ES2435076T3 - Compuestos 4,5,6,7-tetrahidro-isoxazolo[4,5-c]piridina sustituidos y su utilización para la producción de medicamentos - Google Patents

Compuestos 4,5,6,7-tetrahidro-isoxazolo[4,5-c]piridina sustituidos y su utilización para la producción de medicamentos

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ES2435076T3 ES06724034T ES06724034T ES2435076T3 ES 2435076 T3 ES2435076 T3 ES 2435076T3 ES 06724034 T ES06724034 T ES 06724034T ES 06724034 T ES06724034 T ES 06724034T ES 2435076 T3 ES2435076 T3 ES 2435076T3
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Bernd Sundermann
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Abstract

Compuestos 4,5,6,7-tetrahidro-isoxazolo[4,5-c]piridina sustituidos de fórmula general I, **Fórmula** donde R1 representa -(CHR4)-(CH2)c-(CH2)d-C(>=O)-OR5 con c >= 0 o 1 y d >= 0 o 1; -(CHR6)-(CHR7)e-Vf-(CH2)g-Wh- (CH2)i-R8 con e >= 0 o 1, f >= 0 o 1, g >= 0 o 1, h >= 0 o 1 e i >= 0 o 1, siendo V y W en cada caso, independientemente entre sí, O, S, NH, N(CH3) o N(C2H5); un grupo alifático (C1-10) lineal o ramificado, saturado o insaturado, en caso dado sustituido; un grupo cicloalifático de 3, 4, 5, 6, 7, 8 o 9 miembros, insaturado o saturado, en caso dado sustituido, que puede estar condensado con un sistema de anillo monocíclico o policíclico, saturado o insaturado, en caso dado aromático, en caso dado sustituido, y/o que puede estar unido mediante un puente alquileno(C1-5) lineal o ramificado, en caso dado sustituido, pudiendo los grupos cicloalifáticos en caso dado sustituidos arriba mencionados estar sustituidos en cada caso con 1, 2, 3, 4 o 5 sustituyentes seleccionados, independientemente entre sí, de entre el grupo consistente en oxo (>=O), tioxo (>=S), F, Cl, Br, I, -CN, -CF3, -SF5, -OH, -O-alquilo(C1-5), -NO2, -O-CF3, -S-CF3, -SH, -S-alquilo(C1-5), -alquilo(C1- 5), -C(>=O)-H, -C(>=O)-alquilo(C1-5), -C(>=O)-OH, -C(>=O)-O-alquilo(C1-5), -(CH2)-C(>=O)-OH, -(CH2)-C(>=O)-O-alquilo(C1-5), -(CH2)-benzo[b]furanilo, -O-fenilo, -O-bencilo, fenilo, bencilo, naftilo y -(CH2)-naftilo, pudiendo estar sustituida en cada caso la parte cíclica de -O-fenilo, -O-bencilo, fenilo, -(CH2)-benzo[b]furanilo, bencilo, naftilo y -(CH2)-naftilo con 1, 2, 3, 4 o 5 sustituyentes seleccionados, independientemente entre sí, de entre el grupo consistente en F, Cl, Br, -OH, -CF3, -SF5, -CN, -NO2, -O-alquilo(C1-5), -alquilo(C1-5), -O-CF3, -S-CF3, fenilo y -O bencilo; o un grupo arilo o heteroarilo de 5 a 14 miembros, en caso dado sustituido, que puede estar condensado con un sistema de anillo monocíclico o policíclico, saturado o insaturado, en caso dado sustituido; R2 representa hidrógeno; -(CH2)-R9; o un grupo alifático(C1-10) lineal o ramificado, saturado o insaturado, en caso dado sustituido; o R1 y R2, junto con el átomo de nitrógeno que los une como miembro de anillo, forman un grupo heterocicloalifático de 4, 5, 6, 7, 8 o 9 miembros saturado o insaturado, en caso dado sustituido.

Description

Compuestos 4,5,6,7-tetrahidro-isoxazolo[4,5-c]piridina sustituidos y su utilización para la producción de medicamentos.
La presente invención se refiere a compuestos de 4,5,6,7-tetrahidro-isoxazolo[4,5-c]piridina sustituidos, a procedimientos para su preparación, a medicamentos que contienen estos compuestos y a su utilización para la producción de medicamentos.
El tratamiento del dolor, en particular del dolor neuropático, tiene gran importancia en medicina. Actualmente existe una necesidad mundial de terapias contra el dolor eficaces. La necesidad de acción urgente para lograr un tratamiento satisfactorio para el paciente y selectivo de estados de dolor crónicos y no crónicos, debiendo entenderse con ello un tratamiento del dolor eficaz y satisfactorio para el paciente, se pone de manifiesto también en la gran cantidad de trabajos científicos que han aparecido últimamente en el campo de la analgesia aplicada o de la investigación fundamental sobre la nocicepción.
Los opioides clásicos, como la morfina, son eficaces para la terapia de dolores fuertes a muy fuertes, pero frecuentemente producen efectos secundarios no deseados, por ejemplo depresión respiratoria, vómitos, sedación, estreñimiento y desarrollo de tolerancia. Además, a menudo no son suficientemente eficaces en caso de dolor neuropático, padecido en particular por pacientes tumorales.
Por ello, el objetivo de la invención consistía en proponer nuevos compuestos que fueran particularmente adecuados como principios activos farmacéuticos en medicamentos, preferiblemente en medicamentos para la profilaxis y/o el tratamiento del dolor, en particular del dolor agudo, crónico y/o neuropático.
Ahora se ha comprobado que, sorprendentemente, los compuestos 4,5,6,7-tetrahidro-isoxazolo[4,5-c]piridina sustituidos de fórmula general I, mostrada más abajo, son adecuados para regular los receptores de noradrenalina, en particular para inhibir la reabsorción de noradrenalina (reabsorción de NA), para regular los receptores de 5-HT, en particular para inhibir la reabsorción de 5-hidroxitriptófano (reabsorción de 5-HT) y/o para regular los receptores de batracotoxina (BTX), por consiguiente pueden emplearse en particular como principios activos farmacéuticos en medicamentos para la profilaxis y/o el tratamiento de trastornos o enfermedades relacionados con estos receptores o procesos.
Así, un objeto de la presente invención son compuestos 4,5,6,7-tetrahidro-isoxazolo[4,5-c]piridina sustituidos de fórmula general I,
donde
R1 representa -(CHR4)-(CH2)c-(CH2)d-C(=O)-OR5 con c = 0 o 1 y d = 0 o 1; -(CHR6)-(CHR7)e-Vf-(CH2)g-Wh-(CH2)i-R8 con e = 0 o 1, f = 0 o 1, g = 0 o 1, h = 0 o 1 e i = 0 o 1, siendo V y W en cada caso, independientemente entre sí, O, S, NH, N(CH3) o N(C2H5); un grupo alifático (C1-10) lineal o ramificado, saturado o insaturado, en caso dado sustituido; un grupo cicloalifático de 3, 4, 5, 6, 7, 8 o 9 miembros, insaturado o saturado, en caso dado sustituido, que puede estar condensado con un sistema de anillo monocíclico o policíclico, saturado o insaturado, en caso dado aromático, en caso dado sustituido, y/o que puede estar unido mediante un puente alquileno(C1-5) lineal o ramificado, en caso dado sustituido, pudiendo los grupos cicloalifáticos en caso dado sustituidos arriba mencionados estar sustituidos en cada caso con 1, 2, 3, 4 o 5 sustituyentes seleccionados, independientemente entre sí, de entre el grupo consistente en oxo (=O), tioxo (=S), F, Cl, Br, I, -CN, -CF3, -SF5, -OH, -O-alquilo(C1-5), -NO2, -O-CF3, -S-CF3, -SH, -S-alquilo(C1-5), -alquilo(C1-5), -C(=O)-H, -C(=O)-alquilo(C1-5), -C(=O)-OH, -C(=O)-O-alquilo(C1-5), -(CH2)-C(=O)-OH, -(CH2)-C(=O)-O-alquilo(C1-5), -(CH2)-benzo[b]furanilo, -Ofenilo, -O-bencilo, fenilo, bencilo, naftilo y -(CH2)-naftilo, pudiendo estar sustituida en cada caso la parte cíclica de -O-fenilo, -O-bencilo, fenilo, -(CH2)-benzo[b]furanilo, bencilo, naftilo y -(CH2)-naftilo con 1, 2, 3, 4 o 5 sustituyentes seleccionados, independientemente entre sí, de entre el grupo consistente en F, Cl, Br, -OH, -CF3, -SF5, -CN, -NO2, -O-alquilo(C1-5), -alquilo(C1-5), -O-CF3, -S-CF3, fenilo y -O-bencilo;
o un grupo arilo o heteroarilo de 5 a 14 miembros, en caso dado sustituido, que puede estar condensado con un sistema de anillo monocíclico o policíclico, saturado o insaturado, en caso dado sustituido;
R2 representa hidrógeno; -(CH2)-R9; o un grupo alifático(C1-10) lineal o ramificado, saturado o insaturado, en caso dado sustituido;
o
R1 y R2, junto con el átomo de nitrógeno que los une como miembro de anillo, forman un grupo heterocicloalifático de 4, 5, 6, 7, 8 o 9 miembros saturado o insaturado, en caso dado sustituido;
pudiendo el grupo heterocicloalifático estar sustituido en cada caso con 1, 2, 3, 4 o 5 sustituyentes seleccionados, independientemente entre sí, de entre el grupo consistente en R10, -C(=O)-R11 y -(CH2)-NHC(=O)-R12, y/o presentar en cada caso 1, 2, 3, 4 o 5 heteroátomos adicionales, seleccionados, independientemente entre sí, de entre el grupo consistente en oxígeno, nitrógeno y azufre como miembros del anillo;
R3 representa -C(=O)-NR13R14; -C(=O)-R15; -C(=O)-(CH2)i-Xk-(CH2)m-(CH2)n-C(=O)-OR16, con j = 0 o 1, k = 0 o 1, m = 0 o 1 y n = 0 o 1, siendo X igual a O, S, NH, N(CH3), N(C2H5) o CR17R18; -C(=O)-(CHR19)-NH-C(=O)-OR20; -C(=O)-(CH2)-(CH2)p-(CH2)q-Yr-(CH2)s-R21, con p = 0 o 1, q = 0 o 1, r = 0 o 1 y s = 0 o 1, siendo Y igual a O, S, NH, N(CH3) o N(C2H5); -C(=O)-(CH=CH)-R22; -S(=O)2-R23; -S(=O)2-NR24R25; -C(=S)-NR26-(CH2)t-(CH2)u-Zv-R27, con t = 0 o 1, u = 0 o 1 y v = 0 o 1, siendo Z igual a O, S, NH, N(CH3) o N(C2H5); -C(=S)-NR26-(CHR28)-R29; -C(=S)-NR26-C(=O)-R30; o -(CH2)-R31;
R4 representa -C(=O)-NH2; hidrógeno; o un grupo alifático(C1-10) lineal o ramificado, saturado o insaturado, en caso dado sustituido;
R5, R17, R18, R24 y R25 representan en cada caso, independientemente entre sí, un grupo alifático(C1-10) lineal o ramificado, saturado o insaturado, en caso dado sustituido;
R6, R7, R13, R16 y R26 representan en cada caso, independientemente entre sí, un grupo hidrógeno; o un grupo alifático(C1-10) lineal o ramificado, saturado o insaturado, en caso dado sustituido;
R8, R9, R21, R22, R23, R30 y R31 representan en cada caso, independientemente entre sí, un grupo cicloalifático de 3, 4, 5, 6, 7, 8 o 9 miembros, insaturado o saturado, en caso dado sustituido, que puede estar condensado con un sistema de anillo monocíclico o policíclico, saturado o insaturado, en caso dado aromático, en caso dado sustituido, pudiendo los grupos cicloalifáticos en caso dado sustituidos arriba mencionados estar sustituidos en cada caso con 1, 2, 3, 4 o 5 sustituyentes seleccionados, independientemente entre sí, de entre el grupo consistente en oxo (=O), tioxo (=S), F, Cl, Br, I, -CN, -CF3, -SF5, -OH, -O-alquilo(C1-5), -NH2, -NO2, -O-CF3, -S-CF3, -SH, -S-alquilo(C1-5), -alquilo(C1-5), -C(=O)-H, -C(=O)-alquilo(C1-5), -C(=O)-OH, -C(=O)-O-alquilo(C1-5), (CH2)-C(=O)-OH, -(CH2)-C(=O)-O-alquilo(C1-5), -NH-alquilo(C1-5), -N(alquilo(C1-5))2, -(CH2)-benzo[b]furanilo, -Ofenilo, -O-bencilo, fenilo, bencilo, naftilo y -(CH2)-naftilo, pudiendo estar sustituida en cada caso la parte cíclica de -O-fenilo, -O-bencilo, fenilo, -(CH2)-benzo[b]furanilo, bencilo, naftilo y -(CH2)-naftilo con 1, 2, 3, 4 o 5 sustituyentes seleccionados, independientemente entre sí, entre el grupo consistente en F, Cl, Br, -OH, -CF3, -SF5, -CN, -NO2, -O-alquilo(C1-5), -alquilo(C1-5), -O-CF3, -S-CF3, fenilo y -O-bencilo; o un grupo arilo o heteroarilo de 5 a 14 miembros, en caso dado sustituido, que puede estar condensado con un sistema de anillo monocíclico o policíclico, saturado o insaturado, en caso dado sustituido;
R10, R11, R12, R14 y R20 representan en cada caso, independientemente entre sí, un grupo alifático(C1-10) lineal o ramificado, saturado o insaturado, en caso dado sustituido; un grupo cicloalifático de 3, 4, 5, 6, 7, 8 o 9 miembros, insaturado o saturado, en caso dado sustituido, que puede estar condensado con un sistema de anillo monocíclico o policíclico, saturado o insaturado, en caso dado aromático, en caso dado sustituido, y/o que puede estar unido a través de un grupo alquileno(C1-5), alquenileno(C2-5) o alquinileno(C2-5) lineal o ramificado, en caso dado sustituido, pudiendo los grupos cicloalifáticos en caso dado sustituidos arriba mencionados estar sustituidos en cada caso con 1, 2, 3, 4 o 5 sustituyentes seleccionados, independientemente entre sí, de entre el grupo consistente en oxo (=O), tioxo (=S), F, Cl, Br, I, -CN, -CF3, -SF5, -OH, -O-alquilo(C1-5), -NH2, -NO2, -O-CF3, -S-CF3, -SH, -S-alquilo(C1-5), -alquilo(C1-5), -C(=O)-H, -C(=O)alquilo(C1-5), -C(=O)-OH, -C(=O)-O-alquilo(C1-5), -(CH2)-C(=O)-OH, -(CH2)-C(=O)-O-alquilo(C1-5), -NHalquilo(C1-5), -N(alquilo(C1-5))2, -(CH2)-benzo[b]furanilo, -O-fenilo, -O-bencilo, fenilo, bencilo, naftilo y -(CH2)naftilo, pudiendo estar sustituida en cada caso la parte cíclica de -O-fenilo, -O-bencilo, fenilo, -(CH2)benzo[b]furanilo, bencilo, naftilo y -(CH2)-naftilo con 1, 2, 3, 4 o 5 sustituyentes seleccionados, independientemente entre sí, de entre el grupo consistente en F, Cl, Br, -OH, -CF3, -SF5, -CN, -NO2, -Oalquilo(C1-5), -alquilo(C1-5), -O-CF3, -S-CF3, fenilo y -O-bencilo; o un grupo arilo o heteroarilo de 5 a 14 miembros, en caso dado sustituido, que puede estar unido a través de un grupo alquileno(C1-5), alquenileno(C25) o alquinileno(C2-5) lineal o ramificado, en caso dado sustituido;
R15 y R27 representan en cada caso, independientemente entre sí, un grupo alifático(C1-10) lineal o ramificado, saturado
o insaturado, en caso dado sustituido; un grupo cicloalifático de 3, 4, 5, 6, 7, 8 o 9 miembros, insaturado o saturado, en caso dado sustituido, que puede estar unido mediante un puente alquileno(C1-5) lineal o ramificado, en caso dado sustituido, pudiendo los grupos cicloalifáticos en caso dado sustituidos arriba mencionados estar sustituidos en cada caso con 1, 2, 3, 4 o 5 sustituyentes seleccionados, independientemente entre sí, entre el grupo consistente en oxo (=O), tioxo (=S), F, Cl, Br, I, -CN, -CF3, -SF5, -OH, -O-alquilo(C1-5), -NH2, -NO2, -O-CF3, -S-CF3, -SH, -S-alquilo(C1-5), -alquilo(C1-5), -C(=O)-H, -C(=O)alquilo(C1-5), -C(=O)-OH, -C(=O)-O-alquilo(C1-5), -(CH2)-C(=O)-OH, -(CH2)-C(=O)-O-alquilo(C1-5), -NHalquilo(C1-5), -N(alquilo(C1-5))2, -(CH2)-benzo[b]furanilo, -O-fenilo, -O-bencilo, fenilo, bencilo, naftilo y -(CH2)naftilo, pudiendo estar sustituida en cada caso la parte cíclica de -O-fenilo, -O-bencilo, fenilo, -(CH2)benzo[b]furanilo, bencilo, naftilo y -(CH2)-naftilo con 1, 2, 3, 4 o 5 sustituyentes seleccionados, independientemente entre sí, de entre el grupo consistente en F, Cl, Br, -OH, -CF3, -SF5, -CN, -NO2, -Oalquilo(C1-5), -alquilo(C1-5), -O-CF3, -S-CF3, fenilo y -O-bencilo; o un grupo arilo o heteroarilo de 5 a 14 miembros, en caso dado sustituido, que puede estar condensado con un sistema de anillo monocíclico o policíclico, saturado o insaturado, en caso dado sustituido;
R19
representa un grupo arilo o heteroarilo de 5 a 14 miembros, en caso dado sustituido, que puede estar unido a través de un grupo alquileno(C1-5), alquenileno(C2-5) o alquinileno(C2-5) lineal o ramificado, en caso dado sustituido, que en caso dado presenta 1 o 2 heteroátomos como miembros de la cadena;
R28 y R29 representan en cada caso, independientemente entre sí, un grupo alifático(C1-10) lineal o ramificado, saturado
o insaturado, en caso dado sustituido; o un grupo arilo o heteroarilo de 5 a 14 miembros, en caso dado sustituido, que puede estar condensado con un sistema de anillo monocíclico o policíclico, saturado o insaturado, en caso dado sustituido;
y
los grupos alifáticos(C1-10) en caso dado sustituidos arriba mencionados pueden estar sustituidos en cada caso con 1, 2, 3, 4 o 5 sustituyentes seleccionados, independientemente entre sí, de entre el grupo consistente en F, Cl, Br, I, -CN, -NO2, -OH, -O-alquilo(C1-5), -SH, -S-alquilo(C1-5), -NH2, -NH-alquilo(C1-5) y -N(alquil(C1-5))alquilo(C1-5));
los grupos cicloalifáticos arriba mencionados pueden presentar en cada caso 1, 2, 3, 4 o 5 heteroátomos seleccionados, independientemente entre sí, de entre el grupo consistente en oxígeno, nitrógeno y azufre como miembros de anillo;
los grupos alquileno(C1-5), alquenileno(C2-5) o alquinileno(C2-5) en caso dado sustituidos arriba mencionados pueden estar sustituidos en cada caso con 1, 2, 3, 4 o 5 sustituyentes seleccionados, independientemente entre sí, de entre el grupo consistente en F, Cl, Br, -OH, -SH, -NH2, -CN, NO2 y fenilo;
y los grupos alquileno(C1-5), alquenileno(C2-5) o alquinileno(C2-5) arriba mencionados pueden presentar opcionalmente en cada caso 1 o 2 heteroátomos seleccionados de entre el grupo consistente en oxígeno, nitrógeno y azufre, como miembros de la cadena;
los anillos de los sistemas de anillo monocíclicos o policíclicos en caso dado sustituidos arriba mencionados pueden estar sustituidos opcionalmente en cada caso con 1, 2, 3, 4 o 5 sustituyentes seleccionados, independientemente entre sí, de entre el grupo consistente en oxo (=O), tioxo (=S), F, Cl, Br, I, -CN, -CF3, -SF5, -OH, -O-alquilo(C1-5), -Oalquenilo(C2-5), -NH2, -NO2, -O-CF3, -O-CHF2, -O-CH2F -S-CF3, -S-CHF2, -S-CH2F -SH, -S-alquilo(C1-5), -alquilo(C1-5), -C(=O)-H, -C(=O)-alquilo(C1-5), -C(=O)-OH, -C(=O)-O-alquilo(C1-5), -NH-alquilo(C1-5), -N(alquilo(C1-5))2, -NH-C(=O)-Oalquilo(C1-5), -NH-C(=O)-alquilo(C1-5), -C(=O)-H, -C(=O)-alquilo(C1-5), -C(=O)-NH2, -C(=O)-NH-alquilo(C1-5), -C(=O)-N(alquilo(C1-5))2, -S(=O)2-NH2, -S(=O)2-NH-alquilo(C1-5), -(CH2)-benzo[b]furanilo, -O-fenilo, -O-bencilo, fenilo, bencilo, pudiendo estar sustituida en cada caso la parte cíclica de -O-fenilo, -O-bencilo, fenilo, -(CH2)-benzo[b]furanilo y bencilo con 1, 2, 3, 4 o 5 sustituyentes seleccionados, independientemente entre sí, de entre el grupo consistente en F, Cl, Br, -OH, -CF3, -SF5, -CN, -NO2, -O-alquilo(C1-5), -alquilo(C1-5), -O-CF3, -S-CF3, fenilo y -O-bencilo;
y los anillos de los sistemas de anillo monocíclicos o policíclicos arriba mencionados tienen en cada caso 5, 6 o 7 miembros y pueden presentar en cada caso 1, 2, 3, 4 o 5 heteroátomos como miembros del anillo seleccionados, independientemente entre sí, de entre el grupo consistente en oxígeno, nitrógeno y azufre;
y los grupos arilo o heteroarilo dado el caso sustituidos arriba mencionados pueden estar sustituidos en cada caso con 1, 2, 3, 4 o 5 sustituyentes seleccionados, independientemente entre sí, de entre el grupo consistente en F, Cl, Br, I, -CN, -CF3, -SF5, -OH, -O-alquilo(C1-5), -O-alquenilo(C2-5), -NH2, -NO2, -O-CF3, -O-CHF2, -O-CH2F -S-CF3, -S-CHF2, -SCH2F -SH, -S-alquilo(C1-5), -alquilo(C1-5), -C(=O)-O-alquilo(C1-5), -NH-alquilo(C1-5), -N(alquilo(C1-5))2, -NH-C(=O)-Oalquilo(C1-5), -NH-C(=O)-alquilo(C1-5), -C(=O)-OH, -C(=O)-alquilo(C1-5), -C(=O)-NH2, -C(=O)-NH-alquilo(C1-5), -C(=O)-N(alquilo(C1-5))2, -S(=O)2-NH2, -S(=O)2-NH-alquilo(C1-5), -(CH2)-benzo[b]furanilo, -O-fenilo, -O-bencilo, fenilo, bencilo, pudiendo estar sustituida en cada caso la parte cíclica de -O-fenilo, -O-bencilo, fenilo, -(CH2)-benzo[b]furanilo y bencilo con 1, 2, 3, 4 o 5 sustituyentes seleccionados, independientemente entre sí, de entre el grupo consistente en F, Cl, Br, -OH, -CF3, -SF5, -CN, -NO2, -O-alquilo(C1-5), -alquilo(C1-5), -O-CF3, -S-CF3, fenilo y -O-bencilo;
y
los grupos heteroarilo arriba mencionados pueden presentar en cada caso 1, 2, 3, 4 o 5 heteroátomos seleccionados, independientemente entre sí, de entre el grupo consistente el oxígeno, azufre y nitrógeno como miembros del anillo;
opcionalmente en cada caso en forma de uno de sus estereoisómeros puros, en particular de enantiómeros o diastereoisómeros, en forma de racematos o en forma de mezcla de estereoisómeros, en particular de enantiómeros y/o diastereoisómeros, en cualquier proporción de mezcla, o en cada caso en forma de sales correspondientes, o en cada caso en forma de solvatos correspondientes.
En el sentido de la presente invención, por “sistema de anillo monocíclico o policíclico” se entienden grupos hidrocarburo monocíclicos o policíclicos que pueden estar saturados o insaturados o ser aromáticos y que en caso dado pueden presentar uno o más heteroátomos como miembros del anillo. Dicho sistema de anillo monocíclico o policíclico puede estar condensado (fusionado) por ejemplo con un grupo cicloalifático, arilo o heteroarilo.
En caso de presencia de un sistema de anillo policíclico, por ejemplo un sistema de anillo bicíclico, los diferentes anillos pueden presentar, en cada caso independientemente entre sí, un grado de saturación diferente, es decir, ser saturados
o insaturados o aromáticos. Preferentemente, el sistema de anillo policíclico es un sistema de anillo bicíclico.
Los especialistas entenderán que algunos de los compuestos 4,5,6,7-tetrahidro-isoxazolo[4,5-c]piridina sustituidos de fórmula general I según la invención pueden estar presentes en forma de rotámeros, que en consecuencia también forman parte del objeto de la invención y también pueden se pueden utilizar en cada caso como principios activos en los medicamentos descritos posteriormente.
Como ejemplos de grupos arilo adecuados se mencionan los grupos fenilo, 1-naftilo y 2-naftilo.
Como ejemplos de grupos heteroarilo adecuados se mencionan: piridinilo, tiofenilo (tienilo), furanilo (furilo), pirazolinilo, pirimidinilo, piridinilo, 2-piridinilo, 3-piridinilo, 4-piridinilo, 2-pirimidinilo, 4-pirimidinilo, 5-pirimidinilo, piridazinilo, 3piridazinilo, 4-piridazinilo, pirazinilo, 3-pirazinilo, imidazolilo, 2-imidazolilo, 4-imidazolilo, isoxazolilo, 3-isoxazolilo, 4isoxazolilo, 5-isoxazolilo, pirazolilo, 3-pirazolilo, 4-pirazolilo, 5-pirazolilo, oxazolilo, 2-oxazolilo, 4-oxazolilo, 5-oxazolilo, 1,2,3-oxatiazolilo, 1,2,3-oxadiazolilo, 1,2,4-oxadiazolilo, 1,2,5-oxadiazolilo, 1,3,4-oxadiazolilo, tiazolilo, 2-tiazolilo, 4tiazolilo, 5-tiazolilo, 3-isotiazolilo, 4-isotiazolilo, 5-isotiazolilo, 2-tiofenilo, 3-tiofenilo, pirrolilo, 2-pirrolilo, 3-pirrolilo, 3isopirrolilo, 4-isopirrolilo, 5-isopirrolilo, 1,2,4-oxadiazol-3-ilo, 1,2,4-oxadiazol-5-ilo, 1,2,4-tiadiazol-3-ilo, 1,2,4-tiadiazol-5ilo, 1,3,4-tiadiazol-5-ilo, triazolilo, 1,2,4-triazol-3-ilo, 1,2,4-triazol-5-ilo, 1,2,3,4-tetrazol-5-ilo, 1,2,3,4-tiatriazolilo, quinolinilo, triazinilo, quinoxalinilo, piranilo, indolilo, isoindolilo, benzo[b]furanilo, benzo[b]tiofenilo, indazolilo e isoquinolinilo.
Los especialistas saben que los compuestos 4,5,6,7-tetrahidro-isoxazolo-[4,5-c]piridina sustituidos de fórmula general I según la invención también se pueden designar como compuestos de 6,7-dihidro-4H-isoxazolo[4,5-c]piridina.
Son preferentes los compuestos de 4,5,6,7-tetrahidro-isoxazolo[4,5-c]piridina sustituidos de la fórmula general I mostrada donde
R1 representa -(CHR4)-(CH2)c-(CH2)d-C(=O)-OR5 con c = 0 o 1 y d = 0 o 1;
-
(CHR6)-(CHR7)e-Vf-(CH2)g-Wh-(CH2)i-R8 con e = 0 o 1, f = 0 o 1, g = 0 o 1, h = 0 o 1 e i = 0 o 1, siendo V y W en cada caso, independientemente entre sí, iguales a O, S, NH, N(CH3) o N(C2H5); un grupo alquilo seleccionado de entre el grupo consistente en metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, secbutilo, isobutilo, terc-butilo, n-pentilo, sec-pentilo, -(CH2)-(CH2)-(C(CH3)3), n-hexilo, n-heptilo, n-octilo y -(CH2)(CH)(C2H5)-(CH2)-(CH2)-(CH2)-(CH3), pudiendo estar sustituido el alquilo en cada caso con 1, 2, 3, 4 o 5 sustituyentes seleccionados, independientemente entre sí, de entre el grupo consistente en F, Cl, Br, I, -CN, -NO2, -OH, -O-alquilo(C1-5), -SH, -S-alquilo(C1-5), -NH2, -NH-alquilo(C1-5) y -N(alquil(C1-5))alquilo(C1-5)); un grupo alquenilo seleccionado de entre el grupo consistente en vinilo, 1-propenilo, 2-propenilo, 1-butenilo, 2butenilo y 3-butenilo, pudiendo estar sustituido el alquenilo en cada caso con 1, 2, 3, 4 o 5 sustituyentes seleccionados, independientemente entre sí, de entre el grupo consistente en F, Cl, Br, I, -CN, -NO2, -OH, -Oalquilo(C1-5), -SH, -S-alquilo(C1-5), -NH2, -NH-alquilo(C1-5) y -N(alquil(C1-5))alquilo(C1-5)); un grupo alquinilo seleccionado de entre el grupo consistente en etinilo, 1-propinilo, 2-propinilo, 1-butinilo, 2butinilo y 3-butinilo, pudiendo estar sustituido el alquinilo en cada caso con 1, 2, 3, 4 o 5 sustituyentes seleccionados, independientemente entre sí, de entre el grupo consistente en F, Cl, Br, I, -CN, -NO2, -OH, -Oalquilo(C1-5), -SH, -S-alquilo(C1-5), -NH2, -NH-alquilo(C1-5) y -N(alquil(C1-5))alquilo(C1-5)); un grupo (hetero)cicloalifático seleccionado de entre el grupo consistente en ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, (6,6)-dimetil-[3.1.1]-bicicloheptilo, ciclopentenilo, ciclohexenilo, cicloheptenilo, imidazolidinilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidrotiofenilo, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, piperazinilo, tiomorfolinilo, tetrahidropiranilo, azepanilo, diazepanilo, ditiolanilo, indanilo, indenilo, (1,4)benzodioxanilo, (1,2,3,4)-tetrahidronaftilo, (1,2,3,4)-tetrahidroquinolinilo y (1,2,3,4)-tetrahidroquinazolinilo, pudiendo estar sustituido el grupo (hetero)cicloalifático en cada caso con 1, 2, 3, 4 o 5 sustituyentes seleccionados, independientemente entre sí, de entre el grupo consistente en oxo (=O), tioxo (=S), F, Cl, Br, I, -CN, -CF3, -SF5, -OH, -O-alquilo(C1-5), -NO2, -O-CF3, -S-CF3, -SH, -S-alquilo(C1-5), -alquilo(C1-5), -C(=O)-H, -C(=O)-alquilo(C1-5), -C(=O)-OH, -C(=O)-O-alquilo(C1-5), -(CH2)-C(=O)-OH, -(CH2)-C(=O)-O-alquilo(C1-5), -(CH2)benzo[b]furanilo, -O-fenilo, -O-bencilo, fenilo, bencilo, naftilo y -(CH2)-naftilo, pudiendo estar sustituida en cada caso la parte cíclica de los sustituyentes -O-fenilo, -O-bencilo, fenilo, -(CH2)-benzo[b]furanilo, bencilo, naftilo y (CH2)-naftilo con 1, 2, 3, 4 o 5 sustituyentes seleccionados, independientemente entre sí, de entre el grupo consistente en F, Cl, Br, -OH, -CF3, -SF5, -CN, -NO2, -O-alquilo(C1-5), -alquilo(C1-5), -O-CF3, -S-CF3, fenilo y -Obencilo;
o un grupo seleccionado de entre el grupo consistente en fenilo, naftilo, (1,3)-benzodioxolilo, (1,4)benzodioxanilo, tiofenilo, furanilo, pirrolilo, pirazolilo, pirazinilo, piranilo, triazolilo, piridinilo, imidazolilo, indolilo, isoindolilo, benzo[b]furanilo, benzo[b]tiofenilo, tiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, piridazinilo, pirimidinilo, indazolilo, quinazolinilo, quinolinilo e isoquinolinilo, pudiendo estar sustituido el grupo en cada caso con 1, 2, 3, 4 o 5 sustituyentes seleccionados, independientemente entre sí, de entre el grupo consistente en F, Cl, Br, I, -CN, -CF3, -SF5, -OH, -O-alquilo(C1-5), -O-alquenilo(C2-5), -NH2, -NO2, -O-CF3, -O-CHF2, -O-CH2F, -S-CF3, -S-CHF2, -S-CH2F, -SH, -S-alquilo(C1-5), -alquilo(C1-5), -C(=O)-O-alquilo(C1-5), -NH-alquilo(C1-5), -N(alquilo(C1-5))2, -NHC(=O)-O-alquilo(C1-5), -NH-C(=O)-alquilo(C1-5), -C(=O)-H, -C(=O)-alquilo(C1-5), -C(=O)-NH2, -C(=O)-NHalquilo(C1-5), -C(=O)-N-(alquilo(C1-5))2, -S(=O)2-NH2, -S(=O)2-NH-alquilo(C1-5), -(CH2)-benzo[b]furanilo, -O-fenilo, -O-bencilo, fenilo y bencilo, pudiendo estar sustituida en cada caso la parte cíclica de -O-fenilo, -O-bencilo, fenilo, -(CH2)-benzo[b]furanilo y bencilo con 1, 2, 3, 4 o 5 sustituyentes seleccionados, independientemente entre sí, de entre el grupo consistente en F, Cl, Br, -OH, -CF3, -SF5, -CN, -NO2, -O-alquilo(C1-5), -alquilo(C1-5), O-CF3, -S-CF3, fenilo y -O-bencilo;
R2 representa un grupo hidrógeno; -(CH2)-R9; o un grupo alquilo seleccionado de entre el grupo consistente en metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, isobutilo, terc-butilo, n-pentilo, sec-pentilo, -(CH2)-(CH2)(C(CH3)3), n-hexilo, n-heptilo, n-octilo y -(CH2)-(CH)(C2H5)-(CH2)-(CH2)-(CH2)-(CH3), pudiendo estar sustituido el alquilo en cada caso con 1, 2, 3, 4 o 5 sustituyentes seleccionados, independientemente entre sí, de entre el grupo consistente en F, Cl, Br, I, -CN, -NO2, -OH, -O-CH3, -O-C2H5, -SH, -S-CH3, -S-C2H5, -NH2, -NH-CH3, -NH-C2H5, -N(CH3)2, -N(C2H5)2 y -N(CH3)(C2H5);
o
R1 y R2, junto con el átomo de nitrógeno que los une como miembro de anillo, forman un grupo heterocicloalifático seleccionado de entre el grupo consistente en imidazolidinilo, (1,3)-tiazolidinilo, piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, (1,2,3,6)-tetrahidropiridinilo y (1,2,3,4)-tetrahidropiridinilo, pudiendo estar sustituido el grupo heterocicloalifático en cada caso con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados, independientemente entre sí, de entre el grupo consistente en R10, -C(=O)-R11 y -(CH2)-NH-C(=O)-R12;
R3 representa -C(=O)-NR13R14; -C(=O)-R15; -C(=O)-(CH2)-X-(CH2)-C(=O)-OR16 o -C(=O)-X-(CH2)-C(=O)-OR16, siendo X en cada caso igual a O, S, NH, N(CH3), N(C2H5) o CR17R18; o -C(=O)-(CH2)-(CH2)-(CH2)-C(=O)-OR16; -C(=O)-(CHR19)-NH-C(=O)-OR20; -C(=O)-(CH2)-R21, -C(=O)-(CH2)-Y-R21, -C(=O)-(CH2)-Y-(CH2)-R21 o -C(=O)-(CH2)-(CH2)-(CH2)-Y-R21, siendo Y en cada caso igual a O, S, NH, N(CH3) o N(C2H5); -C(=O)-(CH=CH)-R22; -S(=O)2-R23; -S(=O)2-NR24R25; -C(=S)-NR26-R27, -C(=S)-NR26-(CH2)-R27, -C(=S)-NR26(CH2)-(CH2)-R27 o -C(=S)-NR26-(CH2)-(CH2)-Z-R27, siendo Z igual a O, S, NH, N(CH3) o N(C2H5); -C(=S)-NR26-(CHR28)-R29; -C(=S)-NR26-C(=O)-R30; o -(CH2)-R31;
R4 representa -C(=O)-NH2; hidrógeno; un grupo alquilo seleccionado de entre el grupo consistente en metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, isobutilo, terc-butilo, n-pentilo, sec-pentilo, -(CH2)-(CH2)-(C(CH3)3), nhexilo, n-heptilo, n-octilo y -(CH2)-(CH)(C2H5)-(CH2)-(CH2)-(CH2)-(CH3), pudiendo estar sustituido el alquilo en cada caso con 1, 2, 3, 4 o 5 sustituyentes seleccionados, independientemente entre sí, de entre el grupo consistente en F, Cl, Br, I, -CN, -NO2, -OH, -O-alquilo(C1-5), -SH, -S-alquilo(C1-5), -NH2, -NH-alquilo(C1-5) y N(alquil(C1-5))(alquilo(C1-5)); o un grupo alquenilo seleccionado de entre vinilo, 1-propenilo, 2-propenilo, 1butenilo, 2-butenilo y 3-butenilo, pudiendo estar sustituido el alquenilo en cada caso con 1, 2, 3, 4 o 5 sustituyentes seleccionados, independientemente entre sí, de entre el grupo consistente F, Cl, Br, I, -CN, -NO2, -OH, -O-alquilo(C1-5), -SH, -S-alquilo(C1-5), -NH2, -NH-alquilo(C1-5) y -N(alquil(C1-5))(alquilo(C1-5));
R5, R17, R18, R24 y R25 representan en cada caso, independientemente entre sí, un grupo alquilo seleccionado de entre metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, isobutilo, terc-butilo, n-pentilo, sec-pentilo, -(CH2)-(CH2)(C(CH3)3), n-hexilo, n-heptilo, n-octilo y -(CH2)-(CH)(C2H5)-(CH2)-(CH2)-(CH2)-(CH3), pudiendo estar sustituido el alquilo en cada caso con 1, 2, 3, 4 o 5 sustituyentes seleccionados, independientemente entre sí, de entre el grupo consistente en F, Cl, Br, I, -CN, -NO2, -OH, -O-CH3, -O-C2H5, -SH, -S-CH3, -S-C2H5, -NH2, -NH-CH3, -NH-C2H5, -N(CH3)2, -N(C2H5)2 y -N(CH3)(C2H5); o un grupo alquenilo seleccionado de entre vinilo, 1-propenilo, 2propenilo, 1-butenilo, 2-butenilo y 3-butenilo, pudiendo estar sustituido el alquenilo en cada caso con 1, 2, 3, 4 o 5 sustituyentes seleccionados, independientemente entre sí, de entre el grupo consistente en F, Cl, Br, I, -CN, -NO2, -OH, -O-CH3, -O-C2H5, -SH, -S-CH3, -S-C2H5, -NH2, -NH-CH3, -NH-C2H5, -N(CH3)2, -N(C2H5)2 y N(CH3)(C2H5);
R6, R7, R13, R16 y R26 representan en cada caso, independientemente entre sí, un grupo hidrógeno; un grupo alquilo seleccionado de entre metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, isobutilo, terc-butilo, n-pentilo, secpentilo, -(CH2)-(CH2)-(C(CH3)3), n-hexilo, n-heptilo, n-octilo y -(CH2)-(CH)(C2H5)-(CH2)-(CH2)-(CH2)-(CH3), pudiendo estar sustituido el alquilo en cada caso con 1, 2, 3, 4 o 5 sustituyentes seleccionados, independientemente entre sí, entre el grupo consistente en F, Cl, Br, I, -CN, -NO2, -OH, -O-CH3, -O-C2H5, -SH, S-CH3, -S-C2H5, -NH2, -NH-CH3, -NH-C2H5, -N(CH3)2, -N(C2H5)2 y -N(CH3)(C2H5); o un grupo alquenilo seleccionado de entre vinilo, 1-propenilo, 2-propenilo, 1-butenilo, 2-butenilo y 3-butenilo, pudiendo estar sustituido el alquenilo en cada caso con 1, 2, 3, 4 o 5 sustituyentes seleccionados, independientemente entre sí, de entre el grupo consistente en F, Cl, Br, I, -CN, -NO2, -OH, -O-CH3, -O-C2H5, -SH, -S-CH3, -S-C2H5, -NH2, -NH-CH3, -NH-C2H5, -N(CH3)2, -N(C2H5)2 y -N(CH3)(C2H5);
R8, R9, R21, R22, R23, R30 y R31 representan en cada caso, independientemente entre sí, un grupo (hetero)cicloalifático seleccionado de entre ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclopentenilo, ciclohexenilo, cicloheptenilo, imidazolidinilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidrotiofenilo, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, piperazinilo, tiomorfolinilo, tetrahidropiranilo, azepanilo, diazepanilo, ditiolanilo, indanilo, indenilo, (1,4)benzodioxanilo, (1,2,3,4)-tetrahidronaftilo, (1,2,3,4)-tetrahidroquinolinilo y (1,2,3,4)-tetrahidroquinazolinilo, pudiendo estar sustituido el grupo (hetero)cicloalifático en cada caso con 1, 2, 3, 4 o 5 sustituyentes seleccionados, independientemente entre sí, entre el grupo consistente en oxo (=O), tioxo (=S), F, Cl, Br, I, -CN, -CF3, -SF5, -OH, -O-alquilo(C1-5), -NH2, -NO2, -O-CF3, -S-CF3, -SH, -S-alquilo(C1-5), -alquilo(C1-5), -C(=O)-H, -C(=O)-alquilo(C1-5), -C(=O)-OH, -C(=O)-O-alquilo(C1-5), -(CH2)-C(=O)-OH, -(CH2)-C(=O)-O-alquilo(C1-5), -NHalquilo(C1-5), -N(alquilo(C1-5))2, -(CH2)-benzo[b]furanilo, -O-fenilo, -O-bencilo, fenilo, bencilo, naftilo y -(CH2)naftilo, pudiendo estar sustituida en cada caso la parte cíclica de -O-fenilo, -O-bencilo, fenilo, -(CH2)benzo[b]furanilo, bencilo, naftilo y -(CH2)-naftilo con 1, 2, 3, 4 o 5 sustituyentes seleccionados, independientemente entre sí, de entre el grupo consistente en F, Cl, Br, -OH, -CF3, -SF5, -CN, -NO2, -Oalquilo(C1-5), -alquilo(C1-5), -O-CF3, -S-CF3, fenilo y -O-bencilo; o un grupo seleccionado de entre fenilo, naftilo, (1,3)-benzodioxolilo, (1,4)-benzodioxanilo, tiofenilo, furanilo, pirrolilo, pirazolilo, pirazinilo, piranilo, triazolilo, piridinilo, imidazolilo, indolilo, isoindolilo, benzo[b]furanilo, benzo[b]tiofenilo, tiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, piridazinilo, pirimidinilo, indazolilo, quinazolinilo, quinolinilo e isoquinolinilo, pudiendo estar sustituido el grupo en cada caso con 1, 2, 3, 4 o 5 sustituyentes seleccionados, independientemente entre sí, entre el grupo consistente en F, Cl, Br, I, -CN, -CF3, -SF5, -OH, -O-alquilo(C1-5), -O-alquenilo(C2-5), -NH2, -NO2, -O-CF3, -O-CHF2, -O-CH2F, -S-CF3, -S-CHF2, -S-CH2F, -SH, -S-alquilo(C1-5), -alquilo(C1-5), -C(=O)-O-alquilo(C1-5), -NHalquilo(C1-5), -N(alquilo(C1-5))2, -NH-C(=O)-O-alquilo(C1-5), -NH-C(=O)-alquilo(C1-5), -C(=O)-H, -C(=O)-alquilo(C15), -C(=O)-NH2, -C(=O)-NH-alquilo(C1-5), -C(=O)-N-(alquilo(C1-5))2, -S(=O)2-NH2, -S(=O)2-NH-alquilo(C1-5), -(CH2)-benzo[b]furanilo, -O-fenilo, -O-bencilo, fenilo y bencilo, pudiendo estar sustituida en cada caso la parte cíclica de -O-fenilo, -O-bencilo, fenilo, -(CH2)-benzo[b]furanilo y bencilo con 1, 2, 3, 4 o 5 sustituyentes seleccionados, independientemente entre sí, de entre el grupo consistente en F, Cl, Br, -OH, -CF3, -SF5, -CN, -NO2, -O-alquilo(C1-5), -alquilo(C1-5), -O-CF3, -S-CF3, fenilo y -O-bencilo;
R10, R11, R12, R14 y R20 representan en cada caso, independientemente entre sí, un grupo alquilo seleccionado de entre metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, isobutilo, terc-butilo, n-pentilo, sec-pentilo, -(CH2)-(CH2)(C(CH3)3), n-hexilo, n-heptilo, n-octilo y -(CH2)-(CH)(C2H5)-(CH2)-(CH2)-(CH2)-(CH3), pudiendo estar sustituido el alquilo en cada caso con 1, 2, 3, 4 o 5 sustituyentes seleccionados, independientemente entre sí, de entre el grupo consistente en F, Cl, Br, I, -CN, -NO2, -OH, -O-alquilo(C1-5), -SH, -S-alquilo(C1-5), -NH2, -NH-alquilo(C1-5) y -N(alquil(C1-5))(alquilo(C1-5)); un grupo (hetero)cicloalifático seleccionado de entre ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclopentenilo, ciclohexenilo, cicloheptenilo, imidazolidinilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidrotiofenilo, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, piperazinilo, tiomorfolinilo, tetrahidropiranilo, azepanilo, diazepanilo, ditiolanilo, indanilo e indenilo, pudiendo estar sustituido el grupo (hetero)cicloalifático en cada caso con 1, 2, 3, 4 o 5 sustituyentes seleccionados, independientemente entre sí, de entre el grupo consistente en oxo (=O), tioxo (=S), F, Cl, Br, I, -CN, -CF3, -SF5, -OH, -O-alquilo(C1-5), -NH2, -NO2, -O-CF3, -S-CF3, -SH, -S-alquilo(C1-5), -alquilo(C1-5), -C(=O)-H, -C(=O)-alquilo(C1-5), -C(=O)-OH, -C(=O)-Oalquilo(C1-5), -(CH2)-C(=O)-OH, -(CH2)-C(=O)-O-alquilo(C1-5), -NH-alquilo(C1-5), -N(alquilo(C1-5))2, -(CH2)benzo[b]furanilo, -O-fenilo, -O-bencilo, fenilo, bencilo, naftilo y -(CH2)-naftilo, pudiendo estar sustituida en cada caso la parte cíclica de los sustituyentes -O-fenilo, -O-bencilo, fenilo, -(CH2)-benzo[b]furanilo, bencilo, naftilo y (CH2)-naftilo con 1, 2, 3, 4 o 5 sustituyentes seleccionados, independientemente entre sí, de entre el grupo consistente en F, Cl, Br, -OH, -CF3, -SF5, -CN, -NO2, -O-alquilo(C1-5), -alquilo(C1-5), -O-CF3, -alquilo(C1-5), -SCF3, fenilo y -O-bencilo, y pudiendo estar unido en caso dado el grupo (hetero)cicloalifático a través de un grupo -(CH2)-, -CH(CH3)-, -(CH2)-(CH2)-, -(CH2)-(CH2)-(CH2)- o -(CH2)-(CH=CH)-; o un grupo seleccionado de entre fenilo, naftilo, tiofenilo, furanilo, pirrolilo, pirazolilo, piranilo, triazolilo, piridinilo, imidazolilo, indolilo, isoindolilo, benzo[b]furanilo, benzo[b]tiofenilo, tiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, piridazinilo, pirazinilo, pirimidinilo, indazolilo, quinazolinilo, quinolinilo, isoquinolinilo y tieno[2,3-d]pirimidinilo, pudiendo el grupo estar sustituido en cada caso con 1, 2, 3, 4 o 5 sustituyentes seleccionados, independientemente entre sí, de entre el grupo consistente en F, Cl, Br, I, -CN, -CF3, -SF5, -OH, -O-alquilo(C1-5), -O-alquenilo(C2-5), -NH2, -NO2, -O-CF3, -O-CHF2, -O-CH2F, -S-CF3, -S-CHF2, -S-CH2F, -SH, -S-alquilo(C1-5), -alquilo(C1-5), -C(=O)-O-alquilo(C1-5), -NHalquilo(C1-5), -N(alquilo(C1-5))2, -NH-C(=O)-O-alquilo(C1-5), -NH-C(=O)-alquilo(C1-5), -C(=O)-H, -C(=O)-alquilo(C15), -C(=O)-NH2, -C(=O)-NH-alquilo(C1-5), -C(=O)-N-(alquilo(C1-5))2, -S(=O)2-NH2, -S(=O)2-NH-alquilo(C1-5), -(CH2)-benzo[b]furanilo, -O-fenilo, -O-bencilo, fenilo y bencilo, y/o unido a través de un grupo -(CH2)-, -CH(CH3)-, -(CH2)-(CH2)-, -(CH2)-(CH2)-(CH2)- o -(CH2)-(CH=CH)-, pudiendo estar sustituida en cada caso la parte cíclica de los sustituyentes -O-fenilo, -O-bencilo, fenilo, -(CH2)-benzo[b]furanilo y bencilo con 1, 2, 3, 4 o 5 sustituyentes seleccionados, independientemente entre sí, de entre el grupo consistente en F, Cl, Br, -OH, -CF3, -SF5, -CN, -NO2, -O-alquilo(C1-5), -alquilo(C1-5), -O-CF3, -S-CF3, fenilo y -O-bencilo;
R15 y R27 representan en cada caso, independientemente entre sí, un grupo alquilo seleccionado de entre metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, isobutilo, terc-butilo, n-pentilo, sec-pentilo, -(CH2)-(CH2)-(C(CH3)3), nhexilo, n-heptilo, n-octilo y -(CH2)-(CH)(C2H5)-(CH2)-(CH2)-(CH2)-(CH3), pudiendo estar sustituido el alquilo en cada caso con 1, 2, 3, 4 o 5 sustituyentes seleccionados, independientemente entre sí, de entre el grupo consistente en F, Cl, Br, I, -CN, -NO2, -OH, -O-CH3, -O-C2H5, -SH, -S-CH3, -S-C2H5, -NH2, -NH-CH3, -NH-C2H5, -N(CH3)2, -N(C2H5)2 y -N(CH3)(C2H5); un radical alquenilo seleccionado de entre vinilo, 1-propenilo, 2-propenilo, 1-butenilo, 2-butenilo y 3-butenilo, pudiendo estar sustituido el alquenilo en cada caso con 1, 2, 3, 4 o 5 sustituyentes seleccionados, independientemente entre sí, de entre el grupo consistente en F, Cl, Br, I, -CN, -NO2, -OH, -O-CH3, -O-C2H5, -SH, -S-CH3, -S-C2H5, -NH2, -NH-CH3, -NH-C2H5, -N(CH3)2, -N(C2H5)2 y N(CH3)(C2H5); un grupo (hetero)cicloalifático seleccionado de entre ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclopentenilo, ciclohexenilo, cicloheptenilo, imidazolidinilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidrotiofenilo, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, piperazinilo, tiomorfolinilo, tetrahidropiranilo, azepanilo, diazepanilo, ditiolanilo y 7,7-dimetil-2-oxa-biciclo[2.2.1]heptilo, pudiendo estar sustituido el grupo (hetero)cicloalifático en cada caso con 1, 2, 3, 4 o 5 sustituyentes seleccionados, independientemente entre sí, de entre el grupo consistente en oxo (=O), tioxo (=S), F, Cl, Br, I, -CN, -CF3, -SF5, -OH, -O-alquilo(C1-5), -NH2, -NO2, -O-CF3, -S-CF3, -SH, -S-alquilo(C1-5), -alquilo(C1-5), -C(=O)-H, -C(=O)-alquilo(C1-5), -C(=O)-OH, -C(=O)-Oalquilo(C1-5), -(CH2)-C(=O)-OH, -(CH2)-C(=O)-O-alquilo(C1-5), -NH-alquilo(C1-5), -N(alquilo(C1-5))2, -O-fenilo, -Obencilo, fenilo y bencilo, pudiendo estar sustituida en cada caso la parte cíclica de -O-fenilo, -O-bencilo, fenilo y bencilo con 1, 2, 3, 4 o 5 sustituyentes seleccionados, independientemente entre sí, de entre el grupo consistente en F, Cl, Br, -OH, -CF3, -SF5, -CN, -NO2, -O-alquilo(C1-5), -alquilo(C1-5), -O-CF3, -S-CF3, fenilo y -Obencilo; o un grupo seleccionado de entre fenilo, naftilo, (1,3)-benzodioxolilo, (1,4)-benzodioxanilo, tiofenilo, furanilo, pirrolilo, pirazolilo, piranilo, triazolilo, piridinilo, imidazolilo, indolilo, isoindolilo, benzo[b]furanilo, benzo[b]tiofenilo, tiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, piridazinilo, pirazinilo, pirimidinilo, indazolilo, quinazolinilo, quinolinilo e isoquinolinilo, pudiendo el grupo estar sustituido en cada caso con 1, 2, 3, 4 o 5 sustituyentes seleccionados, independientemente entre sí, de entre el grupo consistente en F, Cl, Br, I, -CN, -CF3, -SF5, -OH, -O-alquilo(C1-5), -O-alquenilo(C2-5), -NH2, -NO2, -O-CF3, -O-CHF2, -O-CH2F, -S-CF3, -S-CHF2, -S-CH2F, -SH, -Salquilo(C1-5), -alquilo(C1-5), -C(=O)-O-alquilo(C1-5), -NH-alquilo(C1-5), -N(alquilo(C1-5))2, -NH-C(=O)-O-alquilo(C15), -NH-C(=O)-alquilo(C1-5), -C(=O)-H, -C(=O)-alquilo(C1-5), -C(=O)-NH2, -C(=O)-NH-alquilo(C1-5), -C(=O)-N(alquilo(C1-5))2, -S(=O)2-NH2, -S(=O)2-NH-alquilo(C1-5), -(CH2)-benzo[b]furanilo, -O-fenilo, -O-bencilo, fenilo y bencilo, pudiendo estar sustituida en cada caso la parte cíclica de -O-fenilo, -O-bencilo, fenilo y bencilo con 1, 2, 3, 4 o 5 sustituyentes seleccionados, independientemente entre sí, de entre el grupo consistente en F, Cl, Br, -OH, -CF3, -SF5, -CN, -NO2, -O-alquilo(C1-5), -alquilo(C1-5), -O-CF3, -S-CF3, fenilo y -O-bencilo;
R19
representa un grupo seleccionado de entre fenilo, naftilo, tiofenilo, furanilo y piridinilo, pudiendo el grupo estar sustituido en cada caso con 1, 2, 3, 4 o 5 sustituyentes seleccionados, independientemente entre sí, de entre el grupo consistente en F, Cl, Br, I, -CN, -CF3, -SF5, -OH, -O-CH3, -O-C2H5, -O-CH(CH3)2, -O-CH2-CH2-CH2-CH3, -NH2, -NO2, -O-CF3, -O-CHF2, -O-CH2F, -S-CF3, -S-CHF2, -S-CH2-F, -SH, -S-CH3, -S-C2H5, metilo, etilo, npropilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, isobutilo, terc-butilo, -C(=O)-O-CH3, -C(=O)-O-C2H5, -N(CH3)2, -N(C2H5)2, -N(H)(CH3), -N(H)(C2H5), -NH-C(=O)-CH3, -NH-C(=O)-C2H5, -C(=O)-H, -C(=O)-CH3, -C(=O)-C2H5, -C(=O)-NH2, C(=O)-NH-CH3, -C(=O)-N-(CH3)2, fenilo y bencilo y/o unido a través de un grupo -(CH2)-, -(CH2)-(CH2)- o (CH2)-O-(CH2)-;
y
R28 y R29 representan en cada caso, independientemente entre sí, un grupo alquilo seleccionado de entre metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, isobutilo, terc-butilo, n-pentilo, sec-pentilo, -(CH2)-(CH2)-(C(CH3)3), nhexilo, n-heptilo, n-octilo y -(CH2)-(CH)(C2H5)-(CH2)-(CH2)-(CH2)-(CH3), pudiendo estar sustituido el alquilo en cada caso con 1, 2, 3, 4 o 5 sustituyentes seleccionados, independientemente entre sí, de entre el grupo consistente en F, Cl, Br, I, -CN, -NO2, -OH, -O-CH3, -O-C2H5, -SH, -S-CH3, -S-C2H5, -NH2, -NH-CH3, -NH-C2H5, -N(CH3)2, -N(C2H5)2 y -N(CH3)(C2H5); o un grupo seleccionado de entre fenilo, naftilo, tiofenilo, furanilo, pirrolilo, pirazolilo, piranilo, triazolilo, piridinilo, imidazolilo, indolilo, isoindolilo, benzo[b]furanilo, benzo[b]tiofenilo, tiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, piridazinilo, pirazinilo, pirimidinilo, indazolilo, quinazolinilo, quinolinilo e isoquinolinilo, pudiendo estar sustituido el grupo en cada caso con 1, 2, 3, 4 o 5 sustituyentes seleccionados, independientemente entre sí, de entre el grupo consistente en F, Cl, Br, I, -CN, -CF3, -SF5, -OH, -O-CH3, -O-C2H5, -O-CH(CH3)2, -O-CH2-CH2-CH2-CH3, -O-CH2-CH=CH2, -NH2, -NO2, -O-CF3, -O-CHF2, -O-CH2F, -S-CF3, S-CHF2, -S-CH2F, -SH, -S-CH3, -S-C2H5, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, isobutilo, tercbutilo, -C(=O)-O-CH3, -C(=O)-O-C2H5, -N(CH3)2, -N(C2H5)2, -N(H)(CH3), -N(H)(C2H5), -NH-C(=O)-CH3, -NHC(=O)-C2H5, -C(=O)-H, -C(=O)-CH3, -C(=O)-C2H5, -C(=O)-NH2, -C(=O)-NH-CH3, -C(=O)-N-(CH3)2, -S(=O)2-NH2, -S(=O)2-CH3, fenilo y bencilo;
opcionalmente en cada caso en forma de uno de sus estereoisómeros puros, en particular de enantiómeros o diastereoisómeros, en forma de racematos o en forma de mezcla de estereoisómeros, en particular de enantiómeros y/o diastereoisómeros, en cualquier proporción de mezcla, o en cada caso en forma de sales correspondientes, o en cada caso en forma de solvatos correspondientes.
Son especialmente preferentes los compuestos 4,5,6,7-tetrahidro-isoxazolo[4,5-c]piridina sustituidos de la fórmula general I arriba mostrada donde
R1 representa -(CHR4)-C(=O)-OR5, -(CHR4)-(CH2)-C(=O)-OR5 o -(CHR4)-(CH2)-(CH2)-C(=O)-OR5; -(CHR6)-R8, (CHR6)-(CHR7)-R8, -(CHR6)-(CHR7)-V-R8, -(CHR6)-(CHR7)- (CH2)-R8, -(CHR6)-(CHR7)-(CH2)-W-R8 o -(CHR6)(CHR7)-(CH2)-W-(CH2)-R8, siendo V y W en cada caso, independientemente entre sí, iguales a O, S, NH, N(CH3) o N(C2H5); un grupo alquilo seleccionado de entre el grupo consistente en metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, secbutilo, isobutilo, terc-butilo, n-pentilo, sec-pentilo, -(CH2)-(CH2)-(C(CH3)3), n-hexilo, n-heptilo, n-octilo y -(CH2)(CH)(C2H5)-(CH2)-(CH2)-(CH2)-(CH3), pudiendo estar sustituido el alquilo en cada caso con 1, 2, 3, 4 o 5 sustituyentes seleccionados, independientemente entre sí, de entre el grupo consistente en F, Cl, Br, I, -CN, -NO2, -OH, -O-CH3, -O-C2H5, -SH, -S-CH3, -S-C2H5, -NH2, -NH-CH3, -NH-C2H5, -N(CH3)2, -N(C2H5)2 y N(CH3)(C2H5); un grupo alquinilo seleccionado de entre etinilo, 1- propinilo, 2-propinilo, 1-butinilo, 2-butinilo y 3-butinilo; un grupo (hetero)cicloalifático seleccionado de entre ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, (6,6)-dimetil-[3.1.1]-bicicloheptilo, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, indanilo e indenilo, pudiendo estar sustituido el grupo (hetero)cicloalifático en cada caso con 1, 2, 3, 4 o 5 sustituyentes seleccionados, independientemente entre sí, de entre el grupo consistente en oxo (=O), tioxo (=S), F, Cl, Br, I, -CN, -CF3, -SF5, -OH, -O-CH3, -O-C2H5, -NO2, -O-CF3, -S-CF3, -SH, -S-CH3, -S-C2H5, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, isobutilo, terc-butilo, -C(=O)-H, -C(=O)-CH3, -C(=O)-C2H5, -C(=O)-C(CH3)3, -C(=O)-OH, -C(=O)-O-CH3, -C(=O)-O-C2H5, -(CH2)-C(=O)-OH, -(CH2)-C(=O)-O-CH3, -(CH2)-C(=O)-O-C2H5, -(CH2)-benzo[b]furanilo, -O-fenilo, -O-bencilo, fenilo, bencilo, naftilo y -(CH2)-naftilo, pudiendo estar sustituida la parte cíclica de los grupo bencilo con 1, 2, 3, 4 o 5 sustituyentes seleccionados, independientemente entre sí, entre el grupo consistente en F, Cl, Br, -OH, -CF3, -SF5, -CN, -NO2, O-CH3, -O-C2H5 y -O-CF3;
o un grupo seleccionado de entre fenilo, naftilo, (1,3)-benzodioxolilo, (1,4)-benzodioxanilo, tiofenilo, furanilo, piridinilo, imidazolilo e indolilo, pudiendo estar sustituido el grupo en cada caso con 1, 2, 3, 4 o 5 sustituyentes seleccionados, independientemente entre sí, de entre el grupo consistente en F, Cl, Br, I, -CN, -CF3, -SF5, -OH, -O-CH3, -O-C2H5, -NH2, -NO2, -O-CF3, -O-CHF2, -O-CH2F, -S-CF3, -S-CHF2, -S-CH2F, -SH, metilo, etilo, npropilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, isobutilo y terc-butilo;
R2 representa hidrógeno o -(CH2)-R9 o
R1 y R2, junto con el átomo de nitrógeno que los une como miembro de anillo, forman un grupo seleccionado de entre
y
R3 representa -C(=O)-NR13R14; -C(=O)-R15; -C(=O)-(CH2)-O-(CH2)-C(=O)-OR16, -C(=O)-(CH2)-CR17R18-(CH2)C(=O)-OR16, -C(=O)-CR17R18-(CH2)-C(=O)-OR16 o -C(=O)-(CH2)-(CH2)-(CH2)-C(=O)-OR16; -C(=O)-(CHR19)-NHC(=O)-OR20; -C(=O)-(CH2)-R21, -C(=O)-(CH2)-O-R21, -C(=O)-(CH2)-O-(CH2)-R21 o -C(=O)-(CH2)-(CH2)-(CH2)-O-R21; -C(=O)-(CH=CH)-R22; -S(=O)2-R23; -S(=O)2-NR24R25; -C(=S)-NR26-R27, -C(=S)-NR26-(CH2)-R27, -C(=S)NR26-(CH2)-(CH2)-R27 o -C(=S)-NR26-(CH2)-(CH2)-O-R27; -C(=S)-NR26-(CHR28)-R29; -C(=S)-NR26-C(=O)-R30 o (CH2)-R31;
R4 representa -C(=O)-NH2, hidrógeno o un grupo alquilo seleccionado de entre el grupo consistente en metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, isobutilo, terc-butilo, n-pentilo, sec-pentilo, -(CH2)-(CH2)(C(CH3)3), n-hexilo, n-heptilo, n-octilo y -(CH2)-(CH)(C2H5)-(CH2)-(CH2)-(CH2)-(CH3), pudiendo estar sustituido el alquilo en cada caso con 1, 2, 3, 4 o 5 sustituyentes seleccionados, independientemente entre sí, de entre el grupo consistente en F, Cl, Br, I, -CN, -NO2, -OH, -O-CH3, -O-C2H5, -SH, -S-CH3, -S-C2H5, -NH2, -NH-CH3, -NH-C2H5, -N(CH3)2, -N(C2H5)2 y -N(CH3)(C2H5);
R5 representa un grupo alquilo seleccionado de entre metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, isobutilo y terc-butilo;
R6, R7 y R16 representan en cada caso, independientemente entre sí, hidrógeno o un grupo alquilo seleccionado de entre metilo, etilo, n-propilo e isopropilo;
R8, R9, R21, R22, R23, R30 y R31 representan en cada caso, independientemente entre sí, un grupo (hetero)cicloalifático seleccionado de entre el grupo consistente en ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, indanilo e indenilo, pudiendo estar sustituido el grupo (hetero)cicloalifático en cada caso con 1, 2, 3, 4 o 5 sustituyentes seleccionados, independientemente entre sí, entre el grupo consistente en oxo (=O), tioxo (=S), F, Cl, Br, I, -CN, -CF3, -SF5, -OH, -O-CH3, -O-C2H5, -NH2, -NO2, -O-CF3, -S-CF3, -SH, -S-CH3, -S-C2H5, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, isobutilo, tercbutilo, -C(=O)-H, -C(=O)-CH3, -C(=O)-C2H5, -C(=O)-C(CH3)3, -C(=O)-OH, -C(=O)-O-CH3, -C(=O)-O-C2H5, (CH2)-C(=O)-OH, -(CH2)-C(=O)-O-CH3, -(CH2)-C(=O)-O-C2H5, -N(CH3)2, -N(C2H5)2, -N(H)(CH3), -N(H)(C2H5), fenilo y bencilo; o un grupo seleccionado de entre el grupo consistente en fenilo, naftilo, (1,3)-benzodioxolilo, (1,4)-benzodioxanilo, tiofenilo, furanilo, piridinilo, imidazolilo, indolilo e isoindolilo, pudiendo estar sustituido el grupo en cada caso con 1, 2, 3, 4 o 5 sustituyentes seleccionados, independientemente entre sí, de entre el grupo consistente en F, Cl, Br, I, -CN, -CF3, -SF5, -OH, -O-CH3, -O-C2H5, -O-CH(CH3)2, -O-CH2-CH2-CH2-CH3, O-CH2-CH=CH2, -NH2, -NO2, -O-CF3, -O-CHF2, -O-CH2F, -S-CF3, -S-CHF2, -S-CH2F, -SH, -S-CH3, -S-C2H5, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, isobutilo, terc-butilo, -(CH2)-C(=O)-O-CH3, -(CH2)-C(=O)O-C2H5, -N(CH3)2, -N(C2H5)2, -N(H)(CH3), -N(H)(C2H5), -C(=O)-H, -C(=O)-CH3, -C(=O)-C2H5, -C(=O)-NH2, S(=O)2-NH2, -S(=O)2-NH-CH3, -O-fenilo, -O-bencilo, fenilo y bencilo;
R10, R11, R12, R14 y R20 representan en cada caso, independientemente entre sí, un grupo alquilo seleccionado de entre metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, isobutilo, terc-butilo, n-pentilo, sec-pentilo, -(CH2)-(CH2)(C(CH3)3), n-hexilo, n-heptilo y n-octilo, pudiendo estar sustituido el alquilo en cada caso con 1, 2, 3, 4 o 5 sustituyentes seleccionados, independientemente entre sí, de entre el grupo consistente en -N(CH3)2, N(C2H5)2, F, Cl y Br; un grupo cicloalifático seleccionado de entre morfolinilo, piperidinilo, piperazinilo, pirrolidinilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo, pudiendo el grupo cicloalifático estar sustituido en cada caso con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados, independientemente entre sí, de entre el grupo consistente en F, Cl, Br, I, -CN, -CF3, -SF5, -OH, -O-CH3, -O-C2H5, -NH2, -NO2, -O-CF3, -S-CF3, -SH, -S-CH3, -S-C2H5, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, isobutilo, terc-butilo, -C(=O)-H, -C(=O)-CH3, -C(=O)-C2H5, -C(=O)-C(CH3)3, -C(=O)-OH, -C(=O)-O-CH3, -C(=O)-O-C2H5, -(CH2)-C(=O)-OH, -(CH2)-C(=O)-O-CH3, -(CH2)C(=O)-O-C2H5, -N(CH3)2, -N(C2H5)2, -N(H)(CH3), -N(H)(C2H5), fenilo y bencilo, y/o unido a través de un grupo -(CH2)- o -(CH2)-(CH2)-; o un grupo seleccionado de entre fenilo, naftilo, tiofenilo, furanilo, pirrolilo, pirazolilo, piranilo, triazolilo, piridinilo, imidazolilo, indolilo, isoindolilo, benzo[b]furanilo, benzo[b]tiofenilo, tiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, piridazinilo, pirazinilo, pirimidinilo, indazolilo, quinazolinilo, quinolinilo, isoquinolinilo y tieno[2,3-d]pirimidinilo, pudiendo el grupo estar sustituido en cada caso con 1, 2, 3, 4 o 5 sustituyentes seleccionados, independientemente entre sí, de entre el grupo consistente en F, Cl, Br, I, -CN, -CF3, -SF5, -OH, -O-CH3, -O-C2H5, -O-CH(CH3)2, -O-CH2-CH2-CH2-CH3, -O-CH2-CH=CH2, -NH2, -NO2, -O-CF3, -O-CHF2, -O-CH2F, -S-CF3, -S-CHF2, -S-CH2F, -SH, -S-CH3, -S-C2H5, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, isobutilo, terc-butilo, -C(=O)-O-CH3, -C(=O)-O-C2H5, -N(CH3)2, -N(C2H5)2, -N(H)(CH3), -N(H)(C2H5), -C(=O)-H, C(=O)-CH3, -C(=O)-C2H5, -C(=O)-NH2, -C(=O)-NH-CH3, -C(=O)-N-(CH3)2, -S(=O)2-NH2, -S(=O)2-CH3, fenilo y bencilo, y/o estar unido a través de un grupo -(CH2)-, -CH(CH3)-, -(CH2)-(CH2)-, -(CH2)-(CH2)-(CH2)- o -(CH2)(CH=CH)-;
R13 y R26 representan hidrógeno;
R15
y R27 representan en cada caso, independientemente entre sí, un grupo seleccionado de entre metilo, etilo, npropilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, isobutilo, terc-butilo, vinilo, 1-propenilo, 2-propenilo, 1-butenilo, 2-butenilo y 3-butenilo; un grupo (hetero)cicloalifático seleccionado de entre ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo y 7,7-dimetil-2-oxa-biciclo[2.2.1]heptilo, pudiendo estar sustituido el grupo (hetero)cicloalifático en cada caso con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados, independientemente entre sí, de entre el grupo consistente en oxo (=O), tioxo (=S), F, Cl, Br, I, -CN, -CF3, -SF5, -OH, -O-CH3, -O-C2H5, -NH2, -NO2, -O-CF3, -S-CF3, -SH, S-CH3, -S-C2H5, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, isobutilo, terc-butilo, -C(=O)-H, -C(=O)-CH3, -C(=O)-C2H5, -C(=O)-C(CH3)3, -C(=O)-OH, -C(=O)-O-CH3, -C(=O)-O-C2H5, -(CH2)-C(=O)-OH, -(CH2)C(=O)-O-CH3, -(CH2)-C(=O)-O-C2H5, -N(CH3)2, -N(C2H5)2, -N(H)(CH3), -N(H)(C2H5), fenilo y bencilo; o un grupo seleccionado de entre el grupo consistente en fenilo, naftilo, tiofenilo, furanilo, pirrolilo, pirazolilo, piranilo, triazolilo, piridinilo, imidazolilo, indolilo, isoindolilo, benzo[b]furanilo, benzo[b]tiofenilo, tiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, piridazinilo, pirazinilo, pirimidinilo, indazolilo, quinazolinilo, quinolinilo e isoquinolinilo, pudiendo estar sustituido el grupo en cada caso con 1, 2, 3, 4 o 5 sustituyentes seleccionados, independientemente entre sí, de entre el grupo consistente en F, Cl, Br, I, -CN, -CF3, -SF5, -OH, -O-CH3, -O-C2H5, -O-CH(CH3)2, -O-CH2-CH2-CH2-CH3, -O-CH2-CH=CH2, -NH2, -NO2, -O-CF3, -O-CHF2, -O-CH2F, -S-CF3, -S-CHF2, -S-CH2F, -SH, -S-CH3, S-C2H5, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, isobutilo, terc-butilo, -C(=O)-O-CH3, -C(=O)-O-C2H5, -N(CH3)2, -N(C2H5)2, -N(H)(CH3), -N(H)(C2H5), -NH-C(=O)-CH3, -NH-C(=O)-C2H5, -C(=O)-H, -C(=O)-CH3, -C(=O)-C2H5, -C(=O)-NH2, -C(=O)-NH-CH3, -C(=O)-N-(CH3)2, -S(=O)2-NH2, -S(=O)2-CH3, fenilo y bencilo;
R17 y R18 representan en cada caso, independientemente entre sí, un grupo metilo o etilo;
R19
representa un grupo fenilo, que puede estar unido a través de un grupo -(CH2)-, -(CH2)-(CH2)- o -(CH2)-O(CH2);
R24 y R25 representan en cada caso, independientemente entre sí, un grupo metilo o etilo;
R28
representa un grupo fenilo que puede estar sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 sustituyentes seleccionados, independientemente entre sí, de entre el grupo consistente en F, Cl, Br, I, -CN, -CF3, -SF5, -OH, -O-CH3, -O-C2H5, -NH2, -NO2, -O-CF3, -O-CHF2, -O-CH2F, -S-CF3, -S-CHF2, -S-CH2F, -SH, -S-CH3, -S-C2H5, metilo, etilo, npropilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, isobutilo y terc-butilo; y
R29
representa un grupo alquilo seleccionado de entre metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo y tercbutilo;
opcionalmente en cada caso en forma de uno de sus estereoisómeros puros, en particular de enantiómeros o diastereoisómeros, en forma de racematos o en forma de mezcla de estereoisómeros, en particular de enantiómeros y/o diastereoisómeros, en cualquier proporción de mezcla, o en cada caso en forma de sales correspondientes, o en cada caso en forma de solvatos correspondientes.
Son totalmente preferentes los compuestos 4,5,6,7-tetrahidro-isoxazolo[4,5-c]piridina sustituidos de la fórmula general I arriba mostrada donde
R1 representa -(CHR4)-C(=O)-OR5, -(CHR4)-(CH2)-C(=O)-OR5 o -(CHR4)-(CH2)-(CH2)-C(=O)-OR5; -(CHR6)-R8, (CHR6)-(CHR7)-R8, -(CHR6)-(CHR7)-O-R8, -(CHR6)-(CHR7)- (CH2)-R8 o -(CHR6)-(CHR7)-(CH2)-N(CH3)-R8; un grupo alquilo en caso dado sustituido seleccionado de entre metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, -(CH2)-(CH2)-CN, -(CH2)-(CH2)-N(CH3)2, -(CH2)-(CH2)-O-CH3, -(CH2)-(CH2)-S-C2H5, -n-butilo, sec-butilo, isobutilo, terc-butilo, (CH2)-(CH2)-(CH2)-O-CH3, n-pentilo, sec-pentilo, -(CH2)-(CH2)-(C(CH3)3), n-hexilo, n-heptilo, n-octilo y -(CH2)(CH)(C2H5)-(CH2)-(CH2)-(CH2)-(CH3); un grupo alquinilo seleccionado de entre 1-propinilo y 2-propinilo; un grupo cicloalifático seleccionado de entre ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, (6,6)dimetil-[3.1.1]-bicicloheptilo, indanilo e indenilo, pudiendo estar sustituido el grupo cicloalifático en cada caso con un grupo -O-bencilo o metilo; un grupo pirrolidinilo o piperidinilo, que puede estar sustituido en cada caso en el átomo de nitrógeno con un sustituyente seleccionado de entre el grupo consistente en -C(=O)-CH3, C(=O)-C2H5, -C(=O)-C(CH3)3, bencilo, -C(=O)-OC2H5 y -(CH2)-naftilo, pudiendo estar sustituida la parte cíclica del bencilo con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados, independientemente entre sí, de entre el grupo consistente en F, Cl, Br, -CF3 y -O-CF3; o un grupo fenilo que puede estar sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados, independientemente entre sí, de entre el grupo consistente en -O-CH3, -O-C2H5, metilo, etilo, npropilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, isobutilo y terc-butilo;
R2 representa hidrógeno o -(CH2)-R9 o
R1 y R2, junto con el átomo de nitrógeno que los une como miembro de anillo, forman un grupo seleccionado de entre el grupo consistente en
y
R3 representa -C(=O)-NR13R14; -C(=O)-R15; -C(=O)-(CH2)-O-(CH2)-C(=O)-OR16, -C(=O)-(CH2)-CR17R18-(CH2)C(=O)-OR16, -C(=O)-CR17R18-(CH2)-C(=O)-OR16 o -C(=O)-(CH2)-(CH2)-(CH2)-C(=O)-OR16; -C(=O)-(CHR19)-NHC(=O)-OR20; -C(=O)-(CH2)-R21, -C(=O)-(CH2)-O-R21, -C(=O)-(CH2)-O-(CH2)-R21 o -C(=O)-(CH2)-(CH2)-(CH2)-O-R21; -C(=O)-(CH=CH)-R22; -S(=O)2-R23; -S(=O)2-NR24R25; -C(=S)-NR26-R27, -C(=S)-NR26-(CH2)-R27, -C(=S)NR26-(CH2)-(CH2)-R27 o -C(=S)-NR26-(CH2)-(CH2)-O-R27; -C(=S)-NR26-(CHR28)-R29; -C(=S)-NR26-C(=O)-R30 o (CH2)-R31;
R4 representa -C(=O)-NH2; hidrógeno o un grupo alquilo seleccionado de entre metilo, etilo, n-propilo, isopropilo y n-butilo;
R5 representa un grupo alquilo seleccionado de entre metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, isobutilo y terc-butilo;
R6, R7 y R16 representan en cada caso, independientemente entre sí, hidrógeno o un grupo alquilo seleccionado de entre metilo, etilo, n-propilo e isopropilo;
R8 representa un grupo (hetero)cicloalifático seleccionado entre el grupo consistente en ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo y tiomorfolinilo; o un grupo seleccionado de entre el grupo consistente en fenilo, naftilo, tiofenilo, furanilo, piridinilo e indolilo, pudiendo estar sustituido el grupo el cada caso con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados, independientemente entre sí, de entre el grupo consistente en F, Cl, Br, -CF3, -O-CH3, -O-C2H5, -O-CH2-CH=CH2, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, terc-butilo, -S-CH3, -S-C2H5, -S(=O)2-NH2 y -S(=O)2-NH-CH3;
R9 representa un grupo seleccionado de entre fenilo, naftilo, tiofenilo, furanilo y piridinilo;
R10
representa un grupo alquilo en caso dado sustituido seleccionado de entre el grupo consistente en -(CH2)N(CH3)2, -(CH2)-(CH2)-N(CH3)2, -(CH2)-(CH2)-(CH2)-N(CH3)2, -(CH2)-N(C2H5)2, -(CH2)-(CH2)-N(C2H5)2 y -(CH2)(CH2)-(CH2)-N(C2H5)2; un grupo cicloalifático seleccionado de entre piperazinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo, pudiendo estar unido el grupo cicloalifático a través de un grupo -(CH2)- o -(CH2)-(CH2)- o -(CH2)-(CH2)-(CH2)-; o un grupo seleccionado de entre fenilo, tiazolilo, naftilo y tieno[2,3-d]pirimidinilo, pudiendo el grupo en cada caso estar sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados, independientemente entre sí, de entre el grupo consistente en F, Cl, Br, metilo, etilo, n-propilo, -C(=O)-CH3 y -C(=O)-C2H5, y/o unido a través de un grupo -(CH2)-, -CH(CH3)-, -(CH2)-(CH2)-, -(CH2)-(CH2)(CH2)- o -(CH2)-(CH=CH)-;
R11
representa un grupo alquilo en caso dado sustituido seleccionado de entre metilo, etilo, n-propilo, -CF3 y -CF2-CF3; o un grupo seleccionado de entre fenilo y naftilo, pudiendo el grupo en cada caso estar sustituido con 1, 2
o 3 sustituyentes seleccionados, independientemente entre sí, de entre el grupo consistente en F, Cl y Br, y/o estar unido a través de un grupo -(CH2)- o -(CH2)-(CH2)-;
R12
representa un grupo alquilo en caso dado sustituido seleccionado de entre metilo, etilo, n-propilo, -CF3 y -CF2-CF3;
R13
representa hidrógeno;
R14
representa un grupo seleccionado de entre fenilo y naftilo, pudiendo el grupo en cada caso estar sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados, independientemente entre sí, de entre el grupo consistente en F, Cl, Br, -CN, -CF3, -O-CH3, -O-C2H5, -O-CH(CH3)2, -O-CH2-CH2-CH2-CH3, -NO2, -O-CF3, -O-CHF2, -O-CH2F, -S-CF3, -S-CHF2, -S-CH2F, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, isobutilo, terc-butilo, -C(=O)-O-CH3, C(=O)-O-C2H5, -C(=O)-CH3 y -C(=O)-C2H5, y/o estar unido a través de un grupo -(CH2)-, -CH(CH3)- o -(CH2)(CH2)-;
R15
representa un grupo seleccionado de entre 1-butenilo, 2-butenilo y 3-butenilo; un grupo 4,7,7-trimetil-3-oxo-2oxa-biciclo[2.2.1]heptilo; o un grupo seleccionado de entre fenilo, naftilo, tiofenilo, furanilo, triazolilo, piridinilo, quinolinilo, pirazolilo e isoquinolinilo, pudiendo estar sustituido el grupo en cada caso con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados, independientemente entre sí, de entre el grupo consistente en F, Cl, Br, -CF3, -O-CH3, -O-C2H5, -O-CH(CH3)2, -O-CH2-CH2-CH2-CH3, -O-CF3, -O-CHF2, -O-CH2F, -S-CF3, -S-CHF2, -S-CH2F, metilo, etilo, npropilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, isobutilo, terc-butilo, fenilo, -NH-C(=O)-CH3 y -NH-C(=O)-C2H5;
R17 y R18 representan en cada caso, independientemente entre sí, un grupo metilo o etilo;
R19
representa un grupo fenilo, que puede estar unido a través de un grupo -(CH2)-, -(CH2)-(CH2)- o -(CH2)-O(CH2)-;
R20
representa un grupo alquilo seleccionado de entre metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, isobutilo y terc-butilo; o un grupo bencilo;
R21
representa un grupo cicloalifático seleccionado de entre ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo y cicloheptilo, pudiendo estar sustituido el grupo cicloalifático en cada caso con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados, independientemente entre sí, de entre el grupo consistente en -C(=O)-OH y -(CH2)-C(=O)-OH; o un grupo seleccionado de entre fenilo, naftilo, (1,3)-benzodioxolilo y (1,4)-benzodioxanilo, pudiendo estar sustituido el grupo en cada caso con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados, independientemente entre sí, de entre el grupo consistente en F, Cl, Br, -O-CH3 y -O-C2H5;
R22
representa un grupo fenilo;
R23
representa un grupo seleccionado de entre fenilo, naftilo, tiofenilo, furanilo y piridinilo, pudiendo estar sustituido el grupo en cada caso con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados, independientemente entre sí, de entre el grupo consistente en F, Cl, Br, -CF3, -O-CH3, -O-C2H5, -O-CH(CH3)2, -O-CH2-CH2-CH2-CH3, -O-CF3, O-CHF2, -O-CH2F, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, isobutilo y terc-butilo;
R24 y R25 representan en cada caso, independientemente entre sí, un grupo metilo o etilo;
R26
representa hidrógeno;
R27
representa un grupo alquilo seleccionado de entre metilo, etilo, n-propilo, isopropilo y n-butilo; un grupo ciclohexilo; o un grupo fenilo que puede estar sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 sustituyentes seleccionados, independientemente entre sí, de entre el grupo consistente en F, Cl, Br, -O-CH3 y -O-C2H5;
R28
representa un grupo fenilo que puede estar sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 sustituyentes seleccionados, independientemente entre sí, de entre el grupo consistente en F, Cl, Br, I, -CN, -CF3, -SF5, -OH, -O-CH3, -O-C2H5, -NH2, -NO2, -O-CF3, -O-CHF2, -O-CH2F, -S-CF3, -S-CHF2, -S-CH2F, -SH, -S-CH3, -S-C2H5, metilo, etilo, npropilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, isobutilo y terc-butilo;
R29
representa un grupo alquilo seleccionado de entre metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo y tercbutilo;
R30
representa un grupo fenilo; y
R31
representa un grupo seleccionado de entre fenilo y naftilo, pudiendo estar sustituido el grupo en cada caso con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados, independientemente entre sí, de entre el grupo consistente en F, Cl y Br;
opcionalmente en cada caso en forma de uno de sus estereoisómeros puros, en particular de enantiómeros o diastereoisómeros, en forma de racematos o en forma de mezcla de estereoisómeros, en particular de enantiómeros y/o diastereoisómeros, en cualquier proporción de mezcla, o en cada caso en forma de sales correspondientes, o en cada caso en forma de solvatos correspondientes.
Son particularmente preferentes los compuestos 4,5,6,7-tetrahidro-isoxazolo[4,5-c]piridina sustituidos de la fórmula general I arriba mostrada seleccionados de entre el grupo consistente en
[1] 3-[(2-metoxietil)amida] 5-[(3-metoxifenil)amida] de ácido 6,7-dihidro-4H-isoxazolo[4,5-c]piridin-3,5-dicarboxílico,
[2] 3-ciclopentilamida 5-(4-fluorobencilamida) de ácido 6,7-dihidro-4H-isoxazolo[4,5-c]piridin-3,5-dicarboxílico,
[3] 3-fenilamida 5-[(4-trifluorometoxi-fenil)amida] de ácido 6,7-dihidro-4H-isoxazolo[4,5-c]piridin-3,5-dicarboxílico,
[4] 5-[(4-metil-3-nitrofenil)amida] 3-(fenetilamida) de ácido 6,7-dihidro-4H-isoxazolo[4,5-c]piridin-3,5-dicarboxílico,
[5] 3-[(2-metoxietil)amida] 5-[(4-metil-3-nitrofenil)amida] de ácido 6,7-dihidro-4H-isoxazolo[4,5-c]piridin-3,5dicarboxílico,
[6] 3-{[5-(2,5-difluor-fenilcarbamoil)-4,5,6,7-tetrahidro-isoxazolo[4,5-c]piridin-3-carbonil]amino}propanoato de etilo,
[7] 5-[(4-butoxifenil)amida] 3-[(2-metoxietil)amida] de ácido 6,7-dihidro-4H-isoxazolo[4,5-c]piridin-3,5-dicarboxílico,
[8] 5-[(3-fluorofenil)amida] 3-(fenetilamida) de ácido 6,7-dihidro-4H-isoxazolo[4,5-c]piridin-3,5-dicarboxílico,
[9] 5-[(4-metil-3-nitrofenil)amida] 3-[(tiofen-2-ilmetil)amida] de ácido 6,7-dihidro-4H-isoxazolo[4,5-c]piridin-3,5dicarboxílico,
[10] 3-bencilamida 5-(fenetilamida) de ácido 6,7-dihidro-4H-isoxazolo[4,5-c]piridin-3,5-dicarboxílico,
[11] 3-[(2-etilsulfanil-etil)amida] 5-[(3-metoxifenil)amida] de ácido 6,7-dihidro-4H-isoxazolo[4,5-c]piridin-3,5dicarboxílico,
[12] 5-[(3-cianofenil)amida] 3-[(tiofen-2-ilmetil)amida] de ácido 6,7-dihidro-4H-isoxazolo[4,5-c]piridin-3,5dicarboxílico,
[13] 5-[(4-etoxifenil)amida] 3-fenilamida de ácido 6,7-dihidro-4H-isoxazolo[4,5-c]piridin-3,5-dicarboxílico,
[14] 3-(4-fluorobencilamida) 5-[(4-metil-3-nitrofenil)amida] de ácido 6,7-dihidro-4H-isoxazolo[4,5-c]piridin-3,5dicarboxílico,
[15] 5-[(3-acetilfenil)amida] 3-[(5-metilfuran-2-ilmetil)amida] de ácido 6,7-dihidro-4H-isoxazolo[4,5-c]piridin-3,5dicarboxílico,
[16] 5-[(4-metil-3-nitrofenil)amida] 3-prop-2-inilamida de ácido 6,7-dihidro-4H-isoxazolo[4,5-c]piridin-3,5dicarboxílico,
[17] 3-bencilamida 5-fenilamida de ácido 6,7-dihidro-4H-isoxazolo[4,5-c]piridin-3,5-dicarboxílico,
[18] 5-[(1-naftalen-1-iletil)amida] 3-(fenetilamida) de ácido 6,7-dihidro-4H-isoxazolo[4,5-c]piridin-3,5-dicarboxílico,
[19] 5-[(3-fluorofenil)amida] 3-prop-2-inilamida de ácido 6,7-dihidro-4H-isoxazolo[4,5-c]piridin-3,5-dicarboxílico,
[20] 3-{[5-(2,5-dimetoxi-fenilcarbamoil)-4,5,6,7-tetrahidro-isoxazolo[4,5-c]piridin-3-carbonil]amino}propanoato de etilo,
[21] 5-[(4-etoxifenil)amida] 3-(4-fluorobencilamida) de ácido 6,7-dihidro-4H-isoxazolo[4,5-c]piridin-3,5-dicarboxílico,
[22] 5-[(5-cloro-2-metoxifenil)amida] 3-(fenetilamida) de ácido 6,7-dihidro-4H-isoxazolo[4,5-c]piridin-3,5dicarboxílico,
[23] 3-({3-[(5-metilfuran-2-ilmetil)carbamoil]-6,7-dihidro-4H-isoxazolo[4,5-c]piridin-5-carbonil}amino)benzoato de etilo,
[24] 5-[(5-cloro-2-metoxifenil)amida] 3-(isobutilamida) de ácido 6,7-dihidro-4H-isoxazolo[4,5-c]piridin-3,5dicarboxílico,
[25] ácido [2-oxo-2-(3-prop-2-inilcarbamoil-6,7-dihidro-4H-isoxazolo[4,5-c]piridin-5-il)etoxi]acético,
[26] ácido 3-etil-5-[3-(2-metoxi-etilcarbamoil)-6,7-dihidro-4H-isoxazolo[4,5-c]piridin-5-il]-3-metil-5-oxopentanoico,
[27] (1-benciloximetil-2-oxo-2-{3-[(piridin-3-ilmetil)carbamoil]-6,7-dihidro-4H-isoxazolo[4,5-c]piridin-5-il}etil)carbamato de terc-butilo,
[28] ácido {1-[2-oxo-2-(3-fenilcarbamoil-6,7-dihidro-4H-isoxazolo[4,5-c]piridin-5-il)etil]ciclopentil}acético,
[29] ácido 3-etil-3-metil-5-oxo-5-(3-fenilcarbamoil-6,7-dihidro-4H-isoxazolo[4,5-c]piridin-5-il)pentanoico,
[30] ácido (2-oxo-2-{3-[(tiofen-2-ilmetil)carbamoil]-6,7-dihidro-4H-isoxazolo[4,5-c]piridin-5-il}etoxi)acético,
[31] ácido 3,3-dimetil-4-{3-[(5-metilfuran-2-ilmetil)carbamoil]-6,7-dihidro-4H-isoxazolo[4,5-c]piridin-5-il}-4oxobutanoico,
[32] bencil-fenetil-amida de ácido 5-(4-trifluorometoxi-bencenosulfonil)-4,5,6,7-tetrahidro-isoxazolo[4,5-c]piridin-3carboxílico,
[33] (1-naftalen-2-ilmetil-pirrolidin-3-il)amida de ácido 5-bencenosulfonil-4,5,6,7-tetrahidro-isoxazolo[4,5-c]piridin-3carboxílico,
[34] [5-(4-fluoro-bencenosulfonil)-4,5,6,7-tetrahidro-isoxazolo[4,5-c]piridin-3-il]-(4-tieno[2,3-d]pirimidin-4-il-piperazin4-il)metanona,
[35] (3-fenilpropil)amida de ácido 5-(4-fluoro-bencenosulfonil)-4,5,6,7-tetrahidro-isoxazolo[4,5-c]piridin-3-carboxílico,
[36] (2-dimetilaminoetil)amida de ácido 5-(3-fenil-acriloil)-4,5,6,7-tetrahidro-isoxazoIo[4,5-c]piridin-3-carboxílico,
[37] (2-dimetilaminoetil)amida de ácido 5-(2-fenoxi-acetil)-4,5,6,7-tetrahidro-isoxazolo[4I5-c]piridin-3-carboxílico,
[38] (1-metil-3-fenilpropil)amida de ácido 5-(4-fluoro-bencenosulfonil)-4,5,6,7-tetrahidro-isoxazolo[4,5-c]piridin-3carboxílico,
[39] [1-(4-trifluorometil-bencil)pirrolidin-3-il]amida de ácido 5-(4-fluoro-bencenosulfonil)-4,5,6,7tetrahidroisoxazolo[4,5-c]piridin-3-carboxílico,
[40] (2-benciloxi-ciclopentil)amida de ácido 5-(2,5-dicloro-bencenosulfonil)-4,5,6,7-tetrahidro-isoxazolo[4,5-c]-piridin3-carboxílico,
[41] (2-dimetilamino-etil)-amida de ácido 5-(5-terc-butil-2-metil-2H-pirazol-3-carbonil)-4,5,6,7-tetrahidroisoxazolo[4,5c]piridin-3-carboxílico,
[42] [5-(4-fluoro-bencenosulfonil)-4,5,6,7-tetrahidro-isoxazolo[4,5-c]piridin-3-il]-[4-(4-fluorofenil)-3,6-dihidro-2Hpiridin-1-il]metanona,
[43] 4-{[5-(4-fluoro-bencenosulfonil)-4,5,6,7-tetrahidro-isoxazolo[4,5-c]piridin-3-carbonil]amino}piperidin-1-carboxilato de etilo,
[44] ciclopentilamida de ácido 5-(3-fenil-acriloil)-4,5,6,7-tetrahidro-isoxazolo[4,5-c]piridin-3-carboxílico,
[45] ciclopropilmetilamida de ácido 5-(4-acetilamino-benzoil)-4,5,6,7-tetrahidro-isoxazolo[4,5-c]piridin-3-carboxílico,
[46] (piridin-3-ilmetil)amida de ácido 5-(5-metil-2-fenil-2H-[1,2,3]triazol-4-carbonil)-4,5,6,7-tetrahidroisoxazolo[4,5c]piridin-3-carboxílico,
[47] 3,4-dimetoxi-bencilamida de ácido 5-bencenosulfonil-4,5,6,7-tetrahidro-isoxazolo[4,5-c]piridin-3-carboxílico,
[48] 2-(3,4-difluorofenil)-1-{4-[5-(4-fluoro-bencenosulfonil)-4,5,6,7-tetrahidroisoxazolo[4,5-c]piridin-3carbonil]piperazin-1-il}etanona,
[49] dimetilamida de ácido 3-(morfolin-4-carbonil)-6,7-dihidro-4H-isoxazolo[4,5-c]piridin-5-sulfónico,
[50] (tiofen-2-ilmetil)amida de ácido 5-(furan-2-carbonil)-4,5,6,7-tetrahidro-isoxazolo[4,5-c]piridin-3-carboxílico,
[51] (2-pirrolidin-1-iletil)amida de ácido 5-(4,7,7-trimetil-3-oxo-2-oxa-biciclo[2.2.1]heptan-1-carbonil)-4,5,6,7tetrahidro-isoxazolo[4,5-c]piridin-3-carboxílico,
[52] [2-(2-clorofenil)etilamida de ácido 5-(2,5-dicloro-bencenosulfonil)-4,5,6,7-tetrahidro-isoxazolo[4,5-c]piridin-3carboxílico,
[53] p-tolilamida de ácido 5-(4-metoxi-bencenosulfonil)-4,5,6,7-tetrahidro-isoxazolo[4,5-c]piridin-3-carboxílico,
[54] 4-fluorobencilamida de ácido 5-(2-fenoxi-acetil)-4,5,6,7-tetrahidro-isoxazolo[4,5-c]piridin-3-carboxílico,
[55] 1-{4-[5-(4-metoxi-bencenosulfonil)-4,5,6,7-tetrahidro-isoxazolo[4,5-c]piridin-3-carbonil]piperazin-1-il}etanona,
[56] 4-sulfamoil-bencilamida de ácido 5-(toluen-4-sulfonil)-4,5,6,7-tetrahidro-isoxazolo[4,5-c]piridin-3-carboxílico,
[57] (2-morfolin-4-iletil)amida de ácido 5-(tiofen-2-sulfonil)-4,5,6,7-tetrahidro-isoxazolo[4,5-c]piridin-3-carboxílico,
[58] (2-dimetilamino-etil)amida de ácido 5-(4-metoxibenzoil)-4,5,6,7-tetrahidro-isoxazolo[4,5-c]piridin-3-carboxílico,
[59] bencil-fenetil-amida de ácido 5-(2,5-dicloro-bencenosulfonil)-4,5,6,7-tetrahidro-isoxazolo[4,5-c]piridin-3carboxílico,
[60] (2,6,6-trimetilbiciclo[3.1.1]hept-3-il)amida de ácido 5-dimetilsulfamoil-4,5,6,7-tetrahidro-isoxazolo[4,5-c]piridin-3carboxílico,
[61] indan-1-ilamida de ácido 5-bencenosulfonil-4,5,6,7-tetrahidro-isoxazolo[4,5-c]piridin-3-carboxílico,
[62] (3-metoxipropil)amida de ácido 5-(4-metoxi-bencenosulfonil)-4,5,6,7-tetrahidro-isoxazolo[4,5-c]piridin-3carboxílico,
[63] (2-morfolin-4-iletil)amida de ácido 5-(4,5-diclorotiofen-2-sulfonil)-4,5,6,7-tetrahidro-isoxazolo[4,5-c]piridin-3carboxílico,
[64] (2-pirrolidin-1-iletil)amida de ácido 5-(2-benciloxiacetil)-4,5,6,7-tetrahidro-isoxazolo[4,5-c]piridin-3-carboxílico,
[65] [5-(2,5-dicloro-bencenosulfonil)-4,5,6,7-tetrahidro-isoxazolo[4,5-c]piridin-3-il]-[4-(2,4-dimetilfenil)piperazin-1il]metanona,
[66] ciclopropilmetilamida de ácido 5-pent-4-enoil-4,5,6,7-tetrahidro-isoxazolo[4,5-c]piridin-3-carboxílico,
[67] 3-metil-2-{[5-(3-trifluorometil-bencenosulfonil)-4,5,6,7-tetrahidroisoxazolo[4,5-c]piridin-3carbonil]amino}butanoato de terc-butilo,
[68] bencil-fenetil-amida de ácido 5-(3-trifluorometil-bencenosulfonil)-4,5,6,7- tetrahidro-isoxazolo[4,5-c]piridin-3carboxílico,
[69] 2,4-diclorobencilamida de ácido 5-(3-trifluorometil-bencenosulfonil)-4,5,6,7-tetrahidro-isoxazolo[4,5-c]piridin-3carboxílico,
[70] (2-cianoetil)piridin-3-ilmetil-amida de ácido 5-dimetilsulfamoil-4,5,6,7-tetrahidro-isoxazolo[4,5-c]piridin-3carboxílico,
[71] (2-pirrolidin-1-iletil)amida de ácido 5-(2-ciclopentilacetil)-4,5,6,7-tetrahidro-isoxazolo[4,5-c]piridin-3-carboxílico,
[72] 4-fluorobencilamida de ácido 5-(5-metil-2-fenil-2H-[1,2,3]triazol-4-carbonil)-4,5,6,7-tetrahidroisoxazolo[4,5c]piridin-3-carboxílico,
[73] (2-etilhexil)amida de ácido 5-(3-trifluorometil-bencenosulfonil)-4,5,6,7-tetrahidro-isoxazolo[4,5-c]piridin-3carboxílico,
[74] (2-dimetilamino-etil)amida de ácido 5-(2,3-difluor-4-metilbenzoil)-4,5,6,7-tetrahidro-isoxazolo[4,5-c]piridin-3carboxílico,
[75] 2,3-diclorobencilamida de ácido 5-(4-trifluorometoxi-bencenosulfonil)-4,5,6,7-tetrahidro-isoxazolo[4,5-c]piridin-3carboxílico,
[76] [2-(4-clorofenil)etil]amida de ácido 5-dimetilsulfamoil-4,5,6,7-tetrahidro-isoxazolo[4,5-c]piridin-3-carboxílico,
[77] (2-pirrolidin-1-iletil)amida de ácido 5-(6-cloropiridin-3-carbonil)-4,5,6,7-tetrahidro-isoxazolo[4,5-c]piridin-3carboxílico,
[78] 5-[3-(4-fluorobencilcarbamoil)-6,7-dihidro-4H-isoxazolo[4,5-c]piridin-5-il]-5-oxopentanoato de metilo,
[79] bencilamida de ácido 5-[2-(4-metoxifenil)acetil]-4,5,6,7-tetrahidro-isoxazolo[4,5-c]piridin-3-carboxílico,
[80] [3-(metil-fenil-amino)propil]amida de ácido 5-(4-trifluorometoxi-bencenosulfonil)-4,5,6,7-tetrahidro-isoxazolo[4,5c]piridin-3-carboxílico,
[81] ciclopentilamida de ácido 5-[2-(4-clorofenoxi)acetil]-4,5,6,7-tetrahidro-isoxazolo[4,5-c]piridin-3-carboxílico,
[82] [4-(2-ciclohexiletil)piperazin-1-il]-[5-(toluen-4-sulfonil)-4,5,6,7-tetrahidro-isoxazolo[4,5-c]piridin-3-il]metanona,
[83] N-{1-[5-(2,5-diclorobencenosulfonil)-4,5,6,7-tetrahidro-isoxazolo[4,5-c]piridin-3-carbonil]piperidin-4-ilmetil}-2,2,2trifluoroacetamida,
[84] [1-(4-metoxifenil)etil]amida de ácido 5-(4-metoxi-bencenosulfonil)-4,5,6,7-tetrahidro-isoxazolo[4,5-c]piridin-3carboxílico,
[85] 2-{[5-(tiofen-2-sulfonil)-4,5,6,7-tetrahidro-isoxazolo[4,5-c]piridin-3-carbonil]-amino}propanoato de etilo,
[86] 1-(4-{4-[5-(toluen-4-sulfonil)-4,5,6,7-tetrahidro-isoxazolo[4,5-c]piridin-3- carbonil]piperazin-1-il}fenil)etanona,
[87] (4-aliloxibencil)furan-2-ilmetil-amida de ácido 5-(3-trifluorometil-bencenosulfonil)-4,5,6,7-tetrahidroisoxazolo[4,5-c]piridin-3-carboxílico,
[88] 4-carbamoil-4-{[5-(4-metoxi-bencenosulfonil)-4,5,6,7-tetrahidroisoxazolo[4,5-c]piridin-3carbonil]amino}butanoato de terc-butilo,
[89] furan-2-ilmetil-(4-metilsulfanil-benciI)amida de ácido 5-dimetilsulfamoil-4,5,6,7-tetrahidro-isoxazolo[4,5-c]piridin3-carboxílico,
[90] (2-morfolin-4-iletil)amida de ácido 5-(4-bromo-3-metilbenzoil)-4,5,6,7-tetrahidro-isoxazolo[4,5-c]piridin-3carboxílico,
[91] [1-(2,6-diclorobencil)pirrolidin-3-il]amida de ácido 5-(toIuen-4-sulfonil-4,5,6,7-tetrahidro-isoxazolo[4,5-c]piridin-3carboxílico,
[92] [2-(3,4-diclorofenil)etil]amida de ácido 5-bencenosulfonil-4,5,6,7-tetrahidro-isoxazolo[4,5-c]piridin-3-carboxílico,
[93] (2-dimetilaminoetil)amida de ácido 5-(3-difluorometilsulfanil-benzoil)-4,5,6,7-tetrahidro-isoxazolo[4,5-c]piridin-3carboxílico,
[94] (2-pirrolidin-1-iletil)amida de ácido 5-[2-(3-clorofenoxi)acetil]-4,5,6,7-tetrahidro-isoxazolo[4,5-c]piridin-3carboxílico,
[95] 2,3-dimetoxibencilamida de ácido 5-(4-metoxi-bencenosulfonil)-4,5,6,7-tetrahidro-isoxazolo[4,5-c]piridin-3carboxílico,
[96] (1-metil-3-fenilpropil)amida de ácido 5-(4-trifluorometoxi-bencenosulfonil)-4,5,6,7-tetrahidro-isoxazolo[4,5c]piridin-3-carboxílico,
[97] (5-bencenosulfonil-4,5,6,7-tetrahidro-isoxazolo[4,5-c]piridin-3-il)-[4-(3-fenil-alil)piperazin-1-il]metanona,
[98] 3-{[5-(4-metoxibenzoil)-4,5,6,7-tetrahidro-isoxazolo[4,5-c]piridin-3-carbonil]-amino}propanoato de etilo,
[99] (2-dimetilaminoetil)amida de ácido 5-(4-fenoxibutiril)-4,5,6,7-tetrahidro-isoxazolo[4,5-c]piridin-3-carboxílico,
[100] [2-(7-metil-1H-indol-3-il)etil]amida de ácido 5-(4-trifluorometoxi-bencenosulfonil)-4,5,6,7-tetrahidroisoxazoIo[4,5-c]piridin-3-carboxílico,
[101] [4-(3-fenilalil)piperazin-1-il]-[6-(tiofen-2-sulfonil)-4,5,6,7-tetrahidro-isoxazolo[4,5-c]piridin-3-il]metanona,
[102] (2-pirrolidin-1-iletil)amida de ácido 5-(4-bromo-3-metilbenzoil)-4,5,6,7-tetrahidro-isoxazolo[4,5-c]piridin-3carboxílico,
[103] [1-(4-trifluorometil-bencil)pirrolidin-3-il]amida de ácido 5-bencenosulfonil-4,5,6,7-tetrahidro-isoxazolo[4,5c]piridin-3-carboxílico,
[104] (2-fenilpropil)amida de ácido 5-(tiofen-2-sulfonil)-4,5,6,7-tetrahidro-isoxazolo[4,5-c]piridin-3-carboxílico,
[105] fenetilamida de ácido 5-(3-cloro-4-fluorobenzoil)-4,5,6,7-tetrahidro-isoxazolo[4,5-c]piridin-3-carboxílico,
[106] [2-(4-metoxifenoxi)etil]amida de ácido 5-bencenosulfonil-4,5,6,7-tetrahidro-isoxazolo[4,5-c]piridin-3-carboxílico,
[107] 3-fluor-4-trifluorometil-bencilamida de ácido 5-dimetilsulfamoil-4,5,6,7-tetrahidro-isoxazolo[4,5-c]piridin-3carboxílico,
[108] prop-2-inilamida de ácido 5-(3-metilbenzoil)-4,5,6,7-tetrahidro-isoxazolo[4,5-c]piridin-3-carboxílico,
[109] [2-(4-metoxifenoxi)etil]amida de ácido 5-(toluen-4-sulfonil)-4,5,6,7-tetrahidro-isoxazolo[4,5-c]piridin-3carboxílico,
[110] [4-(2-clorofenil)piperazin-1-il]-[5-(2,5-diclorobencenosulfonil)-4,5,6,7- tetrahidro-isoxazolo[4,5-c]piridin-3il]metanona,
[111] 3-{[5-(2,6-difluor-3-metilbenzoil)-4,5,6,7-tetrahidro-isoxazolo[4,5-c]piridin-3-carbonil]amino}propanoato de etilo,
[112] 2,4-difluorobencilamida de ácido 5-(2,5-diclorobencenosulfonil)-4,5,6,7-tetrahidro-isoxazolo[4,5-c]piridin-3carboxílico,
[113] 3-fluor-4-trifluorometil-bencilamida de ácido 5-bencenosulfonil-4,5,6,7- tetrahidro-isoxazolo[4,5-c]piridin-3carboxílico,
[114] isobutilamida de ácido 5-(4-butoxi-bencenosulfonil)-4,5,6,7-tetrahidro-isoxazolo[4,5-c]piridin-3-carboxílico,
[115] (2-pirrolidin-1-iletil)amida de ácido 5-(3-fluor-4-metilbenzoil)-4,5,6,7- tetrahidro-isoxazolo[4,5-c]piridin-3carboxílico,
[116] isobutilamida de ácido 5-(2-cloro-5-trifluorometil-benzoil)-4,5,6,7-tetrahidro-isoxazolo[4,5-c]piridin-3-carboxílico,
[117] (1-bencilpirrolidin-3-il)amida de ácido 5-(4-trifluorometoxi-bencenosulfonil)-4,5,6,7-tetrahidro-isoxazolo[4,5c]piridin-3-carboxílico,
[118] (2-pirrolidin-1-iletil)amida de ácido 5-(3-clorobencenosulfonil)-4,5,6,7-tetrahidro-isoxazolo[4,5-c]piridin-3carboxílico,
[119] (2-dimetilaminoetil)amida de ácido 5-(3-trifluorometoxi-benzoil)-4,5,6,7-tetrahidro-isoxazolo[4,5-c]piridin-3carboxílico,
[120] 2-{[5-(toluen-4-sulfonil)-4,5,6,7-tetrahidro-isoxazolo[4,5-c]piridin-3-carbonil]-amino}propanoato de terc-butilo,
[121] 3-{[5-(4-clorobencenosulfonil)-4,5,6,7-tetrahidro-isoxazolo[4,5-c]piridin-3-carbonil]amino}propanoato de etilo,
[122] [2-(3,4-diclorofenil)etil]amida de ácido 5-dimetilsulfamoil-4,5,6,7-tetrahidro-isoxazolo[4,5-c]piridin-3-carboxílico,
[123] ciclopropilmetilamida de ácido 5-(tiofen-2-sulfonil)-4,5,6,7-tetrahidro-isoxazolo[4,5-c]piridin-3-carboxílico,
[124] 4-fluorobencilamida de ácido 5-(quinolin-6-carbonil)-4,5,6,7-tetrahidro-isoxazolo[4,5-c]piridin-3-carboxílico,
[125] 3-{[5-(2-naftalen-2-il-acetil)-4,5,6,7-tetrahidro-isoxazolo[4,5-c]piridin-3-carbonil]amino}propanoato de etilo,
[126] [2-(3-isobutilcarbamoil-6,7-dihidro-4H-isoxazolo[4,5-c]piridin-5-il)-2-oxo-1-feniletil]carbamato de fenilo,
[127] ciclopentilamida de ácido 5-(4-metoxi-benciltiocarbamoil)-4,5,6,7-tetrahidro-isoxazolo[4,5-c]piridin-3-carboxílico,
[128] (2-pirrolidin-1-iletil)amida de ácido 5-benzoilaminocarbotioil-4,5,6,7-tetrahidro-isoxazolo[4,5-c]piridin-3carboxílico,
[129] ciclopropilmetilamida de ácido 5-(4-cloro-benciltiocarbamoil)-4,5,6,7-tetrahidro-isoxazolo[4,5-c]piridin-3carboxílico,
[130] fenetilamida de ácido 5-(2-metoxi-etiltiocarbamoil)-4,5,6,7-tetrahidro-isoxazolo[4,5-c]piridin-3-carboxílico,
[131] fenetilamida de ácido 5-pentafluorofeniltiocarbamoil-4,5,6,7-tetrahidro-isoxazolo[4,5-c]piridin-3-carboxílico,
[132] fenetilamida de ácido 5-(1-fenil-etiltiocarbamoil)-4,5,6,7-tetrahidro-isoxazolo[4,5-c]piridin-3-carboxílico,
[133] (5-metilfuran-2-ilmetil)amida de ácido 5-pentafluorofeniltiocarbamoil-4,5,6,7-tetrahidro-isoxazolo[4,5-c]piridin-3carboxílico,
[134] 3-{[5-(ciclohexilmetil-tiocarbamoil)-4,5,6,7-tetrahidro-isoxazolo[4,5-c]piridin-3-carbonil]amino}propanoato de
etilo, 5 [135] fenilamida de ácido 5-(1-bromonaftalen-2-ilmetil)-4,5,6,7-tetrahidro-isoxazolo[4,5-c]piridin-3-carboxílico,
opcionalmente en cada caso en forma de uno de sus estereoisómeros puros, en particular de enantiómeros o diastereoisómeros, en forma de racematos o en forma de mezcla de estereoisómeros, en particular de enantiómeros y/o diastereoisómeros, en cualquier proporción de mezcla, o en cada caso en forma de sales correspondientes, o en cada caso en forma de solvatos correspondientes.
10 Otro objeto de la presente invención es un procedimiento para la preparación de los compuestos de la fórmula general I arriba mostrada según la invención, de acuerdo con el cual al menos un compuesto de fórmula general II,
donde PG representa un grupo protector, preferentemente un grupo terc-butiloxicarbonilo o benciloxicarbonilo, se somete a reacción en un medio de reacción, en presencia de al menos un reactivo de acoplamiento, en caso dado en
15 presencia de al menos una base, preferentemente en presencia de al menos una base seleccionada de entre piridina, N-metilmorfolina, diisopropiletilamina, trietilamina y 4,4-dimetilaminopiridina, con al menos una amina de fórmula general HNR1R2, donde los grupo R1 y R2 tienen el significado arriba indicado, para obtener al menos un compuesto de fórmula general III,
y al menos un compuesto de fórmula general III se somete a disociación del grupo protector PG en un medio de reacción, preferentemente en presencia de al menos un ácido o en presencia de al menos una base para el grupo tercbutiloxicarbonilo o en presencia de hidrógeno y catalizador, preferentemente paladio/carbono para el grupo benciloxicarbonilo, para obtener al menos un compuesto de fórmula general IV, en caso dado en forma de una sal
25 correspondiente, preferentemente en forma del clorhidrato correspondiente,
en caso dado al menos un compuesto de fórmula general IV en forma de una sal correspondiente, preferentemente en forma de un clorhidrato correspondiente, se somete a reacción en un medio de reacción en presencia de al menos una 30 base, preferentemente en presencia de al menos un hidróxido metálico, de forma especialmente preferente en
presencia de hidróxido de potasio y/o hidróxido de sodio, para obtener al menos un compuesto de fórmula general IV, y en caso dado este compuesto se purifica y/o aísla, y
al menos un compuesto de fórmula general IV se somete a reacción en un medio de reacción, en caso dado en presencia de al menos una base, preferentemente en presencia de al menos una base seleccionada de entre piridina, trietilamina, 4,4-dimetilaminopiridina, diisopropiletilamina y diisopropilamina, con al menos un derivado de ácido carboxílico de fórmula general LG-C(=O)-R15, LG-C(=O)-(CH2)j-Xk-(CH2)m-(CH2)n-C(=O)-OR16, LG-C(=O)-(CHR19)-NHC(=O)-OR20, LG-C(=O)-(CH2)-(CH2)p-(CH2)q-Yr-(CH2)s-R21 o LG-C(=O)-(CH=CH)-R22, teniendo R15, R16, R19, R20, R21, R22, j, k, m, n, p, q, r, s, X e Y el significado arriba indicado y representando LG un grupo saliente, preferentemente un átomo halógeno, de forma especialmente preferente un átomo de cloro, para obtener al menos un compuesto de fórmula general I donde R1 y R2 tienen el significado arriba indicado y R3 representa -C(=O)-R15, -C(=O)-(CH2)j-Xk(CH2)m-(CH2)n-C(=O)-OR16, -C(=O)-(CHR19)-NH-C(=O)-OR20, -C(=O)-(CH2)-(CH2)p-(CH2)q-Yr-(CH2)s-R21 o -C(=O)(CH=CH)-R22, teniendo R15, R16, R19, R20, R21, R22, j, k, m, n, p, q, r, s, X e Y el significado arriba indicado, y en caso dado este compuesto se purifica y/o aísla,
o
al menos un compuesto de fórmula general IV se somete a reacción en un medio de reacción, en presencia de un reactivo de acoplamiento, en caso dado en presencia de al menos una base, preferentemente en presencia de al menos una base seleccionada de entre piridina, N-metilmorfolina, diisopropiletilamina, trietilamina y 4,4-dimetilaminopiridina, con al menos un ácido carboxílico de fórmula general HO-C(=O)-R15, HO-C(=O)-(CH2)j-Xk-(CH2)m-(CH2)n-C(=O)-OR16, HO-C(=O)-(CHR19)-NH-C(=O)-OR20, HO-C(=O)-(CH2)-(CH2)p-(CH2)q-Yr-(CH2)s-R21 o HO-C(=O)-(CH=CH)-R22, teniendo R15, R16, R19, R20, R21, R22, j, k, m, n, p, q, r, s, X e Y el significado arriba indicado, para obtener al menos un compuesto de fórmula general I donde R1 y R2 tienen el significado arriba indicado y R3 es igual a -C(=O)-R15, -C(=O)-(CH2)j-Xk(CH2)m-(CH2)n-C(=O)-OR16, -C(=O)-(CHR19)-NH-C(=O)-OR20, -C(=O)-(CH2)-(CH2)p-(CH2)q-Yr-(CH2)s-R21 o -C(=O)(CH=CH)-R22, teniendo R15, R16, R19, R20, R21, R22, j, k, m, n, p, q, r, s, X e Y el significado arriba indicado, y en caso dado este compuesto se purifica y/o aísla,
o
al menos un compuesto de fórmula general IV se somete a reacción en un medio de reacción, en caso dado en presencia de al menos una base, preferentemente en presencia de al menos una base seleccionada de entre piridina, trietilamina, 4,4-dimetilaminopiridina, diisopropiletilamina y diisopropilamina, con al menos un derivado de ácido sulfónico de fórmula general LG-S(=O)2-R23 o LG-S(=O)2-NR24R25, teniendo R23, R24 y R25 el significado arriba indicado y siendo LG un grupo saliente, preferentemente un átomo halógeno, de forma especialmente preferente un átomo de cloro, para obtener al menos un compuesto de fórmula general I donde R1 y R2 tienen el significado arriba indicado y R3 es igual a -S(=O)2-R23 o -S(=O)2-NR24R25, teniendo R23, R24 y R25 el significado arriba indicado, y en caso dado este compuesto se purifica y/o aísla,
o
al menos un compuesto de fórmula general IV se somete a reacción en un medio de reacción con al menos un isocianato de fórmula general R14-N=C=O, en la que R14 tiene el significado arriba indicado, en caso dado en presencia de al menos una base, preferentemente en presencia de al menos una base seleccionada de entre trietilamina, 4,4dimetilaminopiridina y diisopropiletilamina, para obtener al menos un compuesto de fórmula general I donde R1 y R2 tienen el significado arriba indicado y R3 representa -C(=O)-NR13R14, teniendo R14 el significado arriba indicado y siendo R13 igual a hidrógeno, y en caso dado este compuesto se purifica y/o aísla,
o
al menos un compuesto de fórmula general IV se somete a reacción en un medio de reacción con al menos un isotiocianato de fórmula general S=C=N-(CH2)t-(CH2)u-Zv-R27, S=C=N-(CHR28)-R29 o S=C=N-C(=O)-R30, teniendo R27, R28, R29, R30, Z, t, u y v el significado arriba indicado, en caso dado en presencia de al menos una base, preferentemente en presencia de al menos una base seleccionada de entre trietilamina, 4,4-dimetilaminopiridina y diisopropiletilamina, para obtener al menos un compuesto de fórmula general I, teniendo R1 y R2 el significado arriba indicado y siendo R3 igual a -C(=S)-NR26-(CH2)t-(CH2)u-Zv-R27, -C(=S)-NR26-(CHR28)-R29 o -C(=S)-NR26-C(=O)-R30, teniendo R27, R28, R29, R30, Z, t, u y v el significado arriba indicado y siendo R26 igual a hidrógeno, y en caso dado este compuesto se purifica y/o aísla,
y en caso dado al menos un compuesto de fórmula general I donde R1 y R2 tienen el significado arriba indicado y R3 representa -C(=S)-NR26-(CH2)t-(CH2)u-Zv-R27, -C(=S)-NR26-(CHR28)-R29, -C(=S)-NR26-C(=O)-R30 o -C(=O)-NR13R14, teniendo R14, R27, R28, R29, R30, Z, t, u y v el significado arriba indicado y siendo R13 y R26 iguales a hidrógeno, se somete a reacción en un medio de reacción, en caso dado en presencia de al menos una base, preferentemente en presencia de al menos una sal hidruro metálico, de forma especialmente preferente en presencia de hidruro de sodio y/o hidruro de potasio, con al menos un compuesto de fórmula general LG-R13 o LG-R26, en la que R13 y R26 tienen el significado arriba indicado a excepción de hidrógeno y LG representa un grupo saliente, preferentemente un átomo halógeno, de forma especialmente preferente un átomo de cloro, para obtener al menos un compuesto de fórmula general I donde R1 y R2 tienen el significado arriba indicado y R3 representa -C(=S)-NR26-(CH2)t-(CH2)u-Zv-R27, -C(=S)NR26-(CHR28)-R29, -C(=S)-NR26-C(=O)-R30 o -C(=O)-NR13R14, teniendo R13, R26, R14, R27, R28, R29, R30, Z, t, u y v el significado arriba indicado, y en caso dado este compuesto se purifica y/o aísla,
5 o
al menos un compuesto de fórmula general IV se somete a reacción en un medio de reacción, en caso dado en presencia de al menos una base, preferentemente en presencia de al menos una sal hidruro metálico, de forma especialmente preferente en presencia de hidruro de sodio o hidruro de potasio, con al menos un compuesto de fórmula general LG-(CH2)-R31, teniendo R31 el significado arriba indicado y siendo LG un grupo saliente, preferentemente un
10 átomo halógeno, de forma especialmente preferente un átomo de cloro, para obtener al menos un compuesto de fórmula general I donde R1 y R2 tienen el significado arriba indicado y R3 representa -(CH2)-R31, teniendo R31 el significado arriba indicado, y en caso dado este compuesto se purifica y/o aísla,
o al menos un compuesto de fórmula general IV se somete a reacción en un medio de reacción, en presencia de al menos un agente reductor, con al menos un compuesto de fórmula general R31-C(=O)-H, teniendo R31 el significado
15 arriba indicado, para obtener al menos un compuesto de fórmula general I donde R1 y R2 tienen el significado arriba indicado y R3 representa -(CH2)-R31, teniendo R31 el significado arriba indicado, y en caso dado este compuesto se purifica y/o aísla.
El siguiente Esquema 1 también reproduce el procedimiento según la invención para la preparación de los compuestos de 4,5,6,7-tetrahidro-isoxazolo[4,5-c]piridina sustituidos de la fórmula general I arriba mostrada.
20 Esquema 1.
En la etapa 1, los compuestos de la fórmula general II mostrada se someten a reacción con las aminas de fórmula general HNR1R2, teniendo R1 y R2 el significado arriba mencionado, en un medio de reacción, preferentemente 25 seleccionado de entre dietil éter, tetrahidrofurano, acetonitrilo, metanol, etanol, dimetilformamida y diclorometano o mezclas correspondientes, en caso dado en presencia de al menos un reactivo de acoplamiento, preferentemente seleccionado de entre el grupo consistente en hexafluorofosfato de 1-benzotriazoliloxi-tris(dimetilamino)-fosfonio (BOP), diciclohexilcarbodiimida (DCC), N'-(3-dimetilaminopropil)-N-etilcarbodiimida (EDCI), N-óxido de hexafluorofosfato de N[(dimetilamino)-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]piridin-1-ilmetilen]-N-metilmetano-aminio (HATU), hexafluorofosfato de O
30 (benzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio (HBTU) y 1-hidroxi-7-azabenzotriazol (HOAt), en caso dado en presencia de al menos una base inorgánica, preferentemente seleccionada de entre carbonato de potasio y carbonato de cesio, o de una base orgánica, preferentemente seleccionada de entre trietilamina, piridina, N-metilmorfolina, 4,4dimetilaminopiridina y diisopropiletilamina, preferentemente a temperaturas entre -70ºC y 100ºC, para obtener los compuestos de fórmula general III.
En la etapa 2, aquellos compuestos de fórmula general III donde PG representa un grupo terc-butiloxicarbonilo se someten a reacción en un medio de reacción, preferentemente seleccionado de entre metanol, etanol, isopropanol, agua, dietil éter, tetrahidruforano y mezclas correspondientes, en presencia de al menos un ácido, preferentemente seleccionado de entre ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido trifluoroacético y ácido acético, preferentemente a temperaturas entre 20ºC y 30ºC, para obtener los compuestos de fórmula general IV. De forma especialmente preferente, la reacción del compuesto de fórmula general III se lleva a cabo en una solución de ácido clorhídrico 4M en metanol, preferentemente a una temperatura entre 20ºC y 30ºC, para obtener el compuesto de fórmula general IV en forma del clorhidrato correspondiente.
Alternativamente, aquellos compuestos de fórmula general III donde PG representa un grupo benciloxicarbonilo se somete a reacción en un medio de reacción, preferentemente seleccionado de entre dietil éter, tetrahidrofurano, dioxano, acetonitrilo, tolueno y mezclas correspondientes, en presencia de hidrógeno y paladio/carbono, preferentemente a una temperatura entre 20ºC y 80ºC, para obtener un compuesto de fórmula general IV. Si los compuestos de fórmula general IV están presentes en forma del clorhidrato correspondiente, éstos se someten a reacción en un medio de reacción, preferentemente seleccionado de entre dioxano, tetrahidrofurano, dietil éter, metanol, etanol, isopropanol, agua y mezclas correspondientes, en presencia de una base inorgánica, preferentemente bajo adición de un hidróxido metálico, por ejemplo de hidróxido de sodio, hidróxido de potasio o hidróxido de litio, preferentemente a temperaturas de 0ºC a 30ºC, para obtener las bases correspondientes de fórmula general IV.
En la etapa 3, los compuestos de fórmula general IV se someten a reacción con los derivados de ácido carboxílico de fórmulas generales LG-C(=O)-R15, LG-C(=O)-(CH2)j-Xk-(CH2)m-(CH2)n-C(=O)-OR16, LG-C(=O)-(CHR19)-NH-C(=O)-OR20, LG-C(=O)-(CH2)-(CH2)p-(CH2)q-Yr-(CH2)s-R21 o LG-C(=O)-(CH=CH)-R22, teniendo R15, R16, R19, R20, R21, R22, j, k, m, n, p, q, r, s, X e Y el significado arriba indicado y siendo LG un grupo saliente, preferentemente un átomo halógeno, de forma especialmente preferente un átomo de cloro, en un medio de reacción, preferentemente seleccionado de entre dietil éter, tetrahidrofurano, acetonitrilo, metanol, etanol, dimetilformamida, diclorometano y mezclas correspondientes, en caso dado en presencia de una base orgánica, preferentemente seleccionada de entre trietilamina, 4,4dimetilaminopiridina, piridina y diisopropiletilamina, o de una base inorgánica, preferentemente a temperaturas entre 70ºC y 100ºC, para obtener los compuestos de fórmula general I donde R3 representa -C(=O)-R15, -C(=O)-(CH2)j-Xk(CH2)m-(CH2)n-C(=O)-OR16, -C(=O)-(CHR19)-NH-C(=O)-OR20, -C(=O)-(CH2)-(CH2)p-(CH2)q-Yr-(CH2)s-R21 o -C(=O)(CH=CH)-R22.
Alternativamente, los compuestos de fórmula general IV arriba mostrada se someten a reacción con los ácidos carboxílicos de fórmulas generales OH-C(=O)-R15, OH-C(=O)-(CH2)j-Xk-(CH2)m-(CH2)n-C(=O)-OR16, OH-C(=O)-(CHR19)NH-C(=O)-OR20, OH-C(=O)-(CH2)-(CH2)p-(CH2)q-Yr-(CH2)s-R21 u OH-C(=O)-(CH=CH)-R22, en las que R15, R16, R19, R20, R21, R22, j, k, m, n, p, q, r, s, X e Y tienen el significado arriba indicado, en un medio de reacción, preferentemente seleccionado de entre dietil éter, tetrahidrofurano, acetonitrilo, metanol, etanol, dimetilformamida, diclorometano y mezclas correspondientes, en caso dado en presencia de al menos un reactivo de acoplamiento, preferentemente seleccionado de entre hexafluorofosfato de 1-benzotriazoliloxi-tris(dimetilamino)-fosfonio hexafluorofosfato (BOP), diciclohexilcarbodiimida (DCC), N'-(3-dimetilaminopropil)-N-etilcarbodiimida (EDCI), N-óxido de hexafluorofosfato de N[(dimetilamino)-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]piridin-1-ilmetilen]-N-metilmetanoaminio (HATU), hexafluorofosfato de O(benzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio (HBTU) y 1-hidroxi-7-azabenzotriazol (HOAt), en caso dado en presencia de al menos una base inorgánica, preferentemente seleccionada de entre carbonato de potasio y carbonato de cesio, o de una base orgánica, preferentemente seleccionada de entre trietilamina, piridina, N-metilmorfolina, 4,4dimetilaminopiridina y diisopropiletilamina, preferentemente a temperaturas entre -70ºC y 100ºC, para obtener los compuestos de fórmula general I donde R3 representa -C(=O)-R15, -C(=O)-(CH2)j-Xk-(CH2)m-(CH2)n-C(=O)-OR16, -C(=O)(CHR19)-NH-C(=O)-OR20, -C(=O)-(CH2)-(CH2)p-(CH2)qYr-(CH2)s-R21 o -C(=O)-(CH=CH)-R22.
Igualmente es posible someter a reacción los compuestos de fórmula general IV con los derivados de ácido sulfónico de fórmula general LG-S(=O)2-R23 o LG-S(=O)2-NR24R25, teniendo R23, R24 y R25 el significado arriba indicado y siendo LG un grupo saliente, preferentemente un átomo halógeno, de forma especialmente preferente un átomo de cloro, en un medio de reacción, preferentemente seleccionado de entre dietil éter, tetrahidrofurano, acetonitrilo, metanol, etanol, dimetilformamida, diclorometano y mezclas correspondientes, en caso dado en presencia de una base orgánica, preferentemente seleccionada de entre trietilamina, 4,4-dimetilaminopiridina, piridina y diisopropiletilamina, o de una base inorgánica, preferentemente a temperaturas entre -70ºC y 100ºC, para obtener los compuestos de fórmula general I donde R3 representa -S(=O)2-R23 o -S(=O)2-NR24R25.
Alternativamente, los compuestos de fórmula general IV se someten a reacción con un isocianato de fórmula general R14-N=C=O, en la que R14 tiene el significado arriba indicado, en un medio de reacción, preferentemente seleccionado de entre acetonitrilo, tolueno, benceno, etanol, metanol, agua y mezclas correspondientes, en caso dado en presencia de al menos una base, preferentemente en presencia de al menos una base seleccionada de entre trietilamina, Nmetilmorfolina, piridina, 4,4-dimetilaminopiridina y diisopropiletilamina, para obtener los compuestos de fórmula general I donde R3 representa -C(=O)-NR13R14.
Alternativamente, en la etapa 3 los compuestos de fórmula general IV se someten a reacción con los isocianatos de fórmulas generales S=C=N-(CH2)t-(CH2)u-Zv-R27, S=C=N-(CHR28)-R29 o S=C=N-C(=O)-R30, en las que R27, R28, R29, R30, Z, t, u y v tienen el significado arriba indicado, en un medio de reacción, preferentemente seleccionado de entre acetonitrilo, tolueno, benceno, etanol, metanol, agua y mezclas correspondientes, en caso dado en presencia de al menos una base, preferentemente en presencia de al menos una base seleccionada de entre trietilamina, 4,4dimetilaminopiridina, piridina, N-metilmorfolina y diisopropiletilamina, para obtener los compuestos de fórmula general I donde R3 representa -C(=S)-NR26-(CH2)t-(CH2)u-Zv-R27, -C(=S)-NR26-(CHR28)-R29 o -C(=S)-NR26-C(=O)-R30.
5 Igualmente en la etapa 3, los compuestos de fórmula general IV se someten a reacción con los compuestos de fórmula general LG-(CH2)-R31, en la que R31 tiene el significado arriba indicado y LG representa un grupo saliente, preferentemente un átomo halógeno, de forma especialmente preferente un átomo de cloro, en un medio de reacción, preferentemente seleccionado de entre diclorometano, tolueno, tetrahidrofurano, acetonitrilo, dietil éter, dioxano y mezclas correspondientes, en caso dado en presencia de al menos una base, preferentemente en presencia de al
10 menos una sal hidruro metálico, de forma especialmente preferente en presencia de hidruro de sodio y/o hidruro de potasio, para obtener los compuestos de fórmula general I donde R3 representa -(CH2)-R31.
Alternativamente, en la etapa 3 los compuestos de fórmula general IV se someten a reacción con los compuestos de fórmula general R31-C(=O)-H, en la que R31 tiene el significado arriba indicado, en un medio de reacción, preferentemente seleccionado de entre dietil éter, tetrahidrofurano, metanol, etanol, diclorometano, tolueno y mezclas
15 correspondientes, bajo adición de al menos un agente reductor, preferentemente bajo adición de al menos un agente reductor seleccionado de entre borohidruro de sodio, natriacetoxiborohidruro, cianoborohidruro de sodio y complejo borano-piridina (piridina-borano, BH3·C5H5N), de forma especialmente preferente en presencia de complejo boranopiridina, para obtener los compuestos de fórmula general I donde R3 representa -(CH2)-R31.
Los compuestos de fórmula general II se pueden obtener preferentemente tal como muestra el Esquema 2.
20 Esquema 2
Etapa 4
En la etapa 1, el compuesto 1-acetil-4-piperidinona se somete a reacción en un medio de reacción, preferentemente seleccionado de entre tolueno y benceno, con pirrolidina, en presencia de una cantidad catalítica de un ácido, preferentemente en presencia de ácido p-toluensulfónico, bajo reflujo, en un separador de agua, para obtener el
25 compuesto 1-(4-pirrolidin-1-il-3,6-dihidro-2H-piridin-1-il)etanona (A).
En la etapa 2, la 1-(4-pirrolidin-1-il-3,6-dihidro-2H-piridin-1-il)etanona (A) se somete a reacción con clorohidroxiiminoacetato de etilo en un medio de reacción, preferentemente seleccionado de entre acetonitrilo, diclorometano, cloroformo, dimetilformamida, dimetilacetamida, sulfóxido de dimetilo y mezclas correspondientes, en presencia de al menos una base, preferentemente seleccionada de entre trietilamina, piridina, 4,4-dimetilaminopiridina,
30 N-metilmorfolina y diisopropiletilamina, preferentemente a una temperatura entre 0 y 30ºC, para obtener el compuesto 5acetil-7a-pirrolidin-1-il-3a,4,5,6,7,7a-hexahidro-isoxazolo[4,5-c]piridin-3-carboxilato de etilo (B).
En la etapa 3, el 5-acetil-7a-pirrolidin-1-il-3a,4,5,6,7,7a-hexahidro-isoxazolo[4,5-c]piridin-3-carboxilato de etilo (B) se somete a reacción bajo reflujo en un medio de reacción, preferentemente seleccionado de entre acetonitrilo, diclorometano, cloroformo, dimetilformamida, dimetilacetamida, sulfóxido de dimetilo y mezclas correspondientes, en presencia de un ácido orgánico, preferentemente en presencia de ácido trifluoroacético, para obtener el compuesto 5acetil-4,5,6,7-tetrahidro-isoxazolo[4,5-c]piridin-3-carboxilato de etilo (C).
En la etapa 4, el compuesto 5-acetil-4,5,6,7-tetrahidro-isoxazolo[4,5-c]piridin-3-carboxilato de etilo (C) se somete a reacción bajo reflujo en un medio de reacción, preferentemente seleccionado de entre metanol, etanol, isopropanol, tetrahidrofurano, agua y mezclas correspondientes, en presencia de un ácido inorgánico, preferentemente en presencia de ácido clorhídrico y/o ácido sulfúrico, para obtener el compuesto clorhidrato de 4,5,6,7-tetrahidro-isoxazolo[4,5c]piridin-3-carboxilato de etilo (D), en forma del clorhidrato correspondiente.
En la etapa 5, el compuesto clorhidrato de 4,5,6,7-tetrahidro-isoxazolo[4,5-c]piridin-3-carboxilato de etilo (D) se somete a reacción en un medio de reacción, preferentemente seleccionado de entre dioxano, etanol, metanol, isopropanol, agua y mezclas correspondientes, en presencia de al menos una base orgánica, preferentemente seleccionada de entre trietilamina, diisopropiletilamina, piridina, 4,4-dimetilaminopiridina y N-metilmorfolina, con un reactivo transmisor de grupos protectores, preferentemente con un reactivo seleccionado de entre di-terc-butil-dicarbonato [(Boc)2O] y cloroformiato de bencilo, a 0ºC y a continuación a una temperatura entre 20C y 30ºC, para obtener un compuesto de fórmula general V (con PG = Boc: 3-etil éster 5-terc-butil éster de ácido 6,7-dihidro-4H-isoxazolo[4,5-c]piridin-3,5dicarboxílico (E)). Preferentemente, como medio de reacción se utiliza una mezcla dioxano/agua (2:1).
En la etapa 6, el compuesto de fórmula general V se somete a reacción en un medio de reacción, preferentemente seleccionado de entre metanol, etanol, isopropanol, agua y mezclas correspondientes, con una base inorgánica, preferentemente con una base seleccionada de entre hidróxido de litio, hidróxido de potasio e hidróxido de sodio, preferentemente a una temperatura entre 20ºC y 30ºC, para obtener un compuesto de fórmula general II (PG = Boc: 5terc-butil éster de ácido 6,7-dihidro-4H-isoxazolo[4,5-c]piridin-3,5-dicarboxílico (F)).
Cada uno de los compuestos de las fórmulas generales arriba indicadas LG-C(=O)-R15, LG-C(=O)-(CH2)j-Xk-(CH2)m(CH2)n-C(=O)-OR16, LG-C(=O)-(CHR19)-NH-C(=O)-OR20, LG-C(=O)-(CH2)-(CH2)p-(CH2)q-Yr-(CH2)s-R21, LG-C(=O)(CH=CH)-R22,)-NH-C(=O)-OR20, -C(=O)-(CH2)-(CH2)p-(CH2)q-Yr-(CH2)s-R21, -C(O)-(CH=CH)-R22, OH-C(=O)-R15, OHC(=O)-(CH2)j-Xk-(CH2)m-(CH2)n-C(=O)-OR16, OH-C(=O)-(CHR19)-NH-C(=O)-OR20, OH-C(=O)-(CH2)-(CH2)p-(CH2)q-Yr(CH2)s-R21, OH-C(=O)-(CH=CH)-R22, LG-R13, LG-R26, LG-S(=O)2-R23, LG-S(=O)2-NR24R25, R14-N=C=O, S=C=N(CH2)t(CH2)u-Zv-R27, S=C=N-(CHR28)-R29, S=C=N-C(=O)-R30 y LG-(CH2)-R31 se puede adquirir en el mercado y/o se puede preparar mediante métodos usuales conocidos por los especialistas.
Las reacciones arriba descritas se pueden llevar a cabo en cada caso bajo las condiciones usuales conocidas por los especialistas, por ejemplo en lo que respecta a la presión o el orden de la adición de los componentes. En caso dado, los especialistas pueden determinar mediante sencillos ensayos preliminares el modo de proceder óptimo bajo las condiciones correspondientes.
Si así se desea y/o requiere, los productos intermedios y finales obtenidos mediante las reacciones arriba descritas se pueden purificar y/o aislar por métodos usuales conocidos por los especialistas. Procesos de purificación adecuados son, por ejemplo, procedimientos de extracción y procedimientos cromatográficos, como cromatografía en columna o cromatografía preparativa.
Todos los pasos de procedimiento arriba descritos, y también la purificación y/o el aislamiento de los productos intermedios o finales, se pueden llevar a cabo parcial o completamente bajo atmósfera de gas inerte, preferentemente bajo atmósfera de nitrógeno.
Los compuestos 4,5,6,7-tetrahidro-isoxazolo[4,5-c]piridina sustituidos de la fórmula general I arriba mostrada según la invención y los estereoisómeros correspondientes se pueden aislar en forma de sus bases libres, en forma de sus ácidos libres y también en forma de sales correspondientes, en particular sales fisiológicamente compatibles.
Las bases libres correspondientes de los compuestos 4,5,6,7-tetrahidro-isoxazolo[4,5-c]piridina sustituidos de la fórmula general I arriba mostrada según la invención y de los estereoisómeros correspondientes se pueden transformar en las sales correspondientes, preferentemente sales fisiológicamente compatibles, por ejemplo por reacción con un ácido orgánico o inorgánico, preferentemente con los ácidos clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, fosfórico, metanosulfónico, ptoluensulfónico, carbónico, fórmico, acético, oxálico, succínico, tartárico, mandélico, fumárico, láctico, cítrico, glutámico o aspártico.
Las bases libres correspondientes de los compuestos 4,5,6,7-tetrahidro-isoxazolo[4,5-c]piridina sustituidos de la fórmula general I arriba mostrada y de los estereoisómeros correspondientes también se pueden transformar en las sales fisiológicamente compatibles correspondientes con el ácido libre o con una sal de un sucedáneo de azúcar, por ejemplo sacarina, ciclamato o acesulfamo.
Correspondientemente, los ácidos libres de los compuestos 4,5,6,7-tetrahidro-isoxazolo[4,5-c]piridina sustituidos de la fórmula general I arriba mostrada y de los estereoisómeros correspondientes se pueden transformar en las sales fisiológicamente compatibles correspondientes por reacción con una base adecuada. Como ejemplos se mencionan sales de metales alcalinos, sales de metales alcalinotérreos o sales de amonio [NHxR4-x]+, en las que x = 0, 1, 2, 3 ó 4, y R representa un grupo alquilo(C1-4) lineal o ramificado.
En caso dado, los compuestos 4,5,6,7-tetrahidro-isoxazolo[4,5-c]piridina sustituidos de la fórmula general I arriba mostrada según la invención y los estereoisómeros correspondientes, al igual que los ácidos correspondientes, las bases correspondientes o las sales de estos compuestos, también se pueden obtener en forma de solvatos, preferentemente en forma de hidratos, mediante métodos usuales conocidos por los especialistas.
Si después de su preparación, los compuestos 4,5,6,7-tetrahidro-isoxazolo[4,5-c]piridina sustituidos de la fórmula general I arriba mostrada según la invención se obtienen en forma de mezcla de sus estereoisómeros, preferentemente en forma de racematos u otras mezclas de sus diferentes enantiómeros y/o diastereoisómeros, éstos se pueden separar y en caso dado aislar mediante procedimientos usuales conocidos por los especialistas. Como ejemplos se mencionan: procedimientos de separación cromatográficos, en particular procedimientos de cromatografía líquida bajo presión normal o elevada, preferentemente procedimientos MPLC y HPLC, y procedimientos de cristalización fraccionada. En este contexto se pueden separar entre sí principalmente enantiómeros individuales, por ejemplo de sales diastereoisoméricas formadas, por HPLC en fase quiral o por cristalización con ácidos quirales, por ejemplo ácido (+)tartárico, ácido (-)-tartárico o ácido (+)-10-canforsulfónico.
Los compuestos 4,5,6,7-tetrahidro-isoxazolo[4,5-c]piridina sustituidos de la fórmula general I arriba mostrada según la invención y los estereoisómeros correspondientes, y también en cada caso los ácidos, bases, sales y solvatos correspondientes, son toxicológicamente inocuos y, por consiguiente, son adecuados como principios activos farmacéuticos en medicamentos.
Así, otro objeto de la presente invención es un medicamento que contiene al menos un compuesto 4,5,6,7-tetrahidroisoxazolo[4,5-c]piridina de la fórmula general I arriba mostrada según la invención, opcionalmente en cada caso en forma de uno de sus estereoisómeros puros, en particular de enantiómeros o diastereoisómeros, en forma de racematos
o en forma de mezcla de estereoisómeros, en particular de enantiómeros y/o diastereoisómeros, en cualquier proporción de mezcla, o en cada caso en forma de una sal correspondiente, o en cada caso en forma de un solvato correspondiente, y en caso dado también uno o más adyuvantes farmacéuticamente compatibles.
Los medicamentos según la invención son particularmente adecuados para la regulación de los receptores de noradrenalina, en particular para inhibir la reabsorción de noradrenalina (reabsorción de NA), para la regulación de los receptores de 5-HT, en particular para inhibir la reabsorción de 5-hidroxitriptófano (reabsorción de 5-HT) y/o para la regulación de los receptores de batracotoxina (BTX).
Los medicamentos según la invención también son adecuados preferentemente para la profilaxis y/o el tratamiento de trastornos o enfermedades en los que intervienen, al menos en parte, los receptores de noradrenalina, de 5-HT y/o de batracotoxina.
Por consiguiente, el medicamento según la invención es adecuado preferentemente para la profilaxis y/o el tratamiento del dolor, preferentemente de dolor seleccionado de entre dolor agudo, dolor crónico y dolor neuropático; para la profilaxis y/o el tratamiento de una o más enfermedades seleccionadas de entre el grupo consistente en migraña; depresiones; inflamaciones; falta de energía; incontinencia urinaria; enfermedades neurodegenerativas, seleccionadas preferentemente de entre la enfermedad de Parkinson, la enfermedad de Huntington, la enfermedad de Alzheimer y la esclerosis múltiple; trastornos alimentarios, seleccionados preferentemente de entre bulimia, anorexia, obesidad y caquexia; estados de ansiedad; disfunciones cognitivas, preferentemente trastornos de la memoria; estados de déficit cognitivo (attention deficit syndrom, ADS); epilepsia; catalepsia; diarrea y prurito; como ansiolítico; para la profilaxis y/o el tratamiento del abuso de alcohol y/o drogas y/o medicamentos y de la dependencia del alcohol y/o drogas y/o medicamentos, preferentemente para la profilaxis y/o la disminución de los síndromes de abstinencia en caso de dependencia del alcohol y/o drogas y/o medicamentos; para la regulación de la alimentación; para la modulación de la actividad motora; para la regulación del sistema cardiovascular; para la anestesia local; para aumentar la vigilancia; para aumentar la libido; para la diuresis, la antinatriuresis; para utilizarlo como anestésico local y/o antiarrítmico y/o antiemético y/o nootrópico (neurotrópico).
De forma totalmente preferente, el medicamento según la invención es adecuado para el tratamiento y/o la profilaxis de una o más enfermedades seleccionadas de entre el grupo consistente en dolor, preferentemente dolor seleccionados de entre dolor agudo, dolor crónico y dolor neuropático, depresiones y estados de ansiedad.
Otro objeto de la presente invención es la utilización de al menos un derivado de 4,5,6,7-tetrahidro-isoxazolo[4,5c]piridina de la fórmula general I arriba mostrada según la invención, opcionalmente en cada caso en forma de uno de sus estereoisómeros puros, en particular de enantiómeros o diastereoisómeros, en forma de racematos o en forma de mezcla de estereoisómeros, en particular de enantiómeros y/o diastereoisómeros, en cualquier proporción de mezcla, o en cada caso en forma de una sal correspondiente, o en cada caso en forma de un solvato correspondiente, y en caso dado también uno o más adyuvantes farmacéuticamente compatibles, para la producción de un medicamento para la inhibición de la reabsorción de noradrenalina (reabsorción de NA), para la regulación de los receptores de 5-HT, en particular para inhibir la reabsorción de 5-hidroxitriptófano (reabsorción de 5-HT) y/o para la regulación de los receptores de batracotoxina (BTX).
Es preferente la utilización de al menos un derivado de 4,5,6,7-tetrahidro-isoxazolo[4,5-c]piridina sustituido de la fórmula general I arriba mostrada, opcionalmente en cada caso en forma de uno de sus estereoisómeros puros, en particular de enantiómeros o diastereoisómeros, en forma de racematos o en forma de mezcla de estereoisómeros, en particular de enantiómeros y/o diastereoisómeros, en cualquier proporción de mezcla, o en cada caso en forma de una sal correspondiente, o en cada caso en forma de un solvato correspondiente, y en caso dado también uno o más adyuvantes farmacéuticamente compatibles, para la producción de un medicamento para la profilaxis y/o el tratamiento de trastornos o enfermedades en los que intervienen, al menos en parte, los receptores de noradrenalina, los receptores de 5-HT y/o los receptores de batracotoxina.
Es especialmente preferente la utilización de al menos un derivado de 4,5,6,7-tetrahidro-isoxazolo[4,5-c]piridina sustituido de la fórmula general I arriba mostrada, opcionalmente en cada caso en forma de uno de sus estereoisómeros puros, en particular de enantiómeros o diastereoisómeros, en forma de racematos o en forma de mezcla de estereoisómeros, en particular de enantiómeros y/o diastereoisómeros, en cualquier proporción de mezcla, o en cada caso en forma de una sal correspondiente, o en cada caso en forma de un solvato correspondiente, y en caso dado también uno o más adyuvantes farmacéuticamente compatibles, para la producción de un medicamento para el tratamiento y/o la profilaxis del dolor, preferentemente de dolor seleccionado de entre dolor agudo, dolor crónico y dolor neuropático; para la profilaxis y/o el tratamiento de una o más enfermedades seleccionadas de entre el grupo consistente en migraña; depresiones; inflamaciones; falta de energía; incontinencia urinaria; enfermedades neurodegenerativas, seleccionadas preferentemente entre el grupo consistente en la enfermedad de Parkinson, la enfermedad de Huntington, la enfermedad de Alzheimer y la esclerosis múltiple; trastornos alimentarios, seleccionados preferentemente entre el grupo consistente en bulimia, anorexia, obesidad y caquexia; estados de ansiedad; disfunciones cognitivas, preferentemente trastornos de la memoria; estados de déficit cognitivo (attention deficit syndrom, ADS); epilepsia; catalepsia; diarrea y prurito; para la profilaxis y/o el tratamiento del abuso de alcohol y/o drogas y/o medicamentos y de la dependencia del alcohol y/o drogas y/o medicamentos, preferentemente para la profilaxis y/o la disminución de los síndromes de abstinencia en caso de dependencia del alcohol y/o drogas y/o medicamentos; para la regulación de la alimentación; para la modulación de la actividad motora; para la regulación del sistema cardiovascular; para la anestesia local; para aumentar la vigilancia; para aumentar la libido; para la diuresis; para la antinatriuresis; para utilizarlo como anestésico local y/o antiarrítmico y/o antiemético y/o nootrópico (neurotrópico).
Es totalmente preferente la utilización de al menos un derivado de 4,5,6,7-tetrahidro-isoxazolo[4,5-c]piridina sustituido de la fórmula general I arriba mostrada, opcionalmente en cada caso en forma de uno de sus estereoisómeros puros, en particular de enantiómeros o diastereoisómeros, en forma de racematos o en forma de mezcla de estereoisómeros, en particular de enantiómeros y/o diastereoisómeros, en cualquier proporción de mezcla, o en cada caso en forma de una sal correspondiente, o en cada caso en forma de un solvato correspondiente, y en caso dado también uno o más adyuvantes farmacéuticamente compatibles, para la producción de un medicamento para el tratamiento y/o la profilaxis del dolor, preferentemente de dolor seleccionado de entre dolor agudo, dolor crónico y dolor neuropático; para la profilaxis y/o el tratamiento de una o más enfermedades seleccionadas entre el grupo consistente en migraña; depresiones; inflamaciones; falta de energía; incontinencia urinaria; enfermedades neurodegenerativas, seleccionadas preferentemente entre el grupo consistente en la enfermedad de Parkinson, la enfermedad de Huntington, la enfermedad de Alzheimer y la esclerosis múltiple; trastornos alimentarios, seleccionados preferentemente entre el grupo consistente en bulimia, anorexia, obesidad y caquexia; estados de ansiedad; disfunciones cognitivas, preferentemente trastornos de la memoria; estados de déficit cognitivo (attention deficit syndrom, ADS); epilepsia; y para la profilaxis y/o el tratamiento del abuso de alcohol y/o drogas y/o medicamentos y de la dependencia del alcohol y/o drogas y/o medicamentos, preferentemente para la profilaxis y/o la disminución de los síndromes de abstinencia en caso de dependencia del alcohol y/o drogas y/o medicamentos.
Es incluso más preferente la utilización de al menos un derivado de 4,5,6,7-tetrahidro-isoxazolo[4,5-c]piridina sustituido de la fórmula general I arriba mostrada, opcionalmente en cada caso en forma de uno de sus estereoisómeros puros, en particular de enantiómeros o diastereoisómeros, en forma de racematos o en forma de mezcla de estereoisómeros, en particular de enantiómeros y/o diastereoisómeros, en cualquier proporción de mezcla, o en cada caso en forma de una sal correspondiente, o en cada caso en forma de un solvato correspondiente, y en caso dado también uno o más adyuvantes farmacéuticamente compatibles, para la producción de un medicamento para el tratamiento y/o la profilaxis de una o más afecciones seleccionadas de entre el grupo consistente en dolor, preferentemente dolor seleccionado de entre dolor agudo, dolor crónico y dolor neuropático, depresiones y estados de ansiedad.
El medicamento según la invención es adecuado para ser administrado a adultos y niños, incluyendo niños pequeños y lactantes.
El medicamento según la invención se puede presentar y administrar en forma de medicamento líquido, semisólido o sólido, por ejemplo en forma de soluciones para inyección, gotas, jugos, jarabes, espráis, suspensiones, pastillas, parches, cápsulas, apósitos, supositorios, pomadas, cremas, lociones, geles, emulsiones, aerosoles, o en forma multiparticulada, por ejemplo en forma de píldoras o granulados, en caso dado comprimidos en pastillas, rellenados en cápsulas o suspendidos en un líquido.
Además de al menos un derivado de 4,5,6,7-tetrahidro-isoxazolo[4,5-c]piridina sustituido de la fórmula general I arriba mostrada, en caso dado en forma de uno de sus estereoisómeros puros, en particular de enantiómeros o diastereoisómeros, en forma de racemato o en forma de mezcla de estereoisómeros, en particular de enantiómeros o diastereoisómeros, en cualquier proporción de mezcla, o en caso dado en forma de una sal correspondiente, o en cada caso en forma de un solvato correspondiente, el medicamento según la invención contiene normalmente otros adyuvantes farmacéuticos fisiológicamente compatibles, que se pueden seleccionar preferentemente de entre el grupo consistente en materiales vehículo, sustancias de carga, disolventes, diluyentes, agentes tensioactivos, colorantes, conservantes, disgregantes, deslizantes, lubricantes, sustancias aromáticas y aglutinantes.
La selección de los adyuvantes fisiológicamente compatibles y de la cantidad a utilizar de los mismos depende de la forma de administración del medicamento, es decir, vía oral, subcutánea, parenteral, intravenosa, intraperitoneal, intradérmica, intramuscular, intranasal, bucal, rectal o local, por ejemplo sobre infecciones en la piel, las mucosas y los ojos. Para la administración oral son adecuados preferentemente los preparados en forma de pastillas, grageas, cápsulas, granulados, píldoras, gotas, jugos y jarabes; para la administración parenteral, tópica y por inhalación las soluciones, suspensiones, preparados secos de fácil reconstitución y esprais.
Los compuestos de 4,5,6,7-tetrahidro-isoxazolo[4,5-c]piridina sustituidos según la invención utilizados en el medicamento según la invención se pueden presentar en un depósito en forma disuelta o en un parche, en caso dado añadiendo agentes promotores de la penetración en la piel, como preparados adecuados para la administración percutánea.
Los preparados a administrar vía oral o percutánea también pueden liberar el compuesto correspondiente de 4,5,6,7tetrahidro-isoxazolo[4,5-c]piridina sustituido según la invención de forma retardada.
La preparación de los medicamentos según la invención tiene lugar con ayuda de medios, dispositivos, métodos y procedimientos usuales y conocidos en el estado actual de la técnica, tal como se describen, por ejemplo, en
“Remington’s Pharmaceutical Sciences”, Editores A. R. Gennaro, 17 Edición, Mack Publishing Company, Easton, Pa.,
1985, en particular volumen 8, capítulos 76 a 93. La descripción correspondiente se incorpora aquí como referencia y sirve como parte de la presente descripción.
La cantidad de los compuestos correspondientes de 4,5,6,7-tetrahidro-isoxazolo[4,5-c]piridina sustituidos de la fórmula general I arriba mostrada según la invención a administrar al paciente es variable y depende por ejemplo del peso o la edad del paciente y también del tipo de administración, la indicación y la gravedad de la enfermedad. Normalmente se administran entre 0,005 y 100 mg/kg, preferentemente entre 0,05 y 75 mg/kg de peso corporal del paciente, de al menos uno de estos compuestos según la invención.
Métodos farmacológicos
a) Método para determinar la inhibición de la reabsorción de noradrenalina y 5HT:
Para los estudios in vitro se aíslan sinaptosomas frescos de áreas cerebrales de rata, tal como se describe en la publicación “The isolation of nerve endings from brain” de E. G. Gray y V. P. Whittaker, J. Anatomy 96, páginas 79-88, 1962. La descripción correspondiente se incorpora aquí como referencia y sirve como parte de la presente divulgación.
El tejido (hipotálamo para determinar la inhibición de la reabsorción de noradrenalina y médula y puente para determinar la inhibición de la reabsorción de 5HT) se homogeneiza en sacarosa 0,32M enfriada con hielo (100 mg de tejido/1 ml) en un homogeneizador de vidrio con émbolo de teflón utilizando cinco impactos ascendentes y descendentes completos a 840 revoluciones/minuto.
El homogeneizado se centrifuga durante 10 minutos a 4ºC y 1.000 g. Después de centrifugación subsiguiente a 17.000 g durante 55 minutos se obtienen los sinaptosomas (fracción P2), que se suspenden de nuevo en glucosa 0,32M (0,5 ml/ 100 mg del peso original). La reabsorción se mide en cada caso en una placa de microtitulación de 96 pocillos. Se utiliza un volumen de 250 µl y la incubación se lleva a cabo a temperatura ambiente (aproximadamente 20-25ºC) bajo atmósfera de O2.
El tiempo de incubación es de 7,5 minutos en el caso de la [3H]-NA y de 5 minutos en el caso de la [3H]-5-HT. A continuación, las 96 muestras se filtran a través de una placa de microtitulación Unifilter GF/B® (Packard) y se lavan con 200 ml de tampón incubado con ayuda de un “Brabdel Cell-Harvester MPXRI-96T”. La placa Unifilter GF/B se secó durante 1 hora a 55ºC. A continuación, la placa se cierra con un Back seal® (Packard) y se añaden 35 µl de líquido de centelleo por pocillo (Ultima Gold®, Packard). Después de cerrar la placa con un top seal® (Packard) y tras ajustar el equilibrio (aproximadamente 5 horas), se mide la radiactividad en un “Trilux 1450 Microbeta” (Wallac, Freiburg, Alemania).
La cantidad de la proteína utilizada en la determinación arriba descrita corresponde a los valores dados a conocer en la literatura, por ejemplo tal como se describe en “Protein measurement with the folin phenol reagent”, Lowry y colaboradores, J. Biol. Chem., 193, 265-275, 1951.
La literatura también ofrece descripciones detalladas de métodos correspondientes, por ejemplo en M. Ch. Frink, H.-H. Hennies, W. Engelberger, M. Haurand y B. Witffert (1996) Arzneim.-Forsch./Drug Res. 46 (III), 11, 1029-1036.
Las descripciones correspondientes se incorporan aquí como referencia y sirven como parte de la presente divulgación.
Para los transportadores de NA u 5-HT se calcularon respectivamente los siguientes datos característicos:
Reabsorción de NA: Km = 0,32 ± 0,11 µM Reabsorción de 5-HT: Km = 0,084 ± 0,011 µM
b) Método para determinar la afinidad por el sitio de unión de la batracotoxina (BTX) del canal de sodio:
El sitio de unión 2 del canal de sodio es el llamado sitio de unión de la batracotoxina (BTX). Como ligando se utiliza [3H]batracotoxinina A20 a-benzoato (10 nM en la carga). Las partículas de canal de iones (sinaptosomas) se enriquecen a partir de corteza cerebral de rata, tal como se describe en la publicación de Gray y Whittaker, 1962, J. Anat. 76, 79-88. La descripción correspondiente se incorpora aquí como referencia y sirve como parte de la presente divulgación. Como unión no específica se define la radiactividad medida en presencia de veratridina (3 x 10-4 M en la carga).
Las condiciones de ensayo se establecen de acuerdo con la publicación de Pauwels, Leysen y Laduron, tal como se describe en Eur. J. Pharmacol. 124, 291-298. La descripción correspondiente se incorpora aquí como referencia y sirve como parte de la presente divulgación.
A diferencia de lo indicado en estas instrucciones, la carga total se reduce a 250 µl, de modo que el ensayo se puede llevar a cabo en placas de microtitulación de 96 pocillos. El tiempo de incubación en estas placas de microtitulación es de dos horas a temperatura ambiente (aproximadamente 20-25ºC).
Para el valor KD del sitio de unión se obtienen los siguientes datos característicos:
KD: 24,63 ± 1,56 nM.
La invención se explica a continuación por medio de ejemplos. Estos ejemplos se dan únicamente a modo ilustrativo y no limitan la idea general de la invención.
Ejemplos
Los rendimientos de los compuestos producidos no han sido optimizados.
Todas las temperaturas están sin corregir.
La indicación "éter" significa dietil éter; "EtOAc", acetato de etilo; "DCM", diclorometano, "DMF", N,N-dimetilformamida, "EtOH", etanol; "MeOH", metanol. La indicación "equivalentes" significa equivalentes de cantidad de sustancia; "p.f.", punto de fusión o intervalo de fusión; "TA", temperatura ambiente, es decir, aproximadamente 20 ºC; "min", minutos; "h", horas; "sat", saturado; y "ac.", acuoso.
Otras abreviaturas:
Boc
terc-butoxi-carbonilo
BOP
hexafluorofosfato de benzotriazol-1-iloxi-tris-dimetilamino-fosfonio
DMAP
4,4-dimetilaminopiridina
Los productos químicos y disolventes utilizados se adquieren comercialmente de los proveedores habituales (Acros, Acocado, Aldrich, Bachem, Fluka, Lancaster, Maybridge, Merck, Sigma, TCi, etc.) o se sintetizan por métodos conocidos por los especialistas.
Como fase estacionaria para la cromatografía en columna se utiliza Kieselgel 60 (0,040 -0,063 mm) de la firma E. Merck, Darmstadt.
Los análisis por cromatografía de capa fina se llevan a cabo con placas preparadas para HPTLC, Kieselgel 60 F 254, de la firma E. Merck, Darmstadt.
Las proporciones de mezcla de eluyentes para los análisis cromatográficos se indicad siempre en volumen/volumen. La analítica se realiza por RMN y HPLC-MS.
Síntesis de 5-terc-butil éster de ácido 6,7-dihidro-4H-isoxazolo[4,5-c]piridin-3,5-dicarboxílico (F)
El esquema 1 reproduce la síntesis de la sustancia de partida 5-terc-butil éster de ácido 6,7-dihidro-4H-isoxazolo[4,55 c]piridin-3,5-dicarboxílico (F) para la preparación de los compuestos de 4,5,6,7-tetrahidro-isoxazolo[4,5-c]piridina sustituidos de fórmula general I según la invención.
10 Etapa 1: Síntesis de 1-(4-pirrolidin-1-il-3,6-dihidro-2H-piridin-1-il)etanona (A)
Una mezcla de 4,95 ml (40 mmol) de 1-acetil-4-piperidinona, 3,64 ml (44 mmol) de pirrolidina, 15 ml de tolueno y una cantidad catalítica de ácido p-toluensulfónico se calentó bajo reflujo durante 12 horas en el separador de agua. Una vez
retirado el disolvente en vacío, se obtuvieron 7,7 g (99% del valor teórico) del producto deseado, 1-(4-pirrolidin-1-il-3,6dihidro-2H-piridin-1-il)etanona (A), en forma de un aceite marrón rojizo.
Etapa 2: Síntesis del etil éster del ácido 5-acetil-7a-pirrolidin-1-il-3a,4,5,6,7,7a-hexahidro-isoxazolo[4,5-c]piridin-3
carboxílico (B)
A una solución de 16,3 g (84 mmol) de 1-(4-pirrolidin-1-il-3,6-dihidro-2H-piridin-1-il)etanona (A) en 150 ml de DCM se añadió una solución de 17,9 g (0,118 mol) de 2-clorohidroxiiminoacetato de etilo en 20 ml de DCM. En este proceso, la solución se calentó y adquirió un color rojo. Después de enfriar a 0ºC (baño de agua y hielo), se añadieron lentamente gota a gota bajo agitación 16,4 g (0,118 mol) de trietilamina. La mezcla se agitó durante 12 horas a TA y después se
10 lavó primero con disolución de ácido cítrico al 10% (por ciento en peso) en agua y a continuación con una disolución acuosa saturada de sal común. Después de retirar el disolvente en vacío, el residuo se purificó mediante cromatografía en columna (SiO2, EtOAc/EtOH 9:1). Se obtuvieron 18,5 g (71% del valor teórico) del producto deseado, etil éster de ácido 5-acetil-7a-pirrolidin-1-il-3a,4,5,6,7,7a-hexahidro-isoxazolo[4,5-c]piridin-3-carboxílico (B), en forma de un aceite marrón.
Una mezcla de 18,0 g (58 mmol) de 5-acetil-7a-pirrolidin-1-il-3a,4,5,6,7,7a-hexahidro-isoxazolo[4,5-c]piridin-3-carboxilato de etilo (B) en 150 ml de DCM y 6,47 ml (87 mmol) de ácido trifluoroacético se calentó a reflujo durante 8 horas. Después de añadir 100 ml de agua, la fase orgánica se secó mediante MgSO4 y se secó, y el disolvente se retiró en
20 vacío. El aceite marrón residual se purificó por cromatografía en columna (SiO2, EtOAc/EtOH 10:1). Se obtuvieron 12,5 g (90% del valor teórico) del producto deseado, 5-acetil-4,5,6,7,-tetrahidro-isoxazolo[4,5-c]piridin-3-carboxilato de etilo (C), en forma de un aceite marrón amarillento.
25 de EtOH y se mezclaron a TA con 30 ml (260 mmol) de disolución de ácido clorhídrico al 32% (por ciento en peso) en agua. Después de dos horas de calentamiento bajo reflujo, la solución se concentró y se incorporó en 500 ml de EtOAc enfriado (baño de agua y hielo). El precipitado formado se separó y se secó en vacío. Se obtuvieron 8,13 g (27% del valor teórico) del producto deseado, clorhidrato de 4,5,6,7-tetrahidro-isoxazolo[4,5-c]piridin-3-carboxilato de etilo (D).
30 P.f.: 74ºC 300 mg (1,21 mmol) de clorhidrato de 4,5,6,7-tetrahidro-isoxazolo[4,5-c]piridin-3-carboxilato de etilo (D) se disolvieron en 20 ml de una mezcla dioxano/agua (2:1) y se mezclaron con 505 µl (3,63 mmol) de trietilamina y a continuación, bajo enfriamiento con hielo, con 290 mg (1,33 mmol) de dicarbonato de di-terc-butilo [(Boc)2O]. La mezcla se agitó durante 12 horas a TA y el disolvente se retiró en vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna (SiO2, EtOAc/EtOH 20:1). Se obtuvieron 90 mg (25% del valor teórico) del producto deseado, 3-etil éster, 5-terc-butil éster de ácido 6,7dihidro-4H-isoxazolo[4,5-c]piridin-3,5-dicarboxílico (E), en forma de un aceite incoloro.
Una mezcla de 7,31 g (25 mmol) de 3-etil éster, 5-terc-butil éster de ácido 6,7-dihidro-4H-isoxazolo[4,5-c]piridin-3,5
10 dicarboxílico (E), 43 g (30 mmol) de hidróxido de litio y 75 ml de EtOH se agitó durante 12 horas a TA. El disolvente se retiró en vacío y el residuo se recogió en una mezcla agua/ácido cítrico (pH = 4) y éter. La fase orgánica se separó, se secó mediante sulfato de magnesio y el disolvente se retiró en vacío. Se obtuvieron 6,65 g (99% del valor teórico) del producto deseado, 5-terc-butil éster de ácido 6,7-dihidro-4H-isoxazolo[4,5-c]piridin-3,5-dicarboxílico (F) en forma de un aceite amarillo, que cristalizaba a TA.
15 Instrucciones generales 1 Reacción de 5-terc-butil éster de ácido 6,7-dihidro-4H-isoxazolo[4,5-c]piridin-3,5-dicarboxílico (F) con aminas primarias o secundarias
Una mezcla de 1,0 equivalentes del compuesto 5-terc-butil éster de ácido 6,7-dihidro-4H-isoxazolo[4,5-c]piridin-3,5
20 dicarboxílico (F), 1,0 equivalentes de la amina primaria o secundaria correspondiente HNR1R2, 2,7 equivalentes de Nmetilmorfolina y 1,8 equivalentes de BOP en DMF se agitó durante 12 horas a TA. Después de retirar el disolvente en vacío, el residuo se mezcló con agua y EtOAc. La fase orgánica se lavó con agua, con una disolución saturada de ácido cítrico al 10% (por ciento en peso) en agua, con una disolución acuosa saturada de Na2CO3 y con una disolución acuosa saturada de NaCI y se secó mediante MgSO4, y el disolvente se retiró en vacío. Después de purificación por
25 cromatografía en columna en gel de sílice (éter/hexano 10:1) se obtuvo el producto de acoplamiento deseado de fórmula general G.
Instrucciones generales 2
30 El compuesto G se disolvió en una disolución de ácido clorhídrico 4M en MeOH y se agitó a TA hasta que se completó la reacción del compuesto de partida. El disolvente se retiró en vacío hasta que se produjo un enturbiamiento de la solución y la mezcla de reacción se dejó reposar a 4ºC una noche. El precipitado se filtró, se lavó con un poco de éter y se secó en vacío para obtener el producto deseado de fórmula general H, en caso dado en forma del clorhidrato correspondiente.
Instrucciones generales 3
A una solución del haluro de ácido correspondiente (1,5 equivalentes), trietilamina (2,0 equivalentes) y una cantidad catalítica de DMAP en DCM se añadió a 0ºC el compuesto de fórmula general H (1,0 equivalentes). La solución de reacción se calentó a TA y se agitó una noche. Después de añadir una disolución acuosa de NH4Cl al 10% (por ciento en peso), la fase orgánica se separó y se secó mediante MgSO4. El disolvente se retiró en vacío y el residuo se purificó
10 por cromatografía en columna en gel de sílice con mezclas de EtOAc/hexano como eluyente, para obtener el producto deseado de fórmula general I.
Ejemplo 66: Ciclopropilmetilamida de ácido 5-pent-4-enoil-4,5,6,7-tetrahidro-isoxazolo[4,5-c]piridin-3carboxílico
15 Síntesis de 3-(ciclopropilmetilcarbamoil)-6,7-dihidro-4H-isoxazolo[4,5-c]piridin-5-carboxilato de terc-butilo
Análogamente a las instrucciones generales 1, 280 mg (1,0 mmol) de 5-terc-butil éster de ácido 6,7-dihidro-4Hisoxazolo[4,5-c]piridin-3,5-dicarboxílico se sometieron a reacción con 90 µl de ciclopropilmetilamina para producir 260 mg (78% del valor teórico) de terc-butil éster de ácido 3-(ciclopropilmetilcarbamoil)-6,7-dihidro-4H-isoxazolo[4,5-c]piridin5-carboxílico, que se obtuvo en forma de un aceite amarillo.
20 Síntesis del clorhidrato de ciclopropilmetilamida de ácido 4,5,6,7-tetrahidro-isoxazolo[4,5-c]piridin-3-carboxílico
Análogamente a las instrucciones generales 2, 260 mg de terc-butil éster de ácido 3-(ciclopropilmetilcarbamoil)-6,7dihidro-4H-isoxazolo[4,5-c]piridin-5-carboxílico se sometieron a reacción para producir 160 mg (77% del valor teórico) de clorhidrato de ciclopropilmetilamida del ácido 4,5,6,7-tetrahidro-isoxazolo[4,5-c]piridin-3-carboxílico, que se obtuvo en forma de un sólido incoloro. P.f. 227,6ºC
25 Síntesis de ciclopropilmetilamida de ácido 5-pent-4-enoil-4,5,6,7-tetrahidro-isoxazolo[4,5-c]piridin-3-carboxílico
A partir de clorhidrato de ciclopropilmetilamida de ácido 4,5,6,7-tetrahidro-isoxazolo[4,5-c]piridin-3-carboxílico se liberó la base correspondiente. análogamente a las instrucciones generales 3, 170 mg (0,42 mmol) de ciclopropilmetilamida de ácido 4,5,6,7-tetrahidro-isoxazolo[4,5-c]piridin-3-carboxílico se sometieron a reacción con 89 µl (0,89 mmol) de cloruro de 4-pentenoílo para producir 150 mg (84% del valor teórico) de ciclopropilmetilamida de ácido 5-pent-4-enoil-4,5,6,7
30 tetrahidro-isoxazolo[4,5-c]piridin-3-carboxílico (66), que se obtuvo en forma de un aceite marrón.
Ejemplo 86: 1-(4-{4-[5-(toluen-4-sulfoniI)-4,5,6,7-tetrahidro-isoxazolo[4,5- c]piridin-3-carbonil]piperazin-1il}fenil)etanona
Síntesis de 3-[4-(4-acetilfenil)piperazin-1-carbonil]-6,7-dihidro-4H-isoxazolo[4,5-c]piridin-5-carboxilato de terc-butilo
5 Análogamente a las instrucciones generales 1, 1,1 g (4,1 mmol) de 5-terc-butil éster de ácido 6,7-dihidro-4Hisoxazolo[4,5-c]piridin-3,5-dicarboxílico se sometieron a reacción con 838 mg (4,1 mmol) de 4-piperazinacetofenona para producir 790 mg (42% del valor teórico) de 3-[4-(4-acetilfenil)piperazin-1-carbonil]-6,7-dihidro-4H-isoxazolo[4,5c]piridin-5-carboxilato de terc-butilo, que se obtuvo en forma de un aceite amarillo anaranjado.
Síntesis de clorhidrato de 1-[4-[4-(4,5,6,7-tetrahidro-isoxazolo[4,5-c]piridin-3-carbonil)piperazin-1-il]fenil]etanona
10 Análogamente a las instrucciones generales 2, 160 mg (0,35 mmol) de 3-[4-(4-acetilfenil)piperazin-1-carbonil]-6,7dihidro-4H-isoxazolo[4,5-c]piridin-5-carboxilato de terc-butilo para producir 90 mg (63% del valor teórico) de clorhidrato de 1-[4-[4-(4,5,6,7-tetrahidro-isoxazolo[4,5-c]piridin-3-carbonil)piperazin-1-il]fenil]etanona, que se obtuvo en forma de un sólido blanco. P.f. 189,5ºC
Síntesis de 1-(4-{4-[5-(toluen-4-sulfonil)-4,5,6,7-tetrahidro-isoxazolo[4,5-c]piridin-3-carbonil]piperazin-1-il}fenil)etanona
15 A partir de clorhidrato de 1-[4-[4-(4,5,6,7-tetrahidro-isoxazolo[4,5-c]piridin-3-carbonil)piperazin-1-il]fenil]etanona se liberó la base correspondiente. Un cloruro de ácido toluenosulfónico se purificó mediante HPLC en Multospher 120 RP18 AQ 5 µm (CS-Chromatographie, Langerwehe, Alemania) con el diluyente MeOH/agua 7:3 con un 0,1% en volumen de trietilamina.
Análogamente a las instrucciones generales, 170 mg (0,42 mmol) de 1-[4-[4-(4,5,6,7-tetrahidro-isoxazolo[4,5-c]piridin-3
20 carbonil)-piperazin-1-il]fenil]etanona se sometieron a reacción con 120 mg (0,63 mmol) de cloruro de ácido ptoluensulfónico para producir 60 mg (28% del valor teórico) de 1-(4-{4-[5-(toluen-4-sulfonil)-4,5,6,7-tetrahidroisoxazolo[4,5-c]piridin-3-carbonil]piperazin-1-il}fenil)-etanona (86), que se obtuvo en forma de un sólido incoloro. P.f. 187,8ºC
Instrucciones generales 4
A una solución del compuesto de fórmula general H (100 µmol en 1 ml de tolueno) en tolueno (3 ml) se añadió a TA el isocianato o tioisocianato correspondiente (100 µmol en 1 ml de tolueno, 1,0 equivalentes). La mezcla de reacción se agitó durante al menos 8 horas a 50ºC. El disolvente se retiró en vacío y el residuo se purificó mediante HPLC
30 preparativa para obtener el producto deseado de fórmula I.
Instrucciones generales 5
Reacción de los compuestos de fórmula general H con aldehídos
A una solución del compuesto de fórmula general H (120 µmol en 0,5 ml de MeOH) se añadió, bajo agitación a TA, el aldehído correspondiente (120 µmol en 0,5 ml de MeOH) y a continuación complejo borano-piridina (BH3·C5H5N, 100 5 µmol en 0,5 ml de MeOH). La mezcla de reacción se agitó durante al menos 16 horas a 64ºC y a continuación se mezcló bajo agitación con una disolución de ácido clorhídrico al 5% (por ciento en peso) en agua (0,5 ml). A la mezcla de reacción se añadió una disolución de hidróxido de sodio al 10% (por ciento en peso) en agua (1 ml) y la mezcla se extrajo tres veces con DCM (en cada caso 2 ml). Las fases orgánicas reunidas se secaron mediante cartuchos de MgSO4, el disolvente se retiró en vacío y el residuo se purificó mediante HPLC preparativa para obtener el producto
10 deseado de fórmula general I.
La preparación no detallada previamente de los demás compuestos de acuerdo con los ejemplos indicados a continuación también se llevó a cabo análogamente a las instrucciones de preparación arriba indicadas. Los especialistas conocen los eductos utilizados en cada caso basándose en dichas instrucciones.
Ejemplo
Nombre
1
3-[(2-metoxietil)amida] 5-[(3-metoxifenil)amida] de ácido 6,7-dihidro-4H-isoxazolo[4,5c]piridin-3,5-dicarboxílico
2
3-ciclopentilamida 5-(4-fluorobencilamida) de ácido 6,7-dihidro-4H-isoxazolo[4,5-c]piridin-3,5dicarboxílico
3
3-fenilamida 5-[(4-trifluorometoxi-fenil)amida] de ácido 6,7-dihidro-4H-isoxazolo[4,5-c]piridin3,5-dicarboxílico
4
5-[(4-metil-3-nitrofenil)amida] 3-(fenetilamida) de ácido 6,7-dihidro-4H-isoxazolo[4,5-c]piridin3,5-dicarboxílico
5
3-[(2-metoxietil)amida] 5-[(4-metil-3-nitrofenil)amida] de ácido 6,7-dihidro-4H-isoxazolo[4,5c]piridin-3,5-dicarboxílico
6
3-{[5-(2,5-difluorofenilcarbamoil)-4,5,6,7-tetrahidro-isoxazolo[4,5-c]piridin-3carbonil]amino}propanoato de etilo
7
5-[(4-butoxifenil)amida] 3-[(2-metoxietil)amida] de ácido 6,7-dihidro-4H-isoxazolo[4,5-c]piridin3,5-dicarboxílico
8
5-[(3-fluorofenil)amida] 3-(fenetilamida) de ácido 6,7-dihidro-4H-isoxazolo[4,5-c]piridin-3,5dicarboxílico
9
5-[(4-metil-3-nitrofenil)amida] 3-[(tiofen-2-ilmetil)amida] de ácido 6,7-dihidro-4H-isoxazolo[4,5c]piridin-3,5-dicarboxílico
10
3-bencilamida 5-(fenetilamida) de ácido 6,7-dihidro-4H-isoxazolo[4,5-c]piridin-3,5dicarboxílico
11
3-[(2-etilsulfanil-etil)amida] 5-[(3-metoxifenil)amida] de ácido 6,7-dihidro-4H-isoxazolo[4,5c]piridin-3,5-dicarboxílico
12
5-[(3-cianofenil)amida] 3-[(tiofen-2-ilmetil)amida] de ácido 6,7-dihidro-4H-isoxazolo[4,5c]piridin-3,5-dicarboxílico
13
5-[(4-etoxifenil)amida] 3-fenilamida de ácido 6,7-dihidro-4H-isoxazolo[4,5-c]piridin-3,5dicarboxílico
14
3-(4-fluorobencilamida) 5-[(4-metil-3-nitrofenil)amida] de ácido 6,7-dihidro-4H-isoxazolo[4,5c]piridin-3,5-dicarboxílico
15
5-[(3-acetilfenil)amida] 3-[(5-metilfuran-2-ilmetil)amida] de ácido 6,7-dihidro-4H-isoxazolo[4,5c]piridin-3,5-dicarboxílico
16
5-[(4-metil-3-nitrofenil)amida] 3-prop-2-inilamida de ácido 6,7-dihidro-4H-isoxazolo[4,5c]piridin-3,5-dicarboxílico
17
3-bencilamida 5-fenilamida de ácido 6,7-dihidro-4H-isoxazolo[4,5-c]piridin-3,5-dicarboxílico
18
5-[(1-naftalen-1-iletil)amida] 3-(fenetilamida) de ácido 6,7-dihidro-4H-isoxazolo[4,5-c]piridin3,5-dicarboxílico
19
5-[(3-fluorofenil)amida] 3-prop-2-inilamida de ácido 6,7-dihidro-4H-isoxazolo[4,5-c]piridin-3,5dicarboxílico
20
3-{[5-(2,5-dimetoxi-fenilcarbamoil)-4,5,6,7-tetrahidro-isoxazolo[4,5-c]piridin-3carbonil]amino}propanoato de etilo
21
5-[(4-etoxifenil)amida] 3-(4-fluorobencilamida) de ácido 6,7-dihidro-4H-isoxazolo[4,5-c]piridin3,5-dicarboxílico
22
5-[(5-cloro-2-metoxifenil)amida] 3-(fenetilamida) de ácido 6,7-dihidro-4H-isoxazolo[4,5c]piridin-3,5-dicarboxílico
23
3-({3-[(5-metilfuran-2-ilmetil)carbamoil]-6,7-dihidro-4H-isoxazolo[4,5-c]piridin-5carbonil}amino)benzoato de etilo
Ejemplo
Nombre
24
5-[(5-cloro-2-metoxifenil)amida] 3-(isobutilamida) de ácido 6,7-dihidro-4H-isoxazolo[4,5c]piridin-3,5-dicarboxílico
25
ácido [2-oxo-2-(3-prop-2-inilcarbamoil-6,7-dihidro-4H-isoxazolo[4,5-c]piridin-5-il)etoxi]acético
26
ácido 3-etil-5-[3-(2-metoxi-etilcarbamoil)-6,7-dihidro-4H-isoxazolo[4,5-c]piridin-5-il]-3-metil-5oxopentanoico
27
(1-benciloximetil-2-oxo-2-{3-[(piridin-3-ilmetil)carbamoil]-6,7-dihidro-4H-isoxazolo[4,5-c]piridin5-il}etil)carbamato de terc-butilo
28
ácido {1-[2-oxo-2-(3-fenilcarbamoil-6,7-dihidro-4H-isoxazolo[4,5-c]piridin-5il)etil]ciclopentil}acético
29
ácido 3-etil-3-metil-5-oxo-5-(3-fenilcarbamoil-6,7-dihidro-4H-isoxazolo[4,5-c]piridin-5il)pentanoico
30
ácido (2-oxo-2-{3-[(tiofen-2-ilmetil)carbamoil]-6,7-dihidro-4H-isoxazolo[4,5-c]piridin-5il}etoxi)acético
31
ácido 3,3-dimetil-4-{3-[(5-metilfuran-2-ilmetil)carbamoil]-6,7-dihidro-4H-isoxazolo[4,5-c]piridin5-il}-4-oxobutanoico
32
bencil-fenetil-amida de ácido 5-(4-trifluorometoxi-bencenosulfonil)-4,5,6,7-tetrahidroisoxazolo[4,5-c]piridin-3-carboxílico
33
(1-naftalen-2-ilmetil-pirrolidin-3-il)amida de ácido 5-bencenosulfonil-4,5,6,7-tetrahidroisoxazolo[4,5-c]piridin-3-carboxílico
34
[5-(4-fluorobencenosulfonil)-4,5,6,7-tetrahidro-isoxazolo[4,5-c]piridin-3-il]-(4-tieno[2,3d]pirimidin-4-il-piperazin-4-il)metanona
35
(3-fenilpropil)amida de ácido 5-(4-fluorobencenosulfonil)-4,5,6,7-tetrahidro-isoxazolo[4,5c]piridin-3-carboxílico
36
(2-dimetilaminoetil)amida de ácido 5-(3-fenilacriloil)-4,5,6,7-tetrahidro-isoxazoIo[4,5-c]piridin3-carboxílico
37
(2-dimetilaminoetil)amida de ácido 5-(2-fenoxiacetil)-4,5,6,7-tetrahidro-isoxazolo[4I5-c]piridin3-carboxílico
38
(1-metil-3-fenilpropil)amida de ácido 5-(4-fluorobencenosulfonil)-4,5,6,7-tetrahidroisoxazolo[4,5-c]piridin-3-carboxílico
39
[1-(4-trifluorometil-bencil)pirrolidin-3-il]amida de ácido 5-(4-fluoro-bencenosulfonil)-4,5,6,7tetrahidro-isoxazolo[4,5-c]piridin-3-carboxílico
40
(2-benciloxiciclopentil)amida de ácido 5-(2,5-diclorobencenosulfonil)-4,5,6,7-tetrahidroisoxazolo[4,5-c]-piridin-3-carboxílico
41
(2-dimetilaminoetil)amida de ácido 5-(5-terc-butil-2-metil-2H-pirazol-3-carbonil)-4,5,6,7tetrahidroisoxazolo[4,5-c]piridin-3-carboxílico
42
[5-(4-fluorobencenosulfonil)-4,5,6,7-tetrahidro-isoxazolo[4,5-c]piridin-3-il]-[4-(4-fluorofenil)-3,6dihidro-2H-piridin-1-il]metanona
43
4-{[5-(4-fluorobencenosulfonil)-4,5,6,7-tetrahidro-isoxazolo[4,5-c]piridin-3carbonil]amino}piperidin-1-carboxilato de etilo
44
ciclopentilamida de ácido 5-(3-fenilacriloil)-4,5,6,7-tetrahidro-isoxazolo[4,5-c]piridin-3carboxílico
45
ciclopropilmetilamida de ácido 5-(4-acetilamino-benzoil)-4,5,6,7-tetrahidro-isoxazolo[4,5c]piridin-3-carboxílico
46
(piridin-3-ilmetil)amida de ácido 5-(5-metil-2-fenil-2H-[1,2,3]triazol-4-carbonil)-4,5,6,7tetrahidroisoxazolo[4,5-c]piridin-3-carboxílico
47
3,4-dimetoxi-bencilamida de ácido 5-bencenosulfonil-4,5,6,7-tetrahidro-isoxazolo[4,5c]piridin-3-carboxílico
48
2-(3,4-difluorofenil)-1-{4-[5-(4-fluorobencenosulfonil)-4,5,6,7-tetrahidroisoxazolo[4,5-c]piridin3-carbonil]piperazin-1-il}etanona
49
dimetilamida de ácido 3-(morfolin-4-carbonil)-6,7-dihidro-4H-isoxazolo[4,5-c]piridin-5sulfónico
50
(tiofen-2-ilmetil)amida de ácido 5-(furan-2-carbonil)-4,5,6,7-tetrahidro-isoxazolo[4,5-c]piridin3-carboxílico
51
(2-pirrolidin-1-iletil)amida de ácido 5-(4,7,7-trimetil-3-oxo-2-oxa-biciclo[2.2.1]heptan-1carbonil)-4,5,6,7-tetrahidro-isoxazolo[4,5-c]piridin-3-carboxílico
52
[2-(2-clorofenil)etilamida de ácido 5-(2,5-dicloro-bencenosulfonil)-4,5,6,7-tetrahidroisoxazolo[4,5-c]piridin-3-carboxílico
53
p-tolilamida de ácido 5-(4-metoxi-bencenosulfonil)-4,5,6,7-tetrahidro-isoxazolo[4,5-c]piridin-3carboxílico
54
4-fluorobencilamida de ácido 5-(2-fenoxiacetil)-4,5,6,7-tetrahidro-isoxazolo[4,5-c]piridin-3carboxílico
55
1-{4-[5-(4-metoxi-bencenosulfonil)-4,5,6,7-tetrahidro-isoxazolo[4,5-c]piridin-3carbonil]piperazin-1-il}etanona
Ejemplo
Nombre
56
4-sulfamoil-bencilamida de ácido 5-(toluen-4-sulfonil)-4,5,6,7-tetrahidro-isoxazolo[4,5c]piridin-3-carboxílico
57
(2-morfolin-4-iletil)amida de ácido 5-(tiofen-2-sulfonil)-4,5,6,7-tetrahidro-isoxazolo[4,5c]piridin-3-carboxílico
58
(2-dimetilaminoetil)amida de ácido 5-(4-metoxibenzoil)-4,5,6,7-tetrahidro-isoxazolo[4,5c]piridin-3-carboxílico
59
Bencil-fenetil-amida de ácido 5-(2,5-diclorobencenosulfonil)-4,5,6,7-tetrahidro-isoxazolo[4,5c]piridin-3-carboxílico
60
(2,6,6-trimetil-biciclo[3.1.1]hept-3-il)amida de ácido 5-dimetilsulfamoil-4,5,6,7-tetrahidroisoxazolo[4,5-c]piridin-3-carboxílico
61
indan-1-ilamida de ácido 5-bencenosulfonil-4,5,6,7-tetrahidro-isoxazolo[4,5-c]piridin-3carboxílico
62
(3-metoxipropil)amida de ácido 5-(4-metoxi-bencenosulfonil)-4,5,6,7-tetrahidro-isoxazolo[4,5c]piridin-3-carboxílico
63
(2-morfolin-4-iletil)amida de ácido 5-(4,5-diclorotiofen-2-sulfonil)-4,5,6,7-tetrahidroisoxazolo[4,5-c]piridin-3-carboxílico
64
(2-pirrolidin-1-iletil)amida de ácido 5-(2-benciloxiacetil)-4,5,6,7-tetrahidro-isoxazolo[4,5c]piridin-3-carboxílico
65
[5-(2,5-diclorobencenosulfonil)-4,5,6,7-tetrahidro-isoxazolo[4,5-c]piridin-3-il]-[4-(2,4dimetilfenil)piperazin-1-il]metanona
67
3-metil-2-{[5-(3-trifluorometil-bencenosulfonil)-4,5,6,7-tetrahidro-isoxazolo[4,5-c]piridin-3carbonil]amino}butanoato de terc-butilo
68
bencil-fenetil-amida de ácido 5-(3-trifluorometil-bencenosulfonil)-4,5,6,7- tetrahidroisoxazolo[4,5-c]piridin-3-carboxílico
69
2,4-diclorobencilamida de ácido 5-(3-trifluorometil-bencenosulfonil)-4,5,6,7-tetrahidroisoxazolo[4,5-c]piridin-3-carboxílico
70
(2-cianoetil)piridin-3-ilmetil-amida de ácido 5-dimetilsulfamoil-4,5,6,7-tetrahidro-isoxazolo[4,5c]piridin-3-carboxílico
71
(2-pirrolidin-1-iletil)amida de ácido 5-(2-ciclopentilacetil)-4,5,6,7-tetrahidro-isoxazolo[4,5c]piridin-3-carboxílico
72
4-fluorobencilamida de ácido 5-(5-metil-2-fenil-2H-[1,2,3]triazol-4-carbonil)-4,5,6,7tetrahidroisoxazolo[4,5-c]piridin-3-carboxílico
73
(2-etilhexil)amida de ácido 5-(3-trifluorometil-bencenosulfonil)-4,5,6,7-tetrahidroisoxazolo[4,5-c]piridin-3-carboxílico
74
(2-dimetilaminoetil)amida de ácido 5-(2,3-difluor-4-metilbenzoil)-4,5,6,7-tetrahidroisoxazolo[4,5-c]piridin-3-carboxílico
75
2,3-diclorobencilamida de ácido 5-(4-trifluorometoxi-bencenosulfonil)-4,5,6,7-tetrahidroisoxazolo[4,5-c]piridin-3-carboxílico
76
[2-(4-clorofenil)etil]amida de ácido 5-dimetilsulfamoil-4,5,6,7-tetrahidro-isoxazolo[4,5-c]piridin3-carboxílico
77
(2-pirrolidin-1-iletil)amida de ácido 5-(6-cloropiridin-3-carbonil)-4,5,6,7-tetrahidroisoxazolo[4,5-c]piridin-3-carboxílico
78
5-[3-(4-fluoro-bencilcarbamoil)-6,7-dihidro-4H-isoxazolo[4,5-c]piridin-5-il]-5-oxopentanoato de metilo
79
bencilamida de ácido 5-[2-(4-metoxifenil)acetil]-4,5,6,7-tetrahidro-isoxazolo[4,5-c]piridin-3carboxílico
80
[3-(metil-fenilamino)propil]amida de ácido 5-(4-trifluorometoxi-bencenosulfonil)-4,5,6,7tetrahidro-isoxazolo[4,5-c]piridin-3-carboxílico
81
ciclopentilamida de ácido 5-[2-(4-clorofenoxi)acetil]-4,5,6,7-tetrahidro-isoxazolo[4,5-c]piridin3-carboxílico
82
[4-(2-ciclohexiletil)piperazin-1-il]-[5-(toluen-4-sulfonil)-4,5,6,7-tetrahidroisoxazolo[4,5-c]piridin3-il]-metanona
83
N-{1-[5-(2,5-diclorobencenosulfonil)-4,5,6,7-tetrahidro-isoxazolo[4,5-c]piridin-3carbonil]piperidin-4-ilmetil}-2,2,2-trifluoroacetamida
84
[1-(4-metoxifenil)etil]amida de ácido 5-(4-metoxi-bencenosulfonil)-4,5,6,7-tetrahidroisoxazolo[4,5-c]piridin-3-carboxílico
85
2-{[5-(tiofen-2-sulfonil)-4,5,6,7-tetrahidro-isoxazolo[4,5-c]piridin-3-carbonil]amino}propanoato de etilo
87
(4-aliloxibencil)furan-2-ilmetil-amida de ácido 5-(3-trifluorometil-bencenosulfonil)-4,5,6,7tetrahidro-isoxazolo[4,5-c]piridin-3-carboxílico
88
4-carbamoil-4-{[5-(4-metoxi-bencenosulfonil)-4,5,6,7-tetrahidroisoxazolo[4,5-c]piridin-3carbonil]amino}butanoato de terc-butilo
Ejemplo
Nombre
89
furan-2-ilmetil-(4-metilsulfanil-benciI)amida de ácido 5-dimetilsulfamoil-4,5,6,7-tetrahidroisoxazolo[4,5-c]piridin-3-carboxílico
90
(2-morfolin-4-iletil)amida de ácido 5-(4-bromo-3-metilbenzoil)-4,5,6,7-tetrahidro-isoxazolo[4,5c]piridin-3-carboxílico
91
[1-(2,6-diclorobencil)pirrolidin-3-il]amida de ácido 5-(toIuen-4-sulfonil-4,5,6,7-tetrahidroisoxazolo[4,5-c]piridin-3-carboxílico
92
[2-(3,4-diclorofenil)etil]amida de ácido 5-bencenosulfonil-4,5,6,7-tetrahidro-isoxazolo[4,5c]piridin-3-carboxílico
93
(2-dimetilaminoetil)amida de ácido 5-(3-difluorometilsulfanil-benzoil)-4,5,6,7-tetrahidroisoxazolo[4,5-c]piridin-3-carboxílico
94
(2-pirrolidin-1-il-etil)-amida de ácido 5-[2-(3-cloro-fenoxi)-acetil]-4,5,6,7-tetrahidroisoxazolo[4,5-c]piridin-3-carboxílico
95
2,3-dimetoxibencilamida de ácido 5-(4-metoxi-bencenosulfonil)-4,5,6,7-tetrahidroisoxazolo[4,5-c]piridin-3-carboxílico
96
(1-metil-3-fenilpropil)amida de ácido 5-(4-trifluorometoxi-bencenosulfonil)-4,5,6,7-tetrahidroisoxazolo[4,5-c]piridin-3-carboxílico
97
(5-bencenosulfonil-4,5,6,7-tetrahidro-isoxazolo[4,5-c]piridin-3-il)-[4-(3-fenilalil)piperazin-1il]metanona
98
3-{[5-(4-metoxibenzoil)-4,5,6,7-tetrahidro-isoxazolo[4,5-c]piridin-3-carbonil]amino}propanoato de etilo
99
(2-dimetilaminoetil)amida de ácido 5-(4-fenoxibutiril)-4,5,6,7-tetrahidro-isoxazolo[4,5-c]piridin3-carboxílico
100
[2-(7-metil-1H-indol-3-il)etil]amida de ácido 5-(4-trifluorometoxi-bencenosulfonil)-4,5,6,7tetrahidro-isoxazoIo[4,5-c]piridin-3-carboxílico
101
[4-(3-fenilalil)piperazin-1-il]-[6-(tiofen-2-sulfonil)-4,5,6,7-tetrahidroisoxazolo[4,5-c]piridin-3il]metanona
102
(2-pirrolidin-1-iletil)amida de ácido 5-(4-bromo-3-metilbenzoil)-4,5,6,7-tetrahidroisoxazolo[4,5-c]piridin-3-carboxílico
103
[1-(4-trifluorometilbencil)pirrolidin-3-il]amida de ácido 5-bencenosulfonil-4,5,6,7-tetrahidroisoxazolo[4,5-c]piridin-3-carboxílico
104
(2-fenilpropil)amida de ácido 5-(tiofen-2-sulfonil)-4,5,6,7-tetrahidro-isoxazolo[4,5-c]piridin-3carboxílico
105
fenetilamida de ácido 5-(3-cloro-4-fluorobenzoil)-4,5,6,7-tetrahidro-isoxazolo[4,5-c]piridin-3carboxílico
106
[2-(4-metoxifenoxi)etil]amida de ácido 5-bencenosulfonil-4,5,6,7-tetrahidro-isoxazolo[4,5c]piridin-3-carboxílico
107
3-fluor-4-trifluorometil-bencilamida de ácido 5-dimetilsulfamoil-4,5,6,7-tetrahidroisoxazolo[4,5-c]piridin-3-carboxílico
108
prop-2-inilamida de ácido 5-(3-metilbenzoil)-4,5,6,7-tetrahidro-isoxazolo[4,5-c]piridin-3carboxílico
109
[2-(4-metoxifenoxi)etil]amida de ácido 5-(toluen-4-sulfonil)-4,5,6,7-tetrahidro-isoxazolo[4,5c]piridin-3-carboxílico
110
[4-(2-clorofenil)piperazin-1-il]-[5-(2,5-diclorobencenosulfonil)-4,5,6,7- tetrahidro-isoxazolo[4,5c]piridin-3-il]metanona
111
3-{[5-(2,6-difluor-3-metilbenzoil)-4,5,6,7-tetrahidro-isoxazolo[4,5-c]piridin-3carbonil]amino}propanoato de etilo
112
2,4-difluorobencilamida de ácido 5-(2,5-diclorobencenosulfonil)-4,5,6,7-tetrahidroisoxazolo[4,5-c]piridin-3-carboxílico
113
3-fluor-4-trifluorometil-bencilamida de ácido 5-bencenosulfonil-4,5,6,7- tetrahidroisoxazolo[4,5-c]piridin-3-carboxílico
114
isobutilamida de ácido 5-(4-butoxi-bencenosulfonil)-4,5,6,7-tetrahidro-isoxazolo[4,5-c]piridin3-carboxílico
115
(2-pirrolidin-1-iletil)amida de ácido 5-(3-fluor-4-metilbenzoil)-4,5,6,7- tetrahidro-isoxazolo[4,5c]piridin-3-carboxílico
116
isobutilamida de ácido 5-(2-cloro-5-trifluorometilbenzoil)-4,5,6,7-tetrahidro-isoxazolo[4,5c]piridin-3-carboxílico
117
(1-bencilpirrolidin-3-il)amida de ácido 5-(4-trifluorometoxi-bencenosulfonil)-4,5,6,7-tetrahidroisoxazolo[4,5-c]piridin-3-carboxílico
118
(2-pirrolidin-1-iletil)amida de ácido 5-(3-clorobencenosulfonil)-4,5,6,7-tetrahidro-isoxazolo[4,5c]piridin-3-carboxílico
119
(2-dimetilaminoetil)amida de ácido 5-(3-trifluorometoxibenzoil)-4,5,6,7-tetrahidroisoxazolo[4,5-c]piridin-3-carboxílico
Ejemplo
Nombre
120
2-{[5-(toluen-4-sulfonil)-4,5,6,7-tetrahidro-isoxazolo[4,5-c]piridin-3-carbonil]amino}propanoato de terc-butilo
121
3-{[5-(4-clorobencenosulfonil)-4,5,6,7-tetrahidro-isoxazolo[4,5-c]piridin-3carbonil]amino}propanoato de etilo
122
[2-(3,4-diclorofenil)etil]amida de ácido 5-dimetilsulfamoil-4,5,6,7-tetrahidro-isoxazolo[4,5c]piridin-3-carboxílico
123
ciclopropilmetilamida de ácido 5-(tiofen-2-sulfonil)-4,5,6,7-tetrahidro-isoxazolo[4,5-c]piridin-3carboxílico
124
4-fluorobencilamida de ácido 5-(quinolin-6-carbonil)-4,5,6,7-tetrahidro-isoxazolo[4,5-c]piridin3-carboxílico
125
3-{[5-(2-naftalen-2-il-acetil)-4,5,6,7-tetrahidro-isoxazolo[4,5-c]piridin-3carbonil]amino}propanoato de etilo
126
[2-(3-isobutilcarbamoil-6,7-dihidro-4H-isoxazolo[4,5-c]piridin-5-il)-2-oxo-1-feniletil]carbamato de bencilo
127
ciclopentilamida de ácido 5-(4-metoxi-benciltiocarbamoil)-4,5,6,7-tetrahidro-isoxazolo[4,5c]piridin-3-carboxílico
128
(2-pirrolidin-1-iletil)amida de ácido 5-benzoilaminocarbotioil-4,5,6,7-tetrahidro-isoxazolo[4,5c]piridin-3-carboxílico
129
ciclopropilmetilamida de ácido 5-(4-cloro-benciltiocarbamoil)-4,5,6,7-tetrahidro-isoxazolo[4,5c]piridin-3-carboxílico
130
fenetilamida de ácido 5-(2-metoxi-etiltiocarbamoil)-4,5,6,7-tetrahidro-isoxazolo[4,5-c]piridin-3carboxílico
131
fenetilamida de ácido 5-pentafluorofeniltiocarbamoil-4,5,6,7-tetrahidro-isoxazolo[4,5-c]piridin3-carboxílico
132
fenetilamida de ácido 5-(1-fenil-etiltiocarbamoil)-4,5,6,7-tetrahidro-isoxazolo[4,5-c]piridin-3carboxílico
133
(5-metilfuran-2-ilmetil)amida de ácido 5-pentafluorofeniltiocarbamoil-4,5,6,7-tetrahidroisoxazolo[4,5-c]piridin-3-carboxílico
134
3-{[5-(ciclohexilmetil-tiocarbamoil)-4,5,6,7-tetrahidro-isoxazolo[4,5-c]piridin-3carbonil]amino}propanoato de etilo
135
fenilamida de ácido 5-(1-bromonaftalen-2-ilmetil)-4,5,6,7-tetrahidro-isoxazolo[4,5-c]piridin-3carboxílico
Datos farmacológicos:
La inhibición de la reabsorción de 5-HT y de la reabsorción de noradrenalina de los compuestos de 4,5,6,7-tetrahidroisoxazolo[4,5-c]piridina sustituidos de la fórmula general I según la invención se determinó tal como se describe más 5 arriba.
Los compuestos 4,5,6,7-tetrahidro-isoxazolo[4,5-c]piridina sustituidos de la fórmula general I analizados presentan una excelente inhibición de la reabsorción de 5-HT y noradrenalina.
También se determinó la afinidad de los compuestos de 4,5,6,7-tetrahidro-isoxazolo[4,5-c]piridina sustituidos según la invención por el sitio de unión de la batracotoxina (BTX) tal como se describe más arriba.
10 Los compuestos según la invención también presentan una excelente afinidad por el sitio de unión de la batracotoxina (BTX) del canal de sodio.
Compuesto según ejemplo
Reabsorción de 5-HT (rata), 10 µM % inhibición Reabsorción de NA (rata), 10 µM % inhibición Inhibición de BTX (rata) % inhibición
1
47
2
41 83
3
45 73
4
45 57 80
5
47
6
43
7
44
8
54 66 72
9
45 43
10
51 42 64
11
54
Compuesto según ejemplo
Reabsorción de 5-HT (rata), 10 µM % inhibición Reabsorción de NA (rata), 10 µM % inhibición Inhibición de BTX (rata) % inhibición
12
51 46 47
13
48 51 58
14
53 70
15
58
16
55
17
64
18
42 47 75
19
50
20
51
21
56 68
22
60 56
23
52 46
24
51
25
26
54
27
41
28
55 44 60
29
44
30
57
31
57
32
82 59
33
74 88 93
34
74 42
35
73 59
36
72
37
61
38
66
39
61 79
40
71 65
41
76
42
69 54
43
63
44
76
45
85
46
79
47
68 67
48
61
49
73
50
71
51
73 42
52
83 44
53
89
54
84
55
68
56
96
57
63
58
81
59
71 79 58
60
81
61
64
62
67
63
77 55
64
77
65
88 49
66
62
67
73
68
63 84 51
69
64
70
63
71
69
Compuesto según ejemplo
Reabsorción de 5-HT (rata), 10 µM % inhibición Reabsorción de NA (rata), 10 µM % inhibición Inhibición de BTX (rata) % inhibición
72
70
73
63
74
62
75
65
76
63 41
77
62
78
70
79
71
80
65
81
68 65
82
62 69
83
61
84
69
85
67
86
86
87
66 41
88
62
89
64
90
65 42
91
67 61
92
61
93
88
94
94
60
95
68
96
63
97
67 75 70
98
75
99
69
100
83
101
66 75 78
102
70 73
103
91 92
104
77 50
105
62
106
76
107
61
108
88
109
64 56
110
86 55
111
66
112
71
113
83 60
114
85 58
115
65
116
77
117
68 75
118
63 76
119
73
120
62
121
61
122
63
123
70
124
65
125
63
126
80 88
127
63 74
128
80 74
129
75 53
130
67 68
131
73 58
Compuesto según ejemplo
Reabsorción de 5-HT (rata), 10 µM % inhibición Reabsorción de NA (rata), 10 µM % inhibición Inhibición de BTX (rata) % inhibición
132
76 90
133
63
134
61 55
135
60 61

Claims (10)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Compuestos 4,5,6,7-tetrahidro-isoxazolo[4,5-c]piridina sustituidos de fórmula general I,
    5 donde
    R1 representa -(CHR4)-(CH2)c-(CH2)d-C(=O)-OR5 con c = 0 o 1 y d = 0 o 1; -(CHR6)-(CHR7)e-Vf-(CH2)g-Wh(CH2)i-R8 con e = 0 o 1, f = 0 o 1, g = 0 o 1, h = 0 o 1 e i = 0 o 1, siendo V yW en cada caso, independientemente entre sí, O, S, NH, N(CH3) o N(C2H5); un grupo alifático (C1-10) lineal o ramificado, saturado o insaturado, en caso dado sustituido; un grupo cicloalifático de 3, 4, 5, 6, 7, 8 o 9 miembros, 10 insaturado o saturado, en caso dado sustituido, que puede estar condensado con un sistema de anillo monocíclico o policíclico, saturado o insaturado, en caso dado aromático, en caso dado sustituido, y/o que puede estar unido mediante un puente alquileno(C1-5) lineal o ramificado, en caso dado sustituido, pudiendo los grupos cicloalifáticos en caso dado sustituidos arriba mencionados estar sustituidos en cada caso con 1, 2, 3, 4
    o 5 sustituyentes seleccionados, independientemente entre sí, de entre el grupo consistente en oxo (=O), tioxo
    15 (=S), F, Cl, Br, I, -CN, -CF3, -SF5, -OH, -O-alquilo(C1-5), -NO2, -O-CF3, -S-CF3, -SH, -S-alquilo(C1-5), -alquilo(C15), -C(=O)-H, -C(=O)-alquilo(C1-5), -C(=O)-OH, -C(=O)-O-alquilo(C1-5), -(CH2)-C(=O)-OH, -(CH2)-C(=O)-Oalquilo(C1-5), -(CH2)-benzo[b]furanilo, -O-fenilo, -O-bencilo, fenilo, bencilo, naftilo y -(CH2)-naftilo, pudiendo estar sustituida en cada caso la parte cíclica de -O-fenilo, -O-bencilo, fenilo, -(CH2)-benzo[b]furanilo, bencilo, naftilo y -(CH2)-naftilo con 1, 2, 3, 4 o 5 sustituyentes seleccionados, independientemente entre sí, de entre el grupo
    20 consistente en F, Cl, Br, -OH, -CF3, -SF5, -CN, -NO2, -O-alquilo(C1-5), -alquilo(C1-5), -O-CF3, -S-CF3, fenilo y -Obencilo; o un grupo arilo o heteroarilo de 5 a 14 miembros, en caso dado sustituido, que puede estar condensado con un sistema de anillo monocíclico o policíclico, saturado o insaturado, en caso dado sustituido; R2 representa hidrógeno; -(CH2)-R9; o un grupo alifático(C1-10) lineal o ramificado, saturado o insaturado, en caso dado sustituido; o
    25 R1 y R2, junto con el átomo de nitrógeno que los une como miembro de anillo, forman un grupo heterocicloalifático de 4, 5, 6, 7, 8 o 9 miembros saturado o insaturado, en caso dado sustituido;
    pudiendo el grupo heterocicloalifático estar sustituido en cada caso con 1, 2, 3, 4 o 5 sustituyentes seleccionados, independientemente entre sí, de entre el grupo consistente en R10, -C(=O)-R11 y -(CH2)-NHC(=O)-R12, y/o presentar en cada caso 1, 2, 3, 4 o 5 heteroátomos adicionales, seleccionados,
    30 independientemente entre sí, de entre el grupo consistente en oxígeno, nitrógeno y azufre como miembros del anillo;
    R3 representa -C(=O)-NR13R14; -C(=O)-R15; -C(=O)-(CH2)i-Xk-(CH2)m-(CH2)n-C(=O)-OR16, con j = 0 o 1, k = 0 o 1, m = 0 o 1 y n = 0 o 1, siendo X igual a O, S, NH, N(CH3), N(C2H5) o CR17R18;
    35 -C(=O)-(CHR19)-NH-C(=O)-OR20; -C(=O)-(CH2)-(CH2)p-(CH2)q-Yr-(CH2)s-R21, con p = 0 o 1, q = 0 o 1, r = 0 o 1 y s = 0 o 1, siendo Y igual a O, S, NH, N(CH3) o N(C2H5); -C(=O)-(CH=CH)-R22; -S(=O)2-R23; -S(=O)2-NR24R25; -C(=S)-NR26-(CH2)t-(CH2)u-Zv-R27, con t = 0 o 1, u = 0 o 1 y v = 0 o 1, siendo Z igual a O, S, NH, N(CH3) o
    40 N(C2H5); -C(=S)-NR26-(CHR28)-R29; -C(=S)-NR26-C(=O)-R30; o -(CH2)-R31;
    R4 representa -C(=O)-NH2; hidrógeno; o un grupo alifático(C1-10) lineal o ramificado, saturado o insaturado, en caso dado sustituido;
    R5, R17, R18, R24 y R25 representan en cada caso, independientemente entre sí, un grupo alifático(C1-10) lineal o 45 ramificado, saturado o insaturado, en caso dado sustituido; R6, R7, R13, R16 y R26 representan en cada caso, independientemente entre sí, un grupo hidrógeno; o un grupo alifático(C1-10) lineal o ramificado, saturado o insaturado, en caso dado sustituido;
    R8, R9, R21, R22, R23, R30 y R31 representan en cada caso, independientemente entre sí, un grupo cicloalifático de 3, 4, 5, 6, 7, 8 o 9 miembros, insaturado o saturado, en caso dado sustituido, que puede estar condensado con un sistema de anillo monocíclico o policíclico, saturado o insaturado, en caso dado aromático, en caso dado sustituido, pudiendo los grupos cicloalifáticos en caso dado sustituidos arriba mencionados estar sustituidos en cada caso con 1, 2, 3, 4 o 5 sustituyentes seleccionados, independientemente entre sí, de entre el grupo consistente en oxo (=O), tioxo (=S), F, Cl, Br, I, -CN, -CF3, -SF5, -OH, -O-alquilo(C1-5), -NH2, -NO2, -O-CF3, -S-CF3, -SH, -S-alquilo(C1-5), -alquilo(C1-5), -C(=O)-H, -C(=O)-alquilo(C1-5), -C(=O)-OH, -C(=O)-Oalquilo(C1-5), -(CH2)-C(=O)-OH, -(CH2)-C(=O)-O-alquilo(C1-5), -NH-alquilo(C1-5), -N(alquilo(C1-5))2, -(CH2)benzo[b]furanilo, -O-fenilo, -O-bencilo, fenilo, bencilo, naftilo y -(CH2)-naftilo, pudiendo estar sustituida en cada caso la parte cíclica de -O-fenilo, -O-bencilo, fenilo, -(CH2)-benzo[b]furanilo, bencilo, naftilo y -(CH2)-naftilo con 1, 2, 3, 4 o 5 sustituyentes seleccionados, independientemente entre sí, entre el grupo consistente en F, Cl, Br, -OH, -CF3, -SF5, -CN, -NO2, -O-alquilo(C1-5), -alquilo(C1-5), -O-CF3, -S-CF3, fenilo y -O-bencilo; o un grupo arilo
    o heteroarilo de 5 a 14 miembros, en caso dado sustituido, que puede estar condensado con un sistema de anillo monocíclico o policíclico, saturado o insaturado, en caso dado sustituido;
    R10, R11, R12, R14 y R20 representan en cada caso, independientemente entre sí, un grupo alifático(C1-10) lineal o ramificado, saturado o insaturado, en caso dado sustituido; un grupo cicloalifático de 3, 4, 5, 6, 7, 8 o 9 miembros, insaturado o saturado, en caso dado sustituido, que puede estar condensado con un sistema de anillo monocíclico o policíclico, saturado o insaturado, en caso dado aromático, en caso dado sustituido, y/o que puede estar unido a través de un grupo alquileno(C1-5), alquenileno(C2-5) o alquinileno(C2-5) lineal o ramificado, en caso dado sustituido, pudiendo los grupos cicloalifáticos en caso dado sustituidos arriba mencionados estar sustituidos en cada caso con 1, 2, 3, 4 o 5 sustituyentes seleccionados, independientemente entre sí, de entre el grupo consistente en oxo (=O), tioxo (=S), F, Cl, Br, I, -CN, -CF3, -SF5, -OH, -O-alquilo(C1-5), -NH2, -NO2, -O-CF3, -S-CF3, -SH, -S-alquilo(C1-5), -alquilo(C1-5), -C(=O)-H, -C(=O)alquilo(C1-5), -C(=O)-OH, -C(=O)-O-alquilo(C1-5), -(CH2)-C(=O)-OH, -(CH2)-C(=O)-O-alquilo(C1-5), -NHalquilo(C1-5), -N(alquilo(C1-5))2, -(CH2)-benzo[b]furanilo, -O-fenilo, -O-bencilo, fenilo, bencilo, naftilo y -(CH2)naftilo, pudiendo estar sustituida en cada caso la parte cíclica de -O-fenilo, -O-bencilo, fenilo, -(CH2)benzo[b]furanilo, bencilo, naftilo y -(CH2)-naftilo con 1, 2, 3, 4 o 5 sustituyentes seleccionados, independientemente entre sí, de entre el grupo consistente en F, Cl, Br, -OH, -CF3, -SF5, -CN, -NO2, -Oalquilo(C1-5), -alquilo(C1-5), -O-CF3, -S-CF3, fenilo y -O-bencilo; o un grupo arilo o heteroarilo de 5 a 14 miembros, en caso dado sustituido, que puede estar unido a través de un grupo alquileno(C1-5), alquenileno(C25) o alquinileno(C2-5) lineal o ramificado, en caso dado sustituido;
    R15 y R27 representan en cada caso, independientemente entre sí, un grupo alifático(C1-10) lineal o ramificado, saturado o insaturado, en caso dado sustituido; un grupo cicloalifático de 3, 4, 5, 6, 7, 8 o 9 miembros, insaturado o saturado, en caso dado sustituido, que puede estar unido mediante un puente alquileno(C1-5) lineal
    o ramificado, en caso dado sustituido, pudiendo los grupos cicloalifáticos en caso dado sustituidos arriba mencionados estar sustituidos en cada caso con 1, 2, 3, 4 o 5 sustituyentes seleccionados, independientemente entre sí, entre el grupo consistente en oxo (=O), tioxo (=S), F, Cl, Br, I, -CN, -CF3, -SF5, -OH, -O-alquilo(C1-5), -NH2, -NO2, -O-CF3, -S-CF3, -SH, -S-alquilo(C1-5), -alquilo(C1-5), -C(=O)-H, -C(=O)alquilo(C1-5), -C(=O)-OH, -C(=O)-O-alquilo(C1-5), -(CH2)-C(=O)-OH, -(CH2)-C(=O)-O-alquilo(C1-5), -NHalquilo(C1-5), -N(alquilo(C1-5))2, -(CH2)-benzo[b]furanilo, -O-fenilo, -O-bencilo, fenilo, bencilo, naftilo y -(CH2)naftilo, pudiendo estar sustituida en cada caso la parte cíclica de -O-fenilo, -O-bencilo, fenilo, -(CH2)benzo[b]furanilo, bencilo, naftilo y -(CH2)-naftilo con 1, 2, 3, 4 o 5 sustituyentes seleccionados, independientemente entre sí, de entre el grupo consistente en F, Cl, Br, -OH, -CF3, -SF5, -CN, -NO2, -Oalquilo(C1-5), -alquilo(C1-5), -O-CF3, -S-CF3, fenilo y -O-bencilo; o un grupo arilo o heteroarilo de 5 a 14 miembros, en caso dado sustituido, que puede estar condensado con un sistema de anillo monocíclico o policíclico, saturado o insaturado, en caso dado sustituido;
    R19 representa un grupo arilo o heteroarilo de 5 a 14 miembros, en caso dado sustituido, que puede estar unido a través de un grupo alquileno(C1-5), alquenileno(C2-5) o alquinileno(C2-5) lineal o ramificado, en caso dado sustituido, que en caso dado presenta 1 o 2 heteroátomos como miembros de la cadena;
    R28 y R29 representan en cada caso, independientemente entre sí, un grupo alifático(C1-10) lineal o ramificado, saturado o insaturado, en caso dado sustituido; o un grupo arilo o heteroarilo de 5 a 14 miembros, en caso dado sustituido, que puede estar condensado con un sistema de anillo monocíclico o policíclico, saturado o insaturado, en caso dado sustituido;
    donde
    los grupos alifáticos(C1-10) en caso dado sustituidos arriba mencionados pueden estar sustituidos en cada caso con 1, 2, 3, 4 o 5 sustituyentes seleccionados, independientemente entre sí, de entre el grupo consistente en F, Cl, Br, I, -CN, -NO2, -OH, -O-alquilo(C1-5), -SH, -S-alquilo(C1-5), -NH2, -NH-alquilo(C1-5) y -N(alquil(C15))alquilo(C1-5));
    los grupos cicloalifáticos arriba mencionados pueden presentar en cada caso 1, 2, 3, 4 o 5 heteroátomos seleccionados, independientemente entre sí, de entre el grupo consistente en oxígeno, nitrógeno y azufre como miembros de anillo;
    los grupos alquileno(C1-5), alquenileno(C2-5) o alquinileno(C2-5) en caso dado sustituidos arriba mencionados pueden estar sustituidos en cada caso con 1, 2, 3, 4 o 5 sustituyentes seleccionados, independientemente entre sí, de entre el grupo consistente en F, Cl, Br, -OH, -SH, -NH2, -CN, NO2 y fenilo;
    y los grupos alquileno(C1-5), alquenileno(C2-5) o alquinileno(C2-5) arriba mencionados pueden presentar opcionalmente en cada caso 1 o 2 heteroátomos seleccionados de entre el grupo consistente en oxígeno, nitrógeno y azufre, como miembros de la cadena;
    los anillos de los sistemas de anillo monocíclicos o policíclicos en caso dado sustituidos arriba mencionados pueden estar sustituidos opcionalmente en cada caso con 1, 2, 3, 4 o 5 sustituyentes seleccionados, independientemente entre sí, de entre el grupo consistente en oxo (=O), tioxo (=S), F, Cl, Br, I, -CN, -CF3, -SF5, -OH, -O-alquilo(C1-5), -O-alquenilo(C2-5), -NH2, -NO2, -O-CF3, -O-CHF2, -O-CH2F -S-CF3, -S-CHF2, -S-CH2F -SH, -S-alquilo(C1-5), -alquilo(C1-5), -C(=O)-H, -C(=O)-alquilo(C1-5), -C(=O)-OH, -C(=O)-O-alquilo(C1-5), -NHalquilo(C1-5), -N(alquilo(C1-5))2, -NH-C(=O)-O-alquilo(C1-5), -NH-C(=O)-alquilo(C1-5), -C(=O)-H, -C(=O)-alquilo(C15), -C(=O)-NH2, -C(=O)-NH-alquilo(C1-5), -C(=O)-N-(alquilo(C1-5))2, -S(=O)2-NH2, -S(=O)2-NH-alquilo(C1-5), (CH2)-benzo[b]furanilo, -O-fenilo, -O-bencilo, fenilo, bencilo, pudiendo estar sustituida en cada caso la parte cíclica de -O-fenilo, -O-bencilo, fenilo, -(CH2)-benzo[b]furanilo y bencilo con 1, 2, 3, 4 o 5 sustituyentes seleccionados, independientemente entre sí, de entre el grupo consistente en F, Cl, Br, -OH, -CF3, -SF5, -CN, -NO2, -O-alquilo(C1-5), -alquilo(C1-5), -O-CF3, -S-CF3, fenilo y -O-bencilo;
    y los anillos de los sistemas de anillo monocíclicos o policíclicos arriba mencionados tienen en cada caso 5, 6 o 7 miembros y pueden presentar en cada caso 1, 2, 3, 4 o 5 heteroátomos como miembros del anillo seleccionados, independientemente entre sí, de entre el grupo consistente en oxígeno, nitrógeno y azufre;
    y los grupos arilo o heteroarilo dado el caso sustituidos arriba mencionados pueden estar sustituidos en cada caso con 1, 2, 3, 4 o 5 sustituyentes seleccionados, independientemente entre sí, de entre el grupo consistente en F, Cl, Br, I, -CN, -CF3, -SF5, -OH, -O-alquilo(C1-5), -O-alquenilo(C2-5), -NH2, -NO2, -O-CF3, -O-CHF2, -O-CH2F -S-CF3, -S-CHF2, -S-CH2F -SH, -S-alquilo(C1-5), -alquilo(C1-5), -C(=O)-O-alquilo(C1-5), -NH-alquilo(C1-5), N(alquilo(C1-5))2, -NH-C(=O)-O-alquilo(C1-5), -NH-C(=O)-alquilo(C1-5), -C(=O)-OH, -C(=O)-alquilo(C1-5), -C(=O)-NH2, -C(=O)-NH-alquilo(C1-5), -C(=O)-N-(alquilo(C1-5))2, -S(=O)2-NH2, -S(=O)2-NH-alquilo(C1-5), -(CH2)benzo[b]furanilo, -O-fenilo, -O-bencilo, fenilo, bencilo, pudiendo estar sustituida en cada caso la parte cíclica de -O-fenilo, -O-bencilo, fenilo, -(CH2)-benzo[b]furanilo y bencilo con 1, 2, 3, 4 o 5 sustituyentes seleccionados, independientemente entre sí, de entre el grupo consistente en F, Cl, Br, -OH, -CF3, -SF5, -CN, -NO2, -Oalquilo(C1-5), -alquilo(C1-5), -O-CF3, -S-CF3, fenilo y -O-bencilo; y
    los grupos heteroarilo arriba mencionados pueden presentar en cada caso 1, 2, 3, 4 o 5 heteroátomos seleccionados, independientemente entre sí, de entre el grupo consistente el oxígeno, azufre y nitrógeno como miembros del anillo;
    opcionalmente en cada caso en forma de uno de sus estereoisómeros puros, en particular de enantiómeros o diastereoisómeros, en forma de racematos o en forma de mezcla de estereoisómeros, en particular de enantiómeros y/o diastereoisómeros, en cualquier proporción de mezcla, o en cada caso en forma de sales correspondientes, o en cada caso en forma de solvatos correspondientes.
  2. 2. Compuestos según la reivindicación 1, caracterizados porque
    R1 representa -(CHR4)-(CH2)c-(CH2)d-C(=O)-OR5 con c = 0 o 1 y d = 0 o 1; -(CHR6)-(CHR7)e-Vf-(CH2)g-Wh(CH2)i-R8 con e = 0 o 1, f = 0 o 1, g = 0 o 1, h = 0 o 1 e i = 0 o 1, siendo V yW en cada caso, independientemente entre sí, iguales a O, S, NH, N(CH3) o N(C2H5); un grupo alquilo seleccionado de entre el grupo consistente en metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, isobutilo, terc-butilo, n-pentilo, secpentilo, -(CH2)-(CH2)-(C(CH3)3), n-hexilo, n-heptilo, n-octilo y -(CH2)-(CH)(C2H5)-(CH2)-(CH2)-(CH2)-(CH3), pudiendo estar sustituido el alquilo en cada caso con 1, 2, 3, 4 o 5 sustituyentes seleccionados, independientemente entre sí, de entre el grupo consistente en F, Cl, Br, I, -CN, -NO2, -OH, -O-alquilo(C1-5), -SH, -S-alquilo(C1-5), -NH2, -NH-alquilo(C1-5) y -N(alquil(C1-5))alquilo(C1-5)); un grupo alquenilo seleccionado de entre el grupo consistente en vinilo, 1-propenilo, 2-propenilo, 1-butenilo, 2-butenilo y 3-butenilo, pudiendo estar sustituido el alquenilo en cada caso con 1, 2, 3, 4 o 5 sustituyentes seleccionados, independientemente entre sí, de entre el grupo consistente en F, Cl, Br, I, -CN, -NO2, -OH, -O-alquilo(C1-5), -SH, -S-alquilo(C1-5), -NH2, NH-alquilo(C1-5) y -N(alquil(C1-5))alquilo(C1-5)); un grupo alquinilo seleccionado de entre el grupo consistente en etinilo, 1-propinilo, 2-propinilo, 1-butinilo, 2-butinilo y 3-butinilo, pudiendo estar sustituido el alquinilo en cada caso con 1, 2, 3, 4 o 5 sustituyentes seleccionados, independientemente entre sí, de entre el grupo consistente en F, Cl, Br, I, -CN, -NO2, -OH, -O-alquilo(C1-5), -SH, -S-alquilo(C1-5), -NH2, -NH-alquilo(C1-5) y -N(alquil(C1-5))alquilo(C1-5)); un grupo (hetero)cicloalifático seleccionado de entre el grupo consistente en ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, (6,6)-dimetil-[3.1.1]-bicicloheptilo, ciclopentenilo, ciclohexenilo, cicloheptenilo, imidazolidinilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidrotiofenilo, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, piperazinilo, tiomorfolinilo, tetrahidropiranilo, azepanilo, diazepanilo, ditiolanilo, indanilo, indenilo, (1,4)benzodioxanilo, (1,2,3,4)-tetrahidronaftilo, (1,2,3,4)-tetrahidroquinolinilo y (1,2,3,4)-tetrahidroquinazolinilo, pudiendo estar sustituido el grupo (hetero)cicloalifático en cada caso con 1, 2, 3, 4 o 5 sustituyentes seleccionados, independientemente entre sí, de entre el grupo consistente en oxo (=O), tioxo (=S), F, Cl, Br, I, -CN, -CF3, -SF5, -OH, -O-alquilo(C1-5), -NO2, -O-CF3, -S-CF3, -SH, -S-alquilo(C1-5), -alquilo(C1-5), -C(=O)-H, -C(=O)-alquilo(C1-5), -C(=O)-OH, -C(=O)-O-alquilo(C1-5), -(CH2)-C(=O)-OH, -(CH2)-C(=O)-O-alquilo(C1-5), -(CH2)benzo[b]furanilo, -O-fenilo, -O-bencilo, fenilo, bencilo, naftilo y -(CH2)-naftilo, pudiendo estar sustituida en cada caso la parte cíclica de los sustituyentes -O-fenilo, -O-bencilo, fenilo, -(CH2)-benzo[b]furanilo, bencilo, naftilo y (CH2)-naftilo con 1, 2, 3, 4 o 5 sustituyentes seleccionados, independientemente entre sí, de entre el grupo consistente en F, Cl, Br, -OH, -CF3, -SF5, -CN, -NO2, -O-alquilo(C1-5), -alquilo(C1-5), -O-CF3, -S-CF3, fenilo y -Obencilo;
    o un grupo seleccionado de entre el grupo consistente en fenilo, naftilo, (1,3)-benzodioxolilo, (1,4)benzodioxanilo, tiofenilo, furanilo, pirrolilo, pirazolilo, pirazinilo, piranilo, triazolilo, piridinilo, imidazolilo, indolilo, isoindolilo, benzo[b]furanilo, benzo[b]tiofenilo, tiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, piridazinilo, pirimidinilo, indazolilo, quinazolinilo, quinolinilo e isoquinolinilo, pudiendo estar sustituido el grupo en cada caso con 1, 2, 3, 4 o 5 sustituyentes seleccionados, independientemente entre sí, de entre el grupo consistente en F, Cl, Br, I, -CN, -CF3, -SF5, -OH, -O-alquilo(C1-5), -O-alquenilo(C2-5), -NH2, -NO2, -O-CF3, -O-CHF2, -O-CH2F, -S-CF3, -S-CHF2, -S-CH2F, -SH, -S-alquilo(C1-5), -alquilo(C1-5), -C(=O)-O-alquilo(C1-5), -NH-alquilo(C1-5), -N(alquilo(C1-5))2, -NHC(=O)-O-alquilo(C1-5), -NH-C(=O)-alquilo(C1-5), -C(=O)-H, -C(=O)-alquilo(C1-5), -C(=O)-NH2, -C(=O)-NHalquilo(C1-5), -C(=O)-N-(alquilo(C1-5))2, -S(=O)2-NH2, -S(=O)2-NH-alquilo(C1-5), -(CH2)-benzo[b]furanilo, -O-fenilo, -O-bencilo, fenilo y bencilo, pudiendo estar sustituida en cada caso la parte cíclica de -O-fenilo, -O-bencilo, fenilo, -(CH2)-benzo[b]furanilo y bencilo con 1, 2, 3, 4 o 5 sustituyentes seleccionados, independientemente entre sí, de entre el grupo consistente en F, Cl, Br, -OH, -CF3, -SF5, -CN, -NO2, -O-alquilo(C1-5), -alquilo(C1-5), O-CF3, -S-CF3, fenilo y -O-bencilo;
    R2 representa un grupo hidrógeno; -(CH2)-R9; o un grupo alquilo seleccionado de entre el grupo consistente en metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, isobutilo, terc-butilo, n-pentilo, sec-pentilo, (CH2)-(CH2)-(C(CH3)3), n-hexilo, n-heptilo, n-octilo y -(CH2)-(CH)(C2H5)-(CH2)-(CH2)-(CH2)-(CH3), pudiendo estar sustituido el alquilo en cada caso con 1, 2, 3, 4 o 5 sustituyentes seleccionados, independientemente entre sí, de entre el grupo consistente en F, Cl, Br, I, -CN, -NO2, -OH, -O-CH3, -O-C2H5, -SH, -S-CH3, -S-C2H5, - NH2, -NH-CH3, -NH-C2H5, -N(CH3)2, -N(C2H5)2 y -N(CH3)(C2H5); o
    R1 y R2, junto con el átomo de nitrógeno que los une como miembro de anillo, forman un grupo heterocicloalifático seleccionado de entre el grupo consistente en imidazolidinilo, (1,3)-tiazolidinilo, piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, (1,2,3,6)-tetrahidropiridinilo y (1,2,3,4)-tetrahidropiridinilo, pudiendo estar sustituido el grupo heterocicloalifático en cada caso con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados, independientemente entre sí, de entre el grupo consistente en R10, -C(=O)-R11 y -(CH2)-NH-C(=O)-R12;
    R3 representa -C(=O)-NR13R14; -C(=O)-R15; -C(=O)-(CH2)-X-(CH2)-C(=O)-OR16 o -C(=O)-X-(CH2)-C(=O)-OR16, siendo X en cada caso igual a O, S, NH, N(CH3), N(C2H5) o CR17R18; o -C(=O)-(CH2)-(CH2)-(CH2)-C(=O)-OR16; -C(=O)-(CHR19)-NH-C(=O)-OR20; -C(=O)-(CH2)-R21, -C(=O)-(CH2)-Y-R21, -C(=O)-(CH2)-Y-(CH2)-R21 o -C(=O)-(CH2)-(CH2)-(CH2)-Y-R21, siendo Y en cada caso igual a O, S, NH, N(CH3) o N(C2H5); -C(=O)-(CH=CH)-R22; -S(=O)2-R23; -S(=O)2-NR24R25; -C(=S)-NR26-R27, -C(=S)-NR26-(CH2)-R27, -C(=S)-NR26(CH2)-(CH2)-R27 o -C(=S)-NR26-(CH2)-(CH2)-Z-R27, siendo Z igual a O, S, NH, N(CH3) o N(C2H5); -C(=S)-NR26-(CHR28)-R29; -C(=S)-NR26-C(=O)-R30; o -(CH2)-R31;
    R4 representa -C(=O)-NH2; hidrógeno; un grupo alquilo seleccionado de entre el grupo consistente en metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, isobutilo, terc-butilo, n-pentilo, sec-pentilo, -(CH2)-(CH2)(C(CH3)3), n-hexilo, n-heptilo, n-octilo y -(CH2)-(CH)(C2H5)-(CH2)-(CH2)-(CH2)-(CH3), pudiendo estar sustituido el alquilo en cada caso con 1, 2, 3, 4 o 5 sustituyentes seleccionados, independientemente entre sí, de entre el grupo consistente en F, Cl, Br, I, -CN, -NO2, -OH, -O-alquilo(C1-5), -SH, -S-alquilo(C1-5), -NH2, -NH-alquilo(C1-5) y -N(alquil(C1-5))(alquilo(C1-5)); o un grupo alquenilo seleccionado de entre vinilo, 1-propenilo, 2-propenilo, 1butenilo, 2-butenilo y 3-butenilo, pudiendo estar sustituido el alquenilo en cada caso con 1, 2, 3, 4 o 5 sustituyentes seleccionados, independientemente entre sí, de entre el grupo consistente F, Cl, Br, I, -CN, -NO2, -OH, -O-alquilo(C1-5), -SH, -S-alquilo(C1-5), -NH2, -NH-alquilo(C1-5) y -N(alquil(C1-5))(alquilo(C1-5));
    R5, R17, R18, R24 y R25 representan en cada caso, independientemente entre sí, un grupo alquilo seleccionado de entre metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, isobutilo, terc-butilo, n-pentilo, sec-pentilo,
    (CH2)-(CH2)-(C(CH3)3), n-hexilo, n-heptilo, n-octilo y -(CH2)-(CH)(C2H5)-(CH2)-(CH2)-(CH2)-(CH3), pudiendo estar sustituido el alquilo en cada caso con 1, 2, 3, 4 o 5 sustituyentes seleccionados, independientemente entre sí, de entre el grupo consistente en F, Cl, Br, I, -CN, -NO2, -OH, -O-CH3, -O-C2H5, -SH, -S-CH3, -S-C2H5, -NH2, -NH-CH3, -NH-C2H5, -N(CH3)2, -N(C2H5)2 y -N(CH3)(C2H5); o un grupo alquenilo seleccionado de entre vinilo, 1-propenilo, 2-propenilo, 1-butenilo, 2-butenilo y 3-butenilo, pudiendo estar sustituido el alquenilo en cada caso con 1, 2, 3, 4 o 5 sustituyentes seleccionados, independientemente entre sí, de entre el grupo consistente en F, Cl, Br, I, -CN, -NO2, -OH, -O-CH3, -O-C2H5, -SH, -S-CH3, -S-C2H5, -NH2, -NH-CH3, -NH-C2H5, -N(CH3)2, N(C2H5)2 y -N(CH3)(C2H5);
    R6, R7, R13, R16 y R26 representan en cada caso, independientemente entre sí, un grupo hidrógeno; un grupo alquilo seleccionado de entre metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, isobutilo, terc-butilo, npentilo, sec-pentilo, -(CH2)-(CH2)-(C(CH3)3), n-hexilo, n-heptilo, n-octilo y -(CH2)-(CH)(C2H5)-(CH2)-(CH2)-(CH2)(CH3), pudiendo estar sustituido el alquilo en cada caso con 1, 2, 3, 4 o 5 sustituyentes seleccionados, independientemente entre sí, entre el grupo consistente en F, Cl, Br, I, -CN, -NO2, -OH, -O-CH3, -O-C2H5, -SH, S-CH3, -S-C2H5, -NH2, -NH-CH3, -NH-C2H5, -N(CH3)2, -N(C2H5)2 y -N(CH3)(C2H5); o un grupo alquenilo seleccionado de entre vinilo, 1-propenilo, 2-propenilo, 1-butenilo, 2-butenilo y 3-butenilo, pudiendo estar sustituido el alquenilo en cada caso con 1, 2, 3, 4 o 5 sustituyentes seleccionados, independientemente entre sí, de entre el grupo consistente en F, Cl, Br, I, -CN, -NO2, -OH, -O-CH3, -O-C2H5, -SH, -S-CH3, -S-C2H5, -NH2, -NH-CH3, -NH-C2H5, -N(CH3)2, -N(C2H5)2 y -N(CH3)(C2H5);
    R8, R9, R21, R22, R23, R30 y R31 representan en cada caso, independientemente entre sí, un grupo (hetero)cicloalifático seleccionado de entre ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclopentenilo, ciclohexenilo, cicloheptenilo, imidazolidinilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidrotiofenilo, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, piperazinilo, tiomorfolinilo, tetrahidropiranilo, azepanilo, diazepanilo, ditiolanilo, indanilo, indenilo, (1,4)-benzodioxanilo, (1,2,3,4)-tetrahidronaftilo, (1,2,3,4)-tetrahidroquinolinilo y (1,2,3,4)tetrahidroquinazolinilo, pudiendo estar sustituido el grupo (hetero)cicloalifático en cada caso con 1, 2, 3, 4 o 5 sustituyentes seleccionados, independientemente entre sí, entre el grupo consistente en oxo (=O), tioxo (=S), F, Cl, Br, I, -CN, -CF3, -SF5, -OH, -O-alquilo(C1-5), -NH2, -NO2, -O-CF3, -S-CF3, -SH, -S-alquilo(C1-5), -alquilo(C15), -C(=O)-H, -C(=O)-alquilo(C1-5), -C(=O)-OH, -C(=O)-O-alquilo(C1-5), -(CH2)-C(=O)-OH, -(CH2)-C(=O)-Oalquilo(C1-5), -NH-alquilo(C1-5), -N(alquilo(C1-5))2, -(CH2)-benzo[b]furanilo, -O-fenilo, -O-bencilo, fenilo, bencilo, naftilo y -(CH2)-naftilo, pudiendo estar sustituida en cada caso la parte cíclica de -O-fenilo, -O-bencilo, fenilo, -(CH2)-benzo[b]furanilo, bencilo, naftilo y -(CH2)-naftilo con 1, 2, 3, 4 o 5 sustituyentes seleccionados, independientemente entre sí, de entre el grupo consistente en F, Cl, Br, -OH, -CF3, -SF5, -CN, -NO2, -Oalquilo(C1-5), -alquilo(C1-5), -O-CF3, -S-CF3, fenilo y -O-bencilo; o un grupo seleccionado de entre fenilo, naftilo, (1,3)-benzodioxolilo, (1,4)-benzodioxanilo, tiofenilo, furanilo, pirrolilo, pirazolilo, pirazinilo, piranilo, triazolilo, piridinilo, imidazolilo, indolilo, isoindolilo, benzo[b]furanilo, benzo[b]tiofenilo, tiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, piridazinilo, pirimidinilo, indazolilo, quinazolinilo, quinolinilo e isoquinolinilo, pudiendo estar sustituido el grupo en cada caso con 1, 2, 3, 4 o 5 sustituyentes seleccionados, independientemente entre sí, entre el grupo consistente en F, Cl, Br, I, -CN, -CF3, -SF5, -OH, -O-alquilo(C1-5), -O-alquenilo(C2-5), -NH2, -NO2, -O-CF3, -O-CHF2, -O-CH2F, -S-CF3, -S-CHF2, -S-CH2F, -SH, -S-alquilo(C1-5), -alquilo(C1-5), -C(=O)-O-alquilo(C1-5), -NHalquilo(C1-5), -N(alquilo(C1-5))2, -NH-C(=O)-O-alquilo(C1-5), -NH-C(=O)-alquilo(C1-5), -C(=O)-H, -C(=O)-alquilo(C15), -C(=O)-NH2, -C(=O)-NH-alquilo(C1-5), -C(=O)-N-(alquilo(C1-5))2, -S(=O)2-NH2, -S(=O)2-NH-alquilo(C1-5), -(CH2)-benzo[b]furanilo, -O-fenilo, -O-bencilo, fenilo y bencilo, pudiendo estar sustituida en cada caso la parte cíclica de -O-fenilo, -O-bencilo, fenilo, -(CH2)-benzo[b]furanilo y bencilo con 1, 2, 3, 4 o 5 sustituyentes seleccionados, independientemente entre sí, de entre el grupo consistente en F, Cl, Br, -OH, -CF3, -SF5, -CN, -NO2, -O-alquilo(C1-5), -alquilo(C1-5), -O-CF3, -S-CF3, fenilo y -O-bencilo;
    R10, R11, R12, R14 y R20 representan en cada caso, independientemente entre sí, un grupo alquilo seleccionado de entre metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, isobutilo, terc-butilo, n-pentilo, sec-pentilo, (CH2)-(CH2)-(C(CH3)3), n-hexilo, n-heptilo, n-octilo y -(CH2)-(CH)(C2H5)-(CH2)-(CH2)-(CH2)-(CH3), pudiendo estar sustituido el alquilo en cada caso con 1, 2, 3, 4 o 5 sustituyentes seleccionados, independientemente entre sí, de entre el grupo consistente en F, Cl, Br, I, -CN, -NO2, -OH, -O-alquilo(C1-5), -SH, -S-alquilo(C1-5), -NH2, -NH-alquilo(C1-5) y -N(alquil(C1-5))(alquilo(C1-5)); un grupo (hetero)cicloalifático seleccionado de entre ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclopentenilo, ciclohexenilo, cicloheptenilo, imidazolidinilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidrotiofenilo, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, piperazinilo, tiomorfolinilo, tetrahidropiranilo, azepanilo, diazepanilo, ditiolanilo, indanilo e indenilo, pudiendo estar sustituido el grupo (hetero)cicloalifático en cada caso con 1, 2, 3, 4 o 5 sustituyentes seleccionados, independientemente entre sí, de entre el grupo consistente en oxo (=O), tioxo (=S), F, Cl, Br, I, -CN, -CF3, -SF5, -OH, -O-alquilo(C15), -NH2, -NO2, -O-CF3, -S-CF3, -SH, -S-alquilo(C1-5), -alquilo(C1-5), -C(=O)-H, -C(=O)-alquilo(C1-5), -C(=O)-OH, C(=O)-O-alquilo(C1-5), -(CH2)-C(=O)-OH, -(CH2)-C(=O)-O-alquilo(C1-5), -NH-alquilo(C1-5), -N(alquilo(C1-5))2, (CH2)-benzo[b]furanilo, -O-fenilo, -O-bencilo, fenilo, bencilo, naftilo y -(CH2)-naftilo, pudiendo estar sustituida en cada caso la parte cíclica de los sustituyentes -O-fenilo, -O-bencilo, fenilo, -(CH2)-benzo[b]furanilo, bencilo, naftilo y -(CH2)-naftilo con 1, 2, 3, 4 o 5 sustituyentes seleccionados, independientemente entre sí, de entre el grupo consistente en F, Cl, Br, -OH, -CF3, -SF5, -CN, -NO2, -O-alquilo(C1-5), -alquilo(C1-5), -O-CF3, -alquilo(C1-5), -S-CF3, fenilo y -O-bencilo, y pudiendo estar unido en caso dado el grupo (hetero)cicloalifático a través de un grupo -(CH2)-, -CH(CH3)-, -(CH2)-(CH2)-, -(CH2)-(CH2)-(CH2)- o -(CH2)-(CH=CH)-; o un grupo seleccionado de entre fenilo, naftilo, tiofenilo, furanilo, pirrolilo, pirazolilo, piranilo, triazolilo, piridinilo, imidazolilo, indolilo, isoindolilo, benzo[b]furanilo, benzo[b]tiofenilo, tiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, piridazinilo, pirazinilo, pirimidinilo, indazolilo, quinazolinilo, quinolinilo, isoquinolinilo y tieno[2,3-d]pirimidinilo, pudiendo el grupo estar sustituido en cada caso con 1, 2, 3, 4 o 5 sustituyentes seleccionados, independientemente entre sí, de entre el grupo consistente en F, Cl, Br, I, -CN, -CF3, -SF5, -OH, -O-alquilo(C1-5), -O-alquenilo(C2-5), -NH2, -NO2, -O-CF3, -O-CHF2, -O-CH2F, -S-CF3, -S-CHF2, -S-CH2F, -SH, -S-alquilo(C1-5), -alquilo(C1-5), -C(=O)-O-alquilo(C1-5), -NHalquilo(C1-5), -N(alquilo(C1-5))2, -NH-C(=O)-O-alquilo(C1-5), -NH-C(=O)-alquilo(C1-5), -C(=O)-H, -C(=O)-alquilo(C15), -C(=O)-NH2, -C(=O)-NH-alquilo(C1-5), -C(=O)-N-(alquilo(C1-5))2, -S(=O)2-NH2, -S(=O)2-NH-alquilo(C1-5), -(CH2)-benzo[b]furanilo, -O-fenilo, -O-bencilo, fenilo y bencilo, y/o unido a través de un grupo -(CH2)-, -CH(CH3)-, -(CH2)-(CH2)-, -(CH2)-(CH2)-(CH2)- o -(CH2)-(CH=CH)-, pudiendo estar sustituida en cada caso la parte cíclica de los sustituyentes -O-fenilo, -O-bencilo, fenilo, -(CH2)-benzo[b]furanilo y bencilo con 1, 2, 3, 4 o 5 sustituyentes seleccionados, independientemente entre sí, de entre el grupo consistente en F, Cl, Br, -OH, -CF3, -SF5, -CN, -NO2, -O-alquilo(C1-5), -alquilo(C1-5), -O-CF3, -S-CF3, fenilo y -O-bencilo;
    R15 y R27 representan en cada caso, independientemente entre sí, un grupo alquilo seleccionado de entre metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, isobutilo, terc-butilo, n-pentilo, sec-pentilo, -(CH2)-(CH2)(C(CH3)3), n-hexilo, n-heptilo, n-octilo y -(CH2)-(CH)(C2H5)-(CH2)-(CH2)-(CH2)-(CH3), pudiendo estar sustituido el alquilo en cada caso con 1, 2, 3, 4 o 5 sustituyentes seleccionados, independientemente entre sí, de entre el grupo consistente en F, Cl, Br, I, -CN, -NO2, -OH, -O-CH3, -O-C2H5, -SH, -S-CH3, -S-C2H5, -NH2, -NH-CH3, -NH-C2H5, -N(CH3)2, -N(C2H5)2 y -N(CH3)(C2H5); un radical alquenilo seleccionado de entre vinilo, 1-propenilo, 2propenilo, 1-butenilo, 2-butenilo y 3-butenilo, pudiendo estar sustituido el alquenilo en cada caso con 1, 2, 3, 4 o 5 sustituyentes seleccionados, independientemente entre sí, de entre el grupo consistente en F, Cl, Br, I, -CN, -NO2, -OH, -O-CH3, -O-C2H5, -SH, -S-CH3, -S-C2H5, -NH2, -NH-CH3, -NH-C2H5, -N(CH3)2, -N(C2H5)2 y N(CH3)(C2H5); un grupo (hetero)cicloalifático seleccionado de entre ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclopentenilo, ciclohexenilo, cicloheptenilo, imidazolidinilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidrotiofenilo, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, piperazinilo, tiomorfolinilo, tetrahidropiranilo, azepanilo, diazepanilo, ditiolanilo y 7,7-dimetil-2-oxa-biciclo[2.2.1]heptilo, pudiendo estar sustituido el grupo (hetero)cicloalifático en cada caso con 1, 2, 3, 4 o 5 sustituyentes seleccionados, independientemente entre sí, de entre el grupo consistente en oxo (=O), tioxo (=S), F, Cl, Br, I, -CN, -CF3, -SF5, -OH, -O-alquilo(C1-5), -NH2, -NO2, -O-CF3, -S-CF3, -SH, -S-alquilo(C1-5), -alquilo(C1-5), -C(=O)-H, -C(=O)-alquilo(C1-5), -C(=O)-OH, -C(=O)-Oalquilo(C1-5), -(CH2)-C(=O)-OH, -(CH2)-C(=O)-O-alquilo(C1-5), -NH-alquilo(C1-5), -N(alquilo(C1-5))2, -O-fenilo, -Obencilo, fenilo y bencilo, pudiendo estar sustituida en cada caso la parte cíclica de -O-fenilo, -O-bencilo, fenilo y bencilo con 1, 2, 3, 4 o 5 sustituyentes seleccionados, independientemente entre sí, de entre el grupo consistente en F, Cl, Br, -OH, -CF3, -SF5, -CN, -NO2, -O-alquilo(C1-5), -alquilo(C1-5), -O-CF3, -S-CF3, fenilo y -Obencilo; o un grupo seleccionado de entre fenilo, naftilo, (1,3)-benzodioxolilo, (1,4)-benzodioxanilo, tiofenilo, furanilo, pirrolilo, pirazolilo, piranilo, triazolilo, piridinilo, imidazolilo, indolilo, isoindolilo, benzo[b]furanilo, benzo[b]tiofenilo, tiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, piridazinilo, pirazinilo, pirimidinilo, indazolilo, quinazolinilo, quinolinilo e isoquinolinilo, pudiendo el grupo estar sustituido en cada caso con 1, 2, 3, 4 o 5 sustituyentes seleccionados, independientemente entre sí, de entre el grupo consistente en F, Cl, Br, I, -CN, -CF3, -SF5, -OH, -O-alquilo(C1-5), -O-alquenilo(C2-5), -NH2, -NO2, -O-CF3, -O-CHF2, -O-CH2F, -S-CF3, -S-CHF2, -S-CH2F, -SH, -Salquilo(C1-5), -alquilo(C1-5), -C(=O)-O-alquilo(C1-5), -NH-alquilo(C1-5), -N(alquilo(C1-5))2, -NH-C(=O)-O-alquilo(C15), -NH-C(=O)-alquilo(C1-5), -C(=O)-H, -C(=O)-alquilo(C1-5), -C(=O)-NH2, -C(=O)-NH-alquilo(C1-5), -C(=O)-N(alquilo(C1-5))2, -S(=O)2-NH2, -S(=O)2-NH-alquilo(C1-5), -(CH2)-benzo[b]furanilo, -O-fenilo, -O-bencilo, fenilo y bencilo, pudiendo estar sustituida en cada caso la parte cíclica de -O-fenilo, -O-bencilo, fenilo y bencilo con 1, 2, 3, 4 o 5 sustituyentes seleccionados, independientemente entre sí, de entre el grupo consistente en F, Cl, Br, -OH, -CF3, -SF5, -CN, -NO2, -O-alquilo(C1-5), -alquilo(C1-5), -O-CF3, -S-CF3, fenilo y -O-bencilo;
    R19 representa un grupo seleccionado de entre fenilo, naftilo, tiofenilo, furanilo y piridinilo, pudiendo el grupo estar sustituido en cada caso con 1, 2, 3, 4 o 5 sustituyentes seleccionados, independientemente entre sí, de entre el grupo consistente en F, Cl, Br, I, -CN, -CF3, -SF5, -OH, -O-CH3, -O-C2H5, -O-CH(CH3)2, -O-CH2-CH2-CH2-CH3, -NH2, -NO2, -O-CF3, -O-CHF2, -O-CH2F, -S-CF3, -S-CHF2, -S-CH2-F, -SH, -S-CH3, -S-C2H5, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, isobutilo, terc-butilo, -C(=O)-O-CH3, -C(=O)-O-C2H5, N(CH3)2, -N(C2H5)2, -N(H)(CH3), -N(H)(C2H5), -NH-C(=O)-CH3, -NH-C(=O)-C2H5, -C(=O)-H, -C(=O)-CH3, C(=O)-C2H5, -C(=O)-NH2, -C(=O)-NH-CH3, -C(=O)-N-(CH3)2, fenilo y bencilo y/o unido a través de un grupo (CH2)-, -(CH2)-(CH2)- o -(CH2)-O-(CH2)-; y
    R28 y R29 representan en cada caso, independientemente entre sí, un grupo alquilo seleccionado de entre metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, isobutilo, terc-butilo, n-pentilo, sec-pentilo, -(CH2)-(CH2)(C(CH3)3), n-hexilo, n-heptilo, n-octilo y -(CH2)-(CH)(C2H5)-(CH2)-(CH2)-(CH2)-(CH3), pudiendo estar sustituido el alquilo en cada caso con 1, 2, 3, 4 o 5 sustituyentes seleccionados, independientemente entre sí, de entre el grupo consistente en F, Cl, Br, I, -CN, -NO2, -OH, -O-CH3, -O-C2H5, -SH, -S-CH3, -S-C2H5, -NH2, -NH-CH3, -NH-C2H5, -N(CH3)2, -N(C2H5)2 y -N(CH3)(C2H5); o un grupo seleccionado de entre fenilo, naftilo, tiofenilo, furanilo, pirrolilo, pirazolilo, piranilo, triazolilo, piridinilo, imidazolilo, indolilo, isoindolilo, benzo[b]furanilo, benzo[b]tiofenilo, tiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, piridazinilo, pirazinilo, pirimidinilo, indazolilo, quinazolinilo, quinolinilo e isoquinolinilo, pudiendo estar sustituido el grupo en cada caso con 1, 2, 3, 4 o 5 sustituyentes seleccionados, independientemente entre sí, de entre el grupo consistente en F, Cl, Br, I, -CN, -CF3, -SF5, -OH, -O-CH3, -O
    C2H5, -O-CH(CH3)2, -O-CH2-CH2-CH2-CH3, -O-CH2-CH=CH2, -NH2, -NO2, -O-CF3, -O-CHF2, -O-CH2F, -S-CF3,
    S-CHF2, -S-CH2F, -SH, -S-CH3, -S-C2H5, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, isobutilo, terc
    butilo, -C(=O)-O-CH3, -C(=O)-O-C2H5, -N(CH3)2, -N(C2H5)2, -N(H)(CH3), -N(H)(C2H5), -NH-C(=O)-CH3, -NH
    5
    C(=O)-C2H5, -C(=O)-H, -C(=O)-CH3, -C(=O)-C2H5, -C(=O)-NH2, -C(=O)-NH-CH3, -C(=O)-N-(CH3)2, -S(=O)2-NH2, -S(=O)2-CH3, fenilo y bencilo;
    opcionalmente en cada caso en forma de uno de sus estereoisómeros puros, en particular de enantiómeros o
    diastereoisómeros, en forma de racematos o en forma de mezcla de estereoisómeros, en particular de
    enantiómeros y/o diastereoisómeros, en cualquier proporción de mezcla, o en cada caso en forma de sales
    correspondientes, o en cada caso en forma de solvatos correspondientes.
    10
    3. Compuestos según la reivindicación 1 o 2, caracterizados porque
    R1 representa -(CHR4)-C(=O)-OR5 , -(CHR4)-(CH2)-C(=O)-OR5 o -(CHR4)-(CH2)-(CH2)-C(=O)-OR5; -(CHR6)-R8, -(CHR6)-(CHR7)-R8, -(CHR6)-(CHR7)-V-R8, -(CHR6)-(CHR7)- (CH2)-R8, -(CHR6)-(CHR7)-(CH2)-W-R8 o -(CHR6)-(CHR7)-(CH2)-W-(CH2)-R8, siendo V y W en cada caso, independientemente entre sí, iguales a O, S,
    15
    NH, N(CH3) o N(C2H5); un grupo alquilo seleccionado de entre el grupo consistente en metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, sec
    butilo, isobutilo, terc-butilo, n-pentilo, sec-pentilo, -(CH2)-(CH2)-(C(CH3)3), n-hexilo, n-heptilo, n-octilo y -(CH2)
    (CH)(C2H5)-(CH2)-(CH2)-(CH2)-(CH3), pudiendo estar sustituido el alquilo en cada caso con 1, 2, 3, 4 o 5
    sustituyentes seleccionados, independientemente entre sí, de entre el grupo consistente en F, Cl, Br, I, -CN,
    20
    NO2, -OH, -O-CH3, -O-C2H5, -SH, -S-CH3, -S-C2H5, -NH2, -NH-CH3, -NH-C2H5, -N(CH3)2, -N(C2H5)2 y N(CH3)(C2H5); un grupo alquinilo seleccionado de entre etinilo, 1- propinilo, 2-propinilo, 1-butinilo, 2-butinilo y 3
    butinilo; un grupo (hetero)cicloalifático seleccionado de entre ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo,
    cicloheptilo, (6,6)-dimetil-[3.1.1]-bicicloheptilo, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, indanilo
    e
    indenilo, pudiendo estar sustituido el grupo (hetero)cicloalifático en cada caso con 1, 2, 3, 4 o 5 sustituyentes
    25
    seleccionados, independientemente entre sí, de entre el grupo consistente en oxo (=O), tioxo (=S), F, Cl, Br, I, -CN, -CF3, -SF5, -OH, -O-CH3, -O-C2H5, -NO2, -O-CF3, -S-CF3, -SH, -S-CH3, -S-C2H5, metilo, etilo, n-propilo,
    isopropilo, n-butilo, sec-butilo, isobutilo, terc-butilo, -C(=O)-H, -C(=O)-CH3, -C(=O)-C2H5, -C(=O)-C(CH3)3, -
    C(=O)-OH, -C(=O)-O-CH3, -C(=O)-O-C2H5, -(CH2)-C(=O)-OH, -(CH2)-C(=O)-O-CH3, -(CH2)-C(=O)-O-C2H5,
    -(CH2)-benzo[b]furanilo, -O-fenilo, -O-bencilo, fenilo, bencilo, naftilo y -(CH2)-naftilo, pudiendo estar sustituida la
    30
    parte cíclica de los grupo bencilo con 1, 2, 3, 4 o 5 sustituyentes seleccionados, independientemente entre sí, entre el grupo consistente en F, Cl, Br, -OH, -CF3, -SF5, -CN, -NO2, O-CH3, -O-C2H5 y -O-CF3;
    o un grupo seleccionado de entre fenilo, naftilo, (1,3)-benzodioxolilo, (1,4)-benzodioxanilo, tiofenilo, furanilo,
    piridinilo, imidazolilo e indolilo, pudiendo estar sustituido el grupo en cada caso con 1, 2, 3, 4 o 5 sustituyentes
    seleccionados, independientemente entre sí, de entre el grupo consistente en F, Cl, Br, I, -CN, -CF3, -SF5, -OH,
    35
    -O-CH3, -O-C2H5, -NH2, -NO2, -O-CF3, -O-CHF2, -O-CH2F, -S-CF3, -S-CHF2, -S-CH2F, -SH, metilo, etilo, npropilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, isobutilo y terc-butilo;
    R2
    representa hidrógeno o -(CH2)-R9 o
    R1 y R2, junto con el átomo de nitrógeno que los une como miembro de anillo, forman un grupo seleccionado de
    entre
    R3 representa -C(=O)-NR13R14; -C(=O)-R15; -C(=O)-(CH2)-O-(CH2)-C(=O)-OR16, -C(=O)-(CH2)-CR17R18(CH2)-C(=O)-OR16, -C(=O)-CR17R18-(CH2)-C(=O)-OR16 o -C(=O)-(CH2)-(CH2)-(CH2)-C(=O)-OR16; -C(=O)(CHR19)-NH-C(=O)-OR20; -C(=O)-(CH2)-R21, -C(=O)-(CH2)-O-R21, -C(=O)-(CH2)-O-(CH2)-R21 o -C(=O)-(CH2)(CH2)-(CH2)-O-R21; -C(=O)-(CH=CH)-R22; -S(=O)2-R23; -S(=O)2-NR24R25; -C(=S)-NR26-R27, -C(=S)-NR26-(CH2)-R27, -C(=S)-NR26-(CH2)-(CH2)-R27 o -C(=S)-NR26-(CH2)-(CH2)-O-R27; -C(=S)-NR26-(CHR28)-R29; -C(=S)-NR26C(=O)-R30 o -(CH2)-R31;
    R4 representa -C(=O)-NH2, hidrógeno o un grupo alquilo seleccionado de entre el grupo consistente en metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, isobutilo, terc-butilo, n-pentilo, sec-pentilo, -(CH2)-(CH2)(C(CH3)3), n-hexilo, n-heptilo, n-octilo y -(CH2)-(CH)(C2H5)-(CH2)-(CH2)-(CH2)-(CH3), pudiendo estar sustituido el alquilo en cada caso con 1, 2, 3, 4 o 5 sustituyentes seleccionados, independientemente entre sí, de entre el grupo consistente en F, Cl, Br, I, -CN, -NO2, -OH, -O-CH3, -O-C2H5, -SH, -S-CH3, -S-C2H5, -NH2, -NH-CH3, -NH-C2H5, -N(CH3)2, -N(C2H5)2 y -N(CH3)(C2H5);
    R5 representa un grupo alquilo seleccionado de entre metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, secbutilo, isobutilo y terc-butilo;
    R6, R7 y R16 representan en cada caso, independientemente entre sí, hidrógeno o un grupo alquilo seleccionado de entre metilo, etilo, n-propilo e isopropilo;
    R8, R9, R21, R22, R23, R30 y R31 representan en cada caso, independientemente entre sí, un grupo (hetero)cicloalifático seleccionado de entre el grupo consistente en ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, indanilo e indenilo, pudiendo estar sustituido el grupo (hetero)cicloalifático en cada caso con 1, 2, 3, 4 o 5 sustituyentes seleccionados, independientemente entre sí, entre el grupo consistente en oxo (=O), tioxo (=S), F, Cl, Br, I, -CN, -CF3, -SF5, -OH, -O-CH3, -O-C2H5, -NH2, -NO2, -O-CF3, -S-CF3, -SH, -S-CH3, -S-C2H5, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, nbutilo, sec-butilo, isobutilo, terc-butilo, -C(=O)-H, -C(=O)-CH3, -C(=O)-C2H5, -C(=O)-C(CH3)3, -C(=O)-OH, C(=O)-O-CH3, -C(=O)-O-C2H5, -(CH2)-C(=O)-OH, -(CH2)-C(=O)-O-CH3, -(CH2)-C(=O)-O-C2H5, -N(CH3)2, N(C2H5)2, -N(H)(CH3), -N(H)(C2H5), fenilo y bencilo; o un grupo seleccionado de entre el grupo consistente en fenilo, naftilo, (1,3)-benzodioxolilo, (1,4)-benzodioxanilo, tiofenilo, furanilo, piridinilo, imidazolilo, indolilo e isoindolilo, pudiendo estar sustituido el grupo en cada caso con 1, 2, 3, 4 o 5 sustituyentes seleccionados, independientemente entre sí, de entre el grupo consistente en F, Cl, Br, I, -CN, -CF3, -SF5, -OH, -O-CH3, -O-C2H5, -O-CH(CH3)2, -O-CH2-CH2-CH2-CH3, -O-CH2-CH=CH2, -NH2, -NO2, -O-CF3, -O-CHF2, -O-CH2F, -S-CF3, -S-CHF2, -S-CH2F, -SH, -S-CH3, -S-C2H5, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, isobutilo, tercbutilo, -(CH2)-C(=O)-O-CH3, -(CH2)-C(=O)-O-C2H5, -N(CH3)2, -N(C2H5)2, -N(H)(CH3), -N(H)(C2H5), -C(=O)-H, C(=O)-CH3, -C(=O)-C2H5, -C(=O)-NH2, -S(=O)2-NH2, -S(=O)2-NH-CH3, -O-fenilo, -O-bencilo, fenilo y bencilo;
    R10, R11, R12, R14 y R20 representan en cada caso, independientemente entre sí, un grupo alquilo seleccionado de entre metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, isobutilo, terc-butilo, n-pentilo, sec-pentilo, (CH2)-(CH2)-(C(CH3)3), n-hexilo, n-heptilo y n-octilo, pudiendo estar sustituido el alquilo en cada caso con 1, 2, 3, 4 o 5 sustituyentes seleccionados, independientemente entre sí, de entre el grupo consistente en -N(CH3)2, N(C2H5)2, F, Cl y Br; un grupo cicloalifático seleccionado de entre morfolinilo, piperidinilo, piperazinilo, pirrolidinilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo, pudiendo el grupo cicloalifático estar sustituido en cada caso con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados, independientemente entre sí, de entre el grupo consistente en F, Cl, Br, I, -CN, -CF3, -SF5, -OH, -O-CH3, -O-C2H5, -NH2, -NO2, -O-CF3, -S-CF3, -SH, -S-CH3, -S-C2H5, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, isobutilo, terc-butilo, -C(=O)-H, -C(=O)-CH3, -C(=O)-C2H5, -C(=O)-C(CH3)3, -C(=O)-OH, -C(=O)-O-CH3, -C(=O)-O-C2H5, -(CH2)-C(=O)-OH, -(CH2)-C(=O)-O-CH3, -(CH2)C(=O)-O-C2H5, -N(CH3)2, -N(C2H5)2, -N(H)(CH3), -N(H)(C2H5), fenilo y bencilo, y/o unido a través de un grupo -(CH2)- o -(CH2)-(CH2)-; o un grupo seleccionado de entre fenilo, naftilo, tiofenilo, furanilo, pirrolilo, pirazolilo, piranilo, triazolilo, piridinilo, imidazolilo, indolilo, isoindolilo, benzo[b]furanilo, benzo[b]tiofenilo, tiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, piridazinilo, pirazinilo, pirimidinilo, indazolilo, quinazolinilo, quinolinilo, isoquinolinilo y tieno[2,3-d]pirimidinilo, pudiendo el grupo estar sustituido en cada caso con 1, 2, 3, 4 o 5 sustituyentes seleccionados, independientemente entre sí, de entre el grupo consistente en F, Cl, Br, I, -CN, -CF3, -SF5, -OH, -O-CH3, -O-C2H5, -O-CH(CH3)2, -O-CH2-CH2-CH2-CH3, -O-CH2-CH=CH2, -NH2, -NO2, -O-CF3, -O-CHF2, -O-CH2F, -S-CF3, -S-CHF2, -S-CH2F, -SH, -S-CH3, -S-C2H5, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, isobutilo, terc-butilo, -C(=O)-O-CH3, -C(=O)-O-C2H5, -N(CH3)2, -N(C2H5)2, -N(H)(CH3), -N(H)(C2H5), -C(=O)-H, C(=O)-CH3, -C(=O)-C2H5, -C(=O)-NH2, -C(=O)-NH-CH3, -C(=O)-N-(CH3)2, -S(=O)2-NH2, -S(=O)2-CH3, fenilo y bencilo, y/o estar unido a través de un grupo -(CH2)-, -CH(CH3)-, -(CH2)-(CH2)-, -(CH2)-(CH2)-(CH2)- o -(CH2)(CH=CH)-;
    R13 y R26 representan hidrógeno;
    R15 y R27 representan en cada caso, independientemente entre sí, un grupo seleccionado de entre metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, isobutilo, terc-butilo, vinilo, 1-propenilo, 2-propenilo, 1-butenilo, 2butenilo y 3-butenilo; un grupo (hetero)cicloalifático seleccionado de entre ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo y 7,7-dimetil-2-oxa-biciclo[2.2.1]heptilo, pudiendo estar sustituido el grupo (hetero)cicloalifático en cada caso con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados, independientemente entre sí, de entre el grupo consistente en oxo (=O), tioxo (=S), F, Cl, Br, I, -CN, -CF3, -SF5, -OH, -O-CH3, -O-C2H5, -NH2, -NO2, -O-CF3, -S-CF3, -SH, S-CH3, -S-C2H5, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, isobutilo, terc-butilo, -C(=O)-H, -C(=O)-CH3, -C(=O)-C2H5, -C(=O)-C(CH3)3, -C(=O)-OH, -C(=O)-O-CH3, -C(=O)-O-C2H5, -(CH2)-C(=O)-OH, -(CH2)C(=O)-O-CH3, -(CH2)-C(=O)-O-C2H5, -N(CH3)2, -N(C2H5)2, -N(H)(CH3), -N(H)(C2H5), fenilo y bencilo; o un grupo seleccionado de entre el grupo consistente en fenilo, naftilo, tiofenilo, furanilo, pirrolilo, pirazolilo, piranilo, triazolilo, piridinilo, imidazolilo, indolilo, isoindolilo, benzo[b]furanilo, benzo[b]tiofenilo, tiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, piridazinilo, pirazinilo, pirimidinilo, indazolilo, quinazolinilo, quinolinilo e isoquinolinilo, pudiendo estar sustituido el grupo en cada caso con 1, 2, 3, 4 o 5 sustituyentes seleccionados, independientemente entre sí, de entre el grupo consistente en F, Cl, Br, I, -CN, -CF3, -SF5, -OH, -O-CH3, -O-C2H5, -O-CH(CH3)2, -O-CH2-CH2-CH2-CH3, -O-CH2-CH=CH2, -NH2, -NO2, -O-CF3, -O-CHF2, -O-CH2F, -S-CF3, -S-CHF2, -S-CH2F, -SH, -S-CH3, S-C2H5, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, isobutilo, terc-butilo, -C(=O)-O-CH3, -C(=O)-O-C2H5, -N(CH3)2, -N(C2H5)2, -N(H)(CH3), -N(H)(C2H5), -NH-C(=O)-CH3, -NH-C(=O)-C2H5, -C(=O)-H, -C(=O)-CH3, -C(=O)-C2H5, -C(=O)-NH2, -C(=O)-NH-CH3, -C(=O)-N-(CH3)2, -S(=O)2-NH2, -S(=O)2-CH3, fenilo y bencilo;
    R17 y R18 representan en cada caso, independientemente entre sí, un grupo metilo o etilo;
    R19 representa un grupo fenilo, que puede estar unido a través de un grupo -(CH2)-, -(CH2)-(CH2)- o (CH2)-O-(CH2);
    R24 y R25 representan en cada caso, independientemente entre sí, un grupo metilo o etilo;
    R28 representa un grupo fenilo que puede estar sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 sustituyentes seleccionados, independientemente entre sí, de entre el grupo consistente en F, Cl, Br, I, -CN, -CF3, -SF5, -OH, -O-CH3, -O-C2H5, -NH2, -NO2, -O-CF3, -O-CHF2, -O-CH2F, -S-CF3, -S-CHF2, -S-CH2F, -SH, -S-CH3, -S-C2H5, metilo, etilo, npropilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, isobutilo y terc-butilo; y
    R29 representa un grupo alquilo seleccionado de entre metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo y terc-butilo;
    opcionalmente en cada caso en forma de uno de sus estereoisómeros puros, en particular de enantiómeros o diastereoisómeros, en forma de racematos o en forma de mezcla de estereoisómeros, en particular de enantiómeros y/o diastereoisómeros, en cualquier proporción de mezcla, o en cada caso en forma de sales correspondientes, o en cada caso en forma de solvatos correspondientes.
  3. 4. Compuestos según una o más de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizados porque
    R1 representa -(CHR4)-C(=O)-OR5, -(CHR4)-(CH2)-C(=O)-OR5 o -(CHR4)-(CH2)-(CH2)-C(=O)-OR5; (CHR6)-R8, -(CHR6)-(CHR7)-R8, -(CHR6)-(CHR7)-O-R8, -(CHR6)-(CHR7)- (CH2)-R8 o -(CHR6)-(CHR7)-(CH2)N(CH3)-R8; un grupo alquilo en caso dado sustituido seleccionado de entre metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, (CH2)-(CH2)-CN, -(CH2)-(CH2)-N(CH3)2, -(CH2)-(CH2)-O-CH3, -(CH2)-(CH2)-S-C2H5, -n-butilo, sec-butilo, isobutilo, terc-butilo, -(CH2)-(CH2)-(CH2)-O-CH3, n-pentilo, sec-pentilo, -(CH2)-(CH2)-(C(CH3)3), n-hexilo, nheptilo, n-octilo y -(CH2)-(CH)(C2H5)-(CH2)-(CH2)-(CH2)-(CH3); un grupo alquinilo seleccionado de entre 1propinilo y 2-propinilo; un grupo cicloalifático seleccionado de entre ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, (6,6)-dimetil-[3.1.1]-bicicloheptilo, indanilo e indenilo, pudiendo estar sustituido el grupo cicloalifático en cada caso con un grupo -O-bencilo o metilo; un grupo pirrolidinilo o piperidinilo, que puede estar sustituido en cada caso en el átomo de nitrógeno con un sustituyente seleccionado de entre el grupo consistente en -C(=O)-CH3, -C(=O)-C2H5, -C(=O)-C(CH3)3, bencilo, -C(=O)-OC2H5 y -(CH2)-naftilo, pudiendo estar sustituida la parte cíclica del bencilo con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados, independientemente entre sí, de entre el grupo consistente en F, Cl, Br, -CF3 y -O-CF3; o un grupo fenilo que puede estar sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados, independientemente entre sí, de entre el grupo consistente en -O-CH3, -O-C2H5, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, isobutilo y terc-butilo;
    R2 representa hidrógeno o -(CH2)-R9 o
    R1 y R2, junto con el átomo de nitrógeno que los une como miembro de anillo, forman un grupo seleccionado de entre el grupo consistente en
    R3 representa -C(=O)-NR13R14; -C(=O)-R15; -C(=O)-(CH2)-O-(CH2)-C(=O)-OR16, -C(=O)-(CH2)-CR17R18(CH2)-C(=O)-OR16, -C(=O)-CR17R18-(CH2)-C(=O)-OR16 o -C(=O)-(CH2)-(CH2)-(CH2)-C(=O)-OR16; -C(=O)(CHR19)-NH-C(=O)-OR20; -C(=O)-(CH2)-R21, -C(=O)-(CH2)-O-R21, -C(=O)-(CH2)-O-(CH2)-R21 o -C(=O)-(CH2)(CH2)-(CH2)-O-R21; -C(=O)-(CH=CH)-R22; -S(=O)2-R23; -S(=O)2-NR24R25; -C(=S)-NR26-R27, -C(=S)-NR26-(CH2)-R27, -C(=S)-NR26-(CH2)-(CH2)-R27 o -C(=S)-NR26-(CH2)-(CH2)-O-R27; -C(=S)-NR26-(CHR28)-R29; -C(=S)-NR26C(=O)-R30 o -(CH2)-R31;
    R4 representa -C(=O)-NH2; hidrógeno o un grupo alquilo seleccionado de entre metilo, etilo, n-propilo, isopropilo y n-butilo;
    R5 representa un grupo alquilo seleccionado de entre metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, secbutilo, isobutilo y terc-butilo;
    R6, R7 y R16 representan en cada caso, independientemente entre sí, hidrógeno o un grupo alquilo seleccionado de entre metilo, etilo, n-propilo e isopropilo;
    R8 representa un grupo (hetero)cicloalifático seleccionado entre el grupo consistente en ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo y tiomorfolinilo; o un grupo seleccionado de entre el grupo consistente en fenilo, naftilo, tiofenilo, furanilo, piridinilo e indolilo, pudiendo estar sustituido el grupo el cada caso con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados, independientemente entre sí, de entre el grupo consistente en F, Cl, Br, -CF3, -O-CH3, -O-C2H5, -O-CH2-CH=CH2, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, terc-butilo, -S-CH3, -S-C2H5, -S(=O)2-NH2 y -S(=O)2-NH-CH3;
    R9 representa un grupo seleccionado de entre fenilo, naftilo, tiofenilo, furanilo y piridinilo;
    R10 representa un grupo alquilo en caso dado sustituido seleccionado de entre el grupo consistente en (CH2)-N(CH3)2, -(CH2)-(CH2)-N(CH3)2, -(CH2)-(CH2)-(CH2)-N(CH3)2, -(CH2)-N(C2H5)2, -(CH2)-(CH2)-N(C2H5)2 y (CH2)-(CH2)-(CH2)-N(C2H5)2; un grupo cicloalifático seleccionado de entre piperazinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo, pudiendo estar unido el grupo cicloalifático a través de un grupo -(CH2)- o -(CH2)-(CH2)- o -(CH2)-(CH2)-(CH2)-; o un grupo seleccionado de entre fenilo, tiazolilo, naftilo y tieno[2,3-d]pirimidinilo, pudiendo el grupo en cada caso estar sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados, independientemente entre sí, de entre el grupo consistente en F, Cl, Br, metilo, etilo, n-propilo, -C(=O)-CH3 y -C(=O)-C2H5, y/o unido a través de un grupo -(CH2)-, -CH(CH3)-, -(CH2)-(CH2)-, -(CH2)-(CH2)(CH2)- o -(CH2)-(CH=CH)-;
    R11 representa un grupo alquilo en caso dado sustituido seleccionado de entre metilo, etilo, n-propilo, -CF3 y -CF2-CF3; o un grupo seleccionado de entre fenilo y naftilo, pudiendo el grupo en cada caso estar sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados, independientemente entre sí, de entre el grupo consistente en F, Cl y Br, y/o estar unido a través de un grupo -(CH2)- o -(CH2)-(CH2)-;
    R12 representa un grupo alquilo en caso dado sustituido seleccionado de entre metilo, etilo, n-propilo, -CF3 y -CF2-CF3;
    R13 representa hidrógeno; R14 representa un grupo seleccionado de entre fenilo y naftilo, pudiendo el grupo en cada caso estar sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados, independientemente entre sí, de entre el grupo consistente en F, Cl, Br, -CN, -CF3, -O-CH3, -O-C2H5, -O-CH(CH3)2, -O-CH2-CH2-CH2-CH3, -NO2, -O-CF3, -O-CHF2, -O-CH2F, -S-CF3, -S-CHF2, -S-CH2F, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, isobutilo, terc-butilo, C(=O)-O-CH3, -C(=O)-O-C2H5, -C(=O)-CH3 y -C(=O)-C2H5, y/o estar unido a través de un grupo -(CH2)-, -CH(CH3)- o -(CH2)-(CH2)-;
    R15 representa un grupo seleccionado de entre 1-butenilo, 2-butenilo y 3-butenilo; un grupo 4,7,7-trimetil-3oxo-2-oxa-biciclo[2.2.1]heptilo; o un grupo seleccionado de entre fenilo, naftilo, tiofenilo, furanilo, triazolilo, piridinilo, quinolinilo, pirazolilo e isoquinolinilo, pudiendo estar sustituido el grupo en cada caso con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados, independientemente entre sí, de entre el grupo consistente en F, Cl, Br, -CF3, -O-CH3, -O-C2H5, -O-CH(CH3)2, -O-CH2-CH2-CH2-CH3, -O-CF3, -O-CHF2, -O-CH2F, -S-CF3, -S-CHF2, -S-CH2F, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, isobutilo, terc-butilo, fenilo, -NH-C(=O)-CH3 y -NH-C(=O)-C2H5;
    R17 y R18 representan en cada caso, independientemente entre sí, un grupo metilo o etilo;
    R19 representa un grupo fenilo, que puede estar unido a través de un grupo -(CH2)-, -(CH2)-(CH2)- o (CH2)-O-(CH2)-;
    R20 representa un grupo alquilo seleccionado de entre metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, secbutilo, isobutilo y terc-butilo; o un grupo bencilo;
    R21 representa un grupo cicloalifático seleccionado de entre ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo y cicloheptilo, pudiendo estar sustituido el grupo cicloalifático en cada caso con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados, independientemente entre sí, de entre el grupo consistente en -C(=O)-OH y -(CH2)-C(=O)-OH; o un grupo seleccionado de entre fenilo, naftilo, (1,3)-benzodioxolilo y (1,4)-benzodioxanilo, pudiendo estar sustituido el grupo en cada caso con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados, independientemente entre sí, de entre el grupo consistente en F, Cl, Br, -O-CH3 y -O-C2H5;
    R22 representa un grupo fenilo;
    R23 representa un grupo seleccionado de entre fenilo, naftilo, tiofenilo, furanilo y piridinilo, pudiendo estar sustituido el grupo en cada caso con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados, independientemente entre sí, de entre el grupo consistente en F, Cl, Br, -CF3, -O-CH3, -O-C2H5, -O-CH(CH3)2, -O-CH2-CH2-CH2-CH3, -O-CF3, O-CHF2, -O-CH2F, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, isobutilo y terc-butilo;
    R24 y R25 representan en cada caso, independientemente entre sí, un grupo metilo o etilo;
    R26 representa hidrógeno;
    R27 representa un grupo alquilo seleccionado de entre metilo, etilo, n-propilo, isopropilo y n-butilo; un grupo ciclohexilo; o un grupo fenilo que puede estar sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 sustituyentes seleccionados, independientemente entre sí, de entre el grupo consistente en F, Cl, Br, -O-CH3 y -O-C2H5;
    R28 representa un grupo fenilo que puede estar sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 sustituyentes seleccionados, independientemente entre sí, de entre el grupo consistente en F, Cl, Br, I, -CN, -CF3, -SF5, -OH, -O-CH3, -O-C2H5, -NH2, -NO2, -O-CF3, -O-CHF2, -O-CH2F, -S-CF3, -S-CHF2, -S-CH2F, -SH, -S-CH3, -S-C2H5, metilo, etilo, npropilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, isobutilo y terc-butilo;
    R29 representa un grupo alquilo seleccionado de entre metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo y terc-butilo;
    R30 representa un grupo fenilo; y
    R31 representa un grupo seleccionado de entre fenilo y naftilo, pudiendo estar sustituido el grupo en cada caso con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados, independientemente entre sí, de entre el grupo consistente en F, Cl y Br;
    opcionalmente en cada caso en forma de uno de sus estereoisómeros puros, en particular de enantiómeros o diastereoisómeros, en forma de racematos o en forma de mezcla de estereoisómeros, en particular de enantiómeros y/o diastereoisómeros, en cualquier proporción de mezcla, o en cada caso en forma de sales correspondientes, o en cada caso en forma de solvatos correspondientes.
  4. 5. Compuestos según una o más de las reivindicaciones 1 a 4, seleccionados entre el grupo consistente en
    [1] 3-[(2-metoxietil)amida] 5-[(3-metoxifenil)amida] de ácido 6,7-dihidro-4H-isoxazolo[4,5-c]piridin-3,5-dicarboxílico,
    [2] 3-ciclopentilamida 5-(4-fluorobencilamida) de ácido 6,7-dihidro-4H-isoxazolo[4,5-c]piridin-3,5-dicarboxílico,
    [3] 3-fenilamida 5-[(4-trifluorometoxi-fenil)amida] de ácido 6,7-dihidro-4H-isoxazolo[4,5-c]piridin-3,5-dicarboxílico,
    [4] 5-[(4-metil-3-nitrofenil)amida] 3-(fenetilamida) de ácido 6,7-dihidro-4H-isoxazolo[4,5-c]piridin-3,5-dicarboxílico,
    [5] 3-[(2-metoxietil)amida] 5-[(4-metil-3-nitrofenil)amida] de ácido 6,7-dihidro-4H-isoxazolo[4,5-c]piridin-3,5dicarboxílico,
    [6] 3-{[5-(2,5-difluor-fenilcarbamoil)-4,5,6,7-tetrahidro-isoxazolo[4,5-c]piridin-3-carbonil]amino}propanoato de etilo,
    [7] 5-[(4-butoxifenil)amida] 3-[(2-metoxietil)amida] de ácido 6,7-dihidro-4H-isoxazolo[4,5-c]piridin-3,5-dicarboxílico,
    [8] 5-[(3-fluorofenil)amida] 3-(fenetilamida) de ácido 6,7-dihidro-4H-isoxazolo[4,5-c]piridin-3,5-dicarboxílico,
    [9] 5-[(4-metil-3-nitrofenil)amida] 3-[(tiofen-2-ilmetil)amida] de ácido 6,7-dihidro-4H-isoxazolo[4,5-c]piridin-3,5dicarboxílico,
    [10] 3-bencilamida 5-(fenetilamida) de ácido 6,7-dihidro-4H-isoxazolo[4,5-c]piridin-3,5-dicarboxílico,
    [11] 3-[(2-etilsulfanil-etil)amida] 5-[(3-metoxifenil)amida] de ácido 6,7-dihidro-4H-isoxazolo[4,5-c]piridin-3,5dicarboxílico,
    [12] 5-[(3-cianofenil)amida] 3-[(tiofen-2-ilmetil)amida] de ácido 6,7-dihidro-4H-isoxazolo[4,5-c]piridin-3,5dicarboxílico,
    [13] 5-[(4-etoxifenil)amida] 3-fenilamida de ácido 6,7-dihidro-4H-isoxazolo[4,5-c]piridin-3,5-dicarboxílico,
    [14] 3-(4-fluorobencilamida) 5-[(4-metil-3-nitrofenil)amida] de ácido 6,7-dihidro-4H-isoxazolo[4,5-c]piridin-3,5dicarboxílico,
    [15] 5-[(3-acetilfenil)amida] 3-[(5-metilfuran-2-ilmetil)amida] de ácido 6,7-dihidro-4H-isoxazolo[4,5-c]piridin-3,5dicarboxílico,
    [16] 5-[(4-metil-3-nitrofenil)amida] 3-prop-2-inilamida de ácido 6,7-dihidro-4H-isoxazolo[4,5-c]piridin-3,5dicarboxílico,
    [17] 3-bencilamida 5-fenilamida de ácido 6,7-dihidro-4H-isoxazolo[4,5-c]piridin-3,5-dicarboxílico,
    [18] 5-[(1-naftalen-1-iletil)amida] 3-(fenetilamida) de ácido 6,7-dihidro-4H-isoxazolo[4,5-c]piridin-3,5-dicarboxílico,
    [19] 5-[(3-fluorofenil)amida] 3-prop-2-inilamida de ácido 6,7-dihidro-4H-isoxazolo[4,5-c]piridin-3,5-dicarboxílico,
    [20] 3-{[5-(2,5-dimetoxi-fenilcarbamoil)-4,5,6,7-tetrahidro-isoxazolo[4,5-c]piridin-3-carbonil]amino}propanoato de etilo,
    [21] 5-[(4-etoxifenil)amida] 3-(4-fluorobencilamida) de ácido 6,7-dihidro-4H-isoxazolo[4,5-c]piridin-3,5-dicarboxílico,
    [22] 5-[(5-cloro-2-metoxifenil)amida] 3-(fenetilamida) de ácido 6,7-dihidro-4H-isoxazolo[4,5-c]piridin-3,5dicarboxílico,
    [23] 3-({3-[(5-metilfuran-2-ilmetil)carbamoil]-6,7-dihidro-4H-isoxazolo[4,5-c]piridin-5-carbonil}amino)benzoato de etilo,
    [24] 5-[(5-cloro-2-metoxifenil)amida] 3-(isobutilamida) de ácido 6,7-dihidro-4H-isoxazolo[4,5-c]piridin-3,5dicarboxílico,
    [25] ácido [2-oxo-2-(3-prop-2-inilcarbamoil-6,7-dihidro-4H-isoxazolo[4,5-c]piridin-5-il)etoxi]acético,
    [26] ácido 3-etil-5-[3-(2-metoxi-etilcarbamoil)-6,7-dihidro-4H-isoxazolo[4,5-c]piridin-5-il]-3-metil-5-oxopentanoico,
    [27] (1-benciloximetil-2-oxo-2-{3-[(piridin-3-ilmetil)carbamoil]-6,7-dihidro-4H-isoxazolo[4,5-c]piridin-5-il}etil)carbamato de terc-butilo,
    [28] ácido {1-[2-oxo-2-(3-fenilcarbamoil-6,7-dihidro-4H-isoxazolo[4,5-c]piridin-5-il)etil]ciclopentil}acético,
    [29] ácido 3-etil-3-metil-5-oxo-5-(3-fenilcarbamoil-6,7-dihidro-4H-isoxazolo[4,5-c]piridin-5-il)pentanoico,
    [30] ácido (2-oxo-2-{3-[(tiofen-2-ilmetil)carbamoil]-6,7-dihidro-4H-isoxazolo[4,5-c]piridin-5-il}etoxi)acético,
    [31] ácido 3,3-dimetil-4-{3-[(5-metilfuran-2-ilmetil)carbamoil]-6,7-dihidro-4H-isoxazolo[4,5-c]piridin-5-il}-4oxobutanoico,
    [32] bencil-fenetil-amida de ácido 5-(4-trifluorometoxi-bencenosulfonil)-4,5,6,7-tetrahidro-isoxazolo[4,5-c]piridin-3carboxílico,
    [33] (1-naftalen-2-ilmetil-pirrolidin-3-il)amida de ácido 5-bencenosulfonil-4,5,6,7-tetrahidro-isoxazolo[4,5-c]piridin-3carboxílico,
    [34] [5-(4-fluoro-bencenosulfonil)-4,5,6,7-tetrahidro-isoxazolo[4,5-c]piridin-3-il]-(4-tieno[2,3-d]pirimidin-4-il-piperazin4-il)metanona,
    [35] (3-fenilpropil)amida de ácido 5-(4-fluoro-bencenosulfonil)-4,5,6,7-tetrahidro-isoxazolo[4,5-c]piridin-3-carboxílico,
    [36] (2-dimetilaminoetil)amida de ácido 5-(3-fenil-acriloil)-4,5,6,7-tetrahidro-isoxazoIo[4,5-c]piridin-3-carboxílico,
    [37] (2-dimetilaminoetil)amida de ácido 5-(2-fenoxi-acetil)-4,5,6,7-tetrahidro-isoxazolo[4I5-c]piridin-3-carboxílico,
    [38] (1-metil-3-fenilpropil)amida de ácido 5-(4-fluoro-bencenosulfonil)-4,5,6,7-tetrahidro-isoxazolo[4,5-c]piridin-3carboxílico,
    [39] [1-(4-trifluorometil-bencil)pirrolidin-3-il]amida de ácido 5-(4-fluoro-bencenosulfonil)-4,5,6,7tetrahidroisoxazolo[4,5-c]piridin-3-carboxílico,
    [40] (2-benciloxi-ciclopentil)amida de ácido 5-(2,5-dicloro-bencenosulfonil)-4,5,6,7-tetrahidro-isoxazolo[4,5-c]-piridin3-carboxílico,
    [41] (2-dimetilamino-etil)-amida de ácido 5-(5-terc-butil-2-metil-2H-pirazol-3-carbonil)-4,5,6,7-tetrahidroisoxazolo[4,5c]piridin-3-carboxílico,
    [42] [5-(4-fluoro-bencenosulfonil)-4,5,6,7-tetrahidro-isoxazolo[4,5-c]piridin-3-il]-[4-(4-fluorofenil)-3,6-dihidro-2Hpiridin-1-il]metanona,
    [43] 4-{[5-(4-fluoro-bencenosulfonil)-4,5,6,7-tetrahidro-isoxazolo[4,5-c]piridin-3-carbonil]amino}piperidin-1-carboxilato de etilo,
    [44] ciclopentilamida de ácido 5-(3-fenil-acriloil)-4,5,6,7-tetrahidro-isoxazolo[4,5-c]piridin-3-carboxílico,
    [45] ciclopropilmetilamida de ácido 5-(4-acetilamino-benzoil)-4,5,6,7-tetrahidro-isoxazolo[4,5-c]piridin-3-carboxílico,
    [46] (piridin-3-ilmetil)amida de ácido 5-(5-metil-2-fenil-2H-[1,2,3]triazol-4-carbonil)-4,5,6,7-tetrahidroisoxazolo[4,5c]piridin-3-carboxílico,
    [47] 3,4-dimetoxi-bencilamida de ácido 5-bencenosulfonil-4,5,6,7-tetrahidro-isoxazolo[4,5-c]piridin-3-carboxílico,
    [48] 2-(3,4-difluorofenil)-1-{4-[5-(4-fluoro-bencenosulfonil)-4,5,6,7-tetrahidroisoxazolo[4,5-c]piridin-3carbonil]piperazin-1-il}etanona,
    [49] dimetilamida de ácido 3-(morfolin-4-carbonil)-6,7-dihidro-4H-isoxazolo[4,5-c]piridin-5-sulfónico,
    [50] (tiofen-2-ilmetil)amida de ácido 5-(furan-2-carbonil)-4,5,6,7-tetrahidro-isoxazolo[4,5-c]piridin-3-carboxílico,
    [51] (2-pirrolidin-1-iletil)amida de ácido 5-(4,7,7-trimetil-3-oxo-2-oxa-biciclo[2.2.1]heptan-1-carbonil)-4,5,6,7tetrahidro-isoxazolo[4,5-c]piridin-3-carboxílico,
    [52] [2-(2-clorofenil)etilamida de ácido 5-(2,5-dicloro-bencenosulfonil)-4,5,6,7-tetrahidro-isoxazolo[4,5-c]piridin-3carboxílico,
    [53] p-tolilamida de ácido 5-(4-metoxi-bencenosulfonil)-4,5,6,7-tetrahidro-isoxazolo[4,5-c]piridin-3-carboxílico,
    [54] 4-fluorobencilamida de ácido 5-(2-fenoxi-acetil)-4,5,6,7-tetrahidro-isoxazolo[4,5-c]piridin-3-carboxílico,
    [55] 1-{4-[5-(4-metoxi-bencenosulfonil)-4,5,6,7-tetrahidro-isoxazolo[4,5-c]piridin-3-carbonil]piperazin-1-il}etanona,
    [56] 4-sulfamoil-bencilamida de ácido 5-(toluen-4-sulfonil)-4,5,6,7-tetrahidro-isoxazolo[4,5-c]piridin-3-carboxílico,
    [57] (2-morfolin-4-iletil)amida de ácido 5-(tiofen-2-sulfonil)-4,5,6,7-tetrahidro-isoxazolo[4,5-c]piridin-3-carboxílico,
    [58] (2-dimetilamino-etil)amida de ácido 5-(4-metoxibenzoil)-4,5,6,7-tetrahidro-isoxazolo[4,5-c]piridin-3-carboxílico,
    [59] bencil-fenetil-amida de ácido 5-(2,5-dicloro-bencenosulfonil)-4,5,6,7-tetrahidro-isoxazolo[4,5-c]piridin-3carboxílico,
    [60] (2,6,6-trimetilbiciclo[3.1.1]hept-3-il)amida de ácido 5-dimetilsulfamoil-4,5,6,7-tetrahidro-isoxazolo[4,5-c]piridin-3carboxílico,
    [61] indan-1-ilamida de ácido 5-bencenosulfonil-4,5,6,7-tetrahidro-isoxazolo[4,5-c]piridin-3-carboxílico,
    [62] (3-metoxipropil)amida de ácido 5-(4-metoxi-bencenosulfonil)-4,5,6,7-tetrahidro-isoxazolo[4,5-c]piridin-3carboxílico,
    [63] (2-morfolin-4-iletil)amida de ácido 5-(4,5-diclorotiofen-2-sulfonil)-4,5,6,7-tetrahidro-isoxazolo[4,5-c]piridin-3carboxílico,
    [64] (2-pirrolidin-1-iletil)amida de ácido 5-(2-benciloxiacetil)-4,5,6,7-tetrahidro-isoxazolo[4,5-c]piridin-3-carboxílico,
    [65] [5-(2,5-dicloro-bencenosulfonil)-4,5,6,7-tetrahidro-isoxazolo[4,5-c]piridin-3-il]-[4-(2,4-dimetilfenil)piperazin-1il]metanona,
    [66] ciclopropilmetilamida de ácido 5-pent-4-enoil-4,5,6,7-tetrahidro-isoxazolo[4,5-c]piridin-3-carboxílico,
    [67] 3-metil-2-{[5-(3-trifluorometil-bencenosulfonil)-4,5,6,7-tetrahidroisoxazolo[4,5-c]piridin-3carbonil]amino}butanoato de terc-butilo,
    [68] bencil-fenetil-amida de ácido 5-(3-trifluorometil-bencenosulfonil)-4,5,6,7- tetrahidro-isoxazolo[4,5-c]piridin-3carboxílico,
    [69] 2,4-diclorobencilamida de ácido 5-(3-trifluorometil-bencenosulfonil)-4,5,6,7-tetrahidro-isoxazolo[4,5-c]piridin-3carboxílico,
    [70] (2-cianoetil)piridin-3-ilmetil-amida de ácido 5-dimetilsulfamoil-4,5,6,7-tetrahidro-isoxazolo[4,5-c]piridin-3carboxílico,
    [71] (2-pirrolidin-1-iletil)amida de ácido 5-(2-ciclopentilacetil)-4,5,6,7-tetrahidro-isoxazolo[4,5-c]piridin-3-carboxílico,
    [72] 4-fluorobencilamida de ácido 5-(5-metil-2-fenil-2H-[1,2,3]triazol-4-carbonil)-4,5,6,7-tetrahidroisoxazolo[4,5c]piridin-3-carboxílico,
    [73] (2-etilhexil)amida de ácido 5-(3-trifluorometil-bencenosulfonil)-4,5,6,7-tetrahidro-isoxazolo[4,5-c]piridin-3carboxílico,
    [74] (2-dimetilamino-etil)amida de ácido 5-(2,3-difluor-4-metilbenzoil)-4,5,6,7-tetrahidro-isoxazolo[4,5-c]piridin-3carboxílico,
    [75] 2,3-diclorobencilamida de ácido 5-(4-trifluorometoxi-bencenosulfonil)-4,5,6,7-tetrahidro-isoxazolo[4,5-c]piridin-3carboxílico,
    [76] [2-(4-clorofenil)etil]amida de ácido 5-dimetilsulfamoil-4,5,6,7-tetrahidro-isoxazolo[4,5-c]piridin-3-carboxílico,
    [77] (2-pirrolidin-1-iletil)amida de ácido 5-(6-cloropiridin-3-carbonil)-4,5,6,7-tetrahidro-isoxazolo[4,5-c]piridin-3carboxílico,
    [78] 5-[3-(4-fluorobencilcarbamoil)-6,7-dihidro-4H-isoxazolo[4,5-c]piridin-5-il]-5-oxopentanoato de metilo,
    [79] bencilamida de ácido 5-[2-(4-metoxifenil)acetil]-4,5,6,7-tetrahidro-isoxazolo[4,5-c]piridin-3-carboxílico,
    [80] [3-(metil-fenil-amino)propil]amida de ácido 5-(4-trifluorometoxi-bencenosulfonil)-4,5,6,7-tetrahidro-isoxazolo[4,5c]piridin-3-carboxílico,
    [81] ciclopentilamida de ácido 5-[2-(4-clorofenoxi)acetil]-4,5,6,7-tetrahidro-isoxazolo[4,5-c]piridin-3-carboxílico,
    [82] [4-(2-ciclohexiletil)piperazin-1-il]-[5-(toluen-4-sulfonil)-4,5,6,7-tetrahidro-isoxazolo[4,5-c]piridin-3-il]metanona,
    [83] N-{1-[5-(2,5-diclorobencenosulfonil)-4,5,6,7-tetrahidro-isoxazolo[4,5-c]piridin-3-carbonil]piperidin-4-ilmetil}-2,2,2trifluoroacetamida,
    [84] [1-(4-metoxifenil)etil]amida de ácido 5-(4-metoxi-bencenosulfonil)-4,5,6,7-tetrahidro-isoxazolo[4,5-c]piridin-3carboxílico,
    [85] 2-{[5-(tiofen-2-sulfonil)-4,5,6,7-tetrahidro-isoxazolo[4,5-c]piridin-3-carbonil]-amino}propanoato de etilo,
    [86] 1-(4-{4-[5-(toluen-4-sulfonil)-4,5,6,7-tetrahidro-isoxazolo[4,5-c]piridin-3- carbonil]piperazin-1-il}fenil)etanona,
    [87] (4-aliloxibencil)furan-2-ilmetil-amida de ácido 5-(3-trifluorometil-bencenosulfonil)-4,5,6,7-tetrahidroisoxazolo[4,5-c]piridin-3-carboxílico,
    [88] 4-carbamoil-4-{[5-(4-metoxi-bencenosulfonil)-4,5,6,7-tetrahidroisoxazolo[4,5-c]piridin-3carbonil]amino}butanoato de terc-butilo,
    [89] furan-2-ilmetil-(4-metilsulfanil-benciI)amida de ácido 5-dimetilsulfamoil-4,5,6,7-tetrahidro-isoxazolo[4,5-c]piridin3-carboxílico,
    [90] (2-morfolin-4-iletil)amida de ácido 5-(4-bromo-3-metilbenzoil)-4,5,6,7-tetrahidro-isoxazolo[4,5-c]piridin-3carboxílico,
    [91] [1-(2,6-diclorobencil)pirrolidin-3-il]amida de ácido 5-(toIuen-4-sulfonil-4,5,6,7-tetrahidro-isoxazolo[4,5-c]piridin-3carboxílico,
    [92] [2-(3,4-diclorofenil)etil]amida de ácido 5-bencenosulfonil-4,5,6,7-tetrahidro-isoxazolo[4,5-c]piridin-3-carboxílico,
    [93] (2-dimetilaminoetil)amida de ácido 5-(3-difluorometilsulfanil-benzoil)-4,5,6,7-tetrahidro-isoxazolo[4,5-c]piridin-3carboxílico,
    [94] (2-pirrolidin-1-iletil)amida de ácido 5-[2-(3-clorofenoxi)acetil]-4,5,6,7-tetrahidro-isoxazolo[4,5-c]piridin-3carboxílico,
    [95] 2,3-dimetoxibencilamida de ácido 5-(4-metoxi-bencenosulfonil)-4,5,6,7-tetrahidro-isoxazolo[4,5-c]piridin-3carboxílico,
    [96] (1-metil-3-fenilpropil)amida de ácido 5-(4-trifluorometoxi-bencenosulfonil)-4,5,6,7-tetrahidro-isoxazolo[4,5c]piridin-3-carboxílico,
    [97] (5-bencenosulfonil-4,5,6,7-tetrahidro-isoxazolo[4,5-c]piridin-3-il)-[4-(3-fenil-alil)piperazin-1-il]metanona,
    [98] 3-{[5-(4-metoxibenzoil)-4,5,6,7-tetrahidro-isoxazolo[4,5-c]piridin-3-carbonil]-amino}propanoato de etilo,
    [99] (2-dimetilaminoetil)amida de ácido 5-(4-fenoxibutiril)-4,5,6,7-tetrahidro-isoxazolo[4,5-c]piridin-3-carboxílico,
    [100] [2-(7-metil-1H-indol-3-il)etil]amida de ácido 5-(4-trifluorometoxi-bencenosulfonil)-4,5,6,7-tetrahidroisoxazoIo[4,5-c]piridin-3-carboxílico,
    [101] [4-(3-fenilalil)piperazin-1-il]-[6-(tiofen-2-sulfonil)-4,5,6,7-tetrahidro-isoxazolo[4,5-c]piridin-3-il]metanona,
    [102] (2-pirrolidin-1-iletil)amida de ácido 5-(4-bromo-3-metilbenzoil)-4,5,6,7-tetrahidro-isoxazolo[4,5-c]piridin-3carboxílico,
    [103] [1-(4-trifluorometil-bencil)pirrolidin-3-il]amida de ácido 5-bencenosulfonil-4,5,6,7-tetrahidro-isoxazolo[4,5c]piridin-3-carboxílico,
    [104] (2-fenilpropil)amida de ácido 5-(tiofen-2-sulfonil)-4,5,6,7-tetrahidro-isoxazolo[4,5-c]piridin-3-carboxílico,
    [105] fenetilamida de ácido 5-(3-cloro-4-fluorobenzoil)-4,5,6,7-tetrahidro-isoxazolo[4,5-c]piridin-3-carboxílico,
    [106] [2-(4-metoxifenoxi)etil]amida de ácido 5-bencenosulfonil-4,5,6,7-tetrahidro-isoxazolo[4,5-c]piridin-3-carboxílico,
    [107] 3-fluor-4-trifluorometil-bencilamida de ácido 5-dimetilsulfamoil-4,5,6,7-tetrahidro-isoxazolo[4,5-c]piridin-3carboxílico,
    [108] prop-2-inilamida de ácido 5-(3-metilbenzoil)-4,5,6,7-tetrahidro-isoxazolo[4,5-c]piridin-3-carboxílico,
    [109] [2-(4-metoxifenoxi)etil]amida de ácido 5-(toluen-4-sulfonil)-4,5,6,7-tetrahidro-isoxazolo[4,5-c]piridin-3carboxílico,
    [110] [4-(2-clorofenil)piperazin-1-il]-[5-(2,5-diclorobencenosulfonil)-4,5,6,7- tetrahidro-isoxazolo[4,5-c]piridin-3il]metanona,
    [111] 3-{[5-(2,6-difluor-3-metilbenzoil)-4,5,6,7-tetrahidro-isoxazolo[4,5-c]piridin-3-carbonil]amino}propanoato de etilo,
    [112] 2,4-difluorobencilamida de ácido 5-(2,5-diclorobencenosulfonil)-4,5,6,7-tetrahidro-isoxazolo[4,5-c]piridin-3carboxílico,
    [113] 3-fluor-4-trifluorometil-bencilamida de ácido 5-bencenosulfonil-4,5,6,7- tetrahidro-isoxazolo[4,5-c]piridin-3carboxílico,
    [114] isobutilamida de ácido 5-(4-butoxi-bencenosulfonil)-4,5,6,7-tetrahidro-isoxazolo[4,5-c]piridin-3-carboxílico,
    [115] (2-pirrolidin-1-iletil)amida de ácido 5-(3-fluor-4-metilbenzoil)-4,5,6,7- tetrahidro-isoxazolo[4,5-c]piridin-3carboxílico,
    [116] isobutilamida de ácido 5-(2-cloro-5-trifluorometil-benzoil)-4,5,6,7-tetrahidro-isoxazolo[4,5-c]piridin-3-carboxílico,
    [117] (1-bencilpirrolidin-3-il)amida de ácido 5-(4-trifluorometoxi-bencenosulfonil)-4,5,6,7-tetrahidro-isoxazolo[4,5c]piridin-3-carboxílico,
    [118] (2-pirrolidin-1-iletil)amida de ácido 5-(3-clorobencenosulfonil)-4,5,6,7-tetrahidro-isoxazolo[4,5-c]piridin-3carboxílico,
    [119] (2-dimetilaminoetil)amida de ácido 5-(3-trifluorometoxi-benzoil)-4,5,6,7-tetrahidro-isoxazolo[4,5-c]piridin-3carboxílico,
    [120] 2-{[5-(toluen-4-sulfonil)-4,5,6,7-tetrahidro-isoxazolo[4,5-c]piridin-3-carbonil]-amino}propanoato de terc-butilo,
    [121] 3-{[5-(4-clorobencenosulfonil)-4,5,6,7-tetrahidro-isoxazolo[4,5-c]piridin-3-carbonil]amino}propanoato de etilo,
    [122] [2-(3,4-diclorofenil)etil]amida de ácido 5-dimetilsulfamoil-4,5,6,7-tetrahidro-isoxazolo[4,5-c]piridin-3-carboxílico,
    [123] ciclopropilmetilamida de ácido 5-(tiofen-2-sulfonil)-4,5,6,7-tetrahidro-isoxazolo[4,5-c]piridin-3-carboxílico,
    [124] 4-fluorobencilamida de ácido 5-(quinolin-6-carbonil)-4,5,6,7-tetrahidro-isoxazolo[4,5-c]piridin-3-carboxílico,
    [125] 3-{[5-(2-naftalen-2-il-acetil)-4,5,6,7-tetrahidro-isoxazolo[4,5-c]piridin-3-carbonil]amino}propanoato de etilo,
    [126] [2-(3-isobutilcarbamoil-6,7-dihidro-4H-isoxazolo[4,5-c]piridin-5-il)-2-oxo-1-feniletil]carbamato de fenilo,
    [127] ciclopentilamida de ácido 5-(4-metoxi-benciltiocarbamoil)-4,5,6,7-tetrahidro-isoxazolo[4,5-c]piridin-3-carboxílico,
    [128] (2-pirrolidin-1-iletil)amida de ácido 5-benzoilaminocarbotioil-4,5,6,7-tetrahidro-isoxazolo[4,5-c]piridin-3carboxílico,
    [129] ciclopropilmetilamida de ácido 5-(4-cloro-benciltiocarbamoil)-4,5,6,7-tetrahidro-isoxazolo[4,5-c]piridin-3carboxílico,
    [130] fenetilamida de ácido 5-(2-metoxi-etiltiocarbamoil)-4,5,6,7-tetrahidro-isoxazolo[4,5-c]piridin-3-carboxílico,
    [131] fenetilamida de ácido 5-pentafluorofeniltiocarbamoil-4,5,6,7-tetrahidro-isoxazolo[4,5-c]piridin-3-carboxílico,
    [132] fenetilamida de ácido 5-(1-fenil-etiltiocarbamoil)-4,5,6,7-tetrahidro-isoxazolo[4,5-c]piridin-3-carboxílico,
    [133] (5-metilfuran-2-ilmetil)amida de ácido 5-pentafluorofeniltiocarbamoil-4,5,6,7-tetrahidro-isoxazolo[4,5-c]piridin-3carboxílico,
    [134] 3-{[5-(ciclohexilmetil-tiocarbamoil)-4,5,6,7-tetrahidro-isoxazolo[4,5-c]piridin-3-carbonil]amino}propanoato de 5 etilo,
    [135] fenilamida de ácido 5-(1-bromonaftalen-2-ilmetil)-4,5,6,7-tetrahidro-isoxazolo[4,5-c]piridin-3-carboxílico,
    opcionalmente en cada caso en forma de uno de sus estereoisómeros puros, en particular de enantiómeros o diastereoisómeros, en forma de racematos o en forma de mezcla de estereoisómeros, en particular de enantiómeros y/o diastereoisómeros, en cualquier proporción de mezcla, o en cada caso en forma de sales
    10 correspondientes, o en cada caso en forma de solvatos correspondientes.
  5. 6. Procedimiento para la preparación de compuestos 4,5,6,7-tetrahidro-isoxazolo[4,5-c]piridina sustituidos de fórmula general I según una o más de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizado porque al menos un compuesto de fórmula general II
    15 se somete a reacción en un medio de reacción, en presencia de al menos un reactivo de acoplamiento, en caso dado en presencia de al menos una base, preferentemente en presencia de al menos una base seleccionada de entre piridina, N-metilmorfolina, diisopropiletilamina, trietilamina y 4,4-dimetilaminopiridina, con al menos una amina de fórmula general HNR1R2, donde los grupos R1 y R2 tienen el significado según una o más de las
    20 reivindicaciones 1 a 5, para obtener al menos un compuesto de fórmula general III,
    y al menos un compuesto de fórmula general III se somete a disociación del grupo protector PG en un medio de reacción, preferentemente en presencia de al menos un ácido o en presencia de al menos una base para el
    25 grupo terc-butiloxicarbonilo o en presencia de hidrógeno y catalizador, preferentemente paladio/carbono para el grupo benciloxicarbonilo, para obtener al menos un compuesto de fórmula general IV, en caso dado en forma
    en la que R1 y R2 tienen el significado arriba indicado, y en caso dado este compuesto se purifica y/o aísla, y
    30 en caso dado al menos un compuesto de fórmula general IV en forma de una sal correspondiente, preferentemente en forma de un clorhidrato correspondiente, se somete a reacción en un medio de reacción en presencia de al menos una base, preferentemente en presencia de al menos un hidróxido metálico, de forma especialmente preferente en presencia de hidróxido de potasio y/o hidróxido de sodio, para obtener al menos un compuesto de fórmula general IV, y en caso dado este compuesto se purifica y/o aísla, y al menos un compuesto de fórmula general IV se somete a reacción en un medio de reacción, en caso dado en presencia de al menos una base, preferentemente en presencia de al menos una base seleccionada de entre piridina, trietilamina, 4,4-dimetilaminopiridina, diisopropiletilamina y diisopropilamina, con al menos un derivado de ácido carboxílico de fórmula general LG-C(=O)-R15, LG-C(=O)-(CH2)j-Xk-(CH2)m-(CH2)n-C(=O)-OR16, LGC(=O)-(CHR19)-NH-C(=O)-OR20, LG-C(=O)-(CH2)-(CH2)p-(CH2)q-Yr-(CH2)s-R21 o LG-C(=O)-(CH=CH)-R22, teniendo R15, R16, R19, R20, R21, R22, j, k, m, n, p, q, r, s, X e Y el significado según una o más de las reivindicaciones 1 a 5 y representando LG un grupo saliente, preferentemente un átomo halógeno, de forma especialmente preferente un átomo de cloro, para obtener al menos un compuesto de fórmula general I en la que R1 y R2 tienen el significado arriba indicado y R3 representa -C(=O)-R15, -C(=O)-(CH2)j-Xk-(CH2)m-(CH2)nC(=O)-OR16, -C(=O)-(CHR19)-NH-C(=O)-OR20, -C(=O)-(CH2)-(CH2)p-(CH2)q-Yr-(CH2)s-R21 o -C(=O)-(CH=CH)-R22, teniendo R15, R16, R19, R20, R21, R22, j, k, m, n, p, q, r, s, X e Y el significado arriba indicado, y en caso dado este compuesto se purifica y/o aísla, o
    al menos un compuesto de fórmula general IV se somete a reacción en un medio de reacción, en presencia de un reactivo de acoplamiento, en caso dado en presencia de al menos una base, preferentemente en presencia de al menos una base seleccionada de entre piridina, N-metilmorfolina, diisopropiletilamina, trietilamina y 4,4dimetilaminopiridina, con al menos un ácido carboxílico de fórmula general HO-C(=O)-R15, HO-C(=O)-(CH2)j-Xk(CH2)m-(CH2)n-C(=O)-OR16, HO-C(=O)-(CHR19)-NH-C(=O)-OR20, HO-C(=O)-(CH2)-(CH2)p-(CH2)q-Yr-(CH2)s-R21
    o HO-C(=O)-(CH=CH)-R22, teniendo R15, R16, R19, R20, R21, R22, j, k, m, n, p, q, r, s, X e Y el significado según una o más de las reivindicaciones 1 a 5, para obtener al menos un compuesto de fórmula general I en la que R1 y R2 tienen el significado arriba indicado y R3 es igual a -C(=O)-R15, -C(=O)-(CH2)j-Xk-(CH2)m-(CH2)n-C(=O)-OR16, -C(=O)-(CHR19)-NH-C(=O)-OR20, -C(=O)-(CH2)-(CH2)p-(CH2)q-Yr-(CH2)s-R21 o -C(=O)-(CH=CH)-R22, teniendo R15, R16, R19, R20, R21, R22, j, k, m, n, p, q, r, s, X e Y el significado arriba indicado, y en caso dado este compuesto se purifica y/o aísla, o
    al menos un compuesto de fórmula general IV se somete a reacción en un medio de reacción, en caso dado en presencia de al menos una base, preferentemente en presencia de al menos una base seleccionada de entre piridina, trietilamina, 4,4-dimetilaminopiridina, diisopropiletilamina y diisopropilamina, con al menos un derivado de ácido sulfónico de fórmula general LG-S(=O)2-R23 o LG-S(=O)2-NR24R25, teniendo R23, R24 y R25 el significado según una o más de las reivindicaciones 1 a 5 y siendo LG un grupo saliente, preferentemente un átomo halógeno, de forma especialmente preferente un átomo de cloro, para obtener al menos un compuesto de fórmula general I en la que R1 y R2 tienen el significado arriba indicado y R3 es igual a -S(=O)2-R23 o S(=O)2-NR24R25, teniendo R23, R24 y R25 el significado arriba indicado, y en caso dado este compuesto se purifica y/o aísla, o
    al menos un compuesto de fórmula general IV se somete a reacción en un medio de reacción con al menos un isocianato de fórmula general R14-N=C=O, en la que R14 tiene el significado según una o más de las reivindicaciones 1 a 5, en caso dado en presencia de al menos una base, preferentemente en presencia de al menos una base seleccionada de entre trietilamina, 4,4-dimetilaminopiridina y diisopropiletilamina, para obtener al menos un compuesto de fórmula general I en la que R1 y R2 tienen el significado arriba indicado y R3 representa -C(=O)-NR13R14, teniendo R14 el significado arriba indicado y siendo R13 igual a hidrógeno, y en caso dado este compuesto se purifica y/o aísla, o
    al menos un compuesto de fórmula general IV se somete a reacción en un medio de reacción con al menos un isotiocianato de fórmula general S=C=N-(CH2)t-(CH2)u-Zv-R27, S=C=N-(CHR28)-R29 o S=C=N-C(=O)-R30, teniendo R27, R28, R29, R30, Z, t, u y v el significado según una o más de las reivindicaciones 1 a 5, en caso dado en presencia de al menos una base, preferentemente en presencia de al menos una base seleccionada de entre trietilamina, 4,4-dimetilaminopiridina y diisopropiletilamina, para obtener al menos un compuesto de fórmula general I, teniendo R1 y R2 el significado arriba indicado y siendo R3 igual a -C(=S)-NR26-(CH2)t-(CH2)uZv-R27, -C(=S)-NR26-(CHR28)-R29 o -C(=S)-NR26-C(=O)-R30, teniendo R27, R28, R29, R30, Z, t, u y v el significado arriba indicado y siendo R26 igual a hidrógeno, y en caso dado este compuesto se purifica y/o aísla,
    y en caso dado al menos un compuesto de la fórmula general I, en la que R1 y R2 tienen el significado arriba indicado y R3 representa -C(=S)-NR26-(CH2)t-(CH2)u-Zv-R27, -C(=S)-NR26-(CHR28)-R29, -C(=S)-NR26-C(=O)-R30 o -C(=O)-NR13R14, teniendo R14, R27, R28, R29, R30, Z, t, u y v el significado arriba indicado y siendo R13 y R26 iguales a hidrógeno, se somete a reacción en un medio de reacción, en caso dado en presencia de al menos una base, preferentemente en presencia de al menos una sal hidruro metálico, de forma especialmente preferente en presencia de hidruro de sodio y/o hidruro de potasio, con al menos un compuesto de fórmula general LG-R13 o LG-R26, en la que R13 y R26 tienen el significado según una o más de las reivindicaciones 1 a 5 a excepción de hidrógeno y LG representa un grupo saliente, preferentemente un átomo halógeno, de forma especialmente preferente un átomo de cloro, para obtener al menos un compuesto de fórmula general I en la que R1 y R2 tienen el significado arriba indicado y R3 representa -C(=S)-NR26-(CH2)t-(CH2)u-Zv-R27, -C(=S)NR26-(CHR28)-R29, -C(=S)-NR26-C(=O)-R30 o -C(=O)-NR13R14, teniendo R13, R26, R14, R27, R28, R29, R30, Z, t, u y v el significado arriba indicado, y en caso dado este compuesto se purifica y/o aísla, o
    al menos un compuesto de fórmula general IV se somete a reacción en un medio de reacción, en caso dado en presencia de a menos una base, preferentemente en presencia de al menos una sal hidruro metálico, de forma especialmente preferente en presencia de hidruro de sodio o hidruro de potasio, con al menos un compuesto de fórmula general LG-(CH2)-R31, teniendo R31 el significado según una o más de las reivindicaciones 1 a 5 y siendo LG un grupo saliente, preferentemente un átomo halógeno, de forma especialmente preferente un átomo de cloro, para obtener al menos un compuesto de fórmula general I en la que R1 y R2 tienen el significado arriba indicado y R3 representa -(CH2)-R31, teniendo R31 el significado arriba indicado, y en caso dado este compuesto se purifica y/o aísla, o
    al menos un compuesto de fórmula general IV se somete a reacción en un medio de reacción, en presencia de al menos un agente reductor, con al menos un compuesto de fórmula general R31-C(=O)-H, teniendo R31 el significado según una o más de las reivindicaciones 1 a 15, para obtener al menos un compuesto de fórmula general I en la que R1 y R2 tienen el significado arriba indicado y R3 representa -(CH2)-R31, teniendo R31 el significado arriba indicado, y en caso dado este compuesto se purifica y/o aísla.
  6. 7.
    Medicamento que contiene al menos un compuesto según una o más de las reivindicaciones 1 a 5 y en caso dado uno o más adyuvantes fisiológicamente compatibles.
  7. 8.
    Medicamento según la reivindicación 7 para la profilaxis y/o el tratamiento del dolor, preferentemente dolor seleccionado de entre dolor agudo, dolor crónico y dolor neuropático.
  8. 9.
    Medicamento según la reivindicación 7 para la profilaxis y/o el tratamiento de una o más enfermedades seleccionadas de entre el grupo consistente en migraña; depresiones; inflamaciones; falta de energía; incontinencia urinaria; enfermedades neurodegenerativas, seleccionadas preferentemente de entre la enfermedad de Parkinson, la enfermedad de Huntington, la enfermedad de Alzheimer y la esclerosis múltiple; trastornos alimentarios, seleccionados preferentemente entre el grupo consistente en bulimia, anorexia, obesidad y caquexia; estados de ansiedad; disfunciones cognitivas, preferentemente trastornos de la memoria; estados de déficit cognitivo (attention deficit syndrom, ADS); epilepsia; catalepsia; diarrea y prurito; para la profilaxis y/o el tratamiento del abuso de alcohol y/o drogas y/o medicamentos y de la dependencia del alcohol y/o drogas y/o medicamentos, preferentemente para la profilaxis y/o la disminución de los síndromes de abstinencia en caso de dependencia del alcohol y/o drogas y/o medicamentos; para la regulación de la alimentación; para la modulación de la actividad motora; para la regulación del sistema cardiovascular; para la anestesia local; para aumentar la vigilancia; para aumentar la libido; para la diuresis; para la antinatriuresis; para utilizarlo como anestésico local y/o antiarrítmico y/o antiemético y/o nootrópico (neurotrópico).
  9. 10.
    Utilización de al menos un compuesto según una o más de las reivindicaciones 1 a 5 para producir un medicamento para la profilaxis y/o el tratamiento del dolor, preferentemente dolor seleccionado de entre dolor agudo, dolor crónico y dolor neuropático.
  10. 11.
    Utilización de al menos un compuesto según una o más de las reivindicaciones 1 a 5 para producir un medicamento para la profilaxis y/o el tratamiento de una o más enfermedades seleccionadas de entre el grupo consistente en migraña; depresiones; inflamaciones; falta de energía; incontinencia urinaria; enfermedades neurodegenerativas, seleccionadas preferentemente entre el grupo consistente en la enfermedad de Parkinson, la enfermedad de Huntington, la enfermedad de Alzheimer y la esclerosis múltiple; trastornos alimentarios, seleccionados preferentemente entre el grupo consistente en bulimia, anorexia, obesidad y caquexia; estados de ansiedad; disfunciones cognitivas, preferentemente trastornos de la memoria; estados de déficit cognitivo (attention deficit syndrom, ADS); epilepsia; catalepsia; diarrea y prurito; para la profilaxis y/o el tratamiento del abuso de alcohol y/o drogas y/o medicamentos y de la dependencia del alcohol y/o drogas y/o medicamentos, preferentemente para la profilaxis y/o la disminución de los síndromes de abstinencia en caso de dependencia del alcohol y/o drogas y/o medicamentos; para la regulación de la alimentación; para la modulación de la actividad motora; para la regulación del sistema cardiovascular; para la anestesia local; para aumentar la vigilancia; para aumentar la libido; para la diuresis; para la antinatriuresis; para utilizarlo como anestésico local y/o antiarrítmico y/o antiemético y/o nootrópico (neurotrópico).
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