ES2524965T3 - Moléculas de unión para las proteínas similares al factor VIII y factor VIII humano - Google Patents
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Abstract
Un método para la purificación del factor VIII humano y/o un polipéptido similar al factor VIII que comprende: (a) poner en contacto una solución que contiene el factor VIII humano y/o el polipéptido similar al factor VIII humano con un soporte sólido que tiene un polipéptido de unión inmovilizado en el soporte, en donde el polipéptido de unión comprende una secuencia: X10-X11-Cys-X12-X13-Trp-X14-X15-Pro-Cys-X16-X17(sec. con núm. de ident.: 2), en donde X10 es Arg o His, X11 es Ala, Arg, Gly, Leu o Pro, X12 es Gly o Phe, X13 es Ala o Ser, X14 es Leu o Phe, X15 es Arg, Asn o His; X16 es Ala, Asp, His, Leu, Phe, Pro, o Tyr; X17 es Ala, Arg, Asn, Asp, o His; y en donde el polipéptido de unión tiene un enlazador N-terminal o C-terminal o grupo funcional para ayudar en la inmovilización del polipéptido de unión al soporte; (b) separar la solución de dicho soporte, y (c) obtener el polipéptido similar al factor VIII y/o factor VIII humano unido a partir del soporte.
Description
E10182741
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5
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30
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- Tabla 2 :
- Secuencias de aminoácido de los polipéptidos de unión objetivo a partir de la genoteca TN8
- E02
- His-Leu-Cys-Gly-Ala-Trp-Phe-Arg-Pro-Cys-Asp-Ala 6/192 (EG/pH2) 0.4 16
- C12
- His-Leu-Cys-Phe-Ala-Trp-Phe-Arg-Pro-Cys-Asp-Ala 1/96 (EG) 0.4 17
- A01
- His-Gly-Cys-Gly-Ala-Trp-Phe-Arg-Pro-Cys-His-Ala 4/192 (EG/pH2) 0.2 18
- EOI
- His-Pro-Cys-Gly-Ala-Trp-Phe-Asn-Pro-Cys-Pro-Arg 1/96 (pH2) 0.2 19
- H08
- His-Pro-Cys-Gly-Ala-Trp-Leu-Arg-Pro-Cys-Tyr-Asn 1/96 (EG) 1.0 20
- A11/G 10
- His-Arg-Cys-Gly-Ser-Trp-Leu-His-Pro-Cys-Leu-Ala 1/96 (EG) 0.3 21
- Tabla 3 :
- Secuencias de aminoácido de los polipéptidos de unión objetivo a partir de la genoteca TN9
- TN9 aislado
- Secuencia frecuencia (elución) Señal ELISA Sec. con núm. de ident.:
- B04
- Phe-Cys-Trp-Val-Phe-Ala-Phe-Asp-His-Cys-His 6/192 (EG/pH2) 0.8 22
- G02
- Phe-Cys-Trp-Val-His-Pro-Phe-Ala-His-Cys-Leu 2/96 (EG) 0.2 23
- BO1
- Phe-Cys-His-Val-Phe-His-Phe-Ser-His-Cys-Asp 5/192 (EG/pH2) 0.2 24
- A01
- Phe-Cys-Trp-Val-Phe-Ala-Phe-Asp-His-Cys-His 12/192 (EG/pH2) 1.2 25
- E03
- Phe-Cys-Trp-Val-Phe-Asn-Phe-Ser-His-Cys-Ser 4/192 (EG/pH2) 1.1 26
- C02
- Phe-Cys-Trp-Val-Phe-Pro-Phe-Asn-His-Cys-Asp 5/96 (pH2) 0.4 27
- E12
- Phe-Cys-Trp-Val-Phe-Pro-Phe-Asn-His-Cys-Ser 6/96 (EG) 1.0 28
- B09
- Phe-Cys-Trp-Val-Phe-Pro-Phe-Gln-His-Cys-Ala 4/192 (EG/pH2) 1.1 29
- D06
- Phe-Cys-Trp-Val-Phe-Pro-Phe-His-His-Cys-Phe 2/192 (EG/pH2) 0.3 30
- C01
- Phe-Cys-His-Val-Phe-Asn-Phe-Val-His-Cys-Ser 2/192 (EG/pH2) 0.5 31
- H11
- Phe-Cys-His-Val-Phe-Pro-Phe-Leu-His-Cys-Asp 2/192 (EG/pH2) 0.2 32
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Ejemplo II: Preparación de Ligandos de Afinidad para un Factor VIII Diana Basándose en los datos presentados anteriormente, se seleccionaron y sintetizaron nueve péptidos para la inmovilización sobre un material de matriz de afinidad. Los péptidos sintetizados se indican en la Tabla 4. TABLA 4
10
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35
- Secuencia de Aminoácidos de los Ligandos de Afinidad y sus Densidades sobre un Soporte Sólido
- Ligando de afinidad
- Fago aislado Secuencia (Bucle bisulfuro subrayado) Densidad del Ligando mg/ml (µmol/ml)
- CS-453
- C10-TN8 AEGTGDHPCGSWLRPCLHDPGPEGGGS-NHNH2 2.64 (0.98)
- CS-454
- E02-TN8 AEGTGDHLCGAWFRPCDADPGPEGGGS-NHNH2 1.79 (0.67)
- CS-455
- A09-TN7 AEGTGDFHCIGVWFCLHDPGPEGGGS-NHNH, 2.21 (0.83)
- CS-456
- A08-TN7 AEGTGDFGCSWLFPCPFDPGPEGGGS-NHNH2 3.69 (1.43)
- CS-458
- B04-TN9 AEGTGDFCWVFAFDHCHDPGPEGGGS-NHNH2 3.15 (1.17)
- CS-459
- E09-TN9 AEGTGDFCWVFPFOHCADPGPEGGGS-NHNH2 2.72 (1.02)
- CS-460
- D06-TN9 AEGTGDFCWVFPFHHCPDPGPEGGGS-NHNH2 4.24 (1.54)
- GI-1
- C05/G10-TN7 Acetil-AEGTGDRLCSWVSPCSADPEGGGSK 0.83 (0.32)
- GI-2
- A11/G10-TN8 Acetil-AEGTGDHRCGSWLHPCLADPEGGGSK 0.43 (0.16)
Los péptidos de afinidad de la Tabla 4 se identifican, en el orden anterior, con las sec. con núms. de ident.: 36-44.
Los nueve primeros péptidos de afinidad fueron producidos por métodos de síntesis clásicos en fase sólida como se
40 describe anteriormente. Para facilitar la inmovilización sobre un soporte sólido, una región enlazadora corta de siete aminoácidos hidrazida-funcional (-PGPEGGGS-NHNH2; sec. con núm. de ident.: 45) fue incorporada en el extremo carboxiterminal de siete de los péptidos (véase la Tabla 4). Un enlazador de inmovilización alternativo se utilizó con dos de los péptidos (GI-1 y GI-2 en la Tabla 4), es decir, -PEGGGSK; (sec. con núm. de ident.: 46), exhibiendo una lisina C-terminal para la inmovilización y un amino-terminal acetilado.
45 Los ligandos candidatos se inmovilizaron sobre una resina cromatográfica de etilenglicol metacrilato formil-sustituido (Toyopearl Formyl 650-M, tamaño de poro de ∼1000Å; TosoHaas, Montgomeryville, PA). Los péptidos que contienen hidrazida se inmovilizaron para facilitar la formación del enlace hidrazona, los péptidos GI-1 y -2 se inmovilizaron mediante aminación reductora usando NaCNBH3. La cantidad de polipéptido inmovilizado sobre el soporte sólido se determinó
50 mediante la cuantificación de la cantidad de polipéptido libre restante en solución. La cantidad de ligando inmovilizado por ml de resina estaba en el intervalo de 0.7-1.5 µmol para los péptidos de hidrazina inmovilizados.
Los nueve péptidos fueron evaluados por cromatografía de afinidad por su capacidad para capturar el REFACTO® descrito en el Ejemplo I, bajo condiciones específicas de unión y liberación. Los tampones usados en estas evaluaciones se exponen
55 en la Tabla 5.
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TABLA 6
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- Resumen de los Datos Obtenidos con Nueve Ligandos de Afinidad
- imagen13
- Condición de elución ( % Recuperación)
- Péptido
- Prueba Flujo A B pH2 Total
- No tratado
- RP-HPLC 64.4 2.8 0 0 67.2
- Resina
-
específica
64.4
0.6
imagen14 imagen15 65.0
- CS-453
- RP-HPLC 0 43.2 0 0 43.2
- imagen16
-
específica
0
26.4
imagen17 imagen18 26.4
- CS-454
- RP-HPLC 2.5 45.1 0 0 47.6
- imagen19
-
específica
2.2
42.4
imagen20 imagen21 44.6
- CS-455
- RP-HPLC 65.8 1.4 0 0 67.2
- imagen22
-
específica
61.6
1.3
imagen23 imagen24 62.9
- CS-456
- RP-HPLC 3.4 44.8 0 0 48.2
- imagen25
-
específica
4.8
43.0
imagen26 imagen27 47.8
- CS-458
- RP-HPLC 1.8 54.3 0 0 56.1
- imagen28
-
específica
1.4
55.6
imagen29 imagen30 57.0
- CS-459
- RP-HPLC 1.6 42.1 0 0 43.7
- imagen31
-
específica
6.4
31.2
imagen32 imagen33 37.6
- CS-460
- RP-HPLC 24.6 28.8 0 0 53.4
- imagen34
-
específica
28.4
0
imagen35 imagen36 28.4
- GI-1
- RP-HPLC 65.7 0 0 0 65.7
- imagen37
-
específica
64.0
0
imagen38 imagen39 64.0
- GI-2
- RP-HPLC 31.3 28.1 0 2.0 61.4
- imagen40
-
específica
33.7
20.3
imagen41 imagen42 53.9
En general, la cantidad total de factor VIII diana recuperada después de la cromatografía sobre los nueve ligandos estaba en el intervalo de 40 -67 %. Los ligandos de polipéptido CS-453, CS-454, CS-456 y CS-459 capturaron prácticamente todo el
45 factor VIII diana aplicado, con material unido eluido en presencia de etilenglicol. No se encontró actividad en el eluyente a pH 2, por lo tanto se asumió que ninguno de los objetivos permaneció unido al ligando. La incapacidad de las resinas CS455 y GI-1 para capturar el objetivo puede ser debido a la degradación o inestabilidad del péptido, o a la baja densidad de ligando en el soporte.
50 Ejemplo III: Comparativo Unión de nhfVIII y REFACTO®
Se realizaron experimentos para demostrar que los ligandos de polipéptido inmovilizado del Ejemplo II unen y liberan el factor VIII humano nativo (nhfVIII) en condiciones similares y con rendimientos similares a los observados con el polipéptido similar a factor VIII REFACTO®.
55 Para estos experimentos, el nhfVIII se obtuvo de American Diagnostica, Inc. (Greenwich, CT; producto # 408 nat) en forma de un polvo liofilizado que contiene agentes estabilizantes. El nhfVIII se reconstituyó según las instrucciones del fabricante en un tampón de reconstitución (72 mM NH4OAc, pH 6.3, 360 mM NaCl, 0 .04 % Tween 80 (Tampón 1).
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