ES2427972T3 - Procedimiento para la preparación de la N-[5-(3-dimetilamino-acriloil)-2-fluoro-fenil]-N-metil-acetamida - Google Patents

Procedimiento para la preparación de la N-[5-(3-dimetilamino-acriloil)-2-fluoro-fenil]-N-metil-acetamida Download PDF

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Abstract

Procedimiento para la preparacion de la N-[5-(3-dimetilamino-acriloil)-2-fluoro-fenil]-N-metil-acetamida, deformula (I) que comprende la reaccion del compuesto de formula (VI) con exceso de N,N-dimetilformamida dimetilacetal (NNDMF-DMA) segun una proporcion de 1,5-2,5 moles deNNDMF-DMA por cada mol del compuesto (VI) a reflujo, seguido de adicion de un disolvente apolar aromaticoseleccionado del grupo consistente en tolueno, o-xileno, m-xileno, p-xileno, etilbenceno, estireno y cumeno, y susmezclas, a una temperatura en el rango de 70 a 90oC, y a continuacion un disolvente apolar alifaticoseleccionado del grupo consistente en n-hexano, n-heptano, n-octano, 2,5-dimetilhexano, ciclohexano,metilciclohexano, y sus mezclas, a la misma temperatura.

Description

Procedimiento para la preparación de la N-[5-(3-dimetilamino-acriloil)-2-fluoro-fenil]-N-metil-acetamida. 5
Campo de la técnica
La presente invención se refiere a un nuevo procedimiento para la preparación del compuesto N-[5-(3-dimetilaminoacriloil)-2-fluoro-fenil]-N-metil-acetamida, de utilidad como intermedio en la obtención de productos farmacéuticos. 10 Estado de la técnica anterior
El compuesto N-[5-(3-dimetilamino-acriloil)-2-fluoro-fenil]-N-metil-acetamida, de fórmula (I), es un intermedio clave en la obtención de las pirazolo[1,5-a] pirimidinas halogenadas de gran afinidad sobre el receptor GABAA descritas en la 15 solicitud de patente EP1736475A1.
CH3
O N CH3
O
N CH3
F
CH3
(I)
El compuesto N-{2-fluoro-5-[3-(tiofeno)-2-carbonil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il]fenil}-N-metilacetamida (II), descrito por
20 vez primera en dicha solicitud de patente, es particularmente interesante en el tratamiento y prevención de la ansiedad, la epilepsia, las alteraciones del sueño y el insomnio, en la inducción de la sedación-hipnosis y la anestesia, en la modulación del tiempo necesario para inducir el sueño y su duración, y en la inducción de la relajación muscular.
S
O
N
N N
O
N CH3
F
CH3 25 (II)
En dicha solicitud de patente, el compuesto final (II) se prepara por reacción de (I)
CH3 O N CH3
O
N CH3 F CH3
(I) con el compuesto (5-amino-1H-pirazol-4-il)tiofeno-2-il-metanona, de fórmula (III)
5(III)
en ácido acético glacial. A su vez, el intermedio (I) se prepara en dos etapas, partiendo del compuesto N-(5-acetil-2-fluorofenil)-N-acetamida, de fórmula (IV)
10 F(IV) que se trata con exceso de N,N-dimetilformamida dimetilacetal (NNDMF-DMA) y posterior N-metilación del compuesto resultante N-[5-(3-dimetilamino-acriloil)-2-fluoro-fenil]-acetamida, de fórmula (V) CH3
(V)
con yoduro de metilo en dimetilformamida (DMF), a 0ºC, en atmósfera inerte, y en presencia de hidruro sódico (Ejemplo preparativo 1).
El uso de reactivos peligrosos como son el yoduro de metilo y del hidruro sódico, así como de condiciones experimentales especiales, como es la baja temperatura requerida que es de 0ºC y la conveniencia de trabajar en atmósfera inerte en la etapa (V) → (I), hacen que el procedimiento de la solicitud de patente EP1736475A1 sea poco recomendable para la fabricación industrial de la N-{2-fluoro-5-[3-(tiofeno)-2-carbonil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7
5 il]fenil}-N-metilacetamida (II). Además, otros inconvenientes del proceso son que la obtención del intermedio clave
(I) desde (IV) pasando por (V) ocurre con un rendimiento total del 40%, y que la pureza de (I), según se determina por HPLC, es del 94.9%.
En definitiva, existe la necesidad de disponer de otro procedimiento para llegar al intermedio (I) que evite materiales 10 peligrosos y que resulte verdaderamente eficiente desde el punto de vista industrial.
Los autores de la presente invención han descubierto un nuevo procedimiento para la obtención de (I) más respetuoso con el medio ambiente, fácilmente industrializable en comparación con métodos actuales, y que conduce al producto con mayor rendimiento y mayor pureza.
Objeto de la invención
El objeto de la invención es un nuevo procedimiento para la preparación de la N-[5-(3-dimetilamino-acriloil)-2-fluorofenil]-N-metil-acetamida (I) respetuoso con el medio ambiente, fácilmente industrializable, con buen rendimiento y 20 pureza adecuada.
También es objeto de la invención un nuevo procedimiento para la preparación del producto N-{2-fluoro-5-[3(tiofeno)-2-carbonil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il]fenil}-N-metilacetamida (II).
25 Otro objeto de la invención es el nuevo compuesto intermedio N-(5-acetil-2-fluorofenil)-N-metil-acetamida (VI).
Descripción detallada de la invención
El procedimiento para la preparación de la N-[5-(3-dimetilamino-acriloil)-2-fluoro-fenil]-N-metil-acetamida (I) objeto de 30 la investigación comprende la reacción del compuesto de fórmula (VI)
F CH3
(VI)
con exceso de NNDMF-DMA en una proporción de 1,5-2,5 moles de NNDMF-DMA por cada mol del compuesto (VI)
35 a reflujo, seguido de adición de un disolvente apolar aromático seleccionado del grupo consistente en tolueno, oxileno, m-xileno, p-xileno, etilbenceno, estireno y cumeno, y sus mezclas, a una temperatura en el rango de 70 a 90ºC, y a continuación un disolvente apolar alifático seleccionado del grupo consistente en n-hexano, n-heptano, noctano, 2,5-dimetilhexano, ciclohexano, metilciclohexano, y sus mezclas, a la misma temperatura.
40 En una realización preferida la proporción de NNDMF-DMA es de 2 moles por cada mol del compuesto (VI). En otras realizaciones preferidas se elige como disolvente apolar aromático el tolueno, la temperatura de reacción es de 80ºC y el disolvente apolar alifático es el n-heptano.
En otra realización preferida de la presente invención, el compuesto (VI) se obtiene por un procedimiento que 45 comprende la reacción del compuesto de fórmula (IV)
F(IV)
con un agente metilante seleccionado del grupo consistente en p-toluensulfonato de metilo, o-nitrobencenosulfonato de metilo, m-nitrobencenosulfonato de metilo, p-nitrobencenosulfonato de metilo y metansulfonato de metilo, en un
5 disolvente polar aprótico seleccionado del grupo consistente en acetonitrilo, benzonitrilo, dimetilformamida, dimetilsulfóxido, dioxano, N-metil-2-pirrolidona, propionitrilo y tetrahidrofurano, y sus mezclas, seguido de neutralización con un agente básico seleccionado del grupo consistente en hidróxido sódico, hidróxido potásico, hidróxido cálcico, carbonato sódico, carbonato potásico, carbonato cálcico, bicarbonato sódico, bicarbonato potásico y bicarbonato cálcico.
10 Las reacción de metilación se realiza añadiendo a una temperatura de 10 – 50ºC el agente básico, en una proporción de 1,0 a 1,5 moles respecto del sustrato (IV), en presencia del agente metilante que está en una proporción de 1,0 a 1,5 moles respecto del sustrato (IV).
15 En otras realizaciones preferidas la temperatura de reacción es de 30ºC, el agente metilante seleccionado es el ptoluensulfonato de metilo, utilizado en proporción de 1,1 moles por cada mol del compuesto (IV), el disolvente polar aprótico es el acetonitrilo, y el agente básico es hidróxido sódico, utilizado en proporción de 1,1 moles por cada mol del compuesto (IV) y adicionado con posterioridad a la introducción del agente metilante.
20 El segundo objeto de la invención es un procedimiento para la preparación de la N-{2-fluoro-5-[3-(tiofeno)-2-carbonilpirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il]fenil}-N-metilacetamida (II)
CH3
(II)
25 que comprende las siguientes etapas:
a) reacción del compuesto de fórmula (IV)
F(IV)
con un agente metilante seleccionado del grupo consistente en p-toluensulfonato de metilo, o-nitrobencenosulfonato de metilo, m-nitrobencenosulfonato de metilo, p-nitrobencenosulfonato de metilo y metansulfonato de metilo, en una
5 proporción de 1,0 a 1,5 moles respecto del sustrato (IV), a una temperatura de 10-50ºC, en un disolvente polar aprótico seleccionado del grupo consistente en acetonitrilo, benzonitrilo, dimetilformamida, dimetilsulfóxido, dioxano, N-metil-2-pirrolidona, propionitrilo y tetrahidrofurano, y sus mezclas, seguido de neutralización con un agente básico seleccionado del grupo consistente en hidróxido sódico, hidróxido potásico, hidróxido cálcico, carbonato sódico, carbonato potásico, carbonato cálcico, bicarbonato sódico, bicarbonato potásico y bicarbonato cálcico, en una
10 proporción de 1,0 a 1,5 moles respecto del sustrato (IV);
b) reacción del compuesto resultante de fórmula (VI)
F CH3
(VI)
15 con exceso de NNDMF-DMA según una proporción de 1,5-2,5 moles de NNDMF-DMA por cada mol del compuesto
(VI) a reflujo, seguido de adición de un disolvente apolar aromático seleccionado del grupo consistente en tolueno, oxileno, m-xileno, p-xileno, etilbenceno, estireno y cumeno, y sus mezclas, a una temperatura en el rango de 70 a 90ºC, y a continuación un disolvente apolar alifático seleccionado del grupo consistente en n-hexano, n-heptano, n
20 octano, 2,5-dimetilhexano, ciclohexano, metilciclohexano, y sus mezclas, a la misma temperatura; y
c) reacción del compuesto resultante de fórmula (I)
CH3
CH3
CH3
(I)
25 con el compuesto de fórmula (III)
F
(III)
en ácido acético glacial a una temperatura en el rango de 60 a 90ºC durante un período de 2-6 horas, y adición de un alcohol alifático seleccionado del grupo consistente en isopropanol, etanol, n-propanol y metanol. 5 En una realización preferida del segundo objeto de la invención, se seleccionan las siguientes opciones:
(i)
en la etapa a) adicionar primero el p-toluensulfonato de metilo como agente metilante, en una
proporción de 1,1 moles por cada mol del compuesto (IV), a una temperatura de 30ºC, en un medio de
10
acetonitrilo como disolvente polar aprótico, y a continuación añadir el hidróxido sódico como agente
básico, en una proporción de 1,1 moles por cada mol del compuesto (IV);
(ii)
en la etapa b) la proporción de 2 moles de NNDMF-DMA por cada mol del compuesto (VI), el tolueno
como disolvente apolar aromático, la temperatura de 80ºC, y el n-heptano como disolvente apolar
alifático; y
15
(iii) en la etapa c) la temperatura de 75ºC, el período de tiempo de 4 horas, y el isopropanol como alcohol
alifático.
Se ha descubierto sorprendentemente que la combinación de la simple permutación en el orden de las reacciones que conducen a (I) desde (IV) pasando por (VI), en lugar de la obtención de (I) desde (IV) pasando por (V) descrita
20 en el Ejemplo preparativo 1 de la solicitud de patente EP1736475A1, el subsiguiente uso de un sulfonato de metilo como agente metilante preferentemente el p-toluensulfonato de metilo, en lugar del yoduro de metilo según se describe en dicho ejemplo, el empleo de una base débil (bicarbonato, carbonato, o hidróxido, todos ellos alcalinos o alcalino térreos) en lugar de un hidruro alcalino, según se describe en dicho ejemplo de la patente EP1736475A1, y la adición de dicha base con posterioridad a la introducción del agente metilante presenta en su conjunto las
25 ventajas de un mayor rendimiento total, que en el procedimiento de la presente invención es del 83%, y de la pureza de (I) que, según se determina por HPLC, es del 99.7%.
La mayor pureza alcanzada en este nuevo procedimiento radica, además de en efectuar la metilación sobre el compuesto cetona (IV), más estable que el compuesto enamina (V) del procedimiento de la patente EP1736475A1, 30 en haber descubierto unas condiciones de metilación que evitan la formación del anión inestable del grupo acetamida, así como en conseguir minimizar la sustitución nucleófila del átomo de flúor del compuesto (IV).
Además, los cambios introducidos evitan la necesidad de reactivos peligrosos para la seguridad de las personas y el medio ambiente, y evitan condiciones de trabajo especiales, sobre todo en cuanto a temperatura y atmósfera inerte 35 se refiere. El procedimiento resultante, es pues notablemente ventajoso puesto que permite una industrialización más segura y eficiente.
Las ventajas de la presente invención frente a la solicitud de patente EP1736475A1 se ponen de manifiesto en la Tabla 1. 40
Datos comparativos en la obtención del intermedio clave (I)
Tabla 1
EP1736475A1 (IV) → (V) → (I) Ejemplo preparativo 1 Presente invención (IV) → (VI) → (I) Ejemplo 1 Ejemplo 2
Reacciones
(IV) → (V) (V) → (I) (IV) → (VI) (VI) → (I)
Reactivos
NNDMF-DMA NaH / ICH3 p-toluensulfonato de metilo / NaOH NNDMF-DMA
Disolventes
DMF acetonitrilo NNDMF-DMA tolueno / n-heptano
Condiciones experimentales
reflujo 6,5h 0ºC, atmósfera inerte 5,5h 15-30ºC 15h reflujo 8h 80-15ºC ≈2h
Rendimiento total (I)
40% 83%
Pureza (I)
94,9% 99,7%
El tercer objeto de la presente invención lo constituye el nuevo compuesto intermedio N-(5-acetil-2-fluorofenil)-N5 metil-acetamida de fórmula (VI)
F CH3
(VI)
10 Ejemplos
Ejemplo 1
Síntesis de la N-(5-acetil-2-fluorofenil)-N-metil-acetamida (VI)
CH3 CH3
O OCH3
O NaOH
+
O CH3 CN N CH3NH CH3
F SO3CH3 F CH3
(IV) (VI)
En 800mL de acetonitrilo se disolvieron 80 g (0,41 moles) de N-(5-acetil-2-fluorofenil)-N-acetamida (IV)
(US2005070555) y 83,77 g (0,45 moles) de p-toluensulfonato de metilo. Se enfrió a 15-20ºC y se añadieron 18,00 g
5 (0,45 moles) de hidróxido sódico. La mezcla resultante se calentó a 30ºC y se mantuvo en agitación durante 15 h. La cromatografía de capa fina (acetato de etilo: n-heptano 70:30) reveló que se había completado la reacción. Se enfrió a 15-20ºC y se añadieron 400mL de agua. Se destiló la mayor parte de acetonitrilo a presión reducida, y la solución acuosa resultante se extrajo con cloruro de metileno (2x400mL). Se juntaron los extractos orgánicos y se lavaron primero con 400mL de solución acuosa de bicarbonato sódico al 5%, y después con 2x400mL de agua. Se
10 concentró a presión reducida hasta casi sequedad, y el crudo resultante se cristalizó disolviéndolo a 50ºC con una mezcla de 48mL de tolueno y 282mL de n-heptano, y enfriando lentamente hasta 15ºC. El sólido formado se filtró y lavó con una mezcla fría (10-15ºC) de 40mL tolueno y 248mL de n-heptano. Se secó en vacío a 30ºC. Se obtuvo un sólido blanco (78 g, 91% rendimiento) de P.f. = 75,5-76,5ºC.
15 MS (ES) m/z = 210 (MH+)
1H NMR (400 MHz, Cl3CD): δ 1,81 (3H, s), 2,55 (3H, s), 3,17 (3H, s), 7,23 (1H, t, J= 8,4 Hz), 7,83 (1H, dd, J= 7,6 Hz,
J’= 2,4 Hz), 7,90 (1H, m).
20 HPLC = 99,9%
Ejemplo 2
Síntesis de la N-[5-(3-dimetilamino-acriloil)-2-fluoro-fenil]-N-metil-acetamida (I) 25
(VI)
(I)
Se disolvieron 75,0 g (0,36 moles) de N-(5-acetil-2-fluorofenil)-N-metil-acetamida (VI) en 96,3mL (86,4 g, 0,72 moles) de NNDMF-DMA. La solución resultante se calentó a reflujo durante 8 horas. A 80ºC se añadieron 400mL de
30 tolueno, y a continuación lentamente a la misma temperatura se añadieron 400mL de n-heptano. La solución resultante se enfrió lentamente hasta 15-20ºC. El sólido blanco-amarillento cristalizado se filtró y lavó con 263mL de tolueno: n-heptano (1:1). Se secó en vacío a 40ºC. Se obtuvo un sólido blanco amarillento (84,1g, 91,7% rendimiento) de P.f. = 131-132ºC.
35 MS (ES) m/z = 265 (MH+)
1H NMR (400 MHz, Cl3CD): δ 1,81 (3H, s), 2,90 (3H, s), 3,10 (3H, s), 3,20 (3H, s), 5,57 81H, d, J = 12 Hz), 7,14 (1H, t, J= 8,8 Hz), 7,74-7,85 (3H, m).
40 HPLC = 99,7%
Ejemplo 3
Síntesis de la N-{2-fluoro-5-[3-(tiofeno)-2-carbonil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il]fenil}-N-metilacetamida (II)
CH3 5(II)
Una mezcla de 10 g (0,038 moles) de N-[5-(3-dimetilamino-acriloil)-2-fluoro-fenil]-N-metil-acetamida (I) y 9,6 g (0,038 moles) de (5-amino-1H-pirazol-4-il)tiofeno-2-il-metanona (III) en 30mL de ácido acético glacial se calentó a 75ºC durante 4 horas. Se añadieron 30mL de isopropanol y el sólido precipitado se filtró y lavó con 90mL de isopropanol.
10 Se secó en vacío a 40ºC, obteniéndose 12,9 g (86,5% rendimiento) de un sólido blanco-amarillento de P.f. = 158159ºC.
MS (ES) m/z = 395 (MH+)
15 1H NMR (400 MHz, Cl3CD): δ 1,92 (3H, s), 3,24 (3H, s), 7,09 (1H, d, J = 4,4 Hz), 7,12-7,14 (1H, m), 7,36 (1H, t, J = 8,8 Hz), 7,64 (1H, d, J = 4,8 Hz), 7,97-8,01 (2H, m), 8,07 (1 H, dd, J = 2,0 Hz, J = 7,6 Hz), 8,64 (1H, s), 8,75 (1H, d, J = 4 Hz).
HPLC = 99,7% 20

Claims (12)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Procedimiento para la preparación de la N-[5-(3-dimetilamino-acriloil)-2-fluoro-fenil]-N-metil-acetamida, de fórmula (I)
    5 CH3
    CH3
    CH3
    (I)
    que comprende la reacción del compuesto de fórmula (VI)
    F CH3
    10 (VI)
    con exceso de N,N-dimetilformamida dimetilacetal (NNDMF-DMA) según una proporción de 1,5-2,5 moles de NNDMF-DMA por cada mol del compuesto (VI) a reflujo, seguido de adición de un disolvente apolar aromático seleccionado del grupo consistente en tolueno, o-xileno, m-xileno, p-xileno, etilbenceno, estireno y cumeno, y sus
    15 mezclas, a una temperatura en el rango de 70 a 90ºC, y a continuación un disolvente apolar alifático seleccionado del grupo consistente en n-hexano, n-heptano, n-octano, 2,5-dimetilhexano, ciclohexano, metilciclohexano, y sus mezclas, a la misma temperatura.
  2. 2. Procedimiento según la reivindicación 1, en el que la proporción de NNDMF-DMA es de 2 moles por cada mol del 20 compuesto (VI).
  3. 3. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1 y 2, en el que el disolvente apolar aromático es tolueno.
    25 4. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que la temperatura es de 80ºC.
  4. 5. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que el disolvente apolar alifático es nheptano.
    30 6. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que el compuesto de fórmula (VI) se obtiene por un procedimiento que comprende la reacción del compuesto de fórmula (IV)
    F(IV)
    con un agente metilante seleccionado del grupo consistente en p-toluensulfonato de metilo, o
    nitrobencenosulfonato de metilo, m-nitrobencenosulfonato de metilo, p-nitrobencenosulfonato de metilo y
    5 metansulfonato de metilo, en un disolvente polar aprótico seleccionado del grupo consistente en acetonitrilo, benzonitrilo, dimetilformamida, dimetilsulfóxido, dioxano, N-metil-2-pirrolidona, propionitrilo y tetrahidrofurano, y sus mezclas, según una proporción de 1,0 a 1,5 moles de agente metilante por cada mol del compuesto (IV), a una temperatura de 15-50ºC, seguido de neutralización a la misma temperatura con un agente básico seleccionado del grupo consistente en hidróxido sódico, hidróxido potásico, hidróxido cálcico, carbonato sódico,
    10 carbonato potásico, carbonato cálcico, bicarbonato sódico, bicarbonato potásico y bicarbonato cálcico, según una proporción de 1,0 a 1,5 moles de agente básico por cada mol del compuesto (IV).
  5. 7. Procedimiento según la reivindicación 6, en el que el agente metilante es p-toluensulfonato de metilo.
    15 8. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 6 y 7, en el que la proporción de p-toluensulfonato de metilo es de 1,1 moles por cada mol del compuesto (IV).
  6. 9. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 6 a 8, en el que el disolvente polar aprótico es
    acetonitrilo. 20
  7. 10.
    Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 6 a 9, en el que el agente básico es hidróxido sódico.
  8. 11.
    Procedimiento según cualquiera de la reivindicaciones 6 a 10, en el que la proporción de hidróxido sódico es de
    1,1 moles por cada mol del compuesto (IV). 25
  9. 12.
    Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 6 a 11, en el que la temperatura es de 30ºC.
  10. 13.
    Procedimiento para la preparación de la N-{2-fluoro-5-[3-(tiofeno)-2-carbonil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il]fenil}-N
    metilacetamida (II) 30
    N
    O
    N CH3 F
    CH3
    (II)
    que comprende las siguientes etapas: a) reacción del compuesto de fórmula (IV)
    F(IV)
    con un agente metilante seleccionado del grupo consistente en p-toluensulfonato de metilo, o
    nitrobencenosulfonato de metilo, m-nitrobencenosulfonato de metilo, p-nitrobencenosulfonato de metilo y
    5 metansulfonato de metilo, en un disolvente polar aprótico seleccionado del grupo consistente en acetonitrilo, benzonitrilo, dimetilformamida, dimetilsulfóxido, dioxano, N-metil-2-pirrolidona, propionitrilo y tetrahidrofurano, y sus mezclas, según una proporción de 1,0 a 1,5 moles de agente metilante por cada mol del compuesto (IV), a una temperatura de 10-50ºC, seguido de neutralización a la misma temperatura con un agente básico seleccionado del grupo consistente en hidróxido sódico, hidróxido potásico, hidróxido cálcico, carbonato sódico,
    10 carbonato potásico, carbonato cálcico, bicarbonato sódico, bicarbonato potásico y bicarbonato cálcico, según una proporción de 1,0 a 1,5 moles de agente básico por cada mol del compuesto (IV);
    b) reacción del compuesto resultante de fórmula (VI)
    F CH3
    15 (VI)
    con exceso de NNDMF-DMA según una proporción de 1,5-2,5 moles de NNDMF-DMA por cada mol del compuesto (VI) a reflujo, seguido de adición de un disolvente apolar aromático seleccionado del grupo consistente en tolueno, o-xileno, m-xileno, p-xileno, etilbenceno, estireno y cumeno, y sus mezclas, a una
    20 temperatura en el rango de 70 a 90ºC, y a continuación un disolvente apolar alifático seleccionado del grupo consistente en n-hexano, n-heptano, n-octano, 2,5-dimetilhexano, ciclohexano, metilciclohexano, y sus mezclas, a la misma temperatura; y
    c) reacción del compuesto resultante de fórmula (I) 25 CH3
    CH3
    CH3
    (I)
    con el compuesto de fórmula (III)
    F
    (III)
    en ácido acético glacial a una temperatura en el rango de 60 a 90ºC durante un período de 2-6 horas, y adición de un alcohol alifático seleccionado del grupo consistente en isopropanol, etanol, n-propanol y metanol. 5
  11. 14. Procedimiento según la reivindicación 13 en el que
    (i) en la etapa a) el agente metilante es p-toluensulfonato de metilo empleado en una proporción de 1,1 moles por
    cada mol del compuesto (IV), el disolvente polar aprótico es acetonitrilo, la temperatura es de 30ºC, y el agente 10 básico es hidróxido sódico en una proporción de 1,1 moles por cada mol del compuesto (IV);
    (ii) en la etapa b) la proporción de NNDMF-DMA es de 2 moles por cada mol del compuesto (VI), el disolvente apolar aromático es tolueno, la temperatura es de 80ºC, y el disolvente apolar alifático es n-heptano; y
    15 (iii) en la etapa c) la temperatura es de 75ºC, el período de tiempo es de 4 horas, y el alcohol alifático es isopropanol.
  12. 15. El compuesto N-(5-acetil-2-fluorofenil)-N-metil-acetamida de fórmula (VI)
    F CH3
    20 (VI)
    REFERENCIAS CITADAS EN LA DESCRIPCIÓN
    Esta lista de referencias citadas por el solicitante es únicamente para la comodidad del lector. No forma parte del documento de la patente europea. A pesar del cuidado tenido en la recopilación de las referencias, no se pueden 5 excluir errores u omisiones y la EPO niega toda responsabilidad en este sentido.
    Documentos de patentes citados en la descripción
    10 • EP 1736475 A1 [0002] [0005] [0019] [0020] [0022] • US 2005070555 A [0025]
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* Cited by examiner, † Cited by third party
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ES2222813B1 (es) * 2003-07-24 2005-12-16 Ferrer Internacional, S.A. N-(3-(3-sustituidas-pirazolo(1,5-a)pirimidin-7-il)-fenil)-sulfonamidas y composiciones y metodos relacionados.
EP1736475A1 (en) * 2005-06-21 2006-12-27 Ferrer Internacional, S.A. Halogenated pyrazolo[1,5-a]pyrimidines, processes, uses, compositions and intermediates
US20080045547A1 (en) * 2006-07-07 2008-02-21 Lippa Arnold S Salts And Co-Crystals of Pyrazolopyrimidine Compounds, Compositions Thereof And Methods For Their Production And Use

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