ES2476274T3

ES2476274T3 - Agente de recubrimiento en forma de película para una preparación sólida y preparación sólida que utiliza el mismo

Info

Publication number: ES2476274T3
Application number: ES10833395.6T
Authority: ES
Inventors: Ryoji Yoshii; Yuki Hayashi; Yuki Fujisaki
Original assignee: Toray Industries Inc
Current assignee: Toray Industries Inc
Priority date: 2009-11-30
Filing date: 2010-11-30
Publication date: 2014-07-14
Anticipated expiration: 2030-11-30
Also published as: MX2012004316A; US8980320B2; WO2011065551A1; CA2777015A1; CN102665763B; EP2508206B1; EP2508206A4; EP2508206A1; BR112012012248B1; JP5589851B2; JPWO2011065551A1; US20120237575A1; CA2777015C; CN102665763A; PL2508206T3; TWI484976B; KR101406859B1; TW201129385A; BR112012012248A2; KR20120060907A

Abstract

Agente de recubrimiento en película para una formulación sólida, que comprende un derivado de celulosa soluble en agua, arcilla expansiva, un surfactante catiónico y un ácido graso, en el que la proporción en masa de dicha arcilla expansiva con respecto a dicho derivado de celulosa soluble en agua es de 2:8 a 8:2, y el contenido de dicho surfactante catiónico no es inferior a 0,5 equivalentes y no superior a 1,5 equivalentes en relación con el equivalente de intercambio catiónico de dicha arcilla expansiva, en el que dicho surfactante catiónico es cloruro de benzalconio, cloruro de bencetonio o cloruro de diestearil dimetil amonio, y dicho ácido graso es un compuesto de ácido carboxílico monovalente de un hidrocarburo lineal de cadena larga.

Description

Agente de recubrimiento en película para una preparación sólida y preparación sólida que utiliza el mismo

SECTOR TÉCNICO

La presente invención se refiere a un agente de recubrimiento en película para una formulación sólida (preparación sólida) y una formulación sólida que utiliza el mismo.

T�CNICA ANTERIOR

Muchos productos farmacéuticos son inestables al vapor de agua y es conocido que cuando los productos farmacéuticos se dejan en reposo sin envasar, se reduce la calidad por la absorción de humedad, sin ejercer as� los efectos medicinales esperados y, además, causando efectos secundarios en el paciente que los tom�. Por lo tanto, la mayoría de productos farmacéuticos disponibles comercialmente, de manera especial las formulaciones sólidas, se diseñan para evitar el contacto directo con vapor de agua al envasarse con un material de envasado, tal como una lámina PTP (envasado por presión). En los últimos años, se han desarrollado y puesto en práctica láminas PTP en las que se lamina cloruro de polivinilideno, que tiene propiedades de barrera del vapor de agua excelentes.

Entre los ejemplos de procedimientos para mejorar la estabilidad de la propia formulación sólida al vapor de agua se incluyen recubrir mediante azúcares la formulación sólida y recubrir mediante películas la formulación sólida con una sustancia macromolecular. En el segundo, se conocen el alcohol polivin�lico y el copol�mero de metacrilato de aminoalquilo E (Eudragit EPO (marca registrada); Degussa) como una sustancia macromolecular que muestra propiedades de barrera al vapor de agua y, recientemente, se han desarrollado un agente de recubrimiento en película que tiene la capacidad de atrapar el vapor de agua en una capa de recubrimiento mediante la dispersi�n de un fármaco higrosc�pico en un derivado de celulosa soluble en agua (documento de patente 1), un agente de recubrimiento en película que tiene una acción de resistencia a la humedad mejorada debido a la adición de lecitina de soja, que es hidrof�bica, al alcohol polivin�lico (documento de patente 2), y un agente de recubrimiento en película que tiene una acción de resistencia a la humedad mejorada debido a la adición de ácido esteárico al copol�mero de metacrilato de aminoalquilo E (documento de patente 5).

En el sector de las películas para envasado diferentes del sector farmacéutico, se conoce una película para envasado en la que se dispersa un compuesto inorgánico en capas en alcohol polivin�lico como medio para mejorar la acción de barrera al vapor de agua bajo una humedad elevada (documentos de patente 3 y 4). Sin embargo, se requiere conseguir solo la resistencia a la humedad y no se requiere considerar las propiedades de seguridad y desintegración como producto farmacéutico después de ser ingerido.

Los documentos WO2004073583, WO2006054307, WO2006103661 dan a conocer varios recubrimientos en película para formulaciones orales sólidas.

Por otro lado, en instalaciones clónicas o farmacias dispensadoras, para evitar olvidarse de ingerir fármacos prescritos o ingerir una dosis equivocada, se han extendido los envases de una dosis, que se disponen sacando cada uno de un conjunto de productos farmacéuticos a suministrar en una dosis de un material de envasado, tal como una lámina PTP y poniéndolos en una bolsita, y se han utilizado anteriormente desde una perspectiva diferente a la estrategia descrita anteriormente para mejorar la estabilidad de una propia formulación sólida al vapor de agua mediante recubrimiento con película, es decir, desde el punto de vista de la comodidad del paciente. Además, en los países occidentales, los pacientes a menudo subdividen un producto farmacéutico extraído de un envase, tal como una lámina PTP, para el almacenamiento en una caja de pastillas o similar, y por lo tanto, se requieren procedimientos para mejorar las propiedades de barrera al vapor de agua de la propia formulación sólida.

DOCUMENTOS DEL ESTADO DE LA TÉCNICA

DOCUMENTOS DE PATENTE

Documento de patente 1: JP 2008-201712 A Documento de patente 2: Patente de Estados Unidos No. 5885617 Documento de patente 3: JP 11-315222 A Documento de patente 4: JP 09-150484 A Documento de patente 5: JP 2004-518750

CARACTER�STICAS DE LA INVENCIÓN

PROBLEMAS A RESOLVER POR LA INVENCIÓN

Sin embargo, los productos farmacéuticos envasados en un envase de una dosificación, aunque su estabilidad al vapor de agua se asegura a nivel de distribución mediante un material de envasado, tal como una lámina PTP, se

puede provocar un deterioro de la calidad de los productos farmacéuticos porque se almacenan sin envasar durante un periodo largo de tiempo, por ejemplo, en instalaciones clónicas.

Cuando el recubrimiento con azúcares o el recubrimiento con películas convencional se aplica a una formulación sólida, el deterioro de la calidad debido al vapor de agua se podría reducir hasta cierto punto. Sin embargo, en la actualidad, el recubrimiento con azúcares no se puede aplicar a todas las formulaciones sólidas porque el proceso de la operación lleva mucho tiempo y porque la formulación sólida después del recubrimiento con azúcares puede ser tan excesivamente grande que sea difícil de ingerir; y no se puede observar una acción de barrera al vapor de agua suficiente bajo una humedad elevada incluso mediante el recubrimiento con películas convencional. Además, no se ha utilizar un agente de recubrimiento en película en el sector de las películas de envasado como aditivo farmacéutico porque es una película laminada con una película de sustrato, tal como el cloruro de polivinilo, y en la actualidad no se puede aplicar directamente a una formulación sólida desde el punto de vista de la seguridad.

De este modo, un objetivo de la presente invención es dar a conocer un agente de recubrimiento en película para una formulación sólida que tenga propiedades de barrera al vapor de agua excelentes y que sea capaz de mantener de manera estable la calidad de los ingredientes medicinales incluso cuando la formulación sólida se ha almacenado sin envasar durante un periodo largo de tiempo.

MEDIOS PARA RESOLVER LOS PROBLEMAS

Para conseguir el objetivo descrito anteriormente, los presentes inventores estudiaron intensamente para descubrir que un agente de recubrimiento en película en el que la arcilla expansiva tiene una estructura laminada particular en un derivado de celulosa soluble en agua muestra una acción de barrera al vapor de agua equivalente o superior a la de una lámina PTP (en un medio de 40�C y 75% de humed ad relativa, transmisión del vapor de agua: inferior a 1 x 10-4 g�mm/cm2�24 h�atm).

De este modo, la presente invención da a conocer un agente de recubrimiento en película para una formulación sólida, que comprende un derivado de celulosa soluble en agua, una arcilla expansiva, un surfactante cati�nico, y un ácido graso, en el que la proporción en masa de la arcilla expansiva descrita anteriormente con respecto al derivado de celulosa soluble en agua descrito anteriormente es de 2:8 a 8:2, y el contenido del surfactante cati�nico descrito anteriormente no es inferior a 0,5 equivalentes y no es superior a 1,5 equivalentes en relación con el equivalente de intercambio cati�nico de la arcilla expansiva descrita anteriormente, en el que dicho surfactante cati�nico es cloruro de benzalconio, cloruro de bencetonio o cloruro de diestearil dimetil amonio y dicho ácido graso es un compuesto de ácido carbox�lico monovalente de un hidrocarburo lineal de cadena larga.

El recubrimiento con películas de una formulación sólida con el agente de recubrimiento en película descrito anteriormente aporta a la formulación sólida una acción de barrera al vapor de agua equivalente o superior a la de una lámina PTP y permite el recubrimiento con una película delgada y, en consecuencia, no habr� problemas en la ingestión de la formulación sólida recubierta.

El derivado de celulosa soluble en agua descrito anteriormente es, de manera preferente, hidroxipropilmetilcelulosa (hipromelosa), hidroxipropilcelulosa o metilcelulosa. La arcilla expansiva descrita anteriormente es, de manera preferente, bentonita o silicato de aluminio y magnesio. El surfactante cati�nico descrito anteriormente es, de manera preferente, cloruro de benzalconio, cloruro de bencetonio o cloruro de diestearil dimetil amonio. El ácido graso descrito anteriormente es, de manera preferente, ácido esteárico, ácido c�prico o ácido oleico.

La presente invención también da a conocer una formulación sólida recubierta con el agente de recubrimiento en película descrito anteriormente.

EFECTOS DE LA INVENCIÓN

Seg�n el agente de recubrimiento en película de la presente invención, una formulación sólida se puede recubrir con una película delgada, y la formulación sólida recubierta se puede proveer con una acción de barrera al vapor de agua equivalente o superior al de una lámina PTP. Por lo tanto, el recubrimiento de una formulación sólida con el agente de recubrimiento en película de la presente invención proporciona una formulación sólida que es capaz de mantener de manera estable la calidad de los ingredientes medicinales, incluso cuando la formulación sólida se ha almacenado sin envasar, durante un periodo largo de tiempo y es adecuado para un envase de una dosis.

Adem�s, el agente de recubrimiento en película de la presente invención también presenta propiedades de disgregaci�n excelentes y, por lo tanto, también se puede aplicar al recubrimiento, no sólo de formulaciones de liberación controlada, sino también de formulaciones de liberación inmediata. Además, el agente de recubrimiento en película de la presente invención se puede utilizar para el recubrimiento de una formulación sólida utilizando equipos de recubrimiento (por ejemplo, un equipo de recubrimiento por aireación continua, un equipo de recubrimiento de lecho fluidizado, un dispositivo para recubrir en bandeja, y similares) utilizados habitualmente en el sector de la producción farmacéutica y, por lo tanto, presenta una versatilidad y conveniencia elevadas en la operación de recubrimiento.

MODO ÓPTIMO PARA LLEVAR A CABO LA INVENCIÓN

Las realizaciones preferentes para llevar a cabo la presente invención se describirán a continuación. Debe entenderse que la presente invención no se limita a las siguientes realizaciones. A menos que se especifique lo contrario, “%” representa “porcentaje en masa/masa (% p/p)”.

El agente de recubrimiento en película para una formulación sólida de la presente invención se caracteriza por el hecho de que comprende un derivado de celulosa soluble en agua, una arcilla expansiva, un surfactante cati�nico, y un ácido graso; la proporción en masa de la arcilla expansiva descrita anteriormente con respecto al derivado de celulosa soluble en agua descrito anteriormente es de 2:8 a 8:2; y el contenido del surfactante cati�nico descrito anteriormente no es inferior a 0,5 equivalentes y no es superior a 1,5 equivalentes en relación con el equivalente de intercambio cati�nico de la arcilla expansiva descrita anteriormente, en el que dicho surfactante cati�nico es cloruro de benzalconio, cloruro de bencetonio o cloruro de diestearil dimetil amonio y dicho ácido graso es un compuesto de ácido carbox�lico monovalente de un hidrocarburo lineal de cadena larga.

"Agente de recubrimiento en película" se refiere a una composición que recubre una formulación sólida mediante la formación de una película delgada en la superficie de la formulación sólida para evitar, por ejemplo, la descomposición de ingredientes medicinales debido, por ejemplo, al oxígeno, el vapor de agua o la luz. El agente de recubrimiento en película se puede preparar mediante la dispersi�n o disolución de cada componente en un disolvente apropiado.

Mediante, por ejemplo, la aplicación o pulverización del agente de recubrimiento en película a una formulación sólida y la eliminación del disolvente mediante secado, se puede formar una película delgada en la superficie de la formulación sólida. Además, si se elimina el disolvente mediante secado después de haber añadido directamente los ingredientes medicinales al agente de recubrimiento en película, también se puede obtener una formulación en película.

Entre los ejemplos de disolventes para preparar el agente de recubrimiento en película se incluyen, por ejemplo, agua, alcoholes de cadena C1 a C5 (alcoholes inferiores), o disolventes mixtos de los mismos, y el agua es preferente.

"Derivado de celulosa soluble en agua" se refiere a celulosa o un derivado de la misma que se puede dispersar o disolver de manera uniforme en agua, alcoholes inferiores, o disolventes mixtos de los mismos, entre los ejemplos de los cuales se incluyen hidroxipropilmetilcelulosa (en lo sucesivo referido como "HPMC" para abreviar), hidroxipropilcelulosa, metilcelulosa, hidroxietilcelulosa, carboximetilcelulosa de sodio, o mezclas de los mismos. Son preferentes la HPMC, la hidroxipropilcelulosa o la metilcelulosa y la HPMC es más preferente.

La HPMC en el presente documento se refiere a una celulosa que es soluble en agua y es derivativa mediante la introducción de grupos hidroxipropoxilo y grupos metilo en algunos grupos hidroxilo de la celulosa, entre los ejemplos de los cuales se incluyen varios tipos de METOLOSE (marca registrada; Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.) y Methocel (marca registrada; Dow Chemical Company).

La viscosidad promedio a 20�C de una solución acuosa al 2% de HPMC es, de manera preferente, de 3 a 100000 cps, y de manera más preferente, de 3 a 15 cps.

El grado de sustitución de los grupos hidroxipropoxilo y de los grupos metilo en la HPMC es, de manera preferente, del 4 al 12% y del 19 al 30%, y de manera más preferente, del 7 al 12% y del 28 al 30%, respectivamente, en base a los grupos hidroxilo contenidos en la celulosa.

Para la HPMC, se pueden utilizar combinados dos o más HPMC que tienen una viscosidad promedio diferente a 20�C de una solución acuosa al 2% o un grado de sustitución diferente.

"Arcilla expansiva" se refiere a una arcilla que tiene propiedades de expansión y, de manera más particular, a una sustancia que tiene propiedades de expansión entre sustancias finamente pulverizadas que muestran viscosidad y plasticidad cuando contienen una cantidad apropiada de agua.

Como arcilla expansiva, son preferentes las que est�n cargadas negativamente debido al equilibrio en la composición de las especies de sales met�licas, y es preferente el silicato de aluminio hidratado que tiene una estructura de tres capas, tal como la esmectita.

"Cargada negativamente" se refiere al estado de la arcilla expansiva cuando tiene propiedades de intercambio cati�nico y la cantidad de carga se expresa como Capacidad de Intercambio Cati�nico (CEC, de sus siglas en inglés). La unidad de la capacidad de intercambio cati�nico es miliequivalente/100 gramos (en lo sucesivo referido como "meq/100 g" para abreviar) y, en general, se expresa como el número de equivalentes que corresponden a la concentración molar de iones monovalentes.

Entre los ejemplos de esmectitas se incluyen, por ejemplo, beidelita, nontronita, saponita, hectorita, sauconita, bentonita (en lo sucesivo referido como "BT" para abreviar), silicato de magnesio y aluminio, o mezclas de los mismos. Es preferente el silicato de magnesio y aluminio o la BT, y la BT es más preferente.

"Surfactante cati�nico" se refiere a un compuesto que tiene una parte de grupo lipof�lico y una parte de grupo hidrof�lico en la molécula y se carga positivamente mediante la disociaci�n de la parte de grupo hidrof�lico en iones cuando se disuelve en agua.

Como "surfactante cati�nico", son preferentes aquellos que se pueden utilizar en productos farmacéuticos, alimentos y cosméticos, entre los ejemplos de los cuales se incluyen cloruro de benzalconio, cloruro de bencetonio, cloruro de diestearil dimetil amonio, o mezclas de los mismos, y son más preferentes el cloruro de benzalconio y el cloruro de bencetonio.

"ácido graso" se refiere a un ácido orgánico que es un componente, por ejemplo, de grasas y aceites, ceras, o lípidos, y de manera más particular, a un compuesto de ácido carbox�lico monovalente de un hidrocarburo de cadena larga, el grupo hidrocarburo del cual es lineal, ramificado o cíclico.

Como ácido graso, son preferentes aquellos que se pueden utilizar en productos farmacéuticos, alimentos y cosméticos, entre los ejemplos de los cuales se incluyen ácido esteárico, ácido oleico, ácido palm�tico, ácido c�prico, ácido capr�lico, ácido mir�stico, ácido araquid�nico, ácido linoleico, ácido linol�nico, ácido palmit�lico, ácido miristoleico, o mezclas de los mismos. Son más preferentes el ácido esteárico, el ácido oleico, el ácido palm�tico o el ácido c�prico, y es aún más preferente el ácido esteárico.

"Formulación sólida” se refiere a una preparación que es sólida, entre los ejemplos de las cuales se incluyen comprimidos (incluyendo comprimidos sublinguales y comprimidos de disgregaci�n oral), cápsulas (incluyendo cápsulas blandas y microc�psulas), gránulos, gránulos finos, polvos, bolas, trociscos o películas.

La arcilla expansiva, de manera preferente, se dispersa de manera uniforme en la película formada a partir del agente de recubrimiento descrito anteriormente para una formulación sólida farmacéutica. “Dispersa de manera uniforme” es, de la manera más preferente, el estado en el que la arcilla expansiva se dispersa como una estructura de tipo correa de una capa, pero es difícil exfoliar la arcilla expansiva a una capa con el equipo de producción utilizado habitualmente para la producción farmacéutica. De manera práctica, la arcilla expansiva se dispersa, de manera preferente, como una estructura laminada de tipo correa en la que se laminan de 10 a 100 capas de estructuras de tipo correa y el número de laminaci�n de las estructuras laminadas de tipo correa es, de manera preferente, inferior. Esto es debido a que en la película formada a partir del agente de recubrimiento de la presente invención que contiene una cierta cantidad de BT y pol�mero, la dispersi�n uniforme, como una estructura laminada de tipo correa con un número inferior de laminaci�n, proporciona un efecto laberinto más largo y mejora la acción de barrera al vapor de agua.

En la sección transversal en la dirección del grosor de la película formada a partir del agente de recubrimiento para una formulación sólida farmacéutica de la presente invención, la estructura laminada de tipo correa descrita anteriormente est�, de manera preferente, dispersada en un patrón de malla y orientada de forma plana. El estado de la estructura laminada de tipo correa en la sección transversal en la dirección del grosor de la película se puede observar mediante la utilización, por ejemplo, de un microscopio electrónico de transmisión (TEM).

"En un patrón de malla" se refiere a la situación en la que la estructura de tipo correa de la arcilla expansiva est� formando, de manera literal, una malla cuando el estado de dispersi�n de la estructura laminada de tipo correa en la sección transversal en la dirección del grosor de la película se expresa en dos dimensiones.

"Orientada de forma plana" se refiere a la situación en la que la estructura de tipo correa de la arcilla expansiva se lamina en la dirección del grosor de la película.

Para dispersar la arcilla expansiva en la película formada a partir del agente de recubrimiento para una formulación sólida farmacéutica de la presente invención como una estructura laminada de tipo correa, la arcilla expansiva contenida en el agente de recubrimiento est�, de manera preferente, en un estado expandido.

"Estado expandido" de la arcilla expansiva se refiere al estado en el que la arcilla expansiva se expande al contener un medio de dispersi�n. Entre los ejemplos de arcilla expansiva en un estado expandido se incluyen, por ejemplo, una dispersi�n obtenida mediante la suspensión de arcilla expansiva en un medio de dispersi�n y la agitaci�n de la suspensión, por ejemplo, con un homogeneizador, y, de manera preferente, se dispersa hasta el punto de que toda la arcilla expansiva es capaz de pasar a través de un papel de filtro cuando se filtra la dispersi�n. Entre los ejemplos de papel de filtro utilizados en la operación de filtrado descrita anteriormente se incluyen, por ejemplo, un papel de filtro de fibra de vidrio GF/D: capacidad de retención de partículas de 2,7 μm (Whatman).

Cuando la proporción en masa de la arcilla expansiva descrita anteriormente con respecto al derivado de celulosa

soluble en agua descrito anteriormente es de 2:8 a 8:2, se puede disponer de una formulación sólida con una acción de barrera al vapor de agua equivalente o superior a la de una lámina PTP. La proporción en masa es, de manera más preferente, de 3:7 a 8:2, y, de manera aún más preferente, de 4:6 a 8:2.

La razón es que, cuando el valor de la arcilla expansiva en la proporción en masa descrita anteriormente es inferior a 2, disminuye el grado de enredo entre las láminas de arcilla expansiva, y además, disminuye el efecto laberinto de la arcilla expansiva, mediante lo cual no se puede obtener una acción de barrera al vapor de agua elevada; y cuando el valor de la arcilla expansiva en la proporción en masa descrita anteriormente es superior a 8, las láminas de la arcilla expansiva apenas se pueden disponer en orden, dando lugar las partes no dispuestas en orden a defectos estructurales, mediante lo cual no se puede obtener una acción de barrera al vapor de agua elevada.

Para obtener de manera suficiente el efecto laberinto de la arcilla expansiva, el porcentaje de la arcilla expansiva en la película formada a partir del agente de recubrimiento descrito anteriormente para una formulación sólida farmacéutica es, de manera preferente, no inferior al 20%.

La transmisión de vapor de agua de la película formada a partir del agente de recubrimiento para una formulación sólida farmacéutica de la presente invención es, de manera preferente, de 1,0 x 10-5 a 1,0 x 10-4 g�mm/cm2�24 h�atm, que es equivalente a la de una lámina PTP, de manera más preferente, de 1,0 x 10-5 a 6,5 x 10-5 g�mm/cm2�24 h�atm, y de manera aún más preferente, de 1,0 x 10-5 a 3,0 x 10-5 g�mm/cm2�24 h�atm.

Cuando el contenido del surfactante cati�nico descrito anteriormente no es inferior a 0,5 equivalentes y no es superior a 3,0 equivalentes en relación con el equivalente de intercambio cati�nico de la arcilla expansiva descrita anteriormente, se puede disponer de una formulación sólida con una acción de barrera al vapor de agua equivalente

o superior a la de una lámina PTP. El contenido es, de manera preferente, no inferior a 0,5 equivalentes y no superior a 2,0 equivalentes, y de manera aún más preferente, no inferior a 0,5 equivalentes y no superior a 1,5 equivalentes, en relación con el equivalente de intercambio cati�nico de la arcilla expansiva descrita anteriormente.

La razón es que, cuando el contenido del surfactante cati�nico descrito anteriormente es inferior a 0,5 equivalentes en relación con el equivalente de intercambio cati�nico de la arcilla expansiva, disminuye la interacción electrostática entre la arcilla expansiva y el surfactante cati�nico, a través de lo cual no se puede obtener una acción de barrera al vapor de agua suficiente.

El contenido del ácido graso descrito anteriormente es, de manera preferente, de 0,2 a 2 equivalentes en relación con 1 equivalente del surfactante cati�nico desde el punto de vista de la dispersi�n uniforme debida a la coexistencia con el surfactante cati�nico.

Entre los ejemplos de métodos para recubrir una preparación sólida con el agente de recubrimiento descrito anteriormente se incluyen por ejemplo, la utilización de un dispositivo para recubrir en bandeja o una máquina de recubrimiento para comprimidos en el caso en que la preparación sólida est� en forma de comprimidos y, por ejemplo, la utilización de una máquina de recubrimiento de lecho fluidizado o una máquina de recubrimiento de lecho fluidizado continuo en el caso en el que la formulación sólida est� en forma de gránulos o polvos.

Al agente de recubrimiento en película descrito anteriormente, se pueden añadir aditivos farmac�uticamente aceptables. Cuando se mejoran las propiedades de disgregaci�n de la película, se pueden añadir, por ejemplo, un sac�rido y un alcohol de azúcar, tal como maltosa, maltitol, sorbitol, xilitol, fructosa, glucosa, lactitol, isomaltosa, lactosa, eritritol, manitol, trehalosa o sacarosa; croscarmelosa sádica; o hidroxipropilcelulosa poco sustituida, como disgregante expansivo, y cuando se mejora la resistencia de la película, se añaden, por ejemplo, citrato de trietilo, polietilenglicol o glicerina, como plastificante.

Al agente de recubrimiento en película descrito anteriormente, se pueden añadir adicionalmente aditivos utilizados, en general, para el recubrimiento en películas en el sector farmacéutico, y entre los ejemplos de dichos aditivos se incluyen, por ejemplo, agentes colorantes, tales como colorantes extraídos de plantas, óxido de titanio, carbonato de calcio o di�xido de silicio, que sirven como agente enmascarante.

La formulación sólida recubierta con el agente de recubrimiento en película descrito anteriormente puede ser una formulación sólida recubierta previamente, por ejemplo, con una sustancia macromolecular soluble gástrica o soluble ent�rica. Además, la formulación sólida recubierta con el agente de recubrimiento en película de la presente invención puede estar recubierta adicionalmente con una película, tal como una sustancia macromolecular soluble gástrica o soluble ent�rica.

EJEMPLOS

La presente invención se describir� a continuación, de manera específica, mediante ejemplos, pero la presente invención no se limita a los mismos.

(Procedimiento de medición de la transmisión de vapor de agua de la película)

La transmisión del vapor de agua, un indicador de la acción de barrera al vapor de agua de la película formada con el agente de recubrimiento en película de la presente invención, se midió según la norma JIS K 8123 (1994) con pequeñas modificaciones.

De manera específica, se cort� la película formada con el agente de recubrimiento en película, pasando la luz a través de la misma, de manera selectiva en una parte de grosor uniforme sin agujerito en un círculo con un diámetro de 3,5 cm, y se midió el grosor de la película en cinco puntos arbitrarios. A continuación, se colocaron 3 g de cloruro de calcio (tamaño de partícula: 850 a 2.000 μm) en una copa de aluminio (diámetro: 30 mm) y se colocaron de manera secuencial en la copa de aluminio la película cortada en un círculo y un anillo para fijar la película. El anillo se fij� mediante la colocación de un peso en el anillo, y en este estado, se vertió cera de parafina fundida en el borde de la copa de aluminio. Después de solidificar la cera de parafina, se extrajo el peso, y se midió la masa de la copa de aluminio entera para determinar la masa inicial. A continuación, la copa de aluminio se colocó en un baño termostato a 40�C y 75% de HR. La copa de aluminio se extrajo cada 24 horas para medir la masa para calcular el coeficiente de transmisión de vapor de agua mediante la utilización de la siguiente ecuación. En todas las pruebas para medir la transmisión de vapor de agua descritas a continuación, r = 1,5 cm; t = 24 horas; y C = 1 atm. Transmisión de vapor de agua P (g�mm/cm2�24 h�atm) = (W x A)/(B x t x C)

W: Incremento de masa en 24 horas (g)

A: Valor promedio del grosor de la película en cinco puntos (mm)

B: área de transmisión πr2 (cm2)

t: Tiempo transcurrido (h)

C: Presión atmosférica (atm)

(Ejemplo 1)

Se a�adi� cloruro de benzalconio a agua destilada y se disolvió y, a continuación, la mezcla resultante se calentó hasta aproximadamente 70�C. Se a�adi� ácido esteárico a la misma y se agit�, y la mezcla resultante se dispers� de manera uniforme. A continuación, la dispersi�n obtenida se dej� enfriar hasta temperatura ambiente, y se a�adi� a la misma HPMC (METOLOSE (marca registrada) TC-5R; Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.) y se disolvió para obtener una dispersi�n I.

Se a�adi� al agua destilada agitada BT (Kunipia-F (marca registrada); KUNIMINE INDUSTRIES CO. LTD., capacidad de intercambio cati�nico: 115 meq/100 g). La mezcla resultante se dispers� de manera uniforme con un homogeneizador (Polytron (marca registrada) Modelo KR), y a continuación, se filtr� por succión con un papel de filtro. El filtrado (dispersi�n en agua de BT) obtenido se tom� como la dispersi�n II.

Se mezclaron la dispersi�n I y la dispersi�n II y se gelificaron mediante interacción electrostática. Después de agitar despedazando con un homogeneizador, la mezcla resultante se filtr� por succión con un papel de filtro para obtener una dispersi�n para la formación de una película con una única pulverización.

La dispersi�n descrita anteriormente para la formación de una película con una única pulverización se pulveriz� sobre la parte trasera de un plato de balanza de polipropileno, y se secó inmediatamente con aire caliente de un secador. La pulverización y el secado con el secador se repitieron varias veces y, a continuación, el plato de balanza se dej� reposar en un horno a 50�C y se secó durante la noche. A continuación, se separ� una película del plato de balanza para formar una película (en lo sucesivo denominada como “la película del ejemplo 1” para abreviar) mediante el procedimiento de formación de películas con una única pulverización.

En la formulación de la dispersi�n descrita anteriormente para la formación de una película con una única pulverización, la formulación se llev� a cabo de manera que la proporción en masa de BT con respecto a HPMC era de BT:HPMC = 7:3; el cloruro de benzalconio era de 0,5 equivalentes en relación con el equivalente de intercambio cati�nico de BT; y el ácido graso era de 0,5 equivalentes de manera similar al cloruro de benzalconio que sirve como surfactante cati�nico. La formulación se llev� a cabo de manera que la concentración de contenido sólido de las dispersiones I y II era en ambas del 3,2%.

(Ejemplo 2)

Se prepararon la dispersi�n I y la dispersi�n II descritas en el ejemplo 1. La dispersi�n I se pulveriz� una vez sobre la parte trasera de un plato de balanza de polipropileno, después de lo cual se pulveriz� la dispersi�n II una vez sobre la parte trasera del mismo plato de balanza de polipropileno, y se secó inmediatamente con aire caliente de un secador. Esta operación se repitió varias veces y, a continuación, se dej� reposar el plato de balanza en un horno a 50�C y se secó durante la noche. A continuación, se separ� la película del plato de balanza para formar una película (en lo sucesivo referida como “la película del ejemplo 2” para abreviar) mediante el procedimiento de formación de películas con una doble pulverización en el que se utilizan dos tipos de dispersiones para el recubrimiento mediante una pulverización alternativa. A continuación, se separ� una película del plato de balanza para formar una película (en lo sucesivo referida como “la película del ejemplo 2” para abreviar) mediante el procedimiento de formación de

pel�culas con una doble pulverización en el que se utilizan dos tipos de dispersiones para el recubrimiento mediante una pulverización alternativa.

(Ejemplo 3) Se realizó la misma operación que en el ejemplo 1 a excepción de que se cambi� el cloruro de benzalconio en el ejemplo 1 por cloruro de bencetonio para formar una película (en lo sucesivo referida como “la película del ejemplo 3” para abreviar).

(Ejemplo 4) Se realizó la misma operación que en el ejemplo 1 a excepción de que se cambi� el cloruro de benzalconio en el

ejemplo 1 por cloruro de diestearil dimetil amonio para formar una película (en lo sucesivo referida como “la película del ejemplo 4” para abreviar). (Ejemplo 5) Se realizó la misma operación que en el ejemplo 1 a excepción de que se cambi� el ácido esteárico en el ejemplo 1

por ácido oleico para formar una película (en lo sucesivo referida como “la película del ejemplo 5” para abreviar). (Ejemplo 6) Se realizó la misma operación que en el ejemplo 1 a excepción de que se cambi� el ácido esteárico en el ejemplo 1

por ácido c�prico para formar una película (en lo sucesivo referida como “la película del ejemplo 6” para abreviar). (Ejemplo comparativo 1) Se realizó la misma operación que en el ejemplo 1 a excepción de que se utilizó la dispersi�n II en lugar de la

dispersi�n para la formación de una película con una única pulverización en el ejemplo 1 para formar una película (en lo sucesivo referida como “la película del ejemplo comparativo 1” para abreviar).

(Ejemplo comparativo 2) Se realizó la misma operación que en el ejemplo 1 a excepción de que se cambi� la dispersi�n para la formación de una película con una única pulverización en el ejemplo 1 por una solución acuosa al 10% de HPMC para formar una película (en lo sucesivo referida como “la película del ejemplo comparativo 2” para abreviar).

(Ejemplo comparativo 3) Se realizó la misma operación que en el ejemplo 1 a excepción de que se cambi� la dispersi�n I en el ejemplo 1 por

una solución acuosa al 3,2% de HPMC para formar una película (en lo sucesivo referida como “la película del ejemplo comparativo 3” para abreviar). (Ejemplo comparativo 4) Se realizó la misma operación que en el ejemplo 1 a excepción de que no se a�adi� ácido esteárico a la dispersi�n I

en el ejemplo 1 para formar una película (en lo sucesivo referida como “la película del ejemplo comparativo 4” para abreviar).

(Ejemplo comparativo 5) Se realizó la misma operación que en el ejemplo 1 a excepción de que no se a�adi� cloruro de benzalconio a la dispersi�n I en el ejemplo 1 para formar una película (en lo sucesivo referida como “la película del ejemplo comparativo 5” para abreviar).

(Ejemplo comparativo 6) Se realizó la misma operación que en el ejemplo 1 a excepción de que no se a�adi� HPMC a la dispersi�n I en el

ejemplo 1 para formar una película (en lo sucesivo referida como “la película del ejemplo comparativo 6” para abreviar). (Ejemplo comparativo 7) Se realizó la misma operación que en el ejemplo 1 a excepción de que la BT en el ejemplo 1 se cambi� por ácido

sil�cico anhidro ligero (AEROSIL (marca registrada); Nippon Aerosil Co., Ltd.) para formar una película (en lo sucesivo referida como “la película del ejemplo comparativo 7” para abreviar). Dado que el ácido sil�cico anhidro ligero no presenta capacidad de intercambio iónico, se añadieron cloruro de benzalconio y ácido esteárico en la misma cantidad que en el ejemplo 1.

(Ejemplo comparativo 8)

5 Se realizó la misma operación que en el ejemplo 1 a excepción de que se cambi� el ácido esteárico en el ejemplo 1 por aceite endurecido (San-Ei Gen F.F.I., Inc.) para formar una película (en lo sucesivo referida como “la película del ejemplo comparativo 8” para abreviar).

10 (Ejemplo comparativo 9)

Se realizó la misma operación que en el ejemplo 1 a excepción de que se cambi� el cloruro de benzalconio en el ejemplo 1 por polioxietileno�polioxipropileno�glicol (Pluronic (marca registrada); Asahi Denka Kogyo K.K., en lo sucesivo referido como "POE�POP�glicol" para abreviar) para formar una película (en lo sucesivo "la película del

15 ejemplo comparativo 9" para abreviar). Dado que el POE�POP�glicol no es iónico, se añadieron cloruro de benzalconio y ácido esteárico en la misma cantidad que en el ejemplo 1.

(Evaluación de la transmisión de vapor de agua para cada película)

20 Los resultados de la medición de la transmisión de vapor de agua de cada película obtenida en los ejemplos 1 a 6 y los ejemplos comparativos 1 a 9 se muestran en la tabla 1. En el procedimiento de formación de películas en la tabla 1, S significa que se aplicó el procedimiento de formación de películas con una única pulverización; y D significa que se aplicó el procedimiento de formación de películas con una doble pulverización.

Tabla 1

En el caso en el que se utilizó ácido sil�cico anhidro ligero en lugar de arcilla expansiva (ejemplo comparativo 7), el caso en el que se utilizó aceite endurecido en lugar de ácido graso (ejemplo comparativo 8), y el caso en el que se utilizó POE�POP�glicol en lugar de surfactante cati�nico (ejemplo comparativo 9), la transmisión de vapor de agua de cada película no era inferior a 1 x 10-4 g�mm/cm2�24 h�atm, y no se pudo obtener la acción de barrera al vapor de 5 agua deseada. Por otro lado, cualquiera de los valores de transmisión de vapor de agua de las películas formadas con el agente de recubrimiento en película de la presente invención era inferior a 1 x 10-4 g�mm/cm2�24 h�atm. A partir de los resultados en la tabla 1 mostrados anteriormente, era evidente que el agente de recubrimiento en película de la presente invención que contiene como componente esencial un derivado de celulosa soluble en agua, arcilla expansiva, un surfactante cati�nico, y un ácido graso, puede proporcionar una formulación sólida con una

10 acción de barrera al vapor de agua significativa al mismo nivel que los materiales de envasado PTP. No se observ� una gran diferencia en la transmisión de vapor de agua dependiendo del procedimiento de formación de películas (el procedimiento de formación de películas con una única pulverización (ejemplo 1) o el procedimiento de formación de películas con una doble pulverización (ejemplo 2)).

15 (Ejemplos 7 a 13 y el ejemplo comparativo 10, ejemplo comparativo 11)

Se realizó la misma operación que en el ejemplo 1 a excepción de que se cambi� la proporción en masa de BT con respecto a HPMC en el ejemplo 1 por los valores en la tabla 2 para formar una películas de los ejemplos 7 a 13 y los ejemplos comparativos 10 y 11 (en lo sucesivo referidas como "la película del ejemplo 7", "la película del ejemplo 8",

20 "la película del ejemplo 9", "la película del ejemplo 10", "la película del ejemplo 11", "la película del ejemplo 12", "la película del ejemplo 13", "la película del ejemplo comparativo 10", y "la película del ejemplo comparativo 11" para abreviar, respectivamente).

(Discusión de la proporción en masa de BT:HPMC)

25 La transmisión de vapor de agua de cada película obtenida en los ejemplos 7 a 13 y los ejemplos comparativos 10 y 11 se midió de manera individual y los resultados se muestran en la tabla 2.

Tabla 2 30

Pel�cula: BT/HPMC (proporción en peso) Cloruro de benzalconio (equivalentes por equivalente de intercambio cati�nico de BT) ácido esteárico (equivalentes por equivalente de intercambio cati�nico de BT) Transmisión de vapor de agua (g�mm/cm2�24 h�atm)

Ejemplo comparativo 10: 1/9 0,5 0,5 2,0 x 10-4

Ejemplo 7: 2/8 0,5 0,5 9,3 x 10-5

Ejemplo 8: 3/7 0,5 0,5 6,5 x 10-5

Ejemplo 9: 4/6 0,5 0,5 4,5 x 10-5

Ejemplo 10: 5/5 0,5 0,5 4,4 x 10-5

Ejemplo 11: 6/4 0,5 0,5 3,5 x 10-5

Ejemplo 12: 7/3 0,5 0,5 3,1 x 10-5

Ejemplo 13: 8/2 0,5 0,5 2,7 x 10-5

Ejemplo comparativo 11: 9/1 0,5 0,5 3,1 x 10-4

A partir de los resultados en la tabla 2, era evidente que cuando la proporción en masa de BT con respecto a HPMC se encuentra en el intervalo de BT:HPMC = 2:8 a 8:2, la transmisión de vapor de agua de la película es inferior a 1 x 10-4 g�mm/cm2�24 h�atm, lo cual permite disponer de una formulación sólida con una acción de barrera al vapor de

35 agua significativa al mismo nivel que la de los materiales de envasado PTP.

(Ejemplos 14 a 18 y ejemplo comparativo 12, ejemplo comparativo 13)

Se realizó la misma operación que en el ejemplo 1 a excepción de que se cambiaron el equivalente de cloruro de

40 benzalconio y ácido esteárico en el ejemplo 1 por los valores en la tabla 3 para formar una película de los ejemplos 14 a 18 y el ejemplo comparativo 12 (en lo sucesivo referidas como "la película del ejemplo 14", "la película del ejemplo 15", "la película del ejemplo 16", "la película del ejemplo 17", "la película del ejemplo 18", y "la película del ejemplo comparativo 12" para abreviar, respectivamente). No se pudo formar la película mediante la operación en el ejemplo comparativo 13.

(Discusión del número de equivalentes de surfactante cati�nico y ácido graso en relación con el equivalente de intercambio cati�nico de BT).

Los resultados de la medición de la transmisión de vapor de agua de cada película obtenida en los ejemplos 14 a 18 y el ejemplo comparativo 12 se muestran en la tabla 3.

Tabla 3

Ejemplo comparativo 12: 7/3 0,1 0,1 1,3 x 10-4

Ejemplo 14: 7/3 0,5 0,5 3,1 x 10-5

Ejemplo 15: 7/3 1,0 1,0 1,4 x 10-5

Ejemplo 16: 7/3 1,5 1,5 2,0 x 10-5

Ejemplo 17: 7/3 0,5 0,1 5,5 x 10-5

Ejemplo 18: 7/3 0,5 1,0 3,4 x 10-5

Ejemplo comparativo 13: 7/3 0,5 1,5 ácido esteárico precipitado

A partir de los resultados en la tabla 3, era evidente que cuando la cantidad de cloruro de benzalconio no es inferior a 0,5 equivalentes en relación con el equivalente de intercambio cati�nico de BT, la transmisión de vapor de agua de la película es inferior a 1 x 10-4 g�mm/cm2�24 h�atm, lo cual permite disponer de una formulación sólida con una acción de barrera al vapor de agua significativa al mismo nivel que la de los materiales de envasado PTP.

Adicionalmente, además de los resultados en la tabla 3, era evidente que cuando la cantidad de ácido esteárico no era inferior a 0,1 equivalentes en relación con el equivalente de intercambio cati�nico de BT, la transmisión del vapor de agua de la película era inferior a 1 x 10-4 g�mm/cm2�24 h�atm, lo cual permite disponer de una formulación sólida con una acción significativa de barrera al vapor de agua al mismo nivel que la de los materiales de envasado PTP. Sin embargo, en el caso en el que la cantidad de ácido esteárico era superior a 2 equivalentes en relación a 1 equivalente de cloruro de benzalconio que sirve como surfactante cati�nico (ejemplo comparativo 13), se observ� la precipitación del ácido esteárico en la dispersi�n I; no se pudo conseguir una dispersi�n uniforme; y no se pudo formar la película.

(Ejemplo 19)

Se repitió la misma operación que en el ejemplo 1 para preparar una dispersi�n para la formación de una película con una única pulverización, la cual se utilizó como dispersi�n para el recubrimiento de comprimidos.

A un dispositivo para recubrir en bandeja (DRC-200; powrex corp.), se introdujeron 200 g de comprimidos de valproato de sodio (Depakene (marca registrada): 200 mg; Kyowa Hakko Kirin Co., Ltd.), y los comprimidos se recubrieron con la dispersi�n descrita anteriormente para recubrir comprimidos, de manera que el grosor era de 20 μm para obtener una formulación sólida recubierta (en lo sucesivo referidos como “los comprimidos del ejemplo 19” para abreviar).

(Ejemplo comparativo 14)

Se utilizaron comprimidos de valproato de sodio (Depakene (marca registrada): 200 mg; Kyowa Hakko Kirin Co., Ltd.) como si fueran una formulación sólida para comparación (en lo sucesivo referidos como “los comprimidos del ejemplo comparativo 14" para abreviar).

(Ejemplo comparativo 15)

Se a�adi� laurilsulfato de sodio (15 g) a agua destilada (875 g), y la mezcla resultante se agit� para la completa disolución. A continuación, se a�adi� el copol�mero de metacrilato de aminoalquilo E (Eudragit EPO (marca registrada); Degussa) (100 g), y se agit� la mezcla resultante. Cuando ésta se dispers� de manera uniforme, se a�adi� ácido esteárico (10 g) a la misma, y la mezcla resultante se agit� adicionalmente para obtener una solución de recubrimiento.

A un dispositivo para recubrir en bandeja (DRC-200; powrex corp.), se introdujeron 200 g de comprimidos de valproato de sodio (Depakene (marca registrada): 200 mg; Kyowa Hakko Kirin Co., Ltd.), y los comprimidos se recubrieron con la solución de recubrimiento descrita anteriormente, de manera que el grosor era de 20 μm para obtener una formulación sólida para comparación (en lo sucesivo referidos como “los comprimidos del ejemplo comparativo 15” para abreviar).

5 (Evaluación de la acción de barrera al vapor de agua utilizando comprimidos modelo que contienen fármaco)

Cada comprimido obtenido en el ejemplo 19, el ejemplo comparativo 14 y el ejemplo comparativo 15 se dej� reposar en las condiciones de 40�C y 75% de HR, y se observ� la delicuescencia (cambio de apariencia) con el tiempo. Los

10 resultados se muestran en la tabla 4.

Tabla 4

Comprimidos: Delicuescencia de comprimidos de valproato de sodio

1 día de almacenamiento: 20 días de almacenamiento

Ejemplo 19: Sin cambio en la apariencia Sin cambio en la apariencia

Ejemplo comparativo 14: Comprimidos disueltos Comprimidos disueltos

Ejemplo comparativo 15: Comprimidos disueltos Comprimidos disueltos

15 A partir de los resultados en la tabla 4, era evidente que, en los comprimidos existentes (los comprimidos del ejemplo comparativo 14) y los comprimidos recubiertos con una película impermeable a la humedad conocida (los comprimidos del ejemplo comparativo 15), se observ� la delicuescencia de los comprimidos después de 1 día de almacenamiento, mientras que, en los comprimidos recubiertos con el recubrimiento en película que hace de barrera

20 al vapor de agua de la presente invención (los comprimidos del ejemplo 19), se consiguió la supresión de la delicuescencia del valproato de sodio, lo que permitió disponer de una formulación sólida (comprimidos modelo) con una acción significativa de barrera al vapor de agua al mismo nivel que la de los materiales de envasado PTP.

APLICABILIDAD INDUSTRIAL

25 El agente de recubrimiento en película de la presente invención se puede utilizar de manera adecuada en el sector farmacéutico, en especial como una película para una formulación sólida que contiene un fármaco inestable al vapor de agua.

Claims

REIVINDICACIONES

1. Agente de recubrimiento en película para una formulación sólida, que comprende un derivado de celulosa soluble en agua, arcilla expansiva, un surfactante cati�nico y un ácido graso, en el que la proporción en masa de dicha

5 arcilla expansiva con respecto a dicho derivado de celulosa soluble en agua es de 2:8 a 8:2, y el contenido de dicho surfactante cati�nico no es inferior a 0,5 equivalentes y no superior a 1,5 equivalentes en relación con el equivalente de intercambio cati�nico de dicha arcilla expansiva, en el que dicho surfactante cati�nico es cloruro de benzalconio, cloruro de bencetonio o cloruro de diestearil dimetil amonio, y dicho ácido graso es un compuesto de ácido carbox�lico monovalente de un hidrocarburo lineal de cadena larga.
2. Agente de recubrimiento en película, según la reivindicación 1, en el que dicho derivado de celulosa soluble en agua es hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxipropilcelulosa o metilcelulosa.
3. Agente de recubrimiento en película, según la reivindicación 1 � 2, en el que dicha arcilla expansiva es bentonita o 15 silicato de aluminio y magnesio.
4. Agente de recubrimiento en película, según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que dicho ácido graso es ácido esteárico, ácido c�prico o ácido oleico.

20 5. Formulación sólida recubierta con el agente de recubrimiento en película, según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4.