NO323699B1 - Substituerte oksazolidinoner, fremgangsmate for fremstilling derav og deres anvendelse innenfor feltet blodkoagulasjon - Google Patents

Substituerte oksazolidinoner, fremgangsmate for fremstilling derav og deres anvendelse innenfor feltet blodkoagulasjon Download PDF

Info

Publication number
NO323699B1
NO323699B1 NO20023043A NO20023043A NO323699B1 NO 323699 B1 NO323699 B1 NO 323699B1 NO 20023043 A NO20023043 A NO 20023043A NO 20023043 A NO20023043 A NO 20023043A NO 323699 B1 NO323699 B1 NO 323699B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
chloro
oxo
methyl
hplc
thiophenecarboxamide
Prior art date
Application number
NO20023043A
Other languages
English (en)
Other versions
NO20023043D0 (no
NO20023043L (no
Inventor
Alexander Straub
Elisabeth Perzborn
Karl-Heinz Schlemmer
Joseph Pernerstorfer
Thomas Lampe
Jens Pohlmann
Susanne Rohrig
Original Assignee
Bayer Healthcare Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=7934434&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=NO323699(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Bayer Healthcare Ag filed Critical Bayer Healthcare Ag
Publication of NO20023043D0 publication Critical patent/NO20023043D0/no
Publication of NO20023043L publication Critical patent/NO20023043L/no
Publication of NO323699B1 publication Critical patent/NO323699B1/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D498/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/04—Antihaemorrhagics; Procoagulants; Haemostatic agents; Antifibrinolytic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D333/38—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)

Description

Foreliggende oppfinnelse angår feltet koagulasjon. Spesielt angår foreliggende oppfinnelse nye oksazolidinonderivater, fremgangsmåter for deres fremstilling og deres anvendelse som aktive forbindelser i medikamenter.
Blodkoagulasjon er en beskyttelsesmekanisme i organismen som hjelper til med å "for-segle" defekter i blodkarveggen raskt og effektivt. Således kan tap av blod unngås eller holdes på et minimum. Hemostase etter skade på blodkar utføres først og fremst av koagulasjonssystemet hvori en enzymatisk kaskade av kompleksreaksjoner av plasma-proteiner blir trigget. Flere blodkoagulasjonsfaktorer er involvert i denne prosessen, hvor hver faktor omdanner, etter aktivering, den respektive neste inaktive forløperen til dens aktive form. Ved slutten av kaskaden kommer omdannelsen av løselig fibrinogen ul uløselig fibrin som resulterer i dannelsen av en blodklump. Ved blodkoagulasjon skilles det tradisjonelt mellom det indre og ytre systemet, som ender i en felles reak-sjonsvei. Her spiller faktor Xa, som dannes fra proenzymfaktor A, en nøkkelrolle siden den forbinder de to koagulasjonsbanene. Aktivert serinprotease Xa spalter protrombin til trombin. Det resulterende trombinet spalter i sin tur fibrinogen til fibrin, et fibrøst/- gelatinøst koagulat. I tillegg er trombin en potent effektor for blodplateaggregering som på samme måte bidrar signifikant til hemostase.
Opprettholdelse av normal hemostase - mellom blødning og trombose - er gjenstand for en kompleks reguleringsmekanisme. Ukontrollert aktivering av koagulatsystemet eller
defekt inhibering av aktiveringsprosessene kan forårsake dannelse av lokale trombi eller embolismer i karene (arterier, vener, lymfekar) eller i hjertehulrom. Disse kan føre til en serie forstyrrelser, slik som myokardisk infarkt, angina pectoris (som inkluderer ustabil angina), reokklusjon og restenose etter angioplasti eller aortakoronar bypass, slag, transitoriske, iskemiske angrep, perifere arterieokklusive forstyrrelser, pulmonar embolisme eller dype, venøse tromboser; heretter blir disse forstyrrelsene kollektivt også referert til som tromboemboliske forstyrrelser. I tillegg i tilfellet konsumpsjons-koagulopati, kan hyperkoaguleringsevnen - systemisk - resultere i disseminert, intravaskulær koagulering.
Disse tromboemboliske forstyrrelsene er den mest hyppige årsaken til sykelighet og død i de fleste industrialiserte land (Pschyrembel, Klinisches Wdrterbuch, 257. utgave, 1994, Walter de Gruyter Verlag, s. 199 ff., kapittel "Blutgerinnung"; Rompp Lexikon Chemie, versjon 1.5,1998, Georg Thieme Verlag Stuttgart, kapittel "Blutgerinnung"; Lubert Stryer, biokjemi, Spektrum der Wissenschaft Verlagsgesellschaft mbH Heidelberg, 1990, s. 259 ff.).
De antikoagulerende midlene, det vil si substanser for inhibering eller hindring av blodkoagulasjon, som er nevnt fra litteraturen, har flere, ofte alvorlige ulemper. Følgelig er en effektiv behandlingsmetode eller profylakse av tromboemboliske forstyrrelser i praksis svært vanskelig og ikke tilfredsstillende.
Ved behandling og profylakser av tromboemboliske forstyrrelser blir det først og fremst anvendt heparin som administreres parenteralt eller subkutant. På grunn av de mer fordelaktige farmakokinetiske egenskapene er det i dag mer og mer foretrukket med lavmolekylvektheparin; imidlertid selv med lavmolekylvektheparin, er det ikke mulig å unngå de kjente ulempene beskrevet nedenfor, som er involvert i heparinbehandling. Således er heparin ikke effektivt administrert oralt, og har en relativt kort halveringstid. Siden heparin inhiberer et antall faktorer i blodkoaguleringskaskaden samtidig, er virkningen ikke-selektiv. Videre er det stor risiko forblødning; særlig hjerteblødninger og gastrointestinal blødning som kan forekomme, som kan resultere i trombopeni, legemiddelindusert alopeci eller osteoporose (Pschyrembel, Klinisches W6rterbuch, 257. utgave, 1994, Walter de Gruyter Verlag, s. 610, kapittel "Heparin"; Rompp Lexikon Chemie, versjon 1.5,1998, Georg Thieme Verlag Stuttgart, kapittel "Heparin").
En andre klasse antikoagulerende midler er vitamin K-antagonister. Disse inkluderer for eksempel 1,3-indandioner, og særlig forbindelser slik som warfarin, fenprokoumon, dikumarol og andre kumarinderivater som inhiberer syntesen av forskjellige produkter av visse vitamin K-avhengige koagulasjonsfaktorer i leveren på en ikke-selektiv måte. På grunn av virkningsmekanismen er imidlertid bruddet av virkningen svært sen (latens for virkningsutbrudd 36 til 48 timer). Det er mulig å administrere forbindelsene oralt; imidlertid på grunn av høy risiko for blødning og den smale terapeutiske indeksen, er en tidsforbrukende individuell justering og overvaking av pasienten påkrevd. Videre har andre uheldige effekter, slik som gastrointestinal forstyrrelse, hårtap og hudnekroser, blitt beskrevet (Pschyrembel, Klinisches Worterbuch, 257. utgave, 1994, Walter de Gruyter Verlag, s. 292 ff., kapittel "coumarin derivatives"; Ullmann's Encyclopedia of Industrial Chemistry, 5. utgave, VCH Verlagsgesellschaft, Weinheim, 1985-1996, kapittel "vitamin K").
Nylig er en ny terapeutisk tilnærming for behandling og profylakse av tromboemboliske forstyrrelser blitt beskrevet. Denne nye terapeutiske tilnærmingen gjelder inhiberings-faktoren Xa [konferer WO-A-99/37304; WO-A-99/06371; J. Hauptmann, J. StUrzebecher, Thrombosis Research 1999,93,203; F. Al-Obeidi, J. A. Ostrem, "Factor Xa inhibitors by classical and combinatorial chemistry", DDT 1998,3,223; F. Al-Obeidi, J. A. Ostrem, "Factor Xa inhibitors", Exp. Opin. Ther. Patents 1999,9,931; B. Kaiser, "Thrombin and factor Xa inhibitors", Drugs of the Future 1998,23,423; A. Uzan, "Antithrombotic agents", Emerging Drugs 1998,3,189; B.-Y. Zhu, R. M. Scarborough, Curr. Opin. Card. Pulm. Ren. Inv. Drugs 1999,1(1), 63]. Det er blitt vist at i dyremodeller er forskjellige både peptidiske og ikke-peptidiske forbindelser effektive som faktor Xa-inhibitorer.
Følgelig er det et formål med foreliggende oppfinnelse å tilveiebringe nye substanser for å kontrollere forstyrrelser, hvilke substanser har et vidt terapeutisk spekter.
Spesielt er de egnet for en mer effektiv profylakse og/eller behandling av tromboemboliske forstyrrelser, som unngår - i det minste i noen grad - ulempene i litteraturen
beskrevet ovenfor, hvor begrepet "tromboemboliske forstyrrelser" i denne sammenheng ifølge oppfinnelsen er å forstå spesielt som alvorlige forstyrrelser, slik som myokardisk infarkt, angina pectoris (som inkluderer ustabil angina), reokklusjoner og restenose etter angioplasti eller aortokoronar bypass, slag, transitoriske, iskemiske angrep, perifere arterieokklusive forstyrrelser, pulmonar embolisme eller dype, venøse tromboser.
Det er et annet formål med foreliggende oppfinnelse å tilveiebringe nye antikoagulanter som inhiberer blodkoaguleringsfaktor Xa med økt selektivitet, som unngår - i det minste i noen grad - problemene med de terapeutiske fremgangsmåtene for tromboemboliske forstyrrelser kjent i litteraturen.
Således tilveiebringer foreliggende oppfinnelse substituerte oksazolidinoner med generell formel OD
hvori:
R<1> representerer 2-tiofen som er substituert i 5-posisjonen med et radikal fra gruppen som består av klor, brom, metyl og trifluormetyl,
R<2> representerer D-A-;
hvor:
radikalet "A" representerer fenylen;
radikalet "D" representerer en mettet 5- eller 6-leddet heterosykel, som er bundet til "A" via et nitrogenatom, som har en karbonyl-gruppe direkte tilstøtende bindingsnitrogenatomet og hvori karbonringmedlemmet kan erstattes med et heteroatom fra gruppen som består av S, N og O;
hvor
gruppen "A" definert ovenfor eventuelt kan være mono- eller disubstituert i metaposisjon med hensyn til bindingspunktet til oksazolidinonet, med et radikal fra gruppen som består av fluor, klor, nitro, amino, trifluormetyl, metyl og cyano,
R<3>, R<4>, R<5>, R<6>, R<7> og R<8> representerer hver hydrogen,
og deres farmasøytisk akseptable salter, hydrater, hydrater av salter og prodrug.
Foretrukket er forbindelsen med følgende formel:
og dens farmasøytisk akseptable salter, hydrater, hydrater av salter og prodrug.
Pr. i dag har oksazolidinoner i det vesentlige kun vært beskrevet som antibiotika, og i enkelte tilfeller også som MAO-inhibitorer og fibrinogenantagonister (oversikt: Riedl, B., Endermann, R., Exp. Opin. Ther. Patents 1999,9 (5), 625), hvor en liten 5-Cacylaminometyl]-gruppe (foretrukket 5-[acetylaminometyl]) synes å være essensiell for antibakteriell aktivitet.
Substituerte aryl- og heteroarylfenyloksazolidinoner, hvori et mono- eller poly-substituert fenylradikal kan være bundet til N-atomet til oksazolidinonringen og som kan ha et usubstituert N-metyl-2-tiofenkarboksamidradikal i 5-posisjon i oksazolidinonringen, og deres anvendelse som antibakterielle substanser, er kjent fra US-patentene US-A-5 929 248, US-A-5 801 246, US-A-5 756 732, US-A-5 654 435, US-A-5 654 428 ogUS-A-5 565 571.
I tillegg er også benzamidininneholdende oksazolidinoner kjent som syntetiske inter-mediater ved syntese av faktor Xa-inhibitorer og/eller fibrinogenantagonister (WO-A-99/31092, EP-A-623615).
Avhengig av substitusjonsmønsteret kan forbindelser med generell formel (I) ifølge oppfinnelsen eksistere i stereoisomere former som enten er like bilder og speilbilde (enantiomerer) eller ikke like bilder og speilbilde (diastereomerer). Oppfinnelsen angår både enantiomerene og diastereomerene og deres respektive blandinger. Racemiske former, som diastereomerene, kan separeres på kjent måte til stereoisomeriske, enhetlige forbindelser.
Videre kan visse forbindelser med generell formel (I) være tilstede i tautomere former. Disse er kjente for fagmannen og slike forbindelser er på samme måte innenfor om-fanget av oppfinnelsen.
Fysiologisk akseptable, det vil si farmasøytisk kompatible, salter kan være salter av forbindelser ifølge oppfinnelsen med uorganiske eller organiske syrer. Fortrukket er salter med uorganiske syrer, slik som for eksempel saltsyre, hydrobromsyre, fosforsyre eller svovelsyre, eller salter med organiske karboksyl- eller sulfonsyrer, slik som for eksempel eddiksyre, trifluoreddiksyre, propionsyre, maleinsyre, fumarsyre, eplesyre, sitronsyre, vinsyre, melkesyre, benzosyre eller metansulfonsyre, etansulfonsyre, benzen-sulfonsyre, toluensulfonsyre eller naftalendisulfonsyre.
Andre farmasøytisk kompatible salter som kan nevnes er salter med vanlige baser, slik som for eksempel alkalimetallsalter (for eksempel natrium eller kaliumsalter), jord-alkalimetallsalter (for eksempel kalsium- eller magnesiumsalter) eller ammoniumsalter, avledet fra ammoniakk eller organiske aminer, slik som for eksempel dietylamin, trietylamin, etyldiisopropylamin, prokain, dibenzylamin, N-metylmorfolin, dihydroabi-etylamin eller metylpiperidin.
Ifølge oppfinnelsen er "hydrater" former av forbindelsene med generell formel (I) ovenfor som danner en molekylforbindelse (solvat) i fast eller flytende tilstand ved hydrering med vann. I hydratene er vannmolekylene bundet gjennom sekundære valenser ved intermolekylære krefter, særlig hydrogenbroer. Faste hydrater inneholder vann som såkalt krystallvann i støkiometrisk mengde, hvor vannmolekylene ikke trenger å være ekvivalent med hensyn til deres bindingstilstand. Eksempler på hydrater er sesqui-hydrater, monohydrater, dihydrater eller trihydrater. Like egnet er hydrater av salter av forbindelser ifølge oppfinnelsen.
Ifølge oppfinnelsen er "prodrug" former av forbindelsene med generell formel (I) ovenfor, som for sin del kan være biologisk aktive etler inaktive, men som kan omdannes til den korresponderende biologisk aktive formen (for eksempel metabolittisk, solvolyttisk eller på annen måte).
Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer også en fremgangsmåte for fremstilling av forbindelsene med generell formel (I) ifølge oppfinnelsen hvor enten, ifølge ett fremgangs-måtealtemativ
[A] forbindelser med generell formel (II)
hvori
radikalene R<2>, R<3>, R<4>, R5, R6 og R<7> er som definert ovenfor,
omsettes med karboksylsyrer med generell formel (Ett)
hvori
radikalet R<1> er som definert ovenfor,
eller ellers med de korresponderende karbonylhalidene, foretrukket karbonylklorider, eller ellers med de korresponderende symmetriske eller blandede karboksylsyre anhydridene av karboksylsyrene med generell formel (III) definert ovenfor
i inerte løsemidler, hvis hensiktsmessig under nærvær av et aktiverings- eller koblingsmiddel og/eller en base, for å gi forbindelser med generell formel (I)
hvori
radikalene R<1>, R<2>, R3, R4, R5, R<6>, R<7> og R<8> er som definert ovenfor,
eller ellers ifølge et fremgangsmåtealternativ
[B] forbindelser med generell formel (IV)
hvori
radikalene R<1>, R<3>, R4, R5, R6, R<7> og R<8> er som definert ovenfor,
omdannes ved anvendelse av et passende selektivt oksideringsmiddel i et inert løsemiddel, til det korresponderende epoksidet med formel (V)
hvori
radikalene R<1>, R<3>, R4, R5, R6, R<7> og R<8> hver er som definert ovenfor,
og, ved reaksjon i et inert løsemiddel, hvis hensiktsmessig under nærvær av en katalysator, med et amin med generell formel (VI)
hvori
radikalet R<2> er som definert ovenfor,
forbindelsene med generell formel (VII)
hvori
radikalene R<1>, R<2>, R3, R4, R5, R<6>, R<7> og R<8> hver er som definert ovenfor,
blir først fremstilt og
deretter i et inert løsemiddel under nærvær av fosgen- eller fosgenekvivalenter, slik som for eksempel karbonyldiimidazol (CDI), sykliseres til de gitte forbindelsene med generell formel (I)
hvori
radikalene R<1>, R<2>, R3, R4, R5, R<6>, R<7> og R<8> er som definert ovenfor,
Fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen kan illustreres eksempelvis ved ligningene nedenfor:
Oksidasjonstrinnet beskrevet ovenfor, som er eventuelt, kan illustreres eksempelvis ved ligningen nedenfor:
Egnede løsemidler for fremgangsmåtene beskrevet ovenfor er organiske løsemidler som er inerte under reaksjonsbetingelsene. Disse inkluderer halogenene hydrokarboner, slik som diklormetan, triklormetan, karbontetraklorid, 1,2-dikloretan, trikloretan, tetraklor-etan, 1,2-dikloretylen eller trikloretylen, etere, slik som dietyleter, dioksan, tetrahydrofuran, glykoldimetyleter eller dietylenglykoldimetyleter alkoholer, slik som metanol, etanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol eller tert-butanol, hydrokarboner, slik som benzen, xylen, toluen, heksan eller sykloheksan, dimetylformamid, dimetylsulfoksid, acetonitril, pyridin, heksametylfosfortriamid eller vann.
Det er også mulig å anvende løsemiddelblandinger av løsemidlene nevnt ovenfor.
Egnede aktiverings- eller koblingsreagenser for fremgangsmåten beskrevet ovenfor, er reagenser som vanligvis anvendes for dette formålet, for eksempel N'-(3-dimetylamino-propyl)-N-etylkarbodiimid • HC1, N,N'-disykloheksylkarbodiimid, 1-hydroksy-lH-benzotriazol • H2O og lignende.
Egnede baser er vanligvis uorganiske eller uorganiske baser. Disse inkluderer foretrukket alkalimetallhydroksider, slik som for eksempel natriumhydroksid eller kalium-hydroksid, eller alkalimetallkarbonater, slik som natriumkarbonat eller kaliumkarbonat, eller natriummetoksid eller kaliummetoksid eller natriumetoksid eller kaliumetoksid eller kalium-tert-butoksid eller amider, slik som natriumamid, litium-bis-(trimetylsilyl)-amid eller litiumdiisopropylamid, eller aminer, slik som trietylamin, diisopropyletylamin, diisopropylamin, 4-N,N-dimetylaminopyridin eller pyridin.
Basen kan anvendes her i en mengde på fra 1 til 5 mol, foretrukket fra 1 til 2 mol, basert på 1 mol av forbindelsene med generell formel (II).
Reaksjonene blir vanligvis utført i et temperaturområde på fra -78 °C til reflukstemperatur, foretrukket i området fra 0 °C til reflukstemperatur.
Reaksjonene kan utføres ved atmosfæretrykk, hevet eller redusert trykk (for eksempel i området fra 0,5 til 5 bar). Generelt blir reaksjonene utført ved atmosfæretrykk.
Egnede selektive oksidasjonsrnidler, både for fremstilling av epoksidene og for even-tuell oksidasjon for å gi sulfonet, sulfoksidet eller N-oksidet, er m-klorperbenzosyre (MCPBA), natrium-metaperiodat, N-metylmorfolin-N-oksid (NMO), monoperoksyftalsyre eller osmiumtetroksid.
Med hensyn til fremstilling av epoksider blir fremstillingsbetingelsene som er vanlige for dette formålet, anvendt.
Med hensyn til mer detaljerte fremstillingsbetingelser for den eventuelle oksideringen for å gi sulfonet, sulfoksidet eller N-oksidet, refereres til følgende litteratur: M. R. Barbachyn et al., J. Med. Chem. 1996,39,680 og WO-A-97/10223.
Videre gjøres det referanse til eksempel 14 til 16 i den eksperimentelle delen.
Den eventuelle amideringen utføres under vanlige betingelser. For flere detaljer hen-vises det til eksemplene 31 til 35 og 140 til 147.
Forbindelsene med generell formel (II), (HI), (IV) og (VI), er kjente for fagmannen og kan fremstilles ved vanlige fremgangsmåter. For oksazolidinoner, særlig 5-(amino-metyl)-2-oksooksazolidiner som kreves, konferer WO-A-98/01446; WO-A-93/23384; WO-A-97/03072; J. A. Tucker et al., J. Med. Chem. 1998,41,3727; S. J. Brickner et al., J. Med. Chem. 1996,39,673; W. A. Gregory et al., J. Med. Chem. 1989,32,1673.
Forbindelsene med generell formel (I) ifølge oppfinnelsen har uventet anvendbart farmakologisk aktivitetsspektrum og er derfor særlig egnet for profylakse og/eller behandling av forstyrrelser.
Forbindelsene med generell formel (I) ifølge oppfinnelsen - som inkluderer forbindelsene som er ekskludert ved "disclaimer" fra den kjemiske produktbeskyttelsen - virker særlig som antikoagulerende midler og kan derfor foretrukket anvendes i medikamenter for profylakse og/eller behandling av tromboemboliske forstyrrelser. For formål ifølge oppfinnelsen inkluderer "tromboemboliske forstyrrelser" særlig alvorlige forstyrrelser slike som myokardialt infarkt, angina pectoris (som inkluderer ustabil angina), reokklusjoner og restenoser etter angioplasti eller aortakoronar bypass, slag, transitorisk iskemiske angrep, periferale arterieokklusjonsforstyrrelser, pulmonar embolisme eller dype, venøse tromboser.
Videre er forbindelser med generell formel (I) ifølge oppfinnelsen også egnet for å behandle disseminert intravaskulær koagulasjon (DIC).
Til slutt er forbindelsene med generell formel (I) ifølge oppfinnelsen også egnet for profylakse og/eller behandling av aterosklerose og artritt, og i tillegg også for profylakse og/eller behandling av Alzheimers sykdom og kreft.
Forbindelsene med generell formel (I) ifølge oppfinnelsen virker særlig som selektive inhibitorer av blodkoagulasjonsfaktor Xa og inhiberer ikke, eller inhiberer bare ved betydelige høyere konsentrasjoner, andre serinproteaser i tillegg, slik som trombin, plasmin eller trypsin.
Ifølge foreliggende oppfinnelse blir inhibitorer av blodkoagulasjonfaktor Xa hvori IC50-verdiene for faktor Xa-inhiberingen er redusert med en faktor 100, foretrukket en faktor 500, særlig en faktor på 1 000, i forhold til IC50-verdiene for inhibering av andre serinproteaser, særlig trombin, plasmin og trypsin, refereres til som "selektive", hvor, med hensyn til testfremgangsmåtene for selektivitet, referanser gjøres til testfremgangsmåtene i eksemplene A-I) a. 1) og a.2) beskrevet nedenfor.
Forbindelsene med generell formel ( I) ifølge oppfinnelsen - som inkluderer forbindelsene som er ekskludert ved "disclaimer" fra den kjemiske produktbeskyttelsen - kan videre anvendes for å hindre koagulasjon eks vivo, for eksempel for innestengt blod eller biologiske prøver som inneholder faktor Xa.
Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer således oksazolidinoner med formel (I) som særlig påvirker uventet, sterk og selektiv inhibering av faktor Xa.
Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer videre medikamenter og farmasøytiske sammensetninger som innbefatter minst én forbindelse med generell formel (I) ifølge oppfinnelsen sammen med ett eller flere farmakologisk akseptable hjelpestoffer eller eksipienser, hvilke medikamenter og farmasøytiske sammensetninger kan anvendes for indikasjoner nevnt ovenfor.
Videre angår foreliggende oppfinnelse anvendelse av forbindelsene omtalt ovenfor for fremstilling av medikamenter eller farmasøytiske sammensetninger for profylakse og/eller behandling av tromboemboliske forstyrrelser, særlig myokardialt infarkt, angina pectoris (som inkluderer ustabil angina), reokklusjoner og restenoser etter angioplasti eller aortakoronar by-pass, slag, forbigående iskemiske angrep, perifere arterieokklusive sykdommer, pulmonar embolisme eller dype venøse tromboser. Videre angår oppfinnelsen anvendelse av forbindelsene for fremstilling av medikamenter eller farmasøytiske sammensetninger for profylakse og/eller behandling av forstyrrelser som er positivt inkluert ved inhibering av faktor Xa. Videre omfattes anvendelse av forbindelsene for fremstilling av medikamenter eller farmasøytiske sammensetninger for behandling av disseminert intravaskulær koagulasjon (DIC). Videre omfattet er anvendelse for fremstilling av medikamenter eller farmasøytiske sammensetninger for profylakse og/eller behandling av forstyrrelser slik som aterosklerose, artritt, Alzheimers sykdom eller kreft. Endelig omfattes anvendelse for fremstilling av medikamenter eller farmasøytiske sammensetninger for inhibering av faktor Xa. Oppfinnelsen omfatter videre en fremgangsmåte for å hindre koagulasjon av blod in vitro, særlig i tilfellet blodbankblod eller biologiske prøver som inneholder faktor Xa. Denne fremgangsmåten er kjennetegnet ved at forbindelsen omtalt ovenfor tilsettes.
Endelig vedrører oppfinnelsen anvendelse av forbindelsene for å hindre koagulering av blod ex vivo og for å hindre koagulering ex vivo for biologiske prøver som inneholder faktor Xa.
Alle vanlige administrasjonsformer er egnet for administrasjon av forbindelsene ifølge oppfinnelsen. Administrasjonen blir foretrukket utført oralt, lingualt, sublingualt, buk-kalt, rektalt eller parenteralt (det vil si ved å passere intestinalkanalen, som er intravenøs, intraarterielt, intrakardielt, intrakutant, subkutant, transdermalt, intraperitonealt eller intramuskulært). Særlig egnet er oral og intravenøs administrasjon. Svært foretrukket er oral administrasjon, hvor dette er videre fordelaktig med hensyn til behandling av tromboemboliske forstyrrelser ifølge litteraturen.
De nye aktive forbindelsene med generell formel (I) kan omdannes på kjent måte til passende formuleringer, slik som tabletter, sukkerbelagte tabletter, piller, granuler, aerosoler, siruper, emulsjoner, suspensjoner og løsninger, ved anvendelse av inerte, ikke-toksiske, farmasøytisk egnede eksipienser eller løsemidler. Her bør den terapeutisk aktive forbindelsen i hvert tilfelle være til stede i en konsentrasjon på fra ca. 0,1 til 95 vekt%, foretrukket fra 0,5 til 90 vekt%, særlig fra 1 til 85 vekt% av den totale blandingen, det vil si mengder som er egnet for å oppnå det indikerte doseringsområdet.
Til tross for dette kan det hvis hensiktsmessig være nødvendig å avvike fra de nevnte mengder, nemlig avhengig av kroppsvekt eller administrasjonsrute, avhengig av individuell respons for medikamentet, av formuleirngsmåten og tid og intervall hvor administrasjonen finner sted. Således kan det i noen tilfeller være adekvat å klare seg med mindre enn de ovenfor nevnte minimumsmengdene, mens i andre tilfeller må den øvre og nevnte grensen overskrides. I tilfellet det administreres relativt store mengder, kan det være fordelaktig å dele opp disse i flere individuelle administrasjoner i løpet av dagen.
Formuleringene fremstilles for eksempel ved å tilsette løsemidler og/eller eksipienser til de aktive forbindelsene hvis hensiktsmessig ved anvendelse av emulgatorer og/eller dispergeringsmidler, der det er mulig, for eksempel hvis fortynningsmidlet som anvendes, er vann, eventuelt å anvende organiske løsemidler som hjelpeløsemidler. Generelt har det vist seg fordelaktig i tilfellet av intravenøs administrasjon å administrere mengder fra ca. 0,001 til 10 mg/kg, foretrukket ca. 0,01 til 10 mg/kg, særlig ca. 0,1 til 8 mg/kg, av kroppsvekt for å oppnå effektive resultater.
Generelt har det vist seg fordelaktig i tilfellet oral administrasjon å administrere mengder fra ca. 0,01 til 50 mg/kg, foretrukket ca. 0,1 til 10 mg/kg, særlig ca. 0,5 til 8 mg/kg, av kroppsvekt for å oppnå effektive resultater.
Til tross for dette kan det hvis hensiktsmessig være nødvendig i tilfellet intravenøs eller oral administrasjon å avvike fra de nevnte mengder, nemlig avhengig av kroppsvekt eller administrasjonsrute, avhengig av individuell respons for medikamentet, avhengig av formuleringsmåte og tid eller intervall hvorved administrasjonen finner sted. Således kan det i noen tilfeller være adekvat å klare seg med mindre enn de tidligere nevnte minimumsmengder, men i andre tilfeller kan den øvre grensen som nevnes, overskrides. I tilfellet administrasjon av relativt store mengder, kan det være fordelaktig å dele opp disse i løpet av dagen, nemlig i flere individuelle doseringer eller som en kontinuerlig infusjon.
Sammenlignet med de vanlige preparater for behandling av tromboemboliske forstyrrelser, skiller forbindelsene med generell formel (I) ifølge oppfinnelsen særlig ved det faktum at et større terapeutisk område oppnås ved selektiv inhibering av faktor Xa. For pasienten betyr dette lavere risiko for blødning, og for legen betyr dette at det er lettere å justere i forhold til pasienten. Videre - på grunn av mekanismen - er utbruddet av virkningen raskere. Fremfor alt muliggjør imidlertid forbindelsene ifølge oppfinnelsen en oral administrasjonsform, som er en ytterligere fordel ved behandling med forbindelsene ifølge oppfinnelsen.
Foreliggende oppfinnelse er illustrert ved hjelp av eksemplene nedenfor.
Eksempler
A Evaluering av fysiologisk aktivitet
1. Generelle testmetoder
De særlig fordelaktige, biologiske egenskapene til forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan bestemmes ved følgende metoder.
a) Testbeskrivelse ( in vitro)
a. 1) Bestemmelse av faktor Xa-inhibering
Den enzymatiske aktiviteten til human faktor Xa (FXa) ble målt ved anvendelse av omdannelsen av et kromogent substrat spesifikt for FXa. Faktor Xa spalter p-nitroanilin fra det kromogene substratet. Bestemmelsene ble utført i mikrotitrerplater som følger.
Testsubstansene i forskjellige konsentrasjoner ble løst i DMSO og inkubert ved 25 °C med humant FXa [0,5 nmol/1 løst i 50 mmol/1 tris-buffer [C,C,C-tris(hydroksymetyl)-aminometan], 150 mmol/1 NaCl, 0,1 % BSA (bovint serumalbumin), pH = 8,3] i 10 min. Ren DMSO ble anvendt som kontroll. Det kromogene substratet (150 nmol/1 av Pefachrome<®> FXa fra Pentapharm) ble deretter tilsatt. Etter en inkuberingstid på 20 min ved 25 °C ble ekstinksjonen ved 405 nm bestemt. Ekstinksjonene til testblandingene som inneholdt testsubstans, ble sammenlignet med kontrollblandinger uten testsubstans, og IC5o-verdiene ble beregnet fra disse dataene.
a.2) Bestemmelse av selektiviteten
For å måle selektiv FXa-inhibering ble testsubstansene undersøkt for deres inhibering av andre humane serinproteaser slik som trombin, trypsin og plasmin. For å bestemme den enzymatiske aktiviteten til trombin (75 mU/ml), trypsin (500 mU/ml) og plasmin (3,2 nmol/1), ble disse enzymene løst i trisbuffer (100 mmol/1,20 mmol/1 CaCh, pH = 8,0) og inkubert med testsubstans eller løsemiddel i 10 min. Den enzymatiske reaksjonen ble deretter startet ved tilsetting av de korresponderende, spesifikke, kromogene substratene (Chromozym Thrombin<®> fra Boehringer Mannheim, Chromozym Trypsin<® >fra Boehringer Mannheim, Chromozym Plasmin<®> fra Boehringer Mannheim) og ekstinksjonen ved 405 nm ble bestemt etter 20 min. Alle bestemmelsene ble utført ved 37 °C. Ekstinksjonene til testblandingene som inneholdt testsubstans, ble sammenlignet med kontrollprøver uten testsubstans og ICso-verdiene ble beregnet fra disse data.
a.3) Bestemmelse av antikoagulerende virkning
Den antikoagulerende virkningen til testsubstansene ble bestemt in vitro i humant plasma. Her ble humant blod tatt ut i et blandingsforhold av natriumcitrat/blod på 1/9
ved anvendelse av en 0,11 molar natriumcitratløsning som mottaker. Umiddelbart etter at blodet var tatt ut ble det blandet godt og sentrifugert ved ca. 2 000 g i 10 min. Super-natanten ble pipettert fra. Protrombintiden (PT, synonymer: tromboplastintid, kvikktest) ble bestemt under nærvær av forskjellige konsentrasjoner testsubstans eller det korresponderende løsemiddel ved anvendelse av et kommersielt testkitt (Neoplastin<®> fra Boehringer Mannheim). Testforbindelsene ble inkubert med plasma ved 37 °C i 10 min.
Koaguleringen ble deretter startet ved tilsetting av tromboplastin og tiden der koaguleringen fant sted, ble bestemt. Konsentrasjonen til testsubstans som ga en dobling av protrombintiden, ble bestemt.
b) Bestemmelse av antitrombotisk aktivitet ( in vivo)
b.l) Arteriovenøs shuntmodell (rotte)
Fastende hannrotter (stamme: HSD CPB:WU) som har en vekt på 200-250 g, ble anestesibehandlet ved anvendelse av Rompun/Ketavet-løsning (12 mg/kg/50 mg/kg). Trombus-dannelse ble initiert i en arterievenøs shunt i henhold til fremgangsmåten beskrevet av Christopher N. Berry et al., Br. J. Pharmacol. (1994), 113,1209-1214. Her ble venstre halsvene og høyre karotidarterie eksponert. De to karene ble bundet med en ekstrakorporeal shunt ved anvendelse av et polyetylenrør (PE 60) med en lengde på 10 cm. I midten var dette polyetylenrøret bundet til et ytterligere polyetylenrør (PE 160) med en lengde på 3 cm som inneholdt en ujevn nylontråd som hadde blitt arrangert til å danne en loop for å danne en trombogen overflate. Den ekstrakorporeale sirkuleringen ble opprettholdt i 15 min. Shunten ble deretter fjernet og nylontråden med trombus, ble veid umiddelbart. Vekten av nylontråden alene var blitt bestemt før eksperimentet var startet. Før den ekstrakorporeale sirkuleringen var satt opp, ble testsubstansene administrert til de våkne dyrene enten intravenøst via nålevenen eller oralt ved anvendelse av et faryngealt rør.
Resultatene er vist i tabell 1:
b.2) Arterietrombosemodell (rotte)
Fastende hannrotter (stamme: HSD CPB: WU) ble anestesibehandlet som beskrevet ovenfor. Gjennomsnittlig hadde rottene en vekt på ca. 200 g. Venstre karotidarterie ble eksponert (ca. 2 cm). Dannelsen av arterietrombus ble indusert ved mekanisk skade på blodkaret i henhold til fremgangsmåten beskrevet av K. Meng et al., Naunyn-Schmiedeberg's Arch. Pharmacol. (1977), 301,115-119. Her ble den eksponerte karotidarterien klemt fra blodstrømmen, avkjølt til -12 °C i en metallkanal i 2 min og for å standardisere størrelsen på trombi, simultant sammenpresset ved anvendelse av en vekt på 200 g. Blodstrømmen ble deretter ytterligere redusert med en klips som ble plas-sert rundt karotidarterien lengst fra den skadede delen av karet. Proksimalklemmen ble fjernet og såret ble lukket og åpnet igjen etter 4 timer for å fjerne den skadede delen av karet. Denne delen av karet ble åpnet langsgående og trombus ble fjernet fra den skadede delen av karet. Fukttghetsvekten til trombi ble bestemt umiddelbart. Testsubstansene ble administrert til dyrene mens de var våkne ved begynnelsen av eksperimentet, enten intravenøst via nålevenen eller oralt ved anvendelse av et faryngealrør.
b.3) Venøs trombosemodell (rotte)
Fastende hannrotter (stamme: HSD CPB: WU) ble anestesibehandlet som beskrevet ovenfor. Gjennomsnittlig hadde rottene en vekt på ca. 200 g. Venstre halsvene ble eksponert (ca. 2 cm). Dannelsen av en venøs trombose ble indusert ved mekanisk skade på blodkaret i henhold til fremgangsmåten beskrevet av K. Meng et al., Naunyn-Schmiedeberg's Arch. Pharmacol. (1977), 301,115-119. Her ble halsvenen klemt fra blodstrømmen, avkjølt til -12 °C i et metallrør i 2 min og for å standardisere størrelsen på trombi, simultant sammenpresset ved anvendelse av en vekt på 200 g. Blodstrømmen ble åpnet igjen og såret ble lukket. Etter 4 timer ble såret åpnet igjen for å fjerne trombi fra skadede deler av karet.Fuktighetsvekten til trombi ble bestemt umiddelbart. Testsubstansene ble administrert til dyrene mens de var våkne ved begynnelsen av eksperimentet, enten intravenøst via nålevenen eller oralt ved anvendelse av et faryngealrør.
B Fremstillingseksempler
Utgangsmaterialer
Fremstilling av 3-morfolin er beskrevet i US 5 349 045.
Fremstilling av N-(2,3-epoksypropyl)ftalimid er beskrevet i J. W. Chern et al., Tetrahedron Lett., 1998, 39,8483.
Substituerte aniliner kan oppnås ved for eksempel å omsette 4-fluornitrobenzen, 2,4-difluornitrobenzen eller 4-klornitrobenzen med passende aminer eller amider under nærvær av en base. Dette kan også utføres ved anvendelse av Pd-katalysatorer, slik som Pd(OAc)2/DPPF/NaOt-Bu (Tetrahedron Lett. 1999,40,2035) eller kobber (Renger, Synthesis 1985,856; Aebischer et al., Heterocycles 1998,48,2225). På samme måte er det mulig først å omdanne halogenene, aromatiske forbindelser uten nitrogruppe til de korresponderende amidene, fulgt av nitrering i 4-posisjonen (US 3 279 880).
I. 4-(4-morfolin-3-onyl)nitrobenzen
2 mol (202 g) morfolin-3-on (E. Pfeil, U. Harder, Angew. Chem. 79,1967, 188) løses i 21 N-metylpyrrolidon (NMP). I løpet av 2 timer ble 88 g (2,2 mol) natriumhydrid (60 % 1 parafin) deretter tilsatt litt av gangen. Etter at utviklingen av hydrogengass var stoppet opp blir 282 g (2 mol) 4-fluornitrobenzen tilsatt dråpevis med kjøling ved romtemperatur i løpet av 1 time og reaksjonsblandingen blir deretter rørt over natten. Ved 12 mbar og 76 °C blir deretter 1,7 1 væskevolum destillert fra og residuet helles over i 21 vann og denne blandingen ekstraheres to ganger i hvert tilfelle med 11 etylacetat. Etter vasking av de kombinerte, organiske fasene med vann blir blandingen tørket over natriumfosfat og løsemidlet destillert av under redusert trykk. Rensing utføres med silikagelkromatografi ved anvendelse av heksan/etylacetat (1:1) og etterfølgende krystallisering fra etylacetat. Dette gir 78 g produkt som et fargeløst, brunaktig faststoff i et utbytte på 17,6 % av teoretisk. 'H-NMR (300 MHz, CDC13): 3,86 (m, 2 H, CH2CH2), 4,08 (m, 2 H, CH2CH2), 4,49 (s, 2 H, CH2CO), 7,61 (d, 2 H, <3>J = 8,95 Hz, CHCH), 8,28 (d, 2 H, <3>J = 8,95 Hz, CHCH). MS (r.I. %) = 222 (74, M<+>), 193 (100), 164 (28), 150 (21), 136 (61), 117 (22), 106 (24), 90 (37), 76 (38), 63 (32), 50 (25).
Følgende forbindelser ble syntetisert analogt: 3- fluor-4-(4-morfolin-3-onyl)nitrobenzen
4- (N-piperidonyl)nitrobenzen
3- fluor-4-(N-pipeirdonyl)nitrobenzen
4- (N-pyrrolidonyl)nitrobenzen
3-fluor-4-<N-pyrrolidonyl)nitrobenzen
II 4-(4-morfolin-3-onyi)anilin
I en autoklav blir 63 g (0,275 mol) 4-(4-morfolin-3-onyl)nitrobenzen løst i 200 ml tetrahydrofuran, blandet med 3,1 g Pd/C (5 %ig) og hydrogenen ved 70 "C og et hydrogen-trykk på 50 bar i 8 timer. Katalysatoren blir filtrert fra, løsemidlet blir deretter destillert fra under redusert trykk og produktet renset med krystallisasjon fra etylacetat. 20 g av produktet er oppnådd som et fargeløst, blåaktig faststoff i et utbytte på 37,6 % av teoretisk.
Rensing kan også utføres med silikagelkromatografi ved anvendelse av heksan/etylacetat.
'H-NMR (300 MHz, CDC13): 3,67 (m, 2 H, CH2CH2), 3,99 (m, 2 H, CH2CH2), 4,27 (s, 2 H, CH2CO), 6,68 (d, 2 H, <3>J = 8,71 Hz, CHCH), 7,03 (d, 2 H, <3>J = 8,71 Hz,
CHCH).
MS (r.I. %) = 192 (100, M<+>), 163 (48), 133 (26), 119 (76), 106 (49), 92 (38), 67 (27), 65 (45), 52(22), 28(22).
Følgende forbindelser ble syntetisert analogt:
3- fluor-4-(4-morfolin-3-onyl)anilin
4- (N-piperidonyl)anilin
3-fluor-4-(N-piperidonyl)anilin
4-(N-pyrrolidonyl)anilin
3-fluor-4-(N-pyrrolidonyl)anilin
Generell fremgangsmåte ved fremstilling av 4-substituerte aniliner ved reaksjon mellom l-fluor-4-nitrobenzener og l-klor-4-nitrobenzener med primære eller sekundære aminer, fulgt av reduksjon
Ekvimolare mengder av fluomitrobenzen eller klornitrobenzen og aminet løses i dimetylsulfoksid eller acetonitril (0,1 M til 1 M løsning) og blandingen røres ved 100 °C over natten. Etter avkjøling til romtemperatur blir reaksjonsblandingen fortynnet med eter og vasket med vann. Den organiske fasen tørkes over MgS04, filtreres og konsentreres. Hvis et presipitat dannes i reaksjonsblandingen blir presipitatet filtrert fra og vasket med eter eller acetonitril. Hvis morluten også inneholder produkt, opparbeides den som beskrevet ved anvendelse av eter og vann. De urene produktene kan renses med silikagelkromatografi (diklormetan/sykloheksan og diklormetan/etanolblandinger).
For etterfølgende reduksjon blir nitroforbindelsen løst i metanol, etanol eller etanolA diklormetanblandinger (0,01 M til 0,5 M løsning) blandet sammen med palladium på karbon (10 %) og rørt under atmosfærehydrogentrykk over natten. Blandingen blir deretter filtrert og konsentrert. Det urene produktet kan renses med silikagelkromatografi (diklormetan/etanolblandinger) eller preparativ omvendtfase-HPLC (acetonitirl/vann-blandinger).
Alternativt kan reduksjonsmidlet også være jernpulver. Her blir nitroforbindelsen løst i eddiksyre (0,1 M til 0,5 M løsning) og ved 90 °C blir seks ekvivalenter jernpulver og vann (0,3 til 0,5 ganger volumet av eddiksyren) tilsatt litt om gangen i løpet av 10 til 15 min. Etter ytterligere 30 min ved 90 °C blir blandingen filtrert og filtratet konsentrert. Residuet opparbeides ved ekstraksjon med etylacetat og 2 N vandig natriumhydroksid-løsning. Den organiske fasen tørkes over magnesiumsulfat, filtreres og konsentreres. Det urene produktet kan renses med silikagelkromatografi (diklormetan/etanolbland-inger) eller preparativ omvendtfase-HPLC (acetonitril/vannblandinger).
Følgende utgangsmaterialer ble fremstilt på analog måte:
III-l. tert-butyl-l-(4-aminofenyl)-L-prolinat
MS (ESI): m/z (%) = 304 (M+H+MeCN, 100), 263 (M+H, 20);
HPLC (fremgangsmåte 4): rt = 2,79 min.
III-2. l-(4-aminofenyl)-3-piperidinkarboksamid
MS (ESI): m/z (%) = 220 (M+H, 100);
HPLC (fremgangsmåte 4): rt = 0,59 min.
III-3. l-(4-aminofenyI)-4-piperidinkarboksamid
MS (ESI): m/z (%) = 220 (M+H, 100);
HPLC (fremgangsmåte 4): rt = 0,57 min.
III-4. l-(4-aminofenyI)-4-piperidinon
MS (ESI): m/z (%) - 191 (M+H, 100);
HPLC (fremgangsmåte 4): rt = 0,64 min.
III-5. l-(4-aminofenyl)-L-prolinantid
MS (ESI): m/z (%) = 206 (M+H, 100);
HPLC (fremgangsmåte 4): rt = 0,72 min.
III-6. [l-(4-aminofenyl)-3-piperidinyl]metanol
MS (ESI): m/z (%) = 207 (M+H, 100);
HPLC (fremgangsmåte 4): rt = 0,60 min.
III-7. [l-(4-aminofenyl)-2-piperidinyl]metanol
MS (ESI): m/z (%) = 207 (M+H, 100);
HPLC (fremgangsmåte 4): rt = 0,59 min.
III-8. etyl4*(4-aminofenyl)-2-piperidinkarboksylat
MS (ESI): m/z (%) = 249 (M+H, 35), 175 (100);
HPLC (fremgangsmåte 4): rt = 2,43 min.
III-9. [l-(4-aminofenyl)-2-pyrrolidinyl]nietaiiol MS (ESI): m/z (%) =193 (M+H, 45);
HPLC (fremgangsmåte 4): rt = 0,79 min.
ni-10.4-(2-metylheksahydro-5H-pyrorlo[3,4^]isoksazol-5-yl)fenylainiii starte fra 2-metylheksahydro-2H-pyrrolo[3,4-d]isoksazol (Ziegler, Carl B., et al.;
J. Heterocycl. Chem.; 25; 2; 1988; 719-723) MS (ESI): m/z (%) = 220 (M+H, 50), 171 (100);
HPLC (fremgangsmåte 4): rt = 0,54 min.
IIM1.4-(l-pyrrolidinyl)-3-(trifluormetyl)anilin MS (ESI): m/z (%) = 231 (M+H, 100);
HPLC (fremgangsmåte 7): rt = 3,40 min.
III-12.3-kior-4-(l-pyrroUdinyl)anilin
MS (ESI): m/z (%) = 197 (M+H, 100);
HPLC (fremgangsmåte 4): rt = 0,78 min.
IU43.5-amino-2<(4-morfolinyl)benzamid
MS (ESI): m/z (%) = 222 (M+H, 100);
HPLC (fremgangsmåte 4): rt = 0,77 min.
III-14.3-metoksy-4-(4-morfolinyl)anilin
MS (ESI): m/z (%) = 209 (M+H, 100);
HPLC (fremgangsmåte 4): rt - 0,67 min.
111-15. l-[5-amino-2-(4-morfolinyl)fenyl]etanon MS (ESI): m/z (%) = 221 (M+H, 100);
HPLC (fremgangsmåte 4): rt = 0,77 min.
Generell fremgangsmåte for fremstilling av 4-substituerte aniliner ved å omsette 1-fluor-4-nitrobenzener med amider, fulgt av reduksjon
Amidet løses i DMF og blandes med 1,5 ekvivalenter kalium-tert-butoksid. Blandingen røres ved romtemperatur i 1 time og 1,2 ekvivalenter av l-fluor-4-nitrobenzen blir deretter tilsatt litt av gangen. Reaksjonsblandingen røres ved romtemperatur over natten, fortynnes med eter og etylacetat og vaskes med mettet, vandig natriumbikarbonat-løsning. Den organiske fasen tørkes over magnesiumsulfat, filtreres og konsentreres. Det urene produktet renses ved silikagelkromatografi (diklormetan/etanolblandinger).
For etterfølgende reduksjon blir nitroforbindelsen løst i etanol (0,01 M til 0,5 M løsning), blandes med palladium på karbon (10 %) og røres under atmosfærehydrogentrykk over natten. Blandingen blir deretter filtrert og konsentrert. Det urene produktet kan renses med silikagelkromatografi (diklormetan/etanolblandinger) eller preparativ omvendtfase-HPLC (acetonitril/vannblandinger).
Alternativt kan reduksjonsmidlet også være jernpulver. Her blir nitroforbindelsen løst i eddiksyre (0,1 MM til 0,5 M løsning) og ved 90 °C blir seks ekvivalenter av jernpulver og vann (0,3 til 0,5 ganger volumet av eddiksyren) tilsatt litt av gangen i løpet av 10-15 min. Etter ytterligere 30 min ved 90 °C blir blandingen filtrert og filtratet konsentrert. Residuet opparbeides ved ekstraksjon med etylacetat og 2 N vandig natriumhydroksidløsning. Den organiske fasen tørkes over magnesiumsulfat, filtreres og konsentreres. Det urene produktet kan renses med silikagelkromatografi (diklorrnetan/- etanolblandinger) eller preparativ omvendtfase-HPLC (acetonitril/vannblandinger).
Følgende utgangsmaterialer ble fremstilt på analog måte:
rV-1. l-[4-amino-2-(trifluormetyl)fenyl]-2-pyrrolidinon
MS (ESI): m/z (%) = 245 (M+H, 100);
HPLC (fremgangsmåte 4): rt = 2,98 min.
rV-2. 4-[4-amino*2<trifluormetyl)fenyl]-3-morfolinoii MS (ESI): m/z (%) = 261 (M+H, 100);
HPLC (fremgangsmåte 4): rt = 2,54 min.
rV-3. 4-(4-amino*2-klorfenyl)-3-morfolinon
MS (ESI): m/z (%) = 227 (M+H, 100);
HPLC (fremgangsmåte 4): rt = 1,96 min.
IV-4. 4-(4-amino-2-metylfenyl)-3-morfolinon
MS (ESI): m/z (%) = 207 (M+H, 100);
HPLC (fremgangsmåte 4): rt = 0,71 min.
rV-5. 5-amino-2-(3-okso-4-morfolinyl)benzonltril MS (ESI): m/z (%) = 218 (M+H, 100);
HPLC (fremgangsmåte 4): rt = 1,85 min.
IV-6. l-(4-amino-2-klorfenyl)-2-pyrrolidinon
MS (ESI): m/z (%) = 211 (M+H, 100);
HPLC (fremgangsmåte 4): rt = 2,27 min.
IV-7. 4-(4-amino-2(6-dimetylfenyl)-3-morfolinon starte fra 2-fluor-l,3-dimetyl-5-nitrobenzen (Bartoli et al., J. Org. Chem. 1975, 40,872): MS (ESI): m/z (%)« 221 (M+H, 100);
HPLC (fremgangsmåte 4): rt = 0,77 min.
rV-8. 4K2,4-diarninofenyl)-3-morfolinon
starte fra l-fluor-2,4-dinitrobenzen:
MS (ESI): m/z (%) = 208 (M+H, 100);
HPLC (fremgangsmåte 4): rt = 0,60 min.
IV-9. 4-(4-amino-2-kIorfenyl)-2-metyI-3-morfolinon starte fra 2-metyl-3-morfolinon (Pfeil, E.; Harder, U.; Angew. Chem. 1967,79, 188): MS (ESI): m/z (%) = 241 (M+H, 100);
HPLC (fremgangsmåte 4): rt = 2,27 min.
IV-10.4-(4-airiino-2-klorfenyl)-6-metyl-3-moifolinon starte fra 6-metyl-3-morfolinon (EP 350 002): MS (ESI): m/z (%) = 241 (M+H, 100);
HPLC (fremgangsmåte 4): rt = 2,43 min.
Synteseeksempler
Eksemplene 1 til 13,17 til 19 og 36 til 57 nedenfor refererer til fremgangsmåtevariant
[A].
Eksempel 1
Fremstilling av 5-klor-N-{[(5S)-3-(3-fluor-4-morfolinofenyl)-2-okso-l,3-oksa-zolidin-5-yl]metyl}-2-tiofenkarboksamid
(5S)-5-(aminometyl)-3-(3-fluor-4-morfolinofenyl)-1,3-oksazolidin-2-on (fremstilling se S. J. Brickner et al., J. Med. Chem. 1996, 39,673) (0,45 g, 1,52 mmol), 5-klortiofen-2-karboksylsyre (0,25 g, 1,52 mmol) og 1-hydroksy-lH-benzotriazolhydrat (HOBT)
(0,3 g, 1,3 ekvivalenter) løses i 9,9 ml DMF. 0,31 g (1,98 mmol, 1,3 ekvivalenter) N-(3-dimetylaminopropyl)-N-etylkarbodiimid (EDCI) tilsettes og 0,39 g (0,53 ml,
3,05 mmol, 2 ekvivalenter) diisopropyletylamin (DIEA) tilsettes dråpevis ved romtemperatur. Blandingen røres ved romtemperatur over natten. 2 g silikagel tilsettes og blandingen fordampes til tørrhet under redusert trykk. Residuet kromatograferes på silikagel ved anvendelse av toluen/etylacetatgradient. Dette gir 0,412 g (61,5 % av teoretisk) av målforbindelsen med smeltepunkt (smp.) 197 °C.
Rf (SiC<2, toluen/etylacetat 1:1)« 0,29 (utgan gsmateriale - 0,0);
MS (DCI) 440,2 (M+H), Cl mønster;
'H-NMR (de-DMSO, 300 MHz) 2,95 (m, 4H), 3,6 (t, 2H); 3,72 (m, 4H), 3,8 (dd,
1H), 4,12 (t, 1H), 4,75-4,85 (m, 1H), 7,05 (t, 1H), 7,15-7,2 (m, 3H), 7,45 (dd, 1H), 7,68 (d, 1H), 8,95 (t, 1H).
Eksempel 2
5-klor-N-{[(5S)-3-(4-moifolinofenyl)-2-okso-l,3-oksazolidin-5-yl]metyl}-2-tiofenkarboksamid
oppnås analogt fra benzyl-4-morfolinofenylkarbamat via (5S)-5-(aminometyl)-3-(3-fluor-4-morfolinofenyl)-l,3-oksazolidin-2-on-intermediatet (se eksempel 1).
Smp.: 198 °C;
IC5o-verdi = 43 nM;
Rf (Si02, toluen/etylacetat 1:1) = 0,24.
Eksempel 3
5-klor-N-({(5S)-3-[3-nuor-4-(l,4-tiazinan-4-yl)fenyl]-2-okso-l,3-oksazolidin-5-yl}-metyI)-2-tiofenkarboksamid
oppnås analogt fra (5S)-5-(aminometyl)-3-[3-fluor-4-(l,4-tiazinan-4-yl)fenyl]-l,3-oksazolidin-2-on (fremstilling se M. R. Barbachyn et al., J. Med. Chem., 1996,39,680).
Smp.: 193°C;
Utbytte: 82 %;
Rf (SiC<2, toluen/etylacetat 1:1) = 0,47 (utgangsmateriale = 0,0).
Eksempel 4
5-brom-N-({(5S)-3-[3-fluor-4-(l,44ia2inan-4-yl)fenyl]-2-okso-l,3-oksazolidin-5-yl}-metyl)-2-tiofenkarboksamid
oppnås analogt fra 5-bromtiofen-2-karboksylsyre.
Smp.: 200 °C.
Eksempel 5
N-({(5S)-3-[3-fluor-4-(l,4-tiazinan-4-yl)fenyl]-2-okso-l,3-oksazolidin-5-yl}metyl)-5-metyl-2-tiofenkarboksamid
oppnås analogt fra 5-metyltiofen-2-karboksylsyre.
Smp.: 167 °C.
Eksempel 6
5-klor-N-{[(5S)-3-(6-metyltieno[23-b]pyirdin-2-yl)-2-okso-l,3-oksazolidin-5-yl]-metyl}-2-tiofenkarboksamid
oppnås analogt fra (5S)-5-(aminometyl)-3-(6-metyltieno[2,3-b]pyirdin-2-yl)-l,3-oksazolidin-2-on (fremstilling se EP-A-785 200).
Smp.: 247 °C.
Eksempel 7
5-klor-N-{[(5S)-3-(3-metyl-2-okso-2,3-dihydro-13-beiuotiazol-6-yl)-2-okso-l,3-oksazolidin-5-yl]metyl}-2-tiofenkarboksamid
oppnås analogt fra 6-[(5S)-5-(aminometyl)-2-okso-l,3-oksazolidin-3-yl]-3-metyI-l,3-benzotiazol-2(3H)-on (fremstilling se EP-A-738 726).
Smp.: 217 °C.
Eksempel 8
5-klor-N-[((5S)-3-{3-fluor-4-[4-(4-pyridinyl)piperazino]fenyl}-2-okso-l,3-oksa-zolidin-5-yl)metyl]-2-tiofenkarboksamid
oppnås analogt fra (5S)-5-(aminometyl)-3-{3-fluor-4-[4-(4-pyirdinyl)piperazino]fenyl}-l,3-oksazolidin-2-on (fremstilling analogt med J. A. Tucker et al., J. Med. Chem. 1998, 41, 3727).
MS (ESI) 516 (M+H), Cl mønster.
Eksempel 9
5-klor-N-({(5S)-3-[3-fluor-4-(4-metylpiperazino)fenyl]-2-okso-l,3-oksazolidin-5-yl}metyl)-2-tiofenkarboksamid
oppnås analogt fra (5S)-5-(aminometyl)-3-[3-fluor-4-(4-metylpiperazino)fenyl]-l,3-oksazolidin-2-on. Eksempel 10 5-klor-N-({(5S)-3-[3-nuor-4-(4-tert-butoksykarbonylpiperazin-l-yl)fenyl]-2-okso-13^ksazolidin-5-<y>l}inet<y>l)-2-tiofenkarboksarnid
oppnås analogt fra (5S)-5-(arninometyl)-3-E3-fluor-4-(4-tert-butoksykarbonylpiperazin-l-yl)fenyl)-l,3-oksazolidin-2-on (fremstilling se WO-A-93/23384, som allerede er blitt sitert).
Smp.: 184 °C;
Rf (SiQs, toluen/etylacetat 1:1) = 0,42.
Eksempel 11
5-klor-N-({(5S)0-[3-fluor-4-(piperazin-l-yl)fenyl]-2-okso-l,3-oksazolidin-5-yl}metyl)-2-tiofenkarboksamid
oppnås ved å reagere eksempel 12 med trifluoreddiksyremetylenklorid.
ICso-verdi = 140 nM;
<*>H-NMR [d«-DMSO]: 3,01-3,25 (m, 8H), 3,5-3,65 (m, 2H), 3,7-3,9 (m, 1H), 4,05-4,2 (m, 1H), 4,75-4,9 (m, 1H), 7,05-7,25 (m, 3H), 7,5 (dd, 1H), 7,7 (d, 1H), 8,4 (bred s, 1H), 9,0 (t, 1H).
Eksempel 12
5-Uor-N-[((5S)-3-(2,4^bipyridiriyl-5-yl)-2-okso-13-oksazolidin-5-yl)metyl]-2-tiofenkarboksamid
oppnås analogt fra (5S)-5-airiinometyI-3-(2,4'-bipyridinyl-5-yl)-2-okso-l,3-oksazolidin-2-on (fremstilling se EP-A-789 026).
Rf (Si02, etylacetat/etanol 1:2) = 0,6;
MS (ESI) 515 (M+H), Cl mønster.
Eksempel 13
5-klor-N-{[(5S)-2-oltsoO-(4-piperidinofenyl)-l^H3ltsazolidin-5-yl]metyl}-2-tiofenkarboksamid
oppnås fra 5-(hydroksymetyl)-3-(4-piperid^inofenyl)-l,3-oksazolidin-2-on (fremstilling se DE 2 708 236) etter mesylering, reaksjon med kaliumftalimid, hydrazinolyse og reaksjon med 5-klortiofen-2-karboksylsyre.
Rf (Si02, etylacetat/toluen 1:1) = 0,31;
Smp. 205 °C.
Eksempel 17
5-klor-N-({(5S)-2H>kso-3-[4-(2-okso-l-pyrrolidinyl)fenyl]-l,3-oksazolidin-5-yl}-metyl)-2-tiofenkarboksamid
Analogt med kjent synteseskjema (se S. J. Brickner et al., J. Med. Chem. 1996,39,673) gir l-(4-airunofenyl)pyrrolidin-2-on (fremstilling se Reppe et al., Justus Liebigs Ann. Chem.; 596; 1955; 209) etter reaksjon med benzyloksykarbonylklorid, fulgt av reaksjon med R-glysidylbutyrat, mesylering, reaksjon med kaliumftalimid, hydrazinolyse i metanol og reaksjon med 5-klortiofen-2-karboksylsyre, til slutt 5-klor-N-({(5S)-2-okso-3-[4-(2-okso- l-pyrrolidinyl)fenyl]-1,3-oksazolidin-5-yl} metyl)-2-tiofenkarboksamid. 5-klor-N-({ (5S)-2-okso-3-[4-(2-okso- l-pyrrolidinyl)-fenylj- l,3-oksazolidin-5-yl} metyl)-
2-tiofenkarboksamid oppnådd på denne måten har en ICso-verdi på 4 nM (testmetode for IC50-verdien ifølge eksempel A-l.a.l beskrevet ovenfor) "bestemmelse av inhibering av faktor Xa").
Smp.: 229 °C;
Rrverdi (Si02, toluen/etylacetat 1:1) = 0,05 (utgangsmateriale = 0,0);
MS (ESI): 442,0 (21 %, M+Na, Cl mønster), 420,0 (72 %, M+H, Cl mønster), 302,3 (12 %), 215 (52 %), 145 (100 %);
<l>H-NMR (de-DMSO, 300 MHz): 2,05 (m, 2H), 2,45 (m, 2H), 3,6 (t, 2H), 3,77-3,85 (m, 3H), 4,15 (t, 1H), 4,75-4,85 (m, 1H), 7,2 (d, 1H), 7,5 (d, 2H), 7,65 (d, 2H), 7,69 (d, 1H), 8,96 (t, 1H).
De enkelte trinnene i syntesen i eksempel 17 beskrevet ovenfor med hensyn til for-løpere, er som følger:
Ved -20 °C blir 4 g (22,7 mmol) l-(4-aminofenyl)pyrrolidin-2-on og 3,6 ml
(28,4 mmol) N,N-dimetylanilin i 107 ml tetrahydrofuran blandet forsiktig med 4,27 g (25,03 mmol) benzylklorformiat. Blandingen røres ved -20 °C i 30 min og varmes deretter til romtemperatur. 0,5 1 etylacetat tilsettes og den organiske fasen vaskes med 0,51 mettet NaCl-løsning. Den organiske fasen separeres fra og tørkes med MgS04 og løse-midlet fordampes under redusert trykk. Residuet tritureres med dietyleter og filtreres fra med sug. Dette gir 5,2 g (73,8 % av teoretisk) av benzyl-4-(2-okso-l-pyrrolidinyl)fenyl-karbamat som lysbeige krystaller med smeltepunkt 174 °C.
Ved 10 °C og under argon blir 1,47 g (16,66 mmol) isoamylalkohol i 200 ml tetrahydrofuran tilsatt dråpevis med 7,27 ml av en 2,5 M løsning av n-butyllitium (BuLi) i heksan, en ytterligere 8 ml BuLi-løsning kreves for at den tilsatte indikatoren N-benzyliden-benzylamin forandrer farge. Blandingen røres ved -10 °C i 10 min og avkjøles til -78 <*>C og en løsning av 4,7 g (15,14 mmol) benzyl-4-(2-okso-l-pyrrolidinyl)fenylkarbamat tilsettes sakte. Ytterligere 4 ml n-BuLi-løsning blir deretter tilsatt til fargen og indikatoren forandres til rosa. Blandingen røres ved -78 °C i 10 min, 2,62 g (18,17 mmol) R-glysidylbutyrat tilsettes og blandingen røres ved -78 °C i ytterligere 30 min.
Over natten tillates blandingen og varmes til romtemperatur, 200 ml vann tilsettes og THF-fraksjonen fordampes under redusert trykk. Det vandige residuet ekstraheres med etylacetat og den organiske fasen tørkes med MgS04 og fordampes under redusert trykk. Residuet tritureres med 500 ml dietyleter og de presipiterte krystaller filtreres fra med sug under redusert trykk.
Dette gir 3,76 g (90 % av teoretisk) av (5R)-5-(hydroksymetyl)-3-[4-(2-okso-l-pyr-rolidinyl)fenyl]-l,3-oksazolidin-2-on med smeltepunkt 148 °C med en Rf-verdi (Si02, toluen/etylacetat 1:1) på 0,04 (utgangsmateriale = 0,3).
Ved 0 °C blir 3,6 g (13,03 mmol) (5R)-5-(hydroksymetyl)-3-[4-(2-okso-l-pyrrolidinyl)-fenyl]-l,3-oksazolidin-2-on og 2,9 g (28,67 mmol) trietylamin først tilsatt med røring i 160 ml diklormetan. 1,79 g (15,64 mmol) metansulfonylklorid tilsettes med røring og blandingen røres ved 0 °C i 1,5 timer og deretter ved romtemperatur i 3 timer.
Reaksjonsblandingen vaskes med vann og den vandige fasen blir reekstrahert med metylenklorid. De kombinerte, organiske ekstraktene tørkes med MgS04 og konsentreres. Residuet (1,67 g) blir deretter løst i 70 ml acetonitril og blandet med 2,62 g (14,16 mmol) kaliumftalimid og rørt i et lukket kar ved 180 °C i en mikrobølgeovn i 45 minutter.
Blandingen filtreres fra uløselige residuer, filtratet fordampes under redusert trykk og residuet (1,9 g) løses i metanol og blandes med 0,47 g (9,37 mmol) hydrazinhydrat. Blandingen kokes i 2 timer og avkjøles, blandes med mettet natriumbikarbonatløsning og ekstraheres seks ganger med totalt 21 metylenklorid. De kombinerte, organiske ekstraktene av det urene (5S)-5-(aminometyl)-3-[4-(2-okso-l-pyrrolidinyl)fenyl]-l,3-oksazolidin-2-on tørkes med MgSO* og konsentreres under redusert trykk.
Sluttproduktet, 5-klor-N-({(5S)-2-okso-3-[4-(2-okso-l-pyrrolidinyl)fenyl]-l,3-oksazolidin-5-yl}metyl)-2-tiofenkarboksamid, fremstilles ved å løse opp 0,32 g (1,16 mmol) av (5S)-5-(aminometyl)-3-[4-(2-okso-l-pyrrolidinyl)fenyl]-l,3-oksa-zolidin-2-on fremstilt ovenfor, 5-klortiofen-2-karboksylsyre (0,19 g; 1,16 mmol) og 1-hydroksy-lH-benzotriazolhydrat (HOBT) (0,23 g, 1,51 mmol) i 7,6 ml DMF. 0,29 g (1,51 mmol) N'-(3-dimetylaminopropyl)-N-etylkarbodiimid (EDCI) tilsettes og 0,3 g (0,4 ml; 2,32 mmol, 2 ekvivalenter) diisopropyletylamin (DDEA) tilsettes dråpevis ved romtemperatur. Blandingen røres ved romtemperatur over natten.
Blandingen fordampes til tørrhet under redusert trykk og residuet løses i 3 ml DMSO og kromatograferes på en RP-MPLC ved anvendelse av acetonitril/vann/0,5 % TFA-gradient. Fra de passende fraksjonene blir acetonitrilfraksjonen fordampet og den presipiterte forbindelsen filtrert fra med sug. Dette gir 0,19 g (39 % av teoretisk) av målforbindelsen.
Følgende forbindelser ble fremstilt på analog måte:
Eksempel 18
5-klor-N-({(5S)-2-okso-3-[4-(l-pyrroUdinyl)fenyl]-l,3-oksazoUdin-5-yl}metyl)-2-tiofenkarboksamid
Analogt med eksempel 17,4-pyrrolidin-l-yl-anilin (Reppe et al., Justus Liebigs Ann. Chem.; 596; 1955; 151) gir forbindelsen 5-klor-N-({(5S)-2-okso-3-[4-(l-pyrrolidinyl)-fenyl] -1,3-oksazolidin-5-yl} metyl )-2-tiofenkarboksamid.
IC50 = 40nM;
Smp.: 216 °C;
Rrverdi (Si02, toluen/etylacetat 1:1) = 0,31 [utgangsmateriale = 0,0].
Eksempel 19
5-klor-N-({(5S)-2-okso-3-[4<dietylarn^ tiofenkarboksamid
Analogt gir N,N-dietylfenyl-l,4-diamin (US-A-2 811 555; 1955) forbindelsen 5-klor-N-({(5S)-2-okso-3-[4-(dietylamino)fenyl]-l,3-ozolidin-5-yl}metyl)-2-tiofenkarboksamid.
IC50 = 270nM;
Smp.: 181 °C;
Ri-verdi (Si02, toluen/etylacetat 1:1) = 0,25 [utgangsmateriale = 0,0].
Eksempel 36
5-klor-N-({(5S)-3-[2-metyl-4-(4-morfolinyl)fenyl]-2-okso-13-oksazolidin-5-yl}-metyl)-2*dofenkarboksamid
Ved å starte fra 2-metyl-4-(4-morfolinyl)anilin (J. E. Lu Valle et al., /. Am. Chem. Soc. 1948,70,2223): MS (ESI): m/z (%) = 436 ([M+H]<+>, 100), Cl mønster;
HPLC (fremgangsmåte 1): rt (%) = 3,77 (98);
IC50<:> 1,26 u.M.
Eksempel 37
5-klor-N-{[(5S)-3-(3-klor-4-mofrolinofenyl)-2-okso-l,3-oksazolidm-5-yl]metyl}-2-tiofenkarboksamid
Ved å starte fra 3-klor-4-(4-morfolinyl)anilin (H. R. Snyder et al., J. Pharm. Sei. 1977, 66,1204): MS (ESI): m/z (%) = 456 ([M+H]+, 100), Cl2 mønster;
HPLC (fremgangsmåte 2): rt (%) = 4,31 (100);
IC50: 33 nM.
Eksempel 38
5-klor-N-({<5S)-3-[4-<4-mofrolinykul^ metyl)-2-tiofenkarboksamid
Ved å starte fra 4-(4-morfolinylsulfonyl)anilin (Adams et al, 7. Am. Chem. Soc. 1939, 61,2342): MS (ESI): m/z (%) = 486 ([M+H]<+>, 100), Cl mønster;
HPLC (fremgangsmåte 3): rt (%) = 4,07 (100);
IC5o: 2 \ iM.
Eksempel 39
5-klor-N-({(5S)-3-[4-(l-azetidinylsulfonyl)fenyl]-2-okso-l^-oksazolidin-5-yl}-metyl)-2-tiofenkarboksamid
Ved å starte fra 4-(l-azetidinylsulfonyl)anilin:
MS (DCI, NH3): m/z (%) = 473 ([M+NH4]<+>, 100), Cl mønster;
HPLC (fremgangsmåte 3): rt (%) = 4,10 (100);
IC50: 0,84 nM.
Eksempel 40
5-klor-N-[((5S)-3-{4-[(dimetylamino)suIfonyl]fenyl}-2-okso-l,3-oksazolidin-5-yl)-metyl]-2-tiofenkarboksamid
Ved å starte fra 4-amino-N,N-dimetylbenzensulfonamid (I. K. Khanna et al., J. Med. Chem., 1997,40, 1619): MS (ESI): m/z (%) = 444 ([M+H]<+>, 100), Cl mønster;
HPLC (fremgangsmåte 3): rt (%) = 4,22 (100);
IC50: 90 nM
Generell fremgangsmåte for acylering av 5-(aminometyl)-3-[4-(2-okso-l-pyrroli-dinyl)fenyl]-l,3-oksazolidin-2-on med karbonylklorider
Under argon og ved romtemperatur ble en ca. 0,1 molar løsning av 5-(aminometyl)-3-[4-(2-okso-l-pyrrolidinyl)fenyl]-l,3-oksazolidin-2-on (fra eksempel 45) (1,0 ekv.) og absolutt pyridin (ca. 6 ekv.) i absolutt diklormetan tilsatt dråpevis til det passende syrekloridet (2,5 ekv.). Denne blandingen ble rørt ved romtemperatur i ca. 4 timer og ca.
5,5 ekv. PS-trisamin (Argonaut Technologies) ble deretter tilsatt. Suspensjonen ble rørt forsiktig i 2 timer, fortynnet med diklormetan/DMF (3:1) og deretter filtrert (harpiksen vaskes med diklormetan/DMF) og filtratet konsentreres. Hvis hensiktsmessig blir det oppnådde produktet renset ved preparativ RP-HPLC.
Følgende forbindelser ble fremstilt på analog måte:
Eksempel 41
NK{2Hjkso-344<2M>kso-l-pyiTolidinyl)fenyl]-l^-oksa2oUdin-5-yl}metyl)-2-tiofenkarboksamid
LC-MS (fremgangsmåte 6): m/z (%) = 386 (M+H, 100);
LC-MS: rt (%) = 3,04 (100);
IC50<:> 1,3 uM.
Generell fremgangsmåte for fremstilling av acylderivater med utgangspunkt i 5-(aminometyl)-3-[4-(2-okso-l-pyrrolidinyl)fenyl]-l,3-oksazolidin-2-on og karboksylsyrer
Den passende karboksylsyren (ca. 2 ekv.) og en blanding av absolutt diklormetan/DMF (ca. 9:1) tilsettes til 2,9 ekv. harpiksbundet karbodiimid (PS-karbodiimid, Argonaut Technologies). Blandingen ristes forsiktig ved romtemperatur i 15 min og 5-(amino-metyl)-3-[4-(2-okso-l-pyrrolidinyl)fenyl]-l,3-oksazolidin-2-on (fra eksempel 45)
(1,0 ekv.) blir deretter tilsatt og blandingen ristes over natten, hvoretter harpiksen blir filtrert fra (og vasket med diklormetan) og filtratet konsentreres. Hvis hensiktsmessig blir produktet renset med preparativ RP-HPLC.
Følgende forbindelser ble fremstilt på analog måte:
Eksempel 42
5-Metyl-N-({2-okso-3-[4-(2-okso-l-pyrrolidinyl)fenyl]-l,3-oksazolidin-5-yl}metyl)-2-tiofenkarboksamid
LC-MS: m/z (%) = 400 (M+H, 100);
LC-MS (fremgangsmåte 6): rt (%) = 3,23 (100);
IC50: 0,16 U.M.
Eksempel 43
5-brom-N-({2-okso-3-[4-(2-okso-l-pyrrolidinyl)fenyl]-l,3-oksazolidin-5-yl}metyl)-2-tiofenkarboksamid
LC-MS: m/z (%) = 466 (M+H, 100);
LC-MS (fremgangsmåte 5): rt (%) = 3,48 (78);
IC50: 0,014 uM.
Eksempel 44
5-klor-N-({(5S)-2-okso-3-[4-(3-okso-4-morfolinyl)fenyl]-l,3-oksazolidin-5-yl}-metyl)-2-tiofenkarboksamid
a) 2-((2R)-2-hydroksy-3-{[4K3-okso-4-morfolinyl)fenyI]anuno}propyl)-lH- isoindol-13(2H)-dion: En suspensjon av 2-[(2S)-2-oksiranylmetyl]-lH-isoindol-l,3(2H)-dion (A. Gutcait et al., TetrahedronAsym. 1996,7,1641), (5,68 g, 27,9 mmol) og 4-(4-aminofenyl)-3-mor-folinon (5,37 g, 27,9 mmol) i etanol/vann (9:1,140 ml) reflukseres i 14 timer (presipitatet løses etter noe tid og danner et nytt presipitat). Presipitatet (ønsket produkt) filtreres fira, vaskes tre ganger med dietyleter og tørkes. De kombinerte morlutene konsentreres under redusert trykk og etter tilsetting av en andre porsjon 2-[(2S)-2-oksiranyl-metyl]-lH-isoindol-l,3(2H)-dion (2,84 g, 14,0 mmol) suspenderes i etanol/vann (9:1, 70 ml) og reflukseres i 13 timer (presipitatet løses etter noe tid og det dannes et nytt pre-
sipitat). Presipitatet (ønsket produkt) filtreres fra, vaskes tre ganger med dietyleter og tørkes. Totalt utbytte: 10,14 g, 92 % av teoretisk.
MS (ESI): m/z (%) = 418 ([M+Na]<+>, 84), 396 ([M+H]<+>, 93);
HPLC (fremgangsmåte 3): rt (%) = 3,34 (100).
b) 2-({(5S)-2-oltsoO-[4-(3-okso-4-morfolinyl)fenyl]-13-oksazolidin-5-yl}rnetyl)- lH-isoindoI-U(2H)-dion: Under argon og ved romtemperatur blir N,NMearbonyldiinudazol (2,94 g, 18,1 mmol) og dimetylaminopyridin (en katalytisk mengde) tilsatt til en suspensjon av amino-alkoholen (3,58 g, 9,05 mmol) i tetrahydrofuran (90 ml). Reaksjonssuspensjonen røres ved 60 °C i 12 timer (presipitatet løses og dannes igjen etter noe tid), blandes med en andre porsjon N,N'-karbonyldiimidazol (2,94 g, 18,1 mmol) og røres ved 60 °C i ytterligere 12 timer. Presipitatet (ønsket produkt) filtreres fra, vaskes med tetrahydrofuran og tørkes. Filtratet konsentreres under redusert trykk og det ytterligere produkt renses ved flashkromatografi (diklormetan/metanol-blandinger). Totalt utbytte: 3,32 g, 87 % av teoretisk.
MS (ESI): m/z (%) = 422 ([M+H]\ 100);
HPLC (fremgangsmåte 4): rt (%) - 3,37 (100).
c) 5-klor-N-({(5S)-2-okso-3-[4-(3-okso-4-morfolinyl)fenyl]-l,3-oksazolidin-5- yl}metyl)-2-tiofenkarboksamid: Ved romtemperatur blir metylamin (40 % sterk i vann, 10,2 ml, 0,142 mol) dråpevis tilsatt til en suspensjon av oksazolidinonet (4,45 g, 10,6 mmol) i etanol (102 ml). Reaksjonsblandingen reflukseres i 1 time og konsentreres under redusert trykk. Det urene produktet anvendes uten ytterligere rensing i neste reaksjon. Under argon og ved 0 °C blir 5-klortiofen-2-karbonylklorid (2,29 g, 12,7 mmol) dråpevis tilsatt til en løsning av aminet i pyridin (90 ml). Iskjøling fjernes og reaksjonsblandingen røres ved romtemperatur i 1 time og blandes med vann. Diklormetan tilsettes og fasene separeres og den vandige fasen blir deretter ekstrahert med diklormetan. De kombinerte, organiske fasene tørkes (natriumsulfat), filtreres og konsentreres under redusert trykk. Det ønskede produktet renses ved flashkromatografi (diklormetan/metanolblandinger). Totalt utbytte: 3,92 g, 86 % av teoretisk.
Smp.: 232-233 °C;
<*>H NMR (DMSO-d<6>,200 MHz): 9,05-8,90 (t, J = 5,8 Hz, 1H), 7,70 (d, J = 4,1 Hz, 1H), 7,56 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,41 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,20 (d, J = 4,1 Hz, 1H), 4,93-4,75 (m, 1H), 4,27-4,12 (m, 3H), 4,02-3,91 (m, 2H), 3,91-3,79 (dd, J = 6,1 Hz, 9,2 Hz, 1H), 3,76-3,66 (m, 2H), 3,66-3,54 (m, 2H);
MS (ESI): m/z (%) = 436 ([M+H]<+>, 100, Cl mønster);
HPLC (fremgangsmåte 2): rt (%) = 3,60 (100);
[a]<21>D <=><->38 ° (c 0,2985, DMSO); ee: 99 %.
IC5o: 0,7 nM.
Følgende forbindelser ble fremstilt på analog måte:
Eksempel 45
5-metyl-N-({(5S)-2-okso-344-(3^kso-4-morfolinyl)fenyl]-l,3-oksazolidin-5-yl}-metyl)-2-tiofenkarboksamid
MS (ESI): m/z (%) = 831 ([2M+H]<+>, 100), 416 ([M+H]<+>, 66);
HPLC (fremgangsmåte 3): rt (%) = 3,65 (100);
IC50: 4,2 nM
Eksempel 46
5-brom-N-({(5S)-2-okso-3-[4-(3-okso-4-morfoluiyI)fenyl]-1^3-oksazolidin-5-yl}-metyl)-2-tiofenkarboksamid
MS (ESI): m/z (%) = 480 ([M+H]<+>, 100, Br mønster);
HPLC (fremgangsmåte 3): rt (%) = 3,87 (100);
IC50:0,3 nM.
Eksempel 47
5-klor-N-{[(5S)0-(3-isopropyl-2-okso-2r3-dihydro-l,3-benzoksazol-6-yl)-2-okso-l,3-oksazolidin-5-yl]metyl}-2-tiofenkarboksamid
200 mg (0,61 mmol) av 6-[(5S)-5-(aminometyl)-2-okso-l,3-oksazolidin-3-yl]-3-iso-propyl-l,3-benzoksazol-2(3H)-on-hydroklorid (EP 738726) suspenderes i 5 ml tetrahydrofuran og blandes med 0,26 ml (1,83 mmol) trietylamin og 132 mg (0,73 mmol) av 5-klortiofen-2-karbonylklorid. Reaksjonsblandingen røres ved romtemperatur over natten og konsentreres deretter. Produktet isoleres ved kolonnekromatografi (silikagel, metylenklorid/etanol = 50/1 til 20/1). Dette gir 115 mg (43 % av teoretisk) av ønsket forbindelse.
MS (ESI): m/z (%) = 436 (M+H, 100);
HPLC (fremgangsmåte 4): rt = 3,78 min.
Følgende forbindelser ble fremstilt på analog måte:
Eksemplene 20 til 30 og 58 til 139 nedenfor refererer til fremgangsmåtevariant [B] og eksemplene 20 og 21 beskriver fremstilling av forløpere.
Eksempel 20
Fremstilling av N-allyl-5-klor-2-tiofenkarboksamid
En isavkjølt løsning av 2,63 ml (35 mmol) allylamin i 14,2 ml absolutt pyridin og
14,2 ml absolutt THF blandes dråpevis med 5-klor-tiofen-2-karbonylklorid (7,61 g,
42 mmol). Iskjølingen fjernes og blandingen røres ved romtemperatur i 3 timer og blir deretter konsentrert under redusert trykk. Residuet blandes med vann og det faste stoffet filtreres fra. Det urene produktet renses ved flashkromatografi over silikagel (diklormetan).
Utbytte: 7,20 g (99 % av teoretisk);
MS (DCL NH4): m/z (%) = 219 (M+NH4, 100), 202 (M+H, 32);
HPLC (fremgangsmåte 1): rt (%) = 3,96 min (98,9).
Eksempel 21
Fremstilling av 5-klor-N-(2-oksiranylmetyl)-2-tlofenkarboksamid
En avkjølt løsning av 2,0 g (9,92 mmol) av N-allyl-5-klor-2-tiofenkarboksarnid i 10 ml diklormetan blandes med meta-klorperbenzosyre (3,83 g, ca. 60 % sterk). Blandingen røres over natten, hvorved den varmes til romtemperatur og blir deretter vasket med 10 % natriumhydrogensulfatløsning (tre ganger). Den organiske fase vaskes med mettet natriumbikarbonatløsning (to ganger) og med mettet natriumkloirdløsning, tørkes over magnesiumsulfat og konsentreres. Produktet renses med silikagelkromatografi (cykloheksan/etylacetat 1:1).
Utbytte: 837 mg (39 % av teoretisk);
MS (DCL NH4): m/z (%) = 253 (M+NH4,100), 218 (M+H, 80);
HPLC (fremgangsmåte 1): rt (%) = 3,69 min (ca. 80).
Generell fremgangsmåte ved fremstilling av substituerte N-(3-amino-2-hydroksy-propyl)-5-klor-2-tiofenkarboksamidderivater ved å starte fra 5-klor-N-(2-oksira-nylmetyl)-2-tiofenkarboksamid
Ved romtemperatur eller ved temperaturer opp til 80 °C blir 5-klor-N-(2-oksiranyl-metyl)-2-tiofenkarboksamid (1,0 ekv.) tilsatt litt av gangen til en løsning av det primære aminet eller anilinderivatet (1,5 til 2,5 ekv.) i 1,4-dioksan, 1,4-dioksan/vannblandinger eller etanol, etanol/vannblandinger (ca. 0,3 til 1,0 mol/l). Blandingen røres i 2 til 6 timer og blir deretter konsentrert. Fra reaksjonsblandingen kan produktet isoleres ved silikagelkromatografi (sykloheksan/etylacetatblandinger, diklormetan/metanolblandinger eller diklonnetan/metanol/trietylarninblandinger).
Følgende forbindelser ble fremstilt på analog måte:
Eksempel 22
N-[3-(benzylammo)-2-h<y>droks<y>pro<p>yl]-5-ldor-2-tiofenlrarboksamid
MS (ESI): m/z (%) = 325 (M+H, 100);
HPLC (fremgangsmåte 1): rt (%) = 3,87 min (97,9).
Eksempel 23
5-klor-N-[3-(3-cyanoanilino)-2-hydroksypropyl]-2-tiofenkarboksarnid
MS (ESI): m/z (%) = 336 (M+H, 100);
HPLC (fremgangsmåte 2): rt (%) = 4,04 min (100).
Eksempel 24
5-klor-N-[3-(4-cyanoanUino)-2-hydrol(sypropyl]-2-tiofenkarboksamid
MS (ESI): m/z (%) = 336 (M+H, 100);
HPLC (fremgangsmåte 1): rt (%) = 4,12 min (100).
Eksempel 25
5-klor-N-{3-[4-(cyanometyl)aniHno]-2-hydroksypropyl}-2-tiofenkarboksamid
MS (ESI): m/z (%) = 350 (M+H, 100);
HPLC (fremgangsmåte 4): rt (%) = 3,60 min (95,4).
Eksempel 26
5-klor-N-{3-[3-(cyanometyI)anilino]-2-hydroksypropyl}-2-tiofenkarboksamid
MS (ESI): m/z (%) = 350 (M+H, 100);
HPLC (fremgangsmåte 4): rt (%) = 3,76 min (94,2).
Eksempel 58
tert-butyl-4-[(3-{[(5-klor-2-tienyl)karbonyl]airdno}-2-hydroksypropyl)amino]-benzylkarbamat
ved å starte fra tert-butyl-4-aminobenzylkarbamat ( Bioorg. Med. Chem. Lett. ; 1997; 1921-1926): MS (ES-pos): m/z (%) * 440 (M+H, 100), (ES-neg): m/z (%) = 438 (M-H, 100); HPLC (fremgangsmåte 1): rt (%) = 4,08 (100).
Eksempel 59
tert-butyI-4-[(3-{[(5-klor-24ienyl)karbonyl]amino}-2-hydorksypropyl)amino]-fenylkarbamat
ved å starte fra N-tert-butyloksykarbonyl-l,4-fenylendiamin:
MS (ESI): m/z (%) = 426 (M+H, 45), 370 (100);
HPLC (fremgangsmåte 1): rt (%) = 4,06 (100).
Eksempel 60
tert-butyl-2-hydroksy-3-{[4-(2H>kso-l-py^
ved å starte fra l-(4-aminofenyl)-2-pyrrolidinon ( Justus LiebigsAnn. Chem. ; 1955; 596; 204): MS (DCL NH3): m/z (%) = 350 (M+H, 100);
HPLC (fremgangsmåte 1): rt (%) = 3,57 (97).
Eksempel 61
5-klor-N-(3-{[3-fluor-4-(3-okso-4-morfolinyl)fenyl]amino}-2-hydroksypropyl)-2-tiofenkarboksamid
800 mg (3,8 mmol) 4-(4-amino-2-fluorfenyl)-3-morfolinon og 700 mg (3,22 mmol) 5-klor-N-(2-oksiranylmetyl)-2-tiofenkarboksarnid i 15 ml etanol og 1 ml vann varmes under refluks i 6 timer. Blandingen konsentreres under redusert trykk og behandles med etylacetat, presipiterte krystaller filtreres fra under sug og morluten kromatograferes noe som gir 276 mg (17 % av teoretisk) av målforbindelsen.
Rf (etylacetat): 0,25.
Eksempel 62
(N-(3-anilino-2-hydroksypropyl)-5-idor-2-tiofenkarboksamid
ved å starte fra anilin:
MS (DCI, NH3): m/z (%) = 311 ([M+H]* 100), Cl mønster;
HPLC (fremgangsmåte 3): rt (%) = 3,79 (100).
Eksempel 63
5-klor-N-(2-hydroksy>3-{[4-(3K>kso^-morfolinyl)fenyl]amino}propyl)-2-tiofenkarboksamid
ved å starte fra 4-(4-aminofenyl)-3-morfoIinon:
MS (ESI): m/z (%) = 410 ([M+H]<+>, 50), Cl mønster;
HPLC (fremgangsmåte 3): rt (%) = 3,58 (100).
Eksempel 64
N-[3-({4-[aætyl(cyklopropyl)amino^ tiofenkarboksamid
ved å starte fra N-(4-aminofenyl)-N-syklopropylacetarnid:
MS (ESI): m/z (%) = 408 ([M+H]<+>, 100), Cl mønster;
HPLC (fremgangsmåte 3): rt (%) = 3,77 (100).
Eksempel 65
N-[3-({4-[acetyl(metyl)amino]fenyl}amino)-2-hydroksypropyl]-5-klor-2-tiofenkarboksamid
ved å starte fra N-(4-aminofenyl)-N-metylacetamid:
MS (ESI): m/z (%) = 382 (M+H, 100);
HPLC (fremgangsmåte 4): rt = 3,31 min.
Eksempel 66
5-klor-N-(2-hydroksy-3-{[4-(lH-l^,3-triazol-l-yl)fenyl]amino}propyl)-2-tiofenkarboksamid
ved å starte fra 4-(lH-l,2,3-triazol-l-yl)anilin (Bouchet et al.; J. Chem. Soc. Perkin Trans. 2; 1974; 449): MS (ESI): m/z (%) = 378 (M+H, 100);
HPLC (fremgangsmåte 4): rt = 3,55 min.
Eksempel 67
tert-butyl-l-{4-[(3-{[(5-klor-2-tienyl)karbonyl]amino}-2-hydroksypropyl)-amino]fenyl}-L-prolinat
MS (ESI): m/z (%) = 480 (M+H, 100);
HPLC (fremgangsmåte 4): rt = 3,40 min.
Eksempel 68
l-{4-[(3-{[(5-klor-2-tienyl)karbonyl]amino}-2-hydit>ltsypropyl)amino]fenyl}-4-piperidinkarboksamid
MS (ESI): m/z (%) = 437 (M+H, 100);
HPLC (fremgangsmåte 4): rt = 2,39 min.
Eksempel 69
l-{4-[(3-{[(5-klor-2-tienyl)karbonyl]am piperidinkarboksamid
MS (ESI): m/z (%) = 437 (M+H, 100);
HPLC (fremgangsmåte 4): rt = 2,43 min.
Eksempel 70
5-klor-N-(2-hydroksy-3-{[4-(4-okso-l-piperidinyl)fenyl]amino}propyl)-2-tiofenkarboksamid
MS (ESI): m/z (%) = 408 (M+H, 100);
HPLC (fremgangsmåte 4): rt = 2,43 min.
Eksempel 71
1- {4-[(3-{[(5-klor-2-tienyl)karbonyl]aimno}-2-hydrolMypropyl)amino]fenyl}-L-prolinamid
MS (ESI): m/z (%) = 423 (M+H, 100);
HPLC (fremgangsmåte 4): rt = 2,51 min.
Eksempel 72
5-klor-N-[2-hydrt>ks<y>-3<{4-[3-(hydroksymetyl)-l-piperidinyl]fenyl}amino)propyl]-2- tiofenkarboksamid
MS (ESI): m/z (%) = 424 (M+H, 100);
HPLC (fremgangsmåte 4): rt = 2,43 min.
Eksempel 73
5-klor-N-[2-hydroksy-3H{4-[2-(hydroksymetyl)-l-piperidinyl]fenyl}amino)propyl]-2-tiofenkarboksamid
MS (ESI): m/z (%) = 424 (M+H, 100);
HPLC (fremgangsmåte 4): rt = 2,49 min.
Eksempel 74
Etyl-l-{4-[(3-{[(54dor-24ienyl)karbonyl]u 2-piperidinkarboksylat
MS (ESI): m/z (%) = 466 (M+H, 100);
HPLC (fremgangsmåte 4): rt = 3,02 min.
Eksempel 75
5-klor-N-[2-hydroksy-3-({4-[2-(hydroksymetyI)-l-pyirolidinyl]fenyl}amino)-propyl>2-tiofenkarboksamid
MS (ESI): m/z (%) = 410 (M+H, 100);
HPLC (fremgangsmåte 4): rt = 2,48 min.
Eksempel 76
5-klor-N-(2-hydroksy*3-{[4-(2-metylheksahydro-5H-pyrrolo[3)4-d]isoksazol-5-yl)-fenyl]amino}propyl)-2-tiofenkarboksamid
MS (ESI): m/z (%) = 437 (M+H, 100);
HPLC (fremgangsmåte 5): rt = 1,74 min.
Eksempel 77
5-klor-N-(2-hydroksyO-{[4-(l-pyrrolidinyl)-3-(trilfuoi^etyl)fenyl]amino}propyl)-2-tiofenkarboksamid
MS (ESI): m/z (%) = 448 (M+H, 100);
HPLC (fremgangsmåte 4): rt = 3,30 min.
Eksempel 78
5-klor-N-(2-hydroksy-3-{[4-(2-okso*l-pyrrolidinyl)-3-(trifluormetyl)fenyl]amino}-propyl)-2-tiofenkarboksamid
MS (ESI): m/z (%) = 462 (M+H, 100);
HPLC (fremgangsmåte 4): rt = 3,50 min.
Eksempel 79
5-klor-N-(3-{[3-klor-4-(3-okso-4-morfoH tiofenkarboksamid
MS (ESI): m/z (%) = 444 (M+H, 100);
HPLC (fremgangsmåte 4): rt = 3,26 min.
Eksempel 80
5-kior-N-(2-hydroksy-3-{[4-(3-okso-4-mofrolinyl)-3-^ propyl)-2-tiofenkarboksamid
MS (ESI): m/z (%) = 478 (M+H, 100);
HPLC (fremgangsmåte 4): rt = 3,37 min.
Eksempel 81
5-klor-N-(2-hydroksy-3-{[3-metyl-4-(3-okso-4-mofrolmyl)fenyI]amino}propyl)-2-tiofenkarboksamid
MS (ESI): m/z (%) = 424 (M+H, 100);
HPLC (fremgangsmåte 4): rt = 2,86 min.
Eksempel 82
5-klor-N-(3-{[3-cyano^-(3H>lcso-4-morfolinyl)fenyl]amino}-2-hydroksypropyl)-2-tiofenkarboksamid
MS (ESI): m/z (%) = 435 (M+H, 100);
HPLC (fremgangsmåte 4): rt = 3,10 min.
Eksempel 83
S-klor-N-tS-ftS-klor^-tl-pyrrolidinyOfenyllaniinol^-hydroksypropyO^-tiofenkarboksamid
MS (ESI): m/z (%) =414 (M+H, 100);
HPLC (fremgangsmåte 4): rt = 2,49 min.
Eksempel 84
5-klor-N-(3-{[3-klor-4-(2-okso-l-pyrrolidinyl)fenyl]aim^ tiofenkarboksamid
MS (ESI): m/z (%) = 428 (M+H, 100);
HPLC (fremgangsmåte 4): rt = 3,39 min.
Eksempel 85
5-klor-N-(3-{[3,5-dimetyI-4-(3-okso-4-mofrolinyl)fenyI]amino}-2-hydroksypropyl)-2-tiofenkarboksamid
MS (ESI): m/z (%) = 438 (M+H, 100);
HPLC (fremgangsmåte 4): rt = 2,84 min.
Eksempel 86
N-(3-{[3-(ammokarbonyl)^(4-morfolinyl)fenyl]amino}-2-hydroksypropyl)-5-klor-2-tiofeiikarboksamid
MS (ESI): m/z (%) = 439 (M+H, 100);
HPLC (fremgangsmåte 4): rt = 2,32 min.
Eksempel 87
5-klor-N-(2-hydroksy-3-{[3-metoksy-4-(4-morfoUnyl)fenyt]amino}propyl)-2-tiofenkarboksamid
MS (ESI): m/z (%) = 426 (M+H, 100);
HPLC (fremgangsmåte 4): rt = 2,32 min.
Eksempel 88
N-(3-{[3-acetyl-4-(4-morfolinyl)fenyl]amino}-2-hydroksypropyl)-5-klor-2-tiofenkarboksamid
MS (ESI): m/z (%) = 438 (M+H, 100);
HPLC (fremgangsmåte 4): rt = 2,46 min.
Eksempel 89
N-(3-{[3-anuno^-(3-okso-4-morfolm^ tiofenkarboksamid
MS (ESI): m/z (%) = 425 (M+H, 100);
HPLC (fremgangsmåte 4): rt = 2,45 min.
Eksempel 90
5-ldor-N-(3-{[3.klor-4K2-metyl-3-okso-4-morfoUnyl)fenyl]arnino}-2-hydroksy-propyl)-2-tiofenkarboksamid
MS (ESI): m/z (%) = 458 (M+H, 100);
HPLC (fremgangsmåte 4): rt = 3,44 min.
Eksempel 91
5-klor-N-(3-{[3-klor-4-(2-metyl-5-okso-4-morfolinyl)fenyl]amino}-2-hydroksy-propyl)-2-tiofenkarboksamid
MS (ESI): m/z (%) = 458 (M+H, 100);
HPLC (fremgangsmåte 4): rt = 3,48 min.
Eksempel 91a
5-klor-N-[2-hydroksy-3<{44(3-okso4-morfolinyl)metyl]fenyl}amino)propyi]-2-tiofenkarboksamid
ved å starte fra 4-(4-aminobenzyl)-3-morfolinon (Surrey et al,; J. Amer. Chem. Soc; 77; 1955; 633): MS (ESI): m/z (%) = 424 (M+H, 100);
HPLC (fremgangsmåte 4): rt = 2,66 min.
Generell fremgangsmåte for fremstilling av 3-substituerte 5-klor-N-[(2-okso-l,3-oksazolidin-5-yl)metyl]-2-tiofenkarboksamidderivater med utgangspunkt i substituerte N-(3-aniino-2-hydTOksyporpyl)-5-klor-2-tiofenkarbolcsamidderivater
Ved romtemperatur ble karbodiimidazol (1,2 til 1,8 ekv.) eller et tilsvarende fosgen tilsvarende fosgenekvivalent tilsatt til en løsning av det substituerte N-(3-amino-2-hydroksypropyl)-5-klor-2-tiofenkarboksamidderivatet (1,0 ekv.) i absolutt THF (ca.
0,1 mol/l). Ved romtemperatur eller hvis hensiktsmessig ved hevet temperatur (opp til 70 °C), røres blandingen i 2 til 18 timer og konsentreres deretter under redusert trykk. Produktet kan renses med silikagelkromatografi (diklormetan/metanolblandinger eller sykloheksan/etylacetatblandinger).
Følgende forbindelser ble fremstilt på analog måte:
Eksempel 27
N-[(3-benzyl-2-okso-13-oluazolidin-5-yl)metyl]-5-klor-2-tiofenkarboksamid
MS (DCL NH4): m/z (%) = 372 (M+Na, 100), 351 (M+H, 45);
HPLC (fremgangsmåte 1): rt (%) = 4,33 min (100).
Eksempel 28
5-klor-N-{[3-(3-cyanofenyl)-2-okso-L3-oksazolidin-5-yl]metyl}-2-tiofenkarboksamid
MS (DCL NH4): m/z (%) = 362 (M+H, 42), 145 (100);
HPLC (fremgangsmåte 2): rt (%) = 4,13 min (100).
Eksempel 29
5-klor-N-({3-[4-(cyanometyl)fenyl]-2-okso-l,3-oksazolidin-5-yl}metyl)-2-tiofenkarboksamid
MS (ESI): m/z (%) = 376 (M+H, 100);
HPLC (fremgangsmåte 4): rt = 4,12 min.
Eksempel 30
5-klor-N-({3-[3-(cyanometyl)fenyl]-2-okso-l,3-oksazolidin-5-yl}metyl)-2-tiofenkarboksamid
MS (ESI): m/z (%) = 376 (M+H, 100);
HPLC (fremgangsmåte 4): rt = 4,17 min.
Eksempel 92
tert-butyl-4-[5-({[(5-klor-2-tienyl)karbonyl]amino}metyl)-2-okso-l,3-oksazolidin-3-yl]benzylkarbamat
ved å starte fra eksempel 58:
MS (ESI): m/z (%) = 488 (M+Na, 23), 349 (100);
HPLC (fremgangsmåte 1): rt (%) = 4,51 (98,5).
Eksempel 93
tert-butyl-4-[5-({[(5-klor-2-tienyl)karbonyl]arnino}metyl)-2-okso-l,3-oksazolidin-3-yljfenylkarbamat
ved å starte fra eksempel 59:
MS (ESI): m/z (%) = 493 (M+Na, 70), 452 (M+H, 10), 395 (100);
HPLC (fremgangsmåte 1): rt (%) = 4,41 (100).
Eksempel 94
tert-butyl-2-okso-3-[4-(2-okso-l-pyrrolidinyl)fenyl]-l,3-oksazolidin-5-yl}metyl-karbamat
ved å starte fra eksempel 60:
MS (DCI, NH3): m/z (%) = 393 (M+NH4, 100);
HPLC (fremgangsmåte 3): rt (%) = 3,97 (100).
Eksempel 95
5-klor-N-({3-[3-fluor-4-(3-okso-4-morfolinyl)fenyl]-2K>kso-l,3-oksazolidin-5-yl}-metyl)-2-tiofenkarboksamid
260 mg (0,608 mmol) av 5-Wor-N-(3-{[3-fluor-4-(3-okso-4-morfoUnyl)fenyl]amino}-2-hydroksypropyl)-2-itofenkarboksarrrid (fra eksempel 61), 197 mg (1,22 mmol) karbo-nylimidazol og 7 mg dimetylaminopyridin i 20 ml dioksan kokes under refluks i S timer. 20 ml acetonitril blir deretter tilsatt og blandingen røres i et lukket kar i en mikrobølgeovn ved 180 °C i 30 min. Løsningen konsentreres ved anvendelse av rota-sjonsfordampning og kromatografi på en RP-HPLC-kolonne. Dette gir 53 mg (19 % av teoretisk) av målforbindelsen.
NMR (300 MHz, dVDMSO): 6<*> = 3,6-3,7 (m, 4H), 3,85 (dd, 1H), 3,95 (m, 2H), 4,2
(m, 1H), 4,21 (s, 2H), 4,85 (m, 1H), 4,18 (s, 2H), 7,19 (d, 1H, tiofen), 7,35 (dd, 1H), 7,45 (t, 1H), 7,55 (dd, 1H), 7,67 (d, 1H, tiofen), 8,95 (t, 1H, CONH).
Eksempel 96
5-klor-N-[(2-okso-3-fenyl-l>3-oksazolidin-5-yl)metyl]-2-tiofenkarboksamid
ved å starte fra eksempel 62:
MS (ESI): m/z (%) = 359 ([M+Naf, 71), 337 ([M+H]<+>, 100), Cl mønster;
HPLC (fremgangsmåte 3): rt (%) = 4,39 (100);
IC50<:> 2 uM
Eksempel 97
5-klor-N-({2-okso-3-[4-(3K)kso-4-morfolinyl)fenyl]-l>oksazolidin-5-yl}metyl)-2-tiofenkarboksamid
ved å starte fra eksempel 63:
MS (ESI): m/z (%) = 458 ([M+Na]<+>, 66), 436 ([M+H]<+>, 100), Cl mønster;
HPLC (fremgangsmåte 3): rt (%) = 3,89 (100);
IC50: 1,4 nM.
Eksempel 98
N-[(3-{4-[acetyl(cyklopropyl)amino]fenyI}-2-okso-l^-oksazolidin-5-yl)metyl]-5-klor-2-tiofenkarboksamid
ved å starte fra eksempel 64:
MS (ESI): m/z (%) = 456 ([M+Na]<+>, 55), 434 ([M+H]<+>, 100), Cl mønster;
HPLC (fremgangsmåte 3): rt (%) = 4,05 (100).
IC50: 50 nM.
Eksempel 99
N-[(3-{4-[acetyl(metyl)aniirio]fenyl}-2-okso-l,3-oksazolidin-5-yl)metyl]-5-klor-2-tiofenkarboksamid
MS (ESI): m/z (%) = 408 (M+H, 30), 449 (M+H+MeCN, 100);
HPLC (fremgangsmåte 4): rt = 3,66 min.
Eksempel 100
5-klor-N-({2-okso-3-[4-(lH-lA3-tr^ tiofenkarboksamid
MS (ESI): m/z (%) = 404 (M+H, 45), 445 (M+H+MeCN, 100);
HPLC (fremgangsmåte 4): rt = 3,77 min.
Eksempel 101
Tert-butyl-l-{4-[5-({[(5-klor-2-tienyl)karbonyl]amino}metyl)-2-okso-l,3-oksa-zolidin-3-yl]fenyl}-l-prolinat
MS (ESI): m/z (%) = 450 (M+H-56,25), 506 (M+H, 100);
HPLC (fremgangsmåte 4): rt = 5,13 min.
Eksempel 102
l-{4-[5<{[(5-klor-2-tienyl)karbonyl]ainino}metyl)-2-okso-l,3-oksazolidin-3-yl]-fenyl}-4-piperiduikarboksamid
MS (ESI): m/z (%) = 463 (M+H, 100);
HPLC (fremgangsmåte 4): rt = 2,51 min.
Eksempel 103
l-{4-[5-({[(5-klor-2-tienyl)karbonyl]amino}metyl)-2-okso-lt3-oksazolidin-3-yl]-fenyI}-3-piperidinkarboksamid
MS (ESI): m/z (%) = 463 (M+H, 100);
HPLC (fremgangsmåte 4): rt = 2,67 min.
Eksempel 104
5-klor-N-({2-okso-3-[4-(4-okso-l-piperidinyl)fenyl]-l,3-oksazolidin-5-yl}metyl)-2-tiofenkarboksamid
MS (ESI): m/z (%) = 434 (M+H, 40), 452 (M+H+H20,100), 475 (M+H+MeCN, 60); HPLC (fremgangsmåte 4): rt = 3,44 min.
Eksempel 105
l-{4-[5K{[(5-klor-2-denyl)ltarbonyl]amino}metyl)-2-okso-l^-oksazolidin-3-yl]-fenyl}-L-prolinamid
MS (ESI): m/z (%) = 449 (M+H, 100);
HPLC (fremgangsmåte 4): rt = 3,54 min.
Eksempel 106
5-klor-N-[(3-{4-[3-<hydroksymetyl)-l-piDeridinyl]fenyl}-2-okso-13-oksazolidin-5-yl)metyl]-2-tiofenkarboksamid
MS (ESI): m/z (%) = 450 (M+H, 100);
HPLC (fremgangsmåte 5): rt = 2,53 min.
Eksempel 107
5-klor-N-[(3-{4-[2-(hydroksyme^ yl)metyl]-2-tiofenkarboksamid
MS (ESI): m/z (%) = 450 (M+H, 100);
HPLC (fremgangsmåte 5): rt = 2,32 min.
Eksempel 108
Etyl-l-{4-[5-({[(5-klor-2-Uenyl)karbonyl]amino}metyl)-2-okso-l,3-oksazolidin-3-yl]fenyl}-2-piperidinkarboksylat
MS (ESI): m/z (%) = 492 (M+H, 100);
HPLC (fremgangsmåte 5): rt = 4,35 min.
Eksempel 109
5-klor-N-[(3-{4-[2-(hydroksymetyl)-l-pyrrolidinyl]fenyl}-2-okso-l,3-oksazolidin-5-yl)metyl]-2-tiofenkarboksamid
MS (ESI): m/z (%) = 436 (M+H, 100);
HPLC (fremgangsmåte 4): rt = 2,98 min.
Eksempel 110
5-klor-N-({2-okso-3-[4-(l-pyrrolidinyl)-3-(trifluormetyl)fenyl]-13-oksazolidin-5-yl}metyl)-2-tiofenkarboksamid
MS (ESI): m/z (%) = 474 (M+H, 100);
HPLC (fremgangsmåte 4): rt = 4,63 min.
Eksempel 111
5-klor-N-({3-[4-{2-metylheksahydro-5H-pyrrolo[3,4-d]isoksazol-5-yl)fenyl]-2-okso-l,3-oksazolidin-5-yl}metyl)-2-rjofenkarboksamid
MS (ESI): m/z (%) «= 463 (M+H, 100);
HPLC (fremgangsmåte 4): rt = 2,56 min.
Eksempel 112
5-klor-N-({2-okso-3-[4<2-okso4 zolidin-5-yl}metyl)-2-tiofenkarboksamid
MS (ESI): m/z (%) = 488 (M+H, 100);
HPLC (fremgangsmåte 4): rt = 3,64 min.
Eksempel 113
5-klor-N-({3-[3-klor-4-(3-okso-4-morfolinyl)fenyl]-2-okso-l,3-oksazolidin-5-yl}-metyl)-2-tiofenkarboksamid
MS (ESI): m/z (%) = 470 (M+H, 100);
HPLC (fremgangsmåte 4): rt = 3,41 min.
Eksempel 114
5-klor-N-({2-okso-3-[4-(3-okso-4-morfoUnyl)-3-(trifluormetyl)fenyl]-l,3-oksa-zolidin-5-yl}metyl)-2-tiofenkarboksamid
MS (ESI): m/z (%) = 504 (M+H, 100);
HPLC (fremgangsmåte 4): rt = 3,55 min.
Eksempel 115
5-klor-N-({3-[3-metyl-4-(3-okso-4-morfolinyl)fenyl]-2-okso-lT3-oksazoUdin-5-yU-metyl)-2-tiofenkarboksamid
MS (ESI): m/z (%) = 450 (M+H, 100);
HPLC (fremgangsmåte 4): rt = 3,23 min.
Eksempel 116
5-klor-N-({3-[3-cyano-4-(3-okso-4-morfolinyl)fenyl]-2-okso-lt3-oksazolidin-5-yl}-metyl)-2-tiofenkarboksamid
MS (ESI): m/z (%) = 461 (M+H, 100);
HPLC (fremgangsmåte 4): rt = 3,27 min.
Eksempel 117
5-klor-N-({3-[3-klor-4-(l-pyrorlidinyl)fenyl]-2H)kso-l,3-oksa2olidin-5-yl}metyl)-2-tiofenkarboksamid
MS (ESI): m/z (%) = 440 (M+H, 100);
HPLC (fremgangsmåte 4): rt = 3,72 min.
Eksempel 118
5-klor-N-({343-klor-4-(2-okso-l-pyrrolidinyl)fenyl]-2-okso-l,3-oksazolidin-5-yl}-metyl)-2-tiofenkarboksamid
MS (ESI): m/z (%) = 454 (M+H, 100);
HPLC (fremgangsmåte 4): rt = 3,49 min.
Eksempel 119
5-klor-N-({3-[3,5-dimetyl-4-(3-okso-4-morfolm^ yl}metyl)-2-tiofenkarboksamid
MS (ESI): m/z (%) = 464 (M+H, 100);
HPLC (fremgangsmåte 4): rt = 3,39 min.
Eksempel 120
N-({3-[3-(aminokarbonyl)-4-(4-morfolinyl)fenyl]-2-okso-l,3-oksazoIidin-5-yl}-metyl)-5-klor-2-tiofenkarboksarnid
MS (ESI): m/z (%) = 465 (M+H, 100);
HPLC (fremgangsmåte 4): rt = 3,07 min.
Eksempel 121
5-klor-N-({3-[3-metoksy-4-(4-morfolinyl)fenyl]-2-okso-lr3-oksazolidin-5-yl}metyl)-2-tiofenkarboksamid
MS (ESI): m/z (%) = 452 (M+H, 100);
HPLC (fremgangsmåte 4): rt = 2,86 min.
Eksempel 122
N<{3-[3-acetyl-4-(4-morfolinyl)fenyl]-2-ol^-13K>ltsa2«lidin-5-yl}metyl)-5-klor-2.
tiofenkarboksamid
MS (ESI): m/z (%) = 464 (M+H, 100);
HPLC (fremgangsmåte 4): rt = 3,52 min.
Eksempel 123
N-({3-[3-amino-4-(3-okso-4-morfolinyl)fenyl]-2-okso-l,3-oksazolidin-5-yl}metyl)-5-klor-2-tiofenkarboksamid
MS (ESI): m/z (%) = 451 (M+H, 100);
HPLC (fremgangsmåte 6): rt = 3,16 min.
Eksempel 124
5-klor-N-({3-[3-klor-4-(2-metyl-3-okso-4-morfolinyl)fenyl]-2-okso-lr3-oksazolidin-5-yl}metyl)-2-tiofenkarboksamid
MS (ESI): m/z (%) = 484 (M+H, 100);
HPLC (fremgangsmåte 4): rt = 3,59 min.
Eksempel 125
5-klor-N^{343-klor-4-(2-metyl-5-okso-4-moifolinyl)fenyl]-2-okso-l,3-oksazolidin-5-yl}metyl)-2-itofenkarboksamid
MS (ESI): m/z (%) = 484 (M+H, 100);
HPLC (fremgangsmåte 4): rt = 3,63 min.
Eksempel 125a
5-klor-N-[(2-okso-3-{4-[(3-okso-4-morfo metyl]-2-tiofenkarboksamid
MS (ESI): m/z (%) = 450 (M+H, 100);
HPLC (fremgangsmåte 4): rt = 3,25 min.
Via epoksidåpning med et amin og etterfølgende syklisering for å gi det korresponderende oksazolidinonet var det også mulig å fremstille følgende forbindelser:
Eksemplene 14 til 16 nedenfor er arbeidseksempler for eventuelt oksidasjonstrinn.
Eksempel 14
5-klor-N-({(5S)-3-[3-f1uor-4-(l-okso-l[lambda]<4>,4-tiazinan-4-yl)fenyl]-2-okso-l,3-oksazolidin-5-yl}metyl)-2-tiofenkarboksamid
Ved 0 °C blir 5-klor-N-({(5S)-3-[3-fluor-4-(l,4-tiazinan-4-yl)fenyl]-2-okso-l,3-oksazolidin-5-yl}metyl)-2-tiofenkarboksamid (0,1 g, 0,22 mmol) fra eksempel 3 i metanol (0,77 ml) tilsatt til en løsning av natriumperjodat (0,05 g, 0,23 mmol) i vann (0,54 ml) og blandingen røres ved 0 °C i 3 timer. 1 ml DMF tilsettes deretter og blandingen røres ved romtemperatur i 8 timer. Etter tilsetting av ytterligere 50 mg natriumperjodat blir blandingen rørt én gang til ved romtemperatur over natten. Blandingen blir deretter blandet med 50 ml vann og det uløselige produktet filtrert av med sug. Vasking med vann og tørking gir 60 mg (58 % av teoretisk) av krystaller.
Smp.: 257 °C;
Rf (silikagel, toluen/etylacetat 1:1) = 0,54 (utgangsmateriale = 0,46);
IC50- verdi =1,1 [iM;
MS (DC1) 489 (M + NH4), Cl mønster.
Eksempel 15
Fremstilling av 5-klo^-N.({(5S)-3-[4-(14■åMokso.lElambda]^4.ftazinan-4-yl).3. fluorfenyl]-2-okso-l,3-oksazolidin-5-yl}metyl)-2-itofenkarboksamid
5-kJor-N-({(5S)-343-fluor-4-(l,4-tiazinan-4-yl)fenyl]-2-okso-l,3-oksazolid metyl)-2-tiofetikarboksamid fra eksempel 3 (0,1 g, 0,22 mmol) i 3,32 ml av en blanding av 1 del vann og 3 deler aceton blandes med 80 mg (0,66 mmol) N-metylmorfolin-N-oksid (NMO) og 0,1 ml av en 2,5 % sterk løsning av osmiumtetroksid i 2-metyl-2-propanol. Blandingen røres ved romtemperatur over natten og ytterligere 40 mg NMO tilsettes. Blandingen røres i ytterligere en natt og helles deretter over i 50 ml vann og ekstraheres tre ganger med etylacetat. Den organiske fasen gir etter tørking og konsen-trering, 23 mg av den vandige fasen etter fjerning av uløselige, faste stoffer ved filtrering med sug, 19 mg (totalt 39 % av teoretisk) av målforbindelsen.
Smp.: 238 °C;
Rf (toluen/etylacetat 1:1) = 0,14 (utgangsmateriale = 0,46);
IC5o-verdi = 210 nM;
MS (DCI): 505 (M+NH4), Cl mønster.
Eksempel 16
5-klor-N-{[(5S)-3-(3-fluor-4-morfolinofenyl)-2-okso-13-oksazolidin-5-yl]metyl}-2-tiofenkarboksamid-N-oksid
oppnås ved å behandle 5-klor-N-{[(5S)-3-(3-fluor-4-morfolinofenyl)-2-okso-l,3-oksazolidin-5-yl] metyl }-2-tiofenkarboksamid fra eksempel 1 med magnesiumsaltet av monoperoksyftalsyre.
MS (ESI): 456 (M+H, 21 %, Cl mønster), 439 (100 %).
Eksemplene 31 til 35 og 140 til 147 nedenfor refererer til eventuelt amidineringstrinn.
Generell fremgangsmåte for fremstilling av amidiner og amidinderivater med utgangspunkt i cyanometylfenylsubstituerte 5-klor-N-[(2-okso-l,3-oksazolidin-5-yl)-metyI]-2-tiofenkarboksamidderivater
Cyanometylfenylsubstituert 5-klor-N-[(2-okso-l,3-oksazolidin-5-yl)metyl]-2-tiofen-karboksamidderivat som er aktuelt (1,0 ekv.), blir sammen med trietylamin (8,0 ekv.) rørt ved romtemperatur i en mettet løsning av hydrogensulfid i pyridin (ca. 0,05-
0,1 mol/l) i én til to dager. Reaksjonsblandingen fortynnes med etylacetat (EtOAc) og vaskes med 2 N saltsyre. Den organiske fasen tørkes med MgS04, filtreres og konsentreres under redusert trykk.
Det urene produktet løses i aceton (0,01-0,1 mol/l) og blandes med metyljodid
(40 ekv.). Reaksjonsblandingen røres ved romtemperatur (RT) i 2 til 5 timer og konsentreres deretter under redusert trykk.
Residuet løses i metanol (0,01-0,1 mol/l) og, for å fremstille usubstituerte amidiner, blandes med ammoniumacetat (3 ekv.) og ammoniumklorid (2 ekv.). For å fremstille substituerte amidinderivater blir primære og sekundære aminer (1,5 ekv.) og eddiksyre (2 ekv.) tilsatt dl metanolløsningen. Etter 5-30 dmer blir løsemidlet fjernet under redusert trykk og residuet renset med kromatografi over en RP8 silikagelkolonne (vann/- acetonitril 9/1-1/1 + 0,1 % trifluoreddiksyre).
Følgende forbindelser ble fremstilt på analog måte:
Eksempel 31
N<{3-[4-(2-ariuno-2-irninoetyl)fenyl]-2-okso-l,3-oksazolidin-S-yl}metyl)-5-klor-2-tiofenkarboksamid
MS (ESI): m/z (%) = 393 (M+H, 100);
HPLC (fremgangsmåte 4): rt = 2,63 min.
Eksempel 32
5-klor-N<{343<4,5-dihydro-lH-imida2ol-2-ylmetyl)fenyl]-2-oksoa,3-oksazolidin-5-yl}metyl)-2-tiofenkarboksamid
MS (ESI): m/z (%) = 419 (M+H, 100);
HPLC (fremgangsmåte 4): rt = 2,61 min.
Eksempel 33
5-klor-N-[(3-{3-[2-inimo-2K4-morfolinyl)etyl]fenyl}-2-okso-lr3-oksazoHdin-5-yl)-metyl]-2-tiofenkarboksamid
MS (ESI): m/z (%) = 463 (M+H, 100);
HPLC (fremgangsmåte 4): rt = 2,70 min.
Eksempel 34
5-klor-N-[(3-{342-imino-2<l-pyrrolidinyl)etyl]fenyl}.2-okso-l,3-oksazolidin-5-yl> metyl]-2-tiofenkarboksamid
MS (ESI): m/z (%) = 447 (M+H, 100);
HPLC (fremgangsmåte 4): rt = 2,82 min.
Eksempel 35
N-({3-[3-(2-arnino-2-iniinoetyl)fenyl]-2-okso-l,3-oksazolidin-5-yl}metyl)-5-klor-2-tiofenkarboksamid
MS (ESI): m/z (%) = 393 (M+H, 100);
HPLC (fremgangsmåte 4): rt = 2,60 min.
Eksempel 140
5-klor-N-({3-[4-(4,5-dihydro-lH-imidazol-2-ylmetyl)fenyl]-2-okso-13-oksa-zolidin-5-yl}metyI)-2-tiofenkarboksamid
MS (ESI): m/z (%) = 419 (M+H, 100);
HPLC (fremgangsmåte 4): rt = 2,65 min.
Eksempel 141
5-klor-N-[(3-{442-iimno-2-(4-m^ metyI]-2-tiofenkarboksamid
MS (ESI): m/z (%) = 463 (M+H, 100);
HPLC (fremgangsmåte 4): rt = 2,65 min
Eksempel 142
5-klor-N-[(3-{4-[2-imino-2-(l-piperidin^ metyl]-2-tiofenkarboksamid
MS (ESI): m/z (%) = 461 (M+H, 100);
HPLC (fremgangsmåte 4): rt = 2,83 min.
Eksempel 143
5-klor-N-[(3-{4-[2-imino-2-(l-pyrrolidinyl)etyl]fenyl}-2-okso-l,3-oksazolidin-5-yl)-metyl]-2-tiofenkarboksamid
MS (ESI): m/z (%) = 447 (M+H, 100);
HPLC (fremgangsmåte 4): rt = 2,76 min.
Eksempel 144
5-klor-N-[(3-{4-[2-(cyklopentylajmno)-2-iim^ yl)metyl]-2-tiofenkarboksamid
MS (ESI): m/z (%) = 461 (M+H, 100);
HPLC (fremgangsmåte 4): rt = 2,89 min.
Eksempel 145
5-klor-N-{[3-(4-{2-inuno-2-[(2,2,2-trinuoretyl)arnino]etyl}fenyl)-2-okso-lr3-oksa-zolidin-5-yl]metyl}-2-tiofenkarboksamid
MS (ESI): m/z (%) = 475 (M+H, 100);
HPLC (fremgangsmåte 4): rt = 2,79 min.
Eksempel 146
N-({3-[4-(2-anilmo-2-immoetyl)feny tiofenkarboksamid
MS (ESI): m/z (%) = 469 (M+H, 100);
HPLC (fremgangsmåte 4): rt = 2,83 min.
Eksempel 147
5-klor-N-[(3-{4-[2-iniino-2-(2-pyridinylamino)etyl]fenyl}-2-okso-l,3-oksa-zolidin-5-yl)metyl]-2-tiofenkarboksamid
MS (ESI): m/z (%) = 470 (M+H, 100);
HPLC (fremgangsmåte 4): rt = 2,84 min.
Eksemplene 148 til 151 nedenfor refererer til fjerning av Boc-aminobeskyttende grupper:
Generell fremgangsmåte for fjerning av Boc-beskyttende grupper (tert-butyloksy-karbonyl):
Vandig trifluoreddiksyre (TFA, ca. 90 %) tilsettes dråpevis til en isavkjølt løsning av en tert-butyloksykarbonyl-(Boc)-beskyttet forbindelse i kloroform eller diklormetan (ca. 0,1 til 0,3 mol/l). Etter ca. 15 min blir iskjølingen fjernet og blandingen røres ved romtemperatur i ca. 2-3 timer og løsningen blir deretter konsentrert og tørket under høy-vakuum. Residuet tas opp i diklormetan eller diklormetan/metanol og vaskes med mettet natriumbikarbonat eller 1 N natriumnydroksidløsning. Den organiske fasen vaskes med mettet natriumkloridløsning, tørkes over litt magnesiumsulfat og konsentreres. Hvis hensiktsmessig blir rensingen utført ved krystallisering fra eter eller eter/diklormetanblandinger.
Følgende forbindelser blir fremstilt på analog måte fra de korresponderende Boc-beskyttende forløperne.
Eksempel 148
N<{3-[4-(aininometyl)fenyI]-2-okso-l^-oksa2Eolidiii-5-yl}metyl)-5-klor-2-tiofenkarboksamid
ved å starte fra eksempel 92:
MS (ESI): m/z (%) = 349 (M-NH2,25), 305 (100);
HPLC (fremgangsmåte 1): rt (%) = 3,68 (98).
IC50: 2,2 uM.
Eksempel 149
N-{[3-(4-aminofenyl)-2-okso-l^-oksazolidin-5-yl]metyl}-5-klor-2-tiofenkarboksamid
ved å starte fra eksempel 93:
MS (ESI): m/z (%) = 352 (M+H, 25);
HPLC (fremgangsmåte 1): rt (%) 3,50 (100).
IC50: 2 |iM.
En alternativ, enantiomerisk ren syntese av denne forbindelsen er vist i skjema nedenfor (konf. også Delalande S.A., DE 2 836 305,1979; Chem. Abstr. 90,186926):
Eksempel 150
5-klor-N-({3-[4-(glysyuunino)fenyl]-2-okso-l,3-oksazolidin-5-yl}metyl)-2-tiofenkarboksamid
ved å starte fra eksempel 152:
MS (ES-pos): m/z (%) = 408 (100);
HPLC (fremgangsmåte 3): rt (%) = 3,56 (97).
ICso: 2 uM.
Eksempel 151
5-(ainmometyl)-3-[4-(2-okso-l-pyrrolidi
ved å starte fra eksempel 60:
MS (ESI): m/z (%) = 276 (M+H, 100);
HFLC (fremgangsmåte 3): rt (%) = 2,99 (100).
IC5o: 2 |iM.
Eksemplene 152 til 166 nedenfor refererer til aminogruppederivatisering av anilin- eller benzylarninsubstituerte oksazolidinoner ved anvendelse av forskjellige reagenser: Eksempel 152 5-klor-N-({3-[4-(N-tert-butyloksykarbonyl-glysylamlno)fenyl]-2-okso-l,3-oksa-zolidin-5-yl }metyl)-2-tiofenkarboksamid
Ved 0 °C ble 754 mg (2,1 mmol) av N-{[3-(4-aminofenyl)-2-okso-l,3-oksazolidin-5-yl]metyl}-5-klor-2-tiofenkarboksamid (fra eksempel 149) tilsatt til en løsning av 751 mg (4,3 mmol) av Boc-glycin, 870 mg (6,4 mmol) av HOBT (1-hydroksy-lH-benzotriazol x H20), 1 790 mg (4,7 mmol) av HBTU [0-(benzotriazol-l-yi)-N,N,N\N-tetrametyluroniumheksafluorfosfat] og 1,41 ml (12,9 mmol) N-metylmorfolin i 15 ml DMF/CH2CI2 (1:1). Blandingen ble rørt ved romtemperatur over natten og deretter fortynnet med vann. Det presipiterte faststoffet ble filtrert fra og tørket. Utbytte: 894 mg (79,7 % av teoretisk);
MS (DCL NH3): m/z (%) = 526 (M+NH4,100);
HPLC (fremgangsmåte 3): rt (%) = 4,17 (97).
Eksempel 153
N-[(3-{4-[(aætylamino)metyl]fenyl}-2-okso-l^-oksazolidin-5-yl)metyl]-5-klor-2-tiofenkarboksamid
Ved 0 °C ble en blanding av 30 mg (0,082 mmol) av N-({3-[4-(aminometyl)fenyl]-2-okso-l,3-oksazolidin-5-yl}metyl)-5-ldor-2-tiofen-karboksamid (fra eksempel 148) i 1,5 ml absolutt THF og 1,0 ml absolutt diklormetan og 0,02 ml absolutt pyridin blandet med eddiksyreanhydrid (0,015 ml, 0,164 mmol). Blandingen ble rørt ved romtemperatur over natten. Tilsetting av eter og krystallisering ga produktet. Utbytte: 30 mg (87 % av teoretisk).
MS (ESI): m/z (%) = 408 (M+H, 18), 305 (85);
HPLC (fremgangsmåte 1): rt (%) = 3,78 (97).
IC50<:>0,6 uM.
Eksempel 154
N-{[3<4-{[(aminokarbonyl)amino]metyl}fenyl)-2-okso-l,3-oksazolidin-5-yl]metyl}-5-klor-2-tiofenkarboksamid
Ved romtemperatur ble 0,19 ml (0,82 mmol) trimetylsilylisocyanat tilsatt dråpevis til en blanding av 30 mg (0,082 mmol) av N-({3-[4-(aminometyl)fenyl]-2-okso-l,3-oksazoli-din-5-yl}metyl)-5-klor-2-tiofen-karboksamid (fra eksempel 148) i 1,0 ml diklormetan. Blandingen røres over natten og etter tilsetting av eter blir deretter produktet oppnådd ved filtrering. Utbytte: 21,1 mg (52 % av teoretisk).
MS (ESI): m/z (%) = 409 (M+H, 5), 305 (72);
HPLC (fremgangsmåte 1): rt (%) = 3,67 (83).
IC50<:> 1,3 uM.
Generell fremgangsmåte for acylering av N-{[3-(4-anunofenyl)-2-okso-l,3-oksa-zolidin-5-yl]metyl}-5-klor-2-tiofenkarboksamid med karbonylklorider:
Under argon ble en tilnærmet 0,1 molar løsning av N-{[3-(4-aminofenyl)-2-okso-l,3-oksazolidin-5-yl]metyl}-5-klor-2-tiofenkarboksamid (fra eksempel 149) (1,0 ekv.) i absolutt diklormetan/pyridin (19:1) tilsatt dråpevis til det passende syrekloridet
(2,5 ekv.). Blandingen ble rørt over natten og deretter blandet med ca. 5 ekv. PS trisamin (Argonaut Technologies) og 2 ml absolutt diklormetan. Blandingen ble rørt forsiktig i 1 time og deretter filtrert og filtratet konsentrert. Hvis hensiktsmessig ble produktet renset med preparativ RP-HPLC.
Følgende forbindelser ble fremstilt på analog måte:
Eksempel 155
N-({3-[4-(ac«tylaniino)fenyl]-2-okso-l,3-oksazolidin-5-yl}metyI)-5-klor-2-tiofenkarboksamid
LC-MS: m/z (%) = 394 (M+H, 100);
LC-MS (fremgangsmåte 6): rt (%) = 3,25 (100).
IC5o: 1,2 nM.
Eksempel 156
5-klor-N-[(2-okso-3-{4-[(2-tienylkarbonyl)anuno]fen^ metyl]-2-tiofenkarboksamid
LC-MS: m/z (%) = 462 (M+H, 100);
LC-MS (fremgangsmåte 6): rt (%) = 3,87 (100).
IC50<:> 1,3 uM.
Eksempel 157
5-klor-N-[(3-{4-[(metoksyacetyl)aniino]fen<y>l}-2-okso-13-oksazolidin-5-yl)metyl]-2-tiofenkarboksamid
LC-MS: m/z (%) = 424 (M+H, 100);
LC-MS (fremgangsmåte 6): rt (%) = 3,39 (100).
IC50<:>0,73 uM.
Eksempel 158
N-{4-[5-({[(5-klor-2-tienyl)kart^ fenyl}-3,5-dimetyI-4-isoksazolkarboksamid
LC-MS: m/z (%) = 475 (M+H, 100).
IC50: 0,46 [iM.
Eksempel 159
5-klor-N-{[3-(4-{[(3-klorpropyl)sulfonyl]an^no}fenyl)-2-okso-l,3-oksazolidiii-5-yl]-metyI}-2-tiofenkarboksamid
En iskjølt løsning av 26,4 mg (0,15 mmol) av 3-klor-l-propansulfonylklorid og 0,03 ml (0,2 mmol) trietylamin i 3,5 ml absolutt diklormetan blandes med 35 mg (0,1 mmol) av N- {[3-(4-aminofenyl)-2-okso-1,3-oksazolidin-5-yl]-metyl} -5-klor-2-tiofenkarboksamid
(fra eksempel 149). Etter 30 min ble iskjølingen fjernet og blandingen ble rørt ved romtemperatur over natten og 150 mg (ca. 5,5 ekv.) PS-trisamin (Argonaut Technologies) og 0,5 ml diklormetan ble deretter tilsatt. Suspensjonen ble rørt forsiktig i 2 timer og filtrert (harpiksen ble vasket med diklormetan/metanol) og filtratet konsentreres. Produktet renses med preparativ RP-HPLC. Utbytte: 19,6 mg (40 % av teoretisk).
LC-MS: m/z (%) = 492 (M+H, 100);
LC-MS (fremgangsmåte 5): rt (%) = 3,82 (91).
IC50: 1,7 uM
Eksempel 160
5-klor-N-({3-[4-(l,l-dioksido-2-isotiazolidinyl)fenyl]-2-okso-U-olt^zolidin-5-y)}metyl)-2-tiofenkarboksamid
En blanding av 13,5 mg (0,027 mmol) av 5-klor-N-{[3-(4-{[(3-klorpropyl)sulfony amino}fenyl)-2-okso-l,3-oksazolidin-5-yl]metyl}-2-itofen-karboksanud (fra eksempel 159) og 7,6 mg (0,055 mmol) kaliumkarbonat i 0,2 ml DMF ble varmet ved 100 °C i 2 timer. Etter avkjøling ble blandingen fortynnet med diklormetan og vasket med vann. Den organiske fasen tørkes og konsentreres. Residuet renset ved preparativ tynnsjikts-kromatografi (silikagel, diklormetan/metanol, 95:5). Utbytte: 1,8 mg (14,4 % av teoretisk).
MS (ESI): m/z (%) = 456 (M+H, 15), 412 (100);
LC-MS (fremgangsmåte 4): rt (%) = 3,81 (90).
IC50:0,14 |aM.
Eksempel 161
5-klor-N-[((5S)-3-{4-[(5-klorpenta^^ metylj-2-tiofenkarboksamid
0,5 g (1,29 mmol) av N-{ [(5S)-3-(4-aminofenyl)-2-okso-l,3-oksazolidin-5-yl]metyl}-5-klor-2-tiofenkarboksamid (fra eksempel 149) løses i 27 ml tetrahydrofuran og blandes med 0,2 g (1,29 mmol) av 5-klorvalerylklorid og 0,395 ml (2,83 mmol) trietylamin. Blandingen konsentreres under redusert trykk og kromatograferes over silikagel ved anvendelse av toluen/etylacetat = 1:1 -» etylacetatgradient. Dette gir 315 mg (52 % av teoretisk) av et faststoff. Smp.: 211 °C. Eksempel 162 5-klor-N-({(5S)-2-olcso-3-[4-(2-o^ metyl)-2-tiofenkarboksamid
Under inerte betingelser ble 5 ml DMSO blandet med 30 mg NaH (60 % i parafinolje) og blandingen ble varmet til 75 °C i 30 min til utviklingen av gass var stoppet. En løsning av 290 mg (0,617 mmol) av 5-klor-N-[((5S)-3-{4-[(5-klorpentanoyl)amino]-fenyl}-2-okso-l,3-oksazolidin-5-yl)metyl]-2-tiofenkarboksamid (fra eksempel 161) i 5 ml metylenklorid ble deretter tilsatt dråpevis og blandingen ble rørt ved romtemperatur over natten. Reaksjonen termineres og blandingen helles over i 100 ml vann og ekstraheres med etylacetat. Den fordampede organiske fasen kromatograferes på en RP-8-kolonne og produktet elueres med acetonitirl/vann. Dette gir 20 mg (7,5 % av teoretisk) av målforbindelsen.
Smp.: 205 °C;
NMR (300 MHz, d<s-DMSO): 6 = 1,85 (m, 4H), 2,35 (m, 2H), 3,58 (m, 4H), 3,85
(m, 1H), 4,2 (t, 1H), 4,82 (m, 1H), 7,18 (d, 1H, tiofen), 7,26 (d, 2H), 7,5 (d, 2H), 2,68 (d, 1H, tiofen), 9,0 (t, 1H, CONH);
IC50: 2,8 nM.
Eksempel 163
5-ldor-N-[((5S)-3-{4-[(3-bn)mpropionyl)aniino]fenyl}-2-ol{so-l,3K)ksazolidin-5-yl)-metyl]-2-tiofenkarboksamid
oppnås på analog måte fra eksempel 149.
Eksempel 164
5-klor-N-({{5S)-2-okso-344-(2-okso^-aze^ 2-tiofenkarboksamid
oppnås på analog måte ved syklisering av den åpenkjedede brompropionylforbindelsen fra eksempel 163 ved anvendelse av NaH/DMSO.
MS (ESI): m/z (%) = 406 ([M+H]<+>, 100), Cl mønster.
IC5o: 380 nM.
Eksempel 165
tert-butyM-{4-[5-({[(5-klor-2-tien<y>l)karbon<y>l]ardino}metyl)-2-okso-l,3-oksa-zolldin-3-yl]fenyl}-3,5-diokso-l-piperazinkarboksylat
En løsning av 199 mg (0,85 mmol) Boc-imino-dieddiksyre, 300 mg (2,2 mmol) HOBT, 0,66 ml (6 mmol) N-metylmorfolin og 647 mg (1,7 mmol) HBTU blandes med 300 mg (0,85 mmol) av N-{ [3-(4-aminofenyl)-2-okso-l,3-oksazolidin-5-yl] -metyl }-5-klor-2-tiofen-karboksamid i 6 ml av en blanding av DMF og diklormetan (1:1). Blandingen røres over natten og fortynnes med diklormetan og vaskes deretter med vann, mettet ammoniumkloridløsning, mettet natriumbikarbonatløsning, vann og mettet natrium-kloridløsning. Den organiske fasen tørkes over magnesiumsulfat og konsentreres. Det urene produktet renses ved silikagelkromatografi (diklormetan/metanol, 98:2). Utbytte: 134 mg (29 % av teoretisk);
MS ( EST) : m/z (%) = 571 (M+Na, 82), 493 (100);
HPLC (fremgangsmåte 3): rt (%) = 4,39 (90).
IC50: 2 uM.
Eksempel 166
N-[((5S)-3-{4-[(3R)-3-anuno-2-okso-l-py^ y])metyl]-5-klor-2-tiofenkarboksamid-trifluoracetat
N2Htert-butoks<y>karrK>nyl)-Nl-{4-[(5S)-5-({[(5-klor-2-tienyl)karbonyl]amino}-metyl)-2H»kso-l^-oksazolidm-3-yl]fenyl}-D-metioninamid
429 mg (1,72 mmol) av N-BOC-D-metionin, 605 mg (1,72 mmol) av N-{ [(5S)-3-(4-aminofenyl)-2-okso-1,3-oksazolidin-5-yl] metyl} -5-klor-2-tiofenkarboksamid og 527 mg (3,44 mmol) HOBT-hydrat løses i 35 ml DMF og blandes med 660 mg (3,441 mmol) EDCI-hydroklorid og deretter dråpevis med 689 mg (5,334 mmol) N-etyl-diisopropylamin. Blandingen røres ved romtemperatur i 2 dager. Den resulterende suspensjon filtreres fra med sug og residuet vaskes med DMF. De kombinerte filtratene blandes med litt silikagel, konsentreres under redusert trykk og kromatograferes over silikagel ved anvendelse av toluen - ¥ T10EA7-gradient. Dette gir 170 mg (17 % av teoretisk) av målforbindelsen med smeltepunkt 183 °C.
Rf (Si02, toluen/etylacetat =1:1): 0,2.
'H-NMR (300 MHz, dfi-DMSO): 6 = 1,4 (s, 1H, BOC), 1,88-1,95 (m, 2H), 2,08 (s, 3H, SMe), 2,4-2,5 (m, 2H, delvis uklar på grunn av DMSO), 3,6 (m, 2H), 3,8 (m, 1H), 4,15 (m, 2H), 4,8 (m, 1H), 7,2 (1H, tiofen), 7,42 (d, del av et AB-system, 2H), 7,6 (d, del av et AB-system, 2H), 7,7 (d, 1H, tiofen), 8,95 (t, 1H, CH2NHCO), 9,93 (bs, 1H, NH).
tert-butyl-(3R)-l-{4-[(5S)-5-({[(5-klor-2-tienyl)karbonyl]arnino}metyl)-2<»kso-l,3-oksazolidin-3-yl]fenyl}-2-okso-3-pyrrolidinylkarbamat
170 mg (0,292 mmol) av N2-(tert-butoksykarbonyl)-Nl-{4-[(5S)-5-({[(5-klor-2-tienyl)-karbonyl]amino}metyl)-2-okso-1,3-oksazolidin-3-yl]fenyl} -D-metioninamid løses i 2 ml DMSO og blandes med 178,5 mg (0,875 mmol) trimetylsulfoniumjodid og 60,4 mg (0,437 mmol) kaliumkarbonat og blandingen røres ved 80 °C i 3,5 timer. Blandingen ble deretter konsentrert under høyvakuum og residuet vaskes med etanol.
99 mg av målforbindelsen er igjen.
'H-NMR (300 MHz, d6-DMSO): S = 1,4 (s, 1H, BOC), 1,88-2,05 (m, 1H), 2,3-2,4 (m, 1H), 3,7-3,8 (m, 3H), 3,8-3,9 (m, 1H), 4,1-4,25 (m, 1H), 4,25-4,45 (m, 1H), 4,75-4,95 (m, 1H), 7,15 (1H, tiofen), 7,25 (d, 1H), 7,52 (d, del av et AB-system, 2H), 7,65 (d, del av et AB-system, 2H), 7,65 (d, 1H, tiofen), 9,0 (bred s, 1H).
N-[((5S)-3-{4-[(3R)-3-aniino-2-okso-l-pyiTolidinyl]fenyl}-2-okso-l^-oksazolidin-5-yl)metyl]-5-klor-2-tiofenkarboksamid-trifluoracetat
97 mg (0,181 mmol) av tert-butyl-(3R)-l-{4-[(5S)-5-({[(5-klor-2-tienyl)karbonyl]-amino} metyl)-2-okso-1,3-oksazolidin-3-yl]fenyl }-2-okso-3-pyrrolidinylkarbamat
suspenderes i 4 ml metylenklorid, 1,5 ml trifluoreddiksyre tilsettes og blandingen røres ved romtemperatur i 1 time. Blandingen blir deretter konsentrert under redusert trykk og residuet renses på en RP-HPLC (acetonitril/vann/0,1 % TFA-gradient). Fordamping av de passende fraksjoner gir 29 mg (37 % av teoretisk) av målforbindelsen med smeltepunkt 241 °C (nedbryting).
Rf (Si02, EtOH/TEA = 17:1) 0,19.
'H-NMR (300 MHz, d6-DMSO): 8 = 1,92-2,2 (m, 1H), 2,4-2,55 (m, 1H, delvis uklar på grunn av DMSO-topp), 3,55-3,65 (m, 2H), 3,75-3,95 (m, 3H), 4,1-4,3 (m, 2H), 4,75-4,9 (m, 1H), 7,2 (1H, tiofen), 7,58 (d, delvis del av et AB-system, 2H), 7,7 (d, del av et AB-system, 2H), 7,68 (d, 1H, tiofen), 8,4 (bred s, 3H, NH3), 8,9 (t, 1H, NHCO).
Eksemplene 167 til 170 nedenfor refererer til introduksjon av sulfonamidgrupper i fenylsubstituerte oksazolidinoner: Generell fremgangsmåte for fremstilling av substituerte sulfonamider med utgangspunkt i 5-klor-N-[(2-okso-3-fenyl-l,3-oksazolidin-5-yl)metyl]-2-tiofenkarboksamid
Under argon og ved 5 °C blir 5-klor-N-[(2-okso-3-fenyl-l,3-oksazolidin-5-yl)metyl]-2-tiofenkarboksamid (fra eksempel 96) tilsatt til klorsulfonsyre (12 ekv.). Reaksjonsblandingen røres ved romtemperatur i 2 timer og helles deretter over i isvann. Det resulterende presipitatet fjernes fra, vaskes med vann og tørkes.
Under argon og ved romtemperatur blir deretter presipitatet løst i tetrahydrofuran
(0,1 mol/l) og blandet med det passende aminet (3 ekv.), trietylamin (1,1 ekv.) og dimetylaminopyridin (0,1 ekv.). Reaksjonsblandingen røres i 1-2 timer og konsentreres deretter under redusert trykk. Det ønskede produktet renses ved flashkromatografi (diklormetan/metanolblandinger).
Følgende eksempler ble fremstilt på analog måte:
Eksempel 167
5-klor-N-({2-okso-3-[4-(l-pyrroHdiny]suIfonyl)fenyl]-l,3-oksazoHm"n-5-yl}metyl)-2-tiofenkarboksamid
MS ( EST) : m/z (%) = 492 ([M+Na]<+>, 100), 470 ([M+H]<+>, 68), Cl mønster;
HPLC (fremgangsmåte 3): rt (%) = 4,34 (100).
ICS0<:> 0,5 u.M.
Eksempel 168
5-klor-N-[(3-{4-[(4-metyl-l-piperazinyl)sulfonyl]fenyl}-2-okso-l^-oksazolidin-5-yl)metyl]-2-tiofenkarboksamid
MS (ESI): m/z (%) = 499 ([M+H]<+>, 100), Cl mønster;
HPLC (fremgangsmåte 2): rt (%) = 3,3 (100).
Eksempel 169
5-klor-N-({2-okso-3-[4-(l-piperidinylsuifonyl)fenyl]-l,3-oksazolidin-5-yl}metyl)-2-tiofenkarboksamid
MS (ESI): m/z (%) = 484 ([M+H]<+>, 100), Cl mønster;
HPLC (fremgangsmåte 2): rt (%) = 4,4 (100).
Eksempel 170
5-klor-N-[(3-{4-[(4-hydroksy-l-piperidinyl)sutfonyl]fenyl}-2-okso-13-oksazolldin-5-yl)metyl]-2-itofenkarboksamid
MS (ESI): m/z (%) = 500 ([M+H]<+>, 100), Cl mønster;
HPLC (fremgangsmåte 3): rt (%) = 3,9 (100).
Eksempel 171
5-klor-N-({2-okso-3-[4-(l-pyrrolidinyl)fenyl]-13-oksazolidin-5-yl}metyl)-2-tiofenkarboksamid
780 mg (1,54 mmol) av tert-butyl-l-{4-[5-({ [(5-klor-2-tienyl)karbonyl]amino}metyl)-2-okso-l,3-oksazolidin-3-yl]fenyl}prolinat løses i 6 ml diklormetan og 9 ml trifluoreddiksyre og blandingen røres ved 40 °C i 2 dager. Reaksjonsblandingen blir deretter konsentrert og rørt med eter og 2 N vandig natriumhydroksidløsning. Den vandige fasen konsentreres og røres med eter og 2 N saltsyre. Den organiske fasen av denne ekstraksjon tørkes og MgSO*, filtreres og konsentreres. Det urene produktet kromatograferes over silikagel (CH2Cl2/EtOH/kons. aqu. NH3-løsning = 100/1/0,1 til 20/1/0,1). Dette gir 280 mg (40 % av teoretisk) av produktet.
MS (ESI): m/z (%) = 406 (M+H, 100);
HPLC (fremgangsmåte 4): rt = 3,81 min.
HPLC-parameter og LC-MS-parameter for HPLC- og LC-MS-data gitt i eksemplene ovenfor (enheten til reaksjonstiden (rt) er minutter):
[1] Kolonne: Kromasil Cl8, L-R-temperatur: 30 °C, strømningshastighet = 0,75 ml min"<1>, eluent: A = 0,01 M HC104, B = CH3CN, gradient: - > 0,5 min 98 % A 4,5 min 10 % A -> 6,5 min 10 % A
[2] Kolonne: Kromasil C18 60<*>2, L-R-temperatur: 30 °C, strømningshastighet = 0,75 ml min"<1>, eluent: A = 0,01 M H3PCv, B = CH3CN, gradient: -» 0,5 min 90 % A -> 4,5 min 10 % A - > 6,5 min 10 % A
[3] Kolonne: Kromasil Cl8 60<*>2, L-R-temperatur: 30 °C, strømningshastighet = 0,75 ml min"<1>, eluent: A = 0,005 M HC104, B = CH3CN, gradient: -» 0,5 min 98 % A -> 4,5 min 10 % A -» 6,5 min 10 % A
[4] Kolonne: Symmetrisk C18 2,1 x 150 mm, kolonneovn: 50 °C, strømningshastighet = 0,6 ml min"<1>, eluent: A = 0,6 g 30 % sterk HCl/1 vann, B = CH3CN, gradient: 0,0 min 90 % A -> 4,0 min 10 % A -> 9 min 10 % A
[5] MHZ-2Q, Instrument Micromass Quattro LCZ Column Symmetry C18,50 mm x 2,1 mm, 3,5 up, temperatur: 40 °C, strømningshastighet = 0,5 ml min"<1>, eluent A = CH3CN + 0,1 % maursyre, eluent B = vann + 0,1 % maursyre, gradient:
0,0 min 10 % A -> 4 min 90 % A -> 6 min 90 % A
[6] MHZ-2P, Instrument Micromass Platform LCZ Column Symmetry Cl8,50 mm x 2,1 mm, 3,5 |im, temperatur: 40 °C, strømningshastighet = 0,5 ml min'<1>, eluent A = CH3CN + 0,1 % maursyre, eluent B = vann + 0,1 % maursyre, gradient:
0,0 min 10 % A -» 4 min 90 % A -» 6 min 90 % A
[7] MHZ-7Q, Instrument Micromass Quattro LCZ Column Symmetry C18,50 mm x 2,1 mm, 3,5 |im, temperatur: 40 °C, strømningshastighet = 0,5 ml min'<1>, eluent A = CH3CN + 0,1 % maursyre, eluent B = vann + 0,1 % maursyre, gradient:
0,0 min 5 % A —» 1 min 5 % A —» 5 min 90 % A -» 6 min 90 % A.
Generell fremgangsmåte for fremstilling av oksazolidinoner med generell formel B med fastfasestøttet syntese
Reaksjoner med forskjellige harptksbundne produkter ble utført i et sett av separerte reaksjonskar.
5-(bronimetyl)-3-(4-fluor-3-nitrofenyl)-l>3-oksazolidin-2-on A (fremstilt fra epibrom-hydrin og 4-fluor-3-nitrofenylisocyanat ved anvendelse av LiBr/Bu3PO i xylen analogt med US 4 128 654, eksempel 2) (1,20 g, 3,75 mmol) og etyldiisopropylamin (DIEA, 1,91 ml, 4,13 mmol) ble løst i DMSO (70 ml), blandet med et sekundært amin (1,1 ekv., aminkomponent 1) og reagert ved 55 °C i 5 timer. TentaGel SAM-harpiks (5,00 g, 0,25 mmol/g) ble tilsatt til denne løsningen og blandingen ble omsatt ved 75 °C i 48 timer. Harpiksen ble filtrert, vasket gjentagende med metanol (MeOH), dimetylformamid (DMF), MeOH, diklormetan (DCM) og dietyleter og tørket. Harpiksen
(5,00 g) ble suspendert i diklormetan (80 ml), blandet med DIEA (10 ekv.) og 5-klor-tiofen-2-karbonylklorid [fremstilt ved å omsette 5-klortiofen-2-karboksylsyre (5 ekv.) og l-klor-l-dimetyIamino-2-metylpropen (5 ekv.) i DCM (20 ml) ved romtemperatur i 15 min], og blandingen ble omsatt ved romtemperatur i 5 timer. Den resulterende harpiksen ble filtrert, vasket gjentagende med MeOH, DCM og dietyleter og tørket. Harpiksen ble deretter suspendert i DMF/vann (v/v 9:2,80 ml), blandet med SnCl2<*>2H20 (5 ekv.) og reagert ved romtemperatur i 18 timer. Harpiksen ble vasket gjentagende med MeOH, DMF, vann, MeOH, DCM og dietyleter og tørket. Harpiksen ble suspendert i DCM, blandet med DIEA (10 ekv.) og ved 0 °C med et syreklorid (5 ekv. av syrederivatet 1), og blandingen ble reagert ved romtemperatur over natten. Før reaksjonen ble karboksylsyrene omdannet til de korresponderende syrekloridene ved reaksjon med l-dimetylamino-l-klor-2-metylpropen (1 ekv. basert på karboksylsyren) i DCM ved romtemperatur i 15 min. Harpiksen ble vasket gjentagende med DMF, vann, DMF, MeOH, DCM og dietyleter og tørket. Hvis syrederivatet 1 som ble anvendt, var en Fmoc-beskyttet aminosyre, ble den Fmoc-beskyttende gruppen fjernet i det siste reaksjonstrinnet ved reaksjon med piperidin/DMF (v/v, 1/4) ved romtemperatur i 15 min og harpiksen ble vasket med DMF, MeOH, DCM og dietyleter og tørket. Produktene ble deretter fjernet fra den faste fasen ved anvendelse av trifluoreddiksyre (TFA)/DCM (v/v, 1/1), og harpiksen ble filtrert fra og reaksjonsløsningene ble konsentrert. De urene produktene ble filtrert over silikagel (DCM/MeOH, 9:1) og fordampet hvilket ga et sett av produkter B.
Forbindelser som ble fremstilt ved fastfasestøttet syntese:
Eksempel 172 N-({3-[3-amino-4-(l-pyrrolidinyl)fenyl]-2-okso-l,3-oksazolidin-5-yl}metyl)-5-klor-2-tiofenkarboksamid
Analogt med den generelle fremgangsmåten for fremstilling av derivatene B, ble 5 g (1,25 mmol) TentaGel SAM-harpiks omsatt med pyrrolidin som aminderivat 1. Anilinet som ble oppnådd etter reduksjon med SnCl2<*>2H20 ble, uten ytterligere acyleringstrinn, fjernet fra den faste fasen og konsentrert. Det urene produktet ble fordelt mellom etylacetat og NaHCC>3-løsning og den organiske fasen ble saltet ut ved anvendelse av NaCl, dekantert og fordampet til tørrhet. Dette urene produktet ble renset ved vakuumflash-kromatografi over silikagel silikagel (diklormetan:etylacetat, 3:1-1:2).
'H-NMR (300 MHz, CDCI3): 1,95-2,08, br, 4 H; 3,15-3,30, br, 4 H; 3,65-3,81, m, 2 H; 3,89, ddd, 1H; 4,05, dd, 1 H; 4,81, dddd, 1 H; 6,46, dd, 1 H; 6,72, dd, 1 H; 6,90, dd, 1 H; 6,99, dd, 1 H; 7,03, dd, 1 H; 7,29, d, 1 H.
Eksempel 173
N-[(3-{3-(B-alanylainino)-4-[(3-hydroksypropyl)amino]fenyl}-2-okso-l,3-oksa-zolidin-5-yl)metyl]-5-klor-2-tiofenkarboksamid
Analogt med den generelle fremgangsmåten for fremstilling av derivatene B, ble 5 g (1,25 mmol) TentaGel SAM-harpiks omsatt med azetidin som aminderivat 1 og Fmoc-p-alanin som syrederivat 1. Det urene produktet som ble oppnådd etter fjerningen ble rørt i metanol ved romtemperatur i 48 timer og fordampet til tørrhet. Dette urene produktet ble renset ved omvendtfase HPLC ved anvendelse av vann/TFA/acetonitril-gradient.
'H-NMR (400 MHz, CD3OD): 2,31, tt, 2 H; 3,36, t, 2 H; 3,54, t, 2 H; 3,62, t, 2 H; 3,72, dd, 1 H; 3,79, dd, 1 H; 4,01, dd, 1 H; 4,29, dd, 2 H; 4,43, t, 2 H; 4,85^1,95, m,
1 H; 7,01, d, 1 H; 4,48-7,55, m, 2 H; 7,61, d, 1 H; 7,84, d, 1 H. Eksempel 174 N-flS-^-CS-anuno-l-pyrroUdinyO-S-nitrofenylj^-okso-l^-oksazolidin-S-yOmetyl)-5-klor-2-tiofenkarboksamid
Analogt med den generelle fremgangsmåten for fremstilling av derivatene B, ble
130 mg (32,5 umol) TentaGel SAM-harpiks omsatt med tert-butyl-3-pyrrolidinyl-karbamat som aminderivat 1. Nitrobenzenderivatet oppnådd etter acylering med 5-klortiofenkarboksylsyre ble fjernet fra den faste fasen og konsentrert. Dette urene produktet ble renset ved omvendtfase-HPLC ved anvendelse av vann/TFA/acetonitril-gradient.
'H-NMR (400 MHz, CD3OH): 2,07-2,17, m, 1 H; 2,39-2,49, m, 1 H; 3,21-3,40, m, 2 H; 3,45, dd, 1 H; 3,50-3,60, m, 1 H; 3,67, dd, 1 H; 3,76, dd, 1 H; 3,88-4,00, m, 2 H; 4,14-4,21, t, 1 H; 4,85-4,95, m, 1 H; 7,01, d, 1 H; 7,11, d, 1 H; 7,52, d, 1 H; 7,66, dd, 1 H; 7,93, d, 1 H.
Eksempel 175
N-({3-[3-amino-4-(l-piperidinyI)fenyl]-2-okso-l,3-oksazolidin-5-yl}nietyl)-5-klor-2-tiofenkarboksamid
analogt med den generelle fremgangsmåten for fremstilling av derivatene B, ble 130 mg (32,5 umol) TentaGel SAM-harpiks omsatt med piperidin som aminderivat 1. Anilinet som ble oppnådd etter reduksjonen, ble uten ytterligere acyleringstrinn, fjernet fra den faste fasen og konsentrert. Dette urene produktet ble renset ved omvendtfase-HPLC ved anvendelse av vann/TFA/acetonitrilgradient. 'H-NMR (400 MHz, CD3OH): 1,65-1,75, m, 2 H; 1,84-1,95, m, 4 H; 3,20-3,28, m, 4 H; 3,68, dd, 1 H; 3,73, dd, 1H; 3,90, dd, 1 H; 4,17, dd, 1 H; 4,80-4,90, m, 1 H; 7,00, d, 1 H; 7,05, dd, 1 H; 7,30-7,38, m, 2H; 7,50, d, 1 H. Eksempel 176 N-({3-[3-(acetylamino)-4-(l-pyrrolidinyl)fenyl]-2-okso-l)3-oksazolidin-5-yl}metyl)-5-klor-2-tiofenkarboksamid
Analogt med den generelle fremgangsmåten for fremstilling av derivatene B, ble
130 mg (32,5 jimol) TentaGel SAM-harpiks omsatt med pyrrolidin som aminderivat 1 og acetylklorid som syrederivat 1. Det urene produktet ble fordelt mellom etylacetat/NaHC03-løsning og den organiske fasen ble saltet ut ved anvendelse av NaCl, dekantert og fordampet til tørrhet. Dette urene produktet ble renset med vakuum-flashkromatografi over silikagel (diklormetan/etylacetat, 1:1-0:1). 1 H-NMR (400 MHz, CD3OH): 1,93-2,03, br, 4 H; 2,16, s, 3 H; 3,20-3,30, br, 4 H; 3,70, d, 2 H; 3,86, dd, 1 H; 4,10, dd, 1 H; 4,14, dd, 1 H; 4,80-4,90, m, 1 H; 7,00, d, I H; 7,07, d, 1 H; 7,31, dd, 1 H; 7,51, d, 1 H; 7,60, d, 1 H.
Følgende forbindelser ble fremstilt analogt med den generelle fremgangsmåten.
Alle produktene i den fastfasestøttede syntesen ble karakterisert ved LC-MS. Som standard ble følgende separasjonssystem anvendt: HP 1100 med UV-detektor (208-400 nm), ovntemperatur 40 °C, Waters-Symmetry C18-kolonne (50 mm x 2,1 mm, 3,5 (im), mobilfase A: 99,9 % acetonitril/0,1 % maursyre, mobilfase B: 99,9 % vann/0,1 % maursyre; gradient:
Substratene ble detektert ved anvendelse av en Micromass Quattro LCZ MS, ionisasjon: ESI positiv/negativ.
I strukturene listet ovenfor som innbefatter radikalene
er det i hvert tilfelle ment en —OH-funksjon.

Claims (12)

1. Forbindelse, karakterisert ved generell formel (I) hvori: R<1> representerer 2-tiofen som er substituert i 5-posisjonen med et radikal fra gruppen som består av klor, brom, metyl og trifluormetyl, R representerer D-A-; hvor: radikalet "A" representerer fenylen; radikalet "D" representerer en mettet S- eller 6-leddet heterosykel, som er bundet til "A" via et nitrogenatom, som har en karbonyl-gruppe direkte tilstøtende bindingsnitrogenatomet og hvori karbonringmedlemmet kan erstattes med et heteroatom fra gruppen som består av S, N og O; hvor gruppen "A" definert ovenfor eventuelt kan være mono- eller disubstituert i metaposisjon med hensyn til bindingspunktet til oksazolidinonet, med et radikal fra gruppen som består av fluor, klor, nitro, amino, trifluormetyl, metyl og cyano,R<3>, R<4>, R<5>, R<6>, R<7> og R<8> representerer hver hydrogen, og deres farmasøytisk akseptable salter, hydrater, hydrater av salter og prodrug.
2. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved følgende formel: og dens farmasøytisk akseptable salter, hydrater, hydrater av salter og prodrug.
3. Fremgangsmåte for fremstilling av substituerte oksazolidinoner ifølge krav 1 eller 2, karakterisert ved enten ifølge et fremgangsmåtealternativ [A] hvor forbindelser med generell formel (II) hvori radikalene R<2>, R<3>, R<4>, R5, R6 og R<7> er hver som definert i krav 1, omsettes med karboksylsyrer med generell formel (HI) hvori radikalet R<1> er som definert i krav 1, eller ellers med de korresponderende karbonylhalidene, foretrukket karbonylklorider, eller ellers med de korresponderende symmetriske eller blandede karboksylsyreanhydridene av karboksylsyrene med generell formel (IQ) definert ovenfor, i Inerte løsemidler, hvis hensiktsmessig under nærvær av et aktiverings- eller koblingsmiddel og/eller en base, for å gi forbindelser med generell formel (I) hvori radikalene R<1>, R<2>, R3, R4, R5, R<6>, R7 og R<8> hver er som definert i krav 1, eller ellers ifølge et fremgangsmåtealternativ [B] hvor forbindelser med generell formel (IV) hvori radikalene R<1>, R<3>, R4, R5, R6, R<7> og R<8> er hver som definert i krav 1, omdannes, ved anvendelse av et passende selektivt oksidasjonsmiddel, i et inert løsemiddel, til det korresponderende epoksidet med generell formel (V) hvori radikalene R<1>, R<3>, R4, R5, R6, R<7> og R<8> er hver som definert i krav 1, og, ved reaksjon i et inert løsemiddel, hvis hensiktsmessig under nærvær av en katalysator, med et amin med generell formel (VI) hvori radikalet R er som definert i krav 1, hvor forbindelsene med generell formel (VII) hvori radikalene R<1>, R<2>, R3, R4, R5, R<6>, R<7> og R<8> er hver som definert i krav 1, initieit fremstilles og deretter, i et inert løsemiddel under nærvær av fosgen- eller fosgenekvivalenter, slik som for eksempel karbonyldiimidazol (CDI), sykliseres for å gi forbindelser med generell formel (I) hvori radikalene R<1>, R<2>, R3, R4, R5, R<6>, R<7> og R<8> er hver som definert i krav 1.
4. Medikamenter, karakterisert ved at de innbefatter minst en forbindelse ifølge krav 1 eller 2 og et eller flere farmasøytisk akseptable hjelpestoffer eller eksipienter.
5. Anvendelse av forbindelser ifølge krav 1 eller 2, for fremstilling av medikamenter eller farmasøytiske sammensetninger for profylakse og/eller behandling av tromboemboliske forstyrrelser, særlig myokardialt infarkt, angina pectoris (som inkluderer ustabil angina), reokklusjoner og restenoser etter angioplasti eller aortakoronar by-pass, slag, forbigående iskemiske angrep, perifere arterieokklusive sykdommer, pulmonar embolisme eller dype venøse tromboser.
6. Anvendelse av forbindelser ifølge krav 1 eller 2, for fremstilling av medikamenter eller farmasøytiske sammensetninger for profylakse og/eller behandling av forstyrrelser som er positivt influert ved inhibering av faktor Xa.
7. Anvendelse av forbindelser ifølge krav 1 eller 2, for fremstilling av medikamenter eller farmasøytiske sammensetninger for behandling av disseminert intravaskulær koagulasjon (DIC).
8. Anvendelse av forbindelser ifølge krav 1 eller 2, for fremstilling av medikamenter eller farmasøytiske sammensetninger for profylakse og/eller behandling av forstyrrelser slik som aterosklerose, artritt, Alzheimers sykdom eller kreft.
9. Anvendelse av forbindelser ifølge krav 1 eller 2, for fremstilling av medikamenter eller farmasøytiske sammensetninger for inhibering av faktor Xa.
10. Fremgangsmåte for å hindre koagulasjon av blod in vitro, særlig i tilfellet blodbankblod eller biologiske prøver som inneholder faktor Xa, karakterisert ved at forbindelser ifølge krav 1 eller 2 tilsettes.
11. Anvendelse av forbindelser ifølge krav 1 eller 2 for å hindre koagulering av blod ex vivo.
12. Anvendelse av forbindelser ifølge krav 1 eller 2 for å hindre koagulering ex vivo for biologiske prøver som inneholder faktor Xa.
NO20023043A 1999-12-24 2002-06-21 Substituerte oksazolidinoner, fremgangsmate for fremstilling derav og deres anvendelse innenfor feltet blodkoagulasjon NO323699B1 (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19962924A DE19962924A1 (de) 1999-12-24 1999-12-24 Substituierte Oxazolidinone und ihre Verwendung
PCT/EP2000/012492 WO2001047919A1 (de) 1999-12-24 2000-12-11 Substituierte oxazolidinone und ihre verwendung im gebiet der blutgerinnung

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO20023043D0 NO20023043D0 (no) 2002-06-21
NO20023043L NO20023043L (no) 2002-08-14
NO323699B1 true NO323699B1 (no) 2007-06-25

Family

ID=7934434

Family Applications (4)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO20023043A NO323699B1 (no) 1999-12-24 2002-06-21 Substituerte oksazolidinoner, fremgangsmate for fremstilling derav og deres anvendelse innenfor feltet blodkoagulasjon
NO20070981A NO20070981L (no) 1999-12-24 2007-02-20 Substituerte oksazolidinoner og deres anvendelse innenfor feltet blodkoagulasjon.
NO2009001C NO2009001I1 (no) 1999-12-24 2009-01-08 Rivaroksaban
NO2021009C NO2021009I1 (no) 1999-12-24 2021-02-25 XARELTO - forlenget SPC

Family Applications After (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO20070981A NO20070981L (no) 1999-12-24 2007-02-20 Substituerte oksazolidinoner og deres anvendelse innenfor feltet blodkoagulasjon.
NO2009001C NO2009001I1 (no) 1999-12-24 2009-01-08 Rivaroksaban
NO2021009C NO2021009I1 (no) 1999-12-24 2021-02-25 XARELTO - forlenget SPC

Country Status (48)

Country Link
US (8) US7157456B2 (no)
EP (2) EP1261606B1 (no)
JP (2) JP4143297B2 (no)
KR (3) KR20070094672A (no)
CN (3) CN100549008C (no)
AR (1) AR032436A1 (no)
AT (1) ATE289605T1 (no)
AU (2) AU775126C (no)
BE (1) BE2008C046I2 (no)
BG (1) BG65683B1 (no)
BR (1) BR0017050B1 (no)
CA (1) CA2396561C (no)
CO (1) CO5251440A1 (no)
CU (2) CU23208A3 (no)
CY (2) CY2008019I2 (no)
CZ (1) CZ301432B6 (no)
DE (3) DE19962924A1 (no)
DK (2) DK1261606T3 (no)
DO (2) DOP2000000114A (no)
EE (1) EE05169B1 (no)
ES (2) ES2457021T3 (no)
FR (1) FR08C0051I2 (no)
GT (1) GT200000216A (no)
HN (1) HN2000000267A (no)
HR (2) HRP20060251B1 (no)
HU (1) HU226522B1 (no)
IL (2) IL149896A0 (no)
LT (1) LTC1261606I2 (no)
LU (1) LU91497I2 (no)
MA (1) MA25646A1 (no)
MX (1) MXPA02006241A (no)
MY (1) MY140488A (no)
NL (1) NL300370I2 (no)
NO (4) NO323699B1 (no)
NZ (2) NZ537058A (no)
PE (1) PE20010963A1 (no)
PL (2) PL200413B1 (no)
PT (2) PT1526132E (no)
SG (1) SG130939A1 (no)
SI (2) SI1261606T1 (no)
SK (1) SK287272B6 (no)
SV (1) SV2002000245A (no)
TR (2) TR200201636T2 (no)
TW (2) TWI226330B (no)
UA (1) UA73339C2 (no)
UY (1) UY34152A (no)
WO (1) WO2001047919A1 (no)
ZA (1) ZA200204188B (no)

Families Citing this family (251)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9928568D0 (en) 1999-12-03 2000-02-02 Zeneca Ltd Chemical compounds
DE19962924A1 (de) 1999-12-24 2001-07-05 Bayer Ag Substituierte Oxazolidinone und ihre Verwendung
GB0009803D0 (en) 2000-04-25 2000-06-07 Astrazeneca Ab Chemical compounds
US6710058B2 (en) 2000-11-06 2004-03-23 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Monocyclic or bicyclic carbocycles and heterocycles as factor Xa inhibitors
DE10105989A1 (de) * 2001-02-09 2002-08-14 Bayer Ag Substituierte Oxazolidinone und ihre Verwendung
DE10129725A1 (de) * 2001-06-20 2003-01-02 Bayer Ag Kombinationstherapie substituierter Oxazolidinone
JP2005519996A (ja) 2001-10-18 2005-07-07 ミシガン ステイト ユニバーシティー オキサゾリジノン類の製造方法及びその使用方法
DE10152460A1 (de) * 2001-10-24 2003-05-08 Bayer Ag Stents
JP2005512975A (ja) 2001-10-25 2005-05-12 アストラゼネカ アクチボラグ 抗菌薬として有用なイソキサゾリン誘導体
CA2477604A1 (en) 2002-03-13 2003-09-25 Signum Biosciences, Inc. Modulation of protein methylation and phosphoprotein phosphate
DE10300111A1 (de) * 2003-01-07 2004-07-15 Bayer Healthcare Ag Verfahren zur Herstellung von 5-Chlor-N-({(5S)-2-oxo-3-[4-(3-oxo-4-morpholinyl)-phenyl]-1,3-oxazolidin-5-yl}-methyl)-2-thiophencarboxamid
US7012088B2 (en) 2003-02-24 2006-03-14 Pharmacia & Upjohn Company Indolone oxazolidinones and derivatives thereof
DE10322469A1 (de) * 2003-05-19 2004-12-16 Bayer Healthcare Ag Heterocyclische Verbindungen
DE10336716A1 (de) * 2003-08-11 2005-03-10 Merck Patent Gmbh Verfahren zur Herstellung von N-Aryl-morpholinonen
DE10342570A1 (de) * 2003-09-15 2005-04-14 Bayer Healthcare Ag Verfahren zur Herstellung von 4-(4-Aminophenyl)-3-morpholinon
DE10355461A1 (de) * 2003-11-27 2005-06-23 Bayer Healthcare Ag Verfahren zur Herstellung einer festen, oral applizierbaren pharmazeutischen Zusammensetzung
DE102004002044A1 (de) * 2004-01-15 2005-08-04 Bayer Healthcare Ag Herstellverfahren
US7371743B2 (en) * 2004-02-28 2008-05-13 Boehringer Ingelheim International Gmbh Carboxylic acid amides, the preparation thereof and their use as medicaments
EP1571154A1 (en) * 2004-03-03 2005-09-07 Aventis Pharma Deutschland GmbH Beta-aminoacid-derivatives as factor Xa inhibitors
US7550499B2 (en) 2004-05-12 2009-06-23 Bristol-Myers Squibb Company Urea antagonists of P2Y1 receptor useful in the treatment of thrombotic conditions
EP1747217A1 (de) * 2004-05-13 2007-01-31 Boehringer Ingelheim International GmbH Neue substituierte thiophencarbonsäureamide, deren herstellung und deren verwendung als arzneimittel
WO2005111013A1 (de) * 2004-05-13 2005-11-24 Boehringer Ingelheim International Gmbh Substituierte thiophen-2-carbonsäureamide, deren herstellung und deren verwendung als arzneimittel
JP5020073B2 (ja) 2004-06-18 2012-09-05 ミレニアム ファーマシューティカルズ インク． 第Ｘａ因子阻害剤
US7696352B2 (en) * 2004-06-18 2010-04-13 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Factor Xa inhibitors
WO2006008754A1 (en) 2004-07-20 2006-01-26 Symed Labs Limited Novel intermediates for linezolid and related compounds
TW200612923A (en) * 2004-07-29 2006-05-01 Ferrer Int Oxazolidinone compounds and compositions and methods related thereto
DE102004047840A1 (de) * 2004-09-29 2006-03-30 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue substituierte Thiophencarbonsäureamide, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
DE102004050283A1 (de) * 2004-10-15 2006-04-27 Lanxess Deutschland Gmbh 4-Aminophenyl-morpholinon-Derivate und deren Herstellung
US7645755B2 (en) 2004-10-22 2010-01-12 Janssen Pharmaceutical N.V. Inhibitors of c-fms kinase
US7662837B2 (en) 2004-10-22 2010-02-16 Janssen Pharmaceutica N.V. Inhibitors of c-fms kinase
DE102004062475A1 (de) * 2004-12-24 2006-07-06 Bayer Healthcare Ag Feste, oral applizierbare pharmazeutische Darreichungsformen mit modifizierter Freisetzung
AU2006206611A1 (en) 2005-01-19 2006-07-27 Bristol-Myers Squibb Company 2-phenoxy-N- (1, 3 , 4-thiadizol-2-yl) pyridin-3-amine derivatives and related compounds as P2Y1 receptor inhibitors for the treatment of thromboembolic disorders
EP1685841A1 (en) 2005-01-31 2006-08-02 Bayer Health Care Aktiengesellschaft Prevention and treatment of thromboembolic disorders
US7923041B2 (en) 2005-02-03 2011-04-12 Signum Biosciences, Inc. Compositions and methods for enhancing cognitive function
WO2006084033A1 (en) * 2005-02-03 2006-08-10 Signum Biosciences, Inc. Compositions and methods for enhancing cognitive function
DE102005018690A1 (de) * 2005-04-22 2006-10-26 Bayer Healthcare Ag Imino-oxazolidine und ihre Verwendung
US20060281788A1 (en) 2005-06-10 2006-12-14 Baumann Christian A Synergistic modulation of flt3 kinase using a flt3 inhibitor and a farnesyl transferase inhibitor
WO2007002635A2 (en) 2005-06-27 2007-01-04 Bristol-Myers Squibb Company C-linked cyclic antagonists of p2y1 receptor useful in the treatment of thrombotic conditions
DE602006020871D1 (de) 2005-06-27 2011-05-05 Bristol Myers Squibb Co Lineare harnstoffmimetika-antagonisten des p2y1-rezeptors zur behandlung von thromboseleiden
US7728008B2 (en) 2005-06-27 2010-06-01 Bristol-Myers Squibb Company N-linked heterocyclic antagonists of P2Y1 receptor useful in the treatment of thrombotic conditions
US7714002B2 (en) 2005-06-27 2010-05-11 Bristol-Myers Squibb Company Carbocycle and heterocycle antagonists of P2Y1 receptor useful in the treatment of thrombotic conditions
PE20070171A1 (es) 2005-06-30 2007-03-08 Boehringer Ingelheim Int GLICINAMIDAS SUSTITUIDAS CON EFECTO ANTITROMBOTICO E INHIBIDOR DEL FACTOR Xa
WO2007007588A1 (ja) * 2005-07-08 2007-01-18 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. 平面性を有する環状基を母核とする化合物
US20070032473A1 (en) * 2005-07-19 2007-02-08 Kai Gerlach Substituted amides and their use as medicaments
AR057976A1 (es) * 2005-08-29 2008-01-09 Boehringer Ingelheim Int Biarilos sustituidos y su uso como medicamentos.
DE102005045518A1 (de) * 2005-09-23 2007-03-29 Bayer Healthcare Ag 2-Aminoethoxyessigsäure-Derivate und ihre Verwendung
DE102005047564A1 (de) * 2005-10-04 2007-05-31 Bayer Healthcare Ag Amorphe Form von 5-Chlor-N-({(5S)2-oxo-3-[4-(3-oxo-4-morpholinyl)-phenyl]-1,3-oxazolidin-5-yl)-methyl)-2-thiophencarboxamid
PT1934208E (pt) * 2005-10-04 2011-06-01 Bayer Schering Pharma Ag Nova forma polimorfa de 5-cloro-n-({(5s)-2-oxo-3-[4-(3- oxo-4-morfolinil)-fenil]-1,3-oxazolidin-5-il}-metil)-2- tiofenocarboxamida
DE102005047561A1 (de) 2005-10-04 2007-04-05 Bayer Healthcare Ag Feste, oral applizierbare pharmazeutische Darreichungsformen mit schneller Wirkstofffreisetzung
DE102005047558A1 (de) * 2005-10-04 2008-02-07 Bayer Healthcare Ag Kombinationstherapie substituierter Oxazolidinone zur Prophylaxe und Behandlung von cerebralen Durchblutungsstörungen
DE102005048824A1 (de) * 2005-10-10 2007-04-12 Bayer Healthcare Ag Behandlung und Prophylaxe von Mikroangiopathien
EP1951234A2 (en) 2005-10-18 2008-08-06 Janssen Pharmaceutica N.V. Method of inhibiting flt3 kinase
US7962847B2 (en) * 2005-10-20 2011-06-14 International Business Machines Corporation Method for providing dynamic process step annotations
DE102005052174A1 (de) * 2005-11-02 2007-06-06 Bayer Healthcare Ag Phenylen-bis-oxazolidin-Derivate und ihre Verwendung
JP2007154330A (ja) * 2005-12-01 2007-06-21 Nippon Paper Industries Co Ltd 印刷用塗工紙
DE102006007146A1 (de) 2006-02-16 2007-08-23 Bayer Healthcare Ag Aminoacyl-Prodrugs
EP2181994B1 (en) 2006-03-31 2014-05-28 Research Foundation Itsuu Laboratory Antimicrobial compounds
EP2016070B1 (en) 2006-04-20 2016-01-13 Janssen Pharmaceutica N.V. Inhibitors of c-fms kinase
EP2397138B1 (en) 2006-04-20 2013-12-11 Janssen Pharmaceutica NV Aromatic amide derivatives as C-KIT kinase inhibitors
MX2008013533A (es) 2006-04-20 2009-01-15 Janssen Pharmaceutica Nv Compuestos heterociclicos como inhibidores de c-fms cinasa.
MX2008013532A (es) 2006-04-20 2009-01-15 Janssen Pharmaceutica Nv Inhibidores de c-fms cinasa.
US8697716B2 (en) 2006-04-20 2014-04-15 Janssen Pharmaceutica Nv Method of inhibiting C-KIT kinase
EA015942B1 (ru) * 2006-05-05 2011-12-30 Милленниум Фамэсьютикэлс, Инк. Замещенные имидазолы, композиция на их основе, способ профилактики или лечения нежелательного тромбообразования с их помощью и способ ингибирования коагуляции образцов крови
DE102006025314A1 (de) * 2006-05-31 2007-12-06 Bayer Healthcare Ag Arylsubstituierte Heterozyklen und ihre Verwendung
DE102006025319A1 (de) * 2006-05-31 2007-12-06 Bayer Healthcare Aktiengesellschaft Substituierte Heterozyklen und ihre Verwendung
DE102006034916A1 (de) * 2006-07-28 2008-01-31 Bayer Healthcare Ag Beschichtung künstlicher Oberflächen von medizinischen Hilfsmitteln und Geräten sowie Reinigung und/oder Vorbehandlung von Kathetern und anderen medizinischen Hilfsmitteln und Geräten
DE102006039589A1 (de) * 2006-08-24 2008-03-06 Bayer Healthcare Ag Aminoacyl-Prodrugs II
US7960569B2 (en) 2006-10-17 2011-06-14 Bristol-Myers Squibb Company Indole antagonists of P2Y1 receptor useful in the treatment of thrombotic conditions
DE102006051625A1 (de) * 2006-11-02 2008-05-08 Bayer Materialscience Ag Kombinationstherapie substituierter Oxazolidinone
EP2102189B1 (en) 2006-12-15 2015-07-29 Bristol-Myers Squibb Company Arylpropionamide, arylacrylamide, arylpropynamide, or arylmethylurea analogs as factor xia inhibitors
PE20081775A1 (es) 2006-12-20 2008-12-18 Bristol Myers Squibb Co Compuestos macrociclicos como inhibidores del factor viia
EP2114930A2 (en) * 2007-01-05 2009-11-11 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Factor xa inhibitors
US7998992B2 (en) 2007-03-30 2011-08-16 Institute Of Medicinal Molecular Design, Inc. Oxazolidinone derivative having inhibitory activity on 11β-hydroxysteroid dehydrogenase type 1
DE102007018662A1 (de) * 2007-04-20 2008-10-23 Bayer Healthcare Ag Oxazolidinone zur Behandlung und Prophylaxe von pulmonaler Hypertonie
CA2684644A1 (en) 2007-04-23 2008-10-30 Sanofi-Aventis Quinoline-carboxamide derivatives as p2y12 antagonists
KR101009594B1 (ko) 2007-05-09 2011-01-20 주식회사 레고켐 바이오사이언스 Ｐ4 위치에 사이클릭 아미딘을 가지는 ＦＸａ 저해제, 이의유도체, 제조방법 및 이를 함유하는 의약 조성물
WO2008140220A1 (en) * 2007-05-09 2008-11-20 Legochem Bioscience Ltd. Fxa inhibitors with cyclic amidines as p4 subunit, processes for their preparations, and pharmaceutical compositions and derivatives thereof
DE102007028406A1 (de) 2007-06-20 2008-12-24 Bayer Healthcare Ag Substituierte Oxazolidinone und ihre Verwendung
DE102007028320A1 (de) * 2007-06-20 2008-12-24 Bayer Healthcare Ag Substituierte Oxazolidinone und ihre Verwendung
DE102007028407A1 (de) * 2007-06-20 2008-12-24 Bayer Healthcare Ag Substituierte Oxazolidinone und ihre Verwendung
DE102007028319A1 (de) * 2007-06-20 2008-12-24 Bayer Healthcare Ag Substituierte Oxazolidinone und ihre Verwendung
DE102007028318A1 (de) * 2007-06-20 2008-12-24 Bayer Healthcare Ag Oxazolidinone zur Behandlung und Prophylaxe von Sepsis
DE102007037373A1 (de) 2007-08-06 2009-02-19 Schebo Biotech Ag Neue Pharmazeutika, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung in der Therapie
WO2009018807A1 (de) * 2007-08-06 2009-02-12 Schebo Biotech Ag Oxazolidinone als faktor xa- inhibitoren, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung in der therapie
US20090076264A1 (en) * 2007-09-15 2009-03-19 Protia, Llc Deuterium-enriched rivaroxaban
US8530646B2 (en) * 2007-10-02 2013-09-10 Research Foundation Itsuu Laboratory Oxazolidinone derivative having 7-membered hetero ring
JO3240B1 (ar) 2007-10-17 2018-03-08 Janssen Pharmaceutica Nv c-fms مثبطات كيناز
EP2220079A2 (en) * 2007-11-15 2010-08-25 Boehringer Ingelheim International GmbH Substituted amides, manufacturing and use thereof as medicaments
UA99638C2 (ru) * 2007-12-11 2012-09-10 Баер Шеринг Фарма Акциенгезельшафт Оксазолидиноны для лечения и/или профилактики сердечной недостаточности
JP5504171B2 (ja) 2007-12-26 2014-05-28 サノフイ Ｐ２ｙ１２アンタゴニストとしてのヘテロサイクリックピラゾール−カルボキサミド
CN102014897B (zh) 2008-04-21 2015-08-05 西格纳姆生物科学公司 化合物、组合物和其制备方法
DE102008028071A1 (de) * 2008-06-12 2009-12-17 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Neue Cokristall-Verbindung von Rivaroxaban und Malonsäure
EP2138178A1 (en) * 2008-06-28 2009-12-30 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Oxazolidninones for the treatment fo chronic obstructive pulmonary disease (COPD) and/or asthma
KR100898361B1 (ko) * 2008-07-03 2009-05-20 주식회사 레고켐 바이오사이언스 Ｐ4 위치에 사이클릭 아미독심 또는 사이클릭 아미드라존기를 가지는 ＦＸａ 저해제, 이의 유도체, 제조방법 및이를 함유하는 의약 조성물
EP2140866A1 (en) * 2008-07-04 2010-01-06 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Oxazolidinones for the treatment of inflammatory conditions of the gastrointestinal tract
JP2011527297A (ja) 2008-07-08 2011-10-27 ラーツイオフアルム・ゲー・エム・ベー・ハー ５−クロロ−ｎ−（｛（５ｓ）−２−オキソ−３−［４−（３−オキソ−４−モルホリニル）−フェニル］−１，３−オキサゾリジン−５−イル｝−メチル）−２−チオフェンカルボキサミドを含む医薬組成物
KR101023174B1 (ko) * 2008-09-24 2011-03-18 주식회사 레고켐 바이오사이언스 사이클릭 아미독심 또는 사이클릭 아미드라존 기를 가지는 신규한 옥사졸리디논 유도체 및 이를 함유하는 의약 조성물
US20100168111A1 (en) * 2008-12-31 2010-07-01 Apotex Pharmachem Inc. Polymorphic form of 5 chloro n {[(5s) 2 oxo 3 [4 (3 oxomorpholin 4 yl)phenyl]oxa-zolidin 5 yl]-methyl}thiophene 2 carboxamide
CA2750565C (en) * 2009-01-30 2015-10-20 Glaxosmithkline Llc Crystalline n-{(1s)-2-amino-1-[(3-fluorophenyl)methyl]ethyl}-5-chloro-4-(4-chloro-1-methyl-1h-pyrazol-5-yl)-2-thiophenecarboxamide hydrochloride
US7816355B1 (en) 2009-04-28 2010-10-19 Apotex Pharmachem Inc Processes for the preparation of rivaroxaban and intermediates thereof
HRP20161617T4 (hr) 2009-06-18 2019-06-28 Krka, Tovarna Zdravil, D.D., Novo Mesto Čvrsti farmaceutski sastav koji sadrži rivaroksaban
EP2266541A1 (en) 2009-06-18 2010-12-29 Krka Tovarna Zdravil, D.D., Novo Mesto Solid pharmaceutical composition comprising rivaroxaban
KR101037051B1 (ko) 2009-07-08 2011-05-26 주식회사 레고켐 바이오사이언스 (ｓ)-5-클로로-ｎ-((3-(4-(5,6-다이하이드로-4ｈ-1,2,4-옥사다이아진-3-일)페닐)-2-옥소옥사졸리딘-5-일)메틸)싸이오펜-2-카르복사미드 유도체의 제조방법
KR101037052B1 (ko) * 2009-07-08 2011-05-26 주식회사 레고켐 바이오사이언스 5-클로로-ｎ-(((5ｓ)-2-옥소-3-(4-(5,6-디하이드로-1,2,4-트리아진-1(4ｈ)-일)페닐)-1,3-옥사졸리딘-5-일)메틸)티오펜-2-카르복사미드 유도체의 제조방법 및 그 제조중간체
WO2011012321A1 (en) 2009-07-31 2011-02-03 Krka, D.D., Novo Mesto Processes for crystallization of rivaroxaban
EP2485715A1 (en) 2009-10-06 2012-08-15 Ratiopharm GmbH Pharmaceutical compositions comprising rivaroxaban
EP2308472A1 (en) 2009-10-06 2011-04-13 ratiopharm GmbH Pharmaceutical compositions comprising rivaroxaban
WO2011061760A1 (en) * 2009-11-18 2011-05-26 Cadila Healthcare Limited Novel antithrombotic agents
WO2011075602A1 (en) * 2009-12-17 2011-06-23 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Methods of preparing factor xa inhibitors and salts thereof
WO2011084652A2 (en) 2009-12-17 2011-07-14 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Salts and crystalline forms of a factor xa inhibitor
WO2011080341A1 (en) 2010-01-04 2011-07-07 Enantia, S.L. Process for the preparation of rivaroxaban and intermediates thereof
EP2354128A1 (en) 2010-02-10 2011-08-10 Sandoz Ag Method for the preparation of rivaroxaban
CA2789622C (en) 2010-02-11 2018-04-03 Bristol-Myers Squibb Company Macrocycles as factor xia inhibitors
EA015918B1 (ru) 2010-03-03 2011-12-30 Дмитрий Геннадьевич ТОВБИН УРЕТАНЫ, МОЧЕВИНЫ, АМИДЫ И РОДСТВЕННЫЕ ИНГИБИТОРЫ ФАКТОРА Xa
DE102010018299A1 (de) 2010-04-23 2011-10-27 Archimica Gmbh Verfahren zur Herstellung von 4-(4-Aminophenyl)-morpholin-3-on
DE102010028362A1 (de) 2010-04-29 2011-11-03 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Herstellverfahren
KR101799429B1 (ko) * 2010-05-03 2017-11-21 에스케이바이오팜 주식회사 신경 세포 사멸 또는 신경 퇴화를 억제하기 위한 약학적 조성물
EP2388260A1 (de) 2010-05-21 2011-11-23 Archimica GmbH Herstellungsverfahren für einen Inhibitor eines Blutgerinnungsfaktors
CN102311400A (zh) * 2010-06-29 2012-01-11 翔真生物科技股份有限公司 制备5-左旋-氨甲基-3-芳基-2-恶唑烷酮类的方法
EP2404920A1 (en) 2010-07-06 2012-01-11 Sandoz AG Crystalline form of Rivaroxaban dihydrate
US20130253187A1 (en) * 2010-09-14 2013-09-26 Medichem, S.A. Process for Determining the Suitability for Distribution of a Batch of Thiophene-2-Carboxamide Derivative
CZ2010714A3 (cs) 2010-09-30 2012-04-11 Farmak, A. S. Zpusob výroby 2-({(5S)-2-oxo-3-[4-(3-oxo-4-morfolinyl)fenyl]-1,3oxazolidin-5-yl}methyl)-1H-isoindol-1,3(2H)-dionu ve vysoké optické cistote
CA2815063C (en) * 2010-10-18 2016-11-22 Apotex Pharmachem Inc. Processes for the preparation of rivaroxaban and intermediates thereof
CN102464658B (zh) * 2010-11-03 2014-04-16 天津药物研究院 噁唑烷酮衍生物及其制备方法和用途
DE102010063127A1 (de) 2010-12-15 2012-06-21 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Flüssige, oral applizierbare pharmazeutische Zusammensetzungen enthaltend 5-Chlor-N-({(5S)-2-oxo-3-[4-(3-oxo-4-morpholinyl)-phenyl]-1,3-oxazolidin-5-yl}-methyl)-2-thiophencarboxamid
CN103619883A (zh) 2011-01-19 2014-03-05 拜耳知识产权有限责任公司 凝血因子抑制剂的结合蛋白
CN102199150A (zh) * 2011-04-01 2011-09-28 中国药科大学 光学活性噁唑烷酮类衍生物及其制备方法与在制药中的用途
EP2697209B1 (en) 2011-04-11 2015-09-23 Sandoz AG Method for the preparation of substituted oxazolidinones
GEP20156397B (en) * 2011-05-06 2015-11-10 Egis Gyógyszergyár Nyilvánosan Működő Részvénytársaság Process for the preparation of a rivaroxaban and intermediates formed in said process
WO2012156983A1 (en) * 2011-05-16 2012-11-22 Symed Labs Limited Processes for the preparation of 5-chloro-n-({(5s)-2-oxo-3-[4-(3-oxo-4-morpholinyl) phenyl]-1,3-oxazolidin-5-yl}methyl)-2-thiophenecarboxamide
ES2395304B1 (es) 2011-05-20 2014-01-16 Interquim, S.A. Procedimiento de obtención de una tiofen-2-carboxamida.
CN102796091A (zh) * 2011-05-24 2012-11-28 北大方正集团有限公司 取代的噁唑烷酮化合物及其制备方法和应用
CN102796092B (zh) * 2011-05-24 2015-04-08 北大方正集团有限公司 噁唑烷酮衍生物及其制备方法和应用
CN102320988B (zh) * 2011-06-03 2014-04-09 中国科学院上海有机化学研究所 4-(4-氨基苯基)-3-吗啉酮中间体酰胺、合成方法和用途
CN102827154B (zh) 2011-06-14 2015-04-22 上海科胜药物研发有限公司 一种合成利伐沙班中间体4-{4-[(5s)-5-(氨基甲基)-2-氧代-1,3-恶唑烷-3-基]苯基}吗啉-3-酮的方法
TW201311689A (zh) 2011-08-05 2013-03-16 必治妥美雅史谷比公司 作為因子ｘｉａ抑制劑之新穎巨環化合物
TW201319068A (zh) 2011-08-05 2013-05-16 必治妥美雅史谷比公司 作為ｘｉａ因子抑制劑之環狀ｐ１接合劑
WO2013098833A2 (en) 2011-09-08 2013-07-04 Cadila Healthcare Limited Processes and intermediates for preparing rivaroxaban
EP2573084A1 (en) 2011-09-22 2013-03-27 Enantia, S.L. Novel crystalline forms of rivaroxaban and processes for their preparation
WO2013046211A1 (en) * 2011-09-27 2013-04-04 Symed Labs Limited Processes for the preparation of 5-chloro-n-({(5s)-2-oxo-3-[4-(3-oxo-4-morpholinyl) phenyl]-1,3-oxazolidin-5-yl}methyl)-2-thiophene-carboxamide and intermediates thereof
WO2013053739A1 (en) 2011-10-10 2013-04-18 Laboratorios Lesvi, S. L. Process for preparing factor xa inhibitors
HU230734B1 (hu) 2011-10-10 2017-12-28 EGIS Gyógyszergyár Nyrt Gyógyászati készítmény előállítására alkalmazható rivaroxaban kokristályok
JP6162704B2 (ja) * 2011-10-11 2017-07-12 カウンシル オブ サイエンティフィク アンド インダストリアル リサーチ オキサゾリジノン誘導体のシラアナログ及びその合成
SI2766346T1 (sl) 2011-10-14 2017-05-31 Bristol-Myers Squibb Company Substituirane tetrahidroizokinolinske spojine kot faktor xia inhibitorji
WO2013056034A1 (en) 2011-10-14 2013-04-18 Bristol-Myers Squibb Company Substituted tetrahydroisoquinoline compounds as factor xia inhibitors
EP2899183B1 (en) 2011-10-14 2018-09-19 Bristol-Myers Squibb Company Substituted Tetrahydroisoquinoline Compounds as Factor Xia Inhibitors
CN102408420B (zh) * 2011-10-19 2014-10-22 汕头经济特区鮀滨制药厂 一种利伐沙班及其中间体的制备方法以及中间体化合物
WO2013121436A2 (en) 2012-02-06 2013-08-22 Megafine Pharma (P) Ltd A process for preparation of rivaroxaban and intermediates thereof
CZ2012111A3 (cs) 2012-02-16 2013-08-28 Zentiva, K.S. Zpusob prípravy rivaroxabanu zalozený na vyuzití (S)-epichlorhydrinu
CZ2012114A3 (cs) 2012-02-17 2013-02-20 Zentiva, K.S. Zpusob prípravy rivaroxabanu zalozený na úspore 1,1´ -karbonyldiimidazolu
CN103288814B (zh) 2012-02-24 2016-07-06 国药集团国瑞药业有限公司 一种利伐沙班中间体的制备方法
WO2013151719A2 (en) * 2012-04-05 2013-10-10 Scifluor Life Sciences, Llc Fluorinated oxazolidinone derivatives
EP2834235A1 (en) 2012-04-06 2015-02-11 Indiana University Research and Technology Corporation Processes for preparing rivaroxaban
US20150299160A1 (en) 2012-04-16 2015-10-22 Ranbaxy Laboratories Limited Process for the preparation of rivaroxaban and intermediates thereof
US9376427B2 (en) * 2012-05-02 2016-06-28 Symed Labs Limited Process for preparing rivaroxaban using intermediates
IN2014DN10209A (no) * 2012-05-24 2015-08-07 Ranbaxy Lab Ltd
CN102746287B (zh) * 2012-06-21 2014-05-28 成都苑东药业有限公司 一种恶唑烷酮化合物及其制备方法
UY34856A (es) 2012-07-03 2013-12-31 Bayer Pharma AG Formas de presentación farmacéuticas que contienen 5-cloro-n-({(5s)-2-oxo-3-[4-(3-oxo-4- morfolinil)-fenil]-1,3-oxazolidin-5-il}-metil)-2-tiofencarboxamida
CN102757424B (zh) * 2012-07-09 2014-10-15 云南大学 2-苄基取代苯并呋喃—咪唑盐类化合物及其制备方法
CN102746288B (zh) * 2012-07-24 2015-04-08 常州制药厂有限公司 一种抗凝血药及其关键中间体的制备方法
PT2880026T (pt) 2012-08-03 2017-05-03 Bristol Myers Squibb Co Dihidropiridona p1 como inibidores de fator xia
LT2882734T (lt) 2012-08-03 2016-12-12 Bristol-Myers Squibb Company Dihidropiridonai, kaip xia faktoriaus slopikliai
CN104870454B (zh) 2012-08-07 2020-03-03 詹森药业有限公司 用于制备杂环酯衍生物的方法
CN107266405A (zh) 2012-08-07 2017-10-20 詹森药业有限公司 用于制备c‑fms激酶抑制剂的方法
CN103626749A (zh) * 2012-08-21 2014-03-12 苏州泽璟生物制药有限公司 取代的噁唑烷酮化合物和包含该化合物的药物组合物及其用途
US20150218145A1 (en) 2012-09-26 2015-08-06 Ranbaxy Laboratories Limited Process for the preparation of rivaroxaban
CN103864773B (zh) * 2012-12-13 2017-03-15 北京藏卫信康医药研发有限公司 利伐沙班及其中间体的制备方法
EP3309158B1 (en) 2012-12-21 2022-03-16 Krka, tovarna zdravil, d.d. Crystalline form k of rivaroxaban and process for its preparation
PT2895176T (pt) 2012-12-26 2017-01-27 Wanbury Ltd Intermediário de rivaroxabano e a sua preparação
WO2014102822A2 (en) 2012-12-26 2014-07-03 Wanbury Ltd. Aldehyde derivative of substitute oxazolidinones
US9663505B2 (en) 2013-03-25 2017-05-30 Glenmark Pharmaceuticals Limited Process for the preparation of rivaroxaban
EP2978751B1 (en) 2013-03-25 2018-12-05 Bristol-Myers Squibb Company Tetrahydroisoquinolines containing substituted azoles as factor xia inhibitors
CN104098556B (zh) * 2013-04-09 2019-01-08 浙江九洲药物科技有限公司 一种利伐沙班的合成工艺
CN104163819A (zh) * 2013-05-17 2014-11-26 天津药物研究院 一种噁唑烷酮衍生物的乙酸溶剂化物及其制备方法和用途
CN103242307B (zh) * 2013-05-17 2015-08-12 天津药物研究院有限公司 一种噁唑烷酮类衍生物晶型ⅰ及其制备方法和用途
UY35592A (es) 2013-06-03 2014-12-31 Bayer Pharma AG Benzoxazoles sustituidos
EP3004086A1 (de) * 2013-06-03 2016-04-13 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Substituierte benzoxazole
US20160108039A1 (en) * 2013-06-03 2016-04-21 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Triazolopyridines as thrombin inhibitors for the treatment of thromboembolic diseases
WO2015011617A1 (en) 2013-07-23 2015-01-29 Ranbaxy Laboratories Limited Process for the preparation of rivaroxaban
IN2013MU02699A (no) * 2013-08-19 2015-06-19 Amneal Pharmaceuticals Llc
IN2014MU00072A (no) 2014-01-08 2015-08-21 Wockhardt Ltd
WO2015111076A2 (en) * 2014-01-23 2015-07-30 Symed Labs Limited Improved processes for the preparation of highly pure rivaroxaban crystal modification i
KR20240017118A (ko) 2014-01-31 2024-02-06 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 인자 XIa 억제제로서의 헤테로시클릭 P2' 기를 갖는 마크로사이클
NO2760821T3 (no) 2014-01-31 2018-03-10
WO2015124995A1 (en) 2014-02-19 2015-08-27 Aurobindo Pharma Ltd Solid dosage forms of rivaroxaban
WO2015155307A1 (en) 2014-04-11 2015-10-15 Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret A.S. Pharmaceutical combinations of rivaroxaban and proton pump inhibitors
CN104974149B (zh) * 2014-04-14 2018-05-01 北大方正集团有限公司 一种利伐沙班的制备方法
CN105085371B (zh) * 2014-04-22 2017-06-16 北大方正集团有限公司 (s)‑{1‑(氯甲酸酯基)‑2‑[2‑(1,3‑二氧异吲哚)基]乙基}卤化盐及其制备方法
CN105085370B (zh) * 2014-04-22 2017-04-12 北大方正集团有限公司 (s)‑1‑卤代‑2‑[2‑(1,3‑二氧异吲哚)基]乙基氯甲酸酯及其制备方法
KR101499867B1 (ko) * 2014-04-22 2015-03-06 에스케이케미칼주식회사 활성 성분 (i) 함유 조성물 및 이의 제조 방법
WO2015169957A1 (en) 2014-05-09 2015-11-12 Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret A.S. Pharmaceutical combinations of rivaroxaban and h2-receptor antagonists
CN104031036A (zh) * 2014-05-16 2014-09-10 南通常佑药业科技有限公司 一种利伐沙班的制备方法
WO2015176625A1 (zh) 2014-05-22 2015-11-26 南京明德新药研发股份有限公司 作为凝血因子Xa抑制剂的酰肼类化合物
CN103980221B (zh) * 2014-05-26 2016-03-23 山东康美乐医药科技有限公司 4-（硝基苯基）-3-吗啉酮的制备方法及利用其制备利伐沙班的方法
DE102014108210A1 (de) * 2014-06-11 2015-12-17 Dietrich Gulba Rodentizid
WO2015198259A1 (en) 2014-06-26 2015-12-30 Erregierre S.P.A. Process for the synthesis of rivaroxaban and intermediate for the production thereof
TW201607923A (zh) 2014-07-15 2016-03-01 歌林達有限公司 被取代之氮螺環（４．５）癸烷衍生物
EA201790185A1 (ru) 2014-07-15 2017-07-31 Грюненталь Гмбх Замещенные азаспиро(4.5)декановые производные
CN104086539A (zh) * 2014-07-17 2014-10-08 天津炜捷制药有限公司 一种利伐沙班的制备方法
US20170267669A1 (en) 2014-08-25 2017-09-21 Cipla Limited Process for the Preparation of Rivaroxaban
NO2721243T3 (no) 2014-10-01 2018-10-20
CN104356124A (zh) * 2014-10-30 2015-02-18 广东东阳光药业有限公司 噁唑烷酮类化合物及其组合物和用途
CN104402876A (zh) * 2014-11-25 2015-03-11 沈阳药科大学 噁唑烷酮类化合物及其应用
CN104447728B (zh) * 2014-12-05 2017-01-04 广东东阳光药业有限公司 噁唑烷酮类化合物及其在药物中的应用
CN104478869B (zh) * 2014-12-05 2017-04-12 广东东阳光药业有限公司 噁唑烷酮类化合物及其在药物中的应用
CN104478866B (zh) * 2014-12-05 2017-07-07 广东东阳光药业有限公司 噁唑烷酮类化合物及其在药物中的应用
CN104447729A (zh) * 2014-12-05 2015-03-25 广东东阳光药业有限公司 噁唑烷酮类化合物及其在药物中的应用
CN104530029B (zh) * 2014-12-09 2017-04-12 广东东阳光药业有限公司 作为Xa因子抑制剂的杂环化合物及其使用方法和用途
CN104497008B (zh) * 2014-12-09 2016-11-16 广东东阳光药业有限公司 取代噁唑烷酮类化合物及其使用方法和用途
CN104496978A (zh) * 2014-12-09 2015-04-08 广东东阳光药业有限公司 取代噁唑烷酮类化合物及其使用方法和用途
CN104530030A (zh) * 2014-12-10 2015-04-22 广东东阳光药业有限公司 噁唑烷酮类化合物及其在药物中的应用
CN104530080B (zh) * 2014-12-10 2017-01-11 广东东阳光药业有限公司 噁唑烷酮类化合物及其在药物中的应用
CN104530031A (zh) * 2014-12-10 2015-04-22 广东东阳光药业有限公司 噁唑烷酮类化合物及其在药物中的应用
CN105777734A (zh) * 2014-12-22 2016-07-20 常州方楠医药技术有限公司 一种利伐沙班中间体的合成方法
CN104557900A (zh) * 2014-12-23 2015-04-29 中国药科大学 噁唑烷酮类化合物及其制备方法与医药用途
CN105820161A (zh) * 2015-01-08 2016-08-03 常州方楠医药技术有限公司 一种利伐沙班中间体5-羟基甲基噁唑烷酮衍生物的合成方法
TR201501970A2 (en) 2015-02-19 2016-09-21 Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi Pharmaceutical combinations of dronedarone.
AU2016236402B2 (en) 2015-03-20 2019-08-01 F. Hoffmann-La Roche Ag BACE1 inhibitors
WO2016150937A1 (en) 2015-03-25 2016-09-29 Lonza Ltd Method for preparation of thiophenecarbonyl chlorides
CN104926807B (zh) * 2015-06-04 2017-10-31 沈阳药科大学 一种利伐沙班相关物质“二胺”及其合成方法
JP6742348B2 (ja) 2015-06-19 2020-08-19 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニーＢｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ Ｃｏｍｐａｎｙ 第ｘｉａ因子阻害剤としてのジアミド大員環
US10676477B2 (en) 2015-07-29 2020-06-09 Bristol-Myers Squibb Company Factor XIa macrocycle inhibitors bearing a non-aromatic P2' group
CN108137549B (zh) 2015-08-05 2021-07-20 百时美施贵宝公司 取代的甘氨酸衍生的fxia抑制剂
CN108290877A (zh) 2015-11-04 2018-07-17 隆萨有限公司 用草酰氯制备噻吩-2-甲酰氯的方法
PT3377176T (pt) 2016-02-23 2022-01-13 Morgandane Scient Llc Método de tratamento de pacientes aos quais foram coadministrados rivaroxabano e verapamil
WO2017151746A1 (en) 2016-03-02 2017-09-08 Bristol-Myers Squibb Company Diamide macrocycles having factor xia inhibiting activity
FI3263096T3 (fi) 2016-06-28 2025-11-03 Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret As Rivaroksabaanin farmaseuttinen kapselikoostumus
CN106588905A (zh) * 2016-12-13 2017-04-26 重庆英斯凯化工有限公司 一种利伐沙班中间体的制备方法
EP3565552B1 (en) * 2017-01-04 2022-05-11 Unichem Laboratories Ltd An improved process for the preparation of rivaroxaban involving novel intermediate
CN107586291B (zh) * 2017-11-03 2019-08-20 梯尔希（南京）药物研发有限公司 一种利伐沙班代谢物5的合成方法
CN107857739A (zh) * 2017-11-14 2018-03-30 安徽华胜医药科技有限公司 一种氘代利伐沙班关键中间体及其制备方法
CN107857761A (zh) * 2017-11-14 2018-03-30 安徽华胜医药科技有限公司 一种氘代利伐沙班及其制备方法
CN108164519A (zh) * 2017-12-28 2018-06-15 江苏悦兴医药技术有限公司 利伐沙班工艺杂质的合成方法
EP4257136A3 (en) 2017-12-31 2023-11-29 Abdi Ibrahim Ilac Sanayi ve Ticaret A.S. Preparation of a solid pharmaceutical composition comprising rivaroxaban and production thereof
HU231119B1 (hu) 2018-01-12 2020-11-30 Richter Gedeon Nyrt. Eljárás 4-(4-aminofenil)morfolin-3-on előállítására
US10828310B2 (en) 2018-02-02 2020-11-10 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Reducing the risk of cardiovascular events
GB201807014D0 (en) 2018-04-30 2018-06-13 Univ Leeds Innovations Ltd Factor xlla inhibitors
CN108546265A (zh) * 2018-06-22 2018-09-18 苏州中联化学制药有限公司 一种利伐沙班中间体的合成方法
US10722486B2 (en) 2018-08-13 2020-07-28 Morgandane Scientific, LLC Method of treating patients with a factor Xa inhibitor, aspirin, and verapamil
WO2020101587A1 (en) 2018-11-16 2020-05-22 Santa Farma İlaç Sanayi̇ A.Ş. Oral formulations comprising rivaroxaban
CN110054621A (zh) * 2019-03-12 2019-07-26 浙江天宇药业股份有限公司 一种利伐沙班中间体的制备方法
CN110615756A (zh) * 2019-06-28 2019-12-27 南京红杉生物科技有限公司 1-(4-硝基苯基)哌啶-2-酮及其合成方法和应用
US11608320B2 (en) 2020-02-02 2023-03-21 Kuwait University Oxazolidinone hydroxamic acid derivatives
WO2021184339A1 (en) 2020-03-20 2021-09-23 Merck Sharp & Dohme Corp. Oxazolidinone compound and methods of use thereof as an antibacterial agent
CN111253383A (zh) * 2020-03-27 2020-06-09 南京国星生物技术研究院有限公司 一种利伐沙班的合成方法
CN112159402B (zh) * 2020-10-28 2022-04-05 南京法恩化学有限公司 一种利伐沙班的制备方法
GB202102575D0 (en) 2021-02-23 2021-04-07 Teva Pharmaceutical Industries Ltd Fixed-dose pharmaceutical compositions
EP4070658A1 (de) 2021-04-06 2022-10-12 BIORoxx GmbH Verwendung von blutgerinnungshemmenden verbindungen als rodentizide
GB202107722D0 (en) 2021-05-28 2021-07-14 Lunac Therapeutics Ltd Factor XIIA Inhibitors
CN115260117B (zh) * 2022-08-09 2024-05-28 江苏法安德医药科技有限公司 一种4-(4-氨基苯基)吗啡啉-3-酮的合成方法
NL2036011B1 (en) 2023-10-12 2025-04-30 Synapse Res Institute Molecules for reversing anti-coagulant activity of direct oral anticoagulants

Family Cites Families (76)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE1035546B (de) 1955-02-16 1958-07-31 Max Ruf Torbegrenzung fuer Ballspiele
US2811555A (en) 1955-05-02 1957-10-29 Eastman Kodak Co Reduction of 2-nitroso-5-diethylaminotoluene
US3279880A (en) 1965-07-12 1966-10-18 Eastman Kodak Co Polyester textile material dyed with 1-hydroxy-4-n-p-(2'-pyrrolidonyl-1-) phenyl-amino anthraquinones
LU80081A1 (fr) 1977-08-26 1979-05-15 Delalande Sa Nouvelles hydroxymethyl-5 oxazolidinones-2,leur procede de preparation et leur application therapeutique
US4128654A (en) 1978-02-10 1978-12-05 E. I. Du Pont De Nemours And Company 5-Halomethyl-3-phenyl-2-oxazolidinones
US4500519A (en) 1978-11-06 1985-02-19 Choay S.A. Mucopolysaccharides having biological properties, preparation and method of use
US4327725A (en) 1980-11-25 1982-05-04 Alza Corporation Osmotic device with hydrogel driving member
HU190072B (en) 1983-03-11 1986-08-28 Biogal Gyogyszergyar,Hu Process for production of medical preparatives with sinergetic influence
US4765989A (en) 1983-05-11 1988-08-23 Alza Corporation Osmotic device for administering certain drugs
NZ206600A (en) 1983-05-11 1987-01-23 Alza Corp Osmotic drug delivery device
ES8506659A1 (es) 1983-06-07 1985-08-01 Du Pont Un procedimiento para la preparacion de nuevos derivados del amino-metil-oxooxazolidinil-benzeno.
ES2059467T3 (es) 1987-10-21 1994-11-16 Du Pont Merck Pharma Derivados de aminometil-oxooxazolidinil-etenilbenceno utiles como agentes antibacterianos.
DE3822650A1 (de) 1988-07-05 1990-02-01 Boehringer Mannheim Gmbh Neue diphosphonsaeurederivate, verfahren zu deren herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
US5254577A (en) 1988-07-29 1993-10-19 The Du Pont Merck Pharmaceutical Company Aminomethyloxooxazolidinyl arylbenzene derivatives useful as antibacterial agents
US4948801A (en) 1988-07-29 1990-08-14 E. I. Du Pont De Nemours And Company Aminomethyloxooxazolidinyl arylbenzene derivatives useful as antibacterial agents
AU667198B2 (en) 1991-11-01 1996-03-14 Pharmacia & Upjohn Company Substituted aryl- and heteroarylphenyloxazolidinones useful as antibacterial agents
SK283420B6 (sk) 1992-05-08 2003-07-01 Pharmacia & Upjohn Company Antimikrobiálne oxazolidinóny obsahujúce substituované diazínové skupiny
US5349045A (en) 1993-01-26 1994-09-20 United States Surgical Corporation Polymer derived from cyclic amide and medical devices manufactured therefrom
ATE181735T1 (de) 1993-05-01 1999-07-15 Merck Patent Gmbh Substituierte 1-phenyl-oxazolidin-2-on derivate, deren herstellung und deren verwendung als adhäsionsrezeptor-antagonisten
US5688792A (en) 1994-08-16 1997-11-18 Pharmacia & Upjohn Company Substituted oxazine and thiazine oxazolidinone antimicrobials
DE4332384A1 (de) 1993-09-23 1995-03-30 Merck Patent Gmbh Adhäsionsrezeptor-Antagonisten III
CA2208603A1 (en) 1995-02-03 1996-08-08 The Upjohn Company Hetero-aromatic ring substituted phenyloxazolidinone antimicrobials
HRP960159A2 (en) 1995-04-21 1997-08-31 Bayer Ag Benzocyclopentane oxazolidinones containing heteroatoms
DE19524765A1 (de) 1995-07-07 1997-01-09 Boehringer Mannheim Gmbh Neue Oxazolidinonderivate, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
CA2228647A1 (en) 1995-09-01 1997-03-13 Pharmacia & Upjohn Company Phenyloxazolidinones having a c-c bond to 4-8 membered heterocyclic rings
PT1019385E (pt) 1995-09-15 2004-06-30 Upjohn Co N-oxidos de aminoaril-oxazolidinona
DE19601264A1 (de) 1996-01-16 1997-07-17 Bayer Ag Pyrido-annellierte Thienyl- und Furanyl-Oxazolidinone
HRP970049A2 (en) 1996-02-06 1998-04-30 Bayer Ag New heteroaryl oxazolidinones
DE19604223A1 (de) 1996-02-06 1997-08-07 Bayer Ag Neue substituierte Oxazolidinone
GB9614238D0 (en) 1996-07-06 1996-09-04 Zeneca Ltd Chemical compounds
AU714618B2 (en) 1996-07-15 2000-01-06 Sankyo Company Limited Medicinal composition
US6273913B1 (en) 1997-04-18 2001-08-14 Cordis Corporation Modified stent useful for delivery of drugs along stent strut
CN1138765C (zh) 1997-05-30 2004-02-18 法玛西雅厄普约翰美国公司 带有硫代羰基功能基的噁唑烷酮抗菌剂
AU729745B2 (en) 1997-07-11 2001-02-08 Pharmacia & Upjohn Company Thiadiazolyl and oxadiazolyl phenyl oxazolidinone antibacterial agents
DE19730847A1 (de) 1997-07-18 1999-01-28 Bayer Ag Tricyclisch substituierte Oxazolidinone
GB9715894D0 (en) 1997-07-29 1997-10-01 Zeneca Ltd Heterocyclic derivatives
DE19747261A1 (de) 1997-10-25 1999-04-29 Bayer Ag Osmotisches Arzneimittelfreisetzungssystem
US5998406A (en) 1997-11-12 1999-12-07 Pharmacia & Upjohn Company Oxazolidinone derivatives and pharmaceutical compositions
US6083967A (en) 1997-12-05 2000-07-04 Pharmacia & Upjohn Company S-oxide and S,S-dioxide tetrahydrothiopyran phenyloxazolidinones
DE19755268A1 (de) 1997-12-12 1999-06-17 Merck Patent Gmbh Benzamidinderivate
DE19802239A1 (de) 1998-01-22 1999-07-29 Bayer Ag Neue mit Bicyclen substituierte Oxazolidinone
WO1999037630A1 (en) 1998-01-23 1999-07-29 Versicor, Inc. Oxazolidinone combinatorial libraries, compositions and methods of preparation
DE69934093T2 (de) 1998-01-27 2007-06-21 Aventis Pharmaceuticals Inc. SUBSTITUIERTE OXOAZAHETEROCYCLYL FAKTOR Xa HEMMER
DE19805117A1 (de) 1998-02-09 1999-08-12 Bayer Ag Neue Oxazolidinone mit azolhaltigen Tricyclen
US20010029351A1 (en) 1998-04-16 2001-10-11 Robert Falotico Drug combinations and delivery devices for the prevention and treatment of vascular disease
ATE222115T1 (de) 1998-05-18 2002-08-15 Upjohn Co Verbesserung der antibakteriellen wirkung von oxazolidinon durch arginin derivate
DE19842753A1 (de) 1998-09-18 2000-03-23 Bayer Ag Agitationsunabhängige pharmazeutische Retardzubereitungen und Verfahren zu ihrer Herstellung
US6413981B1 (en) 1999-08-12 2002-07-02 Ortho-Mcneil Pharamceutical, Inc. Bicyclic heterocyclic substituted phenyl oxazolidinone antibacterials, and related compositions and methods
PE20010851A1 (es) 1999-12-14 2001-08-17 Upjohn Co Esteres del acido benzoico de oxazolidinonas que tienen un substituyente hidroxiacetilpiperazina
EA005567B1 (ru) 1999-12-21 2005-04-28 Фармация Энд Апджон Компани Оксазолидиноны, обладающие сульфоксиминовой функциональностью
DE19962924A1 (de) 1999-12-24 2001-07-05 Bayer Ag Substituierte Oxazolidinone und ihre Verwendung
RU2222544C1 (ru) 1999-12-28 2004-01-27 Адзиномото Ко., Инк. Кристалл производного аспартама
KR100415318B1 (ko) 2000-09-23 2004-01-16 탁승호 레이저를 이용한 수평 및 수직선 지시계
DE10105989A1 (de) 2001-02-09 2002-08-14 Bayer Ag Substituierte Oxazolidinone und ihre Verwendung
DE10110438A1 (de) 2001-03-05 2002-09-19 Bayer Ag Substituierte 2-Oxy-3,5-dicyano-4-aryl-6-aminopyridine und ihre Verwendung
DE10110747A1 (de) 2001-03-07 2002-09-12 Bayer Ag Substituierte 2,6-Diamino-3,5-dicyano-4-aryl-pyridine und ihre Verwendung
DE10110754A1 (de) 2001-03-07 2002-09-19 Bayer Ag Substituierte 2-Thio-3,5-dicyano-4-aryl-6-aminopyridine und ihre Verwendung
DE10115922A1 (de) 2001-03-30 2002-10-10 Bayer Ag Cyclisch substituierte 2-Thio-3,5-dicyano-4-aryl-6-aminopyridine und ihre Verwendung
DE10115945A1 (de) 2001-03-30 2002-10-02 Bayer Ag Substituierte 2-Carba-3,5-dicyano-4-aryl-6-aminopyridine und ihre Verwendung
DE10129725A1 (de) 2001-06-20 2003-01-02 Bayer Ag Kombinationstherapie substituierter Oxazolidinone
DE10134481A1 (de) 2001-07-16 2003-01-30 Bayer Ag Substituierte 2-Thio-3,5-dicyano-4-phenyl-6-aminopyridine und ihre Verwendung
DE10152460A1 (de) 2001-10-24 2003-05-08 Bayer Ag Stents
DE10238113A1 (de) 2001-12-11 2003-06-18 Bayer Ag Substituierte 2-Thio-3,5-dicyano-4-phenyl-6-aminopyridine und ihre Verwendung
US20030161882A1 (en) 2002-02-01 2003-08-28 Waterman Kenneth C. Osmotic delivery system
DE10300111A1 (de) 2003-01-07 2004-07-15 Bayer Healthcare Ag Verfahren zur Herstellung von 5-Chlor-N-({(5S)-2-oxo-3-[4-(3-oxo-4-morpholinyl)-phenyl]-1,3-oxazolidin-5-yl}-methyl)-2-thiophencarboxamid
DE10355461A1 (de) 2003-11-27 2005-06-23 Bayer Healthcare Ag Verfahren zur Herstellung einer festen, oral applizierbaren pharmazeutischen Zusammensetzung
DE102004002044A1 (de) 2004-01-15 2005-08-04 Bayer Healthcare Ag Herstellverfahren
DE102004062475A1 (de) 2004-12-24 2006-07-06 Bayer Healthcare Ag Feste, oral applizierbare pharmazeutische Darreichungsformen mit modifizierter Freisetzung
EP1685841A1 (en) 2005-01-31 2006-08-02 Bayer Health Care Aktiengesellschaft Prevention and treatment of thromboembolic disorders
EP1853306B1 (en) 2005-02-14 2016-06-15 Epitopix, LLC Polypeptides from staphylococcus aureus and methods of use
DE102005045518A1 (de) 2005-09-23 2007-03-29 Bayer Healthcare Ag 2-Aminoethoxyessigsäure-Derivate und ihre Verwendung
DE102005047561A1 (de) 2005-10-04 2007-04-05 Bayer Healthcare Ag Feste, oral applizierbare pharmazeutische Darreichungsformen mit schneller Wirkstofffreisetzung
DE102005047558A1 (de) 2005-10-04 2008-02-07 Bayer Healthcare Ag Kombinationstherapie substituierter Oxazolidinone zur Prophylaxe und Behandlung von cerebralen Durchblutungsstörungen
PT1934208E (pt) 2005-10-04 2011-06-01 Bayer Schering Pharma Ag Nova forma polimorfa de 5-cloro-n-({(5s)-2-oxo-3-[4-(3- oxo-4-morfolinil)-fenil]-1,3-oxazolidin-5-il}-metil)-2- tiofenocarboxamida
DE102005048824A1 (de) 2005-10-10 2007-04-12 Bayer Healthcare Ag Behandlung und Prophylaxe von Mikroangiopathien
KR101378695B1 (ko) * 2007-04-18 2014-03-31 삼성전자주식회사 통신 시스템에서의 훈련 시퀀스 코드 생성 방법 및 장치

Also Published As

Publication number Publication date
BR0017050B1 (pt) 2012-06-12
MXPA02006241A (es) 2003-01-28
NO2009001I2 (no) 2010-05-11
HRP20020617A2 (en) 2004-12-31
CN100549008C (zh) 2009-10-14
TWI226330B (en) 2005-01-11
SG130939A1 (en) 2007-04-26
HUP0203902A3 (en) 2003-07-28
GT200000216A (es) 2002-06-12
EP1526132A2 (de) 2005-04-27
EP1526132A3 (de) 2005-08-31
WO2001047919A9 (de) 2002-12-19
HRP20060251B1 (hr) 2016-08-12
NO20023043D0 (no) 2002-06-21
NO20070981L (no) 2002-08-14
UA73339C2 (en) 2005-07-15
NL300370I1 (nl) 2009-02-02
DE122009000014I1 (de) 2009-11-05
HRP20020617B1 (en) 2006-09-30
US7157456B2 (en) 2007-01-02
DK1526132T3 (da) 2014-06-16
AU775126C (en) 2005-09-01
BE2008C046I2 (no) 2019-12-16
PT1261606E (pt) 2005-07-29
JP2005068164A (ja) 2005-03-17
US8530505B2 (en) 2013-09-10
KR100804932B1 (ko) 2008-02-20
PL201121B1 (pl) 2009-03-31
EP1526132B1 (de) 2014-03-12
ATE289605T1 (de) 2005-03-15
KR20070044075A (ko) 2007-04-26
IL149896A0 (en) 2002-11-10
LTC1261606I2 (lt) 2021-05-10
BR0017050A (pt) 2002-11-05
IL205242A0 (en) 2011-07-31
ES2237497T3 (es) 2005-08-01
CU23208A3 (es) 2007-06-20
CZ20022202A3 (cs) 2002-11-13
NO2021009I1 (no) 2021-02-25
CY1115117T1 (el) 2016-12-14
PT1526132E (pt) 2014-04-15
SI1526132T1 (sl) 2014-07-31
ZA200204188B (en) 2003-05-27
JP5190173B2 (ja) 2013-04-24
AU2004218729A1 (en) 2004-11-04
HU226522B1 (en) 2009-03-30
AR032436A1 (es) 2003-11-12
UY34152A (es) 2013-02-28
CN1434822A (zh) 2003-08-06
MY140488A (en) 2009-12-31
NO20023043L (no) 2002-08-14
PL355665A1 (en) 2004-05-04
SK287272B6 (sk) 2010-05-07
US20080090815A1 (en) 2008-04-17
US8129378B2 (en) 2012-03-06
DE19962924A1 (de) 2001-07-05
US20030153610A1 (en) 2003-08-14
JP4143297B2 (ja) 2008-09-03
SV2002000245A (es) 2002-01-15
CO5251440A1 (es) 2003-02-28
IL205242A (en) 2011-12-29
EP1261606A1 (de) 2002-12-04
AU775126B2 (en) 2004-07-15
CU23423B7 (es) 2009-09-08
CA2396561A1 (en) 2001-07-05
HK1092140A1 (zh) 2007-02-02
SK9082002A3 (en) 2003-04-01
RU2297415C2 (ru) 2007-04-20
HRP20060251A2 (en) 2006-12-31
NO2009001I1 (no) 2009-02-02
EP1261606B1 (de) 2005-02-23
KR20070094672A (ko) 2007-09-20
BG106825A (en) 2003-02-28
US7592339B2 (en) 2009-09-22
DOP2008000001A (es) 2010-01-15
BG65683B1 (bg) 2009-06-30
AU2841401A (en) 2001-07-09
PL200413B1 (pl) 2009-01-30
FR08C0051I2 (fr) 2009-12-18
LU91497I9 (no) 2019-01-02
HUP0203902A2 (hu) 2003-03-28
CN1262551C (zh) 2006-07-05
DK1261606T3 (da) 2005-05-09
US8822458B2 (en) 2014-09-02
US20080200674A1 (en) 2008-08-21
CN1900074A (zh) 2007-01-24
JP2003519141A (ja) 2003-06-17
NZ519730A (en) 2005-02-25
WO2001047919A1 (de) 2001-07-05
DE50009607D1 (de) 2005-03-31
US20100137274A1 (en) 2010-06-03
PE20010963A1 (es) 2001-11-10
CZ301432B6 (cs) 2010-03-03
CN1900074B (zh) 2012-07-11
EE200200341A (et) 2003-10-15
FR08C0051I1 (no) 2008-10-17
US7585860B2 (en) 2009-09-08
EE05169B1 (et) 2009-06-15
SI1261606T1 (no) 2005-08-31
TR200201636T2 (tr) 2002-10-21
HN2000000267A (es) 2001-06-13
US7576111B2 (en) 2009-08-18
HK1103235A1 (en) 2007-12-14
TWI277615B (de) 2007-04-01
HK1057556A1 (en) 2004-04-08
CA2396561C (en) 2008-10-14
LTPA2008018I1 (lt) 2021-04-12
US20150166568A1 (en) 2015-06-18
CN1772751A (zh) 2006-05-17
ES2457021T3 (es) 2014-04-24
US20060258724A1 (en) 2006-11-16
KR20020067569A (ko) 2002-08-22
DOP2000000114A (es) 2002-07-15
NL300370I2 (nl) 2009-05-06
TR200401314T2 (tr) 2004-08-23
CY2008019I1 (el) 2009-11-04
NZ537058A (en) 2006-04-28
US20130005701A1 (en) 2013-01-03
TW200422299A (en) 2004-11-01
MA25646A1 (fr) 2002-12-31
RU2002120456A (ru) 2004-01-10
US20130316999A1 (en) 2013-11-28
CY2008019I2 (el) 2009-11-04
LU91497I2 (fr) 2009-01-19

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR100804932B1 (ko) 치환된 옥사졸리디논 및 혈액 응고 분야에서의 그의 용도
JP4667744B2 (ja) 置換オキサゾリジノン類の組合せ治療
JP2009510141A (ja) 脳血流機能障害の予防および処置のための置換オキサゾリジノンの組合せ治療
CA2624963A1 (en) Microangiopathy treatment and prevention
RU2836548C9 (ru) Замещенные оксазолидиноны, способы их получения, лекарственное средство на их основе и применение замещенных оксазолидинонов
RU2836548C2 (ru) Замещенные оксазолидиноны, способы их получения, лекарственное средство на их основе и применение замещенных оксазолидинонов
HK1103235B (en) Substuted oxazolidinones and their use in the field of blood coagulaton abstract
HK1092140B (en) Substituted oxazolidinones and their use in the field of blood coagulation

Legal Events

Date Code Title Description
SPCF Filing of supplementary protection certificate

Free format text: PRODUCT NAME: XARELTO; NAT. REG. NO/DATE: EU/1/08/472/001-008/NO 20081009; FIRST REG. NO/DATE: EU , EU/1/08/472/001-008 20081002

Spc suppl protection certif: 2009001

Filing date: 20090108

SPCG Granted supplementary protection certificate

Free format text: PRODUCT NAME: XARELTO; NAT. REG. NO/DATE: EU/1/08/472/001-008/NO 20081009; FIRST REG. NO/DATE: EU , EU/1/08/472/001-008 20081002

Spc suppl protection certif: 2009001

Filing date: 20090108

Extension date: 20231002

CHAD Change of the owner's name or address (par. 44 patent law, par. patentforskriften)

Owner name: BAYER INTELLECTUAL PROPERTY GMBH, DE

SPCK Change in the validity period of an spc

Free format text: PROTECTION PERIOD CHANGED TO: 20231002

Spc suppl protection certif: 2009001

MK1K Patent expired
SPCF Filing of supplementary protection certificate

Free format text: PRODUCT NAME: XARELTO - FORLENGET SPC; REG. NO/DATE: 20081009

Spc suppl protection certif: 2021009

Filing date: 20210225

SPCG Granted supplementary protection certificate

Free format text: PRODUCT NAME: XARELTO - FORLENGET SPC; REG. NO/DATE: EU/1/08/472/001-008/NO 20081009

Spc suppl protection certif: 2021009

Filing date: 20210225

SPCS Change of name or address of the owner of a supplementary protection certificate

Owner name: BAYER INTELLECTUAL PROPERTY GMBH, DE

Spc suppl protection certif: 2009001

SPCX Expiry of an spc

Free format text: PRODUCT NAME: RIVAROXABAN; REG. NO/DATE: EU/1/08/472/001-008/NO 20081009

Spc suppl protection certif: 2009001

Expiry date: 20231002

SPCU Supplementary protection certificate (spc) lapsed by not paying the annual fees

Spc suppl protection certif: 2021009