ES2525021T3 - Antagonistas del receptor de piperidinona carboxamida azaindano CGRP - Google Patents

Abstract

compuesto de Fórmula I:**Fórmula** o una sal farmacéuticamente aceptable del 5 mismo, en la que: X se selecciona entre -C(R8)>= o -N>=, en la que R8 es hidrógeno, F o CN; R1 se selecciona entre el grupo que consiste en: alquilo C1-4, ciclopropilmetilo, ciclobutilmetilo y [1-(trifluorometil)ciclopropil]metilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes según lo permitido por la valencia, seleccionado independientemente entre el grupo que consiste en: F e hidroxilo; R2 se selecciona entre hidrógeno y metilo; cuando R2 es hidrógeno entonces R3 se selecciona entre hidrógeno, F o Cl; R4 se selecciona entre hidrógeno, F o Cl; R5 es hidrógeno; R6 se selecciona entre hidrógeno o F; y R7 se selecciona entre hidrógeno, F o Cl; excepto que al menos dos de R3, R4, R6 y R7 deben ser F o Cl, a menos que R3 sea F en cuyo caso R4, R6 y R7 pueden ser todos hidrógeno; y si R4 es Cl entonces R7 no puede ser Cl; cuando R2 es metilo entonces R3 se selecciona entre hidrógeno, metilo, F, Cl o Br; R4 se selecciona entre hidrógeno, metilo, F o Cl; R5 se selecciona entre hidrógeno o F; R6 se selecciona entre hidrógeno o F; y R2 se selecciona entre hidrógeno, metilo, F o Cl; excepto que si R5 es F entonces al menos tres de R3, R4, R6 y R7 deben ser F; y si R4 es metilo o Cl entonces R7 no puede ser metilo o Cl.

Description

Antagonistas del receptor de piperidinona carboxamida azaindano CGRP

Antecedentes de la invención

El CGRP (Péptido relacionado con el gen de calcitonina) es un péptido de 37 aminoácidos de origen natural que se genera por procesamiento alternativo específico de tejido de ARN mensajero de calcitonina y está ampliamente distribuido en el sistema nervioso central y periférico. El CGRP se localiza predominantemente en neuronas sensoriales aferentes y centrales y media en varias acciones biológicas, incluyendo vasodilatación. El CGRP se expresa en formas alfa y beta que varían en uno y tres aminoácidos en la rata y el ser humano, respectivamente. El CGRP-alfa y CGRP-beta presentan propiedades biológicas similares. Cuando se libera de la célula, el CGRP inicia sus respuestas biológicas uniéndose con el receptor de CGRP que es un heterodímero consistente en el receptor de tipo calcitonina acoplado con la proteína G (CLR) en asociación con la proteína transmembrana individual conocida como proteína modificadora de la actividad del receptor 1 (RAMP1). Los receptores de CGRP se acoplan predominantemente con la activación de la adenilil ciclasa y se han identificado y evaluado farmacológicamente en varios tejidos y células, incluyendo los de origen cerebral, cardiovascular, endotelial y de músculo liso.

El CGRP es un potente neuromodulador que se ha implicado en la patología de trastornos cerebrovasculares tales como migraña y cefalea en racimo. En estudios clínicos, se ha descubierto que se producen niveles elevados de CGRP en la vena yugular durante ataques de migraña (Goadsby et al. (1990) Ann. Neurol. 28, 183-187), los niveles salivares de CGRP están elevados en sujetos con migraña entre (Bellamy et al. (2006) Headache 46, 24-33) y durante los ataques (Cady et al. (2009) Headache 49, 1258-1266), y se ha mostrado que el CGRP en sí mismo desencadena cefalea migrañosa (Lassen et al. (2002) Cephalalgia 22, 54-61). En ensayos clínicos, se ha mostrado que el antagonista del receptor de CGRP BIBN4096BS es eficaz en el tratamiento de ataques agudos de migraña (Olesen et al. (2004) New Engl. J. Med. 350, 1104-1110) y era capaz de prevenir la cefalea inducida por infusión de CGRP en un grupo de control (Petersen et al. (2005) Clin. Pharmacol. Ther. 77, 202-213). El antagonista del receptor de CGRP biodisponible por vía oral telcagepant también ha mostrado eficacia antimigraña en ensayos clínicos de fase III (Ho et al. (2008) Lancet 372, 2115-2123; Connor et al. (2009) Neurology 73, 970-977).

La activación mediada por CGRP del sistema trigeminovascular puede desempeñar un papel clave en la patogénesis de la migraña. Adicionalmente, el CGRP activa receptores en el músculo liso de vasos intracraneales, lo que conduce a vasodilatación aumentada, que se cree que contribuye al dolor de cefalea durante ataques de migraña (Lance, Headache Pathogenesis: Monoamines, Neuropeptides, Purines y Nitric Oxide, Lippincott-Raven Publishers, 1997, 3-9). La arteria meníngea media, la arteria principal en la duramadre, está inervada por fibras sensoriales del ganglio del trigémino que contiene varios neuropéptidos, incluyendo CGRP. La estimulación del ganglio del trigémino en el gato dio como resultado de niveles aumentados de CGRP, y en seres humanos, la activación del sistema del trigémino provocó rubor facial y niveles aumentados de CGRP en la vena yugular externa (Goadsby et al. (1988) Ann. Neurol. 23, 193-196). La estimulación eléctrica de la duramadre en ratas aumentó el diámetro de la arteria meníngea media, un efecto que se bloqueó por la administración previa de CGRP (8-37), un antagonista del receptor de CGRP peptídico (Williamson et al. (1997) Cephalalgia 17, 525-531). La estimulación del ganglio del trigémino aumentó el flujo sanguíneo facial en la rata, que se inhibió por CGRP (8-37) (Escott et al. (1995) Brain Res. 669, 93-99). La estimulación eléctrica del ganglio del trigémino en tití produjo un aumento del flujo sanguíneo facial que podría bloquearse por el antagonista del receptor de CGRP no peptídico BIBN4096BS (Doods et al. (2000) Br. J. Pharmacol. 129, 420-423). Por lo tanto los efectos vasculares de CGRP pueden atenuarse, prevenirse o invertirse por un antagonista del receptor de CGRP.

Se ha demostrado que la vasodilatación mediada por CGRP de la arteria meníngea media de la rata sensibiliza las neuronas del núcleo caudal del trigémino (Williamson et al., The CGRP Family: Calcitonin Gene-Related Peptide (CGRP), Amylin, y Adrenomedullin, Landes Bioscience, 2000, 245-247). De forma similar, la distensión de los vasos sanguíneos durales durante la cefalea de migraña puede sensibilizar las neuronas del trigémino. Algunos de los síntomas asociados de la migraña, incluyendo dolor extra-craneal y alodinia facial, pueden ser el resultado de neuronas del trigémino sensibilizadas (Burstein et al. (2000) Ann. Neurol. 47, 614-624). Un antagonista de CGRP puede ser beneficioso en la atenuación, prevención o inversión de los efectos de la sensibilización neuronal.

La capacidad de los compuestos de la presente invención para actuar como antagonistas del receptor de CGRP los hace agentes farmacológicos útiles para trastornos que implican CGRP en seres humanos y animales, pero particularmente en seres humanos. Dichos trastornos incluyen migraña y cefalea en racimo (Doods (2001) Curr. Opin. Invest. Drugs 2, 1261-1268; Edvinsson et al. (1994) Cephalalgia 14, 320-327); cefalea de tipo tensión crónica (Ashina et al. (2000) Neurology 14, 1335-1340); dolor (Yu et al. (1998) Eur. J. Pharmacol. 347, 275-282); dolor crónico (Hulsebosch et al. (2000) Pain 86, 163-175); inflamación neurogénica y dolor inflamatorio (Holzer (1988) Neuroscience 24, 739-768; Delay-Goyet et al. (1992) Acta Physiol. Scanda. 146, 537-538; Salmon et al. (2001) Nature Neurosci. 4, 357-358); dolor ocular (May et al. (2002) Cephalalgia 22, 195-196), dolor dental (Awawdeh et al. (2002) Int. Endocrin. J. 35, 30-36), diabetes mellitus no insulino-dependiente (Molina et al. (1990) Diabetes 39, 260-265); trastornos vasculares; inflamación (Zhang et al. (2001) Pain 89, 265); artritis, hiperactividad bronquial, asma (Foster et al. (1992) Ann. NYAcad Sci. 657, 397-404; Schini et al. (1994) Am. J Physiol. 267, H2483-H2490; Zheng et al. (1993) J. Virol 67,

5786-5791); choque, septicemia (Beer et al. (2002) Crit. Care Med. 30, 1794-1798); síndrome de abstinencia de opiáceos (Salmon et al. (2001) Nature Neurosci. 4, 357-358); tolerancia a la morfina (Menard et al. (1996) J. Neurosci. 16, 2342-2351); sofocos en hombres y mujeres (Chen et al. (1993) Lancet 342, 49; Spetz et al. (2001) J. Urology 166, 1720-1723); dermatitis alérgica (Wallengren (2000) Contact Dermatitis 43, 137-143); psoriasis; encefalitis, 5 traumatismo cerebral, isquemia, ictus, epilepsia y enfermedades neurodegenerativas (Rohren-beck et al. (1999) Neurobiol. Dis. 6, 15-34); enfermedades cutáneas (Geppetti y Holzer, Eds., Neurogenic Inflammation, 1996, CRC Press, Boca Raton, FL), enrojecimiento cutáneo neurogénico, piel rosácea y eritema; tinnitus (Herzog et al. (2002) J Membr. Biol. 189, 225); obesidad (Walker et al. (2010) Endocrinology 151,4257-4269); enfermedad inflamatoria del intestino, síndrome del intestino irritable (Hoffman et al. (2002) Scand. J. Gastroenterol. 37, 414-422) y cistitis. Es de

10 particular importancia el tratamiento agudo o profiláctico de la cefalea, incluyendo migraña y cefalea de racimo.

La Patente de Estados Unidos Nº 7.390.798, concedida el 24 de junio de 2008 y la Publicación de Patente de Estados Unidos Nº US 2010/0179166, publicada el 15 de julio de 2010, desvelan el antagonista del receptor de CGRP carboxamida. La presente invención se refiere a una clase de antagonistas del receptor de CGRP altamente potentes

15 en comparación con análogos previamente desvelados, composiciones farmacéuticas que los comprenden y su uso en terapia.

Sumario de la invención

20 La presente invención se refiere a derivados de piperidinona carboxamida azaindano que son antagonistas altamente potentes de receptores de CGRP y útiles en el tratamiento o prevención de enfermedades en las que está implicado CGRP, tales como migraña. La invención también se refiere a composiciones farmacéuticas que comprenden estos compuestos y el uso de estos compuestos y composiciones para la fabricación de un medicamento para la prevención

o tratamiento de dichas enfermedades en las que está implicado CORP. 25

Descripción detallada de la invención

La presente invención se refiere a un género de compuestos de Fórmula I:

30 o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, en la que:

X se selecciona entre -C(R8)= o -N=, en la que R8 es hidrógeno, F o CN; R1

se selecciona entre el grupo que consiste en: alquilo C1-4, ciclopropilmetilo, ciclobutilmetilo y [1-(trifluorometil)ciclopropil]metilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más

35 sustituyentes según lo permitido por la valencia, seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en: F e hidroxilo; R2 se selecciona entre hidrógeno y metilo; cuando R2 es hidrógeno entonces

40 R3 se selecciona entre hidrógeno, F o Cl; R4 se selecciona entre hidrógeno, F o Cl; R5 es hidrógeno; R6 se selecciona entre hidrógeno o F; y R7 se selecciona entre hidrógeno, F o Cl;

45 excepto que al menos dos de R3, R4, R6 y R7 deben ser F o Cl a menos que R3 sea F en cuyo caso R4, R6 y R7 pueden ser todos hidrógeno; y si R4 es Cl entonces R7 no puede ser Cl;

cuando R2 es metilo entonces

R3 se selecciona entre hidrógeno, metilo, F, Cl, o Br; R4 se selecciona entre hidrógeno, metilo, F o Cl;

5 R5 se selecciona entre hidrógeno o F; R6 se selecciona entre hidrógeno o F; y R7 se selecciona entre hidrógeno, metilo, F o Cl; excepto que si R5 es F entonces al menos tres de R3, R4, R6 y R7 deben ser F; y si R4 es metilo o Cl entonces R7 no puede ser metilo o Cl.

10 Dentro del género, la invención abarca un primer subgénero de compuestos de Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, en la que X es -N=.

También dentro del género, la invención abarca un segundo subgénero de compuestos de Fórmula I, o una sal 15 farmacéuticamente aceptable de los mismos, en la que X es -CH=.

También dentro del género, la invención abarca un tercer subgénero de compuestos de Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, en la que X es -C(CN)=.

20 También dentro del género, la invención abarca un cuarto subgénero de compuestos de Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, en la que R1 es alquilo C1-4, sustituido opcionalmente con 1 a 3 F o hidroxi, o ambos.

Dentro del cuarto subgénero, la invención abarca una primera clase de compuestos de Fórmula I, o una sal 25 farmacéuticamente aceptable de los mismos, en la que R1 se selecciona entre: isopropilo, 2,2,2-trifluoroetilo, 2,2-difluoroetilo, 2-metilpropilo, 3,3,3-trifluoropropilo y 3,3,3-trifluoro-2-hidroxipropilo.

Dentro de la primera clase, la invención abarca una primera subclase de compuestos de Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, en la que R1 es 2,2,2-trifluoroetilo.

30 También dentro del género, la invención abarca un quinto subgénero de compuestos de Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, en la que R2 es hidrógeno.

Dentro del quinto subgénero, la invención abarca una segunda clase de compuestos de Fórmula I, o una sal 35 farmacéuticamente aceptable de los mismos, en la que al menos dos de R3, R4, R6 y R7 son F o Cl, excepto que si R4 es Cl entonces R7 no puede ser Cl.

También dentro del quinto subgénero, la invención abarca una tercera clase de compuestos de Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, en la que R3 es F y R4, R6 y R7 son hidrógeno.

40 También dentro del género, la invención abarca un sexto subgénero de compuestos de Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, en la que R2 es metilo.

Dentro del sexto subgénero, la invención abarca una cuarta clase de compuestos de Formula I, o una sal 45 farmacéuticamente aceptable de los mismos, en la que R5 es F y al menos tres de R3, R4, R6 y R7 son F.

También dentro del sexto subgénero, la invención abarca una quinta clase de compuestos de Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, en la que R5 es hidrógeno y si R4 es metilo o Cl entonces R7 no puede ser metilo o Cl.

50 También dentro del sexto subgénero, la invención abarca una sexta clase de compuestos de Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, en la que R3 se selecciona entre hidrógeno, metilo, F o Cl; R4 se selecciona entre hidrógeno, metilo, F o Cl; R5 es hidrógeno; R6 se selecciona entre hidrógeno o F; y R7 se selecciona entre hidrógeno, metilo, F o Cl; excepto que si R4 es metilo o Cl entonces R7 no puede ser metilo o Cl.

55 También dentro del género, la invención abarca un séptimo subgénero de compuestos de Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, en la que X es -C(F)=.

La invención también abarca un compuesto seleccionado entre los siguientes:

TABLA 4

R2

Ar

H

2-fluorofenilo

Me

2-clorofenilo

Me

3-metilfenilo

H

2,3-difluorofenilo

H

2,3,5-trifluorofenilo

H

2-cloro-6-fluorofenilo

H

2,6-diclorofenilo

H

2,3-diclorofenilo

H

2,3,6-trifluorofenilo

Me

2,3,5,6-tetrafluorofenilo

Me

3-fluoro-2-metilfenilo

TABLA 5

R1

Ar

ciclobutilmetilo

2,3-difluorofenilo

2-metilpropilo

2-fluorofenilo

ciclobutilmetilo

2-fluorofenilo

isopropilo

2-fluorofenilo

(2S)-3,3,3-trifluoro-2-hidroxipropilo

2,3-difluorofenilo

TABLA 6

R1

3,3,3-trifluoropropilo

2-metilpropilo

(2S)-3,3,3-trifluoro-2-hidroxipropilo

ciclopropilmetilo

[1-(trifluorometil)ciclopropil]metilo

2,2-difluoroetilo

[(1R)-2,2-difluorociclopropil]metilo

[(1S)-2,2-difluorociclopropil]metilo

o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.

10 La invención también abarca una composición farmacéutica que comprende un vehículo inerte y el compuesto de Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

También se desvela un método de tratamiento de dolor de cabeza en un paciente mamífero que necesite de tal tratamiento, que comprende administrar al paciente una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto de Formula I, 15 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En una realización específica de la invención, el dolor de cabeza es dolor de cabeza tipo migraña.

La invención también abarca el uso de un compuesto de Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un vehículo farmacéuticamente aceptable, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento del dolor de 20 cabeza. En una realización específica de la invención, el dolor de cabeza es dolor de cabeza tipo migraña.

La invención también se refiere a medicamentos o composiciones farmacéuticas para tratar enfermedades o trastornos en los que está implicado el CGRP, tales como migraña, que comprenden un compuesto de Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un vehículo farmacéuticamente aceptable.

25 La invención se refiere además a un método para la fabricación de un medicamento o una composición para tratar enfermedades o trastornos en las que está implicado el CGRP, tales como migraña, que comprende combinar un compuesto de Fórmula I con uno o más vehículos farmacéuticamente aceptables.

30 Los compuestos de la presente invención pueden contener uno o más centros asimétricos y por consiguiente pueden

aparecer como racematos y mezclas racémicas, enantiómeros sencillos, mezclas diastereoméricas y diastereómeros individuales. Pueden estar presentes centros asimétricos adicionales dependiendo de la naturaleza de los diversos sustituyentes en la molécula. Cada uno de tales centros asimétricos producirá independientemente dos isómeros ópticos y se pretende que todos los posibles isómeros ópticos y diastereómeros en mezclas y como compuesto puro o parcialmente purificado se incluyan dentro del ámbito de esta invención. A menos que se indique una estereoquímica específica, la presente invención pretende comprender todas las formas isoméricas de estos compuestos.

La síntesis independiente de estos diastereómeros o sus separaciones cromatográficas se pueden alcanzar como se conoce en la técnica mediante la modificación apropiada de la metodología desvelada en el presente documento. Su estereoquímica absoluta puede determinarse mediante cristalografía de rayos-x de productos cristalinos o intermedios cristalinos que están derivatizados, si fuera necesario, con un reactivo que contiene un centro asimétrico de configuración absoluta conocida.

Si se desea, las mezclas racémicas de los compuestos pueden separarse de modo que se aíslen los enantiómeros individuales. La separación puede llevarse a cabo mediante métodos bien conocidos en la técnica, tal como el acoplamiento de una mezcla racémica de compuestos a un compuesto enantioméricamente puro para formar una mezcla diastereomérica, seguido de separación de diastereómeros individuales mediante métodos convencionales, tales como cristalización fraccionada o cromatografía. La reacción de acoplamiento es a menudo la formación de sales usando un ácido o base enantioméricamente puro. Los derivados diasteroméricos pueden entonces convertirse en los enantiómeros puros por escisión del residuo quiral añadido. La mezcla racémica de los compuestos puede separarse también directamente mediante métodos cromatográficos utilizando fases estacionarias quirales, métodos que son bien conocidos en la técnica.

Alternativamente, cualquier enantiómero de un compuesto puede obtenerse mediante síntesis estereoselectiva usando materiales de partida ópticamente puros o reactivos de configuración conocida mediante métodos bien conocidos en la técnica.

En los compuestos de Fórmula I, los átomos pueden exhibir su abundancia isotópica natural, o uno o más de los átomos pueden enriquecerse artificialmente en un isótopo particular que tiene el mismo número atómico, pero una masa atómica o número másico diferente de la masa atómica o número másico encontrado predominantemente en la naturaleza. La presente invención pretende incluir a todas las variaciones isotópicas adecuadas de los compuestos de Fórmula I genérica. Por ejemplo, formas isotópicas diferentes de hidrógeno (H) incluido protio (1H) y deuterio (2H). El protio es el isótopo de hidrógeno predominante encontrado en la naturaleza. El enriquecimiento en deuterio puede producir ciertas ventajas terapéuticas, tales como el aumento de la semi-vida in vivo o la reducción de los requisitos de dosificación, o puede proporcionar un compuesto útil como un patrón para la caracterización de muestras biológicas. Los compuestos isótopicamente enriquecidos dentro de la Fórmula I genérica pueden prepararse sin demasiada experimentación mediante técnicas convencionales bien conocidas por los expertos en la materia o mediante procesos análogos a los descritos en los Esquemas y Ejemplos en el presente documento usando reactivos y/o intermedios apropiados enriquecidos isótopicamente.

Los tautómeros de los compuestos definidos en la Fórmula I se incluyen también dentro del alcance de la presente invención. Por ejemplo, los compuestos que incluyen grupos carbonilo -CH2C(O)-(formas ceto) pueden sufrir tautomería para formar grupos hidroxilo -CH=C(OH)-(formas enol). Ambas formas ceto y enol se incluyen dentro del alcance de la invención.

Como se usa en el presente documento, “alquilo” pretende hacer referencia a estructuras lineales o ramificadas que no tienen dobles o triples enlaces carbono-carbono. Por consiguiente, alquilo C1-4 se define para identificar el grupo que tiene 1, 2, 3 o 4 carbonos en una disposición lineal o ramificada, tal que alquilo C1-4 específicamente incluye, pero sin limitación, metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo, n-butilo, iso-butilo y terc-butilo.

Como es bien conocido por un experto ordinario en la materia, "F" significa flúor, "Cl" significa cloro y "Br" significa bromo.

La frase "farmacéuticamente aceptable" se emplea en el presente documento para referirse a aquellos compuestos, materiales, composiciones, y/o formas de dosificación que son, dentro del alcance del juicio médico sensato, adecuadas para uso en contacto con tejidos de seres humanos y animales sin excesiva toxicidad, irritación, respuesta alérgica, u otros problemas o complicaciones, proporcional con una relación beneficio/riesgo razonable.

Como se usa en el presente documento, "sales farmacéuticamente aceptables " se refiere a derivados en los que el compuesto precursor se modifica formando sales ácidas o básicas del mismo. Las sales en forma sólida pueden existir en más que de una estructura cristalina, y pueden estar también en forma de hidratos. Los ejemplos de sales farmacéuticamente aceptables incluyen, pero sin limitación, sales de ácidos minerales u orgánicos de residuos básicos tales como aminas; sales alcalinas u orgánicas de residuos ácidos tales como ácidos carboxílicos; y similares. Las sales farmacéuticamente aceptables incluyen las sales convencionales no tóxicas o las sales de amonio cuaternario del compuesto precursor formado, por ejemplo, a partir de ácidos inorgánicos u orgánicos no tóxicos. Por ejemplo, dichas sales convencionales no tóxicas incluyen aquellas derivadas de ácidos inorgánicos tales como clorhídrico,

bromhídrico, sulfúrico, sulfámico, fosfórico, nítrico y similares; y las sales preparadas a partir de ácidos orgánicos tales como acético, propiónico, succínico, glicólico, esteárico, láctico, málico, tartárico, cítrico, ascórbico, pamoico, maleico, hidroximaleico, fenilacético, glutámico, benzoico, salicílico, sulfanílico, 2-acetoxibenzoico, fumárico, toluenosulfónico, metanosulfónico, etano disulfónico, oxálico, isetiónico, y similares. Las sales derivadas de bases inorgánicas incluyen aluminio, amonio, calcio, cobre, férricas, ferrosas, litio, magnesio, sales mangánicas, potasio, sodio, cinc, y similares.

Cuando el compuesto de la presente invención es básico, las sales pueden prepararse a partir de ácidos no tóxicos farmacéuticamente aceptables, incluyendo ácidos inorgánicos y orgánicos. Tales ácidos incluyen ácido acético, bencenosulfónico, benzoico, alcanforsulfónico, cítrico, etanosulfónico, fumárico, glucónico, glutámico, bromhídrico, clorhídrico, isetiónico, láctico, maleico, málico, mandélico, metanosulfónico, múcico, nítrico, pamoico, pantoténico, fosfórico, succínico, sulfúrico, tartárico, p-toluenosulfónico, y similares. En un aspecto de la invención las sales son ácido cítrico, bromhídrico, clorhídrico, maleico, fosfórico, sulfúrico, fumárico, y tartárico. Se entenderá que, como se usa en el presente documento, las referencias a los compuestos de Fórmula I pretenden incluir también las sales farmacéuticamente aceptables.

Los compuestos específicos dentro de la presente invención incluyen un compuesto que puede seleccionarse entre el grupo que consiste en los compuestos desvelados en los Ejemplos siguientes y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos y diastereómeros individuales de los mismos.

Los compuestos objeto son útiles en un método de antagonismo de receptores de CGRP en un paciente tal como un mamífero que necesite dicho antagonismo que comprende la administración de una cantidad eficaz del compuesto. También se desvela el uso de los compuestos desvelados en el presente documento como antagonistas de receptores de CRGP. Además de primates, especialmente seres humanos, puede tratarse diversos otros mamíferos de acuerdo con el método de la presente invención.

También se desvela un método para el tratamiento, el control, el alivio o la reducción del riesgo de una enfermedad o trastorno en el que el receptor de CGRP está implicado en un paciente que comprende administrar al paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto que es un antagonista de receptores de CGRP.

La presente invención se refiere además a un método para la preparación de un medicamento para antagonismo de la actividad de receptores de CGRP en seres humanos y animales que comprende combinar un compuesto de la presente invención con un vehículo o diluyente farmacéutico.

El sujeto tratado en los presentes métodos es generalmente un mamífero, por ejemplo un ser humano, hombre o mujer, en el que se desea antagonismo de la actividad del receptor de CGRP. La expresión “cantidad terapéuticamente eficaz” significa la cantidad del compuesto objeto que inducirá la respuesta biológica o médica de un tejido, sistema, animal o ser humano que se busca por el investigador, veterinario, doctor en medicina u otro especialista clínico. Como se usa en el presente documento, el término “tratamiento” se refiere tanto al tratamiento como a la prevención o terapia profiláctica de las afecciones mencionadas, particularmente en un paciente que está predispuesto a dicha enfermedad o trastorno.

Se entiende que el término “composición” como se usa en el presente documento abarca un producto que comprende los ingredientes especificados en las cantidades especificadas, así como cualquier producto que resulte, directa o indirectamente, de la combinación de los ingredientes especificados en las cantidades especificadas. Se entiende que dicho término en relación con la composición farmacéutica abarca un producto que comprende el principio o los principios activos, y que el ingrediente o los ingredientes inertes que componen el vehículo, así como cualquier producto que resulte, directa o indirectamente, de la combinación, formación de complejos o agregación de dos o más cualesquiera de los ingredientes, o de la disociación de uno o más de los ingredientes, o de otros tipos de reacciones

o de interacciones de uno o más de los ingredientes. En consecuencia, las composiciones farmacéuticas de la presente invención abarcan cualquier composición realizada mezclando un compuesto de la presente invención y un vehículo farmacéuticamente aceptable. Por “farmacéuticamente aceptable” se entiende que el vehículo, diluyente o excipiente debe ser compatible con los otros ingredientes de la formulación y no deletéreo para el receptor del mismo.

También se desvelan profármacos de los compuestos de la presente invención. En general, dichos profármacos serán derivados funcionales de los compuestos de la presente invención que se pueden convertir fácilmente in vivo en el compuesto requerido. Por lo tanto, en los métodos de tratamiento de la presente invención, las expresiones "administración de" o "administrar un" compuesto abarcarán el tratamiento de las diversas afecciones descritas con el compuesto desvelado específicamente o con un compuesto que puede no desvelarse específicamente, pero que se convierte en el compuesto especificado in vivo después de su administración al paciente. Se describen procedimientos convencionales para la selección y preparación de derivados de profármacos adecuados, por ejemplo, en "Design of Prodrugs", ed. H. Bundgaard, Elsevier, 1985. Los metabolitos de estos compuestos incluyen especies activas producidas tras la introducción de compuestos de la presente invención en el medio biológico.

La capacidad de los compuestos de la presente invención para actuar como antagonistas de los receptores de CGRP los hace agentes farmacológicos útiles para trastornos que implican CGRP en seres humanos y animales, pero particularmente en seres humanos.

Los compuestos de la presente invención tienen utilidad en el tratamiento, prevención, alivio, control o reducción del riesgo de una o más de las siguientes afecciones o enfermedades: cefalea; migraña; cefalea en racimo; cefalea de tipo tensión crónica; dolor; dolor crónico; inflamación neurogénica y dolor inflamatorio; dolor neuropático; dolor ocular; dolor dental; diabetes; diabetes mellitus no insulino-dependiente; trastornos vasculares; inflamación; artritis; hiperreactividad bronquial, asma; choque; septicemia; síndrome de abstinencia de opiáceos; tolerancia a la morfina; sofocos en hombres y mujeres; dermatitis alérgica; psoriasis; encefalitis; traumatismo cerebral; epilepsia; enfermedades neurodegenerativas; enfermedades cutáneas; enrojecimiento cutáneo neurogénico, piel rosácea y eritema; obesidad; enfermedad inflamatoria del intestino, síndrome del intestino irritable, cistitis; y otras afecciones que pueden tratarse o prevenirse por el antagonismo de receptores de CGRP. Es de particular importancia el tratamiento agudo o profiláctico de la cefalea, incluyendo migraña y cefalea en racimo.

Los compuestos objeto son útiles además en un método para la prevención, tratamiento, control, alivio o reducción del riesgo de las enfermedades, trastornos y afecciones indicadas en el presente documento.

Los compuestos objeto son útiles además en un método para la prevención, el tratamiento, control, alivio o reducción del riesgo de las enfermedades, trastornos y afecciones anteriormente mencionados en combinación con otros agentes.

Los compuestos de la presente invención pueden usarse en combinación con uno o más de fármacos adicionales en el tratamiento, prevención, control, alivio o reducción del riesgo de enfermedades o afecciones para las que pueden tener utilidad compuestos de Fórmula I o los otros fármacos, en las que la combinación de los fármacos entre sí es más segura o más eficaz que uno de los fármacos por sí solo. Dicho otro fármaco u otros fármacos pueden administrarse por una vía y en una cantidad habitualmente usadas para ello, de forma contemporánea o secuencial con un compuesto de Fórmula I. Cuando se usa un compuesto de Fórmula I de forma contemporánea con uno o más fármacos adicionales, se prefiere una composición farmacéutica en forma de dosificación unitaria que contiene dichos otros fármacos y el compuesto de Fórmula I. Sin embargo, la terapia de combinación también puede incluir terapias en las que se administra el compuesto de Fórmula I y uno o más de otros fármacos adicionales en diferentes programas solapantes. También se contempla que cuando se usa en combinación con uno o más de otros principios activos, los compuestos de la presente invención y los otros principios activos pueden usarse en dosis menores que cuando se usan cada uno individualmente. En consecuencia, las composiciones farmacéuticas de la presente invención incluyen las que contienen uno o más principios activos adicionales, además de un compuesto de Fórmula I.

Por ejemplo, los presentes compuestos pueden usarse junto con un agente antimigraña, tal como ergotamina y dihidroergotamina, u otros agonistas de la serotonina, especialmente un agonista de 5-HT1B/1D, por ejemplo sumatriptán, naratriptán, zolmitriptán, eletriptán, almotriptán, frovatriptán, donitriptán y rizatriptán, un agonista de 5-HT1D tal como PNU-142633 y un agonista de 5-HT1F tal como LY334370; un inhibidor de la ciclooxigenasa, tal como un inhibidor de la ciclooxigenasa-2 selectivo, por ejemplo rofecoxib, etoricoxib, celecoxib, valdecoxib o paracoxib; un agente anti-inflamatorio no esteroideo o un agente anti-inflamatorio supresor de citocinas, por ejemplo con un compuesto tal como el ibuprofeno, ketoprofeno, fenoprofeno, naproxeno, indometacina, sulindac, meloxicam, piroxicam, tenoxicam, lornoxicam, ketorolac, etodolac, ácido mefenámico, ácido meclofenámico, ácido flufenámico, ácido tolfenámico, diclofenac, oxaprozina, apazona, nimesulida, nabumetona, tenidap, etanercept, tolmetina, fenilbutazona, oxifenbutazona, diflunisal, salsalato, olsalazina o sulfasalazina y similares; o glucocorticoides. De forma similar, los presentes compuestos pueden administrarse con un analgésico tal como aspirina, acetaminófeno, fenacetina, fentanilo, sufentanilo, metadona, acetil metadol, buprenorfina o morfina.

Adicionalmente, los presentes compuestos pueden usarse junto con un inhibidor de interleucina, tal como un inhibidor de interleucina-1; un antagonista del receptor de NK-1, por ejemplo aprepitant; un antagonista de NMDA; un antagonista de NR2B; un antagonista del receptor de bradiquinina-1; un agonista del receptor de adenosina Al; un bloqueador del canal de sodio, por ejemplo lamotrigina; un agonista de opiáceos tal como levometadil acetato o metadil acetato; un inhibidor de lipoxigenasa, tal como un inhibidor de 5-lipoxigenasa; un antagonista del receptor alfa, por ejemplo indoramina; un agonista del receptor alfa; un antagonista del receptor vainilloide; un inhibidor de renina; un inhibidor de la granzima B; un antagonista de sustancia P; un antagonista de endotelina; un precursor de norepinefrina; agentes anti ansiedad tales como diazepam, alprazolam, clordiazepóxido y clorazepato; antagonistas del receptor de serotonina 5HT2; agonistas opioides tales como codeína, hidrocodona, tramadol, dextropropoxifeno y febtanilo; un agonista, antagonista o potenciador de mGluR5; un modulador del receptor de GABA A, por ejemplo acamprosato cálcico; antagonistas o agonistas nicotínicos incluyendo nicotina; agonistas o antagonistas muscarínicos; un inhibidor de la recaptación de serotonina selectivo, por ejemplo fluoxetina, paroxetina, sertralina, duloxetina, escitalopram o citalopram; un antidepresivo, por ejemplo amitriptilina, nortriptilina, clomipramina, imipramina, venlafaxina, doxepina, protriptilina, desipramina, trimipramina o imipramina; un antagonista de leucotrienos, por ejemplo montelukast o zafirlukast; un inhibidor de óxido nítrico o un inhibidor de la síntesis de óxido nítrico.

Además, los presentes compuestos pueden usarse junto con inhibidores de unión de huecos; bloqueadores del canal de calcio neuronal tales como civamida; antagonistas de AMPA/KA tales como LY293558; agonistas del receptor Sigma; y vitamina B2.

Además, los presentes compuestos pueden usarse junto con alcaloides de cornezuelo distintos de ergotamina y

dihidroergotamina, por ejemplo ergonovina, ergonovina, metilergonovina, metergolina, mesilatos ergoloides, dihidroergocornina, dihidroergocristina, dihidroergocriptina, dihidro-α-ergocriptina, dihidro-β-ergocriptina, ergotoxina, ergocornine, ergocristina, ergocriptina, α-ergocriptina, β-ergocriptina, ergosina, ergostano, bromocriptina o metilsergide.

Adicionalmente, los presentes compuestos pueden usarse junto con un antagonista beta-adrenérgico tal como timolol, propanolol, atenolol, metoprolol o nadolol, y similares; un inhibidor de MAO, por ejemplo fenelzina; un bloqueador del canal de calcio, por ejemplo flunarizina, diltiazem, amlodipina, felodipina, nisolipina, isradipina, nimodipina, lomerizina, verapamilo, nifedipina, o proclorperazina; neurolépticos tales como olanzapina, droperidol, proclorperazina, clorpromazina y quetiapina; un anticonvulsivo tal como topiramato, zonisamida, tonabersat, carabersat, levetiracetam, lamotrigina, tiagabina, gabapentina, pregabalina o divalproex sódico; un antihipertensor tal como un antagonista de angiotensina II, por ejemplo losartán, irbesartin, valsartán, eprosartán, telmisartán, olmesartán, medoxomilo, candesartán y candesartán cliexetilo, un antagonista de angiotensina I, un inhibidor de la enzima conversora de angiotensina tal como lisinoprilo, enalaprilo, captoprilo, benazeprilo, quinaprilo, perindoprilo, ramiprilo y trandolaprilo; o toxina botulínica de tipo A o B.

Los presentes compuestos pueden usarse junto con un potenciador tal como cafeína, un antagonista de H2, simeticona, hidróxido de aluminio o de magnesio; un descongestionante tal como oximetazolina, epinefrina, nafazolina, xilometazolina, propilhexedrina o levo-desoxi-efedrina; un antitusivo tal como caramifeno, carbetapentano

o dextrometorfano; un diurético; un agente procinético tal como metoclopramida o domperidona; un antihistamínico sedante o no sedante tal como acrivastina, azatadina, bromodifenhidramina, bromfeniramina, carbinoxamina, clorfeniramina, clemastina, dexbromfeniramina, dexclorfeniramina, difenhidramina, doxilamina, loratadina, fenindamina, feniramina, feniltoloxamina, prometazina, pirilamina, terfenadina, triprolidina, fenilefrina, fenilpropanolamina o pseudoefedrina. Los presentes compuestos también pueden usarse junto con antieméticos.

En una realización de la invención los presentes compuestos se usan junto con un agente anti-migraña, tal como: ergotamina o dihidroergotamina; un 5-HT, agonista, especialmente un agonista de 5-HT1B/1D, en particular, sumatriptán, naratriptán, zolmitriptán, eletriptán, almotriptán, frovatriptán, donitriptán, avitriptán y rizatriptán, y otros agonistas de serotonina; y un inhibidor de ciclooxigenasa, tal como un inhibidor de ciclooxigenasa-2 selectivo, en particular, rofecoxib, etoricoxib, celecoxib, valdecoxib o paracoxib.

Las combinaciones anteriores incluyen combinaciones de un compuesto de la presente invención no solamente con un compuesto activo adicional, sino también con dos o más compuestos activos adicionales. De forma similar, los compuestos de la presente invención pueden usarse en combinación con otros fármacos que se usan en la prevención, tratamiento, control, alivio o reducción del riesgo de las enfermedades o afecciones para las que son útiles los compuestos de la presente invención. Dichos otros fármacos pueden administrarse por una vía y en una cantidad habitualmente usadas para ello, de forma contemporánea o secuencial con un compuesto de la presente invención. Cuando se usa un compuesto de la presente invención de forma contemporánea con uno o más fármacos adicionales, se prefiere una composición farmacéutica que contiene dichos otros fármacos además del compuesto de la presente invención. En consecuencia, las composiciones farmacéuticas de la presente invención incluyen las que también contienen uno o más principios activos adicionales, además de un compuesto de la presente invención.

La relación en peso del compuesto de la presente invención y el otro principio o los otros principios activos puede variarse y dependerá de la dosis eficaz de cada principio. En general, se usará una dosis eficaz de cada uno. Por lo tanto, por ejemplo, cuando un compuesto de la presente invención se combina con otro agente, la relación en peso del compuesto de la presente invención y el otro agente generalmente variará de aproximadamente 1.000: 1 a 1: 1.000, o de aproximadamente 200: 1 a aproximadamente 1: 200. Las combinaciones de un compuesto de la presente invención y otros principios activos también estarán generalmente dentro del intervalo anteriormente mencionado, pero en cada caso, debería usarse una dosis eficaz de cada principio activo.

En dichas combinaciones el compuesto de la presente invención y otros agentes activos pueden administrarse por separado o en conjunto. Además, la administración de un elemento puede ser anterior, simultánea o posterior a la administración del otro o los otros agentes, y por la misma o diferentes vías de administración.

Los compuestos de la presente invención pueden administrarse por vías de administración oral, parenteral (por ejemplo, inyección o infusión intramuscular, intraperitoneal, intravenosa, ICV, intracisternal, inyección subcutánea o implante), por pulverización de inhalación, nasal, vaginal, rectal, sublingual, bucal o tópica y pueden formularse, solas

o juntas, en formulaciones unitarias de dosificación adecuadas que contienen transportadores, adyuvantes y vehículos farmacéuticamente aceptables no tóxicos convencionales apropiados para cada vía de administración. Además del tratamiento de animales de sangre caliente los compuestos de la invención son eficaces para su uso en seres humanos.

Las composiciones farmacéuticas para la administración de los compuestos de la presente invención pueden presentarse convenientemente en forma de dosificación unitaria y pueden prepararse por cualquiera de los métodos bien conocidos en la técnica de la farmacia. Todos los métodos incluyen la etapa de poner el principio activo en asociación con el vehículo que constituye uno o más ingredientes accesorios. En general, las composiciones

farmacéuticas se preparan poniendo de forma uniforme e íntima el principio activo en asociación con un vehículo líquido o un vehículo sólido finamente dividido, o ambos, y después, si es necesario, modelando el producto en la formulación deseada. En la composición farmacéutica se incluye el compuesto activo en una cantidad suficiente para producir el efecto deseado tras el proceso o condición de enfermedades. Como se usa en el presente documento, se entiende que el término "composición" abarca un producto que comprende los principios especificados en las cantidades especificadas, así como cualquier producto que resulte, directa o indirectamente, de la combinación de los ingredientes especificados en las cantidades especificadas.

Las composiciones farmacéuticas que contienen el principio activo pueden estar en una forma adecuada para su uso oral, por ejemplo, como comprimidos, trociscos, grageas, suspensiones acuosas u oleosas, polvos o gránulos dispersables, emulsiones, soluciones, cápsulas duras o blandas, o jarabes o elixires. Pueden prepararse composiciones pretendidas para uso oral de acuerdo con cualquier método conocido en la técnica para la preparación de composiciones farmacéuticas y dichas composiciones pueden contener uno o más agentes seleccionados del grupo que consiste en agentes edulcorantes, agentes saporíferos, agentes colorantes y agentes conservantes para proporcionar preparaciones farmacéuticamente elegantes y apetitosas. Los comprimidos contienen el principio activo en mezcla con excipientes farmacéuticamente aceptables no tóxicos que son adecuados para la preparación de comprimidos. Estos excipientes pueden ser, por ejemplo, diluyentes inertes, tales como carbonato cálcico, carbonato sódico, lactosa, fosfato cálcico o fosfato sódico; agentes de granulación y disgregantes, por ejemplo almidón de maíz o ácido algínico; agentes aglutinantes, por ejemplo almidón, gelatina o goma arábiga; y agentes lubricantes, por ejemplo estearato de magnesio, ácido esteárico o talco. Los comprimidos pueden no estar recubiertos o pueden recubrirse por técnicas conocidas para retardar la disgregación y absorción en el tracto gastrointestinal y de este modo proporcionar una acción prolongada durante un período más largo. Por ejemplo, puede emplearse un material de retardo temporal tal como gliceril monoestearato o gliceril diestearato. También pueden recubrirse por las técnicas descritas en las patentes de Estados Unidos 4.256.108; 4.166.452; y 4.265.874 para formar comprimidos terapéuticos osmóticos para liberación controlada. También pueden formularse comprimidos orales para su liberación inmediata, tales como comprimidos de fusión rápida u obleas, comprimidos de disolución rápida o películas de disolución rápida.

También pueden presentarse formulaciones para su uso oral como cápsulas de gelatina dura en las que el principio activo se mezcla con un diluyente sólido inerte, por ejemplo, carbonato cálcico, fosfato cálcico o caolín, o como cápsulas de gelatina blanda en las que el principio activo se mezcla con agua o un medio oleoso, por ejemplo aceite de cacahuete, parafina líquida o aceite de oliva.

Las suspensiones acuosas contienen los materiales activos en mezcla con excipientes adecuados para la preparación de suspensiones acuosas. Dichos excipientes son agentes en suspensión, por ejemplo carboximetilcelulosa sódica, metilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, alginato sódico, polivinilpirrolidona, goma de tragacanto y goma arábiga; los agentes de dispersión o humectantes pueden ser una fosfatida de origen natural, por ejemplo lecitina, productos de condensación de un óxido de alquileno con ácidos grasos, por ejemplo polioxietilen estearato, productos de condensación de óxido de etileno con alcoholes alifáticos de cadena larga, por ejemplo heptadecaetilenoxicetanol, productos de condensación de óxido de etileno con ésteres parciales derivados de ácidos grasos y un hexitol tal como polioxietilen sorbitol monooleato, o productos de condensación de óxido de etileno con ésteres parciales derivados de ácidos grasos y anhídridos de hexitol, por ejemplo polietilen sorbitán monooleato. Las suspensiones acuosas también pueden contener uno o más conservantes, por ejemplo etil, o n-propil, p-hidroxibenzoato, uno o más agentes colorantes, uno o más agentes saporíferos, y uno o más agentes edulcorantes, tales como sacarosa o sacarina.

Pueden formularse suspensiones oleosas suspendiendo el principio activo en un aceite vegetal, por ejemplo aceite de cacahuete, aceite de oliva, aceite de sésamo o aceite de coco, o en un aceite mineral tal como parafina líquida. Las suspensiones oleosas pueden contener un agente espesante, por ejemplo cera de abejas, parafina dura o alcohol cetílico. Pueden añadirse agentes edulcorantes tales como los expuestos anteriormente, y agentes saporíferos para proporcionar una preparación oral apetitosa. Estas composiciones pueden prepararse mediante la adición de un antioxidante tal como ácido ascórbico.

Los polvos y gránulos dispersables adecuados para la preparación de una suspensión acuosa mediante la adición de agua proporcionan el principio activo en mezcla con un agente de dispersión o humectante, agente de suspensión y uno o más conservantes. Los agentes de dispersión o humectantes adecuados y agentes de suspensión se ejemplifican por los ya mencionados anteriormente. También pueden estar presentes excipientes adicionales, por ejemplo agentes edulcorantes, saporíferos y colorantes.

Las composiciones farmacéuticas de la invención también pueden estar en forma de emulsiones de aceite en agua. La fase oleosa puede ser un aceite vegetal, por ejemplo aceite de oliva o aceite de cacahuete, o un aceite mineral, por ejemplo parafina líquida o mezclas de éstos. Los agentes emulsionantes adecuados pueden ser gomas de origen natural, por ejemplo goma arábiga o goma de tragacanto, fosfatidas de origen natural, por ejemplo soja, lecitina y ésteres o ésteres parciales derivados de ácidos grasos y anhídridos de hexitol, por ejemplo sorbitán monooleato y productos de condensación de dichos ésteres parciales con óxido de etileno, por ejemplo polioxietilen sorbitán monooleato. Las emulsiones también pueden contener agentes edulcorantes y saporíferos.

Los jarabes y elixires pueden formularse con agentes edulcorantes, por ejemplo glicerol, propilenglicol, sorbitol o

sacarosa. Dichas formulaciones también pueden contener un demulcente, un conservante y agentes saporíferos y colorantes.

Las composiciones farmacéuticas pueden estar en forma de una suspensión acuosa u oleaginosa inyectable estéril. Esta suspensión puede formularse de acuerdo con la técnica conocida usando los agentes de dispersión o humectantes adecuados y agentes de suspensión que se han mencionado anteriormente. La preparación inyectable estéril también puede ser una solución o suspensión inyectable estéril en un diluyente o disolvente parenteralmente aceptable no tóxico, por ejemplo como una solución en 1,3-butanodiol. Entre los vehículos y disolventes aceptables que pueden emplearse están el agua, solución de Ringer y solución isotónica de cloruro sódico. Además, se emplean convencionalmente aceites fijos, estériles, como un disolvente o medio de suspensión. Para este fin puede emplearse cualquier aceite fijo insípido incluyendo mono o diglicéridos sintéticos. Además, se usan ácidos grasos tales como ácido oleico en la preparación de inyectables.

Los compuestos de la presente invención también pueden administrarse en forma de supositorios para administración rectal del fármaco. Estas composiciones pueden prepararse mezclando el fármaco con un excipiente no irritante adecuado que es sólido a temperaturas ordinarias pero líquido a la temperatura rectal y por lo tanto se fundirá en el recto para liberar el fármaco. Dichos materiales son manteca de cacao y polietilenglicoles.

Para uso tópico, se emplean cremas, pomadas, geles, soluciones o suspensiones y similares, que contienen los compuestos de la presente invención. De forma similar, también pueden usarse los parches transdérmicos para la administración tópica.

La composición farmacéutica y el método de la presente invención pueden comprender además otros compuestos terapéuticamente activos como se observa en el presente documento que se aplican habitualmente en el tratamiento de las afecciones patológicas anteriormente mencionadas.

En el tratamiento, prevención, control, alivio o reducción del riesgo de las afecciones que requieren antagonismo de la actividad del receptor de CGRP un nivel de dosificación apropiado será generalmente de aproximadamente 0,01 a 500 mg por kg de peso corporal del paciente por día que pueden administrarse en dosis individuales o múltiples. Un nivel de dosificación adecuado puede ser de aproximadamente 0,01 a 250 mg/kg por día, de aproximadamente 0,05 a 100 mg/kg por día o de aproximadamente 0,1 a 50 mg/kg por día. Dentro de este intervalo la dosificación puede ser de 0,05 a 0,5, de 0,5 a 5 o de 5 a 50 mg/kg por día. Para administración oral, las composiciones se pueden proporcionar en forma de comprimidos que contienen de 1,0 a 1000 miligramos del principio activo, particularmente 1,0, 5,0, 10,0, 15,0. 20,0, 25,0, 50,0, 75,0, 100,0, 150,0, 200,0, 250,0, 300,0, 400,0, 500,0, 600,0, 750,0, 800,0, 900,0, y 1000,0 miligramos del principio activo para el ajuste sintomático de la dosificación al paciente para tratar. Los compuestos pueden administrarse en un régimen de 1 a 4 veces por día, o pueden administrarse una o dos veces al día.

Cuando se trata, se previene, se controla, se alivia o se reduce el riesgo de cefalea, migraña, cefalea en racimo u otras enfermedades para las que están indicados los compuestos de la presente invención, se obtienen generalmente resultados satisfactorios cuando los compuestos de la presente invención se administran a una dosificación diaria de aproximadamente 0,1 miligramos a aproximadamente 100 miligramos por kilogramo de peso corporal del animal, proporcionados como una única dosis diaria o en dosis divididas de dos a seis veces al día, o en forma de liberación sostenida. Para la mayoría de los mamíferos grandes, la dosificación diaria total es de aproximadamente 1,0 miligramos a aproximadamente 1.000 miligramos, o de aproximadamente 1 miligramo a aproximadamente 50 miligramos. En el caso de un ser humano adulto de 70 kg, la dosis diaria total será generalmente de aproximadamente 7 miligramos a aproximadamente 350 miligramos. Este régimen de dosificación puede ajustarse para proporcionar la respuesta terapéutica óptima.

Se entenderá, sin embargo, que el nivel de dosis específico y la frecuencia de dosificación para cualquier paciente particular pueden variarse y dependerán de diversos factores incluyendo la actividad del compuesto específico empleado, la estabilidad metabólica y la longitud de acción de ese compuesto, la edad, peso corporal, salud general, sexo, dieta, modo y momento de administración, tasa de excreción, combinación farmacológica, la gravedad de la afección particular, y el hospedador que se somete a terapia.

La utilidad de los compuestos de acuerdo con la presente invención como antagonistas de la actividad del receptor de CGRP puede demostrarse por metodología conocida en la técnica. La inhibición de la unión de 125I-CGRP con receptores y el antagonismo funcional de los receptores de CGRP, se determinaron de la siguiente manera:

ENSAYO DE UNIÓN CON RECEPTOR NATIVO: La unión de 125I-CGRP con receptores en membranas celulares SK-N-MC se llevó a cabo esencialmente como se ha descrito (Edvinsson et al. (2001) Eur J. Pharmacol 415, 39-44). Brevemente, se incubaron membranas (25 µg) en 1 ml de tampón de unión [HEPES 10 mM, pH 7,4, MgCl2 5 mM y albúmina de suero bovino al 0,2 % (BSA)] que contiene 125I-CGRP 10 pM y antagonista. Después de incubación a temperatura ambiente durante 3 horas, el ensayo se terminó por filtración a través de placas de filtro de fibra de vidrio GFB (PerkinElmer) que se habían bloqueado con polietilenimina 0,5 % durante 3 horas. Los filtros se lavaron tres veces con tampón de ensayo helado (HEPES 10 mM, pH 7,4 y MgCl2 5 mM), después las placas se secaron al aire. Se añadió líquido de centelleo (50 µl) y la radiactividad se contó en un Topcount (Packard

Instrument). El análisis de datos se llevó a cabo usando Prism y la Ki se determinó usando la ecuación de Cheng-Prusoff (Cheng y Prusoff (1973) Biochem. Pharmacol. 22, 3099-3108). RECEPTOR RECOMBINANTE: se subclonó el receptor de CL humano (número de referencia de Genbank L76380) en el vector de expresión pIREShyg2 (BD Biosciences Clontech) como un fragmento 5’NheI y 3’PmeI. RAMP1 humano (número de referencia de Genbank AJ001014) se subclonó en el vector de expresión pIRESpuro2 (BD Biosciences Clontech) como un fragmento 5’NheI y 3’NotI. Se cultivaron células HEK 293 (células de riñón embrionario humano; ATCC Nº CRL-1573) en DMEM con glucosa 4,5 g/l, piruvato sódico 1 mM y glutamina 2 mM complementado con suero bovino fetal al 10 % (FBS), penicilina 100 unidades/ml y estreptomicina 100 µg/ml, y se mantuvieron a 37 °C y 95 % de humedad. Las células se subcultivaron por tratamiento con tripsina a 0,25 % con EDTA 0,1 % en HBSS. Se consiguió generación de líneas celulares estables co-transfectando 10 µg de ADN con 30 µg de Lipofectamine 2000 (Invitrogen) en matraces de 75 cm2. Se co-transfectaron receptor de CL y construcciones de expresión de RAMP1 en cantidades iguales. Veinticuatro horas después de la transfección las células se diluyeron y se añadió al día siguiente el medio selectivo (medio de cultivo + higromicina 300 µg/ml y puromicina 1 µg/ml). Se generó una línea celular clonal por deposición de células individuales utilizando un FACS Vantage SE (Becton Dickinson). El medio de cultivo se ajustó a higromicina 150 µg/ml y puromicina 0,5 mg/ml para propagación celular. ENSAYO DE UNION DEL RECEPTOR RECOMBINANTE: Se lavaron células que expresaban receptor de CL humano recombinante/RAMP1 con PBS y se recogieron en tampón de recogida que contenía HEPES 50 mM, EDTA 1 mM e inhibidores de proteasas Complete™ (Roche). La suspensión celular se rompió con un homogeneizador de laboratorio y se centrifugó a 48.000 g para aislar las membranas. Los sedimentos se resuspendieron en tampón de recogida más sacarosa 250 mM y se almacenaron a -70 °C. Para los ensayos de unión, se incubaron 20 µg de membranas en 1 ml de tampón de unión (HEPES 10 mM, pH 7,4, MgCl2 5 mM, y BSA 0,2 %) durante 3 horas a temperatura ambiente que contenía 125I-hCGRP 10 pM (GE Healthcare) y antagonista. El ensayo se terminó mediante filtración a través de placas de filtro de fibra de vidrio GFB de 96 pocillos (PerkinElmer) que se habían bloqueado con polietilenimina 0.05 %. Los filtros se lavaron 3 veces con tampón de ensayo helado (HEPES 10 mM, pH 7,4, y MgCl2 5 mM). Se añadió líquido de centelleo y las placas se contaron en un Topcount (Packard). Se determinó la unión no específica y se llevó a cabo el análisis de datos con la constante de disociación aparente (K) determinada usando un ajuste de mínimos cuadráticos no-lineal de los datos de CPM unido para la siguiente ecuación:

Yobsd = (Ymáx – Ymín) (%Imáx -%Imín/100) + Ymín + (Ymáx – Ymín) (100-%Imáx/100) 1 + ([Fármaco] / Ki (1 + [Radiomarcador] / Kd) nH

En la que Y es CPM observado unido, Ymáx es recuentos unidos totales, Ymín es recuentos unidos no específicos, (Ymáx -Ymín) es recuentos unidos específicos, % Imáx es el porcentaje de inhibición máxima, % Imín es el porcentaje de inhibición mínimo, el radiomarcador es la sonda, y la Kd es la constante de disociación aparente para el radioligando para el receptor como se determina por experimentos de saturación en caliente. ENSAYO FUNCIONAL DEL RECEPTOR RECOMBINANTE: Se resuspendieron células en DMEM/F12 (Hyclone) complementado con BSA 1 g/L e isobutil-metilxantina 300 µM. Las células se sembraron después en una placa de 384 pocillos (Proxiplate Plus 384; 509052761; Perkin-Elmer) a una densidad de 2000 células/pocillo y se incubaron con antagonista durante 30 minutos a 37 °C. Después se añadió α-CGRP humano a las células a una concentración final de 1,2 nM y se incubó durante 20 minutos adicionales a 37 °C. Después de la estimulación del agonista, las células se procesaron para la determinación de AMPc usando el procedimiento de dos etapas de acuerdo con el protocolo recomendado por el fabricante (kit de ensayo de AMPc HTRF dynamic 2; 62AM4PEC; Cisbio). Los datos en bruto se transformaron en concentración de AMPc usando una curva patrón, después se representaron las curvas de respuesta a dosis y se determinaron los valores del punto de inflexión (PI).

Se proporcionan valores de Ki ejemplares en el ensayo de unión del receptor recombinante para compuestos ejemplares de la invención en la tabla a continuación:

Ejemplo

Ki (nM)

1

0,067

3

0,067

4

0,015

5

0,017

6

0,21

11

0,25

17

0,055

26

0,093

30

0,14

31

0,17

33

0,011

34

0,066

Se muestran datos de unión de CGRP de análogos desvelados en la Patente de Estados Unidos Nº 7.390.798 y Publicación de Estados Unidos Nº 2010/0179166 en la siguiente tabla:

Compuesto

K; (nM)

Ejemplo 8 del documento US 7.390.798

7,4

Ejemplo 9 del documento US 7.390.798

1,9

Ejemplo 10 del documento US 7.390.798

1,7

Ejemplo 8 del documento US 2010/0179166

4,3

El ejemplo 32 del documento US 7.390.798 poseía potencia sub-nanomolar pero es estructuralmente distinto de los compuestos de la invención descritos en el presente documento.

5 Las abreviaturas siguientes se usan a lo largo del texto:

Me: metilo Et: etilo t-Bu: terc-butilo

10 Bu: butilo i-Pr: isopropilo Ar: arilo Ph: fenilo Bn: bencilo

15 Py: piridilo Ac: acetilato OAc: acetato DCE: 1,2-dicloroetano TFA: ácido trifluoroacético

20 TEA: trietilamina Boc: terc-butoxicarbonilo

BOP: hexafluorofosfato de (benzotriazol-1-iloxi)tris(dimetilamino)fosfonio DIEA: N,N-diisopropiletilamina HOBT: 1-hidroxibenzotriazol EDC: clorhidrato de N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etilcarbodiimida PyCIU: clorodipirrolidinocarbenio n-BuLi: n-butillitio HATU: hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N’,N’-tetrametiluronio EDTA: ácido etilendiaminatetraacético DMF: N,N-dimetilformamida HMDS: hexametildisilazano THF: tetrahidrofurano DMSO: dimetilsulfoxido SEM: 2-trimetilsililetoximetilo SEMCl: cloruro de 2-trimetilsililetoximetilo PBPB: perbromuro de bromuro de piridinio DMEM: Medio de Eagle Modificado por Dulbecco (Alta contenido de Glucosa) FBS: suero bovino fetal BSA: albúmina de suero bovino PBS: solución salina tamponada fosfata HEPES: N-(2-hidroxietil)piperazin-N’-(2-ácido etanosulfónico) min: minutos

h: horas ac: acuoso HPLC: cromatografía líquida de alto rendimiento CLEM: cromatografía líquida espectometría de masa SFC: cromatografía de fluido supercrítico NMP: 1-metil-2-pirrolidinona DMA: N,N-dimetilacetamida NBS: N-bromosuccinimida dppf: 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno dba: dibencilidenacetona Ms: metanosulfonilo p-Ts: 4-toluenosulfonilo trisil: 2,4,6-triisopropilbencenosulfonilo DMAP: 4-(dimetilamino)piridina

Se ilustran métodos para preparar los compuestos de la presente invención en los siguientes Esquemas y Ejemplos. Los materiales de partida se preparan de acuerdo con procedimientos conocidos en la técnica o como se ilustra en el presente documento.

Los compuestos de la presente invención pueden prepararse fácilmente de acuerdo con los siguientes esquemas y ejemplos específicos, o modificaciones de los mismos, usando materiales de partida fácilmente disponibles, reactivos y procedimientos de síntesis convencional. En estas reacciones, también es posible hacer uso de variantes que por sí mismas son conocidas por los expertos ordinarios en la materia pero no se mencionan en mayor detalle. Los procedimientos generales para preparar los compuestos reivindicados en esta invención pueden entenderse y apreciarse fácilmente por un experto en la materia a partir de la visualización de los siguientes Esquemas.

Aunque la invención se ha descrito e ilustrado con referencia a ciertas realizaciones particulares de la misma, los expertos en la materia apreciarán que pueden hacerse diversas adaptaciones, cambios, modificaciones, sustituciones, deleciones, o adiciones de procedimientos y protocolos sin alejarse del espíritu y alcance de la invención. Por ejemplo, dosificaciones eficaces distintas de las dosificaciones particulares como se ha expuesto anteriormente en el presente documento pueden aplicarse como una consecuencia de variaciones en la capacidad de respuesta del mamífero que está siendo tratado para cualquiera de las indicaciones con los compuestos de la invención indicados anteriormente. Del mismo modo, las respuestas farmacológicas específicas observadas, pueden variar de acuerdo con y dependiendo de los compuestos activos particulares seleccionados o de si están presentes vehículos farmacológicos, así como del tipo de formulación y el modo de administración empleado, y tales variaciones esperadas o diferencias en los resultados se contemplan en conformidad con los objetivos y prácticas de la siguiente invención. Se pretende, por lo tanto, que la invención quede definida por el alcance de las reivindicaciones que siguen y que tales reivindicaciones se interpreten tan ampliamente como sea razonable.

Esquemas de reacción

Los compuestos de la presente invención pueden prepararse fácilmente de acuerdo con los siguientes esquemas y ejemplos específicos, o modificaciones de los mismos, usando materiales de partida fácilmente disponibles, reactivos y procedimientos sintéticos convencionales. En estas reacciones, también es posible hacer uso de variantes que por sí mismas son conocidas por los expertos ordinarios en esta materia pero no se mencionan en mayor detalle. Los

procedimientos generales para preparar los compuestos reivindicados en esta invención pueden entenderse y apreciarse fácilmente por un experto en la materia a partir de la visualización de los siguientes Esquemas.

El Esquema 1 ilustra una ruta para los intermedios 3-aminopiperidinona de tipo 1.5 que pueden usarse para preparar

5 compuestos de la presente invención. Puede alquilarse aril acetona 1.1 usando el derivado de yodoalanina 1.2 en condiciones básicas para proporcionar el ceto éster 1.3. La aminación reductora seguida de ciclación y epimerización proporciona principalmente cis-lactama sustituida 1.4 como una mezcla racémica. La resolución quiral usando cromatografía líquida en fase normal, por ejemplo, y la retirada del grupo protector con HCl en EtOAc facilita 3-aminopiperidinona 1.5 como una sal clorhidrato.

En el Esquema 2 se muestra una secuencia alternativa a los intermedios 3-aminopiperidinona de tipo 1.5. La aminación reductora de ceto éster 1.3 con amoniaco seguido de epimerización proporciona 2.1 como una mezcla

15 racémica cis-sustituida principalmente. La resolución quiral de los enantiómeros proporciona 2.2. La N-alquilación con LiHMDS como base, por ejemplo, y un haluro de alquilo o epóxido produce 2.3. La retirada del grupo protector Boc con HCl entonces produce 1.5 como una sal clorhidrato.

En el Esquema 3 se muestra un tercer método para los intermedios 3-aminopiperidinona de tipo 1.5. La N-alquilación de 5-bromo-6-metilpiridin-2(1 N)-ona (3.1) usando carbonato de cesio como base y un haluro de alquilo seguido de nitración proporciona 3.2. El acoplamiento cruzado catalizado por paladio con un ácido aril borónico entonces produce

3.3. La hidrogenación usando óxido de platino en condiciones ácidas y la resolución quiral de la mezcla de producto racémico principalmente cis-sustituida proporciona 1.5 como un enantiómero sencillo.

En el Esquema 4 se muestra una ruta sintética para los intermedios 3-aminopiperidinona de tipo 4.4. Puede alquilarse

10 aril acetronilo 4.1 usando el derivado yodoalanina 1.2 en condiciones básicas para proporcionar el ciano éster 4.2. La ciclación reductora usando hidrógeno e hidróxido de paladio sobre carbono o níquel Raney, epimerización, y resolución quiral produce cis lactama 4.3 como un enantiómero sencillo. La N-alquilación y la retirada del grupo protector Boc entonces proporciona 4.4 como una sal clorhidrato.

El Esquema 5 ilustra una ruta alternativa para los intermedios 3-aminopiperidinona de tipo 4.4. Puede condensarse el arilacetonitrilo 5.1 con acrilato 5.2 a temperatura elevada para dar el éster 4-cianobutanoato 5.3. La hidrogenación del nitrilo 5.3 usando un catalizador de níquel Raney y una solución etanólica de amoniaco produce el producto amina 20 correspondiente, que normalmente se cicla in situ para proporcionar piperidinona 5.4. La N-alquilación de la lactama

5.4 puede lograrse mediante varios métodos conocidos por los expertos en la materia de síntesis orgánica, estando influida la elección exacta de las condiciones por la naturaleza del agente de alquilación, R1X. La azidación electrófila de la lactama sustituida resultante 5.5 puede lograrse usando una metodología similar a la descrita por Evans y colaboradores (Evans et al. (1990) J. Am. Chem. Soc. 112, 4011-4030) para proporcionar la azida 5.6 como una

5 mezcla de diastereoisómeros, que pueden separarse mediante cromatografía. El cis diastereómero de azida 5.6 deseado puede reducirse mediante hidrogenación catalítica en presencia de dicarbonato de di-terc-butilo para dar la correspondiente amina protegida con Boc 5.7, y la separación de los enantiómeros usando HPLC quiral o SFC conduce al (3S,5S)-isómero 5.8. Finalmente, la desprotección convencional produce el intermedio deseado 3-aminopiperidinona 4.4 como una sal clorhidrato.

Otro enfoque para los intermedios 3-aminopiperidinona de interés, que es particularmente útil para preparar 3-amino-6-metil-5-arilpiperidin-2-onas tal como 1.5, se esboza en el Esquema 6. Puede convertirse la 15 piridin-2(1H)-ona 3.1 en la N-piridinona sustituida 6.1 por tratamiento con un electrófilo adecuado (R1X) en condiciones básicas. Puede someterse entonces la piridinona 6.1 a acoplamiento de Suzuki con el ácido borónico 6.2, y puede hidrogenarse la 5-arilpiridinona 6.3 resultante usando, por ejemplo, óxido de platino (IV) como catalizador para producir la 5-arilpiperidinona 6.4 correspondiente, que usualmente se obtiene como el cis isómero predominantemente. La elaboración adicional de piperidinona 6.4 puede lograrse usando metodología análoga a la 20 descrita en el Esquema 5. Específicamente, la azidación electrófila seguido de reducción en una sola etapa y protección Boc conduce al carbamato 6.6, y el enantiómero deseado puede obtenerse usando cromatografía quiral. En algunos casos, el diastereómero de azida 6.5 deseado, puede aislarse como una mezcla racémica de los isómeros-(3S,5S,6R) y (3R,5R,6S) después de la cromatografía en gel de sílice del producto en bruto, y esta mezcla puede elaborarse como esbozo en el Esquema 6. En otros casos, puede ser ventajoso tener una mezcla de

25 diastereómeros de azida 6.5 para avanzar al carbamato 6.6 correspondiente. La mezcla de diastereómeros del carbamato 6.6 puede epimerizarse en condiciones básicas, tal como carbonato de potasio en EtOH, para producir una mezcla que se enriquece significativamente en los isómeros-(3S,5S,6R) y -(3R,5R,6S) deseados, pudiendo emplearse purificación adicional para obtener el enantiómero de interés como esbozo en el presente documento.

En el Esquema 7 se muestra una ruta sintética para el intermedio ácido azaoxindol piridina 7.4. La diazotación de aminopiridina 7.1, cuya preparación se describe en el documento WO 2008/020902, seguida de tratamiento con yoduro de potasio proporciona yoduro 7.2. La carbonilación catalizada por paladio en metanol produce entonces éster 7.3, que puede saponificarse con hidróxido de sodio para facilitar 7.4.

10 En el Esquema 8 se muestra una ruta alternativa al intermedio ácido azaoxindol piridina 7.4. La esterificación de diácido 8.1 seguido de bromación proporciona 8.2. La reducción con borohidruro de sodio facilita entonces el diol 8.3.

La alquilación del azaixoindol protegido 8.4 con el bimesilato producido a partir de 8.3 proporciona el espirociclo 8.5. La carbonilación catalizada por paladio en metanol seguida de resolución quiral da éster 8.6 como un enantiómero sencillo. La retirada del grupo protector SEM en condiciones ácidas e hidrólisis del éster usando hidróxido de sodio proporciona entonces 7.4.

En el Esquema 9 se muestra una ruta sintética para el intermedio ácido diazaoxindol carboxílico 9.7. La esterificación del ácido 9.1 va seguida de vinilación catalizada por paladio para producir divinil piridina 9.2. La ozonolisis con un

10 tratamiento reductor de borohidruro produce entonces el diol 9.3. Después de la mesilación y tratamiento con cloruro de sodio, el intermedio dicloro 9.4 resultante puede alquilarse con oxindol 9.5 en condiciones básicas para dar espirociclo 9.6, seguido de la resolución quiral de los enantiómeros. La decloración en condiciones de hidrogenación tamponadas y desprotección ácida produce el ácido 9.7.

Los derivados útiles de los intermedios descritos en el presente documento pueden prepararse usando metodología con precedentes bien asentados. Se ilustran dos ejemplos en el Esquema 10, en el que el intermedio azaoxindol 7.4 se 5 convierte en el correspondiente derivado de nitrilo 10.2 y derivado de flúor 10.6, que pueden usarse ambos para preparar compuestos de la presente invención. La bromación de 7.4 con N-bromosuccinimida en trifluoruro de boro dihidrato proporciona el derivado de boro 10.1, que puede convertirse en el nitrilo 10.2 deseado, usando cianuro de cinc y un catalizador de paladio como se muestra. Alternativamente, el bromuro 10.1 puede desprotegerse en condiciones convencionales para proporcionar el éster 10.3, y este puede convertirse en el análogo de

10 tributilestannano 10.4 correspondiente usando cis (tributilestaño) y un catalizador de paladio. Puede convertirse el derivado de tributilestannano 10.4 en el fluoruro 10.5 en las condiciones catalizadas por plata descritas por Ritter y colaboradores (Tang et al. (2010) J Am. Chem. Soc. 132, 12150-12154) utilizando Selectfluor® [bis(tetrafluoroborato) de N-clorometil-N’-fluorotrietilendiamonio]. Finalmente, la retirada del grupo protector SEM y la saponificación proporcionan el fluoroazaoxindol 10.6 deseado.

El Esquema I ilustra condiciones que pueden usarse para el acoplamiento de los intermedios 3-aminopiperidinona, tal como 11.1, y el intermedio ácido carboxílico 11.2, para producir, en este ejemplo, amidas 11.3. Estas condiciones de acoplamiento convencionales son representativas de los métodos usados para preparar los compuestos de la presente invención.

10 En algunos casos, para permitir la preparación de un compuesto particular de la presente invención pueden emplearse diversas estrategias de grupo protector familiares para un experto en la materia de la síntesis orgánica.

Se entiende que también pueden emplearse metodologías alternativas en la síntesis de estos intermedios clave. Por ejemplo, pueden utilizarse secuencias de reacción racémica seguida de separaciones quirales en las etapas

apropiadas para proporcionar compuestos de la presente invención. La elección exacta de reactivos, disolventes, temperaturas, y otras condiciones de reacción, depende de la naturaleza del producto pretendido. En algunos casos, pueden usarse estrategias de grupo protector apropiadas.

En algunos casos, el producto final puede modificarse de manera adicional. Por ejemplo, mediante manipulación de sustituyentes. Estas manipulaciones pueden incluir, pero sin limitación, reducción, oxidación, alquilación, acilación, y reacciones de hidrólisis que son comúnmente conocidas por los expertos en la materia.

En algunos casos, puede variar el orden de realización de los esquema de reacción anteriores para facilitar la reacción

o para evitar productos de reacción no deseados. Adicionalmente, pueden emplearse diversas estrategias de grupo protector para facilitar la reacción o para evitar productos de reacción no deseados. Los siguientes ejemplos se proporcionan para que la invención pueda entenderse con todo detalle. Estos ejemplos son solo ilustrativos y no deben interpretarse como limitantes de la invención de ninguna manera.

INTERMEDIO 1

Ácido (6S)-2’-oxo-1’,2’,5,7-tetrahidroespiro[ciclolpenta[b]piridin-6,3’-pirrolo[2,3-b]piridin]-3-carboxlico

El compuesto del título puede prepararse tanto por el Método I o el Método II como se describe a continuación.

Método I:

Etapa A: (6S)-3-Yodo-5,7-dihidroespiro[ciclopenta[b]piridin-6,3’-pirrolo[2,3-b]piridin-2'(1’H)-ona

Se añadió gota a gota una solución de nitrato de sodio (36,1 g, 523 mmol) en agua (20 ml) durante 5 min a una solución de (6S)-3-amino-5,7-dihidrospiro[ciclopenta[b]piridin-6,3’-pirrolo[2,3-b)]piridin]-2’(1’H)-ona (preparada de acuerdo con los procedimientos descritos en el documento WO2008/020902, 66,0 g, 262 mmol) y ácido p-toluenosulfónico (149 g, 785 mmol) en acetonitrilo (650 ml) a 23 ºC. Después de agitar durante 30 min, se añadió una solución de yoduro de potasio (109 g, 654 mmol) en agua (20 m) durante 5 min. La mezcla resultante se agitó a 23 ºC durante 40 min, entonces se diluyó con agua (1 l) y se basificó por la adición de NaOH sólido (33,0 g, 824 mmol) con agitación. Se redujo sub-producto de yoduro por la adición de una solución acuosa de tiosulfato de sodio al 10 % y agitación durante 30 min adicionales. Los sólidos se recogieron mediante filtración, se lavaron con agua, y se secaron en atmósfera de nitrógeno para dar el compuesto del título, que se usó sin purificación adicional. ES: m/z = 363,9 (M+1).

Etapa B: (6S)-2’-oxo-1’,2’,5,7-tetrahidroespiro[ciclopenta[b]piridin-6,3’-pirrolo[2.3-b]piridin-3-carboxilato de metilo

Una solución de (6S)-3-yodo-5,7-dihidroespiro[ciclopenta[b]piridin-6,3’-pirrolo[2,3-b]piridin]-2’(1’H)-ona (51,0 g, 140 mmol), acetato de sodio (23,0 g, 281 mmol) y aducto diclorometano de paladio (II) de 1,1’-bis(difenilfosfino)ferroceno de dicloro (2,9 g, 3.5 mmol) en MeOH (560 ml) se presurizó a 0,83 MPa (120 psi) de CO a 23 ºC y entonces se calentó a 80 ºC durante 12 h con agitación. La mezcla de reacción se diluyó con agua (1 l), y el precipitado se recogió mediante filtración, se lavó con agua, y se secó en atmósfera de nitrógeno para dar el compuesto del título, que se usó sin purificación adicional. ES: m/z = 296,1 (M+1).

Etapa C: Ácido (6S)-2’-oxo-1’,2’,5,7-tetrahidroespiro[ciclopenta[b]piridin-6,3’-pirrolo[2,3-b]piridin]-3-carboxílico

Una mezcla de (6S)-2’-oxo-1’,2’,5,7-tetrahidroespiro[ciclopenta[b]piridin-6,3’-pirrolo[2,3-b]piridin]-3-carboxilato de metilo(30,0 g, 102 mmol) y una solución de hidróxido de sodio 6 N acuoso (50,8 ml, 305 mmol) en MeOH (920 ml) se calentó a reflujo durante 1 h. La mezcla se dejó enfriar a 23 ºC antes de que se acidificara a pH ~6 con una solución de ácido clorhídrico 1 N acuoso, resultando un precipitado negro que se retiró mediante filtración. El filtrado se concentró a presión reducida hasta un volumen de ∼100 ml y entonces se repartió entre agua (500 ml) y 2-metiltetrahidrofurano (2-MeTHF, 250 ml). La fase acuosa se extrajo con 2-MeTHF (5 x 250 ml), y las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron para proporcionar el compuesto del título. ES: m/z = 282,0 (M+1).

Método II:

Etapa A: 5-bromopiridin-2-3-dicarboxilato de dimetilo

Se añadió lentamente ácido sulfúrico concentrado (1 l, 18,7 mol) durante 10 min a una suspensión de ácido

piridin-2,3-dicarboxílico (5,00 kg, 29,9 mol) en metanol (50 l), disolviendo la suspensión. La mezcla resultante se calentó a reflujo durante 48 h, después se enfrió a 40 ºC. Se añadió lentamente bromuro (8,0 kg, 50 mol) durante 2 h en porciones de 1-kg, manteniendo la temperatura por debajo de 55 ºC. Después la mezcla de reacción se calentó a 55 ºC durante 24 h, se enfrió a 50 ºC, y se añadió lentamente Br2 (4,0 kg, 25 mol) adicional durante 1 h en porciones de 1-kg, manteniendo la temperatura por debajo de 55 ºC. La mezcla de reacción resultante se calentó a 55 ºC durante 24 h, se concentró a un volumen mínimo (temp. interna ~30 ºC, la solución puede espumarse ocasionalmente), después se diluyó con acetato de isopropilo (50 l) y se lavó con una solución de sulfito sódico acuoso saturado (3 x 20 l) (extracto final es -pH 8) seguido de agua (20 l). La fase orgánica se concentró a aproximadamente 15 l entonces se diluyó con heptano (40 l). La pasta resultante se agitó durante 24 h a 23 ºC. Los sólidos se filtraron, se lavaron con heptano (10 l), y se secaron para dar el compuesto del título.

Etapa B: (5-Bromopiridin-2,3-diil)dimetanol

Se añadió en porciones borohidruro de sodio 15,9 g, 420 mmol) durante 30 min a una solución de dimetil 5-bromopiridin-2,3-dicarboxilato (20 g, 73 mmol) en etanol (460 ml) enfriado previamente a 0 ºC. Se añadió lentamente una solución de cloruro de calcio (23,3 g, 209 mmol) en 150 ml a 0 ºC, y la mezcla de reacción se templó a 23 ºC y se agitó durante toda la noche. Se inactivó el borohidruro de sodio en exceso mediante adición lenta de una solución de HCl 2 N acuosa (230 ml, 460 mmol), seguido de agitación a 23 ºC durante 2 h. La mezcla se concentró a sequedad. Se añadió una solución de bicarbonato de sodio acuosa saturado al residuo, hasta que se alcanzó un pH de aproximadamente 7. La mezcla acuosa se extrajo con 2-metiltetrahidrofurano (4 x 200 ml). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio, entonces se trataron con una solución de HCl 4 N en dioxano (25 ml, 100 mmol). El sólido resultante se filtró, se lavó con 2-metiltetrahidrofurano, y se secó para dar el compuesto del título como una sal clorhidrato. ES: m/z = 218,1 (M+1).

Etapa C: Dimetanosulfonato de(5-bromopiridin-2,3-diil)dimetanodiilo

Una pasta de clorhidrato de (5-bromopiridin-2,3-diil)dimetanol (12,9 g, 59,2 mmol) en tetrahidrofurano (400 ml) a 0 ºC se trató con trietilamina (37,1 ml, 266 mmol). Se añadió en porciones a la mezcla resultante anhídrido metanosulfónico (30,9 g, 177 mmol), manteniendo la temperatura por debajo de 5 ºC. La mezcla de reacción se agitó a 0 ºC durante 1 h, entonces se repartió entre una solución saturada de bicarbonato de sodio acuoso (500 ml) y acetato de etilo (500 ml). La fase orgánica se lavó en una solución de bicarbonato sódico acuoso saturado, se secó sobre sulfato de magnesio, y se concentró para dar el compuesto del título. MS: m/z = 376,0 (M+1).

Etapa D: 3-Bromo-1’-{[2-(trimetilsilil)etoxi]metil}-5,7-dihidroespiro[ciclopenta[b]piridin-6,3’pirrolo[2,3-b]piridin]2’(1’H)-ona

Se añadió dimetanosulfonato de (5-bromopiridin-2,3-diil)dimetanodiilo (17,0 g, 45,4 mmol) a una mezcla de 1-{[2-(trimetilsilil)etoxi]metil}-1,3-dihidro-2H-pinrolo[2,3-b]piridin-2-ona (preparado de acuerdo con los procedimientos descritos en el documento WO2008/020902, 14,0 g, 53,0 mmol) y carbonato de cesio (49,0 g, 150 mmol) en etanol (500 ml) 23 ºC, y la mezcla resultante se agitó durante 20 h. La mezcla de reacción se concentró, después se repartió entre acetato de etilo (500 ml) y agua (500 ml). La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró. El residuo se purificó vía cromatografía en gel de sílice (inicialmente heptano, graduándolo a EtOAc al 100 %) para dar el compuesto del título. ES: m/z = 448,1 (M+1).

Etapa E: (6S)-2’-Oxo-1’-{[2-(trimetilsilil)etoxi]metil}-1’,2’,5,7-tetrahidroespiro[ciclopenta[b]piridin-6,3’-pirrolo[2,3-b]piridin]-3-carb oxilato de metilo

Una mezcla de 3-bromo-1’-{[2-(trimetilsilil)etoxi]metil}-5,7-dihidroespiro[ciclopenta[b]piridin-6,3’-pirrolo[2,3-b]piridin]-2’(1’H)-ona (22,0 g, 49,3 mmol), PdCl2(dppf) CH2Cl2 (2,012 g, 2,46 mmol), y acetato de sodio (8,1g, 99 mmol) en metanol (150 mL) se presurizó a 2,07 MPa (300 psi) de monóxido de carbono y después se calentó a 85 ºC durante 72 h. La mezcla de reacción se dejó enfriar y entonces se concentró. El residuo se purifico vía cromatografía en gel de sílice (inicialmente heptano, graduándolo a EtOAc al 100 %) para dar el compuesto del título como una mezcla racémica. ES: mlz = 426,1 (M+1). Resolución de los enantiómeros mediante cromatografía de fluidos supercríticos (SFC) usando una columna AD-H ChiralPak® y eluyendo con etanol al 40 % en CO2 (dietilamina al 0,05 % como modificador) proporcionó el compuesto del título como el segundo enantiómero que se va a eluir.

Etapa F: Ácido (6S)-2’-oxo-1’,2’,5,7-tetrahidroespiro[ciclopenta[b]piridin-6,3’-pirrolo[2,3-b]piridin]-3-carboxílico

Una solución de 3-carboxilato de (6S)-2’-oxo-1’-{[2-(trimetilsilil)etoxi]metil}-1’,2’,5,7-tetrahidroespiro[ciclopenta[b]piridin-6,3’-pirrolo[2,3-b]piridin] de metilo (238 g, 559 mmol) en metanol (2 l) se saturó con HCl gaseoso, dejando aumentar la temperatura a 55 ºC. La mezcla de reacción se enfrió a 23 ºC, se agitó durante 20 h, después se concentró. Se añadió hidróxido de sodio acuoso 10 N (400 ml, 4 mol) a una solución del residuo en metanol (2 l), y la mezcla resultante se calentó a reflujo durante 2 h. La solución se enfrió a 23 ºC y el pH se ajustó a 3 con HCl concentrado. El sólido resultante se filtró, se lavó con agua y después con heptano, y se secó para dar el compuesto

del título. ES: m/z = 282,2 (M+1). INTERMEDIO 2

Ácido (6S)-6’-oxo-5,6’,7,7’-tetrahidroespiro[ciclopenta[b]piridin-6,5’-pirrolo[2,3-d]pirimidin]-3-carboxílico

10 Etapa A: 5-bromo-6-cloropiridin-3-carboxilato de terc-butilo

A una solución de ácido 5-bromo-6-cloronicotínico (25,0 g, 106 mmol) en tetrahidrofurano (1,06 l) se añadió dicarbonato de di-terc-butilo (69,2 g, 317 mmol) seguido de 4-dimetilaminopiridina (12,9 g, 106 mmol). Después de 16 h, la mezcla se diluyó con agua y se añadió ácido clorhídrico acuoso (106 ml, 1 M, 106 mmol). La mezcla se extrajo con

15 acetato de etilo (3x). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (3x), se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron. La purificación mediante cromatografía en gel de sílice (diclorometano al 100 %→ metanol al 10 % / diclorometano) dio el compuesto del título. ES: m/z = 294,1 (M+1).

Etapa B: 5,6-Dietenilpiridin-3-carboxilato de terc-butilo

20 A una solución de 5-bromo-6-cloropiridin-3-carboxilato de terc-butilo (24,0 g, 82,0 mmol) en acetonitrilo (615 ml) y agua (205 ml), se añadió vinilfluoroborato de potasio (33,0 g, 246 mmol) y una sal trisódica del ácido trifenilfosfina-3,3’,3"-trisulfónico (4,20 g, 7,38 mmol). Se añadió diisopropilamina (88,0 ml, 615 mmol) seguido de acetato de paladio (II) (0,553 g, 2,46 mmol). La mezcla se calentó a 75 ºC. Después de 16 h, la mezcla se enfrió a

25 temperatura ambiente y se añadió bicarbonato de sodio saturado. La mezcla se lavó con diclorometano (3x) y los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua, salmuera, y se secaron con sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron. La purificación mediante cromatografía en gel de sílice (diclorometano al 100 %→ metanol al 5 % / diclorometano) dio el compuesto del título. ES: m/z = 232,3 (M+1).

30 Etapa C: 5,6-bis(hidroximetil)piridin-3-carboxilato de terc-butilo

A una solución de 5,6-dietenilpiridin-3-carboxilato de terc-butilo (19,0 g, 82 mmol) en diclorometano (821 ml) a -78 ºC se le añadió gas ozono. El ozono se burbujeó a través de la solución hasta la saturación (1 h).Después, se burbujeo gas nitrógeno a través de la solución. La mezcla se diluyó con metanol (821 ml) y se añadió borohidruro de sodio (7,77

35 g, 205 mmol). Después de 15 min, la mezcla se inactivó con bicarbonato de sodio acuoso saturado y se lavó con diclorometano (3x). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron con sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron. La purificación mediante cromatografía en gel de sílice (diclorometano al 100 %→ metanol al 15 %/ diclorometano) dio el compuesto del título. ES: m/z = 240,3 (M+1).

40 Etapa D: de 5.6-bis(clorometil)piridin-3-carboxilato de terc-butilo

A una solución de 5,6-bis(hidroxmetil)piridin-3-carboxilato de terc-butilo (5,87 g, 24,5 mmol) en N,N-dimetil-formamida (146 ml) a 0 ºC se añadió trietilamina (13,7 ml, 98 mmol) seguido de anhídrido metanosulfónico (12,8 g, 73,6 mmol). Después de 15 min, se añadieron agua (29,2 ml) y cloruro de sodio (8,60 g, 147 mmol) y la mezcla se calentó a

45 temperatura ambiente. Después de 16 h, se añadió bicarbonato de sodio acuoso saturado y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (3x). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua (3x) y después con salmuera (3x), se lavaron con sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron. La purificación cromatografía en gel de sílice (diclorometano al 100 % → metanol al 10 % / diclorometano) dio el compuesto del título. EMS: m/z = 276,2 (M + 1).

50 Etapa E: (6S)-4’-Cloro-6‘-oxo-5,6’,7,7’-tetrahidroespiro[ciclopenta[b]piridin-6,5’-pirrolo[2,3-d]pirimidin]-3-carboxilato de terc-butilo

A una solución de 5,6-bis(clorometil)piridin-3 carboxilato de terc-butilo (1,80 g, 6,52 mmol) en N,N-dimetilformamida (93,0 ml) se añadió 4-cloro-5,7-dihidro-6H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-6-ona (1,80 g, 10,62 mmol), carbonato de cesio (3,65 55 g, 11.21 mmol), y bromuro de sodio (0,671 g, 6,52 mmol). Después de 30 min, se añadió bicarbonato de sodio acuoso saturado y la mezcla se lavó con acetato de etilo (3x). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua (3x), salmuera (3x) y se secaron con sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron. La purificación mediante cromatografía en gel de sílice (diclorometano al 100 % → metanol al 10 % / diclorometano) después de una segunda purificación mediante cromatografía en gel de sílice (diclorometano al 100 % → acetato de etilo al 30 %/ 60 diclorometano) dio el compuesto del título como una mezcla racémica. Separación quiral de los enantiómeros individuales se logró mediante uso de HPLC usando una columna AD ChiralPak® de 10 cm (EtOH al 60 %/ hexanos con dietilamina al 0,1 %) para dar el compuesto del título como el enantiómero que eluye en primer lugar. ES: m/z =

373,2 (M+1).

Etapa F: (6S)-6’-Oxo-5,6’,7,7’-tetrahidroespiro[ciclopenta[b]piridin-6,5’-pirrolo[2,3-d]pirimidin]-3-carboxiñlato de terc-butilo

5 A una solución de (6S)-4’-cloro-6’-oxo-5,6’,7,7’-tetrahidroespiro[ciclopenta[b]piridin-6,5’-pirrolo[2,3d]pirimidin]-3-carboxilato de terc-butilo (200 mg, 0,537 mmol) en acetato de etilo seco (5,37 ml) se añadió trietilamina (299 µl, 2,15 mmol) y paladio sobre carbono (571 mg, 10 %, 0,537 mmol). La reacción se colocó en un aparato Parr a 0,34 MPa (50 psi) en gas hidrógeno. Después de 16 h, la mezcla de reacción se filtró a atmósfera de nitrógeno a través

10 de Celite®, lavándola con acetato de etilo. El filtrado se concentró para dar el compuesto del título, junto con un equivalente de clorhidrato de trietilamina. ES: m/z = 339,3 (M+1).

Etapa G: Ácido (6S)-6’-oxo-5,6’,7,7’-tetrahidroespiro[ciclopenta[b]piridin-6,5’-pirrolo[2,3-d]pirimidin]-3-carboxílico

15 A un sólido de (6S)-6-oxo-5,6’,7,7-tetrahidroespiro[ciclopenta[b]piridin-6,5’-pirrolo[2,3-d]pirimidin]-3-carboxilato de terc-butilo sólido (255 mg, 0.536 mmol) que contiene un equivalente de clorhidrato de trietilamina (de la etapa previa) se añadió una solución de ácido clorhídrico (20 ml, 4 M en dioxano). Después de 16 h, la mezcla se concentró para dar el compuesto del título como una sal de ácido bis clorhídrico con un equivalente de clorhidrato de trietilamina. ES: m/z = 283,2 (M+1). RMN 1H (500 MHz, DMSO): δ 11,75 (s, 1H); 9,50 (s, 1H); 8,90 (s, 1H); 8,80 (s, 1H); 8,40 (s, 1H); 8,20 (s,

20 1H); 3,50-3,40 (m, 4H).

INTERMEDIO 3

25 Ácido (6S)-5’-ciano-2’-oxo-1’,2’,5,7-tetrahidroespiro[ciclopenta[b]piridin-6.3’-pirrolo[2.3-b1piridin]-3-carboxílico

Etapa A: ((6S)-5’-Bromo-2’-oxo-1’,2’,5,7-tetrahidroespirolciclopenta[b]piridin-6.3’-pirrolo[2.3-b]piridin]-3-carboxílico

30 A una mezcla agitada de ácido (6S)-2’-oxo-1’,2’,5,7-tetrahidroespiro[ciclopenta[b]piridin-6,3’-pirrolo[2,3-b]piridin]-3-carboxílico (descrito en el Intermedio 1) (1,03 g, 3,66 mmol) en trifluoruro de boro dihidratado (12 ml) se añadió N-bromosuccinimida (1,37 g,

7.70 mmol) y la mezcla resultante se calentó a 50 ºC durante 2 h. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura

35 ambiente y se añadió N-bromosuccinimida (1,83 g, 10,3 mmol). La mezcla resultante se calentó a 50 ºC durante 16 h, y se dejó enfriar a temperatura ambiente, y la mezcla en bruto se purificó mediante HPLC de fase inversa en una columna C-18, eluyendo con un gradiente de H2O:CH3CN:TFA -95:5:0.1 a 65:35:0.1, para dar el compuesto del título. ES: m/z = 361,9 (M+1).

40 Etapa B: Ácido (6S)-5’-ciano-2’-oxo-1’,2’,5,7-tetrahidroespiro[ciclopentar[b]piridin-6.3’-pirrolo[2.3-b]piridin]-3-carboxílico,

Se burbujeó argón a través de una mezcla agitada de ácido (6S)-5’-bromo-2’-oxo-1’,2’,5,7-tetrahidroespiro[ciclopenta[b]piridin-6,3’-pirrolo[2,3-b]piridin]-3-carboxílico (352 mg, 45 0,98 mmol), cianuro de cinc (150 mg, 1,28 mmol), y cinc (20 mg, 0,31 mmol) en N,N-dimetilacetamida (6 ml) durante 10 min. A la mezcla resultante se le añadió tris(dibencilideneacetona)dipaladio (0) (20 mg, 0,022 mmol) y 1,1’-bis(difenilfosfino)ferroceno (16 mg, 0,029 mmol) y se burbujeó argón a través de la mezcla durante 5 min adicionales. La mezcla de reacción se calentó a 120 ºC durante 18 h, se enfrió a temperatura ambiente, y se purificó directamente mediante HPLC de fase inversa en una columna C-18, eluyendo con un gradiente de H2O:CH3CN:TFA

50 95:5:0.1 a 65:35:0.1, para dar el compuesto del título. ES: m/z = 306,9 (M + 1); RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,71 (s, 1H), 8,91 (d, 1H, J = 1,9 Hz), 8,61 (d, 1H, J = 2,0 Hz), 8,14 (d, 1H, J = 1,8 Hz), 8,03 (d, 1H, J = 1,8 Hz), 3,49-3,34 (m, 4H).

INTERMEDIO 4 55

(3S,5S,6R)-3-Amino-6-metil-5-fenil-1-(2,2,2-trifluoroetil)piperidin-2-ona 5 Etapa A: 2-[(terc-Butoxicarbonil)amino]-4-(3-clorofenil)-5-oxohexanoato de metilo

Una mezcla de carbonato de cesio (9,80 g, 30,1 mmol) y N-(terc-butoxicarbonil)-3-yodo-D-alaninato de metilo (9,90 g, 30,1 mmol) en DMF (75 ml) se agitó a 23 ºC durante 45 min antes de que se añadiese 1-(3-clorofenil)propan-2-ona (6,09 g, 3C.1 mmol) y carbonato de cesio (9,80 g, 30,1 mmol) adicional. La mezcla resultante se agitó durante 2,5 h.

10 Después la mayoría del DMF se retiró a presión reducida a una temperatura del baño < 40 ºC. La mezcla concentrada se repartió entre agua (500 ml) y acetato de etilo (2 x 200 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio y se concentró para dar el compuesto del título como una mezcla racémica 1:1 de diastereómeros, que se usaron sin purificación adicional. ES: m/z = 314,1 (M -t-Bu + 1).

15 Etapa B: [(3S,5S,6R)-5-(3-Clorofenil)-6-metil-2-oxo-1-(2,2,2-trifluoroetil)piperidin-3-il]carbamato de metilo

Una pasta de 2-[(terc-butoxicarbonil)amino]-4-(3-clorofenil)-5-oxohexanoato de metilo como una mezcla racémica 1:1 de diastereómeros (11,1 g, 30,0 mmol), 2,2,2-trifluoroetilamina (9,59 ml, 120 mmol), ácido acético (10,3 ml, 180 mmol), triacetoxiborohidruro de sodio (25,4 g, 120 mmol), y tamices moleculares de 4 Å secados a la llama (50 g) en 20 1,2-dicloroetano (300 ml) se agitó a 23 ºC durante 8 h. Se añadieron 2,2,2-trifluoroetilamina (9,59 ml, 120 mmol) adicional, ácido acético (10.3 ml, 180 mmol), y triacetoxiborohidruro de sodio (25,4 g, 120 mmol) y se continuó agitando durante 20 h. La mezcla de reacción se diluyó con diclorometano (200 ml) después se vertió en agua (500 ml). Los tamices moleculares se retiraron mediante filtración, y la fase orgánica se lavó con agua (3 x 500 ml), se secó sobre sulfato de sodio, y se concentró. Una solución del residuo en etanol (200 ml) se agitó en presencia de carbonato de 25 potasio sólido (12,4 g, 90 mmol) a 60 ºC durante 2 h, después a 23 ºC durante 16 h. El volumen de etanol se retiró a presión reducida y la pasta restante entonces se repartió entre agua (500 ml) y acetato de etilo (300 ml). La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró. El residuo se cristalizó a partir de una mezcla 2:1 de hexano y éter de etilo para dar el compuesto del título como un racemato. Se separaron los enantiómeros usando HPLC de fase normal, usando una columna ChiralPak® AD, eluyendo inicialmente con hexano

30 al 40 % en etanol, gradualmente hasta hexano al 20 % en etanol (dietilamina al 0,1 % usado como un modificador) para producir el compuesto del título como el segundo enantiómero para eluir. ES: m/z = 4212 (M+1).

Etapa C: (3S,5S,6R)-3-Amino-6-metil-5-fenil-1-(2,2,2-trifluoroetil)piperidin-2-ona

35 Una mezcla de [(3S,5S,6R)-5-(3-clorofenil)-6-metil-2-oxo-1-(2,2,2-trifluoroetil)piperidin-3-il]carbamato de terc-butilo (2,75 g, 6,53 mmol) e hidróxido de paladio al 20 % en peso sobre carbono (~50 % en peso húmedo, 700 mg, 0.50 mmol) en metanol (100 ml) se agitó en un globo de hidrógeno a 23 ºC durante 16 h. El catalizador se retiró mediante filtración a través de Celite® y se lavó minuciosamente con metanol y acetato de etilo. Siguiendo la concentración del filtrado, una solución del residuo en acetato de etilo (100 ml) enfriada previamente a 0 ºC se roció con HCl gas durante

40 ~1 min. El baño enfriado con hielo se retiró y la solución ácida se dejó calentar a 23 ºC mientras que se continuó agitando durante 2 h. Después, la mezcla se concentró a sequedad para producir el título del compuesto como una sal clorhidrato. HRMS: m/z = 287,1361, m/z calculado = 287,1366 para C14H18F3N2O. RMN 1H (500 MHz, CD3OD) δ 7,39 (t, 2H, J= 7,3 Hz), 7,1 (t, 1H, J= 7,3 Hz), 7,27 (d, 2H, J= 7,3 Hz), 4,81-4,73 (m, 1H), 4,24 (dd, 1H, J= 12,0, 6,8 Hz), 3,94 (p, 1H, J= 6,0 Hz), 3,76-3,67 (m, 2H), 2,56 (c, 1H, J= 12,7 Hz), 2,42 (m, 1H), 1,00 (d, 3H, J= 6,3 Hz).

45 INTERMEDIO 5

(3S,5S,6R)-3-Amino-5-(2-fluoro-3-metilfenil)-6-metil-1-(2,2,2-trifluoroetil)piperidin-2-ona

Etapa A: 5-Bromo-6-metil-3-nitro-1-(2,2,2-trifluoroetil)piridin-2(1H)-ona

Una mezcla de 5-bromo-6-metilpiridin-2(1H)-ona (10,0 g, 53,2 mmol), carbonato de cesio (20,8 g, 63,8 mmol), y metanonosulfonato de 2,2,2-trifluoroetilo (18,5 g, 80,0 mmol) en dioxano (266 ml) se calentó a 66 ºC durante 1,5 h. La 5 mezcla se dejó enfriar a 23 ºC, después se diluyó con diclorometano (266 ml). Se añadió nitronio tetrafluoroborado (21,2 g, 160 mmol) y la mezcla resultante se agitó durante 16 h. Después la mezcla se repartió entre una solución de cloruro de sodio acuoso semi-saturado (500 ml,) y acetato de etilo (1 l). La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía de columna ultrarrápida en gel de sílice eluyendo inicialmente con hexano, graduándolo a EtOAc al 50 % en hexano para proporcionar el título del

10 compuesto. ES: m/z = 315,0 (M+1).

Etapa B: 5-(2-Fluoro-3-metilfenil)-6-metil-3-nitro-1-(2,2,2-trifluoroetil)piridin-2(1H)-ona

Una mezcla desoxigenada de 5-bromo-6-metil-3-nitro-1-(2,2,2-trifluoroetil)piridin-2(1H)-ona (2,00 g, 6,35 mmol), ácido

15 (2-fluoro-3-metlfenil)borónico (1,95 g, 12,7 mmol), fluoruro de potasio (2,43 g, 41,9 mmol), y bis(tri-terc-butilfosfina) paladio (0) (0,333 g, 0,652 mmol) en THF (32 ml) se calentó a 66 ºC durante 30 min. La mezcla de reacción se dejó enfriar a 23 ºC, después se repartió entre agua (200 ml) y acetato de etilo (200 ml). La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía de columna ultrarrápida en gel de sílice, eluyendo inicialmente con hexano, graduándolo a EtOAc al 50 % en hexanos para dar el

20 compuesto del título. ES: m/z = 345,1 (M+1).

Etapa C: (3S,5S,6R)-3-Amino-5-(2-fluoro-3-metilfenil)-6-metil-1-(2,2,2-trifluoroetil)piperidin-2-ona

Una mezcla de 5-(2-fluoro-3-metilfenil)-6-metil-3-nitro-1-(2,2,2-trifluoroetil)piridin-2(1H)-ona (1,95 g, 5,66 mmol), óxido

25 de platino (IV) (0,643 g, 2,83 mmol), y una solución de ácido clorhídrico acuosa concentrada (12 M, 4,72 ml, 56,6 mmol) en metanol (57 ml), se agitaron a 0,34 MPa (50 psi) de hidrógeno a 23 ºC durante 5 h. El catalizador se retiró mediante filtración a través de Celite® y se lavó minuciosamente con metanol. El filtrado se concentró y el residuo se repartió entre acetato de etilo y una solución de bicarbonato sódico acuoso saturado. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía de columna

30 ultrarrápida en gel de sílice, eluyendo inicialmente con diclorometano, graduándolo a MeOH al 50 % (solución de hidróxido de amonio acuoso concentrado al 0,1 % basificado) en diclorometano para dar el compuesto del título como un racemato. Los enantiómeros se separaron mediante HPLC de fase normal usando una columna ChiralCel® OD, eluyendo con hexano al 40 % en etanol (dietilamina al 0,1 % usada como un modificador) para producir el compuesto del título como el segundo enantiómero para eluir. ES: m/z = 319,2 (M+1).

35 INTERMEDIO 6

40 (3S,5S,6R)-3-Amino-6-metil-5-(2-metilfenil)-1-(2,2,2-trifluoroetil)piperidin-2-ona

Etapa A: N-(terc-butoxicarbonil)-4-(2-metilfenil)-5-oxonorleucinato de metilo

45 A una solución de N-(terc-butoxicarbonil)-3-yodo-D-alaninato de metilo (1,58 g, 4,80 mmol) en DMF (24 ml) se añadió carbonato de cesio (1,56 g, 4,80 mmol) y la mezcla se agitó a 23 ºC durante 45 min. Se añadieron 1-(2-metilfenil)-propan-2-ona (0,783 g, 5,28 mmol) y carbonato de cesio (2,35 g, 7,20 mmol) y la mezcla resultante se agitó durante 18 h. La mezcla se filtró y se añadió agua al filtrado. La mezcla se extrajo con acetato de etilo (3x). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua (3x), salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y

50 se concentraron. La purificación mediante cromatografía en gel de sílice (acetato de etilo al 5 % → acetato de etilo al 40 %/ hexano) dio el título del compuesto. ES: m/z = 350,1 (M+1).

Etapa B: [(3S,SS,6R)-6-Metil-5-(2-metilfenil)-2-oxo-1-(2,2,2-trifluoroetil)piperidin-3-il]carbamato de terc-butilo

55 A un solución de N-(terc-butoxicarbonil)-4-(2-metilfenil)-5-oxonorleucinato (1,60 g, 4,58 mmol) en dicloroetano (23 ml) se añadió ácido acético glacial (0,524 ml, 9,16 mmol), 2,2,2-trifluoroetilamina (1,83 ml, 22,9 mmol) y tamices moleculares 4 Å (500 mg). La mezcla se agitó a 23 ºC durante 20 min y después se añadió triacetoxiborohidruro de sodio (4,85 g, 22,89 mmol). La mezcla se agitó a 23 °C durante 18 h. La mezcla se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo (3x). Se retiraron los tamices moleculares mediante filtración y los extractos orgánicos combinados se

60 lavaron con agua, salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron. Una solución del residuo

en etanol (45 ml) se agitó en presencia de carbonato de potasio sólido (1,86 g, 13,49 mmol) a 60 ºC durante 2 h. El volumen de etanol se retiró a presión reducida y la pasta restante entonces se repartió entre agua (25 ml) y acetato de etilo (150 ml). La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró. La purificación mediante cromatografía en gel de sílice (acetato de etilo al 5 % → acetato de etilo al 50 % / hexano) seguido de

5 separación de los enantiómeros usando una HPLC de fase normal usando una columna de ChiralPak® AD, eluyendo con hexano al 20 % en etanol (dietilamina al 0,1 % usado como un modificador) para producir el compuesto del título como el segundo enantiómero para eluir. ES: m/z = 423,2 (M+Na).

Etapa C: (3S,5S,6R)-3-Amino-6-metil-5-(2-metilfenil)-1-(2,2,2-trifluoroetil)piperidin-2-ona

10 Una solución de [(3S,5S,6R)-6-metil-5-(2-metilfenil)-2-oxo-1-(2,2,2-trifluoroetil)piperidin-3-il]carbamato de terc-butilo (152 mg, 0,37 mmol) en acetato de etilo (10 ml), enfriada previamente a 0 ºC se roció con HCl gas durante ~1 min. La mezcla de reacción se dejó reposar durante 30 min a 0 ºC. Después la mezcla se concentró a sequedad para producir el compuesto del título como una sal clorhidrato. ES: m/z = 301,3 (M+1).

15 INTERMEDIO 7

20 (3S.5S)-3-Amino-5-(2-fluorofenil)-1-(2-metilpropil)piperidin-2-ona

Etapa A: 5-Nitrilonorvalinato de N-(terc-butoxicarbonil)-4-(2-fluorofenil) de metilo

25 A una solución de N-(terc-butoxicarbonil)-3-yodo-D-alaninato de metilo (5,00 g, 15,19 mmol) en DMF (20 ml) se le añadió carbonato de cesio (5,44 g, 16,71 mmol) y la mezcla se agitó a 23 ºC durante 2 h. Se añadieron (2-fluorofenil)acetonitrilo (5,87 ml, 45,6 mmol) y carbonato de cesio (7,42 g, 22,8 mmol) y la mezcla resultante se agitó durante 1 h. La mezcla se filtró y se añadió agua al filtrado. La mezcla se extrajo con acetato de etilo (3x). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua (3x), salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se

30 combinaron. La purificación mediante cromatografía en gel de sílice (acetato de etilo al 0 % → acetato de etilo al 50 %/ hexano) dio el compuesto del título como una mezcla racémica de diastereómeros cis y trans. ES: m/z = 378,1 (M + CH3CN + 1).

Etapa B: [(3S,5S)-5-(2-Fluorofenil)-2-oxopiperidin-3-il]carbamato de terc-butilo

35 Una solución de N-(terc-butoxicarbonil)-4-(2-fluorofenil)-5-nitrilonorvalinato de metilo (3,88 g, 11,5 mmol) en etanol (50 ml) se añadió níquel Raney (pasta en agua. ca. 10 g). La mezcla se colocó en un globo de hidrógeno y la reacción se agitó a 23 ºC durante 4 h. La mezcla se filtró y se concentró para producir una mezcla de 4 diastereoisómeros. Una solución de este residuo en etanol (100 ml) se agitó en presencia de carbonato de potasio sólido (1,30 g, 9,44 mmol) a

40 60 ºC durante 2 h. El volumen de etanol se retiró a presión reducida y la pasta restante se diluyó con agua para producir un precipitado de color blanco. El precipitado se filtró. Se lavó con agua y después se secó al vacío a 40 ºC durante 18 h. Los enantiómeros se separaron usando HPLC de fase normal, usando una columna ChiralPak® AD. Eluyendo con hexano al 40 % en etanol (dietilamina al 0,1 % usada como un modificador) para producir el compuesto del título como el segundo enantiómero principal para eluir. ES: m/z= 331,1 (M+Na).

45 Etapa C: [(3S.5S)-5-(2-Fluorofenil)-1-(2-metilpropil)-2-oxopiperidin-3-il]carbamato de terc-butilo

A una solución de [(3S,5S)-5-(2-fluorofenil)-2-oxopiperidin-3-il]carbamato de terc-butilo (0,85 g, 2,76 mmol) enfriada previamente a 0 ºC, en tetrahidrofurano:N-metil-2-pirrolidinona (2:1, 18 ml) se le añadió bis(trimetilsilil)amida de litio

50 (3,58 m, 3,58 mmol, 1 M en THF) y la mezcla se agitó a 0 ºC durante 30 min. Se añadió 1-yodo-2-metilpropano (0,48 ml, 4,13 mmol) y la mezcla resultante se agitó a 0 ºC durante 2 h y después se templó a 23 ºC y se agitó durante 18 h adicionales. La mezcla se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo (3x). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua, salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio. Se filtraron y se concentraron. La purificación mediante cromatografía en gel de sílice (acetato de etilo al 0 % → acetato de etilo al 70 %/hexano) seguido de

55 separación de los diastereómeros cis/trans usando cromatografía de fluido supercrítico con una columna ChiralPak® AD y eluyendo con etanol al 20 % en dióxido de carbono para producir el compuesto del título como el segundo diastereómero en eluir. ES: m/z = 387,2 (M+Na).

Etapa D: (3S.5S)-3-Amino-5-(2-fluorofenil)-1-(2-metilpropil)piperidin-2-ona 60

Una solución [(3S.5S)-5-(2-fluorofenil)-1-(2-metilpropil)-2-oxopiperidin-3-il] carbamato de terc-butilo (150 mg, 0,41 mmol) en acetato de etilo (20 ml), enfriado previamente a 0 ºC, se roció con HCl gas durante ~1 min. El baño enfriado con hielo se retiró y la solución ácida se dejó templar a 23 ºC mientras que se continuó agitando durante 2 h. Después la mezcla se concentró a sequedad para producir el compuesto del título como una sal clorhidrato. ES: m/z= 2651 (M+1).

INTERMEDIO 8

10 (3S.5S.6R)-3-Amino-6-metil-5-fenil-1-(3.3.3-trifluoropropil)piperidin-2-ona

Etapa A: 2-[(terc-butoxicarbonil)amino]-4-(3-clorofenil)-5-oxohexanoato de metilo

15 Una mezcla de carbonato de cesio (9,80 g, 30,1 mmol) y N-(terc-butoxicarbonil)-3-yodo-D-alaninato de metilo (9,90 g, 30,1 mmol) en DMF (75 ml) se agitó a 23 ºC durante 45 min antes de que se añadieran 1-(3-clorofenil)propan-2-ona (6,09 g, 36,1 mmol) y carbonato de cesio (9,80 g. 30,1 mmol) adicional. La mezcla resultante se agitó durante 2,5 h. Después, la mayoría del DMF se retiró a presión reducida a una temperatura del baño < 40 ºC. La mezcla concentrada

20 se repartió entre agua (100 ml) and acetato de etilo (2 x 200 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron para dar el compuesto del título como una mezcla racémica 1:1 de diastereómeros cis y trans, que se usaron sin purificación adicional. ES: m/z= 392,1 (M+Na).

Etapa B: [(3S,5S,6R)-6-Metil-2-oxo-5-fenil-1-(3,3,3-trifluoropropil)piperidin-3-il]carbamato de terc-butilo

25 A una mezcla racémica de cis y trans 2-[(terc-butoxicarbonil)amino]-4-(3-clorofenil)-5-oxohexanoato de metilo (1,80 g. 4,87 mmol) en DCE (24 ml) se añadieron ácido acético glacial (1,39 ml. 24,3 mmol). 3,3,3-trifluoropropilamina (1,10 g. 9,73 mmol) y tamices moleculares 4Å (500 mg). La mezcla se agitó a 23 ºC durante 20 min y después se añadió triacetoxiborohidruro de sodio (3,09 g. 14,6 mmol). La mezcla se agitó a 23 ºC durante 18 h. La mezcla se diluyó con

30 agua y se extrajo con acetato de etilo (3x). Los tamices moleculares se retiraron mediante filtración y los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua, salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron. La purificación mediante cromatografía en gel de sílice (acetato de etilo al 5 % → acetato de etilo al 100 %/hexano) produjo una mezcla de seis isómeros. A esta mezcla de isómeros se añadió paladio al 10 % en peso sobre carbono (315 mg, 0,294 mmol) en etanol (100 ml) se agitó en un globo de hidrógeno a 23 ºC durante 16 h. El

35 catalizador se retiró mediante filtración a través de Celite® y se lavó minuciosamente con etanol y acetato de etilo. La purificación del residuo mediante cromatografía de fase inversa (C-18, acetonitrilo al 5 % → acetonitrilo al 95 % / agua) con ácido trifluoroacético al 0,1 % seguido de separación de los isómeros usando cromatografía de fluido supercrítico con una columna ChiralPak® IC y eluyendo con metanol al 10 % y acetonitrilo al 5 % en dióxido de carbono al 85 % para producir el compuesto del título como el séptimo isómero en eluir. ES: m/z = 423,2 (M+Na).

40 Etapa C: (3S,5S,6R)-3-Amino-6-metil-5-fenil-1-(3,3,3-trifluoropropil)piperidin-2-ona

Una solución de [(3S,5S,6R)-6-metil-2-oxo-5-fenil-1-(3,3,3-trifluoropropil)piperidin-3-il] carbamato de terc-butilo (152 mg, 0,380 mmol) en acetato de etilo (10 ml), se enfrió previamente a 0 ºC, se roció con HCl gas durante ~1 min. El baño

45 enfriado con hielo se retiró y la solución ácida se dejó calentar a 23 ºC mientras se continuó agitando durante 2 h. Después la mezcla se concentró a sequedad para producir el compuesto del título como una sal clorhidrato. ES: m/z = 301,3 (M+1).

INTERMEDIO 9

[(3S,5S,6R)-6-Metil-2-oxo-5-fenilpiperidin-3-il]carbamato de terc-butilo

Etapa A: 2-[(terc-butoxicarbonil)amino]-4-(4-clorofenil)-5-oxohexanoato de metilo

A una solución de N-(terc-butoxicarbonil)-3-yodo-L-alaninato de metilo (215 g, 652 mmol) y 4-clorofenilacetona (100 g, 593 mmol) en N,N-dimetilformamida (1.5 l) se añadió carbonato de cesio (483 g, 1,48 mol) a temperatura ambiente. Después de 4 h, la mezcla se añadió entonces a una solución en agitación de tampón de pH 7 y EtOAc. La fase acuosa se extrajo con EtOAc y los extractos orgánicos combinados se lavaron con tampón de pH 7, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron. El producto en bruto se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (acetato de etilo al 10 %/ heptano → acetato de etilo al 30 %/ heptano) para proporcionar el compuesto del título como una mezcla de diastereómeros. ES: m/z = 392,1 (M+Na).

Etapa B: [5-(4-Clorofenil)-6-metil-2-oxopiperidin-3-il]carbamato de terc-butilo

A una solución de 2-[(terc-butoxicarbonil)amino]-4-(4-clorofenil)-5-oxohexanoato de metilo (21,6 g, 58,4 mmol) en metanol (200 ml) se añadieron acetato de amonio (45,0 g, 584 mmol), ácido acético (50,2 ml, 876 mmol), y cianoborohidruro de sodio (5,51 g, 87,7 mmol). La mezcla se calentó a 60 ºC durante un total de 4 h. Después la mezcla se dejó enfriar a temperatura ambiente y se añadieron bicarbonato de sodio y agua. La mezcla se extrajo con acetato de etilo (3x). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron. Se añadieron etanol (240 ml) y carbonato de potasio (40,4 g, 292 mmol). La mezcla se agitó 1,5 h a 60 ºC para efectuar la epimerización al epímero deseado. Se añadió agua seguido de extracción con acetato de etilo (3x). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron. La purificación mediante cromatografía en gel de sílice (diclorometano al 100 %→ diclorometano al 90 %/ metanol con hidróxido de amonio al 0,1 %) dio el compuesto del título como una mezcla de isómeros. ES: m/z = 361.2 (M+Na).

Etapa C: [(3S,5S,6R)-6-metil-2-oxo-5-fenilpiperidin-3-il]carbamato de terc-butilo

A una solución de [5-(4-clorofenil)-6-metil-2-oxopiperidin-3-il]carbamato de terc-butilo (12,1 g, 35,7 mmol) en metanol (179 ml) se le añadió paladio al 10 % sobre carbono activado (7,6 g, 7,1 mmol). La mezcla resultante se agitó 6,5 h en 1 atmósfera de hidrógeno. La mezcla se filtró y se concentró. Se añadió etanol (180 ml), trietilamina (4,98 ml, 35,7 mmol) y paladio al 10 % sobre carbono activado (7,6 g, 7,1 mmol). La mezcla se agitó 2 h 15 min en atmósfera de hidrógeno a una presión de 0,34 MPa (50 psi) y después se filtró y se concentró. Se añadieron diclorometano (350 ml), trietilamina (2,49 ml, 17,9 mmol), y dicarbonato de di-terc-butilo (2,07 ml, 8,93 mmol), y la mezcla se agitó durante 30 min. Se añadió bicarbonato de sodio acuoso saturado y la mezcla se extrajo con diclorometano (2x). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron. La purificación mediante cromatografía en gel de sílice (diclorometano al 100 % → diclorometano al 90 %/metanol con hidróxido de amonio al 0,1 %) dio el compuesto del título como una mezcla de isómeros. La mezcla se purificó mediante HPLC (columna Chiral Pak® AD, etanol al 60 %/hexanos con dietilamina al 0,1 %). La purificación mediante cromatografía inversa (C-18, agua al 90 % /acetonitrilo → agua al 5 % /acetonitrilo con ácido trifluoroacético al 0,1 %) dio el compuesto del título. ES: m/z = 327,3 (M+Na).

INTERMEDIO 10

(3S,5S,6R)-3-Amino-6-metil-1-(2-metilpropil)-5-fenilpiperidin-2-ona

Etapa A: [(3S,5S,6R)-6-Metil-1-(2-metilprop-2-en-1-il)-2-oxo-5-fenilpiperidin-3-il]carbamato de terc-butilo

A una solución de [(3S,5S,6R)-6-metil-2-oxo-5-fenilpiperidin-3-il]carbamato de terc-butilo enfriada previamente a 0 ºC (descrita en el Intermedio 9, Etapa C, 0,20 g, 0,657 mmol) en tetrahidrofurano:N-metil-2-pirrolidinona (2:1, 4,0 ml) se añadió bis(trimetilsilil)amida de litio (0,735 ml, 0,735 mmol, 1 M en THF) y la mezcla se agitó a 0 ºC durante 10 min. Se añadieron 3-bromo-2-metilpropeno (0,31 ml, 3,29 mmol) y yoduro de sodio (0,098 g, 0,66 mmol) y la mezcla resultante se agitó a 0 ºC durante 2 h y después se templó a 23 ºC y se agitó durante 18 h adicionales. La mezcla se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo (3x). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua, salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron. La purificación mediante cromatografía en gel de sílice (acetato de etilo al 20 % → acetato de etilo al 80 % / hexano) produjo el compuesto del título. ES: m/z = 381,3 (M+Na).

Etapa B: [(3S,5S,6R)-6-Metil-1-(2-metilpropil)-2-oxo-5-fenilpiperidin-3-il]carbamato de terc-butilo

A una solución de [(3S,5S,6R)-6-metil-1-(2-metilprop-2-en-1-il)-2-oxo-5-fenillpiperidin-3-il]carbamato de terc-butilo (0,129 g, 0,364 mmol) en etanol (15 ml)se añadió paladio al 10 % sobre peso en carbono (39 mg, 0,036 mmol) y la mezcla se agitó en un globo de hidrógeno a 23 ºC durante 1 h. El catalizador se retiró mediante filtración a través de Celite® y se lavó minuciosamente con etanol y acetato de etilo. La concentración de los extractos orgánicos produjo el compuesto del título que se usó tal cual. ES: m/z = 361,2 (M+1).

Etapa C: (3S,5S,6R)-3-Amino-6-metil-1-(2-metilpropil)-5-fenilpiperidin-2-ona

Una solución de [(3S,5S,6R)-6-metil-1-(2-metilpropil)-2-oxo-5-fenilpiperidin-3-il]carbamato de terc-butilo (140 mg, 0,39 mmol) en acetato de etilo (10 ml), se enfrió previamente a 0 ºC, se roció con HCl gas durante ~1 min. El baño enfriado con hielo se retiró y la solución ácida se dejó templar a 23 ºC mientras se continuó agitando durante 2 h. Después la mezcla se concentró a sequedad para producir el compuesto del título como una sal clorhidrato. ES: m/z= 261,3 (M+1).

INTERMEDIO 11

[(3S,5S)-5-(2,3-difluorofenil)-2-oxopiperidin-3-il]carbamato de terc-butilo

Etapa A: 2-[(terc-butoxicarbonil)amino]-4-ciano-4-(2,3-difluorofenil)butanoato de metilo

A una solución de (2,3-difluorofenil)acetonitrilo (18,6 g, 122 mmol) en N,N-dimetilformamida (243 ml) a 0 ºC se añadió hidruro de sodio (dispersión al 60 % en aceite mineral) (4.37 g, 109 mmol). Después de 20 min, se añadió N-(terc-butoxicarbonil)-3-yodo-D-alaninato de metilo(20.0 g, 60.8 mmol), y la mezcla resultante se agitó 50 min. Se añadió bicarbonato sódico acuoso saturado, y la mezcla se templó a temperatura ambiente. Se añadió agua y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (3x). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua (3 x), salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron. La purificación mediante cromatografía en gel de sílice (hexanos al 100 % → hexanos al 20 % / acetato de etilo) dio el compuesto del título. ES: m/z = 377,3 (M+Na).

Etapa B: [(3S,5S)-5-(2,3-difluorofenil)-2-oxopiperidin-3-il]carbamato de terc-butilo

A una solución de 2-[(terc-butoxicarbonil)amino]-4-ciano-4-(2,3-difluorofenil)butanoato de metilo (11,0 g, 31,0 mmol) en metanol (621 ml) se añadió hidróxido de paladio en polvo de carbono (paladio al 20 %, con ca humedecido al 60 %) (5,45 g, 3,10 mmol). La mezcla se presurizó a 0,34 MPa (50 psi) en atmósfera de hidrógeno. Después de 90 min, la mezcla se filtró y se concentró. La purificación mediante cromatografía (columna Chiral Pak® AD®, etanol al 60 % / hexanos con dietilamina al 0,1 %) dio el compuesto del título. ES: m/z= 349,3 (M+Na). RMN 1H (500 MHz, CDCl3): δ 7,11-6,96 (m, 3H); 5,87 (s, 1H); 5,47 (s, 1H); 4,22-4,16 (m, 1H); 3,63-352 (m, 2H); 3,38 (t, J = 11,2 Hz, 1H); 2,70 (s, 1H); 2,09 (c, J = 12,3 Hz, 1H); 1,45 (s, 9H).

INTERMEDIO 12

(3S,5S)-3-Amino-5-(2,3-difluorofenil)-1-[(2S)-3,3,3-trifluoro-2-hidroxipropil]piperidin-2-ona

Etapa A: {(3S,5S)-5-(2,3-Difluorofenil)-2-oxo-1-[(2S)-3,3,3-trifluoro-2-,hidroxipropil]piperidin-3-il}carbamato de terc-butilo

A una solución de [(3S,5S)-5-(2,3-difluorofenil)-2-oxopiperidin-3-il]carbamato de terc-butilo (descrito en Intermedio 11, Etapa B, 56 mg, 0,172 mmol) enfriada previamente a -30 º en tetrahidrofurano:N-metil-2-pirrolidinona (2:1, 0,8 ml) se añadió bis(trimetilsilil)amida de litio (0,22 ml, 0.22 mmol, 1 M en THF) y la mezcla se agitó a -30 ºC durante 30 min. Se

añadió (2S)-2-(trifluorometil)oxirano (19 mg, 0,172 mmol) y la mezcla resultante se agitó a -30 ºC durante 2 h. La mezcla se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo (3x). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua, salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron. La purificación mediante cromatografía en gel de sílice (acetato de etilo al 0 % → acetato de etilo al 90 %/ hexano) produjo el compuesto del título. ES: m/z= 461,2 (M+Na).

Etapa B: (3S, 5S)-3-Amino-5-(2,3-difluorofenil)-1-[(2S)-3, 3,3-trifluoro-2-hidroxipropil] piperidin-2-ona

Una solución de {(3S,5S)-5-(2,3-difluorofenil)-2-oxo-1-[(2S)-3,3,3-trifluoro-2-hidroxipropil]piperidin-3-il}carbamato de terc-butilo (39 mg, 0.089 mmol) en acetato de etilo (5 ml), enfriada previamente a 0 ºC, se roció con HCl gas durante ~1 min. El baño enfriado con hielo se retiró y la solución ácida se dejó templar a 23 ºC mientras se continuó agitando durante 2 h. Después la mezcla se concentró a sequedad para producir el compuesto del título como una sal clorhidrato. ES: m/z= 339,1 (M+1).

INTERMEDIO 13

Clorhidrato de (3S,5S)-3-amino-5-(2,3-difluorofenil)-1-(2,2,2-trifluoroetil)piperidin-2-ona Etapa A: 4-Ciano-4-(2,3-difluorofenil)butanoato de etilo

A una mezcla de (2,3-difluorofenil)acetonitrilo (40,5 g, 265 mmol), acrilato de etilo (24 ml, 220 mmol), e hidroquinona (50 mg, 0,45 mmol) se le añadió KOH (2 M en MeOH, 2,0 ml, 4,0 mmol) y la mezcla resultante se calentó a 160 ºC durante 16 h, y entonces se dejó enfriar a temperatura ambiente. La mezcla en bruto se purificó mediante cromatografía en gel de sílice, eluyendo con un gradiente de hexanos:EtOAc -100:0 a 50:50, para dar el compuesto del título. ES: m/z = 207,9 (M -OEt).

Etapa B: 5-(2,3-Difluorofenil)piperidin-2-ona

Una mezcla de 4-ciano-4-(2,3-difluorofenil)butanoato de etilo (18.5 g, 73.1 mmol), níquel Raney (pasta en agua, ca. 30 g), y amonio (2,0 M en EtOH, 550 ml) se agitó vigorosamente en una atmósfera de hidrógeno (ca. 1 atm) durante 18 h. La mezcla de reacción se filtró a través de un lecho de Celite®, lavándola con EtOH, y el filtrado se concentró al vacío para dar un sólido en bruto. La recristalización en EtOAc produjo el compuesto del título. ES: m/z= 211,9 (M+1).

Etapa C: 5-(2,3-Difluorofenil)-1-(2,2,2-trifluoroetil)piperidin-2-ona

A una solución agitada de 5-(2,3-difluorofenil)piperidin-2-ona (8,88 g, 42 mmol) en THF (250 ml) y NMP (170 ml) a 0 ºC se añadió bis(trimetilsilil)amida de litio (1,0 M en THF, 48 ml, 48 mmol) durante 5 min, manteniendo la temperatura interna de la mezcla de reacción por debajo de 5 ºC. La mezcla resultante se agitó a 0 ºC durante 15 min, después, se añadió gota a gota triflato de 2,2,2-trifluoroetilo (11,2 g, 48 mmol), manteniendo la temperatura interna de la mezcla de reacción por debajo de 5 ºC. La mezcla de reacción se dejó templar lentamente a temperatura ambiente y la agitación continuó durante 3 h. La mezcla resultante se repartió entre bicarbonato de sodio acuoso saturado (800 ml) y EtOAc (1 l). La fase orgánica se retiró y la fase acuosa se extrajo de manera adicional con EtOAc (500 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua, después con salmuera, después se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron a sequedad al vacío. El producto en bruto se purificó mediante cromatografía en gel de sílice, eluyendo con un gradiente de hexanos:EtOAc -100:0 a 0:100, para dar el compuesto del título. ES: m/z = 293,9 (M+1).

Etapa D: (3R,5R & 3S,5S)-3-Azido-5-(2.3-difluorofenil)-1-(2,2,2-trifluoroetil)piperidin-2-ona

A una solución agitada de bis(trimetilsilil)amida de litio (1,0 M en THF, 26,3 ml, 26,3 mmol) en THF (120 ml) a -78 ºC se añadió gota a gota una solución fría (-78 ºC) de 5-(2,3-difluorofenil)-1-(2,2,2-trifluoroetil)piperidin-2-ona (6,42 g, 21,9 mmol) en THF (100 ml),manteniendo la temperatura interna de la mezcla de reacción por debajo de -65 ºC. La mezcla resultante se agitó a -78 ºC durante 30 min, después se añadió gota a gota una solución fría (-78 °C) de azida de 2,4,6-triisopropilbencenesulfonilo (Harmon et al. (1973) J. Org. Chem. 38, 11-16) (8.81 g, 28.5 mmol) en THF (80 ml), manteniendo la temperatura interna de la mezcla de reacción por debajo de -65 °C. La mezcla de reacción se agitó a -78 ºC durante 45 min, después se añadió AcOH (6,0 ml, 105 mmol). La mezcla resultante se dejó templar lentamente

a temperatura ambiente y se repartió entre bicarbonato de sodio acuoso saturado (1 l) y CH2Cl2 (1,5 l). La fase orgánica se lavó con salmuera, después se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró a sequedad al vacío. El producto en bruto se purificó mediante cromatografía en gel de sílice, eluyendo con un gradiente de hexanos:EtOAc

100:0 a 40:60, para dar el compuesto del título. ES: m/z = 334,9 (M+1).

5 Etapa E: [(3S,5S)-5-(2,3-difluorofenil)-2-oxo-1-(2,2,2-trifluoroetil)piperidin-3-il]carbamato de terc-butilo

A una mezcla de (3R,5R & 3S,5S)-3-azido-5-(2,3-difluorofenil)-1-(2,2,2-trifluoroetil)piperidin-2-ona (6,14 g, 18,4 mmol) y dicarbonato de di-terc-butilo (4,81 g, 22,0 mmol) en EtOH (160 ml) se añadió paladio al 10 % sobre carbono (0,98 g,

10 0,92 mmol) y la mezcla resultante se agitó vigorosamente en una atmósfera de hidrógeno (ca. 1 atm) durante 18 h. La mezcla de reacción se filtró a través de un lecho de Celite®, lavándola con EtOH, y el filtrado se concentró al vacío para dar un sólido en bruto. El producto en bruto se purificó mediante cromatografía en gel de sílice, eluyendo con un gradiente de CH2Cl2:EtOAc -100:0 a 60:40, para dar el producto racémico. La separación de los enantiómeros se logró mediante HPLC en una columna Chiralcel® AD, eluyendo con EtOH:hexanos:Et2 NH -60:40:0.04, para dar carbamato

15 de [(3R,SR)-5-(2,3-difluorofenil)-2-oxo-1-(2,2,2-trifluoroetil)piperidin-3-il] de terc-butilo como el primer pico principal, y carbamato de [(3S,5S)-5-(2,3-difluorofenil)-2-oxo-1-(2,2,2-trifluoroetil)piperidin-3-il] de terc-butilo, el compuesto del título, como el segundo pico principal. ES: m/z = 431,0 (M+Na).

Etapa F: Clorhidrato de (3S,5S)-3-amino-5-(2,3-difluorofenil)-1-(2,2,2-trifluoroetil)piperidin-2-ona

20 Una solución de [(3S,5S)-5-(2,3-difluorofenil)-2-oxo-1-(2,2,2-trifluoroetil)piperidin-3-il]carbamato de terc-butilo (1,50 g, 3,67 mmol) en EtOAc (30 ml) a 0 ºC se saturó con HCl (g) y se maduró durante 30 min. La mezcla resultante se concentró al vacío para dar el compuesto del título. ES: m/z = 309,0 (M+1); RMN 1H (500 MHz, CD3OD) δ 7,29-7,17 (m, 3H), 4,36-4,25 (m, 2H), 4,12 (dc, 1H, J = 15,1, 9,3 Hz), 3,84 (m, 1H), 3,75 (ddd, 1H, J = 12,0, 5,4, 1,7 Hz), 3,64 (t, 1H,

25 J = 11,6 Hz), 2,46 (m, 1H), 2,37 (c, 1H, J= 12,2 Hz).

INTERMEDIO 14

30 Clorhidrato de (3S,5S,6R)-3-amino-6-metil-1-(2,2,2-trifluoroetil)-5-(2,3,5-trifluorofenil)piperidin-2-ona

Etapa A: 5-Bromo-6-metil-1-(2,2,2-trifluoroetil)piridin-2(1H)-ona

35 A una mezcla agitada de 3-bromo-6-hidroxi-2-metilpiridina (25,0 g, 133 mmol) y carbonato de cesio (52,0 g, 160 mmol) en 1,4-dioxano (600 ml) se añadió triflato de 2,2,2-trifluoroetilo (40,1 g, 173 mmol) y la mezcla resultante se calentó a 50 ºC durante 4 h y después se dejó enfriar a temperatura ambiente. La mezcla resultante se filtró y el filtrado se concentró a sequedad al vacío. El producto en bruto se purificó mediante cromatografía en gel de sílice. Eluyendo con

40 un gradiente de CH2Cl2:EtOAc -100:0 a 60:40, para dar el compuesto del título. ES: m/z = 269,9 (M+1).

Etapa B: 6-Metil-1-(2,2,2-trifluoroetil)-5-(2,3,5-trifluorofenil)piridin-2(1H)-ona

Se burbujeó argón a través de una solución agitada de 5-bromo-6-metil-1-(2,2,2-trifluoroetil)piridin-2(1H)-ona (9,43 g,

45 34,9 mmol) en THF (280 ml) durante 15 min. A esta solución se añadieron ácido 2,3,5-trifluorofenilborónico (12,3 g, 69,8 mmol). Después fluoruro de cesio (10,6 g, 69,8 mmol), y finalmente bis(tri-terc-butilfosfina)paladio (0) (892 mg, 1,75 mmol), y se burbujeó argón a través de la mezcla durante 5 min después de cada adición. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 90 min y después se repartió entre bicarbonato de sodio acuoso saturado (500 ml) y EtOAc (600 ml). La fase orgánica se retiró y la fase gaseosa se extrajo con EtOAc (300 ml) adicional. Los

50 extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, después se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron a sequedad al vacío. El producto en bruto se purificó mediante cromatografía en gel de sílice. Eluyendo con un gradiente de hexanos:EtOAc -100:0 a 0:100, para dar el compuesto del título. ES: m/z = 322,0 (M+1).

Etapa C: (5S,6R & 5R,6S)-6-Metil-1-(2,2,2-trifluoroetil)-5-(2,3,5-trifluorofenil)piperidin-2-ona

55 Una mezcla de 6-metil-1-(2,2,2-trifluoroetil)-5-(2,3,5-trifluorofenil)piridin-2(1H)-ona (3,73 g, 11,6 mmol) y óxido de platino (IV) (659 mg, 2,90 mmol) en MeOH (200 ml) se agitó en un aparato de hidrogenación Parr en una atmósfera de hidrógeno (ca. 0,35 MPa (45 psi)) durante 2 h. La mezcla de reacción se filtró a través de un lecho de Celite®,

lavándola con MeOH. Y el filtrado se concentró al vacío para dar un sólido en bruto. El producto en bruto se purificó mediante cromatografía en gel de sílice. Eluyendo con un gradiente de hexanos:Et2O -100:0 a 0:100, para dar el compuesto del título. ES: m/z= 326,0 (M+1).

Etapa D: (5S,6R & 5R,6S)-3-Azido-6-metil-1-(2,2,2-trifluoroetil)-5-(2,3,5-trifluorofenil)piperidin-2-ona

A una solución agitada de bis(trimetilsilil)amida de litio (1,0 M en THF, 36 ml, 36 mmol) en THF (180 ml) a -78 ºC se le añadió gota a gota una solución fría (-78 ºC) de (5S,6R & 5R,6S)-6-metil-1-(2,2,2-trifluoroetil)-5-(2,3,5-trifluorofenil)piperidin-2-ona (9,68 g, 29,8 mmol) en THF (100 + 20 ml), manteniendo la temperatura interna de la mezcla de reacción por debajo de -65 ºC. La mezcla resultante se agitó a -78 ºC durante 30 min, después se añadió gota a gota una solución fría (-78 ºC) de azida de 2,4,6-triisopropilbencenesulfonilo (Harmon et al. (1973) J. Org. Chem. 38. 11-16) (11,97 g, 38,7 mmol) en THF (100 ml).manteniendo la temperatura interna de la mezcla de reacción por debajo de -65 ºC. La mezcla de reacción se agitó a -78 ºC durante 45 min. Después se añadió AcOH (7,8 ml, 140 mmol). La mezcla resultante se dejó templar lentamente a temperatura ambiente y se vertió en bicarbonato de sodio acuoso saturado (750 ml) y la mezcla se extrajo con CH2Cl2 (2 x 750 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, después se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron a sequedad al vacío. El producto en bruto se purificó mediante cromatografía en gel de sílice, eluyendo con un gradiente de hexanos:Et2O -100:0 a 0:100, para dar el compuesto del título. ES: m/z = 367.1 (M+1).

Etapa E: [(5S,6R & 5R,6S)-6-Metil-2-oxo-1-(2,2,2-trifluoroetil)-5-(2,3,5-trifluorofenil)piperidin-3-il]carbamato de terc-butilo

A una mezcla de (5S,6R & 5R,6S)-3-azido-6-metil-1-(2,2,2-trifluoroetil)-5-(2,3,5-trifluorofenilfenil)piperidin-2-ona (1,80 g, 4,91 mmol) y dicarbonato de di-terc-butilo (1,18 g, 5,41 mmol) en EtOH (30 ml) se añadió paladio al 10 % sobre carbono (200 mg, 0,19 mmol) y la mezcla resultante se agitó vigorosamente en una atmósfera de hidrógeno (ca. 1 atm) durante 1 h. La mezcla de reacción se filtró a través de un lecho de Celite®, lavándola con EtOH, y el filtrado se concentró al vacío para dar un sólido en bruto. El producto en bruto se purificó mediante cromatografía en gel de sílice, eluyendo con un gradiente de hexanos:EtOAc -100:0 a 30:70, para dar el compuesto del título. ES: m/z = 463,2 (M+Na).

Etapa F: [(3S,5S,6R)-6-Metil-2-oxo-1-(2,2,2-trifluoroetil)-5-(2,3,5-trifluorofenil)piperidin-3-il]carbamato de terc-butilo

A una solución de [(5S,6R & 5R,6S)-6-metil-2-oxo-1-(2,2,2-trifluoroetil)-5-(2,3,5-trifluorofenil)piperidin-3-il]carbamato de terc-butilo (4,90 g, 11,1 mmol) en EtOH (100 ml) se añadió carbonato de potasio (3,84 g, 27,8 mmol) y la mezcla resultante se calentó a 50 ºC durante 2 h. La mezcla de reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente y se concentró al vacío a un volumen de ca. 30 ml. La mezcla concentrada se vertió en bicarbonato de sodio acuoso saturado (75 ml) y la mezcla se extrajo con EtOAc (2 x 125 ml). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron a sequedad al vacío. El producto en bruto se purificó mediante cromatografía en gel de sílice, eluyendo con un gradiente de hexanos:EtOAc -100:0 a 0:100, para dar el producto racémico. La separación de los enantiómeros se logró mediante HPLC en una columna Chiralcel® AD, eluyendo con EtOH:hexanos:Et2 NH 80:20:0,02, para dar carbamato de [(3R,5R,6S)-6-metil-2-oxo-1-(2,2,2-trifluoroetil)-5-(2,3,5-trifluorofenil)piperidin-3-il]

de terc-butilo como el primer pico principal, [(3S,5S,6R)-6-metil-2-oxo-1-(2,2,2-trifluoroetil)-5-(2,3,5-trifluorofenil)piperidin-3-il] de título, como el segundo pico principal. ES: m/z = 463,2 (M+Na).

y carbamato terc-butilo, el compuesto de del

Etapa G: Clorhidrato de (3S,5S,6R)-3-amino-6-metil-1-(2,2,2-trifluoroetil)-5-(2.3.5-trifluorofenil)piperidin-2-ona

Una

solución de [(3S,5S,6R)-6-metil-2-oxo-1-(2,2,2-trifluoroetil)-5-(2,3,5-trifluorofenil)piperidin-3-il]carbamato de

terc-butilo (402 mg, 0,913 mmol) en EtOAc (10 ml) se saturó con HCl (g) y se maduró durante 30 min. La mezcla resultante se concentró al vacío para dar el compuesto del título. ES: m/z = 341,0 (M+1); RMN 1H (500 MHz, CD3OD) δ 7,20 (m, 1H), 6,94 (m, 1H), 4,78 (dc, 1H, J = 15,4, 9,3 Hz), 4,26 (dd, 1H, J = 12,1, 6,7 Hz), 4,08-400 (m, 2H), 3,73 (dc, 1H, J = 15,4, 8,8 Hz), 2,57 (c, 1H, J = 12,5 Hz), 2,36 (ddd, 1H, J = 12,5, 6,6, 2,0 Hz), 1,07 (d, 3H, J= 6,6 Hz).

INTERMEDIO 15

Clorhidrato de (3S,5S,6R)-3-amino-6-metil-1-(2,2,2-trifluoroetil)-5-(2,3,6-trifluorofenil)piperidin-2-ona

Etapa A: (5S,6R & 5R,6S)-6-Metil-1-(2,2,2-trifluoroetil)-5-(2,3,6-trifluorofenil)piperidin-2-ona

Siguiendo los procedimientos descritos en el Intermedio 14 esencialmente, pero usando ácido 2,3,6-trifluorofenilborónico en lugar de ácido 2,3,5-trifluorofenilboróronico, se obtuvo el compuesto del título. ES: m/z = 326,0 (M+1).

Etapa B: (3S,5S,6R & 3R,5R,6S)-3-Azido-6-metil-1-(2,2,2-trifluoroetil)-5-(2,3,6-trifluorofenil)piperidin-2-ona

A una solución agitada de bis(trimetilsilil)amida de litio (1,0 M en THF, 4,80 ml, 4,80 mmol) en THF (20 ml) a -78 ºC se le añadió gota a gota una solución fría (-78 ºC) de (5S,6R & 5R,6S)-6-metil-1-(2,2,2-trifluoroetil)-5-(2,3,6-trifluorofenil)piperidin-2-ona (1,30 g, 4.00 mmol) en THF (10 ml), manteniendo la temperatura interna de la mezcla de reacción por debajo de -65 ºC. La mezcla resultante se agitó a -78 ºC durante 30 min, después se añadió gota a gota una solución fría (-78 ºC) de azida de 2,4,6-triisopropilbencenesulfonilo (Harmon et al. (1973) J. Org. Chem. 38, 11-16) (1,61 g, 5,20 mmol) en THF (10 ml), manteniendo la temperatura interna de la mezcla de reacción por debajo de -65 ºC. La mezcla de reacción se agitó a -78 ºC durante 30 min, después se añadió AcOH (1,05 ml, 18,4 mmol). La mezcla resultante se dejó templar lentamente a temperatura ambiente y se vertió en bicarbonato de sodio acuoso saturado (50 ml) y la mezcla se extrajo con EtOAc (2 x 75 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, después se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron a sequedad al vacío. El producto en bruto se purificó mediante cromatografía en gel de sílice, eluyendo con un gradiente de hexanos:EtOAc -100:0 a 20:80, para dar los productos azida diastereoméricos (3R,5S,6R & 3S,5R,6S)-3-azido-6-metil-1-(2,2,2-trifluoroetil)-5-(2,3,5-trifluorofenil)piperidin-2-ona, que eluyó en segundo lugar, y el compuesto del título, que eluyó en primer lugar. ES: m/z = 367,1 (M+1).

Etapa C: [(3S,5S,6R)-6-Metil-2-oxo-1-(2,2,2-trifluoroetil)-5-(2,3,6-trifluorofenil)piperidin-3-il] carbamato de terc-butilo

A una solución de (3S,5S,6R & 3R,5R,6S)-3-azido-6-metil-1-(2,2,2-trifluoroetil)-5-(2,3,5-trifluorofenil)piperidin-2-ona (280 mg, 0.764 mmol) y dicarbonato de di-terc-butilo (217 mg, 0,994 mmol) en EtOH (5 ml) se añadió paladio al 10 % sobre carbono (25 mg, 0,024 mmol) y la mezcla resultante se agitó vigorosamente en atmósfera de hidrógeno (ca. 1 atm) durante 1 h. La mezcla de reacción se filtró a través de un lecho de Celite®, lavándola con EtOH, y el filtrado se concentró al vacío para dar un sólido en bruto. El producto en bruto se purificó mediante cromatografía en gel de sílice, eluyendo con un gradiente de hexanos:EtOAc -100:0 a 30:70, para dar el compuesto racémico del título. La separación de los enantiómeros se logró mediante SFC en una columna ChiralTech IC, eluyendo con CO2:MeOH:CH3CN -90:6,6:3,3, para dar carbamato de [(3R,5R,6S)-6-metil-2-oxo-1-(2,2,2-trifluoroetil)-5-(2,3,6-trifluorofenil)piperidin-3-il] de terc-butilo como el primer pico principal, y carbamato de [(3S,5S,6R)-6-metil-2-oxo-1-(2,2,2-trifluoroetil)-5-(2,3,6-trifluorofenil)piperidin-3-il] de terc-butilo, el compuesto del título, como el segundo pico principal. ES: m/z = 463,2 (M+Na).

Etapa D: Clorhidrato de (3S,5S,6R)-3-amino-6-metil-1-(2,2,2-trifluoroetil)-5-(2,3,6-trifluorofenil)piperidin-2-ona

Una solución de carbamato de [(3S,5S,6R)-6-metil-2-oxo-1-(2,2,2-trifluoroetil)-5-(2,3,6-trifluorofenil)piperidin-3-il] de terc-butilo (122 mg, 0,277 mmol) en EtOAc (10 ml) se saturó con HCl (g) y se maduró durante 30 min. La mezcla resultante se concentró al vacío para dar el compuesto del título. ES: m/z = 341,1 (M+1); RMN 1H (500 MHz, CD3OD) δ 7,33 (cd, 1H, J = 9,3, 4,9 Hz), 7,05 (tdd, 1H, J= 9,8, 3,7, 2,2 Hz), 4,78 (dc, 1H, J= 15,4, 9,3 Hz), 4,22 (dd, 1H, J =12,2, 6,6 Hz), 4,06 (ddd, 1H, J = 13,3, 4,5, 2,7 Hz), 3,97 (m, 1H), 3,73 (dc, 1H, J = 15,4, 8,8 Hz), 2,91 (ct, 1H, J= 12,7, 3,1 Hz), 2,36 (ddd, 1H, J= 12,7, 6,4, 2,0 Hz), 1,22 (d, 3H, J = 6,6 Hz).

INTERMEDIO 34

Ácido (6S)-5’-fluoro-2’-oxo-1’,2’,5,7-tetrahidroespiro[ciclopenta[b]piridin-6,3’-pirrolo[2,3-b]piridin]-3-carboxílico

Etapa A: (6S)-5’-Bromo-2’-oxo-1’,2’,5,7-tetrahidroespiro[ciclopenta[b]piridin-6,3’-pirrolo[2,3-b]piridin] 3-carboxilato de etilo

A una solución de ácido (6S)-5’-bromo-2’-oxo-1’,2’,5,7-tetrahidroespiro[ciclopenta[b]piridin-6,3’-pirrolo[2,3-b]piridin]-3-carboxílico (descrita en el Intermedio 3) (6,00 g, 16,7 mmol) en EtOH (250 ml) se añadió ácido sulfúrico concentrado (2,22 ml, 41,6 mmol) y la mezcla resultante se calentó a reflujo durante 18 h. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y el volumen se redujo a aproximadamente 80 ml a presión reducida. La mezcla residual se vertió en bicarbonato de sodio acuoso saturado (100 ml) y la mezcla se extrajo con EtOAc (2 x 150 ml). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron a sequedad al vacío. El producto en bruto se purificó mediante cromatografía en gel de sílice, eluyendo con un gradiente de CH2Cl2:MeOH -100:0 a 90:10, para dar el compuesto del título. ES: m/z = 389,9 (M+1).

Etapa B: (6S)-5’-Bromo-2’-oxo-1’-{[2-(trimetilsilil)etoxi]metil}-1’,2’,5,7-tetrahidroespiro[ciclopenta[b]piridin-6,3’-pirrolo[2,3-b]piridi n]-3-carboxilato de etilo

A una solución de (6S)-5’-bromo-2’-oxo-1’,2’,5,7-tetrahidroespiro[ciclopenta[b]piridin-6,3’-pirrolo[2,3]piridin]-3-carboxilato de etilo (3,00 g, 7,73 mmol) en THF (30 ml) a 0 ºC se le añadió trietilamina (1,29 ml, 9,28 mmol). La mezcla resultante se agitó durante 10 min. Después se añadió gota a gota cloruro de 2-(trimetilsilil)etoximetilo (1,64 ml, 9,27 mmol). La mezcla de reacción se dejó templar lentamente a temperatura ambiente la agitación continuó durante 4 h. La mezcla de reacción se vertió en bicarbonato de sodio acuoso saturado (50 ml) y la mezcla se extrajo con EtOAc (2 x 75 ml). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio se filtraron y se concentraron a sequedad al vacío. El producto en bruto se purificó mediante cromatografía en gel de sílice, eluyendo con un gradiente de CH2Cl2:EtOAc -100:0 a 50:50, para dar el compuesto del título. ES: m/z = 520.3 (M+1).

Etapa C: (6S)-2’-Oxo-5’-(tributilestannanil)-1’-{[2-(trimetilsilil)etoxi]metil}-1’,2’,5,7-tetrahidroespiro[ciclopenta[b]-6,3’-pirrolo[2,3-b ]piridin-3-carboxilato

Una mezcla agitada de (6S)-5’-bromo-2-oxo-1’-{[2-(trimetilsilil)etoxy]metil}-1’,2’,5,7-tetrahidroespiro[ciclopenta[b]piridin-6,3’-pirrolo[2,3-b]piridi n]-3-carboxilato de etilo (1,80 g, 3,47 mmol), bis(tributilestaño) (10,1 g, 17,4 mmol) y tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) (401 mg, 0,347 mmol) en tolueno (25 ml) se calentó a 100 ºC en atmósfera de argón durante 4 h. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se repartió entre agua (50 ml) y EtOAc (100 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron a sequedad al vacío. El producto en bruto se purificó mediante cromatografía en gel de sílice. Eluyendo con un gradiente de hexanos:EtOAc -100:0 a 50:50, para dar el compuesto del título. ES: m/z = 730,7 (M+1).

Etapa D: (6S)-5’-Fluoro-2’-oxo-1’-{[2-(trimetilsilil)etoxi]metil}-1’,2’,5,7-tetrahidroespiro[ciclopenta[b]piridin6,3’-pirrolo[2,3-b]piridin]-3-carboxilato

Una mezcla agitada de (6S)-2’-oxo-5’-(tributilestannanil)-1’-{[2-(trimetilsilil)etoxi]metil}-1’,2’,5,7-tetrahidroespiro[ciclopenta[b]piridin-6,3’-pirrolo [2,3-b]piridin]-3-carboxilato (1,00 g, 1,37 mmol), carbonato de sodio (231 mg, 2,74 mmol), óxido de plata (I) (32 mg. 0,137 mmol), bis(tetrafluoroborato) de N-clorometil-N’-fluorotrietilenodiamonio (972 mg, 2,74 mmol), trifluorometansulfonato de sodio (236 mg, 1,37 mmol) y metanol (0,278 ml, 6,86 mmol) en acetona (50 ml) se calentó en un recipiente sellado a 65 ºC durante 4 h. La mezcla resultante se enfrió a temperatura ambiente, se vertió en bicarbonato de sodio acuoso saturado (50 ml) y se extrajo con EtOAc (2 x 75 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron a sequedad al vacío. El producto en bruto se purificó mediante cromatografía en gel de sílice, eluyendo con un gradiente de CH2Cl2:EtOAc

100:0 a 50:50, para dar el compuesto del título. ES: m/z = 458,4 (M+1).

Etapa E: (6S)-5’-fluoro-2’-oxo-1’,2’,5,7-tetrahidroespiro[ciclopenta[b]piridin-6,3’-pirrolo[2,3-b]piridin]-3-carboxilato de

etilo

Una solución de (6S)-5’-fluoro-2’-oxo-1’-{[2-(trimetilsilil)etoxi]metil}-1’,2’,5,7-tetrahidroespiro[ciclopenta[b]piridin-6,3’-pirrolo[2.3-b]piridin 5 ]-3-carboxilato de etilo (300 mg, 0,656 mmol) en MeOH (15 ml) se saturó con HCl (g) y se maduró durante 30 min a temperatura ambiente. La mezcla resultante se concentró a sequedad al vacío. El residuo se disolvió en MeOH (10 ml). Se añadió etilendiamina (0,044 ml, 0,656 mmol), y la solución se ajustó a pH 10 por adición de hidróxido de sodio 1 N. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 30 min, se vertió en agua (20 ml) y se extrajo con CHCl3 (2 x 25 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y

10 se concentraron a sequedad al vacío. El producto en bruto se purificó mediante cromatografía en gel de sílice. Eluyendo con un gradiente de CH2Cl2:MeOH -100:0 a 90:10, para dar el compuesto del título, que contenía parte del correspondiente éster metílico. ES: m/z = 328,2 (M+1).

Etapa F: Ácido 15 (6S)-5’-fluoro-2’-oxo-1’,2’,5,7-tetrahidroespiro[ciclopenta[b]piridin-6,3’-pirrolo[2,3-b]piridin]-3-carboxílico

A una solución de (6S)-5’-fluoro-2’-oxo-1’,2’,5,7-tetrahidroespiro[ciclopenta[b]piridin-6,3’-pirrolo[2,3-b]piridin]-3-carboxilato de etilo (200 mg, 0,611 mmol) en THF (4 ml) y agua (1 ml) se le añadió hidróxido de litio 1 N (0,733 ml, 0,733 mmol) y la mezcla

20 resultante se agitó a temperatura ambiente durante 18 h. La mezcla de reacción se acidificó a pH 4 por adición de ácido clorhídrico 1 N y se concentró a sequedad al vacío para dar el compuesto del título. ES: m/z = 300,2 (M+1); RMN 1H (500 MHz, CD3OD) δ 9,21 (s, 1H), 8,90 (s, 1H), 8,07 (m, 1H), 7,78 (dd, 1H, J= 7,8, 2,7 Hz), 3,87-3,78 (m, 2H), 3,72 (d, 1H, J = 17,3 Hz), 3,61 (d, 1H, J = 17,6 Hz).

25 Los intermedios que aparecen en las tablas siguientes se prepararon por analogía a los intermedios anteriores, como se describieron o se prepararon como resultado de transformaciones similares con modificaciones conocidas por los expertos en la materia. Los materiales de partida necesarios se han descrito en el presente documento, están disponibles en el mercado, se conocen en la bibliografía, o se sintetizan fácilmente por un experto en la materia. Se aplicaron estrategias de grupo de protección sencillas en algunas rutas. En algunos casos, los procedimientos

30 experimentales pertinentes se indican en las tablas.

TABLA 1

Intermedio

R2 Ar MS (M + 1) Procedimientos pertinente

16

H 2,3,5-trifluorofenilo 327,0 Int. 13

17

H 2-cloro-6-fluorofenilo 324,9 Int. 13

18

H 2,6-diclorofenilo 341,0 Int. 13

19

H 2,3-diclorofenilo 341,0 Int. 13

20

H 2,3,6-trifluorofenilo 326,9 Int. 13

21

Me 2,3,5,6-tetrafluorofenilo 359,0 Int. 14

22

Me 3-fluoro-2-metilfenilo 319,1 Int. 14

23

Me 2-clorofenilo 321,2 Int. 6

24

Me 3-metilfenilo 301,2 Int. 6

TABLA 2

Intermedio

R1 Ar MS (M + 1) Procedimientos pertinentes

25

2,2,2-trifluoroetilo 2-fluorofenilo 291,1 Int. 7

26

ciclobutilmetilo 2-fluorofenilo 277,2 Int. 7

27

ciclobutilmetilo 2,3-difluorofenilo 295,2 Int. 7

28

isopropilo 2-fluorofenilo 251,2 Int. 7

TABLA 3

Intermedio

R1 R2 MS (M + 1) Procedimientos pertinentes

29

ciclopropilmetilo metilo 259,3 Int. 10

30

[1-(trifluorometil)ciclopropil] metilo metilo 327,2 Int. 10

31

2,2-difluoroetilo metilo 269,3 Int. 10

32

[(1R)-2,2-difluorociclopropil]metilo metilo 295,2 Int. 10

33

[(1S)-2,2-difluorociclopropil]metilo metilo 295,2 Int. 10

EJEMPLO 1

(6S)-N-[(3S,5S,6R)-6-Metil-2-oxo-5-fenil-1-(2,2,2-trifluoroetil)piperidin-3-il]-2’-oxo-1’,2’,5,7-tetrahidroespiro[ciclopenta[ 10 b]piridin-6,3’-pirrolo[2,3-b]piridin]-3-carboxamida

Se añadió hexafluorofosfato de (benzotriazol-1-iloxi)tris (dimetilamino)fosfonio (1,89 g, 4,28 mmol) a una solución de

ácido (6S)-2’-oxo-1’,2’,5,7-tetrahidroespiro[ciclopenta[b]piridin-6,3’-pirrolo[2,3-b]piridin]-3-carboxílico (descrito en el

Intermedio 1) (1,10 g, 3,92 mmol), clorhidrato de 15 (3S,5S,6R)-3-amino-6-metil-5-fenil-1-(2,2,2-trifluoroetil)piperidin-2-ona (descrito en el Intermedio 4) (1,15 g, 3,56

mmol), y N,N-diisopropiletilamina (3,11 ml, 17,8 mmol) en DMF (40 ml) y la mezcla resultante se agitó a 23 ºC durante

3 h. Después la mezcla de reacción se repartió entre solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio (200 ml) y

acetato de etilo (3 x 200 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de

sodio, y se concentraron. El residuo se purificó mediante de columna ultrarrápida en gel de sílice, eluyendo 20 inicialmente con hexanos, después graduándolo a EtOAc al 100 % antes de usar MeOH al 5 % en EtOAc para producir

el compuesto del título como un sólido amorfo, que se purificó de manera adicional mediante el procedimiento de

cristalización siguiente. Una solución del producto amorfo en una cantidad mínima de metanol necesario para

disolución se diluyó con 10 volúmenes de agua, y la pasta resultante se sembró con producto cristalino y se agitó a 23

ºC durante 4 h. Los sólidos se filtraron, se lavaron con agua, y se secaron en una corriente de nitrógeno para dar el 25 compuesto del título como un sólido cristalino. HRMS: m/z = 550.2068, m/z calculado = 550,2061 para C29H27F3N5O3.

RMN 1H (500 MHz. CDCl3) δ 8,91 (s, 1H). 8,70 (s, 1H), 8,17 (dd, 1H. J= 5,4, 1,5 Hz), 8,04 (s, 1H). 7,37 (m, 3H). 7,29 (t,

1H, J= 7,3 Hz), 7,21 (d, 2H, J= 7,3 Hz), 7,13 (dd, 1H, J= 7,3, 1,2 Hz), 6,89 (dd, 1H, J= 7,3, 5,4 Hz), 4,99-4,90 (m, 1H),

4,53 (dt, 1H, J = 10,7, 6,6 Hz), 3,94 (p, 1H, J = 5,9 Hz), 3,78 (d, 1H, J = 17,1 Hz), 3,67 (d, 1H, J = 16,4 Hz), 3,65 (m, 1H),

3,34-3,26 (m, 1H), 3,28 (d, 1H, J = 17,1 Hz), 3,17 (d, 1H, J = 16,6 Hz), 2,79 (m, 1H), 2,58 (c, 2H, J = 12,7 Hz), 1,07 (d, 30 3H, J = 6,6 Hz),

EJEMPLO 2

(6S)-N-[(3S,5S,6R)-5-(2-Fluoro-3-metilfenil)-6-metil-2-oxo-1-(2,2,2-trifluoroetil)piperidin-3-il]-2’-oxo-1’,2’,5,7-tetrahidro 5 espiro[ciclopenta[b]piridin-6,3’-pirrolo[2,3-b]piridin]-3-carboxamida

Se añadió hexafluorofosfato de (benzotriazol-1iloxi)tris(dimetilamino)fosfonio (239 mg, 0,416 mmol) a una solución de

ácido (6S)-2’-oxo-1’,2’,5,7-tetrahidroespiro[ciclopenta[b]piridin-6,3’-pirrolo[2.3-b]piridin]-3-carboxílico (descrito en el

Intermedio 1) (140 mg, 0,499 mmol), clorhidrato de (3S,5S,6R)-3-amino-5-(2-fluoro-3-metilfenil)-6-metil-1-(2,2,210 trifluoroetil)piperidin-2-ona (descrito en el Intermedio 5) (147 mg, 0,416 mmol), y N,N-diisopropil-etilamina (0,363 ml,

2,08 mmol) en DMF (4,0 ml), y la mezcla resultante se agitó a 23 ºC durante 16 h. La mezcla de reacción se purificó

mediante HPLC de fase inversa, eluyendo inicialmente con acetonitrilo al 5 % en agua (TFA al 0,1 % usado como un

modificador), graduándola a acetonitrilo al 95 % en agua. Las fracciones deseadas se repartieron entre acetato de etilo

y una solución de bicarbonato de sodio acuoso saturado. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato 15 de sodio y se concentró para dar el compuesto del título. HRMS: m/z = 582,2134, m/z calculado = 582,2123 para

C30H28F4N5O3. RMN 1H (500 MHz, CDCl3) δ 8,90 (s, 1H), 8,34 (s, 1H), 8,17 (dd, 1H, J = 5,4, 1,5 Hz), 8,05 (s, 1H), 7,27

(oscurecido m, 1H), 7,29 (t, 1H, J = 7,3 Hz), 7,12 (dd, 1H, J= 7,3, 1,5 Hz), 7,03 (t, 1H, J = 7,8 Hz), 6,98 (t, 1H, J= 6,8 Hz),

6,89 (dd, 1H, J = 7, 5,1 Hz), 4,96-4,87 (m, 1H), 4,55 (dt, 1H, J = 11,5, 5,8 Hz), 4,09 (p, 1H, J = 5,8 Hz), 3,94 (dt, 1H, J =

13,4, 3,2 Hz), 3,78 (d, 1H, J = 17,3 Hz), 3,67 (d, J = 16,4 Hz), 3,36-3,28 (m, 1H), 3,28 (d, 1H, J = 17,3 Hz), 3,18 (d, 1H, 20 J = 16,4 Hz), 2,75 (m, 1H), 2,57 (c, 1H, J = 12,5 Hz), 2,30 (s, 3H), 1,08 (d, 3H, J= 6,6 Hz).

EJEMPLO 3

25 (6S)-N-[(3S,5S,6R)-6-Metil-5-(2-metilfenil)-2-oxo-1-(2,2,2-trifluoroetil)piperidin-3-il]-2’-oxo-1’,2’,5,7-tetrahidroespiro[cic lopenta[b]piridin-6,3’-pirrolo[2.3-b]piridin]-3-carboxamida

30 Se añadió clorhidrato de N1-((etilimino)metileno)-N,N3-dimetilpropano-1,3-diamina (0,10 g, 0,53 mmol) a una solución de ácido (6S)-2’-oxo-1’,2’,5,7-tetrahidroespiro[ciclopenta[b]piridin-6,3’-pirrolo[2,3-b]piridin]-3-carboxílico (descrito en el Intermedio 1) (111 mg, 0,39 mmol), clorhidrato de (3S’,5S’,6R)-3-amino-6-metil-5-(2-metilfenil)-1-(2,2,2-trifluoroetil)piperidin-2-ona (descrito en el Intermedio 6) (127 mg, 0,38 mmol), 3H-[1,2,3]triazolo[4.5-b]piridin-3-ol (HOAt, 15 mg, 0,11 mmol), y trietilamina (0,16 ml, 0,91 mmol) en DMF

35 (3 ml), y la mezcla resultante se agitó a 23 ºC durante 18 h. Después la mezcla de reacción se repartió entre una solución de bicarbonato de sodio acuoso saturado (10 ml) y acetato de etilo (2 x 30 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio, y se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía de columna ultrarrápida en gel de sílice, eluyendo con metanol al 1 % → metanol al 7 % / diclorometano para producir el compuesto del título. HRMS: m/z = 564,2219 (M+1), mlz calculado = 564,2234 para

40 C30H28F3N5O3. RMN 1H (500 MHz, CDCl3) δ 8,91 (s, 1H), 8,56 (s, 1H), 8,17 (dd, 1H, J = 5,0, 1,5 Hz), 8,05 (s, 1H), 7,30 (d, 1H, J = 5,0 Hz), 7,20 (m, 3H), 7,12 (m, 2H), 6,89 (dd, 1H, J = 7,5, 5,0 Hz), 5,00-4,94 (m, 1H), 4,55 (m, 1H), 3,93-3,90 (m, 1H), 3,81-3,76 (m, 2H), 3,68 (d, 1H, J = 16,5 Hz), 3,31-3,23 (m, 2H), 3,17 (d, 1H, J = 16,5 Hz), 2,75-2,67 (m, 2H), 2,41 (s, 3H), 1,11 (d, 3H, J= 6,5 Hz).

45 EJEMPLO 4

Diclorhidrato de

5 (6S)-N-[(3S,5S,6R)-6-metil-2-oxo-1-(2,2,2-trifluoroetil)-5-(2,3,6-trifluorofenil)piperidin-3-il]-2’-oxo-1’,2’,5,7-tetrahidroes piro[ciclopenta[b]piridin-6,3’-pirrolo[2,3-b]piridin]-3-carboxamida

A una mezcla agitada de ácido (6S)-2’-oxo-1’,2’,5,7-tetrahidroespiro[ciclopenta[b]piridin-6,3’-pirrolo[2,3-b]piridin]-3-carboxílico (descrito en el 10 Intermedio 1) (264 mg, 0,939 mmol), clorhidrato de 3S,5S,6R)-3-amino-6-metil-1-(2,2,2-trifluoroetil)-5-(2,3,6-trifluorofenil)piperidin-2-ona (descrito en el Intermedio 15) (295 mg, 0,782 mmol), HOBT (144 mg, 0,939 mmol), y EDC (180 mg, 0,939 mmol) en DMF (8 ml) se le añadió N,N-diisopropiletilamina (0,34 ml, 96 mmol), y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. Después la mezcla de reacción se vertió en bicarbonato de sodio acuoso saturado (30 ml) y se extrajo con EtOAc (2 x 15 40 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio, y se concentraron al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice, eluyendo con un gradiente de CH2Cl2:MeOH:NH4OH -100:0:0 a 90:10:0,1, para dar el producto, que se trató con HCl en EtOAc a 0 ºC para producir el compuesto del título. HRMS: m/z = 604,1783 (M + 1), calculado m/z calculado = 604,1778 para C29H24F6 N5O3. RMN 1H (500 MHz, CD3OD) δ 9,09 (s, 1H), 8,69 (s, 1H), 8,18 (dd, 1H, J = 5,9, 1,5 Hz), 7,89 (dd, 1H, J = 7,3, 1,5 Hz), 7,30 (m,

20 1H), 7,23 (dd, 1H, J=7,3, 5,9 Hz), 7,03 (m, 1H), 4,78 (m, 1H), 4,61 (dd, 1H, J=11,5, 6,6 Hz), 4,05 (dd, 1H, J= 13,8, 2,8 Hz), 3,96 (m, 1H), 3,84 (d, 1H, J = 18,6 Hz), 3,76 (d, 1H, J = 18,6 Hz), 3,73 (d, 1H, J = 17,3 Hz), 3,72 (m, 1H), 3,61 (d, 1H, J = 17,3 Hz), 3,22 (m, 1H), 2,38 (m, 1H), 1,34 (d, 3 H, J = 6,6 Hz).

EJEMPLO 5 25

Diclorhidrato de

30 (6S)-N-[(3S,5S,6R)-6-metil-2-oxo-1-(2,2,2-trifluoroetil)-5-(2,3,5-trifluorofenil)piperidin-3-il]-2’-oxo-1’,2’,5,7-tetrahidroes piro[ciclopenta[b]piridin-6,3’-pirrolo[2,3-b]piridin]-3-carboxamida

Siguiendo los procedimientos descritos para el Ejemplo 4 esencialmente, pero usando clorhidrato de

(3S,5S,6R)-3-amino-6-metil-1-(2,2,2-trifluoroetil)-5-(2,3,5-trifluorofenil)piperidin-2-ona (descrito en el Intermedio 14) en 35 lugar de clorhidrato de (3S,5S,6R)-3-amino-6-metil-1-(2,2,2-trifluoroetil)-5-(2,3,6-trifluorofenil)piperidin-2-ona, se

obtuvo el compuesto del título. HRMS: m/z = 604,1778 (M + 1), m/z calculado = 604,1778 para C29H24F6 N5O3. RMN 1H

(500 MHz, CD3OD) δ 9,15 (s, 1H), 8,82 (s, 1H), 8,22 (dd, 1H, J= 6,1, 1,2 Hz), 8,13 (dd, 1H, J = 7,3, 1,2 Hz), 7,37 (dd,

1H, J = 7,3, 6,1 Hz), 7,16 (m, 1H), 6,94 (m, 1H), 4,79 (m, 1H), 4,67 (dd, 1H, J = 11,5, 7,1 Hz), 4,06 (m, 1 H), 4,01 (d, 1H,

J = 14,2 Hz), 3,90 (s, 2H), 3,79 (d, 1H, J= 18,3 Hz), 3,73 (m, 1H), 3,69 (d, 1H, J = 16,6 Hz), 2,89 (c, 1H, J = 12,5 Hz), 40 2,28 (m, 1H), 1,20 (d, 3H, J= 6,4 Hz).

EJEMPLO 33

Clorhidrato de

5 (6S)-5’-fluoro-N-[(3S,5S,6R)-6-metil-2-oxo-1-(2,2,2-trifluoroetil)-5-(2,3,6-trifluorofenil)piperidin-3-il]-2’-oxo1’,2’,5,7-tetrahidroespirorciclopenta[b]piridin-6,3’-pirrolo[2,3-b]piridin]-3-carboxamida

Siguiendo los procedimientos descritos para el Ejemplo 4 esencialmente, pero usando ácido (6S)-5’-fluoro-2’-oxo-1’,2’,5,7-tetrahidroespiro[ciclopenta[b]piridin-6,3’-pirrolo[2,3-b]piridin]-3-carboxílico (descrito en el 10 Intermedio 34) en lugar de ácido (6S)-2’-oxo-1’,2’,5,7-tetrahidroespiro[ciclopenta[b]piridin-6,3’-pirrolo[2,3-b]piridin]-3-carboxílico, se obtuvo el compuesto del título, HRMS: m/z = 622,1673 (M + 1), m/z calculado = 622,1684 para C29H23F7N5O3. RMN 1H (500 MHz, CD3OD) δ 9,10 (s, 1H), 8,75 (s, 1H), 8,07 (s, 1H), 7,59 (dd, 1H, J = 7,8, 2,4 Hz), 7,30 (m, 1H), 7,03 (m, 1H), 4,78 (m, 1H), 4,61 (dd, 1H, J = 11,7, 6,8 Hz), 4,05 (d, 1H, J= 13,7 Hz), 3,95 (m, 1H), 3,83 (d, 1H, J= 18,6 Hz), 3,78-3,67 (m,

15 3H), 3,59 (d, 1H, J= 17,3 Hz), 3,21 (c, 1H, J = 12,7 Hz), 2,38 (m, 1H), 1,34 (d, 3H, J = 6,6 Hz).

Los ejemplos que aparecen en las tablas siguientes se prepararon por analogía a los ejemplos anteriores, como se describieron o se prepararon como resultado de transformaciones similares con modificaciones conocidas por los expertos en la materia. Los materiales de partida necesarios se han descrito en el presente documento, están

20 disponibles en el mercado, se conocen en la bibliografía, o se sintetizan fácilmente por un experto en la materia. Se aplicaron estrategias de grupo protector sencillas en algunas rutas. TABLA 4

Ejemplo

R2 Ar HRMS (M + 1) m/z calculado (M + 1)

6

H 2-fluorofenilo 554,1809 554,1810

7

Me 2-clorofenilo 584,1689 584,1671

8

Me 3-metilfenilo 564,2219 564,2217

9

H 2,3-difluorofenilo 572,1738 572,1716

10

H 2,3,5-trifluorofenilo 590,1635 590,1621

11

H 2-cloro-6-fluorofenilo 588,1428 588,1420

12

H 2,6-diclorofenilo 604,1106 604,1125

13

H 2,3-diclorofenilo 604,1123 604,1125

14

H 2,3,6-trifluorofenilo 590,1621 590,1621

15

Me 2,3,5,6-tetrafluorofenilo 622,1681 622,1684

16

Me 3-fluoro-2-metilfenilo 582,2123 582,2123

TABLA 5

Ejemplo

R1 Ar HRMS (M + 1) m/z calculado (M + 1)

17

ciclobutilmetilo 2,3-difluorofenilo 558,2330 558,2311

18

2-metilpropilo 2-fluorofenilo 528,2408 528,2405

19

ciclobutilmetilo 2-fluorofenilo 540,2400 540,2405

20

isopropilo 2-fluorofenilo 514,2265 514,2249

21

(2S)-3,3,3-trifluoro-2-hidroxipropilo 2,3-difluorofenilo 602,1822 602,1821

TABLA 6

Ejemplo

R1 R2 HRMS (M + 1) m/z calculado (M + 1)

22

3,3,3-trifluoropropilo metilo 564,2225 564,2217

23

2-metilpropilo metilo 524,2676 524,2666

24

(2S)-3,3,3-trifluoro-2-hidroxipropilo metilo 580,2169 580,2166

25

ciclopropilmetilo metilo 522,2503 522,2500

26

[1-(trifluorometil)ciclopropil]metilo metilo 590,2395 590,2374

27

2,2-difluoroetilo metilo 532,2175 532,2155

28

[2,2-difluorociclopropil]metilo, isómero A metilo 558,2323 558,2311

29

[2,2-difluorociclopropil]metilo, isómero B metilo 558,2315 558,2311

TABLA 7

Ejempl o

R2 Ar HRMS (M + 1) Calculado m/z (M + 1)

30

Me fenilo 575,2023 575,2013

34

Me 2,3,5-trifluorofenilo 629,1721 629,1730

35

Me 2,3,6-trifluorofenilo 629,1716 629,1730

36

Me 2,3,5,6-tetrafluorofenilo 647,1617 647,1636

TABLA 8

Ejemplo

R2 Ar HRMS (M + 1) m/z calculado (M + 1)

31

Me fenilo 551,2016 551,2013

TABLA 9

Ejemplo

R1 R2 HRMS (M+1) Calculado m/z (M + 1)

32

[1-(trifluorometil)ciclopropil] metilo metilo 591,2334 591,2326

TABLA 10

Ejemplo

R2 Ar HRMS (M + 1) Calculado m/z (M + 1)

37

Me fenilo 568,1975 568,1966

38

Me 2,3,5,6-tetr afluorofenil o 640,1579 640,1589

Claims (18)

1. REIVINDICACIONES

   1. Un compuesto de Fórmula I:

   5 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que:

   X se selecciona entre -C(R8)= o -N=, en la que R8 es hidrógeno, F o CN; R1

   se selecciona entre el grupo que consiste en: alquilo C1-4, ciclopropilmetilo, ciclobutilmetilo y [1-(trifluorometil)ciclopropil]metilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más

   10 sustituyentes según lo permitido por la valencia, seleccionado independientemente entre el grupo que consiste en: F e hidroxilo; R2 se selecciona entre hidrógeno y metilo; cuando R2 es hidrógeno entonces

   15 R3 se selecciona entre hidrógeno, F o Cl; R4 se selecciona entre hidrógeno, F o Cl; R5 es hidrógeno; R6 se selecciona entre hidrógeno o F; y R7 se selecciona entre hidrógeno, F o Cl;

   20 excepto que al menos dos de R3, R4, R6 y R7 deben ser F o Cl, a menos que R3 sea F en cuyo caso R4, R6 y R7 pueden ser todos hidrógeno; y si R4 es Cl entonces R7 no puede ser Cl;

   cuando R2 es metilo entonces

   25 R3 se selecciona entre hidrógeno, metilo, F, Cl o Br; R4 se selecciona entre hidrógeno, metilo, F o Cl; R5 se selecciona entre hidrógeno o F; R6 se selecciona entre hidrógeno o F; y R2 se selecciona entre hidrógeno, metilo, F o Cl;

   30 excepto que si R5 es F entonces al menos tres de R3, R4, R6 y R7 deben ser F; y si R4 es metilo o Cl entonces R7 no puede ser metilo o Cl.
2. 2. El compuesto de la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que X es -N=.

   35 3. El compuesto de la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que X es -CH=.
3. 4. El compuesto de la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que X es -C(CN)=.
4. 5. El compuesto de la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que X es -C(F)=. 40

5. 6.

   El compuesto de la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que R1 es alquilo C1-4, sustituido opcionalmente con 1 a 3 F o hidroxi, o ambos.

6. 7.

   El compuesto de la reivindicación 6, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que R1 se selecciona

   45 entre: isopropilo, 2,2,2-trifluoroetilo, 2,2-difluoroetilo, 2-metilpropilo, 3,3,3-trifluoropropilo y 3,3,3-trifluoro-2-hidroxipropilo.
7. 8. El compuesto de la reivindicación 7, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que R1 es 2,2,2-trifluoroetilo.

8. 9.

   El compuesto de la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que R2 es hidrógeno.

9. 10.

   El compuesto de la reivindicación 9, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que al menos dos de

   R3, R4, R6 y R7 son F o Cl, excepto que si R4 es Cl entonces R7 no puede ser Cl. 5
10. 11. El compuesto de la reivindicación 9, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que R3 es F y R4, R6 y R7 son hidrógeno,

11. 12.

    El compuesto de la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que R2 es metilo. 10

12. 13. El compuesto de la reivindicación 12, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que R5 es F y al menos tres de R3, R4, R6 y R7 son F.

13. 14.

    El compuesto de la reivindicación 12, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que R5 es 15 hidrógeno.

14. 15. El compuesto de la reivindicación 12, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que R3 se selecciona entre hidrógeno, metilo, F o Cl; y R5 es hidrógeno.

    TABLA 4

    R2

    Ar

    H

    2-fluorofenilo

    Me

    2-clorofenilo

    Me

    3-metilfenilo

    H

    2,3-difluorofenilo

    H

    2,3,5-trifluorofenilo

    H

    2-cloro-6-fluorofenilo

    H

    2,6-diclorofenilo

    H

    2,3-diclorofenilo

    H

    2,3,6-trifluorofenilo

    Me

    2,3,5,6-tetrafluorofenilo

    Me

    3-fluoro-2-metilfenilo

    TABLA 5

    R1

    Ar

    ciclobutilmetilo

    2,3-difluorofenilo

    2-metilpropilo

    2-fluorofenilo

    ciclobutilmetilo

    2-fluorofenilo

    isopropilo

    2-fluorofenilo

    (2S)-3,3,3-trifluoro-2-hidroxipropilo

    2,3-difluorofenilo

    TABLA 6

    R1

    3,3,3-trifluoropropilo

    2-metilpropilo

    (2S)-3,3,3-trifluoro-2-hidroxipropilo

    ciclopropilmetilo

    [1-(trifluorometil)ciclopropil]metilo

    2,2-difluoroetilo

    [(1R)-2,2-difluorociclopropil]metilo

    [(1S)-2,2-difluorociclopropil]metilo

    o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
15. 17. El compuesto de la reivindicación 16 que es:

    o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 10 18. El compuesto de la reivindicación 16 que es:

    o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

    15 19. Una composición farmacéutica que comprende un vehículo inerte y un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-18, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
16. 20. Uso de un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 18, o una sal farmacéuticamente aceptable del

    mismo, y un vehículo farmacéuticamente aceptable, para la preparación de un medicamento para el tratamiento de la 20 cefalea.
17. 21. Un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-18 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para uso en medicina.

    5 22. Un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-18 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para uso en el tratamiento agudo de cefalea de migraña o cefalea en racimo.
18. 23. Un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-18 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para

    uso en el tratamiento profiláctico de cefalea de migraña o cefalea en racimo. 10