ES2420965T3 - Ligandos del receptor vanilloide y su utilización para la producción de medicamentos - Google Patents

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Abstract

Compuestos sustituidos de fórmula general I donde X representa O, S o N-C-N; n representa 0, 1, 2, 3 o 4; R1, R2, R3 y R4 representan en cada caso, independientemente entre sí, H; F; Cl; Br; I; -SF5; -NO2; -CN; -NH2; -OH; -SH; -C(>=O)-NH2; -S(>=O)2-NH2; -C(>=O)-NH-OH; -C(>=O)-OH; -C(>=O)-H; -S(>=O)2-OH; -NHR10; -10 NR11R12; -OR13; -SR14; -C(>=O)-NHR15; -C(>=O)-NR16R17; -S(>=O)2-NHR18; -S(>=O)2-NR19R20; -C(>=O)-OR21; -C(>=O)-R22; -S(>=O)-R23; -S(>=O)2R24 o un grupo alifático(C1-10) lineal o ramificado, saturado o insaturado,sustituido al menos de forma simple o no sustituido; R5 representa -NH2; -NHR25; -NR26R27 o un grupo alifático(C1-10) lineal o ramificado, saturado oinsaturado, sustituido al menos de forma simple o no sustituido; R6 representa-C(>=O)-R28 o un grupo alifático(C1-10) lineal o ramificado, saturado o insaturado,sustituido al menos de forma simple o no sustituido; R7 y R8 representan en cada caso, independientemente entre sí, hidrógeno; un grupo alifático(C1-10) linealo ramificado, saturado o insaturado, sustituido al menos de forma simple o no sustituido; un grupo arilo oheteroarilo de 5 a 14 miembros, sustituido al menos de forma simple o no sustituido, que puede estarcondensado con un sistema de anillo monocíclico o policíclico, saturado o insaturado, sustituido al menosde forma simple o no sustituido, y/o que puede estar unido a través de un grupo alquileno(C1-6),alquenileno(C2-6) o alquinileno(C2-6), lineal o ramificado, sustituido al menos de forma simple o no sustituido;o un grupo cicloalifático de 3, 4, 5, 6, 7, 8 o 9 miembros saturado o insaturado, sustituido al menos de formasimple o no sustituido, que en caso dado presenta al menos un heteroátomo como miembro del anillo; conla condición de que R7 y R8 no representen a la vez hidrógeno; o R7 y R8 forman en cada caso, junto con el átomo de carbono que los une como miembro del anillo, ungrupo cicloalifático de 3, 4, 5, o 6 miembros, saturado o insaturado, sustituido al menos de forma simple ono sustituido; T representa C-R29, U C-R30, V N y W C-R32, o T representa C-R29, U esN, V C-R31 y W representa C-R32, o T es N, U representa C-R30, V representa C-R31 y W representa C-R32, o T es N, U representa N, V representa C-R31 y W representa C-R32, o T es N, U representa C-R30, V representa N y W representa C-R32, o T representa C-R29, U representa N, V representa N y W representa C-R32.

Description

Ligandos del receptor vanilloide y su utilización para la producción de medicamentos.
La presente invención se refiere a nuevos ligandos del receptor vanilloide, a procedimientos para su preparación, a medicamentos que contienen estos compuestos y a la utilización de estos compuestos para la producción de 5 medicamentos.
El tratamiento del dolor, especialmente del dolor neuropático, tiene gran importancia en medicina. Existe una necesidad mundial de terapias efectivas contra el dolor. La urgente necesidad de un tratamiento satisfactorio para el paciente y específico para estados de dolor crónico y no crónico, entendiéndose con ello un tratamiento del dolor eficaz y satisfactorio para el paciente, se pone de manifiesto también en la gran cantidad de trabajos científicos que
10 han aparecido últimamente en el campo de la analgesia o de la investigación de la nocicepción.
El receptor vanilloide subtipo 1 (VR1/TRPV1), que con frecuencia también se denomina receptor de la capsaicina, constituye un punto de partida adecuado para el tratamiento del dolor, en particular de dolor seleccionado de entre el grupo consistente en dolor agudo, dolor crónico, dolor neuropático y dolor visceral, de forma especialmente preferente dolor neuropático. Este receptor se estimula a través de vanilloides, por ejemplo capsaicina, calor y protones, entre
15 otras cosas, y desempeña un papel principal en el origen del dolor. Además es importante en otros numerosos procesos fisiológicos y fisiopatológicos, por ejemplo migrañas; depresiones; enfermedades neurodegenerativas; trastornos cognitivos; estados de ansiedad; epilepsia, tos; diarrea; prurito; inflamación; trastornos del sistema cardiovascular; trastornos alimentarios; dependencia de medicamentos; abuso de medicamentos y en particular incontinencia urinaria.
20 El documento WO 2005/003084 se refiere a análogos de 4-(metilsulfonilamin)-fenilo como antagonistas de receptor vanilloide y a sus composiciones farmacéuticas.
El documento WO 2006/122773 da a conocer compuestos sustituidos de pentafluorosulfanilo, procedimientos para su preparación, medicamentos que contienen estos compuestos y su utilización para la producción de medicamentos.
25 El documento WO 227/045462 también proporciona ligandos del receptor vanilloide, procedimientos para su preparación, medicamentos que contienen estos compuestos y su utilización para la producción de medicamentos.
El documento 2006/101318 describe compuestos, sus isómeros o sales farmacéuticamente compatibles como antagonistas del receptor vanilloide (receptor vanilloide 1, VR1, TRPV1), y composiciones farmacéuticas.
Así, un objetivo de la presente invención es proponer nuevos compuestos que fueran particularmente adecuados
30 como principios activos farmacológicos en medicamentos, preferentemente en medicamentos para el tratamiento de trastornos o enfermedades donde intervienen al menos en parte los receptores vanilloides 1 (receptores VR1/TRPV1).
Sorprendentemente se ha comprobado que los compuestos sustituidos de la fórmula general I mostrada más abajo tienen una excelente afinidad por el receptor vanilloide subtipo 1 (receptor VR1/TRPV1) y, en consecuencia, son
35 particularmente adecuados para la profilaxis y/o el tratamiento de trastornos o enfermedades donde intervienen al menos en parte los receptores vanilloides 1 (receptores VR1/TRPV1). Además, los compuestos sustituidos de la fórmula general I mostrada más abajo tienen actividad antiinflamatoria.
X
representa O, S o N-C�N;
n representa 0, 1, 2, 3 o 4;
R1, R2, R3 y R4 representan en cada caso, independientemente entre sí, H; F; Cl; Br; I; -SF5; -NO2; -CN; -NH2; -OH; -SH; -C(=O)-NH2; -S(=O)2-NH2; -C(=O)-NH-OH; -C(=O)-OH; -C(=O)-H; -S(=O)2-OH; -NHR10; -NR11R12; -OR13; -SR14; C(=O)-NHR15; -C(=O)-NR16R17; -S(=O)2-NHR18; -S(=O)2-NR19R20; -C(=O)-OR21; -C(=O)-R22; -S(=O)-R23; -S(=O)2R24
o un grupo alifático(C1-10) lineal o ramificado, saturado o insaturado, sustituido al menos de forma simple o no sustituido;
R5 representa -NH2; -NHR25; -NR26R27 o un grupo alifático(C1-10) lineal o ramificado, saturado o insaturado, sustituido al menos de forma simple o no sustituido;
R6 representa-C(=O)-R28 o un grupo alifático(C1-10) lineal o ramificado, saturado o insaturado, sustituido al menos de forma simple o no sustituido;
R7 y R8 representan en cada caso, independientemente entre sí, hidrógeno; un grupo alifático(C1-10) lineal o ramificado, saturado o insaturado, sustituido al menos de forma simple o no sustituido; un grupo arilo o heteroarilo de 5 a 14 miembros, sustituido al menos de forma simple o no sustituido, que puede estar condensado con un sistema de anillo monocíclico o policíclico, saturado o insaturado, sustituido al menos de forma simple o no sustituido, y/o que puede estar unido a través de un grupo alquileno(C1-6), alquenileno(C2-6) o alquinileno(C2-6), lineal
o ramificado, sustituido al menos de forma simple o no sustituido; o un grupo cicloalifático de 3, 4, 5, 6, 7, 8 o 9 miembros saturado o insaturado, sustituido al menos de forma simple o no sustituido, que en caso dado presenta al menos un heteroátomo como miembro del anillo; con la condición de que R7 y R8 no representen a la vez hidrógeno; o
R7 y R8 forman en cada caso, junto con el átomo de carbono que los une como miembro del anillo, un grupo cicloalifático de 3, 4, 5, o 6 miembros, saturado o insaturado, sustituido al menos de forma simple o no sustituido;
T representa C-R29, U C-R30, V N y W C-R32, o
T representa C-R29, U esN, V C-R31 y W representa C-R32, o
T es N, U representa C-R30, V representa C-R31 y W representa C-R32, o
T representa N, U representa N, V representa C-R31 y W representa C-R32, o
T representa N, U representa C-R30, V representa N y W representa C-R32, o
T representa C-R29, U representa N, V representa N y W representa C-R32;
R9 representa F; Cl; Br; I; -SF5; -NO2; -CF3; -CN; -NH2; -OH; -SH; -C(=O)-NH2; -S(=O)2-NH2; -C(=O)-NH-OH; -C(=O)-OH; -C(=O)-H; -S(=O)2-OH; -NHR10; -NR11R12; -OR13; -SR14; -C(=O)-NHR15; -C(=O)-NR16R17; -S(=O)2-NHR18; -S(=O)2-NR19R20; -C(=O)-OR21; -C(=O)-R22; -S(=O)-R23; -S(=O)2R24; un grupo alifático(C1-10) lineal o ramificado, saturado o insaturado, sustituido al menos de forma simple o no sustituido; o un grupo cicloalifático de 3, 4, 5, 6, 7, 8
o 9 miembros, saturado o insaturado, sustituido al menos de forma simple o no sustituido, que en caso dado presenta al menos un heteroátomo como miembro del anillo;
R10, R11, R12, R13, R14, R15, R16, R17, R18, R19, R20, R21, R22, R23 y R24 representan en cada caso, independientemente entre sí, un grupo alifático(C1-10) lineal o ramificado, saturado o insaturado, sustituido al menos de forma simple o no sustituido; un grupo cicloalifático de 3, 4, 5, 6, 7, 8 o 9 miembros saturado o insaturado, sustituido al menos de forma simple o no sustituido, que en caso dado presenta al menos un heteroátomo como miembro del anillo, que puede estar condensado con un sistema de anillo monocíclico o policíclico, saturado o insaturado, sustituido al menos de forma simple o no sustituido, y/o que puede estar unido a través de un grupo alquileno(C1-6) o heteroalquileno de 2 a 6 miembros, lineal o ramificado, sustituido al menos de forma simple o no sustituido; o un grupo arilo o heteroarilo de 5 a 14 miembros sustituido al menos de forma simple o no sustituido, que puede estar condensado con un sistema de anillo monocíclico o policíclico saturado o insaturado, sustituido al menos de forma simple o no sustituido, y/o que puede estar unido a través de un grupo alquileno(C1-6) o heteroalquileno de 2 a 6 miembros, lineal o ramificado, sustituido al menos de forma simple o no sustituido;
R25, R26 y R27 representan en cada caso, independientemente entre sí, un grupo alifático(C1-10) lineal o ramificado, saturado o insaturado, sustituido al menos de forma simple o no sustituido;
R28
representa un grupo alifático(C1-10) lineal o ramificado, saturado o insaturado, sustituido al menos de forma simple o no sustituido;
R29, R30 y R31 representan en cada caso, independientemente entre sí, H; F; Cl; Br; I; -SF5; -NO2; -CF3; -CN; -NH2; -OH; -SH; -C(=O)-NH2; -S(=O)2-NH2; -C(=O)-NH-OH; -C(=O)-OH; -C(=O)-H; -S(=O)2-OH; -NHR10; -NR11R12; -OR13; -SR14; -C(=O)-NHR15; -C(=O)-NR16R17; -S(=O)2-NHR18; -S(=O)2-NR19R20; -C(=O)-OR21; -C(=O)-R22; -S(=O)-R23; -S(=O)2R24; un grupo alifático(C1-10) lineal o ramificado, saturado o insaturado, sustituido al menos de forma simple o no sustituido; o un grupo arilo o heteroarilo de 5 a 14 miembros sustituido al menos de forma simple o no sustituido, que puede estar condensado con un sistema de anillo monocíclico o policíclico, saturado o insaturado, sustituido al menos de forma simple o no sustituido, y/o que puede estar unido a través de un grupo alquileno(C1-6), alquenileno(C2-6) o alquinileno(C2-6), lineal o ramificado, sustituido al menos de forma simple o no sustituido;
R32
representa H; F; Cl; Br; I; -SF5; -NO2; -CF3; -CF2Cl; -CN; -NH2; -OH; -SH; -C(=O)-NH2; -S(=O)2-NH2; -C(=O)-NH-OH; -C(=O)-OH; -C(=O)-H; -S(=O)2-OH; -NHR33; -NR34R35; -OR36; -SR37; -C(=O)-NHR38; -C(=O)-NR39R40; S(=O)2-NHR41; -S(=O)2-NR42R43; -C(=O)-OR44; -C(=O)-R45; -S(=O)-R46; -S(=O)2R47; -C(=NH)-NH2; -C(=NH)-NH-R48; N=C(NH2)2; -N=C(NHR49)(NHR50); un grupo alifático(C1-10) lineal o ramificado, saturado o insaturado, sustituido al menos de forma simple o no sustituido; un grupo cicloalifático de 3, 4, 5, 6, 7, 8 o 9 miembros, saturado o insaturado, sustituido al menos de forma simple o no sustituido, que en caso dado presenta al menos un heteroátomo como miembro del anillo, que está unido en cada caso a la estructura básica a través de un átomo de carbono del anillo del grupo cicloalifático, que puede estar condensado con un sistema de anillo monocíclico o policíclico saturado o insaturado, sustituido al menos de forma simple o no sustituido, y/o que puede estar unido a través de un grupo alquileno(C1-6), alquenileno(C2-6) o alquinileno(C2-6), lineal o ramificado, sustituido al menos de forma simple o no sustituido; o un grupo arilo o heteroarilo de 5 a 14 miembros sustituido al menos de forma simple o no sustituido, que puede estar condensado con un sistema de anillo monocíclico o policíclico, saturado o insaturado, sustituido al menos de forma simple o no sustituido, y/o que puede estar unido a través de un grupo alquileno(C1-6), alquenileno(C2-6) o alquinileno(C2-6), lineal o ramificado, sustituido al menos de forma simple o no sustituido;
R33, R34, R35, R36, R37, R38, R39, R40, R41, R42, R43, R44, R45, R46, R47, R48, R49, R50 representan en cada caso, independientemente entre sí, un grupo alifático(C1-10) lineal o ramificado, saturado o insaturado, sustituido al menos de forma simple o no sustituido; un grupo cicloalifático de 3, 4, 5, 6, 7, 8 o 9 miembros saturado o insaturado, sustituido al menos de forma simple o no sustituido, que en caso dado presenta al menos un heteroátomo como miembro del anillo, que puede estar condensado con un sistema de anillo monocíclico o policíclico, saturado o insaturado, sustituido al menos de forma simple o no sustituido, y/o que puede estar unido a través de un grupo alquileno(C1-6) o heteroalquileno de 2 a 6 miembros, lineal o ramificado, sustituido al menos de forma simple o no sustituido; o un grupo arilo o heteroarilo de 5 a 14 miembros sustituido al menos de forma simple o no sustituido, que puede estar condensado con un sistema de anillo monocíclico o policíclico, saturado o insaturado, sustituido al menos de forma simple o no sustituido, y/o que puede estar unido a través de un grupo alquileno(C1-6) o heteroalquileno de 2 a 6 miembros, lineal o ramificado, sustituido al menos de forma simple o no sustituido; o
R34 y R35 forman en cada caso, junto con el átomo de nitrógeno que los une como miembro del anillo, un grupo heterocicloalifático de 4, 5, 6, 7, 8 o 9 miembros saturado o insaturado, sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 grupos R51 o no sustituido, que en caso dado presenta al menos otro heteroátomo como miembro del anillo, y que puede estar condensado con un sistema de anillo monocíclico o policíclico, saturado o insaturado, sustituido al menos de forma simple o no sustituido;
R51
representa -NHR52, -NR53R54 o un grupo alifático(C1-10) lineal o ramificado, saturado o insaturado, sustituido al menos de forma simple o no sustituido;
R52, R53 y R54 representan en cada caso, independientemente entre sí, -C(=O)-R55; un grupo alifático(C1-10) lineal o ramificado, saturado o insaturado, sustituido al menos de forma simple o no sustituido; o un grupo arilo o heteroarilo de 5 a 14 miembros sustituido al menos de forma simple o no sustituido, que puede estar condensado con un sistema de anillo monocíclico o policíclico, saturado o insaturado, sustituido al menos de forma simple o no sustituido, y/o que puede estar unido a través de un grupo alquileno(C1-6), alquenileno(C2-6) o alquinileno(C2-6), lineal
o ramificado, sustituido al menos de forma simple o no sustituido; y
R55
representa un grupo alifático(C1-10) lineal o ramificado, saturado o insaturado, sustituido al menos de forma simple o no sustituido;
en cada caso opcionalmente en forma de uno de sus estereoisómeros puros, en particular de enantiómeros o diastereoisómeros, en forma de racematos o en forma de mezcla de estereoisómeros, en particular de enantiómeros y/o diastereoisómeros, en cualquier proporción de mezcla, o en cada caso en forma de sales correspondientes, o en cada caso en forma de solvatos correspondientes;
y donde
los grupos alifáticos(C1-10) anteriormente mencionados pueden estar sustituidos en cada caso opcionalmente con 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 o 9 sustituyentes seleccionados, independientemente entre sí, de entre el grupo consistente en F, CI, Br, I, -CN, -NO2, -OH, -NH2, -SH, -O(alquilo(C1-5)), -S(alquilo(C1-5)), -NH(alquilo(C1-5)), -N(alquil(C1-5))(alquilo(C15)), -C(=O)-O-alquilo(C1-5), -O-C(=O)-alquilo(C1-5), -O-fenilo, fenilo, -OCF3 y -SCF3;
los grupos heteroalquileno de 2 a 6 miembros, los grupos alquileno(C1-6), alquenileno(C2-6) o alquinileno(C2-6) anteriormente mencionados pueden estar sustituidos en cada caso opcionalmente con 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 o 9 sustituyentes seleccionados, independientemente entre sí, de entre el grupo consistente en F, CI, Br, I, -CN, -NO2, -OH, -NH2, -SH, O(alquilo(C1-5)), -S(alquilo(C1-5)), -NH(alquilo(C1-5)), -N(alquil(C1-5))(alquilo(C1-5)), -OCF3 y -SCF3;
los grupos heteroalquileno anteriormente mencionados presentan en cada caso opcionalmente 1, 2 o 3 heteroátomos seleccionados independientemente de entre el grupo consistente en oxígeno, azufre y nitrógeno (NH) como miembros de la cadena;
los grupos (hetero)cicloalifáticos anteriormente mencionados pueden estar sustituidos en cada caso opcionalmente con 1, 2, 3, 4 o 5 sustituyentes seleccionados, independientemente entre sí, de entre el grupo consistente en -alquilen(C1-6)-OH, =CH2, -O-alquilen(C1-5)-oxetanilo, -alquilen(C1-5)-O-alquilen(C1-5)-oxetanilo, -CH2-NH-alquilo(C1-5), CH2-N(alquilo(C1-5))2, -N[C(=O)-alquil(C1-5)]fenilo, -CH2-O-alquilo(C1-5), oxo (=O), tioxo (=S), F, CI, Br, I, -CN, -CF3, -SF5, -OH, -O-alquilo(C1-5), -O-C(=O)-alquilo(C1-5), -NH2, -NO2, -O-CF3, -S-CF3, -SH, -S-alquilo(C1-5), -alquilo(C1-5), C(=O)-alquilo(C1-5), -C(=O)-OH, -C(=O)-O-alquilo(C1-5), -NH-alquilo(C1-5), -N(alquilo(C1-5))2, -NH-fenilo, -N(alquil(C15))fenilo, ciclohexilo, ciclopentenilo, 4,5-dihidroisoxazolilo, tiazolilo, 1,2,5-tiadiazolilo, tiofenilo, fenetilo, piperidinilo, pirrolidinilo, -CH2-piridinilo, piridinilo, -O-fenilo, -O-bencilo, fenilo y bencilo, pudiendo estar sustituida en cada caso la parte cíclica de los grupos oxetanilo, 4,5-dihidroisoxazolilo, tiazolilo, 1,2,5-tiadiazolilo, tiofenilo, fenetilo, -N[C(=O)alquil(C1-5)-fenilo, -NH-fenilo, -N(alquil(C1-5))-fenilo, -CH2-piridinilo, piridinilo, -O-fenilo, -O-bencilo, fenilo y bencilo con 1, 2, 3, 4 o 5 sustituyentes seleccionados, independientemente entre sí, entre el grupo consistente en F, CI, Br, -OH, -CF3, -SF5, -CN, -NO2, -alquilo(C1-5), -O-alquilo(C1-5), -O-CF3, -S-CF3, fenilo y -O-bencilo,
y, siempre que no se indique otra cosa, los grupos (hetero)cicloalifáticos anteriormente mencionados pueden presentar en cada caso opcionalmente 1, 2 o 3 heteroátomos (adicionales) seleccionados, independientemente entre sí, entre el grupo consistente en oxígeno, nitrógeno y azufre;
los anillos de los sistemas de anillo monocíclicos o policíclicos anteriormente mencionados pueden estar sustituidos en cada caso opcionalmente con 1, 2, 3, 4 o 5 sustituyentes seleccionados, independientemente entre sí, entre el grupo consistente en oxo (=O), tioxo (=S), F, CI, Br, I, -CN, -CF3, -SF5, -OH, -O-alquilo(C1-5), -NH2, -NO2, -O-CF3, -S-CF3, -SH, -S-alquilo(C1-5), -alquilo(C1-5), -C(=O)-alquilo(C1-5), -C(=O)-OH, -C(=O)-O-alquilo(C1-5), -NH-alquilo(C1-5), N(alquilo(C1-5))2, -O-fenilo, -O-bencilo, fenilo y bencilo, pudiendo estar sustituida en cada caso la parte cíclica de los grupos -O-fenilo, -O-bencilo, fenilo y bencilo con 1, 2, 3, 4 o 5 sustituyentes seleccionados, independientemente entre sí, entre el grupo consistente en F, CI, Br, -OH, -CF3, -SF5, -CN, -NO2, -alquilo(C1-5), -O-alquilo(C1-5), -O-CF3, S-CF3, fenilo y -O-bencilo,
y los anillos de los sistemas de anillo monocíclicos o policíclicos anteriormente mencionados tienen en cada caso 5, 6 o 7 miembros y pueden presentar en cada caso opcionalmente 1, 2, 3, 4 o 5 heteroátomos como miembros del anillo, seleccionados independientemente entre sí entre el grupo consistente en oxígeno, nitrógeno y azufre;
y los grupos arilo o heteroarilo anteriormente mencionados pueden estar sustituidos en cada caso opcionalmente con 1, 2, 3, 4 o 5 sustituyentes seleccionados, independientemente entre sí, entre el grupo consistente en F, CI, Br, I, -CN, -CF3, -SF5, -OH, -O-alquilo(C1-5), -NH2, -NO2, -O-CF3, -S-CF3, -SH, -S-alquilo(C1-5), -alquilo(C1-5), -C(=O)-OH, -C(=O)-O-alquilo(C1-5), -NH-alquilo(C1-5), -N(alquilo(C1-5))2, -NH-S(=O)2-alquilo(C1-5), -NH-C(=O)-O-alquilo(C1-5), -C(=O)-H, -C(=O)-alquilo(C1-5), -C(=O)-NH2, -C(=O)-NH-alquilo(C1-5), -C(=O)-N-(alquilo(C1-5))2, -O-fenilo, -O-bencilo, fenilo y bencilo, pudiendo estar sustituida en cada caso la parte cíclica de los grupos -O-fenilo, -O-bencilo, fenilo y bencilo con 1, 2, 3, 4 o 5 sustituyentes seleccionados, independientemente entre sí, entre el grupo consistente en F, CI, Br, -OH, -CF3, -SF5, -CN, -NO2, -alquilo(C1-5), -O-alquilo(C1-5), -O-CF3, -S-CF3, fenilo y -O-bencilo, y
los grupos heteroarilo anteriormente mencionados presentan en cada caso opcionalmente 1, 2, 3, 4 o 5 heteroátomos seleccionados, independientemente entre sí, entre el grupo consistente en oxígeno, nitrógeno y azufre como miembros del anillo.
El concepto “heteroalquileno” designa una cadena de alquileno en la que uno o más átomos de C se han sustituidos en cada caso por un heteroátomo seleccionado, independientemente entre sí, entre el grupo consistente en oxígeno, azufre y nitrógeno (NH). Los grupos heteroalquileno pueden presentar preferentemente 1, 2 o 3 heteroátomos, de forma especialmente preferente un heteroátomo, seleccionados, independientemente entre sí, entre el grupo consistente en oxígeno, azufre y nitrógeno (NH) como miembros del anillo. Los grupos heteroalquileno pueden tener preferentemente de 2 a 6 miembros, de forma especialmente preferente 2 o 3 miembros.
Como ejemplos se mencionan grupos heteroalquileno tales como -CH2-CH2-O-CH2-, CH2-CH(CH3)-O-CH2-, -(CH2)-O-, -(CH2)2-O-, -(CH2)3-O-, -(CH2)4-O-, -O-(CH2)-, -O-(CH2)2-, -O-(CH2)3-, -O-(CH2)4-, -C(C2H5)(H)-O-, -O-C(C2H5)(H)-, -CH2-O-CH2-; -CH2-S-CH2-, -CH2-NH-CH2-, -CH2-NH- y -CH2-CH2-NH-CH2-CH2.
Cuando uno o más de los sustituyentes anteriormente mencionados presentan un grupo alquileno(C1-6) lineal o ramificado, éste se puede seleccionar preferentemente entre el grupo consistente en -(CH2)-, -(CH2)2-, -C(H)(CH3), -(CH2)3-, -(CH2)4-, -(CH2)5-, -C(H)(C(H)(CH3)2)- y -C(C2H5)(H)-.
Los grupos alifáticos(C1-10) saturados o insaturados pueden representar un grupo alquilo(C1-10), alqunilo(C2-10) o alquinilo(C2-10). Los grupos alqunilo(C2-10) presentan al menos uno y preferentemente 1, 2, 3 o 4 enlaces dobles C-C y los grupos alquinilo(C2-10) al menos uno y preferentemente 1, 2, 3 o 4 enlaces triples C-C.
Son preferentes los grupos alquilo(C1-10) seleccionados de entre metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, secbutilo, isobutilo, terc-butilo, n-pentilo, 3-metilbut-1-ilo, 2-pentilo, 3-pentilo, sec-pentilo, neopentilo, 4-metilpent-1-ilo, 3,3-dimetilbut-1-ilo, n-hexilo, n-heptilo, 2-heptilo, 3-heptilo, 4-heptilo, n-octilo, n-nonilo, 2-nonilo, 3-nonilo, 4-nonilo, 5nonilo y 2,6-dimetilhept-4-ilo, que en caso dado pueden estar sustituidos con 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 o 9 sustituyentes seleccionados, independientemente entre sí, de entre el grupo consistente en -O-fenilo, -O-C(=O)-CH3, -O-C(=O)-C2H5,- O-C(=O)-CH(CH3)2, -O-C(=O)-C(CH3)3, -C(=O)-O-CH3, -C(=O)-O-C2H5, -C(=O)-O-CH(CH3)2, -C(=O)-OC(CH3)3, F, CI, Br, I, -CN, -NO2, -OH, -NH2, -SH, -O-CH3, -O-C2H5, -O-CH(CH3)2, -O-C(CH3)3, -S-CH3, -S-C2H5, -SCH(CH3)2, -S-C(CH3)3, -NH-CH3, -NH-C2H5, -NH-C(CH3)3, -N(CH3)2, -N(C2H5)2, -N(CH3)(C2H5), -OCF3 y -SCF3.
También son preferentes los grupos alquenilo(C2-10) seleccionados de entre vinilo, 1-propenilo, 2-propenilo, 1butenilo, 2-butenilo, 3-butenilo, 2-metilpropen-1-ilo, 3-metilbut-2-en-1-ilo, 3,3-dimetilbut-1-enilo, 2-metilbuten-2-ilo, 1pentenilo, 2-pentenilo, 3-pentenilo, 4-pentenilo, 1-hexenilo, 1-heptenilo y 1-octenilo, que en caso dado pueden estar sustituidos con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados, independientemente entre sí, de entre el grupo consistente en F, CI, Br, I, -CN, -NO2, -OH, -NH2, -SH, -O-CH3, -O-C2H5, -O-CH(CH3)2, -O-C(CH3)3, -S-CH3, -S-C2H5, -S-CH(CH3)2, S-C(CH3)3, -NH-CH3, -NH-C2H5, -NH-C(CH3)3, -N(CH3)2, -N(C2H5)2, -N(CH3)(C2H5), -OCF3 y -SCF3.
También son preferentes los grupos alquinilo(C2-10) seleccionados de entre 3,3-dimetilbut-1-inilo, 4-metilpent-1-inilo, 1-hexinilo, etinilo, 1-propinilo, 2-propinilo, 1-butinilo, 2-butinilo, 3-butinilo, 1-pentinilo, 2-pentinilo, 3-pentinilo y 4pentinilo, que en caso dado pueden estar sustituidos con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados, independientemente entre sí, de entre el grupo consistente en F, CI, Br, I, -CN, -NO2, -OH, -NH2, -SH, -O-CH3, -O-C2H5, -O-CH(CH3)2, -OC(CH3)3, -S-CH3, -S-C2H5, -S-CH(CH3)2, -S-C(CH3)3, -NH-CH3, -NH-C2H5, -NH-C(CH3)3, -N(CH3)2, -N(C2H5)2, N(CH3)(C2H5), -OCF3 y -SCF3.
Grupos alifáticos(C1-10) especialmente preferentes, en caso dado sustituidos, son los seleccionados de entre metilo, -CF3, -CHF2, -CH2F, -CF2CI, -CCl2F, -CCl3, -CBr3, -CH2-CN, -CH2-O-CH3, -CH2-O-CF3, -CH2-SF3, -CH2-NH2, -CH2-OH, -CH2-SH, -CH2-NH-CH3, -CH2-N(CH3)2, -CH2-N(C2H5)2, -CH2-N(CH3)(C2H5), etilo, -CF2-CH3, -CHF-CF2CI, -CF2-CFCl2, -CFCI-CF2CI, -CFCI-CFCI2, -CH2-CH2-NH2, -CH2-CH2-OH, -CH2-CH2-SH, -CH2-CH2-NH-CH3, -CH2-CH2-NH-CH3, -CH2-CH2-N(CH3)2, -CH2-CH2-N(C2H5)2, -CH2-CH2-N(CH3)(C2H5), -CH2-CF3, -C2F5, -CH2-CCl3, -CH2-CBr3, CH2-CH2-CN, n-propilo, -CH2-CH2-CH2-OH, -CH2-CH2-CH2-SH-, CH2-CH2-CH2-NH2, -CH2-CH2-CH2-NH-CH3, -CH2CH2-CH2-N(CH3)2, -CH2-CH2-CH2-N(C2H5)2, -CH2-CH2-CH2-N(CH3)(C2H5), -CH2-CH2-O-CH3, -CF2-CF2-CF3, CF(CF3)2, isopropilo, -CH2-CH2-CH2-CN-, CH2-O-CH2-CH3, -CH2-CH2-SF3, -CH2-CH2-OCF3, -CH(CH3)(O-CH3), -CH(CH3)(S-CH3), n-butilo, -CF2-CF2-CF2-CF3, -CH2-CH2-CH2-CH2-CN, -CH2-CH2-CH2-CF3, -CH2-CH2-CH2-CH2-CF3, -CH2-O-C(=O)-CH3, -CH2-O-C(=O)-C2H5, -CH2-O-C(=O)-CH(CH3)2, -CH2-O-C(=O)-C(CH3)3, -CH2-C(=O)-O-CH3, -CH2-C(=O)-O-C2H5, -CH2-C(=O)-O-C(CH3)3, -CH2-CH2-O-CH3, -CH2-CH2-O-C2H5, -CH2-CH2-O-fenilo, -CH2-CH2-CH2-O-CH3, sec-butilo, isobutilo, terc-butilo, n-pentilo, sec-pentilo, neopentilo, n-hexilo, vinilo, 1-propenilo, 2propenilo, 1-butenilo, 2-butenilo, 3-butenilo, 2-metil-buten-2-ilo, 1,1,2-trifluoro-1-butenilo, 1-pentenilo, 2-pentenilo, 3pentenilo, 4-pentenilo, -CF=CF2, -CCI=CCI2, -CH2-CF=CF2, -CH2-CCI=CCI2, -C CI, -C C-F y -C C-CI.
Cuando uno o más de los sustituyentes anteriormente mencionados representan un grupo (hetero)cicloalifático, que en caso dado puede estar condensado con un sistema de anillo monocíclico o policíclico, saturado o insaturado, sustituido al menos de forma simple o no sustituido, preferentemente se seleccionan de entre ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclopentenilo, ciclohexenilo, cicloheptenilo, imidazolidinilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidrotiofenilo, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, piperazinilo, tiomorfolinilo, tetrahidropiranilo, oxetanilo, 1,2,3,6tetrahidropiridinilo, azepanilo, azocanilo, diazepanilo, ditiolanilo, 1,3,4,5-tetrahidropirido[4,3-b]indolilo, 3,4-dihidro-1Hisoquinolinilo, 1,3,4,9-tetrahidro-[b]-carbolinilo y 1,3-tiazolidinilo.
Como ejemplos de grupos (hetero)cicloalifáticos adecuados que pueden estar sustituidos de forma simple o múltiple
o no estar sustituidos y que están condensados con un sistema de anillo monocíclico o bicíclico se mencionan: 4,5,6,7-tetrahidroisoxazolo[5,4-c]piridinilo, 2,3-dihidro-1H-indenilo, 3-aza-biciclo[3.1.1]heptilo, 3-azabiciclo[3.2.1]octilo, 6-aza-biciclo[3.3.1]heptilo, 8-aza-biciclo[3.2.1]octilo, isoindolilo, indolilo, 1,2,3,4tetrahidroquinolinilo, 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolinilo, 2,3-dihidro-1H-isoindolilo, 1,2,3,4-tetrahidronaftilo, 2,3dihidrobenzo[1.4]dioxinilo, benzo[1.3]dioxolilo, 1,4-benzodioxanilo, 2,3-dihidrotieno[3,4-b][1,4]dioxinilo, 3,4-dihidro2H-benzo[1.4]oxazinilo, octahidro-1H-isoindolilo y octahidropirrolo[3,4-c]pirrolilo.
En el sentido de la presente invención, los grupos (hetero)cicloalifáticos pueden formar, junto con otro grupo (hetero)cicloalifático, un grupo espirocíclico en los dos anillos mediante un átomo de carbono común.
Como ejemplos de grupos espirocíclicos adecuados se mencionan los grupos 6-aza-espiro[2.5]octilo, 8azaespiro[4.5]decilo y 1-oxa-2,8-diaza-espiro[4.5]dec-2-enilo.
De forma especialmente preferente, los grupos (hetero)cicloalifáticos pueden estar sustituidos en cada caso opcionalmente con 1, 2, 3, 4 o 5 sustituyentes seleccionados, independientemente entre sí, de entre el grupo consistente en oxo (=O), tioxo (=S), F, CI, Br, I, -CN, -CF3, -SF5, -OH, -O-CH3, -O-C2H5, -O-CH(CH3)2, -O-C(CH3)3, -NH2, -NO2, -O-CF3, -S-CF3, -SH, -S-CH3, -S-C2H5, -S-CH(CH3)2, -S-C(CH3)3, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, nbutilo, sec-butilo, isobutilo, terc-butilo, n-pentilo, -C(=O)-CH3, -C(=O)-C2H5, -C(=O)-CH(CH3)2, -C(=O)-C(CH3)3, -C(=O)-OH, -C(=O)-O-CH3, -C(=O)-O-C2H5, -C(=O)-O-CH(CH3)2, -C(=O)-O-C(CH3)3, -NH-CH3, -NH-C2H5, -NHC(CH3)3, -N(CH3)2, -N(C2H5)2, -N(CH3)(C2H5), -CH2-OH, -CH2-CH2-OH, =CH2, -CH2-O-CH2-oxetanilo, -O-CH2oxetanilo, -CH2-N(CH3)2, -CH2-N(C2H5)2, CH2-NH-CH3, -CH2-NH-C2H5,- N-[C(=O)-C2H5]-fenilo, -N-[C(=O)-CH3]-fenilo, -CH2-O-CH3, -CH2-O-CH2-CH3, -NH-fenilo, -N(CH3)-fenilo, -N(C2H5)-fenilo, -N(C2H5)-fenilo, -O-CH2-CH2-CH2-CH3, 4,5-dihidroisoxazolilo, tiazolilo, 1,2,5-tiadiazolilo, tiofenilo, fenetilo, ciclohexilo, ciclopentilo, piperidinilo, pirrolidinilo, O-C(=O)-CH3, -O-C(=O)-C2H5, -O-C(=O)-C(CH3)3, -(CH2)-piridinilo, piridinilo, -O-fenilo, -O-bencilo, fenilo y bencilo, pudiendo estar sustituida en cada caso la parte cíclica de los grupos oxetanilo, 4,5-dihidroisoxazolilo, tiazolilo, 1,2,5tiadiazolilo, tiofenilo, fenetilo, -N-[C(=O)-C2H5]-fenilo, -N-[C(=O)-CH3]-fenilo, -NH-fenilo, -N(CH3)-fenilo, -N(C2H5)fenilo, -(CH2)-piridinilo, piridinilo, -O-fenilo, -O-bencilo, fenilo y bencilo con 1, 2, 3, 4 o 5 sustituyentes seleccionados, independientemente entre sí, de entre el grupo consistente en F, CI, Br, -OH, -CF3, -SF5, -CN, -NO2, metilo, etilo, npropilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, isobutilo, terc-butilo, -O-CH3, -O-C2H5, -O-CH(CH3)2, -O-C(CH3)3, -O-CF3, -S-CF3, fenilo y -O-bencilo.
Cuando uno o más de los sustituyentes anteriormente mencionados representan un grupo arilo, éste se selecciona preferentemente de entre fenilo y naftilo (1-naftilo y 2-naftilo).
Cuando uno o más de los sustituyentes anteriormente mencionados representan un grupo heteroarilo, éste se selecciona preferentemente de entre tetrazolilo, tiofenilo, furanilo, pirrolilo, pirazolilo, pirazinilo, piranilo, triazolilo, piridinilo, imidazolilo, indolilo, isoindolilo, benzo[b]furanilo, benzo[b]tiofenilo, benzoxazolilo, benzoisoxazolilo, tiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, piridazinilo, pirazinilo, pirimidinilo, indazolilo, quinoxalinilo, quinolinilo e isoquinolinilo.
Como ejemplos de grupos arilo y heteroarilo que pueden estar sustituidos de forma simple o múltiple o no estar sustituidos y que están condensados con un sistema de anillo monocíclico o bicíclico, se mencionan: isoindolilo, indolilo, 1,2,3,4-tetrahidroquinolinilo, 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolinilo, 2,3-dihidro-1H-isoindolilo, 1,2,3,4tetrahidronaftilo, 2,3-dihidrobenzo[1.4]dioxinilo, 2,3-dihidrotieno[3,4-b][1,4]dioxinilo, benzo[1.3]dioxolilo y 1,4benzodioxanilo.
De forma especialmente preferente, los grupos arilo o heteroarilo pueden estar sustituidos en cada caso opcionalmente con 1, 2, 3, 4 o 5 sustituyentes seleccionados, independientemente entre sí, de entre el grupo consistente en F, CI, Br, I, -CN, -CF3, -SF5, -OH, -O-CH3, -O-C2H5,- O-CH(CH3)2, -O-C(CH3)3, -NH2, -NO2, -O-CF3, S-CF3, -SH, -S-CH3, -S-C2H5, -S-CH(CH3)2, -S-C(CH3)3, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, isobutilo, terc-butilo, n-pentilo, -C(=O)-OH, -C(=O)-O-CH3, -C(=O)-O-C2H5, -C(=O)-O-CH(CH3)2, -C(=O)-OC(CH3)3, -NH-CH3, -NH-C2H5, -NH-C(CH3)3, -N(CH3)2, -N(C2H5)2, -N(CH3)(C2H5), -NH-S(=O)2-CH3, -NH-S(=O2)-C2H5, NHS(=O)2-CH(CH3)2, -NH-C(=O)-O-CH3, -NH-C(=O)-O-C2H5, -NH-C(=O)-O-C(CH3)3, -C(=O)-H, -C(=O)-CH3, -C(=O)-C2H5, -C(=O)-CH(CH3)2, -C(=O)-C(CH3)3, -C(=O)-NH2, -C(=O)-NH-CH3, -C(=O)-NH-C2H5, -C(=O)-N(CH3)2, -C(=O)N(C2H5)2, -O-fenilo, -O-bencilo, fenilo y bencilo, pudiendo estar sustituida en cada caso la parte cíclica de los grupos -O-fenilo, -O-bencilo, fenilo y bencilo con 1, 2, 3, 4 o 5 sustituyentes seleccionados, independientemente entre sí, de entre el grupo consistente en F, CI, Br, -OH, -CF3, -SF5, -CN, -NO2, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, secbutilo, isobutilo, terc-butilo, -O-CH3, -O-C2H5, -O-CH(CH3)2, -O-C(CH3)3, -O-CF3, -S-CF3, fenilo y -O-bencilo.
En caso de presencia de un sistema de anillo policíclico, por ejemplo un sistema de anillo bicíclico, los diferentes anillos pueden presentar, en cada caso independientemente entre sí, grados de saturación diferentes, es decir, pueden ser saturados o insaturados. Preferentemente, los sistemas de anillo policíclicos son sistemas de anillo bicíclicos.
Como ejemplos de grupos arilo condensados con un sistema de anillo monocíclico o policíclico se mencionan: 1,3benzodioxolilo y 1,4-benzodioxanilo. Cuando uno o más de los sustituyentes anteriormente mencionados presentan un sistema de anillo monocíclico o policíclico, éste estar sustituido preferentemente con 1, 2, 3, 4 o 5 sustituyentes seleccionados, independientemente entre sí, de entre el grupo consistente en oxo (=O), tioxo (=S), F, CI, Br, I, -CN, -CF3, -SF5, -OH, -O-CH3, -O-C2H5, -O-CH(CH3)2, -O-C(CH3)3, -NH2, -NO2, -O-CF3, -S-CF3, -SH, -S-CH3, -S-C2H5, -SCH(CH3)2, -S-C(CH3)3, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, isobutilo, bencilo, fenilo y bencilo, pudiendo estar sustituida en cada caso la parte cíclica de los grupos -O-fenilo, -O-bencilo, fenilo y bencilo con 1, 2, 3, 4 o 5 sustituyentes seleccionados, independientemente entre sí, entre el grupo consistente en F, CI, Br, -OH, -CF3, -SF5, -CN, -NO2, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, isobutilo, terc-butilo, -O-CH3, -O-C2H5, O-CH(CH3)2, -O-C(CH3)3, -O-CF3, -S-CF3, fenilo y -O-bencilo.
Son preferentes los grupos alquenileno(C2-6) como -CH=CH- y -CH2-CH=CH-.
Son preferentes los grupos alquinileno(C2-3) como -C C- y -CH2-C C-.
Son preferentes los compuestos de fórmula general I mostrada donde
representa O;
n representa 0, 1 o 2; R1, R2, R3 y R4 representan en cada caso, independientemente entre sí, H; F; Cl; Br; I; -SF5; NO2; -CN; -NH2; -OH; -SH; -C(=O)-NH2; -S(=O)2-NH2; -C(=O)-NH-OH; -C(=O)-OH; -C(=O)-H; -S(=O)2-OH; -NHR10; -NR11R12; -OR13; -SR14; S(=O)-R23; -S(=O)2-R24; o un grupo seleccionado de entre metilo, -CF3, -CCl3, -CBr3, -CHF2, -CH2F, -CF2CI, -CCl2F, etilo, -CF2-CH3, -CH2-CF3, -C2F5, -CH2-CCl3, -CH2-CBr3, -CHF-CF2Cl, -CF2-CF2Cl, -CFCl-CF2Cl, n-propilo, -CF2-CF2-CF3, -CF(CF3)2, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, isobutilo y terc-butilo;
R5 representa -NH2; -NHR25; -NR26R27; un grupo alquilo seleccionado de entre -CF3, -CH2-CF3, metilo, etilo, npropilo, isopropilo, terc-butilo, n-butilo, sec-butilo e isobutilo;
R6 representa -C(=O)-R28 o un grupo seleccionado de entre metilo, -CF3, -CCl3, -CBr3, -CHF2, -CH2F, -CF2Cl, -CCl2F, -CH2-CN, -CH2-O-CH3, -CH2-O-CF3, -CH2-SF3, etilo, -CF2-CH3, -CH2-CF3, -C2F5, -CH2-CCl3, -CH2-CBr3, -CHF-CF2Cl, -CF2-CF2Cl, -CFCI-CF2Cl, -CH2-CH2-CN, n-propilo, -CF2-CF2-CF3, -CF(CF3)2, isopropilo, -CH2-CH2-CH2-CN, -CH2-O-CH2-CH3, -CH2-CH2-SF3, -CH2-CH2-OCF3, -CH(CH3)(O-CH3), -CH(CH3)(S-CH3), n-butilo, -CF2-CF2-CF2-CF3, CH2-CH2-CH2-CH2-CN, sec-butilo, isobutilo, terc-butilo, n-pentilo, 3-pentilo, n-heptilo, 4-heptilo, n-octilo, n-nonilo, 5nonilo, 2,6-dimetilhept-4-ilo, 3-metilbutilo, n-hexilo, 3,3-dimetilbutilo, -CH2-CH2-O-CH3, -CH2-CH2-O-C2H5, -CH2-CH2-CH2-O-CH3, etenilo, propenilo, 2-butenilo, 3-butenilo, 2-pentenilo y 3-pentenilo;
R7 y R8 representan en cada caso, independientemente entre sí, hidrógeno; un grupo alquilo seleccionado de entre CH2-OH, -CH2-CH2-OH, -CH2-CH2-CH2-OH, -CH2-CH2-CH2-CH2-OH, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, isobutilo, metilo, etilo y n-propilo; un grupo seleccionado de entre fenilo, naftilo, tiofenilo, furanilo, pirrolilo, pirazolilo, pirazinilo, piranilo, triazolilo, piridinilo, imidazolilo, indolilo, isoindolilo, tiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, piridazinilo, pirazinilo, pirimidinilo, indazolilo, quinoxalinilo, quinolinilo e isoquinolinilo, que puede estar unido en cada caso mediante un grupo -(CH2)-, (CH2)2- o -(CH2)3- y/o que en cada caso está sustituido opcionalmente con 1, 2, 3, 4 o 5 sustituyentes seleccionados, independientemente entre sí, de entre el grupo consistente en F, CI, Br, I, -CN, -CF3, -SF5, -OH, -O-CH3, -O-C2H5, O-CH(CH3)2, -O-C(CH3)3, -NH2, -NO2, -O-CF3, -S-CF3, -SH, -S-CH3, -S-C2H5, -S-CH(CH3)2, -S-C(CH3)3, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, isobutilo, terc-butilo y n-pentilo, o no estar sustituido; o un grupo seleccionado de entre ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo y cicloheptilo; con la condición de que R7 y R8 no representen a la vez hidrógeno; o
R7 y R8 forman en cada caso, junto con el átomo de carbono que los une como miembro del anillo, un grupo seleccionado de entre ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo y cicloheptilo;
T representa C-R29, U representa C-R30, V representa N y W representa C-R32, o
T representa C-R29, U representa N, V representa C-R31 y W representa C-R32, o
T representa N, U representa C-R30, V representa C-R31 y W representa C-R32, o
T representa N, U representa N, V representa C-R31 y W representa C-R32, o
T representa N, U representa C-R30, V representa N y W representa C-R32, o
T representa C-R29, U representa N, V representa N y W representa C-R32;
R9 representa F; CI; Br; I; -SF5; -OR13; -SR14; -S(=O)2-R24; -S(=O)2-R24; un grupo seleccionado de entre metilo, -CF3, -CCl3, -CBr3, -CHF2, -CH2F, -CF2Cl, -CCl2F, -CH2-CN, -CH2-O-CH3, -CH2-O-CF3, -CH2-SF3, etilo, -CF2-CH3, -CH2-CF3, -C2F5, -CH2CCl3, -CH2-CBr3, -CHF-CF2Cl, -CF2-CF2Cl, -CFCl-CF2Cl, -CH2-CH2-CN, n-propilo, -CF2-CF2-CF3, -CF(CF3)2, isopropilo, -CH2-CH2-CH2-CN, -CH2-O-CH2-CH3, -CH2-CH2-SF3, -CH2-CH2-OCF3, -CH(CH3)(O-CH3), -CH(CH3)(S-CH3), n-butilo, -CF2-CF2-CF2-CF3, -CH2-CH2-CH2-CH2-CN, n-butilo, sec-butilo, isobutilo, -C(CH3)2(CH2OH) y terc-butilo; o un grupo seleccionado de entre ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclopentenilo y ciclohexenilo, que puede estar sustituido en cada caso opcionalmente con 1, 2, 3, 4 o 5 sustituyentes seleccionados, independientemente entre sí, de entre el grupo consistente en oxo (=O), tioxo (=S), -OH, -O-CH3, -O-C2H5, -O-CH(CH3)2, -O-C(CH3)3, -O-CF3, -S-CF3, -SH, -S-CH3, -S-C2H5, -S-CH(CH3)2, -S-C(CH3)3, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, isobutilo, terc-butilo y n-pentilo;
R10, R11, R12, R13, R14, R21, R23 y R24 representan en cada caso, independientemente entre sí, un grupo seleccionado de entre metilo, -CF3, -CCl3, -CBr3, -CHF2, -CH2F, -CF2Cl, -CCl2F, -CH2-CN, -CH2-O-CH3, -CH2-O-CF3, -CH2-SF3, etilo, -CF2-CH3, -CH2-CF3, -C2F5, -CH2-CCl3, -CH2-CBr3, -CHF-CF2Cl, -CF2-CF2Cl, -CFCl-CF2Cl, -CH2-CH2-CN, npropilo, -CF2-CF2-CF3-, CF(CF3)2, isopropilo, -CH2-CH2-CH2-CN, -CH2-O-CH2-CH3, -CH2-CH2-SF3, -CH2-CH2-OCF3, -CH(CH3)(O-CH3), -CH(CH3)(S-CH3), n-butilo, -CF2-CF2-CF2-CF3, -CH2-CH2-CH2-CH2-CN, sec-butilo, isobutilo, tercbutilo, n-pentilo, 3-pentilo, n-heptilo, 4-heptilo, n-octilo, n-nonilo, 5-nonilo, 2,6-dimetilhept-4-ilo, 3-metilbutilo, n-hexilo, 3,3-dimetilbutilo, -CH2-CH2-O-CH3, -CH2-CH2-O-C2H5, -CH2-CH2-CH2-O-CH3, etenilo, propenilo, 2-butenilo, 3butenilo, 2-pentenilo y 3-pentenilo; un grupo seleccionado de entre 2,3-dihidro-1H-indenilo, ciclopropilo, oxetanilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, imidazolidinilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidrotiofenilo, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, piperazinilo, azepanilo, diazepanilo, azocanilo y tiomorfolinilo, que puede estar unido en cada caso mediante un grupo -CH2-O-, -CH2-CH2-O-, -CH2-CH2-O-CH2-, -CH2-CH(CH3)-O-CH2-, -(CH2)-, -(CH2)2- o -(CH2)3 y/o que puede estar sustituido opcionalmente con 1, 2, 3, 4 o 5 sustituyentes seleccionados, independientemente entre sí, de entre el grupo consistente en oxo (=O), tioxo (=S), -OH, -O-CH3, -O-C2H5, -O-CH(CH3)2, -O-C(CH3)3, -O-CF3, S-CF3, -SH, -S-CH3, -S-C2H5, -S-CH(CH3)2, -S-C(CH3)3, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, isobutilo, terc-butilo, n-pentilo, -C(=O)-CH3, -C(=O)-C2H5, -C(=O)-CH(CH3)2, -C(=O)-C(CH3)3, -C(=O)-OH, -C(=O)-O-CH3, -C(=O)-O-C2H5, -C(=O)-O-CH(CH3)2 y -C(=O)-O-C(CH3)3, o no estar sustituido; o un grupo seleccionado de entre fenilo, naftilo, tiofenilo, furanilo, pirrolilo, pirazolilo, pirazinilo, piranilo, triazolilo, piridinilo, imidazolilo, tiazolilo, oxazolilo e isoxazolilo, pudiendo el grupo estar unido en cada caso mediante un grupo -CH2-, -(CH2)2- o -(CH2)3 y/o en cada caso opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 sustituyentes seleccionados, independientemente entre sí, de entre el grupo consistente en F, CI, Br, I, -CN, -CF3, -SF5, -OH, -O-CH3, -O-C2H5, -O-CH(CH3)2, -O-C(CH3)3, -NH2, -NO2, -O-CF3, -S-CF3, -SH, -S-CH3, -S-C2H5, -S-CH(CH3)2, -S-C(CH3)3, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, isobutilo, terc-butilo, n-pentilo, -C(=O)-OH, -C(=O)-O-CH3, -C(=O)-O-C2H5, -C(=O)-O-CH(CH3)2, -C(=O)-OC(CH3)3, -NH-CH3, -NH-C2H5, -NH-C(CH3)3, -N(CH3)2, -N(C2H5)2, -N(CH3)(C2H5), -NH-C(=O)-O-CH3, -NH-C(=O)-O-C2H5, -NH-C(=O)-OC(CH3)3, -C(=O)-H, -C(=O)-CH3, -C(=O)-C2H5, -C(=O)-CH(CH3)2, -C(=O)-C(CH3)3, -C(=O)-NH2, C(=O)-NH-CH3, -C(=O)-NH-C2H5, -C(=O)-N(CH3)2, -C(=O)-N(C2H5)2, -O-fenilo, -O-bencilo, fenilo y bencilo, o no estar sustituido;
R25, R26 y R27 representan en cada caso, independientemente entre sí, un grupo alquilo seleccionado de entre -CF3, -CH2-CF3, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, terc-butilo, n-butilo, sec-butilo e isobutilo;
R28
representa un grupo seleccionado de entre metilo, -CF3, -CCl3, -CBr3, -CHF2, -CH2F, -CF2Cl, -CH2-CN, -CH2-O-CH3, -CH2-O-CF3, -CH2-SF3, etilo, -CF2-CH3, -CH2-CF3, -C2F5, -CH2-CCl3, -CH2-CBr3, -CHF-CF2Cl, -CF2-CF2Cl, -CFCl-CF2Cl, -CH2-CH2-CN, n-propilo, isopropilo, sec-butilo, isobutilo, terc-butilo, n-pentilo, 3-pentilo, nheptilo, 4-heptilo, n-octilo, n-nonilo, 5-nonilo, 2,6-dimetilhept-4-ilo, 3-metilbutilo, n-hexilo, 3,3-dimetilbutilo, etenilo, propenilo, 2-butenilo, 3-butenilo, 2-pentenilo y 3-pentenilo;
R29, R30 y R31 representan en cada caso, independientemente entre sí, H; F; Cl; Br; I; -SF5; -NO2; -CN; -NH2; -OH; -SH; -C(=O)-NH2; -S(=O)2-NH2; -C(=O)-NH-OH; -C(=O)-OH; -C(=O)-H; -S(=O)2-OH; -NHR10; -NR11R12; -OR13; -SR14; -C(=O)-OR21; -S(=O)-R23; -S(=O)2-R24; un grupo seleccionado de entre -CH2-OH, metilo, -CF3, -CCl3, -CBr3, -CHF2, -CH2F, -CF2Cl, -CCl2F, etilo, -CF2-CH3, -CH2-CF3, -C2F5, -CH2-CCl3, -CH2-CBr3, -CHF-CF2CI, -CF2-CF2Cl, -CFCl-CF2Cl, n-propilo, -CF2-CF2-CF3, -CF(CF3)2, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, isobutilo y terc-butilo, o un grupo fenilo que puede estar sustituido en caso dado con 1, 2, 3, 4 o 5 sustituyentes seleccionados, independientemente entre sí, de entre el grupo consistente en F, CI, Br, I, -CN, -CF3, -SF5, -OH, -O-CH3, -O-C2H5, -O-CH(CH3)2, -O-C(CH3)3, -NH2, -NO2, -O-CF3, -S-CF3, -SH, -S-CH3, -S-C2H5, -S-CH(CH3)2, -S-C(CH3)3, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, isobutilo, terc-butilo y n-pentilo, o no estar sustituido;
R32
representa H; -SF5; -NO2; -CN; -NH2; -OH; -SH; -C(=O)-NH2; -S(=O)2-NH2; -C(=O)-NH-OH; -C(=O)-OH; -C(=O)-H; -S(=O)2-OH; -NHR33; -NR34R35; -OR36; -SR37; -C(=O)-OR44; -S(=O)-R46, -S(=O)2-R47; -C(=NH)-NH2; C(=NH)-NH-R48; -N=C(NH2)2; -N=C(NHR49)(NHR50); un grupo seleccionado de entre ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, ciclohexenilo, imidazolidinilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidrotiofenilo, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, piperazinilo, azepanilo, diazepanilo, azocanilo y tiomorfolinilo, que está unido en cada caso a la estructura básica a través de un átomo de carbono de los anillos de los grupos mencionados o a través de un grupo -CH=CH-, -C C- o -C C-CH2 y que puede estar sustituido en cada caso opcionalmente con 1, 2, 3, 4 o 5 sustituyentes seleccionados, independientemente entre sí, de entre el grupo consistente en -CN, -CH2-N(CH3)2, CH2-N(C2H5)2, -CH2-NH-CH3, -CH2-NH-C2H5, -N-[C(=O)-C2H5]-fenilo, -N-[C(=O)-CH3]-fenilo, oxo (=O), tioxo (=S), -OH, -O-CH3, -O-C2H5, -O-CH(CH3)2, -O-C(CH3)3, -O-CF3, -S-CF3, -SH, -S-CH3, -S-C2H5, -S-CH(CH3)2, -S-C(CH3)3, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, isobutilo, terc-butilo, n-pentilo, -C(=O)-CH3, -C(=O)-C2H5, C(=O)-CH(CH3)2, -C(=O)-C(CH3)3, -C(=O)-OH, -C(=O)-O-CH3, -C(=O)-O-C2H5, -C(=O)-O-CH(CH3)2 y -C(=O)-OC(CH3)3, o no estar sustituido; o un grupo seleccionado de entre 1,3-benzodioxolilo, 1,4-benzodioxanilo, tetrazolilo, 2,3-dihidrotieno[3,4-b][1,4]dioxinilo, benzo[b]furanilo, fenilo, naftilo, tiofenilo, furanilo, pirrolilo, pirazolilo, pirazinilo, piranilo, triazolilo, piridinilo, imidazolilo, indolilo, isoindolilo, tiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, piridazinilo, pirazinilo, pirimidinilo, indazolilo, quinoxalinilo, quinolinilo e isoquinolinilo, que puede estar unido en cada caso a través de un grupo -CH=CH-, -C C-, -CH2-, -(CH2)2- o -(CH2)3- y/o que puede estar sustituido en cada caso opcionalmente con 1, 2, 3, 4 o 5 sustituyentes seleccionados, independientemente entre sí, entre el grupo consistente en F, CI, Br, I, -CN, -CF3, -SF5, -OH, -O-CH3, -O-C2H5, -O-CH(CH3)2, -O-C(CH3)3, -NH2, -NO2, -O-CF3, -S-CF3, -SH, -S-CH3, -S-C2H5, -SCH(CH3)2, -S-C(CH3)3, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, isobutilo, terc-butilo, n-pentilo, -C(=O)-OH, -C(=O)-O-CH3, -C(=O)-O-C2H5, -C(=O)-O-CH(CH3)2, -C(=O)-O-C(CH3)3, -NH-CH3, -NH-C2H5, -NH-C(CH3)3, N(CH3)2, -N(C2H5)2, -N(CH3)(C2H5), -NH-C(=O)-O-CH3, -NH-S(=O)2-CH3, -NH-S(=O2)-C2H5, -NH-S(=O)2-CH(CH3)2, -NH-C(=O)-O-C2H5, -NH-C(=O)-O-C(CH3)3, -C(=O)-H, -C(=O)-CH3, -C(=O)-C2H5, -C(=O)-CH(CH3)2, -C(=O)-C(CH3)3, C(=O)-NH2, -C(=O)-NH-CH3, -C(=O)-NH-C2H5, -C(=O)-N(CH3)2, -C(=O)-N(C2H5)2, -O-fenilo, -O-bencilo, fenilo y bencilo, o no estar sustituido;
R33, R34, R35, R36, R37, R44, R46, R47, R48, R49 y R50 representan en cada caso, independientemente entre sí, un grupo seleccionado de entre metilo, -CF3, -CCl3, -CBr3, -CHF2, -CH2F, -CF2Cl, -CCl2F, -CH2-CN, -CH2-O-CH3, -CH2-O-CF3, -CH2-SF3, etilo, -CF2-CH3, -CH2-CF3, -C2F5, -CH2-CCl3, -CH2-CBr3, -CHF-CF2Cl, -CF2-CF2Cl, -CFCl-CF2Cl, -CH2CH2-CN, n-propilo, -CF2-CF2-CF3, -CF(CF3)2, isopropilo, -CH2-CH2-CH2-CN, -CH2-O-CH2-CH3, -CH2-CH2-SF3, -CH2-CH2-OCF3, -CH(CH3)(O-CH3), -CH(CH3)(S-CH3), n-butilo, -CF2-CF2-CF2-CF3, -CH2-CH2-CH2-CH2-CN, sec-butilo, isobutilo, terc-butilo, n-pentilo, 3-pentilo, n-heptilo, 4-heptilo, n-octilo, n-nonilo, 5-nonilo, 2,6-dimetilhept-4-ilo, 3metilbutilo, n-hexilo, 3,3-dimetilbutilo, -CH2-CH2-OCH3, -CH2-CH2-O-C2H5, -CH2-CH2-CH2-O-CH3, etenilo, propenilo, 2-butenilo, 3-butenilo, 2-pentenilo y 3-pentenilo; un grupo seleccionado de entre 2,3-dihidro-1H-indenilo, ciclopropilo,
oxetanilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, imidazolidinilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidrotiofenilo, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, piperazinilo, azepanilo, diazepanilo, azocanilo y tiomorfolinilo, que puede estar unido en cada caso a través de un grupo -CH2-O-, -CH2-CH2-O-, -CH2-CH2-O-CH2-, -CH2-CH(CH3)-O-CH2-, -CH2-, -(CH2)2- o (CH2)3 y/o que puede estar sustituido en cada caso opcionalmente con 1, 2, 3, 4 o 5 sustituyentes seleccionados, independientemente entre sí, de entre el grupo consistente en oxo (=O), tioxo (=S), -OH, -O-CH3, -O-C2H5, -OCH(CH3)2, -O-C(CH3)3, -O-CF3, -S-CF3, -SH, -S-CH3, -S-C2H5, -S-CH(CH3)2, -S-C(CH3)3, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, isobutilo, terc-butilo, n-pentilo, -C(=O)-CH3, -C(=O)-C2H5,- C(=O)-CH(CH3)2, -C(=O)C(CH3)3, -C(=O)-OH, -C(=O)-O-CH3, -C(=O)-O-C2H5, -C(=O)-O-CH(CH3)2 y -C(=O)-O-C(CH3)3, o no estar sustituido;
o un grupo seleccionado de entre fenilo, naftilo, tiofenilo, furanilo, pirrolilo, pirazolilo, pirazinilo, piranilo, triazolilo, piridinilo, imidazolilo, tiazolilo, oxazolilo e isoxazolilo, pudiendo el grupo estar unido en cada caso a través de un grupo -CH2-, -(CH2)2- o -(CH2)3 y/o estar sustituido en cada caso opcionalmente con 1, 2, 3, 4 o 5 sustituyentes seleccionados, independientemente entre sí, de entre el grupo consistente en F, CI, Br, I, -CN, -CF3, -SF5, -OH, -O-CH3, -O-C2H5, -O-CH(CH3)2, -O-C(CH3)3, -NH2, -NO2, -O-CF3, -S-CF3, -SH, -S-CH3, -S-C2H5, -S-CH(CH3)2, -SC(CH3)3, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, isobutilo, terc-butilo, n-pentilo, -C(=O)-OH, -C(=O)-O-CH3, -C(=O)-O-C2H5, -C(=O)-O-CH(CH3)2, -C(=O)-O-C(CH3)3, -NH-CH3, -NH-C2H5, -NH-C(CH3)3, -N(CH3)2, N(C2H5)2, -N(CH3)(C2H5), -NH-C(=O)-O-CH3, -NH-C(=O)-O-C2H5, -NH-C(=O)-O-C(CH3)3, -C(=O)-H, -C(=O)-CH3, -C(=O)-C2H5, -C(=O)-CH(CH3)2, -C(=O)-C(CH3)3, -C(=O)-NH2, -C(=O)-NH-CH3, -C(=O)-NH-C2H5, -C(=O)-N(CH3)2, C(=O)-N(C2H5)2, -O-fenilo, -O-bencilo, fenilo y bencilo, o no estar sustituido; o
R34 y R35 en cada caso, junto con el átomo de nitrógeno que los une como miembro del anillo, forman un grupo seleccionado de entre 3-azabiciclo[3.1.1]heptilo, 6-aza-espiro[2.5]octilo, 3-aza-biciclo[3.2.1]octilo, 6azabiciclo[3.3.1]heptilo, 8-aza-biciclo[3.2.1]octilo, 1-oxa-2,8-diaza-espiro[4.5]dec-2-enilo, azocanilo, isoindolilo, indolilo, 1,2,3,6-tetrahidropiridinilo, 4,5,6,7-tetrahidroisoxazolo[5,4-c]piridinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, azepanilo, diazepanilo y tiomorfolinilo, donde la parte heterocicloalifática puede estar sustituida en cada caso con 1, 2, 3, 4 o 5 grupos R51 o no estar sustituida;
R51
representa -NHR52, -NR53R54 o un grupo alquilo seleccionado de entre -CF3, -CH2-CF3, metilo, etilo, npropilo, isopropilo, terc-butilo, n-butilo, sec-butilo e isobutilo;
R52, R53 y R54 representan en cada caso, independientemente entre sí, -C(=O)-R55; un grupo alquilo seleccionado de entre -CF3, -CH2-CF3, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, terc-butilo, n-butilo, sec-butilo e isobutilo; o un grupo seleccionado de entre fenilo, naftilo, tiofenilo, furanilo, pirrolilo, pirazolilo, pirazinilo, piranilo, triazolilo, piridinilo, imidazolilo, tiazolilo, oxazolilo e isoxazolilo, pudiendo el grupo estar unido en cada caso a través de un grupo -CH2-, (CH2)2- o -(CH2)3 y/o estar sustituido en cada caso opcionalmente con 1, 2, 3, 4 o 5 sustituyentes seleccionados, independientemente entre sí, entre el grupo consistente en F, CI, Br, I, -CN, -CF3, -SF5, -OH, -O-CH3, -O-C2H5, -OCH(CH3)2, -O-C(CH3)3, -NH2, -NO2, -O-CF3, -S-CF3, -SH, -S-CH3, -S-C2H5, -S-CH(CH3)2, -S-C(CH3)3, metilo, etilo, npropilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, isobutilo, terc-butilo, n-pentilo, -C(=O)-OH, -C(=O)-O-CH3, -C(=O)-O-C2H5, C(=O)-O-CH(CH3)2, -C(=O)-O-C(CH3)3, -NH-CH3, -NH-C2H5, -NH-C(CH3)3, -N(CH3)2, -N(C2H5)2, -N(CH3)(C2H5), -NHC(=O)-O-CH3, -NH-C(=O)-O-C2H5, -NH-C(=O)-OC(CH3)3, -C(=O)-H, -C(=O)-CH3, -C(=O)-C2H5, -C(=O)-CH(CH3)2, C(=O)-C(CH3)3, -C(=O)-NH2, -C(=O)-NH-CH3, -C(=O)-NH-C2H5, -C(=O)-N(CH3)2, -C(=O)-N(C2H5)2, -O-fenilo, -Obencilo, fenilo y bencilo, o no estar sustituido; y
R55
representa un grupo alquilo seleccionado de entre -CF3, -CH2-CF3, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, tercbutilo, n-butilo, sec-butilo e isobutilo;
en cada caso opcionalmente en forma de uno de sus estereoisómeros puros, en particular de enantiómeros o diastereoisómeros, en forma de racematos o en forma de mezcla de estereoisómeros, en particular de enantiómeros y/o diastereoisómeros, en cualquier proporción de mezcla, o en cada caso en forma de sales correspondientes, o en cada caso en forma de solvatos correspondientes.
donde V
representa N; R6 representa -C(=O)-R28 o un grupo seleccionado de entre metilo, -CH2-CN, etilo, -CH2-CH2-CN, n-propilo, CH2-CH2-CH2-CN, n-butilo, -CH2-CH2-CH2-CH2-CN, sec-butilo, isobutilo, terc-butilo, n-pentilo, 3-pentilo, n-heptilo, etenilo, propenilo, 2-butenilo, 3-butenilo, 2-pentenilo y 3-pentenilo;
R9 representa F; CI; Br; I; -SF5; -O-CF3; -O-CCl3; -O-CBr3; -O-CHF2; -O-CH2F; -O-CF2Cl; -O-CCl2F; -O-CF2-CH3; -S-CF3; -S-CCl3; -S-CBr3; -S-CHF2; -S-CH2F; -S-CF2Cl; -S-CCl2F; -S-CF2-CH3; o un grupo seleccionado de entre metilo, -CF3, -CHF2, -CH2F, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, isobutilo, -C(CH3)2(CH2OH) y tercbutilo;
R28
representa un grupo seleccionado de entre metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, sec-butilo, isobutilo, terc-butilo, n-pentilo, 3-pentilo, n-heptilo, 4-heptilo, n-octilo, n-nonilo, 5-nonilo, 2,6-dimetilhept-4-ilo, 3-metilbutilo, n-hexilo, 3,3dimetilbutilo, etenilo, propenilo, 2-butenilo, 3-butenilo, 2-pentenilo y 3-pentenilo;
R34 y R35 representan en cada caso, independientemente entre sí, un grupo seleccionado de entre metilo, -CH2-O-CH3, etilo, n-propilo, n-butilo, sec-butilo, isobutilo, terc-butilo, n-pentilo, 3-pentilo, n-hexilo, 3,3-dimetilbutilo, -CH2-CH2-O-CH3, -CH2-CH2-O-C2H5 y -CH2-CH2-CH2-O-CH3; o un grupo seleccionado de entre 2,3-dihidro-1H-indenilo, ciclopropilo, oxetanilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, imidazolidinilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidrotiofenilo, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, piperazinilo, azepanilo, diazepanilo, azocanilo y tiomorfolinilo, que puede estar sustituido en cada caso opcionalmente con 1, 2, 3, 4 o 5 sustituyentes seleccionados, independiente entre sí, de entre el grupo consistente en metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, isobutilo, terc-butilo, n-pentilo; o
R34 y R35 en cada caso, junto con el átomo de nitrógeno que los une como miembro del anillo, forman un grupo seleccionado de entre 3-azabiciclo[3.1.1]heptilo, 6-aza-espiro[2.5]octilo, 3-aza-biciclo[3.2.1]octilo, 6azabiciclo[3.3.1]heptilo, 8-aza-biciclo[3.2.1]octilo, 1-oxa-2,8-diaza-espiro[4.5]dec-2-enilo, azocanilo, isoindolilo, indolilo, 1,2,3,6-tetrahidropiridinilo, 4,5,6,7-tetrahidroisoxazolo[5,4-c]piridinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, azepanilo, diazepanilo y tiomorfolinilo, donde la parte heterocicloalifática puede estar sustituida en cada caso con 1, 2, 3, 4 o 5 grupos R51 o no estar sustituida;
R51
representa -NHR52, -NR53R54 o un grupo alquilo seleccionado de entre -CF3, -CH2-CF3, metilo, etilo, npropilo, isopropilo, terc-butilo, n-butilo, sec-butilo e isobutilo;
R52, R53 y R54 representan en cada caso, independientemente entre sí, -C(=O)-R55; un grupo alquilo seleccionado de entre -CF3, -CH2-CF3, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, terc-butilo, n-butilo, sec-butilo e isobutilo; o un grupo seleccionado de entre fenilo y naftilo, pudiendo el grupo estar unido en cada caso a través de un grupo -CH2, -(CH2)2 o -(CH2)3 y/o estar sustituido en cada caso opcionalmente con 1, 2, 3, 4 o 5 sustituyentes seleccionados, independientemente entre sí, de entre el grupo consistente en F, CI, Br, I, -CN, -CF3, -O-CH3, -O-C2H5, -O-CH(CH3)2, -O-C(CH3)3, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, isobutilo, terc-butilo y n-pentilo; y
R55
representa un grupo alquilo seleccionado de entre -CF3, -CH2-CF3, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, tercbutilo, n-butilo, sec-butilo e isobutilo;
en cada caso opcionalmente en forma de uno de sus estereoisómeros puros, en particular de enantiómeros o diastereoisómeros, en forma de racematos o en forma de mezcla de estereoisómeros, en particular de enantiómeros y/o diastereoisómeros, en cualquier proporción de mezcla, o en cada caso en forma de sales correspondientes, o en cada caso en forma de solvatos correspondientes.
Son totalmente preferentes los compuestos de la fórmula general Ia mostrada donde
R6 representa -C(=O)-R28 o un grupo seleccionado de entre metilo, -CH2-CN, etilo, -CH2-CH2-CN, n-propilo, CH2-CH2-CH2-CN, n-butilo, -CH2-CH2-CH2-CH2-CN, sec-butilo, isobutilo, terc-butilo y n-pentilo;
R9 representa -SF5; -O-CF3; -CF3; -CHF2, -CH2F, -C(CH3)2(CH2OH) o terc-butilo;
R28
representa un grupo seleccionado de entre metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, sec-butilo, isobutilo, terc-butilo, etenilo y propenilo;
R34 y R35 en cada caso, junto con el átomo de nitrógeno que los une como miembro del anillo, forman un grupo seleccionado de entre pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo y azepanilo, donde la parte heterocicloalifática puede estar sustituida en cada caso con 1, 2, 3, 4 o 5 grupos R51 o no estar sustituida;
R51
representa -NHR52, -NR53R54 o un grupo alquilo seleccionado de entre metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, terc-butilo, n-butilo, sec-butilo e isobutilo;
R52, R53 y R54 representan en cada caso, independientemente entre sí, -C(=O)-R55; un grupo alquilo seleccionado de entre metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, terc-butilo, n-butilo, sec-butilo e isobutilo; o un grupo fenilo, pudiendo el grupo estar sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 sustituyentes seleccionados, independientemente entre sí, de entre el grupo consistente en F, CI, Br, metilo, etilo, n-propilo e isopropilo; y
R55
representa un grupo alquilo seleccionado de entre metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, terc-butilo, n-butilo, sec-butilo e isobutilo;
en cada caso opcionalmente en forma de uno de sus estereoisómeros puros, en particular de enantiómeros o diastereoisómeros, en forma de racematos o en forma de mezcla de estereoisómeros, en particular de enantiómeros y/o diastereoisómeros, en cualquier proporción de mezcla, o en cada caso en forma de sales correspondientes, o en cada caso en forma de solvatos correspondientes.
donde
R6 representa -C(=O)-R28 o un grupo seleccionado de entre metilo, -CH2-CN, etilo, -CH2-CH2-CN, n-propilo, CH2-CH2-CH2-CN, n-butilo, -CH2-CH2-CH2-CH2-CN, sec-butilo, isobutilo, terc-butilo, n-pentilo, 3-pentilo, n-heptilo, etenilo, propenilo, 2-butenilo, 3-butenilo, 2-pentenilo y 3-pentenilo;
R9 representa F; CI; Br; I; -SF5; -O-CF3; -O-CCl3; -O-CBr3; -O-CHF2; -O-CH2F; -O-CF2Cl; -O-CCl2F; -O-CF2-CH3; -S-CF3; -S-CCl3; -S-CBr3; -S-CHF2; -S-CH2F; -S-CF2Cl; -S-CCl2F; -S-CF2-CH3; o un grupo seleccionado de entre metilo, -CF3, -CHF2, -CH2F, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, isobutilo, -C(CH3)2(CH2OH) y tercbutilo;
R28
representa un grupo seleccionado de entre metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, sec-butilo, isobutilo, terc-butilo, n-pentilo, 3-pentilo, n-heptilo, 4-heptilo, n-octilo, n-nonilo, 5-nonilo, 2,6-dimetilhept-4-ilo, 3-metilbutilo, n-hexilo, 3,3dimetilbutilo, etenilo, propenilo, 2-butenilo, 3-butenilo, 2-pentenilo y 3-pentenilo; y
R37
representa un grupo seleccionado de entre metilo, -CH2-O-CH3, etilo, n-propilo, n-butilo, sec-butilo, isobutilo, terc-butilo, n-pentilo, 3-pentilo, n-hexilo, 3,3-dimetilbutilo, -CH2-CH2-O-CH3, -CH2-CH2-O-C2H5 y -CH2-CH2-CH2-O-CH3; o un grupo seleccionado de entre 2,3-dihidro-1H-indenilo, ciclopropilo, oxetanilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, imidazolidinilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidrotiofenilo, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, piperazinilo, azepanilo, diazepanilo, azocanilo y tiomorfolinilo, que puede estar sustituido en cada caso opcionalmente con 1, 2, 3, 4 o 5 sustituyentes seleccionados, independientemente entre sí, de entre el grupo consistente en metilo, etilo, npropilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, isobutilo, terc-butilo, n-pentilo;
en cada caso opcionalmente en forma de uno de sus estereoisómeros puros, en particular de enantiómeros o diastereoisómeros, en forma de racematos o en forma de mezcla de estereoisómeros, en particular de enantiómeros y/o diastereoisómeros, en cualquier proporción de mezcla, o en cada caso en forma de sales correspondientes, o en cada caso en forma de solvatos correspondientes.
Son particularmente preferentes los compuestos de fórmula general Ib indicada donde
R6 representa -C(=O)-R28 o un grupo seleccionado de entre metilo, -CH2-CN, etilo, -CH2-CH2-CN, n-propilo, CH2-CH2-CH2-CN, n-butilo, -CH2-CH2-CH2-CH2-CN, sec-butilo, isobutilo, terc-butilo y n-pentilo;
R9 se selecciona de entre -SF5; -O-CF3; -CF3, -CHF2, -CH2F, -C(CH3)2(CH2OH) y terc-butilo;
R28
representa un grupo seleccionado de entre metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, sec-butilo, isobutilo, terc-butilo, etenilo y propenilo; y
R37
representa un grupo seleccionado de entre ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo y cicloheptilo, que puede estar sustituido en cada caso opcionalmente con 1, 2, 3, 4 o 5 sustituyentes seleccionados, independientemente entre sí, de entre el grupo consistente en metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, isobutilo, terc-butilo, n-pentilo;
en cada caso opcionalmente en forma de uno de sus estereoisómeros puros, en particular de enantiómeros o diastereoisómeros, en forma de racematos o en forma de mezcla de estereoisómeros, en particular de enantiómeros y/o diastereoisómeros, en cualquier proporción de mezcla, o en cada caso en forma de sales correspondientes, o en cada caso en forma de solvatos correspondientes.
Otro objeto preferente de la presente invención son los compuestos de fórmulas generales I’ y II’’
5 donde, en cada caso,
D representa N; R9 representa CF3 o terc-butilo; R6 representa metilo, etilo, -C(=O)-CH3 o -C(=O)-CH2CH3;
en cada caso opcionalmente en forma de uno de sus estereoisómeros puros, en particular de enantiómeros o
10 diastereoisómeros, en forma de racematos o en forma de mezcla de estereoisómeros, en particular de enantiómeros y/o diastereoisómeros, en cualquier proporción de mezcla, o en cada caso en forma de sales correspondientes, o en cada caso en forma de solvatos correspondientes.
Son todavía más preferentes los compuestos de fórmulas generales I, Ia, Ib, I’ y I’’ seleccionados de entre el grupo consistente en
15 [1] N-(2-fluor-4-(1-oxo-1-((2-(4-(N-fenilpropionamido)piperidin-1-il)-6-(trifluorometil)piridin-3il)metilamino)propan-2-il)fenil)-N-(metilsulfonil)propionamida,
[2] 2-(3-fluor-4-(N-(metilsulfonil)acetamido)fenil)-N-((2-(4-metilpiperidin-1-il)-6-(trifluorometil)piridin-3il)metil)propanoamida,
[3] 2-(3-fluor-4-(N-metilmetilsulfonamido)fenil)-N-((2-(4-metilpiperidin-1-il)-6-(trifluorometil)piridin-320 il)metil)propanoamida,
[7] N-((2-(ciclohexiltio)-6-(trifluorometil)piridin-3-il)metil)-2-(3-fluor-4-(Nmetilmetilsulfonamido)fenil)propanoamida,
[8] N-((2-(ciclohexiltio)-6-(trifluorometil)piridin-3-il)-2-(4-(N-etilmetilsulfonamido)-3-fluorofenil)propanoamida,
[9] 2-(4-(N-etilmetilsulfonamido)-3-fluorofenil)-N-((2-(4-metilpiperidin-1-il)-6-(trifluorometil)piridin-325 il)metil)propanoamida,
[10] N-((6-terc-butil-2-(4-metilpiperidin-1-il)piridin-3-il)metil)-2-(3-fluor-4-(Nmetilmetilsulfonamido)fenil)propanoamida,
[11] N-((6-terc-butil-2-(ciclohexiltio)piridin-3-il)metil)-2-(3-fluoro-4-(N-metilmetilsulfonamido)fenil)propanoamida,
en cada caso opcionalmente en forma de uno de sus estereoisómeros puros, en particular de enantiómeros o diastereoisómeros, en forma de racematos o en forma de mezcla de estereoisómeros, en particular de enantiómeros y/o diastereoisómeros, en cualquier proporción de mezcla, o en cada caso en forma de sales correspondientes, o en cada caso en forma de solvatos correspondientes.
También pueden ser preferentes los compuestos de fórmulas generales I, Ia, Ib, I’ y II’’ según la invención que, en el ensayo FLIPR con células CHO K1 transfectadas con el gen VR1 humano, a una concentración inferior a 2.000 nM, preferentemente inferior a 1.000 mM, de forma especialmente preferente inferior a 300 nM, de forma totalmente preferente inferior a 100 nM, de forma todavía más preferente inferior a 75 nM, aún más preferentemente inferior a 50 nM y de forma máximamente preferente inferior a 10 nM, provocan un desplazamiento de un 50 por ciento de la capsaicina, que está presente a una concentración 100 nM.
En el ensayo FLIPR se cuantifica la afluencia de Ca2+ con ayuda de un colorante sensible al Ca2+ (tipo Fluo-4, Molecular Probes Europe BV, Leiden, Holanda) en un Fluorescent Imaging Plate Reader (FLIPR, Molecular Devices, Sunnyvale, EE.UU.), tal como se describe más abajo.
Otro objeto de la presente invención es un procedimiento para la preparación de los compuestos de fórmulas generales I, Ia, Ib, I’ y II’’ mostradas, de acuerdo con el cual al menos un compuesto de fórmula general II
en la que R9, U, T, V y W tienen el significado arriba mencionado, m es igual a 0, 1, 2 o 3, y R representa hidrógeno
o un grupo alquilo(C1-6) lineal o ramificado,
se somete a reacción en un medio de reacción, en presencia de al menos un agente reductor, preferentemente en presencia de al menos un agente reductor seleccionado de entre el grupo consistente en hidruro de sodio, sodio, hidruro de potasio, hidruro de litio-aluminio, borohidruro de sodio e hidruro de di(isobutil)aluminio, para obtener al menos un compuesto de fórmula general III,
en la que R9, U, T, V y W tienen el significado arriba mencionado y m es igual a 0, 1, 2 o 3, y en caso dado este compuesto se purifica y/o aísla;
y al menos un compuesto de fórmula general III se somete a reacción en un medio de reacción en presencia de
compuesto se purifica y/o aísla;
y al menos un compuesto de fórmula general IV se somete a reacción en un medio de reacción en presencia de al menos un agente reductor, preferentemente en presencia de al menos un agente reductor seleccionado entre el grupo consistente en hidruro de sodio, hidruro de potasio, hidruro de litio-aluminio, borohidruro de sodio e hidruro de di(isobutil)aluminio, o en un medio de reacción en presencia de un catalizador, preferentemente en presencia de un catalizador basado en platino o paladio, de forma especialmente preferente en presencia de paladio/carbono, y en presencia de hidrógeno o en presencia de hidrazina, o en un medio de reacción en presencia de trifenilfosfina, para
compuesto se purifica y/o aísla;
o al menos un compuesto de fórmula general VI,
10 se somete a reacción en un medio de reacción, en presencia de al menos un catalizador, preferentemente en presencia de al menos un catalizador basado en paladio o platino, de forma especialmente preferente en presencia de paladio/carbono, bajo atmósfera de hidrógeno, en caso dado en presencia de un ácido, preferentemente en presencia de ácido clorhídrico, o en presencia de al menos un agente reductor seleccionado de entre BH3·S(CH3)2, hidruro de litio-aluminio y borohidruro de sodio, en caso dado en presencia de NiCl2, para obtener al menos un
15 compuesto de fórmula general V, en caso dado en forma de una sal correspondiente, preferentemente en forma de un clorhidrato correspondiente, y en caso dado este compuesto se purifica y/o aísla;
y al menos un compuesto de fórmula general V se somete a reacción con al menos un compuesto de fórmula general VII,
20 en la que R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 y R8 tienen el significado arriba mencionado y R6 puede representar además un grupo hidrógeno,
en un medio de reacción, en caso dado en presencia de al menos un medio de acoplamiento adecuado, en caso
25 en la que R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 y R8 tienen el significado arriba mencionado, R6 puede representar además un grupo hidrógeno y LG representa un grupo saliente, preferentemente un átomo de cloro o de bromo, en un medio de reacción, en caso dado en presencia de al menos una base, para obtener al menos un compuesto de fórmula general Ih,
en la que T, U, V, W, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8 y R9 tienen el significado arriba mencionado, R6 puede representar además un grupo hidrógeno y n es igual a 1, 2, 3 o 4, y en caso dado este compuesto se purifica y/o aísla;
y en caso dado al menos un compuesto de fórmula general Ih se somete a reacción en un medio de reacción con al menos un compuesto de fórmula general IX,
en la que los grupos fenilo están sustituidos en cada caso con 1 o 2 sustituyentes seleccionados, independientemente entre sí, de entre metoxi, fenoxi, Cl, metilo y Br, preferentemente en cada caso con un grupo 10 fenoxi o metoxi, de forma especialmente preferente con un grupo metoxi en posición para, o con pentasulfuro de
representar además un grupo hidrógeno y n es igual a 1, 2, 3 o 4, y en caso dado este compuesto se purifica y/o 15 aísla;
representa un
20 se somete a reacción en un medio de reacción en presencia de al menos un compuesto de fórmula general R28C(=O)-O-C(=O)-R28, donde R28 tiene el significado anteriormente mencionado, para obtener al menos un compuesto de fórmula general I, en la que X, T, U, V, W, R1, R2, R3, R4, R5, R7, R8 y R9 tienen el significado arriba mencionado, R6 representa -C(=O)-R28 y n es igual a 1, 2, 3 o 4, y en caso dado este compuesto se purifica y/o aísla.
Otro objeto de la presente invención es un procedimiento para la preparación de los compuestos de fórmulas generales I, Ia, Ib, I’ y II’’ mostradas, de acuerdo con el cual al menos un compuesto de fórmula general X,
en la que R9, U, T, V y W tienen el significado arriba mencionado, se somete a reacción con al menos un compuesto de fórmula general VII,
en la que R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 y R8 tienen el significado arriba mencionado y R 6 puede representar además un 10 grupo hidrógeno, en un medio de reacción, en caso dado en presencia de al menos un medio de acoplamiento adecuado, en caso dado en presencia de al menos una base, o con al menos un compuesto de fórmula general VIII
grupo hidrógeno y LG representa un grupo saliente, preferentemente un átomo de cloro o de bromo, en un medio de 15 reacción, en caso dado en presencia de al menos una base, para obtener al menos un compuesto de fórmula general Im,
en la que T, U, V, W, R1, R2, R 3, R4, R5, R7, R8 y R9 tienen el significado arriba mencionado, y en caso dado este compuesto se purifica y/o aísla;
20 y en caso dado al menos un compuesto de fórmula general Im se somete a reacción en un medio de reacción con al menos un compuesto de fórmula general IX,
en la que los grupos fenilo están sustituidos en cada caso con 1 o 2 sustituyentes seleccionados, independientemente entre sí, de entre metoxi, fenoxi, Cl, metilo y Br, preferentemente en cada caso con un grupo fenoxi o metoxi, de forma especialmente preferente con un grupo metoxi en posición para, o con pentasulfuro de
5 fósforo, para obtener al menos un compuesto de fórmula general In,
en la que T, U, V, W, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8 y R9 tienen el significado arriba mencionado y R6 puede representar además un grupo hidrógeno, y en caso dado este compuesto se purifica y/o aísla;
en la que X, T, U, V, W, R1, R2, R3, R4, R5, R7, R8 y R9 tienen el significado arriba mencionado y R6 representa un grupo hidrógeno, se somete a reacción en un medio de reacción en presencia de al menos un compuesto de fórmula general R28-C(=O)-O-C(=O)-R28, en la que R28 tiene el significado anteriormente mencionado, para obtener al menos un compuesto de fórmula general I, en la que X, T, U, V, W, R1, R2, R3, R4, R5, R7, R8 y R9 tienen el significado arriba
15 mencionado y R6 representa -C(=O)-R28, y en caso dado este compuesto se purifica y/o aísla.
La reacción de los compuestos de fórmulas generales V o X con los ácidos carboxílicos de fórmula general VII para obtener los compuestos de fórmulas generales Ih o Im tiene lugar preferentemente en un medio de reacción seleccionado de entre dietil éter, tetrahidrofurano, acetonitrilo, metanol, etanol, 1,2-dicloroetano, dimetilformamida, diclorometano y sus mezclas correspondientes, en caso dado en presencia de al menos un reactivo de 20 acoplamiento, preferentemente seleccionado de entre hexafluorofosfato de 1-benzotriazoliloxi-tris(dimetilamino)fosfonio (BOP), diciclohexilcarbodiimida (DCC), N’-(3-dimetilaminopropil)-N-etilcarbodiimida (EDCI), diisopropilcarbodiimida, 1,1’-carbonildiimidazol (CDI), N-óxido de hexafluorofosfato de N-[(dimetilamino)-1H-1,2,3triazolo[4,5-b]piridino-1-ilmetilen]-N-metilmetanoaminio (HATU), hexafluorofosfato de O-(benzotriazol-1-il)-N,N-N’,N’tetrametiluronio (HBTU), tetrafluoroborato de O-(benzotriazol-1-il)-N,N,N’,N’-tetrametiluronio (TBTU) y 1-hidroxi-7
25 azabenzotriazol (HOAt), en caso dado en presencia de al menos una base orgánica, seleccionada preferentemente de entre trietilamina, piridina, dimetilaminopiridina, N-metilmorfolina y diisopropiletilamina, preferentemente a temperaturas entre -70ºC y 100ºC.
Alternativamente, la reacción de los compuestos de fórmulas generales V o X con los derivados de ácidos carboxílicos de fórmula general VIII donde LG es un grupo saliente, preferentemente un átomo de cloro o de bromo, 30 para obtener los compuestos de fórmulas generales Ih o Im tiene lugar en un medio de reacción seleccionado preferentemente de entre dieti éter, tetrahidrofurano, acetonitrilo, metanol, etanol, dimetilformamida, diclorometano y sus mezclas correspondientes, en caso dado en presencia de una base orgánica o inorgánica, seleccionada
preferentemente de entre trietilamina, dimetilaminopiridina, piridina y diisopropilamina, a temperaturas de -70ºC a 100ºC.
La reacción de los compuestos de fórmulas generales Ih o Im para obtener los compuestos de fórmulas generales Ik
o In tiene lugar preferentemente en un medio de reacción seleccionado de entre tolueno, para-xileno, orto-xileno, meta-xileno, acetonitrilo, diclorometano, dimetilformamida y sus mezclas, bajo adición de un ditiafosfoetano, de forma especialmente preferente bajo adición de 2,4-disulfuro de 2,4-bis(4-metoxifenil)-1,3,2,4-ditiafosfoetano (reactivo de Lawesson), o bajo la adición de pentasulfuro de fósforo, a temperaturas de 50ºC a 150ºC.
Los compuestos de fórmulas generales II, III, IV, V, VI, VIII, IX y X se pueden adquirir en cada caso en el mercado y también se pueden preparar mediante procedimientos usuales conocidos por los especialistas.
La síntesis de los compuestos de fórmula general VII se puede tomar de la publicación “4(methylsulfonylamino)phenyl analogues as vanilloid antagonist showing excellent analgesic activity and the pharmaceutical compositions comprising the same" de J. W. Lee y col. [WO 20051003084-Al]. Las partes correspondientes de la referencia se incorporan aquí de este modo como parte de la exposición.
Las reacciones arriba descritas se pueden llevar a cabo en cada caso bajo las condiciones usuales conocidas por los especialistas, por ejemplo en lo que respecta a la presión o al orden de adición de los componentes. Dado el caso, los especialistas pueden determinar mediante sencillos ensayos preliminares el modo de proceder óptimo bajo las condiciones correspondientes. Si así se desea y/o requiere, los productos intermedios y finales obtenidos mediante las reacciones arriba descritas se pueden purificar y/o aislar en cada caso por métodos usuales conocidos por los especialistas. Procedimientos de purificación adecuados son, por ejemplo, procedimientos de extracción y cromatográficos, como cromatografía en columna o preparatoria. Todos los pasos de procedimiento arriba descritos, y también en cada caso la purificación y/o el aislamiento de productos intermedios o finales, se pueden llevar a cabo parcial o totalmente bajo atmósfera de gas inerte, preferentemente bajo atmósfera de nitrógeno.
Algunos compuestos preferentes de fórmulas generales I, Ia, Ib, I’ y I’’ se pueden presentar en cada caso como enantiómero (S). A modo de ejemplo, a continuación se muestra el enantiómero (S) de los compuestos de fórmula general Ia:
Los compuestos sustituidos según la invención de fórmulas generales I, Ia, Ib, I’ y I’’ (en adelante denominados únicamente compuestos de fórmula general I), y también los estereoisómeros correspondientes, se pueden aislar tanto en forma de sus bases libres como en forma de sus ácidos libres y también en forma de sales correspondientes, en particular sales fisiológicamente compatibles.
Las bases libres de cada uno de los compuestos sustituidos de fórmula general I según la invención, y también los estereoisómeros correspondientes, se pueden transformar en las sales correspondientes, preferentemente sales fisiológicamente compatibles, por ejemplo por reacción con un ácido inorgánico u orgánico, preferentemente con los ácidos clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, fosfórico, metanosulfónico, p-toluensulfónico, carbónico, fórmico, acético, oxálico, succínico, tartárico, mandélico, fumárico, láctico, cítrico, glutámico o aspártico. Las bases libres de cada uno de los compuestos sustituidos de la fórmula general I arriba mostrada, y los estereoisómeros correspondientes, también se pueden transformar en las sales fisiológicamente compatibles correspondientes con el ácido libre o con una sal de un sucedáneo de azúcar, por ejemplo sacarina, ciclamato o acesulfamo.
Correspondientemente, los ácidos libres de los de los compuestos sustituidos de la fórmula general I arriba mostrada y los estereoisómeros correspondientes se pueden transformar en las sales fisiológicamente compatibles correspondientes por reacción con una base adecuada. Como ejemplos se mencionan sales de metales alcalinos, de metales alcalinotérreos o sales de amonio [NHxR4-x]+, en las que x = 0, 1, 2, 3 o 4 y R representa un grupo alquilo(C1-4) lineal o ramificado.
Los compuestos sustituidos de fórmula general I según la invención y los estereoisómeros correspondientes, al igual que los ácidos correspondientes, las bases o sales correspondientes de estos compuestos, también se pueden obtener en forma de solvatos, preferentemente en forma de hidratos, mediante métodos usuales conocidos por los especialistas.
Cuando, después de su preparación, los compuestos sustituidos de fórmula general I según la invención se obtienen en forma de mezcla de sus estereoisómeros, preferentemente en forma de racematos o de otras mezclas de sus diferentes enantiómeros y/o diastereoisómeros, éstos se pueden separar y en caso dado aislar por procedimientos usuales conocidos por los especialistas. Como ejemplos se mencionan procedimientos de separación cromatográficos, en particular cromatografía líquida bajo presión normal o presión elevada, preferentemente procedimientos MPLC y HPLC, y también procedimientos de cristalización fraccionada. En este contexto se pueden separar entre sí principalmente enantiómeros individuales, por ejemplo de sales diastereoisoméricas formadas, mediante HPLC en fase estacionaria quiral o por cristalización con ácidos quirales, por ejemplo ácido (+)-tartárico, ácido (-)-tartárico o ácido (+)-10-canforsulfónico.
Los compuestos sustituidos de fórmula general I según la invención y los estereoisómeros correspondientes, y también en cada caso los ácidos, bases, sales y solvatos correspondientes, son toxicológicamente inocuos y por consiguiente son adecuados como principios activos farmacéuticos en medicamentos.
Así, otro objeto de la presente invención es un medicamento que contiene al menos un compuesto de fórmula general I según la invención, en cada caso opcionalmente en forma de uno de sus estereoisómeros puros, en particular de enantiómeros o diastereoisómeros, en forma de racematos o en forma de mezcla de estereoisómeros, en particular de enantiómeros y/o diastereoisómeros, en cualquier proporción de mezcla, o en cada caso en forma de una sal correspondiente, o en cada caso en forma de un solvato correspondiente, y en caso dado también uno o más coadyuvantes farmacéuticamente compatibles.
Estos medicamentos según la invención son particularmente adecuados para la regulación del receptor vanilloide 1(VR1/TRPV1), preferentemente para la inhibición del receptor vanilloide 1-(VR1/TRPV1) o para la estimulación del receptor vanilloide 1(VR1/TRPV1).
Los medicamentos según la invención también son adecuados preferentemente para la profilaxis y/o el tratamiento de trastornos o enfermedades en los que intervienen al menos en parte los receptores vanilloides 1.
Preferentemente, el medicamento según la invención es adecuado para el tratamiento y/o la profilaxis de una o más afecciones seleccionadas de entre el grupo consistente en dolor seleccionado entre dolor agudo, dolor crónico, dolor neuropático y dolor visceral; dolor articular; hiperalgesia; alodinia; causalgia; migraña; depresión; enfermedades nerviosas; lesiones nerviosas; enfermedades neurodegenerativas seleccionadas preferentemente entre esclerosis múltiple, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson y enfermedad de Huntington; disfunciones cognitivas, preferentemente estados cognitivos carenciales, de forma especialmente preferente trastornos de la memoria; epilepsia; enfermedades de las vías respiratorias, preferentemente seleccionadas entre asma, bronquitis y neumonía; tos; incontinencia urinaria; vejiga hiperactiva (overactive bladder, OAB); enfermedades y/o lesiones del tracto gastrointestinal; úlceras duodenales; úlceras gástricas; síndrome de intestino irritable; ataques de apoplejía; irritaciones oculares; irritaciones de la piel; dermatosis neuróticas; enfermedades alérgicas de la piel; psoriasis; vitíligo; herpes simplex; inflamación, preferentemente inflamación intestinal, ocular ojos, de la vejiga, la piel o la mucosa nasal; diarrea; prurito; osteoporosis; artritis; osteoartritis; enfermedades reumáticas; trastornos alimentarios, preferentemente seleccionados entre bulimia, caquexia, anorexia y obesidad; dependencia de medicamentos; abuso de medicamentos; síndromes de abstinencia en caso de dependencia de medicamentos; desarrollo de tolerancia frente a medicamentos, preferentemente frente a opioides naturales o sintéticos; drogodependencia; abuso de drogas; síndromes de abstinencia en caso de drogodependencia; alcoholismo; abuso de alcohol y síndromes de abstinencia en caso de alcoholismo; para la diuresis; para la antinatriuresis; para influir en el sistema cardiovascular; para aumentar la vigilancia; para el tratamiento de heridas y/o quemaduras; para el tratamiento de nervios seccionados; para aumentar la libido; para modular la actividad motora; como ansiolítico; como anestésico local y/o para inhibir efectos secundarios no deseados, preferentemente seleccionados de entre hipertermia, hipertensión arterial y constricción bronquial, provocados por la administración de agonistas del receptor vanilloide 1 (receptores VR1/TRPV1) preferentemente seleccionados entre capsaicina, resiniferatoxina, olvanil, arvanil, SDZ-249665, SDZ-249482, nuvanil y capsavanil.
De forma especialmente preferente, el medicamento según la invención es adecuado para el tratamiento y/o la profilaxis de una o más afecciones seleccionadas de entre el grupo consistente en dolor, preferentemente dolor seleccionado entre dolor agudo, dolor crónico, dolor neuropático y dolor visceral; dolor articular; migraña; depresión; enfermedades neurodegenerativas, preferentemente seleccionadas entre esclerosis múltiple, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson y enfermedad de Huntington; disfunciones cognitivas, preferentemente estados cognitivos carenciales, de forma especialmente preferente trastornos de la memoria; inflamación, preferentemente inflamación intestinal, ocular, de la vejiga, la piel o la mucosa nasal; incontinencia urinaria; vejiga hiperactiva (overactive bladder, OAB); dependencia de medicamentos; abuso de medicamentos; síndromes de abstinencia en caso de dependencia de medicamentos; desarrollo de tolerancia frente a medicamentos, preferentemente desarrollo de tolerancia frente a opioides naturales o sintéticos; drogodependencia; abuso de drogas; síndromes de abstinencia en caso de drogodependencia; alcoholismo; abuso de alcohol y síndromes de abstinencia en caso de alcoholismo.
De forma totalmente preferente, el medicamento según la invención es adecuado para el tratamiento y/o la profilaxis del dolor, preferentemente dolor seleccionado de entre el grupo consistente en dolor agudo, dolor crónico, dolor neuropático y dolor visceral, y/o de la incontinencia urinaria.
Otro objeto de la presente invención es la utilización de al menos un compuesto según la invención y en caso dado uno o más coadyuvantes famacéuticamente compatibles para producir un medicamento para la regulación del receptor vanilloide 1-(VR1/TRPV1), preferentemente para la inhibición del receptor vanilloide 1-(VR1/TRPV1) o para la estimulación del receptor vanilloide 1(VR1/TRPV1).
Es preferente la utilización de al menos un compuesto sustituido según la invención y en caso dado uno o más coadyuvantes famacéuticamente compatibles para producir un medicamento para la profilaxis y/o el tratamiento de trastornos o enfermedades en los que intervienen al menos en parte los receptores vanilloides 1.
Es especialmente preferente la utilización de al menos un compuesto según la invención y en caso dado uno o más coadyuvantes famacéuticamente compatibles para producir un medicamento para el tratamiento y/o la profilaxis de una o más afecciones seleccionadas de entre el grupo consistente en dolor, preferentemente dolor seleccionado entre dolor agudo, dolor crónico, dolor neuropático y dolor visceral, y dolor articular.
Es especialmente preferente la utilización de al menos un compuesto según la invención y en caso dado uno o más coadyuvantes famacéuticamente compatibles para producir un medicamento para el tratamiento y/o la profilaxis de una o más afecciones seleccionadas de entre el grupo consistente en hiperalgesia; alodinia; causalgia; migraña; depresión; enfermedades nerviosas; lesiones nerviosas; enfermedades neurodegenerativas, seleccionadas preferentemente de entre esclerosis múltiple, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson y enfermedad de Huntington; disfunciones cognitivas, preferentemente estados cognitivos carenciales, de forma especialmente preferente trastornos de la memoria; epilepsia; enfermedades de las vías respiratorias, preferentemente seleccionadas entre asma, bronquitis y neumonía; tos; incontinencia urinaria; vejiga hiperactiva (overactive bladder, OAB); enfermedades y/o lesiones del tracto gastrointestinal; úlceras duodenales; úlceras gástricas; síndrome de intestino irritable; ataques de apoplejía; irritaciones oculares; irritaciones de la piel; dermatosis neuróticas; enfermedades alérgicas de la piel; psoriasis; vitíligo; herpes simplex; inflamación, preferentemente inflamación intestinal, ocular, de la vejiga, la piel o la mucosa nasal; diarrea; prurito; osteoporosis; artritis; osteoartritis; enfermedades reumáticas; trastornos alimentarios, preferentemente seleccionados entre bulimia, caquexia, anorexia y obesidad; dependencia de medicamentos; abuso de medicamentos; síndromes de abstinencia en caso de dependencia de medicamentos; desarrollo de tolerancia frente a medicamentos, preferentemente frente a opioides naturales o sintéticos; drogodependencia; abuso de drogas; síndromes de abstinencia en caso de drogodependencia; alcoholismo; abuso de alcohol y síndromes de abstinencia en caso de alcoholismo; para la diuresis; para la antinatriuresis; para influir en el sistema cardiovascular; para aumentar la vigilancia; para el tratamiento de heridas y/o quemaduras; para el tratamiento de nervios seccionados; para aumentar la libido; para modular la actividad motora; como ansiolítico; como anestésico local y/o para inhibir efectos secundarios no deseados, preferentemente seleccionados entre hipertermia, hipertensión arterial y constricción bronquial, provocados por la administración de agonistas del receptor vanilloide 1 (receptores VR1/TRPV1), preferentemente seleccionados entre capsaicina, resiniferatoxina, olvanil, arvanil, SDZ-249665, SDZ249482, nuvanil y capsavanil.
Es totalmente preferente la utilización de al menos un compuesto sustituido según la invención y en caso dado uno o más coadyuvantes famacéuticamente compatibles para producir un medicamento para el tratamiento y/o la profilaxis de una o más afecciones seleccionadas de entre el grupo consistente en dolor, preferentemente dolor seleccionado entre dolor agudo, dolor crónico, dolor neuropático y dolor visceral; dolor articular; migraña; depresión; enfermedades neurodegenerativas, preferentemente seleccionadas entre esclerosis múltiple, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson y enfermedad de Huntington; disfunciones cognitivas, preferentemente estados cognitivos carenciales, de forma especialmente preferente trastornos de la memoria; inflamación, preferentemente inflamación intestinal, ocular, de la vejiga, la piel o la mucosa nasal; incontinencia urinaria; vejiga hiperactiva (overactive bladder, OAB); dependencia de medicamentos; abuso de medicamentos; síndromes de abstinencia en caso de dependencia de medicamentos; desarrollo de tolerancia frente a medicamentos, preferentemente desarrollo de tolerancia frente a opioides naturales o sintéticos; drogodependencia; abuso de drogas; síndromes de abstinencia en caso de drogodependencia; alcoholismo; abuso de alcohol y síndromes de abstinencia en caso de alcoholismo.
Es todavía más preferente la utilización de al menos un compuesto sustituido según la invención y en caso dado uno
o más coadyuvantes famacéuticamente compatibles para producir un medicamento para el tratamiento y/o la profilaxis del dolor, preferentemente dolor seleccionado entre el grupo consistente en dolor agudo, dolor crónico, dolor neuropático y dolor visceral, y/o de la incontinencia urinaria.
El medicamento según la invención es adecuado para ser administrado a adultos y niños, incluyendo niños pequeños y lactantes.
El medicamento según la invención se puede presentar y administrar en forma de medicamento líquido, semisólido o sólido, por ejemplo en forma de soluciones para inyección, gotas, jugos, jarabes, esprays, suspensiones, pastillas, parches, cápsulas, apósitos, supositorios, pomadas, cremas, lociones, geles, emulsiones, aerosoles, o en forma multiparticulada, por ejemplo en forma de pellas o granulados, en caso dado comprimidos en pastillas, rellenados en cápsulas o suspendidos en un líquido.
Además de al menos un compuesto sustituido de fórmula general I según la invención, en caso dado en forma de uno de sus estereoisómeros puros, en de particular enantiómeros o diastereoisómeros, en forma de racematos o en forma de mezclas de estereoisómeros, en particular de enantiómeros o diastereoisómeros, en cualquier proporción de mezcla, o en caso dado en forma de una sal correspondiente, o en cada caso en forma de un solvato correspondiente, el medicamento según la invención contiene normalmente otros coadyuvantes farmacéuticos fisiológicamente compatibles, que, por ejemplo, se pueden seleccionar de entre el grupo consistente en materiales vehículo, sustancias de carga, disolventes, diluyentes, agentes tensioactivos, colorantes, conservantes, disgregantes, agentes de deslizamiento, lubricantes, aromas y aglutinantes.
La selección de los coadyuvantes fisiológicamente compatibles y de la cantidad a utilizar de los mismos depende de la forma de administración del medicamento, es decir, vía oral, subcutánea, parenteral, intravenosa, intraperitoneal, intradérmica, intramuscular, intranasal, bucal, rectal o local, por ejemplo sobre infecciones en la piel, las mucosas y los ojos. Para la administración oral son adecuados preferentemente los preparados en forma de pastillas, grageas, cápsulas, granulados, pellas, gotas, jugos y jarabes; para la administración parenteral, tópica y por inhalación las soluciones, suspensiones, preparados secos de fácil reconstitución y esprays. Los compuestos sustituidos según la invención utilizados en el medicamento según la invención en un depósito en forma disuelta o en un parche, en caso dado añadiendo agentes promotores de la penetración en la piel, son preparados adecuados para la administración percutánea. Los preparados a administrar vía oral o percutánea también pueden liberar el compuesto sustituido según la invención correspondiente de forma retardada.
La preparación de los medicamentos según la invención se lleva a cabo con ayuda de los medios, dispositivos, métodos y procedimientos usuales y conocidos en el estado actual de la técnica, tal como se describen, por ejemplo, en “Remington’s Pharmaceutical Sciences”, Editores A.R. Gennaro, 17 Edición, Mack Publishing Company, Easton, Pa., 1985, en particular volumen 8, capítulos 76 a 93. La descripción correspondiente se incorpora aquí como referencia y sirve como parte de esta exposición. La cantidad de los compuestos sustituidos de fórmula general I según la invención correspondiente que se ha de administrar a los pacientes es variable y depende por ejemplo del peso o la edad del paciente y también del tipo de administración, la indicación y la gravedad de la enfermedad. Normalmente se administran entre 0,001 y 100 mg/kg, preferentemente entre 0,05 y 75 mg/kg, de forma especialmente preferente entre 0,05 y 50 mg/kg de peso corporal del paciente, de al menos uno de estos compuestos según la invención.
Métodos farmacológicos
I. Análisis funcional sobre el receptor vanilloide 1 (receptor VR1/TRPV1)
El efecto agonista o antagonista de las sustancias a analizar sobre el receptor vanilloide 1 (VR1/TRPV1) de la especie rata se puede determinar con el ensayo descrito más abajo. De acuerdo con este ensayo, la afluencia de Ca2+ a través del canal de receptor se cuantifica con ayuda de un colorante sensible al Ca2+ (tipo Fluo-4, Molecular Probes Europe BV, Leiden, Holanda) en un lector de placas Fluorescent Imaging Plate Reader (FLIPR, Molecular Devices, Sunnyvale, EE.UU.).
Método:
Medio completo: 50 ml de HAMS F12 Nutrient Mixture (Gibco Invitrogen GmbH, Karlsruhe, Alemania) con un 10% en volumen de FCS (fetal calf serum - suero bovino fetal, Gibco Invitrogen, GmbH, Karlsruhe, Alemania, activado por calor); L-glutamina 2 mM (Sigma, Munich, Alemania); un 1% en peso de solución AA (solución antibiótica/antimicótica, PAA, Pasching, Austria) y 25 ng/ml de medio NGF (2.5 S, Gibco Invitrogen GmbH, Karlsruhe, Alemania).
Placa de cultivo celular: placas negras de 96 pocillos de fondo claro revestidas de poli-D-lisina (96 well black/clear plate, BD Biosciences, Heidelberg, Alemania) se revisten adicionalmente con laminina (Gibco Invitrogen GmbH, Karlsruhe, Alemania) diluyendo la laminina a una concentración de 100 µg/ml con PBS (PBS libre de Ca-Mg, Gibco Invitrogen GmbH, Karlsruhe, Alemania). Se toman partes alícuotas con una concentración de 100 µg/ml en laminina y se guardan a -20ºC. Las partes alícuotas se diluyen con PBS a una proporción 1:10 en 10 µg/ml de laminina y en cada pocillo de la placa de cultivo celular se depositan con la pipeta 50 µl de esta solución. Las placas de cultivo celular se incuban durante al menos dos horas a 37ºC, la solución sobrenadante se aspira y cada pocillo se lava dos veces con PBS. Las placas de cultivo celular revestidas se guardan con PBS sobrenadante y éste sólo se retira directamente antes de la carga de las células.
Preparación de las células
A unas ratas decapitadas se les extirpa la columna vertebral y ésta se introduce directamente en un tampón HBSS frío (solución salina tamponada de Hank, Gibco Invitrogen GmbH, Karlsruhe, Alemania), es decir en un baño de hielo y agua, mezclado con un 1% en volumen (por ciento en volumen) de una solución AA (solución antibiótica/antimicótica, PAA, Pasching, Austria). La columna vertebral se divide longitudinalmente y se retira el conducto vertebral junto con las fascias. A continuación se retiran los ganglios de la raíz dorsal (DRG; dorsal root ganglia) y de nuevo se guardan en tampón HBSS frío mezclado con un 1% en volumen de una solución AA. Los DRG completamente libres de restos de sangre y nervios espinales se trasladan en cada caso a 500 µl de colagenasa fría de tipo 2 (PAA, Pasching, Austria) y se incuban durante 35 minutos a 37ºC. Después de añadir un 2,5% en volumen de tripsina (PAA, Pasching, Austria), la mezcla se incuba durante otros 10 minutos a 37ºC. Una vez completa la incubación, la solución enzimática se retira cuidadosamente con la pipeta y los DRG restantes se mezclan en cada caso con 500 µl de medio completo. Los DRG se suspenden en cada caso varias veces, seextraen con una jeringa de cánulas nº 1, nº 12 y nº 16 y se trasladan a tubos Falcon de 50 ml. Éstos se rellenan hasta 15 ml con medio completo. El contenido de cada tubo Falcon se filtra a través de un elemento de filtro Falcon de 70 µm y se centrifuga durante 10 minutos a 1.200 revoluciones y a temperatura ambiente. La pella resultante se recoge en cada caso en 250 µl de medio completo y se calcula la cantidad de células.
La cantidad de células en suspensión se ajusta a 3·105 por ml y en cada uno de los pocillos de las placas de cultivo celular revestidas tal como se describe más arriba se depositan 150 µl de esta suspensión. Las placas se dejan reposar de dos a tres días en una estufa incubadora a 37ºC, con un 5% en volumen de CO2 y una humedad relativa del aire del 95%.
A continuación, las células se cargan con Fluo-4 2 µM y un 0,01% en volumen de Pluronic F127 (Molecular Probes Europe BV, Leiden, Holanda) en tampón HBSS (solución salina tamponada de Hank, Gibco Invitrogen GmbH, Karlsruhe, Alemania) durante 30 minutos a 37ºC, se lavan 3 veces con tampón HBSS y, después de otros 15 minutos de incubación a temperatura ambiente, se someten al ensayo FLIPR para medir el Ca2+. En este proceso se mide la fluorescencia dependiente del Ca2+ antes y después de la adición de sustancias (Aex = 488 nm, Aem = 540 nm). La cuantificación tiene lugar por la medición de la intensidad de fluorescencia máxima (FC, Fluorescence Counts) con el tiempo.
Ensayo FLIPR:
El protocolo FLIPR consiste en 2 adiciones de sustancias. En primer lugar, los compuestos a ensayar (10 µM) se depositan con pipeta sobre las células y la afluencia de Ca2+ se compara con el control (capsaicina 10 µM). De ello resulta la indicación en % de activación con respecto a la señal de Ca2+ después de la adición de capsaicina 10 µM (CP). Después de 5 minutos de incubación se aplican 100 nM de capsaicina y también se calcula la afluencia de
Ca2+ .
Los agonistas y antagonistas desensibilizadores conducen a una inhibición de la afluencia de Ca2+. Se calcula el % de inhibición en comparación con la inhibición máxima alcanzable con capsaicina 10 µM.
Se llevan a cabo determinaciones triples (n = 3) y éstas se repiten al menos en 3 experimentos independientes (N = 4).
Partiendo del desplazamiento porcentual, mediante diferentes concentraciones de los compuestos a ensayar de fórmula general I se calcularon las concentraciones de inhibición IC50, que provocan un desplazamiento de un 50 por ciento de capsaicina. Por conversión con la relación de Cheng-Prusoff se obtuvieron los valores Ki para las sustancias de ensayo (Cheng, Prusoff; Biochem. Pharmacol. 22, 3099-3108, 1973).
II. Análisis funcionales sobre el receptor vanilloide (VR1)
El efecto agonista o antagonista de las sustancias a analizar con respecto al receptor vanilloide (VR1) también se puede determinar con el ensayo descrito a continuación. De acuerdo con este ensayo, la afluencia de Ca2+ a través del canal se cuantifica con ayuda de un colorante sensible al Ca2+ (tipo Fluo-4, Molecular Probes, Europe BV, Leiden, Holanda) en un lector de placas Fluorescent Imaging Plate Reader (FLIPR, Molecular Devices, Sunnyvale, EE. UU.).
Método:
Se transfectaron de forma estable células de ovario de hámster chino (células CHO K1, European Collection of Cell Cultures (ECACC) Gran Bretaña) con el gen VR1. Para realizar los análisis funcionales, estas células se disponen en placas negras de 96 pocillos con fondo claro revestidas de poli-D-lisina (BD Biosciences, Heidelberg, Alemania) a una densidad de 25.000 células/pocillo. Las células se incuban durante una noche a 37ºC y con un 5% de CO2 en un medio de cultivo (Nutrient Mixture Ham’s F12, 10% en volumen FCS (fetal calf serum), 18 µg/ml de L-prolina). El día siguiente, las células se incuban con Fluo-4 (Fluo-4 2 µM, Pluronic F127 0,01% en volumen, Molecular Probes en HBSS (solución salina tamponada de Hank, Gibco Invitrogen GmbH, Karlsruhe, Alemania) durante 30 minutos a 37ºC. A continuación, las placas se lavan 3 veces con tampón HBSS y, después de otros 15 minutos de incubación a temperatura ambiente, se someten al ensayo FLIPR para medir el Ca2+. En este proceso se mide la fluorescencia dependiente de Ca2+ antes y después de la adición de las sustancias a ensayar (longitud de onda Aex = 488 nm, Aem = 540 nm). La cuantificación tiene lugar por la medición de la intensidad de fluorescencia máxima (FC, Fluorescence Counts) con el tiempo.
Ensayo FLIPR:
El protocolo FLIPR consiste en 2 adiciones de sustancias. En primer lugar, las sustancias a ensayar (10 µM) se depositan con pipeta sobre las células y la afluencia de Ca2+ se compara con el control (capsaicina 10 µM) (% de activación con respecto a la señal de Ca2+ después de la adición de capsaicina 10 µM). Después de 5 minutos de incubación se aplica capsaicina 100 nM y también se calcula la afluencia de Ca2+.
Los agonistas y antagonistas desensibilizadores conducen a una inhibición de la afluencia de Ca2+. Se calcula el % de inhibición en comparación con la inhibición máxima alcanzable con capsaicina 10 µM.
Partiendo del desplazamiento porcentual, mediante diferentes concentraciones de los compuestos a ensayar de fórmula general I se calcularon las concentraciones de inhibición IC50, que provocan un desplazamiento de un 50 por ciento de capsaicina. Por una conversión con la relación de Cheng-Prusoff se obtuvieron los valores Ki para las sustancias de ensayo (Cheng, Prusoff; Biochem. Pharmacol. 22, 3099-3108, 1973).
III. Ensayo de formalina en ratones
La investigación para determinar el efecto antinociceptivo de los compuestos según la invención se lleva a cabo con el ensayo de formalina en ratones macho (NMRI, peso corporal 20 a 30 g; Iffa, Credo, Bélgica).
De acuerdo con D. Dubuisson y col., Pain 1977, 4, 161 - 174, en el ensayo de formalina se distingue entre la primera fase (temprana) (0 a 15 minutos después de la inyección de formalina) y la segunda fase (tardía) (15 a 60 minutos después de la inyección de formalina). La fase temprana constituye un modelo de dolor agudo como reacción directa a la inyección de formalina, mientras que la fase tardía se considera un modelo de dolor persistente (crónico) (T.J. Coderre y col., Pain 1993, 52, 259 - 285). Las descripciones correspondientes de la literatura se incorporan aquí como referencia y sirven como parte de esta exposición.
Los compuestos según la invención se estudian en la segunda fase del ensayo de formalina para obtener información sobre el efecto de las sustancias en el dolor crónico/inflamatorio.
El momento de la administración de los compuestos según la invención antes de la inyección de formalina se elige en función del tipo de administración de los mismos. La administración intravenosa de 10 mg/kg de peso corporal delas sustancias de ensayo se lleva a cabo 5 minutos antes de la inyección de formalina. Ésta se realiza mediante una sola inyección subcutánea de formalina (20 µl, solución acuosa al 1%) en la parte dorsal de la pata trasera derecha, con lo que se induce una reacción nociceptiva en los animales de experimentación con libertad de movimiento, que éstos manifiestan claramente lamiéndose y mordiéndose la pata en cuestión.
A continuación se registra de modo continuo el comportamiento nociceptivo por la observación de los animales durante un período de estudio de tres minutos en la segunda fase (tardía) del ensayo de formalina (21 a 24 minutos después de la inyección de formalina). La cuantificación del comportamiento del dolor se lleva a cabo sumando los segundos en los que los animales se lamen y muerden la pata en cuestión durante el período de estudio.
La comparación se lleva a cabo en cada caso con animales de control a los que, antes de la administración de formalina, se les administra un vehículo (solución acuosa de cloruro sódico al 0,9%) en lugar de los compuestos según la invención. El efecto de las sustancias en el ensayo de formalina se determina como la variación en porcentaje con respecto al control correspondiente en base a la cuantificación del comportamiento de dolor.
Después de la inyección de sustancias con efecto antinociceptivo en el ensayo de formalina, los comportamientos descritos de los animales, es decir, lamerse y morderse, se reducen o se eliminan.
IV. Análisis del efecto analgésico en el ensayo Writhing
El análisis del efecto analgésico de los compuestos de fórmula general I según la invención se llevó a cabo en ratones mediante el ensayo Writhing inducido por fenilquinona, modificado según I.C. Hendershot y J. Forsaith (1959) J. Pharmacol. Exp. Ther. 125, 237 - 240. La descripción de la literatura correspondiente se incorpora aquí como referencia y sirve como parte de esta exposición.
Para ello se utilizaron ratones NMRI macho con un peso de 25 a 30 g. Se formaron grupos de 10 animales por dosis de sustancia que, 10 minutos después de la administración intravenosa de los compuestos a analizar, recibieron una administración vía intraperitoneal de 0,3 ml/ratón de una solución acuosa de fenilquinona al 0,02% (Phenylbenzochinon, firma Sigma, Deisenhofen, Alemania; preparación de la solución mediante adición de un 5% en peso de etanol y conservación en baño de agua a 45ºC). Los animales fueron introducidos individualmente en jaulas de observación. Mediante un contador de pulsador se contó la cantidad de movimientos de extensión inducidos por dolor (denominados reacciones Writhing = presión del cuerpo con extensión de las extremidades traseras) de 5 a 20 minutos después de la administración de fenilquinona. Como control se utilizaron animales a los que sólo se les administró una solución fisiológica de sal común. Todos los compuestos se analizaron a la dosis estándar de 10 mg/kg.
V. Ensayo de hipotermia en ratones
Descripción del método:
El ensayo de hipotermia se lleva a cabo en ratones NMRI macho (peso 25-35 gramos, criador IFFA CREDO, Bruselas, Bélgica). Los animales se mantuvieron bajo condiciones normalizadas: ritmo luz/oscuridad (de 6:00 a
18:00 fase de luz; de 18:00 a 6:00 fase de oscuridad, temperatura ambiente 19-22ºC, humedad relativa del aire 3570%, 15 cambios de aire interior por hora, movimiento del aire < 0,2 m/s. Los animales recibieron alimentación estándar (ssniff R/M-Haltung, ssniff Spezialdiäten GmbH, Soest, Alemania) y agua corriente. El agua y el alimento se retiraron durante el ensayo. Todos los animales fueron utilizados una única vez en el ensayo. Los animales tuvieron una fase de aclimatación de al menos 5 días.
La administración aguda de capsaicina (antagonista VR-1) conduce a una caída de la temperatura corporal en ratasy ratones por una estimulación de los sensores de calor. Únicamente los antagonistas de receptor VR-1 de acción específica pueden antagonizar la hipotermia inducida por capsaicina. En cambio, una hipotermia inducida por morfina no es antagonizada por antagonistas VR-1. Por ello, este modelo es adecuado para identificar sustancias con propiedades antagónicas de VR-1 a través de su efecto en la temperatura corporal.
Para medir la temperatura corporal se utilizó un termómetro digital (Thermalert TH-5, physitemp, Clifton NJ, EE.UU.). El sensor de medición se introduce en el recto de los animales.
Como valor básico individual, a cada animal se mide la temperatura corporal 2 veces con un intervalo de aproximadamente media hora. A continuación, un grupo de animales (n = 6 a 10) recibe una administración intraperitoneal (i.p.) de capsaicina 3 mg/kg y vehículo (grupo de control). Otro grupo de animales recibe la sustancia a ensayar (i.v. o p.o.) y adicionalmente capsaicina (3 mg/kg) i.p. La administración de la sustancia de ensayo se lleva a cabo vía i.v. 10 minutos o por p.o. 15 minutos antes de la capsaicina. A continuación se mide la temperatura corporal 7,5/15 y 30 minutos después de la capsaicina (i.v. + i.p.) o 15/30/60/90/ 120 minutos (p.o. + i.p.) después de la capsaicina. Además, un grupo de animales se trata únicamente con la sustancia de ensayo y un grupo se trata sólo con el vehículo. La evaluación o representación de los valores de medición se hace como valor medio±EEM (error estándar de la media) de los valores absolutos en forma de gráfico. El efecto antagonista se calcula como el porcentaje de reducción de la hipotermia inducida por capsaicina.
VI. Dolor neuropático en ratones
La eficacia en el caso del dolor neuropático se analiza mediante el modelo de Bennett (chronic constriction injury; Bennett y Xie, 1988, Pain 33: 87-107).
A unos ratones NMRI con un peso de 16 - 18 g se les anestesia con Ketabet-Rompun y se les realizan tres ligaduras flojas del nervio ciático derecho. Los animales desarrollan en la pata inervada por el nervio dañado una hipersensibilidad que, después de una fase de recuperación de una semana, se cuantifica durante aproximadamente tres semanas con una placa metálica fría a 4ºC (alodinia al frío). Los animales se observan durante 2 minutos sobre dicha placa y se mide la cantidad de reacciones de retirada de la pata dañada. El efecto de la sustancia con respecto al valor previo a la administración de la misma se determina en un período determinado en momentos diferentes (por ejemplo 15, 30, 45, 60 minutos después de la administración), y el área bajo la curva (AUC) resultante y/o la inhibición de la alodinia al frío en los puntos de medición individuales se expresan como el porcentaje de efecto con respecto al control de vehículo (AUC) o con respecto al valor inicial (puntos de medición individuales). La cantidad de animales por grupo es n = 10. El nivel de significación de un efecto antialodínico (* = p < 0,05) se determina mediante un análisis de varianza con medición repetida y un análisis post hoc según Bonferroni.
La invención se explica a continuación con ayuda de algunos ejemplos. Estos ejemeplos se dan únicamente a modo iluistrativo y no limitan la idea general de la invención.
Ejemplos
Los rendimientos de los compuestos producidos no se han optimizado.
Todas las temperaturas están sin corregir.
La indicación “equivalentes” significa equivalentes de cantidad de sustancia, “TA” significa temperatura ambiente, “M” y “N” son indicaciones de concentración en mol/l, “ac.” significa acuoso, “sat.” significa saturado, “sol.” significa solución.
Otras abreviaturas:
DMF
N,N-dimetilformamida
EDCl
Clorhidrato de N-etil-N’-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida
EE
Acetato de etilo
H2O
Agua
MeOH
Metanol
Los productos químicos y disolventes utilizados se han adquirido comercialmente de los proveedores habituales (Acros, Avocado, Aldrich, Bachem, Fluka, Lancaster, Maybridge, Merck, Sigma, TCI, Oakwood etc.) o han sido sintetizados mediante métodos conocidos por los especialistas.
Como fase estacionaria para la cromatografía en columna se utiliza Kieselgel 60 (0,0-0 - 0,063 mm) de la firma E. Merck, Darmstadt.
Los análisis por cromatografía de capa fina se llevan a cabo con placas preparadas para HPTLC, Kieselgel 60 F 254, de la firma E. Merck, Darmstadt.
Las proporciones en mezcla de disolventes, eluyentes o para los análisis cromatográficos están indicadas siempre en volumen/volumen.
La analítica se realiza por espectroscopía de masas y NMR.
1. Instrucciones generales para la preparación de las aminas de fórmula general V-A
La preparación de las aminas de fórmula general V-A tiene lugar tal como muestra el siguiente Esquema 1.
Etapa 1: Preparación de los nitrilos de fórmula general VI-B
Método A:
Los compuestos de fórmula general VI-A (1 equivalente), en los que R9, U, T y V tienen el significado arriba mencionado y m es igual a 0, 1, 2 o 3, se agitan con una amina de fórmula general HNR34R35 (6 equivalentes) durante 48 horas a TA. La mezcla de reacción se combina con ácido clorhídrico 1N y se extrae varias veces con EE. La fase acuosa se satura con NaCl y a continuación se extrae de nuevo con EE. Las fases orgánicas reunidas se lavan con ácido clorhídrico 1N y con una disolución acuosa saturada de NaCl y se secan mediante MgSO4, y el disolvente se retira en vacío.
Método B:
Los compuestos de fórmula general VI-A (1 equivalente), en los que R9 U, T y V tienen el significado arriba mencionado y m es igual a 0, 1, 2 o 3, se agitan con una amina de fórmula general HNR34R35 (2 equivalentes) y DBU [1,8-diaza-biciclo[5.4.0]undec-7-eno] (2 equivalentes) en acetonitrilo (7 ml por mmol del compuesto de fórmula VI-A) durante 12 horas a TA. La mezcla de reacción se extrae varias veces con EE. Las fases orgánicas reunidas se lavan con una disolución acuosa saturada de NaCl y se secan mediante MgSO4, y el disolvente se retira en vacío. El residuo se purifica en cada caso por cromatografía en columna (SiO2, diferentes mezclas de hexano/EE).
Los siguientes compuestos se prepararon de acuerdo con el método B.
6-(trifluorometil)-2-(4-metilpiperidin-1-il)piridin-3-carbonitrilo
2 H), 1,64 (m, 1 H), 1,29 (m, 2 H), 1,00 (d, 3 H, J = 6,6 Hz); IR (puro) 2926, 2852, 2218, 1590, 1497, 1456, 1324, 1237, 1186, 1147, 1082, 963 cm-1; MS (FAB) m/z 270 (M+H)
N-(3’-ciano-6’-trifluorometil-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2’]bipiridinil-4-il)-N-fenilpropionamida
10 1H NMR (300 MHz, CDCl3) 8 7,85 (d, 1 H, J = 7,8 Hz), 7,41 (m, 3 H), 7,11 (m, 2 H), 6,95 (d, 2 H, J = 7,8 Hz), 4,96 (m, 1H), 4,61 (m, 2 H), 3,14 (m, 2 H), 1,96 (m, 4 H), 1,46 (m, 2 H), 1,03 (t, 3 H, J = 7,5 Hz); MS (FAB) m/z 403 (M+H)
Etapa 2:
Método 1
Los compuestos de fórmula general VI-B (5 mmol) en los que R9, R34, R35,U, T y V tienen el significado arriba
15 mencionado y m es igual a 0, 1, 2 o 3, paladio/carbono (10%, 500 mg) y ácido clorhídrico concentrado (3 ml) se disuelven en MeOH (30 ml) y se someten durante 6 horas a una atmósfera de hidrógeno a TA. La mezcla de reacción se filtra a través de Celite y el filtrado se concentra en vacío. El residuo se purifica por cromatografía flash (SiO2, EE).
Método 2:
20 Los compuestos de fórmula general VI-B (2 mmol) en los que R9, R34, R35,U, T y V tienen el significado arriba mencionado y m es igual a 0, 1, 2 o 3 se disuelven en THF (10 ml, 10 ml) y se añade BH3·S(CH3)2 [2,0 M en THF, 3 ml, 3 equivalentes]. La mezcla de reacción se calienta a reflujo durante 8 horas, se añade HCl acuoso (2N) y la mezcla de reacción se calienta de nuevo a reflujo durante 30 minutos. La mezcla de reacción se combina con una disolución acuosa de hidróxido de sodio (2N) y se lava con EE. Las fases orgánicas reunidas se lavan con una
25 disolución acuosa saturada de NaCl y se secan mediante sulfato de magnesio. El disolvente se retira en vacío y el residuo se purifica por cromatografía en columna (SiO2, mezcla diferente de diclorometano y metanol como eluyente).
Los siguientes compuestos se obtuvieron de acuerdo con el método 2.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) 8 7,89 (d, 1 H, J = 7,8 Hz), 7,33 (d, 1H, J = 7,8 Hz), 3,88 (S, 2H), 3,39 (m, 2 H), 2,83 (m, 2 H), 1,75 (m, 2 H), 1,55 (m, 1 H), 1,38 (m, 2 H), 1,00 (d, 3 H, J = 6,6 Hz); MS (FAB) m/z 274 (M+H)
3’-aminometil-4-fenil-6’-trifluorometil-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2’]bipiridinil-4-carboxilato de etilo
1H NMR (300 MHz, CDCl3) 8 7,83 (d, 1 H, J = 7,5 Hz), 7,45 (m, 2 H), 7,35 (m, 3 H), 7,26 (d, 1 H, J = 8,1 Hz), 4,15 (q, 2 H, J = 7,2 Hz), 4,03 (s, 2 H), 3,47(m, 2 H), 3,08 (m, 2 H), 2,69 (m, 2 H), 2,10 (m, 2 H), 1,21 (t, 3 H, J = 7,2 Hz); MS (FAB) m/z 408 (M+H)
2. Instrucciones generales para la preparación de las aminas de fórmula general V-E
La preparación de las aminas de fórmula general V-E tiene lugar tal como muestra el siguiente Esquema 2.
Etapa 1: Síntesis de 2-(ciclohexiltio)-6-(trifluorometil)nicotinnitrilo
1,3 equivalentes de NaH (4,9 g, 0,124 mol) se disolvieron en 50 ml de DMF bajo atmósfera de nitrógeno. Después de añadir 1,2 equivalentes de ciclohexanotiol (14,2 ml, 0,116 mol), la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1,5 horas. La suspensión formada se enfrió a 10ºC y se añadió gota a gota 1 equivalente de 2-cloro-6(trifluorometil)niconitrilo (20 g, 0,096 mol) en 50 ml de DMF y la mezcla se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se extinguió con una disolución acuosa saturada de NH4Cl, se diluyó con 1 l de agua y se extrajo varias veces con EE (3 x 200 ml). Las fases orgánicas reunidas se lavaron con una disolución acuosa saturada de NaCl, se secaron mediante MgSO4 y se concentraron en vacío. La purificación por cromatografía en columna (gel de sílice. 100-200 mesh, eluyente: 2% EE en hexano) dio como resultado 26 g (93,8%) de producto.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) 8 7,94 (d ,1 H, J = 7,9 Hz), 7,34 (d, 1 H, J = 7,9 Hz), 4,00 (m, 1 H), 1,90-2,14 (m, 2 H), 1,42-1,88 (m, 8 H); IR (puro) 2930, 2854, 2232, 1643, 1573, 1447, 1334, 1245, 1186, 1149, 1107, 851 cm-1 MS (FAB ) m/z 287 (M+H)
Etapa 2: Síntesis de diclorhidrato de (2-(ciclohexiltio)-6-(trifluorometil)piridin-3-il)metanoamina
El nitrilo (26 g, 0,091 mol) se disolvió bajo atmósfera de nitrógeno en 600 ml de THF y se enfrió a 5ºC. Luego se añadió gota a gota BH3-DMS (13,78 g, 0,182 mol) y se coció durante 20 h bajo reflujo. Después de enfriar a 5ºC, la carga de reacción se extinguió con 100 ml de MeOH y se agitó durante 15 minutos a temperatura ambiente. Luego se añadió dicarbonato de di-terc-butilo (29,7 g, 0,136 mol) y la mezcla se agitó durante 30 minutos a temperatura ambiente. Después de retirar el disolvente en vacío, el producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice. 100-200 mesh, eluyente: 10% EE en hexano) y se obtuvieron 23,4 g (66%) de producto. El producto crudo se disolvió en 120 ml de una solución saturada de HCl-dioxano y se agitó durante 6 horas a temperatura ambiente. Después de retirar el disolvente en vacío, el sólido se lavó con un 10% de EE en hexano (2 x 100 ml) y se filtró. Rendimiento: 17 g (88,8%)
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): 8 8,8 (s, 2H), 8,05 (d, 1H), 7,76 (d, 1H), 4,01 (s, 1H), 3,86-3,93 (m, 1H), 2,02-2,08 (m, 2H), 1,71 - 1,74 (m, 2H), 1,40-1,60 (m, 6H).
3. Instrucciones generales para la preparación de las aminas de fórmula general V-B
La preparación de las aminas de fórmula general V-B tiene lugar tal como muestra el siguiente Esquema 3.
Los compuestos de fórmula general VI-A (1 equivalente), en los que R9, U, T y V tienen el significado arriba mencionado y m es igual a 0, 1, 2 o 3, se agitan con un alcohol de fórmula general HO-R36 (3,5 equivalentes) y DBU [1,8-diaza-biciclo[5.4.0]undec-7-eno] (3,5 equivalentes) en acetonitrilo (7 ml por mmol del compuesto de fórmula VI-A) durante 12 horas a TA. La mezcla de reacción se extrae varias veces con EE. Las fases orgánicas reunidas se lavan con una disolución acuosa saturada de NaCl y se secan mediante MgSO4, y el disolvente se retira en vacío. El residuo se purifica en cada caso por cromatografía en columna (SiO2, diferentes mezclas de hexano/EE).
Etapa 2:
Los compuestos de fórmula general VI-C (2 mmol), en los que R9, R36, U, T y V tienen el significado arriba mencionado y m es igual a 0, 1, 2 o 3, se disuelven en THF (10 ml, 10 ml) y se añade BH3·S(CH3)2 [2,0 M en THF, 3 ml, 3 equivalentes]. La mezcla de reacción se calienta a reflujo durante 8 horas, se añade HCl acuoso (2N) y la mezcla de reacción se calienta de nuevo a reflujo durante 30 minutos. La mezcla de reacción se combina con una disolución acuosa de hidróxido de sodio (2N) y se lava con EE. Las fases orgánicas reunidas se lavan con una disolución acuosa saturada de NaCl y se secan mediante sulfato de magnesio. El disolvente se retira en vacío y el residuo se purifica por cromatografía en columna (SiO2, mezcla diferente de diclorometano y metanol como eluyente).
Etapa 3:
Los compuestos de fórmula general VI-C (1,5 mmol), en los que R9, R36, U, T y V tienen el significado arriba mencionado y m es igual a 0, 1, 2 o 3, se disuelven en dietil éter (3 ml) y luego se añade lentamente gota a gota a 0ºC una suspensión de hidruro de litio-aluminio (3 mmol) en éter (5 ml). La mezcla de reacción se calienta a reflujo durante 4 horas y luego se añade a 0ºC lentamente gota a gota metanol y a continuación una disolución acuosa 1N de NaOH. La mezcla de reacción se diluye con metanol y se filtra a través de Celite. El disolvente se retira en vacío y el residuo se purifica por cromatografía en columna (SiO2, mezcla diferente de diclorometano y metanol como eluyente).
4. Instrucciones generales para la preparación de las aminas de fórmula general V-C
La preparación de las aminas de fórmula general V-C tiene lugar tal como muestra el siguiente Esquema 4.
Etapa 1: Preparación de los nitrilos de fórmula general VI-D
Los compuestos de la fórmula general VI-A (1 equivalente), en los que R9, U, T y V tienen el significado arriba mencionado y m es igual a 0, 1, 2 o 3, se disuelven con dicloruro de bis(trifenilfosfina)paladio (7 mol%) y yoduro de cobre (I) (14 mol%) en 1-metil-2-pirrolidinona (7 ml por mmol de compuesto de fórmula general VI-A). Diez minutos después se añaden el alquino de fórmula general HC C-R32 (3,5 equivalentes) y N,N-diisopropiletilamina (2 equivalentes) y la mezcla de reacción se agita durante 12 horas a una temperatura entre 90ºC y 110ºC. La mezcla de reacción se filtra a través de Celite y se extrae varias veces con EE. Las fases orgánicas reunidas se lavan con una disolución acuosa saturada de NaCl, se secan mediante MgSO4 y el disolvente se retira en vacío. El residuo se purifica en cada caso mediante cromatografía en columna (SiO2, diferentes mezclas de hexano/EE).
5. Instrucciones generales para la preparación de las aminas de fórmula general V-D
La preparación de las aminas de fórmula general V-D tiene lugar tal como muestra el siguiente Esquema 5.
Esquema 5
Etapa 1: Preparación de los nitrilos de fórmula general VI-E
Los compuestos de la fórmula general VI-A (1 equivalente), en los que R9, U, T y V tienen el significado arriba mencionado y m es igual a 0, 1, 2 o 3, se disuelven con dicloruro de paladio (5 mol%) y un compuesto de fórmula general R32-B(OH)2 (2 equivalentes), en la que R32 representa arilo, heteroarilo o cicloalquenilo, en una mezcla de disolventes tolueno/dioxano/disolución acuosa 2N de carbonato de sodio (20 ml por 1 mmol de compuestos de fórmula general VI-A). La mezcla de reacción se calienta durante 12 horas bajo reflujo y se filtra a través de Celite. Las fases orgánicas reunidas se secan mediante sulfato de magnesio y el disolvente se retira en vacío. El residuo se purifica por cromatografía en columna (SiO2, diferentes mezclas de disolventes de hexano y EE).
Etapa 2:
Método 1
Los compuestos de fórmula general VI-E (5 mmol), en los que R9, R32, U, T y V tienen el significado arriba mencionado y m es igual a 0, 1, 2 o 3, paladio sobre carbono (10%, 500 mg) y ácido clorhídrico concentrado (3 ml) se disuelven en MeOH (30 ml) y se someten durante 6 horas a una atmósfera de hidrógeno a TA. La mezcla de reacción se filtra a través de Celite y el filtrado se concentra en vacío. El residuo se purifica por cromatografía flash (SiO2, EE).
Método 2:
Los compuestos de fórmula general VI-E (2 mmol) en los que R9, R32, U, T y V tienen el significado arriba mencionado y m es igual a 0, 1, 2 o 3, se disuelven en THF (10 ml, 10 ml) y se añade BH3·S(CH3)2 [2,0 M en THF, 3 ml, 3 equivalentes]. La mezcla de reacción se calienta a reflujo durante 8 horas, se añade HCl acuoso (2N) y la mezcla de reacción se calienta de nuevo a reflujo durante 30 minutos. La mezcla de reacción se combina con una disolución acuosa de hidróxido de sodio (2N) y se lava con EE. Las fases orgánicas reunidas se lavan con una disolución acuosa saturada de NaCl y se secan mediante sulfato de magnesio. El disolvente se retira en vacío y el residuo se purifica por cromatografía en columna (SiO2, mezcla diferente de diclorometano y metanol como eluyente).
6. Instrucciones generales para la preparación de los ácidos carboxílicos de fórmula general VIIa
La preparación de los ácidos carboxílicos de fórmula general VIIa tiene lugar tal como muestra el siguiente Esquema
6.
Esquema 6
Etapa 1:
Los compuestos de fórmula general XI (7 mmol), en los que R1, R2, R3 y R4 tienen el significado anteriormente mencionado y R representa un grupo alquilo(C1-6) lineal o ramificado, se agitan en piridina (10 ml) con los compuestos de fórmula general Cl-S(=O)2-R5 (8 mmol), en la que R5 tiene el significado anteriormente mencionado, durante 10 minutos a 0ºC y a continuación 3 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se recoge en diclorometano y HCl acuoso (1N), la fase orgánica se separa y el disolvente se retira en vacío. El residuo se cristaliza en cada caso a partir de mezclas diclorometano/hexano.
Etapa 2:
A una suspensión de 1,25 equivalentes de NaH (al 60%) en DMF se añadió 1 equivalente de los compuestos de fórmula general XII, en la que R1, R2, R3, R4 y R5 tienen el significado anteriormente mencionado y R representa un grupo alquilo(C1-6) lineal o ramificado, y la suspensión se agitó durante 30 minutos a temperatura ambiente. A esta mezcla de reacción se añadieron por porciones 3,5 equivalentes de un compuesto de fórmula general R6-I, en la que R6 representa un grupo alquilo(C1-6) lineal o ramificado, y la suspensión se agitó durante 1,5 horas a 100ºC y se enfrió lentamente a temperatura ambiente. Después de añadir agua, la mezcla de reacción se extrajo dos veces con EE, las fases orgánicas reunidas se lavaron varias veces con una disolución acuosa saturada de NaCl, se secaron mediante MgSO4 y se concentraron, El producto crudo se procesó directamente en el siguiente paso.
Etapa 3:
Los compuestos de fórmula general XIII (5 mmol), en los que R1, R2, R3, R4, R5 y R6 tienen el significado anteriormente mencionado y R representa un grupo alquilo(C1-6) lineal o ramificado, se agitan con monohidrato de hidróxido de litio (15 mmol) en una mezcla de disolventes agua y tetrahidrofurano (1:2, 24 ml) durante 4 horas a 40ºC. La mezcla de reacción se recoge en diclorometano y agua, se combina con ácido clorhídrico acuoso (1N) y se extrae varias veces con diclorometano. Las fases orgánicas reunidas se lavan con una disolución acuosa saturada de NaCl y se secan mediante sulfato de sodio. El disolvente se retira en vacío y el residuo se cristaliza a partir de mezclas de acetato de etilo/hexano.
7. Instrucciones generales para la reacción de las aminas de fórmulas generales V o X con los ácidos carboxílicos de fórmula general VII
El ácido de fórmula general VII (1 equivalente), las aminas de fórmulas generales V o X (1,2 equivalentes) y EDCI (1,2 equivalentes) se agitan en DMF (10 mmol de ácido en 20 ml) durante 12 horas a TA y a continuación se añade agua. La mezcla de reacción se extrae varias veces con EE, la fase acuosa se satura con NaCl y a continuación se extrae de nuevo con EE. Las fases orgánicas reunidas se lavan con ácido clorhídrico 1N y con una disolución acuosa saturada de NaCl, se secan mediante MgSO4 y el disolvente se retira en vacío. El residuo se purifica por cromatografía flash (SiO2, EE/hexano 1:2).
Los siguientes ejemplos de compuestos se obtuvieron de acuerdo con las instrucciones generales arriba mencionadas.
Ejemplo de compuesto 3: 2-(3-fluor-4-(N-metilmetilsulfonamido)fenil)-N-((2-(4-metilpiperidin-1-il)-6(trifluorometil)piridin-3-il)metil)propanoamida
1H NMR (300 MHz, CDCl3) 8 7,47 (d, 1 H, J = 7,8 Hz), 7,38 (dd, 1 H, J = 8,1, 8,1 Hz), 7,21 (d, 1 H, J = 7,8 Hz), 7,07
5 7,14 (m, 2 H), 6,31 (bt, 1 H), 4,47 (d, 2 H, J = 5,7 Hz), 3,57 (q, 1 H, J = 6,9 Hz), 3,23-3,55 (m, 5 H), 3,95 (s, 3 H), 2,81 (m, 2 H), 1,73 (m, 2 H) 1,52 (d, 3 H, J = 6,9 Hz), 1,17-1,34 (m, 3 H), 0,98 (d, 3 H, J = 6,3 Hz); IR (KBr) 3245, 2923, 1651, 1508, 1443, 1330, 1222, 1159, 1111 cm-1;: MS (FAB) m/z 531 (M+H)
8. Instrucciones generales para la preparación de los compuestos de fórmula general I donde R6 representa C(=O)-R28
10 Un equivalente de un compuesto de fórmula general I en el que R6 representa hidrógeno y un equivalente del anhídrido de ácido carboxílico correspondiente de fórmula general R28-C(=O)-O-C(=O)-R28 recién destilado se disolvieron en un poco de diclorometano, se mezclaron con unas gotas de H2SO4 y se agitaron durante 2 horas a 100ºC. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se vertió sobre agua helada y la fase acuosa se extrajo dos veces con diclorometano. Las fases orgánicas reunidas se desacidificaron con licor de sosa,
15 se lavaron con agua y se secaron mediante MgSO4. Después de retirar el disolvente en vacío, el producto crudo se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice: 100-200 mesh, eluyente: 2% EE en hexano).
Ejemplo de compuesto 1: N-(2-fluor-4-(1-oxo-1-((2-(4-(N-fenilpropionamido)-piperidin-1-il)-6(trifluorometil)piridin-3-il)metilamino)propan-2-il)fenil)-N-(metilsulfonil)propionamida
20 Hz), 3,50 (q, 1 H, J = 6,9 Hz), 3,46 (s, 3 H), 3,35-3,39 (m, 2 H), 2,97-3,04 (m, 2 H), 1,89-1,96 (m, 4 H) 1,45-1,65 (m, 9 H), 0,99-1,10 (m, 6 H); IR (KBr) 2934, 1716, 1644, 1592, 1504, 1415, 1361, 1277, 1160, 963, 915, 732 cm-1; MS (FAB) m/z 706 (M+H)
Ejemplo de compuesto 2: 2-(3-fluor-4-(N-(metilsulfonil)acetamido)fenil)-N-((2-(4-metilpiperidin-1-il)-625 (trifluorometil)piridin-3-il)metil)propanoamida
H), 4,46 (m, 2 H), 3,57 (q, 1 H, J = 6,9 Hz), 3,43 (s, 3 H), 3,31 (m, 2 H), 2,82 (m, 2 H), 1,98 (S, 3 H), 1,72 (m, 2 H) 1,54 (d, 3 H, J = 7,2 Hz), 1,21-1,29 (m, 3H), 0,96 (d, 3H, J = 6,6 Hz); IR (KBr) 3265, 2933, 1652, 1519, 1433, 1327,
30 1223, 1161, 1105 cm-1; MS (FAB) m/z 559 (M+H)
El resto de los ejemplos de compuestos se obtuvieron de acuerdo con los métodos arriba descritos.
[4] *
N-(4-terc-butilbencil)-2-(3-fluor-4-(N-metilmetilsulfonamido)fenil)-propanoamida
[5] *
(S)-N-(4-terc-butilbencil)-2-(3-fluor-4-(N-metilmetilsulfonamido)fenil)-propanoamida
[6] *
(S)-N-(4-terc-butilbencil)-2-(4-(N-etilmetilsulfonamido)-3-fluorofenil)-propanoamida
[7]
N-((2-(ciclohexiltio)-6-(trifluorometil)piridin-3-il)metil)-2-(3-fluor-4-(Nmetilmetilsulfonamido)fenil)propanoamida
[8]
N-((2-(ciclohexiltio)-6-(trifluorometil)piridin-3-il)-2-(4-(N-etilmetilsulfonamido)-3fluorofenil)propanoamida
[9]
2-(4-(N-etilmetilsulfonamido)-3-fluorofenil)-N-((2-(4-metilpiperidin-1-il)-6-(trifluorometil)piridin-3il)metil)propanoamida
[10]
N-((6-terc-butil-2-(4-metilpiperidin-1-il)piridin-3-il)metil)-2-(3-fluor-4-(Nmetilmetilsulfonamido)fenil)propanoamida
[11]
N-((6-terc-butil-2-(ciclohexiltio)piridin-3-il)metil)-2-(3-fluor-4-(Nmetilmetilsulfonamido)fenil)propanoamida
[12] *
2-(3-fluor-4-(N-metilmetilsulfonamido)fenil)-N-(2-(4-metilpiperidin-1-il)-4(trifluorometil)bencil)propanoamida
[13] *
N-(2-(ciclohexiltio)-4-(trifluorometil)bencil)-2-(3-fluor-4-(N-metilmetilsulfonamido)propanoamida
[14] *
N-(4-terc-butil-2-(4-metilpiperidin-1-il)bencil)-2-(3-fluor-4-(Nmetilmetilsulfonamido)fenil)propanoamida
[15] *
N-(4-terc-butil-2-(ciclohexiltio)bencil)-2-(3-fluor-4-(N-metilmetilsulfonamido)-fenil)propanoamida
* Ejemplos de referencia
En la siguiente Tabla 1 se indican los valores medidos en la espectrometría de masas de los otros ejemplos de compuestos.
Tabla 1
Ejemplo de compuesto
[M+H]
4 *
421
5 *
421
6 *
435
7
548
8
562
9
545
10
519
11
536
12 *
530
13 *
547
14 *
518
15 *
535
* Ejemplos de referencia
Datos farmacológicos
La afinidad de los compuestos según la invención por el receptor vanilloide 1 (receptor VR1/TRPV1) se determinó tal como se describe más arriba (métodos farmacológicos I o II).
Los compuestos de la fórmula I arriba mostrada según la invención tienen una excelente afinidad por el receptor 10 VR1/TRPV1 (Tabla 2).
Tabla 2
Compuesto según el Ejp.
Ki (rata) capsaicina [nM] Ki (humano) capsaicina [nM] IC50 (humano) [nM] tras pH-est.
1
19,5 69,1 524,5
2
2,2 11,9 947
3
20 55,5 16% @ 10 µM; 8% @ 5 µM
4 *
50,4 ne 22% @ 10 µM; 0% @ 5 µM
6 *
66,8 ne 21% @ 10 µM; 0% @ 5 µM
7
30,8 48,1 20% @ 10 µM; 0% @ 5 µM
Compuesto según el Ejp.
Ki (rata) capsaicina [nM] Ki (humano) capsaicina [nM] IC50 (humano) [nM] tras pH-est.
9
63,8 22,7 46% @ 10 µM; 11% @ 5 µM
10
2,8 27,7 11% @ 10 µM; 0% @ 5 µM
11
16,8 56% @ 5 µM; 33 @ 1 µM; 0% @ 0,1 µM ne
12 *
5,0 7,8 43% @ 10 µM; 0% @ 5 µM
13 *
5,2 33,1 ne
14 *
3 13,1 43% @ 10 µM; 9% @ 5 µM
15 *
7,6 18,3 30% @ 10 µM; 6% @ 5 µM; 0% @ 1 µM
* Ejemplos de referencia; “ne” significa en cada caso “no effect”, es decir, no se observó ninguna reacción; el valor detrás del símbolo “@” indica la concentración a la que se determinó en cada caso la inhibición (en porcentaje).

Claims (14)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Compuestos sustituidos de fórmula general I
    X representa O, S o N-C N;
    n representa 0, 1, 2, 3 o 4;
    R1, R2, R3 y R4 representan en cada caso, independientemente entre sí, H; F; Cl; Br; I; -SF5; -NO2; -CN; -NH2; -OH; -SH; -C(=O)-NH2; -S(=O)2-NH2; -C(=O)-NH-OH; -C(=O)-OH; -C(=O)-H; -S(=O)2-OH; -NHR10;
    10 NR11R12; -OR13; -SR14; -C(=O)-NHR15; -C(=O)-NR16R17; -S(=O)2-NHR18; -S(=O)2-NR19R20; -C(=O)-OR21; C(=O)-R22; -S(=O)-R23; -S(=O)2R24 o un grupo alifático(C1-10) lineal o ramificado, saturado o insaturado, sustituido al menos de forma simple o no sustituido;
    R5 representa -NH2; -NHR25; -NR26R27 o un grupo alifático(C1-10) lineal o ramificado, saturado o insaturado, sustituido al menos de forma simple o no sustituido;
    15 R6 representa-C(=O)-R28 o un grupo alifático(C1-10) lineal o ramificado, saturado o insaturado, sustituido al menos de forma simple o no sustituido;
    R7 y R8 representan en cada caso, independientemente entre sí, hidrógeno; un grupo alifático(C1-10) lineal
    o ramificado, saturado o insaturado, sustituido al menos de forma simple o no sustituido; un grupo arilo o heteroarilo de 5 a 14 miembros, sustituido al menos de forma simple o no sustituido, que puede estar
    20 condensado con un sistema de anillo monocíclico o policíclico, saturado o insaturado, sustituido al menos de forma simple o no sustituido, y/o que puede estar unido a través de un grupo alquileno(C1-6), alquenileno(C2-6) o alquinileno(C2-6), lineal o ramificado, sustituido al menos de forma simple o no sustituido;
    o un grupo cicloalifático de 3, 4, 5, 6, 7, 8 o 9 miembros saturado o insaturado, sustituido al menos de forma
    simple o no sustituido, que en caso dado presenta al menos un heteroátomo como miembro del anillo; con 25 la condición de que R7 y R8 no representen a la vez hidrógeno; o
    R7 y R8 forman en cada caso, junto con el átomo de carbono que los une como miembro del anillo, un grupo cicloalifático de 3, 4, 5, o 6 miembros, saturado o insaturado, sustituido al menos de forma simple o no sustituido;
    T representa C-R29, U C-R30, V N y W C-R32, o
    30 T representa C-R29, U esN, V C-R31 y W representa C-R32, o
    T es N, U representa C-R30, V representa C-R31 y W representa C-R32, o
    T es N, U representa N, V representa C-R31 y W representa C-R32, o
    T es N, U representa C-R30, V representa N y W representa C-R32, o
    T representa C-R29, U representa N, V representa N y W representa C-R32;
    35 R9 representa F; Cl; Br; I; -SF5; -NO2; -CF3; -CN; -NH2; -OH; -SH; -C(=O)-NH2; -S(=O)2-NH2; -C(=O)-NH-OH; -C(=O)-OH; -C(=O)-H; -S(=O)2-OH; -NHR10; -NR11R12; -OR13; -SR14; -C(=O)-NHR15; -C(=O)-NR16R17; -S(=O)2-NHR18; -S(=O)2-NR19R20; -C(=O)-OR21; -C(=O)-R22; -S(=O)-R23; -S(=O)2R24; un grupo alifático(C1-10) lineal o ramificado, saturado o insaturado, sustituido al menos de forma simple o no sustituido; o un grupo cicloalifático de 3, 4, 5, 6, 7, 8 o 9 miembros, saturado o insaturado, sustituido al
    40 menos de forma simple o no sustituido, que en caso dado presenta al menos un heteroátomo como miembro del anillo;
    R10, R11, R12, R13, R14, R15, R16, R17, R18, R19, R20, R21, R22, R23 y R24 representan en cada caso, independientemente entre sí, un grupo alifático(C1-10) lineal o ramificado, saturado o insaturado, sustituido al menos de forma simple o no sustituido; un grupo cicloalifático de 3, 4, 5, 6, 7, 8 o 9 miembros saturado o insaturado, sustituido al menos de forma simple o no sustituido, que en caso dado presenta al menos un heteroátomo como miembro del anillo, que puede estar condensado con un sistema de anillo monocíclico o policíclico, saturado o insaturado, sustituido al menos de forma simple o no sustituido, y/o que puede estar unido a través de un grupo alquileno(C1-6) o heteroalquileno de 2 a 6 miembros, lineal o ramificado, sustituido al menos de forma simple o no sustituido; o un grupo arilo o heteroarilo de 5 a 14 miembros sustituido al menos de forma simple o no sustituido, que puede estar condensado con un sistema de anillo monocíclico o policíclico saturado o insaturado, sustituido al menos de forma simple o no sustituido, y/o que puede estar unido a través de un grupo alquileno(C1-6) o heteroalquileno de 2 a 6 miembros, lineal o ramificado, sustituido al menos de forma simple o no sustituido;
    R25, R26 y R27 representan en cada caso, independientemente entre sí, un grupo alifático(C1-10) lineal o ramificado, saturado o insaturado, sustituido al menos de forma simple o no sustituido;
    R28
    representa un grupo alifático(C1-10) lineal o ramificado, saturado o insaturado, sustituido al menos de forma simple o no sustituido;
    R29, R30 y R31 representan en cada caso, independientemente entre sí, H; F; Cl; Br; I; -SF5; -NO2; -CF3; -CN; -NH2; -OH; -SH; -C(=O)-NH2; -S(=O)2-NH2; -C(=O)-NH-OH; -C(=O)-OH; -C(=O)-H; -S(=O)2-OH; -NHR10; -NR11R12; -OR13; -SR14; -C(=O)-NHR15; -C(=O)-NR16R17; -S(=O)2-NHR18; -S(=O)2-NR19R20; -C(=O)-OR21; C(=O)-R22; -S(=O)-R23; -S(=O)2R24; un grupo alifático(C1-10) lineal o ramificado, saturado o insaturado, sustituido al menos de forma simple o no sustituido; o un grupo arilo o heteroarilo de 5 a 14 miembros sustituido al menos de forma simple o no sustituido, que puede estar condensado con un sistema de anillo monocíclico o policíclico, saturado o insaturado, sustituido al menos de forma simple o no sustituido, y/o que puede estar unido a través de un grupo alquileno(C1-6), alquenileno(C2-6) o alquinileno(C2-6), lineal o ramificado, sustituido al menos de forma simple o no sustituido;
    R32
    representa H; F; Cl; Br; I; -SF5; -NO2; -CF3; -CF2Cl; -CN; -NH2; -OH; -SH; -C(=O)-NH2; -S(=O)2-NH2; -C(=O)-NH-OH; -C(=O)-OH; -C(=O)-H; -S(=O)2-OH; -NHR33; -NR34R35; -OR36; -SR37; -C(=O)-NHR38; C(=O)-NR39R40; -S(=O)2-NHR41; -S(=O)2-NR42R43; -C(=O)-OR44; -C(=O)-R45; -S(=O)-R46; -S(=O)2R47; C(=NH)-NH2; -C(=NH)-NH-R48; -N=C(NH2)2; -N=C(NHR49)(NHR50); un grupo alifático(C1-10) lineal o ramificado, saturado o insaturado, sustituido al menos de forma simple o no sustituido; un grupo cicloalifático de 3, 4, 5, 6, 7, 8 o 9 miembros, saturado o insaturado, sustituido al menos de forma simple o no sustituido, que en caso dado presenta al menos un heteroátomo como miembro del anillo, que está unido en cada caso a la estructura básica a través de un átomo de carbono del anillo del grupo cicloalifático, que puede estar condensado con un sistema de anillo monocíclico o policíclico saturado o insaturado, sustituido al menos de forma simple o no sustituido, y/o que puede estar unido a través de un grupo alquileno(C1-6), alquenileno(C2-6) o alquinileno(C2-6), lineal o ramificado, sustituido al menos de forma simple o no sustituido; o un grupo arilo o heteroarilo de 5 a 14 miembros sustituido al menos de forma simple o no sustituido, que puede estar condensado con un sistema de anillo monocíclico o policíclico, saturado o insaturado, sustituido al menos de forma simple o no sustituido, y/o que puede estar unido a través de un grupo alquileno(C1-6), alquenileno(C2-6) o alquinileno(C2-6), lineal o ramificado, sustituido al menos de forma simple o no sustituido;
    R33, R34, R35, R36, R37, R38, R39, R40, R41, R42, R43, R44, R45, R46, R47, R48, R49, R50 representan en cada caso, independientemente entre sí, un grupo alifático(C1-10) lineal o ramificado, saturado o insaturado, sustituido al menos de forma simple o no sustituido; un grupo cicloalifático de 3, 4, 5, 6, 7, 8 o 9 miembros saturado o insaturado, sustituido al menos de forma simple o no sustituido, que en caso dado presenta al menos un heteroátomo como miembro del anillo, que puede estar condensado con un sistema de anillo monocíclico o policíclico, saturado o insaturado, sustituido al menos de forma simple o no sustituido, y/o que puede estar unido a través de un grupo alquileno(C1-6) o heteroalquileno de 2 a 6 miembros, lineal o ramificado, sustituido al menos de forma simple o no sustituido; o un grupo arilo o heteroarilo de 5 a 14 miembros sustituido al menos de forma simple o no sustituido, que puede estar condensado con un sistema de anillo monocíclico o policíclico, saturado o insaturado, sustituido al menos de forma simple o no sustituido, y/o que puede estar unido a través de un grupo alquileno(C1-6) o heteroalquileno de 2 a 6 miembros, lineal o ramificado, sustituido al menos de forma simple o no sustituido; o
    R34 y R35 forman en cada caso, junto con el átomo de nitrógeno que los une como miembro del anillo, un grupo heterocicloalifático de 4, 5, 6, 7, 8 o 9 miembros saturado o insaturado, sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 grupos R51 o no sustituido, que en caso dado presenta al menos otro heteroátomo como miembro del anillo, y que puede estar condensado con un sistema de anillo monocíclico o policíclico, saturado o insaturado, sustituido al menos de forma simple o no sustituido;
    R51
    representa -NHR52, -NR53R54 o un grupo alifático(C1-10) lineal o ramificado, saturado o insaturado, sustituido al menos de forma simple o no sustituido;
    R52, R53 y R54 representan en cada caso, independientemente entre sí, -C(=O)-R55; un grupo alifático(C110) lineal o ramificado, saturado o insaturado, sustituido al menos de forma simple o no sustituido; o un grupo arilo o heteroarilo de 5 a 14 miembros sustituido al menos de forma simple o no sustituido, que puede estar condensado con un sistema de anillo monocíclico o policíclico, saturado o insaturado, sustituido al menos de forma simple o no sustituido, y/o que puede estar unido a través de un grupo alquileno(C1-6), alquenileno(C2-6) o alquinileno(C2-6), lineal o ramificado, sustituido al menos de forma simple o no sustituido; y
    R55
    representa un grupo alifático(C1-10) lineal o ramificado, saturado o insaturado, sustituido al menos de forma simple o no sustituido;
    en cada caso opcionalmente en forma de uno de sus estereoisómeros puros, en particular de enantiómeros
    o diastereoisómeros, en forma de racematos o en forma de mezcla de estereoisómeros, en particular de enantiómeros y/o diastereoisómeros, en cualquier proporción de mezcla, o en cada caso en forma de sales correspondientes, o en cada caso en forma de solvatos correspondientes;
    donde
    los grupos alifáticos(C1-10) anteriormente mencionados pueden estar sustituidos en cada caso opcionalmente con 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 o 9 sustituyentes seleccionados, independientemente entre sí, de entre el grupo consistente en F, CI, Br, I, -CN, -NO2, -OH, -NH2, -SH, -O(alquilo(C1-5)), -S(alquilo(C1-5)), NH(alquilo(C1-5)), -N(alquil(C1-5))(alquilo(C1-5)), -C(=O)-O-alquilo(C1-5), -O-C(=O)-alquilo(C1-5), -O-fenilo, fenilo, -OCF3 y -SCF3;
    los grupos heteroalquileno de 2 a 6 miembros, los grupos alquileno(C1-6), alquenileno(C2-6) o alquinileno(C2-6) anteriormente mencionados pueden estar sustituidos en cada caso opcionalmente con 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 o 9 sustituyentes seleccionados, independientemente entre sí, de entre el grupo consistente en F, CI, Br, I, -CN, -NO2, -OH, -NH2, -SH, O(alquilo(C1-5)), -S(alquilo(C1-5)), -NH(alquilo(C1-5)), N(alquil(C1-5))(alquilo(C1-5)), -OCF3 y -SCF3;
    los grupos heteroalquileno anteriormente mencionados presentan en cada caso opcionalmente 1, 2 o 3 heteroátomos seleccionados independientemente de entre el grupo consistente en oxígeno, azufre y nitrógeno (NH) como miembros de la cadena;
    los grupos (hetero)cicloalifáticos anteriormente mencionados pueden estar sustituidos en cada caso opcionalmente con 1, 2, 3, 4 o 5 sustituyentes seleccionados, independientemente entre sí, de entre el grupo consistente en -alquilen(C1-6)-OH, =CH2, -O-alquilen(C1-5)-oxetanilo, -alquilen(C1-5)-O-alquilen(C1-5)oxetanilo, -CH2-NH-alquilo(C1-5), -CH2-N(alquilo(C1-5))2, -N[C(=O)-alquil(C1-5)]fenilo, -CH2-O-alquilo(C1-5), oxo (=O), tioxo (=S), F, CI, Br, I, -CN, -CF3, -SF5, -OH, -O-alquilo(C1-5), -O-C(=O)-alquilo(C1-5), -NH2, -NO2, -O-CF3, -S-CF3, -SH, -S-alquilo(C1-5), -alquilo(C1-5), -C(=O)-alquilo(C1-5), -C(=O)-OH, -C(=O)-O-alquilo(C1-5), NH-alquilo(C1-5), -N(alquilo(C1-5))2, -NH-fenilo, -N(alquil(C1-5))fenilo, ciclohexilo, ciclopentenilo, 4,5dihidroisoxazolilo, tiazolilo, 1,2,5-tiadiazolilo, tiofenilo, fenetilo, piperidinilo, pirrolidinilo, -CH2-piridinilo, piridinilo, -O-fenilo, -O-bencilo, fenilo y bencilo, pudiendo estar sustituida en cada caso la parte cíclica de los grupos oxetanilo, 4,5-dihidroisoxazolilo, tiazolilo, 1,2,5-tiadiazolilo, tiofenilo, fenetilo, -N[C(=O)-alquil(C1-5)fenilo, -NH-fenilo, -N(alquil(C1-5))-fenilo, -CH2-piridinilo, piridinilo, -O-fenilo, -O-bencilo, fenilo y bencilo con 1, 2, 3, 4 o 5 sustituyentes seleccionados, independientemente entre sí, entre el grupo consistente en F, CI, Br, -OH, -CF3, -SF5, -CN, -NO2, -alquilo(C1-5), -O-alquilo(C1-5), -O-CF3, -S-CF3, fenilo y -O-bencilo,
    y, siempre que no se indique otra cosa, los grupos (hetero)cicloalifáticos anteriormente mencionados pueden presentar en cada caso opcionalmente 1, 2 o 3 heteroátomos (adicionales) seleccionados, independientemente entre sí, entre el grupo consistente en oxígeno, nitrógeno y azufre;
    los anillos de los sistemas de anillo monocíclicos o policíclicos anteriormente mencionados pueden estar sustituidos en cada caso opcionalmente con 1, 2, 3, 4 o 5 sustituyentes seleccionados, independientemente entre sí, entre el grupo consistente en oxo (=O), tioxo (=S), F, CI, Br, I, -CN, -CF3, -SF5, -OH, -O-alquilo(C15), -NH2, -NO2, -O-CF3, -S-CF3, -SH, -S-alquilo(C1-5), -alquilo(C1-5), -C(=O)-alquilo(C1-5), -C(=O)-OH, -C(=O)O-alquilo(C1-5), -NH-alquilo(C1-5), -N(alquilo(C1-5))2, -O-fenilo, -O-bencilo, fenilo y bencilo, pudiendo estar sustituida en cada caso la parte cíclica de los grupos -O-fenilo, -O-bencilo, fenilo y bencilo con 1, 2, 3, 4 o 5 sustituyentes seleccionados, independientemente entre sí, entre el grupo consistente en F, CI, Br, -OH, -CF3, -SF5, -CN, -NO2, -alquilo(C1-5), -O-alquilo(C1-5), -O-CF3, -S-CF3, fenilo y -O-bencilo, y los anillos de los sistemas de anillo monocíclicos o policíclicos anteriormente mencionados tienen en cada caso 5, 6 o 7 miembros y pueden presentar en cada caso opcionalmente 1, 2, 3, 4 o 5 heteroátomos como miembros del anillo, seleccionados independientemente entre sí entre el grupo consistente en oxígeno, nitrógeno y azufre;
    y los grupos arilo o heteroarilo anteriormente mencionados pueden estar sustituidos en cada caso opcionalmente con 1, 2, 3, 4 o 5 sustituyentes seleccionados, independientemente entre sí, entre el grupo consistente en F, CI, Br, I, -CN, -CF3, -SF5, -OH, -O-alquilo(C1-5), -NH2, -NO2, -O-CF3, -S-CF3, -SH, -Salquilo(C1-5), -alquilo(C1-5), -C(=O)-OH, -C(=O)-O-alquilo(C1-5), -NH-alquilo(C1-5), -N(alquilo(C1-5))2, -NHS(=O)2-alquilo(C1-5), -NH-C(=O)-O-alquilo(C1-5), -C(=O)-H, -C(=O)-alquilo(C1-5), -C(=O)-NH2, -C(=O)-NHalquilo(C1-5), -C(=O)-N-(alquilo(C1-5))2, -O-fenilo, -O-bencilo, fenilo y bencilo, pudiendo estar sustituida en cada caso la parte cíclica de los grupos -O-fenilo, -O-bencilo, fenilo y bencilo con 1, 2, 3, 4 o 5 sustituyentes seleccionados, independientemente entre sí, entre el grupo consistente en F, CI, Br, -OH, -CF3, -SF5, -CN, -NO2, -alquilo(C1-5), -O-alquilo(C1-5), -O-CF3, -S-CF3, fenilo y -O-bencilo, y
    los grupos heteroarilo anteriormente mencionados presentan en cada caso opcionalmente 1, 2, 3, 4 o 5 heteroátomos seleccionados, independientemente entre sí, entre el grupo consistente en oxígeno, nitrógeno y azufre como miembros del anillo.
  2. 2. Compuestos según la reivindicación 1, caracterizados porque
    X representa O;
    n representa 0, 1 o 2;
    R1, R2, R3 y R4 representan en cada caso, independientemente entre sí, H; F; Cl; Br; I; -SF5; NO2; -CN; -NH2; -OH; -SH; -C(=O)-NH2; -S(=O)2-NH2; -C(=O)-NH-OH; -C(=O)-OH; -C(=O)-H; -S(=O)2-OH; -NHR10; -NR11R12; -OR13; -SR14; -S(=O)-R23; -S(=O)2-R24; o un grupo seleccionado de entre metilo, -CF3, -CCl3, -CBr3, -CHF2, -CH2F, -CF2CI, -CCl2F, etilo, -CF2-CH3, -CH2-CF3, -C2F5, -CH2-CCl3, -CH2-CBr3, -CHF-CF2Cl, CF2-CF2Cl, -CFCl-CF2Cl, n-propilo, -CF2-CF2-CF3, -CF(CF3)2, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, isobutilo y tercbutilo;
    R5 representa -NH2; -NHR25; -NR26R27; un grupo alquilo seleccionado de entre -CF3, -CH2-CF3, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, terc-butilo, n-butilo, sec-butilo e isobutilo;
    R6 representa -C(=O)-R28 o un grupo seleccionado de entre metilo, -CF3, -CCl3, -CBr3, -CHF2, -CH2F, -CF2Cl, -CCl2F, -CH2-CN, -CH2-O-CH3, -CH2-O-CF3, -CH2-SF3, etilo, -CF2-CH3, -CH2-CF3, -C2F5, -CH2-CCl3, -CH2-CBr3, -CHF-CF2Cl, -CF2-CF2Cl, -CFCI-CF2Cl, -CH2-CH2-CN, n-propilo, -CF2-CF2-CF3, -CF(CF3)2, isopropilo, -CH2-CH2-CH2-CN, -CH2-O-CH2-CH3, -CH2-CH2-SF3, -CH2-CH2-OCF3, -CH(CH3)(O-CH3), -CH(CH3)(S-CH3), n-butilo, -CF2-CF2-CF2-CF3, -CH2-CH2-CH2-CH2-CN, sec-butilo, isobutilo, terc-butilo, npentilo, 3-pentilo, n-heptilo, 4-heptilo, n-octilo, n-nonilo, 5-nonilo, 2,6-dimetilhept-4-ilo, 3-metilbutilo, n-hexilo, 3,3-dimetilbutilo, -CH2-CH2-O-CH3, -CH2-CH2-O-C2H5, -CH2-CH2-CH2-O-CH3, etenilo, propenilo, 2-butenilo, 3-butenilo, 2-pentenilo y 3-pentenilo;
    R7 y R8 representan en cada caso, independientemente entre sí, hidrógeno; un grupo alquilo seleccionado de entre -CH2-OH, -CH2-CH2-OH, -CH2-CH2-CH2-OH, -CH2-CH2-CH2-CH2-OH, isopropilo, n-butilo, secbutilo, isobutilo, metilo, etilo y n-propilo; un grupo seleccionado de entre fenilo, naftilo, tiofenilo, furanilo, pirrolilo, pirazolilo, pirazinilo, piranilo, triazolilo, piridinilo, imidazolilo, indolilo, isoindolilo, tiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, piridazinilo, pirazinilo, pirimidinilo, indazolilo, quinoxalinilo, quinolinilo e isoquinolinilo, que puede estar unido en cada caso mediante un grupo -(CH2)-, -(CH2)2- o -(CH2)3-y/o que en cada caso está sustituido opcionalmente con 1, 2, 3, 4 o 5 sustituyentes seleccionados, independientemente entre sí, de entre el grupo consistente en F, CI, Br, I, -CN, -CF3, -SF5, -OH, -O-CH3, -O-C2H5, -O-CH(CH3)2, -O-C(CH3)3, -NH2, -NO2, -O-CF3, -S-CF3, -SH, -S-CH3, -S-C2H5, -S-CH(CH3)2, -S-C(CH3)3, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, isobutilo, terc-butilo y n-pentilo, o no estar sustituido; o un grupo seleccionado de entre ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo y cicloheptilo; con la condición de que R7 y R8 no representen a la vez hidrógeno; o
    R7 y R8 forman en cada caso, junto con el átomo de carbono que los une como miembro del anillo, un grupo seleccionado de entre ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo y cicloheptilo;
    T representa C-R29, U representa C-R30, V es N y W representa C-R32, o
    T representa C-R29, U es N, V representa C-R31 y W representa C-R32, o
    T es N, U representa C-R30, V representa C-R31 y W representa C-R32, o
    T es N, U representa N, V representa C-R31 y W representa C-R32, o
    T es N, U representa C-R30, V representa N y W representa C-R32, o
    T representa C-R29, U representa N, V representa N y W representa C-R32;
    R9 representa F; CI; Br; I; -SF5; -OR13; -SR14; -S(=O)2-R24; -S(=O)2-R24; un grupo seleccionado de entre metilo, -CF3, -CCl3, -CBr3, -CHF2, -CH2F, -CF2Cl, -CCl2F, -CH2-CN, -CH2-O-CH3, -CH2-O-CF3, -CH2-SF3, etilo, -CF2-CH3, -CH2-CF3, -C2F5, -CH2CCl3, -CH2-CBr3, -CHF-CF2Cl, -CF2-CF2Cl, -CFCl-CF2Cl, -CH2CH2-CN, n-propilo, -CF2-CF2-CF3, -CF(CF3)2, isopropilo, -CH2-CH2-CH2-CN, -CH2-O-CH2-CH3, -CH2-CH2-SF3, -CH2-CH2-OCF3, -CH(CH3)(O-CH3), -CH(CH3)(S-CH3), n-butilo, -CF2-CF2-CF2-CF3, -CH2-CH2-CH2CH2-CN, n-butilo, sec-butilo, isobutilo, -C(CH3)2(CH2OH) y terc-butilo; o un grupo seleccionado de entre ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclopentenilo y ciclohexenilo, que puede estar sustituido en cada caso opcionalmente con 1, 2, 3, 4 o 5 sustituyentes seleccionados, independientemente entre sí, de entre el grupo consistente en oxo (=O), tioxo (=S), -OH, -O-CH3, -O-C2H5, -O-CH(CH3)2, -OC(CH3)3, -O-CF3, -S-CF3, -SH, -S-CH3, -S-C2H5, -S-CH(CH3)2, -S-C(CH3)3, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, isobutilo, terc-butilo y n-pentilo;
    R10, R11, R12, R13, R14, R21, R23 y R24 representan en cada caso, independientemente entre sí, un grupo seleccionado de entre metilo, -CF3, -CCl3, -CBr3, -CHF2, -CH2F, -CF2Cl, -CCl2F, -CH2-CN, -CH2-O-CH3, -CH2-O-CF3, -CH2-SF3, etilo, -CF2-CH3, -CH2-CF3, -C2F5, -CH2-CCl3, -CH2-CBr3, -CHF-CF2Cl, -CF2-CF2Cl, -CFCl-CF2Cl, -CH2-CH2-CN, n-propilo, -CF2-CF2-CF3-, CF(CF3)2, isopropilo, -CH2-CH2-CH2-CN, -CH2-O-CH2-CH3, -CH2-CH2-SF3, -CH2-CH2-OCF3, -CH(CH3)(O-CH3), -CH(CH3)(S-CH3), n-butilo, -CF2-CF2-CF2-CF3, CH2-CH2-CH2-CH2-CN, sec-butilo, isobutilo, terc-butilo, n-pentilo, 3-pentilo, n-heptilo, 4-heptilo, n-octilo, nnonilo, 5-nonilo, 2,6-dimetilhept-4-ilo, 3-metilbutilo, n-hexilo, 3,3-dimetilbutilo, -CH2-CH2-O-CH3, -CH2-CH2O-C2H5, -CH2-CH2-CH2-O-CH3, etenilo, propenilo, 2-butenilo, 3-butenilo, 2-pentenilo y 3-pentenilo; un grupo seleccionado de entre 2,3-dihidro-1H-indenilo, ciclopropilo, oxetanilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, imidazolidinilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidrotiofenilo, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, piperazinilo, azepanilo, diazepanilo, azocanilo y tiomorfolinilo, que puede estar unido en cada caso mediante un grupo CH2-O-, -CH2-CH2-O-, -CH2-CH2-O-CH2-, -CH2-CH(CH3)-O-CH2-, -(CH2)-, -(CH2)2- o -(CH2)3 y/o que puede estar sustituido opcionalmente con 1, 2, 3, 4 o 5 sustituyentes seleccionados, independientemente entre sí, de entre el grupo consistente en oxo (=O), tioxo (=S), -OH, -O-CH3, -O-C2H5, -O-CH(CH3)2, -O-C(CH3)3, -O-CF3, -S-CF3, -SH, -S-CH3, -S-C2H5, -S-CH(CH3)2, -S-C(CH3)3, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, isobutilo, terc-butilo, n-pentilo, -C(=O)-CH3, -C(=O)-C2H5, -C(=O)-CH(CH3)2, -C(=O)-C(CH3)3, -C(=O)-OH, -C(=O)-O-CH3, -C(=O)-O-C2H5, -C(=O)-O-CH(CH3)2 y -C(=O)-O-C(CH3)3, o no estar sustituido; o un grupo seleccionado de entre fenilo, naftilo, tiofenilo, furanilo, pirrolilo, pirazolilo, pirazinilo, piranilo, triazolilo, piridinilo, imidazolilo, tiazolilo, oxazolilo e isoxazolilo, pudiendo el grupo estar unido en cada caso mediante un grupo -CH2-, -(CH2)2- o -(CH2)3 y/o en cada caso opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 sustituyentes seleccionados, independientemente entre sí, de entre el grupo consistente en F, CI, Br, I, -CN, -CF3, -SF5, -OH, -O-CH3, -O-C2H5, -O-CH(CH3)2, -O-C(CH3)3, -NH2, -NO2, -O-CF3, -S-CF3, -SH, -S-CH3, -S-C2H5, -S-CH(CH3)2, -S-C(CH3)3, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, isobutilo, terc-butilo, npentilo, -C(=O)-OH, -C(=O)-O-CH3, -C(=O)-O-C2H5, -C(=O)-O-CH(CH3)2, -C(=O)-O-C(CH3)3, -NH-CH3, -NH-C2H5, -NH-C(CH3)3, -N(CH3)2, -N(C2H5)2, -N(CH3)(C2H5), -NH-C(=O)-O-CH3, -NH-C(=O)-O-C2H5, -NHC(=O)-OC(CH3)3, -C(=O)-H, -C(=O)-CH3, -C(=O)-C2H5, -C(=O)-CH(CH3)2, -C(=O)-C(CH3)3, -C(=O)-NH2, C(=O)-NH-CH3, -C(=O)-NH-C2H5, -C(=O)-N(CH3)2, -C(=O)-N(C2H5)2, -O-fenilo, -O-bencilo, fenilo y bencilo, o no estar sustituido;
    R25, R26 y R27 representan en cada caso, independientemente entre sí, un grupo alquilo seleccionado de entre -CF3, -CH2-CF3, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, terc-butilo, n-butilo, sec-butilo e isobutilo;
    R28
    representa un grupo seleccionado de entre metilo, -CF3, -CCl3, -CBr3, -CHF2, -CH2F, -CF2Cl, -CH2-CN, -CH2-O-CH3, -CH2-O-CF3, -CH2-SF3, etilo, -CF2-CH3, -CH2-CF3, -C2F5, -CH2-CCl3, -CH2-CBr3, -CHF-CF2Cl, -CF2-CF2Cl, -CFCl-CF2Cl, -CH2-CH2-CN, n-propilo, isopropilo, sec-butilo, isobutilo, terc-butilo, npentilo, 3-pentilo, n-heptilo, 4-heptilo, n-octilo, n-nonilo, 5-nonilo, 2,6-dimetilhept-4-ilo, 3-metilbutilo, n-hexilo, 3,3-dimetilbutilo, etenilo, propenilo, 2-butenilo, 3-butenilo, 2-pentenilo y 3-pentenilo;
    R29, R30 y R31 representan en cada caso, independientemente entre sí, H; F; Cl; Br; I; -SF5; -NO2; -CN; -NH2; -OH; -SH; -C(=O)-NH2; -S(=O)2-NH2; -C(=O)-NH-OH; -C(=O)-OH; -C(=O)-H; -S(=O)2-OH; -NHR10; -NR11R12; -OR13; -SR14; -C(=O)-OR21; -S(=O)-R23; -S(=O)2-R24; un grupo seleccionado de entre -CH2-OH, metilo, -CF3, -CCl3, -CBr3, -CHF2, -CH2F, -CF2Cl, -CCl2F, etilo, -CF2-CH3, -CH2-CF3, -C2F5, -CH2-CCl3, -CH2-CBr3, -CHF-CF2CI, -CF2-CF2Cl, -CFCl-CF2Cl, n-propilo, -CF2-CF2-CF3, -CF(CF3)2, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, isobutilo y terc-butilo, o un grupo fenilo que puede estar sustituido en caso dado con 1, 2, 3, 4 o 5 sustituyentes seleccionados, independientemente entre sí, de entre el grupo consistente en F, CI, Br, I, -CN, -CF3, -SF5, -OH, -O-CH3, -O-C2H5, -O-CH(CH3)2, -O-C(CH3)3, -NH2, -NO2, -O-CF3, -S-CF3, -SH, -S-CH3, -S-C2H5, -S-CH(CH3)2, -S-C(CH3)3, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, isobutilo, terc-butilo y n-pentilo, o no estar sustituido;
    R32
    representa H; -SF5; -NO2; -CN; -NH2; -OH; -SH; -C(=O)-NH2; -S(=O)2-NH2; -C(=O)-NH-OH; -C(=O)-OH; -C(=O)-H; -S(=O)2-OH; -NHR33; -NR34R35; -OR36; -SR37; -C(=O)-OR44; -S(=O)-R46, -S(=O)2-R47; C(=NH)-NH2; -C(=NH)-NH-R48; -N=C(NH2)2; -N=C(NHR49)(NHR50); un grupo seleccionado de entre ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, ciclohexenilo, imidazolidinilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidrotiofenilo, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, piperazinilo, azepanilo, diazepanilo, azocanilo y tiomorfolinilo, que está unido en cada caso a la estructura básica a través de un átomo de carbono de los anillos de los grupos mencionados o a través de un grupo -CH=CH-, -C C- o -C C-CH2 y que puede estar sustituido en cada caso opcionalmente con 1, 2, 3, 4 o 5 sustituyentes seleccionados, independientemente entre sí, de entre el grupo consistente en -CN, -CH2-N(CH3)2, -CH2-N(C2H5)2, -CH2-NH-CH3, -CH2-NH-C2H5, -N-[C(=O)-C2H5]-fenilo, -N-[C(=O)-CH3]-fenilo, oxo (=O), tioxo (=S), -OH, -O-CH3, -O-C2H5, -O-CH(CH3)2, O-C(CH3)3, -O-CF3, -S-CF3, -SH, -S-CH3, -S-C2H5, -S-CH(CH3)2, -S-C(CH3)3, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, isobutilo, terc-butilo, n-pentilo, -C(=O)-CH3, -C(=O)-C2H5, -C(=O)-CH(CH3)2, C(=O)-C(CH3)3, -C(=O)-OH, -C(=O)-O-CH3, -C(=O)-O-C2H5, -C(=O)-O-CH(CH3)2 y -C(=O)-O-C(CH3)3, o no estar sustituido; o un grupo seleccionado de entre 1,3-benzodioxolilo, 1,4-benzodioxanilo, tetrazolilo, 2,3dihidrotieno[3,4-b][1,4]dioxinilo, benzo[b]furanilo, fenilo, naftilo, tiofenilo, furanilo, pirrolilo, pirazolilo, pirazinilo, piranilo, triazolilo, piridinilo, imidazolilo, indolilo, isoindolilo, tiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, piridazinilo, pirazinilo, pirimidinilo, indazolilo, quinoxalinilo, quinolinilo e isoquinolinilo, que puede estar unido en cada caso a través de un grupo -CH=CH-, -C C-, -CH2-, -(CH2)2- o -(CH2)3-y/o que puede estar sustituido en cada caso opcionalmente con 1, 2, 3, 4 o 5 sustituyentes seleccionados, independientemente entre sí, entre el grupo consistente en F, CI, Br, I, -CN, -CF3, -SF5, -OH, -O-CH3, -O-C2H5, -O-CH(CH3)2, -OC(CH3)3, -NH2, -NO2, -O-CF3, -S-CF3, -SH, -S-CH3, -S-C2H5, -S-CH(CH3)2, -S-C(CH3)3, metilo, etilo, npropilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, isobutilo, terc-butilo, n-pentilo, -C(=O)-OH, -C(=O)-O-CH3, -C(=O)-O-C2H5, -C(=O)-O-CH(CH3)2, -C(=O)-O-C(CH3)3, -NH-CH3, -NH-C2H5, -NH-C(CH3)3, -N(CH3)2, -N(C2H5)2, N(CH3)(C2H5), -NH-C(=O)-O-CH3, -NH-S(=O)2-CH3, -NH-S(=O2)-C2H5, -NH-S(=O)2-CH(CH3)2, -NH-C(=O)O-C2H5, -NH-C(=O)-O-C(CH3)3, -C(=O)-H, -C(=O)-CH3, -C(=O)-C2H5, -C(=O)-CH(CH3)2, -C(=O)-C(CH3)3, C(=O)-NH2, -C(=O)-NH-CH3, -C(=O)-NH-C2H5, -C(=O)-N(CH3)2, -C(=O)-N(C2H5)2, -O-fenilo, -O-bencilo, fenilo y bencilo, o no estar sustituido;
    R33, R34, R35, R36, R37, R44, R46, R47, R48, R49 y R50 representan en cada caso, independientemente entre sí, un grupo seleccionado de entre metilo, -CF3, -CCl3, -CBr3, -CHF2, -CH2F, -CF2Cl, -CCl2F, -CH2-CN, -CH2-O-CH3, -CH2-O-CF3, -CH2-SF3, etilo, -CF2-CH3, -CH2-CF3, -C2F5, -CH2-CCl3, -CH2-CBr3, -CHF-CF2Cl, -CF2-CF2Cl, -CFCl-CF2Cl, -CH2-CH2-CN, n-propilo, -CF2-CF2-CF3, -CF(CF3)2, isopropilo, -CH2-CH2-CH2-CN, -CH2-O-CH2-CH3, -CH2-CH2-SF3, -CH2-CH2-OCF3, -CH(CH3)(O-CH3), -CH(CH3)(S-CH3), n-butilo, -CF2-CF2-CF2-CF3, -CH2-CH2-CH2-CH2-CN, sec-butilo, isobutilo, terc-butilo, n-pentilo, 3-pentilo, n-heptilo, 4-heptilo, noctilo, n-nonilo, 5-nonilo, 2,6-dimetilhept-4-ilo, 3-metilbutilo, n-hexilo, 3,3-dimetilbutilo, -CH2-CH2-OCH3, CH2-CH2-O-C2H5, -CH2-CH2-CH2-O-CH3, etenilo, propenilo, 2-butenilo, 3-butenilo, 2-pentenilo y 3-pentenilo; un grupo seleccionado de entre 2,3-dihidro-1H-indenilo, ciclopropilo, oxetanilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, imidazolidinilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidrotiofenilo, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, piperazinilo, azepanilo, diazepanilo, azocanilo y tiomorfolinilo, que puede estar unido en cada caso a través de un grupo -CH2-O-, -CH2-CH2-O-, -CH2-CH2-O-CH2-, -CH2-CH(CH3)-O-CH2-, -CH2-, -(CH2)2- o -(CH2)3 y/o que puede estar sustituido en cada caso opcionalmente con 1, 2, 3, 4 o 5 sustituyentes seleccionados, independientemente entre sí, de entre el grupo consistente en oxo (=O), tioxo (=S), -OH, -O-CH3, -O-C2H5, O-CH(CH3)2, -O-C(CH3)3, -O-CF3, -S-CF3, -SH, -S-CH3, -S-C2H5, -S-CH(CH3)2, -S-C(CH3)3, metilo, etilo, npropilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, isobutilo, terc-butilo, n-pentilo, -C(=O)-CH3, -C(=O)-C2H5,- C(=O)CH(CH3)2, -C(=O)-C(CH3)3, -C(=O)-OH, -C(=O)-O-CH3, -C(=O)-O-C2H5, -C(=O)-O-CH(CH3)2 y -C(=O)-OC(CH3)3, o no estar sustituido; o un grupo seleccionado de entre fenilo, naftilo, tiofenilo, furanilo, pirrolilo, pirazolilo, pirazinilo, piranilo, triazolilo, piridinilo, imidazolilo, tiazolilo, oxazolilo e isoxazolilo, pudiendo el grupo estar unido en cada caso a través de un grupo -CH2-, -(CH2)2- o -(CH2)3 y/o estar sustituido en cada caso opcionalmente con 1, 2, 3, 4 o 5 sustituyentes seleccionados, independientemente entre sí, de entre el grupo consistente en F, CI, Br, I, -CN, -CF3, -SF5, -OH, -O-CH3, -O-C2H5, -O-CH(CH3)2, -O-C(CH3)3, -NH2, -NO2, -O-CF3, -S-CF3, -SH, -S-CH3, -S-C2H5, -S-CH(CH3)2, -S-C(CH3)3, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, nbutilo, sec-butilo, isobutilo, terc-butilo, n-pentilo, -C(=O)-OH, -C(=O)-O-CH3, -C(=O)-O-C2H5, -C(=O)-OCH(CH3)2, -C(=O)-O-C(CH3)3, -NH-CH3, -NH-C2H5, -NH-C(CH3)3, -N(CH3)2, -N(C2H5)2, -N(CH3)(C2H5), -NHC(=O)-O-CH3, -NH-C(=O)-O-C2H5, -NH-C(=O)-O-C(CH3)3, -C(=O)-H, -C(=O)-CH3, -C(=O)-C2H5, -C(=O)CH(CH3)2, -C(=O)-C(CH3)3, -C(=O)-NH2, -C(=O)-NH-CH3, -C(=O)-NH-C2H5, -C(=O)-N(CH3)2, -C(=O)N(C2H5)2, -O-fenilo, -O-bencilo, fenilo y bencilo, o no estar sustituido; o
    R34 y R35 en cada caso, junto con el átomo de nitrógeno que los une como miembro del anillo, forman un grupo seleccionado de entre 3-azabiciclo[3.1.1]heptilo, 6-aza-espiro[2.5]octilo, 3-azabiciclo[3.2.1]octilo, 6-azabiciclo[3.3.1]heptilo, 8-aza-biciclo[3.2.1]octilo, 1-oxa-2,8-diaza-espiro[4.5]dec-2enilo, azocanilo, isoindolilo, indolilo, 1,2,3,6-tetrahidropiridinilo, 4,5,6,7-tetrahidroisoxazolo[5,4-c]piridinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, azepanilo, diazepanilo y tiomorfolinilo, donde la parte heterocicloalifática puede estar sustituida en cada caso con 1, 2, 3, 4 o 5 grupos R51 o no estar sustituida;
    R51
    representa -NHR52, -NR53R54 o un grupo alquilo seleccionado de entre -CF3, -CH2-CF3, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, terc-butilo, n-butilo, sec-butilo e isobutilo;
    R52, R53 y R54 representan en cada caso, independientemente entre sí, -C(=O)-R55; un grupo alquilo seleccionado de entre -CF3, -CH2-CF3, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, terc-butilo, n-butilo, sec-butilo e isobutilo; o un grupo seleccionado de entre fenilo, naftilo, tiofenilo, furanilo, pirrolilo, pirazolilo, pirazinilo, piranilo, triazolilo, piridinilo, imidazolilo, tiazolilo, oxazolilo e isoxazolilo, pudiendo el grupo estar unido en cada caso a través de un grupo -CH2-, -(CH2)2- o -(CH2)3 y/o estar sustituido en cada caso opcionalmente con 1, 2, 3, 4 o 5 sustituyentes seleccionados, independientemente entre sí, entre el grupo consistente en F, CI, Br, I, -CN, -CF3, -SF5, -OH, -O-CH3, -O-C2H5, -O-CH(CH3)2, -O-C(CH3)3, -NH2, -NO2, -O-CF3, -S-CF3, -SH, -S-CH3, -S-C2H5, -S-CH(CH3)2, -S-C(CH3)3, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, isobutilo, terc-butilo, n-pentilo, -C(=O)-OH, -C(=O)-O-CH3, -C(=O)-O-C2H5, -C(=O)-O-CH(CH3)2, -C(=O)-OC(CH3)3, -NH-CH3, -NH-C2H5, -NH-C(CH3)3, -N(CH3)2, -N(C2H5)2, -N(CH3)(C2H5), -NH-C(=O)-O-CH3, -NHC(=O)-O-C2H5, -NH-C(=O)-OC(CH3)3, -C(=O)-H, -C(=O)-CH3, -C(=O)-C2H5, -C(=O)-CH(CH3)2, -C(=O)C(CH3)3, -C(=O)-NH2, -C(=O)-NH-CH3, -C(=O)-NH-C2H5, -C(=O)-N(CH3)2, -C(=O)-N(C2H5)2, -O-fenilo, -Obencilo, fenilo y bencilo, o no estar sustituido; y
    R55
    representa un grupo alquilo seleccionado de entre -CF3, -CH2-CF3, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, terc-butilo, n-butilo, sec-butilo e isobutilo;
    en cada caso opcionalmente en forma de uno de sus estereoisómeros puros, en particular de enantiómeros
    o diastereoisómeros, en forma de racematos o en forma de mezcla de estereoisómeros, en particular de enantiómeros y/o diastereoisómeros, en cualquier proporción de mezcla, o en cada caso en forma de sales correspondientes, o en cada caso en forma de solvatos correspondientes.
  3. 3. Compuestos según la reivindicación 1 o 2, caracterizados porque
    X representa O;
    n representa 1;
    R1, R3 y R4 representan en cada caso, independientemente entre sí, H; F; Cl; Br; I; -NHR10; -NR11R12; -OR13; -SR14 o un grupo seleccionado de entre metilo, -CF3, -CHF2, -CH2F, etilo, n-propilo, -CF2-CF2-CF3, CF(CF3)2, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, isobutilo y terc-butilo;
    R2 representa H; F; Cl; Br; I o metilo;
    R5 representa un grupo alquilo seleccionado de entre -CF3, -CH2-CF3, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, terc-butilo, n-butilo, sec-butilo e isobutilo;
    R6 representa -C(=O)-R28 o un grupo seleccionado de entre metilo, -CH2-CN, etilo, -CH2-CH2-CN, npropilo, -CH2-CH2-CH2-CN, n-butilo, -CH2-CH2-CH2-CH2-CN, sec-butilo, isobutilo, terc-butilo, n-pentilo, 3pentilo, n-heptilo, etenilo, propenilo, 2-butenilo, 3-butenilo, 2-pentenilo y 3-pentenilo;
    R7 representa un grupo alquilo seleccionado de entre -CH2-OH, -CH2-CH2-OH, -CH2-CH2-CH2-OH, CH2-CH2-CH2-CH2-OH, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, isobutilo, metilo, etilo y n-propilo; o un grupo seleccionado de entre ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo y cicloheptilo;
    R8 representa hidrógeno; o
    R7 y R8 forman en cada caso, junto con el átomo de carbono que los une como miembro del anillo, un grupo seleccionado de entre ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo y cicloheptilo;
    T representa C-R29, U representa C-R30, V es N y W representa C-R32;
    R9 representa F; CI; Br; I; -SF5; -O-CF3; -O-CCl3; -O-CBr3; -O-CHF2; -O-CH2F; -O-CF2Cl; -O-CCl2F; O-CF2-CH3; -S-CF3; -S-CCl3; -S-CBr3; -S-CHF2; -S-CH2F; -S-CF2Cl; -S-CCl2F; -S-CF2-CH3; o un grupo seleccionado de entre metilo, -CF3, -CHF2, -CH2F, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, isobutilo, -C(CH3)2(CH2OH) y terc-butilo;
    R10, R11, R12, R13 y R14 representan en cada caso, independientemente entre sí, un grupo seleccionado de entre metilo, -CF3, -CHF2, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, isobutilo, terc-butilo y n-pentilo;
    R28
    representa un grupo seleccionado de entre metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, sec-butilo, isobutilo,
    terc-butilo, n-pentilo, 3-pentilo, n-heptilo, 4-heptilo, n-octilo, n-nonilo, 5-nonilo, 2,6-dimetilhept-4-ilo, 3
    metilbutilo, n-hexilo, 3,3-dimetilbutilo, etenilo, propenilo, 2-butenilo, 3-butenilo, 2-pentenilo y 3-pentenilo;
    R29 y R30 representan en cada caso, independientemente entre sí, H; F; Cl; Br; I; -SF5; -NO2; -CN; -NH2; -OH; -SH; -NHR10; -NR11R12; -OR13; -SR14; o un grupo seleccionado de entre -CH2-OH, metilo, -CF3, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, isobutilo y terc-butilo;
    R32
    representa H; -SF5; -NO2; -CN; -NH2; -OH; -NHR33; -NR34R35; -OR36; -SR37; o un grupo seleccionado de entre ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, ciclohexenilo, imidazolidinilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidrotiofenilo, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, piperazinilo, azepanilo, diazepanilo, azocanilo y tiomorfolinilo, que está unido en cada caso a la estructura básica mediante un átomo de carbono de los anillos de los grupos anteriormente mencionados y que puede estar sustituido en cada caso opcionalmente con 1, 2, 3, 4 o 5 sustituyentes seleccionados, independientemente entre sí, de entre el grupo consistente en -CH2-N(CH3)2, -CH2-N(C2H5)2, -CH2-NH-CH3, -CH2-NH-C2H5, -N-[C(=O)-C2H5]-fenilo, N-[C(=O)-CH3]-fenilo, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, isobutilo y terc-butilo, o no estar sustituido; o un grupo seleccionado de entre fenilo, tiofenilo, furanilo, pirrolilo, pirazolilo, pirazinilo, piranilo, triazolilo, piridinilo, imidazolilo, tiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, piridazinilo, pirazinilo y pirimidinilo, que puede estar sustituido en cada caso opcionalmente con 1, 2, 3, 4 o 5 sustituyentes seleccionados, independientemente entre sí, de entre el grupo consistente en F, CI, Br, I, -CN, -CF3, -SF5, -OH, -O-CH3, -O-C2H5, -O-CH(CH3)2, -O-C(CH3)3, -O-CF3, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, isobutilo, terc-butilo y n-pentilo;
    R33, R34, R35, R36 y R37 representan en cada caso, independientemente entre sí, un grupo seleccionado de entre metilo, -CH2-O-CH3, etilo, n-propilo, n-butilo, sec-butilo, isobutilo, terc-butilo, n-pentilo, 3-pentilo, nhexilo, 3,3-dimetilbutilo, -CH2-CH2-O-CH3, -CH2-CH2-O-C2H5 y -CH2-CH2-CH2-O-CH3; un grupo seleccionado de entre 2,3-dihidro-1H-indenilo, ciclopropilo, oxetanilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, imidazolidinilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidrotiofenilo, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, piperazinilo, azepanilo, diazepanilo, azocanilo y tiomorfolinilo, que puede estar sustituido en cada caso opcionalmente con 1, 2, 3, 4 o 5 sustituyentes seleccionados, independientemente entre sí, de entre el grupo consistente en metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, isobutilo, terc-butilo, n-pentilo; o
    R34 y R35 en cada caso, junto con el átomo de nitrógeno que los une como miembro del anillo, forman un grupo seleccionado de entre 3-azabiciclo[3.1.1]heptilo, 6-aza-espiro[2.5]octilo, 3-azabiciclo[3.2.1]octilo, 6-azabiciclo[3.3.1]heptilo, 8-aza-biciclo[3.2.1]octilo, 1-oxa-2,8-diaza-espiro[4.5]dec-2enilo, azocanilo, isoindolilo, indolilo, 1,2,3,6-tetrahidropiridinilo, 4,5,6,7-tetrahidroisoxazolo[5,4-c]piridinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, azepanilo, diazepanilo y tiomorfolinilo, donde la parte heterocicloalifática puede estar sustituida en cada caso con 1, 2, 3, 4 o 5 grupos R51 o no estar sustituida;
    R51
    representa -NHR52, -NR53R54 o un grupo alquilo seleccionado de entre -CF3, -CH2-CF3, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, terc-butilo, n-butilo, sec-butilo e isobutilo;
    R52, R53 y R54 representan en cada caso, independientemente entre sí, -C(=O)-R55; un grupo alquilo seleccionado de entre -CF3, -CH2-CF3, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, terc-butilo, n-butilo, sec-butilo e isobutilo; o un grupo seleccionado de entre fenilo y naftilo, pudiendo el grupo estar unido en cada caso mediante un grupo -CH2-, -(CH2)2- o -(CH2)3 y/o estar sustituido en cada caso opcionalmente con 1, 2, 3, 4 o 5 sustituyentes seleccionados, independientemente entre sí, de entre el grupo consistente en F, CI, Br, I, -CN, -CF3, -O-CH3, -O-C2H5, -O-CH(CH3)2, -O-C(CH3)3, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, isobutilo, terc-butilo y n-pentilo; y
    R55
    representa un grupo alquilo seleccionado de entre -CF3, -CH2-CF3, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, terc-butilo, n-butilo, sec-butilo e isobutilo;
    en cada caso opcionalmente en forma de uno de sus estereoisómeros puros, en particular de enantiómeros
    o diastereoisómeros, en forma de racematos o en forma de mezcla de estereoisómeros, en particular de enantiómeros y/o diastereoisómeros, en cualquier proporción de mezcla, o en cada caso en forma de sales correspondientes, o en cada caso en forma de solvatos correspondientes.
  4. 4. Compuestos según una o más de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizados porque
    X representa O;
    n representa 1;
    R1, R3 y R4 representan en cada caso H;
    R2 representa F; Cl o Br;
    R5 representa un grupo alquilo seleccionado de entre metilo, etilo, n-propilo e isopropilo;
    R6 representa -C(=O)-R28 o un grupo seleccionado de entre metilo, -CH2-CN, etilo, -CH2-CH2-CN, npropilo, -CH2-CH2-CH2-CN, n-butilo, -CH2-CH2-CH2-CH2-CN, sec-butilo, isobutilo, terc-butilo y n-pentilo;
    R7 representa un grupo alquilo seleccionado de entre -CH2-OH, -CH2-CH2-OH, -CH2-CH2-CH2-OH, CH2-CH2-CH2-CH2-OH, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, isobutilo, metilo, etilo y n-propilo;
    R8 representa hidrógeno;
    T representa C-R29, U representa C-R30, V es N y W representa C-R32;
    R9 representa -SF5; -O-CF3; -CF3, -CHF2, -CH2F, -C(CH3)2(CH2OH) o terc-butilo;
    R28
    representa un grupo seleccionado de entre metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, sec-butilo, isobutilo, terc-butilo, etenilo y propenilo;
    R29 y R30 representan en cada caso H;
    R32
    representa H; -NHR33; -NR34R35; -OR36 o -SR37; R33, R36 y R37 representan en cada caso, independientemente entre sí, un grupo seleccionado de entre ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo y cicloheptilo, que puede estar sustituido en cada caso opcionalmente con 1, 2, 3, 4 o 5 sustituyentes seleccionados, independientemente entre sí, de entre el grupo consistente en metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, isobutilo, terc-butilo, n-pentilo;
    5 R34 y R35 en cada caso, junto con el átomo de nitrógeno que los une como miembro del anillo, forman un grupo seleccionado de entre pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo y azepanilo, donde la parte heterocicloalifática puede estar sustituida en cada caso con 1, 2, 3, 4 o 5 grupos R51 o no estar sustituida;
    R51
    representa -NHR52, -NR53R54 o un grupo alquilo seleccionado de entre metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, terc-butilo, n-butilo, sec-butilo e isobutilo;
    10 R52, R53 y R54 representan en cada caso, independientemente entre sí, -C(=O)-R55; un grupo alquilo seleccionado de entre metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, terc-butilo, n-butilo, sec-butilo e isobutilo; o un grupo fenilo, pudiendo el grupo estar sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 sustituyentes seleccionados, independientemente entre sí, de entre el grupo consistente en F, CI, Br, metilo, etilo, n-propilo e isopropilo; y
    R55
    representa un grupo alquilo seleccionado de entre metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, terc-butilo, n15 butilo, sec-butilo e isobutilo;
    en cada caso opcionalmente en forma de uno de sus estereoisómeros puros, en particular de enantiómeros
    o diastereoisómeros, en forma de racematos o en forma de mezcla de estereoisómeros, en particular de enantiómeros y/o diastereoisómeros, en cualquier proporción de mezcla, o en cada caso en forma de sales correspondientes, o en cada caso en forma de solvatos correspondientes.
    20 5.
    en cada caso opcionalmente en forma de uno de sus estereoisómeros puros, en particular de enantiómeros
    o diastereoisómeros, en forma de racematos o en forma de mezcla de estereoisómeros, en particular de
    25 enantiómeros y/o diastereoisómeros, en cualquier proporción de mezcla, o en cada caso en forma de sales correspondientes, o en cada caso en forma de solvatos correspondientes.
  5. 6.
    donde V representa N y R6, R9, R34 y R35 tienen el significado según la reivindicación 4;
    30 en cada caso opcionalmente en forma de uno de sus estereoisómeros puros, en particular de enantiómeros
    o diastereoisómeros, en forma de racematos o en forma de mezcla de estereoisómeros, en particular de enantiómeros y/o diastereoisómeros, en cualquier proporción de mezcla, o en cada caso en forma de sales correspondientes, o en cada caso en forma de solvatos correspondientes.
  6. 7. Compuestos de fórmula general Ib según una o más de las reivindicaciones 1 a 4,
    en cada caso opcionalmente en forma de uno de sus estereoisómeros puros, en particular de enantiómeros
    5
    o diastereoisómeros, en forma de racematos o en forma de mezcla de estereoisómeros, en particular de enantiómeros y/o diastereoisómeros, en cualquier proporción de mezcla, o en cada caso en forma de sales
    correspondientes, o en cada caso en forma de solvatos correspondientes.
  7. 8.
    donde V representa N y R6, R9 y R37 tienen el significado según la reivindicación 4;
    10
    en cada caso opcionalmente en forma de uno de sus estereoisómeros puros, en particular de enantiómeros
    o diastereoisómeros, en forma de racematos o en forma de mezcla de estereoisómeros, en particular de
    enantiómeros y/o diastereoisómeros, en cualquier proporción de mezcla, o en cada caso en forma de sales
    correspondientes, o en cada caso en forma de solvatos correspondientes.
  8. 9.
    Compuestos según una o más de las reivindicaciones 1 a 8, seleccionados de entre:
    15
    [1] N-(2-fluor-4-(1-oxo-1-((2-(4-(N-fenilpropionamido)piperidin-1-il)-6-(trifluorometil)piridin-3
    il)metilamino)propan-2-il)fenil)-N-(metilsulfonil)-propionamida,
    [2] 2-(3-fluor-4-(N-(metilsulfonil)acetamido)fenil)-N-((2-(4-metilpiperidin-1-il)-6-(trifluorometil)piridin-3
    il)metil)propanoamida,
    20
    [3] 2-(3-fluor-4-(N-metilmetilsulfonamido)fenil)-N-((2-(4-metilpiperidin-1-il)-6-(trifluorometil)piridin-3il)metil)propanoamida,
    [7] N-((2-(ciclohexiltio)-6-(trifluorometil)piridin-3-il)metil)-2-(3-fluor-4-(N
    metilmetilsulfonamido)fenil)propanoamida,
    [8] N-((2-(ciclohexiltio)-6-(trifluorometil)piridin-3-il)-2-(4-(N-etilmetilsulfonamido)-3
    fluorofenil)propanoamida,
    25
    [9] 2-(4-(N-etilmetilsulfonamido)-3-fluorofenil)-N-((2-(4-metilpiperidin-1-il)-6-(trifluorometil)piridin-3
    il)metil)propanoamida,
    [10] N-((6-terc-butil-2-(4-metilpiperidin-1-il)piridin-3-il)metil)-2-(3-fluor-4-(N
    metilmetilsulfonamido)fenil)propanoamida,
    30
    [11] N-((6-terc-butil-2-(ciclohexiltio)piridin-3-il)metil)-2-(3-fluoro-4-(Nmetilmetilsulfonamido)fenil)propanoamida,
    en cada caso opcionalmente en forma de uno de sus estereoisómeros puros, en particular de enantiómeros
    o diastereoisómeros, en forma de racematos o en forma de mezcla de estereoisómeros, en particular de
    enantiómeros y/o diastereoisómeros, en cualquier proporción de mezcla, o en cada caso en forma de sales correspondientes, o en cada caso en forma de solvatos correspondientes.
  9. 10. Procedimiento para la preparación de un compuesto según una o más de las reivindicaciones 1 a 9, caracterizado porque al menos un compuesto de fórmula general II
    en la que R9, U, T, V y W tienen el significado según una o más de las reivindicaciones 1 a 9, m es igual a 0, 1, 2 o 3, y R representa hidrógeno o un grupo alquilo(C1-6) lineal o ramificado, se somete a reacción en un medio de reacción, en presencia de al menos un agente reductor, para obtener al menos un compuesto de fórmula general III,
    en la que R9, U, T, V y W tienen el significado según una o más de las reivindicaciones 1 a 9 y m es igual a 0, 1, 2 o 3,
    y al menos un compuesto de fórmula general III se somete a reacción en un medio de reacción en
    en la que R9, U, T, V y W tienen el significado según una o más de las reivindicaciones 1 a 9 y m es igual a 0, 1, 2 o 3,
    y al menos un compuesto de fórmula general IV se somete a reacción en un medio de reacción en presencia de al menos un agente reductor, o en un medio de reacción en presencia de un catalizador y en presencia de hidrógeno o en presencia de hidrazina, o en un medio de reacción en presencia de
    en la que R9, U, T, V y W tienen el significado según una o más de las reivindicaciones 1 a 9 y m es igual a 0, 1, 2 o 3,
    o al menos un compuesto de fórmula general VI, en la que R9, U, T, V y W tienen el significado según una o más de las reivindicaciones 1 a 9 y m es igual a 0, 1, 2 o 3,
    se somete a reacción en un medio de reacción, en presencia de al menos un catalizador bajo atmósfera de hidrógeno, o en presencia de al menos un agente reductor seleccionado de entre el grupo consistente en 5 BH3·S(CH3)2, hidruro de litio-aluminio y borohidruro de sodio, para obtener al menos un compuesto de fórmula general V, en caso dado en forma de una sal correspondiente,
    y al menos un compuesto de fórmula general V se somete a reacción con al menos un compuesto de fórmula general VII,
    10 en la que R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 y R 8 tienen el significado según una o más de las reivindicaciones 1 a 9 y R6 puede representar además un grupo hidrógeno,
    en un medio de reacción,
    15 en la que R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 y R8 tienen el significado según una o más de las reivindicaciones 1 a 9, R6 puede representar además un grupo hidrógeno y LG representa un grupo saliente,
    en la que T, U, V, W, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8 y R9 tienen el significado según una o más de las 20 reivindicaciones 1 a 9, R6 puede representar además un grupo hidrógeno y n es igual a 1, 2, 3 o 4,
    en la que los grupos fenilo están sustituidos en cada caso con 1 o 2 sustituyentes seleccionados, independientemente entre sí, de entre el grupo consistente en metoxi, fenoxi, Cl, metilo y Br, o con
    y en caso dado al menos un compuesto de fórmula general Io,
    10 reivindicaciones 1 a 9, R6 representa un grupo hidrógeno y n es igual a 1, 2, 3 o 4,
    se somete a reacción en un medio de reacción en presencia de al menos un compuesto de fórmula general R28-C(=O)-O-C(=O)-R28, en la que R28 tiene el significado según una o más de las reivindicaciones 1 a 9, para obtener al menos un compuesto de fórmula general I, en la que X, T, U, V, W, R1, R2, R3, R4, R5, R7, R8 y R9 tienen el significado según una o más de las reivindicaciones 1 a 9, R6 representa -C(=O)-R28 y n es
    15 igual a 1, 2, 3 o 4.
  10. 11. Procedimiento para la preparación de al menos un compuesto según una o más de las reivindicaciones 1 a
    en la que R9, U, T, V y W tienen el significado según una o más de las reivindicaciones 1 a 9, se somete a 20 reacción con al menos un compuesto de fórmula general VII,
    en la que R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 y R8 tienen el significado según una o más de las reivindicaciones 1 a 9 y R6 puede representar además hidrógeno, en un medio de reacción,
    o con al menos un compuesto de fórmula general VIII en la que R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 y R8 tienen el significado según una o más de las reivindicaciones 1 a 9, R6 puede representar además hidrógeno y LG representa un grupo saliente, en un medio de reacción, para obtener al menos un compuesto de fórmula general Im,
    en la que T, U, V, W, R1, R2, R3, R4, R5, R7, R8 y R9 tienen el significado según una o más de las reivindicaciones 1 a 9,
    y en caso dado al menos un compuesto de fórmula general Im se somete a reacción en un medio de
    en la que los grupos fenilo están sustituidos en cada caso con 1 o 2 sustituyentes seleccionados, independientemente entre sí, entre el grupo consistente en metoxi, fenoxi, Cl, metilo y Br, o con pentasulfuro de fósforo, para obtener al menos un compuesto de fórmula general In,
    15 en la que T, U, V, W, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8 y R9 tienen el significado según una o más de las reivindicaciones 1 a 9 y R6 puede representar además hidrógeno,
    y en caso dado al menos un compuesto de fórmula general Ip, en la que X, T, U, V, W, R1, R2, R3, R4, R5, R7, R8 y R9 tienen el significado según una o más de las reivindicaciones 1 a 9 y R6 representa hidrógeno, se somete a reacción en un medio de reacción en presencia de al menos un compuesto de fórmula general R28-C(=O)-O-C(=O)-R28, en la que R28 tiene el significado según una o más de las reivindicaciones 1 a 9, para obtener al menos un compuesto de fórmula general I, en la que X, T, U, V, W, R1, R2, R3, R4, R5, R7, R8 y R9 tienen el significado según una o más de las reivindicaciones 1 a 9 y R6 representa -C(=O)-R28.
  11. 12.
    Medicamento que contiene al menos un compuesto según una o más de las reivindicaciones 1 a 9 y en caso dado uno o más coadyuvantes fisiológicamente compatibles.
  12. 13.
    Utilización de al menos un compuesto según una o más de las reivindicaciones 1 a 9 para producir un medicamento para el tratamiento y/o la profilaxis de una o más afecciones seleccionadas de entre el grupo consistente en dolor; dolor articular; hiperalgesia; alodinia; causalgia y migraña.
  13. 14.
    Utilización de al menos un compuesto según una o más de las reivindicaciones 1 a 9 para producir un medicamento para el tratamiento y/o la profilaxis de una o más afecciones seleccionadas de entre el grupo consistente en depresión; enfermedades nerviosas; lesiones nerviosas; enfermedades neurodegenerativas; disfunciones cognitivas y epilepsia.
  14. 15.
    Utilización de al menos un compuesto según una o más de las reivindicaciones 1 a 9 para producir un medicamento para el tratamiento y/o la profilaxis de una o más afecciones seleccionadas de entre el grupo consistente en enfermedades de las vías respiratorias; tos; incontinencia urinaria; vejiga hiperactiva (overactive bladder, OAB); enfermedades y/o lesiones del tracto gastrointestinal; úlceras duodenales; úlceras gástricas; síndrome de intestino irritable; ataques de apoplejía; irritaciones oculares; irritaciones de la piel; dermatosis neuróticas; enfermedades alérgicas de la piel; psoriasis; vitíligo; herpes simplex; inflamación, preferentemente inflamación intestinal, ocular, de la vejiga, la piel o la mucosa nasal; diarrea; prurito; osteoporosis; artritis; osteoartritis; enfermedades reumáticas; trastornos alimentarios; dependencia de medicamentos; abuso de medicamentos; síndromes de abstinencia en caso de dependencia de medicamentos; desarrollo de tolerancia frente a medicamentos; drogodependencia; abuso de drogas; síndromes de abstinencia en caso de drogodependencia; alcoholismo; abuso de alcohol y síndromes de abstinencia en caso de alcoholismo; para la diuresis; para la antinatriuresis; para influir en el sistema cardiovascular; para aumentar la vigilancia; para el tratamiento de heridas y/o quemaduras; para el tratamiento de nervios seccionados; para aumentar la libido; para modular la actividad motora; como ansiolítico; como anestésico local y/o para inhibir efectos secundarios no deseados provocados por la administración de agonistas del receptor vanilloide 1 (receptores VR1/TRPV1).
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