ES2457021T3 - Oxazolidinonas sustituidas y su uso como inhibidor del factor Xa - Google Patents

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Abstract

Compuestos de la fórmula general (I) **Fórmula** en la que R1 representa tiofeno (tienilo), que está sustituido una o más veces con un resto del grupo de halógeno; alquilo (C1-C8) y trifluorometilo, R2 representa uno de los grupos siguientes: A-, D-M-A-, en los que: el resto "A" representa fenilo; el resto "D" representa un heterociclo saturado o parcialmente insaturado, monocíclico o bicíclico de 4 a 9 miembros, que contiene hasta tres heteroátomos y/o heteromiembros de cadena de la serie de S, SO, SO2, N, NO (N-óxido) y O; el resto "M" representa -CH2-, -SO2- o representa un enlace covalente; en los que el grupo "A" definido anteriormente, dado el caso, puede estar sustituido una o más veces con un resto del grupo de halógeno; trifluorometilo; oxo; ciano; nitro; carbamoílo; piridilo; alcanoílo (C1-C6); hidroxialquil (C1-C4)-carbonilo; -COOR27; -CONR28R29; -SO2NR28R29; -OR30; -NR30R31, alquilo (C1-C6) y cicloalquilo (C3-C7), pudiendo estar el alquilo (C1-C6) por su parte sustituido, dado el caso, con un resto del grupo de ciano; -OR27; -NR28R29 y -C(NR27R28)>=NR29, en los que: R27, R28 y R29 son iguales o distintos y significan independientemente uno de otro hidrógeno, alquilo (C1-C4), cicloalquilo (C3-C7), alconoílo (C1-C4), carbamoílo, trifluorometilo, fenilo o piridilo, y/o R27 y R28 o R27 y R29, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un heterociclo saturado o parcialmente insaturado de 5 a 7 miembros con hasta tres, preferentemente hasta dos heteroátomos iguales o distintos del grupo de N, O y S, y R30 y R31 son iguales o distintos y significan independientemente uno de otro hidrógeno, alquilo (C1-C4), cicloalquilo (C3-C7), hidroxialquilo (C1-C4) o -COR33, en el que R33 significa alcoxi (C1-C6), alcoxi (C1-C4)-alquilo (C1-C4), alcoxi (C1-C4)-carbonilalquilo (C1-C4), aminoalquilo (C1-C4), alcoxi (C1-C4)-carbonilo, alcanoil (C1-C4)-alquilo (C1-C4), cicloalquilo (C3-C7), alquenilo (C2-C6), alquilo (C1-C8), que dado el caso puede estar sustituido con fenilo o acetilo, arilo (C6-C14), heteroarilo (C5-C10), trifluorometilo, tetrahidrofuranilo o butirolactona.

Description

Oxazolidinonas sustituidas y su uso como inhibidor del factor Xa
La presente invención se refiere al campo de la coagulación sanguínea. La presente invención se refiere especialmente a nuevos derivados de oxazolidinona, a procedimientos para su preparación y a su uso como principios activos en medicamentos.
La coagulación sanguínea es un mecanismo de protección del organismo con cuya ayuda pueden "obturarse" rápidamente y con seguridad defectos en la pared de los vasos. Así puede evitarse o minimizarse la pérdida de sangre. La hemostasia después de la lesión en el vaso se realiza esencialmente mediante el sistema de coagulación, en el que se desencadena una cascada enzimática de reacciones complejas de proteínas plasmáticas. A este respecto, participan numerosos factores de coagulación sanguínea, de los cuales cada uno, en cuanto se activa, transforma, en cada caso, el siguiente precursor inactivo en su forma activa. Al final de la cascada, se encuentra la transformación del fibrinógeno soluble en fibrina insoluble, de modo que proporcione un coágulo sanguíneo. Tradicionalmente, se diferencia en la coagulación sanguínea entre el sistema intrínseco y extrínseco, que desembocan finalmente en una ruta de reacción común. A este respecto, corresponde al factor Xa, que se forma a partir de la proenzima factor X, que tiene un papel clave, puesto que en él se reúnen ambas rutas de coagulación. La serínproteasa Xa activada escinde la protrombina para dar trombina. La trombina obtenida escinde a su vez de nuevo el fibrinógeno para dar fibrina, una sustancia coagulante fibrosa gelatinosa. Además, la trombina es un desencadenante potente de la agregación de trombocitos, que también realizan una importante contribución a la hemostasia.
El mantenimiento de la hemostasia normal entre la circulación y la trombosis está sujeto a un complejo mecanismo de regulación. La activación incontrolada del sistema de coagulación o una inhibición defectuosa del proceso de activación puede provocar la formación de trombos locales o embolias en vasos (arterias, venas, vasos linfáticos) o cavidades cardiacas. Esto puede conducir a enfermedades graves como infarto cardiaco, angina de pecho (incluida la angina inestable), reoclusiones y reestenosis después de una angioplastia o derivación aortocoronaria, apoplejía, ataques isquémicos transitorios, enfermedades oclusivas arteriales periféricas, embolias pulmonares o trombosis venosas profundas; estas enfermedades se denominan en lo sucesivo en conjunto también enfermedades tromboembólicas. Además, una hipercoagulabilidad, sistémica, con una coagulopatía de consumo puede conducir a la coagulación intravascular diseminada.
Estas enfermedades tromboembólicas son la causa principal de morbimortalidad en los países más industrializados (Pschyrembel, Klinisches Wörterbuch, 257ª edición 1994, Walter de Gruyter Verlag, pág. 199 y siguientes, entrada "Blutgerinnung (coagulación sanguínea)"; Römpp Lexikon Chemie, versión 1.5, 1998, Georg Thieme Verlag, Sttutgart, entrada "Blutgerinnung (coagulación sanguínea)"; Lubert Stryer, Biochemie, Spektrum der Wissenschaft Verlagsgesellschaft mbG, Heidelberg, 1990, páginas 259 y siguientes).
Los anticoagulantes conocidos en el estado de la técnica, es decir, sustancias para la inhibición o la reducción de la coagulación sanguínea, presentan distintas desventajas, a menudo graves. Por ello, un procedimiento de tratamiento o prevención de enfermedades tromboembólicas eficaz se manifiesta en la práctica como muy difícil e insatisfactorio.
Para la terapia y la prevención de enfermedades tromboembólicas encuentra uso la heparina, que se administra por vía parenteral o subcutánea. A causa de sus propiedades farmacocinéticas más adecuadas, se prefiere hoy en día cada vez más la heparina de bajo peso molecular; sin embargo, no pueden evitarse tampoco aquí las desventajas conocidas expuestas a continuación que existen en la terapia con heparina. Así, la heparina es inactiva por vía oral, y posee una semivida comparativamente baja. Puesto que la heparina inhibe al mismo tiempo muchos factores de la cascada de la coagulación sanguínea, proporciona un efecto no selectivo. Además, existe un alto riesgo de hemorragia, especialmente pueden aparecer hemorragias cerebrales y hemorragias en el tracto gastrointestinal, y puede conducir a trombopenia, alopecia medicamentosa u osteoporosis (Pschyrembel, Klinisches Wörterbuch, 257ª edición, 1994, Walter de Gruyter Verlag, página 610, entrada "Heparin (heparina)"; Römpp Lexikon Chemie, versión 1.5, 1998; Georg Thieme Verlag, Stuttgart, entrada "Heparin (heparina)".
Una segunda clase de anticoagulantes la representan los antagonistas de vitamina K. A estos pertenecen por ejemplo las 1,3-indanodionas, pero sobre todo compuestos como warfarina, fenoprocumona, dicumarol y otros derivados de cumarina que inhiben no selectivamente la síntesis de distintos productos de determinados factores de coagulación dependiente de la vitamina K en el hígado. Condicionado por el mecanismo de acción, el efecto actúa muy lentamente (tiempo de latencia hasta el inicio de la actividad de 36 a 48 horas). Los compuestos pueden administrarse ciertamente por vía oral, pero a causa del alto riesgo de hemorragia y de los estrechos índices terapéuticos es necesaria una costosa regulación individual y observación del paciente. Además, se han descrito otros efectos secundarios como molestias gastrointestinales, caída del cabello y necrosis dérmica (Pschyrembel, Klinisches Wörterbuch, 257ª edición, 1994, Walter de Gruyter Verlag, pág. 292 y siguientes, entrada "Cumarinderivate (derivados de cumarina)"; Ullmann's Encyclopedia of Industrial Chemistry, 5ª edición, VCH Verlagsgesellschaft, Weinheim, 1985-1996, entrada "Vitamin K (vitamina K)".
Ultimamente se ha descrito un nuevo enfoque terapéutico para el tratamiento y la prevención de enfermedades tromboembólicas. El objeto de este nuevo enfoque terapéutico es la inhibición del factor Xa (véanse los documentos WOA-99/37304; WO-A-99/06371; J. Hauptmann, J. Stürzebecher, Thrombosis Research 1999, 93, 203; F. Al-Obeidi, J.A.
Ostrem, Factor Xa inhibitors by classical and combinatorial chemistry (Inhibidores del factor Xa por química clásica y combinatoria), DDT 1998, 3, 223; F. Al-Obeidi, J.A. Ostrem, Factor Xa inhibitors (Inhibidores del factor Xa), Exp. Opin. Ther. Patents 1999, 9, 931; B. Kaiser, Thrombin and factor Xa inhibitors (Inhibidores de trombina y factor Xa), Drugs of the future 1998, 23, 423; A. Uzan, Antithrombotic agents (Agentes antitrombóticos), Emerging Drugs 1998, 3, 189; B.-Y. Zhu, R.M. Scarborough, Curr. Opin. Card. Pulm. Ren. Inv. Drugs 1999, 1(1), 63). Además, se muestra que distintos compuestos tanto peptídicos como no peptídicos son eficaces en modelos animales como inhibidores del factor Xa.
El objetivo de la presente invención es ahora la preparación de nuevas sustancias para combatir enfermedades que presenten un muy amplio espectro terapéutico.
Pueden ser especialmente adecuadas para una prevención y/o un tratamiento eficaces de enfermedades tromboembólicas, y a este respecto evitar las desventajas anteriormente descritas del estado de la técnica, al menos parcialmente, entendiéndose por el término "enfermedades tromboembólicas" en el sentido de la presente invención, especialmente las enfermedades graves como infarto cardiaco, angina de pecho (incluida la angina inestable), reoclusiones y reestenosis después de una angioplastia o derivación aortocoronaria, apoplejía, ataques isquémicos transitorios, enfermedades oclusivas arteriales periféricas, embolias pulmonares o trombosis venosas profundas.
Otro objetivo de la presente invención es proporcionar nuevos anticoagulantes con selectividad aumentada que inhiban al factor de coagulación sanguínea Xa, y que puedan evitar a este respecto los problemas de los procedimientos terapéuticos conocidos en el estado de la técnica para enfermedades tromboembólicas, al menos parcialmente.
Son objeto de la presente invención, por lo tanto, oxazolidinonas sustituidas de fórmula general (I)
en la que
R1 representa tiofeno (tienilo), que está sustituido una o más veces con un resto del grupo de halógeno; alquilo (C1- C8) y trifluorometilo, R2 representa uno de los grupos siguientes:
A-, D-M-A-, en los que:
el resto "A" representa fenilo; el resto “D" representa un heterociclo saturado o parcialmente insaturado, monocíclico o bicíclico de 4 a 9
miembros, que contiene hasta tres heteroátomos y/o heteromiembros de cadena de la serie de S, SO, SO2, N, NO (N-óxido) y O; el resto "M" representa -CH2-, -SO2- o representa un enlace covalente;
en los que el grupo "A" definido anteriormente, dado el caso, puede estar sustituido una o más veces con un resto del grupo de halógeno; trifluorometilo; oxo; ciano; nitro; carbamoílo; piridilo; alcanoílo (C1-C6); hidroxialquil (C1-C4)-carbonilo; -COOR27; -CONR28R29; -SO2NR28R29; -OR30; -NR30R31, alquilo (C1-C6) y cicloalquilo (C3-C7),
pudiendo estar el alquilo (C1-C6), por su parte, dado el caso, sustituido con un resto del grupo de ciano; -OR27; - NR28R29 y -C(NR27R28)=NR29,
en los que: R27, R28 y R29 son iguales o distintos y significan independientemente uno de otro hidrógeno, alquilo (C1-C4), cicloalquilo (C3-C7), alconoílo (C1-C4), carbamoílo, trifluorometilo, fenilo o piridilo, y/o R27 y R28 o R27 y R29, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un heterociclo saturado o
parcialmente insaturado de 5 a 7 miembros con hasta tres, preferentemente hasta dos heteroátomos iguales o
distintos del grupo de N, O y S, y R30 y R31 son iguales o distintos y significan independientemente uno de otro hidrógeno, alquilo (C1-C4), cicloalquilo (C3-C7), hidroxialquilo (C1-C4) o -COR33,
en el que R33 significa alcoxi (C1-C6), alcoxi (C1-C4)-alquilo (C1-C4), alcoxi (C1-C4)-carbonilalquilo (C1-C4), aminoalquilo (C1- C4), alcoxi (C1-C4)-carbonilo, alcanoil (C1-C4)-alquilo (C1-C4), cicloalquilo (C3-C7), alquenilo (C2-C6), alquilo (C1-C8), que dado el caso puede estar sustituido con fenilo o acetilo, arilo (C6-C14), heteroarilo (C5-C10), trifluorometilo,
tetrahidrofuranilo o butirolactona, R3, R4, R5, R6, R7 y R8 representan hidrógeno y sus sales, hidratos, hidratos de las sales y profármacos farmacéuticamente aceptables. También son preferentes, a este respecto, los compuestos de la fórmula general (I), en la que R1 representa tiofeno (tienilo), que está sustituido una o más veces con halógeno; alquilo (C1-C8) o trifluorometilo, R2 representa uno de los grupos siguientes:
A-, D-M-A-, en los que:
el resto "A" representa fenilo;
el resto “D" representa un heterociclo saturado o parcialmente insaturado de 4 a 7 miembros, que contiene hasta tres heteroátomos y/o heteromiembros de cadena de la serie de S, SO, SO2, N, NO (N-óxido) y O; el resto "M" representa -CH2- o representa un enlace covalente;
en los que el grupo "A" definido anteriormente, dado el caso, puede estar sustituido una o más veces con un resto del grupo de halógeno; trifluorometilo; oxo; ciano; nitro; carbamoílo; piridilo; alcanoílo (C1-C6); -COOR27; -CONR28R29; -SO2NR28R29; -OR30; -NR30R31, alquilo (C1-C6) y cicloalquilo (C3-C7),
pudiendo estar el alquilo (C1-C6), por su parte, dado el caso, sustituido con un resto del grupo de ciano; -OR27; -NR28R29 y -C(NR27R28)=NR29,
en los que:
R27, R28 y R29 son iguales o distintos y significan independientemente uno de otro hidrógeno, alquilo (C1-C4) o cicloalquilo (C3-C7),
y/o
R27 y R28 o R27 y R29, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un heterociclo saturado o parcialmente insaturado de 5 a 7 miembros con hasta tres, preferentemente hasta dos heteroátomos iguales o distintos del grupo de N, O y S, y
R30 y R31 son iguales o distintos y significan independientemente uno de otro hidrógeno, alquilo (C1-C4), cicloalquilo (C3-C7), hidroxialquilo (C1-C4), alcanoílo (C1-C4), aril (C6-C14)-carbonilo o heteroaril (C5-C10)-carbonilo,
R3, R4, R5, R6, R7 y R8 representan hidrógeno y sus sales, hidratos, hidratos de las sales y profármacos farmacéuticamente aceptables. Son particularmente preferentes, a este respecto, los compuestos de la fórmula general (I),
en la que R1 representa tiofeno (tienilo), que está sustituido una o más veces con halógeno; alquilo (C1-C8) o trifluorometilo, R2 representa uno de los grupos siguientes:
A-, D-M-A-, en los que:
el resto "A" representa fenilo;
el resto “D" representa un heterociclo saturado o parcialmente insaturado de 5 o 6 miembros, que contiene hasta dos heteroátomos y/o heteromiembros de cadena de la serie de S, SO, SO2, N, NO (N-óxido) y O; el resto "M" representa un enlace covalente;
en los que el grupo "A" definido anteriormente, dado el caso, puede estar sustituido una o más veces con un resto del grupo
de halógeno; trifluorometilo; oxo; ciano; piridilo; alcanoílo (C1-C3); -CONR28R29; -SO2NR28R29; -OH; -NR30R31, alquilo (C1-C4); y ciclopropilo, ciclopentilo o ciclohexilo, pudiendo estar el alquilo (C1-C4), por su parte, dado el caso, sustituido con un resto del grupo de ciano; -OH; -
OCH3; -NR28R29 y -C(NR27R28)=NR29,
en los que:
R27, R28 y R29 son iguales o distintos y significan independientemente uno de otro hidrógeno, alquilo (C1-C4) o si no ciclopropilo, ciclopentilo o ciclohexilo, y/o R27 y R28 o R27 y R29, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un heterociclo saturado o
parcialmente insaturado de 5 a 7 miembros con hasta dos heteroátomos iguales o distintos del grupo de N, O y S, y R30
y R31 son iguales o distintos y significan independientemente uno de otro hidrógeno, alquilo (C1-C4), ciclopropilo, ciclopentilo, ciclohexilo, hidroxialquilo (C1-C4), alcanolílo (C1-C3) o fenilcarbonilo, R3, R4, R5, R6, R7 y R8 representan hidrógeno y sus sales, hidratos, hidratos de las sales y profármacos farmacéuticamente aceptables. Son especialmente preferentes, a este respecto, los compuestos de la fórmula general (I),
en la que R1 representa 2-tiofeno, que está sustituido en la posición 5 con un resto del grupo de cloro, bromo, metilo o trifluorometilo,
R2 representa uno de los grupos siguientes: A-, D-M-A-, en los que:
el resto "A" representa fenilo; el resto “D" representa un heterociclo saturado o parcialmente insaturado de 5 o 6 miembros, que contiene un
átomo de nitrógeno y, dado el caso, otro heteroátomo y/o heteromiembro de cadena de la serie de S, SO, SO2 y O; o hasta dos heteroátomos y/o heteromientos de cadena de la serie de S, SO, SO2 y O; el resto "M" representa un enlace covalente;
en los que el grupo "A" definido anteriormente, dado el caso, puede estar sustituido una o más veces con un resto del grupo de halógeno; trifluorometilo; oxo; ciano; piridilo; alcanoílo (C1-C3); -CONR28R29; -SO2NR28R29; -OH; -NR30R31, alquilo (C1-C4); y ciclopropilo, ciclopentilo o ciclohexilo,
pudiendo estar el alquilo (C1-C4), por su parte, dado el caso, sustituido con un resto del grupo de ciano; -OH; -OCH3; -NR28R29 y -C(NR27R28)=NR29,
en los que:
R27, R28 y R29 son iguales o distintos y significan independientemente uno de otro hidrógeno, alquilo (C1-C4) o si no ciclopropilo, ciclopentilo o ciclohexilo,
y/o R27 y R28 o R27 y R29, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un heterociclo saturado o parcialmente insaturado de 5 a 7 miembros con hasta dos heteroátomos iguales o distintos del grupo de N, O y S, y
R30
y R31 son iguales o distintos y significan independientemente uno de otro hidrógeno, alquilo (C1-C4), ciclopropilo, ciclopentilo, ciclohexilo, hidroxialquilo (C1-C4), alcanolílo (C1-C3) o fenilcarbonilo, R3, R4, R5, R6, R7 y R8 representan hidrógeno y sus sales, hidratos, hidratos de las sales y profármacos farmacéuticamente aceptables.
Especialmente, en los compuestos de la fórmula general (I) anterior, el resto R1 puede representar tiofeno (tienilo), que está sustituido una o más veces con un resto del grupo de halógeno; alquilo (C1-C8) y trifluorometilo.
En los compuestos de la fórmula general (I) los restos R3, R4, R5, R6, R7 y R8 pueden representar hidrógeno. El resto R2, es decir el resto orgánico, puede seleccionarse especialmente de los grupos de sustituyentes citados a
continuación: En los compuestos de fórmula general (I), el resto R2 puede representar especialmente un grupo de la siguiente fórmula:
Y-X'-(CH2)p-X-(CO)n(CH2)o1-(CR9R10)m-(CH2)o2-
en la que: m significa un número entero entre 0 y 6, preferentemente entre 1 y 3, n significa 0 o 1, p significa un número entero entre 0 y 3, preferentemente 0 o 1, o1 significa un número entero 0 o 1, o2 significa un número entero 0 o 1,
R9 y R10 son iguales o distintos, y representan hidrógeno, alquilo (C1-C4), preferentemente metilo, alcoxi (C1-C4), preferentemente metoxi, cicloalquilo (C3-C7), hidroxilo o flúor, X y X' son iguales o distintos y representan O, N-R11 o un enlace covalente,
en la que R11 representa H, alquilo (C1-C4), preferentemente metilo, o cicloalquilo (C3-C7), Y representa un resto hidrocarburo cíclico saturado o parcialmente insaturado de 3 a 7 miembros que contiene dado el caso de 1 a 3 heteroátomos y/o heteromiembros de cadena iguales o distintos del grupo de N, O, S, SO y SO2,
pudiendo estar dado el caso sustituido este resto Y con un resto hidrocarburo aromático de 5 o 6 miembros o con un resto hidrocarburo saturado o parcialmente insaturado de 3 a 7 miembros que contiene dado el caso hasta 3 heteroátomos iguales o distintos del grupo de N, O y S, y
pudiendo estar dado el caso sustituido a su vez éste con un resto del grupo de ciano, hidroxilo, halógeno, alquilo (C1-C4), -C(=NR12)NR13' y -NR14R15,
en los que: R12 significa hidrógeno, alquilo (C1-C4) o cicloalquilo (C3-C7), R13 y R13' son iguales o distintos y significan independientemente entre sí hidrógeno, alquilo (C1-C4) o cicloalquilo (C3-
C7) y/o R13 y R13', junto con el átomo de N al que están unidos, forman un heterociclo de 5 a 7 miembros, que puede contener
dado el caso hasta otros 2 heteroátomos de la serie de N, O y/o S, R14 y R15 son iguales o distintos, y significan independientemente entre sí hidrógeno, alquilo (C1-C4), cicloalquilo (C3-C7)
o alcanoílo (C1-C5), y/o este resto Y puede estar dado el caso sustituido además con un resto del grupo de oxo, ciano, tiono, halógeno, -OR16,
=NR16, -NR16R17, -C(=NR18)NR19R19' y alquilo (C1-C4),
pudiendo estar dado el caso sustituido el alquilo (C1-C4) a su vez con un resto del grupo de hidroxilo, ciano, -NR16R17 y -C(=NR18)NR19R19',
en los que R16 y R17 son iguales o distintos y significan independientemente entre sí hidrógeno, alquilo (C1-C4), cicloalquilo (C3-C7) o alcanoílo (C1-C3),
R18 significa hidrógeno, alquilo (C1-C4) o cicloalquilo (C3-C7),
R19 y R19' son iguales o distintos y significan independientemente entre sí hidrógeno, alquilo (C1-C4) o cicloalquilo (C3-C7) y/o R19 y R19', junto con el átomo de N al que están unidos, forman un heterociclo de 5 a 7 miembros que puede contener
dado el caso hasta otros 2 heteroátomos del grupo de N, O y/o S. Son especialmente preferentes compuestos de fórmula general (I) en los que el resto R2 representa un grupo de la siguiente fórmula:
Y-X'-(CH2)p-X-(CO)n-(CH2)o1-(CR9R10)m-(CH2)o2-
en la que m significa un número entero entre 0 y 3, n significa un número entero 0 o 1, p significa un número entero 0 o 1, o1 significa un número entero 0 o 1, o2 significa un número entero 0 o 1,
R9 y R10 son iguales o distintos y representan hidrógeno, metilo, metoxi, hidroxilo o flúor, X y X' son iguales o distintos y representan O, N-R11 o un enlace covalente, en el que R11 representa H o metilo, Y representa un resto hidrocarburo cíclico saturado de 5 a 7 miembros que contiene dado el caso 1 o 2 heteroátomos y/o
heteromiembros de cadena iguales o distintos del grupo de N, O, S, SO y SO2, especialmente ciclohexilo, piperazinilo,
morfolinilo, tiomorfolinilo, diazepinilo, pirrolidinilo y piperidinilo, pudiendo estar dado el caso sustituido este resto Y con un resto hidrocarburo aromático de 5 o 6 miembros, o cíclico saturado o parcialmente saturado de 5 a 7 miembros, que contiene dado el caso hasta 2 heteroátomos iguales o distintos del grupo de N, O y S, y
pudiendo estar dado el caso sustituido a su vez con un resto del grupo de ciano, hidroxilo, flúor, cloro, alquilo (C1-C4), C(=NR12)NR13R13' y -NR14R15,
en los que
R12 significa hidrógeno, metilo, etilo, ciclopropilo, ciclopentilo o ciclohexilo,
R13'
y R13son iguales o distintos y significan independientemente entre sí hidrógeno, metilo, etilo, ciclopropilo, ciclopentilo o ciclohexilo
y/o
R13 y R13', junto con el átomo de N al que están unidos, forman un heterociclo de 5 a 7 miembros que puede contener dado el caso hasta otros 2 heteroátomos del grupo de N, O y/o S, especialmente piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo y tiomorfolinilo,
R14
y R15 son iguales o distintos, y significan independientemente entre sí hidrógeno, metilo, etilo, ciclopropilo, ciclopentilo o ciclohexilo, o acetilo,
y/o
este resto Y puede estar dado el caso sustituido además con un resto del grupo de oxo, ciano, tiono, flúor, cloro, -OH, -OCH3, =NR16, -NH2, -N(CH3)2, -C(=NR18)NR19R19' y metilo,
pudiendo estar dado el caso sustitiudio el metilo con un resto del grupo de hidroxilo, ciano, -NR16R17 y C(=NR18)NR19R19',
en los que R16 y R17 son iguales o distintos y significan independientemente entre sí hidrógeno, metilo, cicloalquilo (C3-C7) o acetilo,
R18 significa hidrógeno, metilo o cicloalquilo (C3-C7); R19 y R19' son iguales o distintos y significan independientemente entre sí hidrógeno, metilo o cicloalquilo (C3-C7) y/o R19 y R19', junto con el átomo de N al que están unidos, forman un heterociclo de 5 a 7 miembros que puede contener
dado el caso hasta 2 heteroátomos más del grupo de N, O y/o S, especialmente piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo y tiomorfolinilo.
Igualmente, en los compuestos de fórmula general (I) el resto
R2 puede representar un grupo de la siguiente fórmula:
Z-(CO)t-(CR20R21)s-
en la que: s significa un número entero de 1 a 6, t significa 0 o 1, R20 y R21 son iguales o distintos y representan hidrógeno, alquilo (C1-C4), alcoxi (C1-C4), cicloalquilo (C3-C7), hidroxilo o
flúor, Z representa un resto que se selecciona del grupo de ciano, -C(NR22R23)=NR24, -CO(NH)uNR22R23 y -NR25R26, en las que
u significa bien 0 o bien 1, preferentemente 0, y
R22, R23 y R24 son iguales o distintos y significan independientemente entre sí hidrógeno, alquilo (C1-C4) o cicloalquilo (C3-C7), preferentemente hidrógeno o metilo, y/o R22 y R23, junto con el átomo de N al que están unidos, forman un heterociclo de 5 a 7 miembros que puede contener
dado el caso hasta otros 2 heteroátomos y/o heteromiembros de cadena del grupo de N, O, S, SO y/o SO2, R25 y R26 son iguales o distintos y siginifican independientemente entre sí hidrógeno, alquilo (C1-C4) o cicloalquilo (C3
C7), preferentemente hidrógeno, metilo o etilo, pudiendo estar dado el caso sustituidos a su vez el alquilo (C1-C4) y cicloalquilo (C3-C7) con hidroxilo o alcoxi (C1-C6). Además, en los compuestos de fórmula general (I), el resto R2 representa uno de los grupos siguientes: A-, D-M-A-, en los que: el resto "A" representa fenilo;
el resto “D" representa un heterociclo saturado o parcialmente insaturado de 4 a 7 miembros, que contiene hasta
tres heteroátomos y/o heteromiembros de cadena de la serie de S, SO, SO2, N, NO (N-óxido) y O;
el resto "M" representa -CH2- o representa un enlace covalente; en los que el grupo "A" definido anteriormente, dado el caso, puede estar sustituido una o más veces con un resto del grupo
de halógeno; trifluorometilo; oxo; ciano; nitro; carbamoílo; piridilo; alcanoílo (C1-C6); -COOR27; -CONR28R29; -SO2NR28R29; -OR30; -NR30R31, alquilo (C1-C6) y cicloalquilo (C3-C7),
pudiendo estar el alquilo (C1-C6), por su parte, dado el caso, sustituido con un resto del grupo de ciano; -OR27; -NR28R29 y -C(NR27R28)=NR29,
en los que:
R27, R28 y R29 son iguales o distintos y significan independientemente uno de otro hidrógeno, alquilo (C1-C4) o cicloalquilo (C3-C7),
y/o R27 y R28 o R27 y R29, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un heterociclo saturado o parcialmente insaturado de 5 a 7 miembros con hasta tres, preferentemente hasta dos heteroátomos iguales o distintos del grupo de N, O y S, y
R30
y R31 son iguales o distintos y significan independientemente uno de otro hidrógeno, alquilo (C1-C4), cicloalquilo (C3-C7), hidroxialquilo (C1-C4), alcanoílo (C1-C4), aril (C6-C14)-carbonilo o heteroaril (C5-C10)-carbonilo, También son preferentes compuestos de la fórmula general (I), en la que el resto R2 representa uno de los grupos siguientes: A-, D-M-A-, en los que: el resto "A" representa fenilo;
el resto “D" representa un heterociclo saturado o parcialmente insaturado de 5 o 6 miembros, que contiene hasta
dos heteroátomos y/o heteromiembros de cadena de la serie de S, SO, SO2, N, NO (N-óxido) y O;
el resto "M" representa un enlace covalente; en los que el grupo "A" definido anteriormente, dado el caso, puede estar sustituido una o más veces con un resto del grupo
de halógeno; trifluorometilo; oxo; ciano; piridilo; alcanoílo (C1-C3); -CONR28R29; -SO2NR28R29; -OH; -NR30R31,
alquilo (C1-C4); y ciclopropilo, ciclopentilo o ciclohexilo, pudiendo estar el alquilo (C1-C4), por su parte, dado el caso, sustituido con un resto del grupo de ciano; -OH; - OCH3; -NR28R29 y -C(NR27R28)=NR29,
en los que:
R27, R28 y R29 son iguales o distintos y significan independientemente uno de otro hidrógeno, alquilo (C1-C4) o si no ciclopropilo, ciclopentilo o ciclohexilo,
y/o
R27 y R28 o R27 y R29, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un heterociclo saturado o parcialmente insaturado de 5 a 7 miembros con hasta dos heteroátomos iguales o distintos del grupo de N, O y S, y
R30
y R31 son iguales o distintos y significan independientemente uno de otro hidrógeno, alquilo (C1-C4), ciclopropilo, ciclopentilo, ciclohexilo, hidroxialquilo (C1-C4), alcanolílo (C1-C3) o fenilcarbonilo.
Hasta ahora se han descrito las oxazolidinonas esencialmente sólo como antibióticos, aislados también como inhibidores de MAO y antagonistas de fibrinógeno (revisión: Riedl, B., Endermann, R., Exp. Opin., Ther. Patents 1999, 9 (5), 625), en los que parece ser esencial para el efecto antibacteriano un pequeño grupo 5-[acilaminometilo] (preferentemente 5[acetilaminometilo]).
Son conocidas las aril- y heteroarilfeniloxazolidinonas sustituidas en las que puede estar unido al átomo de N del anillo de oxazolidinona un resto fenilo sustituido una o varias veces, y que pueden presentar un resto N-metil-2tiofenocarboxamida no sustituido en la posición 5 del anillo de oxazolidinona, así como su uso como sustancias de actividad antibacteriana, de los documentos de patente de EE.UU. US-A-5929248, US-A-5801246, US-A-5756732, USA-5654435, US-A-5654428 y US-A-5565571.
Además, son conocidas oxazolidinonas que contienen benzamidina como intermedios sintéticos en la síntesis de inhibidores del factor Xa o antagonistas de fibrinógeno (documentos WO-A-99/31092, EP-A-623615).
Los compuestos según la invención de fórmula general (I) pueden existir, dependiendo del patrón de sustitución, en formas estereoisoméricas que se comportan como objeto e imagen especular (enantiómeros) o que no se comportan como objeto e imagen especular (diastereoisómeros). La invención se refiere tanto a los enantiómeros como a los diastereoisómeros o a sus correspondientes mezclas. Las formas racémicas pueden separarse de forma conocida igualmente que los diastereoisómeros en los componentes estereoisoméricos individuales.
Además, determinados compuestos de fórmula general (I) pueden presentarse en formas tautoméricas. Esto es conocido por el experto, y dichos compuestos están igualmente comprendidos en el alcance de la invención.
Las sales fisiológicamente inocuas, es decir, sales farmacéuticamente aceptables, pueden ser sales de los compuestos según la invención con ácidos inorgánicos u orgánicos. Se prefieren sales con ácidos inorgánicos como por ejemplo ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido fosfórico o ácido sulfúrico; o sales con ácidos carboxílicos o sulfónicos orgánicos, como por ejemplo ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido propiónico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido málico, ácido cítrico, ácido tartárico, ácido láctico, ácido benzoico o ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido bencenosulfónico, ácido toluenosulfónico o ácido naftalenodisulfónico.
Como sales farmacéuticamente aceptables pueden citarse también sales con bases convencionales, como por ejemplo sales de metales alcalinos (por ejemplo sales de sodio o potasio), sales de metales alcalinotérreos (por ejemplo sales de calcio o magnesio) o sales de amonio derivadas de amoniaco o aminas orgánicas, como por ejemplo dietilamina, trietilamina, etildiisopropilamina, procaína, dibencilamina, N-metilmorfolina, dihidroabietilamina, 1-efenamina o metilpiperidina.
Como "hidratos" se designan según la invención dichas formas de los compuestos de fórmula general (I) anterior que se forman, en estado sólido o líquido, mediante hidratación con agua de una molécula de compuesto (solvato). En los hidratos, las moléculas de agua se disponen como valencias secundarias mediante fuerzas intermoleculares, especialmente enlaces de puente de hidrógeno. Los hidratos sólidos contienen agua como la denominada agua de cristalización en relaciones estequiométricas, no teniendo que ser las moléculas de agua las equivalentes respecto de su valencia de enlace. Son ejemplos de hidratos sesquihidratos, monohidratos, dihidratos o trihidratos. Igualmente, se tienen en cuenta los hidratos de sales de los compuestos según la invención.
Como "profármacos" se designan según la invención dichas formas de los compuestos de fórmula general (I) anterior que pueden ser biológicamente activas o inactivas por sí mismas, pero que pueden transformarse en la correspondiente forma biológicamente activa (por ejemplo metabólicamente, solvolíticamente o de otra manera).
Halógeno representa flúor, cloro, bromo y yodo. Son preferentes cloro o flúor.
Alquilo (C1-C8) representa un resto alquilo de cadena lineal o ramificado de 1 a 8 átomos de carbono. Se citan como ejemplos: metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, terc-butilo, n-pentilo y n-hexilo. De esta definición derivan análogamente los correspondientes grupos alquilo con menos átomos de carbono, como por ejemplo alquilo (C1-C6) y alquilo (C1-C4). En general, se considera que es preferente el alquilo (C1-C4).
De esta definición deriva también el significado de los correspondientes componentes de otros sustituyentes más complejos, como por ejemplo alquilsulfonilo, hidroxialquilo, aminoalquilo o alquilaminoalquilo.
Cicloalquilo (C3-C7) representa un resto alquilo cíclico de 3 a 7 átomos de carbono. Se mencionan como ejemplos: ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo o cicloheptilo. De esta definición derivan análogamente los correspondientes grupos cicloalquilo con menos átomos de carbono, como por ejemplo cicloalquilo (C3-C5). Se prefieren ciclopropilo, ciclopentilo y ciclohexilo.
De esta definición deriva también el significa de los correspondiente componentes de otros sustituyentes complejos, como por ejemplo cicloalcanoílo.
Alquenilo (C2-C6) representa, en el marco de la invención, un resto alquenilo de cadena lineal o ramificado con 2 a 6 átomos de carbono. Preferentemente es un resto alquenilo de cadena lineal o ramificado con 2 a 4 átomos de carbono. Pueden mencionarse como ejemplos: vinilo, alilo, isopropenilo y n-but-2-en-1-ilo.
Alcoxi (C1-C8) representa un resto alcoxi de cadena lineal o ramificado de 1 a 8 átomos de carbono. Se mencionan como ejemplos: metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, n-butoxi, isobutoxi, terc-butoxi, n-pentoxi, n-hexoxi, n-heptoxi y n-octoxi. De esta definición derivan análogamente los correspondientes grupos alcoxi con menos átomos de carbono, como por ejemplo alcoxi (C1-C6) y alcoxi (C1-C4). En general es válido que se prefiere el alcoxi (C1-C4).
De esta definición deriva también el significado del correspondiente componente de otros sustituyentes más complejos como por ejemplo alcoxi-alquilo, alcoxicarbonil-alquilo y alcoxicarbonilo.
Mono- o dialquil (C1-C4)aminocarbonilo representa un grupo amino que está unido a través de un grupo carbonilo, y que presenta un sustituyente alquilo de cadena lineal o ramificado, o dos sustituyentes alquilo de cadena lineal o ramificados iguales o distintos de 1 a 4 átomos de carbono, respectivamente. Se mencionan como ejemplos: metilamino, etilamino, npropilamino, isopropilamino, t-butilamino, N,N-dimetilamino, N,N-dietilamino, N-etil-N-metilamino, N-metil-N-npropilamino, N-isopropil-N-n-propilamino y N-t-butil-N-metilamino.
Alcanoílo (C1-C6) representa un resto alquilo de cadena lineal o ramificado de 1 a 6 átomos de carbono que lleva un átomo de oxígeno unido por doble enlace en la posición 1, y que está unido a través de la posición 1. Se citan como ejemplos: formilo, acetilo, propionilo, n-butirilo, i-butirilo, pivaloílo, n-hexanoílo. De esta definición derivan análogamente los correspondientes grupos alcanoílo con menos átomos de carbono, como por ejemplo alcanoílo (C1-C5), alcanoílo (C1-C4) y alcanoílo (C1-C3). En general, se considera que es preferente el alcanoílo (C1-C3).
De esta definición deriva también el significado del correspondiente componente de otros sustituyentes más complejos como por ejemplo cicloalcanoílo y alcanoilalquilo.
Cicloalcanoílo (C3-C7) representa un resto cicloalquilo como se ha definido anteriormente de 3 a 7 átomos de carbono que está unido a través de un grupo carbonilo.
Alcanoíl (C1-C6)oximetiloxi representa un resto alcanoíloximetiloxi de cadena lineal o ramificado de 1 a 6 átomos de carbono. Se citan como ejemplos: acetoximetiloxi, propionoximetiloxi, n-butiroximetiloxi, t-butiroximetiloxi, pivaloíloximetiloxi, n-hexanoíloximetiloxi. De esta definición derivan análogamente los correspondientes grupos alcanoíloximetoxiloxi con menos átomos de carbono, como por ejemplo alcanoíl (C1-C3)oximetiloxi. En general, se considera que es preferente el alcanoíl (C1-C3)oximetiloxi.
Arilo (C5-C14) representa un resto aromático de 6 a 14 átomos de carbono. Se citan como ejemplos: fenilo, naftilo, fenantreno y antraceno. De esta definición derivan análogamente los correspondientes restos arilo de menos átomos de carbono, como por ejemplo arilo (C6-C10). En general, se considera que es preferente el arilo (C6-C10).
De esta definición se deriva también el significado del correspondiente componente de otros sustituyentes más complejos, como por ejemplo arilcarbonilo.
Heteroarilo (C5-C10) o un heterociclo aromático de 5 a 10 miembros con hasta 3 heteroátomos y/o heteromiembros de cadena del grupo de S, O, N y/o NO (N-óxido) representa un heteroaromático monocíclico o bicíclico que está unido a través de un átomo de carbono del anillo del heteroaromático, dado el caso también a través de un átomo de nitrógeno del anillo del heteroaromático. Se citan como ejemplos: piridilo, N-óxido de piridilo, pirimidilo, piridaziinlo, pirazinilo, tienilo, furilo, pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, tiazolilo, oxazolilo o isoxazolilo, indolizinilo, indolilo, benzo[b]tienilo, benzo[b]furilo, indazolilo, quinolilo, isoquinolilo, naftiridinilo, quinazolinilo. De esta definición derivan análogamente los correspondientes heterociclos con un tamaño menor de anillo, como por ejemplo heterociclos aromáticos de 5 o 6 miembros. En general, se considera que son preferentes heterociclos aromáticos de 5 o 6 miembros, como por ejemplo piridilo, N-óxido de piridilo, pirimidilo, piridazinilo, furilo y tienilo.
De esta definición se deriva también el significado del correspondiente componente de otros sustituyentes más complejos, como por ejemplo heteroaril (C5-C10)carbonilo.
Un heterociclo saturado o parcialmente insaturado, monocíclico o bicíclico de 3 a 9 miembros, dado el caso benzocondensado, con hasta 3 heteroátomos y/o heteromiembros de cadena del grupo de S, SO, SO2, N, NO (N-óxido) y/o O representa un heterociclo que puede contener uno o varios dobles enlaces, que puede ser monocíclico o bicíclico, en el que puede condensarse un anillo de benceno en dos átomos de carbono de anillo adyacentes y que está unido a través de un átomo de carbono del anillo o un átomo de nitrógeno del anillo. Se mencionan como ejemplos: tetrahidrofurilo, pirrolidinilo, pirrolinilo, piperidinilo, 1,2-dihidropiridinilo, 1,4-dihidropiridinilo, piperazinilo, morfolinilo, N-óxido de morfolinilo, tiomorfolinilo, azepinilo, 1,4-diazepinilo y ciclohexilo. Son preferentes piperidinilo, morfolinilo y pirrolidinilo.
De esta definición derivan análogamente los correspondientes ciclos con menor tamaño de anillo, como por ejemplo ciclos de 5 a 7 miembros.
Es también objeto de la presente invención un procedimiento para la preparación de los compuestos según la invención de fórmula general (I), en el que se hacen reaccionar según una alternativa del procedimiento
[A] compuestos de fórmula general (II)
10 en la que los restos R2, R3, R4, R5, R6, R7 y R8 tienen el significado dado anteriormente, con ácidos carboxílicos de fórmula general (III)
en la que 15 el resto R1 tiene el significado dado anteriormente,
o con los correspondientes halogenuros de ácido carboxílico, preferentemente cloruros de ácido carboxílico, o con los correpondientes anhídridos de ácido carboxílico simétricos o mixtos de los ácidos carboxílicos anteriormente definidos de fórmula general (III)
en disolventes inertes, dado el caso en presencia de un reactivo de activación o de acoplamiento y/o una base, hasta 20 compuestos de fórmula general (I)
en la que los restos R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 y R8 tienen el significado dado anteriormente,
o según otra alternativa de procedimiento 25 [B] se transforman compuestos de fórmula general (IV) en la que los restos R1, R3, R4, R5, R6, R7 y R8 tienen el significado dado anteriormente, con un agente de oxidación selectivo adecuado en un disolvente inerte en el epóxido correspondiente de fórmula general
5 (V)
en la que los restos R1, R3, R4, R5, R6, R7 y R8 tienen el significado dado anteriormente, y mediante reacción en un disolvente inerte, dado el caso en presencia de un catalizador con una amina de fórmula
10 general (VI)
R2-NH2 (VI). en la que el resto R2 tiene el significado dado anteriormente, se preparan en primer lugar los compuestos de fórmula general (VII)
en la que los restos R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 y R8 tienen el significado dado anteriormente y a continuación se ciclan en disolvente inerte en presencia de fosgeno o equivalentes de fosgeno, como por ejemplo
carbonildiimidazol (CDI), para dar los compuestos de fórmula general (I)
en la que los restos R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 y R8 tienen el significado dado anteriormente,
pudiendo añadirse tanto a la alternativa de procedimiento [A] como a la alternativa de procedimiento [B], en el caso en que R2 contenga un resto hidrocarburo cíclico saturado o parcialmente saturado de 3 a 7 miembros con uno o varios heteroátomos iguales o distintos del grupo de N y S, una oxidación con un agente de oxidación selectivo para dar la
5 correspondientes sulfona, sulfóxido o N-óxido
y/o
pudiendo añadirse tanto a la alternativa de procedimiento [A] como a la alternativa de procedimiento [B], en el caso de que el compuesto preparado de esta manera presente un grupo ciano en la molécula, una amidinación de este grupo ciano con los procedimientos convencionales
10 y/o
pudiendo añadirse tanto a la alternativa del procedimiento [A] como también a la alternativa del procedimiento [B] en el caso en el que el compuesto preparado de este modo presente un grupo de protección de amino BOC en la molécula, una disociación de este grupo de protección de amino BOC con los procedimientos habituales
y/o
15 pudiendo añadirse tanto a la alternativa del procedimiento [A] como también a la alternativa del procedimiento [B] en el caso en el que el compuesto preparado de este modo presente un resto de anilina o bencilamina en la molécula, una reacción de este grupo amino con reactivos diferentes tales como ácidos carboxílicos, anhídridos de ácidos carboxílicos, cloruros de ácidos carboxílicos, isocianatos, cloruros de ácidos sulfónicos o halogenuros de alquilo para dar los derivados correspondientes
20 y/o
pudiendo añadirse tanto a la alternativa del procedimiento [A] como también a la alternativa del procedimiento [B] en el caso en el que el compuesto preparado de este modo presente un anillo de fenilo en la molécula, una reacción con ácido clorosulfónico y posterior reacción con aminas para dar las sulfonamidas correspondientes.
Los procedimientos según la invención pueden ilustrarse, por ejemplo, mediante el siguiente esquema de fórmulas: La etapa de oxidación realizada, dado el caso, anteriormente descrita puede ilustrarse, por ejemplo, mediante el siguiente esquema de fórmulas:
Son adecuados a este respecto como disolventes para el procedimiento descrito anteriormente los disolventes orgánicos que sean inertes en las condiciones de reacción. A estos pertenecen hidrocarburos halogenados como diclorometano,
5 triclorometano, tetraclorometano, 1,2-dicloroetano, tricloroetano, tetracloroetano, 1,2-dicloroetileno o tricloroetileno; éteres como dietiléter, dioxano, tetrahidrofurano, glicoldimetiléter o dietilenglicoldimetiléter; alcoholes como metanol, etanol, npropanol, iso-propanol, n-butanol o terc-butanol; hidrocarburos como benceno, xileno, tolueno, hexano o ciclohexano, dimetilformamida, dimetilsulfóxido, acetonitrilo, piridina, triamida del ácido hexametilfosfórico o agua.
Es igualmente posible usar mezclas de disolventes de los disolventes anteriormente citados.
10 Son adecuados a este respecto como reactivos de activación o acoplamiento para los procedimientos anteriormente descritos los reactivos usados habitualmente para ello, especialmente N'-(3-dimetilaminopropil)-N-etilcarbodiimida·HCl, N,N'-diciclohexilcarbodiimida, 1-hidroxi-1H-benzotriazol·H2O y similares.
Son adecuadas como bases las bases inorgánicas y orgánicas habituales. A estas pertenecen preferentemente hidróxidos alcalinos como por ejemplo hidróxido de sodio o potasio, o carbonatos alcalinos como carbonato de sodio o potasio, o metanolato de potasio o sodio, o etanolato de potasio o sodio, o terc-butilato de potasio o amidas como amida de sodio, bis(trimetilsilil)amida de litio, diisopropilamida de litio o aminas como trietilamina, diisopropiletilamina, diisopropilamina, 4-N,N-dimetilaminopiridina o piridina.
La base puede usarse a este respecto en una cantidad de 1 a 5 mol, preferentemente de 1 a 2 mol, respecto a 1 mol del compuesto de fórmula general (II).
Las reacciones se realizan en general en un intervalo de temperaturas desde -78 ºC hasta la temperatura de reflujo, preferentemente en el intervalo desde 0 ºC hasta la temperatura de reflujo.
Las reacciones pueden llevarse a cabo a presión normal, elevada o reducida (por ejemplo en el intervalo de 0,5 a 5 bar (50 a 500 kPa)). En general se trabaja a presión normal.
Se consideran como agentes de oxidación selectivos adecuados, tanto para la preparación del epóxido como para la oxidación dado el caso llevada a cabo hasta sulfona, sulfóxido o N-óxido, por ejemplo ácido m-cloroperbenzoico (MCPBA), metaperyodato de sodio, N-óxido de N-metilmorfolina (NMO), ácido monoperoxiftálico o tetróxido de osmio.
Respecto de la preparación del epóxido, se usan las condiciones de preparación convencionales para ello.
Respecto de las condiciones más detalladas del procedimiento para la oxidación dado el caso llevada a cabo hasta sulfona, sulfóxido o N-óxido, puede remitirse a la siguiente bibliografía: M.R. Barbachyn y col., J. Med. Chem. 1996, 39, 680, así como el documento WO-A-97/10223.
Además, puede remitirse a los ejemplos 14 a 16 citados en la parte experimental.
La amidinación dado el caso llevada a cabo se realiza en condiciones convencionales. Para más detalles remitirse a los ejemplos 31 a 35 y 140 a 147.
Los compuestos de fórmulas generales (II), (III), (IV) y (VI) son conocidos por el experto, o pueden prepararse según procedimientos convencionales. Para las oxazolidinonas, especialmente las 5-(aminometil)-2-oxooxazolidinas requeridas, véanse los documentos WO-A-98/01446; WO-A-93/23384; WO-A-97/03072; J.A. Tucker y col., J. Med. Chem. 1998, 41, 3727; S.J. Brickner y col., J. Med. Chem. 1996, 39, 673; W.A. Gregory y col., J. Med. Chem. 1989, 32, 1673.
Los compuestos según la invención de fórmula general (I) muestran un valioso espectro de actividad farmacológica no previsible, y por tanto son especialmente adecuados para la prevención y/o el tratamiento de enfermedades.
Los compuestos según la invención de fórmula general (I), incluyendo también los compuestos excluídos de las sustancias protegidas por la solicitante, actúan especialmente como anticoagulantes y pueden usarse por tanto preferentemente en medicamentos para la prevención y/o el tratamiento de enfermedades tromboembólicas. Entre las "enfermedades tromboembólicas" en el sentido de la presente invención se consideran especialmente las enfermedades graves como infarto cardiaco, angina de pecho (incluida la angina inestable), reoclusiones y reestenosis después de una angioplastia o derivación aortocoronaria, apoplejía, ataques isquémicos transitorios, enfermedades oclusivas arteriales periféricas, embolias pulmonares o trombosis venosas profundas.
Además, los compuestos según la invención de fórmula general I, incluyendo los compuestos excluídos de las sutancias protegidas por la solicitante, son adecuados igualmente para el tratamiento de la coagulación intravascular diseminada (DIC).
Finalmente, los compuestos según la invención de fórmula general I, incluyendo también los compuestos excluídos de las sustancias protegidas por la solicitante, se tienen en cuenta igualmente para la prevención y/o el tratamiento de aterosclerosis y artritis, y además igualmente para la prevención y/o el tratamiento de enfemedad de Alzheimer y de cáncer.
Los compuestos según la invención de fórmula general I, incluyendo también los compuestos excluídos de las sustancias protegidas por la solicitante, actúan especialmente como inhibidores selectivos del factor de coagulación sanguínea Xa y no inhiben, o solo a concentraciones claramente elevadas, otras serinaproteasas como trombina, plasmina o tripsina.
Como "selectivo" se designa en el marco de la presente invención a dichos inhibidores del factor de coagulación sanguínea Xa en los que el valor de CI50 para la inhibición del factor Xa frente a los valores de CI50 para la inhibición de otras serínproteasas, especialmente trombina, plasmina o tripsina, sea aproximadamente 100 veces menor, preferentemente aproximadamente 500 veces menor, especialmente aproximadamente 1000 veces menor; refiriéndose respecto de los procedimientos de ensayo para la selectividad, los procedimientos de ensayo descritos a continuación de los ejemplos A-1) a.1) y a.2).
Los compuestos según la invención de fórmula general (I), incluyendo también los compuestos excluídos de las sustancias protegidas por la solicitante, pueden usarse además también para reducir la coagulación sanguínea ex vivo, por ejemplo en sangre conservada o muestras biológicas que contienen factor Xa.
Son objeto de la presente invención por tanto oxazolidinonas de fórmula (I) que producen especialmente una inhibición inesperada, potente y selectiva del factor Xa, válida también para los compuestos excluídos de las sustancias protegidas por la solicitante.
Son otros objetos de la presente invención por tanto también medicamentos y composiciones farmacéuticas que contienen al menos un compuesto según la invención de fórmula general (I) con uno o varios coadyuvantes o vehículos farmacológicamente inocuos, y que pueden usarse para las indicaciones anteriormente citadas.
La presente invención se refiere además a un procedimiento para la prevención y/o el tratamiento de enfermedades de cuerpos humanos o animales, especialmente de las enfermedades anteriormente citadas, usando los compuestos según la invención de fórmula general (I), incluyendo también los compuestos excluídos de las sustancias protegidas por la solicitante.
La presente invención comprende también un procediiento para impedir la coagulación sanguínea in vitro, en particular en sangre conservada o muestras biológicas, que contienen el factor Xa, caracterizado porque se añaden compuestos de la fórmula general (I), incluyendo también los compuestos excluídos de las sustancias protegidas por la solicitante.
Para la administración de los compuestos según la invención pueden tenerse encuenta todas las formas de administración convencionales. La administración se realiza preferentemente por vía oral, lingual, sublingual, bucal, rectal
o parenteral (es decir, con la evitación del tracto intestinal, por tanto intravenosa, intraarterial, intracardiaca, intracutánea, subcutánea, transdérmica, intraperitoneal o intramuscular). Son especialmente adecuadas la administración oral e intravenosa. Es muy particularmente preferente la administración oral, que presenta otra ventaja frente a la terapia conocida del estado de la técnica de las enfermedades tromboembólicas.
Los nuevos principos activos de fórmula general (I) pueden transformarse de manera conocida en las formulaciones convencionales como comprimidos, grageas, píldoras, gránulos, aerosoles, jarabes, emulsiones, suspensiones y soluciones, usando vehículos o disolventes no tóxicos farmacéuticamente adecuados. A este respecto, el compuesto terapéutico activo debe estar presente respectivamente en una concentración de aproximadamente el 0,1 al 95 % en peso, preferentemente del 0,5 al 90 % en peso, especialmente del 1 al 85 % en peso de la mezcla total, es decir, en cantidades que sean suficientes para alcanzar el intervalo de dosificación indicado.
A pesar de ello, puede ser necesario desviarse de las cantidades anteriormente citadas, dependiendo por supuesto del peso corporal o del tipo de vía de administración, del comportamiento individual frente al medicamento, del tipo de formulación y del momento o el intervalo en el que se realiza la administración. Así, puede ser suficiente en algunos casos menos de la cantidad mínima anteriormente citada, mientras que en otros casos deben superarse los límites superiores anteriormente citados. En caso de administración de cantidades mayores, puede ser aconsejable dividir éstas en varias tomas individuales a lo largo del día.
Las formulaciones pueden prepararse por ejemplo mediante dilución del principio activo con disolventes y/o vehículos, usando dado el caso emulsionantes y/o dispersantes, pudiendo usarse dado el caso en el caso del uso de agua como agente de dilución, disolventes orgánicos como disolventes auxiliares.
En general, ha mostrado ser ventajoso en la administración intravenosa administrar cantidades de aproximadamente 0,001 a 10 mg/kg, preferentemente de aproximadamente 0,01 a 10 mg/kg, especialmente de aproximadamente 0,1 a 8 mg/kg de peso corporal para obtener un resultado eficaz.
En general, ha mostrado ser ventajoso en la administración oral administrar cantidades de aproximadamente 0,01 a 50 mg/kg, preferentemente de aproximadamente 0,1 a 10 mg/kg, especialmente de aproximadamente 0,5 a 8 mg/kg de peso corporal para obtener un resultado eficaz.
A pesar de ello, puede ser necesario dado el caso desviarse de las cantidades citadas anteriormente en la administración intravenosa u oral, dependiendo por supuesto del peso corporal o del tipo de vía de administración, del comportamiento individual frente al medicamento, del tipo de formulación y del momento o el intervalo en el que se realiza la administración. Así, puede ser suficiente en algunos casos con menos de la cantidad mínima anteriormente citada, mientras que en otros casos deben superarse los límites superiores anteriormente citados. En caso de administración de cantidades mayores, puede ser aconsejable dividir éstas en varias tomas individuales a lo largo del día o como infusión continua.
Los compuestos según la invención de fórmula (I), incluyendo también los compuestos excluídos de las sustancias protegidas por la solicitante, se distinguen frente a los preparados habituales para el tratamiento de enfermedades tromboembólicas especialmente porque alcanzan una mayor amplitud terapéutica mediante la inhibición selectiva del factor Xa. Esto significa para los pacientes un menor riesgo de hemorragia, y para el médico encargado del tratamiento una mejor capacidad de regulación del paciente. Además, se realiza un inicio de la acción más rápido condicionado por el mecanismo. Pero, sobre todo, los compuestos según la invención permiten una forma de administración oral, en la que reside otra ventaja de la terapia con los compuestos según la invención.
La presente invención se ilustra con los siguientes ejemplos, que sin embargo no deben limitar en modo alguno la invención.
Ejemplos
A. Evaluación de la actividad fisiológica
1. Procedimientos de ensayo generales
Pueden comprobarse las propiedades biológicas especialmente preferentes de los compuestos según la invención mediante los siguientes procedimientos.
a) Descripción del ensayo (in vitro)
a.1) Medida de la inhibición del factor Xa
Se midió la actividad enzimática del factor Xa humano (FX) mediante la reacción de un sustrato cromógeno específico de FXa. A este respecto, se escinde el factor Xa del sustrato cromogénico p-nitroanilina. Se llevaron a cabo las determinaciones de la manera siguiente en placas de microvaloración.
Se disolvieron las sustancias de ensayo a distintas concentraciones en DMSO y se incubaron durante 10 minutos con FXa humano (0,5 nmol/l disuelto en tampón Tris 50 mmol/l [C,C,C-Tris(hidroximetil)aminometano], NaCl 150 mmol/l, BSA al 0,1 % (seroalbúmina bovina), pH= 8,3) a 25 ºC. Sirve como control DMSO puro. A continuación, se añadió el sustrato cromogénico (Pefachrome(R) FXa 150 μmol/l de la compañía Pentapharm). Después de 20 minutos de duración de la incubación a 25 ºC, se determinó la extinción a 405 nm. Se compararon las extinciones de las preparaciones de ensayo con la sustancia de ensayo con las preparaciones de control sin sustancia de ensayo, y se calcularon a partir de ellas los valores de CI50.
a.2) Determinación de la selectividad
Para la verificación de la inhibición selectiva de Fxa, se determinó la inhibición de las sustancias de ensayo sobre otras serínproteasas humanas, como trombina, tripsina y plasmina. Para la determinación de la actividad enzimática de la trombina (75 mU/ml), tripsina (500 mU/ml) y plasmina (3,2 nmol/l) se disolvieron estas enzimas en tampón Tris (100 mmol/l, CaCl2 20 mmol/l, pH= 8,0) y se incubaron durante 10 minutos con sustancia de ensayo o disolvente. A continuación, se inició la reacción enzimática mediante la adición del correspondiente sustrato cromogénico específico (Chromozym Thrombin(R) de la compañía Boehringer Mannheim, Chromozym Trypsin(R) de la companía Boehringer Mannheim, Chromozym Plasmin(R) de la compañía Boehringer Mannheim) y se determinó la extinción después de 20 minutos a 405 nm. Se llevaron a cabo todas las determinaciones a 37 ºC. Se compararon las extinciones de las preparaciones de ensayo con sustancia de ensayo con las muestras de control sin sustancia de ensayo, y se calcularon a partir de ellas los valores de CI50.
a.3) Determinación de la actividad anticoagulante
Se determinó la actividad anticoagulante de las sustancias de ensayo in vitro en plasma humano. Para ello se extrajo sangre humana usando una solución de citrato de sodio 0,11 molar como colector en una relación de mezcla de citrato de sodio/sangre 1/9. Se mezcló bien la sangre inmediatamente después de la extracción, y se centrifugó durante 10 minutos a aproximadamente 2000 g. Se pipeteó el sobrenadante. Se determinó el tiempo de protrombina (TP, sinónimos: tiempo de tromboplastina, Quick-Test) en presencia de concentraciones variables de sustancia de ensayo o del correspondientes disolvente con un estuche de ensayo comercial (Neoplastin(R) de la compañía Boehringer Mannheim). Se incubaron los compuestos de ensayo durante 10 minutos a 37 ºC con el plasma. A continuación, se disolvió el coágulo por adición de tromboplastina, y se determinó el momento de inicio de la coagulación. Se reseñó la concentración de sustancia de ensayo que producía una duplicación del tiempo de protrombina.
b) Determinación de la actividad antitrombótica (in vivo)
b.1) Modelo de desvío arteriovenoso (ratas)
Se anestesiaron ratones macho en ayunas (cepa: HSD CPB:WU) con un peso de 200-250 g con una solución de Rompun/Ketavet (12 mg/kg/ 50 mg/kg). Se provocó la formación de trombos en un desvío arteriovenoso con ayuda del procedimiento descrito por Christopher N. Berry y col., Br. J. Pharmacol. (1994), 113, 1209-1214. Para ello, se limpiaron la vena yugular izquierda y la arteria carótida derecha. Se colocó un desvío extracorporal mediante un tubo de polietileno (PE 60) de 10 cm de longitud entre ambos vasos. Este tubo de polietileno estaba unido en el medio a otro tubo de polietileno (PE 160) de 3 cm de longitud que contenía un hilo de nailon rugoso y dispuesto en un nudo para obtener una superficie trombogénica. Se mantuvo la circulación extracorporal durante 15 minutos. Después se separó el desvío y se pesó inmediatamente el hilo de nailon con el trombo. Se reseñó previamente el peso en vacío del hilo de nailon. Se administraron las sustancias de ensayo antes de la colocación de la circulación extracorporal por vía intravenosa por la vena de la cola, o por vía oral mediante una sonda esofágica a los animales despiertos.
Los resultados se muestran en la Tabla 1 Tabla 1: Actividad antitrombótica en el modelo de desvío (ratas) después de administración oral o intravenosa
Ejemplo
DE50 [mg/kg] p.o. DE50 [mg/kg] i.v.
1
10
17
6
44
3
95
3
114
3
115
3
123
3
162
3
b.2) Modelo de trombosis arterial (ratas)
Se anestesiaron ratas macho en ayunas (cepa: HSD CPB/WU) como se ha descrito anteriormente. Las ratas tenían un peso medio de aproximadamente 200 g. Se limpió la arteria carótida izquierda (aproximadamente 2 cm). Se indujo la formación de un trombo arterial mediante una lesión mecánica del vaso con ayuda del procedimiento descrito por K. Meng y col., Naunyn-Schmiedeberg's Arch. Pharmacol. (1977), 301, 115-119. Para ello, se desconectó del flujo sanguíneo con una pinza la arteria carótida limpiada, se enfrió durante 2 minutos en una ranura metálica a -12 ºC y se comprimió con un peso de 200 g al mismo tiempo para estandarizar el tamaño del trombo. A continuación, se redujo además el flujo sanguíneo mediante un clip situado en la arteria carótida distal al segmento de vaso lesionado. Se quitó la pinza proximal, se cerró la lesión, y se volvió a abrir después de 4 horas para extraer el segmento de vaso lesionado. Se abrió longitudinalmente el segmento de vaso y se separó el trombo del segmento lesionado de vaso. Se reseñó inmediatamente el peso húmedo del trombo. Se administraron las sustancias de ensayo al inicio del ensayo por vía intravenosa por la vena de la cola, o por vía oral mediante sonda esofágica a los animales despiertos.
b.3) Modelo de trombosis venosa (ratas)
Se anestesiaron ratas macho en ayunas (cepa: HSD CPB:WU) como se ha descrito anteriormente. Las ratas tenían un peso medio de 200 g. Se limpió la vena yugular izquierda (aproximadamente 2 cm). Se indujo la formación de un trombo venoso mediante una lesión mecánica del vaso con ayuda del procedimiento descrito por K. Meng y col., NaunynSchmiedeberg's Arch. Pharmacol. (1977), 301, 115-119. Para ello, se desconectó del flujo sanguíneo con una pinza la vena yugular, se enfrió durante 2 minutos en una ranura metálica a -12 ºC y se comprimió con un peso de 200 g al mismo tiempo para estandarizar el tamaño del trombo. Se volvió a abrir el flujo sanguíneo y se cerró la lesión. Después de 4 horas, se volvió a abrir la lesión para separar los trombos de los segmentos de vaso lesionados. Se reseñó inmediatamente el peso húmedo del trombo. Se administraron las sustancias de ensayo al inicio del ensayo por vía intravenosa por la vena de la cola, o por vía oral mediante sonda esofágica a los animales despiertos.
B Ejemplos de preparación
Compuestos de partida
La preparación de 3-morfolinona se describe en el documento US 5 349 045.
La preparación de N-(2,3-epoxipropil)ftalimida se describe por J.-W. Chern y col., Tetrahedron Lett. 1998,39,8483.
Las anilinas sustituidas pueden obtenerse haciendo reaccionar, por ejemplo, 4-fluoronitrobenceno, 2,4difluoronitrobenceno o 4-cloronitrobenceno con las aminas o amidas correspondientes en presencia de una base. Esto puede realizarse también usando catalizadores de Pd tales como Pd(OAc)2/DPPF/NaOt-Bu (Tetrahedron Lett. 1999,40,2035) o cobre (Renger, Synthesis 1985,856; Aebischer y col., Heterocycles 1998,48,2225). Del mismo modo pueden transformarse compuestos haloaromáticos sin grupos nitro en primer lugar en las amidas correspondientes para nitrarlas a continuación en la posición 4 (documento US3279880).
I. 4-(4-Morfolin-3-onil)nitrobenceno
En 2 l de N-metilpirrolidona (NMP) se disuelven 2 moles (202 g) de morfolin-3-ona (E. Pfeil, U. Harder, Angew. Chem. 79, 1967, 188). Durante un periodo de 2 h se realiza ahora la adición en porciones de 88 g (2,2 mol) de hidruro de sodio (al 60 % en parafina). Tras la finalización de la evolución de hidrógeno se añaden gota a gota 282 g 5 (2 mol) de 4-fluoronitrobenceno en un periodo de 1 h y la mezcla de reacción se agita durante la noche. A continuación se eliminan por destilación a 1,2 kPa y 76 °C 1,7 l del volumen de líquido, el residuo se vierte en 2 l de agua y esta mezcla se extrae dos veces con 1 l de acetato de etilo cada vez. Después de lavar las fases orgánicas combinadas con agua, se seca sobre sulfato de sodio y el disolvente se elimina por destilación al vacío. La purificación se realiza mediante cromatografía en gel de sílice con hexano/acetato de etilo (1:1) y posterior
10 cristalización a partir de acetato de etilo. Se producen 78 g del producto como un sólido de incoloro a ligeramente marrón con el 17,6 % d. t.
RMN de 1H (300 MHz, CDCl3): 3,86 (m, 2 H, CH2CH2), 4,08 (m, 2 H, CH2CH2), 4,49 (s, 2 H, CH2CO), 7,61 (d, 2 H, 3J=8,95 Hz, CHCH), 8,28 (d, 2 H, 3J=8,95 Hz, CHCH)
EM (r.I %) = 222 (74, M+), 193 (100), 164 (28), 150 (21), 136 (61), 117 (22), 106 (24), 90 (37), 76 (38), 63 (32), 50 15 (25)
De forma análoga se sintetizaron los compuestos siguientes:
3-Fluoro-4-(4-morfolin-3-onil)nitrobenceno
4-((N-Piperidonil)nitrobenceno
3-Fluoro-4-(N-piperidonil)nitrobenceno
20 4-((N-Pirrolidonil)nitrobenceno
3-Fluoro-4-(N-pirrolidonil)nitrobenceno
II. 4-(4-Morfolin-3-onil)anilina
En un autoclave se disolvieron 63 g (0,275 mol) de 4-(4-morfolin-3-onil)nitrobenceno en 200 ml de tetrahidrofurano,
25 se añadieron 3,1 g de Pd/C (al 5 %) y se hidrogenó durante 8 h a 70 °C y a una presión de hidrógeno de 5000 kPa. Después de la filtración del catalizador se eliminó el disolvente al vacío y el producto se purificó por cristalización a partir de acetato de etilo. Se producen 20 g del producto como un sólido de incoloro a ligeramente marrón con el 37,6 % d. t.
La purificación puede realizarse también mediante cromatografía en gel de sílice con hexano/acetato de etilo.
30 RMN de 1H (300 MHz, CDCl3): 3,67 (m, 2 H, CH2CH2), 3,99 (m, 2 H, CH2CH2), 4,27 (s, 2 H, CH2CO), 6,68 (d, 2 H, 3J=8,71 Hz, CHCH), 7,03 (d, 2 H, 3J=8,71 Hz, CHCH)
EM (r.I %) = 192 (100, M+), 163 (48), 133 (26), 119 (76), 106 (49), 92 (38), 67 (27), 65 (45), 52 (22), 28 (22)
De forma análoga se sintetizaron los compuestos siguientes: 3-Fluoro-4-(4-morfolin-3-onil)anilina 4-((N-Piperidonil)anilina 3-Fluoro-4-(N-piperidonil)anilina 4-((N-Pirrolidonil)anilina 3-Fluoro-4-(N-pirrolidonil)anilina
Procedimientos generales para la preparación de anilinas sustituidas en la posición 4 mediante reacción de 1-fluoro-4-nitrobencenos y 1-cloro-4-nitrobencenos con aminas primarias o secundarias y posterior reducción
Se disuelven cantidades equimolares del fluoronitrobencenno o el cloronitrovenceno y la amina en dimetilsulfóxido o acetonitrilo (solución 0,1 M a 1 M) y se agita durante la noche a 100 °C. Después de enfriar a TA se diluye la mezcla de reacción con éter y se lava con agua. La fase orgánica se seca sobre MgSO4, se filtra y se concentra. Se produce en la mezcla de reacción un precipitado, por lo que este se retira por filtración y se lava con éter o acetonitrilo. Si
15 también puede encontrarse producto en la lejía madre, este se procesa con éter y agua como se describe. Los productos brutos pueden purificarse mediante cromatografía en gel de sílice (mezcla de diclorometano/ciclohexano y diclorometano/etanol).
Para la reducción posterior se disuelve el compuesto de nitro en metanol, etanol o mezclas de etanol/diclorometano (solución 0,01 M a 0.5 M), se añade paladio sobre carbón (al 10 %) y se agita durante la noche con una presión
20 normal de hidrógeno. Después se filtra y se concentra. El producto bruto puede purificarse mediante cromatografía en gel de sílice (mezcla de diclorometano/etanol) o HPLC preparativa en fase inversa (mezcla de acetonitrilo/agua).
Alternativamente, como redactor puede usarse también hierro en polvo. Para ello se disuelve el compuesto de nitro en ácido acético (solución 0,1 M a 0,5 M) y a 90 °C se añaden seis equivalentes de hierro en polvo y agua (0,3 a 0,5 veces el volumen del ácido acético) en porciones dentro de un periodo de 10-15 minutos. Después de otros 30 min a 25 90 ºC se filtra y el filtrado se concentra. El residuo se procesa de forma extractiva con éster acético y lejía de sodio 2
N. La fase orgánica se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y se concentra. El producto bruto puede purificarse mediante cromatografía en gel de sílice (mezcla de diclorometano/etanol) o HPLC preparativa en fase inversa (mezcla de acetonitrilo/agua).
De modo análogo se prepararon los compuestos de partida siguientes:
30 III-1. 1-(4-Aminofenil)-L-prolinato de terc-butilo
EM (ESI): m/z (%) = 304 (M+H+MeCN, 100), 263 (M+H, 20);
HPLC (procedimiento 4): tr = 2,79 min.
III-2. 1-(4-Aminofenil)-3-piperidincarboxamida
EM (ESI): m/z (%) = 220 (M+H, 100);
35 HPLC (procedimiento 4): tr = 0,59 min.
III-3. 1-(4-Aminofenil)-4-piperidincarboxamida
EM (ESI): m/z (%) = 220 (M+H, 100);
HPLC (procedimiento 4): tr = 0,57 min.
III-4. 1-(4-Aminofenil)-4-piperidinona
EM (ESI): m/z (%) = 191 (M+H, 100); HPLC (procedimiento 4): tr = 0,64 min.
III-5. 1-(4-Aminofenil)-L-prolinamida
EM (ESI): m/z (%) = 206 (M+H, 100); HPLC (procedimiento 4): tr = 0,72 min.
III-6. [1-(4-Aminofenil)-3-piperidinil]metanol
EM (ESI): m/z (%) = 207 (M+H, 100); HPLC (procedimiento 4): tr = 0,60 min.
III-7. [1-(4-Aminofenil)-2-piperidinil]metanol
EM (ESI): m/z (%) = 207 (M+H, 100); HPLC (procedimiento 4): tr = 0,59 min.
III-8. 1-(4-Aminofenil)-2-piperidincarboxilato de etilo
EM (ESI): m/z (%) = 249 (M+H, 35), 175 (100); HPLC (procedimiento 4): tr = 2,43 min.
III-9. [1-(4-Aminofenil)-2-pirrolidinil]metanol
EM (ESI): m/z (%) = 193 (M+H, 45); HPLC (procedimiento 4): tr = 0,79 min.
III-10. 4-(2-Metilhexahidro-5H-pirrolo[3,4-d]isoxazol-5-il)fenilamina
a partir de 2-metilhexahidro-2H-pirrolo[3,4-d]isoxazol (Ziegler, Carl B., y col.; J. Heterocycl. Chem.; 25; 2; 1988; 719-723) EM (ESI): m/z (%) = 220 (M+H, 50), 171 (100); HPLC (procedimiento 4): tr = 0,54 min.
III-11. 4-(1-Pirrolidinil)-3-(trifluorometil)anilina
EM (ESI): m/z (%) = 231 (M+H, 100); HPLC (procedimiento 7): tr = 3,40 min.
III-12. 3-Cloro-4-(1-pirrolidinil)anilina
EM (ESI): m/z (%) = 197 (M+H, 100); HPLC (procedimiento 4): tr = 0,78 min.
III.-13. 5-Amino-2-(4-morfolinil)benzamida
EM (ESI): m/z (%) = 222 (M+H, 100); HPLC (procedimiento 4): tr = 0,77 min.
III-14. 3-Metoxi-4-(4-morfolinil)anilina
EM (ESI): m/z (%) = 209 (M+H, 100); HPLC (procedimiento 4): tr = 0,67 min.
III-15. 1-[5-Amino-2-(4-morfolinil)fenil]etanona
EM (ESI): m/z (%) = 221 (M+H, 100); HPLC (procedimiento 4): tr = 0,77 min.
Procedimientos generales para la preparación de anilinas sustituidas en la posición 4 mediante reacción de 1-fluoro-4-nitrobenceno con amidas y posterior reducción
La amida se disuelve en DMF y se añaden 1,5 equivalentes de terc-butilato de potasio. La mezcla se agita durante 1
5 h a TA, después se añaden 1,2 equivalentes del 1-fluor-4-nitrobenceno en porciones. La mezcla de reacción se agita durante la noche a TA, se diluye con éter o éster acético y se lava con solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio. La fase orgánica se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y se concentra. El producto bruto puede purificarse mediante cromatografía en gel de sílice (mezcla de diclorometano/etanol).
Para la reducción posterior se disuelve el compuesto de nitro en etanol (solución 0,01 M a 0.5 M), se añade paladio
10 sobre carbón (al 10 %) y se agita durante la noche con una presión normal de hidrógeno. Después se filtra y se concentra. El producto bruto puede purificarse mediante cromatografía en gel de sílice (mezcla de diclorometano/etanol) o HPLC preparativa en fase inversa (mezcla de acetonitrilo/agua).
Alternativamente, como reductor puede usarse también hierro en polvo. Para ello se disuelve el compuesto de nitro en ácido acético (solución 0,1 M a 0,5 M) y a 90 °C se añaden seis equivalentes de hierro en polvo y agua (0,3 a 0,5
15 veces el volumen del ácido acético) en porciones dentro de un periodo de 10-15 minutos. Después de otros 30 min a 90 ºC se filtra y el filtrado se concentra. El residuo se procesa de forma extractiva con éster acético y lejía de sodio 2
N. La fase orgánica se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y se concentra. El producto bruto puede purificarse mediante cromatografía en gel de sílice (mezcla de diclorometano/etanol) o HPLC preparativa en fase inversa (mezcla de acetonitrilo/agua).
20 De modo análogo se prepararon los compuestos de partida siguientes:
IV-1. 1-[4-Amino-2-(trifluorometil)fenil]-2-pirrolidinona
EM (ESI): m/z (%) = 245 (M+H, 100);
HPLC (procedimiento 4): tr = 2,98 min.
IV-2. 1-[4-Amino-2-(trifluorometil)fenil]-3-morfolinona
25 EM (ESI): m/z (%) = 261 (M+H, 100); HPLC (procedimiento 4): tr = 2,54 min. IV-3. 4-(4-Amino-2-clorofenil)-3-morfolinona EM (ESI): m/z (%) = 227 (M+H, 100); HPLC (procedimiento 4): tr = 1,96 min.
30 IV-4. 4-(4-Amino-2-metilfenil)-3-morfolinona EM (ESI): m/z (%) = 207 (M+H, 100); HPLC (procedimiento 4): tr = 0,71 min. IV-5. 5-Amino-2-(3-oxo-4-morfolinil)benzonitrilo
EM (ESI): m/z (%) = 218 (M+H, 100); 35 HPLC (procedimiento 4): tr = 1,85 min.
IV-6. 1-(4-Amino-2-clorofenil)-2-pirrolidinona
EM (ESI): m/z (%) = 211 (M+H, 100);
HPLC (procedimiento 4): tr = 2,27 min.
IV-7. 4-(4-Amino-2,6-dimetilfenil)-3-morfolinona
a partir de 2-fluoro-1,3-dimetil-5-nitrobenceno (Bartoli y col., J. Org. Chem. 1975, 40, 872): EM (ESI): m/z (%) = 221 (M+H, 100); HPLC (procedimiento 4): tr = 0,77 min.
IV-8. 4-(2,4-diaminofenil)-3-morfolinona
a partir de 1-fluoro-2,4-dinitrobenceno: EM (ESI): m/z (%) = 208 (M+H, 100); HPLC (procedimiento 4): tr = 0,60 min.
IV-9. 4-(4-Amino-2-clorofenil)-2-metil-3-morfolinona
a partir de 2-metil-3-morfolinona (Pfeil, E.; Harder, U.; Angew. Chem. 1967, 79, 188): EM (ESI): m/z (%) = 241 (M+H, 100); HPLC (procedimiento 4): tr = 2,27 min.
IV-10. 4-(4-Amino-2-clorofenil)-6-metil-3-morfolinona
a partir de 6-metil-3-morfolinona (documento EP 350 002): EM (ESI): m/z (%) = 241 (M+H, 100); HPLC (procedimiento 4): tr = 2,43 min.
Ejemplos de síntesis
Los siguientes ejemplos 1 a 13, 17 a 19 y 36 a 57 se refieren a la variante de procedimiento [A].
Ejemplo 1
Preparación de 5-cloro-N-{[(5S)-3-(3-fluoro-4-morfolino-fenil)-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-il]metil}-2-tiofenocarboxamida
Se disuelven (5S)-5-(aminometil)-3-(3-fluoro-4-morfolino-fenil)-1,3-oxazolidin-2-ona (para la preparación véase S.J. Brickner y col., J. Med. Chem. 1996, 39, 673) (0,45 g, 1,52 mmol), ácido 5-clorotiofen0-2-carboxílico (0,25 g, 1,52 mmol) e hidrato de 1-hidroxi-1H-benzotriazol (HOBT) (0,3 g, 0,13 equivalentes) en 9,9 ml de DMF. Se añaden 0,31 g (1,98 mmol, 1,3 equivalentes) de N'-(3-dimetilaminopropil)-N-etilcarbodiimida (EDCI) y se añade gota a gota a temperatura ambiente 0,39 g (0,53 ml, 3,05 mmol, 2 equivalentes) de diisopropiletilamina (DIEA). Se agita durante una noche a temperatura ambiente. Se añaden 2 g de gel de sílice y se evapora la preparación al vacío hasta sequedad. Se cromatografía el residuo en gel de sílice con un gradiente de tolueno-acetato de etilo. Se obtienen 0,412 g (61,5 % d.t.) del compuesto objetivo con un punto de fusión (Pf.) de 197 ºC.
Rf (SiO2, tolueno/acetato de etilo 1:1)= 0,29 (reactante= 0,0):
EM (IQD) 440,2 (M+H), patrón de Cl;
RMN de 1H (d6-DMSO, 300 MHz) 2,95 (m, 4H), 3,6 (t, 2H), 3,72 (m, 4H), 3,8 (dd, 1H), 4,12 (t, 1H), 4,75-4,85 (m, 1H), 7,05 (t, 1H), 7,15-7,2 (m, 3H), 7,45 (dd, 1H), 7,68 (d, 1H), 8,95 (t, 1H).
Ejemplo 2 5-Cloro-N-{[(5S)-3-(4-morfolinofenil)-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-il]metil}-2-tiofenocarboxamida
5 se obtiene de forma análoga a partir de 4-morfolinofenil-carbamato de bencilo mediante la etapa de (5S)-5-(amino-metil)3-(3-fluoro-4-morfolinofenil)-1,3-oxazolidin-2-ona (véase el ejemplo 1). Pf.: 198 ºC; Valor de CI50= 43 nM; Rf (SiO2, tolueno/acetato de etilo 1:1)= 0,24. 10 Ejemplo 3 5-Cloro-N-({(5S)-3-[3-fluoro-4-(1,4-tiazin-4-il)fenil]-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-il}metil)-2-tiofenocarboxamida
se obtiene de forma análoga a partir de (5S)-5-(aminometil)-3-[3-fluoro-4-(1,4-tiazinan-4-il)fenil]-1,3-oxazolidin-2-ona (para la preparación véase M.R. Barbachyn y col., J. Med. Chem. 1996, 39, 680).
15 Pf.: 193 ºC; Rendimiento: 82 %; Rf (SiO2, tolueno/acetato de etilo 1:1)= 0,47 (reactante= 0,0).
Ejemplo 4 5-Bromo-N-({(5S)-3-[3-fluoro-4-(1,4-tiazinan-4-il)fenil]-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-il}metil)-2-tiofenocarboxamida
se obtiene de forma análoga a partir del ácido 5-bromotiofeno-2-carboxílico. Pf.: 200 ºC.
Ejemplo 5 N-({(5S)-3-[3-Fluoro-4-(1,4-tiazinan-4-il)fenil]-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-il}metil)-5-metil-2-tiofenocarboxamida
se obtiene de forma análoga a partir de ácido 5-metiltiofeno-2-carboxílico.
Pf.: 167 ºC.
Ejemplo 6 10 5-Cloro-N-{[(5S)-3-(6-metiltieno[2,3-b]piridin-2-il)-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-il]metil}-2-tiofenocarboxamida
se obtiene de forma análoga a partir de (5S)-5-(aminometil)-3-(6-metiltieno[2,3-b]piridin-2-il)-1,3-oxazolidin-2-ona (para la preparación véase el documento EP-A-785200). Pf.: 247 ºC.
15 Ejemplo 7 5-Cloro-N-{[(5S)-3-(3-metil-2-oxo-2,3-dihidro-1,3-benzo-tiazol-6-il)-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-il]metil}-2-tiofenocarboxamida
se obtiene de forma análoga a partir de 6-[(5S)-5-(aminometil)-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-il]-3-metil-1,3-benzotiazol-2(3H)ona (para la preparación véase el documento EP-A-738726).
Pf.: 217 ºC.
Ejemplo 8
5-Cloro-N-[((5S)-3-{3-fluoro-4-[4-(4-piridinil)piperazino]-fenil}-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-il)metil]-2-tiofenocarboxamida
se obtiene de forma análoga a partir de (5S-5-(aminometil)-3-{3-fluoro-4-[4-(4-piridinil)-piperazino]fenil}-1,3-oxazolidin-210 ona (preparación análoga a la de J.A. Tucker y col., J. Med. Chem. 1998, 41, 3727).
EM (ESI) 516 (M+H), patrón de Cl.
Ejemplo 9 5-Cloro-N-({(5S)-3-[3-fluoro-4-(4-metilpiperazino)fenil]-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-il}metil)-2-tiofenocarboxamida
se obtiene de forma análoga a partir de (5S)-5-(aminometil)-3-[3-fluoro-4-(4-metilpiperazino)fenil]-1,3-oxazolidin-2-ona.
Ejemplo 10
5-Cloro-N-({(5S)-3-[3-fluoro-4-(4-terc-butoxicarbonil-piperazin-1-il)fenil]-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-il}metil)-2tiofenocarboxamida
se obtiene de forma análoga a partir de (5S)-5-(amino-metil)-3-[3-fluoro-4-(4-terc-butoxicarbonil-piperazin-1-il)fenil]-1,3oxazolidin-2-ona (para la preparación véase el documento WO-A-93/23384 citado). Pf.: 184 ºC; Rf (SiO2, tolueno/acetato de etilo 1:1)= 0,42.
10 Ejemplo 11 5-Cloro-N-({(5S)-3-[3-fluoro-4-(piperazin-1-il)fenil]-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-il}metil)-2-tiofenocarboxamida
se obtiene mediante reacción del ejemplo 12 con ácido trifluoroacético en cloruro de metileno. Valor de CI50= 140 nM;
15 RMN de 1H [d6-DMSO]: 3,01-3,25 (m, 8H), 3,5-3,65 (m, 2H), 3,7-3,9 (m, 1H), 4,05-4,2 (m, 1H), 4,75-4,9 (m, 1H), 7,057,25 (m, 3H), 7,5 (dd, 1H), 7,7 (d, 1H), 8,4 (s ancho, 1H), 9,0 (t, 1H).
Ejemplo 12
5-Cloro-N-[((5S)-3-(2,4'-bipiridinil-5-il)-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-il)metil]-2-tiofenocarboxamida
se obtiene de forma análoga a partir de (5S)-5-aminometil-3-(2,4'-bipiridinil-5-il)-2-oxo-1,3-oxazolidin-2-ona (para la preparación véase el documento EP-A-789026). Rf (SiO2, acetato de etilo/etanol 1:2)= 0,6. EM (ESI) 515 (M+H), patrón de Cl.
Ejemplo 13 5-Cloro-N-{[(5S)-2-oxo-3-(4-piperidinofenil)-1,3-oxazolidin-5-il]metil}-2-tiofenocarboxamida
se obtiene a partir de 5-(hidroximetil)-3-(4-piperidino-fenil)-1,3-oxazolidin-2-ona (para la preparación véase el documento 10 DE 2708236) mediante mesilación, reacción con ftalimida de potasio, hidrazinólisis y reacción con ácido 5-clorotiofeno-2carboxílico.
Rf (SiO2, acetato de etilo/tolueno 1:1)= 0,31;
Pf.: 205 ºC.
Ejemplo 17 15 5-Cloro-N-({(5S)-2-oxo-3-[4-(2-oxo-1-pirrolidinil)fenil]-1,3-oxazolidin-5-il}metil)-2-tiofenocarboxamida
A partir de 1-(4-aminofenil)pirrolidin-2-ona (para la preparación véase Reppe y col., Justus Liebigs Ann. Chem.; 596, 1955, 209) de forma análoga al esquema de síntesis conocido (véase S.J. Brickner y col., J. Med. Chem. 1996, 39, 673) mediante reacción con cloruro de benciloxicarbonilo, posterior reacción con butirato de R-glicidilo, mesilación, reacción 20 con ftalimida de potasio, hidrazinólisis en metanol y reacción con ácido 5-clorotiofeno-2-carboxílico se obtiene finalmente
5-cloro-N-({(5S)-2-oxo-3-[4-(2-oxo-1-pirrolidinil)fenil]-1,3-oxazolidin-5-il}metil)-2-tiofenocarboxamida. La 5-cloro-N-({(5S)-2oxo-3-[4-(2-oxo-1-pirrolidinil)fenil]-1,3-oxazolidin-5-il}metil)-2-tiofenocarboxamida obtenida de esta manera presenta un valor de CI50= 4 nM (procedimiento de ensayo para el valor de CI50 según se ha descrito anteriormente en el ejemplo A-1 a.1) "Medición de la inhibición del factor Xa").
Pf.: 229 ºC;
Valor de Rf (SiO2, tolueno/acetato de etilo 1:1)= 0,05 (reactante= 0,0);
EM (ESI): 442,0 (21 %, N+Na, patrón de Cl) 420,0 (72 %, M+H, patrón de Cl), 302,3 (12 %), 215 (52 %), 145 (100 %).
RMN de 1H (d6-DMSO, 300 MHz): 2,05 (m, 2H), 2,45 (m, 2H), 3,6 (t, 2H), 3,77-3,85 (m, 3H), 4,15 (t, 1H), 4,75-4,85 (m, 1H), 7,2 (d, 1H), 7,5 (d, 2H), 7,65 (d, 2H), 7,69 (d, 1H), 8,96 (t, 1H).
Las etapas individuales de la síntesis anteriormente descrita del ejemplo 17 con los correspondientes precursores son las siguientes:
A 4 g (22,7 mmol) de 1-(4-aminofenil)-pirrolidin-2-ona y 3,6 ml (28,4 mmol) de N,N-dimetilanilina en 107 ml de tetrahidrofurano se añaden lentamente a -20 ºC 4,27 g (25,03 mmol) de éster bencílico del ácido clorofórmico. Se agita durante 30 minutos a -20 ºC y se deja alcanzar al conjunto a continuación la temperatura ambiente. Se añaden 0,5 l de acetato de etilo, y se lava la fase orgánica con 0,5 l de solución saturada de NaCl. Se seca la fase orgánica separada con MgSO4 y se evapora el disolvente al vacío. Se tritura el residuo con dietiléter y se separa por filtración con succión. Se obtienen 5,2 g (73,8 % d.t.) de 4-(2-oxo-1-pirrolidinil)fenilcarbamato de bencilo en forma de cristales beis claro con un punto de fusión de 174 ºC.
Se añaden gota a gota a 1,47 g (16,66 mmol) de alcohol isoamílico en 200 ml de tetrahidrofurano en atmósfera de argón a -10 ºC 7,27 ml de una solución 2,5 M de n-butil-litio (BuLi) en hexano, siendo necesarios 8 ml más de solución de BuLi hasta el viraje del indicador N-bencilidenbencilamina añadido. Se agita durante 10 minutos a -10 ºC, se enfría a -78 ºC y se añade lentamente una solución de 4,7 g (15,14 mmol) de 4-(2-oxo-1-pirrolidinil)-fenilcarbamato de bencilo. A continuación, se añaden de nuevo 4 ml de solución de BuLi hasta el cambio de color del indicador a rosa. Se agita durante 10 minutos a -78 ºC, se añaden 2,62 g (18,17 mmol) de butirato de R-glicidilo y se agita durante 30 minutos a -78 ºC.
Se deja alcanzar al conjunto la temperatura ambiente durante una noche, se añaden a la preparación 200 ml de agua y se evapora la parte de THF al vacío. Se extrae el residuo acuoso con acetato de etilo, se seca la fase orgánica con MgSO4 y se evapora al vacío. Se tritura el residuo con 500 ml de dietiléter y se separan por filtración con succión los cristales precipitados al vacío.
Se obtienen 3,76 g (90 % d.t.) de (5R)-5-(hidroximetil)-3-[4-(2-oxo-1-pirrolidinil)fenil]-1,3-oxazolidin-2-ona con un punto de fusión de 148 ºC y un valor de Rf (SiO2, tolueno/acetato de etilo 1:1)= 0,04 (reactante= 0,3).
Se disponen 3,6 g (13,03 mmol) de (5R)-5-(hidroximetil)-3-[4-(2-oxo-1-pirrolidinil)fenil]-1,3-oxazolidin-2-ona y 2,9 g (28,67 mmol) de trietilamina en 160 ml de diclorometano a 0 ºC con agitación. Se añaden 1,79 g (15,64 mmol) de cloruro del ácido metanosulfónico con agitación y se agita durante 1,5 horas a 0 ºC, así como 3 horas a temperatura ambiente.
Se lava la mezcla de reacción con agua y se extrae la fase acuosa de nuevo con cloruro de metileno. Se secan los extractos orgánicos reunidos con MgSO4 y se evaporan. A continuación, se disuelve el residuo (1,67 g) en 70 ml de acetonitrilo, se mezcla con 2,62 g (14,16 mmol) de ftalimida de potasio y se agita en un matraz cerrado en un horno de microondas durante 45 minutos a 180 ºC.
Se filtra el residuo insoluble de la preparación, se evapora el filtrado al vacío, se disuelve el residuo (1,9 g) en metanol y se mezcla con 0,47 g (9,37 mmol) de hidrato de hidrazina. Se calienta durante 2 horas, se añade una solución saturada de bicarbonato de sodio y se extrae seis veces con un total de 2 l de cloruro de metileno. Se secan los extractos orgánicos reunidos de (5S)-5-(aminometil)-3-[4-(2-oxo-1-pirrolidinil)fenil]-1,3-oxazolidin-2-ona bruta con MgSO4 y se evaporan al vacío.
Se prepara la etapa final, la 5-cloro-N-({(5S)-2-oxo-3-[4-(2-oxo-1-pirrolidinil)fenil]-1,3-oxazolidin-5-il}metil)-2tiofenocarboxamida, disolviendo 0,32 g (1,16 mmol) de la (5S)-5-(aminometil)-3-[4-(2-oxo-1-pirrolidinil)fenil]-1,3oxazolidin-2-ona anteriormente obtenida, ácido 5-clorotiofeno-2-carboxílico (0,19 g, 1,16 mmol) e hidrato de 1-hidroxi-1Hbenzotriazol (HOBT) (0,23 g, 0,51 mmol) en 7,6 ml de DMF. Se añaden 0,29 g (1,51 mmol) de N'-(3-dimetilaminopropil)N-etilcarbodiimida (EDCI) y se añaden gota a gota a temperatura ambiente 0,3 g (0,4 ml, 2,32 mmol, 2 equivalentes) de diisopropiletilamina (DIEA). Se agita durante una noche a temperatura ambiente.
Se evapora la preparación al vacío hasta sequedad, se disuelve el residuo en 3 ml de DMSO y se cromatografía mediante HPLC de fase inversa con un gradiente de acetonitrilo/agua/TFA al 0,5 %. Se evapora la parte de acetonitrilo de las fracciones adecuadas y se separa por filtración con succión el compuesto precipitado. Se obtienen 0,19 g (39 % d.t.) del compuesto objetivo con un pf. de 229 ºC;
Valor de Rf (SiO2, tolueno/acetato de etilo 1:1)= 0,05, reactante= 0,0); EM (ESI): 442,0 (21 %, M+Na, patrón de Cl), 420,0 (72, M+H, patrón de Cl), 302,3 (12 %), 215 (52 %), 145 (100 %);
RMN de 1H (d6-DMSO, 300 MHz): 2,05 (m, 2H), 2,45 (m, 2H), 3,6 (t, 2H), 3,77-3,85 (m, 3H), 4,15 (t, 1H), 4,75-4,85 (m, 1H), 7,2 (d, 1H), 7,5 (d, 2H), 7,65 (d, 2H), 7,69 (d, 1H), 8,96 (t, 1H).
Ejemplo 18 5-Cloro-N-({(5S)-2-oxo-3-[4-(1-pirrolidinil)fenil]-1,3-oxazolidin-5-il}metil)-2-tiofenocarboxamida
Se obtiene de forma análoga al ejemplo 17 a partir de 4-pirrolidin-1-ilanilina (Reppe y col., Justus Liebigs Ann. Chem.; 596; 1955; 151), el compuesto 5-cloro-N-({(5S)-2-oxo-3-[4-(1-pirrolidinil)fenil]-1,3-oxazolidin-5-il}metil)-2tiofenocarboxamida. CI50= 40 nM;
Pf.: 216 ºC;
Valor de Rf (SiO2, tolueno/acetato de etilo 1:1)= 0,31 [reactante= 0,0].
Ejemplo 19 5-Cloro-N-({(5S)-2-oxo-3-[4-(dietilamino)fenil]-1,3-oxazolidin-5-il}metil)-2-tiofenocarboxamida
Se obtiene de forma análoga a partir de la N,N-dietilfenil-1,4-diamina (documento US-A-2811555, 1955) el compuesto 5cloro-N-({(5S)-2-oxo-3-[4-(dietilamino)fenil]-1,3-oxazolidin-5-il}metil)-2-tiofenocarboxamida, CI50= 270 nM; Pf.: 181 ºC; Valor de Rf (SiO2, tolueno/acetato de etilo 1:1)= 0,25 [reactante= 0,0].
Ejemplo 36 5-Cloro-N-({(5S)-3-[2-metil-4-(4-morfolinil)fenil]-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-il}metil)-2-tiofenocarboxamida
a partir de 2-metil-4-(4-morfolinil)anilina (J.E.LuValle y col. J.Am. Chem.Soc. 1948, 70, 2223): EM (ESI): m/z (%) = 436 ([M+H]+, 100), patrón de Cl; HPLC (procedimiento 1): tr (%) = 3,77 (98). CI50:1,26 μM
Ejemplo 37 5-Cloro-N-{[(5S)-3-(3-cloro-4-morfolinofenil)-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-il]metil}-2-tiofenocarboxamida
a partir de 3-cloro-4-(4-morfolinil)anilina (H.R.Snyder y col. J.Pharm.Sci. 1977, 66, 1204): EM (ESI): m/z (%) = 456 ([M+H]+, 100), patrón de Cl2; HPLC (procedimiento 2): tr (%) = 4,31 (100). CI50: 33 nM
Ejemplo 38 5-Cloro-N-({(5S)-3-[4-(4-morfolinilsulfonil)fenil]-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-il}metil)-2-tiofenocarboxamida
a partir de 4-(4-morfolinilsulfonil)anilina (Adams y col. J.Am. Chem.Soc. 1939, 61, 2342): EM (ESI): m/z (%) = 486 ([M+H]+, 100), patrón de Cl; HPLC (procedimiento 3): tr (%) = 4,07 (100). CI50: 2 μM
Ejemplo 39 5-Cloro-N-({(5S-3-[4-(1-azetidinilsulfonil)fenil]-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-il}metil)-2-tiofenocarboxamida
a partir de 4-(1-azetidinilsulfonil)anilina:
EM (IQD, NH3): m/z (%) = 473 ([M+NH4]+, 100), patrón de Cl; HPLC (procedimiento 3): tr (%) = 4,10 (100). CI50: 0,84 μM
Ejemplo 40
5 5-Cloro-N-[((5S-3-{4-[(dimetilamino)sulfonil]fenil}-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-il)metil]-2-tiofenocarboxamida a partir de 4-amino-N,N-dimetilbencenosulfonamida (I.K.Khanna y col. J.Med.Chem. 1997, 40, 1619): EM (ESI): m/z (%) = 444 ([M+H]+, 100), patrón de Cl; HPLC (procedimiento 3): tr (%) = 4,22 (100). CI50: 90 nM
10 Procedimientos generales para la acilación de 5-(aminometil)-3-(4-(2-oxo-1-pirrolidinil)fenil]-1,3-oxazolidin-2ona con cloruros de ácido carboxílico.
Al correspondiente cloruro de ácido (2,5 eq.) se añaden gota a gota en atmósfera de argón a temperatura ambiente una solución aproximadamente 0,1 molar de 5-(aminometil)-3-[4-(2-oxo-1-pirrolidinil)fenil]-1,3-oxazolidin-2-ona (del
15 ejemplo 45) (1,0 eq.) y piridina absoluta (aprox. 6 eq) en diclorometano absoluto. La mezcla se agita durante aproximadamente 4 h a temperatura ambiente, antes de añadir aproximadamente 5,5 eq de PS-Trisamina (Argonaut Technologies). La suspensión se agita durante 2 h ligeramente, tras diluir con diclorometano/DMF (3:1) se filtra (la resina se lava con diclorometano/DMF) y el filtrado se concentra. El producto obtenido se purifica, dado el caso, mediante HPLC-FI preparativa.
20 De un modo análogo se prepararon:
Ejemplo 41
N-({2-oxo-3-[4-(2-oxo-1-pirrolidinil)fenil]-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-il}metil)-2-tiofenocarboxamida
CL-EM (procedimiento 6): m/z (%) = 386 (M+H, 100); CL-EM: tr (%) = 3,04 (100).
25 CI50: 1,3 μM Procedimientos generales para la preparación de derivados de acilo a partir de 5-(aminometil)-3-(4-(2-oxo-1pirrolidinil)fenil]-1,3-oxazolidin-2-ona y ácidos carboxílicos.
A 2,9 eq. de carbodiimida unida a resina (PS-carbodiimida, Argonaut Technologies) se añaden el ácido carboxílico (aprox. 2 eq) correspondiente y una mezcla de diclorometano absoluto/DMF (aprox. 9:1). Después de aproximadamente 15 min de agitación ligera a temperatura ambiente se añade 5-(aminometil)-3-[4-(2-oxo-1
5 pirrolidinil)fenil]-1,3-oxazolidin-2-ona (del ejemplo 45) (1,0 eq.) y la mezcla se agita durante la noche, antes de retirar por filtración la resina (lavada con diclorometano) y el filtrado se concentra. El producto obtenido se purifica, dado el caso, mediante HPLC-FI preparativa.
De un modo análogo se prepararon:
Ejemplo 42
10 N-({2-oxo-3-[4-(2-oxo-1-pirrolidinil)fenil]-1,3-oxazolidin-5-il}metil)-2-tiofenocarboxamida CL-EM: m/z (%) = 400 (M+H, 100); CL-EM (procedimiento 6): tr (%) = 3,23 (100). CI50: 0,16 μM Ejemplo 43
15 5-Bromo-N-({2-oxo-3-[4-(2-oxo-1-pirrolidinil)fenil]-1,3-oxazolidin-5-il}metil)-2-tiofenocarboxamida CL-EM: m/z (%) = 466 (M+H, 100); CL-EM (procedimiento 5): tr (%) = 3,48 (78). CI50: 0,014 μM Ejemplo 44
20 5-Cloro-N-({(5S)-2-oxo-3-[4-(3-oxo-4-morfolinil)fenil]-1,3-oxazolidin-5-il}metil)-2-tiofenocarboxamida a) 2-((2R)-2-Hidroxi-3-{[4-(3-oxo-4-morfolinil)fenil]amino}propil)-1H-isoindol-1,3(2H)-diona:
Una suspensión de 2-[(2S)-2-oxiranilmetil]-1H-isoindol-1,3(2H)-diona (A. Gutcait y col. Tetrahedron Asym. 1996, 7,
1641) (5,68 g, 27,9 mmol) y 4-(4-aminofenil)-3-morfolinona (5,37 g, 27,9 mmol) en etanol-agua (9:1, 140 ml) se
5 somete a reflujo durante 14 h (el precipitado se disuelve, después de algún tiempo se produce de nuevo la formación
de un precipitado). El precipitado (producto deseado) se retira por filtración, se lava tres veces con dietiléter y se
seca. Las lejías madre combinadas se concentran al vacío y después de la adición de una segunda porción de 2
[(2S)-2-oxiranylmetil]- 1H-isoindol-1,3(2H)-diona (2,84 g, 14,0 mmol) se suspende en etanol-agua (9:1, 70 ml) y se
somete a reflujo durante 13 h (el precipitado se disuelve, después de algún tiempo se produce de nuevo la formación 10 de un precipitado). El precipitado (producto deseado) se retira por filtración, se lava tres veces con dietiléter y se
seca. Rendimiento total: 10,14 g /92 % del valor teórico.
EM (ESI): m/z (%) = 418 ([M+Na]+, 84), 396 ([M+H]+, 93);
HPLC (procedimiento 3): tr (%) = 3,34 (100).
b) 2-({(5S)-2-Oxo-3-[4-(3-oxo-4-morfolinil)fenil]-1,3-oxazolidin-5-il}metil)-1H-isoindol-1,3(2H)-diona:
A una suspensión de aminoalcohol (3,58 g, 9,05 mmol) en tetrahidrofurano (90 ml) se añade en atmósfera de argón a temperatura ambiente N,N’-carbonildiimidazol (2,94 g, 18,1 mmol) y dimetilaminopiridina (cantidad catalítica). La suspensión de reacción se agita a 60 °C durante 12 h (el precipitado se disuelve, después de algún tiempo se produce de nuevo la formación de un precipitado), se añade una segunda porción de N,N’-carbonildiimidazol (2,94 g, 18,1 mmol) y se agita durante otras 12 h a 60 °C. El precipitado (producto deseado) se retira por filtración, se lava con tetrahidrofurano y se seca. El filtrado se concentra al vacío y se purifica producto adicional mediante cromatografía ultrarrápida (mezcla de diclorometano-metanol). Rendimiento total: 3,32 g /87 % del valor teórico.
EM (ESI): m/z (%) = 422 ([M+H]+, 100);
HPLC (procedimiento 4): tr (%) = 3,37 (100).
c) 5-Cloro-N-({(5S)-2-oxo-3-[4-(3-oxo-4-morfolinil)fenil]-1,3-oxazolidin-5-il}metil)-2-tiofenocarboxamida
A una suspensión de oxazolidinona (4,45 g, 10,6 mmol) en etanol (102 ml) se añade a temperatura ambiente gota a gota metilamina (al 40 % en agua, 10,2 ml, 0,142 mol). La mezcla de reacción se somete a reflujo durante 1 h y se concentra al vacío. El producto bruto se usa sin purificación adicional en la reacción siguiente.
A una solución se la amina en piridina (90 ml) se añade gota a gota con atmósfera de argón a 0 °C cloruro de ácido 5-clorotiofeno-2-carboxílico (2,29 g, 12,7 mmol). La refrigeración con hielo se retira y la mezcla de reacción se agita durante 1 h a temperatura ambiente y se añade agua. Después de la adición de diclorometano y la separación de fases se extrae la fase acuosa con diclorometano. Las fases orgánicas combinadas se secan (sulfato de sodio), se filtran y se concentran al vacío.
El producto deseado se purifica mediante cromatografía ultrarrápida (mezcla de diclorometano-metanol).
Rendimiento total: 3,92 g /86 % del valor teórico.
Pf: 232-233 °C;
RMN de 1H (DMSO-d6, 200 MHz): 9,05-8,90 (t, J = 5,8 Hz, 1H), 7,70 (d, J = 4,1 Hz, 1H), 7,56 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,41 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,20 (d, J = 4,1 Hz, 1H), 4,93-4,75 (m, 1H), 4,27-4,12 (m, 3H), 4,02-3,91 (m, 2H), 3,91-3,79 (dd, J= 6,1 Hz, 9,2 Hz, 1H), 3,76-3,66 (m, 2H), 3,66-3,54 (m, 2H);
EM (ESI): m/z (%) = 436 ([M+H]+, 100), patrón de Cl);
HPLC (procedimiento 2): tr (%) = 3,60 (100);
[α]21D = -38° (c 0,2985, DMSO); ee: 99 %.
CI50: 0,7 nM De un modo análogo se prepararon:
Ejemplo 45 5-Metil-N-({(5S-2-oxo-3-[4-(3-oxo-4-morfolinil)fenil]-1,3-oxazolidin-5-il}metil)-2-tiofenocarboxamida
EM (ESI): m/z (%) = 831 ([2M+H]+, 100), 416 ([M+H]+, 66); HPLC (procedimiento 3): tr (%) = 3,65 (100). CI50: 4,2 nM
Ejemplo 46 5-Bromo-N-({(5S)-2-oxo-3-[4-(3-oxo-4-morfolinil)fenil]-1,3-oxazolidin-5-il}metil)-2-tiofenocarboxamida
EM (ESI): m/z (%) = 480 ([M+H]+, 100), patrón de Br); HPLC (procedimiento 3): tr (%) = 3,87 (100). CI50: 0,3 nM
Ejemplo 47
5-Cloro-N-{[(5S)-3-(3-isopropil-2-oxo-2,3-dihidro-1,3-benzoxazol-6-il)-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-il]metil}-2tiofenocarboxamida
Se suspenden 200 mg (0,61 mmol) de clorhidrato de 6-[(5S)-5-(aminometil)-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-il)-3-isopropil-1,3benzoxazol-2(3H)-ona (documento EP 738726) en 5 ml de tetrahidrofurano y se añaden 0,26 ml (1,83 mmol) de trietilamina y 132 mg (0,73 mmol) de cloruro de ácido 5-clorotiofeno-2-carboxílico. La mezcla de reacción se agita
5 durante la noche a temperatura ambiente y a continuación se concentra. El producto se aísla mediante cromatografía en columna (gel de sílice, cloruro de metileno/etanol = 50/1 a 20/1). Se obtienen 115 mg (43 % d.t.) del compuesto deseado. EM (ESI): m/z
(%) = 436 (M+H, 100);
HPLC (procedimiento 4): tr = 3,78 min.
10 De modo análogo se prepararon los compuestos siguientes:
Ejemplo Nº
Estructura Pf. [ºC] CI50 [μM]
48
210 0,12
49
234 0,074
50
195 1,15
(continuación)
Ejemplo Nº
Estructura Pf. [ºC] CI50 [μM]
51
212 1,19
52
160 0,19
53
EM (ESI): m/z (%) = 431 ([M+H]+ , 100), patrón de Cl 0,74
54
a partir de 5-amino-2-pirrolidinobenzonitrilo (Grell, W.,Hurnaus, R.; Griss, G.,Sauter, R.; Rupprecht, E. y col.; J.Med.Chem.1998, 41; 5219) 221 0,13
55
a partir de 3-(4-amino-fenil)-oxazolidin-2-ona (Artico,M. y col.; Farmaco Ed.Sci. 1969, 24; 179) 256 0,04
56
218 0,004
57
226 0,58
58
228-230

Ejemplo 20 Preparación de N-alil-5-cloro-2-tiofenocarboxamida
Los ejemplos siguientes 20 a 30 y 58 a 139 se refieren a la variante del procedimiento [B], describiendo los ejemplos 20 y 21 la preparación de precursores.
Se añade gota a gota cloruro del ácido 5-clorotiofeno-2-carboxílico (7,62 g, 42 mmol) a una solución enfriada de 2,63 ml (35 mmol) de alilamina en 14,2 ml de piridina absoluta y 14,2 ml de THF abosulto. Se retira la refrigeración y se agita la mezcla durante 3 horas a temperatura ambiente, antes de concentrar al vacío. Se mezcla el residuo con agua y se filtra
10 el sólido. Se purifica el producto bruto mediante cromatografía ultrarrápida en gel de sílice (diclorometano).
Rendimiento: 7,20 g (99 % del teórico);
EM (IQD, NH4): m/z (%)= 219 (M+NH4, 100), 202 (M+H, 32); HPLC (procedimiento 1): tr (%)= 3,96 min (98,9).
A una solución enfriada de 2,0 g (9,92 mmol) de N-alil-5-cloro-2-tiofenocarboxamida en 10 ml de diclorometano se añade ácido meta-cloroperbenzoico (3,83 g, aproximadamente al 60 %). Se agita la mezcla durante una noche, calentándose a temperatura ambiente y a continuación se lava con una solución de sulfato ácido de sodio al 10 % (tres veces). Se lava la fase orgánica con una solución saturada de bicarbonato de sodio (dos veces), y con una solución saturada de cloruro de sodio, se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra. Se purifica el residuo mediante cromatografía en gel de sílice (ciclohexano/ acetato de etilo 1:1).
Rendimiento: 837 mg (39 % del teórico);
EM (IQD, NH4): m/z (%)= 253 (M+NH4, 100), 218 (M+H, 80);
HPLC (procedimiento 1): tr (%)= 3,69 min (aproximadamente 80).
Procedimientos generales para la preparación de derivados de N-(3-amino-2-hidroxipropil)-5-cloro-2tiofenocarboxamida a partir de 5-cloro-N-(2-oxiranilmetil)-2-tiofenocarboxamida
Se añade en porciones 5-cloro-N-(2-oxiranilmetil)-2-tiofenocarboxamida (1,0 eq.) a una solución de derivado de amina primaria o anilina (1,5 a 2,5 eq.) en 1,4-dioxano, mezclas de 1,4-dioxano-agua o etanol, o mezclas de etanol-agua (aproximadamente 0,3 a 1,0 mol/l) a temperatura ambiente o a temperaturas de hasta 80 ºC. Se agita la mezcla de 2 a 6 horas, antes de concentrarla. Puede aislarse el producto de la mezcla de reacción mediante cromatografía en gel de sílice (mezclas de ciclohexano-acetato de etilo, mezclas de diclorometano-metanol o mezclas de diclorometano-metanoltrietilamina).
Se prepararon de forma análoga:
Ejemplo 22 N-[3-(Bencilamino)-2-hidroxipropil]-5-cloro-2-tiofeno-carboxamida
EM (ESI): m/z (%)= 325 (M+H, 100); HPLC (procedimiento 1): tr (%)= 3,87 min (97,9).
Ejemplo 23 5-Cloro-N-[3-(3-cianoanilino)-2-hidroxipropil]-2-tiofeno-carboxamida
EM (ESI): m/z (%)= 336 (M+H, 100); HPLC (procedimiento 2): tr (%)= 4,04 min (100).
Ejemplo 24 5-Cloro-N-[3-(4-cianoanilino)-2-hidroxipropil]-2-tiofeno-carboxamida
EM (ESI): m/z (%)= 336 (M+H, 100); HPLC (procedimiento 1): tr (%)= 4,12 min (100).
Ejemplo 25 5-Cloro-N-{3-[4-(cianometil)anilino]-2-hidroxipropil}-2-tiofenocarboxamida
EM (ESI): m/z (%)= 350 (M+H, 100); HPLC (procedimiento 4): tr (%)= 3,60 min (95,4).
Ejemplo 26 5-Cloro-N-{3-[3-cianometil)anilino]-2-hidroxipropil}-2-tiofenocarboxamida
EM (ESI): m/z (%)= 350 (M+H, 100); HPLC (procedimiento 4): tr (%)= 3,76 min (94,2).
Ejemplo 58 4-[(3-{[(5-Cloro-2-tienil)carbonil]amino}-2-hidroxipropil)amino]-bencilcarbamato de terc-butilo
A partir de 4-aminobencilcarbamato de terc-butilo (Bioorg. Med. Chem. Lett.; 1997; 1921-1926): EM (ES-pos): m/z (%) = 440 (M+H, 100), (ES-neg): m/z (%) = 438 (M-H, 100); HPLC (procedimiento 1): tr (%) = 4,08 (100).
Ejemplo 59 4-[(3-{[(5-Cloro-2-tienil)carbonil]amino}-2-hidroxipropil)amino]-fenil-carbamato de terc-butilo
A partir de N-terc-butil-butiloxicarbonil-1,4-fenilendiamina: EM (ESI): m/z (%) = 426 (M+H, 45), 370 (100); HPLC (procedimiento 1): tr (%) = 4,06 (100).
Ejemplo 60 2-Hidroxi-3-{[4-(2-oxo-1-pirrolidinil)fenil]amino}propil-carbamato de terc-butilo
A partir de 1-(4-aminofenil)-2-pirrolidinona (Justus Liebigs Ann. Chem.; 1955; 596; 204): EM (IQD, NH3): m/z (%) = 350 (M+H, 100); HPLC (procedimiento 1): tr (%) = 3,57 (97).
Ejemplo 61 5-Cloro-N-(3-{[3-fluoro-4-(3-oxo-4-morfolinil)fenil]amino}-2-hidroxipropil)-2-tiofenocarboxamida
Se calentaron a reflujo durante 6 horas 800 mg (3,8 mmol) de 4-(4-amino-2-fluorofenil)-3-morfolinona y 700 mg (3,22 mmol) de 5-cloro-N-(2-oxiranilmetil)-2-tiofenocarboxamida en 15 ml de etanol y 1 ml de agua. Se concentra al vacío, se retiran mediante filtración con succión cristales generados después del tratamiento con acetato de etilo y se obtienen por cromatografía de la lejía madre 276 mg (17 % d.t.) del compuesto objetivo.
Rf (acetato de etilo): 0.25.
Ejemplo 62 (N-(3-Anilino-2-hidroxipropil)-5-cloro-2-tiofenocarboxamida
a partir de anilina: EM (IQD, NH3): m/z (%) = 311 ([M+H]+, 100), patrón de Cl; HPLC (procedimiento 3): tr (%) = 3,79 (100).
Ejemplo 63 5-Cloro-N-(2-hidroxi-3-{[4-(3-oxo-4-morfolinil)fenil]amino}propil)-2-tiofenocarboxamida
a partir de 4-(4-aminofenil)-3-morfolinona: EM (ESI): m/z (%) = 410 ([M+H]+, 50), patrón de Cl; HPLC (procedimiento 3): tr (%) = 3,58 (100).
Ejemplo 64 N-[3-({4-[Acetil(ciclopropil)amino]fenil}amino)-2-hidroxipropil]-5-cloro-2-tiofenocarboxamida
a partir de N-(4-aminofenil)-N-ciclopropilacetamida: EM (ESI): m/z (%) = 408 ([M+H]+, 100), patrón de Cl; HPLC (procedimiento 3): tr (%) = 3,77 (100).
Ejemplo 65 N-[3-({4-[Acetil(metil)amino]fenil}amino)-2-hidroxipropil]-5-cloro-2-tiofenocarboxamida
a partir de N-(4-aminofenil)-N-metilacetamida: EM (ESI): m/z (%) = 382 (M+H, 100); HPLC (procedimiento 4): tr = 3,31 min.
Ejemplo 66 5-Cloro-N-(2-hidroxi-3-{[4-(1H-1,2,3-triazol-1-il)fenil]amino}propil)-2-tiofenocarboxamida
a partir de 4-(1H-1,2,3-triazol-1-il)anilina (Bouchet y col.; J.Chem.Soc.Perkin Trans.2; 1974; 449): EM (ESI): m/z (%) = 378 (M+H, 100); HPLC (procedimiento 4): tr = 3,55 min.
Ejemplo 67 1-{4-[(3-{[(5-Cloro-2-tienil)carbonil]amino}-2-hidroxipropil)amino]-fenil}-L-prolinato de terc-butilo
EM (ESI): m/z (%) = 480 (M+H, 100); HPLC (procedimiento 4): tr = 3,40 min.
Ejemplo 68 1-{4-[(3-{[(5-Cloro-2-tienil)carbonil]amino}-2-hidroxipropil)amino]-fenil}-4-piperidincarboxamida
EM (ESI): m/z (%) = 437 (M+H, 100); HPLC (procedimiento 4): tr = 2,39 min.
Ejemplo 69 1-{4-[(3-{[(5-Cloro-2-tienil)carbonil]amino}-2-hidroxipropil)amino]-fenil}-3-piperidincarboxamida
EM (ESI): m/z (%) = 437 (M+H, 100); HPLC (procedimiento 4): tr = 2,43 min.
Ejemplo 70 5-Cloro-N-(2-hidroxi-3-{[4-(4-oxo-1-piperidinil)fenil]amino}propil)-2-tiofenocarboxamida
EM (ESI): m/z (%) = 408 (M+H, 100); HPLC (procedimiento 4): tr = 2,43 min.
Ejemplo 71 1-{4-[(3-{[(5-Cloro-2-tienil)carbonil]amino}-2-hidroxipropil)amino]-fenil}-L-prolinamida
EM (ESI): m/z (%) = 423 (M+H, 100); HPLC (procedimiento 4): tr = 2,51 min.
Ejemplo 72 5-Cloro-N-[2-hidroxi-3-({4-[3-(hidroximetil)-1-piperidinil]fenil} amino)propil]-2-tiofenocarboxamida
EM (ESI): m/z (%) = 424 (M+H, 100); HPLC (procedimiento 4): tr = 2,43 min.
Ejemplo 73 5-Cloro-N-[2-hidroxi-3-({4-[2-(hidroximetil)-1-piperidinil]fenil}-amino)propil]-2-tiofenocarboxamida
EM (ESI): m/z (%) = 424 (M+H, 100); HPLC (procedimiento 4): tr = 2,49 min.
Ejemplo 74 1-{4-[(3-{[(5-Cloro-2-tienil)carbonil]amino}-2-hidroxipropil)amino]-fenil}-2-piperidincarboxilato de etilo
EM (ESI): m/z (%) = 466 (M+H, 100); HPLC (procedimiento 4): tr = 3,02 min.
Ejemplo 75 5-Cloro-N-[2-hidroxi-3-({4-[2-(hidroximetil)-1-pirrolidinil]fenil}-amino)propil]-2-tiofenocarboxamida
EM (ESI): m/z (%) = 410 (M+H, 100); HPLC (procedimiento 4): tr = 2,48 min.
Ejemplo 76
5-Cloro-N-(2-hidroxi-3-{[4-(2-metilhexahidro-5H-pirrolo[3,4-d]isoxazol-5-il)fenil]amino}propil)-2tiofenocarboxamida
EM (ESI): m/z (%) = 437 (M+H, 100). HPLC (procedimiento 5): tr = 1,74 min.
Ejemplo 77 5-Cloro-N-(2-hidroxi-3-{[4-(1-pirrolidinil)-3-(trifluorometil)fenil]amino}propil)-2-tiofenocarboxamida
EM (ESI): m/z (%) = 448 (M+H, 100); HPLC (procedimiento 4): tr = 3,30 min.
Ejemplo 78 5-Cloro-N-(2-hidroxi-3-{[4-(2-oxo-1-pirrolidinil)-3-(trifluorometil)fenil]amino}propil)-2-tiofenocarboxamida
EM (ESI): m/z (%) = 462 (M+H, 100); HPLC (procedimiento 4): tr = 3,50 min.
Ejemplo 79 5-Cloro-N-(3-{[3-cloro-4-(3-oxo-4-morfolinil)fenil]amino}-2-hidroxipropil)-2-tiofenocarboxamida
EM (ESI): m/z (%) = 444 (M+H, 100); HPLC (procedimiento 4): tr = 3,26 min.
Ejemplo 80 5-Cloro-N-(2-hidroxi-3-{[4-(3-oxo-4-morfolinil)-3-(trifluorometil)fenil]amino}propil)-2-tiofenocarboxamida
EM (ESI): m/z (%) = 478 (M+H, 100); HPLC (procedimiento 4): tr = 3,37 min.
Ejemplo 81 5-Cloro-N-(2-hidroxi-3-{[3-metil-4-(3-oxo-4-morfolinil)fenil]amino}propil)-2-tiofenocarboxamida
EM (ESI): m/z (%) = 424 (M+H, 100); HPLC (procedimiento 4): tr = 2,86 min.
Ejemplo 82 5-Cloro-N-(3-{[3-ciano-4-(3-oxo-4-morfolinil)fenil]amino}-2-hidroxipropil)-2-tiofenocarboxamida
EM (ESI): m/z (%) = 435 (M+H, 100); HPLC (procedimiento 4): tr = 3,10 min.
Ejemplo 83 5-Cloro-N-(3-{[3-cloro-4-(1-pirrolidinil)fenil]amino}-2-hidroxipropil)-2-tiofenocarboxamida
EM (ESI): m/z (%) = 414 (M+H, 100); HPLC (procedimiento 4): tr = 2,49 min.
Ejemplo 84 5-Cloro-N-(3-{[3-cloro-4-(2-oxo-1-pirrolidinil)fenil]amino}-2-hidroxipropil)-2-tiofenocarboxamida
EM (ESI): m/z (%) = 428 (M+H, 100); HPLC (procedimiento 4): tr = 3,39 min.
Ejemplo 85 5-Cloro-N-(3-{[3,5-dimetil-4-(3-oxo-4-morfolinil)fenil]amino}-2-hidroxipropil)-2-tiofenocarboxamida
EM (ESI): m/z (%) = 438 (M+H, 100); HPLC (procedimiento 4): tr = 2,84 min.
Ejemplo 86 N-(3-{[3-(aminocarbonil)-4-(4-morfolinil)fenil]amino}-2-hidroxipropil)-5-cloro-2-tiofenocarboxamida
EM (ESI): m/z (%) = 439 (M+H, 100); HPLC (procedimiento 4): tr = 2,32 min.
Ejemplo 87 5-Cloro-N-(2-hidroxi-3-{[3-metoxi-4-(4-morfolinil)fenil]amino}propil)-2-tiofenocarboxamida
EM (ESI): m/z (%) = 426 (M+H, 100); HPLC (procedimiento 4): tr = 2,32 min.
Ejemplo 88 N-(3-{[3-acetil-4-(4-morfolinil)fenil]amino}-2-hidroxipropil)-5-cloro-2-tiofenocarboxamida
EM (ESI): m/z (%) = 438 (M+H, 100); HPLC (procedimiento 4): tr = 2,46 min.
Ejemplo 89 N-(3-{[3-amino-4-(3-oxo-4-morfolinil)fenil]amino}-2-hidroxipropil)-5-cloro-2-tiofenocarboxamida
EM (ESI): m/z (%) = 425 (M+H, 100); HPLC (procedimiento 4): tr = 2,45 min.
Ejemplo 90 5-Cloro-N-(3-{[3-cloro-4-(2-metil-3-oxo-4-morfolinil)fenil]amino}-2-hidroxipropil)-2-tiofenocarboxamida
EM (ESI): m/z (%) = 458 (M+H, 100); HPLC (procedimiento 4): tr = 3,44 min.
Ejemplo 91 5-Cloro-N-(3-{[3-cloro-4-(2-metil-5-oxo-4-morfolinil)fenil]amino}-2-hidroxipropil)-2-tiofenocarboxamida
EM (ESI): m/z (%) = 458 (M+H, 100); HPLC (procedimiento 4): tr = 3,48 min.
Ejemplo 91a 5-Cloro-N-[2-hidroxi-3-{[4-(3-oxo-4-morfolinil)metil]fenil}amino)propil]-2-tiofenocarboxamida
A partir de 4-(4-amino-bencil)-3-morfolinona (Surrey y col.; J. Amer. Chem. Soc.; 77; 1955; 633): EM (ESI): m/z (%) = 424 (M+H, 100); HPLC (procedimiento 4): tr = 2,66 min.
Procedimientos generales para la preparación de derivados de 5-cloro-N-[(2-oxo-1,3-oxazolidin-5-il)metil]-2tiofenocarboxamida sustituidos en la posición 3 a partir de derivados de N-(3-amino-2-hidroxipropil)-5-cloro2-tiofenocarboxamida sustituidos
A una solución de un derivado de N-(3-amino-2-hidroxipropil)-5-cloro-2-tiofenocarboxamida sustituido (1,0 eq.) en THF absoluto (aprox. 0,1 mol/l) se añade a temperatura ambiente carbodiimadozol (1,2 a 1,8 eq.) o un equivalente de fosgeno comparable. La mezcla se agita a temperatura ambiente o dado el caso a temperatura elevada (hasta 70 °C) durante 2 a 18 h, antes de concentrarla al vacío. El producto puede purificarse mediante cromatografía en gel de sílice (mezcla diclorometano-metanol o mezcla de ciclohexano-acetato de etilo).
De un modo análogo se prepararon:
Ejemplo 27 N-[(3-Bencil-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-il)metil]-5-cloro-2-tiofenocarboxamida
EM (IQD, NH4): m/z (%) = 372 ([M+Na]+, 100), 351 ([M+H]+, 45); HPLC (procedimiento 1): tr (%) = 4,33 min (100).
Ejemplo 28 5-Cloro-N-{[3-(3-cianofenil)-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-il]metil}-2-tiofenocarboxamida
EM (IQD, NH4): m/z (%) = 362 (M+H, 42), 145 (100); HPLC (procedimiento 2): tr (%) = 4,13 min (100).
Ejemplo 29 5-Cloro-N-({3-[4-(cianometil)fenil]-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-il}metil)-2-tiofenocarboxamida
EM (ESI): m/z (%) = 376 (M+H, 100); HPLC (procedimiento 4): tr = 4,12 min.
Ejemplo 30 5-Cloro-N-({3-[3-(cianometil)fenil]-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-il}metil)-2-tiofenocarboxamida
EM (ESI): m/z (%) = 376 (M+H, 100); HPLC (procedimiento 4): tr = 4,17 min. 5 Ejemplo 92 4-[5-({[(5-Cloro-2-tienil)carbonil]amino}metil)-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-il]bencilcarbamato de terc-butilo
a partir del ejemplo 58: EM (ESI): m/z (%) = 488 (M+Na, 23), 349 (100); HPLC (procedimiento 1): tr (%) = 4,51 (98,5). 10 Ejemplo 93 4-[5-({[(5-Cloro-2-tienil)carbonil]amino}metil)-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-il]fenilcarbamato de terc-butilo
a partir del ejemplo 59: EM (ESI): m/z (%) = 493 (M+Na, 70), 452 (M+H, 10), 395 (100); HPLC (procedimiento 1): tr (%) = 4,41 (100). 15 Ejemplo 94 2-Oxo-3-[4-(2-oxo-1-pirrolidinil)fenil]-1,3-oxazolidin-5-il}metilcarbamato de terc-butilo
a partir del ejemplo 60: EM (IQD, NH3): m/z (%) = 393 (M+NH4, 100); HPLC (procedimiento 3): tr (%) = 3,97 (100). 20 Ejemplo 95 5-Cloro-N-({3-[3-fluoro-4-(3-oxo-4-morfolinil)fenil]-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-il}metil)-2-tiofenocarboxamida
Se calientan a reflujo durante 5 horas 260 mg (0,608 mmol) de 5-cloro-N-(3-{[3-fluoro-4-(3-oxo-4-morfolinil)fenil]amino}-2-hidroxipropil)-2-tiofenocarboxamida (del ejemplo 61), 197 mg (1,22 mmol) de carbonilimidazol y 7 mg de 25 dimetilaminopiridina en 20 ml de dioxano. A continuación se añaden 20 ml de acetonitrilo y se agita en un horno de microondas en un recipiente cerrado durante 30 minutos a 180 °C. La solución se concentra en evaporador rotatorio y se cromatografía en una columna de HPLC de fase inversa. Se obtienen 53 mg (19 % d.t.) del compuesto objetivo.
RMN (300 MHz, DMSO-d6): 8 -3,7 (m,4H), 3,85 (dd, 1H), 3,95 (m,2H), 4,2 (m,1H), 4,21 (s,2H), 4,85 (m,1H), 4,18 (s,2H), 7,19(d,1H,tiofeno), 7,35 (dd,1H), 7,45 (t,1H), 7,55 (dd,1H), 7,67 (d,1H,tiofeno), 8,95 (t,1H,CONH).
30 Ejemplo 96
5-Cloro-N-{[(2-oxo-3-fenil-1,3-oxazolidin-5-il]metil}-2-tiofenocarboxamida
a partir del ejemplo 62:
EM (ESI): m/z (%) = 359 ([M+Na]+, 71), 337 ([M+H]+, 100), patrón de Cl; HPLC (procedimiento 3): tr (%) = 4,39 (100). CI50: 2 mM
Ejemplo 97 5-Cloro-N-({-2-oxo-3-[4-(3-oxo-4-morfolinil)fenil]-1,3-oxazolidin-5-il}metil)-2-tiofenocarboxamida
a partir del ejemplo 63: EM (ESI): m/z (%) = 458 ([M+Na]+, 66), 436 ([M+H]+, 100), patrón de Cl; HPLC (procedimiento 3): tr (%) = 3,89 (100). CI50: 1,4 nM
Ejemplo 98 N-[(3-{4-[acetil(ciclopropil)amino]fenil}-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-il)metil]-5-cloro-2-tiofenocarboxamida
a partir del ejemplo 64: EM (ESI): m/z (%) = 456 ([M+Na]+, 55), 434 ([M+H]+, 100), patrón de Cl; HPLC (procedimiento 3): tr (%) = 4,05 (100). CI50: 50 nM
Ejemplo 99 N-[(3-{4-[acetil(metil)amino]fenil}-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-il)metil]-5-cloro-2-tiofenocarboxamida
EM (ESI): m/z (%) = 408 (M+H, 30), 449 (M+H+MeCN, 100); HPLC (procedimiento 4): tr = 3,66 min.
Ejemplo 100 5-Cloro-N-({-2-oxo-3-[4-(1H-1,2,3-triazol-1-il)fenil]-1,3-oxazolidin-5-il}metil)-2-tiofenocarboxamida
EM (ESI): m/z (%) = 404 (M+H, 45), 445 (M+H+MeCN, 100); HPLC (procedimiento 4): tr = 3,77 min.
Ejemplo 101 1-{4-[5-({[(5-Cloro-2-tienil)carbonil]amino}metil)-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-il]fenil}-L-prolinato de terc-butilo
EM (ESI): m/z (%) = 450 (M+H-56, 25), 506 (M+H, 100); HPLC (procedimiento 4): tr = 5,13 min.
Ejemplo 102 1-{4-[5-({[(5-Cloro-2-tienil)carbonil]amino}metil)-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-il]fenil}-4-piperidincarboxamida
EM (ESI): m/z (%) = 463 (M+H, 100); HPLC (procedimiento 4): tr = 2,51 min.
Ejemplo 103 1-{4-[5-({[(5-Cloro-2-tienil)carbonil]amino}metil)-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-il]fenil}-3-piperidincarboxamida
EM (ESI): m/z (%) = 463 (M+H, 100); HPLC (procedimiento 4): tr = 2,67 min.
Ejemplo 104 5-Cloro-N-({-2-oxo-3-[4-(4-oxo-1-piperidinil)fenil]-1,3-oxazolidin-5-il}metil)-2-tiofenocarboxamida
EM (ESI): m/z (%) = 434 (M+H, 40), 452 (M+H+H2O, 100), 475 (M+H+MeCN, 60); HPLC (procedimiento 4): tr = 3,44 min.
Ejemplo 105 1-{4-[5-({[(5-Cloro-2-tienil)carbonil]amino}metil)-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-il]fenil}-L-prolinamida
EM (ESI): m/z (%) = 449 (M+H, 100); HPLC (procedimiento 4): tr = 3,54 min.
Ejemplo 106 5-Cloro-N-[(3-{4-[3-(hidroximetil)-1-piperidinil]fenil}-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-il)metil]-2-tiofenocarboxamida
EM (ESI): m/z (%) = 450 (M+H, 100); HPLC (procedimiento 5): tr = 2,53 min.
Ejemplo 107 5-Cloro-N-[(3-{4-[2-hidroximetil)-1-piperidinil]fenil}-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-il)metil]-2-tiofenocarboxamida
EM (ESI): m/z (%) = 450 (M+H, 100); HPLC (procedimiento 5): tr = 2,32 min.
Ejemplo 108 1-{4-[5-({[(5-Cloro-2-tienil)carbonil]amino}metil)-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-il]fenil}-2-piperidincarboxilato de etilo
EM (ESI): m/z (%) = 492 (M+H, 100); HPLC (procedimiento 5): tr = 4,35 min.
Ejemplo 109 5-Cloro-N-[(3-{4-[2-hidroximetil)-1-pirrolidinil]fenil}-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-il)metil]-2-tiofenocarboxamida
EM (ESI): m/z (%) = 436 (M+H, 100); HPLC (procedimiento 4): tr = 2,98 min.
Ejemplo 110 5-Cloro-N-({-2-oxo-3-[4-(1-pirrolidinil)-3-(trifluorometil)fenil]-1,3-oxazolidin-5-il}metil)-2-tiofenocarboxamida
EM (ESI): m/z (%) = 474 (M+H, 100); HPLC (procedimiento 4): tr = 4,63 min.
Ejemplo 111
5-Cloro-N-({3-[4-(2-metilhexahidro-5H-pirrolo[3,4-d]isoxazol-5-il)-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-il}metil)-2tiofenocarboxamida
EM (ESI): m/z (%) = 463 (M+H, 100); HPLC (procedimiento 4): tr = 2,56 min.
Ejemplo 112
5-Cloro-N-({-2-oxo-3-[4-(2-oxo-1-pirrolidinil)-3-(trifluorometil)fenil]-1,3-oxazolidin-5-il}metil)-2tiofenocarboxamida
EM (ESI): m/z (%) = 488 (M+H, 100); HPLC (procedimiento 4): tr = 3,64 min.
Ejemplo 113 5-Cloro-N-({3-[3-cloro-4-(3-oxo-4-morfolinil)fenil]-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-il}metil)-2-tiofenocarboxamida
EM (ESI): m/z (%) = 470 (M+H, 100); HPLC (procedimiento 4): tr = 3,41 min.
Ejemplo 114
5-Cloro-N-({-2-oxo-3-[4-(3-oxo-4-morfolinil)-3-(trifluorometil)fenil]-1,3-oxazolidin-5-il}metil)-2tiofenocarboxamida
EM (ESI): m/z (%) = 504 (M+H, 100); HPLC (procedimiento 4): tr = 3,55 min.
Ejemplo 115 5-Cloro-N-({3-[3-metil-4-(3-oxo-4-morfolinil)fenil]-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-il}metil)-2-tiofenocarboxamida
EM (ESI): m/z (%) = 450 (M+H, 100); HPLC (procedimiento 4): tr = 3,23 min.
Ejemplo 116 5-Cloro-N-({3-[3-ciano-4-(3-oxo-4-morfolinil)fenil]-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-il}metil)-2-tiofenocarboxamida
EM (ESI): m/z (%) = 461 (M+H, 100); HPLC (procedimiento 4): tr = 3,27 min.
Ejemplo 117 5-Cloro-N-({3-[3-cloro-4-(1-pirrolidiinil)fenil]-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-il}metil)-2-tiofenocarboxamida
EM (ESI): m/z (%) = 440 (M+H, 100); HPLC (procedimiento 4): tr = 3,72 min.
Ejemplo 118 5-Cloro-N-({3-[3-cloro-4-(2-oxo-1-pirrolidinil)fenil]-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-il}metil)-2-tiofenocarboxamida
EM (ESI): m/z (%) = 454 (M+H, 100); HPLC (procedimiento 4): tr = 3,49 min.
Ejemplo 119 5-Cloro-N-({3-[3,5-dimetil-4-(3-oxo-4-morfolinil)fenil]-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-il}metil)-2-tiofenocarboxamida
EM (ESI): m/z (%) = 464 (M+H, 100); HPLC (procedimiento 4): tr = 3,39 min.
Ejemplo 120 N-({3-[3-(Aminocarbonil)-4-(4-morfolinil)fenil]-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-il}metil)-5-cloro-2-tiofenocarboxamida
EM (ESI): m/z (%) = 465 (M+H, 100); HPLC (procedimiento 4): tr = 3,07 min.
Ejemplo 121 5-Cloro-N-({3-[3-metoxi-4-(4-morfolinil)fenil]-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-il}metil)-2-tiofenocarboxamida
EM (ESI): m/z (%) = 452 (M+H, 100); HPLC (procedimiento 4): tr = 2,86 min.
Ejemplo 122 N-({3-[3-Acetil-4-(4-morfolinil)fenil]-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-il}metil)-5-cloro-2-tiofenocarboxamida
EM (ESI): m/z (%) = 464 (M+H, 100); HPLC (procedimiento 4): tr = 3,52 min.
Ejemplo 123
5 N-({3-[3-Amino-4-(3-oxo-4-morfolinil)fenil]-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-il}metil)-5-cloro-2-tiofenocarboxamida EM (ESI): m/z (%) = 451 (M+H, 100); HPLC (procedimiento 6): tr = 3,16 min.
Ejemplo 124 5-Cloro-N-({3-[3-cloro-4-(2-metil-3-oxo-4-morfolinil)fenil]-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-il}metil)-2-tiofenocarboxamida
10 EM (ESI): m/z (%) = 484 (M+H, 100); HPLC (procedimiento 4): tr = 3,59 min.
Ejemplo 125 5-Cloro-N-({3-[3-cloro-4-(2-metil-5-oxo-4-morfolinil)fenil]-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-il}metil)-2-tiofenocarboxamida
EM (ESI): m/z (%) = 484 (M+H, 100); 15 HPLC (procedimiento 4): tr = 3,63 min.
Ejemplo 125a 5-Cloro-N-[(-2-oxo-3-{4-[(3-oxo-4-morfolinil)metil]fenil}-1,3-oxazolidin-5-il)metil]-2-tiofenocarboxamida
EM (ESI): m/z (%) = 450 (M+H, 100); HPLC (procedimiento 4): tr = 3,25 min. 20 Mediante apertura del epoxi con una amina y posterior ciclación para dar la oxazolinona correspondiente, se obtuvieron, además, los compuestos siguientes:
Ejemplo Nº
Estructura Pf. [ºC] CI50 [μM]
126
229Z 0,013
127
159 0,0007
128
198 0,002
129
196 0,001
130
206 0,0033
130a
194
(continuación)
Ejemplo Nº
Estructura Pf. [ºC] CI50 [μM]
131
195 0,85
132
206 0,12
133
217 0,062
134
a partir de 1-(4-amino-fenil)-piperidin-3-ol (Tong,L.K.J. y col.; J.Amer.Chem.Soc 1960; 82,1988). 207 0,48
135
202 1,1
136
239 1,2
137
219 0,044
138
95 0,42
139
217 1,7
Los ejemplos 14 a 16 siguientes son ejemplos de realización para los facultativos, es decir, tienen lugar dado el caso etapas del procedimiento de oxidación.
Ejemplo 14
5-Cloro-N-({[(5S)-3-[3-fluoro-4-(1-oxo-1[lambda]4,4-tiazinan-4-il)fenil]-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-il}metil)-2tiofenocarboxamida
Se añade 5-cloro-N-({(5S)-3-[3-fluoro-4-(1,4-tiazinan-4-il)fenil]-2-oxo-1,3-oxazilidin-5-il}metil)-2-tiofeno-carboxamida (0,1 g, 0,22 mmol) del ejemplo 3 en metanol (0,77 ml) a 0 ºC a una solución de peryodato de sodio (0,05 g, 0,23 mmol) en agua (0,54 ml) y se agita durante 3 horas a 0 ºC. A continuación, se añade 1 ml de DMF y se agita durante 8 horas a TA.
5 Después de añadir otros 50 mg de peryodato de sodio se agita de nuevo durante una noche a TA. Se añaden a continuación a la preparación 50 ml de agua y se retira por filtración con succión el producto insoluble. Se obtienen, después de lavar con agua y secar, 60 mg (58 % d.t.) de cristales.
Pf.: 257 ºC;
Rf (gel de sílice, tolueno/acetato de etilo 1:1)= 0,54 (reactante= 0,46);
10 Valor de CI50= 1,1 μM;
EM (IQD) 489 (M+NH4), patrón de Cl.
Ejemplo 15
Preparación de 5-cloro-N-({(5S)-3-[4-(1,1-dioxo-1[lambda]6,4-tiazinan-4-il)-3-fluorofenil]-2-oxo-1,3-oxazolidin-5il}metil)-2-tiofenocarboxamida
A 5-cloro-N-({(5S)-3-[3-fluoro-4-(1,4-tiazinan-4-il)fenil]-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-il}metil-2-tiofeno-carboxamida del ejemplo 3 (0,1 g, 0,22 mmol) en 3,32 ml de una mezcla de 1 parte de agua y 3 partes de acetona se añaden 80 mg (0,66 mmol) de N-óxido de N-metilmorfolina (NMO) y 0,1 ml de una solución al 2,5 % de tetróxido de osmio en 2-metil-2-propano. Se agita durante una noche a temperatura ambiente, y se añaden de nuevo 40 mg de NMO. Después de agitar durante otra
20 noche, se añade la preparación a 50 ml de agua y se extrae tres veces con acetato de etilo. Se obtienen 23 mg de la fase orgánica después de secar y evaporar, y 19 g de la fase acuosa depués de separar por filtración con succión el sólido insoluble (en total un 39 % d.t.) del compuesto objetivo.
Pf.: 238 ºC;
Rf (tolueno/acetato de etilo 1:1)= 0,14 (reactante= 0,46);
25 Valor de CI50= 210 nM;
EM (IQD): 505 (M+NH4), patrón de Cl.
Ejemplo 16
N-óxido de 5-cloro-N-{[(5S)-(3-fluoro-4-morfolinofenil)-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-il]metil}-2-tiofenocarboxamida
se obtiene mediante tratamiento de 5-cloro-N-{[(5S)-3-(3-fluoro-4-morfolinofenil)-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-il]metil}-2tiofenocarboxamida del ejemplo 1 con sal de magnesio del ácido monoperoxiftálico.
EM (ESI): 456 (M+H, 21 %, patrón de Cl), 439 (100 %).
Los siguientes ejemplos 31 a 35 y 140 a 147 se refieren a la etapa del procedimiento de amidinación facultativa, es decir, que se lleva dado el caso a cabo.
Procedimientos generales para la preparación de amidinas y derivados de amidina a partir de derivados de 5cloro-N-[(2-oxo-1,3-oxazolidin-5-il)metil]-2-tiofenocarboxamida sustituida con cianometilfenilo.
Se agita el correspondiente derivado de 5-cloro-N-[(2-oxo-1,3-oxazolidin-5-il)metil]-2-tiofenocarboxamida sustituida con cianometilfenilo (1,0 eq) junto con trietilamina (8,0 eq.) durante uno a dos días a TA en una solución saturada de ácido sulfhídrico en piridina (aproximadamente 0,05-0,1 mol/l). Se diluye la mezcla de reacción con acetato de etilo (EtOAc) y se lava con ácido clorhídrico 2 N. Se seca la fase orgánica con MgSO4, se filtra y se evapora al vacío.
Se disuelve el producto bruto en acetona (0,01 - 0,1 mol/l) y se mezcla con yoduro de metilo (40 eq.). Se agita la mezcla de reacción durante 2 a 5 horas a temperatura ambiente (TA) y después se concentra al vacío.
Se disuelve el residuo en metanol (0,01 - 0,1 mol/l) y para la preparación de la amidina sustituida se añade acetato de amonio (3 eq.) y cloruro de amonio (2 eq.). Para la preparación del derivado amidina sustituido, se añaden aminas primarias o secundarias (1,5 eq.) y ácido acético (2 eq.) a la solución metanólica. Después de 5-30 horas, se separa el disolvente al vacío y se purifica el residuo mediante cromatografía en una columna de gel de sílice RP8 (agua/acetonitrilo 9/1-1/1 + ácido trifluoroacético al 0,1 %).
Se prepararon de forma análoga:
Ejemplo 31: N-({3-[4-(2-Amino-2-iminoetil)fenil]-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-il}-metil)-5-cloro-2-tiofenocarboxamida
EM (ESI): m/z (%)= 393 (M+H, 100); HPLC (procedimiento 4): tr= 2,63 min.
Ejemplo 32: 5-Cloro-N-({3-[3-(4,5-dihidro-1H-imidazol-2-ilmetil)fenil]-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-il}metil)-2-tiofenocarboxamida
EM (ESI): m/z (%)= 419 (M+H, 100); HPLC (procedimiento 4): tr= 2,61 min.
Ejemplo 33: 5-Cloro-N-[(3-{3-[2-imino-2-(4-morfolinil)etil]fenil}-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-il)metil]-2-tiofenocarboxamida
EM (ESI): m/z (%)= 463 (M+H, 100); HPLC (procedimiento 4): tr= 2,70 min.
Ejemplo 34: 5-Cloro-N-[(3-{3-[2-imino-2-(4-pirrolidinil)etil]fenil}-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-il)metil]-2-tiofenocarboxamida
EM (ESI): m/z (%)= 447 (M+H, 100); HPLC (procedimiento 4): tr= 2,82 min.
Ejemplo 35: N-({3-[3-(2-Amino-2-iminoetil)fenil]-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-il}metil)-5-cloro-2-tiofenocarboxamida
EM (ESI): m/z (%)= 393 (M+H, 100); HPLC (procedimiento 4): tr= 2,60 min.
Ejemplo 140 5-Cloro-N-({3-[4-(4,5-dihidro-1H-imidazol-2-ilmetil)fenil]-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-il}metil)-2-tiofenocarboxamida
EM (ESI): m/z (%) = 419 (M+H, 100); HPLC (procedimiento 4): tr = 2,65 min.
Ejemplo 141 5-Cloro-N-[(3-{4-[2-imino-2-(4-morfolinil)etil]fenil}-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-il)metil]-2-tiofenocarboxamida
5 EM (ESI): m/z (%) = 463 (M+H, 100); HPLC (procedimiento 4): tr = 2,65 min.
Ejemplo 142 5-Cloro-N-[(3-{4-[2-imino-2-(1-piperidinil)etil]fenil}-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-il)metil]-2-tiofenocarboxamida
EM (ESI): m/z (%) = 461 (M+H, 100); 10 HPLC (procedimiento 4): tr = 2,83 min.
Ejemplo 143 5-Cloro-N-[(3-{4-[2-imino-2-(1-pirrolidinil)etil]fenil}-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-il)metil]-2-tiofenocarboxamida
EM (ESI): m/z (%) = 447 (M+H, 100); HPLC (procedimiento 4): tr = 2,76 min. 15 Ejemplo 144 5-Cloro-N-[(3-{4-[2-(ciclopentilamino)-2-iminoetil]fenil}-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-il)metil]-2-tiofenocarboxamida
EM (ESI): m/z (%) = 461 (M+H, 100); HPLC (procedimiento 4): tr = 2,89 min.
Ejemplo 145
20 5-Cloro-N-{[3-(4-{2-imino-2-[(2,2,2-trifluoroetil)amino]etil}fenil)-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-il]metil}-2tiofenocarboxamida
EM (ESI): m/z (%) = 475 (M+H, 100); HPLC (procedimiento 4): tr = 2,79 min.
Ejemplo 146
25 N-({3-[4-(2-Anilino-2-iminoetil)fenil]-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-il}metil)-5-cloro-2-tiofenocarboxamida EM (ESI): m/z (%) = 469 (M+H, 100); HPLC (procedimiento 4): tr = 2,83 min.
Ejemplo 147 5-Cloro-N-[(3-{4-[2-imino-2-(2-piridinilamino)etil]fenil}-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-il)metil]-2-tiofenocarboxamida
30 EM (ESI): m/z (%) = 470 (M+H, 100); HPLC (procedimiento 4): tr = 2,84 min. Los ejemplos siguientes 148 a 151 se refieren a la disociación del grupo de protección de amino BOC:
Procedimientos generales para la disociación del grupo de protección Boc (terc-butiloxi-carbonilo):
35 A una solución enfriada con hielo de un compuesto protegido con terc-butiloxicarbonilo (Boc) en cloroformo o
diclorometano (aproximadamente 0,1 a 0,3 mol/l) se añade gota a gota ácido trifluoroacético (TFA, aproximadamente al 90 %). Después de aproximadamente 15 min se retira la refrigeración con hielo y la mezcla se agita durante aproximadamente 2-3 h a temperatura ambiente, antes de concentrar la solución y de secarla a alto vacío. El residuo se recoge en diclorometano o diclorometano/metanol y se lava con solución de hidrogenocarbonato de sodio
5 saturada o de hidróxido de sodio 1 N. La fase orgánica se lava con solución saturada de cloruro de sodio, se seca sobre un poco de sulfato de sodio y se concentra. Dado el caso se realiza una purificación mediante cristalización a partir de éter o una mezcla de éter/diclorometano.
De un modo análogo se prepararon a partir de los precursores protegidos con Boc correspondientes:
Ejemplo 148
10 N-({3-[4-(Aminometil)fenil]-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-il}metil)-5-cloro-2-tiofenocarboxamida a partir del ejemplo 92: EM (ESI): m/z (%) = 349 (M-NH2, 25), 305 (100); HPLC (procedimiento 1): tr (%) = 3,68 (98). CI50: 2,2 μM
15 Ejemplo 149 N-{[3-(4-Aminofenil)-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-il]metil}-5-cloro-2-tiofenocarboxamida
a partir del ejemplo 93: EM (ESI): m/z (%) = 352 (M+H, 25); HPLC (procedimiento 1): tr (%) = 3,50 (100).
20 CI50: 2 μM Una síntesis alternativa de enantiómeros puros de este compuesto se representa en el esquema siguiente (véase también Delalande S.A., documento DE 2836305,1979; Chem.Abstr. 90, 186926):
Ejemplo 150
25 5-Cloro-N-({3-[4-(glicilamino)fenil]-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-il}metil)-2-tiofenocarboxamida a partir del ejemplo 152:
EM (ES-pos): m/z (%) = 408 (100); HPLC (procedimiento 3): tr (%) = 3,56 (97). CI50: 2 μM
Ejemplo 151
5 5-(Aminometil)-3-[4-(2-oxo-1-pirrolidinil)fenil]-1,3-oxazolidin-2-ona a partir del ejemplo 60: EM (ESI): m/z (%) = 276 (M+H, 100); HPLC (procedimiento 3): tr (%) = 2,99 (100). CI50: 2 μM Los ejemplos 152 a 166 siguientes se refieren a la derivatización de grupos amino de oxazolidinonas sustituidas con
10 anilina o bencilamina con distintos reactivos:
Ejemplo 152
5-Cloro-N-({3-[4-(N-terc-butiloxicarbonil-glicilamino)fenil]-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-il}metil)-2tiofenocarboxamida
15 A una solución de 751 mg (4,3 mmol) de Boc-glicina, 870 mg (6,4 mmol) de HOBT (1-hidroxi-1H-benzotriazol x H2O), 1790 mg (4,7 mmol) de HBTU [hexafluorofosfato de O-(benzotriazol-1-il)-N,N,N’,N’-tetrametiluronio] y 1,41 ml (12,9 mmol) de N-metilmorfolina en 15 ml de DMF/CH2Cl2 (1:1) se añaden a 0 °C 754 mg (2,1 mmol) de N-{[3-(4aminofenil)-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-il]metil}-5-cloro-2-tiofenocarboxamida (del ejemplo 149). La mezcla se agita durante la noche a temperatura ambiente, antes de diluirla con agua. El sólido precipitado se retira mediante
20 filtración con succión y se seca.
Rendimiento: 894 mg (79,7 % del valor teórico).
EM (IQD, NH3): m/z (%) = 526 (M+NH4, 100);
HPLC (procedimiento 3): tr (%) = 4,17 (97).
Ejemplo 153 25 N-[(3-{4-[(Acetilamino)metil]fenil}-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-il)metil]-5-cloro-2-tiofenocarboxamida
A una mezcla de 30 mg (0,082 mmol) de N-({3-[4-(aminometil)fenil]-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-il}metil)-5-cloro-2-tiofencarboxamida (del ejemplo 148) en 1,5 ml de THF absoluto y 1,0 ml de diclorometano absoluto, 0,02 ml de piridina absoluta se añade a 0 °C hidruro de acetano (0,015 ml, 0,164 mmol). La mezcla se agita durante la noche a
30 temperatura ambiente. Después de añadir éter y la cristalización se obtiene el producto. Rendimiento: 30 mg (87 % del valor teórico).
EM (ESI): m/z (%) = 408 (M+H, 18), 305 (85);
HPLC (procedimiento 1): tr (%) = 3,78 (97).
CI50: 0,6 μM
Ejemplo 154 N-{[3-(4-{[(Aminocarbonil)amino]metil}fenil)-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-il]metil}-5-cloro-2-tiofenocarboxamida
5 A una mezcla de 30 mg (0,082 mmol) de N-({3-[4-(aminometil)fenil]-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-il}metil)-5-cloro-2-tiofencarboxamida (del ejemplo 148) en 1,0 ml de diclorometano se añaden gota a gota a temperatura ambiente 0,19 ml (0,82 mmol) de trimetilsililisocianato. Se agita durante la noche, antes de la adición de éter y se obtiene el producto mediante filtración. Rendimiento: 21,1 mg (52 % del valor teórico).
EM (ESI): m/z (%) = 409 (M+H, 5), 305 (72);
10 HPLC (procedimiento 1): tr (%) = 3,67 (83).
CI50: 1,3 μM
Procedimientos generales para la acilación de N-{[3-(4-aminofenil)-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-il]metil}-5-cloro-2tiofenocarboxamida con cloruros de ácido carboxílico:
15 En atmósfera de argón se añade gota a gota al cloruro de ácido (2,5 eq.) correspondiente una solución aproximadamente 0,1 molar de N-{[3-(4-aminofenil)-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-il]metil}-5-cloro-2-tiofenocarboxamida (del ejemplo 149) (1,0 eq.) en diclorometano absoluto/piridina (19:1). La mezcla se agita durante la noche, antes de añadir aproximadamente 5 eq de PS-Trisamina (Argonaut Technologies) y 2 ml de diclorometano absoluto. Después de 1 h de agitación suave, se filtra y el filtrado se concentra. Dado el caso, se realiza una purificación de los
20 productos mediante HPLC preparativa de fase inversa.
De un modo análogo se prepararon:
Ejemplo 155
N-({3-[4-(Acetilamino)fenil]-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-il}metil)-5-cloro-2-tiofenocarboxamida
CL-EM: m/z (%) = 394 (M+H, 100);
25 CL-EM (procedimiento 6): tr (%) = 3,25 (100). CI50: 1,2 μM Ejemplo 156 5-Cloro-N-[(-2-oxo-3-{4-[(2-tienilcarbonil)amino]fenil}-1,3-oxazolidin-5-il)metil]-2-tiofenocarboxamida
CL-EM: m/z (%) = 462 (M+H, 100); CL-EM (procedimiento 6): tr (%) = 3,87 (100). CI50: 1,3 μM
Ejemplo 157
5 5-Cloro-N-{[(3-{4-[(metoxiacetil)amino]fenil}-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-il)-metil]-2-tiofenocarboxamida CL-EM: m/z (%) = 424 (M+H, 100); CL-EM (procedimiento 6): tr (%) = 3,39 (100). CI50: 0,73 μM
Ejemplo 158
10 N-{4-[5-({[(5-Cloro-2-tienil)carbonil]amino}metil)-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-il]fenil}-3,5-dimetil-4isoxazolcarboxamida
CL-EM: m/z (%) = 475 (M+H, 100). CI50: 0,46 μM
Ejemplo 159 15 5-Cloro-N-{[(3-{4-{[(3-cloropropil)sulfonil]amino}fenil)-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-il]metil}-2-tiofenocarboxamida
A una solución enfriada con hielo de 26,4 mg (0,15 mmol) de cloruro de ácido 3-cloro-1-propanosulfonónico y 0,03 ml (0,2 mmol) de trietilamina en 3,5 ml de diclorometano absoluto se añaden 35 mg (0,1 mmol) de N-{[3-(4aminofenil)-2-oxo-1,3-oxazolidin- 5-il]-metil}-5-cloro-2-tiofen-carboxamida (del ejemplo 149). Después de 30 min se
20 retira la refrigeración con hielo y la mezcla se agita durante la noche a temperatura ambiente, antes de añadir 150 mg (aproximadamente 5,5 eq) de PS-Trisamina (Argonaut Technologies) y 0,5 ml de diclorometano. La suspensión se agita suavente durante 2 h, se filtra (la resina se lava con diclorometano/metanol) y el filtrado se concentra. El producto se purifica mediante HPLC preparativa en fase inversa. Rendimiento: 19,6 mg (40 % del valor teórico).
CL-EM: m/z (%) = 492 (M+H, 100);
25 CL-EM (procedimiento 5): tr (%) = 3,82 (91).
CI50: 1,7 μM
Ejemplo 160
5-Cloro-N-({3-[4-(1,1-dióxido-2-isotiazolidinil)fenil]-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-il}metil)-2-tiofenocarboxamida
30 Una mezcla de 13,5 mg (0,027 mmol) de 5-cloro-N-{[3-(4-([(3-cloropropil)sulfonil]amino}fenil)-2-oxo-1,3-oxazolidin-5il]metil}-2-tiofen-carboxamida (del ejemplo 159) y 7,6 mg (0,055 mmol) de carbonato de potasio en 0,2 ml de DMF se calienta durante 2 h a 100 °C. Después de enfriar se diluye con diclorometano y se lava con agua. La fase orgánica se seca y se concentra. El residuo se purifica mediante cromatografía en capa fina preparativa (gel de sílice, diclorometano/metanol, 95:5). Rendimiento: 1,8 mg (14,4 % del valor teórico).
EM (ESI): m/z (%) = 456 (M+H, 15), 412 (100); CL-EM (procedimiento 4): tr (%) = 3,81 (90). CI50: 0,14 μM
Ejemplo 161 5-Cloro-N-[(((5S)-3-{4-[(5-cloropentanoil)amino]fenil}-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-il)metil]-2-tiofenocarboxamida
10 Se disuelven 0,5 g (1,29 mmol) de N-{[(5S)-3-(4-aminofenil)-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-il]metil}-5-cloro-2tiofenocarboxamida (del ejemplo 149) en 27 ml de tetrahidrofurano y se añaden 0,2 g (1,29 mmol) de cloruro de ácido 5-valeriánico y 0,395 ml (2,83 mmol) de trietilamina. Se evapora la preparación al vacío y se cromatografía en gel de sílice con un gradiente de tolueno/acetato de etilo=1:1 -> acetato de etilo. Se obtienen 315 mg (52 % d.t.) de un sólido.
15 Pf: 211 °C.
Ejemplo 162
5-Cloro-N-({(5S)-2-oxo-3-[4-(2-oxo-1-piperidinil)fenil]-1,3-oxazolidin-5-il}metil)-2-tiofenocarboxamida
A 5 ml de DMSO se añaden en condiciones inertes 30 mg de NaH al 60 por ciento en aceite de parafina y se
20 caliente durante 30 minutos a 75 ºC para acabar con la evolución de gas. A continuación se añade gota a gota una solución de 290 mg (0,617 mmol) de 5-cloro-N-[((5S)-3-{4-[(5-cloropentanoil)amino]fenil}-2-oxo-1,3-oxazolidin-5il)metil]-2-tiofenocarboxamida (del ejemplo 161) en 5 ml de cloruro de metileno y se agita durante la noche a temperatura ambiente. La reacción se interrumpe y la mezcla se añade a 100 ml de agua y se extrae con acetato de etilo. La fase orgánica evaporada se cromatografía en una columna de fase inversa 8 y se eluye con
25 acetonitrilo/agua. Se obtienen 20 mg (7,5 % d.t.) del compuesto objetivo.
Pf: 205 °C;
CI50: 2,8 nM
30 Ejemplo 163 5-Cloro-N-[((5S)-3-{4-[(3-bromopropionil)amino]fenil}-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-il)metil]-2-tiofenocarboxamida
se obtiene de un modo análogo al ejemplo 149.
Ejemplo 164 5-Cloro-N-({(5S)-2-oxo-3-[4-(2-oxo-1-azetidinil)fenil]-1,3-oxazolidin-5-il}metil)-2-tiofenocarboxamida
se obtiene de un modo análogo mediante ciclación del compuesto de bromopropionilo de cadena abierta del ejemplo 163 por medio de NaH/DMSO. EM (ESI): m/z (%) = 406 ([M+H]+, 100), patrón de Cl. CI50: 380 nM
10 Ejemplo 165 4-{4-[5-({[(5-Cloro-2-tienil)carbonil]amino}metil)-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-il]fenil}-3,5-dioxo-1piperazincarboxilato de terc-butilo
A una solución de 199 mg (0,85 mmol) de Boc-ácido iminodiacético, 300 mg (2,2 mmol) de HOBT, 0,66 ml (6 mmol)
15 de N-metilmorfolina y 647 mg (1,7 mmol) de HBTU se añaden 300 mg (0,85 mmol) de N-{[3-(4-aminofenil)-2-oxo-1,3oxazolidin-5-il]-metil}-5-cloro-2-tiofen-carboxamida en 6 ml de una mezcla de DMF y diclorometano (1:1). La mezcla se agita durante la noche, antes de lavarlo, después de diluirla con diclorometano, con agua, solución saturada de cloruro de amonio, solución saturada de hidrogenocarbonato de sodio, agua y solución saturada de cloruro de sodio. La fase orgánica se seca sobre sulfato de sodio y se concentra. El producto bruto se purifica mediante cromatografía
20 en gel de sílice (diclorometano/metanol 98:2). Rendimiento: 134 mg (29 % del valor teórico).
EM (ESI): m/z (%) = 571 (M+Na, 82), 493 (100);
HPLC (procedimiento 3): tr (%) = 4,39 (90).
CI50: 2 μM
Ejemplo 166
25 Trifluoroacetato de N-[((5S)-3-{4-[(3R)-3-Amino-2-oxo-1-pirrolidinil]fenil}-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-il)metil]-5cloro-2-tiofenocarboxamida N2-(terc-Butoxicarbonil)-N1-{4-[(5S)-5-({[(5-cloro-2-tienil)carbonil]amino}metil)-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-il]fenilD-metioninamida
Se disuelven 429 mg (1,72 mmol) de N-BOC-D-metionina, 605 mg (1,72 mmol) de N-{[(5S)-3-(4-aminofenil)-2-oxo1,3-oxazolidin-5-il]metil}-5-cloro-2-tiofenocarboxamida y 527 mg (3,44 mmol) hidrato de HOBT en 35 ml de DMF y se añaden 660 mg (3,441 mmol) de clorhidrato de EDCI y a continuación gota a gota 689 mg (5,334 mmol) de N-etildiisopropilamina. Se agita a temperatura ambiente durante dos días. La suspensión obtendia se filtra con succión y el residuo se lava con DMF. A los filtrados combinados se añade algo de gel de sílice, se concentran al vacío y se cromatografían en gel de sílice con un gradiente de tolueno -> T10EE7. Se obtienen 170 mg (17 % d.t.) del compuesto objetivo con un punto de fusión de 183 °C.
Rf (SiO2, tolueno/acetato de etilo=1:1):0,2.
RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6): 8=1,4 (s,1H,BOC), 1,88-1,95 (m,2H), 2,08 (s,3H,SMe), 2,4-2,5 (m,2H, parcialmente cubierto por DMSO), 3,6 (m,2H), 3,8 (m, 1H), 4,15 (m,2H), 4,8 (m, 1H), 7,2 (1H, tiofeno), 7,42 (d, parte de un sistema AB, 2H), 7,6 (d, parte de un sistema AB, 2H), 7,7 (d, 1H, tiofeno), 8,95 (t,1H, CH2NHCO), 9,93 (s ancho,1H,NH).
(3R)1-{4-[(5S)-5-({[(5-cloro-2-tienil)carbonil]amino}metil)-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-il]fenil}-2-oxo-3pirrolidinilcarbamato de terc-butilo
Se disuelven 170 mg (0,292 mmol) de N2-(terc-butoxicarbonil)-N1-{4-[(5S)-5-({[(5-cloro-2-tienil)carbonil]amino}metil)2-oxo-1,3-oxazolidin-3-il]fenil}-D-methionin-amida en 2 ml de DMSO y se añaden 178,5 mg (0,875 mmol) de yoduro de trimetilsulfonio y 60,4 mg (0,437 mmol) carbonato de potasio y se agita durante 3,5 horas a 80 °C. A continuación se concentra a alto vacío y el residuo se lava con etanol. Permanecen 99 mg del compuesto objetivo.
RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6): 8 -2,05 (m,1H), 2,3-2,4 (m,1H), 3,7-3,8 (m,3H), 3,8-3,9 (m,1H), 4,1-4,25 (m,1H), 4,25-4,45 (m,1H), 4,75-4,95 (m,1H), 7,15 (1H, tiofeno), 7,25 (d,1H), 7,52 (d, parte de un sistema AB, 2H), 7,65 (d, parte de un sistema AB, 2H), 7,65 (d, 1H, tiofeno), 9,0 (s ancho,1H).
Trifluroacetato de N-[((5S)-3-{4-[(3R)-3-amino-2-oxo-1-pirrolidinil]fenil}-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-il)metil]-5-cloro2-tiofenocarboxamida
Se suspenden 97 mg (0,181 mmol) de (3R)-1-{4-[(5S)-5-({[(5-cloro-2-tienil)carbonil]amino}metil)-2-oxo-1,3-oxazolidin3-il]fenil}-2-oxo-3-pirrolidinilcarbamato de terc-butilo en 4 ml de cloruro de metileno, se añaden 1,5 ml de ácido trifluoroacético y se agita durante 1 hora a temperatura ambiente. A continuación se evapora al vacío y se purifica mediante una HPLC de fase inversa (gradiente de acetonitrilo/agua/0,1 % de TFA). Se obtienen después de evaporar la fracción correspondiente 29 mg (37 % d.t.) del compuesto objetivo con un punto de fusión de 241 °C (disoc.). Rf (SiO2,EtOH/TEA=17:1) 0,19.
RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6): 8 -2,2 (m,1H), 2,4-2,55 (m,1H, parcialmente cubierto por el pico de DMSO), 3,55-3,65 (m,2H), 3,75-3,95 (m,3H), 4,1-4,3 (m,2H), 4,75-4,9 (m,1H), 7,2 (1H, tiofeno), 7,58 (d, parte de un sistema AB, 2H), 7,7 (d, parte de un sistema AB, 2H), 7,68 (d, 1H, tiofeno), 8,4 (s ancho,3H, NH3), 8,9 (t,1H,NHCO).
Los ejemplos 167 a 170 siguientes se refieren a la introducción de grupos sulfonamida en oxazolidinonas sustituidas con fenilo:
Procedimientos generales para la preparación de sulfonaminas sustituidas a partir de 5-cloro-N-[(2-oxo-3fenil-1,3-oxazolidin-5-il)metil]-2-tiofen-carboxamida
A ácido clorosulfónico (12 eq.) se añade en atmósfera de argón a 5 °C 5-cloro-N-[(2-oxo-3-fenil-1,3-oxazolidin-5il)metil]- 2-tiofenocarboxamida (del ejemplo 96). La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 2 h y, a continuación, se vierte sobre agua helada. El precipitado producido se filtra, se lava con agua y se seca. A continuación, en atmósfera de argón, a temperatura ambiente, se disuelve en tetrahidrofurano (0,1 mol/l) y se añade la amina correspondiente (3 eq.), trietilamina (1,1 eq.) y dimetilaminopiridina (0,1 eq.). La mezcla de reacción se agita durante 1-2 h y, a continuación, se concentra al vacío. El producto deseado se purifica mediante cromatografía ultrarrápida (mezcla de diclorometano-metanol).
De un modo análogo se prepararon:
Ejemplo 167 5-Cloro-N-({-2-oxo-3-[4-(1-pirrolidinilsulfonil)fenil]-1,3-oxazolidin-5-il}metil)-2-tiofenocarboxamida
EM (ESI): m/z (%) = 492 ([M+Na]+, 100), 470 ([M+H]+, 68), patrón de Cl; HPLC (procedimiento 3): tr (%) = 4,34 (100). CI50: 0,5 μM
Ejemplo 168 5-Cloro-N-[(3-{4-[(4-metil-1-piperazinil)sulfonil]fenil}-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-il)metil]-2-tiofenocarboxamida
EM (ESI): m/z (%) = 499 ([M+H]+, 100), patrón de Cl; HPLC (procedimiento 2): tr (%) = 3,3 (100).
Ejemplo 169 5-Cloro-N-({-2-oxo-3-[4-(1-piperdinilsulfonil)fenil]-1,3-oxazolidin-5-il}metil)-2-tiofenocarboxamida
EM (ESI): m/z (%) = 484 ([M+H]+, 100), patrón de Cl; HPLC (procedimiento 2): tr (%) = 4,4 (100).
Ejemplo 170 5-Cloro-N-[(3-{4-[(4-hidroxi-1-piperidinil)sulfonil]fenil}-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-il)metil]-2-tiofenocarboxamida
EM (ESI): m/z (%) = 500 ([M+H]+, 100), patrón de Cl; HPLC (procedimiento 3): tr (%) = 3,9 (100).
Se disuelven 780 mg (1,54 mmol) de 1-{4-[5-({[(5-cloro-2-tienil)carbonil]amino}-metil)-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-il]fenil} prolinato de terc-butilo en 6 ml de diclorometano y 9 ml de ácido trifluoroacético y la mezcla se agita durante dos días a 40 ºC. Después, la mezcla de reacción se concentra y se agita con éter y lejía de sodio 2 N. La gase acuosa se concentra y se agita con éter y ácido clorhídrico 2 N. La fase orgánica de esta extracción se seca sobre MgSO4, se filtra y se concentra. El producto bruto se cromatografía en gel de sílice (CH2Cl2/EtOH/solución acuosa de NH3 concentrada = 100/1/0,1 a 20/1/0,1).
Se obtienen 280 mg (40 % d.t.) del producto.
EM (ESI): m/z (%) = 406 (M+H, 100);
HPLC (procedimiento 4): tr = 3,81 min.
Parámetros de HPLC y parámetros de CL-EM de los datos de HPLC y CL-EM dados en los ejemplos anteriores (la unidad del tiempo de retención (tr) está en minutos):
[1] Columna: Kromasil C18, temperatura L-R: 30 °C, caudal = 0,75 mlmin-1, eluyente: A = HClO4 0,01 M, B = CH3CN, gradiente: -> 0,5 min 98 % de A -> 4,5 min 10 % de A ->6,5 min 10 % de A
[2] Columna: Kromasil C18 60*2, temperatura L-R: 30 °C, caudal = 0,75 mlmin-1, eluyente: A = H3PO4 0,01 M, B = CH3CN, gradiente: -> 0,5 min 90 % de A -> 4,5 min 10 % de A ->6,5 min 10 % de A
[3] Columna: Kromasil C18 60*2, temperatura L-R: 30 °C, caudal = 0,75 mlmin-1, eluyente: A = HClO4 0,005 M, B = CH3CN, gradiente: -> 0,5 min 98 % de A -> 4,5 min 10 % de A ->6,5 min 10 % de A
[4] Columna: Symmetry C18 2,1x150 mm, horno de la columna: 50 °C, caudal = 0,6 mlmin-1, eluyente: A = 0,6 g de HCl al 30 %/ 1 agua, B = CH3CN, gradiente:-> 0,0 min 90% de A -> 4,0 min 10 % de A ->9 min 10 % de A
[5] MHZ-2Q, Instrument Micromass Quattro LCZ
Columna Symmetry C18, 50 mm x 2,1 mm, 3,5 μm, temperatura: 40 °C, caudal = 0,5 mlmin-1, eluyente A = CH3CN + 0,1 % de ácido fórmico, eluyente B = agua + 0,1 % de ácido fórmico, gradiente: 0,0 min 10 % de A -> 4 min 90 % de A -> 6 min 90 % de A
[6] MHZ-2Q, Instrument Micromass Quattro LCZ
Columna Symmetry C18, 50 mm x 2,1 mm, 3,5 μm, temperatura: 40 °C, caudal = 0,5 mlmin-1, eluyente A = CH3CN + 0,1 % de ácido fórmico, eluyente B = agua + 0,1 % de ácido fórmico, gradiente: 0,0 min 10 % de A -> 4 min 90 % de A -> 6 min 90 % de A
[7] MHZ-2Q, Instrument Micromass Quattro LCZ
Columna Symmetry C18, 50 mm x 2,1 mm, 3,5 μm, temperatura: 40 °C, caudal = 0,5 mlmin-1, eluyente A = CH3CN + 0,1 % de ácido fórmico, eluyente B = agua + 0,1 % de ácido fórmico, gradiente: 0,0 min 5% de A -> 1 min 5% de A > 5 min 90 % de A, -> 6 min 90 % de A
Procedimientos generales para la preparación de oxazolidinonas de la fórmula general B mediante síntesis con soporte de fase sólida
Las reacciones con diferentes productos unidos a resina tienen lugar en una serie de recipientes de reacción separados.
Se disolvieron 5-(bromometil)-3-(4-fluoro-3-nitrofenil)-1,3-oxazolidin-2-ona A (obtenido a partir de epibromohidrina y 4-fluoro-3-nitrofenilisocianato con LiBr/Bu3PO en Xylol de forma análoga al documento US 4128654, ejemplo 2) (1,20 g, 3,75 mmol) y etildiisopropilamina (DIEA, 1,91 ml, 4,13 mmol) en DMSO (70 ml), se añadió una amina secundaria (1,1 eq, componente de amina 1) y se hizo reaccionar durante 5 h a 55 °C. A esta solución se añadió resina TentaGel SAM (5,00 g, 0,25 mmol/g) y se hizo reaccionar durante 48 h a 75 °C. La resina se filtró y se lavó repetidas veces con metanol (MeOH), dimetilformamida (DMF), MeOH, diclorometano (DCM) y dietiléter y se secó. La resina (5,00 g) se suspendió en diclorometano (80 ml), se añadió DIEA (10 eq) y cloruro de ácido 5-clorotiofen-2-carboxílico [preparado mediante reacción de ácido 5-clorotiofen-2-carboxílico (5 eq) y 1-cloro-1-dimetilamino-2-metilpropeno (5 eq) en DCM (20 ml) a temperatura ambiente durante 15 minutos] y se hizo reaccionar durante 5 h a temperatura ambiente. La resina obtenida se filtró y se lavó repetidas veces con MeOH, DCM y dietiléter y se secó. A continuación, la resina se suspendió en DMF/agua (v/v 9:2, 80 ml), se añadió SnCl2*2H2O (5 eq) y se hizo reaccionar durante 18 h a temperatura ambiente. La resina se lavó de nuevo repetidas veces con MeOH, DMF, agua, MeOH, DCM y dietiléter y se secó. Esta resina se suspendió en DCM, se añadió DIEA (10 eq) y a 0 °C un cloruro de ácido (5 eq de derivado de ácido 1) y se hizo reaccionar a temperatura ambiente durante la noche. Se transformaron ácidos carboxílicos antes de la reacción mediante reacción con 1-dimetilamino-1-cloro-2-metilpropeno (1 eq, con respecto al ácido carboxílico) en DCM a temperatura ambiente durante 15 min en los cloruros de ácido correspondientes. La resina se lavó repetidas veces con DMF, agua, DMF, MeOH, DCM y dietiléter y se secó. En el caso de usar aminoácidos protegidos con Fmoc como derivado de ácido 1, se disoció el grupo de protección Fmoc en la última etapa de reacción mediante reacción con piperidina/DMF (v/v, 1/4) a temperatura ambiente durante 15 minutos y la resina se lavó con DMF, MeOH, DCM y dietiléter y se secó. A continuación, los productos se separaron con ácido trifluroacético (TFA)/DCM (v/v, 1/1) de la fase sólida, la resina se retiró por filtración y las soluciones de reacción se concentraron. Los productos brutos se filtraron sobre gel de sílice (DCM/MeOH, 9:1) y se concentraron por evaporación para obtener una sal de los productos B.
Compuestos preparados mediante síntesis con soporte de fase sólida: 63 De forma análoga a la etapa general de trabajo para la preparación de los derivados B se hicieron reaccionar 5 g (1,25 mmol) de resina TentaGel SAM con pirrolidina como derivado de amina 1. La anilina obtenida después de la reducción con SnCl2*2H2O se retiró de la fase sólida sin otra etapa de acilación y se concentró por evaporación.El
5 producto bruto se repartío entre acetato de etilo y solución de NaHCO3, la fase orgánica se salificó con NaCl, se decantó y se concentró por evaporación a sequedad. Este producto bruto se purificó mediante cromatografía ultrarrápida al vacío en gel de sílice (diclorometano/acetato de etilo, 3:1 - 1:2).
RMN de 1H (300 MHz, CDCl3): 1,95 - 2,08, ancho, 4 H; 3,15-3,30, ancho, 4 H; 3,65-3,81, m, 2 H; 3,89, ddd, 1H; 4,05, dd, 1 H; 4,81, dddd, 1 H; 6,46, dd, 1 H; 6,72, dd, 1 H; 6,90, dd, 1 H; 6,99, dd, 1 H; 7,03, dd, 1 H; 7,29, d, 1 H.
10 Ejemplo 173
N-[(3-{3-((R)-Alanilamino)-4-[(3-hidroxipropil)amino]fenil}-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-il)metil]-5-cloro-2
tiofenocarboxamida
De forma análoga a la etapa general de trabajo para la preparación de los derivados B se hicieron reaccionar 5 g
15 (1,25 mmol) de resina TentaGel SAM con azetidina como derivado de amina 1 y Fmoc-1-alanina como derivado de ácido 1. El producto bruto obtenido después de la disociación se agitó durante 48 h en metanol a temperatura ambiente y se concentró al vacío a sequedad. Este producto bruto se purificó mediante HPLC en fase inversa con un gradiente de agua/TFA/acetonitrilo.
RMN de 1H (400 MHz, CD3OD): 2,31, tt, 2 H; 3,36, t, 2 H; 3,54, t, 2 H; 3,62, t, 2 H; 3,72, dd, 1 H; 3,79, dd, 1 H; 4,01, 20 dd, 1 H; 4,29, dd, 2 H; 4,43, t, 2 H; 4,85-4,95, m, 1 H; 7,01, d, 1 H; 4,48 - 7,55, m, 2 H; 7,61, d, 1 H; 7,84, d, 1 H.
Ejemplo 174
N-({3-[4-(3-Amino-1-pirrolidinil)-3-nitrofenil]-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-il}metil)-5-cloro-2-tiofenocarboxamida
De forma análoga a la etapa general de trabajo para la preparación de los derivados B se hicieron reaccionar 130
25 mg (32,5 mmol) de resina TentaGel SAM con 3-pirrolidincarbamato de terc-butilo como derivado de amina 1. El derivado de nitrobenceno obtenido después de la acilación con ácido 5-clorotiofenocarboxílico se retiró de la fase sólida y se concentró por evaporación. Este producto bruto se purificó mediante HPLC en fase inversa con un gradiente de agua/TFA/acetonitrilo.
RMN de 1H (400 MHz, CD3OH): 2,07-2,17, m, 1 H; 2,39-2,49, m, 1 H; 3,21-3,40, m, 2 H; 3,45, dd, 1 H; 3,50-3,60, m, 1 H; 3,67, dd, 1 H; 3,76, dd, 1 H; 3,88-4,00, m, 2 H; 4,14-4,21, t, 1 H; 4,85-4,95, m, 1 H; 7,01, d, 1 H; 7,11, d, 1 H; 7,52, d, 1 H; 7,66, dd, 1 H; 7,93, d, 1 H.
Ejemplo 175 N-({3-[3-amino-4-(1-piperidinil)fenil]-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-il}metil)-5-cloro-2-tiofenocarboxamida
De forma análoga a la etapa general de trabajo para la preparación de los derivados B se hicieron reaccionar 130 mg (32,5 mmol) de resina TentaGel SAM con piperidina como derivado de amina 1. La anilina obtenida después de la reducción se retiró de la fase sólida sin otra etapa de acilación y se concentró por evaporación. Este producto
10 bruto se purificó mediante HPLC en fase inversa con un gradiente de agua/TFA/acetonitrilo.
RMN de 1H (400 MHz, CD3OH): 1,65-1,75, m, 2 H; 1,84-1,95, m, 4 H; 3,20-3,28, m, 4 H; 3,68, dd, 1 H; 3,73, dd, 1H; 3,90, dd, 1 H; 4,17, dd, 1 H; 4,80-4,90, m, 1 H; 7,00, d, 1 H; 7,05, dd, 1 H; 7,30-7,38, m, 2H; 7,50, d, 1 H.
Ejemplo 176 N-({3-[3-(Acetilamino)-4-(1-pirrolidinil)fenil]-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-il}metil)-5-cloro-2-tiofenocarboxamida
De forma análoga a la etapa general de trabajo para la preparación de los derivados B se hicieron reaccionar 130 mg (32,5 mmol) de resina TentaGel SAM con pirrolidina como derivado de amina 1 y cloruro de acetilo como derivado de ácido 1. El producto bruto se repartió entre acetato de etilo y solución de NaHCO3, la fase orgánica se salificó con NaCl, se decantó y se concentró por evaporación a sequedad. Este producto bruto se purificó mediante
20 cromatografía ultrarrápida al vacío en gel de sílice (diclorometano/acetato de etilo, 1:1 - 0:1).
RMN de 1H (400 MHz, CD3OH): 1,93 - 2,03, ancho, 4 H; 2,16, s, 3 H; 3,20-3,30, ancho, 4 H; 3,70, d, 2 H; 3,86, dd, 1H; 4,10, dd, 1 H; 4,14, dd, 1 H; 4,80-4,90, m, 1 H; 7,00, d, 1 H; 7,07, d, 1 H; 7,31, dd, 1 H; 7,51, d, 1 H; 7,60, d, 1 H.
De forma análoga a la etapa de trabajo general se prepararon los compuestos siguientes.
Ejemplo Nº
Estructura Tiempo de retención HPLC [%]
177
2,62 79,7
(continuación) (continuación) (continuación) (continuación) (continuación) (continuación) (continuación) (continuación) (continuación) (continuación) (continuación) (continuación)
Ejemplo Nº
Estructura Tiempo de retención HPLC [%]
178
2,49 33,7
179
4,63 46,7
180
3,37 44,8
181
2,16 83
182
2,31 93,3
183
2,7 100
184
3,91 51
Ejemplo Nº
Estructura Tiempo de retención HPLC [%]
185
2,72 75,2
186
3,17 46
187
4,61 50,2
188
3,89 56,6
189
3,37 52,9
190
3,6 63,9
191
2,52 70,1
Ejemplo Nº
Estructura Tiempo de retención HPLC [%]
192
3,52 46,6
193
2,87 50,1
194
3,25 71,1
195
2,66 67
196
2,4 52,1
197
3,13 48,9
Ejemplo Nº
Estructura Tiempo de retención HPLC [%]
198
2,67 75,5
199
2,72 65,7
200
2,71 57,3
201
2,22 100
202
3,89 75,7
203
3,19 49,6
204
2,55 88,2
Ejemplo Nº
Estructura Tiempo de retención HPLC [%]
205
2,44 68,6
206
2,86 71,8
207
2,8 63,6
208
2,41 77
209
2,56 67,9
210
3,67 78,4
Ejemplo Nº
Estructura Tiempo de retención HPLC [%]
211
2,54 69,8
212
3,84 59,2
213
2,41 67,8
214
2,41 75,4
215
4,01 81,3
216
3,46 49,5
217
4,4 60,2
Ejemplo Nº
Estructura Tiempo de retención HPLC [%]
218
3,79 70,9
219
4,57 51,5
220
2,68 100
221
4,53 63,5
222
2,66 89,2
223
4,76 69,3
224
3,45 77,4
Ejemplo Nº
Estructura Tiempo de retención HPLC [%]
225
3,97 63,2
226
3,94 61,4
227
4,15 66,3
228
4,41 55,1
229
2,83 41,1
230
2,7 83
231
4,39 64,2
Ejemplo Nº
Estructura Tiempo de retención HPLC [%]
232
4,85 74,9
233
4,17 41
234
4,21 61,8
235
2,75 100
236
3,94 50
237
4,65 75,8
238
4,4 75,3
Ejemplo Nº
Estructura Tiempo de retención HPLC [%]
239
4,24 62,2
240
4,76 75,1
241
4,17 72,5
242
4,6 74,8
243
4,12 51,6
244
4,71 66,2
245
4,86 62
Ejemplo Nº
Estructura Tiempo de retención HPLC [%]
246
5,23 58,3
247
4,17 72,4
248
3,35 59,6
249
2,41 60,3
250
3,31 65,2
251
2,86 36,5
Ejemplo Nº
Estructura Tiempo de retención HPLC [%]
252
2,69 89,8
253
2,81 67,4
254
2,19 75,4
Todos los productos de síntesis en soporte en fase sólida se caracterizaron mediante CL-EM. Para ello se usó el sistema de separación estándar siguiente: HP 1100 con detector UV (208 - 400 nm), 40 °C de temperatura del horno, columna Waters-Symmetry C18 (50 mm x 2,1 mm, 3,5 μm), eluyente A: 99,9 % de acetonitrilo/0,1 % de ácido fórmico, eluyente B: 99,9 % de agua/ 0,1 % de ácido fórmico; gradiente:
Tiempo
A: % B: % Caudal
0,00
10,0 90,0 0,50
4,00
90,0 10,0 0,50
6,00
90,0 10,0 0,50
6,10
10,0 90,0 1,00
7,50
10,0 90,0 0,50
La comprobación de las sustancias se realizó mediante un EM Micromass Quattro LCZ, ionización: ESI positivo/negativo. Las estructuras mencionadas anteriormente que contienen el resto o los restos
u –O, son siempre una función
u OH

Claims (14)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Compuestos de la fórmula general (I)
    en la que
    R1 representa tiofeno (tienilo), que está sustituido una o más veces con un resto del grupo de halógeno; alquilo (C1- C8) y trifluorometilo, R2 representa uno de los grupos siguientes:
    A-, D-M-A-, en los que:
    el resto "A" representa fenilo;
    el resto “D" representa un heterociclo saturado o parcialmente insaturado, monocíclico o bicíclico de 4 a 9
    miembros, que contiene hasta tres heteroátomos y/o heteromiembros de cadena de la serie de S, SO, SO2, N, NO (N-óxido) y O;
    el resto "M" representa -CH2-, -SO2- o representa un enlace covalente;
    en los que
    el grupo "A" definido anteriormente, dado el caso, puede estar sustituido una o más veces con un resto del grupo de halógeno; trifluorometilo; oxo; ciano; nitro; carbamoílo; piridilo; alcanoílo (C1-C6); hidroxialquil (C1-C4)-carbonilo; -COOR27; -CONR28R29; -SO2NR28R29; -OR30; -NR30R31, alquilo (C1-C6) y cicloalquilo (C3-C7),
    pudiendo estar el alquilo (C1-C6) por su parte sustituido, dado el caso, con un resto del grupo de ciano; -OR27; -NR28R29 y -C(NR27R28)=NR29,
    en los que:
    R27, R28 y R29 son iguales o distintos y significan independientemente uno de otro hidrógeno, alquilo (C1-C4), cicloalquilo (C3-C7), alconoílo (C1-C4), carbamoílo, trifluorometilo, fenilo o piridilo,
    y/o
    R27 y R28 o R27 y R29, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un heterociclo saturado o parcialmente insaturado de 5 a 7 miembros con hasta tres, preferentemente hasta dos heteroátomos iguales o distintos del grupo de N, O y S, y
    R30 y R31 son iguales o distintos y significan independientemente uno de otro hidrógeno, alquilo (C1-C4), cicloalquilo (C3-C7), hidroxialquilo (C1-C4) o -COR33,
    en el que
    R33 significa alcoxi (C1-C6), alcoxi (C1-C4)-alquilo (C1-C4), alcoxi (C1-C4)-carbonilalquilo (C1-C4), aminoalquilo (C1-C4), alcoxi (C1-C4)-carbonilo, alcanoil (C1-C4)-alquilo (C1-C4), cicloalquilo (C3-C7), alquenilo (C2-C6), alquilo (C1-C8), que dado el caso puede estar sustituido con fenilo o acetilo, arilo (C6-C14), heteroarilo (C5-C10), trifluorometilo, tetrahidrofuranilo o butirolactona,
    R3, R4, R5, R6, R7 y R8 representan hidrógeno y sus sales, hidratos, hidratos de las sales y profármacos farmacéuticamente aceptables.
  2. 2. Compuestos de la fórmula general (I) según la reivindicación 1, caracterizados por que R1 representa tiofeno (tienilo), que está sustituido una o más veces con halógeno; alquilo (C1-C8) o trifluorometilo, R2 representa uno de los grupos siguientes:
    A-, D-M-A-, en los que:
    el resto "A" representa fenilo;
    el resto “D" representa un heterociclo saturado o parcialmente insaturado de 4 a 7 miembros, que contiene hasta
    tres heteroátomos y/o heteromiembros de cadena de la serie de S, SO, SO2, N, NO (N-óxido) y O;
    el resto "M" representa -CH2- o representa un enlace covalente; en los que el grupo "A" definido anteriormente, dado el caso, puede estar sustituido una o más veces con un resto del grupo
    de halógeno; trifluorometilo; oxo; ciano; nitro; carbamoílo; piridilo; alcanoílo (C1-C6); -COOR27; -CONR28R29; -SO2NR28R29; -OR30; -NR30R31, alquilo (C1-C6) y cicloalquilo (C3-C7),
    pudiendo estar el alquilo (C1-C6) sustituido por su parte, dado el caso, con un resto del grupo de ciano; -OR27; -NR28R29 y -C(NR27R28)=NR29,
    en los que:
    R27, R28 y R29 son iguales o distintos y significan independientemente uno de otro hidrógeno, alquilo (C1-C4) o cicloalquilo (C3-C7),
    y/o
    R27 y R28 o R27 y R29, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un heterociclo saturado o parcialmente insaturado de 5 a 7 miembros con hasta tres, preferentemente hasta dos heteroátomos iguales o distintos del grupo de N, O y S, y
    R30 y R31 son iguales o distintos y significan independientemente uno de otro hidrógeno, alquilo (C1-C4), cicloalquilo (C3-C7), hidroxialquilo (C1-C4), alcanoílo (C1-C4), aril (C6-C14)-carbonilo o heteroaril (C5-C10)-carbonilo,
    R3, R4, R5, R6, R7 y R8 representan hidrógeno
    y sus sales, hidratos, hidratos de las sales y profármacos farmacéuticamente aceptables.
  3. 3. Compuestos de la fórmula general (I) según la reivindicación 1, caracterizados por que R1 representa tiofeno (tienilo), que está sustituido una o más veces con halógeno; alquilo (C1-C8) o trifluorometilo, R2 representa uno de los grupos siguientes:
    A-, D-M-A-, en los que:
    el resto "A" representa fenilo;
    el resto “D" representa un heterociclo saturado o parcialmente insaturado de 5 o 6 miembros, que contiene hasta
    dos heteroátomos y/o heteromiembros de cadena de la serie de S, SO, SO2, N, NO (N-óxido) y O;
    el resto "M" representa un enlace covalente; en los que el grupo "A" definido anteriormente, dado el caso, puede estar sustituido una o más veces con un resto del grupo
    de halógeno; trifluorometilo; oxo; ciano; piridilo; alcanoílo (C1-C3); -CONR28R29; -SO2NR28R29; -OH; -NR30R31, alquilo (C1-C4); y ciclopropilo, ciclopentilo o ciclohexilo,
    pudiendo estar el alquilo (C1-C4) sustituido por su parte, dado el caso, con un resto del grupo de ciano; -OH; -OCH3; -NR28R29 y -C(NR27R28)=NR29,
    en los que:
    R27, R28 y R29 son iguales o distintos y significan independientemente uno de otro hidrógeno, alquilo (C1-C4) o si no ciclopropilo, ciclopentilo o ciclohexilo, y/o R27 y R28 o R27 y R29, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, pueden formar un heterociclo saturado o
    parcialmente insaturado de 5 a 7 miembros con hasta dos heteroátomos iguales o distintos del grupo de N, O y S, y R30
    y R31 son iguales o distintos y significan independientemente uno de otro hidrógeno, alquilo (C1-C4), ciclopropilo, ciclopentilo, ciclohexilo, hidroxialquilo (C1-C4), alcanolílo (C1-C3) o fenilcarbonilo, R3, R4, R5, R6, R7 y R8 representan hidrógeno y sus sales, hidratos, hidratos de las sales y profármacos farmacéuticamente aceptables.
  4. 4. Compuestos de la fórmula general (I) según la reivindicación 1, caracterizados por que
    R1 representa 2-tiofeno, que está sustituido en la posición 5 con un resto del grupo de cloro, bromo, metilo o trifluorometilo, R2 representa uno de los grupos siguientes:
    A-, D-M-A-, en los que:
    el resto "A" representa fenilo;
    el resto “D" representa un heterociclo saturado o parcialmente insaturado de 5 o 6 miembros, que contiene un
    átomo de nitrógeno y, dado el caso, otro heteroátomo y/o heteromiembro de cadena de la serie de S, SO, SO2 y O; o hasta dos heteroátomos y/o heteromientos de cadena de la serie de S, SO, SO2 y O;
    el resto "M" representa un enlace covalente;
    en los que
    el grupo "A" definido anteriormente, dado el caso, puede estar sustituido una o más veces con un resto del grupo de halógeno; trifluorometilo; oxo; ciano; piridilo; alcanoílo (C1-C3); -CONR28R29; -SO2NR28R29; -OH; -NR30R31, alquilo (C1-C4); y ciclopropilo, ciclopentilo o ciclohexilo,
    pudiendo estar el alquilo (C1-C4) sustituido por su parte, dado el caso, con un resto del grupo de ciano; -OH; -OCH3; -NR28R29 y -C(NR27R28)=NR29,
    en los que:
    R27, R28 y R29 son iguales o distintos y significan independientemente uno de otro hidrógeno, alquilo (C1-C4) o si no ciclopropilo, ciclopentilo o ciclohexilo, y/o R27 y R28 o R27 y R29, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, pueden formar un heterociclo saturado o
    parcialmente insaturado de 5 a 7 miembros con hasta dos heteroátomos iguales o distintos del grupo de N, O y S, y R30
    y R31 son iguales o distintos y significan independientemente uno de otro hidrógeno, alquilo (C1-C4), ciclopropilo, ciclopentilo, ciclohexilo, hidroxialquilo (C1-C4), alcanolílo (C1-C3) o fenilcarbonilo, R3, R4, R5, R6, R7 y R8 representan hidrógeno y sus sales, hidratos, hidratos de las sales y profármacos farmacéuticamente aceptables.
  5. 5. Procedimiento para la preparación de oxazolidinonas sustituidas según las reivindicaciones 1 a 4, en el que se hacen reaccionar según una alternativa del procedimiento
    [A] compuestos de fórmula general (II)
    en la que los restos R2, R3, R4, R5, R6, R7 y R8 tienen los significados dado anteriormente, con ácidos carboxílicos de fórmula general (III)
    en la que 10 el resto R1 tiene el significado dado en la reivindicación 1,
    o si no con los correspondientes halogenuros de ácido carboxílico, preferentemente cloruros de ácido carboxílico, o si no con los correpondientes anhídridos de ácido carboxílico simétricos o mixtos de los ácidos carboxílicos anteriormente definidos de fórmula general (III)
    en disolventes inertes, dado el caso en presencia de un agente reactivo de activación o de acoplamiento y/o una base, 15 para dar compuestos de fórmula general (I)
    en la que los restos R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 y R8 tienen los significados dados en la reivindicación 1,
    o si no según otra alternativa de procedimiento 20 [B] compuestos de fórmula general (IV) en la que los restos R1, R3, R4, R5, R6, R7 y R8 tienen los significados dados en la reivindicación 1, con un agente de oxidación selectivo adecuado en un disolvente inerte se convierten en el epóxido correspondiente de
    fórmula general (V)
    5 en la que los restos R1, R3, R4, R5, R6, R7 y R8 tienen los significados dados en la reivindicación 1, y mediante reacción en un disolvente inerte, dado el caso en presencia de un catalizador, con una amina de fórmula general (VI)10 R2-NH2 (VI). en la que el resto R2 tiene el significado dado en la reivindicación 1, se preparan en primer lugar los compuestos de fórmula general (VII)
    15 en la que
    los restos R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 y R8 tienen los significados dados en la reivindicación 1,
    y
    a continuación se ciclan en disolvente inerte en presencia de fosgeno o equivalentes de fosgeno, como por ejemplo
    carbonildiimidazol (CDI), para dar los compuestos de fórmula general (I)
    en la que
    los restos R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 y R8 tienen los significados dados en la reivindicación 1,
    pudiendo añadirse tanto para la alternativa de procedimiento [A] como también para la alternativa de procedimiento [B], en el caso en que R2 contenga un resto hidrocarburo cíclico saturado o parcialmente insaturado de 3 a 7 miembros con 25 uno o varios heteroátomos iguales o distintos del grupo de N y S, una oxidación con un agente de oxidación selectivo para dar los correspondientes sulfona, sulfóxido o N-óxido
    y/o
    pudiendo añadirse tanto para la alternativa de procedimiento [A] como también para la alternativa de procedimiento [B], en el caso de que el compuesto preparado de esta manera presente un grupo ciano en la molécula, una amidinación de este grupo ciano con los procedimientos convencionales
    y/o
    pudiendo añadirse tanto para la alternativa de procedimiento [A] como también para la alternativa de procedimiento [B], en el caso en el que el compuesto preparado de este modo presente un grupo de protección de amino BOC en la molécula, una disociación de este grupo de protección de amino BOC con los procedimientos habituales
    y/o
    pudiendo añadirse tanto para la alternativa de procedimiento [A] como también para la alternativa de procedimiento [B], en el caso en el que el compuesto preparado de este modo presente un resto de anilina o de bencilamina en la molécula, una reacción de este grupo amino con reactivos diferentes tales como ácidos carboxílicos, anhídridos de ácidos carboxílicos, cloruros de ácidos carboxílicos, isocianatos, cloruros de ácidos sulfónicos o halogenuros de alquilo para dar los derivados correspondientes
    y/o
    pudiendo añadirse tanto para la alternativa de procedimiento [A] como también para la alternativa de procedimiento [B], en el caso en el que el compuesto preparado de este modo presente un anillo de fenilo en la molécula, una reacción con ácido clorosulfónico y posterior reacción con aminas para dar las sulfonamidas correspondientes.
  6. 6.
    Medicamento que contiene al menos un compuesto tal como se ha definido en las reivindicaciones 1 a 4, así como uno o varios coadyuvantes o vehículos farmacológicamente aceptables.
  7. 7.
    Uso de compuestos tal como se han definido en las reivindicaciones 1 a 4 para la preparación de medicamentos o de composiciones farmacéuticas para la prevención y/o el tratamiento de enfermedades tromboembólicas, especialmente de infarto cardiaco, angina de pecho (incluida la angina inestable), reoclusiones y reestenosis después de una angioplastia o derivación aortocoronaria, apoplejía, ataques isquémicos transitorios, enfermedades oclusivas arteriales periféricas, embolias pulmonares o trombosis venosas profundas.
  8. 8.
    Uso de compuestos tal como se han definido en las reivindicaciones 1 a 4 para la preparación de medicamentos o de composiciones farmacéuticas para la prevención y/o el tratamiento de enfermedades que se ven influidas positivamente mediante la inhibición del factor Xa.
  9. 9.
    Uso de compuestos tal como se han definido en las reivindicaciones 1 a 4 para la preparación de medicamentos o de composiciones farmacéuticas para el tratamiento de la coagulación intravascular diseminada (DIC).
  10. 10.
    Uso de compuestos tal como se han definido en las reivindicaciones 1 a 4 para la preparación de medicamentos o de composiciones farmacéuticas para la prevención y/o el tratamiento de enfermedades como aterosclerosis, artritis, enfermedad de Alzheimer y cáncer.
  11. 11.
    Uso de compuestos tal como se han definido en las reivindicaciones 1 a 4 para la preparación de medicamentos o de composiciones farmacéuticas para la inhibición del factor Xa.
  12. 12.
    Procedimiento para impedir la coagulación de sangre in vitro, en particular en sangre conservada o muestras biológicas que contienen el factor Xa, caracterizado por que se añaden compuestos tal como se han definido en las reivindicaciones 1 a 4.
  13. 13.
    Uso de compuestos tal como se han definido en las reivindicaciones 1 a 4 para impedir la coagulación de sangre ex vivo.
  14. 14.
    Uso de compuestos tal como se han definido en las reivindicaciones 1 a 4 para impedir la coagulación de sangre ex vivo en muestras biológicas que contienen el factor de coagulación de la sangre Xa.
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