ES2526813T3 - Inhibidores de enzimas - Google Patents

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ES2526813T3
ES2526813T3 ES06820620.0T ES06820620T ES2526813T3 ES 2526813 T3 ES2526813 T3 ES 2526813T3 ES 06820620 T ES06820620 T ES 06820620T ES 2526813 T3 ES2526813 T3 ES 2526813T3
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Vassilios Bavetsias
Edward Macdonald
Spyridon Linardopoulos
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Abstract

Un compuesto de fórmula (I) y las formas tautoméricas del mismo de las fórmulas (II) y (III) o una sal, hidrato, solvato, o N-óxido del mismo:**Fórmula** en donde X es -N-, -CH2-N-, -CH2-CH-, o -CH-; R1 es un radical de fórmula (IA)~**Fórmula** en donde Z es -CH2-, -NH-, -O-, -S(O)- S, SO2 o un radical carbocíclico o heterocíclico monocíclico divalente que tiene 3-7 átomos en el anillo; Alk es un radical alquileno C1-C6 divalente opcionalmente sustituido; A es un hidrógeno o un anillo carbocíclico o heterocíclico monocíclico opcionalmente sustituido que tiene 5-7 átomos en el anillo; r, s y t son independientemente 0 o 1, siempre y cuando A sea hidrógeno entonces al menos uno de r y s es 1; R2 es halógeno, -CN, -CF3, -OCH3, o ciclopropilo; y R3 es un radical de fórmula (IB)**Fórmula** en donde Q es hidrógeno o un fenilo opcionalmente sustituido o un anillo heterocíclico monocíclico con 5 o 6 átomos en el anillo; Z1 es -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -O-, -SO2NH-, -NHSO2-, NHC(>=O)NH, -NH(C>=S)NH-, o -N(R4)- en donde R4 es hidrógeno, alquilo C1-C3, cicloalquilo, o bencilo; y Alk1 y Alk2 son, independientemente, radicales alquileno C1-C3 divalentes opcionalmente sustituidos; y m, n y p son independientemente 0 o 1; y donde el término "opcionalmente sustituido" significa sustituido con hasta cuatro sustituyentes compatibles, cada uno de los cuales independientemente puede ser, por ejemplo, alquilo (C1-C6), cicloalquilo (C3-C6), alcoxi (C1-C6) incluyendo metilendioxi y etilendioxi, hidroxi, hidroxi alquilo (C1-C6), mercapto, mercapto alquilo (C1-C6), alquiltio (C1-C6), fenilo, heterocíclico monocíclico, bencilo, fenoxi, halo (incluyendo flúor, bromo y cloro), trifluorometilo, trifluorometoxi, nitro, nitrilo (- CN), oxo, -COOH, -COORA, -CORA, -SO2RA, -CONH2, -SO2NH2, -CONHRA, - SO2NHRA, -CONRARB, -SO2NRARB, -NH2-, - NHRA, -NRARB, -OCONH2, -OCONHRA -OCONRARB, -NHCORA, -NHCOORA, -NRBCOORA, -NHSO2ORA, -NRBSO2OH, - NRBSO2ORA, -NHCONH2, -NRACONH2, - NHCONHRB, -NRACONHRB, -NHCONRARB, o -NRACONRARB en donde RA y RB son independientemente un alquilo (C1-C6), cicloalquilo (C3-C6), fenilo, bencilo o heterocíclico monocíclico que tiene 5 o 6 átomos en el anillo, o RA y RB cuando están unidos al mismo nitrógeno puede, junto con ese nitrógeno, formar un anillo de 4 a 6 miembros que contiene ese nitrógeno, tal como un anillo de morfolina, tiomorfolina, piperidina o piperazina.

Description

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DESCRIPCIÓN
Inhibidores de enzimas
Esta invención se refiere a compuestos de imidazopiridina que inhiben a miembros de la familia de enzimas de la aurora quinasa y a su uso y en el tratamiento de enfermedades proliferativas celulares, incluyendo cáncer, e inflamación.
Antecedentes de la invención
En las células eucariotas el ADN está empaquetado con histonas, para formar la cromatina. Aproximadamente 150 pares de bases de ADN se enrollan dos veces alrededor de un octámero de histonas (dos de cada una de las histonas 2A, 2B, 3 y 4) para formar un nucleosoma, la unidad básica de la cromatina. La estructura ordenada de la cromatina necesita ser modificada con el fin de permitir la transcripción de los genes asociados. La regulación transcripcional es clave para la diferenciación, proliferación y apoptosis, y está, por lo tanto, estrechamente controlada. El control de los cambios en la estructura de la cromatina (y por lo tanto de la transcripción) está mediado por modificaciones covalentes de las histonas, más notablemente de las colas del terminal N. Las modificaciones covalentes (por ejemplo, metilación, acetilación, fosforilación y ubiquitinación) de las cadenas laterales de los aminoácidos están mediadas enzimáticamente (una revisión de las modificaciones covalentes de las histonas y su papel en la regulación transcripcional se puede encontrar en Berger SL 2001 Oncogene 20, 3007-3013; véase Grunstein, M 1997 Nature 389, 349-352; Wolffe AP 1996 Science 272, 371-372; y Wade PA et al. 1997 Trends Biochem Sci 22, 128-132 para las revisiones de la acetilación y transcripción de la histona).
Las aurora quinasas son una familia de serina/treonina quinasas que han sido identificadas como reguladoras clave del proceso de la división celular mitótica (Bischoff y Plowman, 1999 Trends Cell Biol 9, 454-459) que puede convertirse en desreguladas en el cáncer y otras enfermedades hiperproliferativas (Warner et al, 2003, Mol Can Ther 2, 589-595). Los tres miembros de esta familia identificados hasta el momento se conocen como Aurora-A, Aurora-B y Aurora-C. Las células eucariotas superiores típicamente expresan dos o más Aurora quinasas. Se ha demostrado que la inhibición de la Aurora B afecta varias facetas de la mitosis incluyendo la fosforilación de la histona H3, la segregación cromosómica y la citoquinesis. Las Aurora A y C se localizan para ahusar los polos siendo requerida la Aurora A para la formación del huso bipolar en una cantidad de sistemas (Giet y Prigent, 1999, J. Cell. Sci, 11, 3591-3601). Se ha demostrado que la Aurora A y B se sobreexpresan en un cierto número de cánceres humanos y su sobreexpresión en células en vitro conduce a la transformación, anormalidades y aneuploidía del centrosoma (Bischoff et al, 1998, EMBOJ. 17, 3052). Se ha demostrado que las células que sobreexpresan Aurora A forman tumores en ratones atímicos. Las observaciones contenidas en estos manuscritos sugieren que el aumento de actividad de la Aurora quinasa puede servir para promover el desarrollo tumoral al proporcionar una ventaja de crecimiento o mediante la inducción de la inestabilidad genética y que la inhibición de la Aurora quinasa debe tener un beneficio terapéutico en el cáncer.
Inhibidores de la Aurora quinasa.
Se conocen varias clases estructurales de inhibidores de aurora quinasa, véase por ejemplo las publicaciones internacionales Nos. WO 02/00649, WO2004/000833, WO 03/055491, WO 2004/058752, WO 2004/058781, WO 04105765, WO 05004872, WO 04113324, US6143764 y US 2004/0049032, pero la anterior no es de ninguna manera una lista exhaustiva.
Breve descripción de la invención
Esta invención pone a disposición otra clase de inhibidores de la aurora quinasa, y proporciona lo necesario para su uso en el tratamiento de enfermedades proliferativas de células, incluyendo el cáncer y la artritis reumatoide. Los compuestos de la invención son imidazopiridinas sustituidas.
La solicitud internacional de patente No. WO 2004/016611 se refiere a derivados de imidazopiridina que se dice que son inhibidores de la quinasa inducible de células T (ItK) y por lo tanto son valiosas en el tratamiento de condiciones en las que la inhibición de la actividad de ItK es beneficiosa. Los inhibidores de la aurora quinasa de la presente invención tienen combinaciones de sustitución en el anillo piridina fusionado del andamiaje de imidazopiridina, cuyas combinaciones no se describen específicamente en el documento WO 2004/016611.
La solicitud de patente estadounidense publicada No. 20060189617 se refiere también a imidazopiridinas que son antagonistas de la hormona de liberación de gonadotropina (GnRH), y dice que es útil en el tratamiento de los trastornos relacionados con las hormonas sexuales incluyendo los cánceres relacionados con la hormona. Los inhibidores de la aurora quinasa de la presente invención difieren en estructura de aquellos de la solicitud 20060189617 entre otras cosas en la identidad de los sustituyentes en el anillo de piridina fusionado. La solicitud internacional de patente No. WO 01/96336 se
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refiere a derivados de imidazopiridina que dice que son inhibidores de la 15-lipoxigenasa. Los inhibidores de la aurora quinasa de la presente invención tienen combinaciones de sustituyentes no divulgados en esa publicación.
Descripción detallada de la invención
De acuerdo con la presente invención, se proporciona un compuesto de fórmula (I), o una sal, hidrato, solvato, o N-óxido del mismo:
imagen1
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en donde
X es -N-, -CH2-N-, -CH2-CH-, o -CH-;
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R1 es un radical de fórmula (IA)
imagen2
en donde
20 Z es -CH2-, -NH-, -O-, -S(O)-S, SO2 o un radical carbocíclico o heterocíclico monocíclico divalente que tiene 3-7 átomos en el anillo;
Alk es un radical alquileno C1-C6 divalente opcionalmente sustituido;
25 A es un hidrógeno o un anillo carbocíclico o heterocíclico monocíclico opcionalmente sustituido que tiene 5-7 átomos en el anillo;
r, s y t son independientemente 0 o 1, siempre y cuando A sea hidrógeno entonces al menos uno de r y s es 1;
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R2 es halógeno, -CN, -CF3, -OCH3, o ciclopropilo; y R3 es un radical de fórmula (IB)
imagen3
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en donde Q es hidrógeno o un fenilo opcionalmente sustituido o un anillo heterocíclico monocíclico con 5 o 6 átomos en el anillo;
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Z1 es -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -O-, -SO2NH-, -NHSO2-, NHC(=O)NH, -NH(C=S)NH-, o -N(R4)-en donde R4 es hidrógeno, alquilo C1-C3, cicloalquilo, o bencilo; y
Alk1 y Alk2 son, independientemente, radicales alquileno C1-C3 divalentes opcionalmente sustituidos; y
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m, n y p son independientemente 0 o 1.
Los compuestos (I) de la invención existen en dos formas tautómeras una de las cuales se muestra en la fórmula (I), la otra es mostrada en la fórmula (II):
imagen4
Una tercera forma tautomérica posible se muestra en la fórmula (III):
imagen5
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La presente invención incluye compuestos de fórmula (I) y todos los tautómeros de los mismos, así como mezclas de los mismos en cualquier proporción. Las referencias a compuestos de fórmula (I) en el presente documento deben ser tomadas como incluyendo referencias a compuestos de fórmula (II) y (III) y mezclas de los mismos.
15 A pesar de que la definición anterior incluye potencialmente moléculas de alto peso molecular, es preferible, en línea con los principios generales de la práctica de la química medicinal, que los compuestos con los que está relacionada esta invención deben tener pesos moleculares de no más de 600, y los sustituyentes R1-R3 se puede seleccionar en consecuencia.
20 En otro aspecto amplio, la invención proporciona el uso de un compuesto de fórmula (I) como se definió anteriormente, o un N-óxido, sal, hidrato o solvato del mismo en la preparación de una composición para inhibir la actividad de una enzima Aurora quinasa, aurora-A y / o Aurora-B y / o C Aurora.
Los compuestos con los que está relacionada la invención pueden ser utilizados para la inhibición de la actividad de la 25 aurora quinasa, tales como la actividad de aurora-A y/o aurora-B, y/o aurora C, ex vivo o in vivo.
En un aspecto de la invención, se pueden usar los compuestos de la invención en la preparación de una composición para el tratamiento de una enfermedad de proliferación celular, por ejemplo la proliferación de células cancerosas y enfermedades autoinmunes.
30 En otro aspecto, la invención proporciona un método para el tratamiento de los tipos de enfermedades anteriores, que comprende administrar a un sujeto que sufre dicha enfermedad una cantidad efectiva de un compuesto de fórmula (I) como se definió anteriormente.
35 Terminología
Tal como se utiliza aquí, el término "alquilo (Ca-Cb)" en donde a y b son números enteros se refiere a un radical alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene de a hasta b átomos de carbono. Por lo tanto, cuando a es 1 y b es 6, por ejemplo, el término incluye metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, t-butilo, n-pentilo y n-hexilo.
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Tal como se usa aquí, el término "radical alquileno (Ca-Cb) divalente" en donde a y b son números enteros se refiere a una cadena hidrocarbonada saturada que tiene de a hasta b átomos de carbono y dos valencias no satisfechas.
Tal como se utiliza aquí, el término no calificado "carbocíclico" se refiere a un radical mono, bi o tricíclico que tiene hasta 16 átomos en el anillo, todos los cuales son carbono, e incluye arilo y cicloalquilo.
Tal como se utiliza aquí, el término "cicloalquilo" se refiere a un radical parabocíclico monocíclico saturado que tiene 3-8 átomos de carbono e incluye, por ejemplo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo y ciclooctilo.
Tal como se utiliza aquí, el término no calificado "arilo" se refiere un radical aromático carbocíclico mono, bi o tricíclico, e incluye radicales que tienen dos anillos aromáticos carbocíclicos monocíclicos que están directamente enlazados por un enlace covalente. Ilustrativo de tales radicales son fenilo, bifenilo y naftilo.
Tal como se utiliza aquí, el término no calificado "heteroarilo" se refiere a un radical aromático mono bi o tricíclico, que contiene uno o más heteroátomos seleccionados de S, N y O, e incluye radicales que tienen dos de tales anillos monocíclicos, o uno de tales anillos monocíclicos y un anillo arilo monocíclico, que están directamente enlazados mediante un enlace covalente. Ilustrativos de tales radicales son tienilo, benzotienilo, furilo, benzofurilo, pirrolilo, imidazolilo, bencimidazolilo, tiazolilo, benzotiazolilo, isotiazolilo, benzoisotiazolilo, pirazolilo, oxazolilo, benzoxazolilo, isoxazolilo, bencisoxazolilo, isotiazolilo; triazolilo, benzotriazolilo, tiadiazolilo, oxadiazolilo, piridinilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, triazinilo, indolilo e indazolilo.
Tal como se utiliza aquí, el término no calificado "heterociclilo" o "heterocíclico" incluye "heteroarilo" como se definió anteriormente, y en su significado no aromático se refiere a un radical no aromático mono, bi o tricíclico que contiene uno o más heteroátomos seleccionados de S, N y O, y a grupos que consisten en un radical no aromático monocíclico que contiene uno o más de tales heteroátomos que está enlazados covalentemente a otro de tales radicales o a un radical carbocíclico monocíclico. Ilustrativos de tales radicales son grupos pirrolilo, furanilo, tienilo, piperidinilo, imidazolilo, oxazolilo, isoxazolilo tiazolilo, tiadiazolilo, pirazolilo, piridinilo, pirrolidinilo, pirimidinilo, morfolinilo, piperazinilo, indolilo, morfolinilo, benzofuranilo; piranilo, isoxazolilo, bencimidazolilo, metilendioxifenilo, etilendioxifenilo, maleimido y succinimido.
A menos que se especifique lo contrario en el contexto en que se produce, el término "sustituido" como se aplica a cualquier unidad estructural aquí significa sustituido con hasta cuatro sustituyentes compatibles, cada uno de los cuales independientemente puede ser, por ejemplo, alquilo (C1-C6), cicloalquilo (C3-C6), alcoxi (C1-C6) incluyendo metilendioxi y etilendioxi, hidroxi, hidroxi alquilo (C1-C6), mercapto, mercapto alquilo (C1-C6), alquiltio (C1-C6), fenilo, heterocíclico monocíclico, bencilo, fenoxi, halo (incluyendo flúor, bromo y cloro), trifluorometilo, trifluorometoxi, nitro, nitrilo (-CN), oxo, -
AAA A AABAB A
COOH, -COOR, -COR, -SO2R, -CONH2, -SO2NH2, -CONHR, -SO2NHR, -CONRR, -SO2NRR, -NH2-, -NHR, -
AB AABA ABA AB
NRR, -OCONH2, -OCONHR-OCONRR, -NHCOR, -NHCOOR, -NRCOOR, -NHSO2OR, -NRSO2OH, -
BA ABAB ABAAB AB
NRSO2OR, -NHCONH2, -NRCONH2, -NHCONHR, -NRCONHR, -NHCONRR, o -NRCONRRen donde Ry Rson independientemente un alquilo (C1-C6), cicloalquilo (C3-C6), fenilo, bencilo o heterocíclico monocíclico que tiene 5 o 6 átomos en el anillo, o RA y RB cuando están unidos al mismo nitrógeno puede, junto con ese nitrógeno, formar un anillo de 4 a 6 miembros que contiene ese nitrógeno, tal como un anillo de morfolina, tiomorfolina, piperidina o piperazina. Un "sustituyente opcional" puede ser uno de los grupos sustituyentes anteriores.
Tal como se utiliza aquí, el término "sal" incluye la adición de base, adición de ácido y sales cuaternarias. Los compuestos de la invención que son ácidos pueden formar sales, incluyendo sales farmacéuticamente aceptables, con bases tales como hidróxidos de metal alcalino, por ejemplo hidróxidos de sodio y potasio; hidróxidos de metales alcalinotérreos por ejemplo, hidróxidos de calcio, bario y magnesio; con bases orgánicas por ejemplo, N-metil-D-glucamina, colina tris(hidroximetil)amino-metano, L-arginina, L-lisina, N-etil piperidina, dibencilamina y similares. Aquellos compuestos (I) que son básicos pueden formar sales, incluyendo sales farmacéuticamente aceptables con ácidos inorgánicos, por ejemplo, con ácidos hidrohálicos tales como ácido clorhídrico o ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico o ácido nítrico y similares, y con ácidos orgánicos, por ejemplo con ácido acético, tartárico, succínico, fumárico, maleico, málico, salicílico, cítrico, metanosulfónico, p-toluenosulfónico, benzoico, bencenosulfónico, glutámico, láctico, y mandélico y similares.
Los compuestos de la invención que contienen uno o más centros quirales reales o potenciales, debido a la presencia de átomos de carbono asimétricos, pueden existir como una serie de diasteroisómeros con estereoquímica R o S en cada centro quiral. La invención incluye todos estos diasteroisómeros y mezclas de los mismos.
Sustituyentes variables
En los compuestos a los que se refiere la invención, pueden estar presentes las siguientes características estructurales en cualquier combinación compatible:
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El anillo que contiene X
Como se definió anteriormente, X es -N-, -CH2N-, -CH2-CH-, o -CH-, es decir el anillo que contiene X se selecciona de los radicales A-D:
imagen6
Ahora, se prefiere que X sea -N-(es decir que el anillo que contiene X sea un anillo A de piperazina). El grupo R1 El grupo R1 es un radical de fórmula (IA)
imagen7
En R1, Z (cuando está presente) puede ser, por ejemplo, un radical divalente seleccionado de:
imagen8
20 También en R10 Alk (cuando está presente) puede ser, por ejemplo, -CH2-, -CH2CH2-o -CH2CH2CH2-opcionalmente sustituido. Los sustituyentes opcionales en Alk incluyen un grupo amino primario, secundario o cíclico.
En un subgrupo de compuestos (I), en el sustituyente R1, r es 0 o 1, s es 1 y A es hidrógeno. En este subgrupo, Alk puede
25 estar sustituido en un carbono terminal por un grupo amino primario, secundario o cíclico. Por ejemplo, Alk puede estar sustituido por -NR5R6 en donde R5 y R6 son independientemente hidrógeno o alquilo C1-C3, o R5 y R6 tomados junto con el nitrógeno al que están unidos forman un anillo de 3-7 miembros. En este último caso R5 y R6 tomados junto con el nitrógeno al que están unidos pueden formar un anillo de piperidina, piperazina, N-metilpiperazina, o morfolina.
30 En otro subgrupo de compuestos (I), en el sustituyente R1, r y s son ambos 0, y A es fenilo opcionalmente sustituido, o heteroarilo opcionalmente sustituido que tiene 5 o 6 átomos en el anillo. En este subgrupo, el anillo A de fenilo o heteroarilo puede estar sustituido, por ejemplo, por un grupo -(CH2)vNR5R6 en donde v es 0, 1, 2, 3 o 4, especialmente 1 o 2, y R5 y R6 son independientemente hidrógeno o alquilo C1-C3 tal como metilo o etilo, o R5 y R6 tomados junto con el nitrógeno al cual están unidos, forman un anillo de 3-7 miembros. En este último caso, R5 y R6 tomados junto con el nitrógeno al que están
35 unidos pueden formar un anillo de piperidina, piperazina, N-metilpiperazina, morfolina o de pirazol. Alternativamente, el anillo A de fenilo o heteroarilo puede estar sustituido por un grupo -O(CH2)vNR5R6 en donde v es 0, 1, 2, 3 o 4, y R5 y R6 son independientemente hidrógeno o alquilo C1-C3, tal como metilo o etilo, o R5 y R6 tomados junto con el nitrógeno al que están unidos pueden formar un anillo de piperidina, piperazina, N-metilpiperazina, morfolina o de pirazol. En otras alternativas dentro de este subgrupo, el anillo A de fenilo o heteroarilo puede estar sustituido por un grupo -OCH3, o -O(CH2)2OH. En
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general, en este subgrupo, el anillo A de fenilo o heteroarilo puede estar sustituido con un sustituyente opcional que se reconoce como un sustituyente de solubilización en la química medicinal.
El grupo R2
En un subgrupo de compuestos (I) de acuerdo con la invención R2 está unido al átomo de carbono que no forma puente adyacente al grupo:
imagen9
10 En los compuestos (I), incluyendo los subgrupos anteriormente identificados, R2 se puede seleccionar de -CN, -CF3, -OCH3, ciclopropilo, y halógeno, en particular Cl y Br. El grupo R3 15 El sustituyente R3 en los compuestos de la invención es un radical de fórmula (IB) como se definió anteriormente:
imagen10
En el grupo R3:
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Q puede ser, por ejemplo, fenilo, piridilo, pirimidinilo, triazinilo, tienilo, furanilo, tiazolilo, oxazolilo, tiadiazolilo, u oxadiazolilo opcionalmente sustituidos. Alk1 y Alk2 pueden ser seleccionados independientemente de entre -CH2-, -CH2CH2-opcionalmente sustituidos y -CH2CH2CH2-es un radical de fórmula (IB).
25 Z1 puede ser -N(R4)-en donde R4 es hidrógeno, alquilo C1-C3, por ejemplo, metilo o etilo, cicloalquilo, por ejemplo, ciclopropilo, o bencilo, y un átomo de carbono adyacente de Alk1 o Alk2 puede estar sustituido con oxo, en el que R3 incluye un enlace amido o amido inverso.
En un subgrupo actualmente preferido de compuestos de la invención R3 tiene la fórmula (IB):
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en donde Q es como se define en relación con la fórmula (I), y R es hidrógeno o metilo. En otro subgrupo actualmente preferido de compuestos de la invención, el radical R3 tiene la fórmula (IC):
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en donde Alk1 y Q son como se define en relación con la fórmula (I). En este último subgrupo, Alk1 puede ser, por ejemplo CH(R)-, -CH(R)CH(R)-, o -CH(R)CH(R)CH(R)-en donde cada R es independientemente hidrógeno o metilo. Ejemplos
40 específicos de Alk1 son -CH2-o -CH(CH3)-. En ambos subgrupos, Q puede ser seleccionado de, por ejemplo, fenilo, tiazolilo, isotiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, pirimidinilo y piridilo opcionalmente sustituidos. En el subgrupo donde R3 tiene la fórmula (IB), se prefieren actualmente los casos en los que Q es tiazol-2-ilo, 3-metilisoxazol-5-ilo, 4-metiltiazol-2-ilo, fenilo o 3clorofenilo. En el caso en donde R3 tiene la fórmula (IC), los casos en los que Q es fenilo, 4-clorofenilo, 5-metil-isoxazol-3-ilo, pirid-3-ilo, pirid-4-ilo, pirimidin-5-ilo o 2 -metiltiazol-4-ilo son actualmente preferidos.
45 Por lo tanto, teniendo en cuenta las preferencias estructurales anteriormente descritas, una clase de compuestos de la invención tiene fórmula (ID):
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en donde R es hidrógeno o metilo; R2 es cloro o bromo; Q es tiazol-2-ilo, 3-metilisoxazol-5-ilo, 4-metiltiazol-2-ilo, fenilo o 3clorofenilo; Z es -O-; r es 0 o 1; v es 1, 2, o 3; y R5 y R6 son independientemente hidrógeno, metilo o etilo, o R5 y R6 tomados junto con el nitrógeno al que están unidos forman un anillo piperidinilo, morfolinilo, pirazolilo o piperazinilo, estando este último opcionalmente sustituido en el segundo nitrógeno; y otra clase de compuestos de la invención tiene la fórmula (IE):
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en donde R es hidrógeno o metilo; R2 es cloro o bromo; r es 0 o 1; v es 1, 2, o 3; y R5 y R6 son independientemente
10 hidrógeno, metilo o etilo, o R5 y R6 tomados junto con el nitrógeno al que están unidos forman un anillo de piperidinilo, morfolinilo, pirazolilo o piperazinilo, estando el último opcionalmente sustituido en el segundo nitrógeno, y Q es fenilo , 4clorofenilo, 5-metil-isoxazol-3-ilo, pirid-3-ilo o pirid-4-ilo, pirimidin-5-ilo o 2-metiltiazol-4-ilo.
Los compuestos específicos de la invención incluyen aquellos de los ejemplos presentados aquí.
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Síntesis
Existen múltiples estrategias de síntesis para la síntesis de los compuestos (I) con los que se relaciona la presente invención, pero todos se basan en la química conocida, que es conocida por el químico de síntesis orgánica. Por lo tanto, 20 los compuestos de acuerdo con la formula (I) se puede sintetizar de acuerdo con los procedimientos descritos en la literatura estándar y son bien conocidos por aquellos capacitados en la técnica. Fuentes bibliográficas típicas son "Advanced organic chemistry", 4ta Edición (Wiley), J March, "Comprehensive Organic Transformation", 2da Edición (Wiley), R. C. Larock, "Handbook of Heterocyclic Chemistry", 2da Edición (Pergamon), A. R. Katritzky), artículos de revisión tal como los que se encuentran en "Synthesis", "Acc. Chem. Res.", "Chem. Rev", o fuentes bibliográficas primarias identificadas por búsquedas
25 bibliográficas estándar en línea o de fuentes secundarias, tales como "Chemical Abstracts" o "Beilstein".
Por ejemplo, un método de síntesis de los compuestos implica la reacción de un compuesto (IV) o (V) con un aldehído R1CHO, bajo condiciones para la formación del anillo de imidazo fusionado de compuestos (I). Los detalles de tales condiciones aparecen, por ejemplo, en los ejemplos aquí.
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Utilidades
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Como se ha mencionado anteriormente, los compuestos a los que se refiere la invención son inhibidores de la familia de la Aurora quinasa, a saber, Aurora quinasas A y/o B y/o C, y son, por tanto, de uso en el tratamiento de la enfermedad proliferativa celular, tal como cáncer, y en el tratamiento de la inflamación, en los seres humanos y otros mamíferos.
10 Se entenderá que el nivel de dosis específico para cualquier paciente particular dependerá de una variedad de factores incluyendo la actividad del compuesto específico empleado, la edad, el peso corporal, el estado general de salud, el sexo, la dieta, el tiempo de administración, la vía de administración, la velocidad de excreción, la combinación de fármacos y la gravedad de la enfermedad particular por la que se experimenta el tratamiento. Los niveles de dosis óptimos y la frecuencia de dosificación se determinarán por ensayo clínico como se requiere en la técnica.
15 La invención también incluye la composición farmacéutica que comprende un compuesto de la invención, junto con un portador farmacéuticamente aceptable.
Los compuestos con los que se relaciona la invención pueden prepararse para administración por cualquier ruta consistente
20 con sus propiedades farmacocinéticas. Las composiciones administrables por vía oral pueden estar en la forma de preparaciones de comprimidos, cápsulas, polvos, gránulos, pastillas, líquidos o en gel, tales como soluciones orales, tópicas, o parenterales estériles o suspensiones. Los comprimidos y cápsulas para administración oral pueden estar en formas de presentación de dosis unitaria, y pueden contener excipientes convencionales tales como agentes aglutinantes, por ejemplo jarabe, acacia, gelatina, sorbitol, tragacanto, o polivinilpirrolidona; rellenos como por ejemplo lactosa, azúcar,
25 almidón de maíz, fosfato de calcio, sorbitol o glicina; lubricante para la formación de tabletas, por ejemplo estearato de magnesio, talco, polietilenglicol o sílice; disgregantes, por ejemplo almidón de patata, o agentes humectantes adecuados tales como laurilsulfato de sodio. Los comprimidos pueden recubrirse de acuerdo con métodos bien conocidos en la práctica farmacéutica normal. Las preparaciones líquidas orales pueden estar en la forma de, por ejemplo, suspensiones acuosas u oleosas, soluciones, emulsiones, jarabes o elixires, o pueden presentarse como un producto seco para reconstitución con
30 agua u otro vehículo adecuado antes de su uso. Tales preparaciones líquidas pueden contener aditivos convencionales tales como agentes de suspensión, por ejemplo sorbitol, jarabe, metilcelulosa, jarabe de glucosa, grasas comestibles hidrogenadas de gelatina; agentes emulsionantes, por ejemplo lecitina, monooleato de sorbitán, o goma arábiga; vehículos no acuosos (que pueden incluir aceites comestibles), por ejemplo aceite de almendra, aceite de coco fraccionado, ésteres oleosos tales como glicerina, propilenglicol, o alcohol etílico; conservantes, por ejemplo metilo o p-hidroxibenzoato de propilo
35 o ácido sórbico, y si se desea, agentes aromatizantes o colorantes convencionales.
Para la aplicación tópica a la piel, el fármaco se puede hacer hasta en una crema, loción o ungüento. Las formulaciones de crema o pomada que se pueden usar para el fármaco son formulaciones convencionales bien conocidas en la técnica, por ejemplo como se describe en libros de texto estándar de farmacia tales como the British Pharmacopoeia.
40 Para la aplicación tópica en el ojo, el fármaco se puede hacer hasta en una solución o suspensión en un vehículo acuoso o no acuoso estéril adecuado. Aditivos, por ejemplo reguladores tales como metabisulfito de sodio o de edetato disódico; conservantes incluyendo agentes bactericidas y fungicidas tales como acetato o nitrato mercúrico de fenilo, cloruro de benzalconio o clorhexidina, y agentes espesantes tales como Hipromelosa también pueden ser incluidos.
45 El ingrediente activo también puede administrarse en forma parenteral en un medio estéril. Dependiendo del vehículo y la concentración usada, el fármaco puede ser ya sea suspendido o disuelto en el vehículo. Ventajosamente, pueden disolverse en el vehículo adyuvantes tales como un anestésico local, conservantes y agentes reguladores.
50 Los siguientes ejemplos ilustran métodos para la preparación de compuestos de la invención, hacer compuestos específicos
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disponibles de la invención, e indican sus actividades inhibidoras de aurora quinasa:
Comentarios experimentales generales
Se utilizaron materiales de partida, reactivos y disolventes secos comercialmente disponibles tal cual fueron suministrados. Se realizó cromatografía en columna ultrarrápida usando gel de sílice 60 de Merck (0,025-0,04 mm). La cromatografía en columna se realizó también en una unidad personal FlashMaster usando columnas de sílice Flash Isolute o un sistema de purificación Biotage SP1 usando cartuchos de sílice Biotage Flash. Se realizó cromatografía de intercambio iónico usando cartuchos Flash Isolute SCX-II ácidos. Se registraron los espectros de RMN 1H en un equipo Bruker Avance dpx250 o un Bruker Avance-500. Se prepararon las muestras como soluciones en un disolvente deuterado y se hace referencia al pico interno adecuado del disolvente no deuterado o tetrametilsilano. Los desplazamientos químicos se registraron en ppm (δ) campo abajo del tetrametilsilano. Se registraron los espectros de LC-MS en un LCT de Aguas con un módulo de separaciones Aguas Alliance 2795, usando una columna C18 Phenomenex Gemini y cualquiera de las condiciones siguientes:
Método A (10 minutos) -masa nominal, la inyección de LC con un gradiente de 10 minutos (MeOH y ácido fórmico al 0,1%), ionización positiva y un volumen de inyección de 3 µL. Columna: columna C18 Phenomenex Gemini (5 micras, 50 x 4,6 mm) Método B (6 minutos) -masa nominal, la inyección de LC con un gradiente de 6 minutos (MeOH y ácido fórmico al 0,1%), ionización positiva y un volumen de inyección de 2 µL. Columna: columna C18 Phenomenex Gemini (3 micras, 30 x 4,6 mm). Si no se indicó el método, entonces se siguió el Método A. Los espectros de masas de alta resolución se obtuvieron usando la anterior puesta a punto instrumentales y las siguientes condiciones:
Masa exacta, la inyección de LC con un gradiente de 10 minutos (MeOH ácido fórmico al 0,1%), ionización + ve y un volumen de inyección de 4 µL. Columna: columna C18 Phenomenex Gemini (5 micras, 50 x 4,6 mm)
GC-MS: Instrumento: Thermo Finnigan TraceGC con las especificaciones del método de ionización de Polaris Q Mass: Cl (metano); Gas de arrastre: Helio; Columna: Phenomenex Zebron (longitud: 15 m, d.i.: 0,25 mm, espesor: 0,25 µM); Las temperaturas de funcionamiento: 80-300 ° C
Ejemplo 1
Paso 1
4-Cloro-2-trimetilacetamidopiridina
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Este compuesto se preparó según lo reportado por K.S. Gudmundsson et al, Synthetic Communications 1997, 27(5), 861
870: A una solución agitada de 2-amino-4-cloropiridina (0,723 g, 5,62 mmol) en piridina anhidra (2,8 ml) se le añadió gota a gota cloruro de trimetilacetilo (1,02 g, 8,46 mmol). Se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 4,5 h bajo una atmósfera de argón, luego se dividió entre acetato de etilo (70 ml) y agua (50 ml). Se extrajo la capa acuosa con acetato de etilo (2 x 30 ml), y se lavaron los orgánicos combinados con NaHCO3 acuoso saturado (40 ml), salmuera (50 ml), se secó (Na2SO4), y concentró al vacío. Se absorbió el residuo sobre gel de sílice y se colocó el polvo que corre en forma libre en una columna de sílice Isolute de 50 g. La elución con 20% acetato de etilo en hexanos y 25% acetato de etilo en hexanos produjo el compuesto del título como un sólido de color blanco (0,880 g, 74%); RMN 1H (250 Mz, DMSO-d6) 1.24 (s, 9H, C(CH3)3), 7.25 (dd, J = 1.91 Hz, 5.36 Hz, 1H, 5-H), 8.17 (d, J = 1.87 Hz, 1H, 3-H), 8.34 (d, J = 5.35 Hz, 1H, 6-H), 10,09 (s, 1H, CONH); LC -MS (ESI, m/z) 6.91 min -213,215 [(M+H)+, patrón isotópico de Cl].
Paso 2
4,5-dicloro-2-trimetilacetamido-piridina
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Este compuesto se preparó según lo reportado por K.S. Gudmundsson et al, Synthetic Communications 1997, 27(5), 861
870: A una solución agitada de 4-cloro-2-trimetilacetamido-piridina (0,870 g, 4,07 mmol) en acetonitrilo anhidro (11 ml) se le
5 añadió N-clorosuccinimida (2,72 g, 20,37 mmol). Se calentó la mezcla de reacción a 100 °C durante 3 h luego se añadió más N-clorosuccinimida (0,600 g) y se continuó la agitación a esta temperatura durante 2 h. Luego se permitió que se enfriara la mezcla hasta temperatura ambiente, se removió el disolvente al vacío, y se dividió el residuo entre acetato de etilo (170 ml) y NaOH acuoso al 10% (60 ml). Se lavó la capa orgánica con NaOH acuoso al 10% (60 ml), agua (60 ml), salmuera saturada (60 ml), se secó (Na2SO4), y concentró al vacío. Se absorbió el residuo sobre gel de sílice (2,3 g) y se
10 colocó el polvo que corre en forma libre en una columna de sílice Isolute de 50 g. La elución con 15% de acetato de etilo en hexanos y 20% de acetato de etilo en hexanos produjo el compuesto del título como un sólido de color blanco (0,500 g, 50%); RMN 1H (250 Mz, CDCl3) 1.35 (s, 9H, C(CH3)3), 8.05 (s ancho; 1H, CONH), 8.28 (s, 1H), 8.52 (s, 1 H) (3-H, 6-H).
Paso 3
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2-amino-4,5-dicloropiridina
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20 Se calentó una mezcla de 4,5-dicloro-2-trimetilacetamido-piridina (0,500 g, 2,02 mmol) y HCl acuoso (6 N; 9,5 ml) a 100 °C durante 17 h. Se permitió que se enfriara la mezcla hasta temperatura ambiente, se diluyó con hielo-agua (~15 ml), y se ajustó el pH de la mezcla hasta -7,0 con NaOH acuoso al 10%. Se recogió el precipitado blanco mediante filtración, se lavó con agua (2 x 5 ml), y se secó al vacío sobre P2O5. Se obtuvo el compuesto del título como un sólido de color blanco (0,284
25 g, 86%); RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) 6.44 (s, 2H, NH2, intercambiable con D2O), 6.64 (s, 1H), y 8.03 (s, 1 H) (3-H, 6-H); LC -MS (ESI, m/z) 4.37 min -163, 165, 167 [(M+H)+, patrón isotópico de Cl2].
Paso 4
30 2-amino-4,5-dicloro-3-nitropiridina
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A un matraz de fondo redondo de 50 ml que contenía 2-amino-4,5-dicloropiridina (0,275 g, 1,65 mmol) y enfriado en un baño
35 de hielo se le añadió H2SO4 concentrado (2,79 g). Se agitó la mezcla de reacción durante 3 min y luego se le añadió gota a gota HNO3 (70%; 0,186 g). Se agitó la mezcla de reacción a 0 °C (baño de hielo) durante 7 min, luego se calentó hasta 55 °C y se agitó a esta temperatura durante 1 h, se permitió que se enfriara hasta temperatura ambiente, se diluyó con hieloagua (~15 ml) y se ajustó el pH hasta ~7.5 con NaOH acuoso al 10%. Se recolectó el precipitado de color amarillo por filtración, se lavó con agua y se secó al vacío sobre P2O5, luego se absorbió sobre gel de sílice y se colocó el polvo que
40 corre en forma libre en una columna de sílice Isolute de 10 g. La elución con acetato de etilo al 2% en diclorometano produjo el compuesto del título como un sólido de color amarillo (0,090 g, 26%); RMN 1H (250 Mz, DMSO-d6) 7.39 (s, 2H, NH2), 8.39 (s, 1H, 6-H); LC -MS (ESI, m/z) 6.54 min -208, 210, 212 [(M+H)+, patrón isotópico de Cl2].
Paso 5
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2-[4-(2-Amino-5-cloro-3-nitro-piridin-4-il)-piperazin-1-il]-N-tiazol-2-il-acetamida
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Se dividió la N-(2-tiazolil)-amida del ácido 2-(piperazin-il)-acético x 2 HCl (0,360 g) entre NaHCO3 acuoso saturado (40 ml) y acetato de etilo (30 ml). Se extrajo la capa acuosa con acetato de etilo (2 x 30 ml), diclorometano (5 x 25 ml) y se secaron 5 los orgánicos combinados (Na2SO4), y luego se concentraron al vacío para producir 0,165 g de la base libre. Se calentó una mezcla de esta base libre (0,054 g, 0,24 mmol), isopropanol (4,3 ml), y 2-amino-4,5-dicloro-3-nitropiridina (0,040 g, 0,19 mmol) a 45 °C durante 22 h. Se permitió que se enfriara la mezcla hasta temperatura ambiente, se absorbió sobre gel de sílice, y se colocó el polvo que corre en forma libre en una columna de sílice Isolute de 10 g que se había eluido con acetato de etilo/diclorometano (v/v; 1:1) y luego metanol al 5% en acetato de etilo/diclorometano (v/v; 1:1). Se obtuvo el compuesto 10 del título como un sólido de color amarillo (0,041 g, 55%); RMN 1H (250 Mz, DMSO-d6) 2.68 (m, 4H, piperazina N(CH2)2),
3.12 (m, 4H, piperazina N(CH2)2), 3.38 (s, 2H, NCH2CO), 6.98 (s, 2H, NH2, intercambiable con D2O), 7.23 (d, J = 3.55 Hz, 1 H) y 7.49 (d, J = 3.54 Hz, 1 H) (tiazol 4-H, 5-H), 8.08 (s, 1 H, piridina 6-H); 11.98 (s, 1 H, CONH); LC -MS (ESI, m/z) 4.35 min -398, 400 [(M+H)+, patrón isotópico de Cl].
15 Paso 6 2-{4-[6-Cloro-2-(4-dimetilamino-fenil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-7-il]-piperazin-1-il}-N-tiazol-2-il-acetamida
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20 A una mezcla de 2-[4-(2-amino-5-cloro-3-nitro-piridin-4-il)-piperazin-1-il]-N-tiazol-2-il-acetamida (0,040 g, 0,10 mmol), etanol (3 ml), y 4-dimetilaminobenzaldehído (0,019 g, 0,13 mmol) se le añadió una solución acuosa recientemente preparada de Na2S2O4 (1 M; 0,4 ml, 0,4 mmol). Se calentó la mezcla de reacción a 70 °C durante 3,5 h, luego se permitió que se enfriara hasta temperatura ambiente y se removieron los solventes al vacío. Se absorbió el residuo sobre gel de sílice y se colocó el polvo que corre en forma libre en una columna de sílice Isolute de 10 g que se había eluido con acetato de
25 etilo/diclorometano (v/v; 1:1), metanol al 1,5% en acetato de etilo/diclorometano (v/v; 1:1) y finalmente metanol al 2% en acetato de etilo/diclorometano (v/v; 1:1). Se obtuvo el compuesto del título después de trituración con éter dietílico como un sólido de color amarillo pálido (0,005 g, 10%); RMN 1H (250 Mz, DMSO-d6) 2.78 (m, 4H, piperazina N(CH2)2), 3.01 (s, 6H, N(CH3)2), 3.40 (s, 2H, NCH2CO); 3.72 (m, 4H, piperazina N(CH2)2), 6.83 (d, J = 8.79 Hz, 2H, 3,5-ArH o 2,6-ArH), 7.25 (d, J =
3.42 Hz, 1H) y 7.51 (d, J = 3.53 Hz, 1H) (tiazol 4-H, 5-H), 8.03 (d, 3H, J = 9.88 Hz, 3,5-ArH o 2,6-ArH, e imidazo[4,5
30 b]piridina 5-H); 11.95 (s, 1H, CONH), 13.12 (s, 1H, imidazo[4,5-b]piridina N-H); LC -MS (ESI, m/z) 6.17 min -497, 499 [(M+H)+, patrón isotópico de Cl]; ESI-HRMS Encontrado: 497.1652, calculado para C23H26N8ClOS (M+H)+: 497,1633.
Ejemplo 2
35 Paso 1
5-Bromo-4-cloro-piridin-2-ilamina
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A una solución de 2-amino-4-cloropiridina (0,50 g, 3,9 mmol) en acetonitrilo (20 ml) se le añadió gota a gota una solución de N-bromosuccinimida (0,730 g, 4,1 mmol) en acetonitrilo (10 ml). Se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente
5 durante 16 h luego se concentró al vacío. Se purificó el producto crudo por cromatografía sobre gel de sílice (hexano/ acetato de etilo 6:4) para producir el compuesto del título como un sólido de color blanco (0,65 g, 80%); RMN 1H (250 MHz, CDCl3) 6.63 (s, 1H) y 8.16 (s, 1H) (3-H, 6-H).
Paso 2
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5-Bromo-4-cloro-3-nitro-piridin-2-ilamina
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15 Se añadió 5-bromo-4-cloro-piridin-2-ilamida (0,640 g, 3,0 mmol) en porciones a H2SO4 concentrado (6 ml) mientras que la temperatura se mantuvo a -10 °C. Se agitó la mezcla de reacción a -10 °C durante 15 min. Se calentó luego la solución resultante a 55 °C y se añadió gota a gota HNO3 (208 µL, 3,2 mmol) mientras se mantuvo la temperatura a 55 °C-60 °C máximo. Se agitó la mezcla de reacción a 55 °C durante 30 min luego se enfrió hasta temperatura ambiente y se vertió lentamente en hielo (20 g). Se ajustó el pH en 7 con NaOH acuoso al 40%. Se filtró el producto precipitado, se lavó con
20 agua (20 ml) y se secó al vacío sobre P2O5 durante 16 h para producir el compuesto del título como un sólido de color amarillo (0,580 g), se purificaron adicionalmente 0,48 g por cromatografía (hexano/acetato de etilo; v/v 7:3) para producir el compuesto del título como un sólido de color amarillo (0,287 g); RMN 1H (250 MHz, CDCl3) 8.29 (s, 1H, 6-H).
Paso 3
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2-[4-(2-Amino-5-bromo-3-nitro-piridin-4-il)-piperazin-1-il]-N-tiazol-2-il-acetamida
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30 A una mezcla de 5-bromo-4-cloro-3-nitro-piridin-2-ilamina (0,100 g, 0,39 mmol) e isopropanol (4 ml) se le añadió N-2-tiazolil)amida del ácido 2-(piperazin-1-il) acético.2HCl (0,124 g, 0,41 mmol) y DIPEA seca (275 µL, 1,58 mmol). Se calentó la mezcla a 50 °C durante 16 h, luego se permitió que se enfriara hasta temperatura ambiente, y se concentró al vacío. Se purificó el producto crudo por cromatografía sobre gel de sílice (hexano/acetato de etilo v/v 1:1 con metanol al 5% en acetato de etilo) para producir el compuesto del título como un sólido de color amarillo (0,144 g, 82%); RMN 1H (250 MHz, DMSO
35 d6) 2:68 (t ancho, J = 4 Hz, 4H, piperazina N(CH2)2), 3.10 (t ancho, J = 4 Hz, 4H, piperazina N(CH2)2), 3.36 (s, 2H, NCH2CO),
6.95 (s ancho, 2H, NH2), 7.22 (d, J = 3.6 Hz, 1H) y 7.47 (d, J = 3.6 Hz, 1H) (tiazol 4-H, 5-H), 8.16 (s, 1H, piridina 6-H), 11.8 (s ancho, 1H, CONH); LC-MS (ESI, m/z) TR = 4,69 min -442/444 [(M+H+), patrón isotópico de Br, 100%].
Paso 4
40
2-{4-[6-Bromo-2-(4-dimetilamino-fenil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-7-il]-piperazin-1-il}-N-tiazol-2-il-acetamida
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A una mezcla de 2-[4-(2-amino-5-bromo-3-nitro-piridin-4-il)-piperazin-1-il]-N-tiazol-2-il-acetamida (0,100 g, 0,22 mmol) y etanol (3 ml) se le añadió 4-dimetilamino benzaldehído (0,044 g, 0,29 mmol) y Na2S2O4 acuoso 1 M (900 µL, 0,9 mmol). Se 5 agitó la mezcla de reacción a reflujo durante 16 h luego se concentró al vacío. Se purificó el producto crudo por cromatografía sobre gel de sílice (diclorometano/acetato de etilo v/v 7:3, y luego metanol al 0,5% a 2% en acetato de etilo) para producir el compuesto del título como un sólido de color blancuzco (0,034 g, 27%); RMN 1H (250 MHz, DMSO-d6) 2.77 (m ancho, 4H, piperazina N(CH2)2), 2.99 (s, 6H, N(CH3)2), 3.40 (s, 2H, NCH2CO), 3.67 (m ancho, 4H, piperazina N(CH2)2),
6.82 (d, J = 8.8 Hz, 2H) y 8.02 (d, J = 8.8 Hz, 2H) 2,6-ArH y 3,5-ArH, 7.23 (d, J = 3.5 Hz, 1H) y 7.49 (d, 1H, J = 3.5 Hz) (tiazol
10 4-H, 5-H), 8.15 (s, 1H, imidazol[4,5-b]piridina 5-H), 11.80 (s ancho, 1H, CONH), 13.12 (s ancho, 1H, imidazo[4,5-b]piridina NH); LC-MS (ESI, m/z) TR = 6,0 min -541/543 [(M+H+), patrón isotópico de Br -, 100%]; ESI-HRMS Encontrado: 541,1203, calculado para C23H26N6OSBr (M+H+): 541,1134.
Ejemplo 3
15
Paso 1
2-[4-(2-Amino-5-cloro-3-nitro-piridin-4-il)-piperazin-1-il]-N-metil-N-fenil-acetamida
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El método seguido fue el que se utilizó para preparar 2-[4-(2-amino-5-cloro-3-nitro-piridin-4-il)-piperazin-1-il]-N-tiazol-2-ilacetamida (Ejemplo 1, Paso 5), pero usando 2-amino-4,5-dicloro-3-nitropiridina (0,036 g, 0,17 mmol), isopropanol (4,0 ml), y N-metil-N-fenil-2-piperazin-1-il-acetamida (0,056 g, 0,24 mmol). La elaboración y purificación como se describe para 2-[4-(225 amino-5-cloro-3-nitro-piridin-4-il)-piperazin-1-il]-N-tiazol-2-il-acetamida produjo el compuesto del título como un sólido de color anaranjado (0,039 g, 57%), RMN 1H (500 Mz, DMSO-d6) 2.50 (oscurecido por el pico de DMSO, piperazina N(CH2)2),
2.96 (s ancho, 4H, piperazina N(CH2)2), 3.18 (s, 3H, NCH3), 6.94 (s, 2H, NH2), 7.35 (m, 3H) y 7.42 (m, 2H) (N-Ph), 8.05 (s, 1H, piridina 6-H); LC -MS (ESI, m/z) 3.30 min -405, 407 [(M+H)+, patrón isotópico de Cl].
30 Paso 2
2-{4-[6-Cloro-2-(4-dimetilamino-fenil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-7-il]-piperazin-1-il}-N-metil-N-fenil-acetamida
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A una mezcla de 2-[4-(2-amino-5-cloro-3-nitro-piridin-4-il)-piperazin-1-il]-N-metil-N-fenil-acetamida (0,037g, 0,09 mmol), etanol (3 ml), y 4-dimetilamino-benzaldehído (0,019 g, 0,13 mmol) se le añadió una solución acuosa recientemente 5 preparada de Na2S2O4 (1 M; 0,4 ml, 0,4 mmol). Se calentó la mezcla de reacción a 70 °C durante 6 h, luego se permitió que se enfriara hasta temperatura ambiente y se removieron los solventes al vacío. Se absorbió el residuo sobre gel de sílice y se colocó el polvo que corre en forma libre en una columna de sílice Isolute de 10 g que se eluyó primero con acetato de etilo/diclorometano (v/v; 1:1), y luego metanol al 1-2% en acetato de etilo/diclorometano (v/v; 1:1). Se obtuvo el compuesto del título después de trituración con éter dietílico como un sólido de color amarillo pálido (0,008 g, 18%); RMN 1H (500 Mz, 10 DMSO-d6) 2.58 (s, 4H, piperazina N(CH2)2), 3.00 (s, 6H, N(CH3)2), 3.21 (s, 3H, NCH3), 3.61 (s ancho, 4H, piperazina N(CH2)2), 6.82 (d, J = 9.87 Hz, 2H, 3,5-C6H4-NMe2 o 2,6-C6H4-NMe2), 7.30-7.50 (m, 5H, N-Ph), 8.00 (m, 3H, 3,5-C6H4-NMe2
o 2,6-C6H4-NMe2 e imidazo[4,5-b]piridina 5-H); 13.09 (s, 1H, imidazo[4,5-b]piridina N-H) ; LC -MS (ESI, m/z) 5.10 min -504, 506 [(M+H)+, patrón isotópico de Cl]; ESI-HRMS Encontrado: 504,2278, calculado para C27H31N7ClO (M+H)+: 504,2279.
15 Ejemplo 4
2-[4-(6-Cloro-2-fenil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-7-il)-piperazin-1-il]-N-tiazol-2-il-acetamida
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A una mezcla de 2-[4-(2-amino-5-cloro-3-nitro-piridin-4-il)-piperazin-1-il]-N-tiazol-2-il-acetamida (0,040 g, 0,10 mmol), etanol (3 ml), y benzaldehído (0,015 g, 0,14 mmol) se le añadió una solución acuosa recientemente preparada de ditionito de sodio (Na2S2O4) (1M; 0,4 ml, 0,4 mmol). Se calentó la mezcla de reacción a 70 °C durante 6 h, luego se permitió que se enfriara hasta temperatura ambiente y se removieron los solventes al vacío. Se absorbió el residuo sobre gel de sílice y se colocó el 25 polvo que corre en forma libre en una columna de sílice Isolute de 10 g que se había eluido con diclorometano al 70% en acetato de etilo y luego metanol al 2% en acetato de etilo/diclorometano (v/v; 1:1). Se obtuvo el compuesto del título como un sólido de color blancuzco después de trituración con éter dietílico (0,011 g, 24%); RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) 2.73 (s ancho, 4H, piperazina N(CH2)2), 3.40 (s, 2H, CH2CO), 3.75 (s ancho, 4H, piperazina N(CH2)2), 7.23 (d , J = 3.46 Hz, 1H) y
7.49 (d, J = 3.46 Hz, 1H) (tiazol 4-H, 5-H), 8.12 (s, 1H, imidazo[4,5-b]piridina 5-H), 7.60 (m, 3H) y 8.19 (d, J = 7.00 Hz, 2H)
30 (ArH), 11.92 (s, 1H, CONH), 13.49 (s, 1H, imidazo[4,5-b]piridina N-H); LC-MS (ESI, m/z) TR = 6.16 min -454, 456 [(M+H)+, patrón isotópico de Cl]. ESI-HRMS: Encontrado: 454.1230, calculado para C21H21N7OSCl (M+H)+: 454,1217.
Ejemplo 5
35 2-[4-(6-Bromo-2-fenil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-7-il)-piperazin-1-il]-N-tiazol-2-il-acetamida
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A una mezcla de 2-[4-(2-amino-5-bromo-3-nitro-piridin-4-il)-piperazin-1-il]-N-tiazol-2-il-acetamida (0,05 g, 0,11 mmol) y etanol (3 ml) se le añadió benzaldehído (15 µL, 0,29 mmol) y una solución acuosa recientemente preparada de Na2S2O4 (1 M; 450 5 µL, 0,45 mmol). Se agitó la mezcla de reacción a 80 °C durante 16 h luego se añadieron más benzaldehído (15 mL, 0,29 mmol) y Na2S2O4 acuoso 1 M (450 µL, 0,45 mmol). Se agitó la mezcla de reacción a 80 °C durante otras 16 h, luego se concentró al vacío. Se purificó el producto crudo por cromatografía sobre gel de sílice (100% diclorometano hasta diclorometano/acetato de etilo 6:4 hasta diclorometano/acetato de etilo 1:1 + metanol al 0,5%) para producir el compuesto del título como un sólido de color amarillo pálido (0,033 g, 58%); RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) 2.80 (s ancho, 4H, 10 piperazina-N(CH2)2), 3.42 (s, 2H, CH2), 3.72 (s ancho, 4H, piperazina N(CH2)2), 7.24 (d, 1H, J = 3.4 Hz, tiazol 4-H o 5-H),
7.49 (d, 1H, J = 3.4 Hz, Tiazol 4-H o 5-H), 7.54 (m, 3H, Ar-H), 8.20 (dd, 2H, J = 1.5, 8.0 Hz, 2,6-Ar-H), 8.25 (s, 1H, imidazo[4,5-b]pirazina 5-H), 11.92 (s ancho, 1 H, NHCO), 13.54 (s ancho, 1H, imidazo[4,5-b]piperazina NH); LC-MS (ESI, m/z) TR = 5.89 min -498/500 [(M+H+), patrón isotópico de Br, 100%]; ESI-HRMS: Encontrado: 498,0716, calculado para C21H21BrN7OS (M+H+): 498,0712.
15
Ejemplo 6
Ter-butil éster del ácido (4-{6-bromo-7-[4-(tiazol-2-ilcarbamoilmetil)-piperazin-1-il]-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il}-bencil)carbámico
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A una mezcla de 2-[4-(2-amino-5-bromo-3-nitro-piridin-4-il)-piperazin-1-il]-N-tiazol-2-il-acetamida (0,1 g, 0,22mmol) y etanol (5 ml) se le añadió ter-butil N-(4 formilbencil)carbamato (69 mg, 0,29 mmol) y una solución acuosa recientemente preparada
25 de Na2S2O4 (1 M; 900 µL, 0,9 mmol). Se agitó la mezcla de reacción a 80 °C durante 16 h luego se concentró al vacío. Se purificó el producto crudo por cromatografía sobre gel de sílice (diclorometano/acetato de etilo 7:3 + metanol al 0,5% hasta metanol al 2% en acetato de etilo). Se trituró adicionalmente el producto aislado en éter / metanol 9:1, se filtró, y secó al vacío para producir el compuesto del título como un sólido de color amarillo pálido (0,049 g, 34%); RMN 1H (500 MHz, CDCl3/CD3OD) 1.40 (s, 9H, (CH3)3C Boc), 2.89 (s ancho, 4H, piperazina N(CH2)2), 3.36 (s, 2H, CH2),
30 3.86 (s ancho, 4H, piperazina N(CH2)2), 4.31 (s, 2H, CH2), 6.95 (d, 1H, J = 3.6 Hz, tiazol 4-H o 5-H), 7.35 (d, 2H, J = 8.0 Hz, 3,5-ArH), 7.41 (1 H, d, J = 3.6 Hz, tiazol 4-H o 5-H), 8.02 (d, 2H, J = 8.0 Hz, 2,6-ArH), 8.15 (s, 1H, imidazo[4,5-b]piperazina 5-H); LC-MS (ESI, m/z) TR = 6.83 min -627/629 [(M+H+), patrón isotópico de Br, 100%]; ESI-HRMS Encontrado: 627,1515, calculado para C27H32BrN8O3S (M+H+): 627,1501.
35 Ejemplo 7
2-{4-[2-(4-Aminometil-fenil)-6-bromo-3H-imidazo[4,5-b]piridin-7-il]-piperazin-1-il}-N-tiazol-2-il-acetamida
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Al ter-butil éster del ácido (4-{6-bromo-7-[4-(tiazol-2-ilcarbamoilmetil)-piperazin-1-il]-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il}-bencil)carbámico (0,053 g, 0,08 mmol) en diclorometano (4 ml) se le añadió lentamente ácido trifluoroacético (0,5 ml) a 0°C. Se
5 agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 1 h, luego se concentró al vacío. Se corrió el producto crudo a través de un cartucho SCX de 2 g y se eluyó con NH3 0,1 M en metanol para producir el compuesto del título como un sólido de color amarillo pálido (0,046 g, 100%). RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6): 2.78 (t ancho, 4H, piperazina N(CH2)2), 3.40 (s, 2H, CH2), 3.70 (t ancho, 4H, piperazina N(CH2)2), 3.81 (s, 2H, CH2), 7.23 (d, 1H, J = 3.4 Hz, Tiazol 4-H o 5-H), 7.49 (d, 1H, J = 3.4 Hz, tiazol 4-H o 5-H), 7.50 (d, 2H,
10 J = 8.3 Hz, 2,6-ArH), 8.14 (d, 2H, J = 8.3 Hz, 2,6-ArH), 8.23 (s, 1H, imidazo[4,5-b]piperazina 5-H); LC-MS (ESI, m/z) TR = 3,29 min -527/529 [(M+H+), patrón isotópico de Br, 100%]; ESI-HRMS: Encontrado: 527,0977, calculado para C22H24BrN8OS (M+H+): 527,0977.
Ejemplo 8
15
2-{4-[6-Bromo-2-(4-dimetilaminometil-fenil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-7-il]-piperazin-1-il}-N-tiazol-2-il-acetamida
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20 A una solución de 2-{4-[2-(4-aminometil-fenil)-6-bromo-3H-imidazo[4,5-b]piridin-7-il]-piperazin-1-il}-N-tiazol-2-il-acetamida (0,042 g, 0,07 mmol) en THF (2 ml) y metanol (2 ml) se le añadió formaldehído acuoso al 38% (13 µL,0,17 mmol) y NaBH3CN (11 mg, 0,17 mmol). Se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 3 h luego se concentró al vacío. Se purificó el producto crudo por cromatografía sobre gel de sílice (100% de cloroformo hasta cloroformo / metanol 10:1). Se corrió la fracción aislada a través de un cartucho SCX de 2 g y se eluyó el compuesto con NH3 0,1 M en metanol
25 para producir el compuesto del título como un sólido de color blanco (0,30 g, 68%); RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) 2.17 (s, 6H, N(CH3)2), 2.78 (t ancho, 4H, piperazina N(CH2)2), 3.40 (s, 2H, CH2), 3.46 (s, 2H, CH2), 3.70 (t ancho, 4H, piperazina N(CH2)2), 7.23 (d, 1 H, J = 3.6 Hz, tiazol 4-H o 5-H), 7.45 (d, 2H, J = 8.1 Hz, 3,5-ArH),
7.49 (d, 1H, J = 3.6 Hz, tiazol 4-H o 5-H), 8.14 (d, 2H, J = 8.1 Hz, 2,6-ArH), 8.24 (s, 1 H, imidazo[4,5-b]piperazina 5-H),
11.91 (s ancho, 1 H, CONH), 13.49 (s, 1H, imidazo[4,5-b]piperazina NH); LC-MS (ESI, m/z) TR = 3,36 min -555/557 [(M+H+), 30 patrón isotópico de Br, 100%]; ESI-HRMS: Encontrado: 555,1308, calculado para C24H28BrN8OS (M+H+): 555,1290.
Ejemplo 9
5-Cloro-3-nitro-4-[4-(2-fenoxi-etil)-piperazin-1-il]-piridin-2-ilamina
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Se calentó una mezcla de 1-(2-fenoxi-etil)-piperazina (0,047 g, 0,23 mmol), isopropanol (4,0 ml), y 2-amino-4,5-dicloro-3nitropiridina (0,034 g, 0,16 mmol) a 45 °C durante 18 h. Se permitió que se enfriara la mezcla hasta temperatura ambiente, 5 se absorbió sobre gel de sílice y se colocó el polvo que corre en forma libre en una columna de sílice Isolute de 10 g que se había eluido con acetato de etilo al 10% en diclorometano, acetato de etilo al 20% en diclorometano y finalmente metanol al 1% en acetato de etilo/diclorometano (v/v; 1:4). Se obtuvo el compuesto del título como un sólido de color amarillo (0,053 g, 88%); RMN 1H (500 Mz, DMSO-d6) 2.62 (s ancho, 4H, piperazina N(CH2)2), 2.76 (t, J = 5.62 Hz, 2H, NCH2CH2O), 3.06 (s ancho, 4H, piperazina N(CH2)2), 4.09 (t, J = 5.37 Hz, 2H, NCH2CH2O), 6.95 (m, 5H, 2-NH2 y o-ArH y p-ArH), 7.27 (t, J =
10 11.20 Hz; 2H, m-ArH), 8.06 (s, 1H, 6-H); LC -MS (ESI, m/z) 3,79 min -378, 380 [(M+H)+, patrón isotópico de Cl].
(4-{6-Cloro-7-[4-(2-fenoxi-etil)-piperazin-1-il]-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il}-fenil)-dimetil-amina
imagen34
15 A una mezcla de 5-cloro-3-nitro-4-[4-(2-fenoxi-etil)-piperazin-1-il]-piridin-2-ilamina (0,037g, 0,10 mmol), etanol (3 ml), y 4dimetilamino-benzaldehído (0,021 g, 0,14 mmol) se le añadió una solución acuosa recientemente preparada de Na2S2O4 (1 M; 0,4 ml, 0,4 mmol). Se calentó la mezcla de reacción a 70 °C durante 5,5 h, luego se permitió que se enfriara hasta temperatura ambiente y se removieron los solventes al vacío. Se absorbió el residuo sobre gel de sílice y se colocó el polvo
20 que corre en forma libre en una columna de sílice Isolute de 10 g, que se había eluido con un gradiente de 1 a 2,5 % de metanol en acetato de etilo/diclorometano (v/v; 1:1). Se aisló el compuesto del título como un sólido de color amarillo pálido después de trituración con éter dietílico (0,011 g, 23%); %); RMN 1H (500 Mz, DMSO-d6) 2.72 (s ancho, 4H, piperazina N(CH2)2), 2.79 (t, J = 5.46 Hz, 2H, NCH2CH2O), 3.68 (s ancho, 4H, piperazina N(CH2)2), 4.15 (t, J = 5.70 Hz, 2H, NCH2CH2O), 6.82 (d, J = 10,17 Hz, 2H) y 8.00 (d, J = 8.93 Hz, 2H) (3,5-C6H4-NMe2 y 3,5-C6H4-NMe2) 6.93 (t, J = 6.7 Hz, 1H,
25 p-ArH), 6.99 (d, J = 8.92 Hz, 2H, o-ArH), 7.30 (t, J = 8.16 Hz, 2H, m-ArH), 8.03 (s, 1H, imidazo[4,5-b]piridina 5-H), 13.10 (s, 1H, imidazo[4,5-b]piridina N-H); LC -MS (ESI, m/z) 5,57 min -477, 479 [(M+H)+, patrón isotópico de Cl]; ESI-HRMS: Encontrado: 477,2162, calculado para C26H30N6OCl (M+H)+: 477,2170.
Ejemplo 10
30
2-(4-(2,3-Diamino-5-bromopiridin-4-il)piperazin-1-il)-N-(tiazol-2-il)acetamida
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35 Se agitó una mezcla de 2-[4-(2-amino-5-bromo-3-nitro-piridin-4-il)-piperazin-1-il]-N-tiazol-2-il-acetamida (0,200 g, 0,47 mmol),
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etanol (6 ml), y Na2S2O4 acuoso 1 M (1,8 ml) a 80 °C durante 16 h. Luego se permitió que se enfriara la mezcla de reacción hasta temperatura ambiente; se removieron los solventes al vacío, y se absorbió el residuo sobre gel de sílice. Se colocó el polvo que corre libremente en una columna de sílice Isolute de 10 g, y la elución de la columna con un gradiente de metanol (0 a 3%) en acetato de etilo produjo el compuesto del título (0,104 g, 54%); RMN 1H (250 MHz, DMSO-d6) 2.53, 2.70, 2.81,
3.50 (4 x s ancho, 8H, piperazina N(CH2)2), 3.35 (s, 2H, NCH2CO), 4.75 (s, 2H, NH2), 5.60 (s, 2H, NH2) 7.23 (d, J = 3.46 Hz, 1 H, tiazol 4-H o 5-H), 7.30 (s, 1H, 6-H), 7.48 (d, J = 3.48 Hz, 1 H, tiazol 4-H o 5-H); LC-MS (ESI, m/z): TR = 1,75 min -412, 414 [(M+H+), patrón isotópico de Br, 100%].
2-[4-(6-Bromo-3H-imidazo[4,5-b]piridin-7-il)-piperazin-1-il]-N-tiazol-2-il-acetamida
imagen36
A 2-[4-(2,3-diamino-5-bromo-piridin-4-il)-piperazin-1-il]-N-tiazol-2-il-acetamida (0,1 g, 0,24 mmol) en trimetil ortoformiato (3 ml) se le añadió HCl concentrado (20 µL). Se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 8 h. Se añadió HCl concentrado (20 µL), y se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante otras 16 h, luego se concentró al vacío. Se purificó el producto crudo por cromatografía sobre gel de sílice (100% de acetato de etilo hasta acetato de etilo/metanol
9:1 hasta cloroformo/metanol 9:1). Se corrió la fracción aislada a través de un cartucho SCX de 2 g y se eluyó el compuesto con NH3 0,1M en metanol para producir el compuesto del título como un sólido vítreo (0,020 g, 20%); RMN 1H (250 MHz, DMSO-d6) 2.78 (s ancho, 4H, piperazina N(CH2)2), 3.42 (s, 2H, NCH2CO), 3.66 (s ancho, 4H, piperazina N(CN2)2), 7.23(d, 1 H, J = 3.32 Hz, tiazol 4-H o 5-H), 7.49 (1 H, d, J = 3.97 Hz, tiazol 4-H o 5-H), 8.25 (s, 1 H, imidazo[4,5b]piridina 5-H); LC-MS (ESI, m/z): TR = 3,92 min -422, 424 [(M+H)+, patrón isotópico de Br]; ESI-HRMS Encontrado: 422,0392, calculado para C15H17BrN7OS (M+H)+: 422,0398.
Ejemplo 11
ter-Butil éster del ácido (3-{6-bromo-7-[4-(tiazol-2-ilcarbamoilmetil)-piperazin-1-il]-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il}-bencil)carbámico
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A la 2-[4-(2-amino-5-bromo-3-nitro-piridin-4-il)-piperazin-1-il]-N-tiazol-2-il-acetamida (0,1 g, 0,22 mmol) en etanol (5 ml) se le añadió ter-butil N-(3-formilbencil)carbamato (69 mg, 0,29 mmol) y Na2S2O4 acuoso 1 M (900 µL, 0,9 mmol). Se agitó la mezcla de reacción a 80°C durante 16 h. Se añadieron tert-butil N-(3 formilbencil)carbamato (20 mg, 0,08 mmol) y Na2SO4 acuoso 1 M (200 µL, 0,2 mmol) y se agitó la mezcla de reacción durante otras 5 h. Se concentró al vacío la mezcla de reacción. Se purificó el producto crudo por cromatografía sobre gel de sílice (100 % diclorometano hasta diclorometano/acetato de etilo 1:1 + metanol al 1% hasta metanol al 2% en acetato de etilo). Se trituró adicionalmente el producto aislado en éter, se filtró, y se secó en vacío para producir el compuesto del título como un sólido de color amarillo pálido (0,038 g, 27%); RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6)1.39 (s, 9H, CH3 Boc), 2.78 (s ancho, 4H, piperazina N(CH2)2), 3.40 (s, 2H, CH2CO),3.70 (s ancho, 4H, piperazina N(CH2)2), 4.22 (d, J = 6.23 Hz, 2H, CH2NHBOC), 7.24 (d, 1H, J = 3.60 Hz, tiazol 4-H o 5-H), 7.37 (d, J = 7.21 Hz, 1H) y 8.02 (d, J = 7.21 Hz, 1H) (4-ArH, y 6-ArH), 7.47 (m, 1H, 5-ArH), 7.49 (d, J = 4.12 Hz,
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1H, tiazol 4-H o 5-H), 8.11 (s, 1H, imidazo[4,5-b]piridina 5-H), 11.89 -(s, 1H, CONH), 13.54 (s, 1H, imidazo[4,5-b]piridina NH); LC-MS (ESI, m/z) TR = 6.92 min -627, 629 [(M+H+), patrón isotópico de Br, 100%]; ESI-HRMS Encontrado: 627,1513, calculado para C27H32BrN8O3S (M+H)+: 627,1501.
Ejemplo 12
2-{4-[2-(3-Aminometil-fenil)-6-bromo-3H-imidazo[4,5-b]piridin-7-il]-piperazin-1-il}-N-tiazol-2-il-acetamida
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Al ter-butil éster del ácido (3-{6-bromo-7-[4-(tiazol-2-ilcarbamoilmetil)-piperazin-1-il]-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il}-bencil)carbámico (0,027 g, 0,04 mmol) en diclorometano (5 mL) se le añadió lentamente ácido trifluoroacético (0,5 mL) a 0°C. Se le añadió ácido trifluoroacético (0,25 mL) y se agitó la mezcla de reacción durante 1 h. Se agitó la mezcla de reacción a
15 temperatura ambiente durante 1 h, luego se concentró al vacío. Se corrió el producto crudo a través de un cartucho SCX de 2 g y se eluyó con NH3 0,1 M en metanol para producir el compuesto del título como un sólido de color amarillo pálido (0,023 g, 100%); RMN 1H (250 MHz, DMSO-d6) 2.78 (t ancho, 4H, J = 4.5 Hz, piperazina N(CH2)2), 3.41 (s, 2H, NCH2CO), 3.70 (t ancho, 4H, J = 4.5 Hz, piperazina N(CH2)2), 3.83 (s, 2H, CH2), 7.23 (d, 1 H, J = 3.6 Hz, tiazol 4-H o 5-H), 7.48 (m, 3H, tiazol 4-H o 5-H y
20 2 ArH), 8.03 (m, 1H, ArH), 8.18 (s ancho, 1H, ArH), 8.18 (s, 1H, imidazo[4,5-b]piridina 5-H); LC-MS (ESI, m/z): TR = 3,39 min -527, 529 [(M+H+), patrón isotópico de Br, 100%]; ESI-HRMS Encontrado: 527,0964; calculado para C22H24BrN8OS (M+H)+: 527,0977.
Ejemplo 13
25
2-{4-[6-Bromo-2-(3-dimetilaminometil-fenil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-7-il]-piperazin-1-il}-N-tiazol-2-il-acetamida
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30 A la 2-{4-[2-(3-aminometil-fenil)-6-bromo-3H-imidazo[4,5-b]piridin-7-il]-piperazin-1-il}-N-tiazol-2-ilacetamida (0,018 g, 0,03 mmol) en THF (1,5 mL) y metanol (1 mL) se le añadió formaldehído acuoso al 38% (10 µL, 0,07 mmol) y NaBH3CN (5 mg, 0,07 mmol) en metanol (1 mL). Se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 2 h. Se añadieron formaldehído acuoso al 38% (10 µL, 0,07 mmol) y NaBH3CN (5 mg, 0,07 mmol) en metanol (1 mL) y se agitó la mezcla de reacción durante 2 h, luego se concentró al vacío. Se purificó el producto crudo por cromatografía sobre gel de sílice (100%
35 de cloroformo hasta cloroformo/metanol 95:5) para producir el compuesto del título como un sólido de color blanco (0,017g, 93%); RMN 1H (250 MHz, DMSO-d6) 2.18 (s, 6H, N(CH3)2), 2.78 (s ancho, 4H, piperazina N(CH2)2), 3.41 (s, 2H, CH2), 3.47 (s, 2H, CH2), 3.70 (s, 4H, piperazina N(CH2)2), 7.24 (d, J = 3.6 Hz, 1 H, tiazol, 4-H o 5-H), 7.42 (d ancho, J = 7.5 Hz, Ar-H), 7.49 (m, 2H, tiazol 4-H o 5-H y Ar-H), 8.08 (d ancho, J = 7.5 Hz, 2H, Ar-H), 8.13 (s ancho, Ar-H), 8.25 (s, 1H, imidazo[4,5-b]piridina 5
40 H), 11.90 (s ancho, 1H, CONH), 13.52 (s ancho, 1H, imidazo[4,5-b]piridina NH); LC-MS (ESI, m/z): TR = 3,43 min -555, 557 [(M+H+), patrón isotópico de Br]; ESI-HRMS Encontrado: 555,1300; calculado para C24H28BrN8OS (M+H)+: 555,1290.
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Ejemplo 14 ter-Butil 4-(2-amino-5-bromo-3-nitropiridin-4-il)piperazina-1-carboxilato
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A una mezcla de 5-bromo-4-cloro-3-nitro-piridin-2-ilamina (0,126 g, 0,50 mmol) e isopropanol (9 ml) se le añadió 1-BOCpiperazina (0,102 g, 0,55 mmol) seguido por diisopropiletilamina (0,10 ml, 0,57 mmol). Se calentó la mezcla de reacción a 45
10 °C durante 20 h, luego se permitió que se enfriara hasta temperatura ambiente, y se diluyó con isopropanol (3 ml). Se recolectó el precipitado por filtración y se lavó con isopropanol y éter dietílico. Se obtuvo así el compuesto del título como un sólido de color amarillo (0,112 g, 56%). RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) 1.42 (s, 9H, C (CH3)3), 2.99 (s ancho, 4H, piperazina N(CH2)2), 3.45 (s ancho, 4H, piperazina N(CH2)2), 7.02(s, 2H, NH2), 8.20 (s, 1H, 6-H); LC (Método B) -MS (ESI, m/z): TR = 5,00 min -402, 404 [(M+H)+, patrón
15 isotópico de Br].
ter-Butil éster del ácido 4-[6-bromo-2-(4-dimetilamino-fenil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-7-il]-piperazina-1-carboxílico
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20
Al ter-butil 4-(2-amino-5-bromo-3-nitropiridin-4-il)piperazina-1-carboxilato (0,5g, 1,2 mmol) en EtOH (20 mL) se le añadió 4dimetilaminobenzaldehído (0,241g, 1,.6 mmol), y Na2S2O4 1 M (4,7 mL, 4,7 mmol). Se agitó la mezcla de reacción a 80°C durante 16 h luego se concentró al vacío. Se purificó el residuo por cromatografía (100% de diclorometano hasta diclorometano/acetato de etilo 1/1, MeOH al 2% en diclorometano/acetato de etilo 1/1, y MeOH al 2% en CHCl3). Se trituró el
25 compuesto adicionalmente en diclorometano/metanol 9/1, se filtró y secó al vacío para producir el compuesto del título como un sólido (0,394g, 63% de rendimiento). RMN 1H (500 MHz, CDCl3/CD3OD) 1.45 (s, 9H, C(CH3)3), 3.00 (s, 6H, N(CH3)2), 3.62 (t ancho, J = 4.8 Hz, 4H, N(CH2)2), 3.72 (t ancho, J = 4.8 Hz, 4H, N(CH2)2), 6.73 (d, J = 9.1 Hz, 2H, ArH), 7.93 (d, J = 9.1 Hz, 2H, ArH), 8.07 (s, 1H, imidazo[4,5b]piridina 5-H);
30 LC-MS (ESI, m/z): TR = 9,24 min; 501, 503 -[(M+H)+, patrón isotópico de Br]; ESI-HRMS Encontrado: 501,1614, calculado para C23H30BrN6O2 (M+H+): 501,1613.
Ejemplo 15
35 [4-(6-Bromo-7-piperazin-1-il-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)-fenil]-dimetil-amina
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Al ter-butil éster del ácido 4-[6-bromo-2-(4-dimetitamino-fenil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-7-il]-piperazina-1-carboxílico (0,380g, 0,75 mmol) en diclorometano (20 mL) a 0°C se le añadió lentamente TFA (2 mL) y se agitó la mezcla de reacción a ta
5 durante 30 min. Se añadió TFA (1 mL) y se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 1 h. Se concentró la mezcla de reacción al vacío y se evaporó TFA conjuntamente con CH3CN. Se corrió el producto crudo a través de un cartucho SCX de 5 g y se eluyó con NH3 0,1 M en metanol. Se trituró adicionalmente el compuesto en éter/metanol 9/1 para producir el compuesto del título como un sólido (0,228 g, 75%); RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) 2.95 (t ancho, 4H, J = 4.8 Hz, N(CH2)2), 3.56 (t ancho, 4H, J = 4.8 Hz, N(CH2)2), 6.82 (d, J =
10 8.9 Hz, 2H, ArH), 8.01 (d, J = 8.9 Hz, 2H, ArH), 8.15 (s, 1H, imidazo[4,5-b]piridina 5-H). LC-MS (ESI, m/z): TR = 4,08 min -401, 403 [(M+H)+, patrón isotópico de Br}; ESI-HRMS Encontrado: 401,1085, calculado para C18H22BrN6 (M+H+): 401,1089.
Ejemplo 16
15
5-Cloro-4-(4-(2-cloro-6-fluorobencil)piperazin-1-il)-3-nitropiridin-2-amina
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20 Se calentó una mezcla de 1-(2-cloro-6-fluorobencil)piperazina (0,063 g, 0,28 mmol), isopropanol (4,3 ml), y 2-amino-4,5dicloro-3-nitropiridina (0,042 g, 0,20 mmol) a 45 °C durante 22 h. Se permitió que se enfriara la mezcla hasta temperatura ambiente, y se concentró al vacío. Se absorbió el residuo sobre gel de sílice y se colocó el polvo que corre en forma libre en una columna de sílice Isolute de 10 g que se eluyó primero con éter de petróleo al 30% a 60-80 °C, y luego acetato de etilo. Se obtuvo el compuesto del título como un sólido de color amarillo (0,050 g, 62%); RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) 2.56 (s
25 ancho, 4H, piperazina N(CH2)2), 3.01 (s ancho, 4H, piperazina N(CH2)2), 3.66 (s, 2H, NCH2), 6.94 (s, 2H, 2-NH2), 7.23 (t, J =
8.91 Hz, 1 H) y 7.38 (m, 2H) (ArH), 8.06 (s, 1H, 6-H); LC -MS (ESI, m/z) 4,85 min -400, 402, 404 [(M+H)+, patrón isotópico de Cl2].
4-(6-Cloro-7-(4-(2-cloro-6-fluorobencil)piperazin-1-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)-N,N-dimetilanilina
30
imagen44
A una mezcla de 5-cloro-4-(4-(2-cloro-6-fluorobencil)piperazin-1-il)-3-nitropiridin-2-amina (0,045g, 0,11mmol), etanol (3.2 ml), y 4-dimetilaminobenzaldehído (0,022 g, 0,15 mmol) se le añadió una solución acuosa recientemente preparada de Na2S2O4 35 (1 M; 0,4 ml, 0,4 mmol). Se calentó la mezcla de reacción a 70 °C durante 6 h, luego se permitió que se enfriara hasta temperatura ambiente y se removieron los solventes al vacío. Se absorbió el residuo sobre gel de sílice y se colocó el polvo
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que corre en forma libre en una columna de sílice Isolute de 10 g, que se había eluido con éter dietílico/diclorometano (v/v; 1:1). Se aisló el compuesto del título como un sólido de color amarillo pálido después de trituración con éter dietílico (0,09 g, 16%); %); RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) 2.68 (s ancho, 4H, piperazina N(CH2)2), 2.99 (s, 6H, N(CH3)2), 3.63 (s ancho, 4H, piperazina N(CH2)2), 3.70 (s, 2H, NCH2), 6.80 (d, J = 8.56 Hz, 2H) y 8.00 (d, J = 8.55 Hz, 2H) (3,5-C6H4-NMe2 y 2,6-C6H4
5 NMe2) 7.26 (t, J = 9.78 Hz, 1H) y 7.40 (m, 2H) (ArH), 8.03 (s, 1H, imidazo[4,5-b]piridina 5-H), 13.12 (s, 1H, imidazo[4,5b]piridina N-H); LC -MS (ESI, m/z): 6,54 min -499, 501, 503 [(M+H)+, patrón isotópico de Cl2]; ESI-HRMS: Encontrado: 499,1587, calculado para C25H26N6Cl2F (M+H)+: 499,1580.
10 Ejemplo 17
5-Cloro-3-nitro-4-(4-(1’-feniletil)piperazin-1-il)piridin-2-amina
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15
El método seguido fue el que se utilizó para preparar 2-[4-(2-amino-5-cloro-3-nitro-piridin-4-il)-piperazin-1-il]-N-tiazol-2-ilacetamida (Ejemplo 1, paso 5), pero usando 2-amino-4,5-dicloro-3-nitropiridina (0,034 g, 0,16 mmol), isopropanol (3,5 ml), y 1-(1-feniletil)piperazina (0,048 g, 0,25-mmol). La purificación del producto crudo sobre una columna Isolute de sílice utilizando un gradiente de acetato de etilo en diclorometano como eluyente (10 a 20%) produjo el compuesto del título como 20 un sólido de color amarillo (0,047 g, 81%). RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) 1.30 (d, J = 6.7 Hz, 3H, CH3), 2.40 (s ancho), y
2.53 (s ancho, oscurecido por el pico de DMSO) (4H, piperazina N(CH2)2), 3.03 (s ancho, 4H, piperazina N(CH2)2); 3.45 (m, 1H, NCHCH3), 6.98 (s, 2H, 2-NH2), 7.25 (m, 1H) y 7.32 (m, 2H) (ArH), 8.06 (s, 1H, 6-H); LC -MS (ESI, m/z): 3,37 min -362, 364 [(M+H)+, patrón isotópico de Cl].
25 4-(6-cloro-7-(4-(1-feniletil)piperazin-1-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)-N,N-dimetilanilina
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A una mezcla de 5-cloro-3-nitro-4-(4-(1-feniletil)piperazin-1-il)piridin-2-amina (0,038g, 0,10 mmol), etanol (3, ml), y 4
30 dimetilamino-benzaldehído (0,023 g, 0,15 mmol) se le añadió una solución acuosa recientemente preparada de Na2S2O4 (1 M; 0,44 ml, 0,44 mmol). Se calentó la mezcla de reacción a 70 °C durante 6 h, luego se permitió que se enfriara hasta temperatura ambiente y se removieron los solventes al vacío. Se absorbió el residuo sobre gel de sílice y se colocó el polvo que corre en forma libre en una columna de sílice Isolute de 10 g, que se había eluido con metanol al 2,5% en acetato de etilo/diclorometano (v/v; 1:1). Se suspendió el sólido obtenido de color amarillo en diclorometano (2 ml), y luego se le añadió
35 una solución de HCl en metanol (1,25 M; 0,8 ml). Se agitó la mezcla durante aproximadamente 1 min, y luego se le añadió éter dietílico. Se recolectó el precipitado de color amarillo por filtración, se lavó con éter para producir el compuesto del título como una sal clorhidrato. (0,013 g); RMN 1H (500 Mz, CD3OD) 1.90 (d, J = 5.43 Hz, 3H, CHCH3), 3.43 (m), 3.96 (m), 4.12
(m) (8H, piperazina N(CH2)2), 3.21 (s, 6H; N(CH3)2), 4.65 (m, 1H, NCHCH3), 7.14 (d, J = 7.30 Hz, 2H) y 8.14 (d, J = 7,32 Hz, 2H) (3,5-C6H4-NMe2 y 2,6-C6H4-NMe2) 7.55 (m, 3H) y 7.66 (m, 2H) (ArH), 8.41 (s, 1H, imidazo[4,5-b]piridina 5-H);
40 LC -MS (ESI, m/z): 5,32 min -461, 463 [(M+H)+, patrón isotópico de Cl]; ESI-HRMS: Encontrado: 461,2214, calculado para C26H29ClN6 (M+H)+: 461,2220.
Ejemplo 18
45 (4-(2-Amino-5-cloro-3-nitropiridin-4-il)piperazin-1-il)(4-metoxifenil)metanona 23
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El método seguido fue el que se utilizó para preparar 2-[4-(2-amino-5-cloro-3-nitro-piridin-4-il)-piperazin-1-il]-N-tiazol-2-il
5 acetamida (Ejemplo 1, paso 5), pero usando 2-amino-4,5-dicloro-3-nitropiridina (0,034 g, 0,16 mmol), isopropanol (3,0 ml), y (4-metoxifenil)(piperazin-1-il)metanona (0,055 g, 0,25 mmol). La purificación del producto crudo sobre una columna de sílice Isolute usando un gradiente de acetato de etilo en diclorometano como eluyente (10 a 30%) produjo el compuesto del título como un sólido de color amarillo (0,038 g, 61%). RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) 3.13 (s ancho, 4H, piperazina N(CH2)2), 3.65 (s ancho, 4H, piperazina N(CH2)2), 3.86 (s, 3H, OCH3), 7.06 (d, J = 8.27 Hz, 2H) y 7.47 (d, J = 8.21 Hz, 2H) (2,6-C6H4-OMe y
10 3,5-C6H4-OMe), 7.14 (s, 2H, 2-NH2), 8.19 (s, 1H, 6-H); LC -MS (ESI, m/z): 6,97 min -392, 394 [(M+H)+, patrón isotópico de Cl].
(4-(6-Cloro-2-(4-(dimetilamino)fenil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-7-il)piperazin-1-il)(4-metoxifenil)metanona
imagen48
A una mezcla de (4-(2-amino-5-cloro-3-nitropiridin-4-il)piperazin-1-il)(4-metoxifenil)metanona (0,034g, 0,09 mmol), etanol (3 ml), y 4-dimetilamino-benzaldehído (0,018 g, 0,12 mmol) se le añadió una solución acuosa recientemente preparada de Na2S2O4 (1 M; 0,35 ml, 0,35 mmol). Se calentó la mezcla de reacción a 70 °C durante 5 h, luego se permitió que se enfriara 20 hasta temperatura ambiente y se removieron los solventes al vacío. Se absorbió el residuo sobre gel de sílice y se colocó el polvo que corre en forma libre en una columna de sílice Isolute de 10 g, que se eluyó primero con acetato de etilo /diclorometano (v/v; 6:4) y luego metanol al 2% en acetato de etilo/diclorometano (v/v; 1:1). Se aisló el compuesto del título como un sólido de color amarillo pálido después de trituración con éter dietílico (0,008 g, 20%); RMN 1H (500 MHz, DMSOd6) 3.00 (s, 6H, N(CH3)2), 3.68 (s ancho), y 3.72 (s ancho) (8H, piperazina N(CH2)2), 3.81 (s, 3H, OCH3), 6.82 (d, J = 8.93 Hz,
25 2H), y 8.01 (d, J = 8.85 Hz, 2H) (2,6-C6H4-NMe2 y 3,5-C6H4-NMe2), 7.02 (d, J = 8.64 Hz, 2H) y 7.45 (d, J = 8.62 Hz, 2H) (2,6C6H4-OMe y 3,5-C6H4-OMe), 8.06 (s, 1H, imidazo[4,5-b]piridina 5-H), 13.15 (s, 1H, imidazo[4,5-b]piridina N-H); LC -MS (ESI, m/z): 8,51 min -491, 493 [(M+H)+, patrón isotópico de Cl]; ESI-HRMS: Encontrado: 491,1955, calculado para C26H28ClNaO2 (M+H)+: 491,1962.
30 Ejemplo 19
2-(4-(6-Cloro-2-(4-metoxifenil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-7-il)piperazin-1-il)-N-(tiazol-2-il)acetamida
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A una mezcla de 2-[4-(2-amino-5-cloro-3-nitro-piridin-4-il)-piperazin-1-il]-N-tiazol-2-il-acetamida (0,040 g, 0,10 mmol), etanol
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(3 ml), y p-metoxibenzaldehído (0,019 g, 0,14 mmol) se le añadió una solución acuosa recientemente preparada de Na2S2O4 (1 M; 0,4 ml, 0,4 mmol). Se calentó la mezcla de reacción a 70 °C durante 5 h, luego se permitió que se enfriara hasta temperatura ambiente y se removieron los solventes al vacío. Se absorbió el residuo sobre gel de sílice y se colocó el polvo que corre en forma libre en una columna de sílice Isolute de 10 g que se había eluido con diclorometano al 50% en acetato 5 de etilo y luego metanol al 2,5% en acetato de etilo/diclorometano (v/v; 1:1). Se obtuvo el compuesto del título como un sólido de color amarillo pálido después de trituración con éter dietílico (0:012 g, 25%); RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) 2.76 (s ancho, 4H; piperazina N(CH2)2), 3.40 (s, 2H, NCH2CO), 3.72 (s ancho, 4H, piperazina N(CH2)2), 3.83 (s, 3H, OCH3), 7.10 (d, J = 8.79 Hz, 2H, 3,5-ArH o 2,6-ArH), 7.24 (d, J = 3.51 Hz, 1H) y 7.50 (d, J = 3.55 Hz, 1H) (tiazol 4-H, 5-H), 8.09 (s, 1H, imidazo[4,5-b]piridina 5-H), 8.13 (d, 2H, J = 8.76 Hz, 3,5-ArH o 2,6-ArH); 11.95 (s, 1H, CONH), 13.72 (s, 1 H, imidazo[4,5
10 b]piridina N-H) ; LC-MS (ESI, m/z): TR = 6,05 min -484, 486 [(M+H)+, patrón isotópico de Cl]. ESI-HRMS: Encontrado: 484,1324, calculado para C22H23ClN7O2S(M+H)+: 484,1322.
Ejemplo 20
15
2-(4-(2-Amino-5-bromo-3-nitropiridin-4-il)piperazin-1-il)-N-fenilacetamida
imagen50
20
A una mezcla de 5-bromo-4-cloro-3-nitro-piridin-2-ilamina (0,126 g, 0,50 mmol) e isopropanol (10 ml) se le añadió N-fenil-2piperazin-1-il-acetamida x sal 2HCl (0,160 g, 0,55 mmol) seguido por diisopropiletilamina (0,32 ml, 1,76 mmol). Se calentó la mezcla de reacción a 45 °C durante 18h, luego se permitió que se enfriara hasta temperatura ambiente y se removieron los solventes al vacío. Se absorbió el residuo sobre gel de sílice y se colocó el polvo que corre en forma libre en una columna
25 de sílice Isolute de 10 g que se había eluido con acetato de etilo al 30% en diclorometano. Se obtuvo el compuesto del título como un sólido de color amarillo pálido (0,134 g, 62%); RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) 2.67 (s ancho, 4H, piperazina N(CH2)2), 3.12 (s ancho,4H, piperazina N(CH2)2), 3.19 (s, 2H, NCH2CO), 7.06 (m, 3H, 2-NH2, p-ArH), 7.31 (t, J = 7.44 Hz, 2H, m-ArH), 7:62 (d, J = 8.29 Hz, 2H, o-ArH), 8.16 (s, 1H, 6-H), 9.76 (s, 1H, CONH); LC-MS (ESI, m/z): TR = 4,64 min -435, 437 [(M+H)+, patrón isotópico de Br].
30
2-(4-(6-Bromo-2-(4-(dimetilamino)fenil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-7-il)piperazin-1-il)-N-fenilacetamida
imagen51
35 A una mezcla de 2-(4-(2-amino-5-bromo-3-nitropiridin-4-il)piperazin-1-il)-N-fenilacetamida (0,052 g, 0,12 mmol), etanol (3.5 ml), y 4-dimetilaminobenzaldehído (0,025 g, 0,17 mmol) se le añadió una solución acuosa recientemente preparada de Na2S2O4 (1 M; 0,48 ml, 0,48 mmol). Se calentó la mezcla de reacción a 70 °C durante 5 h, luego se permitió que se enfriara hasta temperatura ambiente y se removieron los solventes al vacío. Se absorbió el residuo sobre gel de sílice y se colocó el polvo que corre en forma libre en una columna de sílice Isolute de 10 g que se había eluido con diclorometano al 50% en
40 acetato de etilo y luego metanol al 2% en acetato de etilo/diclorometano (v/v; 1:1). Se obtuvo el compuesto del título como un sólido de color amarillo después de trituración con éter dietílico (0,011 g, 17%); RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) 2.76 (s ancho, 4H, piperazina N(CH2)2), 2.99 (s, 6H, N(CH3)2), 3.23 (s, 2H, NCH2CO), 3.71 (s ancho, 4H, piperazina N(CH2)2), 6.81 (d, J = 9.15 Hz, 2H, 3,5-C6H4NMe2 o 2,6-C6H4-NMe2), 7.06 (t, J = 7.52 Hz, 1H, p-ArH), 7.32 (t, J = 7.52 Hz, 2H, m-ArH), 7.68 (d, J = 7.52 Hz, 2H, o-ArH), 8.02 (d, J = 8.90 Hz, 2H, 3,5-C6H4NMe2 o 2,6-C6H4-NMe2), 8.16 (s, 1H, imidazo[4,5-b]piridina 5
45 H), 9.82 (s, 1H, CONH), 13.20 (s, 1H, imidazo[4,5-b]piridina N-H); LC-MS (ESI, m/z): TR = 6,21 min -534, 536 [(M+H)+,
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patrón isotópico de Br]. ESI-HRMS: Encontrado: 534,1623, calculado para C26H29BrN7O (M+H)+: 534,1617. Ejemplo 21 2-(4-(2-Amino-5-bromo-3-nitropiridin-4-il)piperazin-1-il)-N-(piridin-3-il)acetamida
imagen52
A una mezcla de 5-bromo-4-cloro-3-nitro-piridin-2-ilamina (0,126 g, 0,50. mmol) e isopropanol (10 ml) se le añadió 2
10 (piperazin-1-il)-N-(piridin-3-il)acetamida x sal 3HCl (0,180 g, 0,55 mmol) seguido por diisopropiletilamina (0,41 ml, 2,36 mmol). Se calentó la mezcla de reacción a 45 °C durante 18 h, luego se permitió que se enfriara hasta temperatura ambiente y se removieron los solventes al vacío. Se absorbió el residuo sobre gel de sílice y se colocó el polvo que corre en forma libre en una columna de sílice Isolute de 10 g que se había eluido con metanol al 2,5% en acetato de etilo. Se obtuvo el compuesto del título como un sólido de color amarillo (0,180 g, 82%); RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) 2.68 (s ancho, 4H,
15 piperazina N(CH2)2), 3.14 (s ancho, 4H, piperazina N(CH2)2), 3.24 (s, 2H; NCH2CO), 6.98 (s ancho, 2H, NH2), 7.34 (dd, J = 8.10, 4.75 Hz, 1H, piridil 5-H), 8.06 (d, J = 7.50 Hz, 1H, piridil 4-H), 8.16 (s, 1H, 6-H), 8.27 (dd, J = 4.80, 1.96 Hz, 1H, piridil 6-H), 8.78 (d, J = 2.30 Hz, 1H, piridil 2-H), 9.95 (s, 1H, CONH); LC-MS (ESI, m/z): TR = 2,73 min -436, 438 [(M+H)+, patrón isotópico de Br].
20 2-(4-(6-Bromo-2-(4-(dimetilamino)fenil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-7-il)piperazin-1-il)-N-(piridin-3-il)acetamida
imagen53
A una mezcla de 2-(4-(2-amino-5-bromo-3-nitropiridin-4-il)piperazin-1-il)-N-(piridin-3-il)acetamida (0,052 g, 0,12 mmol),
25 etanol (3.5 ml), y 4-dimetilaminobenzaldehído (0,025 g, 0,17 mmol) se le añadió una solución acuosa recientemente preparada de Na2S2O4 (1 M; 0,48 ml, 0,48 mmol). Se calentó la mezcla de reacción a 70 °C durante 5,5 h, luego se permitió que se enfriara hasta temperatura ambiente y se removieron los solventes al vacío. Se absorbió el residuo sobre gel de sílice y se colocó el polvo que corre en forma libre en una columna de sílice Isolute de 10 g que se había eluido con diclorometano al 50% en acetato de etilo y luego metanol al 3% en acetato de etilo/diclorometano (v/v; 8:2). Se obtuvo el
30 compuesto del título como un sólido de color amarillo pálido después de trituración con éter dietílico (0,022 g, 34%); RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) 2,76 (s ancho, 4H, piperazina N(CH2)2), 3.00 (s, 6H, N(CH3)2), 3.72 (s ancho, 4H, piperazina N(CH2)2), 3.27 (s, 2H, NCH2CO), 6.82 (d, J = 9.07 Hz; 2H), y 8.01 (d, J = 9.41 Hz, 2H) (3,5-C6H4-NMe2 y 2,6-C6H4-NMe2), 7.34 (dd, J = 9.41, 4.70 Hz, 1H, piridil 5-H), 8.12 (d, J = 8.46 Hz, 1H, pirid-3-il), 8.16 (s, 1H, imidazo[4,5b]piridina 5-H), 8.27 (d, J = 4.70, 1H, pirid-3-il); 8.85 (s, 1 H, piridil 2-H), 10,04 (s, 1H, CONH), 13.15 (s, 1H, imidazo[4,5
35 b]piridina N-H); LC-MS (ESI, m/z): TR = 5,30 min -535, 537 [(M+H)+, patrón isotópico de Br]. ESI-HRMS: Encontrado: 535,1596, calculado para C25H28BrN8O (M+H)+: 535,1569.
Ejemplo 22
40
2-(4-(2-Amino-5-cloro-3-nitropiridin-4-il)piperazin-1-il)-N-fenilacetamida
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imagen54
A una mezcla de 2-amino-4,5-dicloro-3-nitropiridina (0,031 g, 0,15 mmol) e isopropanol (3,5 ml) se le añadió N-fenil-2
piperazin-1-il-acetamida x sal 2HCl (0,048 g, 0,16 mmol) seguido por diisopropiletilamina (0,10 ml, 0,54 mmol). Se calentó la
5 mezcla de reacción a 45 °C durante 18 h, luego se permitió que se enfriara hasta temperatura ambiente y se removieron los
solventes al vacío. Se absorbió el residuo sobre gel de sílice y se colocó el polvo que corre en forma libre en una columna
de sílice Isolute de 10 g que se había eluido con 10% a 30% de acetato de etilo en diclorometano. Se obtuvo el compuesto
del título como un sólido de color amarillo (0,041g, 71%); RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) 2.64 (s ancho, 4H, piperazina
N(CH2)2), 3.13 (s ancho, 4H, piperazina N(CH2)2), 3.19 (s, 2H, NCH2CO), 7.00 (s ancho, 2H, 2-NH2), 7.06 (t, J = 7.34 Hz, 1H, 10 p-ArH), 7.31 (t, J = 8.26 Hz, 2H, m-ArH), 7.63 (d, J = 7.34 Hz, 2H, o-ArH); 8.07 (s, 1 H, 6-H), 9.76 (s, 1 H, CONH);
LC-MS (ESI, m/z): TR = 4,50 min -391, 393 [(M+H)+, patrón isotópico de Cl].
2-(4-(6-Cloro-2-(4-(dimetilamino)fenil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-7-il)piperazin-1-il)-N-fenilacetamida
imagen55
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A una mezcla de 2-(4-(2-amino-5-cloro-3-nitropiridin-4-il)piperazin-1-il)-N-fenilacetamida (0,040 g, 0,10 mmol), etanol (3 ml), y 4-dimetilaminobenzaldehído (0,019 g, 0,13 mmol) se le añadió una solución acuosa recientemente preparada de Na2S2O4 (1 M; 0,40 ml, 0,40 mmol). Se calentó la mezcla de reacción a 70 °C durante 3 h, luego se permitió que se enfriara hasta 20 temperatura ambiente y se removieron los solventes al vacío. Se absorbió el residuo sobre gel de sílice y se colocó el polvo que corre en forma libre en una columna de sílice Isolute de 10 g que se había eluido con acetato de etilo al 20% en diclorometano y luego metanol al 1% en acetato de etilo/diclorometano (v/v; 1:1). Se obtuvo el compuesto del título como un sólido de color amarillo después de trituración con éter dietílico (0,006 g, 12%); RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) 2.76 (s ancho, 4H, piperazina N(CH2)2), 3.00 (s, 6H, N(CH3)2), 3.23 (s, 2H, NCH2CO), 3.75 (s ancho, 4H, piperazina N(CH2)2), 6.81 (d, J =
25 7.90 Hz, 2H) y 8.01, (d, J = 8.49 Hz, 2H) (3,5-C6H4NMe2 y 2,6-C6H4-NMe2), 7.07 (t, J = 7.27 Hz, 1H, p-ArH), 7.32 (t, J = 8.48 Hz, 2H, m-ArH), 7.67 (d, J = 8.48 Hz, 2H, o-ArH), 8.06 (s, 1H, imidazo[4,5-b]piridina 5-H), 9.77 (s, 1H, CONH), 13.11 (s, 1H, imidazo[4,5-b]piridina N-H); LC (Método B)-MS (ESI, m/z): TR = 4,00 min -490, 492 [(M+H)+, patrón isotópico de Cl]; ESI-HRMS: Encontrado: 490,2128, calculado para C26H29ClN7O (M+H)+: 490,2122.
30
Ejemplo 23
ter-Butil 4-(2-(4-metiltiazol-2-ilamino)-2-oxoetil)piperazina-1-carboxilato
imagen56
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A un matraz de fondo redondo que contenía ácido 2-(1-tert-butoxicarbonil-piperazin-4-il)-acético x 2HCl (0,100g, 0,36 mmol) se le añadió 2-amino-4-metiltiazol (0,045 g, 0,39 mmol) y diclorometano anhidro (4 ml). Se enfrió la mezcla de reacción en un baño de hielo bajo una atmósfera de argón, y luego se añadió diisopropiletilamina (0,139 g, 1,08 mmol) seguido por 40 PyBOP (0,187g, 0,36 mmol). Se removió el baño de hielo y se dejó agitando la mezcla de reacción durante 20 h bajo una atmósfera de argón. Se removió el solvente al vacío, se absorbió el residuo sobre gel de sílice y se colocó el polvo que corre
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en forma libre en una columna de sílice Isolute de 20 g que se había eluido con acetato de etilo al 30% en diclorometano y luego acetato de etilo al 60% en diclorometano. Se obtuvo el compuesto del título como un material pegajoso (0,076 g, 62%). RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) 1.39 (s, 9H, C(CH3)3), 2.25 (s, 3H, CH3), 2.45 (s ancho, 4H, piperazina N(CH2)2), 3.27 (s 2H, NCH2CO), 6.76 (s, 1H, tiazol 5-H), 1,1.78 (s, 1H, CONH); LC (Método B) -MS (ESI, m/z): TR = 3,40 min -341 [(M+H)+, 100%].
2-(4-(2-Amino-5-cloro-3-nitropiridin-4-il)piperazin-1-il)-N-(4-metiltiazol-2-il)acetamida
imagen57
A una solución de ter-butil 4-(2-(4-metiltiazol-2-ilamino)-2-oxoetil)piperazina-1-carboxilato (0,072 g, 0,21 mmol) en diclorometano (2 ml) se le añadió ácido trifluoroacético (2.5 ml). Se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 1,5 h, luego se removieron los solventes bajo presión reducida para producir N-(4-metiltiazol-2-il)-2-(piperazin-1il)acetamida (un material semisólido) que se secó al vacío. A una mezcla de esta material (supuestamente 0,20 mmol) e isopropanol (3,5 ml) se le añadió 2-amino-4,5-dicloro-3-nitropiridina (0,031 g, 0,15 mmol) seguido por diisopropiletilamina (0,14 ml, 0,80 mmol). Se agitó la mezcla de reacción a 45 °C durante 20 h, luego se permitió que se enfriara hasta temperatura ambiente y se removieron los solventes al vacío. Se absorbió el residuo sobre gel de sílice y se colocó el polvo que corre en forma libre en una columna de sílice Isolute de 10 g que se había eluido con acetato de etilo al 20% en diclorometano. Se obtuvo el compuesto del título como un sólido de color anaranjado (0,044 g, 54%). RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) 2.26 (s, 3H, CH3), 2.65 (s ancho, 4H, piperazina N(CH2)2), 3.10 (s ancho, 4H, piperazina N(CH2)2), 3.33 (s, 2H, NCH2CO), 6.76 (s, 1H, tiazol 5-H), 6.96 (s ancho, 2H, NH2), 8.07 (s, 1H, 6-H), 11.75 (s, 1H, CONH); LC (Método B) -MS (ESI, m/z): TR = 3,29 min -412, 414 [(M+H)+, patrón isotópico de Cl].
2-(4-(6-Cloro-2-(4-(dimetilamino)fenil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-7-il)piperazin-1-il)-N-(4-metiltiazol-2-il)acetamida
imagen58
A una mezcla de 2-(4-(2-amino-5-cloro-3-nitropiridin-4-il)piperazin-1-il)-N-(4-metiltiazol-2-il)acetamida (0,034 g, 0,08 mmol), etanol (3 ml), y 4-dimetilaminobenzaldehído (0,015 g, 0,10 mmol) se le añadió una solución acuosa recientemente preparada de Na2S2O4 (1 M; 0,35 ml, 0,35 mmol). Se calentó la mezcla de reacción a 70 °C durante 3,5 h, luego se permitió que se enfriara hasta temperatura ambiente y se removieron los solventes al vacío. Se absorbió el residuo sobre gel de sílice y se colocó el polvo que corre en forma libre en una columna de sílice Isolute de 10 g que se había eluido con acetato de etilo al 40% en diclorometano y luego metanol al 2,5% en acetato de etiloldiclorometano (v/v; 1:1). Se obtuvo el compuesto del título como un sólido de color amarillo pálido después de trituración con éter dietílico (0,010 g, 25%); RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) 2.27 (s, 3H, CH3), 2.76 (s ancho, 4H, piperazina N(CH2)2), 3.00 (s, 6H, N(CH3)2), 3.71 (s ancho, 4H, piperazina N(CH2)2), 3.37 (s, 2H, NCH2CO), 6.77 (s, 1H, tiazol 5-H), 6.81 (d, J = 8.91 Hz, 2H) y 8.01 (d, J = 8.88 Hz, 2H) (3,5-C6H4NMe2 y 2,6-C6H4-NMe2), 8.03 (s, 1H, imidazo[4;5-b]piridina 5-H), 11.78 (s, 1 H, CONH), 13.09 (s, 1H, imidazo[4,5b]piridina N-H) ; LC (Método B) -MS (ESI, m/z): TR = 4,30 min -511, 513 [(M+H)+, patrón isotópico de Cl]. ESI-HRMS: Encontrado: 511,1794, calculado para C24H28ClN8OS (M+H)+: 511-1795.
Ejemplo 24
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ter-Butil 4-(2-(3-clorofenilamino)-2-oxoetil)piperazina-1-carboxilato
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5 A un matraz de fondo redondo que contenía ácido 2-(1-tert-butoxicarbonil-piperazin-4-il)-acético x 2HCl (0,100g, 0,36 mmol) se le añadió 3-cloroanilina (0,050 g, 0,40 mmol) con la ayuda de diclorometano anhidro (4,5 ml). Se enfrió la mezcla de reacción en un baño de hielo bajo una atmósfera de argón, y luego se añadió diisopropiletilamina (0,139 g, 1,08 mmol) seguido por PyBOP (0,187g, 0,36 mmol). Se removió el baño de hielo y se dejó agitando la mezcla de reacción durante 20 h bajo una atmósfera de argón. Se removió el solvente al vacío, se absorbió el residuo sobre gel de sílice y se colocó el polvo
10 que corre en forma libre en una columna de sílice Isolute de 10 g que se había eluido con acetato de etilo al 25% en diclorometano. Se obtuvo el compuesto del título como un sólido de color blanco (0,079 g, 62%). RMN 1H (500 MHz, DMSOd6) 1.40 (s, 9H, C(CH3)3), 2.46 (s ancho, 4H, piperazina N(CH2)2), 3.39 (s ancho, 4H, piperazina N(CH2)2), 3.16 (s, 2H, NCH2CO), 7.11 (d, J = 8.59 Hz, 1H) y 7.55 (d, J = 8.19 Hz, 1H) (4-ArH y 6-ArH), 7.34 (t, J = 8.19 Hz, 1H, 5-ArH), 7.84 (t, J =
1.9 Hz, 1H, 2-ArH), 9.89 (s,1H, CONH); 15 LC (Método B) -MS (ESI, m/z): TR = 3.79 min -354, 356 [(M+H)+, patrón isotópico de Cl].
2-(4-(2-Amino-5-cloro-3-nitropiridin-4-il)piperazin-1-il)-N-(3-clorofenil)acetamida
imagen60
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A una solución de ter-butil 4-(2-(3-clorofenilamino)-2-oxoetil)piperazina-1-carboxilato (0,061 g, 0,17 mmol) en diclorometano (2 ml) se le añadió ácido trifluoroacético (2,5 ml). Se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 1,5 h, luego se removieron los solventes a presión reducida para producir la sal trifluoroacetato de N-(3-clorofenil)-2-(piperazin-1il)acetamida (un material oleoso) que se secó al vacío. A una mezcla de este material (supuestamente 0,17 mmol) e 25 isopropanol (3,5 ml) se le añadió 2-amino-4,5-dicloro-3-nitropiridina (0,031 g, 0,15 mmol) seguido por diisopropiletilamina (0,14 ml, 0,80 mmol). Se agitó la mezcla de reacción a 45 °C durante 18 h, luego se permitió que se enfriara hasta temperatura ambiente y se removieron los solventes al vacío. Se absorbió el residuo sobre gel de sílice y se colocó el polvo que corre en forma libre en una columna de sílice Isolute de 10 g que se había eluido con acetato de etilo al 15% en diclorometano. Se obtuvo el compuesto del título como un sólido de color anaranjado (0,040 g, 56%). RMN 1H (500 MHz,
30 DMSO-d6) 2.65 (s ancho, 4H, piperazina N(CH2)2), 3.14 (s ancho, 4H, piperazina N(CH2)2), 3.21 (s, 2H, NCH2CO), 6.95 (s, 2H, NH2), 7.11 (dd, J = 7.94, 1.23 Hz, 1H) y 7.54 (dd, J = 8.29, 0.98 Hz, 1H) (4-ArH y 6-ArH), 7.34 (t, J = 8.07 Hz, 1H, 5-ArH), 7.84 (t, J = 1.80 Hz, 1H, 2-ArH), 8.07 (s, 1H, 6-H), 9.91 (s, 1H, CONH); LC (Método B) -MS (ESI, m/z): TR = 3,89 min -425, 427, 429 [(M+H)+, patrón isotópico de Cl2].
35 2-(4-(6-Cloro-2-(4-(dimetilamino)fenil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-7-il)piperazin-1-il)-N-(3-clorofenil)acetamida
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A una mezcla de 2-(4-(2-amino-5-cloro-3-nitropiridin-4-il)piperazin-1-il)-N-(3-clorofenil)acetamida (0,036 g, 0,08 mmol), etanol
(3.5 ml), y 4-dimetilaminobenzaldehído (0,017 g, 0,11 mmol) se le añadió una solución acuosa recientemente preparada de
5 Na2S2O4 (1 M; 0,35 ml, 0,35 mmol). Se calentó la mezcla de reacción a 70 °C durante 3 h, luego se permitió que se enfriara hasta temperatura ambiente y se removieron los solventes al vacío. Se absorbió el residuo sobre gel de sílice y se colocó el polvo que corre en forma libre en una columna de sílice Isolute de 10 g que se había eluido con acetato de etilo al 30% en diclorometano y luego metanol al 1,5% en acetato de etilo/diclorometano (v/v; 1:1). Se obtuvo el compuesto del título como un sólido de color amarillo pálido después de trituración con éter dietílico (0,004 g, 7%); RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) 2.78
10 (s ancho, 4H; piperazina N(CH2)2), 3.00 (s, 6H, N(CH3)2), 3.24 (s, 2H; NCH2CO), 3.76 (s ancho, 4H, piperazina N(CH2)2),
6.82 (d, J= 8.96 Hz, 2H) y 8.01 (d, J = 8.91 Hz, 2H) (3,5-C6H4NMe2 y 2,6-C6H4-NMe2), 7.12 (d, J = 7.62 Hz, 1H) y 7.60 (d, J =
9.25. Hz, 1H) (4-ArH y 6-ArH), 7.34 (t, J = 6.85 Hz, 1H, 5-ArH), 7.90 (s, 1H, 2-ArH), 8.03 (s, 1H, imidazo[4,5-b]piridina 5-H),
9.96 (s, 1H, CONCH), 13.09 (s, 1H, imidazo[4,5-b]piridina N-H);
LC (Método B) -MS (ESI, m/z): TR = 4,53 min -524, 526, 528 [(M+H)+, patrón isotópico de Cl2]. ESI-HRMS: Encontrado: 15 524,1729, calculado para C26H26Cl2N7O(M+H)+: 524,1732.
Ejemplo 25
2-(4-(2-Amino-5-bromo-3-nitropiridin-4-il)piperazin-1-il)-1-(pirrolidin-1-il)etanona
20 imagen62
A una mezcla de 5-bromo-4-cloro-3-nitro-piridin-2-ilamina (0,126 g, 0,50 mmol) e isopropanol (9 ml) se le añadió 2(piperazin-1-il)-1-(pirrolidin-1-il)etanona (0,108 g, 0,55 mmol) seguido por diisopropiletilamina (0,10 ml, 0,55 mmol). Se calentó la mezcla de reacción a 45 °C durante 22 h, luego se permitió que se enfriara hasta temperatura ambiente y se 25 removieron los solventes al vacío. Se absorbió el residuo sobre gel de sílice y se colocó el polvo que corre en forma libre en una columna de sílice Isolute de 10 g que se había eluido con acetato de etilo al 70% en diclorometano y luego acetato de etilo al 90% en diclorometano. Se obtuvo el compuesto del título como un sólido de color amarillo (0,162 g, 78%); RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) 1.74 (m, 2H) y 1.85 (m, 2H) (pirrolidina 3-CH2 y 4-CH2), 2.60 (s ancho, 4H, piperazina N(CH2)2), 3.04 (s ancho, 4H, piperazina N(CH2)2), 3.16 (s, 2H, NCH2CO), 3.27 (t, J = 6.90 Hz, 2H) y 3.45 (t, J = 6.70 Hz, 2H) (pirrolidina 2-CH2
30 y 5-CH2), 7.02 (s, 2H, NH2), 8.16 (s, 1H, 6-H); LC (Método B) -MS (ESI, m/z) TR = 1,89 min -413, 415 [(M+H)+, patrón isotópico de Br].
2-(4-(6-Bromo-2-(4-(dimetilamino)fenil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-7-il)piperazin-1-il)-1-(pirrolidin-1-il)etanona imagen63
A una mezcla de 2-(4-(2-amino-5-bromo-3-nitropiridin-4-il)piperazin-1-il)-1-(pirrolidin-1-il)etanona (0,045 g, 0,11 mmol), etanol (4 ml), y 4-dimetilaminobenzaldehído (0,021 g, 0,14 mmol) se le añadió una solución acuosa recientemente
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preparada de Na2S2O4 (1 M; 0,44 ml, 0,44 mmol). Se calentó la mezcla de reacción a 70 °C durante 3,5 h, luego se permitió que se enfriara hasta temperatura ambiente y se removieron los solventes al vacío. Se absorbió el residuo sobre gel de sílice y se colocó el polvo que corre en forma libre en una columna de sílice Isolute de 10 g que se había eluido con acetato de etilo al 90% en diclorometano y luego 2,5% a 7% de metanol en acetato de etilo. Se obtuvo el compuesto del título como
5 un sólido de color amarillo después de trituración con éter dietílico (0,007 g, 12%); RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) 1.78 (m, 2H) y 1.90 (m, 2H) (pirrolidina 3-CH2 y 4-CH2), 2.65 (s ancho, 4H, piperazina N(CH2)2), 3.00 (s, 6H, N(CH3)2), 3.18 (s, 2H, NCH2CO), 3.32 (t, J = 7.29 Hz, 2H) y 3.53 (t, J = 6.48 Hz, 2H) (pirrolidina 2-CH2 y 5-CH2), 3.63 (s ancho, 4H, piperazina N(CH2)2), 6.82 (d, J = 9.58 Hz, 2H) y 8.01 (d, J = 9.58 Hz, 2H) (3,5-C6H4NMe2 y 2,6-C6H4-NMe2), 8.15 (s, 1H, imidazo[4,5b]piridina 5-H), 13.14 (s, 1H, imidazo[4,5-b]piridina N-H).
10 LC (Método B) -MS (ESI, m/z): TR = 3,10 min -512, 514 [(M+H)+, patrón isotópico de Br]. ESI-HRMS: Encontrado: 512,1763, calculado para C24H31 BrN7O (M+H)+: 512,1773.
Ejemplo 26
15 5-Bromo-4-(4-(4-clorobencil)piperazin-1-il)-3-nitropiridin-2-amina imagen64
A una mezcla de 5-bromo-4-cloro-3-nitro-piridin-2-ilamina (0,126 g, 0,50 mmol) e isopropanol (15 ml) se le añadió 1-(4
20 clorobencil)-piperazina (0,115 g, 0,55 mmol) seguido por diisopropiletilamina (0,10 ml, 0,55 mmol). Se calentó la mezcla de reacción a 45 °C durante 18 h, luego se permitió que se enfriara hasta temperatura ambiente. Se recolectó el precipitado por filtración y se lavó con isopropanol y éter dietílico. Se obtuvo así el compuesto del título como un sólido de color amarillo (0,148 g, 70%); RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) 3.05 (s ancho, 4H, piperazina N(CH2)2), 3.52(s, 2H, NCH2), 7.02 (s, 2H, NH2),
7.34 (d, J = 8.52 Hz, 2H) y 7.38 (d, 2H) (3,5-ArH y 2,6-ArH), 8.16 (s, 1H, 6-H); 25 LC (Método B) -MS (ESI, m/z): TR = 2,92 min -426, 428, 430 [(M+H)+, patrón isotópico de BrCl].
4-(6-Bromo-7-(4-(4-clorobencil)piperazin-1-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)-N,N-dimetilanilina imagen65
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A una mezcla de 5-bromo-4-(4-(4-clorobencil)piperazin-1-il)-3-nitropiridin-2-amina (0,047 g, 0,11 mmol), etanol (8 ml), y 4dimetilaminobenzaldehído (0,021 g, 0,14 mmol) se le añadió una solución acuosa recientemente preparada de Na2S2O4 (1 M; 0,44 ml, 0,44 mmol). Se calentó la mezcla de reacción a 70 °C durante 3,5 h, luego se permitió que se enfriara hasta temperatura ambiente y se removieron los solventes al vacío. Se absorbió el residuo sobre gel de sílice y se colocó el polvo 35 que corre en forma libre en una columna de sílice Isolute de 10 g que se había eluido con acetato de etilo al 20% en diclorometano y luego 1% y 2,5% de metanol en acetato de etilo/diclorometano (v/v; 1:1). Se obtuvo el compuesto del título como un sólido de color amarillo pálido después de trituración con éter dietílico (0,004 g, 7%); RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6)
2.60 (s ancho, 4H, piperazina N(CH2)2), 3.00 (s, 6H, N(CH3)2), 3.57 (s, 2H, NCH2), 3.63 (s ancho, 4H, piperazina N(CH2)2),
6.81 (d, J= 9.00 Hz, 2H) y 8.01 (d, J = 8.82 Hz, 2H) (3,5-C6H4NMe2 y 2,6-C6H4-NMe2), 7.41 (m, 4H) (3,5-ArH y 2,6-ArH), 8.14
40 (s, 1H, imidazo[4,5-b]piridina 5-H), 13.12 (s, 1H, imidazo[4,5-b]piridina N-H); LC (Método B) -MS (ESI, m/z): TR = 3,90 min -525, 527, 529 [(M+H)+, patrón isotópico de BrCl]. ESI-HRMS: Encontrado: 525,1167, calculado para C25H27BrClN6 (M+H)+: 525,1169.
Ejemplo 27
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5-Bromo-3-nitro-4-(4-(piridin-3-ilmetil)piperazin-1-il)piridin-2-amina imagen66
5
A una mezcla de 5-bromo-4-cloro-3-nitro-piridin-2-ilamina (0,126 g, 0,50 mmol) e isopropanol (9 ml) se le añadió 1-[(3-piridil)metil]-piperazina (0,097 g, 0,55 mmol) seguido por diisopropiletilamina (0,10 ml, 0,57 mmol). Se calentó la mezcla de reacción a 45 °C durante 18 h, luego se permitió que se enfriara hasta temperatura ambiente. Se recolectó el precipitado por filtración y se lavó con isopropanol y éter dietílico. Se obtuvo así el compuesto del título como un sólido de color amarillo
10 (0,160 g, 82%); RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) 3.05 (s ancho, 4H, piperazina N(CH2)2), 3.56 (s, 2H, NCH2), 7.02 (s, 2H, NH2), 7.36 (dd, J = 7.80, 4.75 Hz, 1H, piridil 5-H), 7.74 (dt, J = 7.80, 1.70 Hz, 1H, piridil 4-H), 8.16 (s, 1H, .6-H), 8.47 (dd, J = 4.75, 1.60 Hz, 1H, piridil 6-H), 8.50 (d, J =1.65 Hz, 1H, piridil 2-H); LC (Método B) -MS (ESI, m/z): TR = 1,79 min -393, 395 [(M+H)+, patrón isotópico de Br].
15 4-(6-Bromo-7-(4-(piridin-3-ilmetil)piperazin-1-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)-N,N-dimetilanilina imagen67
A una mezcla de 5-bromo-3-nitro-4-(4-(piridin-3-ilmetil)piperazin-1-il)piridin-2-amina (0,043 g, 0,11 mmol), etanol (4 ml), y 4
20 dimetilaminobenzaldehído (0,021 g, 0,14 mmol) se le añadió una solución acuosa recientemente preparada de Na2S2O4 (1 M; 0,44 ml, 0,44 mmol). Se calentó la mezcla de reacción a 70 °C durante 3,5 h, luego se permitió que se enfriara hasta temperatura ambiente y se removieron los solventes al vacío. Se absorbió el residuo sobre gel de sílice y se colocó el polvo que corre en forma libre en una columna de sílice Isolute de 10 g que se había eluido con acetato de etilo al 90% en diclorometano y luego 3% y 5% de metanol en acetato de etilo. Se obtuvo el compuesto del título como un sólido de color
25 amarillo pálido después de trituración con éter dietílico (0,012 g, 22%); RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) 2.61(s ancho, 4H, piperazina N(CH2)2), 3.00 (s, 6H, N(CH3)2), 3.61 (s, 2H, NCH2CO), 3.63 (s ancho, 4H, piperazina N(CH2)2), 6.81 (d, J= 9.00 Hz, 2H) y 8.01 (d, J = 8.80 Hz, 2H) (3,5-C6H4NMe2 y 2,6-C6H4-NMe2), 7.40 (dd, J = 7.06, 3.92 Hz, 1H, piridil 5-H), 7.78 (d, J =
8.64 Hz, 1H, piridil 4-H), 8.15 (s, 1H, imidazo[4,5-b]piridina 5-H), 8.50 (dd, J = 4.75, 1.50 Hz, 1H, piridil 6-H), 8.56 (d, J = 1.50 Hz, 1 H, piridil 2-H), 13.15 (s, 1H, imidazo[4,5-b]piridina N-H);
30 LC (Método B) -MS (ESI, m/z) TR = 3,12 min -492, 494 [(M+H)+, patrón isotópico de Br]. ESI-HRMS: Encontrado: 492,1513, calculado para C24H27BrN7 (M+H)+: 492,1511.
Ejemplo 28
35 6-Bromo-2-(4-metoxifenil)-7-(4-(piridin-3-ilmetil)piperazin-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridina imagen68
A una mezcla de 5-bromo-3-nitro-4-(4-(piridin-3-ilmetil)piperazin-1-il)piridin-2-amina (0,043 g, 0,11 mmol) y etanol (2,4 ml) se
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le añadió 4-metoxibenzaldehído (0,024 g, 0,18 mmol) con la ayuda de etanol (1 ml) seguido por una solución acuosa recientemente preparada de Na2S2O4 (1 M; 0,44 ml, 0,44 mmol). Se calentó la mezcla de reacción a 70 °C durante 4,5 h, luego se permitió que se enfriara hasta temperatura ambiente y se removieron los solventes al vacío. Se absorbió el residuo sobre gel de sílice y se colocó el polvo que corre en forma libre en una columna de sílice Isolute de 10 g que se había eluido 5 con acetato de etilo al 50% en diclorometano, y luego 3% a 6% de metanol en acetato de etilo/diclorometano (v/v; 1:1). Se obtuvo el compuesto del título como un sólido de color amarillo después de trituración con éter dietílico (0,015 g, 28%); RMN 1H (500 MHz, DMSCF-d6) 2.62 (s ancho, 4H, piperazina N(CH2)2), 3.62 (s, 2H, NCH2CO), 3.66 (s ancho, 4H, piperazina N(CH2)2), 3.84 (s, 3H, OCH3), 7.10 (d, J = 8.89 Hz, 2H) y 8.14 (d, J = 8.57 Hz, 2H) (3,5-C6H4OMe y 2,6-C6H4-OMe), 7.39 (dd, J = 7.91, 5.08 Hz, 1H, piridil 5-H), 7.76 (d, J = 7.80 Hz, 1H, piridil 4-H), 8.20 (s, 1H, imidazo[4,5-b]piridina-5-H), 8.50 (dd, J =
10 4.76, 1.58 Hz, 1H, piridil 6-H), 8.56 (d, J = 1.62 Hz, 1 H, piridil 2-H), 13.37 (s, 1H, imidazo[4,5-b]piridina N-H); LC (Método B) -MS (ESI, m/z): TR = 3,04 min -479, 481 [(M+H)+, patrón isotópico de Br]. ESI-HRMS: Encontrado: 479,1190, calculado para C23H24BrN6O (M+H)+: 479,1195.
Ejemplo 29
15
2-(4-(6-Bromo-2-(3-metoxifenil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-7-il)piperazin-1-il)-N-(tiazol-2-il)acetamida imagen69
20 A una mezcla de 2-(4-(2-amino-5-bromo-3-nitropiridin-4-il)piperazin-1-il)-N-(tiazol-2-il)acetamida (0,050 g, 0,11 mmol) y etanol (4 ml) se le añadió 3-metoxibenzaldehído (0,021 g, 0,15 mmol) seguido por una solución acuosa recientemente preparada de Na2S2O4 (1 M; 0,44 ml, 0,44 mmol). Se calentó la mezcla de reacción a 70 °C durante 4,5 h, luego se permitió que se enfriara hasta temperatura ambiente y se removieron los solventes al vacío. Se absorbió el residuo sobre gel de sílice y se colocó el polvo que corre en forma libre en una columna de sílice Isolute de 10 g que se había eluido con acetato
25 de etilo al 25% en diclorometano, y luego metanol al 2,5% en acetato de etilo/diclorometano (v/v; 1:1). Se obtuvo el compuesto del título como un sólido de color amarillo después de trituración con éter dietílico (0,010 g, 17%); RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) 2.79 (s ancho, 4H, piperazina N(CH2)2), 3.41 (s, 2H, CH2CO), 3.72 (s ancho, 4H, piperazina N(CH2)2), 3.85 (s, 3H, OCH3), 7.08 (d, J = 8.05 Hz, 1H) y 7.80 (d, J = 7.60 Hz, 1H) (4-ArH y 6-ArH), 7.23 (d, J = 3.50 Hz, 1H) y 7.49 (d, J =
3.55 Hz, 1H) (tiazol 4-H, 5-H), 7.45 (t, J = 7.90 Hz, 1H, 5-ArH), 7.76 (s, 1H, 2-ArH), 8:25 (s; 1 H, imidazo[4,5-b]piridina 5-H),
30 11.89 (s,1H, CONH), 13.52 (s, 1H, imidazo[4,5-b]piridina N-H); LC (Método B) -MS (ESI, m/z): TR = 4,11 min -528, 530 [(M+H)+, patrón isotópico de Br]. ESI-HRMS: Encontrado: 528,0816, calculado para C22H23BrN7O2S (M+H)+: 528.0817.
Ejemplo 30
35
5-Bromo-3-nitro-4-(4-(piridin-2-ilmetil)piperazin-1-il)piridin-2-amina imagen70
40 A una mezcla de 5-bromo-4-cloro-3-nitro-piridin-2-ilamina (0,126 g, 0,50 mmol) e isopropanol (9 ml) se le añadió 1-[(2-piridil)metil]-piperazina (0,097 g, 0,55 mmol) seguido por diisopropiletilamina (0,10 ml, 0,57 mmol). Se calentó la mezcla de reacción a 45 °C durante 20 h, luego se permitió que se enfriara hasta temperatura ambiente. Se recolectó el precipitado por filtración y se lavó con isopropanol y éter dietílico. Se obtuvo así el compuesto del título como un sólido de color amarillo (0,163 g, 83%); RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) 2.57 (s ancho, 4H, piperazina N(CH2)2), 3.08 (s ancho, 4H, piperazina
45 N(CH2)2), 3.65 (s, 2H, NCH2), 6.97 (s, 2H, NH2), 7.26 (ddd, J = 7.45, 4.80, 1.00 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 7.80 Hz, 1 H), 7.77 (td, J 33
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= 7.66, 1.80 Hz, 1H) y 8.48 (dm, J = 4.09 Hz, 1H) (protones de pirid-2-ilo), 8.16 (s, 1H, 6-H); LC (Método B) -MS (ESI, m/z): TR = 2,00 min -393, 395 [(M+H)+, patrón isotópico de Br].
4-(6-Bromo-7-(4-(piridin-2-ilmetil)piperazin-1-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)-N,N-dimetilanilina imagen71
A una mezcla de 5-bromo-3-nitro-4-(4-(piridin-2-ilmetil)piperazin-1-il)piridin-2-amina (0,043 g, 0,11 mmol), etanol (4 ml), y 4dimetilaminobenzaldehído (0,021 g, 0,14 mmol) se le añadió una solución acuosa recientemente preparada de Na2S2O4 (1 10 M; 0,44 ml, 0,44 mmol). Se calentó la mezcla de reacción a 70 °C durante 4 h, luego se permitió que se enfriara hasta temperatura ambiente y se removieron los solventes al vacío. Se absorbió el residuo sobre gel de sílice y se colocó el polvo que corre en forma libre en una columna de sílice Isolute de 10 g que se había eluido con 1% a 5% de metanol en acetato de etilo. Se obtuvo el compuesto del título como un sólido de color amarillo después de trituración con éter dietílico (0,006 g, 11%); RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) 2.66 (s ancho, 4H, piperazina N(CH2)2), 3.00 (s, 6H, N(CH3)2), 3.65 (s ancho, 4H,
15 piperazina N(CH2)2), 3.70 (s, 2H, NCH2), 6.82 (d, J= 9.00 Hz, 2H) y 8.01 (d, J = 8.76 Hz, 2H) (3,5-C6H4NMe2 y 2,6-C6H4NMe2),7.28 (dd, J = 4.00, 5.86 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 9.00 Hz, 1H), 7.80 (td, J = 1.70, 9.09 Hz, 1 H), y 8.52 (d, J = 4.96 Hz, 1 H) (protones de pirid-2-ilo), 8.14 (s, 1H, imidazo[4,5-b]piridina 5-H), 13.13 (s, 1 H, imidazo[4,5-b]piridina N-H); LC (Método B) -MS (ESI, m/z): TR = 3,27 min -492, 494 [(M+H)+, patrón isotópico de Br]. ESI-HRMS: Encontrado: 492,1508, calculado para C24H27BrN7 (M+H)+: 492,1511.
20
Ejemplo 31
5-Bromo-3-nitro-4-(4-(piridin-4-ilmetil)piperazin-1-il)piridin-2-amina imagen72
A una mezcla de 5-bromo-4-cloro-3-nitro-piridin-2-ilamina (0,126 g, 0,50 mmol) e isopropanol (9 ml) se le añadió 1-[(4-piridil)metil]-piperazina (0,097 g, 0,55 mmol) seguido por diisopropiletilamina (0,10 ml, 0,57 mmol). Se calentó la mezcla de reacción a 45 °C durante 20 h, luego se permitió que se enfriara hasta temperatura ambiente. Se recolectó el precipitado por 30 filtración y se lavó con isopropanol y éter dietílico. Se obtuvo así el compuesto del título como un sólido de color anaranjado (0,080 g). Se concentró el filtrado al vacío, y la purificación del residuo sobre una columna de sílice Isolute usando 1 a 5% de metanol en acetato de etilo como eluyente produjo 0,055 g adicionales del producto (rendimiento total: 68%).; RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) 2.53 (s ancho, 4H, piperazina N(CH2)2), 3.08 (s ancho, 4H, piperazina N(CH2)2), 3.57 (s, 2H, NCH2),
6.97 (s, 2H, NH2), 7.34 (d, J = 5.88 Hz, 2H), y 8.51 (d, J = 4.48 Hz, 2H) (protones de pirid-4-ilo), 8.16 (s, 1H, 6-H); 35 LC (Método B) -MS (ESI, m/z): TR = 2,00 min -393, 395 [(M+H)+, patrón isotópico de Br].
4-(6-Bromo-7-(4-(piridin-4-ilmetil)piperazin-1-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)-N,N-dimetilanilina
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A una mezcla de 5-bromo-3-nitro-4-(4-(piridin-4-ilmetil)piperazin-1-il)piridin-2-amina (0,043 g, 0,11 mmol), etanol (4 ml), y 4dimetilaminobenzaldehído (0,021 g, 0,14 mmol) se le añadió una solución acuosa recientemente preparada de Na2S2O4 (1 5 M; 0,44 ml, 0,44 mmol). Se calentó la mezcla de reacción a 70 °C durante 5 h, luego se permitió que se enfriara hasta temperatura ambiente y se removieron los solventes al vacío. Se absorbió el residuo sobre gel de sílice y se colocó el polvo que corre en forma libre en una columna de sílice Isolute de 10 g que se había eluido con 1 a 4% de metanol en acetato de etilo/diclorometano (v/v; 1:1). Se obtuvo el compuesto del título como un sólido de color amarillo después de trituración con éter dietílico (0,013 g, 24%); RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) 2.63 (s ancho, 4H, piperazina N(CH2)2), 3.00 (s, 6H, N(CH3)2),
10 3.66 (s ancho, 4H, piperazina N(CH2)2), 3.62 (s, 2H, NCH2), 6.81 (d, J = 9.04 Hz, 2H) y 8.01 (d, J = 8.81 Hz, 2H) (3,5-C6H4NMe2 y 2,6-C6H4-NMe2),7.40 (d, J = 5.86 Hz, 2H), y 8.54 (d, J = 4.42 Hz, 2H) (protones de pirid-4-ilo), 8.15 (s, 1H, imidazo[4,5-b]piridina 5-H), 13.14 (s, 1 H, imidazo[4,5-b]piridina N-H); LC (Método B) -MS (ESI, m/z) TR = 3,35 min -492, 494 [(M+H)+, patrón isotópico de Br]. ESI-HRMS: Encontrado: 492,1508, calculado para C24H27BrN7 (M+H)+: 492,1511.
15
Ejemplo 32
5-Bromo-4-(4-isobutilpiperazin-1-il)-3-nitropiridin-2-amina imagen74
20
A una mezcla de 5-bromo-4-cloro-3-nitro-piridin-2-ilamina (0,126 g, 0,50 mmol) e isopropanol (9 ml) se le añadió 1isobutilpiperazina (0,078 g, 0,55 mmol) con la ayuda de isopropanol (5 ml) seguido por diisopropiletilamina (0,10 ml, 0,57 mmol). Se calentó la mezcla de reacción a 45 °C durante 20 h, luego se permitió que se enfriara hasta temperatura
25 ambiente. Se recolectó el precipitado por filtración y se lavó con isopropanol y éter dietílico. Se obtuvo así el compuesto del título como un sólido de color amarillo (0,112 g, 63%). RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) 0,87 (d, J = 6.56 Hz, 6H, CH(CH3)2), 1.77(m, 1H, CH(CH3)2), 2.08 (d, J = 7.35 Hz, 2H, N-CH2), 2.47 (s ancho, 4H; piperazina N(CH2)2), 3.04 (s ancho, 4H, piperazina N(CH2)2), 6.96 (s, 2H, NH2), 8.15 (s, 1 H, 6-H); LC (Método B) -MS (ESI, m/z): TR = 1,80 min -358, 360 [(M+H)+, patrón isotópico de Br].
30
4-(6-Bromo-7-(4-isobutilpiperazin-1-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)-N,N-dimetilanilina imagen75
35 A una mezcla de 5-bromo-4-(4-isobutilpiperazin-1-il)-3-nitropiridin-2-amina (0,039 g, 0,11 mmol), etanol (4 ml), y 4dimetilaminobenzaldehído (0,021 g, 0,14 mmol) se le añadió una solución acuosa recientemente preparada de Na2S2O4 (1 M; 0,44 ml, 0,44 mmol). Se calentó la mezcla de reacción a 70 °C durante 5 h, luego se permitió que se enfriara hasta temperatura ambiente y se removieron los solventes al vacío. Se absorbió el residuo sobre gel de sílice y se colocó el polvo que corre en forma libre en una columna de sílice Isolute de 10 g que se había eluido con 1 a 2,5% de metanol en acetato
40 de etilo/diclorometano (v/v; 1:1). Se obtuvo el compuesto del título como un sólido de color amarillo después de trituración 35
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con éter dietílico (0,013 g, 26%); RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) 0.91 (d, J = 6.55 Hz, 6H, CH(CH3)2), 1.82 (m, 1H, CH(CH3)2),
2.12 (d, J = 7.35 Hz, 2H, N-CH2), 2.56 (s ancho, 4H, piperazina N(CH2)2), 3.00 (s, 6H, N(CH3)2), 3.63 (s ancho, 4H, piperazina N(CH2)2), 6.82 (d, J= 9.01 Hz, 2H) y 8.02 (d, J = 8.87 Hz, 2H) (3,5-C6H4-NMe2 y 2,6-C6H4-NMe2), 8.14 (s, 1H, imidazo[4,5-b]piridina 5-H), 13.17 (s, 1 H, imidazo[4,5-b]piridina N-H);
5 LC (Método B) -MS (ESI, m/z): TR = 3,19 min -457, 459 [(M+H)+, patrón isotópico de Br]. ESI-HRMS: Encontrado: 457,1713, calculado para C22H30BrN6 (M+H)+: 457,1715.
Ejemplo 33
10 6-Bromo-2-(4-metoxifenil)-7-(4-(piridin-2-ilmetil)piperazin-1-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridina imagen76
A una mezcla de 5-bromo-3-nitro-4-(4-(piridin-2-ilmetil)piperazin-1-il)piridin-2-amina (0,043 g, 0,11 mmol), y etanol (2,5 ml) se
15 le añadió 4-metoxibenzaldehído (0,024 g, 0,18 mmol) con la ayuda de etanol (1 ml) seguido por una solución acuosa recientemente preparada de Na2S2O4 (1 M; 0,44 ml, 0,44 mmol). Se calentó la mezcla de reacción a 70 °C durante 4 h, luego se permitió que se enfriara hasta temperatura ambiente y se removieron los solventes al vacío. Se absorbió el residuo sobre gel de sílice y se colocó el polvo que corre en forma libre en una columna de sílice Isolute de 10 g que se había eluido con acetato de etilo/diclorometano (v/v; 1:1), y luego metanol al 4% en acetato de etilo/diclorometano (v/v; 1:1). Se obtuvo el
20 compuesto del título como un sólido de color amarillo después de trituración con éter dietílico (0,010 g, 19%); RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) 2.67 (s ancho, 4H, piperazina N(CH2)2), 3.68 (s ancho, 4H, piperazina N(CH2)2), 3.70 (s, 2H, NCH2), 3.84 (s, 3H, OMe), 7.10 (d, J = 8.86 Hz, 2H) y 8.13 (d, J = 8.75 Hz, 2H) (3,5-C6H4OMe y 2,6-C6H4-OMe), 7.28 (dd, J = 5.00, 6.45 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 7.80 Hz, 1H), 7.79 (td, J = 1.75, 7.65 Hz, 1H) y 8.52 (d, J = 4.80 Hz, 1H) (protones de pirid-2-ilo), 8.20 (s, 1H, imidazo[4,5-b]piridina 5-H), 13.35 (s, 1 H, imidazo[4,5-b]piridina N-H);
25 LC (Método B) -MS (ESI, m/z); TR = 3,20 min -479, 481 [(M+H)+, patrón isotópico de Br]. ESI-HRMS: Encontrado: 479,1191, calculado para C23H24BrN6O (M+H)+: 479,1195.
Ejemplo 34
30 5-Bromo-4-(4-(4-fluorobencil)-1,4-diazepan-1-il)-3-nitropiridin-2-amina imagen77
A una mezcla de 5-bromo-4-cloro-3-nitro-piridin-2-ilamina (0,126 g, 0,50 mmol) e isopropanol (9 ml) se le añadió 1-(4
35 fluorobencil)-1,4-diazepan x 2HCl (0,155 g, 0,55 mmol) seguido por diisopropiletilamina (0,30ml, 1.70 mmol). Se calentó la mezcla de reacción a 45 °C durante 24 h, luego se permitió que se enfriara hasta temperatura ambiente. Se recolectó el precipitado por filtración y se lavó con isopropanol y éter dietílico. Se obtuvo así el compuesto del título como un sólido de color amarillo (0,110 g, 52%); RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) 1.82 (m, 2H), 2.67 (m, 4H), 3.17 (m, 2H) y 3.24 (t, J = 5.85 Hz, 2H) (protones de homopiperazina), 3.61 (s, 2H, N-CH2), 6.95 (s, 2H, NH2), 7.15 (t, J = 9.10 Hz, 2H) y 7.35 (dd, J = 10,20,
40 3.60 Hz, 2H) (3,5-ArH y 2,6-ArH), 8.17 (s, 1H, 6-H); LC (Método B) -MS (ESI, m/z): TR = 2,50 min -424, 426 [(M+H)+, patrón isotópico de Br].
4-(6-Bromo-7-(4-(4-fluorobencil)-1,4-diazepan-1-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)-N,N-dimetilanilina
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A una mezcla de 5-bromo-4-(4-(4-fluorobencil)-1,4-dfazepan-1-il)-3-nitropiridin-2-ilamine (0,047 g, 0,11 mmol), etanol (4 ml), y 4-dimetilaminobenzaldehído (0,021 g, 0,14 mmol) se le añadió una solución acuosa recientemente preparada de Na2S2O4 5 (1 M; 0,44 ml, 0,44 mmol). Se calentó la mezcla de reacción a 70 °C durante 4,5 h, luego se permitió que se enfriara hasta temperatura ambiente y se removieron los solventes al vacío. Se absorbió el residuo sobre gel de sílice y se colocó el polvo que corre en forma libre en una columna de sílice Isolute de 10 g que se había eluido con 0 a 5% de metanol en acetato de etilo/diclorometano (v/v; 1:1). Se obtuvo el compuesto del título como un sólido de color amarillo (0,020 g, 35%); RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) 2.00 (m, 2H), 2.75-2.85 (m, 4H) y 3.86 (m, 4H) (protones de homopiperazina), 2.99 (s, 6H, N(CH3)2),
10 3.66 (s, 2H, N-CH2), 6.82 (d, J = 9.00 Hz, 2H) y 8.00 (d, J = 8.84 Hz, 2H) (3,5-C6H4NMe2 y 2,6-C6H4-NMe2), 7.14 (t, J = 8.93 Hz, 2H) y 7.39 (dd, J = 8.13, 5.42 Hz, 2H) (3,5-ArH y 2,6-ArH), 8.11 (s, 1H, imidazo[4,5-b]piridina 5-H), 13.08 (s, 1H, imidazo[4,5-b]piridina N-H); LC (Método B) -MS (ESI, m/z): TR = 3,54 min -523, 525 [(M+H)+, patrón isotópico de Br]. ESI-HRMS: Encontrado: 523.1621; calculado para C26H29BrFN6 (M+H)+: 523,1621.
15
Ejemplo 35
5-Cloro-3-nitro-4-(4-(piridin-4-ilmetil)piperazin-1-il)piridin-2-amina imagen79
20
A una mezcla de 2-amino-4,5-dicloro-3-nitropiridina (0,052 g, 0,25 mmol) e isopropanol (4.5 ml) se le añadió 1-[(4-piridil)metil]-piperazina (0,049 g, 0,28 mmol) seguido por diisopropiletilamina (0,05 ml, 0,28 mmol). Se calentó la mezcla de reacción a 45 °C durante 24h, luego se permitió que se enfriara hasta temperatura ambiente, y se diluyó con isopropanol (3 25 ml). Se recolectó el precipitado por filtración y se lavó con isopropanol y éter dietílico. Se obtuvo así el compuesto del título como un sólido de color amarillo (0,035 g). Se concentró el filtrado al vacío, y la purificación del residuo en una columna Isolute de sílice usando 0 a 5% de metanol en acetato de etilo/diclorometano (v/v; 1:1) como eluyente produjo 0,036 g adicionales del producto (rendimiento total: 81%).; RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) 3.09 (s ancho, 4H, piperazina N(CH2)2),
3.57 (s, 2H, NCH2), 6.96 (s, 2H, NH2), 7.34 (d, J = 5.81 Hz, 2H), y 8.51 (d, J = 5.88 Hz, 2H) (protones de pirid-4-ilo), 8.06 (s,
30 1 H, 6-H); LC (Método B) -MS (ESI, m/z): TR = 1,95 min -349, 351 [(M+H)+, patrón isotópico de Cl].
6-Cloro-2-(4-metoxifenil)-7-(4-(piridin-4-ilmetil)piperazin-1-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridina imagen80
A una mezcla de 5-cloro-3-nitro-4-(4-(piridin-4-ilmetil)piperazin-1-il)piridin-2-amina (0,031 g, 0,09 mmol), y etanol (3,0 ml) se le añadió 4-metoxibenzaldehído (0,020 g, 0,14 mmol) con la ayuda de etanol (1 ml) seguido por una solución acuosa recientemente preparada de Na2S2O4 (1 M; 0,36 ml, 0,36 mmol). Se calentó la mezcla de reacción a 70 °C durante 5 h,
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luego se permitió que se enfriara hasta temperatura ambiente y se removieron los solventes al vacío. Se trituró el residuo con agua, y se recolectó el precipitado por filtración, se lavó con agua, etanol, y éter dietílico. Se purificó adicionalmente este material sobre una columna de sílice Isolute de 10 g usando un gradiente de metanol (0 a 5%) en acetato de etilo/diclorometano (v/v; 1:1 como eluyente. Se obtuvo el compuesto del título como un sólido de color amarillo pálido (0,007 g, 18%); RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) 2.61 (s ancho, 4H, piperazina N(CH2)2), 3.71 (s ancho, 4H, piperazina N(CH2)2), 3.61 (s, 2H, NCH2), 3.83 (s, 3H, OMe), 7.09 (d, J= 8.85 Hz, 2H) y 8.12 (d, J = 8.80 Hz, 2H) (3,5-C6H4OMe y 2,6-C6H4-OMe), 7.40 (d, J = 5.86 Hz, 2H), y 8.54 (d, J = 4.48 Hz, 2H) (protones de pirid-4-ilo), 8.08 (s, 1 H, imidazo[4,5-b]piridina 5-H), 13.37 (s, 1H, imidazo[4,5-b]piridina N-H); LC (Método B) -MS (ESI, m/z): TR = 3,20 min -435, 437 [(M+H)+, patrón isotópico de Cl]. ESI-HRMS: Encontrado: 435,1695, calculado para C23H24ClN6O (M+H)+: 435,1700.
Ejemplo 36
5-Cloro-4-(4-isobutilpiperazin-1-il)-3-nitropiridin-2-amina imagen81
A una mezcla de 2-amino-4,5-dicloro-3-nitropiridina (0,060 g, 0,29 mmol) e isopropanol (4.5 ml) se le añadió 1isobutilpiperazina (0,045 g, 0,32 mmol) con la ayuda de isopropanol (0,5 ml) seguido por diisopropiletilamina (0,06 ml, 0,32 mmol). Se calentó la mezcla de reacción a 45 °C durante 18 h, luego se permitió que se enfriara hasta temperatura ambiente, y concentró al vacío. Se absorbió el residuo sobre gel de sílice, se colocó el polvo que corre libremente en una columna de sílice Isolute de 10 g que se había eluido con acetato de etilo/diclorometano (v/v; 1:1). Se obtuvo el compuesto del título como un de sólido de color anaranjado (0,054 g, 60%); RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) 0,87 (d, J = 6.57 Hz, 6H, CH(CH3)2), 1.77 (m, 1H, CH(CH3)2), 2.08 (d, J = 7.39 Hz, 2H, N-CH2), 2.45 (s ancho, 4H, piperazina N(CH2)2), 3.05 (s ancho, 4H, piperazina N(CH2)2), 6.94 (s, 2H, NH2), 8.06 (s, 1 H, 6-H); LC (Método B) -MS (ESI, m/z): TR = 1,70 min -314, 316 [(M+H)+, patrón isotópico de Cl].
6-Cloro-7-(4-isobutilpiperazin-1-il)-2-(4-metoxifenil)-3H-imidazo[4,5-b]piridina imagen82
A una mezcla de 5-cloro-4-(4-isobutilpiperazin-1-il)-3-nitropiridin-2-amina (0,032g, 0,10 mmol), y etanol (3,0 ml) se le añadió 4-metoxibenzaldehído (0,023 g, 0,47 mmol) con la ayuda de etanol (1 ml) seguido por una solución acuosa recientemente preparada de Na2S2O4 (1 M; 0,4 ml, 0,4 mmol). Se calentó la mezcla de reacción a 70 °C durante 4.5 h, luego se permitió que se enfriara hasta temperatura ambiente y se removieron los solventes al vacío. Se absorbió el residuo sobre gel de sílice y se colocó el polvo que corre en forma libre en una columna de sílice Isolute de 10 g que se había eluido con acetato de etilo al 40% en diclorometano, y luego metanol al 2,5% en acetato de etilo/diclorometano (v/v; 1:1). Se obtuvo el compuesto del título como un sólido de color blanco (0,013 g, 32%); RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) 0.90 (d, J = 6.55 Hz, 6H, CH(CH3)2), 1.83 (m, 1 H, CH(CH3)2), 2.12 (d, J = 7.39 Hz, 2H, N-CH2), 2.55 (s ancho, 4H, piperazina N(CH2)2), 3.68 (s ancho, 4H, piperazina N(CH2)2), 3.84 (s, 3H, OCH3), 7.10 (d, J = 8.83 Hz, 2H) y 8.13 (d, J = 8.78 Hz, 2H) (3,5-C6H4OMe2 y 2,6-C6H4-OMe), 8.07 (s, 1H, imidazo[4,5-b]piridina 5-H), 13.30 (s, 1H, imidazo[4,5-b]piridina N-H); LC (Método B) -MS (ESI, m/z): TR = 3,02 min -400, 402 [(M+H)+, patrón isotópico de Cl]. ESI-HRMS: Encontrado: 400,1900, calculado para C21H27ClN5O (M+H)+: 400,1904.
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Ejemplo 37 5-Cloro-4-(4-(4-clorobencil)piperazin-1-il)-3-nitropiridin-2-amina imagen83
A una mezcla de 2-amino-4,5-dicloro-3-nitropiridina (0,038 g, 0,18 mmol) e isopropanol (3 ml) se le añadió 1-(4clorobencil)piperazina (0,042 g, 0,20mmol) con la ayuda de isopropanol (0,5 ml) seguido por diisopropiletilamina (0,035 ml,
10 0,20 mmol). Se calentó la mezcla de reacción a 45 °C durante 18 h, luego se permitió que se enfriara hasta temperatura ambiente, y se diluyó con isopropanol (4 ml). Se recolectó el precipitado por filtración, se lavó con isopropanol y éter dietílico. Se obtuvo así el compuesto del título como un sólido de color amarillo (0,034 g, 50%); RMN 1H (500 MHz, DMSOd6) 2.48 (s ancho, oscurecido por el pico de DMSO, 4H, piperazina N(CH2)2), 3.06 (s ancho, 4H, piperazina N(CH2)2), 3.52 (s, 2H, NCH2), 6.95 (s, 2H, NH2), 7.35 (d, J = 8.50 Hz, 2H) y 7.38 (d, J = 8.55 Hz, 2H) (3,5-ArH y 2,6-ArH), 8.06 (s, 1H, 6-H);
15 LC (Método B) -MS (ESI, m/z): TR = 2,89 min -382, 384, 386 [(M+H)+, patrón isotópico de Cl2].
6-Cloro-7-(4-(4-clorobencil)piperazin-1-il)-2-(4-metoxifenil)-3H-imidazo[4,5-b]piridina imagen84
20
A una mezcla de 5-cloro-4-(4-(4-clorobencil)piperazin-1-il)-3-nitropiridin-2-amina (0,027g, 0,07 mmol), y etanol (3,0 ml) se le añadió 4-metoxibenzaldehído (0,014 g, 0,10 mmol) con la ayuda de etanol (1 ml) seguido por una solución acuosa recientemente preparada de Na2S2O4 (1 M; 0,3 ml, 0,3 mmol). Se calentó la mezcla de reacción a 70 °C durante 4,5 h, luego se permitió que se enfriara hasta temperatura ambiente y se removieron los solventes al vacío. Se absorbió el residuo sobre 25 gel de sílice y se colocó el polvo que corre en forma libre en una columna de sílice Isolute de 10 g que se había eluido con acetato de etilo al 30% en diclorometano, y luego metanol al 2% en acetato de etilo/diclorometano (v/v; 1:1). Se obtuvo el compuesto del título como un sólido de color blanco (0,009 g, 28%); RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) 2.59 (s ancho, 4H, piperazina N(CH2)2), 3.56 (s, 2H, NCH2), 3.69 (s ancho, 4H, piperazina N(CH2)2), 3.84 (s, 3H, OCH3), 7.10 (d, J = 8.86 Hz, 2H) y 8.12 (d, J = 8.82 Hz, 2H) (3,5-C6H4OMe y 2,6-C6H4-Ome), 7.41 (s, 4H) (3,5-ArH y 2,6-ArH), 8.07 (s, 1H, imidazo[4,5
30 b]piridina 5-H), 13.35 (s, 1H, imidazo[4,5-b]piridina N-H); LC (Método B) -MS (ESI, m/z): TR = 3,79 min -468, 470, 472 [(M+H)+, patrón isotópico de Cl2]. ESI-HRMS: Encontrado: 468,1363, calculado para C24H24Cl2N5O (M+H)+: 468,1358.
Ejemplo 38
35
1-(4-(2-amino-5-bromo-3-nitropiridin-4-il)piperazin-1-il)-2-fenoxietanona
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A una mezcla de 5-bromo-4-cloro-3-nitro-piridin-2-ilamina (0,126 g, 0,50 mmol) e isopropanol (9 ml) se le añadió 2-fenoxi-1(piperazin-1-il)etanona x HCl (0,141 g, 0,55 mmol) seguido por diisopropiletilamina (0,20 ml, 1,10 mmol). Se calentó la
5 mezcla de reacción a 45 °C durante 22 h, luego se permitió que se enfriara hasta temperatura ambiente y se diluyó con isopropanol (4 ml). Se recolectó el precipitado por filtración y se lavó con isopropanol y éter dietílico. Se obtuvo así el compuesto del título como un sólido de color amarillo (0,163 g, 75%). RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) 3.08 (s ancho) y 3.59 (s ancho) (8H, 2 x piperazina N(CH2)2), 4.87 (s, 2H, COCH2O) 6.93 (m, 3H) y 7.28 (m, 2H) (ArH), 7.08 (s, 2H, NH2), 8.21 (s, 1H, 6-H);
10 LC (Método B) -MS (ESI, m/z): TR = 4,52 min -436, 438 [(M+H)+, patrón isotópico de Br].
1-(4-(6-Bromo-2-(4-(dimetilamino)fenil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-7-il)piperazin-1-il)-2-fenoxietanona imagen86
15 A una mezcla de 1-(4-(2-amino-5-bromo-3-nitropiridin-4-il)piperazin-1-il)-2-fenoxietanona (0,048g, 0,11 mmol), y etanol (4,0 ml) se le añadió 4-dimetilaminobenzaldehído (0,021 g, 0,14 mmol) seguido por una solución acuosa recientemente preparada de Na2S2O4 (1 M; 0,44 ml, 0,44 mmol). Se calentó la mezcla de reacción a 70 °C durante 4 h, luego se permitió que se enfriara hasta temperatura ambiente y concentró al vacío. Se trituró el residuo con agua, se recogió el precipitado por
20 filtración, se lavó con agua, etanol, y éter dietílico para producir el compuesto del título como un sólido de color amarillo pálido (0,027 g, 46%); RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) 3.00 (s, 6H, N(CH3)2), 3.58 (s ancho) y 3.70 (s ancho) (8H, 2 x piperazina N(CH2)2), 4.92 (s, 2 Hz, COCH2O), 6.95 (m, 3H) y 7.30 (m, 2H) (ArH), 6.82 (d, J = 9.02 Hz, 2H) y 8.02 (d, J = 8.92 Hz, 2H) (3,5-C6H4NMe2 y 2,6-C6H4-NMe2), 8.19 (s, 1H, imidazo[4,5-b]piridina 5-H), 13.23 (s, 1H, imidazo[4,5-b]piridina N-H); LC (Método B) -MS (ESI, m/z): TR = 5,55 min -535, 537 [(M+H)+, patrón isotópico de Br]. ESI-HRMS: Encontrado:
25 535,1465, calculado para C26H28BrN6O2(M+H)+: 535,1457.
Ejemplo 39
4-(2-Amino-5-bromo-3-nitropiridin-4-il)-N-fenilpiperazin-1-carboxamida
30 imagen87
Se trató una solución de ter-butil 4-(2-amino-5-bromo-3-nitropiridin-4-il)piperazina-1-carboxilato (250 mg, 0,62 mmol) en CH2Cl2 (2,5 mL) a 0 °C con TFA (2,5 mL) y se agitó a 0 °C durante 1,5 h. Después de este tiempo, se evaporaron los 35 solventes al vacío y se removió el exceso de TFA mediante la formación de un azeótropo con tolueno (3 x 10 ml). Se suspendió el residuo en CHCl3 (2,5 mL) y se lo trató con DIPEA (5 eq., 3,11 mmol, 0,54 mL) y fenil isocianato (1,05 eq., 0,65 mmol, 0,07 mL). Se calentó la reacción a temperatura ambiente y se agitó durante 12 h. Se filtró el precipitado formado y secó para producir el producto como un sólido de color amarillo (221 mg, 84% en dos pasos); RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6)
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3.07 (s ancho, 4H, piperazina N(CH2)2), 3.58 (s ancho, 4H, piperazina N(CH2)2), 6.94 (tt, J = 7.4, 1,1 Hz, 1 H, fenil H-4), 7.03 (s ancho, 2H, NH2), 7.24 (dd, J = 8.5, 7.5 Hz, 2H, fenil H-3 & H-5), 7.45 (dd, J = 8.5, 1,1 Hz, 2H, fenil H-2 & H-6), 8.21 (s, 1H, piridina H-6), 8.59 (s ancho, 1H, NH); LC (Método B) -MS (ESI, m/z): TR = 4,47 min -(C16H17BrN6O3) (Encontrado: [79M+H]+, 421,0624. C16H17BrN6O3 requiere 421,0611).
4-(6-Bromo-2-(4-(dimetilamino)fenil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-7-il)-N-fenilpiperazin-1-carboxamida imagen88
10
Se trató una solución de 4-(2-amino-5-bromo-3-nitropiridin-4-il)-N-fenilpiperazin-1-carboxamida (100 mg, 0,25 mmol) y 4(N,N-dimetilamino)benzaldehído (1,05 eq., 0,26 mmol, 39 mg) en DMF (1,25 mL) con una solución acuosa recientemente preparada 1 M de Na2S2O4 (3 eq., 0,75 mmol, 0,75 mL) y se agitó a 80 °C durante 4 h. Después de este tiempo, se filtró el precipitado que se había formado y se lavó con hexano para producir el producto (64 mg, 53%) como un sólido de color
15 blancuzco; RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) 3.00 (s, 6H, N(CH3)2), 3.64-3.68 (m, 8H, 2 x piperazina N(CH2)2), 6.82 (d, J = 8.4 Hz, 2H, N,N-dimetilaminofenilo), 6.94 (t, J = 7.4 Hz, 1H, fenil H-4), 7.25 (t, J = 7.5 Hz, 2H, fenil H-3 & H-5), 7.51 (d, J = 8.2 Hz, 2H, fenil H-2 & H-6), 8.02 (d, J = 8.2 Hz; 2H, N,N-dimetilaminofenilo), 8.20 (s, 1H, imidazo[4,5-b]piridina H-5), 8.61 (s, br, 1H, PhNH), 13.19 (s, br, 1H, imidazo[4,5-b]piridina NH); LC (Método A) -MS (ESI, m/z): TR = 8,34 min -520, 522 [(M+H)+, patrón isotópico de bromo). ESI-HRMS: Encontrado:
20 520,1450, calculado para C25H26BrN7O (M+H)+: 520,1460.
Ejemplo 40
5-Bromo-3-nitro-4-(4-(fenilsulfonil)piperazin-1-il)piridin-2-amina
25 imagen89
Se trató una solución de ter-butil 4-(2-amino-5-bromo-3-nitropiridin-4-il)piperazina-1-carboxilato (250 mg, 0,62 mmol) en CH2Cl2 (2,5 mL) a 0 °C con TFA (2,5 mL) y agitó a 0 °C durante 1,5 h. Después de este tiempo, se evaporaron los solventes 30 al vacío y se removió el exceso de TFA formando un azeótropo con tolueno (3 x 10 mL). Se suspendió el residuo en CHCl3 (3 mL) y piridina (3 mL) y se lo trató con cloruro de bencenosulfonilo (1,1 eq., 0,68 mmol, 0,09 mL), se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 12 h. Se removieron los solventes al vacío y se dividió el residuo entre agua (5 mL) y EtOAc (5 mL). Se extrajo la capa acuosa con EtOAc (2 x 5 mL) y se secaron los extractos orgánicos combinados (MgSO4) y concentró al vacío. La cromatografía en columna (hexano-EtOAc, 1:1) produjo el producto (107 mg, 39% durante dos etapas) como un
35 sólido de color amarillo; RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) 3.09 (s ancho, 8H, 2 x piperazina N(CH2)2), 7.08 (s ancho, 2H, NH2), 7.67-7.70 (m, 2H, fenil H-3 & H-5), 7.74-7.78 (m, 3H, fenil H-2, H-4 & H-6), 8.16 (s, 1H, piridina H-6); LC (Método A) -MS (ESI, m/z): TR = 7,04 min -442, 444 (M+H)+, patrón isotópico de Br).
4-(6-Bromo-7-(4-(fenilsulfonil)piperazin-1-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)-N,N-dimetilanilina
40
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Este se preparó utilizando el mismo procedimiento que para 4-(6-bromo-2-(4-(dimetilamino)fenil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-7il)-N-fenilpiperazin-1-carboxamida, pero aquí usando 5-bromo-3-nitro-4-(4-(fenilsulfonil)piperazin-1-il)piridin-2-amina (40 mg, 5 0,090 mmol), DMF (1 mL), Na2S2O4 1 M, (3 eq., 0,27 mmol, 0,27 mL) y 4-(N,N-dimetilamino) benzaldehído (1,1 eq., 0,099 mmol, 15 mg). Después de 18 h, se detuvo la reacción con NH4OH y se extrajo con EtOAc (5 x 5 mL). Se secaron los extractos orgánicos (MgSO4), se filtró y concentró al vacío para producir el producto (11 mg, 23%) como un sólido de color amarillo pálido; RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) 3.01 (s, 6H, N(CH3)2), 3.17-3.27 (m, 4H, piperazina N(CH2)2), 3.65 (t, J = 4.7 Hz, 4H, piperazina N(CH2)2), 6.82 (d, J = 9.0 Hz, 2H, N,N-dimetilaminofenilo), 7.68-7.70 (m, 2H, fenil H-3 & H-5), 7.73-7.76
10 (m, 1H, fenil H-4), 7.81 (dd, J = 7.1, 1.5 Hz, 2H, fenil H-2 & H-6), 7.99 (d, J = 9.0, 2H, N,N-dimetilaminofenilo), 8.14 (s, 1H, imidazo[4,5-b]piridina H-5), 13.21 (s, br, 1H, imidazo[4,5-b]piridina NH); LC (Método A) -MS (ESI, m/z): TR = 8,62 min; 541, 543 [(M+H)+, patrón isotópico de Br); ESI-HRMS: Encontrado: 541,1013, calculado para C24H25BrN6O2S (M+H)+: 541,1021.
15 Ejemplo 41
ter-Butil 4-(2-(3-fenilureido)etil)piperazina-1-carboxilato imagen91
20 Se trató una solución de la amina ter-butil 4-(2-aminoetil)piperazina-1-carboxilato (Org. Proc. Res. Dev. 2005, 9, 102-104) (300 mg, 1.31 mmol) en CHCl3 (5 mL) a 0 °C con fenil isocianato (1,05 eq., 1,37 mmol, 0,15 mL), se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 4 h: La concentración al vacío produjo un sólido que era lo suficientemente puro para ser usado en reacciones futuras. Una purificación adicional por cromatografía en columna (EtOAc-MeOH, 9:1) produjo el producto puro
25 (381 mg, 84%) como un sólido incoloro; RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) 1.40 (s, 9H, C(CH3)3), 2.35 (t, br, J = 4.9 Hz, 4H, piperazina N(CH2)2), 2.40 (t, J = 6.3 Hz, 2H, NCH2), 3.20 (q, J = 6.2 Hz, 2H, NHCH2), 3.32 (t, br, J = 4.8 Hz, 4H, piperazina N(CH2)2), 6.04 (t, br, J = 5.3 Hz, 1H, NHCH2), 6.87 (tt, J = 7.5, 1,1 Hz, 1H, fenil H-4), 7.20 (dd, J = 8.6, 7.4 Hz, 2H, fenil H-3 & H-5), 7.37 (dd, J = 8.7, 1,1 Hz, 2H, fenil H-2 & H-6), 8.56 (s, br, 1H, PhNH).
30 1-(2-(4-(2-Amino-5-bromo-3-nitropiridin-4-il)piperazin-1-il)etil)-3-fenilurea imagen92
Este se preparó utilizando el mismo procedimiento que para 5-bromo-3-nitro-4-(4-(1-(piridin-2-il)etil)piperazin-1-il)piridin-2
35 amina, pero aquí utilizando ter-butil 4-(2-(3-fenilureido)etil)piperazina-1-carboxilato (1,1 eq., 0,43 mmol, 150 mg), TFA (1 mL) y CH2Cl2 (2 mL), luego 5-bromo-4-cloro-3-nitropiridin-2-amina (103 mg, 0,29 mmol) en iPrOH (2 mL) y DIPEA (0,5 mL). La filtración y el lavado como se describió anteriormente produjeron el producto (190 mg, 95% en dos pasos) como un sólido de
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color Amarillo brillante; RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) 2.45-2.65 (2m, 4H, piperazina N(CH2)2), 3.08-3.17 (2m, 6H, piperazina N(CH2)2 & CH2), 3.60-3.63 (m, 2H, CH2), 6.10 (s ancho, 1H, NH), 6.89 (t, J = 6.9 Hz, 1 H, fenil H-4), 7.02 (s ancho, 2H, NH2),
7.21 (t, br, J = 7.4 Hz, 2H, fenil H-3 & H-5), 7.38 (d, J = 7.5 Hz, 2H, fenil H-2 & H-6), 8.17 (s, 1H, piridina H-6), 8.66 (s, br, 1H, NH);
5 LC (Método A) -MS (ESI, m/z): TR = 3,54 min -464, 466 [(M+H)+, patrón isotópico de Br); ESI-HRMS: Encontrado: 464,1039, calculado para C18H22BrN7O3 (M+H)+: 464,1046.
1-(2-(4-(6-Bromo-2-(4-(dimetilamino)fenil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-7-il)piperazin-1-il)etil)-3-fenilurea imagen93
Este se preparó utilizando el mismo procedimiento que para 4-(6-bromo-2-(4-(dimetilamino)fenil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-7il)-N-fenilpiperazine-1-carboxamida, pero aquí utilizando 1-(2-(4-(2-amino-5-bromo-3-nitropiridin-4-il)piperazin-1-il)etil)-3fenilurea (100 mg, 0,22 mmol), DMF (1,25 mL), Na2S2O4 1 M (3 eq., 0,66 mmol, 0,66 mL) y 4-(N,N15 dimetilamino)benzaldehído (1,05 eq., 0,23 mmol, 34 mg). Después de filtración, se purificó adicionalmente una pequeña muestra del producto sólido por HPLC semipreparativa para producir el producto puro como un sólido de color blancuzco; RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) 2.50 (2H, oscurecido por el pico de DMSO, NCH2), 2.53-2.57 (m, 4H, piperazina N(CH2)2),
3.00 (s, 6H, N(CH3)2), 3.27 (q, J = 5.7 Hz, 2H, NHCH2), 3.67 (t, J = 4.6 Hz, 4H, piperazina N(CH2)2), 6.13 (t, br, J = 5.0 Hz, 1H, NHCH2), 6.82 (d, J = 9.0 Hz, 2H, N,N-dimetilaminofenilo), 6.88 (tt, J = 7.4, 1.0 Hz, 1H, fenil H-4), 7.22 (dd, J = 8.4, 7.5
20 Hz, 2H, fenil H-3 & H-5), 7.40 (dd, J = 8.5, 1.0 Hz, 2H, fenil H-3 & H-5), 8.01 (d, J = 8.9 Hz, 2H, N,N-dimetilaminofenilo), 8.16 (s, 1H, imidazo[4,5-b]piridina H-5), 8.64 (s ancho, 1H, PhNH), 13.13 (s ancho, 1H, imidazo[4,5-b]piridina NH); LC (Método A) -MS (ESI, m/z): TR = 5,39 min -563, 565 [(M+H)+, patrón isotópico de Br). ESI-HRMS: Encontrado: 563,1874, calculado para C27H31BrN8O (M+H)+: 563,1882.
25 Ejemplo 42
4-(6-Bromo-2-(4-(dimetilamino)fenil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-7-il)-N-(tiazol-2-il)piperazina-1-carboxamida imagen94
30
Se calentó una solución de prop-1-en-2-il tiazol-2-ilcarbamato (preparado de acuerdo con el procedimiento descrito en J. Org. Chem. 2005, 70, 6960-6963) (40 mg, 0,054 mmol) y 4-(6-bromo-7-(piperazin-1-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)-N,Ndimetilanilina (1,0 eq., 0,054 mmol, 22 mg) en THF (0,5 mL) a 55 °C. Luego se añadió N-metilpirrolidina (0,1 eq., 0,005 mmol, 5 µL) y se agitó la mezcla a 55 °C durante 2 h. La concentración al vacío produjo material crudo como un sólido. Se 35 purificó una pequeña muestra por HPLC semipreparativa para producir el producto puro como un sólido incoloro; RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) 2.99 (s, 6H, N(CH3)2), 3.58-3.62 (m, 4H, piperazina N(CH2)2), 3.74-3.78 (m, 4H, piperazina N(CH2)2),
6.81 (d, J = 8.9 Hz, 2H, N,N-dimetilaminofenilo), 7.22 (d, J = 3.6 Hz, 1H, tiazol H-4 o H-5), 7.35 (s ancho, 1H, NH), 7.48 (d, J = 3.6 Hz, 1H, tiazol H-4 o H-5), 8.02 (d, J = 8.9 Hz, 2H, N,N-dimetilaminofenilo), 8.19 (s, 1H, imidazo[4,5-b]piridina H-5).
40 Ejemplo 43
4-(6-Bromo-2-(4-(dimetilamino)fenil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-7-il)-N-etilpiperazin-1-carboxamida
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Este se preparó a partir de [4-(6-bromo-7-piperazin-1-il-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)-fenil]-dimetil-amina (20 mg, 0,050 mmol), usando CHCl3 (1,5 mL) y etil isocianato (1,1 eq., 0,055 mmol, 43 µL). La filtración del precipitado después de 16 h 5 produjo el producto (13 mg, 56%) como un sólido de color amarillo pálido; RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) 1.05 (t, J = 7.1 Hz, 3H, CH2CH3), 3.00 (s, 6H, N(CH3)2), 3.09 (qd, J = 7.1, 5.4 Hz, 2H, NHCH2), 3.50-3.52 (m, 4H, piperazina N(CH2)2), 3.55-3.57 (4H, m, piperazina N(CH2)2), 6.55 (t, J = 5.4 Hz, 1H, NHCH2), 6.82 (d, J = 9.0 Hz, 2H, N,N-dimetilaminofenilo), 8.01 (d, J =
9.0 Hz, 2H, N,N-dimetilaminofenilo), 8.17 (s, 1H, imidazo[4,5-b]piridina H-5), 13.18 (s, br, 1H, imidazo[4,5-b]piridina NH);
LC (Método B) -MS (ESI, m/z): TR = 4,92 min -472, 474 [(M+H)+, patrón isotópico de Br]; ESI-HRMS: Encontrado: 10 472,1464, calculado para C21H26BrN7O (M+H)+: 472,1460.
Ejemplo 44
2-(4-(6-Bromo-2-(piridin-3-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-7-il)piperazin-1-il)-N-(tiazol-2-il)acetamida
15 imagen96
Este se preparó utilizando, el mismo procedimiento usado para 4-(6-bromo-2-(4-(dimetilamino)fenil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin7-il)-N-fenilpiperazin-1-carboxamida, pero aquí utilizando 2’-(4-(2-amino-5-bromo-3-nitropiridin-4-il)piperazin-1-il)-N-(tiazol-220 il)acetamida (50 mg, 0,11 mmol), DMF (1 mL), Na2S2O4 1 M (3 eq., 0,33 mmol, 0,33 mL) y 3-piridincarboxaldehído (1,05 eq., 0,12 mmol, 0,011 mL). Después de 16 h, se removió el DMF al vacío, se recogió el residuo en agua (2 mL) y se extrajo con EtOAc (2 x 3 mL) y CH2Cl2 (2 x 3 mL). Se secaron los extractos combinados (Na2SO4) y se concentraron al vacío para obtener el producto (21 mg, 38%) como un sólido de color marrón claro; RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) 3.30 (oculto por el pico del agua en DMSO, 6H, NCH2CO y piperazina N(CH2)2), 3.89 (s ancho, 4H, piperazina N(CH2)2), 7.28 (s ancho, 1H,
25 tiazol H-4 o H-5), 7.52 (d, J = 3.5 Hz, 1H, tiazol H-4 o H-5), 7.60 (dd, J = 7.9, 4.8 Hz, 1 H, piridina H-5), 8.32 (s, 1H, imidazo[4,5-b]piridina H-5), 8.52 (d, br, J = 8.0 Hz, 1H, piridina H-4), 8.71 (d, br, J = 4.7 Hz, 1H, piridina H-6), 9.38 (s, 1H, piridina H-2), 13.80 (s, br, 1H, imidazo[4,5-b]piridina NH); LC (Método B) -MS (ESI, m/z): TR = 3,45 min -499, 501 [(M+H)+, patrón isotópico de Br]. ESI-HRMS: Encontrado: 499,0667, calculado para C20H19BrN8OS (M+H)+: 499,0664.
30
Ejemplo 45
Etil 2-(6-bromo-7-(4-(2-oxo-2-(tiazol-2-ilamino)etil)piperazin-1-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)ciclopropano carboxilato
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22-12-2014 imagen97
Este se preparó utilizando el mismo procedimiento que para 4-(6-bromo-2-(4-(dimetilamino)fenil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-7il)-N-fenilpiperazin-1-carboxamida, pero aquí utilizando 2-(4-(2-amino-5-bromo-3-nitropiridin-4-il) piperazin-1-il)-N-(tiazol-25 il)acetamida (63 mg, 0,14 mmol), DMF (1,3 mL), etanol (0,2 mL), Na2S2O4 1 M (3 eq., 0,43 mmol, 0,43 mL) y etil 2-formil-1ciclopropanocarboxilato (1,1 eq., 0,16 mmol, 0,021 mL). Después de 16 h, se concentró al vacío y la preparación mediante tlc preparativa tlc (EtOAc-CH2Cl2-MeOH, 50:50:2) produjo el producto (19 mg, 25%) como un sólido incoloro; RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) 1.21 (t, J = 7.1 Hz, 3H, CH2CH3), 1.56 (quinteto aparente, J = 4.6 Hz, 1H, ciclopropano CHAHB), 1.64-1.67 (m, 1H, ciclopropano-CHAHB), 2.26 (quinteto aparente, J = 5.0 Hz, ciclopropano CH), 2.73 (s ancho, 4H, piperazina N(CH2)2),
10 3.38 (s, 2H, NCH2CO), 3.57 (s ancho, 4H, piperazina N(CH2)2), 4.13 (q, J = 7.1 Hz, 2H, CH2CH3), 7.23 (d, J = 3.5 Hz, 1H, tiazol H-4 o H-5), 7.48 (d, J = 3.5 Hz, 1H, , tiazol H-4 o H-5), 8.17 (s, 1H, imidazo[4,5-b]piridina H-5), 11.86 (s ancho, 1H, CONH o imidazo[4,5-b]piridina NH), 12.94 (s ancho, 1H, CONH o imidazo[4,5-b]piridina NH); LC (Método B) -MS (ESI, m/z): TR = 3,84 min -534, 536 [(M+H)+, patrón isotópico de Br]. ESI-HRMS: Encontrado: 534,0933, calculado para C21H24BrN7O3S (M+H)+: 534,0923.
15
Ejemplo 46
2-(6-Bromo-7-(4-(2-oxo-2-(tiazol-2-ilamino)etil)piperazin-1-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)ciclopropano carboxamida imagen98
Se calentó una solución de etil 2-(6-bromo-7-(4-(2-oxo-2-(tiazol-2-ilamino)etil)piperazin-1-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2il)ciclopropano carboxilato (15 mg, 0,028 mmol) en hidróxido de amonio (2,5 mL) en un tubo sellado a 100 °C durante 16 h. Después de este tiempo, el análisis por LC-MS mostró que únicamente estaba presente el producto deseado. La
25 evaporación de los solventes al vacío proporcionó el producto (9 mg, 64%) como un sólido incoloro; RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) 1.40 (quinteta aparente, J = 4.4 Hz, 1 H, ciclopropano CHAHB), 1.46-1.51 (m, 1H, ciclopropano CHAHB), 2.20-2.24 (m, 1H, ciclopropano CH), 2.40 (s ancho, 1H, ciclopropano CH), 2.74 (t, J = 4.9 Hz, 4H, piperazina N(CH2)2), 3.38 (s, 2H, NCH2CO), 3.54 (s ancho, 4H, piperazina N(CH2)2), 6.53 (d, J = 3.7 Hz, 1H, tiazol H-4 o H-5), 6.83 (s ancho, 2H, NH2), 6.92 (d, J = 3.7 Hz, 1H, tiazol H-4 o H-5), 7.02 (s ancho, 1H, CONH), 7.74 (s ancho, 1H, imidazo[4,5-b]piridina H-5);
30 LC (Método A) -MS (ESI, m/z): TR = 4,39 min -505, 507 [(M+H)+, patrón isotópico de Br]; ESI-HRMS: Encontrado: 505,0778, calculado para C19H21BrN8O2S (M+H)+: 505,0770.
Ejemplo 47
35 5-Bromo-4-(4-etilpiperazin-1-il)-3-nitropiridin-2-amina imagen99
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22-12-2014
Este se preparó utilizando el mismo procedimiento que para 2-(4-(2-amino-5-bromo-3-nitropiridin-4-il)piperazin-1-il)-N-(tiazol2-il)acetamida, pero aquí utilizando 5-bromo-4-cloro-3-nitropiridin-2-amina (300 mg, 1,19 mmol), DIPEA (1,1 eq., 1.31 mmol, 0,23 mL), isopropanol (7 mL) y 1-etilpiperazina (1,1 eq., 1.31 mmol, 0,17 mL). Después de 18 h se filtró el precipitado y se
5 lavó con agua fría (2 x 3 mL) para obtener el producto (212 mg, 54%) como un sólido de color amarillo; RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) 1.04 (t, J = 7.0 Hz, 3H, CH2CH3), 2.46-2.58 (2m, 6H, CH2CH3 y piperazina N(CH2)2), 3.08 (s ancho, 4H, piperazina N(CH2)2), 6.98 (s ancho, 2H, NH2), 8.16 (s, 1 H, piridina H-6); LC (Método B) -MS (ESI, m/z): TR = 1,20 min -330, 332 [(M+H)+, patrón isotópico de Br]; ESI-HRMS: Encontrado: 330,0565, calculado para C11H16BrN5O2 (M+H)+: 330,0566.
10
4-(6-Bromo-7-(4-etilpiperazin-1-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)-N,N-dimetilanilina imagen100
15 Este se preparó utilizando el mismo procedimiento que para 4-(6-bromo-2-(4-(dimetilamino)fenil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-7il)-N-fenilpiperazin-1-carboxamida, pero aquí utilizando 5-bromo-4-(4-etilpiperazin-1-il)-3-nitropiridin-2-amina (100 mg, 0,30 mmol), DMF (1,5 mL), Na2S2O4 1 M (3 eq., 0,90 mmol, 0,90 mL) y 4-(N,N-dimetilamino)benzaldehído (1,05 eq., 0,32 mmol, 47 mg). Después de 18 h, la filtración del precipitado produjo el producto puro (47 mg, 49%) como un sólido de color blancuzco; RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) 1.22 (s ancho, 3H, CH2CH3), 2.55 (s, 2H, CH2CH3), 2.73 (s, 2H, piperazina NCH2),
20 2.89 (s, 2H, piperazina NCH2), 3.01 (s, 6H, N(CH3)2), 3.80 (s ancho, 4H, piperazina N(CH2)2), 6.83 (d, J = 8.9 Hz, 2H, N,Ndimetilaminofenilo), 8.02 (d, J = 8.9 Hz, 2H, N,N-dimetilaminofenilo), 8.20 (s, 1H, imidazo[4,5-b]piridina H-5), 13.23 (s ancho, 1H, imidazo[4,5-b]piridina NH); LC (Método A) -MS (ESI, m/z): TR = 4,20 min -429, 431 [(M+H)+, patrón isotópico de Br]; ESI-HRMS: Encontrado: 429,1396, calculado para C20H26BrN6 (M+H)+: 429,1402.
25
Ejemplo 48
5-Bromo-3-nitro-4-(4-fenilpiperazin-1-il)piridin-2-amina imagen101
Este se preparó utilizando el mismo procedimiento que para 2-(4-(2-amino-5-bromo-3-nitropiridin-4-il)piperazin-1-il)-N-(tiazol2-il)acetamida, pero aquí utilizando 5-bromo-4-cloro-3-nitropiridin-2-amina (300 mg, 1,19 mmol), DIPEA-(3,5 eq., 4,16 mmol, 0,72 mL), Isopropanol (7 mL) y clorhidrato de 1-fenilplperazina (1,1 eq., 1,31 mmol, 260 mg). Después de 18 h se filtró el
35 precipitado y se lavó con agua fría (2 x 3 mL) para obtener el producto (407 mg, 91%) como un sólido de color anaranjado; RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) 3.20 (s ancho, 4H, piperazina N(CH2)2), 3.30 (oculto por el pico del agua, 4H piperazina N(CH2)2), 6.83 (t, J = 7.5 Hz, 1H, fenil H-4), 6.98 (d, J = 8.4 Hz, 2H, fenil H-2 & H-6), 7.04 (s ancho, 2H, NH2), 7,25 (t, J = 7.9 Hz, 2H, fenil H-3 & H-5); 8.21 (s, 1H, piridina H-6); LC (Método B) -MS (ESI, m/z): TR = 5,30 min -378, 380 (M+H)+, patrón isotópico de Br]; ESI-HRMS: Encontrado: 378,0851,
40 calculado para C15H16BrN5O2 (M+H)+: 378.0566.
4-(8-Bromo-7-(4-fenilpiperazin-1-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)-N,N-dimetilanilina
E06820620
22-12-2014 imagen102
Este se preparó utilizando el mismo procedimiento que para 4-(6-bromo-2-(4-(dimetilamino)fenil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-7il)-N-fenilpiperazin-1-carboxamida, pero aquí utilizando 5-bromo-3-nitro-4-(4-fenilpiperazin-1-il)piridin-2-amina (75 mg, 0,20 5 mmol), DMF (1,5 mL), 1 M Na2S2O4 (3 eq., 0,60 mmol, 0,60 mL) y 4-(N,N-dimetilamino) benzaldehído (1,05 eq., 0,21 mmol, 31 mg). Después de 18 h, la filtración del precipitado y trituración con Et2O produjo el producto (34 mg, 36%) como un sólido de color amarillo pálido; RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) 3.00 (s, 6H, N(CH3)2), 3.36-3.38 (m, 4H, piperazina N(CH2)2), 3.78
3.80 (m, 4H, piperazina N(CH2)2), 6.80-6.83 (m, 1H, fenil H-4), 6.82 (d, J = 8.7 Hz, 2H, N,N-dimetilaminofenilo), 7.03 (d, J =
8.0 Hz, 2H, fenil H-2 & H-6), 7.25 (t, br, J = 8.0 Hz, 2H, fenil H-3 & H-5), 8.02 (d, J = 8.8 Hz, 2H, N,N-dimetilaminofenilo), 8.19
10 (s, 1H, imidazo[4,5-b]piridina H-5), 13.14 (s, br, 1H,imidazo[4,5-b]piridina NH); LC-MS (Método B) -MS (ESI, m/z): TR = 6,01 min -477, 479 [(M+H)+, patrón isotópico de Br]; ESI-HRMS: Encontrado: 477,1392, calculado para C24H25BrN6 (M+H)+: 477,1402.
Ejemplo 49
15
5-Bromo-4-(4-(metilsulfonil)piperazin-1-il)-3-nitropiridin-2-amina imagen103
20 Este se preparó utilizando el mismo procedimiento que para 2-(4-(2-amino-5-bromo-3-nitropiridin-4-il)piperazin-1-il)-N-(tiazol2-il)acetamida, pero aquí utilizando 5-bromo-4-cloro-3-nitropiridin-2-amina (200 mg, 0.79 mmol), isopropanol (12 mL) y 1metanosulfonilpiperazina (1,1 eq., 0,87 mmol, 143 mg). Después de 18 h se filtró el precipitado y se lavó con agua fría (2 x 3 mL) para obtener el producto (101 mg, 34%) como un sólido de color anaranjado; δH (500 MHz, DMSO-d6) 2.94 (s, 3H, CH3),
3.12 (s, br, 4H, piperazina N(CH2)2), 3.25 (s, br, 4H, piperazina N(CH2)2), 7.06 (s, br, 2H, NH2), 8.22 (s, 1H, piridina H-6);
25 LC (Método B) -MS (ESI, m/z): TR = 3,57 min -380, 382 [(M+H)+, patrón isotópico de Br]; ESI-MS: Encontrado: 380,0024, calculado para C10H14BrN5O4S (M+H)+: 380,0028.
4-(6-Bromo-7-(4-(metilsulfonil)piperazin-1-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)-N,N-dimetilanilina imagen104
30
Este se preparó utilizando el mismo procedimiento que para 4-(6-bromo-2-(4-(dimetilamino)fenil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-7il)-N-fenilpiperazin-1-carboxamida, pero aquí utilizando 5-bromo-4-(4-(metilsulfonil)piperazin-1-il)-3-nitropiridin-2-amina (100 mg, 0,26 mmol), DMF (1,6 mL), etanol (0,2 mL), Na2S2O4 1 M (4 eq., 1,05 mmol, 1,05 mL) y 4-(N,N
35 dimetilamino)benzaldehído (1,1 eq., 0,29 mmol, 43 mg). Después de 6 h, la filtración del precipitado y el lavado con etanol frío (1 mL) y agua fría (1 mL) produjo el producto (49 mg, 39%) como un sólido de color amarillo pálido; RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) 2.97 (s, 3H, SO2CH3), 3.01 (s, 6H, N(CH3)2), 3.34-3.38 (m, 4H, piperazina N(CH2)2), 3.70-3.73 (m, 4H, piperazina N(CH2)2), 6.83 (d, J = 9.0 Hz, 2H, N,N-dimetilaminofenilo) 8.05 (d, J = 8.9 Hz, 2H, N,N-dimetilaminofenilo), 8.21 (s, 1H, imidazo[4,5-b]piridina H-5), 13.21 (s ancho, 1H, imidazo[4,5-b]piridina NH);
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LC (Método B) -MS (ESI, m/z): TR = 4,89 min -479, 481 [(M+H)+, patrón isotópico de Br]; ESI-HRMS: Encontrado: 479,0864, calculado para C19H23BrN6O2S (M+H)+: 479,0865. Ejemplo 50 ter-Butil 4-(1-(piridin-2-il)etil)piperazina-1-carboxilato imagen105
10 Se trató una solución del alcohol 1-(piridin-2-il)etanol (preparado de acuerdo al procedimiento descrito en J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1, 2000, 4439-4444) (100 mg, 0,81 mmol) en CH2Cl2 (4 mL) a 0 °C con trietilamina (5,0 eq., 4,05 mmol, 0,56 mL) y MsCl (2,0 eq., 1,62 mmol, 0,13 mL) y se agitó a 0 °C durante 30 minutos. Se lavó luego con agua, salmuera, se secó (MgSO4) y concentró al vacío para producir el mesilato crudo. Este fue disuelto nuevamente inmediatamente en DMSO (3 mL) a temperatura ambiente, tratado con N-BOC piperazina (4,0 eq., 3,24 mmol, 605 mg) y agitado a 60 °C durante 18 h.
15 Después de este tiempo, se vertió la mezcla agua y se extrajo con EtOAc (2 x 10 mL) y CHCl3 (2 x 10 mL). Se secaron los extractos combinados (MgSO4), se concentró al vacío y se purificó por cromatografía en columna (EtOAc) para obtener el producto (161 mg, 68% en dos pasos) como un aceite incoloro; RMN 1H (500 MHz, CDCl3) 1.46 (s, 9H, C(CH3)3), 1.65 (s ancho, 3H, CHCH3), 2.34-2.58 (m, 4H, piperazina N(CH2)2), 3.48-3.62 (m, 5H, CHCH3 & piperazina N(CH2)2), 7.18 (s ancho, 1H, piridina H-3 o H-5), 7.40 (s ancho, 1 H, piridina H-3 o H-5), 7.68 (s ancho, 1H, piridina H-4), 8.58 (s ancho, 1H, piridina
20 H-6); LC (Método B) -MS (ESI, m/z): TR = 2,07 min -292 [(M+H)+, 100%).
5-Bromo-3-nitro-4-(4-(1-(piridin-2-il)etil)piperazin-1-il)piridin-2-amina imagen106
Se agitó una solución de ter-butil 4-(1-(piridin-2-il)etil)piperazina-1-carboxilato (1,1 eq., 1,10 mmol, 321 mg) en TFA (4 mL) y CH2Cl2 (4 mL) a 0 °C durante 30 minutos y concentró al vacío. Se removió el TFA restante formando un azeótropo con tolueno (3 x 10 mL) y secando al alto vacío durante 2 h. Luego reaccionó el residuo con 5-bromo-4-cloro-3-nitropiridin-230 amina (253 mg, 1,00 mmol), en iPrOH (5 mL) y DIPEA (2 mL) usando el mismo procedimiento descrito para 2-(4-(2-amino-5bromo-3-nitropiridin-4-il)piperazin-1-il)-N-(tiazol-2-il)acetamida. Después de 18 h, se filtró el precipitado y se lavó con agua fría (2 x 3 mL) y hexano (3 mL) para obtener el producto (313 mg, 70% en dos pasos) como un sólido de color amarillo; RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) 1.33 (d, J = 6.7 Hz, 3 H, CH3), 2.48-2.62 (2m, 4H, piperazina N(CH2)2), 3.04-3.13 (m, 4H, piperazina N(CH2)2), 3.63-3.69 (m, 1H, CH), 6.95 (s ancho, 2H, NH2), 7.25 (dd, br, J = 6.8, 5.2 Hz, 1H, piridina H-5), 7.44 (d,
35 J = 7.8 Hz, 1H, piridina H-3), 7.77 (td, J = 7.7, 1.6 Hz, 1H, piridina H-4), 8.13 (s, 1H, bromopiridina H-6), 8.50 (d, br, J = 4.2 Hz, 1H, piridina H-6); LC (Método B) -MS (ESI, m/z): TR = 2,09 min; 407, 409 ((M+H)+, patrón isotópico de Br]; ESI-HRMS: Encontrado: 407,0811, calculado para C16H19BrN6O2 (M+H)+: 407,0831.
40 4-(6-Bromo-7-(4-(1-(piridin-2-il)etil)piperazin-1-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)-N,N-dimetilanilina
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22-12-2014 imagen107
Este se preparó utilizando el mismo procedimiento que para 4-(6-bromo-2-(4-(dimetilamino)fenil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-7il)-N-fenilpiperazin-1-carboxamida, pero aquí utilizando 5-bromo-3-nitro-4-(4-(1-(piridin-2-il)etil)piperazin-1-il)piridin-2-amina 5 (100 mg, 0,24 mmol), DMF (1,5 mL), Na2S2O4 1 M (3 eq., 0,74 mmol, 0,74 mL) y 4-(N,N-dimetilamino)benzaldehído (1,05 eq., 0,26 mmol, 38 mg). Después de 16 h, la filtración del precipitado, el lavado con agua fría (1 mL) y trituración con Et2O produjo el producto (61 mg, 49%) como un sólido de color amarillo pálido; RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) 1.58 (s ancho, 3H, CHCH3), 2.44-2.58 (2m, 4H, piperazina N(CH2)2), 3.01 (s, 6H, N(CH3)2), 3.72-3.90 (s ancho, 5H, piperazina N(CH2)2 & CHCH3), 6.83 (d, J = 9.0 Hz, 2H, N,N-dimetilaminofenilo), 7.43 (br, 1H, piridina H-5 o H-3), 7.52 (s, br, 1H, piridina H-3 o H10 5), 7.91-7.98 (m, 1 H, piridina H-4), 8.00 (d, J = 8.9 Hz, 2H, N,N-dimetilaminofenilo), 8.17 (s, 1H, imidazo[4,5-b]piridina H-5),
8.70 (br, 1 H, piridina H-6), 13.20 (s ancho, 1H, imidazo[4,5-b]piridina NH); LC (Método A) -MS (ESI, m/z): TR = 5,04 min -506, 508 [(M+H)+, patrón isotópico de Br]; ESI-HRMS: Encontrado: 506,1674, calculado para C25H28BrN7 (M+H)+: 506,1668.
15 Ejemplo 51
6-Bromo-2-(4-metoxifenil)-7-(4-(1-(piridin-2-il)etil)piperazin-1-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridina imagen108
20 Este se preparó utilizando el mismo procedimiento que para 4-(6-bromo-2-(4-(dimetilamino)fenil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-7il)-N-fenilpiperazin-1-carboxamida, pero aquí utilizando 5-bromo-3-nitro-4-(4-(1-(piridin-2-il)etil)piperazin-1-il)piridin-2-amina (50 mg, 0,12 mmol), DMF (0,85 mL), etanol (0,15 mL), Na2S2O4 1 M (3 eq., 0,42 mmol, 0,42 mL) y 4-metoxibenceno carboxaldehído (1,1 eq., 0,14 mmol, 18 mg). Después de 16 h, se concentró al vacío y preparación mediante tlc preparativa
25 (EtOAc-CH2Cl2-MeOH, 50:50:2) produjo el producto (29 mg, 48%) como un sólido incoloro; δH (500 MHz, DMSO-d6) 1.38 (d, J = 6.8 Hz, 3H, CHCH3), 2.60 (s, br, 2H, piperazina NCH2), 2.70 (s ancho, 2H, piperazina NCH2), 3.64 (s, br, 4H, piperazina N(CH2)2), 3.84 (s, 3H, OCH3), 7.10 (d, J = 8.9 Hz, 2H, metoxifenil), 7.25-7.28 (m, 1H, piridina H-5), 7.50 (d, J = 7.9 Hz, 1 H, piridina H-3), 7.79 (td, J = 7.7, 1.5 Hz, 1 H, piridina H-4), 8.12 (d, J = 8.9 Hz, 2H, metoxifenil), 8.18 (s, 1H, imidazo[4,5b]piridina H-5), 8.53 (d, J = 4.2 Hz, 1 H, piridina H-6), 13.37 (s ancho, 1H, imidazo[4,5-b]piridina NH);
30 LC (Método B) -MS (ESI, m/z): TR = 3,29 min -493, 495 [(M+H)+, patrón isotópico de Br]; ESI-HRMS: Encontrado: 493,1336, calculado para C24H21BrN6O (M+H)+: 493,1351.
Ejemplo 52
35 ter-Butil 4-(1-(piridin-3-il)etil)piperazina-1-carboxilato imagen109
E06820620
22-12-2014
5
10
15
20
25
30
35
40
Este se preparó utilizando el mismo procedimiento que para ter-butil 4-(1-(piridin-2-il)etil)piperazina-1-carboxilato, pero aquí utilizando 1-(piridin-3-il)etanol (J. Chem. Soc., Perkin Trans, 1, 2000, 4439-4444) (200 mg, 1,62 mmol), trietilamina (5,0 eq., 8,12 mmol, 1,13 mL), MsCl (2,0 eq., 3,25 mmol, 0,26 mL), CH2Cl2 (8 mL) a 0 °C durante 30 minutos. SE añadió una solución de éter-pentano (1:1, 20 mL), se removió el sólido por filtración y se removieron los solventes al vacío. Se trató luego el residuo con N-BOC piperazina (4,0 eq., 6,50 mmol, 1,21 g) en DMSO (6 mL) a 60 °C durante 18 h. Se elaboró como se describió para ter-butil 4-(1-(piridin-2-il)etil)piperazina-1-carboxilato, seguido por cromatografía en columna (EtOAc-MeOH, 95:5) que produjo el producto (186 mg, 39% en dos pasos) como un aceite incoloro; RMN 1H (500 MHz, CDCl3) 1.36 (d, J =
6.8 Hz, 3H, CH3), 1.42 (s, 9H,. C(CH3)3), 2.29-2.45 (m, 4H, piperazina N(CH2)2), 3.38 (t, J = 5.0 Hz, 4H, piperazina N(CH2)2),
3.45 (q, J = 6.8 Hz, 1H, CH), 7.23 (dd, br, J = 7.9, 4.7 Hz, 1H, piridina H-5), 7.64 (dt, J = 7.8, 1.9 Hz, 1H, piridina H-4), 8.47 (dd, J = 4.8, 1.8 Hz, 1 H, piridina H-6), 8.52 (d, br, J = 1.9 Hz, 1H, piridina H-2); LC (Método B) -MS (ESI, m/z): TR = 1,89 min -292 [ (M+H)+, 78%].
5-Bromo-3-nitro-4-(4-(1-(piridin-3-il)etil)piperazin-1-il)piridin-2-amina imagen110
Este se preparó utilizando el mismo procedimiento que para 5-bromo-3-nitro-4-(4-(1-(piridin-2-il)etil)piperazin-1-il)piridin-2amina, pero aquí utilizando ter-butil 4-(1-(piridin-3-il)etil)piperazina-1-carboxilato (1,1 eq., 0,64 mmol, 186 mg), TFA (2 mL) y CH2Cl2 (2 mL), luego 5-bromo-4-cloro-3-nitropiridin-2-amina (147 mg, 0,58 mmol) en iPrOH (3 mL) y DIPEA (1,5 mL). La filtración y el lavado como se describió anteriormente produjeron el producto (106 mg, 41% en dos pasos) como un sólido de color amarillo; RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) 1.33 (d, J = 6.7 Hz, 1H, CH3), 3.04 (s, br, 4H, piperazina N(CH2)2), 3.20 (s, br, 4H, piperazina N(CH2)2), 3.59 (q, J = 6.8 Hz, 1H, CH), 6.95 (s, br, 2H, NH2), 7.36 (dd, J = 7.8, 4.8 Hz, 1H, piridina H-5), 7.73 (d, br, J = 7.8 Hz, 1H, piridina H-4), 8.14 (s, 1H, bromopiridina H-6), 8.46 (d, br, J = 4.7 Hz, 1H, piridina H-6), 8.52 (s, br, 1H, piridina H-2); LC (Método B) -MS (ESI, m/z): 1,94 min -407, 409 [(M+H)]+, patrón isotópico de Br); ESI-HRMS: Encontrado: 407,0823, calculado para C16H19BrN6O2 (M+H)+: 407,0831.
4-(6-Bromo-7-(4-(1-(piridin-3-il)etil)piperazin-1-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)-N,N-dimetilanilina imagen111
Este se preparó utilizando el mismo procedimiento que para 4-(6-bromo-2-(4-(dimetilamino)fenil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-7il)-N-fenilpiperazin-1-carboxamida, pero aquí utilizando 5-bromo-3-nitro-4-(4-(1-(piridin-3-il)etil)piperazin-1-il)piridin-2-amina (300 mg, 0,73 mmol), DMF (4,4 mL), etanol (0,6 mL), Na2S2O4 1 M (3 eq., 2,19 mmol, 2,19 mL) y 4-(N,Ndimetilamino)benzaldehído (1,1 eq., 0,81 mmol, 121 mg). Después de 16 h, se concentró al vacío y la cromatografía en columna (EtOAc-DCM-MeOH, 50:50:2) produjo el producto (49 mg, 13%) como un sólido de color amarillo pálido; RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) 1.39 (d, J = 6.6 Hz, 3H, CHCH3), 2.51-2.67 (2m, 4H, piperazina N(CH2)2), 3.00 (s, 6H, N(CH3)2), 3.58
3.66 (m, 5H, piperazina N(CH2)2 & CHCH3), 6.81 (d, J = 8.9 Hz, 2H, N,N-dimetilaminofenilo), 7.39 (dd, J = 7.6, 4.8 Hz, 1 H, piridina H-5), 7.78 (d, br, J = 7.7 Hz, 1H, piridina H-4), 8.00 (d, J = 8.9 Hz, 2H; N,N-dimetilaminofenilo), 8.13 (s, 1H, imidazo[4,5-b]piridina H-5), 8.48 (d. br, J = 4.4 Hz, 1H, piridina H-6), 8.58 (s ancho, 1H, piridina H-2), 13.11 (s ancho, 1H, imidazo[4,5-b]piridina NH); LC (Método B) -MS (ESI, m/z): TR = 4,20 min -506, 508 [(M+H)+, patrón isotópico de Br]; ESI-HRMS: Encontrado: 506,1667, calculado para C25H28BrN7 (M+H)+: 506,1668.
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Ejemplo 53 ter-Butil 4-(1-(piridin-4-il)etil)piperazina-1-carboxilato imagen112
Este se preparó utilizando el mismo procedimiento que para ter-butil 4-(1-(piridin-2-il)etil)piperazina-1-carboxilato, pero aquí utilizando 1-(piridin-4-il)etanol (J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1, 2000, 4439-4444) (100 mg, 0,81 mmol), trietilamina (5,0 eq.,
10 4,05 mmol, 0,56 mL), MsCl (2,0 eq., 1,62 mmol, 0,13 mL), CH2Cl2 (4 mL) a 0 °C durante 30 minutos, luego N-BOC piperazina (4,0 eq., 3,24 mmol, 605 mg), DMSO (3 mL) a 60 °C durante 18 h. La elaboración como se describió para ter-butil 4-(1-(piridin-2-il)etil)piperazina-1-carboxilato, seguido por cromatografía en columna (EtOAc-MeOH, 95:5) produjo el producto (163 mg, 69% en dos pasos) como un aceite incoloro; RMN 1H (500 MHz, CDCl3) 1.50 (s, 9H, C(CH3)3), 1.72 (s, br, 3H, CH3), 2.42-2.60 (m, 4H, piperazina N(CH2)2), 3.49 (s, br, 5H, CH & piperazina N(CH2)2), 7.32 (d, J = 5.7 Hz, 2H, piridina
15 H-3 & H-5), 8.59 (d, J = 5.7 Hz, 2H, piridina H-2 & H-6); LC (Método B) -MS (ESI, m/z): TR = 1,95 min -292 [(M+H)+, 52%)].
5-Bromo-3-nitro-4-(4-(1-(piridin-4-il)etil)piperazin-1-il)piridin-2-amina imagen113
Este se preparó utilizando el mismo procedimiento que para 5-bromo-3-nitro-4-(4-(1-(piridin-2-il)etil)piperazin-1-il)piridin-2amina, pero aquí utilizando ter-butil 4-(1-(piridin-4-il)etil)piperazina-1-carboxilato (1,1 eq., 1,12 mmol, 327 mg), TFA (5 mL) y CH2Cl2 (5 mL), luego 5-bromo-4-cloro-3-nitropiridin-2-amina (257 mg, 1.02 mmol) en iPrOH (5 mL) y DIPEA (2 mL). La 25 filtración y el lavado como se describió anteriormente produjeron el producto (265 mg, 58% en dos pasos) como un sólido de color amarillo; RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) 1.29 (d, J = 6.8 Hz, CH3), 2.46-2.56 (2m, 4H, piperazina N(CH2)2), 3.05 (s, br, 4H, piperazina N(CH2)2), 3.53 (q, J = 6.7 Hz, 1H, CH), 6.96 (s, br, 2H, NH2), 7.34 (dd, J = 4.5, 1.5 Hz, 2H, piridina H-3 & H-5),
8.14 (s, 1H, bromopiridina H-6), 8.52 (dd, J = 4.4, 1.5 Hz, 2H, piridina H-2 & H-6);
LC (Método B) -MS (ESI, m/z): TR = 2,09 min -407, 409 [(M+H)+, patrón isotópico de Br]; ESI-HRMS: Encontrado: 407,0825, 30 calculado para C16H19BrN6O2 (M+H)+: 407,0831.
4-(6-Bromo-7-(4-(1-(piridin-4-il)etil)piperazin-1-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)-N,N-dimetilanilina imagen114
Este se preparó utilizando el mismo procedimiento que para 4-(6-bromo-2-(4-(dimetilamino)fenil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-7il)-N-fenilpiperazin-1-carboxamida, pero aquí utilizando 5-bromo-3-nitro-4-(4-(1-(piridin-4-il)etil)piperazin-1-il)piridin-2-amina (100 mg, 0,24 mmol), DMF (1,5 mL), Na2S2O4 1 M (3 eq., 0.74 mmol, 0.74 mL) y 4-(N,N-dimetilamino)benzaldehído (1,05 eq., 0,26 mmol, 38 mg). Después de 16 h, la filtración del precipitado y trituración con Et2O produjo el producto (50 mg, 40%)
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como un sólido de color amarillo pálido; RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) 1.43-1.51 (s ancho, 3H, CHCH3), 2.49-2.57 (2m, 4H, piperazina N(CH2)2), 3.01 (s, 6H, N(CH3)2), 3.69 (br, 5H, piperazina N(CH2)2 & CHCH3), 6.82 (d, J = 8.9 Hz, 2H, N,Ndimetilaminofenilo), 7.48 (s, br, 2H, piridina H-3 & H-5), 8.00 (d, J = 8.7 Hz, 2H, N,N-dimetilaminofenilo), 8.16 (s, 1H, imidazo[4,5-b]piridina H-5), 8.61 (s, br, 2H, piridina H-2 & H-6), 13.18 (s ancho, 1H, imidazo[4,5-b]piridina NH);
5 LC (Método A) -MS (ESI, m/z): 5,19 min -506, 508 [(M+H)+, patrón isotópico de Br]; ESI-HRMS: Encontrado: 506,1673, calculado para C25H28BrN7 (M+H)+: 506,1668.
Ejemplo 54
10 6-Bromo-2-(4-metoxifenil)-7-(4-(1-(piridin-4-il)etil)piperazin-1-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridina imagen115
Este se preparó utilizando el mismo procedimiento que para 4-(6-bromo-2-(4-(dimetilamino)fenil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-7
15 il)-N-fenilpiperazin-1-carboxamida, pero aquí utilizando 5-bromo-3-nitro-4-(4-(1-(piridin-4-il)etil)piperazin-1-il)piridin-2-amina (30 mg, 0,074 mmol), DMF (1 mL), Na2S2O4 1 M (3 eq., 0,22 mmol, 0,22 mL) y 4-metoxibenceno carboxaldehído (1,05 eq., 0,077 mmol, 0,0096 mL). Después de 16 h, filtración del precipitado y lavado con etanol (1 mL) y agua fría (1 mL) produjo el producto (15 mg, 42%) como un sólido de color amarillo pálido; RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) 1.37 (d, J = 6.7 Hz, 3H, CHCH3), 2.56-2.65 (2m, 4H, piperazina N(CH2)2), 3.58 (q, J = 6.9 Hz, 1H, CHCH3), 3.66 (s ancho, 4H, piperazina N(CH2)2).
20 3.85 (s, 3H. OCH3), 7.11 (d, J = 8.8 Hz, 2H, metoxifenil), 7.40 (d, J = 5.4 Hz; 2H, piridina H-3 & H-5), 8.14 (d, J = 8.5 Hz, 2H, metoxifenil), 8.20 (s, 1H, imidazo[4,5-b]piridina. H-5), 8.55 (d, J = 5.4 Hz, 2H, piridina H-2 & H-6), 13.40 (s ancho, 1H, imidazo[4,5-b]piridina NH); LC (Método B) -MS (ESI, m/z): 3,29 min -493, 495 [(M+H)+, patrón isotópico de Br); ESI-HRMS: Encontrado: 493,1351, calculado para C24H25BrN6O (M+H)+: 493,1351).
25
Ejemplo 55
6-Bromo-2-(2-metoxipiridin-3-il)-7-(4-(piridin-3-ilmetil)piperazin-1-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridina imagen116
30
Este se preparó utilizando el mismo procedimiento que para 4-(6-bromo-2-(4-(dimetilamino)fenil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-7il)-N-fenilpiperazin-1-carboxamida, pero aquí utilizando 5-bromo-3-nitro-4-(4-(piridin-3-ilmetil)piperazin-1-il)piridin-2-amina (75 mg, 0,19 mmol), DMF (0,85 mL), etanol (0,15 mL), Na2S2O4 1 M (3 eq., 0,57 mmol, 0,57 mL) y 2-metoxi-335 piridincarboxaldehído (1,1 eq., 0,21 mmol, 0,024 mL). Después de 16 h, se concentró al vacío y preparación mediante tlc preparativa (CH2Cl2-MeOH, 95:5) produjo el producto (41 mg, 50%) como un sólido de color amarillo pálido; RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) 2.61 (s ancho, 2H, piperazina NCH2), 2.72 (s, br, 2H, piperazina NCH2), 2.89 (s, 2H, CH2), 3.59-3.69 (m, 4H, piperazina N(CH2)2), 4.05 (s, 3H, OCH3), 7.19 (dd, J = 7.5, 4.9 Hz, 1H, piridina H-5), 7.38-7.41 (m, 1H, metoxipiridina H-5),
7.77 (dt, J = 7,7, 1.8 Hz, piridina H-4), 8.28 (s, 1H, imidazo[4,5-b]piridina H-5), 8.33 (dd, J = 4.8. 1.8 Hz, 1H, piridina H-6),
40 8.48 (d, br, J = 3.4 Hz, 1H, metoxipiridina H-6), 8.53 (d, J = 6.8 Hz, 1H, metoxipiridina H-4), 8.56 (s, br, 1H, piridina H-2); LC (Método B) -MS (ESI, m/z): 2,90 min -480, 482 [(M+H)+, patrón isotópico de Br]; ESI-HRMS: Encontrado: 480,1147, calculado para C22H22BrN7O (M+H)+: 480,1147.
Ejemplo 56
45
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6-Bromo-2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-7-(4-(piridin-3-ilmetil)piperazin-1-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridina imagen117
5 Este se preparó utilizando el mismo procedimiento que para 4-(6-bromo-2-(4-(dimetilamino)fenil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-7il)-N-fenilpiperazin-1-carboxamida, pero aquí utilizando 5-bromo-3-nitro-4-(4-(piridin-3-ilmetil)piperazin-1-il)piridin-2-amina (75 mg, 0,19 mmol), DMF (0,85 mL), etanol (0,15 mL), Na2S2O4 1 M (3 eq., 0,57 mmol, 0,57 mL) y 1-metil-1H-pirazol-4carboxaldehído (1,1 eq., 0,21 mmol, 23 mg). Después de 6 h, se concentró al vacío y la preparación mediante tlc preparativa tlc (CH2Cl2-MeOH, 9:1) produjo el producto (23 mg, 24%) como un sólido incoloro; RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) 2.60 (s
10 ancho, 4H, piperazina N(CH2)2), 3.60 (t, J = 4.5 Hz, 4H, piperazina N(CH2)2), 3.61 (s, 2H, CH2), 3.93 (s, 3H, NCH3), 7.40 (dd, J = 7.6, 4.8 Hz, 1 H, piridina H-5), 7.78 (d, br, J = 7.7 Hz, 1H, piridina H-4), 8.06 (s, 1H, pirazol H-2 o H-4), 8.19 (s, 1H, imidazo[4,5-b]piridina H-5), 8.35 (s, 1H, pirazol H-2 o H-4), 8.50 (d, br, J = 4.7 Hz, 1H, piridina H-6), 8.57 (s, br, 1H, piridina H-2), 13.21 (s ancho, 1 H, imidazo[4,5-b]piridina NH); LC (Método B) -MS (ESI, m/z): 2,35 min -453, 455 [(M+H)+, patrón isotópico de Br); ESI-HRMS: Encontrado: 453,1144,
15 calculado para C20H21BrN8 (M+H)+: 453,1151.
Ejemplo 57
6-Bromo-7-(4-(piridin-3-ilmetil)piperazin-1-il)-2-(1,3,5-trimetil-1H-pirazol-4-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridina
20 imagen118
Este se preparó utilizando el mismo procedimiento que para 4-(6-bromo-2-(4-(dimetilamino)fenil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-7il)-N-fenilpiperazin-1-carboxamida, pero aquí utilizando 5-bromo-3-nitro-4-(4-(piridin-3-ilmetil)piperazin-1-il)piridin-2-amina (75 25 mg, 0,19 mmol), DMF (0,85 mL), etanol (0,15 mL), Na2S2O4 1 M (3 eq., 0,57 mmol, 0,57 mL) y 1,3,5-trimetil-1H-pirazol-4carboxaldehído (1,1 eq., 0,21 mmol, 29 mg). Después de 6. h, se concentró al vacío y la preparación mediante tlc preparativa (CH2Cl2-MeOH, 9:1) produjo el producto (31 mg, 34%) como un sólido incoloro; RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6)
2.36 (s, 3H, CH3), 2.49 (s, 3H, CH3), 2.60 (s, br, 4H, piperazina N(CH2)2), 3.61 (s, 2H, CH2), 3.64 (t, J = 4.2 Hz, 4H,
piperazina N(CH2)2), 3.74 (s, 3H, NCH3), 7.38 (dd, J = 7.7, 4.8 Hz, 1 H, piridina H-5), 7.77 (dt, J = 7.8, 1.5. Hz, 1H, piridina H30 4), 8.19 (s, 1H, imidazo[4,5-b]piridina H-5), 8.49 (dd, J = 4.7, 1.4 Hz, 1 H, piridina H-6), 8.55 (d, J = 1.5 Hz, 1H, piridina H-2),
12.67 (s, br, 1H, imidazo[4,5-b]piridina NH); LC (Método B) -MS (ESI, m/z): 2,45 min -481, 483 [(M+H)+, patrón isotópico de Br]; ESI-HRMS: Encontrado: 481,1461, calculado para C22H25BrN8 (M+H)+: 481,1464.
35 Ejemplo 58
6-Bromo-2-(3-((4-metilpiperazin-1-il)metil)fenil)-7-(4-(piridin-3-ilmetil)piperazin-1-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridina
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22-12-2014 imagen119
Este se preparó utilizando el mismo procedimiento que para 4-(6-bromo-2-(4-(dimetilamino)fenil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-7il)-N-fenilpiperazin-1-carboxamida, pero aquí utilizando 5-bromo-3-nitro-4-(4-(piridin-3-ilmetil)piperazin-1-il)piridin-2-amina (75 5 mg, 0,19 mmol), DMF (0,85 mL), etanol (0,15 mL), Na2S2O4 1 M (3 eq., 0,57 mmol, 0,57 mL) y 3-[(4-metilpiperazin-1il)metil]benzaldehído (1,1 eq., 0,21 mmol, 46 mg). Después de 6 h, se concentró al vacío y preparación mediante tlc preparativa (CH2Cl2-MeOH; 9:1) produjo el producto (19 mg, 18%) como un sólido incoloro; RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6)
2.15 (s, 3H, NCH3), 2.50 (oculto por el pico de DMSO, 4H, piperazina N(CH2)2), 2.64 (br, 4H, piperazina N(CH2)2), 3.30 (oculto por el pico del agua en DMSO, 4H, piperazina N(CH2)2), 3.56 (s, 2H, CH2), 3.63 (s, 2H, CH2), 3.68 (t, J = 4.8 Hz, 4H,
10 piperazina N(CH2)2), 7.40 (dd, J = 7.8, 4.8 Hz, 1H, piridina H-5), 7.43 (d, J = 7.8 Hz, 1H, fenil H-4 o H-6), 7.50 (t, J = 7.8 Hz, 1H, fenil H-5), 7.79 (d, br, J = 7.7 Hz, 1H, piridina H-4), 8.07 (d, br, J = 8.5 Hz, 1H, fenil H-4 o H-6), 8.14 (s, br, 1H, fenil H-2),
8.25 (s, 1H, imidazo[4,5-b]piridina H-5), 8.50 (dd, J = 4.8, 1.5 Hz, 1H, piridina H-6), 8.57 (d, J =1.6 Hz, 1H, piridina H-2),
13.52 (s ancho, 1H, imidazo[4,5-b]piridina NH);
LC (Método B) -MS (ESI, m/z): 1,99 min -561, 563 [(M+H)+, patrón isotópico de Br]; ESI-HRMS: Encontrado: 561,2100, 15 calculado para C28H33BrN8 (M+H)+: 561,2090.
Ejemplo 59
ter-Butil 4-(6-bromo-7-(4-(piridin-3-ilmetil)piperazin-1-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)bencilcarbamato
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Este se preparó utilizando el mismo procedimiento que para 4-(6-bromo-2-(4-(dimetilamino)fenil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-7il)-N-fenilpiperazin-1-carboxamida, pero aquí utilizando 5-bromo-3-nitro-4-(4-(piridin-3-ilmetil)piperazin-1-il)piridin-2-amina 25 (200 mg, 0,51 mmol), DMF (2,55 mL), etanol (0,45 mL), Na2S2O4 1 M (3 eq., 1,53 mmol, 1,53 mL) y ter-butil N-(4formilbencil)carbamato (1,1 eq., 0,21 mmol, 46 mg). Después de 18 h, filtración del precipitado y lavado con agua fría (1 mL) se produjo el producto (79 mg, 27%) como un sólido incoloro; RMN 1H (500 MHz; DMSO-d6) 1.41 (s, 9H, C(CH3)3), 2.63-2.76 (m, 2H, piperazina NCH2), 2.89 (s, 2H, piperazina NCH2), 3.71-3.77 (m, 6H, piperazina-N(CH2)2 & NCH2Ar), 4.19 (d, J = 5.8 Hz, 2H, CH2NH-BOC), 7.39 (d, J = 8.1 Hz, 2H, fenil H-2 & H-6), 7.40-7.44 (m, 1H, piridina H-5), 7.82 (s, br, 1H, piridina H-4),
30 7.95 (s, br, 1H, NH-BOC), 8.12 (d, J = 8.1 Hz, 2H, fenil H-3 & H-5), 8.25 (s; 1H, imidazo[4,5-b]piridina H-5), 8.53 (s ancho, 1H, piridina H-6), 8.60 (s, br, 1H, piridina H-2), 13.49. (s ancho, 1H, imidazo[4,5-b]piridina NH); LC (Método A) -MS (ESI, m/z): 5,27 min; -578, 580 [(M+H)+, patrón isotópico de Br]; ESI-HRMS: Encontrado: 578,1878, calculado para C28H32BrN7O2 (M+H)+: 578,1879.
35 Ejemplo 60
(4-(6-Bromo-7-(4-(piridin-3-ilmetil)piperazin-1-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)fenil)metanamina
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Se trató una solución de ter-butil 4-(6-bromo-7-(4-(piridin-3-ilmetil)piperazin-1-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il) bencilcarbamato (50 mg, 0,086 mmol) en CH2Cl2 (2 mL) a 0 °C gota a gota con TFA (0,6 mL), se calentó hasta temperatura 5 ambiente y agitó durante 3 h. Se concentró al vacío y purificó sobre un cartucho SCX de 2 g (eluyendo primero con MeOH, luego 0,5M NH3 en MeOH) para obtener el producto (30 mg, 73%) como un sólido incoloro; RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6)
2.55 (s, 2H, piperazina NCH2), 2.64 (s, br, 2H, piperazina NCH2), 3.63 (s, 2H, NCH2Ar), 3.65-3.68 (m, 4H, piperazina N(CH2)2), 4.09 (s, 2H, CH2NH2), 7.39-7.46 (m, 1 H, piridina H-5), 7.61 (d, J = 7.8 Hz, 2H, fenil H-2 & H-6), 7.79 (d, J = 7.9 Hz, 1H, piridina H-4), 8.21 (d, J = 7.8 Hz, 2H, fenil H-3 & H-5), 8.27 (s, 1H, imidazo[4,5-b]piridina H-5), 8.51 (d, J = 4.4 Hz, 1H,
10 piridina H-6), 8.58 (s, br, 1H, piridina H-2); LC (Método A) -MS (ESI, m/z): 2,45 min -478, 480 [(M+H]+, patrón isotópico de Br]; ESI-HRMS: Encontrado: 478,1364, calculado para C23H24BrN7 (M+H)+: 478,1355.
Ejemplo 61
15
1-(4-(6-Bromo-7-(4-(piridin-3-ilmetil)piperazin-1-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)fenil)-N,N-dimetil-metanamina imagen122
20 Se trató una solución de (4-(6-bromo-7-(4-(piridin-3-ilmetil)piperazin-1-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)fenil) metanamina (10 mg, 0,021 mmol) en THF seco (1 mL) y MeOH seco (1 mL) con formaldehído al 38% (2,5 eq., 0,052 mmol, 4 µL) y NaBH3CN (2,5 eq., 0,052 mmol, 3,5 mg) y se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. Se concentró al vacío y la purificación por tlc preparativa (DCM-MeOH, 9:1) produjo el producto (10 mg, 94%) como un sólido incoloro; RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6)
2.27 (s, 6H, N(CH3)2), 2.62-2.69 (m, 4H, piperazina N(CH2)2), 3.62 (s, 2H, NCH2Ar), 3.66-3.69 (m, 6H, piperazina N(CH2)2 &
25 CH2NMe2), 7.40 (dd, J = 7.5, 4.6 Hz, 1H, piridina H-5), 7.49 (d, J = 7.8 Hz, 2H, fenil H-2 & H-6), 7.79 (d, J = 7.7 Hz, 1H, piridina H-4), 8.16 (d. J = 8.0 Hz, fenil H-3 & H-5), 8.25 (s, 1H, imidazo[4,5-b]piridina H-5), 8.50 (d, br, J = 4.5 Hz, 1H, piridina H-6), 8.58 (s, br, 1H, piridina H-2), 13.51 (s ancho, 1H, imidazo[4,5-b]piridina NH); LC (Método B) -MS (ESI, m/z): 1,75 min -506, 508 [(M+H)+, patrón isotópico de Br]; ESI-HRMS: Encontrado: 506,1660, calculado para C25H28BrN7(M+H)+: 506,1668.
30
Ejemplo 62
2-(4-(6-Ciano-2-(4-(dimetilamino)fenil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-7-il)piperazin-1-il)-N-(tiazol-2-il)acetamida imagen123
Se agitó una solución de 2-(4-(6-bromo-2-(4-(dimetilamino)fenil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-7-il)piperazin-1-il)-N-(tiazol-2
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il)acetamida (75 mg, 0,14 mmol) en DMF desgasificado (1 mL) que contenía Pd2dba3 (0,05 eq., 0,0069 mmol, 6 mg), dppf (0,1 eq., 0,014 mmol, 8 mg) y Zn(CN)2 (1,5 eq., 0,21 mmol, 24 mg) con calentamiento por microondas a 180 °C durante 30 minutos. Después de este tiempo, se añadieron más Pd2(dba)3 (6 mg), dppf (8 mg) y Zn(CN)2 (24 mg) y se agitó la mezcla bajo las mismas condiciones durante 30 minutos adicionales. La HPLC mostró luego conversión parcial hasta el compuesto 5 deseado. Se concentró al vacío y la purificación de una muestra pequeña por HPLC semipreparativa producto el producto puro como un sólido incoloro; RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) 2.80 (t, br, J = 4.7 Hz, 4H, piperazina N(CH2)2), 3.00 (s, 6H, N(CH3)2), 3.42 (s, 2H, NCH2CO), 4.11 (s, br, 4H, piperazina N(CH2)2), 6.82 (d, J = 9.0 Hz, 2H, N,N-dimetilaminofenilo), 7.24 (d, J = 3.5 Hz, 1H, tiazol H-4 o H-5), 7.50 (d, J = 3.5 Hz, 1H, tiazol H-4 o H-5), 7.99 (d, J = 9.0 Hz, 2H, N,Ndimetilaminofenilo), 8.23 (s, 1H, imidazo[4,5-b]piridina H-5), 11.91 (s ancho; 1H, CONH), 13.46 (s ancho, 1H, imidazo[4,5
10 b]piridina NH); LC (Método A) -MS (ESI, m/z): 6,87 min -488 [(M+H)+, 100%]; ESI-HRMS: Encontrado: 488,1993, calculado para C24H25N9OS (M+H)+: 488,1981.
Ejemplo 63
15
2-Bromo-N-(3-metilisoxazol-5-il)acetamida imagen124
20 Preparado siguiendo una metodología reportada por M. Ohkubo et al. en Chem Pharm Bull. 1995, 43(9), 1497-1504.
A una solución de 5-amino-3-metilisoxazol (0,165 g, 1.67 mmol) en tolueno anhidro (6,5 ml) y piridina anhidra (0,18 ml, 2,0 mmol) enfriada en un baño de hielo/agua (T = ~ 10 °C) se le añadió lentamente bromuro de bromoacetilo (0,402 g, 2,0 mmol). Se agitó la mezcla de reacción durante 1,5 h bajo una atmósfera de argón, luego se vertió en agua (20 ml), y se
25 extrajo con acetato de etilo (2 x 40 ml). Se lavaron los orgánicos combinados con agua (30 ml), salmuera (30 ml), se secó (Na2SO4), y concentró al vacío. Se trituró el residuo con éter dietílico, se removió el precipitado por filtración, y se concentró el filtrado al vacío para producir el compuesto del título como un sólido de color blanco (0,200 g, 55%); RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) 2.18 (s, 3H, CH3), 4.08 (s, 2H, CH2Br), 6.15 (s, 1 H, isoxazol C-H), 11.94 (s, 1H, CONH); LC (Método B) -MS (ESI, m/z): TR = 2,92 min -219, 221 [(M+H)+, patrón isotópico de Br].
30
ter-Butil 4-(2-(3-metilisoxazol-5-ilamino)-2-oxoetil)piperazina-1-carboxilato imagen125
35 A una solución agitada de 2-bromo-N-(3-metilisoxazol-5-il)acetamida (0,122 g, 0,58 mmol) en diclorometano anhidro (4,5 ml) bajo una atmósfera de argón, se le añadió 1-BOC-piperazina (0,241 g, 1,30 mmol). Se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 2 h bajo una atmósfera de argón, luego se dividió entre acetato de etilo (100 ml) y Na2CO3 acuoso al 6% (50 ml). Se lavó la capa orgánica con más Na2CO3 acuoso al 6% (50 ml), y concentró al vacío. Se absorbió el residuo sobre gel de sílice y se colocó el polvo que corre libremente en una columna Isolute de 10 g. La elución de la
40 columna con acetato de etilo al 30% en diclorometano produjo el compuesto del título como un sólido de color blanco (0,096 g, 51%). RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) 1.39 (s, 9H, C(CH3)3), 2.18 (s, 3H, CH3), 2.45 (t, J = 5.1 Hz, 4H, piperazina N(CH2)2),
3.23 (s, 2H, NCH2CO), 3.34 (t, J = 4.7 Hz, 4H, piperazina N(CH2)2), 6.13 (s, 1H, isoxazol C-H), 11.28 (s, 1 H, CONH); LC (Método B) -MS (ESI, m/z): TR = 3,09 min -325 (M+H)+.
45 2-(4-(2-Amino-5-cloro-3-nitropiridin-4-il)piperazin-1-il)-N-(3-metilisoxazol-5-il)acetamida
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A una solución de ter-butil 4-(2-(3-metilisoxazol-5-ilamino)-2-oxoetil)piperazina-1-carboxilato (0,087 g, 0,27 mmol) en diclorometano anhidro (3 ml) se le añadió TFA (3,7 ml). Se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 1 h y 45 min, luego se removió el disolvente al vacío y se secó el residuo al vacío sobre P2O5. A una solución de este material 5 (supuestamente 0,27 mmol) en isopropanol (5 ml) se le añadió 2-amino-4,5-dicloro-3-nitro-piridina (0,050 g, 0,24 mmol) seguido por diisopropiletilamina (0,22 ml, 1,25 mmol). Se agitó la mezcla de reacción a 45 °C durante 18 h, luego se permitió que se enfriara hasta temperatura ambiente, y se diluyó con isopropanol (6 ml). Se recolectó el precipitado por filtración, se lavó con isopropanol (2 x 6 ml), y éter dietílico (2 x 6 ml), y se secó. Se obtuvo el compuesto del título como un sólido de color anaranjado (0,042 g). Se concentró el filtrado al vacío, y la purificación del residuo por cromatografía (columna Isolute
10 de 10 g) en elución con diclorometano / acetato de etilo (v/v; 1:1), y metanol al 2% en diclorometano / acetato de etilo (v/v; 1:1) produjo 0,025 g adicionales del producto (rendimiento total: 63%). RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) 2.18 (s, 3H, CH3), 2.63 (s, 4H, piperazina N(CH2)2), 3.28 (s, 2H, NCH2CO), 3.10 (s, 4H, piperazina N(CH2)2), 6.15 (s, 1H, isoxazol C-H), 7.00 (s, 2H, NH2), 8.07 (s, 1H, 6-H), 11.37 (s, 1H, CONH); LC (Método B) -MS (ESI, m/z): TR = 2,99 min -396, 398 [(M+H)+, patrón isotópico de Cl].
15
2-(4-(6-Cloro-2-(4-(dimetilamino)fenil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-7-il)piperazin-1-il)-N-(3-metilisoxazol-5-il)acetamida imagen127
20 A una mezcla de 2-(4-(2-amino-5-cloro-3-nitropiridin-4-il)piperazin-1-il)-N-(3-metilisoxazol-5-il)acetamida (0,036 g, 0,09 mmol) y etanol (4 ml) se le añadió 4-dimetilaminobenzaldehído (0,018 g, 0,11 mmol) seguido por una solución acuosa 1 M recientemente preparada de Na2S2O4 (0,36 ml, 0,36 mmol). Se agitó la mezcla de reacción a 70 °C durante 4,5 h, luego se permitió que se enfriara hasta temperatura ambiente y concentró al vacío. Se trituró el residuo con agua (4 ml); se recolectó el precipitado color marrón por filtración, se lavó con agua (3 x 2 ml), etanol (3 x 2 ml) y éter dietílico (2 x 5 ml). Se absorbió
25 este sólido sobre gel de sílice, y se colocó el polvo que corre libremente en una columna de sílice Isolute de 10 g que se había eluido con acetato de etilo / diclorometano (v/v; 1:1), y metanol al 4% en acetato de etilo /-diclorometano (v/v; 1:1). Se obtuvo el compuesto del título como un sólido de color amarillo después de trituración con éter dietílico (0,007 g, 16%). RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) 2.19 (s, 3H, isoxazol CH3), 2.73 (s, 4H, piperazina N(CH2)2), 3.00 (s, 6H, N(CH3)2), 3.31 (s, 2H, NCH2CO), 3.71 (s, 4H, piperazina N(CH2)2), 6.18 (s, 1H, isoxazol C-H), 6.82 (d, J = 8.9 Hz, 2H) y 8.01 (d, J = 8.9 Hz, 2H)
30 (3,5-C6H4NMe2 y 2,6-C6H4NMe2), 8.03 (s, 1H, imidazo[4,5-b]piridina 5-H), 11.45 (s ancho, 1H, CONH), 13.15 (s ancho, 1H, imidazo[4,5-b]piridina N-H); LC (Método B) -MS (ESI, m/z): TR = 4,12 min -495, 497 [(M+H)+, patrón isotópico de Cl]. ESI-HRMS: Encontrado: 495,2021, calculado para C24H28ClN8O2 (M+H)+: 495,2024.
35 Ejemplo 64
2-(4-(6-Cloro-2-(4-metoxifenil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-7-il)piperazin-1-il)-N-(3-metilisoxazol-5-il)acetamida
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A una mezcla de 2-(4-(2-amino-5-cloro-3-nitropiridin-4-il)piperazin-1-il)-N-(3-metilisoxazol-5-il)acetamida (0,036 g, 0,09 mmol) y etanol (3 ml) se le añadió p-anisaldehído (0,024 g, 0,18 mmol) con la ayuda de etanol (1 ml) seguido por una 5 solución acuosa 1 M recientemente preparada de Na2S2O4 (0,36 ml, 0,36 mmol). Se agitó la mezcla de reacción a 70 °C durante 6,5 h, luego se permitió que se enfriara hasta temperatura ambiente y concentró al vacío. Se absorbió el residuo sobre gel de sílice, y se colocó el polvo que corre libremente en una columna Isolute de sílice de 10 g que se había eluido con acetato de etilo / diclorometano (v/v; 1:1), y metanol al 2% en acetato de etilo / diclorometano (v/v; 1:1). Se obtuvo el compuesto del título como un sólido de color amarillo pálido después de trituración con éter dietílico (0,008 g, 18%). RMN 1H
10 (500 MHz, DMSO-d6) 2.19 (s, 3H, isoxazol CH3), 2.73 (s, 4H, piperazina N(CH2)2), 3.32 (s, 2H, NCH2CO), 3.73 (s, 4H, piperazina N(CH2)2), 3.83 (s, 3H, OCH3), 6.18 (s, 1H, isoxazol C-H), 7.11 (d, J = 8.9 Hz, 2H) y 8.13 (d, J = 8.8 Hz, 2H) (3,5-C6H4OMe y 2,6-C6H4OMe), 8.09 (s, 1H, imidazo[4,5-b]piridina 5-H), 11.43 (s ancho, 1H, CONH), 13.38 (s ancho, 1H, imidazo[4,5-b]piridina N-H); LC (Método B) -MS (ESI, m/z): TR = 4,00 min -482, 484 [(M+H)+, patrón isotópico de Cl]. ESI-HRMS: Encontrado: 482,1703,
15 calculado para C23H25ClN7O3(M+H)+: 482,1707.
Ejemplo 65
6-Bromo-2-(4-morfolin-4-ilmetil-fenil)-7-(4-piridin-3-ilmetil-piperazin-1-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridina
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A una mezcla de 5-bromo-3-nitro-4-(4-piridin-3-ilmetil-piperazin-1-il)-piridin-2-ilamina (0,047 g, 0,12 mmol) y EtOH (3,5 ml) se le añadió 4-morfolin-4-ilmetil-benzaldehído (0,032 g, 0,16 mmol) seguido por una solución acuosa recientemente preparada 25 de Na2S2O4 (1 M; 0,48 ml, 0,48 mmol). Se agitó la mezcla de reacción a 80 °C durante 20 h, luego se permitió que se enfriara hasta temperatura ambiente y concentró al vacío. Se absorbió el residuo sobre gel de sílice, se colocó el polvo que corre libremente en una columna de sílice Isolute de 10 g, y la elución de la columna con un gradiente de metanol (2 a 12%) en acetato de etilo / diclorometano (v:v; 4:1) produjo un sólido de color amarillo que se trituró con éter dietílico. Se recolectó el precipitado por filtración, y se lavó sucesivamente con éter dietílico, agua, y dietilo, luego se secó al vacío (0,009 g, 14%). 30 RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) 2.38 (br t, 4H) y 3.59 (t, J = 4.6 Hz, 4H) (morfolina N(CH2)2 y morfolina O(CH2)2), 2.62 (s ancho, 4H, piperazina N(CH2)2), 3.67 (s ancho, 4H, piperazina N(CH2)2), 3.53 (s, 2H) y 3.62 (s, 2H) (NCH2-piridil y C6H4CH2),
7.39 (dd, J = 5.3, 7.1 Hz, piridina 5-H), 7.47 (d; J = 7.7 Hz, 2H) y 8.14 (d, J = 8.0 Hz, 2H) (3,5-C6H4 y 2,6-C6H4), 7.78 (d, J =
7.5 Hz, 1H, piridina 4-H), 8.23 (s, 1H, imidazo[4,5-b]piridina 5-H), 8.50 (dd, J = 1.6,4.7 Hz, 1H, piridina 6-H), 8.56 (d, J = 1.6 Hz, 1H, piridina 6-H), 13.48 (s ancho, 1H, imidazo[4,5-b]piridina N-H);
35 LC (Método B) -MS (ESI, m/z): TR = 1,94 min -548, 550 [(M+H)+, patrón isotópico de Br]. ESI-HRMS: Encontrado: 548,1776, calculado para C27H31BrN7O (M+H)+: 548,1773.
Ejemplo 66
40 6-Bromo-2-(3-morfolin-4-ilmetil-fenil)-7-(4-piridin-3-ilmetil-piperazin-1-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridina
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A una mezcla de 5-bromo-3-nitro-4-(4-piridin-3-ilmetil-piperazin-1-il)-piridin-2-ilamina (0,060 g, 0,15 mmol) y EtOH (4.5 ml) se le añadió 3-morfolin-4-ilmetil-benzaldehído (0,035 g, 0,17 mmol) seguido por una solución acuosa 1 M recientemente 5 preparada de Na2S2O4 (0,55 ml, 0,55 mmol). Se agitó la mezcla de reacción a 70 °C durante 9 h, luego se permitió que se enfriara hasta temperatura ambiente y concentró al vacío. Se absorbió el residuo sobre gel de sílice, y se colocó el polvo que corre libremente en una columna de sílice Isolute de 10 g. La elución de la columna con un gradiente de metanol (2 a 10%) en acetato de etilo / diclorometano (v:v; 4:1) produjo un sólido de color amarillo que se trituró con éter dietílico. Se recolectó el precipitado de color amarillo pálido por filtración, y se lavó sucesivamente con éter dietílico, agua, y dietil, luego 10 se secó al vacío (0,003 g, 4%). RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) 2.40(s ancho, 4H) y 3.59 (t, J = 4.50 Hz, 4H) (morfolina N(CH2)2, y morfolina O(CH2)2), 2.63 (s ancho, 4H, piperazina N(CH2)2), 3.68 (s ancho, 4H, piperazina N((CH2)2), 3.56 (s, 2H) y 3.62 (s, 2H) (NCH2-piridil y C6H4CH2), 7.40 (dd, J = 4.5, 7.7 Hz, 1 H, piridina 5-H), 7.45 (d, J = 7.7 Hz, 1H, PhH), 7.49 (t, J = 7.7 Hz, 1H, PhH), 7.78 (d, J = 7.8 Hz, 1H, piridina 4-H), 8.07 (d, J = 7.6 Hz, 1 H, PhH), 8.14 (s, 1H, PhH), 8.23 (s, 1H, imidazo[4,5-b]piridina 5-H), 8.50 (dd, J = 1.5, 4.8 Hz, 1H, piridina 6-H), 8.56 (d, J = 1.4 Hz, 1H, piridina 2-H), 13.48 (s ancho,
15 1 H, imidazo[4,5-b]piridina N-H); LC (Método B) -MS (ESI, m/z): TR = 1,87 min -548, 550 [(M+H)+, patrón isotópico de Br]. ESI-HRMS: Encontrado: 548,1783, calculado para C27H31BrN7O (M+H)+: 548,1773. Ejemplo 67
20 6-Bromo-2-(4-metoxi-fenil)-7-(4-piridin-4-ilmetil-piperazin-1-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridina imagen131
A una mezcla de 5-bromo-3-nitro-4-(4-piridin-4-ilmetil-piperazin-1-il)-piridin-2-ilamina (0,047 g, 0,12 mmol) y etanol (3,0 ml)
25 se le añadió 4-metoxibenzaldehído (0,026 g, 0,18 mmol) con la ayuda de etanol (1,0 ml), seguido por una solución acuosa recientemente preparada de Na2S2O4 (1 M; 0,50 ml, 0,50 mmol). Se agitó la mezcla de reacción a 70 °C durante 8,5 h, luego se permitió que se enfriara hasta temperatura ambiente y concentró al vacío. Se absorbió el residuo sobre gel de sílice, y se colocó el polvo que corre libremente en una columna de sílice Isolute de 10 g que se había eluido con un gradiente de metanol (0 a 4%) en acetato de etilo / diclorometano (v/v; 1:1). Se obtuvo el compuesto del título como un sólido de color
30 amarillo pálido después de trituración con éter dietílico (0,018 g, 31%). RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) 2.63 (s ancho, 4H, piperazina N(CH2)2), 3.68 (s ancho, 4H, piperazina N(CH2)2), 3.62 (s, 2H, NCH2-piridil), 3.84 (s, 3H, OCH3), 7.10 (d, J = 8.9 Hz, 2H) y 8.14 (d, J = 8.8 Hz, 2H) (3,5-C6H4OMe y 2,6-C6H4OMe), 7.40 (d, J = 5.9 Hz, 2H, piridina 3-H y 5-H), 8.20 (s, 1 H, imidazo[4,5-b]piridina 5-H), 8.54-(d, J = 5.9 Hz; 2H, piridina 2-H y 6-H), 13.38 (s ancho, 1H, imidazo[4,5-b]piridina N-H); LC (Método B) -MS (ESI, m/z): TR = 3,29 min -479, 481 [(M+H)+, patrón isotópico de Br]. ESI-HRMS: Encontrado: 479,1197,
35 calculado para C23H24BrN6O (M+H)+: 479,1195.
Ejemplo 68
6-Bromo-2-(4-morfolin-4-ilmetil-fenil)-7-(4-piridin-4-ilmetil-piperazin-1-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridina
40
E06820620
22-12-2014 imagen132
A una mezcla de 5-bromo-3-nitro-4-(4-piridin-4-ilmetil-piperazin-1-il)-piridin-2-ilamina (0,050 g, 0,13 mmol) y EtOH (4.5 ml) se le añadió 4-morfolin-4-ilmetil-benzaldehído (0,032 g, 0,16 mmol) seguido por una solución acuosa recientemente preparada 5 de Na2S2O4 (1 M; 0,50 ml, 0,50 mmol). Se agitó la mezcla de reacción a 70 °C durante 9 h, luego se permitió que se enfriara hasta temperatura ambiente y concentró al vacío. Se absorbió el residuo sobre gel de sílice, se colocó el polvo que corre libremente en una columna de sílice Isolute de 10 g y la elución con un gradiente de metanol (0 a 15%) en acetato de etilo / diclorometano (v:v; 4:1). produjo un sólido de color amarillo. Se trituró este material con éter dietílico, y se recolectó el precipitado de color amarillo pálido por filtración, se lavó sucesivamente con éter dietílico, agua, y dietilo, luego se secó al
10 vacío (0,002 g, 3%). RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) 2.38 (s ancho, 4H) y 3.59 (t, J = 5.0 Hz; 4H) (protones de morfolina), 2.63 (s ancho, 4H, piperazina N(CH2)2), 3.69 (s ancho, 4H, piperazina N(CH2)2), 3.54 (s, 2H) y 3.62 (s, 2H) (NCH2-piridil y C6H4CH2), 7.40 (d, J = 4.9 Hz, 2H piridina 3-H y 5-H), 7.48 (d, J = 8.2 Hz, 2H) y 8.14 (d, J = 8.2 Hz, 2H) (3,5-C6H4-y 2,6-C6H4-), 8.24 (s, 1H, imidazo[4,5-b]piridina 5-H), 8.54 (d, J = 5.5 Hz, 2H, piridina 2-H y 6-H), 13.48 (s ancho, 1H, imidazo[4,5b]piridina N-H);
15 LC (Método B) -MS (ESI, m/z): TR = 1,88 min -548, 550 [(M+H)+, patrón isotópico de Br]. ESI-HRMS: Encontrado: 548,1785, calculado para C27H31BrN7O (M+H)+: 548,1773.
Ejemplo 69
20 6-Bromo-7-[4-(4-cloro-bencil)-piperazin-1-il]-2-(4-morfolin-4-ilmetil-fenil)-3H-imidazo[4,5-b]piridina imagen133
A una mezcla de 5-bromo-4-[4-(4-cloro-bencil)-piperazin-1-il]-3-nitro-piridin-2-ilamina (0,064 g, 0,15 mmol) y EtOH (6,5 ml) se
25 le añadió 4-morfolin-4-ilmetil-benzaldehído (0,038 g, 0,18 mmol) seguido por una solución acuosa recientemente preparada de Na2S2O4 (1 M; 0,60 ml, 0,60 mmol). Se agitó la mezcla de reacción a 70 °C durante 9 h, luego se permitió que se enfriara hasta temperatura ambiente y concentró al vacío. Se absorbió el residuo sobre gel de sílice, se colocó el polvo que corre libremente en una columna de sílice Isolute de 10 g y la elución con un gradiente de metanol (0 a 9%) en acetato de etilo / diclorometano (v:v; 1:1) produjo un sólido de color amarillo. Se obtuvo el compuesto del título como un sólido de color
30 amarillo pálido después de trituración con éter dietílico (0,003 g, 3%). RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) 2.38 (s ancho, 4H) y
3.59 (t, J = 4.5 Hz, 4H) (morfolina N(CH2)2 y morfolina O(CH2)2), 2.61 (s ancho, 4H, piperazina N(CH2)2), 3.66 (s ancho, 4H, piperazina N(CH2)2), 3.54 (s, 2H) y 3.57 (s, 2H) (NCH2-C6H4Cl y C6H4CH2), 7.41 (m, 4 H, C6H4Cl), 7.47 (d, J = 8.2 Hz, 2H) y
8.14 (d, J = 8.2 Hz, 2H) (3,5-C6H4 y 2,6-C6H4); 8:23 (s, 1H, imidazo[4,5-b]piridina 5-H), 13.48 (s ancho, 1H, imidazo[4,5b]piridina N-H);
35 LC (Método B) -MS (ESI, m/z): TR = 2,41 min -581, 583, 585 [(M+H)+, patrón isotópico de BrCl]. ESI-HRMS: Encontrado: 581,1442, calculado para C28H31BrClN6O (M+H)+: 581,1431.
Ejemplo 70
40 5-Bromo-3-nitro-4-(4-(1-feniletil)piperazin-1-il)piridin-2-amina
E06820620
22-12-2014 imagen134
A una mezcla de 2-amino-5-bromo-4-cloro-3-nitropiridina (0,252 g, 1,00 mmol) e isopropanol (18 ml) se le añadió 1-(1feniletil)piperazina (0,209 g, 1,10 mmol) seguido por diisopropiletilamina (0,20 ml, 1,15 mmol). Se agitó la mezcla de 5 reacción a 45 °C durante 20 h, luego se permitió que se enfriara hasta temperatura ambiente y se diluyó con isopropanol (10 ml). Se recolectó el precipitado resultante por filtración, se lavó con isopropanol (3 x 5 ml), éter dietílico (3 x 5 ml), y se secó. Se obtuvo el compuesto del título como un sólido de color amarillo (0,300 g, 74%). RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) 1.30 (d, J = 6.7 Hz, 3H, CHCH3), 2.42 (m, 2H) y 2.54 (m, 2H) (piperazina N(CH2)2), 3.03 (s ancho, 4H, piperazina N(CH2)2), 3.45 (q, J =
6.7 Hz, 1H, CHCH3), 6.95 (s, 2H, NH2), 7.23 (m, 1H) y 7.32 (m, 4H) (PhH), 8.13 (s, 1 H, piridina 6-H); 10 LC (Método B) -MS (ESI, m/z): TR = 2,51 min -406, 408 [(M+H)+, patrón isotópico de Br].
6-Bromo-2-(4-morfolin-4-ilmetil-fenil)-7-[4-(1-fenil-etil)-piperazin-1-il]-3H-imidazo[4,5-b]piridina imagen135
15
A una mezcla de 5-bromo-3-nitro-4-[4-(1-fenil-etil)-piperazin-1-il]-piridin-2-ilamina (0,060 g, 0,15 mmol) y EtOH (6,0 ml) se le añadió 4-morfolin-4-ilmetil-benzaldehído (0,039 g, 0,19 mmol) seguido por una solución acuosa recientemente preparada de Na2S2O4 (1M; 0,60 ml, 0,60 mmol). Se agitó la mezcla de reacción a 70 °C durante 5 h, luego se permitió que se enfriara hasta temperatura ambiente, y concentró al vacío. Se absorbió el residuo sobre gel de sílice, se colocó el polvo que corre 20 libremente en una columna de sílice Isolute de 10 g y la elución con un gradiente de metanol (0 a 9%) en acetato de etilo / diclorometano (v:v; 1:1) produjo un sólido de color amarillo que se trituró con éter dietílico. Se recolectó el precipitado por filtración, se lavó sucesivamente con éter dietílico, agua, éter dietílico, y se secó (0,002 g, 3%). RMN 1H (500 MHz, DMSOd6) 1.37 (d, J = 6.6 Hz, 3H, CHCH3), 2.38 (s ancho, 4H) y 3.59 (t, J = 4.6 Hz, 4H) (morfolina N(CH2)2 y morfolina O(CH2)2),
2.54 (s ancho, 2H), 2.63 (s ancho, 2H) y 3.65 (s ancho, 4H) piperazina N(CH2)2), 3.50 (q, 1H, CHCH3), 3.57 (s, 2H,
25 C6H4CH2), 7.26 (m, 1H) y 7.37 (m, 4H) (PhH), 7.47 (d, J = 8.9 Hz, 2H) y 8.13 (d, J = 8.2 Hz, 2H) (3,5-C6H4-y 2,6-C6H4-), 8.22 (s, 1H, imidazo[4,5-b]piridina 5-H), 13.45 (s ancho, 1 H, imidazo[4,5-b]piridina N-H); LC (Método B) -MS (ESI, m/z): TR = 2,14 min -561, 563 [(M+H)+, patrón isotópico de Br]. ESI-HRMS: Encontrado: 561,1971, calculado para C29H34BrN6O (M+H)+: 561,1977.
30 Ejemplo 71
6-Bromo-2-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-fenil]-7-[4-(1-fenil-etil)-piperazin-1-il]-3H-imidazo[4,5-b]piridina imagen136
A una mezcla de 5-bromo-3-nitro-4-[4-(1-fenil-etil)-piperazin-1-il]-piridin-2-ilamina (0,065 g, 0,16 mmol) y EtOH (7,5 ml) se le añadió 4-(4-metil-piperazin-1-il)-benzaldehído (0,042 g, 0,20 mmol) seguido por una solución acuosa recientemente preparada de Na2S2O4 (1M; 0,65 ml, 0,65 mmol). Se agitó la mezcla de reacción a 80 °C durante 20 h; luego se permitió que
se enfriara hasta temperatura ambiente y concentró al vacío. Se absorbió el residuo sobre gel de sílice, se colocó el polvo que corre libremente en una columna de sílice Isolute de 10 g que se eluyó primero con metanol al 2% en acetato de etilo / diclorometano (v:v; 1:1) y luego un gradiente de metanol (2 a 8%) en cloroformo. Se obtuvo el compuesto del título como un sólido de color marrón después de trituración con éter dietílico a (0,007 g, 8%). RMN 1H (500 MHz, CD3OD) 1.55 (d, J = 6.4 5 Hz, 3H, CHCH3), 2.50 (s, 3H, N-CH3), 2.80 (s ancho, 6H), 2.90 (s ancho, 2H), 3.42 (s ancho, 4H) y 3.80 (s ancho, 4H) (8 x piperazina N(CH2)2), 3.70 (m, 1H, CHCH3), 7.10 (d, J = 8.9 Hz, 2H) y 8.02 (d, J = 8.7 Hz, 2H) (3,5-C6H4-N y 2,6-C6H4-N),
7.31 (t, J = 7.2 Hz, 1H, PhH), 7.39 (t, J = 7.6 Hz, 2H, PhH), 7.37 (d, J = 7.2 Hz, 2H) (PhH), 8.20 (s, 1 H, imidazo[4,5-b]piridina 5-H); LC (Método B) -MS (ESI, m/z): TR = 2,62 min -560, 562 [(M+H)+, patrón isotópico de Br]. ESI-HRMS: Encontrado: 560,2141,
10 calculado para C29H35BrN7 (M+H)+: 560,2137.
Ejemplo 72
6-Bromo-7-[4-(4-cloro-bencil)-piperazin-1-il]-2-(4-metoxi-fenil)-3H-imidazo[4,5-b]piridina
15 imagen137
A una mezcla de 5-bromo-4-[4-(4-cloro-bencil)-piperazin-1-il]-3-nitro-piridin-2-ilamina (0,051 g, 0,12 mmol) y EtOH (3 ml) se le añadió 4-metoxibenzaldehído (0,026 g, 0,18 mmol) con la ayuda de EtOH (1 ml), seguido por una solución acuosa 20 recientemente preparada de Na2S2O4 (1 M; 0,50 ml, 0,50 mmol). Se agitó la mezcla de reacción a 70 °C durante 18 h, luego se permitió que se enfriara hasta temperatura ambiente y concentró al vacío. Se absorbió el residuo sobre gel de sílice, se colocó el polvo que corre libremente en una columna de sílice Isolute de 10 g y la elución con un gradiente de metanol (0 a 3%) en acetato de etilo/diclorometano (v:v; 2:3) produjo un sólido de color amarillo pálido. Se obtuvo el compuesto del título como un sólido de color blanco después de trituración con éter dietílico (0,026 g, 42%). RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) 2.60 25 (s ancho, 4H, piperazina N(CH2)2), 3.57 (s, 2H, NCH2-C6H4Cl), 3.66 (s ancho, 4H, piperazina N(CH2)2), 3.84 (s, 3H, OCH3),
7.10 (d, J = 8.1 Hz, 2H) y 8.13 (d, J = 8.1 Hz, 2H) (3,5-C6H4OMe y 2,6-C6H4OMe), 7.41 (m, 4 H, C6H4Cl), 8.20 (s, 1H, imidazo[4,5-b]piridina 5-H), 13.37 (s ancho, 1H, imidazo[4,5-b]piridina N-H); LC (Método B) -MS (ESI, m/z): TR = 3,79 min -512, 514, 516 [(M+H)+, patrón isotópico de BrCl]. ESI-HRMS: Encontrado: 512,0853, calculado para C24H24BrClN5O (M+H)+: 512,0853.
30
Ejemplo 73
5-Bromo-4-(4-ciclopropilmetil-piperazin-1-il)-3-nitro-piridin-2-ilamina imagen138
35
A una mezcla de 2-amino-5-bromo-4-cloro-3-nitropiridina (0,126 g, 0,50 mmol) e isopropanol (6 ml) se le añadió 1
ciclopropilmetilpiperazina (0,078 g, 0,55 mmol) con la ayuda de isopropanol (3 ml), seguido por diisopropiletilamina (0,10 ml,
0,57 mmol). Se agitó la mezcla de reacción a 45 °C durante 20 h, luego se permitió que se enfriara hasta temperatura 40 ambiente y se diluyó con isopropanol (4 ml). Se recolectó el precipitado amarillo resultante por filtración, se lavó con
isopropanol (2 x 4 ml), éter dietílico (3 x 4 ml), y se secó. Se obtuvo el compuesto del título como un sólido de color amarillo
(0,096 g). Se concentró el filtrado al vacío, y la purificación del residuo resultante por cromatografía (columna Isolute de 10
g) eluyendo con un gradiente de metanol (2 a 4%) en diclorometano/acetato de etilo (v/v; 1:1) produjo 0,038 g adicionales
del producto (rendimiento total: 76%). RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) 0,08 (m, 2H) y 0,46 (m, 2H), (ciclopropilo CH2), 0,86 (m,
45 1H, ciclopropilo CH), 2.22 (d, J = 6.6 Hz, 2H, N-CH2-ciclopropilo), 2.57 (s ancho, 4H, piperazina N(CH2)2), 3.06 (s ancho, 4H, 62
piperazina N(CH2)2), 6.96 (s, 2H, NH2), 8.15 (s, 1 H, piridina 6-H); LC (Método B) -MS (ESI, m/z): TR = 1,62 min -356, 358 [(M+H)+, patrón isotópico de Br].
6-Bromo-7-(4-ciclopropilmetil-piperazin-1-il)-2-(4-metoxi-fenil)-3H-imidazo[4,5-b]piridina imagen139
A una mezcla de 5-bromo-4-(4-ciclopropilmetil-piperazin-1-il)-3-nitro-piridin-2-ilamina (0,043 g, 0,12 mmol) y EtOH (3 ml) se le añadió 4-metoxibenzaldehído (0,027 g, 0,18 mmol) con la ayuda de EtOH (1 ml), seguido por una solución acuosa 10 recientemente preparada de Na2S2O4 (1 M; 0,48 ml, 0,48 mmol). Se agitó la mezcla de reacción a 70 °C durante 20 h, luego se permitió que se enfriara hasta temperatura ambiente y concentró al vacío. Se absorbió el residuo sobre gel de sílice, se colocó el polvo que corre libremente en una columna de sílice Isolute de 10 g y la elución con un gradiente de metanol (0 a 4%) en acetato de etilo/diclorometano (v:v; 1:1) produjo un sólido de color amarillo. Se obtuvo el compuesto del título como un sólido de color blanco después de trituración con éter dietílico (0,012 g, 23%). RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) 0,12 (m, 2H) 15 y 0,50 (m, 2H) (ciclopropilo CH2), 0.90 (m, 1H, ciclopropilo CH), 2.27 (d, J = 6.4 Hz, 2H, N-CH2-ciclopropilo), 2.67 (s ancho, 4H, piperazina N(CH2)2), 3.66 (s ancho, 4H, piperazina N(CH2)2), 3.84 (s, 3H, OCH3), 7.10 (d, J = 8.8 Hz, 2H) y 8.14 (d, J =
8.8 Hz, 2H) (3,5-C6H4OMe y 2,6-C6H4OMe), 8.20 (s, 1H, imidazo[4,5-b]piridina 5-H), 13.34 (s ancho, 1H, imidazo[4,5b]piridina N-H); LC (Método B) -MS (ESI, m/z): TR = 3,20 min -442, 444 [(M+H)+, patrón isotópico de Br]. ESI-HRMS: Encontrado: 442,1240,
20 calculado para C21H25BrN5O (M+H)+: 442,1242.
Ejemplo 74
ter-Butil éster del ácido 4-(5-metil-isoxazol-3-ilmetil)-piperazina-1-carboxílico
25 imagen140
A una solución de 3-bromometil-5-metilisoxazol (0,102 g, 0,58 mmol) en diclorometano (6 ml) se le añadió 1-BOC-piperazina (0,240 g, 1.30 mmol). Se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 18 h bajo una atmósfera de argón,
30 luego se concentró al vacío. Se absorbió el residuo resultante sobre sílice y se colocó el polvo que corre libremente en una columna de sílice Isolute de 10 g. La elución con un gradiente de acetato de etilo (30 a 70%) en éter de petróleo (60-80 °C) produjo el compuesto del título como un sólido de color blanco (0,124 g, 76%). RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) 1.39 (s, 9H, C(CH3)3), 2.32 (t, J = 5.1 Hz, 4H, piperazina N(CH2)2), 2.38 (s, 3H, isoxazol 5-CH3), 3.35 (br t, 4H, piperazina N(CH2)2), 3.50 (s, 2H, NCH2-isoxazol), 6.17 (s, 1H, isoxazol 4-H);
35 LC (Método B) -MS (ESI, m/z): TR = 2,60 min -282 [(M+H)+, 5%], 226 [(M-tBu)+, 100%].
5-Bromo-4-[4-(5-metil-isoxazol-3-ilmetil)-piperazin-1-il]-3-nitro-piridin-2-ilamina imagen141
Se agitó una solución de ter-butil éster del ácido 4-(5-metil-isoxazol-3-ilmetil)-piperazina-1-carboxílico (0,200 g, 0,71 mmol) en diclorometano (6 ml) y TFA (8 ml) a temperatura ambiente durante 2 h luego se concentró al vacío, y se secó el residuo 5 resultante al vacío. Se disolvió este material (supuestamente 0,70 mmol) en isopropanol (13 ml) y a esta solución se le añadió 2-amino-5-bromo-4-cloro-3-nitropiridina (0,157 g, 0.63 mmol) seguido por diisopropiletilamina (0,65 ml, 3,70 mmol). Se agitó la mezcla de reacción a 45 °C durante 20 h, luego se permitió que se enfriara hasta temperatura ambiente y se diluyó con isopropanol (5 ml). Se recolectó el sólido resultante de color anaranjado por filtración, se lavó con isopropanol (2 x 5 ml), éter dietílico (3 x 5 ml), y se secó (0,170 g, 60%); RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) 2.38 (s, 3H, isoxazol 5-CH3), 2.53 (s
10 ancho, 4H, piperazina N(CH2)2), 3.05 (s ancho, 4H, piperazina N(CH2)2), 3.55 (s, 2H, NCH2-isoxazol), 6.21 (s, 1H, isoxazol 4-H), 6.97 (s, 2H, NH2), 8.16 (s, 1H, piridina 6-H); LC (Método B) -MS (ESI, m/z): TR = 2,67 min -397, 399 [(M+H)+, patrón isotópico de Br].
6-Bromo-2-(4-metoxi-fenil)-7-[4-(5-metil-isoxazol-3-ilmetil)-piperazin-1-il]-3H-imidazo[4,5-b]piridina
15 imagen142
A una mezcla de 5-bromo-4-[4-(5-metil-isoxazol-3-ilmetil)-piperazin-1-il]-3-nitro-piridin-2-ilamina (0,044 g, 0,11 mmol) y EtOH (3 ml) se le añadió 4-metoxibenzaldehído (0,023 g, 0,17 mmol) con la ayuda de EtOH (1 ml), seguido por una solución 20 acuosa recientemente preparada de Na2S2O4 (1M; 0,44 ml, 0,44 mmol). Se agitó la mezcla de reacción a 70 °C durante 18 h, luego se permitió que se enfriara hasta temperatura ambiente y concentró al vacío. Se absorbió el residuo resultante sobre sílice, y se colocó el polvo que corre libremente en una columna de sílice Isolute de 10 g. La elución con acetato de etilo/diclorometano (v:v; 3:7) y luego metanol al 2,5% en acetato de etilo/diclorometano (v:v; 1:1) produjo un sólido de color amarillo. Se obtuvo el compuesto del título como un sólido de color amarillo pálido después de trituración con éter dietílico 25 (0,023 g, 43%); RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) 2.40 (s, 3H, isoxazol 5-CH3), 2.64 (s ancho, 4H, piperazina N(CH2)2), 3.60 (s, 2H, NCH2), 3.65 (s ancho, 4H, piperazina N(CH2)2), 3.84 (s, 3H, OCH3), 6.25 (s, 1H, isoxazol 4-H), 7.10 (d, J = 8.9 Hz, 2H) y
8.13 (d, J = 8.8 Hz, 2H) (3,5-C6H4 OMe y 2,6-C6H4OMe), 8.20 (s, 1H, imidazo[4,5-b]piridina 5-H), 13.35 (s ancho, 1H, imidazo[4,5-b]piridina N-H); LC (Método B) -MS (ESI, m/z): TR = 3,80 min -483, 485 [(M+H)+, patrón isotópico de Br]. ESI-HRMS: Encontrado: 483,1150,
30 calculado para C22H24BrNeO2 (M+H)+: 483,1144.
Ejemplo 75
6-Bromo-7-[4-(5-metil-isoxazol-3-ilmetil)-piperazin-1-il]-2-(4-morfolin-4-ilmetil-fenil)-3H-imidazo[4,5-b]piridina
35 imagen143
A una mezcla de 5-bromo-4-[4-(5-metil-isoxazol-3-ilmetit)-piperazin-1-il]-3-nitro-piridin-2-ilamina (0,044 g, 0,11 mmol) y EtOH
(3.5 ml) se le añadió 4-morfolin-4-ilmetil-benzaldehído (0,029 g, 0,14 mmol) seguido por una solución acuosa recientemente
5 preparada de Na2S2O4 (1 M; 0,44 ml, 0,44 mmol). Se agitó la mezcla de reacción a 80 °C durante 19 h, luego se permitió que se enfriara hasta temperatura ambiente y concentró al vacío. Se absorbió el residuo resultante sobre sílice, y se colocó el polvo que corre libremente en una columna de sílice Isolute de 10 g. La elución con acetato de etilo/diclorometano (v:v; 2:3) y luego un gradiente de metanol (2 a 8%) en acetato de etilo/diclorometano (v:v; 1:1) produjo un sólido de color amarillo. Se obtuvo el compuesto del título como un sólido de color amarillo pálido después de trituración con éter dietílico (0,012 g,
10 20%); RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) 2.38 (s ancho, 4H) y 3.59 (t, J = 4.6 Hz, 4H) (morfolina N(CH2)2 y morfolina O(CH2)2),
2.40 (s, 3H, isoxazol 5-CH3), 2.64 (s ancho, 4H, piperazina N(CH2)2), 3.54 (s, 2H) y 3.60 (s, 2H) (C6H4CH2N y NCH2isoxazol), 3.67 (s ancho, 4H, piperazina N(CH2)2), 6.25 (s, 1H, isoxazol 4-H), 7.48 (d, J = 8.2 Hz, 2H) y 8.14 (d, J = 8.2 Hz, 2H) (3,5-C6H4-y 2,6-C6H4-), 8.23 (s, 1H, imidazo[4,5-b]piridina 5-H), 13.48 (s ancho, 1 H, imidazo[4,5-b]piridina N-H); LC (Método B) -MS (ESI, m/z): TR = 2,32 min -552, 554 [(M+H)+, patrón isotópico de Br]. ESI-HRMS: Encontrado: 552,1713,
15 calculado para C26H31BrN7O2 (M+H)+: 552,1722.
Ejemplo 76
2-{4-[6-Cloro-2-(4-morfolin-4-ilmetil-fenil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-7-il]-piperazin-1-il}-N-tiazol-2-il-acetamida
20 imagen144
A una mezcla de 2-[4-(2-amino-5-cloro-3-nitro-piridin-4-il)-piperazin-1-il]-N-tiazol-2-il-acetamida (0,044 g, 0,11 mmol) y EtOH (4,0 ml) se le añadió 4-morfolin-4-ilmetil-benzaldehído (0,029 g, 0,14 mmol) seguido por una solución acuosa recientemente 25 preparada de Na2S2O4 (1 M; 0,44 ml, 0,44 mmol). Se agitó la mezcla de reacción a 80 °C durante 20 h, luego se permitió que se enfriara hasta temperatura ambiente y concentró al vacío. Se absorbió el residuo resultante sobre sílice, y se colocó el polvo que corre libremente en una columna de sílice Isolute de 10 g. La elución con un gradiente de metanol (0 a 6%) en acetato de etilo/diclorometano (v:v; 1:1) produjo un sólido de color amarillo. Se obtuvo el compuesto del título como un sólido de color amarillo pálido después de trituración con éter dietílico (0,020 g, 33%); RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) 2.38 (s ancho, 30 4H) y 3.59 (t, J = 4.5 Hz, 4H) (morfolina N(CH2)2 y morfolina O(CH2)2), 2.78 (s ancho, 4H, piperazina N(CH2)2), 3.40 (s, 2H) y
3.53 (s, 2H) (C6H4CH2N y NCH2CO), 3.75 (s ancho, 4H, piperazina N(CH2)2), 7.24 (d, J = 3.5 Hz, 1H, tiazol-H), 7.48 (m, 3H, 3,5-C6H4-y tiazol-H), 8.12 (d, J = 9.7 Hz, 2H, 2,6-C6H4-), 8.15 (s, 1H, imidazo[4,5-b]piridina 5-H), 11.89 (s, 1H, CONH), 13.46 (s ancho, 1H, imidazo[4,5-b]piridina N-H); LC (Método B) -MS (ESI, m/z): TR = 2,50 min -553, 555 [(M+H)+, patrón isotópico de Cl]. ESI-HRMS: Encontrado: 553,1903,
35 calculado para C26H30ClN8O2S (M+H)+: 553,1901.
Ejemplo 77
6-Bromo-7-[4-(5-metil-isoxazol-3-ilmetil)-piperazin-1-il]-2-(4-pirazol-1-ilmetil-fenil)-3H-imidazo[4,5-b]piridina
40 imagen145
A una mezcla de 5-bromo-4-[4-(5-metil-isoxazol-3-ilmetil)-piperazin-1-il]-3-nitro-piridin-2-ilamina (0,040 g, 0,10 mmol) y EtOH (3,5 ml) se le añadió 4-pirazol-1-ilmetil-benzaldehído (0,024 g, 0,13 mmol) seguido por una solución acuosa recientemente 5 preparada de Na2S2O4 (1 M; 0,40 ml, 0,40 mmol). Se agitó la mezcla de reacción a 80 °C durante 20 h, luego se permitió que se enfriara hasta temperatura ambiente y concentró al vacío. Se absorbió el residuo resultante sobre sílice, y se colocó el polvo que corre libremente en una columna de sílice Isolute de 10 g. La elución con un gradiente de metanol (0 a 3%) en acetato de etilo/diclorometano (v:v; 1:1) produjo un sólido. Se obtuvo el compuesto del título como un sólido de color blanco después de trituración con éter dietílico (0,020 g, 38%). RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) 2.40 (s, 3H, isoxazol 5-CH3), 2.63 (s
10 ancho, 4H, piperazina N(CH2)2), 3.60 (s, 2H, NCH2-isoxazol), 3.66 (s ancho, 4H, piperazina N(CH2)2), 5.42 (s, 2H, C6H4CH2N), 6.24 (s, 1H, isoxazol 4-H), 6.30 (t, J = 2.0 Hz, 1H, pirazol 4-H), 7.35 (d, J = 8.3 Hz, 2H) y 8.14 (d, J = 8.2 Hz, 2H) (3,5-C6H4 y 2,6-C6H4), 7.49 (d, J = 1.4 Hz, pirazol-H), 7.86 (d, J = 2.0 Hz, 1H, pirazol-H), 8.24 (s, 1H, imidazo[4,5-b]piridina 5-H), 13.50 (s ancho, 1H, imidazo[4,5-b]piridina N-H); LC (Método B) -MS (ESI, m/z): TR = 3,64 min -533, 535 [(M+H)+, patrón isotópico de Br]. ESI-HRMS: Encontrado: 533,1418,
15 calculado para C25H26BrN8O (M+H)+: 533,1413.
Ejemplo 78
2-(4-((1H-Pirazol-1-il)metil)fenil)-6-bromo-7-(4-(piridin-4-ilmetil)piperazin-1-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridina
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A una mezcla de 5-bromo-3-nitro-4-(4-piridin-4-ilmetil-piperazin-1-il)-piridin-2-ilamina (0,039 g, 0,10 mmol) y EtOH (3,5 ml) se le añadió 4-pirazol-1-ilmetil-benzaldehído (0,024 g, 0,13 mmol) seguido por una solución acuosa recientemente preparada 25 de Na2S2O4 (1M; 0,40 ml, 0,40 mmol). Se agitó la mezcla de reacción a 80 °C, durante 20 h, luego se permitió que se enfriara hasta temperatura ambiente y concentró al vacío. Se absorbió el residuo resultante sobre sílice, y se colocó el polvo que corre libremente en una columna de sílice Isolute de 10 g. La elución con un gradiente de metanol (2 a 5%) en acetato de etilo/diclorometano (v:v; 1:1) produjo un sólido. Se obtuvo el compuesto del título como un sólido de color blanco después de trituración con éter dietílico (0,025 g, 48%); RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) 2.63 (s ancho, 4H, piperazina N(CH2)2), 3.61 30 (s, 2H, NCH2-piridilo), 3.69 (s ancho, 4H, piperazina N(CH2)2), 5.42 (s, 2H, C6H4CH2N), 6.30 (t, J = 2.0 Hz, 1H, pirazol 4-H),
7.35 (d, J = 8.3 Hz, 2H) y 8.14 (d, J = 8.2 Hz, 2H) (3,5-C6H4-y 2,6-C6H4-), 7.39 (d, J = 5.9 Hz, 2H, piridina 3-H, 5-H), 7.49 (d, J = 1.7 Hz, 1H, pirazol-H), 7.86 (d, J = 2.2 Hz, 1H, pirazol-H), 8.24 (s, 1H, imidazo[4,5-b]piridina 5-H), 8.54 (d, J = 5.9 Hz, 2H, piridina 2-H; 6-H), 13.50 (s ancho, 1H, imidazo[4,5-b]piridina N-H); LC (Método B) -MS (ESI, m/z): TR = 3,35 min -529, 531 [(M+H)+, patrón isotópico de Br]. ESI-HRMS: Encontrado: 529,1458,
35 calculado para C26H26BrN8 (M+H)+: 529,1464.
Ejemplo 79
5-Cloro-3-nitro-4-(4-(piridin-3-ilmetil)piperazin-1-il)piridin-2-amina
40 imagen147
A una mezcla de 2-amino-4,5-dicloro-3-nitropiridina (0,030 g, 0,14 mmol) e isopropanol (3,0 ml) se le añadió 1-[(3-piridil)metil]-piperazina (0,028 g, 0,16 mmol) seguido por diisopropiletilamina (0,03 ml, 0,18 mmol). Se calentó la mezcla de
5 reacción a 45 °C durante 20 h, luego se permitió que se enfriara hasta temperatura ambiente, y se diluyó con isopropanol (2,5 ml). Se recolectó el precipitado por filtración y se lavó con isopropanol y éter dietílico. Se obtuvo así el compuesto del título como un sólido de color amarillo (0,036g, 75%); RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) 3.06 (br t, 4H, piperazina N(CH2)2), 3.57 (s, 2H, NCH2-piridilo), 6.95 (s, 2H, NH2), 7.36 (dd, J = 7.8, 5.4 Hz, 1H, piridina-5-H), 7.73 (dt, J = 7.8, 1.8 Hz, 1H, piridina 4-H), 8.07 (s, 1H, 6-H), 8.47 (dd, J = 4.8,1.6 Hz, 1H, piridina 6-H), 8.51 (d, J = 1.7 Hz, 1H, piridina 2-H);
10 LC (Método B) -MS (ESI, m/z) TR = 1,77 min -349, 351 [(M+H)+, patrón isotópico de Cl].
6-Cloro-2-(4-morfolin-4-ilmetil-fenil)-7-(4-piridin-3-ilmetil-piperazin-1-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridina imagen148
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A una mezcla de 5-cloro-3-nitro-4-(4-piridin-3-ilmetil-piperazin-1-il)-piridin-2-ilamina (0,031 g, 0,09 mmol) y EtOH (3,0 ml) se le añadió 4-morfolin-4-ilmetil-benzaldehído (0,025 g, 0,12 mmol) seguido por una solución acuosa recientemente preparada de Na2S2O4 (1 M; 0,36 ml, 0,36 mmol). Se agitó la mezcla de reacción a 80 °C durante 20 h, luego se permitió que se enfriara hasta temperatura ambiente y concentró al vacío. Se absorbió el residuo resultante sobre sílice, y se colocó el polvo 20 que corre libremente en una columna de sílice Isolute de 10 g. La elución con un gradiente de metanol (2 a 13%) en acetato de etilo/diclorometano (v:v; 4:1) produjo un sólido de color amarillo. Se obtuvo el compuesto del título como un sólido de color amarillo pálido después de trituración con éter dietílico (0,014 g, 30%); RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) 2.38 (s ancho, 4H) y 3.59 (t, J = 4.5 Hz, 4H) (morfolina N(CH2)2 y morfolina O(CH2)2), 2.62 (s ancho, 4H, piperazina N(CH2)2), 3.53 (s, 2H) y
3.61 (s, 2H) (NCH2-piridil y C6H4CH2N), 3.71 (s ancho, 4H, piperazina N(CH2)2), 7.39 (dd, J = 5.30, 8.2 Hz, piridina 5-H), 7.47
25 (d, J = 8.2 Hz, 2H) y 8.12 (d, J = 8.7 Hz, 2H) (3,5-C6H4-y 2,6-C6H4-), 7.78 (d, J = 6.9 Hz, 1H, piridina 4-H), 8.14 (s, 1H, imidazo[4,5-b]piridina 5-H), 8.50 (dd, J = 1.50, 4.6 Hz, 1H, piridina 6-H), 8.56 (d, J = 1.5 Hz, 1 H, piridina 2-H), 13.42 (s ancho, 1H, imidazo[4,5-b]piridina N-H); LC (Método B) -MS (ESI, m/z): TR = 1,87 min -504, 506 [(M+H)+, patrón isotópico de Cl]. ESI-HRMS: Encontrado: 504,2272, calculado para C27H31ClN7O (M+H)+: 504,2278.
30
Ejemplo 80
5-Cloro-4-[4-(5-metil-isoxazol-3-ilmetil)-piperazin-1-il]-3-nitro-piridin-2-ilamina imagen149
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Se agitó una solución de ter-butil éster del ácido 4-(5-metil-isoxazol-3-ilmetil)-piperazina-1-carboxílico (0,126 g, 0,45 mmol) en diclorometano (3,7 ml) y TFA (5 ml) a temperatura ambiente durante 1,5 h, luego se concentró al vacío, y se secó el residuo resultante al vacío. Parte de este material (estimado 0,15 mmol) se disolvió en isopropanol (3 ml) y a esta solución se le añadió 2-amino-4,5-dicloro-3-nitropiridina (0,031 g, 0,15 mmol) seguido por diisopropiletilamina (0,15 ml, 0,80 mmol). Se agitó la mezcla de reacción a 45 °C durante 20 h, luego se permitió que se enfriara hasta temperatura ambiente y se diluyó con isopropanol (3 ml). Se recolectó el precipitado amarillo resultante por filtración, se lavó con isopropanol (2 x 3 ml), éter dietílico (2 x 3 ml), y se secó (0,038 g, 73%); RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) 2.38 (s, 3H, isoxazol 5-CH3), 2.52 (s ancho 4H, piperazina N(CH2)2), 3.06 (br t, J = 4.1 Hz, 4H, piperazina N(CH2)2), 3.56 (s, 2H, NCH2-isoxazol), 6.21 (s, 1H, isoxazol 4-H), 6.96 (s, 2H, NH2), 8.06 (s, 1H, piridina 6-H); LC (Método B) -MS (ESI, m/z): TR = 2,49 min -353, 355 [(M+H)*, patrón isotópico de Cl].
6-Cloro-7-[4-(5-metil-isoxazol-3-ilmetil)-piperazin-1-il]-2-(4-morfolin-4-ilmetil-fenil)-3H-imidazo[4,5-b]piridina imagen150
A una mezcla de 5-cloro-4-[4-(5-metil-isoxazol-3-ilmetil)-piperazin-1-il]-3-nitro-piridin-2-ilamina (0,031 g, 0,09 mmol) y EtOH (3,0 ml) se le añadió 4-morfolin-4-ilmetil-benzaldehído (0,025 g, 0,12 mmol) seguido por una solución acuosa recientemente preparada de Na2S2O4 (1 M; 0,36 ml, 0,36 mmol). Se agitó la mezcla de reacción a 80 °C durante 20 h, luego se permitió que se enfriara hasta temperatura ambiente y concentró al vacío. Se absorbió el residuo resultante sobre sílice, y se colocó el polvo que corre libremente en una columna de sílice Isolute de 10 g. La elución con un gradiente de metanol (0 a 7%) en acetato de etilo/diclorometano (v:v; 1:1) produjo un sólido de color amarillo. Se obtuvo el compuesto del título como un sólido de color amarillo después de trituración con éter dietílico (0,018 g, 39%); RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) 2.38 (s ancho, 4H) y
3.58 (t, J = 4.8 Hz, 4H) (morfolina N(CH2)2 y morfolina O(CH2)2), 2.40 (s, 3H, isoxazol 5-CH3), 2.63 (s ancho, 4H, piperazina N(CH2)2), 3.53 (s, 2H) y 3.60 (s, 2H) (C6H4CH2N y NCH2-isoxazol), 3.70 (s ancho, 4H, piperazina N(CH2)2), 6.25 (s, 1H, isoxazol 4-H), 7.47 (d, J = 8.2 Hz, 2H) y 8.13 (d, J = 8.2 Hz, 2H) (3,5-C6H4-y 2,6-C6H4-), 8.11 (s, 1H, imidazo[4,5-b]piridina 5-H), 13.48 (s ancho, 1H, imidazo[4,5-b]piridina N-H); LC (Método B) -MS (ESI, m/z): TR = 2,38 min -508, 510 [(M+H)+, patrón isotópico de Cl]. ESI-HRMS: Encontrado: 508,2229, calculado para C26H31ClN7O2 (M+H)+: 508,2228.
Ejemplo 81
6-Bromo-2-(3-metoxi-fenil)-7-[4-(5-metil-isoxazol-3-ilmetil)-piperazin-1-il]-3H-imidazo[4,5-b]piridina imagen151
A una mezcla de 5-bromo-4-[4-(5-metil-isoxazol-3-ilmetil)-piperazin-1-il]-3-nitro-piridin-2-ilamina (0,040 g, 0,10 mmol) y EtOH (3 ml) se le añadió 3-metoxibenzaldehído (0,022 g, 0,16 mmol) con la ayuda de EtOH (1 ml), seguido por una solución acuosa recientemente preparada de Na2S2O4 (1 M; 0,40 ml, 0,40 mmol). Se agitó la mezcla de reacción a 80 °C durante 20 h, luego se permitió que se enfriara hasta temperatura ambiente y concentró al vacío. Se absorbió el residuo resultante sobre sílice, y se colocó el polvo que corre libremente en una columna de sílice Isolute de 10 g. La elución con acetato de etilo/diclorometano (v:v; 3:7) y luego un gradiente de metanol (0 a 2%) en acetato de etilo/diclorometano (v:v; 1:1 produjo un sólido amarillento. Se obtuvo el compuesto del título como un sólido de color blanco después de trituración con éter dietílico (0,010 g, 21%); RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) 2.40 (s, 3H, isoxazol 5-CH3), 2.64 (s ancho, 4H, piperazina N(CH2)2), 3.60 (s, 2H, NCH2-isoxazol), 3.67 (s ancho, 4H, piperazina N(CH2)2), 3.85 (s, 3H, OCH3), 6.25 (s, 1 H, isoxazol 4-H), 7.09 (dd, J = 1.9, 8.3 Hz, 1H, PhH), 7.45 (t, J = 8.3 Hz, 1 H, Ph 5-H), 7.76 (s, 1H, Ph 2-H), 7.79 (d, J = 8.3 Hz, PhH), 8.24 (s, 1H, imidazo[4,5-b]piridina 5-H), 13.50 (s ancho, 1H, imidazo[4,5-b]piridina N-H);
5 LC (Método B) -MS (ESI, m/z): TR = 3,81 min -483, 485 [(M+H)+, patrón isotópico de Br]. ESI-HRMS: Encontrado: 483,1146, calculado para C22H24BrN6O2 (M+H)+: 483,1144.
Ejemplo 82
10 6-Bromo-2-[4-(2-morfolin-4-il-etoxi)fenil]-7-(4-piridin-4-ilmetil-piperazin-1-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridina imagen152
A una mezcla de 5-bromo-3-nitro-4-(4-piridin-4-ilmetil-piperazin-1-il)-piridin-2-ilamina (0,040 g, 0,10 mmol) y EtOH (3.0 ml) se
15 le añadió 4-(2-morfolin-4-il-etoxi)-benzaldehído (0,031 g, 0,13 mmol) con la ayuda de etanol (1ml) seguido por una solución acuosa recientemente preparada de Na2S2O4 (1M; 0,40 ml, 0,40 mmol). Se agitó la mezcla de reacción a 80 °C durante 20 h, luego se permitió que se enfriara hasta temperatura ambiente y concentró al vacío. Se absorbió el residuo resultante sobre sílice, y se colocó el polvo que corre libremente en una columna de sílice Isolute de 10 g. La elución con un gradiente de metanol (0 a 10%) en acetato de etilo / diclorometano (v:v; 1:1). produjo un sólido de color amarillo pálido. Se trituró este
20 material con éter dietílico, y se recolectó el precipitado blanco resultante por filtración, y se lavó sucesivamente con éter dietílico, agua, y éter dietílico, luego se secó al vacío (0,014 g, 24%); RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) 2.63 (s ancho, 4H, piperazina N(CH2)2), 2.72 (t, J = 5.7 Hz, 2H, OCH2CH2N), 3.59 (t, J = 4.7 Hz, 4H, morfolina O(CH2)2), 3.62 (s, 2H, NCH2piridil), 3.68 (br t, 4H; piperazina N(CH2)2), 4.18 (t, J = 5.8 Hz, 2H; OCH2CH2N), 7.11 (d, J = 8.9 Hz, 2H) y 8.12. (d, J = 8.9 Hz, 2H) (3,5-C6H4-y 2,6-C6H4-), 7.39 (d, J = 5.9 Hz, 2H, piridina 3-H, 5-H), 8.20 (s,1H, imidazo[4,5-b]piridina 5-H), 8.54 (d, J
25 = 5.9 Hz, 2H, piridina 2-H, 6-H), 13.34 (s ancho, 1H, imidazo[4,5-b]piridina N-H); LC (Método B) -MS (ESI, m/z): TR = 2,12 min -578, 580 [(M+H)+ patrón isotópico de Br]. ESI-HRMS: Encontrado: 578,1885, calculado para C28H33BrN7O2 (M+H)+: 578,1879.
Ejemplo 83
30
2-(4-((1H-Pirazol-1-il)metil)fenil)-6-cloro-7-(4-(piridin-4-ilmetil)piperazin-1-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridina imagen153
35 A una mezcla de 5-cloro-3-nitro-4-(4-piridin-4-ilmetil-piperazin-1-il)-piridin-2-ilamina (0,022 g, 0,06 mmol) y EtOH (2,5 ml) se le añadió 4-pirazol-1-ilmetil-benzaldehído (0,015 g, 0,08 mmol) seguido por una solución acuosa recientemente preparada de Na2S2O4 (1 M; 0,24 ml, 0,24 mmol). Se agitó la mezcla de reacción a 80 °C durante 20 h, luego se permitió que se enfriara hasta temperatura ambiente y concentró al vacío. Se absorbió el residuo resultante sobre sílice, y se colocó el polvo que corre libremente en una columna de sílice Isolute de 10 g. La elución con un gradiente de metanol (0 a 8%) en acetato
40 de etilo/diclorometano (v:v; 1:1) produjo un sólido de color amarillo. Se obtuvo el compuesto del título como un sólido de color amarillo pálido después de trituración con éter dietílico (0,008 g, 27%); RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) 2.62 (s ancho, 4H, piperazina N(CH2)2), 3.61 (s, 2H, NCH2-piridilo) 3.72 (s ancho, 4H, piperazina N(CH2)2), 5.42 (s, 2H, C6H4CH2N), 6.30 (t, J = 2.0 Hz, 1 H, pirazol 4-H), 7.35 (d, J = 8.3 Hz, 2H) y 8.13 (d, J = 8.3 Hz, 2H) (3,5-C6H4-y 2,6-C6H4-), 7.40 (d, J = 5.8 Hz, 2H, piridina 3-H, 5-H), 7.49 (d, J = 1.5 Hz, 1H, pirazol-H), 7.86 (d, J = 1.8 Hz, 1 H; pirazol-H), 8.11 (s, 1H, imidazo[4,5
45 b]piridina 5-H), 8.54 (d, J = 5.9 Hz, 2H, piridina 2-H, 6-H), 13.45 (s ancho, 1H, imidazo[4,5-b]piridina N-H);
5
10
15
20
25
30
35
40
LC (Método B) -MS (ESI, m/z): TR = 3,22 min -485, 487 [(M+H)+, patrón isotópico de Cl]. ESI-HRMS: Encontrado: 485,1966, calculado para C26H26ClN8 (M+H)+: 485,1969. Ejemplo 84 2-(4-(2-(4-((1H-Pirazol-1-il)metil)fenil)-6-cloro-3H-imidazo[4,5-b]piridin-7-il)piperazin-1-il)-N-(tiazol-2-il)acetamida imagen154
A una mezcla de 2-[4-(2-amino-5-cloro-3-nitro-piridin-4-il)-piperazin-1-il]-N-tiazol-2-il-acetamida (0,028 g, 0,07 mmol) y EtOH (3,0 ml) se le añadió 4-pirazol-1-ilmetil-benzaldehído (0,017 g, 0,09 mmol) seguido por una solución acuosa recientemente preparada de Na2S2O4 (1M; 0,30 ml, 0,30 mmol). Se agitó la mezcla de reacción a 80 °C durante 20 h, luego se permitió que se enfriara hasta temperatura ambiente y concentró al vacío. Se absorbió el residuo resultante sobre sílice, y se colocó el polvo que corre libremente en una columna de sílice Isolute de 10 g. La elución con un gradiente de metanol (0 a 5%) en acetato de etilo/diclorometano (v:v; 1:1) produjo un sólido de color amarillo pálido. Se obtuvo el compuesto del título como un sólido de color blanco después de trituración con éter dietílico (0,006 g, 16%); RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) 2.77 (s ancho, 4H, piperazina N(CH2)2), 3.40 (s, 2H, NCH2CON), 3.73 (s ancho, 4H, piperazina N(CH2)2), 5.41 (s, 2H, C6H4CH2N),
6.30 (t, J = 1.9 Hz, 1 H, pirazol 4-H), 7.23 (d, J = 3.5 Hz, 1 H, tiazol H), 7.35 (d, J = 7.6 Hz, 2H) y 8.14 (d, J = 8.3 Hz, 2H) (3,5-C6H4-y 2,6-C6H4-), 7.49 (d, 2H, tiazol-H, y pirazol-H), 7.86 (d, J = 1.84 Hz, 1H, pirazol-H), 8.11 (s, 1 H, imidazo[4,5b]piridina 5-H), 11.89 (s, 1 H, CONH), 13.48 (s ancho, 1H, imidazo[4,5-b]piridina NH); LC (Método B) -MS (ESI, m/z): TR = 3,89 min -534, 536 [(M+H)+, patrón isotópico de Cl]. ESI-HRMS: Encontrado: 534,1595, calculado para C25H25ClN9OS (M+H)+: 534,1591.
Ejemplo 85
2-(4-((1H-Pirazol-1-il)metil)fenil)-6-bromo-7-(4-(4-clorobencil)piperazin-1-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridina imagen155
A una mezcla de 5-bromo-4-[4-(4-cloro-bencil)-piperazin-1-il]-3-nitro-piridin-2-ilamina (0,043 g, 0,14 mmol) y EtOH (4,0 ml) se le añadió 4-pirazol-1-ilmetil-benzaldehído (0,024 g, 0,13 mmol) seguido por una solución acuosa recientemente preparada de Na2S2O4 (1 M; 0,40 ml, 0,40 mmol). Se agitó la mezcla de reacción a 80 °C durante 22 h, luego se permitió que se enfriara hasta temperatura ambiente y concentró al vacío. Se absorbió el residuo resultante sobre sílice, y se colocó el polvo que corre libremente en una columna de sílice Isolute de 10 g. La elución con un gradiente de metanol (0 a 2%) en acetato de etilo/diclorometano (v:v; 1:1) produjo un sólido de color amarillo. Se obtuvo el compuesto del título como un sólido de color blanco después de trituración con éter dietílico (0,023 g, 40%); RMN 1H (500 MHz, DMSd-d6) 2.66 (s ancho, 4H, piperazina N(CH2)2), 3.56 (s, 2H, NCH2C6H4Cl), 3.66 (s ancho, 4H, piperazina N(CH2)2), 5.42 (s, 2H, C6H4CH2N), 6.30 (t, J =
1.9 Hz, 1H, pirazol 4-H), 7.35 (d, J =7.6 Hz, 2H) y 8.14 (d, J = 8.3 Hz, 2H) (3,5-C6H4CH2N y 2,6-C6H4CH2N), 7.40 (m, 4H, C6H4Cl), 7.49 (d, J = 1.5 Hz, 1H, pirazol-H), 7.86 (d, J = 1.8 Hz, 1H, pirazol-H), 8.23 (s, 1 H, imidazo[4,5-b]piridina 5-H),
13.54 (s ancho, imidazo[4,5-b]piridina N-H); LC,(Método B) -MS (ESI, m/z): TR = 3,72 min -562, 564, 566 [(M+H)+, patrón isotópico de BrCl]. ESI-HRMS: Encontrado: 562,1116, calculado para C27H26BrClN7 (M+H)+: 562,1122.
Ejemplo 86 6-Bromo-7-[4-(4-cloro-bencil)-piperazin-1-il]-2-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-fenil]-3H-imidazo[4,5-b]piridina imagen156
5
A una mezcla de 5-bromo-4-[4-(4-cloro-bencil)-piperazin-1-il]-3-nitro-piridin-2-ilamina (0,043 g, 0,10 mmol) y EtOH (6.0 ml) se le añadió 4-(4-metil-plperazin-1-il)-benzaldehído (0,027 g, 0,13 mmol) seguido por una solución acuosa recientemente preparada de Na2S2O4 (1 M; 0,40 ml, 0,40 mmol). Se agitó la mezcla de reacción a 80 °C durante 20 h; luego se permitió 10 que se enfriara hasta temperatura ambiente y concentró al vacío. Se absorbió el residuo resultante sobre sílice, y se colocó el polvo que corre libremente en una columna de sílice Isolute de 10 g. La elución con un gradiente de metanol (0 a 8%) en acetato de etilo/diclorometano (v:v; 1:1) produjo un sólido de color amarillo que se trituró con éter dietílico. Se recolectó el compuesto del título por filtración, y se lavó sucesivamente con éter dietílico; agua; y éter dietílico (0,014 g; 24%); RMN 1H (500 MHz, CD3OD) 2.40 (s, 3H, N-Me), 2.67 (br t, 4H, piperazina N(CH2)2), 2.74 (s ancho, 4H, piperazina N(CH2)2), 3.37 (s
15 ancho, 4H, piperazina N(CH2)2), 3.64 (s, 2H, NCH2C6H4Cl), 3.79 (s ancho, 4H, piperazina N(CH2)2), 7.09 (d, J = 8.8 Hz, 2H) y 8.02 (d, J = 8.9 Hz, 2H) (3,5-C6H4-N y 2,6-C6H4-N), 7.37 (d, J = 8.5 Hz, 2H) y 7.41 (d, J = 8.5 Hz, 2H) (C6H4Cl), 8.17 (s. 1H, imidazo[4,5-b]piridina 5-H); LC (Método B) -MS (ESI, m/z): TR = 2,54 min -580, 582, 584 [(M+H)+, patrón isotópico de BrCl]. ESI-HRMS: Encontrado: 580,1587; calculado para C28H31BrClN7 (M+H)+: 580,1586.
20
Ejemplo 87
2-{4-[6-Cloro-2-(2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-3H-imidaxo[4,5-b]piridin-7-il]-piperazin-1-il}-N-tiazol-2-ilacetamida imagen157
25
A una mezcla de 2-[4-(2-amino-5-cloro-3-nitro-piridin-4-il)-piperazin-1-il]-N-tiaxol-2-il-acetamida (0,024 g, 0,06 mmol) y EtOH (3,0 ml) se le añadió 2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxina-6-carbaldehído (0,017 g, 0,10 mmol) seguido por una solución acuosa recientemente preparada de Na2S2O4 (1M; 0,35 ml, 0,35 mmol). Se agitó la mezcla de reacción a 80 °C durante 22 h, luego 30 se permitió que se enfriara hasta temperatura ambiente y concentró al vacío. Se absorbió el residuo resultante sobre sílice, y se colocó el polvo que corre libremente en una columna de sílice Isolute de 10 g. La elución con metanol al 2% en acetato de etilo/diclorometano (v:v; 1:1) produjo un sólido de color amarillo pálido. Se obtuvo el compuesto del título como un sólido de color blanco después de trituración con éter dietílico (0,007 g, 23%); RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) 2.77 (s ancho, 4H, piperazina N(CH2)2), 3.40 (s, 2H, NCH2CON), 3.73 (s ancho, 4H, piperazina N(CH2)2), 4.31 (s, 4H, OCH2CH2O), 7.01 (d, J =
35 8.2 Hz, 2H, PhH), 7,24 (d, J = 3.5 Hz, 1H, tiazol H), 7.48 (d, J = 3.5 Hz, 1 H, tiazol H), 7.69 (m, 2H, PhH)), 8.08 (s, 1H, imidazo[4,5-b]piridina 5-H), 11.87 (s, 1H, CONH), 13.30 (s ancho, 1H, imidazo[4,5-b]piridina N-H); LC (Método B) -MS (ESI, m/z): TR = 4,04 min -512, 514 [(M+H)+, patrón isotópico de Cl]. ESI-HRMS: Encontrado: 512,1271, calculado para C23H23ClN7O3S (M+H)+: 512,1272.
40 Ejemplo 88
1-(4-{6-Bromo-7-[4-(1-fenil-etil)-piperazin-1-il]-3H-Imidazo[4,5-b]piridin-2-il}-fenil)-piperidin-4-ol imagen158
5
10
15
20
25
30
35
40
45
A una mezcla de 5-bromo-3-nitro-4-[4-(1-fenil-etil)-piperazin-1-il]-piridin-2-ilamina (0,036 g, 0,09 mmol) y EtOH (4,6 ml) se le añadió 4-(4-hidroxi-piperidin-1-il)-benzaldehído (0,025 g, 0,12 mmol) seguido por una solución acuosa recientemente preparada de Na2S2O4 (1M; 0,38 ml, 0,38 mmol). Se agitó la mezcla de reacción a 80 °C durante 22 h, luego se permitió que se enfriara hasta temperatura ambiente, y concentró al vacío. Se absorbió el residuo sobre gel de sílice, se colocó el polvo que corre libremente en una columna de sílice Isolute de 10 g y la elución con un gradiente de metanol (0 a 5%) en acetato de etilo/diclorometano (v:v; 1:1) produjo un sólido de color amarillo. Se obtuvo el compuesto del título como un sólido de color blanco después de trituración con éter dietílico (0,016 g, 32%); RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) 1.35 (d, J = 6.7 Hz, 3H, CHCH3), 1.45 (m, 2H) y 1.82 (m, 2H) (piperidina CH2), 2.54 (m, 2H), 2.62 (s ancho, 2H), 2.98 (t, 2H) y 3.70 (m, 3H) (piperazina N-(CH2)2, piperidina CH2 y piperidina CHOH), 3.50 (q, J = 6.7 Hz, 1H, CHCH3), 3.67 (s ancho, 4H, piperazina N(CH2)2), 4.67 (d, J = 4.1 Hz, CHOH, intercambiable con D2O), 7.03 (d, J = 8.9 Hz, 2H) y 8.00 (d, J = 8.8 Hz, 2H) (3,5-C6H4-N y 2,6-C6H4-N), 7.26 (m, 1H) y 7.35 (m, 4H) (Ph H), 8.14 (s, 1H, imidazo[4,5-b]piridina 5-H), 13.16 (s ancho, 1H, imidazo[4,5-b]piridina N-H); LC (Método B) -MS (ESI, m/z): TR = 3,39 min -561, 563 [(M+H)+, patrón isotópico de Br]. ESI-HRMS: Encontrado: 561,1976, calculado para C29H34BrN6O (M+H)+: 561,1977.
Ejemplo 89
ter-Butil 4-(2-oxo-2-(tiazol-2-ilamino)etil)piperazina-1-carboxilato imagen159
A un matraz fondo redondo que contenía ácido 2-(1-tert-butoxicarbonil-piperazin-4-il)-acético x 2HCl (4,150 g, 0,54 mmol) se le añadió 2-aminotiazol (0,059 g, 0,59 mmol) y diclorometano anhidro (7 ml). Se enfrió la mezcla de reacción en un baño de hielo bajo una atmósfera de argón, y luego se le añadió diisopropiletilamina (0,29 ml, 1,66 mmol) seguido por PyBOP (0,280 g, 0,54 mmol). Se removió el baño de hielo, y se dejó agitando la mezcla de reacción durante 20 h bajo una atmósfera de argón. Se removió el solvente al vacío, Se absorbió el residuo sobre gel de sílice y se colocó el polvo que corre en forma libre en una columna de sílice Isolute de 20 g que se había eluido con 30 a 50 % de acetato de etilo en diclorometano. Se obtuvo el compuesto del título como un aceite incoloro que solidificó al permanecer en reposo a temperatura ambiente (0,123 g, 70%); RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) 1.40 (s, 9H, C(CH3)3), 2.47 (br t oscurecido por el pico del solvente, piperazina NCH2), 3.31 (s, 2H, NCH2CO), 3.34 (br t, 4H, piperazina N(CH2)2), 7.22 (d, J = 3.5 Hz, 1H, tiazol H), 7.47 (d, J = 3.5 Hz, 1H, tiazol H), 11.84 (s, 1H, CONH); LC (Método B) -MS (ESI, m/z) TR = 3,00 min -327 [(M+H)+, 100%].
Tert-butil 4-(2-(metil(tiazol-2-il)amino)-2-oxoetil)piperazina-1-carboxilato imagen160
A una solución de ter-butil 4-(2-oxo-2-(tiazol-2-ilamino)etil)piperazina-1-carboxilato (0,056 g, 0,17 mmol) en DMF anhidro (1,0 mL) enfriada en un baño de hielo bajo una atmósfera de argón se le añadió hidruro de sodio (60% de dispersión; 7,8 mg, 0,19 mmol). Se continuó la agitación a 0 °C durante 2 min y luego se le añadió yoduro de metilo (0,048 g, 0,34 mmol) con la ayuda de DMF (0,4 mL), se agitó la mezcla de reacción durante 1,5 h bajo una atmósfera de argón, y luego se dividió entre acetato de etilo (30 mL) y salmuera (30 mL). Se extrajo la capa acuosa con acetato de etilo (30 mL), y se lavaron los orgánicos combinados con salmuera (2 x 30 mL), se secó (Na2SO4), y concentró al vacío. La purificación por cromatografía (columna Isolute de 10 g, acetato de etilo al 80% en éter de petróleo 60-80 °C) produjo el compuesto del título como un aceite (0,036 g, 62%); RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) 1.40 (s, 9H, C(CH3)3), 3.33 (s, 4H, piperazina N(CH2)2), 3.58 (s, 2H, NCH2CO), 3.68 (s, 3H, CH3), 7.27 (d, J = 3.5 Hz, 1H, tiazol H), 7.53 (d, J = 3.5 Hz, 1H, tiazol H); LC (Método B) -MS (ESI, m/z) TR = 2,63 min -341 [(M+H)+, 100%].
2-(4-(2-Amino-5-bromo-3-nitropiridin-4-il)piperazin-1-il)-N-metil-N-(tiazol-2-il)acetamida imagen161
A una solución de ter-butil 4-(2-(metil(tiazol-2-il)amino)-2-oxoetil)piperazina-1-carboxilato (0,20 mmol) en diclorometano (2 ml) se le añadió ácido trifluoroacético (2,0 ml). Se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 1,5 h, luego 10 se removieron los solventes a presión reducida para producir N-metil-2-(piperazin-1-il)-N-(tiazol-2-il)acetamida como las sal de TFA que se secó al vacío. A una mezcla de este material (supuestamente 0,20 mmol) e isopropanol (3,8 ml) se le añadió 2-amino-5-bromo-4-cloro-3-nitropiridina (0,050 g, 0,20 mmol) seguido por diisopropiletilamina (0,126 g, 0,97 mmol). Se agitó la mezcla de reacción a 45 °C durante 20 h, luego se permitió que se enfriara hasta temperatura ambiente y se removieron los solventes al vacío. Se absorbió el residuo sobre gel de sílice y se colocó el polvo que corre en forma libre en una
15 columna de sílice Isolute de 10 g que se había eluido con 20 % a 40% de acetato de etilo en diclorometano. Se obtuvo el compuesto del título como un sólido de color amarillo (0,042 g, 46%); RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) 2.69 (s ancho, 4H, piperazina N(CH2)2), 3.08 (br, s, 4H, piperazina N(CH2)2), 3.63 (s, 2H; NCH2CO), 3.70 (s, 3H, N-CH3), 6.98 (s, 2H, NH2), 7.27 (d, J = 3.6 Hz, 1H, tiazol H), 7.53 (d, J = 3.6 Hz, 1H, tiazol H), 8.17 (s, 1H, 6-H); LC (Método B) -MS (ESI, m/z) TR = 2,75 min -456, 458 [(M+H)+, patrón isotópico de Br].
20
2-(4-(6-Bromo-2-(4-(dimetilamino)fenil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-7-il)piperazin-1-il)-N-metil-N-(tiazol-2-il)acetamida imagen162
25 A una mezcla de 2-(4-(2-amino-5-bromo-3-nitropiridin-4-il)piperazin-1-il)-N-metil-N-(tiazol-2-il)acetamida (0,035 g, 0,08 mmol), etanol (3,5 ml), y 4-dimetilaminobenzaldehído (0,016 g, 0,11 mmol) se le añadió una solución acuosa recientemente preparada de Na2S2O4 (1 M; 0,32 ml, 0,32 mmol). Se calentó la mezcla de reacción a 70 °C durante 3 h, luego se permitió que se enfriara hasta temperatura ambiente y se removieron los solventes al vacío. Se absorbió el residuo sobre gel de sílice y se colocó el polvo que corre en forma libre en una columna de sílice Isolute de 10 g que se había eluido con 30 % a
30 60% de acetato de etilo en diclorometano. Se obtuvo el compuesto del título como un sólido de color amarillo pálido después de trituración con éter dietílico (0,006 g, 14%); RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) 2.76 (s ancho, 4H, piperazina N(CH2)2), 2.99 (s, 6H, N(CH3)2), 3.66 (s ancho, 6H, piperazina N(CH2)2 y NCH2CO), 3.75 (s, 3H, N-CH3), 6.81 (d, J = 9.2 Hz, 2H) y 8.01 (d, J = 9.7 Hz, 2H) (3,5-CaH4NMe2 y 2,6-C6H4-NMe2), 7.31 (d, J = 3.5 Hz, 1H, tiazol 5-H), 7.55 (d, J = 3.9 Hz, 1H, tiazol-H), 8.15 (s, 1H, imidazo[4,5-b]piridina 5-H), 13.19 (s, 1H, imidazo[4,5-b]piridina N-H) ;
35 LC (Método B) -MS (ESI, m/z) TR = 3,77 min -555, 557 [(M+H)+, patrón isotópico de Br]. ESI-HRMS: Encontrado: 555,1294, calculado para C24H28BrN8OS (M+H)+: 555,1290.
Ejemplo 90
40 ter-Butil 4-(2-oxo-2-(tiazol-2-ilamino)etil)piperidina-1-carboxilato A una mezcla de ácido 2-(1-tert-butoxicarbonil)pipendin-4-il) acético (0,200 g, 0,8 mmol), 2-aminotiazol (0,099 g, 0,98 mmol), y cloroformo anhidro (10 ml) se le añadió diisopropiletilamina (0,28 ml, 1,64 mmol) seguido por HBTU (0,371 g, 0,98 mmol). imagen163
5 Se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante la noche, luego se concentró al vacío. Se absorbió el residuo sobre gel de sílice; y se colocó en una columna Isolute de 20 g. La elución de la columna con acetato de etilo/diclorometano (v/v; 1:1) produjo el compuesto del título como un sólido de color blanco; LC (Método B) -MS (ESI, m/z) TR = 7,11 min -348 [(M+Na)+, 70%].
10 2-(1-(2-Amino-5-bromo-3-nitropiridin-4-il)piperidin-4-il)-N-(tiazol-2-il)acetamida imagen164
A una solución de ter-butil 4-(2-oxo-2-(tiazol-2-ilamino)etil)piperidin-1-carboxilato (0,82 mmol) en diclorometano (10 ml) se le
15 añadió lentamente ácido trifluoroacético (2 ml). Se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 1 h, y luego se concentró al vacío. Se colocó el producto crudo en una columna SCX de 5 g que se había eluido con amoníaco 0,1 M en metanol para producir el producto deseado como un sólido de color blanco. Se añadió parte de este material (0,098 g, 0,43 mmol) a una mezcla de 5-bromo-4-cloro-3-nitro-piridin-2-ilamina (0,100 g, 0,39 mmol), isopropanol (10 ml), y diisopropiletilamina (0,10 ml, 0,59 mmol). Se agitó la mezcla de reacción a 50 °C durante la noche, luego se permitió que se
20 enfriara hasta temperatura ambiente; se concentró al vacío, y se colocó el residuo en una columna de sílice Isolute de 10 g. La elución de la columna con diclorometano, acetato de etilo al 30% en diclorometano, y finalmente metanol al 3% en cloroformo produjo el compuesto del título como un sólido anaranjado oscuro (0,164 g, 94%); RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) 1.42(m, 2H) y 1.69 (d, J = 10,5 Hz, 2H) (piperidina C(CH2)2), 1.99 (m, 1 H, piperidina CH), 2.43 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 2.81 (t, J = 11.0 Hz, 2H) y 3.23 (br d, 2H), (piperidina N(CH2) y CH2CON), 6.95 (s, 2H, NH2), 7.18 (d, J = 3.6 Hz, 1H) y 7.45 (d, J = 3.5
25 Hz, 1H) (tiazol 4-H y 5-H), 8.14 (s, 1 H, 6-H), 12.08 (s, 1H, CONH); LC (Método B) -MS (ESI, m/z) TR = 7,17 min -441, 443 [(M+H+), patrón isotópico de Br, 100%].
2-{1-[6-Bromo-2-(4-dimetilamino-fenil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-7-il]-piperidin-4-il}-N-tiazol-2-il-acetamida imagen165
30
A una mezcla de 2-(1-(2-amino-5-bromo-3-nitropiridin-4-il)piperidin-4-il)-N-(tiazol-2-il)acetamida (0,110 g, 0,25 mmol) y etanol (6 ml) se le añadió 4-dimetilaminobenzaldehído (0,049 g, 0,32 mmol) seguido por una solución acuosa 1 M recientemente preparada de Na2S2O4 (1,0 ml, 1,0 mmol). Se agitó la mezcla de reacción a 80 °C durante 18 h, luego se permitió que se 35 enfriara hasta temperatura ambiente y concentró al vacío. Se absorbió el residuo sobre gel de sílice, y se colocó el polvo que corre libremente en una columna Isolute de sílice de 10 g que se había eluido con acetato de etilo/diclorometano (v/v; 1:1), 3% metanol en acetato de etilo/diclorometano (v/v; 1:1), 3% metanol en acetato de etilo, y MeOH al 3% en cloroformo.
5
10
15
20
25
30
35
40
Se obtuvo el compuesto del título como un sólido después de trituración con éter dietílico/metanol (0,027 g, 20%); RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) 1.46 (m, 2H) y 1.80 (br d, 2H), (piperidina CCH2), 2.08 (m, 1 H, piperidina CH), 2.99 (s, 6H, N(CH3)2),
2.47 (d, 2H, J = 7.1 Hz), 3.38 (m, oscurecido por una señal de agua), y 3.81 (d, J = 11.5 Hz, 2H), (piperidina N(CH2)2, y CH2CON), 6.80 (d, 2H, J = 8.9 Hz, 3,5-ArH), 7.20 (d, 1H, J = 3.6 Hz) y 7.47 (d, 1H, J = 3.6 Hz) (tiazol 4-H y 5-H), 8.00 (d, 2H, J = 8.9 Hz, 2,6-ArH), 8.13 (s, 1 H, imidazo[4,5-b]piridina 5-H), 12.14 (s, 1H, CONH), 13.13 (s, 1H, imidazo[4,5-b]piridina NH); LC (Método B) -MS (ESI, m/z) TR = 8,25 min -540 / 542 [(M+H+), patrón isotópico de Br, 100%]; ESI-HRMS Encontrado: 540,1182, calculado para C24H27BrN7OS (M+H)+: 540,1181.
Ejemplo 91
ter-Butil 3-(6-bromo-7-(4-(piridin-3-ilmetil)piperazin-1-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)bencilcarbamato imagen166
Este se preparó utilizando el mismo procedimiento que para 4-(6-bromo-2-(4-(dimetilamino)fenil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-7il)-N-fenilpiperazin-1-carboxamida, pero aquí utilizando 5-bromo-3-nitro-4-(4-(piridin-3-ilmetil)piperazin-1-il)piridin-2-amina (200 mg, 0,51 mmol), DMF (0,45 mL), etanol (2,55 mL), Na2S2O4 1 M (3 eq., 1,53 mmol, 1,53 mL) y ter-butil N-(3formilbencil)carbamato (1,1 eq., 0,21 mmol, 132 mg). Después de 18 h, se concentró al vacío y la cromatografía en columna (CH2Cl2-MeOH, 95:5) produjo el producto (89 mg, 30%) como un sólido incoloro; δH (500 MHz, DMSO-d6) 1.38 (s, 9H, C(CH3)3), 2.62 (s, br, 4H, piperazina N(CH2)2), 3.61 (s, 2H, NCH2Ar), 3.66 (s, br, 4H, piperazina N(CH2)2), 4.22 (d, J = 6.0 Hz, 2H, CH2NH-BOC), 7.36 (d, J = 7.7 Hz, 1H, fenil H-4 o H-6), 7.39 (dd, J = 7.7, 2.7 Hz, 1H, piridina H-5), 7.45 (t, br, J = 5.7 Hz, 1H, NH-BOC), 7.48 (t, J = 7.7 Hz, 1H, fenil H-5), 7.78 (d, J = 7.6 Hz, 1H, piridina H-4), 8.01 (d, J = 7.7 Hz, 1H, fenil H-4 o H6), 8.10 (s, br, 1H, fenil H-2), 8.25 (s, 1H, imidazo[4,5-b]piridina H-5), 8.50 (d, br, J = 3.5 Hz, 1H, piridina H-6), 8.57 (s, br, 1H, piridina H-2), 13.52 (s, br, 1H, imidazo[4,5-b]piridina NH); LC (Método A) -MS (ESI, m/z): TR = 5,45 min -578, 580 [(M+H)+, patrón isotópico de Br]. ESI-HRMS: Encontrado: 578,1884, calculado para C28H32BrN7O2 (M+H)+: 578,1879.
Ejemplo 92
(3-(6-Bromo-7-(4-(piridin-3-ilmetil)plperazin-1-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)fenil)metanamina imagen167

Este se preparó utilizando el mismo procedimiento que para (4-(6-bromo-7-(4-(piridin-3-ilmetil)piperazin-1-il)-3H-imidazo[4,5b]piridin-2-il)fenil)metanamina, pero aquí utilizando ter-butil 3-(6-bromo-7-(4-(piridin-3-ilmetil)piperazin-1-il)-3H-imidazo[4,5b]piridin-2-il)bencilcarbamato (70 mg, 0,12 mmol), TFA (0,6 mL) y CH2Cl2 (2 mL). El mismo procedimiento de purificación produjo el producto deseado (49 mg, 84%) como un sólido incoloro; δH (500 MHz, DMSO-d6) 2.63 (s, br, 4H, piperazina N(CH2)2), 3.63 (s, 2H, NCH2Ar), 3.68 (t, J = 4.3 Hz, 4H, piperazina N(CH2)2), 3.84 (s, 2H, CH2NH2), 7.40 (dd, J = 7.7, 4.8 Hz, 1H, piridina H-5), 7.48-7.50 (m, 2H, fenil H-4 & H-6), 7.80 (dt, J = 7.7, 1.7 Hz, 1 H, piridina H-4), 8.02-8.05 (m, 1H, fenil H-5),
8.18 (s, br, 1H, fenil H-2), 8.25 (s, 1 H, imidazo[4,5-b]piridina H-5), 8.50 (dd, J = 4.8, 1.5 Hz, 1H, piridina H-6), 8.58 (d, J = 1.6 Hz, 1H, piridina H-2); LC (Método A) -MS (ESI, m/z): TR = 2,44 min -478, 480 [(M+H)+, patrón isotópico de Br], ESI-HRMS: Encontrado: 478,1354, calculado para C23H24BrN7 (M+H)+: 478,1355.
Ejemplo 93 1-(3-(6-Bromo-7-(4-(piridin-3-ilmetil)piperazin-1-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)fenil)-N,N-dimetil-metanamina imagen168
Este se preparó utilizando el mismo procedimiento que para 1-(4-(6-bromo-7-(4-(piridin-3-ilmetil)piperazin-1-il)-3Himidazo[4,5-b]piridin-2-il)fenil)-N,N-dimetil-metanamina, pero aquí utilizando (3-(6-bromo-7-(4-(piridin-3-ilmetil) piperazin-1-il)10 3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)fenil)metanamina (30 mg, 0,063 mmol), THF (1 mL), MeOH (1 mL), formaldehído (3,0 eq., 0,19 mmol, 15.0 mL) y NaBH3CN (3.0 eq., 0,19 mmol, 12 mg). El mismo procedimiento de purificación produjo el producto (15 mg, 49%) como un sólido incoloro; δH (500 MHz, DMSO-d6) 2.17 (s, 6H, N(CH3)2), 2.64 (s, br, 4H, piperazina N(CH2)2), 3.63 (s, 2H, NCH2Ar), 3.68 (s, br, 6H, CH2NMe2 & piperazina N(CH2)2), 7.39 (dd, J = 7.7, 4.8 Hz, 1H, piridina H-5), 7.43-7.52 (2m, 2H, fenil H-4 & H-6), 7.79 (dt, J = 7.7, 1.6 Hz, 1H, piridina H-4), 8.07-8.10 (m, 1H, fenil H-5), 8.15 (s, br, 1H, fenil H-2), 8.25
15 (s, 1H, imidazo[4,5-b]piridina H-5), 8.50 (dd, J = 4.7, 1.3 Hz, 1H, piridina H-6), 8.57 (s, br, 1H, piridina H-2), 13.53 (s, br, 1 H, imidazo[4,5-b]piridina NH); LC (Método A) -MS (ESI, m/z): TR = 2,60 min -506, 508 [(M+H)+, patrón isotópico de Br]. ESI-HRMS: Encontrado: 506,1671, calculado para C25H28BrN7 (M+H)+: 506,1668.
20 Ejemplo 94
6-Bromo-2-(6-metoxipiridin-3-il)-7-(4-(piridin-3-ilmetil)piperazin-1-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridina imagen169
25 Este se preparó utilizando el mismo procedimiento que para 4-(6-bromo-2-(4-(dimetilamino)fenil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-7il)-N-fenilpiperazin-1-carboxamida, pero aquí utilizando 5-bromo-3-nitro-4-(4-(piridin-3-ilmetil)piperazin-1-il)piridin-2-amina (75 mg, 0,19 mmol), DMF (0,15 mL), etanol (0,85 mL), Na2S2O4 1 M (3 eq., 0,57 mmol, 0,57 mL) y 6-metoxi-3piridincarboxaldehído (1,1 eq., 0,21 mmol, 29 mg). Después de 6 h, se concentró al vacío y la purificación por tlc preparativa
30 (CH2Cl2-MeOH, 9:1) produjo el producto (31 mg, 34%) como un sólido incoloro; δH (500 MHz, DMSO-d6) 2.63 (s ancho, 4H, piperazina N(CH2)2), 3.62 (s, 2H; NCH2Ar), 3.68 (s ancho; 4H, piperazina N(CH2)2), 3.95 (s, 3H, OCH3), 7.00 (d, J = 8.7 Hz, 1H, metoxipiridina H-5), 7.40 (dd, J = 7.8, 4.8 Hz, 1H, piridina H-5), 7.79 (d, br, J = 7.8 Hz, 1 H, piridina H-4), 8.24 (s, 1H, imidazo[4,5-b]piridina H-5), 8:43 (dd, J = 8.7, 2.3 Hz, 1H, metoxipiridina H-4), 8.50 (d, br, J = 3.5 Hz, 1H, piridina H-6), 8.57 (s, 1H, piridina H-2), 8.96 (d, J = 2.3 Hz, 1H, metoxipiridina H-2), 13.53 (s, br, 1H, imidazo[4,5-b]piridina NH);
35 LC (Método A) -MS (ESI, m/z): TR = 4,35 min -480, 482 [(M+H)+, patrón isotópico de Br]. ESI-HRMS: Encontrado: 480,1140, calculado para C22H22BrN7O (M+H)+: 480,1147.
Ejemplo 95
40 6-Bromo-2-(3-((4-metilpiperazin-1-il)metil)fenil)-7-(4-(1-(piridin-4-il)etil)piperazin-1-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridina imagen170
Este se preparó utilizando el mismo procedimiento que para 4-(6-bromo-2-(4-(dimetilamino)fenil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-7il)-N-fenilpiperazin-1-carboxamida, pero aquí utilizando 5-bromo-3-nitro-4-(4-(1-(piridin-4-il)etil)piperazin-1-il)piridin-2-amina 5 (50 mg, 0,12 mmol), DMF (0,15 mL), etanol (0,85 mL), Na2S2O4 1 M (3 eq., 0,37 mmol, 0,37 mL) y 3-[(4-metilpiperazin-1il)metil]benzaldehído (1,1 eq., 0,14 mmol, 29 mg). Después de 6 h, se concentró al vacío y la purificación por tlc preparativa (CH2Cl2-MeOH, 9:1) produjo el producto (19 mg, 27%) como un sólido incoloro; δH (500 MHz, DMSO-d6) 1.37 (d, J = 6.7 Hz, 3H, CHCH3), 2.17 (s, br, 4H, piperazina N(CH2)2), 2.37-2.48 (m, br, 4H, piperazina N(CH2)2), 2.55-2.58 (m, br, 4H, piperazina N(CH2)2), 2.64-2.67 (m, br, 4H, piperazina N(CH2)2), 3.56 (s, 2H, NCH2Ar), 3.60 (q, J = 6.5 Hz, 1H, CHCH3), 3.68 (s, br, 4H, 10 piperazina N(CH2)2), 7.41 (d, J = 5.9 Hz, 2H, piridina H-3 & H-5), 7.43 (d, J = 7.7 Hz, 1H, fenil H-6), 7.50 (t, J =7.7 Hz, 1H, fenil H-5), 8.06 (d, J = 7.7 Hz, 1H, fenil H-4), 8.14 (s, br, 1H, fenil H-2), 8.24 (s, 1H, imidazo[4,5-b]piridina H-5), 8.56 (d, J =
5.9 Hz, 1H, piridina H-2 & H-6), 13:52 (s, br, 1H, imidazo[4,5-b]piridina NH); LC (Método A) -MS (ESI, m/z): TR = 3,07 min -575, 577 [(M+H)+, patrón isotópico de Br]. ESI-HRMS: Encontrado: 575,2274, calculado para C29H25BrN8 (M+H)+: 575,2246.
15
Ejemplo 96
6-Bromo-2-(4-((4-metilpiperazin-1-il)metil)fenil)-7-(4-(piridin-3-ilmetil)piperazin-1-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridina imagen171
Este se preparó utilizando el mismo procedimiento que para 4-(6-bromo-2-(4-(dimetilamino)fenil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-7il)-N-fenilpiperazin-1-carboxamida, pero aquí utilizando 5-bromo-3-nitro-4-(4-(piridin-3-ilmetil)piperazin-1-il)piridin-2-amina (50 mg, 0,13 mmol), DMF (0,15 mL), etanol (0,85 mL), Na2S2O4 1 M (3 eq., 0,38 mmol, 0,38 mL) y 4-[(4-metilpiperazin-125 il)metil]benzaldehído (1,1 eq., 0,14 mmol, 31 mg). Después de 6 h, se concentró al vacío y la purificación por tlc preparativa (CH2Cl2-MeOH, 9:1) produjo el producto (15 mg, 21%) como un sólido de color amarillo pálido; δH (500 MHz, DMSO-d6) 2.16 (s, 3H, CH3), 2.34-2.38 (m, 8H, 2 x piperazina N(CH2)2), 2.62 (t, J = 4.7 Hz, 4H, piperazina N(CH2)2), 3.52 (s, 2H, NCH2),
3.62 (s, 2H, NCH2), 3.70 (t; J = 4.6 Hz, 4H, piperazina N(CH2)2), 7.39 (dd, J = 7.6, 4.6 Hz, 1 H, piridina H-5), 7.45 (d, J = 8.4 Hz, 2H, fenil H-3 & H-5), 7.79 (dt, J = 7.7, 1.8 Hz, 1H, piridina H-4), 8.13 (d, J = 8.3 Hz, 2H, fenil H-2 & H-6), 8.23 (s, 1H,
30 imidazo[4,5-b]piridina H-5), 8.49 (dd, J = 4.8, 1.7 Hz, 1H, piridina H-6), 8.56 (d, J = 1.6 Hz, 1H, piridina H-2), 13.47 (s, br, 1H, imidazo[4,5-b]piridina NH); LC (Método B) -MS (ESI, m/z): TR = 1,91 min -561, 563 [(M+H)+, patrón isotópico de Br]. ESI-HRMS: Encontrado: 561,2086, calculado para C28H33BrN8 (M+H)+: 561,2090.
35 Ejemplo 97
ter-Butil 2-(6-bromo-7-(4-(piridin-3-ilmetil)piperazin-1-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)etil-carbamato imagen172
Este se preparó utilizando el mismo procedimiento que para 4-(6-bromo-2-(4-(dimetilamino)fenil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-7il)-N-fenilpiperazin-1-carboxamida, pero aquí utilizando 5-bromo-3-nitro-4-(4-(piridin-3-ilmetil)piperazin-1-il)piridin-2-amina (64 5 mg, 0,16 mmol), DMF (0,15 mL), etanol (0,85 mL), Na2S2O4 1 M (3 eq., 0,49 mmol, 0,49 mL) y ter-butil 3-oxopropilcarbamato (preparado de acuerdo con el procedimiento descrito en Tetrahedron 2003, 59, 1719) (1,1 eq., 0,18 mmol), 31 mg). Después de 6 h, se concentró al vacío y la purificación por tlc preparativa (CH2Cl2-MeOH, 9:1) produjo el producto (31 mg, 37%) como un sólido incoloro; δH (500 MHz, DMSO-d6) 1.35 (s, 9H, C(CH3)3), 2.58 (s, br, 4H, piperazina N(CH2)2), 2.89 (t, J = 5.5 Hz, 2H, CH2CH2NH), 3.30 (ocultado por el pico de DMSO, 2H, CH2CH2NH), 3.57 (t, J = 4.4 Hz, 4H, piperazina N(CH2)2), 3.59 (s,
10 2H, NCH2Ar), 6.92 (s, br, 1H, NH), 7.38 (dd, J = 7.7, 4.8 Hz, 1H, piridina H-5), 7.76 (dt, J = 7.7, 1.5 Hz, 1H, piridina H-4), 8.16 (s, 1H, imidazo[4,5-b]piridina H-5), 8.48 (dd, J = 4.8, 1.5 Hz, 1 H, piridina H-6), 8.54 (d, J = 1.5 Hz, 1H, piridina H-2), 12.79 (s, br, 1H, imidazo[4,5-b]piridina NH); LC (Método B) -MS (ESI, m/z): TR = 4,10 min -516, 518 [(M+H)+, patrón isotópico de Br]. ESI-HRMS: Encontrado: 516,1735, calculado para C23H30BrN7O2 (M+H)+: 516,1723.
15
Ejemplo 98
2-(6-Bromo-7-(4-(piridin-3-ilmetil)piperazin-1-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)etanamina imagen173
Este se preparó utilizando el mismo procedimiento que para (4-(6-bromo-7-(4-(piridin-3-ilmetil)piperazin-1-il)-3H-imidazo[4,5b]piridin-2-il)fenil)metanamina, pero aquí utilizando ter-butil 2-(6-bromo-7-(4-(piridin-3-ilmetil)piperazin-1-il)-3H-imidazo[4,5b]piridin-2-il)etil-carbamato (20 mg, 0,058 mmol), TFA (0,2 mL) y CH2Cl2 (1 mL). El mismo procedimiento de purificación
25 produjo el producto deseado (15 mg, 93%) como un sólido incoloro; δH (500 MHz, DMSO-d6) 2.58 (s, br, 4H, piperazina N(CH2)2), 2.87 (t, J = 6.7 Hz, 2H, CH2CH2NH2), 3.00 (t, J = 6.8 Hz, 2H, CH2CH2NH2), 3.55 (t, J = 4.5 Hz, 4H, piperazina N(CH2)2), 3.61 (s, 2H, NCH2Ar), 7.39 (dd, J = 7.8, 4.8 Hz, 1H, piridina H-5), 7.77 (d, br, J = 7.8 Hz, 1 H, piridina H-4), 8.18 (s, 1H, imidazo[4,5-b]piridina H-5), 4.49 (dd, J = 4.7, 1.0 Hz, 1H, piridina H-6), 8.55 (d, J = 1,1 Hz, 1 H, piridina H-2); LC (Método B) -MS (ESI, m/z): TR = 0,73 min -416, 418 [(M+H)+, patrón isotópico de Br]. ESI-HRMS: Encontrado: 416,1201,
30 calculado para C18H22BrN7 (M+H)+: 416,1205.
Ejemplo 99
ter-Butil (6-bromo-7-(4-(piridin-3-ilmetil)piperazin-1-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)metil-carbamato
35 imagen174
Este se preparó utilizando el mismo procedimiento que para 4-(6-bromo-2-(4-(dimetilamino)fenil)-3H-imidazo(4,5-b]piridin-7il)-N-fenilpiperazin-1-carboxamida, pero aquí utilizando 5-bromo-3-nitro-4-(4-(piridin-3-ilmetil)piperazin-1-il)piridin-2-amina (40 5 mg, 0,10 mmol), DMF (0,15 mL), etanol (0,85 mL), Na2S2O4 1 M (3 eq., 0,31 mmol, 0,31 mL) y ter-butil 3-oxoetilcarbamato (preparado de acuerdo con el procedimiento descrito en Tetrahedron 2003, 59, 1719) (1,1 eq., 0,11 mmol, 18 mg). Después de 6 h, se concentró al vacío y la purificación por tlc preparativa (CH2Cl2-MeOH, 9:1) produjo el producto (10 mg, 19%) como un sólido incoloro; δH (500 MHz, DMSO-d6) 1.39 (s, 9H, C(CH3)3), 2.57 (s, br, 4H, piperazina N(CH2)2), 3.56 (t, J = 4.7 Hz, 4H, piperazina N(CH2)2), 3.60 (s, 2H, NCH2Ar), 4.30 (d, J = 5.6 Hz, 2H, CH2NH), 7.28 (s, br, 1H, NH), 7.37 (dd, J = 7.5, 4.7 10 Hz, 1H, piridina H-5), 7.75 (dt, J = 7.8, 1.8 Hz, 1 H, piridina H-4), 8.19 (s, 1H, imidazo[4,5-b]piridina H-5), 8.48 (dd, J = 4.8,
1.7 Hz, 1H, piridina H-6), 8.53 (d; J = 1.7 Hz, 1H, piridina H-2), 12.86 (s, br, 1H, imidazo[4,5-b]piridina NH); LC (Método B) -MS (ESI, m/z): TR = 4,01 min -502, 504 [(M+H)+, patrón isotópico de Br]. ESI-HRMS: Encontrado: 502,1577, calculado para C22H28BrN7O2 (M+H)+: 502,1566.
15 Ejemplo 100
(6-Bromo-7-4-(piridin-3-ilmetil)piperazin-1-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)metanamina imagen175
20
Este se preparó utilizando el mismo procedimiento que para (4-(6-bromo-7-(4-(piridin-3-ilmetil)piperazin-1-il)-3H-imidazo[4,5b]piridin-2-il)fenil)metanamina, pero aquí utilizando ter-butil (6-bromo-7-(4-(piridin-3-ilmetil)piperazin-1-il)-3H-imidazo[4,5b]piridin-2-il)metil-carbamato (10 mg, 0,020 mmol), TFA (0,2 mL) y CH2Cl2 (1 mL). El mismo procedimiento de purificación produjo el producto deseado (7 mg, 88%) como un sólido incoloro; δH (500 MHz, DMSO-d6) 2.60 (s, br, 4H, piperazina
25 N(CH2)2), 3.57 (s, br, 4H, piperazina N(CH2)2), 3.62 (s, 2H, NCH2Ar), 4.04 (s, br, 2H, CH2NH2), 7.38 (dd, J = 7.7, 4.7 Hz, 1H, piridina H-5), 7.77 (dt, J = 7.8, 1.7 Hz, 1 H, piridina H-4), 8.24 (s, 1 H, imidazo[4,5-b]piridina H-5), 8.50 (dd, J = 4.7, 1.5 Hz, 1H, piridina H-6), 8.56 (d, J = 1.6 Hz, 1H, piridina H-2); LC (Método B) -MS (ESI, m/z): TR = 0,70 min -402, 404 [(M+H)+, patrón isotópico de Br]. ESI-HRMS: Encontrado: 402,1045, calculado para C17H20BrN7 (M+H)+: 402,1042.
30
Ejemplo 101
6-Bromo-2-(4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)-7-(4-(piridin-3-ilmetil)piperazin-1-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridina imagen176
5
10
15
20
25
30
35
40
45
Este se preparó utilizando el mismo procedimiento que para 4-(6-bromo-2-(4-(dimetilamino)fenil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-7il)-N-fenilpiperazin-1-carboxamida, pero aquí utilizando 5-bromo-3-nitro-4-(4-(piridin-3-ilmetil)piperazin-1-il)piridin-2-amina (20 mg, 0,051 mmol), DMF (0,15 mL), etanol (0,85 mL), Na2S2O4 1 M (3 eq., 0,15 mmol, 0,15 mL) y 4-(4metilpiperazino)benzaldehído (1,1 eq., 0,056 mmol, 11 mg). Después de 6 h, se concentró al vacío y la purificación por tlc preparativa (CH2Cl2-MeOH, 9:1) produjo el producto (11 mg, 39%) como un sólido incoloro; δH (500 MHz, DMSO-d6) 2.26 (s, 3H, CH3), 2.49 (s, br, 4H, piperazina N(CH2)2), 2.63 (s, br, 4H, piperazina N(CH2)2), 3.30 (oculto por el pico de DMSO, 4H, piperazina N(CH2)2), 3.62 (s, 2H, NCH2), 3.65 (t, J = 4.2 Hz, 4H, piperazina N(CH2)2), 7.06 (d, J = 8.7 Hz, 2H, fenil H-3 & H5), 7.40 (dd, J = 7.7, 4.8 Hz, 1H, piridina H-5), 7.79 (d, br, J = 7.7 Hz, 1H, piridina H-4), 8.03 (d, J = 8.7 Hz, 2H, fenil H-2 & H6), 8.18 (s, 1 H, imidazo[4,5-b]piridina H-5), 8.50 (d, J = 4.5 Hz, 1H, piridina H-6), 8.57 (s, br, 1H, piridina H-2), 13.22 (s, br, 1H, imidazo[4,5-b]piridina NH); LC (Método B) -MS (ESI, m/z): TR = 1,98 min -547, 549 [(M+H)+, patrón isotópico de Br]. ESI-HRMS: Encontrado: 547,1951, calculado para C27H31BrN8 (M+H)+: 547,1933.
Ejemplo 102
4-(4-(6-Bromo-7-(4-(piridin-3-ilmetil)piperazin-1-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)fenil)morfolina imagen177
Este se preparó utilizando el mismo procedimiento que para 4-(6-bromo-2-(4-(dimetilamino)fenil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-7il)-N-fenilpiperazin-1-carboxamida, pero aquí utilizando 5-bromo-3-nitro-4-(4-(piridin-3-ilmetil)piperazin-1-il)piridin-2-amina (20 mg, 0,051 mmol), DMF (0,15 mL), etanol (0,85 mL), Na2S2O4 1 M (3 eq., 0,15 mmol, 0,15 mL) y 4-morfolin-4-il-benzaldehído (1,1 eq., 0,056 mmol, 11 mg). Después de 6 h, se concentró al vacío y la purificación por tlc preparativa (CH2Cl2-MeOH, 95:5) produjo el producto (10 mg, 37%) como un sólido de color blancuzco; δH (500 MHz, DMSO-d6) 2.61 (s, br, 4H, piperazina N(CH2)2), 3.24 (t, J = 4.9 Hz, 4H, morfolina N(CH2)2), 3.62 (s, 2H, CH2), 3.64 (t, J = 4.7 Hz, 4H, piperazina N(CH2)2), 3.76 (t, J = 4.7 Hz, 4H, morfolina O(CH2)2), 7.06 (d, J = 9.0 Hz, 2H, fenil H-3 & H-5), 7.39 (dd, J = 7.7, 4.8 Hz, 1H, piridina H-5), 7.79 (dt, J = 7.7, 1.7 Hz, 1H, piridina H-4), 8.04 (d, J = 9.0 Hz, 2H, fenil H-2 & H-6), 8.17 (s, 1H, imidazo[4,5b]piridina H-5), 8.49 (dd, J = 4.8, 1.6 Hz, 1H, piridina H-6), 8.56 (d, J = 1.5 Hz, 1H, piridina H-2), 13.22 (s, br, 1H, imidazo[4,5-b]piridina NH); LC (Método B) -MS (ESI, m/z): TR = 3,12 min -534, 536 [(M+H)+, patrón isotópico de Br]. ESI-HRMS: Encontrado: 534,1606, calculado para C26H28BrN7O (M+H)+: 534,1617.
Ejemplo 103
ter-Butil 4-(4-(6-bromo-7-(4-(piridin-3-ilmetil)piperazin-1-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)fenil)piperazina-1-carboxilato imagen178
Este se preparó utilizando el mismo procedimiento que para 4-(6-bromo-2-(4-(dimetilamino)fenil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-7il)-N-fenilpiperazin-1-carboxamida, pero aquí utilizando 5-bromo-3-nitro-4-(4-(piridin-3-ilmetil)piperazin-1-il)piridin-2-amina (50 mg, 0,13 mmol), DMF (0,3 mL), etanol (1,2 mL), 1 M Na2S2O4 (3 eq., 0,38 mmol, 0,38 mL) y ter-butil éster del ácido 4-(4formilfenil)piperazina-1-carboxílico (1,1 eq., 0,14 mmol, 43 mg). Después de 6 h, se concentró al vacío y la purificación por tlc preparativa (CH2Cl2-MeOH, 95:5) produjo el producto (25 mg, 31%) como un sólido de color blancuzco; δH (500 MHz, DMSO-d6) 1.43 (s, 9H, C(CH)3), 2.61 (s, br, 4H, piperazina N(CH2)2), 3.26 (s, br, 4H, piperazina N(CH2)2), 3.48 (t, J = 4.6 Hz, 4H, piperazina N(CH2)2), 3.61 (s, 2H, CH2), 3.64 (t, J = 4.6 Hz, 4H, piperazina N(CH2)2), 7.06 (d, J = 9.0 Hz, 2H, fenil H-3 & H-5), 7.39 (dd, J = 7.6, 4.7 Hz, 1H, piridina H-5), 7.78 (d, br, J = 7.7 Hz, 1 H, piridina H-4), 8.03 (d, J = 8.9 Hz, 2H, fenil H-2 &
H-6), 8.17 (s, 1H, imidazo[4,5-b]piridina H-5), 8.50 (dd, J = 4.6, 1.5 Hz, 1H, piridina H-6), 8.56 (d, J = 1.4 Hz, 1H, piridina H2), 13.22 (s, br, 1H, imidazo[4,5-b]piridina NH); LC (Método B) -MS (ESI, m/z): TR = 4,03 min -633, 635 [(M+H)+, patrón isotópico de Br]. ESI-HRMS: Encontrado: 633,2293, calculado para C31H37BrN8O2 (M+H)+: 633,2301.
Ejemplo 104
6-Bromo-2-(4-(piperazin-1-il)fenil)-7-(4-(piridin-3-ilmetil)piperazin-1-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridina imagen179
10
Este se preparó utilizando el mismo procedimiento que para (4-(6-bromo-7-(4-(piridin-3-ilmetil)piperazin-1-il)-3H-imidazo[4,5b]piridin-2-il)fenil)metanamina, pero aquí utilizando ter-butil 4-(4-(6-bromo-7-(4-(piridin-3-ilmetil) piperazin-1-il)-3Himidazo[4,5-b]piridin-2-il)fenil)piperazina-1-carboxilato (16 mg, 0,025 mmol), TFA (0,25 mL) y CH2Cl2 (1 mL). El mismo 15 procedimiento de purificación produjo el producto deseado (10 mg, 75%) como un sólido de color amarillo pálido; δH (500 MHz, DMSO-d6) 2.50 (oculto por el pico de DMSO, 2H, piperazina NCH2), 2.62 (s, br, 4H, piperazina N(CH2)2), 3.00 (s, br, 2H, piperazina NCH2), 3.30 (oculto por el pico de DMSO, 4H, piperazina N(CH2)2), 3.61 (s, 2H, NCH2), 3.64 (s, br, 4H, piperazina N(CH2)2), 7.06 (d, J = 8.9 Hz, 2H, fenil H-3 & H-5), 7.39 (dd, J = 7.7, 4.8 Hz, 1 H, piridina H-5), 7.78 (d, br, J = 7.7 Hz, 1 H, piridina H-4), 8.03 (d, J = 8.9 Hz, 2H, fenil H-2 & H-6), 8.17 (s, 1H, imidazo[4,5-b]piridina H-5), 8.49 (dd, J = 4.7, 1.4
20 Hz, 1 H, piridina H-6), 8.56 (s, br, 1 H, piridina H-2), 13.23 (s, br; 1H, imidazo[4,5-b]piridina NH); LC (Método B) -MS (ESI, m/z): TR = 2,72 min -533, 535 [(M+H)+, patrón isotópico de Br]. ESI-HRMS: Encontrado: 533,1786, calculado para C26H29BrN8 (M+H)+: 533,1777.
Ejemplo 105
25
ter-Butil 4(4-(6-bromo-7-(4-(piridin-3-ilmetil)piperazin-1-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)bencil)piperazina-1-carboxilato imagen180
30 Este se preparó utilizando el mismo procedimiento que para 4-(6-bromo-2-(4-(dimetilamino)fenil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-7il)-N-fenilpiperazin-1-carboxamida, pero aquí utilizando 5-bromo-3-nitro-4-(4-(piridin-3-ilmetil)piperazin-1-il)piridin-2-amina (50 mg, 0,13 mmol), DMF (0,3 mL), etanol (1,2 mL), Na2S2O4 1 M (3 eq., 0,38 mmol, 0,38 mL) y ter-butil 4-(4formilbencil)piperazina-1-carboxilato (1,1 eq., 0,14 mmol, 45 mg). Después de 6 h, se concentró al vacío y la purificación por tlc preparativa (CH2Cl2-MeOH, 95:5) produjo el producto (22 mg, 27%) como un sólido de color amarillo pálido; δH (500 MHz,
35 DMSO-d6) 1.39 (s, 9H, C(CH3)3), 2.34 (t, J = 5.0 Hz, 4H, piperazina N(CH2)2), 2.62 (s, br, 4H, piperazina N(CH2)2), 3.32 (s, br, 4H, piperazina N(CH2)2), 3.55 (s, 2H, CH2), 3.62 (s, 2H, CH2), 3.67 (t, J = 4.8 Hz, 4H, piperazina N(CH2)2), 7.39 (dd, J = 7.8, 4.8 Hz, 1H, piridina H-5), 7.46 (d, J = 8.1 Hz, 2H, fenil H-3 & H-5), 7.78 (d, br, J = 8.0 Hz, 1H, piridina H-4), 8.14 (d, J =
8.1 Hz, 2H, fenil H-2 & H-6), 8.23 (s, 1H, imidazo[4,5-b]piridina H-5), 8.50 (dd, J = 4.8, 1.6 Hz, 1H, piridina H-6), 8.56 (d, J =
1.7 Hz, 1H, piridina H-2), 13.46 (s, br, 1H, imidazo[4,5-b]piridina NH);
40 LC (Método B) -MS (ESI, m/z): TR = 2,59 min -647, 649 [(M+H)+, patrón isotópico de Br]. ESI-HRMS: Encontrado: 647,2461, calculado para C32H39BrN8O2 (M+H)+: 647,2458.
Ejemplo 106
45 6-Bromo-2-(4-(piperazin-1-ilmetil)fenil)-7-(4-(piridin-3-ilmetil)piperazin-1-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridina imagen181
Este se preparó utilizando el mismo procedimiento que para (4-(6-bromo-7-(4-(piridin-3-ilmetil)piperazin-1-il)-3H-imidazo[4,5b]piridin-2-il)fenil)metanamina, pero aquí utilizando ter-butil 4-(4-(6-bromo-7-(4-(piridin-3-ilmetil) piperazin-1-il)-3H5 imidazo[4,5-b]piridin-2-il)bencil)piperazina-1-carboxilato (10 mg, 0,015 mmol), TFA (0,25 mL) y CH2Cl2 (1 mL). El mismo procedimiento de purificación produjo el producto deseado (6 mg, 71 %) como un sólido de color amarillo; δH (500 MHz, DMSOd6 2.46-2.49 (m, 1 H, piperazina NCH2), 2.62 (s, br, 4H, piperazina N(CH2)2), 2.93 (s, br, 2H, piperazina NCH2), 3.30 (oculto por el pico de DMSO, 2H, piperazina NCH2), 3.34-3.38 (m, 2H, piperazina NCH2), 3.56 (s, 2H, NCH2), 3.61 (s, 2H, NCH2), 3.67 (s, br, 4H, piperazina N(CH2)2), 7.39 (dd, J = 7.5, 4.5 Hz, 1H, piridina H-5), 7.68 (d, J = 7.8 Hz, 2H, fenil H-3 & H10 5), 7.78 (d, br, J = 7.6 Hz, 1H, piridina H-4), 8.13 (d, J = 7.4 Hz, 2H, fenil H-2 & H-6), 8.23 (s, 1H, imidazo[4,5-b]piridina H-5),
8.49 (d, br, J = 4.6 Hz, 1H, piridina H-6), 8.56 (s, br, 1 H, piridina H-2); LC (Método A) -MS (ESI, m/z): TR = 2,64 min -547, 549 [(M+H)+, patrón isotópico de Br]. ESI-HRMS: Encontrado: 547,1919, calculado para C21H31BrN8 (M+H)+: 547,1933.
15 Ejemplo 107
2-(4-((1H-Pirazol-1-il)metil)fenil)-6-bromo-7-(4-(piridin-3-ilmetil)piperazin-1-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridina imagen182
20
Este se preparó utilizando el mismo procedimiento que para 4-(6-bromo-2-(4-(dimetilamino)fenil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-7il)-N-fenilpiperazin-1-carboxamida, pero aquí utilizando 5-bromo-3-nitro-4-(4-(piridin-3-ilmetil)piperazin-1-il)piridin-2-amina (20 mg, 0,051 mmol), DMF (0,15 mL), etanol (0,85 mL), Na2S2O4 1 M (3 eq., 0,15 mmol, 0,15 mL) y 4-(1H-pirazol-1ilmetil)benzaldehído (1,1 eq., 0,056 mmol, 11 mg). Después de 6 h, se concentró al vacío y la purificación por tlc preparativa 25 (CH2Cl2-MeOH, 95:5) produjo el producto (11 mg, 41%) como un sólido incoloro; δH (500 MHz, DMSO-d6) 2.62 (s, br, 4H, piperazina N(CH2)2), 3.61 (s, 2H; CH2), 3.66 (s, br, 4H, piperazina N(CH2)2), 5.41 (s, 2H, PhCH2), 6.30 (t, J = 2.0 Hz, pirazol H-4), 7.34 (d, J = 8.2 Hz, 2H, fenil H-3 & H-5), 7.39 (dd, J = 7.8, 4.8 Hz, 1H, piridina H-5), 7.49 (d, J = 1.8 Hz, 1H, pirazol H-3
o H-5), 7.78 (dt, J = 7.8, 1.7 Hz, 1H, piridina H-4), 7.86 (d, J = 2.2 Hz, 1H, pirazol H-3 o H-5), 8.14 (d, J = 8.2 Hz, 2H, fenil H2 & H-6), 8.23 (s, 1 H, imidazo[4,5-b]piridina H-5), 8.49 (dd, J = 4.7, 1.7 Hz, 1H, piridina H-6), 8.56 (d, J = 1.6 Hz, 1H, piridina
30 H-2), 13.49 (s, br, 1H, imidazo[4,5-b]piridina NH); LC (Método B) -MS (ESI, m/z): TR = 3,03 min -529, 531 [(M+H)+, patrón isotópico de Br]. ESI-HRMS: Encontrado: 529,1450, calculado para C26H25BrN8 (M+H)+: 529,1464.
Ejemplo 108
35
2-(4-(1H-pirazol-1-il)fenil)-6-bromo-7-(4-(piridin-3-ilmetil)piperazin-1-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridina imagen183
Este se preparó utilizando el mismo procedimiento que para 4-(6-bromo-2-(4-(dimetilamino)fenil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-7il)-N-fenilpiperazin-1-carboxamida, pero aquí utilizando 5-bromo-3-nitro-4-(4-(piridin-3-ilmetil)piperazin-1-il)piridin-2-amina (20 5 mg, 0,051 mmol), DMF (0,15 mL), etanol (0,85 mL), 1 M Na2S2O4 (3 eq., 0,15 mmol, 0,15 mL) y 4-(1H-pirazol-1il)benzaldehído (1,1 eq., 0,056 mmol, 10 mg). Después de 6 h, se concentró al vacío y la purificación por tlc preparativa (CH2Cl2-MeOH, 95:5) produjo el producto (10 mg, 38%) como un sólido incoloro; δH (500 MHz, DMSO-d6) 2.63 (s, br, 4H, piperazina N(CH2)2), 3.63 (s, 2H, CH2), 3.70 (s, br, 4H, piperazina N(CH2)2), 6.61 (t, br, J = 2.0 Hz, 1H, pirazol H-4), 7.41 (s, br, 1H, piridina H-5), 7.80 (s, br, 1 H, piridina H-4), 7.81 (d, J = 1.9 Hz, 1H, pirazol H-3 o H-5), 8.03 (d, J = 8.4 Hz, 2H, fenil H10 2 & H-6), 8.26 (s, br, 1H, imidazo[4,5-b]piridina H-5), 8.30 (d, J = 8.5 Hz, 2H, fenil H-3 & H-5), 8.50 (s, br, 1H, piridina H-6),
8.58 (s, br, 1H, piridina H-2), 8.61 (d, J = 2.4 Hz, 1H, pirazol H-3 o H-5), 13.56 (s, br, 1H, imidazo[4,5-b]piridina NH); LC (Método B) -MS (ESI, m/z): TR = 3,23 min -515, 517 [(M+H)+, patrón isotópico de Br]. ESI-HRMS: Encontrado: 515,1316, calculado para C25H23BrN8 (M+H)+: 515,1307.
15 Ejemplo 109
2-(4-(1H-Imidazol-1-il)fenil)-6-bromo-7-(4-(piridin-3-ilmetil)piperazin-1-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridina imagen184
20
Este se preparó utilizando el mismo procedimiento que para 4-(6-bromo-2-(4-(dimetilamino)fenil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-7il)-N-fenilpiperazin-1-carboxamida, pero aquí utilizando 5-bromo-3-nitro-4-(4-(piridin-3-ilmetil)piperazin-1-il)piridin-2-amina (20 mg, 0,051 mmol), DMF (0,15 mL), etanol (0,85 mL), Na2S2O4 1 M (3 eq., 0,15 mmol, 0,15 mL) y 4-(1H-imidazol-1il)benzaldehído (1,1 eq., 0,056 mmol, 10 mg). Después de 6 h, se concentró al vacío y la purificación por tlc preparativa 25 (CH2Cl2-MeOH, 9:1) produjo el producto (7 mg, 27%) como un sólido incoloro; δH (500 MHz, DMSO-d6) 2.64 (s, br, 4H, piperazina N(CH2)2), 3.63 (s, br, 2H, CH2), 3.70 (t, J = 4.4 Hz, 4H, piperazina N(CH2)2), 7.16 (s, 1 H, imidazol H-2), 7.39 (dd, J = 7.8, 4.8 Hz, 1H, piridina H-5), 7.79 (td, J = 7.8, 1-5 Hz, 1H, piridina H-4), 7.85 (s, br, 1H, imidazol H-4 o H-5), 7.86 (d, J =
8.7 Hz, 2H, fenil H-2 & H-6), 8.26 (s, 1H, imidazo[4,5-b]piridina H-5), 8.30 (d, J = 8.7 Hz, 2H, fenil H-3 & H-5), 8.39 (s, br, 1H, imidazol H-4 o H-5), 8.50 (dd, J = 4.7, 1.5 Hz; 1H, piridina H-6), 8.57 (d, J = 1.5 Hz, 1H, piridina H-2), 13.59 (s, br, 1H,
30 imidazo[4,5-b]piridina NH); LC (Método B) -MS (ESI, m/z): TR = 2,17 min -515, 517 [(M+H)+, patrón isotópico de Br]. ESI-HRMS: Encontrado: 515,1297, calculado para C25H23BrN8 (M+H)+: 515,1307.
Ejemplo 110
35
2-(4-((1H-Imidazol-1-il)metil)fenil)-6-bromo-7-(4-(piridin-3-ilmetil)piperazin-1-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridina imagen185
Este se preparó utilizando el mismo procedimiento que para 4-(6-bromo-2-(4-(dimetilamino)fenil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-7il)-N-fenilpiperazin-1-carboxamida, pero aquí utilizando 5-bromo-3-nitro-4-(4-(piridin-3-ilmetil)piperazin-1-il)piridin-2-amina (20 5 mg, 0,051 mmol), DMF (0,15 mL), etanol (0,85 mL), Na2S2O4 1 M (3 eq., 0,15 mmol, 0,15 mL) y 4-(1H-imidazol-1ilmetil)benzaldehído (1,1 eq., 0,056 mmol, 11 mg). Después de 6 h, se concentró al vacío y la purificación por tlc preparativa (CH2Cl2-MeOH, 9:1) produjo el producto (6 mg, 22%) como un sólido incoloro; δH (500 MHz, DMSO-d6) 2.62 (s, br, 4H, piperazina N(CH2)2), 3.61 (s, 2H, CH2), 5.28 (s, 2H, PhCH2), 6.93 (s, br, 1H, imidazol H-2), 7.21 (s, br, 1H, imidazol H-4 o H5), 7.39 (dd, J = 7.8, 4.8 Hz, 1H, piridina H-5), 7.40 (d, J = 8.1 Hz, 2H, fenil H-2 & H-6), 7.78 (td, J = 7.7, 1.5 Hz, 1H, piridina 10 H-4), 7.79 (s, br, 1H, imidazol H-4 o H-5), 8.15 (d, J = 8.2 Hz, 2H, fenil H-3 & H-5), 8.24 (s, 1H, imidazo[4,5-b]piridina H-5),
8.49 (dd, J = 4.7, 1.4 Hz, 1H, piridina H-6), 8.56 (d, J = 1.5 Hz, 1H, piridina H-2), 13.51 (s, br, 1H, imidazo[4,5-b]piridina NH); LC (Método B) -MS (ESI, m/z): TR = 2,03 min -529, 531 [(M+H)+, patrón isotópico de Br]. ESI-HRMS: Encontrado: 529,1462, calculado para C26H25BrN8 (M+H)+: 529,1464.
15 Ejemplo 111
2-(4-(6-Bromo-7-(4-(piridin-3-ilmetil)piperazin-1-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)fenoxi)-N,N-dimetil-etanamina imagen186
20
Este se preparó utilizando el mismo procedimiento que para 4-(6-bromo-2-(4-(dimetilamino)fenil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-7il)-N-fenilpiperazin-1-carboxamida, pero aquí utilizando 5-bromo-3-nitro-4-(4-(piridin-3-ilmetil)piperazin-1-il)piridin-2-amina (30 mg, 0,076 mmol), DMF (0,15 mL), etanol (0,85 mL), Na2S2O4 1 M (3 eq., 0,23 mmol, 0,23 mL) y 4-(2(dimetilamino)etoxi)benzaldehído (1,2 eq., 0,091 mmol, 18 mg). Después de 6 h, concentración al vacío y la purificación por 25 tlc preparativa (CH2Cl2-MeOH, 85:15) produjo el producto (10 mg, 23%) como un sólido incoloro; δH (500 MHz, DMSO-d6)
2.23 (s, 6H, N(CH3)2), 2.62 (s, br, 4H, piperazina N(CH2)2), 2.65 (t, J = 5.8 Hz, 2H, Me2NCH2), 3.61 (s, 2H, NCH2), 3.65 (t, J =
4.4 Hz, 4H, piperazina N(CH2)2), 4.13 (t, J = 5.8 Hz, 2H, OCH2), 7.09 (d, J = 8.8 Hz, 2H, fenil H-3 & H-5), 7.39 (dd, J = 7.7,
4.8 Hz, 1H, piridina H-5), 7.78 (dt, J = 7.8, 1.7 Hz, 1H, piridina H-4), 8.11 (d, J = 8.8 Hz, 2H, fenil H-2 & H-6), 8.20 (s, 1H, imidazo[4,5-b]piridina H-5), 8.49 (dd, J = 4.8, 1.4 Hz, 1 H, piridina H-6), 8.56 (d, J = 1.4 Hz, 1H, piridina H-2), 13.34 (s, br,
30 1H, imidazo[4,5-b]piridina NH); LC (Método B) -MS (ESI, m/z): TR = 1,89 min -536, 538 [(M+H)+, patrón isotópico de Br]. ESI-HRMS: Encontrado: 536,1769, calculado para C26H30BrN7O (M+H)+: 536,1773.
Ejemplo 112
35
4-(2-(4-(6-Bromo-7-(4-(piridin-3-ilmetil)piperazin-1-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)fenoxi)etil)morfolina imagen187
Este se preparó utilizando el mismo procedimiento que para 4-(6-bromo-2-(4-(dimetilamino)fenil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-7il)-N-fenilpiperazin-1-carboxamida, pero aquí utilizando 5-bromo-3-nitro-4-(4-(piridin-3-ilmetil)piperazin-1-il)piridin-2-amina (30 5 mg, 0,076 mmol), DMF (0,15 mL), etanol (0,85 mL), Na2S2O4 1 M (3 eq., 0,23 mmol, 0,23 mL) y 4-(2morfolinoetoxi)benzaldehído (1,2 eq., 0,091 mmol, 22 mg). Después de 6 h, se concentró al vacío y la purificación por tlc preparativa (CH2Cl2-MeOH, 85:15) produjo el producto (8 mg, 19%) como un sólido incoloro; δH (500 MHz, DMSO-d6) 2.62 (t, J = 4.0 Hz, 4H, piperazina N(CH2)2), 2.72 (t, J = 5.7 Hz, 2H, PhOCH2CH2), 3.30 (oculto por el pico del agua de DMSO, 4H, morfolina N(CH2)2), 3.59 (t, J = 4.6 Hz, 4H, morfolina O(CH2)2), 3.61 (s, 2H, NCH2), 3.65 (s, br, 4H, piperazina N(CH2)2), 4.17
10 (q, J = 5.8 Hz, PhOCH2CH2), 7.10 (d, J = 8.9 Hz, 2H, fenil H-3 & H-5), 7.39 (ddd, J = 7.6, 4.8, 0,4 Hz, 1H, piridina H-5), 7.78 (dt, J = 7.8, 1.8 Hz, piridina H-4), 8.11 (d, J = 8.8 Hz, 2H, fenil H-2 & H-6), 8.20 (s, 1 H, imidazo[4,5-b]piridina H-5), 8.49 (dd, J = 4.8, 1.7 Hz, 1H, piridina H-6), 8.56 (d, J = 1.7 Hz, 1H, piridina H-2), 13.39 (s, br, 1H, imidazo[4,5-b]piridina NH); LC (Método B) -MS (ESI, m/z): TR = 1,92 min -578, 580 [(M+H)+, patrón isotópico de Br]. ESI-HRMS: Encontrado: 578,1876, calculado para C28H32BrN7O2 (M+H)+: 578,1879.
15
Ejemplo 113
6-Bromo-2-(4-(piperidin-4-iloxi)fenil)-7-(4-(piridin-3-ilmetil)piperazin-1-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridina imagen188
Este se preparó utilizando el mismo procedimiento que para 4-(6-bromo-2-(4-(dimetilamino)fenil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-7il)-N-fenilpiperazin-1-carboxamida, pero aquí utilizando 5-bromo-3-nitro-4-(4-(piridin-3-ilmetil)piperazin-1-il)piridin-2-amina (30 mg, 0,076 mmol), DMF (0,15 mL), etanol (0,85 mL), Na2S2O4 1 M (3 eq., 0,23 mmol, 0,23 mL) y 4-(piperidin-425 iloxi)benzaldehído (1,2 eq., 0,091 mmol, 22 mg). Después de 6 h, se concentró al vacío y la purificación por tlc preparativa (CH2Cl2-MeOH, 85:15) produjo el producto (10 mg, 24%) como un sólido incoloro; δH (500 MHz, DMSO-d6) 1.77-1.81 (m, 2H, 2 x piperidina CHAHB), 2.09-2.11 (m, 2H, 2 x piperidina CHAHB), 2.62 (s, br, 4H, piperazina N(CH2)2), 3.00-3.07 (m, 2H, 2 x piperidina CHAHB), 3.20-3.24 (m, 2H, 2 x piperidina CHAHB), 3.62 (s, 2H, NCH2), 3.66 (s, br, 4H, piperazina N(CH2)2), 4.70
4.76 (m, 1H, piperidina CH), 7.15 (d, J = 8.9 Hz, 2H, fenil H-3 & H-5), 7.39 (dd, J = 7.6, 4.7 Hz, 1H, piridina H-5), 7.78 (d, br, 30 J = 7.8 Hz, piridina H-4), 8.13 (d, J = 8.7 Hz, 2H, fenil H-2 & H-6), 8.21 (s, 1H, imidazo[4,5-b]piridina H-5), 8.49 (dd, J = 4.7,
1.4 Hz, 1H, piridina H-6), 8.56 (s, br, 1H, piridina H-2), 13.42 (s, br, 1H, imidazo[4,5-b]piridina NH); LC (Método B) -MS (ESI, m/z): TR = 2,17 min -548, 550 [(M+H)+, patrón isotópico de Br]. ESI-HRMS: Encontrado: 548,1774, calculado para C27H30BrN7O (M+H)+: 548,1773.
35 Ejemplo 114
1-(4-(6-Bromo-7-(4-(piridin-3-ilmetil)piperazin-1-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)fenil)piperidin-4-ol imagen189
Este se preparó utilizando el mismo procedimiento que para 4-(6-bromo-2-(4-(dimetilamino)fenil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-7il)-N-fenilpiperazin-1-carboxamida, pero aquí utilizando 5-bromo-3-nitro-4-(4-(piridin-3-ilmetil)piperazin-1-il)piridin-2-amina (30 5 mg, 0,076 mmol), DMF (0,15 mL), etanol (0,85 mL), 1 M Na2S2O4 (3 eq., 0,23 mmol, 0,23 mL) y 4-(4-hidroxipiperidin-1il)benzaldehído (1.2 eq), 0,091 mmol, 19 mg). Después de 6 h, se concentró al vacío y la purificación por tlc preparativa, (CH2Cl2-MeOH, 85:15) produjo el producto (11 mg, 26%) como un sólido incoloro; δH (500 MHz, DMSO-d6) 1.41-1.49 (m, 2H, 2 x piperidina CHAHB), 1.81-1.84 (m, 2H, 2 x piperidina CHAHB), 2.62 (s, br, 4H, piperazina N(CH2)2), 2.97-3.02 (m, 2H, 2 x piperidina CHAHB), 3.62 (s, 2H, NCH2), 3.64 (t, J = 4.7 Hz, 4H, piperazina N(CH2)2), 3.66-3.70 (m, 2H, 2 x piperidina CHAHB),
10 4.68 (d, J = 4.2 Hz, 1H, CHOH), 7.04 (d, J = 9.0 Hz, 2H, fenil H-2 & H-6), 7.39 (dd, J = 7.6, 4.7 Hz, 1H, piridina H-5), 7.78 (d, br, J = 7.8 Hz, 1H, piridina H-4), 7.99 (d, J = 9.0 Hz, 2H, fenil H-3 & H-5), 8.16 (s, 1H, imidazo[4,5-b]piridina H-5), 8.49 (d, br, J = 4.5 Hz, 1H, piridina H-6), 8.56 (s, br, 1H, piridina H-2), 13.17 (s, br, 1H, imidazo[4,5-b]piridina NH); LC (Método B) -MS (ESI, m/z): TR = 2,87 min -548, 550 [(M+H)+, patrón isotópico de Br]. ESI-HRMS: Encontrado: 548,1777, calculado para C27H30BrN7O (M+H)+: 548,1773.
15
Ejemplo 115
4-(4-(6-Bromo-7-(4-(piridin-3-ilmetil)piperazin-1-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)fenil)-1,1-dioxotiomorfolina imagen190
Este se preparó utilizando el mismo procedimiento que para 4-(6-bromo-2-(4-(dimetilamino)fenil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-7il)-N-fenilpiperazin-1-carboxamida, pero aquí utilizando 5-bromo-3-nitro-4-(4-(piridin-3-ilmetil)piperazin-1-il)piridin-2-amina (30 mg, 0,076 mmol), DMF (0,15 mL), etanol (0,85 mL), Na2S2O4 1 M (3 eq., 0,23 mmol, 0,23 mL) y 4-(1,125 dioxothiomorpholino)benzaldehído (1,1 eq., 0,084 mmol, 20 mg). Después de 6 h, se concentró al vacío y la purificación por tlc preparativa (CH2Cl2-MeOH, 95:5) produjo el producto (14 mg, 32%) como un sólido incoloro; δH (500 MHz, DMSO-d6)
2.61 (s, br, 4H, piperazina N(CH2)2), 3.14 (t, J = 4.7 Hz, 4H, 1,1-dioxotiomorfolina N(CH2)2), 3.61 (s, 2H, NCH2), 3.65 (t, J =
4.6 Hz, 4H, piperazina N(CH2)2), 3.91 (t, J = 5.0 Hz, 4H, 1,1-dioxotiomorfolina S(CH2)2), 7.16 (d, J = 9.0 Hz, 2H, fenil H-2 & H-6), 7.39 (dd, J = 7.5, 4.8 Hz, 1H, piridina H-5), 7.78 (dt, J = 7.8, 1.9 Hz, 1H, piridina H-4), 8.06 (d, J = 9.0 Hz, 2H, fenil H-3
30 & H-5), 8.18 (s, 1H, imidazo[4,5-b]piridina H-5), 8:49 (dd, J = 4.7, 1.8 Hz, 1H, piridina H-6), 8.56 (d, J = 1.6 Hz, 1H, piridina H-2), 13.26 (s, br, 1H, imidazo[4,5-b]piridina NH); LC (Método B) -MS (ESI, m/z): TR = 2,79 min -582, 584 [(M+H)+, patrón isotópico de Br].
Ejemplo 116
35
ter-Butil 4-((6-metoxipiridin-3-il)metil)piperazina-1-carboxilato imagen191
Se trató una solución de 6-metoxi-3-piridina carboxaldehído (100 mg, 0,73 mmol) en etanol (2 mL) y ácido acético (0,2 mL) a temperatura ambiente con ter-butil-1-piperazina carboxilato (2,5 eq., 1,82 mmol, 339 mg) y se agitó durante 5 minutos. Se 5 añadió cianoborohidruro de sodio (0,95 eq., 0,69 mmol, 44 mg) en porciones y luego se agitó la reacción durante 16 h. Se concentró al vacío y la purificación por tlc preparativa (EtOAc) produjo el producto (168 mg, 75%) como un aceite incoloro; δH (500 MHz, CDCl3) 1.47 (s, 9H, C(CH3)3), 2.00 (s, br, 2H, piperazina NCH2), 2.39 (t, J = 4.7 Hz, 2H, piperazina NCH2), 3.43 (t, J = 4.9 Hz, 4H, piperazina N(CH2)2), 3.45 (s, 2H, CH2), 3.94 (s, 3H, OCH3), 6.73 (d, J = 8.4 Hz, 1H, metoxipiridina H-5),
7.57 (dd, J = 8.5, 2.4 Hz; 1H, metoxipiridina H-4), 8.05 (d, br, J = 2.3 Hz, 1H, metoxipiridina H-2);
10 LC (Método B) -MS (ESI, m/z): TR = 2,08 min -308 [(M+H)+]. ESI-HRMS: Encontrado: 308,1964, calculado para C16H25N3O3 (M+H)+: 208,1974.
5-Bromo-4-(4-((6-metoxipiridin-3-il)metil)piperazin-1-il)-3-nitropiridin-2-amina imagen192
Este se preparó utilizando el mismo procedimiento que para 5-bromo-3-nitro-4-(4-(1-(piridin-2-il)etil)piperazin-1-il)piridin-2amina, pero aquí utilizando ter-butil 4-((6-metoxipiridin-3-il)metil)piperazina-1-carboxilato (1,1 eq., 0,54 mmol, 165 mg), TFA (1 mL) y CH2Cl2 (3 mL), luego 5-bromo-4-cloro-3-nitropiridin-2-amina (123 mg, 0,49 mmol) en iPrOH (3,5 mL) y DIPEA (1
20 mL). La filtración y el lavado como se describió anteriormente produjeron el producto (89 mg, 40% en dos pasos) como un sólido de color amarillo; δH (500 MHz, DMSO-d6) 2.50 (oculto por el pico de DMSO, s, br, 4H, piperazina N(CH2)2), 3.05 (s, br, 4H, piperazina N(CH2)2), 3.48 (s, 2H, NCH2), 3.84 (s, 3H, OCH3), 6.80 (d, J = 8.5 Hz, 1H, piridina H-5), 6.98 (s, br; 2H, NH2), 7.66 (dd, J = 8.5, 2.3 Hz, 1H, piridina H-4), 8.07 (d, J = 1,1 Hz, 1H, piridina H-2), 8.16 (s, 1 H, bromopiridina H-6); LC (Método B) -MS (ESI, m/z): TR = 2,33 min -423, 425 [(M+H)+, patrón isotópico de Br]. ESI-HRMS: Encontrado: 423,0777,
25 calculado para C16H19BrN6O3 (M+H)+: 423,0780.
6-Bromo-2-(4-metoxifenil)-7-(4-((6-metoxipiridin-3-il)metil)piperazin-1-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridina imagen193
30
Este se preparó utilizando el mismo procedimiento que para 4-(6-bromo-2-(4-(dimetilamino)fenil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-7il)-N-fenilpiperazin-1-carboxamida, pero aquí utilizando 5-bromo-4-(4-((6-metoxipiridin-3-il)metil)piperazin-1-il)-3-nitropiridin2-amina (30 mg, 0,071 mmol), DMF (0,15 mL), etanol (0,85 mL), Na2S2O4 1 M (3 eq., 0,21 mmol, 0,21 mL) y 4metoxibenceno carboxaldehído (1,1 eq., 0,078 mmol, 10 mg). Después de 6 h, se concentró al vacío y la purificación por tlc 35 preparativa (CH2Cl2-MeOH, 95:5) produjo el producto (20 mg, 56%) como un sólido incoloro; δH (500 MHz, DMSO-d6) 2.60
5
10
15
20
25
30
35
40
(s, br, 4H, piperazina N(CH2)2), 3.52 (s, 2H, NCH2), 3.64 (t, J = 4.5 Hz, 4H, piperazina N(CH2)2), 3.84 (s, 3H, OCH3), 3.85 (s, 3H, OCH3), 6.81 (d, J = 8.5 Hz, 1H, metoxipiridina H-5), 7.09 (d, J = 8.9 Hz, 2H, metoxifenil H-2 & H-6), 7.70 (dd, J = 8.5, 2.6 Hz, 1H, metoxipiridina H-4), 8.11 (d, J = 2.3 Hz, 1H, metoxipiridina H-2), 8.20 (s, 1H, imidazo[4,5-b]piridina H-5), 13.34 (s, br, 1 H, imidazo[4,5-b]piridina NH); LC (Método B) -MS (ESI, m/z): TR = 3,40 min -509, 511 [(M+H)+, patrón isotópico de Br]. ESI-HRMS: Encontrado: 509,1298, calculado para C24H25BrN6O2 (M+H)+: 509,1301.
Ejemplo 117
4-(4-(6-Bromo-7-(4-((6-metoxipiridin-3-il)metil)piperazin-1-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)bencil)morfolina imagen194
Este se preparó utilizando el mismo procedimiento que para 4-(6-bromo-2-(4-(dimetilamino)fenil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-7il)-N-fenilpiperazin-1-carboxamida, pero aquí utilizando 5-bromo-4-(4-((6-metoxipiridin-3-il)metil)piperazin-1-il)-3-nitropiridin2-amina (20 mg, 0,047 mmol), DMF (0,15 mL), etanol (0,85 mL), Na2S2O4 1 M (3 eq., 0,14 mmol, 0,14 mL) y 4(morfolinometil)benzaldehído (1,1 eq., 0,052 mmol, 11 mg). Después de 6 h, se concentró al vacío y la purificación por tlc preparativa (CH2Cl2-MeOH, 95:5) produjo el producto (12 mg, 44%) como un sólido incoloro; δH (500 MHz, DMSO-d6) 2.39 (s, br, 4H, morfolina N(CH2)2), 2.61 (s, br, 4H, piperazina N(CH2)2), 3.53 (s, 2H, NCH2), 3.54 (s, 2H, NCH2), 3.60 (t, J = 4.4 Hz, 4H) y 3.67 (t, J = 4.8 Hz, 4H) (piperazina N(CH2)2) y morfolina O(CH2)2, 3.86 (s, 3H, OCH3), 6.83 (d, J = 8.5 Hz, 2H, metoxipiridina H-5), 7.48 (d, J = 8.1 Hz, 2H, fenil H-3 & H-5), 7.71 (dd, J = 8.5, 2.2 Hz, 1 H, metoxipiridina H-4), 8.12 (d, J =
2.0 Hz, 1H, metoxipiridina H-2), 8.14 (d, J = 8.1 Hz, 2H, fenil H-2 & H-6), 8.24 (s, 1H, imidazo[4,5-b]piridina H-5), 13.49 (s, br 1H, imidazo[4,5-b]piridina NH); LC (Método B) -MS (ESI, m/z): TR = 2,17 min -578, 580 [(M+H)+, patrón isotópico de Br]. ESI-HRMS: Encontrado: 578,1879, calculado para C28H32BrN7O2 (M+H)+: 578,1879.
Ejemplo 118
4-(4-(6-Bromo-7-(4-((6-metoxipiridin-3-il)metil)piperazin-1-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)fenil)morfolina imagen195
Este se preparó utilizando el mismo procedimiento que para 4-(6-bromo-2-(4-(dimetilamino)fenil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-7il)-N-fenilpiperazin-1-carboxamida, pero aquí utilizando 5-bromo-4-(4-((6-metoxipiridin-3-il)metil)piperazin-1-il)-3-nitropiridin2-amina (20 mg, 0,047 mmol), DMF (0,15 mL), etanol (0,85 mL), Na2S2O4 1 M (3 eq., 0,14 mmol, 0,14 mL) y 4-morfolin-4-ilbenzaldehído (1,1 eq., 0,052 mmol, 10 mg). Después de 6 h, se concentró al vacío y la purificación por tlc preparativa (CH2Cl2-MeOH, 95:5) produjo el producto (10 mg, 37%) como un sólido incoloro; δH (500 MHz, DMSO-d6) 2.59 (s, br, 4H, piperazina N(CH2)2), 3.24 (t, J = 4.8 Hz, 4H, morfolina N(CH2)2), 3.52 (s, 2H, CH2), 3.63 (s, br, 4H, piperazina N(CH2)2), 3.76 (t, J = 4.9 Hz, 4H, morfolina O(CH2)2), 3.85 (s, 3H, OCH3), 6.81 (d, J = 8.4 Hz, 1H, metoxipiridina H-5), 7.06 (d, J = 9.0 Hz, 2H, fenil H-3 & H-5), 7.70 (dd, J = 8.6, 1.2 Hz, 1 H, metoxipiridina H-4), 8.04 (d, J = 8.9 Hz, 2H, fenil H-2 & H-6), 8.11 (s, br, 1H, metoxipiridina H-2), 8.17 (s, 1H, imidazo[4,5-b]piridina H-5), 13.22 (8.17 (s, br, 1H, imidazo[4,5-b]piridina NH); LC (Método B) -MS (ESI, m/z): TR = 3,38 min -564, 566 [(M+H)+, patrón isotópico de Br]. ESI-HRMS: Encontrado: 564,1733, calculado para C27H30BrN7O2 (M+H)+: 564,1723.
Ejemplo 119 ter-Butil 4-(benzo[d][1,3]dioxol-4-ilmetil)piperazina-1-carboxilato imagen196
5
Se trató una solución de 1,3-benzodioxol-4-carbaldehído (96 mg, 0,64 mmol) en etanol (2 mL) y ácido acético (0,2 mL) a temperatura ambiente con ter-butil-1-piperazina carboxilato (2,5 eq., 1,60 mmol, 297 mg) y se agitó durante 5 minutos. Se añadió cianoborohidruro de sodio (0,95 eq., 0,60 mmol, 38 mg) en porciones y luego se agitó la reacción durante 16 h. Se
10 concentró al vacío y la purificación por tlc preparativa (CH2Cl2-MeOH, 95:5) produjo el producto (131 mg, 62%) como un aceite incoloro; δH (500 MHz, CDCl3) 1.47 y 1.48 (2s, 9H, C(CH3)3), 1.99 (s, br, 1H, piperazina NCHAHB), 2.44 (t, J = 4.7 Hz, 2H, piperazina NCH2), 2.54-2.63 (m, 1H, piperazina NCHAHB), 3.45 (t, J = 4.9 Hz, 4H, piperazina N(CH2)2), 3.55 (s, 1H, NCHAHB), 4.70 (s, 1 H, NCHAHB), 5.97 (s, 1 H, OCHAHB), 5.99 (s, 1 H, OCHAHB), 6.75-6.96 (m, 3H, fenil H-4, H-5, H-6); LC (Método B) -MS (ESI, m/z): TR = 2,47 min -321 [(M+H)+]. ESI-HRMS: Encontrado: 321,1814, calculado para C17H24N2O4
15 (M+H)+: 321,1814.
4-(4-(Benzo[d][1,3]dioxol-4-ilmetil)piperazin-1-il)-5-bromo-3-nitropiridin-2-amina imagen197
20 Este se preparó utilizando el mismo procedimiento que para 5-bromo-3-nitro-4-(4-(1-(piridin-2-il)etil)piperazin-1-il)piridin-2amina, pero aquí utilizando ter-butil 4-(benzo[d][1,3]dioxol-4-ilmetil)piperazina-1-carboxilato (1,1 eq., 0,37 mmol, 120 mg), TFA (1,5 mL) y CH2Cl2 (3 mL), luego 5-bromo-4-cloro-3-nitropiridin-2-amina (86 mg, 0,34 mmol) en iPrOH (3.5 mL) y DIPEA (1 mL). La filtración y el lavado como se describió anteriormente produjeron el producto (131 mg, 80% en dos pasos) como un sólido de color amarillo; δH (500 MHz, DMSO-d6) 2.54 (s, br, 4H, piperazina N(CH2)2), 3.06 (s, br, 4H, piperazina
25 N(CH2)2), 3.51 (s, 2H, NCH2), 6.00 (s, 2H, OCH2), 6.83-6.85 (m, 3H, fenil H-4, H-5, H-6), 6.98 (s, br, 2H, NH2), 8.16 (s, 1H, bromopiridina H-6); LC (Método B) -MS (ESI, m/z): TR = 3,64 min -436, 438 [(M+H)+, patrón isotópico de Br]. ESI-HRMS: Encontrado: 436,0615, calculado para C17H18BrN5O4 (M+H)+: 436,0620.
30 7-(4-(Benzo[d][1,3]dioxol-4-ilmetil)piperazin-1-il)-6-bromo-2-(4-metoxifenil)-3H-imidazo[4,5-b]piridina imagen198
5
10
15
20
25
30
35
40
Este se preparó utilizando el mismo procedimiento que para 4-(6-bromo-2-(4-(dimetilamino)fenil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-7il)-N-fenilpiperazin-1-carboxamida, pero aquí utilizando 4-(4-(benzo[d][1,3]dioxol-4-ilmetil)piperazin-1-il)-5-bromo-3nitropiridin-2-amina (30 mg, 0,068 mmol), DMF (0,15 mL), etanol (0,85 mL), Na2S2O4 1 M (3 eq., 0,21 mmol, 0,21 mL) y 4metoxibenceno carboxaldehído (1,1 eq., 0,075 mmol, 10 mg). Después de 6 h, se concentró al vacío y la purificación por tlc preparativa (CH2Cl2-MeOH, 95:5) produjo el producto (22 mg, 63%) como un sólido incoloro; δH (500 MHz, DMSO-d6) 2.63 (s, br, 4H, piperazina N(CH2)2), 3.55 (s, 2H, NCH2), 3.65 (t, J = 4.3 Hz, 4H, piperazina N(CH2)2), 3.84 (s, 3H, OCH3), 6.02 (s, 2H, OCH2), 6.83 (d, J = 4.2 Hz, 2H, benzo[d][1,3]dioxilo H-4 & H-6), 6.90 (quinteto aparente, J = 4.4 Hz, 1H, benzo[d][1,3]dioxilo H-5), 7.09 (d, J = 8.9 Hz, 2H, metoxifenil H-2 & H-6), 8.14 (d, J = 8.9 Hz, 2H, metoxifenil H-3 & H-5), 8.20 (s, 1H, imidazo[4,5-b]piridina H-5), 13.34 (s, br, 1H, imidazo[4,5-b]piridina NH); LC (Método B) -MS (ESI, m/z): TR = 3,60 min -522, 524 [(M+H)+, patrón isotópico de Br]. ESI-HRMS: Encontrado: 522,1137, calculado para C25H24BrN5O3 (M+H)+: 522,1141.
Ejemplo 120
4-(4-(7-(4-(Benzo[d][1,3]dioxol-4-ilmetil)piperazin-1-il)-6-bromo-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)bencil)morfolina imagen199
Este se preparó utilizando el mismo procedimiento que para 4-(6-bromo-2-(4-(dimetilamino)fenil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-7il)-N-fenilpiperazin-1-carboxamida, pero aquí utilizando 4-(4-(benzo[d][1,3]dioxol-4-ilmetil)piperazin-1-il)-5-bromo-3nitropiridin-2-amina (20 mg, 0,046 mmol), DMF (0,15 mL), etanol (0,85 mL), Na2S2O4 1 M (3 eq., 0,14 mmol, 0,14 mL) y 4(morfolinometil)benzaldehído (1,1 eq., 0,050 mmol, 10 mg). Después de 6 h, se concentró al vacío y la purificación por tlc preparativa (CH2Cl2-MeOH, 95:5) produjo el producto (11 mg, 41 %) como un sólido incoloro; δH (500 MHz, DMSO-d6) 2.38 (t, J = 4.1 Hz, 4H, morfolina N(CH2)2), 2.63 (s, br, 4H, piperazina. N(CH2)2), 3.54 (s, 2H, NCH2), 3.55 (s, 2H, NCH2), 3.59 (t, J = 4.6 Hz, 4H) y 3.66 (s, br, 4H) (piperazina N(CH2)2) y morfolina O(CH2)2), 6.02 (s, 2H, OCH2), 6.83-6.85 (m, 2H, benzo[d][1,3]dioxilo H-4 & H-6), 6.88-6.91 (m, 1H, benzo[d] [1,3]dioxilo H-5), 7.47 (d, J = 8.1 Hz, 2H, fenil H-3 & H-5), 8.14 (d, J = 8.2 Hz, 2H, fenil H-2 & H-6), 8.22 (s, 1H, imidazo[4,5-b]piridina H-5), 13.46 (s, br, 1H, imidazo[4,5-b]piridina NH); LC (Método B) -MS (ESI, m/z): TR = 2,34 min -591, 593 [(M+H)+, patrón isotópico de Br]. ESI-HRMS: Encontrado: 591,1718, calculado para C29H31BrN6O3 (M+H)+: 591,1719.
Ejemplo 121
ter-Butil 4-(pirimidin-5-ilmetil)piperazina-1-carboxilato imagen200
Se trató una solución de pirimidina 5-carboxaldehído (100 mg, 0,92 mmol) en etanol (2 mL) y ácido acético (0,2 mL) a temperatura ambiente con carboxilato de ter-butil-1-piperazina (2,5 eq., 2.31 mmol, 430 mg) y se agitó durante 5 minutos. Se añadió cianoborohidruro de sodio (0,95 eq., 0,88 mmol, 55 mg) en porciones y luego se agitó la reacción durante 16 h. Se concentró al vacío y la purificación por tlc preparativa (EtOAc) produjo el producto (141 mg, 55%) como un aceite de color amarillo pálido; δH (500 MHz, CDCl3) 1.47 (s, 9H, C(CH3)3), 1.95 (br, 2H, piperazina NCH2), 2.42 (t, J = 4.7 Hz, 2H, piperazina NCH2), 3.45 (t, J = 4.9 Hz, 4H, piperazina N(CH2)2), 3.54 (s, 2H, CH2), 8.78 (s, 2H, pirimidina H-4 & H-6), 9.15 (s,
1H, pirimidina H-2); LC (Método B) -MS (ESI, m/z): TR = 1,84 min -279 [(M+H)+]. ESI-HRMS: Encontrado: 279,1812, calculado para C14H22N4O2 (M+H)+: 279,1821.
5-Bromo-3-nitro-4-(4-(pirimidin-5-ilmetil)piperazin-1-il)piridin-2-amina imagen201
Este se preparó utilizando el mismo procedimiento que para 5-bromo-3-nitro-4-(4-(1-(piridin-2-il)etil)piperazin-1-il)piridin-2
10 amina, pero aquí utilizando ter-butil 4-(pirimidin-5-ilmetil)piperazina-1-carboxilato (1,1 eq., 0,37 mmol, 104 mg), TFA (1,5 mL) y CH2Cl2 (4 mL), luego 5-bromo-4-cloro-3-nitropiridin-2-amina (86 mg, 0,34 mmol) en iPrOH (3 mL) y DIPEA (0,75 mL). La filtración y el lavado como se describió anteriormente produjeron el producto (99 mg, 67% en dos pasos) como un sólido de color amarillo; δH (500 MHz, DMSO-d6) 2.54 (s, br, 4H, piperazina N(CH2)2), 3.06 (s, br, 4H, piperazina N(CH2)2), 3.60 (s, 2H, NCH2), 6.97 (s, br, 2H, NH2), 8.16 (s, 1H, bromopiridina H-6), 8.75 (s, 2H, pirimidina H-4 & H-6), 9.10 (s, 1H, pirimidina H-2);
15 LC (Método B) -MS (ESI, m/z): TR = 2,07 min -394, 396 [(M+H)+, patrón isotópico de Br]. ESI-HRMS: Encontrado: 304,0628, calculado para C14H16BrN7O2 (M+H)+: 394,0627.
6-Bromo-2-(4-metoxifenil)-7-(4-(pirimidin-5-ilmetil)piperazin-1-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridina imagen202
Este se preparó utilizando el mismo procedimiento que para 4-(6-bromo-2-(4-(dimetilamino)fenil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-7il)-N-fenilpiperazin-1-carboxamida, pero aquí utilizando 5-bromo-3-nitro-4-(4-(pirimidin-5-ilmetil)piperazin-1-il)piridin-2-amina (30 mg, 0,076 mmol), DMF (0,15 mL), etanol (0,85 mL), Na2S2O4 1 M (3 eq., 0,23 mmol, 0,23 mL) y 4-metoxibenceno
25 carboxaldehído (1,1 eq., 0,083 mmol, 12 mg). Después de 6 h, se concentró al vacío y la purificación por tlc preparativa (CH2Cl2-MeOH, 95:5) produjo el producto (19 mg, 52%) como un sólido incoloro; δH (500 MHz, DMSO-d6) 2.64 (s, br, 4H, piperazina N(CH2)2), 3.64 (s, 2H, NCH2), 3.66 (t, J = 4.6 Hz, 4H, piperazina N(CH2)2), 3.84 (s, 3H, OCH3), 7.09 (d, J = 8.9 Hz, 2H, metoxifenil H-2 & H-6), 8.13 (d, J = 8.9 Hz, 2H, metoxifenil H-3 & H-5), 8.20 (s, 1H, imidazo[4,5-b]piridina H-5), 8.80 (s, 2H, pirimidina H-4 & H-6), 9.12 (s, 1H, pirimidina H-2), 13.35 (s, br, 1H, imidazo[4,5-b]piridina NH);
30 LC (Método B) -MS (ESI, m/z): TR = 3,37 min -480, 482 [(M+H)+, patrón isotópico de Br]. ESI-HRMS: Encontrado: 480,1150, calculado para C22H22BrN7O (M+H)+: 480,1147.
Ejemplo 122
35 4-(4-(6-Bromo-7-(4-(pirimidin-5-ilmetil)piperazin-1-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)bencil)morfolina imagen203
Este se preparó utilizando el mismo procedimiento que para 4-(6-bromo-2-(4-(dimetilamino)fenil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-7il)-N-fenilpiperazin-1-carboxamida, pero aquí utilizando 5-bromo-3-nitro-4-(4-(pirimidin-5-ilmetil)piperazin-1-il)piridin-2-amina 5 (20 mg, 0,057 mmol), DMF (0,15 mL), etanol (0,85 mL), Na2S2O4 1 M (3 eq., 0,15 mmol, 0,15 mL) y 4(morfolinometil)benzaldehído (1,1 eq., 0,056 mmol, 11,5 mg). Después de 6 h, se concentró al vacío y preparación mediante tlc preparativa tlc (CH2Cl2-MeOH, 95:5) produjo el producto (10 mg, 36%) como un sólido incoloro; δH (500 MHz, DMSO-d6)
2.39 (s, br, 4H, morfolina N(CH2)2), 2.65 (s, br, 4H, piperazina N(CH2)2), 3.54 (s, 2H, NCH2), 3.60 (t, J = 4.1 Hz, 4H) y 3.69 (t, J = 4.6 Hz, 4H) (piperazina N(CH2)2) y morfolina O(CH2)2), 3.66 (s, 2H, NCH2), 7.48 (d, J = 7.8 Hz, 2H, fenil H-3 & H-5), 8.15
10 (d, J = 7.9 Hz, 2H, fenil H-2 & H-6), 8.25 (s, 1H, imidazo[4,5-b]piridina H-5), 8.82 (s, 2H, pirimidina H-4 & H-6), 9.13 (s, 1H, pirimidina H-2), 13.50 (s, br, 1H, imidazo[4,5-b]piridina NH); LC (Método B) -MS (ESI, m/z): TR = 2,00 min -549, 551 [(M+H)+, patrón isotópico de Br]. ESI-HRMS: Encontrado: 549,1730, calculado para C26H29BrN8O (M+H)+: 549,1726.
15 Ejemplo 123
4-(4-(6-Bromo-7-(4-(pirimidin-5-ilmetil)piperazin-1-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)fenil)morfolina imagen204
20
Este se preparó utilizando el mismo procedimiento que para 4-(6-bromo-2-(4-(dimetilamino)fenil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-7il)-N-fenilpiperazin-1-carboxamida, pero aquí utilizando 5-bromo-3-nitro-4-(4-(pirimidin-5-ilmetil)piperazin-1-il)piridin-2-amina (20 mg, 0,051 mmol), DMF (0,15 mL), etanol (0,85 mL), Na2S2O4 1 M (3 eq., 0,15 mmol, 0,15 mL) y 4-morfolin-4-ilbenzaldehído (1,1 eq., 0,052 mmol, 11 mg). Después de 6 h, se concentró al vacío y la purificación por tlc preparativa 25 (CH2Cl2-MeOH, 95:5) produjo el producto (8 mg, 30%) como un sólido de color amarillo pálido; δH (500 MHz, DMSO-d6) 2.63 (s, br, 4H, piperazina N(CH2)2), 3.24 (t, J = 4.7 Hz, 4H, morfolina N(CH2)2), 3.62-3.65 (m, 6H, piperazina N(CH2)2 & CH2),
3.76 (t, J = 4.8 Hz, 4H, morfolina O(CH2)2), 7.06 (d, J = 9.0 Hz, 2H, fenil H-3 & H-5), 8.04 (d, J = 8.9 Hz, 2H, fenil H-2 & H-6),
8.18 (s, 1 H, imidazo[4,5-b]piridina H-5), 8.80 (s, 2H, pirimidina H-4 & H-6), 9.12 (s, 1H, pirimidina H-2), 13.23 (s, br, 1H, imidazo[4,5-b]piridina NH);
30 LC (Método B) -MS (ESI, m/z): TR = 3,35 min -535, 537 [(M+H)+, patrón isotópico de Br]. ESI-HRMS: Encontrado: 535,1576, calculado para C25H27BrN8O (M+H)+: 535,1569.
Ejemplo 124
35 ter-Butil 4-((6-(trifluorometil)piridin-3-il)metil)piperazina-1-carboxilato imagen205
Se trató una solución de 6-trifluorometilpirimidina-3-carboxialdehído (100 mg, 0,57 mmol) en etanol (2 mL) y ácido acético (0,2 mL) a temperatura ambiente con ter-butil-1-piperazina carboxilato (2,5 eq., 1,43 mmol, 266 mg) y se agitó durante 5 5 minutos. Se añadió cianoborohidruro de sodio (0,95 eq., 0,54 mmol, 34 mg) en porciones y luego se agitó la reacción durante 16 h. Se concentró al vacío y la purificación por tlc preparativa (EtOAc) produjo el producto (151 mg, 76%) como un sólido incoloro; δH (500 MHz, CDCl3) 1.47 (s, 9H, C(CH3)3), 2.42 (t, J = 4.7 Hz, 4H, piperazina N(CH2)2), 3.45 (t, J = 5.0 Hz, 4H, piperazina N(CH2)2), 3.61 (s, 2H, CH2), 7.66 (d, J = 8.0 Hz, 1H, piridina H-5), 7.87 (dd, J = 8.0, 1.0 Hz, 1H, piridina H-4),
8.68 (d, J = 1.0 Hz, 1H, piridina H-2);
10 LC (Método A) -MS (ESI, m/z): TR = 4,89 min -346 [(M+H)+]. ESI-HRMS: Encontrado: 346,1751, calculado para C16H22F3N3O3 (M+H)+: 346,1742.
5-Bromo-3-nitro-4-(4-((6-(trifluorometil)piridin-3-il)metil)piperazin-1-il)piridin-2-amina imagen206
Este se preparó utilizando el mismo procedimiento que para 5-bromo-3-nitro-4-(4-(1-(piridin-2-il)etil)piperazin-1-il)piridin-2amina, pero aquí utilizando ter-butil 4-((6-(trifluorometil)piridin-3-il)metil)piperazina-1-carboxilato (1,1 eq., 0,27 mmol, 93 mg), TFA (1 mL) y CH2Cl2 (3 mL), luego 5-bromo-4-cloro-3-nitropiridin-2-amina (62 mg, 0,24 mmol) en iPrOH (3 mL) y DIPEA (1 20 mL). La filtración y el lavado como se describió anteriormente produjeron el producto (78 mg, 63% en dos pasos) como un sólido de color amarillo; δH (500 MHz, DMSO-d6) 2.55 (s, br, 4H, piperazina N(CH2)2), 3.07 (s, br, 4H, piperazina N(CH2)2),
3.69 (s, 2H, NCH2), 6.97 (s, br, 2H, NH2), 7.87 (d, J = 8.0 Hz, 1H, piridina H-5), 8.03 (dd, J = 8.0, 0.6 Hz, 1H, piridina H-4),
8.16 (s, 1H, bromopiridina H-6), 8.71 (d, J = 0.6 Hz, 1H, piridina H-2);
LC (Método B) -MS (ESI, m/z): TR = 3,47 min -461, 463 [(M+H)+, patrón isotópico de Br]. ESI-HRMS: Encontrado: 461,0555, 25 calculado para C16H16BrF3N6O2 (M+H)+: 461,0548.
6-Bromo-2-(4-metoxifenil)-7-(4-((6-(trifluorometil)piridin-3-il)metil)piperazin-1-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridina imagen207
Este se preparó utilizando el mismo procedimiento que para 4-(6-bromo-2-(4-(dimetilamino)fenil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-7il)-N-fenilpiperazin-1-carboxamida, pero aquí utilizando 5-bromo-3-nitro-4-(4-((6-(trifluorometil)piridin-3-il)metil)piperaziri-1
il)piridin-2-amina (20 mg, 0,043 mmol), DMF (0,15 mL), etanol (0,85 mL), Na2S2O4 1 M (3 eq., 0,13 mmol, 0,13 mL) y 4metoxibenceno carboxaldehído (1,1 eq., 0,048 mmol, 6,5 mg). Después de 6 h, se concentró al vacío y la purificación por tlc preparativa (CH2Cl2-MeOH, 95:5) produjo el producto (10 mg, 52%) como un sólido incoloro; δH (500 MHz, DMSO-d6) 2.64 (s, br, 4H, piperazina N(CH2)2), 3.67 (s, br, 4H, piperazina N(CH2)2), 3.73 (s, 2H, NCH2), 3.84 (s, 3H, OCH3), 7.10 (d, J = 8.8 5 Hz, 2H, metoxifenil H-2 & H-6), 7.91 (d, br, J = 7.6 Hz, 1H, piridina H-5), 8.09 (d, br, J = 7.7 Hz, 1H, piridina H-4), 8.13 (d, J =
8.7 Hz, 2H, metoxifenil H-3 & H-5), 8.21 (s, 1H, imidazo[4,5-b]piridina H-5), 8.77 (s, br, 1 H, piridina H-2), 13.58 (s, br, 1H, imidazo[4,5-b]piridina NH); LC (Método B) -MS (ESI, m/z): TR = 4,34 min -547, 549 [(M+H)+, patrón isotópico de Br]. ESI-HRMS: Encontrado: 547,1062, calculado para C24H22BrF3N6O (M+H)+: 547,1069.
10
Ejemplo 125
4-(4-(6-Bromo-7-(4-((6-(trifluorometil)piridin-3-il)metil)piperazin-1-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)bencil)morfolina imagen208
15
Este se preparó utilizando el mismo procedimiento que para 4-(6-bromo-2-(4-(dimetilamino)fenil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-7il)-N-fenilpiperazin-1-carboxamida, pero aquí utilizando 5-bromo-3-nitro-4-(4-((6-(trifluorometil)piridin-3-il)metil)piperazin-1il)piridin-2-amina (20 mg, 0,043 mmol), DMF (0,15 mL), etanol (0,85 mL), Na2S2O4 1 M (3 eq., 0,13 mmol, 0,13 mL) y 420 (morfolinometil)benzaldehído (1,1 eq; 0,048 mmol, 10 mg). Después de 6 h, se concentró al vacío y la purificación por tlc preparativa (CH2Cl2-MeOH, 95:5) produjo el producto (9 mg, 33%) como un sólido incoloro; δH (500 MHz, DMSO-d6) 2.39 (s, br, 4H, morfolina N(CH2)2), 2.66 (s, br, 4H, piperazina N(CH2)2), 3.55 (s, 2H, NCH2), 3.60 (t, J = 4.4 Hz, 4H) y 3.70 (t, J = 4.8 Hz, 4H) (piperazina N(CH2)2) y morfolina O(CH2)2), 3.75 (s, 2H, NCH2), 7.48 (d, J = 8.0 Hz, 2H, fenil H-3 & H-5), 7.92 (d, br, J = 8.0 Hz, 1H, piridina H-5), 8.10 (d, br, J = 8.1 Hz, 1 H, piridina H-4), 8.15 (d, J = 8.1 Hz, 2H, fenil H-2 & H-6), 8.25 (s, 1H,
25 imidazo[4,5-b]piridina H-5), 8.78 (s, br, 1H, piridina H-2), 13.50 (s, br 1H, imidazo[4,5-b]piridina NH); LC (Método B) -MS (ESI, m/z): TR = 2,66 min -616, 618 [(M+H)+, patrón isotópico de Br]. ESI-HRMS: Encontrado: 616,1656, calculado para C28H29BrF3N7O (M+H)+: 616,1647.
Ejemplo 126
30
4-(4-(6-Bromo-7-(4-((6-(trifluorometil)piridin-3-il)metil)piperazin-1-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)fenil)morfolina imagen209
35 Este se preparó utilizando el mismo procedimiento que para 4-(6-bromo-2-(4-(dimetilamino)fenil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-7il)-N-fenilpiperazin-1-carboxamida, pero aquí utilizando 5-bromo-3-nitro-4-(4-((6-(trifluorometil)piridin-3-il)metil)piperazin-1il)piridin-2-amina (20 mg, 0,043 mmol), DMF (0,15 mL), etanol (0,85 mL), 1 M Na2S2O4 (3 eq., 0,13 mmol, 0,13 mL) y 4morfolin-4-il-benzaldehído (1,1 eq., 0,048 mmol, 9 mg). Después de 6 h, se concentró al vacío y la purificación por tlc preparativa (CH2Cl2-MeOH, 95:5) produjo el producto (6 mg, 23%) como un sólido de color amarillo pálido; δH (500 MHz,
40 DMSO-d6) 2.65 (t, J = 4.4 Hz, 4H, piperazina, N(CH2)2), 3.24 (t, J = 4.9 Hz, 4H, morfolina N(CH2)2), 3.66 (t, J = 4.5 Hz, 4H; piperazina N(CH2)2), 3.73 (s, 2H, CH2), 3.76 (t, J = 4.9 Hz, 4H, morfolina O(CH2)2), 7.06 (d, J = 9.0 Hz, 2H, fenil H-3 & H-5),
7.90
(d, br, J = 8.0 Hz, 1H, piridina H-5), 8.04 (d, J = 9.0 Hz, 2H, fenil H-2 & H-6), 8.08 (dd, J = 8.1, 1.0 Hz, 1 H, piridina H-4),
8.18
(s, 1H, imidazo[4,5-b]piridina H-5), 8.77 (s, br, 1H, piridina H-2), 13.23 (s, br, 1H, imidazo[4,5-b]piridina NH); LC (Método B) -MS (ESI, m/z): TR = 4,20 min -602, 604 [(M+H)+, patrón isotópico de Br]. ESI-HRMS: Encontrado: 602,1487, calculado para C27H27BrF3N7O (M+H)+: 602,1491.

Ejemplo 127
ter-Butil 4-((3,5-dimetilisoxazol-4-il)metil)piperazina-1-carboxilato imagen210
Se trató una solución de 4-clorometil-3,5-dimetilisoxazol (100 mg, 0,69 mmol) en CH2Cl2 (4 mL) con ter-butil-1-piperazina carboxilato (2,5 eq., 1,71 mmol, 320 mg) e iPr2NEt (3,0 eq., 2,06 mmol, 0,36 mL) y se agitó a 35°C durante 8 h. Se concentró al vacío y la purificación por tlc preparativa (EtOAc) produjo el producto deseado (111 mg, 55%) como un sólido
15 incoloro; δH (500 MHz, DMSO-d6) 1.39 (s, 9H, C(CH3)3), 2.17 (s, 3H, CH3), 2.28 (t, J = 4.5 Hz, 4H, piperazina N(CH2)2), 2.31 (s, 3H, CH3), 3.23 (s, 2H, NCH2), 3.30 (oculto por el pico de DMSO, 4H, piperazina N(CH2)2); LC (Método B) -MS (ESI, m/z): TR = 2,80 min -296 [(M+H)+]. ESI-HRMS: Encontrado: 296,1968, calculado para C15H25N3O3 (M+H)+: 296,1974.
20 5-Bromo-4-(4-((3,5-dimetilisoxazol-4-il)metil)piperazin-1-il)-3-nitropiridin-2-amina imagen211
Este se preparó utilizando el mismo procedimiento que para 5-bromo-3-nitro-4-(4-(1-(piridin-2-il)etil)piperazin-1-il)piridin-2amina, pero aquí utilizando ter-butil 4-((3,5-dimetilisoxazol-4-il)metil)piperazina-1-carboxilato (1,1 eq., 0,35 mmol, 104 mg),
25 TFA (1,25 mL) y CH2Cl2 (4 mL), luego 5-bromo-4-cloro-3-nitropiridin-2-amina (81 mg, 0,32 mmol) en iPrOH (3 mL) y DIPEA (1 mL). La filtración y el lavado como se describió anteriormente produjeron el producto (105 mg, 72% en dos pasos) como un sólido de color amarillo; δH (500 MHz, DMSO-d6) 2.19 (s, 3H, CH3), 2.32 (s, 3H, CH3), 2.47 (s, br, 4H, piperazina N(CH2)2), 3.03 (s, br, 4H, piperazina N(CH2)2), 3.30 (s, oculto por el pico de DMSO, 2H, NCH2), 6.96 (s, br, 2H, NH2), 8.16 (s, 1H, bromopiridina H-6);
30 LC (Método B) -MS (ESI, m/z): TR = 2,15 min -411, 413 [(M+H)+, patrón isotópico de Br]. ESI-HRMS: Encontrado: 411,0776, calculado para C15H19BrN6O3 (M+H)+: 411,0780.
4-((4-(6-Bromo-2-(4-metoxifenil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-7-il)piperazin-1-il)metil)-3,5-dimetilisoxazol imagen212
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Este se preparó utilizando el mismo procedimiento que para 4-(6-bromo-2-(4-(dimetilamino)fenil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-7il)-N-fenilpiperazin-1-carboxamida, pero aquí utilizando 5-bromo-4-(4-((3,5-dimetilisoxazol-4-il)metil) piperazin-1-il)-3nitropiridin-2-amina (20 mg, 0,049 mmol), DMF (0,15 mL), etanol (0,85 mL), Na2S2O4 1 M (3 eq., 0,14 mmol, 0,14 mL) y 4metoxibenceno carboxaldehído (1,1 eq., 0,053 mmol), 7 mg). Después de 6 h, se concentró al vacío y la purificación por tlc preparativa (CH2Cl2-MeOH, 95:5) produjo el producto (10 mg, 42%) como un sólido incoloro; δH (500 MHz, DMSO-d6) 2.26 (s, 3H, CH3), 2.39 (s, 3H, CH3), 2.63 (t, J = 4.6 Hz, 4H, piperazina N(CH2)2), 3.40 (s, 2H, CH2), 3.72 (s, br, 4H, piperazina N(CH2)2), 3.88 (s, 3H, OCH3), 7.08 (d, J. = 8.8 Hz,-2H, metoxifenil H-2 & H-6), 8.12 (d, J = 8.7 Hz, 2H, metoxifenil H-3 & H-5),
8.21 (s, 1H, imidazo[4,5-b]piridina H-5), 13.03 (s, br, 1 H, imidazo[4,5-b]piridina NH); LC (Método B) -MS (ESI, m/z): TR = 3,29 min -497, 499 [(M+H)+, patrón isotópico de Br]. ESI-HRMS: Encontrado: 497,1301, calculado para C23H25BrN6O2 (M+H)+: 497,1301.
Ejemplo 128
4-(4-(6-Bromo-7-(4-((3,5-dimetilisoxazol-4-il)metil)piperazin-1-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)bencil)morfolina imagen213
Este se preparó utilizando el mismo procedimiento que para 4-(6-bromo-2-(4-(dimetilamino)fenil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-7il)-N-fenilpiperazin-1-carboxamida, pero aquí utilizando ter-butil 4-((3,5-dimetilisoxazol-4-il)metil) piperazina-1-carboxilato (20 mg, 0,048 mmol), DMF (0,15 mL), etanol (0,85 mL), Na2S2O4 1 M (3 eq., 0,14 mmol, 0,14 mL) y 4(morfolinometil)benzaldehído (1,1 eq., 0,053 mmol, 11 mg). Después de 6 h, se concentró al vacío y la purificación por tlc preparativa (CH2Cl2-MeOH, 95:5) produjo el producto (11 mg, 40%) como un sólido incoloro; δH (500 MHz, DMSO-d6) 2.24 (s, 3H, CH3), 2.37 (s, 3H, CH3), 2.37-2.40 (m, 4H, morfolina N(CH2)2), 2.58 (s, br, 4H, piperazina N(CH2)2), 3.26 (s, 2H, CH2),
3.54 (s, 2H, CH2), 3.59 (t, J =4.5 Hz, 4H) y 3.64 (t, J = 4.8 Hz, 4H) (piperazina N(CH2)2) y morfolina O(CH2)2), 7.47 (d, J = 8.2 Hz, 2H, fenil H-3 & H-5), 8.14 (d, J = 8.2 Hz, 2H, fenil H-2 & H-6), 8.23 (s, 1H, imidazo[4,5-b]piridina H-5), 13.48 (s, br, 1H, imidazo[4,5-b]piridina NH); LC (Método B) -MS (ESI, m/z): TR = 2,05 min -566, 568 [(M+H)+, patrón isotópico de Br]. ESI-HRMS: Encontrado: 566,1879, calculado para C27H32BrN7O2 (M+H)+: 566,1879.
Ejemplo 129
4-(4-(6-Bromo-7-(4-(1-(piridin-4-il)etil)piperazin-1-il)-3H-imidazo[4,5.b]piridin-2-il)bencil)morfolina imagen214
Este se preparó utilizando el mismo procedimiento que para 4-(6-bromo-2-(4-(dimetilamino)fenil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-7il)-N-fenilpiperazin-1-carboxamida, pero aquí utilizando 5-bromo-3-nitro-4-(4-(1-(piridin-4-il)etil)piperazin-1-il)piridin-2-amina (30 mg, 0,073 mmol), DMF (0,15 mL), etanol (0,85 mL), Na2S2O4 1 M (3 eq., 0,22 mmol, 0,22mL) y 4(morfolinometil)benzaldehído (1,1 eq., 0,081 mmol, 17 mg). Después de 6 h, se concentró al vacío y la purificación por tlc preparativa (CH2Cl2-MeOH, 95:5) produjo el producto (9 mg, 22%) como un sólido incoloro; δH (500 MHz, DMSO-d6) 1,40 (d, J = 6.7 Hz, 3H, CH3), 2.45 (t, J = 4.7 Hz, 4H, morfolina N(CH2)2), 2.62-2.66 (m, 2H, piperazina NCH2), 2.71-2.75.(m, 2H, piperazina NCH2), 3.59 (2H, s, CH2), 3.60-2.62 (m, 1H, CHCH3), 3.63 (t,. J.= 4.7 Hz, 4H) y 3.73 (s, br, 4H) (morfolina O(CH2)2) y piperazina N(CH2)2), 7.39 (d, J = 6.0 Hz, 2H; piridina H-3 & H-5), 7.48 (d, J = 8.1 Hz, 2H, fenil H-3 & H-5), 8.14 (d,
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J = 8.1 Hz, 2H; fenil, H-2 & H-6), 8.21 (s, 1H; imidazo[4,5-b]piridina H-5), 8.54 (d, J = 6.0 Hz, 2H, piridina H-2 & H-6), 13.04 (s, br, 1H, imidazo[4,5-b]piridina NH); LC (Método B) -MS (ESI, m/z): TR = 2,10 min -562, 564 [(M+H)+, patrón isotópico de Br]. ESI-HRMS: Encontrado: 562,1935, calculado para C28H32BrN7O (M+H)+: 562,1930.
Ejemplo 130
4-(4-(6-Bromo-7-(4-(1-(piridin-4-il)etil)piperazin-1-il)-3H-Imidazo[4,5-b]piridin-2-il)fenil)morfolina imagen215
Este se preparó utilizando el mismo procedimiento que para 4-(6-bromo-2-(4-(dimetilamino)fenil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-7il)-N-fenilpiperazin-1-carboxamida, pero aquí utilizando 5-bromo-3-nitro-4-(4-(1-(piridin-4-il)etil)piperazin-1-il)piridin-2-amina (20 mg, 0,049 mmol), DMF (0,15 mL), etanol (0,85 mL); Na2S2O4 1 M (3 eq., 0,15 mmol, 0,15 mL) y 4-morfolin-4-ilbenzaldehído (1,1 eq., 0,054 mmol, 10 mg). Después de 6 h, se concentró al vacío y la purificación por tlc preparativa (CH2Cl2-MeOH, 95:5) produjo el producto (7 mg, 27%) como un sólido de color blancuzco; δH (500 MHz, DMSO-d6) 1.36 (d, J = 6.4 Hz, 3H, CH3), 2.36 (s, br, 2H, piperazina NCH2), 2.63 (s, br, 2H, piperazina NCH2), 3.30 (oculto por el pico de DMSO, 4H, morfolina N(CH2)2), 3.58-3.60 (m, 1H, CHCH3), 3.64 (s, br, 4H, piperazina N(CH2)2), 3.76 (t, J = 4.6 Hz, 4H, morfolina O(CH2)2), 7.07 (d, J = 8.9 Hz, 2H, fenil H-3 & H-5), 7.39 (d, br, J = 6.2 Hz, 2H, piridina H-3 & H-5), 8.04 (d, J = 8.9 Hz, 2H, fenil H-2 & H-6), 8.16 (s, 1H, imidazo[4,5-b]piridina H-5), 8.55 (d, br, J = 6.0 Hz, 2H, piridina H-2 & H-6), 13.22 (s, br, 1 H, imidazo[4,5-b]piridina NH); LC (Método B) -MS (ESI, m/z): TR = 3,35 min -548, 550 [(M+H)+, patrón isotópico de Br]. ESI-HRMS: Encontrado: 548,1774, calculado para C27H30BrN7O (M+H)+: 548,1773.
Ejemplo 131
2-(4-(6-Bromo-7-(4-(1-(piridin-4-il)etil)piperazin-1-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)fenoxi)-N,N-dimetil-etanamina imagen216
Este se preparó utilizando el mismo procedimiento que para 4-(6-bromo-2-(4-(dimetilamino)fenil)-3H-imidazo[4,5-b]pyidin-7il)-N-fenilpiperazin-1-carboxamida, pero aquí utilizando 5-bromo-3-nitro-4-(4-(1-(piridin-4-il)etil)piperazin-1-il)piridin-2-amina (30 mg, 0,074 mmol), DMF (0,15 mL), etanol (0,85 mL), Na2S2O4 1 M (3 eq., 0,22 mmol, 0,22 mL) y 4-(2(dimetilamino)etoxi)benzaldehído (1,1 eq., 0,088 mmol, 17 mg). Después de 6 h, concentración al vacío y la purificación por tlc preparativa (CH2Cl2-MeOH, 85:15) produjo el producto (9 mg, 21 %) como un sólido incoloro; δH (500 MHz, DMSO-d6)
1.35 (d, J = 6.7 Hz, 3H, CHCH3), 2.25 (s, 6H, N(CH3)2), 2.51-2.55 (m, 2H, piperazina NCH2), 2.63-2.65 (m, 2H, piperazina NCH2), 2.67 (t, J = 5.6 Hz, 2H, Me2NCH2), 3.57 (q, J = 6.7 Hz, 1H, CHCH3), 3.63-3.66 (m, 4H, piperazina N(CH2)2), 4.14 (q, J = 5.8 Hz, 2H, OCH2), 7.10 (d, J = 8.9 Hz, 2H, fenil H-3 & H-5), 7.39 (d, J = 6.0 Hz, 2H, piridina H-3 & H-5), 8.11 (d, J = 8.8 Hz, 2H, fenil H-2 & H-6), 8.19 (s, 1 H, imidazo[4,5-b]piridina H-5), 8.54 (d, J = 5.9 Hz, 2H, piridina H-2 & H-6), 13.33 (s, br, 1 H, imidazo[4,5-b]piridina NH); LC (Método B) -MS (ESI, m/z): TR = 2,00 min -550, 552 [(M+H)+, patrón isotópico de Br]. ESI-HRMS: Encontrado: 550,1922, calculado para C27H32BrN7O (M+H)+: 550,1930.
Ejemplo 132 4-(4-Bencilpiperidin-1-il)-5-bromo-3-nitropiridin-2-amina imagen217
5
Este se preparó utilizando el mismo procedimiento que para 2-(4-(2-amino-5’-bromo-3-nitropiridin-4-il)piperazin-1-il)-N(tiazol-2-il)acetamida, pero aquí utilizando 5-bromo-4-cloro-3-nitropiridin-2-amina (1,00 g, 3.96 mmol), DIPEA (3,5 eq., 13,86 mmol, 2,41 mL), isopropanol (20 mL) y 4-bencilpiperidina (1,1 eq., 4,36 mmol, 0,77 mL). La concentración al vacío hasta la mitad del volumen después de 18 h produjo un sólido de color amarillo brillante, que se filtró y se lavó con agua fría (2 x 5 10 mL) para obtener el producto (1,12 g, 72%) como un sólido de color amarillo; δH (500 MHz, DMSO-d6) 1.38 (qd, br, J = 12.2,
3.5 Hz, 2H, 2 x piperidina CHAHB), 1.60 (d, br, J = 10.9 Hz, 2H, 2 x piperidina CHAHB), 1.69-1.76 (m, 1H, piperidina CH), 2.55 (d, J = 7.1 Hz, 2H, 2 x piperidina NCHAHB), 2.74 (t, br, J = 11.9 Hz, 2H, 2 x piperidina NCHAHB), 3.22 (d, br, J = 12.5 Hz, 2H, PhCH2), 6.93 (s, br, 2H, NH2), 7.16-7.18 (1H, m, fenil H-4), 7.19 (d, J = 7.4 Hz, 2H, fenil H-2 & H-6), 7.28 (t, J = 7.1 Hz, 2H, fenil H-3 & H-5), 8.13 (s, 1 H, piridina H-6);
15 LC (Método B) -MS (ESI, m/z): TR = 5,92 min -391, 393 [(M+H)+, patrón isotópico de Br]. ESI-HRMS: Encontrado: 391,0768, calculado para C17H19BrN4O2 (M+H)+: 391,0770.
ter-Butil 4-(7-(4-bencilpiperidin-1-il)-6-bromo-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)bencilcarbamato imagen218
Este se preparó utilizando el mismo procedimiento que para 4-(6-bromo-2-(4-(dimetilamino)fenil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-7il)-N-fenilpiperazin-1-carboxamida, pero aquí utilizando 4-(4-bencilpiperidin-1-il)-5-bromo-3-nitropiridin-2-amina (100 mg, 0,25 mmol), DMF (0,20 mL), etanol (1,25 mL), Na2S2O4 1 M (3 eq., 0,75 mmol, 0,75 mL) y ter-butil N-(4-formilbencil)carbamato 25 (1,1 eq., 0,28 mmol, 66 mg). Después de 6 h, se concentró al vacío y la purificación por tlc preparativa (CH2Cl2-MeOH, 95:5) produjo el producto (32 mg, 22%) como un sólido incoloro; δH (500 MHz, DMSO-d6) 1.41 (s, 9H, C(CH3)3), 1.44-1.49 (m, 2H, 2 x piperidina CHAHB), 1.73 (d aparente, J = 11.0 Hz, 2H, 2 x piperidina CHAHB), 1.78-1.85 (m, 1H, piperidina CH), 2.61 (d aparente, J = 7.1 Hz, 2H, PhCH2), 3.31-3.34 (m, 2H, 2 x piperidina NCHAHB), 3.85 (d aparente, J = 11.9 Hz, 2H, 2 x piperidina NCHAHB), 4.19 (d, J = 7.9 Hz, 2H, CH2-NHBOC), 7.20 (t, J = 7.3 Hz, 1H, fenil H-4), 7.23 (d, J = 7.0 Hz, 2H, fenil H
30 2 & H-6), 7.31 (t, br, J = 7.4 Hz, 2H, fenil H-3 & H-5), 7.38 (d, J = 8.2 Hz, 2H, fenil H-3’ & H-5’), 7.43 (t, br, J = 5.9 Hz, 1 H, CH2-NHBOC), 8.11 (d, J = 8.9 Hz, 2H, fenil H-2’ & H-6’), 8.21 (s, 1H, imidazo[4,5-b]piridina H-5), 13.03 (s, br, 1 H, imidazo[4,5-b]piridina NH); LC (Método A) -MS (ESI, m/z): TR = 8,44 min -576, 578 [(M+H)+, patrón isotópico de Br].
35 Ejemplo 133
(4-(7-(4-Bencilpiperidin-1-il)-6-bromo-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)fenil)metanamina imagen219
Este se preparó utilizando el mismo procedimiento que para (4-(6-bromo-7-(4-(piridin-3-ilmetil)piperazin-1-il)-3H-imidazo[4,5b]piridin-2-il)fenil)metanamina, pero aquí utilizando ter-butil 4-(7-(4-bencilpiperidin-1-il)-6-bromo-3H-imidazo[4,5-b]piridin-25 il)bencilcarbamato (15 mg, 0,026 mmol), TFA (0,2 mL) y CH2Cl2 (1 mL). El mismo procedimiento de purificación produjo el producto deseado (12 mg, 97%) como un sólido incoloro; δH (500 MHz, DMSO-d6) 1.40-1.48 (m, 2H, 2 x piperidina CHAHB),
1.73 (d, br, J = 11.7 Hz, 2H, 2 x piperidina CHAHB), 1.79-1.85 (m, 1H, piperidina CH), 2.61 (d aparente, J = 7.1 Hz, 2H, PhCH2), 3.31-3.36 (m, 2H, 2 x piperidina NCHAHB), 3.79 (s, 2H, CH2NH2), 3.85 (d aparente, J = 12.0 Hz, 2H, 2 x piperidina NCHAHB), 7.20 (t, J = 7.2 Hz, 1H, fenil H-4), 7.23 (d, J = 7.0 Hz, 2H, fenil H-2 & H-6), 7.31 (t, J = 7.5 Hz, 2H, fenil H-3 & H-5),
10 7.48 (d, J = 8.2 Hz, 2H, fenil H-3’ & H-5’), 8.10 (d, J = 8.2 Hz, 2H, fenil H-2’ & H-6’), 8.21 (s, 1 H, (s, 1H, imidazo[4,5-b]piridina H-5).
Ejemplo 134
15 5-Bromo-3-nitro-4-(4-fenoxipiperidin-1-il)piridin-2-amina imagen220
Este se preparó utilizando el mismo procedimiento que para 2-(4-(2-amino-5-bromo-3-nitropiridin-4-il)piperazin-1-il)-N-(tiazol
20 2-il)acetamida, pero aquí utilizando 5-bromo-4-cloro-3-nitropiridin-2-amina (162 mg, 0,64 mmol), DIPEA (3,5 eq., 2,24 mmol, 0,39 mL), isopropanol (3 mL) y 4-fenoxipiperidina (1,1 eq., 0,70 mmol, 125 mg). La concentración al vacío hasta la mitad del volumen después de 18 h produjo sólido de color amarillo brillante, que se filtró y se lavó con agua fría (2 x 2 mL) para obtener el producto (212 mg, 84%) como un sólido de color amarillo; δH (500 MHz, DMSO-d6) 1.74-1.81 (m, 2H, 2 x piperidina CHAHB), 2.04-2.08 (m, br, 2H, 2 x piperidina CHAHB), 2.98-3.03 (m, 2H, 2 x piperidina NCHAHB), 3.24-3.27 (m, 2H,
25 2 x piperidina NCHAHB), 4.63 (quinteto, J = 3.9 Hz, 1 H, piperidina CH), 6.92 (t, J = 7.4 Hz, 1 H, fenil H-6), 6.98 (s, br, 2H, NH2), 6.99 (d, J = 7.8 Hz, 2H, fenil H-2 & H-4), 7.28 (dd, J = 8.6, 7.8 Hz, 2H, fenil H-3 & H-5), 8.17 (s, 1H, piridina H-6); LC (Método B) -MS (ESI, m/z): TR = 5,54 min -393, 395 [(M+H)+, patrón isotópico de Br]. ESI-HRMS: Encontrado: 393,0562, calculado para C16H17BrN4O3 (M+H)+: 393,0562.
30 ter-Butil 4-(6-bromo-7-(4-fenoxipiperidin-1-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)bencilcarbamato imagen221
Este se preparó utilizando el mismo procedimiento que para 4-(6-bromo-2-(4-(dimetilamino)fenil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-735 il)-N-fenilpiperazin-1-carboxamida, pero aquí utilizando 5-bromo-3-nitro-4-(4-fenoxipiperidin-1-il)piridin-2-amina (75 mg, 0,19 mmol), DMF (0,20 mL), etanol (1,00 mL), 1 M Na2S2O4 (3 eq., 0,58 mmol, 0,58 mL) y ter-butil N-(4-formilbencil)carbamato (1,1 eq., 0,21 mmol, 49 mg). Después de 6 h, se concentró al vacío y la purificación por tlc preparativa (CH2Cl2-MeOH, 95:5) produjo el producto (29 mg, 20%) como un sólido incoloro; δH (500 MHz, DMSO-d6) 1.41 (s, 9H, C(CH3)3), 1.84-1.90 (m, 2H, 2 x piperidina CHAHB), 2.16-2.19 (m, 2H, 2 x piperidina CHAHB), 3.59-3.64 (m, 2H, 2 x piperidina NCHAHB), 3.87-3.91 (m, 2H,
5 2 x piperidina NCHAHB), 4.19 (d, J = 5.9 Hz, 2H, CH2NH), 4.70 (septeto, J = 3.9 Hz, 1H, piperidina CH), 6.94 (t, J = 7.3 Hz, 1H, fenil H-4), 7.04 (d, J =7.8 Hz, 2H, fenil H-3’ & H-5’), 7.31 (dd, J = 8.6, 7.4 Hz, 2H, fenil H-3 & H-5), 7.40 (d, J = 8.3 Hz, 2H, fenil H-2 & H-6), 8.13 (d, J = 8.1 Hz, 2H, fenil H-2’ & H-6’), 8.24 (s, 1H, imidazo[4,5-b]piridina H-5), 13.45 (s, br, 1H, imidazo[4,5-b]piridina NH); LC (Método A) -MS (ESI, m/z): TR = 7,59 min -578, 580 [(M+H)+, patrón isotópico de Br].
10
Ejemplo 135
(4-(6-Bromo-7-(4-fenoxipiperidin-1-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)fenil)metanamina imagen222
15
Este se preparó utilizando el mismo procedimiento que para (4-(6-bromo-7-(4-(piridin-3-ilmetil)piperazin-1-il)-3H-imidazo[4,5b]piridin-2-il)fenil)metanamina, pero aquí utilizando ter-butil 4-(6-bromo-7-(4-fenoxipiperidin-1-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2il)bencilcarbamato (17 mg, 0,029 mmol), TFA (0,25 mL) y CH2Cl2 (1 mL). El mismo procedimiento de purificación produjo el 20 producto deseado (13 mg, 93%) como un sólido incoloro; δH (500 MHz, DMSO-d6) 1.84-1.90 (m, 2H, 2 x piperidina CHAHB), 2.17-2.19 (m, 2H, 2 x piperidina CHAHB), 3.61 (ddd, J = 12.4, 9.7, 1.8 Hz, 2 x piperidina NCHAHB), 3.80 (s, 3H, OCH3), 3.86
3.91 (m, 2H, 2 x piperidina NCHAHB), 4.70 (septeto, J = 4.0 Hz, 1H, piperidina CH), 6.94 (t, J = 7.3 Hz, 1H, fenil H-4), 7.04 (d, J = 7.8 Hz, 2H, fenil H-2 & H-6), 7.30 (dd, J = 8.6, 7.4 Hz, 2H, fenil H-3 & H-5), 7.50 (d, J = 8.6 Hz, 2H, fenil H-3’ & H-5’), 8.11 (d, J = 8.4 Hz, 2H, fenil H-2’& H= 6’), 8.23 (s, 1H, imidazo[4,5-b]piridina H-5);
25
Ejemplo 136
ter-Butil 4-(4-(6-cloro-7-(4-(piridin-3-ilmetil)piperazin-1-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)fenil)piperazina-1-carboxilato imagen223
30
Este se preparó utilizando el mismo procedimiento que para 4-(6-bromo-2-(4-(dimetilamino)fenil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-7il)-N-fenilpiperazin-1-carboxamida, pero aquí utilizando 5-cloro-3-nitro-4-(4-(piridin-3-ilmetil)piperazin-1-il)piridin-2-amina (20 mg, 0,057 mmol), DMF (0,15 mL), etanol (0,85 mL), Na2S2O4 1 M (3 eq., 0,17 mmol, 0,17 mL) y ter-butil éster del ácido 4-(4
35 formilfenil)piperazina-1-carboxílico (1,1 eq., 0,063 mmol, 20 mg). Después de 6 h, se concentró al vacío y la purificación por tlc preparativa (CH2Cl2-MeOH, 9:1) produjo el producto (11 mg, 41%) como un sólido incoloro; δH (500 MHz, DMSO-d6) 1.43 (s, 9H, C(CH3)3), 7.08 (d, J = 9.0 Hz, 2H, fenil H-3 & H-5), 7.55 (dd, J = 8.5, 4.4 Hz, 1H, piridina H-5), 7.99 (d, br, J = 8.4 Hz, 1H, piridina H-4), 8.03 (d, J =-9.0 Hz, 2H, fenil H-2 & H-6), 8.14 (s, 1H, imidazo[4,5-b]piridina H-5), 8.69 (d, J = 4.4 Hz, 1H, piridina H-6), 8.75 (s, br, 1H, piridina H-2), 13.36 (s, br, 1H, imidazo[4,5-b]piridina NH);
40 LC (Método B) -MS (ESI, m/z): TR = 4,00 min -589, 591 [(M+H)+, patrón isotópico de Cl]. ESI-HRMS: Encontrado: 589,2813, calculado para C31H37ClN8O2 (M+H)+: 589,2806.
Ejemplo 137
45 6-Cloro-2-(4-(piperazin-1-il)fenil)-7-(4-(piridin-3-ilmetil)piperazin-1-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridina Este se preparó utilizando el mismo procedimiento que para (4-(6-bromo-7-(4-(piridin-3-ilmetil)piperazin-1-il)-3H-imidazo[4,5imagen224
5 b]piridin-2-il)fenil)metanamina, pero aquí utilizando ter-butil 4-(4-(6-cloro-7-(4-(piridin-3-ilmetil)piperazin-1-il)-3H-imidazo[4,5b]piridin-2-il)fenil)piperazina-1-carboxilato (10 mg, 0,0169 mmol), TFA (0,25 mL) y CH2Cl2 (1 mL). El mismo procedimiento de purificación produjo el producto deseado (4 mg, 49%) como un sólido de color amarillo pálido; LC (Método A) -MS (ESI, m/z): TR = 2,68 min -489, 491 [(M+H)+, patrón isotópico de Cl]. ESI-HRMS: Encontrado: 489,2288, calculado para C26H29ClN8 (M+H)+: 489,2282.
10
Ejemplo 138
2-(4-((1H-Pirazol-1-il)metil)fenil)-6-cloro-7-(4-(piridin-3-ilmetil)piperazin-1-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridina imagen225
Este se preparó utilizando el mismo procedimiento que para 4-(6-bromo-2-(4-(dimetilamino)fenil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-7il)-N-fenilpiperazin-1-carboxamida, pero aquí utilizando 5-cloro-3-nitro-4-(4-(piridin-3-ilmetil)piperazin-1-il)piridin-2-amina (12,5 mg, 0,036 mmol), DMF (0,10 mL), etanol (0,70 mL), Na2S2O4 1 M (3 eq., 0,11 mmol, 0,11 mL) y 4-(1H-pirazol-1ilmetil)benzaldehído (1,1 eq., 0,039 mmol, 8 mg). Después de 6 h, se concentró al vacío y la purificación por tlc preparativa 20 (CH2Cl2-MeOH, 9:1) produjo el producto (5 mg, 29%) como un sólido incoloro; δH (500 MHz, DMSO-d6) 2.60 (s, br, 4H, piperazina N(CH2)2), 3.61 (s, 2H, NCH2), 3.70 (s, br, 4H, piperazina N(CH2)2), 5.41 (s, br, 2H, PhCH2), 6.30 (t, J = 1.9 Hz, pirazol H-4), 7.34 (d, J = 8.4 Hz, 2H, fenil H-3 & H-5), 7.37 (dd, J = 7.6, 4.6 Hz, 1 H, piridina H-5), 7.49 (s, br, 1H, pirazol H-3
o H-5), 7.78 (d, br, J = 7.5 Hz, 1H, piridina H-4), 7.86 (d, J = 2.0 Hz, 1H, pirazol H-3 o H-5), 8.11 (d, J = 8.5 Hz, 2H, fenil H-2 & H-6), 8.12 (s, 1H, imidazo[4,5-b]piridina H-5), 8.49 (dd, J = 4.7 Hz, 1H, piridina H-6), 8.56 (s, br, 1H, piridina H-2), 13.47 (s,
25 br, 1H, imidazo[4,5-b]piridina NH); LC (Método B) -MS (ESI, m/z): TR = 3,02 min -485, 487 [(M+H)+, patrón isotópico de Cl]. ESI-HRMS: Encontrado: 485,1969, calculado para C26H25C)N8 (M+H)+: 485,1969.
Ejemplo 139
30
5-Cloro-3-nitro-4-(4-(pirimidin-5-ilmetil)piperazin-1-il)piridin-2-amina imagen226
35 Este se preparó utilizando el mismo procedimiento que para 5-bromo-3-nitro-4-(4-(1-(piridin-2-il)etil)piperazin-1-il)piridin-2amina, pero aquí utilizando ter-butil 4-(pirimidin-5-ilmetil)piperazina-1-carboxilato (1,1 eq., 0,13 mmol, 35 mg), TFA (0,25 mL)
5
10
15
20
25
30
35
40
y CH2Cl2 (1 mL), luego 4,5-dicloro-3-nitropiridin-2-amina (37 mg, 0,11 mmol) en iPrOH (1 mL) y DIPEA (0,25 mL). La filtración y el lavado como se describió anteriormente produjeron el producto (22 mg, 50% en dos pasos) como un sólido de color amarillo; δH (500 MHz, DMSO-d6) 2.52 (s, br, 4H, piperazina N(CH2)2), 3.07 (t, J = 4.5 Hz, 4H, , piperazina N(CH2)2),
3.60 (s, 2H, CH2), 6.95 (s, br, 2H, NH2), 8.06 (s, 1 H, piridina H-6), 8.75 (s, 2H, pirimidina H-4 & H-6), 9.10 (s, 1H, pirimidina H-2); LC (Método B) -MS (ESI, m/z): TR = 1,89 min -350, 352 [(M+H)+, patrón isotópico de Cl]. ESI-HRMS: Encontrado: 350,1133, calculado para C14H16ClN7O2 (M+H)+: 350,1132.
6-Cloro-2-(4-metoxifenil)-7-(4-(pirimidin-5-ilmetil)piperazin-1-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridina. imagen227
Este se preparó utilizando el mismo procedimiento que para 4-(6-bromo-2-(4-(dimetilamino)fenil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-7il)-N-fenilpiperazin-1-carboxamida, pero aquí utilizando 5-cloro-3-nitro-4-(4-(pirimidin-5-ilmetil)piperazin 1-il)piridin-2-amina (19 mg, 0,054 mmol), DMF (0,15 mL), etanol (0,85 mL), Na2S2O4 1 M (3 eq., 0,16 mmol, 0,16 mL) y 4-metoxibenceno carboxaldehído (1,1 eq., 0,060 mmol, 8 mg). Después de 6 h, se concentró al vacío y la purificación por tlc preparativa (CH2Cl2-MeOH, 95:5) produjo el producto (9 mg, 38%) como un sólido de color amarillo pálido; δH (500 MHz, DMSO-d6) 2.63 (s, br, 4H, piperazina N(CH2)2), 3.64 (s, 2H, CH2), 3.70 (s, br, 4H, piperazina N(CH2)2), 3.84 (s, 3H, CH3), 7.09 (d, J = 8.8 Hz, 2H, metoxifenil H-2 & H-6), 8.08 (s, 1H, imidazo[4,5-b]piridina H-5), 8.12 (d, J = 8.8 Hz, 2H, metoxifenil H-3 & H-5), 8.80 (s, 2H, pirimidina H-4 & H-6), 9.12 (s, 1 H, pirimidina H-2), 13.32 (s, br, 1H, imidazo[4,5-b]piridina NH); LC (Método A) -MS (ESI, m/z): TR = 4,85 min -436, 438 [(M+H)+ patrón isotópico de Cl]. ESI-HRMS: Encontrado: 436,1646, calculado para C22H22ClN7O (M+H)+: 436,1653.
Ejemplo 140
ter-Butil 4-(4-(6-cloro-7-(4-(pirimidin-5-ilmetil)piperazin-1-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)bencil)piperazina-1-carboxilato imagen228
Este se preparó utilizando el mismo procedimiento que para 4-(6-bromo-2-(4-(dimetilamino)fenil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-7il)-N-fenilpiperazin-1-carboxamida, pero aquí utilizando 5-cloro-3-nitro-4-(4-(pirimidin-5-ilmetil)piperazin-1-il)piridin-2-amina (25 mg, 0,071 mmol), DMF (0,15 mL), etanol (0,85 mL), Na2S2O4 1 M (3 eq., 0,21 mmol, 0,21 mL) y ter-butil 4-(4formilbencil)piperazina-1-carboxilato (1,2 eq., 0,085 mmol, 28 mg). Después de 6 h, se concentró al vacío y la purificación por tlc preparativa (CH2Cl2-MeOH, 95:5) produjo el producto (19 mg, 44%) como un sólido incoloro; δH (500 MHz, DMSO-d6)
1.39 (s, 9H, C(CH3)3), 2.34 (t, J = 4.9 Hz, 4H, piperazina N(CH2)2), 2.64 (t, J = 4.4 Hz, 4H, piperazina N(CH2)2), 3.32 (s, br, 4H, piperazina N(CH2)2), 3.55 (s, 2H, NCH2), 3.65 (s, 2H, NCH2), 3.71 (s, br, 4H, piperazina N(CH2)2), 7.46 (d, J = 8.2 Hz, 2H, fenil H-3 & H-5), 8.11 (s, 1H, imidazo[4,5-b]piridina H-5), 8.13 (d, J = 8.1 Hz, 2H, fenil H-2 & H-6), 8.80 (s, 2H, pirimidina H-4 & H-6), 9.12 (s, 1H, pirimidina H-2), 13.34 (s, br, 1H, imidazo[4,5-b]piridina NH); LC (Método B) -MS (ESI, m/z): TR = 2,65 min -604, 606 [(M+H)+, patrón isotópico de Cl]. ESI-HRMS: Encontrado: 604,2919, calculado para C31H38ClN9O2 (M+H)+: 604,2915.
Ejemplo 141
6-Cloro-2-(4-(piperazin-1-ilmetil)fenil)-7-(4-(pirimidin-5-ilmetil)piperazin-1-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridina imagen229
Este se preparó utilizando el mismo procedimiento que para (4-(6-bromo-7-(4-(piridin-3-ilmetil)piperazin-1-il)-3H-imidazo[4,5b]piridin-2-il)fenil)metanamina, pero aquí utilizando ter-butil 4-(4-(6-cloro-7-(4-(pirimidin-5-ilmetil) piperazin-1-il)-3H5 imidazo[4,5-b]piridin-2-il)bencil)piperazina-1-carboxilato (15 mg, 0,025 mmol), TFA (0,2 mL) y CH2Cl2 (1 mL). El mismo procedimiento de purificación produjo el producto deseado (7 mg, 56%) como un sólido de color amarillo pálido; δH (500 MHz, DMSO-d6) 2.32 (s; br, 4H, piperazina N(CH2)2), 2.64 (s, br, 4H, piperazina N(CH2)2), 2.72 (t, J = 4.6 Hz, 4H, piperazina N(CH2)2), 3.50 (s, 2H, NCH2), 3.64 (s, 2H, NCH2), 3.70 (t, J = 4.5 Hz, 4H, piperazina N(CH2)2), 7.45 (d, J = 8.2 Hz, 2H, fenil H-3 & H-5), 8.11 (s, 1H, imidazo[4,5-b]piridina H-5), 8.12 (d, J = 8.3 Hz, 2H, fenil H-2 & H-6), 8.80 (s, 2H, pirimidina H-4 & H
10 6), 9.12 (s, 1 H, pirimidina H-2); LC (Método B) -MS (ESI, m/z): TR = 1,90 min -504, 506 [(M+H)+, patrón isotópico de Cl].
Ejemplo 142
15 5-Cloro-3-nitro-4-(4-(1-(piridin-4-il)etil)piperazin-1-il)piridin-2-amina imagen230
Este se preparó utilizando el mismo procedimiento que para 2-(4-(2-amino-5-bromo-3-nitropiridin-4-il)piperazin-1-il)-N-(tiazol
20 2-il)acetamida, pero aquí utilizando 4,5-dicloro-3-nitropiridin-2-amina (22 mg, 0,106 mmol), iPrOH (1 mL), DIPEA (0,2 mL) y 1-(1-(piridin-4-il)etil)piperazina 3 x HCl (1,1 eq., 0,116 mmol, 35 mg). La filtración y el lavado como se describió anteriormente produjeron el producto (28 mg, 73%) como un sólido de color amarillo; δH (500 MHz, DMSO-d6) 1.30 (d, J =
6.7 Hz, 3H, CHCH3), 2.42 (s, br, 2H, piperazina NCH2), 2.53 (s, br, 2H, piperazina NCH2), 3.05 (s, br, 4H, piperazina N(CH2)2), 3.54 (q, J = 6.8 Hz, 1 H, CHCH3), 6.94 (s, br, 2H, NH2), 7.34 (d, J = 6.0 Hz, 2H, piridina H-2 & H-6), 8.04 (s, 1 H,
25 cloropiridina H-6), 8.51 (d, J = 6.0 Hz, 2H, piridina H-3 & H-5); LC (Método B) -MS (ESI, m/z): TR = 2,00 min -363, 365 [(M+H)+, patrón isotópico de Cl]. ESI-HRMS: Encontrado: 363,1336, calculado para C16H19ClN6O2 (M+H)+: 363,1136.
6-Cloro-2-(4-metoxifenil)-7-(4-(1-(piridin-4-il)etil)piperazin-1-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridina
30 imagen231
Este se preparó utilizando el mismo procedimiento que para 4-(6-bromo-2-(4-(dimetilamino)fenil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-7il)-N-fenilpiperazin-1-carboxamida, pero aquí utilizando 5-cloro-3-nitro-4-(4-(1-(piridin-4-il)etil)piperazin-1-il)piridin-2-amina 35 (19 mg, 0,052 mmol), DMF (0,15 mL), etanol (0,85 mL), Na2S2O4 1 M (3 eq., 0,16 mmol, 0,16 mL) y 4-metoxibenceno carboxaldehído (1,1 eq., 0,058 mmol, 8 mg). Después de 6 h, se concentró al vacío y la purificación por tlc preparativa (CH2Cl2-MeOH, 95:5) produjo el producto (10 mg, 42%) como un sólido incoloro; δH (500 MHz, DMSO-d6) 1.35 (d, J = 6.7
Hz, 3H, CHCH3), 2.52-2.55 (m, 2H, piperazina NCH2), 2.63-2.66 (m, 2H, piperazina NCH2), 3.58 (q, J = 6.7 Hz, CHCH3), 3.68 (s, br, 4H, piperazina N(CH2)2), 3.84 (s, 3H, OCH3), 7.10 (d, J = 8.9 Hz, 2H, metoxifenil H-2 & H-6), 7.39 (d, J = 6.0 Hz, 2H, piridina H-3 & H-5), 8.06 (s, 1H, imidazo[4,5-b]piridina H-5), 8.11 (d, J = 8.9 Hz, 2H, metoxifenil H-3 & H-5), 8.54 (d, J = 6.0 Hz, 2H, piridina H-2 & H-6), 13.30 (s, br, 1H, imidazo[4,5-b]piridina NH);
5 LC (Método A) -MS (ESI, m/z): TR = 4,85 min -449, 451 [(M+H)+, patrón isotópico de Cl]. ESI-HRMS: Encontrado: 449,1859, calculado para C24H25ClN6O (M+H)+: 449,1857.
Ejemplo 143
10 5-Cloro-4-(4-etilpiperazin-1-il)-3-nitropiridin-2-amina imagen232
Este se preparó utilizando el mismo procedimiento que para 2-(4-(2-amino-5-bromo-3-nitropiridin-4-il)piperazin-1-il)-N-(tiazol15 2-il)acetamida, pero aquí utilizando 4,5-dicloro-3-nitropiridin-2-amina (75 mg, 0,36 mmol), iPrOH (2 mL), DIPEA (3,5 eq.,
1.26 mmol, 0,22 mL) y 1-etilpiperazina (1,2 eq., 0,43 mmol, 0,05 mL). Se concentró al vacío y la purificación por tlc preparativa (CH2Cl2-MeOH, 95:5) produjo el producto (32 mg, 31%) como un sólido de color amarillo; LC (Método B) -MS (ESI, m/z): TR = 0,70 min -286, 288 [(M+H)+, patrón isotópico de Cl]. ESI-HRMS: Encontrado: 286,1072, calculado para C11H16ClN5O2 (M+H)+: 286,1071.
20
2-(4-((1H-Pirazol-1-il)metil)fenil)-6-cloro-7-(4-etilpiperazin-1-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridina imagen233
25 Este se preparó utilizando el mismo procedimiento que para 4-(6-bromo-2-(4-(dimetilamino)fenil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-7il)-N-fenilpiperazin-1-carboxamida, pero aquí utilizando 5-cloro-4-(4-etilpiperazin-1-il)-3-nitropiridin-2-amina (25 mg, 0,087 mmol), DMF (0,15 mL), etanol (0,85 mL), Na2S2O4 1 M (3 eq., 0,26 mmol, 0,26 mL) y 4-(1H-pirazol-1-ilmetil)benzaldehído (1,1 eq., 0,096 mmol, 18 mg). Después de 6 h, se concentró al vacío y la purificación por tlc preparativa (CH2Cl2-MeOH, 9:1) produjo el producto (9 mg, 24%) como un sólido incoloro; δH (500 MHz, DMSO-d6) 1.06 (t, J = 7.2 Hz, 3H, NCH2CH3), 2.40
30 (q, J = 7.1 Hz, 2H, NCH2CH3), 2.58 (t, br, J = 3.8 Hz, 4H, piperazina N(CH2)2), 3.70 (t, J = 3.9 Hz, 4H, piperazina N(CH2)2),
5.42 (s, br, 2H, PhCH2), 6.30 (t, J = 2.1 Hz, 1H, pirazol H-4), 7.35 (d, J = 8.3 Hz, 2H, fenil H-2 & H-6), 7.49 (d, J = 1.5 Hz, 1H, pirazol H-3 o H-5), 7.86 (d; J = 2.2 Hz, 1H, pirazol H-3 o H-5), 8.10 (s, 1H, imidazo[4,5-b]piridina H-5), 8.13 (d, J = 8.2 Hz, 2H, fenil H-3 & H-5); LC (Método B) -MS (ESI, m/z): TR = 2,72 min -422, 424 [(M+H)+, patrón isotópico de Cl].
35
Ejemplo 144
ter-Butil 4-((2-metiltiazol-4-il)metil)piperazina-1-carboxilato imagen234
Se suspendió 4-(clorometil)-2-metil-tiazol (0,590 g; 3,18 mmol, 1eq) en DCM (5 mL). Se añadió gota a gota DIPEA (1,39 mL,
7,95 mmol, 2.5 eq), seguido por N-Boc-piperazina (1,300 g, 7.0 mmol, 2,2. eq). Se agitó la mezcla a 35°C durante 5 h, luego se diluyó con EtOAc, y se lavó con H2O y salmuera. Se separó la capa orgánica, se secó (MgSO4) y se removió el solvente al vacío. Se purificó el producto crudo por cromatografía en columna en un sistema Biotage SP1 (DCM/EtOAc; v/v 1:1) para producir el compuesto del título (0,940 g, 99%); RMN 1H (500 MHz, CDCl3): δ 1.47 (s, 9H, C(CH3)3), 2.47 (t, 4H, J = 4.5 Hz,
5 piperazina N(CH2)2), 2.73 (s, 3H, Me), 3.48 (t, 4H, J = 4.5 Hz, piperazina N(CH2)2), 3.64 (s, 2H, NCH2), 6.96 (s, 1H, tiazol 5-H); LC(Método B) -MS (ESI, m/z): TR = 1,96 min -298 [(M+H)+, 100%].
5-Bromo-4-(4-((2-metiltiazol-4-il)metil)piperazin-1-il)-3-nitropiridin-2-amina
10 imagen235
Se disolvió ter-butil 4-((2-metiltiazol-4-il)metil)piperazina-1-carboxilato (1,00 g, 3,36 mmol, 1,1 eq) en DCM (12 mL) y se enfrió la mezcla en un baño de hielo-agua antes de la adición gota a gota de TFA (12 mL). Se continuó la agitación a esta
15 temperatura durante 1 h y se removieron los solventes al vacío. Se formó un azeótropo del material crudo resultante con tolueno y se secó. LC (Método B) -MS (ESI, m/z): TR = 0,50 min -198 [(M+H)+, 100%]. Se suspendió la mitad de este material (es decir 2metil-4-(piperazin-1-ilmetil)tiazol; supuestamente 0,331 g, 1,68 mmol, 0,55 eq) en iPrOH (3,3 mL) y DIPEA (1,3 mL). A esta solución, se le añadió 5-bromo-4-cloro-3-nitropiridin-2-amina (0,390 g, 1,53 mmol, 0,45 eq) y se calentó y agitó la mezcla
20 durante 17 h a 60°C. Se filtró la mezcla, se lavó con iPrOH (3 x 3 mL), H2O fría (3 x 3 mL), Et2O (2 x 3 mL), y se secó para producir el compuesto del título (0,380 g, 55%); RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6): δ 2.50-2.70 (m, 7H, piperazina N(CH2)2 y Me), 3.07 (s ancho, 4H, piperazina N(CH2)2), 3.60 (s, 2H, NCH2), 6.98 (s ancho, 2H, NH2), 7.29 (s, 1H, tiazol 5-H), 8.17 (s, 1H, piridina 6-H); LC (Método B) -MS (ESI, m/z): TR = 2,00 min -413/415 [(M+H+), patrón isotópico de Br, 100%].
25 4-((4-(6-Bromo-2-(4-metoxifenil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-7-il)piperazin-1-il)metil)-2-metiltiazol imagen236
A una mezcla de 5-bromo-4-(4-((2-metiltiazol-4-il)metil)piperazin-1-il)-3-nitropiridin-2-amina (0,062 g, 0,15 mmol), etanol (0,85 mL), DMF (0,15 mL) y 4-metoxibenzaldehído (0,022 g, 0,165 mmol) se le añadió una solución acuosa recientemente 30 preparada de Na2S2O4 (1 M; 0,45 mL, 0,45 mmol). Se calentó la mezcla de reacción a 85 °C durante 17 h, luego se permitió que se enfriara hasta temperatura ambiente y se removieron los solventes al vacío. Se absorbió el residuo sobre placas de sílice de TLC preparativa, que se eluyeron con diclorometano/metanol (v/v; 9:1). Se purificó adicionalmente el compuesto aislado por cromatografía en columna en un sistema Biotage SP1 eluyendo con metanol (2-10%) en diclorometano. Se obtuvo el compuesto del título como un sólido de color amarillo después de trituración con éter dietílico (0,010 g, 13%); RMN 35 1H (500 MHz, DMSO-d6): δ 2.62-2.73 (m, 4H, piperazina N(CH2)2), 3.18 (s, 3H, Me), 3.60-3.74 (m, 4H, piperazina N(CH2)2),
3.85 (s, 3H, OMe); 4.00-4.20 (s ancho, 2H, NCH2), 7.11 (d, J = 8.5 Hz, 2H, ArH), 7.33 (s, 1H, tiazol 5-H), 8.15 (d, J = 9.0. Hz, 2H, ArH), 8.21 (s, 1H, imidazo[4,5-b]piridina 5-H); LC (Método B) -MS (ESI, m/z) 3,14 min -499/501 [(M+H)+, patrón isotópico de Br]. ESI-HRMS: Encontrado: 499,0916, calculado para C22H23BrN6OS (M+H)+: 499,0915.
40 Ejemplo 145
ter-Butil 4-((2-isopropiloxazol-4-il)metil)piperazina-1-carboxilato Se suspendió 4-(clorometil)-2-isopropiloxazol (0,920 g, 5,75 mmol, 1eq) en DCM (9 mL). Se añadió DIPEA gota a gota (2,5 mL, 14,4 mmol, 2,5 eq), seguido por N-Boc-piperazina (2,350 g, 12,6 mmol, 2,2 eq). Se agitó la mezcla de reacción a 35°C imagen237
5 durante 17 h, luego se diluyó con EtOAc, se lavó con H2O, y salmuera. Se separó la capa orgánica, se secó (MgSO4) y se removió el solvente al vacío. Se purificó el producto crudo por cromatografía en columna en un sistema Biotage SP1 (DCM/EtOAc; v/v 1:1) para producir el compuesto del título (1,760 g, 99%); RMN 1H (500 MHz, CDCl3): δ 1.33 (d, J = 5.5 Hz, 6H, iPr-CH3), 1.45 (s, 9H, C(CH3)3), 2.45 (br t, J = 4.8 Hz, 4H, piperazina N(CH2)2), 3.07 (m, 1H, iPr-CH), 3.41-3.50 (m, 6H, piperazina N(CH2)2 y NCH2), 7.41 (s, 1H, oxazol 5-H);
10 LC (Método B) -MS (ESI, m/z): TR = 2,51 min -310 [(M+H)+, 100%].
5-Bromo-4-(4-((2-isopropiloxazol-4-il)metil)piperazin-1-il)-3-nitropiridin-2-amina imagen238
15
Se disolvió ter-butil 4-((2-isopropiloxazol-4-il)metil)piperazina-1-carboxilato (0,400 g, 1,29 mmol, 1,1 eq) en DCM (5 mL) y se enfrió la mezcla en un baño de hielo-agua antes de la adición gota a gota de TFA (5 mL). Se continuó la agitación a esta temperatura durante 1 h y se removieron los solventes al vacío. Se formó un azeótropo del material crudo resultante con tolueno y se secó. Se suspendió el 2-isopropil-4-(piperazin-1-ilmetil)oxazol resultante (supuestamente 0,270 g, 1,29 mmol, 1 20 eq) en iPrOH (2.5 mL) y DIPEA (1.0 mL). A esta solución, se le añadió 5-bromo-4-cloro-3-nitropiridin-2-amina (0,300 g, 1,17 mmol, 0,91 eq), y se calentó y agitó la mezcla durante 17 h a 60°C. Se filtró la mezcla, se lavó con iPrOH (3 x 3 mL), H2O fría (3 x 3 mL), Et2O (2 x 3 mL) y se secó para producir el compuesto del título como un sólido de color amarillo brillante (0,290 g, 53%); RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6): δ 1.26 (d, J = 7.0 Hz, 6H, iPr-CH3), 2.52-2.64 (s ancho, 4H, piperazina N(CH2)2), 2.98-3.12 (m, 5H, piperazina N(CH2)2-y iPr-CH), 3.40 (s, 2H, NCH2), 6.98 (s, 2H, NH2), 7.84 (s, 1H, oxazol 5-H),
25 8.16 (s, 1H, piridina 6-H); LC (Método B) -MS (ESI, m/z): TR = 2,46 min -425/427 [(M+H)+, patrón isotópico de Br, 100%].
4-((4-(6-Bromo-2-(4-metoxifenil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-7-il)piperazin-1-il)metil)-2-isopropiloxazol imagen239
30
A una mezcla de 5-bromo-4-(4-((2-isopropiloxazol-4-il)metil)piperazin-1-il)-3-nitropiridin-2-amina (0,070 g, 0,16 mmol), se le añadió EtOH (3 mL), y p-anisaldehído (0,025 g, 0,18 mmol) en EtOH (1 mL) seguido por una solución acuosa recientemente preparada de Na2S2O4 (1M; 0,49 mL, 0,49 mmol). Se calentó la mezcla de reacción a 85 °C durante 5 h, luego se permitió que se enfriara hasta temperatura ambiente y se removieron los solventes al vacío. Se absorbió el residuo sobre placas de 35 sílice de TLC preparativa, que se eluyeron con diclorometano/acetato de etilo (v/v; 1:1). Se aisló el compuesto del título como un sólido de color amarillo pálido (0,019 g, 23%) después de trituración con éter dietílico; RMN 1H (500 MHz, DMSOd6): δ 1.27 (d, J = 7 Hz, 6H, iPr-CH3), 2.65 (m, 4H, piperazina N(CH2)2), 3.05 (m, 1H, iPr-CH), 3.44 (s, 2H, NCH2), 3.65 (m, 4H, piperazina N(CH2)2), 3.84 (s, 3H, OMe), 7.10 (d, J = 7.5 Hz, 2H, ArH), 7.86 (s, 1H, oxazol 5-H); 8.13 (d, J = 9.0 Hz; 2H,
ArH), 8.20 (s, 1H, imidazo[4,5-b]piridina 5-H), 13.30 (s ancho, 1H, imidazo[4,5-b]piridina N-H); ESI-HRMS: Encontrado: 511,1457, calculado para C24H28BrN6O2 (M+H)+: 511,1457. Ejemplo 146 4-(4-(6-Bromo-7-(4-((2-isopropiloxazol-4-il)metil)piperazin-1-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)bencil)morfolina imagen240
10 A una mezcla de 5-bromo-4-(4-((2-isopropiloxazol-4-il)metil)piperazin-1-il)-3-nitropiridin-2-amina (0,065 g, 0,15 mmol), EtOH (0,85 mL), y DMF (0,15 mL), se le añadió 4-(morfolinometil)benzaldehído (0,040 g, 0,19 mmol) seguido por una solución acuosa recientemente preparada de Na2S2O4 (1M; 0,49 mL, 0,49 mmol). Se calentó la mezcla de reacción a 85°C durante 24 h, luego se permitió que se enfriara hasta temperatura ambiente y se removieron los solventes al vacío. Se purificó el residuo por cromatografía en columna en un sistema Biotage SP1 eluyendo con metanol (10-30%) en acetato de etilo. Se
15 aisló el compuesto del título como un sólido de color amarillo pálido (0,002 g, 2.4%) después de trituración con éter; RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6): δ 1.27 (dt J = 7 Hz, 6H, iPr-CH3), 2.38 (m, 4H), 2.65 (m, 4H), 3.05 (m, 1 H, iPr-CH), 3.44 (s, 2H, NCH2), 3.54 (s, 2H, NCH2), 3.59 (t, J = 4.5 Hz, 4H), 3.66 (m, 4H), 7.47 (d, J = 7.5 Hz, 2H, ArH), 7.87 (s, 1H, oxazol 5-H), 8.14 (d, J = 8.0 Hz, 2H, ArH), 8.23 (s, 1H, imidazo[4,5-b]piridina 5-H), 13.49 (s ancho, 1 H, imidazo[4,5-b]piridina N-H); LC (Método B) -MS (ESI, m/z) 2,43 min -580/582 [(M+H)+, patrón isotópico de Br]. ESI-HRMS: Encontrado: 580,2036,
20 calculado para C28H35BrN7O2 (M+H)+: 580,2035.
Ejemplo 147
5-Bromo-4-(4-(4-fluorobencil)piperazin-1-il)-3-nitropiridin-2-amina
25 imagen241
Se suspendió 1-(4-fluorobencil)piperazina (0,160 g, 0,81 mmol, 1,05 eq) en iPrOH (8 mL) y DIPEA (0,72 mL). A esta solución, se le añadió la 5-bromo-4-cloro-3-nitropiridin-2-amina (0,19 g, 0,77 mmol, 1 eq) y se calentó y agitó la mezcla de
30 reacción durante 17 h a 60°C. Se filtró la mezcla, se lavó con iPrOH (3 x 3 mL), Et2O (2 x 3 mL) y se secó para producir el compuesto del título como un sólido de color amarillo brillante (0,250 g, 75%); RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6): δ 2.43-2.55 (m, 4H, piperazina N(CH2)2), 3.05 (m, 4H, piperazina N(CH2)2), 3.51 (s, 2H, NCH2), 6.96 (s ancho, 2H, NH2), 7.14 (t, J = 9.0 Hz, 2H, ArH), 7.35 (dd, J = 8.5, 6.0 Hz, 2H, ArH), 8.15 (s, 1H, piridina 6-H). LC (Método B) -MS (ESI, m/z): TR = 2,52 min 410/412 [(M+H+), patrón isotópico de Br, 100%].
35
6-Bromo-7-(4-(4-fluorobencil)piperazin-1-il)-2-(4-metoxifenil)-3H-imidazo[4,5-b]piridina imagen242
A una mezcla de 5-bromo-4-(4-(4-fluorobencil)piperazin-1-il)-3-nitropiridin-2-amina (0,120 g, 0,30 mmol) y EtOH (5 mL), se le añadió p-anisaldehído (0,045 g, 0,33 mmol) en EtOH (1,8 mL), seguido por una solución acuosa recientemente preparada 5 de Na2S2O4 (1M; 0.9 mL, 0,9 mmol). Se calentó la mezcla de reacción a 85 °C durante 24 h, luego se permitió que se enfriara hasta temperatura ambiente y se removieron los solventes al vacío. Se absorbió el residuo sobre gel de sílice y se purificó por cromatografía en columna en un sistema Biotage SP1 eluyendo con metanol (2-10%) en diclorometano. Se aisló el compuesto del título como un sólido de color amarillo pálido después de trituración con éter dietílico (0,010 g, 7%); RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6): δ 2.60 (m, 4H, piperazina N(CH2)2), 3.56 (s, 2H, NCH2), 3.65 (m, 4H, piperazina N(CH2)2), 3.84 (s,
10 3H, OMe), 7.10 (d, J = 7.0 Hz, 2H, ArH, C6H4-OMe), 7.17 (br t, J = 9.0 Hz, 2H, ArH, C6H4-F), 7.40 (br dd, J = 8.5, 6.0 Hz, 2H, ArH, C6H4-F), 8.13 (d, J = 9.0 Hz, 2H, ArH, C6H4-OMe), 8.20 (s, 1 H, imidazo[4,5-b]piridina 5-H), 13.34 (s ancho, 1H, imidazo[4,5-b]piridina N-H); LC (Método B) -MS (ESI, m/z) 3,58 min -496/498 [(M+H)+, patrón isotópico de Br]. ESI-HRMS: Encontrado: 496,1144, calculado para C24H24BrFN5O (M+H)+: 496,1148.
15 Ejemplo 148
4-(4-(6-Bromo-7-(4-(4-fluorobencil)piperazin-1-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)bencil)morfolina imagen243
20
A una mezcla de 5-bromo-4-(4-(4-fluorobencil)piperazin-1-il)-3-nitropiridin-2-amina (0,12 g, 0,30 mmol) y EtOH (5 mL), se le añadió 4-(morfolinometil)benzaldehído (0,068, 0,33 mmol) en EtOH (1,8 mL) seguido por una solución acuosa recientemente preparada de Na2S2O4 (1M; 0,9 mL, 0,9 mmol). Se calentó la mezcla de reacción a 85 °C durante 24 h, luego se permitió que se enfriara hasta temperatura ambiente y se removieron los solventes al vacío. Se absorbió el residuo sobre gel de 25 sílice y se purificó por cromatografía en columna en un sistema Biotage SP1 eluyendo con metanol (2-10%) en diclorometano. Se aisló el compuesto del título como un sólido de color amarillo pálido después de trituración con éter dietílico (0,013g, 7,6%); RMN 1H (500 Mz, DMSO-d6): δ 2.38 (m, 4H), 2.60 (m, 4H), 3.54 (s, 2H, NCH2), 3.56 (s, 2H, NCH2),
3.59 (t, J = 4.5 Hz, 4H), 3.66 (m, 4H), 7.17 (d, J = 8.5 Hz, 2H, ArH, C6H4-F), 7.40 (br dd, J = 8.5, 6.0 Hz, 2H, ArH, C6H4-F),
7.47 (d, J = 8.0 Hz, 2H, ArH), 8.14 (d, J = 8.0 Hz, 2H, ArH), 8.23 (s, 1H, imidazo[4,5-b]piridina 5-H), 13.47 (s ancho, 1 H,
30 imidazo[4,5-b]piridina N-H); LC (Método B) -MS (ESI, m/z) 2,33 min -565/567 [(M+H)+, patrón isotópico de Br]. ESI-HRMS: Encontrado: 565,1725, calculado para C28H31BrFN6O (M+H)+: 565,1727.
Ejemplo 149
35 ter-Butil 4-(ciclobutilmetil)piperazina-1-carboxilato Se suspendió bromometilciclobutano (0,200 g, 1,34 mmol, 1 eq.) en DCM (2mL). Se le añadió DIPEA gota a gota (0,59 mL, 3,35 mmol, 2,5 eq), seguido por N-Boc-piperazina (0,550 g, 2,95 mmol, 2,2 eq.), y se agitó la mezcla de reacción a 35°C durante 2 h. Se purificó el producto crudo por cromatografía en columna en un sistema Biotage SP1 (DCM/EtOAc; v/v 1:1) para producir el compuesto del título (0,030 g, 8,8%); RMN 1H (500 MHz, CDCl3): δ 1.46 (s, 9H, C(CH3)3), 1.64-1.74 (m, 2H), imagen244
5 1.76-1.96 (m, 2H), 2.02-2.12 (m, 2H), 2.37 (t, J = 5.0 Hz, 4H, piperazina N(CH2)2), 2.43 (d, J = 7.0 Hz, 2H, NCH2), 2.55 (m, 1H, ciclobutilo CH), 3.43 (t, J = 5.0 Hz, 4H, piperazina N(CH2)2); GC-MS (Cl, m/z): TR = 3,77 min -255 [(M+H)+, 100%].
5-Bromo-4-(4-(ciclobutilmetil)piperazin-1-il)-3-nitropyidin-2-amina
10 imagen245
Se disolvió ter-butil 4-(ciclobutilmetil)piperazina-1-carboxilato (0,140 g, 0,56 mmol, 1,0 eq.) en DCM (2 mL) y se enfrió la mezcla en un baño de hielo-agua antes de la adición gota a gota de TFA (2 mL). Se continuó la agitación a esta temperatura
15 durante 1 h, y se removieron los solventes al vacío. Se formó un azeótropo del material crudo resultante con tolueno y se secó.
Se suspendió la 1-(ciclobutilmetil)piperazina resultante (supuestamente 0,086 g, 0,56 mmol, 1 eq.) en iPrOH (0,55 mL) y DIPEA (0,22 mL). A esta solución, se le añadió 5-bromo-4-cloro-3-nitropiridin-2-amina (0,14 g, 0,56 mmol, 1 eq.) y se calentó
20 y agitó la mezcla de reacción durante 17 h a 60°C. Se filtró la mezcla, se lavó con iPrOH (3 x 3 mL), Et2O (2 x 3 mL), y se secó para producir el compuesto del título como un polvo de color amarillo brillante (0,093 g, 45%); RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6): δ 1.73-1.92 (m, 2H), 1.96-2.05 (m, 2H), 2.37 (d, J = 7.0 Hz, 2H, piperazina N(CH2)2), 2.41-2.54 (m, 5H), 3.02 (m, 4H), 6.95 (s, 2H, NH2), 8.15 (s, 1H, piridina 6-H); LC (Método B) -MS (ESI, m/z): TR = 2,02 min -370/372 [(M+H+), patrón isotópico de Br, 100%].
25
6-Bromo-7-(4-(ciclobutilmetil)piperazin-1-il)-2-(4-metoxifenil)-3H-imidazo[4,5-b]piridina imagen246
30 A una mezcla de 5-bromo-4-(4-(ciclobutilmetil)piperazin-1-il)-3-nitropiridin-2-amina (0,036 g, 0,097 mmol) y EtOH (1 mL) se le añadió p-anisaldehído (0,015 g, 0,11 mmol) en EtOH (1,2 mL) seguido por una solución acuosa recientemente preparada de Na2S2O4 (1 M; 0,29 mL, 0,29 mmol). Se calentó la mezcla de reacción a 85 °C durante 24 h, luego se permitió que se enfriara hasta temperatura ambiente y se removieron los solventes al vacío. Se absorbió el residuo sobre gel de sílice y se purificó por cromatografía en columna en un sistema Biotage SP1 eluyendo con metanol (2-10%) en diclorometano. Se aisló
35 el compuesto del título como un sólido de color amarillo pálido después de trituración con éter dietílico (0,016 g, 37%); RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6): δ 1.63-1.73 (m, 2H), 1.77-1.93 (m, 2H), 2.00-2.10 (m, 2H), 2.42 (d, J = 7.0 Hz, 2H, NCH2), 2.52
2.60 (m, 4H, piperazina N(CH2)2), 3.62 (m, 4H, piperazina N(CH2)2), 3.84 (s, 3H, OMe), 7.10 (d, J = 9.0 Hz, 2H, ArH, C6H4-OMe), 8.13 (d, J = 8.5 Hz, 2H, ArH, C6H4-OMe), 8.20 (s, 1H, imidazo[4,5-b]piridina 5-H), 13.34 (s ancho, 1H, imidazo[4,5b]piridina N-H); LC (Método B) -MS (ESI, m/z) 3,29 min -456/458 [(M+H)+, patrón isotópico de Br]. ESI-HRMS: Encontrado:
40 456,1395, calculado para C22H27BrN5O (M+H)+: 456,1399. Ejemplo 150
4-(4-(6-Bromo-7-(4-(ciclobutilmetil)piperazin-1-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)bencil)morfolina A una mezcla de 5-bromo-4-(4-(ciclobutilmetil)piperazin-1-il)-3-nitropiridin-2-amina (0,046 g, 0,12 mmol) y EtOH (1,5 mL), se imagen247
5 le añadió 4-(morfolinometil)benzaldehído (0,028 g, 0,14 mmol) en EtOH (1,3 mL) seguido por una solución acuosa recientemente preparada de Na2S2O4 (1 M; 0,37 mL, 0,37 mmol). Se calentó la mezcla de reacción a 85°C durante 24 h, luego se permitió que se enfriara hasta temperatura ambiente y se removieron los solventes al vacío. Se absorbió el residuo sobre gel de sílice y se purificó por cromatografía en columna en un sistema Biotage SP1 eluyendo con metanol (2-10%) en diclorometano. Se aisló el compuesto del título como un sólido de color amarillo pálido después de trituración con éter
10 dietílico y (0,011 g, 17%); RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6): δ 1.61-1.74 (m, 2H), 1.76-1.94 (m, 3H), 2.00-2.10 (m, 2H), 2.33
2.45 (m, 6H), 2.52-2.61 (m, 4H, piperazina N(CH2)2), 3.54 (s, 2H, NCH2), 3.59 (t, J = 4.5 Hz, 4H), 3.64 (m, 4H), 7.48 (d, J =
8.5 Hz, 2H, ArH), 8.14 (d, J = 8.5 Hz, 2H, ArH), 8.23 (s, 1H, imidazo[4,5-b]piridina 5-H), 13.47 (s ancho, 1H, imidazo[4,5b]piridina N-H); LC (Método B) -MS (ESI, m/z) 2,67 min -525/527 [(M+H)+, patrón isotópico de Br]; ESI-HRMS: Encontrado: 525,1972, calculado para C28H31BrFN6O (M+H)+: 525,1977.
15
Ejemplo 151
ter-Butil 4-(tiazol-2-ilmetil)piperazina-1-carboxilato imagen248
Se disolvió N-Boc-piperazina (1,42 g, 7,6 mmol, 1,1 eq) en 1,2-DCE (20 mL). A esta solución, se le añadió 2tiazolcarboxaldehído (0,780 g, 6,91 mmol, 1 eq.) en 1,2-DCE (4 mL) seguido por la adición en porciones de triacetoxiborohidruro de sodio (2,05 g, 9,68 mmol, 1,4 eq.). Se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 3 h y luego 25 se lavó con una solución acuosa aturada de NaHCO3. Se secó la capa orgánica (MgSO4), se removió el solvente al vacío y se purificó el producto crudo por cromatografía en columna en un sistema Biotage SP1 (hexanos/EtOAc; v/v 6:4) para producir el compuesto del título (1.95 g, 100%); RMN 1H (500 MHz, CDCl3): δ 1.47 (s, 9H, C(CH3)3), 2.54 (t, 4H, J = 4.7 Hz, piperazina N(CH2)2), 3.48 (t, 4H, J = 5.0 Hz, piperazina N(CH2)2), 3.89 (s, 2H, NCH2), 7.30 (d, J = 3.5 Hz, 1H, tiazol 5-H),
7.72 (d, J = 3.5 Hz, 1H, tiazol 4-H); LC (Método B) -MS (ESI, m/z): TR = 2,84 min -306 [(M+Na)+, 100%].
30
5-Bromo-3-nitro-4-(4-(tiazol-2-ilmetil)piperazin-1-il)piridin-2-amina imagen249
35 Se disolvió ter-butil 4-(tiazol-2-ilmetil)piperazina-1-carboxilato (0,900 g, 3,18 mmol, 1,0 eq.) en DCM (10 mL) y se enfrió la mezcla en un baño de hielo-agua antes de la adición gota a gota de TFA (10 mL). Se continuó la agitación a esta temperatura durante 1 h, y se removieron los solventes al vacío. Se formó un azeótropo del material crudo resultante con tolueno y se secó.
Se suspendió el 2-(piperazin-1-ilmetil)tiazol resultante (supuestamente 0,580 g, 3,18 mmol, 1 eq.) en iPrOH (3,1 mL) y
5 DIPEA (2,2 mL): A esta solución, se le añadió 5-bromo-4-cloro-3-nitropiridin-2-amina (0,800 g, 3,18 mmol, 1 eq.) y se calentó y agitó la mezcla de reacción durante 17 h a 65°C. Se filtró la mezcla, se lavó con iPrOH (3 x 3 mL), Et2O (2 x 3 mL) y se secó para producir el compuesto del título como un polvo de color amarillo brillante (0,750 g, 59 %); RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6): δ 2.65 (s ancho, 4H, piperazina N(CH2)2), 3.09 (m, 4H, piperazina N(CH2)2), 3.90 (s, 2H, NCH2), 6.98 (s, 2H, NH2), 7.66 (d, J = 3.0 Hz, 1H, tiazol 5-H), 7.72 (d, J = 3.0 Hz, 1 H, tiazol 4-H), 8.16 (s, 1H, piridina 6-H); LC (Método B) -MS
10 (ESI, m/z): TR = 2,90 minutos -399/401 [(M+H+), patrón isotópico de Br, 100%].
2-((4-(6-Bromo-2-(4-metoxifenil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-7-il)piperazin-1-il)metil)tiazol imagen250
15
A una mezcla de 5-bromo-3-nitro-4-(4-(tiazol-2-ilmetil)piperazin-1-il)piridin-2-amina (0,072 g, 0,18 mmol) y EtOH (2 mL), se le
añadió p-anisaldehído (0,079 g, 0,20 mmol) en EtOH (2 mL) seguido por una solución acuosa recientemente preparada de
Na2S2O4 (1 M; 0,54 mL, 0,54 mmol). Se calentó la mezcla de reacción a 85 °C durante 24 h, luego se permitió que se
enfriara hasta temperatura ambiente y se diluyó con DCM y unas pocas gotas de NH3 acuoso hasta que se observó la 20 disolución completa. Se depositó esta disolución en dos placas de sílice de TLC preparativa y se eluyó con DCM/MeOH (v/v;
96:4) para producir el compuesto del título como un sólido de color blancuzco (0,022 g, 25%); RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6):
δ 2.75 (m, 4H, piperazina N(CH2)2), 3.65-3.73 (m, 4H, piperazina N(CH2)2), 3.84 (s, 3H, OMe), 3.95 (s, 2H, NCH2), 7.11 (d, J
= 9.0 Hz, 2H, ArH, C6H4-OMe), 7.69 (d, J = 3.5 Hz, 1 H, tiazol 5-H), 7.75 (d, J =-3.0 Hz, 1H, tiazol 4-H), 8.14 (d, J = 9.0 Hz,
2H, ArH, C6H4-OMe), 8.21 (s, 1H, imidazo[4,5-b]piridina 5-H), 13.36 (s ancho, 1H, imidazo[4,5-b]piridina N-H); LC (Método B) 25 -MS (ESI, m/z) 4,10 min -485/487 [(M+H)+, patrón isotópico de Br]. ESI-HRMS, Encontrado: 485,0759, calculado para
C21H22BrN6OS (M+H)+: 485,0748.
Ejemplo 152
30 4-(4-(6-Bromo-7-(4-(tiazol-2-ilmetil)piperazin-1-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)bencil)morfolina imagen251
A una mezcla de 5-bromo-3-nitro-4-(4-(tiazol-2-ilmetil)piperazin-1-il)piridin-2-amina (0,088 g, 0,22 mmol) y EtOH (2,5 mL), se
35 le añadió 4-(morfolinometil)-benzaldehído (0,045 g, 0,24 mmol) en EtOH (2,5 mL), seguido por una solución acuosa recientemente preparada de Na2S2O4 (1 M; 0.66 mL, 0,66 mmol). Se calentó la mezcla de reacción a 85 °C durante 24 h, luego se permitió que se enfriara hasta temperatura ambiente y se diluyó con DCM y unas pocas gotas de NH3 acuoso hasta que se observó la disolución completa. Se depositó esta disolución en dos placas de sílice de TLC preparativa y se eluyó con DCM/MeOH (v/v; 96:4) para producir el compuesto del título como un sólido (0,049 g, 40%); RMN 1H (500 MHz, DMSO
40 d6): δ 2.33-2.43 (m, 4H), 2.72-2.79 (m, 4H), 3.54 (s, 2H, NH2), 3.59 (t, J = 4.5 Hz, 4H), 3.70 (t, J = 4.5 Hz, 4H), 3.95 (s, 2H, NCH2), 7.48 (d, J = 8.5 Hz, 2H, ArH), 7.69 (d, J = 3.5 Hz, 1H, tiazol 5-H), 7.75 (d, J = 3.0 Hz, 1H, tiazol 4-H), 8.15 (d, J = 8.0 Hz, 2H, ArH), 8.24 (s, 1 H, imidazo[4,5-b]piridina 5-H), 13.49 (s ancho, 1H, imidazo[4,5-b]piridina N-H); LC (Método B) -MS (ESI, m/z) 2,37 min -554/556 [(M+H)+, patrón isotópico de Br]. ESI-HRMS: Encontrado: 554,1341, calculado para C25H29BrN7OS(M+H)+: 554,1338. imagen252
Se suspendió 4-(clorometil)-2-isopropil-tiazol (0,500 g, 2,85 mmol, 1 eq.) en DCM (4,5 mL). Se añadió DIPEA gota a gota (1,24 mL, 7,1 mmol, 2,5 eq.), seguido por N-Boc-piperazina (1,170 g, 6,3 mmol, 2,2 eq.). Se agitó la mezcla de reacción a 10 35°C durante 5h, luego se diluyó con EtOAc, y se lavó con H2O y salmuera. Se separó la capa orgánica, se la secó (MgSO4) y removió el solvente al vacío. Se purificó el producto crudo por cromatografía en columna en un sistema Biotage SP1 (DCM/EtOAc; v/v 1:1) para producir el compuesto del título como un aceite claro (0,600 g, 65%); RMN 1H (500 MHz, CDCl3): δ 1.39 (d, J = 7.0 Hz, 6H, iPr-CH3), 1.46 (s, 9H, C(CH3)3), 2.47 (br t, J = 5.0 Hz, 4H, piperazina N(CH2)2), 3.34 (m, 1 H, iPr-CH), 3.6 (br t, J = 5.0 Hz, 4H, piperazina N(CH2)2), 3.66 (s, 2H, NCH2), 6.98 (s, 1H, tiazol 5-H); LC (Método B) -MS (ESI,
15 m/z): TR = 2.80 min -326 [(M+H)+, 100%].
5-Bromo-4-(4-((2-isopropiltiazol-4-il)metil)piperazin-1-il)-3-nitropiridin-2-amina imagen253
20
Se disolvió ter-butil 4-((2-isopropiltiazol-4-il)metil)piperazina-1-carboxilato (0,380 g, 1,15 mmol, 1,0 eq.) en DCM (3,6 mL) y
se enfrió la mezcla en un baño de hielo-agua antes de la adición gota a gota de TFA (3,6 mL). Se continuó la agitación a
esta temperatura durante 1 h y se removieron los solventes al vacío. Se formó un azeótropo del material crudo resultante
con tolueno y se secó. Se suspendió el 2-isopropil-4-(piperazin-1-ilmetil)tiazol resultante (supuestamente 0,260 g, 1,15 25 mmol, 1,1 eq.) en iPrOH (3,5 mL) y DIPEA (0,9 mL). A esta solución, se le añadió 5-bromo-4-cloro-3-nitropiridin-2-amina
(0,270 g, 1,05 mmol, 1 eq.) y se calentó y agitó la mezcla de reacción durante 17 h a 65°C. Se filtró la mezcla, se lavó con
iPrOH (3 x 3 mL), Et2O (2 x 3 mL) y se secó para producir el compuesto del título como un polvo de color amarillo brillante
(0,300 g, 59%); RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6): δ 1.31 (d, J = 7.0 Hz, 6H, iPr-CH3), 2.53-2.65 (s ancho, 4H, piperazina
N(CH2)2), 3.06 (m, 4H, piperazina, N(CH2)2), 3.20-3.33 (m, 1H, iPr-CH), 3.61 (s, 2H, NCH2), 6.96 (s, 2H, NH2), 7.31 (s, 1H, 30 tiazol 5-H), 8.15 (s, 1H, piridina 6-H); LC (Método B) -MS (ESI, m/z): TR = 2,81 min -441/443 [(M+H+), patrón isotópico de
Br, 100%].
4-((4-(6-Bromo-2-(4-metoxifenil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-7-il)piperazin-1-il)metil)-2-isopropiltiazol imagen254
A una mezcla de 5-bromo-4-(4-((2-isopropiltiazol-4-il)metil)piperazin-1-il)-3-nitropiridin-2-amina (0,066 g, 0,15 mmol), EtOH (2,6 mL) y DMF (0,35 mL), se le añadió p-anisaldehído (0,023 g, 0,165 mmol) seguido por una solución acuosa recientemente preparada de Na2S2O4 (1M; 0,45 mL, 0,45 mmol). Se calentó la mezcla de reacción a 85 °C durante 24 h, luego se permitió que se enfriara hasta temperatura ambiente y se diluyó con DCM y unas pocas gotas de NH3 acuoso hasta que se observó la disolución completa. Se depositó esta disolución en dos placas de sílice de TLC preparativa y se eluyó con DCM/MeOH (v/v; 96:4) para producir el compuesto del título como un sólido (0,019 g, 24%); RMN 1H (500 MHz, DMSO
5 d6): δ 1.33 (d, J = 7.0 Hz, 6H, iPr-CH3), 2.68 (m, 4H, piperazina N(CH2)2), 3.22-3.34 (m, 1H), 3.62-3.70 (m, 6H, piperazina N(CH2)2 y NCH2), 3.84 (s, 3H, OMe), 7.10 (d, J = 9.0 Hz, 2H, ArH, C6H4-OMe), 7.35 (s, 1H, tiazol 5-H), 8.14 (d, J = 9.0 Hz, 2H, ArH, C6H4-OMe), 8.20 (s, 1H, imidazo[4,5-b]piridina 5-H), 13.33 (s ancho, 1H, imidazo[4,5-b]piridina N-H); LC (Método B) -MS (ESI, m/z) 3,71 min -527/529 [(M+H)+, patrón isotópico de Br]. ESI-HRMS: Encontrado: 527,1232, calculado para C24H28BrN6OS (M+H)+: 527,1229.
10
Ejemplo 154
ter-Butil 4-(tiazol-4-ilmetil)piperazina-1-carboxilato imagen255
Se suspendió 4-(clorometil)tiazol (0,500 g, 2,94 mmol, 1 eq.) en DCM (4,6 mL). Se le añadió gota a gota DIPEA (1,28 mL, 7,35 mmol, 2,5 eq.), seguido por N-Boc-piperazina (1,200 g, 6,47 mmol, 2,2 eq.). Se agitó la mezcla a 35°C durante 5 h, se diluyó con EtOAc y se lavó con H2O y salmuera. Se separó la capa orgánica, se secó (MgSO4) y se removió el disolvente al 20 vacío. Se purificó el producto crudo por cromatografía en columna en un sistema Biotage SP1 (DCM/EtOAc; v/v 1:1) para producir el compuesto del título como un aceite claro (0,160 g, 19%); RMN 1H (500 MHz, CDCl3): δ 1.46 (s, 9H, C(CH3)3),
2.47 (br t, J = 4.2 Hz, 4H, piperazina N(CH2)2), 3.46 (br t, J = 4.5 Hz, 4H, piperazina N(CH2)2), 3.75 (s, 2H, NCH2), 7.20 (s, 1H, tiazol 5-H), 8.79 (s, 1 H, tiazol 2-H); LC (Método B) -MS (ESI, m/z): TR = 1,80 min -284 [(M+H)+, 100%].
25 5-Bromo-3-nitro-4-(4-(tiazol-4-ilmetil)piperazin-1-il)piridin-2-amina imagen256
Se disolvió ter-butil 4-(tiazol-4-ilmetil)piperazina-1-carboxilato (0,160 g, 0,56 mmol, 1,0 eq.) en DCM (1,8 mL) y se enfrió la
30 mezcla de reacción en un baño de hielo-agua antes de la adición gota a gota de TFA (1,8 mL). Se continuó la agitación a esta temperatura durante 1 h, se removieron los solventes al vacío. Se formó un azeótropo del material crudo resultante con tolueno y se secó. Se suspendió el 4-(piperazin-1-ilmetil)tiazol resultante (supuestamente 0,10 g, 0,56 mmol, 1,1 eq.) en iPrOH (0,55 mL) y DIPEA (0,22 mL). A esta solución, se le añadió 5-bromo-4-cloro-3-nitropiridin-2-amina (0,130 g, 0,51 mmol, 1 eq.) y se calentó y agitó la mezcla de reacción durante 17 h a 65°C. Se filtró la mezcla, se lavó con iPrOH (3 x 3
35 mL), Et2O (2 x 3 mL) y se secó para producir el compuesto del título como un polvo de color amarillo brillante (0,120 g, 55%); RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6): δ 2.58 (s ancho, 4H, piperazina N(CH2)2), 3.06 (m, 4H, piperazina N(CH2)2), 3.72 (s, 2H, NCH2), 6.96 (s, 2H, NH2), 7.54 (br d, 1H, J = 1.2 Hz, tiazol 5-H), 8.15 (s, 1H, piridina 6-H), 9.04 (d, 1H, J = 1.7 Hz, tiazol 2-H).
4-((4-(6-Bromo-2-(4-metoxifenil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-7-il)piperazin-1-il)metil)tiazol
40 imagen257
A una mezcla de 5-bromo-3-nitro-4-(4-(tiazol-4-ilmetil)piperazin-1-il)piridin-2-amina (0,045 g, 0,11 mmol), EtOH (2.6 mL) y DMF (0,35 mL), se le añadió p-anisaldehído (0,017 g, 0,12 mmol) seguido por una solución acuosa recientemente preparada 5 de Na2S2O4 (1 M; 0,33 mL, 0,33 mmol). Se calentó la mezcla de reacción a 85 °C durante 24 h, luego se permitió que se enfriara hasta temperatura ambiente y se diluyó con DCM y unas pocas gotas de NH3 acuoso hasta que se observó la disolución completa. Se depositó esta disolución en dos placas de sílice de TLC preparativa y se eluyó con DCM/MeOH (v/v 96:4) para producir el compuesto del título como un sólido de color blanco (0,026 g, 49%); RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6): δ 2.64-2.72 (m, 4H, piperazina N(CH2)2), 3.61-3.70 (m, 4H, piperazina N(CH2)2), 3.77 (s ancho, 2H, NCH2), 3.84 (s, 3H, OMe),
10 7:10 (d, J = 9.0 Hz, 2H, ArH, C6H4), 7.58 (d, J = 2.0 Hz, 1H, tiazol 5-H), 8.14 (d, J = 7.0 Hz, 2H, ArH, C6H4), 8.20 (s, 1H, imidazo[4,5-b]piridina 5-H), 9.07 (d, J = 2.0 Hz, 1 H, tiazol 2-H), 13.33 (s ancho, 1 H, imidazo[4,5-b]piridina N-H); LC (Método B) -MS (ESI, m/z) 3,07 min -485/487 [(M+H)+, patrón isotópico de Br]. ESI-HRMS: Encontrado: 485,0759, calculado para C21H22BrN6OS (M+H)+: 485,0742.
15 Ejemplo155
4-(4-(6-Bromo-7-(4-((2-isopropiltiazol-4-il)metil)piperazin-1-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)bencil)morfolina imagen258
20
A una mezcla de 5-bromo-4-(4-((2-isopropiltiazol-4-il)metil)piperazin-1-il)-3-nitropiridin-2-amina (0,066 g, 0,15 mmol), EtOH (2,6 mL) y DMF (0,35 mL), se le añadió 4-(morfolinometil)-benzaldehído (0,034 g, 0,165 mmol), seguido por una solución acuosa recientemente preparada de Na2S2O4 (1M; 0,45 mL, 0,45 mmol). Se calentó la mezcla de reacción a 85 °C durante 24 h, luego se permitió que se enfriara hasta temperatura ambiente y se diluyó con DCM y unas pocas gotas de NH3 acuoso 25 hasta que se observó la disolución completa. Se depositó esta disolución en dos placas de sílice de TLC preparativa y se eluyó con DCM/MeOH (v/v; 96:4) para producir el compuesto del título como un sólido (0,035 g, 39%); RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6): δ 1.33 (d, J = 7.0 Hz, 6H, iPr-CH3), 2.34-2.42 (m, 4H), 2.68 (m, 4H), 3.22-3.32 (m, 1H), 3.54 (s, 2H), 3.59 (t, J =
4.5 Hz, 4H), 3.62-3.70 (m, 6H), 7.35 (s, 1H, tiazol 5-H), 7.47 (d, J = 8.5 Hz, 2H, ArH, C6H4), 8.14 (d, J = 8.0 Hz, 2H, ArH, C6H4), 8.23 (s, 1H, imidazo[4,5-b]piridina 5-H), 13.47 (s ancho, 1H, imidazo[4,5-b]piridina N-H); LC (Método B) -MS (ESI,
30 m/z) 2,55 min -596/598 [(M+H)+, patrón isotópico de Br]. ESI-HRMS: Encontrado: 596,18.07, calculado para C28H35BrN7OS (M+H)+: 596,1793.
Ejemplo 156
35 4-(4-(6-Bromo-7-(4-((2-metiltiazol-4-il)metil)piperazin-1-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)bencil)morfolina imagen259
A una mezcla de 5-bromo-4-(4-((2-metiltiazol-4-il)metil)piperazin-1-il)-3-nitropiridin-2-amina (0,062 g, 0,15 mmol), EtOH (2,6 mL) y DMF (0,35 mL), se le añadió 4-(morfolinometil)-benzaldehído (0,034 g, 0,165 mmol) seguido por una solución acuosa 5 recientemente preparada de Na2S2O4 (1M; 0,45 mL, 0,45 mmol). Se calentó la mezcla de reacción a 85 °C durante 24 h, luego se permitió que se enfriara hasta temperatura ambiente y se diluyó con DCM, y unas pocas gotas de NH3 acuoso hasta que se observó la disolución completa. Se depositó esta disolución en dos placas de sílice de TLC preparativa y se eluyó con DCM/MeOH (v/v; 96:4) para producir el compuesto del título como un sólido de color amarillo pálido (0,024 g, 29%); RMN 1H (50OMz, DMSO-d6): δ 2.33-2.42 (m, 4H), 2.62-2.71 (m, 7H), 3.54 (s, 2H, NCH2), 3.59 (t, J = 4.5 Hz, 4H), 3.62
10 3.74 (m, 6H), 7.32 (s, 1H, tiazol 5-H), 7.47 (d, J = 8.0 Hz, 2H, ArH, C6H4), 8.14 (d, J = 8.0 Hz, 2H, ArH, C6H4), 8.23 (s, 1H, imidazo[4,5-b]piridina 5-H), 13.51 (s ancho, 1H, imidazo[4,5-b]piridina N-H); LC (Método B) -MS (ESI, m/z) 2,12 min 568/570 [(M+H)+, patrón isotópico de Br]. ESI-HRMS: Encontrado: 568,1504, calculado para C26H31N7BrOS (M+H)+: 568,1494.
15 Ejemplo 157
ter-Butil 4-(4-(6-bromo-7-(4-((2-metiltiazol-4-il)metil)piperazin-1-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)bencil)piperazina-1-carboxilato imagen260
20
A una mezcla de 5-bromo-4-(4-((2-metiltiazol-4-il)metil)piperazin-1-il)-3-nitropiridin-2-amina (0,062 g, 0,15 mmol), EtOH (2.6 mL) y DMF (0,35 mL), se le añadió ter-butil-4-(4-formilbencil)piperazina-1-carboxilato (0,050 g, 0,165 mmol) seguido por una solución acuosa recientemente preparada de Na2S2O4 (1M; 0,45 mL, 0,45 mmol). Se calentó la mezcla de reacción a 85 °C durante 24 h, luego se permitió que se enfriara hasta temperatura ambiente y se diluyó con DCM y unas pocas gotas de NH3 25 acuoso hasta que se observó la disolución completa. Se depositó esta disolución en dos placas de sílice de TLC preparativa y se eluyó con DCM/MeOH (v/v; 96:4) para producir el compuesto del título como un sólido (0,033 g, 33%); RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6): δ 1.39 (s, 9H, C(CH3)3), 2.34 (t, J = 5.0 Hz, 4H), 2.62-2.72 (m, 7H), 3.28-3.36 (m, 4H), 3.55 (s, 2H, NCH2),
3.64 (s, 2H, NCH2), 3.67 (t, J = 4.0 Hz, 4H), 7.32 (s, 1H, tiazol 5-H), 7.47 (d, J = 8.0 Hz, 2H, ArH, C6H4), 8.14 (d, J = 8.5 Hz, 2H, ArH, C6H4), 8.23 (s, 1H, imidazo[4,5-b]piridina 5-H), 13.47 (s ancho, 1H, imidazo[4,5-b]piridina N-H); LC (Método B) -MS
30 (ESI, m/z) 2,76 min -667/669 [(M+H)+, patrón isotópico de Br]. ESI-HRMS: Encontrado: 667,2190, calculado para C31H40BrN8O2S (M+H)+: 667,2178.
Ejemplo 158
35 ter-Butil 4-(4-(6-bromo-7-(4-((2-metiltiazol-4-il)metil)piperazin-1-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)fenil)piperazina-1-carboxilato imagen261
A una mezcla de 5-bromo-4-(4-((2-metiltiazol-4-il)metil)piperazin-1-il)-3-nitropiridin-2-amina (0,062 g, 0,15 mmol) en EtOH (2,6 mL) y DMF (0,35 mL), se le añadió ter-butil 4-(4-formilfenil)piperazina-1-carboxilato (0,044 g, 0,165 mmol) seguido por 5 una solución acuosa recientemente preparada de Na2S2O4 (1M; 0,45 mL, 0,45 mmol). Se calentó la mezcla de reacción a 85 °C durante 24 h, luego se permitió que se enfriara hasta temperatura ambiente y se diluyó con DCM y unas pocas gotas de NH3 acuoso hasta que se observó la disolución completa. Se depositó esta disolución en dos placas de sílice de TLC preparativa y se eluyó con DCM/MeOH (v/v 96:4) para producir el compuesto del título como un sólido de color blancuzco (0,043 g, 47%); RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6): δ 1.43 (s, 9H, C(CH3)3), 2.61-2.70 (m, 7H), 3.22-3.31 (m, 4H), 3.43-3.52 (m,
10 4H), 3.60-3.68 (m, 6H), 7.07 (d, J = 9.0 Hz, 2H, ArH, C6H4), 7.32 (s, 1H, tiazol 5-H), 8.04 (d, J = 8.5 Hz, 2H, ArH, C6H4), 8.23 (s, 1H, imidazo[4,5-b]piridina 5-H), 13.22 (s ancho, 1H, imidazo[4,5-b]piridina N-H); LC (Método B) -MS (ESI, m/z) 4,01 min 653/655 [(M+H)+, patrón isotópico de Br]. ESI-HRMS: Encontrado: 653,2022, calculado para C30H38BrN8O2S (M+H)+: 653,2019.
15 Ejemplo 159
4-(4-(6-Bromo-7-(4-((2-metiltiazol-4-il)metil)piperazin-1-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)fenil)morfolina imagen262
20
A una mezcla de 5-bromo-4-(4-((2-metiltiazol-4-il)metil)piperazin-1-il)-3-nitropiridin-2-amina (0,041 g, 0,10 mmol), EtOH (2,6 mL) y DMF (0,35 mL), se le añadió 4-morfolin-4-il-benzaldehído (0,021 g, 0,11 mmol) seguido por una solución acuosa recientemente preparada de Na2S2O4 (1 M; 0,30 mL, 0,3 mmol). Se calentó la mezcla de reacción a 85 °C durante 24 h, luego se permitió que se enfriara hasta temperatura ambiente y se diluyó con DCM, y unas pocas gotas de NH3 acuoso 25 hasta que se observó la disolución completa. Se depositó esta disolución en dos placas de sílice de TLC preparativa y se eluyó con DCM/MeOH (v/v; 96:4) para producir el compuesto del título como un sólido (0,017 g, 30%); RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) δ 2.63-2.70 (m, 7H), 3.21-3.27 (m, 4H), 3.60-3.68 (m, 6H), 3.76 (m, 4H), 7.07 (d, J = 9.0 Hz, 2H, ArH, C6H4), 7.31 (s, 1H, tiazol 5-H), 8.05 (d, J = 8.0 Hz, 2H, ArH, C6H4), 8.17 (s, 1H, imidazo[4,5-b]piridina 5-H), 13.22 (s ancho, 1H, imidazo[4,5-b]piridina N-H); LC (Método B) -MS (ESI, m/z) 3,29 min -554/556 [(M+H)+, patrón isotópico de Br]. ESI-HRMS:
30 Encontrado: 554,1345, calculado para C25H29BrN7OS (M+H)+: 554,1338.
Ejemplo 160
4-(4-(6-Bromo-7-(4-(tiazol-4-ilmetil)piperazin-1-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)bencil)morfolina
35 imagen263
A una mezcla de 5-bromo-3-nitro-4-(4-(tiazol-4-ilmetil)piperazin-1-il)piridin-2-amina (0,045 g, 0,11 mmol), EtOH (2,6 mL) y DMF (0,35 mL), se le añadió 4-(morfolinometil)-benzaldehído (0,025 g, 0,12 mmol) seguido por una solución acuosa 5 recientemente preparada de Na2S2O4 (1M; 0,33 mL, 0,33 mmol). Se calentó la mezcla de reacción a 85 °C durante 24 h, luego se permitió que se enfriara hasta temperatura ambiente y se diluyó con DCM y unas pocas gotas de NH3 acuoso hasta que se observó la disolución completa. Se depositó esta disolución en dos placas de sílice de TLC preparativa y se eluyó con DCM/MeOH (v/v; 96:4) para producir el compuesto del título como un sólido de color blancuzco (0,012 g, 20%); RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6): δ 2.33 -2.43 (m, 4H), 2.65-2.73 (m, 4H), 3.54 (s, 2H, NCH2), 3.59 (t, J = 4.5 Hz, 4H), 3.64-3.72 (m,
10 4H), 3.77 (s, 2H, NCH2), 7.47 (d, J = 8.0 Hz, 2H, ArH, C6H4), 7.58 (d, J = 2.0 Hz, 1H, tiazol 5-H), 8.14 (d, J = 8.0 Hz, 2H, ArH, C6H4), 8.23 (s, 1H, imidazo[4,5-b]piridina 5-H), 9.07 (d, J = 2.0 Hz, 1H, tiazol 2-H),13.46 (s ancho, 1H, imidazo[4,5-b]piridina N-H); LC (Método B) -MS (ESI, m/z) 1,95 min -554/556 [(M+H)+, patrón isotópico de Br]. ESI-HRMS: Encontrado: 554,1338, calculado para C25H29N7OSBr (M+H)+: 554,1339.
15 Ejemplo 161
4-((4-(2-(4-(1H-Pirazol-1-il)fenil)-6-bromo-3H-imidazo[4,5-b]piridin-7-il)piperazin-1-il)metil)-2-metiltiazol imagen264
20
A una mezcla de 5-bromo-4-(4-((2-metiltiazol-4-il)metil)piperazin-1-il)-3-nitropiridin-2-amina (0,050 g, 0,12 mmol), EtOH (2,3 mL) y DMF (0,2 mL), se le añadió 4-(1H-pirazol-1-il)-benzaldehído (0,023 g, 0,13 mmol) seguido por una solución acuosa recientemente preparada de Na2S2O4 (1M; 0,36 mL, 0,36 mmol). Se calentó la mezcla de reacción a 85 °C durante 24 h, luego se permitió que se enfriara hasta temperatura ambiente y se diluyó con DCM y unas pocas gotas de NH3 acuoso hasta 25 que se observó la disolución completa. Se depositó esta disolución en dos placas de sílice de TLC preparativa y se eluyó con DCM/MeOH v/v 96:4 para producir el compuesto del título como un sólido de color blancuzco (0,016 g, 25%); RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6): δ 2:63-2.71 (m, 7H), 3.65 (s, 2H, NCH2), 3.66-3.72 (m, 4H), 6.59-6.62 (m, 1H), 7.33 (s, 1H, tiazol 5-H),
7.81 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.03 (d; J = 9.0 Hz, 2H, ArH, C6H4), 8.25 (s, 1 H, imidazo[4,5-b]piridina 5-H), 8.30 (d, J = 8.5 Hz, 2H, ArH, C6H4), 8.61 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 13.54 (s ancho, 1 H, imidazo[4,5-b]piridina ,N-H); LC (Método B) -MS (ESI, m/z) 3,41
30 min -535/537 [(M+H)+, patrón isotópico de Br]. ESI-HRMS: Encontrado: 535,1028, calculado para C24H24BrN8S (M+H)+: 535,1039. Ejemplo 162
4-((4-(2-(4-((1H-Pirazol-1-il)metil)fenil)-6-bromo-3H-imidazo[4,5-b]piridin-7-il)piperazin-1-il)metil)-2-metiltiazol
35 imagen265
A una mezcla de 5-bromo-4-(4-((2-metiltiazol-4-il)metil)piperazin-1-il)-3-nitropiridin-2-amina (0,050 g, 0,12 mmol), EtOH (2,3 mL) y DMF (0,2 mL), se le añadió 4-(1H-pirazol-1-ilmetil)-benzaldehído (0,025 g, 0,13 mmol) seguido por una solución 5 acuosa recientemente preparada de Na2S2O4 (1M; 0,36 mL, 0,36 mmol). Se calentó la mezcla de reacción a 85 °C durante 24 h, luego se permitió que se enfriara hasta temperatura ambiente y se diluyó con DCM y unas pocas gotas de NH3 acuoso hasta que se observó la disolución completa. Se depositó esta disolución en dos placas de sílice de TLC preparativa y se eluyó con DCM/MeOH (v/v; 96:4). Se obtuvo el compuesto del título después de trituración con éter como un sólido de color blanco (0,033 g, 49%); RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6): δ 2.62-2.70 (m, 7H), 3.64 (s, 2H, NCH2), 3.65-3.70 (m, 4H), 5.42 (s,
10 2H, NCH2), 6.30 (t, J = 2.5 Hz, 1H), 7.32 (s, 1H, tiazol 5-H), 7.34 (d, J = 8.0 Hz; 1H), 7.48-7.51 (m, 1H), 7.86 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.13 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 8.23 (s, 1H, imidazo[4,5-b]piridina 5-H), 13.49 (s ancho, 1H, imidazo[4,5-b]piridina N-H); LC (Método B) -MS (ESI, m/z) 3,17 min -549/551 [(M+H)+, patrón isotópico de Br]. ESI-HRMS: Encontrado: 549,1176, calculado para C25H28N8SBr (M+H)+: 549,1185.
15 Ejemplo 163
4-((4-(6-Bromo-2-(4-(piperazin-1-il)fenil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-7-il)piperazin-1-il)metil)-2-metiltiazol imagen266
20 Se suspendió ter-butil-4-(4-(6-bromo-7-(4-((2-metiltiazol-4-il)metil)piperazin-1-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)fenil) piperazina1-carboxilato (0,022 g, 0,033 mmol) en DCM (2,0 mL) y se enfrió la mezcla en un baño de hielo. Se añadió TFA (0,5 mL) y se permitió que la solución resultante se calentara hasta temperatura ambiente y se agitó durante 2 h. Se pasó la mezcla a través de una columna SCX (5 g), se recolectó el filtrado y se removió el solvente al vacío para producir el compuesto del
25 título como un sólido (0,016 g, 86%); RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6): δ 2.61-2.70 (m, 7H), 2.81-2.89 (m, 4H), 3.15-3.22 (m, 4H), 3.60-3.68 (m, 6H), 7.03 (d, J = 9.0 Hz, 2H, ArH, C6H4), 7.32 (s, 1H, tiazol 5-H), 8.02 (d, J = 9.0 Hz, 2H, ArH, C6H4); 8.17 (s, 1H, imidazo[4,5-b]piridina 5-H); LC (Método B) -MS (ESI, m/z) 2,23 min -553/555 [(M+H)+, patrón isotópico de Br]. ESI-HRMS: Encontrado: 553,1522, calculado para C25H30BrN8S (M+H)+: 553,1498.
30 Ejemplo 164
4-((4-(6-Bromo-2-(4-(piperazin-1-ilmetil)fenil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-7-il)piperazin-1-il)metil)-2-metiltiazol imagen267
Se suspendió ter-butil-4-(4-(6-bromo-7-(4-((2-metiltiazol-4-il)metil)piperazin-1-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)bencil)
piperazina-1-carboxilato (0,022 g, 0,033 mmol) en DCM (2,0 mL) y se enfrió la mezcla en un baño de hielo. Se añadió TFA (0,5 mL) y se permitió que la solución resultante se calentara hasta temperatura ambiente y se agitó durante 2 h. Se pasó la mezcla a través de una columna SCX (5 g), se lavó con metanol y luego se eluyó con amoníaco (0,2M) en metanol. Se recolectó el filtrado y se removió el solvente al vacío para producir el compuesto del título como un sólido de color blancuzco
5 (0,017 g, 91%); RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6): δ 2.26-2.36 (m, 4H), 2.61-2.75 (m, 11H), 3.50 (s, 2H, NCH2), 3.61-3.70 (m, 6H), 7.32 (s, 1H, tiazol 5-H), 7.45 (d, J = 8.5 Hz, 2H, ArH, C6H4), 8.13 (d, J = 8.05 Hz, 2H, ArH, C6H4), 8.23 (s, 1H, imidazo[4,5-b]piridina 5-H); LC (Método B) -MS (ESI, m/z) 2,19 min -567/569 [(M+H)+, patrón isotópico de Br]; ESIHRMS: Encontrado: 567,1634, calculado para C26H32N8SBr (M+H)+: 567,1654.
10 Ejemplo 165
ter-Butil 4-((1-metil-1H-imidazol-5-il)metil)piperazina-1-carboxilato imagen268
15
Se disolvió N-Boc-piperazina (0,930 g, 5,0 mmol, 1,1 eq.) en 1,2-DCE (14 mL). A esta solución, se le añadió 1-metil-1Himidazol-5-carboxaldehído (0,500 g, 4.54 mmol, 1 eq.) seguido por la adición en porciones de triacetoxiborohidruro de sodio (1,35 g, 6,36 mmol, 1,4 eq.). Se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 4 h y luego se lavó con una solución acuosa saturada de NaHCO3. Se secó la capa orgánica (MgSO4), y se removió el solvente al vacío: Se redisolvió la mezcla 20 cruda en 18 mL de DCM y se agitó suavemente durante la noche en presencia de PS-isocianato (2 g, cargando: 1,58 mmol/g). Se filtró la mezcla, y se lavó la resina con DCM (2 x 10 mL). Se removió el solvente al vacío y se purificó la mezcla resultante por cromatografía en columna en un sistema Biotage SP1 eluyendo con metanol (2-10%) en diclorometano para producir el compuesto del título (0,280 g, 22%); RMN 1H (500 MHz, CDCl3): δ 1.45 (s, 9H, C(CH3)3), 2.28-2.40 (m, 4H, piperazina N(CH2)2), 3.38 (m, 4H, piperazina N(CH2)2), 3.44 (s, 2H, NCH2), 3.66 (s, 3H, imidazol Me), 6.87 (s, 1H, imidazol 4
25 H), 7.40 (s, 1H, imidazol 2-H); GC-MS (Cl, m/z): TR = 4,89 min -281 [(M+H)+, 100%].
5-Bromo-4-(4-((1-metil-1H-imidazol-5-il)metil)piperazin-1-il)-3-nitropiridin-2-amina imagen269
30
Se disolvió ter-butil 4-((1-metil-1H-imidazol-5-il)metil)piperazina-1-carboxilato (0,150 g, 0,54 mmol, 1,1 eq.) en DCM (1,7 mL) y se enfrió la mezcla en un baño de hielo-agua antes de la adición gota a gota de TFA (1,7 mL). Se continuó la agitación a esta temperatura durante 1 h y se removieron los solventes al vacío. Se formó un azeótropo del material crudo resultante con tolueno y se secó. Se suspendió la 1-((1-metil-1H-imidazol-5-il)metil)piperazina resultante (supuestamente 0,097 g, 0,54 35 mmol, 1 eq.) en iPrOH (1.6 mL) y DIPEA (0,42 mL). A esta solución, se le añadió 5-bromo-4-cloro-3-nitropiridin-2-amina (0,120 g, 0,49 mmol, 1 eq.) y se calentó y agitó la mezcla durante 17 h a 65°C. Se filtró la mezcla, se lavó con iPrOH (3 x 3 mL), Et2O (2 x 3 mL) y se secó para producir el compuesto del título como un polvo de color amarillo brillante (0,070 g, 33 %); RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6): δ 3.03 (s ancho, 4H, piperazina N(CH2)2), 3.49 (s, 2H, NCH2), 3.62 (s, 3H, imidazol Me),
6.76 (s, 1H, imidazol H-4), 6.96 (s, 2H, NH2), 7.54 (s, 1H, imidazol H-2), 8.16 (s, 1H, piridina 6-H); LC (Método B) -MS (ESI, 40 m/z): TR = 1,56 min -396/398 [(M+H+), patrón isotópico de Br, 100%].
6-Bromo-2-(4-metoxifenil)-7-(4-((1-metil-1H-imidazol-5-il)metil)piperazin-1-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridina imagen270
A una mezcla de 5-bromo-4-(4-((1-metil-1H-imidazol-5-il)metil)piperazin-1-il)-3-nitropiridin-2-amina (0,030 g, 0,076 mmol, 1 eq.), EtOH (1,95 mL) y DMF (0,29 mL), se le añadió p-anisaldehído (0,011 g, 0,083 mmol, 1,1 eq.) seguido por una solución 5 acuosa recientemente preparada de Na2S2O4 (1 M; 0,23 mL, 0,23 mmol). Se calentó la mezcla de reacción a 85 °C durante 24 h, luego se permitió que se enfriara hasta temperatura ambiente y se diluyó con DCM y unas pocas gotas de NH3 acuoso hasta que se observó la disolución completa. Se depositó esta disolución en dos placas de sílice de TLC preparativa y se eluyó con DCM/MeOH (v/v; 94:6). Se obtuvo el compuesto del título como un sólido después de trituración con éter dietílico (0,009 g, 23%); RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6): δ 2.55-2.62 (m, 4H, piperazina N(CH2)2), 3.54 (s, 2H, NCH2), 3.60-3.66 (m,
10 4H, piperazina N(CH2)2), 3.68 (s, 3H, imidazol Me), 3.84 (s, 3H, OMe), 6.80 (s, 1 H, imidazol 4-H), 7.09 (d, J = 9.0 Hz, 2H, ArH, C6H4), 7.57 (s, 1H, imidazol 2-H), 8.13 (d, J = 9.0 Hz, 2H, ArH, C6H4), 8.20 (s, 1 H, imidazo[4,5-b]piridina 5-H), 13.35 (s ancho, 1 H, imidazo[4,5-b]piridina N-H); LC (Método B) -MS (ESI, m/z): TR = 2,78 min -482/484 [(M+H+), patrón isotópico de Br, 100%]. ESI-HRMS: Encontrado: 482,1295, calculado para C22H25BrN7O (M+H)+: 482,1304.
15 Ejemplo 166
ter-Butil4-((1-metil-1H-imidazol-2-il)metil)piperazina-1-carboxilato imagen271
20
Se disolvió N-Boc-piperazina (0,930 g, 5,0 mmol, 1,1 eq.) en 1,2-DCE (14 mL). A esta solución, se le añadió 1-metil-2
imidazolcarboxialdehído (0,50 g, 4.54 mmol, 1 eq) seguido por la adición en porciones de triacetoxiborohidruro de sodio
(1,350 g, 6,36 mmol, 1,4 eq.). Se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 4 h y luego se lavó con una solución
acuosa saturada de NaHCO3. Se secó la capa orgánica (MgSO4), y se removió el solvente al vacío. Se redisolvió la mezcla 25 cruda en 18 mL de DCM y se agitó suavemente durante la noche en presencia de PS-isocianato (2 g, cargando: 1,58
mmol/g). Se filtró la mezcla, y se lavó la resina con DCM (2 x 10 mL). Se removió el solvente al vacío y se purificó la mezcla
resultante por cromatografía en columna en un sistema Biotage SP1 eluyendo con metanol (1-8%) en diclorometano para
producir el compuesto del título como un sólido de color blancuzco (0,450 g, 32%); RMN 1H (500 MHz, CDCl3): δ 1.40 (s, 9H,
C(CH3)3), 2.30-2.40 (m, 4H, piperazina N(CH2)2), 3.30-3.38 (m, 4H, piperazina N(CH2)2), 3.66 (s, 2H, NCH2), 3.67 (s, 3H, 30 imidazol Me), 6.81 (s, 1H, imidazol 4-H), 6.90 (s, 1H, imidazol 5-H) ; GC-MS (ESI, m/z): TR = 4,62 min, 281,1 -[(M+H)+,
100%].
5-Bromo-4-(4-((1-metil-1H-imidazol-2-il)metil)piperazin-1-il)-3-nitropiridin-2-amina imagen272
Se disolvió ter-butil 4-((1-metil-1H-imidazol-2-il)metil)piperazina-1-carboxilato (0,500 g, 1,78 mmol, 1,1 eq.), en DCM (5,6 mL) y se enfrió la mezcla en un baño de hielo-agua antes de la adición gota a gota de TFA (5,6 mL). Se continuó la agitación a esta temperatura durante 1 h. Se removieron los solventes al vacío, se formó un azeótropo del material crudo resultante con tolueno y se secó.
Se suspendió la 1-((1-metil-1H-imidazol-2-il)metil)piperazina resultante (supuestamente 0,320 g, 1,78 mmol, 1 eq.) en iPrOH
5 (5,4 mL) y DIPEA (1,4 mL). A esta solución, se le añadió 5-bromo-4-cloro-3-nitropiridin-2-amina (0,400 g, 1,62 mmol, 1 eq.) y se calentó y agitó la mezcla durante 17 h a 65°C. Se filtró la mezcla, se lavó con iPrOH (3 x 6 mL), Et2O (2 x 6 mL) y se secó para producir el compuesto del título como un polvo de color amarillo brillante (0,370 g, 51 %); RMN 1H (500 MHz, DMSOd6): δ 2.97-3.08 (s ancho, 4H, piperazina N(CH2)2), 3.57 (s, 2H, NCH2), 3.66 (s, 3H, imidazol Me), 6.75 (s, 1H, imidazol H-4),
6.96 (s, 2H, NH2), 7.08 (s, 1H, imidazol H-5), 8.16 (s, 1H, piridina 6-H); LC (Método B) -MS (ESI, m/z): TR = 2,07 min 10 396/398 [(M+H+), patrón isotópico de Br, 100%].
4-(4-(6-Bromo-7-(4-((1-metil-1H-imidazol-2-il)metil)piperazin-1-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)bencil)morfolina imagen273
15
A una mezcla de 5-bromo-4-(4-((1-metil-1H-imidazol-2-il)metil)piperazin-1-il)-3-nitropiridin-2-amina (0,105 g, 0,26 mmol, 1
eq.) en EtOH (6 mL) y DMF (0,9 mL), se le añadió 4-(morfolinometil)-benzaldehído (0,060 g, 0,29 mmol, 1,1 eq.) seguido por
una solución acuosa recientemente preparada de Na2S2O4 (1M; 0.78 mL, 0.78 mmol). Se calentó la mezcla de reacción a 85
0C durante 24 h, luego se permitió que se enfriara hasta temperatura ambiente, y se diluyó con DCM y unas pocas gotas de 20 NH3 acuoso hasta que se observó la disolución completa. Se depositó esta disolución en dos placas de sílice de TLC
preparativa y se eluyó con DCM/MeOH (v/v; 92:8). Se obtuvo el compuesto del título como un sólido después de trituración
con éter dietílico (0,027 g, 18%); RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6): δ 2.34-2.42 (m, 4H), 2.56-2.64 (m, 4H), 3.53 (s, 2H;
morfolina N(CH2)2), 3.56-3.68 (m, 10H), 3.72 (s, 3H, imidazol Me), 6.78 (d, J = 1.5 Hz, 1H, imidazol 4-H), 7.11 (d, J =1.5 Hz,
1H, imidazol 5-H), 7.47 (d, J = 8.0 Hz, 2H, ArH), 8.13 (d, J = 8.0 Hz, 2H, ArH), 8.23 (s, 1H, imidazo[4,5-b]piridina 5-H), 13.47 25 (s ancho, 1H, imidazo[4,5-b]piridina N-H); LC (Método B) -MS (ESI, m/z): TR = 2,23 min -551/553 [(M+H+), patrón isotópico
de Br, 100%]. ESI-HRMS: Encontrado: 551,1884, calculado para C26H32BrN8O (M+H)+: 551,1882.
Ejemplo 167
30 6-Bromo-2-(4-metoxifenil)-7-(4-((1-metil-1H-imidazol-2-il)metil)piperazin-1-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridina imagen274
A una mezcla de 5-bromo-4-(4-((1-metil-1H-imidazol-2-il)metil)piperazin-1-il)-3-nitropiridin-2-amina (0,035 g, 0,088 mmol, 1
35 eq.), EtOH (2 mL) y DMF (0,3 mL), se le añadió p-anisaldehído (0,013 g, 0,097 mmol, 1,1 eq.) seguido por una solución acuosa recientemente preparada de Na2S2O4 (1 M; 0,26 mL, 0,26 mmol). Se calentó la mezcla de reacción a 85 °C durante 24 h, luego se permitió que se enfriara hasta temperatura ambiente, y se diluyó con DCM y unas pocas gotas de NH3 acuoso hasta que se observó la disolución completa. Se depositó esta disolución en dos placas de sílice de TLC preparativa y se eluyó con DCM/MeOH (v/v; 94:6). Se obtuvo el compuesto del título después de trituración con éter dietílico como un
40 sólido de color amarillo oscuro (0,009 g, 21 %); RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6): δ 2.55-2.63 (m, 4H, piperazina N(CH2)2), 3.58-3.67 (m, 6H, piperazina N(CH2)2 y NCH2), 3.72 (s, 3H, imidazol Me), 3.84 (s, 3H, OMe), 6.77 (d, 1H, J = 1.0 Hz, imidazol 4-H), 7.07-7.13 (m, 3H), 8.13 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 8.20 (s, 1H, imidazo[4,5-b]piridina 5-H), 13.34 (s ancho, 1H, imidazo[4,5-b]piridina N-H); LC (Método B) -MS (ESI, m/z): TR = 3,33 min -482/484 [(M+H+), patrón isotópico de Br, 100%]. ESI-HRMS: Encontrado: 482,1297, calculado para C22H25BrN7O (M+H)+: 482,1304.
Ejemplo 168 ter-Butil 4-((1-metil-1H-imidazol-4-il)metil)piperazina-1-carboxilato imagen275
Se disolvió N-Boc-piperazina (0,470 g; 2,50 mmol, 1,1 eq.) en DCM (6,2 mL). A esta solución, se le añadió 1-metil-1H
10 imidazol-4-carboxaldehído (0,250 g, 2,27 mmol, 1 eq.) seguido por triisopropóxido de clorotitanio (1,19 mL, 5,0 mmol, 2,2 eq). Se agitó la solución resultante a temperatura ambiente durante 10 min antes de la adición de triacetoxiborohidruro de sodio (2,40 g, 11,3 mmol, 5 eq.). Se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 17 h y se diluyó con EtOAc (12 mL). Luego se vertió en amoníaco (solución en H2O al 35%, 6 mL) y se filtró la mezcla resultante y se lavó con EtOAc. Se lavó la fase orgánica con H2O, se secó (MgSO4) y se removió el solvente al vacío. Se purificó el material crudo por cromatografía
15 en columna en un sistema Biotage SP1 eluyendo con metanol (1-8%) en diclorometano para producir el compuesto del título como un aceite claro (0,390 g, 62%); RMN 1H (500 MHz, CDCl3): δ 1.46 (s, 9H, C(CH3)3), 2.48 (t, J = 5.0 Hz, 4H, piperazina N(CH2)2), 3.45 (t, J = 5.0 Hz, 4H, piperazina N(CH2)2), 3.52 (s, 2H, NCH2), 3.66 (s, 3H, imidazol Me), 6:80 (s, 1 H, imidazol 5-H), 7.38 (s, 1H, imidazol 2-H); LC (Método B) -MS (ESI, m/z): 281 [(M+H+)].
20 5-Bromo-4-(4-((1-metil-1H-imidazol-4-il)metil)piperazin-1-il)-3-nitropiridin-2-amina imagen276
Se disolvió ter-butil 4-((1-metil-1H-imidazol-4-il)metil)piperafine-1-carboxilato (0,130 g, 0,46 mmol, 1,1 eq.) en DCM (1,45 mL)
25 y se enfrió la mezcla en un baño de hielo-agua antes de la adición gota a gota de TFA (1,45 mL). Se continuó la agitación a esta temperatura durante 1 h. Se removieron los solventes al vacío, se formó un azeótropo del material crudo resultante con tolueno y se secó. Se suspendió la 1-((1-metil-1H-imidazol-4-il)metil)piperazina resultante (supuestamente 0,083 g, 0,46 mmol, 1 eq.) en iPrOH (1,4 mL) y DIPEA (0,35 mL). A esta solución, se le añadió 5-bromo-4-cloro-3-nitropiridin-2-amina (0,100 g, 0,42 mmol, 1 eq.) y se calentó y agitó la mezcla durante 17 h a 65°C. Se filtró la mezcla, se lavó con iPrOH (3 x 3
30 mL), Et2O (2 x 3 mL) y se secó para producir el compuesto del título como un polvo de color amarillo brillante (0,085 g, 47 %); RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6): δ 2.50-2.58 (s ancho, 4H, piperazina N(CH2)2), 3.03 (m, 4H, piperazina N(CH2)2), 3.39 (s, 2H, NCH2), 3.60 (s, 3H, imidazol Me), 6.95 (s) y 6.97 (s), (3H, NH2 y 6-H), 7.46 (s, 1H), 8.14 (s, 1H, piridina-6-H); LC (Método B) -MS (ESI, m/z): TR = 1,25 min -396/398 [(M+H+), patrón isotópico de Br, 100%].
35 6-Bromo-2-(4-metoxifenil)-7-(4-((1-metil-1H-imidazol-4-il)metil)piperazin-1-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridina imagen277
A una mezcla de 5-bromo-4-(4-((1-metil-1H-imtdazol-4-il)metil)piperazin-1-il)-3-nitropiridin-2-amina (0,035 g, 0,088 mmol, 1 eq), EtOH (2 mL) y DMF (0,3 mL), se le añadió p-anisaldehído (0,013 g, 0,097 mmol, 1,1 eq.) seguido por una solución 5 acuosa recientemente preparada de Na2S2O4 (1 M; 0,26 mL, 0,26 mmol). Se calentó la mezcla de reacción a 85 °C durante 24 h, luego se permitió que se enfriara hasta temperatura ambiente y se diluyó con DCM y unas pocas gotas de NH3 acuoso hasta que se observó la disolución completa. Se depositó esta disolución en dos placas de sílice de TLC preparativa y se eluyó con DCM/MeOH (v/v; 94:6). Se obtuvo el compuesto del título como un sólido después de trituración con éter dietílico (0,011 g, 26%); RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6): δ 2.59-2.68 (m, 4H, piperazina N(CH2)2), 3.43 (s, 2H, NCH2), 3.60-3.66 (m,
10 7H, piperazina N(CH2)2 e imidazol Me), 3.84 (s, 3H, OMe), 7.00 (d, J= 1.0 Hz, 1H, imidazol 5-H), 7.10 (d, J = 9.0 Hz, 2H, ArH, C6H4), 7.47 (d, J = 1.0 Hz, 1H, imidazol 2-H), 8.13 (d, J = 9.0 Hz, 2H, ArH; C6H4), 8.19 (s, 1 H, imidazo[4,5-b]piridina 5-H), 13.34 (s ancho, 1H, imidazo[4,5-b]piridina N-H); LC (Método B) -MS (ESI, m/z): TR = 2,87 min -482/484 [(M+H+), patrón isotópico de Br, 100%]; ESI-HRMS: Encontrado: 482,1300, calculado para C22H25BrN7O (M+H)+: 482,1304.
15 Ejemplo 169
4-(4-(6-Bromo-7-(4-((1-metil-1H-imidazol-5-il)metil)piperazin-1-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)bencil)morfolina imagen278
20 A una mezcla de 5-bromo-4-(4-((1-metil-1H-imidazol-5-il)metil)piperazin-1-il)-3-nitropiridin-2-amina (0,030 g, 0,076 mmol, 1 eq.), EtOH (1,95 mL) y DMF (0,29 mL), se le añadió 4-(morfolinometil)-benzaldehído (0,017 g, 0,083 mmol, 1,1 eq.) seguido por una solución acuosa recientemente preparada de Na2S2O4 (1 M; 0,23 mL, 0,23 mmol). Se calentó la mezcla de reacción a 85 ºC durante 24 h, luego se permitió que se enfriara hasta temperatura ambiente y se diluyó con DCM y unas pocas
25 gotas de NH3 acuoso hasta que se observó la disolución completa. Se depositó esta disolución en dos placas de sílice de TLC preparativa y se eluyó con DCM/MeOH (v/v; 94:6). Se obtuvo el compuesto del título después de trituración con éter dietílico como un sólido de color amarillo (0,005 g, 14.7%); RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6): δ 2.35-2.41 (m, 4H), 2.55-2.62 (m, 4H), 3.52-3.55 (2s, 4H, 2NCH2), 3.59 (t, J = 4.5 Hz, 4H), 3.62-3.67 (m, 4H), 3.68 (m, 3H, imidazol Me), 6.80 (s, 1H, imidazol 4-H), 7.46 (d, J = 8.0 Hz, 2H, ArH, C6H4), 7.57 (s, 1H, imidazol 2-H), 8.13 (d, J = 8.0 Hz, 2H, ArH, C6H4), 8.23 (s, 1H,
30 imidazo[4,5-b]piridina 5-H), 13.47 (s ancho, 1H, imidazo[4,5-b]piridina N-H); LC (Método B) -MS (ESI, m/z): TR = 1,79 min 551/553 [(M+H+), patrón isotópico de Br, 100%]; ESI-HRMS: Encontrado: 551,1882, calculado para C26H32N8OBr (M+H)+: 551,1882.
Ejemplo 170
35
ter-Butil 4-(tiazol-5-ilmetil)piperazina-1-carboxilato imagen279
5
10
15
20
25
30
35
40
Se disolvió N-Boc-piperazina (0,900 g, 4,86 mmol, 1,1 eq.) en 1,2-DCE (12 mL). A esta solución, se le añadió 5tiazolcarboxaldehído (0,500 g, 4,42 mmol, 1 eq.) en 1,2-DCE (2 mL) seguido por la adición en porciones de triacetoxiborohidruro de sodio (1,310 g, 6,19 mmol, 1,4 eq.). Se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 17 h y luego se lavó con una solución acuosa saturada de NaHCO3. Se secó la capa orgánica (MgSO4), se removió el solvente al vacío y se purificó el producto crudo por cromatografía en columna en un sistema Biotage SP1 (DCM/EtOAc; v/v 1:1) para producir el compuesto del título como un aceite de color amarillo claro (0,640 g, 51%); RMN 1H (500 MHz, CDCl3): δ 1.46 (s, 9H, C(CH3)3), 2.43 (t, J = 4.5 Hz, 4H, piperazina N(CH2)2), 3.44 (t, J = 5.0 Hz, 4H, piperazina N(CH2)2), 3.77 (s, 2H, NCH2), 7.72 (s, 1H, tiazol 4-H), 8.76 (s, 1H, tiazol 2-H); LC (Método B) -MS (ESI, m/z): TR = 2,04 min -284 [(M+H)+, 100%].
5-Bromo-3-nitro-4-(4-(tiazol-5-ilmetil)piperazin-1-il)piridin-2-amina imagen280
Se disolvió ter-butil 4-(tiazol-5-ilmetil)piperazina-1-carboxilato (0,350 g, 1,23 mmol, 1,1 eq.) en DCM (3,9 mL) y se enfrió la mezcla en un baño de hielo-agua antes de la adición gota a gota de TFA (3,9 mL). Se continuó la agitación a esta temperatura durante 1 h. Se removieron los solventes al vacío y se formó un azeótropo del material crudo resultante con tolueno y se secó. Se suspendió el 5-(piperazin-1-ilmetil)tiazol resultante (supuestamente 0,230 g, 1,23 mmol, 1 eq.) en iPrOH (2,4 mL) y DIPEA (0,70 mL). A esta solución, se le añadió 5-bromo-4-cloro-3-nitropiridin-2-amina (0,280 g, 1,12 mmol, 1 eq.) y se calentó la mezcla y se agitó durante 17 h a 65°C. Se filtró la mezcla, se lavó con iPrOH (3 x 3 mL), Et2O (2 x 3 mL) y se secó para producir el compuesto del título como un polvo de color amarillo brillante (0,330 g, 67 %); RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6): δ 2.51-2.58 (s ancho, 4H, piperazina N(CH2)2), 3.01-3.10 (m, 4H, piperazina N(CH2)2), 3.82 (s, 2H, NCH2),
6.98 (s. 2H, NH2), 7.78 (s, 1H, tiazol 4-H), 8.16 (s, 1H, piridina 6-H), 9.03 (s, 1H, tiazol 2-H); LC (Método B) -MS (ESI, m/z): TR = 2,17 min -399/401 [(M+H+), patrón isotópico de Br, 100%].
5-((4-(6-Bromo-2-(4-metoxifenil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-7-il)piperazin-1-il)metil)tiazol imagen281
A una mezcla de 5-bromo-3-nitro-4-(4-(tiazol-5-ilmetil)piperazin-1-il)piridin-2-amina (0,060 g, 0,15 mmol, 1 eq), EtOH (2.6 mL) y DMF (0,35 mL), se le añadió p-anisaldehído (0,022 g, 0,165 mmol, 1,1 eq.) seguido por una solución acuosa recientemente preparada de Na2S2O4 (1M; 0,45 mL, 0,45 mmol). Se calentó la mezcla de reacción a 85 °C durante 24 h, luego se permitió que se enfriara hasta temperatura ambiente y se diluyó con DCM y unas pocas gotas de NH3 acuoso hasta que se observó la disolución completa. Se depositó esta disolución en dos placas de sílice de TLC preparativa y se eluyó con DCM/MeOH (v/v 94:6). Se obtuvo el compuesto del título después de trituración con éter dietílico como un sólido de color blancuzco (0,02 g, 27%); RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6): δ 2.61-2.69 (m, 4H, piperazina N(CH2)2), 3.61-3.67 (m, 4H, piperazina N(CH2)2), 3.84 (s, 3H, OMe), 3.86 (s, 2H, NCH2), 7.10 (d, J = 9.0 Hz, 2H, ArH, C6H4), 7.82 (s, 1H, tiazol 4-H), 8.13 (d, J = 9.0 Hz, 2H, ArH, C6H4), 8.20 (s, 1H, imidazo[4,5-b]piridina 5-H), 9.05 (s, 1H, tiazol 2-H), 13.20-13.50 (s ancho, 1H, imidazo[4,5-b]piridina N-H); LC (Método B) -MS (ESI, m/z): TR = 3,34 min -485/487 [(M+H+), patrón isotópico de Br, 100%]. ESI-HRMS: Encontrado: 485,0760, calculado para C21H22BrN6OS (M+H)+: 485,0759.
Ejemplo 171
4-(4-(6-Bromo-7-(4-(tiazol-5-ilmetil)piperazin-1-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)bencil)morfolina imagen282
A una mezcla de 5-bromo-3’-nitro-4-(4-(tiazol-5-ilmetil)piperazin-1-il)piridin-2-amina (0,030 g, 0,076 mmol, 1 eq.), EtOH (1,95 mL) y DMF (0,29 mL), se le añadió 4-(morfolinometil)-benzaldehído (0,017 g, 0,083 mmol, 1,1 eq.) seguido por una solución 5 acuosa recientemente preparada de Na2S2O4-(1 M; 0,23 mL, 0,23 mmol). Se calentó la mezcla de reacción a 85 °C durante 24 h, luego se permitió que se enfriara hasta temperatura ambiente y se diluyó con DCM y unas pocas gotas de NH3 acuoso hasta que se observó la disolución completa. Se depositó esta disolución en dos placas de sílice de TLC preparativa y se eluyó con DCM/MeOH (v/v; 94:6). Se obtuvo el compuesto del título como un sólido después de trituración con éter dietílico (0,022 g, 26%); RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6): δ 2.35-2.41 (m, 4H), 2.69-2.67 (m, 4H), 3.54 (s, 2H, NCH2), 3.59 (t, J = 4.8
10 Hz, 4H), 3.63-3.69 (m, 4H), 3.87 (s, 2H, NCH2), 7.48 (d, J = 8.0 Hz, 2H, ArH, C6H4), 7.82 (s, 1H, tiazol H-4), 8.14 (d, J = 8.0 Hz, 2H, ArH, C6H4), 8.24 (s, 1H, imidazo[4,5-b]piridina 5-H), 9.05 (s, 1 H, tiazol H-2), 13.47 (s ancho, 1 H, imidazo[4,5b]piridina N-H); LC (Método B) -MS (ESI, m/z): TR = 2,10 min -554/556 [(M+H+), patrón isotópico de Br, 100%]. ESI-HRMS: Encontrado: 554,1342, calculado para C25H29BrN7OS (M+H)+: 554,1338.
15 Ejemplo 172 5-Cloro-4-(4-((2-metiltiazol-4-il)metil)piperazin-1-il)-3-nitropiridin-2-amina imagen283
20 Se disolvió ter-butil 4-((2-metiltiazol-4-il)metil)piperazina-1-carboxilato (0,380 g, 1,28 mmol, 1,1 eq.) en DCM (4 mL) y se enfrió la mezcla en un baño de hielo-agua antes de la adición gota a gota de TFA (4 mL). Se continuó la agitación a esta temperatura durante 1 h. Se removieron los solventes al vacío y se formó un azeótropo del material crudo resultante con tolueno y se secó. Se suspendió 2-metil-4-(piperazin-1-ilmetil)tiazol (supuestamente 0,250 g, 1,28 mmol, 1,1 eq.) en iPrOH (3,9 mL) y DIPEA (1 mL). A esta solución, se le añadió la 4,5-dicloro-3-nitropiridin-2-amina (0,240 g, 1,16 mmol, 1 eq.) y se
25 calentó y agitó la mezcla durante 17 h a 65°C. Se filtró la mezcla, se lavó con iPrOH (3 x 3 mL), Et2O (2 x 3 mL) y se secó para producir el compuesto del título como un polvo de color amarillo brillante (0,210 g, 44%); RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6): δ 2.52-2.59 (m, 4H, piperazina N(CH2)2), 2.63 (s, 3H, tiazol Me), 3.06 (m, 4H, piperazina N(CH2)2), 3.59 (s, 2H, NCH2), 6.94 (s, 2H, NH2), 7.28 (s, 1H, tiazol 5-H), 8.05 (s, 1H, piridina 6-H); LC (Método B) -MS (ESI, m/z): TR = 2,06 min -369/371 [(M+H)+, patrón isotópico de Cl].
30
4-(4-(6-Cloro-7-(4-((2-metiltiazol-4-il)metil)piperazin-1-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)bencil)morfolina imagen284
35 A una mezcla de 5-cloro-4-(4-((2-metiltiazol-4-il)metil)piperazin-1-il)-3-nitropiridin-2-amina (0,06 g, 0,19 mmol, 1 eq.), EtOH (3,3 mL), y DMF (0,44 mL), se le añadió 4-(morfolinometil)-benzaldehído (0,043 g, 0,21 mmol, 1,1 eq) seguido por una solución acuosa recientemente preparada de Na2S2O4 (1 M; 0,57 mL, 0,57 mmol). Se calentó la mezcla de reacción a 85 °C durante 24 h, se permitió que se enfriara hasta temperatura ambiente, y se diluyó con DCM y unas pocas gotas de NH3 acuoso hasta que se observó la disolución completa. Se depositó esta disolución en dos placas de sílice de TLC preparativa y se eluyó con DCM/MeOH (v/v; 92:8). Se obtuvo el compuesto del título después de trituración con éter dietílico como un sólido de color amarillo (0,018 g, 18%); RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6): δ 2.35-2.42 (m, 4H), 2.63-2.70 (m, 7H), 3.54 (s, 2H,
5 NCH2), 3.59 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 3.64 (s, 2H, NCH2), 3.68-3.74 (m, 4H), 7.32 (s, 1H, tiazol 5-H), 7.47 (d, J = 8.5 Hz, 2H, ArH, C6H4), 8.10 (s, 1H, imidazo[4,5-b]piridina 5-H), 8.13 (d, J = 8.0 Hz, 2H, ArH, C6H4), 13.43 (s ancho, 1H, imidazo[4,5-b]piridina N-H); LC (Método B) -MS (ESI, m/z): TR = 2,25 min -524/526 [(M+H)+, patrón isotópico de Cl]; ESI-HRMS: Encontrado: 524,1999, calculado para C26H31CIN7OS (M+H)+: 524,19991
10 Ejemplo 173.
4-((4-(2-(4-((1H-Pirazol-1-il)metil)fenil)-6-cloro-3H-imidazo[4,5-b]piridin-7-il)piperazin-1-il)metil)-2-metiltiazol imagen285
15
A una mezcla de 5-cloro-4-(4-((2-metiltiazol-4-il)metil)piperazin-1-il)-3-nitropiridin-2-amina (0,060 g, 0,19 mmol), EtOH (3,3 mL) y DMF (0,44 mL), se le añadió 4-(1H-pirazol-1-ilmetil)-benzaldehído (0,039 g, 0,21 mmol) seguido por una solución acuosa recientemente preparada de Na2S2O4 (1M; 0,57 mL, 0,57 mmol). Se calentó la mezcla de reacción a 85 °C durante 24 h, luego se permitió que se enfriara hasta temperatura ambiente y se diluyó con DCM y unas pocas gotas de NH3 acuoso 20 hasta que se observó la disolución completa. Se depositó esta disolución en dos placas de sílice de TLC preparativa y se eluyó con DCM/MeOH (v/v; 92:8). Se obtuvo el compuesto del título después de trituración con éter dietílico como un sólido de color blancuzco (0,036 g, 37%); RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6): δ 2.62-2.69 (m, 7H), 3.63 (s, 2H, NCH2), 3.66-3.74 (m, 4H), 5.42 (s, 2H, NCH2), 6.30 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 7.31 (s, 1H, tiazol 5-H), 7.34 (d, J = 8.0 Hz, 2H, ArH), 7.48-7.51 (m, 1H), 7.86 (m, 1H), 8.08-8.15 (m, 3H, 2ArH e imidazo[4,5-b]piridina 5-H), 13.46 (s ancho, 1H, imidazo[4,5-b]piridina N-H); LC
25 (Método B) -MS (ESI, m/z) 3,16 min -505/507 [(M+H)+, patrón isotópico de Cl]. ESI-HRMS: Encontrado: 505,1687, calculado para C25H26N8SCl (M+H)+: 505,1690.
Ejemplo 174
30 ter-Butil 4-(4-(6-cloro-7-(4-((2-metiltiazol-4-il)metil)piperazin-1-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)bencil)piperazina-1-carboxilato
imagen286
A una mezcla de 5-cloro-4-(4-((2-metiltiazol-4-il)metil)piperazin-1-il)-3-nitropiridin-2-amina (0,028 g, 0,076 mmol), EtOH (1,3 mL) y DMF (0,18 mL), se le añadió ter-butil-4-(4-formilbencil)piperazina-1-carboxilato (0,025 g, 0,083 mmol) seguido por una 35 solución acuosa recientemente preparada de Na2S2O4 (1M; 0,23 mL, 0,23 mmol). Se calentó la mezcla de reacción a 85 °C durante 24 h, luego se permitió que se enfriara hasta temperatura ambiente y se diluyó con DCM y unas pocas gotas de NH3 acuoso hasta que se observó la disolución completa. Se depositó esta disolución en dos placas de sílice de TLC preparativa y se eluyó con DCM/MeOH (v/v; 92:8) para producir el compuesto del título como un sólido (0,009 g, 18%);RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6): δ 1.39 (s, 9H, C(CH3)3), 2.34 (t, J = 5.0 Hz, 4H), 2.62-2.70 (m, 7H), 3.29-3.35 (m, 4H), 3.55 (s, 2H, NCH2),
40 3.64 (s, 2H, NCH2), 3.67-3.74 (m, 4H), 7.32 (s, 1 H, tiazol 5-H), 7.46 (d, J = 8.0 Hz, 2H, ArH, C6H4), 8.10 (s, 1H, imidazo[4,5b]piridina 5-H), 8.13 (d, J = 8.0 Hz, 2H, ArH, C6H4), 13.44 (s ancho, 1H, imidazo[4,5-b]piridina N-H); LC (Método B) -MS (ESI, m/z) 2.66 min -623/625 [(M+H)+, patrón isotópico de Cl]. ESI-HRMS: Encontrado: 623,2680, calculado para C31H40ClN8O2S (M+H)+: 623,2683.
Ejemplo 175 4-((4-(6-Cloro-2-(4-(piperazin-1-ilmetil)fenil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-7-il)piperazin-1-il)metil)-2-metiltiazol
imagen287
5
Se suspendió ter-butil 4-(4-(6-cloro-7-(4-((2-metiltiazol-4-il)metil)piperazin-1-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)bencil) piperazina-1-carboxilato (0,009 g, 0,036 mmol) en DCM (1,0 mL) y se enfrió la mezcla en un baño de hielo. Se le añadió TFA (0,3 mL) y se permitió que la solución resultante se calentara hasta temperatura ambiente y se agitó durante 2 h. Se pasó la mezcla a través de una columna SCX (2 g), se lavó con metanol y eluyó adicionalmente con amoníaco (solución en
10 agua al 35%, 0,2M). Se recolectó el filtrado y se removió el solvente al vacío para producir el compuesto del título como un sólido (0,004 g, 21%); RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6): δ 2.41-2.49 (m, 4H), 2.62-2.70 (m, 7H), 2.87-2.94 (m, 4H), 3.56 (s, 2H, NCH2), 3.64 (s, 2H, NCH2), 3.67-3.74 (m, 4H), 7.32 (s, 1H, tiazol 5-H), 7.47 (d, J = 8.0 Hz, 2H, ArH, C6H4), 8.11 (s, 1 H, imidazo[4,5-b]piridina 5-H), 8.13 (d, J =-8.0 Hz, 2H, ArH, C6H4); LC (Método B) -MS (ESI, m/z) 2,09 min -523/525 [(M+H)+, patrón isotópico de Cl]. ESI-HRMS: Encontrado: 523,2155, calculado para C26H32ClN8S (M+H)+: 523,2159;
15
Ejemplo176
5-Cloro-3-nitro-4-(4-fenetilpiperazin-1-il)piridin-2-amina
imagen288
Se suspendió 1-fenetilpiperazina (0,100 g, 0,52 mmol, 1,1 eq.) en iPrOH (1 mL). Se le añadió DIPEA (0,13 mL, 0,79 mmol, 1,5 eq.) seguido por 4,5-dicloro-3-nitropiridin-2-amina (0,099 g, 0,48 mmol, 1 eq.). Se calentó y agitó la mezcla a 65°C durante la noche. Se enfrió la mezcla hasta temperatura ambiente y se filtró. Se lavó el sólido de color amarillo brillante con 25 iPrOH (3 x 2 mL), Et2O (2 x 2 mL) y se secó para producir el compuesto del título como un sólido de color amarillo brillante (0,112 g, 64%); RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6): δ 2.53-2.63 (m, 6H), 2.71-2.78 (m, 2H), 3.06 (m, 4H, piperazina N(CH2)2),
6.95 (s, 2H, NH2), 7.15-7.21 (m, 1H), 7.22-7.31 (m, 4H), 8.06 (s, 1H, piridina 6-H); LC (Método B) -MS (ESI, m/z): TR = 2,31 min -362/364 [(M+H) -, patrón isotópico de Cl].
30 4-(6-Cloro-7-(4-fenetilpiperazin-1-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)-N,N-dimetilanilina A una mezcla de 5-cloro-3-nitro-4-(4-fenetilpiperazin-1-il)piridin-2-amina (0,058 g, 0,16 mmol) en EtOH (2,8 mL) y DMF (0,37
imagen289
mL), se le añadió 4-(dimetilamino)benzaldehído (0,026 g, 0,18 mmol, 1,1 eq.) seguido por una solución acuosa
recientemente preparada de Na2S2O4 (1 M; 0,48 mL, 0,48 mmol). Se calentó la mezcla de reacción a 85 °C durante 24 h,
luego se permitió que se enfriara hasta temperatura ambiente y se diluyó con DCM y unas pocas gotas de NH3 acuoso hasta
5 que se observó la disolución completa. Se depositó esta disolución en dos placas de sílice de TLC preparativa y se eluyó
con DCM/MeOH (v/v; 99:1) para producir el compuesto del título como un sólido (0,0012 g, 16%); RMN 1H (500 MHz,
DMSO-d6): δ 2.57-2.64 (m, 2H), 2.64-2.70 (m, 4H, piperazina N(CH2)2), 2.77-2.83 (m, 2H), 3.00 (s, 6H, NMe2), 3.65-3.70 (m,
4H piperazina N(CH2)2), 6.82 (d, J = 9.0 Hz, 2H, ArH), 7.16-7.22 (m, 1H, ArH, C6H5), 7.25-7.32 (m, 4H, ArH), 7.98-8.04 (m,
3H, imidazo[4,5-b]piridina 5-H y ArH), 13.09 (s ancho, 1H, imidazo[4,5-b]piridina N-H); LC (Método B) -MS (ESI, m/z): TR = 10 3,59 min-461/163 [(M+H)+, patrón isotópico de Cl]. ESI-HRMS: Encontrado: 461,2214, calculado para C26H30ClN6 (M+H)+:
461,2220;
Ejemplo 177
15 5-Cloro-3-nitro-4-(4-(tiazol-4-ilmetil)piperazin-1-il)piridin-2-amina
imagen290
Se disolvió ter-butil 4-(tiazol-4-ilmetil)piperazina-1-carboxilato (0,220 g, 0,79 mmol, 1,1 eq.) en DCM (2 mL) y se enfrió la
20 mezcla en un baño de hielo-agua antes de la adición gota a gota de TFA (2 mL). Se continuó la agitación a esta temperatura durante 1 h. Se removieron los solventes al vacío y se formó un azeótropo del material crudo resultante con tolueno y se secó. Se suspendió 4-(piperazin-1-ilmetil)tiazol (supuestamente 0,140 g, 0,79 mmol, 1,1 eq.) en iPrOH (0,8 mL) y DIPEA (0,3 mL). A esta solución, se le añadió 4,5-dicloro-3-nitropiridin-2-amina (0,15 g, 0,72 mmol, 1 eq.) y se calentó y agitó la mezcla durante 17 h a 65°C. Se filtró la mezcla, se lavó con iPrOH (3 x 3 mL), Et2O (2 x 3 mL) y se secó para producir el
25 compuesto del título como un polvo de color amarillo brillante (0,080 g, 27%); RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6): δ 2.52-2.60 (m, 4H, piperazina N(CH2)2), 3.07 (m, 4H, piperazina N(CH2)2), 3.72 (s, 2H, NCH2), 6.94 (s, 2H, NH2), 7.54 (s, 1H, tiazol 5-H),
8.05 (s, 1H, piridina 6-H), 9.04 (s, 1H, tiazol 2-H); LC (Método B) -MS (ESI, m/z): TR = 1,71 min -355/357 [(M+H)+, patrón isotópico de Cl].
30 4-(4-(6-Cloro-7-(4-(tiazol-4-ilmetil)piperazin-1-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)bencil)morfolina
imagen291
A una mezcla de 5-cloro-3-nitro-4-(4-(tiazol-4-ilmetil)piperazin-1-il)piridin-2-amina (0,076 g, 0,21 mmol), EtOH (3,6 mL) y
35 DMF (0,49 mL), se le añadió 4-(morfolinometil)benzaldehído (0,047 g, 0,23 mmol, 1,1 eq.) seguido por una solución acuosa recientemente preparada de Na2S2O4 (1 M; 0.64 mL, 0.64 mmol). Se calentó la mezcla de reacción a 85 ºC durante 24 h, luego se permitió que se enfriara hasta temperatura ambiente y se diluyó con DCM y unas pocas gotas de NH3 acuoso hasta que se observó la disolución completa. Se depositó esta disolución en dos placas de sílice de TLC preparativa y se eluyó con DCM/MeOH (v/v; 92:8). Se obtuvo el compuesto del título como un sólido después de trituración con éter dietílico (0,045
40 g, 42%); RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6): δ 2.38 (m, 4H), 2.68 (m, 4H), 3.53 (s, 2H, NCH2), 3.59 (t, J = 4.5 Hz, 4H), 3.71 (m, 4H), 3.76 (s, 2H, NCH2), 7.47 (d, J = 8.5 Hz, 2H, ArH, C6H4), 7.58 (d, J = 2.0 Hz, 1H, tiazol 5-H), 8.10 (s, 1H, piridina 6-H),
8.13 (d, J = 8.0 Hz, 2H, ArH, C6H4), 9.07 (d, J = 2.0 Hz, 1H, tiazol 2-H), 13.44 (s ancho, 1H, imidazo[4,5-b]piridina N-H); LC (Método B) -MS (ESI, m/z): TR = 1,85 min -510/512 [(M+H)+, patrón isotópico de Cl]; ESI-HRMS: Encontrado: 510,1866,
calculado para C25H29CIN7OS (M+H)+: 510,1843. Ejemplo178 ter-Butil 4-(4-(6-bromo-7-(4-(tiazol-4-ilmetil)piperazin-1-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)bencil)piperazina-1-carboxilato
imagen292
A una mezcla de 5-bromo-3-nitro-4-(4-(tiazol-4-ilmetil)piperazin-1-il)piridin-2-amina (0,054 g, 0,13 mmol), EtOH (2,3 mL) y
10 DMF (0,31 mL), se le añadió ter-butil-4-(4-formilbencil)piperazina-1-carboxilato (0,045 g, 0,15 mmol, 1,1 eq.) seguido por una solución acuosa recientemente preparada de Na2S2O4 (1 M; 0,40 mL, 0,40 mmol). Se calentó la mezcla de reacción a 85 °C durante 24 h, luego se permitió que se enfriara hasta temperatura ambiente y se diluyó con DCM y unas pocas gotas de NH3 acuoso hasta que se observó la disolución completa. Se depositó esta disolución en dos placas de sílice de TLC preparativa y se eluyó con DCM/MeOH (v/v; 92:8). Se obtuvo el compuesto del título como un sólido después de trituración con éter
15 dietílico (0,031 g, 35%); RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6): δ 1.39 (s, 9H, C(CH3)3), 2.34 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 2.65-2.72 (m, 4H), 3.30-3.36 (m, 4H), 3.55 (s, 2H, NCH2), 3.68 (m, 4H), 3.77 (s, 2H, NCH2), 7.47 (d, J = 8.0 Hz, 2H, ArH, C6H4), 7.58 (d, J = 2.0 Hz, 1H, tiazol 5-H), 8.14 (d, J = 8.5 Hz, 2H, ArH, C6H4), 8.23 (s, 1H, imidazo[4,5-b]piridina 5-H), 9.07 (d, J =2.0 Hz, 1H, tiazol 2-H), 13.47 (s ancho, 1H, imidazo[4,5-b]piridina N-H); LC (Método B) -MS (ESI, m/z) 2,50 min -653/655 [(M+H)+], patrón isotópico de Br]. ESI-HRMS: Encontrado: 653,2023, calculado para C30H38BrN8O2S (M+H)+: 653,2022.
20
Ejemplo 179
4-((4-(6-Bromo-2-(4-(piperazin-1-ilmetil)fenil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-7-il)piperazin-1-il)metil)tiazol
imagen293
25
Se suspendió 4-((4-(6-bromo-2-(4-(piperazin-1-ilmetil)fenil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-7-il)piperazin-1-il)metil)tiazol (0,025 g,
0,038 mmol) en DCM (2 mL) y se enfrió la mezcla en un baño de hielo. Se le añadió TFA (0,5 mL) y se permitió que la
solución resultante se calentara hasta temperatura ambiente y se agitó durante 2 h. Se pasó la mezcla a través de una 30 columna SCX (2 g), se lavó con metanol y se eluyó adicionalmente con amoníaco (solución en agua al 35%, 0,2 M). Se
recolectó el filtrado y se removió el solvente al vacío para producir el compuesto del título como un sólido de color amarillo
(0,020 g, 95%); RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6): 2.40-2.46 (m, 4H), 2.65-2.72 (m, 4H), 2.88 (t, J = 4.5 Hz, 4H), 3.55 (s, 2H,
NCH2), 3.64-3.70 (m, 4H), 3.77 (s, 2H, NCH2), 7.46 (d, J = 8.5 Hz, 2H, ArH, C6H4), 7.58 (d, J = 2.0 Hz, 1 H, tiazol 5-H), 8.14
(d, J = 8.5 Hz, 2H, ArH, C6H4), 8.23 (s, 1H, imidazo[4,5-b]piridina 5-H), 9.07 (d, J = 2.0 Hz, 1H, tiazol 2-H); LC (Método B) 35 MS (ESI, m/z) 1,91 min -553/555 [(M+H)+]; patrón isotópico de Br]; ESI-HRMS: Encontrado: 553,1500, calculado para
C25H30N8SBr (M+H)+: 553,1498.
Ejemplo 180
40 ter-Butil 4-(4-(6-bromo-7-(4-((1-metil-1H-imidazol-5-il)metil)piperazin-1-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)bencil) piperazina-1carboxilato
imagen294
A una mezcla de 5-bromo-4-(4-((1-metil-1H-imidazol-5-il)metil)piperazin-1-il)-3-nitropiridin-2-amina (0,050 g, 0,13 mmol, 1 eq.) en EtOH (2,2 mL) y DMF (0,3 mL), se le añadió ter-butil-4-(4-formilbencil)piperazina-1-carboxilato (0,042 g, 0,14 mmol, 5 1,1 eq.) seguido por una solución acuosa recientemente preparada de Na2S2O4 (1 M; 0,38 mL, 0,38 mmol). Se calentó la mezcla de reacción a 85 °C durante 24 h, luego se permitió que se enfriara hasta temperatura ambiente y se diluyó con DCM y unas pocas gotas de NH3 acuoso hasta que se observó la disolución completa. Se depositó esta disolución en dos placas de sílice de TLC preparativa y se eluyó con DCM/MeOH (v/v; 92:8) para producir el compuesto del título como un sólido (0,032 g, 39%); RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6): 1.39 (s, 9H, C(CH3)3), 2.34 (t, J = 5.0 Hz, 4H), 2.56-2.62 (m, 4H), 3.29
10 3.35 (m, 4H), 3.54 (s, 2H, NCH2), 3.55 (s, 2H, NCH2), 3.61-3.66 (m, 4H), 3.68 (s, 3H, CH3), 6.80 (s, 1H, imidazol 4-H), 7.46 (d, J = 8.0 Hz, 2H, ArH, C6H4), 7.57 (s, 1H, imidazol 2-H), 8.14 (d, J =8.5 Hz, 2H, ArH, C6H4), 8.23 (s, 1 H, imidazo[4,5b]piridina 5-H); LC (Método B) -MS (ESI, m/z) 2,33 min -650/652 [(M+H)+], patrón isotópico de Br]. ESI-HRMS: Encontrado: 650,2565, calculado para C31H41BrN9O2 (M+H)+: 650,2567.
15 Ejemplo 181 6-bromo-7-(4-((1-metil-1H-imidazol-5-il)metil)piperazin-1-il)-2-(4-(piperazin-1-ilmetil)fenil)-3H-imidazo[4,5-b]piridina
imagen295
20 Se suspendió ter-Butil 4-(4-(6-bromo-7-(4-((1-metil-1H-imidazol-5-il)metil)piperazin-1-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2il)bencil)piperazina-1-carboxilato (0,028 g, 0,043 mmol) en DCM (2,3 mL) y se enfrió la mezcla en un baño de hielo. Se le añadió TFA (0,56 mL) y se permitió que la solución resultante se calentara hasta temperatura ambiente y se agitó durante 2
h. Se pasó la mezcla a través de una columna SCX (2 g), se recolectó el filtrado y se removió el solvente al vacío para producir el compuesto del título como un sólido de color blancuzco (0,021 g, 89%); RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6): 2.27-2.36
25 (m, 4H), 2.55-2.62 (m, 4H), 2. 72 (t, J = 4.8Hz, 4H), 3.50 (s, 2H, NCH2), 3.54 (s, 2H, NCH2), 3.61-3.66 (m, 4H), 3.68 (s, 3H, imidazol Me), 6.80 (s, 1H, imidazol 4-H), 7.45 (d, J = 8.0 Hz, 2H, ArH, C6H4), 7.57 (s, 1H, imidazol 2-H), 8.14 (d, J = 8.5 Hz, 2H, ArH, C6H4), 8.23 (s, 1H, imidazo[4,5-b]piridina 5-H); LC (Método B) -MS (ESI, m/z) 1,66 min -550/552 [(M+H)+], patrón isotópico de Br]; ESI-HRMS: Encontrado: 550,2044, calculado para C26H33BrN9 (M+H)+: 550,2042.
30 Ejemplo 182
2-(4-((1H-Pirazol-1-il)metil)fenil)-6-bromo-7-(4-((1-metil-1H-imidazol-5-il)metil)piperazin-1-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridina
imagen296
A una mezcla de 5-bromo-4-(4-((1-metil-1H-imidazol-5-il)metil)piperazin-1-il)-3-nitropiridin-2-amina (0,050 g, 0,126 mmol, 1
eq), EtOH (2,2 mL), y DMF (0,3 mL), se le añadió 4-(1H-pirazol-1-ilmetil)-benzaldehído (0,026 g, 0,14 mmol, 1,1 eq.) seguido
por una solución acuosa recientemente preparada de Na2S2O4 (1M; 0,38 mL, 0,38 mmol). Se calentó la mezcla de reacción
a 85 °C durante 24 h; luego se permitió que se enfriara hasta temperatura ambiente y se diluyó con DCM y unas pocas
gotas de NH3 acuoso hasta que se observó la disolución completa. Se depositó esta disolución en dos placas de sílice de
5 TLC preparativa y se eluyó con DCM/MeOH (v/v; 92:8). Se obtuvo el compuesto del título como un sólido después de
trituración con éter dietílico (0,008 g, 12%); RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6): 2.55-2.62 (m, 4H, piperazina N(CH2)2), 3.53 (s,
2H, NCH2), 3.61-3.67 (m, 4H, piperazina N(CH2)2), 3.68 (s, 3H, imidazol Me), 5.41 (s, 2H, NCH2), 6.30 (t, J = 2.0 Hz, 1H,
pirazol H-4), 6.81 (s, 1H, imidazol H-4), 7.34 (d, J = 8.0 Hz, 2H, ArH, C6H4), 7.49 (d, J = 1.5 Hz, 1 H, pirazol H-3), 7.58 (s, 1
H, imidazol 2-H), 7.85 (d, J = 2.0 Hz, 1 H, pirazol H-3), 8.13 (d, J = 8.5 Hz, 2H, ArH, C6H4), 8.23 (s, 1H, imidazo[4,5-b]piridina 10 5-H); LC (Método B) -MS (ESI, m/z) 2,71 min -532/534 [(M+H)+], patrón isotópico de Br]. ESI-HRMS: Encontrado:
532,1567, calculado para C25H27BrN9 (M+H)+: 532,1573.
Ejemplo 183
15 2-(4-(6-Cloro-2-(4-(2-hidroxietoxi)fenil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-7-il)piperazin-1-il)-N-(tiazol-2-il)acetamida
imagen297
A una mezcla de 2-(4-(2-amino-5-cloro-3-nitropiridin-4-il)piperazin-1-il)-N-(tiazol-2-il)acetamida (0,060 g, 0,15 mmol, 1 eq.),
20 EtOH (2,6 mL)) y DMF (0,35 mL), se le añadió 4-(2-hidroxietoxi)benzaldehído (0,028 g, 0,17 mmol, 1,1 eq) seguido por una solución acuosa recientemente preparada de Na2S2O4 (1 M; 0,45 mL, 0,45 mmol). Se calentó la mezcla de reacción a 85 °C durante 24 h, luego se permitió que se enfriara hasta temperatura ambiente y se diluyó con DCM y unas pocas gotas de NH3 acuoso hasta que se observó la disolución completa. Se depositó esta disolución en dos placas de sílice de TLC preparativa y se eluyó con DCM/MeOH (v/v; 94:6). Se obtuvo el compuesto del título después de trituración con éter dietílico como un
25 sólido de color blancuzco (0,021 g, 27%); RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6): 2.74-2.81 (m, 4H, piperazina N(CH2)2), 3.40 (s, 2H, NCH2), 3.69-3.79 (m, 6H, piperazina N(CH2)2 y OCH2), 4.07 (t, J = 5.0 Hz, 2H, OCH2), 4.88 (t, J = 5.5 Hz, 1H, OH), 7.10 (d, J = 9.0 Hz, 2H, ArH, C6H4), 7.23 (d, J = 3.5 Hz, 1H) y 7.49 (d, J = 3.5 Hz, 1 H) (tiazol H-4, H-5), 8.08 (s, 1 H, imidazo[4,5b]piridina 5-H), 8.12 (d, J = 9.0 Hz, 2H, ArH, C6H4); LC (Método B) -MS (ESI, m/z) 3,69 min -514/516 [(M+H)+, patrón isotópico de Cl].
30
Ejemplo 184
2-(4-(6-Cloro-2-(4-(4-hidroxipiperidin-1-il)fenil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-7-il)piperazin-1-il)-N-(tiazol-2-il)acetamida
imagen298
35
A una mezcla de 2-(4-(2-amino-5-cloro-3-nitropiridin-4-il)piperazin-1-il)-N-(tiazol-2-il)acetamida (0,060 g, 0,15 mmol, 1 eq), EtOH (2,6 mL) y DMF (0,35 mL), se le añadió 4-(4-hidroxipiperidin-1-il)benzaldehído (0,034 g, 0,17 mmol, 1,1 eq.) seguido por una solución acuosa recientemente preparada de Na2S2O4 (1 M; 0,45 mL, 0,45 mmol). Se calentó la mezcla de reacción 40 a 85 °C durante 24 h, luego se permitió que se enfriara hasta temperatura ambiente y se diluyó con DCM y unas pocas gotas de NH3 acuoso hasta que se observó la disolución completa. Se depositó esta disolución en dos placas de sílice de TLC preparativa y se eluyó con DCM/MeOH (v/v; 94:6). Se obtuvo el compuesto del título después de trituración con éter dietílico como un sólido de color amarillo (0,011 g, 13%); RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6): 1.40-1.50 (m, 2H), 1.77-1.87 (m, 2H), 2.60-2.92 (s ancho, 4H, piperazina N(CH2)2), 2.95-3.05 (m, 2H), 3.63-3.85 (m, 7H), 4.61-4.75 (s ancho, 1H, CHOH),
7.04 (d, J = 9:0 Hz, 2H, ArH, C6H4), 7.24-7.29 (m, 1H) y 7.50 (d, J = 3:5 Hz, 1H) tiazol H-4, H-5), 8.01 (d, J = 8.5 Hz, 2H, ArH, C6H4), 8.07 (s, 1H, imidazo[4,5-b]piridina 5-H); LC (Método B) -MS (ESI, m/z) 3,69 min -514/516 [(M+H)+, patrón isotópico de Cl].
Ejemplo 185
2-(4-(6-Cloro-2-(3-(2-morfolinoetoxi)fenil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-7-il)piperazin-1-il)-N-(tiazol-2-il)acetamida
imagen299
10
A una mezcla de 2-(4-(2-amino-5-cloro-3-nitropiridin-4-il)piperazin-1-il)-N-(tiazol-2-il)acetamida (0,060 g, 0,15 mmol, 1 eq.) en
EtOH (2,6 mL) y DMF (0,35 mL), se le añadió 3-(2-morfolin-4-iletoxi)benzaldehído (0,039 g, 0,17 mmol, 1,1 eq) seguido por
una solución acuosa recientemente preparada de Na2S2O4 (1 M; 0,45 mL, 0,45 mmol). Se calentó la mezcla de reacción a
85 °C durante 24 h, luego se permitió que se enfriara hasta temperatura ambiente y se diluyó con DCM y unas pocas gotas 15 de NH3 acuoso hasta que se observó la disolución completa. Se depositó esta disolución en dos placas de sílice de TLC
preparativa y se eluyó con DCM/MeOH (v/v; 94:6). Se obtuvo el compuesto del título después de trituración con éter dietílico
como un sólido de color amarillo pálido (0,018 g, 21%); RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6): 2.68-2.85 (m, 6H), 3.41 (s, 2H,
NCH2CO), 3.55-3.65 (m, 4H), 3.71-3.80 (m, 4H), 4.12-4.25 (s, 2H), 7.06-7.12 (m, 1H), 7.23 (d, J = 3.5 Hz, 1H, tiazol H-5 o
tiazol H-4), 7.40-7.50 (m, 2H, tiazol H-4 o tiazol H-4 y ArH), 7.75-7.82 (m, 2H, ArH), 8.13 (s, 1H, imidazo[4,5-b]piridina 5-H), 20 11.70-12.10 (s ancho, 1H, NHCO), 13.18 (s ancho, 1H, imidazo[4,5-b]piridina N-H); LC (Método B) -MS (ESI, m/z) 2,62 min
-583/585 [(M+H)+, patrón isotópico de Cl].
Ejemplo 186
25 2-(4-(6-Cloro-2-(4-(2-(dimetilamino)etoxi)fenil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-7-il)piperazin-1-il)-N-(tiazol-2-il)acetamida
imagen300
A una mezcla de 2-(4-(2-amino-5-cloro-3-nitropiridin-4-il)piperazin-1-il)-N-(tiazol-2-il)acetamida (0,050 g, 0,13 mmol, 1 eq.), EtOH (2,2 mL) y DMF (0,29 mL), se le añadió 4-(2-dimetilaminoetoxi)benzaldehído (0,027 g, 0,14 mmol, 1,1 eq) seguido por 30 una solución acuosa recientemente preparada de Na2S2O4 (1 M; 0,38 mL, 0,38 mmol). Se calentó la mezcla de reacción a 85 °C durante 24 h, luego se permitió que se enfriara hasta temperatura ambiente y se diluyó con DCM y unas pocas gotas de NH3 acuoso hasta que se observó la disolución completa. Se depositó esta disolución en dos placas de sílice de TLC preparativa y se eluyó con DCM/MeOH (v/v; 92:8). Se obtuvo el compuesto del título después de trituración con éter dietílico como un sólido de color amarillo pálido (0,010 g, 15%); RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6): 2.24 (s, 6H, NMe2), 2.66 (t, J = 5.5
35 Hz, 2H, CH2NMe2), 2.75-2.80 (m, 4H, piperazina N(CH2)2), 3.40 (s, 2H, NCH2CO), 3.70-3.76 (m, 4H), 4.13 (t, J = 5.8 Hz, 2H, CH2O), 7.10 (d, J = 8.5 Hz, 2H, ArH C6H4), 7.23 (d, J = 4.0 Hz, 1H) y 7.49 (d, J = 3.50 Hz, 1H) (tiazol H-4, H-5), 8.04-8.11 (m, 3H, imidazo[4,5-b]piridina 5-H y ArH C6H4), 11.88 (s ancho, 1 H, NHCO), 13.24 (s ancho, 1H; imidazo[4,5-b]piridina N-H); LC (Método B) -MS (ESI, m/z) 3,63 min -587/589 [(M+H)+, patrón isotópico de Cl].
40 Ejemplo 187
2-(4-(6-Cloro-2-(4-(1,1-dioxotiomorfolino)fenil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-7-il)piperazin-1-il)-N-(tiazol-2-il)acetamida A una mezcla de 2-(4-(2-amino-5-cloro-3-nitropiridin-4-il)piperazin-1-il)-N-(tiazol-2-il)acetamida (0,050 g, 0,13 mmol, 1 eq.), EtOH (2,2 mL) y DMF (0,29 mL), se le añadió 4-(1,1-dioxotiomorfolino)benzaldehído (0,033 g, 0,14 mmol, 1,1 eq.) seguido por una solución acuosa recientemente preparada de Na2S2O4 (1M; 0,38 mL, 0,38 mmol). Se calentó la mezcla de reacción a 85 °C durante 24 h, luego se permitió que se enfriara hasta temperatura ambiente y se diluyó con DCM y unas pocas gotas de NH3 acuoso hasta que se observó la disolución completa. Se depositó esta disolución en dos placas de sílice de TLC preparativa y se eluyó con DCM/MeOH (v/v, 92:8) y se lavó con DCM/MeOH (1 mL, 1/1) para producir el compuesto del título como un sólido de color amarillo pálido (0,010 g, 13%); RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6): 2.72-2.83 (m, 4H, piperazina N(CH2)2), 3.08-3.17 (m, 4H, piperazina N(CH2)2), 3.40 (s, 2H, NCH2CO), 3.66-3.77 (m, 4H, ditioxomorfolino SO2(CH2)2), 3.85-3.95 (m, 4H, ditioxomorfolino SO2(CH2)2), 7.17 (d, J = 8.5 Hz, 2H, ArH C6H4), 7.23 (d, J = 3.5 Hz, 1 H) y 7.49 (d, J = 3.5 Hz, 1H) (tiazol H-4; H-5), 8.08 (s, 1 H, imidazo[4,5-b]piridina 5-H), 8.12 (d, J = 8.5 Hz, 1H, ArH, C6H4), 11.88 (s ancho, 1H, NHCO); 13.31 (s ancho, 1 H, imidazo[4,5-b]piridina N-H); LC (Método B) -MS (ESI, m/z) 2,47 min -541/543 [(M+H)+, patrón isotópico de Cl].
imagen301
Se probaron los compuestos de los ejemplos anteriores en los ensayos descritos más abajo y mostraron tener actividad inhibidora de Aurora-A y/o Aurora-B y/o Aurora-C.
Ensayo FlashPlate® para la identificación y evaluación de inhibidores de Aurora-A
En este ensayo se utilizó FlashPlate® básico de 384 pozos (SMP400E, Perkin-Elmer) como plataforma de ensayo sólido. Se recubrieron las placas durante la noche a 4°C con ditiotreitol (DTT) (M1891, SIGMA) a razón de 100 µg/ml en regulador PBS y se utilizó después de ser lavado dos veces con PBS. Se añadieron 5 µl del compuesto en DMSO al 2% a cada pozo seguido por 15 µl de mezcla patrón de regulador de quinasa (50 mM Tris pH 7,5, NaCl 10 mM, MgCl2 2,5 mM, proteína básica de mielina 1 mM (MBP), ATP 20 µM, y 0,025 mCi/ml de 33P-ATP). Finalmente, se añadieron 250 ng por pozo de enzima Aurora-A. Se agitó la placa durante aproximadamente 2 min en un agitador de placas de superficie plana (Wellmix, Denley, RU) y se incubó durante 2 horas a temperatura ambiente. Se detuvo la reacción lavando la placa dos veces en un lavador de 16 pines (ELX50 BioTek Instruments Ltd., Northstar, Bedford, RU) con pirofosfato de sodio 10 mM. Se leyó luego la placa en un TopCount-NXT™ (Perkin-Elmer Life Sciences UK Ltd., Hounslow, RU).
Ensayo FlashPlate® para identificación y evaluación de inhibidores de Aurora-B y Aurora-C
Para la determinación de la actividad inhibidora contra Aurora-B o Aurora-C, se usaron las mismas condiciones en el ensayo utilizando enzimas Aurora-B o Aurora-C.
Ensayo de placa filtrante para identificación y evaluación de inhibidores de Aurora-A
Se añadió una mezcla patrón de 40 µl de regulador de quinasa (Tris 50 mM pH 7,5, NaCl 10 mM, MgCl2 2,5 mM, DTT 1 mM, ATP 20 µM, 0,025 µCi/µl de 33P-ATP, y 100 µg/ml de MBP a una placa de 96 pozos seguido por la adición de 250 ng de enzima Aurora-A por pozo. Se agitó la placa durante aproximadamente 2 min en un agitador de placas de superficie plana (Wellmix, Denley, RU) y se incubó durante 2 horas a temperatura ambiente. Se detuvo la reacción mediante la adición de 30 µl de ácido ortofosfórico al 2%. Se transfirió luego la mezcla de reacción y se filtró en una placa filtrante Multi-Screening Filter Plate de 96 pozos (MATAHOP00, MILLIPORE), pretratada con 50 µl por pozo de ácido ortofosfórico al 0,5%. Se lavó la placa dos veces con 200 µl de ácido ortofosfórico al 0,5% y se secó al vacío. Se añadieron 25 µl de centelleante (MicroscintMR 20, Perkin-Elmer) por pozo y se agitó la placa durante 10 min. Finalmente, se selló nuevamente la placa con TopSealA y se leyó la señal del componente ligado al filtro en un equipo TopCount-NXTMR (Perkin-Elmer Life Sciences RU Ltd., Hounslow, RU).
Ensayo de placa filtrante para identificación y evaluación de inhibidores de Aurora-B y Aurora-C
Para la determinación de la actividad inhibidora contra Aurora-B o Aurora-C, se usaron las mismas condiciones en el ensayo usando enzimas Aurora-B o Aurora-C.
Resultados
A manera de ejemplo únicamente, se encontró que los valores de IC50 (hM) contra Aurora-A, Aurora-B y Aurora-C para dos de los compuestos de los ejemplos anteriores eran los siguientes:
Compuesto Aurora – A * Aurora – B ** Aurora – C ** Ejemplo 2 70 410 530 Ejemplo 1 80 110 362
*Ensayo de placa filtrante ** Ensayo de FlashPlate
Ensayo de viabilidad celular: Determinación de IC50 de inhibidores de Aurora en la línea celular HCT116 utilizando el ensayo 10 MTT.
Los efectos de los compuestos de los ejemplos sobre la proliferación celular se determinaron utilizando el ensayo MTT cuerdo con las instrucciones del fabricante (Sigma). En resumen, se sembraron células tumorales HCT116 de colon humano, por triplicado en placas de 96 pozos a razón de 2500 células/pozo 24 horas antes el tratamiento con un intervalo
15 de concentraciones de inhibidores de Aurora (0 -50 µM). Después de 72 horas, se le añadió a las células 15 µl/pozo de bromuro de 3-(4,5-dimetiltiazol-2-il)-2,5-difeniltetrazolio al 0,5% (MTT) durante 4 horas a 37°C, se extrajeron las células viables teñidas con colorante mediante la adición de 150 µl/pozo de dimetil sulfóxido (DMSO). Se midió la densidad óptica a 570 nm usando el contador Wallac VICTOR2™ 1420 Multilabel Counter (Perkin-Elmer). Se calculó el valor de IC50 utilizando el software Prism.
20 La tabla a continuación resume los resultados de los compuestos de prueba de la invención en el ensayo de inhibición de la enzima Aurora A FlashPlate, y en el ensayo de viabilidad celular descrito anteriormente:
Los resultados de IC50 fueron asignados a uno de los 3 intervalos de la siguiente manera:
25 Rango A: IC50 < 500 nM, Rango B: IC50 de 500 nM a 2000 nM, Rango C: IC50 > 2000 nM a 10000 para el ensayo de inhibición de la enzima y de 2000 nM a 50000 nm para el ensayo de viabilidad celular.
30
Tabla de resultados (continuación) (continuación) (continuación) (continuación)
Ejemplo No
Inhibición de Aurora-A Inhibición del crecimiento de células HCT116
1
A A
2
A A
3
A C
4
A B
5
A C
6
B No analizada
7
A B
8
A B
9
A No analizada
10
B C
11
A B
12
A C
13
A B
14
No analizada No analizada
15
A No analizada
16
B No analizada
17
A B
18
C No analizada
19 .
A B
Ejemplo No
Inhibición de Aurora-A Inhibición del crecimiento de células HCT116
20
A B
21
A B
22
A C
23
A B
24
A C
25
A C
26
A A
27
A B
28
A B
29
A B
30
A C
31
A B
32
A B
33
No analizada No analizada
34
A C
35
A B
36
A A
37
A C
38
A B
39
A No analizada
40
No analizada No analizada
41
A No analizada
42
A C
43
A No analizada
44
A B
45
B No analizada
46
B C
47
B No analizada
48
A No analizada
49
A B
50
A B
51
No analizada No analizada
52
A B
53
A B
54
A A
55
B No analizada
56
A C
57
A C
58
A B
59
A C
60
A B
61
A B
62
A B
63
A B
64
A B
65
A A
66
A A
67
A A
68
A A
69
A B
70
A B
71
A A
Ejemplo No
Inhibición de Aurora-A Inhibición del crecimiento de células HCT116
72
A A
73
B B
74
A A
75
A A
76
A A
77
A A
78
A A
79
A A
80
A B
81
A B
82
A A
83
A A
84
A A
85
A A
86
A A
87
A B
88
A No analizada
89
A A
90
A B
91
A No analizada
92
A B
94
A C
95
A B
96
A B
97
A C
98
C C
99
C C
100
C C
101
A B
102
A A
103
A No analizada
104
A A
105
A B
106
A A
107
A B
108
A B
109
A B
110
A B
111
A A
112
A B
113
A A
114
A A
115
A B
116
A B
117
A B
118
A A
119
A A
120
A C
121
A A
122
A A
123
A B
124
A B
125
A A
126
A No analizada
127
A B
Ejemplo No
Inhibición de Aurora-A Inhibición del crecimiento de células HCT116
128
A A
129
A A
130
A B
131
A A
132
A C
133
A B
134
A A
135
A B
136
B C
137
A B
138
A B
139
A B
140
A A
141
A B
142
A A
143
A A
144
A A
145
A A
146
A No analizada
147
A C
148
A B
149
A A
150
A A
151
A No analizada
152
A B
153
A No analizada
154
A A
155
A C
156
A A
157
A No analizada
158
A No analizada
159
A B
160
A A
161
A C
162
A A
163
A A
163
A A
164
A A
165
A B
166
A B
167
A B
168
A C
169
A B
170
A B
171
A B
172
A B
173
A A
174
No analizada No analizada
175
A A
176
B C
177
A B
178
No analizada No analizada
179
A B
180
No analizada No analizada
181
A C
Ejemplo No
Inhibición de Aurora-A Inhibición del crecimiento de células HCT116
182
A B
183
A B
184
A B
185
A A
186
A A
187
A B
Los compuestos de los ejemplos 65, 75, 77, 106, 122 y 162 fueron analizados más arriba en el ensayo de la placa filtrante. Todos tenían valores de IC50 en el intervalo A respecto de Aurora-C. Los ejemplos 75, 77 y 122 tenían valores de IC50 en el intervalo A respecto de Aurora-B y los ejemplos 65, 106 y 162 tenían valores de IC50 en el intervalo B respecto de Aurora-B.

Claims (15)

  1. Reivindicaciones
    1. Un compuesto de fórmula (I) y las formas tautoméricas del mismo de las fórmulas (II) y (III) o una sal, hidrato, solvato, o N-óxido del mismo:
    imagen1
    en donde
    10 X es -N-, -CH2-N-, -CH2-CH-, o -CH-; R1 es un radical de fórmula (IA)
    imagen2
    15 en donde
    Z es -CH2-, -NH-, -O-, -S(O)-S, SO2 o un radical carbocíclico o heterocíclico monocíclico divalente que tiene 3-7 átomos en el anillo; Alk es un radical alquileno C1-C6 divalente opcionalmente sustituido;
    20 A es un hidrógeno o un anillo carbocíclico o heterocíclico monocíclico opcionalmente sustituido que tiene 5-7 átomos en el anillo; r, s y t son independientemente 0 o 1, siempre y cuando A sea hidrógeno entonces al menos uno de r y s es 1;
    R2 es halógeno, -CN, -CF3, -OCH3, o ciclopropilo; y 25 R3 es un radical de fórmula (IB)
    imagen3
    en donde
    Q es hidrógeno o un fenilo opcionalmente sustituido o un anillo heterocíclico monocíclico con 5 o 6 átomos en el anillo; Z1 es -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -O-, -SO2NH-, -NHSO2-, NHC(=O)NH, -NH(C=S)NH-, o -N(R4)-en donde R4 es hidrógeno, alquilo C1-C3, cicloalquilo, o bencilo; y Alk1 y Alk2 son, independientemente, radicales alquileno C1-C3 divalentes opcionalmente sustituidos; y
    m, n y p son independientemente 0 o 1;
    y donde el término "opcionalmente sustituido" significa sustituido con hasta cuatro sustituyentes compatibles, cada uno de los cuales independientemente puede ser, por ejemplo, alquilo (C1-C6), cicloalquilo (C3-C6), alcoxi (C1-C6) incluyendo 5 metilendioxi y etilendioxi, hidroxi, hidroxi alquilo (C1-C6), mercapto, mercapto alquilo (C1-C6), alquiltio (C1-C6), fenilo, heterocíclico monocíclico, bencilo, fenoxi, halo (incluyendo flúor, bromo y cloro), trifluorometilo, trifluorometoxi, nitro, nitrilo (-
    AAA A AABAB
    CN), oxo, -COOH, -COOR, -COR, -SO2R, -CONH2, -SO2NH2, -CONHR, -SO2NHR, -CONRR, -SO2NRR, -NH2-, -
    AAB AAB A ABA AB
    NHR, -NRR, -OCONH2, -OCONHR-OCONRR, -NHCOR, -NHCOOR, -NRCOOR, -NHSO2OR, -NRSO2OH, -
    BA A BAB ABAAB AB
    NRSO2OR, -NHCONH2, -NRCONH2, -NHCONHR, -NRCONHR, -NHCONRR, o -NRCONRRen donde Ry R
    10 son independientemente un alquilo (C1-C6), cicloalquilo (C3-C6), fenilo, bencilo o heterocíclico monocíclico que tiene 5 o 6 átomos en el anillo, o RA y RB cuando están unidos al mismo nitrógeno puede, junto con ese nitrógeno, formar un anillo de 4 a 6 miembros que contiene ese nitrógeno, tal como un anillo de morfolina, tiomorfolina, piperidina o piperazina.
  2. 2. Un compuesto como se reivindica en la reivindicación 1 en donde el radical R3 tiene la fórmula (IB):
    15
    imagen4
    en donde Q es como se definió en la reivindicación 1 y R es hidrógeno o metilo.
    20 3. Un compuesto como se reivindica en la reivindicación 1 en donde el radical R3 tiene la fórmula (IC):
    imagen5
    en donde Alk1 y Q son como se define en la reivindicación 1.
    25
  3. 4.
    Un compuesto como se reivindica en la reivindicación 3, en donde Alk1 es -CH2-, -CH2CH2-o -CH(CH3)-.
  4. 5.
    Un compuesto como se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones precedentes en el que Q se selecciona de fenilo, tiazolilo, isotiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, y piridilo opcionalmente sustituidos.
  5. 6.
    Un compuesto como se reivindica en la reivindicación 2, en el que Q es tiazol-2-ilo, 3-metilisoxazol-5-ilo, 4-metiltiazol-2ilo, fenilo o 3-clorofenilo.
    30
  6. 7. Un compuesto como se reivindica en la reivindicación 4, en el que Q es fenilo, 4-clorofenilo, 5-metil-isoxazol-3-ilo, pirid-335 ilo o pirid-4-ilo, pirimidin-5-ilo o 2-metiltiazol-4-ilo.
  7. 8.
    Un compuesto como se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde, en R1, Z se selecciona de
  8. 9.
    Un compuesto como se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que, en R1, Alk -CH2-, CH2CH2-o -CH2CH2CH2-es opcionalmente sustituido.
  9. 10.
    Un compuesto como se reivindica en cualquier reivindicación precedente en el que, en R1, r es 0 o 1, s es 1 y A es hidrógeno.
    imagen6
    5 11. Un compuesto como se reivindica en la reivindicación 10, en el que Alk está sustituido por -NR5R6 en donde R5 y R6 son independientemente hidrógeno o alquilo C1-C3, o R6 y R6 tomados junto con el nitrógeno al que están unidos forman un anillo de 3-7 miembros.
  10. 12.
    Un compuesto como se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en el que R1 es fenilo opcionalmente sustituido, o heteroarilo opcionalmente sustituido que tiene 5 o 6 átomos en el anillo.
  11. 13.
    Un compuesto como se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que R2 está unido al átomo de carbono que no forma puente adyacente al grupo:
  12. 14.
    Un compuesto como se reivindica en la reivindicación 1 que tiene la fórmula (ID) y las formas tautoméricas del mismo de fórmula (ID1) y (ID2) de los mismos:
    10
    imagen7
    imagen8
    20 en donde R es hidrógeno o metilo; R2 es cloro o bromo; Q es tiazal-2-ilo, 3-metilisoxazol-5-ilo, 4-metiltiazol-2-ilo, fenilo o 3clorofenilo; Z es -O-; r es 0 o 1; v es 1, 2, o 3; y R5 y R8 son independientemente hidrógeno, metilo o etilo, o R5 y R6 tomados junto con el nitrógeno al que están unidos forman un anillo piperidinilo, morfolinilo, pirazolilo o piperazinilo, estando este último opcionalmente sustituido en el segundo nitrógeno.
    25
  13. 15. Un compuesto como se reivindica en la reivindicación 1 que tiene la fórmula (IE) y formas tautoméricas del mismo de fórmula (IE1) y (IE2) de los mismos: en la que R es hidrógeno o metilo; R2 es cloro o bromo; r es 0 o 1; v es 1, 2, o 3; y R5 y R6 son independientemente
    imagen9
    5 hidrógeno, metilo o etilo, o R5 y R6 tomados junto con el nitrógeno al que están unidos forman un anillo piperidinilo, morfolinilo, pirazolilo o piperazinilo, estando este último opcionalmente sustituido en el segundo nitrógeno; y Q es fenilo, 4clorofenilo, 5-metil-isoxazol-3-ilo, pirid-3-ilo o pirid-4-ilo, pirimidin-5-ilo o 2-metiltiazol-4-ilo.
  14. 16. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto como se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones 10 precedentes, junto con un vehículo farmacéuticamente aceptable.
  15. 17. El uso de un compuesto como se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15 en la preparación de una composición para el tratamiento de la proliferación de células cancerosas o artritis reumatoide.
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