0,049 g, 0,15 mmol), 3-(4,4,5,5tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-1-carboxilato de terc-butilo (0,106 g, 0,31 mmol) y K3PO4 25 (0,065 g, 0,31 mmol) en DMF-H2O (7,0 ml, 5:2) purgando con nitrógeno durante 15 min. Entonces se añadió diclorobis(trifenilfosfina)-paladio(II) (0,011 g, 0,015 mmol) a la mezcla de reacción seguido por desgasificación con nitrógeno durante otros 15 min. Entonces se calentó la mezcla de reacción resultante hasta 95ºC durante 4 h. Tras completarse la reacción (monitorización mediante CCF), se enfrió la mezcla de reacción hasta temperatura ambiente y se vertió sobre agua helada seguido por extracción con EtOAc (2 x 50 ml). Se lavaron las fases orgánicas 30 combinadas con salmuera, se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron a presión reducida. Entonces se purificó el producto en bruto sobre gel de sílice (100-200 M, MeOH al 2,50%-DCM) obteniendo el producto de de-Boc deseado (0,016 g, 29%). 1H-RMN (DMSO-d6, 400 MHz): δ 1,11 (t, J= 7,20 Hz, 3H), 3,20 (m, 2H), 6,79 (s a, 1H), 7,17 (m, 1H), 7,83 (m, 2H), 7,93 (m, 1H), 8,08 (d, J=8,00 Hz, 1H), 8,29 (d, J=1,20 Hz, 1H), 10,80 (s a, 1H) y 12,03 (s a, 1H). EM: 356,13 (M+H+). Pureza mediante HPLC cualitativa (Acquity BEH C-18, 2,1 x 100 mm, 223 nm): 90,90%
35 (Rt = 5,17 min.).
Procedimiento general para la preparación de amidas cíclicas sustituidas (II)
Se calentó una mezcla de 6-metil-4-hidroxipiranona (1,0 eq) y amina primaria (1,20 eq) en agua (dilución 5 veces en peso) hasta 80ºC durante 16 h. Tras completarse la reacción (monitorización mediante CCF) se filtró el sólido precipitado, se lavó con éter y se secó a vacío obteniendo el producto deseado (rendimiento de aproximadamente el 75%).
5 Procedimiento general para la preparación de triflatos (III)
A una disolución de amida cíclica II (1,0 eq) en DMF se le añadió DIPEA (1,15 eq) y se agitó la mezcla resultante a temperatura ambiente durante 15 min. seguido por la adición de N-fenilbis(trifluorometanosulfonimida) (1,20 eq). Continuó agitándose la mezcla de reacción resultante a temperatura ambiente durante 2 h. Tras completarse la reacción (monitorización mediante CCF), se vertió la mezcla de reacción sobre el agua helada y se extrajo con EtOAc (3 x 100 ml). Se lavaron las fases orgánicas combinadas con salmuera, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida obteniendo el producto deseado que se transfirió a la siguiente etapa sin purificación adicional.
15 Procedimiento general para la preparación de boronatos (IV)
A una disolución de triflato III (1,0 eq) en 1,4-dioxano (dilución 10 veces en peso) se le añadió bis(pinacolato)diboro (2,0 eq) seguido por KOAc (3,0 eq). Se desgasificó la disolución resultante mediante nitrógeno durante 15 min. seguido por la adición de triciclohexilfosfina (0,15 eq) y tris(dibencilidenacetona)dipaladio(0) (0,10 eq). Se desgasificó de nuevo la mezcla de reacción resultante mediante nitrógeno durante 15 min. y luego se calentó hasta 80ºC durante 2 h. Tras completarse la reacción (monitorización mediante CCF), se diluyó la mezcla de reacción mediante EtOAc y se filtró a través de un lecho de Celite. Se concentró el filtrado y se usó tal cual para la siguiente etapa sin purificación adicional
25 Preparación de 1-etil-3-(6-fluoro-5-(6-metil-2-oxo-1-(piridin-3-ilmetil)-1,2-dihidropiridin-4-il)benzo[d]tiazol-2-il)urea (V-A): Ejemplo 49
Se desgasificó una disolución de 1-(5-bromo-6-fluoro-benzotiazol-2-il)-3-etil-urea (0,30 g, 0,94 mmol), 6-metil-1(piridin-3-ilmetil)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridin-2(1H)-ona IV-A (0,47 g, 1,43 mmol) y K3PO4 (0,40 g, 1,88 mmol) en DMF-H2O (14,0 ml, 5:2) purgando con nitrógeno durante 15 min. Entonces se añadió diclorobis(trifenilfosfina)-paladio(II) (0,065 g, 0,090 mmol) a la mezcla de reacción seguido por desgasificación con nitrógeno durante otros 15 min. Entonces se calentó la mezcla de reacción resultante hasta 80ºC durante 3 h. Tras completarse la reacción (monitorización mediante CCF), se enfrió la mezcla de reacción hasta temperatura ambiente
35 y se vertió sobre agua helada seguido por extracción con EtOAc (2 x 100 ml). Se lavaron las fases orgánicas combinadas con salmuera, se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron a presión reducida. Entonces se purificó el producto en bruto sobre gel de sílice (100-200 M, MeOH al 7,0%-DCM) obteniendo el producto deseado (0,25 g, 61%). 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 1,08 (t, J= 7,20 Hz, 3H), 2,37 (s, 3H), 3,20 (m, 2H), 5,34 (s, 2H), 6,48 (s, 1H), 6,58 (s, 1H), 6,70 (s a, 1H), 7,38 (m, 1H), 7,59 (d, J= 8,0 Hz, 1H), 7,77 (d, J= 6,40 Hz, 1H), 7,95 (d, J= 10,80 Hz, 1H), 8,50 (s, 2H) y 10,87 (s a, 1H). EM: 438,07 (M+H)+. Pureza mediante HPLC cualitativa (Acquity BEH C-18, 100 x 2,1 mm, 240 nm): 99,13% (Rt = 4,94 min.).
Preparación de 1-etil-3-(6-fluoro-5-(6-metil-1-((1-metilpirrolidin-3-il)metil)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-4-il)benzo[d]tiazol-2il)urea (V-B): Ejemplo 50
45 Se desgasificó una disolución de 1-(5-bromo-6-fluoro-benzotiazol-2-il)-3-etil-urea (0,066 g, 0,20 mmol), 6-metil-1-((1metilpirrolidin-3-il)metil)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridin-2(1H)-ona IV-B (0,14 g, 0,41 mmol) y K3PO4 (0,088 g, 0,41 mmol) en DMF-H2O (8,0 ml, 5:3) purgando con nitrógeno durante 15 min. Entonces se añadió diclorobis(trifenilfosfina)-paladio(II) (0,015 g, 0,02 mmol) a la mezcla de reacción seguido por desgasificación con nitrógeno durante otros 15 min. Entonces se calentó la mezcla de reacción resultante hasta 80-90ºC durante 4-5 h. Tras completarse la reacción (monitorización mediante CCF), se enfrió la mezcla de reacción hasta temperatura ambiente y se vertió sobre agua helada seguido por extracción con EtOAc (4 x 50 ml). Se lavaron las fases orgánicas combinadas con salmuera, se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron a presión reducida. Entonces se purificó el producto en bruto sobre gel de sílice (230-400 M, MeOH al 8,0-10,0%-DCM) obteniendo el
55 producto deseado (0,005 g, 5%). 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 1,08 (t, J= 7,20 Hz, 3H), 1,50 (m, 2H), 1,87 (m, 1H), 2,23 (s, 3H), 2,31 (m, 2H), 2,49 (s, 3H), 2,62 (m, 1H), 3,19 (m, 4H), 3,97 (m, 1H), 6,40 (s, 1H), 6,45 (s, 1H), 6,91 (s a, 1H), 7,72 (d, J= 6,80 Hz, 1H), 7,93 (d, J= 10,80 Hz, 1H) y 11,0 (s a, 1H). EM: 441,15 (M+H)+. Pureza mediante HPLC cualitativa (Acquity BEH C-18, 100 x 2,1 mm, 240 nm): 85,59% (Rt = 4,45 min.).
Preparación de 1-etil-3-(6-fluoro-5-(6-metil-1-((1-metilpiperidin-2-il)metil)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-4-il)benzo[d]tiazol-2il)urea (V-C): Ejemplo 51
Se desgasificó una disolución de 1-(5-bromo-6-fluoro-benzotiazol-2-il)-3-etil-urea (0,075 g, 0,24 mmol), 6-metil-1-((1metilpiperidin-2-il)metil)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridin-2(1H)-ona IV-C (0,164 g, 0,47 mmol) y
65 K3PO4 (0,10 g, 0,47 mmol) en DMF-H2O (8,0 ml, 5:1) purgando con nitrógeno durante 15 min. Entonces se añadió diclorobis(trifenilfosfina)-paladio(II) (0,016 g, 0,023 mmol) a la mezcla de reacción seguido por desgasificación con nitrógeno durante otros 15 min. Entonces se calentó la mezcla de reacción resultante hasta 90ºC durante 2 h. Tras completarse la reacción (monitorización mediante CCF), se enfrió la mezcla de reacción hasta temperatura ambiente y se vertió sobre agua helada seguido por extracción con EtOAc (4 x 50 ml). Se lavaron las fases orgánicas combinadas con salmuera, se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron a presión reducida. Entonces se
5 purificó el producto en bruto sobre gel de sílice (230-400 M, MeOH al 7,0-8,0%-DCM) obteniendo el producto deseado (0,044 g, 41%). 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 1,08 (t, J= 7,20 Hz, 3H), 1,21 (m, 2H), 1,33 (m, 2H), 1,52 (m, 2H), 1,64 (m, 1H), 2,47 (s, 3H), 2,94 (m, 1H), 3,20 (m, 3H), 3,30 (s, 3H), 4,24 (m, 2H), 6,44 (s, 1H), 6,47 (s, 1H), 6,76 (s a, 1H), 7,73 (d, J= 6,40 Hz, 1H), 7,94 (d, J= 10,80 Hz, 1H) y 10,89 (s a, 1H). EM: 458,13 (M+H)+. Pureza mediante HPLC cualitativa (Acquity BEH C-18, 100 x 2,1 mm, 240 nm): 97,87% (Rt = 4,77 min.).
10 Preparación de 1-etil-3-(6-fluoro-5-(6-metil-1-((1-metil-1H-imidazol-4-il)metil)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-4il)benzo[d]tiazol-2-il)urea (V-D): Ejemplo 52
Se desgasificó una disolución de 1-(5-bromo-6-fluoro-benzotiazol-2-il)-3-etil-urea (0,077 g, 0,24 mmol), 6-metil-1-((1
15 metil-1H-imidazol-4-il)metil)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridin-2(1H)-ona IV-D (0,16 g, 0,48 mmol) y K3PO4 (0,103 g, 0,48 mmol) en DMF-H2O (4,0 ml, 3:1) purgando con nitrógeno durante 15 min. Entonces se añadió diclorobis(trifenilfosfina)-paladio(II) (0,017 g, 0,024 mmol) a la mezcla de reacción seguido por desgasificación con nitrógeno durante otros 15 min. Entonces se calentó la mezcla de reacción resultante hasta 90ºC durante 2 h. Tras completarse la reacción (monitorización mediante CCF), se enfrió la mezcla de reacción hasta temperatura ambiente
20 y se vertió sobre agua helada seguido por extracción con EtOAc (2 x 20 ml). Se lavaron las fases orgánicas combinadas con salmuera, se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron a presión reducida. Entonces se purificó el producto en bruto sobre gel de sílice (230-400 M, MeOH al 4,0%-DCM) obteniendo el producto deseado (0,019 g, 56%). 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 1,08 (t, J= 7,20 Hz, 3H), 2,63 (s, 3H), 3,18 (m, 2H), 3,59 (s, 3H), 5,06 (s, 2H), 6,36 (s, 1H), 6,43 (s, 1H), 6,69 (s a, 1H), 7,01 (s a, 1H), 7,48 (s a, 1H), 7,70 (d, J= 6,80 Hz, 1H), 7,92 (d,
25 J= 10,40 Hz, 1H) y 10,80 (s a, 1H). EM: 441,26 (M+H)+. Pureza mediante HPLC cualitativa (Acquity BEH C-18, 100 x 2,1 mm, 240 nm): 98,35% (Rt = 4,76 min.).
Preparación de 2-((4-(2-(3-etilureido)-6-fluorobenzo[d]tiazol-5-il)-6-metil-2-oxopiridin-1(2H)-il)metil)pirrolidin-1carboxilato de terc-butilo (V-E): Ejemplo 53
30 Se desgasificó una disolución de 1-(5-bromo-6-fluoro-benzotiazol-2-il)-3-etil-urea (0,07 g, 0,22 mmol), 2-((6-metil-2oxo-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridin-1(2H)-il)metil)pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo IV-E (0,184 g, 0,44 mmol) y K3PO4 (0,094 g, 0,44 mmol) en DMF-H2O (5,0 ml, 3:2) purgando con nitrógeno durante 15 min. Entonces se añadió diclorobis(trifenilfosfina)-paladio(II) (0,014 g, 0,02 mmol) a la mezcla de reacción
35 seguido por desgasificación con nitrógeno durante otros 15 min. Entonces se calentó la mezcla de reacción resultante hasta 80ºC durante 2 h. Tras completarse la reacción (monitorización mediante CCF), se enfrió la mezcla de reacción hasta temperatura ambiente y se vertió sobre agua helada seguido por extracción con EtOAc (2 x 25 ml). Se lavaron las fases orgánicas combinadas con salmuera, se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron a presión reducida. Entonces se purificó el producto en bruto sobre gel de sílice (100-200 M, MeOH al
40 5,0%-DCM) obteniendo el producto deseado (0,02 g, 17%). 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 1,08 (t, J= 7,20 Hz, 3H), 1,23 (s, 9H), 1,74-1,85 (m, 4H), 2,02 (m, 1H), 2,41 (s, 3H), 3,20 (m, 2H), 3,89 (m, 1H), 4,03 (m, 1H), 4,21 (s a, 1H), 4,33 (s a, 1H), 6,39-6,45 (m, 2H), 6,70 (s a, 1H), 7,67 (d, J= 6,80 Hz, 1H), 7,93 (d, J= 10,40 Hz, 1H) y 10,82 (s a, 1H). EM: 530,21 (M+H)+. Pureza mediante HPLC cualitativa (Acquity BEH C-18, 100 x 2,1 mm, 259 nm): 97,62% (Rt = 5,73 min.).
45 Preparación de 1-(5-(1-(3-(dimetilamino)propil)-6-metil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-4-il)-6-fluorobenzo[d]tiazol-2-il)-3etilurea (V-F): Ejemplo 54
Se desgasificó una disolución de 1-(5-bromo-6-fluoro-benzotiazol-2-il)-3-etil-urea (0,08 g, 0,25 mmol), 1-(3
50 (dimetilamino)propil)-6-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridin-2(1H)-ona IV-F (0,16 g, 0,50 mmol) y K3PO4 (0,106 g, 0,50 mmol) en DMF-H2O (7,0 ml, 4:3) purgando con nitrógeno durante 15 min. Entonces se añadió diclorobis(trifenilfosfina)-paladio(II) (0,018 g, 0,02 mmol) a la mezcla de reacción seguido por desgasificación con nitrógeno durante otros 15 min. Entonces se calentó la mezcla de reacción resultante hasta 90ºC durante 1 h. Tras completarse la reacción (monitorización mediante CCF), se enfrió la mezcla de reacción hasta temperatura ambiente
55 y se vertió sobre agua helada seguido por extracción con EtOAc (2 x 25 ml). Se lavaron las fases orgánicas combinadas con salmuera, se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron a presión reducida. Entonces se purificó el producto en bruto sobre gel de sílice (100-200 M, MeOH al 9,0%-DCM saturado con NH3 ac. al 1%) obteniendo el producto deseado (0,02 g, 19%). 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 1,08 (t, J= 7,20 Hz, 3H), 1,81 (m, 2H), 2,29 (s, 6H), 2,46 (m, 5H), 3,20 (m, 2H), 3,99 (m, 2H), 6,41 (s, 1H), 6,45 (s, 1H), 6,78 (s a, 1H), 7,71 (d, J= 6,80
60 Hz, 1H), 7,93 (d, J= 10,40 Hz, 1H) y 10,85 (s a, 1H). EM: 432,16 (M+H)+. Pureza mediante HPLC cualitativa (Acquity BEH C-18, 100 x 2,1 mm, 238 nm): 96,96% (Rt = 4,37 min.).
Esquema 26: (a) NH2-OH.HCl, EtOH, 60-65ºC, 16 h (b) ácido acético, anhídrido acético, 100ºC, 2 h; (c) bis(pinacolato)diboro, KOAc, Pd2(dba)3, triciclohexilfosfina, 1,4-dioxano; (d) 3-(5-bromopiridin-2-il)-5-metil
65 1,2,4-oxadiazol III, K3PO4, diclorobis(trifenilfosfina)-paladio(II), DMF-H2O.
Preparación de 5-bromo-N’-hidroxipicolinimidamida (II)
5 A una disolución de 5-bromo-2-cianopiridina (1,0 g, 5,50 mmol) en EtOH (100,0 ml) se le añadió una disolución de NaOH (0,22 g, 5,50 mmol disueltos en 2,0 ml de H2O) seguido por la adición de NH2OH.HCl (0,38 g, 5,50 mmol). Se calentó la disolución resultante hasta 60-65ºC durante 16 h. Tras completarse la reacción (monitorización mediante CCF), se evaporó el disolvente y se acidificó el residuo con disolución de HCl al 3% (20,0 ml) y se calentó hasta 100ºC hasta que se obtuvo una disolución transparente. Entonces se enfrió la mezcla de reacción hasta temperatura
10 ambiente y se extrajo con DCM (2 x 50 ml) que se desechó posteriormente. Se basificó la fase orgánica con NH3 acuoso hasta pH 8 y se extrajo con EtOAc (3 x 50 ml). Se secaron las fases orgánicas combinadas (Na2SO4), se filtraron y se concentraron obteniendo el producto deseado (0,75 g, 64%). EM: 216,01 (M+H)+.
Preparación de 3-(5-bromopiridin-2-il)-5-metil-1,2,4-oxadiazol (III)
15 A una disolución de 5-bromo-N’-hidroxipicolinimidamida II (0,75 g, 3,50 mmol) en ácido acético (50,0 ml) se le añadió anhídrido acético (0,75 ml, 7,0 mmol) y se calentó la mezcla de reacción resultante hasta 100ºC durante 2 h. Tras completarse la reacción (monitorización mediante CCF), se eliminó por destilación el ácido acético, se añadió agua (25,0 ml) y se extrajo con EtOAc (2 x 50 ml). Se lavaron las fases orgánicas combinadas con salmuera, se secaron
20 (Na2SO4), se filtraron y se concentraron obteniendo el producto deseado (0,27 g, 45%). EM: 240,01 (M+H)+.
Preparación de 1-etil-3-(6-fluoro-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzo[d]tiazol-2-il)urea (V)
Se desgasificó una disolución de 1-(5-bromo-6-fluoro-benzotiazol-2-il)-3-etil-urea (0,135 g, 0,42 mmol),
25 bis(pinacolato)diboro (0,19 g, 0,47 mmol) y KOAc (0,065 g, 0,64 mmol) en 1,4-dioxano (10,0 ml) purgando con nitrógeno durante 15 min. Entonces se añadió triciclohexilfosfina (0,015 g, 0,05 mmol) y tris(dibencilidenacetona)dipaladio(0) (0,02 g, 0,02 mmol) a la mezcla de reacción, que se desgasificó de nuevo mediante nitrógeno durante 15 min. Se calentó la mezcla de reacción resultante hasta 100ºC durante 3 h. Tras completarse la reacción (monitorización mediante CCF), se filtró la mezcla de reacción a través de un lecho de Celite
30 y se concentró el filtrado consiguiendo el residuo en bruto que se transfirió a la siguiente etapa sin purificación adicional. EM: 365,10 (M+H)+.
Preparación de 1-etil-3-(6-fluoro-5-(6-(5-metil-1,2,4-oxadiazol-3-il)piridin-3-il)benzo[d]tiazol-2-il)urea (VI): Ejemplo 55
35 Se desgasificó una disolución de 3-(5-bromopiridin-2-il)-5-metil-1,2,4-oxadiazol III (0,070 g, 0,30 mmol), 1-etil-3-(6fluoro-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzo[d]tiazol-2-il)urea V (0,11 g, 0,30 mmol) y K3PO4 (0,077 g, 0,36 mmol) en DMF-H2O (7,0 ml, 5:2) purgando con nitrógeno durante 15 min. Entonces se añadió diclorobis(trifenilfosfina)-paladio(II) (0,04 g, 0,05 mmol) a la mezcla de reacción seguido por desgasificación con nitrógeno durante otros 15 min. Entonces se calentó la mezcla de reacción resultante hasta 95-100ºC durante 16 h.
40 Tras completarse la reacción (monitorización mediante CCF), se enfrió la mezcla de reacción hasta temperatura ambiente y se vertió sobre agua helada seguido por extracción con EtOAc (2 x 100 ml). Se lavaron las fases orgánicas combinadas con salmuera, se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron a presión reducida. Entonces se purificó el producto en bruto sobre gel de sílice (100-200 M, MeOH al 2,50-3,0%-DCM) obteniendo el producto deseado (0,011 g, 9%). 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 1,09 (t, J= 7,20 Hz, 3H), 2,71 (s, 3H), 3,19
45 (quintete, J= 7,20 Hz, 2H), 6,72 (s a, 1H), 7,90 (d, J= 6,80 Hz, 1H), 8,02 (d, J= 10,40 Hz, 1H), 8,16 (m, 1H), 8,24 (m, 1H), 8,98 (s, 1H) y 10,84 (s a, 1H). EM: 399,09 (M+H)+. Pureza mediante HPLC cualitativa (Acquity BEH C-18, 100 x 2,1 mm, 262 nm): 85,87% (Rt = 5,44 min.).
Esquema 27: (a) Bis(neopentilglicolato)diboro, KOAc, PdCl2(dppf), DMSO, 80ºC, 3 h (b) 2-cloro-4-metoxi50 piridina. Cs2CO3, Pd(PPh3)4, DMSO, 80ºC, 16 h.
Preparación de 1-etil-3-[6-fluoro-5-(4-metoxi-piridin-2-il)-benzotiazol-2-il]-urea (III): Ejemplo 56
5 A una disolución de 1-(5-bromo-6-fluoro-benzotiazol-2-il)-3-etil-urea (I) (0,15 g, 0,47 mmol) en DMSO (5 ml) se le añadió KOAc (0,14 g, 1,41 mmol) y bis(neopentilglicolato)diboro (0,21 g, 0,94 mmol) a temperatura ambiente. Se desgasificó la mezcla resultante durante 15-20 min. purgando con nitrógeno seguido por la adición de PdCl2.dppf (0,013 g, 0,02 mmol). Se desgasificó de nuevo la mezcla de reacción durante 15-20 min. y luego se calentó hasta 80ºC durante 3 h. Tras completarse la reacción (monitorización mediante CCF), se enfrió la mezcla de reacción
10 hasta temperatura ambiente seguido por la adición in situ de 2-cloro-4-metoxi-piridina (0,035 g, 0,24 mmol) y Cs2CO3 (0,08 g, 3,70 M en H2O). Se desgasificó la mezcla de reacción resultante durante 10-15 min. seguido por la adición de Pd(PPh3)4 (0,20 g, 0,02 mmol). Finalmente se desgasificó la mezcla de reacción resultante durante 15-20 min. y se calentó hasta 80ºC durante 16 h. Tras completarse la reacción (monitorización mediante CCF), se añadió agua a la mezcla de reacción y se extrajo con acetato de etilo (3 x 50 ml). Se secaron las fases orgánicas combinadas sobre
15 Na2SO4 y se evaporaron. Se purificó el residuo en bruto sobre gel de sílice (230-400 M, MeOH al 2-3%-DCM obteniendo el producto deseado como un sólido de color beis (0,07 g, 4,3%). 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 1,08 (t, J= 7,20 Hz, 3H), 3,19 (m, 2H), 3,89 (s, 3H), 6,69 (s a, 1H), 7,02 (d, J= 3,60 Hz, 1H), 7,33 (s, 1H), 7,93 (d, J=10,80 Hz, 1H), 8,06 (d, J= 6,00 Hz, 1H), 8,54 (d, J=5,60 Hz, 1H) y 10,86 (s a, 1H). EM: 347,12 (M+H+). Pureza mediante HPLC cualitativa (Acquity BEH C-18, 2,1 x 100 mm, 247 nm): 98,52% (Rt = 5,07 min.).
20 Esquema 28: (a) Bromuro correspondiente, bis(pinacolato)diboro, KOAc, triciclohexilfosfina, Pd2(dba)3, 1,4dioxano; (b) 1-(5-bromo-6-fluoro-benzotiazol-2-il)-3-etil-urea; K3PO4, diclorobis(trifenilfosfina)-paladio(II), DMF-H2O; (c) BBr3-DCM, 78ºC.
25 Preparación de 2-(4-metilpiperazin-1-il)-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)pirimidina (II-A)
Se desgasificó una disolución de 5-bromo-2-(4-metilpiperazin-1-il)pirimidina (0,25 g, 0,98 mmol), bis(pinacolato)diboro (0,27 g, 1,07 mmol) y KOAc (0,12 g, 1,46 mmol) en 1,4-dioxano (5,0 ml) purgando con 30 nitrógeno durante 15 min. Entonces se añadió triciclohexilfosfina (0,027 g, 0,096 mmol) y tris(dibencilidenacetona)dipaladio(0) (0,044 g, 0,048 mmol) a la mezcla de reacción, que se desgasificó de nuevo mediante nitrógeno durante 15 min. Se calentó la mezcla de reacción resultante hasta 80ºC durante 2 h. Tras completarse la reacción (monitorización mediante CCF), se filtró la mezcla de reacción a través de un lecho de Celite y se concentró el filtrado consiguiendo el residuo en bruto que se transfirió a la siguiente etapa sin purificación
35 adicional. EM: 305,20 (M+H)+.
Preparación de 3-metoxi-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridina (II-B)
Se desgasificó una disolución, de 3-bromo-5-metoxipiridina (0,10 g, 0,53 mmol), bis(pinacolato)diboro (0,15 g,
40 0,59 mmol) y KOAc (0,078 g, 0,80 mmol) en 1,4-dioxano (8,0 ml) purgando con nitrógeno durante 15 min. Entonces se añadió triciclohexilfosfina (0,018 g, 0,06 mmol) y tris(dibencilidenacetona)dipaladio(0) (0,024 g, 0,03 mmol) a la mezcla de reacción, que se desgasificó de nuevo mediante nitrógeno durante 15 min. Se calentó la mezcla de reacción resultante hasta 80ºC durante 16 h. Tras completarse la reacción (monitorización mediante CCF), se filtró la mezcla de reacción a través de un lecho de Celite y se concentró el filtrado consiguiendo el residuo en bruto que se
45 transfirió a la siguiente etapa sin purificación adicional. EM: 236,10 (M+H)+.
Preparación de 1-etil-3-(6-fluoro-5-(2-(4-metilpiperazin-1-il)pirimidin-5-il)benzo[d]tiazol-2-il)urea (III-A): Ejemplo 57
Se desgasificó una disolución de 1-(5-bromo-6-fluoro-benzotiazol-2-il)-3-etil-urea (0,13 g, 0,41 mmol), 2-(4metilpiperazin-1-il)-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)pirimidina II-A (0,25 g, 0,82 mmol) y K3PO4 (0,173 g, 0,82 mmol) en DMF-H2O (5,0 ml, 4:1) purgando con nitrógeno durante 15 min. Entonces se añadió 5 diclorobis(trifenilfosfina)-paladio(II) (0,057 g, 0,05 mmol) a la mezcla de reacción seguido por desgasificación con nitrógeno durante otros 15 min. Entonces se calentó la mezcla de reacción resultante hasta 100ºC durante 2 h. Tras completarse la reacción (monitorización mediante CCF), se enfrió la mezcla de reacción hasta temperatura ambiente y se vertió sobre agua helada seguido por extracción con EtOAc (2 x 50 ml). Se lavaron las fases orgánicas combinadas con salmuera, se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron a presión reducida. Entonces se
10 purificó el producto en bruto sobre gel de sílice (100-200 M, MeOH al 4,20%-DCM) obteniendo el producto deseado (0,03 g, 18%), 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 1,08 (t, J= 7,20 Hz, 3H), 2,26 (s, 3H), 2,43 (s a, 4H), 3,20 (quintete, J= 7,20 Hz, 2H), 3,80 (s a, 4H), 6,72 (s a, 1H), 7,75 (d, J= 6,80 Hz, 1H), 7,91 (d, J= 10,40 Hz, 1H), 8,60 (s, 2H) y 10,75 (s a, 1H). EM: 416,28 (M+H)+. Pureza mediante HPLC cualitativa (Acquity BEH C-18, 100 x 2,1 mm, 229 nm): 96,97% (Rt = 5,04 min.).
15 Preparación de 1-etil-3-(6-fluoro-5-(5-metoxipiridin-3-il)benzo[d]tiazol-2-il)urea (III-B): Ejemplo 58
Se desgasificó una disolución de 1-(5-bromo-6-fluoro-benzotiazol-2-il)-3-etil-urea (0,10 g, 0,31 mmol), 3-metoxi-5(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridina II-B (0,148 g, 0,62 mmol) y K3PO4 (0,067 g, 0,31 mmol) en DMF20 H2O (2,50 ml, 2:0,5) purgando con nitrógeno durante 15 min. Entonces se añadió diclorobis(trifenilfosfina)-paladio(II) (0,022 g, 0,03 mmol) a la mezcla de reacción seguido por desgasificación con nitrógeno durante otros 15 min. Entonces se calentó la mezcla de reacción resultante hasta 100ºC durante 2 h. Tras completarse la reacción (monitorización mediante CCF), se enfrió la mezcla de reacción hasta temperatura ambiente y se vertió sobre agua helada seguido por extracción con EtOAc (2 x 50 ml). Se lavaron las fases orgánicas combinadas con salmuera, se
25 secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron a presión reducida. Entonces se purificó el producto en bruto sobre gel de sílice (60-120 M, MeOH al 2,0%-DCM) obteniendo el producto deseado (0,091 g, 84%). 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 1,09 (t, J= 7,20 Hz, 3H), 3,20 (quintete, J= 7,20 Hz, 2H), 3,89 (s, 3H), 6,70 (s a, 1H), 7,58 (s a, 1H), 7,81 (d, J= 7,20 Hz, 1H), 7,97 (d, J= 10,0 Hz, 1H), 8,33 (m, 1H), 8,38 (s a, 1H) y 10,79 (s a, 1H). EM: 347,13 (M+H)+. Pureza mediante HPLC cualitativa (Acquity BEH C-18, 100 x 2,1 mm, 244 nm): 95,04% (Rt = 5,29 min.).
30 Preparación de 1-etil-3-(6-fluoro-5-(5-hidroxipiridin-3-il)benzo[d]tiazol-2-il)urea (IV): Ejemplo 59
Se enfrió una disolución de 1-etil-3-(6-fluoro-5-(5-metoxipiridin-3-il)benzo[d]tiazol-2-il)urea III-B (0,025 g, 0,07 mmol) en DCM (5,0 ml) hasta -78ºC seguido por la adición de BBr3 (0,036 g, 0,14 mmol). Se agitó la mezcla de reacción 35 resultante a temperatura ambiente durante 1 h. Tras completarse la reacción (monitorización mediante CCF), se enfrió de nuevo la disolución hasta -78ºC, se extinguió con adición gota a gota de agua (5,0 ml), se basificó con disolución saturada de NaHCO3 y se extrajo con EtOAc (3 x 25 ml). Se lavaron las fases orgánicas combinadas con salmuera, se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron. Se purificó el residuo sobre gel de sílice (100-200 M, MeOH al 2%-DCM) obteniendo el producto deseado (0,018 g, 75%). 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 1,09 (t, J=
40 7,20 Hz, 3H), 3,20 (m, 2H), 6,71 (s a, 1H), 7,34 (s a, 1H), 7,73 (d, J= 7,20 Hz, 1H), 7,95 (d, J= 10,40 Hz, 1H), 8,16 (d, = 2,40 Hz, 1H), 8,24 (s, 1H), 10,10 (s a, 1H) y 10,80 (s a, 1H). EM: 333,16 (M+H)+. Pureza mediante HPLC cualitativa (Acquity BEH C-18, 100 x 2,1 mm, 244 nm): 96,71% (Rt = 4,83 min.).
Esquema 29: (a) Bis(pinacolato)diboro, KOAc, triciclohexilosfina, Pd2(dba)3, 1,4-dioxano; (b) 1-(5-bromo-6
45 fluoro-benzotiazol-2-il)-3-etil-urea; K3PO4, diclorobis(trifenilfosfina)-paladio(II), DMF-H2O; (c) NH2OH, HCl, NaHCO3.
Preparación de 5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)picolinonitrilo (II)
50 Se desgasificó una disolución de 5-bromo-2-cianopiridina (0,50 g, 2,73 mmol), bis(pinacolato)diboro (0,76 g, 3,0 mmol) y KOAc (0,34 g, 4,10 mmol) en 1,4-dioxano (10,0 ml) purgando con nitrógeno durante 15 min. Entonces se añadió triciclohexilfosfina (0,091 g, 0,33 mmol) y tris(dibencilidenacetona)dipaladio(0) (0,14 g, 0,14 mmol) a la mezcla de reacción, que se desgasificó de nuevo mediante nitrógeno durante 15 min. Se calentó la mezcla de
55 reacción resultante hasta 100ºC durante 2 h. Tras completarse la reacción (monitorización mediante CCF), se filtró la mezcla de reacción a través de un lecho de Celite y se concentró el filtrado consiguiendo el residuo en bruto que se transfirió a la siguiente etapa sin purificación adicional. EM: 231,10 (M+H)+.
Preparación de 1-(5-(6-cianopiridin-3-il)-6-fluorobenzo[d]tiazol-2-il)-3-etilurea (III)
Se desgasificó una disolución de 1-(5-bromo-6-fluoro-benzotiazol-2-il)-3-etil-urea (0,10 g, 0,31 mmol), 5-(4,4,5,5tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)picolinonitrilo (0,144 g, 0,63 mmol) y K3PO4 (0,133 g, 0,63 mmol) en DMF-H2O (5,0 ml, 4:1) purgando con nitrógeno durante 15 min. Entonces se añadió diclorobis(trifenilfosfina)-paladio(II) 5 (0,022 g, 0,03 mmol) a la mezcla de reacción seguido por desgasificación con nitrógeno durante otros 15 min. Entonces se calentó la mezcla de reacción resultante hasta 100ºC durante 2 h. Tras completarse la reacción (monitorización mediante CCF), se enfrió la mezcla de reacción hasta temperatura ambiente y se vertió sobre agua helada seguido por extracción con EtOAc (2 x 50 ml). Se lavaron las fases orgánicas combinadas con salmuera, se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron a presión reducida. Entonces se purificó el producto en bruto sobre
10 gel de sílice (100-200 M, MeOH al 2,50%-DCM) obteniendo el producto deseado (0,075 g, 71%). 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 1,09 (t, J= 7,20 Hz, 3H), 3,20 (m, 2H), 6,71 (s a, 1H), 7,90 (d, J= 6,80 Hz, 1H), 8,03 (d, J= 10,80 Hz, 1H), 8,15 (m, 1H), 8,31 (m, 1H), 9,0 (s, 1H) y 10,90 (s a, 1H). EM: 340,06 (M-H)+.
Preparación de 5-(2-(3-etilureido)-6-fluorobenzo[d]tiazol-5-il)-N’-hidroxipicolinimidamida (IV): Ejemplo 60
15 A una disolución de 1-(5-(6-cianopiridin-3-il)-6-fluorobenzo[d]tiazol-2-il)-3-etilurea (0,075 g, 0,22 mmol) en EtOH (5,0 ml) se le añadió NaHCO3 (0,055, 0,66 mmol) seguido por NH2OH.HCl (0,045 g, 0,66 mmol). Se calentó la mezcla de reacción resultante hasta 78ºC durante 2 h. Tras completarse la reacción (monitorización mediante CCF), Se evaporó el EtOH, se añadió agua y se extrajo con EtOAc (2 x 25 ml), se lavaron las fases orgánicas combinadas
20 con salmuera, se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron. Se purificó el residuo sobre gel de sílice (100200 M, MeOH al 2,50%-DCM) obteniendo el producto deseado (0,038 g, 46%). 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 1,09 (t, J= 7,20 Hz, 3H), 3,20 (m, 2H), 5,89 (s a, 2H), 6,76 (s a, 1H), 7,82 (d, J= 6,80 Hz, 1H), 7,96 (m, 2H), 8,05 (m, 1H), 8,78 (s, 1H), 10,0 (s, 1H) y 10,82 (s a, 1H). EM: 375,15 (M+H)+. Pureza mediante HPLC cualitativa (Acquity BEH C-18, 100 x 2,1 mm, 258 nm): 90,12% (Rt = 4,97 min.).
25 Esquema 30: (a) MeI, NaH, THF (para II-A), 4-(2-cloroetil)morfonila, KOH, DMSO (para II-B), cloruro de N,Ndimetilaminoetilo, HCl, KOH, DMSO (para II-C) y 1-Boc-3-bromometilpiperidina, KOH, DMOS, (para II-D); (b) bis(pinacolato)diboro, KOAc, triciclohexilfosfina, Pd2(dba)3, 1,4-dioxano; (c) 1-(5-bromo-6-fluoro-benzotiazol2-il)-3-etil-urea, K3PO4, diclorobis(trifenilfosfina)-paladio(II), DMF-H2O.
Preparación de 4-bromo-1-metilpiridin-2(1H)-ona (II-A)
A una disolución helada de 2-hidroxi-4-bromopiridina (1,0 g, 5,75 mmol) en THF (20,0 ml) se le añadió NaH (60% en
35 aceite mineral, 0,23 g, 5,75 mmol) en porciones. Se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 15 min. seguido por la adición de yoduro de metilo (1,10 ml, 17,24 mmol). Se agitó la mezcla de reacción resultante a temperatura ambiente durante 16 h. Tras completarse la reacción (monitorización mediante CCF), se enfrió la mezcla de reacción hasta 0ºC, se añadió agua y se extrajo con EtOAc (3 x 50 ml). Se lavaron las fases orgánicas combinadas con salmuera, se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron a presión reducida obteniendo el
40 producto deseado (0,99 g, 92%). 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 3,38 (s, 3H), 6,44 (dd, J= 2,0 y 7,20 Hz, 1H), 6,69 (d, J= 2,0 Hz, 1H) y 7,69 (d, J= 7,20 Hz, 1H).
Preparación de 4-bromo-1-(2-morfolinoetil)piridin-2(1H)-ona (II-B)
45 A una disolución de 2-hidroxi-4-bromopiridina (0,10 g, 0,57 mmol) en DMSO (1,0 ml) se le añadió KOH (0,13 g, 2,29 mmol) y se agitó la mezcla de reacción resultante durante 10 min. a temperatura ambiente seguido por la adición de 4-(2-cloroetil)morfolina (0,13 g, 0,69 mmol). Entonces se agitó la mezcla de reacción a 45ºC durante 30 min. Tras completarse la reacción (monitorización mediante CCF), se añadió agua a la reacción y se extrajo con EtOAc (3 x 25 ml). Se lavaron las fases orgánicas combinadas con salmuera, se secaron (Na2SO4), se filtraron y se
50 concentraron. Se purificó el residuo sobre gel de sílice (100-200 M, MeOH al 5%-DCM) obteniendo el producto deseado (0,085 g, 52%). EM: 287,10 (M+H)+.
Preparación de 4-bromo-1-(2-(dimetilamino)etil)piridin-2(1H)-ona (II-C)
A una disolución de 2-hidroxi-4-bromopiridina (0,10 g, 0,57 mmol) en DMSO (1,0 ml) se le añadió KOH (0,13 g, 2,29 mmol) y se agitó la mezcla de reacción resultante durante 10 min. a temperatura ambiente seguido por la
5 adición de cloruro de N,N-dimetilaminoetilo. HCl (0,098 g, 0,68 mmol). Entonces se agitó la mezcla de reacción a 40ºC durante 1 h. Tras completarse la reacción (monitorización mediante CCF), se añadió agua a la reacción y se extrajo con EtOAc (3 x 25 ml). Se lavaron las fases orgánicas combinadas con salmuera, se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron. Se trituró el residuo con éter obteniendo el producto deseado (0,10 g, 72%). EM: 245,10 (M+H)+.
10 Preparación de 3-((4-bromo-2-oxopiridin-1(2H)-il)metil)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo (II-D)
A una disolución de 2-hidroxi-4-bromopiridina (0,10 g, 0,57 mmol) en DMSO (1,50 ml) se le añadió KOH (0,095 g, 1,70 mmol) y se agitó la mezcla de reacción resultante durante 10 min. a temperatura ambiente seguido por la
15 adición de 1-Boc-3-bromometilpiperidina (0,16 g, 0,57 mmol). Entonces se agitó la mezcla de reacción a 45ºC durante 16 h. Tras completarse la reacción (monitorización mediante CCF), se añadió agua a la reacción y se extrajo con EtOAc (3 x 25 ml). Se lavaron las fases orgánicas combinadas con salmuera, se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron. Se purificó el residuo sobre gel de sílice (100-200 M, MeOH al 1%-DCM) obteniendo el producto deseado (0,15 g, 95%). EM: 371,10 (M+H)+.
20 Preparación de 1-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridin-2(1H)-ona (III-A)
Se desgasificó una disolución de 4-bromo-1-metilpiridin-2(1H)-ona II-A (0,50 g, 2,66 mmol), bis(pinacolato)diboro (0,74 g, 2,93 mmol) y KOAc (0,39 g, 3,99 mmol) en 1,4-dioxano (10,0 ml) purgando con nitrógeno durante 15 min.
25 Entonces se añadió triciclohexilfosfina (0,090 g, 0,32 mmol) y tris(dibencilidenacetona)dipaladio(0) (0,14 g, 0,13 mmol) a la mezcla de reacción, que se desgasificó de nuevo mediante nitrógeno durante 15 min. Se calentó la mezcla de reacción resultante hasta 80-85ºC durante 3 h. Tras completarse la reacción (monitorización mediante CCF), se filtró la mezcla de reacción a través de un lecho de Celite y se concentró el filtrado consiguiendo el residuo en bruto que se transfirió a la siguiente etapa sin purificación adicional. EM: 236,23 (M+H)+.
30 Preparación de 1-(2-morfolinoetil)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridin-2(1H)-ona (III-B)
Se desgasificó una disolución de 4-bromo-1-(2-morfolinoetil)piridin-2(1H)-ona II-B (0,085 g, 0,30 mmol), bis(pinacolato)diboro (0,089 g, 0,35 mmol) y KOAc (0,036 g, 0,44 mmol) en 1,4-dioxano (5,0 ml) purgando con
35 nitrógeno durante 15 min. Entonces se añadió triciclohexilfosfina (0,012 g, 0,04 mmol) y tris(dibencilidenacetona)dipaladio(0) (0,015 g, 0,014 mmol) a la mezcla de reacción, que se desgasificó de nuevo mediante nitrógeno durante 15 min. Se calentó la mezcla de reacción resultante hasta 80ºC durante 1 h. Tras completarse la reacción (monitorización mediante CCF), se filtró la mezcla de reacción a través de un lecho de Celite y se concentró el filtrado consiguiendo el residuo en bruto que se transfirió a la siguiente etapa sin purificación
40 adicional. EM: 335,23 (M+H)+.
Preparación de 1-(2-(dimetilamino)etil)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridin-2(1H)-ona (IIIC)
Se desgasificó una disolución de 4-bromo-1-(2-(dimetilamino)etil)piridin-2(1H)-ona II-C (0,10 g, 0,41 mmol),
45 bis(pinacolato)diboro (0,12 g, 0,49 mmol) y KOAc (0,05 g, 0,61 mmol) en 1,4-dioxano (5,0 ml) purgando con nitrógeno durante 15 min. Entonces se añadió triciclohexilfosfina (0,017 g, 0,06 mmol) y tris(dibencilidenacetona)dipaladio(0) (0,021 g, 0,020 mmol) a la mezcla de reacción, que se desgasificó de nuevo mediante nitrógeno durante 15 min. Se calentó la mezcla de reacción resultante hasta 80ºC durante 1 h. Tras completarse la reacción (monitorización mediante CCF), se filtró la mezcla de reacción a través de un lecho de Celite
50 y se concentró el filtrado consiguiendo el residuo en bruto que se transfirió a la siguiente etapa sin purificación adicional. EM: 293,20 (M+H)+.
Preparación de 3-((2-oxo-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridin-1(2H)-il)metil)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo (III-D)
55 Se desgasificó una disolución de 3-((4-bromo-2-oxopiridin-1(2H)-il)metil)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo II-D (0,15 g, 0,40 mmol), bis(pinacolato)diboro (0,122 g, 0,48 mmol) y KOAc (0,049 g, 0,61 mmol) en 1,4-dioxano (5,0 ml) purgando con nitrógeno durante 15 min. Entonces se añadió triciclohexilfosfina (0,017 g, 0,06 mmol) y tris(dibencilidenacetona)dipaladio(0) (0,021 g, 0,020 mmol) a la mezcla de reacción, que se desgasificó de nuevo
60 mediante nitrógeno durante 15 min. Se calentó la mezcla de reacción resultante hasta 100ºC durante 1 h. Tras completarse la reacción (monitorización mediante CCF), se filtró la mezcla de reacción a través de un lecho de Celite y se concentró el filtrado consiguiendo el residuo en bruto que se transfirió a la siguiente etapa sin purificación adicional. EM: 419,20 (M+H)+.
65 Preparación de 1-etil-3-(6-fluoro-5-(1-metil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-4-il)benzo[d]tiazol-2-il)urea (IV-A): Ejemplo 61 Se desgasificó una disolución de 1-(5-bromo-6-fluoro-benzotiazol-2-il)-3-etil-urea (0,20 g, 0,63 mmol), 1-metil-4(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridin-2(1H)-ona III-A (0,18 g, 0,75 mmol) y K3PO4 (0,20 g, 0,96 mmol) en DMF-H2O (11,0 ml, 7:4) purgando con nitrógeno durante 15 min. Entonces se añadió diclorobis(trifenilfosfina)paladio(II) (0,044 g, 0,06 mmol) a la mezcla de reacción seguido por desgasificación con nitrógeno durante otros
5 15 min. Entonces se calentó la mezcla de reacción resultante hasta 80ºC durante 1 h. Tras completarse la reacción (monitorización mediante CCF), se enfrió la mezcla de reacción hasta temperatura ambiente y se vertió sobre agua helada seguido por extracción con EtOAc (3 x 100 ml). Se lavaron las fases orgánicas combinadas con salmuera, se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron a presión reducida. Entonces se purificó el producto en bruto sobre gel de sílice (100-200 M, MeOH al 2,50%-DCM) obteniendo el producto deseado (0,065 g, 30%). 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 1,08 (t, J= 7,20 Hz, 3H), 3,20 (quintete, J= 7,20 Hz, 2H), 3,44 (s, 3H), 6,44 (d, J= 7,20 Hz, 1H), 6,57 (s, 1H), 6,70 (s a, 1H), 7,73 (d, J= 6,40 Hz, 1H), 7,77 (d, J= 6,80 Hz, 1H), 7,94 (d, J= 10,40 Hz, 1H) y 10,82 (s a, 1H). EM: 345,09 (M-H)+. Pureza mediante HPLC cualitativa (Acquity BEH C-18, 100 x 2,1 mm, 238 nm): 92,19% (Rt = 4,64 min.).
15 Preparación de 1-etil-3-(6-fluoro-5-(1-(2-morfolinoetil)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-4-il)benzo[d]tiazol-2-il)urea (IV-B): Ejemplo 62
Se desgasificó una disolución de 1-(5-bromo-6-fluoro-benzotiazol-2-il)-3-etil-urea (0,05 g, 0,16 mmol), 1-(2morfolinoetil)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridin-2(1H)-ona III-B (0,08 g, 0,22 mmol) y K3PO4 (0,05 g, 0,24 mmol) en DMF-H2O (7,0 ml, 5:2) purgando con nitrógeno durante 15 min. Entonces se añadió diclorobis(trifenilfosfina)-paladio(II) (0,012 g, 0,017 mmol) a la mezcla de reacción seguido por desgasificación con nitrógeno durante otros 15 min. Entonces se calentó la mezcla de reacción resultante hasta 95ºC durante 3 h. Tras completarse la reacción (monitorización mediante CCF), se enfrió la mezcla de reacción hasta temperatura ambiente y se vertió sobre agua helada seguido por extracción con EtOAc (3 x 50 ml). Se lavaron las fases orgánicas
25 combinadas con salmuera, se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron a presión reducida. Entonces se purificó el producto en bruto sobre gel de sílice (100-200 M, MeOH al 5,0%-DCM) obteniendo el producto deseado (0,020 g, 28%). 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 1,09 (t, J= 7,20 Hz, 3H), 2,50 (m, 4H), 2,58 (t, J= 6,0 Hz, 2H), 3,20 (m, 2H), 3,55 (t, J= 4,40 Hz, 4H), 4,03 (t, J= 6,40 Hz, 2H), 6,47 (d, J= 6,80 Hz, 1H), 6,59 (s, 1H), 6,70 (s a, 1H), 7,73 (m, 2H), 7,94 (d, J= 10,40 Hz, 1H) y 10,83 (s a, 1H). EM: 446,15 (M+H)+. Pureza mediante HPLC cualitativa (Acquity BEH C-18, 2,1 x 100 mm, 238 nm): 95,30% (Rt = 4,81 min.).
Preparación de 1-(6-(1-(2-(dimetilamino)etil)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-4-il)-6-fluorobenzo[d]tiazol-2-il)-3-etilurea (IV-C): Ejemplo 63
35 Se desgasificó una disolución de 1-(5-bromo-6-fluoro-benzotiazol-2-il)-3-etil-urea (0,12 g, 0,41 mmol), 1-(2(dimetilamino)etil)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridin-2(1H)-ona III-C (0,065 g, 0,21 mmol) y K3PO4 (0,13 g, 0,62 mmol) en DMF-H2O (5,0 ml, 3:2) purgando con nitrógeno durante 15 min. Entonces se añadió diclorobis(trifenilfosfina)-paladio(II) (0,028 g, 0,041 mmol) a la mezcla de reacción seguido por desgasificación con nitrógeno durante otros 15 min. Entonces se calentó la mezcla de reacción resultante hasta 100ºC durante 2 h. Tras completarse la reacción (monitorización mediante CCF), se enfrió la mezcla de reacción hasta temperatura ambiente y se vertió sobre agua helada seguido por extracción con EtOAc (3 x 50 ml). Se lavaron las fases orgánicas combinadas con salmuera, se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron a presión reducida. Entonces se purificó el producto en bruto sobre gel de sílice (100-200 M, MeOH al 9,0%-DCM) obteniendo el producto deseado (0,037 g, 41%). 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 1,08 (t, J= 7,20 Hz, 3H), 2,21 (s, 6H), 2,55 (m, 2H), 3,20 (m, 2H),
45 4,01 (t, J= 6,0 Hz, 2H), 6,46 (d, J= 6,80 Hz, 1H), 6,56 (s, 1H), 6,73 (s a, 1H), 7,72 (m, 2H), 7,95 (d, J= 10,40 Hz, 1H) y 10,86 (s a, 1H). EM: 404,23 (M+H)+. Pureza mediante HPLC cualitativa (Acquity BEH C-18, 2,1 x 100 mm, 238 nm): 96,07% (Rt = 4,42 min.).
Preparación de 3-((4-(2-(3-etilureido)-6-fluorobenzo[d]tiazol-5-il)-2,2’-dioxo-2H-1,4’-bipiridin-1’(2’H)-il)metil)piperidin1-carboxilato de terc-butilo (IV-D): Ejemplo 64
Se desgasificó una disolución de 1-(5-bromo-6-fluoro-benzotiazol-2-il)-3-etil-urea (0,15 g, 0,47 mmol), 3-((2-oxo-4(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridin-1(2H)-il)metil)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo III-D (0,39 g, 0,94 mmol) y K3PO4 (0,15 g, 0,26 mmol) en DMF-H2O (5,0 ml, 3:2) purgando con nitrógeno durante 15 min.
55 Entonces se añadió diclorobis(trifenilfosfina)-paladio(II) (0,033 g, 0,047 mmol) a la mezcla de reacción seguido por desgasificación con nitrógeno durante otros 15 min. Entonces se calentó la mezcla de reacción resultante hasta 100ºC durante 2 h. Tras completarse la reacción (monitorización mediante CCF), se enfrió la mezcla de reacción hasta temperatura ambiente y se vertió sobre agua helada seguido por extracción con EtOAc (3 x 50 ml). Se lavaron las fases orgánicas combinadas con salmuera, se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron a presión reducida. Entonces se purificó el producto en bruto sobre gel de sílice (100-200 M, MeOH al 2,50%-DCM) obteniendo el producto deseado (0,032 g, 11%). 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 1,08 (t, J= 7,20 Hz, 3H), 1,19 (m, 1H), 1,33 (s, 9H), 1,67 (m, 2H), 1,88 (m, 2H), 2,30 (m, 1H), 2,79 (m, 1H), 3,20 (m, 2H), 3,73-3,82 (m, 4H), 6,49 (d, J= 6,80 Hz, 1H), 6,60 (s, 1H), 6,70 (s a, 1H), 7,74 (m, 2H), 7,95 (d, J= 10,80 Hz, 1H) y 10,85 (s a, 1H). CL-EM: 84,22% (Rt = 3,34 min.).
Esquema 31: (a) Na(OAc)3BH, ácido acético glacial, morfolina, DCM, temperatura ambiente, 4 h; (b) bis(pinacolato)diboro, KOAc, triciclohexilfosfina, Pd2(dba)3, 1,4-dioxano; (c) 1-5(-bromo-6-fluoro-benzotiazol2-il)-3-etil-urea, K3PO4, diclorobis(trifenilfosfina)-paladio(II), DMF-H2O.
5 Preparación de (5-bromopiridin-2-il)metanol (II-A) y 4-((5-bromopiridin-2-il)metil)morfolina (II-B)
A una disolución de 5-bromo-piridin-2-carbaldehído (0,30 g, 1,62 mmol) en DCM (15 ml) se le añadió morfolina (0,10 g, 1,13 mmol) y ácido acético glacial (2 ml) y se agitó la mezcla de reacción resultante durante 30 min. seguido por la adición de triacetoxiborohidruro de sodio (0,86 g, 4,05 mmol). Se agitó la mezcla de reacción resultante
10 durante 4 h a temperatura ambiente. Tras completarse la reacción (monitorización mediante CCF), se diluyó la mezcla de reacción con DCM, se añadió agua y se extrajo la fase orgánica. Se secó la fase orgánica sobre Na2SO4 y se concentró. Se purificó el residuo en bruto sobre gel de sílice [100-200 M, compuesto II-A (0,21 g, 69%) eluido en EtOAc al 1,50%-hexano y compuesto II-B (0,12 g, 28%) eluido en EtOAc al 5%-hexano].
15 Preparación de (5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridin-2-il)metanol (III-A)
Se desgasificó una disolución de (5-bromopiridin-2-il)metanol II-A (0,20 g, 1,06 mmol), bis(pinacolato)diboro (0,32 g, 1,27 mmol) y KOAc (0,13 g, 1,59 mmol) en 1,4-dioxano (5,0 ml) purgando con nitrógeno durante 15 min. Entonces se añadió triciclohexilfosfina (0,045 g, 0,16 mmol) y tris(dibencilidenacetona)dipaladio(0) (0,055 g, 0,053 mmol) a la
20 mezcla de reacción, que se desgasificó de nuevo mediante nitrógeno durante 15 min. Se calentó la mezcla de reacción resultante hasta 80ºC durante 16 h. Tras completarse la reacción (monitorización mediante CCF), se filtró la mezcla de reacción a través de un lecho de Celite y se concentró el filtrado consiguiendo el residuo en bruto que se transfirió a la siguiente etapa sin purificación adicional. EM: 236,20 (M+H)+.
25 Preparación de 4-((5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridin-2-il)metil)morfolina (III-B)
Se desgasificó una disolución de 4-((5-bromopiridin-2-il)metil)morfolina II-B (0,10 g, 0,39 mmol), bis(pinacolato)diboro (0,12 g, 0,47 mmol) y KOAc (0,048 g, 0,59 mmol) en 1,4-dioxano (5,0 ml) purgando con nitrógeno durante 15 min. Entonces se añadió triciclohexilfosfina (0,017 g, 0,05 mmol) y
30 tris(dibencilidenacetona)dipaladio(0) (0,02 g, 0,02 mmol) a la mezcla de reacción, que se desgasificó de nuevo mediante nitrógeno durante 15 min. Se calentó la mezcla de reacción resultante hasta 80ºC durante 8 h. Tras completarse la reacción (monitorización mediante CCF), se filtró la mezcla de reacción a través de un lecho de Celite y se concentró el filtrado consiguiendo el residuo en bruto que se transfirió a la siguiente etapa sin purificación adicional. EM: 305,20 (M+H)+.
35 Preparación de 1-etil-3-(6-fluoro-5-(6-(hidroximetil)piridin-3-il)benzo[d]tiazol-2-il)urea (IV-A): Ejemplo 65
Se desgasificó una disolución de 1-(5-bromo-6-fluoro-benzotiazol-2-il)-3-etil-urea (0,10 g, 0,31 mmol), (5-(4,4,5,5tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridin-2-il)metanol III-A (0,15 g, 0,63 mmol) y K3PO4 (0,13 g, 0,62 mmol) en DMF40 H2O (6,0 ml, 4:2) purgando con nitrógeno durante 15 min. Entonces se añadió diclorobis(trifenilfosfina)-paladio(II) (0,022 g, 0,03 mmol) a la mezcla de reacción seguido por desgasificación con nitrógeno durante otros 15 min. Entonces se calentó la mezcla de reacción resultante hasta 80ºC durante 2 h. Tras completarse la reacción (monitorización mediante CCF), se enfrió la mezcla de reacción hasta temperatura ambiente y se vertió sobre agua helada seguido por extracción con EtOAc (3 x 50 ml). Se lavaron las fases orgánicas combinadas con salmuera, se 45 secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron a presión reducida. Entonces se purificó el producto en bruto sobre gel de sílice (100-200 M, MeOH al 2,80%-DCM) obteniendo el producto deseado (0,050 g, 46%). 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 1,09 (t, J= 7,20 Hz, 3H), 3,20 (m, 2H), 4,63 (d, J= 6,0 Hz, 2H), 5,49 (t, J= 5,60 Hz, 1H), 6,71 (s a, 1H), 7,56 (d, J= 8,0 Hz, 1H), 7,77 (d, J= 6,80 Hz, 1H), 7,96 (d, J= 10,40 Hz, 1H), 8,0 (m, 1H), 8,68 (s, 1H) y 10,79 (s a, 1H). EM: 347,17 (M+H)+. Pureza mediante HPLC cualitativa (Acquity BEH C-18, 2,1 x 100 mm, 248 nm): 96,75% (Rt
50 = 4,75 min.).
Preparación de 1-etil-3-(6-fluoro-5-(6-(morfolinometil)piridin-3-il)benzo[d]tiazol-2-il)urea (IV-B): Ejemplo 66
Se desgasificó una disolución de 1-(5-bromo-6-fluoro-benzotiazol-2-il)-3-etil-urea (0,07 g, 0,22 mmol), 4-((5-(4,4,5,5
tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridin-2-il)metil)morfolina III-A (0,134 g, 0,44 mmol) y K3PO4 (0,094 g, 0,44 mmol) en DMF-H2O (5,0 ml, 3:2) purgando con nitrógeno durante 15 min. Entonces se añadió diclorobis(trifenilfosfina)paladio(II) (0,014 g, 0,02 mmol) a la mezcla de reacción seguido por desgasificación con nitrógeno durante otros 15 min. Entonces se calentó la mezcla de reacción resultante hasta 80ºC durante 2 h. Tras completarse la reacción 5 (monitorización mediante CCF), se enfrió la mezcla de reacción hasta temperatura ambiente y se vertió sobre agua helada seguido por extracción con EtOAc (3 x 50 ml). Se lavaron las fases orgánicas combinadas con salmuera, se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron a presión reducida. Entonces se purificó el producto en bruto sobre gel de sílice (100-200 M, MeOH al 5,0%-DCM) obteniendo el producto deseado (0,007 g, 8%).1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 1,09 (t, J= 7,20 Hz, 3H), 2,45 (m, 4H), 3,20 (m, 2H), 3,61 (m, 4H), 3,64 (s, 2H), 6,71 (s a, 1H), 7,57 (d,
10 J= 8,0 Hz, 1H), 7,77 (d, J= 6,80 Hz, 1H), 7,93-8,0 (m, 2H), 8,70 (s, 1H) y 10,80 (s a, 1H). EM: 416,24 (M+H)+. Pureza mediante HPLC cualitativa (Acquity BEH C-18, 2,1 x 100 mm, 249 nm): 92,05% (Rt = 5,35 min.).
Esquema 32: (a) 1-Boc-3-hidroxipirrolidina, trifenilfosfina, DIAD, THF; (b) bis(pinacolato)diboro, KOAc, triciclohexilfosfina, Pd2(dba)3, 1,4-dioxano; (c) 1-(5-bromo-6-fluoro-benzotiazol-2-il)-3-etil-urea, K3PO4, 15 diclorobis(trifenilfosfina)-paladio(II), DMF-H2O; (d) HCl-1,4-dioxano.
Preparación de 3-(4-bromo-2-oxopiridin-1(2H)-il)pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo (II)
20 A una disolución helada de trifenilfosfina (0,17 g, 0,63 mmol) en THF (10,0 ml) se le añadió DIAD (0,12 ml, 0,63 mmol) y se agitó la disolución resultante a la misma temperatura durante 15 min. tras lo cual se formó un precipitado amarillo. Entonces se añadió 1-Boc-3-hidroxipirrolidina (0,10 g, 0,53 mmol) a la mezcla de reacción y se permitió que se agitara durante 20 min. seguido por la adición de 4-bromo-2-hidroxipiridina (0,093 g, 0,53 mmol). Se agitó la mezcla de reacción resultante durante 16 h a temperatura ambiente. Tras completarse la reacción
25 (monitorización mediante CCF), se diluyó la mezcla de reacción con agua y se extrajo con EtOAc (3 x 50 ml). Se secaron las fases orgánicas combinadas (Na2SO4), se filtraron y se concentraron. Se purificó el residuo sobre gel de sílice (100-200 M, MeOH al 0,5%-DCM) obteniendo el producto deseado (0,20 g, rendimiento cuantitativo). EM: 343,10 (M+H)+.
30 Preparación de 3-(2-oxo-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridin-1(2H)-il)pirrolidin-1-carboxilato de tercbutilo (III)
Se desgasificó una disolución de 3-(4-bromo-2-oxopiridin-1(2H)-il)pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo (0,20 g, 0,58 mmol), bis(pinacolato)diboro (0,29 g, 1,16 mmol) y KOAc (0,17 g, 1,74 mmol) en 1,4-dioxano (7,0 ml) purgando 35 con nitrógeno durante 15 min. Entonces se añadió triciclohexilfosfina (0,025 g, 0,87 mmol) y tris(dibencilidenacetona)dipaladio(0) (0,053 g, 0,058 mmol) a la mezcla de reacción, que se desgasificó de nuevo mediante nitrógeno durante 15 min. Se calentó la mezcla de reacción resultante hasta 80ºC durante 2 h. Tras completarse la reacción (monitorización mediante CCF), se filtró la mezcla de reacción a través de un lecho de Celite y se concentró el filtrado consiguiendo el residuo en bruto que se transfirió a la siguiente etapa sin purificación
40 adicional. EM: 391,20 (M+H)+.
Preparación de 3-(4-(2-(3-etilureido)-6-fluorobenzo[d]tiazol-5-il)-2-oxopiridin-1(2H)-il)pirrolidin-1-carboxilato de tercbutilo (IV)
45 Se desgasificó una disolución de 1-(5-bromo-6-fluoro-benzotiazol-2-il)-3-etil-urea (0,07 g, 0,31 mmol), 3-(2-oxo-4(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridin-1(2H)-il)pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo (0,24 g, 0,62 mmol) y K3PO4 (0,13 g, 0,62 mmol) en DMF-H2O (5,0 ml, 3:2) purgando con nitrógeno durante 15 min. Entonces se añadió diclorobis(trifenilfosfina)-paladio(II) (0,022 g, 0,03 mmol) a la mezcla de reacción seguido por desgasificación con nitrógeno durante otros 15 min. Entonces se calentó la mezcla de reacción resultante hasta 80ºC durante 2 h. Tras completarse la reacción (monitorización mediante CCF), se enfrió la mezcla de reacción hasta temperatura ambiente y se vertió sobre agua helada seguido por extracción con EtOAc (3 x 50 ml). Se lavaron las fases orgánicas combinadas con salmuera, se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron a presión reducida. Entonces se
5 purificó el producto en bruto sobre gel de sílice (100-200 M, MeOH al 1,50%-DCM) obteniendo el producto deseado (0,056 g, 36%). EM: 502,20 (M+H)+.
Preparación de 1-etil-3-(6-fluoro-5-(2-oxo-1-(pirrolidin-3-il)-1,2-dihidropiridin-4-il)benzo[d]tiazol-2-il)urea (V): Ejemplo 67
10 Se agitó una disolución de 3-(4-(2-(3-etilureido)-6-fluorobenzo[d]tiazol-5-il)-2-oxopiridin-1(2H)-il)pirrolidin-1carboxilato de terc-butilo (0,055 g, 0,11 mmol) en HCl-1,4-dioxano (3,0 ml) durante 30 min. a temperatura ambiente. Tras completarse la reacción (monitorización mediante CCF), se evaporó el disolvente y se trituró el residuo con éter obteniendo el producto deseado (0,01 g, 45%). 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 1,10 (t, J= 7,20 Hz, 3H), 1,30 (m,
15 1H), 1,81 (m, 1H), 2,27 (m, 1H), 3,15 (m, 2H), 3,20 (m, 2H), 3,40 (m, 1H), 5,63 (m, 1H), 6,85 (s a, 1H), 7,01 (s, 1H), 7,29 (m, 1H), 7,79 (d, J= 6,80 Hz, 1H), 7,98 (d, J= 10,80 Hz, 1H), 8,28 (d, J= 5,20 Hz, 1H), 9,13 (s a, 1H) y 10,90 (s a, 1H). CL-EM: 402,09 (86,80%).
Esquema 33: (a) m-CPBA, DCM; (b) ácido de Meldrum, anhídrido acético; (c) HCl. conc. 80ºC, (d) metilamina, 20 HOBt, EDC.HCl; (e) Pd2(dba)3, triciclohexilfosfina, KOAc, 1,4-1,4-dioxano, 80ºC, 8-10 h; (f) 1-(5-bromo-6fluoro-benzotiazol-2-il)-3-etil-urea, K3PO4, PdCl2(PPh3)2, DMF-H2O.
Síntesis hasta el producto intermedio IV: [(Ácido 5-bromo-piridin-2-il)-acético]
25 Según la ref.: Tetrahedron, 53, 24,1997, 8257-8268.
Preparación de [2-(5-bromo-piridin-2-il)-N-metil-acetamida] (V)
30 A una suspensión de ácido (5-bromo-piridin-2-il)-acético (0,87 g, 4,0 mmol) en THF (12 ml) se le añadió HOBt (0,74 g, 4,8 mmol) y EDC.HCl (0,85 g, 4,4 mmol). Se agitó la mezcla de reacción resultante durante 15-20 min. a temperatura ambiente seguido por la adición gota a gota de metilamina (2,0 M en THF, 4,05 ml, 8,0 mmol). Entonces continuó agitándose la mezcla resultante durante 6-7 h a temperatura ambiente. Tras completarse la reacción, se añadió agua y se extrajo con EtOAc. Se purificó el residuo en bruto sobre sílice (60-120 M, MeOH al 2,50%-DCM)
35 obteniendo el compuesto sólido de color amarillo claro (0,25 g, 27%). 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 2,58 (d, J= 4,80 Hz, 3H), 3,57 (s, 2H), 7,33 (m, 1H), 7,96 (d, J= 2,40 Hz y 8,40 Hz, 1H), 8,00 (s a, 1H) y 8,58 (d, J= 2,40 Hz, 1H). EM: 229,11 (M+H+).
Preparación de N-metil-2-[5-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-piridin-2-il]-acetamida (VI)
40 Se desgasificó una disolución de 2-(5-bromo-piridin-2-il)-N-metil-acetamida] (0,5 g, 0,22 mmol) en 1,4-1,4-dioxano mediante burbujeo de nitrógeno durante 15-20 min. seguido por la adición secuencial de Pd2(dba)3 (0,01 g, 0,01 mmol), bis(pinacolato)diboro (0,06 g, 0,24 mmol), triciclohexilfosfina (0,007 g 0,03 mmol) y acetato de potasio (0,03 g, 0,033 mmol). Se desgasificó de nuevo la mezcla de reacción durante 15-20 min. y luego se calentó hasta
45 80ºC durante 16 h. Tras completarse la reacción (monitorización mediante CCF), se enfrió la mezcla de reacción, se diluyó con acetato de etilo y se filtró a través de un lecho de Celite. Se secó el filtrado sobre Na2SO4, se filtró, se concentró y se lavó con hexano. Se usó el compuesto oleoso en bruto (60 mg) adicionalmente sin purificación. EM: 277,26 (M+H+).
50 Preparación de 2-{5-[2-(3-etil-ureido)-6-fluoro-benzotiazol-5-il]-piridin-2-il}-N-metil-acetamida (VII): Ejemplo 68
Se desgasificó una disolución de 1-(5-bromo-6-fluoro-benzotiazol-2-il)-3-etil-urea (0,07 g, 0,22 mmol), N-metil-2-[5
(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-piridin-2-il]-acetamida VI (0,122 g, 0,44 mmol) y K3PO4 (0,094 g, 0,44 mmol) en DMF-H2O (8,0 ml, 5:3) purgando con nitrógeno durante 15 min. Entonces se añadió diclorobis(trifenilfosfina)-paladio(II) (0,016 g, 0,022 mmol) a la mezcla de reacción seguido por desgasificación con nitrógeno durante otros 15 min. Entonces se calentó la mezcla de reacción resultante hasta 100ºC durante 6 h. Tras 5 completarse la reacción (monitorización mediante CCF), se enfrió la mezcla de reacción hasta temperatura ambiente y se vertió sobre agua helada seguido por extracción con EtOAc (3 x 50 ml). Se lavaron las fases orgánicas combinadas con salmuera, se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron a presión reducida. Entonces se purificó el producto en bruto sobre gel de sílice (230-400 M, MeOH al 4%-DCM) obteniendo el producto deseado (0,006 g, 7%). 1H-RMN (DMSO-d6, 400 MHz): δ 1,09 (t, J= 6,80 Hz, 3H), 2,60 (d, J= 3,60 Hz, 3H), 3,18 (m, 2H), 3,65
10 (s, 2H), 6,73 (s a, 1H), 7,45 (d, J= 8,00 Hz, 1H), 7,77 (d, J=6,40 Hz, 1H), 7,96 (d, J=9,20 Hz, 2H), 8,08 (s a, 1H), 8,68 (s, 1H) y 10,81 (s a, 1H). EM: 388,21 (M+H+). Pureza mediante HPLC cualitativa (Acquity BEH C-18, 2,1 x 100 mm, 249 nm): 97,02% (Rt = 4,69 min.).
Esquema 34: (a) 5-(Tributilestannil)triazol (para II-A) y 2-(metilsulfonil)-6-(tributilestannil)pirimidina (para II-B), 15 Pd(PPh3)4, DMF.
Preparación de 1-etil-3-(6-fluoro-5-(tiazol-5-il)benzo[d]tiazol-2-il)urea (II-A): Ejemplo 69
20 A una disolución de 1-(5-bromo-6-fluoro-benzotiazol-2-il)-3-etil-urea (0,10 g, 0,31 mmol) en DMF (4,0 ml) se le añadió 5-(tributilestannil)tiazol (0,18 g, 0,47 mmol) y se desgasificó la disolución resultante purgando con nitrógeno durante 15 min. seguido por la adición de Pd(PPh3)4 (0,036 g, 0,03 mmol). Se desgasificó de nuevo la mezcla de reacción resultante con nitrógeno durante 15 min. y luego se calentó hasta 100ºC durante 1 h. Tras completarse la reacción (monitorización mediante CCF), se enfrió la mezcla de reacción hasta temperatura ambiente y se vertió
25 sobre agua helada seguido por extracción con EtOAc (3 x 50 ml). Se lavaron las fases orgánicas combinadas con salmuera, se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron a presión reducida. Entonces se purificó el producto en bruto sobre gel de sílice (100-200 M, MeOH al 2,0%-DCM) obteniendo el producto deseado (0,033 g, 33%). 1H-RMN (DMSO-d6, 400 MHz): δ 1,09 (t, J= 7,20 Hz, 3H), 3,20 (m, 2H), 6,72 (s a, 1H), 7,97-8,04 (m, 2H), 8,43 (s, 1H), 9,19 (s, 1H) y 10,82 (s a, 1H). EM: 323,13 (M+H)+. Pureza mediante HPLC cualitativa (Acquity BEH C-18, 2,1 x
30 100 mm, 262 nm): 88,55% (Rt = 5,18 min.).
Preparación de 1-etil-3-(6-fluoro-5-(2-(metilsulfonil)pirimidin-5-il)benzo[d]tiazol-2-il)urea (II-B): Ejemplo 70
A una disolución de 1-(5-bromo-6-fluoro-benzotiazol-2-il)-3-etil-urea (0,06 g, 0,19 mmol) en DMF (4,0 ml) se le
35 añadió 2-(metilsulfonil)-5-(tributilestannil)pirimidina (0,13 g, 0,28 mmol) y se desgasificó la disolución resultante purgando con nitrógeno durante 15 min. seguido por la adición de Pd(PPh3)4 (0,022 g, 0,019 mmol). Se desgasificó de nuevo la mezcla de reacción resultante con nitrógeno durante 15 min. y luego se calentó hasta 100ºC durante 3 h. Tras completarse la reacción (monitorización mediante CCF), se enfrió la mezcla de reacción hasta temperatura ambiente y se vertió sobre agua helada seguido por extracción con EtOAc (3 x 50 ml). Se lavaron las fases
40 orgánicas combinadas con salmuera, se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron a presión reducida. Entonces se purificó el producto en bruto sobre gel de sílice (230-400 M, MeOH al 1,60%-DCM) obteniendo el producto deseado (0,007 g, 10%). 1H-RMN (DMSO-d6, 400 MHz): δ 1,09 (t, J= 7,20 Hz, 3H), 3,19 (m, 2H), 3,47 (s, 3H), 6,72 (s a, 1H), 8,03 (d, J= 6,80 Hz, 1H), 8,08 (d, J= 10,40 Hz, 1H), 9,34 (s, 2H) y 10,86 (s a, 1H). EM: 393,95 (M-H)+. CL-EM: 395,99 (M+H)+, 90,39%.
45 Esquema 35: (a) Et3N, cloruro de acetilo, DCM; (b) Br2, AcOH, 65ºC; (c) EtOH, HCl, 80ºC; (d) (i) tiocianato de amonio, (ii) Br2, AcOH; (e) isocianato de etilo, 1,4-dioxano, 80ºC; (f) ácido piridin-3-borónico, PdCl2(dppf); K3PO4, 1,4-dioxano, MeOH.
Preparación de N-(4-metoxifenil)acetamida (II)
5 A una disolución helada de p-anisidina (25 g, 203,0 mmol) en DCM (300,0 ml) se le añadió trietilamina (90,0 ml, 609,0 mmol) gota a gota y se agitó la mezcla de reacción a la misma temperatura durante 15 min. Entonces se añadió cloruro de acetilo (23,0 ml, 304,50 mmol) y continuó agitándose la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 1 h. Tras completarse la reacción (monitorización mediante CCF), se añadió agua (500 ml) y se extrajo con DCM (2 x 300 ml). Se lavaron las fases orgánicas combinadas con salmuera, se secaron (Na2SO4), se
10 filtraron y se concentraron a presión reducida obteniendo el producto deseado (30,0 g, 90%). 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 1,99 (s, 3H), 3,70 (s, 3H), 6,86 (d, J= 8,80 Hz, 2H), 7,48 (d, J= 8,80 Hz, 2 H) y 9,77 (s a, 1H).
Preparación de N-(3-bromo-4-metoxifenil)acetamida (III)
15 A una disolución de N-(4-metoxifenil)acetamida II (7,50 g, 45,40 mmol) en ácido acético (50 ml) se le añadió una disolución de Br2 (4,70 ml, 90,80 mmol) en ácido acético (10,0 ml). Entonces se calentó la mezcla de reacción resultante hasta 65ºC durante 4 h. Tras completarse la reacción (monitorización mediante CCF), se eliminó por destilación el ácido acético, se enfrió el residuo hasta 0ºC y luego se basificó con NH3 acuoso hasta pH 12 seguido por extracción con EtOAc (2 x 500,0 ml). Se lavaron las fases orgánicas combinadas con salmuera, se secaron
20 (Na2SO4), se filtraron y se concentraron a presión reducida. Se purificó el residuo en bruto sobre gel de sílice (60120 M, EtOAc al 25-30%-hexano) obteniendo el producto deseado (5,0 g, 45%). 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 2,0 (s, 3H), 3,79 (s, 3H), 7,06 (d, J= 8,80 Hz, 1H), 7,44 (dd, J= 2,40 y 8,80 Hz, 1H), 7,91 (d, J= 2,40 Hz, 1H) y 9,92 (s a, 1H). EM: 244,15 (M+H)+.
25 Preparación de 3-bromo-4-metoxianilina (IV)
A una disolución de N-(3-bromo-4-metoxifenil)acetamida III (5,0 g, 20,50 mmol) en EtOH (40,0 ml) se le añadió HCl concentrado (20,0 ml) y se calentó la mezcla de reacción hasta 80ºC durante 4-5 h. Tras completarse la reacción (monitorización mediante CCF), Se eliminó por destilación el EtOH y se enfrió el residuo hasta 0ºC seguido por
30 basificación con NH3 acuoso hasta pH 12 y extracción con EtOAc (2 x 250 ml). Se lavaron las fases orgánicas combinadas con salmuera, se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron a presión reducida obteniendo el producto deseado (3,56 g, 87%). 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 3,67 (s, 3H), 4,88 (s a, 2H), 6,54 (dd, J= 2,40 y 8,40 Hz, 1H) y 6,80 (m, 2H). EM: 202,17 (M+H)+.
35 Preparación de 5-bromo-6-metoxibenzo[d]tiazol-2-amina (V)
A una disolución de 3-bromo-4-metoxianilina IV (2,0 g, 9,90 mmol) en AcOH (25,0 ml) se le añadió tiocianato de amonio (3,80 g, 49,50 mmol) y se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 1 h. Entonces se enfrío la mezcla de reacción hasta 0ºC seguido por la adición de una disolución de Br2 (0,60 ml, 11,0 mmol) en 40 AcOH (10,0 ml). Entonces se permitió que la mezcla de reacción se agitara a temperatura ambiente durante 2 h. Tras completarse la reacción (monitorización mediante CCF), se eliminó por destilación el AcOH y se enfrió el residuo hasta 0ºC seguido por basificación con NH3 acuoso hasta pH 12 y extracción con EtOAc (2 x 250 ml). Se lavaron las fases orgánicas combinadas con salmuera, se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron a presión reducida obteniendo el producto deseado (2,0 g, 78%). 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 3,80 (s, 3H), 7,41 (s a, 2H),
45 7,49 (s, 1H) y 7,50 (s, 1H).
Preparación de 1-(5-bromo-6-metoxibenzo[d]tiazol-2-il)-3-etilurea (VI) A una disolución de 5-bromo-6-metoxibenzo[d]tiazol-2-amina V (2,0 g, 7,72 mmol) en 1,4-dioxano (20,0 ml) se le añadió isocianato de etilo (3,0 ml, 38,60 mmol) y se calentó la mezcla de reacción resultante hasta 80ºC durante 16 h. Tras completarse la reacción (monitorización mediante CCF), se eliminó por destilación el 1,4-dioxano seguido por codestilación con n-hexano (2 veces). Entonces se agitó el residuo con agua a 90ºC durante 2 h seguido por
5 filtración obteniendo el producto deseado que se lavó adicionalmente con agua caliente y luego se secó. Se lavó finalmente el residuo con éter obteniendo el producto deseado (2,10 g, 83%). 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 1,07 (t, J= 7,20 Hz, 3H), 3,17 (quintete, J= 6,80 Hz, 2H), 3,86 (s, 3H), 6,65 (s a, 1H), 7,68 (s, 1H), 7,80 (s, 1H) y 10,67 (s a, 1H). EM: 330,08 (M+H)+.
Preparación de 1-etil-3-(6-metoxi-5-(piridin-3-il)benzo[d]tiazol-2-il)urea (VII): Ejemplo 71
Se desgasificó una disolución de 1-(5-bromo-6-metoxibenzo[d)tiazol-2-il)-3-etilurea VI (0,20 g, 0,60 mmol), ácido piridin-3-borónico (0,11 g, 0,90 mmol) y K3PO4 (0,20 g, 0,90 mmol) en 1,4-dioxano-MeOH (8,0 ml, 5:3) purgando con nitrógeno durante 15 min. Entonces se añadió [1,1’-bis(difenilfosfino)-ferroceno]dicloropaladio(II)m, en complejo con
15 diclorometano (0,05 g, 0,06 mmol), a la mezcla de reacción seguido por desgasificación con nitrógeno durante otros 15 min. Entonces se calentó la mezcla de reacción resultante hasta 80ºC durante 2-3 h. Tras completarse la reacción (monitorización mediante CCF), se enfrió la mezcla de reacción hasta temperatura ambiente y se vertió sobre agua helada seguido por extracción con EtOAc (2 x 100 ml). Se lavaron las fases orgánicas combinadas con salmuera, se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron a presión reducida. Entonces se purificó el producto en bruto sobre gel de sílice (100-200 M, MeOH al 3-4%-DCM) obteniendo el producto deseado que se lavó finalmente con una mezcla de DCM al 50%-éter produciendo 0,09 g (45%) del producto. 1H-RMN (400 MHz, DMSOd6): δ 1,09 (t, J= 7,20 Hz, 3H), 3,18 (quintete, J= 6,80 Hz, 2H), 3,81 (s, 3H), 6,67 (s a, 1H), 7,44 (m, 1H), 7,56 (s, 1H), 7,69 (s, 1H), 7,93 (m, 1H), 8,53 (d, J= 3,60 z, 1H), 8,70 (s, 1H) y 10,62 (s a, 1H). EM: 329,23 (M+H)+. Pureza mediante HPLC cualitativa (Acquity BEH C-18, 100 x 2,1 mm, 246 nm): 99,29% (Rt = 4,95 min.).
(c) 1-(5-bromo-6-metoxibenzo[d]tiazol-2-il)-3-etilurea, K3PO4, diclorobis(trifenilfosfina)-paladio(II), DMF, H2O.
Preparación de 4-bromo-1-metilpiridin-2(1H)-ona (II)
A una disolución helada de 2-hidroxi-4-bromopiridina (1,0 g, 5,75 mmol) en THF (20,0 ml) se le añadió NaH (suspensión al 60% en aceite mineral, 0,23 g, 5,75 mmol) en porciones. Se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 15 min. seguido por la adición de yoduro de metilo (1,10 ml, 17,24 mmol). Se agitó la
35 mezcla de reacción resultante a temperatura ambiente durante 16 h. Tras completarse la reacción (monitorización mediante CCF), se enfrió la mezcla de reacción hasta 0ºC, se añadió agua y se extrajo con EtOAc (3 x 50 ml). Se lavaron las fases orgánicas combinadas con salmuera, se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron a presión reducida obteniendo el producto deseado (0,99 g, 92%). 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 3,38 (s, 3H), 6,44 (dd, J= 2,0 y 7,20 Hz, 1H), 6,69 (d, J= 2,0 Hz, 1H) y 7,69 (d, J= 7,20 Hz, 1H).
Preparación de 1-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridin-2(1H)-ona (III)
Se desgasificó una disolución de 4-bromo-1-metilpiridin-2(1H)-ona II (0,50 g, 2,66 mmol), bis(pinacolato)diboro (0,74 g, 2,93 mmol) y KOAc (0,39 g, 3,99 mmol) en 1,4-dioxano (10,0 ml) purgando con nitrógeno durante 15 min.
45 Entonces se añadió triciclohexilfosfina (0,090 g, 0,32 mmol) y tris(dibencilidenacetona)dipaladio(0) (0,14 g, 0,13 mmol) a la mezcla de reacción, que se desgasificó de nuevo mediante nitrógeno durante 15 min. Se calentó la mezcla de reacción resultante hasta 80-85ºC durante 3 h. Tras completarse la reacción (monitorización mediante CCF), se filtró la mezcla de reacción a través de un lecho de Celite y se concentró el filtrado consiguiendo el residuo en bruto que se transfirió a la siguiente etapa sin purificación adicional. EM: 236,23 (M+H)+.
Preparación de 1-etil-3-(6-metoxi-5-(1-metil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-4-il)benzo[d]tiazol-2-il)urea (IV): Ejemplo 72
Se desgasificó una disolución de 1-(5-bromo-6-metoxibenzo[d]tiazol-2-il)-3-etilurea (0,10 g, 0,30 mmol), 1-metil-4(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridin-2(1H)-ona III (0,08 g, 0,33 mmol) y K3PO4 (0,10 g, 0,45 mmol) en 55 DMF-H2O (5,0 ml, 3:2) purgando con nitrógeno durante 15 min. Entonces se añadió diclorobis(trifenilfosfina)paladio(II) (0,02 g, 0,03 mmol) a la mezcla de reacción seguido por desgasificación con nitrógeno durante otros 15 min. Entonces se calentó la mezcla de reacción resultante hasta 80ºC durante 2 h. Tras completarse la reacción (monitorización mediante CCF), se enfrió la mezcla de reacción hasta temperatura ambiente y se vertió sobre agua helada seguido por extracción con EtOAc (2 x 100 ml). Se lavaron las fases orgánicas combinadas con salmuera, se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron a presión reducida. Entonces se purificó el producto en bruto sobre
gel de sílice (100-200 M, MeOH al 3-4%-DCM) obteniendo el producto deseado que se lavó finalmente con una mezcla de DCM al 50%-éter produciendo 0,018 g (16%) del producto. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 1,08 (t, J= 7,20 Hz, 3H), 3,21 (quintete, J= 6,80 Hz, 2H), 3,44 (s, 3H), 3,81 (s, 3H), 6,39 (dd, J= 1,60 y 6,80 Hz, 1H), 6,48 (d, J= 1,20 Hz, 1H), 6,67 (s a, 1H), 7,51 (s, 1H), 7,67 (m, 2H) y 10,64 (s a, 1H). EM: 359,20 (M+H)+. Pureza mediante
5 HPLC cualitativa (Acquity BEH C-18, 100 x 2,1 mm, 237 nm): 94,71% (Rt = 4,52 min.).
Esquema 37: (a) Isocianato de benzoílo, acetona; (b) Pd2(dba)3, dppf, KOtBu, 1,4-dioxano, 80ºC, 20 h; (c) H2SO4 conc. al 70%, 140ºC, 1 h; (d) isocianato de etilo, 1,4-dioxano, 70ºC, 8-10 h (e) N-feniltriflimida, DIPEA, DMF; (f) ácido piridin-3-borónico (para VII-A), K3PO4, PdCl2(dppf), 1,4-dioxano:metanol, 80ºC, 2 h o 10 bis(neopentilglicolato)diboro, KOAc, DMSO, 4-bromo-1-metilpiridin-2(1H)-ona, Cs2CO3, Pd(PPh3)4, 80ºC, 16 h.
Preparación de 1-benzoil-3-(5-benciloxi-2-bromo-4-metil-fenil)-tiourea (II)
15 A una disolución de 5-benciloxi-2-bromo-4-metil-fenilamina (0,50 g, 1,71 mmol) en acetona (20 ml) se le añadió isotiocianato de benzoílo (0,28 ml, 2,08 mmol) gota a gota a temperatura ambiente. Se agitó la mezcla de reacción resultante durante 30 min. a la misma temperatura. Tras completarse la reacción (monitorización mediante CCF), se eliminó por destilación la acetona, se agitó el residuo sólido en hexano durante 5-10 min. y luego se filtró obteniendo el producto deseado como un sólido de color blanco (0,70 g, 88%). 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 2,20 (s, 3H),
20 5,10 (s, 2H), 7,33 (m, 1H), 7,40 (t, J= 7,20 Hz, 2H), 7,48 (d, J= 7,60 Hz, 2H), 7,55 (m, 3H), 7,67 (m, 1H), 7,73 (s, 1H), 8,0 (d, J= 7,20 Hz, 2H), 11,81 (s a, 1H) y 12,59 (s a, 1H).
Preparación de N-(5-benciloxi-6-metil-benzotiazol-2-il)-benzamida (III)
25 A una disolución de 1-benzoil-3-(5-benciloxi-2-bromo-4-metil-fenil)-tiourea II (1,0 g, 2,20 mmol) en 1,4-dioxano (30 ml) se le añadió secuencialmente Pd2(dba)3 (0,12 g, 0,12 mmol), dppf (0,07 g, 0,12 mmol) y KOtBu (0,75 g, 3,30 mmol) a temperatura ambiente bajo atmósfera de N2. Se calentó la mezcla de reacción resultante a 80ºC durante 6 h. Tras completarse la reacción (monitorización mediante CCF), se diluyó la mezcla de reacción con EtOAc y se filtró a través de un lecho de Celite. Se concentró el filtrado y se purificó sobre gel de sílice (100-200 M,
30 EtOAc al 20%-hexano) obteniendo el producto deseado (0,50 g, 61%). 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 2,31 (s, 3H), 5,23 (s, 2H), 7,33 (m, 1H), 7,39 (m, 3H), 7,52 (m, 2H), 7,54 (m, 2H), 7,64 (m, 1H), 7,76 (s, 1H), 8,13 (d, J=7,60 Hz, 2H) y 12,77 (s a, 1H). EM: 375,19 (M+H)+.
Preparación de 2-amino-6-metil-benzotiazol-5-ol (IV)
35 A una disolución helada de N-(5-benciloxi-6-metil-benzotiazol-2-il)-benzamida (0,60 g, 1,60 mmol) se le añadió H2SO4 ac. al 70% (5-6 ml). Se calentó la mezcla resultante hasta 140ºC durante 1 h. Tras completarse la reacción (monitorización mediante CCF), se basificó la mezcla de reacción con disolución ac. de Na2CO3 (pH 10) y se extrajo con EtOAc (2 x 300 ml). Se combinaron las fases orgánicas y se lavaron con disolución de salmuera, se secaron
40 sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron obteniendo el producto deseado como un sólido de color blanco (0,20 g, 70%). EM: 181,16 (M+H)+.
Preparación de 1-etil-3-(5-hidroxi-6-metil-benzotiazol-2-il)-urea (V)
45 A la disolución de 2-amino-6-metil-benzotiazol-5-ol (0,20 g, 1,11 mmol) en 1,4-dioxano (5 ml) se le añadió isocianato de etilo (0,13 ml, 1,68 mmol) a temperatura ambiente. Se calentó la mezcla resultante hasta 60-65ºC durante 16 h.
Tras completarse la reacción (monitorización mediante CCF), se eliminó por destilación el 1,4-dioxano y se coevaporó con hexano (dos veces). Se trató el residuo sólido con agua hasta 60-70ºC durante 2-4 h. Se separó por filtración el sólido resultante y se secó a vacío obteniendo el compuesto sólido de color blanco (0,17 g, 61%). 1H-RMN (DMSO-d6, 400 MHz): δ 1,07 (t, J= 7,20 Hz, 3H), 2,17 (s, 3H), 3,16 (m, 2H), 6,68 (s a, 1H), 7,00 (s, 1H), 7,47 (s,
5 1H), 9,33 (s, 1H) y 10,43 (s a, 1H), EM: 252,18 (M+H+).
Preparación de trifluorometanosulfonato de 2-(3-etilureido)-6-metilbenzo[d]tiazol-5-ilo (VI)
A una disolución de 1-etil-3-(5-hidroxi-6-metil-benzotiazol-2-il)-urea (0,185 g, 0,74 mmol) en DMF (3 ml) se le añadió
10 DIPEA (0,22 ml, 1,21 mmol) y se agitó la disolución resultante a temperatura ambiente durante 5 min. seguido por la adición en porciones de N-feniltriflimida (0,36 g, 0,99 mmol). Se agitó la mezcla de reacción durante 2 h a temperatura ambiente. Tras completarse la reacción (monitorización mediante CCF), se extinguió la mezcla de reacción con agua fría y se extrajo con EtOAc. Se combinaron las fases orgánicas, se secaron sobre Na2SO4 y se evaporaron hasta la sequedad. Se purificó el residuo en bruto sobre gel de sílice (100-200 M, MeOH al 1,5%-DCM)
15 obteniendo el producto deseado como un compuesto sólido de color blanco (0,10 g, 38%). EM: 384,1 (M+H+).
Preparación de 1-etil-3-(6-metil-5-(piridin-3-il)benzo[d]tiazol-2-il)urea (VII-A): Ejemplo 73
A una disolución de trifluorometanosulfonato de 2-(3-etilureido)-6-metilbenzo[d]tiazol-5-ilo VI (0,08 g, 0,21 mmol) en
20 1,4-dioxano:MeOH (8,0 ml, 5:3) se le añadió ácido piridin-3-borónico (0,03 g, 0,25 mmol) y fosfato de potasio (0,05 g, 0,25 mmol) a temperatura ambiente bajo atmósfera de N2. Se desgasificó la mezcla resultante durante 15 min. seguido por la adición de PdCl2(dppf) (0,025 g, 0,03 mmol) y se desgasificó de nuevo durante 15 min. Entonces se calentó la mezcla de reacción hasta 80ºC durante 2 h. Tras completarse la reacción (monitorización mediante CCF), se diluyó la mezcla de reacción con metanol y se filtró a través de un lecho de Celite. Se eliminó por destilación el
25 filtrado, se purificó el residuo en bruto sobre gel de sílice (100-200 M, MeOH al 2,5%-DCM) obteniendo el producto deseado como un sólido de color blanquecino (0,015 g, 23%). 1H-RMN (DMSO-d6, 400 MHz): δ 1,08 (t, J= 7,20 Hz, 3H), 2,32 (s, 3H), 3,20 (m, 2H), 6,70 (s a, 1H), 7,46 (s, 2H), 7,55 (m, 1H), 7,84 (m, 2H), 8,59 (s, 1H) y 10,70 (s a, 1H). EM: 313,15 (M+H+). Pureza mediante HPLC cualitativa (Acquity BEH C-18, 2,1 x 100 mm, 220 nm): 90,14% (Rt = 5,22 min.).
30 Preparación de 1-etil-3-(6-metil-5-(1-metil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-4-il)benzo[d]tiazo1-2-il)urea (VII-B): Ejemplo 74
A una disolución de trifluorometanosulfonato de 2-(3-etilureido)-6-metilbenzo[d]tiazol-5-ilo VI (0,122 g, 0,32 mmol) en DMSO (8 ml) se le añadió KOAc (0,09 g, 0,95 mmol) y bis(neopentilglicolato)diboro (0,15 g, 0,64 mmol) a 35 temperatura ambiente. Se desgasificó la mezcla resultante mediante nitrógeno durante 15-20 min. seguido por la adición de PdCl2.dppf (0,03 g, 0,03 mmol). Se desgasificó de nuevo la mezcla de reacción durante 15-20 min. y luego se calentó hasta 80ºC durante 3 h. Tras completarse la reacción (monitorización mediante CCF), se enfrió la mezcla de reacción hasta temperatura ambiente seguido por la adición de 4-bromo-1-metilpiridin-2(1H)-ona (0,12 g, 0,64 mmol) y Cs2CO3 (0,16 g, 3,7 M en H2O). Se desgasificó la mezcla resultante durante 10-15 min. seguido por la 40 adición de Pd(PPh3)4 (0,04 g, 0,03 mmol) y se desgasificó de nuevo durante 15-20 min. y se calentó finalmente hasta 80ºC durante 16 h. Tras completarse la reacción (monitorización mediante CCF), se añadió agua a la mezcla de reacción y se extrajo con EtOAc (3 x 50 ml). Se secaron las fases orgánicas combinadas sobre Na2SO4 y se concentraron. Se purificó el residuo en bruto sobre gel de sílice (100-200 M, MeOH al 2-2,5%-DCM) obteniendo el producto deseado como un sólido de color blanco (0,025 g, 24%). 1H-RMN (DMSO-d6, 400 MHz): δ 1,08 (t, J= 7,20
45 Hz, 3H), 2,31 (s, 3H), 3,19 (m, 2H), 3,46 (s, 3H), 6,27 (dd, J=1,60 y 6,80 Hz, 1H), 6,32 (s, 1H), 6,70 (s a, 1H), 7,41 (s, 1H), 7,74 (d, J= 6,80 Hz, 1H), 7,78 (s, 1H) y 10,71 (s a, 1H). EM: 343,18 (M+H+). Pureza mediante HPLC cualitativa (Acquity BEH C-18, 2,1 x 100 mm, 237 nm): 98,53% (Rt = 4,65 min.).
Esquema 38: (a) Isotiocianato de benzoílo, acetona, temperatura ambiente, 30 min.; (b) NaOH-THF; (c) H2SO4
50 al 70%, 100ºC, 45 min.; (d) isocianato de etilo, 1,4-dioxano; (e) ácido piridin-3-borónico, K3PO4, PdCl2(PPh3)2, DMF-H2O; (f) bis(pinacolato)diboro, KOAc, triciclohexilfosfina, Pd2(dba)3, 1,4-dioxano; (g) N-(5-bromopiridin2-ilacetamida, K3PO4, PdCl2(PPh3)2, DMF-H2O; (h) 4-bromo-6-metil-2H-piran-2-ona, K3PO4, PdCl2(dppf), DMF-H2O, 80ºC, 16 h.
Preparación de N-(5-bromo-2-fluoropiridin-3-ilcarbamotioil)benzamida (II)
5 A una disolución de 3-amino-5-bromo-2-fluoropiridina (1,0 g, 5,23 mmol) en acetona (15,0 ml) se le añadió isotiocianato de benzoílo (0,85 ml, 6,25 mmol) y se agitó la mezcla de reacción resultante a temperatura ambiente durante 30 min. Tras completarse la reacción (monitorización mediante CCF), se eliminó la acetona a presión reducida y se lavó el residuo con hexano y se filtró obteniendo el producto deseado (1,68 g, 91%). 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 7,55 (t, J= 7,60 Hz, 2H), 7,68 (t, J= 7,60 Hz, 1H), 8,0 (d, J= 7,60 Hz, 2H), 8,31 (s, 1H), 8,84 (dd,
10 J= 2,0 y 8,40 Hz, 1H), 12,03 (s a, 1H) y 12,60 (s a, 1H).
Preparación de N-(6-bromotiazolo(5,4-b]piridin-2-il)benzamida (III)
A una disolución helada de N-(5-bromo-2-fluoropiridin-3-ilcarbamotioil) benzamida II (1,80 g, 5,08 mmol) en THF
15 (20,0 ml) se le añadió una disolución de NaOH (1,0 g, 22,0 mmol, disuelta en 10,0 ml de H2O). Entonces se calentó la mezcla de reacción hasta 60ºC durante 16 h. Tras completarse la reacción (monitorización mediante CCF), se concentró la mezcla de reacción, se añadió agua y se extrajo con EtOAc (3 x 150 ml). Se lavaron las fases orgánicas combinadas con salmuera, se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron a presión reducida obteniendo el producto deseado (1,60 g, 95%). 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 7,42 (m, 3H), 7,82 (d, J= 2,0 Hz, 1H), 8,14 (m, 2H)
20 y 8,18 (d, J= 2,0 Hz, 1H).
Preparación de 6-bromotiazolo[5,4-b]piridin-2-amina (IV)
Se calentó una disolución de N-(6-bromotiazolo[5,4-b]piridin-2-il)benzamida III (2,0 g, 5,98 mmol) en H2SO4 al 70%
25 (10,0 ml) hasta 140ºC durante 1 h. Tras completarse la reacción (monitorización mediante CCF), se vertió la mezcla de reacción sobre hielo picado, se basificó con disolución acuosa de NaOH al 30% hasta pH 8,0 y se extrajo con EtOAc (3 x 150 ml). Se lavaron las fases orgánicas combinadas con salmuera, se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron a presión reducida obteniendo el producto deseado (1,34 g, 98%). 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 7,85 (d, J= 2,0 Hz, 1H), 8,05 (s a, 2H) y 8,18 (d, J= 2,0 Hz, 1H).
30 Preparación de 1-(6-bromotiazolo[5,4-b]piridin-2-il)-3-etilurea (V)
A una disolución de 6-bromotiazolo[5,4-b]piridin-2-amina IV (1,30 g, 5,55 mmol) en 1,4-dioxano (20,0 ml) se le añadió isocianato de etilo (2,19 ml, 27,07 mmol) y se calentó la mezcla de reacción resultante hasta 80ºC durante 35 8 h. Tras completarse la reacción (monitorización mediante CCF), se eliminó por destilación el 1,4-dioxano seguido por codestilación con n-hexano (2 veces). Entonces se agitó el residuo con agua a 90ºC durante 2 h seguido por filtración obteniendo el producto deseado que se lavó adicionalmente con agua caliente y luego se secó. Se lavó finalmente el residuo con éter obteniendo el producto deseado (1,40 g, 83%). 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 1,10 (t, J= 7,20 Hz, 3H), 3,20 (quintete, J= 7,20 Hz, 2H), 6,76 (s a, 1H), 8,24 (d, J= 2,0 Hz, 1H), 8,45 (d, J= 2,0 Hz, 1H) y
40 11,05 (s a, 1H).
Preparación de 1-etil-3-(6-(piridin-3-il)tiazolo[5,4-b]piridin-2-il)urea (VI): Ejemplo 75
Se desgasificó una disolución de 1-(6-bromotiazolo[5,4-b]piridin-2-il)-3-etilurea (0,05 g, 0,17 mmol), ácido piridin-3
borónico (0,025 g, 0,20 mmol) y K3PO4 (0,053 g, 0,25 mmol) en DMF-H2O (5,0 ml, 3:2) purgando con nitrógeno durante 15 min. Entonces se añadió diclorobis(trifenilfosfina)-paladio(II) (0,012 g, 0,016 mmol) a la mezcla de reacción seguido por desgasificación con nitrógeno durante otros 15 min. Entonces se calentó la mezcla de reacción resultante hasta 80ºC durante 4 h. Tras completarse la reacción (monitorización mediante CCF), se enfrió la mezcla 5 de reacción hasta temperatura ambiente y se vertió sobre agua helada seguido por extracción con EtOAc (2 x 100 ml). Se lavaron las fases orgánicas combinadas con salmuera, se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron a presión reducida. Entonces se purificó el producto en bruto sobre gel de sílice (100-200 M, MeOH al 2,40%-DCM) obteniendo el producto deseado (0,003 g (7%). 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 1,10 (t, J= 7,20 Hz, 3H), 3,18 (m, 2H), 6,77 (m, 1H), 7,55 (m, 1H), 8,22 (d, J= 8,40 Hz, 1H), 8,31 (d, J= 1,60 Hz, 1H), 8,63 (d, J= 5,20 Hz,
10 1H), 8,72 (d, J= 2,0 Hz, 1H), 9,01 (d, J= 1,60 Hz, 1H) y 10,97 (s a, 1H). EM: 300,11 (M+H)+. Pureza mediante HPLC cualitativa (Acquity BEH C-18, 100 x 2,1 mm, 245 nm): 97,04% (Rt = 4,40 min.).
Preparación de 1-etil-3-(6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)tiazolo [5,4-b]piridin-2-il)urea (VII)
15 Se desgasificó una disolución de 1-(6-bromotiazolo[5,4-b]piridin-2-il)-3-etilurea V (0,20 g, 0,66 mmol), bis(pinacolato)diboro (0,38 g, 1,32 mmol) y KOAc (0,164 g, 2,0 mmol) en 1,4-dioxano (10,0 ml) purgando con nitrógeno durante 15 min. Entonces se añadió triciclohexilfosfina (0,03 g, 0,10 mmol) y tris(dibencilidenacetona)dipaladio(0) (0,06 g, 0,066 mmol) a la mezcla de reacción, que se desgasificó de nuevo mediante nitrógeno durante 15 min. Se calentó la mezcla de reacción resultante hasta 80-85ºC durante 2 h. Tras
20 completarse la reacción (monitorización mediante CCF), se filtró la mezcla de reacción a través de un lecho de Celite y se concentró el filtrado consiguiendo el residuo en bruto que se transfirió a la siguiente etapa sin purificación adicional. EM: 349,23 (M+H)+.
Preparación de N-(5-(2-(3-etilureido)tiazolo[5,4-b]piridin-6-il)piridin-2-il) acetamida (VIII): Ejemplo 76
25 Se desgasificó una disolución de N-(5-bromopiridin-2-il)acetamida (0,06 g, 0,28 mmol), 1-etil-3-(6-(4,4,5,5-tetrametil1,3,2-dioxaborolan-2-il)tiazolo [5,4-b]piridin-2-il)urea (0,15 g, 0,42 mmol) y K3PO4 (0,18 g, 0,84 mmol) en DMF-H2O (5,0 ml, 3:2) purgando con nitrógeno durante 15 min. Entonces se añadió diclorobis(trifenilfosfina)-paladio(II) (0,03 g, 0,04 mmol) a la mezcla de reacción seguido por desgasificación con nitrógeno durante otros 15 min. Entonces se
30 calentó la mezcla de reacción resultante hasta 80ºC durante 16 h. Tras completarse la reacción (monitorización mediante CCF), se enfrió la mezcla de reacción hasta temperatura ambiente y se vertió sobre agua helada seguido por extracción con EtOAc (2 x 100 ml). Se lavaron las fases orgánicas combinadas con salmuera, se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron a presión reducida. Entonces se purificó el producto en bruto sobre gel de sílice (100-200 M, MeOH al 2,80%-DCM) obteniendo el producto deseado (0,007 g (5%). 1H-RMN (400 MHz, DMSO
35 d6): δ 1,11 (t, J= 7,20 Hz, 3H), 2,12 (s, 3H), 3,18 (m, 2H), 6,76 (m, 1H), 8,17-8,28 (m, 3H), 8,71 (d, J= 1,60 Hz, 1H), 8,75 (s, 1H), 10,72 (s, 1H) y 10,96 (s a, 1H). EM: 357,15 (M+H)+. Pureza mediante HPLC cualitativa (Acquity BEH C18, 100 x 2,1 mm, 238 nm): 89,81% (Rt = 4,37 min.).
Preparación de 1-etil-3-(6-(6-metil-2-oxo-2H-piran-4-il)tiazolo[5,4-b]piridin-2-il)urea (IX): Ejemplo 77
40 Se desgasificó una disolución de 4-bromo-6-metil-2H-piran-2-ona (0,055 g, 0,30 mmol), 1-etil-3-(6-(4,4,5,5-tetrametil1,3,2-dioxaborolan-2-il)tiazolo [5,4-b]piridin-2-il)urea (0,15 g, 0,42 mmol) y K3PO4 (0,185 g, 0,87 mmol) en DMF-H2O (5,0 ml, 3:2) purgando con nitrógeno durante 15 min. Entonces se añadió [1,1’-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio(II), en complejo con diclorometano (0,021 g, 0,028 mmol), a la mezcla de reacción seguido
45 por desgasificación con nitrógeno durante otros 15 min. Entonces se calentó la mezcla de reacción resultante hasta 80ºC durante 16 h. Tras completarse la reacción (monitorización mediante CCF), se enfrió la mezcla de reacción hasta temperatura ambiente y se vertió sobre agua helada seguido por extracción con EtOAc (2 x 100 ml). Se lavaron las fases orgánicas combinadas con salmuera, se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron a presión reducida. Entonces se purificó el producto en bruto sobre gel de sílice (100-200 M, MeOH al 4,20%-DCM)
50 obteniendo el producto deseado (0,032 g (33%). 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 1,11 (t, J= 6,80 Hz, 3H), 2,31 (s, 3H), 3,21 (quintete, J= 7,20 Hz, 2H), 6,71 (s, 1H), 6,75 (m, 1H), 6,90 (s, 1H), 8,40 (s, 1H), 8,79 (s, 1H) y 11,07 (s a, 1H). EM: 331,10 (M+H)+. Pureza mediante HPLC cualitativa (Acquity BEH C-18, 100 x 2,1 mm, 261 nm): 96,37% (Rt = 4,72 min.).
55 Esquema 39
Preparación de 4-hidroxi-6-metil-1-[1-(6-metil-piridin-3-il)-etil]-1H-piridin-2-ona (etapa 1)
Se hirvió una mezcla agitada de 4-hidroxi-6-metil-2-pirona (1,394 g, 11,1 mmol) y 1-(6-metil-piridin-3-il)-etilamina (1,806 g, 13,3 mmol) en agua (18 ml) a reflujo durante 65 h. Se enfrió la mezcla hasta temperatura ambiente y se eliminó el sobrenadante líquido por decantación dejando un residuo semisólido oscuro. Esto se trituró con acetato de
5 etilo dando 4-hidroxi-6-metil-1-[1-(6-metil-piridin-3-il)-etil]-1H-piridin-2-ona como un sólido de color gris (475 mg) que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. CL-EM m/z 245 [M+H]+ Rt=1,21 min.
Preparación de éster 6-metil-1-[1-(6-metil-piridin-3-il)-etil]-2-oxo-1,2-dihidro-piridin-4-ílico del ácido tolueno-4sulfónico (etapa 2)
Se trató una mezcla agitada del producto de la etapa 1 (475 mg, 1,947 mmol) y cloruro de 4-metilbencenosulfonilo (371 mg, 1,947 mmol) en diclorometano anhidro (16 ml) con trietilamina anhidra (0,81 ml, 5,839 ml) y se continuó con la agitación a temperatura ambiente durante 18 h. Se diluyó la mezcla de reacción con diclorometano (150 ml), se lavó con agua (100 ml) seguido por salmuera (100 ml) y se secó (MgSO4). Se eliminó el disolvente a vacío y se
15 purificó el residuo mediante cromatografía en gel de sílice ultrarrápida eluyendo con acetato de etilo dando éster 6metil-1-[1-(6-metil-piridin-3-il)-etil]-2-oxo-1,2-dihidro-piridin-4-ílico del ácido tolueno-4-sulfónico (609 mg) como una goma incolora que solidificó dejándola estar. CL-EM m/z 399[M+H]+ Rt=2,10 min.
Esquema 40
Preparación de 1-[5-(5,5-dimetil-[1,3,2]dioxaborinan-2-il)-6-fluoro-benzotiazol-2-il]-3-etil-urea (etapa 1)
Se purgó una mezcla agitada de 1-(5-bromo-6-fluoro-benzotiazol-2-il)-3-etil-urea (100 mg, 0,314 mmol),
25 bis(neopentilglicolato)diboro (70 mg, 0,314 mmol), acetato de potasio (91 mg, 0,952 mmol) y cloruro de [1,1’bis(difenilfosfino)ferroceno]paladio(II), en complejo (26 mg, 0,0314 mmol) en N,N-dimetilformamida anhidra (4,1 ml) con nitrógeno durante 15 minutos. Se selló el vaso de reacción y se calentó a 80ºC durante 3 h.
Preparación de 1-etil-3-(6-fluoro-5-{6-metil-1-[1-(6-metil-piridin-3-il)-etil]-2-oxo-1,2-dihidro-piridin-4-il}-benzotiazol-2-il)urea (etapa 2): Ejemplo 78
Se enfrió la mezcla de reacción de la etapa 1 hasta temperatura ambiente. Se añadió éster 6-metil-1-[1-(6-metilpiridin-3-il)-etil]-2-oxo-1,2-dihidro-piridin-4-ílico del ácido tolueno-4-sulfónico (125 mg, 0,314 mmol) seguido por disolución acuosa de carbonato de cesio (3,7 M, 0,12 ml, 0,470 mmol) y cloruro de [1,1’
35 bis(difenilfosfino)ferroceno]paladio(II), en complejo (26 mg, 0,0314 mmol). Se purgó la mezcla de reacción con nitrógeno durante 5 minutos, se selló y se calentó a 80ºC durante 5 h. Se enfrió la mezcla de reacción hasta temperatura ambiente, se diluyó con agua (100 ml) y se extrajo con acetato de etilo (3x50 ml). Se lavaron los extractos combinados con salmuera y se secaron (MgSO4). Se eliminó el disolvente a vacío y se purificó el residuo mediante cromatografía en gel de sílice ultrarrápida eluyendo primero con acetato de etilo y luego con del 0 al 5% de amoniaco metanólico 7 N en diclorometano dando 1-etil-3-(6-fluoro-5-{6-metil-1-[1-(6-metil-piridin-3-il)-etil]-2-oxo-1,2dihidro-piridin-4-il}-benzotiazol-2-il)-urea (ejemplo 78) como un sólido de color marrón claro (30 mg). CL-EM m/z 466[M+H]+ Rt=2,65 min.
Esquema 41
45 Preparación de 4-bromo-1-(3-metoxi-piridin-2-ilmetil)-1H-piridin-2-ona
Se agitaron (3-metoxi-piridin-2-il)-metanol (227 mg, 1,63 mmol), 2-hidroxi-4-bromopiridina (282 mg, 1,63 mmol) y trifenilfosfina (416 mg, 1,63 mmol) en diclorometano seco (10 ml) a 0ºC bajo atmósfera de nitrógeno. Se añadió azodicarboxilato de dietilo (242 mg, 1,63 mmol) a 0ºC entonces se permitió que la reacción alcanzara temperatura ambiente con agitación durante la noche. Se añadió una disolución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio (10 ml) y se separaron las fases. Se extrajo la porción acuosa con diclorometano (2x10 ml) y se combinaron 55 las porciones orgánicas, se secaron (MgSO4) y se concentraron a presión reducida. Se purificó el producto en bruto mediante cromatografía en gel de sílice ultrarrápida eluyendo primero con el 0-100% de acetato de etilo en gasolina
y luego el 10% de amoniaco metabólico 7 N en diclorometano dando la 4-bromo-1-(3-metoxi-piridin-2-ilmetil)-1Hpiridin-2-ona en un 57% de pureza contaminada con un 23% de 2-hidroxi-4-bromopiridina y un 20% de óxido de trifenilfosfina mediante CL-EM (340 mg). Se usó el producto directamente en la siguiente etapa. CL-EM m/z 297[M+H]+ Rt=2,05 min.
Esquema 42
Preparación de 1-[5-(5,5-dimetil-[1,3,2]dioxaborinan-2-il)-6-fluoro-benzotiazol-2-il]-3-etil-urea (etapa 1)
10 Se purgó una mezcla agitada de 1-(5-bromo-6-fluoro-benzotiazol-2-il)-3-etil-urea (100 mg, 0,314 mmol), bis(neopentilglicolato)diboro (70 mg, 0,314 mmol), acetato de potasio (91 mg, 0,952 mmol) y cloruro de [1,1’bis(difenilfosfino)ferroceno]paladio(II), en complejo (26 mg, 0,0314 mmol) en N,N-dimetilformamida anhidra (4,1 ml) con nitrógeno durante 15 minutos. Se selló el vaso de reacción y se calentó a 80ºC durante 3 h.
15 Preparación de 1-etil-3-{6-fluoro-5-[1-(3-metoxi-piridin-2-ilmetil)-2-oxo-1,2-dihidro-piridin-4-il]-benzotiazol-2-il}-urea (etapa 2): Ejemplo 79
Se enfrió la mezcla de reacción de la etapa 1 hasta temperatura ambiente. Se añadió la mezcla que contenía 4
20 bromo-1-(3-metoxi-piridin-2-ilmetil)-1H-piridin-2-ona (114 mg) seguido por disolución acuosa de carbonato de cesio (3,7 M, 0,25 ml, 0,930 mmol) y cloruro de [1,1’-bis(difenilfosfino)ferroceno]paladio(II), en complejo (26 mg, 0,0314 mmol). Se purgó la mezcla de reacción con nitrógeno durante 5 minutos, se selló y se calentó a 80ºC durante 5 h. Se enfrió la mezcla de reacción hasta temperatura ambiente, se diluyó con agua (12 ml) y se extrajo con diclorometano (3x12 ml). Se lavaron los extractos combinados con salmuera, se secaron (MgSO4) y se concentraron
25 a presión reducida. Se trituró el producto en bruto en diclorometano-metanol (9:1) y se recogió el sólido resultante mediante filtración dando 1-etil-3-{6-fluoro-5-(1-(3-metoxi-piridin-2-ilmetil)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-4-il]-benzotiazol-2il}-urea (ejemplo 79) (10 mg) como un sólido de color blanco. Se concentró el filtrado a presión reducida y se purificó mediante cromatografía en gel de sílice ultrarrápida eluyendo con del 0 al 5% amoniaco metabólico 7 N en diclorometano dando 8 mg adicionales de producto como un sólido de color blanco. CL-EM m/z 454[M+H]+ Rt=2,64
30 min.
DATOS BIOLÓGICOS
Pruebas de concentración inhibitoria mínima (MIC)
35 Se sometieron a prueba los compuestos de esta invención para determinar la actividad antimicrobiana mediante pruebas de sensibilidad en medios líquidos o sólidos. Se determinaron las MIC para los compuestos frente a cada cepa mediante el método de microdilución en caldo o dilución en agar según las directrices de los Clinical Laboratories and Standards Institute, anteriormente el National Committee for Clinical Laboratory Standards (Clinical
40 Laboratories and Standards Institute. Methods for Dilution Antimicrobial Susceptibility Tests for Bacteria That Grow Aerobically, Approved Standard-Séptima Edición. Documento M7-A7. CLSI, Wayne, Pa, 2006; Clinical Laboratories and Standards Institute. Methods for Antimicrobial Susceptibility Testing of Anaerobic Bacteria; Approved Standard-Sexta Edición. Documento M11-A6. CLSI, Wayne, Pa, 2004).
45 Se encontró que los compuestos de la invención actual tenían actividad antimicrobiana en los ensayos de MIC descritos anteriormente.
Ensayo de ATPasa de girasa
50 La girasa convierte el ATP en ADP y fosfato inorgánico. El fosfato liberado puede detectarse mediante la adición de disolución de verde de malaquita y medirse monitorizando el aumento en la absorbancia a 600 nm.
El ensayo de ATPasa se lleva a cabo en un tampón que contiene disolución de enzima girasa 4,8 μg/ml (complejo A2B2 de Escherichia coli), ADNcs 0,08 μg/ml, Tris 35 mM pH 7,5, KCl 24 mM, MgCl2 2 mM, glicerol al 6,5%, DTT 55 2 mM, espermidina 1,8 mM, BSA 0,5 mg/ml y de DMSO al 5% que contiene el inhibidor. Se comienza la reacción añadiendo ATP hasta una concentración final de 1 mM y se permite incubar a 30ºC durante 60 minutos. Se detiene la reacción añadiendo 200 0l de disolución de verde de malaquita (verde de malaquita al 0,034%, molibdato de amonio 10 mM, HCl 1 M, etanol al 3,4%, Tween 20 al 0,01%). Se permite que se desarrolle el color durante 5 minutos y se mide la absorbancia a 600 nm de manera espectrofotométrica. Se determinan los valores de CI50 a
60 partir de las lecturas de absorbancia usando controles sin compuesto y sin enzima.
Se encontró que todos los compuestos de ejemplo anteriores de la presente invención inhiben el ensayo de ATPasa de girasa descrito anteriormente, con concentraciones inhibitorias al 50% (CI50) inferiores a 0,75 micromolar.
5 Todos los ejemplos inhibieron el crecimiento de las bacterias. La tabla 1 muestra el valor de MIC para cada ejemplo frente a Enterococcus faecalis ATCC 29212 en el ensayo de MIC descrito anteriormente. Ejemplos con actividad “C” demuestran MIC de 2-16 μg/ml. Ejemplos con actividad “B” demuestran MIC de 0,25-1 μg/ml. Ejemplos con actividad “A” demuestran MIC <0,25 μg/ml.
10 Tabla 1. MIC frente a Enterococcus faecalis
Ejemplo número
Actividad Ejemplo número Actividad Ejemplo número Actividad Ejemplo número Actividad
1
B 21 C 41 C 61 B
2
C 22 C 42 C 62 B
3
B 23 C 43 B 63 C
4
B 24 C 44 A 64 B
5
C 25 B 45 B 65 B
6
C 26 C 46 B 66 C
7
c 27 C 47 C 67 C
8
C 28 C 48 B 68 C
9
c 29 C 49 B 69 C
10
C 30 B 50 C 70 C
11
C 31 B 51 C 71 B
12
C 32 C 52 B 72 B
13
C 33 B 53 C 73 C
14
C 34 B 54 C 74 B
15
C 35 B 55 B 75 C
16
C 36 C 56 C 76 C
17
C 37 C 57 C 77 C
18
C 38 B 58 B 78 B
19
B 39 C 59 B 79 A
20
B 40 B 60 B
También se sometieron a prueba algunos de los compuestos de ejemplo para determinar la actividad frente a otras especies bacterianas. Por ejemplo, la tabla 2 muestra las MIC del ejemplo 3 frente a diversas especies bacterianas. La actividad “C” demuestra una MIC de 2-16 μg/ml. La actividad “B” demuestra una MIC de 0,25-1 μg/ml. La
15 actividad “A” demuestra una MIC de <0,25 μg/ml.
Tabla 2. MIC frente a diversas bacterias También se sometieron a prueba algunos de los compuestos de ejemplo para determinar la actividad frente a aislados clínicos de diversas especies bacterianas. Por ejemplo, la tabla 3 muestra las MIC90 del ejemplo 49 frente a diversas especies bacterianas.
Especie
ID del aislado Actividad
Enterococcus faecalis (VRE)
ATCC 51299 C
Enterococcus faecium (VRE)
ATCC 700221 C
Haemophilus influenzae
ATCC 49247 C
Moraxella catarrhalis
ATCC 25240 B
Staphylococcus aureus
ATCC 29213 B
Staphylococcus epidermidis
ATCC 12228 B
Staphylococcus haemolyticus
ATCC 29970 B
Streptococcus agalactiae
ATCC 13813 B
Streptococcus mutans
ATCC 35668 B
Streptococcus pneumoniae
ATCC 49619 A
Streptococcus pyogenes
ATCC 51339 B
Tabla 3. MIC frente a diversas especies de aislados clínicos
Número de aislados
Intervalo de MIC (μg/ml) MIC90 (μg/ml)
Staphylococus aureus
10 0,03-0,12 0,06
Staphylococcus epidermidis
10 0,008-0,06 0,03
Streptococcus pyogenes
10 0,12-0,5 0,25
Streptococcus pneumoniae
10 0,008-0,03 0,015
Propionibacterium acnes
5 1 1
Enterococcus faecium
10 0,25-0,5 0,5
Enterococcus faecalis
10 0,06-0,5 0,25

Claims (16)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Compuesto de fórmula (I) o una sal o N-óxido del mismo:
    en la que:
    m es 1; 10 Q es hidrógeno;
    Alk es un radical alquileno, alquenileno o alquinileno C1-C6 divalente que puede contener un enlace éter (-O-), tioéter (-S-) o amino (-NR)-, siendo R hidrógeno;
    15 X es -C(=O)NR6- o -C(=O)O- siendo R6 hidrógeno, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6 o alquinilo C2-C6 opcionalmente sustituido;
    Z1 es -N= o -CH= 20 Z2 es -N= o -C(R1)=;
    R1 es hidrógeno, metilo, etilo, etenilo, etinilo, metoxilo, mercapto, mercaptometilo, halo, alquilo (C1-C2), alcoxilo (C1-C2) o alquiltio (C1-C2) completa o parcialmente fluorado, nitro o nitrilo (-CN); 25 R2 es un grupo Q1-[Alk1]q-Q2-, en el que
    q es 0 ó 1;
    30 Alk1 es un radical alquileno C1-C6 o alquenileno C2-C6 o alquinileno C2-C6 ramificado o de cadena lineal, divalente, opcionalmente sustituido que puede contener o terminar en un enlace éter (-O-), tioéter (-S-) o amino (-NR)-;
    Q2 es un radical heterocíclico o carbocíclico monocíclico divalente opcionalmente sustituido que tiene 5 ó 6 átomos en el anillo o un radical heterocíclico o carbocíclico bicíclico divalente opcionalmente sustituido que tiene 9 ó 10 35 átomos en el anillo;
    Q1 es hidrógeno, un sustituyente opcional, o un radical heterocíclico o carbocíclico opcionalmente sustituido que tiene 3-7 átomos en el anillo; y en el que “opcionalmente sustituido” significa sustituido con hasta cuatro sustituyentes compatibles, seleccionados independientemente de alquilo (C1-C6), alquenilo (C2-C6), alquinilo (C2-C6), 40 alcoxilo (C1-C6), hidroxilo, hidroxialquilo (C1-C6), alcoxi (C1-C3)-alquilo (C1-C3), mercapto, mercaptoalquilo (C1-C6), alquiltio (C1-C6), halo tal como fluoro, bromo y cloro, alquilo (C1-C3), alcoxilo (C1-C3) o alquiltio (C1-C3) completa o parcialmente fluorado tal como trifluorometilo, trifluorometoxilo y trifluorometiltio, nitro, nitrilo (-CN), oxo (=O), fenilo, fenilalquilo (C1-C3), fenoxilo, heteroarilo monocíclico, heteroarilalquilo (C1-C3) o heteroariloxilo con 5 ó 6 átomos en el anillo, cicloalquilo que tiene de 3 a 6 átomos de carbono en el anillo, -COORA, -CORA, -OCORA, -SO2RA, -CONRARB, 45 -CONHNH2, -SO2NRARB, -NRARB, -NHNH2, -OCONRARB, -NRBCORA, -NRBCOORA, -NRBSO2ORA o -NRACONRARB siendo RA y RB independientemente hidrógeno o un grupo alquilo (C1-C6), hidroxialquilo (C1-C6) o alcoxi (C1-C3)alquilo (C1-C3) o, en el caso en que RA y RB están unidos al mismo átomo de N, RA y RB tomados junto con ese nitrógeno pueden formar un anillo de amino cíclico tal como morfolinilo, piperidinilo, piperazinilo o 4-alquil (C1-C6)piperazinilo tal como 4-metil-piperazinilo; y en el caso en que el sustituyente es fenilo, fenilalquilo (C1-C3), fenoxilo o
    50 heteroarilo monocíclico, heteroarilalquilo (C1-C3) o heteroariloxilo con 5 ó 6 átomos en el anillo, el anillo de fenilo o heteroarilo del mismo puede estar sustituido en sí mismo por cualquiera de los sustituyentes anteriores excepto fenilo, fenilalquilo (C1-C3), fenoxilo, heteroarilo, heteroarilalquilo (C1-C3) o heteroariloxilo.
  2. 2. Compuesto según la reivindicación 1, en el que m es 1, Q es hidrógeno, Alk es -CH2CH2- y X es -C(O)NH-. 55
  3. 3.
    Compuesto según la reivindicación 1 o la reivindicación 2, en el que, en el sustituyente R2 de dicho compuesto, Q2 es un anillo de piridina, pirimidina, pirazina, piran-2-ona, pirimidin-4-ona o piridin-2-ona opcionalmente sustituido.
  4. 4.
    Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 2, en el que, en el sustituyente R2 de dicho compuesto, Q2 es un anillo de piridin-3-ilo opcionalmente sustituido, un anillo de pirimidin-5-ilo opcionalmente sustituido, un anillo de pirazin-2-ilo opcionalmente sustituido, un anillo de piran-2-ona-4-ilo opcionalmente sustituido o un anillo de piridin
    5 2-ona-4-ilo opcionalmente sustituido.
  5. 5.
    Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que, en el sustituyente R2 de dicho compuesto, Alk1 está presente y es un radical alquileno C1-C3 divalente opcionalmente sustituido.
  6. 6.
    Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que, en el sustituyente R2 de dicho compuesto, Q1 es un grupo de fórmula -NRARB, en la que RA y RB son independientemente hidrógeno o un grupo alquilo (C1-C6), hidroxialquilo (C1-C6) o alcoxi (C1-C3)-alquilo (C1-C3).
  7. 7.
    Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que, en el sustituyente R2 de dicho compuesto,
    15 Q1 es un grupo de fórmula -NRARB, en la que RA y RB tomados junto con ese nitrógeno forman un anillo de amino cíclico.
  8. 8.
    Compuesto según la reivindicación 7, en el que el anillo de amino cíclico es un anillo de morfolinilo, piperidinilo o piperazinilo.
  9. 9.
    Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 2, en el que, en el sustituyente R2 de dicho compuesto, Q2 es un radical piridinilo, pirimidinilo o pirazinilo opcionalmente sustituido, q es 0 y Q1 es un radical heterocíclico opcionalmente sustituido que tiene 3-7 átomos en el anillo.
    25 10. Compuesto según la reivindicación 9, en el que Q1 es un radical oxadiazolilo o tetrazolilo opcionalmente sustituido.
  10. 11.
    Compuesto según la reivindicación 9, en el que Q1 es un radical piperidinilo o pirrolidinilo opcionalmente sustituido.
  11. 12.
    Compuesto según la reivindicación 11, en el que Q1 se sustituye por -COOH.
  12. 13.
    Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 2, en el que, en el sustituyente R2 de dicho compuesto,
    Q2 es una pirimidin-4-ona o piridin-2-ona opcionalmente sustituida, q es 1 y Q1 es un radical heterocíclico 35 opcionalmente sustituido que tiene 3-7 átomos en el anillo.
  13. 14.
    Compuesto según la reivindicación 13, en el que, Alk1 es -CH2- y Q1 es un radical piridinilo opcionalmente sustituido.
  14. 15.
    Compuesto según la reivindicación 1, seleccionado del grupo que consiste en: 1-etil-3-(5-piridin-3-il-benzotiazol-2-il)-urea 2-{5-[2-(3-etil-ureido)-benzotiazol-5-il]-piridin-2-il]-N-metil-acetamida
    45 1-etil-3-[5-(1-metil-2-oxo-1,2-dihidro-piridin-4-il)-benzotiazol-2-il]-urea 1-etil-3-(6-fluoro-5-piridin-3-il-benzotiazol-2-il)-urea 1-(5-([1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il)benzo[d]tiazol-2-il)-3-etilurea 1-etil-3-(5-(imidazo[1,2-a]piridin-6-il)benzo[d]tiazol-2-il)urea 1-etil-3-(5-(tetrazolo[1,5-a]piridin-6-il)benzo[d]tiazol-2-il)urea 55 1-(5-(3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]oxazin-7-il)benzo[d]tiazol-2-il)-3-etilurea 1-etil-3-(5-(6-(hidroximetil)piridin-3-il)benzo[d]tiazol-2-il)urea 1-etil-3-(5-(5-(2-oxopiridin-1(2H)-il)pirazin-2-il)benzo[d]tiazol-2-il)urea 1-etil-3-(5-(2-(hidroximetil)-1-metil-1H-imidazol-5-il)benzo[d]tiazol-2-il)urea 1-etil-2-(5-(2-(3-etilureido)benzo[d]tiazol-5-il)-2-oxopiridin-1(2H)-il)acetato 65 1-(5-(1-(2-etoxietil)-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il)benzo[d]tiazol-2-il)-3-etilurea
    1-etil-3-(5-(6-metil-2-oxo-2H-piran-4-il)benzo[d]tiazol-2-il)urea 5-(2-(3-etilureido)benzo[d]tiazol-5-il)picolinato de metilo
    1-etil-3-(5-(1-(2-morfolinoetil)-1H-pirazol-4-il)benzo[d]tiazol-2-il)urea 1-(5-(1H-pirazol-3-il)benzo[d]tiazol-2-il)-3-etilurea 1-etil-3-(5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)benzo[d]tiazol-2-il)urea 1-etil-3-(5-(4-metil-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]oxazin-7-il)benzo[d]tiazol-2-il)urea 1-etil-3-(5-(isoquinolin-4-il)benzo[d]tiazol-2-il)urea
    1-(5-(1H-pirazol-4-il)benzo[d]tiazol-2-il)-3-etilurea 1-etil-3-(5-(2-metoxitiazol-5-il)benzo[d]tiazol-2-il)urea 1-etil-3-(5-(2-hidroxitiazol-5-il)benzo[d]tiazol-2-il)urea 1-etil-3-(5-(imidazo[1,2-a]piridin-3-il)benzo[d]tiazol-2-il)urea 1-(5-([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il)benzo[d]tiazol-2-il)-3-etilurea
    N-(5-(2-(3-etilureido)benzo[d]tiazol-5-il)piridin-2-il)acetamida 1-etil-3-(5-(6-morfolinopiridin-3-il)benzo[d]tiazol-2-il)urea 1-(5-(2-(1H-imidazol-1-il)pirimidin-5-il)benzo[d]tiazol-2-il)-3-etilurea 1-etil-3-(5-(2-oxo-1,2-dihidropiridin-4-il)benzo[d]tiazol-2-il)urea 1-etil-3-(5-(6-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)piridin-3-il)benzo[d]tiazol-2-il)urea
    1-etil-3-(5-(1-(2-metoxietil)-6-metil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-4-il)benzo[d]tiazol-2-il)urea 1-etil-3-(5-(1-(2-hidroxietil)-6-metil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-4-il)benzo[d]tiazol-2-il)urea 1-etil-3-(5-(6-metil-1-((6-metilpiridin-2-il)metil)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-4-il)benzo[d]tiazol-2-il)urea 1-etil-3-(5-(6-metil-2-oxo-1-(piridin-3-ilmetil)-1,2-dihidropiridin-4-il)benzo[d]tiazol-2-il)urea 1-etil-3-(5-(6-metil-2-oxo-1-(piridin-2-ilmetil)-1,2-dihidropiridin-4-il)benzo[d]tiazol-2-il)urea
    1-etil-3-(5-(6-metil-2-oxo-1-(1-(piridin-2-il)etil)-1,2-dihidropiridin-4-il)benzo[d]tiazol-2-il)urea 7-(2-(3-etilureido)benzo[d]tiazol-5-il)-1-metil-4-oxo-1,4-dihidroquinolin-3-carboxilato de etilo N-(5-(2-(3-etilureido)-6-fluorobenzo[d]tiazol-5-il)piridin-2-il)acetamida 2-(4-(2-(3-etilureido)-6-fluorobenzo[d]tiazol-5-il)-1H-pirazol-1-il)acetato de etilo 1-etil-3-(6-fluoro-5-(6-metil-2-oxo-2H-piran-4-il)benzo[d]tiazol-2-il)urea
    1-etil-3-(6-fluoro-5-(2-(4-(2-hidroxietil)piperazin-1-il)pirimidin-5-il)benzo[d]tiazol-2-il)urea sal clorhidrato de 1-etil-3-(6-fluoro-5-(2-(piperazin-1-il)pirimidin-5-il)benzo[d]tiazol-2-il)urea 1-(5-(2-(3-etilureido)-6-fluorobenzo[d]tiazol-5-il)pirimidin-2-il)piperidin-4-carboxilato de metilo ácido 1-(5-(2-(3-etilureido)-6-fluorobenzo[d]tiazol-5-il)pirimidin-2-il)piperidin-4-carboxílico 1-(5-(2-(3-etilureido)-6-fluorobenzo[d]tiazol-5-il)pirimidin-2-il)piperidin-3-carboxilato de metilo
    ácido 1-(5-(2-(3-etilureido)-6-fluorobenzo[d]tiazol-5-il)pirimidin-2-il)piperidin-3-carboxílico
    2-(4-(2-(3-etilureido)-6-fluorobenzo[d]tiazol-5-il)-1H-pirazol-1-il)propanoato de metilo
    1-etil-3-(6-fluoro-5-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)benzo[d]tiazol-2-il)urea
    5 1-etil-3-(6-fluoro-5-(6-metil-2-oxo-1-(piridin-3-ilmetil)-1,2-dihidropiridin-4-il)benzo[d]tiazol-2-il)urea 1-etil-3-(6-fluoro-5-(6-metil-1-((1-metilpirrolidin-3-il)metil)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-4-il)benzo[d]tiazol-2-il)urea 1-etil-3-(6-fluoro-5-(6-metil-1-((1-metilpiperidin-2-il)metil)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-4-il)benzo[d]tiazol-2-il)urea 1-etil-3-(6-fluoro-5-(6-metil-1-((1-metil-1H-imidazol-4-il)metil)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-4-il)benzo[d]tiazol-2-il)urea 2-((4-(2-(3-etilureido)-6-fluorobenzo[d]tiazol-5-il)-6-metil-2-oxopiridin-1(2H)-il)metil)pirrolidin-1-carboxilato de terc
    15 butilo 1-(5-(1-(3-(dimetilamino)propil)-6-metil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-4-il)-6-fluorobenzo[d]tiazol-2-il)-3-etilurea 1-etil-3-(6-fluoro-5-(6-(5-metil-1,2,4-oxadiazol-3-il)piridin-3-il)benzo[d]tiazol-2-il)urea 1-etil-3-[6-fluoro-5-(4-metoxi-piridin-2-il)-benzotiazol-2-il]-urea 1-etil-3-(6-fluoro-5-(2-(4-metilpiperazin-1-il)pirimidin-5-il)benzo[d]tiazol-2-il)urea
    25 1-etil-3-(6-fluoro-5-(5-metoxipiridin-3-il)benzo[d]tiazol-2-il)urea 1-etil-3-(6-fluoro-5-(5-hidroxipiridin-3-il)benzo[d]tiazol-2-il)urea 5-(2-(3-etilureido)-6-fluorobenzo[d]tiazol-5-il)-N’-hidroxipicolinimidamida 1-etil-3-(6-fluoro-5-(1-metil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-4-il)benzo[d]tiazol-2-il)urea 1-etil-3-(6-fluoro-5-(1-(2-morfolinoetil)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-4-il)benzo[d]tiazol-2-il)urea
    35 1-(5-(1-(2-(dimetilamino)etil)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-4-il)-6-fluorobenzo[d]tiazol-2-il)-3-etilurea
    3-((4-(2-(3-etilureido)-6-fluorobenzo[d]tiazol-5-il)-2,2’-dioxo-2H-1,4’-bipiridin-1’(2’H)-il)metil)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo 1-etil-3-(6-fluoro-5-(6-(hidroximetil)piridin-3-il)benzo[d]tiazol-2-il)urea 1-etil-3-(6-fluoro-5-(6-(morfolinometil)piridin-3-il)benzo[d]tiazol-2-il)urea 1-etil-3-(6-fluoro-5-(2-oxo-1-(pirrolidin-3-il)-1,2-dihidropiridin-4-il)benzo[d]tiazol-2-il)urea
    45 2-{5-[2-(3-etil-ureido)-6-fluoro-benzotiazol-5-il]-piridin-2-il}-N-metil-acetamida 1-etil-3-(6-fluoro-5-(tiazol-5-il)benzo[d]tiazol-2-il)urea 1-etil-3-(6-fluoro-5-(2-(metilsulfonil)pirimidin-5-il)benzo[d]tiazol-2-il)urea 1-etil-3-(6-metoxi-5-(piridin-3-il)benzo[d]tiazol-2-il)urea 1-etil-3-(6-metoxi-5-(1-metil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-4-il)benzo[d]tiazol-2-il)urea
    55 1-etil-3-(6-metil-5-(piridin-3-il)benzo[d]tiazol-2-il)urea 1-etil-3-(6-metil-5-(1-metil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-4-il)benzo[d]tiazol-2-il)urea 1-etil-3-(6-(piridin-3-il)tiazolo[5,4-b]piridin-2-il)urea N-(5-(2-(3-etilureido)tiazolo[5,4-b]piridin-6-il)piridin-2-il)acetamida 1-etil-3-(6-(6-metil-2-oxo-2H-piran-4-il)tiazolo[5,4-b]piridin-2-il)urea
    65 1-etil-3-(6-fluoro-5-{6-metil-1-[1-(6-metil-piridin-3-il)-etil]-2-oxo-1,2-dihidro-piridin-4-il}-benzotiazol-2-il)-urea
    1-etil-3-{6-fluoro-5-[1-(3-metoxi-piridin-2-ilmetil)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-4-il]-benzotiazol-2-il}-urea.
  15. 16. Composición antibacteriana que comprende un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15, junto 5 con uno o más portadores y/o excipientes farmacéuticamente aceptables.
  16. 17. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15, para su uso en el tratamiento o la prevención de una infección bacteriana.
    10 18. Método de tratamiento o prevención de contaminación bacteriana de un sustrato no vivo que comprende aplicar al sitio de tal contaminación o contaminación potencial una cantidad de un compuesto (I) según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15, suficiente para inhibir el crecimiento bacteriano.
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