ES2474945T3 - Soluciones farmacéuticas, procedimiento de preparación y usos terapéuticos - Google Patents

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ES2474945T3 ES09716304.2T ES09716304T ES2474945T3 ES 2474945 T3 ES2474945 T3 ES 2474945T3 ES 09716304 T ES09716304 T ES 09716304T ES 2474945 T3 ES2474945 T3 ES 2474945T3
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Claire Poulain
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Abstract

Una solución estable de un compuesto farmacéutico que es (2S)-2-{(4R)-2-oxo-4-propil-pirrolidin-1-il}} butanamida, caracterizado porque tiene un valor de pH entre 4,5 y 6,5.

Description

Soluciones farmacéuticas, procedimiento de preparación y usos terapéuticos
La presente invención se refiere a formulaciones líquidas estables de brivaracetam, a un procedimiento para su preparación y a sus usos terapéuticos.
5 La solicitud de patente internacional que tiene el número de publicación WO 01/62726 describe derivados de 2-oxo1-pirrolidina y métodos para su preparación. Particularmente, describe el compuesto (2S)-2-[(4R)-2-oxo-4-propilpirrolidin-1-il]butanamida conocido por la denominación internacional no patentada de brivaracetam.
La patente EP1731149 describe la utilización de brivaracetam para la prevención o el tratamiento de la epilepsia 10 miocl�nica progresiva. Se sugiere una serie de composiciones farmacéuticas, incluyendo las soluciones.
La solicitud de patente internacional con el número de publicación WO 2005/121082 describe un procedimiento de preparación de derivados de 2-oxo-1-pirrolidina y particularmente describe un procedimiento de preparación de (2S)2-[(4S)-4-(2,2-difluorovinil)-2-oxo-pirrolidin-1-il]butanamida conocida por la denominación internacional no patentada de seletracetam.
Los derivados de 2-oxo-1-pirrolidina son por consiguiente particularmente útiles en la industria farmacéutica.
Brivaracetam es eficaz en el tratamiento de la epilepsia. Brivaracetam es también eficaz en el tratamiento de pacientes con convulsiones con ataques parciales resistentes al tratamiento, con o sin generalización secundaria. En los estudios terapéuticos en fase III confirmativa la eficacia y la seguridad de brivaracetam se prueban a dosis de 5 a
20 100 mg al día en el tratamiento auxiliar de pacientes adultos (16-65 años). Brivaracetam tiene además una indicación en el tratamiento de la epilepsia miocl�nica progresiva y del mioclono sintomático.
Seletracetam es eficaz en el tratamiento de la epilepsia.
Hasta ahora, brivaracetam y seletracetam se han formulado en composiciones sólidas (comprimido recubierto con película, gránulos).
25 Sin embargo, una solución oral sería particularmente deseable para la administración en niños y también en algunos pacientes adultos. Una solución inyectable se podría utilizar con ventaja en caso de crisis epiléptica.
Adem�s, la administración de una forma farmacéutica oral es la vía de administración preferida para muchos productos farmacéuticos porque proporciona administración fácil, de bajo coste. Sin embargo algunos pacientes tales como los niños o las personas mayores pueden tener problemas cuando necesitan tragar una formulación
30 sólida tal como un comprimido o una cápsula. As� pues el desarrollo de una formulación líquida oral es por consiguiente deseable ya que ofrece mejor observancia del paciente.
Sin embargo, las pruebas de estabilidad al almacenaje han demostrado que las soluciones acuosas de derivados de 2-oxo-1-pirrolidina eran parcialmente inestables. Durante estas pruebas, los productos de degradación en solución se forman por hidrólisis básica o ácida, de hecho se produjo una epimerizaci�n y/o una hidrólisis de la amida, pero
35 también oxidación, con detección de impurezas de hidroxiamidas e hidroxi�cidos.
Se ha descubierto ahora sorprendentemente que estos productos de degradación no se forman a valores de pH entre 4,5 y 6,5. De hecho la cinética de degradación es la más lenta en condiciones normales (temperatura ambiente) cuando la solución tiene un valor de pH entre 4,5 y 6,5.
La invención se refiere a una solución estable de un compuesto farmacéutico que es la (2S)-2-{(4R)-2-oxo-4-propil5 pirrolidin-1-il}} butanamida, caracterizada porque tiene un valor de pH entre 4,5 y 6,5.
Preferiblemente, la solución de la invención tiene un pH valor comprendido entre 5,0 y 6,0. Los mejores resultados se obtienen con un valor de pH de aproximadamente 5,5.
Por "estable" se entiende óptimo de estabilidad en condiciones normales de almacenaje (temperatura ambiente).
En particular, la invención se refiere a una solución inyectable o a una solución oral. Cuando es una solución
10 inyectable, la solución tiene preferiblemente un valor de pH de 5,5 � 0,2. Cuando es una solución oral, la solución tiene preferiblemente un valor de pH de 5,5 � 0,2.
La cantidad en peso del compuesto farmacéutico en una solución inyectable est� generalmente comprendido en el intervalo de 0,01 mg por ml a 200 mg por ml; y preferiblemente de 0,1 mg a 50 mg por ml; y más preferiblemente de 1 mg a 30 mg por ml.
15 La cantidad en peso del compuesto farmacéutico en una solución oral est� comprendida generalmente en el intervalo de 0,01 mg por ml a 100 mg por ml; preferiblemente de 0,1 mg a 50 mg por ml; e más preferiblemente de 1 mg a 20 mg por ml.
Habitualmente, la solución es acuosa o alcohólica. En una realización preferida de la invención, la solución es una solución acuosa: se utiliza agua como disolvente, preferiblemente agua purificada para una solución acuosa oral y
20 agua para inyectables exenta de pir�genos para la formulación inyectable.
La solución puede administrarse directamente por vía intravenosa, intramuscular o parenteral, o diseñarse como soluciones en infusión o concentrados como complementos para infusiones.
Las sustancias para ajustar el valor del pH son tampones fisiológicos. Un sistema de tampón mantiene el pH de las composiciones. Los sistemas de tampón comprenden mezclas de cantidades apropiadas de ácido tales como ácido
25 fosf�rico, succ�nico, tartárico, l�ctico o cítrico, y una base, en particular hidróxido de sodio o fosfato ácido dis�dico. Lo ideal es que el tampón tenga suficiente capacidad para permanecer en el intervalo de pH deseado tras la dilución con una bebida neutra, ligeramente ácida o ligeramente básica.
Ejemplos de tampones son el ácido acético, el fosfato y el ácido cítrico. Los mejores resultados se obtienen con el ácido acético y el ácido cítrico.
30 Pueden añadirse a la solución excipientes farmac�uticamente aceptables, tales como conservantes y agentes de formulación. Se incluyen conservantes en los preparados para suprimir o inhibir el crecimiento de microorganismos introducidos de forma involuntaria durante la preparación o utilización y son por consiguiente ingredientes esenciales. La elección de un conservante adecuado para una preparación depende del pH, de la compatibilidad con otros ingredientes, de la vía de administración, de la dosis y la frecuencia de administración del preparado, de los
35 coeficientes de reparto con ingredientes y de los recipientes o cierres, del grado y tipo de contaminación, de la concentración requerida, y de la frecuencia del efecto antimicrobiano
La presente invención se refiere además a un procedimiento para la producción de una solución estable en donde una solución del compuesto farmacéutico se ajusta a un valor de pH comprendido entre 4,5 y 6,5.
Seg�n la invención, la solución además puede contener cloruro sádico o acetato sádico para la formulación
40 inyectable y edulcorantes, aromatizantes, agentes de sabor agradable para las formulaciones orales. Además, mejoraron la percepción general de dulzor y sabor
Los edulcorantes farmac�uticamente aceptables comprenden preferiblemente al menos un edulcorante intenso tal como sacarina, sacarina sádica o cálcica, aspartamo, acesulfamo pot�sico, de sodio cyclamato, alitamo, un edulcorante de dihidrochalcona, monelina, estevi�sido o sucralosa (4,1',6'-tricloro-4,1',6'-tridesoxigalactosucrosa),
45 preferiblemente sacarina, sacarina sádica o cálcica, y opcionalmente un edulcorante a granel tal como sorbitol, manitol, fructosa, sacarosa, maltosa, isomalta, glucosa, jarabe de glucosa hidrogenada, xilitol, caramelo o miel.
El edulcorante intenso se emplea convenientemente en bajas concentraciones. Por ejemplo, en el caso de la sacarina sádica, la concentración puede variar desde 0,01% a 0,1% (p/v) referida al volumen total de la formulación final, y preferiblemente es aproximadamente 0,05% (p/v).
50 El edulcorante a granel, tal como sorbitol, puede utilizarse eficazmente en cantidades mayores que varían desde aproximadamente 10% a aproximadamente 35% (p/v, peso/volumen), preferiblemente desde aproximadamente 15% a 30% (p/v), más preferiblemente aproximadamente 25 % (p/v).
Cuando el sorbitol se utiliza como un edulcorante a granel se utiliza preferiblemente como una solución acuosa que contiene 70% (p/p) de sorbitol.
Los aromatizantes farmac�uticamente aceptables que pueden enmascarar los ingredientes de sabor amargo en las formulaciones de baja dosis son preferiblemente aromatizantes de frutas tales como cereza, frambuesa, grosella,
5 sabor a fresa, sabor a bomb�n de chocolate, sabor a menta fresca, sabor a fantasía y sabores fuertes similares farmac�uticamente aceptables. Cada sabor puede estar presente en la composición final en una concentración que varía desde el 0,05% a 1% (p/v).
Se utilizan convenientemente combinaciones de dichos sabores fuertes. Preferiblemente se utiliza un aromatizante que no experimente ningún cambio o pérdida de sabor y color en las condiciones ácidas de la formulación.
10 Preferiblemente; la solución inyectable contiene cloruro sádico.
Para preparar las soluciones, se prepara el 80% de la cantidad de agua requerida y el compuesto farmacéutico y los demás excipientes se disuelven por agitaci�n. Cuando la disolución se completa, el pH se verifica y ajusta si es necesario al pH deseado, preferiblemente alrededor de 5,5 (� 0,5). Esta solución se prepara hasta el volumen final con agua.
15 Para la formulación inyectable, la solución obtenida de esta manera se esteriliza por filtración mediante filtros convencionales a prueba de pat�genos y a continuación se distribuye en recipientes apropiados para preparados inyectables (ampollas o viales) y esterilizados después. El agua utilizada en el proceso de preparación es estéril y est� exenta de pir�genos.
Las soluciones orales se filtran en filtros apropiados y se distribuye en recipientes apropiados para administración 20 oral.
La presente invención se refiere además a una utilización de una solución estable para la preparación de un medicamento para una aplicación terapéutica.
La presente invención se refiere además a una utilización de una solución estable para el tratamiento de enfermedades.
25 La presente invención se refiere además a un método para el tratamiento de un paciente que comprende la administración a dicho paciente de una cantidad terapéuticamente eficaz de una solución estable.
La presente invención se refiere además a una composición farmacéutica que comprende una solución estable con un valor de pH comprendido entre 4,5 y 6,5.
La presente invención se refiere además a un preparado farmacéutico líquido que comprende una solución estable
30 de brivaracetam con un valor de pH comprendido entre 4,5 y 6,5, conteniendo este preparado menos del 0,2 % (en peso) de impurezas (impurezas que incluyen los productos de degradación).
La solución oral de la invención es particularmente útil para la administración en niños o en pacientes adultos para quienes la administración de comprimidos no es posible.
Otra ventaja de la invención se encuentra en el hecho de que la solución inyectable permite rápidas intervenciones
35 en casos de emergencia o crisis, o para aquellos pacientes para los que la administración de cualquier formulación por vía oral no es posible. Estas características de brivaracetam le hacen ideal para su administración en formulaciones líquidas a diferencia de la mayoría de los demás fármacos, con las mismas indicaciones, que son muy poco solubles en agua.
Los siguientes ejemplos ilustran la invención sin limitar sin embargo su alcance.
40 Ejemplo 1. Soluciones de brivaracetam - 20 mg/ml - 1 ml de solución en 1,5 ml viales de vidrio sellados.
Se preparan soluciones a diferentes pH (pH natural (no tamponadas) y pH 4,5, 5,0, 5,5, 6,0. El pH se controla mediante un tampón adecuado con objeto de obtener el pH deseado (en el ejemplo por citrato 50 mM).
La solución se distribuye en viales de vidrio sellados de 1,5 ml.
Se lleva a cabo un ensayo de estabilidad a 25�C, 40�C, 60�C y 80�C.
45 Se mide el pH de varias soluciones al principio del ensayo y después de 2 semanas, 4 semanas y 10 semamas. Las cantidades de productos de degradación en las soluciones de brivaracetam se dosifican en las diversas soluciones.
Los resultados se resumen en las tablas 1, 2 y 3 siguientes.
Tabla 1 Suma de todos los productos de degradación detectados (% de las áreas relativas) tras 2 semanas de estabilidad a 25�C, 40�C, 60�C y 80�C
pH inicial
a 25�C a 40�C a 60�C a 80�C
4,6
0,0 0,0 0,3 2,0
5,1
0,0 0,0 0,1 0,7
5,6
0,0 0,0 0,0 0,5
6,1
0,0 0,0 0,0 1,4
Tabla 2: Suma de todos los productos de degradación detectados (% de áreas relativas) tras 4 semanas de 5 estabilidad a 25�C, 40�C, 60�C y 80�C
pH inicial
a 25�C a 40�C a 60�C a 80�C
4,7
0,0 0,1 0,8 4,3
5,2
0,0 0,0 0,2 1,4
5,7
0,0 0,0 0,1 1,1
6,2
0,0 0,0 0,1 2,9
Tabla 3: Suma de todos los productos de degradación detectados (% de áreas relativas) tras 10 semanas de estabilidad a 25�C, 40�C, 60�C y 80�C
pH inicial
a 25�C a 40�C a 60�C a 80�C
4,7
0,0 0,1 1,7 10,7
5,2
0,0 0,0 0,5 3,7
5,7
0,0 0,0 0,1 2,7
6,1
0,0 0,0 0,2 7,6
10 Estos resultados demuestran que la solución de brivaracetam es estable en el intervalo de pH de 4,5 a 6,5. Estos resultados demuestran claramente que la cantidad de degradación es la menor para una solución que tiene un intervalo de pH de 5,0 a 6,0.
Ejemplo 2 (no según la invención) soluciones de seletracetam-10 mg/ml - 1 ml de solución en viales de vidrio sellados de 1,5 ml. 15 Se preparan soluciones a diferentes pH (pH natural (sin tamponar) y pH 4,5, 5,0, 5,5, 6,0. El pH se controla mediante un tampón adecuado con objeto de obtener el pH deseado (en el ejemplo: acetato 50 mM). La solución se distribuye en viales de vidrio sellados de 1,5 ml. Se lleva a cabo un ensayo de estabilidad a 25�C, 40�C, 60�C y 80�C. Se mide el pH de varias soluciones al principio del ensayo y después de 2 semanas, 4 semanas y 10 semanas. Las 20 cantidades de productos de degradación en las soluciones de seletracetam se dosifican en las diversas soluciones. Los resultados se resumen en las tables siguientes.
Tabla 4: Suma de todos los productos de degradación detectados (% de las áreas relativas) tras 2 semanas de estabilidad a 25�C, 40�C, 60�C y 80�C
pH inicial
a 25�C a 40�C a 60�C a 80�C
4,6
0,0 0,0 0,0 1,0
5,1
0,0 0,0 0,0 0,3
5,7
0,0 0,0 0,0 0,5
6,1
0,0 0,0 0,0 1,4
Tabla 2: Suma de todos los productos de degradación detectados (% de áreas relativas) tras 4 semanas de 5 estabilidad a 25�C, 40�C, 60�C y 80�C
pH inicial
a 25�C a 40�C a 60�C a 80�C
4,7
0,0 0,0 0,1 1,7
5,2
0,0 0,0 0,1 0,9
5,7
0,0 0,0 0,0 1,0
6,2
0,0 0,0 0,0 2,7
Tabla 3: Suma de todos los productos de degradación detectados (% de áreas relativas) tras 10 semanas de estabilidad a 25�C, 40�C, 60�C y 80�C
pH inicial
a 25�C a 40�C a 60�C a 80�C
4,7
0,0 0,1 1,0 5,8
5,2
0,0 0,0 0,3 3,4
5,7
0,0 0,0 0,4 3,0
6,1
0,0 0,0 0,4 7,8
10 Estos resultados demuestran que la solución de seletracetam es estable en el intervalo de pH de 4,5 a 6,5. Estos resultados demuestran claramente que la cantidad de degradación es la menor para una solución que tiene un intervalo de pH de 5,0 a 6,0.
Ejemplo 3: Solución inyectable de brivaracetam - 50 mg/ml - Vial La composición de la solución es la siguiente:
Brivaracetam
50 mg
Acetato sádico
13,5 mg
�cido acético glacial
c.s. para pH = 5,5
Cloruro sádico
45 mg
Agua para inyectables
c.s. para 5 ml
Brivaracetam, cloruro sádico y acetato sádico se disuelven en 80% de la cantidad de agua para inyectables. El pH se ajusta a 5,5 mediante una solución de ácido acético 0,1 N. El volumen requerido se completa con agua para inyectables. La solución se filtra en un filtro de 0,22 μm precedido de un prefiltro. Se rellenan viales de vidrio de 6 ml. Las ampollas selladas o los viales cerrados se esterilizan por esterilización con vapor (20 minutos en autoclave, 121�C). La solución inyectable de brivaracetam es muy fácil de preparar y no contiene excipiente en exceso.
Ejemplo 4. Solución oral 1 mg/ml - Brivaracetam 5 La composición de la solución es la siguiente:
Compuestos
mg
Brivaracetam
5,00
Agua purificada
3000,00
Metilparabeno
5,00
�cido cítrico
4,475
Citrato sádico dihidratado
14,70
Carboximetilcelulosa sádica
25,00
Sucralosa
20,00
Sorbitol en solución
1199,00
Glicerol
760,00
aromatizante
28,00
Agua purificada
ad 5,00 ml
En un depósito de acero inoxidable, el 90% del glicerol se transfiere y se añade metilparabeno. La disolución se obtiene calentando mientras se agita rápidamente. En otro depósito, se transfiere el agua purificada y se disuelven citrato sádico y ácido cítrico. Se añade brivaracetam en agitaci�n hasta que se consigue la disolución completa. Se mezclan ambas soluciones. Se añade agua hasta el volumen final y se homogeneiza el preparado. Se controla el pH (pH = 5,6 � 0,3) con un pHmetro. El preparado se filtra en un filtro de cartucho de 40 μm.
Ejemplo 5 (no según la invención) Solución intravenosa de seletracetam - 100 mg/ml - vial La composición de la solución es la siguiente.
Seletracetam
100 mg
Acetato sádico
2,7 mg
Cloruro sádico
9 mg
�cido acético glacial
c.s. para pH = 5,5
Agua para inyectables
c.s. para 1 ml
Seletracetam, cloruro sádico y acetato sádico se disuelven en 80% de la cantidad de agua para inyectables. El pH se ajusta a 5,5 mediante ácido acético 0,1 N para inyectables. El volumen requerido se completa con agua para inyectables. Las ampollas selladas o los viales cerrados se esterilizan por esterilización con vapor (Autoclave, 30 minutos, 121�C).
Ejemplo 6 - Solución oral de brivaracetam, 10 mg/ml 5 La composición de la solución es la siguiente.
Componentes
mg/ml
Metilparabeno
1
�cido cítrico
0,895
Citrato sádico dihidratado
2,94
Carboximetilcelulosa sádica (Blanose�)
5
Brivaracetam
10
Sucralosa
40
Sorbitol en solución
239,8
Glicerina,
152
Aromatizante, Artificial (frambuesa)
5,6
Agua purificada
c.s.
La solución oral se prepara como se describe en el ejemplo 4. El pH se controla (pH = 5,4 � 0,2) con un pHmetro. La solución oral es estable. Además, es una solución oral acuosa organol�pticamente aceptable.
Ejemplo 7 - Solución oral de Brivaracetam, 1 mg/ml La composición de la solución es la siguiente.
Componentes
mg/ml
Metilparabeno,
1
�cido cítrico
0,895
Citrato sádico dihidratado,
2,94
Carboximetilcelulosa sádica (Blanose�)
5
Brivaracetam
1
Sucralosa
4
Sorbitol en solución
239,8
Glicerina,
152
Aromatizante, Artificial (frambuesa)
5,6
Agua purificada
c.s.
La solución oral se prepara como se describe en el ejemplo 4. El pH se controla (pH = 5,5 � 0,2) con un pHmetro. La solución oral es estable.
Ejemplo 8: Ensayo de unión a LBS
5 [LBS indica el sitio de unión a Levetiracetam, véase M. Noyer et al., Eur. J. Pharmacol., 286 (1995) 137-146.]
La constante de inhibición (Ki) de un compuesto se determina en experimentos de unión competitiva midiendo la unión de una sola concentración de un ligando radioactivo en equilibrio con diversas concentraciones de la sustancia del ensayo no marcada. La concentración de la sustancia del ensayo que inhibe el 50% de la unión específica del radioligando se denomina CI50. La constante de disociaci�n del equilibrio Ki es proporcional a la CI50 y se calcula
10 utilizando la ecuación de Cheng y Prusoff (Cheng Y. et al., Biochem. Pharmacol. 1972, 22, 3099-3108).
El intervalo de concentración normalmente incluye 6 unidades log con etapas variables (de 0,3 a 0,5 log). Se realizaron ensayos en mono- o duplicado, cada determinación de Ki se realiza en dos muestras diferentes de la sustancia de ensayo.
Se homogeneiza la corteza cerebral de ratas Sprague-Dawley machos de 200-250 g utilizando un homogeneizador
15 Potter S (10 golpes a 1.000 rpm; Braun, Aleman�a) en 20 mmol/l de Tris-HCl (pH 7,4), 250 mmol/l de sacarosa (tampón A); todas las operaciones se realizan a 4�C. El homogeneizado se centrifuga a 30.000g durante 15 min. El sedimento de membranas en bruto obtenido se vuelve a poner en suspensión en 50 mmoles/l Tris-HCl (pH 7,4), (tampón B) y se incuba 15 min a 37 �C, se centrifuga a 30.000xg durante 15 min y se lava dos veces con el mismo tampón. El sedimento final se vuelve a poner en suspensión en tampón A a una concentración de proteína que varía
20 de 15 a 25 mg/ml y se conserva en nitrógeno líquido.
Las membranas (150-200 μg de proteica/ensayo) se incuban at 4�C durante 120 min en 0,5 ml de 50 mmol/l tampón Tris-HCl (pH 7,4) que contiene 2 mmoles/l MgCl2 , 1 a 2 x 10-9 mol/l de [3H]-2-[4-(3-azidofenil)-2-oxo-1pirrolidinil]butanamida y aumentando las concentraciones de la sustancia de ensayo. La unión no específica (UNE) se define como la unión residual observada en presencia de una concentración de la sustancia de referencia (p. ej., 25 10-3 mol/l de levetiracetam) que se une esencialmente a todos los receptores. Los radioligandos unidos a la membrana y los libres se separan por filtración rápida en filtros de fibra de vidrio (equivalente a GF/C o GF/B de Whatman; VEL, Bélgica) impregnados previamente en polietilenimina al 0,1% y 10-3 mol/l de levetiracetam para reducir la unión no específica. Las muestras y los filtros se aclaran al menos con 6 ml de tampón Tris-HCl 50 mmol/l (pH 7,4). Todo el procedimiento de filtración no supera los 10 segundos por muestra. Se hace un recuento de la
radioactividad atrapada sobre los filtros por centelleo líquido en un contador β (Tri-Carb 1900 o TopCount 9206, Camberra Packard, Bélgica, o cualquier otro contador equivalente). El análisis de los datos se realiza por un método de ajuste no lineal de la curva computerizado utilizando una serie de ecuaciones que describen varios modelos de unión que suponen poblaciones de receptores independientes que no interact�an lo que obedece a la ley de masas.
5 Los compuestos según la invención, y en particular brivaracetam y seletracetam, presentaron valores de pKi de 6,0 y mayores.
Ejemplo 9 : Modelo animal de ratones sensibles al ruido
El objetivo de este ensayo es evaluar la potencia anticonvulsionante de un compuesto en ratones susceptibles al ruido, un modelo animal genético con ataques reflejos. En este modelo de epilepsia primaria generalizada, los
10 ataques se provocan sin estimulaci�n eléctrica o química y los tipos de ataque son, al menos en parte, similares en su fenomenolog�a clónica a los ataques que se producen en el hombre (L�scher W. & Schmidt D., Epilepsy Res. (1998), 2, 145-181; Buchhalter J.R., Epilepsia (1993), 34, S31-S41).
Se utilizaron ratones macho o hembra genéticamente sensibles al sonido (14-28 g; N=10), procedentes de una cepa DBA originalmente seleccionados por el Dr. Lehmann de Laboratory of Acoustic Physiology (Paris) y criados en la
15 unidad de cría de animales de UCB Pharma Sector desde 1978. El diseño experimental consistió en varios grupos, recibiendo un grupo el control de vehículo y los otros grupos dosis diferentes del compuesto de ensayo. Los compuestos se administran por vía intraperitoneal 60 minutos antes de la inducción de ataques audi�genos. El intervalo de las dosis administradas tenía una progresión logarítmica, generalmente entre 1,0 x 10-5 mol/kg y 1,0 x 10-3 mol/kg, pero si es necesario se ensayan dosis menores o mayores.
20 Para el ensayo, los animales se colocaron en pequeñas jaulas, un ratón por jaula, en una cámara de sonido atenuado. Tras un periodo de orientación de 30 segundos, el estímulo ac�stico (90 dB, 10-20 kHz) se proporciona durante 30 segundos mediante altavoces colocados encima de cada jaula. Durante este intervalo, se observa a los ratones y se registra la presencia de las 3 fases de actividad espasmódica, concretamente marcha descontrolada, convulsiones clónicas y t�nicas. Se calcula la proporción de ratones protegidos contra la marcha descontrolada y las
25 convulsiones clónicas y t�nicas, respectivamente.
Para los compuestos activos, se calcul� un valor de ED50, es decir la dosis que produce el 50% de protección con relación al grupo de referencia, junto con el 95% de los limites de confianza, utilizando un análisis Probit (SAS/STAT� Software, versión 6.09, procedimiento PROBIT) de las proporciones de ratones protegidos para cada una de las 3 fases de la actividad de la convulsión.
30 Los compuestos según la invención, y en particular brivaracetam y seletracetam, presentaban valores de ED50 de 1,0E-04 o menores.
Ejemplo 10: Biodisponibilidad y seguridad de una formulación intravenosa de brivaracetam
Brivaracetam es un fármaco antiepil�ptico con gran afinidad para con la proteína SV2A de las vesículas sin�psicas.
Una primera etapa del estudio realizado en un cruce de 3 vías en 24 individuos sanos (12 hembras, 12 machos)
35 compara la biodisponibilidad de una sola dosis de comprimidos orales de 10 mg de brivaracetam frente a 10 mg de brivaracetam administrados en forma de una infusión intravenosa de 15 minutos, y en forma de inyección IV. En una segunda etapa, un estudio de aumento de la dosis única (25 mg, 50 mg, 100 mg y 150 mg) se lleva a cabo en 4 grupos consecutivos de 6 pacientes (3 hembras, 3 machos) para obtener información y en forma de una inyección i.
v. rápida, para evaluar la farmacocin�tica de brivaracetam en estos regímenes de dosificación y para explorar la 40 proporcionalidad de la dosis.
10 mg de Brivaracetam administrados ya sea mediante una infusión i. v. de 15 minutos o mediante una inyección i.
v. rápida es bioequivalente a una dosis única de 10 mg de comprimido oral de brivaracetam (intervalos de 90% de confianza de relaciones geométricas ambos de Cmax como de AUC estaban completamente contenidas dentro del intervalo de bioequivalencia de 80-125%).
45 Brivaracetam (de 25 mg a 150 mg) administrado en forma de infusión i. v. o inyección i. v. rápida es inocuo y bien tolerado. Los parámetros farmacocin�ticos de brivaracetam después de la infusión i. v. y de la inyección i. v. fueron similares. Los aumentos de exposición son proporcionales a la dosis administrada en el intervalo de la dosis (25-150 mg).

Claims (5)

  1. REIVINDICACIONES
    1.
    Una solución estable de un compuesto farmacéutico que es (2S)-2-{(4R)-2-oxo-4-propil-pirrolidin-1-il}} butanamida, caracterizado porque tiene un valor de pH entre 4,5 y 6,5.
  2. 2.
    La solución según la reivindicación 1, caracterizada porque los valores de pH est�n comprendidos entre 5,0 y 6,0.
    5 3. La solución según la reivindicación 1, caracterizada porque es una solución inyectable, estando comprendida la cantidad del compuesto farmacéutico en el intervalo de 0,01 mg por ml a 200 mg por ml.
  3. 4. La solución según la reivindicación 1, caracterizada porque es una solución oral, estando comprendida la cantidad del compuesto farmacéutico en el intervalo de 0,01 mg por ml a 100 mg por ml.
  4. 5. La solución según la reivindicación 1, caracterizada porque es una solución inyectable que tiene un valor de pH de 10 5,5 � 0,2.
  5. 6. La solución según la reivindicación 1, caracterizada porque es una solución oral que tiene un valor de pH de 5,5 � 0,2.
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