ES2466346T3 - Profármacos de prostaglandinas solubles en agua con carga positiva y compuestos relacionados con índices de penetración en la piel muy altos - Google Patents
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Abstract
Un compuesto que tiene la formula general de la Estructura 2a'**Fórmula** Estructura 2a donde R1 se selecciona del grupo que consta de residuos de H, alquilo, alquiloxil, alquenilo o alquinilo que tienen de 1 a 12 atomos de carbono, residuos de arilo y heteroarilo; R2 se selecciona del grupo que consta de residuos de H, alquilo, alquiloxil, alquenilo o alquinilo que tienen de 1 a 12 atomos de carbono, residuos de arilo y heteroarilo; R3 es H; X se selecciona del grupo que consta de 0, S, o NH; A se selecciona a partir de cualquier ion negativo; R se selecciona del grupo que consta de cadena lineal o ramificada, - (CH2) n -, en la que n >= 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, un grupo arilo y un grupo heteroarilo;
Description
La presente invención se refiere a las preparaciones de profármacos de carga positiva y solubles en agua de prostaglandinas, prostaciclinas, y compuestos relacionados y su uso medicinal en el tratamiento de cualquier prostaglandina, prostaciclina, y condiciones
5 tratables relacionadas con los compuestos en seres humanos o animales. Más específicamente, la presente invención tiene la finalidad de permitir la penetración rápida en la piel de las prostaglandinas, prostaciclinas, y compuestos relacionados.
Las prostaglandinas naturales y las prostaciclinas pertenecen a la clase de los
10 eicosanoides, un miembro del grupo de autocoides derivados de fosfolípidos de membrana. Se han encontrado esencialmente en todas las zonas del cuerpo. La estructura general de las prostaglandinas se muestra en la Estructura 1.
9 7 5 3
COOH
•
OH
Estructura 1
15 Todas las prostaglandinas naturales poseen un grupo 15 a-hidroxi y un doble enlace trans en C-13 (William O. Foye, et al. PrincipIes of Medicinal Chemistry, cuarta edición, Williams & Wilkins, 1995, pág 538). La cadena que lleva carboxilo se denomina cadena alfa y la cadena que lleva hidroxilo se denomina cadena omega. Las
PGs se clasifican mediante las letras mayúsculas A, B, C, D, E, F, G, He 1 en función
de la naturaleza y la estereoquímica de los sustituyentes de oxígeno en las posiciones 9 -Y 11 -. Las acciones de los diferentes PG son diversas. Cuando se administra por vía intravaginal, la PGE2 estimulará el endometrio del útero grávido para contraerse de una manera similar a las contracciones uterinas observadas durante el parto. Por lo tanto, la PGE2 se encuentra terapéuticamente disponible como dinoprostona (Prostin E, Upjohn) para su uso como abortivo. La PGE2es también un potente estimulador del músculo liso del tracto gastrointestinal (GI) y puede elevar la temperatura del cuerpo además de poseer propiedades vasodilatadoras potentes en el tejido más vascular y poseer asimismo efectos constrictores en ciertos puntos. La PGF 2a comparte muchas de las propiedades de las PGE y también se encuentra disponible terapéuticamente como abortivo (alfa Prostin F2, Upjohn). El 15-metil sintético derivado de la PGF2a, carboprost, también se encuentra disponible terapéuticamente (Prostin 15 I M, Upjohn). La PGD2 provoca tanto vasodilatación como vasoconstricción. Mientras que los PGE producen una relajación del músculo liso bronquial y traqueal, las PGFs y las PGD2 provocan contracción. La PGE! se encuentra disponible como alprostadil para mantener la potencia del conducto arterioso en neonatos hasta que se pueda realizar cirugía para corregir defectos congénitos del corazón. La PGE! y sus análogos se pueden utilizar para el tratamiento de la disfunción eréctil masculina (Yeager, James L., Patente de E.UD. N o 6.693.135) y la mejora de la excitación sexual femenina (Scott, Nathan Earl, Patente de EE.UU. N o 6.291.528). Los análogos de la prostaglandina son un líder en su clase de medicamentos para el tratamiento del glaucoma con una seguridad probada y eficacia en el control de la PIO. Incluyen bimatoprost { (Z) -7 -[(IR, 2R, 3R, 5S) -3,5dihidroxi-2-[IE, 3S] 3-hidroxi-5-fenil-l-pentenilo] ciclopentil} 5-Netilheptenamida}, latanoprost (13,14-dihidro-17-fenil-18, 19,20-trinor PGF2a éster
isopropílico), travoprost {(Z) -7 -[(I R, 2 R, 3 R, 5 S) -3,5-Dihidroxi-2-[(lE, 3R)-3hidroxi-4-[(a, a, a-trifluoro-m -tolil) oxi]-l-butenil]ciclopentil]-S-heptenoato}, y unoprostona (PGF de 13,14-dihidro-15-ceto-20-etiha).
Lamentablemente, las prostaglandinas, prostaciclinas y compuestos relacionados se metabolizan y se inactivan rápidamente por diversas vías oxidativas y reductivas. Cuando las PGs se toman por vía oral, el metabolismo de primer paso, que se refiere a la descomposición química de los compuestos en el hígado y el tracto gastro-intestinal, puede destruirlas e inactivarlas en unos pocos segundos. En el caso de la administración de las PGs por inyección, resulta dolorosa y en muchos casos requiere visitas al consultorio frecuentes y costosas para el tratamiento de condiciones crónicas, y la sangre y el hígado pueden destruir e inactivar la mayor parte de las prostaglandinas, prostaciclinas, y compuestos relacionados antes de que alcancen el punto de acción pretendido.
Un método alternativo de administración de fármacos es la administración tópica. La administración tópica de fármacos presenta varias ventajas. Este método ayuda a evitar la inactivación de un medicamento provocada por metabolismo de primer paso en el hígado y el tracto gastro-intestinal. Puede proporcionar la administración local de concentraciones apropiadas de un fármaco al punto de acción deseado sin exposición sistémica. Fishman (Fishman; Robert, patente de EE.UU. N o 7.052.715) indicó que un problema adicional asociado con los medicamentos orales, es que los niveles de concentración que deben alcanzarse en el torrente sanguíneo deben ser significativos con el fin de tratar eficazmente las zonas distales de dolor o la inflamación. Estos niveles son a menudo mucho más altos de lo que sería necesario si fuera posible para tratar con precisión la zona en particular del dolor o lesión. Yeager ha tratado de utilizar un potenciador de la penetración para dispensar PGE1 en el tratamiento de la disfunción
eréctil masculina (Yeager,. James L. Patente de EE.UU. N o 6.693.135). Susan
Milosovich, et al. diseñaron y prepararon testosteronil-4-dimetilaminobutirato.HCl (TSBH), que tiene una parte lipófila y un grupo amina terciario que existe en la forma protonada a pH fisiológico. Descubrieron que el profármaco (TSBH) se difunde a través 5 de la piel humana ~60 veces más rápido que el fármaco (TS) [Susan Milosovich, et al.,
J. Pharm. Sci., 82,227 (1993).
WO 2006/083841 describe ésteres terapéuticos que comprenden un compuesto, en que
dicho compuesto comprende Fórmula (1) o una sal farmacéuticamente aceptable o un profármaco de la misma; en que X e Y se encuentran descritos.
Descripción de la invención
Las acciones de las diferentes PGs son diversas. Las PGs tienen muchos usos medicinales. Las PGE2 y las PGF2a se encuentran disponibles terapéuticamente. El 1515 metil sintético derivado de PGF2a, carboprost, también se encuentra disponible terapéuticamente como abortivo (Prostin 151M, Upjohn). La PGE¡ se encuentra disponible como alprostadil para mantener la potencia del conducto arterioso en neonatos hasta que se pueda realizar cirugía para corregir defectos congénitos del corazón. La PGE¡ y sus análogos se pueden utilizar para el tratamiento de la disfunción 20 eréctil masculina (Yeager, James L., Patente de EE.UU. N o 6.693.135) y la mejora de la excitación sexual femenina (Scott, Nathan Earl, Patente de EE.UU. N o 6.291.528). Los análogos de la prostaglandina son un líder en su clase de medicamentos para el glaucoma con una seguridad probada y eficacia para el control de la PIO. Incluyen bimatoprost { (Z) -7 -[(1R, 2R, 3R, 5S) -3,5-dihidroxi-2-[IE, 3S] -3-hidroxi-5-fenil-l
pentenilo] ciclopentil} -5-N-ethylheptenamide}, latanoprost (13,14-dihidro-17-fenil-18,
19,20-trinor PGF2a éster isopropílico), travoprost {(Z) -7 -[(1R, 2R, 3R, 5S) -3,5Dihidroxi-2-[(1 E, 3R)3-hidroxi-4-[( a, a, a-trifluoro-m tolil) oxi]-lbutenil}ciclopentil}-5-heptenoato}, y unoprostona (Prostaglandina F2a de 13,14
5 dihidro-15-ceto-20-etil).
Lamentablemente, las prostaglandinas, prostaciclinas y compuestos relacionados se metabolizan y se inactivan rápidamente por diversas vías oxidativas y reductivas. Cuando las PGs se toman por vía oral, el metabolismo de primer paso, que se refiere a la descomposición química de los compuestos en el hígado y el tracto gastro-intestinal, 10 puede destruirlos e inactivarlos en unos pocos segundos. En el caso de la administración de las PGs por inyección, resulta dolorosa y en muchos casos requiere visitas al consultorio frecuentes y costosas para el tratamiento de condiciones crónicas, y la sangre y el hígado pueden destruir e inactivar la mayor parte de las prostaglandinas, prostaciclinas, y compuestos relacionados antes de que alcancen el punto de acción
15 pretendido. Cuando las PGs se aplican por vía tópica en los ojos para tratar el glaucoma y la hipertensión ocular, pueden causar visión borrosa, ojos o párpados inflamados o infectados, ardor, escozor o molestias debido a su lenta penetración a través de la membrana del ojo.
Esta invención se refiere a la preparación de nuevos pro fármacos de prostaglandinas, prostaciclinas, y compuestos relacionados cargados positivamente y su uso medicinal, de acuerdo con las reivindicaciones adjuntas. En el presente documento se describen los profármacos de prostaglandinas, prostacic1inas, y compuestos relacionados que tienen la fórmula general (2) 'Estructura 2'.
o· R1
~ R3
Cx-Cy-~
En que, R¡ representa H, uno de los residuos de alquilo, alquiloxilo, alquenilo o alquinilo que tienen de 1 a 12 átomos de carbono, residuos de arilo o heteroarilo; R2 representa H, uno de los residuos de alquilo, alquiloxi, alquenilo o alquinilo que tienen de 1 a 12 átomos de carbono, arilo o heteroarilo residuos; R3 representa H, uno de los 10 residuos de alquilo, alquiloxi, alquenilo o alquinilo que tienen de 1 a 12 átomos de carbono, residuos de arilo o heteroarilo; X representa 0, S, o NH; A representa Cl, Br, F, 1, AcO-, citrato, o cualesquiera iones negativos; R representa una cadena lineal o ramificada, -(CH2)n -, donde n = O, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10..... , un grupo arilo o
2 n
H2 ~ H2
/C"-=/C...........C/C"'"
H2
Donde X3 y Xt representan H, OH, CI, F, OCH3, S-CH3, CH3, C2HS, CH = CH2, CH2 CH = CH y CF3; m y n tienen un valor de Oa 8 inclusive; Cx-Cy es-CH2-CH2 -, S-CH2 -,-O-CH2 -,-C == C-, o -CH = CH-; ~representa:
Donde Rs representa H, OH, acetilo, propionilo, isobutirilo, butirilo, pivaloilo, valerilo, e isovaleril; X3, x., y Xs representan H, OH, Cl, F, OCH3, S-CH3, CH3, C2Hs, CH = CH2, CH2CH = CH2 y CF3; Y3 e Y4 individualmente son diferentes y son H, OH, ORs,
CH20H, CH2 OCOCH3, CH 2 OCOC 2 H s, CH 2 OCOC 3 H 7, CH 2 OCOC 4 H 9, Cl, F, Br, l, o conjuntamente son oxígeno o 2 átomos de hidrógeno.
Ys es CH2, NH, S, u O, m y n tienen un valor de Oa 6 inclusive.
10 representa:
o ~o
o
w
o ,.
,\'
~--.\\\'
Donde Rs representa H, OH, acetilo, propionilo, isobutirilo, butirilo, pivaloilo, valerilo, e isovaleril; X¡ e Y ¡ individualmente son diferentes y son H, OH, ORs OOH, OCOCH3, OCOC 2 H 5, OC OC 3 H 7, OCOC 4 H 9, OCOC 5 H ll, OCOC 6 H 13, CH2-OH, CI, F, 5 Br, 1, o conjuntamente son oxígeno o 2 átomos de hidrógeno; X22 e Y2 individualmente son diferentes y son H, OH, OOH, OCOCH3, OCOC2 Hs, OCOC3H7, OCOC4 H9, OCOCs Hll, OCOC6 H13, CH2-0H, CI, F, Br, 1, nada (cuando el enlace de trazos es un doble enlace) o conjuntamente son oxígeno o 2 átomos de hidrógeno; Z¡ y Z2 representan H, OH, ORs OOH, OCOCH3, OCOC 2 H 5, OC OC 3 H 7, OCOC 4 H 9,
10 OC OC 5 H ll, OC OC 6 H 13, CH2-0H, o Cl. W representa H, CH3, CI, F, Br, 1, u OH; los enlaces de trazos representan un enlace sencillo o doble; Todos los grupos R, -(CH2)n 0-(CH2) m-son cadenas lineales o ramificadas y pueden incluir C, H, átomos O, S o N y puedNe tener enlaces simples, dobles y triples. Cualquiera de los grupos CH2 puede ser reemplazado con O, S, o NH.
La absorción del fánnaco, ya sea desde el tracto gastrointestinal u otros sitios, requiere el paso del fánnaco en una fonna molecular a través de la membrana de barrera. El fánnaco debe disolverse primero, y si el fánnaco posee las propiedades biofannacéuticas deseables, pasará de una región de alta concentración a una región de baja concentración a través de la membrana en la sangre o la circulación general. Todas las membranas biológicas contienen lípidos como componentes principales. Las moléculas que desempeñan los papeles dominantes en la fonnación de la membrana tienen grupos de cabeza altamente polares que contienen fosfato, y, en la mayoría de los casos, dos colas de hidrocarburos altamente hidrófobos. Las membranas son bicapas, con los grupos de cabeza hidrófilos que miran hacia fuera hacia las regiones acuosas a cada lado. Los medicamentos muy hidrófilos no pueden pasar la capa hidrófoba de una membrana y los fánnacos muy hidrófobos se quedarán en la capa hidrófoba como parte de la membrana debido a sus similitudes y no pueden entrar en el citosol de manera eficiente en el interior.
El objetivo de esta invención es hacer que las prostaglandinas, prostaciclinas, y compuestos relacionados, sean administrables por vía transdénnica (aplicación tópica) mediante el aumento de su solubilidad en la humedad disponible en la superficie de la piel y su tasa de penetración a través de la membrana y la barrera de la piel, de acuerdo con las reivindicaciones adjuntas. Estos nuevos profánnacos de prostaglandinas, prostaciclinas, y compuestos relacionados tienen dos características estructurales en común: tienen una parte lipófila y un grupo primario, secundario, o terciario de amina que existe en la fonna protonada (parte hidrófila) a pH fisiológico. Se requiere un equilibrio hidrófilo-lipófilo de este tipo para el paso eficiente a través de la barrera de la membrana [Susan Milosovich, et al., J. Phann. Sci., 82, 227 (1993)]. Los grupos amino cargados positivamente aumentan en gran medida la solubilidad de los fánnacos en
agua. La solubilidad de estos profármacos de pro staglandinas , prostaciclinas, y
compuestos relacionados es > 100 mg / mI y la solubilidad de las prostaglandinas, prostaciclinas, y compuestos relacionados es <0,01 mg / mI. En muchos casos, el paso más bajo o limitante de la velocidad en la secuencia es la disolución del fármaco. Las prostaglandinas, prostaciclinas, y compuestos relacionados tienen una solubilidad muy baja en la humedad disponible en la superficie de la piel, y no pueden pasar a través de la barrera de la piel en una forma molecular. Se quedan en el exterior de las membranas de los ojos o de la piel durante un largo período de tiempo y por lo tanto, pueden causar dolor, picazón, o hinchazón de los ojos o la piel. Cuando estos nuevos profármacos se administran por vía transdérmica en una forma de dosificación tal como una solución, aerosol, loción, ungüento, emulsión o gel, se disuelven inmediatamente en la humedad disponible en el ojo o superficie de la piel. La carga positiva en los grupos amino de estos profármacos se adhiere a la carga negativa en el grupo de cabeza de fosfato de una membrana. Por lo tanto, la concentración local de la parte exterior de la membrana será muy alta y facilitará el paso de estos profármacos de una región de alta concentración a una región de baja concentración. Cuando estos profármacos penetran en la membrana, la parte hidrófila empujará el profármaco en el citosol, una solución o suspensión acuosa concentrada semi-líquida. Debido a la corta estancia fuera de las membranas de los ojos o la piel, los profármacos no causan ardor, dolor, picazón o hinchazón de los ojos O la piel. Se midieron las tasas de penetración de estos profármacos a través de la piel humana in vitro mediante el uso de células de Franz modificadas, que se aislaron a partir de tejido de la piel humana (360-400 /lm de espesor) de las áreas anteriores y posteriores del muslo. El fluido receptor consistió en 2 mI de 2% de albúmina de suero bovino en solución salina normal y se agitó a 600 rpm. Las cantidades acumuladas de estos profármacos y sus fármacos originales que penetran en la piel en función del tiempo se determinaron mediante un método de cromatografia líquida de alto
rendimiento específico. Los resultados utilizando un donante que consta de una solución 10% de algunos de los profármacos o una suspensión al 10% de algunas de las prostag1andinas, prostaciclinas, y compuestos relacionados en 0,2 mI de buffer de 5 fosfato de pH 7,4 (0,2 M) se muestran en la Figura 1, la Figura 2, y la Figura 3. Se calcularon valores de flujo aparentes de 1,01 mg, 1,10 mg, 0,85 mg, 0,94 mg, 0,80 mg, 0,90 mg, 1,05 mg, 1,09 mg, 0,91 mg, 0,95 mg, 0,85 mg, 0,88 mg, 1,01 mg, 1,11 mg, 0,86 mg, 0,92 mg, 0.81 mg, 0.001 mg, 0.001 mg, 0.001 mg, 0.001 mg, 0.001 mg, 0.001 mg, 0.001 mg, 0.001 mg 0.001 mg, 0.001 mg, 0.001 mg, 0.001 mg, 0.001 mg, 0.001
10 mg, 0.001 mg, 0.001 mg y 0,001 mg / cm2 / h para N, N-dietilaminoetilo
11, 15-dihidroxi-9-oxoprost-13-en-1-oato.AcOH, N, N-dietilaminoetilo
11, 15-dihidroxi-9-oxoprosta-5, 13-dien-1-oato.AcOH, N, N-dietilaminoetilo 9,11, 15-trihidroxiprost-13-en-1-oato.AcOH, N, N -dietilaminoetilo 9,11, 15-trihidroxiprosta-5, 13-dien-1-oato.AcOH, N, N-dietilaminoetilo
15 9,11, 15-trihidroxi-15-metilprosta-5, 13-dien-1-oato.AcOH, N, N-dietilaminoetilo 9,11, 15-trihidroxi-15-metilprosta-4, 5, 13-trien-1-oato.AcOH, N, N-dietilaminoetilo
9, 11-dihidroxi-15-ceto-20-etilprost-5, 13-dien-1-oato.AcOH (9,11-dihidroxi-15-ceto20-etilprostaglandina F2a N, N-dietilaminoetil éster) N,N-dietilaminoetilo 11,16dihidroxi-9-oxo-16-metilprost-13-en-1-oato.AcOH, N, N-dietilaminoetilo (Z) -7 -{(l 20 R, 2 R, 3 R, 5 S) -3,5-dihidroxi-2-[(1E, 3R)-3-hidroxi-4-[(a, a, a-trifluoro-m-tolil) oxi]1-butenil] ciclopentil}-5-heptenoato.AcOH, N, N-dietilaminoetilo (Z) -7 {(IR, 2R, 3R, 5S) 3, 5-dihidroxi-2-[(3R)-3-hidroxi-5-fenilpentil] ciclopentil}-5-heptenoato de metilo.AcOH, N, N-dietilaminoetilo (Z) -7 -{(IR, 2R, 3R, 5S) -3,5-dihidroxi-2-[(3R)3-hidroxi -5-fenil pentil] ciclopentil} -5-heptenoato.AcO H, N, N -dietilaminoetilo (Z)-7
{(IR, 2R, 3R, 5S) 3, 5-dihidroxi-2-[(IE,3S)-3-hidroxi-5-fenil-1-pentenil]ciclopentil}
heptenoato.AcOH, N, N-dietilaminoetilo 11, 15-dihidroxi-16, 16-dimetil-9-oxoprosta-2, 13-dien-1-oato.AcOH, N, N-dietilaminoetilo 7 -[3-hidroxi-2-(3-hidroxi-4-fenoxi-lbutenil)-5-oxociclopentil]-5-heptenoato de metilo.AcOH, N, N-dietilaminoetilo 6,9epoxi-ll, 15-dihidroxiprosta-5, 13-dien-1-oato.AcOH, N, N-dietilaminoetilo 7 -{3,5dihidroxi-2-[3-hidroxi-4-(3-trifluorometilfenoxi) -l-butenil] ciclopentil} -5-heptenoato de metilo.AcOH, N, N-dietilaminoetilo 7 -{2 -[-(3-clorofenoxi)-3-hidroxi-l-butenilo 4] -3,5-dihidroxiciclopentil} oato-5-hepten.AcOH, N, N-dietilaminoetilo 7 -[3,5-dihidroxi-2-(3-hidroxi-4-fenoxi-L-butenil) ciclopentil] e -4,5-heptadien-l-oato.AcOH, PGEl, PGE2, PGFla, PGF2a, carboprost, prostaleno, unoprostona, misoprostol , travoprost, latanoprost, bimatoprost, gemeprost, sulprostona, IGP, fluprostenol, cloprostenol y fenprostaleno respectivamente difundiéndose a través de la piel humana. Los resultados sugieren que los profármacos se difunden a través de la piel humana ~1000 veces más rápido que las prostaglandinas, prostaciclinas, y compuestos relacionados. Los resultados sugieren que la carga positiva en el grupo dialquiaminoetil tiene un papel muy importante en el paso del fármaco a través de la membrana y la barrera de la piel. Otros profármacos de la fórmula general (2) 'Estructura 2', de acuerdo con las reivindicaciones adjuntas, tienen tasas de penetración muy elevadas y están muy cerca de la de N, N-dieti111 ,15-dihidroxi-9-oxoprost-13-en-l-oato.AcOH.
Las prostaglandinas son agentes hipotensores oculares muy eficaces y son ideales para el tratamiento médico a largo plazo del glaucoma (Woodward, DF et al., Patente de EE.UU. No.5, 688,819). Dichas prostaglandinas incluyen PGA, PGB, PGD, PGF2a, PGFla, PGE2 y PGEl, Y se informó que sus ésteres de alquilo que poseen actividad hipotensora ocular, pero generalmente causan inflamación, así como irritación superficial caracterizada por hiperemia y edema conjuntival. Algunas fenil y fenoxi mono, tri y tetra nor prostag1andinas y sus ésteres descritos en la Solicitud de Patente Europea 0.364.417 resultan útiles en el tratamiento de glaucoma o hipertensión ocular. Buchmann et al. (Buchmann. et al., Patente de EE.UU. N o 5.756.818) dieron a conocer ciertas especies de compuestos de ácido ciclopentano heptanoico, 2-cicloa1qui10, o ari1a1qui10 que se afirmaba que resultaban adecuados para reducir la presión intraocular. Woodward et al. (Woodward, DF et al., Patente de EE.UU .. N o 5688819) describieron que los compuestos de ácido ciclopentano heptanoico, 2-cicloa1qui10, o arila1quilo son útiles en el tratamiento de glaucoma o hipertensión ocular. Últimamente, unoprostona, travoprost, 1atanoprost, y bimatoprost se están convirtiendo en la categoría líder de medicamentos para el tratamiento del glaucoma. Estos medicamentos tienen efectos secundarios, debido a sus muy bajos índices de penetración. Estos efectos secundarios incluyen visión borrosa, enrojecimiento, sensación de cuerpo extraño, decoloración del iris, picazón, ardor, picazón, sequedad de los ojos, aumento de lagrimeo, dolor ocular y otras molestias relacionadas con el ojo.
La capacidad de ciertos compuestos de la presente invención para reducir la presión intraocular (PIO) se evaluó en gatos con hipertensión ocular producidos por trabecu10p1astia láser realizada previamente. La PIO se determinó con un neumatonómetro después de la anestesia cornea1 ligera con proparacaína diluida. Se determinó la PIO de base (en mm Hg) antes del tratamiento con la solución acuosa de compuesto de ensayo. Se administraron 6 dosis divididas durante un período de 3 días (una vez cada 12 horas). La PIO se determinó 24 horas después de la dosis inicial y a continuación una vez cada 12 horas. La cantidad terapéuticamente eficaz se encuentra habitualmente entre 0,001 y 0,01% en buffer fosfato pH 7,2 (0,1 M). El tratamiento se llevó a cabo en dicha gota (aproximadamente 30 micro litros) de la composición. Los resultados de N, N-dieti1aminoeti10 11 ,15-dihidroxi-9-oxoprost-13-en-1-oato.AcOH
(A), N, N-dietilaminoetilo 11 ,15-dihidroxilo-9-oxoprosta-5 ,13-dien-1-oato.AcOH (B),
N, N-dietilaminoetilo 9, 11 ,15-trihydroxyprosta-5 ,13-dien-1-oato.AcOH (e), N, Ndietilaminoetilo 9,11-dihidroxi-15-ceto-20-etilprost-5, 13-dien-1-oato.AcOH (9,11dihidroxi-15-ceto-20-etilprostaglandina FN, éster de N-dietilaminoetil) (D), N, N5 dietilaminoetilo (Z)-I-{(IR, 2 R, 3 R, 5 S) -3,5-dihidroxi-2-[(lE, 3R)-3-hidroxi-4-[(a, a, a-trifluoro-m-tolil) oxi]-L-butenyl]cyc1opentyl] -5-heptenoato.AcOH (E), N, Ndietilaminoetilo (Z) -7 {(IR, 2R, 3R, 5S) -3, 5-dihidroxi-2-[(3R)-3-hidroxi-5fenilpentil] cic1opentil}-5-heptenoato de metilo.AcOH (F), y N, N-dietilaminoetilo (Z) 7 -{(IR, 2R, 3R, 5S) -3,5-dihidroxi-2-[(IE, 3S)-3-hidroxi-5-fenil -l-pentenilo]
10 cic1opentil}-hepteno ato.AcOH (G) se muestran en la tabla 1.
Tabla 1: Reducción de la presión intraocular por los profármacos de prostaglandinas naturales y análogos modificados según lo determinado en gato.
- Compuesto
- Línea de base %de dosis Tiempo después de la administración (horas)
- 24
- 36 48 60 72
- A
- 22.1 :!:0.7 0.001 15.3:!:0.4 15.1 :!:0.5 15.0:!:0.4 15.1 :!:0.5 15.4:!:0.4
- B
- 22.3:!:0.6 0.001 15.7:!:0.5 15.8:!:0.5 15.9:!:0.4 15.7:!:0.4 15.9:!:0.5
- e
- 22.5:!:0.7 0.001 15.5:!:0.5 15.6:!:0.6 15.7:!:0.5 15.6:!:0.7 15.5:!:0.6
- D
- 22.0:!:0.6 0.01 16.5:!:0.6 16.7:!:0.4 16.8:!:0.6 17.1:!:0.5 16.8:!:0.5
- E
- 22.1:!:0.4 0.001 15.1 :!:0.4 15.0:!:0.5 15.0:!:0.4 14.9:!:0.3 15.1 :!:0.4
- F
- 22.5:!:0.5 0.001 15.6:!:0.5 15.7:!:0.5 15.6:!:0.5 15.5:!:0.4 15.6:!:0.6
- G
- 22.4:!:0.6 0.001 15.2:!:0.6 15.4:!:0.5 15.5:!:0.4 15.4:!:0.6 15.4:!:0.5
El efecto irritante o las molestias oculares en el ojo de gato de las prostaglandinas de origen natural y modificado, así como sus nuevos profármacos, fueron evaluados durante las primeras horas después de la aplicación tópica de la respectiva prueba de
fármacos. La molestia ocular se clasifica en una escala de O a 4, donde O indica
completa ausencia de cualquier signo de malestar y 4 indica irritación máxima tal como resulta aparente al cerrar los párpados. Los resultados se muestran en la Tabla 2.
Tabla 2: Efecto irritante de las prostaglandinas de origen natural y modificado, y
sus nuevos profármacos durante las primeras 2 horas después de la aplicación
tópica del fármaco de ensayo respectivo.
- Compuesto
- %de dosis Grado de Efecto Irritativo
- PGE1
- 0.001 4
- A
- 0.001 1
- PGE2
- 0.001 3.5
- B
- 0.001 1
- PGF2a
- 0.001 3.5
- e
- 0.001 1
- Unoprostone
- 0.01 2.5
- D
- 0.01 1
- Travoprost
- 0.001 2.5
- E
- 0.001 1
- Latanoprost
- 0.001 2.5
- F
- 0.001 1
- Bimatoprost
- 0.001 2.5
- G
- 0.001 1
lOSe evaluó la hiperemia conjuntival en el ojo del conejo de las prostaglandinas de origen natural y modificado, y sus nuevos profármacos durante las primeras 2 horas después de la aplicación tópica del fármaco de ensayo respectivo. La hiperemia conjuntival se clasifica en una escala de O a 4, donde O indica la ausencia completa de cualquier hiperemia, y 4 indica hiperemia marcada con quemosis conjuntiva. Los resultados se
15 muestran en la Tabla 3.
Tabla 3: hiperemia conjuntival en el ojo del conejo de las prostaglandinas de origen natural y modificado, y sus nuevos profármacos durante las primeras 2 horas después de la aplicación tópica del fármaco de ensayo respectivo.
- Compuesto
- %de dosis Grado de Efecto Irritativo
- PGE1
- 0.001 4
- A
- 0.001 1
- PGE2
- 0.001 4
- B
- 0.001 1
- PGF2a
- 0.001 4
- e
- 0.001 1
- Unoprostone
- 0.01 2.5
- o
- 0.01 1
- Travoprost
- 0.001 2.5
- E
- 0.001 1
- Latanoprost
- 0.001 2.5
- F
- 0.001 1
- Bimatoprost
- 0.001 2.5
G 0.001
5 Los resultados muestran que estos profármacos son superiores a sus fármacos originales para el tratamiento de la hipertensión ocular y el glaucoma. Presentan unos efectos reductores de la presión intraocular excelentes, y no causan efectos secundarios
o efectos secundarios muy leves. Las prostaglandinas y compuestos relacionados son
10 muy lipófilos. Cuando las PGs se aplican de forma tópica a los ojos, no se disuelven en el humor acuoso del ojo. Se mantienen fuera de las membranas de los ojos durante mucho tiempo y por lo tanto, pueden causar dolor, picazón o hinchazón del ojo. Cuando las prostaglandinas entran en las membranas de los ojos, se quedan en la capa hidrófoba como parte de la membrana debido a sus similitudes, y no pueden entrar en el citosol de
15 manera eficiente en el interior. Cuando los profármacos de prostaglandinas se aplican por vía tópica a los ojos, se disuelven en el humor acuoso de los ojos inmediatamente.
La carga positiva en los grupos amino de estos profármacos se adhiere a la carga
negativa en el grupo de cabeza de fosfato de membrana de ojo. Por lo tanto, la concentración local de la parte exterior de la membrana será muy alta y facilitará el paso de estos profármacos de una región de alta concentración a una región de baja
5 concentración. Cuando estos profármacos entran en la membrana, la parte hidrófila empuja el pro-fármaco en el citosol. Debido a la corta estancia exterior de las membranas de los ojos o de la piel, los profármacos no causan ardor, dolor, picazón o hinchazón del ojo.
Las prostaglandinas se pueden utilizar para el tratamiento de la disfunción eréctil
10 masculina (Yeager; JL, et al. Patente de EE.UU .. N o 6.693.135) y la mejora de la excitación sexual femenina (Scott, N. E. Patente de EE.UU. No. 6,291,528). Sin embargo, trabajando individualmente, las formulaciones de prostaglandinas no impregnan la piel lo suficiente para proporcionar niveles de concentración de fármaco. En una forma disponible en el mercado (MUSE.RTM, Vivus, Menlo Park CA),
15 alprostadil (PGE) se administra en una pastilla depositada en la uretra utilizando un aplicador con un vástago hueco de 3,2 cm de longitud y 3,5 mm de diámetro (PadmaNathan, H., et al., N. Engl. J. Med., 336: 1-7 (1997) para el tratamiento de la impotencia. Los efectos secundarios de este tratamiento son dolor en el pene y trauma uretral menor. El suministro transuretral de PGE\ o PGE2 es un medio muy eficaz para
20 el tratamiento de la impotencia, pero hay efectos secundarios no deseados, que incluyen una sensación de ardor o dolor uretral y dolor del seno cavernoso en el área genital. El suministro transuretral de PGs tiene otro problema con la eliminación al terminar el suministro de la composición y puede resultar en una sobredosis, así como el suministro de un exceso de PGs en la vagina de la pareja.
En una forma disponible en el mercado, la PGE1 se administra por inyección
intracavemosa. El efecto secundario principal de la inyección intracavemosa de alprostadil (PGE) 1 es dolor, una incidencia de fibrosis y la formación de cicatrices en la zona de la inyección.
Los nuevos profármacos de la invención pueden difundirse a través de la piel humana a una velocidad muy alta (~ 1 mg / h / cm 2) y pueden proporcionar métodos casi libres de efectos secundarios para el tratamiento de la disfunción eréctil o para aumentar la excitación sexual femenina. Se aplicó aproximadamente 0,01 mI de 0,0005% [~ 0,05 /-l g (microgramos)] N, N-dietilaminoetilo 11,15-dihidroxi-9-oxoprost-13-en-l-oato.AcOH en buffer de fosfato (0,1 M) de pH 7.0 a la zona genital de ratas macho (30 ratas) una vez al día durante 5 días. Los resultados mostraron un aumento de 6 veces en la solicitud y un aumento de 4 veces en la cópula en las ratas que recibieron el medicamento en comparación con aquellas que no recibieron el medicamento.
A continuación, se aplicó la misma cantidad de N, N-dietilaminoetilo 11,15-dihidroxi-9oxoprost-13-en-l-oato.AcOH en buffer de fosfato (0,1 M) de pH 7.0 en la zona genital de ratas macho (30 ratas) y ratas hembra (30 tasas), una vez al día durante 5 días. Los resultados mostraron un aumento de 6 veces en la solicitud y un aumento de 6 veces en la cópula en las ratas que recibieron el medicamento en comparación con aquellas que no recibieron el medicamento. Lo más importante es que las ratas que recibieron el fármaco no mostraron ningún malestar.
Las prostaglandinas seleccionadas del grupo que consta de análogos naturales y sintéticos de la PGE, PGA, y PGP son útiles para reducir la presión arterial sistémica. Se aplicaron 0,02 mg de N, N-dietilaminoetilo 11, 15-dihidroxi-9-oxoprosta-5 ,13-dienl-oato.AcOH (A) y N, N-dietilaminoetilo 11,16-dihidroxi-9-oxo-16-vinilprosta-5,13-
dien-l-oato.AcOH (B) en 0.3 mI de buffer de fosfato de pH 7,0 (0,1 M) a la parte
posterior de las ratas espontáneamente hipertensas después de la ingesta de la dieta de tungsteno enriquecido. La presión arterial se registró continuamente en un fisiógrafo multicanal. Los resultados se muestran en la tabla 4.
Tabla 4: Efecto de los profármacos de prostaglandinas en la presión arterial media en ratas espontáneamente hipertensas. Los valores de la DA se presentan como media± SD.
- Compuesto
- Línea de base Tiempo después de la administración (horas)
- 1
- 2 3 4 5
- A
- 181.4:::7.5 148.2:::7.4 143.2:::7.6 142.2:::6.4 143.2:::7.8 145.2:::7.0
- B
- 183.5:::8.6 155.2:::8.2 153.2:::6.8 150.2:::7.8 153.2:::7.0 155.2:::6.4
10 La presión sanguínea arterial media en ratas espontáneamente hipertensas, se redujo significativamente después de la administración transdérmica de los profármacos de prostaglandinas y las ratas que recibieron el medicamento no mostraron ninguna incomodidad.
Los compuestos de la fórmula general (2) 'Estructura 2' indicados anteriormente se
15 pueden preparar a partir de las prostaglandinas, prostacic1inas protegidas, y compuestos relacionados, por reacción con compuestos de la fórmula general (3) 'Estructura 3' mediante el uso de reactivos de acoplamiento, tales como N, N'dicic1ohexi1carbodiimida, N, N'-diisopropi1carbodiimida, O-(benzotriazol-I-il)-N, N, N', N'-tetrametiluronio, O-(benzotriazol-l-il)-N, N, N', N' -tetrametiluronio,
20 hexafluorofosfato de benzotriazol-I-il-oxi-tris (dimetilamino) fosfonio, et al.
Estructura 3
Donde Rl representa H, uno de los residuos de alquilo, alquiloxi, alquenilo, o alquinilo
5 que tienen de 1 a 12 átomos de carbono, arilo o heteroarilo; R2 representa H, uno de los residuos de alquilo, alquiloxi, alquenilo, o alquinilo que tienen de 1 a 12 átomos de carbono, arilo o heteroarilo; R3 representa una cadena lineal o ramificada, -(CH2) n -, en la que n = O, 1,2, 3,4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, ......un grupo arilo o heteroarilo; X representa 0, S o NH; yn= 0,1,2,3,4,5,6,7,8,9,10...... .
10 Cuando X representa 0, los compuestos de la fórmula general (2) 'Estructura 2' indicados anteriormente pueden prepararse a partir de sales metálicas, sales con bases orgánicas, o sales de bases inmovilizadas de prostaglandinas, prostaciclinas y compuestos relacionados, por reacción con compuestos de la general, fórmula (4) "Estructura 4 '.
Estructura 4
Donde R¡ representa H, uno de los residuos de alquilo, alquiloxi, alquenilo, o alquinilo
que tienen de 1 a 12 átomos de carbono, arilo o heteroarilo; R2 representa H, uno de los residuos de alquilo, alquiloxi, alquenilo, o alquinilo que tienen de 1 a 12 átomos de carbono, arilo o heteroarilo; R3 representa H, uno de los residuos de alquilo, alquiloxi, alquenilo, o alquinilo que tienen de 1 a 12 átomos de carbono, arilo o heteroarilo; R representa una cadena lineal o ramificada, -(CH2) n -, en la que n = O, 1,2,3,4,5,6, 7, 8,9, 10, ...... , un grupo arilo o heteroarilo; Z representa halógeno, o p-toluenosulfonilo, A-representa cr, Br, F, 1, AcO, citrato, o cualesquiera iones negativos.
Efectos ventajosos
Estos profármacos de prostaglandinas, prostaciclinas y compuestos relacionados en la presente invención tienen una parte lipófila y una parte hidrófila (los grupos amina que existen en la forma protonada a pH fisiológico). Los grupos amino cargados positivamente de estos profármacos tienen dos grandes ventajas. En primer lugar, aumenta en gran medida la solubilidad de los fármacos en agua; cuando estos nuevos profármacos se administran por vía transdérmica en una forma de dosificación como por ejemplo una solución, aerosol, loción, ungüento, emulsión o gel, se mezclan con la humedad en la piel, los ojos, la zona genital, la boca, la nariz, o en otra parte del cuerpo de forma inmediata. En segundo lugar, la carga positiva en el grupo amino de estos profármacos se adhiere a la carga negativa en el grupo de cabeza de fosfato de la membrana. Por 10 tanto, la concentración local fuera de la membrana será muy alta y facilitará el paso de estos profármacos de una región de alta concentración a una región de baja concentración. Cuando estos profármacos penetran en la membrana, la parte hidrófila empujará los pro fármacos en el citosol, una solución o suspensión acuosa concentrada semi-líquida. Debido a la corta estancia en la piel, los ojos, los genitales, la
boca, la nariz u otra parte del cuerpo, los pro-fármacos no causan picazón, ardor o dolor.
Los resultados del experimento muestran que más del 90% de los profármacos se cambiaron de nuevo a los fármacos originales en pocos minutos. Los profármacos tienen un mejor índice de absorción y como la administración transdérmica evita el
5 metabolismo de primer paso, los profármacos serán más fuertes que las prostaglandinas, prostaciclinas y compuestos relacionados en la misma dosis. Otra gran ventaja de la administración transdérmica de estos profármacos es que la administración de medicamentos, especialmente a los niños, será mucho más fácil.
10 Descripción de los Dibujos Figura 1: Cantidades acumuladas de N, N-dietilaminoetilo 11, 15-dihidroxi-9-oxoprost13-en-l-oato, 15-dihidroxi-.AcOH (A, solución al 10%), N, N-dietilaminoetilo 11,15dihidroxilo-9-oxoprosta-5 ,13-dien-l-oato.AcOH (B, solución al 10%), N, Ndietilaminoetilo 9,11,15-trihydroxiprost-13-en-l-oato.AcOH (C, solución al 10%), N, 15 N-dietilaminoetilo 9, 11,15-trihydroxiprosta-5,13-dien-l-oato.AcOH (D, solución al 10%), N, N-dietilaminoetilo 9,11, 15-trihidroxi-15-metilprosta-5, 13-dien-l-oato.AcOH (E, solución al 10%), N, N-dietilaminoetilo 9,11 ,15-trihidroxi-15-methylprosta-4 ,5,13trien-L-oato.AcOH (F, solución al 10%), de PGE¡ (G, 10% de suspensión), de PGE2 (H, 10% de suspensión), PGF¡a (I, 10% de suspensión), PGF2a (1, 10% de suspensión), 20 carboprost (K, 10% de suspensión), prostaleno (L, 10% de suspensión), cruzando tejido aislado de piel humana en células de Franz (n = 5). En cada caso, el vehículo era un buffer de fosfato de pH 7,4 (0,2 M).
Figura 2: Cantidades acumuladas de N, N-dietil 9, 11-dihidroxi-15-ceto-20-ethylprost-5,13-dien-l-oato.AcOH (A, solución al 10%), N, N-dietilaminoetilo 11,16-dihidroxi-9
oxo-16-methylprost-13-en-1-oato.AcOH (B, solución al 10%), N, N-dietilaminoetilo
(Z) -7 -{(l R, 2 R, 3 R, 5 S) -3,5-dihidroxi-2-[(L E, 3 R )-3-hidroxi-4-[(a, a, atrifluoro-m-tolil) oxi]-l-butenil] ciclopentil}-5-heptenoato de metilo.AcOH (C, solución al 10%), N, N-dietilaminoetilo (Z) -7 {(lR, 2R, 3R, 5S) 3, 5-dihidroxi-2-[(3R)-35 hidroxi-5-fenilpentil] ciclopentilo}-5-heptenoato.AcOH (D, solución al 10%), N, Ndietilaminoetilo (Z) -7 -{(lR, 2R, 3R, 5S) -3,5-dihidroxi-2-[(lE, 3S) -3 -hidroxi-5fenil-L-pentenilo] ciclopentilo}-heptenoato.AcOH (E, solución al 10%), N, Ndietilaminoetilo 11, 15-dihidroxi-16, 16-dimetil-9-oxoprosta-2, 13-dien-1-oato.AcOH (F, solución al 10%), unoprostona (G, 10% de suspensión), el misoprostol (H, 10% de
10 suspensión), travoprost (1, 10% de suspensión), ellatanoprost (1, 10% de suspensión), bimatoprost (K, 10 % de suspensión), gemeprost, (L, 10% de suspensión), cruzando tejido aislado de piel humana en células de Franz (n = 5). En cada caso, el vehículo era un buffer de fosfato de pH 7,4 (0,2 M).
Figura 3: Cantidades acumuladas de N, N-dietil 7 -[3-hidroxi-2-(3-hidroxi-4-fenoxi-1
15 butenil)-5-oxociclopentil]-5-heptenoato de metilo.Ac OH (A, solución al 10%), N, Ndietilaminoetilo 6,9-epoxi-ll ,15-dihidroxiprosta-5 ,13-dien-1-oato.AcOH (B, solución al 10%), N, N-dietilaminoetilo 7 {3,5-dihidroxi 2 [3-hidroxi-4-(3trifluorometilfenoxi) -1-butenil] ciclopentil}-5-heptenoato de metilo.AcOH (C, solución al 10%), N, N-dietilaminoetilo 7 -{2 -[-(3-clorofenoxi)-3-hidroxi-1-butenilo
20 4] -3,5-dihidroxiciclopentil} oato-5-hepten.AcOH (D, solución al 10%), N, Ndietilaminoetilo 7 -[3,5-dihidroxi-2-(3-hidroxi-4-fenoxi-L-butenil) ciclopentil] e -4,5heptadien-1-de avena.AcOH (E, solución al 10%), sulprostona (F, 10% de suspensión), PGh (G, 10% de suspensión), fluprostenol (H, 10% de suspensión), cloprostenol (1, 10% de suspensión), y fenprostaleno (J, 10% de suspensión), cruzando tejido aislado de
piel humana en células de Franz (n = 5). En cada caso, el vehículo era un buffer de
fosfato de pH 7,4 (0,2 M). Figura 4. Donde R¡ representa H, uno de los residuos de alquilo, alquiloxil, alquenilo o alquinilo que tienen de 1 a 12 átomos de carbono, arilo o heteroarilo; R2 representa H, uno de los residuos de alquilo, alquiloxi, alquenilo o alquinilo que tienen de 1 a 12 átomos de carbono, arilo o heteroarilo; R3 representa H, uno de los residuos de alquilo, alquiloxi, alquenilo o alquinilo que tienen de 1 a 12 átomos de carbono, arilo o heteroarilo; X representa 0, S, o NH; A representa el, Br, F , 1, AcO, citrato, o cualesquiera iones negativos; R representa una cadena lineal o ramificada, -(eH 2) n -, en la que n = 0,1,2,3,4,5,6,7,8,9, 1O, .....un grupo arilo o heteroarilo; Z representa la cadena alfa y e x-e y-R 4 representa la cadena omega. ey representa el sistema de ciclopentilo de prostaglandinas.
Mejor Modo
Preparación de N, N-dietilaminoetilo 11 ,15-dihidroxi-9-oxoprost-13-en-loato.AcOH
37,7 g (0,1 moles) de sodio 11, 15-dihidroxi-9-oxoprost-13-en-l-oato se disolvieron en 100 mI de acetonitrilo. 26,1 g (0,1 moles) de 2-bromo-N, N-dietiletilamina.HBr y 8,6 g de bicarbonato de sodio se añadieron a la mezcla de reacción. La mezcla se agitó durante la noche aTA. Los disolventes se evaporaron. Se añadieron 250 mI de acetato de etilo a la mezcla de reacción y la mezcla se lavó con agua (3 x 100 mI). La solución orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El sulfato de sodio se separó por filtración. Se añadieron 6 g de ácido acético en la mezcla de reacción con agitación. Se añadió hexano (200 mI). El producto sólido se recogió por filtración. Después del secado, se obtuvieron 42 g del producto deseado (81,8%). Producto higroscópico;
Solubilidad en agua: 100 mg / mI; Análisis elemental: C28HSl N07; MW: 513.37. %
Calculado C: 65,47; H: 10.01; N: 2,73; O: 21,80; % Encontrado C: 65,42; H: 10.03; N: 2,70; O: 21.85. lH_RMN (400 MHz, D20): o: 0,96 (t, 3H), 1.25-1.33 (m, 12H), 1,481,53 (m, 4H) 1,55 (t, 6H), 1,68 (m, 2H), 2,08 (m, 1H), 2,18 (s, 3H), 2,21 (m, 2H), 2,25
5 (t, 2H), 2,77 (m, 1H), 3,22 (m, 4H), 3,50 (m, 2H), 3,76 (m, 1H), 3,90 (m, 1H), 4,52 (m, 2H), 5,65-5,69 (m, 2H).
Modo para la invención Preparación de N, N-dietilaminoetilo 1l,15-diacetoxi-9-oxoprosta-5 ,13-dien-l10 oamida.AcOH. 43,7 g (0,1 moles) de 11,15-diacetoxi-9-oxoprosta-5 ,13-dien-1-oico se disolvieron en 300 mI de cloroformo. Se añadieron 20,6 g de N, N'-diciclohexilcarbodiimida a la mezcla de reacción. Se añadieron 11,7 g de N, N-dietilaminoetilamina en la mezcla de reacción. La mezcla se agitó durante 3 horas aTA. El sólido se retiró por filtración. La 15 solución de cloroformo se lavó con 5% de NaHC03 (2 x 100 mI) yagua (3 x 100 mI). La solución orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El sulfato de sodio se separó por filtración. Se añadieron 6 g de ácido acético en la mezcla de reacción con agitación. Se añadió hexano (200 mI). El producto sólido se recogió por filtración. Después del secado, se obtuvieron 45 g del producto deseado (85,8%). Producto 20 higroscópico; Solubilidad en agua: 100 mg / mI; Análisis elemental: C34Hs9 N09 S; MW: 657.90. % Calculado C: 62,07; H: 9,04; N: 2,13; O: 21,89; S: 4,87; % Encontrado
C: 62,02; H: 9,06; N: 2,11, O: 21,95; S: 4.86. 1 H-RMN (400 MHz, D20): o: 0,95 (t, 3H), 1.25-1.33 (m, 14H), 1,54 (m, 2H) 1,56 (t, 6H), 1,62 (m, 2H), 1,99 (m, 2H), 2,01 (s, 3H), 2,02 (s, 3H), 2,05 (s, 3H), 2,10 (m, 1H), 2,18 (s, 3H), 2,35 (t, 2H ), 2,77 (m, 1H),
3,22 (m, 4H), 3,35 (m, 2H), 3,89 (m, 2H), 3,97 (m, lH), 4,02 (m, lH), 4,60 (m, lH) ,
5,45-5,69 (m, 2H).
Preparación de S-(N, N-dimetilaminoetil) 9, 11 15-triacetoxythioprost-13-en-l5 oato.AcOH
Se disolvieron 49,9 g (0,1 moles) de 9,11 ,15-triacetoxyprost-13-en-l-oico en 300 mI de cloroformo. Se añadieron 20,6 g de N, N'-diciclohexilcarbodiimida a la mezcla de reacción. Se añadieron 13,1 g de dimetilaminoetilo mercaptano a la mezcla de reacción. La mezcla se agitó durante 3 horas aTA. El sólido se retiró por filtración. La solución 10 de cloroformo se lavó con 5% de NaHC03 (2 x 100 mI) yagua (3 x 100 mI). La solución orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El sulfato de sodio se separó por filtración. Se añadieron 6 g de ácido acético en la mezcla de reacción con agitación. Se añadió hexano (200 mI). El producto sólido se recogió por filtración. Después del secado, se obtuvieron 45 g del producto deseado (85,8%). Producto higroscópico. 15 Solubilidad en agua: 100 mg / mI; Análisis elemental: C32H53 N09; MW: 657.9 % Calculado C: 64,51; H: 8,97; N: 2,35; O: 24.17; % Encontrado C: 64,47; H: 8,99; N: 2,34, O: 24,20. lH-RMN (400 MHz, D20): o: 0,95 (t, 3H), 1.25-1.31 (m, 6H), 1,54 (m, 2H) 1,56 (t, 6H), 1,72 (m, 2H), 1,95 (m, 2H), 2,01 (s, 3H), 2,02 (s, 3H), 2,10 (m, lH), 2,18 (s, 3H), 2,20 (m, 2H), 2,25 (t, 2H ), 2,30 (m, 2H), 3,18 (m, lH), 3,22 (m, 4H), 3,50
20 (m, 2H), 4,50 (m, lH), 4,52 (m, 2H), 4,58 (m, lH), 5,45-5,69 (m, 4H).
Preparación de N, N-dietilaminoetilo 9, 1l,15-trihydroxyprosta-5 ,13-dien-loato.ÁcOH
Se disolvieron 37,7 g (0,1 moles) de N, N-dietilaminoetilo 9,11 ,13-dien-1-oato 11,15trihydroxyprosta-5 de sodio en 100 mI de acetonitrilo. 39 g (0,15 mol) de 2-bromo-N, 5 N-dietiletilamina. Se añadió HBr en acetato de etilo a la mezcla de reacción. La mezcla se agitó durante 3 h aTA. A continuación, se añadieron 8 g de bicarbonato de sodio a la mezcla de reacción. La mezcla se agitó durante otras 2 h aTA. Los disolventes se evaporaron. Se añadieron 250 mI de acetato de etilo a la mezcla de reacción y la mezcla se lavó con agua (3 x 100 mI). La solución orgánica se secó en sulfato de sodio anhidro. 10 El sulfato de sodio se separó por filtración. Se añadieron 6 g de ácido acético en la mezcla de reacción con agitación. Se añadió hexano (200 mI). El producto sólido se recogió por filtración. Después del secado, se obtuvieron 45 g del producto deseado (87,6%). Producto higroscópico; Solubilidad en agua: 100 mg I mI; Análisis elemental: C2SHSIN07; MW: 513.71. % Calculado C: 65,47; H: 10.01; N: 2,73; O: 21,80; %
15 Encontrado C: 65,42; H: 10.03; N: 2,70; O: 21.85. 1 H-RMN (400 MHz, D20): ó: 0,96 (t, 3H), 1.25-1.33 (m, 6H), 1,48 (m, 2H), 1,55 (t, 6H), 1,65 (m, 1H), 1,72 (m, 2H), 1,81 (m, 2 H), 1,92 (m, 2 H), 1,96 (m, 2 H), 2,26 (m, 1H), 2,18 (s, 3H), 2,25 (t, 2H), 3,21 (m, 1H), 3,23 (m, 1H), 3,25 (m, 4H), 3,52 (m, 2 H), 3,86 (m, 1H), 4,52 (m, 2 H), 5,65-5,69 (m,4H).
Preparación de N, N-dietilaminoetilo 9, 1l,15-trihidroxi-15-methylprosta-5 ,13-dien-l-oato.ÁcOH
Se suspendieron 60 g de trietilamina unida a polímero (3 moles I g, malla 100-200) en 180 mI de cloroformo. Se añadieron 29,6 g (0,1 moles) de ácido N, N-dietilaminoetilo
9, 11 ,13-dien-1-oico,15-trihidroxi-15-methylprosta-5 en la mezcla con agitación. Se
añdieron 43 g (0,15 mol) de N, bromuro de N-dietilaminoetilo.HBr a la mezcla y la mezcla se agitó durante 5 horas aTA. El polímero se separó por filtración y se lavó con tetrahidrofurano (3 x 50 mI). Se añadieron 8,2 g (0,1 mol) de acetato de sodio en la mezcla de reacción con agitación. La mezcla se agitó durante 2 h. El sólido se retiró por filtración y se lavó con cloroformo (3 x 50 mI). La solución se concentró en vacío hasta 100 mI. A continuación se añadieron 300 mI de hexano a la solución. El producto sólido se recogió por filtración y se lavó con hexano (3 x 100 mI). Después del secado, se obtuvieron 47 g del producto deseado (87,8%). Producto higroscópico; Solubilidad en agua: 100 mg / mI; Análisis elemental: C28 H51 N07; MW: 527.73. % Calculado C: 66,00; H: 10.12; N: 2,65; O: 21,22; % Encontrado C: 65,96; H: 10.15; N: 2,64; O:
21.24. lH_RMN (400 MHz, D20): o: 0,95 (t, 3H), 1,24-1,34 (m, 6H), 1,41 (s, 3H), 1,47 (m, 2H), 1,56 ( t, 6H), 1,65 (m, 1H), 1,72 (m, 2H), 1,82 (m, 2 H), 1,92 (m, 2 H), 1,97 (m, 2 H), 2,26 (m, 1H), 2,18 (s, 3H), 2,25 (t, 2H), 3,21 (m, 1H), 3,23 (m, 1H), 3,25 (m, 4H), 3,52 (m, 2 H), 4,52 (m, 2 H) , 5,64-5,68 (m, 4H).
Los profármacos de la fórmula general (2) 'Estructura 2a' de acuerdo con las reivindicaciones adjuntas son superiores a las prostaglandinas, prostaciclinas y compuestos relacionados. Se pueden utilizar medicinalmente en el tratamiento de cualquier prostaglandina, prostaciclina, y condiciones tratables relacionadas con los compuestos en seres humanos o animales. Pueden ser utilizados para el tratamiento de glaucoma o hipertensión ocular, para el tratamiento de la disfunción eréctil masculina y para mejorar la excitación sexual femenina, la reducción de la presión sistémica de la sangre, el aborto, el control de la hipotensión, la inhibición de la agregación de
plaquetas, el tratamiento de enfermedades pulmonares, enfermedades gastrointestinales, shocks, reproducción, fertilidad, etc.
Claims (17)
- Reivindicaciones1. Un compuesto que tiene la fórmula general de la Estructura 2a'A,!~~'6."n<t',; .... .. .. R):Estructura 2adonde R¡ se selecciona del grupo que consta de residuos de H, alquilo, alquiloxil, alquenilo o alquinilo que tienen de 1 a 12 átomos de carbono, residuos de arilo y 10 heteroarilo;R2 se selecciona del grupo que consta de residuos de H, alquilo, alquiloxil, alquenilo o alquinilo que tienen de 1 a 12 átomos de carbono, residuos de arilo y heteroarilo;R3 es H;X se selecciona del grupo que consta de O, S, o NH;15 A se selecciona a partir de cualquier ion negativo;R se selecciona del grupo que consta de cadena lineal o ramificada, -(CH2) n -, en la que n = O, 1,2,3,4,5,6, 7, 8, 9, 10, un grupo arilo y un grupo heteroarilo;Cx-Cy se selecciona del grupo que consta de-CH -CH2-,-S-CH2-,-0-CH2-,-C == C-, 0-CH=CH-; Z se selecciona del grupo que consta de -(CH2)6 -, -(CH2)n -, -(CH 2) m-O-CH2 -, (CH 2) m-S-CH 2 -,-CH 2 C == C-(CH2) n -,-CH 2 C = C-(CH2) n-O-CH2-, 5 CH C == C-(CH2) n-S-CH -,-CH-CO-(CH2) n -,-CH-CH = C = CH-(CH2) n -,-CH-CH = C = CH-O-(CH2) -,-CH2-CH = C = CH-S-(CH2)n-,t:I2 :' :11). .., te!.' . :e.~ c./~.".. ~~.' ':. :" ......: .. :.¿(....~:. . ~...... --.:: :~~: ..:U_. '0'· ) " ...:nz: ~~. .H:/:c~e,..~c~ / ...•.. .···~1'" .."fi;.' "~A' .d,r...... 10 donde m y n tienen un valor de O a 6 inclusive; Rt se selecciona entre el grupo que consta de:•.•.!t....donde Rs se selecciona entre el grupo que consta de H, OH, acetilo, propionilo, isobutirilo, butirilo, pivaloilo, valerilo, e isovaleril; x3, Xt, yXs se seleccionan de forma independiente entre el grupo que consta de H, OH,Y3 e Y4 no son idénticos, y se seleccionan de forma independiente del grupo que constaOCOC4H9 CI, F, Br, 1, o tomados juntos son oxígeno o 2 átomos de hidrógeno. y s se selecciona del grupo que consta de CH2, NH, S, Y O,10my n tienen un valor de Oa 8 inclusive.Se selecciona del grupo que consta de·.8~~::i·. . ··:·~:(·".:\)~~.~". . ., ". ", ......";.~'.~ ' .. ' ',.Cl" ..',;,~~~~ .o. 2,.····..donde R se selecciona entre el grupo que consta de H, OH, acetilo, propionilo, isobutirilo, butirilo, pivaloilo, valerilo, e isovaleril; Xl e YI no son idénticos y se seleccionan independientemente entre el grupo que constaOCOC6H13, CH2 -OH, CI, F, Br, 1, o tomados conjuntamente son oxígeno o 2 átomos de hidrógeno; X2 e Y 2 no son idénticos y se seleccionan independientemente entre el grupo que consta10 CH2-0H, Cl, F, Br, 1, nada (cuando el enlace de trazos es un doble enlace) o se toman conjuntamente son oxígeno o 2 átomos de hidrógeno;W se selecciona del grupo que consta de H, CH, CI, F, Br, 1, y OH; 15 los enlaces de trazos representan un enlace sencillo o doble.
- 2. Los procedimientos para la preparación de compuestos de acuerdo con lareivindicación 1, en el que los compuestos protegidos de prostaglandinas o prostaciclinas se hacen reaccionar con compuestos de la fórmula general ( 3) 'Estructura 3' mediante el uso de un reactivo de acoplamiento, seleccionado del grupo que consta de N, N'-dicic1ohexilcarbodiimida, N, N'-diisopropilcarbodiimida, O-(benzotriazol-l-il)-N, N, N " N'-tetrametiluronio tetrafluoroborato, 0-(benzotriazol-1-il)-N, N, N', N'tetrametiluronio hexafluorofosfato, benzotriazol-1-il-oxi-tris (dimetilamino) fosfonio hexafluorofosfato10 Estructura 3adonde R¡ se selecciona del grupo que consta de residuos de H, alquilo, alquiloxil, alquenilo o alquinilo que tienen de 1 a 12 átomos de carbono, residuos de arilo y heteroarilo;15 R2 se selecciona del grupo que consta de residuos de H, alquilo, alquiloxil, alquenilo o alquinilo que tienen de 1 a 12 átomos de carbono, residuos de arilo y heteroarilo;R se selecciona del grupo que consta de cadena lineal o ramificada, -(CH2) n -, en la que n = O, 1,2,3,4,5,6, 7, 8, 9 o 10, grupos de arilo o heteroarilo;X se selecciona del grupo que consta de 0, S Y NH.
- 3. Procedimientos para la preparación de un compuesto de acuerdo con la reivindicación1, donde X es 0, en el que las sales metálicas, sales de base orgánica, o sales de basesinmovilizadas de prostaglandina o prostacic1ina se hacen reaccionar con compuestosque tienen la fórmula general de la Estructura 4a'.Estructura 4adonde R¡ se selecciona del grupo que consta de residuos de H, alquilo, alquiloxil, 10 alquenilo o alquinilo que tienen de 1 a 12 átomos de carbono, residuos de arilo y heteroarilo;R2 se selecciona del grupo que consta de residuos de H, alquilo, alquiloxil, alquenilo o alquinilo que tienen de 1 a 12 átomos de carbono, residuos de arilo y heteroarilo;R se selecciona del grupo que consta de cadena lineal o ramificada, -(CH2) n -, en la que 15 n = O, 1,2,3,4,5,6, 7, 8, 9 o 10, grupos de arilo o heteroarilo; Z es un halógeno o p-toluenosulfonilo,A se selecciona a partir de cualesquiera iones negativos.
- 4. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, o una composición que comprende 20 por 10 menos un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, como un ingredienteactivo, para su utilización en un método de tratamiento en seres humanos o animales, donde la condición tratada se selecciona de entre el grupo que consta de glaucoma, hipertensión ocular, disfunción eréctil masculina, la disfunción sexual femenina, presión arterial alta sistémica, aborto, control de hipotensión, inhibición de la5 agregación plaquetaria, enfermedades pulmonares, enfermedades gastrointestinales , inflamación, shocks, reproducción y fertilidad.
- 5. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 4, en que el compuesto se administra de forma oral o transdérmica.
- 6. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, o una composición que comprende por lo menos un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, como un ingrediente activo, para su utilización en un método de tratamiento en seres humanos o animales, donde la condición tratada se selecciona de entre el grupo que consta de glaucoma, 15 hipertensión ocular, disfunción eréctil masculina, la disfunción sexual femenina, presión arterial alta sistémica, aborto, control de hipotensión, inhibición de la agregación plaquetaria, enfermedades pulmonares, enfermedades gastrointestinales , inflamación, shocks, reproducción y fertilidad, en que el compuesto o composición se encuentra en forma de una solución, aerosol, loción, ungüento, emulsión o gel se20 administran de forma transdérmica y se consiguen niveles de plasma del compuesto efectivos terapéuticamente de acuerdo con la reivindicación 1.
- 7. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, o una composición que comprende por lo menos un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, como un ingrediente activo, para su utilización en un método de tratamiento, donde la condición tratada seselecciona de entre el grupo que consta de disfunción eréctil masculina y disfunción sexual femenina humana y animal, en que el compuesto o composición se encuentra en forma de solución, aerosol, loción, ungüento, emulsión o gel y se aplica de forma5 transdérmica en una cantidad efectiva terapéuticamente a la zona genital de un animal o un ser humano de género masculino o femenino.
- 8. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, o una composición que comprende por lo menos un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, como un ingrediente10 activo, para su utilización en un método de tratamiento, donde la condición tratada se selecciona de entre el grupo que consta de glaucoma o hipertensión ocular humana o animal, en que el compuesto o composición se encuentra en forma de solución, aerosol, loción, ungüento, emulsión o gel y se aplica de forma transdérmica en una cantidad efectiva terapéuticamente en el ojo del animal o del ser humano.
- 9. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, o una composición que comprende un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, como un ingrediente activo, para su utilización en un método de tratamiento, donde la condición tratada se selecciona de entre el grupo que consta de hipertensión arterial sistémica de un ser humano o un20 animal en que el compuesto o composición se encuentra en forma de solución, aerosol, loción, ungüento, emulsión o gel y se aplica de forma transdérmica en una cantidad efectiva terapéuticamente.
- 10. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, o una composición que comprendeun compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, como un ingrediente activo, para su utilización en un método de tratamiento, donde la condición tratada comprende el aborto, en que el compuesto o composición se encuentra en forma de solución, aerosol,5 loción, ungüento, emulsión o gel y se aplica de forma transdérmica en una cantidad efectiva terapéuticamente en la vagina de una mujer.
- 11. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, o una composición que comprende un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, como un ingrediente activo, para su10 utilización en un método de tratamiento, donde la condición tratada se selecciona de entre el grupo que consta de de úlceras gastrointestinales y úlceras de la piel de un ser humano o un animal en que el compuesto o composición se encuentra en forma de solución, aerosol, loción, ungüento, emulsión o gel y se aplica de forma transdérmica en una cantidad efectiva terapéuticamente.
- 12. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, o una composición que comprende un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, como un ingrediente activo, para su utilización en un método de tratamiento, donde la condición tratada se selecciona de entre el grupo que consta de la inflamación del ojo u otra parte del cuerpo humano o20 animal y se aplica de forma transdérmica en una cantidad efectiva terapéuticamente.
- 13. Sistemas transdérmicos de aplicación terapéutica de que comprenden un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o una composición que comprende un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, como un ingrediente activo, para su utilización en unmétodo de tratamiento en seres humanos o animales, donde la condición tratada seselecciona de entre el grupo que consta de glaucoma, hipertensión ocular, disfunción eréctil masculina, la disfunción sexual femenina, presión arterial alta sistémica, aborto, control de hipotensión, inhibición de la agregación pi aquetari a, enfermedades5 pulmonares, enfermedades gastrointestinales , inflamación, shocks, reproducción y fertilidad.
- 14. Los sistemas transdérmicos de aplicación terapéutica de que comprenden un compuesto de acuerdo con la reivindicación 13, caracterizados porque dichos sistemas10 son una venda o un parche que comprende una capa matriz que contiene principio activo y una capa de soporte impermeable.
- 15. Los sistemas transdérmicos de aplicación terapéutica de que comprenden uncompuesto de acuerdo con la reivindicación 13 o 14, caracterizados por tener un 15 depósito de sustancia activa, que tiene un fondo permeable frente a la piel.
- 16. Los sistemas transdérmicos de aplicación terapéutica de que comprenden un compuesto de acuerdo con la reivindicación 13 -15, caracterizados por un medio de control para controlar la velocidad de liberación, en que dicho sistema permite alcanzar20 niveles terapéuticos en sangre constantemente óptimos de los compuestos de las prostaglandinas y las prostacic1inas con el fin de aumentar la eficacia y reducir los efectos secundarios de los compuestos de las prostaglandinas y prostacic1inas..),-'.:):3
- 2. :;bO0:1 2"O0:1"31.5E;:3u<t:"O0:1"O'§ O. :)u:\bO 2.50:1"O 2] 0:1 ;:3 1.5u<t:"O0:1"O'§ 0.5UO:3'@¡ 2.50:1 2~] 1.5;:3u<t:~:2§ 0 .. 5UOFig.l........ AFig.4Cx--cy-R4Estructura 2REFERENCIAS CITADAS EN LA DESCRIPCIÓNEsta lista de referencias citada por el solicitante es para facilitar la comprensióndel lector únicamente. No forma parte del documento de patente europea. Si bien se hatenido un cuidado extremado a la hora de recopilar las referencias, no pueden5 descartarse errores u omisiones, y la EPO declina cualquier responsabilidad a esterespecto.• Documentos de patente citados en la descripción:
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- US 6693135 B, Yeager, James L. [0003] [0005] WO 2006083841 A [0006] [0007] [0018] • US 5688819 A, Woodward, D.F. [0013]
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- WILLIAM O. FOYE et al. Principies of Medicinal PADMA-NATHAN, H. et al. N. éngl. J. Med., 1997, Chemistry. Williams & Wilkins, 1995, 538 [0003] vol. 336, 1-7 [0018] SUSAN MILOSOVICH et al. J. Pharrn. Sci., 1993, vol. 82, 227 [0005] [0012]
TRADUCCIÓN DEL FASCÍCULO DE UNA PATENTE EUROPEA CONCEDIDA, QUE DESIGNA A ESPAÑA, PARA LA PROTECCIÓN EN ESPAÑA DE SU OBJETO- Titulares:
- Techfields Biochem Co. Ltd
- Yu, Chongxi
- N° de publicación de la patente europea:
- EP 2 084124 Bl
- Referencias del Boletín europeo de patentes
- en el que aparece la publicación de la mención
- de la concesión:
- 26 -Febrero 2014
- Boletín 2014/09
La presente traducción del texto inglés el fascículo de patente europea nO 2 084 124 B 1 concedida con designación de España, ha sido realizada, para dar cumplimiento a lo establecido en el Decreto 242/1986 de 10 de Octubre de 1986, con la intervención de Agente de la Propiedad Industrial, acreditado ante la Oficina Española de Patentes y Marcas.Barcelona, 26 de Mayo de 2014EL AGENTE DE LA PROPIEDAD2~,A-~·"LLAGOSTERA SOTO, Ma del Carmen Colegiado nO 478
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