ES2476240T3 - Agente antibacteriano para el tratamiento de enfermedades infecciosas de origen bacteriano - Google Patents

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Abstract

Agente antibacteriano para el tratamiento de enfermedades infecciosas bacterianas incluidas las infecciones hospitalarias y la tuberculosis resistente a los fármacos, que se representa como un complejo nanoestructurado iónico formado por proteínas y / o polipéptidos, hidratos de carbono, sales de metales alcalinos y alcalino-térreos y yodo intercalado entre ellos, caracterizado porque las proteínas y / o los polipéptidos del complejo nanoestructurado iónico contienen al menos un aminoácido con grupos funcionales donadores de electrones situado en el extremo de la cadena .

Description

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E3 es la energía total del complejo I2 con resto de aminoácido.
Como se observa en la Tabla 4, el complejo más estable es formado con participación de arginina (estructura VII), en este caso, se rompe la unión I-I; en un complejo como este, no se conservan las propiedades del yodo molecular. La comparación de las energías de estabilización de complejos de yodo molecular con arginina (-18,17 kJ/mol) y con adenosina (-10,93 kcal/mol) y guanina (-11, 50 kJ/mol) sugiere que si se incluye arginina en la composición de AAB, la molécula I2 permanece en la estructura de la formulación y no formará un complejo con nucleótidos de ADN.
En los complejos I-III, la unión I-I no se rompe sino que es solamente debilitada. Después de la arginina, se obtienen los complejos más estables con participación del grupo carbonilo del fragmento de proteína amida. El fragmento de amida es una parte de la estructura básica del polipéptido y es una parte del resto de aminoácidos de asparagina y glutamina.
La producción del producto final depende de parámetros fisicoquímicos de la reacción -Krev, del coeficiente estequiométrico n y de la concentración de reactivos.
En base a los datos de espectroscopía UV e infrarroja por transformada de Fourier, microscopía óptica y de electrones, cálculos cuántico-químicos, la estructura del AAB y la secuencia de actos en formación de esta estructura, según el método para preparar AAB reivindicado en la presente invención, pueden ser representadas esquemáticamente de la siguiente manera (Figura 9).
La formación de una subunidad de AAB (molécula) se produce después de la influencia de la fuerza iónica comprendida entre 0,015 y 10,2, correspondiente a la presión comprendida entre 286 y 2.860 kg/cm2. Después de la influencia de dicha presión (fuerza iónica), las macromoléculas de carbohidrato y proteína son compactadas de manera que los tripletes de aminoácidos terminales no involucrados en la formación de complejos son orientadas hacia afuera de la proteína núcleo y/o cadena de estructura básica del polipéptido, y se produce la fijación del agente antibacteriano sobre la membrana celular a través de los aminoácidos de cadena terminal, que contienen grupos funcionales dadores de electrones, lo que resulta directamente evidente a partir de los datos de la acción inmunotrópica del AAB, que se da más abajo.
El siguiente es un método para preparar el AAB reivindicado.
Se disuelve una muestra de carbohidrato en un disolvente apropiado tal como agua, dioxano y otro. En esta solución, para obtener compuestos complejos, se agregan ciertas muestras de sales de metal y cloruro de sodio para generar la fuerza iónica apropiada de la solución (Producto A).
Se disuelve una muestra de proteína en un disolvente apropiado tal como agua, dioxano y otro. En esta solución, para obtener compuestos complejos, se agregan ciertas muestras de sales de metal y cloruro de sodio para generar la fuerza iónica apropiada de la solución (Producto B).
Se disuelve una muestra de yodo cristalino o yoduro de potasio y yodo en un disolvente apropiado tal como cloroformo, hexano y otros, y se agitó la solución hasta la completa disolución del yodo (Producto C).
Luego, se agrega a la mezcla de Productos A y B, 70% de Producto C en porciones, con agitación. Después de agitar la mezcla de reacción durante 1 hora a 42-43 ºC, se agrega a la solución, una proteína con funciones inmunotrópicas específicas que contiene al menos un aminoácido terminal con grupos funcionales dadores de electrones, y se lleva a cabo una intercalación de yodo al 30% agregando, en porciones, el 30% restante del Producto C. Se extrae el agente antibacteriano (AAB) resultante (un compuesto complejo de yodo con carbohidratos y/o proteínas y sales de metal) usando un método adecuado, y se lo seca.
Se preparó un fármaco en base a este agente antibacteriano usando métodos conocidos, en forma de solución para su administración oral, de solución para uso parenteral, de comprimidos y de cápsulas.
Se realizó un análisis del agente antibacteriano por indicación de color, titulación potenciométrica (Sartorius Professional Meter PP-50), electroforesis capilar (Agilent Technologies CE3D, EE. UU.), espectroscopía vibracional (IK) con transformada de Fourier (Thermo Electron Corporation Nicolet 6700), espectroscopía electrónica en el espectro ultravioleta y visible (Perkin Elmer Lambda 35).
Se llevó a cabo una microscopía de compuestos complejos en un microscopio electrónico de barrido Quanta 200i 3D (FEI Company, EE. UU.).
La citotoxicidad del producto fue determinada in vitro por microscopía y usando un ensayo de MTT en cultivos celulares monocapa subinoculados RD, MDCK, MRC-5, cultivos en suspensión de MT-2 y H9 por micrométodo en placas de 96 cavidades, incubados en una atmósfera que contenía 5% de CO2 a 37 ºC (Tabla 5).
Se realizó una determinación de la concentración inhibitoria mínima (CIM) de AAB frente a aislados clínicos de SARM (Staphylococcus aureus resistente a la meticilina) y SASM (Staphylococcus aureus susceptible a la meticilina), y cepas de referencia de Staphylococcus aureus ATCC 43300 y Staphylococcus aureus ATCC 29213 por el método de dilución en serie en un medio de cultivo [Clinical Laboratory Standards Institute, Documento M7-A7.
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"Methods for dilution antimicrobial susceptibility tests for bacteria that grow aerobically"; Norma aprobada -7º edición, Wayne, Pa: Clincal Laboratory Standards Institute, 2006] (Tabla 6).
Se realizaron estudios de la acción sinérgica del AAB con antibióticos frente a aislados clínicos de SARM y SASM, y cepas de referencia de Staphylococcus aureus ATCC 43300 y Staphylococcus aureus ATCC 29213 por el método del damero [Eliopoulos G. y Moellering R. "Antimicrobial combinations". En Antibiotics in Laboratory Medicine, 1996, 4º edición (Lorian, V., Ed.), Pcl. 331-396. Williams y Wilkins Co., Baltimore, MD, EE: UU.].
Se realizó una determinación de sinergia con el método de letalidad con relación a la cepa control de SARM ATCC 43300 [National Committee for Clinical Laboratory Standards, Documento M26-A. Methods for Determining Bactericidal Activity of Antimicrobial Agents; Approved Guideline Wayne, Pa: National Committee for Clinical Laboratory Standards, 1999].
Se estudió el efecto antibacteriano de AAB FS-1 en base a la dinámica de desarrollo de las cepas micobacterianas de M. tuberculosis H37Rv, M. tuberculosis MS-115 y M. bovis Bovinus en medio líquido enriquecido Middlebrook 7H9 en presencia de diferentes concentraciones del producto, se lo comparó con el desarrollo de estas cepas en un medio que no contenía fármaco, y en un medio que contenía el agente de primera línea, isoniazida, en una concentración de 0,1 µg/ml. Los estudios fueron realizados por triplicado. La detección del desarrollo se llevó a cabo usando un sistema de registro de desarrollo automatizado para cultivos Bactec MGIT 960 (Becton Dickenson, EE. UU.) en tubos de MGIT especiales. La detección de desarrollo de cultivos micobacterianos se realizó cada hora usando el programa informático Epicenter (Becton Dickenson, EE. UU.).
Para estudiar el efecto antituberculoso del producto hecho a partir del AAB del Ejemplo 5 (FS-1), se usó un modelo de infección aerogénico en cobayos albinos hembra. La inoculación fue realizada en una cámara para aerosoles "GlasCol" con una dosis de 150 ufc de M. tuberculosis H37Rv por cada pulmón.
Para estudiar el efecto antituberculoso de FS-1, se usaron cobayos de la línea Dunkin Hartley. La inoculación se llevó a cabo intramuscularmente en base a 0,5 ml de suspensión que contenía ≈ 307 -692 de cuerpos bacterianos de M. tuberculosis H37Rv en 1 ml por animal.
Se llevó a cabo la determinación de la acción antivírica del AAB in vitro frente al virus de la gripe A/FPV/Waybrige/78/H7N7 y el virus del herpes simple, cepa "victoria", usando el micrométodo en cultivos celulares de MDCK y RD subinoculados. Las sustancias fueron agregadas en concentraciones iguales a 1/2, 1/4, 1/8, 1/16 de la concentración máxima tolerada (CMT).
El estudio de la acción antivírica de FS-1 frente al virus de inmunodeficiencia humana VIH-1 (LAI) fue realizado en cultivo celular MT-2 (células linfoblastoide T humanas transformadas con virus HTLV-1), con azidotimidina como sustancia de referencia.
La fuente del material con contenido vírico fue un cultivo fluido de células de línea N9/HTLV-IIIB, infectada crónicamente con la cepa del virus de inmunodeficiencia humana VIH-1 (LAI).
Se realizó una evaluación de la actividad mutagénica de FS-1 en el ensayo de Ames en 4 cepas mutagénicas (auxotrófico para histidina) de Salmonella thyphymurium: TA 98, TA 100, TA 102 y TA 1535 con activación metabólica y sin activación metabólica.
El estudio de la actividad perjudicial para el ADN de FS-1 en el ensayo cometa fue llevado a cabo in vitro en la línea celular de linfoma de ratón L5178Y y en la línea celular de hepatoma humano HepG2.
El estudio de la actividad citogenética del AAB se llevó a cabo teniendo en cuenta las aberraciones cromosómicas en los leucocitos de la médula ósea de mamíferos in vivo en ratones.
El estudio de la actividad citogenética del AAB se realizó usando un ensayo de micronúcleo en eritrocitos policromáticos y ortocromáticos de células in vivo de médula ósea de ratones.
El estudio de mutaciones letales dominantes en espermatozoides de mamíferos, al administrarse FS-1, fue realizado in vivo en ratones.
La mayoría de los ejemplos dados en la descripción de la invención que ilustran la eficacia del AAB frente a los microorganismos patógenos, incluso aislados clínicos y de museo de Mycobacterium tuberculosis multirresistente (MDR, por sus siglas en inglés), pertenecen al fármaco a base de AAB según el Ejemplo 5 (FS-1), sin limitaciones.
Los experimentos para estudiar las propiedades de protección contra las radiaciones del fármaco de AAB FS-1 fueron realizados en ratas que pesaban entre 190 y 200 g y en ratones blancos que pesaban entre 22 y 25 g. En experimentos de radiación, se expuso a los animales a una radiación uniforme simple en un aparato de rayos X terapéuticos RUM-17 (180 kV, 10 mA, filtros de 0,5 mm Cu + 1,0 Al, distancia focal de 40 cm, relación de dosis de radiación de 178 R/min) en dosis de 800 R (dosis de radiación cercanas a LD50).
Se realizó una inducción de mielosupresión con AAB FS-1 con el método de [Galoyan A. A., Korochkin L. I.,
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Rybalkina E. J., Pavlova G. V., Saburina I. N., Zaraiski E. I., Galoyan N. A., Davtyan T. K., Bezirganyan K. B., Revishchin A. V. "Hypothalamic proline-rich polypeptide enhances bone marrow colony-forming cell proliferation and stromal progenitor cell differentiation//Cell Transplantation" -2008. -Vol. 17. -P. 1061-1066].
Se realizó un muestreo de sangre periférica y médula ósea de animales con el método de [Bezirganyan K. B., Davtyan T. K., Galoyan A. A. "Hypothalamic proline rich polypeptide regulates hematopoiesis//Neurochem. Res." 2010. -Vol. 35. -CL. 917-924. Gershanovich M. L., Paikin M. D. "Symptomatic treatment of malignancies." 2º ed. -Moscú: Medicina, 1986. -285 p.].
La evaluación de la mielosupresión se llevó a cabo realizando un recuento de valores absolutos usando un analizador automatizado de hematología Celly v 2.20, de Hycel Diagnostics.
Se estimó la recuperación de la función hematopoyética de la médula ósea usando el ensayo clonogénico [Bezirganyan K. B., Davtyan T. K., Galoyan A. A. "Hypothalamic proline rich polypeptide regulates hematopoiesis 11 Neurochem. Res." -2010. -Vol. 35. -CL. 917-924], determinando el número de células de médula ósea progenitora formadora de colonias de granulocitos-monocitos (CFU-GM). Con este propósito, se cultivaron células de médula ósea en un medio Methocult™ GF R3774, que contenía factores de desarrollo y metilcelulosa, células progenitoras (factor de hemocitoblasto, GM-CSF e IL-3), StemCell Technologies Inc. (cat. Nº 03774).
En los ejemplos, la sigla PVA hace referencia a alcohol polivinílico.
Ejemplo Nº 1 -FS-1.1
Se llevó a cabo una síntesis de ABS en el reactor de laboratorio D-55122 Mainz, tipo Rührgefäß 2L, QVF ENGINEERING GMBH, después de una agitación constante. Se mantuvo la temperatura usando un termostato "HUBER" -Ministat 230 CC2. Se disolvieron 130 g de carbohidrato en 500 ml de agua a 50 ºC. Además, se disolvieron 3,0 g de cloruro de sodio y se agregaron 1,98 mg de cloruro de calcio disueltos en 100 ml de agua. Se agitó la mezcla por completo y se la enfrió a 43 ºC (Producto A).
Se disolvieron 5,0 g de albúmina en 150 ml de agua y luego, se agregaron 3,96 g de cloruro de litio, 8,4 g de cloruro de magnesio y 2,0 g de cloruro de sodio (Producto B). Se vertieron 135 ml de la solución resultante en el reactor. Se agitó la mezcla del reactor durante 20 minutos, y después de eso, se redujo la temperatura de la solución a 25 ºC.
Se disolvieron 0,82 g de I2 y 1,2 g de yoduro de potasio en 100 ml de agua (Producto B). Se vertieron 70 ml de la solución resultante en porciones en el reactor. Se realizó la intercalación de yodo durante 2 horas a 25 ºC, y después de eso, se agregaron los 15 ml restantes del Producto B. Transcurrida 1 hora, se agregaron otros 30 ml del Producto B en porciones en el reactor, y se completó la intercalación de yodo en 2 horas.
La fuerza iónica de la solución es de 13,6.
Se extrajo el complejo de ABS nanoestructurado iónico resultante del medio de reacción usando un método adecuado, por ejemplo, el método de cromatografía centrífuga en un "Kromaton" FCPC (cromatografía centrífuga rápida) y se secó (Figura 10(a)).
Resultados del análisis:
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Ejemplo Nº 2 -FS-1.2
Se llevó a cabo una síntesis de ABS en el reactor de laboratorio D-55122 Mainz, tipo Rührgefäß 2L, QVF ENGINEERING GMBH, después de una agitación constante. Se disolvieron 108,3 g de dextrano en 500 ml de agua a 45 ºC. Se mantuvo la temperatura usando un termostato "HUBER" -Ministat 230 CC2. Además, se agregaron 2,5 g de PVA disueltos en 150 ml de agua, 4,0 g de cloruro de sodio y 1,65 g de cloruro de calcio disueltos en 100 ml de agua. Se agitó la mezcla por completo y se la enfrió a 43 ºC (Producto A).
Se disolvieron 4,17 g de albúmina en 150 ml de agua y luego, se agregaron 3,3 g de cloruro de litio, 7,0 g de cloruro de magnesio y 0,17 g de cloruro de sodio. Se transfirió la solución resultante al reactor cuando se alcanzó la temperatura del Producto A especificado más arriba. Se agitó la mezcla durante 20 minutos, y después de eso, se redujo la temperatura de la zona de reacción a 25 ºC (Producto B).
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una dosis de 0,188 mg/ml y 0,094 mg/ml, o de azidotimidina en una dosis de 0,01 mg/ml dio lugar a una reducción significativa de la extinción en comparación con el placebo y, por consiguiente, una reducción en la proteína p24 del virus de inmunodeficiencia humana (índice de ineficacia para el virus) en 60 veces (Tabla 12).
La aplicación de FS-1 en dosis de 0,094 mg/ml y 0,188 mg/ml redujo el contenido de transcriptasa inversa (índice de ineficacia para el virus) en comparación con el control negativo en 4,1 y 12,7 veces. Al aplicar azidotimidina como control positivo en una dosis de 0,01 mg/ml, esta cifra cayó 5 veces solamente (Tabla 13).
La actividad antivírica del fármaco FS-1 frente al virus de la gripe A/FPV/Rostock/34 fue establecida in vitro e in vivo (Tablas 14 a 16).
De esta manera, la tasa de supervivencia de los pollos infectados con el virus de la gripe en una dosis de 100 EID50/0,1 ml después del uso profiláctico del fármaco FS-1 en dosis de 0,290 mg/kg y 1,458 mg/kg, fue de 100%, y después del uso profiláctico de rimantadina 28 ± 12,53%. Todos los pollos control que recibieron solución salina murieron (100% de mortandad).
Los estudios de citotoxicidad y eficacia del AAB de los Ejemplos 1 a 9 identificaron tres compuestos principales que fueron sometidos a ensayo con vistas a una toxicidad aguda. Los estudios toxicológicos fueron realizados en animales de laboratorio en cumplimiento con normas bioéticas (Guide for the Care and Use of Laboratory Animals. Washington: National Academy Press. 1996). Para establecer los parámetros de toxicidad aguda (LD50), se administró AAB enteralmente y parenteralmente en ratas y ratones.
Los resultados de toxicidad aguda de tres AAB en vías de administración enteral y parenteral en ratones no consanguíneos son mostrados en las Tablas 17 y 18.
Se comprobó que la sustancia menos tóxica es el AAB FS-1. En una administración enteral (intragástrica) a ratones y ratas, no se logró el efecto letal del FS-1 porque la cantidad máxima de fármaco administrado fue de 1 ml y de 5 ml, respectivamente, mientras que las dosis fueron de 922 y 496 mg/kg, respectivamente. Los estudios macroscópicos de los órganos internos de animales muertos revelaron que la causa de muerte parece estar asociada con una hemodinámica alterada que está indirectamente confirmada por el desarrollo de inopexia diseminante y plétora de sangre severa en órganos internos de los animales que murieron. Al final del día 14, no se detectaron anormalidades en la estructura de los órganos internos ni en los tejidos mediante estudios patomorfológicos en animales sobrevivientes frente al grupo control. En este caso, no se identificaron daños significativos en las mucosas del tracto gastrointestinal. El coeficiente de acumulación (Ccum) fue de 1,85, que, según la escala internacional de toxicidad por fármacos corresponde a los parámetros de fármacos con un efecto acumulativo leve.
Además, se realizó un estudio de toxicidad crónica en ratas y conejos con un método de administración intragástrico durante 60 días y 30 días de período de recuperación en dosis de 5,0 mg/kg (la dosis equivale a 1/100 de DMT (dosis máxima tolerada) establecida en ratas) y de 50 mg/kg (la dosis equivale a 1/10 de DMT establecida en ratas).
La administración crónica del fármaco en una dosis de 5,0 mg/kg no produjo desviaciones del grupo control de animales en términos de dinámica de peso corporal, índices físicos, hematológicos y bioquímicos en sangre y orina. No se observaron anormalidades en el ciclo cardíaco. Todos los animales mantuvieron una macroestructura y una microestructura normales de los órganos internos.
La administración crónica del fármaco en ratas y conejos en una dosis de 50,0 mg/kg produjo los siguientes efectos tóxicos. En una parte de los parámetros bioquímicos en sangre, hubo un ligero aumento en las enzimas hepáticas: alanina transaminasa, aspartato aminotransferasa y fosfatasa alcalina, así como los componentes del metabolismo del nitrógeno: creatinina, urea. Se descubrió que algunos animales tenían plétora venosa, hepatocitos con signos de cambios degenerativos en el citoplasma; se observaron hemorragias petequiales no erosivas en la pared del estómago. Algunos animales tuvieron edema de las paredes del intestino delgado. Los cambios de glándula tiroidea en los animales de este grupo fueron muy diversos y particulares. En general, hubo una reducción en la actividad funcional de la glándula tiroidea debido a la aparición de grandes folículos y al aplanamiento del epitelio. Sin embargo, los estudios realizados el día 90 del experimento (día 30 del período de recuperación) mostraron que los cambios bioquímicos identificados y los cambios en la microestructura de los órganos internos eran reversibles.
La toxicidad reproductiva fue estudiada en ratones. A las hembras, antes y durante la preñez, se les administró el medicamento según el Ejemplo 5 intragástricamente e intramuscularmente. Los resultados de la investigación son presentados en la Tabla 19.
Se estableció que la administración intragástrica (antes y después de la preñez) no dio lugar a un nacimiento prematuro en los ratones, incluso cuando se realizó un ensayo del fármaco en dosis más altas (100 mg/kg).
El estudio de embriotoxicidad se llevó a cabo en embriones de pollo. Se mostró que las dosis de AAB según el Ejemplo 5 de hasta 12,5 mg/ml no tienen un efecto patológico sobre el desarrollo embrionario en diferentes etapas.
En el estudio de actividad carcinogénica del fármaco según el Ejemplo 5 (FS-1), se usó una batería de ensayos que
imagen14
imagen15
imagen16
Tabla 4. Características espaciales (longitudes de uniones de coordinación (Å)) y energía (energía de estabilización ΔE, kcal/mol) de los complejos I a IV.
imagen17
I II III IV
Li -I
2,93 2,96 2,97 2,80
N(O)-I
2,46 2,40 2,76 2,18
I-I
2,76 2,82 2,72 3,03
-ΔE
16,60 14,26 6,25 24,25
Tabla 5. CC 50 y MNC para diferentes series de la sustancia FS-1 en cultivo celular de MDCK después de 72 horas de incubación
Nombre del fármaco
Diluciones del fármaco
imagen18
CC 50 MNC
FS-1
1:20 1:80
ABA-1
1:50 1:100
ABA-2
1:800 1:3200
ABA-3
1:100 1:200
ABA-4
1:50 1:6400
ABA-5
1:1460 1:3200
ABA-6
1:5063 1:6000
ABA-7
1:565 1:1500
ABA-8
1:3637 1:6400
Tabla 6. Actividad bactericida frente a microorganismos de grupos de diferente patogenicidad
Nombre del microorganismo
Concentración mínima inhibitoria del compuesto complejo según el Ejemplo, mg/ml
imagen19
1 2 3 4 5 6 7 8 9
Escherichia coli INMIA 5002 (ATCC 11303)
2,5 1 1 1 1 2,5 1 1 2,5
Escherichia coli INMIA 5230
2,5 1 1 1 1 2,5 1 1 2,5
Staphylococcus aureus INMIA 5233
2,5 1 1 1 1 5 1 1 2,5
Serratia marcescens INMIA 5251 (ATCC 9986. Bu 211. IFO 3736)
2,5 1 1 1 2,5 5 1 1 2,5
Nombre del microorganismo
Concentración mínima inhibitoria del compuesto complejo según el Ejemplo, mg/ml
1
2 3 4 5 6 7 8 9
Mycobacterium spp INMIA 5237 (cepa B-5)
7 1 1 1 0,0437 7 1 1 7
Pseudomonas fluorescens
2,5 1 1 1 0,5 2,5 1 1 2,5
INMIA 5248 (ATCC948. CCEB 295)
imagen20 imagen21 imagen22 imagen23 imagen24 imagen25 imagen26 imagen27 imagen28
Bacillus subtilis INMIA 1820 (ATCC 6633)
1 1 1 1 0,5 1 1 1 1
Bacillus cereus INMIA 2111 (ATCC 11778)
30 30 10 10 0,5 30 10 30 30
Bacillus coagulans INMIA 1906 (Bu156. NCIB 8041)
10 10 10 10 0,5 10 10 10 10
Candida albicans INMIA 8013
5 5 30 5 1 5 5 10 10
Kloeckera brevis INMIA 8018
5 1 1 5 1 5 1 10 10
Aspergillus versicolor VKM F-837
10 10 30 10 5 10 10 10 10
Aspergillus flavus INMIA 8134 (VKM F -747)
10 10 30 10 5 10 10 10 10
Tabla 7. Resultados de la acción combinada del agente medicinal según el ejemplo de un número de cepas susceptibles y multirresistentes de Mycobacterium tuberculosis
FS-1 el fármaco 0,0437 mg/ml
Cepas Concentración de fármaco anti-tuberculosis imagen29 K
H (µg/ml)
S (µg/ml) E (µg/ml) R (µg/ml)
1,0
5,0 5,0 10,0 2,0 5,0 40,0
FS-1
6* s s s s s s s +++
sin FS-1
r r r r r r r +++
FS-1
1* s s s s s s s +++
sin FS-1
r r r r r r r +++
FS-1
7* s s s s s s s +++
sin FS-1
r r r r r r r +++
FS-1
510* s s s s s s s +++
sin FS-1
r r r r r r r +++
FS-1
516* s s s s s s s +++
imagen30
imagen31
imagen32
Tabla 9. Título de hemaglutinina del virus de gripe residual HAU
imagen33
imagen34
imagen35
imagen36

Tabla 15. Efecto preventivo de FS-1 in vivo en un modelo de cepa de virus de gripe A/FPV/Rostock/34
Fármaco (dosis para kg de peso corporal)
Número total de pollos Número de pollos sobrevivientes Número de pollos que murieron % de supervivencia
Solución salina
14 0 14 0
0,290 mg/ml de FS-1
14 14 0 100
1,458 mg/ml de FS-1
14 14 0 100
8,33 mg/ml de Rimantadina
14 4 10 28,6 ± 12,53
Tabla 16. Efecto terapéutico de FS-1 in vivo en un modelo de cepa de virus de gripe A/FPV/Rostock/34
Fármaco (dosis para kg de peso corporal)
Número total de pollos Número de pollos sobrevivientes Número de pollos que murieron % de supervivencia
Solución salina
14 0 14 0
0,290 mg/ml de FS-1
14 6 8 42,9 ± 13,73
1,458 mg/ml de FS-1
14 14 0 100
8,33 mg/ml de Rimantadina
14 6 8 42,9 ± 13,73

Tabla 17. Características de toxicidad aguda (LD50 mg/kg)
Ejemplo
Ratones Ratas
Vía de administración enteral
AAB
330 243
AAB
579,25 360,5
ABA (FS-1)
n. d. n. d.
Vía de administración parenteral
AAB
65 48
AAB
106 75
ABA (FS-1)
213 100
n. d. -no detectado
imagen37
Tabla 19. Resultados del estudio de toxicidad fetal de AAB FS-1
imagen38
imagen39

Tabla 21. Daño estructural de cromosomas en glóbulos blancos de médula ósea de ratones expuestos a FS-1
Grupo
Tipo de aberración cromosómica Nt (%) M ± SD
Nf
Nexg M ± SD Ng M ± SD Ncb M ± SD NM (%) M ± SD NCD (%) M ± SD
Nfind M ± SD
Nfp M ± SD
Control 1
3,67 ± 1,03 0 0 0 0 0 0 1,33 ± 0,52
Control 2
3,00 ± 0,89 0 0 0 0 0 0 1,67 ± 0,47
Control 3
6,00 ± 1,26 4,17 ± 0,75 2,33 ± 0,52 3,33 ± 1,03 1,83 ± 0,40 5,00 ± 0,63 2,33 ± 0,52 5,50 ± 2,17
Control 4
7,17 ± 1,47 3,67 ± 0,81 3,67 ± 0,52 4,17 ± 0,98 2,67 ± 0,82 8,00 ± 1,09 3,83 ± 0,75 1,67 ± 3,26
8 mg/kg
3,00 ± 1,26 0 0 0 0 0 0 1,83 ± 0,41
22 mg/kg
4,00 ± 0,63 0 0 0 0 0 0 2,17 ± 0,41
Notas: Nf -número de fragmentos, Nfind-número de fragmentos individuales, Nfp -número de fragmentos pareados; Nexg -número de intercambios; Ng -número de espacios; Ncb -número de cortes en el centrómero, NM -número de células con múltiples trastornos; NCD -número de células con destrucción completa de cromosomas; Nt -número total de células con aberraciones.
Tabla 22. Daños estructurales en eritrocitos de médula ósea policromáticos y normocrómicos de ratones expuestos a FS-1
Grupo
NPCE (%) M ± SD NMPCE M ± SD NNCE (%) M ± SD NMNCE M ± SD
Control 1
0,18 ± 0,08 2,67 ± 1,37 0,05 ± 0,05 0,67 ± 0,82
Control 2
0,25 ± 0,10 3,17 ± 0,98 0,07 ± 0,05 0,83 ± 0,75
Control 3
4,48 ± 0,67 93,83 ± 11,87 0,98 ± 0,13 21,67 ± 2,94
Control 4
6,43 ± 0,80 123,00 ± 8,51 1,38 ± 0,15 28,83 ± 3,19
8 mg/kg
0,30 ± 0,11 3,50 ± 1,38 0,07 ± 0,05 0,83 ± 0,75
22 mg/kg
0,37 ± 0,12 4,50 ± 1,38 0,10 ± 0,06 1,33 ± 1,03
Notas: NPCE -número de eritrocitos policromáticos con micronúcleos en el citoplasma; NMPCE -número de micronúcleos por cada 1.000 eritrocitos policromáticos; NNCE -número de eritrocitos normocrómicos con micronúcleos en el citoplasma; NMNCE -número de micronúcleos por cada 1.000 eritrocitos normocrómicos.
imagen40
imagen41
imagen42

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