ES2246292T3 - Moduladores de receptor glucocorticoide. - Google Patents
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Abstract
Un compuesto de la Fórmula I o un sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto; donde R, es a) -(C1-C6)alquilo opcionalmente sustituido con -CF3, b) -C =C-CH3, c) -C =C-Cl d) -C=C-CF3, e) -CH2O(C1-C4)alquilo opcionalmente sustituido con -CF3 o f) -CF3; R2 es a) -(C1-C5)alquilo, b) -(C2-C5)alquenil o c) -fenil opcionalmente sustituido con uno de los siguientes: -OH, -NR8R9, -NR8-C(O)-(Cl-C4)alquilo, -CN, -Z-het, -O-(C1-C3)alquil-C(O)-NR8R9i -NR8-Z-C(O)-NR8R9 -Z-NSO2-R9, -NR8SO2-het, -O-C(O)-(C1-C4)alquilo o -O-SO2-(C1-C4)alquilo; Z para cada ocurrencia es independientemente -(C0-C4)alquilo;R3 es a) -(C1-C6)alquilo, b) -Z-NR4R5 o c) -Z-het; R4 y R5 son cada uno independientemente a) hidrógeno o b) -(C1-C3)alquilo.
Description
Moduladores de receptor glucocorticoide.
El presente invento provee compuestos no
esteroidales que son moduladores selectivos (e.g., agonistas,
agonistas parciales y/o antagonistas) de un receptor esteroidal,
específicamente, el receptor glucocorticoide. El presente invento
también provee composiciones farmacéuticas que contienen estos
compuestos y su uso para la preparación de un medicamento con la
finalidad de tratar animales que requieren una terapia a base de
antagonista y/o agonista de receptor glucocorticoide. Los
moduladores del receptor glucocorticoide son útiles para tratar
enfermedades tales como obesidad, diabetes, inflamación y otras que
se describen más adelante. El presente invento también provee
procesos para la preparación de estos compuestos.
Los receptores nucleares son definidos
clásicamente como una familia de factores de trascripción
dependiente de ligandos que son activados en respuesta a un enlace
de ligandos (R.M. Evabs, 240 Science, 889 (1988)). Los miembros de
esta familia incluyen los siguientes receptores: glucocorticoide,
mineralcorticoide, andrógeno, progesterona y estrógeno. Los ligandos
que ocurren de manera natural para estos receptores son moléculas de
bajo peso molecular que desempeñan un importante papel en la salud y
en muchas enfermedades. Los excesos o deficiencias de estos ligandos
pueden tener profundas consecuencias fisiológicas. A manera de
ejemplo, el exceso de glucocorticoide da como resultado el Síndrome
de Cushing, mientras que la insuficiencia de glucorticoide da como
resultado la Enfermedad de Addison.
El receptor glucocorticoide (RG) está presente en
las células sensibles al glucocorticoide, en donde éste reside en el
citosol en un estado inactivo hasta que es estimulado por un
agonista. Previa estimulación, el receptor glucocorticoide se
desplaza hasta el núcleo de la célula donde interactúa de manera
específica con el ADN y/o proteína(s) y regula la
trascripción de manera sensible al glucocorticoide. Dos ejemplos de
proteínas que interactúan con el receptor glucocorticoide son los
factores de trascripción, API y NFK-B. Dichas
interacciones dan como resultado una inhibición de trascripción
mediada por API e NFK-B y se cree que son las
responsables de parte de la actividad antiinflamatoria de
glucocorticoides administrados endógenamente. Asimismo, los
glucocorticoides también pueden ejercer efectos fisiológicos
independientes de trascripción nuclear. Los agonistas de receptor
glucocorticoide biológicamente importantes incluyen cortisol y
corticosterona. Existen muchos agonistas de receptor glucocorticoide
sintéticos entre los que figuran dexametasona, prednisona y
prednisilona. Por definición, los antagonistas de receptor
glucocorticoide se enlazan al receptor e impiden que los agonistas
del receptor glucocorticoide se enlacen y produzcan eventos mediados
por RG, que incluyen la trascripción. RU486 es un ejemplo de un
antagonista de receptor glucocorticoide no selectivo.
La patente estadounidense No. 3,683,091 describe
compuestos de fenantreno, específicamente algunos derivados
di-7-hidroxi o
metil-2,3,4,4a,9,10-hexahidrofenantren-2-ona
y 4a-alquilo, derivados hidrogenados, derivados
funcionales e isómeros ópticamente activos de los mismos que son
útiles como agentes antiacné específicos.
La solicitud de patente japonesa, publicación No.
45014056, publicada el 20 de mayo de 1970, describe la fabricación
de
1,2,3,4,9,10,11\alpha,12-octahidro-7-metoxi-12\beta(3-butilfenantren-2\beta-ol
y algunos de sus derivados útiles como medicamentos antiandrogénicos
y antianabólicos.
La solicitud de patente japonesa, publicación No.
6-263688, publicada el 20 de septiembre de 1994,
describe ciertos derivados de fenantreno que son inhibidores de
interleucin-1 (IL-1). También
describe su preparación y algunos intermediarios para ellos. La
solicitud de patente internacional, publicación No. WO 95/10266,
publicada el 20 de abril de 1995, describe la preparación y
formulación de determinados derivados de fenantreno como inhibidores
de síntesis de monóxido de nitrógeno.
La solicitud de patente japonesa, publicación No.
45-36500, publicada el 20 de noviembre de 1970,
describe un método para producir determinados derivados de
fenantreno óptimamente activos que son útiles como agentes
antiandrogénicos.
La solicitud de patente europea, publicación No.
0 188 396, publicada el 23 de julio de 1986, describe determinados
compuestos esteroidales sustituidos, determinados procesos e
intermediarios para prepararlos, su uso y composiciones
farmacéuticas que los contienen. La descripción de estos compuestos
posee actividad antiglucorticoide, y algunos de ellos tienen
actividad glucocorticoide.
C. F. Bigge et al., J. Med. Chem. 1993,
36, 1977-1995, describe la síntesis y la evaluación
farmacológica de una serie de octahidrofenantrenaminas y algunos de
sus análogos heterocíclicos como antagonistas potenciales no
competitivos del complejo de receptor
N-metil-D-aspartato.
P.R. Kanjilal et al., J. Org. Chem. 1985,
50, 857-863, describe estudios sintéticos para la
preparación de determinados diterpenoides complejos.
G. Sinha et al., J. Chem. Soc., Perkin
Trans. I (1983), (10), 2519-2528, describe la
síntesis de diquetonas con puente isomérico
cis-3,4,4a,9,10,10a-hexahidro-1,4a-etanofenantren-2(1H),I2-diona
y
trans-3,4,4a,9,10,10a-hexahidro-3,4a-etanofenantren-2(1H),12-diona
mediante condensaciones de aldol intramoleculares regioselectivas a
través de cis- y
trans-2,2-etilendioxi-1,2,3,4,4a,9,10,10a-octahidrofenantren-4a-ilacetaldehídos.
U.R. Ghatak, M. Sarkar y S.K. Patra, Tetrahedron
Letters No. 32, pp. 2929-2931, 1978, describe una
ruta estereospecífica simple a algunos intermediarios anulares en
puente policíclicos útiles para preparar algunos diterpenoides
complejos.
P.N. Chakrabortty et al., Indian J. Chem.
(1974), 12(9), 948-55, describe la síntesis
de
1\alpha-metil-1\beta,4a\beta-dicarboxi-1,2,3,4,4a,9,10,10a\beta-octahidrofenantreno,
un intermediario en la síntesis de algunos diterpenoides y
alcaloides de diterpeno, y de
1\beta,4a\beta-dicarboxi-1,2,3,4,4a,9,10,10\alpha-octahidrofenantreno.
E. Fujita et al., J. Chem. Soc., Perkin
Trans. I (1974), (1), 165-77, describe la
preparación de emnein de
5-metoxi-2-tetralona
a través de
ent-3-\beta,2-epoxi-3-metoxi-17-norcaurana-6a,16a-diol.
H. Sdassi et al., Synthetic
Communications, 25(17), 2569-2573 (1995)
describe la síntesis enantioselectiva de
(R)-(+)-4a-cianometil-6-metoxi-3,4,9,10-tetrahidrofenantren-2-ona,
que es un intermediario clave en la síntesis de morfina.
T. lbuka et al., Yakugaku Zasshi (1967),
87(8), 1014-17, describe algunos alcaloides
de plantas menispermaceas.
La patente japonesa 09052899, con fecha 25 de
febrero de 1997, describe ciertos derivados de diterpeno o
triterpeno que son antagonistas de leucotrieno obtenidos por la
extracción de Tripterygium wilfordii para uso
terapéutico.
La patente estadounidense No. 5,696,127 describe
ciertos compuestos no esteoridales, tales como
5H-cromeno[3,4-f]quinolina,
que son moduladores selectivos de receptores esteroidales.
La patente estadounidense No. 5,767,113, describe
ciertos compuestos esteroidales sintéticos útiles por activar
concurrentemente la respuesta inducida por glucocorticoide y reducir
la resistencia de multidrogas.
La solicitud de patente europea 0 683 172,
publicada el 11 de noviembre de 1995, describe determinados
derivados
11,21-bisfenil-19-norpreganano
que tienen actividad antiglucocorticoide y que pueden ser usados
para tratar o prevenir enfermedades dependientes de
glucocorticoide.
D. Bonnet-Delpon et al.,
Tetrahedron (1996), 52(1), 59-70, describe
determinados alquenos CF3-sustituidos como buenos
socios en reacciones de Diels-Alder con dieno de
Danishefsky y en cicloadiciones 1,3-dipolares con
determinados nitrones e iluros de azometina no estabilizados.
La solicitud de patente internacional,
publicación No. WO 98/26783, publicada el 25 de junio de 1998,
describe el uso de ciertos compuestos esteroidales con actividad
antiglucocorticoide, con la excepción de mifepristona, para preparar
medicamentos para la prevención o tratamiento de psicosis o conducta
adictiva.
La solicitud de patente internacional No. WO
98/27986, publicada el 2 de julio de 1998, describe métodos para
tratar Diabetes Mellitus no insulinodependiente (NIDDM), o Diabetes
del Tipo II, administrando una combinación de agentes de tratamiento
que exhiben una actividad agonista del tipo I del receptor
glucocorticoide y una actividad antagonista del tipo II del receptor
glucocorticoide. También se describen agentes de tratamiento tales
como determinados compuestos esteroidales que tienen tanto una
actividad agonista del tipo I del receptor glucocorticoide como una
actividad de antagonista del tipo II del receptor
glucocorticoide.
La solicitud de patente internacional,
publicación No. WO 98/31702, publicada el 23 de julio de 1998,
describe determinados derivados
16-hidroxi-11-(fenil
sustituido)-estra-4,9-dieno
útiles para el tratamiento de profilaxis de enfermedades o síntomas
glucocorticoide dependientes.
La solicitud de patente europea, publicación 0
903 146, publicada el 24 de marzo de 1999, describe que se ha
hallado que
21-hidroxi-6,19-oxidoprogesterona
esteroidal (21 OH-60P) es un antiglucocorticoide
selectivo y es usado para el tratamiento de enfermedades asociadas
con un exceso de glucocorticoides en el organismo, tales como el
síndrome de Cushing o la depresión.
J. A. Findlay et al, Tetrahedron Letters
No. 19, pp. 869-872, 1962, describe determinados
intermediarios en la síntesis de alcaloides de diterpeno.
La solicitud de patente alemana DE 19856475,
publicada el 31 de mayo de 2000, describe la preparación de
determinadas
N-heterociclil-a-hidroxialcanamidas
y análogos como ligandos de receptor glucocorticoide.
La solicitud de patente internacional,
publicación Nos. WO 99/41256 y WO 99/41257, publicado el 19 de
agosto de 1999, describe determinados derivados de
benzopirano[3,4-f]quinolina como
moduladores de receptor glucocorticoide, útiles para el tratamiento
de, por ejemplo, inflamación, enfermedades inmunes y
autoinmunes.
La solicitud de patente internacional,
publicación No. WO 00/06137, publicada el 10 de febrero de 2000,
describe determinados derivados
4-aminotrifenilmetano que son ligandos selectivos
del receptor glucocorticoide.
La solicitud de patente internacional,
publicación No. WO 99/33786, publicada el 8 de julio de 1999,
describe determinados derivados trifenilpropilamina y
trifenilciclopropilamina como compuestos antiinflamatorios.
La solicitud de patente internacional,
publicación No. WO 99/63976, publicada el 16 de diciembre de 1999,
describe el uso de un antagonista específico de glucocorticoide
selectivo hepático, ácido
{3,5-dibromo-4-[5-isopropil-4-metoxi-2-(3-metil-benzoil)-fenoxi]fenil}
acético, para la preparación de una composición farmacéutica para el
tratamiento de diabetes.
La solicitud de patente internacional,
publicación No. WO 00/07972, publicada el 17 de febrero de 2000,
describe determinados ligandos del receptor glucocorticoide y de
tiroides que son útiles para el tratamiento y prevención de
enfermedades asociadas con la disfunción del metabolismo, por
ejemplo, la diabetes.
Los moduladores de receptor glucocorticoide son
descritos en la solicitud de patente internacional
PCT/IB00/
00366, presentada el 27 de marzo de 2000, (WO 00/66522, publicada el 9 de noviembre de 2000), y cedida al cesionario del mismo.
00366, presentada el 27 de marzo de 2000, (WO 00/66522, publicada el 9 de noviembre de 2000), y cedida al cesionario del mismo.
Aunque existen terapias de receptor
glucocorticoide en el arte, hay una continua necesidad y una
continua búsqueda en este campo del arte de terapias selectivas de
receptor glucocorticoide. De esta manera, la identificación de
compuestos no esteroidales que tienen especificidad para uno o más
receptores esteroidales, pero que se han reducido o no tienen
ninguna reactividad cruzada para otros receptores intracelulares o
esteroidales es de valor significativo en este campo.
El presente invento provee compuestos de la
Fórmula I
o sales farmacéuticamente
aceptables de dichos
compuestos;
donde R, es a)
-(C1-C6)alquilo opcionalmente
sustituido con -CF3, b)
-C\equivC-CH3, c)
-C\equivC-Cl, d)
-C\equivC-CF3, e)
-CH2O(C1-C4)alquilo
opcionalmente sustituido con -CF3 o f)
-CF3;
R2 es a)
-(C1-C5)alquilo, b)
-(C2-C5)alquenil o c)
-fenil opcionalmente sustituido con uno de los
siguientes: -OH, -NR8R9,
-NR8-C(O)-(C1-C4)alquil,
-CN, -Z-het,
-O-(C1-C3)alquil-C(O)-NR8R9,
-NR8-Z-C(O)-NR8R9,
-Z-NR8-SO2-R9,
-NR8-SO2-het,
-O-C(O)-(C1-C4)alquilo
o
-O-SO2-(C1-C4)alquilo;
Z para cada ocurrencia es independientemente
-(C0-C4)alquilo;
R3 es a)
-(C1-C6)alquilo, b)
-Z-NR4R5 o c)
-Z-het;
R4 y R5 son cada uno independientemente a)
hidrógeno o b)
-(C1-C3)alquilo;
het es un anillo heterocíclico no saturado o
parcialmente saturado, opcionalmente sustituido y saturado con 5, 6
o 7 miembros, que contiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados del
grupo que consta de nitrógeno, oxígeno y sulfuro; y que incluye
cualquier grupo bicíclico en el que cualquiera de los anillos
heterocíclicos mencionados es fusionado con un anillo de benceno u
otro anillo heterocíclico; y está opcionalmente sustituido con uno a
tres R6;
R6 es a)
-(C1-C6)alquilo opcionalmente
sustituido con uno a tres R7, b) -Z-NR8R9
o c)
-Z-C(O)-NRaR9;
R7 para cada ocurrencia es independientemente a)
halo, b) -OH, c) oxo o d)
-O(C1-C6)alquilo;
R8 y R9 para cada ocurrencia son
independientemente a) -H o b)
-(C1-C3)alquilo; o R8 y R9 son
unidos con N para formar het;
n es de uno al tres;
siempre que:
1) cuando R, es
-C\equivC-CH3, R2 es fenil y n es uno,
entonces R3 es diferente de
-CH2-N(CH3)2,
-(CH2)2-N
(CH3)2, -CH2-piperidinil o -(CH2)2-morfolinil;
(CH3)2, -CH2-piperidinil o -(CH2)2-morfolinil;
2) cuando R, es
-(CH2)2-CH3, R2 es fenil y n es
uno, entonces R3 es diferente de -t-butil
o
-3,5-dimetil-4-isoxazolil.
Más particularmente, el presente invento provee
compuestos de la Fórmula II
o una sal farmacéuticamente
aceptable de dicho compuesto; donde R, es a)
-(C1-C6)alquilo opcionalmente
sustituido con -CF3, b)
-C\equivC-CH3, c) -CF3 o d)
-CH2O(C2-C4)alquilo; y n es
uno o
dos.
Más particularmente, el presente invento provee
tales compuestos donde R, es a) -CH2CH2CH3, b)
-C\equivC-CH3 o c) -CF3; y n
es uno. Más particularmente, el presente invento provee tales
compuestos donde R1 es a) -CH2CH2CH3 o b) CF3.
Más particularmente, el presente invento provee
tales compuestos donde R3 es
-(C1-C2)alquil-NR4R5;
y R4 y R5 son cada uno independientemente a) metilo, b) etilo, c)
propilo o d) isopropilo. De manera más particular, el presente
invento provee tales compuestos donde R3 es
-(C1-C2)alquil-NR4R5;
y R4 y R5 son cada uno independientemente a) metilo o b) etilo.
Más particularmente, el presente invento provee
tales compuestos donde R3 es
-(C0-C2)alquil-het;
het es a) morfolinil, b) pirrolidinil, c) piperidinil, d)
piperazinil, e) hexahidro-azepinil, f)
azobiciclo[2.2.2]oct-3-il,
g)
azobiciclo[3.2.1]oct-3-il,
h) 3,6-diazobiciclo[3.1.1]heptil, i)
2,5-diazobiciclo[2.2.1]heptil, j)
1,2,5,6-tetrahidro-piridinil, k)
azetidinil,
l)1,4-diazobiciclo[3.2.2]nonanil,
m) 3,6-diazobiciclo[3.2.2]nonanil, n)
octahidropirido[1,2-a]pirazinil u o)
hexahidro-1,4-diazopinil; los grupos
het antes mencionados son opcionalmente sustituidos con uno o dos
R6; R6 para cada ocurrencia es independientemente a) metilo, b)
etilo o c) -NR8R9; y R8 y R9 para cada ocurrencia son
independientemente metilo o etilo. De manera más particular, el
presente invento provee tales compuestos donde R3 es
-(C0-C2)alquil-het;
het es a) morfolinil, b) piperidinil, c)
1,2,5,6-tetrahidro-piridinil, d)
azotidinil o e) pirrolidinil; los grupos het antes mencionados son
opcionalmente sustituidos con uno o dos R6; R6 para cada ocurrencia
es independientemente a) metilo o b) etilo.
El presente invento también provee compuestos de
la Fórmula I donde R1 es a) -CH2CH2CH3, b)
-C-C-CH3 o c)
-CF3; R2 es a) metil, b) etil, c) propil, d) etenil o e)
propenil; R3 es
-(C1-C2)alquil-NR4R5;
R4 y R5 son cada uno independientemente a) metilo o b) etilo; y n
es uno.
El presente invento también provee compuestos de
la Fórmula I donde a) -CH2CH2CH3, b)
-C\equivC-CH3 o c) -CF3; R2
es a) metil, b) etil, c) propil, d) etenil o e) propenil; R3 es
-(C0-C2)alquil-het;
het es a) morfolinil, b) piperidinil o c)pirrolidinil; los
grupos het antes mencionados son sustituidos opcionalmente con uno o
dos R6; R6 para cada ocurrencia es independientemente
a)metilo o b)etilo; y n es uno.
El presente invento también provee compuestos que
son útiles para el tratamiento de una enfermedad o condición mediada
por receptor glucocorticoide en un mamífero, que comprende la
administración a un mamífero de una cantidad terapéuticamente
efectiva de un compuesto de la reivindicación 1, o una sal
farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto. Más particularmente,
los compuestos son útiles para el tratamiento de la enfermedad o
condición mediada por receptor glucocorticoide, seleccionada del
grupo que consta de obesidad, diabetes, depresión, ansiedad y
neurodegeneración. De manera aún más particular, los compuestos son
útiles para el tratamiento de la obesidad. De manera aún más
particular, los compuestos son útiles para tratamientos que además
comprenden la administración de un agonista \beta3, un agente
tiromimético, un agente modificador de la conducta alimenticia o un
antagonista NPY. Aún más particularmente, los compuestos son útiles
para tratamientos donde el agente modificador de la conducta
alimenticia es orlistato o sibutramina. Asimismo, el presente
invento provee compuestos útiles para el tratamiento de la diabetes.
Aún más particularmente, los compuestos son útiles para el
tratamiento que además comprende la administración de un inhibidor
de la aldosa reductasa, un inhibidor de la glicógeno fosforilasa, un
inhibidor de la sorbitol dehidrogenasa, de la insulina, de la
sulfonilurea, de la glipizida, de la gliburida o clorpropamida.
Asimismo, los compuestos son útiles para tratamientos donde la
enfermedad mediada por el receptor glucocorticoide es una enfermedad
inflamatoria.
El presente invento también provee composiciones
farmacéuticas que comprenden una cantidad terapéuticamente efectiva
de un compuesto de la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente
aceptable de dicho compuesto; y un portador, vehículo o diluyente
farmacéuticamente aceptable.
El presente invento también provee composiciones
de combinación farmacéutica que comprenden: una cantidad efectiva
terapéuticamente de una composición que comprende:
un primer compuesto, que es un compuesto de la
reivindicación 1, o una sal aceptable farmacéuticamente de dicho
compuesto; y
un segundo compuesto, que es un agonista
\beta3, un agente tiromimético, un agente modificador de la
conducta alimenticia o un antagonista NPY.
El presente invento también provee equipos que
comprenden:
un primer compuesto, que es un compuesto de la
reivindicación 1, o una sal aceptable farmacéuticamente de dicho
compuesto y un portador, vehículo o diluyente aceptable
farmacéuticamente en una primera forma de unidad de dosis.
un segundo compuesto, que es un agonista
\beta3, un agente tiromimético, un agente modificador de la
conducta alimenticia o un antagonista NPY; y un portador, vehículo o
diluyente aceptable farmacéuticamente en una segunda forma de unidad
de dosis.
un envase para incluir la primera y segunda forma
de dosis; donde las cantidades de esos primeros y segundos
compuestos dan como resultado un efecto terapéutico.
El presente invento también provee métodos para
inducir la pérdida de peso en un mamífero que comprende la
administración al mamífero de una cantidad efectiva terapéuticamente
de un compuesto de la reivindicación 1 o una sal aceptable
farmacéuticamente de dicho compuesto.
El presente invento también provee composiciones
de combinación farmacéutica que comprenden: una cantidad efectiva
terapéuticamente de una composición que comprende:
un primer compuesto, que es un compuesto de la
reivindicación 1, o una sal aceptable farmacéuticamente de dicho
compuesto; y
un segundo compuesto, que es un inhibidor aldosa
reductasa, un inhibidor glicógeno fosforilasa, un inhibidor sorbitol
dehidrogenasa, de la insulina, de las sulfonilureas, de la
glipizida, de la gliburida o clorpropamida.
El presente invento también provee compuestos que
son útiles para el tratamiento de una enfermedad inflamatoria en un
mamífero que comprende la administración a dicho mamífero de una
cantidad efectiva terapéuticamente de un compuesto de la
reivindicación 1, o una sal aceptable farmacéuticamente de dicho
compuesto. De manera aún más particular, el presente invento provee
compuestos útiles para tratamientos donde la enfermedad inflamatoria
es seleccionada del grupo que consta de artritis, asma, rinitis e
inmunomodulación.
Asimismo, el presente invento provee procesos
para preparar un compuesto de la Fórmula II
donde R1 es a)
-(C1-C3)alquilo, b)
-C\equivC-CH3, c) -CF3 o d)
-CH2O(C2-C4)alquilo;
Z para cada ocurrencia es independientemente
-(C0-C4)alquilo;
R3 es a)
-(C1-C6)alquilo, b)
-Z-NR4R5 o c)
-Z-het;
R4 y R5 son cada uno independientemente a)
hidrógeno o b)
-(C1-C3)alquilo;
het es un anillo heterocíclico insaturado o
parcialmente saturado, sustituido opcionalmente y saturado con 5, 6
o 7 miembros, que contiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados del
grupo que consta de nitrógeno, oxígeno y sulfuro; y que incluye
cualquier grupo bicíclico en el que cualquiera de los anillos
heterocíclicos antes mencionados es fusionado con un anillo de
benceno u otro anillo heterocíclico; y está opcionalmente sustituido
con uno o tres R6;
R6 es a)
-(C1-C6)alquilo sustituido
opcionalmente con uno a tres
R7, b) -Z-NR8R9 o c)
-Z-C(O)-NR8R9;
R7 para cada ocurrencia es independientemente a)
halo, b) -OH, c) oxo o d)
-O(C1-C6)alquilo;
R8 y R9 son para cada ocurrencia
independientemente a) -H o b)
-(C1-C3)alquilo; o R8 y R9 son
unidos con N para formar het;
n es uno a tres;
que comprende
la reacción de un compuesto de la fórmula
II-A
donde R1 es tal como se define
anteriormente,
con V-(CH2)n-CN, donde V
es un halógeno o un grupo de partida y n es uno a tres, y una base
en un solvente aprótico para producir un compuesto de la fórmula
II-B
b) la reacción del compuesto de la
fórmula II-B con hidroxiamina o su sal de HCl en un
solvente prótico y una base para producir el compuesto de la fórmula
II-C
c) la reacción del compuesto de la
fórmula II-C con un agente acetilador y una base en
un solvente aprótico para producir el compuesto final de la fórmula
II.
Más particularmente, el presente invento provee
los procesos donde en el paso a) el grupo de partida es tosilato o
mesilato, la base es ET3N y el solvente aprótico es THF o CH3CN. Más
particularmente, el presente invento provee los procesos donde en el
paso b) el solvente prótico es etanol o metanol y la base es K2CO3.
Más particularmente, el presente invento provee los procesos donde
en el paso c) el agente acetilador es el cloruro del ácido
carboxílico, anhídrido o alquilo éster, la base es piridina y el
solvente aprótico es DMF.
Asimismo, el presente invento provee los
compuestos de la fórmula II-B
donde n es uno a tres;
y
R1 es a)
-(C1-C3)alquilo, b)
-C\equivC-CH3, c) -CF3 o d)
-CH2O(C2-C4)alquilo.
Finalmente, el presente invento provee los
compuestos de la fórmula II-C
donde n es uno a tres;
y
R1 es a)
-(C1-C3)alquilo, b)
-C\equiv-CH3, c) -CF3 o d)
-CH2O(C2-C4)alquilo.
Los compuestos del presente invento son nombrados
de acuerdo con el sistema de nomenclatura IUPAC o CAS.
En una manera de nombrar los compuestos del
presente invento, los átomos de carbono en el anillo pueden ser
enumerados tal como se muestra en la siguiente estructura
simplificada:
Alternativamente, en otra forma de nombrar los
compuestos del presente invento, los átomos de carbono en el anillo
pueden ser enumerados tal como se muestra en la siguiente estructura
simplificada:
El contenido de átomo de carbono de las diversas
porciones que contienen hidrocarburo es indicado por un prefijo que
designa el número mínimo y máximo de átomos de carbono en la
porción, es decir, el prefijo Ci-Cj indica una
porción desde número entero "i" hasta el número entero "j"
de átomos de carbono. De esta manera, por ejemplo,
C1-C3 alquilo se refiere a alquilo de uno a tres
átomos de carbono, o metilo, etilo, propilo e isopropilo, y todas
las formas isoméricas, ramificadas y rectas del mismo.
Ejemplos de alquilo de uno a seis átomos de
carbono, inclusive, son metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo y
hexilo, y todas las formas isoméricas y rectas y ramificadas del
mismo.
Ejemplos de alquenilo de dos a cinco átomos de
carbono, inclusive, son etenilo, propenilo, butenilo, pentenilo y
hexenilo, y todas las formas isoméricas y rectas y ramificadas del
mismo.
\newpage
Ejemplos de alquinilo de dos a seis átomos de
carbono, inclusive, son etinil, propinil, butinil, pentinil y
hexinio, y todas las formas isoméricas y rectas y ramificadas del
mismo.
Los términos cicloalquilo, cicloalquenilo y
cicloalquinilo se refieren a formas cíclicas de alquilo, alquenilo y
alquinilo, respectivamente. Los grupos
(C3-C8)cicloalquilo de ejemplo son
ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo y
cicloctilo.
El término halo incluye cloro, bromo, yodo y
fluoro.
El término arilo se refiere a un anillo aromático
de seis miembros y sustituido opcionalmente, que incluye anillos
poliaromáticos. Ejemplos de arilo incluyen fenilo, naftilo y
bifenilo.
El término het se refiere a un anillo
heterocíclico insaturado o parcialmente saturado, saturado con 5, 6
o 7 miembros y sustituido opcionalmente que contiene de 1 a 3
heteroátomos seleccionados del grupo que consta de nitrógeno,
oxígeno y sulfuro; y que incluye cualquier grupo bicíclico en el que
cualquiera de los anillos heterocíclicos antes mencionados es
fusionado con un anillo de benceno u otro anillo heterocíclico. El
anillo heterocíclico, que incluye cada heteroátomo, puede ser
sustituido o no sustituido con uno a tres átomos sustituyentes
independientes, según sea factible químicamente.
Los siguientes párrafos describen
anillo(s) de ejemplo para las descripciones genéricas
incluidas en el presente invento.
Los anillos de cinco miembros de ejemplo son
furilo, tienilo, 2H-pirrolil,
3H-pirrolil, pirrolil, 2-pirrolinil,
3-pirrolinil, pirrolidinil,
1,3-dioxolanil, oxazolil, tiazolil, imidazolil,
2H-imidazolil, 2-imidazolinil,
imidazolidinil, pirazolil, 2-pirazolinil,
pirazolidinil, isoxazolil, isotiazolil,
1,2-ditiolil, 1,3-ditiolil,
3H-1,2-oxatiolil,
1,2,3-oxadizaolil,
1,2,4-oxadiazolil,
1,2,5-oxadiazolil,
1,3,4-oxadiazolil, 1,2,3-triazolil,
1,2,4-trizaolil, 1,3,4-tiadiazolil,
1,2,3,4-oxatriazolil,
1,2,3,5-oxatrizaolil,
3H-1,2,3-dioxazolil,
1,2,4-dioxazolil, 1,3,2-dioxazolil,
1,3,4-dioxazolil,
5H-1,2,5-oxatiazolil y
1,3-oxatiolil.
Los anillos de seis miembros de ejemplo son
2H-piranil, 4H-piranil, piridinil,
piperidinil, 1,2-dioxinil,
1,3-dioxinil, 1,4-dioxanil,
morfolinil, 1,4-ditianil, tiomorfolinil,
piridazinil, pirimidinil, pirazinil, piperazinil,
1,3,5-triazinil, 1,2,4-triazinil,
1,2,3-trizainil, 1,3,5-tritianil,
4H-1,2-oxazinil,
2H-1,3-oxazinil,
6H-1,3-oxazinil,
6H-1,2-oxazinil,
1,4-oxazinil,
2H-1,2-oxazinil,
4H-1,4-oxazinil,
1,2,5-oxatiazinil, 1,4-oxazinil,
o-isoxazinil, p-isoxazinil,
1,2,5-oxatiazinil,
1,2,6-oxatiazinil,
1,4,2-oxadiazinil,
1,3,5,2-oxadiazinil,
azabiciclo[2.2.2]oct-3-il
(o quinuclidinil) y
azabiciclo[3.2.1]oct-3-il
(o tropanil).
Los anillos de siete miembros de ejemplo son
azopinil, oxepinil, tiepinil y 1,2,4-diazepinil.
Los anillos de ocho miembros de ejemplo son
azocicloctil, azocicloctenil, azocicloctadienil, oxacicloctil,
oxacicloctenil, oxacicloctadienil, tiocicloctil, tiocicloctenil y
tiocicloctadienil.
Los anillos bicíclicos de ejemplo que constan de
combinaciones de dos anillos fusionados de cinco o seis miembros
plenamente insaturados, plenamente saturados o parcialmente
saturados, tomados independientemente, que tienen opcionalmente uno
a cuatro heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno,
sulfuro y oxígeno son indolizinil, indolil, isoindolil,
3H-indolil, 1H-isoindolil,
indolinil, ciclopenta(b)piridinil,
pirano(3,4-b)pirrolil, benzofuril,
isobenzofuril, benzo(b)tienil,
benzo(c)tienil, 1H-indazolil,
indoxazinil, benzoxazolil, antranilil, benzimidazolil,
benzotiazolil, purinil, 4H-quinolizinil, quinolinil,
isoquinolinil, cinolinil, ftalazinil, quinazolinil, quinoxalinil,
1,8-naftiridinil, pteridinil, indenil, isoindenil,
naftil, tetralinil, decalinil,
2H-1-benzopiranil,
pirido(3,4-b)-piridinil,
pirido(3,2-b)-piridinil,
pirido(4,3-b)-piridinil,
2H-1,3-benzoxazinil,
2H-1,4-benzoxazinil,
1H-2,3-benzoxazinil,
4H-3,1-benzoxazinil,
2H-1,2-benzoxazinil y
4H-1,4-benzoxazinil.
Tal como se usa en el presente invento, el
término "mamíferos" se refiere a todos los mamíferos, entre los
que se incluye, por ejemplo, a los primates tales como los humanos y
los monos. Ejemplos de otros mamíferos incluidos en el presente
invento son conejos, perros, gatos, ganado, cabras, ovejas y
caballos. De preferencia, el mamífero es un humano hombre o
mujer.
El término "tratar" o "tratamiento" tal
como se usa en el presente invento incluye tratamiento paliativo y
preventivo (e.g., profiláctico).
El término "cantidad terapéuticamente
efectiva" significa una cantidad de un compuesto del presente
invento que mejora, atenúa o elimina una enfermedad o condición
particular, o previene o retrasa el inicio de una enfermedad o
condición particular.
La frase "compuesto(s) del presente
invento" o "compuesto(s) de la Fórmula I" deberá
entenderse en todo momento como que incluye todas las formas activas
de dichos compuestos, que incluyen, por ejemplo, la forma libre del
mismo, por ejemplo el ácido libre o la forma base, y también, todas
las prodrogas, polimorfos, hidratos, solvatos y tautómeros, y todas
las sales aceptables farmacéuticamente, a menos que se establezca lo
contrario de manera específica. También se apreciará que los
metabolitos activos adecuados de tales compuestos están dentro del
ámbito del presente invento.
Por "aceptable farmacéuticamente" se
entenderá que el portador, vehículo, diluyente, excipiente y/o sal
debe ser compatible con los otros ingredientes de la formulación, y
no nocivos para el recipiente de los mismos.
Los compuestos de la Fórmula I del presente
invento son preparados tal como se describe en los esquemas,
preparaciones y ejemplos más adelante, o son preparados por métodos
análogos al mismo, que son conocidos y están disponibles a una
persona de habilidades regulares, de acuerdo con la presente
descripción. En cada Esquema, los grupos R (e.g., R1, R2, etc.)
corresponden a aquellos anteriormente indicados en el Resumen.
Esquema
A
\newpage
Esquema A
(continuación)
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\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto de la fórmula A-1
(preparado tal como se describe en Org. Syn. 1971, 51,
109-112) (Rx es halógeno o metil éster) es
reaccionado con una base que contiene nitrógeno, tal como
pirrolidina, piperidina o morfolina, a una temperatura de reflujo en
un solvente aprótico tal como tolueno, benceno, diclorometano o
dioxano. Luego, es reaccionado con el agente de alquilación
apropiado de la fórmula R2CH2-X1 donde R2 es una
cadena recta (C1-C5) de alquilo, isopropil,
t-butil, fenil o es tal como se describe en el
Resumen anterior, y X1 es un grupo de partida (ver, e.g., Francis A.
Carey, en Advanced Orqanic Chemistry, 2da edición, Parte A, Capítulo
5.6, 1984) en tolueno, dioxano, metanol, etanol, isopropanol, DMF,
DMSO o THF para producir el compuesto de la fórmula
A-2. Los agentes de alquilación típicos son haluros
arílicos o benzílicos primarios y secundarios y son de preferencia
alquil bromuros o alquil yoduros.
Alternativamente, el compuesto de la fórmula
A-1 es convertido a su anión con una base fuerte,
tal como hidruro de sodio, metóxido de sodio, diisopropilamida de
litio, bis(trimetilsilil)amida de litio,
bis(trimetilsilil)amida de potasio,
t-butóxido de potasio u otros, en un solvente
aprótico, tal como dimetilformamida (DMF) o tetrahidrofurano (THF).
Esta reacción es conducida a -78ºC a temperatura ambiente
dependiendo de la naturaleza de la base usada. El anión resultante
es alquilado con el agente de alquilación apropiado de la fórmula
R2CH2-X1, tal como se define anteriormente para
producir el compuesto de la fórmula A-2.
Alternativamente, el compuesto de la fórmula
A-1 es reaccionado con R2CH2-CHO y
una base tal como pirrolidina o un ácido tal como un ácido acético o
ácido clorhídrico en un solvente tal como tolueno, benceno, metanol
o etanol. El intermediario obtenido de esta manera es luego
hidrogenado usando paladio sobre un catalizador de carbono u otros
numerosos reactivos tales como óxido de platino o rodio sobre óxido
de aluminio (véase P.N. Rylander en Hydrogenation Methods, Academic
Press, Nueva York, 1985; Herbert O. House en Modern Synthetic
Reactions, 2da edición, Capítulo 1, pp. 1-45, 1972;
y John Fried y John A. Edwards en Organic Reactions in Steroid
Chemistry, Capítulo 3, pp. 111-145, 1972) para
producir el compuesto de la fórmula A-2.
Alternativamente, el intermediario es reaccionado con un reactivo
reductor de metal, tal como un alcali (grupo IA en la tabla
periódica) o metal acalino (grupo IIA en la tabla periódica), que
incluye Li, Na, o Ca, y una amina, tal como NH3 o etilendiamina, en
un solvente aprótico, tal como THF o dioxano, a -78ºC a
temperatura ambiente para producir el compuesto de la fórmula
A-2.
A-2.
El compuesto de la fórmula A-2 es
reaccionado con
(S)-(-)-\alpha-metilbenzilamina
(tal como se muestra en el esquema A) y un electrófilo tal como
metil vinil cetona (MVK), tal como se muestra en el esquema A. El
principal intermediario resultante de la fórmula A-3
puede ser un anillo cerrado o un anillo abierto tal como se ilustra
en el esquema A.
Alternativamente, el compuesto de la fórmula
A-2 es reaccionado con un electrofilo tal como un
MVK y una base tal como metóxido de sodio o hidróxido de potasio o
una amina racémica tal como metilbenzilamina, piperidina, morfina o
pirrolidina en un solvente tal como metanol para producir una mezcla
racémica de los intermediarios de la fórmula A-3 y
A-3a (tal como se muestra en la parte inferior del
esquema A). Esta reacción también puede producir directamente una
mezcla racémica de los productos A-4 y
A-4a (tal como se muestra en la parte inferior del
esquema A), cuyas mezclas pueden ser resueltas mediante HPLC quiral
o mediante otros métodos de referencia para separar racematos.
El intermediario de la fórmula
A-3 es reaccionado con una base tal como metóxido de
sodio o KOH en un solvente tal como metanol o es reaccionado con un
ácido tal como ácido p-toluenosulfónico en un
solvente tal como tolueno para producir el compuesto de la fórmula
A-4, donde R2 es definido en el Resumen anterior y
donde Rx es halógeno o metil éter.
Alternativamente, el compuesto de la fórmula
A-4 es preparado del compuesto de la fórmula
A-3, mediante otros métodos de anulación reportados,
algunos de los cuales son descritos en M.E. Jung, Tetrahedron, 1976,
32, pp. 3-31.
El compuesto de la fórmula A-4
donde Rx es, por ejemplo, metoxi es reaccionado con BBr3 o BCl3 y
yoduro de tetrabutilamonio o bromuro de dimetilboro en un solvente
aprótico tal como diclorometano o tolueno de -78ºC a
temperatura ambiente para producir el compuesto de la fórmula
A-4, donde Rx es, por ejemplo, hidroxi.
Alternativamente, el compuesto de la fórmula
A-4 donde Rx es, por ejemplo, metoxi, es reaccionado
con etanotiol de sodio en DMF o es reaccionado con metionina en
ácido metanosulfónico para producir el compuesto de la fórmula
A-4 donde Rx es, por ejemplo, hidroxi.
Asimismo, el compuesto de la fórmula
A-4 donde Rx es, por ejemplo, hidroxi puede ser
preparado por otros métodos de referencia tal como se describe en
Protecting Groups in,Organic Synthesis, 3ra edición, T. W. Greene y
P. G. M. Wuts, John Wiley and Sons, Inc. (1999) o tal como se
ilustra en Comprehesive Orqanic Transformation, R.C. Larock, VCH
Publishers Inc. (1989), pp. 501-527.
El compuesto de la fórmula A-4
donde R5 es metil éter o hidroxi es reaccionado con un reactivo
reductor de metal, tal como un alcalino (grupo IA de la tabla
periódica) o un metal alcalino terreo (grupo IIA de la tabla
periódica), que incluye Li, Na o Ca, y una amina tal como NH3 o
etilendiamina en un solvente aprótico tal como THF o dioxano de
-78ºC a temperatura ambiente para producir compuestos de
la fórmula A-5 y A-5a donde R2 es
definido en el resumen anterior y donde el
trans-compuesto de la fórmula A-5 es
el producto principal.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(Esquema pasa a página
siguiente)
\newpage
Esquema
B
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
Alternativamente, tal como se muestra en el
Esquema B, por ejemplo, el compuesto de la fórmula
A-4 del Esquema A donde Rx es halógeno, metil éter o
hidroxi y R2 es definido en el resumen anterior, es tratado con un
alcohol o diol tal como metanol, etanol o etilenglicol y un ácido
fuerte tal como ácido p-toluenosulfónico o HCl en un
solvente aprótico tal como tolueno o benceno para formar un
intermediario cetal de la fórmula B-1 donde Ra es
alquilo inferior o donde los Ra son unidos con la forma de dos
átomos de oxígeno, por ejemplo, 1,3-dioxolano y
donde R2 es definido en el resumen anterior. Alternativamente, este
intermediario cetal puede ser preparado por otros métodos de
referencia tales como los que se describen en Protecting Groups in
Organic Synthesis, 3ra edición, T. W. Greene y P. G. M. Wuts, John
Wiley and Sons, Inc. (1999).
El intermediario cetal B-1 es
hidrogenado usando Pd(OH)2 sobre carbono u otros
reactivos, tales como óxido de platino o rodio sobre óxido de
aluminio (véase P.N. Rylander en Hydrogenation Methods, Academic
Press, Nueva York, 1985; Herbert O. House en Modern Synthetic
Reactions, 2da edición, Capítulo 1, pp. 1-45, 1972;
y John Fried y John A. Edwards en Organic Reactions in Steroid
Chemistry, Capítulo 3, pp. 111-145, 1972) en un
solvente tal como tolueno desde 15-2000 psi (que es
cerca de 1 a cerca de 133 atm) de H2 a temperatura ambiente a 100ºC.
El intermediario resultante de la fórmula B-2 es
luego reaccionado con un ácido, tal como el ácido
p-toluenosulfónico, en acetona o es reaccionado
usando diversos métodos de referencia tales como los que se
describieron en Protecting Groups in Organic Synthesis, 3ra edición,
T. W. Greene y P. G. M. Wuts, John Wiley and Sons, Inc. (1999), para
producir el compuesto de la fórmula A-5 del Esquema
A donde Rx es halógeno, metil éter o hidroxi y R2 es definido en el
resumen anterior .
Alternativamente, tal como se muestra en el
Esquema B, por ejemplo, el compuesto de la fórmula
A-4 del Esquema A, donde Rx es halógeno, metil éter
o hidroxi y R2 es definido en el resumen anterior, es reaccionado
con trietilortoformiato y ácido p-toluenosulfónico o
HCl en etanol o tolueno para formar un intermediario enol éter de la
fórmula B-3 donde Ra1 es etil u otro grupo acilo o
aquilo inferior, cíclico o acíclico, dependiendo del reactivo usado,
y R2 es definido en el resumen anterior. Alternativamente, este
intermediario enol éter puede ser preparado por otros métodos de
referencia tales como los que se describe en Protecting Groups in
Organic Synthesis, 3ra edición, T. W. Greene y P. G. M. Wuts, John
Wiley and Sons, Inc. (1999).
De preferencia, el compuesto de la fórmula
B-3 donde Rx es, por ejemplo, bromuro y las otras
variables son tal como se define anteriormente, es reaccionado con
la base fuerte tal como n-butil litio,
diisopropilamida de litio, bis(trimetilsilil)amida de
litio, bis(trimetilsilil)amida de potasio,
t-butóxido de potasio u otros en un solvente
aprótico, tal como DMF o THF, y B(OiPr)3, u otros
reactivos de boro conocidos en el arte, a -78ºC a
temperatura ambiente, dependiendo de la naturaleza de la base usada.
El intermediario de boro obtenido de esta manera es tratado con una
base, tal como NaOH, y luego un peróxido, tal como un peróxido de
hidrógeno, para producir el compuesto de la fórmula
B-3 donde Rx es, por ejemplo, hidroxi y las otras
variables son tal como se definió anteriormente.
El intermediario enol éter de la fórmula
B-3 es luego hidrogenado usando Pd sobre CaCO3 o
K2CO3 u otros reactivos tal como óxido de platino o rodio sobre
óxido de aluminio (véase P.N. Rylander en Hydrogenation Methods,
Academic Press, Nueva York, 1985, Herbert O. House en Modern
Synthetic Reactions, 2da edición, Capítulo 1 pp.
1-45, 1972; y John Fried y John A. Edwards en
"Organic Reactions in 15 Steroid Chemistry", Capítulo 3, pp.
111-145, 1972) en una variedad de solventes que
incluyen etanol, metanol, THF o acetato de etilo a presión de
15-60 psi (cerca de 1-4 atm) de H2.
El intermediario resultante de la fórmula B-4 es
luego reaccionado con un ácido tal como HCl acuoso, en un solvente
como el etanol, o THF, o es reaccionado bajo otras condiciones de
referencia, tales como las que se describen en Protecting Groups in
Organic Synthesis, 3ra edición, T.W. Greene y P.G. M. Wuts, John
Wiley and Sons, Inc. (1999), para producir el compuesto de la
fórmula A-5 del Esquema A donde R5 es halógeno,
metil éter o hidroxi y R2 es definido en el resumen anterior.
Alternativamente, en el Esquema B, el compuesto
de la fórmula A-5 es preparado a través del
compuesto de la fórmula A-4 por otros métodos de
reducción reportados, algunos de los cuales se describen en P.
Jankowski, S. Marczak, J. Wicha, Tetrahedron, 1998,
12071-12150.
\newpage
Esquema
C
El compuesto de la fórmula C-1,
que es preparado como el compuesto de la fórmula A-5
en el Esquema A donde Rx es hidroxi, es reaccionado con yoduro
trimetilsulfonio ((CH3)3S+I-) y una base tal como
t-butóxido de potasio en un solvente aprótico tal
como DMF para producir el compuesto de la fórmula
C-2, donde R2 es definido en el resumen anterior.
Alternativamente, el compuesto de la fórmula C-2 se
obtiene del compuesto de la fórmula C-1 mediante
otros métodos descritos en Comprehensive Organic Transformations,
2da edición, R.C. Larock, VCH Publishers Inc. (1999), pp.
944-947.
El compuesto de la fórmula C-1 es
reaccionado con R1-Metal, tal como R1Li, R1MgBr o
R1MgCl, donde R1 es, por ejemplo, alquinil o alquil, en un solvente
aprótico tal como THF a temperatura baja para producir el isómero
deseado de la fórmula C-3 donde R1 es alquinil o
alquil y R2 es definido en el resumen anterior.
Alternativamente, el compuesto de la fórmula
C-1 es reaccionado con trimetilsililtrifluorometil
(TMSCF3) y t-butilamoniofluoruro (TBAF) o fluoruro
de cesio (CsF), tal como se describe en G.A. Olah et al., J.
Am. Chem. Soc. (1989) 111, 393, para producir el compuesto de la
fórmula C-3 donde R1 es -CF3 y R2 es
definido en el resumen anterior. Alternativamente, el compuesto de
la fórmula C-1 es tratado con otros nucleófilos
-CF3 que son conocidos y están disponibles en el material
de referencia que incluye, entre otros, aquel que se describe en J.
Russell, N. Roques, Tetrahedron, 1998, 54,
13771-13782.
Alternativamente, el compuesto de la fórmula
C-2 donde R2 es definido en el resumen anterior, es
reaccionado con R1-Metal, tal como R1Li, R1MgBr o
R1MgCl, donde R1 es, por ejemplo, alquilo, en un solvente aprótico
tal como THF a baja temperatura para producir el compuesto de la
fórmula C-3 donde R1 es, por ejemplo,
-CH2, -alquilo y R2 es definido en el resumen anterior.
Alternativamente, el compuesto de la fórmula C-2
donde R2 es definido en el resumen anterior es reaccionado con
hidruro alumínio de litio u otros donantes de hidruro en un solvente
aprótico tal como THF a temperatura ambiente o a la temperatura de
reflujo del solvente usado, para producir el compuesto de la fórmula
C-3 donde R1, es, por ejemplo, metil, y R2 es
definido en el resumen anterior.
\newpage
Alternativamente, el compuesto de la fórmula
C-2 donde R2 es definido en el resumen anterior, es
reaccionado con R1-O-Metal, tal como
R1ONa, R1OK, R1Oli, donde R1, es, por ejemplo, alquilo, en un
solvente aprótico tal como THF, a temperatura ambiente o a la
temperatura de reflujo del solvente usado, para producir el
compuesto de la fórmula C-3 donde R1, es, por
ejemplo, -CH2-O-alquilo y R2 es
definido en el resumen anterior .
El compuesto de la fórmula C-3
donde R1 es alquinil y R2 es definido en el resumen anterior es
reaccionado con H2, Pd/C o PtO2 para producir el producto de alquilo
saturado correspondiente.
El compuesto de la fórmula C-3
donde las variables son tal como se define anteriormente, es
reaccionado con una base tal como NaH, t-butóxido o
Et3N en un solvente aprótico tal como DMF o CH3CN a una temperatura
que está entre temperatura ambiente y 200ºC dependiendo de la
naturaleza del solvente usado, y es luego reaccionado con un agente
alquilador de la fórmula NC-Rb-V
donde Rb es, por ejemplo, alquilo y V es un grupo de partida para
producir el compuesto de la fórmula de C-4.
El compuesto de la fórmula C-4
donde n es, por ejemplo, uno a tres es reaccionado con una
hidroxiamina o su sal HCl en un solvente prótico, tal como etanol o
metanol, y una base tal como K2CO3 a una temperatura entre
temperatura ambiente y 150ºC dependiendo de la naturaleza del
solvente usado, para producir el compuesto de la fórmula
C-5 donde n es uno a tres, por ejemplo.
La amidoxima de la fórmula C-5 es
luego reaccionada con un agente acetilador tal como cloruro de ácido
carboxílico, anhídrido, o alquil éster y una base tal como piridina
en un solvente aprótico tal como DMF para producir el compuesto
1,2,4-oxadiazola de la fórmula
C-6.
Alternativamente, el compuesto
1,2,4-oxadiazola de la fórmula C-6
puede obtenerse al reaccionar un compuesto de la fórmula
C-3 con un compuesto de la fórmula Y, donde X es un
halógeno o un grupo de partida tal como tosilato o mesilato, n es,
por ejemplo, uno a tres, y las otras variables son tal como se
define anteriormente, en la presencia de una base y en un solvente
aprótico.
También se ha hallado que los compuestos del
presente invento han mejorado las propiedades físicas y/o químicas,
que podrían ser beneficiosas en la producción y/o formulación de
estos compuestos.
Algunos de los métodos de preparación útiles para
la preparación de los compuestos descritos en el presente invento
pueden requerir la protección de una funcionalidad remota (por
ejemplo, amina primaria, amina secundaria, carboxil en los
precursores de la Fórmula I). La necesidad para dicha protección
variará dependiendo de la naturaleza de la funcionalidad remota y
las condiciones de los métodos de preparación. La necesidad para
dicha protección y el uso de dicho protección/desprotección es
fácilmente determinada por una persona experimentada en el arte.
Para una descripción general de los grupos de protección y su uso,
véase T.W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, 3ra
edición, John Wiley & Sons, Nueva York, 1999.
El presente invento también incluye compuestos
marcados isotópicamente, que son idénticos a aquellos descritos en
la Fórmula I, pero por el hecho de que uno o más átomos son
reemplazados por un átomo que tiene una masa atómica diferente a la
masa atómica usualmente encontrada en la naturaleza. Ejemplos de
isótopos que pueden ser incorporados en los compuestos del presente
invento incluyen isótopos de hidrógeno, carbono, nitrógeno, oxígeno,
fósforo, fluoro y cloro, tal como 2H, 3H, 13C, 14C, 15N, 18O, 17O,
31P, 32P, 35S, 18F, y 36Cl, respectivamente. Los compuestos del
presente invento y las sales aceptables farmacéuticamente de dichos
compuestos que contienen los isótopos antes mencionados y/o otros
isótopos de otros átomos están dentro del ámbito de este invento.
Ciertos compuestos marcados isotópicamente del presente invento, por
ejemplo aquellos en los que son incorporados los isótopos
radiactivos tales como 3H o 14C, son útiles en ensayos de
distribución de tejido de sustrato y/o drogas. Isótopos tritiados,
es decir 3H, y de carbono 14, es decir, 14C son especialmente
preferidos por su facilidad de preparación y detección. Asimismo, la
sustitución con isótopos más fuertes tales como deuterio, es decir
2H, pueden generar ciertas ventajas terapéuticas que resultan en una
mayor estabilidad metabólica, por ejemplo requerimientos de aumento
de media vida in vivo o reducción de dosis y, por ello,
pueden ser preferidos en algunas circunstancias. Los compuestos
marcados isotópicamente de la Fórmula I de este invento pueden ser
preparados generalmente al realizar los procedimientos descritos en
los esquemas, preparaciones y/o ejemplos a continuación, al
sustituir un reactivo marcado isotópicamente y fácilmente disponible
para un reactivo no marcado isotópicamente.
Cualquiera de los compuestos y prodrogas del
presente invento pueden ser sintetizados como sales aceptables
farmacéuticamente para la incorporación en diversas composiciones
farmacéuticas. Tal como se usa en el presente invento, las sales
aceptables farmacéuticamente incluyen hidroclórica, hidrobrómica,
hidroiódica, hidrofluórica, sulfúrica, sulfónica, cítrica,
camfórica, maléica, acética, láctica, nicotínica, nítrica,
succínica, fosfórica, malónica, málica, salicíclica, fenilacética,
esteárica, palmítica, de piridina, de amonio, de piperazina, de
dietilamina, de nicotinamida, fórmica, fumárica, de úrea, de sodio,
de potasio, de calcio, de magnesio, de zinc, de litio, cinámica, de
metilamino, metanesulfónica, pícrica,
p-toluenosulfónica, naftalenosulfónica, tartárica,
de trietilamino, de dimetilamino, y de
tris(hidroximetil)aminometano. Sales adicionales
aceptables farmacéuticamente serían aparentes a los experimentados
en el arte. Cuando exista más de una porción básica, la expresión
incluye múltiples sales (por ejemplo, di-sal).
Algunos de los compuestos del presente invento
son básicos y forman una sal con un anión aceptable
farmacéuticamente. Todas esas sales, incluyendo las
di-sales, están dentro del ámbito del presente
invento y pueden ser preparadas por métodos convencionales. Éstas
pueden ser preparadas simplemente al poner en contacto las entidades
básicas, ya sea en un medio acuoso, no acuoso o parcialmente acuoso.
Por ejemplo, la sal mesilato es preparada al reaccionar la forma de
base libre del compuesto de la Fórmula I con ácido metanesulfónico
bajo condiciones estándares. Asimismo, la sal de hidrocloruro es
preparada al reaccionar la forma de base libre del compuesto de la
Fórmula I con ácido clorhídrico bajo condiciones estándares. Las
sales son recobradas por filtración, por precipitación con un
insolvente seguido por filtración, por evaporación del solvente o,
en el caso de soluciones acuosas, por liofilización, según sea
pertinente.
Asimismo, cuando los compuestos del presente
invento y las sales de los mismos, forman hidratos o solvatos, estos
también están dentro del ámbito del presente invento.
Los compuestos del presente invento y las sales
del mismo, también pueden incluir racematos, estereoisómeros y
mezclas de estos compuestos, que incluyen compuestos
radio-marcados y marcados isotópicamente. Tales
isómeros pueden ser aislados mediante técnicas de resolución
estándar, que incluyen cristalización fraccionada y cromatografía
quiral en columna.
Por ejemplo, los compuestos del presente invento
tienen átomos de carbono asimétrico y son, por ello, enantiómeros o
diastereómeros. Las mezclas diasteroméricas pueden ser separadas en
sus diastereómeros individuales en razón de sus diferencias
físicas/químicas mediante métodos conocidos en el arte, por ejemplo,
mediante cromatografía y/o cristalización fraccional. Los
enantiómeros pueden ser separados al convertir la mezcla
enantiomérica en una mezcla diasteromérica mediante la reacción con
un compuesto apropiado activo óptimamente (por ejemplo, alcohol),
separando los diastereómeros y convirtiendo (por ejemplo, mediante
hidrolización) los diastereómeros individuales a los
correspondientes enantiómeros puros. Todos esos isómeros, que
incluyen diastereómeros, enantiómeros y mezclas de los mismos son
considerados como parte del presente invento.
Se prefiere la siguiente configuración de los
compuestos del presente invento (tal como se representan mediante
estructuras simplificadas):
Asimismo, los compuestos del presente invento, y
cualquier isómero y sales aceptables farmacéuticamente del mismo,
pueden existir en diversas formas tautoméricas, que incluyen la
forma de enol, la forma de ceto y mezclas de las mismas. Todas estas
formas tautoméricas están incluidas dentro del ámbito del presente
invento.
Los agonistas RG, los agonistas parciales y los
antagonistas del presente invento modulan las enfermedades mediadas
por receptor glucocorticoide. Como tales, estos compuestos pueden
ser usados para influir los sistemas básicos para prolongar la vida
del cuerpo, que incluyen el metabolismo de carbohidratos, proteína y
lípidos, equilibrio de electrolitos y agua y las funciones del
sistema cardiovascular, renal, nervioso central, inmune, músculo
esquelético y otros sistemas de tejidos y órganos. En este
respecto, los moduladores RG son usados para el tratamiento de
enfermedades asociadas con un exceso o deficiencia de
glucocorticoides en el organismo. Como tales, pueden ser usados para
tratar lo siguiente: obesidad, diabetes, enfermedad cardiovascular,
hipertensión, Síndrome X, depresión, ansiedad, glaucoma, virus de
inmunodeficiencia humana (VIH) o síndrome de inmunodeficiencia
adquirida (SIDA), neurodegeneración (por ejemplo, la enfermedad de
Alzheimer y la enfermedad de Parkinson), intensificación cognitiva,
Síndrome de Cushing, Enfermedad de Addison, osteoporosis, debilidad,
enfermedades inflamatorias (tales como osteoartritis, artritis
reumatoide, asma y rinitis), pruebas de función adrenal, infección
renal, inmunodeficiencia, inmunomodulación, enfermedades
autoinmunes, alergias, curación de heridas, conducta compulsiva,
resistencia multidrogas, adicción, psicosis, anorexia, caquexia,
síndrome de estrés postraumático, fractura ósea posquirúrgica,
catabolismo médico y prevención de debilidad muscular.
El presente invento trata de compuestos útiles
para el tratamiento de desórdenes tales como los siguientes:
desórdenes endocrinos (tales como insuficiencia adrenocortical
primaria o secundaria; hiperplasia adrenal congénita, tiroiditis no
supurativa e hipercalcemia asociada con cáncer); artritis (tal como
osteoartritis, artritis soriática; artritis \hbox{reumatoide;}
artritis reumatoide juvenil; anquilosis espondilítica; bursitis
aguda y subaguda; tenosinovitis aguda no específica; artritis aguda
úrica; osteoartritis postraumática; sinovitis osteoartrítica y
epicondilitis); colagenosis (como exacerbación o como terapia de
mantenimiento en lupus eritematoso sistémico, carditis reumática
aguda y dermatomiositis sistémica (polimiositis)); enfermedades
dermatológicas (tales como pénfigo, dermatitis herpetiforme bullosa,
eritema multiforme, síndrome Stevens-Johnson,
dermatitis exfoliativa, micosis fungoides; soriasis y dermatitis
seborréica); estados alérgicos (tales como control de condiciones
alérgicas severas o incapacitantes incurables para pruebas adecuadas
de tratamiento convencional, rinitis que incluye rinitis alérgica de
temporada o perpetua, asma que incluye asma bronquial, dermatitis de
contacto, dermatitis atópica, enfermedad sérica, alergias
alimentarias y reacciones de hipersensibilidad a los medicamentos);
enfermedades oftálmicas (tales como el tratamiento de procesos
inflamatorios y alérgicos crónicos y agudos que involucran el ojo y
sus anexos, tales como conjuntivitis alérgica, queratitis, úlceras
marginales corneas alérgicas, herpes zóster oftálmico, iritis e
iridociclitis, corioretinitis, inflamación segmentaria anterior,
uveítis posterior difuso y coroidities, neuritis óptica y oftalmia
simpatética); enfermedades respiratorias (tales como enfermedad
pulmonar obstructiva crónica, síndrome de aflicción respiratoria
aguda, sarcoidosis sintomática, síndrome de Loefller; beriliosis,
tuberculosis pulmonar diseminada o fulminante y neumonitis de
aspiración); desórdenes hematológicos (tales como púrpura
trombocitopénica idiopática, trombocitopenia secundaria, anemia
hemolítica (autoinmune) adquirida, eritroblastopenia (anemia RBC) y
anemia hipoplástica (eritroide) congénita); enfermedades
neoplásticas (tales como leucemias y linfomas); estados edematoso
(tal como inducir una diuresis o remisión de proteinuria en el
síndrome nefrótico, sin uremia, del tipo idiomática o aquel debido a
lupus eritematoso); enfermedades gastrointestinales (tales como
colitis ulcerosas, enfermedades inflamatorias del intestino,
enfermedad de Crohns y enteritis regional); tuberculosis, meningitis
tuberculosa, triquinosis con participación neurológica o miocardial,
inmunomodulación tal como rechazo del injerto contra el huésped,
esclerosis múltiple, insuficiencia glucocorticoide e infecciones
fungosas sistémicas, en un mamífero que comprende la administración
a dicho mamífero de una cantidad efectiva terapéuticamente de un
compuesto de la Fórmula I.
Los compuestos del presente invento y las sales
aceptables farmacéuticamente de los mismos, son útiles para inducir
la pérdida de peso en mamíferos que necesitan o desean perder peso.
Mientras que no pretende limitar el presente invento a un mecanismo
de acción específico, los compuestos del presente invento, y
prodrogas y sales de los mismos, son capaces de inducir la pérdida
de peso por una variedad de mecanismos, tales como supresión del
apetito, disminución en la ingesta de alimentos y estimulación del
índice metabólico del tejido periférico, aumentando por ello el
gasto de energía. Asimismo, los compuestos del presente invento y
las sales del mismo son útiles para inducir una partición más
favorable de nutrientes desde grasa hasta tejido muscular en los
mamíferos. De esta manera, mientras que no necesariamente se da el
resultado de la pérdida de peso, este aumento en la masa muscular
puede ser útil para prevenir o tratar enfermedades tales como la
obesidad y la debilidad.
Asimismo, los compuestos del presente invento y
las sales aceptables farmacéuticamente, pueden también ser útiles
para elevar la deposición de la carne magra, mejorar la carne magra
al porcentaje de grasa, y reducir la grasa no deseada de animales no
humanos, tal como se describe más adelante.
Los experimentados en el arte entenderán que
mientras los compuestos del presente invento y las sales aceptables
farmacéuticamente del mismo, serán empleados comúnmente como
agonistas selectivos, agonistas parciales o antagonistas, puede
haber casos en que se prefiera un compuesto con un perfil de
receptor esteroidal mezclado.
Las composiciones y compuestos farmacéuticos del
presente invento y las sales aceptables farmacéuticamente del mismo,
por lo general serán administrados diariamente en la forma de una
unidad de dosis (por ejemplo, tableta, cápsula, etc.) en una
cantidad efectiva terapéuticamente de dicho compuesto, prodroga o
sal del mismo desde cerca de 0.1 \mug/kg del peso corporal a
cerca de 500 mg/kg del peso corporal, más particularmente desde
cerca desde 1 \mug/kg hasta cerca de 250 mg/kg, y más
particularmente desde cerca de 2 \mug/kg hasta cerca de 100 mg/kg.
Más preferiblemente, un compuesto del presente invento será
administrado a una cantidad de cerca de 0.1 mg/kg a cerca de 500
mg/kg del peso corporal, y más preferiblemente desde cerca de 0.1
mg/kg hasta cerca de 50 mg/kg de peso corporal. Tal como lo
reconocen los experimentados en el arte, la cantidad particular de
la composición farmacéutica, de acuerdo con el presente invento,
administrada a un paciente dependerá de una variedad de factores que
incluyen, entre otros, la actividad deseada, la condición del
paciente y la tolerancia al compuesto.
Asimismo, los experimentados en el arte
entenderán que los compuestos y las sales aceptables
farmacéuticamente del mismo, incluyendo las composiciones
farmacéuticas y las formulaciones que contienen estos compuestos, y
sales pueden ser usados en una amplia variedad de terapias
combinatorias para tratar las condiciones y enfermedades descritas
anteriormente. De esta manera, los compuestos y las sales aceptables
farmacéuticamente del presente invento pueden ser usados en
combinación con otros agentes farmacéuticos (por ejemplo, simultánea
o secuencialmente) para el tratamiento de las
enfermedades/condiciones descritas en el presente invento. Por
ejemplo, estos pueden ser usados en combinación con agentes
farmacéuticos que tratan la obesidad, la diabetes, la enfermedad
inflamatoria, la inmunodeficiencia, la hipertensión, la enfermedad
cardiovascular, la infección viral, el VIH, la enfermedad de
Alzherimer, la enfermedad de Parkinson, la ansiedad, la depresión o
la psicosis. En el tratamiento de terapia combinatoria, ambos
compuestos, y las sales aceptables farmacéuticamente del presente
invento así como otras terapias de medicamentos son administrados a
los mamíferos (por ejemplo, humanos, hombres o mujeres) mediante
métodos convencionales.
Por ejemplo, los agonistas de receptor
glucocorticoide son agentes eficaces para el tratamiento de diversas
enfermedades inflamatorias; sin embargo, el tratamiento está a
menudo acompañado de efectos secundarios indeseables. Estos efectos
secundarios incluyen, entre otros, los siguientes ejemplos: efectos
metabólicos, ganancia de peso, desperdicio muscular,
descalcificación del esqueleto, osteoporosis, adelgazamiento de la
piel y adelgazamiento del esqueleto. Sin embargo, de acuerdo con el
presente invento, los moduladores de receptor glucocorticoide pueden
ser usados en combinación con agonistas de receptor de
glucocorticode para bloquear algunos de estos efectos secundarios,
sin inhibir la eficacia del tratamiento. De esta manera, cualquier
agonista de receptor glucocorticoide puede ser usado como el segundo
compuesto en el aspecto combinatorio del presente invento. Esta
combinación incluye el tratamiento de diversas enfermedades
inflamatorias, tales como la artritis (osteo y reumatoide), el asma,
la rinitis o la inmunomodulación. Ejemplos de moduladotes de
receptor glucocorticoide incluyen aquellos conocidos en el arte
(muchos de los cuales son descritos anteriormente) así como los
compuestos del presente invento. Más particularmente, los ejemplos
de moduladores de receptor glucocorticoide conocidos en el arte
incluyen, entre otros, ciertos compuestos no esteroidales, tales
como
5H-cromeno[3,4-f]quinolinas,
que son moduladores selectivos de receptores esteroidales, tal como
se describe en la patente estadounidense No. 5,696,127; y ciertos
compuestos esteroidales que poseen actividad antiglucocorticoide, y
algunos de los cuales tienen actividad glucocorticoide, tal como se
describe en la solicitud de patente europea publicación No. 0 188
396, publicada el 23 de julio de 1986. Ejemplos de agonistas de
receptor glucocorticoide incluyen aquellos conocidos en el arte,
tales como prednisona
(17,21-dihidroxipregnano-1,4-dieno-3,11,20-triono),
prednilideno
((11\beta)-11,17,21-trihidroxi-16-metilenpregna-1,4-dieno-3,
20-diona), prednisolona
((11\beta)-11,17,21-trihidroxipregna-1,4-dieno-3,20-diona),
cortisona
(17\alpha,21-dihidroxi-4-pregneno-3,11,20-triona),
dexametasona
((11\beta,16\alpha)-9-fluoro-11,17,21-trihidroxi-16-metilpregna-1,4-dieno-3,20-diona),
e hidrocortisona
(11\beta,17\alpha,21-trihidroxipregn-4-eno-3,20-diona).
Estos compuestos que son agonistas de receptor glucocorticoide
generalmente serán administrados en la forma de una unidad de dosis
en una cantidad efectiva terapéuticamente de dicho compuesto. Por
ejemplo, la prednisona o un compuesto equivalente puede ser
administrado de cerca de 5 a cerca de 80 mg, dependiendo de la
condición; la hidrocortisona puede ser administrada de cerca de 100
a cerca de 400 mg, dependiendo de la condición; y dexametazona puede
ser administrado de cerca de 4 a cerca de 16 mg, dependiendo de la
condición. Esas dosis son administradas comúnmente de una a dos
veces al día, y para fines de mantenimiento, algunas veces
alternadamente.
Para el tratamiento de la enfermedad de
Alzheimer, puede usarse cualquier medicamento colinomimético, tal
como hidrocloruro donepezil (ARICEPT®) como un segundo compuesto en
el aspecto combinatorio de este invento.
Para el tratamiento de la enfermedad de
Parkinson, cualquier medicamento antiparkinson, tal como L dopa,
bromocriptina o selegilina, pueden ser usados como el segundo
compuesto en el aspecto combinatorio de este invento.
Para el tratamiento de la ansiedad, cualquier
medicamento antiansiolítico, tal como benzodiazepina, valium, o
librium pueden ser usados como el segundo compuesto en el aspecto
combinatorio de este invento.
Para el tratamiento de la depresión, cualquier
antidepresivo tricíclico tal como, desipramina, o cualquier
inhibidor selectivo de recaptura de serotonina (SSRI), tal como
hidrocloruro de sertralina o hidrocloruro de fluoxetina, pueden ser
usados como el segundo compuesto en el aspecto combinatorio de este
invento.
Para el tratamiento de la psicosis, cualquier
medicamento antisicótico típico o atípico, tal como haloperidol o
clozapina, pueden ser usados como el segundo compuesto en el aspecto
combinatorio de este invento.
Para el tratamiento de la diabetes, cualquier
inhibidor de aldosa reductasa puede ser usado como el segundo
compuesto en el aspecto combinatorio de este invento. El término
inhibidor de aldosa reductasa se refiere a un compuesto que inhibe
la bioconversión de glucosa a sorbitol catalizado mediante aldosa
reductasa enzimática. Dicha inhibición es fácilmente determinada por
los experimentados en el arte, de acuerdo con ensayos estándares (J.
Malone, Diabetes, 29:861-864, 1980, "Sorbitol
celular rojo, indicador de control diabético"). Una variedad de
inhibidores de aldosa reductasa son descritos y referenciados más
adelante; sin embargo, otros inhibidores de aldosa reductasa será
conocidos por los experimentados en el arte. Ejemplos de inhibidotes
de aldosa reductasa incluyen compuestos tales como los que se
describen en WO 99/43663, publicada el 2 de septiembre de 1999.
Cualquier inhibidor de glicógeno fosforilasa
puede ser usado como el segundo compuesto en el aspecto combinatorio
de este invento. El inhibidor de glicógeno fosforilasa se refiere a
cualquier sustancia o agente o cualquier combinación de sustancias
y/o agentes que reduzca, retarde o elimine la acción enzimática de
glicógeno fosforilasa. La acción enzimática actualmente conocida de
glicógeno fosforilasa es la degradación de glicógeno por catálisis
de reacción reversible de una macromolécula de glicógeno y fosfato
inorgánico con glucosa-1-fosfato y
una macromolécula de glicógeno que es un residuo glucosil más corto
que la macromolécula de glicógeno original (dirección frontal de la
glicogenólisis). Dichas acciones son fácilmente determinadas por los
experimentados en el arte, de acuerdo con ensayos estándares (por
ejemplo, tal como los que se describen en WO 99/43664), publicada el
2 de septiembre de 1999). Una variedad de estos compuestos son
descritos en las siguientes solicitudes de patente internacional
publicada: WO 96/39384, publicada el 12 de diciembre de 1996, WO
96/39385, publicada el 12 de diciembre de 1996, y WO 99/43663,
publicada el 2 de septiembre de 1999.
Cualquier inhibidor de sorbitol dehidrogenasa
puede ser usado como el segundo compuesto en el aspecto combinatorio
de este invento. El término inhibidor de sorbitol dehidrogenasa se
refiere a un compuesto que inhibe la sorbitol dehidrogenasa
enzimática, que cataliza la oxidación de sorbitol con la fructosa.
Dicha inhibición es fácilmente determinada por los experimentados en
el arte, de acuerdo con ensayos estándares (tal como se describen en
la patente estadounidense No. 5,728,704 y referencias citadas en el
presente invento). Una variedad de estos compuestos son descritos y
referenciados más adelante; sin embargo, otros inhibidores de
sorbitol dehidrogenasa serán conocidos por los experimentados en el
arte. La patente estadounidense 5,728,704 describe las pirimidinas
sustituidas que inhiben el sorbitol dehidrogenasa, los niveles bajos
de fructosa, y/o tratan o previenen complicaciones diabéticas, tales
como neuropatía diabética, retinopatía diabética, nefropatía
diabética, microangiopatía diabética y macroangiopatía
diabética.
Cualquier compuesto antidiabético conocido
comercializado en el mercado puede ser usado como el segundo
compuesto en el aspecto combinatorio de este invento. Una variedad
de dichos compuestos se describen y mencionan más adelante; sin
embargo otros compuestos serán conocidos por los experimentados en
el arte. Ejemplos de dichos compuestos útiles en las composiciones y
métodos de este invento, incluyen, por ejemplo, insulina, insulina
inhalada, metformina y sulfonilúreas, tales como glipazida
(GLUCOTROL®), gliburida (GLYNASE®, MICRONASE®) y clorpropamida
(DIABINASE®).
Cualquier agonista adrenérgico \beta puede ser
usado como el segundo compuesto en el aspecto combinatorio de este
invento. Los agentes adrenérgicos \beta han sido categorizados en
los subtipos \beta1, \beta2 y \beta3. Los agonistas de
receptores \beta promueven la activación de adenil ciclasa. La
activación de receptores \beta1 invoca aumentos en el ritmo
cardiaco. La activación de receptores \beta2 induce a la
relajación del tejido muscular suave que produce una caída en la
presión sanguínea y la aparición de temblores musculares
esqueléticos. La activación de receptores \beta3 es conocida por
estimular lipólisis, que es la descomposición de triglicéridos del
tejido adiposo en glicerol y ácidos adiposos. La activación de
receptores \beta3 también estimula la tasa metabólica, aumentando
por ello el gasto de energía. De igual manera, la activación de
receptores \beta3 promueve la pérdida de masa adiposa. Los
compuestos que estimulan los receptores \beta3 son por ello útiles
como agentes antiobesidad. Los compuestos que son agonistas de
receptores \beta3 tienen actividad hiploglicémica y/o
antidiabética. Dicha actividad es determinada fácilmente por los
experimentados en el arte de acuerdo con ensayos estándares
(solicitud de patente internacional, publicación no. WO 96/35671).
Varios compuestos son descritos y referenciados más adelante; sin
embargo, otros agonistas \beta adrenérgicos serán conocidos para
los experimentados en el arte. La solicitud de patente
internacional, publicación No. WO 96/35671 describe compuestos,
tales como aminopiridinas sustituidas, que son agonistas \beta
adrenérgicos. La solicitud de patente internacional, publicación No.
93/16189 describe el uso de agonistas de receptor \beta3 en
combinación con compuestos que modifican la conducta alimenticia
para el tratamiento de la obesidad.
Cualquier agente antiobesidad tiromimético puede
ser usado como el segundo compuesto en el aspecto combinatorio de
este invento. Estos compuestos son agonistas selectivos de la
hormona del tejido tiroideo. Estos compuestos pueden inducir la
pérdida de peso mediante mecanismos que no sean la supresión del
apetito, por ejemplo, a través de estimulación del índice metabólico
en el tejido periférico, que, a su vez, produce la pérdida de peso.
Dicho efecto metabólico es medido fácilmente por los experimentados
en el arte, de acuerdo con ensayos estándares. Una variedad de estos
compuestos serán conocidos por los experimentados en el arte. Es
bien conocido para una persona experimentada en el arte que la
selectividad del efecto termogénico es un requerimiento importante
para un agente terapéutico útil en el tratamiento, por ejemplo, de
la obesidad y condiciones afines.
Cualquier compuesto que modifique el
comportamiento alimenticio puede ser usado como el segundo compuesto
de este invento. Los compuestos que modifican la conducta
alimenticia incluyen agentes anoréxicos, que son compuestos que
disminuyen el apetito. Dichas clases de agentes anoréxicos son bien
conocidos para los experimentados en el arte. Una variedad de estos
compuestos que son agentes anoréxicos serán conocidos para los
experimentados en el arte. Asimismo, los siguientes son agentes
antiobesidad: fenilpropanolamina, efedrina, seudoefedrina,
fentermina, antagonista del neuropéptido Y (en adelante mencionado
como NPY), un agonista de colecistoquinina-A (en
adelante mencionado como CCK-A), un inhibidor de
ingesta de monoamina (tal como sibutramina), un agente
simpatomimético, un agente serotoninérgico (tal como fenfluramina o
fenfluramina), un agonista de dopamina (tal como bromocriptina), un
agonista receptor de hormona estimuladora de melanocito, un análogo
de hormona estimuladora de melanocito, un antagonista del receptor
canabinoide, un antagonista de la hormona concentradora de melanina,
la proteína OB (en adelante mencionada como "leptina"), un
análogo de leptina, un antagonista de galanina o un inhibidor de
lipasa GI o un reductor (tal como el orlistat). Otros agentes de
antiobesidad incluyen inhibidores 1B de fosfatasa, agonistas de
bombesina, dehidroepiandrosterona o análogos de los mismos,
antagonistas de receptor glucocorticoide, antagonistas de receptor
de orexina, antagonistas de proteína de enlace de urocortina o
agonistas (de insulinotropín) 1 péptido del tipo glucagón. Un
inhibidor de ingesta de monoamina particularmente preferido es la
sibutramina, que puede ser preparada tal como se describe en la
patente estadounidense No. 4,929,629. Los agentes serotoninérgicos
preferidos incluyen fenfluramina, que puede ser preparado tal como
se describe en la patente estadounidense No. 3,198,834. Un agonista
de dopamina particularmente preferido es la bromocriptina, que puede
ser preparado tal como se describe en la patente estadounidense No.
3,752,814 y 3,752,888. Otro agente anoréxico preferido es la
fentermina, que puede ser preparado tal como se describe en la
patente estadounidense No. 2,408,345.
Cualquier antagonista de receptores NPY puede ser
usado como el segundo componente en el aspecto combinatorio de este
invento. El término receptores de NPY se refiere a los compuestos
que interactúan con receptores NPY e inhiben la actividad del
neuropéptido Y en esos receptores, y por ello, son útiles para
tratar desórdenes asociados con el neuropéptido Y, tal como
desórdenes alimenticios, que incluyen la obesidad. Dicha inhibición
es fácilmente determinada por los experimentados en el arte de
acuerdo con los ensayos estándares (tales como los que se describen
en la solicitud de patente internacional, publicación no. WO
99/7703). Asimismo, los compuestos descritos y referenciados más
adelante son antagonistas de receptores de NPY; sin embargo, otros
antagonistas de receptores de NPY también serán conocidos para los
experimentados en el arte. La solicitud de patente internacional,
publicación No. WO 99/07703 describe determinadas
4-aminopirrol (3,2-d) pirimidinas
como antagonistas del receptor del neuropéptido Y. La solicitud de
patente internacional, publicación No. WO 96/14307, publicada el 17
de mayo de 1996; la solicitud de patente internacional, publicación
No. WO 96/40660, publicada el 19 de diciembre de 1996; la solicitud
de patente internacional, publicación No. WO 98/03492; solicitud de
patente internacional, publicación No. WO 98/03494; solicitud de
patente internacional, publicación No. WO 98/03493; solicitud de
patente internacional, publicación No. WO 96/14307, publicada el 17
de mayo de 1996; solicitud de patente internacional, publicación No.
WO 96/40660, publicada el 19 de diciembre de 1996; describen
compuestos adicionales, tales como derivados de benzilamina
sustituida, que son útiles como ligandos específicos de receptores
del neuropéptido Y.
La descripción de cada una de estas referencias,
patentes y solicitudes publicadas citadas dentro de esta descripción
es incorporada en el presente invento como referencia.
En un tratamiento de terapia combinatoria, ambos
compuestos de este invento y las otras terapias de compuestos son
administrados a mamíferos (por ejemplo, humanos, hombre y mujer)
mediante métodos convencionales. Tal como lo reconocerán los
experimentados en el arte, las cantidades terapéuticamente efectivas
de los compuestos de este invento y las otras terapias de compuestos
que serán administradas a un paciente en un tratamiento de terapia
combinatoria dependerán del número de factores, que incluye, entre
otros, la actividad biológica deseada, la condición del paciente, y
la tolerancia para el compuesto.
Por ejemplo, el segundo compuesto de este
invento, cuando es administrado a un mamífero, es dosificado en un
rango entre 0.01 a cerca de 50 mg/kg/día de peso corporal, de
preferencia cerca de 0.1 mg/kg/día a cerca de 10 mg/kg/día de peso
corporal, administrado solo o como una dosis dividida. En
particular, cuando el segundo compuesto de este invento es (1)
sibutramina, la dosis de sibutramina es cerca de 0.01 mg/kg/día a
cerca de 30 mg/kg/día de peso corporal, de preferencia cerca de 0.1
mg/kg/día a cerca de 1 mg/kg/Apia de peso corporal; (2)
fenfluramina, la dosis de fenfluramina es cerca de 0.01 mg/kg/día a
cerca de 30 mg/kg/día de peso corporal, de preferencia cerca de 0.01
mg/kg/día a cerca de 1 mg/kg/día de peso corporal; (3)
bromocriptina, la dosis de bromocriptina es cerca de 0.01 a cerca de
10 mg/kg/día de peso corporal, de preferencia 0.1 mg/kg/día a cerca
de 10 mg/kg/día de peso corporal; (4) fentermina, la dosis de
fentermina es cerca de 0.01 mg/kg/día a cerca de 10 mg/kg/día, de
preferencia cerca de 0.1 mg/kg/día a cerca de 1 mg/kg/día de peso
corporal. Asimismo, por ejemplo, tal como se indica anteriormente,
una cantidad de un inhibidor de aldosa reductasa que es efectiva
para las actividades de este invento, puede ser usada como el
segundo compuesto de este invento. Comúnmente, una dosis efectiva
para los inhibidores de aldosa reductasa para este invento está en
el rango de cerca de 01 mg/kg/día a cerca de 100 mg/kg/día en dosis
simples o divididas, de preferencia cerca de 0.1 mg/kg/día a cerca
de 20 mg/kg/día en dosis simples o divididas.
Tal como se señala anteriormente, los compuestos
y sales aceptables farmacéuticamente del presente invento pueden ser
combinados en una mezcla con un portador, vehículo o diluyente
farmacéuticamente aceptable, para producir composiciones
farmacéuticas útiles para tratar las condiciones o desórdenes
indicados en el presente invento en mamíferos, y más
preferiblemente, en pacientes humanos. El portador, vehículo o
diluyente empleado en estas composiciones farmacéuticas pueden tomar
una amplia variedad de formas dependiendo del tipo de administración
deseada, por ejemplo, intravenosa, oral, tópica, supositorio o
parenteral. Asimismo, los compuestos, prodrogas y sales del presente
invento pueden ser administrados individual o colectivamente en
cualquier forma de dosis convencionales, tal como de forma oral,
parenteral, aerosol, rectal o transdermal.
Para la administración oral, una composición
farmacéutica puede tomar la forma de soluciones, suspensiones,
tabletas, pastillas, cápsulas y polvos. Las tabletas que contienen
diversos excipientes tales como citrato de sodio, carbonato de
calcio y fosfato de calcio son empleados junto con diversos
desintegrantes tales como almidón y de preferencia almidón de papa o
tapioca y ciertos silicatos complejos, junto con agentes de enlace
tales como polivinilpirrolidona, sacarosa, gelatina y acacia.
Adicionalmente, los agentes lubricantes tales como estearato de
magnesio, laurel sulfato de sodio y talco son a menudo muy útiles
para fines de elaboración de pastillas. Las composiciones sólidas de
un tipo similar también son empleadas como llenado en cápsulas
gelatinosas con relleno suave y duro; los materiales preferidos en
este respecto también incluyen lactosa o azúcar de leche así como
polietilenglicoles de alto peso molecular. Cuando las suspensiones
y/o elixires acuosos son deseados para la administración oral, los
compuestos y las sales aceptables farmacéuticamente de los mismos
del presente invento pueden ser combinados con diversos agentes
endulzantes, agentes saborizantes, agentes colorantes, agentes
emulsificantes y/o agentes de suspensión, así como diluyentes como
agua, etanol, propilenglicol, glicerina y diversas combinaciones de
los mismos.
Debido a su facilidad de administración, las
tabletas y cápsulas representan la forma de dosis oral más ventajosa
para las composiciones farmacéuticas del presente invento.
Para los fines de administración parenteral,
pueden utilizarse soluciones en aceite de maní o sésamo o en
propilenglicol acuoso, así como soluciones acuosas estériles de las
sales correspondientes solubles en agua. Dichas soluciones acuosas
pueden ser amortiguadas adecuadamente, de ser necesario, y el
diluyente líquido puede ser preparado isotónicamente con solución
salina o glucosa. Estas soluciones acuosas son especialmente
adecuadas para fines de inyección intraperitoneal, subcutánea,
intramuscular e intravenosa. En este respecto, los medios acuosos
estériles empleados son fácilmente obtenibles por técnicas
estándares bien conocidos por los experimentados en el arte.
Para fines de administración transdermal (por
ejemplo, tópica), se preparan soluciones estériles acuosas o
parcialmente acuosas (usualmente en cerca de 0.1% a 5% de
concentración), que son similares a las soluciones parenterales
antes mencionadas.
Para la administración tópica, los compuestos,
prodrogas y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos del
presente invento pueden ser formulados usando bases humectantes
blandas, tales como ungüentos o cremas. Ejemplos de bases de
ungüentos adecuados son el petrolato, petrolato más siliconas
volátiles, lanolina y agua en emulsiones aceitosas.
Los métodos para preparar diversas composiciones
farmacéuticas con una cierta cantidad de un compuesto de la Fórmula
I, o una prodroga o sal del mismo conocidos serán aparentes a la
luz de la presente descripción, para los experimentados en el arte.
Para ejemplos de métodos de preparación de composiciones
farmacéuticas, véase Remington's Pharmaceutical Sciencies, Mack
Publishing Company, Easter, Pa., edición 19 (1995).
Dado que el presente invento tiene un aspecto que
trata sobre el tratamiento de enfermedades/condiciones descritas en
el presente invento con una combinación de compuestos que pueden ser
administrados aisladamente, el invento también trata sobre la
combinación de composiciones farmacéuticas aisladas en forma de
equipo. El equipo comprende dos composiciones farmacéuticas
aisladas: un compuesto de la Fórmula I o una sal de dicho compuesto,
y un segundo compuesto tal como se describe anteriormente. El equipo
comprende un contenedor, tal como una botella dividida o un paquete
de aluminio laminado dividido. Comúnmente, el equipo comprende
instrucciones para la administración de los componentes aislados. La
forma del equipo es particularmente ventajosa cuando los componentes
aislados son de preferencia administrados en diferentes formas de
dosis (por ejemplo, oral y parenteral), son administrados en
diferentes intervalos de dosis, o cuando el médico que prescribe
desea la valoración de los componentes individuales de la
combinación.
Un ejemplo de dicho equipo es el llamado
empaquetado en cavidades plásticas o ampulas. Los empaquetados en
ampula son bien conocidos en la industria de empaquetamiento y son
ampliamente usados para el empaquetado en unidades de dosis
farmacéuticas (tabletas o cápsulas). Los empaquetados ampulas por lo
general constan de una hoja de material relativamente rígido con una
hoja de un material de plástico de preferencia transparente. Durante
el proceso de empaquetado, se forman cavidades en la hoja de
plástico. Las cavidades tienen el tamaño y la forma de las tabletas
o cápsulas que serán empaquetadas. Luego, las tabletas o cápsulas
son colocadas en las cavidades y la hoja del material relativamente
rígido es sellada contra la hoja de plástico en el lado de la hoja
opuesto a la dirección en la que se formaron las cavidades. Como
resultado, las tabletas o cápsulas son selladas en las cavidades
entre la hoja de plástico y la hoja de material rígido. De
preferencia, la fuerza de la hoja rígida es tal que las tabletas o
las cápsulas pueden ser retiradas del empaquetado en ampula
aplicando presión manualmente sobre la cavidad, formándose una
abertura en la hoja. La tableta o la cápsula puede ser retirada a
través de dicha abertura.
Puede ser deseable elaborar una ayuda nemotécnica
en el equipo, por ejemplo en la forma de números impresos próximos a
las tabletas o cápsulas mediante los cuales los números corresponden
con los días del régimen en que las tabletas o cápsulas deben ser
ingeridas. Otro ejemplo de dicha ayuda es un calendario impreso en
la tarjeta, por ejemplo, como sigue "Primera semana, lunes,
martes, ...etc.... Segunda semana, lunes, martes,...", etc. Otras
variaciones de ayuda nemotécnica serán fácilmente aparentes. Una
"dosis diaria" puede ser una tableta o cápsula simple o varias
pastillas o cápsulas que serán tomadas en un día determinado.
Asimismo, una dosis diaria del compuesto de la fórmula I (o sales
aceptables farmacéuticamente del mismo) puede constar de una tableta
o cápsula mientras que una dosis diaria del segundo compuesto puede
constar de varias tabletas o cápsulas y viceversa. La ayuda
nemotécnica debe reflejar esto.
En otra realización específica del invento, se
provee un dispensador diseñado para dispensar las dosis diarias una
a la vez en el orden de su uso previsto. De preferencia, el
dispensador está equipado con una ayuda nemotécnica, de manera que
se facilite el cumplimiento con el régimen. Un ejemplo de dicha
ayuda memoria es un contador mecánico que indica el número de dosis
diarias que han sido dispensadas. Otro ejemplo de dicha ayuda
nemotécnica es un microchip de memoria unida a una batería y a un
dispositivo de cristal líquido o una señal de advertencia audible
que, por ejemplo, lea la fecha en que se ha tomado la última dosis
diaria y/o le recuerde a uno cuándo debe tomarse la segunda
dosis.
Los siguientes párrafos describen las
formulaciones, dosis, etc. de ejemplos, útiles para animales no
humanos. La administración de compuestos de este invento
(opcionalmente en combinación con otros agentes farmacéuticos tal
como se describe anteriormente) puede ser efectuada oral o no
oralmente, por ejemplo, mediante una inyección. Una cantidad de un
compuesto de la fórmula o una sal aceptable farmacéuticamente del
mismo, es administrada de tal manera que se reciba una dosis
terapéuticamente efectiva, por lo general una dosis diaria que,
cuando sea administrada oralmente a un animal, normalmente esté
entre 0.01 y 500 mg/kg del peso corporal, de preferencia entre 0.1 y
50 mg/kg del peso corporal. Convenientemente, la medicación puede
ser incluida en el agua potable de manera que una dosis terapéutica
del agente sea ingerida con el suministro de agua diario. El agente
puede ser medido directamente en el agua potable, de preferencia en
la forma de un concentrado soluble en agua y líquido (tal como una
solución acuosa de una sal soluble en agua). Convenientemente, el
ingrediente activo también puede ser agregado directamente al
alimento, como tal, o en la forma de un suplemento de alimentación
animal, también mencionado como una premezcla o concentrado. Una
premezcla o concentrado del agente terapéutico en un portador es más
comúnmente empleado para la inclusión del agente en la alimentación.
Portadores adecuados son líquidos o sólidos, según se desee, tales
como agua, diversos alimentos tales como alimento de alfalfa,
alimento de soja, alimento de aceite de semilla de algodón, alimento
de aceite de linaza, alimento de mazorca de maíz y alimento de maíz,
melaza, urea, alimento de huesos y mezclas minerales tales como las
que se emplean comúnmente en los alimentos de aves. Un portador
particularmente efectivo es el mismo alimento animal; es decir, una
pequeña porción de dicho alimento. El portador facilita la
distribución uniforme de los materiales activos en el alimento final
en el cual la mezcla es pre-mezclada. Es importante
que el compuesto sea mezclado completamente en la premezcla y,
posteriormente, en el alimento. El agente puede ser dispersado o
disuelto en un vehículo aceitoso adecuado tal como aceite de soja,
aceite de semilla de algodón, o en un solvente volátil y luego
mezclado con el portador. Se observará que las proporciones de los
agentes en el concentrado son capaces de tener una amplia variación
dado que la cantidad del agente en el alimento final puede ser
ajustada mezclando la proporción adecuada de la premezcla con el
alimento para obtener un nivel deseado de agente terapéutico.
Los concentrados de alta potencia pueden ser
mezclados por el fabricante del alimento con un portador proteínico
tal como alimento de aceite de soja y otros alimentos, tal como se
describe anteriormente, para producir suplementos concentrados que
sean adecuados para la alimentación directa de los animales. En
tales casos, se permite que los animales consuman la dieta usual.
Alternativamente, dichos suplementos concentrados pueden ser
agregados directamente a la alimentación para producir un alimento
final balanceado que contenga un nivel terapéuticamente efectivo de
un compuesto, de acuerdo con el presente invento. Las mezclas son
completamente mezcladas mediante procedimientos estándares. Tales
como en un homogenizador de doble cavidad, para asegurar la
homogeneidad.
Si el suplemento es usado como un aderezo en el
alimento, de igual manera ayuda a asegurar la distribución uniforme
del material activo a lo largo de la parte superior del alimento
El presente invento tiene diversas
características veterinarias ventajosas. Para los dueños de
mascotas o veterinarios que deseen aumentar la masa magra y
disminuir el exceso de grasa en las mascotas, el presente invento
provee los medios mediante los cuales se puede conseguir esto. Para
los criadores de aves y puercos, usar el método del presente invento
produce animales con menos grasa que imponen precios más elevados en
la industria de la carne.
El agua potable y la alimentación efectiva para
elevar la deposición de carne magra y para mejorar la relación de
masa magra en comparación con la grasa son preparados generalmente
mezclando un compuesto del presente invento con una cantidad
suficiente de alimento animal para producir cerca de
10-3 hasta 500 ppm del compuesto en el alimento o
agua.
El alimento medicado preferido para cabras,
ovejas, ganado y puercos por lo general contiene desde cerca de 1 a
400 gramos de ingrediente activo por tonelada de alimento, la
cantidad óptima para estos animales que está normalmente en cerca de
50 a 300 gramos por tonelada de alimento.
El alimento preferido de las mascotas domésticas,
tales como gatos y perros, normalmente contiene cerca de 1 a 400
gramos y de preferencia cerca de 10 a 400 gramos del compuesto por
tonelada de alimentación.
Para la administración parenteral en animales,
los compuestos y las sales aceptables farmacéuticamente del presente
invento pueden ser preparadas en la forma de una pasta o una
pastilla y administrada como un implante, usualmente bajo la piel de
la cabeza o la oreja del animal con el que se busca un aumento en la
deposición de la carne magra y mejora de la relación de masa magra
en comparación con la grasa.
En general, la administración parenteral
involucra la inyección de una cantidad suficiente de un compuesto y
una sal aceptable farmacéuticamente del presente invento para
proveer al animal 0.01 a 500 mg/kg/día de peso corporal del
compuesto. La dosis preferida para aves, puercos, ganado, ovejas,
cabras y mascotas domésticas está en el rango de 0.1 a 50 mg/kg/día
de peso corporal del compuesto.
Las formulaciones de pasta pueden ser preparadas
al dispensar un compuesto de este invento en un aceite aceptable
farmacéuticamente tal como aceite de maní, aceite de sésamo o aceite
de maíz.
Las pastillas que contienen una cantidad efectiva
de un compuesto, prodroga y una sal aceptable farmacéuticamente del
presente invento pueden ser preparadas al mezclar un compuesto del
presente invento con un diluyente tal como carbowax y cera carnauba,
y un lubricante, tal como estearato de magnesio o calcio, pueden ser
agregados para mejorar el proceso de producción de pastillas.
Desde luego, es reconocido que más de una
pastilla puede ser administrada a un animal para lograr el nivel de
dosis deseado que producirá el aumento en la deposición de carne
magra y mejora de la relación de masa magra versus grasa deseado.
Más aún, se ha hallado que los implantes también pueden ser
realizados periódicamente durante el periodo de tratamiento animal
para mantener el nivel de compuesto adecuado en el cuerpo del
animal.
La actividad de los compuestos y las sales
aceptables farmacéuticamente de los mismos del presente invento es
demostrada por uno o más de los ensayos descritos a
continuación:
La siguiente es una descripción de un ensayo para
la identificación de los moduladores del receptor glucocorticoide
que incluye una actividad de agonista y/o antagonista de receptor
glucocorticoide: las células HeLa que contienen receptores endógenos
de glucocorticoide humano son incorporados con plásmido
3xGRE-luciferasa generado mediante procedimientos
estándares y un plásmido que confiere resistencia de neomicina. Las
nuevas líneas celulares de respuesta glucocorticoidal son generadas
y caracterizadas. Tal línea celular designada como
HeLa-GRE9 es usada para determinar la actividad de
compuestos en el receptor glucocorticoide. Las células son
mantenidas en suero de carbón descubierto y transferidas a
microplacas de 96 pozos un día antes del tratamiento con diversas
concentraciones (10-12 a 10-5) de
los compuestos de prueba en ausencia o presencia de agonistas de
receptor glucocorticoide conocido (es decir, dexametazona,
hidrocortisona) hasta por 24 horas. Los tratamientos se realizan por
triplicado. Se preparan las celulares lisadas y la actividad
luciferasa es determinada usando un luminómetro. La actividad
agonista es evaluada al comparar la actividad luciferasa de las
células tratadas con el compuesto de prueba y las células tratadas
con el agonista, la dexametazona. La actividad antagonista es
evaluada al comparar la actividad luciferasa de una concentración
EC50 de dexametazona en la ausencia y presencia del compuesto de
prueba. El EC50 (concentración que produjo 50% de la respuesta
máxima) para dexametazona es calculada a partir de las curvas de
respuesta a la dosis.
La siguiente es la descripción de un ensayo para
determinar el enlace de la inhibición competitiva del receptor
Glucocorticoide Humano del Tipo II, expresado en células Sf9:
Protocolo de enlace: Los compuestos son probados
en un ensayo de desplazamiento de enlace usando el receptor
glucocorticoide humano expresado en células Sf9 con
3H-dexametasona como el ligando. El receptor
glucocorticoide humano es expresado en células Sf9 tal como se
describe en Mol.Endocrinology 4:209, 1990. Las pastillas que
contienen células Sf9 que expresan el receptor RG humano a partir de
1L son lisadas con 40 ul de 20mM AEBSF stock (Calbiochem, LaJolla,
CA) que contiene 50 mg/ml de leupeptina y se agrega 40 ml de
amortiguador de homogeneización. El ensayo es realizado en placas de
polipropileno de 96 pozos en un volumen final de 130 ul que contiene
200 ug de proteína de lisis SF9, 6.9 nM
3H-dexametasona (Amersham, Arlington Heights, IL) en
presencia de los compuestos de prueba, el vehículo de compuesto de
prueba (para cuentas totales) o exceso de dexametazona (7 uM no
radioactivo, para determinar el enlace no específico) en un volumen
apropiado de tampón de ensayo. Todos los compuestos son probados en
6 concentraciones por duplicado (rango de concentración
0.1-30 nM o 3-1000 nM). Los
compuestos de prueba son diluidos desde un stock de 25 mM en 100% de
DMSO con 70% de EtOH y agregados en un volumen de 2 \mul. Una vez
que se realizan todas las adiciones, se mezclan en las placas, se
sellan con cinta selladora y se incuban a 4ºC durante la noche.
Luego de la incubación durante la noche, las
cuentas no enlazadas son retiradas con carbón revestido con dextrán
como sigue: se agrega 75 \mul de carbón revestido de dextrán (5.0
de carbón activado, 0.5 g de dextrán ajustado al volumen de 100 ml
con solución amortiguadora de ensayo), las placas son mezcladas e
incubadas durante cinco minutos a 4ºC. Las placas son luego
centrifugadas, en una centrífuga refrigerada a alta velocidad
durante 15 minutos. Cien \mul de supernadante de cada pozo es
ubicado en una placa PET de 96 pozos con 200 \mul de cóctel de
centelleos y contado sobre un contador beta (1450 MicroBetaTrilux de
Wallac, Turku, Finlandia).
Análisis de los datos: Luego de sustraer el
enlace no específico, el enlace de cuentas es expresado como % del
total de cuentas. La respuesta de concentración para los compuestos
de prueba es ajustada a una curva sigmoidal para determinar el IC50
(concentración del compuesto que desplaza el 50% de las cuentas
enlazadas).
Reactivos: Amortiguador de ensayo: 2.0 ml 1M
Tris, 0.2 ml 0.5 mM EDTA, 77.1 mg DTT, 0.243 g de molibdato sódico
en un volumen de 100 ml de agua; amortiguador de homogeneización:
2.0 ml 0.5 M K2HPO4 (pH 7.6), 20 \mul 0.5 M EDTA (pH 8.0), 77.1 mg
DTT, 0.486 g de molibdato de sodio en un volumen de 100 ml de
agua.
La siguiente es una descripción de un ensayo para
determinar la selectividad del receptor: las células T47D de ATCC
que contienen receptores endógenos mineralcorticoide y progesterona
humana son incorporados transitoriamente con un
3xGRE-luciferasa usando Lipofectamina Plus
(GIBCO-DRL, Gaithersburg, MD). Durante 26 horas las
células después de la incorporación son mantenidas en suero unido a
carbón activado y transferidas a microplacas de 96 pozos. Las
células al siguiente día son tratadas con diversas concentraciones
(10-12 a 10-5) de compuestos de
prueba en la ausencia y presencia de un agonista conocido de
receptor de progesterona (progesterona) y un agonista de receptor
mineralocorticoide (aldosterona)durante 24 horas. Los
tratamientos son realizados por triplicado. La actividad agonista es
evaluada al comparar la actividad luciferasa en las células tratadas
solo con el compuesto y en las células tratadas ya sea con agonista
de progesterona o aldosterona. La actividad antagonista es evaluada
comparando la actividad licuferasa de una concentración EC50 de
progesterona o aldosterona en ausencia o presencia del compuesto.
El EC50 (concentración que produjo el 50% de la respuesta máxima)
para progesterona y aldosterona es calculado a partir de las curvas
de respuesta a la dosis.
La siguiente es una descripción de un ensayo para
determinar la actividad antidiabetes y antiobesidad: El ratón obeso
diabético ob/ob es usado para evaluar la actividad antidiabetes y
antiobesidad de los compuestos. Los ratones machos ob/ob de 6 a 10
semanas (Jackson Labs, Bar Harbor, Maine) son dosificados con el
compuesto de prueba para 2 a 10 días. Los niveles de glucosa plasma
son determinados midiendo la glucosa a partir de las muestras
obtenidas por sangrado orbital. La glucosa es cuantificada usando un
Autoanalizador Abbott (Abbott, Inc., Abbott Park, IL) . La ingesta
de comida es controlada diariamente mediante peso diferencial.
La siguiente es una descripción de un ensayo para
determinar la capacidad de un compuesto de inhibir la inducción de
agonista glucocorticoide de la actividad transferasa amino tirosina
(TAT) del hígado en ratas conscientes:
Animales: Se usan ratas machos Sprague Dawley (de
Charles River, Wilimington MA) (intacto adrenal o adrenalectomizado
al menos una semana antes del examen) b.w. 90 g. Las ratas son
albergadas bajo condiciones estándares durante 7-10
días antes de usarse en el examen.
Protocolo experimental: Las ratas (normalmente 3
por grupo de tratamiento) son dosificadas con el compuesto de
prueba, el vehículo o control positivo (Ru486) ya sea i.p., p.o.,
s.c., o i.v., (vena de la cola). El vehículo de dosificación para
los compuestos de la prueba es comúnmente uno de los siguientes:
100% PEG 400, 0.25% de metil celulosa en agua, 70% de etanol o 0.1 N
HCl y los compuestos son probados en dosis que van de 10 a 125
mg/kg. Los compuestos son dosificados en un volumen de 1.0 ml/100 g
de peso corporal (para p.o.) o 0.1 ml/100 g de peso corporal para
otras rutas de administración. Diez minutos después de la
administración del compuesto de prueba, se inyecta a las ratas
dexametazona (0.03 mg/kg i.p. en un volumen de 0.1 ml/100 g) o el
vehículo. Para preparar la solución de dopaje, la dexametazona (de
Sigma, St. Louis, MO) es disuelta en 100% de etanol y diluida con
agua (final: 10% etanol: 90% agua, vol:vol). Los grupos tratados con
vehículo-vehículo,
vehículo-dexametasona, y
Ru486-dexametasona son incluidos en cada examen. Los
compuestos son probados sólo con respecto a la dexametazona. Tres
horas después de la inyección de dexametazona las ratas son
sacrificadas por decapitación. Una muestra de hígado (0.3 g) es
extirpado y colocado en 2.7 ml de solución amortiguadora en hielo y
homogeneizado con un politrón. Para obtener citosol, el homogenato
de hígado es centrifugado a 105,000 g por 60 min y el supernadante
es almacenado a -80ºC hasta el momento del análisis. TAT
es sometido a ensayo en 100 ul de una dilución 1:20 de 105,000 g de
supernadante usando el método de Granner y Tomkins (Métodos en
Enzymology 17A: 633-637, 1970) y un tiempo de
reacción de 8-10 minutos. La actividad TAT es
expresada como umol/producto/min/g de hígado.
Interpretación: Los datos de tratamiento son
analizados usando análisis de varianza (ANOVA) con análisis de la
diferencia mínima significante protegida (PLSD). Los compuestos son
considerados activos en esta prueba si la actividad TAT en el grupo
tratado previamente con el compuesto antes de la administración de
dexametazona es significativamente disminuida (P < 0.05) con
relación a la actividad TAT, en el grupo tratado con vehículo de
dexametazona.
La siguiente es una descripción de un ensayo para
determinar el efecto de un compuesto sobre dos genes comunes que son
regulados durante una respuesta inflamatoria. Este ensayo, la
inhibición glucocorticoide de MMP-1 de inducción
IL-1 (interleucin-1) (matriz
metaloproteinasa-1) y producción de
IL-8 (interleucin-8) en células de
condrosarcoma humano, es realizado como sigue: Las células de
condrosarcoma humano SW1353 (obtenidas de ATCC) desde el conducto 12
hasta el conducto 19 son usadas en un ensayo de formato de 96 pozos.
Las células están en placas en la confluencia en placas de 96 pozos
en SMEM (medio modificado de Dulbercco) con 10% de suero fetal
bovino y son incubadas en 37ºC, 5% CO2. Luego de 24 horas, el medio
que contiene el suero es retirado y colocado con 200 ul/pozo DMEM
que contiene 1 mg/L insulina, 2 g/L lactalbulmina hidrosilato, y 0.5
mg/L de ácido ascórbico y puestas nuevamente a incubación a 37ºC, 5%
CO2. La siguiente mañana, el medio libre de suero es retirado y
reemplazado con 150 ul/pozo de medio libre de suero fresco que
contiene +/-20 ng/ml IL-1 beta, +/-5 nM
dexametasona, +/- del compuesto. Todas las condiciones
son completadas en triplicado usando sólo los 60 pozos internos de
la placa de 96 pozos. Los pozos circundantes afuera de la placa
contienen 200 ul de DMEM libre de suero. Las placas son incubadas a
37ºC, 5% CO2. En las 24 horas después de la adición de
IL-1, 25 ul de la muestra de cada pozo es retirado
bajo condiciones asépticas para el análisis de producción
IL-8. Las muestras son almacenadas a
-20ºC hasta el momento del análisis. La producción
IL-8 es evaluada usando el equipo
IL-8 ELISA humano de quantikina de R&D Systems
(D8050) sobre muestras diluidas 60 veces en el Diluyente Calibrador
RD5P, siguiendo el protocolo del fabricante. El porcentaje del
control promedio de IL-1 es determinado por el
promedio de cada una de las muestras por triplicado luego de la
substracción de la señal promedio de las células no tratadas. Los
IC50 son determinados graficando en papel log-lineal
el porcentaje de control con respecto a la concentración del
inhibidor. A las 72 horas después de la adición de
IL-1, el medio restante es retirado y almacenado a
-20ºC hasta el momento del análisis de producción
MMP-1. La producción MMP-1 es
evaluada vía el equipo Bio-Trak
MMP-1 ELISA de Amersham (RPN2610) en 100 ul de una
muestra puta siguiendo el protocolo del fabricante.
El porcentaje del control promedio
IL-1 es determinado por el promedio de cada una de
las muestras por triplicado siguiendo la sustracción de la señal
promedio desde las células no tratadas. Los IC50 son determinados
graficando en papel log-lineal el porcentaje de
control con respecto a la concentración del inhibidor. La
dexametasona ha demostrado ser un buen inhibidor de control positivo
de la expresión tanto IL-8 y MMP1 (IC50=5nM).
Se prefieren los siguientes compuestos del
presente invento:
2-fenantrenol,
7-[[5-[(dimetilamino)metil]-1,2,4-oxadiazol-3-il]metoxi]-1,2,3,4,4a,9,10,10a-octahidro-4a-(fenil-
metil)-2-(trifluorometil)-, (2R,4aS,10aR)-;
metil)-2-(trifluorometil)-, (2R,4aS,10aR)-;
2-fenantrenol,
1,2,3,4,4a,9,10,10a-octahidro-7-[[5-[2-(4-morfolinil)etil]-1,2,4-oxadiazol-3-il]metooxi]-4a-(fenil-
metil)-2-(trifluorometil)-, (2R,4aS,10aR)-;
metil)-2-(trifluorometil)-, (2R,4aS,10aR)-;
2-fenantrenol,
1,2,3,4,4a,9,10,10a-octahidro-4a-(fenilmetil)-7-[[5-(1-piperidinilmetil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]metoxi]-2-(trifluorometil)-,
(2R,4aS,10aR)-;
2-fenantrenol,
1,2,3,4,4a,9,10,10a-octahidro-4a-(fenilmetil)-7-[[5-[2-(1-piperidinil)etil]-1,2,4-oxadiazol-3-il]metoxi]-2-(1-propinil)-,(2R,4aS,10aR)-;
2-fenantrenol,
1,2,3,4,4a,9,10,10a-octahidro-4a-(fenilmetil)-2-(1-propinil)-7-[[5-(1,2,5,6-tetrahidro-1-metil-3-piridinil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]metoxi]-,
(2R,4aS,10aR)-;
\newpage
2-fenantrenol,
7-[[5-[2-(1-azetidinil)etil]-1,2,4-oxadiazol-3-il]metoxi]-1,2,3,4,4a,9,10,10a-octahidro-4a-(fenilme-
til)-2-propil-, (2R,4aS,10aR)-;
til)-2-propil-, (2R,4aS,10aR)-;
2-fenantrenol,
1,2,3,4,4a,9,10,10a-octahidro-7-[[5-(1-metil-3-piperidinil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]metoxi]-4a-(fenil-
metil)-2-propil-, (2R,4aS, 10aR)-;
metil)-2-propil-, (2R,4aS, 10aR)-;
2-fenantrenol,
1,2,3,4,4a,9,10,10a-octahidro-4a-(fenilmetil)-7-[[5-[2-(1-piperidinil)etil]-1,2,4-oxadiazol-3-il]metoxi]-2-propil-,
(2R,4aS,10aR)-;
2-fenantrenol,
7-[[5-[2-(dimetilamino)etil]-1,2,4-oxadiazol-3-il]metoxi]-1,2,3,4,4a,9,10,10
a-octahidro-4a-(fenil-
metil)-2-propil-, (2R,4aS,10aR)-;
metil)-2-propil-, (2R,4aS,10aR)-;
2-fenantrenol,
1,2,3,4,4a,9,10,10a-octahidro-4a-(fenilmetil)-7-[[5-(1-piperidinilmetil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]metoxi]-2-propil-,
(2R,4aS,10aR)-;
2-fenantrenol,
7-[[5-[2-(1-azetidinil)etil]-1,2,4-oxadiazol-3-il]metoxi]-1,2,3,4,4a,9,10,10a-octahidro-4a-(fenil-
metil)-2-(trifluorometil)-, (2R,4aS,l0aR)-;
metil)-2-(trifluorometil)-, (2R,4aS,l0aR)-;
2-fenantrenol,
1,2,3,4,4a,9,10,10a-octahidro-7-[[5-(1-metil-3-piperidinil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]metoxi]-4a-(fenil-
metil)-2-(trifluorometil)-, (2R,4aS,10aR)-;
metil)-2-(trifluorometil)-, (2R,4aS,10aR)-;
2-fenantrenol,
1,2,3,4,4a,9,10,10a-octahidro-4a-(fenilmetil)-7-[[5-[2-(1-piperidinil)etil]-1,2,4-oxadiazol-3-il]metoxi]-2-(trifluorometil)-,
(2R,4aS,10aR)-;
2-fenantrenol,
7-[[5-[2-(dimetilamino)etil]-1,2,4-oxadiazol-3-il]metoxi]-1,2,3,4,4a,9,
10,10a-octahidro-4a-(fenil-
metil)-2-(trifluorometil)-, (2R,4aS,10aR)-;
metil)-2-(trifluorometil)-, (2R,4aS,10aR)-;
2-fenantrenol,
7-[[5-[2-(1-azetidinil)etil]-1,2,4-oxadiazol-3-il]metoxi]-1,2,3,4,4a,9,10,10a-octahidro-4a-(fenilme-
til)-2-(1-propinil)-, (2R,4aS,10aR)-;
til)-2-(1-propinil)-, (2R,4aS,10aR)-;
2-fenantrenol,
1,2,3,4,4a,9,10,10a-octahidro-7-[[5-(1-metil-3-piperidinil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]metoxi]-4a-(fenil-
metil)-2-(1-propinil)-, (2R,4aS,10aR)-;
metil)-2-(1-propinil)-, (2R,4aS,10aR)-;
2-fenantrenol,
7-[[5-[2-(dietilamino)etil]-1,2,4-oxadiazol-3-il]metoxi]-1,2,3,4,4a,9,10,
10a-octahidro-4a-(fenilme-
til)-2-(trifluorometil)-, (2R,4aS,10aR)-; y
til)-2-(trifluorometil)-, (2R,4aS,10aR)-; y
2-fenantrenol,
7-[[5-metil]-1,2,4-oxadiazol-3-il]metoxi]-1,2,3,4,4a,9,10,10aoctahidro-4a-(fenilmetil)-2-(trifluo-
rometil)-, (2R,4aS,10aR)-.
rometil)-, (2R,4aS,10aR)-.
Una solución de 51 g (0.289 mol) de
6-metoxi-2-tetralona
de la fórmula A-1 donde Rx es metoxi, y 24.2 mL
(0.289 mol) de pirrolidina en 1.5 L de tolueno fue calentado a
reflujo, sobre un tubo Dean-Stark durante la noche.
Luego del retiro del agua azeotrópica, la mezcla reactiva fue
enfriada a temperatura ambiente, concentrada con un aceite, y
disuelta en 725 mL de dioxano. A esta solución se agregó 52 mL
(0.434 mol) de bromuro de benzilo y la solución resultante fue
calentada a reflujo durante la noche. Se agregó agua (100 mL) a la
solución, y la mezcla resultante fue calentada a reflujo por 2 horas
adicionales. La mezcla fue enfriada a temperatura ambiente y vertida
sobre una solución de 1 N HCl y extraída tres veces con EtOAc. Las
capas orgánicas fueron lavadas con H2O y saturadas con NaHCO3, luego
secadas sobre Na2SO4, filtradas y evaporadas hasta secarse. El
producto crudo fue purificado mediante cromatografía rápida sobre
SiO2 usando 10% de EtOAc a 15% de EtOAc en hexanos como el gradiente
de alusión para producir 65.2 g del producto del título de esta
preparación como un aceite amarillo (85%). IR (puro) 2937, 1712,
1500 cm-1; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) \delta
2.41-2.59 (m, 3H), 2.76 (dt, 1H, J = 5.4, 15.5),
3.15-3.70 (m, 2H), 3.67 (t, 1H, J = 6.3), 3.77 (s,
3H), 6.67-6.70 (m, 2H), 6.81 (d, 1H, J = 8.1),
6.87:6.89 (m, 2H), 7.13-7.17 (m, 3H); 13C NMR (100
MHz, CDCl3) \delta 27.44, 38.19, 39.19, 54.13, 55.14, 112.11,
112.96, 126.30, 128.07, 128.26, 129.35, 129.53, 138.05, 138.20,
158.30, 212.41; MS m/z 267 (M+H)+.
Una solución de 62 g (0.23 mol) del producto del
título de Preparación 1 y 28 mL, (0.23 mol) de
(S)-(-)-a-metil benzilamina
frescamente destilada in 100 mL de tolueno fue calentada a reflujo,
sobre tubo Dean-Stark, durante la noche. Luego del
retiro del agua azeotrópica, la solución imina fue enfriada a 0ºC y
21 mL (0.26 mol) de metilvinilcetona frescamente destilada fue
agregada en forma de gota a la solución. La solución fue mezclada a
0ºC por 30 minutos luego calentada a 40ºC durante la noche. La
solución de la reacción fue mezclada a 0ºC y 17mL de ácido acético y
14mL de H2O fueron agregados, la solución resultante fue dejada en
reposo para que se caliente a temperatura ambiente durante 2 horas.
La solución fue vertida en H2O y extraída 3 veces con EtOAc. Las
capas orgánicas combinadas fueron lavadas con HCl 1N,H2O, saturada
con NaHCO3. luego secada sobre Na2SO4, filtrada, y evaporada hasta
secarse. El producto crudo fue purificado mediante cromatografía
sobre SiO2 usando 15% de EtOAc a 35% EtOAc en hexanos como gradiente
de elusión para producir 48 g del producto del título de esta
preparación como un sólido amarillo. 1H NMR (400 MHz, CDCl3)
\delta 1.38 (s, 3H), 1.40-1.51 (m, 2H), 1.64 (ddd,
1H, J = 2.1, 4.5, 13), 1.97 (s amplio, 1H), 2.20 (dt, 1H, J = 4.5,
13), 2.59 (d, 1H, J = 6.6), 3.08 (d, 1H, J = 18), 3.16 (d, 1H, J =
16), 3.33 (dd, 1H, J = 6.6, 18), 3.62 (d, 1H, J = 16), 3.72 (s, 3H),
6.57 (d, 1H, J = 2.5), 6.67 (dd, 1H, J = 2.5, 8.8),
7.00-7.23 (m, 6H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) \delta
27.90, 32.79, 34.40, 38.43, 41.49, 53.51, 55.12, 58.47, 79.06,
112.05, 113.09, 125.37, 127.63, 127.69, 130.27, 132.21, 135.45,
138.65, 157.88, 213.49; MS m/z 337 (M+H)+, 319
(M-OH)+.
(M-OH)+.
Una solución de 48 g (143 mmol) del producto del
título de la preparación 2 y 71 mL de metóxido de sodio 1 M en 100
mL de metanol fue mezclada a temperatura ambiente durante 15
minutos, luego fue calentada a 75ºC durante 3 horas. La solución fue
enfriada a 0ºC, 8.2 mL de ácido acético y fue agregada gota a gota,
y la solución fue concentrada hasta formar un aceite. El aceite fue
disuelto en EtOAc, lavado con NaHCO3 y solución salina, secado sobre
Na2SO4, filtrado y evaporado hasta secarse. El producto crudo fue
purificado mediante cromatografía sobre SiO2 usando 15% de EtOAc a
35% de EtOAc en hexanos como el eluyente para producir 44 g del
producto del título de esta preparación como un polvo amarillezco
(60% de
1-benzil-6-metoxi-3,4-dihidro-1H-naftalen-2-ona).
La recristalización de EtOAc/hexano produjo 35 g del producto del
título de esta preparación como un sólido cristalino blanco. mp
101-102ºC; IR (puro) 1667, 1500
cm-1; 1H NMR (CDCl3) 1.83-1.90 (m,
1H), 2.02 (dt, 1H, J = 5.5, 14), 2.27 (dt, 1H, J = 4.3, 14)
2.44-2.51 (m, 2H), 2.64-2.79 (m,
3H), 3.14 (d, 1H, J = 13), 3.21 (d, 1 H, J = 13), 3.78 (s 3H), 5.96
(s, 1H), 6.54 (d, 1H, J = 2.6), 6.71 (d, 2H, J = 7.1), 6.77 (dd, 1H,
J = 2.6, 8.7), 7.06-7.23 (m, 4H)); 13C NMR (100 MHz,
CDCl3) \delta 30.71, 32.10, 34.62, 36.09, 43.62, 46.36, 55.20,
112.78, 112.84, 125.53, 126.68, 127.96, 128.12, 130.08, 133.01,
137.24, 137.28, 157.75, 169.16, 198.81; MS m/z 319 (M+H)+. Análisis
calculado para C22H22O2: C, 82.99; H, 6.96; N, 0. Se halló: C,
83.21; H, 7.08; N, <0.10.
A una solución para agitación de 40 g (0.126 mol)
de producto del título de la preparación 3 y 46.5 g (0.126 mol) de
yoduro tetrabutilamonio en 630 mL de diclorometano a
-78ºC bajo una atmósfera de N2 se agregó 300 mL de
tricloruro bórico 1 M en cloruro de metileno. La solución resultante
fue dejada en reposo a temperatura ambiente durante 1.5 horas, luego
fue vertida en abundante hielo y mezclada rápidamente durante la
noche. La mezcla fue extraída con diclorometano, secada sobre
Na2SO4, filtrada y concentrada hasta secarse. La purificación
mediante cromatografía rápida sobre SiO2 usando 20% de EtOAc a 60%
de EtOAC en hexanos como el gradiente de elusión producido produjo
33.3 g del producto del título de esta preparación como un polvo
amarillento (87%). 1H NMR (400 MHz, CD3OD) \delta
1.81-2.00 (m, 2H), 2.26 (dt, 1H, J = 4.2, 13), 2.40
(dd, 1H, J = 4.5, 18), 2.53 (ddd, 1H, J = 1.7, 5.6, 14),
2.58-2.80 (m, 3H), 3.20 (d, 1H, J = 13), 3.26 (d,
1H, J = 13), 5.92 (s, 1 H), 6.45 (d, 1H, J = 2.5), 6.67 (dd, 1H, J =
2.5, 8.5), 6.76 (d, 2H, J = 6.6), 7.05-7.14 (m, 4H);
13C NMR (100 MHz, CD3OD) \delta 30.22, 32.03, 34.08, 36.04, 43.73,
45.97, 113.76, 113.91, 124.50, 126.25, 127.49, 129.84, 131.86,
137.0, 137.71, 155.34, 171.73, 200.33; MS m/z 305 (M+H)+.
De preferencia, el producto de título de esta
preparación puede ser obtenido mediante el siguiente método: Una
solución de 9.45 g (0.02971 mol) del producto de título de la
preparación 3 y 6.65 g (0.4458 mol) de DL-metionina
en 200 ml de ácido metansulfónico bajo nitrógeno fue mezclada a
temperatura ambiente. La solución resultante fue dejada para que sea
mezclada durante la noche. Agua con hielo fue luego vertido en la
mezcla, y el precipitado fue filtrado. La masa de filtro fue lavada
con agua e introducida en acetato de etilo. La capa orgánica fue
lavada con NaHCO3(sat), secada sobre Na2SO4 y concentrada
para producir 8 g del producto del título de esta preparación como
un polvo amarillento (90%).
Amoníaco (1.5 L) fue condensado en un frasco de
fondo redondo a -78ºC equipado con un condensador de
reflujo enfriado con hielo seco a -78ºC y un agitador
mecánico. A este frasco se agregó 0.7 g (99 mmol) de alambre de
litio y la solución se tornó azul oscuro. Una solución de 10 g (32.8
mmol) del producto de título de la preparación 4 en 400 mL de 1:1
dioxano:éter fue agregada a la mezcla lentamente para conservar la
reacción de color azul oscuro. A medida que el color azul se
disipaba, una pequeña cantidad de alambre de litio fue agregada a la
mezcla para regenerar el color azul. La cantidad total de litio
agregada a la mezcla reactiva no excedió los 3.5 g (495 mmol). Luego
de la adición completa del producto del título de la preparación 4,
la reacción fue mezclada por 30 minutos adicionales, luego 14 g de
cloruro de sodio amoníaco fue agregado y se observó la disipación
inmediata del color azul. Se agregó H2O a la mezcla y fue extraída
con EtOAc, secada sobre Na2SO4, filtrada y concentrada hasta
secarse. El producto crudo fue purificado mediante cromatografía
rápida sobre SiO2 usando 15% de EtOAc a 20% de EtOAc en hexanos como
el gradiente de elusión para producir 8.16 del producto del título
como el producto principal de esta preparación (sólido blanco)
(81%). También se produjo una pizca del
cis-producto. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) \delta 1.52
(dt, 1H, J = 4.5, 13), 1.64-1.71 (m, 1H),
1.90-2.15 (m, 2H), 2.27 (ddd, 1H, J = 2.5, 3.7, 15),
2.39 (dm, 1H, J = 15), 2.48 (ddd, 1 H, J = 2.0, 6.5, 13), 2.72 (t,
1H, J = 14), 2.84 (d, 1H, J = 13), 2.89-3.01 (m,
3H), 3.22 (d, 1H, J = 13), 6.17 (d, 1H, J = 8.5), 6.24 (dd, 1H, J =
2.5, 8.5), 6.53 (d, 1H, J = 2.5), 6.65-6.68 (m, 1H),
7.04-7.13, (m, 3H); 13C NMR (100 MHz, CD3OD)
\delta; 27.9, 33.7, 34.8, 36.0, 37.6, 39.4, 43.6, 44.0, 111.3,
114.6, 125.7, 127.0, 127.9, 130.5, 133.4, 136.8, 138.0, 155.1,
212.7; MS m/z 307 (M+H)+.
Una solución del aducto de bisulfito de
bromotetralona de la fórmula A-1 donde Rx es Br (250
g, 760 mmol) (disponible comercialmente) en bicarbonato de sodio
saturado (1.25 L) y etil acetato (2.5 L) fue agitada vigorosamente
durante la noche. Las fases fueron separadas y la fase orgánica fue
transferida a un nuevo frasco y se agregó tolueno (1 L). La solución
fue destilada bajo presión reducida a un volumen de cerca de 500 mL.
Se adicionó de 500 mL de tolueno y fue destilado bajo presión
reducida a un volumen de cerca de 300 mL. La solución fue enfriada a
temperatura ambiente y se agregó pirrolidina (54.1 g, 760 mmol). La
reacción fue calentada a 150ºC bajo condiciones
Dean-Stark. Luego de dos horas, se recolectó cerca
de 13 mL de agua y la concentración de una pequeña muestra mostró
mediante NMR que la reacción estaba completa. La solución de tolueno
de pirrolidinanamina fue enfriada a 90ºC y se agregó bromuro de
benzilo (105 mL, 912 mmol) gota a gota. Luego de 30 minutos los
sólidos comenzaron a precipitar y la solución se volvió muy gruesa.
Se agregó una cantidad adicional de 500 ML de tolueno para ayudar a
la agitación y se continuó el calentamiento a 90ºC por 2 horas. Se
dejó que la suspensión acuosa enfriara a temperatura ambiente y
precipitar durante la noche. Los sólidos fueron filtrados y lavados
con tolueno (2 x 500 mL). Luego de secarse en un horno al vacío
durante la noche (50ºC), se recolectó el producto del título de esta
preparación como un sólido marrón: 250 g (557 mmol), 73% de
producción; mp 203-205ºC; IR (película) v 1654,
1596 cm-1; 1H NMR (CDCl3) \delta 7.25 (s, 1H),
7.17-7.13 (m, 3H), 7.08 (dd, 1H, J = 8.3, 1.7 Hz),
6.98-6.93 (m, 2H), 6.68 (d, 1H, J = 8.3 Hz), 4.29
(dd, 1H, J = 7.5, 7.5 Hz), 4.25-4.17 (m, 2H),
3.95-3.86 (m, 1H), 3.62-3.49 (m,
2H), 3.27 (dd, 1H, J = 13.7, 6.6 Hz), 3.14-3.05 (m,
3H), 2.07-1.95 (m, 3H), 1.92-1.84
(m, 1H); 13C NMR (CDCl3) \delta 189.2, 137.2, 136.1, 132.2, 131.2,
130.9, 130.6, 129.8, 129.2, 127.8, 122.1, 55.1, 55.2, 51.3, 39.3,
34.0, 25.6, 24.9, 24.2; Análisis calculado para C21 H22BrN: C,
56.15; H, 5.16; N, 3.12. Se halló: C, 55.64; H, 5.22; N, 3.22.
Una solución del producto del título de la
preparación 6 (245 g, 545 mmol) en tolueno (275 mL) y agua (275 mL)
fue calentada a 100ºC durante 2 horas y luego enfriada a temperatura
ambiente. Las fases fueron separadas y la sustancia acuosa fue
lavada con tolueno (250 mL). Las fases orgánicas combinadas y
(S)-(-)-\alpha-metilbenzilamina
(17 mL, 545 mmol) fueron calentadas a 150ºC bajo condiciones de
Dean-Stark. Una vez que se recolectaron 250 mL de
tolueno y agua, se dejó que la reacción enfriara a temperatura
ambiente y para mezclarse durante la noche. La solución fue luego
congelada a -10ºC y metil vinil cetona (50 mL, 600 mmol),
recientemente destilada a partir de carbonato de potasio bajo
presión reducida y fue agregada gota a gota durante 15 minutos. Una
vez que estuvo completa la adición, la reacción fue mezclada a
-10ºC durante 20 minutos y luego fue dejada para que se
caliente a temperatura ambiente. La solución fue calentada a 38ºC y
controlada mediante NMR. Luego de 7 horas no se observó ningún
material inicial y la reacción fue enfriada a temperatura ambiente.
Se agregó ácido sulfúrico (10%, 750 mL) y la solución fue mezclada
durante la noche en cuyo momento los sólidos se precipitaron fuera
de la solución. Estos sólidos fueron filtrados y lavados con agua
(500 mL) e isopropil éter (1000 mL). Luego de secarse en un horno al
vacío (45ºC) durante la noche, se recolectó el producto del título
de esta preparación como un sólido marrón claro: 159 g (413 mmol),
76% de producción; mp 154-155ºC; IR (película) v
3412, 1717 cm 1; [\alpha]250 -48.75; 1H NMR
(CDCl3) \delta 7.26-7.19 (m,2H),
7.13-7.08 (m, 2H), 7.06-7.00 (m,
4H), 3.72 (d, 1H, J = 15.8 Hz), 3.35 (dd, 1H, J = 18.0, 6.6 Hz),
3.12 (d, 2H, J = 15.8 Hz), 3.11 (d, 1H, J = 18.0 Hz), 2.66 (d, 1H, J
= 6.6 Hz), 2.28 (ddd, 1H, J = 13.1, 13.1, 4.5 Hz), 2.06 (bs, 1H),
1.67 (ddd, 1H, J = 13.1, 4.5, 2.7 Hz), 1.57-1.50 (m,
1H), 1.44-1.38 (m, 1H), 1.36 (s, 3H); 13C NMR
(CDCl3) \delta 212.9, 139.6, 138.4, 136.8, 130.5, 130.4, 130.4,
128.7, 128.1, 125.8, 120.6, 79.3, 58.4, 54.2, 41.9, 38.5, 34.0,
32.9, 28.1; Análisis calculado para C21 H21 BrO2: C, 65.46; H, 5.49.
Se halló: C, 65.42; H, 5.44; la estructura y la configuración
absoluta fueron confirmadas mediante un análisis de rayos X de
cristal.
Se agregó lentamente metóxido de sodio (8.4 g,
156 mmol) a una solución del producto del título de la preparación 7
(60 g, 156 mmol) en 2B etanol (540 mL) y se agitó durante 4 horas a
80ºC. HPLC (columna C8 simétrica de 150 mm, 70% CH3CN 30% agua, 1
mL/min; 4\tau 3.2 min, 11\tau5.1 min) mostró que el material
inicial se había consumido y la reacción fue enfriada a
-10ºC. Acetilcloruro (33 mL, 467 mmol) como una solución
en 2B etanol (180 mL) fue también enfriada a -10ºC. La
mezcla reactiva fue agregada lentamente a la solución de
acetilcloruro de tal manera que la temperatura siguiera en cerca de
0ºC. Una vez que la adición ya estuvo completa los sólidos
resultantes fueron dejados para que precipitaran durante 1 hora a
0ºC. Los sólidos fueron filtrados y lavados con 2B etanol (2 x 100
mL) y colocados en un horno al vacío a temperatura ambiente durante
la noche. Los sólidos resultantes contenían 7.59% de residuo de NaCI
y pudieron ser asumidos sin purificación. Luego de secarse en un
horno al vacío durante la noche (temperatura ambiente), se recolectó
el producto del título de esta preparación como un sólido amarillo
pálido: 56.1 g (131 mmol), 84% de producción; mp
134-135ºC; IR (película) v 1656, 1631
cm-1; [\alpha]25D+170.68; 1H NMR
(acetona-d6) \delta 7.37-7.32 (m,
2H), 7.11-7.05 (m, 2H), 7.01-6.95
(m, 2H), 6.53 (d, 2H, J = 7.1 Hz), 5.49 (dd, 1H, J = 5.8, 2.5 Hz),
5.47 (d, 1H, J = 1.2 Hz), 3.91 (q, 2H, J = 7.1 Hz), 3.03 (d, 1H, J =
12.5 Hz), 2.91 (dd, 1H, J = 21.6, 5.8 Hz), 2.77-2.69
(m, 1H), 2.68 (d, 1H, J = 12.5 Hz), 2.59 (dd, 1H, J = 12.9, 6.0 Hz),
2.27 (dd, 1H, J = 17.1, 6.0 Hz), 2.13 (d, 1H, J = 21.6 Hz), 1.79
(ddd, 1H, J = 12.9, 12.9, 5.8 Hz), 1.32 (t, 3H, J = 7.1 Hz); 13C NMR
(acetona-d6) \delta 155.2, 141.1, 140.1, 137.8,
136.2, 130.7, 129.9, 128.8, 127.9, 127.1, 126.0, 119.3, 118.7, 98.9,
62.5, 44.3, 41.9, 32.4, 30.0, 25.6, 14.3; análisis calculado para
C23H23BrO: C, 69.88; H, 5.86. Se halló: C, 70.20; H, 5.84.
A una solución del producto del título de la
preparación 8 (3.69 g, 9.30 mmol) en THF (46 ml) a -78ºC
bajo nitrógeno se agregó n-BuLi (2.7 m de sol. en
hetano) (3.79 ml, 10.23 mmol, 1.1 eq). La mezcla roja oscura fue
tratada con B(OiPr)3 (2.78 ml, 12.09 mmol, 1.3 eq,
destilado recientemente sobre Na antes de usar). La mezcla reactiva
fue calentada a -25ºC durante 3 horas. La mezcla
anaranjada fue agregada a NaOH 3M (1.3 eq) durante 10 minutos.
Luego de 10 minutos se agregó H2O2 (30%, 1.3 eq) y se continuó
mezclando durante 2 horas. Apagada con NH4Cl (40 ml) sat. y diluida
con tolueno (70 ml), la capa orgánica fue separada y lavada con 1%
de solución de sulfito de sodio para eliminar los peróxidos. La fase
orgánica fue separada y concentrada. La mezcla cruda fue purificada
con cromatografía en columna de SiO2 con 50% de acetato de etilo en
hexano como eluyente para obtener 2.78 g del compuesto del título de
esta preparación (90%), M/Z = 333 (M+H)+.
A una solución de agitación de 183 mL de THF
saturado con gas propino a 0ºC se agregó 143 mL de diisopropilamida
de litio 1 M en THF y la mezcla resultante fue mezclada bajo
atmósfera de nitrógeno durante 20 minutos. Una solución de 7.3 g
(23.8 mmol) del producto de título de preparación 5 en 250 mL de THF
fue agregada gota a gota, y la mezcla reactiva fue calentada a
temperatura ambiente y fue mezclada durante la noche. Se agregó
cloruro de amonio acuoso saturado, y la mezcla fue extraída con
EtOAc, fue secada sobre Na2SO4, filtrada y concentrada hasta
secarse. La purificación mediante cromatografía rápida sobre SiO2
usando 2% de acetona en diclorometano a 4% de acetona como el
eluyente produjo 4.0 g (49%) del primer producto del título de esta
preparación (mayor Rf) y 2.4 g (29%) del segundo producto del título
de esta preparación como sólidos blancos.
Las características físicas del primer producto
del título de este ejemplo son como sigue: 227-229ºC
(decomp.), 1H NMR (400 MHz, CD3OD) \delta 1.42 (mt, 1H, J = 14),
1.61.(ddd, 1H, J = 3.4, 4.1, 8.8), 1.72 (s, 3H),
1.73-1.82 (m, 2H), 1.84-2.10 (m,
5H), 2.55 (d, 1H, J = 13), 2.83-2.93 (m) y 2.94 (d,
3H, J = 13), 6.10 (d, 1H, J = 8.3), 6.23 (dd, 1H, J = 2.5, 8.4),
6.52-6.55 (m, 3H), 7.00-7.05 (m,
3H); 13C NMR (62 MHz, CD3OD) \delta 2.5, 24.1, 27.3, 30.5, 35.8,
36.1, 39.1, 40.2, 42.4, 68.9, 79.5, 82.3, 110.9, 114.7, 125.4,
126.8, 127.5, 130.7, 135.1, 136.9, 138.3, 154.8; MS m/z 346 (M+H)+,
329 (M-OH)+.
Las características físicas del segundo producto
del título de este ejemplo son como sigue: mp
222-223ºC (decomp.); 1H NMR (400 MHz, CD3OD)
\delta 1.46 (mt, 1H, J = 14), 1.54-1.60.(m, 1H),
1.83 (s) superpuesto con 1.75-1.94 (m, 8H), 2.08
(mt, 1H, J = 13), 2.20 (dt, 1H, J = 4, 14), 2.57 (d, 1H, J = 13),
2.88 (t, 2H, J = 8.7), 2.94 (d, 1H, J = 13), 6.08 (d, 1H, J = 8.3),
6.20 (dd, 1H, J = 2.4, 8.3), 6.50 (d, 1H, J = 2.4),
6.53-6.56 (m, 2H), 7.01-7.06 (m,
3H); 13C NMR (62 MHz, CD3OD) S 1.7, 24.1, 27.4, 27.6, 35.0, 35.2,
36.4, 39.0, 41.6, 65.5, 76.9, 84.5, 110.8, 114.6, 125.3, 126.8,
127.4, 130.7, 135.0, 136.9, 138.4, 154.7; MS m/z 346 (M+H)+, 329
(M-OH)+.
Una mezcla de 975 mg del primer producto del
título de preparación 10, 195 mg de 10% Pd/C y 100 mg K2CO3 en MeOH
fue mezclada bajo 40 p.s.i. H2 durante 16 horas. La mezcla fue
filtrada a través de Celite® y fue concentrada para producir 450 mg
del producto del título de esta preparación como un sólido blanco.
MS:368 (M+18)+.
\newpage
A una solución de 25 mL de THF y 1 g de 2
(1H)-fenantrenona,
3,4,4a,9,10,10a-hexahidro-7-hidroxi-4a-(fenilmetil)-,(4aS-trans)-,
preparada mediante los procedimientos descritos en la preparación 5,
se agregó 9.8 ml de bromuro de vinil magnesio 1 M a 0ºC. La solución
resultante fue dejada calentar a temperatura ambiente
espontáneamente. Se agregó cloruro de amonio acuoso saturado, y la
mezcla fue extraída con EtOAc, secada con Na2SO4, filtrada, y
concentrada hasta secarse. La purificación mediante cromatografía
rápida sobre SiO2 usando 2% de acetona en diclorometano a 4% de
acetona en diclorometano como el eluyente produjo 420 mg (38%) del
producto del título de esta preparación. MS m/z 317
(M-17)+.
Una mezcla de 420 mg del producto de título de la
preparación 12, 210 mg de 10% Pd/C, en EtOH fue mezclada bajo 40
p.s.i. H2 por 20 minutos. La mezcla fue filtrada a través de Celite®
y concentrada para producir 400 mg del producto del título de esta
preparación como un sólido blanco. MS: 319
(M-OH)+.
A una solución de 91 mg de yoduro de trimetil
sulfonio en 1 mL de DMF anhidro se le agregó 55 mg de
t-BuOK a 0ºC bajo una atmósfera N2 y fue mezclada
por 5 minutos. A la solución resultante se agregó 20 mg de
3,4,4a,9,10,10a-hexahidro-7-hidroxi-4a-(fenilmetil)-,(4aS-trans)-2(1H)-fenantrenona,
preparada mediante los procedimientos descritos en la Preparación
5, en 1 mL de DMF lentamente y fue mezclada por otra hora a 0ºC. La
reacción fue apagada con NH4Cl (sat), extraída con EtOAc (X3),
lavada con solución salina, secada sobre Na2SO4, filtrada y
concentrada hasta secarse. La purificación mediante cromatografía
rápida sobre SiO2 usando de 100% CH2Cl2 a 2% de acetona en CH2Cl2
como gradiente de elusión produjo 13 mg (70%) del producto de título
de esta preparación como el polvo blanco esponjoso. MS m/z 303
(M-17)+.
Una solución de 20 mg de, 3',4',4'a, 9',10',
10'a-hexahidro-4'a-(fenilmetil)-,[2'R-(2'\alpha,4'a\alpha,10'a\beta)]-espiro[oxirana-2,2'(1'H)-fenantren]-7'-ol
preparada mediante los procedimientos descritos en la Preparación
14, y 10 mg de etóxido de sodio en 5 ml de EtOH fue calentado a
reflujo por 3 horas. La reacción fue enfriada y apagada con NH4Cl
(sat), extraída con EtOAc (X3), lavada con solución salina, secada
sobre Na2SO4, filtrada y concentrada hasta secarse. La purificación
mediante la preparación de TLC SiO2 usando 30% de EtOAc en hexano
como el eluyente produjo 20 mg (88%) del producto del título de esta
preparación como un polvo blanco esponjoso. MS m/z 356
(M-17)+.
A una solución de agitación de 200 ml de THF y
6.8 g de,
3',4',4'a,9',10',10'a-hexahidro-4'a-(fenilmetil)-,
[2'R-(2\alpha,4a\alpha,10a\beta)]-espiro[oxirana-2,2'(1'H)-fenantren]-7'-ol, preparada mediante los procedimientos descritos en la Preparación 14, se agregó lentamente 64 ml de 1M LAH/THF a 0ºC bajo atmósfera de nitrógeno. La solución resultante fue dejada en agitación a 0ºC por una hora. Se agregó EtOAc para apagar el exceso de hidruro y luego se agregó cloruro amoníaco acuoso saturado, y la mezcla fue extraída con EtOAc, secada con Na2SO4, filtrada y concentrada hasta secarse. La purificación mediante cromatografía rápida sobre SiO2 usando 25% de acetato de etilo en hexano como un eluyente produjo 4.9 g (72%) el producto del título de esta preparación. MS m/z 305
(M-17)+.
[2'R-(2\alpha,4a\alpha,10a\beta)]-espiro[oxirana-2,2'(1'H)-fenantren]-7'-ol, preparada mediante los procedimientos descritos en la Preparación 14, se agregó lentamente 64 ml de 1M LAH/THF a 0ºC bajo atmósfera de nitrógeno. La solución resultante fue dejada en agitación a 0ºC por una hora. Se agregó EtOAc para apagar el exceso de hidruro y luego se agregó cloruro amoníaco acuoso saturado, y la mezcla fue extraída con EtOAc, secada con Na2SO4, filtrada y concentrada hasta secarse. La purificación mediante cromatografía rápida sobre SiO2 usando 25% de acetato de etilo en hexano como un eluyente produjo 4.9 g (72%) el producto del título de esta preparación. MS m/z 305
(M-17)+.
A una solución de 455 mg de,
3,4,4a,9,10,10a-hexahidro-7-hidroxi-4a-(fenilmetil)-,
(4aS-trans)-2(1H)-fenantrenona,
preparada mediante procedimientos descritos en la Preparación 5, en
20 mL de THF anhídro y a 15 mL de 1M trifluorometil trimetilsilano
se agregó 194 mg de fluoruro de t-butilamonio (TBAF)
a 0ºC bajo atmósfera de nitrógeno por 10 minutos. La mezcla fue
luego agitada a temperatura ambiente durante 3 horas. Dos
equivalentes adicionales de TBAF fueron agregados y mezclados por 1
hora a temperatura ambiente para hidrolizar el éter de
trimetilsilano. La mezcla fue controlada y purificada mediante
cromatografía rápida sobre SiO2 usando 100% de hexano a 20% de etil
acetato en hexano como el gradiente de elusión produjo 518 mg (93%)
del producto del título de esta preparación como un polvo blanco
esponjoso. MS m/z 375 (M-1)+.
Alternativamente, a una solución de 25 g de
3,4,4a,9,10,10a-hexahidro-7-hidroxi-4a-(fenilmetil)-,(4aS-trans)-2(1H)-fenantrenona
preparada mediante los procedimientos descritos en la Preparación 5,
en 375 mL de THF anhídro y a 60 mL de trfluorometil trimetilsilano
se agregó 1.5 g de CsF a 0ºC bajo atmósfera de nitrógeno por 10
minutos. La mezcla fue luego agitada a temperatura ambiente por 3
horas. Se agregó una solución de cloruro de hidrógeno 1 N (250 mL) y
fue mezclada durante la noche a temperatura ambiente para hidrolizar
el éter de trimetilsilano. La mezcla fue concentrada y purificada
mediante cristalización usando cloruro de metileno y hexano para
producir 24.4 g (80%) del producto del título de esta preparación
como un polvo blanco esponjoso. MS m/z 375
(M-1)+.
A una solución de 500 mg del producto del título
de la Preparación 17 y 58 mg de 60% NaH en 20 ml de CH3CN anhídro se
agregó 0.46 ml bromoacetonitrilo bajo una atmósfera de N2. La
reacción fue calentada a 85ºC durante la noche. La reacción fue
apagada con NH4Cl (sat), extraída con EtOAc (X3), lavada con
solución salina, secada con Na2SO4, filtrada y concentrada hasta
secarse. La purificación mediante cromatografía rápida sobre SiO2
usando 8% acetato de etilo en tolueno como un eluyente produjo 500
mg (90%) del producto del título de esta preparación como un polvo
blanco esponjoso. MS m/z 416 (M-H)+.
A una solución de 260 mg del producto de título
de la Preparación 18 y 173 mg de K2CO3 en 10 mL de EtOH anhidro se
agregó 65 mg de NH2OH.HCl y calentada a reflujo por 6 horas. La
reacción fue luego concentrada hasta secarse y purificada mediante
el preparado TLC usando 3% de MeOH en CH2Cl2 como el eluyente para
producir 131 mg del producto de título de esta preparación como un
polvo blanco (50%). MS m/z 419 (M-H)+.
Una solución de 32.5 mg del producto de título de
la Preparación 19 y 3.2 mg de 60% NaH en 2 mL de THF anhídro fue
calentada a 60ºC por 20 minutos. La solución fue enfriada a
temperatura ambiente y 0.020 mL de
etil-N,N-dimetil glicina fue
agregada a la solución. La mezcla resultante fue calentada a reflujo
por 1 hora luego enfriada a temperatura ambiente, filtrada y
concentrada hasta secarse. La purificación mediante el preparado TLC
usando 8% de metanol en CH2Cl2 y unas cuantas gotas de NH4OH como un
eluyente produjo 21.2 mg del producto del título de este ejemplo
(57%). MS m/z 516 (M-H)+.
Ejemplo 2 al Ejemplo 22
Usando procedimientos análogos a los descritos
anteriormente, particularmente en las Preparaciones 17 a la 19 y el
Ejemplo 1, los siguientes compuestos del presente invento fueron
preparados a partir del fenol correspondiente, e.g. el compuesto de
la fórmula C-3 en el Esquema C antes mencionado:
Mas: M+1 = 572.4.
Mas: M+1 = 556.4.
Mas: M+1 = 540.5.
Mas: M+1 = 524.4.
Mas:M+1 = 516.2.
Mas: M+1 = 530.3.
Mas:M+1 = 544.3.
Mas: M+1 = 504.3.
Mas: M+1 = 530.3.
Mas: M+1 = 542.4.
Mas: M+1 = 556.4.
Mas: M+1= 570.4.
Mas: M+1 = 530.4.
Mas: M+1 = 512.4.
Mas: M+1 = 526.4.
Mas: M+1 = 558.4.
Mas: M+1 = 473.5.
Mas: M+1 = 424.
Mas: M+1 = 438.
Mas: M+1 = 480.
Mas: M+1 = 464.
Claims (13)
1. Un compuesto de la Fórmula I
o un sal farmacéuticamente
aceptable de dicho
compuesto;
donde R, es a)
-(C1-C6)alquilo opcionalmente
sustituido con -CF3, b)
-C\equivC-CH3, c)
-C\equivC-Cl d)
C\equivC-CF3, e)
-CH2O(C1-C4)alquilo
opcionalmente sustituido con -CF3 o f)
-CF3;
R2 es a)
-(C1-C5)alquilo, b)
-(C2-C5)alquenil o c)
-fenil opcionalmente sustituido con uno de los
siguientes: -OH, -NR8R9,
-NR8-C(O)-(Cl-C4)alquilo,
-CN, -Z-het,
-O-(C1-C3)alquil-C(O)-NR8R9i
-NR8-Z-C(O)-NR8R9
-Z-NR8-SO2-R9,
-NR8-SO2-het,
-O-C(O)-(C1-C4)alquilo
o
-O-SO2-(C1-C4)alquilo;
Z para cada ocurrencia es independientemente
-(C0-C4)alquilo;
R3 es a)
-(C1-C6)alquilo, b)
-Z-NR4R5 o c)
-Z-het;
R4 y R5 son cada uno independientemente a)
hidrógeno o b)
-(C1-C3)alquilo;
het es un anillo heterocíclico insaturado,
parcialmente saturado, o saturado con 5, 6 o 7 miembros que contiene
de 1 a 3 heteroátomos seleccionados del grupo que consta de
nitrógeno, oxígeno y sulfuro; e incluye cualquier grupo bicíclico en
el que cualquiera de los anillos heterocíclicos antes mencionados es
fusionado a un anillo de benceno u otro anillo heterocíclico; y
opcionalmente sustituido con uno a tres R6;
R6 es a)
-(C1-C6)alquilo opcionalmente
sustituido con uno a tres R7, b) Z-NR8R9 o c)
-Z-C(O)-NR8R9;
R7 para cada ocurrencia es independientemente a)
halo, b) -OH, c) oxo o d)
-O(C1-C6)alquilo;
R8 y R9 para cada ocurrencia son
independientemente a) -H o b)
-(C1-C3)alquilo; o R8 y R9 son
unidos con N para formar het;
n es uno a tres;
siempre que:
1) cuando R, es
-C\equivC-CH3, R2 es fenil y n es uno,
luego R3 es diferente de
-CH2-N(CH3)2,
-(CH2)2-N(CH3)2,
-CH2-piperidinil o
-(CH2)2-morfolinil;
2) cuando R, es
-(CH2)2-CH3, R2 es fenil y n es
uno, luego R3 es diferente de -t-butil o
-3,5-dimetil-4-isoxazolil.
2. Un compuesto de la reivindicación 1 de la
Fórmula II
o una sal farmacéuticamente
aceptable de dicho
compuesto;
donde R1 es a)
-(C1-C6)alquilo opcionalmente
sustituido con -CF3, b)
-C\equivC-CH3, c) -CF3 o d)
-CH2O(C2-C4)alquilo; y n es
uno o dos.
3. Un compuesto de la reivindicación 2
donde R3 es
-(C1-C2)alquil-NR4R6;
R4 y R5 son cada uno independientemente
a)metilo, b)etilo, c)propilo o
d)isopropilo.
4. Un compuesto de la reivindicación 2
donde R3 es
-(C0-C2)alquil-het;
het es a) morfolinil, b) pirrolidinil, c)
piperidinil, d) piperazinil, e) hexahidro-azepinil,
f)
azabiciclo[2.2.2]oct-3-it,
g)
azabiciclo[3.2.1]oct-3-il,
h) 3,6-diazabiciclo[3.1.1]heptil, i)
2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptil, j)
1,2,5,6-tetrahidro-piridinil, k)
azetidinil,l)
1,4-diazabiciclo[3.2.2]nonanil, m)
3,6-diazabiciclo[3.2.2]nonanil, n)
octahidro-pirido[1,2-a]pirazinil
o o) hexahidro-1,4-diazepinil; los
grupos het antes mencionados son sustituidos opcionalmente con uno o
dos R6;
R6 para cada ocurrencia es independientemente a)
metilo, b) etilo o c) -NR8R9;
R8 y R9 para cada ocurrencia son
independientemente metilo o etilo
5. Un compuesto de la reivindicación 1
donde R, es a) -CH2CH2CH3, b)
-C\equivC-CH3 o c) -CF3;
R2 es a) metilo, b) etilo, c) propilo, d) etenil
o e) propenil;
R3 es
-(Cl-C2)alquil-NR4R5;
R4 y R5 son cada uno independientemente a) metilo
o b) etilo;
n es uno.
6. Un compuesto de la reivindicación 1
donde R, es a) -CH2CH2CH3, b)
-C\equivC-CH3 o c) -CF3;
R2 es a) metilo, b) etilo, c) propilo, d) etenil
o e) propenil;
R3 es
-(C0-C2)alquil-het;
het es a) morfolinil, b) piperidinil o c)
pirrolidinil;
los grupos het antes mencionados son
opcionalmente sustituidos con uno o dos R6; R6 para cada ocurrencia
es independientemente a) metil o b) etil;
y n es uno.
7. Un compuesto de la reivindicación 1
seleccionado del grupo que consta de:
7-[[5-[(dimetilamino)metil]-1,2,4-oxadiazol-3-il]etoxi]-1,2,3,4,4a,9,10,10a-octahidro-4a-fenilmetil)-2-(trifluorometil)-,(2R,4aS,10aR)-2-fenantrenol;
1,2,3,4,4a,9,10,10a-octahidro-7-[[5-[2-(4-20-morfolinil)etil]-1,2,4-oxadiazol-3-il]metoxi]-4a-(fenilmetil)-2-(trifluorometil)-,
(2R,4aS,10aR)-2-fenantrenol;
1,2,3,4,4a,9,10,10a-octahidro-4a-(fenilmetil)-7-[[5-(1-piperidinilmetil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]metoxi]-2-(tri-
fluorometil)-,(2R,4aS,10aR)-2-fenantrenol;
fluorometil)-,(2R,4aS,10aR)-2-fenantrenol;
1,2,3,4,4a,9,10,10a-octahidro-4a-(fenilmetil)-7-[[5-[2-(1-piperidinil)etil]-1,2,4-oxadiazol-3-il]metoxi]-2-(1-propinil)-,(2R,4aS,10aR)-2-fenantrenol;
1,2,3,4,4a,9,10,10a-octahidro-4a-(fenilmetil)-2-(1-propinil)-7-[[5-(1,2,5,6-tetrahidro-1-metil-3-piridinil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]metoxi]-,(2R,4aS,10aR)-2-fenantrenol;
7-[[5-[2-(1-azetidinil)etil]-1,2,4-oxadiazol-3-il]metoxi]-1,2,3,4,4a,9,10,10a-octahidro-4a-(fenilmetil)-2-propil-,
(2R,4aS,10aR)-2-fenantrenol;
(2R,4aS,10aR)-2-fenantrenol;
1,2,3,4,4a,9,10,10a-octahidro-7-[[5-(1-metil-3-piperidinil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]metoxi]-4a-(fenilmetil)-2-propil-,
(2R,4aS,10aR)-2-fenantrenol;
(2R,4aS,10aR)-2-fenantrenol;
1,2,3,4,4a,9,10,10a-octahidro-4a-(fenilmetil)-7-[[5-[2-(1-piperidinil)etil]-1,2,4-oxadiazol-3-iI]metoxi]-2-propil-,
(2R,4aS,10aR)-2-fenantrenol;
(2R,4aS,10aR)-2-fenantrenol;
7-[[5-[2-(dimetilamino)etil]-1,2,4-oxadiazol-3-il]metoxi]-1,2,3,4,4a,9,10,10a-octahidro-4a-(fenilmetil)-2-propil-,
(2R,4aS,10aR)-2-fenantrenol;
(2R,4aS,10aR)-2-fenantrenol;
1,2,3,4,4a,9,10,10a-octahidro-4a-(fenilmetil)-7-[[5-(1-piperidinilmetil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]metoxi]-2-propil-,
(2R,4aS,10aR)-2-fenantrenol;
(2R,4aS,10aR)-2-fenantrenol;
7-[[5-[2-(1-azetidinil)etil]-1,2,4-oxadiazol-3-il]metoxi]-1,2,3,4,4a,9,10,10a-octahidro-4a-(fenilmetil)-2-(trifluorometil)-,(2R,4aS,10aR)-2-fenantrenol;
1,2,3,4,4a,9,10,10a-octahidro-7-[[5-(1-metil-3-piperidinil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]metoxi]-4a-fenilmetil)-2-(trifluorometil)-,(2R,4aS,10aR)-2-fenantrenol;
1,2,3,4,4a,9,10,10a-octahidro-4a-(fenilmetil)-7-[[5-[2-(1-piperidinil)etil]-1,2,4-oxadiazol-3-il]metoxi]-2-(trifluorometil)-,(2R,4aS,10aR)-2-fenantrenol;
7-[[5-[2-(dimetilamino)etil]-1,2,4-oxadiazol-3-il]metoxi]-1,2,3,4,4a,9,10,10a-octahidro-4a-(fenilmetil)-2-(trifluorometil)-,(2R,4aS,10aR)-2-fenantrenol;
7-[[5-[2-(1-azetidinil)etil]-1,2,4-oxadiazol-3-il]metoxi]-1,2,3,4,4a,9,10,10a-octahidro-4a-(fenilmetil)-2-(1-propinil)-,(2R,4aS,
10aR)-2-fenantrenol;
1,2,3,4,4a,9,10,10a-octahidro-7-[[5-(1-metil-3-piperidinil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]metoxi]-4a-(fenilmetil)-2-(1-propinil)-,(2R,4aS,10aR)-2-fenantrenol;
7-[[5-[2-(dietilamino)etil]-1,2,4-oxadiazol-3-il]metoxi]-1,2,3,4,4a,9,10,10a-octahidro-4a-(fenilmetil)-2-(trifluorometil)-,(2R,4aS,10aR)-2-fenantrenol;
7-[[5-metil]-1,2,4-oxadiazol-3-il]metoxi]-1,2,3,4,4a,9,10,10a-octahidro-4a-(fenilmetil)-2-(trifluorometil)-,
(2R,4aS,10aR)-2-fenantrenol;
(2R,4aS,10aR)-2-fenantrenol;
7-(5-dimetilaminometil-[1,2,4]oxadiazol-3-ilmetoxi)-4a-etil-2-prop-1-inil-1,2,3,4,4a,
9,10,10a-octahidro-,
(2R,
4aS,10aR)-fenantren-2-ol;
4aS,10aR)-fenantren-2-ol;
7-[5-(2-dimetilaminoetil)-[1,2,4]oxadiazol-3-ilmetoxi]-4a-etil-2-prop-1-inil-1,2,3,4,4a,
9,10,10a-octahidro-,
(2R,
4aS,10aR)-fenantren-2-ol;
4aS,10aR)-fenantren-2-ol;
4a-etil-7-[5-(2-morfolin-4-il-etil)-1,2,4]oxadiazol-3-ilmetoxi]-2-prop-1-inil-1,2,3,4,4a,9,10,10a-octahidro-,
(2R,4aS,10aR)-fenantren-2-ol; y
(2R,4aS,10aR)-fenantren-2-ol; y
4a-etil-7-(5-piperidin-1-ilmetil-[1,2,4]oxadiazol-3-ilmetoxi)-2-prop-1-inil-1,2,3,4,4a,9,10,10a-octahidro-,
(2R,4aS,10aR)-fenantren-2-ol.
(2R,4aS,10aR)-fenantren-2-ol.
8. El uso de un compuesto de la reivindicación 1,
o una sal aceptable farmacéuticamente de dicho compuesto, para la
preparación de un medicamento para el tratamiento de un enfermedad
o condición mediada por el receptor glucocorticoide en un
mamífero.
9. El uso de la reivindicación 8 donde la
enfermedad o la condición mediada por el receptor glucocorticoide es
seleccionada del grupo que consta de obesidad, diabetes, depresión,
ansiedad, neurodegeneración y una enfermedad inflamatoria.
10. El uso de la reivindicación 9 donde la
enfermedad o la condición es obesidad o diabetes.
11. Una composición farmacéutica que comprende
una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la
reivindicación 1, una sal farmacéuticamente aceptable de dicho
compuesto; y un portador, vehículo o diluyente farmacéuticamente
aceptable.
12. Una composición de combinación farmacéutica
que comprende: una cantidad terapéuticamente efectiva de una
composición que comprende:
Un primer compuesto, siendo el compuesto un
compuesto de la reivindicación 1 o una sal aceptable
farmacéuticamente de dicho compuesto; y
Un segundo compuesto, siendo dicho compuesto un
agonista \beta3, un agente tiromimético, un agente modificador de
la conducta alimenticia o un antagonista NPY.
13. Un primer compuesto, siendo dicho primer
compuesto un compuesto de la reivindicación 1, o una sal
farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto; y
Un segundo compuesto, siendo dicho compuesto un
inhibidor de la aldosa reductasa, de la glicógeno fosforilasa, de la
sorbitol dehidrogenasa, de la insulina, de las sulfonilureas, de la
glipizida, de la gliburida, o cloropropamida.
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