ES2525254T3 - Compuestos heterocíclicos antivirales - Google Patents
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Abstract
Un compuesto de la fórmula I:**Fórmula** en la que: X1 es N y X2, X3 y X4 son CR5; o X1 y X2 son N, y X3 y X4 son CR5; o X1, X2 y X4 son CR5 y X3 es N; o X1 y X4 son N y X2 y X3 son CR5; o X1, X2, X3 y X4 son CR5; R1 es (a) un resto heteroarilo elegido entre el grupo formado por piridinilo, 2-oxo-1,2-dihidro-piridin-3-ilo, 3-oxo-3,4- dihidro-pirazin-2-ilo, 3-oxo-2,3-dihidro-piridazin-4-ilo, 2-oxo-1,2-dihidro-pirimidin-4-ona-5-ilo, 6-oxo-1,6-dihidro- [1,2,4]triazin-5-ilo, 2,4-dioxo-3,4-dihidro-2H-pirimidin-1-ilo, 2-oxo-2(H)-piridin-1-ilo, 6-oxo-6H-piridazin-1-ilo, 6- oxo-6H-pirimidin-1-ilo y 2-oxo-2H-pirazin-1-ilo, dicho heteroarilo está opcionalmente sustituido por halógeno, alquilo C1-6, haloalquilo C1-3, hidroxialquilo C1-6, (alcoxi C1-3)-alquilo C1-3, alcoxi C1-6, X1(CH2)1-6CO2H o X1- (CH2)2-6NRgRh; o (b) un resto heterocíclico elegido entre el grupo formado por 2-oxo-tetrahidro-pirimidin-1-ilo, 2-oxoimidazolidin- 1-ilo, 2-oxo-piperidin-1-ilo, 2-oxo-pirrolidin-1-ilo, 2,6-dioxo-tetrahidro-pirimidin-1-ilo, 2,4-dioxo- 1,2,3,4-tetrahidro-pirimidin-5-ilo, 2,5-dioxo-imidazolidin-1-ilo y 2,4-dioxo-tetrahidro-pirimidin-1-ilo; R2 es hidrógeno, alcoxi C1-6, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, haloalcoxi C1-6 o halógeno; R3 es (a) arilo, (b) heteroarilo, dicho arilo o dicho heteroarilo están opcionalmente sustituidos con independencia de una a tres veces por sustituyentes elegidos entre el grupo formado por hidroxi, alcoxi C1-6, alquilo C1-6, hidroxialquilo C1-6, halógeno, (CH2)nNRcRd, ciano, (alcoxi C1-6)-carbonilo, carbamoílo, N-alquilcarbamoílo, N,N-dialquil-carbamoílo, (CH2)0-3CO2H, SO2NH2, alquilsulfinilo C1-6 y alquilsulfonilo C1-6, o (c) NRaRb, (d) hidrógeno, (e) halógeno o (f) -X (R7)[C(R6)2-6NReRf en el que X es O o NR7, y R7 es hidrógeno o alquilo C2-4, R6 es con independencia de cada aparición hidrógeno, alquilo C1-3 o dos restos R6 sobre el mismo átomo de C son alquileno C2-5 o dos restos R6 sobre diferentes átomos de carbono son alquileno C1-4; Ra y Rb junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman una amina cíclica sustituida con independencia de una a tres veces por grupos elegidos con independencia entre alquilo C1-6, halógeno y (CH2)nNReRf; Rc y Rd son con independencia hidrógeno, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, acilo C1-6, SO2R8, en el que R8 es (a) alquilo C1-6, (b) haloalquilo C1-6, (c) cicloalquilo C3-7, (d) (cicloalquil C3-7)-alquilo C1-3, (e) (alcoxi C1-6)-alquilo C1-6 o (f) SO2[C(R9)2]0-6NRkRl, (alquil C1-3)-carbamoílo o di(alquil C1-3)-carbamoílo; Re y Rf son con independencia hidrógeno, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, acilo C1-6, SO2R8, en el que R8 es (a) alquilo C1-6, (b) haloalquilo C1-6, (c) cicloalquilo C3-7, (d) (cicloalquil C3-7)-alquilo C1-3, (e) (alcoxi C1-6)-alquilo C1-6 o (f) SO2[C(R9)2]0-6NRkRl; Ri y Rj son (i) con independencia hidrógeno, alquilo C1-3 o (CH2)2-6NRgRh o (ii) junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman (CH2)2X5(CH2)2, en el que X5 es O o NRk y Rk es hidrógeno, alquilo C1-3, acilo C1-3 o alquilsulfonilo C1-3; R4 es hidrógeno, CF3, CH2CF3, cicloalquilo C3-5, halógeno, alcoxi C1-6, haloalcoxi C1-3, CHR4aR4b o CR4aR4bR4c en los que (i) R4a, R4b y R4c se eligen con independencia entre alquilo C1-3, CD3, alcoxi C1-2, fluoralquilo C1-2, hidroxialquilo C1-3, ciano e hidroxi; o (ii) tomados juntos, R4a y R4b juntos son alquileno C2-4 y R4c es hidrógeno, alquilo C1-3, alcoxi C1-2, halógeno, hidroxialquilo C1-3, ciano o fluoralquilo C1-2 o R4a y R4b junto con el átomo de carbono al que están unidos forman un 3-oxetanilo o un tetrahidrofuran-2-ilo; R5 es con independencia de cada aparición hidrógeno, halógeno, alcoxi C1-6 o alquilo C1-6; R8, Rg y Rh son con independencia en cada aparición hidrógeno o alquilo C1-3; Rk y Rl son (i) con independencia en cada aparición hidrógeno o alquilo C1-6 o (ii) junto con el nitrógeno al que están unidos Rk y Rl forman una amina cíclica; n es con independencia de cada aparición un número de cero a tres; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Description
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E10720797
01-12-2014
Un enlace trazado hacia el interior de un sistema cíclico (a diferencia del conectado a un vértice concreto) indica que el enlace puede unirse a cualquiera de los átomos adecuados de dicho anillo.
Los términos “opcional” u “opcionalmente” aquí empleados indican que el acontecimiento o circunstancia que se menciona a continuación puede ocurrir, pero no de forma forzosa y que la definición incluye los casos en los que el acontecimiento o circunstancia suceden y los casos en los que no sucede. Por ejemplo “opcionalmente sustituido” indica que el resto opcionalmente sustituido puede incorporar un hidrógeno o un sustituyente.
El término “aproximadamente” aquí empleado indica en la región de, a grandes rasgos, o bien en torno a. Cuando se emplea el término “aproximadamente” en combinación con un intervalo numérico, entonces modifica este intervalo extendiendo los límites superior e inferior del intervalo numérico determinado. En general, el término “aproximadamente” se emplea para modificar un valor numérico por encima y por debajo del valor establecido con una varianza del 20 %.
Tal como se emplea aquí, la enumeración de un intervalo numérico de una variable se realiza para indicar que la invención puede llevarse a la práctica cuando dicha variable adopta uno cualquiera de los valores comprendidos dentro de dicho intervalo. Por ejemplo, una variable que sea intrínsecamente discreta puede ser igual a cualquier valor entero del intervalo numérico, incluidos los valores inicial y final de dicho intervalo. De modo similar, si una variable es intrínsecamente continua, dicha variable puede adoptar cualquier valor real del intervalo numérico, incluidos los valores inicial y final del intervalo. Por ejemplo, una variable que se describe diciendo que tiene valores comprendidos entre 0 y 2, podrá ser 0, 1 ó 2 cuando dicha variable sea intrínsecamente discreta y podrá ser 0,0, 0,1, 0,01, 0,001 o cualquier valor real cuando dicha variable sea intrínsecamente continua.
Los compuestos de la fórmula I presentan tautomería. Los compuestos tautómeros pueden existir en forma de dos o más especies interconvertibles. Los tautómeros prototrópicos resultan de la migración de un átomo de hidrógeno unido mediante enlace covalente entre dos átomos. Los tautómeros existen normalmente en equilibrio y los intentos de aislar tautómeros individuales habitualmente dan lugar a una mezcla, cuyas propiedades físicas y químicas son consistentes con una mezcla de compuestos. La posición de equilibrio depende de las propiedades químicas de la molécula. Por ejemplo, en muchos aldehídos y cetonas alifáticos, tales como el acetaldehído, predomina la forma ceto; mientras que en los fenoles predomina la forma enol. Los tautómeros prototrópicos habituales incluyen a los tautómeros ceto/enol (-C(=O)-CH- -C(-OH)=CH-), amida/ácido imídico (-C(=O)-NH- -C(-OH)=N-) y amidina (-C(=NR)-NH- -C(-NHR)=N-). Los dos últimos son particularmente frecuentes en los anillos heteroarilo y heterocíclico y la presente invención abarca todas las formas tautómeras de los compuestos.
Para los expertos en química orgánica resultará evidente que los compuestos de la fórmula I pueden contener uno o más centros quirales y, por ello, existir en dos o más formas estereoisoméricas. Los racematos de estos isómeros, los isómeros individuales y las mezclas enriquecidas en uno de los enantiómeros, así como los diastereómeros, cuando tienen dos centros quirales, y las mezclas parcialmente enriquecidas en diastereómeros específicos están incluidos dentro del alcance de la presente invención. Los expertos comprenderán además que la sustitución del anillo tropano puede realizarse en configuración endo o exo y la presente invención abarca las dos configuraciones. La presente invención incluye a todos los estereoisómeros individuales (p.ej. enantiómeros), mezclas racémicas o mezclas parcialmente resueltas de los compuestos de la fórmula I y, si procede, las formas tautómeras individuales de los mismos.
Los racematos pueden utilizarse tal cual o pueden separarse (“resolverse”) en los isómeros individuales. La resolución puede dar lugar a compuestos estereoquímicamente puros o mezclas enriquecidas en uno o más isómeros. Los métodos para la separación de los isómeros son ya conocidos (ver Allinger, N.L. y Eliel, E.L. en: “Topics in Stereochemistry”, vol. 6, Wiley Interscience, 1971) e incluyen métodos físicos, tales como la cromatografía, empleando un adsorbente quiral. Los isómeros individuales pueden prepararse en forma quiral a partir de los productos previos quirales. Como alternativa, los isómeros individuales pueden separarse químicamente a partir de una mezcla formando sales diastereoméricas con un ácido quiral, por ejemplo los enantiómeros individuales del ácido 10-alcanforsulfónico, ácido canfórico, ácido alfa-bromocanfórico, ácido tartárico, ácido diacetiltartárico, ácido málico, ácido pirrolidona-5-carboxílico y similares; sometiendo las sales a cristalización fraccionada y después liberando una de las bases resueltas o las dos, opcionalmente repitiendo el proceso, con el fin de obtener un compuesto libre de los dos o bien ambos sustancialmente libres entre sí; es decir, en una forma que tenga una pureza óptica de >95%. Como alternativa, los racematos pueden unirse mediante enlace covalente a un compuesto quiral (auxiliar) para formar los diastereómeros, que pueden separarse por cromatografía o por cristalización fraccionada, después de lo cual se separa el auxiliar quiral por vía química, obteniéndose los enantiómeros puros.
Los compuestos de la fórmula I contienen por lo menos un centro básico y las sales de adición de ácido se formarán con ácidos que permitan formar sales no tóxicas. Los ejemplos de sales de ácidos inorgánicos incluyen el
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E10720797
01-12-2014
- compuesto nº
- estructura IC50 1 p.f. EM
- I-3
- N H N N CMe3 NO NHMs 275,0280,0 456
- I-4
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- I-5
- F N H N N CMe3 NO NHMs 0,817 224,0226,0 474
- I-6
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- I-7
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- I-8
- N H N N CMe3 O F NHMs 0,004 467
16
E10720797
01-12-2014
- compuesto nº
- estructura IC50 1 p.f. EM
- NHMs
- NN H OMeO
-
imagen18
- I-9
- N Cl 0,001 513/515
- CMe3
- I-10
- N N CMe3 N H O Me NHMs 0,021 463
- NHMs
- NN H OMeO
-
imagen19
- I-11
- N F 0,001 497
- CMe3
- I-12
- N CMe3 N H O F NHMs 0,006 208,0210,0
- I-13
- N CMe3 NN H O OMe F NHMs 0,064 186,0188,0 473
- I-14
- N CMe3 N H O OMe NHMs 0,001 478
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E10720797
01-12-2014
- compuesto nº
- estructura IC50 1 p.f. EM
- I-15
- Cl N CMe3 NHMs N H O OMe 0,001 511/513
- I-16
- N CMe3 BrN H O OMe 0,059 387-389
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- NNN H O NHMs
- I-19
-
imagen20 0,003 177,0180,0 471
- OMe
- CMe3
- NHMs
- N
- I-20
- Br 0,225 463/465
- OMe
- CMe3
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01-12-2014
- compuesto nº
- estructura IC50 1 p.f. EM
- imagen21
- NHMs
- NN H OO
- I-21
- N 0,0022 277,0281,0 495
- OMe
- CMe3
- NNN H O
- NHMs
- I-22
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- OMe
- CMe3
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-
imagen22
- I-24
-
imagen23 0,001 492
- OMe
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- NHMs
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- I-25
- HN 0,0004 495
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- imagen24
- NHMs
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-
imagen25 0,001 480
- OMe
- CMe3
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01-12-2014
- compuesto nº
- estructura IC50 1 p.f. EM
- I-27
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20
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01-12-2014
- compuesto nº
- estructura IC50 1 p.f. EM
- imagen26
- NHMs
- MeO
- N H NO
- I-33
-
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- NHMs
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- OMe
- CHF2
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01-12-2014
- compuesto nº
- estructura IC50 1 p.f. EM
- I-39
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E10720797
01-12-2014
- compuesto nº
- estructura IC50 1 p.f. EM
- I-45
- Me N H O(CH2)3NHMs N CMe3 O OMe 0,0118 474
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F
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- OMe
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- Me
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-
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-
imagen44 imagen45 0,0006 520
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- CF3
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01-12-2014
- compuesto nº
- estructura IC50 1 p.f. EM
- HBr
- NHMs
- NN H OO
- I-51
- N 0,0038 507
- OMe
- CF3
- I-52
- N N CMe3 N H OMe NO O NHMs 0,0035 502
- I-53
- N CH2CF3 N H OMe Me O HBr NHMs 0,0096 518
- I-54
- N CH2CF3 N H OMe OMeO HBr NHMs 0,0022 534
- I-55
- N CMe3 N H OMe OMeO NHMs 0,0086 515
- I-56
- N N CH2CF3 N H OMe OHO HBr NHMs 0,0385 521
24
E10720797
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- compuesto nº
- estructura IC50 1 p.f. EM
- I-57
- N N CH2CF3 N H OMe O NHMs O H2O 0,0174 508
- I-58
- N CMe3 N H O NHMs MeO 0,006 478
- I-59
- NHMs CMe3 N H OMe NO OMe 0,0009 467
- I-60
- NHMs CMe3 N H NOMeO -- 485
- 1. actividad de polimerasa del HCV (µmoles), ver ejemplo 41 2. RMN-H1: (CDCl3) δ = 1,486 (tert-Bu), 2,97 (SO2Me), 3,438 (NMe), 3,932 (OMe)
Los compuestos de la tabla II son también ejemplos adicionales de compuestos comprendidos dentro del alcance de la presente invención.
Tabla 2
- II-1
- N H NN CMe3 O OMe NHMs
- II-2
- N H N CMe3 O OMe NHMs
25
5
10
15
20
25
30
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La introducción de sustituyentes acíclicos como R3 se efectúa realizando una condensación de Heck para unir el haluro de heteroarilo con un alqueno o alquino oportunamente sustituidos (véase, p.ej. ejemplo 29). La reacción de Heck (o reacción de Mizoroki-Heck) es una condensación catalizada con paladio de un haluro o de un triflato de arilo, alquenilo, alquinilo o bencilo con un alqueno-estireno, un éster acrilato, acrilonitrilo, enol-éter o enol-tioéter (A. de Meijere y F.E. Meyer, Angew. Chem. Int. Ed. English 33, 2379-2411, 1994; W. Cabri e I. Candiani, Acc. Chem. Res. 28(1), 2-7, 1995) que contiene por lo menos un protón y a menudo es deficiente en electrones, por ejemplo un éster acrilato o un MeCN. Los catalizadores de paladio empleados habitualmente incluyen al Pd(PPh3)4, Pd(OAc)2, PdCl2, Pd2(dba)3. Los ligandos de fosfina, por ejemplo la PPh3, P(o-Tol)3 y BINAP, se incorporan normalmente a la mezcla reaccionante en forma de complejos de fosfina formados previamente o en forma de fosfinas libres, que pueden formar complejos “in situ”. Se emplean normalmente bases del tipo TEA, 1,2,2,6,6-pentametil-piperidina, DBU, K2CO3, KOAc, Ag2CO3 y KO-tert-Bu. La reacción se lleva a cabo normalmente en disolventes apróticos, con frecuencia la DMF, DMSO, NMP o MeCN; sin embargo puede utilizarse también disolventes menos polares y codisolventes acuosos. Existen diversas variables de reacción, pero ya se han publicado métodos y los expertos podrán encontrar las mejores condiciones sin perder el tiempo en experimentos innecesarios.
Por transformaciones similares se obtienen los compuestos de la fórmula general I, en la que R4 es diferente de butilo terciario. Por dibromación de la 4-(1-metilciclo-propil)bencenoamida (CASRN 114833-72-6) o del 1-(4-aminofenil)ciclopropanocarbonitrilo (CASRN 108858-86-2) se obtienen compuestos intermedios que pueden someterse a un orden de reacciones completamente similar. Como alternativa puede someterse el 4-amino-5-bromo-2metoxibenzoato de metilo (CASRN 111049-68-4) a una síntesis de Skraup para obtener el 3,8-dibromo-5-metoxiquinolina-6-carboxilato de metilo (122a), que se convierte en el correspondiente ciclopropanocarbonitrilo (124a) por métodos convencionales (véase, p.ej., el ejemplo 25). El grupo nitrilo puede convertirse fácilmente en el correspondiente aldehído (y por tanto también en el correspondiente ácido y éster) y después en los sustituyentes difluormetilo (fluoración con DAST) o hidroximetilo (reducción con BH3). Puede recurrirse a transformaciones similares para obtener los correspondientes análogos des-metoxi. De manera similar, la 4-trifluormetil-anilina (CASRN 455-14-1) y la 3-metoxi-4-trifluormetil-anilina pueden convertirse en quinolinas y quinazolinas.
NH2 Br
R2 R2
R2 R4 R4R4
N
Br
N
R2 R4 R4
R2 D-5
D-4
Las quinazolinas contempladas en la presente invención se obtienen por condensación de un orto-diaminobenceno oportunamente sustituido con un compuesto 1,2-dicarbonilo. Por ejemplo, se condensan el glioxilato de etilo con el compuesto 32 para formar una mezcla de 5-bromo-7-tert-butil-1H-quinoxalin-2-ona y 8-bromo-6-tert-butil-1Hquinoxalin-2-ona. La introducción de los sustituyentes C-3 y C-8 puede efectuarse por desplazamientos sucesivos, del modo descrito previamente (véase, p.ej., el ejemplo 2).
Br
O
CMe3
CMe3
CMe3E-1
29
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
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paso 2 - Se introducen en un matraz de forma de pera de 25 ml el 116a (0,196 g, 197 µmoles), el DCM (1,5 ml) y HCl 4M en dioxano (491 µl, 1,97 mmoles) y se agita a t.amb. durante 3 h. Una vez consumido el material de partida, se diluye la solución, se vierte sobre hielo y se neutraliza con una solución acuosa saturada de NaHCO3. Se concentra la mezcla y se purifica por cromatografía a través de SiO2 eluyendo con un gradiente de EtOAc en hexano (EtOAc del 20 al 50%), obteniéndose el compuesto 116b, que se emplea sin más purificación.
paso 3 - Se introducen en un matraz pequeño revestido con una lámina el cianato de plata (135 mg, 903 µmoles) y se calienta con alto vacío a 50ºC durante una noche. Al sólido resultante se le añaden sucesivamente tolueno seco (1,29 ml) y cloruro de (E)-3-metoxiacriloílo (65,3 mg, 542 µmoles). Se calienta la suspensión resultante en atmósfera de nitrógeno a 120ºC durante 30 min. Se enfría la mezcla a t.amb., se sumerge en un baño de hielo y se deja sedimentar el sólido. En un matraz seco aparte, se disuelve el 116b (0,072 g, 181 µmoles) en DMF (1,03 ml) y se enfría a 0ºC. A la solución de DMF se le añade por goteo durante 10 min la parte sobrenadante del matraz con el cianato de plata. Después de la adición se forma una mezcla heterogénea ligeramente marrón que se agita en un baño de hielo durante 30 min. Se diluye la mezcla con EtOAc y se lava sucesivamente con H2O y salmuera. Se confirma mediante el análisis por RMN la presencia del compuesto intermedio urea como una mezcla de isómeros cis y trans. Se disuelve la urea en EtOH (1,03 ml) y se le añade una solución de H2SO4 al 11% en H2O (1,03 ml). Se sella el vial que contiene la mezcla resultante y se calienta a 120ºC durante 1,5 h hasta que la solución sea homogénea. Se enfría la mezcla, se vierte sobre hielo y se diluye con EtOAc. Se diluye la fase orgánica con EtOAc, se lava sucesivamente con H2O y salmuera, se seca (MgSO4), se filtra y se concentra. Se purifica el producto en bruto por cromatografía a través de SiO2 eluyendo con un gradiente de EtOAc en hexano (EtOAc del 50 al 100%), obteniéndose aprox. 60 mg del compuesto I-35 en forma de sólido amarillo.
Ejemplo 24 N-{(S)-1-[7-tert-butil-8-metoxi-5-(6-metoxi-2-oxo-1,2-dihidro-piridin-3-il)-naftalen-2-il]-pirrolidin-3-ilmetil}metanosulfonamida (I-36)
paso 1 - Se introducen en un tubo de microondas de 10-20 ml el compuesto (S)-72 (184 mg, 1,03 mmoles) y tolueno (4,69 ml), formándose una solución marrón. Se le añaden el 112c (349 mg, 938 µmoles) y tolueno (4,69 ml). Se hace burbujear argón a través de la solución durante 10 min y se le añaden el Pd2(dba)3 (85,9 mg, 93,8 µmoles) y XANTPHOS (109 mg, 188 µmoles). Se continúa desgasificando durante 5 min, se añade rápidamente el tertbutóxido sódico (135 mg, 1,41 mmoles), se purga la solución con argón y se sella. Se irradia la solución en un sintetizador de microondas a 100ºC durante 10 min y se agita a t.amb. durante una noche. Se añade un poco de DMSO para disolver los sólidos y se calienta térmicamente el vial durante 3 h. Se enfría la mezcla, se diluye con EtOAc y agua y se neutraliza la fase acuosa con HCl 1N. Se separa la fase orgánica, se lava con salmuera, se seca (MgSO4), se filtra y se concentra con vacío. Se purifica el producto en bruto por CCF preparativa en una placa de SiO2 eluyendo dos veces con EtOAc al 50% en hexano, obteniéndose 92 mg del compuesto 118. Se emplea el producto sin más purificación.
paso 2 – Se introducen en un tubo de microondas de 2-5 ml el 118 (85 mg, 181 µmoles), el 115 (39,8 mg, 217 µmoles), el Na2CO3 (57,6 mg, 543 µmoles), el MeOH (0,4 µl), tolueno (0,2 µl) y H2O (0,2 µl). Se hace burbujear argón a través de la mezcla durante 10 min y se le añade el Pd(PPh3)4 (10,5 mg, 9,05 µmoles). Se hace burbujear argón a través de la solución durante 5 min más. Se sella el vial y se irradia en un reactor de microondas a 115ºC durante 20 min. Se enfría la mezcla, se diluye con EtOAc y agua y se neutraliza la fase acuosa con HCl 1N. Se separa la fase orgánica, se lava con salmuera, se seca (MgSO4), se filtra y se concentra con vacío. Se purifica el producto en bruto por cromatografía a través de SiO2 eluyendo con un gradiente de EtOAc en hexano (EtOAc del 25 al 50%), obteniéndose 56,6 mg del compuesto 120.
paso 3 – La desmetilación del éter para formar la piridona se lleva a cabo de la forma descrita en el paso 6 del ejemplo 22. Se purifica el producto en bruto por cromatografía a través de SiO2 eluyendo con un gradiente de EtOAc en hexano (EtOAc del 50 al 75%), obteniéndose el compuesto I-36 en forma de sólido blanco mate.
Ejemplo 25 N-{4-[6-(1-difluormetil-ciclopropil)-5-metoxi-8-(6-metil-2-oxo-1,2-dihidro-piridin-3-il)-quinolin-3-il]-fenil}metanosulfonamida (I-37)
51
5
10
15
20
25
30
35
40
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paso 1 - Se obtiene la 6-hidroximetil-2-metoxi-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dixaborolan-2-il)piridina (176, CASRN 1206776-83-1) a partir del 174 con arreglo al procedimiento del ejemplo 26, excepto que se emplea el 174 en lugar de la 2,4-dimetoxi-5-bromo-pirimidina.
paso 2 – Se introducen en un vial el 74b (0,125 g, 0,27 mmoles), el 176 (71 mg, 0,27 mmoles), el PdCl2(dppf).CH2Cl2 (0,011 g, 0,05 mmoles), el Cs2CO3 (0,269 g, 0,809 mmoles), el dioxano (2 ml) y H2O (0,5 ml), se desgasifica, se sella y se calienta a 100ºC durante 1 h. Se enfría el producto y se reparte entre EtOAc y H2O. Se lava el extracto orgánico con salmuera, se seca (MgSO4), se filtra y se concentra con vacío, obteniéndose el 178, que se emplea sin más purificación. paso 3 – Se lleva a cabo la desmetilación del 178 con arreglo al procedimiento del paso 7 del ejemplo 2. Se purifica el producto en bruto en una placa de CCF preparativa eluyendo con MeOH al 10% en DCM, obteniéndose 3 mg del compuesto I-41.
Ejemplo 39 N-{(S)-1-[6-tert-butil-8-(6-metoxi-2-oxo-1,2-dihidro-piridin-3-il)-quinolin-3-il]-pirrolidin-3-ilmetil}-metano-sulfonamida (I60)
Se obtiene al 6-tert-butil-3,8-dibromoquinolina (180) a partir del 2-bromo-4-tert-butil-naftaleno empleando acroleína y bromo con arreglo al procedimiento del paso 2 del ejemplo 7. La introducción del grupo 1-pirrolidin-3-ilmetil-metanosulfonamida se puede llevar a cabo con el (S)-1-pirrolidin-3-ilmetil-carbamato de tert-butilo con arreglo al procedimiento de los pasos de 1 a 3 del ejemplo 19. La introducción del anillo piridina se lleva a cabo por condensación de Suzuki del compuesto intermedio bromoquinolina con el 115 con arreglo al procedimiento del paso 2 del ejemplo 24 y posterior desmetilación del éter de metilo y piridinilo con arreglo al procedimiento del paso 6 del ejemplo 22, obteniéndose compuesto el I-60.
Ejemplo 40 N-{4-[6-tert-butil-8-(dioxo-tetrahidro-pirimidin-1-il)-quinolin-3-il]-fenil}-metanosulfonamida (I-61)
O imagen95
(I-61)
Se obtiene el compuesto epigrafiado ne a partir del 180 porintroducción del grupo metanosulfonilaminofenilo realizando una condensación de Suzuki I con arreglo al procedimiento del paso 2 del ejemplo 13. La introducción del sustituyente del dioxo-tetrahidro-pirimidin-1-ilo se lleva a cabo con arreglo al procedimiento de los pasos de 1 a 3 del ejemplo 17, obteniéndose el compuesto I-61.
Ejemplo 41 Actividad de la RNA-polimerasa de NS5B del HCV Se mide la actividad enzimática de la polimerasa de HCV (NS5B570n-Con1) en forma de incorporación de monofosfatos de nucleótidos radiomarcados a productos de RNA insolubles en ácido. Se elimina el filtración el sustrato radiomarcado sin incorporar y se añade un centelleante a la placa de filtro lavada y seca que contiene el producto de RNA radiomarcado. La luz emitida por el centelleante es proporcional a la cantidad de producto de RNA generado por la NS5B570n-Con1 en el punto final de la reacción.
La polimerasa de HCV, marcada con 6-histidina en el extremo N, se deriva de la cepa Con1 de HCV, genotipo 1b (NS5B570n-Con1), contiene una deleción de 21 aminoácidos en el extremo C con respecto a la polimerasa de HCV
60
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