ES2528143T3 - 2-(croman-6-iloxi)-tiazoles sustituidos y su uso como productos farmacéuticos - Google Patents

2-(croman-6-iloxi)-tiazoles sustituidos y su uso como productos farmacéuticos Download PDF

Info

Publication number
ES2528143T3
ES2528143T3 ES11306128.7T ES11306128T ES2528143T3 ES 2528143 T3 ES2528143 T3 ES 2528143T3 ES 11306128 T ES11306128 T ES 11306128T ES 2528143 T3 ES2528143 T3 ES 2528143T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
chroman
yloxy
phenyl
thiazole
ylmethyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
ES11306128.7T
Other languages
English (en)
Inventor
Werngard Czechtizky
John Weston
Nils Rackelmann
Michael Podeschwa
Petra Arndt
Klaus Wirth
Heinz Goegelein
Olaf Ritzeler
Volker Kraft
Patrice Bellevergue
Gary Mccort
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Sanofi SA
Original Assignee
Sanofi SA
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sanofi SA filed Critical Sanofi SA
Application granted granted Critical
Publication of ES2528143T3 publication Critical patent/ES2528143T3/es
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6553—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having sulfur atoms, with or without selenium or tellurium atoms, as the only ring hetero atoms
    • C07F9/655345—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having sulfur atoms, with or without selenium or tellurium atoms, as the only ring hetero atoms the sulfur atom being part of a five-membered ring

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

Un compuesto de la fórmula I, en cualquiera de sus formas esteroisoméricas o una mezcla de formas estereoisoméricas en cualquier proporción, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos,**Fórmula** en donde Ar se selecciona de la serie que consiste en fenilo y un heterociclo aromático monocíclico de 5 miembros o de 6 miembros, estando todos no sustituidos o sustituidos con uno o más sustituyentes R1 iguales o diferentes, en donde el heterociclo comprende 1 ó 2 heteroátomos de anillo iguales o diferentes seleccionados de la serie que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre, y está unido mediante un átomo de carbono del anillo; R1 se selecciona de la serie que consiste en halógeno, alquilo-(C1-C6), cicloalquilo-(C3-C7), cicloalquil-(C3-C7)-alquilo (C1-C4)-, fenilo, Het1, HO-, -alquil-(C1-C6)-O-, cicloalquil-(C3-C7)-O-, -cicloalquilo (C3-C7)-alquil-(C1-C4)-O-, fenil-O-, Het1-O- y alquil-(C1-C6)-S(O)n-, y dos grupos R1 unidos a átomos de carbono del anillo adyacentes en Ar, junto con los átomos de carbono que los portan, pueden formar un anillo monoinsaturado de 5 miembros a 7 miembros que comprende 0, 1 ó 2 heteroátomos de anillo iguales o diferentes seleccionados de la serie que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre, y que están no sustituidos o sustituidos con uno o más sustituyentes iguales o diferentes seleccionados de la serie que consiste en flúor y alquilo-(C1-C4); R2 se selecciona de la serie que consiste en R5-N(R6)-C(O)-, R5-N(R6)-CH2-, R7-C(O)-NH-CH2- y R7-S(O)2-NHCH2-; R3 se selecciona de la serie que consiste en hidrógeno, halógeno, alquilo-(C1-C4) y alquil-(C1-C4)-O-; R4 es hidrógeno o uno o más sustituyentes iguales o diferentes seleccionados de la serie que consiste en halógeno, alquilo-(C1-C4) y alquil-(C1-C4)-O-; R5 y R6 se seleccionan independientemente el uno del otro de la serie que consiste en hidrógeno, alquilo-(C1-C6), cicloalquilo-(C3-C7), bicicloalquilo-(C6-C10), fenilo, Het1 y Het2, en donde alqulio-(C1-C6) está no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes R10 iguales o diferentes, y cicloalquilo (C3-C7), bicicloalquilo-(C6-C10) y Het2 están todos no sustituidos o sustituidos con uno o más sustituyentes R11 iguales o diferentes, o los grupos R5 y R6, junto con el átomo de nitrógeno que los porta, forman un heterociclo saturado o parcialmente insaturado, monocíclico o bicíclico, de 4 miembros a 10 miembros que, además del átomo de nitrógeno que porta R5 y R6, comprende 0 ó 1 heteroátmos de anillo adicionales seleccionados de la serie que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre, y que está no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes R12 iguales o diferentes; R7 se selecciona de la serie que consiste en alquilo-(C1-C6), cicloalquilo-(C3-C7), fenilo, Het2 y Het3, en donde alquilo-(C1-C6), cicloalquilo-(C3-C7)- y Het2 están todos no sustituidos o sustituidos con uno o más sustituyentes R10 iguales o diferentes, y fenilo y Het3 están todos no sustituidos o sustituidos con uno o más sustituyentes R13 iguales o diferentes; R10 se selecciona de la serie que consiste en R14, flúor, HO-, oxo, -alquil-(C1-C6)-O-, R15-C(O)-O-, R15-NH-C(O)- O-, HO-S(O)2-O-, (HO)2P(O)-O-, (HO)2P(O)-O-CH2-O-C(O)-O-, alquil-(C1-C6)-S(O)n-, R16-N(R17)-, R18-C(O)- N(R17)-, R16-N(R17)-C(O)-, R19-O-C(O)- y R16-N(R17)-S(O)2-; R11 y R12 se seleccionan independientemente el uno del otro de la serie que consiste en alquilo-(C1-C4), HOalquilo-( C1-C4), R16-N(R17)-alquilo-(C1-C4), R19-O-C(O)-alquilo-(C1-C4), R14, flúor, HO-, oxo, alquil-(C1-C6)-O-, R15- C(O)-O-, R15-NH-C(O)-O-, HO-S(O)2-O-, (HO)2P(O)-O-, (HO)2P(O)-O-CH2-O-C(O)-O-, alquil-(C1-C6)-S(O)n-, R16- N(R17)-, R18-C(O)-N(R17)-, R16-N(R17)-C(O)-, R19-O-C(O)- y R16-N(R17)-S(O)2-; R13 se selecciona de la serie que consiste en halógeno, alquilo-(C1-C4), HO-, alquil-(C1-C4)-O- y R16-N(R17)-, y dos sustituyentes R13 unidos a átomos de carbono del anillo adyacentes en R7, junto con los átomos de carbono que los portan, pueden formar un anillo monoinsaturado de 5 miembros a 7 miembros que comprende 0, 1 ó 2 heteroátomos de anillo iguales o diferentes seleccionados de la serie que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre, y que están no sustituidos o sustituidos con uno o más sustituyentes iguales o diferentes seleccionados de la serie que consiste en flúor y alquilo-(C1-C4).

Description

imagen1
imagen2
imagen3
imagen4
imagen5
imagen6
imagen7
imagen8
imagen9
imagen10
imagen11
imagen12
imagen13
imagen14
imagen15
imagen16
imagen17
imagen18
imagen19
imagen20
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
E11306128
16-01-2015
realización, el grupo Het1 está unido mediante un átomo de carbono del anillo. En una realización, el número de sustituyentes, que están opcionalmente presentes en un grupo Het1, es 1, 2 ó 3, en otra realización 1 ó 2, en otra realización 1. En una realización, los sustituyentes, que están opcionalmente presentes en Het 1 se seleccionan de la serie que consiste en halógeno y alquilo-(C1-C4). En una realización, un sustituyente que está unido a un átomo de nitrógeno del anillo, tal como en un anillo pirrol, pirazol o imidazol, se selecciona de la serie que consiste en alquilo(C1-C4).
El grupo heterocíclicos Het2 puede ser de 4 miembros, de 5 miembros, de 6 miembros, de 7 miembros, de 8 miembros, de 9 miembros o de 10 miembros. En una realización de la invención, un grupo monocíclico Het2 es de 4 miembros, de 5 miembros, de 6 miembros o de 7 miembros, y un grupo bicíclico Het2 es de 6 miembros, de 7 miembros, de 8 miembros, de 9 miembros o de 10 miembros. En una realización de la invención, Het2 es en una cualquiera de sus apariciones, independientemente de otras apariciones, monocíclico, y en otra realización es bicíclico. Los dos ciclos en un grupo bicíclico Het2 pueden estar condensados o formar un biciclo puenteado o un espirociclo. En una realización, el grupo Het2 está saturado o contiene un doble enlace dentro del anillo, en otra realización está saturado. En una realización, el heteroátomo del anillo adicional que está opcionalmente presente en un grupo Het2, se selecciona de la serie que consiste en nitrógeno y oxígeno, en otra realización es un átomo de nitrógeno, y en otra realización es un átomo de oxígeno. Het2 puede estar unido mediante cualquier átomo de carbono del anillo y cualquier átomo de nitrógeno del anillo que tenga una posición de enlace libre. En una realización de la invención, Het2 está unido en cualquiera de sus apariciones, independientemente de sus otras apariciones, mediante un átomo de carbono del anillo, en otra realización mediante un átomo de nitrógeno del anillo. Son ejemplos de grupos heterocíclicos, a partir de uno cualquiera o más de los mismos Het2 se selecciona en una realización de la invención, azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, azepanilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, piperazinilo y 3azabiciclo[3.1.0]hexilo, que en una realización están unidos mediante un átomo de carbono del anillo y, por ejemplo, son los residuos azetidin-2-ilo, azetidin-3-ilo, pirrolidin-2-ilo, pirrolidin-3-ilo, piperidin-2-ilo, piperidin-3-ilo, piperidin-4ilo y 3-azabiciclo[3.1.0]hex-6-ilo.
En una realización de la invención, el grupo aromático Het3 es un heterociclo monocíclico de 5 miembros o 6 miembros o un heterociclo bicíclico de 8 miembros, de 9 miembros o de 10 miembros, en otra realización un heterociclo monocíclico de 5 miembros o de 6 miembros o un heterociclo bicíclico de 9 miembros o de 10 miembros. En un heterociclo bicíclico que representa Het3, los heteroátomos del anillo pueden estar presentes en uno de los anillo o en ambos anillos. En una realización, uno de los heteroátomos del anillo en Het3 es un átomo de nitrógeno y no está presente ningún heteroátomo del anillo adicional, o está presente un segundo heteroátomo que se selecciona de la serie que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre. En una realización, Het3 se selecciona de la serie que consiste en los heterociclos aromáticos. pirazol, imidazol, isoxazol, oxazol, tiazol, piridina, pirimidina, pirazina, benzimidazol, benzoxazol, benztiazol, quinolina e isoquinolina, en otra realización, de la serie que consiste en pirazol, imidazol, isoxazol, oxazol, tiazol, piridina, benzimidazol, benzoxazol y benztiazol, en otra realización, de la serie que consiste en pirazol, imidazol, isoxazol, tiazol, piridina, benzimidazol y benztiazol, en otra realización, de la serie que consiste en pirazol, imidazol, isoxazol, tiazol, piridina y benzotiazol.
En una realización de la invención, los sustituyentes en un grupo fenilo en cualquier aparición en un compuesto de la fórmula I, independientemente de otras apariciones cualesquiera, se seleccionan de la serie que consiste en halógeno y alquilo-(C1-C4), a menos que se especifique otra cosa. En una realización, el número de sustituyentes en un grupo fenilo es 1, 2 ó 3, en otra realización 1 ó 2, en otra realización 1, a menos que se especifique otra cosa.
En una realización de la invención, el átomo de carbono quiral en la posición 2 del sistema de anillo de cromano en un compuesto de la fórmula I está presente, o está esencialmente presente, por ejemplo con una proporción molar de dos estereoisómeros de 98:2 o 99:1, o superior, en configuración uniformar, tanto en configuración R como en configuración S, como se indica por la cuña ondulada en el compuesto de la fórmula Iq. En una realización de la invención, el átomo de carbono quiral en la posición 2 del sistema de anillo de cromano en un compuesto de la fórmula I está presente, o está esencialmente presente, por ejemplo con una proporción molar de los dos estereoisómeros de 98:2 o 99:1, o superior, en la configuración representada en la fórmula Ir, es decir, en el compuesto respectivo de la fórmula I, el grupo Ar está situado por encima del plano que puede asumirse que está formado por el sistema de anillo cromano dispuesto como se representa en las fórmulas Ir y Is, cuya configuración es configuración R en caso de que todos los grupos R4 sean hidrógeno. En una realización de la invención, el átomo de carbono quiral en la posición 2 del sistema de anillo de cromano en un compuesto de la fórmula I está presente, o está esencialmente presente, por ejemplo con una proporción molar de los dos estereoisómeros de 98:2 o 99:1, o superior, en la configuración representada en la fórmula Is, es decir, en el compuesto respectivo de la fórmula I, el grupo Ar está situado por debajo del plano que puede asumirse que está formado por el sistema de anillo cromano dispuesto como se representa en las fórmulas Ir y Is, cuya configuración es configuración S en caso de que todos los grupos R4 sean hidrógeno.
imagen21
imagen22
imagen23
imagen24
imagen25
imagen26
imagen27
imagen28
imagen29
imagen30
imagen31
imagen32
imagen33
imagen34
E11306128
16-01-2015
Ar
imagen35G3
G3
HO
imagen36
imagen37
Ar
O
G2 R4 imagen38 R4
XVa
XVIa Por tanto, una realización de la presente invención está relacionada con un procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula I, Ar
imagen39
IV
5 que comprende ciclar un compuesto de la fórmula XV para dar un compuesto de la fórmula XVI, convertir el compuesto de la fórmula XVI en un compuesto de la fórmula II, hacer reaccionar el compuesto de la fórmula II con un compuesto de la fórmula III para dar un compuesto de la fórmula IV, y convertir el compuesto de la fórmula IV en un compuesto de la fórmula I, en donde los grupos Ar, R3 y R4 en los compuestos de las fórmulas II, III, IV, XV y XVI se definen como en los compuestos de la fórmula I, y adicionalmente pueden presentarse grupos funcionales en
10 forma protegida o en forma de un grupo precursor que posteriormente se convierte en el grupo final, el grupo G2 en el compuesto de la fórmula XV es un grupo hidroxi o un grupo saliente sustituible nucleófilamente, por ejemplo, flúor, el grupo G3 en los compuestos de las fórmulas XV y XVI es bromo o alquil-(C1-C4)-O-, y el grupo Y en los compuestos de las fórmulas III y IV es R50-O-C(O)-, H-C(O)- o NC-, en donde R50 es alquilo-(C1-C4).
Otra realización de la presente invención está relacionada con el procedimiento descrito antes, en donde el átomo
15 de carbono quiral que porta el grupo Ar en los compuestos de las fórmulas II, IV, XV y XVI está presente, o está esencialmente presente, en configuración uniforme, tanto en la configuración R como en la configuración S, es decir, a un procedimiento para la preparación de un compuesto de la fórmula Iq,
5
10
15
20
25
E11306128
16-01-2015
Ar G3 OH G3 HO imagen40O ArAr Oimagen41G2 R4 R4 imagen42R4
imagen43
imagen44
XVIaXVa O imagen45SYO imagen46SR2
N
imagen47O imagen48 imagen49O NR3
R3 ArAr R4R4
Iq IVd
que comprende ciclar un compuesto de la fórmula XVa para dar un compuesto de la fórmula XVIa, convertir el compuesto de la fórmula XVIVa en un compuesto de la fórmula IIa, hacer reaccionar el compuesto de la fórmula IIa con un compuesto de la fórmula III para dar un compuesto de la fórmula IVd, y convertir el compuesto de la fórmula IVd en un compuesto de la fórmula Iq, en donde los grupos Ar, R2, R3 y R4 en los compuestos de las fórmulas Iq, IIa, III, IVd, XVa y XVIa se definen como en los compuestos de las fórmula I, y adicionalmente pueden presentarse grupos funcionales en forma protegida o en forma de un grupo precursor que posteriormente se convierte en el grupo final, el grupo G2 en el compuesto de la fórmula XVa es un grupo hidroxi o un grupo saliente sustituible nucleófilamente, por ejemplo, flúor, el grupo G3 en los compuestos de las fórmulas XVa y XVIa es bromo o alquil(C1-C4)-O-, y el grupo Y en los compuestos de las fórmulas III y IVd es R50-O-C(O)-, H-C(O)- o NC-, en donde R50 es alquilo-(C1-C4), en donde el átomo de carbono quiral que porta el grupo Ar en los compuestos de las fórmulas Iq, IIa, IVd, XVa y XVIa está presente, o está sustancialmente presente, en configuración uniforme, tanto en la configuración R como en la configuración S.
Los compuestos de la fórmula XV, incluyendo las formas estereoisoméricas de la fórmula XVa, que se emplean en la reacción de ciclación para dar los compuestos de las fórmulas XVI y XVIa descritas anteriormente, pueden obtenerse de acuerdo con, o análogamente a, diversos procedimientos que se describen en la bibliografía. Por ejemplo, un éster de ácido 3-oxo-propiónico de la fórmula XVII puede alquilarse con un haluro de bencilo de la fórmula XVIII para dar un derivado de benceno sustituido con 3-oxo-propilo de la fórmula XIX, en donde después, el grupo cetona se reduce en el grupo alcohol para dar un compuesto de la fórmula XV.
C(O)-O-R51 Ar imagen50 Ar G3 G3 Ar imagen51 O HOOXVII + imagen52 G2 R4 G2 R4 G3 X3
imagen53
imagen54
imagen55XIX XV
G2 R4 XVIII
Los grupos Ar y R4 en los compuestos de las fórmulas XVII, XVIII y XIX se definen como en los compuestos de la fórmula I, y adicionalmente pueden presentarse grupos funcionales en forma protegida o en forma de un grupo precursor que posteriormente se convierte en el grupo final. En la preparación de compuestos de la fórmula XV de acuerdo con este procedimiento, el grupo G2 en los compuestos de las fórmulas XVIII y XIX es en particular un grupo saliente sustituible nucleófilamente, por ejemplo, flúor, y el grupo G3 en los compuestos de las fórmulas XVIII y XIX es en particular bromo. El grupo R51 en los compuestos de la fórmula XVII es alquilo-(C1-C4), por ejemplo, metilo o etilo. El grupo X3 en los compuestos de la fórmula XVIII es un grupo saliente sustituible nucleófilamente, por ejemplo, cloro o bromo. La reacción de los compuestos de la fórmulas XVII y XVIII para dar los compuestos de la
imagen56
imagen57
imagen58
imagen59
imagen60
imagen61
imagen62
imagen63
imagen64
imagen65
imagen66
imagen67
imagen68
imagen69
imagen70
E11306128
16-01-2015
Se disolvió 2-{[2-((S)-2-o-tolil-croman-6-iloxi)-tiazol-5-carbonil]-amino}-etil éster de dibencil éster del ácido fosfórico (1,3 g, 1,95 mmol) en metanol (40 ml) y se añadió paladio sobre carbono (10% de Pd, 54% de agua, 1,3 g). La suspensión se agitó vigorosamente en una atmósfera de hidrógeno. Le mezcla se filtró y la torta de filtro se enjuagó con metanol. El filtrado se evaporó a presión reducida y el producto en bruto resultante se sometió a purificación por
5 HPLC preparativa de fase inversa (gradiente de agua/acetonitrilo (+ 0,1% de ácido trifluoroacético)). El mono-(2-{[2((S)-2-o-tolil-croman-6-iloxi)-tiazol-5-carbonil]-amino}-etil) éster del ácido fosfórico obtenido se suspendió en agua y se convirtió en la sal disódica mediante la adición de 2 equivalentes de una solución acuosa 0,5 N de hidróxido sódico. La solución acuosa obtenida se liofilizó para dar sal disódica de mono-(2-{[2-((S)-2-o-tolil-croman-6-iloxi)tiazol-5-carbonil]-amino}-etil) éster del acido fosfórico en forma de un sólido de color blanco (460 mg, 44%).
10 De una manera análoga a los procedimientos descritos en los ejemplos sintéticos, se prepararon los compuestos ejemplares de la fórmula I enumerados en la Tabla 1. En la Tabla 1, "Nº Ej." significa el número del compuesto ejemplar; "LC/MS" significa el método de LC/MS descrito anteriormente que se usó en la caracterización por HPLC y MS del compuesto del ejemplo; "MS" significa el número másico (en uma) del pico del ión molecular o ión relacionado, tal como M+1 en el espectro de masas, en el caso de una sal del compuesto precursor, es decir, el
15 ácido o base libre; "Rt" significa el tiempo de retención de HPLC (en minutos); y "NCX1 inv CI50" significa el valor de CI50 para la inhibición de NCX1 determinado de manera inversa en el ensayo de inhibición de entrada de flujo de Ca2+ en células (modo inverso) que se describen más adelante (en µM (micromol/litro)).
Tabla 1. Compuestos de ejemplo de fórmula I
Ej. Nº
Nombre del compuesto LC/ MS MS Tr NCX1inv CI50
1
(1-etil-1H-pirazol-4-ilmetil)-amida del ácido 2-(2-fenil-croman6-iloxi)-tiazol-5-carboxílico A 461 4,97 0,3
2
(6,7-Dihidro-5H-pirrolo[2,1-c][1,2,4]triazol-3-ilmetil)-amida del ácido 2-(2-fenil-croman-6-iloxi)-tiazol-5-carboxílico B 474,21 2,15 0,3
3
(2-etil-2H-pirazol-3-ilmetil)-amida del ácido 2-(2-fenil-croman-6iloxi)-tiazol-5-carboxílico C 461,29 5,02 0,4
4
(piridin-4-ilmetil)-amida del ácido 2-(2-fenil-croman-6-iloxi)tiazol-5-carboxílico B 444,17 2,11 0,3
5
(2-metil-2H-pirazol-3-ilmetil)-amida del ácido 2-(2-fenil-croman6-iloxi)-tiazol-5-carboxílico B 447,17 2,4 0,4
6
(1-Piridin-4-il-etil)-amida del ácido 2-(2-fenil-croman-6-iloxi)tiazol-5-carboxílico C 458,27 4,02 0,4
7
[2-(4-metil-tiazol-5-il)-etil]-amida del ácido 2-(2-fenil-croman-6iloxi)-tiazol-5-carboxílico B 478,14 2,29 0,3
8
[1-(1,5-dimetil-1H-pirazol-4-il)-etil]-amida del ácido 2-(2-fenilcroman-6-iloxi)-tiazol-5-carboxílico C 475,23 4,9 0,8
9
(2-Metil-piridin-4-ilmetil)-amida del ácido 2-(2-fenil-croman-6iloxi)-tiazol-5-carboxílico B 458,18 2,13 0,8
10
(2-Metoxi-piridin-4-ilmetil)-amida del ácido 2-(2-fenil-croman-6iloxi)-tiazol-5-carboxílico B 474,14 2,38 0,6
11
(2-Amino-piridin-4-ilmetil)-amida del ácido 2-(2-fenil-croman-6iloxi)-tiazol-5-carboxílico D 459 1,13 0,4
12
(2-Amino-piridin-4-ilmetil)-amida del ácido 2-[2-(3-fluoro-fenil)croman-6-iloxi]-tiazol-5-carboxílico D 477 1,14 0,2
E11306128
16-01-2015 E11306128
Ej. Nº
Nombre del compuesto LC/ MS MS Tr NCX1inv CI50
13
Hidrocloruro de (1-piridin-4-il-etil)-amida del ácido 2-[2-(3fluoro-fenil)-croman-6-iloxi]-tiazol-5-carboxílico D 476 1,14 0,3
14
(1,5-Dimetil-1H-pirazol-4-ilmetil)-amida del ácido 2-(2-fenilcroman-6-iloxi)-tiazol-5-carboxílico C 461,33 4,75 0,3
15
Hidrocloruro de N-[2-(2-fenil-croman-6-iloxi)-tiazol-5-ilmetil]nicotinamida D 444 1,16 0,1
16
Hidrocloruro de N-[2-(2-fenil-croman-6-iloxi)-tiazol-5-ilmetil]-2piridin-3-il-acetamida D 458 1,08 0,1
17
Hidrocloruro del ácido 2-[2-(3-fluoro-fenil)-croman-6-iloxi]tiazol-5-carboxílico ([1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-3-ilmetil)-amida D 502 1,2 0,2
18
Hidrocloruro de (piridin-4-ilmetil)-amida del ácido 2-[2-(3-fluorofenil)-croman-6-iloxi]-tiazol-5-carboxílico D 462 1,13 0,2
19
Hidrocloruro de N-[2-(2-fenil-croman-6-iloxi)-tiazol-5-ilmetil]-2piridin-2-il-acetamida D 458 1,09 0,1
20
Hidrocloruro de (6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,1-c][1,2,4]triazol-3ilmetil)-amida del ácido 2-[2-(3-fluoro-fenil)-croman-6-iloxi]tiazol-5-carboxílico D 492 1,15 0,2
21
(2-Metil-pirimidin-4-ilmetil)-amida del ácido 2-(2-fenil-croman-6iloxi)-tiazol-5-carboxílico C 459,69 4,64 0,1
22
[(S)-1-(6-Metoxi-piridin-3-il)-propil]-amida del ácido 2-(2-fenilcroman-6-iloxi)-tiazol-5-carboxílico E 502,15 1,86 0,4
23
[1-(1,3-dimetil-1H-pirazol-4-il)-etil]-amida del ácido 2-(2-fenilcroman-6-iloxi)-tiazol-5-carboxílico E 475,17 1,73 0,8
24
(isoxazol-5-ilmetil)-amida del ácido 2-(2-fenil-croman-6-iloxi)tiazol-5-carboxílico E 434,12 1,77 0,1
25
(2-pirrolidin-1-il-piridin-4-ilmetil)-amida del ácido 2-(2-fenilcroman-6-iloxi)-tiazol-5-carboxílico E 513,17 1,6 0,4
26
metil-(2-pirrolidin-1-il-piridin-4-ilmetil)-amida del ácido 2-(2fenil-croman-6-iloxi)-tiazol-5-carboxílico E 527,21 1,61 0,3
27
[(R)-1-(6-Metoxi-piridin-3-il)-propil]-amida del ácido 2-(2-fenilcroman-6-iloxi)-tiazol-5-carboxílico E 502,17 1,86 0,3
28
(2-morfolin-4-il-piridin-4-ilmetil)-amida del ácido 2-(2-fenilcroman-6-iloxi)-tiazol-5-carboxílico E 529,19 1,57 0,2
29
(2-Dimetilaminopiridin-piridin-4-ilmetil)-amida del ácido 2-(2fenil-croman-6-iloxi)-tiazol-5-carboxílico E 487,17 1,57 0,1
16-01-2015 E11306128
Ej. Nº
Nombre del compuesto LC/ MS MS Tr NCX1inv CI50
30
Hidrocloruro de (piridin-4-ilmetil)-amida del ácido 2-(2-fenilcroman-6-iloxi)-4-trifluorometil-tiazol-5-carboxílico F 512 1,21 0,3
31
[1-(3,5-dimetil-1H-pirazol-4-il)-etil]-amida del ácido 2-(2-fenilcroman-6-iloxi)-tiazol-5-carboxílico G 475,31 3,15 1,0
32
(pirimidin-4-ilmetil)-amida del ácido 2-(2-fenil-croman-6-iloxi)tiazol-5-carboxílico G 445,27 3,4 0,6
33
(4,6-dimetil-pirimidin-2-ilmetil)-amida del ácido 2-(2-fenilcroman-6-iloxi)-tiazol-5-carboxílico G 473,26 3,54 0,2
34
[2-(3,5-dimetil-isoxazol-4-il)-etil]-amida del ácido 2-(2-fenilcroman-6-iloxi)-tiazol-5-carboxílico G 476,27 3,82 0,2
35
([1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-3-ilmetil)-amida del ácido 2-(2-fenilcroman-6-iloxi)-tiazol-5-carboxílico G 484,27 3,27 0,6
36
(piridin-4-ilmetil)-amida del ácido 2-((S)-2-fenil-croman-6-iloxi)tiazol-5-carboxílico D 444 1,12 0,1
37
(Piridin-4-ilmetil)-amida del ácido 2-((R)-2-fenil-croman-6-iloxi)tiazol-5-carboxílico C 444,35 3,89 0,2
38
[3-(3,5-Dimetil-isoxazol-4-il)-propil]-amida del ácido 2-(2-fenilcroman-6-iloxi)-tiazol-5-carboxílico G 490,26 3,95 0,3
39
(2-Cloro-piridin-4-ilmetil)-amida del ácido 2-(2-fenil-croman-6iloxi)-tiazol-5-carboxílico G 478,21 3,89 0,3
40
(2-Cloro-piridin-4-ilmetil)-amida del ácido 2-(3-fenil-croman-6iloxi)-tiazol-5-carboxílico H 478,2 1,29 0,4
41
(imidazo[1,2-a]piridin-2-ilmetil)-amida del ácido 2-(2-fenilcroman-6-iloxi)-tiazol-5-carboxílico G 483,25 3,05 5,0
42
(2-Hidroxi-piridin-4-ilmetil)-amida del ácido 2-(2-fenil-croman-6iloxi)-tiazol-5-carboxílico H 460,19 1,18 0,2
43
Hidrocloruro de N-[2-(2-fenil-croman-6-iloxi)-tiazol-5-ilmetil]-2piridin-4-il-acetamida D 458 1,08 0,3
44
Hidrocloruro de N-{2-[2-(3-fluoro-fenil)-croman-6-iloxi]-tiazol-5ilmetil}-nicotinamida D 462 1,17 0,2
45
Hdrocloruro de N-{2-[2-(3-fluoro-fenil)-croman-6-iloxi]-tiazol-5ilmetil}-2-piridin-3-il-acetamida D 476 1,1 0,1
46
Hdrocloruro de N-{2-[2-(3-fluoro-fenil)-croman-6-iloxi]-tiazol-5ilmetil}-2-piridin-4-il-acetamida D 476 1,1 0,2
47
Hidrocloruro de [2-(2-fenil-croman-6-iloxi)-tiazol-5-ilmetil]-amida del ácido piridin-3-sulfónico D 480 1,31 0,1
16-01-2015 E11306128
Ej. Nº
Nombre del compuesto LC/ MS MS Tr NCX1inv CI50
48
[2-(2-Fenil-croman-6-iloxi)-tiazol-5-ilmetil]-amida del ácido isoxazol-5-carboxílico C 434,67 5 0,1
49
(Isoxazol-5-ilmetil)-amida del ácido 2-[2-(3-fluoro-fenil)-croman6-iloxi]-tiazol-5-carboxílico F 452 4,62 0,1
50
Hidrocloruro de [2-(2-fenil-croman-6-iloxi)-tiazol-5-ilmetil]-amida del ácido 1-Metil-1H-imidazol-4-sulfónico D 1,3 483 0,2
51
(1,5-Dimetil-1H-pirazol-4-ilmetil)-amida del ácido 2-[2-(3-fluorofenil)-croman-6-iloxi]-tiazol-5-carboxílico D 479 1,28 0,2
52
[(S)-1-(4-ciclopropil-tiazol-2-il)-etil]-amida del ácido 2-(2-fenilcroman-6-iloxi)-tiazol-5-carboxílico L 504,13 4,75 0,4
53
[(S)-1-(4-isopropil-tiazol-2-il)-etil]-amida del ácido 2-(2-fenilcroman-6-iloxi)-tiazol-5-carboxílico L 506,13 4,77 0,7
54
((S)-1-tiazol-2-il-etil)-amida del ácido 2-(2-fenil-croman-6-iloxi)tiazol-5-carboxílico L 464,1 4,47 0,2
55
Hidrocloruro de (piridin-4-ilmetil)-amida del ácido 2-(5-cloro-2fenil-croman-6-iloxi)-tiazol-5-carboxílico I 478 1,31 1,2
56
Hidrocloruro de (2-metil-pirimidin-4-ilmetil)-amida del ácido 2[2-(3-fluoro-fenil)-croman-6-iloxi]-tiazol-5-carboxílico D 477 1,28 0,2
57
C-[2-(2-fenil-croman-6-iloxi)-tiazol-5-il]-metilamina C 0,1
58
Hidrocloruro de (isoxazol-5-ilmetil)-amida del ácido 2-(2-piridin3-il-croman-6-iloxi)-tiazol-5-carboxílico I 435 0,97 0,6
59
Hidrocloruro de (piridin-4-ilmetil)-amida del ácido 4-metil-2-(2fenil-croman-6-iloxi)-tiazol-5-carboxílico C 458,31 3,99 0,1
60
Hidrocloruro de (piridin-4-ilmetil)-amida del ácido 2-(2-tiofen-3il-croman-6-iloxi)-tiazol-5-carboxílico I 450 1,15 0,1
61
Hidrocloruro de (2-piridin-4-il-etil)-amida del ácido 2-(2-fenilcroman-6-iloxi)-tiazol-5-carboxílico D 458 1,11 0,2
62
(1,5-Dimetil-1H-pirazol-4-ilmetil)-amida del ácido 2-((S)-2-fenilcroman-6-iloxi)-tiazol-5-carboxílico D 461 1,29 0,3
63
(1,5-Dimetil-1H-pirazol-4-ilmetil)-amida del ácido 2-((R)-2-fenilcroman-6-iloxi)-tiazol-5-carboxílico D 461 1,29 0,6
64
6-Metil-N-[2-(2-fenil-croman-6-iloxi)-tiazol-5-ilmetil]nicotinamida H 458,42 1,27 1,3
65
[2-(2-Fenil-croman-6-iloxi)-tiazol-5-ilmetil]-amida del ácido 3,5dimetil-isoxazol-4-carboxílico H 462,41 1,33 0,2
16-01-2015 E11306128
Ej. Nº
Nombre del compuesto LC/ MS MS Tr NCX1inv CI50
66
[2-(2-Fenil-croman-6-iloxi)-tiazol-5-ilmetil]-amida del ácido 2,5dimetil-2H-pirazol-3-carboxílico H 461,44 1,33 0,6
67
[2-(2-Fenil-croman-6-iloxi)-tiazol-5-ilmetil]-amida del ácido 1,3,5-trimetil-1H-pirazol-4-carboxílico H 475,45 1,29 0,3
68
2-cloro-N-[2-(2-fenil-croman-6-iloxi)-tiazol-5-ilmetil]isonicotinamida H 478,36 1,36 0,8
69
[2-(2-Fenil-croman-6-iloxi)-tiazol-5-ilmetil]-amida del ácido 4metil-oxazol-5-carboxílico H 448,38 1,31 0,5
70
[2-(2-Fenil-croman-6-iloxi)-tiazol-5-ilmetil]-amida del ácido 2etil-2H-pirazol-3-carboxílico H 461,43 1,34 0,3
71
[2-(2-Fenil-croman-6-iloxi)-tiazol-5-ilmetil]-amida del ácido 1,5dimetil-1H-pirazol-4-carboxílico H 461,43 1,28 0,7
72
[1-(2-Fenil-croman-6-iloxi)-tiazol-5-ilmetil]-amida del ácido 2etil-1H-pirazol-4-carboxílico H 461,42 1,29 0,3
73
[2-(2-Fenil-croman-6-iloxi)-tiazol-5-ilmetil]-amida del ácido 2metil-tiazol-4-carboxílico H 464,35 1,35 0,3
74
2-(3-Metil-pirazol-1-il)-N-[2-(2-fenil-croman-6-iloxi)-tiazol-5ilmetil]-acetamida H 461,45 1,3 0,3
75
[2-(2-Fenil-croman-6-iloxi)-tiazol-5-ilmetil]-amida del ácido 3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']bipiridinil-4'-carboxílico H 527,12 1,3 9,8
76
2-metoxi-N-[2-(2-fenil-croman-6-iloxi)-tiazol-5-ilmetil]isonicotinamida H 474,41 1,35 5,6
77
2-(3,5-Dimetil-isoxazol-4-il)-N-[2-(2-fenil-croman-6-iloxi)-tiazol5-ilmetil]-acetamida H 476,42 1,31 0,4
78
[2-(2-Fenil-croman-6-iloxi)-tiazol-5-ilmetil]-amida del ácido 2,4dimetil-oxazol-5-carboxílico H 462,38 1,31 0,3
79
N-[2-(2-fenil-croman-6-iloxi)-tiazol-5-ilmetil]-isonicotinamida H 444,38 1,27 0,2
80
3-Cloro-N-[2-(2-fenil-croman-6-iloxi)-tiazol-5-ilmetil]isonicotinamida H 478,34 1,32 0,2
81
3-Fluoro-N-[2-(2-fenil-croman-6-iloxi)-tiazol-5-ilmetil]isonicotinamida H 462,37 1,32 1,1
82
2-Metil-N-[2-(2-fenil-croman-6-iloxi)-tiazol-5-ilmetil]isonicotinamida H 458,43 1,26 0,4
83
2-Morfolin-4-il-N-[2-(2-fenil-croman-6-iloxi)-tiazol-5-ilmetil]isonicotinamida H 529,47 1,31 2,1
16-01-2015 E11306128
Ej. Nº
Nombre del compuesto LC/ MS MS Tr NCX1inv CI50
84
[2-(2-Fenil-croman-6-iloxi)-tiazol-5-ilmetil]-amida del ácido 3metil-isoxazol-5-carboxílico H 448,36 1,33 0,3
85
2-Amino-N-[2-(2-fenil-croman-6-iloxi)-tiazol-5-ilmetil]isonicotinamida H 459,4 1,12 10,9
86
[2-(2-Fenil-croman-6-iloxi)-tiazol-5-ilmetil]-amida del ácido 2metil-2H-pirazol-3-carboxílico H 447,39 1,32 0,3
87
[2-(2-Fenil-croman-6-iloxi)-tiazol-2-ilmetil]-amida del ácido pirimidin-5-carboxílico H 445,39 1,27 0,4
88
2-Hidroxi-N-[2-(2-fenil-croman-6-iloxi)-tiazol-5-ilmetil]isonicotinamida H 460,32 1,23 5,0
89
[2-(2-Fenil-croman-6-iloxi)-tiazol-4-ilmetil]-amida del ácido pirimidin-5-carboxílico H 445,4 1,31 0,2
90
N-[2-(2-fenil-croman-6-iloxi)-tiazol-5-ilmetil]-3-pirazol-1-ilpropionamida H 461,44 1,28 0,6
91
[2-(2-Fenil-croman-6-iloxi)-tiazol-5-ilmetil]-amida del ácido 2,6dimetil-pirimidin-4-carboxílico H 473,44 1,36 5,3
92
N-[2-(2-fenil-croman-6-iloxi)-tiazol-5-ilmetil]-2-pirazol-1-ilacetamida H 447,42 1,28 1,1
93
[1-(2-Fenil-croman-6-iloxi)-tiazol-5-ilmetil]-amida del ácido 2etil-1H-pirazol-3-carboxílico H 461,44 1,33 0,5
94
3-(3,5-Dimetil-isoxazol-4-il)-N-[2-(2-fenil-croman-6-iloxi)-tiazol5-ilmetil]-propionamida H 490,46 1,31 0,9
95
2-(2,5-Dioxo-imidazolidin-1-il)-N-[2-(2-fenil-croman-6-iloxi)tiazol-5-ilmetil]-acetamida H 479,3 1,19 0,6
96
(piridin-4-ilmetil)-amida del ácido 2-[2-(3-isopropoxi-fenil)croman-6-iloxi]-tiazol-5-carboxílico H 502,48 1,12 0,8
97
[2-(3,5-Dimetil-isoxazol-4-il)-etil]-amida del ácido 2-[2-(3isopropoxi-fenil)-croman-6-iloxi]-tiazol-5-carboxílico H 534,35 1,39 1,2
98
Hidrocloruro de (piridin-4-ilmetil)-amida del ácido 4-metil-2-((S)2-fenil-croman-6-iloxi)-tiazol-5-carboxílico D 458 1,13 0,3
99
Butil-metil-[2-(2-fenil-croman-6-iloxi)-tiazol-5-ilmetil]-amina J 409,34 4,99 0,7
100
(2R,6S)-2,6-Dimetil-4-[2-(2-fenil-croman-6-iloxi)-tiazol-5-ilmetil]morfolina H 437,34 1,19 1,0
101
Isobutil-[2-(2-fenil-croman-6-iloxi)-tiazol-5-ilmetil]-amina H 395,29 1,16 0,4
16-01-2015 E11306128
Ej. Nº
Nombre del compuesto LC/ MS MS Tr NCX1inv CI50
102
1-Metil-4-[2-(2-fenil-croman-6-iloxi)-tiazol-5-ilmetil]-piperazin-2ona H 436,3 1,26 0,4
103
Ciclopropil-[2-(2-fenil-croman-6-iloxi)-tiazol-5-ilmetil]-amina H 379,26 1,13 0,2
104
2-(2-Fenil-croman-6-iloxi)-5-pirrolidin-1-ilmetil-tiazol H 393,29 1,13 0,4
105
[2-(2-Fenil-croman-6-iloxi)-tiazol-5-ilmetil]-(1,2,2-trimetil-propil)amina H 423,33 1,19 0,8
106
(1-Etil-propil)-[2-(2-fenil-croman-6-iloxi)-tiazol-5-ilmetil]-amina H 409,3 1,17 0,5
107
[2-(2-Fenil-croman-6-iloxi)-tiazol-5-ilmetil]-(2,2,2-trifluoro-etil)amina H 421,24 1,39 0,2
108
3-[2-(2-Fenil-croman-6-iloxi)-tiazol-5-ilmetil]-3-azabiciclo[3.2.2]nonano H 447,37 1,19 1,4
109
4,4-Difluoro-1-[2-(2-fenil-croman-6-iloxi)-tiazol-5-ilmetil]piperidina H 443,28 1,28 0,7
110
Ciclobutil-[2-(2-fenil-croman-6-iloxi)-tiazol-5-ilmetil]-amina H 393,28 1,14 0,2
111
(3-Metil-isoxazol-5-il)-[2-(2-fenil-croman-6-iloxi)-tiazol-5-ilmetil]amina H 420,26 1,28 0,8
112
(1,1-Dimetil-propil)-[2-(2-fenil-croman-6-iloxi)-tiazol-5-ilmetil]amina H 409,31 1,15 0,3
113
Isopropil-[2-(2-fenil-croman-6-iloxi)-tiazol-5-ilmetil]-amina H 381,27 1,13 0,3
114
(2-Metoxi-etil)-[2-(2-fenil-croman-6-iloxi)-tiazol-5-ilmetil]-amina H 397,28 1,13 0,2
115
(3-Metil-butil)-[2-(2-fenil-croman-6-iloxi)-tiazol-5-ilmetil]-amina H 409,29 1,4 0,6
116
[2-(2-fenil-croman-6-iloxi)-tiazol-5-ilmetil]-propil-amina H 381,25 1,13 0,2
117
4-[2-(2-fenil-croman-6-iloxi)-tiazol-5-ilmetil]-morfolina H 409,26 1,14 0,3
118
terc-Butil-[2-(2-fenil-croman-6-iloxi)-tiazol-5-ilmetil]-amina H 395,26 1,13 0,4
119
Dimetil-[2-(2-fenil-croman-6-iloxi)-tiazol-5-ilmetil]-amina H 367,23 1,11 0,4
120
ciclopropilmetil-[2-(2-fenil-croman-6-iloxi)-tiazol-5-ilmetil]-amina H 393,1 1,02 0,3
121
7-[2-(2-fenil-croman-6-iloxi)-tiazol-5-ilmetil]-7-azabiciclo[2.2.1]heptano J 419,34 3,76 0,6
122
1-Metil-4-[2-(2-fenil-croman-6-iloxi)-tiazol-5-ilmetil]-piperazina H 422,33 1,14 0,8
16-01-2015 E11306128
Ej. Nº
Nombre del compuesto LC/ MS MS Tr NCX1inv CI50
123
[2-(2-Fenil-croman-6-iloxi)-tiazol-5-ilmetil]-amida del ácido 4metil-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-7-sulfónico H 550,3 1,36 1,1
124
[2-(2-Fenil-croman-6-iloxi)-tiazol-5-ilmetil]-amida del ácido 2metil-benzotiazol-6-sulfónico H 550,24 1,35 0,9
125
[2-(2-Fenil-croman-6-iloxi)-tiazol-5-ilmetil]-amida del ácido 1,3,5-trimetil-1H-pirazol-4-sulfónico H 511,29 1,31 9,2
126
[2-(2-Fenil-croman-6-iloxi)-tiazol-5-ilmetil]-amida del ácido 2,4dimetil-tiazol-5-sulfónico H 514,25 1,34 0,6
127
[2-(2-Fenil-croman-6-iloxi)-tiazol-5-ilmetil]-amida del ácido 2,3dimetil-3H-imidazol-4-sulfónico H 497,3 1,22 1,1
128
[2-(2-Fenil-croman-6-iloxi)-tiazol-5-ilmetil]-amida del ácido 2metil-2H-pirazol-3-sulfónico H 483,26 1,32 0,3
129
[1-(2-Fenil-croman-6-iloxi)-tiazol-5-ilmetil]-amida del ácido 2metil-1H-pirazol-4-sulfónico H 483,24 1,29 0,9
130
[1-5-(2-Fenil-croman-6-iloxi)-tiazol-5-ilmetil]-amida del ácido 1isopropil-5-metil-1H-pirazol-4-sulfónico H 525,31 1,35 0,7
131
[2-(2-Fenil-croman-6-iloxi)-tiazol-5-ilmetil]-amida del ácido 3,5dimetil-1H-pirazol-4-sulfónico H 497,24 1,27 23,8
132
[1-(2-Fenil-croman-6-iloxi)-tiazol-5-ilmetil]-amida del ácido 2etil-1H-pirazol-4-sulfónico H 497,27 1,31 0,3
133
[2-(2-Fenil-croman-6-iloxi)-tiazol-5-ilmetil]-amida del ácido 1,5dimetil-1H-pirazol-4-sulfónico H 497,26 1,3 0,4
134
[2-(2-Fenil-croman-6-iloxi)-tiazol-5-ilmetil]-piridin-4-ilmetil-amina H 430,29 1,1 0,2
135
(5-Metil-pirazin-2-ilmetil)-[2-(2-fenil-croman-6-iloxi)-tiazol-5ilmetil]-amina H 445,32 1,13 0,5
136
[2-(3-Metil-pirazol-1-il)-etil]-[2-(2-fenil-croman-6-iloxi)-tiazol-5ilmetil]-amina H 447,33 1,16 0,5
137
(1,3-Dimetil-1H-pirazol-4-ilmetil)-[2-(2-fenil-croman-6-iloxi)tiazol-5-ilmetil]-amina H 447,33 1,12 0,4
138
(1,5-Dimetil-1H-pirazol-4-ilmetil)-[2-(2-fenil-croman-6-iloxi)tiazol-5-ilmetil]-amina H 447,33 1,12 0,3
139
(1-etil-3-metil-1H-pirazol-4-ilmetil)-[2-(2-fenil-croman-6-iloxi)tiazol-5-ilmetil]-amina H 461,36 1,13 0,5
140
(5-Metil-isoxazol-3-ilmetil)-[2-(2-fenil-croman-6-iloxi)-tiazol-5ilmetil]-amina H 434,3 1,15 0,2
16-01-2015 E11306128
Ej. Nº
Nombre del compuesto LC/ MS MS Tr NCX1inv CI50
141
(2,5-Dimetil-2H-pirazol-3-ilmetil)-[2-(2-fenil-croman-6-iloxi)tiazol-5-ilmetil]-amina H 447,33 1,13 0,4
142
[2-(2-fenil-croman-6-iloxi)-tiazol-5-ilmetil]-(3-pirazol-1-il-propil)amina H 447,36 1,13 0,3
143
(4,6-Dimetil-pirimidin-2-ilmetil)-[2-(2-fenil-croman-6-iloxi)-tiazol5-ilmetil]-amina H 459,35 1,15 0,5
144
(6,7-Dihidro-5H-tiazolo[3,2-a]pirimidin-3-ilmetil)-[2-(2-fenilcroman-6-iloxi)-tiazol-5-ilmetil]-amina H 491,33 1,11 0,8
145
(2-morfolin-4-il-piridin-3-ilmetil)-[2-(2-fenil-croman-6-iloxi)-tiazol5-ilmetil]-amina J 515,32 3,7 0,9
146
(2-Metil-2H-pirazol-3-ilmetil)-[2-(2-fenil-croman-6-iloxi)-tiazol-5ilmetil]-amina H 433,32 1,12 0,2
147
(1,5-Dimetil-1H-pirazol-3-ilmetil)-[2-(2-fenil-croman-6-iloxi)tiazol-5-ilmetil]-amina H 447,35 1,14 0,3
148
[1-(1,5-Dimetil-1H-pirazol-4-il)-etil]-[2-(2-fenil-croman-6-iloxi)tiazol-5-ilmetil]-amina H 461,36 1,12 0,4
149
[2-(2-fenil-croman-6-iloxi)-tiazol-5-ilmetil]-(2-pirazol-1-il-etil)amina H 433,32 1,14 0,3
150
[2-(3,5-Dimetil-pirazol-1-il)-etil]-[2-(2-fenil-croman-6-iloxi)-tiazol5-ilmetil]-amina H 461,37 1,17 0,8
151
[2-(4-Metil-tiazol-2-il)-etil]-[2-(2-fenil-croman-6-iloxi)-tiazol-5ilmetil]-amina H 464,32 1,16 0,4
152
(3,5-Dimetil-isoxazol-4-ilmetil)-[2-(2-fenil-croman-6-iloxi)-tiazol5-ilmetil]-amina H 448,31 1,14 0,3
153
[3-(3,5-Dimetil-isoxazol-4-il)-propil]-[2-(2-fenil-croman-6-iloxi)tiazol-5-ilmetil]-amina H 476,36 1,15 0,5
154
4-({[2-(2-fenil-croman-6-iloxi)-tiazol-5-ilmetil]-amino}-metil)piridin-2-ol H 446,3 1,08 0,3
155
4-({[2-(2-fenil-croman-6-iloxi)-tiazol-5-ilmetil]-amino}-metil)piridin-2-ilamina H 445,31 1,04 0,4
156
[2-(2-fenil-croman-6-iloxi)-tiazol-5-ilmetil]-[1,2,4]triazolo[4,3a]piridin-3-ilmetil-amina H 470,34 1,15 0,4
157
5-({[2-(2-fenil-croman-6-iloxi)-tiazol-5-ilmetil]-amino}-metil)piridin-2-carbonitrilo H 455,3 1,16 0,2
158
Imidazo[2,1-b]tiazol-6-ilmetil-[2-(2-fenil-croman-6-iloxi)-tiazol-5ilmetil]-amina H 475,29 1,14 0,3
16-01-2015
Ej. Nº
Nombre del compuesto LC/ MS MS Tr NCX1inv CI50
159
Isoxazol-5-ilmetil-[2-(2-fenil-croman-6-iloxi)-tiazol-5-ilmetil]amina H 420,28 1,15 0,1
160
(3-Metil-isoxazol-5-ilmetil)-[2-(2-fenil-croman-6-iloxi)-tiazol-5ilmetil]-amina H 434,3 1,16 0,2
161
[2-(2-fenil-croman-6-iloxi)-tiazol-5-ilmetil]-pirimidin-4-ilmetilamina H 431,29 1,12 0,3
162
(2-morfolin-4-il-piridin-4-ilmetil)-[2-(2-fenil-croman-6-iloxi)-tiazol5-ilmetil]-amina H 515,4 1,13 0,4
163
[2-(2-Fenil-croman-6-iloxi)-tiazol-5-ilmetil]-amida del ácido 1,2dimetil-1H-imidazol-4-sulfónico H 497,3 1,26 0,4
164
2-(3-Metil-2,5-dioxo-imidazolidin-1-il)-N-[2-(2-fenil-croman-6iloxi)-tiazol-5-ilmetil]-acetamida H 493,26 1,25 0,7
165
2-(2-Oxo-pirrolidin-1-il)-N-[2-(2-fenil-croman-6-iloxi)-tiazol-5ilmetil]-acetamida H 464,26 1,25 0,5
166
(Isoxazol-5-ilmetil)-amida del ácido 4-metil-2-(2-fenil-croman-6iloxi)-tiazol-5-carboxílico M 448 1,31 0,3
167
Hidrocloruro de (2-cloro-piridin-4-ilmetil)-amida del ácido 4metil-2-(2-fenil-croman-6-iloxi)-tiazol-5-carboxílico M 492 1,39 0,5
168
(Isoxazol-5-ilmetil)-amida del ácido 4-metil-2-((S)-2-fenilcroman-6-iloxi)-tiazol-5-carboxílico C 448,29 5,14 0,2
169
Hidrocloruro de (2-piridin-4-il-etil)-amida del ácido 4-metil-2((S)-2-fenil-croman-6-iloxi)-tiazol-5-carboxílico M 472 1,01 0,3
170
Hidrocloruro de (2-piridin-4-il-etil)-amida del ácido 4-metil-2-(2fenil-croman-6-iloxi)-tiazol-5-carboxílico M 472 1,02 0,3
171
(Isoxazol-5-ilmetil)-amida del ácido 2-((S)-2-fenil-croman-6iloxi)-tiazol-5-carboxílico C 434,27 5,05 0,1
172
(Isoxazol-5-ilmetil)-amida del ácido 2-((R)-2-fenil-croman-6iloxi)-tiazol-5-carboxílico M 434 1,28 0,4
173
[2-(3,5-Dimetil-isoxazol-4-il)-etil]-amida del ácido 2-[2-(3hidroxi-fenil)-croman-6-iloxi]-tiazol-5-carboxílico H 492,32 1,22 2,3
174
Hidrocloruro de (piridin-4-ilmetil)-amida del ácido 2-[2-(3hidroxi-fenil)-croman-6-iloxi]-tiazol-5-carboxílico H 460,24 1,07 0,8
175
2-((R)-3-hidroxi-pirrolidin-1-il)-N-[2-(2-fenil-croman-6-iloxi)tiazol-5-ilmetil]-acetamida H 466,16 0,99 0,4
176
[2-(3,5-dimetil-isoxazol-4-il)-etil]-amida del ácido 2-(2-o-tolilcroman-6-iloxi)-tiazol-5-carboxílico H 490,16 1,26 0,4
Ej. Nº
Nombre del compuesto LC/ MS MS Tr NCX1inv CI50
177
Hidrocloruro de (piridin-4-ilmetil)-amida del ácido 4-cloro-2-(2fenil-croman-6-iloxi)-tiazol-5-carboxílico D 0,3
178
Hidrocloruro de (2-cloro-piridin-4-ilmetil)-amida del ácido 4metil-2-((S)-2-fenil-croman-6-iloxi)-tiazol-5-carboxílico D 0,4
179
(piridin-4-ilmetil)-amida del ácido 2-(2--o-tolil-croman-6-iloxi)tiazol-5-carboxílico H 458,07 1,08 0,5
180
Éster etílico del ácido (S)-2-{[2-((S)-2-fenil-croman-6-iloxi)tiazol-5-carbonil]-amino}-propiónico H 453,26 1,36 0,2
181
Éster metílico del ácido {[2-((S)-2-fenil-croman-6-iloxi)-tiazol-5carbonil]-amino}-acético H 425,22 1,31 0,2
182
Éster metílico del ácido 2-metil-2-{[2-((S)-2-fenil-croman-6iloxi)-tiazol-5-carbonil]-amino}-propiónico H 453,25 1,35 0,6
183
Éster metílico del ácido (S)-3-metil-2-{[2-((S)-2-fenil-croman-6iloxi)-tiazol-5-carbonil]-amino}-pentanoico H 481,34 1,41 1,2
184
Éster metílico del ácido (R)-2-{[2-((S)-2-fenil-croman-6-iloxi)tiazol-5-carbonil]-amino}-propiónico H 439,25 1,34 0,4
185
Éster metílico del ácido (S)-1-[2-((S)-2-fenil-croman-6-iloxi)tiazol-5-carbonil]-pirrolidin-2-carboxílico H 465,11 1,24 0,5
186
Éster etílico del ácido (S)-3-metil-2-{[2-((S)-2-fenil-croman-6iloxi)-tiazol-5-carbonil]-amino}-butírico H 481,35 1,42 0,7
187
Éster metílico del ácido 1-{[2-((S)-2-fenil-croman-6-iloxi)-tiazol5-carbonil]-amino}-ciclopentanocarboxílico H 479,31 1,38 0,6
188
Éster etílico del ácido 1-{[2-((S)-2-fenil-croman-6-iloxi)-tiazol-5carbonil]-amino}-ciclopropanocarboxílico H 465,31 1,35 0,6
189
Éster etílico del ácido (1R,2S)-2-{[2-((S)-2-fenil-croman-6-iloxi)tiazol-5-carbonil]-amino}-ciclohexanocarboxílico H 507,38 1,43 0,6
190
Ácido {metil-[2-((S)-2-fenil-croman-6-iloxi)-tiazol-5-carbonil]amino}-acético H 425,26 1,27 0,9
191
Ácido (S)-2-{[2-((S)-2-fenil-croman-6-iloxi)-tiazol-5-carbonil]amino}-propiónico H 425,26 1,28 0,6
192
Ácido {[2-((S)-2-fenil-croman-6-iloxi)-tiazol-5-carbonil]-amino}acético H 411,25 1,25 0,5
193
Ácido 2-metil-2-{[2-((S)-2-fenil-croman-6-iloxi)-tiazol-5carbonil]-amino}-propiónico H 439,12 1,18 0,6
194
Ácido (S)-2-{[2-((S)-2-fenil-croman-6-iloxi)-tiazol-5-carbonil]amino}-propiónico H 425,12 1,16 0,7
Ej. Nº
Nombre del compuesto LC/ MS MS Tr NCX1inv CI50
195
Ácido 1-{[2-((S)-2-fenil-croman-6-iloxi)-tiazol-5-carbonil]amino}-ciclopentanocarboxílico H 465,12 1,21 0,7
196
Ácido (S)-3-metil-2-{[2-((S)-2-fenil-croman-6-iloxi)-tiazol-5carbonil]-amino}-pentanoico H 467,17 1,24 0,5
197
Ácido (S)-3-metil-2-{[2-((S)-2-fenil-croman-6-iloxi)-tiazol-5carbonil]-amino}-butírico H 453,14 1,21 0,6
198
Ácido {4-[2-((S)-2-fenil-croman-6-iloxi)-tiazol-5-carbonil]piperazin-1-il}-acético H 480,16 1,05 1,3
199
Ácido 1-{[2-((S)-2-fenil-croman-6-iloxi)-tiazol-5-carbonil]amino}-ciclopropanocarboxílico H 437,1 1,16 1,0
200
Ácido (1R,2S)-2-{[2-((S)-2-fenil-croman-6-iloxi)-tiazol-5carbonil]-amino}-ciclohexanocarboxílico H 479,16 1,23 0,4
201
((S)-2-Hidroxi-1-fenil-etil)-amida del ácido 2-((S)-2-fenilcroman-6-iloxi)-tiazol-5-carboxílico H 473,26 1,33 0,3
202
((1S,2S)-2-Hidroxi-1-hidroximetil-propil)-amida del ácido 2-((S)2-fenil-croman-6-iloxi)-tiazol-5-carboxílico H 439,13 1,12 0,2
203
((S)-1-Hidroximetil-2-metil-propil)-amida del ácido 2-((S)-2fenil-croman-6-iloxi)-tiazol-5-carboxílico H 439,28 1,32 0,4
204
(2-Hidroxi-etil)-amida del ácido 2-((S)-2-fenil-croman-6-iloxi)tiazol-5-carboxílico, H 397,03 1,14 0,1
205
((S)-2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-[2-((S)-2-fenil-croman-6-iloxi)tiazol-5-il]-etanona H 437,27 1,3 0,3
206
(1-Ciclopropil-3-hidroxi-propil)-amida del ácido 2-((S)-2-fenilcroman-6-iloxi)-tiazol-5-carboxílico H 451,29 1,32 0,3
207
((1R,2R)-2-Hidroxi-ciclohexilmetil)-amida del ácido 2-((S)-2fenil-croman-6-iloxi)-tiazol-5-carboxílico H 465,14 1,25 0,5
208
((1S,2S)-1-Hidroximetil-2-metil-butil)-amida del ácido 2-((S)-2fenil-croman-6-iloxi)-tiazol-5-carboxílico H 453,15 1,24 0,4
209
((1R,2R)-1-Hidroximetil-2-metil-butil)-amida del ácido 2-((S)-2fenil-croman-6-iloxi)-tiazol-5-carboxílico H 453,29 1,35 0,3
210
Isoxazol-5-ilmetil-[2-((S)-2-fenil-croman-6-iloxi)-tiazol-5-ilmetil]amina O 420 1,17 0,1
211
Hidrocloruro de (2-cloro-piridin-4-ilmetil)-amida del ácido 2-(2tiofen-3-il-croman-6-iloxi)-tiazol-5-carboxílico F 484 4,7 0,4
212
(Isoxazol-5-ilmetil)-amida del ácido 2-(2-tiofen-3-il-croman-6iloxi)-tiazol-5-carboxílico F 440 4,45 0,3
Ej. Nº
Nombre del compuesto LC/ MS MS Tr NCX1inv CI50
213
Hidrocloruro de (4-metil-piperazin-1-il)-[2-((S)-2-fenil-croman-6iloxi)-tiazol-5-il]-metanona F 436 4,4 0,8
214
morfolin-4-il-[2-((S)-2-fenil-croman-6-iloxi)-tiazol-5-il]-metanona F 423 4,57 0,5
215
(2-Cloro-piridin-4-ilmetil)-amida del ácido 2-(2-o-tolil-croman-6iloxi)-tiazol-5-carboxílico L 492,2 4,7 1,0
216
[2-(2-Oxo-imidazolidin-1-il)-etil]-amida del ácido 2-(2-o-tolilcroman-6-iloxi)-tiazol-5-carboxílico L 479,29 4,35 0,3
217
(Isoxazol-5-ilmetil)-amida del ácido 2-[2-(2,5-difluoro-fenil)croman-6-iloxi]-tiazol-5-carboxílico O 470 1,83 0,2
218
Éster metílico del ácido 2-metil-3-fenil-2-{[2-((S)-2-fenilcroman-6-iloxi)-tiazol-5-carbonil]-amino}-propiónico H 529,09 1,31 2,5
219
Éster etílico del ácido (S)-3-fenil-2-{[2-((S)-2-fenil-croman-6iloxi)-tiazol-5-carbonil]-amino}-propiónico H 529,08 1,31 4,8
220
Éster metílico del ácido (S)-3,3-dimetil-2-{[2-((S)-2-fenilcroman-6-iloxi)-tiazol-5-carbonil]-amino}-butírico H 481,13 1,3 0,6
221
Éster metílico del ácido 1-[2-((S)-2-fenil-croman-6-iloxi)-tiazol5-carbonil]-4-trifluorometil-pirrolidin-3-carboxílico H 533,04 1,27 0,3
222
Éster metílico del ácido (1R,2S,5S)-3-[2-((S)-2-fenil-croman-6iloxi)-tiazol-5-carbonil]-3-aza-biciclo[3.1.0]hexano-2-carboxílico H 477,09 1,25 0,9
223
Éster metílico del ácido (S)-4,4-dimetil-1-[2-((S)-2-fenil-croman6-iloxi)-tiazol-5-carbonil]-pirrolidin-2-carboxílico H 493,25 1,41 1,3
224
Éster metílico del ácido 4-metil-1-[2-((S)-2-fenil-croman-6-iloxi)tiazol-5-carbonil]-pirrolidin-3-carboxílico H 479,22 1,37 0,3
225
Éster metílico del ácido 3-metil-1-[2-((S)-2-fenil-croman-6-iloxi)tiazol-5-carbonil]-pirrolidin-3-carboxílico H 479,25 1,37 0,5
226
Éster metílico del ácido (2R,3S)-2-hidroxi-5-metil-3-{[2-((S)-2fenil-croman-6-iloxi)-tiazol-5-carbonil]-amino}-hexanoico H 511,29 1,38 0,7
227
Éster etíclico del ácido (3S,4S)-5-ciclohexil-3-hidroxi-4-{[2-((S)2-fenil-croman-6-iloxi)-tiazol-5-carbonil]-amino}-pentanoico H 579,33 1,46 30% (1)
228
Éster terc-butílico del ácido (R)-4-metil-2-{[2-((S)-2-fenilcroman-6-iloxi)-tiazol-5-carbonil]-amino}-pentanoico H 523,32 1,48 46 % (1)
229
Éster terc-butílico del ácido (S)-4-metil-2-{[2-((S)-2-fenilcroman-6-iloxi)-tiazol-5-carbonil]-amino}-pentanoico H 523,33 1,48 44% (1)
230
Éster etílico del ácido 4-metil-2-{[2-((S)-2-fenil-croman-6-iloxi)tiazol-5-carbonil]-amino}-pentanoico H 509,28 1,44 1,5
Ej. Nº
Nombre del compuesto LC/ MS MS Tr NCX1inv CI50
231
Éster metílico del ácido 2,4-dimetil-2-{[2-((S)-2-fenil-croman-6iloxi)-tiazol-5-carbonil]-amino}-pentanoico H 495,27 1,44 1,5
232
(Isoxazol-5-ilmetil)-amida del ácido 2-[2-(6-metil-piridin-3-il)croman-6-iloxi]-tiazol-5-carboxílico H 449,21 0,88 1,5
233
Ácido 2-metil-3-fenil-2-{[2-((S)-2-fenil-croman-6-iloxi)-tiazol-5carbonil]-amino}-propiónico H 515,24 1,25 0,8
234
Ácido (S)-4,4-dimetil-1-[2-((S)-2-fenil-croman-6-iloxi)-tiazol-5carbonil]-pirrolidin-2-carboxílico H 479,21 1,22 1,0
235
Ácido 4-metil-1-[2-((S)-2-fenil-croman-6-iloxi)-tiazol-5-carbonil]pirrolidin-3-carboxílico H 465,21 1,18 0,5
236
Ácido (2R,3S)-2-hidroxi-5-metil-3-{[2-((S)-2-fenil-croman-6iloxi)-tiazol-5-carbonil]-amino}-hexanoico H 497,25 1,21 1,6
237
Ácido (R)-4-metil-2-{[2-((S)-2-fenil-croman-6-iloxi)-tiazol-5carbonil]-amino}-pentanoico H 467,24 1,24 0,8
238
Ácido 4-metil-2-({[2-((S)-2-fenil-croman-6-iloxi)-tiazol-5carbonil]-amino}-metil)-pentanoico H 481,26 1,24 0,3
239
Ácido 3-metil-1-[2-((S)-2-fenil-croman-6-iloxi)-tiazol-5-carbonil]pirrolidin-3-carboxílico H 465,21 1,18 2,4
240
Ácido (3S,4S)-5-ciclohexil-3-hidroxi-4-{[2-((S)-2-fenil-croman-6iloxi)-tiazol-5-carbonil]-amino}-pentanoico H 551,28 1,27 1,1
241
Ácido (S)-4-metil-2-{[2-((S)-2-fenil-croman-6-iloxi)-tiazol-5carbonil]-amino}-pentanoico H 467,24 1,24 0,6
242
Ácido 2,4-dimetil-2-{[2-((S)-2-fenil-croman-6-iloxi)-tiazol-5carbonil]-amino}-pentanoico H 481,25 1,26 0,7
243
Ácido 1-[2-((S)-2-fenil-croman-6-iloxi)-tiazol-5-carbonil]-4trifluorometil-pirrolidin-3-carboxílico H 519,19 1,22 0,7
244
Ácido (S)-3-fenil-2-{[2-((S)-2-fenil-croman-6-iloxi)-tiazol-5carbonil]-amino}-propiónico H 501,23 1,23 0,6
245
Éster metílico del ácido {[2-((S)-2-fenil-croman-6-iloxi)-tiazol-5ilmetil]-amino}-acético H 411,28 1,01 0,1
246
Ácido {[2-((S)-2-fenil-croman-6-iloxi)-tiazol-5-ilmetil]-amino}acético H 397,19 1,13 0,6
247
(2-Cloro-piridin-4-ilmetil)-amida del ácido 2-[2-(5-fluoro-piridin3-il)-croman-6-iloxi]-tiazol-5-carboxílico H 497,16 1,26 0,7
248
(Isoxazol-5-ilmetil)-amida del ácido 2-[2-(5-fluoro-piridin-3-il)croman-6-iloxi]-tiazol-5-carboxílico H 453,17 1,21 0,8
Ej. Nº
Nombre del compuesto LC/ MS MS Tr NCX1inv CI50
249
(2-Hidroxi-etil)-amida del ácido 2-(2-piridin-3-il-croman-6-iloxi)tiazol-5-carboxílico H 398,2 0,95 1,4
250
Éster metílico del ácido {[2-(2-piridin-3-il-croman-6-iloxi)-tiazol5-carbonil]-amino}-acético H 426,19 1,03 1,2
251
((S)-2-Hidroxi-1-fenil-etil)-amida del ácido 2-(2-piridin-3-ilcroman-6-iloxi)-tiazol-5-carboxílico H 474,25 1,1 1,1
252
(1-Ciclopropil-3-hidroxi-propil)-amida del ácido 2-(2-piridin-3-ilcroman-6-iloxi)-tiazol-5-carboxílico J 452,22 2,95 3,2
253
(2-Hidroxi-etil)-amida del ácido 2-[2-(5-fluoro-piridin-3-il)croman-6-iloxi]-tiazol-5-carboxílico H 416,18 1,14 0,6
254
((3S,4S)-4-Metoxi-pirrolidin-3-il)-amida del ácido 2-((S)-2-fenilcroman-6-iloxi)-tiazol-5-carboxílico H 450,39 1,14 0,4
255
(3-Aza-biciclo[3.1.0]hex-6-il)-amida del ácido 2-((S)-2-fenilcroman-6-iloxi)-tiazol-5-carboxílico H 434,21 1,14 0,3
256
((1S,2S)-2-Amino-ciclopropil)-amida del ácido 2-((S)-2-fenilcroman-6-iloxi)-tiazol-5-carboxílico H 408,2 1,12 0,3
257
(3-Amino-ciclobutil)-amida del ácido 2-((S)-2-fenil-croman-6iloxi)-tiazol-5-carboxílico H 422,22 1,13 0,4
258
2-{(2-hidroxi-etil)-[2-((S)-2-fenil-croman-6-iloxi)-tiazol-5-ilmetil]amino}-etanol H 427,25 1,08 0,2
259
((S)-2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-[2-(2-piridin-3-il-croman-6iloxi)-tiazol-5-il]-metanona J 438,25 2,79 1,8
260
Ácido {[2-(2-piridin-3-il-croman-6-iloxi)-tiazol-5-carbonil]amino}-acético H 412,17 0,95 38% (1)
261
Éster metílico del ácido (2S,3S)-3-metil-2-{[2-(2-piridin-3-ilcroman-6-iloxi)-tiazol-5-carbonil]-amino}-pentanoico H 482,26 1,22 3,1
262
Éster etílico del ácido (S)-3-fenil-2-{[2-(2-piridin-3-il-croman-6iloxi)-tiazol-5-carbonil]-amino}-propiónico H 530,27 1,24 0,8
263
Éster etílico del ácido (S)-3-metil-2-{[2-(2-piridin-3-il-croman-6iloxi)-tiazol-5-carbonil]-amino}-butírico H 482,26 1,22 25,2
264
Éster metílico del ácido (S)-3,3-dimetil-2-{[2-(2-piridin-3-ilcroman-6-iloxi)-tiazol-5-carbonil]-amino}-butírico J 482,25 3,84 3,1
265
Hidrocloruro de (3-amino-ciclobutil)-amida del ácido 2-(2piridin-3-il-croman-6-iloxi)-tiazol-5-carboxílico H 423,2 0,87 7,3
266
2-{[2-((S)-2-fenil-croman-6-iloxi)-tiazol-5-ilmetil]-amino}-etanol H 383,2 1,08 0,1
Ej. Nº
Nombre del compuesto LC/ MS MS Tr NCX1inv CI50
267
Hidrocloruro de ((1S,2S)-2-amino-ciclopropil)-amida del ácido 2-(2-piridin-3-il-croman-6-iloxi)-tiazol-5-carboxílico H 409,17 0,86 0,6
268
(3-Aza-biciclo[3.1.0]hex-6-il)-amida del ácido 2-(2-piridin-3-ilcroman-6-iloxi)-tiazol-5-carboxílico H 435,18 0,88 2,5
269
Hidrocloruro de ((3S,4S)-4-metoxi-pirrolidin-3-il)-amida del ácido 2-(2-piridin-3-il-croman-6-iloxi)-tiazol-5-carboxílico H 453,19 0,9 2,6
270
Ácido (2S,3S)-3-metil-2-{[2-(2-piridin-3-il-croman-6-iloxi)-tiazol5-carbonil]-amino}-pentanoico H 468,23 1,12 12,5
271
Ácido (S)-3-fenil-2-{[2-(2-piridin-3-il-croman-6-iloxi)-tiazol-5carbonil]-amino}-propiónico H 502,22 1,13 12,1
272
Ácido (S)-3-metil-2-{[2-(2-piridin-3-il-croman-6-iloxi)-tiazol-5carbonil]-amino}-butírico H 454,21 1,08 15,6
273
Ácido (S)-3,3-dimetil-2-{[2-(2-piridin-3-il-croman-6-iloxi)-tiazol5-carbonil]-amino}-butírico H 467,89 1,13 10,1
274
Hidrocloruro de (2-metil-piridin-4-ilmetil)-amida del ácido 2-((S)2-fenil-croman-6-iloxi)-tiazol-5-carboxílico O 458 96 0,4
275
Éster metílico del ácido (R)-2-{[2-(2-piridin-3-il-croman-6-iloxi)tiazol-5-carbonil]-amino}-propiónico H 440,22 1,08 3,1
276
Éster etílico del ácido (S)-2-{[2-(2-piridin-3-il-croman-6-iloxi)tiazol-5-carbonil]-amino}-propiónico H 454,24 1,13 0,4
277
Hidrocloruro de (isoxazol-5-ilmetil)-amida del ácido 2-[2-(6cloro-piridin-3-il)-croman-6-iloxi]-tiazol-5-carboxílico H 469,13 1,26 2,0
278
Hidrocloruro de (2-cloro-piridin-4-ilmetil)-amida del ácido 2-[2(6-cloro-piridin-3-il)-croman-6-iloxi]-tiazol-5-carboxílico H 513,12 1,3 1,3
279
(2-Dimetilamino-etil)-amida del ácido 2-((S)-2-fenil-croman-6iloxi)-tiazol-5-carboxílico H 468,39 1,13 0,5
280
(4-Isopropil-fenil)-amida del ácido 2-((S)-2-fenil-croman-6-iloxi)tiazol-5-carboxílico H 471,19 1,47 38% (1)
281
Propilamida del ácido 2-((S)-2-fenil-croman-6-iloxi)-tiazol-5carboxílico H 395,16 1,36 0,6
282
(3,3-Dimetil-piperazin-1-il)-[2-((S)-2-fenil-croman-6-iloxi)-tiazol5-il]-metanona H 450,2 1,13 1,2
283
Hidrocloruro de (3aS,6aS)-hexahidro-pirrolo[3,4-b]pirrol-1-il-[2((S)-2-fenil-croman-6-iloxi)-tiazol-5-il]-metanona H 448,22 1,01 0,6
284
Hidrocloruro de ((S)-2-amino-ciclopropil)-amida del ácido 2((S)-2-fenil-croman-6-iloxi)-tiazol-5-carboxílico H 408,2 1 0,2
Ej. Nº
Nombre del compuesto LC/ MS MS Tr NCX1inv CI50
285
Hidrocloruro de ((3R,4R)-4-metil-3-metilamino-piperidin-1-il)-[2((S)-2-fenil-croman-6-iloxi)-tiazol-5-il]-metanona H 464,26 1,02 0,9
286
(2-Dimetilaminometil-morfolin-4-il)-[2-((S)-2-fenil-croman-6iloxi)-tiazol-5-il]-metanona J 480,2 3,53 1,5
287
(Piperidin-5-ilmetil)-amida del ácido 2-((S)-2-fenil-croman-6iloxi)-tiazol-2-carboxílico H 450,22 1,14 0,5
288
[2-((S)-2-fenil-croman-6-iloxi)-tiazol-5-il]-piperidin-1-il-metanona H 421,23 1,27 0,4
289
(3-Amino-propil)-amida del ácido 2-((S)-2-fenil-croman-6-iloxi)tiazol-5-carboxílico H 454,14 0,98 0,3
290
(2,7-Diaza-espiro[4.5]dec-2-il)-[2-((S)-2-fenil-croman-6-iloxi)tiazol-5-il]-metanona H 475,85 1 0,6
291
(2-Aminometil-pirrolidin-1-il)-[2-((S)-2-fenil-croman-6-iloxi)tiazol-5-il]-metanona H 436,21 1,14 0,4
292
(3-Amino-pirrolidin-1-il)-[2-((S)-2-fenil-croman-6-iloxi)-tiazol-5il]-metanona H 422,18 1,11 0,3
293
((1R,2R,3S,4S)-3-aminometil-biciclo[2.2.1]hept-2-il)-amida del ácido 2-((S)-2-fenil-croman-6-iloxi)-tiazol-5-carboxílico H 476,25 1,17 1,0
294
Éster metílico del ácido {[2-(2-fenil-croman-6-iloxi)-tiazol-5carbonil]-amino}-acético H 425,1 1,31 0,2
295
(2-Hidroxi-etil)-amida del ácido 2-(2-fenil-croman-6-iloxi)-tiazol5-carboxílico H 397,08 1,25 0,4
296
3-(3,5-Dimetil-isoxazol-4-il)-N-[2-((S)-2-fenil-croman-6-iloxi)tiazol-5-ilmetil]-propionamida H 490,18 1,32 0,4
297
N-[2-((S)-2-fenil-croman-6-iloxi)-tiazol-5-ilmetil]-3-(1,3,5-trimetil1H-pirazol-4-il)-propionamida H 503,21 1,26 1,1
298
((R)-3-hidroxi-pirrolidin-1-il)-[2-(2-fenil-croman-6-iloxi)-tiazol-5il]-metanona H 423,12 1,26 0,6
299
(2-Hidroxi-etil)-amida del ácido 2-(2-o-tolil-croman-6-iloxi)tiazol-5-carboxílico, H 411,27 1,28 0,4
300
((R)-3-hidroxi-pirrolidin-1-il)-[2-(2-o-til-croman-6-iloxi)-tiazol-5il]-metanona H 437,17 1,3 0,2
301
(Isoxazol-5-ilmetil)-amida del ácido 2-[2-(4-metanosulfonilfenil)-croman-6-iloxi]-tiazol-5-carboxílico H 512,15 1,19 6,9
302
2-Amino-N-[2-((S)-2-fenil-croman-6-iloxi)-tiazol-5-ilmetil]acetamida H 396,13 1,12 0,4
Ej. Nº
Nombre del compuesto LC/ MS MS Tr NCX1inv CI50
303
(S)-2-Amino-N-[2-((S)-2-fenil-croman-6-iloxi)-tiazol-5-ilmetil]propionamida H 410,15 1,14 0,3
304
(S)-2-Amino-3-fenil-N-[2-((S)-2-fenil-croman-6-iloxi)-tiazol-5ilmetil]-propionamida H 486,2 1,18 1,9
305
2-(2-fenil-croman-6-iloxi)-tiazol-5-carboxílico acid (2,3-dihidroxipropil)-amida H 427,13 1,23 0,3
306
Éster terc-butílico del ácido {[2-(2-fenil-croman-6-iloxi)-tiazol-5carbonil]-amino}-acético H 467,15 1,39 0,5
307
Éster isopropílico del ácido {[2-(2-fenil-croman-6-iloxi)-tiazol-5carbonil]-amino}-acético H 453,16 1,37 0,2
308
Éster etílico del ácido {[2-(2-fenil-croman-6-iloxi)-tiazol-5carbonil]-amino}-acético H 439,13 1,34 0,2
309
(Isoxazol-5-ilmetil)-amida del ácido 2-(2-pirazin-2-il-croman-6iloxi)-tiazol-5-carboxílico O 436 1,32 4,7
310
(2-Cloro-piridin-4-ilmetil)-amida del ácido 2-(2-pirazin-2-ilcroman-6-iloxi)-tiazol-5-carboxílico O 480 1,49 2,6
311
2-{[2-(2-fenil-croman-6-iloxi)-tiazol-5-ilmetil]-amino}-etanol J 383,2 3,33 0,1
312
Bis-(2-hidroxi-etil)-amida del ácido 2-(2-fenil-croman-6-iloxi)tiazol-5-carboxílico H 441,21 1,1 0,1
313
(4-Metil-piperazin-1-il)-[2-(2-fenil-croman-6-iloxi)-tiazol-5-il]metanona H 436,2 1,13 0,4
314
morfolin-4-il-[2-(2-fenil-croman-6-iloxi)-tiazol-5-il]-metanona H 423,16 1,33 0,1
315
Ciclopropilamida del ácido 2-(2-fenil-croman-6-iloxi)-tiazol-5carboxílico K 393,3 1,2 0,0
316
[2-(2-fenil-croman-6-iloxi)-tiazol-5-il]-piperidin-1-il-metanona H 421,18 1,4 0,5
317
Butilamida del ácido 2-(2-fenil-croman-6-iloxi)-tiazol-5carboxílico H 409,18 1,4 0,1
318
Isobutil-amida del ácido 2-(2-fenil-croman-6-iloxi)-tiazol-5carboxílico K 409,34 1,25 0,1
319
2-{(2-hidroxi-etil)-[2-(2-fenil-croman-6-iloxi)-tiazol-5-ilmetil]amino}-etanol H 427,2 1,12 0,8
320
Isopropilamida del ácido 2-(2-fenil-croman-6-iloxi)-tiazol-5carboxílico H 395,15 1,37 0,3
Ej. Nº
Nombre del compuesto LC/ MS MS Tr NCX1inv CI50
321
Propilamida del ácido 2-(2-fenil-croman-6-iloxi)-tiazol-5carboxílico H 395,22 1,36 0,4
322
[2-(2-Oxo-imidazolidin-1-il)-etil]-amida del ácido 2-[2-(2-etilfenil)-croman-6-iloxi]-tiazol-5-carboxílico H 493,23 1,31 1,1
323
[2-(3,5-Dimetil-isoxazol-4-il)-etil]-amida del ácido 2-[2-(2-etilfenil)-croman-6-iloxi]-tiazol-5-carboxílico H 504,24 1,4 0,9
324
(Isoxazol-5-ilmetil)-amida del ácido 2-[2-(2-etil-fenil)-croman-6iloxi]-tiazol-5-carboxílico H 462,2 1,38 0,5
325
(2-hidroxi-etil)-amida del ácido 2-((R)-2-o-tolil-croman-6-iloxi)tiazol-5-carboxílico N 411,16 1,15 0,2
326
(2-Hidroxi-etil)-amida del ácido 2-((S)-2-o-tolil-croman-6-iloxi)tiazol-5-carboxílico N 411,16 1,15 0,1
327
2-(2-Oxo-pirrolidin-1-il)-N-[2-(2-o-tolil-croman-6-iloxi)-tiazol-5ilmetil]-acetamida K 478,21 1,16 0,5
328
2-(2,5-Dioxo-imidazolidin-1-il)-N-[2-(2-o-tolil-croman-6-iloxi)tiazol-5-ilmetil]-acetamida K 493,26 1,13 0,9
329
[2-(2-o-tolil-croman-6-iloxi)-tiazol-5-ilmetil]-amida del ácido isoxazol-5-carboxílico K 448,2 1,21 0,6
330
Propilamida del ácido 2-(2-o-tolil-croman-6-iloxi)-tiazol-5carboxílico K 409,27 1,25 0,3
331
(Isoxazol-5-ilmetil)-amida del ácido 2-[2-(2,6-dimetil-fenil)croman-6-iloxi]-tiazol-5-carboxílico K 462,2 1,24 5,5
332
Propilamida del ácido 4-metil-2-(2-o-tolil-croman-6-iloxi)-tiazol5-carboxílico K 423,27 1,27 10,0
333
[2-(2-Oxo-imidazolidin-1-il)-etil]-amida del ácido 4-metil-2-(2-otolil-croman-6-iloxi)-tiazol-5-carboxílico H 493,2 1,28 0,6
334
(Isoxazol-5-ilmetil)-amida del ácido 4-metil-2-(2-o-tolil-croman6-iloxi)-tiazol-5-carboxílico H 462,18 1,36 0,5
335
(2-Hidroxi-etil)-amida del ácido 4-metil-2-(2-o-tolil-croman-6iloxi)-tiazol-5-carboxílico H 425,17 1,3 0,3
336
((R)-3-hidroxi-pirrolidin-1-il)-[4-metil-2-(2-o-tolil-croman-6-iloxi)tiazol-5-il]-metanona H 451,21 1,27 0,6
337
(2-Hidroxi-etil)-amida del ácido 2-[2-(2,6-dimetil-fenil)-croman6-iloxi]-tiazol-5-carboxílico H 425,15 1,29 7,6
338
Dimetilamidal del ácido 2-[2-(2,6-dimetil-fenil)-croman-6-iloxi]tiazol-5-carboxílico K 409,21 1,26 8,7
Ej. Nº
Nombre del compuesto LC/ MS MS Tr NCX1inv CI50
339
Amida del ácido 2-(2-fenil-croman-6-iloxi)-tiazol-5-carboxílico H 353,15 1,25 0,4
340
Hidrocloruro de (S)-2-amino-3-hidroxi-N-[2-(2-fenil-croman-6iloxi)-tiazol-5-ilmetil]-propionamida H 426,16 1,09 0,9
341
Hidrocloruro de [2-(2-fenil-croman-6-iloxi)-tiazol-5-ilmetil]-amida del ácido (S)-pirrolidin-2-carboxílico H 436,19 1,11 0,9
342
(2-Hidroxi-etil)-amida del ácido 2-[2-(5-fluoro-2-metil-fenilo)croman-6-iloxi]-tiazol-5-carboxílico H 429,16 1,27 0,4
343
Propilamida del ácido 2-[2-(5-fluoro-2-metil-fenil)-croman-6iloxi]-tiazol-5-carboxílico H 427,2 1,38 0,5
344
(Isoxazol-5-ilmetil)-amida del ácido 2-[2-(5-fluoro-2-metil-fenil)croman-6-iloxi]-tiazol-5-carboxílico H 466,17 1,34 0,8
345
Sal sódica de mono-(2-{[2-((S)-2-o-tolil-croman-6-iloxi)-tiazol-5carbonil]-amino}-etil) éster del ácido fosfórico, J 491,19 4,36 0,07
346
Hidrocloruro de N-[2-(2-fenil-croman-6-iloxi)-tiazol-5-ilmetil]-2pirrolidin-1-il-acetamida K 450,24 1 0,17
347
[2-(2-oxo-imidazolidin-1-il)-etil]-amida del ácido 2-[2-(2,6dimetil-fenil)-croman-6-iloxi]-tiazol-5-carboxílico H 488,29 1,07 1,5
348
Dimetilamida del ácido 2-[2-(5-fluoro-2-metil-fenil)-croman-6iloxi]-tiazol-5-carboxílico H 413,15 1,35 0,64
349
[2-(2-Oxo-imidazolidin-1-il)-etil]-amida del ácido 2-[2-(5-fluoro2-metil-fenil)-croman-6-iloxi]-tiazol-5-carboxílico H 497,18 1,27 0,20
350
(2-Hidroxi-etil)-amida del ácido 2-((S)-2-fenil-croman-6-iloxi)tiazol-4-carboxílico H 397,06 1,26 0,12
351
Propilamida del ácido 2-((S)-2-fenil-croman-6-iloxi)-tiazol-4carboxílico H 395,07 1,38 0,11
352
[2-(2-oxo-imidazolidin-1-il)-etil]-amida del ácido 2-((S)-2-fenilcroman-6-iloxi)-tiazol-4-carboxílico K 465,08 1,26 0,21
353
(Isoxazol-4-ilmetil)-amida del ácido 2-((S)-2-fenil-croman-6iloxi)-tiazol-5-carboxílico J 434,17 4,77 0,092
354
(2-Hidroxi-propil)-amida del ácido 2-(2-fenil-croman-6-iloxi)tiazol-5-carboxílico K 411,22 1,14 0,16
355
(2-Hidroxi-ciclopentil)-amida del ácido 2-(2-fenil-croman-6iloxi)-tiazol-5-carboxílico K 437,29 1,17 0,25
356
{2-[2-(5-Fluoro-2-metil-fenil)-croman-6-iloxi]-tiazol-5-il}-((R)-3hidroxi-pirrolidin-1-il)-metanona K 455,08 1,29 0,54
Ej. Nº
Nombre del compuesto LC/ MS MS Tr NCX1inv CI50
357
(2-hidroxi-etil)-amida del ácido 2-(7-metil-2-o-tolil-croman-6iloxi)-tiazol-5-carboxílico K 425,05 1,33 0,60
358
(Isoxazol-5-ilmetil)-amida del ácido 2-(7-metil-2-o-tolil-croman6-iloxi)-tiazol-5-carboxílico K 462,15 1,24 0,83
359
(2-Etil-2H-pirazol-3-ilmetil)-amida del ácido 2-(7-metil-2-o-tolilcroman-6-iloxi)-tiazol-5-carboxílico K 487,24 1,25 1,5
360
(2-Hidroxi-etil)-amida del ácido 2-[2-(2-fluoro-3-metoxi-fenil)croman-6-iloxi]-tiazol-5-carboxílico K 445,05 1,25 1,8
361
(Isoxazol-5-ilmetil)-amida del ácido 2-[2-(2-fluoro-3-metoxifenil)-croman-6-iloxi]-tiazol-5-carboxílico K 482,06 1,31 9,6
362
(2-Etil-2H-pirazol-3-ilmetil)-amida del ácido 2-[2-(2-fluoro-3metoxi-fenil)-croman-6-iloxi]-tiazol-5-carboxílico K 509,09 1,32 1,5
363
(Isoxazol-5-ilmetil)-amida del ácido 2-(3-metil-2-fenil-croman-6iloxi)-tiazol-5-carboxílico K 448,06 1,36 1,9
364
(2-Hidroxi-etil)-amida del ácido 2-(3-metil-2-fenil-croman-6iloxi)-tiazol-5-carboxílico K 411,06 1,3 0,96
365
(2-Etil-2H-pirazol-2-ilmetil)-amida del ácido 2-[3-(2-fluoro-3metoxi-fenil)-croman-6-iloxi]-tiazol-5-carboxílico K 509,07 1,35 0,55
366
(Isoxazol-5-ilmetil)-amida del ácido 2-[2-(3-fluoro-2-metoxifenil)-croman-6-iloxi]-tiazol-5-carboxílico J 482,11 4,84 0,18
367
(2-Hidroxi-etil)-amida del ácido 2-[3-(2-fluoro-2-metoxi-fenil)croman-6-iloxi]-tiazol-5-carboxílico K 445,04 1,28 0,27
(1) Inhibición en % a 30 µM; valor CI50 no determinado
Datos de RMN ejemplares de de los compuestos de ejemplo. Ejemplo 2 1H-RMN(400 MHz): *(ppm) = 9,29 (t, 1H), 7,95 (s, 1H), 7,30-7,50 (m, 5H), 7,20 (m, 1H), 7,15 (dd, 1H), 6,95 (d, 1H),
5,18 (dd, 1H), 4,60 (d, 2H), 4,05 (t, 2H), 2,90-3,07 (m, 3H), 2,71-2,81 (m, 1H), 2,62-2,70 (m, 2H), 2,15-2,25 (m, 1H), 5 1,95-2,07 (m, 1H).
Ejemplo 14 1H RMN:  (ppm) = 8,72 (t, 1H), 7,89 (s, 1H), 7,30-7,48 (m, 5H), 7,27 (s, 1H), 7,20 (m, 1H), 7,14 (dd, 1H), 6,93 (d, 1H), 5,17 (dd, 1H), 4,19 (d, 2H), 3,69 (s, 3H), 2,95-3,07 (m, 1H), 2,72-2,80 (m, 1H), 2,20 (s, 3H), 2,15-2,22 (m, 1H), 1,95-2,07 (m, 1H).
10 Ejemplo 39 1H RMN:  (ppm) = 9,20 (t, 1H), 8,86 (d, 1H), 7,98 (s, 1H), 7,39-7,50 (m, 5H), 7,30-7,38 (m, 2H), 7,20 (m, 1H), 7,15
(dd, 1H), 6,93 (d, 1H), 5,15 (dd, 1H), 4,48 (d, 2H), 2,95-3,07 (m, 1H), 2,72-2,82 (m, 1H), 2,15-2,22 (m, 1H), 1,95-2,07 (m, 1H). Ejemplo 125
imagen71
imagen72
imagen73
Ejemplo número
Modo de administración Dosis (mg por kg de peso corporal) Aumento de contractilidad (%)
326
Inyección en embolada 0,1 mg/kg 0,3 mg/kg 1,0 mg/kg 67% 105% 138%
327
Inyección en embolada 0,1 mg/kg 0,3 mg/kg 1,0 mg/kg 9% 27% 55%
329
Inyección en embolada 0,1 mg/kg 0,3 mg/kg 1,0 mg/kg 24% 53% 101%
330
Inyección enembolada 0,1 mg/kg 0,3 mg/kg 1,0 mg/kg 50% 86% 161%
334
Inyección en embolada 0,1 mg/kg 0,3 mg/kg 1,0 mg/kg 19% 41% 59%
342
Inyección en embolada 0,1 mg/kg 0,3 mg/kg 1,0 mg/kg 38% 73% 146%
343
Inyección en embolada 0,1 mg/kg 0,3 mg/kg 1,0 mg/kg 20% 25% 39%
345
Infusión 0,03 mg/kg/min 0,1 mg/kg/min 32% 85%

Claims (1)

  1. imagen1
    imagen2
    imagen3
    imagen4
    imagen5
    imagen6
    imagen7
    imagen8
    Ar G3 G3
    imagen9OH HO Ar
    imagen10
    imagen11
    imagen12O Ar O
    G2 imagen13R4 R4 imagen14R4 IIa
    XVIa imagen15III Cl XVa
    S Y
    N
    R3
    imagen16
    imagen17 O SY
    O SR2
    imagen18
    imagen19 imagen20 imagen21N Ar
    N
    imagen22R3
    imagen23
    R3 Ar
    OO R4R4
    Iq IVd
    que comprende ciclar un compuesto de la fórmula XVa, en donde el átomo de carbono quiral que lleva el grupo Ar está presente en configuración uniforme, para dar un compuesto de la fórmula XVIa, convertir el compuesto de la fórmula XVIa en un compuesto de la fórmula IIa, hacer reaccionar el compuesto de la fórmula IIa con un compuesto
    5 de la fórmula III para dar un compuesto de la fórmula IVd y convertir el compuesto de la fórmula IVd en un compuesto de la fórmula Iq, en donde los grupos Ar, R2, R3 y R4 en los compuestos de las fórmulas Iq, IIa, III, IVd, XVa y XVIa se definen como en los compuestos de las fórmula I, el grupo G2 en los compuestos de la fórmula XVa, el grupo G3 en los compuestos de las fórmulas XVa y XVIa, y el grupo Y en los compuestos de las fórmulas III y IVd se definen como en los compuestos de las fórmulas XV, XVI, III y IV en la reivindicación 19.
    10
    imagen24
    imagen25
    imagen26
    imagen27
    85
ES11306128.7T 2011-09-12 2011-09-12 2-(croman-6-iloxi)-tiazoles sustituidos y su uso como productos farmacéuticos Active ES2528143T3 (es)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP11306128.7A EP2567958B1 (en) 2011-09-12 2011-09-12 Substituted 2-(chroman-6-yloxy)-thiazoles and their use as pharmaceuticals

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2528143T3 true ES2528143T3 (es) 2015-02-04

Family

ID=46801528

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES11306128.7T Active ES2528143T3 (es) 2011-09-12 2011-09-12 2-(croman-6-iloxi)-tiazoles sustituidos y su uso como productos farmacéuticos
ES12756214.8T Active ES2578184T3 (es) 2011-09-12 2012-09-10 2-(croman-6-iloxi)-tiazoles sustituidos y su uso como productos farmacéuticos

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES12756214.8T Active ES2578184T3 (es) 2011-09-12 2012-09-10 2-(croman-6-iloxi)-tiazoles sustituidos y su uso como productos farmacéuticos

Country Status (28)

Country Link
US (1) US20140243292A1 (es)
EP (2) EP2567958B1 (es)
JP (1) JP5941986B2 (es)
AR (1) AR087822A1 (es)
BR (1) BR112014005518A2 (es)
CO (1) CO6930365A2 (es)
CR (1) CR20140130A (es)
CY (2) CY1115953T1 (es)
DK (2) DK2567958T3 (es)
EA (1) EA027998B1 (es)
EC (1) ECSP14013309A (es)
ES (2) ES2528143T3 (es)
GT (1) GT201400044A (es)
HR (2) HRP20160687T1 (es)
HU (1) HUE029233T2 (es)
MX (1) MX343176B (es)
NI (1) NI201400017A (es)
PE (1) PE20141121A1 (es)
PH (1) PH12014500542B1 (es)
PL (2) PL2567958T3 (es)
PT (2) PT2567958E (es)
RS (2) RS53748B1 (es)
SI (2) SI2567958T1 (es)
TN (1) TN2014000106A1 (es)
TW (1) TWI549952B (es)
UA (1) UA114407C2 (es)
UY (1) UY34320A (es)
WO (1) WO2013037724A1 (es)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP5941637B2 (ja) * 2011-09-12 2016-06-29 サノフイ 置換２−（クロマン−６−イルオキシ）−チアゾール及び医薬としてのその使用
TWI633095B (zh) 2013-03-08 2018-08-21 賽諾菲公司 經取代－６－基氧基－環烷類及其作為醫藥品之用途

Family Cites Families (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4168380A (en) 1978-04-21 1979-09-18 Hoffmann-La Roche Inc. 7-Methoxy-5-oxo-5H-thiazolo[2,3-b]quinazoline-2-carboxylic acid
JPH0967336A (ja) 1995-09-04 1997-03-11 Kanebo Ltd 新規なイソチオウレア誘導体
CA2285553A1 (en) 1997-03-27 1998-10-08 Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. 2-phenoxyaniline derivatives
BR0013899A (pt) 1999-09-10 2003-07-08 Merck & Co Inc Composto, composição farmacêutica, processos de tratamento ou prevenção de câncer, de uma doença em que a angiogênese esteja implicada, da vascularização retinal, da retinopatia diabética, da degeneração macular relacionada a idade, de doenças inflamatórias, de uma doença ou condições dependentes da tirosina quinase, de patologias associadas com ossos, e, processos para produzir uma composição farmacêutica, e de reduzir ou prevenir dano tecidual em seguida a um evento isquêmico cerebral
AU2001295951A1 (en) 2000-10-18 2002-04-29 Senju Pharmaceutical Co. Ltd. Novel 4-benzyloxyphenyl derivative and use thereof
FI20011507A0 (fi) 2001-07-10 2001-07-10 Orion Corp Uusia yhdisteitä
AU2003244181A1 (en) 2002-06-25 2004-01-06 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Phenoxypyridine derivative or salt thereof
US7640605B2 (en) * 2002-12-13 2010-01-05 Hansgrohe Ag Shower support
FI20030030A0 (fi) * 2003-01-09 2003-01-09 Orion Corp Uusia yhdisteitä
JP2006199941A (ja) * 2004-12-20 2006-08-03 Chisso Corp クロマン環を有する化合物を含有する液晶組成物
EP1968956A2 (en) * 2005-12-22 2008-09-17 Icagen, Inc. Calcium channel antagonists
JP5092111B2 (ja) 2007-02-05 2012-12-05 トーアエイヨー株式会社 ブトキシアニリン誘導体
EP2103939A1 (en) 2008-03-20 2009-09-23 sanofi-aventis Fluorescence based assay to detect sodium/calcium exchanger (NCX) "reverse mode" modulating compounds
WO2010039474A1 (en) 2008-10-01 2010-04-08 Merck Sharp & Dohme Corp. Prodrugs of oxazolidinone cetp inhibitors
US8912224B2 (en) * 2011-09-12 2014-12-16 Sanofi Substituted 2-(chroman-6-yloxy)-thiazoles and their use as pharmaceuticals
JP5941637B2 (ja) * 2011-09-12 2016-06-29 サノフイ 置換２−（クロマン−６−イルオキシ）−チアゾール及び医薬としてのその使用

Also Published As

Publication number Publication date
CO6930365A2 (es) 2014-04-28
UY34320A (es) 2013-04-30
AR087822A1 (es) 2014-04-16
CR20140130A (es) 2014-05-12
TW201326161A (zh) 2013-07-01
RS53748B1 (sr) 2015-06-30
HRP20160687T1 (hr) 2016-07-15
EP2755970B1 (en) 2016-03-30
CY1115953T1 (el) 2017-01-25
WO2013037724A1 (en) 2013-03-21
PL2567958T3 (pl) 2015-04-30
HUE029233T2 (en) 2017-02-28
TN2014000106A1 (en) 2015-07-01
PE20141121A1 (es) 2014-09-15
NZ622127A (en) 2016-03-31
JP5941986B2 (ja) 2016-06-29
MX343176B (es) 2016-10-27
JP2014531429A (ja) 2014-11-27
CY1118141T1 (el) 2017-06-28
EP2567958A1 (en) 2013-03-13
PH12014500542B1 (en) 2018-03-23
ES2578184T3 (es) 2016-07-21
EA201490618A1 (ru) 2014-07-30
GT201400044A (es) 2015-11-19
US20140243292A1 (en) 2014-08-28
HK1182107A1 (en) 2013-11-22
TWI549952B (zh) 2016-09-21
NI201400017A (es) 2014-10-10
PT2567958E (pt) 2015-01-14
UA114407C2 (uk) 2017-06-12
SI2567958T1 (sl) 2015-01-30
MX2014002673A (es) 2014-04-14
RS54851B1 (sr) 2016-10-31
DK2755970T3 (en) 2016-07-18
DK2567958T3 (en) 2015-02-02
EP2755970A1 (en) 2014-07-23
ECSP14013309A (es) 2014-05-31
PT2755970T (pt) 2016-07-07
EP2567958B1 (en) 2014-10-29
SI2755970T1 (sl) 2016-07-29
HRP20150025T1 (hr) 2015-02-13
PL2755970T3 (pl) 2016-10-31
EA027998B1 (ru) 2017-09-29
BR112014005518A2 (pt) 2017-03-21
PH12014500542A1 (en) 2014-04-21

Similar Documents

Publication Publication Date Title
AU2019204539B2 (en) Compounds and pharmaceutical compositions thereof for the treatment of inflammatory disorders
KR101464060B1 (ko) 피라졸-4-일-헤테로사이클릴-카복사마이드 화합물 및 사용 방법
AU2010336386B2 (en) Aminopyrimidine kinase inhibitors
AU2015236428B2 (en) TrkA kinase inhibitors, compositions and methods thereof
JP5063700B2 (ja) アニリノピペラジン誘導体およびアニリノピペラジン誘導体を使用する方法
EP3010922B1 (en) Novel compounds and pharmaceutical compositions thereof for the treatment of inflammatory disorders
JP6524081B2 (ja) ジヒドロピリミジン化合物及び医薬におけるその適用
JP6120861B2 (ja) ピラゾール−４−イル−ヘテロシクリル−カルボキサミド化合物と使用方法
JP2013539777A5 (es)
AU2016222468A1 (en) SUBSTITUTED N-(1H-INDAZOL-4-YL)IMIDAZO[1,2-a]PYRIDINE-3-CARBOXAMIDE COMPOUNDS AS TYPE III RECEPTOR TYROSINE KINASE INHIBITORS
HRP20192323T1 (hr) Novi derivati dihidrokinolin-2-ona
AU7351700A (en) Tyrosine kinase inhibitors
CA2607617A1 (en) Thiazole compounds and methods of use
ZA200600821B (en) 3,5 Disubstituted indazole compounds, pharmaceutical compositions, and methods for mediating or inhibiting cell proliferation
CA2977539A1 (en) Sterol regulatory element-binding proteins (srebps) inhibitors
KR20250021398A (ko) Kif18a 저해용 화합물
IL302543A (en) Modulators and methods of use
ES2578184T3 (es) 2-(croman-6-iloxi)-tiazoles sustituidos y su uso como productos farmacéuticos
US20180148440A1 (en) Substituted 2-(chroman-6-yloxyl)-thiazoles and their use as pharmaceuticals
AU2018238079A1 (en) Novel pyridone carboxylic acid derivative or salt thereof
AU2011376746A1 (en) Substituted 2-(chroman-6-yloxy)-thiazoles and their use as pharmaceuticals
CN105461709B (zh) 取代脲衍生物及其在药物中的应用
JP2025510009A (ja) Ｒｉｐ１調節物質、その調製、及び使用
JPWO2011048936A1 (ja) アミノチアゾール誘導体
OA16755A (en) Substituted 2-(chroman-6-yloxy)-thiazoles and their use as pharmaceuticals.