ES2437573T3 - Procedimiento para la preparación de hidrocloruro de irinotecan - Google Patents

Procedimiento para la preparación de hidrocloruro de irinotecan Download PDF

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Procedimiento para la preparación de hidrocloruro de irinotecan que comprende: (a) reaccionar 7-etil-10-hidroxi camptotecina con cloruro de [1,4']-bipiperidinil-1-carbonilo; (b) eliminar el exceso de cloruro de [1,4']-bipiperidinil-1'-carbonilo después de la reacción por adición de aminaprimaria o secundaria; (c) añadir ácido clorhídrico para preparar hidrocloruro de irinotecan; y (d) cristalizar hidrocloruro de irinotecan.

Description

Procedimiento para la preparacion de hidrocloruro de irinotecan
Campo de la invencion
La invencion se refiere a un procedimiento para la preparacion de (S)-4,11-dietil-3,4,12,14-tetrahidro-4-hidroxi-3,145 dioxo-1H-pirano[3',4':6,7]-indolizino[1,2-b]quinolin-9-il[1,4'-bipiperidina]-1'-carboxilato o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo.
Antecedentes de la invencion
El hidrocloruro de irinotecan, hidrocloruro de (S)-4,11-dietil-3,4,12,14-tetrahidro-4-hidroxi-3,14-dioxo-1Hpirano[3',4':6,7]-indolizino{1,2-b]quinolin-9-il[1,4'-bipiperidina]-1'-carboxilato o hidrocloruro de 7-etil-10-[4-(110 piperidino)-1-piperidino] carboniloxicamptotecina (CPT-11), que tiene la formula I
es un analogo de camptotecina e inhibidor de topoisomerasa I. Su forma de trihidrato ha sido aprobada en 1996 en los Estados Unidos para el tratamiento de cancer de colon, pero tambien es de interes para el tratamiento de otros canceres, tales como canceres de pulmon, estomago y pancreas.
15 El irinotecan se prepara normalmente de forma semisintetica a partir de camptotecina natural, que se extrae de un arbol chino, Camptotheca acuminata. La Patente US No. 4.604.463 describe varios derivados de camptotecina, incluyendo irinotecan, sus sales farmaceuticamente aceptables y su preparacion a partir de camptotecina natural. La Patente US No. 6.121.451 describe compuestos intermedios y un procedimiento para la sintesis de derivados de camptotecina, por ejemplo, hidrocloruro de irinotecan, incluyendo, una via de sintesis al material de partida, 7-etil-10
20 hidroxi camptotecina.
Sawada et al., Chem. Pharm. Bull. 39(6), 1446-1454 (1991) describen la preparacion de hidrocloruro de irinotecan trihidratado a partir de camptotecina natural en cinco etapas y un rendimiento global del 20% aproximadamente. Un procedimiento similar se describe tambien en US 6.723.729. La WO 03/074527 describe una nueva forma polimorfica anhidra de hidrocloruro de irinotecan y su preparacion. Esta forma polimorfica tiene, segun se dice,
25 propiedades de solubilidad mejoradas en comparacion con el trihidrato conocido.
La entidad solicitante ha encontrado ahora de manera sorprendente que se puede producir irinotecan en alto rendimiento y alta pureza a partir de 7-etil-10-hidroxi camptotecina y cloruro de [1,4']-bipiperidinil-1-carbonilo o su hidrocloruro, en el caso de que se elimine el exceso de cloruro de [1,4']-bipiperidinil-1'-carbonilo despues de la reaccion y se aisle el producto por cristalizacion.
30 Descripcion detallada de la invencion
La presente invencion esta dirigida a un nuevo metodo para la preparacion de irinotecan de alta pureza. Esto se puede conseguir eliminando el exceso del otro reactivo, cloruro de [1,4']-bipiperidinil-1'-carbonilo, que puede ser empleado como un hidrocloruro, despues de haber reaccionado con 7-etil-10-hidroxi camptotecina, y cristalizacion del producto final en un disolvente adecuado. La eliminacion del exceso de cloruro de [1,4']-bipiperidinil-1'-carbonilo
35 se puede efectuar por adicion de una amina adecuada.
La camptotecina natural, asi como irinotecan comercialmente disponible, se conoce por tener la configuracion S en la posicion 20. Se pueden preparar derivados sinteticos como compuestos racemicos o sustancias enantiomericas puras, que, asi como sus sales farmaceuticamente aceptables, se incluyen en la invencion. La resolucion se puede efectuar despues de la sintesis, durante la sintesis, o se pueden emplear enantiomeros deseados como compuestos
40 de partida.
Un procedimiento para la preparacion de hidrocloruro de irinotecan trihidratado comprende las etapas de: a) reaccionar 7-etil-10-hidroxi camptotecina con cloruro de [1,4']-bipiperidinil-1'-carbonilo, b) eliminar el exceso de cloruro de [1,4']-bipiperidinil-1'-carbonilo despues de la reaccion, c) anadir acido clorhidrico para preparar hidrocloruro de irinotecan, d) cristalizar hidrocloruro de irinotecan, e) aislar hidrocloruro de irinotecan cristalino y f) transformar el hidrocloruro de irinotecan a hidrocloruro de irinotecan trihidratado por cristalizacion en un disolvente adecuado.
El otro material de partida, 7-etil-10-hidroxi camptotecina puede ser natural o con preferencia se prepara sinteticamente, por ejemplo, como se describe en US 6.121.451 la cual se incorpora aqui solo con fines de referencia. El cloruro de [1,4']-bipiperidinil-1'-carbonilo o su hidrocloruro se puede preparar, por ejemplo, como se describe en EP 976733.
La reaccion se efectua en un sistema disolvente adecuado que comprende piridina y otro disolvente para disolver cloruro de [1,4']-bipiperidinil-1'-carbonilo. Este otro disolvente puede ser, por ejemplo, un hidrocarburo clorado, por ejemplo se puede utilizar cloruro de metileno. Si se emplea hidrocloruro de cloruro de [1,4']-bipiperidinil-1'-carbonilo, este se libera primeramente a una base utilizando una base aminica adecuada, por ejemplo trietilamina.
El exceso de cloruro de [1,4']-bipiperidinil-1'-carbonilo se elimina anadiendo un reactivo adecuado, con el cual reacciona para formar productos de reaccion facilmente separables. Estos son, por ejemplo, compuestos que permanecen en el licor madre en el cual se cristalizara el hidrocloruro de irinotecan. Se pueden emplear aminas primarias y secundarias como reactivos y con preferencia se emplea 4-piperidino piperidina. La separacion del exceso de cloruro de [1,4']-bipiperidinil-1'-carbonilo disminuye la formacion de productos secundarios adicionales, los cuales son dificiles de separar en fases posteriores. El reactivo se emplea en una cantidad de 0,1 a 0,5 equivalentes molares con respecto a 7-etil-10-hidroxi camptotecina, con preferencia de 0,25 a 0,35 equivalentes.
El hidrocloruro de irinotecan en bruto se cristaliza en un disolvente de cristalizacion adecuado que puede ser seleccionado entre alcoholes, nitrilos y sus mezclas con agua. Por ejemplo, se pueden emplear acetonitrilo, etanol o butanol o sus mezclas con agua. Antes de la adicion del disolvente de cristalizacion se separa por destilacion la mayor parte del disolvente de reaccion. El producto cristalino resultante tiene una pureza, medida por Cromatografia Liquida de Alta Resolucion (HPLC) area % del pico principal) de al menos 99, �%, incluso 99,9%, sin etapas de purificacion adicionales del tipo de purificacion cromatografica que han sido utilizadas en procedimientos del estado de la tecnica.
En publicaciones anteriores el hidrocloruro de irinotecan trihidratado se prepara a partir de base de irinotecan y acido clorhidrico por cristalizacion en agua o en su mezcla con acetonitrilo. El producto ha sido secado en vacio y mantenido posteriormente en una camara de humedad para obtener el trihidrato.
El hidrocloruro de irinotecan preparado de acuerdo con la presente invencion puede ser cristalizado como trihidrato en agua o en su mezcla con etanol. La adicion de etanol al disolvente de cristalizacion mejora el perfil de disolucion y se pueden emplear temperaturas mas bajas. El alcohol se puede usar en el disolvente de cristalizacion en una cantidad de hasta aproximadamente 40% (v/v), por ejemplo se puede utilizar una relacion de agua:alcohol de 3:1 a
2:1.
El hidrocloruro de irinotecan se disuelve en el disolvente o mezcla de disolventes seleccionados y se calienta casi hasta el punto de ebullicion y se filtra. La solucion filtrada se enfria preferentemente de manera controlada a una temperatura adecuada en donde se anaden opcionalmente cristales de nucleacion. La adicion de cristales de nucleacion puede tener lugar a 650 C aproximadamente. A continuacion se sigue con el enfriamiento hasta que se consigue la temperatura de 200 C aproximadamente; incluso se pueden emplear temperaturas mas bajas. La distribucion del tamano de los cristales puede ser controlada regulando la velocidad de enfriamiento. Se obtienen cristales mas grandes si el enfriamiento desde 650 C a 500 C aproximadamente se efectua lentamente en un tiempo de 5 a 20 horas y desde aqui hasta 200 C aproximadamente tambien en un tiempo de 5 a 20 horas aproximadamente. El tiempo de enfriamiento total puede ser de 10 a 40 horas aproximadamente, por ejemplo se puede emplear un tiempo de enfriamiento total de 15 a 20 horas. Si el enfriamiento desde la temperatura de ebullicion a la temperatura ambiente se efectua rapidamente, en 2 a 3 horas aproximadamente, los cristales formados son muy pequenos, incluso mas pequenos de 20 !m, pero utilizando el perfil de enfriamiento descrito, se obtienen cristales mas grandes, que son faciles de filtrar, con una longitud media de 50 !m a 200 !m aproximadamente. Los cristales de trihidrato formados se aislan y se lavan y luego se secan para separar el exceso de agua. En funcion de la pureza de los materiales de partida, la pureza HPLC del producto final es incluso de 99,9% o mayor.
EJEMPLOS
Ejemplo�.�Hidrocloruro de (S)-4,11-dietil-3,4,12,14-tetrahidro-4-hidroxi-3,14-dioxo-1H-pirano[3',4':6,7]-indolizino[1,2b]quinolin-9-il[1,4'-bipiperidina]-1'-carboxilato
En un recipiente de reaccion se cargaron 7-etil-10-hidroxi camptotecina y piridina (60 ml). Se anadio, a 30-400 C, una solucion de hidrocloruro de cloruro de [1,4']-bipiperidinil-1-carbonilo (3,44 g) y trietilamina (4,� ml) en 75 ml de cloruro de metileno. La mezcla se agito durante 1,5 horas a 30-400 C. Se anadio 4-piperidino piperidina (0,5 g) y la mezcla se agito durante 0,5 horas. Se separaron por destilacion cloruro de metileno y piridina hasta que el volumen del
5 residuo fue de 25 ml aproximadamente. Se anadio acetonitrilo (100 ml) y la mezcla se calento a 600 C aproximadamente. La mezcla se enfrio a temperatura ambiente y se anadieron 15 ml de acido clorhidrico acuoso al 5%. La mezcla se agito durante 20 horas aproximadamente a temperatura ambiente. La mezcla se enfrio a 0±5. El producto cristalino se filtro y se lavo con una mezcla de acetonitrilo:agua 10:1 (10 ml) y acetonitrilo (10 ml). El producto se seco bajo presion reducida. El rendimiento fue de 6,4 g (90%).
10 Ejemplo�.� Hidrocloruro de (S)-4,11-dietil-3,4,12,14-tetrahidro-4-hidroxi-3,14-dioxo-1H-pirano[3',4':6,7]-indolizino[1,2b]quinolin-9-il[1,4'-bipiperidina]-1'-carboxilato trihidratado
En un recipiente de reaccion se cargaron hidrocloruro de Hidrocloruro de (S)-4,11-dietil-3,4,12,14-tetrahidro-4hidroxi-3,14-dioxo-1H-pirano[3',4':6,7]-indolizino[1,2-b]quinolin-9-il[1,4'-bipiperidina]-1'-carboxilato (6,�3 g), 36 ml de agua y 1� ml de etanol. La mezcla se calento a reflujo y la solucion se filtro a 700 C aproximadamente. La solucion 15 se enfrio a temperatura ambiente en 3 horas aproximadamente anadiendo cristales de nucleacion a 650 C. La mezcla se agito durante 20 horas aproximadamente a temperatura ambiente y se enfrio a 0±50 C. El producto cristalino se filtro y se lavo con agua (10 ml). El producto se seco bajo presion reducida a temperatura ambiente hasta que el contenido en agua fue de �,0% (3 H2O). El rendimiento fue de 6,37 g (� 2% a partir de 7-etil-10-hidroxi camptotecina). La pureza HPLC fue de 99,9%. La longitud media de particula fue de <20!m segun analisis
20 microscopico.
Ejemplo�.� Hidrocloruro de (S)-4,11-dietil-3,4,12,14-tetrahidro-4-hidroxi-3,14-dioxo-1H-pirano[3',4':6,7]-indolizino[1,2b]quinolin-9-il[1,4'-bipiperidina]-1'-carboxilato trihidratado
Se cargaron irinotecan HCl (4, g), agua (30 ml), etanol (10 ml) y HCl al 5% (0,3 ml). La mezcla se calento a 75-�00 C y se agito hasta su total disolucion. La solucion se enfrio a 650 C y se anadieron cristales de nucleacion. La
25 solucion se enfrio en 10 horas a 500 C y en 10 horas a 200 C. El compuesto cristalino se filtro y se lavo con agua (16 ml). El producto se seco bajo presion normal a temperatura ambiente. El rendimiento en irinotecan HCL 3H2O fue de 4,6 g ( �7%). La pureza HPLC fue de 99,9%. Basado en analisis por rayos X e IR el producto consiste en la forma b como se definio en EO 03/074527. La longitud media de los cristales fue de 50 !m-200 !m segun analisis microscopico.

Claims (6)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Procedimiento para la preparacion de hidrocloruro de irinotecan que comprende:
    (a) reaccionar 7-etil-10-hidroxi camptotecina con cloruro de [1,4']-bipiperidinil-1-carbonilo;
    5 (b) eliminar el exceso de cloruro de [1,4']-bipiperidinil-1'-carbonilo despues de la reaccion por adicion de amina primaria o secundaria;
    (c)
    anadir acido clorhidrico para preparar hidrocloruro de irinotecan; y
    (d)
    cristalizar hidrocloruro de irinotecan.
  2. 2. Procedimiento para la preparacion de hidrocloruro de irinotecan trihidratado que comprende: 10 (a) reaccionar 7-etil-10-hidroxi camptotecina con cloruro de [1,4']-bipiperidinil-1'-carbonilo;
    (b)
    eliminar el exceso de cloruro de [1,4']-bipiperidinil-1'-carbonilo despues de la reaccion por adicion de amina primaria o secundaria;
    (c)
    anadir acido clorhidrico para preparar hidrocloruro de irinotecan;
    (d)
    cristalizar hidrocloruro de irinotecan; 15 (e) aislar hidrocloruro de irinotecan cristalino; y
    (f) transformar el hidrocloruro de irinotecan a hidrocloruro de irinotecan trihidratado por cristalizacion en un disolvente adecuado.
  3. 3. Procedimiento segun la reivindicacion 1 o 2, en donde dicha amina anadida en la etapa (b) es 4-piperidino piperidina.
    20 4. Procedimiento segun la reivindicacion 2, en donde el disolvente usado en la etapa (f) es una mezcla de agua y metanol.
  4. 5.
    Procedimiento segun la reivindicacion 4, en donde la relacion de agua a etanol es de 2:1 a 3:1.
  5. 6.
    Procedimiento segun la reivindicacion 2, en donde el disolvente en la etapa (f) es agua.
  6. 7. Procedimiento segun la reivindicacion 1 para la preparacion de hidrocloruro de irinotecan trihidratado con una 25 longitud media de particulas de 50 !m a 200 !m aproximadamente que comprende:
    llevar a cabo el procedimiento de la reivindicacion 1 y transformar hidrocloruro de irinotecan al trihidrato por cristalizacion en una mezcla de agua/alcohol mediante enfriamiento desde el punto de ebullicion a 200 C aproximadamente, en 10 a 40 horas aproximadamente.
    �. Procedimiento segun la reivindicacion 7, en donde el enfriamiento se efectua en al menos dos etapas.
    30 9. Procedimiento segun la reivindicacion 2, 4, 5, 7 u para la preparacion de hidrocloruro de irinotecan trihidratado que tiene una pureza, medida por Cromatografia Liquida de Alta Resolucion (HPLC) de al menos 99,9%.
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