ES2419239T3 - Nuevo derivado de 1,2,3,4-tetrahidroquinoxalina que tiene como sustituyente un grupo fenilo con una estructura de éster de ácido sulfónico o una estructura de amida de ácido sulfónico introducida en el mismo y que tienen una actividad de unión al receptor de glucocorticoides - Google Patents

Nuevo derivado de 1,2,3,4-tetrahidroquinoxalina que tiene como sustituyente un grupo fenilo con una estructura de éster de ácido sulfónico o una estructura de amida de ácido sulfónico introducida en el mismo y que tienen una actividad de unión al receptor de glucocorticoides Download PDF

Info

Publication number
ES2419239T3
ES2419239T3 ES08764835T ES08764835T ES2419239T3 ES 2419239 T3 ES2419239 T3 ES 2419239T3 ES 08764835 T ES08764835 T ES 08764835T ES 08764835 T ES08764835 T ES 08764835T ES 2419239 T3 ES2419239 T3 ES 2419239T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
group
dihydro
trimethyl
quinoxalin
compound
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
ES08764835T
Other languages
English (en)
Inventor
Mamoru Matsuda
Toshiyuki Mori
Masato Nagatsuka
Sachiko Kobayashi
Masatomo Kato
Miwa Takai
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Santen Pharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
Santen Pharmaceutical Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Santen Pharmaceutical Co Ltd filed Critical Santen Pharmaceutical Co Ltd
Application granted granted Critical
Publication of ES2419239T3 publication Critical patent/ES2419239T3/es
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/36—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D241/38—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atoms
    • C07D241/40—Benzopyrazines
    • C07D241/44—Benzopyrazines with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/498—Pyrazines or piperazines ortho- and peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. quinoxaline, phenazine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/12—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis
    • A61P3/14—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis for calcium homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/48—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones
    • A61P5/50—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones for increasing or potentiating the activity of insulin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

Un compuesto representado por la fórmula general siguiente (1) o una sal farmacéuticamente aceptable delmismo: donde en la fórmula general (1), R1 representa un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 8 átomos de carbono, un grupocicloalquilo que tiene de 3 a 8 átomos de carbono, un grupo arilo, un grupo heterocíclico o un grupo aralquilo;en el caso en el que R1 es un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 8 átomos de carbono, elgrupo alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 8 átomos de carbono puede tener uno o varios gruposelegidos entre un átomo de halógeno, un grupo heterocíclico, un grupo carboxi, un grupo formado reemplazando elátomo de hidrógeno de un grupo formilo con un grupo formado reemplazando el átomo de hidrógeno de un grupohidroxi con un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 8 átomos de carbono, un grupo formadoreemplazando uno o los dos átomos de hidrógeno de un grupo amino con un grupo alquilo de cadena lineal oramificada que tiene de 1 a 8 átomos de carbono, un grupo formado reemplazando bien sea uno o ambos átomos dehidrógeno de un grupo amino con un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 8 átomos decarbono sustituido con un grupo formado reemplazando bien sea uno o ambos átomos de hidrógeno de un grupoamino con un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 8 átomos de carbono y un grupo formadoreemplazando uno o ambos átomos de hidrógeno de un grupo amino con un grupo alquilo de cadena lineal oramificada que tiene de 1 a 8 átomos de carbono sustituido con un grupo arilo como sustituyente o sustituyentes;

Description

Nuevo derivado de 1,2,3,4-tetrahidroquinoxalina que tiene como sustituyente un grupo fenilo con una estructura de éster de ácido sulfónico o una estructura de amida de ácido sulfónico introducida en el mismo y que tienen una actividad de unión al receptor de glucocorticoides
La presente invención se refiere a nuevos derivados de 1,2,3,4-tetrahidroquinoxalina que tienen como sustituyente un grupo fenilo con una estructura de éster de ácido sulfónico o una estructura de amida de ácido sulfónico introducida en el mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, que son útiles como productos farmacéuticos. Los derivados tienen una actividad de unión al receptor de glucocorticoides y son útiles como moduladores de los receptores de glucocorticoides que tienen una estructura no esteroide (agonistas del receptor de glucocorticoides y/o antagonistas del receptor de glucocorticoides).
Un receptor de glucocorticoides es un factor regulador de la transcripción intracelular activado por ligando de 94 kDa que es un miembro de la superfamilia de los receptores nucleares. Se sabe que este receptor afecta a la regulación del metabolismo de los hidratos de carbono, las proteínas, las grasas y similares, la supresión de la respuesta inmunitaria o inflamatoria, la activación del sistema nervioso central, la regulación de la función cardiovascular, y la homeostasis basal y relacionada con el estrés y similares debido a su acción reguladora de la transcripción. Como enfermedades que se considera que están relacionadas con el receptor de glucocorticoides, se conocen trastornos metabólicos como la diabetes y la obesidad, enfermedades inflamatorias tales como la enteritis y la enfermedad pulmonar obstructiva crónica, enfermedades autoinmunitarias tales como enfermedades del tejido conjuntivo, enfermedades alérgicas tales como el asma, la dermatitis atópica y la rinitis alérgica, enfermedades del sistema nervioso central tales como trastornos psiquiátricos, enfermedad de Alzheimer y trastornos por uso de drogas, enfermedades cardiovasculares tales como la hipertensión, la hipercalcemia, la hiperinsulinemia y la hiperlipidemia, enfermedades relacionadas con la homeostasis que causan una anomalía del equilibrio neuro-inmuno-endocrino, el glaucoma y similares (SOUGOU RINSYOU, 54 (7), 1951-2076 (2005), documento JP-A-2002-193955).
Por consiguiente, se considera que un compuesto que tiene actividad de unión con el receptor de glucocorticoides es útil como agente preventivo y/o terapéutico para estas enfermedades.
Como tal compuesto que tiene actividad de unión con el receptor de glucocorticoides, se conocen los agonistas del receptor de glucocorticoides sintetizados en el cuerpo vivo, tales como cortisona y corticosterona, agonistas de los receptores de glucocorticoides sintéticos tales como dexametasona, prednisona y prednisolona, antagonistas del receptor de glucocorticoides no selectivos tales como RU486 y similares (documento JP-A-2002 - 193955).
Por otra parte, en el documento WO 2004/099192, JP-A-5-148243 y similares se describen compuestos que tienen una estructura de 1,2,3,4-tetrahidroquinoxalina. Los compuestos descritos en el documento WO 2004/099192 se refieren a inhibidores de la proteína tirosina fosfatasa que tienen esencialmente un grupo carboxílico. Gran número de compuestos que tienen una estructura de 1,2,3,4-tetrahidroquinoxalina y el uso de los mismos como agentes antivirus se describen en el documento JP-A-5-148243. Sin embargo, los derivados de 1,2,3,4-tetrahidroquinoxalina que tienen como sustituyente un grupo fenilo que tiene una estructura de éster de ácido sulfónico o una estructura de amida de ácido sulfónico introducido en el mismo o una sal del mismo, no han sido descritos específicamente en ninguna de las citas bibiográficas.
En este contexto, Miner et al. (Miner, J. N. et al; New and improved glucocorticoid receptor ligands; Expert Opinion on Investigational Drugs; 14 (12), 1 de diciembre de 2005, páginas 1527 a 1545) describen glucocorticoides nuevos que tienen efectos secundarios reducidos en hueso y tejidos. Además, el documento WO 2007/032556 A1describe la síntesis de un nuevo derivado de 1,2-dihidroquinoleína, así como sus efectos farmacológicos.
Un sujeto muy interesante es estudiar la síntesis de nuevos derivados de 1,2,3,4-tetrahidroquinoxalina que tienen como sustituyente un grupo fenilo que tiene una estructura de éster de ácido sulfónico o una estructura de amida de ácido sulfónico introducido en el mismo o una sal del mismo, y encontrar una acción farmacológica de los derivados.
Los autores de la presente invención realizaron los estudios de la síntesis de nuevos derivados de 1,2,3,4tetrahidroquinoxalina que tienen como sustituyente un grupo fenilo que tiene una estructura de éster de ácido sulfónico o una estructura de amida de ácido sulfónico introducido en el mismo o una sal del mismo que tiene una nueva estructura química, y consiguieron producir un gran número de nuevos compuestos.
La característica estructural química de los derivados o de una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos es que tienen una estructura de éster de ácido sulfónico o una estructura de amida de ácido sulfónico en el resto (A) de la siguiente fórmula general (1).
Además, como consecuencia del estudio acerca de las acciones farmacológicas de los derivados o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, los autores de la presente invención encontraron que los derivados o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos tienen una excelente actividad de unión con el receptor de glucocorticoides y son útiles como productos farmacéuticos, y así se ha consumado la presente invención.
Esto es, la presente invención se refiere a compuestos representados por la fórmula general (1) que sigue, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, y a una composición farmacéutica que contiene al menos uno de ellos, así como dicho compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para uso en la prevención o el tratamiento de trastornos metabólicos como la diabetes y la obesidad, enfermedades inflamatorias tales como la enteritis y enfermedad pulmonar obstructiva crónica, enfermedades autoinmunitarias tales como enfermedades del tejido conjuntivo, enfermedades alérgicas tales como el asma, la dermatitis atópica y la rinitis alérgica, enfermedades del sistema nervioso central tales como trastornos psiquiátricos, la enfermedad de Alzheimer y trastornos por uso de drogas, enfermedades cardiovasculares tales como la hipertensión, la hipercalcemia, la hiperinsulinemia y la hiperlipidemia, enfermedades relacionadas con la homeostasis que causan una anomalía del equilibrio neuroinmuno-endocrino, el glaucoma y similares. Una invención preferida en particular se refiere a un tratamiento preventivo y/o a un agente terapéutico para estas enfermedades.
[R1 representa un grupo alquilo inferior, un grupo cicloalquilo inferior, un grupo arilo, un grupo heterocíclico o un
grupo aralquilo; en el caso en el que R1 es un grupo alquilo inferior, el grupo alquilo inferior puede tener uno o varios grupos elegidos entre un átomo de halógeno, un grupo heterocíclico, un grupo carboxi, un grupo alcoxicarbonilo inferior, un grupo alquilamino inferior, un grupo alquilamino inferior sustituido con un grupo alquilamino inferior y un grupo alquilamino inferior sustituido con un grupo arilo como sustituyente o sustituyentes;
en el caso en el que R1 es un grupo arilo, un grupo heterocíclico o un grupo aralquilo, el grupo arilo, el grupo heterocíclico o el grupo aralquilo puede tener uno o varios grupos elegidos entre un átomo de halógeno, un grupo alquilo inferior, un grupo hidroxilo y un grupo alcoxi inferior como sustituyente o sustituyentes;
R2 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo inferior; R3 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo inferior; R4 y R5 pueden ser iguales o diferentes y representan un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo inferior; R6 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo inferior; R7 representa un grupo cicloalquilo inferior, un grupo arilo o un grupo heterocíclico; en el caso en el que R7 es un grupo arilo o un grupo heterocíclico, el grupo arilo o el grupo heterocíclico pueden
tener uno o varios grupos elegidos entre un átomo de halógeno, un grupo alquilo inferior, un grupo hidroxilo, un grupo alcoxi inferior y un grupo nitro como sustituyente o sustituyentes; W representa un átomo de oxígeno o NR8; R8 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo inferior; X representa un átomo de oxígeno o un átomo de azufre;
Y representa un grupo alquileno inferior;
Z representa un átomo de oxígeno, un átomo de azufre, NR9 ó OCO;
R9 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo inferior. En adelante, será válido lo mismo.
La presente invención proporciona derivados de 1,2,3,4-tetrahidroquinoxalina que tienen como sustituyente un grupo fenilo que tiene una estructura de éster de ácido sulfónico o una estructura de amida de ácido sulfónico introducido en el mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos (denominados en adelante "el presente compuesto "), que son útiles como productos farmacéuticos. El presente compuesto tiene una excelente actividad de unión con el receptor de glucocorticoides y es útil como modulador del receptor de glucocorticoides. Se espera que el presente compuesto sea particularmente útil como agente preventivo o terapéutico para trastornos metabólicos tales como la diabetes y la obesidad, enfermedades inflamatorias tales como la enteritis y enfermedad pulmonar obstructiva crónica, enfermedades autoinmunitarias tales como enfermedades del tejido conjuntivo, enfermedades alérgicas tales como el asma, dermatitis atópica y rinitis alérgica, enfermedades del sistema nervioso central tales como trastornos psiquiátricos, enfermedad de Alzheimer y trastornos por uso de drogas, enfermedades cardiovasculares tales como la hipertensión, la hipercalcemia, la hiperinsulinemia y la hiperlipidemia, enfermedades relacionadas con la homeostasis que provocan una anomalía del equilibrio neuro-inmuno-endocrino, el glaucoma y similares.
En adelante, se describirán con detalle las definiciones de términos y expresiones (átomos, grupos y similares) utilizados en esta especificación. Además, cuando se aplica la definición de términos y expresiones a la definición de otros términos y expresiones, se aplica también un margen deseable y el margen particularmente deseable de cada definición.
El "átomo de halógeno" se refiere a un átomo de flúor, cloro, bromo o yodo.
El "grupo alquilo inferior" se refiere a una cadena lineal o a un grupo alquilo ramificado que tiene de 1 a 8 átomos de carbono, preferiblemente un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, más preferiblemente un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 4 átomos de carbono. Los ejemplos específicos de los mismos incluyen los grupos metilo, etilo, n-propilo, n-butilo, n-pentilo, n-hexilo, n-heptilo, n-octilo, isopropilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo e isopentilo, y similares.
El "grupo alquenilo inferior" se refiere a un grupo alquenilo de cadena lineal o ramificada que tiene de 2 a 8 átomos de carbono, preferiblemente un grupo alquenilo de cadena lineal o ramificada que tiene de 2 a 6 átomos de carbono, más preferiblemente un grupo alquenilo de cadena lineal o ramificada que tiene de 2 a 4 átomos de carbono. Los ejemplos específicos de los mismos incluyen los grupos vinilo, propenilo, butenilo, pentenilo, hexenilo, heptenilo, octenilo, isopropenilo, 2-metil-1-propenilo y 2-metil-2-butenilo, y similares.
El "grupo alquinilo inferior" se refiere a un grupo alquinilo de cadena lineal o ramificada que tiene de 2 a 8 átomos de carbono, preferiblemente un grupo alquinilo de cadena lineal o ramificada que tiene de 2 a 6 átomos de carbono, más preferiblemente un grupo alquinilo de cadena lineal o ramificada que tiene de 2 a 4 átomos de carbono. Los ejemplos específicos del mismo incluyen los grupos etinilo, propinilo, butinilo, pentinilo, hexinilo, heptinilo, octinilo, isobutinilo e isopentinilo, y similares.
El "grupo cicloalquilo inferior" se refiere a un grupo cicloalquilo que tiene de 3 a 8 átomos de carbono, preferiblemente un grupo cicloalquilo que tiene de 3 a 6 átomos de carbono Los ejemplos específicos de los mismos incluyen los grupos ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo y ciclooctilo.
El "grupo arilo" se refiere a un resto formado eliminando un átomo de hidrógeno de un grupo hidrocarburo aromático monocíclico, o hidrocarburo aromático policíclico condensado bicíclico o tricíclico que tiene 6 a 14 átomos de carbono Los ejemplos específicos de los mismos incluyen los grupos fenilo, naftilo, antrilo y fenantrilo y similares.
El "grupo heterocíclico" se refiere a un resto formado eliminando un átomo de hidrógeno de un anillo heterocíclico monocíclico saturado o insaturado que tiene uno o varios heteroátomos elegidos entre un átomo de nitrógeno, un átomo de oxígeno y un átomo de azufre en el anillo o un anillo heterocíclico policíclico bicíclico o tricíclico condensado.
Los ejemplos específicos de anillo heterocíclico monocíclico saturado incluyen los anillos de pirrolidina, pirazolidina, imidazolidina, triazolidina, piperidina, hexahidropiridazina, hexahidropirimidina, piperazina, homopiperidina y homopiperazina y similares, que tienen al menos un átomo de nitrógeno en el anillo, anillos de tetrahidrofurano y tetrahidropirano y similares que tienen al menos un átomo de oxígeno en el anillo, anillos de tetrahidrotiofeno y tetrahidrotiopirano y similares que tienen al menos un átomo de azufre en el anillo, anillos de oxazolidina, isoxazolidina y morfolina y similares que tienen al menos un átomo de nitrógeno y un átomo de oxígeno en el anillo, y anillos de tiazolidina, isotiazolidina y tiomorfolina y similares que tiene al menos un átomo de nitrógeno y un átomo de azufre en el anillo.
Además, tal anillo heterocíclico monocíclico saturado puede ser condensado con un anillo de benceno o similares para formar un anillo heterocíclico policíclico condensado bicíclico o tricíclico tal como un anillo de dihidroindol, dihidroindazol, dihidrobencimidazol, tetrahidroquinoleína, tetrahidroisoquinoleína, tetrahidrocinnolina, tetrahidroftalazina, tetrahidroquinazolina, tetrahidroquinoxalina, dihidrobenzofurano, dihidroisobenzofurano, cromano, isocromano, dihidrobenzotiofeno, dihidroisobenzotiofeno, tiocromano, isotiocromano, dihidrobenzoxazol, dihidrobenzoisoxazol, dihidrobenzoxazina, dihidrobenzotiazol, dihidrobenciisotiazol, dihidrobenzotiazina, xanteno, 4a-carbazol, o perimidina y similares.
Los ejemplos específicos de anillo heterocíclico monocíclico insaturado incluyen anillos de dihidropirrol, pirrol, dihidropirazol, pirazol, dihidroimidazol, imidazol, dihidrotriazol, triazol, tetrahidropiridina, dihidropiridina, piridina, tetrahidropiridazina, dihidropiridazina, piridazina, tetrahidropirimidina, dihidropirimidina, pirimidina, tetrahidropirazina, dihidropirazina y pirazina y similares que tienen al menos un átomo de nitrógeno en el anillo, anillos de dihidrofurano, furano, dihidropirano y pirano y similares que tienen al menos un átomo de oxígeno en el anillo, anillos de dihidrotiofeno, tiofeno, dihidrotiopirano y tiopirano y similares que tienen al menos un átomo de azufre en el anillo, anillos de dihidrooxazol, oxazol, dihidroisoxazol, isoxazol, dihidrooxazina y oxazina y similares que tienen al menos un átomo de nitrógeno y un átomo de oxígeno en el anillo, anillos de dihidrotiazol, tiazol, dihidroisotiazol, isotiazol, dihidrotiazina y tiazina y similares que tienen al menos un átomo de nitrógeno y un átomo de azufre en el anillo.
Además, tal anillo heterocíclico monocíclico insaturado puede ser condensado con un anillo de benceno o similares para formar un anillo heterocíclico policíclico condensado bicíclico o tricíclico tal como un anillo de indol, indazol, bencimidazol, benzotriazol, dihidroquinoleína, quinoleína, dihidroisoquinoleína, isoquinoleína, fenantridina, dihidrocinnolina, cinolina, dihidroftalazina, ftalazina, dihidroquinazolina, quinazolina, dihidroquinoxalina, quinoxalina, benzofurano, isobenzofurano, cromeno, isocromeno, benzotiofeno, isobenzotiofeno, tiocromeno, isotiocromeno, benzoxazol, bencisoxazol, benzoxazina, benzotiazol, bencisotiazol, benzotiazina, fenoxantina, carbazol, β-carbolina , fenantridina, acridina, fenantrolina, fenazina, fenotiazina o fenoxazina y similares.
El "grupo aralquilo" se refiere a un grupo formado reemplazando el átomo de hidrógeno de un grupo alquilo inferior con un grupo arilo. Los ejemplos específicos de los mismos incluyen los grupos bencilo, fenetilo, fenilpropilo, naftilmetilo, antrilmetilo y fenantrilmetilo y similares.
El "grupo alcoxi inferior" se refiere a un grupo formado reemplazando el átomo de hidrógeno de un grupo hidroxi con un grupo alquilo inferior. Los ejemplos específicos del mismo incluyen grupos metoxi, etoxi, n-propoxi, n-butoxi, npentoxi, n-hexiloxi, n-heptiloxi, n-octiloxi, isopropoxi, isobutoxi, sec-butoxi, terc-butoxi y isopentoxi y similares.
El "grupo ariloxi" se refiere a un grupo formado reemplazando el átomo de hidrógeno de un grupo hidroxi con un grupo arilo. Los ejemplos específicos de los mismos incluyen grupos fenoxi, naftoxi, antriloxi y fenantriloxi y similares.
El "grupo alcoxicarbonilo inferior" se refiere a un grupo formado reemplazando el átomo de hidrógeno de un grupo formilo con un grupo alcoxi inferior. Los ejemplos específicos de los mismos incluyen grupos metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, n-propoxicarbonilo, n-butoxicarbonilo, n-pentoxicarbonilo, n-hexiloxicarbonilo, n-heptiloxicarbonilo, noctiloxicarbonilo, isopropoxicarbonilo, isobutoxicarbonilo, sec-butoxicarbonilo, terc-butoxicarbonilo e isopentoxicarbonilo y similares.
El "grupo ariloxicarbonilo" se refiere a un grupo formado reemplazando el átomo de hidrógeno de un grupo formilo con un grupo ariloxi. Los ejemplos específicos de los mismos incluyen grupos fenoxicarbonilo, naftoxicarbonilo, antriloxicarbonilo y fenantriloxicarbonilo y similares.
El "grupo alquileno inferior" se refiere a un grupo alquileno de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 8 átomos de carbono, preferiblemente un grupo alquileno de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, más preferiblemente un grupo alquileno de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 4 átomos de carbono. Los ejemplos específicos de los mismos incluyen grupos metileno, etileno, trimetileno, tetrametileno, pentametileno, hexametileno, heptametileno, octametileno, metilmetileno y etilmetileno y similares.
El "grupo alquilamino inferior" se refiere a un grupo formado reemplazando uno o ambos átomos de hidrógeno de un grupo amino con un grupo alquilo inferior. Los ejemplos específicos del mismo incluyen los grupos metilamino, etilamino, propilamino, dimetilamino, dietilamino y etil (metil) amino y similares.
El "grupo alquilamino inferior sustituido con un grupo alquilamino inferior" se refiere a un grupo alquilamino inferior sustituido con uno o varios grupos alquilamino inferiores.
El "grupo alquilamino inferior sustituido con un grupo arilo" se refiere a un grupo alquilamino inferior sustituido con uno o varios grupos arilo.
El "grupo alquilo inferior que puede tener un sustituyente", "grupo alquenilo inferior que puede tener un sustituyente", "grupo alquinilo inferior que puede tener un sustituyente" y "grupo alquileno inferior que puede tener un sustituyente" se refieren a un " grupo alquilo inferior", un "grupo alquenilo inferior", un "grupo alquinilo inferior" y un "grupo alquileno inferior" que puede tener uno o varios sustituyentes elegidos entre el grupo α1 siguiente, respectivamente.
[Grupo α1]
Un átomo de halógeno, un grupo cicloalquilo inferior, un grupo arilo, un grupo heterocíclico, un grupo hidroxi, un grupo alcoxi inferior, un grupo ariloxi, un grupo carboxilo, un grupo alcoxicarbonilo inferior, un grupo ariloxicarbonilo, un grupo alquilamino inferior, un grupo alquilamino inferior sustituido con un grupo alquilamino inferior, un grupo
5 alquilamino inferior sustituido con un grupo arilo, un grupo nitro y un grupo ciano.
El "grupo cicloalquilo inferior que puede tener un sustituyente", "grupo arilo que puede tener un sustituyente", "grupo heterocíclico que puede tener un sustituyente" y "grupo aralquilo que puede tener un sustituyente" se refieren a un "grupo cicloalquilo inferior", un "grupo arilo", un "grupo heterocíclico" y un "grupo aralquilo", que pueden tener uno o varios sustituyentes elegidos entre el grupo β1 siguiente, respectivamente.
10 [Grupo β1]
Un átomo de halógeno, un grupo alquilo inferior, un grupo alquilo inferior sustituido con un átomo de halógeno, un grupo alquenilo inferior, un grupo alquinilo inferior, un grupo cicloalquilo inferior, un grupo arilo, un grupo heterocíclico, un grupo hidroxi, un grupo alcoxi inferior, un grupo alcoxi inferior sustituido con un átomo de halógeno, un grupo ariloxi, un grupo carboxilo, un grupo alcoxicarbonilo inferior, un grupo ariloxicarbonilo, un grupo nitro y un
15 grupo ciano.
La expresión "varios grupos" como se usa en esta invención significa que cada grupo puede ser el mismo o diferente y el número de grupos es preferiblemente 2 o 3, y 2 es particularmente preferible. Además, también se incluyen un átomo de hidrógeno y un átomo de halógeno en el concepto de "grupo".
El "modulador del receptor de glucocorticoides", como se usa en esta invención, se refiere a un modulador que
20 muestra una acción farmacéutica mediante la unión a un receptor de glucocorticoides. Los ejemplos de los mismos incluyen los agonistas del receptor de glucocorticoides, antagonistas del receptor de glucocorticoides y similares.
La "sal" del presente compuesto no está limitada de un modo particular siempre y cuando sea una sal farmacéuticamente aceptable. Los ejemplos específicos de las mismas incluyen sales con un ácido inorgánico tal como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido yodhídrico, ácido nítrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico o similares; 25 sales con un ácido orgánico tal como ácido acético, ácido fumárico, ácido maleico, ácido succínico, ácido cítrico, ácido tartárico, ácido adípico, ácido glucónico, ácido glucoheptónico, ácido glucurónico, ácido tereftálico, ácido metanosulfónico, ácido láctico, ácido hipúrico, ácido 1,2-etanodisulfónico, ácido isetiónico, ácido lactobiónico, ácido oleico, ácido pamoico, ácido poligalacturónico, ácido esteárico, ácido tánico, ácido trifluorometanosulfónico, ácido bencenosulfónico, ácido p-tolueno-sulfónico, éster lauril sulfato, sulfato de metilo, ácido naftalenosulfónico, ácido 30 sulfosalicílico o similares; sales de amonio cuaternario con bromuro de metilo, yoduro de metilo o similares; sales con un ion halógeno tal como un ion bromo, un ion cloro, un ion yodo o similares; sales con un metal alcalino, tal como litio, sodio, potasio o similares; sales con un metal alcalinotérreo tal como calcio, magnesio o similares; sales con un metal tal como hierro, zinc o similares; sales con amoniaco; sales con una amina orgánica tal como trietilendiamina, 2-aminoetanol, 2,2-iminobis (etanol), 1-desoxi-1-(metilamino) -2-D-sorbitol, 2-amino-2-(hidroximetil)
35 1,3-propanodiol, procaína, N, N-bis (fenilmetil) -1,2-etanodiamina o similares.
El presente compuesto puede formar hidratos o solvatos.
En el caso en el que hay isómeros geométricos o isómeros ópticos en el presente compuesto, estos isómeros también están incluidos en el alcance de la presente invención.
En el caso en el que existen tautómeros protónicos en el presente compuesto, estos tautómeros también se incluyen 40 en el alcance de la presente invención.
En el caso en el que hay polimorfismo y grupo de polimorfismo (sistema de polimorfismo) en el compuesto presente, estos polimorfismo y grupo de polimorfismo (sistema de polimorfismo) también se incluyen en el alcance de la presente invención.
"Grupo de polimorfismo (sistema de polimorfismo)" en el presente texto significa cada forma cristalina en cada etapa
45 en la que la forma cristalina cambia dependiendo de las condiciones y estados de fabricación (los estados incluyen también un estado de formulación del fármaco), la cristalización y la preservación y similares, y el proceso entero.
(a1) R1 representa un grupo alquilo inferior que puede tener un sustituyente, un grupo cicloalquilo inferior que puede tener un sustituyente, un grupo arilo que puede tener un sustituyente, un grupo heterocíclico que puede tener un sustituyente o un grupo aralquilo que puede tener un sustituyente; y/o
(a2) R2 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo inferior que puede tener un sustituyente; y/o
5 (a3) R3 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo inferior que puede tener un sustituyente; y/o
(a4) R4 y R5 pueden ser iguales o diferentes y representan un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo inferior que puede tener un sustituyente; y/o
(a5) R6 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo inferior que puede tener un sustituyente; y/o
(a6) R7 representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo inferior que puede tener un sustituyente, un grupo 10 alquenilo inferior que puede tener un sustituyente, un grupo alquinilo inferior que puede tener un sustituyente, un grupo cicloalquilo inferior que puede tener un sustituyente.
(a) Los ejemplos del presente compuesto incluyen compuestos en los que los grupos respectivos son grupos como se definen a continuación y sales de los mismos en los compuestos representados por la fórmula general (1) y las sales de los mismos.
15 (a1) R1 representa un grupo alquilo inferior, un grupo cicloalquilo inferior, un grupo arilo, un grupo heterocíclico o un
grupo aralquilo; en el caso en el que R1 es un grupo alquilo inferior, el grupo alquilo inferior puede tener uno o varios grupos elegidos entre un átomo de halógeno, un grupo heterocíclico, un grupo carboxi, un grupo alcoxicarbonilo inferior, un grupo alquilamino inferior, un grupo alquilamino inferior sustituido con un grupo alquilamino inferior y un grupo alquilamino
20 inferior sustituido con un grupo arilo como sustituyente o sustituyentes; en el caso en el que R1 es un grupo arilo, un grupo heterocíclico o un grupo aralquilo, el grupo arilo, el grupo
heterocíclico o el grupo aralquilo pueden tener uno o varios grupos elegidos entre un átomo de halógeno, un grupo alquilo inferior, un grupo hidroxilo y un grupo alcoxi inferior como sustituyente o sustituyentes; y/o (a2) R2 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo inferior; y/o
25 (a3) R3 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo inferior; y/o (a4) R4 y R5 pueden ser iguales o diferentes y representan un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo inferior; y/o (a5) R6 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo inferior; y/o (a6) R7 representa un grupo cicloalquilo inferior, un grupo arilo o un grupo heterocíclico; en el caso en el que R7 es un grupo arilo o un grupo heterocíclico, el grupo arilo o el grupo heterocíclico pueden
30 tener uno o varios grupos elegidos entre un átomo de halógeno, un grupo alquilo inferior, un grupo hidroxilo, un grupo alcoxi inferior y un grupo nitro como sustituyente o sustituyentes; y/o (a7) W representa un átomo de oxígeno o NR8; y/o (a8) R8 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo inferior; y/o (a9) X representa un átomo de oxígeno o un átomo de azufre; y/o 35 (a10) Y representa un grupo alquileno inferior; y/o (a11) Z representa un átomo de oxígeno, un átomo de azufre, NR9 ó OCO; y/o
(a12) R9 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo inferior. Esto es, en los compuestos representados por la fórmula general (1), los ejemplos del presente compuesto incluyen compuestos que comprenden uno de ellos o una combinación de dos o más seleccionados de los anteriores (a1),
40 (a2), (a3), (a4 ), (a5), (a6), (a7), (a8), (a9), (a10), (a11) y (a12), y sales de los mismos.
(b) Los ejemplos más preferidos del presente compuesto incluyen compuestos en los que los grupos respectivos son grupos como se definen a continuación y sales de los mismos en los compuestos representados por la fórmula general (1) y sales de los mismos.
(b1) R1 representa un grupo alquilo inferior, un grupo cicloalquilo inferior, un grupo arilo, un grupo heterocíclico o un 45 grupo aralquilo; en el caso en el que R1 es un grupo alquilo inferior, el grupo alquilo inferior puede tener uno o varios grupos elegidos entre un átomo de halógeno, un grupo heterocíclico, un grupo alcoxicarbonilo inferior, un grupo alquilamino inferior, un grupo alquilamino inferior sustituido con un grupo alquilamino inferior y un grupo alquilamino inferior sustituido con un grupo arilo como sustituyente o sustituyentes;
5 en el caso en el que R1 es un grupo arilo, el grupo arilo puede tener uno o varios grupos elegidos entre un átomo de
halógeno, un grupo alquilo inferior y un grupo alcoxi inferior como sustituyente o sustituyentes; en el caso en el que R1 es un grupo aralquilo, el grupo aralquilo puede tener uno o varios grupos elegidos entre un átomo de halógeno y un grupo alquilo inferior como sustituyente o sustituyentes; y/o
(b2) R2 representa un grupo alquilo inferior; y/o
10 (b3) R3 representa un átomo de hidrógeno; y/o (b4) R4 y R5 representan un grupo alquilo inferior; y/o (b5) R6 representa un grupo alquilo inferior; y/o (b6) R7 representa un grupo arilo o un grupo heterocíclico; en el caso en el que R7 es un grupo arilo, el grupo arilo puede tener uno o varios grupos elegidos entre un átomo de
15 halógeno, un grupo alquilo inferior, un grupo alcoxi inferior y un grupo nitro como sustituyente o sustituyentes;
en el caso en el que R7 es un grupo heterocíclico, el grupo heterocíclico puede tener uno o varios grupos alquilo inferior como sustituyente o sustituyentes; y/o (b7) W representa un átomo de oxígeno o NR8; y/o (b8) R8 representa un átomo de hidrógeno; y/o
20 (b9) X representa un átomo de oxígeno; y/o (b10) Y representa un grupo alquileno inferior; y/o (b11) Z representa un átomo de oxígeno, NR9 ó OCO; y/o (b12) R9 representa un átomo de hidrógeno. Esto es, en los compuestos representados por la fórmula general (1), los ejemplos más preferidos del presente
25 compuesto incluyen compuestos que comprenden uno o una combinación de dos o más elegidos entre los (b1), (b2), (b3), (b4), (b5), (b6), (b7), (b8), (b9), (b10), (b11) y (b12) anteriores, y sales de los mismos. Además, las condiciones seleccionadas se pueden combinar con las condiciones (a).
(c) Uno de otros ejemplos más preferidos del presente compuesto incluye compuestos que satisfacen la siguiente condición y sales de los mismos.
30 Los compuestos en los que R4 y R5 son un grupo metilo en la fórmula general (1) y que satisfacen las condiciones anteriores (a) y/o (b), y sales de los mismos.
(d) Uno de otros ejemplos más preferidos del presente compuesto incluye compuestos que satisfacen la siguiente condición y sales de los mismos.
Los compuestos en los que R6 es un grupo metilo en la fórmula general (1) y que satisfacen las condiciones 35 anteriores (a) y/o (b), y sales de los mismos.
(e) Uno de otros ejemplos más preferidos del presente compuesto incluye compuestos que satisfacen la siguiente condición y sales de los mismos.
Los compuestos en los que el grupo heterocíclico de R7 es tiofeno en la fórmula general (1) y que satisfacen las condiciones anteriores (a) y/o (b), y sales de los mismos.
40 (f) Uno de otros ejemplos más preferidos del presente compuesto incluye compuestos que satisfacen la siguiente condición y sales de los mismos.
Los compuestos en los que X es un átomo de oxígeno en la fórmula general (1) y que satisfacen las condiciones anteriores (a) y/o (b), y sales de los mismos.
(g) Uno de otros ejemplos más preferidos del presente compuesto incluye compuestos que satisfacen la siguiente 45 condición y sales de los mismos.
Los compuestos en los que Y es un grupo metileno en la fórmula general (1) y que satisfacen las condiciones anteriores (a) y/o (b), y sales de los mismos.
(h) En cuanto a la posición de sustitución de R1SO2-W- en el presente compuesto, se prefiere que la posición de
sustitución de R1SO2-W- sea la posición 4 o 5 del anillo de benceno en la fórmula general (1), y es más preferido que 5 la posición de sustitución sea la posición 4.
Los compuestos que satisfacen esta condición (h) y las condiciones anteriores (a) y/o (b), y las sales de los mismos, son particularmente preferidos.
(i) En cuanto a la posición de sustitución de R2O- en el presente compuesto, se prefiere que la posición de sustitución de R2O- sea la posición 2 del anillo de benceno en la fórmula general (1).
10 Los compuestos que satisfacen esta condición (i) y las condiciones anteriores (a) y/o (b), y las sales de los mismos, son particularmente preferidos.
(j) Los ejemplos específicos del presente compuesto particularmente preferidos incluyen los siguientes compuestos y sales de los mismos. 8-(5-Fluoro-2-metilfenoximetil)-7-(2-metoxi-4-metilsulfoniloxifenil)-1,3,3-trimetil-3,4-dihidro-1H-quinoxalin-2-ona,
15 8-(5-Fluoro-2-metilfenoximetil)-7-(2-metoxi-4-fenilsulfoniloxifenil)-1,3,3-trimetil-3,4-dihidro-1H-quinoxalin-2-ona, 8-(5-Fluoro-2-metilfenoximetil)-7-(2-metoxi-4-trifluorometilsulfoniloxifenil)-1,3,3-trimetil-3,4-dihidro-1H-quinoxalin-2ona, 8-(5-Fluoro-2-metilfenoximetil)-7-(2-metoxi-4-propilsulfoniloxifenil)-1,3,3-trimetil-3,4-dihidro-1H-quinoxalin-2-ona, 8-(5-Fluoro-2-metilfenoximetil)-7-[2-metoxi-4-(furan-2-ilsulfoniloxi)fenil]-1,3,3-trimetil-3,4-dihidro-1H-quinoxalin-2-ona,
20 7-(2-Metoxi-4-metilsulfoniloxifenil)-8-(5-metiltiofen-2-ilcarboniloximetil)-1,3,3-trimetil-3,4-dihidro-1H-quinoxalin-2-ona, 7-[4-(2-Clorofenilsulfoniloxi)-2-metoxifenil]-8-(5-fluoro-2-metilfenoximetil)-1,3,3-trimetil-3,4-dihidro-1H-quinoxalin-2ona, 7-(4-Bencilsulfoniloxi-2-metoxifenil)-8-(5-fluoro-2-metilfenoximetil)-1,3,3-trimetil-3,4-dihidro-1H-quinoxalin-2-ona, 8-(5-Fluoro-2-metilfenoximetil)-7-[2-metoxi-4-(2-metoxicarboniletilsulfoniloxi)fenil]-1,3,3-trimetil-3,4-dihidro-1H
25 quinoxalin-2-ona, 7-(4-Butilsulfoniloxi-2-metoxifenil)-8-(5-fluoro-2-metilfenoximetil)-1,3,3-trimetil-3,4-dihidro-1H-quinoxalin-2-ona, 7-(4-Etilsulfoniloxi-2-metoxifenil)-8-(5-fluoro-2-metilfenoximetil)-1,3,3-trimetil-3,4-dihidro-1H-quinoxalin-2-ona, 8-(5-Fluoro-2-metilfenoximetil)-7-(4-isopropilsulfoniloxi-2-metoxifenil)-1,3,3-trimetil-3,4-dihidro-1H-quinoxalin-2-ona, 8-(5-Fluoro-2-metilfenoximetil)-7-[2-metoxi-4-(4-metilbencilsulfoniloxi)fenil]-1,3,3-trimetil-3,4-dihidro-1H-quinoxalin-2
30 ona,
7-[4-(4-Clorobencilsulfoniloxi)-2-metoxifenil]-8-(5-fluoro-2-metilfenoximetil)-1,3,3-trimetil-3,4-dihidro-1H-quinoxalin-2ona, 8-(5-Fluoro-2-metilfenoximetil)-7-(4-isobutilsulfoniloxi-2-metoxifenil)-1,3,3-trimetil-3,4-dihidro-1H-quinoxalin-2-ona, 8-(5-Fluoro-2-metilfenoximetil)-7-[2-metoxi-4-(3,3,3-trifluoropropilsulfoniloxi)fenil]-1,3,3-trimetil-3,4-dihidro-1H
35 quinoxalin-2-ona, 7-(4-Ciclopropilsulfoniloxi-2-metoxifenil)-8-(5-fluoro-2-metilfenoximetil)-1,3,3-trimetil-3,4-dihidro-1H-quinoxalin-2-ona, 8-(5-Fluoro-2-metilfenoximetil)-7-(2-metoxi-4-metilsulfonilaminofenil)-1,3,3-trimetil-3,4-dihidro-1H-quinoxalin-2-ona, 7-[4-(2-Clorobencilsulfoniloxi)-2-metoxifenil]-8-(5-fluoro-2-metilfenoximetil)-1,3,3-trimetil-3,4-dihidro-1H-quinoxalin-2
ona,
40 8-(5-Fluoro-2-metilfenoximetil)-7-[2-metoxi-4-(2-metilbencilsulfoniloxi)fenil]-1,3,3-trimetil-3,4-dihidro-1H-quinoxalin-2ona, 7-(4-Ciclopentilsulfoniloxi-2-metoxifenil)-8-(5-fluoro-2-metilfenoximetil)-1,3,3-trimetil-3,4-dihidro-1H-quinoxalin-2-ona, 7-(4-Ciclohexilsulfoniloxi-2-metoxifenil)-8-(5-fluoro-2-metilfenoximetil)-1,3,3-trimetil-3,4-dihidro-1H-quinoxalin-2-ona, 8-(5-Fluoro-2-metilfenoximetil)-7-[2-metoxi-4-(3-metilbencilsulfoniloxi)fenil]-1,3,3-trimetil-3,4-dihidro-1H-quinoxalin-2
ona, 7-(4-Ciclopropilsulfoniloxi-2-metoxifenil)-8-(5-metiltiofen-2-ilcarboniloximetil)-1,3,3-trimetil-3,4-dihidro-1H-quinoxalin-2ona,
5 7-[2-Metoxi-4-(3,3,3-trifluoropropilsulfoniloxi)fenil]-8-(5-metiltiofen-2-ilcarboniloximetil)-1,3,3-trimetil-3,4-dihidro-1H
quinoxalin-2-ona, 7-(4-Isobutilsulfoniloxi-2-metoxifenil)-8-(5-metiltiofen-2-ilcarboniloximetil)-1,3,3-trimetil-3,4-dihidro-1H-quinoxalin-2ona,
7-(2-Metoxi-4-propilsulfoniloxifenil)-8-(5-metiltiofen-2-ilcarboniloximetil)-1,3,3-trimetil-3,4-dihidro-1H-quinoxalin-2-ona,
10 7-(4-Isopropilsulfoniloxi-2-metoxifenil)-8-(5-metiltiofen-2-ilcarboniloximetil)-1,3,3-trimetil-3,4-dihidro-1H-quinoxalin-2ona, 7-(4-Ciclopentilsulfoniloxi-2-metoxifenil)-8-(5-metiltiofen-2-ilcarboniloximetil)-1,3,3-trimetil-3,4-dihidro-1H-quinoxalin-2
ona, 7-(2-Metoxi-4-metilsulfoniloxifenil)-8-(2-metoxifenilaminometil)-1,3,3-trimetil-3,4-dihidro-1H-quinoxalin-2-ona,
15 7-(4-Ciclopropilsulfoniloxi-2-metoxifenil)-8-(2-metoxifenilaminometil)-1,3,3-trimetil-3,4-dihidro-1H-quinoxalin-2-ona, 7-(2-Metoxi-4-metilsulfoniloxifenil)-8-(2-metoxi-5-nitrofenoximetil)-1,3,3-trimetil-3,4-dihidro-1H-quinoxalin-2-ona, 8-(2-Metoxi-5-nitrofenoximetil)-7-[2-metoxi-4-(3,3,3-trifluoropropilsulfoniloxi)fenil]-1,3,3-trimetil-3,4-dihidro-1H
quinoxalin-2-ona,
7-(4-Isopropilsulfoniloxi-2-metoxifenil)-8-(2-metoxi-5-nitrofenoximetil)-1,3,3-trimetil-3,4-dihidro-1H-quinoxalin-2-ona,
20 7-(4-Ciclopropilsulfoniloxi-2-metoxifenil)-8-(2-metoxi-5-nitrofenoximetil)-1,3,3-trimetil-3,4-dihidro-1H-quinoxalin-2-ona, 7-(4-Ciclopropilsulfoniloxi-2-metoxifenil)-8-(2-metil-5-nitrofenoximetil)-1,3,3-trimetil-3,4-dihidro-1H-quinoxalin-2-ona, 7-[2-Metoxi-4-(3,3,3-trifluoropropilsulfoniloxi)fenil)-8-(2-metil-5-nitrofenoximetil)-1,3,3-trimetil-3,4-dihidro-1H
quinoxalin-2-ona, 7-(2-Metoxi-4-metilsulfoniloxifenil)-8-(2-metil-5-nitrofenoximetil)-1,3,3-trimetil-3,4-dihidro-1H-quinoxalin-2-ona,
25 7-(2-Metoxi-4-propilsulfoniloxifenil)-8-(4-metilbenzoiloximetil)-1,3,3-trimetil-3,4-dihidro-1H-quinoxalin-2-ona, 8-(2-Metoxifenilaminometil)-7-[2-metoxi-4-(3,3,3-trifluoropropilsulfoniloxi)fenil]-1,3,3-trimetil-3,4-dihidro-1H-quinoxalin2-ona, 7-(4-Isobutilsulfoniloxi-2-metoxifenil)-8-(2-metoxifenilaminometil)-1,3,3-trimetil-3,4-dihidro-1H-quinoxalin-2-ona, 7-(4-Ciclopropilsulfoniloxi-2-metoxifenil)-8-(5-fluoro-2-metilfenilaminometil)-1,3,3-trimetil-3,4-dihidro-1H-quinoxalin-2
30 ona, 8-(5-Fluoro-2-metilfenilaminometil)-7-(2-metoxi-4-propilsulfoniloxifenil)-1,3,3-trimetil-3,4-dihidro-1H-quinoxalin-2-ona, 7-(4-Bencilaminopropilsulfoniloxi-2-metoxifenil)-8-(5-fluoro-2-metilfenoximetil)-1,3,3-trimetil-3,4-dihidro-1H-quinoxalin
2-ona, 8-(5-Fluoro-2-metilfenoximetil)-7-[2-metoxi-4-(3-propilaminopropilsulfoniloxi)fenil]-1,3,3-trimetil-3,4-dihidro-1H
35 quinoxalin-2-ona,
8-(5-Fluoro-2-metilfenoximetil)-7-[2-metoxi-4-(morfolin-4-il)propilsulfoniloxifenil]-1,3,3-trimetil-3,4-dihidro-1Hquinoxalin-2-ona, 8-(5-Fluoro-2-metilfenoximetil)-7-[2-metoxi-4-(piperidin-1-il)cloropropilsulfoniloxifenil]-1,3,3-trimetil-3,4-dihidro-1H
quinoxalin-2-ona,
40 8-(5-Fluoro-2-metilfenoximetil)-7-[2-metoxi-4-(N-dimetilaminoetil-N-metil)aminopropilsulfoniloxifenil]-1,3,3-trimetil-3,4dihidro-1H-quinoxalin-2-ona, y 8-(5-Fluoro-2-metilfenoximetil)-7-[2-metoxi-4-(N-metil-N-metilaminoetil)aminopropilsulfoniloxifenil]-1,3,3-trimetil-3,4
dihidro-1H-quinoxalin-2-ona.
El presente compuesto se puede sintetizar de acuerdo con los siguientes procedimientos. Los procedimientos de preparación concretos individuales se explican de forma detallada en la sección de "Ejemplos de Producción" en los Ejemplos. Se pretende que estos ejemplos hagan que la presente invención sea más claramente comprensible, y no limitan el alcance de la presente invención. En las rutas de síntesis que siguen, hal representa un átomo de
5 halógeno, fmoc representa un grupo 9-fluorenilmetoxicarbonilo y PG representa un grupo protector (Protective Group).
El presente compuesto (I) - (a) (el compuesto en el que X es un átomo de oxígeno, Z es un átomo de oxígeno, un átomo de azufre, OCO, OSO2 en la fórmula general (1)) puede ser sintetizado de acuerdo con la ruta de síntesis 1. Esto es, el compuesto (I) -(a) puede ser dado por la reacción del compuesto (II) con el haluro correspondiente (III)
10 en un disolvente orgánico tal como N,N-dimetilformamida (denominada en adelante DMF), tetrahidrofurano (denominado en adelante THF), 1,4-dioxano, dicloruro de metileno en presencia de una base tal como trietilamina, carbonato potásico a una temperatura entre 0 °C y 50 °C durante un tiempo de un tiempo de 1 hora a 24 horas.
El presente compuesto (I) -(b) (el compuesto en el que X es un átomo de oxígeno, Z es NR9, R9 es un átomo de
15 hidrógeno en la fórmula general (1)) puede ser sintetizado de acuerdo con la ruta de síntesis 2. Esto es, el compuesto (V) puede darse por la reacción del compuesto (IV) con el correspondiente haluro (III) en un disolvente orgánico tal como DMF, THF, 1,4-dioxano, dicloruro de metileno, en presencia de una base tal como trietilamina, carbonato potásico a una temperatura de 0 °C a 50 °C durante un tiempo de 1 hora a 24 horas. El presente compuesto (I) -(b) puede darse por tratamiento del compuesto obtenido (V) en un disolvente orgánico tal como
20 DMF, dicloruro de metileno en presencia de una base tal como piperidina a una temperatura de 0 °C a 50 °C durante un tiempo de 5 minutos a 24 horas.
El compuesto (II) - (a) (el compuesto en el que W es un átomo de oxígeno, Y es un grupo metileno, Z es un átomo
25 de oxígeno en el compuesto anterior (II)) puede ser sintetizado de acuerdo con la ruta de síntesis 3. Esto es, el compuesto (VIII) puede darse por la reacción del compuesto (VI) con el correspondiente ácido borónico (VII) en un disolvente tal como DMF, 1,4-dioxano, etanol, tolueno, agua, en presencia de una base tal como carbonato de cesio, carbonato sódico, hidrógeno carbonato sódico, fosfato potásico, y un catalizador tal como dicloruro de bis (trifenilfosfina) paladio (II), tetraquis (trifenilfosfina) paladio (0) a una temperatura de 50 °C a 120 °C durante un
30 tiempo de 10 minutos a 48 horas. El compuesto (II) -(a) puede darse mediante la desprotección del grupo protector en el compuesto obtenido (VIII) en condiciones apropiadas.
El compuesto (II) - (b) (el compuesto en el que W es NH, Y es un grupo metileno, Z es un átomo de oxígeno en el compuesto (II) anterior) puede ser sintetizado de acuerdo con la ruta de síntesis 4. Esto es, el compuesto (X) puede darse por la reacción del compuesto (VI) con el correspondiente ácido borónico (IX) en un disolvente tal como DMF, 5 1,4-dioxano, etanol, tolueno, agua, en presencia de una base tal como carbonato de cesio, carbonato sódico, hidrógeno carbonato sódico, fosfato potásico y un catalizador tal como dicloruro de bis (trifenilfosfina) paladio (II), tetraquis (trifenilfosfina) paladio (0) a una temperatura de 50 °C a 120 °C durante un tiempo de 10 minutos a 48 horas. El compuesto (II) -(b) puede darse por tratamiento del compuesto obtenido (X) en un disolvente tal como DMF, metanol en presencia de un agente reductor tal como cloruro de estaño (II), hierro a una temperatura entre la
10 temperatura ambiente y 100 °C, durante un tiempo de 1 hora a 24 horas.
El compuesto (VI) se puede sintetizar de acuerdo con la ruta de síntesis 5. Esto es, el compuesto (VI) puede darse por la reacción del compuesto (XI) con el correspondiente fenol (XII) en un disolvente orgánico tal como benceno, THF en presencia de una fosfina tal como trifenilfosfina, tributilfosfina y un reactivo tal como azodicarboxilato de
15 dietilo, azodicarboxilato de diisopropilo, 1,1'- (azodicarbonil) dipiperidina a temperatura ambiente durante un tiempo de 1 hora a 2 días.
El compuesto (II) - (c) (el compuesto en el que W es un átomo de oxígeno, Y es un grupo metileno, Z es OCO en el compuesto anterior (II)) puede ser sintetizado de acuerdo con la vía de síntesis 6. Esto es, el compuesto (XIV) puede 20 darse mediante la reacción del compuesto (XIII) con el correspondiente ácido borónico (VII) en un disolvente tal como DMF, 1,4-dioxano, etanol, tolueno, agua, en presencia de una base tal como carbonato de cesio, carbonato sódico, hidrógeno carbonato sódico, fosfato potásico y un catalizador tal como dicloruro de bis (trifenilfosfina) paladio (II), tetraquis (trifenilfosfina) paladio (0) a una temperatura de 50 °C a 120 °C durante un tiempo de 10 minutos a 48 horas. El compuesto (XV) puede darse mediante el tratamiento del compuesto obtenido (XIV) en un disolvente 5 orgánico tal como dietil éter, THF, en presencia de un agente reductor tal como hidruro de aluminio y litio a una temperatura de 0 °C a 50 °C durante un tiempo de 1 hora a 24 horas. El compuesto (XVII) puede darse mediante la reacción del compuesto obtenido (XV) con cloruro de metanosulfonilo en un disolvente orgánico tal como dicloruro de metileno, THF, en presencia de una base tal como trietilamina, DIEA a una temperatura entre 0 °C y la temperatura ambiente durante un tiempo de 30 minutos a 24 horas, seguido por la reacción con el correspondiente 10 ácido carboxílico (XVI) en un disolvente orgánico tal como DMF, THF, etanol, en presencia de una base tal como carbonato potásico, hidruro sódico a una temperatura de 0 °C a 100 °C durante un tiempo de 1 hora a 48 horas. El compuesto (XIX) puede darse mediante la reacción del compuesto obtenido (XVII) con el haluro correspondiente
(XVIII) en un disolvente orgánico tal como DMF, THF, 1,4-dioxano, dicloruro de metileno en presencia de una base tal como carbonato de cesio, carbonato potásico a una temperatura de 0 °C a 50 °C durante un tiempo de 1 hora a
15 24 horas. El compuesto (II) - (c) puede darse mediante la desprotección del grupo protector en el compuesto obtenido (XIX) en una condición adecuada.
El compuesto (IV) - (a) (el compuesto en el que W es un átomo de oxígeno, Y es un grupo metileno en el compuesto (IV)) se puede sintetizar de acuerdo con la vía de síntesis 7. Eso es, el compuesto (XX) puede darse por reacción 20 del compuesto (XI) con cloruro de metanosulfonilo en un disolvente orgánico tal como dicloruro de metileno, THF en presencia de una base tal como trietilamina, DIEA a una temperatura entre 0 °C y la temperatura ambiente durante 30 minutos a 24 horas. El compuesto (XXII) puede darse mediante la reacción del compuesto (XX) con la amina correspondiente (XXI) en un disolvente orgánico tal como DMF, THF, etanol en presencia de una base tal como carbonato potásico, hidruro sódico a una temperatura de 0 °C a 100 °C durante un tiempo de 1 hora a 48 horas. El 25 compuesto (XXIII) puede darse por la reacción del compuesto obtenido (XXII) con el correspondiente ácido borónico
(VII) en un disolvente tal como DMF, 1,4-dioxano, etanol, tolueno, agua, en presencia de una base tal como carbonato de cesio, carbonato sódico, hidrógeno carbonato sódico, fosfato potásico y un catalizador tal como dicloruro de bis (trifenilfosfina) paladio (II), tetraquis (trifenilfosfina) paladio (0) a una temperatura de 50 °C a 120 °C durante un tiempo de 1 hora a 48 horas. El compuesto (XXIV) puede darse mediante la reacción del compuesto
30 obtenido (XXIII) con cloruro de 9-fluorenilmetoxicarbonilo en un disolvente tal como 1,4-dioxano, agua, en presencia de una base tal como hidrógeno carbonato sódico a una temperatura de 0 °C a 50 °C durante un tiempo de 1 hora a 24 horas. El compuesto (IV) -(a) puede darse mediante la desprotección del grupo protector en el compuesto obtenido (XXIII) en las condiciones adecuadas.
El compuesto anterior (XI) - (a) (el compuesto en el que R3 es un átomo de hidrógeno en el compuesto anterior (XI)) y el compuesto anterior (XIII) -(a) (el compuesto en el que R3 es un átomo de hidrógeno en el compuesto anterior (XIII)) puede ser sintetizado de acuerdo con la ruta de síntesis 8. Eso es, el compuesto (XXVI) puede darse 5 mediante el tratamiento del compuesto (XXV) en un disolvente orgánico tal como metanol, etanol, DMF, en presencia de un agente reductor tal como cloruro de estaño (II), hierro a una temperatura de 50 °C a 120 °C durante un tiempo de 1 hora a 12 horas. El compuesto (XXVII) puede darse por el tratamiento del compuesto obtenido
(XXVI) con un agente de acetilación tal como cloruro de acetilo, anhídrido acético en un disolvente orgánico tal como
dicloruro de metileno, THF, en presencia de una base tal como trietilamina, DIEA a una temperatura de 0 °C a 50 °C 10 durante un tiempo de 1 hora a 12 horas. El compuesto (XXVIII) puede darse por la reacción del compuesto obtenido
(XXVII) con ácido nítrico en un disolvente tal como agua, en presencia de un ácido tal como ácido sulfúrico a una temperatura entre -20 ºC y la temperatura ambiente, durante un tiempo de 30 minutos a 12 horas. El compuesto
(XXIX) puede darse mediante el tratamiento del compuesto obtenido (XXVIII) en un disolvente orgánico tal como metanol en presencia de un ácido tal como el complejo de trifluoruro de boro y dietil éter a una temperatura entre 50 15 °C y la temperatura de reflujo, durante un tiempo de 1 hora a 12 horas. El compuesto (XXXI) puede darse mediante la reacción del compuesto obtenido (XXIX) con el haluro correspondiente (XXX) en presencia de una base tal como carbonato de cesio, carbonato potásico a una temperatura de 50 °C a 120 °C durante un tiempo de 1 hora a 120 horas. El compuesto (XIII) - (a) puede darse mediante el tratamiento del compuesto obtenido (XXXI) en un disolvente orgánico tal como metanol, etanol, DMF, en presencia de un agente reductor tal como cloruro de estaño (II), hierro a 20 una temperatura de 50 °C a 120 °C durante un tiempo de 1 hora a 12 horas. El compuesto (XXXII) puede darse mediante el tratamiento del compuesto obtenido (XIII) -(a) en un disolvente orgánico tal como dietil éter, THF y en presencia de un agente reductor tal como hidruro de aluminio y litio a una temperatura de 0 °C a 50 °C durante un tiempo de 1 hora a 24 horas. El compuesto (XI) -(a) puede darse por la reacción del compuesto obtenido (XXXII) con el correspondiente haluro (XVIII) en un disolvente orgánico tal como DMF, THF, 1,4-dioxano, dicloruro de
25 metileno en presencia de una base tal como carbonato de cesio, carbonato potásico a una temperatura de 0 °C a 50 °C durante un tiempo de 1 hora a 24 horas.
Como se indica en lo expuesto anteriormente, el receptor de glucocorticoides está asociado con la aparición de diversas enfermedades como las descritas anteriormente, por lo tanto, el presente compuesto que tiene una excelente actividad de unión al receptor de glucocorticoides es útil como modulador del receptor de glucocorticoides.
5 Los detalles del efecto farmacológico se explicarán con más detalle en la sección de "Ensayo farmacológico" en los Ejemplos descritos más adelante.
El presente compuesto se puede administrar bien sea oralmente o bien parenteralmente. Los ejemplos de la forma de dosificación incluyen un comprimido, una cápsula, un gránulo, un polvo, una inyección, un colirio, un supositorio, preparado de absorción percutánea, una pomada, un aerosol (incluyendo un inhalador) y similares, y tal preparado
10 puede obtenerse usando una técnica usada comúnmente.
Por ejemplo, un preparado oral tal como un comprimido, una cápsula, un gránulo o un polvo, puede obtenerse opcionalmente añadiendo la cantidad necesaria de un excipiente tal como lactosa, manitol, almidón, celulosa cristalina, anhídrido silícico ligero, carbonato cálcico o hidrógeno fosfato cálcico; un lubricante tal como ácido esteárico, estearato de magnesio o talco; un aglutinante tal como almidón, hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetil
15 celulosa o polivinilpirrolidona; un agente desintegrante tal como carboximetilcelulosa, hidroxipropilmetil celulosa de baja sustitución o citrato cálcico; un agente de recubrimiento tal como hidroxipropilmetil celulosa, macrogol o una resina de silicona; un agente estabilizante tal como p-hidroxibenzoato de etilo o alcohol bencílico; un agente corrector tal como un agente edulcorante, un agente de acidez o un saborizante, o similares.
Un preparado parenteral tal como una inyección o un colirio puede prepararse opcionalmente añadiendo la cantidad
20 necesaria de un agente de tonicidad tal como cloruro sódico, glicerina concentrada, propilenglicol, polietilenglicol, cloruro potásico, sorbitol o manitol; un tampón tal como fosfato sódico, hidrógeno fosfato sódico, acetato sódico, ácido cítrico, ácido acético glacial o trometamol; un agente tensioactivo tal como polisorbato 80, polioxi 40 estearato
o aceite de ricino hidrogenado polioxietilenado 60, un estabilizante tal como citrato sódico o edetato sódico; un agente conservante tal como cloruro de benzalconio, parabén, cloruro de benzotonio, éster de p-hidroxibenzoato,
25 benzoato sódico, clorobutanol o ácido sórbico; un agente de ajuste del pH tal como ácido clorhídrico, ácido cítrico, ácido fosfórico, ácido acético glacial, hidróxido sódico, carbonato sódico o hidrógeno carbonato sódico; un agente relajante, tal como alcohol bencílico, o similares.
La dosis del presente compuesto puede ser elegida apropiadamente dependiendo de los síntomas, la edad, la forma de dosificación o similares. Por ejemplo, en el caso de un preparado oral, se puede administrar en una cantidad de 30 generalmente 0,01 a 1000 mg, preferiblemente de 1 a 100 mg por día en una dosis única o varias dosis divididas. Además, en el caso de un colirio, se puede administrar un preparado que contiene el presente compuesto a una
concentración de generalmente 0,0001% a 10% (p/v), preferiblemente de 0,01% a 5% (p/v) en una sola dosis o varias dosis divididas.
A continuación se describirán Ejemplos de Producción del presente compuesto, Ejemplos de Preparación y resultados de Ensayos Farmacológico. Sin embargo, estos ejemplos se describen con el fin de una mejor 5 comprensión de la presente invención y se entiende que no limitan el alcance de la presente invención.
[Ejemplo de Producción]
Ejemplo de Referencia 1
7-Bromo-8-hidroximetil-1,3,3-trimetil-3 ,4-dihidro-1H-quinoxalin-2-ona (Compuesto de Referencia Nº 1)
5-Amino-2-bromobenzoato de metilo (Compuesto de referencia Nº 1-(1))
10 Se disolvió 2-bromo-5-nitrobenzoato de metilo (25,3 g, 97,3 mmoles) en metanol anhidro (500 mL), a ello se añadió cloruro de estaño (II) (93,3 g, 487 mmoles), y después la mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 2 horas. La mezcla de reacción se enfrió, se añadieron acetato de etilo (500 mL) y agua (100 mL), se neutralizó la mezcla con una solución acuosa de hidróxido sódico 4N, y después se filtró sobre celite. El filtrado se concentró bajo presión reducida, se añadió al mismo acetato de etilo (200 mL), y luego la mezcla se lavó con solución acuosa saturada de
15 hidrogeno carbonato sódico (200 mL, dos veces), agua (200 mL), y salmuera saturada (200 mL) sucesivamente. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y el disolvente se eliminó bajo presión reducida para dar el compuesto de referencia del título (21,0 g) en forma de un aceite de color amarillo pálido. (Rendimiento 94%)
5-Acetilamino-2-bromobenzoato de metilo (Compuesto de Referencia Nº 1-(2))
20 Se disolvieron 5-amino-2-bromobenzoato de metilo (Compuesto de Referencia Nº 1-(1), 21,0 g, 91,2 mmoles) y trietilamina (19,0 mL, 137 mmoles) en diclorometano anhidro (450 mL), se añadió cloruro de acetilo (13,0 mL, 182 mmoles) gota a gota a lo largo de 30 minutos bajo enfriamiento con hielo, y después la mezcla se agitó a 0 °C durante 2 horas. La mezcla de reacción se lavó con agua (200 mL, dos veces), solución acuosa saturada de
25 hidrogeno carbonato sódico (200 mL, dos veces), y salmuera saturada (200 mL) sucesivamente, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y después se eliminó el disolvente bajo presión reducida. El residuo obtenido se filtró con hexano -acetato de etilo (20:1) para dar el compuesto de referencia del título (24,2 g) en forma de un sólido de color amarillo pálido. (Rendimiento 98%).
30 3-Acetilamino-6-bromo-2-nitrobenzoato de metilo (Compuesto de Referencia N º 1-(3))
A ácido sulfúrico concentrado (150 mL), se añadió en porciones 5-acetilamino-2-bromobenzoato de metilo (Compuesto de Referencia Nº 1-(2), 18,5 g, 68,1 mmoles) a 0 °C, y a ello se añadió gota a gota ácido nítrico (150 mL) a lo largo de 1 hora. La mezcla de reacción se agitó durante 30 minutos, se vertió en hielo fundente (1 L), y
35 luego se extrajo el conjunto con acetato de etilo (500 mL, dos veces). La capa orgánica se lavó con agua (1 L, dos veces), solución acuosa saturada de hidrogeno carbonato sódico (1 L), y salmuera saturada (1 L) sucesivamente, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y después se eliminó el disolvente a presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano-acetato de etilo) para dar el compuesto de referencia del título (13,4 g) en forma de un sólido amarillo. (Rendimiento 62%).
Metil 3-amino-6-bromo-2-nitrobenzoato de metilo (Compuesto de Referencia Nº 1 -(4))
Se disolvió 3-acetilamino-6-bromo-2-nitrobenzoato de metilo (Compuesto de Referencia Nº 1-(3), 13,4 g, 42,2 mmoles) en metanol (240 mL), a ello se añadió complejo de trifluoruro de boro y eterato de dietilo (24,0 mL, 190 mmoles), y luego la mezcla se calentó a reflujo durante 2,5 horas. Después de que la mezcla de reacción fuese neutralizada con hidrógeno carbonato sódico (48 g), la mezcla se concentró a presión reducida. Después se añadieron acetato de etilo (500 mL) y agua (700 mL) y la mezcla se sometió a un proceso de reparto, la capa de acetato de etilo se lavó con agua (700 mL) y salmuera saturada (700 mL) sucesivamente, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y después el disolvente se eliminó bajo presión reducida para dar el compuesto de referencia del título (11,6 g) en forma de un sólido de color naranja. (Rendimiento 100%).
6-Bromo-3-[(2-etoxicarbonil) propan-2-il] amino-2-nitrobenzoato de etilo (Compuesto de Referencia Nº 1-(5))
Una mezcla de 3-amino-6-bromo-2-nitrobenzoato de metilo (Compuesto de Referencia Nº 1-(4), 11,6 g, 42,0 mmoles), 2-bromoisobutirato de etilo (60,4 mL, 412 mmoles), yoduro potásico (7,76 g , 46,2 mmoles) y carbonato de cesio (56,1 g, 172 mmoles) se agitó a 85 °C durante 4 días. Después de enfriar, se añadieron acetato de etilo (500 mL) y agua (500 mL), la mezcla se repartió, y después se extrajo la capa de agua con acetato de etilo (300 mL). La capa orgánica se reunió, se lavó con agua (1 L, dos veces) y salmuera saturada (1 L) sucesivamente, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y después se eliminó el disolvente bajo presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano-acetato de etilo) para dar el compuesto de referencia del título (5,08 g) en forma de un aceite de color naranja. (Rendimiento 31%).
7-bromo-8-metoxicarbonil-3 ,3-dimetil-3,4-dihidro-1H-quinoxalin-2-ona (Compuesto de Referencia Nº 1-(6)).
Se disolvió 6-bromo-3-[(2-etoxicarbonil) propan-2-il] amino-2-nitrobenzoato de metilo (Compuesto de Referencia Nº 1-(5), 105 mg, 0,26 mmoles) en etanol anhidro (4,5 mL), a ello se añadió cloruro de estaño (II) (247 mg, 1,30 mmoles), y luego la mezcla de reacción se sometió a reflujo durante 5 horas. Después de la mezcla de reacción se enfrió, se añadió acetato de etilo (25 mL), se neutralizó la mezcla con solución acuosa de hidrógeno carbonato sódico, y después se filtró sobre celite. Después de repartirse el filtrado, la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (10 mL, dos veces), la capa orgánica reunida se lavó con agua (50 mL, dos veces) y con salmuera saturada (50 mL) sucesivamente, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y después el disolvente se eliminó bajo presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano-acetato de etilo) para dar el compuesto de referencia del título (56,3 mg) en forma de un sólido de color amarillo pálido. (Rendimiento 70%).
7-bromo-8-hidroximetil-3,3-dimetil-3,4-dihidro-1H-quinoxalin-2-ona (Compuesto de Referencia Nº 1-(7))
Se suspendió hidruro de aluminio y litio (38,5 mg, 1,01 mmoles) en tetrahidrofurano anhidro (0,5 mL) bajo atmósfera de nitrógeno. Se añadió gota a gota una solución en tetrahidrofurano anhidro (1,5 mL) de 7-bromo-8-metoxicarbonil3,3-dimetil-3,4-dihidro-1H-quinoxalin-2-ona (Compuesto de Referencia Nº 1, 101 mg, 0,323 mmoles) a 0 °C, y la mezcla se agitó durante 1 hora a la misma temperatura. A ello se añadieron sucesivamente acetato de etilo (10 mL), agua (10 mL), y la solución acuosa de hidrocloruro 1 N (2 mL) y la mezcla se repartió. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada (10 mL), se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y después el disolvente se eliminó bajo presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexanoacetato de etilo) para dar el compuesto de referencia del título (67,4 mg) como un producto amorfo de color naranja. (Rendimiento 74%).
7-bromo-8-hidroximetil-1,3,3-trimetil-3,4-dihidro-1H-quinoxalin-2-ona (Compuesto de Referencia N º 1).
Una mezcla de 7-bromo-8-hidroximetil-3,3-dimetil-3,4-dihidro-1H-quinoxalin-2-ona (Compuesto de Referencia Nº 1
5 (7), 62,7 mg, 0,220 mmoles), yoduro de metilo (68,6 l, 1,10 mmoles) y carbonato de cesio (180 mg, 0,552 mmoles) se suspendió en N,N-dimetilformamida anhidra (1 mL) y se agitó a temperatura ambiente durante 2,5 horas. Se añadieron acetato de etilo (10 mL) y agua (10 mL) a la mezcla de reacción, y se repartieron. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada (10 mL), se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y después el disolvente se eliminó bajo presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano
10 acetato de etilo) para dar el compuesto de referencia del título (45,5 mg) en forma de un producto amorfo de color naranja. (Rendimiento 69%).
Ejemplo de Referencia 2
15 7-bromo-8-clorometil-1,3,3-trimetil-3,4-dihidro-1H- quinoxalin -2-ona (Compuesto de Referencia Nº 2).
Se disolvió 7-bromo-8-hidroximetil-1,3,3-trimetil-3,4-dihidro-1H-quinoxalin-2-ona (Compuesto de Referencia Nº 1, 37,5 mg, 0,125 mmoles) en diclorometano anhidro (1 mL), y a ello se añadieron trietilamina (20,9 μL, 0,150 mmoles) y cloruro de metanosulfonilo (10,7 μL, 0,138 mmoles) sucesivamente. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Se añadieron acetato de etilo (10 mL) y agua (10 mL) a la mezcla de reacción y se
20 sometieron a reparto. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada (10 mL), se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y después el disolvente se eliminó bajo presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano-acetato de etilo) para dar el compuesto de referencia del título (28,7 mg) en forma de un producto amorfo naranja. (Rendimiento 72%).
25 Ejemplo de Referencia 3
7-Bromo-8-(5-fluoro-2-metilfenoximetil)-1,3,3-trimetil-3,4-dihidro-1H-quinoxalin-2-ona (Compuesto de referencia Nº 31)
Una mezcla de 7-bromo-8-hidroximetil-1,3,3-trimetil-3,4-dihidro-1H-quinoxalin-2-ona (Compuesto de Referencia Nº 1,
30 805 mg, 2,69 mmoles), 5-fluoro-2-metilfenol (382 μL, 3,50 mmoles), y tri-n-butilfosfina (874 μL, 3,50 mmoles) se disolvió en tetrahidrofurano anhidro (25 mL), a ello se añadió 1,1'-(azodicarbonil) dipiperidina (883 mg, 3,50 mmoles), y luego la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Se añadieron a ello 5-fluoro-2-metilfenol (382 μL, 3,50 mmoles), tri-n-butilfosfina (874 μL, 3,50 mmoles), y 1,1'-(azodicarbonil)dipiperidina (890 mg, 3,53 mmoles) y se siguió agitando durante 20 minutos. Después de haberse añadido hexano (15 mL) a la mezcla de reacción y haberse
35 separado mediante filtración los sólidos precipitados, el filtrado se concentró bajo presión reducida y el residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano-acetato de etilo) para dar el compuesto de referencia del título (900 mg) en forma de un sólido incoloro. (Rendimiento 82%).
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1,24 (s, 6H); 2,13 (s, 3H); 3,41 (s, 3H); 3,78 (s ancho, 1H); 5,16 (s, 2H); 6,54-6,57 (m, 1H); 6,58 (d, J = 9,5 Hz, 1H); 6,62 (d, J = 8,5 Hz, 1H); 7,05 (t, J = 7,6 Hz, 1H); 7,23 (d, J = 8,5 Hz, 1H)
Usando cualquiera entre los Compuestos de Referencia Nº 1, 12-1, y compuestos disponibles, se obtuvieron los siguientes Compuestos de Referencia (Nº 3-2 -3-4) por un método similar al del Compuesto de Referencia Nº 3-1.
7-Bromo-8-(2-metoxi-5-nitrofenoximetil)-1,3,3- trimetil-il-
1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ 1,25 (s, 6H); 3,46 (s, 3H);
3,4-dihidro-1H-quinoxalin-2-ona (Compuesto de
3,78 (s, 1H); 3,94 (s, 3H); 5,26 (s, 2H); 6,63 (d , J = 8,4 Hz,
Referencia Nº 3-2)
1H); 6,93 (d, J = 9,1 Hz, 1H); 7,24 (d, J = 8,4 Hz, 1H); 7,85
(d, J = 2 0,5 Hz, 1H); 7,95 ( dd, J = 9,1, 2. 5 Hz, 1H)
7-bromo-8-(2-metil-5-nitrofenoximetil)-1,3,3-trimetil-1-
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1,25 (s, 6H); 2,28 (s, 3H);
3,4-dihidro-1H-quinoxalin-2-ona (Compuesto de
3,41 (s, 3H); 3,81 (s, 1H); 5,29 (s, 2H); 6,64 (d , J = 8,3 Hz,
referencia Nº 3-3)
1H); 7,26 (d, J = 8,3 Hz, 1H); 7,28 (d, J = 8,3 Hz, 1H); 7,72
(d, J = 2,2 Hz, 1H); 7,79 (dd, J = 8,3, 2,2 Hz, 1H)
7-(2-metoxi-4-metoximetoxIfenil)-8-(4-
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1,19 (s, 3H); 1,42 (s, 3H);
metilbenzoiloximetil)-1,3,3-trimetil-3,4-dihidro-1H
2,36 (s, 3H); 3,45 (s, 3H); 3,50 (s, 3H); 3,74 (s , 3H); 3,76
quinoxalin-2-ona (Compuesto de Referencia Nº 3 -4)
(s, 1H); 5,18 (d, J = 13,3 Hz, 1H); 5,18 (s, 2H); 5,33 (d, J = 13,3 Hz, 1H); 6,62 (d, J = 2,4 Hz, 1H); 6,65 (dd, J = 8,2, 2,4 Hz, 1H); 6,75 (d, J = 7,8 Hz, 1H) , 6,87 (d, J = 7,8 Hz, 1H); 7,16 (d, J = 8,0 Hz, 2H); 7,16 (d, J = 8,2 Hz, 1H); 7,73 (d, J = 8,0 Hz, 2H)
5 Ejemplo de Referencia 4
7-bromo-8-(2-metoxifenilaminometil)-1,3,3-trimetil-3,4-dihidro-1H-quinoxalin-2-ona (Compuesto de Referencia Nº 41)
Se suspendieron 7-bromo-8-clorometil-1,3,3-trimetil-3,4-dihidro-1-H-quinoxalin-2-ona (Compuesto de Referencia Nº
10 2, 1,82 g, 5,73 mmoles), 2-metoxianilina (728 μL, 6,46 mmoles), y carbonato potásico (1,19 g, 8,61 mmoles) en N,Ndimetilformamida anhidra (30 mL) y la mezcla se agitó a 80 °C durante la noche. Después de enfriar, se añadieron acetato de etilo (100 mL) y dietil éter (100 mL). La capa orgánica se lavó con agua (200 mL, 100 mL) y salmuera saturada (100 mL), se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y después se eliminó el disolvente bajo presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano-acetato de
15 etilo) para dar el compuesto de referencia del título (1,45 g) en forma de un producto amorfo amarillo pálido. (Rendimiento 63%).
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1,29 (s, 6H); 3,50 (s, 3H); 3,74 (s, 1H); 3,84 (s, 3H); 4,30 (d, J = 5,6 Hz, 2H); 4,73 (t, J = 5,6 Hz, 1H); 6, 57 (d, J = 8,3 Hz, 1H); 6,67 (dd, J = 7,8, 1,5 Hz, 1H); 6,72 (td, J = 7,8, 1,5 Hz, 1H); 6,80 (dd, J = 7,8, 1,5 Hz, 1H); 6,89 (td, J = 7,8, 1,5 Hz, 1H); 7,21 (d, J = 8,3 Hz, 1H)
Usando uno cualquiera entre los compuestos de referencia Nº 2 y compuestos disponibles, se obtuvo el siguiente Compuesto de Referencia (Nº 4-2) por un método similar al del Compuesto de Referencia Nº 4-1.
7-bromo-8-(5-fluoro-2-metilfenilaminometil)-1,3,3-trimetil-3,4-dihidro-1H-quinoxalin-2-ona (Compuesto Referencia Nº 4-2)
de 1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ 1,30 (s, 6H); 2,11 (s, 3H); 3,47 (s, 3H); 3,78 (s, 1H); 4,12 (s ancho, 1H); 4,30 ( d, J = 5,5 Hz, 2H); 6,35-6,40 (m, 2H); 6,60 (d, J = 8,6 Hz, 1H); 6,98 (t, J = 7,2 Hz, 1H); 7,22 (d, J = 8,6 Hz, 1H)
5 Ejemplo de Referencia 5
5-Hidroxi-2-yodoanisol (Compuesto de Referencia Nº 5)
Una mezcla de 3-metoxifenol (600 mg, 4,83 mmoles) y N-yodosuccinimida (1,09 g, 4,84 mmoles) se disolvió en N,Ndimetilformamida anhidra (25 mL), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Se añadieron
10 acetato de etilo (100 mL) y dietil éter (100 mL). La capa orgánica se lavó con solución acuosa al 1% de tiosulfato sódico (200 mL), agua (100 mL), y salmuera saturada (50 mL), se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y después el disolvente se eliminó bajo presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano-acetato de etilo) para dar el compuesto de referencia del título (167 mg) en forma de un aceite incoloro. (Rendimiento 14%).
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3,85 (s, 3H); 4,82 (s, 1H); 6,25 (dd, J = 8,4, 2,7 Hz, 1H); 6,40 (d, J = 2,7 Hz, 1H); 7,56 (d, J = 8,4 Hz, 1H)
Ejemplo de Referencia 6
2-Yodo-5-metoximetoxianisol (Compuesto de Referencia Nº 6)
Una mezcla de 5-hidroxi-2-yodoanisol (Compuesto de Referencia Nº 5, 4,30 g, 17,2 mmoles), clorodimetil éter (2,46
20 mL, 32,4 mmoles), y carbonato potásico (5,94 g, 43,0 mmoles) se suspendió en N,N -dimetilformamida anhidra (80 mL) y se agitó a 50 °C durante 1,5 horas. Después de enfriar, la mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo (100 mL) y dietil éter (200 mL). Se lavó con agua (300 mL), y después la capa acuosa se extrajo con dietil éter (100 mL). Después de reunir las capas orgánicas, se lavaron con agua (200 mL, dos veces) y salmuera saturada (100 mL) sucesivamente, se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, y después se eliminó el disolvente bajo presión
25 reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano-acetato de etilo) para dar el compuesto de referencia del título (958 mg) en forma de un aceite incoloro. (Rendimiento 19%).
Ejemplo de Referencia 7
30 Ácido 2-metoxi-4-metoximetoxifenilborónico (Compuesto de Referencia Nº 7-1)
Una mezcla de 2-yodo-5-metoximetoxianisol (Compuesto de Referencia Nº 6, 100 mg, 0,340 mmoles), bis (neopentilglicolato)diborano (115 mg, 0,509 mmoles), acetato potásico (66,7 mg, 0,680 mmoles), y complejo de [1,1'bis (difenilfosfino)ferroceno] paladio (II) dicloruro diclorometano (1:1) (27,8 mg, 0,034 mmoles) se suspendió en dimetilsulfóxido (1,5 mL), y la mezcla se agitó a 80 °C durante 2,5 horas. Después de enfriar, se añadieron a la
35 mezcla de reacción acetato de etilo (100 mL) y agua (100 mL) y se sometió a reparto. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada (50 mL), se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y después el disolvente se eliminó bajo presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexanoacetato de etilo) para dar el compuesto de referencia del título (57,6 mg) en forma de un sólido incoloro. (Rendimiento 80%).
Usando compuestos disponibles se obtuvo el siguiente Compuesto de Referencia (Nº 7-2) por un método similar al del Compuesto de Referencia Nº 7-1.
2-(5,5-Dimetil[1,3,2]dioxaborinan-2-il)-5-nitroanisol (Compuesto de Referencia Nº 7-2)
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 0,98 (s, 6H); 3,47 (s, 4H); 3,86 (s, 3H); 7,67 (d, J = 1,9 Hz, 1H); 7,69 (d, J = 8,0 Hz, 1H); 7,77 (dd, J = 8,0, 1,9 Hz, 1H)
Ejemplo de Referencia 8
8-(5-Fluoro-2-metilfenoximetil)-7-(2-metoxi-4-metoximetoxifenil)-1,3,3-trimetil-3,4-dihidro-1H-quinoxalin-2-ona
(Compuesto de Referencia Nº 8-1)
10 Bajo atmósfera de argón, se suspendió una mezcla de 7-bromo-8-(5-fluoro-2-metilfenoximetil)-1,3,3-trimetil-3,4dihidro-1H-quinoxalin-2-ona (Compuesto de Referencia Nº 3-1, 2,32 g, 5,70 mmoles), ácido 2-metoxi-4metoximetoxifenilborónico (Compuesto de Referencia Nº 7-1, 2,43 g, 11,5 mmoles), carbonato de cesio (9,46 g, 29,0 mmoles), y bis (trifenilfosfina) paladio (II) dicloruro (415 mg, 0,591 mmoles) en N,N-dimetilformamida anhidra (25 mL) y la mezcla se agitó a 80 °C durante 5 horas. Después de enfriar, se añadieron acetato de etilo (150 mL) y agua (150
15 mL) y se sometió a reparto. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada (150 mL), se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y después se eliminó el disolvente bajo presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano-acetato de etilo) para dar el compuesto de referencia del título (2,73 g) en forma de un sólido incoloro. (Rendimiento 97%).
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0,90 (s, 3H); 1,28 (s, 3H); 2,01 (s, 3H); 3,47 (s, 3H); 3,53 (s, 3H); 3,68 (s , 1H); 3,81 (s, 3H); 4,86 (d, J = 13,1 Hz, 1H); 5,22 (d, J = 13,1 Hz, 1H); 5,23 (s, 2H); 6,05 (dd, J = 11,2, 2,4 Hz, 1H); 6,38 (td, J = 8,3, 2,4 Hz, 1H); 6,69 (d, J = 2,3 Hz, 1H); 6,70 (d, J = 8,1 Hz, 1H); 6,75 (dd , J = 8,3, 2,3 Hz, 1H); 6,87-6,91 (m, 1H); 6, 88 (d, J = 8,1 Hz, 1H); 7,22 (d, J = 8,3 Hz, 1H)
20 Usando cualquier compuesto entre los Compuestos de Referencia Nº 1-(6), 3-1, 3-3, 4-1, 4-2, 7-1, 7-2 y compuestos disponibles, se obtuvieron los siguientes Compuestos de Referencia (Nº 8-2, 8-7) por un método similar al del Compuesto de Referencia Nº 8-1.
7-(2-metoxi-4-metoximetoxifenil)-8-(2-metoxi-5nitrofenoximetil)-1,3,3-tri-metil-3,4-dihidro-1H-quinoxalin2-ona (Compuesto de Referencia Nº 8-2)
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0,68 (s, 3H); 1,33 (s, 3H); 3,53 (s, 6H); 3,65 (s, 1H); 3. 81 (s, 3H); 3,85 (s, 3H); 5,00 (d, J = 13,9 Hz, 1H); 5,22 (d, J = 6,7 Hz, 1H); 5,25 (d, J = 6,7 Hz, 1H); 5,45 (d, J = 13,9 Hz, 1H); 6,68 (d, J = 2,4 Hz, 1H); 6,69 (d, J = 7,9 Hz, 1H); 6,74 (d, J = 9,0 Hz, 1H); 6,79 (dd, J = 8,4, 2,4 Hz, 1H); 6,88 (d, J = 7,9 Hz, 1H); 7,11 (d, J = 2,6 Hz, 1H); 7,39 (d, J = 8,4 Hz, 1H); 7,73 (dd, J = 9,0, 2,6 Hz, 1H)
7-(2-metoxi-4-metoximetoxifenil)-8-(2-metil-5-
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0,61 (s, 3H); 1,36 (s, 3H);
nitrofenoximetil)-1,3,3-trimetil-3,4-dihidro-1H-quinoxalin
2,17 (s, 3H); 3,51 (s, 3H); 3,53 (s, 3H); 3,66 (s, 1H); 3,83
2-ona (Compuesto de Referencia Nº 8-3)
(s, 3H); 4,99 (d, J = 14,1 Hz, 1H); 5,22 (d, J = 6,8 Hz,
1H); 5,25 (d, J = 6,8 Hz, 1H); 5,45 (d, J = 14,1 Hz, 1H); 6,69 (d, J = 2,3 Hz, 1H); 6,70 (d, J = 8,1 Hz, 1H); 6,83 (dd, J = 8,4, 2,3 Hz, 1H); 6,91 (d, J = 8,1 Hz, 1H); 7,03 (d, J = 2,2 Hz, 1H); 7,09 (d, J = 8,1 Hz, 1H); 7,45 (d, J = 8,4 Hz, 1H); 7,57 (dd, J = 8,1, 2,2 Hz, 1H )
7-(2-metoxi-4-metoximetoxifenil)-8-(2-
1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ 1,16 (s, 3H); 1,42 (s, 3H);
metoxifenilaminometil)-1,3,3-trimetil-il-3,4-dihidro-1H
3,46 (s, 3H); 3,50 (s, 3H); 3, 70 (s, 1H); 3,73 (s, 3H); 3,77
quinoxalin-2-ona (Compuesto de Referencia Nº 8-4)
(s, 3H); 4,13 (d, J = 5,3 Hz, 2H); 4,52 (t, J = 5,3 Hz, 1H);
5,19 (s, 2H); 6,34 (dd, J = 7,6, 1,5 Hz, 1H); 6,56 (td, J =
7,6, 1,5 Hz, 1H); 6,61 (d, J = 2,4 Hz, 1H); 6,65-6,67 (m,
2H); 6,68 (d, J = 7,9 Hz, 1H); 6,72 (td, J = 7,6, 1,5 Hz,
1H); 6,80 (d, J = 7,9 Hz, 1H); 7,07 (d, J = 8,2 Hz, 1H)
8-(5-Fluoro-2-metilfenilaminometil)-7-(2-metoxi-4-
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1,17 (s, 3H); 1,40 (s, 3H);
metoximetoxifenil)-1,3,3-trimetil-3,4-dihidro-1H
1,85 (s, 3H); 3,42 (s, 3H); 3,51 (s, 3H); 3,73 (s, 1H ), 3.
quinoxalin-2-ona (Compuesto de Referencia Nº 8-5)
77 (s, 3H); 3,83 (s ancho, 1H); 4.13 a 4.23 (m, 2H); 5,20
(s, 2H); 6,03 (dd, J = 11,7, 2,5 Hz, 1H); 6,22 (td , J = 8,4,
2,5 Hz, 1H); 6,65 (d, J = 2,3 Hz, 1H); 6,70 (d, J = 7,8 Hz,
1H); 6,71 (dd, J = 8,3, 2,3 Hz, 1H); 6,81-6,85 (m, 1H);
6,83 (d, J = 7,8 Hz, 1H); 7,11 (d, J = 8,3 Hz, 1H)
8-(5-Fluoro-2-metilfenoxi)-7-(2-metoxi-4-nitrofenil)-1,3,3trimetil-3,4-dihidro-1H-quinoxalin-2-ona (Compuesto de Referencia Nº 8-6)
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1,05 (s, 3H); 1,31 (s, 3H); 1,99 (s, 3H); 3,45 (s, 3H); 3,85 (s, 1H); 3,93 (s, 3H ), 4. 75 (d, J = 13,2 Hz, 1H); 5,15 (d, J = 13,2 Hz, 1H); 6,05 (dd, J = 11,0, 2,4 Hz, 1H); 6,43 (td, J = 8,3, 2,4 Hz, 1H ), 6. 76 (d, J = 8,1 Hz, 1H); 6,86 (d, J = 8,1 Hz, 1H); 6,92 (t, J = 7,6 Hz, 1H); 7,47 (d, J = 8,2 Hz, 1H); 7,83 ( d, J = 2,2 Hz, 1H); 7,93 (dd, J = 8,2, 2,2 Hz, 1H)
8-Metoxicarbonil-7-(2-metoxi-4-metoximetoxifenil)-3,3-
1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ 1,42 (s ancho, 6H); 3,52 (s,
dimetil-3,4-dihidro-1H-quinoxalin-2-ona (Compuesto de
3H); 3,54 (s, 3H); 3,70 (s, 3H); 3,81 (s ancho, 1H); 5,21
Referencia Nº 8-7)
(s, 2H); 6,57 (d, J = 2,1 Hz, 1H); 6,69 (dd, J = 8,2, 2,1 Hz,
1H); 6,79 (d, J = 8,2 Hz, 1H); 6,82 (d, J = 8,2 Hz, 1H);
7,12 (d, J = 8,2 Hz, 1H); 9,51 (s, 1H)
Ejemplo de Referencia 9
5 8-hidroximetil-7-(2-metoxi-4-metoximetoxifenil)-3,3-dimetil-3,4-dihidro-1H-quinoxalin-2-ona (Compuesto de Referencia Nº 9)
Se suspendió hidruro de aluminio y litio (753 mg, 19,8 mmoles) en tetrahidrofurano anhidro (60 mL) bajo atmósfera de nitrógeno. Se añadió gota a gota una solución en tetrahidrofurano anhidro (20 mL) de 8-metoxicarbonil-7-(2metoxi-4-metoximetoxifenil) -3,3-dimetil-3,4-dihidro-1H-quinoxalin-2-ona (Compuesto de Referencia Nº 8 -7, 4,87 g, 12,2 mmoles) a -10 °C, y se agitó durante 40 minutos a la misma temperatura. Después de haber añadido acetato 5 de etilo (10 mL), agua (10 mL), y solución acuosa de hidrocloruro 2 N (15 mL) a la mezcla de reacción sucesivamente, se añadió a la misma acetato de etilo (300 mL). Se añadió agua (300 mL) y el conjunto se sometió a reparto. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada (400 mL), se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y después se eliminó el disolvente bajo presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano-acetato de etilo) para dar el compuesto de referencia del título (1,86 g) en forma de
10 sólido de color amarillo. (Rendimiento 41%).
Ejemplo de Referencia 10
8-clorometil-7-(2-metoxi-4-metoximetoxifenil)-3,3-dimetil-3,4-dihidro-1H-quinoxalin-2-ona (Compuesto de Referencia 15 Nº 10)
Se disolvió 8-hidroximetil-7-(2-metoxi-4-metoximetoxifenil)-3,3-dimetil-3,4-dihidro-1H-quinoxalin-2-ona (Compuesto de Referencia Nº 9, 495 mg, 1,33 mmoles) en diclorometano anhidro (10 mL), y se añadieron trietilamina (250 μL, 1,80 mmoles) y cloruro de metanosulfonilo (113 μL, 1,46 mmoles) sucesivamente. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida. El residuo
20 obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano-acetato de etilo) para dar el compuesto de referencia del título (239 mg) en forma de un producto amorfo amarillo. (Rendimiento 46%).
Ejemplo de Referencia 11
25 7-(2-Metoxi-4-metoximetoxifenil)-8-(5-metiltiofen-2-ilcarboniloximetil)-3,3-dimetil-3,4-dihidro-1H-quinoxalin-2-ona, (Compuesto de Referencia Nº 11)
Una mezcla de 8-clorometil-7-(2-metoxi-4-metoximetoxifenil)-3,3-di-metil-3,4-dihidro-1H-quinoxalin-2-ona (Compuesto de Referencia Nº 10, 238 mg, 0,609 mmoles), ácido 5-metil-2-tiofenocarboxílico (133 mg, 0,936 mmoles), y carbonato potásico (261 mg, 1,89 mmoles) se suspendió en N,N-dimetilformamida anhidra (5 mL) y se
30 agitó a 80 °C durante 2 horas. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo (100 mL). Se lavó con agua (100 mL) y salmuera saturada (100 mL) sucesivamente, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y después el disolvente se eliminó bajo presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano-acetato de etilo) para dar el compuesto de referencia del título (264 mg) en forma de un producto amorfo amarillo. (Rendimiento 87%).
1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ 1,44 (s, 6H); 2,51 (s, 3H); 3,53 (s, 3H); 3,68 (s, 3H); 3,76 (s, 1H); 4,98 (d , J = 12,5 Hz, 1H); 5,22 (d, J = 6,7 Hz, 1H); 5,23 (d, J = 6,7 Hz, 1H); 5,26 (d, J = 12,5 Hz, 1H); 6,64 (d, J = 2,3 Hz, 1H); 6,71 (dd, J = 8,2, 2,3 Hz, 1H); 6,72 (d, J = 8,1 Hz, 1H); 6,74 (d, J = 3,7 Hz, 1H); 6,79 ( d, J = 8,1 Hz, 1H); 7,11 (d, J = 8,2 Hz, 1H); 7,58 (d, J = 3,7 Hz, 1H); 8,48 (s, 1H)
Ejemplo de Referencia 12
7-(2-metoxi-4-metoximetoxifenil)-8-(5-metiltiofen-2-ilcarboniloximetil)-3,3-dimetil-3,4-dihidro-1H-quinoxalin-2-ona (Compuesto de Referencia Nº 12-1).
40 Una mezcla de 7-(2-metoxi-4-metoximetoxifenil)-8-(5-metiltiofen-2-ilcarboniloximetil)-3,3-dimetil-3,4-dihidro-1Hquinoxalin-2-ona (Compuesto de Referencia Nº 11, 1,58 g, 3,18 mmoles), yoduro de metilo (400 μL, 6,43 mmoles), y
carbonato de cesio (2,24 g, 6,87 mmoles) se suspendió en N,N-dimetilformamida anhidra (30 mL) y se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo (150 mL), se lavó con agua (150 mL) y salmuera saturada (150 mL) sucesivamente, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y después el disolvente se eliminó bajo presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano-acetato de etilo) para dar el compuesto de referencia del título (1,38 g) en forma de un producto amorfo amarillo pálido. (Rendimiento 85%).
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1,20 (s, 3H); 1,42 (s, 3H); 2,47 (s, 3H); 3,44 (s, 3H); 3,51 (s, 3H); 3,75 (s , 4H); 5,13 (d, J = 13,4 Hz, 1H); 5,18 (d, J = 6,8 Hz, 1H); 5,21 (d, J = 6,8 Hz, 1H); 5. 29 (d, J = 13,4 Hz, 1H); 6,63 (d, J = 2,4 Hz, 1H); 6,66 (dd, J = 8,3, 2,4 Hz, 1H); 6,69 (d, J = 3,6 Hz, 1H); 6,74 (d, J = 8,1 Hz, 1H); 6,86 (d, J = 8,1 Hz, 1H); 7,17 (d, J = 8,3 Hz, 1H); 7,43 (d, J = 3,6 Hz, 1H)
Usando cualquier compuesto entre el compuesto de referencia Nº 9 y compuestos disponibles, se obtuvo el siguiente Compuesto de Referencia (Nº 12-2) por un método similar al del Compuesto de Referencia Nº 12-1.
8-hidroximetil-7-(2-metoxi-4-metoximetoxifenil)-1,3,3trimetil-3,4-dihidro-1H-quinoxalin-2-ona (Compuesto de Referencia Nº 12-2)
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1,21 (s, 3H); 1,46 (s, 3H); 2,85 (dd, J = 8,9, 3,6 Hz, 1H); 3,54 (s, 3H) , 3,65 (s, 3H); 3,72 (s ancho, 1H); 3,78 (s, 3H); 4,35 (dd, J = 12,3, 3,6 Hz, 1H); 4,44 (dd, J = 12,3, 8,9 Hz, 1H); 5,23 (s, 2H); 6,71 (d, J = 7,8 Hz, 1H); 6,72 (d, J = 2,0 Hz, 1H); 6,74 (dd, J = 8,0, 2,0 Hz, 1H) , 6,78 (d, J = 7,8 Hz, 1H); 7,05 (d, J = 8,0 Hz, 1H)
Ejemplo de Referencia 13
8-[N-(9-fluorenilmetoxicarbonil)-N-(2-metoxifenil)aminometil]-7-(2-metoxi-4-metoximetoxifenil)-1,3,3-trimetil-il-3,4dihidro-1H -quinoxalin-2-ona (Compuesto de Referencia Nº 13).
Se disolvieron 7-(2-metoxi-4-metoximetoxifenil)-8-(2-metoxifenilaminometil)-1,3,3-trimetil-3,4-dihidro-1H-quinoxalin-2ona (Compuesto de Referencia Nº 8-4, 104 mg, 0,212 mmoles) e hidrógeno carbonato sódico (22,0 mg, 0,262 mmoles) en un disolvente mixto de 1,4-dioxano (1,5 mL) y agua (1 mL), y a ello se añadió cloruro de 9fluorenilmetoxicarbonilo (60,3 mg, 0,233 mmoles). Después de haber agitado la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 30 minutos, la mezcla se diluyó con acetato de etilo (50 mL). La mezcla se lavó con agua (50 mL) y salmuera saturada (50 mL) sucesivamente, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y después se eliminó el disolvente bajo presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano-acetato de etilo) para dar el compuesto de referencia del título (149 mg) como un producto amorfo incoloro. (Rendimiento 99%).
Ejemplo de Referencia 14
8-(5-fluoro-2-metilfenoximetil)-7-(4-hidroxi-2-metoxifenil)-1,3,3-trimetil-3,4-dihidro-1H-quinoxalin-2-ona (Compuesto de Referencia Nº 14-1)
Se disolvió 8-(5-fluoro-2-metilfenoximetil)-7-(2-metoxi-4-metoximetoxifenil)-1,3,3-trimetil-3,4-dihidro-1H-quinoxalin-2ona (Compuesto de Referencia Nº 8-1, 2,73 g, 5,52 mmoles) en una solución mixta de 1,4-dioxano (25 mL) y metanol (5 mL), y a ello se añadió solución de hidrocloruro 4 N/1,4-dioxano (7,0 mL, 28 mmoles). Después de haber agitado la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 1 hora, la mezcla se diluyó con acetato de etilo (130 mL). La mezcla se lavó con solución acuosa de hidrogeno carbonato sódico (130 mL) y salmuera saturada (100 mL) sucesivamente, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y después se eliminó el disolvente bajo presión reducida para dar el compuesto de referencia del título (2,41 g) en forma de un sólido de color amarillo pálido. (Rendimiento 97%).
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0,91 (s, 3H); 1,28 (s, 3H); 2,02 (s, 3H); 3,47 (s, 3H); 3,68 (s ancho, 1H); 3,80 ( s, 3H); 4,85 (d, J = 13,4 Hz, 1H); 4,92 (s, 1H); 5,21 (d, J = 13,4 Hz, 1H); 6,05 (dd, J = 11,4, 2,5 Hz, 1H); 6,38 (td, J = 8,4, 2,5 Hz, 1H); 6,50-6,53 (m, 2H); 6,70 (d, J = 8. 1 Hz, 1H); 6,87 (d, J = 8,1 Hz, 1H); 6,87-6,91 (m, 1H); 7,16 (d, J = 8,3 Hz, 1H)
Usando uno cualquiera entre los compuestos de referencia Nº 3-4, 8-2, 8-3, 8-5, 12-1 y 13, se obtuvieron los siguientes compuestos de referencia (Nº 14-2 -14-7) por un método similar al del Compuesto de Referencia Nº 14-1.
7-(4-Hidroxi-2-metoxifenil)-8-(2-metoxi-5-
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0,67 (s, 3H); 1,34 (s, 3H);
nitrofenoximetil)-1,3,3-trimetil-3,4-dihidro-1H-quinoxalin
3,54 (s, 3H); 3,64 (s, 1H); 3,81 (s, 3H); 3,85 (s , 3H); 4,99
2-ona (Compuesto de Referencia Nº 14-2)
(d, J = 14,0 Hz, 1H); 5,10 (s, 1H); 5,45 (d, J = 14,0 Hz, 1H); 6,53 (d, J = 2,4 Hz, 1H); 6,57 (dd, J = 8. 2, 2,4 Hz,
1H); 6,69 (d, J = 7,9 Hz, 1H); 6,74 (d, J = 9,0 Hz, 1H); 6. 88 (d, J = 7,9 Hz, 1H); 7,09 (d, J = 2,7 Hz, 1H); 7,34 (d, J = 8,2 Hz, 1H); 7,72 (dd, J = 9,0, 2,7 Hz, 1H)
7-(4-Hidroxi-2-metoxifenil)-8-(2-metil-5-nitrofenoximetil)-
1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ 0,60 (s, 3H); 1,37 (s, 3H);
1,3,3-trimetil-3,4-dihidro-1H-quinoxalin-2-ona
2,17 (s, 3H); 3,40-3,70 (m, 1H); 3,52 (s, 3H); 3,82 ( s,
(Compuesto de Referencia Nº 14-3)
3H); 4,96 (s, 1H); 4,99 (d, J = 14,1 Hz, 1H); 5,45 (d, J =
14,1 Hz, 1H); 6,53 (d, J = 2,4 Hz, 1H); 6,60 ( dd, J = 8,2,
2,4 Hz, 1H); 6,69 (d, J = 8,1 Hz, 1H); 6,90 (d, J = 8,1 Hz,
1H); 7,01 (d, J = 2,1 Hz, 1H); 7,09 ( d, J = 8,2 Hz, 1H);
7,40 (d, J = 8,2 Hz, 1H); 7,57 (dd, J = 8,2, 2,1 Hz, 1H)
7-(4-Hidroxi-2-metoxifenil)-8-(5-metiltiofen-2-
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1,20 (s, 3H); 1,42 (s, 3H);
ilcarboniloximetil)-1,3,3-trimetil-3,4-dihidro-1H-quinoxalin
2,47 (s, 3H); 3,45 (s, 3H); 3,73 (s, 3H); 3,76 (s , 1H); 5,14
2-ona (Compuesto de Referencia Nº 14-4)
(d, J = 13,3 Hz, 1H); 5,17 (s, 1H); 5,27 (d, J = 13,3 Hz, 1H); 6,42 (dd, J = 8,2, 2,3 Hz, 1H) , 6,46 (d, J = 2,3 Hz, 1H); 6,69 (d, J = 3,9 Hz, 1H); 6,74 (d, J = 8,0 Hz, 1H); 6,86 (d, J = 8,0 Hz, 1H); 7,11 (d, J = 8,2 Hz, 1H); 7,45 (d, J = 3,9 Hz, 1H)
7-(4-Hidroxi-2-metoxifenil)-8-(4-metilbenzoiloximetil)-
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1,20 (s, 3H); 1,42 (s, 3H);
1,3,3-trimetil-3,4-dihidro-1H-quinoxalin-2-ona
2,37 (s, 3H); 3,46 (s, 3H); 3,72 (s, 3H); 3,76 (s , 1H); 4,89
(Compuesto de Referencia Nº 14-5)
(s, 1H); 5,17 (d, J = 13,4 Hz, 1H); 5,31 (d, J = 13,4 Hz, 1H); 6,40 (dd, J = 8,1, 2,3 Hz, 1H); 6,45 (d, J = 2,3 Hz, 1H); 6,75 (d, J = 8,1 Hz, 1H); 6,87 (d, J = 8,1 Hz, 1H); 7,10 (d, J = 8,1 Hz, 1H); 7,16 (d, J = 8,2 Hz, 2H); 7,74 (d, J = 8,2 Hz, 2H)
8-[N-(9-Fluorenilmetoxicarbonil)-N-(2-metoxifenil)
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1,27 (s, 3H); 1,38 (s, 3H);
aminometil]-7-(4-hidroxi-2-metoxifenil)-1,3,3-trimetil-3,4
3,32 (s, 3H); 3,49-4,15 (m, 10H); 4,39-4,59 (m, 1H); 5,23
dihidro-1H-quinoxalin-2-ona (Compuesto de Referencia
5,90 (m, 2H); 6.29-7.3 (m, 15H); 7,62-7,66 (m, 2 H)
Nº 14-6)
8-[N-(5-fluoro-2-metilfenil)aminometil]-7-(4-hidroxi-2metoxifenil)-1,3,3-trimetil-3,4-dihidro-1H-quinoxalin-2-ona (Compuesto de Referencia Nº 14-7)
1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ 1,16 (s, 3H); 1,40 (s, 3H); 1,86 (s, 3H); 3,43 (s, 3H); 3,73 (s, 1H); 3,76 (s , 3H); 3,82-3,85 (m, 1H); 4,13 (dd, J = 13,9, 5,5 Hz, 1H); 4,20 (dd, J = 13,9, 5,0 Hz, 1H); 5,01 (s, 1H); 6,02 (dd, J = 11,8, 2,6 Hz, 1H); 6,22 (td, J = 8,3, 2,6 Hz, 1H); 6,47 (dd, J = 8,0, 2,4 Hz, 1H); 6,49 (d, J = 2,4 Hz , 1H); 6,7 0 (d, J = 7,9 Hz, 1H); 6,81-6,85 (m, 1H); 6,82 (d, J = 7,9 Hz, 1H); 7,05 (d, J = 8,0 Hz, 1H)
Ejemplo de Referencia 15
5 7-(4-Amino-2-metoxifenil)-8-(5-fluoro-2-metilfenoximetil)-1,3,3-trimetil-3,4-dihidro-1H-quinoxalin-2-ona (Compuesto de Referencia Nº 15)
Una mezcla de 8-(5-fluoro-2-metilfenoximetil)-7-(2-metoxi-4-nitrofenil)-1,3,3-trimetil-3,4-dihidro-1H-quinoxalin-2-ona
(Compuesto de Referencia Nº 8-6, 26,1 mg, 0,0544 mmoles) y cloruro de estaño (II) (64,8 mg, 0,342 mmoles) fue
suspendida en un disolvente mixto de N,N-dimetilformamida anhidra (0,25 mL) y etanol anhidro (0,5 mL), y se agitó a 10 80 °C durante 3 días. Después de enfriar, la mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo (10 mL) y se añadió
una solución acuosa saturada de hidrógeno carbonato sódico hasta que el pH llegó a 9. Después de que los sólidos
precipitados se separaran por filtración, el filtrado se lavó con agua (50 mL) y salmuera saturada (50 mL)
sucesivamente, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y después el disolvente se eliminó bajo presión
reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano-acetato de 15 etilo) para dar el compuesto de referencia del título (12,1 mg) en forma de un sólido de color marrón. (Rendimiento
50%)
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0,87 (s, 3H); 1,28 (s, 3H); 2,01 (s, 3H); 3,47 (s, 3H); 3,64 (s, 1H); 3,78 (s , 3H); 4,89 (d, J = 13,7 Hz, 1H); 5,23 (d, J = 13,7 Hz, 1H); 6,05 (dd, J = 11,2, 2,4 Hz, 1H); 6,33 (d, J = 2,2 Hz, 1H); 6,37 (td, J = 8. 4, 2,4 Hz, 1H); 6,40 (dd, J = 8,0, 2. 2 Hz, 1H); 6,68 (d, J = 8,1 Hz, 1H); 6,88 (d, J = 8,1 Hz, 1H); 6,88 (t, J = 7,6 Hz, 1H); 7,10 (d, J = 8,0 Hz, 1H)
[Ejemplos]
20 Ejemplo 1
8-(5-Fluoro-2-metilfenoximetil)-7-(2-metoxi-4-metilsulfoniloxifenil)-1,3,3-trimetil-3,4-dihidro-1H-quinoxalin-2-ona (Compuesto Nº 1-1).
Se disolvió 8-(5-fluoro-2-metilfenoximetil)-7-(4-hidroxi-2-metoxifenil)-1,3,3,trimetil-3,4-dihidro-1H-quinoxalin-2-ona (Compuesto de Referencia Nº 14-1, 61,1 mg, 0,136 mmoles) en diclorometano anhidro (1 mL), y se añadieron
25 sucesivamente trietilamina (44 μL, 0,319 mmoles) y cloruro de metanosulfonilo (13 μL, 0,168 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas y 15 minutos. La mezcla de reacción se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano-acetato de etilo) para dar el compuesto del título (68,3 mg) en forma de un producto amorfo incoloro. (Rendimiento 98%).
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1,00 (s, 3H); 1,29 (s, 3H); 2,02 (s, 3H); 3,19 (s, 3H); 3,47 (s, 3H); 3,76 (s , 1H); 3,85 (s, 3H); 4,80 (d, J = 13,4 Hz, 1H); 5,17 (d, J = 13,4 Hz, 1H); 6,06 (dd, J = 1 1,2, 2,4 Hz, 1H); 6,42 (td, J = 8,3, 2,4 Hz, 1H); 6,74 (d, J = 8,1 Hz, 1H); 6,87 (d, J = 8,1 Hz, 1H); 6,906,93 (m, 1H); 6,94 ( d, J = 2,2 Hz, 1H); 6,97 (dd, J = 8,2, 2,2 Hz, 1H); 7,34 (d, J = 8,2 Hz, 1H)
Usando uno cualquiera entre los Compuestos de Referencia Nº 14-1 - 14-5, 14-7 y compuestos disponibles, se obtuvieron los siguientes compuestos (Nº 1-2-1-58) por un método similar al del Compuesto Nº 1 -1.
8-(5-Fluoro-2-metilfenoximetil)-7-(2-metoxi-4-
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0,99 (s, 3H); 1,28 (s, 3H);
fenilsulfoniloxifenil)-1,3,3-trimetil-3,4-dihidro-1H
2,00 (s, 3H); 3,43 (s, 3H); 3,68 (s, 3H); 3,74 (s , 1H); 4,69
quinoxalin-2-ona (Compuesto Nº 1-2)
(d, J = 13,2 Hz, 1H); 5,09 (d, J = 13,2 Hz, 1H); 6,01 (dd, J
= 11,1, 2,4 Hz, 1H); 6,43 (td, J = 8,3, 2. 4 Hz, 1H); 6,61
6,63 (m, 2H); 6,71 (d, J = 8,1 Hz, 1H); 6,83 (d, J = 8,1 Hz,
1H); 6. 91 a 6,95 (m, 1H); 7,19 (d, J = 8,8 Hz, 1H); 7,47
7,52 (m, 2H); 7,64-7,68 (m, 1H); 7,83-7,85 (m, 2H)
8-(5-Fluoro-2-metilfenoximetil)-7-(2-metoxi-4-
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1,02 (s, 3H); 1,28 (s, 3H);
trifluorometilsulfoniloxifenil)-1,3,3-trimetil-3,4-dihidro
2,00 (s, 3H); 3,45 (s, 3H); 3,77 (s, 1H); 3,84 (s , 3H); 4,77
1H-quinoxalin-2-ona (Compuesto Nº 1-3)
(d, J = 13,3 Hz, 1H); 5,13 (d, J = 13,3 Hz, 1H); 6,05 (dd, J
= 11,0, 2,4 Hz, 1H); 6,42 (td, J = 8,2, 2,4, 1H); 6,74 (d, J =
8,1 Hz, 1H); 6,85 (d, J = 8,1 Hz, 1H); 6,87 (d, J = 2,3 Hz,
1H); 6.90- 6,93 (m, 1H); 6,96 (dd, J = 8,3, 2,3 Hz, 1H);
7,36 (d, J = 8,3 Hz, 1H)
8-(5-Fluoro-2-metilfenoximetil)-7-(2-metoxi-4-
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0,97 (s, 3H); 1,15 (t, J = 7,5
propilsulfoniloxifenil)-1,3,3-trimetil-3,4-dihidro-1H-
Hz, 3H); 1,27 (s, 3H); 2,01 (s, 3H); 2,2-2,9 (m, 2H ), 3.25 a
quinoxalin-2-ona (Compuesto Nº 1-4)
3.29 (m, 2H); 3,46 (s, 3H); 3,75 (s, 1H); 3,84 (s, 3H); 4,80
(d, J = 13,4 Hz, 1H); 5,17 (d, J = 13,4 Hz, 1H); 6,05 (dd, J
= 11,1, 2,4 Hz, 1H); 6,40 (td, J = 8,3, 2,4, 1H); 6,73 (d, J =
8,1 Hz, 1H); 6,86 (d , J = 8,1 Hz, 1H); 6,89-6,93 (m, 2H);
6,95 (d, J = 2,2 Hz, 1H); 7,32 (d, J = 8,3 Hz, 1H)
8-(5-fluoro-2-metilfenoximetil)-7-[2-metoxi-4-(furan-2-
1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ 1,28 (s, 3H); 2,00 (s, 3H);
ilsulfoniloxi)fenil]-1,3,3-trimetil-3,4-dihidro-1H
3,44 (s, 3H); 3,75 (s, 4H); 4,70 (d , J = 13,1 Hz, 1H); 5,09
quinoxalin -2-ona (Compuesto Nº 1-5)
(d, J = 13,1 Hz, 1H); 6,02 (dd, J = 11,0, 2,4 Hz, 1H); 6,43 (td, J = 8,2, 2,4 Hz, 1H); 6,50 (dd, J = 3,7, 1,8 Hz, 1H);
6,68 -6,70 (m, 2H); 6,72 (d, J = 8,1 Hz, 1H); 6,83 (d, J = 8,1 Hz, 1H); 6,92-6,95 (m, 1H); 7,01 (dd, J = 3,7, 0,9 Hz, 1H); 7,23 (dd, J = 7,6, 0,9 Hz, 1H); 7,66 (dd, J = 1,8, 0,9 Hz, 1H)
7-(2-Metoxi-4-metilsulfoniloxifenil)-8-(5-metiltiofen-2-
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1,23 (s, 3H); 1,41 (s, 3H);
ilcarboniloximetil)-1,3,3-trimetil-3,4-dihidro-1H
2,48 (s, 3H); 3,16 (s, 3H); 3,46 (s, 3H); 3,75 (s , 3H); 3,81
quinoxalin-2-ona (Compuesto Nº 1-6)
(s, 1H); 5,08 (d, J = 13,3 Hz, 1H); 5,23 (d, J = 13,3 Hz, 1H); 6,70 (d, J = 3. 8 Hz, 1H); 6,76 (d, J = 8,1 Hz, 1H); 6,84 (d, J = 8,1 Hz, 1H); 6,87 (s, 1H); 6,87-6,89 (m, 1H); 7.26 a 7.29 (m, 1H); 7,42 (d, J = 3,8 Hz, 1H)
7-(2-Metoxi-4-fenilsulfoniloxifenil)-8-(5-metiltiofen-2-
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1,23 (s, 3H); 1,40 (s, 3H);
ilcarboniloximetil)-1,3,3-trimetil-3,4-dihidro-1H
2,48 (s, 3H); 3,43 (s, 3H); 3,60 (s, 3H); 3,80 (s , 1H); 4,98
quinoxalin-2-ona (Compuesto Nº 1-7)
(d, J = 13,1 Hz, 1H); 5,19 (d, J = 13,1 Hz, 1H); 6,51 (d, J =
2,2 Hz, 1H); 6,57 (dd, J = 8,3 , 2,2 Hz, 1H); 6,71 (d, J =
3,8 Hz, 1H); 6,74 (d, J = 8,0 Hz, 1H); 6. 81 (d, J = 8,0 Hz,
1H); 7,15 (d, J = 8,3 Hz, 1H); 7,44 (d, J = 3,8 Hz, 1H);
7,53 (t, J = 7,5 Hz, 2H); 7,65 ( t, J = 7,5 Hz, 1H); 7,85 (d, J
= 7,5 Hz, 2H)
7-[4-(2-Clorofenilsulfoniloxi)-2-metoxifenil]-8-(5-fluoro-
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0,98 (s, 3H); 1,28 (s, 3H);
2-metilfenoximetil)-1,3,3-trimetil-3,4-dihidro-1H
1,99 (s, 3H); 3,42 (s, 3H); 3,72 (s, 1H); 3,74 (s , 3H); 4,66
quinoxalin-2-ona (Compuesto Nº 1-8)
(d, J = 13,2 Hz, 1H); 5,07 (d, J = 13,2 Hz, 1H); 5,97 (dd, J
= 11,2, 2,5 Hz, 1H); 6,43 (td, J = 8,4, 2. 5 Hz, 1H); 6,70 (d,
J = 8,1 Hz, 1H); 6,77 (dd, J = 8,3, 2. 6 Hz, 1H); 6,79 (d, J
= 2,6 Hz , 1H); 6,81 (d, J = 8,1 Hz, 1H); 6,90-6,94 (m, 1H);
7,19 (d, J = 8,3 Hz, 1H); 7,32 (d dd, J = 8,0, 7,3, 1,4 Hz ,
1H); 7,56 (ddd, J = 8,0, 7,3, 1,4 Hz, 1H); 7,62 (dd, J = 8. 0,
1,4 Hz, 1H); 7,94 (dd, J = 8,0, 1,4 Hz, 1H)
7-(4-Bencilsulfoniloxi-2-metoxifenil)-8-(5-fluoro-2-
1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ 0,97 (s, 3H); 1,26 (s, 3H);
metilfenoximetil)-1,3,3-trimetil-3,4-dihidro-1H
2,01 (s, 3H); 3,45 (s, 3H); 3,73 (s, 1H); 3,74 (s , 3H); 4,56
quinoxalin-2-ona (Compuesto Nº 1-9)
(s, 2H); 4,78 (d, J = 13,4 Hz, 1H); 5,14 (d, J = 13,4 Hz,
1H); 6,04 (dd, J = 1 1,3, 2,4 Hz, 1H) , 6,40 (td, J = 8,2, 2,4
Hz, 1H); 6,67 (d, J = 2,2 Hz, 1H); 6,71 (d, J = 7,9 Hz, 1H);
6,80 (dd, J = 8,3, 2,2 Hz, 1H); 6,83 (d, J = 7,9 Hz, 1H);
6,89-6,92 (m, 1H); 7,27 (d, J = 8,3 Hz, 1H); 7,42-7,45 (m,
3H); 7,47-7,50 ( m, 2H)
8-(5-Fluoro-2-metilfenoximetil)-7-[2-metoxi-4-(2-
1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ 0,98 (s, 3H); 1,27 (s, 3H);
metoxicarboniletilsulfoniloxi)fenil]-1,3,3-trimetil-3,4
2,01 (s, 3H); 3,02 (t, J = 7,6 Hz, 2H); 3,46 (s, 3H); 3. 65 (t,
dihidro-1H-quinoxalin-2-ona (Compuesto Nº 1-10)
J = 7,6 Hz, 2H); 3,7 5 (s, 1H); 3,77 (s, 3H); 3,84 (s, 3H);
4,80 (d, J = 13,4 Hz, 1H); 5,16 (d , J = 13,4 Hz, 1H); 6,05 (dd, J = 11,3, 2,4 Hz, 1H); 6,40 (td, J = 8,2, 2,4 Hz, 1H); 6,73 (d, J = 7,9 Hz, 1H); 6,85 (d, J = 7,9 Hz, 1H); 6,896,92 (m, 1H); 6,92 (d, J = 2,3 Hz, 1H); 6,95 (dd, J = 8,2, 2,3 Hz, 1H); 7,33 ( d, J = 8,2 Hz, 1H)
8-(5-Fluoro-2-metilfenoximetil)-7-[2-metoxi-4-(2-
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0,98 (s, 3H); 1,28 (s, 3H);
metilfenilsulfoniloxi)fenil]-1,3,3-trimetil-3,4-dihidro-1H
1,99 (s, 3H); 2,77 (s, 3H); 3,42 (s, 3H); 3,68 (s , 3H); 3,70
quinoxalin-2-ona (Compuesto Nº 1-11)
(s, 1H); 4,69 (d, J = 13,3 Hz, 1H); 5,08 (d, J = 13,3 Hz,
1H); 5,99 (dd, J = 1 1,2, 2,4 Hz, 1H) , 6,42 (td, J = 8,3, 2,4
Hz, 1H); 6,61 (dd, J = 8,1, 2,1 Hz, 1H); 6,63 (d, J = 2,1 Hz,
1H); 6,70 (d, J = 8,1 Hz, 1H); 6,81 (d, J = 8,1 Hz, 1H);
6,90-6,94 (m, 1H); 7,17 (d, J = 8,1 Hz, 1H); 7,23 – 7,28
(m, 1H); 7,40 (d, J = 7,6 Hz, 1H); 7,53 (td, J = 7,6, 1,3 Hz,
1H); 7, 83 (dd, J = 8,1, 1,3 Hz, 1H)
7-(4-Butilsulfoniloxi-2-metoxifenil)-8-(5-fluoro-2-
1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ 0,97 (s, 3H); 1,00 (t, J = 7,3
metilfenoximetil)-1,3,3-trimetil-3,4-dihidro-1H-
Hz, 3H); 1,27 (s, 3H); 1,50-1,59 (m, 2H); 1,96-2,03 (m ,
quinoxalin-2-ona (Compuesto Nº 1-12)
2H); 2,01 (s, 3H); 3,27-3,34 (m, 2H); 3,46 (s, 3H); 3,74 (s,
1H); 3,83 (s, 3H); 4,80 (d, J = 13,3 Hz, 1H); 5. 17 (d, J =
13,3 Hz, 1H); 6,05 (dd, J = 11,0, 2,4 Hz, 1H); 6,40 (td, J =
8,3, 2,4 Hz, 1H); 6,73 (d, J = 7,9 Hz, 1H); 6,86 (d, J = 7,9
Hz, 1H); 6. 89 a 6,92 (m, 2H); 6,94 (dd, J = 8,2, 2,3 Hz,
1H); 7,32 (d, J = 8,2 Hz, 1H)
7-(4-Etilsulfoniloxi-2-metoxifenil)-8-(5-fluoro-2-
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0,98 (s, 3H); 1,28 (s, 3H);
metilfenoximetil)-1,3,3-trimetil-3,4-dihidro-1H
1,57 (t, J = 7,4 Hz, 3H); 2,01 (s, 3H); 3,32 (q, J = 7,4 Hz,
quinoxalin-2-ona (Compuesto Nº 1-13)
2H); 3,46 (s, 3H); 3,75 (s, 1H); 3,84 (s, 3H); 4,8 0 (d, J =
13,4 Hz, 1H); 5,17 (d, J = 13,4 Hz, 1H); 6,05 (dd, J = 11,5,
2,4 Hz, 1H); 6,4 1 (td, J = 8,3, 2,4 Hz, 1H); 6,73 (d, J = 8,1
Hz, 1H); 6,86 (d, J = 8,1 Hz, 1H); 6,89-6,94 (m, 1H); 6,93
(d, J = 2. 3 Hz, 1H); 6,95 (dd, J = 8,1, 2,3 Hz, 1H); 7,32 (d,
J = 8,1 Hz, 1H)
8-(5-Fluoro-2-metilfenoximetil)-7-(4-isopropilsulfoniloxi-
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) 0,97 (s, 3H); 1,28 (s, 3H); 1,59
2-metoxifenil)-1,3,3-trimetil-3,4-dihidro-1H-quinoxalin
(d, J = 6,9 Hz, 6H); 2,01 (s, 3H); 3,46 (s, 3H) , 3,50
2-ona (Compuesto Nº 1-14)
(septeto, J = 6,9 Hz, 1H); 3,74 (s, 1H); 3,84 (s, 3H); 4,80 (d, J = 13,4 Hz, 1H); 5,17 (d, J = 13,4 Hz , 1H); 6,05 (dd, J = 11,2, 2,4 Hz, 1H); 6,40 (td, J = 8,3, 2,4 Hz, 1H); 6,73 (d, J = 8,0 Hz, 1H); 6,89 (d, J = 8,0 Hz, 1H); 6,89-6,93 (m, 1H); 6,92 (d, J = 2,3 Hz, 1H); 6,95 (dd, J = 8,3, 2,3 Hz, 1H); 7,32 (d, J = 8,3 Hz, 1H)
8-(5-Fluoro-2-metilfenoximetil)-7-[2-metoxi-4-(3-
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) 0,96 (s, 3H); 1,28 (s, 3H); 2,00
metoxifenilsulfoniloxi)fenil]-1,3,3-trimetil-3,4-dihidro
(s, 3H); 3,44 (s, 3H); 3,71 (s, 3H); 3,74 (s , 1H); 3,80 (s,
1H-quinoxalin-2-ona (Compuesto Nº 1-15)
3H); 4,72 (d, J = 13,4 Hz, 1H); 5,13 (d, J = 13,4 Hz, 1H); 5,99 (dd, J = 11,0, 2,4 Hz, 1H) , 6,41 (td, J = 8,3, 2,4 Hz, 1H); 6,64 (dd, J = 8,2, 2,3 Hz, 1H); 6,67 (d, J = 2,3 Hz, 1H); 6,71 (d, J = 8,1 Hz, 1H); 6,82 (d, J = 8,1 Hz, 1H); 6,90-6,93 (m, 1H); 7.16-7.19 (m, 1H); 7,20 (d, J = 8,2 Hz, 1H); 7,38-7,41 ( m, 3H)
7-[4-(3-Clorofenilsulfoniloxi)-2-metoxifenil]-8-(5-fluoro-
1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ 0,99 (s, 3H); 1,28 (s, 3H);
2-metilfenoximetil)-1,3,3-trimetil-3,4-dihidro-1H
2,00 (s, 3H); 3,44 (s, 3H); 3,73 (s, 3H); 3,74 (s , 1H); 4,72
quinoxalin-2-ona (Compuesto Nº 1-16)
(d, J = 13,3 Hz, 1H); 5,11 (d, J = 13,3 Hz, 1H); 6,01 (dd, J
= 11,3, 2,4 Hz,1H); 6,42 (td, J = 8,2, 2,4 Hz, 1H); 6,64 (dd,
J = 8,2, 2,4 Hz, 1H); 6,67 (d, J = 2,4 Hz, 1H); 6,71 (d, J =
7,9 Hz, 1H); 6,83 (d, J = 7,9 Hz, 1H); 6,91-6,94 (m, 1H);
7,22 (d, J = 8,2 Hz, 1H); 7,42 (t, J = 7,9 Hz, 1H); 7,64 ( dd
d, J = 7,9, 1,8, 1,0 Hz, 1H); 7,70 (ddd, J = 7,9, 1,8, 1,0 Hz,
1H); 7,90 (t, J = 1,8 Hz, 1H)
7-[4-(4-Clorofenilsulfoniloxi)-2-metoxifenil]-8-(5-fluoro-
1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ 1,00 (s, 3H); 1,28 (s, 3H);
2-metilfenoximetil)-1,3,3-trimetil-3,4-dihidro-1H
2,00 (s, 3H); 3,44 (s, 3H); 3,73 (s, 3H); 3,75 (s, 1H); 4,70
quinoxalin-2-ona (Compuesto Nº 1-17)
(d, J = 13,1 Hz, 1H); 5,10 (d, J = 13,1 Hz, 1H); 6,03 (dd, J = 11,3, 2,4 Hz, 1H); 6,44 (td, J = 8,2, 2, 4 Hz, 1H); 6,57 (dd, J = 8,2, 2,1 Hz, 1H); 6,67 (d, J = 2,1 Hz, 1H); 6,72 (d, J = 7,9 Hz, 1H); 6,82 (d, J = 7,9 Hz, 1H); 6,92-6,95 (m, 1H); 7,20 (d, J = 8,2 Hz, 1H); 7,46 (d, J = 8,9 Hz, 2H);
7,76 ( t, J = 8,9 Hz, 2H)
7-[4-(3-Clorobencilsulfoniloxi)-2-metoxifenil]-8-(5-
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0,98 (s, 3H); 1,27 (s, 3H);
fluoro-2-metilfenoximetil)-1,3,3-trimetil-3,4-dihidro-1H
2,01 (s, 3H); 3,45 (s, 3 H); 3,75 (s, 1H); 3,78 (s, 3 H); 4,51
quinoxalin-2-ona (Compuesto Nº 1-18)
(s, 2H); 4,78 (d, J = 13,4 Hz, 1H); 5,15 (d, J = 13,4 Hz,
1H); 6,04 (dd, J = 11,2, 2,4 Hz, 1H); 6,40 (td, J = 8,3, 2,4
Hz, 1H); 6,72 (d, J = 7,9 Hz, 1H); 6,72 (d, J = 2,3 Hz, 1H);
6,84 (d, J = 7,9 Hz, 1H) , 6,84 (dd, J = 8,2, 2,3 Hz, 1H);
6,89-6,93 (m, 1H); 7,29 (d, J = 8,2 Hz, 1H); 7,36-7,43 (m,
3H); 7,48 ( s, 1H)
8-(5-Fluoro-2-metilfenoximetil)-7-[2-metoxi-4-(4-
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0,96 (s, 3H); 1,26 (s, 3 H);
metilbencilsulfoniloxi)fenil]-1,3,3-trimetil-3,4-dihidro-1H
2,01 (s, 3H); 2,38 (s, 3 H); 3,45 (s, 3H); 3,75 (s, 4 H); 4,52
quinoxalin-2-ona (Compuesto Nº 1-19)
(s, 2H); 4,78 (d, J = 13,3 Hz, 1H); 5,15 (d, J = 13,3 Hz, 1H); 6,04 (dd, J = 11,2, 2,4 Hz, 1H) , 6,40 (td, J = 8,3, 2,4 Hz, 1H); 6,67 (d, J = 2,4 Hz, 1H); 6,71 (d, J = 8,1 Hz, 1H); 6,82 (dd, J = 8,1, 2,4 Hz, 1H); 6,83 (d, J = 8,1 Hz, 1H); 6,88-6,92 (m, 1H); 7,24 (d, J = 8,0 Hz, 2 H); 7,27 (d, J = 8,1 Hz, 1H); 7,37 (d, J = 8,0 Hz, 2H)
7-[4-(4-Clorobencilsulfoniloxi)-2-metoxifenil]-8-(5-
1H-NMR (500 MHz, CDCl3) 0,98 (s, 3H); 1,27 (s, 3 H);
fluoro-2-metilfenoximetil)-1,3,3-trimetil-3,4-dihidro-1H
2,01 (s, 3H); 3,45 (s, 3 H); 3,74 (s, 1H); 3,77 (s , 3 H); 4,51
quinoxalin-2-ona (Compuesto Nº 1-20)
(s, 2H); 4,77 (d, J = 13,3 Hz, 1H); 5,14 (d, J = 13,3 Hz,
1H); 6,04 (dd, J = 1 1,3, 2,4 Hz, 1H) , 6,40 (td, J = 8,2, 2,4
Hz, 1H); 6,68 (d, J = 2,4 Hz, 1H); 6,72 (d, J = 8,1 Hz, 1H);
6,82 (dd, J = 8,3, 2,4 Hz, 1H); 6,84 (d, J = 8,1 Hz, 1H);
6,89-6,92 (m, 1H); 7,29 (d, J = 8,3 Hz, 1H); 7,42 (s, 4H)
8-(5-Fluoro-2-metilfenoximetil)-7-(4-isobutilsulfoniloxi-
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0,97 (s, 3H); 1,19 (d, J = 6,6
2-metoxifenil)-1,3,3-trimetil-3,4-dihidro-1H-quinoxalin-
Hz, 6H); 1,28 (s, 3H); 2,01 (s, 3H); 2,43-2,50 (m, 1H); 3,20
2-ona (Compuesto Nº 1-21)
(d, J = 6,6 Hz, 2 H); 3,46 (s, 3H); 3,75 (s, 1H); 3,84 (s,
3H); 4,80 (d, J = 13,4 Hz, 1H); 5,17 (d, J = 13,4 Hz, 1H); 6,05 (dd, J = 11,2, 2,4 Hz, 1H); 6,40 (td, J = 8,3, 2,4 Hz, 1H); 6,73 (d, J = 8,0 Hz, 1H ), 6,86 (d, J = 8,0 Hz, 1H); 6,89-6,92 (m, 1H); 6,92 (d, J = 2,3 Hz, 1H); 6,94 (dd, J = 8,3, 2,3 Hz, 1H); 7,32 (d, J = 8,3 Hz, 1H)
8-(5-Fluoro-2-metilfenoximetil)-7-[2-metoxi-4-(3,3,3-
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1,00 (s, 3H); 1,28 (s, 3H);
trifluoropropilsulfoniloxi)fenil]-1,3,3-trimetil-3,4-dihidro
2,01 (s, 3H); 2,79-2,90 (m, 2H); 3,46 (s, 3H); 3.50- 3,54
1H-quinoxalin-2-ona (Compuesto Nº 1-22)
(m, 2H); 3,76 (s, 1H); 3,84 (s, 3H); 4,79 (d, J = 13,4 Hz, 1H); 5,16 (d, J = 13,4 Hz, 1H); 6,05 ( dd, J = 11,2, 2,5 Hz, 1H); 6,41 (td, J = 8,3, 2,5 Hz, 1H); 6,73 (d, J = 8,1 Hz, 1H); 6,86 (d, J = 8,1 Hz, 1H ), 6,89 (d, J = 2,4 Hz, 1H);
6,89-6,93 (m, 1H); 6,93 (dd, J = 8,2, 2,4 Hz, 1H); 7,35 (d, J = 8,2 Hz, 1H)
7-(4-Ciclopropilsulfoniloxi-2-metoxifenil)-8-(5-fluoro-2-
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0,99 (s, 3H); 1,10-1,13 (m,
metilfenoximetil)-1,3,3-trimetil-3,4-dihidro-1H
2H); 1,28 (s, 3H); 1,28-1,32 (m, 2H); 2,02 (s, 3H); 2,60 (tt,
quinoxalin-2-ona (Compuesto Nº 1-23)
J = 7,9, 4,7 Hz, 1H); 3,46 (s, 3H); 3,75 (s, 1H); 3,83 (s,
3H); 4,77 (d, J = 13,3 Hz, 1H); 5,15 ( d, J = 13,3 Hz, 1H);
6,05 (dd, J = 11,2, 2,5 Hz, 1H); 6,40 (td, J = 8,3, 2,5 Hz,
1H); 6,73 (d, J = 8,0 Hz, 1H); 6,87 (d, J = 8,0 Hz, 1H);
6,89-6,93 (m, 1H); 6,94 (d, J = 2,4 Hz, 1H); 6,99 (dd, J =
8,3, 2,4 Hz, 1H); 7,32 (d, J = 8,3 Hz, 1H)
8-(5-Fluoro-2-metilfenoximetil)-7-(2-metoxi-4-
1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ 0,95 (s, 3H); 1,29 (s, 3 H);
fenilsulfonilaminofenil)-1,3,3-trimetil-3,4-dihidro-1H
2,00 (s, 3H); 3,43 (s, 3 H); 3,71 (s, 1H); 3,75 (s , 3 H); 4,70
quinoxalin-2-ona (Compuesto Nº 1-24)
(d, J = 13,3 Hz, 1H); 5,11 (d, J = 13,3 Hz, 1H); 5,97 (dd, J = 11,3, 2,4 Hz, 1H); 6,42 (td, J = 8,2, 2. 4 Hz, 1H); 6,49 (s, 1H); 6,62 (dd, J = 8,0, 2,1 Hz, 1H); 6,70 (d, J = 8,1 Hz, 1H); 6,8 1 (d, J = 8,1 Hz, 1H); 6,81 (d, J = 2,1 Hz, 1H); 6,90-6,9 3 (m, 1H); 7,14 (d, J = 8,0 Hz, 1H); 7,40-7,54 (m, 3H); 7,78-7,80 (m, 2H)
8-(5-Fluoro-2-metilfenoximetil)-7-(2-metoxi-4-metil
1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ 0,97 (s, 3H); 1,29 (s, 3 H);
sulfonilaminofenil)-1,3,3-trimetil-3,4-dihidro-1H
2,01 (s, 3H); 3,04 (s, 3H); 3,47 (s, 3H); 3,73 (s , 1H); 3,83
quinoxalin-2-ona (Compuesto Nº 1-25)
(s, 3H); 4,79 (d, J = 13,3 Hz, 1H); 5,18 (d, J = 13,3 Hz,
1H); 6,05 (dd, J = 11,0, 2,4 Hz, 1H); 6,40 (td, J = 8,4, 2,4
Hz, 1H); 6,45 (s, 1H); 6,73 (d, J = 7,9 Hz, 1H); 6,82 (dd, J
= 8,1, 2,1 Hz, 1H); 6,86 (d, J = 7,9 Hz, 1H); 6,89-6,92 (m,
1H); 6,93 (d, J = 2,1 Hz, 1H); 7,28 (d, J = 8,1 Hz, 1H)
8-(5-Fluoro-2-metilfenoximetil)-7-[4-(2-
1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ 0,99 (s, 3H); 1,28 (s, 3H);
fluorofenilsulfoniloxi)-2-metoxifenil]-1,3,3-trimetil-3,4
1,99 (s, 3H); 3,43 (s, 3H); 3,74 (s, 4H); 4,68 (d, J = 13,1
dihidro-1H-quinoxalin-2-ona (Compuesto Nº 1-26)
Hz, 1H); 5,08 (d, J = 13,1 Hz, 1H); 5,98 (dd, J = 11,0, 2,4
Hz, 1H); 6,43 (td, J = 8,3, 2,4 Hz, 1H); 6,70 (d, J = 7,9 Hz,
1H); 6,75 (dd, J = 8,3, 2,3 Hz, 1H); 6,79 (d, J = 2,3 Hz,
1H); 6,82 (d, J = 7,9 Hz, 1H); 6,91 -6,94 (m, 1H); 7,21 (d, J
= 8,3 Hz, 1H); 7,21-7,24 (m, 2H); 7,63-7,68 (m, 1H); 7,79
7,81 (m, 1H)
7-[4-(2-Clorobencilsulfoniloxi)-2-metoxifenil]-8-(5-
1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ 0,96 (s, 3H); 1,26 (s, 3 H);
fluoro-2-metilfenoximetil)-1,3,3-trimetil-3,4-dihidro-1H
2,01 (s, 3H); 3,45 (s, 3 H); 3,73 (s, 1H); 3,77 (s, 3 H); 4,77
quinoxalin-2-ona (Compuesto Nº 1-27)
(d, J = 13,4 Hz, 1H); 4,82 (s, 2H); 5,15 (d, J = 13,4 Hz,
1H); 6,03 (dd, J = 11,3, 2,4 Hz, 1H) , 6,39 (td, J = 8,2, 2,4 Hz, 1H); 6,71 (d, J = 8,1 Hz, 1H); 6,76 (d, J = 2,3 Hz, 1H); 6,83 (d, J = 8,1 Hz, 1H) , 6,84 (dd, J = 7,6, 2,3 Hz, 1H); 6,89-6,92 (m, 1H); 7,29 (d, J = 7,6 Hz, 1H); 7,33-7,38 (m, 2H); 7,48 (dd, J = 7,5, 1,7 Hz, 1H); 7,63 (dd, J = 7,2, 2,3 Hz, 1H)
8-(5-Fluoro-2-metilfenoximetil)-7-[2-metoxi-4-(2-
1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ 0,96 (s, 3H); 1,26 (s, 3 H);
metilbencilsulfoniloxi)fenil]-1,3,3-trimetil-3,4-dihidro-1H
2,00 (s, 3H); 2,47 (s, 3 H); 3,44 (s, 3H); 3,73 (s , 4 H); 4,64
quinoxalin-2-ona (Compuesto Nº 1-28)
(s, 2H); 4,77 (d, J = 13,4 Hz, 1H); 5,14 (d, J = 13,4 Hz,
1H); 6,03 (dd, J = 11,0, 2,4 Hz, 1H) , 6,40 (td, J = 8,2, 2,4
Hz, 1H); 6,64 (d, J = 2,1 Hz, 1H); 6,71 (d, J = 7,9 Hz, 1H);
6,79 (dd, J = 8,2, 2,1 Hz, 1H); 6,83 (d, J = 7,9 Hz, 1H);
6,89-6,92 (m, 1H); 7,26-7,34 (m, 4H); 7,45 (d, J = 7,6 Hz,
1H)
8-(4-Ciclopentilsulfoniloxi-2-metoxifenil)-8-(5-fluoro-2-
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0,97 (s, 3H); 1,27 (s, 3 H);
metilfenoximetil)-1,3,3-trimetil-3,4-dihidro-1H
1,69-1,76 (m, 2H); 1,88-1,94 (m, 2H); 2,01 (s, 3H); 2,11
quinoxalin-2-ona (Compuesto Nº 1-29)
2,20 (m, 2H); 2,24-2,29 (m, 2H); 3,46 (s, 3H); 3,68-3,76 (m, 1H); 3,74 (s, 1H); 3,83 (s, 3H); 4,80 ( d, J = 1 3,4 Hz, 1H); 5,17 (d, J = 13. 4 Hz, 1H); 6,05 (dd, J = 11,2, 2,5 Hz, 1H); 6,40 (td, J = 8,4, 2,5 Hz, 1H); 6,72 (d, J = 8,1 Hz, 1H); 6,86 (d, J = 8,1 Hz, 1H); 6,89-6,93 (m, 1H); 6,93 (d, J
= 2,2 Hz, 1H) , 6,94 (dd, J = 8,1, 2,2 Hz, 1H); 7,31 (d, J = 8,1 Hz, 1H)
7-(4-Ciclohexilsulfoniloxi-2-metoxifenil)-8-(5-fluoro-2-
1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ 0,97 (s, 3H); 1,27 (s, 3H);
metilfenoximetil)-1,3,3-trimetil-3,4-dihidro-1H
1,29-1,39 (m, 3H); 1,72-1,80 (m, 3H); 1,96-1,99 (m, 2H);
quinoxalin-2-ona (Compuesto Nº 1-30)
2,01 (s, 3H); 2,37-2,39 (m, 2H); 3,25 (tt, J = 12,1, 3,5 Hz, 1H); 3,46 (s, 3H); 3,74 (s, 1H); 3,83 (s, 3H); 4,81 (d, J = 13,4 Hz, 1H); 5,17 (d, J = 13,4 Hz, 1H); 6,05 (dd, J = 11,2,
2,4 Hz, 1H); 6,40 (td, J = 8,2, 2,4 Hz, 1H); 6,72 (d, J = 7,9 Hz, 1H); 6,86 (d, J = 7,9 Hz, 1H); 6,89-6,92 (m, 1H); 6,91 (d, J = 2,4 Hz, 1H); 6,93 (dd, J = 8,1, 2,4 Hz, 1H); 7,31 (d, J = 8,1 Hz, 1H)
8-(5-Fluoro-2-metilfenoximetil)-7-[2-metoxi-4-(3-
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0,96 (s, 3H); 1,26 (s, 3 H);
metilbencilsulfoniloxi)fenil]-1,3,3-trimetil-3,4-dihidro-1H
2,01 (s, 3H); 2,38 (s, 3 H); 3,45 (s, 3H); 3,74 (s , 1H); 3,75
quinoxalin-2-ona (Compuesto Nº 1-31)
(s, 3H); 4,52 (s, 2 H); 4,78 (d, J = 13,6 Hz, 1H); 5,15 (d, J
= 13,6 Hz, 1H); 6,04 (dd, J = 11,2, 2,4 Hz, 1H); 6,39 (td, J
= 8,3, 2. 4 Hz, 1H); 6,69 (d, J = 2,2 Hz, 1H); 6,71 (d, J =
8,0 Hz, 1H ), 6,82 (dd, J = 8,3, 2,2 Hz, 1H); 6,84 (d, J =
8,0 Hz, 1H); 6,88-6,92 (m, 1H); 7,22 -7,34 (m, 4H); 7,28
(d, J = 8,3 Hz, 1H)
7-(4-Ciclopropilsulfoniloxi-2-metoxifenil)-8-(5-
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1,9-1,15 (m, 2H); 1,23 (s,
metiltiofen-2-ilcarboniloximetil)-1,3,3-trimetil-3,4
3H); 1,28-1,33 (m, 2H); 1,41 (s, 3H); 2,48 (s, 3H); 2,60 (tt,
dihidro-1H-quinoxalin-2-ona (Compuesto Nº 1-32)
J = 7,9, 4,8 Hz, 1H); 3,46 (s, 3H); 3,75 (s, 3 H); 3,81 (s,
1H); 5,07 (d, J = 13,2 Hz, 1H); 5,23 ( d, J = 13,2 Hz, 1H);
6,70 (d, J = 3,6 Hz, 1H); 6,76 (d, J = 8,1 Hz, 1H); 6,84 (d,
J = 8,1 Hz, 1H); 6,89 (d, J = 2,3 Hz, 1H); 6,91 (dd, J = 7,7,
2,3 Hz, 1H); 7,27 (d, J = 7,7 Hz, 1H); 7,43 (d, J = 3,6 Hz,
1H)
7-[2-Metoxi-4-(3,3,3-trifluoropropilsulfoniloxi)fenil]-8-(5-
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1,23 (s, 3H); 1,41 (s, 3H);
metiltiofen-2-ilcarboniloximetil)-1,3,3-trimetil-3,4
2,48 (s, 3H); 2,77-2,89 (m, 2H); 3,46 (s, 3H); 3.49-3,53 (m,
dihidro-1H-quinoxalin-2-ona (Compuesto Nº 1-33)
2H); 3,76 (s, 3H); 3,82 (s, 1H); 5,07 (d, J = 13,2 Hz, 1H);
5,24 (d, J = 13,2 Hz, 1H); 6,70 ( d, J = 3,7 Hz, 1H); 6,76
(d, J = 8,1 Hz, 1H); 6,83 (d, J = 2,4 Hz, 1H); 6,84 (d, J =
8,1 Hz, 1H); 6,85 (dd, J = 8,3, 2,4 Hz, 1H); 7,30 (d, J = 8,3
Hz, 1H); 7,43 (d, J = 3,7 Hz, 1H)
7-(4-Isobutilsulfoniloxi-2-metoxifenil)-8-(5-metiltiofen-2-
1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ 1,18 (d, J = 6,8 Hz, 3H);
ilcarboniloximetil)-1,3,3-trimetil-3,4-dihidro-1H
1,19 (d, J = 6,8 Hz, 3H); 1,2 2 (s, 3H); 1,41 (s, 3H); 2,41
quinoxalin-2-ona (Compuesto Nº 1-34)
2,51 (m, 1H); 2,48 (s, 3H); 3,18 (d, J = 6,7 Hz, 2H); 3,4 6 (s, 3H); 3,75 (s, 3H); 3,81 (s, 1H); 5,08 (d, J = 13,1 Hz, 1H); 5,25 (d, J = 13,1 Hz, 1H); 6,70 (d, J = 3,7 Hz, 1H); 6,76 (d, J = 7,9 Hz, 1H); 6,84 (d, J = 7,9 Hz, 1H); 6. 86 (s, 1H); 6,87 (d, J = 7,9 Hz, 1H); 7,28 (d, J = 7,9 Hz, 1H);
7,43 (d, J = 3,7 Hz, 1H)
7-(2-Metoxi-4-propilsulfoniloxifenil)-8-(5-metiltiofen-2-
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1,14 (t, J = 7,6 Hz, 3H); 1,22
ilcarboniloximetil)-1,3,3-trimetil-3,4-dihidro-1H
(s, 3H); 1,41 (s, 3H); 1,99-2,08 (m, 2H); 2,48 (s, 3H); 3,23
quinoxalin-2-ona (Compuesto Nº 1-35)
3,27 (m, 2H); 3,46 (s, 3H); 3,76 (s, 3H); 3,81 (s, 1H); 5,08
(d, J = 13,2 Hz, 1H); 5,25 (d, J = 13,2 Hz, 1H); 6,70 (d, J =
3,8 Hz, 1H); 6,76 (d, J = 8,1 Hz, 1H); 6,84 (d, J = 8,1 Hz,
1H); 6,86 (d, J = 1,7 Hz, 1H); 6,87 (dd, J = 7,3, 1,7 Hz,
1H); 7,28 (d, J = 7,3 Hz, 1H); 7,43 (d, J = 3,8 Hz, 1H)
7-(4-Isopropilsulfoniloxi-2-metoxifenil)-8-(5-metiltiofen-
1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ 1,21 (s, 3H); 1,41 (s, 3 H);
2-ilcarboniloximetil)-1,3,3-trimetil-3,4-dihidro-1H
1,56 (d, J = 7,3 Hz, 3H); 1,57 (d, J = 7,3 Hz, 3H); 2 . 48 (s,
quinoxalin-2-ona (Compuesto Nº 1-36)
3H); 3,45 (s, 3H); 3,4 7-3,52 (m, 1H); 3,76 (s, 3 H); 3,80
(s, 1H); 5,08 (d, J = 13,1 Hz, 1H) , 5,25 (d, J = 13,1 Hz,
1H); 6,70 (d, J = 3,9 Hz, 1H); 6,76 (d, J = 7,9 Hz, 1H);
6,84 (d, J = 7,9 Hz, 1H ), 6,86 (d, J = 2,4 Hz, 1H); 6,87
(dd, J = 9,1, 2,4 Hz, 1H); 7,27 (d, J = 9,1 Hz, 1H); 7,43 (d,
J = 3,9 Hz, 1H)
7-(4-Ciclopentilsulfoniloxi-2-metoxifenil)-8-(5-
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1,22 (s, 3H); 1,41 (s, 3H);
metiltiofen-2-ilcarboniloximetil)-1,3,3-trimetil-3,4
1,68-1,72 (m, 2H); 1,88-1,93 (m, 2H); 2,12-2,15 (m, 2H);
dihidro-1H-quinoxalin-2-ona (Compuesto Nº 1-37)
2.21-2.30 (m, 2H); 2,48 (s, 3H); 3,45 (s, 3H); 3,67-3,74 (m,
1H); 3,76 (s, 3H); 3,81 (s, 1H); 5,08 ( d, J = 13,3 Hz, 1H);
5,25 (d, J = 13,3 Hz, 1H); 6,70 (d, J = 3,7 Hz, 1H); 6,76 (d,
J = 8,0 Hz, 1H); 6,84 (d, J = 8,0 Hz, 1H); 6,86 (d, J = 2,1
Hz, 1H); 6,87 (dd, J = 7,8, 2,1 Hz, 1H); 7,27 (d, J = 7,8 Hz,
1H ), 7,43 (d, J = 3,7 Hz, 1H)
7-(2-Metoxi-4-metilsulfoniloxifenil)-8-(2-metoxi-5-
1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ 0,76 (s, 3H); 1,33 (s, 3H);
nitrofenoximetil)-1,3,3-trimetil-3,4-dihidro-1H
3,20 (s, 3H); 3,53 (s, 3H); 3,71 (s, 1H); 3,84 (s, 3H); 3,86
quinoxalin-2-ona (Compuesto Nº 1-38)
(s, 3H); 4,92 (d, J = 13,7 Hz, 1H); 5,41 (d, J = 13,7 Hz,
1H); 6,71 (d, J = 7,9 Hz, 1H); 6,76 (d, J = 8,9 Hz, 1H);
6,85 (d, J = 7,9 Hz, 1H); 6,92 (d, J = 2,3 Hz, 1H); 7,00 (dd,
J = 8,2, 2,3 Hz, 1H); 7,11 (d, J = 2,4 Hz, 1H); 7,49 (d, J =
8,2 Hz, 1H); 7,74 (dd, J = 8,9, 2,4 Hz, 1H)
8-(2-Metoxi-5-nitrofenoximetil)-7-[2-metoxi-4-(3,3,3-
1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ 0,79 (s, 3H); 1,33 (s, 3H);
trifluoropropilsulfoniloxi)fenil]-1,3,3-trimetil-3,4-dihidro
2,80-2,89 (m, 2H); 3,51-3,55 (m, 2H); 3,53 (s, 3H); 3,73 (s,
1H-quinoxalin-2-ona (Compuesto Nº 1-39)
1H); 3,84 (s, 3H); 3,86 (s, 3H); 4,90 (d, J = 13,7 Hz, 1H);
5,39 (d, J = 13. 7 Hz, 1H); 6,72 ( d, J = 8,1 Hz, 1H); 6,76
(d, J = 9,1 Hz, 1H); 6,85 (d, J = 8,1 Hz, 1H); 6,88 (d, J =
2,3 Hz, 1H); 6,97 ( dd, J = 8,2, 2,3 Hz, 1H); 7,12 (d, J =
2,5 Hz, 1H); 7,51 (d, J = 8,2 Hz, 1H); 7,75 (dd, J = 9,1, 2,5
Hz, 1H)
7-(4-Isobutilsulfoniloxi-2-metoxifenil)-8-(2-metoxi-5-
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0,74 (s, 3H); 1,19 (d, J = 6,8
nitrofenoximetil)-1,3,3-trimetil-3,4-dihidro-1H-
Hz, 6H); 1,33 (s, 3H); 2,43-2,50 (m, 1H); 3,21 (d, J = 6,8
quinoxalin-2-ona (Compuesto Nº 1-40)
Hz, 2H); 3,53 (s, 3 H); 3,71 (s ancho, 1H); 3,84 (s, 3H);
3,85 (s, 3H); 4,93 (d, J = 13,7 Hz, 1H); 5,42 (d, J = 13,7
Hz, 1H); 6,71 (d, J = 7,9 Hz, 1H); 6,75 (d, J = 9,0 Hz, 1H);
6,86 (d, J = 7,9 Hz, 1H); 6,91 ( d, J = 2,3 Hz, 1H); 6,98
(dd, J = 8,3, 2,3 Hz, 1H); 7,11 (d, J = 2,6 Hz, 1H); 7,48 (d,
J = 8,3 Hz, 1H); 7,74 (dd, J = 9,0, 2,6 Hz, 1H)
7-(4-Ciclopentilsulfoniloxi-2-metoxifenil)-8-(2-metoxi-5-
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0,74 (s, 3H); 1,33 (s, 3H);
nitrofenoximetil)-1,3,3-trimetil-3,4-dihidro-1H
1,69-1,74 (m, 2H); 1,88-1,92 (m, 2H); 2,14-2,19 (m, 2H);
quinoxalin-2-ona (Compuesto Nº 1-41)
2.25-2.30 (m, 2H); 3,53 (s, 3H); 3,71 (s ancho, 1H); 3,73
3,77 (m, 1H); 3,84 (s, 3 H); 3,86 (s, 3H); 4,93 (d, J = 13,8
Hz, 1H); 5,42 (d, J = 13,8 Hz, 1H); 6,71 ( d, J = 8,1 Hz,
1H); 6,75 (d, J = 9,0 Hz, 1H); 6,85 (d, J = 8,1 Hz, 1H);
6,92 (d, J = 2,3 Hz, 1H); 6,98 (dd, J = 8,2, 2,3 Hz, 1H);
7,11 (d, J = 2,6 Hz, 1H); 7,47 (d, J = 8,2 Hz, 1H); 7,74 (dd,
J = 9,0, 2,6 Hz, 1H)
7-(4-Isopropilsulfoniloxi-2-metoxifenil)-8-(2-metoxi-5-
1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ 0,75 (s, 3H); 1,33 (s, 3H);
nitrofenoximetil)-1,3,3-trimetil-3,4-dihidro-1H
1,59 (d, J = 7,0 Hz, 6H); 3,50-3,56 (m, 1H); 3,53 (s, 3H);
quinoxalin-2-ona (Compuesto Nº 1-42)
3,70 (s ancho, 1H); 3,84 (s, 3H); 3,85 (s, 3H); 4,93 (d, J = 13,7 Hz, 1H); 5,41 (d, J = 13,7 Hz, 1H); 6,71 (d, J = 8,1 Hz, 1H); 6,75 (d, J = 8,9 Hz, 1H); 6,85 (d, J = 8,1 Hz, 1H); 6,91 (d, J = 2,1 Hz, 1H); 6,98 (dd , J = 8,2, 2,1 Hz, 1H); 7,12 (d, J = 2,6 Hz, 1H); 7,48 (d, J = 8,2 Hz, 1H); 7,74 (dd, J = 8,9, 2,6 Hz, 1H)
7-(4-Ciclopropilsulfoniloxi-2-metoxifenil)-8-(2-metoxi-5-
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0,75 (s, 3H); 1,14-1,18 (m,
nitrofenoximetil)-1,3,3-trimetil-3,4-dihidro-1H
2H); 1,29-1,32 (m, 2H); 1,34 (s, 3H); 2,61-2,68 (m, 1H);
quinoxalin-2-ona (Compuesto Nº 1-43)
3,53 (s, 3H); 3,71 (s ancho, 1H); 3,84 (s, 3H); 3,86 (s, 3H);
4,91 (d, J = 13,8 H z, 1H); 5,41 (d, J = 13,8 Hz, 1H); 6,71
(d, J = 7,9 Hz, 1H); 6,76 (d, J = 8,9 Hz, 1H); 6,86 (d, J =
7,9 Hz, 1H); 6. 93 (d, J = 2,2 Hz, 1H); 7,04 (dd, J = 8,3,
2,2 Hz, 1H); 7. 11 (d, J = 2,6 Hz, 1H); 7,48 (d, J = 8,3 Hz,
1H); 7,74 (dd, J = 8,9, 2,6 Hz, 1H)
8-(2-Metoxi-5-nitrofenoximetil)-7-(2-metoxi-4-
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0,73 (s, 3H); 1,02 (t, J =
propilsulfoniloxifenil)-1,3,3-trimetil-3,4-dihidro-1H
7,5 Hz, 3H); 1,16 (s, 3H); 1,84 (sextete, J = 7,5 Hz, 2H) ,
quinoxalin-2-ona (Compuesto Nº 1-44)
3,37 (s, 3H); 3,50 (t, J = 7,5 Hz, 2H); 3,79 (s, 3H); 3,79 (s,
3H); 4,82 (d, J = 13,7 Hz, 1H); 5,39 (d , J = 13,7 Hz, 1H);
6,15 (s, 1H); 6,80 (s, 2H); 6,97 (dd, J = 8,2, 2,3 Hz, 1H);
7,00 (d, J = 2,3 Hz, 1H) , 7,04 (d, J = 9,0 Hz, 1H); 7,13 (d,
J = 2,7 Hz, 1H); 7,39 (d, J = 8,2 Hz, 1H); 7,76 (dd, J = 9,0,
2,7 Hz, 1H)
7-(4-Ciclopropilsulfoniloxi-2-metoxifenil)-8-(2-metil-5-
1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ 0,65 (s, 3H); 1,12-1,33 (m,
nitrofenoximetil)-1,3,3-trimetil-3,4-dihidro-1H
4H); 1,37 (s, 3H); 2,17 (s, 3H); 2,63-2,68 (m, 1H); 3,52 (s,
quinoxalin-2-ona (Compuesto Nº 1-45)
3H); 3,72 (s, 1H); 3,86 (s, 3H); 4,93 (d, J = 1 4,1 Hz, 1H);
5,44 (d, J = 14,1 Hz, 1H); 6,72 (d , J = 8,2 H z, 1H); 6,89
(d, J = 8,2 Hz, 1H); 6,96 (d, J = 2,1 Hz, 1H); 7,00 (d, J =
2,2 Hz, 1H); 7,08 (dd , J = 8,2, 2,1 Hz, 1H); 7,11 (d, J =
8,2 Hz, 1H); 7,54 (d, J = 8,2 Hz, 1H); 7,59 (dd, J = 8,2, 2,2
Hz, 1H)
7-[2-Metoxi-4-(3,3,3-trifluoropropilsulfoniloxi)fenil]-8-(2-
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0,64 (s, 3H); 1,37 (s, 3H);
metil-5-nitrofenoximetil)-1,3,3-trimetil-3,4-dihidro-1H
2,17 (s, 3H); 2,79-2,91 (m, 2H); 3,52 (s, 3H); 3,52-3,56 (m,
quinoxalin-2-ona (Compuesto Nº 1-46)
2H); 3,74 (s, 1H); 3,86 (s, 3H); 4,92 (d, J = 13,9 Hz, 1H); 5,44 (d, J = 13. 9 Hz, 1H); 6,72 (d , J = 8,1 H z, 1H); 6,89 (d, J = 8,1 Hz, 1H); 6,91 (d, J = 2,2 Hz,1H); 7,00 (d, J = 2,2 Hz, 1H); 7,02 (dd , J = 8,3, 2,2 Hz,1H); 7,11 (d, J = 8,3 Hz, 1H); 7,57 (d, J = 8,1 Hz, 1H); 7,59 (dd, J = 8,1, 2,2 Hz, 1H)
7-(4-Isobutilsulfoniloxi-2-metoxifenil)-8-(2-metil-5-
1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ 0,63 (s, 3H); 1,19 (d, J = 6,7
nitrofenoximetil)-1,3,3-trimetil-3,4-dihidro-1H-
Hz, 3H); 1,20 (d, J = 6. 7 Hz, 3H); 1,37 (s, 3H); 2,17 (s,
quinoxalin-2-ona (Compuesto Nº 1-47)
3H); 2,43-2,51 (m, 1H); 3,22 (d, J = 6,7 Hz, 2H); 3,52 (s,
3H); 3,72 (s, 1H); 3,86 (s, 3H); 4,94 (d, J = 14,1 H z, 1H);
5,45 (d, J = 14,1 Hz, 1H); 6,71 (d, J = 7,9 Hz, 1 H); 6,89
(d, J = 7,9 Hz, 1H); 6,94 (d, J = 2,3 Hz, 1H); 7,00 (d, J =
2,1 Hz, 1H); 7,02 (dd, J = 8,2, 2,3 Hz, 1H); 7,11 (d, J = 8,2
Hz, 1H); 7,55 (d, J = 8,2 Hz, 1H); 7,58 (dd, J = 8,2, 2,1 Hz,
1H)
7-(4-Isopropilsulfoniloxi-2-metoxifenil)-8-(2-metil-5-
1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ 0,64 (s, 3H); 1,36 (s, 3H);
nitrofenoximetil)-1,3,3-trimetil-3,4-dihidro-1H
1,58 (d, J = 6,9 Hz, 3H); 1,60 (d, J = 6,9 Hz, 3H); 2,17 (s,
quinoxalin-2-ona (Compuesto Nº 1-48)
3H); 3,48-3,56 (m, 1 H); 3,52 (s, 3H); 3,71 (s, 1H); 3,86 (s, 3H); 4,94 (d, J = 14,1 Hz, 1H); 5,44 (d, J = 14,1 Hz, 1H); 6,71 (d, J = 8,1 Hz, 1H); 6,89 (d, J = 8,1 Hz, 1H); 6,94 (d, J = 2,2 Hz, 1H ), 7,01 (d, J = 2,1 Hz, 1H); 7,02 (dd, J = 8,5, 2,2 H z, 1H); 7,11 (d, J = 8,5 Hz, 1H); 7,55 (d, J = 8,2 Hz , 1 H); 7,58 (dd, J = 8,2, 2,1 H z, 1H)
7-(2-Metoxi-4-metilsulfoniloxifenil)-8-(2-metil-5-
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0,64 (s, 3H); 1,37 (s, 3 H);
nitrofenoximetil)-1,3,3-trimetil-3,4-dihidro-1H
2,17 (s, 3H); 3,21 (s, 3H); 3,51 (s, 3H); 3,73 (s, 1 H); 3,86
quinoxalin-2-ona (Compuesto Nº 1-49)
(s, 3H); 4,94 (d, J = 14,2 Hz, 1H); 5,45 (d, J = 14,2 Hz,
1H); 6,72 (d, J = 8,1 Hz, 1H); 6,89 (d, J = 8,1 H z, 1H);
6,95 (d, J = 2,3 Hz, 1H); 7,00 (d, J = 2,1 Hz, 1 H); 7,05
(dd, J = 8,2, 2,3 H z, 1H); 7,11 (d, J = 8,2 Hz, 1H); 7,56 (d,
J = 8,3 Hz, 1 H); 7,59 (dd, J = 8,3, 2,1 H z, 1H)
7-(4-Ciclopentilsulfoniloxi-2-metoxifenil)-8-(2-metil-5-
1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ 0,64 (s, 3H); 1,36 (s, 3 H);
nitrofenoximetil)-1,3,3-trimetil-3,4-dihidro-1H
1,68-1,74 (m, 2H); 1,88-1,94 (m, 2H); 2.14-2.21 (m, 2H ),
quinoxalin-2-ona (Compuesto Nº 1-50)
2,17 (s, 3H); 2,24-2,32 (m, 2H); 3,52 (s, 3H); 3,71 (s, 1H);
3,73-3,79 (m, 1H); 3,86 (s, 3H); 4,94 ( d, J = 1 4,1 Hz, 1H);
5,44 (d, J = 14. 1 Hz, 1H); 6,71 (d, J = 7,9 H z, 1H); 6,89
(d, J = 7,9 Hz, 1H); 6,94 (d, J = 2,3 Hz, 1 H); 7,00 (d, J =
2,2 Hz, 1H); 7,02 (dd, J = 8,2, 2,3 Hz, 1H); 7,11 (d, J = 8,2
Hz, 1H); 7,54 (d, J = 8,2 Hz, 1H); 7,58 (dd, J = 8,2, 2,2 Hz,
1H)
7-(2-Metoxi-4-propilsulfoniloxifenil)-8-(2-metil-5-
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0,63 (s, 3H); 1,15 (t, J = 7,5
nitrofenoximetil)-1,3,3-trimetil-3,4-dihidro-1H-
Hz, 3H); 1,37 (s, 3H); 2,1-2,11 (m, 2H); 2,17 (s, 3H); 3,27
quinoxalin-2-ona (Compuesto Nº 1-51)
3,31 (m, 2H); 3,52 (s, 3H); 3,72 (s, 1H); 3,86 (s, 3H); 4,94 (d, J = 14,2 H z, 1H); 5,45 (d, J = 14,2 Hz, 1H); 6,72 (d, J = 8,0 Hz, 1 H); 6,89 (d, J = 8,0 Hz, 1H); 6,94 (d, J = 2,2 Hz, 1H); 7,00 (d, J = 2,2 Hz, 1H); 7,02 (dd, J = 8,3, 2,2 Hz, 1H); 7,11 (d, J = 8,3 Hz, 1H); 7,55 (d, J = 8,3 Hz, 1H); 7,58 (dd, J = 8,3, 2,2 Hz, 1H)
7-(2-Metoxi-4-propilsulfoniloxifenil)-8-(4-
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1,13 (t, J = 7,4 Hz, 3H); 1,21
metilbenzoiloximetil)-1,3,3-trimetil-3,4-dihidro-1H
(s, 3H); 1,42 (s, 3H); 1,98-2,07 (m, 2H); 2,37 (s, 3H ),
quinoxalin-2-ona (Compuesto Nº 1-52)
3.21-3.25 (m, 2H); 3,47 (s, 3H); 3,74 (s, 3H); 3,81 (s, 1H);
5,13 (d, J = 13,2 H z, 1H); 5,29 (d, J = 13,2 Hz, 1H); 6,76
(d, J = 8,1 Hz, 1 H); 6,83-6,86 (m, 3H); 7,16 (d, J = 8,1 Hz,
2H); 7,27 (d, J = 8,8 Hz, 1H); 7,71 (d, J = 8,1 Hz, 2H)
8-(5-Fluoro-2-metilfenoximetil)-7-(2-metoxi-4-
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0,98 (s, 3H); 1,27 (s, 3 H);
fenetilsulfoniloxifenil)-1,3,3-trimetil-3,4-dihidro-1H
2,01 (s, 3H); 3,29-3,33 (m, 2H); 3,46 (s, 3H); 3.54- 3,58
quinoxalin-2-ona (Compuesto Nº 1-53)
(m, 2H); 3,74 (s, 1H); 3,82 (s, 3H); 4,80 (d, J = 13,4 Hz, 1H); 5,16 (d, J = 13,4 Hz, 1H); 6,05 ( dd, J = 11,1, 2,4 Hz, 1H); 6,40 (td, J = 8,3, 2,4 Hz, 1H); 6,72 (d, J = 7,9 Hz, 1H); 6,85 (d, J = 7,9 Hz, 1H ), 6,86 (d, J = 2,2 Hz, 1H);
6,88-6,92 (m, 1H); 6,91 (dd, J = 8,3, 2,2 Hz, 1H); 7,257,37 (m, 5H); 7,31 (d , J = 8,3 Hz, 1H)
7-[4-(3-Cloropropilsulfoniloxi)-2-metoxifenil]-8-(5-fluoro-
1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ 0,99 (s, 3H); 1,27 (s, 3 H);
2-metilfenoximetil)-1,3,3-trimetil-3,4-dihidro-1H
2,01 (s, 3H); 2,45-2,51 (m, 2H); 3,46 (s, 3H); 3,49 ( t, J =
quinoxalin-2-ona (Compuesto Nº 1-54)
7,3 Hz, 2H); 3,75 (t, J = 6,1 Hz, 3H); 3,84 (s, 3 H); 4,80 (d,
J = 13,4 Hz, 1 H); 5,16 (d, J = 13,4 Hz, 1 H); 6,06 (dd, J =
11,3, 2,4 Hz, 1H); 6,41 (td, J = 8,2, 2,4 Hz, 1H); 6,73 (d, J
= 7,9 H z, 1H); 6,86 (d, J = 7,9 Hz, 1H); 6,90-6,92 (m, 1H);
6,92 (d, J = 2,4 Hz, 1H); 6,96 (dd, J = 8,2, 2,4 Hz, 1H);
7,33 (d , J = 8,2 Hz, 1H)
7-(4-Clorometilsulfoniloxi-2-metoxifenil)-8-(5-fluoro-2-
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1,01 (s, 3H); 1,28 (s, 3H);
metilfenoximetil)-1,3,3-trimetil-3,4-dihidro-1H
2,01 (s, 3H); 3,46 (s, 3H); 3,77 (s, 1H); 3,84 (s, 3H); 4,68
quinoxalin-2-ona (Compuesto Nº 1-55)
(s, 2H); 4,77 (d, J = 13,3 Hz, 1H); 5,15 (d, J = 13,3 Hz,
1H); 6,06 (dd, J = 11,2, 2,4 Hz, 1H); 6,42 (td, J = 8,3, 2,4
Hz, 1H); 6,74 (d, J = 8,1 Hz, 1H); 6,85 (d, J = 8,1 Hz, 1H);
6,90-6,94 (m, 1H); 6,95 ( d, J = 2,2 Hz, 1H); 7,02 (dd, J =
8,3, 2,2 H z, 1H); 7,35 (d, J = 8,3 Hz, 1H)
7-(4-Ciclopropilsulfoniloxi-2-metoxifenil)-8-(5-fluoro-2-
1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ 1,04-1,06 (m, 2H); 1,18 (s,
metilfenilaminometil)-1,3,3-trimetil-3,4-dihidro-1H
3H); 1,22-1,25 (m, 2H); 1,40 (s, 3H); 1,85 (s, 3H); 2,50 (tt,
quinoxalin-2-ona (Compuesto Nº 1-56)
J = 7,9, 4,6 Hz, 1 H); 3,43 (s, 3H); 3,72-3,75 (m, 1H); 3,78 (s, 1H); 3,80 (s, 3H); 4,10 (dd, J = 13,9, 5,5 Hz, 1H); 4,18 (dd, J = 13,9, 4,9 Hz, 1H); 5,97 (dd, J = 11,6, 2,5 Hz, 1H); 6,22 (td, J = 8,3, 2,5 Hz, 1H); 6,72 (d, J = 8,1 Hz, 1H); 6,80-6,84 (m, 1H); 6,82 (d, J = 8,1 Hz, 1H); 6,91 (d, J = 2,3 Hz, 1H); 6,97 (dd, J = 8,2, 2,3 Hz, 1H); 7,22 (d, J = 8,2 Hz, 1H)
7-(4-Ciclopentilsulfoniloxi-2-metoxifenil)-8-(5-fluoro-2-
1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ 1,17 (s, 3H); 1,40 (s, 3 H);
metilfenilaminometil)-1,3,3-trimetil-3,4-dihidro-1H
1,67-1,73 (m, 2H); 1,84 (s, 3H); 1,86-1,92 (m, 2H); 2.10
quinoxalin-2-ona (Compuesto Nº 1-57)
2.16 (m, 2H); 2.21-2.26 (m, 2H); 3,42 (s, 3H); 3,64-3,70
(m, 1H); 3,72-3,76 (m, 1H); 3,78 (s, 1H); 3,80 (s, 3 H);
4,12 (dd, J = 14,1, 5,1 H z, 1H); 4,20 (dd, J = 14,1, 4,9 Hz,
1H); 5,97 (dd, J = 11,6, 2,5 Hz, 1H ), 6,22 (td, J = 8,4, 2,5
Hz, 1H); 6,71 (d, J = 7,9 Hz, 1H); 6,81-6,84 (m, 1H); 6,81
(d, J = 7,9 Hz, 1H); 6,89 (d, J = 2,3 Hz, 1 H); 6,92 (dd, J =
8,1, 2,3 H z, 1H); 7,21 (d, J = 8,1 Hz, 1H)
8-(5-Fluoro-2-metilfenilaminometil)-7-(2-metoxi-4-
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1,13 (t, J = 7,4 Hz, 3H); 1,17
propilsulfoniloxifenil)-1,3,3-trimetil-3,4-dihidro-1H
(s, 3H); 1,40 (s, 3H); 1,84 (s, 3H); 1,98-2,06 (m, 2H ),
quinoxalin-2-ona (Compuesto Nº 1-58)
3.20-3.24 (m, 2H); 3,42 (s, 3H); 3,71-3,75 (m, 1H); 3,78 (s, 1H); 3,80 (s, 3H); 4,13 (dd, J = 13,9, 5,0 Hz, 1 H); 4,21 (dd, J = 13,9, 4,9 H z, 1H); 5,97 (dd, J = 11,5, 2,5 Hz, 1H); 6,22 (td, J = 8. 4, 2,5 Hz, 1H) , 6,71 (d, J = 7,9 Hz, 1H); 6,80-6,85 (m, 1 H); 6,81 (d, J = 7,9 Hz, 1H); 6,89 (d, J =
2,3 Hz, 1H); 6. 92 (dd, J = 8,2, 2,3 Hz, 1H); 7,23 (d, J = 8,2 Hz, 1H)
Ejemplo 2
5 7-(2-Metoxi-4-metilsulfoniloxifenil)-8-(2-metoxifenilaminometil)-1,3,3-trimetil-3,4-dihidro-1H-quinoxalin-2-ona (Compuesto Nº 2-1)
Se disolvió 8-[N-(9-fluorenilmetoxicarbonil)-N-(2-metoxifenil)aminometil]-7-(4-hidroxi-2-metoxifenil)-1,3,3-trimetil-3,4dihidro-1H-quinoxalin-2-ona (Compuesto de Referencia Nº 14-6, 30,9 mg, 0,0461 mmoles) en diclorometano (0,5 mL), y se añadieron sucesivamente trietilamina (16 μL, 0,115 mmoles) y cloruro de metanosulfonilo (5 μL, 0,0646 10 mmoles). Después agitar la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 1 hora, se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano-acetato de etilo). El producto amorfo incoloro obtenido se disolvió en N,N-dimetilformamida (0,5 mL) y a ello se añadió piperidina (30 μL). Después de agitar mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 20 minutos, se diluyó con acetato de etilo (30 mL). La mezcla se lavó con agua (30 mL) y salmuera saturada (30 mL) sucesivamente, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y después se eliminó
15 el disolvente bajo presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano-acetato de etilo) para dar el compuesto del título (13,7 mg) en forma de un sólido incoloro. (Rendimiento 56%)
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1,20 (s, 3H); 1,43 (s, 3 H); 3,01 (s, 3H); 3,47 (s, 3 H); 3,74 (s, 3H); 3,76 (s, 1H); 3,80 (s, 3H); 4,08 (s ancho, 2H); 4,38 (s ancho, 1H); 6,29 (dd, J = 7,6, 1,5 Hz, 1H); 6. 41-6,45 (m, 1H); 6,53-6,58 (m, 1H); 6,64-6,69 (m, 1H); 6,71 (d, J = 8,0 Hz, 1H); 6,79 (d, J = 8,0 Hz, 1H ), 6,84 (d, J = 2,3 Hz, 1H); 6,89 (dd, J = 8,2, 2,3 Hz, 1H); 7,20 (d, J = 8,2 Hz, 1H)
Usando cualquiera entre el Compuesto de Referencia Nº 14-6 y compuestos disponibles, se obtuvieron los siguientes compuestos (Nº 2-2 -2-8) por un método similar al del Compuesto Nº 2-1.
8-(2-Metoxifenilaminometil)-7-(2-metoxi-4-
1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ 1,19 (s, 3H); 1,42 (s, 3H);
fenilsulfoniloxifenil)-1,3,3-trimetil-3,4-dihidro-1H
3,46 (s, 3H); 3,62 (s, 3 H); 3,75 (s, 1H); 3,76 (s, 3H);
quinoxalin-2-ona (Compuesto Nº 2-2)
3,99-4,00 (m, 2H); 4,39 (s ancho, 1H); 6,32 (dd, J = 7,9, 1,5 Hz, 1H); 6,47 (d, J = 2,3 Hz, 1H); 6,56 (dd, J = 8,2, 2,3 Hz, 1H); 6,61 (td, J = 7,9, 1,5 Hz, 1H); 6,68 (d, J =
8,0 Hz, 1H); 6,69 (dd, J = 7,9, 1,5 Hz, 1H); 6,74 (d, J = 8,0 Hz, 1H); 6,76 (td, J = 7,9, 1,5 Hz, 1H); 7,06 (d, J = 8,2 Hz, 1H); 7,33 (t, J = 8,0 Hz, 2H); 7,57 (t, J = 8,0 Hz, 1H); 7,66 (d, J = 8,0 H z, 2H)
7-(4-Ciclopropilsulfoniloxi-2-metoxifenil)-8-(2-
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0,96-0,98 (m, 2H); 1,16
metoxifenilaminometil)-1,3,3-trimetil-3,4-dihidro-1H
1,19 (m, 2H); 1,21 (s, 3H); 1,43 (s, 3H); 2,33-2,38 (m,
quinoxalin-2-ona (Compuesto Nº 2-3)
1H); 3,48 (s, 3H); 3,74 (s, 3H); 3,76 (s, 1H); 3,79 (s, 3H);
4,05 (s, 2H); 4,41 (s ancho, 1H); 6,29 (dd, J = 7,8, 1,5
Hz, 1H); 6,55 (td, J = 7,8, 1,5 Hz, 1H); 6,65 (dd, J = 7,8,
1,5 Hz, 1H); 6,68-6,72 (m, 1H); 6,71 (d, J = 7,8 Hz, 1H);
6,79 (d, J = 7,8 Hz , 1H); 6,86 (d, J = 2,3 Hz, 1H); 6,91
(dd, J = 8,1, 2,3 Hz, 1H); 7,18 (d, J = 8,1 Hz, 1H)
8-(2-Metoxifenilaminometil)-7-[2-metoxi-4-(3,3,3-
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1,20 (s, 3H); 1,43 (s, 3 H);
trifluoropropilsulfoniloxi)fenil]-1,3,3-trimetil-3,4-dihidro
2,74-2,86 (m, 2H); 3,39-3,44 (m, 2H); 3,46 (s, 3H); 3,73
1H-quinoxalin-2-ona (Compuesto Nº 2-4)
(s, 3H); 3,77 (s, 1H); 3,80 (s, 3H); 4,09 (s, 2H); 4,39 (s
ancho, 1H); 6,29 (dd, J = 7,8, 1,4 Hz, 1H); 6,56 (td, J =
7,8, 1,4 Hz, 1H); 6,66 (dd, J = 7,8, 1,4 Hz, 1H); 6. 69
6,74 (m, 1H); 6,70 (d, J = 7,8 Hz, 1H); 6,78 (d, J = 7,8
Hz, 1H); 6,80 (d, J = 2,4 Hz, 1H); 6,85 ( dd, J = 8,1, 2. 4
Hz, 1H); 7,22 (d, J = 8,3 Hz, 1H)
7-(4-Isobutilsulfoniloxi-2-metoxifenil)-8-(2-
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1,16 (d, J = 6,7 Hz, 6H);
metoxifenilaminometil)-1,3,3-trimetil-3,4-dihidro-1H
1,19 (s, 3H); 1,42 (s, 3H); 2,39-2,47 (m, 1H); 3,12 (d, J =
quinoxalin-2-ona (Compuesto Nº 2-5)
6,4 Hz, 2H); 3,46 (s, 3 H); 3,73 (s, 3H); 3,75 (s, 1H);
3,79 (s, 3H); 4,10 (s, 2 H); 4,41 (s ancho, 1H); 6,30 (dd,
J = 7,7, 1,5 Hz, 1H); 6,56 (td, J = 7,7, 1,5 Hz, 1H); 6,65
(dd, J = 7,7, 1,5 Hz, 1H); 6,70 (d, J = 7,9 Hz, 1H); 6,71
(td, J = 7,7, 1,5 Hz, 1H); 6,79 (d, J = 7,9 Hz, 1H); 6,84
(d, J = 2,3 Hz, 1H); 6. 87 (dd, J = 8,2, 2,3 Hz, 1H); 7,19
(d, J = 8,2 Hz, 1H)
7-(4-Isopropilsulfoniloxi-2-metoxifenil)-8-(2-
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1,19 (s, 3H); 1,42 (s, 3 H);
metoxifenilaminometil)-1,3,3-trimetil-3,4-dihidro-1H
1,54 (d, J = 6,8 Hz, 6H); 3,41 (sept, J = 6,8 Hz, 1H); 3,46
quinoxalin-2-ona (Compuesto Nº 2-6)
(s, 3H); 3,73 (s, 3H); 3,76 (s, 1H); 3,79 (s, 3H); 4,10 (s,
2H); 4,43 (s ancho, 1 H); 6,30 (dd, J = 7,8 , 1,4 Hz, 1H);
6,56 (td, J = 7,8, 1. 4 Hz, 1H); 6,66 (dd, J = 7,8, 1,4 Hz,
1H); 6,70 (d, J = 8. 1 Hz, 1H); 6,71 (td, J = 7,8, 1,4 Hz,
1H); 6,79 (d, J = 8,1 Hz, 1H); 6,84 (d, J = 2,2 Hz, 1H);
6,88 (dd, J = 8,2 , 2,2 Hz, 1H); 7,18 (d, J = 8,2 Hz, 1H)
7-(4-Ciclopentilsulfoniloxi-2-metoxifenil)-8-(2-
1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ 1,19 (s, 3H); 1,42 (s, 3H);
metoxifenilaminometil)-1,3,3-trimetil-3,4-dihidro-1H
1,66-1,69 (m, 2H); 1,85-1,89 (m, 2H); 2.7-2.13 (m, 2H),
quinoxalin-2-ona (Compuesto Nº 2-7)
2.19-2.24 (m, 2H); 3,46 (s, 3H); 3,58-3,62 (m, 1H); 3,73
(s, 3H); 3,75 (s, 1H); 3,79 (s, 3H); 4,09 ( s, 2H); 4,42 (s
ancho, 1H); 6,29 (dd, J = 7,8, 1,4 Hz, 1H); 6,56 (td, J =
7,8, 1,4 Hz, 1H); 6,65 (dd, J = 7,8, 1,4 Hz, 1H); 6. 70 (d,
J = 7,9 Hz, 1H); 6,71 (td, J = 7,8, 1,4 Hz, 1H); 6. 78 (d, J
= 7,9 Hz, 1H); 6,84 (d, J = 2,3 Hz, 1H); 6,88 (dd, J = 8,2,
2,3 Hz, 1H); 7,18 (d, J = 8,2 Hz, 1H)
8-(2-Metoxifenilaminometil)-7-(2-metoxi-4-
1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ 1,11 (t, J = 7,5 Hz, 3H);
propilsulfoniloxifenil)-1,3,3-trimetil-3,4-dihidro-1H
1,19 (s, 3H); 1,42 (s, 3H); 1,96-2,04 (m, 2H); 3.15-3.18
quinoxalin-2-ona (Compuesto Nº 2-8)
(m , 2H); 3,46 (s, 3H); 3,73 (s, 3H); 3,76 (s ancho, 1H);
3,7 9 (s, 3H); 4,10 (s ancho, 2H); 4,40 (s ancho, 1H);
6,29 (d, J = 7,6 Hz, 1H); 6,56 (t, J = 7,6 Hz, 1H); 6,65 (d,
J = 7,6 Hz, 1H); 6,70 (d, J = 7,9 Hz, 1H); 6,71 (t, J = 7,6
Hz, 1 H); 6,78 (d, J = 7,9 Hz, 1H); 6,84 (d, J = 1,9 Hz,
1H); 6,87 (dd, J = 8,0, 1,9 Hz, 1H); 7,19 (d, J = 8,0 Hz,
1H)
Ejemplo 3
5 7-[4-(3-Bencilaminopropilsulfoniloxi)-2-metoxifenil]-8-(5-fluoro-2-metilfenoximetil)-1,3,3-trimetil-3,4-dihidro-1Hquinoxalin-2-ona (Compuesto Nº 3-1)
Una mezcla de 7-[4-(3-cloropropilsulfoniloxi)-2-metoxi-fenil]-8-(5-fluoro-2-metilfenoximetil)-1,3,3-trimetil-3,4-dihidro1H-quinoxalin-2-ona (Compuesto de Referencia Nº 1-54, 50,0 mg, 0,0846 mmoles), bencilamina (92,4 μL, 0,846 mmoles), y yoduro potásico (16,9 mg, 0,102 mmoles) se suspendió en N,N-dimetilformamida anhidra (0,4 mL) y se
10 agitó a 50 °C durante 5 horas. Después de enfriar, se añadió acetato de etilo (50 mL). La capa orgánica se lavó con agua (50 mL) y salmuera saturada (30 mL), se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y después se eliminó el disolvente bajo presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano-acetato de etilo) para dar el compuesto del título (21,4 mg) en forma de un producto amorfo incoloro. (Rendimiento 38%).
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0,97 (s, 3H); 1,27 (s, 3H); 2,01 (s, 3H); 2.13-2.20 (m, 2H); 2,83 (t, J = 6,6 Hz, 2H); 3,43-3,47 (m, 2H); 3,46 (s, 3H); 3,75 (br s, 1H); 3,80 (s, 2 H); 3,81 (s, 3H); 4,80 (d, J = 13,4 Hz, 1H); 5,1 6 (d, J = 13,4 Hz, 1H); 6,04 ( dd, J = 11,1, 2,3 Hz, 1H); 6,40 (td, J = 8,2, 2,3 Hz, 1H); 6,72 (d, J = 8,1 Hz, 1H); 6,85 (d, J = 8,1 Hz, 1H); 6,88-6,92 (m, 1H); 6,92 (d, J = 2,3 Hz, 1H); 6,94 (dd, J = 8,2, 2,3 Hz, 1H); 7,24-7,35 (m, 6H)
Usando uno cualquiera entre el compuesto Nº 1-54 y compuestos disponibles, se obtuvieron los siguientes compuestos (N.3-2 -3-6) por un método similar al del Compuesto Nº 3-1.
8-(5-Fluoro-2-metilfenoximetil)-7-[2-metoxi-4-(3-
1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ 0,91 (s, 3H); 0,96 (t, J = 7,3
propilaminopropilsulfoniloxi)fenil]-1,3,3-trimetil-3,4-dihidro-
Hz, 3H); 1,28 (s, 3H); 1,58-1,66 (m, 2H); 2,02 (s, 3H);
1H-quinoxalin-2-ona (Compuesto Nº 3-2)
2,31-2,37 (m, 2H); 2,97-3,00 (m, 2H); 3,13-3,16 (m, 2H);
3,24 (t, J = 6,9 Hz, 2H); 3,47 (s, 3H); 3,68 (s, 1H); 3,80 (s,
3H); 4,85 (d, J = 13,6 Hz, 1H); 4,99 (s, 1H); 5,21 (d, J =
13,6 Hz, 1H); 6,05 (dd, J = 11,3, 2,4 Hz, 1H); 6,38 (td, J =
8,2, 2,4 Hz, 1H); 6,51 (dd, J = 7,9, 2,1 Hz, 1H); 6,53 (d, J
= 2,1 Hz, 1H); 6,70 (d, J = 7,9 Hz, 1H); 6,87 (d, J = 7,9 Hz,
1H); 6,88-6,91 (m, 1H); 7,16 (d, J = 7,9 Hz, 1H)
8-(5-Fluoro-2-metilfenoximetil)-7-[2-metoxi-4-[3-(morfolin-
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0,97 (s, 3H); 1,28 (s, 3H);
4-il)propilsulfoniloxi]fenil]-1,3,3-trimetil-3,4-dihidro-1H
2,01 (s, 3H); 2,13-2,20 (m, 2H); 2,45 (t, J = 4,6 Hz, 4H),
quinoxalin-2-ona (Compuesto Nº 3-3)
2,52 (t, J = 6,7 Hz, 2H); 3,41-3,45 (m, 2H); 3,46 (s, 3H);
3,70 (t, J = 4,6 Hz, 4H); 3,75 (s, 1H); 3,84 (s, 3H); 4,8 0 (d,
J = 13,5 Hz, 1H); 5,17 (d, J = 13,5 Hz, 1H); 6,04 (dd, J =
11,2, 2,4 Hz, 1H); 6,40 (td, J = 8,3, 2,4 Hz, 1H); 6,73 (d, J
= 8,0 Hz, 1H); 6,85 (d, J = 8,0 Hz, 1H); 6,89-6,93 (m, 1H);
6,93 (d, J = 2,3 Hz, 1H); 6,96 (dd, J = 8.1, 2,3 Hz, 1H),
7,33 (d, J = 8,1 Hz, 1H)
8-(5-Fluoro-2-metilfenoximetil)-7-[2-metoxi-4-[3-(piperidin-
1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ 0,97 (s, 3H); 1,27 (s, 3 H);
1-il)propilsulfoniloxifenil]-1,3,3-trimetil-3,4-dihidro-1H
1,40-1,45 (m, 2H); 1,54-1,60 (m, 4H); 2,01 (s, 3 H), 2,13
quinoxalin-2-ona (Compuesto Nº 3-4)
2,18 (m, 2H); 2,3 7 (s ancho, 4H); 2,45 (t, J = 6,7 Hz, 2H);
3,38-3,42 (m, 2H); 3,46 (s, 3H); 3,7 4 (s, 1H); 3,84 (s, 3H);
4,81 (d, J = 13,4 Hz, 1H); 5,17 (d, J = 13,4 Hz, 1 H); 6,05
(dd, J = 11,0, 2,4 Hz, 1H); 6,40 (td, J = 8,2, 2,4 Hz, 1H);
6,72 (d, J = 7,9 Hz, 1H); 6,85 (d, J = 7,9 Hz, 1H); 6,89
6,92 (m, 1H), 6,93 (d, J = 2,1 Hz, 1H); 6,97 (dd, J = 8,2,
2,1 Hz, 1H); 7,32 (d, J = 8,2 Hz, 1H)
7-[4-[3-[N-(2-Dimetilaminoetil)-N-
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0,97 (s, 3H); 1,27 (s, 3H);
metilamino]propilsulfoniloxi]-2-metoxifenil]-8-(5-fluoro-2
2,01 (s, 3H); 2,11 -2,18 (m, 2H); 2,23 (s, 6H); 2,25 (s,
metilfenoximetil)-1,3,3-trimetil-3,4-dihidro-1H-quinoxalin-2
3H); 2,38 (dd, J = 7,7, 5,5 Hz, 2H); 2,49 (dd, J = 7,7, 5,5
ona (Compuesto Nº 3-5)
Hz, 2H); 2,55 (t, J = 6,7 Hz, 2H); 3,40-3,44 (m, 2H); 3,46
(s, 3H); 3,74 (s, 1H); 3,8 4 (s, 3H); 4,81 (d, J = 13,4 Hz ,
1H); 5,18 (d, J = 13,4 Hz, 1H); 6,05 (dd, J = 11,2, 2,4 Hz,
1H); 6,40 (td, J = 8,3, 2,4 Hz, 1H); 6,72 (d, J = 8,0 Hz,
1H); 6,86 (d, J = 8,0 Hz, 1H); 6,89-6,93 (m, 1H); 6,93 (d, J
= 2,2 Hz, 1H); 6,96 (dd, J = 8,2, 2,2 Hz, 1H); 7,32 (d, J =
8,2 Hz, 1H)
8-(5-Fluoro-2-metilfenoximetil)-7-[2-metoxi-4-[3-[N-(2metilaminoetil)-N-metilamino]propilsulfoniloxi]fenil]-1,3,3trimetil-3,4-dihidro-1H-quinoxalin-2-ona (Compuesto Nº 36)
1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ 0,97 (s, 3H); 1,27 (s, 3 H); 2,01 (s, 3H); 2,12–2,18 (m, 2H); 2,23 (s, 3H); 2,44 (s, 3H); 2,51 (t, J = 6,0 Hz, 2H); 2,54 (t, J = 6,6 Hz, 2H); 2,65 (t, J = 6,0 Hz, 2H); 3,39-3,42 (m, 2H) , 3,46 (s, 3H); 3,7 4 (s, 1H); 3,84 (s, 3H); 4,81 (d, J = 13,4 Hz, 1H); 5,17 (d, J = 13,4 Hz, 1H); 6,05 ( dd, J = 11,3, 2,4 Hz, 1H); 6,40 (td, J = 8,2, 2,4 Hz, 1H); 6,72 (d, J = 8,1 Hz, 1H); 6,86 (d, J = 8,1 Hz, 1H); 6,89-6,92 (m, 1H); 6,93 ( d, J = 2,4 Hz, 1H); 6,96 (dd, J = 8,2, 2,4 Hz, 1H); 7,32 (d, J = 8,2 Hz, 1H)
[Ejemplos de Preparación]
En lo que sigue, se exponen ejemplos de preparación típicos del compuesto de la invención.
5 1) Comprimido (en 150 mg) El presente compuesto 1 mg Lactosa 100 mg Almidón de maíz 40 mg Carboximetilcelulosa cálcica 4,5 mg
10 Hidroxipropilcelulosa 4 mg Estearato de magnesio 0,5 mg Un comprimido de la formulación anteriormente mencionada se recubre con 3 mg de un agente de recubrimiento (por ejemplo, un agente de recubrimiento que se usa convencionalmente tal como hidroxipropilmetilcelulosa, macrogol o una resina de silicona), con lo que se puede obtener un comprimido objetivo. Además, puede obtenerse 15 el comprimido deseado cambiando apropiadamente el tipo y/o cantidad del compuesto y los aditivos presentes.
2) Cápsula (en 150 mg) El presente compuesto 5 mg Lactosa 135 mg Carboximetilcelulosa cálcica 4,5 mg
20 Hidroxipropilcelulosa 4 mg Estearato de magnesio 1,5 mg
Puede obtenerse la cápsula deseada cambiando adecuadamente el tipo y/o la cantidad del presente compuesto y aditivos. 3) Colirio (en 100 mL)
25 El presente compuesto 100 mg Cloruro sódico 900 mg Polisorbato 80 500 mg Hidróxido sódico c. s. Ácido clorhídrico c. s.
30 Agua purificada estéril c. s. Puede obtenerse el colirio deseado cambiando apropiadamente el tipo y/o la cantidad del presente compuesto y aditivos.
[Ensayo farmacológico]
1. Ensayo de evaluación para la actividad de unión con el receptor de glucocorticoides (denominado en adelante "GR": Glucocorticoid Receptor)
Para evaluar la actividad de unión con el GR, se llevó a cabo un ensayo de competidor de receptor por un método
5 de polarización fluorescente. En el ensayo, se utilizó un kit de ensayo de GR competidor (fabricado por Invitrogen, Nº de cat P2816), y el procedimiento se llevó a cabo de acuerdo con el protocolo adjunto al kit. A continuación se describirá el método específico.
(Preparación de los reactivos)
Tampón de cribado de GR: Se preparó un tampón que contiene fosfato potásico 10 mM (pH 7,4), molibdato sódico
10 (Na2MoO4) 20 mM, ácido etilendiaminatetraacético (EDTA) 0,1 mM, ditiotreitol (DTT) 5 mM, péptido de estabilización 0,1 mM y 2% de dimetilsulfóxido.
4 x solución de GS1: GS1 Fluormone™, que es un ligando de glucocorticoide fluorescente, se diluyó con tampón de cribado de GR, con lo que se preparó una solución 4 nM.
4 x solución de GR: GR humano recombinante se diluyó con tampón de cribado GR, con lo que se preparó una 15 solución 16 nM.
(Preparación de solución del compuesto de ensayo)
Después de disolver un compuesto de ensayo en dimetilsulfóxido, se diluyó con tampón de cribado de GR, con lo que se preparó una solución de compuesto de ensayo 20 μM.
(Método de ensayo y método de medida)
20 1) La solución de compuesto de ensayo fue añadida en una cantidad de 10 μL a cada pocillo de una placa de 384 pocillos, y después se añadieron 4 x solución de GS1 y 4 x solución de GR en una cantidad de 5 μL en cada pocillo, respectivamente.
2) La placa fue incubada en un lugar oscuro a temperatura ambiente durante 2 a 4 horas.
3) Usando un lector de placas multimodo, Analyst ™ HT (fabricado por LJL Biosystems), se midió la polarización de
25 fluorescencia de cada pocillo. Como blanco se utilizó un pocillo que contiene tampón de cribado de GR en vez del compuesto de ensayo y se usó 4 x solución de GS1.
4) Se llevó a cabo el mismo procedimiento que en los anteriores apartados 1) a 3) excepto que se usó tampón de cribado de GR en vez de la solución de compuesto de ensayo, y el resultado obtenido se tomó como control negativo.
30 5) Se llevó a cabo el mismo procedimiento que en los anteriores apartados 1) a 3), excepto que se usó dexametasona 2 mM en vez de la solución de compuesto de ensayo, y el resultado obtenido se tomó como control positivo.
(Ecuación de cálculo de la relación de unión de GR)
Se calculó la relación de unión de GR (%) a partir de la siguiente ecuación.
35 Relación de unión de GR (%) = 100 x [1 – (polarización de fluorescencia de la solución de compuesto de ensayo polarización de fluorescencia de la solución de control positivo) / (polarización de fluorescencia de la solución de control negativo - polarización de fluorescencia de la solución de control positivo)]
(Resultados del ensayo y discusión)
Como ejemplo de los resultados del ensayo, se muestran en la Tabla I las relaciones de unión de GR (%) de los
40 compuestos de ensayo (Compuesto 1-1, Compuesto 1-2, Compuesto 1-3, Compuesto 1-4, Compuesto 1-5, Compuesto 1-6, Compuesto 1-7, Compuesto 1-8, Compuesto 1-9, Compuesto 1-10, Compuesto 1-11, Compuesto 112, Compuesto 1-13, Compuesto 1-14, Compuesto 1-15, Compuesto 1-16, Compuesto 1-17, Compuesto 1-18, Compuesto 1-19, Compuesto 1-20, Compuesto 1-21, Compuesto 1-22, Compuesto 1-23, Compuesto 1-25, Compuesto 1-26, Compuesto 1-27, Compuesto 1-28, Compuesto 1-29, Compuesto 1-30, Compuesto 1-31,
45 Compuesto 1-32, Compuesto 1-33, Compuesto 1-34, Compuesto 1-35, Compuesto 1-36, Compuesto 1-37, Compuesto 1-38, Compuesto 1-39, Compuesto 1-40, Compuesto 1-41, Compuesto 1-42, Compuesto 1-43, Compuesto 1-44, Compuesto 1-45, Compuesto 1-46, Compuesto 1-50, Compuesto 1-54, Compuesto 1-56, Compuesto 1-57, Compuesto 1-58, Compuesto 2-1, Compuesto 2-2, Compuesto 2-3, Compuesto 2-4, Compuesto 25, Compuesto 2-6, Compuesto 2-7, Compuesto 2-8, Compuesto 3-1, Compuesto 3-2, Compuesto 3-3, Compuesto 3
50 4, Compuesto 3-5, Compuesto 3-6).
[Tabla I]
Compuesto de ensayo
Relación de unión de GR (%) Compuesto de ensayo Relación de unión de GR (%)
Compuesto 1-1
91 Compuesto 1-34 100
Compuesto 1-2
85 Compuesto 1-35 95
Compuesto 1-3
99 Compuesto 1-36 99
Compuesto 1-4
99 Compuesto 1-37 94
Compuesto 1-5
95 Compuesto 1-38 100
Compuesto 1-6
100 Compuesto 1-39 100
Compuesto 1-7
86 Compuesto 1-40 100
Compuesto 1-8
85 Compuesto 1-41 100
Compuesto 1-9
100 Compuesto 1-42 100
Compuesto 1-10
100 Compuesto 1-43 100
Compuesto 1-11
83 Compuesto 1-44 93
Compuesto 1-12
100 Compuesto 1-45 94
Compuesto 1-13
100 Compuesto 1-46 95
Compuesto 1-14
100 Compuesto 1-50 98
Compuesto 1-15
82 Compuesto 1-54 99
Compuesto 1-16
68 Compuesto 1-56 100
Compuesto 1-17
65 Compuesto 1-57 93
Compuesto 1-18
88 Compuesto 1-58 100
Compuesto 1-19
91 Compuesto 2-1 95
Compuesto 1-20
87 Compuesto 2-2 89
Compuesto 1-21
92 Compuesto 2-3 93
Compuesto 1-22
91 Compuesto 2-4 91
Compuesto 1-23
94 Compuesto 2-5 97
Compuesto 1-25
92 Compuesto 2-6 100
Compuesto 1-26
95 Compuesto 2-7 99
Compuesto 1-27
99 Compuesto 2-8 98
Compuesto 1-28
91 Compuesto 3-1 94
Compuesto 1-29
95 Compuesto 3-2 100
Compuesto 1-30
92 Compuesto 3-3 100
Compuesto 1-31
90 Compuesto 3-4 71
Compuesto 1-32
96 Compuesto 3-5 100
Compuesto 1-33
95 Compuesto 3-6 99
Incidentalmente, en el caso en el que la relación de unión de GR del compuesto de ensayo es 100% o más, la relación de unión de GR se indica mediante 100%.
Como es evidente a partir de la Tabla I, el presente compuesto mostró una excelente actividad de unión de GR. En consecuencia, el presente compuesto puede ser usado como modulador de GR, y es particularmente útil para un
5 agente preventivo o terapéutico para los trastornos metabólicos, enfermedades inflamatorias, enfermedades autoinmunitarias, enfermedades alérgicas, enfermedades del sistema nervioso central, enfermedades cardiovasculares, enfermedades relacionadas con la homeostasis, glaucoma y similares.
El presente compuesto tiene una excelente actividad de unión con el receptor de glucocorticoides y es útil como modulador del receptor de glucocorticoides. El presente compuesto es particularmente útil como agente preventivo o 10 terapéutico para trastornos metabólicos tales como la diabetes y la obesidad, enfermedades inflamatorias tales como enteritis y enfermedad pulmonar obstructiva crónica, enfermedades autoinmunitarias tales como enfermedades del tejido conjuntivo, enfermedades alérgicas tales como asma, dermatitis atópica y rinitis alérgica, enfermedades del sistema nervioso central tales como trastornos psiquiátricos, enfermedad de Alzheimer y trastornos por uso de drogas, enfermedades cardiovasculares tales como la hipertensión, la hipercalcemia, la
15 hiperinsulinemia y la hiperlipidemia, enfermedades relacionadas con la homeostasis que causan una anomalía del equilibrio neuro-inmuno-endocrino, glaucoma y similares.

Claims (1)

  1. REIVINDICACIONES
    1ª. Un compuesto representado por la fórmula general siguiente (1) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo:
    donde en la fórmula general (1),
    R1 representa un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 8 átomos de carbono, un grupo cicloalquilo que tiene de 3 a 8 átomos de carbono, un grupo arilo, un grupo heterocíclico o un grupo aralquilo;
    en el caso en el que R1 es un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 8 átomos de carbono, el grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 8 átomos de carbono puede tener uno o varios grupos elegidos entre un átomo de halógeno, un grupo heterocíclico, un grupo carboxi, un grupo formado reemplazando el átomo de hidrógeno de un grupo formilo con un grupo formado reemplazando el átomo de hidrógeno de un grupo hidroxi con un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 8 átomos de carbono, un grupo formado reemplazando uno o los dos átomos de hidrógeno de un grupo amino con un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 8 átomos de carbono, un grupo formado reemplazando bien sea uno o ambos átomos de hidrógeno de un grupo amino con un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 8 átomos de carbono sustituido con un grupo formado reemplazando bien sea uno o ambos átomos de hidrógeno de un grupo amino con un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 8 átomos de carbono y un grupo formado reemplazando uno o ambos átomos de hidrógeno de un grupo amino con un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 8 átomos de carbono sustituido con un grupo arilo como sustituyente o sustituyentes;
    en el caso en el que R1 es un grupo arilo, un grupo heterocíclico o un grupo aralquilo, el grupo arilo, el grupo heterocíclico o el grupo aralquilo pueden tener uno o varios grupos elegidos entre un átomo de halógeno, un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 8 átomos de carbono, un grupo hidroxilo y un grupo formado reemplazando el átomo de hidrógeno de un grupo hidroxi con un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 8 átomos de carbono como sustituyente o sustituyentes;
    R2 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 8 átomos de carbono;
    R3 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 8 átomos de carbono;
    R4 y R5 pueden ser iguales o diferentes y representan un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 8 átomos de carbono;
    R6 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 8 átomos de carbono;
    R7 representa un grupo cicloalquilo que tiene de 3 a 8 átomos de carbono, un grupo arilo o un grupo heterocíclico;
    en el caso en el que R7 es un grupo arilo o un grupo heterocíclico, el grupo arilo o el grupo heterocíclico pueden tener uno o varios grupos elegidos entre un átomo de halógeno, un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 8 átomos de carbono, un grupo hidroxilo, un grupo formado reemplazando el átomo de hidrógeno de un grupo hidroxi con un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 8 átomos de carbono y un grupo nitro como sustituyente o sustituyentes;
    W representa un átomo de oxígeno o NR8;
    R8 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 8 átomos de carbono;
    X representa un átomo de oxígeno o un átomo de azufre;
    Y representa un grupo de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 8 átomos de carbono;
    Z representa un átomo de oxígeno, un átomo de azufre, NR9 ó OCO;
    R9 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 8 átomos de carbono.
    2ª. El compuesto o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo según la reivindicación 1ª, en donde en la fórmula general (1),
    R1 representa un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 8 átomos de carbono, un grupo cicloalquilo que tiene de 3 a 8 átomos de carbono, un grupo arilo, un grupo heterocíclico o un grupo aralquilo;
    en el caso en el que R1 es un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 8 átomos de carbono, el grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 8 átomos de carbono puede tener uno o varios grupos elegidos entre un átomo de halógeno, un grupo heterocíclico, un grupo formado reemplazando el átomo de hidrógeno de un grupo formilo con un grupo formado reemplazando el átomo de hidrógeno de un grupo hidroxi con un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 8 átomos de carbono, un grupo formado reemplazando uno o ambos átomos de hidrógeno de un grupo amino con un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 8 átomos de carbono sustituido con un grupo formado reemplazando uno o ambos átomos de hidrógeno de un grupo amino con un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 8 átomos de carbono y un grupo formado reemplazando uno o ambos átomos de hidrógeno de un grupo amino con un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 8 átomos de carbono sustituido con un grupo arilo como sustituyente o sustituyentes;
    en el caso en el que R1 es un grupo arilo, el grupo arilo puede tener uno o varios grupos elegidos entre un átomo de halógeno, un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 8 átomos de carbono y un grupo formado reemplazando el átomo de hidrógeno de un grupo hidroxi con un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 8 átomos de carbono como sustituyente o sustituyentes;
    en el caso en el que R1 es un grupo aralquilo, el grupo aralquilo puede tener uno o varios grupos elegidos entre un átomo de halógeno y un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 8 átomos de carbono como sustituyente o sustituyentes;
    R2 representa un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 8 átomos de carbono;
    R3 representa un átomo de hidrógeno;
    R4 y R5 representan un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 8 átomos de carbono;
    R6 representa un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 8 átomos de carbono;
    R7 representa un grupo arilo o un grupo heterocíclico;
    en el caso en el que R7 es un grupo arilo, el grupo arilo puede tener uno o varios grupos elegidos entre un átomo de halógeno, un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 8 átomos de carbono, un grupo formado reemplazando el átomo de hidrógeno de un grupo hidroxi con un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 8 átomos de carbono y un grupo nitro como sustituyente o sustituyentes;
    en el caso en el que R7 es un grupo heterocíclico, el grupo heterocíclico puede tener uno o varios grupos alquilo de cadena lineal o ramificada que tienen de 1 a 8 átomos de carbono como sustituyente o sustituyentes;
    W representa un átomo de oxígeno o NR8;
    R8 representa un átomo de hidrógeno;
    X representa un átomo de oxígeno;
    Y representa un grupo alquileno de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 8 átomos de carbono;
    Z representa un átomo de oxígeno, NR9 ó OCO;
    R9 representa un átomo de hidrógeno.
    3ª. El compuesto o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo según la reivindicación 1ª o 2ª, en el que en la fórmula general (1), R4 y R5 representan un grupo metilo.
    4ª. El compuesto o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo según la reivindicación 1ª o 2ª, en el que en la fórmula general (1), R6 representa un grupo metilo.
    5ª. El compuesto o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo según la reivindicación 1ª o 2ª, en el que en la fórmula general (1), el grupo heterocíclico de R7 representa tiofeno.
    6ª. El compuesto o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo según la reivindicación 1ª, en el que en la
    fórmula general (1), X representa un átomo de oxígeno. 7ª. El compuesto o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo según la reivindicación 1ª o 2ª, en el que en la fórmula general (1), Y representa un grupo metileno.
    5 8ª. Un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo elegido entre 8-(5-Fluoro-2-metilfenoximetil)-7-(2-metoxi-4-metilsulfoniloxifenil)-1,3,3-trimetil-3,4-dihidro-1H-quinoxalin-2-ona, 8-(5-Fluoro-2-metilfenoximetil)-7-(2-metoxi-4-fenilsulfoniloxifenil)-1,3,3-trimetil-3,4-dihidro-1H-quinoxalin-2-ona, 8-(5-Fluoro-2-metilfenoximetil)-7-(2-metoxi-4-trifluorometilsulfoniloxifenil)-1,3,3-trimetil-3,4-dihidro-1H-quinoxalin-2
    ona,
    10 8-(5-Fluoro-2-metilfenoximetil)-7-(2-metoxi-4-propilsulfoniloxifenil)-1,3,3-trimetil-3,4-dihidro-1H-quinoxalin-2-ona, 8-(5-Fluoro-2-metilfenoximetil)-7-[2-metoxi-4-(furan-2-ilsulfoniloxi)fenil]-1,3,3-trimetil-3,4-dihidro-1H-quinoxalin-2-ona, 7-(2-Metoxi-4-metilsulfoniloxifenil)-8-(5-metiltiofen-2-ilcarboniloximetil)-1,3,3-trimetil-3,4-dihidro-1H-quinoxalin-2-ona, 7-[4-(2-Clorofenilsulfoniloxi)-2-metoxifenil]-8-(5-fluoro-2-metilfenoximetil)-1,3,3-trimetil-3,4-dihidro-1H-quinoxalin-2
    ona,
    15 7-(4-Bencilsulfoniloxi-2-metoxifenil)-8-(5-fluoro-2-metilfenoximetil)-1,3,3-trimetil-3,4-dihidro-1H-quinoxalin-2-ona, 8-(5-Fluoro-2-metilfenoximetil)-7-[2-metoxi-4-(2-metoxicarboniletilsulfoniloxi)fenil]-1,3,3-trimetil-3,4-dihidro-1Hquinoxalin-2-ona, 7-(4-Butilsulfoniloxi-2-metoxifenil)-8-(5-fluoro-2-metilfenoximetil)-1,3,3-trimetil-3,4-dihidro-1H-quinoxalin-2-ona, 7-(4-Etilsulfoniloxi-2-metoxifenil)-8-(5-fluoro-2-metilfenoximetil)-1,3,3-trimetil-3,4-dihidro-1H-quinoxalin-2-ona,
    20 8-(5-Fluoro-2-metilfenoximetil)-7-(4-isopropilsulfoniloxi-2-metoxifenil)-1,3,3-trimetil-3,4-dihidro-1H-quinoxalin-2-ona,
    8-(5-Fluoro-2-metilfenoximetil)-7-[2-metoxi-4-(4-metilbencilsulfoniloxi)fenil]-1,3,3-trimetil-3,4-dihidro-1H-quinoxalin-2ona, 7-[4-(4-Clorobencilsulfoniloxi)-2-metoxifenil]-8-(5-fluoro-2-metilfenoximetil)-1,3,3-trimetil-3,4-dihidro-1H-quinoxalin-2
    ona,
    25 8-(5-Fluoro-2-metilfenoximetil)-7-(4-isobutilsulfoniloxi-2-metoxifenil)-1,3,3-trimetil-3,4-dihidro-1H-quinoxalin-2-ona, 8-(5-Fluoro-2-metilfenoximetil)-7-[2-metoxi-4-(3,3,3-trifluoropropilsulfoniloxi)fenil]-1,3,3-trimetil-3,4-dihidro-1Hquinoxalin-2-ona, 7-(4-Ciclopropilsulfoniloxi-2-metoxifenil)-8-(5-fluoro-2-metilfenoximetil)-1,3,3-trimetil-3,4-dihidro-1H-quinoxalin-2-ona, 8-(5-Fluoro-2-metilfenoximetil)-7-(2-metoxi-4-metilsulfonilaminofenil)-1,3,3-trimetil-3,4-dihidro-1H-quinoxalin-2-ona,
    30 7-[4-(2-Clorobencilsulfoniloxi)-2-metoxifenil]-8-(5-fluoro-2-metilfenoximetil)-1,3,3-trimetil-3,4-dihidro-1H-quinoxalin-2
    ona, 8-(5-Fluoro-2-metilfenoximetil)-7-[2-metoxi-4-(2-metilbencilsulfoniloxi)fenil]-1,3,3-trimetil-3,4-dihidro-1H-quinoxalin-2ona, 7-(4-Ciclopentilsulfoniloxi-2-metoxifenil)-8-(5-fluoro-2-metilfenoximetil)-1,3,3-trimetil-3,4-dihidro-1H-quinoxalin-2-ona,
    35 7-(4-Ciclohexilsulfoniloxi-2-metoxifenil)-8-(5-fluoro-2-metilfenoximetil)-1,3,3-trimetil-3,4-dihidro-1H-quinoxalin-2-ona, 8-(5-Fluoro-2-metilfenoximetil)-7-[2-metoxi-4-(3-metilbencilsulfoniloxi)fenil]-1,3,3-trimetil-3,4-dihidro-1H-quinoxalin-2ona, 7-(4-Ciclopropilsulfoniloxi-2-metoxifenil)-8-(5-metiltiofen-2-ilcarboniloximetil)-1,3,3-trimetil-3,4-dihidro-1H-quinoxalin-2
    ona,
    40 7-[2-Metoxi-4-(3,3,3-trifluoropropilsulfoniloxi)fenil]-8-(5-metiltiofen-2-ilcarboniloximetil)-1,3,3-trimetil-3,4-dihidro-1Hquinoxalin-2-ona, 7-(4-Isobutilsulfoniloxi-2-metoxifenil)-8-(5-metiltiofen-2-ilcarboniloximetil)-1,3,3-trimetil-3,4-dihidro-1H-quinoxalin-2
    ona, 7-(2-Metoxi-4-propilsulfoniloxifenil)-8-(5-metiltiofen-2-ilcarboniloximetil)-1,3,3-trimetil-3,4-dihidro-1H-quinoxalin-2-ona,
    7-(4-Isopropilsulfoniloxi-2-metoxifenil)-8-(5-metiltiofen-2-ilcarboniloximetil)-1,3,3-trimetil-3,4-dihidro-1H-quinoxalin-2ona, 7-(4-Ciclopentilsulfoniloxi-2-metoxifenil)-8-(5-metiltiofen-2-ilcarboniloximetil)-1,3,3-trimetil-3,4-dihidro-1H-quinoxalin-2
    5 ona, 7-(2-Metoxi-4-metilsulfoniloxifenil)-8-(2-metoxifenilaminometil)-1,3,3-trimetil-3,4-dihidro-1H-quinoxalin-2-ona, 7-(4-Ciclopropilsulfoniloxi-2-metoxifenil)-8-(2-metoxifenilaminometil)-1,3,3-trimetil-3,4-dihidro-1H-quinoxalin-2-ona, 7-(2-Metoxi-4-metilsulfoniloxifenil)-8-(2-metoxi-5-nitrofenoximetil)-1,3,3-trimetil-3,4-dihidro-1H-quinoxalin-2-ona, 8-(2-Metoxi-5-nitrofenoximetil)-7-[2-metoxi-4-(3,3,3-trifluoropropilsulfoniloxi)fenil]-1,3,3-trimetil-3,4-dihidro-1H
    10 quinoxalin-2-ona, 7-(4-Isopropilsulfoniloxi-2-metoxifenil)-8-(2-metoxi-5-nitrofenoximetil)-1,3,3-trimetil-3,4-dihidro-1H-quinoxalin-2-ona, 7-(4-Ciclopropilsulfoniloxi-2-metoxifenil)-8-(2-metoxi-5-nitrofenoximetil)-1,3,3-trimetil-3,4-dihidro-1H-quinoxalin-2-ona, 7-(4-Ciclopropilsulfoniloxi-2-metoxifenil)-8-(2-metil-5-nitrofenoximetil)-1,3,3-trimetil-3,4-dihidro-1H-quinoxalin-2-ona, 7-[2-Metoxi-4-(3,3,3-trifluoropropilsulfoniloxi)fenil)-8-(2-metil-5-nitrofenoximetil)-1,3,3-trimetil-3,4-dihidro-1H
    15 quinoxalin-2-ona, 7-(2-Metoxi-4-metilsulfoniloxifenil)-8-(2-metil-5-nitrofenoximetil)-1,3,3-trimetil-3,4-dihidro-1H-quinoxalin-2-ona, 7-(2-Metoxi-4-propilsulfoniloxifenil)-8-(4-metilbenzoiloximetil)-1,3,3-trimetil-3,4-dihidro-1H-quinoxalin-2-ona, 8-(2-Metoxifenilaminometil)-7-[2-metoxi-4-(3,3,3-trifluoropropilsulfoniloxi)fenil]-1,3,3-trimetil-3,4-dihidro-1H-quinoxalin
    2-ona,
    20 7-(4-Isobutilsulfoniloxi-2-metoxifenil)-8-(2-metoxifenilaminometil)-1,3,3-trimetil-3,4-dihidro-1H-quinoxalin-2-ona, 7-(4-Ciclopropilsulfoniloxi-2-metoxifenil)-8-(5-fluoro-2-metilfenilaminometil)-1,3,3-trimetil-3,4-dihidro-1H-quinoxalin-2ona, 8-(5-Fluoro-2-metilfenilaminometil)-7-(2-metoxi-4-propilsulfoniloxifenil)-1,3,3-trimetil-3,4-dihidro-1H-quinoxalin-2-ona, 7-(4-Bencilaminopropilsulfoniloxi-2-metoxifenil)-8-(5-fluoro-2-metilfenoximetil)-1,3,3-trimetil-3,4-dihidro-1H-quinoxalin
    25 2-ona,
    8-(5-Fluoro-2-metilfenoximetil)-7-[2-metoxi-4-(3-propilaminopropilsulfoniloxi)fenil]-1,3,3-trimetil-3,4-dihidro-1Hquinoxalin-2-ona, 8-(5-Fluoro-2-metilfenoximetil)-7-[2-metoxi-4-(morfolin-4-il)propilsulfoniloxifenil]-1,3,3-trimetil-3,4-dihidro-1H
    quinoxalin-2-ona,
    30 8-(5-Fluoro-2-metilfenoximetil)-7-[2-metoxi-4-(piperidin-1-il)cloropropilsulfoniloxifenil]-1,3,3-trimetil-3,4-dihidro-1Hquinoxalin-2-ona, 8-(5-Fluoro-2-metilfenoximetil)-7-[2-metoxi-4-(N-dimetilaminoetil-N-metil)aminopropilsulfoniloxifenil]-1,3,3-trimetil-3,4
    dihidro-1H-quinoxalin-2-ona, y 8-(5-Fluoro-2-metilfenoximetil)-7-[2-metoxi-4-(N-metil-N-metilaminoetil)aminopropilsulfoniloxifenil]-1,3,3-trimetil-3,4
    35 dihidro-1H-quinoxalin-2-ona.
    9ª. Una composición farmacéutica que comprende al menos un compuesto o una sal aceptable farmacéuticamente del mismo según una cualquiera de las reivindicaciones 1ª a 8ª. 10ª. Un compuesto o una sal aceptable farmacéuticamente del mismo según la reivindicación 1ª o 2ª para su uso en la prevención y/o el tratamiento de trastornos metabólicos, enfermedades inflamatorias, enfermedades
    40 autoinmunitarias, enfermedades alérgicas, enfermedades del sistema nervioso central, enfermedades cardiovasculares, enfermedades relacionadas con la homeostasis o glaucoma. 11ª. El uso de al menos un compuesto o una sal aceptable farmacéuticamente del mismo según la reivindicación 1ª o 2ª para la elaboración de un agente preventivo y/o terapéutico para trastornos metabólicos, enfermedades inflamatorias, enfermedades autoinmunitarias, enfermedades alérgicas, enfermedades del sistema nervioso central,
    45 enfermedades cardiovasculares, enfermedades relacionadas con la homeostasis o glaucoma.
ES08764835T 2007-05-29 2008-05-29 Nuevo derivado de 1,2,3,4-tetrahidroquinoxalina que tiene como sustituyente un grupo fenilo con una estructura de éster de ácido sulfónico o una estructura de amida de ácido sulfónico introducida en el mismo y que tienen una actividad de unión al receptor de glucocorticoides Active ES2419239T3 (es)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2007141568 2007-05-29
JP2007141568 2007-05-29
PCT/JP2008/059866 WO2008146871A1 (ja) 2007-05-29 2008-05-29 グルココルチコイド受容体結合活性を有する、スルホン酸エステル又はスルホン酸アミド構造を導入したフェニル基を置換基として有する新規１，２，３，４－テトラヒドロキノキサリン誘導体

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2419239T3 true ES2419239T3 (es) 2013-08-20

Family

ID=40075104

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES08764835T Active ES2419239T3 (es) 2007-05-29 2008-05-29 Nuevo derivado de 1,2,3,4-tetrahidroquinoxalina que tiene como sustituyente un grupo fenilo con una estructura de éster de ácido sulfónico o una estructura de amida de ácido sulfónico introducida en el mismo y que tienen una actividad de unión al receptor de glucocorticoides

Country Status (14)

Country Link
US (2) US8193187B2 (es)
EP (1) EP2151436B1 (es)
JP (1) JP5183302B2 (es)
KR (1) KR20100022456A (es)
CN (1) CN101679317B (es)
AU (1) AU2008255733B8 (es)
BR (1) BRPI0811262A2 (es)
CA (1) CA2687948A1 (es)
ES (1) ES2419239T3 (es)
MX (1) MX2009012885A (es)
NZ (1) NZ581666A (es)
PL (1) PL2151436T3 (es)
RU (1) RU2498980C2 (es)
WO (1) WO2008146871A1 (es)

Families Citing this family (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SI1995242T1 (sl) 2006-03-14 2013-01-31 Santen Pharmaceutical Co., Ltd. Nov derivat 1,2,3,4-tetrahidrokinoksalina z aktivnostjo vezanja glukokortikoidnega receptorja
AU2008255733B8 (en) 2007-05-29 2013-06-13 Santen Pharmaceutical Co., Ltd. Novel 1,2,3,4-tetrahydroquinoxaline derivative which has, as substituent, phenyl group having sulfonic acid ester structure or sulfonic acid amide structure introduced therein and has glucocorticoid receptor-binding activity
US20090042936A1 (en) * 2007-08-10 2009-02-12 Ward Keith W Compositions and Methods for Treating or Controlling Anterior-Segment Inflammation
US8664221B2 (en) * 2008-09-12 2014-03-04 Santen Pharmaceutical Co., Ltd. Method for treating an inflammatory disease by administering a 1,2,3,4- tetrahydroquinoxaline compound containing a phenyl group having a sulfonic acid ester structure introduced therein as a substituent
WO2011107494A1 (de) 2010-03-03 2011-09-09 Sanofi Neue aromatische glykosidderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung
US8530413B2 (en) 2010-06-21 2013-09-10 Sanofi Heterocyclically substituted methoxyphenyl derivatives with an oxo group, processes for preparation thereof and use thereof as medicaments
TW201215387A (en) 2010-07-05 2012-04-16 Sanofi Aventis Spirocyclically substituted 1,3-propane dioxide derivatives, processes for preparation thereof and use thereof as a medicament
TW201215388A (en) 2010-07-05 2012-04-16 Sanofi Sa (2-aryloxyacetylamino)phenylpropionic acid derivatives, processes for preparation thereof and use thereof as medicaments
TW201221505A (en) 2010-07-05 2012-06-01 Sanofi Sa Aryloxyalkylene-substituted hydroxyphenylhexynoic acids, process for preparation thereof and use thereof as a medicament
ES2624288T3 (es) 2011-01-21 2017-07-13 Eisai R&D Management Co., Ltd. Métodos y compuestos útiles en la síntesis de derivados de aminodihidrotiazina condensados
US20120316199A1 (en) 2011-06-07 2012-12-13 Ward Keith W Compositions and methods for treating, controlling, reducing, or ameliorating inflammatory pain
WO2013037390A1 (en) 2011-09-12 2013-03-21 Sanofi 6-(4-hydroxy-phenyl)-3-styryl-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridine-4-carboxylic acid amide derivatives as kinase inhibitors
WO2013045413A1 (en) 2011-09-27 2013-04-04 Sanofi 6-(4-hydroxy-phenyl)-3-alkyl-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridine-4-carboxylic acid amide derivatives as kinase inhibitors
KR20150000874A (ko) 2012-01-31 2015-01-05 산텐 세이야꾸 가부시키가이샤 비수성 액체 조성물
TW201609145A (zh) 2013-12-25 2016-03-16 參天製藥股份有限公司 注射劑及形成緩釋（ｄｅｐｏｔ）之方法
CN107922356A (zh) * 2015-08-25 2018-04-17 参天制药株式会社 [4‑(1,3,3‑三甲基‑2‑氧代‑3,4‑二氢‑1h‑喹喔啉‑7‑基)苯氧基]乙基氧基化合物或其盐
US11433090B2 (en) 2017-06-16 2022-09-06 The Doshisha mTOR-inhibitor-containing medicine for treating or preventing ophthalmic symptoms, disorders, or diseases, and application thereof
WO2018230713A1 (ja) 2017-06-16 2018-12-20 学校法人同志社 カスパーゼ阻害活性を有する化合物、これらの化合物を含む、角膜内皮の症状、障害または疾患を治療または予防するための医薬およびその応用
US10981918B2 (en) 2018-07-20 2021-04-20 Grünenthal GmbH Further substituted triazolo quinoxaline derivatives
DK3823971T3 (da) 2018-07-20 2022-09-05 Gruenenthal Gmbh Substituerede triazol-quinoxalin-derivater
WO2025111184A1 (en) 2023-11-21 2025-05-30 Fmc Corporation Substituted tetrahydroquinoline and tetrahydroquinoxaline herbicides

Family Cites Families (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6369057B1 (en) * 1991-04-15 2002-04-09 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Quinoxalines, processes for their preparation and their use
ATE205837T1 (de) 1991-04-15 2001-10-15 Aventis Pharma Gmbh Chinoxaline, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung
DK0784054T3 (da) * 1994-09-27 2002-03-25 Yamanouchi Pharma Co Ltd 1,2,3,4-tetrahydroquinoxalinderivater og deres anvendelse som glutamatreceptorantagonister
WO1997020578A1 (en) 1995-12-04 1997-06-12 University Of Miami Non-preserved topical corticosteroid for treatment of dry eye, filamentary keratitis, and delayed tear clearance
US6340758B1 (en) 1997-05-16 2002-01-22 Warner-Lambert Company Conformationally semi-constrained quinoxaline 2,3-diones as neuroprotective agents
ES2246292T3 (es) * 2000-10-30 2006-02-16 Pfizer Products Inc. Moduladores de receptor glucocorticoide.
US7329680B2 (en) 2003-04-30 2008-02-12 The Institute For Pharmaceutical Discovery, Llc Heterocycle substituted carboxylic acids
US7235662B2 (en) * 2003-06-11 2007-06-26 Bristol-Myers Squibb Company Modulators of the glucocorticoid receptor and method
US20070249011A1 (en) 2004-03-04 2007-10-25 Riken Method for Screening Fungus-Specific Antimicrobial Agent and Kit Therefor
US20090054417A1 (en) * 2004-07-28 2009-02-26 Irm Llc Compounds and compositions as modulators of steroid hormone nuclear receptors
PL1944290T3 (pl) * 2005-09-14 2014-07-31 Ayumi Pharmaceutical Corp Nowa pochodna 1-2-dihydrochinoliny mająca aktywność wiązania glukokortykoidowego receptora
SI1995242T1 (sl) * 2006-03-14 2013-01-31 Santen Pharmaceutical Co., Ltd. Nov derivat 1,2,3,4-tetrahidrokinoksalina z aktivnostjo vezanja glukokortikoidnega receptorja
JP5054996B2 (ja) 2006-03-14 2012-10-24 参天製薬株式会社 グルココルチコイド受容体結合活性を有する新規１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン誘導体
WO2007112347A1 (en) 2006-03-28 2007-10-04 Takeda Pharmaceutical Company Limited Dipeptidyl peptidase inhibitors
ES2391910T3 (es) * 2006-11-14 2012-12-03 Santen Pharmaceutical Co., Ltd Derivado de 1,2-dihidroquinolina que tiene un grupo (fenil sustituido o heterociclil sustituido)carboniloxi-alquilo inferior y un grupo fenilo introducido por éster como sustituyentes
JP2008255112A (ja) 2007-03-13 2008-10-23 Santen Pharmaceut Co Ltd ２，２，４−トリメチル−６−フェニル−１，２−ジヒドロキノリン誘導体からなるグルココルチコイド受容体アゴニスト
AU2008255733B8 (en) 2007-05-29 2013-06-13 Santen Pharmaceutical Co., Ltd. Novel 1,2,3,4-tetrahydroquinoxaline derivative which has, as substituent, phenyl group having sulfonic acid ester structure or sulfonic acid amide structure introduced therein and has glucocorticoid receptor-binding activity
JP2009084274A (ja) 2007-09-13 2009-04-23 Santen Pharmaceut Co Ltd 新規１，３，３−トリメチル−７−フェニル−３，４−ジヒドロ−１ｈ−キノキサリン−２−オン誘導体
JP2009084273A (ja) 2007-09-13 2009-04-23 Santen Pharmaceut Co Ltd １，３，３−トリメチル−７−フェニル−３，４−ジヒドロ−１ｈ−キノキサリン−２−オン誘導体からなるグルココルチコイド受容体アゴニスト

Also Published As

Publication number Publication date
AU2008255733A1 (en) 2008-12-04
AU2008255733A8 (en) 2013-06-13
CN101679317B (zh) 2012-10-31
EP2151436B1 (en) 2013-04-24
AU2008255733B8 (en) 2013-06-13
US20120129866A1 (en) 2012-05-24
US20100137307A1 (en) 2010-06-03
MX2009012885A (es) 2009-12-10
US8569493B2 (en) 2013-10-29
EP2151436A4 (en) 2011-08-03
CN101679317A (zh) 2010-03-24
JP2009007344A (ja) 2009-01-15
AU2008255733B2 (en) 2013-06-06
EP2151436A1 (en) 2010-02-10
KR20100022456A (ko) 2010-03-02
WO2008146871A1 (ja) 2008-12-04
PL2151436T3 (pl) 2013-09-30
CA2687948A1 (en) 2008-12-04
RU2009149185A (ru) 2011-07-10
BRPI0811262A2 (pt) 2014-11-04
NZ581666A (en) 2011-06-30
JP5183302B2 (ja) 2013-04-17
US8193187B2 (en) 2012-06-05
RU2498980C2 (ru) 2013-11-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2419239T3 (es) Nuevo derivado de 1,2,3,4-tetrahidroquinoxalina que tiene como sustituyente un grupo fenilo con una estructura de éster de ácido sulfónico o una estructura de amida de ácido sulfónico introducida en el mismo y que tienen una actividad de unión al receptor de glucocorticoides
ES2391865T3 (es) Nuevos derivados de 1,2-dihidroquinolina que tienen un grupo fenilamino alquilo inferior y un grupo fenilo introducido por éster como sustituyentes
US5834493A (en) Indole derivatives as 5-HT1A and/or 5-HT2 ligands
MX2008011779A (es) Derivado novedoso de 1,2,3,4-tetrahidroquinoxalina con actividad de union de receptor glucocorticoide.
JPS6293274A (ja) 新規アミド誘導体及びその製法
CN101568520A (zh) 具有脲结构的新型n-(2-氨基苯基)苯甲酰胺衍生物
PT1720544E (pt) Novos derivados azabicíclios, o processo para a sua preparação, e os compostos farmacêuticos que os contenham
EP2733144B1 (en) Novel compound having parp inhibitory activity
IL111461A (en) 1-£2h-1-benzopyran-2- one-8-yl|- piperazine derivatives, their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US8664221B2 (en) Method for treating an inflammatory disease by administering a 1,2,3,4- tetrahydroquinoxaline compound containing a phenyl group having a sulfonic acid ester structure introduced therein as a substituent
US5254548A (en) Compounds having an aryltriazine structure
ES2427968T3 (es) Nuevos derivados de indol que tienen un grupo carbamoilo, un grupo ureido y un grupo oxi sustituido
WO2017183723A1 (ja) Ｋｃｎｑ２～５チャネル活性化剤
RU2712036C2 (ru) Производные индолинона, обладающих свойствами лигандов мелатонинового рецептора и их применение
FI81796C (fi) Foerfarande foer framstaellning av en 1,3-disubstituerad 2-oxindolfoerening som fungerar som ett analgetiskt och anti-inflammatoriskt aemne.
JPWO1993020065A1 (ja) 新規イミダゾール誘導体、その医薬用途、及びその中間体