ES2514340T3 - Procedimiento para preparar sales de ácido tetrazol metanosulfónico y compuestos novedosos usados en el mismo - Google Patents

Procedimiento para preparar sales de ácido tetrazol metanosulfónico y compuestos novedosos usados en el mismo Download PDF

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Jong Won Choi
Jae Chul Lee
Yong Hoon An
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Abstract

Un procedimiento para preparar la sal de ácido tetrazol metanosulfónico de fórmula (I), que comprende las etapas de: acilar el compuesto de fórmula (III) con el compuesto de fórmula (II) para obtener el compuesto de fórmula (IV); y añadir ácido metanosulfónico al compuesto de fórmula (IV):**Fórmula**

Description

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09-10-2014
DESCRIPCIÓN
Procedimiento para preparar sales de ácido tetrazol metanosulfónico y compuestos novedosos usados en el mismo
Campo de la invención
La presente invención se refiere a un procedimiento para preparar sales de ácido tetrazol metanosulfónico y un 5 compuesto novedoso usado en el mismo.
Antecedentes de la invención
Las sales farmacéuticamente aceptables de la [2-(2-{4-[2-(6,7-dimetoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-etil]-fenil}-2Htetrazol-5-il)-4,5-dimetoxifenil]-amina del ácido 4-oxo-4H-cromeno-2-carboxílico, como inhibidoras de la glucoproteína P, son útiles como inhibidores de la resistencia multifármaco. La publicación PCT N.º WO
10 2005/033097 divulga un procedimiento de preparación de las mismas.
De acuerdo con la publicación, como se muestra en los esquemas de reacción 1 y 2, se someten los compuestos con base de nitro (1 y 3) a hidrogenación en un disolvente tal como metanol, etanol, cloroformo, diclorometano, tetrahidrofurano, éter etílico y hexano tolueno, en presencia de un catalizador metálico tal como paladio, platino y cinc para obtener compuestos amino (2 y 4). Después, se somete el compuesto resultante a una acilación usando un
15 agente condensador tal como clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida, N,N-diciclohexildiimida, N,Ndiisoprocarbodiimida y metil-p-toluenosulfonato de 1-ciclohexil-3-(2-morfolinoetil)carbodiimida, en presencia de un catalizador tal como 4-(dimetilamino)piridina en un disolvente tal como diclorometano, cloroformo, N,Ndimetilformamida, tetrahidrofurano y 1,4-dioxano, para obtener un compuesto de tetrazol (5) como producto final.
Esquema de reacción 1
imagen1
Esquema de reacción 2
imagen2
Sin embargo, el procedimiento convencional puede provocar riesgos de seguridad tales como explosiones y fuego debido al empleo de hidrógeno y el catalizador metálico en la producción a gran escala. Asimismo, necesita además
25 un procedimiento de purificación con el uso de cromatografía en columna de gel de sílice con el fin de separar un compuesto de tetrazol puro, lo que no resulta práctico para una producción a gran escala, ya que hay limitaciones para el tamaño de la columna y la cantidad de material de carga en la columna de cromatografía. Además, el procedimiento de cromatografía exige costes de funcionamiento elevados debido al alto precio del material de relleno de la columna, el gel de sílice y la gran cantidad de eluyente usada para el procedimiento.
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Sumario de la invención
En consecuencia, es un objetivo de la presente invención proporcionar un procedimiento novedoso para preparar
sales de ácido tetrazol metanosulfónico. Otro objetivo de la presente invención es proporcionar un compuesto novedoso que se puede usar para la preparación de la sal de ácido tetrazol metanosulfónico y un procedimiento para preparar el mismo.
De acuerdo con un aspecto de la presente invención, se proporciona un procedimiento para preparar la sal de ácido tetrazol metanosulfónico de fórmula (I), que comprende las etapas de: acilar el compuesto de fórmula (III) con el compuesto de fórmula (II) para obtener el compuesto de fórmula (IV); y añadir ácido metanosulfónico al compuesto de fórmula (IV).
imagen3
De acuerdo con otro aspecto de la presente invención, se proporciona el compuesto de fórmula (II), que se puede usar para la preparación de la sal de ácido tetrazol metanosulfónico.
De acuerdo con un aspecto adicional de la presente invención, se proporciona un procedimiento para preparar el compuesto de fórmula (II) que comprende la etapa de hacer reaccionar el compuesto de fórmula (V) con el 15 compuesto de fórmula (VI) en presencia de trifenilfosfina y una base.
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imagen4
Descripción detallada de la invención
A continuación en el presente documento, se describe la invención con detalle.
El procedimiento de preparación de acuerdo con la presente invención emplea un procedimiento de acilación con el
5 uso de un compuesto novedoso, S-benzotiazol-2-il éster de ácido 4-oxo-4H-cromeno-2-carbotiónico, en lugar de usar un agente condensador como en los procedimientos convencionales, para obtener sales de ácido tetrazol metanosulfónico con una gran pureza y un rendimiento elevado, sin un procedimiento de purificación adicional tal como una cromatografía en columna.
Como se muestra en el esquema de reacción 3 a continuación, el procedimiento para preparar sales de ácido 10 tetrazol metanosulfónico de acuerdo con la presente invención comprende: (etapa 1) acilar el compuesto de fórmula
(II) con el compuesto de fórmula (III) para obtener el compuesto de fórmula (IV); y (etapa 2) añadir ácido metanosulfónico al compuesto de fórmula (IV) obtenido en la etapa anterior.
Esquema de reacción 3
imagen5
15 en el que Me representa un grupo metilo.
En primer lugar, se someten los compuestos de fórmula (II) y (III) a una acilación en un disolvente aprótico polar para obtener el compuesto de fórmula (IV).
Específicamente, se someten el compuesto de éster de fórmula (II) y el compuesto de fórmula (III) a una acilación en un disolvente aprótico polar seleccionado del grupo que consiste en diclorometano, tetrahidrofurano, éster etílico,
20 acetona, N,N-dimetilformamida, acetonitrilo, dimetilsulfóxido y una mezcla de los mismos, preferentemente diclorometano. Una vez completada la acilación, se le añade metanol con el fin de desactivar el compuesto de fórmula (II) restante. Posteriormente, se le añade acetona para la purificación, de modo que se puede obtener el compuesto de fórmula (IV) con una pureza del 98 % o más de forma natural y eficaz.
En la acilación, preferentemente, se emplea el compuesto de fórmula (II) en una cantidad de 1 a 5 equivalentes, 25 basada en 1 equivalente del compuesto de fórmula (III).
Con el fin de desactivar el compuesto de fórmula (II) restante después de la acilación, preferentemente, se emplea metanol en una proporción de volumen con respecto a peso (v/p) de 1 a 2, es decir, en un volumen que varía de 1 a
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2 ml basado en 1 g del compuesto de fórmula (II).
Asimismo, se puede emplear acetona para la purificación en la acilación, en la que una forma preferente de la acetona es una solución acuosa, más preferentemente acetona acuosa al 95 %. Preferentemente, la acetona se emplea en un volumen que varía de 35 a 45 ml basado en 1 g del compuesto de fórmula (III).
Para la etapa siguiente, se añade ácido metanosulfónico al compuesto de fórmula (IV) obtenido en la etapa anterior para proporcionar la sal de ácido tetrazol metanosulfónico de fórmula (I).
Específicamente, se disuelve el compuesto de tetrazol de fórmula (IV) obtenido en la etapa anterior en un disolvente orgánico tal como cloroformo y metanol, seguido de la adición de ácido metanosulfónico. Después, se le añaden acetato de etilo y acetona, de forma secuencial, para la purificación, de modo que se puede proporcionar la sal de ácido tetrazol metanosulfónico de fórmula (I) de manera segura y eficaz.
En el procedimiento anterior, preferentemente, el ácido metanosulfónico, que actúa como un ácido conjugado del compuesto de fórmula (IV), se emplea en una cantidad de 1 a 1,5 equivalentes, basada en 1 equivalente del compuesto de fórmula (IV).
Además, se pueden usar para la purificación acetato de etilo y acetona. Preferentemente, el acetato de etilo se emplea en un volumen que varía entre 1 y 5 ml basado en 1 g del compuesto de fórmula (IV). Se puede emplear la acetona en una solución acuosa, preferentemente acetona acuosa al 95 %, en un volumen que varía de 15 a 25 ml basado en 1 g del compuesto de fórmula (IV).
Como se indica anteriormente, el procedimiento de la invención que usa el compuesto de fórmula (II) para preparar la sal de ácido tetrazol metanosulfónico puede emplear metanol y acetona solamente, sin usar una cromatografía en columna, para obtener el compuesto de fórmula (IV) con una gran pureza y un rendimiento elevado. Por lo tanto, en comparación con los procedimientos convencionales que comprenden una acilación con el uso de un agente condensador tal como 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida, N,N-diciclohexildiimida, N,N-diisoprocarbodiimida y metil-p-toluenosulfonato de 1-ciclohexil-3-(2-(morfolinoetil)carbodiimida, con el procedimiento de la invención se puede preparar un producto de gran pureza a través de una simple filtración y, por tanto, proporciona un procedimiento muy conveniente y eficiente en cuanto al coste adecuado para la producción a gran escala.
Al mismo tiempo, se puede preparar el compuesto de fórmula (II) empleado en la acilación anterior (etapa 1) haciendo reaccionar el compuesto de fórmula (V) con el compuesto de fórmula (VI) en presencia de trifenilfosfina y una base, como se muestra en el esquema de reacción 4 a continuación.
Esquema de reacción 4
imagen6
Específicamente, se puede preparar el S-benzotiazol-2-il éster de ácido 4-oxo-4H-cromeno-2-carbotiónico de fórmula
(II) haciendo reaccionar ácido cromónico de fórmula (V) con 2,2'-ditiobis-benzotiazol de fórmula (VI) en un disolvente orgánico en presencia de una base y trifenilfosfina (PPH3) a una temperatura que varía de 20 a 25 °C durante de 1 a 3 horas, en la que el disolvente orgánico se selecciona del grupo que consiste en diclorometano (CH2Cl2), éter dietílico, éster etílico, tetrahidrofurano y una mezcla de los mismos, preferentemente diclorometano, y la base se selecciona del grupo que consiste en trietilamina (NEt3), piridina, imidazol, diisopropiletilamina (DIPEA), 4dimetilaminopiridina (DMAP) y una mezcla de los mismos, preferentemente trietilamina. Si el tiempo de reacción supera las 3 horas, se pueden formar impurezas como subproductos.
En la reacción, preferentemente, la cantidad del compuesto de fórmula (VI) empleada es de 1 a 2 equivalentes, basada en 1 equivalente del compuesto de fórmula (V).
Asimismo, preferentemente, la trifenilfosfina se emplea en una cantidad de 1 a 2 equivalentes, basada en 1 equivalente del compuesto de fórmula (V).
Preferentemente, la base se emplea en una cantidad de 1 a 2 equivalentes, basada en 1 equivalente de ácido cromónico de fórmula (V).
Además, el compuesto de fórmula (III), que se usa como material de partida en el procedimiento de la invención para
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preparar la sal de ácido tetrazol metanosulfónico, se puede preparar por el siguiente procedimiento, como se muestra en el esquema de reacción 5, que comprende: (etapa 1) someter el compuesto de fórmula (VII) a una reacción de ciclación con el compuesto de fórmula (VIII) para obtener el compuesto de fórmula (IX); y (etapa 2) reducir el compuesto de fórmula (IX) obtenido en la etapa anterior con el uso de un metal y un ácido.
Esquema de reacción 5
imagen7
en el que Me representa un grupo metilo.
En primer lugar, se someten los compuestos de fórmula (VII) y (VIII) a ciclación para obtener el compuesto de nitrofenil tetrazol de fórmula (IX).
10 Específicamente, se deja reaccionar el compuesto de fórmula (VII) en presencia de nitrito de sodio y ácido clorhídrico en una solución acuosa, p. ej., una solución de etanol al 50 %, para obtener en una sal de diazonio. Se le añaden el compuesto de fórmula (VIII) y piridina y se agita, al mismo tiempo que se mantiene la temperatura de reacción a 10 °C o menos. Se calienta la mezcla de reacción hasta temperatura ambiente y se agita adicionalmente, se aclara con una solución de ácido clorhídrico 2,5 N, bicarbonato de sodio y agua y después se extrae con
15 diclorometano. Después de retirar la capa orgánica, se añade metanol para la cristalización para obtener el compuesto de fórmula (IX) como producto final [véase Suketaka Ito et al., Boletín de la Sociedad de Química de Japón, vol. 49(7), 1920-1923 (1976)].
En el presente documento, se puede prepara el compuesto de fórmula (VII), como se muestra en el esquema de reacción 6 a continuación, haciendo reaccionar el compuesto de fórmula (X) con el compuesto de fórmula (XI) para 20 obtener el compuesto de fórmula (XII), seguido de reducir el compuesto de fórmula (XII) usando un metal y un ácido.
Esquema de reacción 6
imagen8
en el que Me representa un grupo metilo.
Específicamente, se somete el compuesto de fórmula (X) a una reacción con el compuesto de fórmula (XI) en un
25 disolvente tal como N,N-dimetilformaldehído en presencia de bicarbonato potásico anhidro (K2CO3) y yoduro de sodio (NaI) a una temperatura que varía de 70 a 100 °C con agitación para obtener el compuesto de nitrobenceno isoquinolina de fórmula (XII). Después, se somete el compuesto de fórmula (XII) seco a una reducción usando un metal y un ácido en una solución acuosa, p. ej., una solución de etanol al 50 %, para obtener el compuesto de aminobenceno isoquinolina de fórmula (VII), en la que el metal se selecciona del grupo que consiste en hierro,
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La reducción se puede llevar a cabo durante 3 horas a 80 °C. Después de la reducción, se le puede añadir una solución acuosa al 10 % de cloruro de sodio para la neutralización y filtrarlo a través de un lecho de Celite. Después de retirar la capa orgánica, se solidifica el residuo con éter etílico para obtener el compuesto de fórmula (VII). En la reducción, el metal se puede emplear en una cantidad de 2 a 10 equivalentes basada en 1 equivalente del compuesto de fórmula (XII), y el ácido se puede emplear en una cantidad de 0,1 a 0,5 equivalentes, basada en 1 equivalente del compuesto de fórmula (XII).
Además, como se muestra en el esquema de reacción 7, se puede preparar el compuesto de fórmula (VIII) haciendo reaccionar el compuesto de fórmula (XIII) con el compuesto de fórmula (XIV).
Esquema de reacción 7
imagen9
en el que Me representa un grupo metilo.
Específicamente, se somete el compuesto de fórmula (XIII) a una reacción con el compuesto de fórmula (XIV) en etanol a una temperatura que varía de 70 a 80 °C, seguido de procedimientos de filtración y secado para obtener el compuesto de fórmula (VIII) [véase Suketaka Ito et al., Boletín de la Sociedad de Química de Japón, vol. 49(7), 1920-1923 (1976)].
En el esquema de reacción 5, el compuesto de fórmula (IX) obtenido en la etapa 1 se somete después a una reducción usando un metal y un ácido para preparar el compuesto de fórmula (III) (etapa 2).
Específicamente, se somete el compuesto de fórmula (IX) a una reducción usando un metal en un ácido para obtener el compuesto de fórmula (III), en la que el metal se selecciona del grupo que consiste en hierro, estaño, cinc y níquel, preferentemente hierro, y el ácido se selecciona del grupo que consiste en ácido clorhídrico, ácido nítrico, ácido sulfúrico, ácido acético y una mezcla de los mismos, preferentemente ácido acético, p. ej., ácido acético acuoso al 50 %.
Preferentemente, la reducción se lleva a cabo a 80 °C durante 3 horas. Después de la reducción, se filtra la mezcla resultante a través de un lecho de Celite y después se neutraliza. Después de retirar el disolvente orgánico, se agita el residuo en metanol para obtener el compuesto de fórmula (III).
En la reducción, el metal se puede emplear en una cantidad de 5 a 15 equivalentes basada en 1 equivalente del compuesto de fórmula (IX), y el ácido se puede emplear en un volumen que varía de 2 a 5 ml, basado en 1 g del compuesto de fórmula (IX).
La presente invención, como se indica anteriormente, emplea un metal y un ácido en el procedimiento de reducción durante la producción de los compuestos de fórmulas (III) y (VII), en lugar de usar paladio e hidrógeno gaseoso como en los procedimientos convencionales, por lo que puede reducir el tiempo de reacción, así como el riesgo de explosión debido a una mejora de la seguridad de la reducción.
De acuerdo con otro aspecto de la presente invención, se proporciona el compuesto de fórmula (II) que es útil en la preparación de la sal de ácido tetrazol metanosulfónico de fórmula (I):
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Además, se proporciona un procedimiento para preparar el compuesto de fórmula (II) que comprende la etapa de hacer reaccionar el compuesto de fórmula (V) con el compuesto de fórmula (VI) en presencia de una base:
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A continuación en el presente documento se describe más específicamente la presente invención mediante los siguientes ejemplos, pero se proporcionan únicamente con fines ilustrativos y la presente invención no se limita a los mismos.
Ejemplo: preparación de sal del ácido N-(2-(2-(4-(2-(6,7-dimetoxi-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il)etil)fenil)-2Htetrazol-5-il)-4,5-dimetoxifenil)-4-oxo-4H-cromeno-2-carboxamida metanosulfónico
Etapa 1-1) 6,7-dimetoxi-2-(4-nitrofenetil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina
Se añadieron 5 l de N,N-dimetilformamida, bromuro de 2-(4-nitrofenil)etilo (1,0 kg, 4,35 mol) y clorhidrato de 6,7dimetoxi-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina (DTIH; 1,0 kg, 4,35 mol) a un reactor y se agitaron. Se le añadieron carbonato de potasio (1,80 kg, 13 mol) y yoduro de sodio (780 g, 5,20 mol), se calentó el reactor hasta 100 °C y se agitó adicionalmente durante 12 horas. Después de comprobar que se había completado la reacción por cromatografía en capa fina (eluyente: cloroformo/metanol = 15/1), se enfrió la mezcla de reacción hasta temperatura ambiente.
Se añadieron 20 l de agua fría a un reactor independiente y después se le añadió lentamente la mezcla de reacción obtenida en la etapa anterior, seguido de agitación durante 4 horas. Se filtró la mezcla resultante, se lavó con 3 l de agua y después se secó con aire caliente a 40 °C en un horno para obtener el compuesto del título (1,34 kg, al 90 %).
RMN de 1H (CDCl3) d: 8,17 (d, 2H), 7,43 (d, 2H), 6,62 (s, 1H), 6,54 (s, 1H), 3,87 (s, 3H), 3,85 (s, 3H), 3,66 (s, 2H), 3,03 (t, 2H), 2,82-2,78 (m, 6H)
Etapa 1-2) 4-(2-(6,7-dimetoxi-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il)-etil)-bencenamina
Se añadieron hierro (1,27 kg, 23,48 mol), ácido clorhídrico (127 ml, 1,54 mol) y 6,7 l de etanol acuoso al 50 % a un reactor y se agitaron durante 1 hora a 80 °C. A esto se le añadió lentamente la 6,7-dimetoxi-2-(4-nitrofenetil)-1,2,3,4tetrahidroisoquinolina (1,3 kg, 3,91 mol) obtenida en la etapa 1-1 durante una hora, seguido de agitación durante 3 horas a 80 °C. Después de comprobar que se había completado la reacción por cromatografía en capa fina (eluyente: cloroformo/metanol = 15/1), se enfrió la mezcla de reacción hasta temperatura ambiente. Se le añadieron 5,3 l de diclorometano y 5,3 l de agua, se neutralizó la mezcla de reacción mediante la adición de 804 ml de hidróxido de sodio acuoso al 10 %. Se filtró la mezcla resultante a través de un lecho de Celite y se lavó con 3 l de cloruro de metileno. Se recogió la capa orgánica, se secó sobre sulfato de magnesio y después se filtró. Se retiró el disolvente a presión reducida y se secó con aire caliente a 40 °C en un horno para obtener el compuesto del título (1,05 kg, al 90 %).
RMN de 1H (CDCl3) d: 7,02 (d, 2H), 6,65-6,53 (m, 4H), 3,84 (s, 3H), 3,83 (s, 3H), 3,63 (s, 2H), 3,57 (s, 2H), 2,84-2,86 (m, 8H).
Etapa 2) 4,5-dimetoxi-2-nitro-p-toluenosulfonilhidrazona
Se añadieron 12,5 l de etanol, p-toluenosulfonilhidrazida (1 kg, 5,37 mol) y 6-nitroveratraldehído (1,2 kg, 5,907 mol) a un reactor y después se calentaron hasta 80 °C, seguido de agitación durante 6 horas. Después de comprobar que se había completado la reacción por cromatografía en capa fina (eluyente: cloroformo/metanol = 15/1), se enfrió la mezcla de reacción hasta temperatura ambiente. Se filtró la mezcla resultante, se lavó con 12,5 l de etanol y después se secó con aire caliente a 40 °C en un horno para obtener el compuesto del título (1,47 kg, al 99,6 %).
RMN de 1H (CDCl3) d: 8,48 (s, 1H), 8,08 (s, 1H), 7,89 (d, 2H), 7,59 (s, 1H), 7,42 (s, 1H), 7,33 (d, 2H), 4,02 (s, 3H), 3,98 (s, 3H), 2,44 (s, 3H).
Etapa 3) S-benzotiazol-2-il éster de ácido 4-oxo-4H-cromeno-2-carbotiónico
Se añadieron ácido cromono-2-carboxílico (700 g, 3,68 mol), 2,2'-ditiobis-benzotiazol (1,47 kg, 4,42 mol), trifenilfosfina (1,16 kg, 4,42 mol) y 14,7 l de diclorometano a un reactor y se agitaron. Se añadió lentamente trietilamina (616 ml, 4,42 mol) en 2 l de diclorometano a la mezcla de reacción y se agitó durante 6 horas. Una vez completada la reacción, se filtró la mezcla resultante, se lavó con 4 l de acetona y después se secó con aire caliente a 40 °C en un horno para obtener el compuesto del título (0,99 kg, al 80 %).
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RMN de 1H (CDCl3) d: 8,30 (d, 1H), 8,16 (d, 1H), 8,01 (d, 1H), 7,88 (t, 1H), 7,70 (d, 1H), 7,61-7,31 (m, 3H), 7,15 (s, 1H)
Etapa 4) 2-(4-(5-(4,5-dimetoxi-2-nitrofenil)-2H-tetrazol-2-il)fenetil)-6,7-dimetoxi-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina
Se añadieron 4-(2-(6,7-dimetoxi-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il)-etil)-bencenamina (1,0 kg, 3,2 mol) obtenida en la etapa 1-2, 3 l de etanol acuoso al 50 % y ácido clorhídrico (850 ml, 12,5 mol) a un reactor A y se agitaron a 0 °C. A la mezcla de reacción se le añadió lentamente nitrito de sodio (227 g, 3,3 mol) en 330 ml de agua y se agitó durante 3 horas.
Se añadieron 4,5-dimetoxi-2-nitro-p-toluenosulfonil-hidrozona (1,2 kg, 3,2 mol) obtenida en la etapa 2 y 12 l de piridina a un reactor B de 20 l y se enfriaron hasta 0 °C. A esto se le añadió lentamente la mezcla del reactor A, seguido de agitación durante 6 horas a temperatura ambiente. Después de comprobar que se había completado la reacción por cromatografía en capa fina (eluyente: cloroformo/metanol = 15/1), se sometió la mezcla de reacción a una extracción con 12 l de diclorometano y 12 l de agua. Se recogió la capa orgánica, se lavó tres veces con 18 l de ácido clorhídrico 2,5 N y se lavó con una solución de bicarbonato de sodio. Se secó la fase orgánica y se destiló a presión reducida. Se mezcló el residuo con 10 l de metanol y se agitó durante 4 horas. Se filtró la mezcla resultante y se secó con aire caliente a 40 °C en un horno para obtener el compuesto del título (1,08 kg, al 62 %).
RMN de 1H (CDCl3) d: 8,08 (d, 2H), 7,66 (s, 1H), 7,45 (d, 2H), 7,32 (s, 1H), 6,59 (d, 2H), 4,03 (s, 6H), 3,85 (s, 6H), 3,68 (s, 2H), 3,01 (m, 2H), 2,84 (m, 6H).
Etapa 5) 2-(2-(4-(2-(6,7-dimetoxi-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il)etil)fenil)-2H-tetrazol-5-il)-4,5-dimetoxibencenamina
Se añadieron hierro (433 g, 7,76 mol) y 5,4 l de ácido acético acuoso al 50 % a un reactor y se agitaron durante 1 hora a 80 °C. A esto se le añadió lentamente 2-(4-(5-(4,5-dimetoxi-2-nitrofenil)-2H-tetrazol-2-il)fenetil)-6,7-dimetoxi1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina (1,06 kg, 1,94 mol) obtenida en la etapa 4 durante dos horas, seguido de agitación durante 1 hora. Después de comprobar que se había completado la reacción por cromatografía en capa fina (eluyente: cloroformo/metanol = 15/1), se enfrió el reactor hasta temperatura ambiente. Se le añadieron 5,3 l de cloroformo y 2,4 l de agua y se filtró la mezcla resultante a través de un lecho de Celite. Se recogió la capa orgánica y se le añadieron lentamente 6,6 l de solución saturada de bicarbonato de sodio con agitación. Se recogió la capa orgánica y se extrajo adicionalmente la capa acuosa usando 1,25 l de cloroformo. Se secó la capa orgánica resultante sobre sulfato de magnesio y después se destiló a presión reducida para retirar el disolvente. Se mezcló el residuo con 10,6 l de metanol, seguido de agitación. Se filtró la mezcla resultante y se secó con aire caliente a 40 °C en un horno para obtener el compuesto del título (0,87 kg, al 87 %).
RMN de 1H (CDCl3) d: 8,14 (d, 2H), 7,75 (s, 1H), 7,49 (d, 2H), 6,63 (d, 2H), 6,40 (s, 1H), 5,34 (d, 2H), 3,97 (d, 6H), 3,89 (s, 6H), 3,72 (s, 2H), 3,06 (t, 2H), 2,91-2,84 (m, 6H)
Etapa 6) N-(2-(2-(4-(2-(6,7-dimetoxi-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il)etil)fenil)-2H-tetrazol-5-il)-4,5-dimetoxifenil)-4-oxo4H-cromen-2-carboxamida
Se añadieron a un reactor 2-(2-(4-(2-(6,7-dimetoxi-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il)etil)fenil)-2H-tetrazol-5-il)-4,5dimetoxibencenamina (850 g, 1,6 mol) obtenida en la etapa 5, S-benzotiazol-2-il éster de ácido 4-oxo-4H-cromeno-2carbotiónico (723 g, 2,1 mol) obtenido en la etapa 3 y 17 l de diclorometano y se agitaron durante 6 horas a temperatura ambiente. Después de comprobar que se había completado la reacción por cromatografía en capa fina (eluyente: cloroformo/metanol = 15/1), se le añadieron 1,1 l de metanol y 35,7 l de acetona acuosa al 95 %, de forma secuencial, seguido de agitación durante 16 horas a temperatura ambiente. Se filtró la mezcla resultante, se lavó con 4,3 l de acetona y después se secó con aire caliente a 40 °C en un horno para obtener el compuesto del título (1,10 kg, al 97 %).
RMN de 1H (CDCl3) d: 12,53 (s, 1H), 8,60 (s, 1H), 8,23 (d, 1H), 8,14 (d, 2H), 7,77 (d, 2H), 7,74 (s, 1H), 7,50-7,44 (m, 3H), 7,26 (d, 2H), 6,60 (d, 2H), 4,01 (s, 6H), 3,87 (s, 6H), 3,70 (s, 2H), 3,08 (t, 2H), 3,02-2,83 (m, 6H)
Etapa 7) sal del ácido N-(2-(2-(4-(2-(6,7-dimetoxi-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il)etil)fenil)-2H-tetrazol-5-il)-4,5dimetoxifenil)-4-oxo-4H-cromeno-2-carboxamidometanosulfónico
Se disolvió N-(2-(2-(4-(2-(6,7-dimetoxi-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il)etil)fenil)-2H-tetrazol-5-il)-4,5-dimetoxifenil)-4oxo-4H-cromeno-2-carboxamida (1,06 kg, 1,54 mol) obtenida en la etapa 6 en una solución mezclada de 18,1 l de cloroformo y 1,06 l de metanol, y se filtró la mezcla resultante. Se le añadió lentamente ácido metanosulfónico (102 ml, 1,57 mol) en 300 ml de acetato de etilo durante 30 minutos. Se le añadieron lentamente 3,95 l de acetato de etilo durante 1 hora, seguido de agitación durante 16 horas a temperatura ambiente. Se filtró la mezcla resultante, se lavó con 1 l de acetato de etilo y se secó con aire caliente a 40 °C en un horno.
Se sometió el producto a una primera recristalización usando cloroformo y después se filtró, se lavó con acetato de etilo y se secó con aire caliente a 40 °C en un horno. Se sometió el sólido seco a una segunda recristalización usando una mezcla de disolventes (diclorometano/metanol/acetato de etilo = 17/1/4) para obtener un sólido cristalino. Para retirar el disolvente residual, es decir, el diclorometano, se mezcló el producto con acetona acuosa al
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95 %, seguido de agitación durante 16 horas. Se filtró la mezcla resultante y se secó con aire caliente a 40 °C en un horno para obtener el compuesto del título (0,84 kg, al 70 %).
Masa (ESI) calc. para C38H36N6O7;
m/z 688,26 (M+H)+; hallada, m/z 689.32 (M+H)+
RMN de 1H (CDCl3) d: 12,43 (s, 1H), 11,66 (s, 1H), 8,49 (s, 1H), 8,17 (d, 1H), 8,06 (d, 2H), 7,79-7,67 (m, 2H), 7,54 (d, 3H), 7,46 (t, 1H), 7,14 (s, 1H), 6,67 (d, 2H), 4,78 (d, 1H), 4,19-4,12 (m, 1H), 3,96-3,87 (m, 12H), 3,56-3,36 (m, 6H), 3,04 (d, 1H), 2,78 (s, 3H).
Ejemplo comparativo
Se preparó un ácido tetrazol metanosulfónico de acuerdo con los procedimientos divulgados en el documento WO 2005/033097, que comprenden una reducción usando paladio e hidrógeno gaseoso y una acilación usando clorhidrato de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (EDCI) y un agente condensador de 4-dimetilaminopiridina (DMAP).
Ejemplo experimental
Con el fin de comparar el procedimiento de la invención que comprende una reducción usando un metal y un ácido con un procedimiento convencional usando paladio e hidrógeno, la pureza del producto, la seguridad y la viabilidad económica de los procedimientos de reducción, se evaluaron el ejemplo y del ejemplo comparativo y los resultados se resumen en la tabla 1, en la que el resultado del ejemplo comparativo se refiere al catálogo 2009-2010 de Aldrich.
Como se muestra en la tabla 1, ambos procedimientos de reducción proporcionan productos objetivo con la misma pureza, si bien el procedimiento de reducción de acuerdo con la presente invención permitió preparar el producto objetivo de manera más segura, sin riesgos de explosión y más eficaz en cuanto a los costes en comparación con el procedimiento convencional.
Tabla 1
Ejemplo
Ejemplo comparativo
Agente reductor
Hierro/ácido Paladio/hidrógeno
Pureza del producto
95 % 95 %
Seguridad
Buena Explosivo (vapores de disolvente, H2 gaseoso)
Viabilidad económica del agente reductor
-Barato (1 g: 0,092 € (123 KRW)) -usado en una cantidad del 40 % del peso del reactivo para la preparación del compuesto de fórmula (III) -usado en una cantidad del 40 % del peso del reactivo para la preparación del compuesto de fórmula (VII) -Caro (1 g: 27,68 € (37.000 KRW)) -usado en una cantidad del 10 % del peso del reactivo
Asimismo, con el fin de comparar la eficacia del procedimiento de la invención usando el compuesto de fórmula (II) con el procedimiento convencional usando clorhidrato de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (EDCI) y 4dimetilaminopiridina (DMAP) como agente condensador, se resumen en la tabla 2 que figura a continuación el porcentaje de rendimiento, la pureza y el procedimiento de purificación de los compuestos de fórmula (IV) del ejemplo y el ejemplo comparativo.
Como se muestra en la tabla 2, el procedimiento de la invención puede producir el compuesto de fórmula (IV) con un mayor porcentaje de rendimiento y pureza en comparación con el procedimiento convencional. También se puede demostrar que el procedimiento de la invención puede obtener un producto químico puro únicamente por recristalización, sin un procedimiento de cromatografía en columna adicional.
Tabla 2
Ejemplo
Ejemplo comparativo
Compuesto usado
Compuesto de fórmula (II) EDCI/DMAP
Rendimiento
95 % 65 %
Pureza
>98 % 94 %
Procedimiento de purificación
Recristalización Cromatografía en columna
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Aunque se ha descrito la invención con respecto a los modos de realización específicos anteriores, se debería reconocer que los expertos en la técnica pueden realizar diversas modificaciones y cambios en la invención que también están dentro del alcance de la invención como se define en las reivindicaciones adjuntas.

Claims (19)

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    REIVINDICACIONES
    1.
    Un procedimiento para preparar la sal de ácido tetrazol metanosulfónico de fórmula (I), que comprende las etapas de:
    acilar el compuesto de fórmula (III) con el compuesto de fórmula (II) para obtener el compuesto de fórmula (IV); y añadir ácido metanosulfónico al compuesto de fórmula (IV):
  2. 2.
    El procedimiento de la reivindicación 1, en el que la acilación se lleva a cabo en un disolvente aprótico polar seleccionado del grupo que consiste en diclorometano, tetrahidrofurano, éster etílico, acetona, N,Ndimetilformamida, acetonitrilo, dimetilsulfóxido y una mezcla de los mismos.
    imagen1
    10 3. El procedimiento de la reivindicación 1, en el que el compuesto de fórmula (II) se prepara en presencia de trifenilfosfina y una base haciendo reaccionar el compuesto de fórmula (V) con el compuesto de fórmula (VI):
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    imagen2
  3. 4.
    El procedimiento de la reivindicación 3, en el que la base se selecciona del grupo que consiste trietilamina, piridina, imidazol, diisopropiletilamina, 4-dimetilaminopiridina y una mezcla de las mismas.
  4. 5.
    El procedimiento de la reivindicación 3, en el que la reacción del compuesto de fórmula (V) y el compuesto de
    5 fórmula (VI) se lleva a cabo en un disolvente orgánico seleccionado del grupo que consiste en diclorometano, éter dietílico, éster etílico, tetrahidrofurano y una mezcla de los mismos.
  5. 6. El procedimiento de la reivindicación 3, en el que la reacción del compuesto de fórmula (V) y el compuesto de fórmula (VI) se lleva a cabo a una temperatura que varía de 20 a 25 °C con agitación durante de 1 a 3 horas.
  6. 7. El procedimiento de la reivindicación 1, en el que el compuesto de fórmula (III) se preparar por un procedimiento 10 que comprende las etapas de:
    someter el compuesto de fórmula (VII) a una reacción de ciclación con el compuesto de fórmula (VIII) para obtener el compuesto de fórmula (IX); y
    reducir el compuesto de fórmula (IX) usando un metal y un ácido:
    imagen3
    15 8. El procedimiento de la reivindicación 7, en el que el metal se selecciona del grupo que consiste en hierro, estaño, cinc y níquel.
  7. 9. El procedimiento de la reivindicación 7, en el que el metal se emplea en una cantidad de 5 a 15 equivalentes, basada en 1 equivalente del compuesto de fórmula (IX).
  8. 10. El procedimiento de la reivindicación 7, en el que el ácido se selecciona del grupo que consiste en ácido 20 clorhídrico, ácido nítrico, ácido sulfúrico, ácido acético y una mezcla de los mismos.
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  9. 11.
    El procedimiento de la reivindicación 7, en el que el ácido se emplea en un volumen que varía de 2 a 5 ml, basado en 1 g del compuesto de fórmula (IX).
  10. 12.
    El procedimiento de la reivindicación 7, en el que el compuesto de fórmula (VII) se prepara haciendo reaccionar el compuesto de fórmula (X) con el compuesto de fórmula (XI) para obtener el compuesto de fórmula (XII), seguido de reducir el compuesto de fórmula (XII) usando un metal y un ácido:
  11. 13.
    El procedimiento de la reivindicación 12, en el que el metal usado en la reducción del compuesto de fórmula (XII) se selecciona del grupo que consiste en hierro, estaño, cinc y níquel.
    imagen4
  12. 14.
    El procedimiento de la reivindicación 12, en el que el metal usado en la reducción del compuesto de fórmula (XII) 10 se emplea en una cantidad de 2 a 10 equivalentes, basada en 1 equivalente del compuesto de fórmula (XII).
  13. 15. El procedimiento de la reivindicación 12, en el que el ácido usado en la reducción del compuesto de fórmula (XII) se selecciona del grupo que consiste en ácido clorhídrico, ácido nítrico, ácido sulfúrico, ácido acético y una mezcla de los mismos.
  14. 16.
    El procedimiento de la reivindicación 12, en el que el ácido usado en la reducción del compuesto de fórmula (XII) 15 se emplea en una cantidad de 0,1 a 0,5 equivalentes, basada en 1 equivalente del compuesto de fórmula (XII).
  15. 17. El procedimiento de la reivindicación 7, en el que el compuesto de fórmula (VIII) se prepara haciendo reaccionar el compuesto de fórmula (XIII) compuesto de fórmula (XIV):
    imagen5
    imagen6
    20 18. Un compuesto de fórmula (II):
    imagen7
  16. 19. Un procedimiento de preparación del compuesto de fórmula (II), que comprende la etapa de hacer reaccionar el
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    compuesto de fórmula (V) con el compuesto de fórmula (VI) en presencia de trifenilfosfina y una base:
    imagen8
  17. 20.
    El procedimiento de la reivindicación 19, en el que la base se selecciona del grupo que consiste trietilamina, piridina, imidazol, diisopropiletilamina y 4-dimetilaminopiridina.
  18. 21.
    El procedimiento de la reivindicación 19, en el que la reacción se lleva a cabo en un disolvente orgánico seleccionado del grupo que consiste en diclorometano, éter dietílico, éster etílico, tetrahidrofurano y una mezcla de los mismos.
  19. 22.
    El procedimiento de la reivindicación 19, en el que la reacción se lleva a cabo con agitación durante de 1 a 3 horas a una temperatura que varía de 20 a 25 °C.
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