ES2498370T3 - Formas pseudopolimórficas de un inhibidor de la proteasa de VIH - Google Patents

Formas pseudopolimórficas de un inhibidor de la proteasa de VIH Download PDF

Info

Publication number
ES2498370T3
ES2498370T3 ES03753571.3T ES03753571T ES2498370T3 ES 2498370 T3 ES2498370 T3 ES 2498370T3 ES 03753571 T ES03753571 T ES 03753571T ES 2498370 T3 ES2498370 T3 ES 2498370T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
ref
orange
slightly
weeks
months
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Lifetime
Application number
ES03753571.3T
Other languages
English (en)
Other versions
ES2498370T5 (es
Inventor
Hans Wim Pieter Vermeersch
Daniel Joseph Christiaan THONÉ
Luc Donné Marie-Louise Janssens
Piet Bert Paul Wigerinck
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Janssen R&D Ireland ULC
Original Assignee
Janssen R&D Ireland ULC
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=29724454&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=ES2498370(T3) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Janssen R&D Ireland ULC filed Critical Janssen R&D Ireland ULC
Publication of ES2498370T3 publication Critical patent/ES2498370T3/es
Application granted granted Critical
Publication of ES2498370T5 publication Critical patent/ES2498370T5/es
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D493/00—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system
    • C07D493/02—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D493/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

Un pseudopolimorfo de etanolato de (1S,2R)-3-[[(4-aminofenil)sulfonil](isobutil)amino]-1-bencil-2- hidroxipropilcarbamato de (3R,3aS,6aR)-hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo

Description

imagen1
imagen2
imagen3
imagen4
de compuesto (X) se señala como Forma A (1:1).
La difracción de rayos X de polvo es una técnica para caracterizar formas polimórficas que incluyen pseudopolimorfos del compuesto de fórmula (X), y para diferenciar formas de cristales de solvatos de otras formas cristalinas y no cristalinas del compuesto de fórmula (X). Como tales, se recogieron espectros de difracción de rayos 5 X de polvo en un difractómetro de polvo Phillips PW 1050/80, modelo Bragg-Brentano. Los polvos de Forma A (1:1), alrededor de 200 mg cada muestra, se empaquetaron en tubos capilares de vidrio de 0,5 mm y se analizaron según un método estándar en la técnica. El generador de rayos X se hizo funcionar a 45 kV y 32 mA, usando la línea de cobre K como la fuente de radiación. No hubo rotación de la muestra a lo largo del eje chi, y los datos se recogieron entre un tamaño de etapa 2-theta de 4 y 60º. La Forma A (1:1) tiene las posiciones de ángulo dos-theta
10 características de los picos como se muestran en las FIG. 1, 2 y 3 a: 7,04º ± 0,5º, 9,24º ± 0,5º, 9,96º ± 0,5º, 10,66º ± 0,5º, 11,30º ± 0,5º, 12,82º ± 0,5º, 13,80º ± 0,5º, 14,56º ± 0,5º, 16,66º ± 0,5º, 17,30º ± 0,5º, 18,28º ± 0,5º, 19,10º ± 0,5º, 20,00º ± 0,5º, 20,50º ± 0,5º, 21,22º ± 0,5º, 22,68º ± 0,5º, 23,08º ± 0,5º, 23,66º ± 0,5º, 25,08º ± 0,5º, 25,58º ± 0,5º, 26,28º ± 0,5º, 27,18º ± 0,5º, 28,22º ± 0,5º, 30,20º ± 0,5º, 31,34º ± 0,5º, 32,68º ± 0,5º, 33,82º ± 0,5º, 39,18º ± 0,5º, 41,20º ± 0,5º, 42,06ºC ± 0,5º, y 48,74º ± 0,5º.
15 En otro conjunto de experimentos analíticos, se aplicó la difracción individual de rayos X a la Forma A (1:1), que dio como resultado la siguiente configuración cristalina, enunciada en la tabla a continuación.
Tabla 1
Datos del cristal
Forma del cristal
Prisma
Dimensiones del cristal
0,56 x 0,38 x 0,24 mm
Color del cristal
Incoloro
Grupo espacial
P 212121 ortorrómbico
Temperatura
293K
Constantes de la celda
a = 9.9882(6) Å
b = 16.1697(8) Å
c = 19.0284(9) Å
alfa () = 90º
beta () = 90º
gamma () = 90º
Volumen
3158,7(3) Å 3
Moléculas/cela unidad (Z)
4
Densidad, en Mg/m3
1,248
 (coeficiente de absorción lineal)
1,340 mm-1
F(000)
1272
Medidas de la intensidad
Difractómetro
Siemens P4
Radiación
Cu K (= 1.54184 Å)
Temperatura
ambiente
2θmax
138,14º
Corrección
Empírica vía barridos 
Número de reflexiones medidas
Total: 3912
Solución de la estructura y refinamiento
Número de observaciones
3467 [F2>2 (F2)]
Residual (R)
0,0446
La estructura tridimensional resultante de la Forma A (1:1) se representa en la Figura 4.
La Tabla 2 muestra las coordinadas atómicas (x 104) y parámetros de los desplazamientos isotrópicos equivalentes (Å2 x 103) para la Forma A (1:1). Los átomos se numeran como se muestra en la Figura 4. Las coordenadas fraccionarias x, y y z indican la posición de los átomos con respecto al origen de la celda unidad. U(eq) se define como un tercio de la traza del tensor Uij ortogonalizado. La Tabla 3 muestra los parámetros de los desplazamientos anisotrópicos (Å2 x 103) para la Forma A (1:1). El exponente del factor del desplazamiento anisotrópico adopta la fórmula: -22[h2a*2U11 + ... + 2 h k a*b*U12]
x
y z U(eq)
O1
7778(3) 2944(2) 9946(1) 70(1)
C2
7171(4) 3513(2) 9487(2) 64(1)
C3
6831(3) 3046(2) 8823(2) 52(1)
C3A
7953(3) 2411(2) 8793(2) 55(1)
C4
7527(4) 1533(2) 8708(2) 65(1)
C5
7425(5) 1241(2) 9457(2) 70(1)
O6
8501(3) 1642(2) 9809(1) 76(1)
C6A
8582(4) 2416(2) 9534(2) 62(1)
O7
5533(2) 2702(1) 8945(1) 51(1)
O8
5168(2) 2636(1) 7768(1) 53(1)
C9
4791(3) 2534(1) 8368(1) 42(1)
N10
3590(2) 2256(1) 8562(1) 43(1)
C11
2638(3) 1916(2) 8068(2) 44(1)
C12
2223(3) 1071(2) 8310(2) 58(1)
C13
3381(3) 501(2) 8387(2) 56(1)
C14
3937(4) 340(2) 9038(2) 67(1)
C15
4989(5) -200(2) 9111(3) 80(1)
C16
5494(5) -581(3) 8530(3) 96(2)
C17
4975(6) -413(3) 7881(3) 98(2)
C18
3926(5) 126(2) 7810(2) 78(1)
C19
1423(3) 2464(2) 7976(2) 45(1)
O20
494(2) 2112(1) 7502(1) 61(1)
C21
1829(3) 3307(2) 7740(2) 48(1)
N22
699(3) 3880(1) 7721(1) 49(1)
C23
521(4) 4312(2) 7048(2) 58(1)
C24
-61(4) 3785(2) 6473(2) 67(1)
x
y z U(eq)
C25
-1453(5) 3497(3) 6654(2) 86(2)
C26
-47(7) 4247(3) 5779(2) 102(2)
S27
510(1) 4414(1) 8440(1) 50(1)
O28
572(3) 3860(1) 9015(1) 61(1)
O29
-693(2) 4873(1) 8345(1) 65(1)
C30
1854(3) 5080(2) 8509(2) 50(1)
C31
1803(3) 5825(2) 8159(2) 54(1)
C32
2871(4) 6341(2) 8195(2) 56(1)
C33
4033(4) 6133(2) 8564(2) 55(1)
C34
4063(4) 5385(2) 8909(2) 59(1)
C35
2998(4) 4869(2) 8883(2) 56(1)
N36
5076(3) 6667(2) 8596(2) 72(1)
C37
1920(10) 2231(7) 5258(4) 232(6)
C38
1310(10) 1590(6) 5564(4) 191(5)
O39
1768(4) 1393(2) 6249(2) 94(1)
U11
U22 U33 U23 U13 U12
O1
65(2) 89(2) 55(1) -4(1) -12(1) -3(1)
C2
53(2) 68(2) 71(2) -7(2) -8(2) -11(2)
C3
38(2) 63(2) 55(2) 4(1) -2(1) -12(1)
C3A
37(2) 78(2) 49(1) 9(1) 1(1) -3(2)
C4
61(2) 74(2) 61(2) -4(2) -6(2) 10(2)
C5
72(3) 67(2) 71(2) 8(2) -11(2) -7(2)
O6
78(2) 80(2) 70(1) 16(1) -21(1) -8(2)
C6A
47(2) 80(2) 59(2) 5(2) -6(2) -7(2)
07
34(1) 69(1) 50(1) 0(1) -1(1) -9(1)
O8
42(1) 68(1) 50(1) 3(1) 2(1) -12(1)
C9
35(2) 41(1) 49(1) 1(1) -3(1) 3(1)
N10
31(1) 50(1) 49(1) -1(1) 1(1) -2(1)
C11
32(2) 41(1) 57(1) -4(1) 0(1) -2(1)
C12
44(2) 42(1) 87(2) 2(1) 2(2) -4(1)
C13
50(2) 39(1) 78(2) 0(1) 8(2) 0(1)
C14
64(2) 56(2) 80(2) 0(2) 5(2) 9(2)
U11
U22 U33 U23 U13 U12
C15
68(3) 72(2) 100(3) 18(2) 7(2) 12(2)
C16
77(3) 68(2) 143(4) 26(3) 34(3) 28(2)
C17
114(4) 72(2) 109(3) -6(2) 32(3) 38(3)
C18
89(3) 60(2) 85(2) -4(2) 10(2) 10(2)
C19
30(2) 44(1) 61(1) -3(1) -5(1) -5(1)
O20
44(1) 56(1) 83(1) -6(1) -18(1) -6(1)
C21
36(2) 42(1) 64(2) 2(1) -4(1) -1(1)
N22
42(1) 47(1) 57(1) 1(1) 0(1) 3(1)
C23
59(2) 50(1) 64(2) 7(1) -8(2) 1(2)
C24
79(3) 59(2) 62(2) 1(1) -11(2) 6(2)
C25
75(3) 83(2) 101(3) 6(2) -30(3) -5(2)
C26
143(5) 99(3) 65(2) 14(2) -15(3) -6(3)
S27
44(1) 47(1) 61(1) 2(1) 2(1) 1(1)
O28
64(2) 58(1) 61(1) 9(1) 3(1) -7(1)
O29
46(1) 58(1) 92(2) -4(1) 6(1) 10(1)
C30
50(2) 46(1) 54(1) 2(1) 1(1) 1(1)
C31
50(2) 48(1) 64(2) 6(1) -4(2) 6(1)
C32
59(2) 45(1) 65(2) 4(1) 2(2) 1(1)
C33
57(2) 55(2) 52(1) -4(1) 1(1) -3(1)
C34
56(2) 63(2) 59(2) 6(1) -13(2) -3(2)
C35
63(2) 52(1) 53(1) 5(1) -8(2) -2(2)
N36
67(2) 70(2) 80(2) 4(2) -5(2) -19(2)
C37
290(10) 260(10) 145(7) 68(7) 67(8) 120(10)
C38
280(10) 187(7) 104(4) 1(5) -53(6) -80(10)
O39
99(2) 91(2) 93(2) 1(2) -13(2) -28(2)
La espectroscopía de Raman se ha usado ampliamente para elucidar estructuras moleculares, cristalinidad y polimorfismo. Los modos de Raman de baja frecuencia son particularmente útiles para distinguir diferentes empaquetamientos moleculares en el cristal. Como tales, se registraron espectros de Raman en un espectrómetro
5 de Bruker FT-Raman RFS100 equipado con un tubo fotomultiplicador y detectores de múltiples canales ópticos. Las muestras se colocaron en tubos capilares de cuarzo, y se excitaron mediante un láser de ion de argón. La potencia del láser de las muestras se ajustó a alrededor de 100 mW, y la resolución espectral fue alrededor de 2 cm-1. Se encontró que las Formas A, B, D, E, F, y H, (1:1) y la forma amorfa tienen los espectros de Raman que aparecen en las Figuras 5, 6 y 7.
10 Además, las Formas A y B se caracterizaron usando un accesorio ATR (Reflectancia Total Micro-Atenuada) (Harrick Split-Pea con cristal de Si). Los espectros de infrarrojos se obtuvieron con un espectrofotómetro de Nicolet Magna 560 FTIR, un separador de haces de Ge en KBr, y un detector de DTGS con una ventana de KBr. Los espectros se midieron a una resolución de 1 cm-1 y 32 barridos cada uno, en un intervalo de longitudes de onda de 4000 a 400 cm-1, y aplicación de corrección de línea base. Los números de onda para la Forma A obtenida se
15 muestran en la siguiente Tabla 4.
imagen5
imagen6
imagen7
imagen8
imagen9
imagen10
imagen11
imagen12
imagen13
imagen14
Ensayos
Observación Especificación Datos de liberación 0 mes 1 mes 3 meses 6 meses
%(p/p) 2propanol %(p/p) THF %(p/p) acetona %(p/p) CH2Cl2
<= 0,5% <= 0,5% <= 0,5% <= 0,06% 0,04 < 0,01 < 0,01 < 0,01 0,04 < 0,01 < 0,01 < 0,01 0,05 < 0,01 < 0,01 < 0,01 0,05 < 0,01 < 0,01 < 0,01 0,05 < 0,01 < 0,01 < 0,01
Agua (KF)
%(p/p) <= 7,0% 0,63 0,23 0,34 0,32 0,46
Difracción de rayos X de polvo
Sólo para información C C - - -
C: cristal

Tabla 14: Estabilidad acelerada a 40ºC/75% de RH
Ensayos
Observación Especificación Datos de liberación 0 mes 1 mes 3 meses 6 meses
DSC del polimorfismo
ºC (comienzo) ºC may Sólo para información Sólo para información 97,3 104 97,3 104,2 97,5 103,4 98,0 1039 97,8 104,3
Disolventes residuales
%(p/p) etanol %(p/p) 2propanol %(p/p) THF %(p/p) acetona %(p/p) CH2Cl2 <= 10,0% <= 0,5% <= 0,5% <= 0,5% <= 0,06% 6,71 0,04 < 0,01 < 0,01 < 0,01 6,31 0,04 < 0,01 < 0,01 < 0,01 6,73 0,05 < 0,01 < 0,01 < 0,01 6,32 0,05 < 0,01 < 0,01 < 0,01 6,50 0,05 < 0,01 < 0,01 < 0,01
Agua (KF)
%(p/p) <= 7,0% 0,63 0,23 0,37 0,34 0,42
Difracción de rayos X de polvo
Sólo para información C C - - -
La Forma A mostró estabilidad química y cristalográfica en las condiciones mencionadas en las tablas 13 y 14.
5 Ejemplo 9
Se estudió la estabilidad de la Forma A tras el almacenamiento del compuesto en un recipiente de muestras con una cubierta interna hecha solamente de LD-PE (sellado de cuerda), y una cubierta externa hecha de una bolsa Vapor Loc (LPS) selladas térmicamente. Se llevó a cabo un estudio de estabilidad a largo plazo a 25ºC/60% de RH, y un estudio de estabilidad acelerada a 40ºC/75% de RH, durante un período de 6 meses, y las muestras se analizaron
10 en diferentes puntos de tiempo como se muestra en las siguientes tablas.

Tabla 15: Estabilidad a largo plazo a 25ºC/60% de RH
Ensayos
Observaciones Especificaciones Datos de liberación 0 mes 1 mes 3 meses 6 meses
DSC del polimorfismo
ºC (comienzo) ºC may Sólo para información Sólo para 97,3 104 97,3 104,2 96,3 103,1 96,2 103,8 98,5 103,9
Ensayos
Observaciones Especificaciones Datos de liberación 0 mes 1 mes 3 meses 6 meses
información
Disolventes residuales
%(p/p) etanol %(p/p) 2propanol %(p/p) THF %(p/p) acetona %(p/p) CH2Cl2 <= 10,0% <= 0,5% <= 0,5% <= 0,5% <= 0,06% 6,71 0,04 < 0,01 < 0,01 < 0,01 6,31 0,04 < 0,01 < 0,01 < 0,01 6,42 0,06 < 0,01 < 0,01 < 0,01 6,35 0,05 < 0,01 < 0,01 < 0,01 6,52 0,05 < 0,01 < 0,01 < 0,01
Agua (KF)
%(p/p) <= 7,0% 0,63 0,23 0,32 0,38 0,49
Difracción de rayos X de polvo
Sólo para información C C - - -

Tabla 16: Estabilidad acelerada a 40ºC/75% de RH
Ensayos
Observaciones Especificaciones Datos de liberación 0 mes 1 mes 3 meses 6 meses
DSC del polimorfismo
ºC (comienzo) ºC may Sólo para información Sólo para información 97,3 104 97,3 104,2 97,8 103,4 97,5 103,7 97,9 104,0
Disolventes residuales
%(p/p) etanol %(p/p) 2propanol %(p/p) THF %(p/p) acetona %(p/p) CH2Cl2 <= 10,0% <= 0,5% <= 0,5% <= 0,5% <= 0,06% 6,71 0,04 < 0,01 < 0,01 < 0,01 6,31 0,04 < 0,01 < 0,01 < 0,01 6,35 0,06 < 0,01 < 0,01 < 0,01 6,31 0,05 < 0,01 < 0,01 < 0,01 6,30 0,05 < 0,01 < 0,01 < 0,01
Agua (KF)
%(p/p) <= 7,0% 0,63 0,23 0,31 0,36 0,51
Difracción de rayos X de polvo
Sólo para información C C - - -
La Forma A mostró estabilidad química y cristalográfica en las condiciones mencionadas en las tablas 15 y 16.
5 Ejemplo 10
Para los fines del ensayo de estabilidad química, la Forma A se almacenó durante un período de 1, 4 y 8 semanas en diferentes condiciones. Estas condiciones fueron 40ºC/75% de RH, 50ºC, RT/<5% de RH, RT/56% de RH, RT/75% de RH y luz 0,3 da ICH. El compuesto se analizó después del almacenamiento, mediante HPLC y mediante inspección visual. El método de HPLC usado en este estudio fue el método 909 de HPLC. Los resultados de los
10 ensayos se dan en la siguiente tabla.
Tabla 17
Condiciones
HPLC Suma de impurezas Aspecto
1 semana 4 semanas 8 semanas
1 semana 4 semanas 8 semanas
Referencia
1,07 -- ligeramente amarillo - -
imagen15
Tabla 19
Disolvente
Solubilidad (mg / 1 00 ml de disolución)
Agua
10 (pH 5,1)
Tampón pH 2 (citrato/HCl)
23 (pH 2,0)
Tampón pH 3 (citrato/HCl)
13 (pH 3,0)
Tampón pH 4 (citrato/HCl)
12 (pH 4,0)
0,01N HCl
18 (pH 2,1)
0,1N HCl
150 (pH 1,1)
1,0N HCl
510 (pH 0,14)
Ejemplo 14
Se estudió la estabilidad de la estructura de cristal de la Forma B tras almacenar el compuesto durante un período de dos semanas a temperatura ambiente (RT) a <5%, 56% y 75% de humedad relativa (RH), 50ºC y 40ºC/75% de RH. Las muestras se analizaron con termogravimetría (TG), calorimetría de barrido diferencial (DSC), espectroscopía infrarroja (IR) y difracción de rayos X (XRD). Los resultados de los ensayos se dan a conocer en la siguiente tabla.
Tabla 20
Condición
TG IR XRD DSC Aspecto
<100ºC
<225ºC Max (ºC)
0 día
5,65 0,16 Ref, Ref, 69,1 ligeramente amarillo-naranja
después de ADS/DES
4,30 0,18 Ref - - ligeramente amarillo-naranja
RT/<5% de RH
0,32 0,07 Ref Ref 71,2 ligeramente amarillo-naranja
RT/56% de RH
5,71 0,25 ~Ref ~Ref 71,0 ligeramente amarillo-naranja
RT/75% de RH
6,20 0,10 ~Ref ~Ref 71,5 ligeramente amarillo-naranja
50ºC
0,23 0,06 Ref Ref 76,4 ligeramente amarillo-naranja
40ºC 75% de RH
5,77 0,07 ~Ref ±Ref 70,4 ligeramente amarillo-naranja
~ Ref: idéntico con la referencia
± Ref: similar con la referencia
 Ref: diferente con la referencia
10
Ejemplo 15
En el programa del ensayo de estabilidad química, la Forma B se almacenó durante un período de 1, 4 y 9 semanas en diferentes condiciones. Estas condiciones fueron 40ºC/75% de RH, 50ºC, RT/<5% de RH, RT/56% de RH, RT/75% de RH y luz 0,3 da ICH. El compuesto se analizó mediante HPLC y mediante inspección visual tras el
15 almacenamiento. El método de HPLC usado en este estudio fue el método 909 de HPLC. Los resultados de los ensayos se dan a conocer en la siguiente tabla, a partir de la cual se concluye que la Forma B es químicamente estable.
Tabla 21
Condición
HPLC Suma de impurezas Aspecto
1 semana
4 semanas 9 semanas 1 semana 4 semanas 9 semanas
imagen16
imagen17
imagen18
Tabla 24
Disolvente
Solubilidad (mg / 100 ml de disolución)
Agua
19 (pH 3,3)
Tampón pH 2 (citrato/HCl)
21 (pH 2,0)
Tampón pH 3 (citrato/HCl)
12 (pH 3,0)
Tampón pH 4 (citrato/HCl)
11 (pH 4,0)
0,01 N HCl
24 (pH 2,0)
20% HPCD en agua
2100 (pH 1,6)
Ejemplo 22
Se estudió la estabilidad de la estructura de cristal del lote 1 de la Forma K tras el almacenamiento del compuesto
5 durante un período de cuatro semanas a temperatura ambiente (RT) a 75% de humedad relativa (RH), 50ºC y 40ºC/75% de RH. Se estudió la estabilidad de la estructura de cristal del lote 2 de la Forma K tras el almacenamiento del compuesto durante un período de cuatro semanas a temperatura ambiente (RT) a <5%, 56% y 75% de humedad relativa (RH), 50ºC y 40ºC/75% de RH. Las muestras se analizaron con termogravimetría (TG), calorimetría de barrido diferencial (DSC) y espectroscopía infrarroja (IR). Los resultados de los ensayos se dan a conocer en la
10 siguiente tabla.
Tabla 25
Compuesto
Condiciones TG IR DSC Aspecto
<80ºC
<125ºC Max (ºC) Extra (ºC)
Forma K Lote 1
0 días 0,47 0,15 Ref. 143,7 - ligeramente naranja
RT / 75% de RH
2,87 0,19 Ref. 146,6 64,3 ligeramente naranja
50ºC
0,32 0,14 ~Ref. 140,6 45,6 naranja
40ºC / 75% de RH
1,48 3,71 - - - aceite marrón
Forma K Lote 2
0 días 0,16 0,11 Ref. 155,8 - ligeramente naranja
RT/<5% de RH
0,00 0,03 ~Ref. 156,9 - ligeramente naranja
RT/56% de RH
0,27 0,03 ±Ref. 154,6 - ligeramente naranja
RT/75% de RH
1,82 0,07 Ref. 149,2 67,0 ligeramente naranja
50ºC
0,12 0,12 ~Ref. 156,8 - ligeramente naranja
40ºC/75% de RH
3,26 3,08 - - - aceite marrón
~Ref: idéntico con la referencia ±Ref: similar con la referencia Ref: diferente con la referencia
Ejemplo 23
En el programa de ensayo de estabilidad química, el lote 1 de la Forma K se almacenó durante un período de 1 y 4 semanas en diferentes condiciones. Estas condiciones fueron 40ºC/75% de RH, 50ºC, RT/75% de RH y luz 0,3 da ICH. El lote 2 de la Forma K también se almacenó durante un período de 1 y 4 semanas en diferentes condiciones. Estas condiciones fueron 40ºC/75% de RH, 50ºC, RT/<5% de RH, RT/56% de RH, RT/75% de RH y luz 0,3 da ICH. El compuesto se analizó mediante HPLC y mediante inspección visual tras del almacenamiento. El método de HPLC usado en este estudio fue el método 909 de HPLC. Los resultados de los ensayos se dan a conocer en la siguiente tabla.
Tabla 26
Compuesto
Condiciones HPLC Suma de impurezas Aspecto
1 semana
4 semanas 1 semana 4 semanas
Forma K Lote 1
Referencia Luz 0,3da ICH 40ºC/75% de RH 50ºC RT/75% de RH 3,57 2,93 5,36 3,99 - -->90* 27,53 3,61 ligeramente naranja ligeramente naranja ligeramente naranja ligeramente naranja - --aceite marrón naranja ligeramente naranja
Forma K Lote 2
Referencia Luz 0,3da ICH 40ºC/75% de RH 50ºC RT/<5% de RH RT/56% de RH RT/75% de RH 1,50 1,17 1,75 1,46 --- -->85* 1,25 1,58 1,45 1,46 ligeramente naranja ligeramente naranja ligeramente naranja ligeramente naranja --- --Aceite marrón ligeramente naranja ligeramente naranja ligeramente naranja ligeramente naranja
10
Ejemplo 24
Se llevó a cabo un ensayo aleatorizado, controlado con placebo, bienmascarado, de aumento de escala de múltiples dosis para examinar la seguridad, tolerabilidad y farmacocinética de la Forma A tras la administración oral dos o tres veces al día, en sujetos sanos. Se ensayaron cuatro dosis de la Forma A (400 mg b.i.d., 800 mg b.i.d., 800 mg t.i.d.,
15 y 1200 mg t.i.d.) en 4 paneles de 9 sujetos sanos. Dentro de cada panel, se trataron 6 sujetos con la Forma A y 3 sujetos con placebo durante 13 días con una sola ingesta en la mañana del día 14. (b.i.d. = dos veces al día, t.i.d. = tres veces al día).
La Forma A se absorbió fácilmente, y los perfiles de concentración frente al tiempo de la Forma A tras la dosificación repetida fueron dependientes de la dosis administrada. Las concentraciones plasmáticas de estado estacionario se 20 alcanzaron generalmente a los 3 días, aunque C0h (conc. en el momento de la administración) y AUC24h (área bajo la curva o biodisponibilidad) disminuyeron ligeramente con el tiempo a todos los niveles de dosis. AUC24h y Css,av (conc. a estado estacionario medio) fueron proporcionales a la dosis (dosis diaria) a 400 mg b.i.d., 800 mg t.i.d. y 1200 mg
imagen19

Claims (1)

  1. imagen1
ES03753571T 2002-05-16 2003-05-16 Formas pseudopolimórficas de un inhibidor de la proteasa de VIH Expired - Lifetime ES2498370T5 (es)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP02076929 2002-05-16
EP02076929 2002-05-16
PCT/EP2003/050176 WO2003106461A2 (en) 2002-05-16 2003-05-16 Pseudopolymorphic forms of a hiv protease inhibitor

Publications (2)

Publication Number Publication Date
ES2498370T3 true ES2498370T3 (es) 2014-09-24
ES2498370T5 ES2498370T5 (es) 2021-11-24

Family

ID=29724454

Family Applications (4)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES03753571T Expired - Lifetime ES2498370T5 (es) 2002-05-16 2003-05-16 Formas pseudopolimórficas de un inhibidor de la proteasa de VIH
ES14168686.5T Expired - Lifetime ES2638412T3 (es) 2002-05-16 2003-05-16 Formas pseudopolimórficas de un inhibidor de la proteasa del HIV
ES10180831T Expired - Lifetime ES2503551T5 (es) 2002-05-16 2003-05-16 Formas pseudopolimórficas de un inhibidor de la proteasa de VIH
ES16158480T Expired - Lifetime ES2728735T3 (es) 2002-05-16 2003-05-16 Formas pseudopolimórficas de un inhibidor de la proteasa del HIV

Family Applications After (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES14168686.5T Expired - Lifetime ES2638412T3 (es) 2002-05-16 2003-05-16 Formas pseudopolimórficas de un inhibidor de la proteasa del HIV
ES10180831T Expired - Lifetime ES2503551T5 (es) 2002-05-16 2003-05-16 Formas pseudopolimórficas de un inhibidor de la proteasa de VIH
ES16158480T Expired - Lifetime ES2728735T3 (es) 2002-05-16 2003-05-16 Formas pseudopolimórficas de un inhibidor de la proteasa del HIV

Country Status (25)

Country Link
US (8) US7700645B2 (es)
EP (4) EP1567529B2 (es)
JP (1) JP4864320B2 (es)
KR (2) KR101128370B1 (es)
CN (1) CN100475819C (es)
AP (1) AP2052A (es)
AU (2) AU2003271740B2 (es)
BR (1) BRPI0311176B8 (es)
CA (1) CA2485834C (es)
CY (3) CY1115665T1 (es)
DK (3) DK2767539T3 (es)
EA (1) EA007120B8 (es)
ES (4) ES2498370T5 (es)
HR (1) HRP20041061B1 (es)
HU (1) HUE034389T2 (es)
IL (1) IL165140A0 (es)
LT (1) LT2767539T (es)
MX (1) MXPA04011427A (es)
NO (1) NO331477B1 (es)
NZ (1) NZ536497A (es)
PL (1) PL215151B1 (es)
PT (3) PT1567529E (es)
SI (3) SI2767539T1 (es)
WO (1) WO2003106461A2 (es)
ZA (1) ZA200410154B (es)

Families Citing this family (31)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PT2336134T (pt) 1998-06-23 2016-10-19 The Board Of Trustees Of The Univ Of Illionis Ensaio de aptidão e métodos para reduzir a resistência do hiv à terapia
ES2498370T5 (es) * 2002-05-16 2021-11-24 Janssen Sciences Ireland Unlimited Co Formas pseudopolimórficas de un inhibidor de la proteasa de VIH
HRP20020614A2 (en) * 2002-07-22 2004-06-30 PLIVA-ISTRAŽIVAČKI INSTITUT d.o.o. Rhombic pseudopolymorph of 9-deoxo-9a-aza-9a-methyl-9a-homoerythromycin a
ME01059B (me) 2003-12-23 2012-10-20 Janssen Sciences Ireland Uc Proces za pripremanje (3r,3as,6ar)-heksahidrofuro [2,3-b] furan-3-il (1s,2r)-3-[[(4-aminofenil) sulfonil] (izobutil) amino]-1-benzil-2- hidroksipropilkarbamata
RU2421459C2 (ru) 2005-02-25 2011-06-20 Тиботек Фармасьютикалз Лтд. Синтез предшественника ингибитора протеазы
MX2009004957A (es) * 2006-11-09 2009-05-19 Tibotec Pharm Ltd Metodos para la preparacion de hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-ol.
AR073248A1 (es) 2008-09-01 2010-10-20 Tibotec Pharm Ltd Proceso para la preparacion de (1s, 2r)-3- ((4-aminofenil) sulfonil) ( isobutil) amino)-1- bencil-2- hidroxipropilcarbamato de (3r, 3as,6ar)- hexahidrofuro-(2,3-b) furan-3- ilo (darunavir) y compuestos intermediarios utiles en dicho proceso.
CA2750774A1 (en) * 2009-01-29 2010-08-05 Mapi Pharma Limited Polymorphs of darunavir
US8921415B2 (en) 2009-01-29 2014-12-30 Mapi Pharma Ltd. Polymorphs of darunavir
PT2477992T (pt) * 2009-09-17 2017-03-20 Mylan Laboratories Ltd Processos para a preparação de darunavir e a forma amorfa do mesmo
WO2011051978A2 (en) 2009-10-30 2011-05-05 Lupin Limited A novel process for preparation of darunavir and darunavir ethanolate of fine particle size
EP2513116B1 (en) * 2009-12-16 2015-08-19 Hetero Research Foundation Polymorphs of darunavir
EP2521728B1 (en) * 2010-01-05 2016-09-07 Cipla Limited Crystalline darunavir hydrate and process for preparation thereof
PL2528923T3 (pl) 2010-01-28 2015-01-30 Mapi Pharma Ltd Sposób wytwarzania darunawiru i pochodnych darunawiru
US8853430B2 (en) 2010-05-20 2014-10-07 Hetero Research Foundation Crystalline hydrochloride salt of darunavir
WO2012107889A1 (en) 2011-02-10 2012-08-16 Ranbaxy Laboratories Limited Process for the preparation of amorphous darunavir
LT2729130T (lt) 2011-07-07 2018-01-10 Janssen Sciences Ireland Uc Darunaviro derinių kompozicijos
WO2013114382A1 (en) 2011-12-05 2013-08-08 Mylan Laboratories Ltd Crystalline darunavir
EP2804869B1 (en) * 2012-01-18 2019-06-12 Aurobindo Pharma Limited Novel solvates of darunavir
CN103509031B (zh) * 2012-06-20 2016-04-27 上海迪赛诺药业有限公司 制备达芦那韦无定形物的方法
WO2014016660A2 (en) 2012-07-24 2014-01-30 Laurus Labs Private Limited A process for preparation of darunavir
CA2889903C (en) 2012-10-29 2021-03-09 Manjinder Singh Phull Antiviral phosphonate analogues and process for preparation thereof
US9346820B2 (en) * 2013-09-11 2016-05-24 Purdue Research Foundation HIV-1 protease inhibitors having gem-di-fluoro bicyclic P2-ligands
WO2016092525A1 (en) * 2014-12-12 2016-06-16 Lupin Limited Darunavir n-propanol solvate and process for preparation thereof
WO2016092527A1 (en) * 2014-12-12 2016-06-16 Sun Pharmaceutical Industries Limited A process for the preparation of dolutegravir
RS63566B1 (sr) * 2015-03-19 2022-10-31 Mycovia Pharmaceuticals Inc Antifungalna jedinjenja i procesi izrade
US11045423B2 (en) 2016-08-08 2021-06-29 Hetero Labs Limited Anti-retroviral compositions
ES2952878T3 (es) 2016-08-08 2023-11-06 Hetero Labs Ltd Una composición antirretroviral multiclase
EP3532478B1 (en) 2016-10-27 2021-05-26 Gilead Sciences, Inc. Crystalline form of darunavir free base
CN108727401A (zh) * 2017-04-20 2018-11-02 盐城迪赛诺制药有限公司 达鲁那韦新晶型及其制备方法和应用
CN109053753A (zh) * 2018-08-05 2018-12-21 浙江大学 一种制备达卢那韦二水合物晶型的方法

Family Cites Families (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5413999A (en) * 1991-11-08 1995-05-09 Merck & Co., Inc. HIV protease inhibitors useful for the treatment of AIDS
JPH05230044A (ja) 1992-02-21 1993-09-07 Hoechst Japan Ltd ピレタニドの新規な結晶多形
US5968942A (en) 1992-08-25 1999-10-19 G. D. Searle & Co. α- and β-amino acid hydroxyethylamino sulfonamides useful as retroviral protease inhibitors
EP0715618B1 (en) 1993-08-24 1998-12-16 G.D. Searle & Co. Hydroxyethylamino sulphonamides useful as retroviral protease inhibitors
US6096779A (en) * 1995-02-22 2000-08-01 Hoechst Pharmaceuticals & Chemicals K.K. Amorphous piretanide, piretanide polymorphs, process for their preparation and their use
CO4940492A1 (es) * 1997-05-29 2000-07-24 Merck & Co Inc Inhibidor de proteasa de vih
GB9712253D0 (en) 1997-06-13 1997-08-13 Glaxo Group Ltd Antiviral compound
US6287693B1 (en) * 1998-02-25 2001-09-11 John Claude Savoir Stable shaped particles of crystalline organic compounds
GB9805898D0 (en) * 1998-03-20 1998-05-13 Glaxo Group Ltd Process for the sythesis of hiv protease inhibitors
GB9807354D0 (en) 1998-04-07 1998-06-03 Glaxo Group Ltd Antiviral compound
PT2336134T (pt) * 1998-06-23 2016-10-19 The Board Of Trustees Of The Univ Of Illionis Ensaio de aptidão e métodos para reduzir a resistência do hiv à terapia
WO1999067254A2 (en) * 1998-06-23 1999-12-29 The United States Of America Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Multi-drug resistant retroviral protease inhibitors and use thereof
US6225317B1 (en) 1998-11-19 2001-05-01 Dupont Pharmaceuticals Company Crystalline (-)-6-chloro-4-cyclopropylethynyl-4-trifluoromethyl-3,4-dihydro-2(1H)-quinazolinone
ES2254156T3 (es) 1999-02-12 2006-06-16 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibidores de aspartil-proteasa.
ES2498370T5 (es) 2002-05-16 2021-11-24 Janssen Sciences Ireland Unlimited Co Formas pseudopolimórficas de un inhibidor de la proteasa de VIH
EP2521728B1 (en) * 2010-01-05 2016-09-07 Cipla Limited Crystalline darunavir hydrate and process for preparation thereof

Also Published As

Publication number Publication date
AU2003271740A1 (en) 2003-12-31
NO331477B1 (no) 2012-01-16
HRP20041061B1 (hr) 2015-02-27
DK1567529T4 (da) 2021-05-10
EP2767539B1 (en) 2017-07-12
ZA200410154B (en) 2005-12-28
KR101128370B1 (ko) 2012-04-23
ES2638412T3 (es) 2017-10-20
US20100204316A1 (en) 2010-08-12
SI2314591T1 (sl) 2014-11-28
EA007120B1 (ru) 2006-06-30
US10000504B2 (en) 2018-06-19
HUE034389T2 (en) 2018-02-28
ES2503551T5 (es) 2021-10-28
PL215151B1 (pl) 2013-10-31
ES2498370T5 (es) 2021-11-24
US20130303790A1 (en) 2013-11-14
US20210179631A1 (en) 2021-06-17
EA007120B8 (ru) 2012-03-30
CY1119311T1 (el) 2018-02-14
EA200401503A1 (ru) 2005-06-30
AP2004003191A0 (en) 2004-12-31
EP1567529B1 (en) 2014-06-18
US20050250845A1 (en) 2005-11-10
US10858369B2 (en) 2020-12-08
CN1668623A (zh) 2005-09-14
BRPI0311176B8 (pt) 2021-05-25
US20150336980A1 (en) 2015-11-26
EP3045460A1 (en) 2016-07-20
JP2005533068A (ja) 2005-11-04
AU2003271740B2 (en) 2010-05-13
BRPI0311176B1 (pt) 2019-08-20
AU2012205289A1 (en) 2012-08-09
ES2503551T3 (es) 2014-10-07
EP2314591B2 (en) 2021-02-24
ES2728735T3 (es) 2019-10-28
EP1567529B2 (en) 2021-02-24
JP4864320B2 (ja) 2012-02-01
MXPA04011427A (es) 2005-02-17
KR20050008715A (ko) 2005-01-21
EP2314591A1 (en) 2011-04-27
US20170260196A1 (en) 2017-09-14
US20140171499A1 (en) 2014-06-19
PT1567529E (pt) 2014-09-09
AP2052A (en) 2009-10-05
CN100475819C (zh) 2009-04-08
CY1115665T1 (el) 2017-01-25
IL165140A0 (en) 2005-12-18
BR0311176A (pt) 2005-03-15
US8518987B2 (en) 2013-08-27
KR20100119906A (ko) 2010-11-11
DK1567529T3 (da) 2014-09-15
CY1117928T1 (el) 2017-05-17
CA2485834C (en) 2007-07-17
EP2767539A1 (en) 2014-08-20
DK2314591T3 (da) 2014-09-22
HK1081969A1 (en) 2006-05-26
WO2003106461A3 (en) 2004-05-13
PL374321A1 (en) 2005-10-17
NZ536497A (en) 2006-08-31
PT2314591E (pt) 2014-09-19
DK2767539T3 (en) 2017-09-11
LT2767539T (lt) 2017-09-25
WO2003106461A2 (en) 2003-12-24
US20180312517A1 (en) 2018-11-01
HRP20041061A2 (en) 2006-07-31
SI2767539T1 (sl) 2017-10-30
DK2314591T4 (da) 2021-05-10
EP3045460B1 (en) 2019-04-17
SI1567529T1 (sl) 2014-11-28
SI2314591T2 (sl) 2021-08-31
NO20045409L (no) 2004-12-10
SI1567529T2 (sl) 2021-08-31
US7700645B2 (en) 2010-04-20
EP2314591B1 (en) 2014-06-18
CA2485834A1 (en) 2003-12-24
PT2767539T (pt) 2017-08-28
EP1567529A2 (en) 2005-08-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2498370T3 (es) Formas pseudopolimórficas de un inhibidor de la proteasa de VIH
Acosta-Maeda et al. Remote Raman measurements of minerals, organics, and inorganics at 430 m range
Sharma et al. Remote pulsed Raman spectroscopy of inorganic and organic materials to a radial distance of 100 meters
Anselmi et al. Beyond the color: a structural insight to eosin-based lakes
ES2600053T5 (es) Procedimiento de detección de polimorfos que utiliza una radiación de sincrotrón
Ng et al. Two Pulsar Wind Nebulae: Chandra/XMM-Newton Imaging of GeV J1417–6100
Bergeson et al. Branching fractions and oscillator strengths for Fe II transitions from the 3d 6 (5 D) 4p subconfiguration
Hartog et al. Improved laboratory transition probabilities for Pt I and application to the platinum abundances of BD+ 17° 3248 and the sun
Brodersen et al. A Raman instrument for rotation‐vibrational spectra using laser excitation
Kalaichelvi et al. UV spectrophotometric determination of aripiprazole in bulk and pharmaceutical formulation
Simard et al. High-resolution spectroscopy of refractory molecules at low temperature. The e 3 Π–a 3 Δ band system (β-system) of ZrO
Rimington A simple fluorescence comparator and its application to the determination of porphyrin: Addendum. By E. Schuster
Junior et al. Absolute configuration from chiroptical spectroscopy
Lewis et al. A laser microprobe system for controlled atmosphere time and spatially resolved fluorescence studies of analytical laser plumes
Strojny et al. Laser induced fluorometric analysis of drugs
RU2426735C2 (ru) Кристаллическая форма винфлунина дитартрата
Rosado et al. The kinematics of the HH 399 jet in the Trifid Nebula
Alshehri et al. Lodenafil
Schenk et al. Effect of acids on fluorescence of acetylsalicyclic acid and salicyclic acid. Filter fluorometric aspirin analysis
Jones et al. The Measurement of the Raman Spectra of Organic Compounds in Solution*, 1
ES2430714A1 (es) Espectrometro automatico multifuncional de alta sensibilidad y su metodo de empleo
Rinsland et al. Search for infrared absorption lines of atmospheric chlorine monoxide (ClO)
RU25220U1 (ru) Малогабаритный анализатор оптических спектров
Ghazizadeh et al. Fourier transform emission spectra of the A2Π→ X2Σ+ and B2Σ+→ X2Σ+ transitions of ZnD
Acosta-Maeda Raman spectroscopy for planetary exploration and characterization of extraterrestrial materials