ES2552628T3 - Preparación sólida dotada de recubrimiento - Google Patents

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ES2552628T3 ES11747495.7T ES11747495T ES2552628T3 ES 2552628 T3 ES2552628 T3 ES 2552628T3 ES 11747495 T ES11747495 T ES 11747495T ES 2552628 T3 ES2552628 T3 ES 2552628T3
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Yuki Fujisaki
Ryoji Yoshii
Yasuhide Horiuchi
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Abstract

Preparación sólida dotada de recubrimiento que contiene como ingrediente activo montelukast o una sal farmacológicamente aceptable del mismo y que se recubre con una capa de recubrimiento que comprende alcohol polivinílico y bentonita, en la que la relación de masa de dicho alcohol polivinílico con respecto a dicha bentonita en dicha capa de recubrimiento es de 8:2 a 3:7, dicha bentonita se dispersa de forma uniforme en forma de una estructura laminada, tiras de bentonita se dispersan en un patrón de malla y están orientadas en forma plana, y dicha capa de recubrimiento se forma con un agente de recubrimiento que contiene bentonita en un estado hinchado.

Description

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DESCRIPCION
Preparacion solida dotada de recubrimiento
La presente invention se refiere a una preparacion solida dotada de recubrimiento.
ANTECEDENTES DE LA TECNICA
El leucotrieno es un mediador lipldico producido a partir del acido araquidonico por la 5-lipooxigenasa e implicado en la inflamacion y la contraction de los musculos de las vlas respiratorias y la disminucion/acumulacion de la cantidad de fluido en el pulmon. Los leucotrienos C4, D4 y E4, que contienen cistelna en sus moleculas, son denominados cisteinil leucotrienos, y el receptor de cisteinil leucotrieno 1 (denominado en lo sucesivo como “CysLTI”) y el receptor de cisteinil leucotrieno 2 (denominado en lo sucesivo como “CysLT2”) son conocidos como receptores de los mismos. Los receptores CysLTI y receptores CysLT2, expresandose ambos en mastocitos, eosinofilos y celulas endoteliales, inducen la inflamacion en las celulas endoteliales bajo el estlmulo de cisteinil leucotrienos, proporcionan la estimulacion de la production de quimioquinas por los mastocitos, y son responsables de causar el asma bronquial y enfermedad inflamatoria.
El montelukast es un antagonista del receptor de leucotrienos oralmente activo que inhibe selectivamente los receptores CysLTI. Las sales de sodio de montelukast (denominadas en lo sucesivo como “montelukast sodico") se han utilizado como agente terapeutico util para la enfermedad respiratoria, el asma y la rinitis alergica. Sin embargo, el montelukast sodico tiene una higroscopicidad muy alta, y se ha informado de que los comprimidos de Singulair (marca registrada) y comprimidos de Kipres (marca registrada), que estan disponibles comercialmente como un producto farmaceutico, tienen un problema, puesto que causan una desintegracion retardada y disolucion retardada debido a la absorcion de humedad durante el almacenamiento durante 4 semanas en condiciones de 25oC y una humedad relativa del 85% (en lo sucesivo denominado “85% de HR”) (documento no de patente 1).
Como metodo para mejorar la higroscopicidad de montelukast sodico, se ha informado sobre la utilization de montelukast sodico despues de su conversion en acido libre (documento de patente 1). Sin embargo, todavla no se ha informado sobre un metodo para mejorar la higroscopicidad de montelukast sodico utilizando un enfoque de formulacion.
En general, como metodo para mejorar la estabilidad higroscopica de una preparacion solida, se han puesto en practica un recubrimiento con azucar de una preparacion solida y un recubrimiento de pellcula de una preparacion solida con una sustancia macromolecular. Para este ultimo recubrimiento de pellcula, se conoce un copollmero E de metacrilato de aminoalquilo (Eudragit EPO (marca registrada); Degussa) como sustancia macromolecular que presenta propiedades de barrera de humedad, y se ha desarrollado un agente de recubrimiento de pellcula que tiene un rendimiento mejorado de barrera contra la humedad mediante la adicion de acido estearico a un copollmero E de metacrilato de aminoalquilo (documento de patente 2).
Incluso en el caso en el que una preparacion solida no esta dotada de recubrimiento directamente con una pellcula, existe el caso en el que la estabilidad higroscopica se asegura mediante un empaquetamiento con materiales de empaquetado que tienen elevadas propiedades de barrera al vapor de agua. Entre los ejemplos de este caso se incluyen el caso en el que una preparacion solida esta protegida indirectamente frente a la humedad mediante la colocation de la preparacion solida en una PTP (prensa a traves de empaquetado (“press through pack”)) laminada en forma de hoja con cloruro de polivinilideno y el sellado de la lamina.
Por otro lado, desde el punto de vista de la prevention del olvido de tomas de los farmacos prescritos o la toma de una dosis equivocada, recientemente se han utilizado ampliamente envases monodosis en centros medicos y farmacias de dispensation. A los pacientes se les proporcionan envases monodosis de tal manera que el farmaceutico obtiene una pluralidad de preparaciones solidas que deben tomarse en una dosis de un material de empaquetado tal como una lamina PTP y las pone en un paquete para cada paciente. Ademas, en los palses occidentales, los pacientes a menudo se subdividen un producto farmaceutico obtenido de un paquete tal como una lamina PTP para su almacenamiento en una caja de plldoras o similar, y por lo tanto, se requieren metodos para mejorar las propiedades de barrera al vapor de agua de la propia preparacion solida.
DOCUMENTOS DE LA TECNICA ANTERIOR
DOCUMENTOS DE PATENTE
Documento de patente 1: JP 2007-508271 W Documento de patente 2: JP 2004-518750 W
DOCUMENTOS NO DE PATENTE
Documento no de patente 1:. “Information on the stability of tablets and capsules in unpacked condition”
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(“Information sobre la estabilidad de tabletas y capsulas sin empaquetar”) (sexta edition revisada), Nishioka y otros, lyaku (Medicine and Drug) Journal Co, Ltd., 2009, pag. 237.
El documento de investigation “Coated tablet formulation of montelukast” (“Formulation de montelukast en tabletas dotadas de recubrimiento”) (Mason Publications, vol. 525, no. 14, 2008, ISSN 0374-4353) da a conocer un comprimido recubierto para la administration oral del montelukast sodico, el recubrimiento presenta preferentemente alcohol polivinllico como agente filmogeno y pude comprender agentes espesantes, tales como bentonita, entre otros ingredientes.
CARACTERiSTICAS DE LA INVENCION PROBLEMAS A RESOLVER POR LA INVENCION
Sin embargo, en envases monodosis, dado que cada preparation solida se almacenara durante un periodo de tiempo largo en una maquina de empaquetamiento automatica en un estado sin recubrir tal como se ha obtenido previamente a partir de un material de empaquetamiento, tal como una lamina PTP, el efecto protector del material de empaquetamiento frente a la humedad desaparece y, en particular, para una preparacion solida que contiene montelukast sodico que tiene una elevada higroscopicidad, como ingrediente activo, es extremadamente diflcil en la actualidad formular en un envase monodosis dado que es susceptible a la humedad durante el almacenamiento. En otras palabras, los pacientes que reciben una preparacion que contiene montelukast sodico como ingrediente activo no tienen la ventaja de envase monodosis que mejora el cumplimiento terapeutico para aumentar un efecto terapeutico, y por lo tanto hay una necesidad de desarrollar, utilizando un enfoque de formulacion, una preparacion adaptable a envases monodosis que contiene montelukast sodico como ingrediente activo.
Por lo tanto, un objetivo de la presente invencion es proporcionar una preparacion solida dotada de recubrimiento que contiene montelukast que se puede aplicar a un envase monodosis, en la que la estabilidad a la humedad del montelukast o una sal farmacologicamente aceptable del mismo contenida en el mismo se mantiene incluso cuando la preparacion esta descomprimida.
MEDIOS PARA RESOLVER LOS PROBLEMAS
Para lograr el objetivo anterior, los presentes inventores estudiaron en profundidad para descubrir que se puede obtener una preparacion solida dotada de recubrimiento con una estabilidad significativamente mejorada a la humedad mediante el recubrimiento de una preparacion solida que contiene como ingrediente activo montelukast o una sal farmacologicamente aceptable del mismo con un agente de recubrimiento que contiene un componente especlfico, en un estado determinado, sin aumentar el tamano de la preparacion solida dotada de recubrimiento (sin plantear ningun problema en pacientes que toman la preparacion solida dotada de recubrimiento).
Por lo tanto, la presente invention da a conocer una preparacion solida dotada de recubrimiento que contiene como ingrediente activo montelukast o una sal farmacologicamente aceptable del mismo y que se recubre con una capa de recubrimiento que comprende alcohol polivinllico y bentonita, segun la revindication 1.
En la capa de recubrimiento de la preparacion solida dotada de recubrimiento descrita anteriormente, la bentonita tiene una estructura de tipo laberinto para ejercer el efecto de impedir el contacto de la preparacion solida con el vapor de agua (en lo sucesivo denominado como “efecto laberinto”) bajo la influencia de la relation de masa del alcohol polivinllico con respecto a la bentonita y el estado hinchado de la bentonita. Por lo tanto, se puede mejorar la estabilidad a la humedad de la preparacion solida dotada de recubrimiento y del ingrediente medicinal montelukast, y tambien se puede prevenir la desintegracion retardada y disolucion retardada de la preparacion solida dotada de recubrimiento causada por la absorcion de humedad. Ademas, la preparacion solida dotada de recubrimiento descrita anteriormente ejerce un efecto laberinto suficiente incluso cuando la capa de recubrimiento se encuentra en estado de una pellcula delgada y, por lo tanto, no hay ningun problema en pacientes que toman la preparacion solida dotada de recubrimiento.
En la preparacion solida dotada de recubrimiento descrita anteriormente, la bentonita descrita anteriormente esta dispersada como estructura laminada, y el aumento en la absorcion de humedad de la preparacion solida dotada de recubrimiento a 40oC y una humedad relativa del 75% es preferentemente no superior al 3% en masa.
En la capa de recubrimiento de la preparacion solida dotada de recubrimiento descrita anteriormente, la bentonita se dispersa en forma de una estructura laminada, se ejerce fuertemente el efecto de laberinto y puede mejorarse aun mas la estabilidad a la humedad de la preparacion solida dotada de recubrimiento y del ingrediente medicinal montelukast. Ademas, cuando el aumento de la absorcion de la humedad de la preparacion solida dotada de recubrimiento descrita anteriormente en el entorno de temperatura ambiente a 40oC y una humedad relativa del 75% es no superior al 3% en masa, se puede mantener una estabilidad de la calidad tal que no hay problema en la manipulation en un entorno de temperatura ambiente durante un largo periodo de tiempo, y tambien se pueden prevenir de forma estable la desintegracion retardada y disolucion retardada.
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En la preparation solida dotada de recubrimiento descrita anteriormente, la arcilla hinchable es bentonita.
La bentonita es capaz de mejorar aun mas la estabilidad a la humedad de la preparation solida dotada de recubrimiento, ya que produce un efecto de laberinto mas grande en la capa de recubrimiento formada sobre la superficie de la preparation solida.
EFECTOS DE LA INVENCION
Segun la presente invention, la estabilidad a la humedad de la preparation solida dotada de recubrimiento y del montelukast o una sal farmacologicamente aceptable del mismo contenido en la preparation solida dotada de recubrimiento se puede mantener incluso cuando se desempaqueta la preparation. Ademas, la presente invention da a conocer una preparation solida dotada de recubrimiento que contiene montelukast que se puede aplicar al envase monodosis, incluso cuando se descomprime la preparation, y la presente invention contribuye a mejorar el cumplimiento terapeutico de los pacientes que reciben la preparation solida dotada de recubrimiento mejorando el efecto terapeutico. Ademas, la preparation solida dotada de recubrimiento de la presente invention es aplicable no solo a los comprimidos, sino tambien a las preparaciones en granulos.
DESCRIPCION BREVE DE LOS DIBUJOS
La figura 1 es un perfil de liberation del ejemplo de referencia;

la figura 2 es una micrografla electronica de transmision por haz de iones focalizados de la pellcula del ejemplo 1;

la figura 3 es una micrografla electronica de transmision por haz de iones focalizados de la pellcula del ejemplo 2;

la figura 4 es una micrografla electronica de transmision por haz de iones focalizados de la pellcula del ejemplo 3;
la figura 5 es una micrografla electronica de transmision por haz de iones focalizados de la pellcula del ejemplo
comparativo 3; y
la figura 6 es una micrografla electronica de transmision por haz de iones focalizado de la pellcula del ejemplo comparativo 4.
MEJOR MODO DE LLEVAR A CABO LA INVENCION
A continuation, se daran a conocer formas de realization preferentes para llevar a cabo la presente invention. Debe entenderse, sin embargo, que la presente invention no se limita a las siguientes realizaciones, y a menos que se especifique lo contrario, “%” significa “% en masa (p/p%)”.
La preparation solida dotada de recubrimiento de la presente invention se caracteriza porque contiene como ingrediente activo montelukast o una sal farmacologicamente aceptable del mismo y porque se recubre con una capa de recubrimiento que comprende alcohol polivinllico y bentonita, segun la revindication 1.
“Preparation solida" se refiere a un producto farmaceutico formulado para ser un solido, ejemplos del cual incluyen comprimidos (comprimidos sublinguales y comprimidos bucodispersables), capsulas (que incluyen capsulas blandas y microcapsulas), granulos, granulos finos, polvos, bolas, trociscos o agentes filmogenos.
“Preparation solida dotada de recubrimiento” se refiere a una preparation en la que se forma una capa de recubrimiento para evitar que los componentes farmacologicamente activos, por ejemplo, sean descompuestos por el oxlgeno, el vapor de agua, la luz, y similares mediante el recubrimiento de la superficie de la preparation solida descrita anteriormente con un agente de recubrimiento.
Entre los ejemplos de “montelukast o una sal farmacologicamente aceptable del mismo” se incluyen, por ejemplo, montelukast o montelukast sodico. Entre los ejemplos de preparaciones disponibles comercialmente de montelukast sodico se incluyen, por ejemplo, comprimidos de Singulair 10 mg (Banyu Pharmaceutical Co., Ltd.), comprimidos masticables de Singulair (Banyu Pharmaceutical Co., Ltd.), granulos finos de Singulair 4 mg (Banyu Pharmaceutical Co. , Ltd.), comprimidos de Kipres (KYORIN Pharmaceutical Co., Ltd.), comprimidos masticables de Kipres (KYORIN Pharmaceutical Co., Ltd.), o granulos finos de Kipres 4 mg (KYORIN Pharmaceutical Co., Ltd.).
“Alcohol polivinllico” (en lo sucesivo denominado como “PVA”) se refiere a un alcohol obtenido por saponification de acetato de polivinilo, que incluye desde PVA parcialmente saponificado, que tiene varias decenas de porcentaje de grupos de acido acetico residual a PVA completamente saponificado, que tiene solo un pequeno porcentaje de grupos de acido acetico residual.
El grado de saponification del PVA es preferentemente del 70 al 97% molar. El grado promedio de polimerizacion del PVA es preferentemente de 200 a 3.000 y mas preferentemente 600 a 2.400.
El PVA descrito anteriormente puede ser utilizado por la mezcla de dos o mas PVA que tienen diferente grado de saponification y diferente grado promedio de polimerizacion. Cuando se mezclan dos o mas PVA, por ejemplo, es preferente anadir un PVA de alto grado de polimerizacion a un PVA de bajo grado de polimerizacion y mezclarlos.
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Entre los ejemplos de PVA se incluyen, por ejemplo, diversos tipos de Poval (Kuraray Co., Ltd.) o Gohsenol (Nippon Synthetic Chemical Industry Co., Ltd.).
“Arcilla hinchable” se refiere a la arcilla que tiene propiedades de hinchamiento, y en particular a bentonita, una sustancia que tiene propiedades de hinchamiento entre sustancias en forma de polvo fino que muestra una viscosidad y plasticidad cuando contiene una cantidad adecuada de agua.
La bentonita descrita anteriormente se dispersa en forma de una estructura laminada. “Estructura laminada” se refiere a una estructura laminada formada por el apilamiento de una pluralidad de estructuras en forma de capa, en particular a una estructura en la que se apilan de 10 a 100 capas de las tiras de bentonita. Para dispersar la bentonita en forma de estructura laminada se recubre la superficie de la preparacion solida con un agente de recubrimiento que contiene bentonita en un estado hinchado.
En la seccion transversal en la direccion del espesor de la pellcula formada a partir de un agente de recubrimiento que contiene bentonita, las tiras de la bentonita se dispersan en un patron de malla y se orientan de forma plana. Se puede observar el estado de las tiras de la bentonita en la seccion transversal en la direccion del espesor de la pellcula mediante la utilizacion, por ejemplo, de un microscopio electronico de transmision (TEM).
“En un patron de malla” se refiere a la situacion en la que las tiras de bentonita, estan formando literalmente una malla cuando el estado de dispersion de las tiras de la bentonita en la seccion transversal en la direccion del espesor de la pellcula se expresa en dos dimensiones.
“Orientada de forma plana” se refiere a la situacion en la que las tiras de la bentonita se laminan en la direccion del espesor de la pellcula.
“Estado hinchado de la bentonita” se refiere al estado en el que la bentonita se hincha por el hecho de contener un medio de dispersion. Entre los ejemplos de bentonita en un estado hinchado se incluyen, por ejemplo, una dispersion obtenida mediante la suspension de bentonita en un medio de dispersion y la agitacion de la suspension, por ejemplo, con un homogeneizador, y es preferente ser dispersada en la medida en que toda la bentonita sea capaz de pasar a traves de un papel de filtro cuando se filtra la dispersion. Entre los ejemplos de papel de filtro utilizado en la operacion de filtrado descrita anteriormente se incluyen, por ejemplo, papel de filtro cuantitativo No.5B (ADVANTEC) y un papel de filtro de fibra de vidrio GF/D (capacidad de retencion de partlculas; 2,7 pm, Whatman).
Entre los ejemplos de medios de dispersion de un agente de recubrimiento que contiene bentonita, es decir, disolventes utilizados en la preparacion de un agente de recubrimiento se incluyen, por ejemplo, agua, disolventes organicos, tales como alcoholes inferiores que tienen 5 o menos atomos de carbono, o mezcla de dichos disolventes, entre los cuales es preferente el agua.
Al agente de recubrimiento descrito anteriormente, se le pueden anadir aditivos farmaceuticamente aceptables; para mejorar la capacidad de dispersion de la bentonita, se pueden anadir agentes surfactantes, y para mejorar las propiedades de desintegracion de la preparacion solida dotada de recubrimiento se pueden anadir, por ejemplo, sacaridos y alcoholes de azucar, tales como maltosa, maltitol, sorbitol, xilitol, fructosa, glucosa, lactitol, isomaltosa, lactosa, eritritol, manitol, trehalosa, o sacarosa; croscarmelosa sodica; o hidroxipropilcelulosa de baja sustitucion.
Para el agente de recubrimiento descrito anteriormente, se pueden anadir adicionalmente aditivos utilizados generalmente para el recubrimiento en el sector farmaceutico y entre los ejemplos de dichos aditivos se incluyen, por ejemplo, agentes colorantes, tales como tintes extraldos de plantas, oxido de titanio, carbonato de calcio, o dioxido de silicio , que sirven como agente enmascarante.
“Capa de recubrimiento” se refiere a una capa de una pellcula formada por el recubrimiento de una preparacion solida con un agente de recubrimiento. La capa de recubrimiento de la presente invention contiene PVA y bentonita, y la proportion de masa del PVA con respecto a la bentonita es de 8:2 a 3:7 y preferentemente de 6:4 a 3:7.
La razon es que cuando la masa de bentonita es menor que un cuarto de la masa del PVA, se reduce el efecto laberinto de la arcilla hinchable, de modo que no puede obtenerse suficientemente la estabilidad a la humedad del montelukast o una sal farmacologicamente aceptable del mismo, y cuando la masa de la arcilla hinchable es superior a 2,3 veces la masa del PVA, la estructura laminada de la capa de recubrimiento se vuelve no uniforme debido a la proporcion demasiado elevada de arcilla hinchable, de modo que no puede obtenerse otra vez suficientemente la estabilidad a la humedad del montelukast o una sal farmacologicamente aceptable del mismo. El porcentaje de bentonita en la capa de recubrimiento descrita anteriormente es preferentemente del 5% o mas en base a la capa de recubrimiento total.
El aumento de la absorcion de la humedad de los comprimidos despues de almacenar la preparacion solida dotada de recubrimiento descrita anteriormente en un medio a 40oC y una humedad relativa del 75% durante 1 semana es preferentemente del 3% o menos y mas preferentemente del 2% o menos.
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La transmision de vapor de agua de la capa de recubrimiento descrita anteriormente es preferentemente de 1,0 x 10-5 a 1,0 x 10-4 gmm/cm224 hatm, y aun mas preferentemente 1,0 x 10-5 a 6,0 x 10-5 g mm/cm224 hatm, y aun mas preferentemente 1,0 x 10-5 a 3,5 x 10-5 gmm/cm224 hatm.
La capa de recubrimiento descrita anteriormente cubre preferentemente la preparacion solida en un porcentaje en masa del 2 al 200% en base a la preparacion solida, y cuando la preparacion solida son comprimidos, el porcentaje en masa es preferentemente del 3 al 30%, mas preferentemente del 3 al 20%, y aun mas preferentemente del 3 al 15%.
Entre los ejemplos del metodo para el recubrimiento de la superficie de la preparacion solida con un agente de recubrimiento se incluyen, por ejemplo, la utilizacion de una bandeja de recubrimiento o una maquina de recubrimiento para comprimidos en el caso en el que la preparacion solida esta forma de comprimidos y, por ejemplo, la utilizacion de una maquina de recubrimiento de lecho fluidizado o una maquina de recubrimiento de lecho fluidizado de laminacion “rolling fluidized-bed coating machine” en el caso de que la preparacion solida esta en forma de granulos o polvos.
La preparacion solida dotada de recubrimiento descrita anteriormente se puede recubrir adicionalmente con una pellcula funcional, por ejemplo, de sustancias macromoleculares gastricas solubles o entericas solubles. Ademas, el lado interior de la capa de recubrimiento que contiene PVA y arcilla hinchable segun la presente invencion puede estar dotada de recubrimiento previamente con una pellcula funcional, por ejemplo, de sustancias macromoleculares gastricas solubles o entericas solubles.
EJEMPLOS
La presente invencion se describira a continuacion especlficamente a modo de ejemplos, pero la presente invencion no esta limitada a los mismos.
(Ejemplo de referencia)
Para los comprimidos obtenidos mediante el almacenamiento de los comprimidos de montelukast sodico (comprimidos de Singulair 10 mg; Banyu Pharmaceutical Co., Ltd.) durante 1 semana bajo condiciones de 40oC y una humedad relativa del 75% (en lo sucesivo denominados como “comprimidos almacenados 1 semana a 40oC y 75% de HR"), se realizaron ensayos de disolucion y mediciones de tiempo de desintegracion. Los ensayos de disolucion se llevaron a cabo de acuerdo con la farmacopea japonesa, 15a edicion, Ensayo de disolucion, segundo metodo; los comprimidos se colocaron en 900 ml de una solucion de prueba obtenida mediante la adicion de polisorbato 80 de 0,5% de concentracion a agua destilada, y se recogieron las soluciones disueltas en el tiempo para una determinacion cuantitativa en las siguientes condiciones de HPLC. El perfil de liberacion se muestra en la figura 1.
(Condiciones de HPLC)
Fase movil: tampon de acetato (pH 3,5)/metanol = 15/85 (v/v)
Columna: Hypersil ODS (4,6 x 250 mm)
Longitud de onda de deteccion: 254 nm
A partir del perfil de liberacion que se muestra en la figura 1, es evidente que los comprimidos almacenados 1 semana a 40oC y el 75% de HR muestran una disolucion significativamente retardada en comparacion con los comprimidos de montelukast sodico antes de su almacenamiento (en lo sucesivo denominados como "comprimidos con prealmacenamiento") .Tambien en cuanto al tiempo de desintegracion, el tiempo de desintegracion de los comprimidos con prealmacenamiento esta dentro de 10 minutos, mientras que el tiempo de desintegracion de los comprimidos almacenados 1 semana a 40oC y el 75% de HR alcanzaron un tiempo tan elevado como de 40 minutos. Las condiciones del almacenamiento a 40oC y el 75% de HR durante 1 semana se pueden considerar como condiciones aceleradas adicionalmente respecto a las condiciones de almacenamiento al 85% de HR durante 4 semanas, sobre las que se ha informado en la referencia de la tecnica anterior (documento no de patente 1). Por lo tanto, tal como se dara a conocer a continuacion, se analizaron los comprimidos almacenados a 40oC y una humedad relativa del 75% durante 1 semana en cuanto al incremento de la absorcion de humedad y el tiempo de retardo en la desintegracion para confirmar con ello el efecto excelente de la presente invencion.
(Metodo para calcular el aumento de la absorcion de humedad)
Se midio la masa de los comprimidos con prealmacenamiento y los comprimidos con almacenamiento posterior, y se calculo el aumento de la absorcion de humedad mediante la siguiente ecuacion 1.
Aumento en la absorcion de humedad (% en masa) = ((W- Ws/Ws) x 100 Ecuacion 1
W: Masa de los comprimidos con almacenamiento posterior (g)
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
Ws: Masa de comprimidos prealmacenamiento (g)
(Metodo de medicion del tiempo de desintegracion)
Los ensayos de desintegracion se realizaron de acuerdo con la farmacopea japonesa, 15a edicion, Prueba de desintegracion, para medir el tiempo de desintegracion. Especlficamente, utilizando agua destilada como solucion de ensayo, el tiempo hasta que los comprimidos perdieron su forma bajo condiciones de un golpeo de 30 veces/min se tomo como el tiempo de desintegracion.
(Metodo de calculo del tiempo de retardo de la desintegracion)
Se midio el tiempo de desintegracion de los comprimidos con prealmacenamiento y comprimidos con almacenamiento posterior, y se calculo el tiempo de retardo de la desintegracion mediante la siguiente ecuacion 2.
Tiempo de retardo de la desintegracion (min) = T-Ts Ecuacion 2
T: Tiempo de desintegracion de los comprimidos con almacenamiento posterior (min)
Ts: Tiempo de desintegracion de los comprimidos con prealmacenamiento (min):
(Metodo de medicion de la transmision de vapor de agua)
La medicion de la transmision de vapor de agua de la capa de recubrimiento que constituye la preparacion solida dotada de recubrimiento de la presente invencion se llevo a cabo de acuerdo con la norma JIS K 8123 (1994) con modificaciones menores.
Especlficamente, se corto una pellcula de una capa de recubrimiento formada con un agente de recubrimiento preparada segun se considero adecuado, con la luz pasando a traves de la misma, de forma selectiva en una porcion de espesor uniforme sin un agujero en un clrculo con un diametro de 3,5 cm, y se midio el espesor de la pellcula en cinco puntos arbitrarios.
A continuacion, se colocaron 3 g de cloruro calcico (tamano de partlculas: de 850 a 2000 pm) en una copa de aluminio (diametro: 30 mm), y la pellcula de una capa de recubrimiento se corto en un clrculo y se coloco secuencialmente un anillo para la fijacion de la pellcula sobre la copa de aluminio. El anillo se fijo mediante la colocacion de un peso en el anillo, y en este estado, se vertio cera de parafina fundida en el borde de la copa de aluminio. Despues de que la cera de parafina se solidificara, se retiro el peso, y se midio la masa de toda la copa de aluminio para determinar la masa inicial. A continuacion, la copa de aluminio se coloco en un bano termostato a 40oC y el 75% de HR. Se cogio la copa de aluminio cada 24 horas para medir la masa para calcular el coeficiente de transmision de vapor de agua utilizando la ecuacion 3, a continuacion. En todas las pruebas para medir la transmision de vapor de agua descritas a continuacion, r = 1,5 cm; t = 24 horas; y C = 1 atm.
Transmision de vapor de agua P (gmm/cm224 hatm) = W x A/B x t x C Ecuacion 3
W: Masa aumentada en 24 horas (g)
A: Valor promedio de espesor de la pellcula en cinco puntos (mm)
B: area de transmision pr2 (cm2) t: Tiempo transcurrido (h)
C: Presion atmosferica (atm)
(Ejemplo 1)
A 234,6 partes en masa de agua, se anadieron 6,9 partes en masa de PVA (EG-05; Nippon Synthetic Chemical Industry Co., Ltd.), 505,3 partes en masa de una solucion de bentonita al 3,2% (denominada en lo sucesivo como BT) y 3,2 partes en masa de monolaurato de sorbitan (denominado en lo sucesivo “Span 20”), y la mezcla resultante se agito con un homogeneizador (modelo Polytron KR) para obtener un agente de recubrimiento (denominado en lo sucesivo como “agente de recubrimiento del ejemplo 1”). Como solucion de BT al 3,2% se utilizo un filtrado obtenido anadiendo 32 partes en masa de BT (Kunipia-F; KUNIMINE INDUSTRIES Co., LTD, capacidad de intercambio cationico: 115 meq/100 g) a 968 partes en masa de agua con agitacion, agitando la mezcla resultante con el homogeneizador para una dispersion uniforme y, a continuacion, filtrando por succion el resultante a traves de un papel de filtro.
Se colocaron veinte gramos de comprimidos de montelukast sodico (comprimidos de Singulair 10 mg; Banyu Pharmaceutical Co., Ltd.) y 280 g de comprimidos de placebo en una bandeja de recubrimiento (HI-COATER MINI; Freund Industrial Co., Ltd.), y el agente de recubrimiento del ejemplo 1 se aplico a los comprimidos hasta que el espesor de la capa de recubrimiento alcanzo de 50 a 60 pm. Para los comprimidos de montelukast sodico recubiertos obtenidos, se calculo el aumento de la absorcion de humedad y el tiempo de retardo de la desintegracion despues del almacenamiento durante 1 semana en condiciones de 40oC y una humedad relativa del 75%.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
El agente de recubrimiento del ejemplo 1 se pulverizo sobre la parte posterior de una bandeja de equilibrio de polipropileno e inmediatamente se seco con aire caliente de un secador. Despues de repetir estas operaciones varias veces, la bandeja de equilibrio se dejo reposar en un horno a 50oC y se seco durante la noche, y se separo una pellcula de la bandeja de equilibrio para medir la transmision de vapor de agua.
(Ejemplo 2)
A partir de un agente de recubrimiento obtenido mediante la adicion de 14,0 partes en masa de PVA y 656,2 partes en masa de una solucion de BT al 3,2% a 329,8 partes en masa de agua y agitando la mezcla resultante con un homogeneizador, se produjo una pellcula de la misma manera que en ejemplo 1, y se midio la transmision de vapor de agua.
(Ejemplo 3)
Mediante la utilizacion de un agente de recubrimiento obtenido mediante la adicion de 20,0 partes en masa de PVA y
625.0 partes en masa de una solucion de BT al 3,2% a 355,0 partes en masa de agua y agitando la mezcla resultante con un homogeneizador, se obtuvieron comprimidos recubiertos de montelukast sodico de la misma manera que en el ejemplo 1, y se calculo el aumento de la absorcion de humedad despues del almacenamiento durante 1 semana en condiciones de 40oC y una humedad relativa del 75%. Ademas, se produjo una pellcula del agente de recubrimiento de la misma manera que en el Ejemplo 1, y se midio la transmision de vapor de agua.
(Ejemplo 4)
Mediante la utilizacion de un agente de recubrimiento obtenido mediante la adicion de 21,0 partes en masa de PVA y 437,5 partes en masa de una solucion de BT al 3,2% a 541,5 partes en masa de agua y agitando la mezcla resultante con un homogeneizador, se obtuvieron comprimidos recubiertos de montelukast sodico de la misma manera que el ejemplo 1, y se calculo el aumento de la absorcion de humedad despues del almacenamiento durante 1 semana en condiciones de 40oC y una humedad relativa del 75%. Ademas, se produjo una pellcula del agente de recubrimiento de la misma manera que en el ejemplo 1, y se midio la transmision de vapor de agua.
(Ejemplo 5)
Mediante la utilizacion de un agente de recubrimiento obtenido mediante la adicion de 32,0 partes en masa de PVA y
250.0 partes en masa de una solucion de BT al 3,2% a 718,0 partes en masa de agua y agitando la mezcla resultante con un homogeneizador, se obtuvieron comprimidos recubiertos de montelukast sodico de la misma manera que en el ejemplo 1, y se calculo el aumento de la absorcion de humedad despues del almacenamiento durante 1 semana en condiciones de 40oC y una humedad relativa del 75%. Ademas, se produjo una pellcula de la misma manera que en el ejemplo 1, y se midio la transmision de vapor de agua.
(Ejemplo de referencia 6)
A 234,6 partes en masa de agua, se anadieron 6,9 partes en masa de PVA, 505,3 partes en masa de una solucion de silicato de magnesio y aluminio al 3,2%, y 3,2 partes en masa de Span 20, y la mezcla resultante se agito con un homogeneizador para preparar un agente de recubrimiento. Se produjo una pellcula de la misma manera que en el ejemplo 1, y se midio la transmision de vapor de agua. Como solucion de silicato de magnesio y aluminio al 3,2% se utilizo un filtrado obtenido mediante la adicion de 32 partes en masa de silicato de magnesio y aluminio (Veegum HV-; RT Vanderbilt Company, Inc.) a 968 partes en masa de agua agitada, agitando la mezcla resultante con el homogeneizador para una dispersion uniforme y, a continuacion, filtrando por succion el resultante a traves de un papel de filtro.
(Ejemplo comparativo 1)
Se calcularon el aumento de la absorcion de humedad y el tiempo de retardo de la desintegracion despues de haber almacenado los comprimidos de montelukast sodico (comprimidos de Singulair 10 mg; Banyu Pharmaceutical Co., Ltd.) durante 1 semana en condiciones de 40oC y una humedad relativa del 75%.
(Ejemplo Comparativo 2)
Mediante la utilizacion de un agente de recubrimiento obtenido mediante la adicion de 7,0 partes en masa de PVA y
875.0 partes en masa de una solucion de BT al 3,2% a 118,0 partes en masa de agua y agitando la mezcla resultante con un homogeneizador, se obtuvieron comprimidos recubiertos de montelukast sodico de la misma manera que en el ejemplo 1, y se calculo el aumento de la absorcion de humedad despues del almacenamiento durante 1 semana en condiciones de 40oC y una humedad relativa del 75%. Ademas se produjo una pellcula del agente de recubrimiento obtenido de la misma manera que en el ejemplo 1, y se midio la transmision de vapor de agua.
5
10
15
20
25
30
35
40
(Ejemplo Comparative 3)
Mediante la utilizacion de un agente de recubrimiento obtenido mediante la adicion de 36,0 partes en masa de PVA y
125,0 partes en masa de una solucion de BT al 3,2% a 839,0 partes en masa de agua y agitando la mezcla resultante con un homogeneizador, se obtuvieron comprimidos recubiertos de montelukast sodico de la misma manera como en el ejemplo 1, y se calculo el aumento de la absorcion de humedad despues del almacenamiento durante 1 semana en condiciones de 40oC y una humedad relativa del 75%. Ademas, se produjo una pellcula del agente de recubrimiento obtenido de la misma manera que en el ejemplo 1, y se midio la transmision de vapor de agua.
(Ejemplo Comparativo 4)
A partir de un agente de recubrimiento obtenido mediante la adicion de 3,0 partes en masa de PVA y 843,8 partes en masa de una solucion de BT al 3,2% a 153,2 partes en masa de agua y agitando la mezcla resultante con un homogeneizador, se produjo una pellcula de la misma manera que en ejemplo 1, y se midio la transmision de vapor de agua.
En la tabla 1 se muestran la proporcion de masa de PVA con respecto a BT con respecto al tercer componente comprendido en cada agente de recubrimiento de los ejemplos 1 a 6 y ejemplos comparativos 1 a 4, el aumento en la absorcion de humedad calculado en los ejemplos 1, 3 a 5 y los ejemplos comparativos 1 a 3, y la transmision de vapor de agua medida en los ejemplos 1 a 6 y los ejemplos comparativos 2 a 4.
[Tabla 1]
PVA Arcilla hinchable Tercer componente 1 semana de almacenamiento Transmision de vapor de agua de la pellcula (gmm/cm224 hatm)
Aumento en la absorcion de humedad (% en masa)
Ejemplo comparativo 1
- - - 3,9 -
Ejemplo comparativo 2
20 80 - 3,8 1,4 x 10'4
Ejemplo comparativo 3
90 10 - 3,3 2,3 x 10'4
Ejemplo comparativo 4
10 90 - - 6,2 x 10'4
Ejemplo 1
26,4 61,6 12 1,1 1,9 x 10'5
Ejemplo 2
40 60 - - 3,4 x 10'5
Ejemplo 3
50 50 - 1,4 2,5 x 10'5
Ejemplo 4
60 40 - 2,4 3,2 x 10'5
Ejemplo 5
80 20 - 2,9 5,8 x 10'5
Ejemplo de referencia 6
30 70 - - 9,1 x 10'5
A partir de los resultados de la tabla 1, es evidente que cuando la relacion de masa de PVA con respecto a la arcilla hinchable se encuentra en el intervalo de 8:2 a 3:7, el aumento en la absorcion de humedad de los comprimidos de montelukast sodico es no superior al 3,0% en masa, y la transmision de vapor de agua de la pellcula es no superior a 1,0 x 10-4; por lo tanto, la preparacion solida dotada de recubrimiento de la presente invencion es muy estable a la humedad.
Ademas, el tiempo de retardo de la desintegracion en el ejemplo comparativo 1 es de 30 minutos, mientras que el tiempo de retardo de la desintegracion en el ejemplo 1 es de 4 minutos. Tambien a partir de estos resultados, es evidente que el tiempo de retardo de la desintegracion de la preparacion solida dotada de recubrimiento de la presente invencion es significativamente corto, y el rendimiento de desintegracion se puede mantener incluso si la preparacion se ha almacenado bajo un ambiente de alta humedad.
(Medicion de pellculas bajo el microscopio electronico de transmision)
Utilizando la tecnica de haz de iones focalizado, se observo la seccion longitudinal de cada pellcula obtenida en los ejemplos 1 a 3 y los ejemplos comparativos 3 y 4 bajo un microscopio electronico de transmision. La micrografla del ejemplo 1, la micrografla del ejemplo 2, la micrografla del ejemplo 3, la micrografla del ejemplo comparativo 3, y la micrografla del ejemplo comparativo 4 se muestran en la figura 1, figura 2, figura 3, figura 4 y figura 5, respectivamente.
5
10
15
20
25
30
35
40
En las micrograflas de las figuras 2 a 4, la BT se disperso uniformemente como una estructura laminada en la pellcula, pero en la figura 5, la BT formo poca o ninguna estructura laminada. Tambien en la figura 6, las zonas en las que la BT no se orienta de forma plana se encuentran por todas partes. A partir de las observaciones anteriores, se supone que la dispersion uniforme de la estructura laminada de la BT contribuye significativamente a la transmision de vapor de agua de la pellcula y la estabilidad a la humedad de preparaciones solidas, tales como los comprimidos de montelukast sodico.
(Ejemplo comparativo 5)
A partir de un agente de recubrimiento obtenido mediante la adicion de 16,0 partes en masa de PVA y 4,0 partes en masa de BT a 480,0 partes en masa de agua y agitando la mezcla resultante con un agitador magnetico durante 15 minutos, se produjo una pellcula de la misma manera que en el ejemplo 1, y se midio la transmision de vapor de agua.
(Ejemplo 7)
Mediante la utilizacion de un agente de recubrimiento obtenido mediante la adicion de 6,9 partes en masa de PVA, 505,3 partes en masa de una solucion de BT al 3,2%, 3,2 partes en masa de Span 20, y 3,94 partes en masa de maltitol a 343,5 partes en masa de agua y agitando la mezcla resultante con un homogeneizador, se obtuvieron comprimidos recubiertos de montelukast sodico de la misma manera que en el ejemplo 1, y se calculo el aumento de la absorcion de humedad despues del almacenamiento durante 1 semana en condiciones de 40oC y una humedad relativa del 75%. Ademas, se produjo una pellcula de la misma manera que en el ejemplo 1, y se midio la transmision de vapor de agua.
En la tabla 2 se muestran el aumento de la absorcion de humedad y la transmision de vapor de agua medido y calculado en los ejemplos 1 y 7 y el ejemplo comparativo 5.
[Tabla 2] ____________________________________________________________
Composicion Aumento de la absorcion de humedad (% en masa) Transmision de vapor de agua de la pellcula (gmm/cm224 hatm)
1 semana de almacenamiento
Ejemplo 1
PVA/BT/Span 20 = 26,4/61,6/12 1,1 1,9 x 10-5
Ejemplo 7
PVA/BT/Span 20/Maltitol = 23/53,6/10,4/13 2,8 3,7 x 10-5
Ejemplo comparativo 5
PVA/BT = 8/2 - 2,7 x 10-4
Los resultados de la tabla 2 muestran que, tanto en el caso en el que se anadio un surfactante no ionico al PVA y la BT (ejemplo 1) como el caso en el que se anadio ademas un alcohol de azucar (ejemplo 7), el aumento en la absorcion de humedad no era superior al 3% en masa, y la transmision de vapor de agua de la pellcula no era superior a 1,0 x 10-4.
La comparacion del ejemplo 5 y el ejemplo comparativo 5 mostro que la BT se anade preferentemente no en forma de polvo sino en un estado hinchado.
APLICABILIDAD INDUSTRIAL
La preparacion solida dotada de recubrimiento de la presente invencion se puede utilizar convenientemente como producto farmaceutico aplicable a envases monodosis.

Claims (2)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Preparacion solida dotada de recubrimiento que contiene como ingrediente activo montelukast o una sal farmacologicamente aceptable del mismo y que se recubre con una capa de recubrimiento que comprende alcohol
    5 polivinllico y bentonita,
    en la que la relacion de masa de dicho alcohol polivinllico con respecto a dicha bentonita en dicha capa de recubrimiento es de 8:2 a 3:7,
    dicha bentonita se dispersa de forma uniforme en forma de una estructura laminada, tiras de bentonita se dispersan en un patron de malla y estan orientadas en forma plana,
    10 y
    dicha capa de recubrimiento se forma con un agente de recubrimiento que contiene bentonita en un estado hinchado.
  2. 2. Preparacion solida dotada de recubrimiento, segun la reivindicacion 1, en la que el aumento en la absorcion de 15 humedad de la preparacion solida dotada de recubrimiento a 40oC y una humedad relativa del 75% no es superior al
    3% en masa.
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