ES2578184T3 - 2-(croman-6-iloxi)-tiazoles sustituidos y su uso como productos farmacéuticos - Google Patents

2-(croman-6-iloxi)-tiazoles sustituidos y su uso como productos farmacéuticos Download PDF

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ES2578184T3 ES12756214.8T ES12756214T ES2578184T3 ES 2578184 T3 ES2578184 T3 ES 2578184T3 ES 12756214 T ES12756214 T ES 12756214T ES 2578184 T3 ES2578184 T3 ES 2578184T3
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Nils Rackelmann
Michael Podeschwa
Petra Arndt
Klaus Wirth
Heinz Goegelein
Olaf Ritzeler
Volker Kraft
Patrice Bellevergue
Gary Mccort
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Abstract

Un compuesto de la fórmula I, en cualquiera de sus formas esteroisoméricas o una mezcla de formas estereoisoméricas en cualquier proporción, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos,**Fórmula** en donde Ar se selecciona de la serie que consiste en fenilo y un heterociclo aromático monocíclico de 5 miembros o de 6 miembros, estando todos no sustituidos o sustituidos con uno o más sustituyentes R1 iguales o diferentes, en donde el heterociclo comprende 1 ó 2 heteroátomos de anillo iguales o diferentes seleccionados de la serie que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre, y está unido mediante un átomo de carbono del anillo; R1 se selecciona de la serie que consiste en halógeno, alquilo-(C1-C6), cicloalquilo-(C3-C7), cicloalquil-(C3-C7)-alquilo (C1-C4)-, fenilo, Het1, HO-, -alquil-(C1-C6)-O-, cicloalquil-(C3-C7)-O-, -cicloalquilo (C3-C7)-alquil-(C1-C4)-O-, fenil-O-, Het1-O- y alquil-(C1-C6)-S(O)n-, y dos grupos R1 unidos a átomos de carbono del anillo adyacentes en Ar, junto con los átomos de carbono que los portan, pueden formar un anillo monoinsaturado de 5 miembros a 7 miembros que comprende 0, 1 ó 2 heteroátomos de anillo iguales o diferentes seleccionados de la serie que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre, y que está no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes iguales o diferentes seleccionados de la serie que consiste en flúor y alquilo-(C1-C4); R2 se selecciona de la serie que consiste en R5-N(R6)-C(O)-, R5-N(R6)-CH2-, R7-C(O)-NH-CH2- y R7-S(O)2-NHCH2-; R3 se selecciona de la serie que consiste en hidrógeno, halógeno, alquilo-(C1-C4) y alquil-(C1-C4)-O-; R4 es hidrógeno o uno o más sustituyentes iguales o diferentes seleccionados de la serie que consiste en halógeno, alquilo-(C1-C4) y alquil-(C1-C4)-O-; R5 y R6 se seleccionan independientemente el uno del otro de la serie que consiste en hidrógeno, alquilo-(C1-C6), cicloalquilo-(C3-C7), bicicloalquilo-(C6-C10), fenilo, Het1 y Het2, en donde alquilo-(C1-C6) está no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes R10 iguales o diferentes, y cicloalquilo (C3-C7), bicicloalquilo-(C6-C10) y Het2 están todos no sustituidos o sustituidos con uno o más sustituyentes R11 iguales o diferentes, o los grupos R5 y R6, junto con el átomo de nitrógeno que los porta, forman un heterociclo saturado o parcialmente insaturado, monocíclico o bicíclico, de 4 miembros a 10 miembros que, además del átomo de nitrógeno que porta R5 y R6, comprende 0 ó 1 heteroátomos de anillo adicionales seleccionados de la serie que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre, y que está no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes R12 iguales o diferentes; R7 se selecciona de la serie que consiste en alquilo-(C1-C6), cicloalquilo-(C3-C7), fenilo, Het2 y Het3, en donde alquilo-(C1-C6), cicloalquilo-(C3-C7)- y Het2 están todos no sustituidos o sustituidos con uno o más sustituyentes R10 iguales o diferentes, y fenilo y Het3 están todos no sustituidos o sustituidos con uno o más sustituyentes R13 iguales o diferentes; R10 se selecciona de la serie que consiste en R14, flúor, HO-, oxo, -alquil-(C1-C6)-O-, R15-C(O)-O-, R15-NH-C(O)- O-, HO-S(O)2-O-, (HO)2P(O)-O-, (HO)2P(O)-O-CH2-O-C(O)-O-, alquil-(C1-C6)-S(O)n-, R16-N(R17)-, R18-C(O)- N(R17)-, R16-N(R17)-C(O)-, R19-O-C(O)- y R16-N(R17)-S(O)2-; R11 y R12 se seleccionan independientemente el uno del otro de la serie que consiste en alquilo-(C1-C4), HOalquilo-( C1-C4), R16-N(R17)-alquilo-(C1-C4), R19-O-C(O)-alquilo-(C1-C4), R14, flúor, HO-, oxo, alquil-(C1-C6)-O-, R15- C(O)-O-, R15-NH-C(O)-O-, HO-S(O)2-O-, (HO)2P(O)-O-, (HO)2P(O)-O-CH2-O-C(O)-O-, alquil-(C1-C6)-S(O)n-, R16- N(R17)-, R18-C(O)-N(R17)-, R16-N(R17)-C(O)-, R19-O-C(O)- y R16-N(R17)-S(O)2-; R13 se selecciona de la serie que consiste en halógeno, alquilo-(C1-C4), HO-, alquil-(C1-C4)-O- y R16-N(R17)-, y dos sustituyentes R13 unidos a átomos de carbono del anillo adyacentes en R7, junto con los átomos de carbono que los portan, pueden formar un anillo monoinsaturado de 5 miembros a 7 miembros que comprende 0, 1 ó 2 heteroátomos de anillo iguales o diferentes seleccionados de la serie que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre, y que está no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes iguales o diferentes seleccionados de la serie que consiste en flúor y alquilo-(C1-C4); R14 es un anillo monocíclico o bicíclico de 3 miembros a 10 miembros que está saturado, parcialmente insaturado o es aromático y comprende 0, 1, 2, 3 ó 4 heteroátomos de anillo iguales o diferentes seleccionados de la serie que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre, y que está no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes R20 iguales o diferentes; R15 y R18 se seleccionan independientemente el uno del otro de la serie que consiste en alquilo-(C1-C6), cicloalquilo-(C3-C7), cicloalquil-(C3-C7)-alquilo-(C1-C4), fenil-alquilo-(C1-C4) y Het1-alquilo-(C1-C4); R16 y R17 se seleccionan independientemente el uno del otro de la serie que consiste en hidrógeno, alquilo-(C1-C6), cicloalquilo-(C3-C7), cicloalquil-(C3-C7)-alquilo-(C1-C4), fenil-5 alquilo-(C1-C4)- y Het1-alquilo-(C1-C4), o los grupos R16 y R17, junto con el átomo de nitrógeno que los porta, forman un heterociclo saturado monocíclico de 4 miembros a 7 miembros que, además del átomo de nitrógeno que porta R16 y R17, comprende 0 ó 1 heteroátmos de anillo adicionales seleccionados de la serie que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre, y que está no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes iguales o diferentes seleccionados de la serie que consiste en flúor y alquilo-(C1-C4); R19 se selecciona de la serie que consiste en hidrógeno, alquilo-(C1-C6), cicloalquilo-(C3-C7), cicloalquil-(C3-C7)- alquilo (C1-C4)-, fenil-alquilo-(C1-C4) y Het1-alquilo-(C1-C4); R20 se selecciona de la serie que consiste en halógeno, alquilo-(C1-C4), HO-alquilo-(C1-C4), cicloalquilo-(C3-C7), HO-, oxo, -alquil-(C1-C6)-O-, R15-C(O)-O-, R15-NH-C(O)-O-, HO-S(O)2-O-, (HO)2P(O)-O-, (HO)2P(O)-O-CH2-O-C(O)-O-, alquil-(C1-C6)-S(O)n-, R16-N(R17)-, R18-C(O)-N(R17)-, R18-O-C(O)-N(R17)-, NC-, R18-C(O)-, R16-N(R17)-C(O)-, R19-O-C(O)- y R16-N(R17)-S(O)2-; Het1 es un heterociclo aromático monocíclico de 5 miembros o 6 miembros que comprende 1 ó 2 heteroátomos de anillo iguales o diferentes seleccionados de la serie que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre, que está no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes iguales o diferentes seleccionados de la serie que consiste en halógeno, alquilo-(C1-C4) y alquil-(C1-C4)-O-; Het2 es un heterociclo saturado o parcialmente insaturado, monocíclico o bicíclico, de 4 miembros a 10 miembros que comprende 1 ó 2 heteroátomos de anillo iguales o diferentes seleccionados de la serie que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre; Het3 es un heterociclo aromático, monocíclico o bicíclico de 5 miembros a 10 miembros que comprende 1 ó 2 heteroátomos de anillo iguales o diferentes seleccionados de la serie que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre; n se selecciona de la serie que consiste en 0, 1 y 2, en donde todos los números n son independientes entre sí; en donde todos los grupos fenilo, a menos que se especifique otra cosa, están no sustituidos o sustituidos con uno o más sustituyentes iguales o diferentes seleccionados de la serie que consiste en halógeno, alquilo-(C1-C4) y -Oalquilo-( C1-C4); en donde todos los grupos cicloalquilo y bicicloalquilo, independientemente de otros sustituyentes cualesquiera que puedan estar presentes en un grupo cicloalquilo o bicicloalquilo, pueden estar sustituidos con uno o más sustituyentes iguales seleccionados de la serie que consiste en flúor y alquilo-(C1-C4); en donde todos los grupos alquilo, independientemente de otros sustituyentes cualesquiera que puedan estar presentes en un grupo alquilo, pueden estar sustituidos con uno o más sustituyentes de flúor; para su uso como un producto farmacéutico.

Description

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fórmula I, el número de ciclos, es decir, aunque el grupo heterocíclico pueda ser monocíclico y/o bicíclico, el número del miembros de anillo que puede estar presente, y el grado de saturación, es decir, aunque el grupo heterocíclico esté saturado y no contenga un doble enlace en el anillo, o aunque este esté parcialmente insaturado contenga uno
o más, por ejemplo uno o dos, dobles enlaces dentro del anillo pero no sea aromático, o aunque éste sea aromático y por tanto contenga dos dobles enlaces dentro del anillo en el caso de un heterociclo aromático monocíclico de 5 miembros, tres dobles enlaces dentro del anillo en el caso de un heterociclo aromático monocíclico de 6 miembros, cuatro dobles enlaces dentro del anillo en el caso de heterociclo aromático de 9 miembros, y cinco dobles enlaces dentro del anillo en el caso de heterociclo aromático de 10 miembros, se especifica en las definiciones de grupos individuales en los compuestos de la fórmula I. Los dos ciclos en un grupo heterocíclico bicíclico pueden tener uno, dos o más átomos del anillo y pueden estar condensados o formar un biciclo puenteado o un espirociclo. Como ejemplos de sistemas de anillo heterocíclicos, a partir de los que pueden obtenerse grupos heterocíclicos en los compuestos de la fórmula I, y a partir de uno cualquiera o más de los que cualquiera de los grupos heterocíclicos en los compuestos de la fórmula I se selecciona en una realización de la invención, con la condición de que el sistema de anillo esté comprendido por la definición del grupo, pueden mencionarse oxetano, tietano, azetidina, furano, tetrahidrofurano, tiofeno, tetrahidrotiofeno, pirrol, pirrolidina, pirrolidina, 1,3-dioxol, 1,3-dioxolano, isoxazol ([1,2]oxazol), isoxazolina, isoxazolidina, oxazol ([1,3]oxazol), oxazolina, oxazolidina, isotiazol ([1,2]tiazol), isotiazolina, isotiazolidina, tiazol ([1,3]tiazol), tiazolina, tiazolidina, pirazol, pirazolina, pirazolidina, imidazol, imidazolina, imidazolidina, [1,2,3]triazol, [1,2,4]triazol, [1,2,4]oxadiazol, [1,3,4]oxadiazol, 1,2,5-oxadiazol, [1,2,4]tiadiazol, 1Htetrazol, pirano, tetrahidropirano, tiopirano, tetrahidrotiopirano, 2,3-dihidro[1,4]dioxina, 1,4-dioxano, piridina, 1,2,5,6tetrahidropiridina, piperidina, morfolina, tiomorfolina, piperazina, piridazina, pirimidina, pirazina, [1,2,4]triazina, oxepano, tiepano, azepano, [1,3]diazepano, [1,4]diazepano, [1,4]oxazepano, [1,4]tiazepanel, azocano, 3azabiciclo[3.1.0]hexano, octahidrociclopenta[b]pirrol, octahidrociclopenta[c]pirrol, 2-azaspiro[4.4]nonano, 7azabiciclo[2.2.1]heptano, 2,7-diazaspiro[4.4]nonano, octahidropirrolo[3,4-b]pirrol, 6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,1c][1,2,4]triazol, imidazo[2,1-b]tiazol, 6,7-dihidro-5H-tiazolo[3,2-a]pirimidina, benzofurano, isobenzofurano, benzotiofeno (benzo[b]tiofeno), 1H-indol, 2,3-dihidro-1H-indol, octahidroindol, 2H-isoindol, octahidroisoindol, benzo[1,3]dioxol, benzoxazol, benztiazol, 1H-benzimidazol, imidazo[1,2-a]piridina, [1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina, cromano, isocromano, tiocromano, benzo[1,4]dioxano, 3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazina, 3,4-dihidro-2Hbenzo[1,4]tiazina, 2-azaspiro[4.5]decano, 3-azabiciclo[3.2.2]nonano, quinolina, 1,2,3,4-tetrahidroquinolina, 5,6,7,8tetrahidroquinolina, isoquinolina, 1,2,3,4,-tetrahidroisoquinolina, 5,6,7,8-tetrahidroisoquinolina, 2,7diazaspiro[4.5]decano, 2,8-diazaspiro[4.5]decano, cinolina, quinazolina, quinoxalina, ftalazina y [1,8]naftiridina, pudiendo estar todos no sustituidos o sustituidos en cualquiera de las posiciones adecuadas como se especifica en la definición del grupo respectivo en los compuestos de la fórmula I, en donde el grado dado de insaturación es únicamente a modo de ejemplo, y en los grupos individuales también pueden estar presentes sistemas de anillo con un grado mayor o menos de saturación, o hidrogenación, o de insaturación como se especifica en la definición del grupo.
Como se ha mencionado, los grupos heterocíclicos pueden estar unidos mediante cualquier átomo del anillo adecuado. Por ejemplo, entre otros, un oxetano y un anillo tietano pueden estar unidos por las posiciones 2 y 3, un anillo de azetidina por las posiciones 1, 2 y 3, un anillo furano, un anillo tetrahidrofurano, un anillo tiofeno y un tetrahidrotiofeno por las posiciones 2 y 3, un anillo de pirrol y un anillo de pirrolidina por las posiciones 1, 2 y 3, un anillo de isoxazol y un anillo de isotiazol por las posiciones 3, 4 y 5, un anillo de pirazol por las posiciones 1, 3, 4 y 5, un anillo oxazol y un anillo tiazol por las posiciones 2, 4 y 5, un anillo imidazol y un anillo imidazolidina por las posiciones 1, 2, 4 y 5, un anillo 1H-tetrazol por las posiciones 1 y 3, un tetrahidropirano y un anillo de tetrahidrotiopirano por las posiciones 2, 3 y 4, un anillo 1,4-dioxano por la posición 2, un anillo de piridina por las posiciones 2, 3 y 4, un anillo de piperidina por las posiciones 1, 2, 3 y 4, un anillo de morfolina y un anillo de tiomorfolina por las posiciones 2, 3 y 4, un anillo piperazina por las posiciones 1 y 2, un anillo pirimidina por las posiciones 2, 4 y 5, un anillo pirazina por la posición 2, un anillo azepana por las posiciones 1, 2, 3 y 4, un anillo de 3-azabiciclo[3.1.0]hexano por las posiciones 3 y 6, un octahidrociclopenta[b]pirrol y un anillo octahidrociclopenta[c]pirrol por la posición 1, un anillo 2-azaspiro[4.4]nonano por la posición 2, un anillo 7azabiciclo[2.2.1]heptano por la posición 7, un anillo octahidropirrolo[3,4-b]pirrol por las posiciones 1 y 5, un anillo 6,7dihidro-5H-pirrolo[2,1-c][1,2,4]triazol por la posición 3, un anillo imidazo[2,1-b]tiazol por las posiciones 2, 5 y 6, una 6,7-dihidro-5H-tiazolo[3,2-a]pirimidina por la posición 3, un anillo benzofurano y un anillo benzotiofeno por las posiciones 2, 3, 4, 5, 6 y 7, un anillo 1H-indol, un 2,3-dihidro-1H-indol y un anillo octahidroindol por las posiciones 1, 2, 3, 4, 5, 6 y 7, un anillo benzo[1,3]dioxol por las posiciones 4, 5, 6 y 7, un anillo benzoxazol y un anillo benztiazol por las posiciones 2, 4, 5, 6 y 7, un anillo 1H-benzimidazol por las posiciones 1, 2, 4, 5, 6 y 7, y un anillo imidazo[1,2a]piridina por las posiciones 2 y 3, un anillo [1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina por la posición 3, un anillo benzo[1,4]dioxano por las posiciones 5, 6, 7 y 8, un anillo 3-azabiciclo[3.2.2]nonano por la posición 3, un anillo quinolina por las posiciones 2, 3, 4, 5, 6, 7 y 8, un anillo 1,2,3,4-tetrahidroquinolina por las posiciones 1, 5, 6, 7 y 8, una 5,6,7,8tetrahidroquinolina por las posiciones 2, 3 y 4, un anillo isoquinolina por las posiciones 1, 3, 4, 5, 6, 7 y 8, un anillo 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina por las posiciones 2, 5, 6, 7 y 8, un anillo 5,6,7,8-tetrahidroisoquinolina por las posiciones 1, 3, 4 y 5, un anillo 2,7-diazaspiro[4.5]decano por las posiciones 2 y 7, un anillo 2,8diazaspiro[4.5]decano por las posiciones 2 y 8, por ejemplo, en donde los residuos resultantes de los grupos heterocíclicos pueden estar todos no sustituidos o sustituidos en cualquiera de las posiciones adecuadas como se especifica en la definición del grupo respectivo en los compuestos de la fórmula I.
Halógeno es flúor, cloro, bromo o yodo. En una realización de la invención, en cualquiera de sus apariciones,
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CH2-N(R6)-R(5)
Ih R3
CH2-NH-C(O)-R7
Ij R3
CH2-NH-S(O)2-R7
Ik R3
R3
Im C(O)-N(R6)-R(5)
R3
In CH2-N(R6)-R(5)
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R3
Io CH2-NH-C(O)-R7
R3
Ip CH2-NH-S(O)2-R7
Los grupos Ar, R3, R4, R5, R6 y R7 en los compuestos de las fórmulas Ig, Ih, Ij, Ik, Im, In, Io y Ip se definen como en los compuestos de la fórmula I.
10 En una realización de la invención, el grupo R3 se selecciona de la serie que consiste en hidrógeno, halógeno y alquilo-(C1-C4), en otra realización, de la serie que consiste en hidrógeno y halógeno, en otra realización, de la serie que consiste en hidrógeno, flúor y cloro, en otra realización, de la serie que consiste en hidrógeno y alquilo-(C1-C4),y en otra realización R3 es hidrógeno. En una realización de la invención, un grupo alquilo-(C1-C4) que representa R3
o está presente en R3 es alquilo-(C1-C2), en otra realización es metilo, en donde los grupos alquilo, incluyendo
15 grupos metilo también pueden estar sustituidos con uno o más sustituyentes de flúor y, por ejemplo, estar presentes grupos trifluorometilo, como se aplica a grupos alquilo en general.
Como se ha indicado anteriormente, en los sitios de enlace libres del anillo cromano, es decir, sitios de enlace en las posiciones 2, 3, 4, 5, 7 y 8 del sistema de anillo de cromano,que no están ocupadas por enlaces dentro del anillo o el enlace al grupo Ar, átomos de hidrógeno o sustituyentes seleccionados de la serie que consiste en halógeno, 20 alquilo-(C1-C4) y alquil-(C1-C4)-O-pueden estar presentes representando grupos R4. En una realización de la invención, en el sitio de enlace libre en la posición 2 del sistema de anillo de cromano, es decir, el sitio de enlace
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un heterociclo saturado o parcialmente insaturado, monocíclico o bicíclico, de 4 miembros a 10 miembros que, además del átomo de nitrógeno que porta R5 y R6, comprende 0 ó 1 heteroátomos de anillo adicionales seleccionados de la serie que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre, y que está no sustituido o sustituido con uno
o más sustituyentes R12 iguales o diferentes. En una realización de la invención, uno de los grupos R5 y R6 se selecciona de la serie que consiste en hidrógeno y alquilo-(C1-C6), en otra realización, de la serie que consiste en hidrógeno y alquilo-(C1-C4), en otra realización, de la serie que consiste en hidrógeno y metilo, y en otra realización es hidrógeno, y el otro de los grupos R5 y R6 se selecciona de la serie que consiste en hidrógeno, alquilo-(C1-C6), cicloalquilo-(C3-C7), bicicloalquilo-(C6-C10) y Het2, en otra realización, de la serie que consiste en hidrógeno, alquilo(C1-C6), cicloalquilo-(C3-C7) y bicicloalquilo-(C6-C10), en otra realización, de la serie que consiste en hidrógeno, alquilo C1-C6), cicloalquilo-(C3-C7) y Het2, en otra realización, de la serie que consiste en hidrógeno, alquil-(C1-C6) y cicloalquilo-(C3-C7), en otra realización, de la serie que consiste en hidrógeno y alquilo-(C1-C6), donde en todas estas realizaciones alquilo-(C1-C6), alquilo-(C1-C4) y metilo que representan R5 o R6 está no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes R10 iguales o diferentes y cicloalquilo-(C3-C7), bicicloalquilo-(C6-C10) y Het2 están todos no sustituidos o sustituidos con uno o más sustituyentes R11 iguales o diferentes.
En una realización de la invención, uno de los grupos R5 y R6 se selecciona de la serie que consiste en hidrógeno y alquilo-(C1-C6), en otra realización, de la serie que consiste en hidrógeno y alquilo-(C1-C4), en otra realización, de la serie que consiste en hidrógeno y metilo, y en otra realización es hidrógeno, y el otro de los grupos R5 y R6 se selecciona de la serie que consiste en alquilo-(C1-C6), cicloalquilo-(C3-C7), bicicloalquilo-(C6-C10) y Het2, en otra realización, de la serie que consiste en alquilo-(C1-C6), cicloalquilo-(C3-C7) y bicicloalquilo-(C6-C10), en otra realización, de la serie que consiste en alquilo-(C1-C6), cicloalquilo-(C3-C7) y Het2, en otra realización, de la serie que consiste en alquilo-(C1-C6) y cicloalquilo-(C3-C7), en otra realización, de la serie que consiste en alquilo-(C1-C6), donde en todas estas realizaciones alquilo-(C1-C6), alquilo-(C1-C4) y metilo que representan R5 o R6 está no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes R10 iguales o diferentes y cicloalquilo-(C3-C7), bicicloalquilo-(C6-C10) y Het2 están todos no sustituidos o sustituidos con uno o más sustituyentes R11 iguales o diferentes, o los grupos R5 y R6, junto con el átomo de nitrógeno que los porta, forman un heterociclo saturado o parcialmente insaturado, monocíclico o bicíclico, de 4 miembros a 10 miembros que, además del átomo de nitrógeno que porta R5 y R6, comprende 0 ó 1 heteroátomo de anillo adicionales seleccionados de la serie que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre, y que está no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes R12 iguales o diferentes. En una realización de la invención, uno de los grupos R5 y R6 se selecciona de la serie que consiste en hidrógeno y alquilo(C1-C6), en otra realización, de la serie que consiste en hidrógeno y alquilo-(C1-C4), en otra realización, de la serie que consiste en hidrógeno y metilo, y en otra realización es hidrógeno, y el otro de los grupos R5 y R6 se selecciona de la serie que consiste en alquilo-(C1-C6), cicloalquilo-(C3-C7), bicicloalquilo-(C6-C10) y Het2, en otra realización, de la serie que consiste en alquilo-(C1-C6), cicloalquilo-(C3-C7) y bicicloalquilo-(C6-C10), en otra realización, de la serie que consiste en alquilo-(C1-C6), cicloalquilo-(C3-C7) y Het2, en otra realización, de la serie que consiste en alquil-(C1-C6) y cicloalquilo-(C3-C7), en otra realización, de la serie que consiste en alquilo-(C1-C6), donde en todas estas realizaciones alquilo-(C1-C6), alquilo-(C1-C4) y metilo que representan R5 o R6 está no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes R10 iguales o diferentes, y cicloalquilo-(C3-C7), bicicloalquilo-(C6-C10) y Het2 están todos no sustituidos o sustituidos con uno o más sustituyentes R11 iguales o diferentes.
En una realización de la invención, un grupo alquilo-(C1-C6) que representa R5 o R6 es un grupo alquilo-(C1-C4), en otra realización un grupo alquilo-(C1-C3), en otra realización un grupo alquilo-(C1-C2), en otra realización uno cualquiera o más grupos seleccionados de la serie que consiste en butilo, propilo, isopropilo, etilo y metilo, por ejemplo, seleccionados de la serie que consiste en metilo, etilo y propilo, estando todos no sustituidos o sustituidos con uno o más, por ejemplo, 1, 2 ó 3, o 1 ó 2, o 1, sustituyentes R10 iguales o diferentes, pudiendo estar dichos sustituyentes en cualquiera de las posiciones, por ejemplo, en la posición 1 y/o en la posición 2 de un grupo etilo que representa R5 o R6, o en la posición 1 y/o en la posición 2 y/o en la posición 3 de un grupo propilo que representa R5 o R6.
En una realización de la invención, el número de sustituyentes R10 iguales o diferentes, que están opcionalmente presentes en un grupo alquilo-(C1-C6) que representa R5 o R6, es 1, 2, 3 ó 4, en otra realización es 1, 2 ó 3, en otra realización es 1 ó 2, en otra realización es 1. En una realización, el número de grupos R14 que representan sustituyentes R10, que están opcionalmente presentes en un grupo alquilo-(C1-C6) representando R5 o R6 además de otros sustituyentes R10 cualesquiera, es 1 ó 2, en otra realización es 1, en otra realización es 0 (cero), es decir, en la última realización R10 es como se ha definido, pero no es R14. En una realización, el número de grupos oxo que representan sustituyentes R10, que están opcionalmente presentes en un grupo alquilo-(C1-C6) representando R5 o R6, además de otros sustituyentes R10 cualesquiera, es 1 ó 2, en otra realización es 1. En una realización, el número de grupos seleccionados de la serie que consiste en R16-N(R17)-C(O)-, R19-O-C(O)-y R16-N(R17)-S(O)2que representan sustituyentes R10, que están opcionalmente presentes en un grupo alquilo-(C1-C6) representando R5 o R6 además de otros sustituyentes R10 cualesquiera, es 1 ó 2, en otra realización es 1.
En una realización de la invención, el número de sustituyentes R11 iguales o diferentes, que están opcionalmente presentes en cicloalquilo-(C3-C7), bicicloalquilo-(C6-C10) y grupos Het2 que representan R5 o R6, es independientemente entre sí 1, 2, 3 ó 4, en otra realización es 1, 2 ó 3, en otra realización es 1 ó 2, en otra realización es 1. En una realización, el número de grupos R14 que representan sustituyentes R11, que están opcionalmente presentes en cicloalquilo-(C3-C7), bicicloalquilo-(C6-C10) y grupos Het2 que representan R5 o R6 además de otros sustituyentes R11 cualesquiera, es 1 ó 2, en otra realización es 1, en otra realización es 0. En una
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(HO)2P(O)-O-, (HO)2P(O)-O-CH2-O-C(O)-O-, R16-N(R17)-y R18-C(O)-N(R17)-, en otra realización, de la serie que consiste en alquilo-(C1-C4), HO-alquilo-(C1-C4), R16-N(R17)-alquilo-(C1-C4)-, R19-O-C(O)-alquilo-(C1-C4)-, flúor, HO-, oxo, alquilo-(C1-C6)-O-, R15-C(O)-O-, R15-NH-C(O)-O-, HO-S(O)2-O-, (HO)2P(O)-O-, R16-N(R17)-, R18-C(O)N(R17)-y R19-O-C(O)-, en otra realización, de la serie que consiste en alquilo-(C1-C4), HO-alquilo-(C1-C4)-, R16N(R17)-alquilo-(C1-C4)-, flúor, HO-, oxo, alquilo-(C1-C6)-O-, R15-C(O)-O-, R15-NH-C(O)-O-, HO-S(O)2-O-, (HO)2P(O)-O-, R16-N(R17)-y R18-C(O)-N(R17)-, en otra realización, de la serie que consiste en alquilo-(C1-C4), HO-alquilo-(C1-C4), R16-N(R17)-alquilo-(C1-C4)-, flúor, HO-, oxo, alquil-(C1-C6)-O-, HO-S(O)2-O-, (HO)2P(O)-O-, R16N(R17)-y R18-C(O)-N(R17)-, en otra realización, de la serie que consiste en alquilo-(C1-C4), HO-alquilo-(C1-C4), R16-N(R17)-alquilo-(C1-C4)-, flúor, HO-, alquil-(C1-C6)-O-, HO-S(O)2-O-, (HO)2P(O)-O-, R16-N(R17)-y R18-C(O)N(R17)-, en otra realización, de la serie que consiste en alquilo-(C1-C4), HO-alquilo-(C1-C4), R16-N(R17)-alquil-(C1-C4)-, flúor, HO-, oxo, alquil-(C1-C6)-O-y R16-N(R17)-, en otra realización, de la serie que consiste en alquilo-(C1-C4), HO-alquilo-(C1-C4), R16-N(R17)-alquilo-(C1-C4), flúor, HO-, alquil-(C1-C6)-O-y R16-N(R17)-, en otra realización, de la serie que consiste en alquilo-(C1-C4), HO-alquilo-(C1-C4), R16-N(R17)-alquil-(C1-C4), flúor, HO-, oxo y R16N(R17)-, en otra realización, de la serie que consiste en alquilo-(C1-C4), flúor y oxo, en otra realización, de la serie que consiste en alquilo-(C1-C4), HO-alquilo-(C1-C4), R16-N(R17)-alquilo-(C1-C4), flúor, HO-y R16-N(R17)-, en otra realización, de la serie que consiste en alquilo-(C1-C4), HO-alquilo-(C1-C4), R16-N(R17)-alquilo-(C1-C4), HO-y R16N(R17)-, en otra realización, de la serie que consiste en alquilo-(C1-C4), HO-alquilo-(C1-C4), R16-N(R17)-alquilo-(C1-C4), R19-O-C(O)-alquilo-(C1-C4), HO-, R16-N(R17)-y R19-O-C(O)-, en otra realización, de la serie que consiste en alquilo-(C1-C4), HO-alquilo-(C1-C4), R16-N(R17)-alquilo-(C1-C4), HO-, R16-N(R17)-y R19-O-C(O)-, en donde en el caso de que más de un sustituyente R11 o R12 esté presente, los sustituyentes R11 y R12 se definen independientemente entre sí como en cualquiera de estas realizaciones. En una realización, sustituyentes R11 y R12 que están unidos a un átomo de nitrógeno del anillo, como puede ocurrir en el caso del grupo Het2 o o que anillo que puede estar formado por R5 y R6 junto con el átomo de nitrógeno que los porta, se seleccionan de la serie que consiste en alquilo-(C1-C4), HO-alquilo-(C1-C4), R16-N(R17)-alquilo-(C1-C4) y R14, en donde R14 está unido mediante un átomo de carbono del anillo, en otra realización, de la serie que consiste en -alquilo-(C1-C4).
Las explicaciones dadas anteriormente con respecto al anillo que puede formarse por dos sustituyentes R1 unidos a átomos de carbono del anillo adyacentes en Ar junto con los átomos de carbono que los portan, se aplican correspondientemente al anillo que puede formarse por dos sustituyentes R13 unidos a átomos de carbono del anillo adyacentes en R7, que es un anillo monocíclico. Es decir, el anillo que puede formarse por dos sustituyentes R13 unidos a átomos de carbono del anillo adyacentes en R7, es monoinsaturado porque está condensado con un anillo aromático, es decir, un grupo fenilo o un grupo Het3 que representa R7, y dos de dichos grupos R13 formando un anillo junto con los átomos de carbono que los portan pueden considerarse en otros términos como que forman juntos un residuo divalente que comprende una cadena de 3 a 5 átomos en donde 0, 1 ó 2 son heteroátomos iguales
o diferentes seleccionados de la serie que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre. Los ejemplos de dichos residuos divalentes dados anteriormente con respecto al anillo que puede formarse por dos grupos R1 junto con los átomos de carbono del anillo que los portan, se aplican de la misma manera al anillo que puede formarse por dos sustituyentes R13 junto con los átomos de carbono del anillo que los portan. En una realización de la invención, el anillo que puede formarse por dos grupos R13 unidos a átomos de carbono del anillo adyacentes en R7, junto con los átomos de carbono que los portan, es uno de 5 miembros o de 6 miembros, en otra realización uno de 5 miembros, en otra realización uno de 6 miembros. En una realización de la invención, el número de sustituyentes seleccionados de la serie que consiste en flúor y alquilo-(C1-C4), que pueden estar presentes en un anillo formado por dos grupos R13 unidos a átomos de carbono del anillo adyacentes en R7 junto con los átomos de carbono que los portan, es 1, 2 ó 3, en otra realización 1 ó 2, en otra realización 1. En una realización de la invención, los sustituyentes que pueden estar presentes en un anillo formado por dos grupos R13 unidos a átomos de carbono del anillo adyacentes en R7, junto con los átomos de carbono que los llevan, son sustituyentes de flúor, y en otra realización son sustituyentes alquilo-(C1-C4), por ejemplo, sustituyentes metilo, y en otra realización son sustituyentes en donde dicho anillo unido a un átomo de nitrógeno del anillo se selecciona de la serie que consiste en alquilo-(C1-C4). En una realización, un anillo formado por dos sustituyentes R13 unidos a átomos de carbono del anillo adyacentes en R7, junto con los átomos de carbono que los portan, comprende 1 ó 2, en otra realización 2, heteroátomos de anillo iguales o diferentes, en donde en una realización los heteroátomos del anillo se seleccionan de la serie que consiste en nitrógeno y azufre, y en otra realización 1 átomo de nitrógeno del anillo y 1 átomo del azufre del anillo están presentes en dicho anillo.
En una realización de la invención, R13 se selecciona de la serie que consiste en halógeno, alquilo-(C1-C4), alquil(C1-C4)-O-y R16-N(R17)-, en otra realización, de la serie que consiste en halógeno, alquilo-(C1-C4), HO-y alquil-(C1C4)-O-, en otra realización, de la serie que consiste en halógeno, alquilo-(C1-C4) y alquil-(C1-C4)-O-, en otra realización, de la serie que consiste en halógeno, alquilo-(C1-C4) y R16-N(R17)-, en otra realización, de la serie que consiste en halógeno y alquilo-(C1-C4), y dos sustituyentes R13 unidos a átomos de carbono del anillo adyacentes en R7, junto con los átomos de carbono que los portan, pueden formar un anillo monoinsaturado de 5 miembros a 7 miembros que comprende 0, 1 ó 2 heteroátomos de anillo iguales o diferentes seleccionados de la serie que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre, y que están no sustituidos o sustituidos con uno o más sustituyentes iguales
o diferentes seleccionados de la serie que consiste en flúor y alquilo-(C1-C4). En otra realización, R13 se selecciona de la serie que consiste en halógeno, alquilo-(C1-C4), HO-, alquilo-(C1-C4)-O-y R16-N(R17)-, en otra realización, de la serie que consiste en halógeno, alquilo-(C1-C4), alquil-(C1-C4)-O-y R16-N(R17)-, en otra realización, de la serie que consiste en halógeno, alquilo-(C1-C4), HO-y alquil-(C1-C4)-O-, en otra realización, de la serie que consiste en
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realización, el grupo Het1 está unido mediante un átomo de carbono del anillo. En una realización, el número de sustituyentes, que están opcionalmente presentes en un grupo Het1, es 1, 2 ó 3, en otra realización 1 ó 2, en otra realización 1. En una realización, los sustituyentes, que están opcionalmente presentes en Het 1 se seleccionan de la serie que consiste en halógeno y alquilo-(C1-C4). En una realización, un sustituyente que está unido a un átomo de nitrógeno del anillo, tal como en un anillo pirrol, pirazol o imidazol, se selecciona de la serie que consiste en alquilo-(C1-C4).
El grupo heterocíclicos Het2 puede ser de 4 miembros, de 5 miembros, de 6 miembros, de 7 miembros, de 8 miembros, de 9 miembros o de 10 miembros. En una realización de la invención, un grupo monocíclico Het2 es de 4 miembros, de 5 miembros, de 6 miembros o de 7 miembros, y un grupo bicíclico Het2 es de 6 miembros, de 7 miembros, de 8 miembros, de 9 miembros o de 10 miembros. En una realización de la invención, Het2 es en una cualquiera de sus apariciones, independientemente de otras apariciones, monocíclico, y en otra realización es bicíclico. Los dos ciclos en un grupo bicíclico Het2 pueden estar condensados o formar un biciclo puenteado o un espirociclo. En una realización, el grupo Het2 está saturado o contiene un doble enlace dentro del anillo, en otra realización está saturado. En una realización, el heteroátomo del anillo adicional que está opcionalmente presente en un grupo Het2, se selecciona de la serie que consiste en nitrógeno y oxígeno, en otra realización es un átomo de nitrógeno, y en otra realización es un átomo de oxígeno. Het2 puede estar unido mediante cualquier átomo de carbono del anillo y cualquier átomo de nitrógeno del anillo que tenga una posición de enlace libre. En una realización de la invención, Het2 está unido en cualquiera de sus apariciones, independientemente de sus otras apariciones, mediante un átomo de carbono del anillo, en otra realización mediante un átomo de nitrógeno del anillo. Son ejemplos de grupos heterocíclicos, a partir de uno cualquiera o más de los mismos Het2 se selecciona en una realización de la invención, azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, azepanilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, piperazinilo y 3azabiciclo[3.1.0]hexilo, que en una realización están unidos mediante un átomo de carbono del anillo y, por ejemplo, son los residuos azetidin-2-ilo, azetidin-3-ilo, pirrolidin-2-ilo, pirrolidin-3-ilo, piperidin-2-ilo, piperidin-3-ilo, piperidin-4ilo y 3-azabiciclo[3.1.0]hex-6-ilo.
En una realización de la invención, el grupo aromático Het3 es un heterociclo monocíclico de 5 miembros o 6 miembros o un heterociclo bicíclico de 8 miembros, de 9 miembros o de 10 miembros, en otra realización un heterociclo monocíclico de 5 miembros o de 6 miembros o un heterociclo bicíclico de 9 miembros o de 10 miembros. En un heterociclo bicíclico que representa Het3, los heteroátomos del anillo pueden estar presentes en uno de los anillo o en ambos anillos. En una realización, uno de los heteroátomos del anillo en Het3 es un átomo de nitrógeno y no está presente ningún heteroátomo del anillo adicional, o está presente un segundo heteroátomo que se selecciona de la serie que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre. En una realización, Het3 se selecciona de la serie que consiste en los heterociclos aromáticos. pirazol, imidazol, isoxazol, oxazol, tiazol, piridina, pirimidina, pirazina, benzimidazol, benzoxazol, benztiazol, quinolina e isoquinolina, en otra realización, de la serie que consiste en pirazol, imidazol, isoxazol, oxazol, tiazol, piridina, benzimidazol, benzoxazol y benztiazol, en otra realización, de la serie que consiste en pirazol, imidazol, isoxazol, tiazol, piridina, benzimidazol y benztiazol, en otra realización, de la serie que consiste en pirazol, imidazol, isoxazol, tiazol, piridina y benzotiazol.
En una realización de la invención, los sustituyentes en un grupo fenilo en cualquier aparición en un compuesto de la fórmula I, independientemente de otras apariciones cualesquiera, se seleccionan de la serie que consiste en halógeno y alquilo-(C1-C4), a menos que se especifique otra cosa. En una realización, el número de sustituyentes en un grupo fenilo es 1, 2 ó 3, en otra realización 1 ó 2, en otra realización 1, a menos que se especifique otra cosa.
En una realización de la invención, el átomo de carbono quiral en la posición 2 del sistema de anillo de cromano en un compuesto de la fórmula I está presente, o está esencialmente presente, por ejemplo con una proporción molar de dos estereoisómeros de 98:2 o 99:1, o superior, en configuración uniformar, tanto en configuración R como en configuración S, como se indica por la cuña ondulada en el compuesto de la fórmula Iq. En una realización de la invención, el átomo de carbono quiral en la posición 2 del sistema de anillo de cromano en un compuesto de la fórmula I está presente, o está esencialmente presente, por ejemplo con una proporción molar de los dos estereoisómeros de 98:2 o 99:1, o superior, en la configuración representada en la fórmula Ir, es decir, en el compuesto respectivo de la fórmula I, el grupo Ar está situado por encima del plano que puede asumirse que está formado por el sistema de anillo cromano dispuesto como se representa en las fórmulas Ir y Is, cuya configuración es configuración R en caso de que todos los grupos R4 sean hidrógeno. En una realización de la invención, el átomo de carbono quiral en la posición 2 del sistema de anillo de cromano en un compuesto de la fórmula I está presente, o está esencialmente presente, por ejemplo con una proporción molar de los dos estereoisómeros de 98:2 o 99:1, o superior, en la configuración representada en la fórmula Is, es decir, en el compuesto respectivo de la fórmula I, el grupo Ar está situado por debajo del plano que puede asumirse que está formado por el sistema de anillo cromano dispuesto como se representa en las fórmulas Ir y Is, cuya configuración es configuración S en caso de que todos los grupos R4 sean hidrógeno.
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formas estereoisoméricas individuales de los compuestos de la fórmula XVI, es decir, los compuestos de la fórmula XVIa, que puden hacerse reaccionar adicionalmente para dar los compuestos de formas estereoisoméricas individuales de las fórmulas II y I. En los compuestos de las fórmulas XVa y XVIa están los grupos Ar, R4, G2 y G3 definidos como en los compuestos de la fórmula XV y XVI, respectivamente, y el átomo de carbono quiral representado está presente, o está esencialmente presente, tanto en la configuración R como en la configuración S, como se indica por la cuña ondulada.
Ar
imagen41 G3 HO
G3
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G2 R4 Ar imagen44 O R4
XVa
XVIa Por tanto, una realización de la presente invención está relacionada con un procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula I, Ar G3
imagen45G3
imagen46OH
HO
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ArO ArO
G2 R4R4
R4 IIXVIXV imagen50Cl SY
N
O imagen51SY R3
I III
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N
Arimagen53O R3
R4
IV
10 que comprende ciclar un compuesto de la fórmula XV para dar un compuesto de la fórmula XVI, convertir el compuesto de la fórmula XVI en un compuesto de la fórmula II, hacer reaccionar el compuesto de la fórmula II con un compuesto de la fórmula III para dar un compuesto de la fórmula IV, y convertir el compuesto de la fórmula IV en un compuesto de la fórmula I, en donde los grupos Ar, R3 y R4 en los compuestos de las fórmulas II, III, IV, XV y
15 XVI se definen como en los compuestos de la fórmula I, y adicionalmente pueden presentarse grupos funcionales en forma protegida o en forma de un grupo precursor que posteriormente se convierte en el grupo final, el grupo G2 en el compuesto de la fórmula XV es un grupo hidroxi o un grupo saliente sustituible nucleófilamente, por ejemplo, flúor, el grupo G3 en los compuestos de las fórmulas XV y XVI es bromo o alquil-(C1-C4)-O-, y el grupo Y en los compuestos de las fórmulas III y IV es R50-O-C(O)-, H-C(O)-o NC-, en donde R50 es alquilo-(C1-C4).
20 Otra realización de la presente invención está relacionada con el procedimiento descrito antes, en donde el átomo de carbono quiral que porta el grupo Ar en los compuestos de las fórmulas II, IV, XV y XVI está presente, o está esencialmente presente, en configuración uniforme, tanto en la configuración R como en la configuración S, es decir, a un procedimiento para la preparación de un compuesto de la fórmula Iq,
5
10
15
20
25
Ar G3 OH G3 HO imagen54O ArAr Oimagen55G2 R4 R4 imagen56R4
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XVIaXVa O imagen59SYO imagen60SR2
N
imagen61O imagen62 imagen63O NR3
R3 ArAr R4R4
Iq IVd
que comprende ciclar un compuesto de la fórmula XVa para dar un compuesto de la fórmula XVIa, convertir el compuesto de la fórmula XVIVa en un compuesto de la fórmula IIa, hacer reaccionar el compuesto de la fórmula IIa con un compuesto de la fórmula III para dar un compuesto de la fórmula IVd, y convertir el compuesto de la fórmula IVd en un compuesto de la fórmula Iq, en donde los grupos Ar, R2, R3 y R4 en los compuestos de las fórmulas Iq, IIa, III, IVd, XVa y XVIa se definen como en los compuestos de las fórmula I, y adicionalmente pueden presentarse grupos funcionales en forma protegida o en forma de un grupo precursor que posteriormente se convierte en el grupo final, el grupo G2 en el compuesto de la fórmula XVa es un grupo hidroxi o un grupo saliente sustituible nucleófilamente, por ejemplo, flúor, el grupo G3 en los compuestos de las fórmulas XVa y XVIa es bromo o alquil(C1-C4)-O-, y el grupo Y en los compuestos de las fórmulas III y IVd es R50-O-C(O)-, H-C(O)-o NC-, en donde R50 es alquilo-(C1-C4), en donde el átomo de carbono quiral que porta el grupo Ar en los compuestos de las fórmulas Iq, IIa, IVd, XVa y XVIa está presente, o está sustancialmente presente, en configuración uniforme, tanto en la configuración R como en la configuración S.
Los compuestos de la fórmula XV, incluyendo las formas estereoisoméricas de la fórmula XVa, que se emplean en la reacción de ciclación para dar los compuestos de las fórmulas XVI y XVIa descritas anteriormente, pueden obtenerse de acuerdo con, o análogamente a, diversos procedimientos que se describen en la bibliografía. Por ejemplo, un éster de ácido 3-oxo-propiónico de la fórmula XVII puede alquilarse con un haluro de bencilo de la fórmula XVIII para dar un derivado de benceno sustituido con 3-oxo-propilo de la fórmula XIX, en donde después, el grupo cetona se reduce en el grupo alcohol para dar un compuesto de la fórmula XV.
C(O)-O-R51 Ar imagen64 Ar G3 G3 Ar imagen65 O HOOXVII + imagen66 G2 R4 G2 R4 G3 X3
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imagen69XIX XV
G2 R4 XVIII
Los grupos Ar y R4 en los compuestos de las fórmulas XVII, XVIII y XIX se definen como en los compuestos de la fórmula I, y adicionalmente pueden presentarse grupos funcionales en forma protegida o en forma de un grupo precursor que posteriormente se convierte en el grupo final. En la preparación de compuestos de la fórmula XV de acuerdo con este procedimiento, el grupo G2 en los compuestos de las fórmulas XVIII y XIX es en particular un grupo saliente sustituible nucleófilamente, por ejemplo, flúor, y el grupo G3 en los compuestos de las fórmulas XVIII y XIX es en particular bromo. El grupo R51 en los compuestos de la fórmula XVII es alquilo-(C1-C4), por ejemplo, metilo o etilo. El grupo X3 en los compuestos de la fórmula XVIII es un grupo saliente sustituible nucleófilamente, por ejemplo, cloro o bromo. La reacción de los compuestos de la fórmulas XVII y XVIII para dar los compuestos de la
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Tabla 1. Compuestos de ejemplo de fórmula I
Ej. Nº
Nombre del compuesto LC/ MS MS Tr NCX1inv CI50
1
(1-etil-1H-pirazol-4-ilmetil)-amida del ácido 2-(2-fenil-croman6-iloxi)-tiazol-5-carboxílico A 461 4,97 0,3
2
(6,7-Dihidro-5H-pirrolo[2,1-c][1,2,4]triazol-3-ilmetil)-amida del ácido 2-(2-fenil-croman-6-iloxi)-tiazol-5-carboxílico B 474,21 2,15 0,3
3
(2-etil-2H-pirazol-3-ilmetil)-amida del ácido 2-(2-fenil-croman-6iloxi)-tiazol-5-carboxílico C 461,29 5,02 0,4
4
(piridin-4-ilmetil)-amida del ácido 2-(2-fenil-croman-6-iloxi)tiazol-5-carboxílico B 444,17 2,11 0,3
5
(2-metil-2H-pirazol-3-ilmetil)-amida del ácido 2-(2-fenil-croman6-iloxi)-tiazol-5-carboxílico B 447,17 2,4 0,4
6
(1-Piridin-4-il-etil)-amida del ácido 2-(2-fenil-croman-6-iloxi)tiazol-5-carboxílico C 458,27 4,02 0,4
7
[2-(4-metil-tiazol-5-il)-etil]-amida del ácido 2-(2-fenil-croman-6iloxi)-tiazol-5-carboxílico B 478,14 2,29 0,3
8
[1-(1,5-dimetil-1H-pirazol-4-il)-etil]-amida del ácido 2-(2-fenilcroman-6-iloxi)-tiazol-5-carboxílico C 475,23 4,9 0,8
9
(2-Metil-piridin-4-ilmetil)-amida del ácido 2-(2-fenil-croman-6iloxi)-tiazol-5-carboxílico B 458,18 2,13 0,8
10
(2-Metoxi-piridin-4-ilmetil)-amida del ácido 2-(2-fenil-croman-6iloxi)-tiazol-5-carboxílico B 474,14 2,38 0,6
11
(2-Amino-piridin-4-ilmetil)-amida del ácido 2-(2-fenil-croman-6iloxi)-tiazol-5-carboxílico D 459 1,13 0,4
12
(2-Amino-piridin-4-ilmetil)-amida del ácido 2-[2-(3-fluoro-fenil)croman-6-iloxi]-tiazol-5-carboxílico D 477 1,14 0,2
13
Hidrocloruro de (1-piridin-4-il-etil)-amida del ácido 2-[2-(3fluoro-fenil)-croman-6-iloxi]-tiazol-5-carboxílico D 476 1,14 0,3
14
(1,5-Dimetil-1H-pirazol-4-ilmetil)-amida del ácido 2-(2-fenilcroman-6-iloxi)-tiazol-5-carboxílico C 461,33 4,75 0,3
15
Hidrocloruro de N-[2-(2-fenil-croman-6-iloxi)-tiazol-5-ilmetil]nicotinamida D 444 1,16 0,1
16
Hidrocloruro de N-[2-(2-fenil-croman-6-iloxi)-tiazol-5-ilmetil]-2piridin-3-il-acetamida D 458 1,08 0,1
17
Hidrocloruro del ácido 2-[2-(3-fluoro-fenil)-croman-6-iloxi]tiazol-5-carboxílico ([1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-3-ilmetil)-amida D 502 1,2 0,2
Ej. Nº
Nombre del compuesto LC/ MS MS Tr NCX1inv CI50
18
Hidrocloruro de (piridin-4-ilmetil)-amida del ácido 2-[2-(3-fluorofenil)-croman-6-iloxi]-tiazol-5-carboxílico D 462 1,13 0,2
19
Hidrocloruro de N-[2-(2-fenil-croman-6-iloxi)-tiazol-5-ilmetil]-2piridin-2-il-acetamida D 458 1,09 0,1
20
Hidrocloruro de (6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,1-c][1,2,4]triazol-3ilmetil)-amida del ácido 2-[2-(3-fluoro-fenil)-croman-6-iloxi]tiazol-5-carboxílico D 492 1,15 0,2
21
(2-Metil-pirimidin-4-ilmetil)-amida del ácido 2-(2-fenil-croman-6iloxi)-tiazol-5-carboxílico C 459,69 4,64 0,1
22
[(S)-1-(6-Metoxi-piridin-3-il)-propil]-amida del ácido 2-(2-fenilcroman-6-iloxi)-tiazol-5-carboxílico E 502,15 1,86 0,4
23
[1-(1,3-dimetil-1H-pirazol-4-il)-etil]-amida del ácido 2-(2-fenilcroman-6-iloxi)-tiazol-5-carboxílico E 475,17 1,73 0,8
24
(isoxazol-5-ilmetil)-amida del ácido 2-(2-fenil-croman-6-iloxi)tiazol-5-carboxílico E 434,12 1,77 0,1
25
(2-pirrolidin-1-il-piridin-4-ilmetil)-amida del ácido 2-(2-fenilcroman-6-iloxi)-tiazol-5-carboxílico E 513,17 1,6 0,4
26
metil-(2-pirrolidin-1-il-piridin-4-ilmetil)-amida del ácido 2-(2fenil-croman-6-iloxi)-tiazol-5-carboxílico E 527,21 1,61 0,3
27
[(R)-1-(6-Metoxi-piridin-3-il)-propil]-amida del ácido 2-(2-fenilcroman-6-iloxi)-tiazol-5-carboxílico E 502,17 1,86 0,3
28
(2-morfolin-4-il-piridin-4-ilmetil)-amida del ácido 2-(2-fenilcroman-6-iloxi)-tiazol-5-carboxílico E 529,19 1,57 0,2
29
(2-Dimetilaminopiridin-piridin-4-ilmetil)-amida del ácido 2-(2fenil-croman-6-iloxi)-tiazol-5-carboxílico E 487,17 1,57 0,1
30
Hidrocloruro de (piridin-4-ilmetil)-amida del ácido 2-(2-fenilcroman-6-iloxi)-4-trifluorometil-tiazol-5-carboxílico F 512 1,21 0,3
31
[1-(3,5-dimetil-1H-pirazol-4-il)-etil]-amida del ácido 2-(2-fenilcroman-6-iloxi)-tiazol-5-carboxílico G 475,31 3,15 1,0
32
(pirimidin-4-ilmetil)-amida del ácido 2-(2-fenil-croman-6-iloxi)tiazol-5-carboxílico G 445,27 3,4 0,6
33
(4,6-dimetil-pirimidin-2-ilmetil)-amida del ácido 2-(2-fenilcroman-6-iloxi)-tiazol-5-carboxílico G 473,26 3,54 0,2
34
[2-(3,5-dimetil-isoxazol-4-il)-etil]-amida del ácido 2-(2-fenilcroman-6-iloxi)-tiazol-5-carboxílico G 476,27 3,82 0,2
Ej. Nº
Nombre del compuesto LC/ MS MS Tr NCX1inv CI50
35
([1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-3-ilmetil)-amida del ácido 2-(2-fenilcroman-6-iloxi)-tiazol-5-carboxílico G 484,27 3,27 0,6
36
(piridin-4-ilmetil)-amida del ácido 2-((S)-2-fenil-croman-6-iloxi)tiazol-5-carboxílico D 444 1,12 0,1
37
(Piridin-4-ilmetil)-amida del ácido 2-((R)-2-fenil-croman-6-iloxi)tiazol-5-carboxílico C 444,35 3,89 0,2
38
[3-(3,5-Dimetil-isoxazol-4-il)-propil]-amida del ácido 2-(2-fenilcroman-6-iloxi)-tiazol-5-carboxílico G 490,26 3,95 0,3
39
(2-Cloro-piridin-4-ilmetil)-amida del ácido 2-(2-fenil-croman-6iloxi)-tiazol-5-carboxílico G 478,21 3,89 0,3
40
(2-Cloro-piridin-4-ilmetil)-amida del ácido 2-(3-fenil-croman-6iloxi)-tiazol-5-carboxílico H 478,2 1,29 0,4
41
(imidazo[1,2-a]piridin-2-ilmetil)-amida del ácido 2-(2-fenilcroman-6-iloxi)-tiazol-5-carboxílico G 483,25 3,05 5,0
42
(2-Hidroxi-piridin-4-ilmetil)-amida del ácido 2-(2-fenil-croman-6iloxi)-tiazol-5-carboxílico H 460,19 1,18 0,2
43
Hidrocloruro de N-[2-(2-fenil-croman-6-iloxi)-tiazol-5-ilmetil]-2piridin-4-il-acetamida D 458 1,08 0,3
44
Hidrocloruro de N-{2-[2-(3-fluoro-fenil)-croman-6-iloxi]-tiazol-5ilmetil}-nicotinamida D 462 1,17 0,2
45
Hdrocloruro de N-{2-[2-(3-fluoro-fenil)-croman-6-iloxi]-tiazol-5ilmetil}-2-piridin-3-il-acetamida D 476 1,1 0,1
46
Hdrocloruro de N-{2-[2-(3-fluoro-fenil)-croman-6-iloxi]-tiazol-5ilmetil}-2-piridin-4-il-acetamida D 476 1,1 0,2
47
Hidrocloruro de [2-(2-fenil-croman-6-iloxi)-tiazol-5-ilmetil]-amida del ácido piridin-3-sulfónico D 480 1,31 0,1
48
[2-(2-Fenil-croman-6-iloxi)-tiazol-5-ilmetil]-amida del ácido isoxazol-5-carboxílico C 434,67 5 0,1
49
(Isoxazol-5-ilmetil)-amida del ácido 2-[2-(3-fluoro-fenil)-croman6-iloxi]-tiazol-5-carboxílico F 452 4,62 0,1
50
Hidrocloruro de [2-(2-fenil-croman-6-iloxi)-tiazol-5-ilmetil]-amida del ácido 1-Metil-1H-imidazol-4-sulfónico D 1,3 483 0,2
51
(1,5-Dimetil-1H-pirazol-4-ilmetil)-amida del ácido 2-[2-(3-fluorofenil)-croman-6-iloxi]-tiazol-5-carboxílico D 479 1,28 0,2
52
[(S)-1-(4-ciclopropil-tiazol-2-il)-etil]-amida del ácido 2-(2-fenilcroman-6-iloxi)-tiazol-5-carboxílico L 504,13 4,75 0,4
Ej. Nº
Nombre del compuesto LC/ MS MS Tr NCX1inv CI50
53
[(S)-1-(4-isopropil-tiazol-2-il)-etil]-amida del ácido 2-(2-fenilcroman-6-iloxi)-tiazol-5-carboxílico L 506,13 4,77 0,7
54
((S)-1-tiazol-2-il-etil)-amida del ácido 2-(2-fenil-croman-6-iloxi)tiazol-5-carboxílico L 464,1 4,47 0,2
55
Hidrocloruro de (piridin-4-ilmetil)-amida del ácido 2-(5-cloro-2fenil-croman-6-iloxi)-tiazol-5-carboxílico I 478 1,31 1,2
56
Hidrocloruro de (2-metil-pirimidin-4-ilmetil)-amida del ácido 2[2-(3-fluoro-fenil)-croman-6-iloxi]-tiazol-5-carboxílico D 477 1,28 0,2
57
C-[2-(2-fenil-croman-6-iloxi)-tiazol-5-il]-metilamina C 0,1
58
Hidrocloruro de (isoxazol-5-ilmetil)-amida del ácido 2-(2-piridin3-il-croman-6-iloxi)-tiazol-5-carboxílico I 435 0,97 0,6
59
Hidrocloruro de (piridin-4-ilmetil)-amida del ácido 4-metil-2-(2fenil-croman-6-iloxi)-tiazol-5-carboxílico C 458,31 3,99 0,1
60
Hidrocloruro de (piridin-4-ilmetil)-amida del ácido 2-(2-tiofen-3il-croman-6-iloxi)-tiazol-5-carboxílico I 450 1,15 0,1
61
Hidrocloruro de (2-piridin-4-il-etil)-amida del ácido 2-(2-fenilcroman-6-iloxi)-tiazol-5-carboxílico D 458 1,11 0,2
62
(1,5-Dimetil-1H-pirazol-4-ilmetil)-amida del ácido 2-((S)-2-fenilcroman-6-iloxi)-tiazol-5-carboxílico D 461 1,29 0,3
63
(1,5-Dimetil-1H-pirazol-4-ilmetil)-amida del ácido 2-((R)-2-fenilcroman-6-iloxi)-tiazol-5-carboxílico D 461 1,29 0,6
64
6-Metil-N-[2-(2-fenil-croman-6-iloxi)-tiazol-5-ilmetil]nicotinamida H 458,42 1,27 1,3
65
[2-(2-Fenil-croman-6-iloxi)-tiazol-5-ilmetil]-amida del ácido 3,5dimetil-isoxazol-4-carboxílico H 462,41 1,33 0,2
66
[2-(2-Fenil-croman-6-iloxi)-tiazol-5-ilmetil]-amida del ácido 2,5dimetil-2H-pirazol-3-carboxílico H 461,44 1,33 0,6
67
[2-(2-Fenil-croman-6-iloxi)-tiazol-5-ilmetil]-amida del ácido 1,3,5-trimetil-1H-pirazol-4-carboxílico H 475,45 1,29 0,3
68
2-cloro-N-[2-(2-fenil-croman-6-iloxi)-tiazol-5-ilmetil]isonicotinamida H 478,36 1,36 0,8
69
[2-(2-Fenil-croman-6-iloxi)-tiazol-5-ilmetil]-amida del ácido 4metil-oxazol-5-carboxílico H 448,38 1,31 0,5
70
[2-(2-Fenil-croman-6-iloxi)-tiazol-5-ilmetil]-amida del ácido 2etil-2H-pirazol-3-carboxílico H 461,43 1,34 0,3
Ej. Nº
Nombre del compuesto LC/ MS MS Tr NCX1inv CI50
71
[2-(2-Fenil-croman-6-iloxi)-tiazol-5-ilmetil]-amida del ácido 1,5dimetil-1H-pirazol-4-carboxílico H 461,43 1,28 0,7
72
[1-(2-Fenil-croman-6-iloxi)-tiazol-5-ilmetil]-amida del ácido 2etil-1H-pirazol-4-carboxílico H 461,42 1,29 0,3
73
[2-(2-Fenil-croman-6-iloxi)-tiazol-5-ilmetil]-amida del ácido 2metil-tiazol-4-carboxílico H 464,35 1,35 0,3
74
2-(3-Metil-pirazol-1-il)-N-[2-(2-fenil-croman-6-iloxi)-tiazol-5ilmetil]-acetamida H 461,45 1,3 0,3
75
[2-(2-Fenil-croman-6-iloxi)-tiazol-5-ilmetil]-amida del ácido 3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']bipiridinil-4'-carboxílico H 527,12 1,3 9,8
76
2-metoxi-N-[2-(2-fenil-croman-6-iloxi)-tiazol-5-ilmetil]isonicotinamida H 474,41 1,35 5,6
77
2-(3,5-Dimetil-isoxazol-4-il)-N-[2-(2-fenil-croman-6-iloxi)-tiazol5-ilmetil]-acetamida H 476,42 1,31 0,4
78
[2-(2-Fenil-croman-6-iloxi)-tiazol-5-ilmetil]-amida del ácido 2,4dimetil-oxazol-5-carboxílico H 462,38 1,31 0,3
79
N-[2-(2-fenil-croman-6-iloxi)-tiazol-5-ilmetil]-isonicotinamida H 444,38 1,27 0,2
80
3-Cloro-N-[2-(2-fenil-croman-6-iloxi)-tiazol-5-ilmetil]isonicotinamida H 478,34 1,32 0,2
81
3-Fluoro-N-[2-(2-fenil-croman-6-iloxi)-tiazol-5-ilmetil]isonicotinamida H 462,37 1,32 1,1
82
2-Metil-N-[2-(2-fenil-croman-6-iloxi)-tiazol-5-ilmetil]isonicotinamida H 458,43 1,26 0,4
83
2-Morfolin-4-il-N-[2-(2-fenil-croman-6-iloxi)-tiazol-5-ilmetil]isonicotinamida H 529,47 1,31 2,1
84
[2-(2-Fenil-croman-6-iloxi)-tiazol-5-ilmetil]-amida del ácido 3metil-isoxazol-5-carboxílico H 448,36 1,33 0,3
85
2-Amino-N-[2-(2-fenil-croman-6-iloxi)-tiazol-5-ilmetil]isonicotinamida H 459,4 1,12 10,9
86
[2-(2-Fenil-croman-6-iloxi)-tiazol-5-ilmetil]-amida del ácido 2metil-2H-pirazol-3-carboxílico H 447,39 1,32 0,3
87
[2-(2-Fenil-croman-6-iloxi)-tiazol-2-ilmetil]-amida del ácido pirimidin-5-carboxílico H 445,39 1,27 0,4
88
2-Hidroxi-N-[2-(2-fenil-croman-6-iloxi)-tiazol-5-ilmetil]isonicotinamida H 460,32 1,23 5,0
Ej. Nº
Nombre del compuesto LC/ MS MS Tr NCX1inv CI50
89
[2-(2-Fenil-croman-6-iloxi)-tiazol-4-ilmetil]-amida del ácido pirimidin-5-carboxílico H 445,4 1,31 0,2
90
N-[2-(2-fenil-croman-6-iloxi)-tiazol-5-ilmetil]-3-pirazol-1-ilpropionamida H 461,44 1,28 0,6
91
[2-(2-Fenil-croman-6-iloxi)-tiazol-5-ilmetil]-amida del ácido 2,6dimetil-pirimidin-4-carboxílico H 473,44 1,36 5,3
92
N-[2-(2-fenil-croman-6-iloxi)-tiazol-5-ilmetil]-2-pirazol-1-ilacetamida H 447,42 1,28 1,1
93
[1-(2-Fenil-croman-6-iloxi)-tiazol-5-ilmetil]-amida del ácido 2etil-1H-pirazol-3-carboxílico H 461,44 1,33 0,5
94
3-(3,5-Dimetil-isoxazol-4-il)-N-[2-(2-fenil-croman-6-iloxi)-tiazol5-ilmetil]-propionamida H 490,46 1,31 0,9
95
2-(2,5-Dioxo-imidazolidin-1-il)-N-[2-(2-fenil-croman-6-iloxi)tiazol-5-ilmetil]-acetamida H 479,3 1,19 0,6
96
(piridin-4-ilmetil)-amida del ácido 2-[2-(3-isopropoxi-fenil)croman-6-iloxi]-tiazol-5-carboxílico H 502,48 1,12 0,8
97
[2-(3,5-Dimetil-isoxazol-4-il)-etil]-amida del ácido 2-[2-(3isopropoxi-fenil)-croman-6-iloxi]-tiazol-5-carboxílico H 534,35 1,39 1,2
98
Hidrocloruro de (piridin-4-ilmetil)-amida del ácido 4-metil-2-((S)2-fenil-croman-6-iloxi)-tiazol-5-carboxílico D 458 1,13 0,3
99
Butil-metil-[2-(2-fenil-croman-6-iloxi)-tiazol-5-ilmetil]-amina J 409,34 4,99 0,7
100
(2R,6S)-2,6-Dimetil-4-[2-(2-fenil-croman-6-iloxi)-tiazol-5-ilmetil]morfolina H 437,34 1,19 1,0
101
Isobutil-[2-(2-fenil-croman-6-iloxi)-tiazol-5-ilmetil]-amina H 395,29 1,16 0,4
102
1-Metil-4-[2-(2-fenil-croman-6-iloxi)-tiazol-5-ilmetil]-piperazin-2ona H 436,3 1,26 0,4
103
Ciclopropil-[2-(2-fenil-croman-6-iloxi)-tiazol-5-ilmetil]-amina H 379,26 1,13 0,2
104
2-(2-Fenil-croman-6-iloxi)-5-pirrolidin-1-ilmetil-tiazol H 393,29 1,13 0,4
105
[2-(2-Fenil-croman-6-iloxi)-tiazol-5-ilmetil]-(1,2,2-trimetil-propil)amina H 423,33 1,19 0,8
106
(1-Etil-propil)-[2-(2-fenil-croman-6-iloxi)-tiazol-5-ilmetil]-amina H 409,3 1,17 0,5
107
[2-(2-Fenil-croman-6-iloxi)-tiazol-5-ilmetil]-(2,2,2-trifluoro-etil)amina H 421,24 1,39 0,2
Ej. Nº
Nombre del compuesto LC/ MS MS Tr NCX1inv CI50
108
3-[2-(2-Fenil-croman-6-iloxi)-tiazol-5-ilmetil]-3-azabiciclo[3.2.2]nonano H 447,37 1,19 1,4
109
4,4-Difluoro-1-[2-(2-fenil-croman-6-iloxi)-tiazol-5-ilmetil]piperidina H 443,28 1,28 0,7
110
Ciclobutil-[2-(2-fenil-croman-6-iloxi)-tiazol-5-ilmetil]-amina H 393,28 1,14 0,2
111
(3-Metil-isoxazol-5-il)-[2-(2-fenil-croman-6-iloxi)-tiazol-5-ilmetil]amina H 420,26 1,28 0,8
112
(1,1-Dimetil-propil)-[2-(2-fenil-croman-6-iloxi)-tiazol-5-ilmetil]amina H 409,31 1,15 0,3
113
Isopropil-[2-(2-fenil-croman-6-iloxi)-tiazol-5-ilmetil]-amina H 381,27 1,13 0,3
114
(2-Metoxi-etil)-[2-(2-fenil-croman-6-iloxi)-tiazol-5-ilmetil]-amina H 397,28 1,13 0,2
115
(3-Metil-butil)-[2-(2-fenil-croman-6-iloxi)-tiazol-5-ilmetil]-amina H 409,29 1,4 0,6
116
[2-(2-fenil-croman-6-iloxi)-tiazol-5-ilmetil]-propil-amina H 381,25 1,13 0,2
117
4-[2-(2-fenil-croman-6-iloxi)-tiazol-5-ilmetil]-morfolina H 409,26 1,14 0,3
118
terc-Butil-[2-(2-fenil-croman-6-iloxi)-tiazol-5-ilmetil]-amina H 395,26 1,13 0,4
119
Dimetil-[2-(2-fenil-croman-6-iloxi)-tiazol-5-ilmetil]-amina H 367,23 1,11 0,4
120
ciclopropilmetil-[2-(2-fenil-croman-6-iloxi)-tiazol-5-ilmetil]-amina H 393,1 1,02 0,3
121
7-[2-(2-fenil-croman-6-iloxi)-tiazol-5-ilmetil]-7-azabiciclo[2.2.1]heptano J 419,34 3,76 0,6
122
1-Metil-4-[2-(2-fenil-croman-6-iloxi)-tiazol-5-ilmetil]-piperazina H 422,33 1,14 0,8
123
[2-(2-Fenil-croman-6-iloxi)-tiazol-5-ilmetil]-amida del ácido 4metil-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-7-sulfónico H 550,3 1,36 1,1
124
[2-(2-Fenil-croman-6-iloxi)-tiazol-5-ilmetil]-amida del ácido 2metil-benzotiazol-6-sulfónico H 550,24 1,35 0,9
125
[2-(2-Fenil-croman-6-iloxi)-tiazol-5-ilmetil]-amida del ácido 1,3,5-trimetil-1H-pirazol-4-sulfónico H 511,29 1,31 9,2
126
[2-(2-Fenil-croman-6-iloxi)-tiazol-5-ilmetil]-amida del ácido 2,4dimetil-tiazol-5-sulfónico H 514,25 1,34 0,6
127
[2-(2-Fenil-croman-6-iloxi)-tiazol-5-ilmetil]-amida del ácido 2,3dimetil-3H-imidazol-4-sulfónico H 497,3 1,22 1,1
128
[2-(2-Fenil-croman-6-iloxi)-tiazol-5-ilmetil]-amida del ácido 2metil-2H-pirazol-3-sulfónico H 483,26 1,32 0,3
Ej. Nº
Nombre del compuesto LC/ MS MS Tr NCX1inv CI50
129
[1-(2-Fenil-croman-6-iloxi)-tiazol-5-ilmetil]-amida del ácido 2metil-1H-pirazol-4-sulfónico H 483,24 1,29 0,9
130
[1-5-(2-Fenil-croman-6-iloxi)-tiazol-5-ilmetil]-amida del ácido 1isopropil-5-metil-1H-pirazol-4-sulfónico H 525,31 1,35 0,7
131
[2-(2-Fenil-croman-6-iloxi)-tiazol-5-ilmetil]-amida del ácido 3,5dimetil-1H-pirazol-4-sulfónico H 497,24 1,27 23,8
132
[1-(2-Fenil-croman-6-iloxi)-tiazol-5-ilmetil]-amida del ácido 2etil-1H-pirazol-4-sulfónico H 497,27 1,31 0,3
133
[2-(2-Fenil-croman-6-iloxi)-tiazol-5-ilmetil]-amida del ácido 1,5dimetil-1H-pirazol-4-sulfónico H 497,26 1,3 0,4
134
[2-(2-Fenil-croman-6-iloxi)-tiazol-5-ilmetil]-piridin-4-ilmetil-amina H 430,29 1,1 0,2
135
(5-Metil-pirazin-2-ilmetil)-[2-(2-fenil-croman-6-iloxi)-tiazol-5ilmetil]-amina H 445,32 1,13 0,5
136
[2-(3-Metil-pirazol-1-il)-etil]-[2-(2-fenil-croman-6-iloxi)-tiazol-5ilmetil]-amina H 447,33 1,16 0,5
137
(1,3-Dimetil-1H-pirazol-4-ilmetil)-[2-(2-fenil-croman-6-iloxi)tiazol-5-ilmetil]-amina H 447,33 1,12 0,4
138
(1,5-Dimetil-1H-pirazol-4-ilmetil)-[2-(2-fenil-croman-6-iloxi)tiazol-5-ilmetil]-amina H 447,33 1,12 0,3
139
(1-etil-3-metil-1H-pirazol-4-ilmetil)-[2-(2-fenil-croman-6-iloxi)tiazol-5-ilmetil]-amina H 461,36 1,13 0,5
140
(5-Metil-isoxazol-3-ilmetil)-[2-(2-fenil-croman-6-iloxi)-tiazol-5ilmetil]-amina H 434,3 1,15 0,2
141
(2,5-Dimetil-2H-pirazol-3-ilmetil)-[2-(2-fenil-croman-6-iloxi)tiazol-5-ilmetil]-amina H 447,33 1,13 0,4
142
[2-(2-fenil-croman-6-iloxi)-tiazol-5-ilmetil]-(3-pirazol-1-il-propil)amina H 447,36 1,13 0,3
143
(4,6-Dimetil-pirimidin-2-ilmetil)-[2-(2-fenil-croman-6-iloxi)-tiazol5-ilmetil]-amina H 459,35 1,15 0,5
144
(6,7-Dihidro-5H-tiazolo[3,2-a]pirimidin-3-ilmetil)-[2-(2-fenilcroman-6-iloxi)-tiazol-5-ilmetil]-amina H 491,33 1,11 0,8
145
(2-morfolin-4-il-piridin-3-ilmetil)-[2-(2-fenil-croman-6-iloxi)-tiazol5-ilmetil]-amina J 515,32 3,7 0,9
146
(2-Metil-2H-pirazol-3-ilmetil)-[2-(2-fenil-croman-6-iloxi)-tiazol-5ilmetil]-amina H 433,32 1,12 0,2
Ej. Nº
Nombre del compuesto LC/ MS MS Tr NCX1inv CI50
147
(1,5-Dimetil-1H-pirazol-3-ilmetil)-[2-(2-fenil-croman-6-iloxi)tiazol-5-ilmetil]-amina H 447,35 1,14 0,3
148
[1-(1,5-Dimetil-1H-pirazol-4-il)-etil]-[2-(2-fenil-croman-6-iloxi)tiazol-5-ilmetil]-amina H 461,36 1,12 0,4
149
[2-(2-fenil-croman-6-iloxi)-tiazol-5-ilmetil]-(2-pirazol-1-il-etil)amina H 433,32 1,14 0,3
150
[2-(3,5-Dimetil-pirazol-1-il)-etil]-[2-(2-fenil-croman-6-iloxi)-tiazol5-ilmetil]-amina H 461,37 1,17 0,8
151
[2-(4-Metil-tiazol-2-il)-etil]-[2-(2-fenil-croman-6-iloxi)-tiazol-5ilmetil]-amina H 464,32 1,16 0,4
152
(3,5-Dimetil-isoxazol-4-ilmetil)-[2-(2-fenil-croman-6-iloxi)-tiazol5-ilmetil]-amina H 448,31 1,14 0,3
153
[3-(3,5-Dimetil-isoxazol-4-il)-propil]-[2-(2-fenil-croman-6-iloxi)tiazol-5-ilmetil]-amina H 476,36 1,15 0,5
154
4-({[2-(2-fenil-croman-6-iloxi)-tiazol-5-ilmetil]-amino}-metil)piridin-2-ol H 446,3 1,08 0,3
155
4-({[2-(2-fenil-croman-6-iloxi)-tiazol-5-ilmetil]-amino}-metil)piridin-2-ilamina H 445,31 1,04 0,4
156
[2-(2-fenil-croman-6-iloxi)-tiazol-5-ilmetil]-[1,2,4]triazolo[4,3a]piridin-3-ilmetil-amina H 470,34 1,15 0,4
157
5-({[2-(2-fenil-croman-6-iloxi)-tiazol-5-ilmetil]-amino}-metil)piridin-2-carbonitrilo H 455,3 1,16 0,2
158
Imidazo[2,1-b]tiazol-6-ilmetil-[2-(2-fenil-croman-6-iloxi)-tiazol-5ilmetil]-amina H 475,29 1,14 0,3
159
Isoxazol-5-ilmetil-[2-(2-fenil-croman-6-iloxi)-tiazol-5-ilmetil]amina H 420,28 1,15 0,1
160
(3-Metil-isoxazol-5-ilmetil)-[2-(2-fenil-croman-6-iloxi)-tiazol-5ilmetil]-amina H 434,3 1,16 0,2
161
[2-(2-fenil-croman-6-iloxi)-tiazol-5-ilmetil]-pirimidin-4-ilmetilamina H 431,29 1,12 0,3
162
(2-morfolin-4-il-piridin-4-ilmetil)-[2-(2-fenil-croman-6-iloxi)-tiazol5-ilmetil]-amina H 515,4 1,13 0,4
163
[2-(2-Fenil-croman-6-iloxi)-tiazol-5-ilmetil]-amida del ácido 1,2dimetil-1H-imidazol-4-sulfónico H 497,3 1,26 0,4
164
2-(3-Metil-2,5-dioxo-imidazolidin-1-il)-N-[2-(2-fenil-croman-6iloxi)-tiazol-5-ilmetil]-acetamida H 493,26 1,25 0,7
Ej. Nº
Nombre del compuesto LC/ MS MS Tr NCX1inv CI50
165
2-(2-Oxo-pirrolidin-1-il)-N-[2-(2-fenil-croman-6-iloxi)-tiazol-5ilmetil]-acetamida H 464,26 1,25 0,5
166
(Isoxazol-5-ilmetil)-amida del ácido 4-metil-2-(2-fenil-croman-6iloxi)-tiazol-5-carboxílico M 448 1,31 0,3
167
Hidrocloruro de (2-cloro-piridin-4-ilmetil)-amida del ácido 4metil-2-(2-fenil-croman-6-iloxi)-tiazol-5-carboxílico M 492 1,39 0,5
168
(Isoxazol-5-ilmetil)-amida del ácido 4-metil-2-((S)-2-fenilcroman-6-iloxi)-tiazol-5-carboxílico C 448,29 5,14 0,2
169
Hidrocloruro de (2-piridin-4-il-etil)-amida del ácido 4-metil-2((S)-2-fenil-croman-6-iloxi)-tiazol-5-carboxílico M 472 1,01 0,3
170
Hidrocloruro de (2-piridin-4-il-etil)-amida del ácido 4-metil-2-(2fenil-croman-6-iloxi)-tiazol-5-carboxílico M 472 1,02 0,3
171
(Isoxazol-5-ilmetil)-amida del ácido 2-((S)-2-fenil-croman-6iloxi)-tiazol-5-carboxílico C 434,27 5,05 0,1
172
(Isoxazol-5-ilmetil)-amida del ácido 2-((R)-2-fenil-croman-6iloxi)-tiazol-5-carboxílico M 434 1,28 0,4
173
[2-(3,5-Dimetil-isoxazol-4-il)-etil]-amida del ácido 2-[2-(3hidroxi-fenil)-croman-6-iloxi]-tiazol-5-carboxílico H 492,32 1,22 2,3
174
Hidrocloruro de (piridin-4-ilmetil)-amida del ácido 2-[2-(3hidroxi-fenil)-croman-6-iloxi]-tiazol-5-carboxílico H 460,24 1,07 0,8
175
2-((R)-3-hidroxi-pirrolidin-1-il)-N-[2-(2-fenil-croman-6-iloxi)tiazol-5-ilmetil]-acetamida H 466,16 0,99 0,4
176
[2-(3,5-dimetil-isoxazol-4-il)-etil]-amida del ácido 2-(2-o-tolilcroman-6-iloxi)-tiazol-5-carboxílico H 490,16 1,26 0,4
177
Hidrocloruro de (piridin-4-ilmetil)-amida del ácido 4-cloro-2-(2fenil-croman-6-iloxi)-tiazol-5-carboxílico D 0,3
178
Hidrocloruro de (2-cloro-piridin-4-ilmetil)-amida del ácido 4metil-2-((S)-2-fenil-croman-6-iloxi)-tiazol-5-carboxílico D 0,4
179
(piridin-4-ilmetil)-amida del ácido 2-(2--o-tolil-croman-6-iloxi)tiazol-5-carboxílico H 458,07 1,08 0,5
180
Éster etílico del ácido (S)-2-{[2-((S)-2-fenil-croman-6-iloxi)tiazol-5-carbonil]-amino}-propiónico H 453,26 1,36 0,2
181
Éster metílico del ácido {[2-((S)-2-fenil-croman-6-iloxi)-tiazol-5carbonil]-amino}-acético H 425,22 1,31 0,2
182
Éster metílico del ácido 2-metil-2-{[2-((S)-2-fenil-croman-6iloxi)-tiazol-5-carbonil]-amino}-propiónico H 453,25 1,35 0,6
Ej. Nº
Nombre del compuesto LC/ MS MS Tr NCX1inv CI50
183
Éster metílico del ácido (S)-3-metil-2-{[2-((S)-2-fenil-croman-6iloxi)-tiazol-5-carbonil]-amino}-pentanoico H 481,34 1,41 1,2
184
Éster metílico del ácido (R)-2-{[2-((S)-2-fenil-croman-6-iloxi)tiazol-5-carbonil]-amino}-propiónico H 439,25 1,34 0,4
185
Éster metílico del ácido (S)-1-[2-((S)-2-fenil-croman-6-iloxi)tiazol-5-carbonil]-pirrolidin-2-carboxílico H 465,11 1,24 0,5
186
Éster etílico del ácido (S)-3-metil-2-{[2-((S)-2-fenil-croman-6iloxi)-tiazol-5-carbonil]-amino}-butírico H 481,35 1,42 0,7
187
Éster metílico del ácido 1-{[2-((S)-2-fenil-croman-6-iloxi)-tiazol5-carbonil]-amino}-ciclopentanocarboxílico H 479,31 1,38 0,6
188
Éster etílico del ácido 1-{[2-((S)-2-fenil-croman-6-iloxi)-tiazol-5carbonil]-amino}-ciclopropanocarboxílico H 465,31 1,35 0,6
189
Éster etílico del ácido (1R,2S)-2-{[2-((S)-2-fenil-croman-6-iloxi)tiazol-5-carbonil]-amino}-ciclohexanocarboxílico H 507,38 1,43 0,6
190
Ácido {metil-[2-((S)-2-fenil-croman-6-iloxi)-tiazol-5-carbonil]amino}-acético H 425,26 1,27 0,9
191
Ácido (S)-2-{[2-((S)-2-fenil-croman-6-iloxi)-tiazol-5-carbonil]amino}-propiónico H 425,26 1,28 0,6
192
Ácido {[2-((S)-2-fenil-croman-6-iloxi)-tiazol-5-carbonil]-amino}acético H 411,25 1,25 0,5
193
Ácido 2-metil-2-{[2-((S)-2-fenil-croman-6-iloxi)-tiazol-5carbonil]-amino}-propiónico H 439,12 1,18 0,6
194
Ácido (S)-2-{[2-((S)-2-fenil-croman-6-iloxi)-tiazol-5-carbonil]amino}-propiónico H 425,12 1,16 0,7
195
Ácido 1-{[2-((S)-2-fenil-croman-6-iloxi)-tiazol-5-carbonil]amino}-ciclopentanocarboxílico H 465,12 1,21 0,7
196
Ácido (S)-3-metil-2-{[2-((S)-2-fenil-croman-6-iloxi)-tiazol-5carbonil]-amino}-pentanoico H 467,17 1,24 0,5
197
Ácido (S)-3-metil-2-{[2-((S)-2-fenil-croman-6-iloxi)-tiazol-5carbonil]-amino}-butírico H 453,14 1,21 0,6
198
Ácido {4-[2-((S)-2-fenil-croman-6-iloxi)-tiazol-5-carbonil]piperazin-1-il}-acético H 480,16 1,05 1,3
199
Ácido 1-{[2-((S)-2-fenil-croman-6-iloxi)-tiazol-5-carbonil]amino}-ciclopropanocarboxílico H 437,1 1,16 1,0
200
Ácido (1R,2S)-2-{[2-((S)-2-fenil-croman-6-iloxi)-tiazol-5carbonil]-amino}-ciclohexanocarboxílico H 479,16 1,23 0,4
Ej. Nº
Nombre del compuesto LC/ MS MS Tr NCX1inv CI50
201
((S)-2-Hidroxi-1-fenil-etil)-amida del ácido 2-((S)-2-fenilcroman-6-iloxi)-tiazol-5-carboxílico H 473,26 1,33 0,3
202
((1S,2S)-2-Hidroxi-1-hidroximetil-propil)-amida del ácido 2-((S)2-fenil-croman-6-iloxi)-tiazol-5-carboxílico H 439,13 1,12 0,2
203
((S)-1-Hidroximetil-2-metil-propil)-amida del ácido 2-((S)-2fenil-croman-6-iloxi)-tiazol-5-carboxílico H 439,28 1,32 0,4
204
(2-Hidroxi-etil)-amida del ácido 2-((S)-2-fenil-croman-6-iloxi)tiazol-5-carboxílico, H 397,03 1,14 0,1
205
((S)-2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-[2-((S)-2-fenil-croman-6-iloxi)tiazol-5-il]-etanona H 437,27 1,3 0,3
206
(1-Ciclopropil-3-hidroxi-propil)-amida del ácido 2-((S)-2-fenilcroman-6-iloxi)-tiazol-5-carboxílico H 451,29 1,32 0,3
207
((1R,2R)-2-Hidroxi-ciclohexilmetil)-amida del ácido 2-((S)-2fenil-croman-6-iloxi)-tiazol-5-carboxílico H 465,14 1,25 0,5
208
((1S,2S)-1-Hidroximetil-2-metil-butil)-amida del ácido 2-((S)-2fenil-croman-6-iloxi)-tiazol-5-carboxílico H 453,15 1,24 0,4
209
((1R,2R)-1-Hidroximetil-2-metil-butil)-amida del ácido 2-((S)-2fenil-croman-6-iloxi)-tiazol-5-carboxílico H 453,29 1,35 0,3
210
Isoxazol-5-ilmetil-[2-((S)-2-fenil-croman-6-iloxi)-tiazol-5-ilmetil]amina O 420 1,17 0,1
211
Hidrocloruro de (2-cloro-piridin-4-ilmetil)-amida del ácido 2-(2tiofen-3-il-croman-6-iloxi)-tiazol-5-carboxílico F 484 4,7 0,4
212
(Isoxazol-5-ilmetil)-amida del ácido 2-(2-tiofen-3-il-croman-6iloxi)-tiazol-5-carboxílico F 440 4,45 0,3
213
Hidrocloruro de (4-metil-piperazin-1-il)-[2-((S)-2-fenil-croman-6iloxi)-tiazol-5-il]-metanona F 436 4,4 0,8
214
morfolin-4-il-[2-((S)-2-fenil-croman-6-iloxi)-tiazol-5-il]-metanona F 423 4,57 0,5
215
(2-Cloro-piridin-4-ilmetil)-amida del ácido 2-(2-o-tolil-croman-6iloxi)-tiazol-5-carboxílico L 492,2 4,7 1,0
216
[2-(2-Oxo-imidazolidin-1-il)-etil]-amida del ácido 2-(2-o-tolilcroman-6-iloxi)-tiazol-5-carboxílico L 479,29 4,35 0,3
217
(Isoxazol-5-ilmetil)-amida del ácido 2-[2-(2,5-difluoro-fenil)croman-6-iloxi]-tiazol-5-carboxílico O 470 1,83 0,2
218
Éster metílico del ácido 2-metil-3-fenil-2-{[2-((S)-2-fenilcroman-6-iloxi)-tiazol-5-carbonil]-amino}-propiónico H 529,09 1,31 2,5
Ej. Nº
Nombre del compuesto LC/ MS MS Tr NCX1inv CI50
219
Éster etílico del ácido (S)-3-fenil-2-{[2-((S)-2-fenil-croman-6iloxi)-tiazol-5-carbonil]-amino}-propiónico H 529,08 1,31 4,8
220
Éster metílico del ácido (S)-3,3-dimetil-2-{[2-((S)-2-fenilcroman-6-iloxi)-tiazol-5-carbonil]-amino}-butírico H 481,13 1,3 0,6
221
Éster metílico del ácido 1-[2-((S)-2-fenil-croman-6-iloxi)-tiazol5-carbonil]-4-trifluorometil-pirrolidin-3-carboxílico H 533,04 1,27 0,3
222
Éster metílico del ácido (1R,2S,5S)-3-[2-((S)-2-fenil-croman-6iloxi)-tiazol-5-carbonil]-3-aza-biciclo[3.1.0]hexano-2-carboxílico H 477,09 1,25 0,9
223
Éster metílico del ácido (S)-4,4-dimetil-1-[2-((S)-2-fenil-croman6-iloxi)-tiazol-5-carbonil]-pirrolidin-2-carboxílico H 493,25 1,41 1,3
224
Éster metílico del ácido 4-metil-1-[2-((S)-2-fenil-croman-6-iloxi)tiazol-5-carbonil]-pirrolidin-3-carboxílico H 479,22 1,37 0,3
225
Éster metílico del ácido 3-metil-1-[2-((S)-2-fenil-croman-6-iloxi)tiazol-5-carbonil]-pirrolidin-3-carboxílico H 479,25 1,37 0,5
226
Éster metílico del ácido (2R,3S)-2-hidroxi-5-metil-3-{[2-((S)-2fenil-croman-6-iloxi)-tiazol-5-carbonil]-amino}-hexanoico H 511,29 1,38 0,7
227
Éster etíclico del ácido (3S,4S)-5-ciclohexil-3-hidroxi-4-{[2-((S)2-fenil-croman-6-iloxi)-tiazol-5-carbonil]-amino}-pentanoico H 579,33 1,46 30% (1)
228
Éster terc-butílico del ácido (R)-4-metil-2-{[2-((S)-2-fenilcroman-6-iloxi)-tiazol-5-carbonil]-amino}-pentanoico H 523,32 1,48 46 % (1)
229
Éster terc-butílico del ácido (S)-4-metil-2-{[2-((S)-2-fenilcroman-6-iloxi)-tiazol-5-carbonil]-amino}-pentanoico H 523,33 1,48 44% (1)
230
Éster etílico del ácido 4-metil-2-{[2-((S)-2-fenil-croman-6-iloxi)tiazol-5-carbonil]-amino}-pentanoico H 509,28 1,44 1,5
231
Éster metílico del ácido 2,4-dimetil-2-{[2-((S)-2-fenil-croman-6iloxi)-tiazol-5-carbonil]-amino}-pentanoico H 495,27 1,44 1,5
232
(Isoxazol-5-ilmetil)-amida del ácido 2-[2-(6-metil-piridin-3-il)croman-6-iloxi]-tiazol-5-carboxílico H 449,21 0,88 1,5
233
Ácido 2-metil-3-fenil-2-{[2-((S)-2-fenil-croman-6-iloxi)-tiazol-5carbonil]-amino}-propiónico H 515,24 1,25 0,8
234
Ácido (S)-4,4-dimetil-1-[2-((S)-2-fenil-croman-6-iloxi)-tiazol-5carbonil]-pirrolidin-2-carboxílico H 479,21 1,22 1,0
235
Ácido 4-metil-1-[2-((S)-2-fenil-croman-6-iloxi)-tiazol-5-carbonil]pirrolidin-3-carboxílico H 465,21 1,18 0,5
Ej. Nº
Nombre del compuesto LC/ MS MS Tr NCX1inv CI50
236
Ácido (2R,3S)-2-hidroxi-5-metil-3-{[2-((S)-2-fenil-croman-6iloxi)-tiazol-5-carbonil]-amino}-hexanoico H 497,25 1,21 1,6
237
Ácido (R)-4-metil-2-{[2-((S)-2-fenil-croman-6-iloxi)-tiazol-5carbonil]-amino}-pentanoico H 467,24 1,24 0,8
238
Ácido 4-metil-2-({[2-((S)-2-fenil-croman-6-iloxi)-tiazol-5carbonil]-amino}-metil)-pentanoico H 481,26 1,24 0,3
239
Ácido 3-metil-1-[2-((S)-2-fenil-croman-6-iloxi)-tiazol-5-carbonil]pirrolidin-3-carboxílico H 465,21 1,18 2,4
240
Ácido (3S,4S)-5-ciclohexil-3-hidroxi-4-{[2-((S)-2-fenil-croman-6iloxi)-tiazol-5-carbonil]-amino}-pentanoico H 551,28 1,27 1,1
241
Ácido (S)-4-metil-2-{[2-((S)-2-fenil-croman-6-iloxi)-tiazol-5carbonil]-amino}-pentanoico H 467,24 1,24 0,6
242
Ácido 2,4-dimetil-2-{[2-((S)-2-fenil-croman-6-iloxi)-tiazol-5carbonil]-amino}-pentanoico H 481,25 1,26 0,7
243
Ácido 1-[2-((S)-2-fenil-croman-6-iloxi)-tiazol-5-carbonil]-4trifluorometil-pirrolidin-3-carboxílico H 519,19 1,22 0,7
244
Ácido (S)-3-fenil-2-{[2-((S)-2-fenil-croman-6-iloxi)-tiazol-5carbonil]-amino}-propiónico H 501,23 1,23 0,6
245
Éster metílico del ácido {[2-((S)-2-fenil-croman-6-iloxi)-tiazol-5ilmetil]-amino}-acético H 411,28 1,01 0,1
246
Ácido {[2-((S)-2-fenil-croman-6-iloxi)-tiazol-5-ilmetil]-amino}acético H 397,19 1,13 0,6
247
(2-Cloro-piridin-4-ilmetil)-amida del ácido 2-[2-(5-fluoro-piridin3-il)-croman-6-iloxi]-tiazol-5-carboxílico H 497,16 1,26 0,7
248
(Isoxazol-5-ilmetil)-amida del ácido 2-[2-(5-fluoro-piridin-3-il)croman-6-iloxi]-tiazol-5-carboxílico H 453,17 1,21 0,8
249
(2-Hidroxi-etil)-amida del ácido 2-(2-piridin-3-il-croman-6-iloxi)tiazol-5-carboxílico H 398,2 0,95 1,4
250
Éster metílico del ácido {[2-(2-piridin-3-il-croman-6-iloxi)-tiazol5-carbonil]-amino}-acético H 426,19 1,03 1,2
251
((S)-2-Hidroxi-1-fenil-etil)-amida del ácido 2-(2-piridin-3-ilcroman-6-iloxi)-tiazol-5-carboxílico H 474,25 1,1 1,1
252
(1-Ciclopropil-3-hidroxi-propil)-amida del ácido 2-(2-piridin-3-ilcroman-6-iloxi)-tiazol-5-carboxílico J 452,22 2,95 3,2
253
(2-Hidroxi-etil)-amida del ácido 2-[2-(5-fluoro-piridin-3-il)croman-6-iloxi]-tiazol-5-carboxílico H 416,18 1,14 0,6
Ej. Nº
Nombre del compuesto LC/ MS MS Tr NCX1inv CI50
254
((3S,4S)-4-Metoxi-pirrolidin-3-il)-amida del ácido 2-((S)-2-fenilcroman-6-iloxi)-tiazol-5-carboxílico H 450,39 1,14 0,4
255
(3-Aza-biciclo[3.1.0]hex-6-il)-amida del ácido 2-((S)-2-fenilcroman-6-iloxi)-tiazol-5-carboxílico H 434,21 1,14 0,3
256
((1S,2S)-2-Amino-ciclopropil)-amida del ácido 2-((S)-2-fenilcroman-6-iloxi)-tiazol-5-carboxílico H 408,2 1,12 0,3
257
(3-Amino-ciclobutil)-amida del ácido 2-((S)-2-fenil-croman-6iloxi)-tiazol-5-carboxílico H 422,22 1,13 0,4
258
2-{(2-hidroxi-etil)-[2-((S)-2-fenil-croman-6-iloxi)-tiazol-5-ilmetil]amino}-etanol H 427,25 1,08 0,2
259
((S)-2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-[2-(2-piridin-3-il-croman-6iloxi)-tiazol-5-il]-metanona J 438,25 2,79 1,8
260
Ácido {[2-(2-piridin-3-il-croman-6-iloxi)-tiazol-5-carbonil]amino}-acético H 412,17 0,95 38% (1)
261
Éster metílico del ácido (2S,3S)-3-metil-2-{[2-(2-piridin-3-ilcroman-6-iloxi)-tiazol-5-carbonil]-amino}-pentanoico H 482,26 1,22 3,1
262
Éster etílico del ácido (S)-3-fenil-2-{[2-(2-piridin-3-il-croman-6iloxi)-tiazol-5-carbonil]-amino}-propiónico H 530,27 1,24 0,8
263
Éster etílico del ácido (S)-3-metil-2-{[2-(2-piridin-3-il-croman-6iloxi)-tiazol-5-carbonil]-amino}-butírico H 482,26 1,22 25,2
264
Éster metílico del ácido (S)-3,3-dimetil-2-{[2-(2-piridin-3-ilcroman-6-iloxi)-tiazol-5-carbonil]-amino}-butírico J 482,25 3,84 3,1
265
Hidrocloruro de (3-amino-ciclobutil)-amida del ácido 2-(2piridin-3-il-croman-6-iloxi)-tiazol-5-carboxílico H 423,2 0,87 7,3
266
2-{[2-((S)-2-fenil-croman-6-iloxi)-tiazol-5-ilmetil]-amino}-etanol H 383,2 1,08 0,1
267
Hidrocloruro de ((1S,2S)-2-amino-ciclopropil)-amida del ácido 2-(2-piridin-3-il-croman-6-iloxi)-tiazol-5-carboxílico H 409,17 0,86 0,6
268
(3-Aza-biciclo[3.1.0]hex-6-il)-amida del ácido 2-(2-piridin-3-ilcroman-6-iloxi)-tiazol-5-carboxílico H 435,18 0,88 2,5
269
Hidrocloruro de ((3S,4S)-4-metoxi-pirrolidin-3-il)-amida del ácido 2-(2-piridin-3-il-croman-6-iloxi)-tiazol-5-carboxílico H 453,19 0,9 2,6
270
Ácido (2S,3S)-3-metil-2-{[2-(2-piridin-3-il-croman-6-iloxi)-tiazol5-carbonil]-amino}-pentanoico H 468,23 1,12 12,5
271
Ácido (S)-3-fenil-2-{[2-(2-piridin-3-il-croman-6-iloxi)-tiazol-5carbonil]-amino}-propiónico H 502,22 1,13 12,1
Ej. Nº
Nombre del compuesto LC/ MS MS Tr NCX1inv CI50
272
Ácido (S)-3-metil-2-{[2-(2-piridin-3-il-croman-6-iloxi)-tiazol-5carbonil]-amino}-butírico H 454,21 1,08 15,6
273
Ácido (S)-3,3-dimetil-2-{[2-(2-piridin-3-il-croman-6-iloxi)-tiazol5-carbonil]-amino}-butírico H 467,89 1,13 10,1
274
Hidrocloruro de (2-metil-piridin-4-ilmetil)-amida del ácido 2-((S)2-fenil-croman-6-iloxi)-tiazol-5-carboxílico O 458 96 0,4
275
Éster metílico del ácido (R)-2-{[2-(2-piridin-3-il-croman-6-iloxi)tiazol-5-carbonil]-amino}-propiónico H 440,22 1,08 3,1
276
Éster etílico del ácido (S)-2-{[2-(2-piridin-3-il-croman-6-iloxi)tiazol-5-carbonil]-amino}-propiónico H 454,24 1,13 0,4
277
Hidrocloruro de (isoxazol-5-ilmetil)-amida del ácido 2-[2-(6cloro-piridin-3-il)-croman-6-iloxi]-tiazol-5-carboxílico H 469,13 1,26 2,0
278
Hidrocloruro de (2-cloro-piridin-4-ilmetil)-amida del ácido 2-[2(6-cloro-piridin-3-il)-croman-6-iloxi]-tiazol-5-carboxílico H 513,12 1,3 1,3
279
(2-Dimetilamino-etil)-amida del ácido 2-((S)-2-fenil-croman-6iloxi)-tiazol-5-carboxílico H 468,39 1,13 0,5
280
(4-Isopropil-fenil)-amida del ácido 2-((S)-2-fenil-croman-6-iloxi)tiazol-5-carboxílico H 471,19 1,47 38% (1)
281
Propilamida del ácido 2-((S)-2-fenil-croman-6-iloxi)-tiazol-5carboxílico H 395,16 1,36 0,6
282
(3,3-Dimetil-piperazin-1-il)-[2-((S)-2-fenil-croman-6-iloxi)-tiazol5-il]-metanona H 450,2 1,13 1,2
283
Hidrocloruro de (3aS,6aS)-hexahidro-pirrolo[3,4-b]pirrol-1-il-[2((S)-2-fenil-croman-6-iloxi)-tiazol-5-il]-metanona H 448,22 1,01 0,6
284
Hidrocloruro de ((S)-2-amino-ciclopropil)-amida del ácido 2((S)-2-fenil-croman-6-iloxi)-tiazol-5-carboxílico H 408,2 1 0,2
285
Hidrocloruro de ((3R,4R)-4-metil-3-metilamino-piperidin-1-il)-[2((S)-2-fenil-croman-6-iloxi)-tiazol-5-il]-metanona H 464,26 1,02 0,9
286
(2-Dimetilaminometil-morfolin-4-il)-[2-((S)-2-fenil-croman-6iloxi)-tiazol-5-il]-metanona J 480,2 3,53 1,5
287
(Piperidin-5-ilmetil)-amida del ácido 2-((S)-2-fenil-croman-6iloxi)-tiazol-2-carboxílico H 450,22 1,14 0,5
288
[2-((S)-2-fenil-croman-6-iloxi)-tiazol-5-il]-piperidin-1-il-metanona H 421,23 1,27 0,4
289
(3-Amino-propil)-amida del ácido 2-((S)-2-fenil-croman-6-iloxi)tiazol-5-carboxílico H 454,14 0,98 0,3
Ej. Nº
Nombre del compuesto LC/ MS MS Tr NCX1inv CI50
290
(2,7-Diaza-espiro[4.5]dec-2-il)-[2-((S)-2-fenil-croman-6-iloxi)tiazol-5-il]-metanona H 475,85 1 0,6
291
(2-Aminometil-pirrolidin-1-il)-[2-((S)-2-fenil-croman-6-iloxi)tiazol-5-il]-metanona H 436,21 1,14 0,4
292
(3-Amino-pirrolidin-1-il)-[2-((S)-2-fenil-croman-6-iloxi)-tiazol-5il]-metanona H 422,18 1,11 0,3
293
((1R,2R,3S,4S)-3-aminometil-biciclo[2.2.1]hept-2-il)-amida del ácido 2-((S)-2-fenil-croman-6-iloxi)-tiazol-5-carboxílico H 476,25 1,17 1,0
294
Éster metílico del ácido {[2-(2-fenil-croman-6-iloxi)-tiazol-5carbonil]-amino}-acético H 425,1 1,31 0,2
295
(2-Hidroxi-etil)-amida del ácido 2-(2-fenil-croman-6-iloxi)-tiazol5-carboxílico H 397,08 1,25 0,4
296
3-(3,5-Dimetil-isoxazol-4-il)-N-[2-((S)-2-fenil-croman-6-iloxi)tiazol-5-ilmetil]-propionamida H 490,18 1,32 0,4
297
N-[2-((S)-2-fenil-croman-6-iloxi)-tiazol-5-ilmetil]-3-(1,3,5-trimetil1H-pirazol-4-il)-propionamida H 503,21 1,26 1,1
298
((R)-3-hidroxi-pirrolidin-1-il)-[2-(2-fenil-croman-6-iloxi)-tiazol-5il]-metanona H 423,12 1,26 0,6
299
(2-Hidroxi-etil)-amida del ácido 2-(2-o-tolil-croman-6-iloxi)tiazol-5-carboxílico, H 411,27 1,28 0,4
300
((R)-3-hidroxi-pirrolidin-1-il)-[2-(2-o-til-croman-6-iloxi)-tiazol-5il]-metanona H 437,17 1,3 0,2
301
(Isoxazol-5-ilmetil)-amida del ácido 2-[2-(4-metanosulfonilfenil)-croman-6-iloxi]-tiazol-5-carboxílico H 512,15 1,19 6,9
302
2-Amino-N-[2-((S)-2-fenil-croman-6-iloxi)-tiazol-5-ilmetil]acetamida H 396,13 1,12 0,4
303
(S)-2-Amino-N-[2-((S)-2-fenil-croman-6-iloxi)-tiazol-5-ilmetil]propionamida H 410,15 1,14 0,3
304
(S)-2-Amino-3-fenil-N-[2-((S)-2-fenil-croman-6-iloxi)-tiazol-5ilmetil]-propionamida H 486,2 1,18 1,9
305
2-(2-fenil-croman-6-iloxi)-tiazol-5-carboxílico acid (2,3-dihidroxipropil)-amida H 427,13 1,23 0,3
306
Éster terc-butílico del ácido {[2-(2-fenil-croman-6-iloxi)-tiazol-5carbonil]-amino}-acético H 467,15 1,39 0,5
307
Éster isopropílico del ácido {[2-(2-fenil-croman-6-iloxi)-tiazol-5carbonil]-amino}-acético H 453,16 1,37 0,2
Ej. Nº
Nombre del compuesto LC/ MS MS Tr NCX1inv CI50
308
Éster etílico del ácido {[2-(2-fenil-croman-6-iloxi)-tiazol-5carbonil]-amino}-acético H 439,13 1,34 0,2
309
(Isoxazol-5-ilmetil)-amida del ácido 2-(2-pirazin-2-il-croman-6iloxi)-tiazol-5-carboxílico O 436 1,32 4,7
310
(2-Cloro-piridin-4-ilmetil)-amida del ácido 2-(2-pirazin-2-ilcroman-6-iloxi)-tiazol-5-carboxílico O 480 1,49 2,6
311
2-{[2-(2-fenil-croman-6-iloxi)-tiazol-5-ilmetil]-amino}-etanol J 383,2 3,33 0,1
312
Bis-(2-hidroxi-etil)-amida del ácido 2-(2-fenil-croman-6-iloxi)tiazol-5-carboxílico H 441,21 1,1 0,1
313
(4-Metil-piperazin-1-il)-[2-(2-fenil-croman-6-iloxi)-tiazol-5-il]metanona H 436,2 1,13 0,4
314
morfolin-4-il-[2-(2-fenil-croman-6-iloxi)-tiazol-5-il]-metanona H 423,16 1,33 0,1
315
Ciclopropilamida del ácido 2-(2-fenil-croman-6-iloxi)-tiazol-5carboxílico K 393,3 1,2 0,0
316
[2-(2-fenil-croman-6-iloxi)-tiazol-5-il]-piperidin-1-il-metanona H 421,18 1,4 0,5
317
Butilamida del ácido 2-(2-fenil-croman-6-iloxi)-tiazol-5carboxílico H 409,18 1,4 0,1
318
Isobutil-amida del ácido 2-(2-fenil-croman-6-iloxi)-tiazol-5carboxílico K 409,34 1,25 0,1
319
2-{(2-hidroxi-etil)-[2-(2-fenil-croman-6-iloxi)-tiazol-5-ilmetil]amino}-etanol H 427,2 1,12 0,8
320
Isopropilamida del ácido 2-(2-fenil-croman-6-iloxi)-tiazol-5carboxílico H 395,15 1,37 0,3
321
Propilamida del ácido 2-(2-fenil-croman-6-iloxi)-tiazol-5carboxílico H 395,22 1,36 0,4
322
[2-(2-Oxo-imidazolidin-1-il)-etil]-amida del ácido 2-[2-(2-etilfenil)-croman-6-iloxi]-tiazol-5-carboxílico H 493,23 1,31 1,1
323
[2-(3,5-Dimetil-isoxazol-4-il)-etil]-amida del ácido 2-[2-(2-etilfenil)-croman-6-iloxi]-tiazol-5-carboxílico H 504,24 1,4 0,9
324
(Isoxazol-5-ilmetil)-amida del ácido 2-[2-(2-etil-fenil)-croman-6iloxi]-tiazol-5-carboxílico H 462,2 1,38 0,5
325
(2-hidroxi-etil)-amida del ácido 2-((R)-2-o-tolil-croman-6-iloxi)tiazol-5-carboxílico N 411,16 1,15 0,2
Ej. Nº
Nombre del compuesto LC/ MS MS Tr NCX1inv CI50
326
(2-Hidroxi-etil)-amida del ácido 2-((S)-2-o-tolil-croman-6-iloxi)tiazol-5-carboxílico N 411,16 1,15 0,1
327
2-(2-Oxo-pirrolidin-1-il)-N-[2-(2-o-tolil-croman-6-iloxi)-tiazol-5ilmetil]-acetamida K 478,21 1,16 0,5
328
2-(2,5-Dioxo-imidazolidin-1-il)-N-[2-(2-o-tolil-croman-6-iloxi)tiazol-5-ilmetil]-acetamida K 493,26 1,13 0,9
329
[2-(2-o-tolil-croman-6-iloxi)-tiazol-5-ilmetil]-amida del ácido isoxazol-5-carboxílico K 448,2 1,21 0,6
330
Propilamida del ácido 2-(2-o-tolil-croman-6-iloxi)-tiazol-5carboxílico K 409,27 1,25 0,3
331
(Isoxazol-5-ilmetil)-amida del ácido 2-[2-(2,6-dimetil-fenil)croman-6-iloxi]-tiazol-5-carboxílico K 462,2 1,24 5,5
332
Propilamida del ácido 4-metil-2-(2-o-tolil-croman-6-iloxi)-tiazol5-carboxílico K 423,27 1,27 10,0
333
[2-(2-Oxo-imidazolidin-1-il)-etil]-amida del ácido 4-metil-2-(2-otolil-croman-6-iloxi)-tiazol-5-carboxílico H 493,2 1,28 0,6
334
(Isoxazol-5-ilmetil)-amida del ácido 4-metil-2-(2-o-tolil-croman6-iloxi)-tiazol-5-carboxílico H 462,18 1,36 0,5
335
(2-Hidroxi-etil)-amida del ácido 4-metil-2-(2-o-tolil-croman-6iloxi)-tiazol-5-carboxílico H 425,17 1,3 0,3
336
((R)-3-hidroxi-pirrolidin-1-il)-[4-metil-2-(2-o-tolil-croman-6-iloxi)tiazol-5-il]-metanona H 451,21 1,27 0,6
337
(2-Hidroxi-etil)-amida del ácido 2-[2-(2,6-dimetil-fenil)-croman6-iloxi]-tiazol-5-carboxílico H 425,15 1,29 7,6
338
Dimetilamidal del ácido 2-[2-(2,6-dimetil-fenil)-croman-6-iloxi]tiazol-5-carboxílico K 409,21 1,26 8,7
339
Amida del ácido 2-(2-fenil-croman-6-iloxi)-tiazol-5-carboxílico H 353,15 1,25 0,4
340
Hidrocloruro de (S)-2-amino-3-hidroxi-N-[2-(2-fenil-croman-6iloxi)-tiazol-5-ilmetil]-propionamida H 426,16 1,09 0,9
341
Hidrocloruro de [2-(2-fenil-croman-6-iloxi)-tiazol-5-ilmetil]-amida del ácido (S)-pirrolidin-2-carboxílico H 436,19 1,11 0,9
342
(2-Hidroxi-etil)-amida del ácido 2-[2-(5-fluoro-2-metil-fenilo)croman-6-iloxi]-tiazol-5-carboxílico H 429,16 1,27 0,4
343
Propilamida del ácido 2-[2-(5-fluoro-2-metil-fenil)-croman-6iloxi]-tiazol-5-carboxílico H 427,2 1,38 0,5
Ej. Nº
Nombre del compuesto LC/ MS MS Tr NCX1inv CI50
344
(Isoxazol-5-ilmetil)-amida del ácido 2-[2-(5-fluoro-2-metil-fenil)croman-6-iloxi]-tiazol-5-carboxílico H 466,17 1,34 0,8
345
Sal sódica de mono-(2-{[2-((S)-2-o-tolil-croman-6-iloxi)-tiazol-5carbonil]-amino}-etil) éster del ácido fosfórico, J 491,19 4,36 0,07
346
Hidrocloruro de N-[2-(2-fenil-croman-6-iloxi)-tiazol-5-ilmetil]-2pirrolidin-1-il-acetamida K 450,24 1 0,17
347
[2-(2-oxo-imidazolidin-1-il)-etil]-amida del ácido 2-[2-(2,6dimetil-fenil)-croman-6-iloxi]-tiazol-5-carboxílico H 488,29 1,07 1,5
348
Dimetilamida del ácido 2-[2-(5-fluoro-2-metil-fenil)-croman-6iloxi]-tiazol-5-carboxílico H 413,15 1,35 0,64
349
[2-(2-Oxo-imidazolidin-1-il)-etil]-amida del ácido 2-[2-(5-fluoro2-metil-fenil)-croman-6-iloxi]-tiazol-5-carboxílico H 497,18 1,27 0,20
350
(2-Hidroxi-etil)-amida del ácido 2-((S)-2-fenil-croman-6-iloxi)tiazol-4-carboxílico H 397,06 1,26 0,12
351
Propilamida del ácido 2-((S)-2-fenil-croman-6-iloxi)-tiazol-4carboxílico H 395,07 1,38 0,11
352
[2-(2-oxo-imidazolidin-1-il)-etil]-amida del ácido 2-((S)-2-fenilcroman-6-iloxi)-tiazol-4-carboxílico K 465,08 1,26 0,21
353
(Isoxazol-4-ilmetil)-amida del ácido 2-((S)-2-fenil-croman-6iloxi)-tiazol-5-carboxílico J 434,17 4,77 0,092
354
(2-Hidroxi-propil)-amida del ácido 2-(2-fenil-croman-6-iloxi)tiazol-5-carboxílico K 411,22 1,14 0,16
355
(2-Hidroxi-ciclopentil)-amida del ácido 2-(2-fenil-croman-6iloxi)-tiazol-5-carboxílico K 437,29 1,17 0,25
356
{2-[2-(5-Fluoro-2-metil-fenil)-croman-6-iloxi]-tiazol-5-il}-((R)-3hidroxi-pirrolidin-1-il)-metanona K 455,08 1,29 0,54
357
(2-hidroxi-etil)-amida del ácido 2-(7-metil-2-o-tolil-croman-6iloxi)-tiazol-5-carboxílico K 425,05 1,33 0,60
358
(Isoxazol-5-ilmetil)-amida del ácido 2-(7-metil-2-o-tolil-croman6-iloxi)-tiazol-5-carboxílico K 462,15 1,24 0,83
359
(2-Etil-2H-pirazol-3-ilmetil)-amida del ácido 2-(7-metil-2-o-tolilcroman-6-iloxi)-tiazol-5-carboxílico K 487,24 1,25 1,5
360
(2-Hidroxi-etil)-amida del ácido 2-[2-(2-fluoro-3-metoxi-fenil)croman-6-iloxi]-tiazol-5-carboxílico K 445,05 1,25 1,8
361
(Isoxazol-5-ilmetil)-amida del ácido 2-[2-(2-fluoro-3-metoxifenil)-croman-6-iloxi]-tiazol-5-carboxílico K 482,06 1,31 9,6
Ej. Nº
Nombre del compuesto LC/ MS MS Tr NCX1inv CI50
362
(2-Etil-2H-pirazol-3-ilmetil)-amida del ácido 2-[2-(2-fluoro-3metoxi-fenil)-croman-6-iloxi]-tiazol-5-carboxílico K 509,09 1,32 1,5
363
(Isoxazol-5-ilmetil)-amida del ácido 2-(3-metil-2-fenil-croman-6iloxi)-tiazol-5-carboxílico K 448,06 1,36 1,9
364
(2-Hidroxi-etil)-amida del ácido 2-(3-metil-2-fenil-croman-6iloxi)-tiazol-5-carboxílico K 411,06 1,3 0,96
365
(2-Etil-2H-pirazol-2-ilmetil)-amida del ácido 2-[3-(2-fluoro-3metoxi-fenil)-croman-6-iloxi]-tiazol-5-carboxílico K 509,07 1,35 0,55
366
(Isoxazol-5-ilmetil)-amida del ácido 2-[2-(3-fluoro-2-metoxifenil)-croman-6-iloxi]-tiazol-5-carboxílico J 482,11 4,84 0,18
367
(2-Hidroxi-etil)-amida del ácido 2-[3-(2-fluoro-2-metoxi-fenil)croman-6-iloxi]-tiazol-5-carboxílico K 445,04 1,28 0,27
(1) Inhibición en % a 30 µM; valor CI50 no determinado
Datos de RMN ejemplares de de los compuestos de ejemplo. Ejemplo 2 1H-RMN(400 MHz): *(ppm) = 9,29 (t, 1H), 7,95 (s, 1H), 7,30-7,50 (m, 5H), 7,20 (m, 1H), 7,15 (dd, 1H), 6,95 (d, 1H),
5,18 (dd, 1H), 4,60 (d, 2H), 4,05 (t, 2H), 2,90-3,07 (m, 3H), 2,71-2,81 (m, 1H), 2,62-2,70 (m, 2H), 2,15-2,25 (m, 1H), 5 1,95-2,07 (m, 1H).
Ejemplo 14 1H RMN:  (ppm) = 8,72 (t, 1H), 7,89 (s, 1H), 7,30-7,48 (m, 5H), 7,27 (s, 1H), 7,20 (m, 1H), 7,14 (dd, 1H), 6,93 (d, 1H), 5,17 (dd, 1H), 4,19 (d, 2H), 3,69 (s, 3H), 2,95-3,07 (m, 1H), 2,72-2,80 (m, 1H), 2,20 (s, 3H), 2,15-2,22 (m, 1H), 1,95-2,07 (m, 1H).
10 Ejemplo 39 1H RMN:  (ppm) = 9,20 (t, 1H), 8,86 (d, 1H), 7,98 (s, 1H), 7,39-7,50 (m, 5H), 7,30-7,38 (m, 2H), 7,20 (m, 1H), 7,15
(dd, 1H), 6,93 (d, 1H), 5,15 (dd, 1H), 4,48 (d, 2H), 2,95-3,07 (m, 1H), 2,72-2,82 (m, 1H), 2,15-2,22 (m, 1H), 1,95-2,07 (m, 1H). Ejemplo 125
15 1H-RMN:  (ppm) = 7,90 (t, 1H), 7,30-7,50 (m, 5H), 7,10 (s, 1H), 7,07-7,00 (m, 2H), 6,93 (d, 1H), 5,15 (dd, 1H), 4,05 (m, 2H), 3,65 (s, 3H), 2,95-3,07 (m, 1H), 2,73-2,82 (m, 1H), 2,33 (s, 3H), 2,20 (s, 3H), 2,15-2,25 (m, 1H), 1,95-2,08 (m, 1H).
Ejemplo 134 1H-RMN:  (ppm) = 9,60-9,25 (s a, 2H), 8,70-8,60 (m, 2H), 7,52-7,30 (m, 8H), 7,15 (s, 1H), 7,15-7,08 (m, 1H), 6,93 (d,
20 1H), 5,15 (dd, 1H), 4,38 (s, 2H), 4,22 (s, 2H), 3,05-2,95 (m, 1H), 2,80-2,70 (m, 1H), 2,23-2,15 (m, 1H), 2,05-1,95 (m, 1H). Ejemplo 321 1H RMN:  (ppm) = 8,49 (t, 1H), 7,87 (s, 1H), 7,30-7,50 (m, 5H), 7,18 (m, 1H), 7,13 (dd, 1H), 6,93 (d, 1H), 5,18 (dd,
1H), 3,10-3,20 (m, 2H), 2,95-3,07 (m, 1H), 2,72-2,80 (m, 1H), 2,15-2,22 (m, 1H), 1,97-2,07 (m, 1H), 1,45-1,55 (m, 25 2H), 0,87 (t, 3H). Ejemplo 326
imagen85
compuesto de ensayo, se añadió ionomicina (Calbiochem, 407950). La ionomicina es un ionóforo para iones Ca2+ que median un aumento de iones Ca2+ intracelulares. Por consiguiente, los iones Ca2+ intracelulares están intercambiados frente a iones Na+ extracelulares (flujo de salida de Ca2+, modo directo). La disminución de iones Ca2+ intracelulares se detectó midiendo la fluorescencia del colorante indicador de calcio a una longitud de onda de
5 520 nm mediante un dispositivo FLIPR.
Brevemente, de manera similar que para el modo inverso, para el ensayo de transporte de modo directo, se sembraron 18000 células por pocillo en una microplaca de 96 pocillos (Corning COSTAR 3904) y se incubó durante uno noche en medio de cultivo (véase anteriormente). Se usó un volumen total de 100 µl de medio por pocillo. Para la preparación del ensayo FLIPR, el medio de cultivo se retiró de las placas y se añadieron 100 µl de tampón de 10 ensayo (NaCl 133,8 mM (Sigma, S5886); KCl 4,7 mM (Sigma, P3911); MgCl2 1,25 mM (Merck, 1.05833.0250); CaCl2 3,5 mM (Merck, 1.02083.0250); glucosa 5 mM (Sigma, G7021); Hepes 10 mM Hepes (Sigma, H4034); pH 7,4)) a cada pocillo en una etapa de lavado. Se retiró el tampón de ensayo y se añadieron a los pocillos 100 µl de una solución del compuesto de ensayo en tampón de ensayo en diferentes concentraciones. Adicionalmente, a cada pocillo se añadieron 100 µl de solución colorante (colorante indicador de calcio 0,09% (v/v), potenciador de señal a 15 9,1% (v/v) (del Kit de Ensayo de Calcio PBX); en tampón de ensayo). Las placas se incubaron en la oscuridad a temperatura ambiente durante 60 min. Mientras tanto, se preparó una solución de ionomicina 10 µM en tampón de ensayo (que adicionalmente contenía suero fetal de ternero a 0,05% (véase anteriormente); 4 ºC) y se conservó en los pocillos de una microplaca de 96 pocillos (microplaca de 96 pocillos, polipropileno, con forma de U (Greiner Bio-One, 650201)). El control de fluorescencia se realizó a 60 puntos de medición con intervalos de medición de 2 20 segundos. Después del quinto punto de medición, se añadieron 50 µl de la solución de ionomicina a cada pocillo de la placa de ensayo para proporcionar una concentración final de ionomicina de 2 µM. Para la determinación de los valores CI50 se restó el valor de fluorescencia mínimo del valor de fluorescencia máximo por quince a cincuenta y cinco de los puntos de medición. El calculó de los valores CI50 mediante las inhibiciones porcentaje de flujo de salida de Ca2+ en las células (modo directo) efectuado por el compuesto de ensayo se realizó en Biost@t Speed 2.0. En la
25 Tabla 2 se proporcionan los resultados obtenidos con los compuestos de la invención.En la Tabla 2, "NCX1dir CI50" significa el valor de CI50 para la inhibición del NCX1 en el modo directo (en µM (micromol/litro)).
Tabla 2. Valores de CI50 para la inhibición del NCX1 en modo directo mediante compuestos ejemplo
Ejemplo número
NCX1dir CI50 Ejemplo número NCX1dir CI50
2
1,9 243 19% (1)
13
0,9 255 0,6
14
2,2 275 9,9
18
0,6 299 0,6
20
1,2 315 3,3
32
27% (1) 321 1,5
39
1,2 325 26% (1)
58
8,3 326 0,2
59
0,2 327 3,0
103
3,1 329 2,5
125
20% (1) 330 0,35
134
2,6 334 2,1
158
46% (1) 335 0,9
177
0,8 342 0,7
182
8% (1) 343 0,8
189
17% (1) 348 0,8
206
1,6 352 31% (1)
214
4,5 345 3
216
1,9
(1) Inhibición en % a 10 µM; valor CI50 no determinado
B) Método in vivo para determinar el efecto sobre contractilidad cardiaca 77
Ratas Sprague-Dawley macho adultas (Harlan Winkelmann, Borchen, Alemania) de un peso de 340 a 370 g se anestesiaron con pentobarbital (100 mg/kg i.p.) y se oxigenaron con una mezcla de oxígeno (40%) y aire ambiente (60%) a un volumen tidal de 1 ml/100 g a 60 respiraciones/min. La temperatura corporal se mantuvo a 36,5 ± 0,3 ºC con una lámpara térmica y se controló con un termodetector rectal. La presión sanguínea sistémica se midió en la 5 arteria carótida izquierda usando un transductor de presión (Combitrans; B. Braun Melsungen AG, Melsungen, Alemania) conectado a un amplificador de puente DC (PLUGSYS/ADC Type 663; Harvard Apparatus GmbH, March-Hugstetten, Alemania). El electrocardiograma se midió mediante electrodos colocados subcutáneamente mediante un cable II conectado a un Módulo de Frecuencia Cardiaca (PLUGSYS/HRM Type 669; Harvard Apparatus GmbH, March-Hugstetten, Alemania). Se colocó un microcatéter con punta (2 French, SPR-320; Millar Instruments, Houston, 10 TX, USA) mediante la arteria carótida izquierda en el ventrículo izquierdo y la presión ventricular izquierda (PVI) y la presión diastólica final (PDF) se midieron de manera continua. Un ordenador realizó el registro de los datos hemodinámicos mediante un conversor digital análogo usando el programa informático Notocord (HEM versión 3.5). La contractilidad ventricular izquierda (dp/dtmáx) y la relajación (dp/dtmín) se calcularon a partir de la señal de la PVI. Para la administración intravenosa de los compuestos de ensayo, se preparó la vena yugular izquierda y se insertó 15 un catéter PP-50. Los compuestos de ensayo se administraron mediante inyección en embolada intravenosa o mediante infusión intravenosa mediante una bomba de infusión (Unita; B. Melsungen AG, Melsungen, Alemania). Los compuestos de ensayo se disolvieron en una mezcla de Glicofurol (75%) y Cremofor (25%), y la solución se diluyó adicionalmente con agua destilada (1:4). En un experimento típico, se administraron diversas dosificaciones del compuesto de ensayo posteriormente a dosis en aumento. El significado estadístico de los datos obtenidos con
20 experimentos fármaco frente a control, en donde se administró disolvente, se evaluó con el ensayo ANOVA de 2 colas (programa Everstat). En la Tabla e se proporcionan los aumentos en la contractilidad ventricular izquierda (aumento en porcentaje) por los compuestos del ejemplo en comparación con los experimentos control en donde no se administró disolvente.
Tabla 3. Aumento en contractilidad ventricular izquierda por los compuestos ejemplo
Ejemplo número
Modo de administración Dosis (mg por kg de peso corporal) Aumento de contractilidad (%)
299
Inyección en embolada 0,1 mg/kg 0,3 mg/kg 1,0 mg/kg 36% 62% 95%
315
Inyección en embolada 0,1 mg/kg 0,3 mg/kg 1,0 mg/kg 28% 41% 64%
326
Inyección en embolada 0,1 mg/kg 0,3 mg/kg 1,0 mg/kg 67% 105% 138%
327
Inyección en embolada 0,1 mg/kg 0,3 mg/kg 1,0 mg/kg 9% 27% 55%
329
Inyección en embolada 0,1 mg/kg 0,3 mg/kg 1,0 mg/kg 24% 53% 101%
330
Inyección enembolada 0,1 mg/kg 0,3 mg/kg 1,0 mg/kg 50% 86% 161%
imagen86

Claims (5)

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    seleccionados de la serie que consiste en flúor y alquilo-(C1-C4);
    R2 se selecciona de la serie que consiste en R5-N(R6)-C(O)-, R5-N(R6)-CH2-, R7-C(O)-NH-CH2-y R7-S(O)2-NH-CH2-;
    R3 se selecciona de la serie que consiste en hidrógeno, halógeno, alquilo-(C1-C4) y alquil-(C1-C4)-O-;
    R4 es hidrógeno o uno o más sustituyentes iguales o diferentes seleccionados de la serie que consiste en halógeno, alquilo-(C1-C4) y alquil-(C1-C4)-O-;
    R5 y R6 se seleccionan independientemente el uno del otro de la serie que consiste en hidrógeno, alquilo-(C1-C6), cicloalquilo-(C3-C7), bicicloalquilo-(C6-C10), fenilo, Het1 y Het2, en donde alquilo-(C1-C6) está no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes R10 iguales o diferentes, y cicloalquilo (C3-C7), bicicloalquilo-(C6-C10) y Het2 están todos no sustituidos o sustituidos con uno o más sustituyentes R11 iguales o diferentes,
    o los grupos R5 y R6, junto con el átomo de nitrógeno que los porta, forman un heterociclo saturado o parcialmente insaturado, monocíclico o bicíclico, de 4 miembros a 10 miembros que, además del átomo de nitrógeno que porta R5 y R6, comprende 0 ó 1 heteroátomos de anillo adicionales seleccionados de la serie que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre, y que está no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes R12 iguales o diferentes;
    R7 se selecciona de la serie que consiste en alquilo-(C1-C6), cicloalquilo-(C3-C7), fenilo, Het2 y Het3, en donde alquilo-(C1-C6), cicloalquilo-(C3-C7)-y Het2 están todos no sustituidos o sustituidos con uno o más sustituyentes R10 iguales o diferentes, y fenilo y Het3 están todos no sustituidos o sustituidos con uno o más sustituyentes R13 iguales
    o diferentes;
    R10 se selecciona de la serie que consiste en R14, flúor, HO-, oxo, -alquil-(C1-C6)-O-, R15-C(O)-O-, R15-NH-C(O)-O-, HO-S(O)2-O-, (HO)2P(O)-O-, (HO)2P(O)-O-CH2-O-C(O)-O-, alquil-(C1-C6)-S(O)n-, R16-N(R17)-, R18-C(O)N(R17)-, R16-N(R17)-C(O)-, R19-O-C(O)-y R16-N(R17)-S(O)2-;
    R11 y R12 se seleccionan independientemente el uno del otro de la serie que consiste en alquilo-(C1-C4), HOalquilo-(C1-C4), R16-N(R17)-alquilo-(C1-C4), R19-O-C(O)-alquilo-(C1-C4), R14, flúor, HO-, oxo, alquil-(C1-C6)-O-, R15-C(O)-O-, R15-NH-C(O)-O-, HO-S(O)2-O-, (HO)2P(O)-O-, (HO)2P(O)-O-CH2-O-C(O)-O-, alquil-(C1-C6)-S(O)n-, R16N(R17)-, R18-C(O)-N(R17)-, R16-N(R17)-C(O)-, R19-O-C(O)-y R16-N(R17)-S(O)2-;
    R13 se selecciona de la serie que consiste en halógeno, alquilo-(C1-C4), HO-, alquil-(C1-C4)-O-y R16-N(R17)-, y dos sustituyentes R13 unidos a átomos de carbono del anillo adyacentes en R7, junto con los átomos de carbono que los portan, pueden formar un anillo monoinsaturado de 5 miembros a 7 miembros que comprende 0, 1 ó 2 heteroátomos de anillo iguales o diferentes seleccionados de la serie que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre, y que está no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes iguales o diferentes seleccionados de la serie que consiste en flúor y alquilo-(C1-C4);
    R14 es un anillo monocíclico o bicíclico de 3 miembros a 10 miembros que está saturado, parcialmente insaturado o es aromático y comprende 0, 1, 2, 3 ó 4 heteroátomos de anillo iguales o diferentes seleccionados de la serie que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre, y que está no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes R20 iguales o diferentes;
    R15 y R18 se seleccionan independientemente el uno del otro de la serie que consiste en alquilo-(C1-C6), cicloalquilo-(C3-C7), cicloalquil-(C3-C7)-alquilo-(C1-C4), fenil-alquilo-(C1-C4) y Het1-alquilo-(C1-C4);
    R16 y R17 se seleccionan independientemente el uno del otro de la serie que consiste en hidrógeno, alquilo-(C1-C6), cicloalquilo-(C3-C7), cicloalquil-(C3-C7)-alquilo-(C1-C4), fenil-alquilo-(C1-C4)-y Het1-alquilo-(C1-C4);
    o los grupos R16 y R17, junto con el átomo de nitrógeno que los porta, forman un heterociclo saturado monocíclico de 4 miembros a 7 miembros que, además del átomo de nitrógeno que porta R16 y R17, comprende 0 ó 1 heteroátmos de anillo adicionales seleccionados de la serie que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre, y que está no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes iguales o diferentes seleccionados de la serie que consiste en flúor y alquilo-(C1-C4);
    R19 se selecciona de la serie que consiste en hidrógeno, alquilo-(C1-C6), cicloalquilo-(C3-C7), cicloalquil-(C3-C7)alquilo (C1-C4)-, fenil-alquilo-(C1-C4) y Het1-alquilo-(C1-C4);
    R20 se selecciona de la serie que consiste en halógeno, alquilo-(C1-C4), HO-alquilo-(C1-C4), cicloalquilo-(C3-C7), HO-, oxo, alquil-(C1-C6)-O-, R15-C(O)-O-, R15-NH-C(O)-O-, HO-S(O)2-O-, (HO)2P(O)-O-, (HO)2P(O)-O-CH2-O-C(O)-O-, alquil-(C1-C6)-S(O)n-, R16-N(R17)-, R18-C(O)-N(R17)-, R18-O-C(O)-N(R17)-, NC-, R18-C(O)-, R16-N(R17)-C(O)-, R19-O-C(O)-y R16-N(R17)-S(O)2-;
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    R11 y R12 se seleccionan independientemente el uno del otro de la serie que consiste en alquilo-(C1-C4), HOalquilo-(C1-C4), R16-N(R17)-alquilo-(C1-C4), flúor, HO-, oxo, alquil-(C1-C6)-O-, HO-S(O)2-O-, (HO)2P(O)-O-, R16N(R17)-y R18-C(O)-N(R17)-;
    R13 se selecciona de la serie que consiste en halógeno, alquilo-(C1-C4), alquil-(C1-C4)-O-y R16-N(R17)-;
    R14 es un anillo monocíclico o bicíclico de 3 miembros a 10 miembros que está saturado, parcialmente insaturado o es aromático y comprende 0, 1, 2 ó 3 heteroátomos de anillo iguales o diferentes seleccionados de la serie que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre, y que está no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes R20 iguales o diferentes;
    R15 y R18 se seleccionan independientemente el uno del otro de la serie que consiste en alquilo-(C1-C6), cicloalquilo-(C3-C7) y cicloalquil-(C3-C7)-alquilo-(C1-C4);
    R16 y R17 se seleccionan independientemente el uno del otro de la serie que consiste en hidrógeno, alquilo-(C1-C6), cicloalquilo-(C3-C7) y cicloalquil-(C3-C7)-alquilo-(C1-C4),
    o los grupos R16 y R17, junto con el átomo de nitrógeno que los porta, forman un heterociclo monocíclico saturado de 5 miembros a 6 miembros que, además del átomo de nitrógeno que porta R16 y R17, comprende 0 ó 1 heteroátomos de anillo adicionales seleccionados de la serie que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre, y que está no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes iguales o diferentes seleccionados de la serie que consiste en flúor y alquilo-(C1-C4);
    R19 se selecciona de la serie que consiste en hidrógeno, alquilo-(C1-C6), cicloalquilo-(C3-C7) y cicloalquil-(C3-C7)alquilo-(C1-C4)-;
    R20 se selecciona de la serie que consiste en halógeno, alquilo-(C1-C4), HO-alquilo-(C1-C4), cicloalquilo-(C3-C7), HO-, oxo, alquil-(C1-C6)-O-, R15-C(O)-O-, R15-NH-C(O)-O-, HO-S(O)2-O-, (HO)2P(O)-O-, R16-N(R17)-y NC-;
    Het3 es un heterociclo aromático, monocíclico o bicíclico de 5 miembros a 10 miembros que comprende 1 ó 2 heteroátomos de anillo iguales o diferentes seleccionados de la serie que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre;
    en donde todos los grupos cicloalquilo, independientemente de otros sustituyentes cualesquiera que puedan estar presentes en un grupo cicloalquilo, pueden estar sustituidos con uno o más sustituyentes iguales seleccionados de la serie que consiste en flúor y alquilo-(C1-C4);
    en donde todos los grupos alquilo, independientemente de otros sustituyentes cualesquiera que puedan estar presentes en un grupo alquilo, pueden estar sustituidos con uno o más sustituyentes de flúor.
  2. 28.
    Un compuesto de la fórmula I, en cualquiera de sus formas estereoisoméricas o una mezcla de formas estereoisoméricas en cualquier proporción, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, tal como se define en cualquiera de las reivindicaciones 26 y 27, donde Ar es fenilo, el cual está no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes R1 iguales o diferentes.
  3. 29.
    Un compuesto de la fórmula I, en cualquiera de sus formas estereoisoméricas o una mezcla de formas estereoisoméricas en cualquier proporción, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 26 a 28, que es un compuesto de la fórmula Ie,
    R3
    en donde
    Ar es fenilo que está no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes R1 iguales o diferentes;
    R1 se selecciona de la serie que consiste en halógeno, alquilo-(C1-C6), HO-y alquil-(C1-C6)-O-;
    R2 se selecciona de la serie que consiste en R5-N(R6)-C(O)-y R5-N(R6)-CH2-;
    R3 se selecciona de la serie que consiste en hidrógeno, halógeno y alquilo-(C1-C4);
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    R4 es hidrógeno o uno o más sustituyentes iguales o diferentes seleccionados de la serie que consiste en halógeno y alquilo-(C1-C4);
    uno de los grupos R5 y R6 es hidrógeno y el otro de los grupos R5 y R6 se selecciona de la serie que consiste en alquilo-(C1-C6) y cicloalquilo-(C3-C7), en donde alquilo-(C1-C6) está no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes R10 iguales o diferentes, y cicloalquilo-(C3-C7) está no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes R11 iguales o diferentes;
    R10 se selecciona de la serie que consiste en flúor, HO-, alquil-(C1-C6)-O-, R15-C(O)-O-, R15-NH-C(O)-O-, HO-S(O)2-O-, (HO)2P(O)-O-, (HO)2P(O)-O-CH2-O-C(O)-O-, R16-N(R17)-y R18-C(O)-N(R17)-;
    R11 se selecciona de la serie que consiste en alquilo-(C1-C4), HO-alquilo-(C1-C4), R16-N(R17)-alquilo-(C1-C4), flúor, HO-, alquil-(C1-C6)-O-, HO-S(O)2-O-, (HO)2P(O)-O-, R16-N(R17)-y R18-C(O)-N(R17)-;
    R15 y R18 se seleccionan independientemente el uno del otro de la serie que consiste en alquilo-(C1-C6), cicloalquilo-(C3-C7) y cicloalquil-(C3-C7)-alquilo-(C1-C4);
    R16 y R17 se seleccionan independientemente el uno del otro de la serie que consiste en hidrógeno, alquilo-(C1-C6), cicloalquilo-(C3-C7) y cicloalquil-(C3-C7)-alquilo-(C1-C4),
    o los grupos R16 y R17, junto con el átomo de nitrógeno que los porta, forman un heterociclo monocíclico saturado de 5 miembros a 6 miembros que, además del átomo de nitrógeno que porta R16 y R17, comprende 0 ó 1 heteroátomos de anillo adicionales seleccionados de la serie que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre, y que está no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes iguales o diferentes seleccionados de la serie que consiste en flúor y alquilo-(C1-C4);
    en donde todos los grupos cicloalquilo, independientemente de otros sustituyentes cualesquiera que puedan estar presentes en un grupo cicloalquilo, pueden estar sustituidos con uno o más sustituyentes iguales seleccionados de la serie que consiste en flúor y alquilo-(C1-C4);
    en donde todos los grupos alquilo, independientemente de otros sustituyentes cualesquiera que puedan estar presentes en un grupo alquilo, pueden estar sustituidos con uno o más sustituyentes de flúor.
  4. 30.
    Un compuesto de la fórmula I, en cualquiera de sus formas estereoisoméricas o una mezcla de formas estereoisoméricas en cualquier proporción, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 26 a 29, donde R2 es R5-N(R6)-C(O)-.
  5. 31.
    Un compuesto de la fórmula I de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 26 a 30, que se selecciona de la serie que consiste en: [2-(2-oxo-imidazolidin-1-il)-etil]-amida del ácido 2-(2-o-tolil-croman-6-iloxi)-tiazol-5-carboxílico, (2-hidroxi-etil)-amida del ácido 2-(2-o-tolil-croman-6-iloxi)-tiazol-5-carboxílico, ciclopropilamida del ácido 2-(2-fenil-croman-6-iloxi)-tiazol-5-carboxílico, (2-hidroxi-etil)-amida del ácido 2-((S)-2-o-tolil-croman-6-iloxi)-tiazol-5-carboxílico, [2-(2-o-tolil-croman-6-iloxi)-tiazol-5-ilmetil]-amida del ácido isoxazol-5-carboxílico, propilamida del ácido 2-(2-o-tolil-croman-6-iloxi)-tiazol-5-carboxílico, (2-hidroxi-etil)-amida del ácido 2-[2-(5-fluoro-2-metil-fenil)-croman-6-iloxi]-tiazol-5-carboxílico, propilamida del ácido 2-[2-(5-fluoro-2-metil-fenil)-croman-6-iloxi]-tiazol-5-carboxílico, mono-(2-{[2-((S)-2-o-tolil-croman-6-iloxi)-tiazol-5-carbonil]-amino}-etil) éster del ácido fosfórico, propilamida del ácido 2-(2-fenil-croman-6-iloxi)-tiazol-5-carboxílico,
    (2-hidroxi-etil)-amida del ácido 2-((R)-2-o-tolil-croman-6-iloxi)-tiazol-5-carboxílico y [2-(2-fenil-croman-6-iloxi)-tiazol-5-ilmetil]-piridin-4-ilmetil-amina,
    o una sal farmacéuticamente aceptable de las mismas.
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