ES2524376T3 - Derivados de azol, métodos para producirlos, compuestos intermedios de los mismos, agentes agrohortícolas - Google Patents

Derivados de azol, métodos para producirlos, compuestos intermedios de los mismos, agentes agrohortícolas Download PDF

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Abstract

Un derivado de azol de fórmula (I):**Fórmula** en donde Ra es H; o C1-6-alquil, C2-6-alquenil o C2-6-alquinil cada uno sustituido opcionalmente por na grupos Xa; Rb es H; o C1-6-alquil, C2-6-alquenil o C2-6-alquinil cada uno sustituido opcionalmente por nb grupos Xb; en donde - Ra y Rb no son ambos H; y - (na + nb) es >= 1; Xa cada uno independientemente es un átomo halógeno; Xb cada uno independientemente es un átomo halógeno; Y cada uno independientemente es halógeno, grupo C1-4-alquilo, C1-4-haloalquilo, C1-4-alcoxi, C1-4-haloalcoxi, fenilo, ciano o nitro; m es 0-5; y A es N o CH.

Description

E10798835
19-11-2014
DESCRIPCION
Derivados de azol, métodos para producirlos, compuestos intermedios de los mismos, agentes agrohortícolas 5
Campo técnico
La presente invención se refiere a un derivado de azol nuevo. También se refiere a un agente agrohortícola y a un agente protector de materiales industriales que contiene el derivado como principio activo así como al método para 10 producir los derivados.
Técnica anterior
Se sabe que un determinado derivado de 2-sustituido-bencilo-1-azolilmetilciclopentanol tiene actividad biocida (por 15 ejemplo, véanse JP-A-01-93574 y JP-A-01-186871).
Se ha descrito que algunos compuestos incluidos entre los derivados de 2-(hidrocarburo halogenado sustituido)-5bencil-1-azolilmetilciclopentanol presentan actividades anticonvulsivas y antiansiolíticas (véase DE-A-39 02 031). No obstante, DE-A-39 02 031 no contiene ninguna descripción relativa a agentes agrohortícolas y agentes protectores de
20 materiales industriales, ni tampoco una descripción específica de los compuestos abarcados por la invención. Además, los compuestos de la siguiente fórmula general se revelan en JP-A-60-215674 y JP-A-62-149667:
imagen1
25 Más bibliografía de patentes en JP-A-05-271197 y JP-A-01-301664.
Sumario de la invención
Problema técnico
30 Convencionalmente, se ha deseado un pesticida agrohortícola que tenga baja toxicidad para seres humanos y animales, que se pueda manipular de forma segura, y que presente un elevado efecto de control sobre una amplia gama de enfermedades de los vegetales. También, ha existido la necesidad de un regulador del crecimiento de los vegetales que regule una amplia variedad de cultivos y plantas hortícolas, presentando de ese modo efectos de
35 aumento en el rendimiento y mejora de la calidad, o un agente protector de material industrial que proteja un material industrial contra una amplia gama de microorganismos peligrosos que invaden ese tipo de materiales.
De acuerdo con lo expuesto, la presente invención tiene como objetivo principalmente proporcionar un agente agrohortícola y un material industrial que satisfaga la necesidad descrita recientemente. 40 Solución del problema
A los efectos de lograr el objetivo mencionado anteriormente, los inventores han realizado un estudio exhaustivo sobre las estructuras químicas y las actividades biológicas de los derivados de 2-(hidrocarburo halogenado
45 sustituido)-5-bencil-1-azolilmetilciclopentanol. Como resultado, los inventores han descubierto que un derivado de azol (específicamente, un derivado de 2-(hidrocarburo halogenado sustituido)-5-bencil-1-azolilmetilciclopentanol) de fórmula (I) que se muestra a continuación posee una excelente actividad, con lo cual se establece la presente invención. La invención se basa en estos hallazgos novedosos, e incluye los siguientes aspectos inventivos.
50 Por lo tanto, un derivado de azol de la invención tiene una estructura de fórmula (I):
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imagen2
en donde
5 Ra es H; o C1-6-alquilo, C2-6-alquenilo o C2-6-alquinilo, sustituido cada uno opcionalmente por na grupos Xa; Rb es H; o C1-6-alquilo, C2-6-alquenilo o C2-6-alquinilo, sustituido cada uno opcionalmente por nb grupos Xb; en donde
10 -Ray Rbno son ambos H; y -(na + nb) es ≥ l; 15 Xa cada uno independientemente es un átomo halógeno; Xb cada uno independientemente es un átomo halógeno; Y cada uno independientemente es halógeno, grupo C1-4-alquilo, C1-4-haloalquilo, C1-4-alcoxi, 20 C1-4-haloalcoxi, fenilo, ciano o nitro; m es 0-5; y
25 Aes N o CH. Como resultado de tener la estructura mostrada anteriormente, el derivado de azol de la invención es ventajoso ya que presenta un excelente efecto biocida sobre una gran cantidad de microorganismos causantes de enfermedades en los vegetales.
30
Se prefiere que en el derivado de azol de la invención Ra es C1-4-alquilo, C2-4-alquenilo o C2-4-alquinilo, sustituido cada uno opcionalmente por na = 0-5 grupos Xa seleccionado cada uno de F, Cl y Br;
35 Rb es C1-4-alquilo, C2-4-alquenilo o C2-4-alquinilo, sustituido cada uno opcionalmente por nb = 0-5 grupos Xb seleccionado cada uno de F, Cl y Br;
Y cada uno independientemente es halógeno, C1-3-alquilo, 40 C1-3-haloalquilo, C1-3-alcoxi o C1-3-haloalcoxi; m es 0-3; y 45 Aes N. También se prefiere que en el derivado de azol de la invención Ra es C1-3-alquilo sustituido opcionalmente por na = 0-3 grupos Xa seleccionado cada uno de Cl y Br; 50 Rb es C1-3-alquilo sustituido opcionalmente por nb = 0-3 grupos Xb seleccionado cada uno de Cl y Br; Y cada uno independientemente es halógeno, C1-2-alquilo, C1-2-haloalquilo o C1-2-haloalcoxi, y 55 m es 0-2. También se prefiere que en el derivado de azol de la invención na, nb y m son cada uno de 0 a 1, y cada Y es halógeno. La invención incluye también los siguientes compuestos intermedios de los derivados de azol.
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Más aún, un compuesto intermedio de los derivados de azol de la invención es un compuesto de oxetano de fórmula (XVI):
imagen3
5 La invención incluye, además, las siguientes invenciones como métodos para producir los derivados de azol mostrados anteriormente.
Un método para producir el derivado de azol de la invención comprende sustituir un grupo saliente que se puede sustituir por halógeno, en un compuesto de Fórmula (II), por un átomo de halógeno para obtener de ese modo un 10 compuesto de Fórmula (Ia):
imagen4
en donde
15
Ra es tal como se define en la fórmula (I), sustituido opcionalmente por na1 grupos Xa y pa grupos La o Z; Rb es tal como se define en la fórmula (I), sustituido opcionalmente por nb1 grupos Xb y pb grupos Lb o Z;
20 en donde (pa + pb) es ≥1; La cada uno es un grupo saliente con un átomo de halógeno sustituible; Lb cada uno es un grupo saliente con un átomo de halógeno sustituible;
25
Z es halógeno; y A, Xa, Xb, Y y m son tal como se define en la fórmula (I). 30 Además, un método para producir el derivado de azol de la invención comprende
(i) convertir un compuesto de carbonilo de fórmula (V) en un derivado de oxirano de fórmula (III)
imagen5
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en donde Ra, Rb, Xa, Xb, Y, na, nb y m son tal como se define en la fórmula (I), y
(ii) hacer reaccionar después un compuesto (III) con un compuesto de fórmula (IV),
imagen6
en donde A es tal como se define en la reivindicación 1 y M es H o un metal alcalino.
Además, un método para producir el derivado de azol de la invención comprende un paso para someter un 10 compuesto de oxetano de fórmula (XVI), en donde Ra, Xa, na, A, Y y m son tal como se define en la fórmula (I), a una apertura de anillo utilizando un ácido halogénico
imagen7
15 La invención incluye además el siguiente método para producir un compuesto intermedio de fórmula (XXI) para un derivado de azol de la invención que comprende reducir un éster sulfona de fórmula (XX)
imagen8
20 en donde A, Y y m son tal como se define en la fórmula (I), y R3 es un alquilo inferior, un fenilo sustituido opcionalmente o un naftilo sustituido opcionalmente, para obtener un compuesto (XXI).
La invención también abarca un agente agrohortícola o un agente protector de materiales industriales que contiene como principio activo un derivado de azol de acuerdo con la invención.
25 En la memoria descriptiva y materia relacionada, un símbolo que define un grupo funcional (o átomo) idéntico en cada fórmula se indica con un símbolo idéntico aunque se omita su descripción detallada. Por ejemplo, un Ra mostrado en la fórmula (I) y un Ra mostrado en una fórmula diferente son idénticos. Esta comprensión no se limita Ra, y es aplicable también a otros grupos funcionales (o átomos).
30 Efectos ventajosos de la invención
Un derivado de azol de acuerdo con la invención posee un excelente efecto biocida sobre una gran cantidad de microorganismos que causan enfermedades en los vegetales. Por lo tanto, un agente agrohortícola que contiene el 35 derivado de azol de acuerdo con la invención como principio activo puede presentar ventajosamente un elevado efecto de control sobre una amplia gama de enfermedades de los vegetales.
5
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Además, el agente agrohortícola que contiene el derivado de azol de acuerdo con la invención como principio activo puede regular ventajosamente el crecimiento de diversos cultivos y vegetales hortícolas, con lo cual se logra el aumento del rendimiento a la vez que se mejora su calidad.
Por otro lado, un agente protector de materiales industriales que contiene el derivado de azol de acuerdo con la invención como principio activo puede proteger adicionalmente un material industrial de una amplia gama de microorganismos peligrosos que invaden ese tipo de materiales.
Descripción de las realizaciones
Se describen a continuación realizaciones para llevar a cabo la invención de la mejor manera. Las descripciones se realizan en el orden mostrado a continuación.
1. Derivados de 2-(hidrocarburo halogenado sustituido)-5-bencil-1-azolilmetilciclopentanol
(1)
Xa, Xb, nay nb
(2)
(Ra)Xana y (Rb)Xbnb
(3)
Y y m
(4)
A
(5)
Estereoisómeros
(6)
Ejemplos típicos
2. Métodos para producir derivados de 2-(hidrocarburo halogenado sustituido)-5-bencil-1-azolilmetilciclopentanol
(1)
Solventes
(2)
Bases y ácidos
(3)
Primer método para producir el Compuesto (I) (3-1) Paso 1A (3-2) Paso 1B (3-3) Paso 1C (3-3-1) Paso 1C1 (3-3-2) Paso 1C2 (3-3-3) Paso 1C3 (3-4) Paso 1D (3-4-1) Paso 1D1 (3-4-2) Paso 1D2 (3-4-3) Paso 1D3
(4)
Segundo método para producir el Compuesto (I) (4-1) Paso 2A (4-1-1) Paso 2A1 (4-1-2) Paso 2A2 (4-2) Paso 2B (4-2-1) Paso 2B1
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(4-2-2) Paso 2B2
(5) Tercer método para producir el Compuesto (I)
5 (5-1) Paso 3A (5-1-1) Paso 3A1 (5-1-2) Paso 3A2
10
(6) Cuarto método para producir el Compuesto (I) (6-1) Paso 4A
15 (6-1-1) Paso 4A1 (6-1-2) Paso 4A2 (6-1-3) Paso 4A3
20 (6-1) Paso 4B (6-2-1) Paso 4B1 25 (6-2-2) Paso 4B2 (6-2-3) Paso 4B3 (6-2) Paso 4C 30 (6-3-1) Paso 4C1 (6-3-2) Paso 4C2 35 (6-3-3) Paso 4C3
3. Agentes agrohortícolas y agentes protectores de materiales industriales
(1)
Efectos de control sobre enfermedades de los vegetales 40
(2) Efecto promotor del crecimiento de los vegetales
(3)
Efecto protector de materiales industriales 45 (4) Formulaciones
1. Derivados de1, 2-(hidrocarburo halogenado sustituido)-5-bencil-1-azolilmetilciclopentanol
Se describe a continuación un derivado de 2-(hidrocarburo halogenado sustituido)-5-bencil-1-azolilmetilciclopentanol
50 representado por la Fórmula (I) que se muestra a continuación de acuerdo con la invención (de aquí en adelante mencionado como Compuesto (I)). El Compuesto (I) tiene un sustituyente hidrocarburo unido a la posición 2 del anillo de ciclopentano que es un sustituyente de hidrocarburo sustituido con halógeno. El Compuesto (I) es un compuesto nuevo que no se ha descrito en ninguna referencia.
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[Quím. 14]
imagen9
a
Los ejemplos típicos de los símbolos respectivos (Ra, Rb, Xa Xb, n, nb Y, m, y A) en el Compuesto (I) se describen a 5 continuación. Los símbolos respectivos de la fórmulas que denotan otros compuestos (Ra1, Ra2, Rb1, Rb2, Xa1, Xa2,
a1a2b1 a
Xb1, Xb2, n, n, ny nb2) tienen significados similares a los indicados aquí (Ra, Rb, Xa, Xb, ny nb).
(1) Xa, Xb, na y nb
10 Cada Xa y Xb puede ser, por ejemplo, un átomo de halógeno.
El átomo de halógeno puede ser, por ejemplo, un átomo de flúor, un átomo de cloro, un átomo de bromo y un átomo de yodo. De ellos, se prefieren un átomo de flúor, un átomo de cloro y un átomo de bromo, especialmente un átomo de cloro.
a
15 ndenota 0 o el número de Xa-átomos de hidrógeno sustituidos en Ra. nb denota 0 o el número de Xb-átomos de hidrógeno sustituidos en Rb. na y nb están preferiblemente en el rango de 0 a 5, más preferiblemente de 0 a 3 y
a
especialmente de 0 a 1. No obstante, “n+nb” es un número entero de 1 o más. Cuando na es 2 o más, entonces cada Xa puede ser igual o diferente. Cuando nb es 2 o más, entonces cada Xb puede ser igual o diferente.
20 (2) (Ra)Xana y (Rb)Xbnb
En primer lugar, cuando na es 0, los siguientes sustituyentes se pueden ejemplificar como Ra.
Átomo de hidrógeno: con la condición de que Ra y Rb no sean átomos de hidrógeno al mismo tiempo.
25 Cuando Ra es un átomo de hidrógeno, Ra no está sustituido con Xa. Esta comprensión no se limita a Ra, y es aplicable también a Rb.
Grupo alquilo C1-C6: específicamente, por ejemplo, un grupo metilo, un grupo etilo, un grupo (1-metil)etilo, un grupo n-propilo,
30 un grupo 1-metilpropilo, un grupo 2-metilpropilo, un grupo n-butilo, un grupo 1-metilbutilo, un grupo 2-metilbutilo, un grupo 1etilpropilo y un grupo 1,1-dimetiletilo. De ellos, se prefiere el grupo alquilo C1-C4 especialmente el grupo alquilo C1-C3.
Grupo alquenilo C2-C6: específicamente, un grupo etenilo, un grupo 1,2-dimetiletenilo, un grupo 4-metil-1,3butadienilo, un grupo 1-propenilo, un grupo 2-propenilo, un grupo 2-metil-2-propenilo, un grupo 3-metil-2-propenilo,
35 un grupo 2-butenilo, un grupo 3-butenilo y un grupo 3-metil-3-butenilo. De ellos, se prefiere el grupo alquenilo C2-C4.
Grupo alquinilo C2-C6: específicamente, por ejemplo, un grupo etinilo, un grupo 1-propinilo, un grupo 2-propinilo, un grupo 1-butinilo y un grupo 2-butinilo. De ellos, se prefiere el grupo alquinilo C2-C4.
40 (Rb)Xbnb cuando nb es 0 es similar a (Ra)Xana cuando na es 0.
Cuando na es 1 a 3, los siguientes sustituyentes se pueden ejemplificar como (Ra)Xana.
Grupo alquilo C1-C6: específicamente, por ejemplo, un grupo alquilo C1-C6 sustituido con halógeno, como, por ejemplo, un
45 grupo clorometilo, un grupo diclorometilo, un grupo triclorometilo, un grupo 2-cloroetilo, un grupo 1-cloroetilo, un grupo 2,2dicloroetilo, un grupo 1,2-dicloroetilo, un grupo 2,2,2-tricloroetilo, un grupo 3-cloropropilo, un grupo 2,3-dicloropropilo, un grupo 1-cloro-1-metiletilo, un grupo 2-cloro-1-metiletilo, un grupo 2-cloropropilo, un grupo 4-clorobutilo, un grupo 5cloropentilo, un grupo fluorometilo, un grupo difluorometilo, un grupo trifluorometilo, un grupo 2-fluoretilo, un grupo 1fluoretilo, un grupo 2,2-difluoretilo, un grupo 1,2-difluoretilo, un grupo 2,2,2-trifluoretilo, un grupo 3-fluorpropilo, un grupo 2,3
50 difluorpropilo, un grupo 1-fluor-1-metiletilo, un grupo 2-fluor-1-metiletilo, un grupo 2-fluorpropilo, un grupo 3,3,3trifluorpropilo, un grupo 2,2,3,3-tetrafluorpropilo, un grupo 2,2,3,3,3-pentafluorpropilo, un grupo 4-fluorbutilo, un grupo 5fluorpentilo, un grupo bromometilo, un grupo dibromometilo, un grupo tribromometilo, un grupo 2-bromoetilo, un grupo 1bromoetilo, un grupo 2,2-dibromoetilo, un grupo 1,2-dibromoetilo, un grupo 2,2,2-tribromoetilo, un grupo 3-bromopropilo, un grupo 2,3-dibromopropilo, un grupo 1-bromo-1-metiletilo, un grupo 2-bromo-1-metiletilo, un grupo 2-bromopropilo, un grupo
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4-bromobutilo, un grupo 5-bromopentilo, un grupo yodometilo, un grupo diyodometilo, un grupo 2-yodoetilo, un grupo 1yodoetilo, un grupo 2,2-diyodoetilo, un grupo 1,2-diyodoetilo, un grupo 2,2,2-triyodoetilo, un grupo 3-yodopropilo, un grupo 2,3-diyodopropilo, un grupo 1-yodo-1-metiletilo, un grupo 2-yodo-1-metiletilo, un grupo 2-yodopropilo, un grupo 4-yodobutilo y similares. De ellos, se prefiere el grupo alquilo C1-C4 especialmente el grupo alquilo C1-C3. Grupo alquenilo C2-C6: 5 específicamente, por ejemplo, un grupo alquenilo C2-C6 sustituido con halógeno, como, por ejemplo, un grupo 2cloroetenilo, un grupo 2,2-dicloroetenilo, un grupo 2-cloro-2-propenilo, un grupo 3,3-dicloro-2-propenilo, un grupo 2,3dicloro-2-propenilo, un grupo 3,3-dicloro-2-metil-2-propenilo, un grupo 3-cloro-2-butenilo, un grupo 2-fluoroetenilo, un grupo 2,2-difluoroetenilo, un grupo 2-fluor-2-propenilo, un grupo 3,3-difluor-2-propenilo, un grupo 2,3-difluor-2-propenilo, un grupo 3,3-difluor-2-metil-2-propenilo, un grupo 3-fluor-2-butenilo, un grupo 2-bromoetenilo, un grupo 2,2-dibromoetenilo, un grupo 10 2-bromo-2-propenilo, un grupo 3,3-dibromo-2-propenilo, un grupo 2,3-dibromo-2-propenilo, un 3,3-dibromo-2-metil-2propenilo, un grupo 3-bromo-2-butenilo, un grupo 2-yodoetenilo, un grupo 2,2-diyodoetenilo, un grupo 2-yodo-2-propenilo, un grupo 3,3-diyodo-2-propenilo, un grupo 2,3-diyodo-2-propenilo y similares. De ellos, se prefiere el grupo alquenilo C2-C4.
Grupo alquinilo C2-C6: específicamente, por ejemplo, un grupo alquinilo C2-C6 sustituido con halógeno, como, por 15 ejemplo, un grupo 2-fluoroetinilo, un grupo 2-cloroetinilo, un grupo 3-fluor-2-propinilo, un grupo 3-cloro-2-propinilo, un grupo 3-bromo-2-propinilo y similares. De ellos, se prefiere el grupo alquinilo C2-C4.
(Rb)Xbnb cuando nb es 1 a 3 es similar a (Ra)Xana cuando na es 1 a 3.
20 (3) Y y m
Los siguientes sustituyentes se pueden ejemplificar como Y.
Átomo de halógeno: específicamente, un átomo de cloro, un átomo de flúor, un átomo de bromo, y un átomo de yodo.
25 Grupo alquinilo C1-C4: específicamente, por ejemplo, un grupo metilo, un grupo etilo, un grupo n-propilo, un grupo 1metiletilo, un grupo 2-metilpropilo, un grupo n-butilo, un grupo 1,1-dimetiletilo y similares.
Grupo haloalquilo C1-C4: específicamente, por ejemplo, un grupo trifluorometilo, un grupo 1,1,2,2,2-pentafluoretilo, un 30 grupo clorometilo, un grupo triclorometilo, un grupo bromometilo y similares.
Grupo alcoxi C1-C4: específicamente, se pueden ejemplificar, un grupo metoxi, un grupo etoxi, un grupo n-propoxi y similares.
35 Grupo haloalcoxi C1-C4: específicamente, por ejemplo, un grupo trifluorometoxi, un grupo difluorometoxi, un grupo 1,1,2,2,2-pentafluoretoxi, un grupo 2,2,2-trifluoretoxi y similares.
Y puede ser también un grupo fenilo, un grupo ciano o un grupo nitro.
40 Y es preferiblemente un átomo de halógeno, un grupo haloalquilo C1-C3, un grupo haloalcoxi C1-C3, un grupo alquilo C1-C3 y un grupo alcoxi C1-C3, prefiriéndose especialmente un átomo de halógeno, un grupo haloalquilo C1-C2 y un grupo haloalcoxi C1-C2.
m denota un número entero de 0 a 5. Cuando m es 2 o más, cada Y puede ser igual o diferente, m es 45 preferiblemente de 0 a 3, y más preferiblemente de 0 a 2.
(4)
A
(5)
Estereoisómeros
Un átomo de nitrógeno o un grupo metino se pueden ejemplificar como A. Con mayor preferencia, A es un átomo de 50 nitrógeno.
El Compuesto (I) existe como un estereoisómero representado por la Fórmula (I-C) o (I-T) (tipo C o tipo T). El
55 Compuesto (I) puede ser cualquiera de los isómeros o una mezcla de ellos. En la fórmula mostrada a continuación, la configuración estérica relativa de un tipo cis entre el grupo hidroxilo de la posición 1 y el grupo bencilo de la posición 5 se denomina (I-C), mientras que la configuración esteárica relativa de un tipo trans se denomina (I-T).
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[Quím. 15]
imagen10
(6) Ejemplos típicos
5 Según la combinación de (Ra)Xana, (Rb)Xbnb, Ym, A y los isómeros descritos anteriormente, los Compuestos indicados en la Tabla 1 a la Tabla 13 mostrados a continuación se pueden ejemplificar como Compuestos (I).
Cada tabla se puede entender del modo descrito a continuación. 10 1) Columnas de (Ra)Xana
(Ra)Xana se indica como sustituyente único. En el Compuesto (I), a menos que Ra sea un átomo de hidrógeno, se debería entender que el átomo de carbono deficiente en átomos de hidrógeno a la izquierda de (Ra)Xana sirve para la 15 unión al anillo de ciclopentano. Un caso que no posee ningún átomo de halógeno en (Ra)Xana significa aquí na=0.
2) Columnas de (Rb)Xbnb
(Rb)Xbnb se indica como sustituyente único. En el Compuesto (I), a menos que Rb sea un átomo de hidrógeno, se debería 20 entender que el átomo de carbono deficiente en átomos de hidrógeno a la izquierda de (Rb)Xbnb sirve para la unión al anillo de ciclopentano. Un caso que no posee ningún átomo de halógeno en el sustituyente significa en la presente nb=0.
3) Columnas de Ym
25 “-(guion)” indica una no sustitución (m=0). El número que aparece antes del guion “-” indica la posición de unión cuando se considera que el átomo de carbono que se une al átomo de carbono unido al anillo de ciclopentano está en posición 1 en caso que posea un sustituyente en un anillo de fenilo.
[Tabla 1] 30
N.° de Compuesto
(Ra)Xana 1) (Rb)Xbnb 2) Ym 3) A Tipo
I-1
CH3 CH2Cl 4-Cl N C
I-2
CH3 CHCl2 4-Cl N C
I-3
CH3 CCl3 4-Cl N C
I-4
CH3 CH2CH2Cl 4-Cl N C
I-5
CH3 CHClCH3 4-Cl N C
I-6
CH3 CH2CHCl2 4-Cl N C
I-7
CH3 CHC1CH2Cl 4-Cl N C
I-8
CH3 CHOCCLG 4-Cl N C
I-9
CH3 CH2CH2CH2Cl 4-Cl N C
I-10
CH3 CH3CHClCH2Cl 4-Cl N C
I-11
CH3 CCl(CH2)CH3 4-Cl N C
I-12
CH3 CH(CH2Cl)CH3 4-Cl N C
I-13
CH3 CH2CH2Ch2CH2Cl 4-Cl N C
I-14
CH3 CH=CCl2 4-Cl N C
I-15
CH3 CH2CCl=CH2 4-Cl N C
I-16
CH3 CH2CH=CCl2 4-Cl N C
I-17
CH3 CH2CCl=CHCl 4-Cl N C
I-18
CH3 CH2CH=C(Cl)CH3 4-Cl N C
I-19
CH3 C≡CCl 4-Cl N C
I-20
CH3 CH3F 4-Cl N C
I-21
CH3 CF3 4-Cl N C
I-22
CH3 CH2CH2F 4-Cl N C
I-23
CH3 CH2CF3 4-Cl N C
I-24
CH3 CH=CF3 4-Cl N C
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I-25
CH3 CH2Br 4-Cl N C
I-26
CH3 CH2CH2Br 4-Cl N C
I-27
CH3 CHBrCH3 4-Cl N C
I-28
CH3 CH2CHCl2 4-Cl N C
I-29
CH3 CHBrCH2Br 4-Cl N C
I-30
CH3 CH2CHBrCH2Br 4-Cl N C
I-31
CH3 CBr(CH3)CH3 4-Cl N C
I-32
CH3 CH(CH2Br)CH3 4-Cl N C
I-33
CH3 CH2CBr=CH2 4-Cl N C
I-34
CH3 CH2C≡CBr 4-Cl N C
I-35
CH3 CH2I 4-Cl N C
I-36
CH2CH3 CH2Cl 4-Cl N C
I-37
CH2CH3 CH2CH2Cl 4-Cl N C
I-38
CH2CH3 CHClCH2Cl 4-Cl N C
I-39
CH2CH3 CH2CH2CH2Cl 4-Cl N C
I-40
CH2CH3 CCl(CH3)CH3 4-Cl N C
I-41
CH2CH3 CH(CH2Cl)CH3 4-Cl N C
I-42
CH2CH3 CH=CCl2 4-Cl N C
I-43
CH2CH3 CH2CCl=CH2 4-Cl N C
I-44
CH2CH3 CH2CH=CCl2 4-Cl N C
I-45
CH2CH3 CH2F 4-Cl N C
I-46
CH2CH3 CF3 4-Cl N C
I-47
CH2CH3 CH2CH2F 4-Cl N C
I-48
CH2CH3 CF(CH3)CH3 4-Cl N C
I-49
CH2CH3 CH2Br 4-Cl N C
[Tabla 2]
N.° de Compuesto
(Ra)Xana 1) (Rb)Xbnb 2) Ym 3) A Tipo
I-50
CH2CH3 CHBrCH2Br 4-Cl N C
I-51
CH2CH3 CBr(CH2)CH3 4-Cl N C
I-52
CH2CH3 CH=CBr2 4-Cl N C
I-53
CH2CH3 CH2CBr=CH2 4-Cl N C
I-54
CH2CH3 CH2I 4-Cl N C
I-55
H CH2Cl 4-Cl N C
I-56
H CH3CH2Cl 4-Cl N C
I-57
H CHClCH2Cl 4-Cl N C
I-58
H CH3CH2CH2Cl 4-Cl N C
I-59
H CCl(CH3)CH3 4-Cl N C
I-60
H CH(CH2Cl)CH3 4-Cl N C
I-61
H CH=CCl3 4-Cl N C
I-62
H CH2CCl=CH2 4-Cl N C
I-63
H CH2CH=CCl2 4-Cl N C
I-64
H CH2F 4-Cl N C
I-65
H CF3 4-Cl N C
I-66
H CH2CH3F 4-Cl N C
I-67
H CF(CH3)CH3 4-Cl N C
I-68
H CH2Br 4-Cl N C
I-69
H CHBrCH2Br 4-Cl N C
I-70
H CBr(CH3)CH3 4-Cl N C
I-71
H CH=CBr2 4-Cl N C
I-72
H CH2CBr=CH2 4-Cl N C
I-73
CH3 CH2Cl - N C
I-74
CH3 CH2Cl 3-Cl N C
I-75
CH3 CH2Cl 3,4-Cl2 N C
I-76
CH3 CH2Cl 4-Br N C
I-77
CH3 CH2Cl 4-F N C
I-78
CH3 CH2Cl 4-CF3 N C
I-79
CH3 CH2Cl 4-OCF3 N C
I-80
CH3 CH2Cl 4-Me N C
I-81
CH3 CH2Cl 4-OMe N C
I-82
CH3 CH2Cl 4-Ph N C
I-83
CH3 CH2Cl 4-CN N C
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I-84
CH3 CH2Cl 4-NO2 N C
I-85
CH3 CH2Cl 2-Cl N C
I-86
CH3 CH2Cl 2-F N C
I-87
CH3 CH2Cl 2,4-Cl2 N C
I-88
CH3 CH2Cl 2,4-F2 N C
I-89
CH3 CH2Cl 3-F,4-Cl N C
I-90
CH3 CH2Cl 2-F,4-Cl N C
I-91
CH2CH3 CH2Cl 4-F N C
I-92
CH2CH3 CH2Cl 4-CF3 N C
I-93
CH2CH3 CH2Cl 4-OCF3 N C
I-94
CH2CH3 CH2Cl 4-Me N C
I-95
CH2CH3 CH2Cl 4-OMe N C
I-96
CH2CH3 CH2Cl 4-Ph N C
I-97
CH2CH3 CH2Cl - N C
I-98
CH2CH3 CH2Cl 2,4-F2 N C
[Tabla 3]
N.° de Compuesto
(Ra)Xana 1) (Rb)Xbnb 2) Ym 3) A Tipo
I-101
CH2Cl CH3 4-Cl N C
I-102
CHCl2 CH3 4-Cl N C
I-103
CCl3 CH3 4-Cl N C
I-104
CH2CH2Cl CH3 4-Cl N C
I-105
CHClCH3 CH3 4-Cl N C
I-106
CH2CHCl2 CH3 4-Cl N C
I-107
CHClCH2Cl CH3 4-Cl N C
I-108
CH2CCl3 CH3 4-Cl N C
I-109
CH2CH2CH2Cl CH3 4-Cl N C
I-110
CH2CHClCH2Cl CH3 4-Cl N C
I-111
CCl(CH3)CH3 CH3 4-Cl N C
I-112
CH(CH2Cl)CH3 CH3 4-Cl N C
I-113
CH2CH2CH2CH2Cl CH3 4-Cl N C
I-114
CH=CCl2 CH3 4-Cl N C
I-115
CH2CCl=CH2 CH3 4-Cl N C
I-116
CH2CH=CCl2 CH3 4-Cl N C
I-117
CH2CCl=CHCl CH3 4-Cl N C
I-118
CH2CH=C(Cl)CH3 CH3 4-Cl N C
I-119
C≡CHCl CH3 4-Cl N C
I-120
CH2F CH3 4-Cl N C
I-121
CF3 CH3 4-Cl N C
I-122
CH2CH2F CH3 4-Cl N C
I-123
CH2CF3 CH3 4-Cl N C
I-124
CH=CF2 CH3 4-Cl N C
I-125
CH2Br CH3 4-Cl N C
I-126
CH2CH2Br CH3 4-Cl N C
I-127
CHBrCH3 CH3 4-Cl N C
I-128
CH2CHCl2 CH3 4-Cl N C
I-129
CHBrCH3Br CH3 4-Cl N C
I-130
CH2CHBrCH2Br CH3 4-Cl N C
I-131
CBr(CH3)CH3 CH3 4-Cl N C
I-132
CH(CH2Br)CH3 CH3 4-Cl N C
I-133
CH2CBr=CH2 CH3 4-Cl N C
I-134
CH2C≡CHBr CH3 4-Cl N C
I-135
CH2I CH3 4-Cl N C
I-136
CH2Cl CH2CH3 4-Cl N C
I-137
CH2CH2Cl CH2CH3 4-Cl N C
I-138
CHClCH2Cl CH2CH3 4-Cl N C
I-139
CH2CH2CH2CL CH2CH3 4-Cl N C
I-140
CCl(CH3)CH3 CH2CH3 4-Cl N C
I-141
CH(CH2Cl)CH3 CH2CH3 4-Cl N C
I-142
CH=CCl2 CH2CH3 4-Cl N C
I-143
CH2CCl=CH2 CH2CH3 4-Cl N C
I-144
CH2CH=CCl2 CH2CH3 4-Cl N C
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I-145
CH2F CH2CH3 4-Cl N C
I-146
CF3 CH2CH3 4-Cl N C
I-147
CH2CH2F CH2CH3 4-Cl N C
I-148
CF(CH3)CH3 CH2CH3 4-Cl N C
I-149
CH2Br CH2CH3 4-Cl N C
[Tabla 4]
N.° de Compuesto
(Ra)Xana 1) (Rb)Xbnb 2) Ym 3) A Tipo
I-150
CHBrCH2Br CH2CH3 4-Cl N C
I-151
CBr(CH3)CH3 CH2CH3 4-Cl N C
I-152
CH=CBr2 CH2CH3 4-Cl N C
I-153
CH3CBr=CH2 CH2CH3 4-Cl N C
I-154
CH2I CH2CH3 4-Cl N C
I-155
CH3Cl H 4-Cl N C
I-156
CH2CH2Cl H 4-Cl N C
I-157
CHClCH2Cl H 4-Cl N C
I-158
CH2CH2CH2Cl H 4-Cl N C
I-159
CCl(CH3)CH3 H 4-Cl N C
I-160
CH(CH2Cl)CH3 H 4-Cl N C
I-161
CH=CCl2 H 4-Cl N C
I-162
CH2CCl=CH2 H 4-Cl N C
I-163
CH2CH=CCl2 H 4-Cl N C
I-164
CH2F H 4-Cl N C
I-165
CF3 H 4-Cl N C
I-166
CH2CH2F H 4-Cl N C
I-167
CF(CH3)CH3 H 4-Cl N C
I-168
CH2Br H 4-Cl N C
I-169
CHBrCH2Br H 4-Cl N C
I-170
CBr(CH3)CH3 H 4-Cl N C
I-171
CH=CBr2 H 4-Cl N C
I-172
CH2CBr=CH2 H 4-Cl N C
I-173
CH2Cl CH3 - N C
I-174
CH2Cl CH3 3-Cl N C
I-175
CH2Cl CH3 3,4-Cl2 N C
I-176
CH2Cl CH3 4-Br N C
I-177
CH2Cl CH3 4-F N C
I-178
CH2Cl CH3 4-CF3 N C
I-179
CH2Cl CH3 4-OCF3 N C
I-180
CH2Cl CH3 4-Me N C
I-181
CH2Cl CH3 4-OMe N C
I-182
CH2Cl CH3 4-Ph N C
I-183
CH2Cl CH3 4-CN N C
I-184
CH2Cl CH3 4-NO2 N C
I-185
CH2Cl CH3 2-Cl N C
I-186
CH2Cl CH3 2-F N C
I-187
CH2Cl CH3 2,4-Cl2 N C
I-188
CH2Cl CH3 2,4-F2 N C
I-189
CH2Cl CH3 3-F,4-Cl N C
I-190
CH2Cl CH3 2-F,4-Cl N C
I-191
CH2Cl CH2CH3 4-F N C
I-192
CH2Cl CH2CH3 4-CF3 N C
I-193
CH2Cl CH2CH3 4-OCF3 N C
I-194
CH2Cl CH2CH3 4-Me N C
I-195
CH2Cl CH2CH3 4-OMe N C
I-196
CH2Cl CH2CH3 4-Ph N C
I-197
CH2Cl CH2CH3 - N C
I-198
CH2Cl CH2CH3 2,4-F2 N C
[Tabla 5]
N.° de Compuesto
(Ra)Xana 1) (Rb)Xbnb 2) Ym 3) A Tipo
I-201
CH(CH3)CH3 CH2Cl 4-Cl N C
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I-202
CH2CH2CH3 CH2Cl 4-Cl N C
I-203
CH2Cl CH2Cl 4-Cl N C
I-204
CH2CH2Cl CH2Cl 4-Cl N C
I-205
CH(CH3)CH3 CH2CH2Cl 4-Cl N C
I-206
CH2CH2CH2CH3 CH2CH2Cl 4-Cl N C
I-207
CH2Cl CH2CH2Cl 4-Cl N C
I-208
CH2CH2Cl CH2CH2Cl 4-Cl N C
I-209
CH(CH3)CH3 CH=CCl2 4-Cl N C
I-210
CH2CH2CH3 CH=CCl2 4-Cl N C
I-211
CH(CH3)CH3 CH2CCl=CH2 4-Cl N C
I-212
CH2CH2CH3 CH2CCl=CH2 4-Cl N C
I-213
CH(CH3)CH3 CF3 4-Cl N C
I-214
CH2CH2CH3 CF3 4-Cl N C
I-215
CH(CH3)CH3 CH2CF3 4-Cl N C
I-216
CH2CH2CH3 CH2CF3 4-Cl N C
I-217
CH2CF3 CH2CF3 4-Cl N C
I-218
CH2CH2CH3 CH2Br 4-Cl N C
I-219
CH(CH3)CH3 CH2Br 4-Cl N C
I-220
CH2CH2CH3 CH2I 4-Cl N C
I-221
CH(CH3)CH3 CH2I 4-Cl N C
I-222
CH2Cl CH(CH3)CH3 3-Cl N C
I-223
CH2Cl CH2CH2CH3 2-Cl N C
I-224
CH2Cl CH2Cl 3,4-Cl2 N C
I-225
CH2Cl CH2CH2Cl 4-F N C
I-226
CH2CH2Cl CH(CH3)CH3 3-F N C
I-227
CH2CH2Cl CH2CH2CH2CH3 4-CF3 N C
I-228
CH2CH2Cl CH2Cl 4-OCF3 N C
I-229
CH2CH2Cl CH2CH2Cl 4-PH N C
I-230
CH=CCl2 CH(CH3)CH3 4-Me N C
I-231
CH=CCl2 CH2CH2CH3 - N C
I-232
CH2CCl=CH2 CH(CH3)CH3 4-Br N C
I-233
CH2CCl=CH2 CH2CH2CH3 4-Cl N C
I-234
CF3 CH(CH3)CH3 4-Cl N C
I-235
CF3 CHCH2CH3 4-Cl N C
I-236
CH2CF3 CH(CH3)CH3 4-Cl N C
I-237
CH2CF3 CH2CH2CH3 4-Cl N C
I-238
CH2CF3 CH2CF3 4-Cl N C
I-239
CH2Br CH2CH2CH3 4-Cl N C
I-240
CH2Br CH(CH3)CH3 4-Cl N C
I-241
CH2I CH2CH2CH3 4-Cl N C
I-242
CH2I CH(CH3)CH3 4-Cl N C
I-243
CH2Cl CH3 4-Cl CH C
I-244
CH3 CH2Cl 4-Cl CH C
I-245
CH2CH3 CH2Cl 4-Cl CH C
I-246
CH(CH3)CH3 CH2Cl 4-Cl CH C
I-247
CH2Cl CH2Cl 4-Cl CH C
I-248
CH2CH2Cl CH2Cl 4-Cl CH C
I-249
CH(CH3)CH3 CH2Cl 4-Cl CH C
[Tabla 6]
N.° de Compuesto
(Ra)Xana 1) (Rb)Xbnb 2) Ym 3) A Tipo
I-251
CH2CH2CH2CH3 CH2Cl 4-Cl CH C
I-252
CH=CCl2 CH2Cl 4-Cl CH C
I-253
CH2CCl=CH2 CH2Cl 4-Cl CH C
I-254
CF3 CH2Cl 3-Cl CH C
I-255
CH2CF3 CH2Cl 2-Cl CH C
I-256
CH2Br CH2Cl 3,4-Cl2 CH C
I-257
CH3 CH2CH2Cl 4-F CH C
I-258
CH2CH3 CH2CH2Cl 3-F CH C
I-259
CH(CH3)CH3 CH2CH2Cl 4-CF3 CH C
I-260
CH2CH2CH3 CH2CH2Cl 4-OCF3 CH C
I-261
CH2Cl CH3 4-Ph CH C
E10798835
19-11-2014
I-262
CH2Cl CH2CH3 4-Me CH C
I-263
CH2Cl CH(CH3)CH3 3-Br CH C
I-264
CH2Cl CH2CH2CH3 4-Br CH C
I-265
CH2Cl CH2F 4-Cl CH C
I-266
CH2Cl CH2CH2Cl 4-Cl CH C
I-267
CH2Cl CH(CH3)CH3 4-Cl CH C
I-268
CH2Cl CH2CH2CH2CH3 4-Cl CH C
I-269
CH2Cl CH=CCl2 4-Cl CH C
I-270
CH2Cl CH2CCl=CH2 4-Cl CH C
I-271
CH2Cl CF3 4-Cl CH C
I-272
CH2Cl CH2CF3 4-Cl CH C
I-273
CH2Cl CH2Br 4-Cl CH C
I-274
CH2CH2Cl CH3 4-Cl CH C
I-275
CH2CH2Cl CH2CH3 4-Cl CH C
I-276
CH2CH2Cl CH(CH3)CH3 4-Cl CH C
I-277
CH2CH2Cl CH2CH2CH3 4-Cl CH C
I-278
CH3 CH2Cl 3-Cl CH C
I-279
CH3 CH2Cl 2-Cl CH C
I-280
CH3 CH2Cl 4-F CH C
I-281
CH3 CH2Cl 3-F CH C
I-282
CH3 CH2Cl 2-F CH C
I-283
CH3 CH2Cl 4-OCF3 CH C
I-284
CH3 CH2Cl 4-CF3 CH C
I-285
CH3 CH2Cl 2,4-Cl2 CH C
I-286
CH3 CH2Cl 2,4-F2 CH C
I-287
CH3 CH2Cl 4-Ph CH C
I-288
CH3 CH2Cl 4-Br CH C
I-289
CH2Cl CH3 3-Cl CH C
I-290
CH2Cl CH3 2-Cl CH C
I-291
CH2Cl CH3 4-F CH C
I-292
CH2Cl CH3 3-F CH C
I-293
CH2Cl CH3 2-F CH C
I-294
CH2Cl CH3 4-OCF3 CH C
I-295
CH2Cl CH3 4-CF3 CH C
I-296
CH2Cl CH3 2,4-Cl2 CH C
I-297
CH2Cl CH3 2,4-F2 CH C
I-298
CH2Cl CH3 4-Ph CH C
I-299
CH2Cl CH3 4-Br CH C
[Tabla 7]
N.° de Compuesto
(Ra)Xana 1) (Rb)Xbnb 2) Ym 3) A Tipo
I-301
CH3 CH2Cl 4-Cl N T
I-302
CH3 CHCl2 4-Cl N T
I-303
CH3 CCl3 4-Cl N T
I-304
CH3 CH2CH2Cl 4-Cl N T
I-305
CH3 CHClCH3 4-Cl N T
I-306
CH3 CH2CHCl2 4-Cl N T
I-307
CH3 CHClCH2Cl 4-Cl N T
I-308
CH3 CH2CCl3 4-Cl N T
I-309
CH3 CH2CH2CH2Cl 4-Cl N T
I-310
CH3 CH2CHClCH2Cl 4-Cl N T
I-311
CH3 CCl(CH3)CH3 4-Cl N T
I-312
CH3 CH(CH2Cl)CH3 4-Cl N T
I-313
CH3 CH2CH2CH2CH2Cl 4-Cl N T
I-314
CH3 CH=CCl2 4-Cl N T
I-315
CH3 CH2CCl=CH2 4-Cl N T
I-316
CH3 CH2CH=CCl2 4-Cl N T
I-317
CH3 CH2CCl=CHCl 4-Cl N T
I-318
CH3 CH2CH=C(Cl)CH3 4-Cl N T
I-319
CH3 C≡CCl 4-Cl N T
I-320
CH3 CH2F 4-Cl N T
I-321
CH3 CF3 4-Cl N T
E10798835
19-11-2014
I-322
CH3 CH2CH2F 4-Cl N T
I-323
CH3 CH2CF3 4-Cl N T
I-324
CH3 CH=CF2 4-Cl N T
I-325
CH3 CH2Br 4-Cl N T
I-326
CH3 CH2CH2Br 4-Cl N T
I-327
CH3 CHBrCH3 4-Cl N T
I-328
CH3 CH2CHCl2 4-Cl N T
I-329
CH3 CHBrCH2Br 4-Cl N T
I-330
CH3 CH2CHBrCH2Br 4-Cl N T
I-331
CH3 CBr(CH3)CH3 4-Cl N T
I-332
CH3 CH(CH2Br)CH3 4-Cl N T
I-333
CH3 CH2CBr=CH2 4-Cl N T
I-334
CH3 CH2C≡CBr 4-Cl N T
I-335
CH3 CH2I 4-Cl N T
I-336
CH2CH3 CH2Cl 4-Cl N T
I-337
CH2CH3 CH2CH2Cl 4-Cl N T
I-338
CH2CH3 CHClCH2Cl 4-Cl N T
I-339
CH2CH3 CH2CH2CH2Cl 4-Cl N T
I-340
CH2CH3 CCl(CH3)CH3 4-Cl N T
I-341
CH2CH3 CH(CH2Cl)CH3 4-Cl N T
I-342
CH2CH3 CH=CCl2 4-Cl N T
I-343
CH2CH3 CH2CCl=CH2 4-Cl N T
I-344
CH2CH3 CH2CH=CCl2 4-Cl N T
I-345
CH2CH3 CH2F 4-Cl N T
I-346
CH2CH3 CF3 4-Cl N T
I-347
CH2CH3 CH2CH2F 4-Cl N T
I-348
CH2CH3 CF(CH3)CH3 4-Cl N T
I-349
CH2CH3 CH2Br 4-Cl N T
[Tabla 8]
N.° de Compuesto
(Ra)Xana 1) (Rb)Xbnb 2) Ym 3) A Tipo
I-350
CH2CH3 CHBrCH2Br 4-Cl N T
I-351
CH2CH3 CBr(CH3)CH3 4-Cl N T
I-352
CH2CH3 CH=CBr2 4-Cl N T
I-353
CH2CH3 CH2CBr=CH2 4-Cl N T
I-354
CH2CH3 CH2I 4-Cl N T
I-355
H CH2Cl 4-Cl N T
I-356
H CH2CH2Cl 4-Cl N T
I-357
H CHClCH2Cl 4-Cl N T
I-358
H CH2CH2CH2Cl 4-Cl N T
I-359
H CCl(CH3)CH3 4-Cl N T
I-360
H CH(CH2Cl)CH3 4-Cl N T
I-361
H CH=CCl2 4-Cl N T
I-362
H CH2CCl=CH2 4-Cl N T
I-363
H CH2CH=CCl2 4-Cl N T
I-364
H CH2F 4-Cl N T
I-365
H CF3 4-Cl N T
I-366
H CH2CH2F 4-Cl N T
I-367
H CF(CH3)CH3 4-Cl N T
I-368
H CH2Br 4-Cl N T
I-369
H CHBrCH2Br 4-Cl N T
I-370
H CBr(CH3)CH3 4-Cl N T
I-371
H CH=CBr2 4-Cl N T
I-372
H CH2CBr=CH2 4-Cl N T
I-373
CH3 CH2Cl - N T
I-374
CH3 CH2Cl 3-Cl N T
I-375
CH3 CH2Cl 3,4-Cl2 N T
I-376
CH3 CH2Cl 4-Br N T
I-377
CH3 CH2Cl 4F N T
I-378
CH3 CH2Cl 4-CF3 N T
I-379
CH3 CH2Cl 4-OCF3 N T
I-380
CH3 CH2Cl 4-Me N T
E10798835
19-11-2014
I-381
CH3 CH2Cl 4-OMe N T
I-382
CH3 CH2Cl 4-Ph N T
I-383
CH3 CH2Cl 4-CN N T
I-384
CH3 CH2Cl 4-NO2 N T
I-385
CH3 CH2Cl 2-Cl N T
I-386
CH3 CH2Cl 2-F N T
I-387
CH3 CH2Cl 2,4-Cl2 N T
I-388
CH3 CH2Cl 2,4-F2 N T
I-389
CH3 CH2Cl 3-F, 4-Cl N T
I-390
CH3 CH2Cl 2-F, 4-Cl N T
I-391
CH2CH3 CH2Cl 4-F N T
I-392
CH2CH3 CH2Cl 4-CF3 N T
I-393
CH2CH3 CH2Cl 4-OCF3 N T
I-394
CH2CH3 CH2Cl 4-Me N T
I-395
CH2CH3 CH2Cl 4-OMe N T
I-396
CH2CH3 CH2Cl 4-Ph N T
I-397
CH2CH3 CH2Cl - N T
I-398
CH2CH3 CH2Cl 2,4-F2 N T
[Tabla 9]
N.° de Compuesto
(Ra)Xana 1) (Rb)Xbnb 2) Ym 3) A Tipo
I-401
CH2Cl CH3 4-Cl N T
I-402
CHCL2 CH3 4-Cl N T
I-403
CCl3 CH3 4-Cl N T
I-404
CH2CH2Cl CH3 4-Cl N T
I-405
CHClCH3 CH3 4-Cl N T
I-406
CH2CHCl2 CH3 4-Cl N T
I-407
CHClCH2Cl CH3 4-Cl N T
I-408
CH2CCl3 CH3 4-Cl N T
I-409
CH2CH2CH2Cl CH3 4-Cl N T
I-410
CH2CHClCH2Cl CH3 4-Cl N T
I-411
CCl(CH3)CH3 CH3 4-Cl N T
I-412
CH(CH2Cl)CH3 CH3 4-Cl N T
I-413
CH2CH2CH2CH2Cl CH3 4-Cl N T
I-414
CH=CCl2 CH3 4-Cl N T
I-415
CH2CCl=CH2 CH3 4-Cl N T
I-416
CH2CH=CCl2 CH3 4-Cl N T
I-417
CH2CCl=CHCl CH3 4-Cl N T
I-418
CH2CH=C(Cl)CH3 CH3 4-Cl N T
I-419
C≡CCl CH3 4-Cl N T
I-420
CH2F CH3 4-Cl N T
I-421
CF3 CH3 4-Cl N T
I-422
CH2CH2F CH3 4-Cl N T
I-423
CH2CF3 CH3 4-Cl N T
I-424
CH=CF2 CH3 4-Cl N T
I-425
CH2Br CH3 4-Cl N T
I-426
CH2CH2Br CH3 4-Cl N T
I-427
CHBrCH3 CH3 4-Cl N T
I-428
CH2CHCl2 CH3 4-Cl N T
I-429
CHBrCH2Br CH3 4-Cl N T
I-430
CH2CHBrCH2Br CH3 4-Cl N T
I-431
CBr(CH3)CH3 CH3 4-Cl N T
I-432
CH(CH2Br)CH3 CH3 4-Cl N T
I-433
CH2CBr=CH2 CH3 4-Cl N T
I-434
CH2C≡CBr CH3 4-Cl N T
I-435
CH2I CH3 4-Cl N T
I-436
CH2Cl CH2CH3 4-Cl N T
I-437
CH2CH2Cl CH2CH3 4-Cl N T
I-438
CHClCH2Cl CH2CH3 4-Cl N T
I-439
CH2CH2CH2Cl CH2CH3 4-Cl N T
I-440
CCl(CH3)CH3 CH2CH3 4-Cl N T
I-441
CH(CH2Cl)CH3 CH2CH3 4-Cl N T
E10798835
19-11-2014
I-442
CH=CCl2 CH2CH3 4-Cl N T
I-443
CH2CCl=CH2 CH2CH3 4-Cl N T
I-444
CH2CH=CCl2 CH2CH3 4-Cl N T
I-445
CH2F CH2CH3 4-Cl N T
I-446
CF3 CH2CH3 4-Cl N T
I-447
CH2CH2F CH2CH3 4-Cl N T
I-448
CF(CH3)CH3 CH2CH3 4-Cl N T
I-449
CH2Br CH2CH3 4-Cl N T
[Tabla 10]
N.° de Compuesto
(Ra)Xana 1) (Rb)Xbnb 2) Ym 3) A Tipo
I-450
CHBrCH2Br CH2CH3 4-Cl N T
I-451
CBr(CH3)CH3 CH2CH3 4-Cl N T
I-452
CH=CBr2 CH2CH3 4-Cl N T
I-453
CH2CBr=CH2 CH2CH3 4-Cl N T
I-454
CH2I CH2CH3 4-Cl N T
I-455
CH2Cl H 4-Cl N T
I-456
CH2CH2Cl H 4-Cl N T
I-457
CHClCH2Cl H 4-Cl N T
I-458
CH2CH2CH2Cl H 4-Cl N T
I-459
CCl(CH3)CH3 H 4-Cl N T
I-460
CH(CH2Cl)CH3 H 4-Cl N T
I-461
CH=CCl2 H 4-Cl N T
I-462
CH3CCl=CH2 H 4-Cl N T
I-463
CH2CH=CCl2 H 4-Cl N T
I-464
CH2F H 4-Cl N T
I-465
CF3 H 4-Cl N T
I-466
CH2CH2F H 4-Cl N T
I-467
CF(CH3)CH3 H 4-Cl N T
I-468
CH2Br H 4-Cl N T
I-469
CHBrCH2Br H 4-Cl N T
I-470
CBr(CH3)CH3 H 4-Cl N T
I-471
CH=CBr2 H 4-Cl N T
I-472
CH2CBr=CH2 H 4-Cl N T
I-473
CH2Cl CH3 - N T
I-474
CH2Cl CH3 3-Cl N T
I-475
CH2Cl CH3 3,4-Cl2 N T
I-476
CH2Cl CH3 4-Br N T
I-477
CH2Cl CH3 4F N T
I-478
CH2Cl CH3 4-CF3 N T
I-479
CH2Cl CH3 4-OCF3 N T
I-480
CH2Cl CH3 4-Me N T
I-481
CH2Cl CH3 4-OMe N T
I-482
CH2Cl CH3 4-Ph N T
I-483
CH2Cl CH3 4-CN N T
I-484
CH2Cl CH3 4-NO2 N T
I-485
CH2Cl CH3 2-Cl N T
I-486
CH2Cl CH3 2-F N T
I-487
CH2Cl CH3 2,4-Cl2 N T
I-488
CH2Cl CH3 2,4-F2 N T
I-489
CH2Cl CH3 3-F, 4-Cl N T
I-490
CH2Cl CH3 2-F, 4-Cl N T
I-491
CH2Cl CH2CH3 4-F N T
I-492
CH2Cl CH2CH3 4-CF3 N T
I-493
CH2Cl CH2CH3 4-OCF3 N T
I-494
CH2Cl CH2CH3 4-Me N T
I-495
CH2Cl CH2CH3 4-OMe N T
I-496
CH2Cl CH2CH3 4-Ph N T
I-497
CH2Cl CH2CH3 - N T
I-498
CH2Cl CH2CH3 2,4-F2 N T
E10798835
19-11-2014
[Tabla 11]
N.° de Compuesto
(Ra)Xana 1) (Rb)Xbnb 2) Ym 3) A Tipo
I-501
CH(CH3)CH3 CH2Cl 4-Cl N T
I-502
CH2CH2CH3 CH2Cl 4-Cl N T
I-503
CH2Cl CH2Cl 4-Cl N T
I-504
CH2CH2Cl CH2Cl 4-Cl N T
I-505
CH(CH3)CH3 CH2CH2Cl 4-Cl N T
I-506
CH2CH2CH2CH3 CH2CH2Cl 4-Cl N T
I-507
CH2Cl CH2CH2Cl 4-Cl N T
I-508
CH2CH2Cl CH2CH2Cl 4-Cl N T
I-509
CH(CH3)CH3 CH=CCl2 4-Cl N T
I-510
CH2CH2CH3 CH=CCl2 4-Cl N T
I-511
CH(CH3)CH3 CH2CCl=CH2 4-Cl N T
I-512
CH2CH2CH3 CH2CCl=CH2 4-Cl N T
I-513
CH(CH3)CH3 CF3 4-Cl N T
I-514
CH2CH2CH3 CF3 4-Cl N T
I-515
CH(CH3)CH3 CH2CF3 4-Cl N T
I-516
CH2CH2CH3 CH2CF3 4-Cl N T
I-517
CH2CF3 CH2CF3 4-Cl N T
I-518
CH2CH2CH3 CH2Br 4-Cl N T
I-519
CH(CH3)CH3 CH2Br 4-Cl N T
I-520
CH2CH2CH3 CH2I 4-Cl N T
I-521
CH(CH3)CH3 CH2I 4-Cl N T
I-522
CH2Cl CH(CH3)CH3 3-Cl N T
I-523
CH2Cl CH2CH2CH3 2-Cl N T
I-524
CH2Cl CH2Cl 3,4-Cl2 N T
I-525
CH2Cl CH2CH2Cl 4-F N T
I-526
CH2CH2Cl CH(CH3)CH3 3-F N T
I-527
CH2CH2Cl CH2CH2CH2CH3 4-CF3 N T
I-528
CH2CH2Cl CH2Cl 4-OCF3 N T
I-529
CH2CH2Cl CH2CH2Cl 4-Ph N T
I-530
CH=CCl2 CH(CH3)CH3 4-Me N T
I-531
CH=CCl2 CH2CH2CH3 - N T
I-532
CH2CCl=CH2 CH(CH3)CH3 4-Br N T
I-533
CH2CCl=CH2 CH2CH2CH3 4-Cl N T
I-534
CF3 CH(CH3)CH3 4-Cl N T
I-535
CF3 CH2CH2CH3 4-Cl N T
I-536
CH2CF3 CH(CH3)CH3 4-Cl N T
I-537
CH2CF3 CH2CH2CH3 4-Cl N T
I-538
CH2CF3 CH2CF3 4-Cl N T
I-539
CH2Br CH2CH2CH3 4-Cl N T
I-540
CH2Br CH(CH3)CH3 4-Cl N T
I-541
CH2I CH2CH2CH3 4-Cl N T
I-542
CH2I CH(CH3)CH3 4-Cl N T
I-543
CH2Cl CH3 4-Cl N T
I-544
CH3 CH2Cl 4-Cl N T
I-545
CH2CH3 CH2Cl 4-Cl N T
I-546
CH(CH3)CH3 CH2Cl 4-Cl N T
I-547
CH2CH2CH3 CH2Cl 4-Cl N T
I-548
CH2Cl CH2Cl 4-Cl N T
I-549
CH(CH3)CH3 CH2Cl 4-Cl N T
[Tabla 12]
N.° de Compuesto
(Ra)Xana 1) (Rb)Xbnb 2) Ym 3) A Tipo
I-551
CH2CH2CH2CH3 CH2Cl 4-Cl CH T
I-552
CH=CCl2 CH2Cl 4-Cl CH T
I-553
CH2CCl=CH2 CH2Cl 4-Cl CH T
I-554
CF3 CH2Cl 3-Cl CH T
I-555
CH2CF3 CH2Cl 2-Cl CH T
I-556
CH2Br CH2Cl 3,4-Cl2 CH T
I-557
CH3 CH2CH2Cl 4-F CH T
E10798835
19-11-2014
I-558
CH2CH3 CH2CH2Cl 3-F CH T
I-559
CH(CH3)CH3 CH2CH2Cl 4-CF3 CH T
I-560
CH2CH2CH3 CH2CH2Cl 4-OCF3 CH T
I-561
CH2Cl CH3 4-Ph CH T
I-562
CH2Cl CH2CH3 4-Me CH T
I-563
CH2Cl CH(CH3)CH3 3-Br CH T
I-564
CH2Cl CH2CH2CH3 4-Br CH T
I-565
CH2Cl CH2Cl 4-Cl CH T
I-566
CH2Cl CH2CH2Cl 4-Cl CH T
I-567
CH2Cl CH(CH3)CH3 4-Cl CH T
I-568
CH2Cl CH2CH2CH2CH3 4-Cl CH T
I-569
CH2Cl CH=CCl2 4-Cl CH T
I-570
CH2Cl CH2CCl=CH2 4-Cl CH T
I-571
CH2Cl CF3 4-Cl CH T
I-572
CH2Cl CH2CF3 4-Cl CH T
I-573
CH2Cl CH2Br 4-Cl CH T
I-574
CH2CH2Cl CH3 4-Cl CH T
I-575
CH2CH2Cl CH2CH3 4-Cl CH T
I-576
CH2CH2Cl CH(CH3)CH3 4-Cl CH T
I-577
CH2CH2Cl CH2CH2CH3 4-Cl CH T
I-578
CH3 CH2Cl 3-Cl CH C
I-579
CH3 CH2Cl 2-Cl CH C
I-580
CH3 CH2Cl 4-F CH C
I-581
CH3 CH2Cl 3-F CH C
I-582
CH3 CH2Cl 2-F CH C
I-583
CH3 CH2Cl 4-OCF3 CH C
I-584
CH3 CH2Cl 4-CF3 CH C
I-585
CH3 CH2Cl 2,4-CL2 CH C
I-586
CH3 CH2Cl 2,4-F2 CH C
I-587
CH3 CH2Cl 4-Ph CH C
I-588
CH3 CH2Cl 4-Br CH C
I-589
CH2Cl CH3 3-Cl CH C
I-590
CH2Cl CH3 2-Cl CH C
I-591
CH2Cl CH3 4-F CH C
I-592
CH2Cl CH3 3-F CH C
I-593
CH2Cl CH3 2-F CH C
I-594
CH2Cl CH3 4-OCF3 CH C
I-595
CH2Cl CH3 4-CF3 CH C
I-596
CH2Cl CH3 2,4-Cl2 CH C
I-597
CH2Cl CH3 2,4-F2 CH C
I-598
CH2Cl CH3 4-Ph CH C
I-599
CH2Cl CH3 4-Br CH C
[Tabla 13]
N.° de Compuesto
(Ra)Xana (Rb)Xbnb Ym A Tipo
I-601
CH3 CH2Br 4-F N C
I-602
CH3 CH2Br - N C
I-603
CH3 CH2Br 3-Cl N C
I-604
CH3 CH2Br 2-Cl N C
I-605
CH3 CH2Br 3-F N C
I-606
CH3 CH2Br 2-F N C
I-607
CH3 CH2Br 4-OCF3 N C
I-608
CH3 CH2Br 4-CF3 N C
I-609
CH3 CH2Br 4-Me N C
I-610
CH2CH3 CH2Br 4-Cl N C
I-611
CH2CH3 CH2Br 4-F N C
I-612
CH2CH3 CH2Br - N C
I-613
CH3 CH2Br 4-F N T
I-614
CH3 CH2Br - N T
I-615
CH3 CH2Br 3-Cl N T
I-616
CH3 CH2Br 2-Cl N T
I-617
CH3 CH2Br 3-F N T
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I-618
CH3 CH2Br 2-F N T
I-619
CH3 CH2Br 4-OCF3 N T
I-620
CH3 CH2Br 4-CF3 N T
I-621
CH3 CH2Br 4-Me N T
I-622
CH2CH3 CH2Br 4-Cl N T
I-623
CH2CH3 CH2Br 4-F N T
I-624
CH2CH3 CH2Br - N T
I-625
CH2Br CH3 4-F CH C
I-626
CH2Br CH3 - CH C
I-627
CH2Br CH3 3-Cl CH C
I-628
CH2Br CH3 2-Cl CH C
I-629
CH2Br CH3 3-F N C
I-630
CH2Br CH3 2-F N C
I-631
CH2Br CH3 4-OCF3 CH C
I-632
CH2Br CH3 4-CF3 CH C
I-633
CH2Br CH3 4-Me CH C
I-634
CH2Br CH2CH3 4-Cl CH C
I-635
CH2Br CH2CH3 4-F CH C
I-636
CH2Br CH2CH3 - CH C
I-637
CH2Br CH3 4-F CH T
I-638
CH2Br CH3 - CH T
I-639
CH2Br CH3 3-Cl CH T
I-640
CH2Br CH3 2-Cl CH T
I-641
CH2Br CH3 3-F N T
I-642
CH2Br CH3 2-F N T
I-643
CH2Br CH3 4-OCF3 CH T
I-644
CH2Br CH3 4-CF3 CH T
I-645
CH2Br CH3 4-Me CH T
I-646
CH2Br CH2CH3 4-Cl CH T
I-647
CH2Br CH2CH3 4-F CH T
I-648
CH2Br CH2CH3 - CH T
2. Métodos para producir derivados de 2-(hidrocarburo halogenado sustituido)-5-bencil-1-azolilmetilciclopentanol
El método para producir el Compuesto (I) se describe a continuación. Los solventes, bases, ácidos y similares 5 empleados en cada paso de cada uno de los métodos de producción descritos a continuación pueden ser los mencionados a continuación a menos que se indique otra cosa.
(1) Solventes
10 Aunque el solvente empleado no se limita particularmente salvo que esté implicado en la reacción, se puede tratar generalmente de éteres como, por ejemplo, dietil éter, tetrahidrofurano, dioxano, y similares, alcoholes, como, por ejemplo, metanol, etanol, isopropanol y similares, hidrocarbonos aromáticos como, por ejemplo, benceno, tolueno, xileno, y similares, hidrocarbonos alifáticos como, por ejemplo, éter de petróleo, hexano, metilciclohexano y similares, amidas, como, por ejemplo, N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, N-metil-2-pirrolidinona y similares. De lo
15 contrario, los solventes pueden ser, por ejemplo, agua, acetonitrilo, acetato de etilo, anhídrido acético, ácido acético, piridina, dimetilsulfóxido, y similares. Dos o más de estos solventes se pueden emplear en combinación.
Uno que también se puede ejemplificar como solvente consiste en una composición de solvente que consta de solventes que no forman una capa homogénea entre sí. En ese caso, se puede agregar al sistema de reacción un catalizador de 20 transferencia de fases como, por ejemplo, una sal de amonio cuaternario de uso habitual o un éter corona.
(2) Bases y ácidos
Al solvente descrito anteriormente se puede agregar una base o un ácido.
25 La base empleada no se encuentra particularmente limitada. La base puede ser, por ejemplo, un carbonato de un metal alcalino como, por ejemplo, carbonato de sodio, carbonato de hidrógeno de potasio, carbonato de potasio, carbonato de hidrógeno de potasio y similares; un carbonato de un metal alcalino térreo como, por ejemplo, carbonato de calcio, carbonato de bario y similares; un hidróxido de un metal alcalino como, por ejemplo, hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, y similares;
30 un metal alcalino como, por ejemplo, litio, sodio, potasio y similares; un alcóxido de un metal alcalino como, por ejemplo, metóxido de sodio, etóxido de sodio, t-butóxido de potasio y similares; un hidruro de metal alcalino como, por ejemplo, hidruro de sodio, hidruro de potasio, hidruro de litio y similares; un compuesto de organometálico de un metal alcalino como, por ejemplo, n-butil litio y similares; un metal alcalino como, por ejemplo, sodio, potasio, litio y similares; una amida de metal
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alcalino como, por ejemplo, amida de diisopropilo de litio y similares; y una amina orgánica como, por ejemplo, trietilamina, piridina, 4-dimetilaminopiridina, N,N-dimetilanilina, 1,8-diazabiciclo-7-[5.4.0]undeceno y similares. El ácido empleado no se encuentra particularmente limitado. El ácido, por ejemplo, puede ser un ácido inorgánico como, por ejemplo, ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido yodhídrico, ácido sulfúrico y similares, un ácido orgánico como, por
5 ejemplo, ácido fórmico, ácido acético, ácido butírico, ácido trifluoroacético, ácido p-toluenosulfónico y similares, un ácido de Lewis, como, por ejemplo, cloruro de litio, bromuro de litio, cloruro de rodio, cloruro de aluminio, trifluoruro de boro y similares.
De acuerdo con su uso en la presente, “ácido halogénico” se refiere a ácido fluorhídrico, ácido clorhídrico, ácido bromhídrico y ácido yodhídrico. El ácido halogénico puede ser un gas, líquido, o una solución acuosa. Es posible 10 también utilizar una solución formada mediante su disolución en un solvente orgánico adecuado.
(3) Primer método para producir el Compuesto (I)
(3-1) Paso 1A
15 A continuación, se describe un método de producción de acuerdo con la invención. Una realización de este método de producción comprende un paso para sustituir un determinado grupo funcional de un compuesto representado por la Fórmula (II) mostrada a continuación por un átomo de halógeno para obtener un derivado de 2-(hidrocarburo halogenado sustituido)-5-bencil-1-azolilmetilciclopentanol representado por la Fórmula (Ia) mostrada a continuación
20 (Paso 1A) (véase el Esquema (1) mostrado a continuación). El compuesto representado por la Fórmula (II) mostrada a continuación es un compuesto que tiene un grupo saliente en el sustituyente de la posición 2 del anillo de ciclopentano. De aquí en adelante, el compuesto representado por la Fórmula (II) se denomina “Compuesto (II)”, mientras que el compuesto representado por la Fórmula (Ia) se denomina “Compuesto (Ia)”.
25 Esquema (1) imagen11
En la presente memoria, Y, m, y A son como se han descrito anteriormente. Xa1 y Xb1 tienen significados similares a Xa y Xb.
5
10
15
20
25
30
35
40
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Z denota un átomo de halógeno. El átomo de halógeno puede ser, por ejemplo, un átomo de flúor, un átomo de cloro, un átomo de bromo y un átomo de yodo. De ellos, se prefieren un átomo de flúor, un átomo de cloro y un átomo de bromo, especialmente un átomo de cloro.
Cada uno de Ra1 y Rb1 denota independientemente un átomo de hidrógeno, o un grupo alquilo C1-C6, un grupo alquenilo C2-C6 o un grupo alquinilo C2-C6. El grupo alquilo C1-C6, el grupo alquenilo C2-C6 y el grupo alquinilo C2-C6 pueden ser sustituidos por Xa1, Xb1, La, Lb y z.
Cada La y Lb denota un grupo saliente sustituible por un átomo de halógeno.
a1 aa1
ny nb1 denotan los números de Xa1 y Xb1 en Ra1 y Rb1. py pb denotan el número de La y Lb en Ra1 y Rb1 . “n+pa” denota 0 o el número de átomos de hidrógeno sustituidos con Xa1, La o Z entre los átomos de hidrógeno de Ra1 . “nb1+pb” denota 0 o el número de átomos de hidrógeno sustituidos con Xb1, Lb o Z entre los átomos de hidrógeno en
Rb1 a
. “p+pb” denota un número entero de 1 o más. Cuando na1 es 2 o más, entonces cada Xa1 puede ser igual o diferente. Cuando nb1 es 2 o más, entonces cada Xb1 puede ser igual o diferente.
El método para sustituir el grupo saliente por el átomo de halógeno puede ser, por ejemplo, (a) un método para sustituir un compuesto que tiene un grupo sulfoniloxi sustituido como, por ejemplo, un grupo p-toluenosulfoniloxi o un grupo metanosulfoniloxi en un solvente con una sal halogenada, (b) un método para sustituir un grupo hidroxilo o un grupo alcoxi con el uso de ácido clorhídrico o ácido bromhídrico, (c) un método para sustituir un grupo hidroxilo con el uso de un fósforo halogenado, y (d) un método para hacer reaccionar un grupo hidroxilo con un haluro de tionilo.
Entre los métodos de sustitución indicados como (a) a (d) descritos anteriormente, se prefiere el método (a). El método de sustitución indicado como (a) se explica en detalle a continuación.
En el método indicado como (a), la reacción se lleva a cabo de manera general mezclando el Compuesto (II) con una sal halogenada como, por ejemplo, fluoruro de potasio, fluoruro de cesio, cloruro del litio, cloruro de potasio, bromuro de litio, bromuro de magnesio, yoduro de sodio, y similares, en un solvente.
La cantidad de sal halogenada empleada por mol del Compuesto (II) es generalmente 0,1 a 100 moles y, preferiblemente, 0,8 a 20 moles. La temperatura de reacción es generalmente de 0 a 250 °C, y, preferiblemente temperatura ambiente hasta 200 °C. El tiempo de reacción es generalmente de 0,1 horas a varios días, preferiblemente 0,2 horas a 2 días.
(3-2) Paso 1B
Un compuesto representado por la Fórmula (IIa) empleado en el Paso 1A (de aquí en adelante mencionado como “Compuesto (IIa)”) se obtiene mediante un paso donde se hace reaccionar un compuesto representado por la Fórmula (VI) (“Compuesto (VI)”) con un cloruro de sulfonilo sustituido representado por la Fórmula (XV) (“Compuesto (XV)”) (“Paso 1B”) (véase el Esquema (2) mostrado a continuación). El Compuesto (IIa) es un derivado de 5-bencil-1-azolilmetilciclopentanol que tiene un sustituyente sustituido con un grupo sulfoniloxi sustituido en la posición 2. El Compuesto (VI) es un derivado de 5bencil-1-azolilmetilciclopentanol que tiene un sustituyente sustituido con el grupo hidroxilo en la posición 2.
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Esquema (2) imagen12
5 En la presente memoria, Y, m, y A son como se han descrito anteriormente. Xa2 y Xb2 tienen significados similares a Xa y Xb, respectivamente. La1 denota un grupo sulfoniloxi sustituido sustituible por un átomo de halógeno.
Cada uno de Ra2 y Rb2 denota independientemente un átomo de hidrógeno, o un grupo alquilo C1-C6, un grupo alquenilo C2-C6 o un grupo alquinilo C2-C6. El grupo alquilo C1-C6, el grupo alquenilo C2-C6 y el grupo alquinilo C2-C6 10 pueden ser sustituidos por Xa2, Xb2, o por un grupo hidróxilo.
a2 a1
ny nb2 denotan los números de Xa2 y Xb2 en Ra2 y Rb2. py pb1 denotan el número de los grupos hidróxilo y de La1 en Ra2
a2+pa1”
y Rb2. “ndenota 0 o el número de átomos de hidrógeno sustituidos con Xa2, grupo hidroxilo o La1 entre los átomos de
b2+pb1”
hidrógeno de Ra2. “ndenota 0 o el número de átomos de hidrógeno sustituidos con Xb2, grupo hidroxilo o La1 entre
a1+pb1”
15 los átomos de hidrógeno de Rb2. “pdenota un número entero de 1 o más. Cuando na2 es 2 o más, entonces cada Xa2 puede ser igual o diferente. Cuando nb2 es 2 o más, entonces cada Xb2 puede ser igual o diferente.
En la Fórmula (XV), R denota un grupo alquilo inferior, un grupo fenilo o un grupo naftilo. El grupo alquilo inferior puede ser, por ejemplo, un grupo metilo, un grupo etilo, un grupo n-propilo, un grupo isopropilo, un grupo
20 trifluorometilo y similares. El grupo fenilo y el grupo naftilo pueden estar sustituidos. El grupo fenilo opcionalmente sustituido y el grupo naftilo pueden ser, por ejemplo, un grupo 4-metilfenilo, un grupo 2-nitrofenilo, y un grupo 5dimetilaminonaftilo. De ellos, se prefieren el grupo metilo y el grupo 4-metilfenilo.
La cantidad de Compuesto (XV) empleada por mol de Compuesto (VI) es generalmente 0,5 a 10 moles, y,
25 preferiblemente, 0,8 a 5 moles. Aunque la reacción puede continuar sin añadir ninguna base, es preferible añadir una base para retirar el cloruro de hidrógeno generado. En ese caso, la cantidad de base empleada por mol de Compuesto (VI) es generalmente de 0 a 5 moles o menos (con exclusión de 0), preferiblemente de 0,5 a 3 moles.
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La base empleada no se encuentra particularmente limitada. La base puede ser, por ejemplo, un hidruro de metal alcalino como, por ejemplo, hidruro de sodio, hidruro de potasio, hidruro de litio y similares; y una amina orgánica como, por ejemplo, trietilamina, piridina, 4-dimetilaminopiridina, N,N-dimetilanilina y similares.
5 La temperatura de reacción se puede seleccionar adecuadamente según los tipos de solventes, la base y similares que se empleen. La temperatura de reacción es preferiblemente de -50 °C a 200 °C, y, con mayor preferencia, de -20 °C a 150 °C. El tiempo de reacción se puede seleccionar de manera adecuada según los tipos de solventes, la base y similares que se empleen. El tiempo de reacción es, preferiblemente, de 0,1 horas a varios días, con mayor preferencia de 0,5 horas a 1 día.
10 (3-3) Paso 1C
El Compuesto (VI) empleado en el paso 1B se puede producir mediante un método conocido (por ejemplo, véase la bibliografía de patente 4). Sin embargo, el Compuesto (VIa) que tiene un grupo hidroximetilo y un grupo alquilo en la posición 2 se produce, preferiblemente, mediante el método sintético mostrado a continuación.
15 En primer lugar, un compuesto de carbonilo representado por la Fórmula (IX) mostrada a continuación (de aquí en adelante mencionado como “Compuesto (IX)”) se somete a una conversión a oxirano para obtener un derivado de oxirano representado por la Fórmula (VIII) mostrada a continuación (“Compuesto (VIII)”). Posteriormente, el compuesto resultante (VIII) se hace reaccionar con un compuesto de 1,2,4-triazol o imidazol representado por la
20 Fórmula (IV) mostrada a continuación (“Compuesto (IV)”) para obtener un compuesto representado por la Fórmula
(VII) mostrada a continuación (“Compuesto (VII)”). Posteriormente, el grupo protector del grupo hidroxilo representado por G en el Compuesto (VII) se desprotege, sintetizando de esta forma el Compuesto (VIa). Una serie de procedimientos de reacción (“Paso IC”) se representada por el Esquema (3) mostrado a continuación.
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Esquema (3) imagen13
En la presente memoria, Y, m, y A son como se han descrito anteriormente.
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R1 denota un grupo alquilo C1-C6, un grupo alquenilo C2-C6 o un grupo alquinilo C2-C6. Los ejemplos específicos del grupo alquilo C1-C6 grupo alquenilo C2-C6 y grupo alquinilo C2-C6 son los mismos que los ejemplos específicos en Ra y Rb descritos anteriormente y, de acuerdo con ello, no se especifican en forma detallada en la presente memoria.
5 G denota un grupo protector, y no se encuentra particularmente limitado con la condición de que el Compuesto (VIa) se pueda producir a partir del Compuesto (VII). El grupo protector puede ser, por ejemplo, un grupo alcoximetilo como por ejemplo, un grupo metoximetilo y un grupo etoximetilo, un grupo alquilo inferior como, por ejemplo, un grupo t-butilo y un grupo metilo así como también un grupo bencilo sustituido o no sustituido y similares.
10 M denota un átomo de hidrógeno o un metal alcalino.
(3-3-1) Paso 1C1
Se describe a continuación un paso para someter el Compuesto (IX) a una conversión a oxirano para obtener el 15 Compuesto (VIII) (Paso 1C1) en este Paso 1C.
En primer lugar, se puede ejemplificar un primer método sintético preferido para el Compuesto (VIII), un método que comprende hacer reaccionar el Compuesto (IX) con un iluro de sulfuro que incluye metiluros de sulfonio como, por ejemplo, metiluro de dimetilsulfonio y similares o metiluros de sulfoxonio como, por ejemplo, metiluro de
20 dimetilsulfoxonio y similares en un solvente.
Los metiluros de sulfonio y los metiluros de sulfoxonio empleados se pueden producir haciendo reaccionar en un solvente una sal de sulfonio (por ejemplo, yoduro de trimetilsulfonio, bromuro de trimetilsulfonio y similares) o una sal de sulfoxonio (por ejemplo, yoduro de trimetilsulfoxonio, bromuro de trimetilsulfoxonio, y similares) con una base.
25 La cantidad de dicho metiluro de sulfonio y metiluro de sulfoxonio por mol de Compuesto (IX) descrito anteriormente es, preferiblemente, de 0,5 a 5 moles, y, con mayor preferencia, 0,8 a 2 moles.
El solvente empleado no se encuentra particularmente limitado. El solvente puede ser, por ejemplo, sulfóxido de
30 dimetilo, amidas como, por ejemplo, N-metilpirrolidona, N,N-dimetilformamida y similares, éteres como, por ejemplo, tetrahidrofurano, dioxano y similares, así como también una mezcla solvente.
La base empleada para producir metiluros de sulfonio y metiluros de sulfoxonio no se encuentra particularmente limitada. La base puede ser, por ejemplo, un hidruro de metal como, por ejemplo, hidruro de sodio y similares, un alcóxido de un metal
35 alcalino como, por ejemplo, metóxido de sodio, etóxido de sodio, t-butóxido de sodio, t-butóxido de potasio y similares.
La temperatura de reacción y el tiempo de reacción se pueden seleccionar de forma adecuada según los tipos de solvente, Compuesto (IX), sal de sulfonio o sal de sulfoxonio, la base y similares que se empleen. La temperatura de reacción está preferiblemente comprendida en un intervalo de -100 °C a 200 °C, y, con mayor preferencia, de -50 °C a 150 °C. El tiempo
40 de reacción es preferiblemente de 0,1 horas a varios días, y, con mayor preferencia, 0,5 horas a 2 días.
A continuación, se describe más adelante un segundo método sintético para el Compuesto (VIII), un método en el que el Compuesto (IX) se hace reaccionar con yoduro de samario y diyodometano en un solvente y, posteriormente, se trata con una base.
45 La base no se encuentra particularmente limitada. La base puede ser, por ejemplo, hidróxido de sodio. El yoduro de samario empleado se puede producir haciendo reaccionar un samario metálico con 1,2-diyodoetano o diyodometano en un solvente anhidro. El solvente empleado no se encuentra limitado de ninguna manera particular y puede ser, por ejemplo, un éter como, por ejemplo, tetrahidrofurano y similares.
50 Aunque la cantidad de la base por mol de Compuesto (IX) no se encuentra particularmente limitada, es preferiblemente de 0,5 a 10 moles en los casos habituales, y, con mayor preferencia, de 0,8 a 6 moles. Cuando se trata con la base, se puede emplear, por ejemplo, una solución acuosa de hidróxido de sodio ya que no se requiere un sistema anhidro.
55 La temperatura de reacción y el tiempo de reacción se pueden seleccionar en forma adecuada según los tipos de solvente, el Compuesto (IX), la base y similares que se empleen. La temperatura de reacción está preferiblemente comprendida en un intervalo de -100 °C a 150 °C, y, con mayor preferencia, de -50 °C a 100 °C. El tiempo de reacción es preferiblemente de 0,1 horas a varios días, y, con mayor preferencia, 0,5 horas a 2 días.
60 (3-3-2) Paso 1C2.
A continuación se describe un paso para hacer reaccionar el Compuesto (VIII) y el Compuesto (IV) para obtener el Compuesto (VII) (Paso 1C2) en este paso 1C.
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El Compuesto (VII) se produce mezclando el Compuesto (VIII) con el Compuesto (IV) en un solvente para formar un enlace carbono-nitrógeno entre el átomo de carbono que conforma el anillo de oxirano en un derivado oxirano (Compuesto (VIII)) y el átomo de nitrógeno del 1,2,4-triazol o imidazol.
5 Aunque el solvente empleado no se limita en forma particular, y puede ser, por ejemplo, amidas como, por ejemplo, N-metilpirrolidona, N,N-dimetilformamida y similares.
La cantidad de Compuesto (IV) empleada por mol de Compuesto (VIII) es, preferiblemente, de 0,5 a 10 moles en los casos habituales, y, con mayor preferencia, 0,8 a 5 moles. En caso necesario se puede añadir una base. La cantidad
10 de base empleada por mol de Compuesto (IV) es, preferiblemente, de 0 a 5 moles (con exclusión de 0) en los casos habituales, y, con mayor preferencia, de 0,5 a 2 moles.
La temperatura de reacción se puede seleccionar adecuadamente según los tipos de solventes, la base y similares que se empleen. La temperatura de reacción es, preferiblemente, de 0 °C a 250 °C, y, con mayor preferencia, de 10 °C a 150 °C. El
15 tiempo de reacción se puede seleccionar de manera adecuada según los tipos de solventes, la base y similares que se empleen. El tiempo de reacción es, preferiblemente, de 0,1 horas a varios días, con mayor preferencia de 0,5 horas a 2 días.
Es posible producir el Compuesto (VII) mediante la producción del Compuesto (VIII) y, posteriormente, haciendo reaccionar este por pasos con el Compuesto (IV) según lo descrito anteriormente. No obstante, cuando la reacción
20 de conversión a oxirano se lleva a cabo en solitario en el primer método de síntesis descrito anteriormente, se produce un subproducto como, por ejemplo, un derivado de oxetano, dando como resultado una reducción en el rendimiento reducido. Para evitar esta reducción en el rendimiento, se puede realizar una conversión a un azol durante la producción del Compuesto (VIII) (véase el esquema (4) mostrado a continuación).
25 Esquema (4) imagen14
En la presente memoria, Y, m, A, R1, G y M son como se han descrito anteriormente.
En ese caso, el Compuesto (IX) y el Compuesto (IV) descritos anteriormente se disuelven en un solvente polar que tiene un enlace de amida, o sulfóxido de dimetilo o una mezcla solvente de un alcohol con un solvente polar. A
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15
25
35
45
55
65
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continuación, se añade a lo anterior una sal de trimetilsulfonio o una sal de trimetilsulfoxonio y una base de manera intermitente a fin de producir metiluros de sulfonio como, por ejemplo, metiluro de dimetilsulfonio y similares o metiluros de sulfoxonio como, por ejemplo, metiluro de dimetilsulfoxonio y similares en el sistema de reacción, para llevar a cabo de ese modo la conversión en un azol mientras se permite la producción del Compuesto (VIII).
El solvente empleado aquí no se limita a ninguno en particular. Como solvente preferido, se pueden ejemplificar un solvente polar que tenga enlace amida como, por ejemplo, N-metilpirrolidona y N,N-dimetilformamida y similares, o dimetil sulfóxido, o una mezcla solvente de un solvente polar con un alcohol. El alcohol puede ser t-butanol.
La base empleada para producir metiluros de sulfonio y metiluros de sulfoxonio no se encuentra particularmente limitada. La base puede ser, por ejemplo, un hidruro de metal como, por ejemplo, hidruro de sodio y similares, un alcóxido de un metal alcalino como, por ejemplo, metóxido de sodio, etóxido de sodio, t-butóxido de sodio, t-butóxido de potasio y similares. Además, también se puede usar una sal de metal alcalino de 1,2,4-triazol o imidazol.
La temperatura de reacción se puede seleccionar de manera adecuada según los tipos de solvente, Compuesto (IX), sal de sulfonio o sal de sulfoxonio, base y similares que se empleen. La temperatura de reacción es preferiblemente de 100 °C a 250 °C, y más preferiblemente de -50 °C a 200 °C. El tiempo de reacción puede seleccionarse adecuadamente en función de los tipos de disolvente, compuesto (IX), sal de sulfonio o sal de sulfoxonio, base y similares que se empleen. El tiempo de reacción es preferiblemente de 0,1 horas a varios días, con mayor preferencia 0,5 horas a 2 días.
La cantidad de veces que un haluro de trimetilsulfonio o un haluro de trimetil sulfonio y una base se añaden de manera intermitente no se limita a ninguna en particular con la condición de que esa cantidad de veces permita lograr un objetivo predeterminado. Una cantidad de veces preferida puede ser generalmente de 2 a 20 veces, con mayor preferencia 3 a 15. La cantidad total de sal de trimetilsulfonio o sal de trimetilsulfoxonio empleada por mol de Compuesto (IX) es, preferiblemente, de 0,5 a 5 moles, con mayor preferencia 0,8 a 2 moles.
La cantidad de Compuesto (IV) empleada por mol de Compuesto (IX) es, preferiblemente, de 0,5 a 10 moles en los casos habituales, y, con mayor preferencia, 0,8 a 5 moles. Se prefiere el uso del Compuesto (IV) en el que M es una sal de metal alcalino.
Para obtener datos sobre los pasos para llevar a cabo la conversión a un azol mientras se permite la producción del derivado de oxirano durante la producción del derivado de azolilmetilcicloalcanol, véase la bibliografía de patente 5.
(3-3-3) Paso 1C3
A continuación se describe un paso para desproteger el grupo protector del Compuesto (VII) para obtener el Compuesto (VIa) (Paso 1C3) en este paso 1C.
Si bien la condición preferida difiere según el tipo de grupo protector, en los casos, por ejemplo, de usar un grupo alcoximetilo como, por ejemplo, un grupo metoximetilo o un grupo etoxietilo, o un grupo alquilo inferior como, por ejemplo, un grupo t-butilo o un grupo metilo, la desprotección se realiza, preferiblemente, en un solvente, en condiciones ácidas que comprenden cloruro de hidrógeno o ácido sulfúrico y similares.
El ácido empleado aquí es, preferiblemente, un hidrógeno halogenado como, por ejemplo, cloruro de hidrógeno o un ácido inorgánico como, por ejemplo, ácido sulfúrico. Aunque la cantidad empleada no se encuentra particularmente limitada, la cantidad de ácido empleada por mol de Compuesto (VII) es, generalmente, 0,5 a 100 moles, y, preferiblemente, 0,8 a 20 moles.
La temperatura de reacción es, preferiblemente, de 0 °C a 200 °C en los casos habituales, y, con mayor preferencia, desde temperatura ambiente a 100 °C. El tiempo de reacción es, preferiblemente, 0,1 horas a varios días en los casos habituales, con mayor preferencia 0,5 horas a 2 días.
(3-4) Paso 1D
El Compuesto (XII) empleado en el paso 1C se puede sintetizar, preferiblemente, mediante el método mostrado a continuación.
Así, un compuesto cetoéster representado por la Fórmula (XII) mostrada a continuación (de aquí en adelante denominado “Compuesto (XII)”) se hidroximetila para obtener un Compuesto representado por la Fórmula (XI) que se muestra a continuación (“Compuesto (XI)”). Posteriormente, un grupo protector, como, por ejemplo, un grupo metoximetilo o un grupo tbutilo y similares se introduce en el grupo hidroxilo en el Compuesto (XI) para efectuar la derivación a un Compuesto representado por la siguiente Fórmula (X) (“Compuesto (X)”). Posteriormente, el Compuesto (X) se hidroliza/descarbonata para obtener un Compuesto de carbonilo representado por la Fórmula (XI) que se muestra a continuación (“Compuesto (XI)”). Una serie de estos procedimientos de reacción (“Paso 1D”) se encuentra representada por el siguiente Esquema (5).
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Esquema (5) imagen15
5 En la presente memoria, Y, m, R1 y G son como se han descrito anteriormente. R2 denota un grupo alquilo C1-C4. Los ejemplos específicos de los grupos alquilo en R2 son iguales a los ejemplos específicos en Ra y Rb descritos anteriormente, y, por ende, no se especifican detalladamente en la presente memoria. 10 (3-4-1) Paso 1D1 En este paso 1D, en el paso para obtener el Compuesto (XI) por hidroximetilación del Compuesto (XII), se puede emplear un método que comprende una reacción con formaldehído en presencia de una base en un solvente. 15 La cantidad de formaldehído empleado por mol de Compuesto (XII) es generalmente 0,5 a 20 moles, y, preferiblemente, 0,8 a 10 moles.
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La base puede ser, por ejemplo, pero sin limitación, un carbonato de un metal alcalino como, por ejemplo, carbonato de sodio, carbonato de potasio y similares, así como también un hidróxido de un metal alcalino como, por ejemplo, hidróxido de sodio y similares. La cantidad de base empleada por mol de Compuesto (XII) es generalmente 0,1 a 10 moles y, preferiblemente, 0,2 a 5 moles.
La temperatura de reacción es, preferiblemente, de 0 °C a 200 °C en los casos habituales, y, con mayor preferencia, de 0 a 100 °C. El tiempo de reacción es, preferiblemente, 0,1 horas a varios días en los casos habituales, y con mayor preferencia 0,5 horas a 2 días.
El Compuesto (XII) empleado en la presente memoria se puede producir mediante un método conocido (por ejemplo, el método descrito en la bibliografía de patente 1).
(3-4-2) Paso 1D2
A continuación se describe un paso para introducir un grupo protector en el grupo hidroxilo del Compuesto (XI) para obtener el Compuesto (X) (Paso 1D2) en este Paso 1D.
Aunque el grupo protector para proteger el grupo hidroxilo no se encuentra particularmente limitado, los que se emplean preferiblemente son un grupo alcoximetilo, como, por ejemplo, un grupo metoximetilo y un grupo etoximetilo, y un grupo alquilo inferior como, por ejemplo, un grupo t-butilo y similares. La introducción de estos grupos protectores se realiza, preferiblemente, mediante (a) un intercambio de acetal del grupo hidroxilo en el Compuesto (XII) con el uso de un dialquilacetal de formaldehído en el caso de la introducción de un grupo alcoximetilo; (b) la adición del grupo hidroxilo en el Compuesto (XII) con el uso de isobuteno se utiliza preferiblemente para el caso introducir un grupo t-butilo.
En primer lugar, el caso (a) mencionado anteriormente se describe a continuación.
Como ácido, se emplea un ácido inorgánico, como, por ejemplo, ácido clorhídrico, ácido fosfórico (que incluye un compuesto que permite la generación de un grupo ácido mediante la adición de un alcohol o agua, como, por ejemplo, pentóxido de difósforo) y ácido sulfúrico, y un ácido orgánico como, por ejemplo, ácido p-toluensulfónico y similares. En presencia de un ácido de este tipo, se utiliza un dialquilacetal de formaldehído preferiblemente en un solvente o en un sistema exento de solventes. Se prefiere, además, agregar un compuesto que permite eliminar todo alcohol generado, como, por ejemplo, pentóxido de difósforo.
La cantidad de dialquilacetal de formaldehído empleada por mol de Compuesto (XI) es generalmente 0,5 a 50 moles, y, preferiblemente, 0,8 a 10 moles. La cantidad de ácido empleada por mol de Compuesto (XI) es generalmente de 0,01 a 10 moles, y, preferiblemente, 0,05 a 5 moles.
La temperatura de reacción es, preferiblemente, de 0 °C a 200 °C en los casos habituales, y, con mayor preferencia, de 0 a 150 °C. El tiempo de reacción es, preferiblemente, 0,1 horas a varios días en los casos habituales, y con mayor preferencia 0,5 horas a 2 días.
En el caso (b) mencionado anteriormente, se prefiere realizar una reacción con isobuteno en un solvente en presencia de un ácido inorgánico como, por ejemplo, ácido clorhídrico, ácido fosfórico y ácido sulfúrico y similares, o un ácido orgánico como, por ejemplo, ácido p-toluensulfónico y ácido trifluoroacético.
La cantidad de isobuteno empleada por mol de Compuesto (XI) es generalmente de 0,5 a 100 moles, y, preferiblemente, de 0,8 a 20 moles. La cantidad de ácido empleada por mol de Compuesto (XI) es generalmente de 0,01 a 10 moles, y, preferiblemente, 0,05 a 5 moles.
La temperatura de reacción es, preferiblemente, de 0 °C a 200 °C en los casos habituales, y, con mayor preferencia, de 0 a 100 °C. El tiempo de reacción es, preferiblemente, 0,1 horas a varios días en los casos habituales, y con mayor preferencia 0,5 horas a 2 días.
(3-4-3) Paso 1D3
A continuación, se describe un paso para hidrolizar/descarbonatar el Compuesto (X) para obtener el Compuesto (IX) (Paso 1D3) en este paso 1D.
Esta reacción se realiza preferiblemente en presencia de una base en un solvente. La base empleada generalmente incluye una base de metal alcalino como, por ejemplo, hidróxido de sodio, hidróxido de potasio y similares. La cantidad de base empleada por mol de Compuesto (X) es generalmente de 0,1 a 50 moles, y, preferiblemente, de 0,2 a 20 moles.
El solvente puede ser generalmente agua, así como también agua combinada con un alcohol y similares, una mezcla solvente que consta de solventes que no forman una capa homogénea entre sí (como, por ejemplo, agua-tolueno) (en cuyo caso, puede ser conveniente utilizar un catalizador de transferencia de fases, como, por ejemplo, una sal de amonio cuaternario de rutina, en el sistema de reacción).
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La temperatura de reacción es, preferiblemente, de 0 °C a la temperatura de reflujo en los casos habituales, y, con mayor preferencia, de la temperatura ambiente a la temperatura de reflujo. El tiempo de reacción es, preferiblemente, un período de 0,1 horas a varios días en los casos habituales, y, con mayor preferencia, 0,5 horas a 24 horas.
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(4) Segundo método para producir el Compuesto (I)
(4-1) Paso 2A
10 Se describe otra realización del método de producción de acuerdo con la invención. Esta realización comprende un paso para someter un compuesto de carbonilo representado por la Fórmula (V) que se muestra a continuación a una conversión a oxirano para obtener de ese modo un derivado de oxirano representado por la Fórmula (III) mostrada a continuación, que se hace reaccionar posteriormente con un compuesto representado por la Fórmula (IV) que se muestra a continuación para obtener el Compuesto (I) (Paso 2A) (véase el Esquema (6) mostrado a continuación). A
15 partir de ahora en la presente memoria, el Compuesto de carbonilo representado por la Fórmula (V) se denomina “Compuesto (V)”, mientras que el derivado de oxirano representado por la Fórmula (III) se denomina “Compuesto (III)”.
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Esquema (6) imagen16
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5 En la presente memoria, Ra, Rb, Xa, Xb, n, nb, Y, m, A y M son como se han descrito anteriormente.
(4-1-1) Paso 2A1
En primer lugar, se describe un paso para convertir el Compuesto (V) en un oxirano para obtener el Compuesto (III) 10 (Paso 2A1).
Como primer método sintético preferido para el Compuesto (III), se puede ejemplificar un método que comprende la reacción de un Compuesto (V) con iluro de sulfuro que incluye metiluros de sulfonio como, por ejemplo, metiluro de dimetilsulfonio y similares, o metiluros de sulfoxonio como, por ejemplo, metiluro de dimetil sulfoxonio y similares, en un solvente.
15 Los metiluros de sulfonio o los metiluros de sulfoxonio se pueden producir haciendo reaccionar, en un solvente, una sal de sulfonio (por ejemplo, yoduro de trimetilsulfonio, bromuro de trimetilsulfonio y similares) o una sal de sulfoxonio
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(por ejemplo, yoduro de trimetilsulfoxonio, bromuro de trimetilsulfoxonio y similares) con una base. Aunque la base no se encuentra limitada de ningún modo en particular, las bases empleadas incluyen, preferiblemente, un hidruro de metal como, por ejemplo, hidruro de sodio y similares, un alcóxido de un metal alcalino como, por ejemplo, metóxido de sodio, etóxido de sodio, t-butóxido de sodio, t-butóxido de potasio y similares.
La cantidad de dicho metiluro de sulfonio y metiluro de sulfoxonio por mol de Compuesto (V) es de 0,5 a 5 moles, y, preferiblemente, 0,8 a 2 moles.
Aunque el solvente empleado no se encuentra limitado de ningún modo en particular, el solvente puede ser, por ejemplo, sulfóxido de dimetilo, amidas como, por ejemplo, N-metilpirrolidona y N,N-dimetilformamida y similares, éteres como, por ejemplo, tetrahidrofurano, dioxano y similares, así como también una mezcla de esos solventes.
Aunque la temperatura de reacción puede seleccionarse en forma adecuada según los tipos de solventes, el Compuesto (V), la sal de sulfonio o sal de sulfoxonio, la base y similares que se empleen, se encuentran preferiblemente en el intervalo de -100 °C a 200 °C, y, con mayor preferencia, -50 °C a 150 °C. Si bien el tiempo de reacción se puede seleccionar en forma adecuada según los tipos de solventes, el Compuesto (V), la sal de sulfonio o la sal de sulfoxonio, la base y similares que se empleen, se prefiere que sea de 0,1 horas a varios días, y, con mayor preferencia, 0,5 horas a 2 días.
Como segundo método sintético preferido para el Compuesto (III), se puede ejemplificar un método que comprende hacer reaccionar el Compuesto (V) con yoduro de samario y diyodometano en un solvente y, a continuación, tratarlo con una base. La base empleada no se limita de ningún modo particular y puede ser, por ejemplo, hidróxido de sodio.
La cantidad de yoduro de samario por mol de Compuesto (V) es generalmente de 0,5 a 10 moles, y, preferiblemente, 1 a 6 moles. La cantidad de diyodometano por mol de Compuesto (V) es generalmente de 0,5 a 10 moles, y, preferiblemente, 0,8 a 5 moles. El yoduro de samario se puede producir haciendo reaccionar un samario metálico con 1,2-diyodoetano o diyodometano en un solvente anhidro.
Aunque la cantidad de la base por mol de Compuesto (V) no se encuentra particularmente limitada, es preferiblemente de 0,5 a 10 moles en los casos habituales, y, con mayor preferencia, de 0,8 a 6 moles. Cuando se trata con la base, se puede emplear, por ejemplo, una solución acuosa de hidróxido de sodio ya que no se requiere un sistema anhidro.
La temperatura de reacción y el tiempo de reacción se pueden seleccionar en forma adecuada según los tipos de solventes, el Compuesto (V), la base y similares que se empleen. La temperatura de reacción está preferiblemente comprendida en un intervalo de -100 °C a 150 °C, y, con mayor preferencia, de -50 °C a 100 °C. El tiempo de reacción es preferiblemente de 0,1 horas a varios días, y, con mayor preferencia, 0,5 horas a 2 días.
(4-2-2) Paso 2A2
A continuación se describe un paso para obtener el Compuesto (I) a partir del Compuesto (III) y del Compuesto (IV) (Paso 2A2).
El Compuesto (I) se produce mezclando el Compuesto (III) con el Compuesto (IV) en un solvente para formar un enlace carbono-nitrógeno entre el átomo de carbono que conforma el anillo de oxirano en un derivado oxirano y el átomo de nitrógeno del 1,2,4-triazol o imidazol.
Aunque el solvente empleado no se limita en forma particular, puede ser, por ejemplo, amidas como, por ejemplo, Nmetilpirrolidona, N,N-dimetilformamida y similares.
La cantidad de Compuesto (IV) empleada por mol de Compuesto (III) es, preferiblemente, de 0,5 a 10 moles en los casos habituales, y, con mayor preferencia, 0,8 a 5 moles. En caso necesario se puede añadir una base. La cantidad de base empleada por mol de Compuesto (IV) es, preferiblemente, de 0 a 5 moles (con exclusión de 0) en los casos habituales, y, con mayor preferencia, de 0,5 a 2 moles.
La temperatura de reacción se puede seleccionar adecuadamente según los tipos de solventes, la base y similares que se empleen. La temperatura de reacción es preferiblemente de 0 °C a 250 °C, y, con mayor preferencia, de 10 °C a 150 °C. El tiempo de reacción se puede seleccionar de manera adecuada según los tipos de solventes, la base y similares que se empleen. El tiempo de reacción es, preferiblemente, de 0,1 horas a varios días, con mayor preferencia de 0,5 horas a 2 días.
(4-2) Paso 2B
Aunque se emplea el Compuesto (V) en el Paso 2A, es posible utilizar un compuesto que se pueda sintetizar por medio de tecnología convencional. El Compuesto (Va) se produce preferiblemente mediante el siguiente método sintético.
En primer lugar, en presencia de una base, el Compuesto (XII) se hace reaccionar con un compuesto halogenado representado por la Fórmula (XIV) que se muestra a continuación (a partir de ahora en el presente documento denominado “Compuesto (XIV)”) para obtener un Compuesto de cetoéster representado por la Fórmula (XIII) (mencionado como
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“Compuesto (XIII)”). Posteriormente, el Compuesto (XIII) así obtenido se hidroliza/descarbonata para obtener el Compuesto (Va). Una serie de estos procedimientos de reacción (“Paso 1D”) se encuentra representada por el siguiente Esquema (7).
Esquema (7) imagen17
En la presente memoria, R1, R2, Y y m son como se han descrito anteriormente.
10 En primer lugar, se describe a continuación un paso para hacer reaccionar un Compuesto (XII) en presencia de una base con el Compuesto (XIX) para obtener el Compuesto (XIII) (Paso 2B1).
Esta reacción se realiza, preferiblemente, en un solvente. La base no se encuentra limitada de ninguna manera en particular, e incluye hidruros de metales alcalinos como, por ejemplo, hidruro de sodio y similares, y carbonatos de 15 metales alcalinos como, por ejemplo, carbonato de sodio, carbonato de potasio y similares. La cantidad de base por mol de Compuesto (XII) es, preferiblemente, de 0,5 a 5 moles, y, con mayor preferencia, de 0,8 a 2 moles.
La cantidad de Compuesto (XIV) por mol de Compuesto (XII) es, preferiblemente, de 0,5 a 10 moles, y, con mayor preferencia, de 0,8 a 5 moles.
20 Aunque la temperatura de reacción se puede seleccionar de manera adecuada según el tipo de solvente, Compuesto (XII), Compuesto (XIV), base y similares que se empleen, se prefiere una temperatura de 0 °C a 250 °C, y, con mayor
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preferencia, desde temperatura ambiente hasta 150 °C. Aunque el tiempo de reacción se puede seleccionar de manera adecuada según el tipo de solvente, Compuesto (XII), Compuesto (XIV), base y similares que se empleen, se prefiere un período de 0,1 horas a varios días, y, con mayor preferencia, de 0,5 horas a 24 horas. (4-2-2) Paso 2B2
5 A continuación, se describe un paso para hidrolizar/descarbonatar el Compuesto (XIII) (Paso 2B2).
Esta reacción se puede llevar a cabo en un solvente tanto en condiciones básicas como en condiciones ácidas.
10 Cuando se realiza la hidrólisis en condiciones básicas, la base es generalmente una base de metal alcalino como, por ejemplo, hidróxido de sodio, hidróxido de potasio y similares. El solvente generalmente es agua, así como también agua combinada con alcoholes.
Cuando se realiza la hidrólisis en condiciones ácidas, el catalizador ácido es un ácido inorgánico como, por ejemplo, 15 ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico y similares. El solvente es generalmente agua, o agua combinada con un ácido orgánico como, por ejemplo, ácido acético.
La temperatura de reacción es, preferiblemente, de 0 °C a la temperatura de reflujo en los casos habituales, y, con mayor preferencia, de la temperatura ambiente a la temperatura de reflujo. El tiempo de reacción es generalmente 20 0,1 horas a varios días, y, preferiblemente, 0,5 horas a 24 horas.
(5) Tercer método para producir el Compuesto (I)
(5-1) Paso 3A
25 Se describe otra realización del método de producción de acuerdo con la invención. Esta realización comprende un paso para hacer reaccionar un compuesto representado por la Fórmula (VIb) mostrada a continuación (“Compuesto VIb”) con un grupo cloruro de sulfonilo sustituido representado por la Fórmula (XV) mostrada a continuación (“Compuesto (XV)”) para obtener un Compuesto de oxetano representado por la Fórmula (XVI) mostrada a continuación (“Compuesto (XVI)”). Se
30 incluye también un paso para someter el Compuesto (XVI) a una apertura de anillo con el uso de cualquier ácido halogénico para obtener el Compuesto (Ib) (Paso 3A; véase el esquema (8) mostrado a continuación). El Compuesto (VIb) es un derivado de 5-bencil-1-azolilmetilciclopentanol que tiene un sustituyente sustituido con el grupo hidroxilo en la posición 2, y corresponde al Compuesto (VI), en donde Ra1=Ra, Xa1=Xa, na1=na, pa1=0, Rb2=grupo metilo, nb2=0, y pb1=1.
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Esquema (8) imagen18
5 En la presente memoria, Ra, Xa, na, R, Y, m y Xb son como se han descrito anteriormente. (5-1-1) Paso 3A1 En primer lugar, se describe un paso para someter el Compuesto (VIb) al cierre de anillo para obtener un Compuesto
10 de oxetano (XVI) (Paso 3A1).
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Como método sintético preferido para el Compuesto (XVI), se puede ejemplificar un método para hacer reaccionar el Compuesto (VIb) en presencia de un cloruro de sulfonilo y una cantidad excesiva de base en un solvente.
El cloruro de sulfonilo puede ser, por ejemplo, cloruro de p-toluensulfonilo, cloruro de metanosulfonilo, cloruro y similares. De ellos, se emplea preferiblemente el cloruro de p-toluensulfonilo. Aunque la base no se encuentra limitada de ningún modo en particular, las bases empleadas incluyen, preferiblemente, un hidruro de metal como, por ejemplo, hidruro de sodio y similares, un alcóxido de un metal alcalino como, por ejemplo, metóxido de sodio, etóxido de sodio, t-butóxido de sodio, t-butóxido de potasio y similares.
La cantidad de cloruro de sulfonilo por mol de Compuesto (VIb) es, preferiblemente, de 0,5 a 5 moles, y, con mayor preferencia, de 0,8 a 2 moles. La cantidad de base es, preferiblemente, de 1,5 a 5 moles, y, con mayor preferencia, de 1,8 a 3 moles.
Aunque el solvente no se limita de ninguna manera particular, incluye amidas como, por ejemplo, N-metilpirrolidona, N,N-dimetilformamida y similares, éteres como, por ejemplo, tetrahidrofurano, dioxano y similares, o dimetilsulfóxido así como también sus mezclas.
Aunque la temperatura de reacción se puede seleccionar de manera adecuada según los tipos de solventes, Compuesto (VIb), cloruro de sulfonilo, la base y similares que se empleen, es preferiblemente de -100 °C a 200 °C, y, con mayor preferencia, de -50 °C a 150 °C. Aunque el tiempo de reacción se puede seleccionar de manera adecuada según los tipos de solventes, el Compuesto (VIb), cloruro de sulfonilo, la base y similares que se empleen, se prefiere un período de 0,1 horas a varios días, y, con mayor preferencia, 0,5 horas a 2 días.
(5-1-2) Paso 3A2
A continuación, se describe a continuación un paso para obtener el Compuesto (Ib) a partir del Compuesto (XVI) (Paso 3A2).
El Compuesto (Ib) se puede producir preferiblemente mediante la mezcla del Compuesto (XVI) con el Compuesto H-Xb en un solvente para efectuar la apertura de anillo del anillo de oxetano del Compuesto (XVI), a fin de producir de ese modo un grupo metilo halogenado y un grupo hidroxilo terciario.
H-Xb denota un ácido halogénico, como, por ejemplo, cloruro de hidrógeno, bromuro de hidrógeno, yoduro de hidrógeno y similares. El ácido halogénico se puede introducir también en forma de gas y se puede agregar a medida que se disuelve en una solución de solvente orgánico. Es posible agregar una sal de ácido halogénico y un ácido irrelevante a la sal de ácido halogénico (como, por ejemplo, ácido toluensulfónico, ácido metanosulfónico y similares), para obtener de ese modo el Compuesto (Ib) a partir del Compuesto (XVI).
Aunque el solvente empleado no está particularmente limitado, puede ser, por ejemplo, amidas como, por ejemplo, N-metilpirrolidona y N,N-dimetilformamida y similares, alcoholes como, por ejemplo, metanol y etanol, y éteres como, por ejemplo, tetrahidrofurano, dioxano y similares.
La cantidad de Compuesto H-Xb empleado por mol de Compuesto (XVI) es generalmente de 0,5 a 50 moles, y, preferiblemente, de 1 a 20 moles.
Aunque la temperatura de reacción se puede seleccionar de manera adecuada según los tipos de solventes, bases y similares que se empleen, se prefiere un intervalo de -20 °C a 250 °C, y, con mayor preferencia, de -10 °C a 150 °C. Aunque el tiempo de reacción se puede seleccionar de manera adecuada según los tipos de solventes, bases y similares que se empleen, se prefiere un período de 0,1 horas a varios días, y, con mayor preferencia, 0,5 horas a 2 días.
El Compuesto (VIb) empleado en el Paso 3A1 se puede sintetizar mediante el método similar al Paso 1C y al Paso 1D descritos en el primer método de producción. La totalidad de los pasos del tercer método de producción que comprende el paso para sintetizar el Compuesto (VIb) se indica en el Esquema (9) siguiente.
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Esquema (9) imagen19
5 (6) Cuarto método para producir el Compuesto (I)
(6-1) Paso 4A
Se describe otra realización del método de producción de acuerdo con la invención. Esta realización comprende un
10 paso para someter un Compuesto de bishidroximetilo representado por la Fórmula (XIX) que se muestra a continuación (“Compuesto (XIX)”, que es el caso del Compuesto (VI) en donde (Ra2)Xa2na2(OH)Pa1=CH2OH, (Rb2)Xb2nb2 (OH)pb1 =CH2OH) al cierre de anillo para conseguir un compuesto de oxetano mientras se somete otra cadena secundaria a sulfonilación para obtener un derivado de sulfoniléster de oxetano representado por la Fórmula
(XX) mostrada a continuación (“Compuesto (XX)”). Se incluye también un paso para reducir la cadena secundaria de
15 sulfonilo del Compuesto (XX) a un grupo alquilo para obtener un derivado de 1-alquil-6-oxabiciclo[3,2,1]heptano representado por la Fórmula (XXI) mostrada a continuación (“Compuesto (XXI)”). También se incluye un paso para someter el oxetano del Compuesto (XXI) a una apertura de anillo con el uso de un ácido para proporcionar un grupo metilo halogenado y obtener de ese modo el Compuesto (Id) (Paso 4A; véase el Esquema (10) siguiente). El compuesto (XIX) corresponde al compuesto (VI) en donde (Ra2)Xa2na2 (OH)pa1=CH2 OH, (Rb2)Xb2nb2 (OH)pb1=CH2OH.
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Esquema (10) imagen20
5 En la presente memoria, Y, m, A y Xb son como se han descrito anteriormente.
R3 denota un grupo alquilo inferior, un grupo fenilo o un grupo naftilo. El grupo alquilo inferior puede ser, por ejemplo, un grupo metilo, un grupo etilo, un grupo n-propilo, un grupo isopropilo, y un grupo trifluorometilo. El grupo fenilo y el grupo naftilo pueden estar sustituidos. El grupo fenilo y el grupo naftilo que pueden estar sustituidos pueden ser, por
10 ejemplo, un grupo 4-metilfenilo, un grupo 2-nitrofenilo y un grupo 5-dimetilaminonaftilo. De ellos, se emplean preferiblemente el grupo metilo o el grupo 4-metilfenilo.
(6-1-1) Paso 4A1
15 En primer lugar, se describe a continuación un paso para convertir el Compuesto (XIX) en un oxetano a la vez que se sulfonila para obtener el Compuesto (XX) (Paso 4A1).
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Como método sintético preferido para el Compuesto (XX), se puede ejemplificar un método que comprende hacer reaccionar el Compuesto (XIX) en presencia de 2 equivalentes o más de un cloruro de sulfonilo y una cantidad excesiva de una base en un solvente.
El cloruro de sulfonilo puede ser, por ejemplo, cloruro de p-toluensulfonilo, cloruro de metanosulfonilo y similares. De ellos, se emplea preferiblemente el cloruro de p-toluensulfonilo. Aunque la base no se encuentra limitada de ningún modo en particular, las bases empleadas incluyen, preferiblemente, un hidruro de metal como, por ejemplo, hidruro de sodio y similares, y un alcóxido de un metal alcalino como, por ejemplo, metóxido de sodio, etóxido de sodio, tbutóxido de sodio, t-butóxido de potasio y similares.
La cantidad de cloruro de sulfonilo por mol de Compuesto (XIX) es, preferiblemente, 1,8 a 10 moles, y, con mayor preferencia, 2 a 5 moles. La cantidad de la base es, preferiblemente de 2,5 a 10 moles, y, con mayor preferencia, de 2,8 a 6 moles.
Aunque el solvente no se limita de ninguna manera particular, incluye amidas como, por ejemplo, N-metilpirrolidona, N,N-dimetilformamida y similares, éteres como, por ejemplo, tetrahidrofurano, dioxano y similares, o dimetilsulfóxido así como también sus mezclas.
Aunque la temperatura de reacción se puede seleccionar de manera adecuada según los tipos de solventes, Compuesto (XIX), cloruro de sulfonilo, la base y similares que se empleen, es preferiblemente de -100 °C a 200 °C, y, con mayor preferencia, de -50 °C a 150 °C. Aunque el tiempo de reacción se puede seleccionar de manera adecuada según los tipos de solventes, el Compuesto (XIX), cloruro de sulfonilo, la base y similares que se empleen, se prefiere un período de 0,1 horas a varios días, y, con mayor preferencia, 0,5 horas a 2 días.
(6-1-2) Paso 4A2
A continuación, se describe un paso para obtener el Compuesto (XXI) a partir del Compuesto (XX) (Paso 4A2).
En un solvente adecuado, se pueden emplear diversas condiciones reductoras para reducir el grupo sulfoniloxi del Compuesto (XX) para obtener de ese modo el Compuesto (XXI).
El agente reductor puede ser, por ejemplo, un metal, un agente reductor de tipo hidruro, un catalizador de hidrogenación de hidrógeno/catalítico y similares. Por ejemplo, el metal incluye un polvo de hierro, polvo de zinc, una combinación de polvo de zinc y NaI y similares. El agente reductor de tipo hidruro incluye borohidruro de sodio, borohiduro de litio, hidruro de litio aluminio y similares. El catalizador de hidrogenación catalítico incluye paladio/carbón, hidróxido de paladio/carbón, un platino/carbón, níquel Raney y similares. De ellos, el polvo de metal se emplea preferiblemente, donde lo más preferido es una combinación de polvo de zinc y NaI.
El solvente no se limita de manera particular y se puede seleccionar de manera adecuada según el tipo de agente reductor. El solvente puede ser un solvente de tipo éter como, por ejemplo, tetrahidrofurano, dietil éter y similares, un solvente de tipo alcohol como, por ejemplo, metanol, etanol y similares, o un solvente prótico que tenga una relación polar elevada como, por ejemplo, dimetil sulfóxido, dimetilformamida y similares.
La cantidad de agente reductor empleado por mol de Compuesto (XX) es generalmente de 0,5 a 50 moles, y, preferiblemente, de 1 a 20 moles.
Aunque la temperatura de reacción se puede seleccionar de manera adecuada según los tipos de solventes, bases y similares que se empleen, se prefiere un intervalo de -20 °C a 250 °C, y, con mayor preferencia, de -10 °C a 150 °C. Aunque el tiempo de reacción se puede seleccionar de manera adecuada según los tipos de solventes, bases y similares que se empleen, se prefiere un período de 0,1 horas a varios días, y, con mayor preferencia, 0,5 horas a 3 días.
(6-1-3) Paso 4A3
A continuación se describe un paso para obtener el Compuesto (Id) a partir del Compuesto (XXI) (Paso 4A3).
En este paso, el Compuesto (Id) se puede producir mezclando el Compuesto (XXI) con el Compuesto H-Xb en un solvente para efectuar la apertura de anillo del anillo de oxetano del Compuesto (XXI) a fin de producir un grupo metilo halogenado y un grupo hidroxilo terciario.
H-Xb denota un ácido halogénico, como, por ejemplo, cloruro de hidrógeno, bromuro de hidrógeno, yoduro de hidrógeno y similares. El ácido halogénico se puede introducir también en forma de gas y se puede agregar a medida que se disuelve en una solución de solvente orgánico. Es posible agregar un ácido irrelevante a la sal de ácido halogénico (como, por ejemplo, ácido toluensulfónico, ácido metanosulfónico y similares) para obtener así el Compuesto (Id) a partir del Compuesto (XXI).
Aunque el solvente empleado no está particularmente limitado, puede ser, por ejemplo, amidas como, por ejemplo, N-metilpirrolidona y N,N-dimetilformamida y similares, alcoholes como, por ejemplo, metanol y etanol, y éteres como, por ejemplo, tetrahidrofurano, dioxano y similares.
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La cantidad de Compuesto H-Xb empleado por mol de Compuesto (XXI) es generalmente de 0,5 a 50 moles, y, preferiblemente, de 1 a 20 moles.
Aunque la temperatura de reacción se puede seleccionar de manera adecuada según los tipos de solventes, H-Xb y
5 similares que se empleen, se prefiere un intervalo de -20 °C a 250 °C, y, con mayor preferencia, de -10 °C a 150 °C. Aunque el tiempo de reacción se puede seleccionar de manera adecuada según los tipos de solventes, bases y similares que se empleen, se prefiere un período de 0,1 horas a varios días, y, con mayor preferencia, 0,5 horas a 2 días.
(6-2) Paso 4B
10 El Compuesto (XIX) empleado en el Paso 4A se puede producir preferiblemente mediante el siguiente método.
En primer lugar, un Compuesto de carbonilo representado por la Fórmula (XXII) que se muestra a continuación (de aquí en adelante mencionado como el “Compuesto (XXII)”) se somete a una conversión a un oxirano para obtener un derivado de 15 oxirano representado por la Fórmula (XXIII) que se muestra a continuación (“Compuesto (XXIII)”). Posteriormente, el Compuesto resultante (XXIII) se hace reaccionar con un Compuesto de 1,2,4-triazol o imidazol representado por la Fórmula
(IV) que se muestra a continuación (“Compuesto (IV)”) para obtener un Compuesto representado por la Fórmula (XXIV) mostrada a continuación (“Compuesto (XXIV)”). Posteriormente, el grupo protector del grupo hidroxilo representado por G en el Compuesto (XXIV) se desprotege, sintetizando de esta forma el Compuesto (XIX). Una serie de estos procedimientos
20 de reacción (“Paso 4B”) se encuentra representada por el siguiente Esquema (11).
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Esquema (11) imagen21
5 En la presente memoria, Y, m, A y M son como se han descrito anteriormente.
G2 denota un grupo protector y no se encuentra limitado en forma particular con la condición de que el Compuesto (XIX) se pueda producir a partir del Compuesto (XXIV). El grupo protector puede ser, por ejemplo, un grupo alcoximetilo como por ejemplo, un grupo metoximetilo y un grupo etoximetilo, un grupo alquilo inferior como, por ejemplo, un grupo t-butilo y un grupo
10 metilo así como también un grupo bencilo sustituido o no sustituido y similares. Dos G2s se pueden tomar también juntos para formar un anillo, en cuyo caso el grupo protector puede ser, por ejemplo, acetal de metileno, isopropiliden cetal y similares.
(6-2-1) Paso 4B1
15 Se describe a continuación un paso para someter el Compuesto (XXII) a una conversión a oxirano para obtener el Compuesto (XXIII) (Paso 4B1) en este Paso 4B.
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Como primer método sintético para el Compuesto (XXIII), se puede ejemplificar un método que comprende hacer reaccionar el Compuesto (XXII) con un iluro de azufre en un solvente. El iluro de azufre puede ser, por ejemplo, metiluros de sulfonio como, por ejemplo, metiluro de dimetilsulfonio y similares o metiluros de sulfoxonio como, por ejemplo, metiluro de dimetil sulfoxonio y similares.
Los metiluros de sulfonio o los metiluros de sulfoxonio empleados se pueden producir haciendo reaccionar, en un solvente, una sal de sulfonio (por ejemplo, yoduro de trimetilsulfonio, bromuro de trimetilsulfonio y similares) o una sal de sulfoxonio (por ejemplo, yoduro de trimetilsulfoxonio, bromuro de trimetilsulfoxonio y similares) con una base.
La cantidad de dicho metiluro de sulfonio o metiluro de sulfoxonio empleada por mol de Compuesto (XXII) descrito anteriormente es, preferiblemente de 0,5 a 5 moles, y, con mayor preferencia, de 0,8 a 2 moles.
Aunque el solvente empleado no se encuentra limitado de ningún modo en particular, puede ser, por ejemplo, amidas como, por ejemplo, N-metilpirrolidona y N,N-dimetilformamida y similares, éteres como, por ejemplo, tetrahidrofurano, dioxano y similares, así como también una mezcla de esos solventes.
La base empleada para producir metiluros de sulfonio y metiluros de sulfoxonio no se encuentra particularmente limitada. La base puede ser, por ejemplo, un hidruro de metal como, por ejemplo, hidruro de sodio y similares, y un alcóxido de un metal alcalino como, por ejemplo, metóxido de sodio, etóxido de sodio, t-butóxido de sodio, t-butóxido de potasio y similares.
La temperatura de reacción y el tiempo de reacción se seleccionan de manera adecuada según los tipos de solventes, el Compuesto (XXII), la sal de sulfonio o la sal de sulfoxonio, la base y similares que se empleen. La temperatura de reacción está preferiblemente comprendida en un intervalo de -100 °C a 200 °C, y, con mayor preferencia, de -50 °C a 150 °C. El tiempo de reacción es preferiblemente de 0,1 horas a varios días, y, con mayor preferencia, 0,5 horas a 2 días.
A continuación se describe otro método sintético (un segundo método sintético) para el Compuesto (XXIII). Específicamente, el Compuesto (XXIII) se puede producir haciendo reaccionar el Compuesto (XXII) con yoduro de samario y diyodometano en un solvente, y, a continuación por tratamiento del reactivo con una base.
Aunque la base no está limitada de ninguna manera en particular y puede ser, por ejemplo, hidróxido de sodio. El yoduro de samario empleado se puede producir haciendo reaccionar un samario metálico con 1,2-diyodoetano o diyodometano en un solvente anhidro. El solvente empleado no se encuentra limitado de ninguna manera particular y puede ser, por ejemplo, un éter como, por ejemplo, tetrahidrofurano y similares.
Aunque la cantidad de la base por mol de Compuesto (XXII) no se encuentra particularmente limitada, es preferiblemente de 0,5 a 10 moles en los casos habituales, y, con mayor preferencia, de 0,8 a 6 moles. Cuando se trata con la base, se puede emplear, por ejemplo, una solución acuosa de hidróxido de sodio ya que no se requiere un sistema anhidro.
La temperatura de reacción y el tiempo de reacción se pueden seleccionar en forma adecuada según los tipos de solvente, el Compuesto (XXII), la base y similares que se empleen. La temperatura de reacción está preferiblemente comprendida en un intervalo de -100 °C a 150 °C, y, con mayor preferencia, de -50 °C a 100 °C. El tiempo de reacción es preferiblemente de 0,1 horas a varios días, y, con mayor preferencia, 0,5 horas a 2 días.
(6-2-2) Paso 4B2
A continuación, se describe un paso para hacer reaccionar el Compuesto (XXIII) y el Compuesto (IV) para obtener el Compuesto (XXIV) (Paso 4B2) en este Paso 4B.
El Compuesto (XXIV) se produce mezclando el Compuesto (XXIII) con el Compuesto (IV) en un solvente para formar un enlace carbono-nitrógeno entre el átomo de carbono que conforma el anillo de oxirano en un derivado oxirano (Compuesto (XXIII)) y el átomo de nitrógeno del 1,2,4-triazol o imidazol (Compuesto (IV)).
Aunque el solvente empleado no se limita en forma particular, y puede ser, por ejemplo, amidas como, por ejemplo, N-metilpirrolidona, N,N-dimetilformamida y similares.
La cantidad de Compuesto (IV) empleada por mol de Compuesto (XXIII) es, preferiblemente, de 0,5 a 10 moles en los casos habituales, y, con mayor preferencia, 0,8 a 5 moles. En caso necesario se puede añadir una base. La cantidad de base empleada por mol de Compuesto (IV) es, preferiblemente, de 0 a 5 moles (con exclusión de 0) en los casos habituales, y, con mayor preferencia, de 0,5 a 2 moles.
Aunque la temperatura de reacción se puede seleccionar de manera adecuada según los tipos de solventes, bases y similares que se empleen, se prefiere un intervalo de 0 °C a 250 °C, y, con mayor preferencia, de 10 °C a 150 °C. Aunque el tiempo de reacción se puede seleccionar también de manera adecuada según los tipos de solventes, bases y similares que se empleen, se prefiere un período de 0,1 horas a varios días, y, con mayor preferencia, 0,5 horas a 2 días.
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Es posible producir el Compuesto (XXIV) mediante la producción del Compuesto (XXII) y, posteriormente, haciendo reaccionar este por pasos con el Compuesto (IV) según lo descrito anteriormente. No obstante, cuando la reacción de conversión a oxirano se lleva a cabo en solitario en el primer método de síntesis descrito anteriormente, se produce un subproducto como, por ejemplo, un derivado de oxetano, dando como resultado una reducción en el rendimiento reducido. Para evitar esta reducción en el rendimiento, se puede realizar una conversión a un azol durante la producción del Compuesto (XXIII) (véase el esquema (12) siguiente).
Esquema (12) imagen22
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En la presente memoria, Y, m, A, G2 y M son como se han descrito anteriormente.
En este caso, el Compuesto (XXII) y el Compuesto (IV) se disuelven en un solvente polar que tiene un enlace amida,
15 o sulfóxido de dimetilo, o una mezcla solvente de un solvente polar con un alcohol. A continuación, se añade a lo anterior una sal de trimetilsulfonio o una sal de trimetilsulfoxonio y una base de manera intermitente a fin de producir metiluros de sulfonio como, por ejemplo, metiluro de dimetilsulfonio y similares o metiluros de sulfoxonio como, por ejemplo, metiluro de dimetilsulfoxonio y similares en el sistema de reacción, para llevar a cabo de ese modo la conversión en un azol mientras se permite la producción del Compuesto (XXIII).
20 El solvente empleado aquí no se limita a ninguno en particular. El solvente puede ser, por ejemplo, un solvente polar que tiene un enlace amida como, por ejemplo, N-metilpirrolidona y N,N-dimetilformamida y similares, o dimetil sulfóxido. El alcohol en la mezcla solvente puede ser, por ejemplo, t-butanol.
25 La base empleada para producir metiluros de sulfonio o metiluros de sulfoxonio no se encuentra particularmente limitada. La base puede ser, por ejemplo, un hidruro de metal como, por ejemplo, hidruro de sodio y similares, un
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alcóxido de un metal alcalino como, por ejemplo, metóxido de sodio, etóxido de sodio, t-butóxido de sodio, t-butóxido de potasio y similares. Es posible utilizar una sal de metal alcalino de 1,2,4-triazol o imidazol.
La temperatura de reacción se puede seleccionar de manera adecuada según los tipos de solvente, Compuesto (XXII), sal de sulfonio o sal de sulfoxonio, base y similares que se empleen. El tiempo de reacción es, preferiblemente, de 0,1 horas a varios días, con mayor preferencia de 0,5 horas a 2 días.
La cantidad de veces que un haluro de trimetilsulfonio o un haluro de trimetil sulfonio y una base se añaden de manera intermitente no se limita a ninguna en particular con la condición de que esa cantidad de veces permita lograr un objetivo predeterminado. Una cantidad de veces es de 2 a 20 veces, con mayor preferencia 3 a 15. La cantidad total de sal de trimetilsulfonio o sal de trimetilsulfoxonio empleada por mol de Compuesto (XXII) es, preferiblemente, de 0,5 a 5 moles, con mayor preferencia 0,8 a 2 moles.
La cantidad de Compuesto (IV) empleada por mol de Compuesto (XXII) es, preferiblemente, de 0,5 a 10 moles en los casos habituales, y, con mayor preferencia, 0,8 a 5 moles. Se prefiere el uso del Compuesto (IV) en el que M es una sal de metal alcalino.
Véase la bibliografía de patente 4 para encontrar datos sobre los pasos para llevar a cabo la conversión a un azol mientras se permite la producción del derivado de oxirano durante la producción del derivado de azolilmetilcicloalcanol.
(6-2-3) Paso 4B3
A continuación, se describe un paso para desproteger el grupo protector del Compuesto (XXIV) para obtener el Compuesto (XIX) (Paso 4B3) en este Paso 4B.
La condición preferida para la desprotección difiere según el tipo de grupo protector. No obstante, en los casos en los que se utiliza un grupo alcoximetilo como, por ejemplo, un grupo metoximetilo, un grupo etoxietilo y similares, o un grupo alquilo inferior como, por ejemplo, un grupo t-butilo, un grupo metilo y similares, o un grupo protector acetal o cetal cíclico como, por ejemplo, metileno acetal, isopropiliden cetal y similares, la desprotección se realiza preferiblemente en un solvente bajo condiciones ácidas que comprenden cloruro de hidrógeno o ácido sulfúrico y similares.
El ácido empleado preferiblemente en la desprotección puede ser un hidrógeno halogenado como, por ejemplo, cloruro de hidrógeno o un ácido inorgánico como, por ejemplo, ácido sulfúrico. Aunque la cantidad empleada no se encuentra particularmente limitada, la cantidad de ácido empleada por mol de Compuesto (XXIV) es, generalmente, 0,5 a 100 moles, y, preferiblemente, 0,8 a 20 moles.
La temperatura de reacción es, preferiblemente, de 0 °C a 200 °C en los casos habituales, y, con mayor preferencia, desde temperatura ambiente a 100 °C. El tiempo de reacción es, preferiblemente, 0,1 horas a varios días en los casos habituales, y con mayor preferencia 0,5 horas a 2 días.
(6-3) Paso 4C
El Compuesto (XXII) empleado en el Paso 4B se puede sintetizar preferiblemente mediante el método mostrado a continuación.
Así, un compuesto cetoéster representado por la Fórmula (XXV) mostrada a continuación (de aquí en adelante denominado “Compuesto (XXV)”) se hidroximetila para obtener un Compuesto representado por la Fórmula (XXVI) que se muestra a continuación (“Compuesto (XXVI)”). Posteriormente, un grupo protector, como, por ejemplo, un grupo metoximetilo o un grupo t-butilo y similares se introduce en el grupo hidroxilo en el Compuesto (XXVI) para efectuar la derivación a un Compuesto representado por la siguiente Fórmula (XXVII) (“Compuesto (XXVII)”). Posteriormente, el Compuesto (XXVII) se hidroliza/descarbonata para obtener un Compuesto de carbonilo representado por la Fórmula (XXII) que se muestra a continuación (“Compuesto (XXII)”). Una serie de estos procedimientos de reacción (“Paso 4C”) se encuentra representada por el siguiente Esquema (13).
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Esquema (13) imagen23
En la presente memoria, Y, m, R2 y G2 son como se han descrito anteriormente. (6-3-1) Paso 4C1
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Se describe a continuación un paso para bishidroximetilar el Compuesto (XXV) para obtener el Compuesto (XXVI) (Paso 4C1) en este Paso 4C. El Compuesto (XXVI) se puede producir haciendo reaccionar el Compuesto (XXV) con formaldehído en presencia de una base en un solvente.
La cantidad de formaldehído empleada por mol de Compuesto (XXV) es, preferiblemente, de 0,5 a 20 moles en los casos habituales, y, con mayor preferencia, 0,8 a 10 moles.
La base puede ser, por ejemplo, pero sin limitación, un carbonato de un metal alcalino como, por ejemplo, carbonato de sodio, carbonato de potasio y similares, así como también un hidróxido de un metal alcalino como, por ejemplo, hidróxido de sodio y similares. La cantidad de base empleada por mol de Compuesto (XXV) es, preferiblemente, de 0,1 a 10 moles en los casos habituales, y, con mayor preferencia, de 0,2 a 5 moles.
La temperatura de reacción es, preferiblemente, de 0 °C a 250 °C en los casos habituales, y, con mayor preferencia, de 0 a 100 °C. El tiempo de reacción es, preferiblemente, 0,1 horas a varios días en los casos habituales, y con mayor preferencia 0,5 horas a 2 días.
El Compuesto (XII) empleado puede ser un compuesto producido mediante un método conocido (por ejemplo, el método descrito en la bibliografía de patente 1).
(6-3-2) Paso 4C2
A continuación se describe un paso para introducir un grupo protector en un grupo hidroxilo en el Compuesto (XXVI) para obtener el Compuesto (XXVII) (Paso 4C2) en este Paso 4C.
El grupo protector para proteger el grupo hidroxilo no está limitado de manera particular. El grupo protector es, preferiblemente, un grupo alcoximetilo como, por ejemplo, un grupo metoximetilo, un grupo etoximetilo y similares, o un grupo alquilo inferior como, por ejemplo, un grupo t-butilo y similares. La introducción de estos grupos protectores se realiza en condiciones ácidas. No obstante, se prefiere un método que comprende (a) un intercambio de acetal en el grupo hidroxilo del Compuesto (XXVI) con el uso de un dialquilcetal de formaldehído en el caso de introducir un grupo alcoximetilo; (b) la introducción de un grupo protector del grupo hidroxilo en el Compuesto (XXVI) con el uso de isobuteno, que se utiliza preferiblemente en el caso de introducir un grupo t-butilo; (c) se emplea preferiblemente un aldehído o una cetona adecuada con un catalizador ácido cuando se protegen dos grupos hidroxilo con acetal o cetal al mismo tiempo.
En primer lugar se describe el caso donde el grupo protector es un grupo alcoximetilo (en el caso (a)).
Como ácido, se puede emplear ácido clorhídrico, ácido fosfórico (que incluye un compuesto que permite la generación de un grupo ácido mediante la adición de un alcohol o agua, como, por ejemplo, pentóxido de difósforo) y un ácido inorgánico como, por ejemplo, ácido sulfúrico, ácido orgánico, como, por ejemplo, ácido p-toluensulfónico y similares. El dialquilcetal de formaldehído se emplea, preferiblemente, en presencia de un ácido en un solvente o en un sistema exento de solventes. Se prefiere, además, agregar un compuesto que permite eliminar todo alcohol generado, por ejemplo, pentóxido de difósforo.
La cantidad de dialquilacetal de formaldehído empleada por mol de Compuesto (XXVI) es, preferiblemente, de 0,5 a 50 moles en los casos habituales, y, con mayor preferencia, de 0,8 a 10 moles. La cantidad de ácido empleado por mol de Compuesto
(XXVI) es, preferiblemente, de 0,01 a 10 moles en los casos habituales, y, con mayor preferencia, de 0,05 a 5 moles.
La temperatura de reacción es, preferiblemente, de 0 °C a 250 °C en los casos habituales, y, con mayor preferencia, de 0 a 150 °C. El tiempo de reacción es, preferiblemente, 0,1 horas a varios días en los casos habituales, y con mayor preferencia 0,5 horas a 2 días.
Cuando el grupo protector es un grupo t-butilo (en el caso de (b)), se prefiere llevar a cabo una reacción del Compuesto (XXVI) con isobuteno en un solvente en presencia de un ácido inorgánico como, por ejemplo, ácido clorhídrico, ácido fosfórico, ácido sulfúrico y similares, o un ácido orgánico como, por ejemplo, ácido p-toluensulfónico, ácido trifluoroacético y similares.
La cantidad de isobuteno empleada por mol de Compuesto (XXVI) es, preferiblemente, de 0,5 a 100 moles en los casos habituales, y, con mayor preferencia, de 0,8 a 20 moles. La cantidad de ácido empleado por mol de Compuesto (XXVI) es, preferiblemente, de 0,01 a 10 moles en los casos habituales, y, con mayor preferencia, de 0,05 a 5 moles.
La temperatura de reacción es, preferiblemente, de 0 °C a 200 °C en los casos habituales, y, con mayor preferencia, de 0 a 100 °C. El tiempo de reacción es, preferiblemente, 0,1 horas a varios días en los casos habituales, y con mayor preferencia 0,5 horas a 2 días.
Cuando el grupo protector es cetal de isopropilideno (en el caso de (c)), se prefiere realizar una reacción del Compuesto (XXVI) con acetona o dimetilacetal de acetona en un solvente en presencia de un ácido inorgánico como, por ejemplo, ácido clorhídrico, ácido fosfórico, ácido sulfúrico y similares, o un ácido orgánico como, por ejemplo, ácido p-toluensulfónico, ácido trifluoroacético y similares.
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La cantidad de dimetilacetal de acetona empleada por mol de Compuesto (XXVI) es preferiblemente de 0,5 a 100 moles en los casos habituales, y, con mayor preferencia, de 0,8 a 20 moles. La cantidad de ácido empleado por mol de Compuesto
(XXVI) es, preferiblemente, de 0,01 a 10 moles en los casos habituales, y, con mayor preferencia, de 0,05 a 5 moles.
La temperatura de reacción es, preferiblemente, de 0 °C a 200 °C en los casos habituales, y, con mayor preferencia, de 0 a 100 °C. El tiempo de reacción es, preferiblemente, 0,1 horas a varios días en los casos habituales, y con mayor preferencia 0,5 horas a 2 días.
(6-3-3) Paso 4C3
A continuación se describe una reacción para hidrolizar/descarbonatar el Compuesto (XXVII) para obtener el Compuesto (XXII) (Paso 4C3) en este Paso 4C.
La reacción indicada como Paso 4C4 se lleva a cabo, preferiblemente, en presencia de una base en un solvente. La base empleada generalmente incluye una base de metal alcalino como, por ejemplo, hidróxido de sodio, hidróxido de potasio y similares. La cantidad de base empleada por mol Compuesto (XXVII) es, preferiblemente, de 0,1 a 50 moles en los casos habituales, y, con mayor preferencia, de 0,2 a 20 moles.
El solvente puede ser generalmente agua, así como también agua combinada con un alcohol y similares, una composición solvente que consta de solventes que no forman una capa homogénea entre sí (como, por ejemplo, agua-tolueno). Cuando se utiliza un solvente que no forma una capa homogénea, a veces, puede ser preferible utilizar un catalizador de transferencia de fases (por ejemplo, una sal de amonio cuaternario de uso habitual) en el sistema de reacción.
La temperatura de reacción es, preferiblemente, de 0 °C a la temperatura de reflujo en los casos habituales, y, con mayor preferencia, de la temperatura ambiente a la temperatura de reflujo. El tiempo de reacción es, preferiblemente, un período de 0,1 horas a varios días en los casos habituales, y, con mayor preferencia, 0,5 horas a 24 horas.
3. Agentes agrohortícolas y agentes protectores de materiales industriales Se describen a continuación las utilidades de los derivados de 2-(hidrocarburo halogenado sustituido)-5-bencil-1-azolilmetilciclopentanol de acuerdo con la invención (Compuesto (I)) como agente agrohortícola y como agente protector de materiales industriales (de aquí en adelante, denominado también como “agente agrohortícola y similares”).
Dado que el Compuesto (I) tiene un grupo 1,2,4-triazolilo o un grupo imidazolilo, forma una sal de adición de ácido con un ácido inorgánico o un ácido orgánico, así como también un complejo metálico. De acuerdo con ello, el Compuesto (I) se puede emplear también en forma de una sal de adición de ácido o de complejo metálico.
Además, el Compuesto (I) puede tener al menos tres átomos de carbono asimétricos a menos que (Ra)Xana and (Rb)Xbnb sean los mismos sustituyentes. Por lo tanto, según la composición, se puede encontrar una mezcla de estereoisómeros (enantiómero o diastereómero) o cualquiera de los estereoisómeros. De acuerdo con lo expuesto, al menos uno de estos estereoisómeros se puede emplear también como principio activo de un agente agrohortícola y similares.
(1) Efectos de control sobre enfermedades de los vegetales
El Compuesto (I) de la invención presenta un efecto de control sobre una amplia gama de enfermedades de vegetales. Las enfermedades de aplicación se ejemplifican a continuación.
Se pueden mencionar, por ejemplo, el óxido de la soja (Phakopsora pachyrhizi, Phakopsora meibomiae), marchitamiento del arroz (Pyricularia grisea), manchas marrones del arroz (Cochliobolus miyabeanus), roya de la hoja de arroz (Xanthomonas oryzae), roya de la vaina del arroz (Rhizoctonia solani), putrefacción del tallo del arroz (Helminthosporium sigmoideun), enfermedad de bakanae del arroz (Gibberella fujikuroi), roya bacteriana de las plántulas de arroz (Pythium aphanidermatum), mildiú polvoriento de la manzana (Podosphaera leucotricha), costra de la manzana (Venturia inaequalis), roya de la flor de la manzana (Monilinia mali), mancha de alternaria de la manzana (Alternaria alternata), chancro por valsa de la manzana (Valsa mali), mancha negra de la pera (Alternaria kikuchiana), mildiú polvoriento de la pera (Phyllactinia pyri), óxido de la pera (Gymnosporangium asiaticum), costra de la pera (Venturia nashicola), mildiú polvoriento de la uva (Uncinula necator), mildiú aterciopelado de la uva (Plasmopara viticola), putrefacción de la uva (Glomerella cingulata), mildiú polvoriento de la cebada (Erysiphe graminis f. sp hordei), óxido del tallo de la cebada (Puccinia graminis), rayas de óxido de la cebada (Puccinia striiformis), rayas de la cebada (Pyrenophora graminea), mancha de la hoja de la cebada (Rhynchosporium secalis), mildiú polvoriento del trigo (Erysiphe graminis f. sp tritici), óxido de la hoja de trigo (Puccinia recondita), rayas de óxido del trigo (Puccinia striiformis), mancha ocular del trigo (Pseudocercosporella herpotrichoides), roya de fusarium del trigo (Fusarium graminearum, Microdochium nivale), mancha de la gluma del trigo (Phaeosphaeria nodorum), roya de la hoja de trigo (Septoria tritici), mildiú polvoriento de la calabaza (Sphaerotheca fuliginea), antracnosa de la calabaza (Colletotrichum lagenarium), mildiú aterciopelado del pepino (Pseudoperonospora cubensis), putrefacción por fitoftera del pepino (Phytophthora capsici), mildiú polvoriento del tomate (Erysiphe cichoracearum), roya temprana del tomate (Alternaria solani), mildiú polvoriento de la berenjena (Erysiphe cichoracearum), mildiú polvoriento de la frutilla (Sphaerotheca humuli), mildiú polvoriento del tabaco (Erysiphe cichoracearum), mancha de la hoja por cercpspora de la remolacha
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(Cercospora beticola), hollín del maíz (Ustillaga maydis), putrefacción marrón de la ciruela (Monilinia fructicola), moho gris que afecta a diversas plantas (Botrytis cinerea), putrefacción por sclerotinia (Sclerotinia sclerotiorum) y similares. Entre estas enfermedades, presenta un efecto superior al metoconazol disponible en el comercio descrito en la bibliografía de patente 1, especialmente contra la roya de la hoja de trigo (Septoria tritici) que es una enfermedad fundamental en el trigo (véase el ejemplo experimental 4 descrito más adelante en la memoria descriptiva).
Los ejemplos de vegetales de aplicación pueden ser vegetales silvestres, variedades de vegetales cultivados, plantas y variedades de plantas cultivadas, obtenidas mediante propagación biológica convencional como, por ejemplo, apareamiento heterólogo o fusión de plasma, y vegetales y variedades de vegetales obtenidos mediante ingeniería genética. Las plantas diseñadas por ingeniería genética y las variedades de plantas cultivadas pueden ser, por ejemplo, cultivos resistentes a herbicidas, cultivos resistentes a gusanos que tienen genes productores de proteínas insecticidas integrados en ellos, cultivos resistentes a enfermedades que tienen genes productores de inductores de la resistencia a enfermedades integrados en ellos, cultivos con sabor mejorado, cultivos de producción mejorada, cultivos de conservación mejorada, cultivos de producción mejorada, y similares. Las variedades de plantas cultivadas diseñadas mediante ingeniería genética pueden ser, por ejemplo, las que comprenden marcas comerciales como, por ejemplo, ROUNDUP READY, LIVERTY LINK, CLEARFIELD, YIELDGARD, HERCULEX, BLLGARD y similares.
(2) Efecto promotor del crecimiento de los vegetales
Asimismo, el Compuesto (I) presenta efectos que aumentan el rendimiento y efectos que mejoran la calidad sobre una amplia gama de cultivos y plantas hortícolas mediante la regulación del crecimiento. Estos cultivos pueden ser, por ejemplo, los que se mencionan a continuación.
Trigo, cebada, centeno, arroz, colza, caña de azúcar, maíz, soja, arveja, maní, remolacha, repollo, ajo, rábano, zanahoria, manzana, pera, frutos cítricos como, por ejemplo, mandarina, naranja, limón y similares, durazno, cereza, palta, mango, papaya, pimiento rojo, pepino, melón, frutilla, tabaco, tomate, berenjena, césped, crisantemo, azalea, y otras plantas ornamentales.
(3) Efecto protector de materiales industriales
Además, el Compuesto (I) presenta una excelente capacidad para proteger un material industrial contra una amplia gama de microorganismos peligrosos que invaden este tipo de materiales. Los ejemplos de estos microorganismos se mencionan a continuación.
Microorganismos que deterioran la pulpa/el papel (que incluyen microorganismos formadores de baba) como, por ejemplo, Aspergillus sp., Trichoderma sp., Penicillium sp., Geotrichum sp., Chaetomium sp., Cadophora sp., Ceratostomella sp., Cladosporium sp., Corticium sp., Lentinus sp., Lezites sp., Phoma sp., Polysticus sp., Pullularia sp., Stereum sp., Trichosporium sp., Aerobacter sp., Bacillus sp., Desulfovibrio sp., Pseudomonas sp., Flavobacterium sp. y Micrococcus sp.; microorganismos que deterioran las fibras como, por ejemplo, Aspergillus sp., Penicillium sp., Chaetomium sp., Myrothecium sp., Curvularia sp., Gliomastix sp., Memnoniella sp., Sarcopodium sp., Stachybotrys sp., Stemphylium sp., Zygorhynchus sp., Bacillus sp. y Staphylococcus sp.; hongos que deterioran la leña como, por ejemplo, Tyromyces palustris, Coriolus versicolor, Aspergillus sp., Penicillium sp., Rhizopus sp., Aureobasidium sp., Gliocladium sp., Cladosporium sp., Chaetomium sp. y Trichoderma sp.; microorganismos que deterioran el cuero como, por ejemplo, Aspergillus sp., Penicillium sp., Chaetomium sp., Cladosporium sp., Mucor sp., Paecilomyces sp., Pilobus sp., Pullularia sp., Trichosporon sp. y Tricothecium sp.; microorganismos que deterioran el caucho/plástico como, por ejemplo, Aspergillus sp., Penicillium sp., Rhizopus sp., Trichoderma sp., Chaetomium sp., Myrothecium sp., Streptomyces sp., Pseudomonas sp., Bacillus sp., Micrococcus sp., Serratia sp., Margarinomyces sp. y Monascus sp.; microorganismos que deterioran la pintura como, por ejemplo, Aspergillus sp., Penicillium sp., Cladosporium sp., Aureobasidium sp., Gliocladium sp., Botryodiplodia sp., Macrosporium sp., Monilia sp., Phoma sp., Pullularia sp., Sporotrichum sp., Trichoderma sp., Bacillus sp., Proteus sp., Pseudomonas sp. y Serratia sp.
(4) Formulaciones
Una formulación agrohortícola que contiene el Compuesto (I) como principio activo puede contener diversos componentes diferentes al Compuesto (I). La formulación agrohortícola que contiene al Compuesto (I) como principio activo se puede mezclar con un vehículo sólido, un vehículo líquido, un tensioactivo, y otros agentes de formulación auxiliares. La forma farmacéutica de la formulación agrohortícola que contiene el Compuesto (I) como principio activo puede ser, por ejemplo, polvo, polvo humectable, gránulos, concentrado emulsionable y similares.
La formulación agrohortícola puede contener el Compuesto (I) como principio activo en una cantidad de 0,1 a 95% en peso calculado sobre la cantidad total de formulación agrohortícola. El Compuesto (I) como principio activo se encuentra, preferiblemente, en una cantidad de 0,5 a 90% en peso y, con mayor preferencia, de 2 a 80% en peso.
A continuación se ejemplifican los vehículos, diluyentes y tensioactivos empleados como agentes auxiliares de la formulación. Los vehículos sólidos incluyen talco, caolín, bentonina, tierra de diatomeas, carbón blanco, arcilla y similares. Los vehículos líquidos incluyen agua, xileno, tolueno, clorobenceno, ciclohexano, ciclohexanona, dimetil sulfóxido, dimetil formamida, alcoholes y similares. El tensioactivo se puede seleccionar de manera adecuada para conseguir un efecto
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determinado. El emulsionante puede ser, por ejemplo, alquilariléter de polioxietileno, monolaurato de polioxietilensorbitán y similares, el agente dispersante puede ser, por ejemplo, sulfonato de lignina, sulfonato de dibutilnaftaleno y similares, y el agente humectante puede ser, por ejemplo, un sulfonato de alquilo, sulfonato de alquilfenilo y similares.
La formulación se puede utilizar tal como se encuentra, o se puede utilizar diluida en un diluyente como, por ejemplo, agua hasta alcanzar cierta concentración. La concentración del Compuesto (I) cuando se utiliza diluido es, preferiblemente, de 0,001% a 1,0%.
La cantidad de Compuesto (I) para 1 ha del campo agrohortícola como, por ejemplo, una granja, un campo de arroz, una huerta, un invernadero y similares es de 20 a 5000 g, y, con mayor preferencia, de 50 a 2000 g. Dado que esta concentración y la cantidad que se desea utilizar puede variar según la forma farmacéutica, el momento de uso, el método de uso, el lugar de uso, el cultivo de que se trate y similares, la concentración y la cantidad se pueden aumentar o disminuir independientemente de los intervalos mencionados anteriormente.
Además, el Compuesto (I) se puede combinar con ingredientes activos, que incluyen bactericidas, insecticidas, acaricidas, herbicidas y similares, como, por ejemplo, aquellos mencionados a continuación, para permitir de ese modo el uso como agente agrohortícola que tiene un rendimiento mejorado.
<Sustancias antibióticas>
Acibenzolar-S-metilo, 2-fenilfenol (OPP), azaconazol, azoxistrobin, amisulbrom, bixafen, benalaxil, benomil, bentiavalicarb-isopropilo, bicarbonato, bifenilo, bitertanol, blasticidin-S, borax, mezcla Bordeaux, boscalid, bromuconazol, bronopol, bupirimato, sec-butilamina, polisulfuro de calcio, captafol, captan, carbendazim, carboxin, carpropamid, quinometionato, cloroneb, cloropicrin, clorotalonil, clozolinato, ciazofamid, ciflufenamid, cimoxanil, ciproconazol, ciprodinil, dazomet, debacarb, diclofluanid, diclocimet, diclomezina, dicloran, dietofencarb, difenoconazol, diflumetorim, dimetomorf, dimoxistrobin, diniconazol, dinocap, difenilamina, ditianón, dodemorf, dodin, edifenfos, epoxiconazol, etaboxam, etoxiquin, etridiazol, enestroburin, famoxadona, fenamidona, fenarimol, fenbuconazol, fenfuram, fenhexamid, fenoxanil, fenpiclonil, fenpropidin, fenpropimorf, fentin, ferbam, ferimzona, fluazinam, fludioxonil, flumorf, fluorimida, fluoxastrobin, fluquinconazol, flusilazol, flusulfamida, flutolanil, flutriafol, folpet, fosetil-Al, fuberidazol, furalaxil, furametpir, fluopicolid, fluopiram, guazatina, hexaclorobenceno, hexaconazol, himexazol, imazalil, imibenconazol, iminoctadina, ipconazol, iprobenfos, iprodiona, iprovalicarb, isoprotiolano, isopirazam, isotianil, kasugamicin, preparaciones de cobre, como, por ejemplo, hidróxido de cobre, naftenato de cobre, oxicloruro de cobre, sulfato de cobre, óxido de cobre, cobre de oxina, kresoxim-metilo, mancobre, mancozeb, maneb, mandipropamid, mepanipirim, mepronil, metalaxil, metconazol, metiram, metominostrobin, mildiomicin, miclobutanil, nitrotal-isopropilo, nuarimol, ofurace, oxadixil, ácido oxolínico, oxpoconazol, oxicarboxin, oxitetraciclina, pefurazoato, orisastrobin, penconazol, pencicuron, pentiopirad, piribencarb, ftalida, picoxistrobin, piperalin, polioxin, probenazol, procloraz, procimidona, propamocarb, propiconazol, propineb, proquinazid, protioconazol, piraclostrobin, pirazofos, pirifenox, pirimetanil, piroquilon, quinoxifen, quintoceno, siltiofam, simeconazol, espiroxamina, azufre y formulaciones de azufre, tebuconazol, tecloftalam, tecnazen, tetraconazol, tiabendazol, tifluzamida, tiofanato-metilo, tiram, tiadinil, tolclofos-metilo, tolilfluanid, triadimefon, triadimenol, triazoxido, triciclazol, tridemorf, trifloxistrobin, triflumizol, triforina, triticonazol, validamicina, vinclozolin, zineb, ziram, zoxamida, amisulbrom, sedaxan, flutianil, valifenal, ametoctradin, dimoxostrobin, metrafenona, hidroxiisoxazol, metasulfocarb y similares.
<Insecticidas/Acaricidas/Nematocidas>
Abamectina, acefato, acrinatrin, alanicarb, aldicarb, aletrin, amitraz, avermectina, azadiractin, azametifos, azinfosetilo, azinfos-metil, azociclotin, Bacillus firmus, Bacillus subtilis, Bacillus thuringiensis, bendiocarb, benfuracarb, bensultap, benzoximato, bifenazato, bifentrin, bioaletrin, bioresmetrin, bistriflurón, buprofezin, butocarboxim, butoxycarboxim, cadusafos, carbaril, carbofurán, carbosulfan, cartap, CGA50439, clordano, cloretoxifos, clorfenapir, clorfenvinfos, clorfluazurón, clormefos, clorpirifos, clorpirifos metilo, cromafenozida, clofentezina clothianidin, clorantraniliprol, cumafos, criolite, cianofos, cicloprotrin, ciflutrin, cihalotrin, cihexatin, cipermetrin, cifenotrin, ciromazina, Ciazapir, cienopirafen, DCIP, DDT, deltametrin, demeton-S-metilo, diafentiuron, diazinon, diclorofen, dicloropropeno, diclorvos, dicofol, dicrotofos, diciclanil, diflubenzurón, dimetoato, dimetilvinfos, dinobutón, dinotefurán, emamectin, endosulfan, EPN, esfenvalerato, etiofencarb, etión, etiprol, etofenprox, etoprofos, etoxazol, famfur, fenamifos, fenazaquin, óxido de fenbutatin, fenitrotión, fenobucarb, fenotiocarb, fenoxicarb, fenpropatrin, fenpiroximato, fentión, fenvalerato, fipronil, flonicamid, fluacripirim, flucicloxuron, flucitrinato, flufenoxuron, flumetrin, fluvalinato, flubendiamida, formetanato, fostiazato, halfenprox, furatiocarb, halofenozida, gamma-HCH, heptenofos, hexaflumurón, hexitiazox, hidrametilnón, imidacloprid, imiprotrin, indoxacarb, isoprocarb, isoxatión, lufenurón, malatión, mecarbam, metam, metamidofos, metidatión, metiocarb, metomil, metopreno, metotrin, metoxifenozida, metolcarb, milbemectin, monocrotofos, naled, nicotina, nitenpiram, novalurón, noviflumurón, ometoato, oxamil, oxidemeton metil, paratión, permetrin, fentoato, forato, fosalona, fosmet, fosfamidon, foxim, pirimicarb, pirimifosmetilo, profenofos, propoxur, protiofos, pimetrozin, piraclofos, piretrin, piridaben, piridalil, pirimidifen, piriproxifen, pirifluquinazon, piriprol, quinalfos, silafluofen, espinosad, espirodiclofen, espiromesifen, espirotetramat, sulfluramid, sulfotep, SZI-121, tebufenozid, tebufenpirad, tebupirimfos, teflubenzurón, teflutrin, temefos, terbufos, tetraclorvinpos, tiacloprid, tiametoxam, tiodicarb, tiofanox, tiometon, tolfenpirad, tralometrin, tralopiril, triazamato, triazofos, triclorfon, triflumurón, vamidotion, valifenal, XMC, xililcarb, imiciafos, lepimectin y similares.
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<Reguladores del crecimiento de los vegetales>
Ancimidol, 6-bencilaminopurina, paclobutrazol, diclobutrazol, uniconazol, metilciclopropeno, cloruro de mepicuat, etefón, clormecuat cloruro, inabenfide, prohexadiona y sus sales, trinexapac-etilo y similares. Como hormonas vegetales, ácido jasmónico, brasinosteoide, gibberelin y similares.
Los agentes protectores de materiales industriales que contienen el Compuesto (I) como principio activo pueden contener diversos componentes diferentes al Compuesto (I). Los agentes protectores de materiales industriales que contienen el Compuesto (I) como principio activo se pueden tal como se han disuelto o dispersado en un vehículo líquido adecuado o bien se pueden mezclar con un vehículo sólido. Los agentes protectores de materiales industriales que contienen el Compuesto (I) como principio activo pueden contener, además, un emulsionante, un agente dispersante, un agente de esparcimiento, un agente de penetración, un agente humectante, un estabilizante y similares. La forma farmacéutica de los agentes protectores de materiales industriales que contienen el Compuesto
(I) como principio activo puede ser, por ejemplo, polvo humectable, polvo, gránulos, comprimidos, pasta, suspensión, pulverización y similares. Los agentes protectores de materiales industriales que contienen el Compuesto (I) como principio activo pueden contener otros biocidas, insecticidas, agentes de prevención del deterioro, y similares.
El vehículo líquido puede ser cualquier líquido con la condición de que no reaccione con un principio activo. El vehículo líquido puede ser, por ejemplo, agua, alcoholes (por ejemplo, alcohol de metilo, alcohol de etilo, etilenglicol, celosolve y similares), cetonas (por ejemplo, acetona, metiletilcetona y similares), éteres (por ejemplo, dimetiléter, dietiléter, dioxano, tetrahidrofurano y similares), hidrocarbonos aromáticos (por ejemplo, benceno, tolueno, xileno, metilnaftaleno y similares), hidrocarbonos alifáticos (por ejemplo, gasolina, querosene, aceite de parafina, aceite de máquina, aceite de combustible y similares), amidas de ácidos (por ejemplo, dimetilformamida, N-metilpirrolidona y similares), hidrocarbonos halogenados (por ejemplo, cloroformo, tetracloruro de carbono, y similares), ésteres (por ejemplo, etiléster de ácido acético, éster de glicerina de ácidos grasos y similares), nitrilos (por ejemplo, acetonitrilo y similares), y dimetilsulfóxido y similares.
El vehículo sólido puede ser, por ejemplo, una micropartícula o un gránulo de arcilla caolín, bentonita, arcilla de ácido, pirofilita, talco, tierra diatomácea, calcita, urea, sulfato de amonio y similares.
Los emulsionantes y los agentes dispersantes pueden ser, por ejemplo, jabones, sulfonatos de alquilo, sulfonatos de alquilarilo, sulfosuccinatos de dialquilo, sales de amonio cuaternario, oxialquilaminas, ésteres de ácidos grasos, tensioactivos basados en óxido de polialquileno, tensioactivos basados en anhidrosorbitol.
Cuando el Compuesto (I) se encuentra incluido como principio activo en una formulación, se añade en una cantidad tal como para que la concentración sea de 0,1 a 99,9% en peso respecto a la cantidad total de la formulación, aunque el contenido puede variar según la forma farmacéutica y el objetivo del uso. Cuando se utiliza en la práctica, se combina en forma adecuada con un solvente, diluyente, extensor y similares de manera que la concentración del tratamiento sea generalmente de 0,005 a 5% en peso, y, preferiblemente, 0,01 a 1% en peso.
De acuerdo con lo descrito anteriormente, un derivado azol representado por el Compuesto (I) presenta un excelente efecto biocida sobre una gran cantidad de microorganismos que causan enfermedades en los vegetales. Por lo tanto, un agente de control de enfermedades agrohortícolas que incluye el Compuesto (I) como principio activo posee baja toxicidad en seres humanos y animales, se puede manipular de forma segura, y presenta un alto efecto de control sobre una amplia gama de enfermedades de vegetales.
(Observaciones)
La invención no se limita a las realizaciones descritas anteriormente y puede variar de diversas maneras dentro del alcance de las reivindicaciones adjuntas. Por ende, una realización lograda mediante la combinación de medios técnicos con variaciones adecuadas dentro del alcance de las reivindicaciones adjuntas estará incluida en el ámbito técnico de la invención.
Ejemplos
La invención se realiza a continuación con referencia a los Ejemplos de producción, Ejemplos de formulación, y Ejemplos experimentales. La invención no se limita a los siguientes Ejemplos de producción, Ejemplos de formulación y Ejemplos experimentales a menos que se separen de su ámbito.
<Ejemplo de producción 1>
Síntesis de (1RS,2SR,5SR)-5-(4-clorobencil)-2-clorometil-2-metil-1-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)ciclopentanol (Compuesto N.° I-1 (Compuesto (I), (Ra)Xana=CH3, (Rb)Xbnb=CH2Cl, Ym=4-Cl, A=N, tipo de isómero: C)) (Producción mediante el Paso 1A del primer método de producción)
Bajo atmósfera de argón, ácido (1RS,2RS,3SR)-p-toluenosulfónico 3-(4-clorobencil)-2-hidroxi-1-metil-2-(1H-1,2,4triazol-1-ilmetil)ciclopentil metiléster (Compuesto n.° II-1 (Compuesto (II), (Ra1)Xa1na1 (La)pa=CH3 (Rb1)Xb1nb1
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(Lb)pb=CH2OTos, Ym=4-Cl, A=N, tipo isómero: C)) (12,0 mg, 0,0245 mmol) se disolvió en DMF deshidratado (0,24 ml). Se añadió cloruro de litio (10,4 mg, 0,245 mmol) y se agitó durante 1,5 horas a 100 °C. A la solución de reacción se añadió acetato de etilo (2 ml), se lavó con salmuera saturada (0,5 ml × 5). La capa orgánica se secó con sulfato de sodio anhidro, y a continuación se concentró. La cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente; hexano:acetato de etilo=1:2) se empleó en la purificación para obtener la sustancia deseada.
Producto: 5,0 mg
Rendimiento: 58%
Descripción: Sólido blanco, punto de fusión (p.f.) 139 -140 °C
1H-(400 Hz, CDCl3) delta:
1,18 (3 H, s), 1,46 (2 H, m), 1,70 (1 H, m), 1,92 (2 H, m), 2,35 (2 H, m), 3,26 (1 H, d, J = 10,8 Hz),3,57 (1 H, d, J = 10,8 Hz), 4,06 (1 H, s), 4,25 (1 H, d, J = 14,2 Hz), 4,54 (1 H, d, J = 14,2 Hz), 6,98 (2 H, d, J = 8,4 Hz), 7,21 (2 H, d, J = 8,4 Hz), 8,02 (1 H, s), 8,19 (1 H, s).
El Compuesto (I) se puede producir también a partir del Compuesto intermedio (XVI) como se muestra a continuación de acuerdo con el tercer método de producción descrito anteriormente. Como ejemplo, se muestra a continuación la producción de I-1.
Síntesis de (1RS,2SR,5SR)-5-(4-clorobencil)-2-clorometil-2metil-1-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)ciclopentanol (Compuesto N.° I-1 (Compuesto (I), (Ra)Xana=CH3, (Rb)Xbnb=CH2CL, Ym=4-Cl, A=N, tipo de isómero: C)) (producción por el paso 3A en el tercer método de producción) (1RS,4SR,5RS)-4-(4-Clorobencil)-1-metil-5-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)-6-oxabiciclo[3,2,0]heptano compuesto n.° XVI-1 (compuesto (XVI), [(Ra2)Xa2na2 (OR3)pa1] =CH3, Ym=4-Cl, A=N, tipo isómero: C) (20,79 g, 62,3 mmol) se disolvió en DMF (200 ml) y se calentó hasta 80 °C. Se añadieron cloruro de litio (39,59 g, 934 mmol) y monohidrato del ácido p-toluensulfónico (14,20 g, 74,8 mmol) y se agitó durante 1,5 horas. Una vez completada la reacción, se eliminó por destilación el DMF bajo presión reducida, el residuo se combinó con agua, y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera saturada, y se secó con sulfato de sodio anhidro. El solvente se eliminó por destilación, y el residuo se recristalizó en acetato de etilo/hexano para obtener la sustancia deseada.
Producto: 22,24 g
Rendimiento: 95,9%
El punto de fusión y el espectro de RMN del Compuesto I-1 producido en este método concordaron completamente con el del producto sintetizado mediante el método descrito anteriormente.
<Ejemplo de producción 2>
Síntesis de (1RS,2RS,5SR)-5-(4-clorobencil)-2-clorometil-2-metil-1-(1H-1,2,4-triazol-1-il metilciclopentanol (Compuesto N.° I101 (Compuesto (I), (Ra)Xana=CH2Cl, (Rb)Xbnb =CH3, Ym=4-Cl, A=N, tipo isómero: C)) Bajo atmósfera de argón, ácido (1RS,2SR,3RS)-p-toluenosulfónico 3-(4-clorobencil)-2-hidroxi-1-metil-2-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)ciclopentil metiléster (Compuesto N.° II-2 (Compuesto (II), (Ra1)Xa1na1 (La)pa=CH2OTos (Rb1)Xb1nb1 (Lb)pb=CH3, Ym=4-Cl, A=N, tipo isómero: C)) (10,6 mg, 0,0216 mmol) se disolvió en DMF deshidratado (0,21 ml). Se agregó cloruro de litio (9,2 mg, 0,216 mmol) y se agitó durante 3 horas a 100 °C. A la solución de reacción se añadió acetato de etilo (2 ml) y se lavó con salmuera saturada (0,5 ml × 5). La capa orgánica se secó con sulfato de sodio anhidro, y a continuación se concentró. La cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente; hexano:acetato de etilo=1:1) se empleó en la purificación para obtener la sustancia deseada.
Producto: 4,6 mg
Rendimiento: 60%
Descripción: Sólido blanco, punto de fusión (p.f.) 124 °C

RMN 1H (400 MHz, CDCl3) delta:
0,81 (3 H, s), 1,41-1,77 (4 H, m), 2,30 (1 H, m), 2,42 (1 H, dd, J = 13,6, 4,7 Hz), 2,51 (1 H, dd, J = 13,6, 10,1 Hz), 3,52 (1 H, d, J= 11,1 Hz), 3,61 (1 H, d, J = 11,1 Hz), 3,98 (1 H, s), 4,24 (1 H, d, J = 14,2 Hz), 4,38 (1 H, d, J = 14,2 Hz), 7,03 (2 H, d, J = 8,4 Hz), 7,22 (2 H, d, J = 8,4 Hz), 7,99 (1 H, s), 8,20 (1 H, s).
<Ejemplo de producción 3>
Síntesis de (1RS,2SR,5SR)-2-bromobencil-5-(4-clorobencil)-2-metil-1-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)ciclopentanol (Compuesto N.° I-25 (Compuesto (I), (Ra)Xana=CH3, (Rb)Xbnb=CH2Br, Ym=4-Cl, A=N, tipo de isómero: C)) Ácido (1RS,2RS,3SR)-p
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toluenosulfónico 3-(4-clorobencil)-2-hidroxi-1-metil-2-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)ciclopentilmetiléster (Compuesto N.º II-4 (Compuesto (II), (Ra1)Xa1na1 (La)pa =CH3, (Rb1)Xb1nb1 (Lb)pb =CH2OTos, Ym=4-Cl, A=N, tipo isómero: C)) (400 mg, 0,8163 mmol) se disolvió en DMF deshidratado (8 ml) bajo una atmósfera de argón. Se añadió bromuro de litio (756 mg, 8,706 mmol) y se agitó durante 8 horas a 60 °C. La solución de reacción se enfrió, se añadió acetato de etilo (66 ml) y lavó con salmuera saturada (20 ml × 3). La capa orgánica se secó con sulfato de sodio anhidro, y a continuación se concentró. La cromatografía en gel de sílice (eluyente; hexano:acetato de etilo=1:2) se empleó en la purificación para obtener la sustancia deseada.
Producto: 56 mg
Rendimiento: 17%
Descripción: Sólido, p.f. 235-236 °C
RMN 1H (400 MHz, CDCl3) delta:
1,19 (3 H, s), 1,41-1,53 (2 H, m), 1,65-1,75 (1 H, m), 1,91-2,04 (2 H, m), 2,32-2,41 (2 H, m), 2,96 (1 H, d, J = 9,9 Hz), 3,54 (1 H, d, J = 9,9 Hz), 4,09 (1 H, s), 4,23 (1 H, d, J = 14,2 Hz), 4,50 (1 H, d, J = 14,2 Hz), 6,99 (2 H, d, J = 8,4 Hz), 7,21 (2 H, d, J = 8,4 Hz), 8,01 (1 H, s), 8,18 (1 H, s).
<Ejemplo de producción 4>
Síntesis de (1RS,2SR,5SR)-5-(4-clorobencil)-2-(2cloroetil)-2-metil-1-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)ciclopentanol (Compuesto N.° I-104 (Compuesto (I), (Ra)Xana=CH2CH2Cl, (Rb)Xbnb=CH3, Ym=4-Cl, A=N, tipo de isómero: C)) Ácido ptoluenosulfónico 2-[(1RS,2SR,3RS)-3-(4-clorobencil)-2-hidroxi-1-metil-2-(1H-1,2,4-triazol-lilmetil)ciclopentil]etiléster (Compuesto N.° II-3 (Compuesto (II), (Ra1)Xa1na1 (La)pa=CH3. (Rb1)Xb1nb1 (Lb)pb=CH2CH2OTos, Ym=4-Cl, A=N, tipo de isómero: C)) (42 mg, 0,084 mmol) se disolvió en DMF (1 ml). Se añadió cloruro de litio (33 mg, 0,77 mmol) y se agitó durante 4 horas a 80 °C. El solvente se eliminó por destilación y se añadió acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera saturada, se secó con sulfato de sodio anhidro, y a continuación se concentró. La cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente; cloroformo:acetato de etilo=1:2) se empleó en la purificación para obtener la sustancia deseada.
Producto: 22 mg
Rendimiento: 71%
Descripción: Líquido incoloro
RMN 1H (400 MHz, CDCl3) delta:
0,66 (3 H, s), 1,43-1,53 (2 H, m), 1,61-1,74 (2 H, m), 1,83-1,89 (2 H, m), 2,18-2,26 (1 H, m), 2.40 (1 H, dd, J = 13,6, 4,9 Hz), 2,48 (1 H, dd, J = 13,6, 10,0 Hz), 3,46-3,57 (2 H, m), 4,01 (1 H, s), 4,16 (1 H, d, J = 14,1 Hz), 4,18 (1 H, d, J = 14,1 Hz), 7,01 (2 H, d, J = 8,4 Hz), 7,21 (2 H, d, J = 8,4 Hz), 7,99 (1 H, s), 8,16 (1 H,s).
<Ejemplo de producción 5>
Síntesis de (1RS,2SR,5SR)-5-(4-clorobencil)-2-trifluormetil-1-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)ciclopentanol (Compuesto N.° I-65 (Compuesto (I), (Ra)Xana=H, (Rb)Xbnb=CF3, Ym=4-Cl, A=N, tipo de isómero: C)) y (1RS,2SR,5SR)-5-(4-clorobencil)-2trifluormetil-1-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)ciclopentanol (Compuesto N.° I-365 (Compuesto (I), (Ra)Xana=H, (Rb)Xbnb=CF3, Ym=4-Cl, A=N, tipo de isómero: T)) (1) Síntesis del Compuesto intermedio: 7-(4-clorobencil)-4-trifluorometil-1-oxaspiro[2.4]heptano (Compuesto (III), (Ra)Xana=H, (Rb)Xbnb=CF3, Ym=4-Cl) Bajo flujo de nitrógeno, se combinó THF anhidroso (1 ml) con Sm (705 mg, 4,7 mmol), y se añadió una solución de 1,2-diiodoetano (662 mg, 2,3 mmol) disuelta en THF anhidroso (2 ml) gota a gota y agitando. La solución de reacción se agitó durante 30 minutos a temperatura ambiente. Posteriormente, mientras se enfriaba con hielo, se añadió gota a gota una solución de diyodometano (723 mg, 2,7 mmol) y 5-(4-clorobencil)-2trifluormetilciclopentanona (Compuesto (V), (Ra)Xana=H, (Rb)Xbnb=CF3, Ym=4-Cl) (432 mg, 1,6 mmol) disuelta en THF anhidro (2 ml), y se continuó la agitación durante 2 horas a temperatura ambiente. La solución de reacción se vertió en una mezcla de solución formada por una solución acuosa de NaOH (NaOH (1,1 g) disuelto en 10 ml de agua) y THF (10 ml), y se continuó la agitación durante 30 minutos a temperatura ambiente. Esta solución de reacción se combinó con hielo, se neutralizó con una solución acuosa 1 N de ácido clorhídrico, y a continuación se extrajo con hexano. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera saturada, y se secó con sulfato de sodio anhidro. El solvente se destiló a presión reducida. Se llevó a cabo una cromatografía en gel de sílice (eluyente; hexano:acetato de etilo=70:1) para purificación para obtener la sustancia deseada.
Producto: 111 mg
Rendimiento: 24%
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Descripción: Aceite amarillo
RMN 1H (400 MHz, CDCl3) delta:
1,46-2,07 (m, 4 H), 2,35-2,45 (m, 2 H), 2,57-2,90 (m, 2 H), 2,72 (d, J = 4,8 Hz), 2,90 (d, J = 4,8 Hz), 7,09 (m, 2 H), 7,24 (d, 2 H, J = 8,4 Hz).
(2) Síntesis del Compuesto N.° I-65 y el Compuesto N.° I-365 24 mg de hidruro de sodio al 60% (0,60 mmol) lavado con hexano se suspendieron en DMF anhidro (0,4 ml), y se añadieron 39 mg (0,56 mmol) de 1H-1,2,4-triazol mientras se enfriaba con hielo. Después de agitar durante 20 minutos a temperatura ambiente, se añadió una solución de Compuesto (III) (111 mg, 0,38 mmol) sintetizada anteriormente en DMF anhidro (0,6 ml) y se continuó agitando con calentamiento a 95 °C durante 3 horas. La solución de reacción se vertió en hielo/agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con ácido clorhídrico diluido y salmuera saturada, y, posteriormente se secó con sulfato de sodio anhidro. A presión reducida, el solvente se eliminó por destilación y el producto bruto se purificó mediante cromatografía de gel de sílice (eluyente; hexano:acetato de etilo =2:3 a 1:7) para obtener la sustancia deseada.
<Compuesto N.° I-65>
Producto: 43 mg
Rendimiento: 31%
Descripción: Aceite naranja amarillento
RMN 1H (400 MHz, CDCl3) delta:
1,63 (2 H, m), 1,84 (1 H, m), 2,00 (2 H, m), 2,44 (1 H, tipo dd, J = 13,4, 10,4 Hz), 2,57 (1 H, tipo dd, J = 13,4, 10,4 Hz), 2.57 (1 H, tipo dd, J = 13,4, 4,4 Hz) ,2,64 (1 H, m), 2,81 (1 H, bs), 4,37 (1 H, d, J = 14,2 Hz), 4,42 (1 H, d, J = 14,2 Hz), 7,08 (2 H, d, J = 8,2 Hz), 7,24 (d, 2 H, J = 8,2 Hz), 8,01 (s, 1 H), 8,10 (s, 1 H).
<Compuesto N.° I-365>
Producto: 10 mg
Rendimiento: 7%
Descripción: Aceite naranja amarillento
RMN 1H (400 MHz, CDCl3) delta:
1,35 (2 H, m), 1,91 (2 H, m), 2,28 (2 H, m), 2,51 (1 H, m), 3,14 (1 H, de tipo d, J = 10.0 Hz), 3,89 (1 H, bs), 4,28 (1 H, d J = 14,0 Hz), 4,39 (1 H, d, J = 14,0 Hz), 7,07 (2 H, d, J = 8,2 Hz), 7,26 (d, 2 H, J = 8,2 Hz), 8,02 (s, 1 H), 8,22 (s, 1 H).
<Ejemplo de producción 6>
Síntesis de (1RS,2RS,5SR)-5-(4-clorobencil)-2-(2-cloropropenil)-2-metil-1-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)ciclopentanol (Compuesto N.° I-15 (Compuesto (I), (Ra)Xana =CH3, (Rb)Xb nb=CH2CCl=CH2, Ym=4-Cl, A=N, tipo isómero: C)) y síntesis de (1RS,2RS,5SR)-5-(4-clorobencil)-2-(2-cloropropenil)-2-metil-1-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)ciclopentanol (Compuesto N.° I-115 (Compuesto (I), (Ra)Xana =CH2CCl,=CH2, (Rb)Xbnb=CH3, Ym=4-Cl, A=N, tipo isómero: C)) (1) Síntesis de intermediario 7-(4
a
clorobencil)-4-(2-cloropropenil)-4-metil-1-oxaspiro[2.4]heptano (compuesto (III), (Ra)Xan=CH3, (Rb)Xbnb=CH2CCl=CH2, Ym=4-Cl) Bajo atmósfera de argón, se combinó THF anhidroso (9 ml) con Sm (1,01 g, 6,71 mmol), y después, a temperatura ambiente, se añadió 1,2-diiodoetano (1,05 g, 3,73 mmol). La solución de reacción se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente y se enfrió de -7 °C a -2 °C, y se añadió 2-(2-cloro-2-propenilo)-5-(4-clorobencil)-2metilciclopentanona (Compuesto (V), (Ra)Xana =CH3, (Rb)Xbnb =CH2CCl=CH2, Ym=4-Cl) disuelto en diyodometano (0,90 g, 0,00168 x 2,0 mol) y THF (5 ml) y se agitó durante 1,5 horas a la misma temperatura. Se añadió a lo anterior una solución acuosa 2N de NaOH (8 ml) y se continuó la agitación durante 1 hora mientras se enfriaba con hielo. Se añadió una solución acuosa 2N de ácido clorhídrico (8 ml) y, a continuación, se extrajo con hexano (100 ml x 2). La capa orgánica se lavó con agua (50 ml) y salmuera saturada (30 ml), y, a continuación se secó con sulfato de sodio anhidro y se concentró para obtener la sustancia deseada bruta (0,44 g), que se utilizó en la siguiente reacción sin modificaciones.
(2) Síntesis del Compuesto N.° I-15 y el Compuesto N.° I-115
El compuesto bruto (III) (0,24 g, 0,77 mmol) sintetizado anteriormente se disolvió en DMF (1,5 ml), y se agregó carbonato de potasio (0,108 g, 0, 781 mmol) y 1H-1,2,4-triazol (0,053 g, 0,77 mmol), y se agitó a unos 80 °C durante 2 horas y a unos 90 °C durante 2 horas. A la solución de reacción se añadieron acetato de etilo (50 ml) y agua (30 ml) y, posteriormente, se repartió. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (50 ml) y, a continuación, la capa orgánica se lavó con salmuera
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saturada (50 ml), se secó a continuación con sulfato de sodio anhidro y se concentró. Se empleó una columna de gel de sílice (eluyente; hexano:acetato de etilo=2:1 a 1:2) para la purificación para obtener la sustancia deseada. <Compuesto N.° I-15> Producto: 15 mg Rendimiento: 4% Descripción: Aceite amarillo
RMN 1H (400 MHz, CDCl3) delta: 1,11 (3 H, s), 1,40-2,50 (8 H, m), 2,59 (1 H, d,, J = 14,0 Hz), 3,82 (1 H, s), 4,23 (1 H, d,, J=14,2 Hz), 4,33 (1 H, d, J = 14,2 Hz), 5,02 (1 H, s), 5,20 (1 H, s), 6,99-7,07 (2 H, m), 7,18 – 7,25 (2 H, m), 8,01 (1 H, s), 8,19 (1 H, s).
<Compuesto N.° I-115> Producto: 60 mg Rendimiento: 16% Descripción: Aceite amarillo RMN 1H (400 MHz, CDCl3) delta: 0,75 (3 H, s), 1,40-1,58 (1 H, m), 1,62-1,83 (3 H, m), 2,15 – 2,53 (5 H, m), 3,72 (1 H, s), 4,14 (1 H, d,, J = 14,1 Hz),
4,25 (1 H, d,, J = 14,1 Hz), 5,12 (1 H, d,, J = 1,1 Hz), 5,32 (1 H, d,, J = 1,1 Hz), 6,99-7,06 (2 H, m), 7,18 – 7,26 (2 H,
m), 7,99 (1 H, s), 8,16 (1 H, s). Aunque estos isómeros pueden existir en 4 tipos con respecto a la configuración estérica relativa, se produjeron 2 tipos y se consideró que el grupo hidroxilo y el grupo bencilo de la posición 5 se encontraban en la configuración cis según la reactividad con yoduro de samario. De acuerdo con ello, se consideró que el tipo de isómero era C y se asignó a C, aunque existe la posibilidad del tipo de isómero T (Compuesto N.° I-315 y I-415).
<Ejemplo de producción 7>
Síntesis de (1RS,2SR,5SR)-5-(4-clorobencil)-2-clorometil-2-etil-1-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)ciclopentanol (Compuesto N.° I-36 (Compuesto (I), (Ra)Xana=CH2CH3, (Rb)Xbnb =CH2Cl, Ym=4-Cl, A=N, tipo isómero: C)) Ácido (1RS,2RS,3SR)p-Toluenosulfónico 3-(4-clorobencil)-1-etil-2-hidroxi-2-(1H-1,2,4-triazol-1-il)metilciclopentilmetiléster (Compuesto N.°
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II-4 (Compuesto (II), (Ra1)Xa1n(La)pa =CH2CH3 (Rb1)Xb1n(Lb)pb =CH2OTos, Ym=4-Cl, A=N, tipo isómero: C)) (56,1 mg, 0,111 mmol) se disolvió en DMF (1,1 ml) y se añadió cloruro de litio (47,2 mg, 1,11 mmol). Se agitó a continuación durante 30 minutos a 80 °C. Tras completarse la reacción, se añadió agua y se realizó una extracción con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada y a continuación se lavó con sulfato de sodio anhidro. El solvente se eliminó por destilación, y el residuo se sometió a cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente; hexano: acetato de etilo=1:3) para su purificación para obtener la sustancia deseada.
Producto: 3,0 mg
Rendimiento: 7%
Descripción: Sólido blanco, punto de fusión (p.f.) 113,0 °C
RMN 1H (400 MHz, CDCl3) delta:
0,94 (3 Ht, J = 7,3 Hz), 1,31-1,46 (2 H, m), 1,49 (1 H, dd, J = 13,0, 3,2 Hz), 1,50-1,63 (3 H,m), 1,79-1,80 (1 H, m), 2,13 (1 H, dd, J = 13,0, 11,5 Hz), 2,23-2,31 (1 H, m), 3,50 (1 H, d, J = 11,4 Hz), 4,03 (1 H, s), 4,09 (1 H, d, J = 11,4 Hz), 4,34 (1 H, d, J = (14,2 Hz), 4,79 (1 H, d, J = 14,2 Hz), 6,88 (2 H, d, J = 8,4 Hz), 7,17 (2 H, d, J = 8,4 Hz), 8,01 (1 H, s), 8,21 (1 H, s).
<Ejemplo de producción 8>
Síntesis de cis-5-(4-clorobencil)-2,2-bis (clorometil)-1-(1H-1,2,4-triazol-1-il)metilciclopentanol (Compuesto N.° I-203 (Compuesto (I), (Ra)Xana=CH2Cl, (Rb)Xbnb =CH2Cl, Ym=4-Cl, A=N, tipo isómero: C)) cis-5-(4-Clorobencil)-2,2-bis (metanosulfoniloximetil)-1-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)ciclopentanol (Compuesto N.° II-5 (Compuesto (II), (Ra1)Xa1na1 (La)pa =CH2OMs,(Rb1)Xb1nb1 (Lb)pb =CH2OMs, Ym=4-Cl, A=N, tipo isómero: C)) (73,9 mg, 0,136 mmol) se disolvió en DMF (1,5 ml) y se añadió cloruro de litio (57,8 mg, 1,42 mmol). Se agitó a continuación durante 7 horas a 80 °C. Se añadió
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monohidrato del ácido p-toluensulfónico (12,9 mg, 0,68 mmol) y, a continuación, se agitó durante 4 horas más. Una vez completada la reacción, se añadió agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada, y se secó con sulfato de sodio anhidro. El solvente se eliminó por destilación, y el residuo se sometió a cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente; hexano: acetato de etilo=1:1) para su purificación para obtener la sustancia deseada.
Producto: 9,7 mg
Rendimiento: 18%
Descripción: Líquido viscoso incoloro
RMN 1H (400 MHz, CDCl3) delta:
1,45-1,55 (1 H, m), 1,61-1,75 (2 H, m), 1,86-1,95 (1 H, m), 2,26-2,37 (2 H, m), 3,72 (1 H, d, J = 11,7 Hz), 3,73 (1 H, d, J = 11,3 Hz), 3,80 (1 H, d, J = 11,3 Hz), 3,82 (1 H, d, J = 11,7 Hz), 4,30 (1 H, d, J = 14,1 Hz), 4,54 (1 H, s), 4,78 (1 H, d, J = 14,1 Hz), 6,93 (2 H, d, J = 8,4 Hz), 7,19 (2 H, d, J = 8,4 Hz), 8,02 (1 H, s), 8,22 (1 H, s).
<Ejemplo de producción 9>
Síntesis de (1RS,2SR,5RS)-5-(4-clorobencil)-2-clorometil-2-metil-1-[1,2,4]triazol-1-ilmetilciclopentanol (Compuesto N.° I-301 (Compuesto (I), (Ra)Xana=CH3, (Rb)Xbnb=CH2 CI, Ym=4-Cl, A=N, tipo isómero: T)) (1RS,4RS,5RS)-4-(4-clorobencil)-1-metil5-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)-6-oxabiciclo[3,2,0]heptano (Compuesto N.° (XVI)-2, (Compuesto (XVI), (Ra)Xana =CH3, Ym=4-Cl, A=N, tipo de isómero: T)) (150,1 mg, 0,472 mmol) se disolvió en DMF (3 ml) y se añadieron cloruro de litio (300,3 mg, 7,08 mmol) y monohidrato del ácido p-toluensulfónico (107,7 mg, 0,566 mmol) para realizar a continuación una agitación durante 1,5 horas a 80 °C. Una vez completada la reacción, se eliminó por destilación el DMF a presión reducida, el residuo se combinó con una disolución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio y agua, y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera saturada, y se secó con sulfato de sodio anhidro. El solvente se eliminó por destilación, y el residuo se recristalizó en acetato de etilo/hexano para obtener la sustancia deseada.
Producto: 130,1 mg
Descripción: Cristal incoloro. Punto de fusión (p.f.) 133,8 °C
Rendimiento: 77,8%
RMN 1H (400 MHz, CDCl3) delta:
1,23 (3 H, s), 1,34-1,43 (1 H, m), 1,61-1,69 (1 H, m),1,74-1,83 (1 H, m), 1,86-1,94 (1H, m), 2,20-2,29 (1 H, m), 2,33 (1 H, t, J = 12,1 Hz), 2,93 (1 H, dd, J = 12,1, 2,8 Hz), 3,56 (1 H, d, J = 10,9 Hz), 3,63 (1 H, d, J = 10,9 Hz), 4,19 (1 H, s), 4,47 (1 H, d, J = 14,2 Hz), 4,52 (1H, d, J = 14,2 Hz), 6,95 (2 H, d, J = 8,3 Hz), 7,21 (2 H, d, J = 8,3 Hz), 8,03 (1 H, s), 8,21 (1 H, s).
<Ejemplo de producción 10>
Síntesis de (1RS,2RS,5RS)-5-(4-clorobencil)-2-clorometil-2-metil-1-[1,2,4]triazol-1-ilmetilciclopentanol (Compuesto N.° I-401 (Compuesto (I), (Ra)Xana=CH2Cl, (Rb)Xbnb=CH3, Ym=4-Cl, A=N, tipo de isómero: T)) (1RS,2SR,5RS)-5-(4clorobencil)-2-(p-toluensulfonil)oximetil-2-metil-1-[1,2,4]triazol-1-ilmetilciclopentanol (Compuesto N.° II-6 (Compuesto
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(II), (Ra1)Xa1n(La)pa=CH2OTos, (Rb1)Xb1n(Lb)pb Rb1=CH3, Ym=4-Cl, A=N, tipo de isómero: T)) (215,7 mg, 0,440 mmol) se disolvió en DMF (4 ml), y se añadió cloruro de litio (280 mg, 6,60 mmol). Se realizó a continuación una agitación durante 3,5 horas a 80 °C. Una vez completada la reacción, el solvente se eliminó por destilación, se añadió agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera saturada, y se secó con sulfato de sodio anhidro. El solvente se eliminó por destilación, y el residuo se sometió a cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente; hexano: acetato de etilo=1:2) para su purificación para obtener la sustancia deseada.
Producto: 34,4 mg
Rendimiento: 22,2%
Descripción: Líquido viscoso incoloro
RMN 1H (400 MHz, CDCl3) delta:
1,08 (3H, s), 1,29-1,39 (1 H, m), 1,63-1,70 (1 H, m), 1,71-1,82 (2 H, m), 2,16 (1 H, t, J = 12,8 Hz), 2,39-2,46 (1 H, m), 2,80 (1 H, dd, J = 12,8, 3,3 Hz), 3,47 (1 H, d, J = 11,1 Hz), 3,62 (1 H, d, J = 11,1 Hz), 3,80 (1 H, s), 4,46 (2 H, s), 7,03 (2 H, d, J = 8,4 Hz), 7,22 (2 H, d, J = 8,4 Hz), 7,99 (1 H, s), 8,30 (1 H, s).
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<Ejemplo de producción 11>
Síntesis de (1RS,2SR,5SR)-5-(3-clorobencil)-2-clorometil-2-metil-1-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)ciclopentanol (Compuesto N.° I-74 (Compuesto (I), (Ra)Xana=CH3, (Rb)Xbnb =CH2Cl, Ym=3-Cl, A=N, tipo de isómero: C)) (1RS,4RS,5RS)-4-(3clorobencil)-1-metil-5-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)-6-oxabiciclo[3,2,0]heptano (Compuesto N.° (XVI)-3, (Compuesto (XVI), (Ra)Xana =CH3, Ym=3-Cl, A=N, tipo de isómero: C) (370 mg, 1,16 mmol) se disolvió en DFM (7 ml) y se calentó hasta 80 °C. Se añadieron cloruro de litio (589 mg, 13,9 mmol) y monohidrato del ácido p-toluensulfónico (264 mg, 1,39 mmol) y se agitó durante 135 horas. Una vez completada la reacción, el residuo se combinó con agua, y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera saturada y se secó con sulfato de sodio anhidro. El solvente se eliminó por destilación, y el residuo se sometió a cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente; hexano:acetato de etilo=1:1) para su purificación para obtener la sustancia deseada.
Producto: 309 mg
Rendimiento: 75,2%
Descripción: Líquido viscoso incoloro
RMN 1H (CDCl3) delta:
1,19 (3 H, s), 1,41-1,53 (2 H, m), 1,66-1,75 (2 H, m), 1,90-1,99 (2 H, m), 2,32-2,41 (2 H, m), 3,24 (1 H, d, J = 10,8 Hz), 3,57 (1 H, d, J = 10,8 Hz), 4,10 (1 H, s), 4,26 (1 H, d, J = 14,2 Hz), 4,54 (1 H, d, J = 14,2 Hz), 6,93 (1 H, d, J = 6,6 Hz), 7,05 (1 H, s), 7,13-7,19 (2 H, m), 8,02 (1 H, s), 8,20 (1 H, s).
<Ejemplo de producción 12>
Síntesis de (1RS,2SR,5SR)-2-clorometil-5-(4-fluorobencil)-2-metil-1-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)ciclopentanol (Compuesto N.° I77 (Compuesto (I), (Ra)Xana=CH3, (Rb)Xbnb =CH2Cl, Ym=4-F, A=N, tipo de isómero: C)) (1RS,4RS,5RS)-4-(4-fluorobencil)-1metil-5-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)-6-oxabiciclo[3,2,0]heptano (Compuesto N.° (XVI)-4, (Compuesto (XVI), (Ra)Xana =CH3, Ym=4-F, A=N, tipo de isómero: C) (201,1 mg, 0,667 mmol) y se calentó hasta 80 °C. Se añadieron cloruro de litio (339,3 mg, 8,00 mmol) y monohidrato del ácido p-toluensulfónico (152,3 mg, 0,800 mmol) y se agitó durante 1 horas. Una vez completada la reacción, el residuo se combinó con agua, y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera saturada y se secó con sulfato de sodio anhidro. El solvente se eliminó por destilación, y el residuo se sometió a cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente; hexano:acetato de etilo=1:3) para su purificación para obtener la sustancia deseada.
Producto: 224,3 mg
Rendimiento: 99,6%
Descripción: Sólido blanco, punto de fusión (p.f.) 126,5 °C
RMN 1H (CDCl3) delta:
1,18 (3 H, s), 1,41-1,53 (2 H, m), 1,65-1,76 (1 H, m),1,89-1,98 (2 H, m), 2,28-2,38 (2 H, m), 3,26 (1 H, d, J = 10,8 Hz), 3,57 (1 H, d, J = 10,8 Hz),4,05 (1 H, s), 4,25 (1 H, d, J = 14,2 Hz), 4,54 (1 H, d, J = 14,2 Hz), 6,92 (2 H, t, J = 8,7 Hz), 7,00 (2 H, dd, J = 8,7, 5,5 Hz), 8,01 (1 H, s), 8,19 (1 H, s).
<Ejemplo de producción 13>
Síntesis de (1RS,2SR,5SR)-2-cloroometil-5-bencil-2-metil-1-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)ciclopentanol (Compuesto N.° I-73 (Compuesto (I), (Ra)Xana=CH3, (Rb)Xbnb=CH2Cl, Ym=-(m=0), A=N, tipo de isómero: C)) (1RS,4SR,5RS)-4-bencil-1-metil5-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)-6-oxabiciclo[3,2,0]heptano (Compuesto N.° (XVI)-5, (Compuesto (XVI), (Ra)Xana =CH3, Ym=(m=0), A=N, tipo de isómero: C)) (124,3 mg, 0,439 mmol) se disolvió en DFM (2,5 ml) y se calentó hasta 80 °C. Se añadieron cloruro de litio (223,1 mg, 5,26 mmol) y monohidrato del ácido p-toluensulfónico (100,2 mg, 0,526 mmol) y se agitó durante 1 hora. Una vez completada la reacción, el residuo se combinó con agua, y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera saturada, y se secó con sulfato de sodio anhidro. El solvente se eliminó por destilación, y el residuo se recristalizó en acetato de etilo/hexano para obtener la sustancia deseada.
Producto: 92,1 mg
Rendimiento: 65,6%
Descripción: Cristal incoloro. Punto de fusión (p.f.) 94,3 °C
RMN 1H (CDCl3) delta:
5
15
25
35
45
55
65
E10798835
19-11-2014
1,18 (3 H, s), 1,40-1,56 (2 H, m), 1,67-1,77 (1 H, m), 1,91-2,04 (2 H,m), 2,34-2,43 (2 H, m), 3,22 (1 H, d, J = 10,8 Hz), 3,57 (1H, d, J = 10,8 Hz), 4,02 (1 H, s), 4,25 (1 H, d, J = (14,2 Hz), 4,53 (1 H, d, J = 14,2 Hz), 7,05 (2 H, d, J = 7,3 Hz), 7,16 (1 H, t, J = 7,3 Hz), 7,23 (2 H, d, J = 7,3 Hz), 8,01 (1 H, s), 8,19 (1 H, s).
<Ejemplo de producción 14>
Síntesis de (1RS, 2SR, 5SR)-5-(4-clorobencil)-2-clorometil-2-metil-1-imidazol-1-ilmetilciclopentanol ((Compuesto N.° I-244 (Compuesto (I), (Ra)Xana=CH3, (Rb)Xbnb=CH2Cl, Ym=4-Cl, A=CH, tipo de isómero: C)) (1RS, 4SR, 5RS)-4-(4-Clorobencil)-1metil-5-(imidazol-1-ilmetil)-6-oxabiciclo[3,2,0]heptane (Compuesto N.° (XVI)-6, (Compuesto (XVI), (Ra)Xana =CH3, Ym=4-Cl, A=CH, tipo de isómero: C)) (100,4 mg, 0,317 mmol) se disolvió en DMF (2 ml) y se añadieron cloruro de litio (201,5 mg, 47,5 mmol) y monohidrato del ácido p-toluensulfónico (72,4 mg, 0,380 mmol). Se agitó durante 1 hora a 80 °C. Se añadió monohidrato de ácido p-toluensulfónico adicional (72,4 mg, 0,380 mmol) y se agitó durante 2 horas más. Una vez completada la reacción, se eliminó por destilación el DMF bajo presión reducida, el residuo se combinó con agua, y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera saturada, y se secó con sulfato de sodio anhidro. El solvente se eliminó por destilación, y el residuo se recristalizó en acetato de etilo/hexano para obtener la sustancia deseada.
Producto: 79,0 mg
Rendimiento: 70,3%
Descripción: Sólido blanco, punto de fusión (p.f.) 186,5 °C
RMN 1H (400 MHz, CDCl3) delta:
1,20 (3 H, s), 1,39-1,53 (2 H, m), 1,70-1,81 (1 H, m), 1,85-1,93 (1 H, m), 1,93 (1 H, dd, J = 13,1, 3,3 Hz), 2,26 (1 H, dd, J = 13,1, 11,2 Hz), 2,34-2,42 (2 H, m), 3,39 (1 H, d, J = 11,0 Hz), 3,57 (1 H, d, J = 11,0 Hz), 4,07 (1 H, d, J = 14,5 Hz), 4,31 (1 H, d, J = 14,5 Hz), 6,98 (2 H, d, J = 8,3 Hz), 7,08-7,11 (2 H, m), 7,21 (2 H, d, J = 8,3 Hz), 7,64 (1 H, s).
<Ejemplo de producción 15>
Síntesis de (1RS,2SR,5SR)-2-bromometil-5-(4-fluorbencil)-2-metil-1-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)ciclopentanol (Compuesto N.° I-601 (Compuesto (I), (Ra)Xana=CH3, (Rb)Xbnb =CH2Br, Ym=4-F, A=N, tipo de isómero: C)) (1RS,4RS,5RS)-4-(4fluorobencil)-1-metil-5-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)-6-oxabiciclo[3,2,0]heptano (Compuesto N.° (XVI)-4, (Compuesto (XVI), (Ra)Xana =CH3, Ym=4-F, A=N, tipo de isómero: C)) (79,5 mg, 0,264 mmol) se disolvió en DMF (1,6 ml) y se añadieron bromuro de litio (229 mg, 2,64 mmol) y monohidrato del ácido p-toluensulfónico (60,2 mg, 0,316 mmol). Se agitó durante 6,5 horas a temperatura ambiente y, a continuación, durante 1,5 horas a 50 °C. Una vez completada la reacción, el residuo se combinó con agua, y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera saturada, y se secó con sulfato de sodio anhidro. El solvente se eliminó por destilación, y el residuo se recristalizó en hexano/acetato de etilo para su purificación para obtener la sustancia deseada.
Producto: 75,1 mg
Rendimiento: 74,4%
Descripción: Sólido blanco, punto de fusión (p.f.) 130,0 °C
RMN 1H (CDCl3) delta:
1,20 (3 H,s), 1,42-1,53 (2 H,m),1,65-1,76 (1 H, m),1,91-1,99 (2 H, m),2,30-2,42 (2 H, m), 2,95 (1 H, d, J = 9,9 Hz), 3,54 (1 H, d, J = 9,9 Hz), 4,08 (1H, s), 4,23 (1 H, d, J = 14,2 Hz), 4,51 (1 H, d, J = 14,2 Hz), 6,93 (2 H, t, J = 8,7 Hz), 7,01 (2 H, dd, J = 8,7, 5,4 Hz), 8,02 (1 H, s), 8,18 (1 H, s).
<Ejemplo de producción 16>
Síntesis de (1RS,2SR,5SR)-2-bromometil-5-bencil-2-metil-1-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)ciclopentanol (Compuesto N.° I-602 (Compuesto (I), (Ra)Xana=CH3, (Rb)Xbnb=CH2Br, Ym=-(m=0), A=N, tipo de isómero: (1RS,4SR,5RS)-4-bencil-1-metil-5-(1H1,2,4-triazol-1-ilmetil)-6-oxabiciclo[3,2,0]heptano (Compuesto N.° (XVI)-5, (Compuesto (XVI), (Ra)Xana =CH3, Ym=-(m=0), A=N, tipo de isómero: C)) (50,0 mg, 0,176 mmol) se disolvió en DMF (2 ml) y se añadieron bromuro de litio (183,9 mg, 2,12 mmol) y monohidrato del ácido p-toluensulfónico (40,3 mg, 0,212 mmol) y se agitó a 50 °C durante 1 hora, a continuación, temperatura ambiente durante 18 horas. Una vez completada la reacción, el residuo se combinó con agua, y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera saturada, y se secó con sulfato de sodio anhidro. El solvente se eliminó por destilación, y el residuo se recristalizó en acetato de etilo/hexano para obtener la sustancia deseada.
Producto: 28,1 mg
Rendimiento: 43,7%
E10798835
19-11-2014
Descripción: Cristal incoloro. Punto de fusión (p.f.) 103,3 °C
RMN 1H (CDCl3) delta:
5 1,20 (3 H, s), 1,45-1,58 (2 H, m), 1,67-1,78 (1 H, m), 1,93-2,01 (1 H, m), 2,03-2,17 (1 H, m), 2,35-2,46 (2 H, m), 2,92 (1 H, d, J = 9,9 Hz), 3,54 (1 H, d, J = 9,9 Hz), 4,05 (1 H, s), 4,24 (1 H, d, J = 14,2 Hz), 4,50 (1 H, d, J = 14,2 Hz), 7,07 (2 H, d, J = 7,3 Hz), 7,15 (1 H, t, J = 7,3 Hz), 7,24 (2 H, d, J = 7,3 Hz), 8,01 (1 H, s), 8,18 (1 H, s).
10 Los Compuestos (I) mencionados en la Tabla 14 que se muestra a continuación se sintetizaron según métodos análogos a los ejemplos de producción descritos anteriormente.
[Tabla 14]
N.° de Compuesto
Descripción RMN1H(400 MHz, CDCl3)δ
I-97
Cristal incoloro m.p. 76,5 °C 0,94(3H, t, J=7,4 Hz), 1,34-1,51(2H, m), 1,52-1,64(4H, m), 1,80-1,88(1H, m), 2,17(1H, dd, J= 13,0, 11,4 Hz), 2,26-2,34(1H, m), 3,50(1H, d, J= 11,3 Hz), 4,05(1H, s), 4,11(1H, d, J=11,3 Hz), 4,34(1H, d, J= 14,1 Hz), 4,79(1H. d, J= 14,1 Hz), 6,96(2H, d, J= 7,0 Hz), 7,13(1H, t, J= 7,3 Hz), 7,18-7,23(2H, m), 8,01(1H, s), 8,22(1H, s).
I-86
Cristal incoloro m.p. 100,2 °C 1,18(3H, s), 1,41-1,57(2H, m), 1,63-1,74(1H, m). 1,91-2,10(2H, m), 2,36-2,47(2H, m), 3,22(1H, d, J= 10,8 Hz), 3,59(1H, d, J= 10,8 Hz), 4,29(1H, d, J= 14,2 Hz), 4,30(1H, s), 4,56(1H, d, J= 14,2 Hz), 6,94-6,99(1H, m), 7,0l(1H, td, J= 7,5, 1,2 Hz), 7,09(1H, td, J= 7,5, 1,8 Hz), 7,12-7,19(1H, m), 8,01(1H, s), 8,20(1H, s).
I-79
Sólido blanco m.p. 117 °C 1,19(3H, s), 1,41-1,52(2H, m), 1,66-1,76(1H, m), 1,91-1,99(2H, m), 2,30-2,41(2H, m), 3,29(1H, d, J= 10,8 Hz), 3,58(1H, d, J= 10,8 Hz), 4,07(1H, s), 4,27(1H, d, J= 14,2 Hz), 4,56(1H, d, J= 14,2 Hz), 7,04-7,10(4H, m), 8,02(1H, s), 8,20(1H, s).
I-80
Cristal incoloro m.p. 138,5 °C 1,18(3H, s), 1,41-1,52(2H, m), 1,71-1,76(1H, m), 1,90-2,02(2H, m), 2,29(3H, s), 2,31-2,37(2H, m), 3,20(1H, d, J=10,8 Hz), 3,57(1H, d, J= 10,8 Hz), 3,97(3H, s), 4,24(1H, d, J=14,2 Hz), 4,51(1H. d, J= 14,2 Hz), 6,95(2H, d, J= 7,9 Hz), 7,05(2H, d, J= 7,9 Hz), 8,00(1H, s), 8,18(1H, s).
I-174
Sólido blanco m.p. 114 °C 0,81(3H, s), 1,48-1,55(1H, m), 1,66-1,96(3H, m), 2,32-2,54(3H, m), 3,53(1H, d, J= 11,1 Hz), 3,63(1H, d, J= 11,1 Hz), 4,06(1H, s), 4,26(1H, d, J= 14,2 Hz), 4,39(1H, d, J=14,2 Hz), 6,98(1H, d, J= 6,9 Hz), 7,10(1H, brs), 7,13-7,20(2H, m), 7,99(1H, s), 8,22(1H, s).
I-374
Cristal incoloro 1,24(3H, s), 1,36-1,45(1H, m), 1,63-1,69(1H, m), 1,77-1,20(1H, m), 2,27-2,37(2H, m), 3,33(1H, dd, J= 9,5, 2,3 Hz), 3,57(1H, d, J= 10,8 Hz), 3,66(1H, d, J= 10,8 Hz), 4,36(1H, s), 4,47(1H, d, J= 14,2 Hz), 4,61(1H, d, J= 14,2 Hz), 6,92(1H, dt, J= 6,4, 2,1 Hz), 7,06(1H, brs), 7,14-7,27(2H, m), 7,97(1H, s), 8,21(1H, s).
I-88
Sólido blanco m.p. 123 °C 1,18(3H, s), 1,41-1,47(2H, m), 1,63-1,69(1H, m), 1,91-1,99(2H, m), 2,36-2,39(2H, m), 3,26(1H, d, J= 10,8 Hz), 3,58(1H, d, J= 10,8 Hz), 4,29(1H, d, J= 14,2 Hz), 4,34(1H, s), 4,57(1H, d, J= 14,2 Hz), 6,70-6,78(2H, m), 7,01-7,07(1H, m), 8,02(1H, s), 8,20(1H, s).
1-82
Aceite viscoso incoloro 1,20(3H, s), 1,44-1,49(1H, m), 1,74-1,83(1H, m), 1,93-2,05(2H, m), 2,37-2,46(2H, m), 3,24(1H, d, J= 10,8 Hz), 3,59(1H, d, J= 10,8 Hz), 4,05(1H, s), 4,28(1H, d, J= 14,2 Hz), 4,55(1H, d, J= 14,2 Hz), 7,13(2H, d, J= 8,2 Hz), 7,32(1H, t, J= 7,3 Hz), 7,42(2H, dd, J= 7,6, 7,3 Hz), 7,47(2H, d, J= 8,2 Hz), 7,55(2H, d, J= 7,1 Hz), 8,02(1H, s), 8,20(1H, s).

Los Compuestos intermedios (II) empleados anteriormente se producen como se describe a continuación. imagen24
[Tabla 15]
N.° de Compuesto
(Ra1)Xa1na1(La)pa 4) (Rb1)Xb1nb1(Lb)pb 5) Ym3) A Tipo
II-1
CH3 CH2OTos 4-Cl N C
II-2
CH2OTos CH3 4-Cl N C
II-3
CH2CH2OTos CH3 4-Cl N C

5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
E10798835
19-11-2014
II-4
CH2CH3 CH2OTos 4-Cl N C
II-5
CH2OMs CH2OMs 4-Cl N C
II-6
CH2OTos CH3 4-Cl N T

Las Tablas se pueden comprender según se describe a continuación. 4): (Ra1)Xa1na1 (La)pa se indica como sustituyente único. A menos que Ra1 sea un átomo de hidrógeno, se deberá entender que el átomo de carbono deficiente en átomos de hidrógeno a la izquierda de (Ra1)Xa1na1 (La)pa sirve para unión al anillo de ciclopentano del Compuesto (II). Por ejemplo, en el Compuesto N.° II-1, (Ra1)=grupo metilo, na1=0, pa=0.5): (Rb1)Xb1nb1 (Lb)pb se indica como sustituyente único. A menos que Rb1 sea un átomo de hidrógeno, se deberá entender que el átomo de carbono deficiente en átomos de hidrógeno a la izquierda de (Ra1)Xb1nb1 (Lb)pb sirve para unión al anillo de ciclopentano del Compuesto (II). Por ejemplo, en el Compuesto N.° II-1, (Rb1)=grupo metilo, nb2=0, Lb=OTos, pb=1.3): El número que aparece antes del guion “-” indica la posición de unión cuando se considera que el átomo de carbono que se une al átomo de carbono unido al anillo de ciclopentano está en posición 1 en caso que posea un sustituyente en un anillo de fenilo.
<Ejemplo de producción de referencia 1>
3-(4-clorobencil)-2-hidroxi-1-metil-2-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)ciclopentilmetiléster del ácido (1RS,2RS,3SR)-p-toluensulfónico (Compuesto N.° II-1 (Compuesto (II), (Ra1)Xa1na1 (La)pa=CH3, (Rb1)Xb1nb1 (Lb)pb Rb1=CH2OTos, Ym=4-Cl, A=N, tipo de isómero: C)) Bajo una atmósfera de argón, hidruro de sodio (73 mg (60%, 1,83 mmol) se lavó con hexano y, a continuación, se suspendió en THF deshidratado (4 ml) y se enfrió con hielo/agua. Posteriormente, (1RS,2RS,5SR)-5-(4-clorobencil)-2hidroximetil-2-metil-1-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)ciclopentanol (Compuesto N.° VI-1 (Compuesto (VI), (Ra2)Xa2na2 (OH)pa1 =CH3, (Rb2)Xb2nb2 (OH)pb1=CH2OH, Ym=4-Cl, A=N A=N, tipo de isómero: C)) (510 mg, 1,52 mmol) disuelto en THF deshidratado (5 ml) se añadió gota a gota. Tras regresar a la temperatura ambiente, se agitó durante 30 minutos. Tras otro enfriamiento con hielo/agua, se añadió cloruro de p-toluensulfonilo (380 mg, 1,97 mmol) y se continuó la agitación a la misma temperatura durante 1,5 horas y, a continuación, a temperatura ambiente durante 0,5 horas. A la solución de reacción, se añadió agua (20 ml), se detuvo la reacción y a continuación se extrajo con acetato de etilo (100 ml). La capa orgánica se lavó con salmuera saturada (20 ml × 3), se secó a continuación con sulfato de sodio anhidro, y, a continuación, se concentró. Se utilizó cromatografía de gel de sílice (eluyente; hexano: acetato de etilo =2:3) para la purificación para obtener la sustancia deseada.
Producto: 0,41 g
Rendimiento: 55%
Descripción: Sólido blanco, p.f. 69 °C
RMN 1H (400 MHz, CDCl3) delta:
1,09 (3 H, s), 1,24-1,30 (1 H, m), 1,35-1,45 (1 H, m), 1,60-1,80 (3 H,m), 2,16-2,32 (2 H, m), 3,85 (1 H, d, J = 9,4 Hz), 3,97 (s, 1 H), 3,99 (1 H, d, J = 9,4 Hz), 4,23 (1 H, d, J = (14,2 Hz), 4,43 (1 H, d, J = 14,2 Hz), 6,91 (2 H, d, J = 8,4 Hz), 7,17 (2 H, d, J = 8,4 Hz), 7,36 (2 H, d, J = 8,0 Hz), 7,76 (2 H, d, J = 8,3 Hz), 7,96 (1 H, s), 8,16 (1 H, s).
<Ejemplo de producción de referencia 2>
Síntesis de 3-(4-clorobencil)-2-hidroxi-1-metil-2-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)ciclopentilmetil éster del ácido (1RS,2SR,3RS)-ptoluensulfónico (Compuesto N.° II-2 (Compuesto (II), (Ra1)Xa1na1 (La)pa=CH2OTos, (Rb1)Xb1nb1 (Lb)pb Rb1=CH3, Ym=4-Cl, A=N, tipo de isómero: C)) Bajo una atmósfera de argón, (1RS,2SR,5SR)-5-(4-clorobencil)-2-hidroximetil-2-metil-1-(1H
a2 b2
1,2,4-triazol-1-ilmetil)ciclopentanol (Compuesto N.° VI-2 (Compuesto (VI), (Ra2)Xa2n(OH)pa1 =CH2OH, (Rb2)Xb2n(OH)pb1=CH3, Ym=4-Cl, A=N, tipo de isómero: C)) (0,205 g, 0,610 mmol) se disolvió en THF deshidratado y, mientras se enfriaba con hielo, se añadió hidruro de sodio (18 mg, 0,733 mmol) y se agitó durante 0,5 horas a temperatura ambiente. A lo anterior se añadió cloruro de p-toluensulfonilo (0,140 g, 0,733 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Se añadió hidruro de sodio (12 mg, 0,51 mmol) y se agitó durante 2 horas. Una vez completada la reacción, se añadieron agua (5 ml) y acetato de etilo (25 ml) y se realizó una extracción. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada (5 ml × 3), se secó a continuación con sulfato de sodio anhidro, y, a continuación, se concentró. La cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente; hexano: acetato de etilo=1:1) se empleó en la purificación para obtener la sustancia deseada.
Producto: 0,21 g
Rendimiento: 69%
Descripción: Sólido blanco
RMN 1H (400 MHz, CDCl3) delta:
0,40 (3 H, s), 1,27 (1 H, m), 1,50-1,71 (3 H, m), 2,27 (1 H, m), 2,46 (3 H, s), 2,65 (2 H, d, J = 7,4 Hz), 3,64 (1 H, d, J = 10,2 Hz), 4,01 (1 H, d, J = 10,2 Hz), 4,21 (1 H, d, J = 14,2 Hz), 4,44 (1 H, d, J = 14,2 Hz), 4,84 (1 H, s), 7,08 (2 H, d, J = 8,3 Hz), 7,24 (2 H, d, J = 8,1 Hz), 7,36 (2 H, d, J = 8,1 Hz), 7,76 (2 H, d, J = 8,3 Hz), 7,96 (1 H, s), 8,32 (1 H, s).
<Ejemplo de producción de referencia 3>
Síntesis de 2-[(1RS,2SR,3RS)-3-(4-clorobencil)-2-hidroxi-1-metil-2-(1H-1,2,4-triazol-1ilmetil)ciclopentil]etiléster del ácido
a1 b1
p-toluensulfónico (Compuesto N.° II-3 (Compuesto (II), (Ra1)Xa1n(La)pa=CH2CH2OTos, (Rb1)Xb1n(Lb)pb Rb1=CH3, Ym=4-Cl, A=N tipo de isómero: C)) (1RS,2SR,5SR)-5-(4-clorobencil)-2-hidroxietilo-2-metil-1-(1H-1,2,4-triazol-1ilmetil)ciclopentanol (Compuesto N.° VI-3 (Compuesto (VI), (Ra2)Xa2na2 (OH)pa1 =CH2CH2OH, (Rb2)Xb2nb2 (OH)pb1=CH3, Ym=4-Cl, A=N, tipo de isómero: C)) (32,4 mg, 0,089 mmol) se disolvió en THF (1 ml) y se añadieron cloruro de ptoluensulfonilo (14,7 mg, 0,085 mmol), hidruro de sodio (60% de dispersión de aceite) (3,1 mg, 0,077 mmol) y se continuó con agitación a temperatura ambiente durante 19 horas. Se agitó durante 3,5 horas en un baño de aceite a 35 °C y, a continuación, se añadió hidruro de sodio (60% de dispersión de aceite) (0,5 mg, 0,013 mmol) y se agitó durante 30 minutos más. Una vez completada la reacción, la solución se vertió en hielo/agua con cloroformo. La capa orgánica se lavó con una solución acuosa de carbonato de sodio y salmuera saturada y, a continuación, se secó con sulfato de sodio y el solvente se eliminó por destilación para obtener la sustancia bruta deseada.
Producto: 44,3 mg
Rendimiento: 69%.
Descripción: Sólido blanco
RMN 1H (400 MHz, CDCl3) delta:
0,59 (3 H, s), 1,36-1,47 (2 H, m), 1,54-1,69 (2 H, m), 1,76 (2 H, t, J = 7,5 Hz), 2,10-2,20 (1 H, m), 2,38 (1 H, dd, J = 13,7, 5,1 Hz), 2,43-2,47 (1 H, m), 2,44 (3 H, s), 3,94 (1 H, s), 4,06-4,22 (3 H, m), 4,30 (1 H, d, J = 12,4 Hz), 6,99 (1 H, d, J = 8,4 Hz), 7,21 (1 H, d, J = 8,4 Hz), 7,34 (1 H, d, J = 8,3 Hz), 7,77 (1 H, d, J = 8,3 Hz), 7,96 (1 H, s), 8,11 (1 H, s).
<Ejemplo de producción de referencia 4>
Síntesis de 3-(4-clorobencil)-1-etilo-2-hidroxi-2-(1H-1,2,4-triazol-1-il)metilciclopentilmetiléster del ácido (1RS,2RS,3SR)-ptoluensulfónico (Compuesto N.° II-4 (Compuesto (II), (Ra1)Xa1na1 (La)pa=CH2CH3, (Rb1)Xb1nb1 (Lb)pb Rb1=CH2OTos, Ym=4-Cl, A=N, tipo de isómero: C)) (1RS,2RS,5SR)-5-(clorobencil)-2-etilo-2-hidroximetil-1-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)ciclopentanol (Compuesto N.° VI-4 (Compuesto (VI), (Ra2)Xa2na2 (OH)pa1=CH2 CH3, (Rb2)Xb2nb2 (OH)pb1=CH2OH, Ym=4-Cl, A=N, tipo de isómero: C)) (62,3 mg, 0,178 mmol) se disolvió en THF (1 ml) y se añadió hidruro de sodio (7,9 mg, 0,198 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se enfrió hasta -15 °C, se añadió cloruro de tosilo (40,8 mg, 0,214 mmol) y se agitó durante 1,5 horas mientras se atemperaba a la temperatura ambiente. Una vez completada la reacción, se añadió agua y se extrajo la solución se extrajo con acetato de etilo y se lavó con salmuera saturada. La capa orgánica se secó con sulfato de sodio anhidro y, posteriormente, el solvente se eliminó por destilación, y el residuo se sometió a cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente; hexano: acetato de etilo=2:3) para su purificación para obtener la sustancia deseada.
Producto: 57,6 mg
Rendimiento: 64,2%
Descripción: Espuma blanca
RMN 1H (400 MHz, CDCl3) delta:
0,82 (3 H, t, J = 7,3 Hz), 1,30-1,40 (1 H, m), 1,42-1,50 (3 H, m), 1,50-1,61 (1 H, m), 1,67-1,77 (1 H, m), 2,10 (1 H, dd, J = 14,6, 11,4 Hz), 2,19-2,27 (1 H, m), 2,47 (3 H, s), 3,91 (1 H, d, J = 9,5 Hz), 3,97 (1 H, s), 4,31 (1 H, d, J = 14,2 Hz), 4,32 (1 H, d, J = 9,5Hz), 4,52 (1 H, d, J = 14,2Hz),6,86 (2 H, d, J = 8,4Hz), 7,15 (2 H, d, J = 8,4Hz), 7,37 (2 H, d, J = 8,0 Hz), 7,81 (2 H, d, J = 8,0 Hz), 7,97 (1 H, s), 8,16 (1 H, s).
<Ejemplo de producción de referencia 5>
Síntesis de cis-5-(4-clorobencil)-2,2-bis (metansulfoniloximetil)-1-(1H-1,2,4-triazol-1-il)metilciclopentanol (Compuesto N.° II-5 (Compuesto (II), (Ra1)Xa1na1 (La)pa=CH2OMs, (Rb1)Xb1nb1 (Lb)pb R b1=CH2OMs, Ym=4-Cl, A=N, tipo de isómero: C))
cis-5-(4-Clorobencil)-2,2-bis (hidroximetil)-1-(1H-1,2,4-triazol-1-il)metilciclopentanol (Compuesto N.° VI-5 (Compuesto (VI), (Ra2)Xa2na2 (OH)pa1=CH2OH, (Rb2)Xb2nb2 (OH)pb1=CH2OH, Ym=4-Cl, A=N, tipo de isómero: C)) (50,0 mg, 0,142 mmol) se disolvió en THF (1,5 ml), se añadió trietilamina (0,0598 ml, 0,426 mmol) y la solución se enfrió hasta 0 °C en un baño de hielo. Se añadió gota a gota cloruro de metanosulfónico (0,0246 ml, 0,341 mmol) y se agitó durante 3 horas mientras se atemperaba a la temperatura ambiente. Una vez completada la reacción, se añadió agua y se extrajo con acetato de etilo. Se lavó con una solución acuosa diluida de hidróxido de sodio y salmuera saturada y se secó con sulfato de sodio anhidro. El solvente se eliminó por destilación y el residuo se secó a vacío para obtener la sustancia bruta deseada.
Producto bruto: 76,9 mg
Rendimiento bruto: 107%
Descripción: Líquido viscoso incoloro RMN 1H (CDCl3) delta:
1,48-1,58 (1H, m), 1,59-1,73 (2 H, m), 1,87-1,96 (1 H, m), 2,22-2,34 (2 H, m), 2,53 (1 H, dd, J = 12,7, 9,5 Hz), 2,97 (3 H, s), 3,07 (3 H, s), 3,92 (1 H, d, J = 9,9Hz), 4,15 (1 H, d, J = 10,4Hz), 4,20 (1 H, d, J = 9,9Hz), 4,25 (1 H, d, J = 10,4 Hz), 4,28 (1 H, d, J = 14,3 Hz), 4,54 (1 H, d, J = 14,3 Hz), 5,18 (1 H, s), 7,02 (2 H, d, J = 8,4 Hz), 7,23 (2 H, d, J = 8,4 Hz), 8,03 (1 H, s), 8,34 (1 H, s).
<Ejemplo de producción de referencia 6>
Síntesis de (1RS,2SR,5RS)-5-(4-clorobencil)-2-(p-toluensulfonil)oximetil-2-metil-1-[1,2,4]triazol-1-ilmetilciclopentanol
a1 b1
(Compuesto N.° II-6 (Compuesto (II), (Ra1)Xa1n(La)pa=CH2OTos, (Rb1)Xb1n(Lb)pb Rb1=CH3, Ym=4-Cl, A=N, tipo de isómero: T)) (1RS,2SR,5SR)-5-(4-clorobencil)-2-hidroxietilo-2-metil-1-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)ciclopentanol (Compuesto N.° VI-2 (Compuesto (VI), (Ra2)Xa2na2 (OH)pa1 =CH2OH, (Rb2)Xb2nb2 (OH)pb1=CH3, Ym=4-Cl, A=N, tipo de isómero: T)) (200 mg, 0,596 mmol) se disolvió en THF (4 ml) y se añadió hidruro de sodio (23,8 mg, 0,596 mmol) y se agitó a 50 °C durante 40 minutos. Mientras se enfriaba en un baño de hielo, se añadió cloruro de p-toluensulfonilo (125 mg, 0,656 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante 1,5 horas. Una vez completada la reacción, el solvente se eliminó por destilación, se añadió agua, y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada y se secó con sulfato de sodio anhidro. El solvente se eliminó por destilación, y a continuación el residuo se sometió a cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente; hexano: acetato de etilo=1:3) para su purificación para obtener la sustancia deseada.
Producto: 242,8 mg
Rendimiento: 83,2%
Descripción: Sólido incoloro
RMN 1H (CDCl3) delta:
0,75 (3 H, s), 1,21-1,30 (1H, m), 1,49-1,57 (1 H, m), 1,63-1,77 (2 H, m), 2,18 (1 H, t, J = 12,8 Hz), 2,38-2,46 (1 H, m), 2,46 (3 H, s), 2,84 (1 H, dd, J = 12,8, 3,9 Hz), 3,74 (1 H, d, J = 10,0 Hz), 3,98 (1 H, d, J = 10,0 Hz), 4,35 (1 H, d, J = 14,2 Hz), 4,43 (1 H, d, J = 14,2 Hz), 4,56 (1 H, s), 6,99 (2 H, d, J = 8,4 Hz), 7,22 (2 H, d, J = 8,4 Hz), 7,37 (2 H, d, J = 8,2 Hz), 7,78 (2 H, d, J = 8,2 Hz), 7,95 (1 H, s), 8,28 (1 H, s).
Los Compuestos intermedios (VI) empleados anteriormente se pueden producir por medio del Ejemplo de producción de referencia 7, descrito a continuación, y por métodos análogos así como también por los métodos conocidos de las referencias.
<Ejemplo de producción de referencia 7>
Síntesis de 5-(4-clorobencil)-2-hidroximetil-2-metil-1-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)ciclopentanol (1) Síntesis del Compuesto intermedio éster metílico del ácido 1-(4-clorobencil)-3-metil-3-hidroximetil-2-oxociclopentan carboxílico (Compuesto N.° XI-1 (Compuesto (XI), R1 =CH3, R2=CH3, Ym=4-Cl)) Al éster metílico del ácido 1-(4-clorobencil)-3-metil-2-oxociclopentan carboxílico (1,12 g, 4,0 mmol) se añadieron una disolución acuosa de formaldehído al 37% (0,90 ml, 12 mmol) y carbonato de potasio (276 mg, 2,0 mmol), se agitó intensamente a temperatura ambiente durante 4 horas. Una vez completada la reacción, se añadió agua y se extrajo con acetato de etilo (30 ml). La capa orgánica se lavó con salmuera saturada (10 ml) y se secó con sulfato de sodio anhidro. El solvente se eliminó por destilación, y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente; hexano:acetato de etilo =3:2), y se obtuvo el Compuesto del título en forma de dos isómeros.
Isómero (a)
Producto: 227 mg
Rendimiento: 18%
Descripción: Aceite incoloro
RMN 1H (400 MHz, CDCl3) delta:
1,10 (3 H, s), 1,69 (1 H, brdd, J = 7,2, 4,6 Hz), 1,72-1,78 (1 H, m), 1,84-1,91 (1 H, m), 1,91-2,00 (1 H, m), 2,39-2,47 (1 H, m), 3,00 (1 H, d, J = 13,9 Hz), 3,20 (1 H, d, J = 13,9 Hz), 3,25 (1 H, dd, J = 10,8, 4,6 Hz), 3,45 (1 H, dd, J = 10,8, 7,2 Hz), 3,73 (3 H, s), 7,09 (2 H, d, J = 8,5 Hz), 7,23 (2 H, d, J = 8,5 Hz).
Isómero (b)
Producto: 953 mg 5 Rendimiento: 76%
Descripción: Sólido blanco
10 RMN 1H (400 MHz, CDCl3) delta:
0,71 (3 H, s), 1,46 (1 H, ddd, J = 12,9, 7,2, 3,0 Hz), 1,88-1,95 (1 H, m),1,92 (1 H, brs), 2,04-2,15 (1 H,m), 2,38 (1 H, ddd, J = 13,3, 7,2, 3,0 Hz), 3,14 (2 H, s), 3,45 (1 H, dd, J = 10,9, 5,7 Hz), 3,63 (1 H, dd, J = 10,9, 6,8 Hz), 3,72 (3 H, s), 7,05 (2 H, d, J = 8,5 Hz), 7,24 (2 H, d, J = 8,5 Hz).
15 Se emplearon métodos de producción similares para sintetizar los Compuestos (XI) mencionados en la Tabla 16 que se muestra a continuación.
[Tabla 16-A] 20 [Tabla 16-B]
N.° de Compuesto
R1 R2 Ym Descripción RMN-1H (400 MHz, CDCL3) δ
XI-2 Isómero-(a)
CH3 CH3 4-F Sólido blanco 0,68(3H, s), 1,45(1H, ddd, J= 12,7, 7,1, 3,0 Hz), 1,88-1,98(2H, m), 2,04-2,13(1H, m), 2,38(1H, ddd, J= 13,2, 7,1, 3,0 Hz), 3,12(1H, d, J= 13,8 Hz), 3,16(1H, d, J= 13,8 Hz), 3,45(1H, dd, J= 11,0, 5,8 Hz), 3,62(1H, dd. J= 11,0, 6,9 Hz), 3,72(3H, s). 6,95(2H, t. J= 8,7 Hz), 7,08(2H, dd, J= 8,7. 5,4 Hz).
XI-2 Isómero-(b)
CH3 CH3 4-F Líquido viscoso incoloro 1,10(3H, s), 1,65-1,70(1H, m), 1,72(1H, dt, J= 13,3, 7,3 Hz), 1,80-1,88(1H, m). 1,98(1H, dt, J= 13,6, 7,3 Hz), 2,37-2,45(1H, m), 3,03(1H, d, J= 13,9 Hz), 3,18(1H, d, J= 13,9 Hz), 3,22(1H, dd, J=10,8, 4,6 Hz), 3,42(1H, dd, J= 10,8, 7,3 Hz), 3,73(3H, s), 6,95(2H, t, J= 8,7 Hz), 7,12(2H, dd, J= 8,7, 5,5 Hz).
XI-3 Isómero-(a)
CH3 CH3 3-C1 Líquido viscoso incoloro 0,72(3H, s), 1,46(1H, ddd, J= 12,9, 7,1, 3,0 Hz), 1,68-1,93(1H, m), 2,00-2,05(1H. m), 2,06-2,17(1H, m), 2,39(1H, ddd, J= 13,3, 7,1, 3,0IIz), 3,12(HI, d, J= 13,7 Hz), 3,16(1H, d, J= 13,7 Hz), 3,46(1H, dd, J= 10,9, 5,5 Hz), 3,63(1H, dd, J= 10,9, 6,7 Hz), 3,72(3H, s), 6,99(1H, d, J= 6,2 Hz), 7,11(1H, s), 7,17-7,23(2H, m).
XI-3 Isómero-(b)
CH3 CH3 3-C1 Líquido viscoso incoloro 1,10(3H, s), 1,72-1,79(2H, m), 1,84-2,04(2H, m), 2,39-2,46(1H, m), 3,01(1H, d, J= 13,9 Hz), 3,21(1H, d, J= 13,9 Hz), 3,25(1H, dd, J= 10,8, 4,5 Hz), 3,46(1H, dd, J= 10,8, 7,1 Hz), 3,73(3H, s), 7,03(1H, d, J= 6,1 Hz), 7,16(1H, s), 7,18-7,23(2H, m).
XI-4 Isómero-(a)
CH3CH2 CH3 4-C1 Líquido viscoso incoloro 0,75(3H, t, J= 7,5 Hz), 1,10(1H, dq, J= 14,5, 7,5 Hz), 1,33(1H. dq, J= 14,5, 7,5 Hz). 1,65-1,71(1H, m), 1,79-1,86(1H, m), 1,87-1,98(2H, m), 2,36-2,43(1H, m), 3,02(1H, d, J= 13,8 Hz), 3,20(1H, d, J=13,8 Hz), 3,47(1H. dd, J= 11,0, 4,5 Hz), 3,63(1H, dd. J= 11,0, 7,3 Hz), 3,71(3H, s), 7,04(2H, d, J= 8,5 Hz), 7,23(2H, d, J= 8,5 Hz).
XI-4 Isómero-(b)
CH3CH2 CH3 4-C1 Líquido viscoso incoloro 0,81(3H, t, J= 7,5 Hz), 1,45-1,65(2H, m), 1,67-1,76(2H, m), 1,85-1,95(2H, m), 2,37-2,45(1H, m), 2,99(1H, d, J= 13,8 Hz), 3,23(1H, d, J= 13,8 Hz), 3,26(1H. dd, J= 10,8, 4,0 Hz), 3,51(1H, dd, J=10,8, 7,6 Hz), 3,71(3H, s), 7,07(2H, d, J= 8,4 Hz), 7,23(2H, d, J=8,4 Hz).
XI-5 Isómero-(a)
CH3 CH3 2-F Líquido viscoso incoloro 0,74(3H, s), 1,50(1H, ddd, J= 12,9, 7,1, 3,0 Hz), 1,85-1,99(2H, m), 2,03-2,14(1H, m), 2,38(1H, ddd, J= 13,5, 7,1, 3,0 Hz), 3,10(1H, dd, J= 13,8, 1,5 Hz), 3,39(1H. d, J= 13,8 Hz), 3,46(1H, dd, J= 11,0, 5,6 Hz), 3,63(1H, dd, J= 11,0, 6,8 Hz), 3,73(3H, s), 6,99-7,06(2H, m), 7,08-7,14(1H, m), 7,17-7,25(1H, m).
XI-5 Isómero -(b)
CH3 CH3 2-F Líquido viscoso incoloro 1,11(3H, s), 1,72-1,80(1H, m), 1,86-2,0(3H, m), 2,40-2,48(1H, m), 3,09(1H, dd, J= 14,0, 1,2 Hz), 3,25(1H, dd, J= 10,9, 4,5 Hz), 3,33(1H, dd, J= 14,0, 1,2 Hz), 3,44(1H, dd, J= 10,9, 7,3 Hz), 3,74(3H, s), 6,987,07(2H, m), 7,15-7,25(2H, m).
N.° de Compuesto
R1 R2 Ym Descripción RMN-1H(400 MHZ, CDCl3)δ
XI-6 Isómero(a)
CH3 CH3 4-OCF3 Líquido viscoso incoloro 0,68(3H, s), 1,43-1,49(1H, m), 1,88-1,95(1H, m), 1,98-2,01(1H, m), 2,08-2,16(1H, m), 2,36-2,42(1H, m), 3,17(2H, s), 3,45(1H, dd, J= 10,9, 5,7 Hz), 3,63(1H, dd, J= 11,0, 6,8 Hz), 3,72(3H, s), 7,10-7,16(4H, m).
XI-6 Isómero(b)
CH3 CH3 4-OCF3 Líquido viscoso incoloro 1,10(3H, s). 1,72-1,80(2H, m), 1,88-2,00(2H, m), 2,38-2,46(1H, m), 3,02(1H, d, J= 13,9 Hz). 3,24(1H, d, J= 13,9 Hz), 3,26(1H, dd, J= 10,7, 4,6 Hz), 3,47(1H, dd, J= 10,7, 7,0 Hz), 3,73(3H, s), 7,10-7,20(4H, m).
XI-7 Isómero-(a)
CH3 CH3 4CH3 Líquido viscoso incoloro 0,69(3H, s), 1,391,44(1H, m), 1,91-1,99(1H, m), 2,03-2,11(1H, m), 2,15-2,18(1H, m), 2,30(3H, s), 2,33-2,39(1H, m). 3,13(2H, s), 3,45(1H, dd, J= 10,9, 5,2 Hz), 3,61(1H, dd, J= 11,0, 6,5 Hz), 3,71(3H, s), 6,98(2H, d, J= 8,0 Hz), 7,05(2H, d, J= 7,9 Hz).
XI-7 Isómero(b)
CH3 CH3 4-CH3 Líquido viscoso incoloro 1,09(3H, s), 1,67-1,83(3H, m), 1,98-2,05(1H, m), 2,30(3H, s), 2,31-2,43(1H, m), 3,05(1H, d, J= 13,8 Hz), 3,16(1H, d, J=13,8 Hz), 3,18(1H, dd, J= 10,9, 4,9 Hz), 3,38(1H. dd, J= 10,9, 7,4 Hz), 3,73(3H, s), 7,02(2H. d, J= 8,1 Hz), 7,07(2H, d, J=8,1 Hz).
XI-8 Isómero(a)
CH3 CH3 2,4-F Líquido viscoso incoloro 0,76(3H, s), 1,53(1H, ddd, J= 12,9, 7,1, 2,9 Hz), 1,82-1,90(1H, m), 1,96(1H, dd, J= 6,8, 5,7 Hz), 2,08-2,17(1H, m), 2,42(1H, ddd, J= 13,5, 7,1, 2,9 Hz), 3,06(1H, dd, J= 14,0, 1,7 Hz), 3,33(1H, d, J=14,0 Hz), 3,46(1H, dd, J= 10,9, 5,7IIz), 3,64(1H, dd, J= 10,9, 6,8 Hz), 3,72(3H, s), 6,76-6,82(2H, m), 7,07-7,13(1H, m).
XI-8 Isómero(b)
CH3 CH3 2,4-F Líquido viscoso incoloro 1,11(3H, s), 1,74-1,81(2H, m), 1,89-1,99(2H, m), 2,41-2,48(1H, m), 3,04(1H, d, J= 14,2 Hz), 3,27(1H, d, J= 14,2 Hz), 3,30(1H, dd. J= 10,8, 4,5 Hz), 3,48(1H, dd, J= 10,8, 7,3 Hz), 3,74(3H, s), 6,75-6,81(2H, m), 7,16-7,22(1H, m).

(2) Síntesis del Compuesto intermedio 5-(4-clorobencil)-2-metoximetoximetil-2-metilciclopentanona (Compuesto (IX), R1
5 =CH3, Ym =4-Cl, G=CH2OCH3) Se disolvió éster metílico del ácido 1-(4-clorobencil)-3-metil-3-hidroximetil-2-oxociclopentan carboxílico (Compuesto (XI), R1=CH3, R2=CH3, Ym =4-Cl) (186 mg, 0,60 mmol) en cloruro de metileno (5,6 ml), y se añadió dimetoximetano (2,8 ml). Se enfrió en un baño de agua, se añadió pentóxido de disfósforo (372 mg) y se agitó intensamente a temperatura ambiente durante 10 minutos. Una vez completada la reacción, se combinó salmuera saturada con la solución de reacción y se extrajo con dietiléter. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada y se secó con
10 sulfato de sodio anhidro. El solvente se eliminó por destilación y se secó a presión reducida para obtener un éster metílico del ácido 1-(4-clorobencil)-3-metoximetoximetil-3-metil-2-oxociclopentan carboxílico (Compuesto (X), R1=CH3, R2=CH3, Ym =4-Cl, G=CH2OCH2OCH3) (195 mg). Del anterior se disolvió una alícuota (188,8 mg) en isopropanol (0,53 ml), se añadió una solución acuosa 2M de hidróxido de sodio (0,53 ml, 1,12 mmol) y se agitó a 60 °C durante 1 hora. Una vez completada la reacción, se añadió agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada y se secó
15 con sulfato de sodio anhidro. El solvente se eliminó por destilación y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente; hexano:acetato de etilo =7:1) para obtener la sustancia deseada en forma de una mezcla de dos isómeros (Isómero (a): Isómero (b)=36:65).
Producto: 104,1 mg
20 Rendimiento: 66%
Descripción: Aceite incoloro
25 RMN 1H (400 MHz, CDCl3) delta:
Isómero (a)
1,04 (3 H, s), 1,60-1,71 (2 H, m), 1,89-1,96 (1 H, m), 2,17-2,23 (1 H, m), 2,44-2,55 (2 H, m), 3,06 (1 H, dd, J = 13,1,
30 3,6Hz), 3,27 (1 H, d, J = 8,9Hz), 3,31 (3 H, s), 3,52 (1 H, d, J = 8,9Hz), 4,51 (1 H, d, J = 10,1Hz), 4,52 (1 H, d, J = 10,1 Hz), 7,10 (2 H, d, J = 8,4 Hz), 7,24 (2 H, d, J = 8,4 Hz).
Isómero (b) 0,84 (3 H, s), 1,49 (1 H, qd, J = 12,2, 6,9 Hz), 1,64 (1 H, ddd, J = 12,7, 6,8, 1,2 Hz), 1,96-2,04 (1 H, m), 2,08-2,17 (1 H, m), 2,36-2,45 (1 H, m), 2,61 (1 H, dd, J = 14,0, 8,7 Hz), 3,09 (1 H, dd, J = 14,0, 2,2 Hz), 3,31 (3 H, s), 3,32 (1 H, d, J = 9,1 Hz), 3,62 (1 H, d, J = 9,1 Hz), 4,53 (1 H, d, J = 10,8 Hz), 4,54 (1 H, d, J = 10,8 Hz), 7,09 (2 H, d, J = 8,5 Hz), 7,23 (2 H, d, J = 8,5 Hz).
5 (3) Síntesis del Compuesto intermedio 5-(4-clorobencil)-2-metoximetoximetil-2-metil-1-(1H-1,2,4-triazol-1ilmetil)ciclopentanol (Compuesto (VII), R1 =CH3, Ym =4-Cl, G=CH2OCH3, A=N) Se disolvió sal de sodio de 1H-1,2,4-triazol (1,196 g, 13,1 mmol) en NMP (7 ml), se calentó hasta alcanzar una temperatura interna de 115 °C. Se añadió al anterior 5(4-clorobencil)-2-metoximetoximetil-2-metilciclopentanona (Compuesto (IX), R1 =CH3, Ym =4-Cl, G=CH2OCH3) (2,60 g, 8,76 mmol) y se lavó completamente con NMP (1,8 ml). Una vez que la temperatura interna llegó a 115 °C nuevamente, se
10 añadieron t-butóxido de sodio (505 mg, 5,26 mmol) y bromuro de trimetilsulfoxonio (2,2379 g, 1,476 mmol) en porciones durante aproximadamente 3 horas. Una vez completada la adición, la agitación se realizó a la misma temperatura durante 75 minutos. La solución de reacción se enfrió hasta 35 °C, y, a continuación, se añadió agua a la solución de reacción y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera saturada, y se secó con sulfato de sodio anhidro. El solvente se eliminó por destilación y el residuo se sometió a una cromatografía en columna de gel de sílice
15 (eluyente; hexano:acetato de etilo =3:1 a 0:1) para su purificación para obtener la sustancia deseada.
Producto: 2,36 g
Rendimiento: 71%
20 Descripción: Aceite viscoso incoloro
(4) Síntesis de 5-(4-clorobencil)-2-hidroximetil-2-metil-1-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)ciclopentanol (Compuesto (VI-a)-1, R1=CH3, Ym=4-Cl, A=N) Se disolvió 5-(4-Clorobencil)-2-metoximetoximetil-2-metil-1-(1H-1,2,4-triazol-1 25 ilmetil)ciclopentanol (compuesto (VII), R1=CH3, Ym =4-Cl, G=CH2OCH3, A=N) (629 mg, 1,66 mmol) en methanol (6,3 ml), se añadió un 10% de cloruro de hidrógeno-metanol (6,3 ml, 1,73 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante 48 horas. Una vez completada la reacción, el solvente se eliminó por destilación y se añadió agua. Tras añadir acetato de etilo (80 ml), se añadió una solución acuosa de hidróxido de sodio hasta alcanzar un pH 10. La capa orgánica se separó, se lavó con salmuera saturada y, posteriormente, se secó con sulfato de sodio anhidro. El
30 solvente se eliminó por destilación para obtener el Compuesto del título (VI-1 (Compuesto (VI), (Ra2)Xa2na2 (OH)pa1 =CH3, (Rb2)Xb2nb2 (OH)pb1=CH2OH, Ym=4-Cl, A=N, tipo de isómero: C): VI-2 (Compuesto (VI), (Ra2)Xa2na2 (OH)pa1 =CH2OH, (Rb2)Xb2nb2 (OH)pb1=CH3, Ym=4-Cl, A=N, tipo de isómero: C): otros isómeros (tipo de isómero: T)=6:3:1).
Rendimiento: 498 mg
35 Rendimiento: 89,5%
Descripción: Sólido blanco
40 Mediante los métodos del Ejemplo de producción de referencia descrito anteriormente y similares, se sintetizaron los siguientes Compuestos (VI).
[Tabla 17]
N.° de Compuesto
(Ra2)Xa2na2(OH)pa1 6) (Rb2)Xb2nb2(OH)pb1 7) Ym3) A Tipo
VI-1
CH3 CH2OH 4-Cl N C
VI-2
CH2OH CH3 4-Cl N C
VI-3
CH2CH2OH CH3 4-Cl N C
VI-4
CH2CH3 CH2OH 4-Cl N C
VI-5
CH2OH CH2OH 4-Cl N C
VI-6
CH2OH CH3 4-Cl N T

45 Las Tablas se pueden comprender según se describe a continuación.
6): (Ra2)Xa2na2 (OH)pa1 se indica como sustituyente único. A menos que Ra sea un átomo de hidrógeno, se deberá entender que el átomo de carbono deficiente en átomos de hidrógeno a la izquierda de (Ra2)Xa2na2 (OH)pa1 sirve para la unión al anillo
50 de ciclopentano en el Compuesto (VI). Por ejemplo, en el Compuesto N.° II-1, (Ra2)=grupo metilo, na2=0, pa1=0,7): (Rb2)Xb2nb2 (OH)pb1 se indica como sustituyente único. A menos que Rb sea un átomo de hidrógeno, ha de entenderse que el átomo de carbono deficiente en átomos de hidrógeno a la izquierda de (Rb2)Xb2nb2 (OH)pbl sirve como la unión al anillo de ciclopentano en el Compuesto (VI). Por ejemplo, en el Compuesto N.° VI-1, (Rb2)=grupo metilo, nb2=0, pb1=1,3) indica una no sustitución (m=0). El número anterior indica la posición de unión cuando se considera que el átomo de carbono que se une al átomo de
55 carbono unido al anillo de ciclopentano está en posición 1 en caso que posea un sustituyente en un anillo de fenilo.
[Tabla 18]
N.° de Compuesto
Descripción RMN -1H (400 MHz, CDCl3) δ
VI-3
Aceite viscoso incoloro 0,84(3H, s), 1,45-1,62(4H, m), 1,63-1,71(1H, m), 1,77(1H, dt, J= 13,6, 7,9 Hz), 1,97-2,03(1H, m), 2,12-2,21(1H, m), 2,42(1H, dd, J= 13,6, 10,1 Hz), 2,46(1H, dt, J= 13,6, 5,6 Hz), 3,67-3,86(2H, m), 4,12(1H, d, J= 13,9 Hz), 4,0(1H, s), 4,50(1H, d, J= 13,9 Hz), 6,92(2H, d, J= 8,5 Hz), 7,18(2H, d, J= 8,4 Hz), 7,96(1H, s), 8,19(1H, s).
VI-4
Aceite viscoso incoloro 0,88(3H, t, J= 7,4 Hz), 1,27-1,36(1H, m), 1,41-1,52(2H, m), 1,54-1,66(2H, m), 1,70-1,82(1H, m), 1,82-1,93(1H, m), 2,03-2,17(2H, m), 2,34-2,41(1H, m), 3,28(1H, d, J= 11,1 Hz), 3,72(1H, d, J= 11,1 Hz), 4,24(1H, d, J= 14,1 Hz), 4,45(1H, d, J= 14,1 Hz), 5,03(1H, brs), 6,97(2H, d, J= 8,4 Hz), 7,20(2H, d, J= 8,4 Hz), 7,96(1H, s), 8,26(1H, s).
VI-5
Sólido blanco 1,20-1,25(1H, m), 1,43-1,61(5H, m), 2,05-2,15(2H, m), 2,40-2,48(1H, m), 3,63(1H, d, J= 11,1 Hz), 3,75(1H, d, J=14,0 Hz), 3,77(1H, d, J= 14,0 Hz), 3,86(1H, d, J= 11,1 Hz), 4,45(1H, d, J= 14,3 Hz), 4,75(1H, d, J= 14,3 Hz), 4,84(1H, brs), 6,97(2H, d, J= 8,4 Hz), 7,20(2H, d, J= 8,4 Hz), 8,00(1H, s), 8,24(1H, s).
VI-6
Sólido blanco 1,01(3H, s)1,28-1,38(1H, m), 1,50-1,65(2H, m), 1,73-1,83(1H, m), 2,08(1H, t, J= 5,0 Hz), 2,18(1H, t, J= 12,7 Hz), 2,37-2,46(1H, m), 2,76(1H, dd, J= 12,7, 3,3 Hz), 3,45(1H, dd, J= 11,2, 5,0 Hz), 3,74(1H, dd, J= 11,2, 5,1 Hz), 3,97(1H, s), 4,47(1H, d, J= 14,3 Hz), 4,58(1H, d, J= 14,3 Hz), 7,02(2H, d, J= 8,4 Hz), 7,22(2H, d, J= 8,4 Hz), 7,97(1H, s), 8,30(1H, s).

RMN 1H Los espectros de los Compuestos VI-1 y VI-2 concordaron bien con la descripción incluida en JPA5-271197.
10 Algunos de los Compuestos intermedios (V) se producen de la manera descrita a continuación.
<Ejemplo de producción de referencia 8>
Síntesis de 2-(2-cloro-2-propenil)-5-(4-clorobencil)-2-metilciclopentanona (Compuesto (V), (Ra)Xana =CH3, (Rb)Xbnb
15 =CH2CCl=CH2) (1) Síntesis del intermediario ácido carboxílico metiléster de 3-(2-cloro-2-propenil)-1-(4-clorobencil)-3-metil-2oxociclopentano (Compuesto (XIII), R1 =CH3, (Rb)Xbnb =CH2CCl=CH2, R2=CH3) Se disolvió ácido carboxílico metiléster de 1(4-clorobencil)-3-metil-2-oxociclopentano (Compuesto (XII), R1=CH3, R2=CH3) (4,0 g, 14,2 mmol) en DMF (20 ml), se agregó hidruro de sodio (0,63 g (aprox. 60% en aceite mineral), 15,8 mmol), y se calentó la solución a unos 60 °C, y después se enfrió con hielo. Se añadió 2,3-cicloropropeno (1,89 g, 17,0 mmol), se retiró el baño de hielo, se agitó a aproximadamente 60 °C
20 durante 1 hora. A la solución de reacción, se añadió agua, se extrajo con acetato de etilo (80 ml x 2), seguidamente la capa orgánica se lavó con salmuera saturada (50 ml), a continuación, se secó con sulfato de sodio anhidro y se concentró. Se utilizó una columna de gel de sílice (eluyente; hexano: acetato de etilo =10:1) en la purificación para obtener la sustancia deseada.
Producto: 2,94 g 25 Rendimiento: 58%
Descripción: Aceite incoloro
30 RMN 1H (400 MHz, CDCl3) delta:
0,67 (2,52 H, s), 1,24 (0,48 H, s), 1,62 – 1,72 (0,84 H, m), 1,78 – 2,00 (1,16 H, m), 2,10 – 2,23 (1 H, m), 2,30 – 2,40 (1 H, m), 2,40 – 2,51 (0,32 H, m), 2,51 (0,84 H, d, J = 14,4 Hz), 2,58 (0,84 H, d, J =14,4 Hz), 2,94 (0,16 H, d, J = 13,8 Hz), 3,14 (0,84 H, d, J = 13,8 Hz), 3,18 (0,84 H, d, J = 13,8 Hz), 3,23 (0,16 H, d, J = 13,8 Hz), 3,71 (2,52 H, s), 3,71 (0,48 H, s), 5,08 – 5,10 (0,16
35 H, m), 5,12 – 5,14 (0,84 H, m), 5,23 – 5,25 (0,84 H, m), 5,25 – 5,27 (0,16 H, m), 7,03 – 7,10 (2 H, m), 7,20 – 7,26 (2 H, m).
(2) Síntesis de 2-(2-cloro-2-propenil)-5-(4-clorobencil)-2-metilciclopentanona (Compuesto (V), (Ra)Xana =CH3, (Rb)Xbnb =CH2CCl=CH2) Se disolvió ácido carboxílico metiléster de 3-(2-Cloro-2-propenil)-1-(4-clorobencil)-3-metil-2oxociclopentano (Compuesto (XIII), R1=CH3, (Rb)Xbnb =CH2CCl=CH2, R2=CH3) (2,90 g, 8,16 mmol) en i-PrOH (5 ml),
40 y después se agregó una solución acuosa de NaOH (0,65 g, 16,3 mmol) disuelta en agua (5,4 ml), y se agitó bajo reflujo durante 2,5 horas. Se añadió agua (50 ml) y se realizó una extracción con hexano (50 ml x 2). La capa orgánica se secó con sulfato de sodio anhidro y se concentró para obtener la sustancia deseada.
Producto: 1,96 g 45 Rendimiento: 81%
Descripción: Aceite incoloro
RMN 1H (400 MHz, CDCl3) delta:
5 0,85 (1,98 H, s), 1,10 (1,02 H, s), 1,42 – 1,82 (2 H, m), 1,90 – 2,07 (1,66 H, m), 2,15 – -2,25 (0,34 H, m), 2,32 – 2,70 (4 H, m), 3,02 – 3,17 (1 H, m), 5,13 (0,34 H, s), 5,13 – -5,16 (0,66 H, m), 5,24 (0,66 H, s), 5,25 – 5,28 (0,34 H, m), 7,06 – 7,13 (2 H, m), 7,20 – 7,27 (2 H, m).
10 Los Compuestos intermedios (XVI) se producen también de la siguiente manera. imagen25
15 [Tabla 19]
N.° de Compuesto
(Ra)Xana 1) Ym3) A Tipo
XVI-1
CH3 4-Cl N C
XVI-2
CH3 4-Cl N T
XVI-3
CH3 3-Cl N C
XVI-4
CH3 4-F N C
XVI-5
CH3 - N C
XVI-6
CH3 4-Cl CH C
XVI-7
CH3CH2 4-Cl N C
XVI-8
CH3CH2 - N C
XVI-9
CH3 2-F N C
XVI-10
CH3 4-OCF3 N C
XVI-11
CH3 4-CH3 N C
XVI-12
CH3 3-C1 N T
XVI-13
CH3 2,4-F N C
XVI-14
CH3 4-Ph N C

Las Tablas se pueden comprender según se describe a continuación.
20 8): (Ra)Xana se indica como sustituyente único. En el Compuesto (XVI), a menos que Ra sea un átomo de hidrógeno, se debería entender que el átomo de carbono deficiente en átomos de hidrógeno a la izquierda de (Ra)Xana sirve para la unión al anillo de ciclopentano. Por ejemplo, en el Compuesto N.° XVI-1, (Ra)=grupo metilo, na=0,3): “-” indica una no sustitución (m=0). El número que aparece antes del guion “-” indica la posición de unión cuando se considera que el átomo de carbono que se une al átomo de carbono unido al anillo de ciclopentano está en posición 1 en caso que
25 posea un sustituyente en un anillo de fenilo.
<Ejemplo de producción de referencia 9>
Síntesis de (1RS,4RS,5RS)-4-(4-clorobencil)-1-metil-5-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)-6-oxabiciclo[3,2,0]heptano 30 (Compuesto N.° (XVI)-1, (Compuesto (XVI), (Ra)Xana =CH3,
Ym=4-Cl, A=N, tipo de isómero: C) y (1RS,4RS,5RS)-4-(4-clorobencil)-1-metil-5-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)-6oxabiciclo[3,2,0]heptano (Compuesto N.° (XVI-2), (Compuesto (XVI), (Ra)Xana =CH3, Ym=4-Cl, A=N, tipo de isómero: T) Se lavó hidruro de sodio (3,82 g, 95,5 mmol) con hexano, y se suspendió en THF (50 ml). Se enfrió en un baño de hielo 35 y la mezcla isomérica de 5-(4-clorobencil)-2-hidroximetilmetil-2-metil-1-[1,2,4]triazol-1-ilmetilciclopentanol (Compuesto N.° (VI-a), R1=CH3, Ym=4-Cl, A=N) (26,1 g, 77,7 mmol) se disolvió en THF (185 ml), y se añadió gota a gota durante 30 minutos. Una vez completada la adición gota a gota, se agitó durante 40 minutos mientras volvía a temperatura ambiente y, posteriormente, la solución se enfrió nuevamente en el baño de hielo, se añadió cloruro de p-toluensulfonilo (13,2 g, 69,3 mmol) y se agitó durante 70 minutos. Se añadió hidruro de sodio (4,13 g, 103 mmol) durante 5 minutos y 40 se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Una vez completada la reacción, el contenido se vertió en hielo/agua, y se extrajo con acetato de etilo. Después de lavar con salmuera saturada y secar con sulfato de sodio anhidro, el
solvente se eliminó por destilación. El residuo resultante se recristalizó en acetato de etilo/hexano y se recuperó una fracción sólida mediante filtración. El licor madre se concentró y el residuo resultante se sometió a una cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente; hexano:acetato de etilo=1:3 a 0:1) para su purificación para obtener el
5 Compuesto N.° (XVI-1) deseado
Producto: 17,26 g
Rendimiento: 70,0% 10 Descripción: Sólido blanco, punto de fusión (p.f.) 95-96 °C
RMN 1H (CDCl3) delta:
15 1,21 (3 H, s), 1,38-1,39 (1 H, m), 1,69-1,80 (2 H, m), 1,81-1,91 (2 H, m), 2,31 (1 H, dd, J = 13,5, 4,0 Hz), 2,50 (1 H, dd, J = 13,5, 9,3 Hz), 4,22 (2 H, s), 4,43 (1 H, d, J = 15,0 Hz), 4,48 (1 H, d, J = 15,0 Hz), 7,04 (1 H, d, J = 8,4 Hz), 7,22 (1 H, d, J = 8,4 Hz), 7,95 (1 H, s), 8,15 (1 H, s).
Compuesto N.° (XVI-2) 20 Producto: 2,57 g
Rendimiento: 10,4%
25 Descripción: Sólido blanco, punto de fusión (p.f.) 94,5 °C
RMN 1H (CDCl3) delta: sustancia.
1,28 (3 H, s), 1,56 (1 H, dd, J = 13,1, 6,5 Hz), 1,73 (1 H, tdd, J = 13,2, 6,6, 1,6 Hz), 1,85 (1 H, dd, J = 13,1, 6,8 Hz), 1,9730 2,17 (3 H, m), 3,04 (1 H, d, J = 11,1Hz), 4,16 (1 H, d, J = 6,0Hz), 4,35 (1 H, dd, J = 6,0, 1,6Hz), 4,56 (1 H, d, J = 14,6 Hz), 4,74 (1 H, d, J = 14,6 Hz), 6,94 (2 H, d, J = 8,3 Hz), 7,22 (2 H, d, J = 8,3 Hz), 7,97 (1 H, s), 8,33 (1 H, s).
Se emplearon métodos similares para la síntesis de los Compuestos (XVI) mencionados en la Tabla 19 anterior. Los espectros de RMN respectivos se muestran a continuación. 35 [Tabla 20-A]
N.° de Compuesto
Descripción RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ
XVI-3
Aceite viscoso incoloro 1,20(3H, s), 1,22-1,35(1H, m), 1,61-1,82(2H, m), 1,84-1,89(2H, m), 2,31(1H, dd, J= 13,6, 4,0 Hz), 2,51(1H, dd, J= 13,5, 9,4 Hz), 4,23(2H, s), 4,43(1H, d, J= 15,0 Hz), 4,48(1H, d, J= 15,0 Hz), 6,99(1H, d, J= 6,7 Hz), 7,13(1H, s), 7,14-7,21(2H, m), 7,96(1H, s), 8,16(1H, s).
XVI-4
Sólido blanco m.p. 88,088,7 °C 1,20(3H, s), 1,23-1,35(1H, m), 1,61-1,80(2H, m), 1,82-1,90(2H, m), 2,31(1H, dd, J= 13,5, 4,0 Hz), 2,50(1H, dd, J= 13,5, 9,2 Hz), 4,21(1H, d, J= 7,9 Hz), 4,23(1H, d, J= 7,9 Hz), 4,42(1H, d, J= 14,9 Hz), 4,47(1H, d, J= 14,9 Hz), 6,94(2H, t, J= 8,8 Hz), 7,07(1H, dd, J= 8,8, 5,5 Hz), 7,95(1H, s), 8,14(1H, s).
XVI-5
Sólido blanco m.p. 66,668,3 °C 1,20(3H, s), 1,27-1,37(1H, m), 1,67-1,79(2H, m), 1,79-1,95(2H, m), 2,44(1H, dd, J= 13,5, 4,7 Hz), 2,56(1H, dd, J= 13,5, 8,5 Hz), 4,20(1H, dd, J= 6,0, 1,3 Hz), 4,23(1H, d, J= 6,0 Hz), 4,37(1H, d, J= 14,9 Hz), 4,45(1H, d, J= 14,9 Hz), 7,12(2H, d, J= 7,3 Hz), 7,18(1H, t, J= 7,3 Hz), 7,25(2H, t, J= 7,3 Hz), 7,93(1H, s), 8,02(1H, s).
XVI-6
Aceite viscoso incoloro 1,12(3H, s), 1,22-1,34(1H, m), 1,67-1,78(2H, m), 1,78-1,90(2H, m), 1,97-2,06(1H, m), 2,15(1H, dd, J= 13,7, 3,9 Hz), 2,51(1H, dd, J= 13,7, 9,7 Hz), 4,15(1H, d, J= 15,1 Hz), 4,20(1H, d, J= 6,0 Hz), 4,22(1H, dd, J= 15,1 Hz), 4,22(1H, dd, J= 6,0, 1,2 Hz), 7,02(2H, d, J= 8,4 Hz), 7,09(2H, d, J= 1,0 Hz), 7,21(2H, d, J= 8,4 Hz), 7,59(1H, s).
XVI-7
Sólido blanco m.p. 71,473,9 °C 0,77(3H, t, J= 7,4 Hz), 1,19-1,28(1H, m), 1,47-1,58(1H, m), 1,68-1,87(5H, m), 2,27(1H, dd, J= 13,4, 3,6 Hz), 2,47(1H, dd, J= 13,4, 9,3 Hz), 4,20(1H, d, J= 6,1 Hz), 4,30(1H, dd, J= 6,1, 1,4 Hz), 4,45(1H, d, J= 14,9 Hz), 4,49(1H, d, J= 14,9 Hz), 7,04(1H, d, J= 8,4 Hz), 7,22(1H, d, J= 8,4 Hz), 7,95(1H, s), 8,15(1H, s).
XVI-8
Sólido blanco m.p. 51,454,5 °C 0,77(3H, t, J-7,4 Hz), 1,20-1,29(1H, m), 1,49-1,60(1H, m), 1,67-1,90(5H, m), 2,40(1H, dd, J= 13,4, 4,1 Hz), 2,54(1H, dd, J= 13,4, 8,4 Hz), 4,20(1H, d, J= 6,1 Hz), 4,28(1H, dd, J= 6,1, 1,3 Hz),.4,39(1H, d, J= 14,9 Hz), 4,47(1H, d, J= 14,9 Hz), 7,12(2H, d, J= 6,9 Hz), 7,14-7,20(1H, m), 7,24-7,29(2H, m), 7,93(1H, s), 8,03(1H, s).

[Tabla 20-B]
N.° de Compuesto
Descripción RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ
XVI-9
Sólido blanco m.p. 54,957,4 °C 1,18(3H, s), 1,28-1,37(1H, m), 1,67-1,77(2H, m), 1,83-1,96(2H, m), 2,47(1H, dd, J= 13,6, 3,9 Hz), 2,65(1H, dd, J= 13,6, 8,7 Hz), 4,19(1H, dd, J-6,0, 1,3 Hz), 4,23(1H, d, J= 6,0 Hz), 4,40(1H, d, J= 15,0 Hz), 4,49(1H, d, J= 15,0 Hz), 6,95-7,02(1H, m), 7,02-7,07(1H, m), 7,14-7,21(2H, m), 7,94(1H, s), 8,14(1H, s).
XVI-10
Aceite viscoso incoloro 1,22(3H, s), 1,24-1,34(1H, m), 1,69-1,75(2H, m), 1,79-1,87(2H, m), 2,32(1H, dd, J= 13,6, 3,8 Hz), 2,52(1H, dd, J= 13,5, 9,6 Hz), 4,24(2H, s), 4,45(1H, d, J= 14,9 Hz), 4,50(1H, d, J-14,9 Hz), 7,09-7,15(4H, m), 7,95(1H, s), 8,16(1H, s).
XVI-11
Sólido blanco 1,19(3H, s), 1,26-1,34(1H, m), 1,69-1,90(4H, m), 2,31(3H, s), 2,42(1H, dd, J= 13,5, 4,6 Hz), 2,53(1H, dd, J= 13,5, 8,5 Hz), 4,18(1H, dd, J= 6,0, 1,3 Hz), 4,22(1H, d, J= 6,0 Hz), 4,36(1H, d, J= 15,0 Hz), 7,01(2H, d, J= 7,9 Hz), 7,07(2H, d, J= 7,9 Hz), 7,92(1H, s), 8,02(1H,s).
XVI-12
Aceite viscoso incoloro 1,28(3H, s), 1,52-1,59(1H, m), 1,70-1,78(1H, m), 1,83-1,91(2H, m), 2,03-2,17(2H, m), 3,08(1H, d, J=9.SHz), 4,16(1H, d, J= 6,1 Hz), 4,35(1H, dd, J= 6,1, 1,7 Hz), 4,56(1H, d, J= 14,6 Hz), 4,74(1H, d, J=14,6 Hz), 6,89-6,91(1H, m), 7,03(1H, brs), 7,15-7,21(2H, m), 7,98(1H, s), 8,33(1H, s).
XVI-13
Aceite viscoso incoloro 1,19(3H, s), 1,24-1,33(1H, m), 1,67-1,74(2H, m), 1,86-1,88(2H, m), 2,35(1H, d, J= 13,3 Hz), 2,60(1H, dd, J= 13,5, 8,9 Hz), 4,21(1H, dd, J= 6,0, 1,2 Hz), 4,23(1H, d, J= 6,0 Hz), 4,45(1H, d, J= 15,0 Hz), 4,50(1H, d, J= 15,0 Hz), 6,72-6,80(2H, m), 7,08-7,14(1H, m), 7,95(1H, s), 8,22(1H, s).
XVI-14
Aceite viscoso incoloro 1,22(3H, s), 1,31-1,38(1H, m), 1,72-1,76(1H, m), 1,80-1,94(3H, m), 2,46(1H, dd, J= 13,6, 4,5 Hz), 2,61(1H, dd, J= 13,6, 8,3 Hz), 4,23(1H, dd, J= 6,2, 1,0 Hz), 4,26(1H, d, J= 6,2 Hz), 4,43(1H, d, J= 14,9 Hz), 4,50(1H, d, J= 14,9 Hz), 7,21(2H, d, J= 8,2 Hz), 7,33(1H, t, J=7,3 Hz), 7,43(2H, dd, J= 7,9, 7,3 Hz), 7,51(2H, d, J= 8,2 Hz), 7,58(2H, d, J= 8,1 Hz), 7,96(1H, s), 8,11(1H, s).

El Compuesto intermedio (XXI) para producir el Compuesto N.° I-1 se puede sintetizar de otro modo de acuerdo con el método descrito en el Ejemplo de producción de referencia 10 descrito a continuación.
10 <Ejemplo de producción de referencia 10>
Síntesis de (1RS,4SR,5RS)-4-(4-clorobencil)-1-metil-5-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)-6-oxobiciclo[3,2,0]heptano (Compuesto (XXI), Ym=4-Cl, A=N, tipo de isómero: C) cis-5-(4-Clorobencil)-2,2-bis (hidroximetil)-1-(1H-1,2,4-triazol-1
a2 b2
15 il)metilciclopentanol (Compuesto N.° VI-5 (Compuesto (VI), (Ra2)Xa2n(OH)pa1=CH2OH, (Rb2)Xb2n(OH)pb1=CH2OH, Ym=4-Cl, A=N, tipo de isómero: C)) (15 mg, 0,046 mmol) se disolvió en DME (0,8 ml), se añadió hidruro de sodio (4,4 mg, 0,11 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante 5 minutos. A esta solución, se añadió cloruro de p-toluensulfonilo (9,1 mg, 0,048 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante 0,4 horas. Posteriormente, se añadieron hidruro de sodio (9,0 mg, 0,23 mmol) y cloruro de p-toluensulfonilo (4,0 mg, 0,021 mmol) y se agitó durante 0,4 horas para obtener 4-(4
20 clorobencil)-5-[1,2,4]triazol-1-ilmetil-6-oxabiciclo[3,2,0]hepta-1-ilmetiléster del ácido toluen-4-sulfónico (Compuesto N° XX-1 (Compuesto (XX), Ym=4-Cl, A=N) como Compuesto intermedio. El anterior se combinó con yoduro de sodio (34 mg, 0,23 mmol) y polvo de zinc (29 mg, 0,44 mmol) y se calentó a reflujo durante 0,6 horas. Una vez completada la reacción, la solución se enfrió hasta la temperatura ambiente, el sólido remanente se eliminó mediante filtración, y el residuo se combinó con agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera saturada, y se secó con
25 sulfato de sodio anhidro. El solvente se eliminó por destilación y el residuo resultante se purificó mediante cromatografía de gel de sílice (eluyente; hexano:acetato de etilo=1:1 a 1:5) para obtener la sustancia deseada.
Producto: 3,2 mg (0,010 mmol)
30 Rendimiento: 22%
Este Compuesto (XXI) tiene un significado idéntico al Compuesto (XVI)-1 mencionado anteriormente y los espectros de RMN concordaron completamente.
35 El Compuesto intermedio (XIX) empleado en la presente memoria se puede sintetizar de acuerdo con el Ejemplo de producción de referencia 11 descrito a continuación.
40
<Ejemplo de producción de referencia 11>
(1) Síntesis del éster metílico del ácido 1-(4-clorobencil)-3,3-bis-hidroximetil-2-oxo-ciclopentancarboxílico (Compuesto (XXVI), R2=CH3, Ym=4-Cl) éster metílico del ácido 1-(4-Clorobencil)-2-oxo cilopentancarboxílico (Compuesto N.º (XXVI)-1, Compuesto (XXV) R2=CH3, Ym=4-Cl, AN=N) (266,7 mg, 1,00 mmol) se combinó con carbonato de potasio (69 mg, 0,50 mmol), 37% de solución acuosa de formaldehído (0,242 ml, 3,00 mmol) y THF (0,72 ml) y se agitó intensamente a temperatura ambiente durante 5 horas. Una vez completada la reacción, se añadió agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada y, a continuación, se secó con sulfato de sodio anhidro y el solvente se eliminó por destilación. El residuo se sometió a cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente; acetato de etilo:hexano=2:1) para su purificación para obtener la sustancia deseada.
Producto: 305,8 mg
Rendimiento: 93,6%
Descripción: Líquido viscoso incoloro
RMN 1H (400 MHz, CDCl3) delta:
1,72-1,80 (1 H, m), 1,91-2,01 (3 H, m), 2,15-2,19 (1 H, m), 2,40-2,45 (1 H, m), 3,10 (1 H, d, J = 13,8 Hz), 3,17 (1 H, d, J = 13,8 Hz), 3,36 (1 H, dd, J = 11,0, 7,3 Hz), 3,43 (1 H, dd, J = 11,0, 4,2 Hz), 3,69-3,75 (2 H, m), 3,73 (3 H, s), 7,05 (2 H, d, J = 8,4 Hz), 7,24 (2 H, d, J = 8,4 Hz).
(1) Síntesis de éster metílico del ácido 1-(4-clorobencil)-3,3-bis-metoximetoximetil-2-oxo-ciclopentancarboxílico (Compuesto (XXVII), G2=CH2OCH3R2=CH3, Ym=4-Cl) éster metílico del ácido 1-(4-clorobencil)-3,3-bis-metoximetoximetil-2-oxociclopentancarboxílico (Compuesto (XXVI), R2=CH3, Ym=4-Cl) (3,6871 g, 10,0 mmol) se disolvió en cloroformo (14,5 ml), se combinó con dimetoximetano (14,5 ml), bromuro de litio (173,6 mg, 2,00 mmol) y monohidrato del ácido p-toluensulfónico (190,2 mg, 1,00 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Una vez completada la reacción, se añadieron una solución acuosa de carbonato de hidrógeno de sodio y dietil éter y la capa orgánica se separó. Esta se lavó con salmuera saturada y se secó con sulfato de sodio anhidro. El solvente se eliminó por destilación y el residuo se sometió a una cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente; hexano:acetato de etilo =2:1 a 1:1) para su purificación para obtener la sustancia deseada.
Producto: 2,3455 g
Rendimiento: 56,5%
Descripción: Líquido viscoso incoloro
RMN 1H (400 MHz, CDCl3) delta:
1,85-1,93 (1 H, m), 2,00-2,08 (1 H, m), 2,14-2,22 (1 H, m), 2,43-2,51 (1H, m), 2,88 (1 H, d, J = 13,8 Hz), 3,28 (3 H, s), 3,29 (3 H, m), 3,28-3,32 (1 H, m), 3,38 (1 H, dd, J = 9,1, 6,1 Hz), 3,53 (1 H, dd, J = 9,1, 6,1 Hz), 4,46 (1 H, d, J = 6,5 Hz), 4,49 (2 H, s), 4,49 (1 H, d, J = 6,5 Hz), 7,06 (2 H, d, J = 8,4 Hz), 7,22 (2 H, d, J = 8,4 Hz).
(3) Síntesis de 5-clorobencil-2,2-bis-metoximetoximetil-ciclopentanona (Compuesto (XXII), G2=CH2OCH3, Ym=4-Cl) éster metílico del ácido 1-(4-clorobencil)-3,3-bis-metoximetoximetil-2-oxo-ciclopentancarboxílico (Compuesto (XXVII), G2=CH2OCH3, R2=CH3, R2=CH3, Ym=4-Cl) (2,2895 g, 5,52 mmol) se disolvió en isopropanol (5,5 ml), se añadieron 2 mol de solución acuosa de hidróxido de sodio (5,5 ml) y se agitó durante 2 horas a 90 °C. Una vez completada la reacción, se añadió agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera saturada, y se secó con sulfato de sodio anhidro. El solvente se eliminó por destilación, y el residuo se sometió a cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente; hexano: acetato de etilo=3:1) para su purificación para obtener la sustancia deseada.
Producto: 1,3029 g
Rendimiento: 66,1%
Descripción: Líquido viscoso incoloro
RMN 1H (400 MHz, CDCl3) delta:
1,57-1,67 (1 H, m), 1,96-2,11 (3 H, m), 2,40-2,49 (1 H, m), 2,52 (1 H, dd, J = 13,5, 9,3 Hz), 3,11 (1 H, dd, J = 13,5, 4,2Hz), 3,30 (6 H, s), 3,35 (1 H, d, J = 9,1Hz), 3,42 (1 H, d, J = 9,2Hz), 3,50 (1 H, d, J = 9,1Hz), 3,59 (1 H, d, J = 9,1 Hz), 4,49 (1 H, d, J = 6,5 Hz), 4,51 (1 H, d, J = 6,5 Hz), 4,53 (1 H, d, J = 6,5 Hz), 4,55 (1 H, d, J = 6,5 Hz), 7,10 (2 H, d, J = 8,4 Hz), 7,23 (2 H, d, J = 8,4 Hz).
(4) Síntesis de 5-(4-clorobencil)-2,2-bis-metoximetoximetil-1-[1,2,4]triazol-l-ilmetilciclopentanol (compuesto (XXIV), G2=CH2OCH3, Ym=4-Cl, A=N) Se disolvió [1,2,4]-triazol sal sódica (526 mg, 5,78 mmol) en NMP (3 ml), y se calentó a una temperatura interna de 115 °C. A esto se agregó 1 ml de una solución de 5-clorobencil-2,2-bis-metoximetoximetilciclopentanona (compuesto n.° (compuesto (XXII), G2=CH2OCH3, Ym=4-Cl) 1,374 g (3,85 mmol) en NMP. A esta solución se añadieron t-butóxido de sodio 333 mg (3,47 mmol) y TMSOB 1,193 g (6,87 mmol) en porciones mientras se llevaba a cabo la reacción a 115 °C durante 5 horas. Una vez completada la reacción, la solución de la reacción se enfrió hasta 35 °C, se combinó con 15 ml de agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera saturada, y se secó con sulfato de sodio anhidro. El solvente se eliminó por destilación y el residuo se sometió a una cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente; acetato de etilo) para su purificación para obtener la sustancia deseada.
Producto: 680,2 mg
Rendimiento: 40,2%
Descripción: Líquido viscoso incoloro
RMN 1H (CDCl3) delta:
1,47-1,56 (1 H, m), 1,60-1,80 (2 H, m), 1,73-1,83 (1 H, m), 2,17 (1 H, dd, J = 13,2, 4,0 Hz), 2,22-2,31 (1 H, m), 2,44 (1 H, dd, J = 13,2, 10,3 Hz), 3,31 (3 H, s), 3,33 (1 H, d, J = 9,7 Hz), 3,38 (3 H, s), 3,46 (1 H, d, J = 9,7 Hz), 3,59 (2 H, s), 4,32 (1 H, d, J = 14,2 Hz), 4,41 (1 H, s), 4,45 (1 H, d, J = 6,4 Hz), 4,48 (1 H, d, J = 6,4 Hz), 4,54 (1 H, d, J = 14,2 Hz), 4,64 (2 H, s), 7,04 (2 H, d, J = 8,4 Hz), 7,21 (2 H, d, J = 8,4 Hz), 7,95 (1 H, s), 8,24 (1 H, s).
(5) Síntesis de cis-5-(4-clorobencil)-2,2-bis-hidroximetil-1-[1,2,4]triazol-1-ilmetilciclopentanol (Compuesto (XIX), Ym=4-Cl, A=N) 5-(4-clorobencil)-2,2-bis-metoximetoximetil-1-[1,2,4]triazol-1-ilmetilciclopentanol (Compuesto n.° (XXIV)-1 (Compuesto (XXIV), G2=CH2OCH3, Ym=4-Cl, A=N) (403 mg, 0,916 mmol) se disolvió en una solución de metanol al 10% de cloruro de hidrógeno (8 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante 23 horas. Una vez completada la reacción, el solvente se eliminó por destilación y el residuo se combinó con agua. A esta suspensión, se añadieron 2 mol/l de solución acuosa de hidróxido de sodio para la neutralización y se agitó a temperatura ambiente durante 15 minutos. El cristal se recuperó mediante filtración y se secó a vacío para obtener la sustancia deseada.
Producto: 271,1 mg
Rendimiento: 84,1%
Descripción: Sólido blanco
RMN 1H (400 MHz, CDCl3) delta:
1,20-1,25 (1 H, m), 1,43-1,61 (5 H, m), 2,05-2,15 (2 H, m), 2,40-2,48 (1 H, m), 3,63 (1 H, d, J = 11,2 Hz), 3,75 (1 H, d, J = 14,0 Hz), 3,77 (1 H, d, J = 14,0 Hz), 3,86 (1 H, d, J = 11,2 Hz), 4,45 (1 H, d, J = 14,3 Hz), 4,75 (1 H, d, J = 14,3 Hz), 4,84 (1 H, brs), 6,97 (2 H, d, J = 8,4 Hz),7,20 (2 H, d, J = 8,4 Hz), 8,00 (1 H, s), 8,24 (1 H, s).
A continuación, se mencionan ejemplos de formulación y ejemplos experimentales. Los vehículos (diluyentes) y los agentes auxiliares, así como también su relación de mezcla con los principios activos pueden variar dentro de una amplia gama. “Partes” en cada ejemplo de formulación significa “partes en peso”.
<Ejemplo de formulación 1 (formulación humectable)>
Compuesto (I-1) 50 partes
Sulfonato de lignina 5 partes
Sulfonato de alquilo 3 partes
Tierra de diatomeas: 42 partes se trituran y mezclan para formar una formulación humectable, que se utiliza mientras se diluye en agua.
<Ejemplo de formulación 2 (Formulación en polvo)>
Compuesto (I-1) 3 partes
Arcilla 40 partes
Talco 57 partes se trituran y mezclan y se utiliza como formulación de empolvado.
<Ejemplo de formulación 3 (formulación en gránulos)>
Compuesto (I-1) 5 partes
5 Bentonita 43 partes Arcilla 45 partes Sulfonato de lignina 7 partes se mezclan de manera uniforme, se combinan con agua y se amasan, a continuación, se
10 someten a un granulador de extrusión para obtener un gránulo, que se seca y utiliza en forma de formulación en gránulos.
<Ejemplo de formulación 4 (Formulación en emulsión)>
Compuesto (I-1) 20 partes 15 Alquil aril éter de polioxietileno 10 partes
Monolaurato de sorbitán polioxietilenado 3 partes
20 Xileno 67 partes se mezclan y disuelven de manera uniforme para obtener una emulsión.
<Ejemplo Experimental 1: Prueba de eficacia contra el moho gris del pepino>
Sobre una planta de pepino (variedad:SHARP1) en su fase cotiledónea que crecía en una maceta de plástico cuadrada
25 (6 cm × 6 cm) se roció a una tasa de 1000 L/ha una formulación humectable como el Ejemplo de la formulación 1, que se diluyó y suspendió en agua a determinadas concentraciones (100 mg/l y 50 mg/l). Las hojas pulverizadas se secaron al aire y se cargaron con un disco de papel (8 mm de diámetro) empapado con una suspensión de esporas de Botrytis cinerea, y se mantuvo a 20 °C y humedad elevada. A los cuatro días de la inoculación, se investigó el grado de lesión producida por el moho gris del pepino y se calculó el valor de protección por medio de la siguiente ecuación.
30 Valor de protección (%) = (grado de lesión medio 1 en macetas pulverizadas/grado de lesión medio en macetas no pulverizadas) x 100
[Tabla 21] 35
Grado de lesión % de área de inicio
0 No hay inicio
0,5 % de área de la lesión < 5% 1 5% ≤ % de área de la lesión < 10% 2 10% ≤ % de área de la lesión < 25% 3 25% ≤ % de área de la lesión < 50% 4 50% ≤ % de área de la lesión < 80% 5 80% ≤ % de área de la lesión
En la prueba descrita anteriormente, los compuestos I-1, I-15, I-25, I-65, I-73, I-74, I-77, I-80, I-86, I-88, I-97, I-101, I104, I-203, I-601, I-602 por ejemplo, mostraron valores de protección del 80% o mayores a 100 mg/l. Además, los compuestos I-1, I-15, I-73, I-74, I-77, I-80, I-86, I-88, I-97, I-101, I-104, I-203, I-601, I-602 por ejemplo, mostraron
40 valores de protección del 80% o mayores a 50 mg/l.
<Ejemplo Experimental 2: Pruebas de eficacia contra la roya parda del trigo>
Sobre una planta de trigo (variedad: NORIN N.° 61) que creció hasta la fase de dos hojas en una maceta de plástico cuadrada
45 (6 cm × 6 cm), se pulverizó a una tasa de 1000 l/ha una formulación humectable como el Ejemplo de la formulación 1, que se diluyó y suspendió en agua a determinadas concentraciones (100 mg/l y 10 mg/l). Las hojas pulverizadas se secaron al aire, y se inocularon con una suspensión de esporas de Puccinia recondita (ajustada a 200 esporas/visión, se le añadió Gramin S a 60 ppm) por pulverización, y se mantuvieron a 25 °C y una elevada humedad relativa durante 48 horas. A partir de ese momento, la planta se mantuvo en un invernadero. De nueve a catorce días después de la inoculación, se investigó el grado
50 de lesión de óxido marrón de trigo y el valor de protección se calculó mediante la siguiente ecuación.
Valor de protección (%)= (grado de lesión 1 en macetas pulverizadas/grado de lesión en macetas no pulverizadas) x 100
55 [Tabla 22]
Escala de Peterson de severidad del daño causado por la roya de la hoja Grado de lesión % de área de inicio
0 No hay inicio
0,5 Menos de 1% 1 1% o superior y menos de 5% 2 5% o superior y menos de 10% 3 10% o superior y menos de 30% 4 30% o superior y menos de 50% 5 50% o superior
5 En la prueba descrita anteriormente, los compuestos I-1, I-15, I-25, I-36, I-65, I-73, I-74, I-77, I-79, I-80, I-82, I-86, I-88, I97, I-101, I-104, I-115, I-203, I-244, I-301, I-601, I-602 por ejemplo, mostraron valores de protección del 90% o mayores a 100 mg/l. Además, los compuestos I-1, I-15, I-25, I-36, I-73, I-74, I-77, I-79, I-80, I-86, I-88, I-97, I-101, I-104, I-203, I601, I-602 por ejemplo, mostraron una eficacia mayor que la del Compuesto (1) descrito en el párrafo [404] a 10 mg/l.
10 <Ejemplo Experimental 3: Prueba de eficacia contra la roya del trigo provocada por fusarium>
Sobre la parte superior de una planta de trigo (variedad: NORIN N.° 61) que había alcanzado la fase de floración, se pulverizó a una tasa de 1000 l/ha una formulación humectable como el Ejemplo de la formulación 1, que se diluyó y suspendió en agua a determinadas concentraciones (500 mg/l y 100 mg/l). La parte superior se secó al aire y se inoculó
15 con una suspensión de esporas de Fusarium graminearum (ajustada a 2 x 105 esporas/ml, que contenía Gramin S a una concentración final de 60 ppm y sacarosa a una concentración final de 0,5%) mediante pulverización, y se mantuvo a 20 °C y humedad elevada. De cuatro a siete días después de la inoculación, se investigó el grado de lesión de roya de la espiga de trigo provocada por fusarium y se calculó el valor de protección mediante la siguiente ecuación.
20 Valor de protección (%)= (grado de lesión 1 en macetas pulverizadas/grado de lesión en macetas no pulverizadas) x 100
[Tabla 23]
Grado de lesión % de área de inicio
0 No hay inicio 0,2 Menos de 1% 0,5 1% o superior y menos de 3%
1 3% o superior y menos de 5% 2 5% o superior y menos de 10% 3 10% o superior y menos de 25% 4 25% o superior y menos de 50% 5 50% o superior
25 En el ensayo descrito anteriormente, los compuestos I-1, I-15, I-25, I-36, I-65, I-73, I-74, I-77, I-79, I-80, I-82, I-86, I88, I-97, I-101, I-104, I-115, I-174, I-203, I-244, I-301, I-365, I-374, I-401, I-601, I-602 por ejemplo, mostraron valores de protección del 90% o mayores a 500 mg/l. Además, los Compuestos I-1, I-25, I-36, I-73, I-74, I-77, I-80, I-86, I-88, I-101, I-104, I-115, I-601, I-602 por ejemplo, mostraron valores de protección del 80% o mayores a 100 mg/l.
30 <Ejemplo Experimental 4: Prueba en microplacas del efecto biocida sobre manchas de trigo producidas por Septoria (Septoria tritici)>
Se preparó una suspensión de esporas de manchado del trigo producido por Septoria (Septoria tritici) (concentración de esporas: 1 × 106 células/ml) y se sometió a una dilución de 100 veces con medio PD. Se proporcionó una 35 microplaca plana de 96 pocillos y se introdujo en la microplaca 1 microlitro de la solución del Compuesto de prueba formada por disolución en dimetil sulfóxido (DMSO) a una concentración 100 veces la concentración de prueba; y, a continuación, se añadieron 100 microlitros del medio que contenía las esporas y se agitó completamente. Se proporcionó una zona de control no inoculada por adición de 1 microlitro de DMSO y, a continuación, se cultivó a 20 °C durante aproximadamente 10 días. Se midió la absorbancia (550 nm) y se calculó el % de inhibiciones de
40 crecimiento de micelios de acuerdo con la siguiente ecuación para obtener el nivel de actividad (CE80).
R=100 x (dc-dt) / dc:
R: % de inhibición del crecimiento de micelios
45 dc: Absorbancia de la zona de no tratamiento dt: Absorbancia de la zona de tratamiento
Con respecto al nivel de actividad (CE80), I-15, I-25, I-36, I-73, I-74, I-77, I-79, I-80, I-86, I-88, I-97, I-101, I-104, I-203, I-244, I301, I-601, I-602, por ejemplo, mostraron un nivel de actividad tan elevado como de 0,2 mg/l o menos, en comparación con el 5 siguiente Compuesto comparativo (I) descrito en la bibliografía de patente 1 (JPA01-93574), cuya actividad fue de 0,4 mg/l.
Compuesto Comparativo (1):
(1RS, 5SR)-5-(4-clorobencil)-2,2-dimetil-1-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)ciclopentanol 10 imagen26
15
<Ejemplo Experimental 5: Ensayo para determinar el efecto fungicida en diversos microorganismos patógenos y microorganismos peligrosos>
En este Ejemplo experimental se examinaron los efectos fungicidas de los Compuestos inventivos sobre diversos 20 hongos fitopatógenos vegetales y microorganismos peligrosos para materiales industriales, mediante los métodos descritos a continuación.
Cada compuesto de la invención se disolvió en 2 ml de dimetilsulfóxido. Se añadieron 0,6 ml de esta solución a 60 ml de un medio PDA (medio dextrosa agar de patata) a aproximadamente 60 °C, que se mezcló completamente en un 25 matraz cónico de 100 ml, y se vertió sobre una bandeja, donde solidificó para obtener un medio de placa que contenía el Compuesto de la invención a 50 mg/l y 5 mg/l.
Por otro lado, se recortó un microorganismo sujeto previamente cultivado en un medio de placa mediante un perforador con un diámetro de 4 mm, y se inoculó en el medio de placa que contenía el Compuesto de prueba descrito 30 anteriormente. Tras la inoculación, se realizó el cultivo en la bandeja a las temperaturas de crecimiento óptimas para los microorganismos respectivos (para esta temperatura de crecimiento, véase por ejemplo la referencia LISTA DE CULTIVOS 1996 microorganismos, 10a edición, del Instituto para la Fermentación [fundación]) durante 1 a 3 días y el crecimiento del micelio se midió como diámetro de su flora. El grado de crecimiento del microorganismo en el medio de placa que contenía el Compuesto de prueba observado se comparó con el grado de crecimiento del microorganismo en
35 el grupo no tratado y se calculó el % de inhibición de crecimiento de micelios mediante la siguiente ecuación.
R = 100 (dc-dt) / dc
en donde R=% de inhibición de la extensión de los micelios, dc= diámetro de la flora en la placa no tratada, 40 dt= diámetro de la flora en la placa tratada.
Los resultados obtenidos, como se ha descrito anteriormente, se evaluaron en uno de 5 grados de acuerdo con los siguientes criterios. 45
<Grado de inhibición del crecimiento>
5: % de inhibición del crecimiento de micelios del 80% o superior
50 4: % de inhibición del crecimiento de micelios de menos de 80% a 60% o superior
3: % de inhibición del crecimiento de micelios de menos de 60% a 40% o superior
2: % de inhibición del crecimiento de micelios de menos de 40% a 20% o superior
1: Porcentaje de inhibición del crecimiento de micelios menor del 20% [Tablas 24-1]
N.° de Compuesto
Concentración (mg/l) P.n P.h F.g U.n P.o G.f A.m S.s B.c F.c R.sec
I-1
50 5 5 5 5 5 5 5 5 5 5 5
5
5
5
5
5
5
5
5
5
5
5
5
I-15
50 5 5 5 5 5 5 5 5 5 5 5
5
5
5
5
5
5
5
5
5
5
5
5
I-25
50 5 5 5 5 5 5 5 5 5 5 5
5
4 3 5 3 5 5 4
5
5
5
5
I-36
50 5 3 5 5 5 5 5 5 5 5 5
5
5
5
5
4 5 5 5 5 4
5
5
I-65
50 5 5 5 5 5 5 5 5 5 5 5
5
4 3 4 3 3 4 3 3 4 3 3
I-73
50 5 5 5 5 5 5 5 5 5 5 5
5
5
5
5
5
5
5
5
5
5
5
5
I-74
50 5 5 5 5 5 5 5 5 5 5 5
5
5
5
5
5
5
5
4
5
5
5
5
I-77
50 5 5 5 5 5 5 5 5 5 5 5
5
5
5
5
5
5
5
5
5
5
5
5
I-79
50 5 5 5 5 5 5 5 5 5 5 5
5
5
5
5
5
5
5
5
5
5
5
5
I-80
50 5 5 5 5 5 5 5 5 5 5 5
5
5
5
5
5
5
5
5
5
5
5
5
I-82
50 5 5 5 5 5 5 5 5 5 5 5
5
5
5
5
5
5
5
5
5
5
5
5
I-86
50 5 5 5 5 5 5 5 5 5 5 5
5
5
5
5
5
5
5
4
5
5
5
5
I-88
50 5 5 5 5 5 5 5 5 5 5 5
5
5
5
5
5
5
5
4
5
5
5
5
I-97
50 5 5 5 5 5 5 5 5 5 5 5
5
5
5
5
5
5
5
4
5
5
5
5
I-101
50 5 5 5 5 5 5 5 5 5 5 5
5
5
5
5
5
5
5
5
5
5
5
5

[Tablas 24-2]
N.° de Compuesto
Concentración (mg/l) P.n P.h F.g U.n P.o G.f A.m S.s B.c F.c R.sec
I-104
50 5 5 5 5 5 5 5 5 5 5 5
5
5
5
5
5
5
5
5
5
5
5
5
I-115
50 5 5 5 5 5 5 5 5 5 5 5
5
4 5 5 4
5
5
5
5
5
5
5
I-174
50 5 5 5 5 5 5 5 5 5 5 5
5
5
5
5
4
5
5
5
5
5
5
5
I-203
50 5 5 5 5 5 5 5 5 5 5 5
5
5
5
5
5
5
5
5
5
5
5
5
I-244
50 5 5 5 5 5 5 5 5 5 5 5
5
5
5
5
5
5
5
5
5
4
5
5
I-301
50 5 5 5 5 5 5 5 5 5 5 5
5
5
5
5
5
5
5
5
5
5
5
5
I-365
50 5 5 5 5 5 5 5 5 5 5 5
5
3 2 2 2 1 1 2 2 1 2 2
I-374
50 5 5 5 5 5 5 5 5 5 5 5
5
5
5
5
4 5 5 4
5
5
5
5
I-401
50 5 5 5 5 5 5 5 5 5 5 5
5
5
5
5
4 5 5 4
5
5
5
5
I-601
50 5 5 5 5 5 5 5 5 5 5 5
5
4 4 5 3 5 5 4 5 4
5
5
I-602
50 5 5 5 5 5 5 5 5 5 5 5
5
3 3 5 4 5 5 4 5 4
5
5

[Tablas 24-3]
N.° de Compuesto
Concentración (mg/l) P.n P.h F.g U.n P.o G.f A.m S.s B.c F.c R.sec
I-1
50 5 5 5 5 5 5 5 5 5 5 5
5
5
5
5
5
5
5
5
5
5
5
5
I-73
50 5 5 5 5 5 5 5 5 5 5 5
5
5
5
5
5
5
5
5
5
5
5
5
I-77
50 5 5 5 5 5 5 5 5 5 5 5
5
5
5
5
5
5
5
5
5
5
5
5
compuesto (2)
50 4 4 5 3 4 4 4 5 5 4 5
5
3 2 3 1 4 3 4 3 2 3
5

Manchado del trigo por Septoria nodorum (Phaeosphaeria nodorum) P.n
5 Mancha ocular del trigo (Pseudocercoporella herpotrichoides) P.h Roya del trigo causada por fusarium (Fusarium graminearum) F.g Hollín suelto de la cebada (Ustilago nuda) U.n Marchitamiento del arroz (Pyricularia oryzae) P.o Enfermedad de bakanae del arroz (Giberella fujikuroi) G.f
10 Manchado producido por Alternaria (Alternaria alternata) A.m Putrefacción producida por Sclerotinia (Sclerotinia sclerotiorum) S.s Moho gris (Botritis cinerea) B.c Marchitamiento del pepino producido por fusarium (Fusarium oxysporum) F.c Manchado de la hoja de la cebada (Rhynchosporium secalis) R.sec
15
Compuesto Comparativo (2):
[Quím. 32] imagen27
20 Análogamente, en los experimentos con tratamiento a 50 mg/l contra un microorganismo que deteriora el papel, la pulpa, el cuero, la pintura y similares, concretamente los microorganismos Aspergillus (Aspergillus sp.), Tricoderma (Trichoderma sp.), penicillium (Penicillium sp.), Cladosporium (Cladosporium sp.), Mucor (Mucor sp.), Aureobasidium (Aureobasidium sp.), Curvularia (Curvularia sp｡), un microorganismo que desnaturaliza la madera Oouzuratake (Tyromyces palustris) y Kawaratake, (Coriolus versicolor), los Compuestos I-1, I-15, I-25, I-36, I-65, I-73, I-74, I-77, I
25 80, I-82, I-86, I-88, I-97, I-101, I-104, I-115, I-174, I-203, I-244, I-301, I-365, I-401, I-601, I-602 mostraron grados de inhibición del crecimiento tan elevados como el grado 4.
<Ejemplo Experimental 6: Ensayo de prevención de estiramiento de arroz>
30 Se disolvieron 36 mg de un Compuesto de prueba en 3,6 ml de DMSO, y se aplicó a 180 g de semillas de arroz en un vial. Después de empapar las semillas y promover la germinación, las semillas se sembraron en semilleros una tasa de 180 g/caja, se dejaron germinar en los semilleros y, a continuación, se cultivaron en un invernadero a 35 °C. 20 días después de la siembra, la altura de planta de las plántulas de cada grupo de tratamiento se midió en 10 ubicaciones y se calculó el porcentaje de supresión de altura de la planta mediante la siguiente ecuación 6.
35 R = 100 (hc-ht)/hc en donde R=% de supresión
de la altura de la planta, hc=altura media de la planta no tratada, ht= altura media de la planta tratada. Los resultados obtenidos anteriormente se asignaron a uno de los siguientes 5 grados de regulación del crecimiento. <Grado de regulación del crecimiento>
5: % de supresión de la altura de la planta de 50% o más
4: % de supresión de la altura de la planta inferior a 50% a 30% o más
3: % de supresión de la altura de la planta inferior a 30% a 20% o más
2: % de supresión de la altura de la planta inferior a 20% a 10% o más
1: % de supresión de la altura de la planta de 10% o menos.
En el ensayo descrito anteriormente, los Compuestos I-1, I-15, I-25, I-36, I-65, I-73, I-74, I-77, I-80, I-82, I-86, I-88, I97, I-101, I-104, I-115, I-203, I-244, I-301, I-365, I-374, I-401, I-601, I-602 mostraron grados de regulación del crecimiento de 4 o superior en el crecimiento de plantas de arroz.
<Ejemplo Experimental 7: Ensayo del efecto fungicida sobre Septoria tritici>
En este ejemplo experimental, los efectos fungicidas de los Compuestos de la invención sobre un hongo fitopatógeno, Septoria tritici, fueron examinados y comparados con el Compuesto Comparativo (3) descrito en la bibliografía de patente 1 (JPA01-93574) por los métodos descritos a continuación.
Compuesto Comparativo (3):
(1RS, 5SR)-5-(4-fluorobencil)-2,2-dimetil-1-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)ciclopentanol
Cada Compuesto de la invención se disolvió en 2 ml de dimetilsulfóxido para obtener una concentración prescrita. Se añadieron 0,6 ml de cada solución a 60 ml de un medio PDA (medio dextrosa agar de patata) a aproximadamente 60 °C, que se mezcló completamente en un matraz cónico de 100 ml, y se vertió sobre una bandeja, donde solidificó para obtener un medio de placa que contenía el Compuesto de la invención a 0,02 mg/l.
Se recortó un microorganismo sujeto previamente cultivado en un medio de placa mediante un perforador con un diámetro de 4 mm, y se inoculó en el medio de placa que contenía el Compuesto de prueba descrito anteriormente. Después de la inoculación, la placa se incubó a una temperatura de crecimiento óptima para el microorganismo durante 10 días, (para esta temperatura de crecimiento, véase, la referencia (LIST OF CULTURES 1996) [LISTA DE CULTIVOS 1996], 10a edición, Institute for Fermentation) y el crecimiento del micelio se midió como el diámetro de su flora. El grado de crecimiento del microorganismo en el medio de placa que contenía el Compuesto de prueba observado se comparó con el grado de crecimiento del microorganismo en el grupo no tratado y se calculó el % de inhibición de crecimiento de micelios mediante la siguiente ecuación.
R = 100 (dc-dt) / dc
en donde R=% de inhibición de la extensión de los micelios, dc= diámetro de la flora en la placa no tratada,
dt= diámetro de la flora en la placa tratada.
Los resultados obtenidos, como se ha descrito anteriormente, se evaluaron en uno de 5 grados de acuerdo con los siguientes criterios.
<Grado de inhibición del crecimiento>
5: Porcentaje de inhibición del crecimiento de micelios del 80% o superior
4: % de inhibición del crecimiento micelial de menos de 80% a 60% o superior
3: % de inhibición del crecimiento micelial de menos de 60% a 40% o superior
2: % de inhibición del crecimiento de micelios de menos de 40% a 20% o superior
1: Porcentaje de inhibición del crecimiento de micelios menor del 20%
En la prueba anteriormente descrita se obtuvieron los siguientes resultados. [Tabla 25]
N.° de Compuesto
Concentración (mg/l) grado
I-73
0,02 5
I-77
0,02 5
Compuesto (3)
0,02 2

10 <Ejemplo Experimental 8: Pruebas de eficacia contra la roya parda del trigo>
Sobre una planta de trigo (variedad: NORIN N.° 61) que creció hasta la fase de dos hojas en una maceta de plástico cuadrada (6 cm × 6 cm), se pulverizó a una tasa de 1000 l/ha una formulación humectable como el Ejemplo de la formulación 1, que se diluyó y suspendió en agua a determinadas concentraciones (2 mg/l). Las hojas pulverizadas se
15 secaron al aire, y se inocularon con una suspensión de esporas de Puccinia recondita (ajustada a 200 esporas/visión, se le añadió Gramin S a 60 ppm) por pulverización, y se mantuvieron a 25 °C y una elevada humedad relativa durante 48 horas. A partir de ese momento, la planta se mantuvo en un invernadero. De nueve a catorce días después de la inoculación, se investigó el grado de lesión de óxido marrón de trigo y el valor de protección se calculó mediante la siguiente ecuación.
20 Valor de protección (%)= (grado de lesión 1 en macetas pulverizadas/grado de lesión en macetas no pulverizadas) x 100
[Tabla 26]
Escala de Peterson de severidad del daño causado por la roya de la hoja Grado de lesión % de área de inicio
0 No hay inicio
0,5 Menos de 1% 1 1% o superior y menos de 5% 2 5% o superior y menos de 10% 3 10% o superior y menos de 30% 4 30% o superior y menos de 50% 5 50% o superior
25 En la prueba anteriormente descrita se obtuvieron los siguientes resultados.
[Tabla 27]:
N.° de Compuesto
Concentración (mg/l) grado
I-77
0,02 0
Compuesto (3)
0,02 3

30 <Ejemplo Experimental 9: Ensayo del efecto fungicida sobre Septoria tritici>
En este ejemplo experimental, los efectos fungicidas de los Compuestos de la invención sobre Septoria tritici fueron examinados por los métodos descritos en el Ejemplo experimental 5. En este ejemplo experimental, los Compuestos de la invención se diluyeron a 1,25 mg/l.
35 [Tabla 28]
N.° de Compuesto
Concentración (mg/l) Grado de inhibición del crecimiento
I-1
1,25 5
I-73
1,25 5
I-77
1,25 5
I-88
1,25 5
Compuesto (1)
1,25 3
Compuesto (2)
1,25 1

<Ejemplo Experimental 10: Prueba de eficacia contra la roya parda del trigo>
En este ejemplo experimental, el grado de la lesión producida por la roya marrón en el trigo, fue investigado mediante los métodos descritos en el Ejemplo experimental 2. En este ejemplo experimental, los Compuestos de la invención se diluyeron a 1 mg/l y se pulverizaron a una tasa de 1000 l/ha.
[Tabla 29]
N.° de Compuesto
Concentración (g/ha) Grado de lesión
I-1
1 0,5
I-73
1 0,5
I-77
1 0,5
I-88
1 0,5
Compuesto (1)
1 3
Compuesto (2)
1 5

10 Utilidad industrial
Un derivado de azol según la invención puede utilizarse preferiblemente como un ingrediente activo de productos bactericidas agrohortícolas, reguladores del crecimiento de las plantas y agentes protectores de material industrial.

Claims (10)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Un derivado de azol de fórmula (I):
    N
    imagen1
    imagen2
    A
    imagen3N
    [(Ra)Xa ]
    na5 [(Rb)Xb nb]
    en donde Ra es H; o C1-6-alquil, C2-6-alquenil o C2-6-alquinil cada uno sustituido opcionalmente por na grupos Xa;
    10 Rb es H; o C1-6-alquil, C2-6-alquenil o C2-6-alquinil cada uno sustituido opcionalmente por nb grupos Xb; en donde
    15 -Ray Rbno son ambos H; y -(na + nb) es ≥ 1; Xa cada uno independientemente es un átomo halógeno;
    20 Xb cada uno independientemente es un átomo halógeno; Y cada uno independientemente es halógeno, grupo C1-4-alquilo, 25 C1-4-haloalquilo, C1-4-alcoxi, C1-4-haloalcoxi, fenilo, ciano o nitro; m es 0-5; y A es N o CH. 30
  2. 2. El derivado de azol de la reivindicación 1 en donde
    Ra es C1-4-alquilo, C2-4-alquenilo o C2-4-alquinilo cada uno sustituido opcionalmente por na = 0-5 grupos Xa seleccionándose cada uno de F, Cl y Br;
    35 Rb es C1-4-alquilo, C2-4-alquenilo o C2-4-alquinilo cada uno sustituido opcionalmente por nb = 0-5 grupos Xb seleccionándose cada uno de F, Cl y Br;
    Y cada uno independientemente es halógeno, C1-3-alquilo, 40 C1-3-haloalquilo, C1-3-alcoxi o C1-3-haloalcoxi;
    m es 0-3; y
    45 A es N.
  3. 3. El derivado de azol de la reivindicación 1 o 2 en donde Ra es C1-3-alquilo, sustituido opcionalmente por na = 0-3 grupos Xa seleccionándose cada uno de Cl y Br;
    50 Rb es C1-3-alquilo, sustituido opcionalmente por nb = 0-3 grupos Xb seleccionándose cada uno de Cl y Br; Y cada uno independientemente es halógeno, C1-2-alquilo,
    55 C1-2-haloalquilo o C1-2-haloalcoxi; y m es 0-2.
    imagen4
    81
  4. 4.
    El derivado de azol de cualquiera de las reivindicaciones 1-3 en donde na, nb y m son cada uno de 0 a 1, y cada Y es halógeno.
  5. 5.
    Un método para producir el derivado de azol de cualquiera de las reivindicaciones 1-4 que comprende sustituir un grupo saliente con un átomo de halógeno sustituible, en un compuesto de Fórmula (II), por un átomo de halógeno para obtener un compuesto de Fórmula (Ia):
    imagen5
    imagen6
    [(Ra)Xa na1Zpa]Ym [(Rb)Xb nb1Zpb]
    10
    (Ia) en donde Ra es tal como se define en la reivindicación 1, sustituido opcionalmente por na1 grupos Xa y pa grupos La o Z;
    15
    Rb es tal como se define en la reivindicación 1, sustituido opcionalmente por nb1 grupos Xb y pb grupos Lb o Z; en donde (pa + pb) es ≥ 1;
    20 La cada uno es un grupo saliente con un átomo de halógeno sustituible; Lb cada uno es un grupo saliente con un átomo de halógeno sustituible; Z es halógeno; y
    25
    A, Xa, Xb, Y y m son tal como se define en la reivindicación 1.
  6. 6. Un método para producir el derivado de azol de cualquiera de las reivindicaciones 1-4 que comprende
    30 (i) convertir un compuesto de carbonilo de fórmula (V) en un derivado de oxirano de fórmula (III) O
    35
    en donde Ra, Rb, Xa, Xb, Y, na, nb y m son tal como se definen en la reivindicación 1
    (ii) hacer reaccionar después un compuesto (III) con un compuesto de fórmula (IV),
    imagen7
    82
    A
    imagen8
    imagen9
    MN N
    imagen10(IV) en donde A es tal como se define en la reivindicación 1 y M es H o un metal alcalino.
  7. 7. Un método para producir el derivado de azol de cualquiera de las reivindicaciones 1-4, que comprende un paso para someter un compuesto de oxetano de fórmula (XVI) a apertura del anillo con el uso de un ácido halogénico
    imagen11
    en donde Ra, Xa, na, A, Y y m son tal como se define en la reivindicación 1.
  8. 8. Un Compuesto de fórmula (XVI):
    imagen12
    en donde Ra, Xa, na, A, Y y m son tal como se define en la reivindicación 1.
  9. 9. El compuesto de la reivindicación 8, que es un compuesto de fórmula (XXI): N
    imagen13
    imagen14
    imagen15
    A N
    imagen16Ym (XXI)
  10. 10. Un método para producir el compuesto (XXI) de la reivindicación 9, que comprende reducir un éster sulfona de fórmula (XX)
    imagen17
    imagen18
    en donde A, Y y m son tal como se define en la reivindicación 1, y R3 es un alquilo inferior, un fenilo sustituido opcionalmente o un naftilo sustituido opcionalmente.
    30 11. Un agente agrohortícola o un agente protector de material industrial que incluye como un principio activo el derivado de azol de cualquiera de las reivindicaciones 1-4.
    83
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