ES2530073T3 - Derivados de ácido 3-heteroaroilamino-propiónico sustituidos con oxígeno y su uso como productos farmacéuticos - Google Patents

Derivados de ácido 3-heteroaroilamino-propiónico sustituidos con oxígeno y su uso como productos farmacéuticos Download PDF

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Abstract

Un compuesto de la fórmula I, en cualquiera de sus formas estereoisoméricas o una mezcla de formas estereoisoméricas en cualquier relación, o su sal fisiológicamente aceptable del mismo, o un solvato fisiológicamente aceptable de cualquiera de ellos,**Fórmula** en el que A se elige entre la serie que consiste en C(R1) y N; D se elige entre la serie que consiste en N(R2); E se elige entre la serie que consiste en C(R3) y N; G se elige entre la serie que consiste en R71-O-C(O)-, R72-N(R73)-C(O)-, NC- y tetrazol-5-ilo; R1 se elige entre la serie que consiste en hidrógeno, halógeno, alquilo (C1-C6), Ar, HO-, alquil (C1-C6)-O-, alquil (C1- C6)-S(O)m- y NC-; R2 se elige entre la serie que consiste en alquilo (C1-C7), cicloalquil (C3-C7)-CsH2s- y Ar-CsH2s-, donde s es un número entero elegido entre la serie que consiste en 0, 1, 2 y 3; R3 se elige entre la serie que consiste en hidrógeno, halógeno, alquilo (C1-C6), alquil (C1-C6)-O-, alquil (C1-C6)-S(O)my NC-; R10 se elige entre la serie que consiste en R11-O-, R12-N(R13)-C(O)-O- y Het2-C(O)-O-; R11 se elige entre la serie que consiste en hidrógeno, R14, cicloalquilo (C3-C7), Ar y Het3; R12 y R13 se eligen, independientemente entre sí, entre la serie que consiste en hidrógeno, R15 y Ar; R14 es alquilo (C1-C10) que está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes iguales o diferentes elegidos entre la serie que consiste en halógeno, HO-, R16-O-, oxo, cicloalquilo (C3-C7), Ar, Het1, Het3, NC-, H2N-C(O)-, alquil (C1-C4)-NH-C(O)-, di(alquil (C1-C4))N-C(O)-, Het1-C(O)-, alquil (C1-C4)-C(O)-NH- y alquil (C1-C4)-S(O)m-; R15 es alquilo (C1-C6) que está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes iguales o diferentes elegidos entre la serie que consiste en halógeno, HO- y alquil (C1-C6)-O-; R16 es alquilo (C1-C6) que está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes iguales o diferentes elegidos entre la serie que consiste en HO-, alquil (C1-C4)-O- y NC-; R30 se elige entre la serie que consiste en R31, cicloalquilo (C3-C7), R32-CuH2u- y Het3-CuH2u-, donde u es un número entero elegido entre la serie que consiste en 0, 1, 2 y 3; R31 es alquilo (C1-C10) que está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes iguales o diferentes elegidos entre la serie que consiste en halógeno, cicloalquilo (C3-C7), HO-, alquil (C1-C6)-O-, alquil (C1-C6)-S(O)m- y NC-; R32 se elige entre la serie que consiste en fenilo y un heterociclo monocíclico, aromático, de 5 miembros o de 6 miembros, que comprende uno, dos o tres heteroátomos iguales o diferentes en el anillo elegidos entre la serie que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre y está unido a través de un átomo de carbono del anillo, donde el fenilo y el heterociclo están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes iguales o diferentes elegidos entre la serie que consiste en halógeno, alquilo (C1-C6), cicloalquilo (C3-C7), R33, HO-, alquil (C1-C6)-O-, R33-O-, R33-alquil (C1-C4)- O-, -O-CH2-O-, -O-CF2-O-, alquil (C1-C6)-S(O)m-, H2N-S(O)2-, alquil (C1-C4)-NH-S(O)2-, di(alquil (C1-C4))N-S(O)2-, H2N-, alquil (C1-C6)-NH-, di(alquil (C1-C6))N-, Het1, alquil (C1-C4)-C(O)-NH-, Ar-C(O)-NH-, alquil (C1-C4)-S(O)2-NH- y NC-.

Description

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E11701123
09-02-2015
DESCRIPCIÓN
Derivados de ácido 3-heteroaroilamino-propiónico sustituidos con oxígeno y su uso como productos farmacéuticos
La presente invención se refiere a compuestos de la fórmula I, R30 R40
O
en la que A, D, E, G, R10, R30, R40, R50 y R60 tienen los significados que se indican a continuación, que son compuestos farmacéuticamente activos valiosos. Son inhibidores de la proteasa catepsina A, y son útiles, por ejemplo, para el tratamiento de enfermedades tales como aterosclerosis, insuficiencia cardiaca, enfermedades renales, enfermedades hepáticas o enfermedades inflamatorias. La invención se refiere además a procedimientos para preparar los compuestos de la fórmula I, a su uso y a composiciones farmacéuticas que los comprenden.
La catepsina A (EC = 3,4,16,5; símbolo de gen CTSA) es una proteasa conocida también como carboxipeptidasa A lisosomal o proteína protectora. Pertenece a una familia de serina carboxipeptidasas que contiene sólo otros dos representantes en mamíferos, serina carboxipeptidasa inducible por retinoide y proteína de tipo carboxipeptidasa vitelogénica. Dentro de la célula, la catepsina A reside en lisosomas donde forma un complejo de alto peso molecular con beta-galactosidasa y neuraminidasa. La interacción de la catepsina A con estas glicosidasas es esencial para su encaminamiento correcto al lisosoma y las protege de la proteolisis dentro del lisosoma. Una deficiencia de catepsina A debida a diversas mutaciones en el gen ctsa conduce a una deficiencia secundaria de beta-galactosidasa y neuraminidasa que se manifiesta como el trastorno de almacenamiento lisosomal recesivo autosómico galactosialidosis (véase A. d'Azzo et al., en "The Metabolic and Molecular Bases of Inherited Disease", vol. 2 (1995), 2835-2837). La mayoría de mutaciones identificadas en ctsa son mutaciones de sentido erróneo que afectan al plegamiento o la estabilidad de la proteína. Ninguna de ellas mostró tener lugar en el sitio activo de la enzima (G. Rudenko et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 95 (1998), 621-625). Por consiguiente, el trastorno de almacenamiento lisosomal puede corregirse con mutantes de catepsina A catalíticamente inactivos (N. J. Galjart et al., J. Biol. Chem. 266 (1991), 14754-14762). Por lo tanto, la función estructural de la catepsina A se puede separar de su actividad catalítica. Esto también se subraya por la observación de que a diferencia de lo observado en ratones deficientes en el gen ctsa, los ratones que llevan una mutación de inactivación catalítica en el gen ctsa no desarrollan signos de la enfermedad humana galactosialidosis (R. J. Rottier et al., Hum. Mol. Genet. 7 (1998), 17871794; V. Seyrantepe et al., Circulation 117 (2008), 1973-1981).
La catepsina A presenta actividad carboxipeptidasa a pH ácido y actividades desamidasa y esterasa a pH neutro contra diversos péptidos bioactivos naturales. Los estudios in vitro han indicado que la catepsina A convierte la angiotensina I en angiotensina 1-9 y la bradicinina en bradicinina 1-8, que es el ligando del receptor de bradicinina B1. Hidroliza la endotelina-1, neurocinina y oxitocina, y desamida la sustancia P (véase M. Hiraiwa, Cell. Mol. Life Sci. 56 (1999), 894-907). Se ha detectado una alta actividad de catepsina A en orina, lo que sugiere que es responsable de la degradación tubular de bradicinina (M. Saito et al., Int. J. Tiss. Reac. 17 (1995), 181-190). Sin embargo, la enzima también puede liberarse de las plaquetas y linfocitos y se expresa en células presentadoras de antígeno en las que podría estar implicada en el procesamiento del antígeno (W. L. Hanna et al., J. Immunol. 153 (1994), 4663-4672; H. Ostrowska, Thromb. Res. 86 (1997), 393-404; M. Reich et al., Immunol. Lett. (online Nov. 30, 2009)). La inmunohistoquímica de órganos humanos reveló una expresión prominente en las células de los túbulos renales, células del epitelio bronquial, células de Leydig de los testículos y neuronas grandes del cerebro (O. Sohma et al., Pediatr. Neurol. 20 (1999), 210-214). Está regulada positivamente durante la diferenciación de monocitos en macrófagos (N. M. Stamatos et al., FEBS J. 272 (2005), 2545-2556). Aparte de funciones estructurales y enzimáticas, se ha demostrado que la catepsina A se asocia con la neuraminidasa y una beta-galactosidasa de corte y empalme alternativo para formar el complejo de receptor de laminina y elastina en la superficie celular expresado en fibroblastos, células de músculo liso, condroblastos, leucocitos y ciertos tipos de células cancerosas (A. Hinek, Biol. Chem. 377 (1996), 471-480).
Se ha demostrado la importancia de la catepsina A para la regulación de los niveles locales de bradicinina en modelos animales de hipertensión. La inhibición farmacológica de la actividad de la catepsina A aumentó los niveles renales de bradicinina e impidió el desarrollo de hipertensión inducida por sal (H. Ito et al., Br. J. Pharmacol. 126 (1999), 613-620). Esto también pudo conseguirse por oligonucleótidos antisentido que reprimían la expresión de catepsina A (I. Hajashi et al., Br. J. Pharmacol. 131 (2000), 820-826). Además de en la hipertensión, se han demostrado efectos beneficiosos de la bradicinina en diversas enfermedades cardiovasculares adicionales y otras enfermedades (véase J. Chao et al., Biol. Chem. 387 (2006), 665-75; P. Madeddu et al., Nat. Clin. Pract. Nephrol. 3 (2007), 208-221). Por lo tanto, las indicaciones clave de los inhibidores de la catepsina A incluyen aterosclerosis, insuficiencia cardiaca, infarto cardiaco, hipertrofia cardiaca, hipertrofia vascular, disfunción del ventrículo izquierdo, en particular disfunción del ventrículo izquierdo después de infarto de miocardio, enfermedades renales tales como
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fibrosis renal, fallo renal e insuficiencia renal; enfermedades hepáticas tales como fibrosis hepática y cirrosis hepática, complicaciones de la diabetes tales como nefropatía, así como protección de órganos tales como el corazón y el riñón.
Como se ha indicado anteriormente, los inhibidores de la catepsina A pueden prevenir la generación del ligando del receptor de bradicinina B1 bradicinina 1-8 (M. Saito et al., Int. J. Tiss. Reac. 17 (1995), 181-190). Esto ofrece la oportunidad de usar inhibidores de catepsina A para el tratamiento del dolor, en particular el dolor neuropático, y la inflamación, como se ha demostrado para antagonistas de receptores de bradicinina B1 (véase F. Marceau et al., Nat. Rev. Drug Discov. 3 (2004), 845-852). Los inhibidores de la catepsina A pueden usarse adicionalmente como agentes antiplaquetarios como se ha demostrado para el inhibidor de catepsina A ebelactona B, un derivado de propiolactona, que reprime la agregación plaquetaria en animales hipertensos (H. Ostrowska et al., J. Cardiovasc. Pharmacol. 45 (2005), 348-353).
Además, al igual que otras serina proteasas tales como prostasina, elastasa o matriptasa, la catepsina A puede estimular el canal de sodio epitelial sensible a amilorida (ENaC) y, por lo tanto, está implicado en la regulación de volúmenes de fluido a través de las membranas epiteliales (véase C. Planes et al., Curr. Top. Dev. Biol. 78 (2007), 23-46). Por lo tanto, ciertas enfermedades respiratorias pueden mejorar mediante el uso de inhibidores de catepsina A, tales como fibrosis quística, bronquitis crónica, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, asma, infecciones del tracto respiratorio y carcinoma pulmonar. La modulación de la catepsina A en el riñón podría usarse para promover la diuresis y, por lo tanto, inducir un efecto hipotensor.
Además del compuesto mencionado anteriormente ebelactona B se ha encontrado un efecto inhibidor sobre la catepsina A para ciertos derivados dipeptídicos de fenilalanina que se describen en el documento JP 2005/145839. Existe la necesidad de compuestos adicionales que inhiban la catepsina A y ofrezcan una oportunidad para el tratamiento de las enfermedades mencionadas anteriormente y enfermedades adicionales en las que interviene la catepsina A. La presente invención satisface esta necesidad de proporcionar los derivados de ácido 3heteroaroilamino-propiónico sustituido con oxígeno de la fórmula I que se definen a continuación.
Ya se han descrito ciertos compuestos en los que puede estar presente un resto de ácido 3-heteroaroilaminopropiónico. Por ejemplo, en el documento WO 2006/076202 se describen derivados de amina, que modulan la actividad de receptores nucleares de esteroides, que llevan en el átomo de nitrógeno de la función amina un grupo heteroaroílo y un grupo adicional que se define de manera muy general. En el documento US 2004/0072802 se describen derivados de beta-aminoácidos definidos de manera general que llevan un grupo acilo en el grupo betaamino y son inhibidores de metaloproteasas de matriz y/o factor de necrosis tumoral. En el documento WO 2009/080226 y WO 2009/080227, que se refieren a antagonistas del receptor de ADP plaquetario P2Y12 e inhiben la agregación plaquetaria, se describen derivados de ácido carboxílico sustituido con pirazoloilamino que, sin embargo, llevan adicionalmente un grupo derivado de ácido carboxílico en el átomo de carbono que lleva el grupo pirazoloilamino. En el documento WO 2004/056815 se describen otros compuestos sustituidos con pirazoloilamino, en los que el átomo de nitrógeno del grupo amino está conectado a un sistema de anillo y que son inhibidores de las enzimas de la coagulación sanguínea factor Xa y/o factor VIIa.
Un objeto de la presente invención es un compuesto de la fórmula I, en cualquiera de sus formas estereoisoméricas o una mezcla de formas estereoisoméricas en cualquier relación, o su sal fisiológicamente aceptable del mismo, o un solvato fisiológicamente aceptable de cualquiera de ellos,
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O
en el que
A se elige entre la serie que consiste en C(R1) y N;
D se elige entre la serie que consiste en N(R2);
E se elige entre la serie que consiste en C(R3) y N;
G se elige entre la serie que consiste en R71-O-C(O)-, R72-N(R73)-C(O)-, NC-y tetrazol-5-ilo;
R1 se elige entre la serie que consiste en hidrógeno, halógeno, alquilo (C1-C6), Ar, HO-, alquil (C1-C6)-O-, alquil (C1C6)-S(O)m-y NC-;
R2 se elige entre la serie que consiste en alquilo (C1-C7), cicloalquil (C3-C7)-CsH2s-y Ar-CsH2s-, donde s es un
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número entero elegido entre la serie que consiste en 0, 1, 2 y 3;
R3 se elige entre la serie que consiste en hidrógeno, halógeno, alquilo (C1-C6), alquil (C1-C6)-O-, alquil (C1-C6)-S(O)my NC-;
R10 se elige entre la serie que consiste en R11-O-, R12-N(R13)-C(O)-O-y Het2-C(O)-O-;
R11 se elige entre la serie que consiste en hidrógeno, R14, cicloalquilo (C3-C7), Ar y Het3;
R12 y R13 se eligen, independientemente entre sí, entre la serie que consiste en hidrógeno, R15 y Ar;
R14 es alquilo (C1-C10) que está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes iguales o diferentes elegidos entre la serie que consiste en halógeno, HO-, R16-O-, oxo, cicloalquilo (C3-C7), Ar, Het1, Het3, NC-, H2N-C(O)-, alquil (C1-C4)-NH-C(O)-, di(alquil (C1-C4))N-C(O)-, Het1-C(O)-, alquil (C1-C4)-C(O)-NH-y alquil (C1-C4)-S(O)m-;
R15 es alquilo (C1-C6) que está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes iguales o diferentes elegidos entre la serie que consiste en halógeno, HO-y alquil (C1-C6)-O-;
R16 es alquilo (C1-C6) que está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes iguales o diferentes elegidos entre la serie que consiste en HO-, alquil (C1-C4)-O-y NC-;
R30 se elige entre la serie que consiste en R31, cicloalquilo (C3-C7), R32-CuH2u-y Het3-CuH2u-, donde u es un número entero elegido entre la serie que consiste en 0, 1, 2 y 3;
R31 es alquilo (C1-C10) que está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes iguales o diferentes elegidos entre la serie que consiste en halógeno, cicloalquilo (C3-C7), HO-, alquil (C1-C6)-O-, alquil (C1-C6)-S(O)m-y NC-;
R32 se elige entre la serie que consiste en fenilo y un heterociclo monocíclico, aromático, de 5 miembros o de 6 miembros, que comprende uno, dos o tres heteroátomos iguales o diferentes en el anillo elegidos entre la serie que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre y está unido a través de un átomo de carbono del anillo, donde el fenilo y el heterociclo están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes iguales o diferentes elegidos entre la serie que consiste en halógeno, alquilo (C1-C6), cicloalquilo (C3-C7), R33, HO-, alquil (C1-C6)-O-, R33-O-, R33-alquil (C1-C4)-O-, -O-CH2-O-, -O-CF2-O-, alquil (C1-C6)-S(O)m-, H2N-S(O)2-, alquil (C1-C4)-NH-S(O)2-, di(alquil (C1-C4))N-S(O)2-, H2N-, alquil (C1-C6)-NH-, di(alquil (C1-C6))N-, Het1, alquil (C1-C4)-C(O)-NH-, Ar-C(O)-NH-, alquil (C1-C4)-S(O)2-NH-y NC-;
R33 se elige entre la serie que consiste en fenilo y un heterociclo monocíclico, aromático, de 5 miembros o de 6 miembros, que comprende uno, dos o tres heteroátomos iguales o diferentes en el anillo elegidos entre la serie que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre y está unido a través de un átomo de carbono del anillo, donde el fenilo y el heterociclo están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes iguales o diferentes elegidos entre la serie que consiste en halógeno, alquilo (C1-C6), cicloalquilo (C3-C7), HO-, alquil (C1-C6)-O-, alquil (C1-C6)-S(O)m-, H2NS(O)2-, alquil (C1-C4)-NH-S(O)2-, di(alquil (C1-C4))N-S(O)2-y NC-;
R40 se elige entre la serie que consiste en hidrógeno y alquilo (C1-C4);
o R30 y R40 juntos son (CH2)x que está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes alquilo (C1-C4) iguales
o diferentes, donde x es un número entero elegido entre la serie que consiste en 2, 3, 4 y 5;
R50 se elige entre la serie que consiste en hidrógeno, alquilo (C1-C6), HO-y alquil (C1-C6)-O-;
R60 se elige entre la serie que consiste en hidrógeno y alquilo (C1-C6);
o R50 y R60 juntos son (CH2)y que está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes alquilo (C1-C4) iguales
o diferentes, donde y es un número entero elegido entre la serie que consiste en 2, 3, 4 y 5;
R71 se elige entre la serie que consiste en hidrógeno y alquilo (C1-C8) que está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes iguales o diferentes elegidos entre la serie que consiste en alquil (C1-C6)-O-y alquil (C1-C6)-C(O)-O-;
R72 y R73 se eligen, independientemente uno de otro, de la serie que consiste en hidrógeno y alquilo (C1-C2);
Ar, independientemente de cualquier otro grupo Ar, se elige entre la serie que consiste en fenilo y un heterociclo monocíclico, aromático, de 5 miembros o de 6 miembros, que comprende uno, dos o tres heteroátomos iguales o diferentes en el anillo elegidos entre la serie que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre y está unido a través de un átomo de carbono del anillo, donde el fenilo y el heterociclo están opcionalmente sustituidos con uno o más
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sustituyentes iguales o diferentes elegidos entre la serie que consiste en halógeno, alquilo (C1-C6), alquil (C1-C6)-O-, -O-CH2-O-, -O-CF2-O-, alquil (C1-C6)-S(O)m-, H2N-S(O)2-y NC-;
Het1, independientemente de cualquier otro grupo Het1, es un heterociclo monocíclico, saturado o insaturado, de 4 miembros a 8 miembros, que comprende un átomo de nitrógeno en el anillo a través del cual está unido Het1 y opcionalmente uno o dos heteroátomos adicionales iguales o diferentes en el anillo elegidos entre la serie que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre, que está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes iguales o diferentes elegidos entre la serie que consiste en halógeno, alquilo (C1-C4), HO-, alquil (C1-C4)-O-, oxo y NC-;
Het2 es un heterociclo monocíclico, saturado, de 4 miembros a 7 miembros, que comprende un átomo de nitrógeno en el anillo a través del cual está unido Het2 y opcionalmente un heteroátomo más en el anillo elegido entre la serie que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre, que está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes iguales
o diferentes elegidos entre la serie que consiste en halógeno, alquilo (C1-C4), HO-y alquil (C1-C4)-O-;
Het3, independientemente de cualquier otro grupo Het3, es un heterociclo monocíclico, saturado, de 4 miembros a 7 miembros, que comprende uno o dos heteroátomos iguales o diferentes en el anillo elegidos entre la serie que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre y está unido a través de un átomo de carbono del anillo, que está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes iguales o diferentes elegidos entre la serie que consiste en flúor, alquilo (C1-C4) y oxo;
m, independientemente de cualquier otro número m, es un número entero elegido entre la serie que consiste en 0, 1 y 2;
en donde todos los grupos cicloalquilo, independientemente entre sí, están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes iguales o diferentes elegidos entre la serie que consiste en flúor y alquilo (C1-C4);
en donde todos los grupos alquilo, CsH2s, CuH2u, (CH2)x y (CH2)y, independientemente entre sí, e independientemente de cualquier otro sustituyente, están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes flúor.
Si los elementos estructurales tales como grupos, sustituyentes o números, por ejemplo, pueden ocurrir varias veces en los compuestos de la fórmula I, son todos independientes entre sí y en cada caso tienen cualquiera de los significados indicados y pueden, en cada caso, ser iguales o diferentes de cualquier otro elemento. En un grupo dialquilamino, por ejemplo, los grupos alquilo pueden ser iguales o diferentes.
Los grupos alquilo, es decir, restos hidrocarburo saturados, pueden ser lineales (de cadena lineal) o ramificados. Esto también se aplica si estos grupos están sustituidos o son parte de otro grupo, por ejemplo, un grupo alquil-O(grupo alquiloxi, grupo alcoxi) o un grupo alquilo sustituido con HO (grupo hidroxialquilo). Dependiendo de la definición respectiva, el número de átomos de carbono en un grupo alquilo puede ser, por ejemplo, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ó 10, o 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 u 8, o 1, 2, 3, 4, 5 ó 6, o 1, 2, 3 ó 4, o 1, 2 ó 3, o 1 ó 2, o 1. En una realización de la invención, un grupo alquilo (C1-C10) presente en los compuestos de la fórmula I es un grupo alquilo (C1-C8), en otra realización un grupo alquilo (C1-C6), en otra realización un grupo alquilo (C1-C4), en otra realización un grupo alquilo (C1-C3), en otra realización un grupo alquilo (C1-C2), en otra realización un grupo alquilo (C2-C3), en otra realización un grupo metilo. En una realización de la invención, un grupo alquilo (C1-C8) presente en cualquier posición de los compuestos de la fórmula I es un grupo alquilo (C1-C6), en otra realización un grupo alquilo (C1-C4), en otra realización un grupo alquilo (C1-C3), en otra realización un grupo alquilo (C1-C2), en otra realización un grupo alquilo (C2-C3), en otra realización un grupo metilo, donde cualquier grupo alquilo (C1-C8) presente en los compuestos de la fórmula I puede ser, independientemente de cualquier otro grupo alquilo (C1-C8), un grupo de cualquiera de estas realizaciones. En una realización de la invención, un grupo alquilo (C1-C6) presente en cualquier posición de los compuestos de la fórmula I es un grupo alquilo (C1-C4), en otra realización un grupo alquilo (C1-C3), en otra realización un grupo alquilo (C1-C2), en otra realización un grupo alquilo (C2-C3), y en otra realización un grupo metilo, donde cualquier grupo alquilo (C1-C6) presente en los compuestos de la fórmula I puede ser, independientemente de cualquier otro grupo alquilo (C1-C6), un grupo de cualquiera de estas realizaciones. En una realización de la invención, un grupo alquilo (C1-C4) presente en cualquier posición de los compuestos de la fórmula I es un grupo alquilo (C1-C3), en otra realización un grupo alquilo (C1-C2), en otra realización un grupo alquilo (C2-C3), y en otra realización un grupo metilo, donde cualquier grupo alquilo (C1-C4) presente en los compuestos de la fórmula I puede ser, independientemente de cualquier otro grupo alquilo (C1-C4), un grupo de cualquiera de estas realizaciones. Algunos ejemplos de grupos alquilo son metilo, etilo, grupos propilo incluyendo propilo (es decir, npropilo) e isopropilo, grupos butilo incluyendo butilo (es decir, n-butilo), sec-butilo, isobutilo y terc-butilo, grupos pentilo incluyendo pentilo (es decir, n-pentilo), 1-metilbutilo, isopentilo, neopentilo y terc-pentilo, grupos hexilo incluyendo hexilo (es decir, n-hexilo), 3,3-dimetilbutilo e isohexilo, grupos heptilo incluyendo heptilo (es decir, nheptilo), grupos octilo incluyendo octilo (es decir, n-octilo), grupos nonilo incluyendo nonilo (es decir, n-nonilo) y grupos decilo incluyendo decilo (es decir, n-decilo). Algunos ejemplos de grupos alquil-O-son metoxi, etoxi, propoxi (es decir, n-propoxi), isopropoxi, butoxi (es decir, n-butoxi), isobutoxi, terc-butoxi, pentoxi (es decir, n-pentoxi). Algunos ejemplos de alquil-S(O)m-son metilsulfanilo-(CH3-S-), metanosulfinilo-(CH3-S(O)-), metanosulfonilo
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(CH3-S(O)2-), etilsulfanilo-(CH3-CH2-S-), etanosulfinilo-(CH3-CH2-S(O)-), etanosulfonilo (CH3-CH2-S(O)2-), 1metiletilsulfanilo-((CH3)2CH-S-), 1-metiletanosulfinilo-((CH3)2CH-S(O)-), 1-metiletanosulfonilo ((CH3)2CH-S(O)2-). En una realización de la invención, el número m se elige entre 0 y 2, en donde todos los números m son independientes unos de otros y pueden ser iguales o diferentes. En otra realización, el número m en cualquier caso es, independientemente de su significado en otros casos, 0. En otra realización, el número m en cualquier caso es, independientemente de su significado en otros casos, 2.
Un grupo alquilo sustituido puede estar sustituido en cualquier posición, siempre que el respectivo compuesto sea lo suficientemente estable y adecuado como compuesto activo farmacéutico. El pre-requisito de que un grupo específico y un compuesto de la fórmula I sean lo suficientemente estables y adecuados como compuesto activo farmacéutico se aplica en general y con respecto a las definiciones de todos los grupos en los compuestos de la fórmula I. En una realización de la invención, un átomo de carbono individual en cualquier grupo alquilo en los compuestos de la fórmula I, así como en otros grupos tales como grupos cicloalquilo y grupos heterocíclicos, por ejemplo, independientemente de cualquier otro átomo de carbono, no porta más de un sustituyente que está unido a través de un átomo de oxígeno, átomo de nitrógeno o átomo de azufre, tal como, por ejemplo, sustituyentes HO-, alquil (C1-C4)-O-o alquil (C1-C4)-S(O)m-. Un grupo alquilo que está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes flúor puede estar sin sustituir, es decir, no porta sustituyentes flúor, o sustituido, por ejemplo con uno, dos, tres, cuatro, cinco, seis, siete, ocho, nueve, diez u once sustituyentes flúor, o con uno, dos, tres, cuatro, cinco, seis o siete sustituyentes flúor, o con uno, dos, tres, cuatro o cinco sustituyentes flúor, o con uno, dos o tres sustituyentes flúor, que pueden estar situados en cualquier posición. Por ejemplo, en un grupo alquilo sustituido con flúor, uno o más grupos metilo pueden portar tres sustituyentes flúor cada uno y estar presentes como grupos trifluorometilo, y/o uno o más grupos metileno (CH2) pueden portar dos sustituyentes flúor cada uno y estar presentes como grupos difluorometileno. Las explicaciones con respecto a la sustitución de un grupo por flúor también se aplican si el grupo porta adicionalmente otros sustituyentes y/o es parte de otro grupo, por ejemplo de un grupo alquil-O-. Algunos ejemplos de grupos alquilo sustituidos con flúor son trifluorometilo, 2-fluoroetilo, 1fluoroetilo, 1,1-difluoroetilo, 2,2,2-trifluoroetilo, pentafluoroetilo, 3,3,3-trifluoropropilo, 2,2,3,3,3-pentafluoropropilo, 4,4,4-trifluorobutilo y heptafluoroisopropilo. Algunos ejemplos de grupos alquil-O sustituidos con flúor son trifluorometoxi, 2,2,2-trifluoroetoxi, pentafluoroetoxi y 3,3,3-trifluoropropoxi. Algunos ejemplos de grupos alquil-S(O)m-sustituidos con flúor son trifluorometilsulfanilo-(CF3-S-), trifluorometanosulfinilo-(CF3-S(O)-) y trifluorometanosulfonilo (CF3-S(O)2-).
Las explicaciones anteriores con respecto a grupos alquilo se aplican de forma correspondiente a grupos alcanodiílo (grupos alquilo divalentes) incluyendo los grupos divalentes CsH2s, CuH2u, (CH2)x y (CH2)y. Además, puede hacerse referencia a la parte alquilo de un grupo alquilo sustituido como un grupo alcanodiílo. Por lo tanto, los grupos alcanodiílo pueden también ser lineales o ramificados, los enlaces a los grupos adyacentes pueden ubicarse en cualquier posición y pueden comenzar desde el mismo átomo de carbono o desde átomos de carbono diferentes, y pueden sustituirse con sustituyentes flúor. Algunos ejemplos de grupos alcanodiílo, incluyendo los grupos CsH2s y CuH2u y, siempre que constituyan cadenas polimetileno, los grupos (CH2)x, son -CH2-, -CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-, -CH(CH3)-, -C(CH3)2-, -CH(C H3)-CH2-, -CH2-CH(CH3)-, -C(CH3)2-CH2-, -CH2-C(CH3)2-. Algunos ejemplos de grupos alcanodiílo sustituidos con flúor, que pueden contener uno, dos, tres, cuatro, cinco o seis sustituyentes flúor, o uno, dos, tres o cuatro sustituyentes flúor, o uno o dos sustituyentes flúor son, por ejemplo, -CHF-, -CF2--CF2-CH2-, -CH2-CF2-, -CF2-CF2-, -CF(CH3)-, -C(CF3)2-, -C(CH3)2-CF2-, -CF2-C(CH3)2-.
El número de átomos de carbono del anillo en un grupo cicloalquilo (C3-C7) puede ser 3, 4, 5, 6 ó 7. Algunos ejemplos de grupos cicloalquilo son ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo y cicloheptilo. En lo que se refiere a la sustitución opcional de grupos cicloalquilo con uno o más sustituyentes alquilo (C1-C4), pueden estar sin sustituir, es decir, no portan sustituyentes alquilo, o sustituidos, por ejemplo con uno, dos, tres o cuatro, o con uno o dos, sustituyentes alquilo (C1-C4) iguales o diferentes, por ejemplo con grupos metilo, y dichos sustituyentes pueden estar situados en cualquier posición. Algunos ejemplos de grupos cicloalquilo sustituidos con alquilo son 1metilciclopropilo, 2,2-dimetilciclopropilo, 1-metilciclopentilo, 2,3-dimetilciclopentilo, 1-metilciclohexilo, 4metilciclohexilo, 4-isopropilciclohexilo, 4-terc-butilciclohexilo y 3,3,5,5-tetrametilciclohexilo. En lo que se refiere a la sustitución opcional de grupos cicloalquilo con uno o más sustituyentes flúor, pueden estar sin sustituir, es decir, no portan sustituyentes flúor, o sustituidos, por ejemplo con uno, dos, tres, cuatro, cinco, seis, siete, ocho, nueve, diez u once sustituyentes flúor, o con uno, dos, tres, cuatro, cinco o seis sustituyentes flúor, o con uno, dos, tres o cuatro sustituyentes flúor, o con uno o dos sustituyentes flúor. Los sustituyentes flúor pueden estar ubicados en cualquier posición en el grupo cicloalquilo y también pueden estar ubicados en un sustituyente alquilo en el grupo cicloalquilo. Algunos ejemplos de grupos cicloalquilo sustituidos con flúor son 1-fluorociclopropilo, 2,2-difluorociclopropilo, 3,3difluorociclobutilo, 1-fluorociclohexilo, 4,4-difluorociclohexilo y 3,3,4,4,5,5-hexafluorociclohexilo. Los grupos cicloalquilo también pueden estar sustituidos simultáneamente con flúor y alquilo. Algunos ejemplos de grupos alquilo sustituido con cicloalquilo (C3-C7), que pueden representar R11 o R30 son, por ejemplo, ciclopropilmetil-, ciclobutilmetil-, ciclopentilmetil-, ciclohexilmetil-, cicloheptilmetil-, 1-ciclopropiletil-, 2-ciclopropiletil-, 1-ciclobutiletil-, 2ciclobutiletil-, 1-ciclopentiletil-, 2-ciclopentiletil-, 1-ciclohexiletil-, 2-ciclohexiletil-, 1-cicloheptiletil-, 2-cicloheptiletil-. Las explicaciones con respecto a grupos cicloalquilo se aplican de forma correspondiente a grupos cicloalquilo divalentes
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(grupos cicloalcanodiílo), que pueden estar presentes en caso de que los dos grupos R30 y R40 juntos sean (CH2)x o los dos grupos R50 y R60 juntos son (CH2)y. Además, puede hacerse referencia a la parte cicloalquilo de un grupo cicloalquilo sustituido como un grupo cicloalcanodiílo. Por lo tanto, por ejemplo, los enlaces a través de los cuales un grupo cicloalcanodiílo está conectado con los grupos adyacentes pueden estar situados en cualquier posición y pueden partir del mismo átomo de carbono del anillo, como en el caso del grupo cicloalcanodiílo que está presente si R30 y R40 juntos son (CH2)x o los dos grupos R50 y R60 juntos son (CH2)y, o de átomos de carbono diferentes del anillo.
En los grupos fenilo sustituidos, los sustituyentes pueden estar situados en cualquier posición. En el caso a, los sustituyentes divalentes -O-CH2-O-(metilendioxi) y -O-CF2-O-(difluorometilendioxi) que pueden estar presentes en grupos fenilo y heterociclos aromáticos, los dos átomos de oxígeno están unidos a átomos de carbono adyacentes del anillo del grupo fenilo o el heterociclo aromático y reemplazan a dos átomos de hidrógeno del sistema parental. En los grupos fenilo monosustituidos, el sustituyente se puede localizar en la posición 2, en la posición 3 o en la posición 4. En grupos fenilo disustituidos, los sustituyentes pueden localizarse en la posición 2,3, posición 2,4, posición 2,5, posición 2,6, posición 3,4 o posición 3,5. En los grupos fenilo trisustituidos, los sustituyentes se pueden localizar en la posición 2,3,4, en la posición 2,3,5, en la posición 2,3,6, en la posición 2,4,5, en la posición 2,4,6 o en la posición 3,4,5. Si un grupo fenilo porta cuatro sustituyentes, algunos de los cuales pueden ser átomos de flúor, por ejemplo, los sustituyentes pueden localizarse en la posición 2,3,4,5, la posición 2,3,4,6 o la posición 2,3,5,6. Si un grupo fenilo polisustituido porta sustituyentes diferentes, cada sustituyente puede estar situado en cualquier posición adecuada, y la presente invención comprende todos los isómeros posicionales. El número de sustituyentes en un grupo fenilo opcionalmente sustituido puede ser uno, dos, tres, cuatro o cinco. En una realización de la invención, un grupo fenilo opcionalmente sustituido, independientemente de cualquier otro grupo fenilo opcionalmente sustituido en un compuesto de la fórmula I, porta uno, dos, tres o cuatro, en otra realización uno, dos o tres, en otra realización uno o dos, en otra realización uno, sustituyentes iguales o diferentes, y en otra realización está sin sustituir.
Análogamente, en grupos heterocíclicos sustituidos, incluyendo heterociclos monocíclicos, aromáticos, de 5
R33
miembros y de 6 miembros que pueden representar R32, y Ar, heterociclos monocíclicos, saturados e insaturados, de 4 miembros a 8 miembros que pueden representar Het1, y heterociclos monocíclicos, saturados, de 4 miembros a 7 miembros que pueden representar Het2 y Het3, los sustituyentes pueden estar situados en cualquier posición y pueden estar presentes en átomos de carbono del anillo y/o en cualquier átomo de nitrógeno adecuado del anillo. La presente invención comprende todos los isómeros posicionales. El número de sustituyentes que pueden estar presentes en heterociclos sustituidos en los compuestos de la fórmula I depende del tamaño del anillo, el número y el tipo de los heteroátomos en el anillo y el grado de insaturación. En una realización de la invención, el número de sustituyentes iguales o diferentes en cualquiera de los grupos heterocíclicos en los compuestos de la fórmula I, independientemente del número de sustituyentes en cualquier otro caso de este grupo y el número de sustituyentes en cualquier otro grupo heterocíclico en los compuestos de la fórmula I, es uno, dos, tres, cuatro o cinco, en otra realización uno, dos, tres o cuatro, en otra realización uno, dos o tres, en otra realización uno o dos, en otra realización uno. Los átomos de nitrógeno del anillo que portan opcionalmente un sustituyente incluyen átomos de nitrógeno del anillo en anillos heterocíclicos saturados distintos de aquellos a través de los cuales está unido dicho anillo, y el átomo de nitrógeno del anillo en heterociclos aromáticos de 5 miembros tales como pirrol, imidazol o triazol, que en el presente heterociclo portan un átomo de hidrógeno. En una realización de la invención, los sustituyentes en cualquiera de dichos átomos de nitrógeno del anillo en grupos heterocíclicos se eligen entre los de los sustituyentes especificados en la definición del grupo respectivo que están unidos mediante un átomo de carbono, por ejemplo entre la serie que consiste en alquilo (C1-C6), cicloalquilo (C3-C7) y R33, en otra realización entre la serie que consiste en alquilo (C1-C6) y cicloalquilo (C3-C7), en el caso del heterociclo aromático que puede representar R32, entre la serie que consiste en alquilo (C1-C6) y cicloalquilo (C3-C7) en el caso del heterociclo aromático que puede representar R33, y son alquilo (C1-C6) en el caso del heterociclo aromático que puede representar Ar y alquilo (C1-C4) en el caso de Het1, Het2 y Het3. En general, además de portar opcionalmente los sustituyentes indicados en la definición del grupo respectivo, los átomos de nitrógeno adecuados del anillo en grupos heterocíclicos en los compuestos de la fórmula I, en particular grupos heterocíclicos aromáticos tales como los grupos heterocíclicos que pueden representar R32, R33 y Ar, por ejemplo, el átomo de nitrógeno del anillo en un grupo piridinilo, también pueden portar un sustituyente óxido -O‾ y estar presentes en forma de un N-óxido.
Los heteroátomos del anillo especificados en las definiciones de grupos heterocíclicos en los compuestos de la fórmula I, incluyendo los heterociclos monocíclicos, aromáticos, de 5 miembros y de 6 miembros que pueden
R32 R33
representar , y Ar y los heterociclos que representan Het1, Het2 y Het3, pueden estar presentes, generalmente, en cualquier combinación, y situarse en cualquier posición adecuada del anillo, con la condición de que el grupo resultante y el compuesto de la fórmula I sean lo suficientemente estables y adecuados como un compuesto farmacéutico activo, como se ha mencionado anteriormente. En una realización de la invención, dos átomos de oxígeno en cualquier anillo heterocíclico en los compuestos de la fórmula I no pueden estar presentes en posiciones adyacentes del anillo. En otra realización, dos heteroátomos en el anillo en cualquier anillo heterocíclico no aromático en los compuestos de la fórmula I no pueden estar presentes en posiciones adyacentes del anillo. En otra realización, dos heteroátomos en el anillo elegidos entre la serie que consiste en átomos de N que portan un átomo de hidrógeno o un sustituyente y están unidos a los átomos adyacentes del anillo mediante enlaces sencillos, átomos de O y átomos de S en un heterociclo no aromático no pueden estar presentes en posiciones adyacentes del
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anillo. En un heterociclo aromático, la elección de los heteroátomos en el anillo y sus posiciones está limitada por la precondición de que el anillo sea aromático, es decir, comprenda un sistema cíclico de seis electrones pi deslocalizados. Por lo tanto, por ejemplo, en un heterociclo monocíclico, aromático, de 6 miembros, sólo pueden estar presentes átomos de nitrógeno como heteroátomos en el anillo, y en un heterociclo monocíclico, aromático, de 5 miembros, sólo puede estar presente un heteroátomo en el anillo elegido entre la serie que consiste en átomos de O, átomos de S y átomos de N que porta un átomo de hidrógeno o un sustituyente. Un heterociclo insaturado que pueden representar Het1 puede ser aromático, por ejemplo en el caso de un grupo pirrolilo, imidazolilo o triazolilo que está unido a través de un átomo de nitrógeno del anillo y p puede representar Het1, o no aromático y comprende uno o dos dobles enlaces dentro del anillo que pueden estar presentes en cualquier posición. En una realización, un heterociclo de 4 miembros que representa Het1 no puede estar insaturado. Un grupo heterocíclico puede estar unido a través de cualquier átomo de carbono del anillo o a través de cualquier átomo de nitrógeno adecuado del anillo, respectivamente, como se indica en la definición del grupo respectivo. El grupo Het1 puede ser de 4 miembros, 5 miembros, 6 miembros, 7 miembros u 8 miembros. Los grupos Het2 y Het3 pueden ser de 4 miembros, 5 miembros, 6 miembros o 7 miembros.
Algunos ejemplos de heterociclos aromáticos, a partir de uno o más de los cuales se eligen los heterociclos monocíclicos, aromáticos, de 5 miembros y de 6 miembros que pueden representar R32, R33 y Ar y, siempre que pueda aplicarse, el grupo Het1 en una realización de la invención, son pirrol, furano, tiofeno, imidazol, pirazol, oxazol ([1,3]oxazol), isoxazol ([1,2]oxazol), tiazol ([1,3]tiazol), isotiazol ([1,2]tiazol), [1,2,3]triazol, [1,2,4]triazol, [1,3,4]oxadiazol, piridina, piridazina, pirimidina y pirazina, pudiendo estar todos ellos unidos a través de cualquier átomo de carbono del anillo o a través de cualquier átomo de nitrógeno adecuado del anillo, y pudiendo estar todos ellos opcionalmente sustituidos como se ha indicado con respecto a los compuestos de la fórmula I en general o en cualquier realización especificada anteriormente o más adelante. Algunos ejemplos de restos específicos de heterociclos aromáticos, a partir de cualquiera de uno o más de los cuales se elige el resto heterocíclico monocíclico, aromático, de 5 miembros o de 6 miembros que puede representar R32, R33 o Ar y, siempre que pueda aplicarse, el grupo Het1, en una realización de la invención, son pirrol-1-ilo, pirrol-2-ilo, pirrol-3-ilo, furan-2-ilo, furan-3-ilo, tiofen-2il (2-tienilo), tiofen-3-il (3-tienilo), imidazol-1-ilo, imidazol-2-ilo, imidazol-4-ilo, imidazol-5-ilo, pirazol-1-ilo, pirazol-3-ilo, pirazol-4-ilo, pirazol-5-ilo, oxazol-2-ilo, oxazol-4-ilo, oxazol-5-ilo, isoxazol-3-ilo, isoxazol-4-ilo, isoxazol-5-ilo, tiazol-2ilo, tiazol-4-ilo, tiazol-5-ilo, isotiazol-3-ilo, isotiazol-4-ilo, isotiazol-5-ilo, [1,2,3]triazol-1-ilo, [1,2,3]triazol-4-ilo, [1,2,3]triazol-5-ilo, [1,2,4]triazol-1-ilo, [1,2,4]triazol-3-ilo, [1,2,4]triazol-4-ilo, [1,3,4]oxadiazol-2-ilo, piridin-2-ilo (2piridilo), piridin-3-ilo (3-piridilo), piridin-4-ilo (4-piridilo), piridazin-3-ilo, piridazin-4-ilo, pirimidin-2-ilo, pirimidin-4-ilo y pirazin-2-ilo, estando todos ellos opcionalmente sustituidos como se ha indicado con respecto a los compuestos de la fórmula I en general o en cualquier realización especificada anteriormente o a continuación.
Algunos ejemplos de heterociclos saturados y heterociclos insaturados no aromáticos, a partir de cualquiera de uno
o más de los cuales se eligen los grupos Het1, Het2 y Het3, independientemente entre sí, en una realización de la invención, siempre que pueda aplicarse con respecto al tamaño del anillo y al grado de saturación, son azetidina, oxetano, tietano, pirrolidina, 2,5-dihidro-1H-pirrol, tetrahidrofurano, tetrahidrotiofeno, pirazolidina, imidazolidina, 4,5dihidro-1H-imidazol, [1,3]dioxolano, oxazolidina, tiazolidina, piperidina, 1,2,3,6-tetrahidropiridina, tetrahidropirano, tetrahidrotiopirano, piperazina, [1,3]dioxano, [1,4]dioxano, morfolina, tiomorfolina, azepano, oxepano, tiepano, [1,3]diazepano, [1,4]diazepano, [1,4]oxazepano, [1,4]tiazepano y azocano, estando todos ellos opcionalmente sustituidos como se ha indicado con respecto a los compuestos de la fórmula I en general o en cualquier realización especificada anteriormente o a continuación. Algunos ejemplos de restos específicos de heterociclos saturados e insaturados no aromáticos, a partir de cualquiera de uno o más de los cuales se eligen los grupos Het1, Het2 y Het3, independientemente entre sí, en una realización de la invención, siempre que pueda aplicarse con respecto al tamaño del anillo, al grado de saturación y al tipo de átomo a través del cual está unido el resto, son azetidin-1-ilo, oxetan-3-ilo, tietan-3-ilo, pirrolidin-1-ilo, pirrolidin-2-ilo, pirrolidin-3-ilo, 2,5-dihidro-1H-pirrol-1-ilo, tetrahidrofurano-2-ilo, tetrahidrofurano-3-ilo, tetrahidrotiofen-2-ilo, tetrahidrotiofen-3-ilo, pirazolidin-1-ilo, pirazolidin-4-ilo, imidazolidin-1-ilo, imidazolidin-2-ilo, imidazolidin-4-ilo, 4,5-dihidro-1H-imidazol-2-ilo, 1,3-dioxolan-2-ilo, 1,3-dioxolan-4-ilo, oxazolidin-2ilo, oxazolidin-3-ilo, oxazolidin-4-ilo, oxazolidin-5-ilo, tiazolidin-2-ilo, tiazolidin-3-ilo, tiazolidin-4-ilo, tiazolidin-5-ilo, piperidin-1-ilo, piperidin-2-ilo, piperidin-3-ilo, piperidin-4-ilo, 1,2,3,6-tetrahidropiridin-1-ilo, tetrahidropiran-2-ilo, tetrahidropiran-3-ilo, tetrahidropiran-4-ilo, tetrahidrotiopiran-2-ilo, tetrahidrotiopiran-3-ilo, tetrahidrotiopiran-4-ilo, piperazin-1-ilo, piperazin-2-ilo, [1,3]dioxan-2-ilo, [1,3]dioxan-4-ilo, [1,3]dioxan-5-ilo, [1,4]dioxan-2-ilo, morfolin-2-ilo, morfolin-3-ilo, morfolin-4-ilo, tiomorfolin-2-ilo, tiomorfolin-3-ilo, tiomorfolin-4-ilo, azepan-1-ilo, azepan-2-ilo, azepan-3ilo, azepan-4-ilo, oxepan-2-ilo, oxepan-3-ilo, oxepan-4-ilo, [1,3]diazepan-1-ilo, [1,4]diazepan-1-ilo, [1,4]oxazepan-1-ilo y [1,4]tiazepan-1-ilo, estando todos ellos opcionalmente sustituidos como se ha indicado con respecto a los compuestos de la fórmula I en general o en cualquier realización especificada anteriormente o a continuación.
Halógeno es flúor, cloro, bromo o yodo. En una realización de la invención, el halógeno en cualquier caso en los compuestos de la fórmula I, independientemente de todos los demás casos, es flúor, cloro o bromo, en otra realización flúor o cloro, en otra realización flúor.
Un sustituyente oxo, es decir, un átomo de oxígeno que está unido a través de un doble enlace, cuando está unido a un átomo de carbono, reemplaza a dos átomos de hidrógeno sobre el átomo de carbono del sistema parental al que está unido. Por lo tanto, si un grupo CH2 está sustituido por oxo, se convierte en un grupo carbonilo (C(O), C=O). Un
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sustituyente oxo no puede estar presente en un átomo de carbono en un anillo aromático. Además de en átomos de carbono, los sustituyentes oxo también pueden estar presentes en un átomo de azufre del anillo en el grupo Het1, en particular si el grupo Het1 está saturado, y en el grupo Het3, para dar el miembro S(O) del anillo (S=O, es decir, un grupo sulfóxido), si está presente un sustituyente oxo en el átomo de azufre, o el miembro S(O)2 del anillo (S(=O)2, es decir, un grupo sulfona), si están presentes dos sustituyentes oxo en el átomo de azufre. Como ejemplos de heterociclos que pueden representar Het1 y Het3 y que portan un sustituyente oxo en un átomo de azufre del anillo, pueden mencionarse 1,1-dioxo-tetrahidrotiofeno, 1-oxo-tiomorfolina y 1,1-dioxo-tiomorfolina, estando todos ellos opcionalmente sustituidos con sustituyentes adicionales tales como sustituyentes alquilo (C1-C4) como se ha indicado con respecto a los compuestos de la fórmula I en general o en cualquier realización especificada anteriormente o a continuación.
La presente invención comprende todas las formas estereoisoméricas de los compuestos de la fórmula I, por ejemplo, todos los enantiómeros y diastereoisómeros, incluyendo isómeros cis/trans. La invención comprende igualmente mezclas de dos o más formas estereoisoméricas, por ejemplo, mezclas de enantiómeros y/o diastereoisómeros, incluyendo isómeros cis/trans, en todas las relaciones. Los centros asimétricos contenidos en los compuestos de la fórmula I, por ejemplo en grupos alquilo no sustituidos o sustituidos, pueden tener todos, independientemente entre sí, la configuración S o la configuración R. La invención se refiere a enantiómeros, tanto antípodas levorrotatorias como dextrorrotatorias, en forma enantioméricamente pura y en forma esencialmente enantioméricamente pura, por ejemplo, con una relación molar de los dos enantiómeros de 99:1 o mayor, y en forma de racematos y en forma de mezclas de los dos enantiómeros en todas las relaciones. La invención se refiere además a diastereoisómeros en la forma de diastereoisómeros puros y esencialmente puros y en la forma de mezclas de dos o más diastereoisómeros en todas las relaciones. La invención también comprende todos los isómeros cis/trans de los compuestos de la fórmula I en forma pura y en forma esencialmente pura, por ejemplo, con una relación molar de los isómeros cis/trans de 99:1 o mayor, y en forma de mezclas del isómero cis y el isómero trans en todas las relaciones. La isomería cis/trans puede producirse en anillos sustituidos. La preparación de los estereoisómeros individuales puede realizarse, si se desea, mediante la resolución de una mezcla mediante métodos habituales, por ejemplo, mediante cromatografía o cristalización, mediante el uso de compuestos de inicio estereoquímicamente uniformes para la síntesis, o mediante reacciones estereoselectivas. Opcionalmente, puede realizarse una derivatización antes de una separación de los estereoisómeros. La separación de una mezcla de estereoisómeros puede realizarse en la etapa del compuesto de la fórmula I o en la etapa de un intermedio en el curso de la síntesis. La invención comprende también todas las formas tautoméricas de los compuestos de la fórmula I.
Sales fisiológicamente aceptables, incluyendo sales farmacéuticamente utilizables, de los compuestos de la fórmula I en general comprenden un componente de sal no tóxico. Pueden contener componentes salinos inorgánicos u orgánicos. Dichas sales se pueden formar, por ejemplo, a partir de compuestos de la fórmula I que contienen un grupo ácido, por ejemplo un grupo ácido carboxílico (grupo hidroxicarbonilo, HO-C(O)-) y bases inorgánicas u orgánicas no tóxicas. Las bases adecuadas son, por ejemplo, compuestos de metales alcalinos o compuestos de metales alcalinotérreos adecuados, tales como hidróxido sódico, hidróxido potásico, carbonato sódico o hidrógenocarbonato sódico, o amoniaco o compuestos amino orgánicos e hidróxidos de amonio cuaternario. Las reacciones de los compuestos de la fórmula I con bases para la preparación de las sales en general se realizan de acuerdo con procedimientos habituales en un disolvente o diluyente. Algunos ejemplos de sales de grupos ácidos son, por lo tanto, sales de sodio, potasio, magnesio o calcio, o sales de amonio que pueden portar también uno o más grupos orgánicos en el átomo de nitrógeno. Compuestos de la fórmula I que contienen un grupo básico, es decir, un grupo protonable, por ejemplo un grupo amino o un heterociclo básico, pueden estar presentes en la forma de sus sales de adición de ácidos con ácidos fisiológicamente aceptables, por ejemplo como sal con cloruro de hidrógeno, bromuro de hidrógeno, ácido fosfórico, ácido sulfúrico, ácido acético, ácido benzoico, ácido metanosulfónico, ácido ptoluenosulfónico, que pueden en general prepararse a partir de los compuestos de la fórmula I por reacción con un ácido en un disolvente o diluyente de acuerdo con procedimientos habituales. Si los compuestos de la fórmula I contienen simultáneamente un grupo ácido y un grupo básico en la molécula, la invención también incluye, además de las formas salinas mencionadas, las sales internas (betaínas, zwitteriones). La presente invención también comprende todas las sales de los compuestos de la fórmula I, que debido a la baja tolerancia fisiológica no son adecuadas directamente para usar como productos farmacéuticos, pero que son adecuadas como productos intermedios para reacciones químicas o para preparar sales fisiológicamente aceptables, por ejemplo por intercambio aniónico o intercambio catiónico. La presente invención también comprende todos los solvatos de los compuestos de la fórmula I y sus sales, incluyendo solvatos fisiológicamente aceptables, tales como hidratos, es decir, aductos con agua, y aductos con alcoholes como alcanoles (C1-C4).
En una realización de la invención, el grupo A es C(R1), en otra realización, A es N. En una realización de la invención, el grupo D es N(R2). En una realización de la invención, el grupo E es C(R3), en otra realización, E es N. En una realización de la invención, uno o más de los grupos A, D y E tienen uno cualquiera o algunos de sus significados y cualquier grupo A, D y E restante tiene todos sus significados. Por ejemplo, en una realización, A se elige entre la serie que consiste en C(R1) y N, D es N(R2) y E se elige entre la serie que consiste en C(R3) y N, en otra realización, A se elige entre la serie que consiste en C(R1) y N, D es N(R2) y E es N, en otra realización, A es C(R1), D es N(R2) y E se elige entre la serie que consiste en C(R3) y N, en otra realización, A es C(R1), D es N(R2) y
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E es N, en otra realización, A es N, D es N(R2) y E se elige entre la serie que consiste en C(R3) y N. En otra realización, los dos grupos A y D son N, y en otra realización ninguno de los grupos A y D es N.
En términos de fórmulas resultantes de la fórmula I por incorporación de los significados de A, D o E, en una
5 realización de la invención un compuesto de la fórmula I es un compuesto de una cualquiera o más de las fórmulas I-1 a I-35, por ejemplo un compuesto de la fórmula I-1, o un compuesto de la fórmula I-2, o un compuesto de la fórmula I-6, o un compuesto de la fórmula I-9, o un compuesto de la fórmula I-10, o un compuesto de la fórmula I-14,
o un compuesto de la fórmula I-17, o un compuesto de la fórmula I-19, o un compuesto de la fórmula I-6 o de fórmula I-14, o un compuesto de la fórmula I-6 o de fórmula I-10 o de fórmula I-14, en cualquiera de sus formas
10 estereoisoméricas o una mezcla de formas estereoisoméricas en cualquier relación, o una sal fisiológicamente aceptable de los mismos, o un solvato fisiológicamente aceptable de cualquiera de ellos, donde en los compuestos de fórmulas I-1 a I-35 los grupos A, D, E, G, R1, R2, R3, R10, R30, R40, R50 y R60 se definen como en los compuestos de la fórmula I en general o en cualquier realización especificada anteriormente o a continuación.
R1 R1
R30 R40 R30 R40
O
O R10 imagen3
R10 imagen4
G
G N imagen5R60
N imagen6R60 D H R50
N H R50 R3 R3
R2 I-1 I-2 R1
R1
R30 R40
O
R30 R40
O
R10 imagen7
G
R10 imagen8
G
N imagen9R60 N imagen10R60
H R50 N imagen11 N H R50 DN R2 I-5 I-6
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I-9 R30 R40
O R10 imagen13 N
G N imagen14R60
N H R50 R3
R2
I-10 R30 R40
imagen15O Rimagen1630 R40 imagen17 imagen18O R10 N
R10 imagen19 N G
G N imagen20R60 N R60
DN HR50 Nimagen21N HR50 R2 I-13 I-14
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R10 N E A R2
O R40 R30 N H R50 G R60 R10 N A R2 O R3 R40 R30 N H R50 G R60
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R10 N N A R2
R40 R30 N H O R50 I-19 G R60 R10 N E R2 R1 R40 R30 N H O R50 I-20 G R60 R10 N E N R2 R40 R30 N H O R50 I-21 G R60
R10
S E N O R40 R30 N H R50 G R60 R10 D E R1 O R40 R30 N H R50 G R60 R10 D E N O R40 R30 N H R50 G R60
I-31
I-32 I-33
R10
D A O R3 R40 R30 N H R50 G R60 R10 D N A O R40 R30 N H R50 G R60
I-34
I-35
En una realización de la invención, el grupo G se elige entre la serie que consiste en R71-O-C(O)-, R72-N(R73)-C(O)-y tetrazol-5-ilo, en otra realización entre la serie que consiste en R71-O-C(O)-y R72-N(R73)-C(O)-, en otra realización G es R71-O-C(O)-, y en otra realización G es R72-N(R73)-C(O)-.
En una realización de la invención, el grupo R1 se elige entre la serie que consiste en hidrógeno, halógeno, alquilo (C1-C6), HO-, alquil (C1-C6)-O-, y NC-, en otra realización entre la serie que consiste en hidrógeno, halógeno, alquilo (C1-C6), alquil (C1-C6)-O-y NC-, en otra realización entre la serie que consiste en hidrógeno, halógeno, alquilo (C1-C6) y NC-, en otra realización entre la serie que consiste en hidrógeno, halógeno, alquilo (C1-C6), HO-y alquil (C1C6)-O-, en otra realización entre la serie que consiste en hidrógeno, halógeno, alquilo (C1-C6) y alquil (C1-C6)-O-, en otra realización entre la serie que consiste en hidrógeno, halógeno y alquilo (C1-C6), en otra realización entre la serie que consiste en hidrógeno y halógeno, en otra realización entre la serie que consiste en hidrógeno, flúor y cloro, y en otra realización R1 es hidrógeno. En una realización de la invención, un grupo alquilo (C1-C6) que está presente en R1 es un grupo alquilo (C1-C4), en otra realización un grupo alquilo (C1-C2), en otra realización es metilo.
En una realización de la invención, el grupo R2 se elige entre la serie que consiste en alquilo (C1-C7) y cicloalquil (C3C7)-CsH2s-, en otra realización entre la serie que consiste en cicloalquil (C3-C7)-CsH2s-y Ar-CsH2s-, en otra realización R2 es alquilo (C1-C7), en otra realización R2 es cicloalquil (C3-C7)-CsH2s-, y en otra realización R2 es Ar-CsH2s-. En una realización, s es un número entero elegido entre la serie que consiste en 0, 1 y 2, en otra realización entre la serie que consiste en 0 y 1, en otra realización entre la serie que consiste en 1 y 2, en otra realización s es 0, y en otra realización s es 1. En una realización de la invención, R2 es Ar-CsH2s-y s es 0, es decir, R2 es el grupo Ar y, por lo tanto, el grupo D es el grupo N(Ar). En una realización, el grupo alcanodiílo divalente CsH2s es un grupo lineal. En una realización, un grupo alquilo (C1-C7) que representa R2 es un grupo alquilo (C3-C7), en otra realización un grupo alquilo (C3-C6). En una realización, un grupo cicloalquilo (C3-C7) que está presente en R2 es un grupo cicloalquilo
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(C3-C6), en otra realización un grupo cicloalquilo (C5-C6), en otra realización un grupo ciclopropilo. En una realización, un grupo Ar que está presente en R2 se elige entre la serie que consiste en fenilo y un heterociclo aromático de 5 miembros o de 6 miembros, que comprende uno o dos heteroátomos iguales o diferentes en el anillo elegidos entre la serie que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre, que está unido a través de un átomo de carbono del anillo, en otra realización entre la serie que consiste en fenilo y un heterociclo aromático de 6 miembros, que comprende uno o dos átomos de nitrógeno como heteroátomos en el anillo, en otra realización entre la serie que consiste en fenilo, tiofenilo, piridinilo y pirimidinilo, en otra realización entre la serie que consiste en fenilo y tiofenilo, en otra realización entre la serie que consiste en fenilo, piridinilo y pirimidinilo, en otra realización entre la serie que consiste en fenilo y piridinilo, y en otra realización un grupo Ar que está presente en R2 es fenilo, estando todos los grupos opcionalmente sustituidos como se ha indicado con respecto a los compuestos de la fórmula I en general o en cualquier realización especificada anteriormente o a continuación. En una realización, un grupo Ar que está presente en R2 está opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes iguales o diferentes, en otra realización está opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes iguales o diferentes, en otra realización está opcionalmente sustituido con un sustituyente, en otra realización está sustituido con uno, dos o tres sustituyentes iguales o diferentes, en otra realización está sustituido con uno o dos sustituyentes iguales o diferentes, y en otra realización está sustituido con un sustituyente. En una realización, los sustituyentes que están opcionalmente presentes en un grupo Ar que está presente en R2, se eligen entre la serie que consiste en halógeno, alquilo (C1-C6), alquil (C1-C6)-O-, alquil (C1-C6)-S(O)m-y NC-, en otra realización entre la serie que consiste en halógeno, alquilo (C1-C6), alquil (C1-C6)-O-y alquil (C1-C6)-S(O)m-, en otra realización entre la serie que consiste en halógeno, alquilo (C1-C6) y alquil (C1-C6)-S(O)m-, en otra realización entre la serie que consiste en halógeno y alquilo (C1-C6), en otra realización entre la serie que consiste en halógeno, en otra realización entre la serie que consiste en flúor y cloro, en otra realización entre la serie que consiste en flúor, cloro y metilo. En una realización de la invención, un grupo alquilo (C1-C6) que está presente en R2 es un grupo alquilo (C1-C4), en otra realización un grupo alquilo (C1-C2), en otra realización es metilo.
Ejemplos de grupos Ar que pueden estar presentes en R2, y a partir de uno cualquiera o más de los cuales se elige un grupo Ar que está presente en R2 en una realización de la invención, son fenilo, 2-fluoro-fenilo, 3-fluoro-fenilo, 4fluoro-fenilo, 2-cloro-fenilo, 3-cloro-fenilo, 4-cloro-fenilo, 3-bromo-fenilo, 4-bromo-fenilo, 2,3-dicloro-fenilo, 2,4-diclorofenilo, 2,5-dicloro-fenilo, 2,6-dicloro-fenilo, 3,4-dicloro-fenilo, 2,3-difluoro-fenilo, 2,4-difluoro-fenilo, 2,5-difluoro-fenilo, 2,6-difluoro-fenilo, 3,4-difluoro-fenilo, 2-cloro-6-fluoro-fenilo, 3,4,5-trifluoro-fenilo, 2-metil-fenilo (o-tolilo), 3-metil-fenilo (m-tolilo), 4-metil-fenilo (p-tolilo), 2,3-dimetil-fenilo, 2,4-dimetil-fenilo, 2,5-dimetil-fenilo, 2,6-dimetil-fenilo, 3,4-dimetilfenilo, 2-etil-fenilo, 3-etil-fenilo, 4-etil-fenilo, 3-isopropil-fenilo, 3-terc-butil-fenilo, 4-terc-butil-fenilo, 3-trifluorometilfenilo, 4-trifluorometil-fenilo, 2-fluoro-5-metil-fenilo, 3-cloro-2-metil-fenilo, 5-cloro-2-metil-fenilo, 5-cloro-2-fluoro-3metil-fenilo, 2-fluoro-3-trifluorometil-fenilo, 2-fluoro-5-trifluorometil-fenilo, 4-fluoro-3-trifluorometil-fenilo, 5-fluoro-3trifluorometil-fenilo, 3-cloro-4-trifluorometil-fenilo, 5-cloro-2-trifluorometil-fenilo, 5-cloro-3-trifluorometil-fenilo, 2-metoxifenilo, 3-metoxi-fenilo, 4-metoxi-fenilo, 3-etoxi-fenilo, 3-propoxi-fenilo, 3-isopropoxi-fenilo, 4-terc-butoxi-fenilo, 3trifluorometoxi-fenilo, 4-trifluorometoxi-fenilo, 3-(2,2,2-trifluoroetoxi)-fenilo, 5-cloro-2-metoxi-fenilo, 3-cloro-4-metoxifenilo, 5-fluoro-3-isopropoxi-fenilo, 2-fluoro-3-trifluorometoxi-fenilo, 4-metoxi-3,5-dimetil-fenilo, 3-metoxi-5trifluorometil-fenilo, 2,3-metilendioxi-fenilo, 2,3-difluorometilendioxi-fenilo, 3,4-metilendioxi-fenilo, 3,4difluorometilendioxi-fenilo, 3-metilsulfanil-fenilo, 3-etilsulfanil-fenilo, 3-trifluorometilsulfanil-fenilo, 3-metanosulfonilfenilo, 3-etanosulfonil-fenilo, 3-sulfamoil-fenilo, 2-ciano-fenilo, 3-ciano-fenilo, 4-ciano-fenilo, tiofen-2-ilo, tiofen-3-ilo, 3cloro-tiofen-2-ilo, 4-cloro-tiofen-2-ilo, 5-cloro-tiofen-2-ilo, 4,5-dicloro-tiofen-2-ilo, 5-cloro-tiofen-3-ilo, 2,5-dicloro-tiofen3-ilo, 4-metil-tiofen-2-ilo, 5-metil-tiofen-3-ilo, 4,5-dimetil-tiofen-2-ilo, piridin-2-ilo, piridin-3-ilo, piridin-4-ilo, 2-cloropiridin-3-ilo, 5-cloro-piridin-2-ilo, 6-cloro-piridin-3-ilo, 2-cloro-piridin-4-ilo, 2,6-dicloro-piridin-3-ilo, 6-metoxi-piridin-3-ilo, 2-cloro-6-metoxi-piridin-3-ilo.
En una realización de la invención, el grupo R3 se elige entre la serie que consiste en hidrógeno, halógeno, alquilo (C1-C6), alquil (C1-C6)-O-, y NC-, en otra realización entre la serie que consiste en hidrógeno, halógeno, alquilo (C1-C6) y NC-, en otra realización entre la serie que consiste en hidrógeno, halógeno, alquilo (C1-C6) y alquil (C1-C6)-O-, en otra realización entre la serie que consiste en hidrógeno, halógeno y alquilo (C1-C6), en otra realización entre la serie que consiste en hidrógeno y halógeno, en otra realización entre la serie que consiste en hidrógeno y alquilo (C1-C6), en otra realización entre la serie que consiste en hidrógeno, flúor y cloro, en otra realización R3 es hidrógeno, y en otra realización R3 es alquilo (C1-C6). En una realización de la invención, un grupo alquilo (C1-C6) que está presente en R3 es un grupo alquilo (C1-C4), en otra realización un grupo alquilo (C1-C2), en otra realización es metilo.
En una realización de la invención, el grupo R10 se elige entre la serie que consiste en R11-O-y R12-N(R13)-C(O)-O-, en otra realización entre la serie que consiste en R12-N(R13)-C(O)-O-y Het2-C(O)-O-, y en otra realización R10 es R11-O-. En una realización, el grupo Het2 que puede estar presente en el grupo R10, es un heterociclo monocíclico, saturado de 4 miembros a 6 miembros, en otra realización de 5 miembros o de 6 miembros, en otra realización de 5 miembros, que, aparte del átomo de nitrógeno a través del cual está unido Het2, opcionalmente comprende un heteroátomo más en el anillo elegido entre la serie nitrógeno, oxígeno y azufre. En una realización, el grupo Het2 que puede estar presente en el grupo R10, no comprende ningún heteroátomo adicional en el anillo aparte del átomo de nitrógeno del anillo a través del cual está unido Het2. En una realización, el número de sustituyentes que están opcionalmente presentes en un grupo Het2 que pueden estar presentes en R10, es uno, dos, tres o cuatro, en otra
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realización uno, dos o tres, en otra realización uno o dos, en otra realización uno, y en otra realización dicho grupo Het2 está sin sustituir. En una realización, los sustituyentes que están opcionalmente presentes en un grupo Het2 que pueden estar presentes en el grupo R10, se eligen entre la serie que consiste en flúor, alquilo (C1-C4), HO-y alquil (C1-C4)-O-, en otra realización entre la serie que consiste en alquilo (C1-C4), HO-y alquil (C1-C4)-O-, en otra realización entre la serie que consiste en alquilo (C1-C4) y HO-y alquil (C1-C4)-O-, en otra realización son sustituyentes alquilo (C1-C4), y en otra realización son sustituyentes HO-.
En una realización de la invención, el grupo R11 se elige entre la serie que consiste en hidrógeno, R14, cicloalquilo (C3-C7) y Het3, en otra realización entre la serie que consiste en hidrógeno y R14, en otra realización entre la serie que consiste en hidrógeno, R14 y cicloalquilo (C3-C7), en otra realización entre la serie que consiste en cicloalquilo (C3-C7), Ar y Het3, en otra realización entre la serie que consiste en cicloalquilo (C3-C7) y Het3, en otra realización R11 es hidrógeno, en otra realización R11 es R14, y en otra realización R11 es Ar. En una realización, un grupo Ar que representa R11 es fenilo que está opcionalmente sustituido como se ha indicado con respecto a los compuestos de la fórmula I en general o en cualquier realización especificada anteriormente o a continuación. En una realización, un grupo Ar que representa R11 está opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes iguales o diferentes, en otra realización está opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes iguales o diferentes, en otra realización está opcionalmente sustituido con un sustituyente. En una realización, los sustituyentes que están opcionalmente presentes en un grupo Ar que representa R11, se eligen entre la serie que consiste en halógeno, alquilo (C1-C4), alquil (C1-C4)-O-y NC-, en otra realización entre la serie que consiste en halógeno, alquilo (C1-C4) y alquil (C1-C4)-O, en otra realización entre la serie que consiste en halógeno y alquilo (C1-C4). En una realización, un grupo cicloalquilo (C3-C7) que representa R11 es un grupo cicloalquilo (C3-C6). En una realización, un grupo Het3 que representa R11 es un heterociclo monocíclico, saturado, de 4 miembros a 6 miembros, que comprende uno o dos heteroátomos iguales o diferentes en el anillo, en otra realización un heteroátomo en el anillo, que se eligen entre la serie que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre, en otra realización comprende un heteroátomo en el anillo elegido entre la serie que consiste en nitrógeno y oxígeno, en otra realización un heteroátomo en el anillo elegido entre la serie que consiste en oxígeno y azufre, y en otra realización comprende un átomo de oxígeno como heteroátomo del anillo, donde el heterociclo está unido a través de un átomo de carbono del anillo y está opcionalmente sustituido con uno, dos, tres o cuatro, en otra realización con uno o dos, sustituyentes iguales o diferentes elegidos entre la serie que consiste en flúor, alquilo (C1-C4) y oxo, en otra realización entre la serie que consiste en flúor y alquilo (C1-C4).
En una realización de la invención, los grupos R12 y R13 se eligen independientemente entre sí entre la serie que consiste en hidrógeno y R15, en otra realización entre la serie que consiste en R15 y Ar, y en otra realización son grupos R15 iguales o diferentes. En una realización, uno de los grupos R12 y R13 se elige entre la serie que consiste en R15 y Ar, y el otro es un grupo R15. En una realización, un grupo Ar que representa R12 o R13 es fenilo que está opcionalmente sustituido con uno o dos, en otra realización con uno, sustituyentes iguales o diferentes elegidos entre la serie que consiste en halógeno y alquilo (C1-C4), y en otra realización es fenilo sin sustituir.
En una realización de la invención, el grupo alquilo (C1-C10) que representa el grupo R14 es un grupo alquilo (C1-C8), en otra realización un grupo alquilo (C1-C7), en otra realización un grupo alquilo (C1-C4), en otra realización un grupo alquilo (C1-C3), en otra realización un grupo alquilo (C1-C2), en otra realización un grupo metilo, en otra realización un grupo alquilo (C4-C8), en otra realización un grupo alquilo (C4-C7), en otra realización un grupo alquilo (C5-C7), en otra realización un grupo alquilo C6, donde todos estos grupos alquilo son lineales o ramificados tal como se aplica a grupos alquilo en los compuestos de la fórmula I en general, y están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes iguales o diferentes como se ha indicado con respecto a los compuestos de la fórmula I en general o en cualquier realización especificada anteriormente o a continuación. En una realización de la invención, el número de sustituyentes opcionales en un grupo alquilo que representa R14 es uno, dos, tres o cuatro, en otra realización uno, dos o tres, en otra realización uno o dos, en otra realización uno. En una realización, un grupo alquilo que representa R14 está sin sustituir, y en otra realización está sustituido con uno, dos, tres o cuatro, en otra realización con uno, dos o tres, en otra realización con uno o dos, en otra realización con un sustituyente como se ha indicado.
En una realización, un grupo cicloalquilo (C3-C7) que está presente como un sustituyente en un grupo alquilo que representa R14 es un grupo cicloalquilo (C3-C6), en otra realización es un grupo ciclopropilo. En una realización, un grupo Ar que está presente como un sustituyente en un grupo alquilo que representa R14 es fenilo o un heterociclo monocíclico, aromático, de 5 miembros o de 6 miembros, que comprende uno o dos heteroátomos iguales o diferentes en el anillo elegidos entre la serie que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre, y en otra realización comprende un átomo de nitrógeno como heteroátomo del anillo y en el caso de un heterociclo de 5 miembros un heteroátomo adicional en el anillo elegido entre la serie que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre, y en otra realización un grupo Ar que está presente como un sustituyente en un grupo alquilo que representa R14 se elige entre fenilo, pirazolilo, isoxazolilo y tiazolilo, donde todos estos grupos Ar están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes iguales o diferentes como se ha indicado con respecto a los compuestos de la fórmula I en general o en cualquier realización especificada anteriormente o a continuación. En una realización, el número de sustituyentes opcionales en un grupo Ar que está presente como un sustituyente en un grupo alquilo que representa R14 es uno, dos o tres, en otra realización uno o dos, en otra realización uno. En una realización, los sustituyentes que están opcionalmente presentes en un grupo Ar que está presente como un sustituyente en un grupo alquilo que
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representa R14, se eligen entre la serie que consiste en halógeno, alquilo (C1-C4), alquil (C1-C4)-O-y NC-, en otra realización entre la serie que consiste en halógeno, alquilo (C1-C4) y alquil (C1-C4)-O-, en otra realización entre la serie que consiste en halógeno y alquilo (C1-C4), y en otra realización son grupos alquilo (C1-C4).
En una realización, un grupo Het1 que está presente como un sustituyente en un grupo alquilo que representa R14 es un heterociclo saturado o insaturado, de 4 miembros a 6 miembros, en otra realización un heterociclo de 5 miembros
o de 6 miembros, que comprende un átomo de nitrógeno a través del cual está unido Het1 y opcionalmente un heteroátomo más en el anillo elegido entre la serie que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre, que está opcionalmente sustituido como se ha indicado con respecto a los compuestos de la fórmula I en general o en cualquier realización especificada anteriormente o a continuación. En una realización, un grupo Het1 que está presente como un sustituyente en un grupo alquilo que representa R14 no comprende ningún heteroátomo adicional en el anillo aparte del átomo de nitrógeno del anillo a través del cual está unido Het1. En una realización, un grupo Het1 que está presente como un sustituyente en un grupo alquilo que representa R14 está saturado, en otra realización está insaturado. En una realización, el número de sustituyentes que están opcionalmente presentes en un grupo Het1 que está presente como un sustituyente en un grupo alquilo que representa R14 es uno, dos, tres o cuatro, en otra realización uno, dos o tres, en otra realización uno o dos, en otra realización uno. En una realización, los sustituyentes que están opcionalmente presentes en un grupo Het1 que está presente como un sustituyente en un grupo alquilo que representa R14 se eligen entre la serie que consiste en halógeno, alquilo (C1-C4), HO-, alquil (C1-C4)-O-y oxo, en otra realización entre la serie que consiste en flúor, alquilo (C1-C4), HO-y oxo, en otra realización entre la serie que consiste en flúor, alquilo (C1-C4) y oxo, en otra realización entre la serie que consiste en alquilo (C1-C4) y oxo, y en otra realización son sustituyentes oxo. En una realización, el número de sustituyentes oxo que están opcionalmente presentes en un grupo Het1 que está presente como un sustituyente en un grupo alquilo que representa R14 no es mayor que dos, y en otra realización no es mayor que uno.
En una realización, un grupo Het1 que está presente en el sustituyente Het1-C(O)-en un grupo alquilo que representa R14 es un heterociclo de 4 miembros a 6 miembros, en otra realización un heterociclo de 5 miembros o de 6 miembros, que está saturado o insaturado y comprende un átomo de nitrógeno a través del cual está unido Het1 y opcionalmente un heteroátomo más en el anillo elegido entre la serie que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre, y que está opcionalmente sustituido como se ha indicado con respecto a los compuestos de la fórmula I en general o en cualquier realización especificada anteriormente o a continuación. En una realización, un grupo Het1 que está presente en el sustituyente Het1-C(O)-en un grupo alquilo que representa R14 no comprende ningún heteroátomo adicional en el anillo aparte del átomo de nitrógeno del anillo a través del cual está unido Het1. En una realización, un grupo Het1 que está presente en el sustituyente Het1-C(O)-en un grupo alquilo que representa R14 está saturado o comprende un doble enlace dentro del anillo, y en otra realización está saturado. En una realización, el número de sustituyentes que están opcionalmente presentes en un grupo Het1 que está presente en el sustituyente Het1-C(O)en un grupo alquilo que representa R14 es uno, dos, tres o cuatro, en otra realización uno, dos o tres, en otra realización uno o dos, en otra realización uno. En una realización, los sustituyentes que están opcionalmente presentes en un grupo Het1 que está presente en el sustituyente Het1-C(O)-en un grupo alquilo que representa R14 se eligen entre la serie que consiste en halógeno, alquilo (C1-C4), HO-, alquil (C1-C4)-O-y oxo, en otra realización entre la serie que consiste en flúor, alquilo (C1-C4), HO-y oxo, en otra realización entre la serie que consiste en flúor, alquilo (C1-C4) y oxo, en otra realización entre alquilo (C1-C4) y oxo, en otra realización son sustituyentes oxo, y en otra realización son sustituyentes alquilo (C1-C4). En una realización, el número de sustituyentes oxo que están opcionalmente presentes en un grupo Het1 que está presente en el sustituyente Het1-C(O)-en un grupo alquilo que representa R14 no es mayor que dos, y en otra realización no es mayor que uno, y en otra realización no está presente ningún sustituyente oxo en dicho un grupo Het1.
En una realización, un grupo Het3 que está presente como un sustituyente en un grupo alquilo que representa R14 es un heterociclo monocíclico, saturado, de 4 miembros a 6 miembros, que comprende uno o dos heteroátomos iguales
o diferentes en el anillo, y en otra realización comprende un heteroátomo en el anillo, que se eligen entre la serie que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre, y está unido a través de un átomo de carbono del anillo y está opcionalmente sustituido como se ha indicado con respecto a los compuestos de la fórmula I en general o en cualquier realización especificada anteriormente o a continuación. En una realización, los heteroátomos en el anillo en un grupo Het3 que está presente como un sustituyente en un grupo alquilo que representa R14 se eligen entre la serie que consiste en nitrógeno y oxígeno, en otra realización entre la serie que consiste en oxígeno y azufre, en otra realización son átomos de nitrógeno, y en otra realización son átomos de oxígeno. En una realización, el número de sustituyentes que están opcionalmente presentes en un grupo Het3 que está presente como un sustituyente en un grupo alquilo que representa R14 es uno, dos, tres o cuatro, en otra realización uno, dos o tres, en otra realización uno o dos, en otra realización uno. En una realización, los sustituyentes que están opcionalmente presentes en un grupo Het3 que está presente como un sustituyente en un grupo alquilo que representa R14 se eligen entre la serie que consiste en flúor y alquilo (C1-C4), en otra realización entre la serie que consiste en alquilo (C1-C4) y oxo, en otra realización son sustituyentes alquilo (C1-C4), y en otra realización son sustituyentes oxo. En una realización, el número de sustituyentes oxo que están opcionalmente presentes en un grupo Het3 que está presente como un sustituyente en un grupo alquilo que representa R14 no es mayor que dos, y en otra realización no es mayor que uno.
En una realización, los sustituyentes que están opcionalmente presentes en un grupo alquilo que representa R14 se
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eligen entre la serie que consiste en halógeno, HO-, R16-O-, oxo, cicloalquilo (C3-C7), Ar, Het1, Het3, H2N-C(O)-, alquil (C1-C4)-NH-C(O)-, di(alquil (C1-C4))N-C(O)-y Het1-C(O)-, en otra realización entre la serie que consiste en halógeno, HO-, R16-O-, oxo, cicloalquilo (C3-C7), Het1, Het3, H2N-C(O)-, alquil (C1-C4)-NH-C(O)-, di(alquil (C1-C4))N-C(O)-y Het1-C(O)-, en otra realización entre la serie que consiste en halógeno, HO-, R16-O-, oxo, cicloalquilo (C3-C7), Het1, Het3, di(alquil (C1-C4))N-C(O)-y Het1-C(O)-, en otra realización entre la serie que consiste en halógeno, HO-, R16-O-, oxo, cicloalquilo (C3-C7), Het1 y Het3, en otra realización entre la serie que consiste en halógeno, HO-, R16-O-, oxo, cicloalquilo (C3-C7), Ar, Het1 y Het3, en otra realización entre la serie que consiste en HO-, R16-O-, oxo, cicloalquilo (C3-C7), Ar, Het1, di(alquil (C1-C4))N-C(O)-y Het1-C(O)-, en otra realización entre la serie que consiste en HO-, R16-O-, oxo, cicloalquilo (C3-C7), Ar, di(alquil (C1-C4))N-C(O)-y Het1-C(O)-, en otra realización entre la serie que consiste en HO-, R16-O-, oxo, cicloalquilo (C3-C7) y Ar, en otra realización entre la serie que consiste en HO-, R16-O-, oxo, cicloalquilo (C3-C7), di(alquil (C1-C4))N-C(O)-y Het1-C(O)-, en otra realización entre la serie que consiste en HO-, R16-O-, oxo, cicloalquilo (C3-C7), Het1 y Het3, en otra realización entre la serie que consiste en HO-, R16-O-, oxo, cicloalquilo (C3-C7) y Het3, en otra realización entre la serie que consiste en HO-, oxo, cicloalquilo (C3-C7) y Het3, en otra realización entre la serie que consiste en HO-, oxo y cicloalquilo (C3-C7), en otra realización entre la serie que consiste en HO-, oxo y Het3, en otra realización entre la serie que consiste en HO-y oxo, en otra realización entre la serie que consiste en HO-, R16-O-, cicloalquilo (C3-C7) y Het3, en otra realización entre la serie que consiste en HO-, cicloalquilo (C3-C7) y Het3, en otra realización entre la serie que consiste en HO-y cicloalquilo (C3-C7), en otra realización entre la serie que consiste en HO-y Het3, en otra realización son sustituyentes HO-, y en otra realización son sustituyentes oxo. En una realización, el número de sustituyentes oxo que están opcionalmente presentes en un grupo alquilo que representa R14 no es mayor que dos, y en otra realización no es mayor que uno. En una realización, los átomos de halógeno que están presentes como sustituyentes en un grupo alquilo que representa R14 se eligen entre la serie que consiste en flúor y cloro átomos, y en otra realización son átomos de flúor y, además de estar sustituidos con otro sustituyente, en esta última realización un grupo alquilo que representa R14 está, por lo tanto, opcionalmente sustituido con sustituyentes flúor como se aplica a grupos alquilo en los compuestos de la fórmula I en general.
Ejemplos de grupos que pueden representar R14, y a partir de uno o más de los cuales se elige R14 en una realización de la invención, son metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, ciclopropilmetilo, bencilo, 2-hidroxietilo, 2-hidroxi-propilo, 2-hidroxi-butilo, 2-hidroxi-2-metil-propilo, 2-hidroxi-2-metil-butilo, 2-hidroxi-3-metil-butilo, 2hidroxi-2,3-dimetil-butilo, 2-hidroxi-3,3-dimetil-butilo, 2-etil-2-hidroxi-butilo, 2-hidroxi-2,3,3-trimetil-butilo, 2-etil-2hidroxi-3-metil-butilo, 2-etil-2-hidroxi-3,3-dimetil-butilo, 2-ciclopropil-2-hidroxi-etilo, 2-ciclopropil-2-hidroxi-propilo, 2ciclopropil-2-hidroxi-butilo, 2-oxo-propilo, 2-oxo-butilo, 3-metil-2-oxo-butilo, 3,3-dimetil-2-oxo-butilo, 2-ciclopropil-2oxo-etilo.
En caso de que el grupo alquilo opcionalmente sustituido que representa R14, incluyendo los ejemplos de grupos indicados anteriormente que pueden representar R14, contenga un átomo de carbono quiral, el compuesto de la fórmula I puede estar presente con respecto a este átomo de carbono en cualquiera de sus formas estereoisoméricas, es decir, en la configuración R o en la configuración S, o en forma de una mezcla de las formas estereoisoméricas en cualquier relación, por ejemplo en forma de una mezcla de las dos formas estereoisoméricas en una relación molar de 1:1, como se aplica a todos los átomos de carbono quirales en los compuestos de la fórmula I. En una realización de la invención, el compuesto de la fórmula I tiene en un átomo de carbono quiral en
R14
una configuración estereoquímica pura, la configuración R o la configuración S, o una configuración estereoquímica esencialmente pura, por ejemplo con una relación molar de las dos configuraciones de 99:1 o mayor.
En una realización de la invención, el grupo alquilo (C1-C6) que representa el grupo R15 es un grupo alquilo (C1-C4), en otra realización un grupo alquilo (C1-C2), en otra realización un grupo metilo, donde todos estos grupos alquilo están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes iguales o diferentes como se ha indicado con respecto a los compuestos de la fórmula I en general o en cualquier realización especificada anteriormente o a continuación. En una realización de la invención, el número de sustituyentes opcionales en un grupo alquilo que representa R15 es uno o dos, en otra realización uno. En una realización, el grupo alquilo que representa R15 está sin sustituir. En una realización, los sustituyentes que están opcionalmente presentes en un grupo alquilo que representa R15 se eligen entre la serie que consiste en HO-y alquil (C1-C4)-O-.
En una realización de la invención, el grupo alquilo (C1-C6) que representa el grupo R16 es un grupo alquilo (C1-C4), en otra realización un grupo alquilo (C1-C3), en otra realización un grupo alquilo (C2-C3), en otra realización un grupo etilo, en otra realización un grupo metilo, donde todos estos grupos alquilo están opcionalmente sustituidos con uno
o más sustituyentes iguales o diferentes como se ha indicado con respecto a los compuestos de la fórmula I en general o en cualquier realización especificada anteriormente o a continuación. En una realización de la invención, el número de sustituyentes opcionales en un grupo alquilo que representa R16 es uno o dos, en otra realización uno. En una realización, un grupo alquilo que representa R14 está sin sustituir, en otra realización está sustituido con uno o dos sustituyentes iguales o diferentes, en otra realización está sustituido con un sustituyente. En una realización, los sustituyentes que están opcionalmente presentes en un grupo alquilo que representa R15 se eligen entre la serie que consiste en HO-y alquil (C1-C4)-O-, en otra realización son sustituyentes HO-, en otra realización son sustituyentes alquil (C1-C4)-O-, y en otra realización son sustituyentes alquil (C1-C2)-O-.
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En una realización de la invención, el grupo R30 se elige entre la serie que consiste en R31, cicloalquilo (C3-C7) y Het3-CuH2u-, en otra realización entre la serie que consiste en cicloalquilo (C3-C7), R32-CuH2u-y Het3-CuH2u-, en otra realización entre la serie que consiste en R32-CuH2u-y Het3-CuH2u-, en otra realización R30 es R32-CuH2u-, y en otra realización R30 es R31. En una realización, u es un número entero elegido entre la serie que consiste en 0, 1 y 2, en otra realización entre la serie que consiste en 0 y 1, en otra realización entre la serie que consiste en 1 y 2, en otra realización u es 0, y en otra realización u es 1. En una realización, R30 es R32-CuH2u-y u es 0, es decir, en esta realización R30 se elige entre la serie que consiste en fenilo y un heterociclo monocíclico, aromático, de 5 miembros
o de 6 miembros, que comprende uno, dos o tres heteroátomos iguales o diferentes en el anillo elegidos entre la serie que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre y está unido a través de un átomo de carbono del anillo, donde el fenilo y el heterociclo están opcionalmente sustituidos como se ha indicado con respecto a los compuestos de la fórmula I en general o en cualquier realización especificada anteriormente o a continuación. En una realización, el grupo alcanodiílo divalente CuH2u es un grupo lineal.
En una realización, el grupo cicloalquilo (C3-C7) que representa R30 es un grupo cicloalquilo (C3-C6), en otra realización un grupo cicloalquilo (C5-C6), en otra realización un grupo ciclopropilo. En una realización, un grupo Het3 que está presente en R30 es un heterociclo monocíclico, saturado, de 4 miembros a 6 miembros, en otra realización un heterociclo saturado de 5 miembros o de 6 miembros, en otra realización un heterociclo saturado de 6 miembros, que comprende uno o dos heteroátomos iguales o diferentes en el anillo, y en otra realización comprende un heteroátomo en el anillo, que se eligen entre la serie que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre, y está unido a través de un átomo de carbono del anillo y está opcionalmente sustituido como se ha indicado con respecto a los compuestos de la fórmula I en general o en cualquier realización especificada anteriormente o a continuación. En una realización, los heteroátomos en el anillo en un grupo Het3 que está presente en R30 se eligen entre la serie que consiste en nitrógeno y oxígeno, en otra realización entre la serie que consiste en oxígeno y azufre, en otra realización son átomos de nitrógeno, y en otra realización son átomos de oxígeno. En una realización, el número de sustituyentes que están opcionalmente presentes en un grupo Het3 que está presente en R30 es uno, dos, tres o cuatro, en otra realización uno, dos o tres, en otra realización uno o dos, en otra realización uno, y en otra realización dicho grupo Het3 que está presente en R30 está sin sustituir. En una realización, los sustituyentes que están opcionalmente presentes en un grupo Het3 que está presente en R30 se eligen entre la serie que consiste en flúor y alquilo (C1-C4), en otra realización son sustituyentes alquilo (C1-C4).
En una realización de la invención, el grupo alquilo (C1-C10) que representa R31 es un grupo alquilo (C1-C8), en otra realización un grupo alquilo (C1-C4), en otra realización un grupo alquilo (C1-C3), en otra realización un grupo alquilo (C1-C2), en otra realización un grupo metilo, en otra realización un grupo alquilo (C4-C8), en otra realización un grupo alquilo (C5-C8), donde todos estos grupos alquilo están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes iguales o diferentes como se ha indicado con respecto a los compuestos de la fórmula I en general o en cualquier realización especificada anteriormente o a continuación. En una realización de la invención, el número de sustituyentes opcionales en un grupo alquilo que representa R31 es uno, dos o tres, en otra realización uno o dos, en otra realización uno. En una realización, un grupo alquilo que representa R31 está sin sustituir, y en otra realización está sustituido con uno, dos o tres, en otra realización con uno o dos, en otra realización con un sustituyente como se ha indicado. En una realización, los sustituyentes opcionales en un grupo alquilo que representa R31 se eligen entre la serie que consiste en halógeno, cicloalquilo (C3-C7), alquil (C1-C6)-O-y NC-, en otra realización entre la serie que consiste en halógeno, cicloalquilo (C3-C7) y alquil (C1-C6)-O-, en otra realización entre la serie que consiste en halógeno y cicloalquilo (C3-C7), y en otra realización son sustituyentes cicloalquilo (C3-C7). En una realización, los átomos de halógeno que están presentes como sustituyentes en un grupo alquilo que representa R31 se eligen entre la serie que consiste en flúor y cloro átomos, y en otra realización son átomos de flúor y, además de estar sustituidos
R31
con otro sustituyente, en esta última realización un grupo alquilo que representa está, por lo tanto, opcionalmente sustituido con sustituyentes flúor como se aplica a grupos alquilo en los compuestos de la fórmula I en general. En una realización, un grupo cicloalquilo (C3-C7) que está presente como un sustituyente en un grupo alquilo que representa R30 es un grupo cicloalquilo (C3-C6), en otra realización un grupo cicloalquilo (C5-C6), en otra realización un grupo ciclopropilo.
En una realización de la invención, el grupo R32 se elige entre la serie que consiste en fenilo y un heterociclo monocíclico, aromático, de 5 miembros o de 6 miembros, que comprende uno o dos heteroátomos iguales o diferentes en el anillo, en otra realización un heteroátomo en el anillo, que se eligen entre la serie que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre, y está unido a través de un átomo de carbono del anillo, en otra realización entre la serie que consiste en fenilo y un heterociclo monocíclico, aromático, de 6 miembros, que comprende uno o dos átomos de nitrógeno como heteroátomos en el anillo, donde el fenilo y el heterociclo están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes iguales o diferentes como se ha indicado con respecto a los compuestos de la fórmula I en general o en cualquier realización especificada anteriormente o a continuación. En una realización, los heteroátomos en el anillo en un heterociclo aromático que representa R32 se eligen entre la serie que consiste en nitrógeno y azufre, en otra realización son átomos de nitrógeno. En una realización, R32 se elige entre la serie que consiste en fenilo y un heterociclo aromático de 6 miembros como se ha definido, en otra realización R32 es un heterociclo monocíclico de 6 miembros como se ha definido, en otra realización R32 se elige entre la serie que consiste en fenilo, tiofenilo y piridinilo, en otra realización entre la serie que consiste en fenilo y piridinilo, en otra realización R32 es fenilo, y en otra realización R32 es piridinilo, estando todos ellos opcionalmente sustituidos con uno
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o más sustituyentes iguales o diferentes como se ha indicado con respecto a los compuestos de la fórmula I en general o en cualquier realización especificada anteriormente o a continuación. En una realización, el número de sustituyentes que están opcionalmente presentes en un grupo fenilo y un heterociclo aromático que representa R32 es uno, dos, tres o cuatro, en otra realización uno, dos o tres, en otra realización uno o dos, en otra realización uno.
En una realización, los sustituyentes que están opcionalmente presentes en un grupo fenilo y un heterociclo aromático que representa R32, en particular en un grupo fenilo, se eligen entre la serie la serie que consiste en halógeno, alquilo (C1-C6), cicloalquilo (C3-C7), R33, alquil (C1-C6)-O-, R33-O-, R33-alquil (C1-C4)-O-, -O-CH2-O-, -OCF2-O-, alquil (C1-C6)-S(O)m-, H2N-S(O)2-, alquil (C1-C4)-NH-S(O)2-, di(alquil (C1-C4))N-S(O)2-, alquil (C1-C6)-NH-, di(alquil (C1-C6))N-, Het1, alquil (C1-C4)-C(O)-NH-, Ar-C(O)-NH-, alquil (C1-C4)-S(O)2-NH-y NC-, en otra realización entre la serie que consiste en halógeno, alquilo (C1-C6), cicloalquilo (C3-C7), R33, alquil (C1-C6)-O-, R33-O-, R33-alquil (C1-C4)-O-, -O-CH2-O-, -O-CF2-O-, alquil (C1-C6)-S(O)m-, H2N-S(O)2-, alquil (C1-C4)-NH-S(O)2-, di(alquil (C1-C4))NS(O)2-, alquil (C1-C6)-NH-, di(alquil (C1-C6))N-, Het1 y NC-, en otra realización entre la serie que consiste en halógeno, alquilo (C1-C6), cicloalquilo (C3-C7), R33, alquil (C1-C6)-O-, R33-O-, R33-alquil (C1-C4)-O-, -O-CH2-O-, -OCF2-O-, alquil (C1-C6)-S(O)m-, alquil (C1-C6)-NH-, di(alquil (C1-C6))N-, Het1 y NC-, en otra realización entre la serie que consiste en halógeno, alquilo (C1-C6), R33, alquil (C1-C6)-O-, R33-O-, -O-CH2-O-, -O-CF2-O-, alquil (C1-C6)-S(O)m-, Het1 y NC-, en otra realización entre la serie que consiste en halógeno, alquilo (C1-C6), R33, alquil (C1-C6)-O-, R33-O, -O-CH2-O-, -O-CF2-O-y NC-, en otra realización entre la serie que consiste en halógeno, alquilo (C1-C6), R33, alquil (C1-C6)-O-, R33-O-y NC-, en otra realización entre la serie que consiste en halógeno, alquilo (C1-C6), cicloalquilo (C3-C7), R33, alquil (C1-C6)-O-, R33-O-, R33-alquil (C1-C4)-O-, -O-CH2-O-, -O-CF2-O-, alquil (C1-C6)-S(O)m-, di(alquil (C1-C4))N-S(O)2-, H2N-, di(alquil (C1-C6))N-, Het1, alquil (C1-C4)-C(O)-NH-, Ar-C(O)-NH-y NC-, en otra realización entre la serie que consiste en halógeno, alquilo (C1-C6), cicloalquilo (C3-C7), R33, alquil (C1-C6)-O-, R33-O-, R33-alquil (C1-C4)-O-, -O-CH2-O-, -OCF2-O-, alquil (C1-C6)-S(O)m-, di(alquil (C1-C4))N-S(O)2-, H2N-, di(alquil (C1-C6))N-, Het1 y NC-, en otra realización entre la serie que consiste en halógeno, alquilo (C1-C6), cicloalquilo (C3-C7), R33, alquil (C1-C6)-O-, R33-O-, R33-alquil (C1-C4)-O-, -O-CH2-O-, -O-CF2-O-, alquil (C1-C6)-S(O)m-, di(alquil (C1-C4))N-S(O)2-, di(alquil (C1-C6))N-, Het1 y NC-, en otra realización entre la serie que consiste en halógeno, alquilo (C1-C6), cicloalquilo (C3-C7), R33, alquil (C1-C6)-O-, R33-O-, R33-alquil (C1-C4)-O-, alquil (C1-C6)-S(O)m-, di(alquil (C1-C4))N-S(O)2-, di(alquil (C1-C6))N-, Het1 y NC-, en otra realización entre la serie que consiste en halógeno, alquilo (C1-C6), R33, alquil (C1-C6)-O-y R33-O-, en otra realización entre la serie que consiste en halógeno, alquilo (C1-C6), R33 y alquil (C1-C6)-O-, en otra realización entre la serie que consiste en halógeno, alquilo (C1-C6) y R33, en otra realización entre la serie que consiste en halógeno y alquilo (C1-C6). En una realización, en caso de que los sustituyentes de la serie que consiste en cicloalquilo (C3-C7), R33, R33-O-, R33-alquil (C1-C4)-O-, -O-CH2-O-, -O-CF2-O-, Het1 y Ar-C(O)-NH-estén presentes en un grupo fenilo y un heterociclo aromático que representa R32, no están presentes más de dos de dichos sustituyentes, en otra realización no más de uno de dichos sustituyentes, sin ningún otro sustituyente o junto con cualquier otro sustituyente.
En una realización, un grupo alquilo (C1-C6) que está presente en un sustituyente en un grupo fenilo y un heterociclo aromático que representa R32 es un grupo alquilo (C1-C4), en otra realización un grupo alquilo (C1-C3), en otra realización un grupo alquilo (C1-C2), en otra realización un grupo metilo. En una realización, un grupo cicloalquilo (C3-C7) que está presente como un sustituyente en un grupo fenilo y un heterociclo aromático que representa R32 es un grupo cicloalquilo (C3-C6), en otra realización un grupo cicloalquilo (C3-C5), en otra realización un grupo cicloalquilo (C3-C4), en otra realización es un grupo ciclopropilo. En una realización, un grupo Ar que está presente en un sustituyente en un grupo fenilo y un heterociclo aromático que representa R32 se elige entre la serie que consiste en fenilo y un heterociclo aromático de 5 miembros o de 6 miembros, que comprende uno o dos heteroátomos iguales o diferentes en el anillo, en otra realización un heteroátomo en el anillo, elegidos entre la serie que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre, que está unido a través de un átomo de carbono del anillo, y en otra realización es un grupo fenilo, estando todos los grupos opcionalmente sustituidos como se ha indicado con respecto a los compuestos de la fórmula I en general o en cualquier realización especificada anteriormente o a continuación. En una realización, el número de sustituyentes opcionales en un grupo Ar que está presente en un sustituyente en un grupo fenilo y un heterociclo aromático que representa R32 es uno o dos, en otra realización uno, y los sustituyentes opcionales se eligen entre la serie que consiste en halógeno, alquilo (C1-C4), alquil (C1-C4)-O-, alquil (C1-C4)-S(O)m-y NC-, en otra realización entre la serie que consiste en halógeno, alquilo (C1-C4) y alquil (C1C4)-O-, en otra realización entre la serie que consiste en halógeno y alquilo (C1-C4), y en otra realización dicho grupo Ar está sin sustituir.
En una realización, un grupo Het1 que está presente como un sustituyente en un grupo fenilo o un heterociclo aromático que representa R32 es un heterociclo monocíclico, saturado o insaturado, de 4 miembros a 6 miembros, en otra realización un heterociclo de 5 miembros o de 6 miembros, que comprende un átomo de nitrógeno a través del cual está unido Het1 y opcionalmente uno o dos heteroátomos adicionales en el anillo, en otra realización un heteroátomo adicional en el anillo, que se eligen entre la serie que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre, que están opcionalmente sustituidos como se ha indicado con respecto a los compuestos de la fórmula I en general o en cualquier realización especificada anteriormente o a continuación. En una realización, un grupo Het1 que está presente como un sustituyente en un grupo fenilo o un heterociclo aromático que representa R32 no comprende ningún heteroátomo adicional en el anillo aparte del átomo de nitrógeno del anillo a través del cual está unido Het1. En una realización, un grupo Het1 que está presente como un sustituyente en un grupo fenilo o un heterociclo
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aromático que representa R32 está saturado, en otra realización está insaturado. En una realización, el número de sustituyentes que están opcionalmente presentes en un grupo Het1 que está presente como un sustituyente en un grupo fenilo o un heterociclo aromático que representa R32 es uno, dos, tres o cuatro, en otra realización uno, dos o tres, en otra realización uno o dos, en otra realización uno, y en otra realización dicho grupo Het1 está sin sustituir. En una realización, los sustituyentes que están opcionalmente presentes en un grupo Het1 que está presente como un sustituyente en un grupo fenilo o un heterociclo aromático que representa R32 se eligen entre la serie que consiste en halógeno, alquilo (C1-C4), HO-, alquil (C1-C4)-O-y oxo, en otra realización entre la serie que consiste en flúor, alquilo (C1-C4), HO-y oxo, en otra realización entre la serie que consiste en flúor, alquilo (C1-C4) y oxo, y en otra realización son sustituyentes alquilo (C1-C4).
Ejemplos de grupos R32 a partir de uno o más de los cuales se elige R32 en una realización de la invención, son fenilo, 2-fluoro-fenilo, 3-fluoro-fenilo, 4-fluoro-fenilo, 2-cloro-fenilo, 3-cloro-fenilo, 4-cloro-fenilo, 3-bromo-fenilo, 4bromo-fenilo, 2,3-dicloro-fenilo, 2,4-dicloro-fenilo, 2,5-dicloro-fenilo, 2,6-dicloro-fenilo, 3,4-dicloro-fenilo, 2,3-difluorofenilo, 2,4-difluoro-fenilo, 2,5-difluoro-fenilo, 2,6-difluoro-fenilo, 3,4-difluoro-fenilo, 2-cloro-6-fluoro-fenilo, 3,4,5trifluoro-fenilo, 2-metil-fenilo (o-tolilo), 3-metil-fenilo (m-tolilo), 4-metil-fenilo (p-tolilo), 2,3-dimetil-fenilo, 2,4-dimetilfenilo, 2,5-dimetil-fenilo, 2,6-dimetil-fenilo, 3,4-dimetil-fenilo, 2-etil-fenilo, 3-etil-fenilo, 4-etil-fenilo, 3-isopropil-fenilo, 3terc-butil-fenilo, 4-terc-butil-fenilo, 3-trifluorometil-fenilo, 4-trifluorometil-fenilo, 2-fluoro-5-metil-fenilo, 3-cloro-2-metilfenilo, 5-cloro-2-metil-fenilo, 5-cloro-2-fluoro-3-metil-fenilo, 2-fluoro-3-trifluorometil-fenilo, 2-fluoro-5-trifluorometilfenilo, 4-fluoro-3-trifluorometil-fenilo, 5-fluoro-3-trifluorometil-fenilo, 3-cloro-4-trifluorometil-fenilo, 5-cloro-2trifluorometil-fenilo, 5-cloro-3-trifluorometil-fenilo, 2-metoxi-fenilo, 3-metoxi-fenilo, 4-metoxi-fenilo, 3-etoxi-fenilo, 3propoxi-fenilo, 3-isopropoxi-fenilo, 4-terc-butoxi-fenilo, 3-trifluorometoxi-fenilo, 4-trifluorometoxi-fenilo, 3-(2,2,2trifluoroetoxi)-fenilo, 5-cloro-2-metoxi-fenilo, 3-cloro-4-metoxi-fenilo, 5-fluoro-3-isopropoxi-fenilo, 2-fluoro-3trifluorometoxi-fenilo, 4-metoxi-3,5-dimetil-fenilo, 3-metoxi-5-trifluorometil-fenilo, 2,3-metilendioxi-fenilo, 2,3difluorometilendioxi-fenilo, 3,4-metilendioxi-fenilo, 3,4-difluorometilendioxi-fenilo, 3-metilsulfanil-fenilo, 3-etilsulfanilfenilo, 3-trifluorometilsulfanil-fenilo, 3-metanosulfonil-fenilo, 3-etanosulfonil-fenilo, 3-sulfamoil-fenilo, 2-ciano-fenilo, 3ciano-fenilo, 4-ciano-fenilo, tiofen-2-ilo, tiofen-3-ilo, 3-cloro-tiofen-2-ilo, 4-cloro-tiofen-2-ilo, 5-cloro-tiofen-2-ilo, 4,5dicloro-tiofen-2-ilo, 5-cloro-tiofen-3-ilo, 2,5-dicloro-tiofen-3-ilo, 4-metil-tiofen-2-ilo, 5-metil-tiofen-3-ilo, 4,5-dimetiltiofen-2-ilo, piridin-2-ilo, piridin-3-ilo, piridin-4-ilo, 2-cloro-piridin-3-ilo, 5-cloro-piridin-2-ilo, 6-cloro-piridin-3-ilo, 2-cloropiridin-4-ilo, 2,6-dicloro-piridin-3-ilo, 6-metoxi-piridin-3-ilo, 2-cloro-6-metoxi-piridin-3-ilo.
En una realización de la invención, el grupo R33 se elige entre la serie que consiste en fenilo y un heterociclo monocíclico, aromático, de 5 miembros o de 6 miembros, que comprende uno o dos heteroátomos iguales o diferentes en el anillo, en otra realización un heteroátomo en el anillo, que se elige entre la serie que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre, y está unido a través de un átomo de carbono del anillo, donde el fenilo y el heterociclo están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes iguales o diferentes como se ha indicado con respecto a los compuestos de la fórmula I en general o en cualquier realización especificada anteriormente o a continuación. En una realización, los heteroátomos en el anillo en un heterociclo aromático que representa R33 se eligen entre la serie que consiste en nitrógeno y azufre, en otra realización son átomos de nitrógeno. En una realización, R33 se elige entre la serie que consiste en fenilo y un heterociclo aromático de 6 miembros como se ha definido, en otra realización entre la serie que consiste en fenilo y un heterociclo aromático de 6 miembros, que comprende uno o dos átomos de nitrógeno como heteroátomos en el anillo, en otra realización R33 es un heterociclo monocíclico de 6 miembros como se ha definido, en otra realización es un heterociclo aromático de 6 miembros, que comprende uno
o dos átomos de nitrógeno como heteroátomos en el anillo, en otra realización R33 se elige entre la serie que consiste en fenilo, tiofenilo y piridinilo, en otra realización entre la serie que consiste en fenilo y piridinilo, en otra realización R33 es fenilo, y en otra realización R33 es piridinilo, estando todos ellos opcionalmente sustituidos con uno
o más sustituyentes iguales o diferentes como se ha indicado con respecto a los compuestos de la fórmula I en general o en cualquier realización especificada anteriormente o a continuación. En una realización, el número de sustituyentes que están opcionalmente presentes en un grupo fenilo y un heterociclo aromático que representa R33 es uno, dos o tres, en otra realización uno o dos, en otra realización uno.
En una realización, los sustituyentes que están opcionalmente presentes en un grupo fenilo y un heterociclo aromático que representa R33, se eligen entre la serie que consiste en halógeno, alquilo (C1-C6), cicloalquilo (C3-C7), HO-, alquil (C1-C6)-O-, alquil (C1-C6)-S(O)m-, H2N-S(O)2-, di(alquil (C1-C4))N-S(O)2-y NC-, en otra realización entre la serie que consiste en halógeno, alquilo (C1-C6), cicloalquilo (C3-C7), HO-, alquil (C1-C6)-O-, H2N-S(O)2-, di(alquil (C1C4))N-S(O)2-y NC-, en otra realización entre la serie que consiste en halógeno, alquilo (C1-C6), cicloalquilo (C3-C7), HO-, alquil (C1-C6)-O-y NC-, se eligen entre la serie la serie que consiste en halógeno, alquilo (C1-C4), alquil (C1-C4)-O-, alquil (C1-C4)-S(O)m-y NC-, en otra realización entre la serie que consiste en halógeno, alquilo (C1-C4), alquil (C1C4)-O-y NC-, en otra realización entre la serie que consiste en halógeno, alquilo (C1-C4) y alquil (C1-C4)-O-, en otra realización entre la serie que consiste en halógeno y alquilo (C1-C4). En una realización, un grupo alquilo (C1-C6) que está presente en un sustituyente en un grupo fenilo y un heterociclo aromático que representa R33 es un grupo alquilo (C1-C4), en otra realización un grupo alquilo (C1-C3), en otra realización un grupo alquilo (C1-C2), en otra realización un grupo metilo. En una realización, un grupo cicloalquilo (C3-C7) que está presente como un sustituyente en un grupo fenilo y un heterociclo aromático que representa R32 es un grupo cicloalquilo (C3-C6), en otra realización un grupo cicloalquilo (C3-C5), en otra realización un grupo cicloalquilo (C3-C4), en otra realización es un grupo ciclopropilo.
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En una realización de la invención, el grupo R40 se elige entre la serie que consiste en hidrógeno y alquilo (C1-C2), en otra realización entre la serie que consiste en hidrógeno y metilo, y en otra realización R40 es hidrógeno. En caso de que R30 y R40 sean diferentes y el átomo de carbono que porta R30 y R40 sea por lo tanto quiral, en una realización de la invención el compuesto de la fórmula I tiene en este átomo de carbono una configuración estereoquímica pura, la configuración R o la configuración S, o una configuración estereoquímica esencialmente pura, por ejemplo con una relación molar de las dos configuraciones de 99:1 o mayor. En el caso en el que R30 es R32-CuH2u-y u es 0, es decir,
R30
es fenilo o un heterociclo aromático como se ha definido, R40 es hidrógeno y R50 es hidrógeno, en una realización de la invención el compuesto de la fórmula I tiene en el átomo de carbono que porta R30 y R40 la configuración S pura, o la configuración S esencialmente pura, por ejemplo con una relación molar de configuración S con respecto a configuración R de 99:1 o mayor.
En caso de que R30 y R40 juntos sean un grupo divalente (CH2)x, los dos grupos R30 y R40 junto con el átomo de carbono que los porta forman un anillo de cicloalcano elegido entre ciclopropano, ciclobutano, ciclopentano y ciclohexano, que porta los restos -C(O)-NH y -C(R50)(R60)-G representados en la fórmula I en el mismo átomo de carbono del anillo. En una realización de la invención, el número de sustituyentes alquilo (C1-C4) que están opcionalmente presentes en el grupo (CH2)x, es uno, dos, tres o cuatro, en otra realización uno o dos, y en otra realización no están presentes sustituyentes alquilo en el grupo (CH2)x. En una realización, un grupo alquilo (C1-C4) que está presente como un sustituyente en el grupo (CH2)x es un grupo metilo. En una realización, el número entero x se elige entre la serie que consiste en 2, 4 y 5, en otra realización entre 4 y 5, en otra realización x es 2, y en otra realización x es 4. En una realización de la invención, R30 y R40 juntos no pueden ser (CH2)x, y en esta realización R30 y R40, por lo tanto, sólo tienen sus otros significados definidos.
En una realización de la invención, el grupo R50 se elige entre la serie que consiste en hidrógeno, alquilo (C1-C4) y HO-, en otra realización entre la serie que consiste en hidrógeno y alquilo (C1-C4), en otra realización entre la serie que consiste en hidrógeno y alquilo (C1-C2), en otra realización entre la serie que consiste en hidrógeno y metilo, en otra realización entre la serie que consiste en hidrógeno y HO-, y en otra realización R50 es hidrógeno.
En una realización de la invención, el grupo R60 se elige entre la serie que consiste en hidrógeno y alquilo (C1-C4), en otra realización entre la serie que consiste en hidrógeno y alquilo (C1-C3), en otra realización entre la serie que consiste en hidrógeno y alquilo (C1-C2), en otra realización entre la serie que consiste en hidrógeno y metilo, y en otra realización R60 es hidrógeno. En una realización de la invención, R50 y R60 son los dos hidrógeno. En caso de que R50 y R60 sean diferentes y el átomo de carbono que porta R50 y R60 sea por lo tanto quiral, en una realización de la invención el compuesto de la fórmula I tiene en este átomo de carbono una configuración estereoquímica pura, la configuración R o la configuración S, o una configuración estereoquímica esencialmente pura, por ejemplo con una relación molar de las dos configuraciones de 99: 1 o mayor.
En caso de que R50 y R60 juntos sean un grupo divalente (CH2)y, los dos grupos R50 y R60 junto con el átomo de carbono que los porta forman un anillo de cicloalcano elegido entre ciclopropano, ciclobutano, ciclopentano y ciclohexano, que porta los restos -C(R30)(R40)-y G representados en la fórmula I en el mismo átomo de carbono del anillo. En una realización de la invención, el número de sustituyentes alquilo (C1-C4) que están opcionalmente presentes en el grupo (CH2)y, es uno, dos, tres o cuatro, en otra realización uno o dos, y en otra realización no están presentes sustituyentes alquilo en el grupo (CH2)y. En una realización, un grupo alquilo (C1-C4) que está presente como un sustituyente en el grupo (CH2)y es un grupo metilo. En una realización, el número entero y se elige entre la serie que consiste en 2, 4 y 5, en otra realización entre 4 y 5, en otra realización y es 2, y en otra realización y es 4. En una realización de la invención, R50 y R60 juntos no pueden ser (CH2)x, y en esta realización R50 y R60, por lo tanto, sólo tienen sus otros significados definidos. En una realización de la invención, R50 y R60 juntos no pueden ser (CH2)y si simultáneamente R30 y R40 juntos son (CH2)x.
En una realización de la invención, el grupo R71 se elige entre la serie que consiste en hidrógeno y alquilo (C1-C6), en otra realización entre la serie que consiste en hidrógeno y alquilo (C1-C4), en otra realización entre la serie que consiste en hidrógeno y alquilo (C1-C3), en otra realización entre la serie que consiste en hidrógeno y alquilo (C1-C2), en otra realización R71 es hidrógeno, en otra realización R71 es alquilo (C1-C6), en otra realización R71 es alquilo (C1-C4), en otra realización R71 es alquilo (C1-C3), y en otra realización R71 es alquilo (C1-C2), donde todos estos grupos alquilo están opcionalmente sustituidos como se ha indicado con respecto a los compuestos de la fórmula I en general o en cualquier realización especificada anteriormente o a continuación. En una realización, el número de sustituyentes que están opcionalmente presentes en un grupo alquilo que representa R71 es uno o dos, en otra realización es uno, en otra realización un grupo alquilo que representa R71 está sin sustituir. En una realización, los sustituyentes que están opcionalmente presentes en un grupo alquilo que representa R71 son sustituyentes alquil (C1-C6)-O-, en otra realización sustituyentes alquil (C1-C4)-O-, en otra realización sustituyentes alquil (C1-C3)-O-, en otra realización sustituyentes alquil (C1-C6)-C(O)-O-, en otra realización sustituyentes alquil (C1-C4)-C(O)-O-, en otra realización sustituyentes alquil (C1-C3)-C(O)-O-.
En una realización de la invención, los grupos R72 y R73 se eligen, independientemente entre sí, entre la serie que consiste en hidrógeno y alquilo (C1-C2), en otra realización entre la serie que consiste en hidrógeno y metilo. En una
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realización, uno de los grupos R72 y R73 es hidrógeno y el otro se elige entre la serie que consiste en hidrógeno y alquilo (C1-C4), en otra realización entre la serie que consiste en hidrógeno y metilo, y en otra realización los dos grupos R72 y R73 son hidrógeno.
En una realización de la invención, un grupo Ar en cualquier caso en los compuestos de la fórmula I, independientemente de cualquier otro grupo Ar, se elige entre la serie que consiste en fenilo y un heterociclo monocíclico, aromático, de 5 miembros o de 6 miembros, que comprende uno o dos heteroátomos iguales o diferentes en el anillo, en otra realización un heteroátomo en el anillo, que se elige entre la serie que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre, y que está unido a través de un átomo de carbono del anillo, en otra realización Ar se elige entre la serie que consiste en fenilo y un heterociclo aromático de 6 miembros, que comprende uno o dos átomos de nitrógeno como heteroátomos en el anillo, en otra realización Ar se elige entre la serie que consiste en fenilo, tiofenilo y piridinilo, en otra realización entre la serie que consiste en fenilo y tiofenilo, en otra realización entre la serie que consiste en fenilo y piridinilo, en otra realización un grupo Ar es fenilo, y en otra realización un grupo Ar es piridinilo, donde el fenilo y todos los heterociclos están opcionalmente sustituidos como se ha indicado con respecto a los compuestos de la fórmula I en general o en cualquier realización especificada anteriormente o a continuación. En una realización, el número de sustituyentes que están opcionalmente presentes en un grupo Ar, independientemente de cualquier otro grupo Ar, es uno, dos, tres o cuatro, en otra realización uno, dos o tres, en otra realización uno o dos, en otra realización uno, y en otra realización un grupo Ar está sin sustituir. En una realización, en caso de que los sustituyentes de la serie que consiste en -O-CH2-O-y -O-CF2-O-estén presentes en un grupo Ar, no están presentes más de dos de dichos sustituyentes, en otra realización no más de uno de dichos sustituyentes, sin ningún otro sustituyente o junto con cualquier otro sustituyente. En una realización, los sustituyentes que están opcionalmente presentes en un grupo Ar, independientemente de cualquier otro grupo Ar, se eligen entre la serie que consiste en halógeno, alquilo (C1-C6), alquil (C1-C6)-O-, -O-CH2-O-, -O-CF2-O-, alquil (C1C6)-S(O)m-y NC-, en otra realización entre la serie que consiste en halógeno, alquilo (C1-C6), alquil (C1-C6)-O-, alquil (C1-C6)-S(O)m-y NC-, en otra realización entre la serie que consiste en halógeno, alquilo (C1-C6), alquil (C1-C6)-O-y NC-, en otra realización entre la serie que consiste en halógeno, alquilo (C1-C6) y alquil (C1-C6)-O-, en otra realización entre la serie que consiste en halógeno, alquilo (C1-C4) y alquil (C1-C4)-O-, en otra realización entre la serie que consiste en halógeno y alquilo (C1-C4).
Un objeto de la invención son todos los compuestos de la fórmula I, en la que uno cualquiera o más elementos estructurales tales como los grupos, sustituyentes y números se definen como en cualquiera de las realizaciones o definiciones especificadas de los elementos o tienen uno o más de los significados específicos que se mencionan en la presente memoria como ejemplos de los elementos, en los que todas las combinaciones de una o más realizaciones y/o definiciones especificadas y/o significados específicos de los elementos son objeto de la presente invención. Además, con respecto a todos esos compuestos de la fórmula I, todas sus formas estereoisoméricas y mezclas de formas estereoisoméricas en cualquier relación, y sus sales fisiológicamente aceptables, y los solvatos fisiológicamente aceptables de cualquiera de ellos, son objeto de la presente invención.
Como otro de dichos ejemplos, se pueden mencionar los compuestos de la fórmula I en la que A se elige entre la serie que consiste en C(R1) y N; D es N(R2); E es N; R1 se elige entre la serie que consiste en hidrógeno, halógeno y alquilo (C1-C4); R2 es Ar-CsH2s-, donde s es un número entero elegido entre la serie que consiste en 0, 1 y 2; y todos los otros grupos y números se definen como en la definición general de los compuestos de la fórmula I o en cualquier realización especificada de la invención o en las definiciones de los elementos estructurales, en cualquiera de sus formas estereoisoméricas o en una mezcla de formas estereoisoméricas en cualquier relación, y sus sales fisiológicamente aceptables, y los solvatos fisiológicamente aceptables de cualquiera de ellos.
Como otro de dichos ejemplos, se pueden mencionar los compuestos de la fórmula I en la que A es C(R1); D es N(R2); E es N; R1 se elige entre la serie que consiste en hidrógeno, halógeno y alquilo (C1-C4); R2 es Ar-CsH2s-, donde s es 0; el grupo Ar en el grupo R2, sin tener en cuenta el significado de Ar en otras posiciones en los compuestos de la fórmula I, se elige entre la serie que consiste en fenilo y un heterociclo aromático de 6 miembros, que comprende uno o dos átomos de nitrógeno como heteroátomos en el anillo, donde el fenilo y el heterociclo están todos opcionalmente sustituidos con uno, dos o tres sustituyentes iguales o diferentes elegidos entre la serie que consiste en halógeno, alquilo (C1-C6), alquil (C1-C6)-O-, alquil (C1-C6)-S(O)m-y NC-; y todos los otros grupos y números se definen como en la definición general de los compuestos de la fórmula I o en cualquier realización especificada de la invención o en las definiciones de los elementos estructurales, en cualquiera de sus formas estereoisoméricas o en una mezcla de formas estereoisoméricas en cualquier relación, y sus sales fisiológicamente aceptables, y los solvatos fisiológicamente aceptables de cualquiera de ellos.
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Como otro de dichos ejemplos, se pueden mencionar los compuestos de la fórmula I en la que R10 es R11-O-; R11 se elige entre la serie que consiste en hidrógeno y R14;
R14
es alquilo (C1-C8) que está opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes iguales o diferentes elegidos entre la serie que consiste en HO-, R16-O-, oxo, cicloalquilo (C3-C7), Ar, Het1 y Het3; R16 es alquilo (C1-C6) que está opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes iguales o diferentes elegidos entre la serie que consiste en HO-y alquil (C1-C4)-O-; y todos los otros grupos y números se definen como en la definición general de los compuestos de la fórmula I o en cualquier realización especificada de la invención o en las definiciones de los elementos estructurales, en cualquiera de sus formas estereoisoméricas o en una mezcla de formas estereoisoméricas en cualquier relación, y sus sales fisiológicamente aceptables, y los solvatos fisiológicamente aceptables de cualquiera de ellos.
Como otro de dichos ejemplos, se pueden mencionar los compuestos de la fórmula I en la que G se elige entre la serie que consiste en R71-O-C(O)-y R72-N(R73)-C(O)-; R30 es R32-CuH2u-, donde u es un número entero elegido entre la serie que consiste en 0 y 1;
R32
se elige entre la serie que consiste en fenilo y un heterociclo monocíclico, aromático, de 6 miembros, que comprende uno o dos átomos de nitrógeno como heteroátomos en el anillo, donde el fenilo y el heterociclo están opcionalmente sustituidos con uno, dos o tres sustituyentes iguales o diferentes elegidos entre la serie que consiste en halógeno, alquilo (C1-C6), cicloalquilo (C3-C7), R33, alquil (C1-C6)-O-, R33-O-, R33-alquil (C1-C4)-O-, -O-CH2-O-, -OCF2-O-, alquil (C1-C6)-S(O)m-, alquil (C1-C6)-NH-, di(alquil (C1-C6))N-, Het1 y NC-; R33 se elige entre la serie que consiste en fenilo y piridinilo, estando todos ellos opcionalmente sustituidos con uno, dos o tres sustituyentes iguales o diferentes elegidos entre la serie que consiste en halógeno, alquilo (C1-C4), alquil (C1-C4)-O-, alquil (C1-C4)-S(O)m-y NC-; R40 es hidrógeno; R50 es hidrógeno; R60 es hidrógeno; y todos los otros grupos y números se definen como en la definición general de los compuestos de la fórmula I o en cualquier realización especificada de la invención o en las definiciones de los elementos estructurales, en cualquiera de sus formas estereoisoméricas o en una mezcla de formas estereoisoméricas en cualquier relación, y sus sales fisiológicamente aceptables, y los solvatos fisiológicamente aceptables de cualquiera de ellos.
Como otro de dichos ejemplos, se pueden mencionar los compuestos de la fórmula I en la que A se elige entre la serie que consiste en C(R1) y N; D es N(R2); E se elige entre la serie que consiste en C(R3) y N; G se elige entre la serie que consiste en R71-O-C(O)-y R72-N(R73)-C(O)-; R1 se elige entre la serie que consiste en hidrógeno, halógeno, alquilo (C1-C6), HO-y alquil (C1-C6)-O-; R2 se elige entre la serie que consiste en alquilo (C1-C7), cicloalquil (C3-C7)-CsH2s-y Ar-CsH2s-, donde s es un número entero elegido entre la serie que consiste en 0, 1, 2 y 3; R3 se elige entre la serie que consiste en hidrógeno, halógeno, alquilo (C1-C6) y alquil (C1-C6)-O-; R10 se elige entre la serie que consiste en R11-O-, R12-N(R13)-C(O)-O-y Het2-C(O)-O-; R11 se elige entre la serie que consiste en hidrógeno, R14, cicloalquilo (C3-C7) y Het3; R12 y R13 se eligen, independientemente entre sí, entre la serie que consiste en hidrógeno, R15 y Ar; R14 es alquilo (C1-C10) que está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes iguales o diferentes elegidos entre la serie que consiste en halógeno, HO-, R16-O-, oxo, cicloalquilo (C3-C7), Ar, Het1, Het3, NC-, H2N-C(O)-, alquil (C1-C4)-NH-C(O)-, di(alquil (C1-C4))N-C(O)-y Het1-C(O)-; R15 es alquilo (C1-C6); R16 es alquilo (C1-C6) que está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes iguales o diferentes elegidos entre la serie que consiste en HO-y alquil (C1-C4)-O-;
R30
se elige entre la serie que consiste en cicloalquilo (C3-C7), R32-CuH2u-y Het3-CuH2u-, donde u es un número entero elegido entre la serie que consiste en 0, 1, 2 y 3;
R32
se elige entre la serie que consiste en fenilo y un heterociclo monocíclico, aromático, de 6 miembros, que comprende uno o dos átomos de nitrógeno como heteroátomos en el anillo, donde el fenilo y el heterociclo están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes iguales o diferentes elegidos entre la serie que consiste en halógeno, alquilo (C1-C6), cicloalquilo (C3-C7), R33, HO-, alquil (C1-C6)-O-, R33-O-, R33-alquil (C1-C4)-O-, -O-CH2-O-, -O-CF2-O-, alquil (C1-C6)-S(O)m-, di(alquil (C1-C4))N-S(O)2-, H2N-, di(alquil (C1-C6))N-, Het1, alquil (C1-C4)-C(O)-NH-, Ar-C(O)-NH-y NC-;
R33
se elige entre la serie que consiste en fenilo y un heterociclo monocíclico, aromático, de 6 miembros, que comprende uno o dos átomos de nitrógeno como heteroátomos en el anillo, donde el fenilo y el heterociclo están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes iguales o diferentes elegidos entre la serie que consiste en halógeno, alquilo (C1-C6), cicloalquilo (C3-C7), HO-, alquil (C1-C6)-O-, alquil (C1-C6)-S(O)m-, H2N-S(O)2-, di(alquil (C1C4))N-S(O)2-y NC-; R40 es hidrógeno; R50 se elige entre la serie que consiste en hidrógeno y HO-; R60 es hidrógeno;
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R71 se elige entre la serie que consiste en hidrógeno y alquilo (C1-C8) que está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes iguales o diferentes elegidos entre la serie que consiste en alquil (C1-C6)-O-y alquil (C1-C6)-C(O)-O-; R72 y R73 se seleccionan, independientemente entre sí, entre la serie que consiste en hidrógeno y alquilo (C1-C4); Ar, independientemente de cualquier otro grupo Ar, se elige entre la serie que consiste en fenilo y un heterociclo monocíclico, aromático, de 5 miembros o de 6 miembros, que comprende uno, dos o tres heteroátomos iguales o diferentes en el anillo elegidos entre la serie que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre y está unido a través de un átomo de carbono del anillo, donde el fenilo y el heterociclo están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes iguales o diferentes elegidos entre la serie que consiste en halógeno, alquilo (C1-C6), alquil (C1-C6)-O-, -O-CH2-O-, -O-CF2-O-, alquil (C1-C6)-S(O)m-y NC-; Het1, independientemente de cualquier otro grupo Het1, es un heterociclo monocíclico, saturado o insaturado, de 4 miembros a 8 miembros, que comprende un átomo de nitrógeno a través del cual está unido Het1 y opcionalmente uno o dos heteroátomos adicionales iguales o diferentes en el anillo elegidos entre la serie que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre, que está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes iguales o diferentes elegidos entre la serie que consiste en halógeno, alquilo (C1-C4), HO-, alquil (C1-C4)-O-, oxo y NC-; Het2 es un heterociclo monocíclico, saturado, de 4 miembros a 7 miembros, que comprende un átomo de nitrógeno a través del cual está unido Het2 y opcionalmente un heteroátomo más en el anillo elegido entre la serie que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre, que está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes iguales o diferentes elegidos entre la serie que consiste en halógeno, alquilo (C1-C4), HO-y alquil (C1-C4)-O-; Het3, independientemente de cualquier otro grupo Het3, es un heterociclo monocíclico, saturado, de 4 miembros a 7 miembros, que comprende uno o dos heteroátomos iguales o diferentes en el anillo elegidos entre la serie que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre y está unido a través de un átomo de carbono del anillo, que está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes iguales o diferentes elegidos entre la serie que consiste en flúor, alquilo (C1-C4) y oxo; m, independientemente de cualquier otro número m, es un número entero seleccionado entre la serie que consiste en 0, 1 y 2; donde todos los grupos cicloalquilo, independientemente entre sí, están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes iguales o diferentes elegidos entre la serie que consiste en flúor y alquilo (C1-C4); donde todos los grupos alquilo, CsH2s, CuH2u, (CH2)x y (CH2)y, independientemente entre sí, e independientemente de cualquier otro sustituyente, están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes flúor; en cualquiera de sus formas estereoisoméricas o una mezcla de formas estereoisoméricas en cualquier relación, y sus sales fisiológicamente aceptables y solvatos fisiológicamente aceptables de cualquiera de ellos.
Como otro de dichos ejemplos, se pueden mencionar los compuestos de la fórmula I en la que A es C(R1); D es N(R2); E es N; G se elige de la serie que consiste en R71-O-C(O)-y R72-N(R73)-C(O)-; R1 se elige entre la serie que consiste en hidrógeno, halógeno y alquilo (C1-C4); R2 es Ar-CsH2s-, donde s es 0; R10 es R11-O-; R11 se elige entre la serie que consiste en hidrógeno y R14;
R14
es alquilo (C1-C10) que está opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes iguales o diferentes elegidos entre la serie que consiste en HO-, R16-O-, oxo, cicloalquilo (C3-C7), Ar, Het1, di(alquil (C1-C4))N-y Het1-C(O)-; R16 es alquilo (C1-C6) que está opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes iguales o diferentes elegidos entre la serie que consiste en HO-y alquil (C1-C4)-O-; R30 es R32-CuH2u-, donde u es un número entero elegido entre la serie que consiste en 0 y 1;
R32
se elige entre la serie que consiste en fenilo y un heterociclo monocíclico, aromático, de 6 miembros, que comprende uno o dos átomos de nitrógeno como heteroátomos en el anillo, donde el fenilo y el heterociclo están opcionalmente sustituidos con uno, dos o tres sustituyentes iguales o diferentes elegidos entre la serie que consiste en halógeno, alquilo (C1-C6), cicloalquilo (C3-C7), R33, alquil (C1-C6)-O-, R33-O-, R33-alquil (C1-C4)-O-, -O-CH2-O-, -OCF2-O-, alquil (C1-C6)-S(O)m-, di(alquil (C1-C6))N-, Het1 y NC-; R33 se elige entre la serie que consiste en fenilo y piridinilo, estando todos ellos opcionalmente sustituidos con uno, dos o tres sustituyentes iguales o diferentes elegidos entre la serie que consiste en halógeno, alquilo (C1-C4), alquil (C1-C4)-O-, alquil (C1-C4)-S(O)m-y NC-; R40 es hidrógeno; R50 es hidrógeno; R60 es hidrógeno; R71 se elige entre la serie que consiste en hidrógeno y alquilo (C1-C8) que está opcionalmente sustituido con un sustituyente elegido entre la serie que consiste en alquil (C1-C6)-O-y alquil (C1-C6)-C(O)-O-; R72 y R73 se seleccionan, independientemente entre sí, entre la serie que consiste en hidrógeno y alquilo (C1-C2); Ar se elige entre la serie que consiste en fenilo y un heterociclo aromático de 6 miembros, que comprende uno o dos átomos de nitrógeno como heteroátomos en el anillo, donde el fenilo y el heterociclo están todos opcionalmente sustituidos con uno, dos o tres sustituyentes iguales o diferentes elegidos entre la serie que consiste en halógeno,
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alquilo (C1-C6), alquil (C1-C6)-O-, alquil (C1-C6)-S(O)m-y NC-; Het1, independientemente de cualquier otro grupo Het1, es un heterociclo monocíclico, saturado o insaturado, de 4 miembros a 6 miembros, que comprende un átomo de nitrógeno a través del cual está unido Het1 y opcionalmente un heteroátomo más en el anillo elegido entre la serie que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre, que está opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes iguales o diferentes elegidos entre la serie que consiste en flúor, alquilo (C1-C4), HO-y oxo; m, independientemente de cualquier otro número m, es un número entero seleccionado entre la serie que consiste en 0, 1 y 2; donde todos los grupos cicloalquilo, independientemente entre sí, están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes iguales o diferentes elegidos entre la serie que consiste en flúor y alquilo (C1-C4); donde todos los grupos alquilo, CsH2s y CuH2u, independientemente entre sí, e independientemente de cualquier otro sustituyente, están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes flúor; en cualquiera de sus formas estereoisoméricas o una mezcla de formas estereoisoméricas en cualquier relación, y sus sales fisiológicamente aceptables y solvatos fisiológicamente aceptables de cualquiera de ellos.
Un objeto de la invención también es un compuesto de la fórmula I que se elige entre cualquiera de los compuestos específicos de la fórmula I que se describen en la presente memoria, o es uno cualquiera de los compuestos específicos de la fórmula I que se describen en la presente memoria, sin tener en cuenta si se describen como el compuesto libre y/o como una sal específica, o una sal fisiológicamente aceptable de los mismos, o un solvato fisiológicamente aceptable de cualquiera de ellos, donde el compuesto de la fórmula I es un objeto de la invención en cualquiera de sus formas estereoisoméricas o una mezcla de formas estereoisoméricas en cualquier relación. Por ejemplo, un objeto de la invención es un compuesto de la fórmula I que se elige entre ácido 3-[(5-hidroxi-1-fenil-1H-pirazol-3-carbonil)-amino]-3-(4-metoxi-fenil)-propiónico, ácido 3-(3-terc-butoxi-fenil)-3-{[1-(2,5-dimetil-fenil)-5-hidroxi-1H-pirazol-3-carbonil]-amino}-propiónico, ácido (S)-3-{[1-(2-fluoro-fenil)-5-metoxi-1H-pirazol-3-carbonil]-amino}-3-o-tolil-propiónico, ácido 3-(3-fluoro-2-metil-fenil)-3-{[1-(4-fluoro-fenil)-5-hidroxi-1H-pirazol-3-carbonil]-amino}-propiónico, ácido 3-(2-cloro-5-fluoro-fenil)-3-{[1-(4-fluoro-fenil)-5-hidroxi-1H-pirazol-3-carbonil]-amino}-propiónico, ácido (S)-3-[(5-metoxi-1-fenil-1H-pirazol-3-carbonil)-amino]-3-o-tolil-propiónico, ácido 3-[(5-hidroxi-1-fenil-1H-pirazol-3-carbonil)-amino]-3-(2-metoxi-5-trifluorometil-fenil)-propiónico, ácido 3-(2-fluoro-4-metil-fenil)-3-[(5-hidroxi-1-fenil-1H-pirazol-3-carbonil)-amino]-propiónico, ácido 3-{[1-(2-cloro-fenil)-5-hidroxi-1H-pirazol-3-carbonil]-amino}-3-(2'-fluoro-bifenil-4-il)-propiónico, ácido 3-[(5-metoxi-1-fenil-1H-pirazol-3-carbonil)-amino]-3-(4-piridin-2-il-fenil)-propiónico, ácido 3-{[1-(2-fluoro-fenil)-5-hidroxi-1H-pirazol-3-carbonil]-amino}-3-(4-metanosulfonil-fenil)-propiónico, ácido (S)-3-{[5-hidroxi-1-(2-metanosulfonil-fenil)-1H)-pirazol-3-carbonil]-amino}-3-o-tolil-propiónico, ácido 3-{[1-(2-fluoro-fenil)-5-metoxi-1H-pirazol-3-carbonil]-amino}-3-(4-metoxi-2-metil-fenil)-propiónico, ácido (S)-3-{[1-(2-fluoro-fenil)-5-metoxi-1H-pirazol-3-carbonil]-amino}-3-(2-trifluorometil-fenil)-propiónico, ácido 3-(2,3-dimetil-fenil)-3-{[1-(2-fluoro-fenil)-5-metoxi-1H-pirazol-3-carbonil]-amino}-propiónico, ácido 3-{[5-ciclopropilmetoxi-1-(2-fluoro-fenil)-1H-pirazol-3-carbonil]-amino}-3-(3-fluoro-2-metil-fenil)-propiónico, ácido (S)-3-{[5-ciclopropilmetoxi-1-(2-fluoro-fenil)-1H-pirazol-3-carbonil]-amino}-3-m-tolil-propiónico, ácido (S)-3-{[1-(2-fluoro-fenil)-5-((R)-2-hidroxi-3,3-dimetil-butoxi)-1H-pirazol-3-carbonil]-amino}-3-o-tolil-propiónico, ácido (S)-3-{[1-(2-fluoro-fenil)-5-((S)-2-hidroxi-3,3-dimetil-butoxi)-1H-pirazol-3-carbonil]-amino}-3-o-tolil-propiónico, ácido (S)-3-{[5-(3,3-dimetil-2-oxo-butoxi)-1-(2-fluoro-fenil)-1H-pirazol-3-carbonil]-amino}-3-o-tolil-propiónico, ácido (S)-3-(2,4-dicloro-fenil)-3-{[1-(2-fluoro-fenil)-5-(2-hidroxi-2-metil-propoxi)-1H-pirazol-3-carbonil]-amino}propiónico, ácido (S)-3-{[5-(2-ciclopropil-2-hidroxi-propoxi)-1-(2-fluoro-fenil)-1H-pirazol-3-carbonil]-amino}-3-o-tolil-propiónico, ácido (S)-3-{[1-(2-fluoro-fenil)-5-((R)-2-hidroxi-2,3,3-trimetil-butoxi)-1H-pirazol-3-carbonil]-amino}-3-o-tolil-propiónico, ácido (S)-3-{[1-(2-fluoro-fenil)-5-((S)-2-hidroxi-2,3,3-trimetil-butoxi)-1H-pirazol-3-carbonil]-amino}-3-o-tolil-propiónico, ácido (S)-3-(2-cloro-fenil)-3-{[1-(2-fluoro-fenil)-5-((R)-2-hidroxi-2,3,3-trimetil-butoxi)-1H-pirazol-3-carbonil]-amino}propiónico, ácido (S)-3-(2-cloro-fenil)-3-{[1-(2-fluoro-fenil)-5-((S)-2-hidroxi-2,3,3-trimetil-butoxi)-1H-pirazol-3-carbonil]-amino}propiónico, ácido (S)-3-(2,4-dicloro-fenil)-3-{[5-(2-etil-2-hidroxi-butoxi)-1-(2-fluoro-fenil)-1H-pirazol-3-carbonil]-amino}-propiónico, ácido (S)-3-(2,3-dimetil-fenil)-3-{[1-(2-fluoro-fenil)-5-((R)-2-hidroxi-3,3-dimetil-butoxi)-1H-pirazol-3-carbonil]-amino}propiónico, ácido (S)-3-(2,4-dimetil-fenil)-3-{[1-(2-fluoro-fenil)-5-((R)-2-hidroxi-3,3-dimetil-butoxi)-1H-pirazol-3-carbonil]-amino}propiónico, ácido (S)-3-(2,5-dimetil-fenil)-3-{[1-(2-fluoro-fenil)-5-((R)-2-hidroxi-3,3-dimetil-butoxi)-1H-pirazol-3-carbonil]-amino}propiónico, ácido (S)-3-(2-cloro-fenil)-3-{[1-(2-fluoro-fenil)-5-((R)-2-hidroxi-3,3-dimetil-butoxi)-1H-pirazol-3-carbonil]-amino}propiónico, ácido (S)-3-(2,3-dicloro-fenil)-3-{[1-(2-fluoro-fenil)-5-((R)-2-hidroxi-3,3-dimetil-butoxi)-1H-pirazol-3-carbonil]-amino}propiónico, ácido (S)-3-(2,4-dicloro-fenil)-3-{[1-(2-fluoro-fenil)-5-((R)-2-hidroxi-3,3-dimetil-butoxi)-1H-pirazol-3-carbonil]-amino}propiónico, ácido (S)-3-(2,5-dicloro-fenil)-3-{[1-(2-fluoro-fenil)-5-((R)-2-hidroxi-3,3-dimetil-butoxi)-1H-pirazol-3-carbonil]-amino}
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E11701123
09-02-2015
propiónico, ácido (S)-3-{[1-(2-fluoro-fenil)-5-((R)-2-hidroxi-3,3-dimetil-butoxi)-1H-pirazol-3-carbonil]-amino}-3-(4-metoxi-2-metilfenil)-propiónico, ácido (S)-3-{[1-(2-fluoro-fenil)-5-((R)-2-hidroxi-3,3-dimetil-butoxi)-1H-pirazol-3-carbonil]-amino}-3-(4-metoxi-fenil)propiónico, ácido (S)-3-{[1-(2-fluoro-fenil)-5-((R)-2-hidroxi-3,3-dimetil-butoxi)-1H-pirazol-3-carbonil]-amino}-3-(4-metanosulfonilfenil)-propiónico, ácido (S)-3-(2-fluoro-fenil)-3-{[1-(2-fluoro-fenil)-5-((R)-2-hidroxi-3,3-dimetil-butoxi)-1H-pirazol-3-carbonil]-amino}propiónico, ácido (S)-3-{[1-(2-fluoro-fenil)-5-((R)-2-hidroxi-3,3-dimetil-butoxi)-1H-pirazol-3-carbonil]-amino}-3-fenil-propiónico, ácido (S)-3-{[1-(2-fluoro-fenil)-5-((R)-2-hidroxi-3,3-dimetil-butoxi)-1H-pirazol-3-carbonil]-amino}-3-(2-trifluorometilfenil)-propiónico, ácido (S)-3-{[1-(2-fluoro-fenil)-5-((R)-2-hidroxi-3,3-dimetil-butoxi)-1H-pirazol-3-carbonil]-amino}-3-(4-trifluorometilfenil)-propiónico, ácido (S)-3-{[5-((R)-2-hidroxi-3,3-dimetil-butoxi)-1-fenil-1H-pirazol-3-carbonil]-amino}-3-o-tolil-propiónico, ácido (S)-3-{[5-((R)-2-hidroxi-3,3-dimetil-butoxi)-1-fenil-1H-pirazol-3-carbonil]-amino}-3-p-tolil-propiónico, ácido (S)-3-(2,3-dimetil-fenil)-3-{[5-((R)-2-hidroxi-3,3-dimetil-butoxi)-1-fenil-1H-pirazol-3-carbonil]-amino}-propiónico, ácido (S)-3-{[5-((R)-2-hidroxi-3,3-dimetil-butoxi)-1-fenil-1H-pirazol-3-carbonil]-amino}-3-fenil-propiónico, ácido (S)-3-(2-cloro-fenil)-3-{[5-((R)-2-hidroxi-3,3-dimetil-butoxi)-1-fenil-1H-pirazol-3-carbonil]-amino}-propiónico, ácido (S)-3-(2,3-dicloro-fenil)-3-{[5-((R)-2-hidroxi-3,3-dimetil-butoxi)-1-fenil-1H-pirazol-3-carbonil]-amino}-propiónico, ácido (S)-3-(2,4-dicloro-fenil)-3-{[5-((R)-2-hidroxi-3,3-dimetil-butoxi)-1-fenil-1H-pirazol-3-carbonil]-amino}-propiónico, ácido (S)-3-(2,4-dicloro-fenil)-3-{[1-(3-fluoro-fenil)-5-((R)-2-hidroxi-3,3-dimetil-butoxi)-1H-pirazol-3-carbonil]-amino}propiónico, ácido (S)-3-{[1-(3-fluoro-fenil)-5-((R)-2-hidroxi-3,3-dimetil-butoxi)-1H-pirazol-3-carbonil]-amino}-3-o-tolil-propiónico, ácido (S)-3-(2,4-dimetil-fenil)-3-{[1-(3-fluoro-fenil)-5-((R)-2-hidroxi-3,3-dimetil-butoxi)-1H-pirazol-3-carbonil]-amino}propiónico, ácido (S)-3-{[1-(2-cloro-fenil)-5-((R)-2-hidroxi-3,3-dimetil-butoxi)-1H-pirazol-3-carbonil]-amino}-3-o-tolil-propiónico, ácido (S)-3-{[1-(2-cloro-fenil)-5-((R)-2-hidroxi-3,3-dimetil-butoxi)-1H-pirazol-3-carbonil]-amino}-3-m-tolil-propiónico, ácido (S)-3-{[1-(2-cloro-fenil)-5-((R)-2-hidroxi-3,3-dimetil-butoxi)-1H-pirazol-3-carbonil]-amino}-3-m-tolil-propiónico, ácido (S)-3-(2-cloro-fenil)-3-{[1-(2-cloro-fenil)-5-((R)-2-hidroxi-3,3-dimetil-butoxi)-1H-pirazol-3-carbonil]-amino}propiónico, ácido (S)-3-{[1-(2-cloro-fenil)-5-((R)-2-hidroxi-3,3-dimetil-butoxi)-1H-pirazol-3-carbonil]-amino}-3-(2,3-dicloro-fenil)propiónico, ácido (S)-3-{[1-(2-cloro-fenil)-5-((R)-2-hidroxi-3,3-dimetil-butoxi)-1H-pirazol-3-carbonil]-amino}-3-(2,4-dicloro-fenil)propiónico, ácido (S)-3-{[1-(2-cloro-fenil)-5-((R)-2-hidroxi-3,3-dimetil-butoxi)-1H-pirazol-3-carbonil]-amino}-3-fenil-propiónico, ácido (S)-3-{[1-(4-fluoro-fenil)-5-((R)-2-hidroxi-3,3-dimetil-butoxi)-1H-pirazol-3-carbonil]-amino}-3-fenil-propiónico, ácido (S)-3-{[1-(4-fluoro-fenil)-5-((R)-2-hidroxi-3,3-dimetil-butoxi)-1H-pirazol-3-carbonil]-amino}-3-o-tolil-propiónico, ácido (S)-3-(2,3-dimetil-fenil)-3-{[1-(2-fluoro-fenil)-5-((S)-2-hidroxi-3,3-dimetil-butoxi)-1H-pirazol-3-carbonil]-amino}propiónico, ácido (S)-3-(2,4-dimetil-fenil)-3-{[1-(2-fluoro-fenil)-5-((S)-2-hidroxi-3,3-dimetil-butoxi)-1H-pirazol-3-carbonil]-amino}propiónico, ácido (S)-3-(2,5-dimetil-fenil)-3-{[1-(2-fluoro-fenil)-5-((S)-2-hidroxi-3,3-dimetil-butoxi)-1H-pirazol-3-carbonil]-amino}propiónico, ácido (S)-3-(2-cloro-fenil)-3-{[1-(2-fluoro-fenil)-5-((S)-2-hidroxi-3,3-dimetil-butoxi)-1H-pirazol-3-carbonil]-amino}propiónico, ácido (S)-3-(2,3-dicloro-fenil)-3-{[1-(2-fluoro-fenil)-5-((S)-2-hidroxi-3,3-dimetil-butoxi)-1H-pirazol-3-carbonil]-amino}propiónico, ácido (S)-3-(2,4-dicloro-fenil)-3-{[1-(2-fluoro-fenil)-5-((S)-2-hidroxi-3,3-dimetil-butoxi)-1H-pirazol-3-carbonil]-amino}propiónico, ácido (S)-3-(2,5-dicloro-fenil)-3-{[1-(2-fluoro-fenil)-5-((S)-2-hidroxi-3,3-dimetil-butoxi)-1H-pirazol-3-carbonil]-amino}propiónico, ácido (S)-3-{[1-(2-fluoro-fenil)-5-((S)-2-hidroxi-3,3-dimetil-butoxi)-1H-pirazol-3-carbonil]-amino}-3-(4-metoxi-2-metilfenil)-propiónico, ácido (S)-3-{[1-(2-fluoro-fenil)-5-((S)-2-hidroxi-3,3-dimetil-butoxi)-1H-pirazol-3-carbonil]-amino}-3-(4-metoxi-fenil)propiónico, ácido (S)-3-{[1-(2-fluoro-fenil)-5-((S)-2-hidroxi-3,3-dimetil-butoxi)-1H-pirazol-3-carbonil]-amino}-3-(4-metanosulfonilfenil)-propiónico, ácido (S)-3-(2-fluoro-fenil)-3-{[1-(2-fluoro-fenil)-5-((S)-2-hidroxi-3,3-dimetil-butoxi)-1H-pirazol-3-carbonil]-amino}propiónico, ácido (S)-3-{[1-(2-fluoro-fenil)-5-((S)-2-hidroxi-3,3-dimetil-butoxi)-1H-pirazol-3-carbonil]-amino}-3-fenil-propiónico, ácido (S)-3-{[1-(2-fluoro-fenil)-5-((S)-2-hidroxi-3,3-dimetil-butoxi)-1H-pirazol-3-carbonil]-amino}-3-(2-trifluorometilfenil)-propiónico, ácido (S)-3-{[1-(2-fluoro-fenil)-5-((S)-2-hidroxi-3,3-dimetil-butoxi)-1H-pirazol-3-carbonil]-amino}-3-(4-trifluorometilfenil)-propiónico,
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E11701123
09-02-2015
ácido (S)-3-{[5-((S)-2-hidroxi-3,3-dimetil-butoxi)-1-fenil-1H-pirazol-3-carbonil]-amino}-3-o-tolil-propiónico, ácido (S)-3-{[5-((S)-2-hidroxi-3,3-dimetil-butoxi)-1-fenil-1H-pirazol-3-carbonil]-amino}-3-p-tolil-propiónico, ácido (S)-3-(2,3-dimetil-fenil)-3-{[5-((S)-2-hidroxi-3,3-dimetil-butoxi)-1-fenil-1H-pirazol-3-carbonil]-amino}-propiónico, ácido (S)-3-{[5-((S)-2-hidroxi-3,3-dimetil-butoxi)-1-fenil-1H-pirazol-3-carbonil]-amino}-3-fenil-propiónico, ácido (S)-3-(2-cloro-fenil)-3-{[5-((S)-2-hidroxi-3,3-dimetil-butoxi)-1-fenil-1H-pirazol-3-carbonil]-amino}-propiónico, ácido (S)-3-(2,3-dicloro-fenil)-3-{[5-((S)-2-hidroxi-3,3-dimetil-butoxi)-1-fenil-1H-pirazol-3-carbonil]-amino}-propiónico, ácido (S)-3-(2,4-dicloro-fenil)-3-{[5-((S)-2-hidroxi-3,3-dimetil-butoxi)-1-fenil-1H-pirazol-3-carbonil]-amino}-propiónico, ácido (S)-3-(2,4-dicloro-fenil)-3-{[1-(3-fluoro-fenil)-5-((S)-2-hidroxi-3,3-dimetil-butoxi)-1H-pirazol-3-carbonil]-amino}propiónico, ácido (S)-3-{[1-(3-fluoro-fenil)-5-((S)-2-hidroxi-3,3-dimetil-butoxi)-1H-pirazol-3-carbonil]-amino}-3-o-tolil-propiónico, ácido (S)-3-(2,4-dimetil-fenil)-3-{[1-(3-fluoro-fenil)-5-((S)-2-hidroxi-3,3-dimetil-butoxi)-1H-pirazol-3-carbonil]-amino}propiónico, ácido (S)-3-{[1-(2-cloro-fenil)-5-((S)-2-hidroxi-3,3-dimetil-butoxi)-1H-pirazol-3-carbonil]-amino}-3-o-tolil-propiónico, ácido (S)-3-{[1-(2-cloro-fenil)-5-((S)-2-hidroxi-3,3-dimetil-butoxi)-1H-pirazol-3-carbonil]-amino}-3-m-tolil-propiónico, ácido (S)-3-{[1-(2-cloro-fenil)-5-((S)-2-hidroxi-3,3-dimetil-butoxi)-1H-pirazol-3-carbonil]-amino}-3-m-tolil-propiónico, ácido (S)-3-(2-cloro-fenil)-3-{[1-(2-cloro-fenil)-5-((S)-2-hidroxi-3,3-dimetil-butoxi)-1H-pirazol-3-carbonil]-amino}propiónico, ácido (S)-3-{[1-(2-cloro-fenil)-5-((S)-2-hidroxi-3,3-dimetil-butoxi)-1H-pirazol-3-carbonil]-amino}-3-(2,3-dicloro-fenil)propiónico, ácido (S)-3-{[1-(2-cloro-fenil)-5-((S)-2-hidroxi-3,3-dimetil-butoxi)-1H-pirazol-3-carbonil]-amino}-3-(2,4-dicloro-fenil)propiónico, ácido (S)-3-{[1-(2-cloro-fenil)-5-((S)-2-hidroxi-3,3-dimetil-butoxi)-1H-pirazol-3-carbonil]-amino}-3-fenil-propiónico, ácido (S)-3-{[1-(4-fluoro-fenil)-5-((S)-2-hidroxi-3,3-dimetil-butoxi)-1H-pirazol-3-carbonil]-amino}-3-fenil-propiónico, ácido (S)-3-{[1-(4-fluoro-fenil)-5-((S)-2-hidroxi-3,3-dimetil-butoxi)-1H-pirazol-3-carbonil]-amino}-3-o-tolil-propiónico, ácido (S)-3-{[1-(2-fluoro-fenil)-5-((R)-2-hidroxi-2,3,3-trimetil-butoxi)-1H-pirazol-3-carbonil]-amino}-3-m-tolil-propiónico, ácido (S)-3-{[1-(3-fluoro-fenil)-5-((R)-2-hidroxi-2,3,3-trimetil-butoxi)-1H-pirazol-3-carbonil]-amino}-3-o-tolil-propiónico, ácido (S)-3-{[1-(4-fluoro-fenil)-5-((R)-2-hidroxi-2,3,3-trimetil-butoxi)-1H-pirazol-3-carbonil]-amino}-3-o-tolil-propiónico, ácido (S)-3-{[1-(2-cloro-fenil)-5-((R)-2-hidroxi-2,3,3-trimetil-butoxi)-1H-pirazol-3-carbonil]-amino}-3-o-tolil-propiónico, ácido (S)-3-{[5-((R)-2-hidroxi-2,3,3-trimetil-butoxi)-1-fenil-1H-pirazol-3-carbonil]-amino}-3-o-tolil-propiónico, ácido (S)-3-{[1-(2-cloro-fenil)-5-((R)-2-hidroxi-2,3,3-trimetil-butoxi)-1H-pirazol-3-carbonil]-amino}-3-m-tolil-propiónico, ácido (S)-3-{[1-(3-fluoro-fenil)-5-((R)-2-hidroxi-2,3,3-trimetil-butoxi)-1H-pirazol-3-carbonil]-amino}-3-m-tolil-propiónico, ácido (S)-3-{[5-((R)-2-hidroxi-2,3,3-trimetil-butoxi)-1-fenil-1H-pirazol-3-carbonil]-amino}-3-m-tolil-propiónico, ácido (S)-3-{[1-(2-fluoro-fenil)-5-((R)-2-hidroxi-2,3,3-trimetil-butoxi)-1H-pirazol-3-carbonil]-amino}-3-p-tolil-propiónico, ácido (S)-3-{[1-(3-fluoro-fenil)-5-((R)-2-hidroxi-2,3,3-trimetil-butoxi)-1H-pirazol-3-carbonil]-amino}-3-p-tolil-propiónico, ácido (S)-3-{[1-(4-fluoro-fenil)-5-((R)-2-hidroxi-2,3,3-trimetil-butoxi)-1H-pirazol-3-carbonil]-amino}-3-p-tolil-propiónico, ácido (S)-3-{[1-(2-cloro-fenil)-5-((R)-2-hidroxi-2,3,3-trimetil-butoxi)-1H-pirazol-3-carbonil]-amino}-3-p-tolil-propiónico, ácido (S)-3-(2,3-dimetil-fenil)-3-{[5-((R)-2-hidroxi-2,3,3-trimetil-butoxi)-1-fenil-1H-pirazol-3-carbonil]-amino}propiónico, ácido (S)-3-(2,3-dimetil-fenil)-3-{[1-(2-fluoro-fenil)-5-((R)-2-hidroxi-2,3,3-trimetil-butoxi)-1H-pirazol-3-carbonil]-amino}propiónico, ácido (S)-3-(2,3-dimetil-fenil)-3-{[1-(3-fluoro-fenil)-5-((R)-2-hidroxi-2,3,3-trimetil-butoxi)-1H-pirazol-3-carbonil]-amino}propiónico, ácido (S)-3-(2,3-dimetil-fenil)-3-{[1-(4-fluoro-fenil)-5-((R)-2-hidroxi-2,3,3-trimetil-butoxi)-1H-pirazol-3-carbonil]-amino}propiónico, ácido (S)-3-(2,4-dimetil-fenil)-3-{[5-((R)-2-hidroxi-2,3,3-trimetil-butoxi)-1-fenil-1H-pirazol-3-carbonil]-amino}propiónico, ácido (S)-3-(2,4-dimetil-fenil)-3-{[1-(2-fluoro-fenil)-5-((R)-2-hidroxi-2,3,3-trimetil-butoxi)-1H-pirazol-3-carbonil]-amino}propiónico, ácido (S)-3-(2,4-dimetil-fenil)-3-{[1-(3-fluoro-fenil)-5-((R)-2-hidroxi-2,3,3-trimetil-butoxi)-1H-pirazol-3-carbonil]-amino}propiónico, ácido (S)-3-(2,4-dimetil-fenil)-3-{[1-(4-fluoro-fenil)-5-((R)-2-hidroxi-2,3,3-trimetil-butoxi)-1H-pirazol-3-carbonil]-amino}propiónico, ácido (S)-3-{[1-(2-cloro-fenil)-5-((R)-2-hidroxi-2,3,3-trimetil-butoxi)-1H-pirazol-3-carbonil]-amino}-3-(2,4-dimetil-fenil)propiónico, ácido (S)-3-(2-cloro-fenil)-3-{[5-((R)-2-hidroxi-2,3,3-trimetil-butoxi)-1-fenil-1H-pirazol-3-carbonil]-amino}-propiónico, ácido (S)-3-(2-cloro-fenil)-3-{[1-(2-cloro-fenil)-5-((R)-2-hidroxi-2,3,3-trimetil-butoxi)-1H-pirazol-3-carbonil]-amino}propiónico, ácido (S)-3-(2-cloro-fenil)-3-{[1-(3-fluoro-fenil)-5-((R)-2-hidroxi-2,3,3-trimetil-butoxi)-1H-pirazol-3-carbonil]-amino}propiónico, ácido (S)-3-(2-cloro-fenil)-3-{[1-(4-fluoro-fenil)-5-((R)-2-hidroxi-2,3,3-trimetil-butoxi)-1H-pirazol-3-carbonil]-amino}propiónico, ácido (S)-3-(2,3-dicloro-fenil)-3-{[5-((R)-2-hidroxi-2,3,3-trimetil-butoxi)-1-fenil-1H-pirazol-3-carbonil]-amino}propiónico, ácido (S)-3-(2,3-dicloro-fenil)-3-{[1-(2-fluoro-fenil)-5-((R)-2-hidroxi-2,3,3-trimetil-butoxi)-1H-pirazol-3-carbonil]-amino}propiónico,
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(S)-3-(2,5-dicloro-fenil)-3-{[1-(2-fluoro-fenil)-5-((R)-2-hidroxi-2,3,3-trimetil-butoxi)-1H-pirazol-3-carbonil]-amino}propiónico, ácido (S)-3-{[1-(2-fluoro-fenil)-5-((S)-2-hidroxi-2,3,3-trimetil-butoxi)-1H-pirazol-3-carbonil]-amino}-3-m-tolil-propiónico, ácido (S)-3-{[1-(3-fluoro-fenil)-5-((S)-2-hidroxi-2,3,3-trimetil-butoxi)-1H-pirazol-3-carbonil]-amino}-3-o-tolil-propiónico, ácido (S)-3-{[1-(4-fluoro-fenil)-5-((S)-2-hidroxi-2,3,3-trimetil-butoxi)-1H-pirazol-3-carbonil]-amino}-3-o-tolil-propiónico, ácido (S)-3-{[1-(2-cloro-fenil)-5-((S)-2-hidroxi-2,3,3-trimetil-butoxi)-1H-pirazol-3-carbonil]-amino}-3-o-tolil-propiónico, ácido (S)-3-{[5-((S)-2-hidroxi-2,3,3-trimetil-butoxi)-1-fenil-1H-pirazol-3-carbonil]-amino}-3-o-tolil-propiónico, ácido (S)-3-{[1-(2-cloro-fenil)-5-((S)-2-hidroxi-2,3,3-trimetil-butoxi)-1H-pirazol-3-carbonil]-amino}-3-m-tolil-propiónico, ácido (S)-3-{[1-(3-fluoro-fenil)-5-((S)-2-hidroxi-2,3,3-trimetil-butoxi)-1H-pirazol-3-carbonil]-amino}-3-m-tolil-propiónico, ácido (S)-3-{[5-((S)-2-hidroxi-2,3,3-trimetil-butoxi)-1-fenil-1H-pirazol-3-carbonil]-amino}-3-m-tolil-propiónico, ácido (S)-3-{[1-(2-fluoro-fenil)-5-((S)-2-hidroxi-2,3,3-trimetil-butoxi)-1H-pirazol-3-carbonil]-amino}-3-p-tolil-propiónico, ácido (S)-3-{[1-(3-fluoro-fenil)-5-((S)-2-hidroxi-2,3,3-trimetil-butoxi)-1H-pirazol-3-carbonil]-amino}-3-p-tolil-propiónico, ácido (S)-3-{[1-(4-fluoro-fenil)-5-((S)-2-hidroxi-2,3,3-trimetil-butoxi)-1H-pirazol-3-carbonil]-amino}-3-p-tolil-propiónico, ácido (S)-3-{[1-(2-cloro-fenil)-5-((S)-2-hidroxi-2,3,3-trimetil-butoxi)-1H-pirazol-3-carbonil]-amino}-3-p-tolil-propiónico, ácido (S)-3-(2,3-dimetil-fenil)-3-{[5-((S)-2-hidroxi-2,3,3-trimetil-butoxi)-1-fenil-1H-pirazol-3-carbonil]-amino}-propiónico, ácido (S)-3-(2,3-dimetil-fenil)-3-{[1-(2-fluoro-fenil)-5-((S)-2-hidroxi-2,3,3-trimetil-butoxi)-1H-pirazol-3-carbonil]-amino}propiónico, ácido (S)-3-(2,3-dimetil-fenil)-3-{[1-(3-fluoro-fenil)-5-((S)-2-hidroxi-2,3,3-trimetil-butoxi)-1H-pirazol-3-carbonil]-amino}propiónico, ácido (S)-3-(2,3-dimetil-fenil)-3-{[1-(4-fluoro-fenil)-5-((S)-2-hidroxi-2,3,3-trimetil-butoxi)-1H-pirazol-3-carbonil]-amino}propiónico, ácido (S)-3-(2,4-dimetil-fenil)-3-{[5-((S)-2-hidroxi-2,3,3-trimetil-butoxi)-1-fenil-1H-pirazol-3-carbonil]-amino}-propiónico, ácido (S)-3-(2,4-dimetil-fenil)-3-{[1-(2-fluoro-fenil)-5-((S)-2-hidroxi-2,3,3-trimetil-butoxi)-1H-pirazol-3-carbonil]-amino}propiónico, ácido (S)-3-(2,4-dimetil-fenil)-3-{[1-(3-fluoro-fenil)-5-((S)-2-hidroxi-2,3,3-trimetil-butoxi)-1H-pirazol-3-carbonil]-amino}propiónico, ácido (S)-3-(2,4-dimetil-fenil)-3-{[1-(4-fluoro-fenil)-5-((S)-2-hidroxi-2,3,3-trimetil-butoxi)-1H-pirazol-3-carbonil]-amino}propiónico, ácido (S)-3-{[1-(2-cloro-fenil)-5-((S)-2-hidroxi-2,3,3-trimetil-butoxi)-1H-pirazol-3-carbonil]-amino}-3-(2,4-dimetil-fenil)propiónico, ácido (S)-3-(2-cloro-fenil)-3-{[5-((S)-2-hidroxi-2,3,3-trimetil-butoxi)-1-fenil-1H-pirazol-3-carbonil]-amino}-propiónico, ácido (S)-3-(2-cloro-fenil)-3-{[1-(2-cloro-fenil)-5-((S)-2-hidroxi-2,3,3-trimetil-butoxi)-1H-pirazol-3-carbonil]-amino}propiónico, ácido (S)-3-(2-cloro-fenil)-3-{[1-(3-fluoro-fenil)-5-((S)-2-hidroxi-2,3,3-trimetil-butoxi)-1H-pirazol-3-carbonil]-amino}propiónico, ácido (S)-3-(2-cloro-fenil)-3-{[1-(4-fluoro-fenil)-5-((S)-2-hidroxi-2,3,3-trimetil-butoxi)-1H-pirazol-3-carbonil]-amino}propiónico, ácido (S)-3-(2,3-dicloro-fenil)-3-{[5-((S)-2-hidroxi-2,3,3-trimetil-butoxi)-1-fenil-1H-pirazol-3-carbonil]-amino}propiónico, ácido (S)-3-(2,3-dicloro-fenil)-3-{[1-(2-fluoro-fenil)-5-((S)-2-hidroxi-2,3,3-trimetil-butoxi)-1H-pirazol-3-carbonil]-amino}propiónico, ácido (S)-3-(2,3-dicloro-fenil)-3-{[1-(3-fluoro-fenil)-5-((S)-2-hidroxi-2,3,3-trimetil-butoxi)-1H-pirazol-3-carbonil]-amino}propiónico, ácido (S)-3-(2,3-dicloro-fenil)-3-{[1-(4-fluoro-fenil)-5-((S)-2-hidroxi-2,3,3-trimetil-butoxi)-1H-pirazol-3-carbonil]-amino}propiónico, ácido (S)-3-(2,4-dicloro-fenil)-3-{[5-((S)-2-hidroxi-2,3,3-trimetil-butoxi)-1-fenil-1H-pirazol-3-carbonil]-amino}propiónico, ácido (S)-3-(2,4-dicloro-fenil)-3-{[1-(2-fluoro-fenil)-5-((S)-2-hidroxi-2,3,3-trimetil-butoxi)-1H-pirazol-3-carbonil]-amino}propiónico, ácido (S)-3-(2,4-dicloro-fenil)-3-{[1-(3-fluoro-fenil)-5-((S)-2-hidroxi-2,3,3-trimetil-butoxi)-1H-pirazol-3-carbonil]-amino}propiónico,
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(S)-3-{[5-((R)-2-hidroxi-2,3-dimetil-butoxi)-1-fenil-1H-pirazol-3-carbonil]-amino}-3-fenil-propiónico, ácido (S)-3-(2-cloro-fenil)-3-{[1-(2-fluoro-fenil)-5-((R)-2-hidroxi-2,3-dimetil-butoxi)-1H-pirazol-3-carbonil]-amino}propiónico, ácido (S)-3-(2-cloro-fenil)-3-{[1-(3-fluoro-fenil)-5-((R)-2-hidroxi-2,3-dimetil-butoxi)-1H-pirazol-3-carbonil]-amino}propiónico, ácido (S)-3-(2,3-dicloro-fenil)-3-{[5-((R)-2-hidroxi-2,3-dimetil-butoxi)-1-fenil-1H-pirazol-3-carbonil]-amino}-propiónico, ácido (S)-3-(2,3-dicloro-fenil)-3-{[1-(2-fluoro-fenil)-5-((R)-2-hidroxi-2,3-dimetil-butoxi)-1H-pirazol-3-carbonil]-amino}propiónico, ácido (S)-3-(2,3-dicloro-fenil)-3-{[1-(3-fluoro-fenil)-5-((R)-2-hidroxi-2,3-dimetil-butoxi)-1H-pirazol-3-carbonil]-amino}propiónico, ácido (S)-3-(2,4-dicloro-fenil)-3-{[5-((R)-2-hidroxi-2,3-dimetil-butoxi)-1-fenil-1H-pirazol-3-carbonil]-amino}-propiónico, ácido (S)-3-(2,4-dicloro-fenil)-3-{[1-(2-fluoro-fenil)-5-((R)-2-hidroxi-2,3-dimetil-butoxi)-1H-pirazol-3-carbonil]-amino}propiónico, ácido (S)-3-{[1-(2-fluoro-fenil)-5-((R)-2-hidroxi-2,3-dimetil-butoxi)-1H-pirazol-3-carbonil]-amino}-3-p-tolil-propiónico, ácido (S)-3-{[5-((R)-2-hidroxi-2,3-dimetil-butoxi)-1-fenil-1H-pirazol-3-carbonil]-amino}-3-p-tolil-propiónico, ácido (S)-3-(2,4-dimetil-fenil)-3-{[5-((R)-2-hidroxi-2,3-dimetil-butoxi)-1-fenil-1H-pirazol-3-carbonil]-amino}-propiónico, ácido (S)-3-(2,4-dimetil-fenil)-3-{[1-(2-fluoro-fenil)-5-((R)-2-hidroxi-2,3-dimetil-butoxi)-1H-pirazol-3-carbonil]-amino}propiónico, ácido (S)-3-{[1-(2-fluoro-fenil)-5-((S)-2-hidroxi-2,3-dimetil-butoxi)-1H-pirazol-3-carbonil]-amino}-3-o-tolil-propiónico, ácido (S)-3-{[5-((S)-2-hidroxi-2,3-dimetil-butoxi)-1-fenil-1H-pirazol-3-carbonil]-amino}-3-o-tolil-propiónico, ácido (S)-3-{[1-(3-fluoro-fenil)-5-((S)-2-hidroxi-2,3-dimetil-butoxi)-1H-pirazol-3-carbonil]-amino}-3-o-tolil-propiónico, ácido (S)-3-{[1-(4-fluoro-fenil)-5-((S)-2-hidroxi-2,3-dimetil-butoxi)-1H-pirazol-3-carbonil]-amino}-3-o-tolil-propiónico, ácido (S)-3-{[1-(2-cloro-fenil)-5-((S)-2-hidroxi-2,3-dimetil-butoxi)-1H-pirazol-3-carbonil]-amino}-3-o-tolil-propiónico, ácido (S)-3-{[5-((S)-2-hidroxi-2,3-dimetil-butoxi)-1-fenil-1H-pirazol-3-carbonil]-amino}-3-fenil-propiónico, ácido (S)-3-(2-cloro-fenil)-3-{[1-(2-fluoro-fenil)-5-((S)-2-hidroxi-2,3-dimetil-butoxi)-1H-pirazol-3-carbonil]-amino}propiónico, ácido (S)-3-(2-cloro-fenil)-3-{[1-(3-fluoro-fenil)-5-((S)-2-hidroxi-2,3-dimetil-butoxi)-1H-pirazol-3-carbonil]-amino}propiónico, ácido (S)-3-(2,3-dicloro-fenil)-3-{[5-((S)-2-hidroxi-2,3-dimetil-butoxi)-1-fenil-1H-pirazol-3-carbonil]-amino}-propiónico, ácido (S)-3-(2,3-dicloro-fenil)-3-{[1-(2-fluoro-fenil)-5-((S)-2-hidroxi-2,3-dimetil-butoxi)-1H-pirazol-3-carbonil]-amino}propiónico, ácido (S)-3-(2,3-dicloro-fenil)-3-{[1-(3-fluoro-fenil)-5-((S)-2-hidroxi-2,3-dimetil-butoxi)-1H-pirazol-3-carbonil]-amino}propiónico, ácido (S)-3-(2,4-dicloro-fenil)-3-{[5-((S)-2-hidroxi-2,3-dimetil-butoxi)-1-fenil-1H-pirazol-3-carbonil]-amino}-propiónico, ácido (S)-3-(2,4-dicloro-fenil)-3-{[1-(2-fluoro-fenil)-5-((S)-2-hidroxi-2,3-dimetil-butoxi)-1H-pirazol-3-carbonil]-amino}propiónico, ácido (S)-3-{[1-(2-fluoro-fenil)-5-((S)-2-hidroxi-2,3-dimetil-butoxi)-1H-pirazol-3-carbonil]-amino}-3-p-tolil-propiónico, ácido (S)-3-{[5-((S)-2-hidroxi-2,3-dimetil-butoxi)-1-fenil-1H-pirazol-3-carbonil]-amino}-3-p-tolil-propiónico, ácido (S)-3-(2,4-dimetil-fenil)-3-{[5-((S)-2-hidroxi-2,3-dimetil-butoxi)-1-fenil-1H-pirazol-3-carbonil]-amino}-propiónico, ácido (S)-3-(2,4-dimetil-fenil)-3-{[1-(2-fluoro-fenil)-5-((S)-2-hidroxi-2,3-dimetil-butoxi)-1H-pirazol-3-carbonil]-amino}propiónico, ácido (S)-3-{[1-(2-fluoro-fenil)-5-(2-hidroxi-2,3-dimetil-butoxi)-1H-pirazol-3-carbonil]-amino}-3-o-tolil-propiónico, ácido (S)-3-(4-fluoro-fenil)-3-{[1-(2-fluoro-fenil)-5-((R)-2-hidroxi-2,3,3-trimetil-butoxi)-1H-pirazol-3-carbonil]-amino}propiónico, ácido (S)-3-(2,4-dimetil-fenil)-3-{[1-(2-fluoro-fenil)-5-((S)-2-hidroxi-2,3-dimetil-butoxi)-1H-pirazol-3-carbonil]-amino}propiónico, ácido 3-ciclohexil-3-{[1-(2-fluoro-fenil)-5-((S)-2-hidroxi-2,3,3-trimetil-butoxi)-1H-pirazol-3-carbonil]-amino}-propiónico, ácido (S)-3-(3-cloro-fenil)-3-{[1-(2-fluoro-fenil)-5-((R)-2-hidroxi-2,3,3-trimetil-butoxi)-1H-pirazol-3-carbonil]-amino}propiónico, ácido (S)-3-(2-cloro-fenil)-3-{[1-(2-fluoro-fenil)-5-(2-hidroxi-2,3-dimetil-butoxi)-1H-pirazol-3-carbonil]-amino}propiónico, ácido (S)-3-(2,3-dicloro-fenil)-3-{[1-(2-fluoro-fenil)-5-((R)-2-hidroxi-3,3-dimetil-butoxi)-1H-pirazol-3-carbonil]-amino}propiónico, ácido (S)-3-(2-cloro-fenil)-3-{[5-(3,3-dimetil-2-oxo-butoxi)-1-(2-fluoro-fenil)-1H-pirazol-3-carbonil]-amino}-propiónico,
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ácido (S)-3-(3-ciano-fenil)-3-{[1-(2-fluoro-fenil)-5-((R)-2-hidroxi-2,3,3-trimetil-butoxi)-1H-pirazol-3-carbonil]-amino}propiónico, ácido (S)-3-(3-fluoro-fenil)-3-{[1-(2-fluoro-fenil)-5-((R)-2-hidroxi-2,3,3-trimetil-butoxi)-1H-pirazol-3-carbonil]-amino}propiónico, ácido (S)-3-{[1-(2-fluoro-fenil)-5-((R)-2-hidroxi-2,3,3-trimetil-butoxi)-1H-pirazol-3-carbonil]-amino}-3-p-tolil-propiónico, ácido (S)-3-{[1-(2-fluoro-fenil)-5-((S)-2-hidroxi-2,3,3-trimetil-butoxi)-1H-pirazol-3-carbonil]-amino}-3-p-tolil-propiónico, ácido (S)-3-(3-fluoro-fenil)-3-{[1-(2-fluoro-fenil)-5-(2-hidroxi-2,3-dimetil-butoxi)-1H-pirazol-3-carbonil]-amino}propiónico, ácido (S)-3-{[1-(2-fluoro-fenil)-5-((S)-2-hidroxi-2,3-dimetil-butoxi)-1H-pirazol-3-carbonil]-amino}-3-(2-metoxi-fenil)propiónico, ácido (S)-3-{[1-(2-fluoro-fenil)-5-((S)-2-hidroxi-2,3-dimetil-butoxi)-1H-pirazol-3-carbonil]-amino}-3-(2-trifluorometilfenil)-propiónico, ácido (S)-3-(3-cloro-fenil)-3-{[1-(2-fluoro-fenil)-5-(2-hidroxi-2,3-dimetil-butoxi)-1H-pirazol-3-carbonil]-amino}propiónico, ácido 3-ciclohexil-3-{[1-(2-fluoro-fenil)-5-((R)-2-hidroxi-2,3-dimetil-butoxi)-1H-pirazol-3-carbonil]-amino}-propiónico, ácido (S)-3-{[1-(2-fluoro-fenil)-5-(2-hidroxi-2,3-dimetil-butoxi)-1H-pirazol-3-carbonil]-amino}-3-p-tolil-propiónico ácido (S)-3-{[1-(2-fluoro-fenil)-5-((R)-2-hidroxi-3,3-dimetil-butoxi)-1H-pirazol-3-carbonil]-amino}-3-p-tolil-propiónico, ácido (S)-3-(2-cloro-fenil)-3-{[1-(2-fluoro-fenil)-5-((S)-2-hidroxi-2,3,3-trimetil-butoxi)-1H-pirazol-3-carbonil]-amino}propiónico, ácido (S)-3-(2-cloro-fenil)-3-{[1-(2-fluoro-fenil)-5-((R)-2-hidroxi-2,3,3-trimetil-butoxi)-1H-pirazol-3-carbonil]-amino}propiónico, ácido (S)-3-{[5-(3,3-dimetil-2-oxo-butoxi)-1-(2-fluoro-fenil)-1H-pirazol-3-carbonil]-amino}-3-p-tolil-propiónico, ácido (S)-3-{[1-(2-fluoro-fenil)-5-((S)-2-hidroxi-3,3-dimetil-butoxi)-1H-pirazol-3-carbonil]-amino}-3-m-tolil-propiónico, ácido (S)-3-(2-cloro-fenil)-3-{[1-(2-fluoro-fenil)-5-((R)-2-hidroxi-3,3-dimetil-butoxi)-1H-pirazol-3-carbonil]-amino}propiónico, ácido (S)-3-(4-cloro-fenil)-3-{[1-(2-fluoro-fenil)-5-((S)-2-hidroxi-3,3-dimetil-butoxi)-1H-pirazol-3-carbonil]-amino}propiónico, ácido (S)-3-(3-cloro-fenil)-3-{[1-(2-fluoro-fenil)-5-((R)-2-hidroxi-3,3-dimetil-butoxi)-1H-pirazol-3-carbonil]-amino}propiónico, ácido (S)-3-(3-cloro-fenil)-3-{[5-(3,3-dimetil-2-oxo-butoxi)-1-(2-fluoro-fenil)-1H-pirazol-3-carbonil]-amino}-propiónico, ácido (S)-3-(2-cloro-fenil)-3-{[1-(2-fluoro-fenil)-5-((S)-2-hidroxi-3,3-dimetil-butoxi)-1H-pirazol-3-carbonil]-amino}propiónico, ácido (S)-3-(3-cloro-fenil)-3-{[1-(2-fluoro-fenil)-5-((S)-2-hidroxi-2,3,3-trimetil-butoxi)-1H-pirazol-3-carbonil]-amino}propiónico, ácido (S)-3-{[1-(2-fluoro-fenil)-5-((S)-2-hidroxi-2,3,3-trimetil-butoxi)-1H-pirazol-3-carbonil]-amino}-3-(2-trifluorometilfenil)-propiónico, ácido (S)-3-(2,3-dicloro-fenil)-3-{[1-(2-fluoro-fenil)-5-((S)-2-hidroxi-3,3-dimetil-butoxi)-1H-pirazol-3-carbonil]-amino}propiónico, ácido (S)-3-{[1-(2-fluoro-fenil)-5-((S)-2-hidroxi-3,3-dimetil-butoxi)-1H-pirazol-3-carbonil]-amino}-3-p-tolil-propiónico, ácido (S)-3-{[1-(2-fluoro-fenil)-5-(2-hidroxi-2,3-dimetil-butoxi)-1H-pirazol-3-carbonil]-amino}-3-(3-metoxi-fenil)propiónico, ácido 3-ciclohexil-3-{[1-(2-fluoro-fenil)-5-((S)-2-hidroxi-2,3-dimetil-butoxi)-1H-pirazol-3-carbonil]-amino}-propiónico, ácido (S)-3-{[1-(2-fluoro-fenil)-5-((R)-2-hidroxi-3,3-dimetil-butoxi)-1H-pirazol-3-carbonil]-amino}-3-m-tolil-propiónico, ácido (S)-3-{[5-(3,3-dimetil-2-oxo-butoxi)-1-(2-fluoro-fenil)-1H-pirazol-3-carbonil]-amino}-3-m-tolil-propiónico, ácido (S)-3-{[1-(2-fluoro-fenil)-5-((R)-2-hidroxi-2,3-dimetil-butoxi)-1H-pirazol-3-carbonil]-amino}-3-(3-metoxi-fenil)propiónico, ácido (S)-3-(3-ciano-fenil)-3-{[1-(2-fluoro-fenil)-5-(2-hidroxi-2,3-dimetil-butoxi)-1H-pirazol-3-carbonil]-amino}propiónico, ácido (S)-3-(2,6-difluoro-fenil)-3-{[1-(2-fluoro-fenil)-5-(2-hidroxi-2,3-dimetil-butoxi)-1H-pirazol-3-carbonil]-amino}propiónico, ácido (S)-3-(3-cloro-fenil)-3-{[1-(2-fluoro-fenil)-5-((S)-2-hidroxi-3,3-dimetil-butoxi)-1H-pirazol-3-carbonil]-amino}propiónico, ácido (S)-3-{[1-(2-fluoro-fenil)-5-((S)-2-hidroxi-2,3,3-trimetil-butoxi)-1H-pirazol-3-carbonil]-amino}-3-(2-metoxi-fenil)propiónico, ácido (S)-3-{[1-(2-fluoro-fenil)-5-(2-hidroxi-2,3-dimetil-butoxi)-1H-pirazol-3-carbonil]-amino}-3-(2-metoxi-fenil)propiónico, ácido (S)-3-{[1-(2-fluoro-fenil)-5-(2-hidroxi-2,3-dimetil-butoxi)-1H-pirazol-3-carbonil]-amino}-3-(2-trifluorometil-fenil)propiónico, ácido 3-ciclohexil-3-{[1-(2-fluoro-fenil)-5-(2-hidroxi-2,3-dimetil-butoxi)-1H-pirazol-3-carbonil]-amino}-propiónico, ácido 3-{[1-(2-fluoro-fenil)-5-(2-hidroxi-2,3-dimetil-butoxi)-1H-pirazol-3-carbonil]-amino}-5-metil-hexanoico, ácido (R)-3-(4-cloro-fenil)-3-{[1-(2-fluoro-fenil)-5-(2-hidroxi-3,3-dimetil-butoxi)-1H-pirazol-3-carbonil]-amino}propiónico, ácido (S)-3-(2,4-dicloro-fenil)-3-{[1-(2-fluoro-fenil)-5-((R)-2-hidroxi-2,3-dimetil-butoxi)-1H-pirazol-3-carbonil]-amino}propiónico, ácido (S)-3-(2,6-difluoro-fenil)-3-{[1-(2-fluoro-fenil)-5-((S)-2-hidroxi-2,3-dimetil-butoxi)-1H-pirazol-3-carbonil]-amino}
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propiónico, ácido 3-{[1-(2-fluoro-fenil)-5-((S)-2-hidroxi-2,3,3-trimetil-butoxi)-1H-pirazol-3-carbonil]-amino}-4-fenil-butírico, ácido (S)-3-(3-fluoro-fenil)-3-{[1-(2-fluoro-fenil)-5-((S)-2-hidroxi-2,3,3-trimetil-butoxi)-1H-pirazol-3-carbonil]-amino}propiónico, ácido 3-ciclohexil-3-{[1-(2-fluoro-fenil)-5-((R)-2-hidroxi-2,3,3-trimetil-butoxi)-1H-pirazol-3-carbonil]-amino}-propiónico, ácido 3-{[1-(2-fluoro-fenil)-5-((R)-2-hidroxi-2,3-dimetil-butoxi)-1H-pirazol-3-carbonil]-amino}-4-fenil-butírico, ácido (S)-3-{[1-(2-fluoro-fenil)-5-((R)-2-hidroxi-2,3-dimetil-butoxi)-1H-pirazol-3-carbonil]-amino}-3-(2-metoxi-fenil)propiónico, ácido 3-{[1-(2-fluoro-fenil)-5-((R)-2-hidroxi-2,3-dimetil-butoxi)-1H-pirazol-3-carbonil]-amino}-5-metil-hexanoico, ácido (1-{[1-(2-fluoro-fenil)-5-((R)-2-hidroxi-2,3-dimetil-butoxi)-1H-pirazol-3-carbonil]-amino}-ciclopentil)-acético, ácido (1-{[1-(2-fluoro-fenil)-5-((S)-2-hidroxi-2,3-dimetil-butoxi)-1H-pirazol-3-carbonil]-amino}-ciclopentil)-acético, ácido 3-{[1-(2-fluoro-fenil)-5-((S)-2-hidroxi-2,3-dimetil-butoxi)-1H-pirazol-3-carbonil]-amino}-4-fenil-butírico, ácido 3-{[1-(2-fluoro-fenil)-5-((R)-2-hidroxi-2,3-dimetil-butoxi)-1H-pirazol-3-carbonil]-amino}-2-fenil-propiónico, ácido (S)-3-(4-cloro-fenil)-3-{[1-(2-fluoro-fenil)-5-((R)-2-hidroxi-3,3-dimetil-butoxi)-1H-pirazol-3-carbonil]-amino}propiónico, ácido 3-{[1-(2-fluoro-fenil)-5-(2-hidroxi-2,3-dimetil-butoxi)-1H-pirazol-3-carbonil]-amino}-4-fenil-butírico, ácido 3-{[1-(2-fluoro-fenil)-5-((S)-2-hidroxi-2,3-dimetil-butoxi)-1H-pirazol-3-carbonil]-amino}-2-fenil-propiónico, ácido (S)-4-(4-ciano-fenil)-3-{[1-(2-fluoro-fenil)-5-((S)-2-hidroxi-2,3,3-trimetil-butoxi)-1H-pirazol-3-carbonil]-amino}butírico, ácido (S)-3-{[1-(2-fluoro-fenil)-5-((S)-2-hidroxi-2,3-dimetil-butoxi)-1H-pirazol-3-carbonil]-amino}-3-o-tolil-propiónico, ácido (S)-4-(4-ciano-fenil)-3-{[1-(2-fluoro-fenil)-5-((S)-2-hidroxi-2,3-dimetil-butoxi)-1H-pirazol-3-carbonil]-amino}butírico, ácido (S)-3-(2-fluoro-fenil)-3-{[1-(2-fluoro-fenil)-5-((S)-2-hidroxi-2,3-dimetil-butoxi)-1H-pirazol-3-carbonil]-amino}propiónico, ácido (S)-4-(4-ciano-fenil)-3-{[1-(2-fluoro-fenil)-5-(2-hidroxi-2,3-dimetil-butoxi)-1H-pirazol-3-carbonil]-amino}-butírico, ácido (S)-3-{[1-(2-fluoro-fenil)-5-((S)-2-hidroxi-2,3-dimetil-butoxi)-1H-pirazol-3-carbonil]-amino}-4-fenil-butírico, ácido (S)-3-{[1-(2-fluoro-fenil)-5-(2-hidroxi-2,3-dimetil-butoxi)-1H-pirazol-3-carbonil]-amino}-4-fenil-butírico, ácido (S)-3-(2,3-dicloro-fenil)-3-{[5-(3,3-dimetil-2-oxo-butoxi)-1-(2-fluoro-fenil)-1H-pirazol-3-carbonil]-amino}propiónico, ácido (S)-3-{[1-(2-fluoro-fenil)-5-((S)-2-hidroxi-2,3-dimetil-butoxi)-1H-pirazol-3-carbonil]-amino}-3-(4-metoxi-fenil)propiónico, ácido (S)-3-{[1-(2-fluoro-fenil)-5-((S)-2-hidroxi-2,3-dimetil-butoxi)-1H-pirazol-3-carbonil]-amino}-5-metil-hexanoico, ácido (S)-3-{[1-(2-fluoro-fenil)-5-(2-hidroxi-2,3-dimetil-butoxi)-1H-pirazol-3-carbonil]-amino}-5-metil-hexanoico, ácido (1-{[1-(2-fluoro-fenil)-5-(2-hidroxi-2,3-dimetil-butoxi)-1H-pirazol-3-carbonil]-amino}-ciclopentil)-acético, ácido (S)-3-(4-fluoro-fenil)-3-{[1-(2-fluoro-fenil)-5-(2-hidroxi-2,3-dimetil-butoxi)-1H-pirazol-3-carbonil]-amino}propiónico, ácido (S)-3-(2,4-dimetil-fenil)-3-{[1-(2-fluoro-fenil)-5-(2-hidroxi-2,3-dimetil-butoxi)-1H-pirazol-3-carbonil]-amino}propiónico, ácido (S)-3-(2-fluoro-fenil)-3-{[1-(2-fluoro-fenil)-5-(2-hidroxi-2,3-dimetil-butoxi)-1H-pirazol-3-carbonil]-amino}propiónico, ácido (S)-3-(2,3-dimetoxi-fenil)-3-{[1-(2-fluoro-fenil)-5-(2-hidroxi-2,3-dimetil-butoxi)-1H-pirazol-3-carbonil]-amino}propiónico, ácido (S)-3-{[1-(2-fluoro-fenil)-5-(2-hidroxi-2,3-dimetil-butoxi)-1H-pirazol-3-carbonil]-amino}-3-(4-metoxi-fenil)propiónico, ácido (S)-3-(2,4-dicloro-fenil)-3-{[1-(2-fluoro-fenil)-5-((S)-2-hidroxi-2,3-dimetil-butoxi)-1H-pirazol-3-carbonil]-amino}propiónico, ácido (S)-3-{[1-(2-fluoro-fenil)-5-((R)-2-hidroxi-2,3-dimetil-butoxi)-1H-pirazol-3-carbonil]-amino}-3-(4-metoxi-fenil)propiónico, ácido 3-{[1-(2-fluoro-fenil)-5-((S)-2-hidroxi-2,3,3-trimetil-butoxi)-1H-pirazol-3-carbonil]-amino}-5-metil-hexanoico, ácido (S)-3-{[1-(2-fluoro-fenil)-5-((S)-2-hidroxi-2,3,3-trimetil-butoxi)-1H-pirazol-3-carbonil]-amino}-4-fenil-butírico, ácido (1-{[1-(2-fluoro-fenil)-5-((R)-2-hidroxi-2,3,3-trimetil-butoxi)-1H-pirazol-3-carbonil]-amino}-ciclopentil)-acético, ácido (S)-3-(2-fluoro-fenil)-3-{[1-(2-fluoro-fenil)-5-((R)-2-hidroxi-2,3,3-trimetil-butoxi)-1H-pirazol-3-carbonil]-amino}propiónico, ácido (S)-3-(2,3-dimetoxi-fenil)-3-{[1-(2-fluoro-fenil)-5-((R)-2-hidroxi-2,3,3-trimetil-butoxi)-1H-pirazol-3-carbonil]amino}-propiónico, ácido (S)-3-{[1-(2-fluoro-fenil)-5-((R)-2-hidroxi-2,3,3-trimetil-butoxi)-1H-pirazol-3-carbonil]-amino}-3-(3-metoxi-fenil)propiónico, ácido (S)-3-{[1-(2-fluoro-fenil)-5-((R)-2-hidroxi-2,3-dimetil-butoxi)-1H-pirazol-3-carbonil]-amino}-3-o-tolil-propiónico, ácido (S)-3-{[1-(2-fluoro-fenil)-5-((R)-2-hidroxi-2,3-dimetil-butoxi)-1H-pirazol-3-carbonil]-amino}-5-metil-hexanoico, ácido (S)-3-(2,4-dimetil-fenil)-3-{[1-(2-fluoro-fenil)-5-((R)-2-hidroxi-2,3-dimetil-butoxi)-1H-pirazol-3-carbonil]-amino}propiónico, ácido (S)-3-{[1-(2-fluoro-fenil)-5-((R)-2-hidroxi-2,3-dimetil-butoxi)-1H-pirazol-3-carbonil]-amino}-3-p-tolil-propiónico, ácido (S)-3-(2-cloro-fenil)-3-{[1-(2-fluoro-fenil)-5-((R)-2-hidroxi-2,3-dimetil-butoxi)-1H-pirazol-3-carbonil]-amino}propiónico, ácido (S)-3-(2-fluoro-fenil)-3-{[1-(2-fluoro-fenil)-5-((R)-2-hidroxi-2,3-dimetil-butoxi)-1H-pirazol-3-carbonil]-amino}
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propiónico, ácido (S)-3-{[1-(2-fluoro-fenil)-5-((R)-2-hidroxi-2,3-dimetil-butoxi)-1H-pirazol-3-carbonil]-amino}-3-(2-trifluorometilfenil)-propiónico, ácido (S)-3-{[1-(2-fluoro-fenil)-5-((R)-2-hidroxi-2,3-dimetil-butoxi)-1H-pirazol-3-carbonil]-amino}-4-fenil-butírico, ácido (S)-3-(3-ciano-fenil)-3-{[1-(2-fluoro-fenil)-5-((R)-2-hidroxi-2,3-dimetil-butoxi)-1H-pirazol-3-carbonil]-amino}propiónico, ácido (S)-3-(2,3-dimetoxi-fenil)-3-{[1-(2-fluoro-fenil)-5-((R)-2-hidroxi-2,3-dimetil-butoxi)-1H-pirazol-3-carbonil]-amino}propiónico, ácido (S)-4-(4-ciano-fenil)-3-{[1-(2-fluoro-fenil)-5-((R)-2-hidroxi-2,3-dimetil-butoxi)-1H-pirazol-3-carbonil]-amino}butírico, ácido (S)-3-(2,6-difluoro-fenil)-3-{[1-(2-fluoro-fenil)-5-((R)-2-hidroxi-2,3-dimetil-butoxi)-1H-pirazol-3-carbonil]-amino}propiónico, ácido (S)-3-(3-fluoro-fenil)-3-{[1-(2-fluoro-fenil)-5-((R)-2-hidroxi-2,3-dimetil-butoxi)-1H-pirazol-3-carbonil]-amino}propiónico, ácido (S)-3-{[1-(2-fluoro-fenil)-5-((S)-2-hidroxi-2,3-dimetil-butoxi)-1H-pirazol-3-carbonil]-amino}-3-o-tolil-propiónico, ácido 3-{[1-(2-fluoro-fenil)-5-((S)-2-hidroxi-2,3-dimetil-butoxi)-1H-pirazol-3-carbonil]-amino}-5-metil-hexanoico, ácido (S)-3-(4-fluoro-fenil)-3-{[1-(2-fluoro-fenil)-5-((S)-2-hidroxi-2,3-dimetil-butoxi)-1H-pirazol-3-carbonil]-amino}propiónico, ácido (S)-3-(2-cloro-fenil)-3-{[1-(2-fluoro-fenil)-5-((S)-2-hidroxi-2,3-dimetil-butoxi)-1H-pirazol-3-carbonil]-amino}propiónico, ácido (S)-3-(3-ciano-fenil)-3-{[1-(2-fluoro-fenil)-5-((S)-2-hidroxi-2,3-dimetil-butoxi)-1H-pirazol-3-carbonil]-amino}propiónico, ácido (S)-3-{[1-(2-fluoro-fenil)-5-((S)-2-hidroxi-2,3-dimetil-butoxi)-1H-pirazol-3-carbonil]-amino}-3-(3-metoxi-fenil)propiónico, ácido (S)-3-(3-fluoro-fenil)-3-{[1-(2-fluoro-fenil)-5-((S)-2-hidroxi-2,3-dimetil-butoxi)-1H-pirazol-3-carbonil]-amino}propiónico, ácido (S)-3-(3-cloro-fenil)-3-{[1-(2-fluoro-fenil)-5-((S)-2-hidroxi-2,3-dimetil-butoxi)-1H-pirazol-3-carbonil]-amino}propiónico, ácido (S)-3-{[1-(2-fluoro-fenil)-5-((S)-2-hidroxi-2,3,3-trimetil-butoxi)-1H-pirazol-3-carbonil]-amino}-5-metil-hexanoico, ácido (1-{[1-(2-fluoro-fenil)-5-((S)-2-hidroxi-2,3,3-trimetil-butoxi)-1H-pirazol-3-carbonil]-amino}-ciclopentil)-acético, ácido (S)-3-(4-fluoro-fenil)-3-{[1-(2-fluoro-fenil)-5-((S)-2-hidroxi-2,3,3-trimetil-butoxi)-1H-pirazol-3-carbonil]-amino}propiónico, ácido (S)-3-(2,4-dimetil-fenil)-3-{[1-(2-fluoro-fenil)-5-((S)-2-hidroxi-2,3,3-trimetil-butoxi)-1H-pirazol-3-carbonil]-amino}propiónico, ácido (S)-3-(2-fluoro-fenil)-3-{[1-(2-fluoro-fenil)-5-((S)-2-hidroxi-2,3,3-trimetil-butoxi)-1H-pirazol-3-carbonil]-amino}propiónico, ácido (S)-3-(2,3-dimetoxi-fenil)-3-{[1-(2-fluoro-fenil)-5-((S)-2-hidroxi-2,3,3-trimetil-butoxi)-1H-pirazol-3-carbonil]amino}-propiónico, ácido (S)-3-{[1-(2-fluoro-fenil)-5-((S)-2-hidroxi-2,3,3-trimetil-butoxi)-1H-pirazol-3-carbonil]-amino}-3-(3-metoxi-fenil)propiónico, ácido (S)-3-{[1-(2-fluoro-fenil)-5-((R)-2-hidroxi-2,3,3-trimetil-butoxi)-1H-pirazol-3-carbonil]-amino}-5-metil-hexanoico, ácido (S)-3-{[1-(2-fluoro-fenil)-5-((R)-2-hidroxi-2,3,3-trimetil-butoxi)-1H-pirazol-3-carbonil]-amino}-3-(2-trifluorometilfenil)-propiónico, ácido (S)-4-(4-ciano-fenil)-3-{[1-(2-fluoro-fenil)-5-((R)-2-hidroxi-2,3,3-trimetil-butoxi)-1H-pirazol-3-carbonil]-amino}butírico, ácido (S)-3-{[1-(2-fluoro-fenil)-5-((R)-2-hidroxi-2,3,3-trimetil-butoxi)-1H-pirazol-3-carbonil]-amino}-3-(4-metoxi-fenil)propiónico, ácido (S)-3-{[1-(2-fluoro-fenil)-5-(2-hidroxi-2-fenil-propoxi)-1H-pirazol-3-carbonil]-amino}-3-o-tolil-propiónico, {(S)-2-[(piridin-2-ilmetil)-carbamoil]-1-o-tolil-etil}-amida del ácido 1-(2-fluoro-fenil)-5-metoxi-1H-pirazol-3-carboxílico; compuesto con ácido trifluoro-acético, [(S)-2-(ciclopropilmetil-carbamoil)-1-o-tolil-etil]-amida del ácido 1-(2-fluoro-fenil)-5-metoxi-1H-pirazol-3-carboxílico, {(S)-2-[(furan-2-ilmetil)-carbamoil]-1-o-tolil-etil}-amida del ácido 1-(2-fluoro-fenil)-5-metoxi-1H-pirazol-3-carboxílico, [(S)-2-(3-dimetilamino-propilcarbamoil)-1-o-tolil-etil]-amida del ácido 1-(2-fluoro-fenil)-5-metoxi-1H-pirazol-3carboxílico; [(S)-2-(1-etil-propilcarbamoil)-1-o-tolil-etil]-amida del ácido 1-(2-fluoro-fenil)-5-metoxi-1H-pirazol-3-carboxílico, ((S)-2-ciclohexilcarbamoil-1-o-tolil-etil)-amida del ácido 1-(2-fluoro-fenil)-5-metoxi-1H-pirazol-3-carboxílico, [(S)-3-((S)-3-hidroxi-pirrolidin-1-il)-3-oxo-1-o-tolil-propil]-amida del ácido 1-(2-fluoro-fenil)-5-metoxi-1H-pirazol-3carboxílico, [(S)-1-o-tolil-2-((R)-1,2,2-trimetil-propilcarbamoil)-etil]-amida del ácido 1-(2-fluoro-fenil)-5-metoxi-1H-pirazol-3carboxílico, [(S)-3-((R)-3-hidroxi-pirrolidin-1-il)-3-oxo-1-o-tolil-propil]-amida del ácido 1-(2-fluoro-fenil)-5-metoxi-1H-pirazol-3carboxílico, [(S)-2-((S)-sec-butilcarbamoil)-1-o-tolil-etil]-amida del ácido 1-(2-fluoro-fenil)-5-metoxi-1H-pirazol-3-carboxílico, [(S)-3-((S)-3-hidroxi-piperidin-1-il)-3-oxo-1-o-tolil-propil]-amida del ácido 1-(2-fluoro-fenil)-5-metoxi-1H-pirazol-3carboxílico,
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[(S)-2-(carbamoilmetil-metil-carbamoil)-1-o-tolil-etil]-amida
del ácido 1-(2-fluoro-fenil)-5-metoxi-1H-pirazol-3
carboxílico,
[(S)-2-((R)-1-ciclopropil-etilcarbamoil)-1-o-tolil-etil]-amida
del ácido 1-(2-fluoro-fenil)-5-metoxi-1H-pirazol-3
carboxílico,
[(S)-2-((S)-1-ciclopropil-etilcarbamoil)-1-o-tolil-etil]-amida
del ácido 1-(2-fluoro-fenil)-5-metoxi-1H-pirazol-3
carboxílico,
((S)-2-ciclobutilcarbamoil-1-o-tolil-etil)-amida del ácido 1-(2-fluoro-fenil)-5-metoxi-1H-pirazol-3-carboxílico, {(S)-2-[(piridin-3-ilmetil)-carbamoil]-1-o-tolil-etil}-amida del ácido 1-(2-fluoro-fenil)-5-metoxi-1H-pirazol-3-carboxílico; compuesto con ácido trifluoro-acético, ((S)-2-ciclopentilcarbamoil-1-o-tolil-etil)-amida del ácido 1-(2-fluoro-fenil)-5-metoxi-1H-pirazol-3-carboxílico, [(S)-2-(2-metoxi-1-metil-etilcarbamoil)-1-o-tolil-etil]-amida del ácido 1-(2-fluoro-fenil)-5-metoxi-1H-pirazol-3carboxílico, [(S)-2-(2,2-difluoro-etilcarbamoil)-1-o-tolil-etil]-amida del ácido 1-(2-fluoro-fenil)-5-metoxi-1H-pirazol-3-carboxílico, [(S)-1-o-tolil-2-(2,2,2-trifluoro-etilcarbamoil)-etil]-amida del ácido 1-(2-fluoro-fenil)-5-metoxi-1H-pirazol-3-carboxílico, [(S)-2-(2-ciclopropil-etilcarbamoil)-1-o-tolil-etil]-amida del ácido 1-(2-fluoro-fenil)-5-metoxi-1H-pirazol-3-carboxílico, {(S)-2-[(pirimidin-5-ilmetil)-carbamoil]-1-o-tolil-etil}-amida del ácido 1-(2-fluoro-fenil)-5-metoxi-1H-pirazol-3-carboxílico, ((S)-2-butilcarbamoil-1-o-tolil-etil)-amida del ácido 1-(2-fluoro-fenil)-5-metoxi-1H-pirazol-3-carboxílico, {(S)-2-[(furan-3-ilmetil)-carbamoil]-1-o-tolil-etil}-amida del ácido 1-(2-fluoro-fenil)-5-metoxi-1H-pirazol-3-carboxílico, {(S)-2-[(piridin-4-ilmetil)-carbamoil]-1-o-tolil-etil}-amida del ácido 1-(2-fluoro-fenil)-5-metoxi-1H-pirazol-3-carboxílico; compuesto con ácido trifluoro-acético, [(S)-2-(1,1-dimetil-propilcarbamoil)-1-o-tolil-etil]-amida del ácido 1-(2-fluoro-fenil)-5-metoxi-1H-pirazol-3-carboxílico, [(S)-2-((R)-sec-butilcarbamoil)-1-o-tolil-etil]-amida del ácido 1-(2-fluoro-fenil)-5-metoxi-1H-pirazol-3-carboxílico, ((S)-2-isobutilcarbamoil-1-o-tolil-etil)-amida del ácido 1-(2-fluoro-fenil)-5-metoxi-1H-pirazol-3-carboxílico, [(S)-1-o-tolil-2-((S)-1,2,2-trimetil-propilcarbamoil)-etil]-amida del ácido 1-(2-fluoro-fenil)-5-metoxi-1H-pirazol-3carboxílico, [(S)-2-(1-metoximetil-propilcarbamoil)-1-o-tolil-etil]-amida del ácido 1-(2-fluoro-fenil)-5-metoxi-1H-pirazol-3carboxílico, ((S)-2-terc-butilcarbamoil-1-o-tolil-etil)-amida del ácido 1-(2-fluoro-fenil)-5-metoxi-1H-pirazol-3-carboxílico, [(S)-2-(5-metil-1H-pirazol-3-ilcarbamoil)-1-o-tolil-etil]-amida del ácido 1-(2-fluoro-fenil)-5-metoxi-1H-pirazol-3carboxílico, [(S)-2-(2,2-dimetil-propilcarbamoil)-1-o-tolil-etil]-amida del ácido 1-(2-fluoro-fenil)-5-metoxi-1H-pirazol-3-carboxílico, [(S)-2-(3-hidroxi-2,2-dimetil-propilcarbamoil)-1-o-tolil-etil]-amida del ácido 1-(2-fluoro-fenil)-5-metoxi-1H-pirazol-3carboxílico, [(S)-2-(cianometil-carbamoil)-1-o-tolil-etil]-amida del ácido 1-(2-fluoro-fenil)-5-metoxi-1H-pirazol-3-carboxílico, [(S)-2-((R)-1-hidroximetil-2-metil-propilcarbamoil)-1-o-tolil-etil]-amida del ácido 1-(2-fluoro-fenil)-5-metoxi-1H-pirazol3-carboxílico, {(S)-2-[(1H-tetrazol-5-ilmetil)-carbamoil]-1-o-tolil-etil}-amida del ácido 1-(2-fluoro-fenil)-5-metoxi-1H-pirazol-3carboxílico, ((S)-2-isopropilcarbamoil-1-o-tolil-etil)-amida del ácido 1-(2-fluoro-fenil)-5-metoxi-1H-pirazol-3-carboxílico, [(S)-2-(1-metil-1H-pirazol-3-ilcarbamoil)-1-o-tolil-etil]-amida del ácido 1-(2-fluoro-fenil)-5-metoxi-1H-pirazol-3carboxílico, [(S)-2-(2-oxo-pirrolidin-3-ilcarbamoil)-1-o-tolil-etil]-amida del ácido 1-(2-fluoro-fenil)-5-metoxi-1H-pirazol-3-carboxílico, [(S)-2-(5-metil-isoxazol-3-ilcarbamoil)-1-o-tolil-etil]-amida del ácido 1-(2-fluoro-fenil)-5-metoxi-1H-pirazol-3carboxílico, ((S)-2-ciclopropilcarbamoil-1-o-tolil-etil)-amida del ácido 1-(2-fluoro-fenil)-5-metoxi-1H-pirazol-3-carboxílico, {(S)-2-[(isoxazol-5-ilmetil)-carbamoil]-1-o-tolil-etil}-amida del ácido 1-(2-fluoro-fenil)-5-metoxi-1H-pirazol-3-carboxílico, [(S)-2-(2-metoxi-etilcarbamoil)-1-o-tolil-etil]-amida del ácido 1-(2-fluoro-fenil)-5-metoxi-1H-pirazol-3-carboxílico, [(S)-2-((S)-1-hidroximetil-2-metil-propilcarbamoil)-1-o-tolil-etil]-amida del ácido 1-(2-fluoro-fenil)-5-metoxi-1H-pirazol3-carboxílico, [(S)-2-((S)-2-metoxi-1-metil-etilcarbamoil)-1-o-tolil-etil]-amida del ácido 1-(2-fluoro-fenil)-5-metoxi-1H-pirazol-3carboxílico, ((S)-2-{[(S)-1-(tetrahidro-furan-2-il)metil]-carbamoil}-1-o-tolil-etil)-amida del ácido 1-(2-fluoro-fenil)-5-metoxi-1Hpirazol-3-carboxílico y [(S)-2-((R)-1,2-dimetil-propilcarbamoil)-1-o-tolil-etil]-amida del ácido 1-(2-fluoro-fenil)-5-metoxi-1H-pirazol-3carboxílico,
o que es uno cualquiera de estos compuestos, o una sal fisiológicamente aceptable de los mismos, o un solvato fisiológicamente aceptable de cualquiera de ellos, donde el compuesto de la fórmula I es un objeto de la invención en cualquiera de sus formas estereoisoméricas o una mezcla de formas estereoisoméricas en cualquier relación, a menos que se especifique una forma estereoisomérica específica con respecto a cualquier átomo de carbono en el compuesto respectivo.
Otro objeto de la presente invención son procedimientos para la preparación de los compuestos de la fórmula I señalados a continuación y mediante los cuales se obtienen los compuestos. Por ejemplo, la preparación de los compuestos de la fórmula I se puede realizar haciendo reaccionar un compuesto de la fórmula II con un compuesto de la fórmula III con formación de un enlace amida. Se describen varios otros métodos sintéticos para la formación
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del enlace amida, por ejemplo, en C. A. G. N. Montalbetti et al., Tetrahedron 61 (2005), 10827-10852.
R30 R40
O
R30 R40
imagen22 O imagen23 imagen24 R10 A
G
R10 imagen25 A
imagen26G
H
N
R60
+
N
J
R60 Dimagen27E Himagen28R50
H
D E R50
II
III I Los grupos A, D, E, G, R10, R30, R40, R50 y R60 en los compuestos de las fórmulas II y III se definen como en los compuestos de la fórmula I y adicionalmente pueden estar presentes grupos funcionales en forma protegida o en forma de un grupo precursor que después se convierte en el grupo final. El grupo J en los compuestos de la fórmula II puede ser HO-(hidroxi), es decir, el compuesto de la fórmula II puede, por lo tanto, ser un ácido carboxílico, u otro grupo que puede reemplazarse por el grupo NH en el compuesto de la fórmula III en una reacción de sustitución, por ejemplo un grupo ariloxi tal como un grupo fenoxi o alquiloxi opcionalmente sustituido, tal como un grupo alquil (C1C4)-O-, por ejemplo un grupo alquil (C1-C3)-O-como metoxi o etoxi, o halógeno, por ejemplo cloro o bromo, y el compuesto de la fórmula II puede, por lo tanto, ser un éster reactivo como un éster arílico o éster alquílico, por ejemplo un éster metílico o éster etílico, o un haluro de ácido, por ejemplo un cloruro del ácido o un bromuro de ácido, del ácido carboxílico respectivo. También pueden emplearse los compuestos de las fórmulas II y III, y obtenerse los compuestos de la fórmula I, en forma de una sal, por ejemplo una sal de adición de ácidos tal como un hidrohaluro, por ejemplo un hidrocloruro, del compuesto de la fórmula III y/o una sal de metal alcalino, por ejemplo una sal de sodio, de un compuesto de la fórmula II en la que J es HO-. Asimismo, en todas las demás reacciones de la preparación de los compuestos de la fórmula I, incluyendo la preparación de los compuestos de partida, pueden también emplearse los compuestos y/o los productos obtenidos en la forma de una sal.
En caso de que se emplee un compuesto de la fórmula II en la que J es HO-, el grupo ácido carboxílico HO-C(O)-en general se activa in situ mediante un reactivo de acoplamiento amida habitual o se convierte a un derivado de ácido carboxílico reactivo que puede prepararse in situ o aislarse. Por ejemplo, el compuesto de la fórmula II en la que J e HO-puede transformarse en un haluro de ácido, tal como el compuesto de la fórmula II en la que J es cloro o bromo, por tratamiento con cloruro de tionilo, pentacloruro de fósforo, tribromuro de fósforo o cloruro de oxalilo o tratarse con un cloroformiato de alquilo como cloroformiato de etilo o cloroformiato de isobutilo para dar un anhídrido mixto. En un método favorable para la conversión en el cloruro de ácido, el ácido se trata con cloruro de oxalilo en presencia de una cantidad catalítica de una amida tal como N,N-dimetilformamida en un disolvente inerte tal como un hidrocarburo o hidrocarburo clorado o un éter, a temperaturas de aproximadamente 0ºC a aproximadamente 60ºC, por ejemplo a la temperatura ambiente. Los reactivos de acoplamiento de amida habituales que se pueden emplear son anhídrido propanofosfónico, N,N'-carbonildiazoles como N,N'-carbonildiimidazol (CDI), carbodiimidas como 1,3-diisopropilcarbodiimida (DIC), 1,3-diciclohexilcarbodiimida (DCC) o hidrocloruro de 1-(3dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (EDC), carbodiimidas junto con aditivos como 1-hidroxi-benzotriazol (HOBT) o 1-hidroxi-7-azabenzotriazol (HOAT), reactivos de acoplamiento a base de uronio como hexafluorofosfato de O-(7azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio (HATU), hexafluorofosfato de O-(benzotriazol-1-il)-N,N,N',N'tetrametiluronio (HBTU) o tetrafluoroborato de O-(ciano(etoxicarbonil)metilenoamino)-N,N,N',N'-tetrametiluronio (TOTU) y reactivos de acoplamiento a base de fosfonio como hexafluorofosfato de (benzotriazol-1iloxi)tris(dimetilamino)fosfonio (BOP), hexafluorofosfato de (benzotriazol-1-iloxi)tripirrolidinofosfonio (PyBOP) o hexafluorofosfato de bromotripirrolidinofosfonio (PyBroP).
Las condiciones de reacción para la preparación de los compuestos de la fórmula I de los compuestos de las fórmulas II y III dependen de condiciones particulares del caso específico, por ejemplo el significado del grupo J o el reactivo de acoplamiento empleado, y son familiares para el experto en la materia en vista del conocimiento general de la técnica. Por ejemplo, en caso de que un compuesto de la fórmula II en la que J es alquil-O-, tal como metoxi o etoxi, se haga reaccionar con un compuesto de la fórmula III, en general la reacción se realizará en un disolvente inerte, por ejemplo un hidrocarburo o hidrocarburo clorado tal como benceno, tolueno, xileno, clorobenceno, diclorometano, cloroformo o dicloroetano, un éter tal como tetrahidrofurano (THF), 2-metiltetrahidrofurano, dioxano, éter dibutílico, éter diisopropílico o dimetoxietano (DME), o una mezcla de disolventes, a temperaturas elevadas, por ejemplo a temperaturas comprendidas entre aproximadamente 40ºC y aproximadamente 140ºC, en particular a temperaturas comprendidas entre aproximadamente 50ºC y aproximadamente 120ºC, por ejemplo a aproximadamente la temperatura de ebullición del disolvente. En caso de que un compuesto de la fórmula II en la que J es halógeno, tal como cloro o bromo, se haga reaccionar con un compuesto de la fórmula III, en general, la reacción se realizará a su vez en un disolvente inerte, por ejemplo un hidrocarburo o hidrocarburo clorado o éter tal como los mencionados anteriormente, un éster tal como acetato de etilo o acetato de butilo, un nitrilo tal como acetonitrilo, o agua, o una mezcla de disolventes que incluye una mezcla de agua y un disolvente orgánico miscible
o no miscible con agua, a temperaturas comprendidas entre aproximadamente -10ºC y aproximadamente 100ºC, en particular a temperaturas comprendidas entre aproximadamente 0ºC y aproximadamente 80ºC, por ejemplo aproximadamente a la temperatura ambiente. Favorablemente, la reacción de un compuesto de la fórmula II en la
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que J es halógeno con un compuesto de la fórmula III se realiza en presencia de una base tal como una amina terciaria, tal como trietilamina, N-etil-diisopropilamina (EDIA), N-metilmorfolina, N-etilmorfolina o piridina, o una base inorgánica tal como un hidróxido de metal alcalino, carbonato o hidrogenocarbonato, tal como hidróxido sódico, hidróxido potásico, carbonato potásico o hidrogenocarbonato sódico.
En caso de que un compuesto de la fórmula II en la que J es HO-se haga reaccionar con un compuesto de la fórmula III y el grupo ácido carboxílico se active mediante un reactivo de acoplamiento de amida tal como, por ejemplo, una carbodiimida o TOTU, la reacción en general se realizará en condiciones anhidras en un disolvente aprótico inerte, por ejemplo un éter como THF, dioxano o DME, una amida tal como N,N-dimetilformamida (DMF) o N-metilpirrolidona (NMP), a temperaturas comprendidas entre aproximadamente -10ºC y aproximadamente 40ºC, en particular a temperaturas comprendidas entre aproximadamente 0ºC y aproximadamente 30ºC, por ejemplo a la temperatura ambiente, en presencia de una base tal como una amina terciaria, tal como trietilamina, EDIA, Nmetilmorfolina o N-etilmorfolina. En caso de que el compuesto de la fórmula III se emplee en la forma de una sal de adición de ácidos en la reacción con el compuesto de la fórmula II, usualmente se añade una cantidad suficiente de una base para liberar el compuesto libre de la fórmula III.
Como se ha indicado anteriormente, durante la formación del enlace amida entre los compuestos de las fórmulas II y III, pueden estar presentes grupos funcionales en los compuestos de las fórmulas II y III en forma protegida o en la forma de un grupo precursor. Dependiendo de las características particulares del caso específico, puede ser necesario o aconsejable, a fin de evitar un curso indeseado de la reacción o reacciones colaterales, bloquear transitoriamente cualquier grupo funcional por grupos protectores y eliminarlos posteriormente, o dejar que los grupos funcionales estén presentes en la forma de un grupo protector que posteriormente se transforma en el grupo final deseado. Esto se aplica de forma correspondiente a todas las reacciones en el transcurso de la síntesis de los compuestos de la fórmula I incluyendo la síntesis de intermedios, compuestos de partida y componentes básicos. Las estrategias sintéticas respectivas se utilizan comúnmente en la técnica. Los detalles de grupos protectores y su introducción y eliminación se describen, por ejemplo, en P.G.M. Wuts y T. W. Green, Greene's Protective Groups in Organic Synthesis, 4ª ed. (2007), John Wiley & Sons. Algunos ejemplos de grupos protectores que se pueden mencionar son grupos protectores bencilo que pueden estar presentes en la forma de éteres bencilo de grupos hidroxi y ésteres bencilo de grupos carboxílico de los cuales se puede eliminar el grupo bencilo por hidrogenación catalítica en presencia de un catalizador de paladio, grupos protectores terc-butilo que pueden estar presentes en la forma de ésteres terc-butílicos de grupos ácido carboxílico de los cuales se puede eliminar el grupo terc-butilo por tratamiento con ácido trifluoroacético, grupos protectores acilo que se pueden utilizar para proteger grupos hidroxi y grupos amino en la forma de ésteres y amidas y que pueden escindirse por hidrólisis ácida o básica, y grupos protectores alquiloxicarbonilo que pueden estar presentes en la forma de derivados terc-butoxicarbonilo de grupos amino que pueden escindirse por tratamiento con ácido trifluoroacético. Las reacciones indeseadas de grupos ácido carboxílico, por ejemplo el grupo ácido carboxílico presente en el compuesto de la fórmula III en el caso en el que G es un grupo ácido carboxílico en el compuesto deseado de la fórmula I, también pueden evitarse empleándolos en la reacción con los compuestos de la fórmula II en forma de otros ésteres, por ejemplo en forma de ésteres de alquilo tales como el éster metílico o etílico que pueden escindirse por hidrólisis, por ejemplo por medio de un hidróxido de metal alcalino tal como hidróxido sódico o hidróxido de litio. Como ejemplos de un grupo precursor, pueden mencionarse el grupo ciano (NC-, N≡C-) que puede convertirse en un grupo ácido carboxílico, un grupo éster de ácido carboxílico y un grupo carboxamida en condiciones hidrolíticas o en un grupo aminometilo por reducción, y el grupo nitro que puede convertirse en un grupo amino por reducción, por ejemplo por hidrogenación catalítica o por reducción, por ejemplo, con ditionita sódica. Un ejemplo adicional de un grupo precursor es un grupo oxo, que puede estar presente inicialmente en el transcurso de la síntesis de compuestos de la fórmula I que contienen un grupo hidroxi, y que puede reducirse, por ejemplo, con un hidruro complejo tal como borohidruro sódico, o hacerse reaccionar con un compuesto organometálico, por ejemplo un compuesto de Grignard. Si cualquiera de los grupos protectores o grupos precursores está presente en los compuestos de las fórmulas II y III y el producto directo de la reacción todavía no es el compuesto final deseado, la retirada del grupo protector o la conversión en el compuesto deseado también pueden realizarse, en general, in situ.
Los compuestos de partida para la síntesis de los compuestos de la fórmula I pueden prepararse generalmente de acuerdo con procedimientos descritos en la bibliografía o de forma análoga a dichos procedimientos, o están disponibles en el mercado. Como un ejemplo de la síntesis de compuestos de la fórmula II, los procedimientos sintéticos para la síntesis de compuestos de la fórmula II en la que A es C(R1), D es N(R2) y E es N, es decir, de ácidos pirazol-3-carboxílicos sustituidos con 5-oxígeno y derivados de ácidos, se resumen en lo siguiente. En uno de estos procedimientos, el ácido oxalacético de la fórmula IV se hace reaccionar con una hidrazina sustituida de la fórmula V en un disolvente tal como agua en presencia de un ácido, tal como ácido sulfúrico, ácido clorhídrico o ácido acético, para dar un ácido 5-hidroxi-pirazol-3-carboxílico de la fórmula IIa en la que R y R1 son hidrógeno y que después puede hacerse reaccionar con un compuesto de la fórmula III.
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O
imagen29H
HO
imagen30 N NH2
OH
+ R2
OO
V
IV
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VI
IIa De una manera similar, puede hacerse reaccionar oxalacetato de dietilo, es decir, el compuesto de la fórmula VI en la que R1 es hidrógeno y R' es etilo, con una hidrazina sustituida para dar un compuesto de la fórmula IIa en la que R1 es hidrógeno y R es etilo, y pueden hacerse reaccionar acetatos de oxalilo sustituidos, por ejemplo compuestos de la fórmula VI en la que R1 es un grupo alquilo tal como metilo o etilo y R' es etilo, con una hidrazina sustituida, por ejemplo calentando los componentes y/o tratándolos con una base tal como un hidróxido de metal alcalino tal como hidróxido sódico o hidróxido potásico, para dar un compuesto de la fórmula IIa en la que R1 es hidrógeno o tiene otro significado distinto de hidrógeno, respectivamente, y R es un grupo alquilo, como se describe, por ejemplo, en S. Sugiura et al., J. Med. Chem. 20 (1997), 80-85; P. E. Gagnon et al., Can. J. Chem. 30 (1952), 904-914; o en el documento JP 2000/169453. Los compuestos de la fórmula IIa, en la que R1 es hidrógeno y R es un grupo alquilo tal como metilo, también pueden prepararse por reacción de un acetilendicarboxilato de la fórmula VII, por ejemplo acetilendicarboxilato de dimetilo, con un derivado de hidrazina en un disolvente tal como un alcohol tal como metanol en presencia de una base tal como una amina terciaria, por ejemplo trietilamina o EDIA (véase E. Buchner, Chem. Ber. 22 (1889), 2929-2932). Los grupos R1 y R2 en los compuestos de las fórmulas IIa, V y VI se definen como en los compuestos de la fórmula I y pueden estar presentes grupos funcionales en forma protegida o en forma de un grupo precursor que después se convierte en el grupo final. Dependiendo del caso individual, en estos procedimientos R1 es en particular hidrógeno o un grupo tal como alquilo (C1-C6), por ejemplo metilo o etilo, y R2 es en particular un grupo aromático tal como un grupo fenilo opcionalmente sustituido o un grupo heterocíclico aromático. El grupo R' en los compuestos de las fórmulas VI y VII es alquilo (C1-C4), por ejemplo metilo o etilo. Como se ha indicado, el grupo R en los compuestos de la fórmula IIa puede ser hidrógeno o alquilo (C1-C4), por ejemplo metilo o etilo. Los compuestos de la fórmula IIa, así como otros compuestos adecuados que están presentes en la síntesis de los compuestos de la fórmula I y los propios compuestos de la fórmula I, también pueden estar presentes en otras formas tautoméricas, en particular la forma en la que el grupo hidroxi en la posición 5 está presente en forma de un grupo oxo y el átomo de nitrógeno del anillo en la posición 2 porta un átomo de hidrógeno.
Si se desea para el uso pretendido del compuesto de la fórmula IIa en la síntesis del compuesto de la fórmula I, un compuesto de la fórmula IIa en la que R es hidrógeno, es decir, un ácido carboxílico, puede convertirse fácilmente en un compuesto de la fórmula IIa en la que es R es alquilo (C1-C4), o en otro éster de ácido carboxílico, así como un compuesto de la fórmula IIa que es alquilo (C1-C4) puede convertirse en un compuesto de la fórmula IIa en la que R es hidrógeno. Estas conversiones pueden realizarse en condiciones convencionales que son bien conocidas por un experto en la materia. Por ejemplo, una esterificación de un ácido carboxílico para dar un éster tal como un éster metílico o etílico puede realizarse por tratamiento del ácido carboxílico en el alcohol respectivo como disolvente con un ácido tal como cloruro de hidrógeno o con cloruro de tionilo, y una saponificación de un éster de ácido carboxílico tal como un éster metílico o etílico para dar el ácido carboxílico puede realizarse por tratamiento del éster en un disolvente tal como un alcohol tal como metanol o etanol, un éter tal como THF o dioxano, o una cetona tal como metil isobutil cetona, o una mezcla de los mismos en presencia de agua con una base tal como un hidróxido de metal alcalino tal como hidróxido sódico o hidróxido de litio. Esto se aplica también para grupos ácido carboxílico y grupos éster de ácido carboxílico en otros compuestos que están presentes en la síntesis de los compuestos de la fórmula I.
Los compuestos de la fórmula IIa pueden convertirse fácilmente en compuestos de la fórmula IIb, que están sustituidos en el grupo hidroxi de la posición 5 y que igualmente pueden hacerse reaccionar con un compuesto de la fórmula III, por reacción con un reactivo electrófilo de la fórmula VIII.
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R1 R1
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IIa
IIb
Los grupos R1, R2 y R en los compuestos de la fórmula IIb se definen como en los compuestos de la fórmula IIb. El grupo R10a en los compuestos de las fórmulas IIb y VIII se elige entre la serie que consiste en R11, R12-N(R13)-C(O)-y Het2-C(O)-donde R11, R12, R13 y Het2 se definen como en los compuestos de la fórmula I, con la excepción de que
R11
no es hidrógeno, y pueden estar presentes grupos funcionales en forma protegida o en forma de un grupo precursor que después se convierte en el grupo final, es decir el grupo R10a-O-se define sustancialmente como el grupo R10 en los compuestos de la fórmula I, con la excepción de que no es un grupo hidroxi. El grupo L en los compuestos de la fórmula VIII es un grupo saliente nucleófilamente sustituible que puede reemplazarse por el átomo de oxígeno del grupo hidroxi en el compuesto de la fórmula IIa en el tipo de reacción respectiva, por ejemplo halógeno tal como flúor, cloro, bromo o yodo, o un grupo sulfoniloxi tal como metanosulfoniloxi, trifluorometanosulfoniloxi, toluenosulfoniloxi, metoxisulfoniloxi o etoxisulfoniloxi, o L también puede ser un grupo hidroxi y en último caso los compuestos de las fórmulas IIa y VIII hacerse reaccionar, por ejemplo, en las condiciones de la reacción de Mitsunobu.
En el caso en el que el grupo R10a es R12-N(R13)-C(O)-o Het2-C(O)-, el grupo L en los compuestos respectivos de la fórmula VIII ventajosamente es cloro y el compuesto de la fórmula VIII, por lo tanto, es un cloruro de carbamilo acíclico o cíclico. La reacción de dicho un compuesto de la fórmula VIII con un compuesto de la fórmula IIa se realiza generalmente en un disolvente inerte, por ejemplo un hidrocarburo o un hidrocarburo clorado tal como tolueno, diclorometano o dicloroetano, un éter tal como THF o dioxano, en presencia de una base tal como una amina tal como trietilamina o EDIA, o una base inorgánica tal como una sal de metal alcalino básica, por ejemplo un carbonato tal como carbonato sódico o carbonato de cesio, a temperaturas de aproximadamente 0ºC a aproximadamente 80ºC, en particular de aproximadamente 20ºC a aproximadamente 60ºC.
En el caso en el que el grupo R10a en el compuesto de la fórmula VIII es R11, el grupo R11 es un grupo tal como alquilo, por ejemplo, el grupo L es halógeno o un grupo sulfoniloxi y el compuesto de la fórmula VIII, por lo tanto, es un haluro de alquilo, un sulfonato de alquilo o un sulfato de dialquilo, o un compuesto respectivo de otro tipo, la reacción de los compuestos de las fórmulas IIa y VIII es una O-alquilación y constituye una reacción de sustitución nucleófila. Las condiciones adecuadas para dicha reacción son bien conocidas por un experto en la materia y se han descrito de forma extensa en la bibliografía, por ejemplo, en S. Sugiura et al., J. Med. Chem. 80 (1977), 80-85; W.-M. Liu et al., J. Heterocicl. Chem. 44 (2007), 967-971; o en el documento US 5258397. En general, la reacción se realiza en un disolvente inerte, por ejemplo un hidrocarburo o hidrocarburo clorado tal como benceno, tolueno, clorobenceno, diclorometano, cloroformo o dicloroetano, un éter tal como THF, dioxano, éter dibutílico, éter diisopropílico o DME, un alcohol tal como metanol, etanol o isopropanol, una cetona tal como acetona, butan-2-ona o metil isobutil cetona, un éster tal como acetato de etilo o acetato de butilo, un nitrilo tal como acetonitrilo, una amida tal como DMF o NMP, o una mezcla de disolventes, incluyendo mezclas bifásicas con soluciones acuosas, a temperaturas de aproximadamente -20ºC a aproximadamente 100ºC, por ejemplo a temperaturas de aproximadamente 0ºC a aproximadamente 80ºC, dependiendo de las particularidades del caso específico. La reacción también puede realizarse en presencia de un líquido iónico. En general, es favorable para mejorar la nucleofilia del compuesto de la fórmula IIa y/o para unir un ácido que se libera durante la reacción, añadir una base, por ejemplo una amina terciaria, tal como trietilamina, EDIA o N-metilmorfolina, o una base inorgánica tal como un hidruro, hidróxido, carbonato o hidrogenocarbonato de metal alcalino, tal como hidruro sódico, hidróxido sódico, hidróxido potásico, carbonato sódico, carbonato potásico, carbonato de cesio o hidrogenocarbonato sódico, o un alcóxido o amida tal como metóxido sódico, etóxido sódico, metóxido potásico, terc-butóxido potásico, amida sódica
o diisopropilamida de litio, donde un compuesto de la fórmula IIa también puede tratarse con una base por separado antes de la reacción con el compuesto de la fórmula VIII. Mediante la elección de las condiciones de reacción, tales como el disolvente y la base, así como la elección del grupo L en el compuesto de la fórmula VIII, donde el compuesto puede ser, en caso de que R10a sea metilo, un haluro tal como yodometano o bromometano, un sulfonato tal como tosilato de metilo, o un sulfato tal como sulfato de dimetilo, por ejemplo, también es posible controlar la regioselectividad de la reacción con el compuesto de la fórmula IIa cuya reacción puede producirse, además de en el átomo de oxígeno del grupo hidroxi de la posición 5, en el átomo de nitrógeno del anillo de la posición 2, como se sabe por un experto en la materia. Si un compuesto de la fórmula IIa en la que R es hidrógeno se hace reaccionar con un compuesto de la fórmula VIII en la que R10a es R11, aparte de en el grupo hidroxi de la posición 5, también puede producirse una reacción con el compuesto de la fórmula VIII en el grupo ácido carboxílico, y este último puede
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convertirse en un éster. Para la etapa de reacción posterior, dicho grupo éster puede convertirse en el ácido carboxílico, como se ha indicado anteriormente.
En el caso en el que el grupo R10a en el compuesto de la fórmula VIII sea R11, el grupo R11 es un grupo tal como alquilo, por ejemplo, el grupo L es hidroxi y el compuesto de la fórmula VIII, por lo tanto, es un alcanol, o un compuesto respectivo de otro tipo, la reacción de los compuestos de las fórmulas IIa y VIII puede realizarse en las condiciones de la reacción de Mitsunobu, como se ha mencionado anteriormente. La reacción de Mitsunobu se realiza generalmente en un disolvente inerte, tal como un hidrocarburo o hidrocarburo clorado tal como tolueno o diclorometano, o un éter tal como THF o dioxano, en presencia de un azodicarboxilato tal como azodicarboxilato de dietilo, azodicarboxilato de diisopropilo o azodicarboxilato de di(4-clorobencilo), y una fosfina tal como trifenilfosfina o tributilfosfina, a temperaturas de aproximadamente 0ºC a aproximadamente 40ºC, por ejemplo aproximadamente a temperatura ambiente (véase O. Mitsunobu, Synthesis (1981), 1-28).
Los compuestos de la fórmula II para uso en la síntesis de compuestos de la fórmula I en la que los grupos A, D y E tienen otros significados distintos en los compuestos de las fórmulas IIa y IIb que se han analizado de forma ejemplar anteriormente, pueden prepararse igualmente de acuerdo con procedimientos, o de forma análoga a procedimientos, que se describen en la bibliografía y generalmente son conocidos por un experto en la materia, siendo la estrategia sintética en un caso específico dependiente del tipo del heterociclo. Por ejemplo, un procedimiento para la síntesis de compuestos de la fórmula II en la que A es N, D es N(R2) y E es N, es decir, de derivados de ácido [1,2,4]triazol-3-carboxílico sustituidos con 5-oxígeno, que comprende la alcoholisis de derivados de 2-imino-1,3,4-oxadiazol, se describe en DD 226883. Los derivados de oxadiazol pueden obtenerse a partir de acilhidrazinas por reacción con un cianato como se describe en M. Neitzel et al., Arch. Pharm. 313 (1980), 867-878. Un procedimiento para la síntesis de compuestos de la fórmula II en la que A es N, D es N(R2) y E es C(R3), es decir, de derivados de ácido imidazol-4-carboxílico sustituidos con 2-oxígeno, que comprende la reacción de un alfadiazo-beta-cetoéster con una urea sustituida en presencia de un catalizador de rodio, se describe en S.-H. Lee et al., Org. Lett. 5 (2003), 511-514 y en el documento WO 2008/139941. El grupo hidroxi de la posición 2 del derivado de imidazol obtenido puede alquilarse después, por ejemplo, con tetrafluoroborato de trietiloxonio. Un procedimiento para la síntesis de compuestos de la fórmula II en la que A es C(R1), D es N(R2) y E es C(R3), es decir, de derivados de ácido pirrol-3-carboxílico sustituidos con 5-oxígeno, que comprende la reacción de un compuesto de alfadicarbonilo con un éster del ácido beta-amino-acrílico N-sustituido, se describe en E. Caballero et al., Tetrahedron 50 (1994), 7849-7865. Un procedimiento para la síntesis de compuestos de la fórmula II en la que A es N, D es O y E es C(R3), es decir, de derivados de ácido [1,3]oxazol-4-carboxílico sustituidos con 2-oxígeno, que comprende el intercambio del átomo de cloro del 2-cloro-oxazol-3-carboxilato de etilo con un sustituyente oxígeno, se describe en
G. L. Young et al., Tetrahedron Lett. 45 (2004), 3797-3801; y en el documento WO 2007/000582. El 2-cloro-oxazol3-carboxilato puede obtenerse por condensación de bromopiruvato de etilo y urea, diazotización del derivado de 2amino-oxazol obtenido y tratamiento con cloruro de cobre como se describe en K. J. Hodgetts et al., Org. Lett. 4 (2002), 2905-2907. Un procedimiento similar para la síntesis de compuestos de la fórmula II en la que A es N, D es S y E es C(R3), es decir, de derivados de ácido [1,3]tiazol-4-carboxílico sustituidos con 2-oxígeno, que comprende el intercambio del átomo de bromo de los 2-bromo-tiazol-3-carboxilatos de etilo, que pueden obtenerse a partir de halopiruvatos por condensación con tiourea y diazotización del derivado de 2-amino-tiazol obtenido y tratamiento con un bromuro de cobre, también se describe en T. R. Kelly et al., J. Org. Chem. 61 (1996), 4623-4633, con un sustituyente oxígeno, se describe en los documentos WO 94/27983; WO 02/14311 y WO 2009/104155. Análogamente, pueden prepararse compuestos adicionales de la fórmula II.
Los -aminoácidos y derivados de la fórmula III están disponibles en el mercado o pueden sintetizarse por métodos convencionales bien conocidos, o de forma análoga a dichos métodos, a partir de compuestos de partida fácilmente disponibles. Por ejemplo, para la preparación de -aminoácidos y sus ésteres de alquilo de la fórmula III en la que
R50
y R60 son hidrógeno, pueden hacerse reaccionar compuestos de carbonilo de la fórmula R30-C(O)-R40, en particular aldehídos de la fórmula R32-C(O)-H, con mono-etil éster del ácido malónico y amoniaco en presencia de una base tal como un hidróxido de metal alcalino tal como hidróxido potásico en un disolvente tal como un alcohol tal como etanol, como se describe en V. M. Rodionov et al., Izv. Akad. Nauk SSSR, Ser. Khim. (1952), 696-702 (Chem. Abstr. 47 (1953), resumen Nº 61888), o puede añadirse amoniaco al doble enlace en el producto de condensación del compuesto de carbonilo con ácido malónico o malonato de dietilo y, en el caso del producto de condensación con malonato de dietilo, el producto de reacción puede tratarse con un ácido tal como ácido clorhídrico, como se describe en V. Scudi, J. Am. Chem. Soc. 57 (1935) , 1279; o M. K. Tse et al., Chem. Eur. J. 12 (2006), 1855-1874, y en el producto obtenido un grupo éster puede hidrolizarse para dar el ácido carboxílico, o un grupo ácido carboxílico puede esterificarse, respectivamente, según se desee y como se ha indicado anteriormente. Los compuestos enantioméricamente puros, tales como los compuestos de la fórmula III, por ejemplo, pueden obtenerse a partir de los compuestos racémicos por cristalización de una sal con un ácido ópticamente activo, tal como ácido tartárico, por degradación enzimática o microbiana estereoselectiva, por ejemplo como se describe en el artículo mencionado por
M. K. Tse et al., o en J. Mano et al., Bioscience, Biotechnology and Biochemistry 70 (2006), 1941-1946. En otra estrategia para la síntesis de estos compuestos, en particular compuestos en los que R40, R50 y R60 son hidrógeno y R30 es R32, el ácido acrílico 3-sustituido respectivo, que puede obtenerse a partir del aldehído correspondiente, se convierte en el cloruro de ácido, por ejemplo con cloruro de oxalilo, y el cloruro de ácido puede convertirse con un
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alcohol en un éster, por ejemplo en el éster terc-butílico usando terc-butanol, y después el grupo amino se introduce por reacción con la sal de litio de una amina ópticamente activa, por ejemplo la sal de litio de (R)-(+)-N-bencil-N(1-feniletil)amina, y en el 3-(N-bencil-N-(1-feniletil)amino)propionato de terc-butilo 3-sustituido obtenido, el grupo bencilo y el grupo feniletilo se retiran por escisión por medio de hidrogenación catalítica (véase S. G. Davies et al., Tetrahedron: Asymmetry 2 (1991), 183-186); S. G. Davies et al., J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1 (1994), 1129-1139).
La introducción de los restos estructurales de los compuestos de la fórmula en el transcurso de la síntesis también puede realizarse en otro orden distinto al indicado anteriormente. Por ejemplo, en el caso de compuestos de la fórmula I en la que R10 es otro grupo distinto de hidroxi, en lugar de preparar un compuesto de la fórmula II que contiene el grupo R10 y hacerlo reaccionar con un compuesto de la fórmula III, también puede hacerse reaccionar un compuesto de la fórmula IIc, que comprende específicamente un grupo hidroxi en lugar del grupo R10, con un compuesto de la fórmula III, y el compuesto obtenido de la fórmula Ia puede modificarse después en el grupo hidroxi por reacción con un compuesto de la fórmula VIII para dar un compuesto de la fórmula I en la que R10 es distinto de hidroxi, es decir, un compuesto de la fórmula Ib. Al final, como en los compuestos de la fórmula I cuando se preparan como se ha indicado anteriormente, cualquier grupo protector en los compuestos de la fórmula Ib aún puede desprotegerse y/o el grupo precursor convertirse en los grupos finales.
HO
D E A O J + H R40 R30 R50 N H G R60 HO D E A O R40 R30 N H G R60 R50
IIc
III Ia
R30 R40
O
R10a L R10a A
G N
O Ib
R60 DE HR50
VIII
Los grupos A, D, E, G, R30, R40, R50 y R60 en los compuestos de las fórmulas Ia, Ib y IIc se definen como en los compuestos de la fórmula I y pueden estar presentes grupos funcionales en forma protegida o en forma de un grupo precursor que después se convierte en el grupo final. El grupo J en los compuestos de la fórmula IIc se define como en los compuestos de la fórmula II. El grupo R10a en los compuestos de la fórmula Ib se define como en los compuestos de las fórmulas IIb y VIII. Las explicaciones dadas anteriormente sobre la reacción de los compuestos de las fórmulas II y III y la reacción de los compuestos de las fórmulas IIa y VIII se aplican de forma correspondiente a la reacción de los compuestos de las fórmulas IIc y III y la reacción de los compuestos Ia y VIII, respectivamente.
Para obtener otros compuestos de la fórmula I, pueden realizarse diversas transformaciones de grupos funcionales en condiciones convencionales en compuestos de la fórmula I o intermedios o compuestos de partida de la síntesis de los compuestos de la fórmula I. Por ejemplo, un grupo hidroxi, incluyendo un grupo hidroxi que representa R10 en un compuesto de la fórmula I, puede eterificarse, como se ha indicado anteriormente, por ejemplo por alquilación con un compuesto halógeno, por ejemplo un bromuro o yoduro, en presencia de una base tal como un carbonato de metal alcalino tal como carbonato potásico o carbonato de cesio en un disolvente inerte tal como una amida tal como DMF o NMP o una cetona tal como acetona o butan-2-ona, o con el alcohol respectivo en las condiciones de la reacción de Mitsunobu referidas anteriormente. Un grupo hidroxi puede esterificarse para dar un éster del ácido carboxílico o un éster del ácido sulfónico, o convertirse en un haluro por tratamiento con un agente de halogenación. Los átomos de halógeno también pueden introducirse por medio de agentes de halogenación adecuados que reemplazan un átomo de hidrógeno en el compuesto de partida, por ejemplo por medio de bromo elemental, cloruro de sulfurilo o bis(tetrafluoroborato) de 1-clorometil-4-fluoro-1,4-diazoniabiciclo[2.2.2]octano, que introduce un sustituyente bromo, cloro y flúor, respectivamente, por ejemplo en la posición 4 de un compuesto de la fórmula IIb. Un átomo de halógeno puede reemplazarse generalmente por una diversidad de grupos en reacciones de sustitución que también pueden ser reacciones catalizadas con metales de transición. Un grupo nitro se puede reducir a un grupo amino, por ejemplo por hidrogenación catalítica. Un grupo amino puede modificarse en condiciones convencionales para alquilación, por ejemplo por reacción con un compuesto de halógeno o por aminación reductora de un compuesto carbonilo, o para acilación o sulfonilación, por ejemplo por reacción con un ácido carboxílico activado o un derivado de ácido carboxílico, por ejemplo un cloruro del ácido o anhídrido o un cloruro del ácido sulfónico. Un grupo éster carboxílico se puede hidrolizar en condiciones ácidas o básicas para dar un ácido carboxílico. Un grupo ácido puede activarse o convertirse en un derivado reactivo como se ha indicado
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anteriormente y hacerse reaccionar con un alcohol o una amina o amoniaco para dar un éster o amida. Una amida primaria se puede deshidratar para dar un nitrilo. Un átomo de azufre en un grupo alquil-S-o en un anillo heterocíclico puede oxidarse con un peróxido tal como peróxido de hidrógeno o un perácido para dar un resto sulfóxido S(O) o un resto sulfona S(O)2. Un grupo ácido carboxílico, grupo éster del ácido carboxílico y un grupo cetona pueden reducirse para dar un alcohol, por ejemplo con un hidruro complejo tal como hidruro de litio y aluminio, borohidruro de litio o borohidruro sódico, o hacerse reaccionar con un compuesto organometálico o un compuesto de Grignard para dar un alcohol. Los grupos hidroxi primarios y secundarios también pueden oxidarse para dar los grupos oxo. Todas las reacciones realizadas en la preparación de los compuestos de la fórmula I se conocen per se y pueden realizarse de una manera familiar para un experto en la materia, de acuerdo con, o de forma análoga a, los procedimientos descritos en la bibliografía convencional, por ejemplo, en Houben-Weil, Methods of Organic Chemistry, Thieme; o Organic Reactions, John Wiley & Sons; o R. C. Larock, Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations, 2, ed. (1999), John Wiley & Sons, y referencias allí citadas.
Otro objeto de la presente invención son los nuevos compuestos de partida e intermedios que se encuentran en la síntesis de los compuestos de la fórmula I, incluyendo los compuestos de las fórmulas Ia, Ib, II, IIa, IIb, IIc, III, V, VI y VIII, en las que los grupos A, D, E, G, J, L, R2, R10, R10a, R30, R40, R50 y R60 son como se han definido anteriormente, en cualquiera de sus formas estereoisoméricas o una mezcla de formas estereoisoméricas en cualquier relación, y sus sales, y solvatos de cualquiera de ellos, y su uso como intermedios sintéticos o compuestos de partida. Todas las explicaciones generales, especificaciones de realización y definiciones de números y grupos que se expusieron anteriormente con respecto a los compuestos de la fórmula I se aplican correspondientemente a dichos intermedios y compuestos de partida. Un objeto de la invención consiste, en particular, en los nuevos compuestos de partida e intermedios específicos descritos en la presente memoria. Independientemente de si se describen como un compuesto libre y/o como una sal específica, son objeto de la invención tanto en la forma de los compuestos libres como en la forma de sus sales, y si se describe una sal específica, también en la forma de esta sal específica.
Los compuestos de la fórmula I inhiben la proteasa catepsina A como puede demostrarse en el ensayo farmacológico descrito a continuación y en otros ensayos conocidos por el experto en la materia. Los compuestos de la fórmula I y sus sales fisiológicamente aceptables y solvatos son, por lo tanto, compuestos farmacéuticos activos valiosos. Los compuestos de la fórmula I y sus sales y solvatos fisiológicamente aceptables pueden usarse para el tratamiento de enfermedades cardiovasculares tales como insuficiencia cardiaca incluyendo insuficiencia cardiaca sistólica, insuficiencia cardiaca diastólica, insuficiencia cardiaca diabética e insuficiencia cardiaca con fracción de eyección conservada, cardiomiopatía, infarto de miocardio, disfunción del ventrículo izquierdo, incluyendo disfunción del ventrículo izquierdo después de un infarto de miocardio, hipertrofia cardiaca, remodelación miocárdica incluyendo remodelación miocárdica después de un infarto o después de cirugía cardiaca, enfermedades cardiacas valvulares, hipertrofia vascular, remodelación vascular incluyendo rigidez vascular, hipertensión incluyendo hipertensión pulmonar, hipertensión portal e hipertensión sistólica, aterosclerosis, enfermedad oclusiva arterial periférica (EOAP), reestenosis, trombosis y trastornos de permeabilidad vascular, lesiones de isquemia y/o reperfusión incluyendo lesiones de isquemia y/o reperfusión del corazón y lesión de isquemia y/o reperfusión de la retina, inflamación y enfermedades inflamatorias tales como artritis reumatoide y osteoartritis, enfermedades renales tales como necrosis papilar renal e insuficiencia renal, incluyendo insuficiencia renal después de isquemia/reperfusión, enfermedades pulmonares tales como fibrosis quística, bronquitis crónica, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), asma, síndrome de dificultad respiratoria aguda (SDRA), infecciones del tracto respiratorio y carcinoma de pulmón, enfermedades inmunológicas, complicaciones diabéticas incluyendo nefropatía diabética y cardiomiopatía diabética, enfermedades fibróticas tales como fibrosis pulmonar, incluyendo fibrosis pulmonar idiopática, fibrosis cardiaca, fibrosis vascular, fibrosis perivascular, fibrosis renal incluyendo fibrosis renal tubulointersticial, afecciones fibrosantes de la piel incluyendo formación de queloides, colagenosis y esclerodermia, y fibrosis hepática, enfermedades hepáticas tales como cirrosis hepática, dolor, tal como dolor neuropático, dolor diabético y dolor inflamatorio, degeneración macular, enfermedades neurodegenerativas o trastornos psiquiátricos, o para cardioprotección, incluyendo cardioprotección después de un infarto de miocardio y después de cirugía cardiaca, o para renoprotección, por ejemplo. El significado de tratamiento de enfermedades se ha de entender como la terapia de cambios patológicos existentes o malfuncionamiento del organismo o síntomas existentes con el objetivo de alivio, mejora o cura, y la profilaxis o prevención de cambios patológicos o malfuncionamiento del organismo o de síntomas en seres humanos o animales que son susceptibles a ello y necesitan dicha profilaxis o prevención, con el objetivo de una prevención o supresión de su aparición o de una atenuación en el caso de su aparición. Por ejemplo, en pacientes que en función de sus antecedentes son susceptibles a un infarto de miocardio, mediante tratamiento medicinal profiláctico o preventivo, puede prevenirse la aparición o reaparición de un infarto de miocardio o disminuirse su grado y secuelas, o en pacientes que son susceptibles a ataques de asma, mediante el tratamiento medicinal profiláctico o preventivo se puede prevenir o reducir la gravedad de dichos ataques. El tratamiento de enfermedades puede realizarse tanto en casos agudos como en casos crónicos. La eficacia de los compuestos de la fórmula I puede demostrarse en el ensayo farmacológico descrito a continuación y en otros ensayos conocidos por el experto en la materia. Los compuestos de la fórmula I con G seleccionado entre R72N(R73)-C(O)-y sus sales y solvatos fisiológicamente aceptables también pueden usarse como profármacos.
Por lo tanto, los compuestos de la fórmula I y sus sales fisiológicamente aceptables se pueden usar en animales, en
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particular en mamíferos específicamente en seres humanos, como un producto farmacéutico o medicamento por sí mismos, mezclados entre sí o en forma de composiciones farmacéuticas. Un objeto de la presente invención son también los compuestos de la fórmula I y sus sales y solvatos fisiológicamente aceptables para uso como productos farmacéuticos, como también composiciones farmacéuticas y medicamentos que comprenden una dosis eficaz de por lo menos un compuesto de la fórmula I y/o su sal y/o su solvato fisiológicamente aceptables como ingrediente activo y un vehículo farmacéuticamente aceptable, es decir, uno o más vehículos y/o excipientes farmacéuticamente inocuos o no perjudiciales, y opcionalmente uno o más de otros compuestos farmacéuticos activos. Otro objeto de la presente invención son los compuestos de la fórmula I y sus sales y solvatos fisiológicamente aceptables para uso en el tratamiento de las enfermedades mencionadas anteriormente o a continuación, incluyendo el tratamiento de una cualquiera de las enfermedades mencionadas, por ejemplo el tratamiento de insuficiencia cardiaca, infarto de miocardio, hipertrofia cardiaca, nefropatía diabética, cardiomiopatía diabética, fibrosis cardiaca, o lesión de isquemia y/o reperfusión, o para cardioprotección, el uso de los compuestos de la fórmula I y sus sales y solvatos fisiológicamente aceptables para la preparación de un medicamento para el tratamiento de las enfermedades mencionadas anteriormente o a continuación, incluyendo el tratamiento de una cualquiera de las enfermedades mencionadas, por ejemplo el tratamiento de la insuficiencia cardiaca, infarto de miocardio, hipertrofia cardiaca, nefropatía diabética, cardiomiopatía diabética, fibrosis cardiaca, o lesión de isquemia y/o reperfusión, o para cardioprotección, donde el tratamiento de las enfermedades comprende su terapia y profilaxis como se ha mencionado anteriormente, así como su uso para la preparación de un medicamento para la inhibición de la catepsina A. Otro objeto de la invención también son métodos para el tratamiento de las enfermedades mencionadas anteriormente o a continuación, incluyendo el tratamiento de una cualquiera de las enfermedades mencionadas, por ejemplo el tratamiento de insuficiencia cardiaca, infarto de miocardio, hipertrofia cardiaca, nefropatía diabética, cardiomiopatía diabética, fibrosis cardiaca, o lesión de isquemia y/o reperfusión, o para cardioprotección, que comprende administrar una cantidad eficaz de al menos un compuesto de la fórmula I y/o una sal o solvato fisiológicamente aceptable del mismo a un ser humano o un animal que lo necesita. Los compuestos de la fórmula I y las composiciones farmacéuticas y los medicamentos que los comprenden pueden administrarse por administración entérica, por ejemplo oral, bucal, sublingual o rectal, por administración parenteral, por ejemplo inyección o infusión intravenosa, intramuscular, subcutánea o intraperitoneal, o por otro tipo de administración, por ejemplo administración tópica, percutánea, transdérmica, intra-articular o intraocular.
Los compuestos de la fórmula I y sus sales y solvatos fisiológicamente aceptables se pueden utilizar también combinados con otros compuestos farmacéuticos activos, donde en dicha combinación, el uso de los compuestos de la fórmula I y/o sus sales y/o solvatos fisiológicamente aceptables y uno o más de otros compuestos farmacéuticos activos pueden estar presentes en la misma composición farmacéutica o en dos o más composiciones farmacéuticas para administración separada, simultánea o secuencial. Son ejemplos de dichos otros compuestos farmacéuticos activos diuréticos, acuaréticos, inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (ACE), bloqueantes del receptor de angiotensina, inhibidores de renina, beta bloqueantes, digoxina, antagonistas de aldosterona, donadores de NO, nitratos, hidralazinas, ionótropos, antagonistas del receptor de vasopresina, activadores solubles de guanilato ciclasa, estatinas, activadores del receptor activado por el proliferador de peroxisomas-alfa (PPAR-), activadores del receptor activado por el proliferador de peroxisomas-gamma (PPAR-), rosiglitazona, pioglitazona, metformina, sulfonilureas, agonistas del péptido 1 semejante a glucagón (GLP-1), inhibidores de dipeptidil peptidasa IV (DPPIV), insulinas, anti-arrítmicos, antagonistas del receptor de endotelina, antagonistas de calcio, inhibidores de fosfodiesterasa, inhibidores de fosfodiesterasa de tipo 5 (PDE5), inhibidores del factor II/factor IIa, inhibidores del factor IX/factor IXa, inhibidores del factor X/factor Xa, inhibidores del factor XIII/factor XIIIa, heparinas, antagonistas de la glicoproteína IIb/IIIa, antagonistas del receptor P2Y12, clopidogrel, cumarinas, inhibidores de ciclooxigenasa, ácido acetilsalicílico, inhibidores de la RAF quinasa e inhibidores de la proteína quinasa activada por mitógeno p38. Un objeto de la presente invención es también dicho uso combinado de cualquiera de uno o más de los compuestos de la fórmula I descritos en la presente memoria y sus sales y solvatos fisiológicamente aceptables, con uno cualquiera o más, por ejemplo uno o dos, de los otros compuestos farmacéuticos activos mencionados.
Las composiciones farmacéuticas y medicamentos de acuerdo con la invención normalmente contienen de aproximadamente 0,5 a aproximadamente 90 por ciento en peso de los compuestos de la fórmula I y/o sus sales y/o solvatos fisiológicamente aceptables, y una cantidad de ingrediente activo de la fórmula I y/o su sal fisiológicamente aceptable y/o su solvato que en general oscila de aproximadamente 0,2 mg a aproximadamente 1,5 mg, en particular de aproximadamente 0,2 mg a aproximadamente 1 g, más particularmente de aproximadamente 0,5 mg a aproximadamente 0,5 g, por ejemplo de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 0,3 mg, por dosis unitaria. Dependiendo de la clase de la composición farmacéutica y otras características del caso específico, la cantidad puede desviarse de las indicadas. La producción de las composiciones farmacéuticas y medicamentos puede realizarse en un modo conocido por sí mismo. Para esto, los compuestos de la fórmula I y/o sus sales y/o solvatos fisiológicamente aceptables se mezclan junto con uno o más vehículos sólidos o líquidos y/o excipientes, si se desea también combinados con uno o más de otros compuestos farmacéuticos activos, por ejemplo aquellos anteriormente mencionados, y se llevan a una forma farmacéutica adecuada para dosificación y administración, que después se puede usar en medicina humana o medicina veterinaria.
Como vehículos que también se pueden considerar diluyentes o agentes de carga y excipientes, se pueden utilizar
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sustancias orgánicas e inorgánicas adecuadas que no reaccionen en un modo indeseado con los compuestos de la fórmula I. Como ejemplos de los tipos de excipientes o aditivos que pueden estar contenidos en las composiciones farmacéuticas y medicamentos, se pueden mencionar lubricantes, conservantes, espesantes, estabilizantes, disgregantes, agentes humectantes, agentes para conseguir un efecto de depósito, emulsionantes, sales, por ejemplo para influir en la presión osmótica, sustancias tampón, colorantes, saporíferos y sustancias aromáticas. Algunos ejemplos de vehículos y excipientes que se pueden mencionar son agua, aceites vegetales, ceras, alcoholes tales como etanol, isopropanol, 1,2-propanodiol, alcoholes bencílicos o glicerol, polioles, polietilenglicoles
o polipropilenglicoles, triacetato de glicerol, polivinilpirrolidona, gelatina, celulosa, hidratos de carbono tales como lactosa o almidón tal como almidón de maíz, cloruro de sodio, ácido esteárico y sus sales tales como estearato magnésico, talco, lanolina, vaselina o mezclas de los mismos, por ejemplo solución salina o mezclas de agua con uno o más disolventes orgánicos, tales como mezclas de agua con alcoholes. Para uso oral y rectal se pueden usar formas farmacéuticas tales como, por ejemplo, comprimidos, comprimidos recubiertos con película, comprimidos recubiertos con azúcar, gránulos, cápsulas de gelatina dura y blanda, supositorios, soluciones que incluyen soluciones oleosas, alcohólicas o acuosas, jarabes, jugos o gotas, además de suspensiones y emulsiones. Para uso parenteral, por ejemplo por inyección o infusión pueden emplearse formas farmacéuticas tales como soluciones, por ejemplo soluciones acuosas. Para uso tópico pueden emplearse formas farmacéuticas tales como pomadas, cremas, pastas, lociones, geles, pulverizaciones, espumas, aerosoles, soluciones y polvos. Otras formas farmacéuticas adecuadas son, por ejemplo, implantes y parches, y formas adaptadas para inhalación. Los compuestos de la fórmula I y sus sales fisiológicamente aceptables también se pueden liofilizar, y los liofilizados resultantes se pueden usar, por ejemplo, para producir composiciones inyectables. En particular para su aplicación tópica son también adecuadas las composiciones liposomales. Las composiciones farmacéuticas y medicamentos, si se desea, también pueden contener otros principios activos y/o, por ejemplo una o más vitaminas.
Como es usual, la dosificación de los compuestos de la fórmula I depende de las circunstancias del caso específico y el médico la ajusta según normas y procedimientos habituales. Depende, por ejemplo, del compuesto de la fórmula I administrado, su potencia y duración de acción, la naturaleza y gravedad del síndrome individual, del sexo, edad, peso y respuesta individual del ser humano o animal que se va a tratar, de si el tratamiento es agudo, crónico o profiláctico, o de si se administran otros compuestos farmacéuticos activos además de un compuesto de la fórmula I. Normalmente, en el caso de la administración a un adulto que pesa aproximadamente 75 kg, se administra una dosis de aproximadamente 0,1 mg a aproximadamente 100 mg por kg y por día, en particular de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 20 mg por kg y por día, por ejemplo de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 10 mg por kg y por día (en cada caso en mg por kg de peso corporal). La dosis diaria se puede administrar, por ejemplo, en forma de una sola dosis o dividida en una serie de dosis individuales, por ejemplo dos, tres o cuatro dosis individuales. La administración también puede realizarse en forma continua, por ejemplo, por inyección o infusión continua. Dependiendo del comportamiento individual de un caso específico, puede ser necesario desviarse hacia arriba o hacia abajo de las dosificaciones indicadas.
Además de como compuesto activo farmacéutico en medicina humana y medicina veterinaria, los compuestos de la fórmula I también se pueden usar como ayuda o herramienta científica en investigaciones bioquímicas o para fines diagnósticos, por ejemplo en diagnósticos in vitro de muestras biológicas, si se pretende una inhibición de la catepsina A. Los compuestos de la fórmula I y sus sales también se pueden usar como productos intermedios, por ejemplo para preparar otras sustancias activas farmacéuticas.
Los siguientes ejemplos ilustran la invención.
Abreviaturas
ACN acetonitrilo DCM diclorometano DMF N,N-dimetilformamida DMSO dimetilsulfóxido EA acetato de etilo EDIA N-etil-diisopropilamina FA ácido fórmico MOH metanol NEM N-etil-morfolina TFA ácido trifluoroacético THF tetrahidrofurano TOTU Tetrafluoroborato de O-(ciano(etoxicarbonil)metilenoamino)-N,N,N',N'-tetrametiluronio
Cuando los compuestos de los ejemplos que contienen un grupo básico se purificaron por cromatografía líquida de alta presión (HPLC) preparativa en un material de columna de fase inversa (RP) y, como es habitual, el eluyente fue una mezcla en gradiente de agua y acetonitrilo que contenía ácido trifluoroacético, se obtuvieron, en parte, en la forma de sus sales de adición de ácidos con ácido trifluoroacético, dependiendo de detalles del tratamiento tales como las condiciones de evaporación o liofilización. En los nombres de los compuestos ejemplificados y sus
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fórmulas estructurales, no se especifica dicho ácido trifluoroacético contenido. Análogamente hay otros componentes ácidos de los compuestos de ejemplo obtenidos en forma de una sal de adición de ácidos en general no especificada en el nombre y la fórmula.
Los compuestos preparados se caracterizaron en general por datos espectroscópicos y datos cromatográficos, en particular espectros de masas (MS) y tiempos de retención de HPLC (T.r.; en min) que se obtuvieron por combinación de HPLC analítica/caracterización por MS (LC/MS), y/o espectros de resonancia magnética nuclear (RMN). A menos que se especifique algo diferente, los espectros de 1H RMN se registraron a 500 MHz en DMSO-D6 como el disolvente a 298 K. En la caracterización de RMN, se exponen el desplazamiento químico  (en ppm), el número de átomos de hidrógeno (H) y la multiplicidad (s: singlete, d: doblete, dd: doblete de dobletes, t: triplete, c: cuadruplete, m: multiplete) de los picos que se determinaron a partir de los espectros representados gráficamente. En la caracterización MS, se indica en general el número másico (m/z) del pico del ión molecular [M], por ejemplo [M+], o de un ión relacionado tal como el ión [M+1], por ejemplo [(M+1)+], es decir, el ión molecular protonado [(M+H)+] o el ión [M-1], por ejemplo [(M-1)‾], es decir, el ión molecular desprotonado [(M-H)‾], que se formó dependiendo del método de ionización utilizado. En general, el método de ionización fue ionización por electronebulización (ES). Las particularidades de los métodos de LC/MS usadas son las siguientes.
Método LC1 Columna: YMC-Pack Jsphere H80, 33 x 2,1 mm, 4 m; caudal: 1,3 ml/min; temperatura ambiente; eluyente A: agua
+ TFA al 0,05%; eluyente B: ACN + TFA al 0,05%; gradiente: de 95 % de A + 5 % de B a 5 % de A + 95 % de B en 2,5 min; método de ionización MS: ES+
Método LC2 Columna: Waters XBridge C18, 50 x 4,6 mm, 2,5 m; caudal: 1,3 ml/min; temperatura ambiente; eluyente A: agua + FA al 0,1%; eluyente B: ACN + AF al 0,08%; gradiente: de 97% de A + 3% de B a 40% de A +60% de B en 3,5 min, luego a 2% de A + 98% de B en 0,5 min, luego 2% de A + 98% de B durante 1,0 min, luego a 97% de A + 3% de B en 0,2 min, luego 97% de A + 3% de B durante 1,3 min; método de ionización MS: ES‾
Método LC3 Columna: YMC-Pack Jsphere H80, 33 x 2,1 mm, 4 m; caudal: 1,0 ml/min.; temperatura ambiente; eluyente A: agua
+
TFA al 0,05%; eluyente B: ACN + TFA al 0,05%; gradiente: 98% de A + 2% de B durante 1,0 min, luego a 5% de A
+
95% de B a 4,0% de B en 5 min, luego 95% de B durante 1,25 min; método de ionización MS: ES+
Método LC4 Columna: Waters XBridge C18, 50 x 4,6 mm, 2,5 m; caudal: 1,3 ml/min; 40ºC; eluyente A: agua + FA al 0,1%; eluyente B: ACN + AF al 0,1%; gradiente: de 97 % de A + 3 % de B a 40 % de A + 60 % de B en 3,5 min, luego a 2 % de A + 98 % de B en 0,5 min, luego 2 % de A + 98 % de B durante 1,0 min, luego a 97 % de A + 3 % de B en 0,2 min, luego 97 % de A + 3 % de B durante 1,3 min; método de ionización MS: ES‾
Método LC5 Columna: Waters XBridge C18, 50 x 4,6 mm, 2,5 m; caudal: 1,7 ml/min; 40ºC; eluyente A: agua + TFA al 0,05%; eluyente B: ACN + TFA al 0,05%; gradiente: de 95 % de A + 5 % de B a 5 % de A + 95 % de B en 3,3 min, luego 5 % de A + 95 % de B durante 0,55 min, luego a 95 % de A + 5 % de B en 0,15 min; método de ionización MS: ES+
Método LC6 Columna: Waters XBridge C18, 50 x 4,6 mm, 2,5 m; caudal: 1,7 ml/min; 50ºC; eluyente A: agua + TFA al 0,05%; eluyente B: ACN + TFA al 0,05%; gradiente: 95% de A + 5% de B durante 0,2 min, luego a 5% de A + 95% de B en 2,2 min, luego 5% de A + 95% de B durante 1,1 min, luego a 95% de A + 5% de B en 0,1 min, luego 95% de A + 5% de B durante 0,9 min; método de ionización MS: ES+
Método LC7 Columna: Waters XBridge C18, 50 x 4,6 mm, 2,5 m; caudal: 1,7 ml/min; 40ºC; eluyente A: agua + TFA al 0,05%; eluyente B: ACN + TFA al 0,05%; gradiente: 95% de A + 5% de B durante 0,2 min, luego a 5% de A + 95% de B en 2,2 min, luego 5% de A + 95% de B durante 0,8 min, luego a 95% de A + 5% de B en 0,1 min, luego 95% de A + 5% de B durante 0,7 min; método de ionización MS: ES+
Método LC8 Columna: Waters XBridge C18, 50 x 4,6 mm, 2,5 m; caudal: 1,7 ml/min; 40ºC; eluyente A: agua + TFA al 0,05%; eluyente B: ACN + TFA al 0,05%; gradiente: 95% de A + 5% de B durante 0,3 min, luego a 5% de A + 95% de B en 3,2 min, luego 5% de A + 95% de B durante 0,5 min; método de ionización MS: ES+
Método LC9 Columna: Merck Chromolith FastGrad RP-18e, 50 x 2 mm; caudal: 2,0 ml/min; temperatura ambiente; eluyente A: agua + TFA al 0,05%; eluyente B: ACN + TFA al 0,05%; gradiente: 98 % de A + 2 % de B durante 0,2 min, luego a 2
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% de A + 98 % de B en 2,2 min, luego 2 % de A + 98 % de B durante 0,8 min, luego a 98 % de A + 2 % de B en 0,1 min, luego 98 % de A + 2 % de B durante 0,7 min; método de ionización MS: ES+
Método LC10 Columna: Waters XBridge C18, 50 x 4,6 mm, 2,5 m; caudal: 1,3 ml/min; 45ºC; eluyente A: agua + FA al 0,1%; eluyente B: ACN + AF al 0,1%; gradiente: de 97 % de A + 3 % de B a 40 % de A + 60 % de B en 3,5 min, luego a 2 % de A + 98 % de B en 0,5 min, luego 2 % de A + 98 % de B durante 1,0 min, luego a 97 % de A + 3 % de B en 0,2 min, luego 97 % de A + 3 % de B durante 1,3 min; método de ionización MS: ES+
Método LC11 Columna: Waters UPLC BEH C18, 50 x 2,1 mm, 1,7 m; caudal: 0,9 ml/min; 55ºC; eluyente A: agua + FA al 0,1%; eluyente B: ACN + AF al 0,08%; gradiente: de 95 % de A + 5 % de B a 5 % de A + 95 % de B en 1,1 min, luego 5 % de A + 95 % de B durante 0,6 min, luego a 95 % de A + 5 % de B en 0,1 min, luego 95 % de A + 5 % de B durante 0,2 min; método de ionización MS: ES+
Método LC12 Columna: YMC-Pack Jsphere H80, 33 x 2,1 mm, 4 m; caudal: 1,0 ml/min.; temperatura ambiente; eluyente A: agua
+
TFA al 0,05%; eluyente B: MOH + TFA al 0,05%; gradiente: 98% de A + 2% de B durante 1,0 min, luego a 5% de A
+
95% de B a 4,0% de B en 5 min, luego 95% de B durante 1,25 min; método de ionización MS: ES+
Método LC13 Columna: Waters XBridge C18, 50 x 4,6, 2,5 m; caudal: 1,3 ml/min; temperatura ambiente; eluyente A: agua + FA al 0,1%; eluyente B: ACN + AF al 0,08%; gradiente: de 97 % de A + 3 % de B a 2 % de A + 98 % de B en 18,0 min, luego 2 % de A + 98 % de B durante 1,0 min, luego a 97 % de A + 3 % de B en 0,5 min, luego 97 % de A + 3 % de B durante 0,5 min; método de ionización MS: ES+
Método LC14 Columna: Waters XBridge C18 4,6 x 50 mm; 2,5 m, flujo: 1,3 ml/min; eluyente A H2O+AF al 0,1%; eluyente B: ACN
+ AF al 0,08%; gradiente: de 97% de A + 3% de B a 2% de A + 98% de B en 18 min, luego 2% de A + 98% de B durante 1 min, luego a 97% de A + 3% de B en 0,5 min, luego a 97:3 durante 0,5 min.
Ejemplo de síntesis 1Ácido 1-(2-fluoro-fenil)-5-hidroxi-1H-pirazol-3-carboxílico O
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Se añadió lentamente ácido sulfúrico (400 ml) a agua (400 ml). Después de enfriar a 5ºC, se añadió hidrocloruro de 2-fluoro-fenilhidrazina (123 g, 757 mmol), dando como resultado una suspensión de color pardo. Después, se añadió lentamente una solución de ácido oxalacético (100 g, 757 mmol) en agua (400 ml) durante un periodo de 25 min. Después de 2 h, la conversión se completó y el sólido se filtró. Después del lavado con agua, el sólido se secó. El producto se obtuvo en forma de un sólido de color pardo claro (151 g, 90%).
Análogamente a como se ha descrito en el ejemplo de síntesis 1, se prepararon los siguientes compuestos: ácido 5-hidroxi-1-fenil-1H-pirazol-3-carboxílico ácido 1-(2-fluoro-fenil)-5-hidroxi-1H-pirazol-3-carboxílico ácido 1-(2,5-dimetil-fenil)-5-hidroxi-1H-pirazol-3-carboxílico ácido 1-(3,5-dimetil-fenil)-5-hidroxi-1H-pirazol-3-carboxílico ácido 1-(2-cloro-fenil)-5-hidroxi-1H-pirazol-3-carboxílico ácido 1-(3-cloro-fenil)-5-hidroxi-1H-pirazol-3-carboxílico ácido 1-(4-cloro-fenil)-5-hidroxi-1H-pirazol-3-carboxílico ácido 1-(3-cloro-4-fluoro-fenil)-5-hidroxi-1H-pirazol-3-carboxílico ácido 5-hidroxi-1-(3-metoxi-fenil)-1H-pirazol-3-carboxílico ácido 1-(2-cloro-piridin-4-il)-5-hidroxi-1H-pirazol-3-carboxílico ácido 1-(5-cloro-piridin-2-il)-5-hidroxi-1H-pirazol-3-carboxílico ácido 5-hidroxi-1-(4-trifluorometil-pirimidin-2-il)-1H-pirazol-3-carboxílico ácido 5-hidroxi-1-(piridin-4-il)-1H-pirazol-3-carboxílico ácido 5-hidroxi-1-(piridin-3-il)-1H-pirazol-3-carboxílico
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ácido 5-hidroxi-1-(2-trifluorometil-fenil)-1H-pirazol-3-carboxílico ácido 5-hidroxi-1-(3,5-difluoro-fenil)-1H-pirazol-3-carboxílico ácido 5-hidroxi-1-(2,5-difluoro-fenil)-1H-pirazol-3-carboxílico ácido 5-hidroxi-1-(2,6-difluoro-fenil)-1H-pirazol-3-carboxílico ácido 1-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-5-hidroxi-1H-pirazol-3-carboxílico ácido 1-ciclopentil-5-hidroxi-1H-pirazol-3-carboxílico ácido 1-ciclohexil-5-hidroxi-1H-pirazol-3-carboxílico ácido 5-hidroxi-1-(3-sulfamoil-fenil)-1H-pirazol-3-carboxílico ácido 5-hidroxi-1-(2-metanosulfonil-fenil)-1H-pirazol-3-carboxílico ácido 1-terc-butil-5-hidroxi-1H-pirazol-3-carboxílico
Ejemplo de síntesis 2Ácido (S)-3-{[1-(2-fluoro-fenil)-5-hidroxi-1H-pirazol-3-carbonil]-amino}-3-o-tolil-propiónico O
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Se disolvieron 0,45 mmol de ácido 1-(2-fluoro-fenil)-5-hidroxi-1H-pirazol-3-carboxílico en 5 ml de DMF, se añadieron 0,54 mmol de TOTU y 1,125 mmol de NEM y la mezcla se agitó durante 5 min a temperatura ambiente. Después, se añadieron 0,495 mmol de ácido (S)-3-amino-3-o-tolil-propiónico y la mezcla se agitó durante una noche a temperatura ambiente. El disolvente se evaporó al vacío y el residuo se sometió a HPLC preparativa para dar el compuesto del título con un rendimiento de 28%.
Ejemplo de síntesis 3Ácido 5-metoxi-1-fenil-1H-pirazol-3-carboxílico O
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Se disolvieron 600 mg (2,94 mmol) de ácido 5-hidroxi-1-fenil-1H-pirazol-3-carboxílico en 30 ml de DMF, se añadieron 1,92 (5,9 mmol) de carbonato de cesio y 1,04 g (7,35 mmol) de yodometano y la mezcla resultante se calentó durante 4 h a 80ºC. La mezcla se filtró y el disolvente se retiró al vacío. El residuo se disolvió en 20 ml de MOH y 5,9 ml de una solución acuosa 1 M de hidróxido sódico. Después de agitar durante una noche, la reacción se completó. El disolvente se retiró y el residuo se sometió a HPLC preparativa para dar el compuesto del título con un rendimiento de 38%.
Análogamente a como se ha descrito en el ejemplo de síntesis 3, se prepararon los siguientes compuestos: ácido 1-(2-fluoro-fenil)-5-metoxi-1H-pirazol-3-carboxílico ácido 1-(2-cloro-fenil)-5-metoxi-1H-pirazol-3-carboxílico ácido 1-(3-fluoro-fenil)-5-metoxi-1H-pirazol-3-carboxílico ácido 1-(2,5-difluoro-fenil)-5-metoxi-1H-pirazol-3-carboxílico ácido 1-terc-butil-5-metoxi-1H-pirazol-3-carboxílico
Ejemplo de síntesis 4 1-(2-fluoro-fenil)-5-hidroxi-1H-pirazol-3-carboxilato de metilo
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Se disolvió 1 g (4,5 mmol) de ácido 1-(2-fluoro-fenil)-5-hidroxi-1H-pirazol-3-carboxílico en 20 ml de MOH. Se añadieron con precaución 535 mg (4,5 mmol) de cloruro de tionilo y la mezcla se agita durante 4 h a temperatura ambiente. Después, el disolvente se retiró al vacío para dar 900 mg (85%) del compuesto del título en bruto que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
Ejemplo de síntesis 5 1-(2-fluoro-fenil)-5-hidroxi-1H-pirazol-3-carboxilato de metilo
O
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NN
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Se añadió acetilendicarboxilato de dimetilo (87,4 g, 757 mmol) a una solución de hidrocloruro de 2-fluorofenilhidrazina (100 g, 615 mmol) en metanol (1 l) a 0ºC. Después, se añadió lentamente trietilamina (125 g, 1,23 mol) durante 60 min. La solución se agitó durante 16 h a temperatura ambiente, después el disolvente se retiró a presión reducida y el residuo se disolvió en AE (500 ml). Después del lavado con ácido clorhídrico acuoso (500 ml), el disolvente se retiró a presión reducida. Se obtuvo el compuesto del título en forma de un sólido de color casi blanco con rendimiento cuantitativo.
Ejemplo de síntesis 6Ácido 5-ciclopropilmetoxi-1-(2-fluoro-fenil)-1H-pirazol-3-carboxílico
O
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NN
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Etapa 1: Éster metílico del ácido 5-ciclopropilmetoxi-1-(2-fluoro-fenil)-1H-pirazol-3-carboxílico Se disolvieron 150 mg (0,635 mmol) de 1-(2-fluoro-fenil)-5-hidroxi-1H-pirazol-3-carboxilato de metilo en 8 ml de THF. Se añadieron 207 mg (0,635 mmol) de carbonato de cesio y 400 mg (2,96 mmol) de bromometil-ciclopropano y la mezcla se calentó a 50ºC durante 6 h. Después, la mezcla se filtró y el disolvente se retiró al vacío. El compuesto del título en bruto se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
Etapa 2: Ácido 5-ciclopropilmetoxi-1-(2-fluoro-fenil)-1H-pirazol-3-carboxílico El compuesto en bruto obtenido en la etapa 1 se disolvió en 10 ml de metanol. Se añadieron 1,4 ml de una solución acuosa 1 M de hidróxido sódico y la mezcla se agitó durante una noche a temperatura ambiente. El disolvente se retiró al vacío y el residuo se purificó por HPLC preparativa para dar 102 mg (58%) del compuesto del título.
Análogamente a como se ha descrito en el ejemplo de síntesis 6, se prepararon los siguientes compuestos: ácido 5-ciclopropilmetoxi-1-fenil-1H-pirazol-3-carboxílico ácido 5-ciclopropilmetoxi-1-(2,6-difluoro-fenil)-1H-pirazol-3-carboxílico ácido 5-dimetilcarbamoil-metoxi-1-(2-fluoro-fenil)-1H-pirazol-3-carboxílico (usando 2 equivalentes de 2-cloro-N,N-dimetil-acetamida en lugar de bromometil-ciclopropano en la etapa 1) ácido 1-(2-fluoro-fenil)-5-(2-oxo-2-pirrolidin-1-il-etoxi)-1H-pirazol-3-carboxílico (usando 2 equivalentes de 2-cloro-1pirrolidin-1-il-etanona en lugar de bromometil-ciclopropano en la etapa 1)
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Ejemplo de síntesis 7Ácido 1-(2-fluoro-fenil)-5-metoxi-1H-pirazol-3-carboxílico
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Etapa 1: 1-(2-fluoro-fenil)-5-metoxi-1H-pirazol-3-carboxilato de metilo Se añadieron carbonato potásico (27,8 g, 201 mmol) y agua (3,62 g, 201 mmol) a una suspensión de 1-(2-fluorofenil)-5-hidroxi-1H-pirazol-3-carboxilato de metilo (31,6 g, 134 mmol) en metil isobutil cetona (323 ml) a temperatura ambiente. Después, se añadió lentamente sulfato de dimetilo (16,9 g, 134 mmol) y la mezcla se agitó durante 2,5 h. Se añadió agua y las fases se separaron. La fase orgánica se evaporó para dar 27,4 g del compuesto del título en forma de un sólido de color blanco.
Etapa 2: Ácido 1-(2-fluoro-fenil)-5-metoxi-1H-pirazol-3-carboxílico Se añadieron 109 ml de una solución acuosa 2 M de hidróxido sódico (218 mmol) a una solución del éster metílico en bruto obtenido en la etapa 1 en metil isobutil cetona. Después de 16 h a temperatura ambiente, la conversión se completó y las fases se separaron. La fase acuosa se acidificó a pH 3 con ácido clorhídrico y se extrajo con AE. Las fases orgánicas se evaporaron para dar 18,9 g (59% en dos etapas) del compuesto del título.
Análogamente a como se ha descrito en el ejemplo de síntesis 7, se prepararon los siguientes compuestos, usando sulfato de dietilo en lugar de sulfato de dimetilo en la etapa 1: ácido 5-etoxi-1-(2-fluoro-fenil)-1H-pirazol-3-carboxílico ácido 5-etoxi-1-(2-cloro-fenil)-1H-pirazol-3-carboxílico ácido 5-etoxi-1-fenil-1H-pirazol-3-carboxílico
Ejemplo de síntesis 8 (S)-3-Amino-3-(2-metil-fenil)-propionato de etilo H2N imagen44H3C imagen45
imagen46CH3
O O
Se suspendió ácido (S)-3-amino-3-(2-metil-fenil)propiónico (10,0 g, 55,8 mmol) en 2-metiltetrahidrofurano (100 ml) y se añadió etanol (25,7 g, 558 mmol). La mezcla se calentó a 80ºC y se añadió lentamente cloruro de tionilo (6,64 g, 55,8 mmol). Después de 2 h a 80ºC, los disolventes se retiraron casi completamente por destilación. Después de la refrigeración, la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. Después, la mayor parte del disolvente se retiró a presión reducida para dar el compuesto del título en forma de hidrocloruro de (S)-3-amino-3-(2-metil-fenil)propionato de etilo junto con algo de 2-metiltetrahidrofurano con rendimiento cuantitativo.
Ejemplo de síntesis 9 (S)-3-{[1-(2-fluoro-fenil)-5-metoxi-1H-pirazol-3-carbonil]-amino}-3-(2-metil-fenil)-propionato de etilo O
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Etapa 1: Cloruro de 1-(2-fluoro-fenil)-5-metoxi-1H-pirazol-3-carbonilo Una suspensión de ácido 1-(2-fluoro-fenil)-5-metoxi-1H-pirazol-3-carboxílico (39,1 g, 167 mmol) en 2
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metiltetrahidrofurano (300 ml) se enfrió a 0ºC y se añadió DMF (293 l, 3,81 mmol). Se añadió gota a gota cloruro de oxalilo (23,1 g, 182 mmol). Después de 16 h a temperatura ambiente, se retiraron aprox. 100 ml del disolvente por destilación. La suspensión resultante del compuesto del título se usó directamente en la siguiente etapa.
Etapa 2: (S)-3-{[1-(2-fluoro-fenil)-5-metoxi-1H-pirazol-3-carbonil]-amino}-3-(2-metil-fenil)-propionato de etilo Una solución de hidrocloruro de (S)-3-amino-3-(2-metil-fenil)-propionato de etilo (42,4 g, 174 mmol) en 2metiltetrahidrofurano (200 ml) se añadió a la suspensión de cloruro de 1-(2-fluoro-fenil)-5-metoxi-1H-pirazol-3carbonilo en aprox. 200 ml de 2-metiltetrahidrofurano obtenido en la etapa 1. Se añadió gota a gota trietilamina (33,5 g, 331 mmol) con refrigeración con hielo. Después de que se completara la adición de la trietilamina, la conversión se completó y se añadió agua. Las fases se separaron y la fase orgánica se lavó con agua y se evaporó. El residuo se disolvió en 2-metiltetrahidrofurano (500 ml) y se lavó con ácido clorhídrico 1 M. La fase orgánica se secó y el disolvente se retiró a presión reducida para dar 70,4 g (99% en dos etapas) del compuesto del título en forma de un aceite de color pardo claro.
Ejemplo de síntesis 10 Ácido (S)-3-{[1-(2-fluoro-fenil)-5-metoxi-1H-pirazol-3-carbonil]-amino}-3-(2-metil-fenil)-propiónico
O
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Se añadieron 82,8 ml de una solución acuosa 4 M de hidróxido sódico (331 mmol) a una solución de (S)-3-{[1-(2fluoro-fenil)-5-metoxi-1H-pirazol-3-carbonil]-amino}-3-(2-metil-fenil)-propionato de etilo (70,4 g, 165 mmol) en 2-metiltetrahidrofurano (500 ml) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 h, después a 40ºC durante 2 h y después a temperatura ambiente durante 16 h. Las fases se separaron y la fase acuosa se acidificó a pH 3 con ácido clorhídrico. El producto precipitó parcialmente después de la acidificación. El filtrado acuoso se extrajo con AE. Los extractos se evaporaron y el residuo se lavó con acetato de isopropilo. Los dos lotes se combinaron para dar 53,6 g (82%) del compuesto del título en forma de un polvo cristalino de color blanco.
Ejemplo de síntesis 11Ácido 5-(2-ciano-benciloxi)-1-(2-fluoro-fenil)-1H-pirazol-3-carboxílico
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Se disolvieron éster metílico del ácido 1-(2-fluoro-fenil)-5-hidroxi-1H-pirazol-3-carboxílico (200 mg, 0,847 mmol) en 5 ml de DMF y se añadieron carbonato de cesio (552 mg, 1,7 mmol) y 2-bromometil-benzonitrilo (166 mg, 0,85 mmol). La mezcla se agitó durante 5 h a 60ºC, se filtró y el disolvente se retiró al vacío. El residuo obtenido de éster metílico del ácido 5-(2-ciano-benciloxi)-1-(2-fluoro-fenil)-1H-pirazol-3-carboxílico en bruto (235 mg, 79%) se disolvió en una mezcla de THF, MOH y agua (3 ml de cada uno), se añadió hidróxido de litio (64,1 mg, 2,7 mmol) y la mezcla se agitó durante una noche a temperatura ambiente. Después de la evaporación del disolvente, el residuo se sometió a cromatografía en columna (gel de sílice, 9:1 de DCM/MOH) para dar 195 mg (86%) del compuesto del título.
Ejemplo de síntesis 12Éster etílico del ácido (S)-3-{[5-(2-ciano-benciloxi)-1-(2-fluoro-fenil)-1H-pirazol-3-carbonil]-amino}-3-o-tolil-propiónico
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O O O
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imagen50CH3N NN H CN
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Se disolvieron 190 mg (0,56 mmol) de ácido (2-ciano-benciloxi)-1-(2-fluoro-fenil)-1H-pirazol-3-carboxílico en 6 ml de DMF y se añadieron 213,5 mg (0,56 mmol) de hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N’,N’tetrametiluronio y 145,5 mg (1,12 mmol) de NEM. Después, se añadieron 116,7 mg (0,56 mmol) de (S)-3-amino-3-(2
5 metil-fenil)-propionato de etilo y la mezcla se agitó durante 3 h a temperatura ambiente. El disolvente se retiró al vacío y el residuo se sometió a cromatografía en columna (gel de sílice, 100:1 de DCM/MOH) para dar 210 mg (71%) del compuesto del título.
Ejemplo de síntesis 1310 Ácido (S)-3-{[5-(2-Ciano-benciloxi)-1-(2-fluoro-fenil)-1H-pirazol-3-carbon il]-amino}-3-o-tolil-propiónico O
O OH
O N imagen54NN H CN
H3C F
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Se disolvieron 210 mg (0,4 mmol) de éster etílico del ácido (S)-3-{[5-(2-ciano-benciloxi)-1-(2-fluoro-fenil)-1H-pirazol3-carbonil]-amino}-3-o-tolil-propiónico en una mezcla de THF, MOH y agua (2 ml de cada uno), se añadió hidróxido 15 de litio (28,7 mg, 1,2 mmol) y la mezcla se agitó durante 3 h a temperatura ambiente. Después de la evaporación del disolvente, el residuo se sometió a tratamiento acuoso usando AE y una solución acuosa al 10% de ácido cítrico. Después de la evaporación de la fase orgánica, el residuo se sometió a cromatografía en columna (gel de sílice,
10:1 de DCM/MOH) para dar 45 mg (23%) del compuesto del título.
20 Ejemplo de síntesis 14 Éster etílico del ácido (S)-3-{[1-(2-fluoro-fenil)-5-(3-metil-oxetan-3-ilmetoxi)-1H-pirazol-3-carbonil]-amino}-3-(2-metilfenil)-propiónico
O
O O
Oimagen57O
imagen58 CH3N CH3 imagen59 imagen60 NNH
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H3C
F
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Se disolvieron 101 mg (0,245 mmol) de éster etílico del ácido (S)-3-{[1-(2-fluoro-fenil)-5-hidroxi-1H-pirazol-3
25 carbonil]-amino}-3-(2-metil-fenil)-propiónico (preparado a partir de ácido 1-(2-fluoro-fenil)-5-hidroxi-1H-pirazol-3carboxílico y (S)-3-amino-3-(2-metil-fenil)-propionato de etilo de forma análoga a como se ha descrito en el ejemplo de síntesis 2) en 3 ml de DMF y se añadieron 160 mg (0,5 mmol) de carbonato de cesio y 41,3 mg (0,245 mmol) de 3-bromometil-3-metil-oxetano. La mezcla se agitó durante 4 h a 65ºC. Después de la evaporación del disolvente, el residuo se sometió a un tratamiento acuoso con AE y una solución acuosa al 10% de ácido cítrico. Después de la
30 retirada del disolvente de la fase orgánica, se obtuvieron 100 mg (82%) del producto.
Ejemplo de síntesis 15
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Ácido (S)-3-{[1-(2-fluoro-fenil)-5-(3-metil-oxetan-3-ilmetoxi)-1H-pirazol-3-carbonil]-amino}-3-(2-metil-fenil)-propiónico
O O OH
Oimagen63O N CH3 imagen64 imagen65NNH
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H3C
F
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Se disolvieron 100 mg (0,2 mmol) de éster etílico del ácido (S)-3-{[1-(2-fluoro-fenil)-5-(3-metil-oxetan-3-ilmetoxi)-1Hpirazol-3-carbonil]-amino}-3-(2-metil-fenil)-propiónico en una mezcla de THF, MOH y agua (2 ml de cada uno) y se
5 añadieron 14,5 mg (0,61 mmol) de hidróxido de litio. La mezcla se agitó durante una noche a temperatura ambiente y el disolvente se retiró. El residuo se sometió a cromatografía en columna (gel de sílice, 9:1 de DCM/MOH) para dar 75 mg (75%) del compuesto del título.
Ejemplo de síntesis 16 10 5-((S)-2-carboxi-1-o-tolil-etilcarbamoil)-2-(2-fluoro-fenil)-2H-pirazol-3-il éster del ácido pirrolidin-1-carboxílico O
imagen69 O OH
N
imagen70 O N imagen71 NN H
imagen72H3C F
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Etapa 1: Ácido 1-(2-fluoro-fenil)-5-(pirrolidin-1-carboniloxi)-1H-pirazol-3-carboxílico Se disolvieron 150 mg (0,675 mmol) de ácido 1-(2-fluoro-fenil)-5-hidroxi-1H-pirazol-3-carboxílico en 5 ml de THF. Se añadieron 440 mg (1,35 mmol) de carbonato de cesio y 90,2 mg (0,675 mmol) de cloruro de pirrolidin-1-carbonilo y la
15 mezcla se calentó a 50ºC durante 4 h. Después, la mezcla se filtró y el filtrado que contenía el compuesto del título se usó directamente en la siguiente etapa.
Etapa 2: 5-((S)-2-carboxi-1-o-tolil-etilcarbamoil)-2-(2-fluoro-fenil)-2H-pirazol-3-il éster del ácido pirrolidin-1-carboxílico Se añadieron 0,675 mmol de TOTU y 1,35 mmol de EDIA al filtrado que contenía ácido 1-(2-fluoro-fenil)-5-(pirrolidin
20 1-carboniloxi)-1H-pirazol-3-carboxílico obtenido en la etapa 1, La mezcla se agitó durante 5 min a temperatura ambiente y después se añadieron 0,675 mmol de ácido (S)-3-amino-3-(2-metil-fenil)-propiónico y la mezcla se agitó durante una noche a TA. Después, el disolvente se evaporó y el residuo se sometió a HPLC preparativa para dar el compuesto del título con un rendimiento de 67%.
25 Análogamente a como se ha descrito en el ejemplo de síntesis 16, etapa 1, se prepararon los siguientes compuestos: ácido 5-dimetilcarbamoiloxi-1-(2-fluoro-fenil)-1H-pirazol-3-carboxílico ácido 1-(2-fluoro-fenil)-5-(piperidina-1-carboniloxi)-1H-pirazol-3-carboxílico ácido 1-(2-fluoro-fenil)-5-(metil-fenil-carbamoiloxi)-1H-pirazol-3-carboxílico
30 Ejemplo de síntesis 17Ácido 4-bromo-1-(2-fluoro-fenil)-5-metoxi-1H-pirazol-3-carboxílico
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Se disolvieron 50 mg (0,21 mmol) de ácido 1-(2-fluoro-fenil)-5-metoxi-1H-pirazol-3-carboxílico en 1,5 ml de ácido acético, se añadieron acetato sódico (35 mg, 0,42 mmol) y bromo (50 mg, 0,21 mmol) y la mezcla se agitó durante 60 min. El disolvente se retiró al vacío y el residuo se sometió a un tratamiento acuoso. El compuesto del título en bruto obtenido (60 mg) se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
Ejemplo de síntesis 18Ácido 4-cloro-1-(2-fluoro-fenil)-5-metoxi-1H-pirazol-3-carboxílico
Etapa 1: Éster metílico del ácido 4-cloro-1-(2-fluoro-fenil)-5-metoxi-1H-pirazol-3-carboxílico Se disolvieron 300 mg (1,2 mmol) de éster metílico del ácido 1-(2-fluoro-fenil)-5-metoxi-1H-pirazol-3-carboxílico en 3 ml de ácido acético. Se añadieron 162 mg (1,2 mmol) de cloruro de sulfurilo y la mezcla se agitó durante 4 h a temperatura ambiente. El disolvente se retiró al vacío y el residuo se sometió a un tratamiento acuoso ácido. El compuesto del título en bruto obtenido (330 mg) se usó en la etapa de hidrólisis sin purificación adicional.
Etapa 2: Ácido 4-cloro-1-(2-fluoro-fenil)-5-metoxi-1H-pirazol-3-carboxílico El éster metílico del ácido 4-cloro-1-(2-fluoro-fenil)-5-metoxi-1H-pirazol-3-carboxílico en bruto (330 mg, 1,16 mmol) obtenido en la etapa 1 se disolvió en 6 ml de dioxano y se añadieron 5,8 ml de una solución acuosa 1 M de hidróxido de litio. La mezcla se agitó durante 30 min a 56ºC. El tratamiento ácido acuoso dio 320 mg (100%) del compuesto del título.
Ejemplo de síntesis 19Ácido 4-fluoro-1-(2-fluoro-fenil)-5-metoxi-1H-pirazol-3-carboxílico
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Etapa 1: Éster metílico del ácido 4-fluoro-1-(2-fluoro-fenil)-5-metoxi-1H-pirazol-3-carboxílico Se disolvieron 200 mg (0,8 mmol) de éster metílico del ácido 1-(2-fluoro-fenil)-5-metoxi-1H-pirazol-3-carboxílico en 2 ml de acetonitrilo y se añadieron 745 mg (1,99 mmol) de bis(tetrafluoroborato) de 1-cloro-metil-4-fluoro-1,4diazoniabiciclo[2,2,2]octano (Selectfluor®). La mezcla se agitó durante la noche. Después, sin tener en cuenta que la reacción no se había completado, se añadieron éter dietílico, agua y ácido clorhídrico 2 N, la fase orgánica se separó, el disolvente se evaporó y el residuo se sometió a HPLC preparativa. Se obtuvieron 70 mg (33%) del compuesto del título.
Etapa 2: Ácido 4-fluoro-1-(2-fluoro-fenil)-5-metoxi-1H-pirazol-3-carboxílico Se disolvieron 70 mg (0,26 mmol) de éster metílico del ácido 4-fluoro-1-(2-fluoro-fenil)-5-metoxi-1H-pirazol-3carboxílico en 1,3 ml de dioxano y se añadieron 1,305 ml de una solución acuosa 1 M de hidróxido de litio. La mezcla se agitó a 56ºC durante 30 min, después se añadieron agua y ácido clorhídrico 2 N y la mezcla se extrajo con éter dietílico. La fase orgánica se evaporó para dar 67 mg (33%) del compuesto del título.
Ejemplo de síntesis 20Ácido 1-(2-fluoro-fenil)-5-isopropoxi-1H-pirazol-3-carboxílico
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Etapa 1: 1-(2-fluoro-fenil)-5-isopropoxi-1H-pirazol-3-carboxilato de metilo Se disolvieron 150 mg (0,635 mmol) de éster metílico del ácido 1-(2-fluoro-fenil)-5-hidroxi-1H-pirazol-3-carboxílico, 166,6 mg (0,635 mmol) de trifenilfosfina y 38,16 mg (0,635 mmol) de 2-propanol en 1,5 ml de DCM y después se
5 añadió una solución de 0,635 mmol de azodicarboxilato de di(4-clorobencilo) en 1,5 ml de DCM. Después de agitar a temperatura ambiente durante 4 h, la mezcla se filtró y el disolvente se retiró al vacío. El compuesto del título en bruto obtenido se usó en la etapa de hidrólisis sin purificación adicional.
Etapa 2: Ácido 1-(2-fluoro-fenil)-5-isopropoxi-1H-pirazol-3-carboxílico
10 El 1-(2-fluoro-fenil)-5-isopropoxi-1H-pirazol-3-carboxilato de metilo en bruto obtenido en la etapa 1 se disolvió en 6 ml de MOH, se añadieron 2 ml de una solución acuosa 1 M de hidróxido sódico y la mezcla se agitó durante 5 h a 40ºC. El disolvente se retiró y el residuo se sometió a un tratamiento acuoso ácido para dar 70% del compuesto del título.
15 Ejemplo de síntesis 21 Amida del ácido (S)-3-{[1-(2-fluoro-fenil)-5-metoxi-1H-pirazol-3-carbonil]-amino}-3-(2-metil-fenil)-propiónico O
O NH2
imagen79O H3C
N imagen80 NN H
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H3C
F
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Se añadieron DMF (1,8 mg, 25 mol) y cloruro de oxalilo (160 mg, 1,26 mmol) a una solución de ácido (S)-3-{[1-(2fluoro-fenil)-5-metoxi-1H-pirazol-3-carbonil]-amino}-3-(2-metil-fenil)-propiónico (500 mg, 1,26 mmol) en DCM (5 ml) a
20 temperatura ambiente. Después de 16 h a temperatura ambiente, se añadió una solución acuosa al 33% de amoniaco (649 mg, 12,6 mmol) y la mezcla se agitó durante 16 h más. El disolvente se retiró a presión reducida y el residuo se purificó por HPLC preparativa para dar 170 mg (34%) del compuesto del título en forma de un aceite incoloro.
25 Ejemplo de síntesis 22 Ácido (S)-3-{[5-(3,3-dimetil-2-oxo-butoxi)-1-(2-fluoro-fenil)-1H-pirazol-3-carbonil]-amino}-3-o-tolil-propiónico O
OO OH OH3C
N H3C imagen84 NNH CH3
H3C F
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Etapa 1: Éster metílico del ácido 5-(3,3-dimetil-2-oxo-butoxi)-1-(2-fluoro-fenil)-1H-pirazol-3-carboxílico Se disolvieron 200 mg (0,85 mmol) de éster metílico del ácido 1-(2-fluoro-fenil)-5-hidroxi-1H-pirazol-3-carboxílico en
30 5 ml de DMF. Se añadieron 552 mg (1,7 mmol) de carbonato de cesio y 152 mg (0,85 mmol) de 1-bromo-3,3-dimetilbutan-2-ona y la mezcla se calentó a 50ºC durante 6 h. Después, la mezcla se filtró y el disolvente se retiró al vacío. El compuesto del título en bruto obtenido se sometió a hidrólisis sin purificación adicional.
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Etapa 2: Ácido 5-(3,3-dimetil-2-oxo-butoxi)-1-(2-fluoro-fenil)-1H-pirazol-3-carboxílico Se disolvieron 100 mg (0,3 mmol) de éster metílico del ácido 5-(3,3-dimetil-2-oxo-butoxi)-1-(2-fluoro-fenil)-1H-pirazol3-carboxílico en 5 ml de MOH. Se añadieron 0,7 mmol de hidróxido de litio y 2 ml de agua y la mezcla se agitó durante una noche a temperatura ambiente. El disolvente se retiró al vacío y el residuo se sometió a tratamiento
5 acuoso con una solución al 10% de ácido cítrico y DCM. La fase orgánica se secó y el disolvente se retiró al vacío para dar el compuesto del título.
Etapa 3: Ácido (S)-3-{[5-(3,3-dimetil-2-oxo-butoxi)-1-(2-fluoro-fenil)-1H-pirazol-3-carbonil]-amino}-3-o-tolil-propiónico Se disolvieron 324 mg (0,675 mmol) de ácido 5-(3,3-dimetil-2-oxo-butoxi)-1-(2-fluoro-fenil)-1H-pirazol-3-carboxílico
10 en 5 ml de DMF y se añadieron 0,675 mmol de TOTU y 1,35 mmol de EDIA. La mezcla se agitó durante 5 min a temperatura ambiente y después se añadieron 0,675 mmol de ácido (S)-3-amino-3-(2-metil-fenil)-propiónico y la mezcla se agitó durante una noche a temperatura ambiente. Después de la evaporación del disolvente, el residuo se sometió a HPLC preparativa para dar el compuesto del título con un rendimiento de 67%.
15 Análogamente a como se ha descrito en el ejemplo de síntesis 22, etapas 1 y 2, se prepararon los siguientes compuestos, usando cloro-acetona, 1-bromo-butan-2-ona y 2-bromo-1-ciclopropil-etanona, respectivamente, en lugar de 1-bromo-3,3-dimetil-butan-2-ona en la etapa 1: ácido 1-(2-fluoro-fenil)-5-(2-oxo-propoxi)-1H-pirazol-3-carboxílico ácido 1-(2-fluoro-fenil)-5-(2-oxo-butoxi)-1H-pirazol-3-carboxílico
20 ácido 5-(2-ciclopropil-2-oxo-etoxi)-1-(2-fluoro-fenil)-1H-pirazol-3-carboxílico
Ejemplo de síntesis 23Ácido (S)-3-{[1-(2-fluoro-fenil)-5-(2-hidroxi-3,3-dimetil-butoxi)-1H-pirazol-3-carbonil]-amino}-3-o-tolil-propiónico O
OHO OH O
H3C imagen87
N H3C NNH CH3
H3C F
imagen88
imagen89
25 Se disolvieron 50 mg (0,1 mmol) de ácido (S)-3-{[5-(3,3-dimetil-2-oxo-butoxi)-1-(2-fluoro-fenil)-1H-pirazol-3-carbonil]amino}-3-o-tolil-propiónico en 5 ml de DCM y se añadieron 0,05 mmol de borohidruro sódico. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una noche. El disolvente se retiró al vacío y el residuo se sometió a HPLC preparativa para dar 52% del compuesto del título.
30 Ejemplo de síntesis 24 Ácido (S)-3-{[1-(2-fluoro-fenil)-5-((R)-2-hidroxi-3,3-dimetil-butoxi)-1H-pirazol-3-carbonil]-amino}-3-o-tolil-propiónico y ácido (S)-3-{[1-(2-fluoro-fenil)-5-((S)-2-hidroxi-3,3-dimetil-butoxi)-1H-pirazol-3-carbonil]-amino}-3-o-tolil-propiónico
O
OHO OH O
H3C imagen90
N H3C NNH CH3
H3C F
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y
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O
O
HO
imagen93OH
O
H3C
N H3C NNH CH3
H3C F
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Se separaron 100 mg de ácido (S)-3-{[1-(2-fluoro-fenil)-5-(2-hidroxi-3,3-dimetil-butoxi)-1H-pirazol-3-carbonil]-amino}
3-o-tolil-propiónico en los dos compuestos diastereoméricos del título por HPLC sobre una columna quiral (Chiralpak
AD-H/55, 250 x 4,6 mm) a 30ºC (eluyente: heptano/etanol/MOH (15:1:1) + TFA al 0,1%; caudal: 1,0 ml/min). Se
5 obtuvieron 45 mg del primer diastereómero (tiempo de retención 16,35 min) eluido de la columna y 40 mg del
segundo diastereómero (tiempo de retención 21,15 min) eluido de la columna, siendo uno de ellos el diastereómero
con configuración R en el resto alcohólico y siendo el otro el diastereómero con configuración S en el resto
alcohólico (la estereoquímica en el resto alcohólico no se determinó; se asignaron arbitrariamente la configuración R
en el primer diastereómero eluido de la columna y la configuración S en el segundo diastereómero eluido de la 10 columna).
Ejemplo de síntesis 25
Ácido 1-(2-fluoro-fenil)-5-(2-hidroxi-2,3,3-trimetil-butoxi)-1H-pirazol-3-carboxílico
imagen101
15 Se disolvieron 610 mg (1,9 mmol) de ácido 5-(3,3-dimetil-2-oxo-butoxi)-1-(2-fluoro-fenil)-1H-pirazol-3-carboxílico en 20 ml de THF seco en una atmósfera de argón y la mezcla se enfrió a 0ºC. Se añadieron 1,4 ml de una solución 3 M de bromuro de metilmagnesio en éter dietílico (4,2 mmol) durante 10 min. Se dejó que la mezcla alcanzara la temperatura ambiente durante una noche y después se diluyó con 50 ml de agua y 30 ml de AE. Después de la separación de las fases, la fase acuosa se ajustó a pH = 3 mediante la adición de ácido clorhídrico 1 M. El
20 precipitado que se formó se disolvió mediante la adición de 40 ml de DCM y la fase orgánica se separó, se secó sobre sulfato sódico y se evaporó. Se obtuvieron 390 mg (61%) del compuesto del título.
Análogamente a como se ha descrito en el ejemplo de síntesis 25, se prepararon los siguientes compuestos, usando bromuro de etilmagnesio en lugar de bromuro de metilmagnesio en el caso de ácido 5-(2-etil-2-hidroxi-butoxi)-1-(2
25 fluoro-fenil)-1H-pirazol-3-carboxílico: ácido 1-(2-fluoro-fenil)-5-(2-hidroxi-2-metil-butoxi)-1H-pirazol-3-carboxílico ácido 1-(2-fluoro-fenil)-5-(2-hidroxi-2-metil-propoxi)-1H-pirazol-3-carboxílico ácido 5-(2-etil-2-hidroxi-butoxi)-1-(2-fluoro-fenil)-1H-pirazol-3-carboxílico ácido 5-(2-ciclopropil-2-hidroxi-propoxi)-1-(2-fluoro-fenil)-1H-pirazol-3-carboxílico
30 Ejemplo de síntesis 26Ácido (S)-3-{[1-(2-fluoro-fenil)-5-((R)-2-hidroxi-2,3,3-trimetil-butoxi)-1H-pirazol-3-carbonil]-amino}-3-o-tolil-propiónico y ácido (S)-3-{[1-(2-fluoro-fenil)-5-((S)-2-hidroxi-2,3,3-trimetil-butoxi)-1H-pirazol-3-carbonil]-amino}-3-o-tolil-propiónico
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O
O
imagen102 HO CH3
OH
O
H3C
N H3C NNH CH3
H3C F
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imagen104
y O O
HO
imagen105 OH OH3C N H3C NNH CH3
H3C F
imagen106
imagen107
Se disolvieron 390 mg (1,16 mmol) de ácido 1-(2-fluoro-fenil)-5-(2-hidroxi-2,3,3-trimetil-butoxi)-1H-pirazol-3carboxílico en 6 ml de DMF, se añadieron 380 mg de TOTU (1,16 mmol) y 420 mg de NEM (3,6 mmol) y la mezcla 5 se agitó durante 5 min a temperatura ambiente. Después, se añadieron 208 mg (1,16 mmol) de ácido (S)-3-amino-3(2-metil-fenil)-propiónico y la mezcla se agitó durante una noche a temperatura ambiente. Después de la evaporación del disolvente, el residuo se sometió a HPLC preparativa. Se obtuvieron 45 mg de cada uno de los dos compuestos diastereoméricos del título, siendo uno de ellos el diastereómero con configuración R en el resto alcohólico y siendo el otro el diastereómero con configuración S en el resto alcohólico (la estereoquímica en el resto
10 alcohólico no se determinó; se asignó arbitrariamente la configuración R en el primer diastereómero eluido de la columna y la configuración S en el segundo diastereómero eluido de la columna).
Ejemplo de síntesis 27Ácido (S)-3-{[5-((R)-2-ciclopropil-2-hidroxi-propoxi)-1-(2-fluoro-fenil)-1H-pirazol-3-carbonil]-amino}-3-o-tolil-propiónico 15 y ácido (S)-3-{[5-((S)-2-ciclopropil-2-hidroxi-propoxi)-1-(2-fluoro-fenil)-1H-pirazol-3-carbonil]-amino}-3-o-tolil-propiónico O
O
imagen108 HO CH3
OH
O N imagen109 NN H
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H3C
F
imagen112
y O
O
HO CH3
imagen113OH
O N NN H
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H3C
F
Se separaron 100 mg de ácido (S)-3-{[5-(2-ciclopropil-2-hidroxi-propoxi)-1-(2-fluoro-fenil)-1H-pirazol-3-carbonil]20 amino}-3-o-tolil-propiónico en los dos compuestos diastereoméricos del título por HPLC sobre una columna quiral
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(Chiralpak OJ-H/59, 250 x 4,6 mm) a 30ºC (eluyente: heptano/etanol (10:1) + TFA al 0,1%; caudal: 1,0 ml/min). Se obtuvieron 40 mg de cada uno de los dos compuestos diastereoméricos del título, siendo uno de ellos el diastereómero con configuración R en el resto alcohólico y siendo el otro el diastereómero con configuración S en el resto alcohólico (la estereoquímica en el resto alcohólico no se determinó; se asignaron arbitrariamente la
5 configuración R en el primer diastereómero (tiempo de retención 29,12 min) eluido de la columna y la configuración S en el segundo diastereómero (tiempo de retención 36,36 min) eluido de la columna).
Ejemplo de síntesis 28
10 Se disolvieron 79,4 mg (0,2 mmol, 1 equiv.) de ácido (S)-3-{[1-(2-Fluoro-fenil)-5-metoxi-1H-pirazol-3-carbonil]amino}-3-o-tolil-propiónico en 4 ml de DMF, se añadieron 5 equiv. de N-etilmorfolina y 1,1 equiv. (0,22 mmol) de TOTU y la mezcla resultante se agitó durante 10 minutos a TA. Después, se añadieron 0,22 mmol de 1,1-dimetilpropilamina y la mezcla resultante se agitó durante una noche a TA.
15 Se añadieron 0,1 ml de TFA y la mezcla se filtró y se sometió a cromatografía HPLC para producir 40 mg del producto. (Rendimiento: 43%).
Análogamente a como se ha descrito en los ejemplos de síntesis, se prepararon los compuestos de ejemplo de la fórmula I indicados en la Tabla 1.
20 Tabla 1. Compuestos de ejemplo de la fórmula I
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Ejemplo
Nombre del compuesto m/z (1) Tr (min) Método de LC/ MS Actividad (2)
1
Ácido 3-{[1-(2,5-dimetil-fenil)-5-hidroxi-1H-pirazol-3-carbonil]-amino}-3(4-fluoro-fenil)-propiónico 398,15 1,72 LC1 C
2
Ácido 3-[(5-hidroxi-1-fenil-1H-pirazol-3-carbonil)-amino]-hexanoico 318,15 2,87 LC3 C
3
Ácido 3-[(5-hidroxi-1-fenil-1H-pirazol-3-carbonil)-amino]-3-(4-metoxifenil)-propiónico 382,18 2,95 LC3 B
4
Ácido 3-[(5-hidroxi-1-fenil-1H-pirazol-3-carbonil)-amino]-3-metil-butírico 304,13 2,70 LC3 C
5
Ácido {1-[(5-hidroxi-1-fenil-1H-pirazol-3-carbonil)-amino]-ciclopentil}acético 330,15 2,87 LC3 C
6
Ácido 3-(3-terc-butoxi-fenil)-3-[(5-hidroxi-1-fenil-1H-pirazol-3-carbonil)amino]-propiónico 424,16 2,99 LC8 C
7
Ácido 3-(3-terc-butoxi-fenil)-3-{[1-(2,5-dimetil-fenil)-5-hidroxi-1H-pirazol3-carbonil]-amino}-propiónico 452,14 2,82 LC8 C
8
Ácido 3-{[1-(2,5-dimetil-fenil)-5-hidroxi-1H-pirazol-3-carbonil]-amino}-3metil-butírico 332,11 2,72 LC8 C
9
Ácido 3-[(5-hidroxi-1-fenil-1H-pirazol-3-carbonil)-amino]-3-(3-metoxifenil)-propiónico 382,12 2,74 LC8 B
10
Ácido 3-(3-cloro-fenil)-3-[(5-hidroxi-1-fenil-1H-pirazol-3-carbonil)amino]-propiónico 386,06 2,88 LC8 B
11
Ácido 3-(3,4-dimetoxi-fenil)-3-[(5-hidroxi-1-fenil-1H-pirazol-3-carbonil)amino]-propiónico 412,13 2,61 LC8 C
12
Ácido 3-[(5-hidroxi-1-fenil-1H-pirazol-3-carbonil)-amino]-3-(4trifluorometoxi-fenil)-propiónico 436,06 3,09 LC8 B
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Ejemplo
Nombre del compuesto m/z (1) Tr (min) Método de LC/ MS Actividad (2)
13
Ácido 3-[(5-hidroxi-1-fenil-1H-pirazol-3-carbonil)-amino]-4-metilpentanoico 318,12 2,64 LC8 C
14
Ácido 3-[(5-hidroxi-1-fenil-1H-pirazol-3-carbonil)-amino]-heptanoico 332,13 2,82 LC8 B
15
Ácido 3-[(5-hidroxi-1-fenil-1H-pirazol-3-carbonil)-amino]-5-fenilpentanoico 380,12 2,92 LC8 C
16
Ácido 3-[(5-hidroxi-1-fenil-1H-pirazol-3-carbonil)-amino]-3-piridin-3-ilpropiónico 353,1 2,06 LC8 B
17
Ácido 3-ciclopropil-3-[(5-hidroxi-1-fenil-1H-pirazol-3-carbonil)-amino]propiónico 316,11 2,59 LC8 C
18
Ácido 3-ciclohexil-3-[(5-hidroxi-1-fenil-1H-pirazol-3-carbonil)-amino]propiónico 358,14 2,95 LC8 B
19
Ácido 3-[(5-hidroxi-1-fenil-1H-pirazol-3-carbonil)-amino]-5-metilhexanoico 332,12 2,80 LC8 B
20
Ácido 3-(2-cloro-fenil)-3-[(5-hidroxi-1-fenil-1H-pirazol-3-carbonil)amino]-propiónico 386,1 3,07 LC3 B
21
Ácido 3-[(5-hidroxi-1-fenil-1H-pirazol-3-carbonil)-amino]-3-o-tolilpropiónico 366,12 3,16 LC8 B
22
Ácido 3-(4-etil-fenil)-3-[(5-hidroxi-1-fenil-1H-pirazol-3-carbonil)-amino]propiónico 380,13 2,98 LC8 B
23
Ácido 3-(4-terc-butoxi-fenil)-3-[(5-hidroxi-1-fenil-1H-pirazol-3-carbonil)amino]-propiónico 424,2 3,18 LC3 C
24
Ácido 3-[(5-hidroxi-1-fenil-1H-pirazol-3-carbonil)-amino]-3-(4-isopropilfenil)-propiónico 394,18 3,34 LC3 B
25
Ácido 3-[(5-hidroxi-1-fenil-1H-pirazol-3-carbonil)-amino]-3-(4-metoxi2,3-dimetil-fenil)-propiónico 410,19 3,09 LC3 C
26
Ácido 3-{[1-(2,5-dimetil-fenil)-5-hidroxi-1H-pirazol-3-carbonil]-amino}hexanoico 346,18 2,95 LC3 C
27
Ácido 3-{[1-(2,5-dimetil-fenil)-5-hidroxi-1H-pirazol-3-carbonil]-amino}-3(4-metoxi-fenil)-propiónico 410,18 3,04 LC3 C
28
Ácido 3-{[1-(2,5-dimetil-fenil)-5-hidroxi-1H-pirazol-3-carbonil]-amino}-3(3-metoxi-fenil)-propiónico 410,12 2,86 LC8 C
29
Ácido 3-(3-cloro-fenil)-3-{[1-(2,5-dimetil-fenil)-5-hidroxi-1H-pirazol-3carbonil]-amino}-propiónico 414,07 2,97 LC8 C
30
Ácido 3-(3,4-dimetoxi-fenil)-3-{[1-(2,5-dimetil-fenil)-5-hidroxi-1H-pirazol3-carbonil]-amino}-propiónico 440,15 2,71 LC8 C
31
Ácido 3-{[1-(2,5-dimetil-fenil)-5-hidroxi-1H-pirazol-3-carbonil]-amino}-3(4-trifluorometoxi-fenil)-propiónico 464,06 3,12 LC8 C
32
Ácido 3-{[1-(2,5-dimetil-fenil)-5-hidroxi-1H-pirazol-3-carbonil]-amino}-4metil-pentanoico 346,12 2,77 LC8 C
33
Ácido 3-{[1-(2,5-dimetil-fenil)-5-hidroxi-1H-pirazol-3-carbonil]-amino}heptanoico 360,13 2,93 LC8 C
34
Ácido 3-{[1-(2,5-dimetil-fenil)-5-hidroxi-1H-pirazol-3-carbonil]-amino}-5fenil-pentanoico 408,13 3,02 LC8 C
35
Ácido 3-{[1-(2,5-dimetil-fenil)-5-hidroxi-1H-pirazol-3-carbonil]-amino}-3piridin-3-il-propiónico 381,11 2,19 LC8 C
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Ejemplo
Nombre del compuesto m/z (1) Tr (min) Método de LC/ MS Actividad (2)
36
Ácido 3-ciclopropil-3-{[1-(2,5-dimetil-fenil)-5-hidroxi-1H-pirazol-3carbonil]-amino}-propiónico 344,12 2,69 LC8 C
37
Ácido 3-ciclohexil-3-{[1-(2,5-dimetil-fenil)-5-hidroxi-1H-pirazol-3carbonil]-amino}-propiónico 386,14 3,06 LC8 C
38
Ácido 3-{[1-(2,5-dimetil-fenil)-5-hidroxi-1H-pirazol-3-carbonil]-amino}-5metil-hexanoico 360,13 2,90 LC8 C
39
Ácido 3-(2-cloro-fenil)-3-{[1-(2,5-dimetil-fenil)-5-hidroxi-1H-pirazol-3carbonil]-amino}-propiónico 414,06 2,93 LC8 C
40
Ácido 3-{[1-(2,5-dimetil-fenil)-5-hidroxi-1H-pirazol-3-carbonil]-amino}-3o-tolil-propiónico 394,13 2,93 LC8 B
41
Ácido 3-{[1-(2,5-dimetil-fenil)-5-hidroxi-1H-pirazol-3-carbonil]-amino}-3(4-etil-fenil)-propiónico 408,14 3,07 LC8 C
42
Ácido (1-{[1-(2,5-dimetil-fenil)-5-hidroxi-1H-pirazol-3-carbonil]-amino}ciclopentil)-acético 358,13 2,82 LC8 C
43
Ácido 3-{[1-(2,5-dimetil-fenil)-5-hidroxi-1H-pirazol-3-carbonil]-amino}-3(tetrahidro-piran-4-il)-propiónico 388,2 2,70 LC3 C
44
Ácido 3-ciclopentil-3-{[1-(2,5-dimetil-fenil)-5-hidroxi-1H-pirazol-3carbonil]-amino}-propiónico 372,12 2,93 LC3 C
45
Ácido 3-(4-cloro-fenil)-3-{[1-(2,5-dimetil-fenil)-5-hidroxi-1H-pirazol-3carbonil]-amino}-propiónico 414,16 3,22 LC3 C
46
Ácido 3-{[1-(2,5-dimetil-fenil)-5-hidroxi-1H-pirazol-3-carbonil]-amino}-3(4-isobutil-fenil)-propiónico 436,27 3,65 LC3 C
47
Ácido 3-(3,4-difluoro-fenil)-3-{[1-(2,5-dimetil-fenil)-5-hidroxi-1H-pirazol3-carbonil]-amino}-propiónico 416,16 3,20 LC3 C
48
Ácido 3-(3,4-dicloro-fenil)-3-{[1-(2,5-dimetil-fenil)-5-hidroxi-1H-pirazol-3carbonil]-amino}-propiónico 448,13 3,43 LC3 C
49
Ácido 3-{[1-(2,5-dimetil-fenil)-5-hidroxi-1H-pirazol-3-carbonil]-amino}-3(3-fluoro-fenil)-propiónico 398,19 3,09 LC3 C
50
Ácido 3-{[1-(2,5-dimetil-fenil)-5-hidroxi-1H-pirazol-3-carbonil]-amino}-3p-tolil-propiónico 394,22 3,18 LC3 C
51
Ácido 3-{[1-(2,5-dimetil-fenil)-5-hidroxi-1H-pirazol-3-carbonil]-amino}-3m-tolil-propiónico 394,21 3,17 LC3 C
52
Ácido 3-(4-ciano-fenil)-3-{[1-(2,5-dimetil-fenil)-5-hidroxi-1H-pirazol-3carbonil]-amino}-propiónico 405,2 3,00 LC3 C
53
Ácido 3-{[1-(2,5-dimetil-fenil)-5-hidroxi-1H-pirazol-3-carbonil]-amino}-3(3-trifluorometil-fenil)-propiónico 448,17 3,32 LC3 C
54
Ácido 3-{[1-(2,5-dimetil-fenil)-5-hidroxi-1H-pirazol-3-carbonil]-amino}-3(3-fluoro-4-metoxi-fenil)-propiónico 428,21 3,10 LC3 C
55
Ácido 3-bifenil-4-il-3-{[1-(2,5-dimetil-fenil)-5-hidroxi-1H-pirazol-3carbonil]-amino}-propiónico 456,23 3,50 LC3 B
56
Ácido 3-(3,5-difluoro-fenil)-3-{[1-(2,5-dimetil-fenil)-5-hidroxi-1H-pirazol3-carbonil]-amino}-propiónico 416,17 3,18 LC3 C
57
Ácido 3-{[1-(2,5-dimetil-fenil)-5-hidroxi-1H-pirazol-3-carbonil]-amino}-3(4-trifluorometil-fenil)-propiónico 448,17 3,39 LC3 C
58
Ácido 3-(4-cloro-fenil)-3-[(5-hidroxi-1-fenil-1H-pirazol-3-carbonil)amino]-propiónico 386,18 2,91 LC8 B
09-02-2015 E11701123
Ejemplo
Nombre del compuesto m/z (1) Tr (min) Método de LC/ MS Actividad (2)
59
Ácido 3-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-3-[(5-hidroxi-1-fenil-1H-pirazol-3carbonil)-amino]-propiónico 488,15 3,21 LC8 C
60
Ácido 3-(3,4-difluoro-fenil)-3-[(5-hidroxi-1-fenil-1H-pirazol-3-carbonil)amino]-propiónico 388,19 2,83 LC8 C
61
Ácido 3-(4-fluoro-fenil)-3-[(5-hidroxi-1-fenil-1H-pirazol-3-carbonil)amino]-propiónico 370,17 3,00 LC3 C
62
Ácido 3-(3,4-dicloro-fenil)-3-[(5-hidroxi-1-fenil-1H-pirazol-3-carbonil)amino]-propiónico 420,15 3,03 LC8 B
63
Ácido 3-(3-fluoro-fenil)-3-[(5-hidroxi-1-fenil-1H-pirazol-3-carbonil)amino]-propiónico 370,19 2,78 LC8 C
64
Ácido 3-[(5-hidroxi-1-fenil-1H-pirazol-3-carbonil)-amino]-3-p-tolilpropiónico 366,23 2,86 LC8 B
65
Ácido 3-[(5-hidroxi-1-fenil-1H-pirazol-3-carbonil)-amino]-3-m-tolilpropiónico 366,22 2,84 LC8 B
66
Ácido 3-(4-terc-butil-fenil)-3-[(5-hidroxi-1-fenil-1H-pirazol-3-carbonil)amino]-propiónico 408,22 3,45 LC3 C
67
Ácido 3-[(5-hidroxi-1-fenil-1H-pirazol-3-carbonil)-amino]-3-(3trifluorometil-fenil)-propiónico 420,17 2,96 LC8 B
68
Ácido 3-(3-fluoro-4-metoxi-fenil)-3-[(5-hidroxi-1-fenil-1H-pirazol-3carbonil)-amino]-propiónico 400,18 2,93 LC3 C
69
Ácido 3-bifenil-4-il-3-[(5-hidroxi-1-fenil-1H-pirazol-3-carbonil)-amino]propiónico 428,21 3,37 LC3 B
70
Ácido 3-(3,5-difluoro-fenil)-3-[(5-hidroxi-1-fenil-1H-pirazol-3-carbonil)amino]-propiónico 388,18 2,83 LC8 C
71
Ácido 3-[(5-hidroxi-1-fenil-1H-pirazol-3-carbonil)-amino]-3-(4trifluorometil-fenil)-propiónico 420,17 3,08 LC8 C
72
Ácido 3-{[1-(3-cloro-4-fluoro-fenil)-5-hidroxi-1H-pirazol-3-carbonil]amino}-3-(4-fluoro-fenil)-propiónico 422,1 3,07 LC8 C
73
Ácido 3-{[1-(4-cloro-fenil)-5-hidroxi-1H-pirazol-3-carbonil]-amino}-3-(4fluoro-fenil)-propiónico 804,92 [(2MH)‾] 4,22 LC2 C
74
Ácido (S)-3-{[1-(3-fluoro-fenil)-5-hidroxi-1H-pirazol-3-carbonil]-amino}3-o-tolil-propiónico 384,18 2,90 LC8 A
75
Ácido (S)-3-{[1-(3-cloro-fenil)-5-hidroxi-1H-pirazol-3-carbonil]-amino}-3o-tolil-propiónico 400,15 3,02 LC8 B
76
Ácido (S)-3-{[1-(4-fluoro-fenil)-5-hidroxi-1H-pirazol-3-carbonil]-amino}3-o-tolil-propiónico 384,18 2,87 LC8 A
77
Ácido (S)-3-{[1-(2-cloro-fenil)-5-hidroxi-1H-pirazol-3-carbonil]-amino}-3o-tolil-propiónico 400,15 2,78 LC8 A
78
Ácido 3-{[1-(3,5-dimetil-fenil)-5-hidroxi-1H-pirazol-3-carbonil]-amino}-3o-tolil-propiónico 394,19 3,05 LC8 C
79
Ácido 3-{[1-(4-cloro-fenil)-5-hidroxi-1H-pirazol-3-carbonil]-amino}-3-otolil-propiónico 400,12 3,02 LC8 B
80
Ácido 3-{[1-(3-cloro-4-fluoro-fenil)-5-hidroxi-1H-pirazol-3-carbonil]amino}-3-o-tolil-propiónico 418,11 3,09 LC8 B
81
Ácido (S)-3-{[1-(2-fluoro-fenil)-5-hidroxi-1H-pirazol-3-carbonil]-amino}3-o-tolil-propiónico 384,18 2,74 LC8 A
09-02-2015 E11701123
Ejemplo
Nombre del compuesto m/z (1) Tr (min) Método de LC/ MS Actividad (2)
82
Ácido (S)-3-[(5-hidroxi-1-fenil-1H-pirazol-3-carbonil)-amino]-3-o-tolilpropiónico 366,21 3,04 LC3 A
83
Ácido (R)-3-[(5-hidroxi-1-fenil-1H-pirazol-3-carbonil)-amino]-3-o-tolilpropiónico 366,24 3,02 LC3 C
84
Ácido 3-(2,4-dimetil-fenil)-3-[(5-hidroxi-1-fenil-1H-pirazol-3-carbonil)amino]-propiónico 380,21 3,89 LC8 B
85
Ácido 3-(4-fluoro-2-metil-fenil)-3-[(5-hidroxi-1-fenil-1H-pirazol-3carbonil)-amino]-propiónico 384,12 3,09 LC3 B
86
Ácido 3-(2,4-difluoro-fenil)-3-{[1-(4-fluoro-fenil)-5-hidroxi-1H-pirazol-3carbonil]-amino}-propiónico 406,06 2,87 LC8 C
87
Ácido (S)-3-{[5-hidroxi-1-(4-metoxi-fenil)-1H-pirazol-3-carbonil]-amino}3-o-tolil-propiónico 396,12 2,83 LC8 B
88
Ácido 3-{[1-(3-cloro-4-fluoro-fenil)-5-hidroxi-1H-pirazol-3-carbonil]amino}-3-(2-fluoro-4-metoxi-fenil)-propiónico 452,06 3,04 LC8 C
89
Ácido 3-(2,4-dimetil-fenil)-3-{[1-(4-fluoro-fenil)-5-hidroxi-1H-pirazol-3carbonil]-amino}-propiónico 398,12 3,02 LC8 B
90
Ácido 3-(2-fluoro-4-metoxi-fenil)-3-{[1-(4-fluoro-fenil)-5-hidroxi-1Hpirazol-3-carbonil]-amino}-propiónico 418,1 2,87 LC8 C
91
Ácido 3-{[1-(3-cloro-4-fluoro-fenil)-5-hidroxi-1H-pirazol-3-carbonil]amino}-3-(2,4-dimetil-fenil)-propiónico 432,1 3,20 LC8 C
92
Ácido 3-(2-fluoro-4-metoxi-fenil)-3-[(5-hidroxi-1-fenil-1H-pirazol-3carbonil)-amino]-propiónico 400,1 2,81 LC8 B
93
Éster metílico del ácido (S)-3-{[1-(2-fluoro-fenil)-5-hidroxi-1H-pirazol-3carbonil]-amino}-3-o-tolil-propiónico 398,18 3,08 LC8
94
Ácido (S)-3-{[5-hidroxi-1-(3-metoxi-fenil)-1H-pirazol-3-carbonil]-amino}3-o-tolil-propiónico 396,12 2,87 LC8 B
95
Ácido (S)-3-(2,4-dicloro-fenil)-3-[(5-hidroxi-1-fenil-1H-pirazol-3carbonil)-amino]-propiónico 420,02 3,06 LC8 B
96
Ácido (S)-3-(2-fluoro-fenil)-3-[(5-hidroxi-1-fenil-1H-pirazol-3-carbonil)amino]-propiónico 370,08 2,80 LC8 B
97
Ácido (S)-3-[(5-hidroxi-1-fenil-1H-pirazol-3-carbonil)-amino]-3-(2trifluorometil-fenil)-propiónico 420,06 2,96 LC8 B
98
Ácido (S)-3-(4-cloro-fenil)-3-[(5-hidroxi-1-fenil-1H-pirazol-3-carbonil)amino]-propiónico 386,06 2,95 LC8 B
99
Ácido (S)-3-[(5-hidroxi-1-fenil-1H-pirazol-3-carbonil)-amino]-3-(4trifluorometil-fenil)-propiónico 420,09 3,04 LC8 B
100
Ácido (S)-3-[(5-hidroxi-1-fenil-1H-pirazol-3-carbonil)-amino]-3-(2metoxi-fenil)-propiónico 382,12 2,85 LC8 B
101
Ácido (S)-3-(4-ciano-fenil)-3-[(5-hidroxi-1-fenil-1H-pirazol-3-carbonil)amino]-propiónico 377,1 2,71 LC8 B
102
Ácido 3-[(5-hidroxi-1-fenil-1H-pirazol-3-carbonil)-amino]-3-(4-fenoxifenil)-propiónico 444,1 3,16 LC8 B
103
Ácido (S)-3-(2,6-difluoro-fenil)-3-[(5-hidroxi-1-fenil-1H-pirazol-3carbonil)-amino]-propiónico 388,09 2,83 LC8 B
104
Ácido 3-(4'-fluoro-bifenil-4-il)-3-[(5-hidroxi-1-fenil-1H-pirazol-3-carbonil)amino]-propiónico 446,13 3,17 LC8 B
09-02-2015 E11701123
Ejemplo
Nombre del compuesto m/z (1) Tr (min) Método de LC/ MS Actividad (2)
105
Ácido 3-[(5-hidroxi-1-fenil-1H-pirazol-3-carbonil)-amino]-3-(4-imidazol1-il-fenil)-propiónico 418,11 2,30 LC8 C
106
Ácido (S)-3-{[1-(2-cloro-fenil)-5-hidroxi-1H-pirazol-3-carbonil]-amino}-3(2,4-dicloro-fenil)-propiónico 454,01 3,06 LC8 B
107
Ácido (S)-3-{[1-(2-cloro-fenil)-5-hidroxi-1H-pirazol-3-carbonil]-amino}-3(2-fluoro-fenil)-propiónico 404,05 2,78 LC8 B
108
Ácido (S)-3-{[1-(2-cloro-fenil)-5-hidroxi-1H-pirazol-3-carbonil]-amino}-3(2-trifluorometil-fenil)-propiónico 454,02 2,91 LC8 B
109
Ácido (S)-3-(4-cloro-fenil)-3-{[1-(2-cloro-fenil)-5-hidroxi-1H-pirazol-3carbonil]-amino}-propiónico 420,03 2,91 LC8 B
110
Ácido (S)-3-{[1-(2-cloro-fenil)-5-hidroxi-1H-pirazol-3-carbonil]-amino}-3(4-trifluorometil-fenil)-propiónico 454,05 3,00 LC8 B
111
Ácido (S)-3-{[1-(2-cloro-fenil)-5-hidroxi-1H-pirazol-3-carbonil]-amino}-3(2-metoxi-fenil)-propiónico 414,03 [(MH)‾] 3,90 LC2 B
112
Ácido (S)-3-{[1-(2-cloro-fenil)-5-hidroxi-1H-pirazol-3-carbonil]-amino}-3(4-ciano-fenil)-propiónico 411,06 2,67 LC8 B
113
Ácido 3-{[1-(2-cloro-fenil)-5-hidroxi-1H-pirazol-3-carbonil]-amino}-3-(4fenoxi-fenil)-propiónico 478,08 3,12 LC8 B
114
Ácido (S)-3-{[1-(2-cloro-fenil)-5-hidroxi-1H-pirazol-3-carbonil]-amino}-3(2,6-difluoro-fenil)-propiónico 422,03 2,79 LC8 B
115
Ácido 3-{[1-(2-cloro-fenil)-5-hidroxi-1H-pirazol-3-carbonil]-amino}-3-(4'fluoro-bifenil-4-il)-propiónico 480,08 3,14 LC8 A
116
Ácido 3-{[1-(2-cloro-fenil)-5-hidroxi-1H-pirazol-3-carbonil]-amino}-3-(4imidazol-1-il-fenil)-propiónico 452,07 2,23 LC8 C
117
Ácido (S)-3-(2,4-dicloro-fenil)-3-{[1-(2-fluoro-fenil)-5-hidroxi-1H-pirazol3-carbonil]-amino}-propiónico 438 3,40 LC8 B
118
Ácido (S)-3-(2-fluoro-fenil)-3-{[1-(2-fluoro-fenil)-5-hidroxi-1H-pirazol-3carbonil]-amino}-propiónico 388,11 2,96 LC8 B
119
Ácido (S)-3-{[1-(2-fluoro-fenil)-5-hidroxi-1H-pirazol-3-carbonil]-amino}3-(2-trifluorometil-fenil)-propiónico 438,05 2,93 LC8 B
120
Ácido (S)-3-(4-cloro-fenil)-3-{[1-(2-fluoro-fenil)-5-hidroxi-1H-pirazol-3carbonil]-amino}-propiónico 404,06 2,86 LC8 B
121
Ácido (S)-3-{[1-(2-fluoro-fenil)-5-hidroxi-1H-pirazol-3-carbonil]-amino}3-(4-trifluorometil-fenil)-propiónico 438,04 2,98 LC8 B
122
Ácido (S)-3-{[1-(2-fluoro-fenil)-5-hidroxi-1H-pirazol-3-carbonil]-amino}3-(2-metoxi-fenil)-propiónico 400,14 2,77 LC8 B
123
Ácido (S)-3-(4-ciano-fenil)-3-{[1-(2-fluoro-fenil)-5-hidroxi-1H-pirazol-3carbonil]-amino}-propiónico 395,1 2,64 LC8 B
124
Ácido 3-{[1-(2-fluoro-fenil)-5-hidroxi-1H-pirazol-3-carbonil]-amino}-3-(4fenoxi-fenil)-propiónico 462,11 3,08 LC8 B
125
Ácido (S)-3-(2,6-difluoro-fenil)-3-{[1-(2-fluoro-fenil)-5-hidroxi-1H-pirazol3-carbonil]-amino}-propiónico 406,06 2,97 LC8 B
126
Ácido 3-(4'-fluoro-bifenil-4-il)-3-{[1-(2-fluoro-fenil)-5-hidroxi-1H-pirazol3-carbonil]-amino}-propiónico 464,13 3,14 LC8 A
127
Ácido 3-{[1-(2-fluoro-fenil)-5-hidroxi-1H-pirazol-3-carbonil]-amino}-3-(4imidazol-1-il-fenil)-propiónico 436,1 2,22 LC8 C
09-02-2015 E11701123
Ejemplo
Nombre del compuesto m/z (1) Tr (min) Método de LC/ MS Actividad (2)
128
Éster etílico del ácido (S)-3-{[1-(2-fluoro-fenil)-5-hidroxi-1H-pirazol-3carbonil]-amino}-3-o-tolil-propiónico 412,21 3,40 LC3
129
Ácido (S)-3-{[1-(2-fluoro-fenil)-5-metoxi-1H-pirazol-3-carbonil]-amino}3-o-tolil-propiónico 398,18 2,99 LC8 A
130
Ácido (S)-3-{[1-(5-cloro-piridin-2-il)-5-hidroxi-1H-pirazol-3-carbonil]amino}-3-o-tolil-propiónico 401,13 3,01 LC8 C
131
Ácido (S)-3-{[1-(2-cloro-piridin-4-il)-5-hidroxi-1H-pirazol-3-carbonil]amino}-3-o-tolil-propiónico 401,15 3,07 LC3 B
132
Ácido 3-{[1-(2-cloro-fenil)-5-hidroxi-1H-pirazol-3-carbonil]-amino}-3-(2fluoro-4-metoxi-fenil)-propiónico 434,12 2,79 LC8 B
133
Ácido 3-(2-fluoro-4-metoxi-fenil)-3-{[1-(2-fluoro-fenil)-5-hidroxi-1Hpirazol-3-carbonil]-amino}-propiónico 418,14 2,73 LC8 B
134
Ácido 3-(4-etil-fenil)-3-{[1-(2-fluoro-fenil)-5-hidroxi-1H-pirazol-3carbonil]-amino}-propiónico 398,19 3,17 LC3 B
135
Ácido (S)-3-{[1-(2-cloro-fenil)-5-hidroxi-1H-pirazol-3-carbonil]-amino}-3p-tolil-propiónico 400,16 3,05 LC3 B
136
Ácido (S)-3-{[1-(2-fluoro-fenil)-5-hidroxi-1H-pirazol-3-carbonil]-amino}3-(6-metoxi-piridin-3-il)-propiónico 401,18 2,60 LC3 B
137
Ácido (S)-3-[(5-hidroxi-1-fenil-1H-pirazol-3-carbonil)-amino]-3-piridin-3il-propiónico 353,15 2,14 LC8 B
138
Ácido (S)-3-{[5-hidroxi-1-(4-trifluorometil-pirimidin-2-il)-1H-pirazol-3carbonil]-amino}-3-o-tolil-propiónico 436,17 2,78 LC8 C
139
Ácido (S)-3-{[1-(2-cloro-fenil)-5-hidroxi-1H-pirazol-3-carbonil]-amino}-3(6-metoxi-piridin-3-il)-propiónico 417,13 2,67 LC8 B
140
Ácido (S)-3-{[1-(2-fluoro-fenil)-5-hidroxi-1H-pirazol-3-carbonil]-amino}3-piridin-3-il-propiónico 371,16 2,00 LC3 B
141
Ácido (S)-3-[(5-hidroxi-1-piridin-4-il-1H-pirazol-3-carbonil)-amino]-3-otolil-propiónico 367,19 2,18 LC3 C
142
Ácido 3-{[1-(2-cloro-fenil)-5-hidroxi-1H-pirazol-3-carbonil]-amino}-3-(4fluoro-2-metil-fenil)-propiónico 418,15 3,04 LC3 B
143
Ácido (S)-3-[(5-hidroxi-1-piridin-3-il-1H-pirazol-3-carbonil)-amino]-3-otolil-propiónico 367,18 2,25 LC8 C
144
Ácido (S)-3-[(5-hidroxi-1-fenil-1H-pirazol-3-carbonil)-amino]-3-(6metoxi-piridin-3-il)-propiónico 383,17 2,46 LC8 B
145
Ácido (S)-3-{[1-(2-cloro-fenil)-5-hidroxi-1H-pirazol-3-carbonil]-amino}-3piridin-3-il-propiónico 387,12 2,08 LC8 B
146
Ácido (S)-3-(4'-fluoro-bifenil-4-il)-3-{[1-(2-fluoro-fenil)-5-hidroxi-1Hpirazol-3-carbonil]-amino}-propiónico 464,07 3,08 LC8 C
147
Ácido (R)-3-(4'-fluoro-bifenil-4-il)-3-{[1-(2-fluoro-fenil)-5-hidroxi-1Hpirazol-3-carbonil]-amino}-propiónico 464,07 3,07 LC8 A
148
Ácido (S)-3-{[1-(2-cloro-fenil)-5-hidroxi-1H-pirazol-3-carbonil]-amino}-3(4'-fluoro-bifenil-4-il)-propiónico 480,05 3,25 LC8 C
149
Ácido (R)-3-{[1-(2-cloro-fenil)-5-hidroxi-1H-pirazol-3-carbonil]-amino}-3(4'-fluoro-bifenil-4-il)-propiónico 480,05 3,11 LC8 A
150
Ácido 3-bifenil-4-il-3-{[1-(2-fluoro-fenil)-5-hidroxi-1H-pirazol-3-carbonil]amino}-propiónico 446,16 3,05 LC8 A
09-02-2015
Ejemplo
Nombre del compuesto m/z (1) Tr (min) Método de LC/ MS Actividad (2)
151
Ácido 3-bifenil-4-il-3-[(5-hidroxi-1-piridin-4-il-1H-pirazol-3-carbonil)amino]-propiónico 429,16 2,63 LC8 C
152
Éster etílico del ácido 3-{[1-(2-cloro-fenil)-5-hidroxi-1H-pirazol-3carbonil]-amino}-3-(4-fenoxi-fenil)-propiónico 506,12 3,63 LC8
153
Éster etílico del ácido 3-(4'-fluoro-bifenil-4-il)-3-{[1-(2-fluoro-fenil)-5hidroxi-1H-pirazol-3-carbonil]-amino}-propiónico 492,12 3,47 LC8
154
Éster etílico del ácido 3-{[1-(2-cloro-fenil)-5-hidroxi-1H-pirazol-3carbonil]-amino}-3-(4'-fluoro-bifenil-4-il)-propiónico 508,1 3,51 LC8
155
Éster etílico del ácido 3-{[1-(2-fluoro-fenil)-5-hidroxi-1H-pirazol-3carbonil]-amino}-3-(4-fenoxi-fenil)-propiónico 490,14 3,49 LC8
156
Ácido 3-{[1-(2-fluoro-fenil)-5-hidroxi-1H-pirazol-3-carbonil]-amino}-3-(3'metoxi-bifenil-4-il)-propiónico 476,14 3,03 LC8 B
157
Ácido 3-{[1-(2-cloro-fenil)-5-hidroxi-1H-pirazol-3-carbonil]-amino}-3-(3'metoxi-bifenil-4-il)-propiónico 492,12 3,09 LC8 B
158
Ácido 3-benzo[1,3]dioxol-4-il-3-[(5-hidroxi-1-fenil-1H-pirazol-3-carbonil)amino]-propiónico 396,18 2,95 LC3 B
159
Ácido (S)-3-(2-bromo-fenil)-3-[(5-hidroxi-1-fenil-1H-pirazol-3-carbonil)amino]-propiónico 430,11 3,09 LC3 B
160
Ácido (S)-3-(3-ciano-fenil)-3-[(5-hidroxi-1-fenil-1H-pirazol-3-carbonil)amino]-propiónico 377,18 2,87 LC3 C
161
Ácido 3-(2,4-dimetoxi-fenil)-3-[(5-hidroxi-1-fenil-1H-pirazol-3-carbonil)amino]-propiónico 412,21 3,05 LC3 C
162
Ácido 3-(2-cloro-4-metoxi-fenil)-3-[(5-hidroxi-1-fenil-1H-pirazol-3carbonil)-amino]-propiónico 416,18 3,10 LC3 B
163
Ácido (S)-3-(4-fluoro-fenil)-3-[(5-hidroxi-1-fenil-1H-pirazol-3-carbonil)amino]-propiónico 370,18 3,00 LC3 B
164
Ácido (S)-3-(2,3-dicloro-fenil)-3-[(5-hidroxi-1-fenil-1H-pirazol-3carbonil)-amino]-propiónico 420,11 3,22 LC3 A
165
Ácido (S)-3-[(5-hidroxi-1-fenil-1H-pirazol-3-carbonil)-amino]-3-(3metoxi-fenil)-propiónico 382,19 2,93 LC3 C
166
Ácido (S)-3-(3-fluoro-fenil)-3-[(5-hidroxi-1-fenil-1H-pirazol-3-carbonil)amino]-propiónico 370,17 3,04 LC3 C
167
Ácido (S)-3-(3-cloro-fenil)-3-[(5-hidroxi-1-fenil-1H-pirazol-3-carbonil)amino]-propiónico 386,15 3,10 LC3 B
168
Ácido 3-(2,3-dicloro-fenil)-3-[(5-hidroxi-1-fenil-1H-pirazol-3-carbonil)amino]-propiónico 420,11 3,22 LC3 B
169
Ácido (2R,3R)-2-hidroxi-3-[(5-hidroxi-1-fenil-1H-pirazol-3-carbonil)amino]-3-(2-metoxi-fenil)-propiónico 398,2 2,79 LC3 C
170
Ácido (S)-3-(2,3-dimetoxi-fenil)-3-[(5-hidroxi-1-fenil-1H-pirazol-3carbonil)-amino]-propiónico 412,21 2,99 LC3 B
171
Ácido 3-(3'-fluoro-bifenil-4-il)-3-[(5-hidroxi-1-fenil-1H-pirazol-3-carbonil)amino]-propiónico 446,22 3,43 LC3 B
172
Ácido 3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-3-[(5-hidroxi-1-fenil-1H-pirazol-3carbonil)-amino]-propiónico 404,14 3,18 LC3 B
173
Ácido 3-[3-(4-cloro-fenoxi)-fenil]-3-[(5-hidroxi-1-fenil-1H-pirazol-3carbonil)-amino]-propiónico 478,18 3,54 LC3 C
Ejemplo
Nombre del compuesto m/z (1) Tr (min) Método de LC/ MS Actividad (2)
174
Ácido 3-benzo[1,3]dioxol-4-il-3-{[1-(2,4-difluoro-fenil)-5-hidroxi-1Hpirazol-3-carbonil]-amino}-propiónico 432,19 2,95 LC3 B
175
Ácido (S)-3-(2-bromo-fenil)-3-{[1-(2,4-difluoro-fenil)-5-hidroxi-1Hpirazol-3-carbonil]-amino}-propiónico 466,1 3,07 LC3 B
176
Ácido (S)-3-(4-ciano-fenil)-3-{[1-(2,4-difluoro-fenil)-5-hidroxi-1H-pirazol3-carbonil]-amino}-propiónico 413,17 2,85 LC3 B
177
Ácido (S)-3-{[1-(2,4-difluoro-fenil)-5-hidroxi-1H-pirazol-3-carbonil]amino}-3-(2-metoxi-fenil)-propiónico 418,17 3,00 LC3 B
178
Ácido 3-(5-cloro-2-metoxi-fenil)-3-{[1-(2,4-difluoro-fenil)-5-hidroxi-1Hpirazol-3-carbonil]-amino}-propiónico 452,16 3,22 LC3 C
179
Ácido 3-(2-cloro-4-metoxi-fenil)-3-{[1-(2,4-difluoro-fenil)-5-hidroxi-1Hpirazol-3-carbonil]-amino}-propiónico 452,17 3,09 LC3 B
180
Ácido (S)-3-{[1-(2,4-difluoro-fenil)-5-hidroxi-1H-pirazol-3-carbonil]amino}-3-(4-fluoro-fenil)-propiónico 406,17 2,97 LC3 B
181
Ácido (S)-3-(2,3-dicloro-fenil)-3-{[1-(2,4-difluoro-fenil)-5-hidroxi-1Hpirazol-3-carbonil]-amino}-propiónico 456,11 3,20 LC3 A
182
Ácido (S)-3-{[1-(2,4-difluoro-fenil)-5-hidroxi-1H-pirazol-3-carbonil]amino}-3-(3-metoxi-fenil)-propiónico 418,18 2,95 LC3 B
183
Ácido (S)-3-{[1-(2,4-difluoro-fenil)-5-hidroxi-1H-pirazol-3-carbonil]amino}-3-(3-fluoro-fenil)-propiónico 406,14 3,04 LC3 B
184
Ácido (S)-3-(3-cloro-fenil)-3-{[1-(2,4-difluoro-fenil)-5-hidroxi-1H-pirazol3-carbonil]-amino}-propiónico 422,14 3,12 LC3 B
185
Ácido (S)-3-{[1-(2,4-difluoro-fenil)-5-hidroxi-1H-pirazol-3-carbonil]amino}-3-(4-trifluorometil-fenil)-propiónico 456,16 3,24 LC3 B
186
Ácido 3-(2,3-dicloro-fenil)-3-{[1-(2,4-difluoro-fenil)-5-hidroxi-1H-pirazol3-carbonil]-amino}-propiónico 456,11 3,18 LC3 B
187
Ácido 3-{[1-(2,4-difluoro-fenil)-5-hidroxi-1H-pirazol-3-carbonil]-amino}-3(4-trifluorometoxi-fenil)-propiónico 472,16 3,29 LC3 B
188
Ácido (2R,3R)-3-{[1-(2,4-difluoro-fenil)-5-hidroxi-1H-pirazol-3-carbonil]amino}-2-hidroxi-3-(2-metoxi-fenil)-propiónico 434,17 2,79 LC3 C
189
Ácido (S)-3-{[1-(2,4-difluoro-fenil)-5-hidroxi-1H-pirazol-3-carbonil]amino}-3-(2,3-dimetoxi-fenil)-propiónico 448,21 3,04 LC3 B
190
Ácido (S)-3-{[1-(2,4-difluoro-fenil)-5-hidroxi-1H-pirazol-3-carbonil]amino}-3-m-tolil-propiónico 402,19 3,05 LC3 B
191
Ácido 3-{[1-(2,4-difluoro-fenil)-5-hidroxi-1H-pirazol-3-carbonil]-amino}-3(2,3-dimetil-fenil)-propiónico 416,2 3,14 LC3 A
192
Ácido 3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-3-{[1-(2,4-difluoro-fenil)-5-hidroxi-1Hpirazol-3-carbonil]-amino}-propiónico 440,11 3,18 LC3 B
193
Ácido 3-(2-cloro-3-trifluorometil-fenil)-3-{[1-(2,4-difluoro-fenil)-5-hidroxi1H-pirazol-3-carbonil]-amino}-propiónico 490,13 3,30 LC3 B
194
Ácido 3-{[1-(2,4-difluoro-fenil)-5-hidroxi-1H-pirazol-3-carbonil]-amino}-3(4-etil-fenil)-propiónico 416,21 3,24 LC3 B
195
Ácido 3-{[1-(2,4-difluoro-fenil)-5-hidroxi-1H-pirazol-3-carbonil]-amino}-3(2,4-dimetil-fenil)-propiónico 416,21 3,18 LC3 B
196
Ácido 3-{[1-(2,4-difluoro-fenil)-5-hidroxi-1H-pirazol-3-carbonil]-amino}-3(4-fluoro-2-metil-fenil)-propiónico 420,18 3,07 LC3 A
Ejemplo
Nombre del compuesto m/z (1) Tr (min) Método de LC/ MS Actividad (2)
197
Ácido 3-bifenil-4-il-3-{[1-(2,4-difluoro-fenil)-5-hidroxi-1H-pirazol-3carbonil]-amino}-propiónico 464,22 3,39 LC3 B
198
Ácido (S)-3-{[1-(2,4-difluoro-fenil)-5-hidroxi-1H-pirazol-3-carbonil]amino}-3-(2-trifluorometil-fenil)-propiónico 456,14 3,15 LC3 B
199
Ácido 3-{[1-(2,4-difluoro-fenil)-5-hidroxi-1H-pirazol-3-carbonil]-amino}-3(4-fenoxi-fenil)-propiónico 480,21 3,37 LC3 B
200
Ácido (S)-3-(4-cloro-fenil)-3-{[1-(2,4-difluoro-fenil)-5-hidroxi-1H-pirazol3-carbonil]-amino}-propiónico 422,14 3,12 LC3 B
201
Ácido (S)-3-(2,4-dicloro-fenil)-3-{[1-(2,4-difluoro-fenil)-5-hidroxi-1Hpirazol-3-carbonil]-amino}-propiónico 456,11 3,25 LC3 B
202
Ácido 3-{[1-(2,4-difluoro-fenil)-5-hidroxi-1H-pirazol-3-carbonil]-amino}-3(4'-fluoro-bifenil-4-il)-propiónico 482,22 3,42 LC3 B
203
Ácido 3-{[1-(2-cloro-fenil)-5-hidroxi-1H-pirazol-3-carbonil]-amino}-3-(4metoxi-2-metil-fenil)-propiónico 430,18 2,99 LC3 B
204
Ácido (S)-3-(2-bromo-fenil)-3-{[1-(2-cloro-fenil)-5-hidroxi-1H-pirazol-3carbonil]-amino}-propiónico 464,04 3,05 LC3 B
205
Ácido (S)-3-{[1-(2-cloro-fenil)-5-hidroxi-1H-pirazol-3-carbonil]-amino}-3(3-ciano-fenil)-propiónico 411,12 2,84 LC3 B
206
Ácido 3-{[1-(2-cloro-fenil)-5-hidroxi-1H-pirazol-3-carbonil]-amino}-3-(3trifluorometil-fenil)-propiónico 454,12 3,17 LC3 B
207
Ácido 3-{[1-(2-cloro-fenil)-5-hidroxi-1H-pirazol-3-carbonil]-amino}-3(2,4-dimetoxi-fenil)-propiónico 446,18 3,00 LC3 B
208
Ácido 3-{[1-(2-cloro-fenil)-5-hidroxi-1H-pirazol-3-carbonil]-amino}-3-(2fluoro-fenil)-propiónico 404,11 2,97 LC3 B
209
Ácido 3-(5-cloro-2-metoxi-fenil)-3-{[1-(2-cloro-fenil)-5-hidroxi-1Hpirazol-3-carbonil]-amino}-propiónico 450,11 3,14 LC3 B
210
Ácido 3-(2-cloro-4-metoxi-fenil)-3-{[1-(2-cloro-fenil)-5-hidroxi-1Hpirazol-3-carbonil]-amino}-propiónico 450,15 3,05 LC3 B
211
Ácido (S)-3-{[1-(2-cloro-fenil)-5-hidroxi-1H-pirazol-3-carbonil]-amino}-3(4-fluoro-fenil)-propiónico 404,12 2,99 LC3 B
212
Ácido (S)-3-{[1-(2-cloro-fenil)-5-hidroxi-1H-pirazol-3-carbonil]-amino}-3(2,3-dicloro-fenil)-propiónico 454,06 3,17 LC3 A
213
Ácido (S)-3-{[1-(2-cloro-fenil)-5-hidroxi-1H-pirazol-3-carbonil]-amino}-3(3-metoxi-fenil)-propiónico 416,15 2,90 LC3 B
214
Ácido (S)-3-(3-cloro-fenil)-3-{[1-(2-cloro-fenil)-5-hidroxi-1H-pirazol-3carbonil]-amino}-propiónico 420,09 3,07 LC3 B
215
Ácido 3-{[1-(2-cloro-fenil)-5-hidroxi-1H-pirazol-3-carbonil]-amino}-3-(4trifluorometoxi-fenil)-propiónico 470,12 3,32 LC3 B
216
Ácido (2R,3R)-3-{[1-(2-cloro-fenil)-5-hidroxi-1H-pirazol-3-carbonil]amino}-2-hidroxi-3-(2-metoxi-fenil)-propiónico 432,13 2,74 LC3 C
217
Ácido (S)-3-{[1-(2-cloro-fenil)-5-hidroxi-1H-pirazol-3-carbonil]-amino}-3m-tolil-propiónico 400,15 3,02 LC3 B
218
Ácido (S)-3-{[1-(2-cloro-fenil)-5-hidroxi-1H-pirazol-3-carbonil]-amino}-3(3-trifluorometil-fenil)-propiónico 454,12 3,20 LC3 B
219
Ácido 3-{[1-(2-cloro-fenil)-5-hidroxi-1H-pirazol-3-carbonil]-amino}-3-(3'fluoro-bifenil-4-il)-propiónico 480,19 3,40 LC3 B
Ejemplo
Nombre del compuesto m/z (1) Tr (min) Método de LC/ MS Actividad (2)
220
Ácido 3-{[1-(2-cloro-fenil)-5-hidroxi-1H-pirazol-3-carbonil]-amino}-3(2,3-dimetil-fenil)-propiónico 414,18 3,12 LC3 B
221
Ácido 3-{[1-(2-cloro-fenil)-5-hidroxi-1H-pirazol-3-carbonil]-amino}-3-(2fluoro-3-trifluorometil-fenil)-propiónico 472,14 3,22 LC3 B
222
Ácido 3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-3-{[1-(2-cloro-fenil)-5-hidroxi-1H-pirazol3-carbonil]-amino}-propiónico 438,08 3,10 LC3 B
223
Ácido 3-{[1-(2-cloro-fenil)-5-hidroxi-1H-pirazol-3-carbonil]-amino}-3-(2cloro-3-trifluorometil-fenil)-propiónico 488,08 3,29 LC3 B
224
Ácido 3-{[1-(2-cloro-fenil)-5-hidroxi-1H-pirazol-3-carbonil]-amino}-3-(4etil-fenil)-propiónico 414,16 3,18 LC3 B
225
Ácido 3-{[1-(2-cloro-fenil)-5-hidroxi-1H-pirazol-3-carbonil]-amino}-3(2,4-dimetil-fenil)-propiónico 414,16 3,12 LC3 B
226
Ácido 3-bifenil-4-il-3-{[1-(2-cloro-fenil)-5-hidroxi-1H-pirazol-3-carbonil]amino}-propiónico 462,2 3,39 LC3 B
227
Ácido 3-{[1-(2-cloro-fenil)-5-hidroxi-1H-pirazol-3-carbonil]-amino}-3(3,4-dicloro-fenil)-propiónico 454,06 3,29 LC3 B
228
Ácido 3-benzo[1,3]dioxol-4-il-3-{[1-(2-fluoro-fenil)-5-hidroxi-1H-pirazol3-carbonil]-amino}-propiónico 414,16 2,89 LC3 B
229
Ácido 3-(3-benciloxi-fenil)-3-{[1-(2-fluoro-fenil)-5-hidroxi-1H-pirazol-3carbonil]-amino}-propiónico 476,21 3,32 LC3 C
230
Ácido (S)-3-(3-ciano-fenil)-3-{[1-(2-fluoro-fenil)-5-hidroxi-1H-pirazol-3carbonil]-amino}-propiónico 395,15 2,77 LC3 B
231
Ácido 3-{[1-(2-fluoro-fenil)-5-hidroxi-1H-pirazol-3-carbonil]-amino}-3-(3trifluorometil-fenil)-propiónico 438,14 3,14 LC3 B
232
Ácido 3-(2,4-dimetoxi-fenil)-3-{[1-(2-fluoro-fenil)-5-hidroxi-1H-pirazol-3carbonil]-amino}-propiónico 430,2 2,97 LC3 B
233
Ácido 3-(2-fluoro-fenil)-3-{[1-(2-fluoro-fenil)-5-hidroxi-1H-pirazol-3carbonil]-amino}-propiónico 388,14 2,87 LC3 B
234
Ácido 3-(5-cloro-2-metoxi-fenil)-3-{[1-(2-fluoro-fenil)-5-hidroxi-1Hpirazol-3-carbonil]-amino}-propiónico 434,14 3,07 LC3 B
235
Ácido 3-(2-cloro-4-metoxi-fenil)-3-{[1-(2-fluoro-fenil)-5-hidroxi-1Hpirazol-3-carbonil]-amino}-propiónico 434,17 3,05 LC3 B
236
Ácido (S)-3-(4-fluoro-fenil)-3-{[1-(2-fluoro-fenil)-5-hidroxi-1H-pirazol-3carbonil]-amino}-propiónico 388,16 2,90 LC3 B
237
Ácido (S)-3-{[1-(2-fluoro-fenil)-5-hidroxi-1H-pirazol-3-carbonil]-amino}3-(3-metoxi-fenil)-propiónico 400,18 2,85 LC3 B
238
Ácido 3-{[1-(2-fluoro-fenil)-5-hidroxi-1H-pirazol-3-carbonil]-amino}-3-(2fluoro-4-trifluorometil-fenil)-propiónico 456,16 3,22 LC3 B
239
Ácido 3-{[1-(2-fluoro-fenil)-5-hidroxi-1H-pirazol-3-carbonil]-amino}-3-(4trifluorometoxi-fenil)-propiónico 454,17 3,24 LC3 B
240
Ácido (2R,3R)-3-{[1-(2-fluoro-fenil)-5-hidroxi-1H-pirazol-3-carbonil]amino}-2-hidroxi-3-(2-metoxi-fenil)-propiónico 416,17 2,72 LC3 C
241
Ácido (S)-3-{[1-(2-fluoro-fenil)-5-hidroxi-1H-pirazol-3-carbonil]-amino}3-(3-trifluorometil-fenil)-propiónico 438,14 3,17 LC3 B
242
Ácido 3-(3'-fluoro-bifenil-4-il)-3-{[1-(2-fluoro-fenil)-5-hidroxi-1H-pirazol3-carbonil]-amino}-propiónico 464,22 3,35 LC3 B
Ejemplo
Nombre del compuesto m/z (1) Tr (min) Método de LC/ MS Actividad (2)
243
Ácido 3-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-3-{[1-(2-fluoro-fenil)-5-hidroxi-1H-pirazol3-carbonil]-amino}-propiónico 422,13 3,09 LC3 B
244
Ácido 3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-3-{[1-(2-fluoro-fenil)-5-hidroxi-1H-pirazol3-carbonil]-amino}-propiónico 422,11 3,04 LC3 B
245
Ácido 3-(2-cloro-3-trifluorometil-fenil)-3-{[1-(2-fluoro-fenil)-5-hidroxi-1Hpirazol-3-carbonil]-amino}-propiónico 472,11 3,22 LC3 B
246
Ácido 3-[3-(4-cloro-fenoxi)-fenil]-3-{[1-(2-fluoro-fenil)-5-hidroxi-1Hpirazol-3-carbonil]-amino}-propiónico 496,16 3,50 LC3 B
247
Ácido 3-(2,4-dimetil-fenil)-3-{[1-(2-fluoro-fenil)-5-hidroxi-1H-pirazol-3carbonil]-amino}-propiónico 398,2 3,09 LC3 B
248
Ácido 3-(4-fluoro-2-metil-fenil)-3-{[1-(2-fluoro-fenil)-5-hidroxi-1H-pirazol3-carbonil]-amino}-propiónico 402,18 3,02 LC3 B
249
Ácido 3-benzo[1,3]dioxol-4-il-3-{[1-(3-cloro-fenil)-5-hidroxi-1H-pirazol-3carbonil]-amino}-propiónico 430,14 3,24 LC3 B
250
Ácido 3-{[1-(3-cloro-fenil)-5-hidroxi-1H-pirazol-3-carbonil]-amino}-3-(4metoxi-2-metil-fenil)-propiónico 430,19 3,24 LC3 B
251
Ácido (S)-3-(2-bromo-fenil)-3-{[1-(3-cloro-fenil)-5-hidroxi-1H-pirazol-3carbonil]-amino}-propiónico 464,07 3,30 LC3 B
252
Ácido (S)-3-{[1-(3-cloro-fenil)-5-hidroxi-1H-pirazol-3-carbonil]-amino}-3(3-ciano-fenil)-propiónico 411,14 3,12 LC3 C
253
Ácido (S)-3-{[1-(3-cloro-fenil)-5-hidroxi-1H-pirazol-3-carbonil]-amino}-3(2-metoxi-fenil)-propiónico 416,16 3,25 LC3 B
254
Ácido 3-{[1-(3-cloro-fenil)-5-hidroxi-1H-pirazol-3-carbonil]-amino}-3-(2fluoro-fenil)-propiónico 404,13 3,20 LC3 B
255
Ácido 3-(5-cloro-2-metoxi-fenil)-3-{[1-(3-cloro-fenil)-5-hidroxi-1Hpirazol-3-carbonil]-amino}-propiónico 450,13 3,42 LC3 B
256
Ácido (S)-3-{[1-(3-cloro-fenil)-5-hidroxi-1H-pirazol-3-carbonil]-amino}-3(4-trifluorometil-fenil)-propiónico 454,13 3,43 LC3 C
257
Ácido 3-{[1-(3-cloro-fenil)-5-hidroxi-1H-pirazol-3-carbonil]-amino}-3(2,3-dicloro-fenil)-propiónico 454,09 3,43 LC3 B
258
Ácido (S)-3-{[1-(3-cloro-fenil)-5-hidroxi-1H-pirazol-3-carbonil]-amino}-3m-tolil-propiónico 400,17 3,29 LC3 B
259
Ácido (S)-3-{[1-(3-cloro-fenil)-5-hidroxi-1H-pirazol-3-carbonil]-amino}-3(3-trifluorometil-fenil)-propiónico 454,13 3,45 LC3 C
260
Ácido 3-{[1-(3-cloro-fenil)-5-hidroxi-1H-pirazol-3-carbonil]-amino}-3-(3'fluoro-bifenil-4-il)-propiónico 480,19 3,62 LC3 C
261
Ácido 3-{[1-(3-cloro-fenil)-5-hidroxi-1H-pirazol-3-carbonil]-amino}-3(2,3-dimetil-fenil)-propiónico 414,18 3,39 LC3 B
262
Ácido 3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-3-{[1-(3-cloro-fenil)-5-hidroxi-1H-pirazol3-carbonil]-amino}-propiónico 438,1 3,37 LC3 B
263
Ácido 3-{[1-(3-cloro-fenil)-5-hidroxi-1H-pirazol-3-carbonil]-amino}-3-(2cloro-3-trifluorometil-fenil)-propiónico 488,09 3,49 LC3 B
264
Ácido 3-{[1-(3-cloro-fenil)-5-hidroxi-1H-pirazol-3-carbonil]-amino}-3-(4etil-fenil)-propiónico 414,18 3,43 LC3 B
265
Ácido (S)-3-{[1-(3-cloro-fenil)-5-hidroxi-1H-pirazol-3-carbonil]-amino}-3(2,6-difluoro-fenil)-propiónico 422,14 3,24 LC3 B
Ejemplo
Nombre del compuesto m/z (1) Tr (min) Método de LC/ MS Actividad (2)
266
Ácido (S)-3-{[1-(3-cloro-fenil)-5-hidroxi-1H-pirazol-3-carbonil]-amino}-3(2,4-dicloro-fenil)-propiónico 454,09 3,52 LC3 B
267
Ácido 3-{[1-(3-cloro-fenil)-5-hidroxi-1H-pirazol-3-carbonil]-amino}-3-(4'fluoro-bifenil-4-il)-propiónico 480,16 3,65 LC3 C
268
Ácido (S)-3-{[1-(3-cloro-fenil)-5-hidroxi-1H-pirazol-3-carbonil]-amino}-3piridin-3-il-propiónico 387,13 2,37 LC3 C
269
Ácido (S)-3-{[1-(3-cloro-fenil)-5-hidroxi-1H-pirazol-3-carbonil]-amino}-3(6-metoxi-piridin-3-il)-propiónico 417,13 2,87 LC3 C
270
Ácido (S)-3-(2-bromo-fenil)-3-{[1-(4-cloro-fenil)-5-hidroxi-1H-pirazol-3carbonil]-amino}-propiónico 464,05 3,30 LC3 B
271
Ácido (S)-3-{[1-(4-cloro-fenil)-5-hidroxi-1H-pirazol-3-carbonil]-amino}-3(3-ciano-fenil)-propiónico 411,12 3,15 LC3 C
272
Ácido (S)-3-{[1-(4-cloro-fenil)-5-hidroxi-1H-pirazol-3-carbonil]-amino}-3(4-ciano-fenil)-propiónico 411,13 3,10 LC3 C
273
Ácido 3-{[1-(4-cloro-fenil)-5-hidroxi-1H-pirazol-3-carbonil]-amino}-3(2,4-dimetoxi-fenil)-propiónico 446,16 3,29 LC3 C
274
Ácido (S)-3-{[1-(4-cloro-fenil)-5-hidroxi-1H-pirazol-3-carbonil]-amino}-3(2-metoxi-fenil)-propiónico 416,14 3,27 LC3 C
275
Ácido 3-(5-cloro-2-metoxi-fenil)-3-{[1-(4-cloro-fenil)-5-hidroxi-1Hpirazol-3-carbonil]-amino}-propiónico 450,11 3,45 LC3 C
276
Ácido (S)-3-{[1-(4-cloro-fenil)-5-hidroxi-1H-pirazol-3-carbonil]-amino}-3(4-fluoro-fenil)-propiónico 404,13 3,22 LC3 C
277
Ácido (S)-3-{[1-(4-cloro-fenil)-5-hidroxi-1H-pirazol-3-carbonil]-amino}-3(2,3-dicloro-fenil)-propiónico 454,06 3,49 LC3 B
278
Ácido (S)-3-{[1-(4-cloro-fenil)-5-hidroxi-1H-pirazol-3-carbonil]-amino}-3(3-metoxi-fenil)-propiónico 416,15 3,18 LC3 C
279
Ácido (S)-3-{[1-(4-cloro-fenil)-5-hidroxi-1H-pirazol-3-carbonil]-amino}-3(3-fluoro-fenil)-propiónico 404,12 3,24 LC3 C
280
Ácido (S)-3-(3-cloro-fenil)-3-{[1-(4-cloro-fenil)-5-hidroxi-1H-pirazol-3carbonil]-amino}-propiónico 420,1 3,35 LC3 C
281
Ácido 3-{[1-(4-cloro-fenil)-5-hidroxi-1H-pirazol-3-carbonil]-amino}-3(2,3-dicloro-fenil)-propiónico 454,07 3,42 LC3 B
282
Ácido (2R,3R)-3-{[1-(4-cloro-fenil)-5-hidroxi-1H-pirazol-3-carbonil]amino}-2-hidroxi-3-(2-metoxi-fenil)-propiónico 432,15 3,04 LC3 C
283
Ácido (S)-3-{[1-(4-cloro-fenil)-5-hidroxi-1H-pirazol-3-carbonil]-amino}-3(2,3-dimetoxi-fenil)-propiónico 446,17 3,22 LC3 B
284
Ácido (S)-3-{[1-(4-cloro-fenil)-5-hidroxi-1H-pirazol-3-carbonil]-amino}-3m-tolil-propiónico 400,15 3,30 LC3 B
285
Ácido (S)-3-{[1-(4-cloro-fenil)-5-hidroxi-1H-pirazol-3-carbonil]-amino}-3(3-trifluorometil-fenil)-propiónico 454,12 3,43 LC3 C
286
Ácido 3-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-3-{[1-(4-cloro-fenil)-5-hidroxi-1H-pirazol3-carbonil]-amino}-propiónico 438,1 3,40 LC3 C
287
Ácido 3-{[1-(4-cloro-fenil)-5-hidroxi-1H-pirazol-3-carbonil]-amino}-3(2,3-dimetil-fenil)-propiónico 414,17 3,43 LC3 B
288
Ácido 3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-3-{[1-(4-cloro-fenil)-5-hidroxi-1H-pirazol3-carbonil]-amino}-propiónico 438,1 3,42 LC3 C
Ejemplo
Nombre del compuesto m/z (1) Tr (min) Método de LC/ MS Actividad (2)
289
Ácido 3-{[1-(4-cloro-fenil)-5-hidroxi-1H-pirazol-3-carbonil]-amino}-3-(2cloro-3-trifluorometil-fenil)-propiónico 488,09 3,50 LC3 B
290
Ácido 3-[3-(4-cloro-fenoxi)-fenil]-3-{[1-(4-cloro-fenil)-5-hidroxi-1Hpirazol-3-carbonil]-amino}-propiónico 512,14 3,77 LC3 C
291
Ácido 3-{[1-(4-cloro-fenil)-5-hidroxi-1H-pirazol-3-carbonil]-amino}-3(2,4-dimetil-fenil)-propiónico 414,17 3,40 LC3 B
292
Ácido 3-{[1-(4-cloro-fenil)-5-hidroxi-1H-pirazol-3-carbonil]-amino}-3-(4fluoro-2-metil-fenil)-propiónico 418,15 3,37 LC3 B
293
Ácido (S)-3-{[1-(4-cloro-fenil)-5-hidroxi-1H-pirazol-3-carbonil]-amino}-3(2-fluoro-fenil)-propiónico 404,13 3,25 LC3 C
294
Ácido 3-{[1-(4-cloro-fenil)-5-hidroxi-1H-pirazol-3-carbonil]-amino}-3-(4fenoxi-fenil)-propiónico 478,18 3,60 LC3 C
295
Ácido (S)-3-{[1-(4-cloro-fenil)-5-hidroxi-1H-pirazol-3-carbonil]-amino}-3(2,6-difluoro-fenil)-propiónico 422,12 3,25 LC3 C
296
Ácido (S)-3-(4-cloro-fenil)-3-{[1-(4-cloro-fenil)-5-hidroxi-1H-pirazol-3carbonil]-amino}-propiónico 420,11 3,37 LC3 B
297
Ácido (S)-3-{[1-(4-cloro-fenil)-5-hidroxi-1H-pirazol-3-carbonil]-amino}-3(2,4-dicloro-fenil)-propiónico 454,07 3,49 LC3 B
298
Ácido (S)-3-{[1-(4-cloro-fenil)-5-hidroxi-1H-pirazol-3-carbonil]-amino}-3piridin-3-il-propiónico 387,14 2,42 LC3 C
299
Ácido (S)-3-{[1-(4-cloro-fenil)-5-hidroxi-1H-pirazol-3-carbonil]-amino}-3(6-metoxi-piridin-3-il)-propiónico 417,14 2,92 LC3 C
300
Ácido 3-benzo[1,3]dioxol-4-il-3-{[1-(3-fluoro-fenil)-5-hidroxi-1H-pirazol3-carbonil]-amino}-propiónico 414,16 3,07 LC3 B
301
Ácido 3-(3-cloro-fenil)-3-{[1-(3-fluoro-fenil)-5-hidroxi-1H-pirazol-3carbonil]-amino}-propiónico 404,13 3,24 LC3 B
302
Ácido (S)-3-(2-bromo-fenil)-3-{[1-(3-fluoro-fenil)-5-hidroxi-1H-pirazol-3carbonil]-amino}-propiónico 448,08 3,17 LC3 B
303
Ácido (S)-3-(3-ciano-fenil)-3-{[1-(3-fluoro-fenil)-5-hidroxi-1H-pirazol-3carbonil]-amino}-propiónico 395,16 3,02 LC3 C
304
Ácido 3-{[1-(3-fluoro-fenil)-5-hidroxi-1H-pirazol-3-carbonil]-amino}-3-(3trifluorometil-fenil)-propiónico 438,15 3,29 LC3 B
305
Ácido (S)-3-(4-ciano-fenil)-3-{[1-(3-fluoro-fenil)-5-hidroxi-1H-pirazol-3carbonil]-amino}-propiónico 395,17 2,97 LC3 B
306
Ácido 3-(2,4-dimetoxi-fenil)-3-{[1-(3-fluoro-fenil)-5-hidroxi-1H-pirazol-3carbonil]-amino}-propiónico 430,19 3,14 LC3 B
307
Ácido (S)-3-{[1-(3-fluoro-fenil)-5-hidroxi-1H-pirazol-3-carbonil]-amino}3-(2-metoxi-fenil)-propiónico 400,18 3,12 LC3 B
308
Ácido 3-(2-fluoro-fenil)-3-{[1-(3-fluoro-fenil)-5-hidroxi-1H-pirazol-3carbonil]-amino}-propiónico 388,15 3,05 LC3 B
309
Ácido 3-(5-cloro-2-metoxi-fenil)-3-{[1-(3-fluoro-fenil)-5-hidroxi-1Hpirazol-3-carbonil]-amino}-propiónico 434,15 3,32 LC3 B
310
Ácido 3-(2-cloro-4-metoxi-fenil)-3-{[1-(3-fluoro-fenil)-5-hidroxi-1Hpirazol-3-carbonil]-amino}-propiónico 434,17 3,18 LC3 B
311
Ácido (S)-3-(4-fluoro-fenil)-3-{[1-(3-fluoro-fenil)-5-hidroxi-1H-pirazol-3carbonil]-amino}-propiónico 388,16 3,10 LC3 B
Ejemplo
Nombre del compuesto m/z (1) Tr (min) Método de LC/ MS Actividad (2)
312
Ácido (S)-3-(3-fluoro-fenil)-3-{[1-(3-fluoro-fenil)-5-hidroxi-1H-pirazol-3carbonil]-amino}-propiónico 388,16 3,10 LC3 B
313
Ácido (S)-3-{[1-(3-fluoro-fenil)-5-hidroxi-1H-pirazol-3-carbonil]-amino}3-(4-trifluorometil-fenil)-propiónico 438,15 3,34 LC3 C
314
Ácido 3-(2,3-dicloro-fenil)-3-{[1-(3-fluoro-fenil)-5-hidroxi-1H-pirazol-3carbonil]-amino}-propiónico 438,1 3,30 LC3 A
315
Ácido 3-{[1-(3-fluoro-fenil)-5-hidroxi-1H-pirazol-3-carbonil]-amino}-3-(4trifluorometoxi-fenil)-propiónico 454,16 3,43 LC3 B
316
Ácido (2R,3R)-3-{[1-(3-fluoro-fenil)-5-hidroxi-1H-pirazol-3-carbonil]amino}-2-hidroxi-3-(2-metoxi-fenil)-propiónico 416,18 2,89 LC3 C
317
Ácido (S)-3-{[1-(3-fluoro-fenil)-5-hidroxi-1H-pirazol-3-carbonil]-amino}3-m-tolil-propiónico 384,19 3,17 LC3 B
318
Ácido (S)-3-{[1-(3-fluoro-fenil)-5-hidroxi-1H-pirazol-3-carbonil]-amino}3-(3-trifluorometil-fenil)-propiónico 438,15 3,32 LC3 B
319
Ácido 3-(3'-fluoro-bifenil-4-il)-3-{[1-(3-fluoro-fenil)-5-hidroxi-1H-pirazol3-carbonil]-amino}-propiónico 464,22 3,52 LC3 B
320
Ácido 3-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-3-{[1-(3-fluoro-fenil)-5-hidroxi-1H-pirazol3-carbonil]-amino}-propiónico 422,13 3,29 LC3 B
321
Ácido 3-(2,5-dimetil-fenil)-3-{[1-(3-fluoro-fenil)-5-hidroxi-1H-pirazol-3carbonil]-amino}-propiónico 398,21 3,25 LC3 B
322
Ácido 3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-3-{[1-(3-fluoro-fenil)-5-hidroxi-1H-pirazol3-carbonil]-amino}-propiónico 422,13 3,29 LC3 B
323
Ácido 3-(2-cloro-3-trifluorometil-fenil)-3-{[1-(3-fluoro-fenil)-5-hidroxi-1Hpirazol-3-carbonil]-amino}-propiónico 472,12 3,39 LC3 B
324
Ácido 3-(4-etil-fenil)-3-{[1-(3-fluoro-fenil)-5-hidroxi-1H-pirazol-3carbonil]-amino}-propiónico 398,2 3,32 LC3 B
325
Ácido 3-(2,4-dimetil-fenil)-3-{[1-(3-fluoro-fenil)-5-hidroxi-1H-pirazol-3carbonil]-amino}-propiónico 398,2 3,27 LC3 B
326
Ácido 3-(4-fluoro-2-metil-fenil)-3-{[1-(3-fluoro-fenil)-5-hidroxi-1H-pirazol3-carbonil]-amino}-propiónico 402,18 3,24 LC3 B
327
Ácido 3-bifenil-4-il-3-{[1-(3-fluoro-fenil)-5-hidroxi-1H-pirazol-3-carbonil]amino}-propiónico 446,23 3,42 LC3 B
328
Ácido 3-(3,4-dicloro-fenil)-3-{[1-(3-fluoro-fenil)-5-hidroxi-1H-pirazol-3carbonil]-amino}-propiónico 438,11 3,39 LC3 B
329
Ácido (S)-3-{[1-(3-fluoro-fenil)-5-hidroxi-1H-pirazol-3-carbonil]-amino}3-(2-trifluorometil-fenil)-propiónico 438,15 3,25 LC3 B
330
Ácido 3-{[1-(3-fluoro-fenil)-5-hidroxi-1H-pirazol-3-carbonil]-amino}-3-(4fenoxi-fenil)-propiónico 462,21 3,49 LC3 B
331
Ácido (S)-3-(4-cloro-fenil)-3-{[1-(3-fluoro-fenil)-5-hidroxi-1H-pirazol-3carbonil]-amino}-propiónico 404,14 3,24 LC3 B
332
Ácido (S)-3-(2,4-dicloro-fenil)-3-{[1-(3-fluoro-fenil)-5-hidroxi-1H-pirazol3-carbonil]-amino}-propiónico 438,1 3,35 LC3 B
333
Ácido 3-(4'-fluoro-bifenil-4-il)-3-{[1-(3-fluoro-fenil)-5-hidroxi-1H-pirazol3-carbonil]-amino}-propiónico 464,23 3,49 LC3 C
334
Ácido (S)-3-{[1-(3-fluoro-fenil)-5-hidroxi-1H-pirazol-3-carbonil]-amino}3-piridin-3-il-propiónico 371,17 2,29 LC3 B
Ejemplo
Nombre del compuesto m/z (1) Tr (min) Método de LC/ MS Actividad (2)
335
Ácido (S)-3-{[1-(3-fluoro-fenil)-5-hidroxi-1H-pirazol-3-carbonil]-amino}3-(6-metoxi-piridin-3-il)-propiónico 401,17 2,72 LC3 B
336
Ácido 3-benzo[1,3]dioxol-4-il-3-{[1-(4-fluoro-fenil)-5-hidroxi-1H-pirazol3-carbonil]-amino}-propiónico 414,17 3,04 LC3 B
337
Ácido 3-{[1-(4-fluoro-fenil)-5-hidroxi-1H-pirazol-3-carbonil]-amino}-3-(4metoxi-2-metil-fenil)-propiónico 414,21 3,10 LC3 B
338
Ácido 3-(3-cloro-fenil)-3-{[1-(4-fluoro-fenil)-5-hidroxi-1H-pirazol-3carbonil]-amino}-propiónico 404,13 3,17 LC3 B
339
Ácido (S)-3-(2-bromo-fenil)-3-{[1-(4-fluoro-fenil)-5-hidroxi-1H-pirazol-3carbonil]-amino}-propiónico 448,09 3,18 LC3 B
340
Ácido (S)-3-(3-ciano-fenil)-3-{[1-(4-fluoro-fenil)-5-hidroxi-1H-pirazol-3carbonil]-amino}-propiónico 395,17 2,93 LC3 C
341
Ácido (S)-3-(4-ciano-fenil)-3-{[1-(4-fluoro-fenil)-5-hidroxi-1H-pirazol-3carbonil]-amino}-propiónico 395,17 2,93 LC3 B
342
Ácido (S)-3-{[1-(4-fluoro-fenil)-5-hidroxi-1H-pirazol-3-carbonil]-amino}3-(2-metoxi-fenil)-propiónico 400,19 3,07 LC3 B
343
Ácido 3-(2-fluoro-fenil)-3-{[1-(4-fluoro-fenil)-5-hidroxi-1H-pirazol-3carbonil]-amino}-propiónico 388,16 3,07 LC3 C
344
Ácido 3-(5-cloro-2-metoxi-fenil)-3-{[1-(4-fluoro-fenil)-5-hidroxi-1Hpirazol-3-carbonil]-amino}-propiónico 434,15 3,24 LC3 B
345
Ácido 3-(2-cloro-4-metoxi-fenil)-3-{[1-(4-fluoro-fenil)-5-hidroxi-1Hpirazol-3-carbonil]-amino}-propiónico 434,17 3,20 LC3 B
346
Ácido (S)-3-(4-fluoro-fenil)-3-{[1-(4-fluoro-fenil)-5-hidroxi-1H-pirazol-3carbonil]-amino}-propiónico 388,16 3,10 LC3 C
347
Ácido (S)-3-(2,3-dicloro-fenil)-3-{[1-(4-fluoro-fenil)-5-hidroxi-1H-pirazol3-carbonil]-amino}-propiónico 438,1 3,27 LC3 B
348
Ácido (S)-3-{[1-(4-fluoro-fenil)-5-hidroxi-1H-pirazol-3-carbonil]-amino}3-(3-metoxi-fenil)-propiónico 400,19 3,02 LC3 C
349
Ácido (S)-3-(3-fluoro-fenil)-3-{[1-(4-fluoro-fenil)-5-hidroxi-1H-pirazol-3carbonil]-amino}-propiónico 388,16 3,07 LC3 B
350
Ácido (S)-3-(3-cloro-fenil)-3-{[1-(4-fluoro-fenil)-5-hidroxi-1H-pirazol-3carbonil]-amino}-propiónico 404,14 3,18 LC3 B
351
Ácido (S)-3-{[1-(4-fluoro-fenil)-5-hidroxi-1H-pirazol-3-carbonil]-amino}3-(4-trifluorometil-fenil)-propiónico 438,15 3,34 LC3 C
352
Ácido 3-(2,3-dicloro-fenil)-3-{[1-(4-fluoro-fenil)-5-hidroxi-1H-pirazol-3carbonil]-amino}-propiónico 438,11 3,27 LC3 B
353
Ácido (S)-3-(2,3-dimetoxi-fenil)-3-{[1-(4-fluoro-fenil)-5-hidroxi-1Hpirazol-3-carbonil]-amino}-propiónico 430,2 3,05 LC3 B
354
Ácido (S)-3-{[1-(4-fluoro-fenil)-5-hidroxi-1H-pirazol-3-carbonil]-amino}3-m-tolil-propiónico 384,19 3,14 LC3 B
355
Ácido (S)-3-{[1-(4-fluoro-fenil)-5-hidroxi-1H-pirazol-3-carbonil]-amino}3-(3-trifluorometil-fenil)-propiónico 438,16 3,29 LC3 B
356
Ácido 3-(3'-fluoro-bifenil-4-il)-3-{[1-(4-fluoro-fenil)-5-hidroxi-1H-pirazol3-carbonil]-amino}-propiónico 464,21 3,47 LC3 B
357
Ácido 3-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-3-{[1-(4-fluoro-fenil)-5-hidroxi-1H-pirazol3-carbonil]-amino}-propiónico 422,13 3,22 LC3 B
Ejemplo
Nombre del compuesto m/z (1) Tr (min) Método de LC/ MS Actividad (2)
358
Ácido 3-(2,3-dimetil-fenil)-3-{[1-(4-fluoro-fenil)-5-hidroxi-1H-pirazol-3carbonil]-amino}-propiónico 398,21 3,22 LC3 B
359
Ácido 3-(2,5-dimetil-fenil)-3-{[1-(4-fluoro-fenil)-5-hidroxi-1H-pirazol-3carbonil]-amino}-propiónico 398,21 3,27 LC3 C
360
Ácido 3-{[1-(4-fluoro-fenil)-5-hidroxi-1H-pirazol-3-carbonil]-amino}-3-(2fluoro-3-trifluorometil-fenil)-propiónico 456,16 3,35 LC3 B
361
Ácido 3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-3-{[1-(4-fluoro-fenil)-5-hidroxi-1H-pirazol3-carbonil]-amino}-propiónico 422,13 3,20 LC3 B
362
Ácido 3-(2-cloro-3-trifluorometil-fenil)-3-{[1-(4-fluoro-fenil)-5-hidroxi-1Hpirazol-3-carbonil]-amino}-propiónico 472,13 3,35 LC3 B
363
Ácido 3-(4-etil-fenil)-3-{[1-(4-fluoro-fenil)-5-hidroxi-1H-pirazol-3carbonil]-amino}-propiónico 398,2 3,27 LC3 B
364
Ácido 3-(4-fluoro-2-metil-fenil)-3-{[1-(4-fluoro-fenil)-5-hidroxi-1H-pirazol3-carbonil]-amino}-propiónico 402,19 3,17 LC3 B
365
Ácido 3-bifenil-4-il-3-{[1-(4-fluoro-fenil)-5-hidroxi-1H-pirazol-3-carbonil]amino}-propiónico 446,22 3,42 LC3 B
366
Ácido (S)-3-(2-fluoro-fenil)-3-{[1-(4-fluoro-fenil)-5-hidroxi-1H-pirazol-3carbonil]-amino}-propiónico 388,16 3,04 LC3 B
367
Ácido (S)-3-{[1-(4-fluoro-fenil)-5-hidroxi-1H-pirazol-3-carbonil]-amino}3-(2-trifluorometil-fenil)-propiónico 438,16 3,22 LC3 B
368
Ácido (S)-3-(2,6-difluoro-fenil)-3-{[1-(4-fluoro-fenil)-5-hidroxi-1H-pirazol3-carbonil]-amino}-propiónico 406,15 3,07 LC3 B
369
Ácido (S)-3-(4-cloro-fenil)-3-{[1-(4-fluoro-fenil)-5-hidroxi-1H-pirazol-3carbonil]-amino}-propiónico 404,14 3,18 LC3 B
370
Ácido (S)-3-(2,4-dicloro-fenil)-3-{[1-(4-fluoro-fenil)-5-hidroxi-1H-pirazol3-carbonil]-amino}-propiónico 438,11 3,39 LC3 B
371
Ácido 3-(4'-fluoro-bifenil-4-il)-3-{[1-(4-fluoro-fenil)-5-hidroxi-1H-pirazol3-carbonil]-amino}-propiónico 464,22 3,47 LC3 B
372
Ácido (S)-3-{[1-(4-fluoro-fenil)-5-hidroxi-1H-pirazol-3-carbonil]-amino}3-piridin-3-il-propiónico 371,17 2,22 LC3 C
373
Ácido 3-[(5-hidroxi-1-fenil-1H-pirazol-3-carbonil)-amino]-3-(4-metoxi-2metil-fenil)-propiónico 396,22 3,05 LC3 B
374
Ácido (S)-3-[(5-hidroxi-1-fenil-1H-pirazol-3-carbonil)-amino]-3-(4metoxi-fenil)-propiónico 382,21 2,93 LC3 B
375
Ácido 3-(5-cloro-2-metoxi-fenil)-3-[(5-hidroxi-1-fenil-1H-pirazol-3carbonil)-amino]-propiónico 416,16 3,24 LC3 B
376
Ácido (S)-3-[(5-hidroxi-1-fenil-1H-pirazol-3-carbonil)-amino]-3-m-tolilpropiónico 366,19 3,07 LC3 B
377
Ácido 3-(2,3-dimetil-fenil)-3-[(5-hidroxi-1-fenil-1H-pirazol-3-carbonil)amino]-propiónico 380,21 3,15 LC3 B
378
Ácido 3-(2,5-dimetil-fenil)-3-[(5-hidroxi-1-fenil-1H-pirazol-3-carbonil)amino]-propiónico 380,21 3,22 LC3 B
379
Ácido 3-{[1-(2,4-difluoro-fenil)-5-hidroxi-1H-pirazol-3-carbonil]-amino}-3(4-metoxi-2-metil-fenil)-propiónico 432,22 2,99 LC3 B
380
Ácido 3-(3-cloro-fenil)-3-{[1-(2,4-difluoro-fenil)-5-hidroxi-1H-pirazol-3carbonil]-amino}-propiónico 422,15 3,14 LC3 B
Ejemplo
Nombre del compuesto m/z (1) Tr (min) Método de LC/ MS Actividad (2)
381
Ácido (S)-3-(3-ciano-fenil)-3-{[1-(2,4-difluoro-fenil)-5-hidroxi-1H-pirazol3-carbonil]-amino}-propiónico 413,17 2,87 LC3 B
382
Ácido (S)-3-{[1-(2,4-difluoro-fenil)-5-hidroxi-1H-pirazol-3-carbonil]amino}-3-(4-metoxi-fenil)-propiónico 418,19 2,93 LC3 B
383
Ácido 3-{[1-(2,4-difluoro-fenil)-5-hidroxi-1H-pirazol-3-carbonil]-amino}-3(2,4-dimetoxi-fenil)-propiónico 448,21 3,00 LC3 B
384
Ácido 3-{[1-(2,4-difluoro-fenil)-5-hidroxi-1H-pirazol-3-carbonil]-amino}-3(3'-fluoro-bifenil-4-il)-propiónico 482,21 3,42 LC3 B
385
Ácido 3-{[1-(2,4-difluoro-fenil)-5-hidroxi-1H-pirazol-3-carbonil]-amino}-3(2-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-propiónico 474,17 3,25 LC3 A
386
Ácido 3-[3-(4-cloro-fenoxi)-fenil]-3-{[1-(2,4-difluoro-fenil)-5-hidroxi-1Hpirazol-3-carbonil]-amino}-propiónico 514,16 3,60 LC3 B
387
Ácido (S)-3-{[1-(2,4-difluoro-fenil)-5-hidroxi-1H-pirazol-3-carbonil]amino}-3-(2-fluoro-fenil)-propiónico 406,15 2,97 LC3 B
388
Ácido (S)-3-(2,6-difluoro-fenil)-3-{[1-(2,4-difluoro-fenil)-5-hidroxi-1Hpirazol-3-carbonil]-amino}-propiónico 424,15 3,02 LC3 B
389
Ácido (S)-3-{[1-(2,4-difluoro-fenil)-5-hidroxi-1H-pirazol-3-carbonil]amino}-3-piridin-3-il-propiónico 389,18 2,12 LC3 C
390
Ácido (S)-3-{[1-(2,4-difluoro-fenil)-5-hidroxi-1H-pirazol-3-carbonil]amino}-3-(6-metoxi-piridin-3-il)-propiónico 419,19 2,60 LC3 B
391
Ácido 3-(3-cloro-fenil)-3-{[1-(2-cloro-fenil)-5-hidroxi-1H-pirazol-3carbonil]-amino}-propiónico 420,1 3,12 LC3 B
392
Ácido (S)-3-{[1-(2-cloro-fenil)-5-hidroxi-1H-pirazol-3-carbonil]-amino}-3(4-metoxi-fenil)-propiónico 416,17 2,90 LC3 B
393
Ácido (S)-3-{[1-(2-cloro-fenil)-5-hidroxi-1H-pirazol-3-carbonil]-amino}-3(3-fluoro-fenil)-propiónico 404,13 2,99 LC3 B
394
Ácido (S)-3-{[1-(2-cloro-fenil)-5-hidroxi-1H-pirazol-3-carbonil]-amino}-3(2,3-dimetoxi-fenil)-propiónico 446,17 2,97 LC3 B
395
Ácido 3-{[1-(2-fluoro-fenil)-5-hidroxi-1H-pirazol-3-carbonil]-amino}-3-(4metoxi-2-metil-fenil)-propiónico 414,21 2,93 LC3 B
396
Ácido 3-(3-cloro-fenil)-3-{[1-(2-fluoro-fenil)-5-hidroxi-1H-pirazol-3carbonil]-amino}-propiónico 404,13 3,04 LC3 B
397
Ácido (S)-3-(2-bromo-fenil)-3-{[1-(2-fluoro-fenil)-5-hidroxi-1H-pirazol-3carbonil]-amino}-propiónico 448,08 3,05 LC3 A
398
Ácido (S)-3-{[1-(2-fluoro-fenil)-5-hidroxi-1H-pirazol-3-carbonil]-amino}3-(4-metoxi-fenil)-propiónico 400,18 2,89 LC3 B
399
Ácido (S)-3-(2,3-dicloro-fenil)-3-{[1-(2-fluoro-fenil)-5-hidroxi-1H-pirazol3-carbonil]-amino}-propiónico 438,09 3,18 LC3 A
400
Ácido (S)-3-(3-fluoro-fenil)-3-{[1-(2-fluoro-fenil)-5-hidroxi-1H-pirazol-3carbonil]-amino}-propiónico 388,16 2,90 LC3 B
401
Ácido (S)-3-(3-cloro-fenil)-3-{[1-(2-fluoro-fenil)-5-hidroxi-1H-pirazol-3carbonil]-amino}-propiónico 404,12 3,02 LC3 B
402
Ácido 3-(2,3-dicloro-fenil)-3-{[1-(2-fluoro-fenil)-5-hidroxi-1H-pirazol-3carbonil]-amino}-propiónico 438,09 3,15 LC3 A
403
Ácido (S)-3-(2,3-dimetoxi-fenil)-3-{[1-(2-fluoro-fenil)-5-hidroxi-1Hpirazol-3-carbonil]-amino}-propiónico 430,19 2,93 LC3 B
Ejemplo
Nombre del compuesto m/z (1) Tr (min) Método de LC/ MS Actividad (2)
404
Ácido (S)-3-{[1-(2-fluoro-fenil)-5-hidroxi-1H-pirazol-3-carbonil]-amino}3-m-tolil-propiónico 384,17 2,95 LC3 B
405
Ácido 3-(2,3-dimetil-fenil)-3-{[1-(2-fluoro-fenil)-5-hidroxi-1H-pirazol-3carbonil]-amino}-propiónico 398,21 3,07 LC3 A
406
Ácido 3-(2,5-dimetil-fenil)-3-{[1-(2-fluoro-fenil)-5-hidroxi-1H-pirazol-3carbonil]-amino}-propiónico 398,2 3,14 LC3 B
407
Ácido 3-(3,4-dicloro-fenil)-3-{[1-(2-fluoro-fenil)-5-hidroxi-1H-pirazol-3carbonil]-amino}-propiónico 438,09 3,17 LC3 B
408
Ácido 3-(3-cloro-fenil)-3-{[1-(3-cloro-fenil)-5-hidroxi-1H-pirazol-3carbonil]-amino}-propiónico 420,11 3,37 LC3 B
409
Ácido (S)-3-{[1-(3-cloro-fenil)-5-hidroxi-1H-pirazol-3-carbonil]-amino}-3(4-metoxi-fenil)-propiónico 416,16 3,14 LC3 C
410
Ácido (S)-3-{[1-(3-cloro-fenil)-5-hidroxi-1H-pirazol-3-carbonil]-amino}-3(4-ciano-fenil)-propiónico 411,15 3,15 LC3 C
411
Ácido (S)-3-{[1-(3-cloro-fenil)-5-hidroxi-1H-pirazol-3-carbonil]-amino}-3(4-fluoro-fenil)-propiónico 404,14 3,22 LC3 C
412
Ácido (S)-3-{[1-(3-cloro-fenil)-5-hidroxi-1H-pirazol-3-carbonil]-amino}-3(2,3-dicloro-fenil)-propiónico 454,08 3,42 LC3 C
413
Ácido (S)-3-{[1-(3-cloro-fenil)-5-hidroxi-1H-pirazol-3-carbonil]-amino}-3(3-metoxi-fenil)-propiónico 416,16 3,22 LC3 C
414
Ácido (S)-3-{[1-(3-cloro-fenil)-5-hidroxi-1H-pirazol-3-carbonil]-amino}-3(3-fluoro-fenil)-propiónico 404,14 3,20 LC3 C
415
Ácido (S)-3-(3-cloro-fenil)-3-{[1-(3-cloro-fenil)-5-hidroxi-1H-pirazol-3carbonil]-amino}-propiónico 420,11 3,39 LC3 B
416
Ácido (2R,3R)-3-{[1-(3-cloro-fenil)-5-hidroxi-1H-pirazol-3-carbonil]amino}-2-hidroxi-3-(2-metoxi-fenil)-propiónico 432,15 3,02 LC3 C
417
Ácido (S)-3-{[1-(3-cloro-fenil)-5-hidroxi-1H-pirazol-3-carbonil]-amino}-3(2,3-dimetoxi-fenil)-propiónico 446,17 3,25 LC3 B
418
Ácido 3-{[1-(3-cloro-fenil)-5-hidroxi-1H-pirazol-3-carbonil]-amino}-3-(2fluoro-3-trifluorometil-fenil)-propiónico 472,15 3,45 LC3 C
419
Ácido 3-{[1-(3-cloro-fenil)-5-hidroxi-1H-pirazol-3-carbonil]-amino}-3(2,4-dimetil-fenil)-propiónico 414,19 3,39 LC3 B
420
Ácido 3-{[1-(3-cloro-fenil)-5-hidroxi-1H-pirazol-3-carbonil]-amino}-3-(4fluoro-2-metil-fenil)-propiónico 418,16 3,35 LC3 B
421
Ácido 3-bifenil-4-il-3-{[1-(3-cloro-fenil)-5-hidroxi-1H-pirazol-3-carbonil]amino}-propiónico 462,2 3,59 LC3 B
422
Ácido (S)-3-{[1-(3-cloro-fenil)-5-hidroxi-1H-pirazol-3-carbonil]-amino}-3(2-fluoro-fenil)-propiónico 404,12 3,18 LC3 B
423
Ácido (S)-3-{[1-(4-cloro-fenil)-5-hidroxi-1H-pirazol-3-carbonil]-amino}-3(4-metoxi-fenil)-propiónico 416,15 3,22 LC3 C
424
Ácido 3-(2-cloro-4-metoxi-fenil)-3-{[1-(4-cloro-fenil)-5-hidroxi-1Hpirazol-3-carbonil]-amino}-propiónico 450,14 3,37 LC3 B
425
Ácido 3-{[1-(4-cloro-fenil)-5-hidroxi-1H-pirazol-3-carbonil]-amino}-3-(4'fluoro-bifenil-4-il)-propiónico 480,2 3,68 LC3 C
426
Ácido 3-{[1-(3-fluoro-fenil)-5-hidroxi-1H-pirazol-3-carbonil]-amino}-3-(4metoxi-2-metil-fenil)-propiónico 414,2 3,12 LC3 B
Ejemplo
Nombre del compuesto m/z (1) Tr (min) Método de LC/ MS Actividad (2)
427
Ácido (S)-3-{[1-(3-fluoro-fenil)-5-hidroxi-1H-pirazol-3-carbonil]-amino}3-(4-metoxi-fenil)-propiónico 400,19 3,07 LC3 C
428
Ácido (S)-3-(2,3-dicloro-fenil)-3-{[1-(3-fluoro-fenil)-5-hidroxi-1H-pirazol3-carbonil]-amino}-propiónico 438,1 3,37 LC3 B
429
Ácido (S)-3-{[1-(3-fluoro-fenil)-5-hidroxi-1H-pirazol-3-carbonil]-amino}3-(3-metoxi-fenil)-propiónico 400,18 3,05 LC3 B
430
Ácido (S)-3-(3-cloro-fenil)-3-{[1-(3-fluoro-fenil)-5-hidroxi-1H-pirazol-3carbonil]-amino}-propiónico 404,13 3,24 LC3 B
431
Ácido (S)-3-(2,3-dimetoxi-fenil)-3-{[1-(3-fluoro-fenil)-5-hidroxi-1Hpirazol-3-carbonil]-amino}-propiónico 430,2 3,09 LC3 B
432
Ácido 3-(2,3-dimetil-fenil)-3-{[1-(3-fluoro-fenil)-5-hidroxi-1H-pirazol-3carbonil]-amino}-propiónico 398,21 3,30 LC3 B
433
Ácido (S)-3-(2-fluoro-fenil)-3-{[1-(3-fluoro-fenil)-5-hidroxi-1H-pirazol-3carbonil]-amino}-propiónico 388,16 3,12 LC3 B
434
Ácido (S)-3-(2,6-difluoro-fenil)-3-{[1-(3-fluoro-fenil)-5-hidroxi-1H-pirazol3-carbonil]-amino}-propiónico 406,15 3,10 LC3 B
435
Ácido (S)-3-{[1-(4-fluoro-fenil)-5-hidroxi-1H-pirazol-3-carbonil]-amino}3-(4-metoxi-fenil)-propiónico 400,2 2,99 LC3 B
436
Ácido 3-(2,4-dimetoxi-fenil)-3-{[1-(4-fluoro-fenil)-5-hidroxi-1H-pirazol-3carbonil]-amino}-propiónico 430,21 3,09 LC3 C
437
Ácido 3-{[1-(4-fluoro-fenil)-5-hidroxi-1H-pirazol-3-carbonil]-amino}-3-(4fenoxi-fenil)-propiónico 462,22 3,47 LC3 B
438
Ácido (S)-3-{[1-(4-fluoro-fenil)-5-hidroxi-1H-pirazol-3-carbonil]-amino}3-(6-metoxi-piridin-3-il)-propiónico 401,18 2,70 LC3 B
439
Ácido 3-bifenil-4-il-3-{[1-(2-cloro-piridin-4-il)-5-hidroxi-1H-pirazol-3carbonil]-amino}-propiónico 463,13 3,06 LC8 B
440
Ácido 3-bifenil-4-il-3-[(5-hidroxi-1-piridin-3-il-1H-pirazol-3-carbonil)amino]-propiónico 429,17 2,66 LC8 C
441
Ácido 3-(2-fluoro-6-metoxi-fenil)-3-[(5-hidroxi-1-fenil-1H-pirazol-3carbonil)-amino]-propiónico 400,19 3,04 LC3 B
442
Ácido 3-[(5-hidroxi-1-fenil-1H-pirazol-3-carbonil)-amino]-3-(2-fenoxifenil)-propiónico 444,23 3,42 LC3 C
443
Ácido 3-(5-fluoro-2-trifluorometil-fenil)-3-[(5-hidroxi-1-fenil-1H-pirazol-3carbonil)-amino]-propiónico 438,14 3,25 LC3 B
444
Ácido 3-(2,5-dicloro-fenil)-3-[(5-hidroxi-1-fenil-1H-pirazol-3-carbonil)amino]-propiónico 420,11 3,22 LC3 A
445
Ácido (S)-3-[(5-hidroxi-1-fenil-1H-pirazol-3-carbonil)-amino]-3-p-tolilpropiónico 366,2 3,09 LC3 B
446
Ácido (S)-3-(2-cloro-fenil)-3-[(5-hidroxi-1-fenil-1H-pirazol-3-carbonil)amino]-propiónico 386,15 3,02 LC3 B
447
Ácido 3-{[1-(2,4-difluoro-fenil)-5-hidroxi-1H-pirazol-3-carbonil]-amino}-3(3-fluoro-2-metil-fenil)-propiónico 420,18 3,07 LC3 B
448
Ácido 3-(2-cloro-4-dimetilamino-fenil)-3-{[1-(2,4-difluoro-fenil)-5-hidroxi1H-pirazol-3-carbonil]-amino}-propiónico 465,2 2,89 LC3 B
449
Ácido 3-{[1-(2,4-difluoro-fenil)-5-hidroxi-1H-pirazol-3-carbonil]-amino}-3(2-fluoro-6-metoxi-fenil)-propiónico 436,19 3,04 LC3 B
Ejemplo
Nombre del compuesto m/z (1) Tr (min) Método de LC/ MS Actividad (2)
450
Ácido 3-(2,2-difluoro-benzo[1,3]dioxol-4-il)-3-{[1-(2,4-difluoro-fenil)-5hidroxi-1H-pirazol-3-carbonil]-amino}-propiónico 468,14 3,20 LC3 B
451
Ácido 3-(2,5-difluoro-fenil)-3-{[1-(2,4-difluoro-fenil)-5-hidroxi-1H-pirazol3-carbonil]-amino}-propiónico 424,16 2,99 LC3 B
452
Ácido 3-{[1-(2,4-difluoro-fenil)-5-hidroxi-1H-pirazol-3-carbonil]-amino}-3(5-fluoro-2-trifluorometil-fenil)-propiónico 474,14 3,37 LC3 B
453
Ácido 3-{[1-(2,4-difluoro-fenil)-5-hidroxi-1H-pirazol-3-carbonil]-amino}-3(5-fluoro-2-metoxi-fenil)-propiónico 436,17 3,04 LC3 B
454
Ácido (S)-3-{[1-(2,4-difluoro-fenil)-5-hidroxi-1H-pirazol-3-carbonil]amino}-3-p-tolil-propiónico 402,18 3,04 LC3 B
455
Ácido 3-{[1-(2-cloro-fenil)-5-hidroxi-1H-pirazol-3-carbonil]-amino}-3-(3fluoro-2-metil-fenil)-propiónico 418,15 3,04 LC3 B
456
Ácido 3-(2-cloro-4-dimetilamino-fenil)-3-{[1-(2-cloro-fenil)-5-hidroxi-1Hpirazol-3-carbonil]-amino}-propiónico; compuesto con ácido trifluoroacético 463,17 2,90 LC3 C
457
Ácido 3-{[1-(2-cloro-fenil)-5-hidroxi-1H-pirazol-3-carbonil]-amino}-3-(2fluoro-6-metoxi-fenil)-propiónico 434,17 3,02 LC3 B
458
Ácido 3-(2-cloro-5-fluoro-fenil)-3-{[1-(2-cloro-fenil)-5-hidroxi-1H-pirazol3-carbonil]-amino}-propiónico 438,1 3,09 LC3 B
459
Ácido 3-{[1-(2-cloro-fenil)-5-hidroxi-1H-pirazol-3-carbonil]-amino}-3(2,5-difluoro-fenil)-propiónico 422,15 2,97 LC3 B
460
Ácido 3-{[1-(2-cloro-fenil)-5-hidroxi-1H-pirazol-3-carbonil]-amino}-3-(5fluoro-2-trifluorometil-fenil)-propiónico 472,16 3,18 LC3 B
461
Ácido 3-{[1-(2-cloro-fenil)-5-hidroxi-1H-pirazol-3-carbonil]-amino}-3-(5fluoro-2-metil-fenil)-propiónico 418,16 3,10 LC3 B
462
Ácido 3-{[1-(2-cloro-fenil)-5-hidroxi-1H-pirazol-3-carbonil]-amino}-3(2,5-dicloro-fenil)-propiónico 454,1 3,17 LC3 A
463
Ácido 3-(2-cloro-4-dimetilamino-fenil)-3-{[1-(3-cloro-fenil)-5-hidroxi-1Hpirazol-3-carbonil]-amino}-propiónico 461,24 [(MH)‾] 4,39 LC4 C
464
Ácido 3-{[1-(3-cloro-fenil)-5-hidroxi-1H-pirazol-3-carbonil]-amino}-3(2,2-difluoro-benzo[1,3]dioxol-4-il)-propiónico 466,14 3,40 LC3 B
465
Ácido 3-{[1-(3-cloro-fenil)-5-hidroxi-1H-pirazol-3-carbonil]-amino}-3(2,5-difluoro-fenil)-propiónico 422,14 3,29 LC3 B
466
Ácido 3-{[1-(3-cloro-fenil)-5-hidroxi-1H-pirazol-3-carbonil]-amino}-3-(5fluoro-2-trifluorometil-fenil)-propiónico 472,16 3,42 LC3 B
467
Ácido 3-{[1-(3-cloro-fenil)-5-hidroxi-1H-pirazol-3-carbonil]-amino}-3-(2trifluorometilsulfanil-fenil)-propiónico 486,13 3,50 LC3 C
468
Ácido 3-{[1-(4-cloro-fenil)-5-hidroxi-1H-pirazol-3-carbonil]-amino}-3-(3fluoro-2-metil-fenil)-propiónico 418,19 3,32 LC3 B
469
Ácido 3-{[1-(4-cloro-fenil)-5-hidroxi-1H-pirazol-3-carbonil]-amino}-3-(2fluoro-6-metoxi-fenil)-propiónico 434,17 3,32 LC3 B
470
Ácido 3-(2-cloro-5-fluoro-fenil)-3-{[1-(4-cloro-fenil)-5-hidroxi-1H-pirazol3-carbonil]-amino}-propiónico 438,11 3,32 LC3 B
471
Ácido 3-{[1-(4-cloro-fenil)-5-hidroxi-1H-pirazol-3-carbonil]-amino}-3(2,2-difluoro-benzo[1,3]dioxol-4-il)-propiónico 466,13 3,40 LC3 B
Ejemplo
Nombre del compuesto m/z (1) Tr (min) Método de LC/ MS Actividad (2)
472
Ácido 3-{[1-(4-cloro-fenil)-5-hidroxi-1H-pirazol-3-carbonil]-amino}-3(2,5-difluoro-fenil)-propiónico 422,14 3,25 LC3 C
473
Ácido 3-{[1-(4-cloro-fenil)-5-hidroxi-1H-pirazol-3-carbonil]-amino}-3-(5fluoro-2-trifluorometil-fenil)-propiónico 472,13 3,42 LC3 C
474
Ácido (S)-3-(2-cloro-fenil)-3-{[1-(4-cloro-fenil)-5-hidroxi-1H-pirazol-3carbonil]-amino}-propiónico 420,12 3,27 LC3 B
475
Ácido 3-(2-cloro-5-fluoro-fenil)-3-{[1-(2-fluoro-fenil)-5-hidroxi-1H-pirazol3-carbonil]-amino}-propiónico 422,15 3,00 LC3 B
476
Ácido 3-(2,2-difluoro-benzo[1,3]dioxol-4-il)-3-{[1-(2-fluoro-fenil)-5hidroxi-1H-pirazol-3-carbonil]-amino}-propiónico 450,15 3,22 LC3 B
477
Ácido 3-{[1-(2-fluoro-fenil)-5-hidroxi-1H-pirazol-3-carbonil]-amino}-3-(5fluoro-2-trifluorometil-fenil)-propiónico 456,17 3,12 LC3 B
478
Ácido 3-(5-fluoro-2-metil-fenil)-3-{[1-(2-fluoro-fenil)-5-hidroxi-1H-pirazol3-carbonil]-amino}-propiónico 402,19 3,02 LC3 A
479
Ácido 3-(2,5-dicloro-fenil)-3-{[1-(2-fluoro-fenil)-5-hidroxi-1H-pirazol-3carbonil]-amino}-propiónico 438,12 3,14 LC3 A
480
Ácido (S)-3-{[1-(2-fluoro-fenil)-5-hidroxi-1H-pirazol-3-carbonil]-amino}3-p-tolil-propiónico 384,21 2,97 LC3 B
481
Ácido 3-{[1-(2-fluoro-fenil)-5-hidroxi-1H-pirazol-3-carbonil]-amino}-3-(4piridin-2-il-fenil)-propiónico 445,34 [(MH)‾] 2,87 LC4 B
482
Ácido 3-(3-fluoro-2-metil-fenil)-3-{[1-(3-fluoro-fenil)-5-hidroxi-1H-pirazol3-carbonil]-amino}-propiónico 402,2 3,18 LC3 B
483
Ácido 3-(2-cloro-5-fluoro-fenil)-3-{[1-(3-fluoro-fenil)-5-hidroxi-1H-pirazol3-carbonil]-amino}-propiónico 422,14 3,22 LC3 B
484
Ácido 3-(2,2-difluoro-benzo[1,3]dioxol-4-il)-3-{[1-(3-fluoro-fenil)-5hidroxi-1H-pirazol-3-carbonil]-amino}-propiónico 450,18 3,27 LC3 B
485
Ácido 3-(2,5-difluoro-fenil)-3-{[1-(3-fluoro-fenil)-5-hidroxi-1H-pirazol-3carbonil]-amino}-propiónico 406,17 3,10 LC3 B
486
Ácido 3-{[1-(3-fluoro-fenil)-5-hidroxi-1H-pirazol-3-carbonil]-amino}-3-(5fluoro-2-trifluorometil-fenil)-propiónico 456,17 3,49 LC3 B
487
Ácido 3-(5-fluoro-2-metil-fenil)-3-{[1-(3-fluoro-fenil)-5-hidroxi-1H-pirazol3-carbonil]-amino}-propiónico 402,19 3,18 LC3 B
488
Ácido 3-(2,5-dicloro-fenil)-3-{[1-(3-fluoro-fenil)-5-hidroxi-1H-pirazol-3carbonil]-amino}-propiónico 438,12 3,32 LC3 B
489
Ácido (S)-3-{[1-(3-fluoro-fenil)-5-hidroxi-1H-pirazol-3-carbonil]-amino}3-p-tolil-propiónico 384,21 3,20 LC3 B
490
Ácido 3-(2-cloro-4-dimetilamino-fenil)-3-{[1-(4-fluoro-fenil)-5-hidroxi-1Hpirazol-3-carbonil]-amino}-propiónico 447,22 2,95 LC3 C
491
Ácido 3-(2,2-difluoro-benzo[1,3]dioxol-4-il)-3-{[1-(4-fluoro-fenil)-5hidroxi-1H-pirazol-3-carbonil]-amino}-propiónico 450,16 3,24 LC3 B
492
Ácido 3-(5-fluoro-2-metil-fenil)-3-{[1-(4-fluoro-fenil)-5-hidroxi-1H-pirazol3-carbonil]-amino}-propiónico 402,19 3,22 LC3 B
493
Ácido 3-(2,5-dicloro-fenil)-3-{[1-(4-fluoro-fenil)-5-hidroxi-1H-pirazol-3carbonil]-amino}-propiónico 438,08 3,29 LC3 B
494
Ácido 3-(3-fluoro-2-metil-fenil)-3-[(5-hidroxi-1-fenil-1H-pirazol-3carbonil)-amino]-propiónico 384,19 3,14 LC3 B
Ejemplo
Nombre del compuesto m/z (1) Tr (min) Método de LC/ MS Actividad (2)
495
Ácido 3-(2-cloro-5-fluoro-fenil)-3-[(5-hidroxi-1-fenil-1H-pirazol-3carbonil)-amino]-propiónico 404,13 3,12 LC3 B
496
Ácido 3-(2,2-difluoro-benzo[1,3]dioxol-4-il)-3-[(5-hidroxi-1-fenil-1Hpirazol-3-carbonil)-amino]-propiónico 432,14 3,20 LC3 B
497
Ácido 3-(5-fluoro-2-metil-fenil)-3-[(5-hidroxi-1-fenil-1H-pirazol-3carbonil)-amino]-propiónico 384,2 3,09 LC3 B
498
Ácido 3-(5-fluoro-2-metoxi-fenil)-3-[(5-hidroxi-1-fenil-1H-pirazol-3carbonil)-amino]-propiónico 400,18 3,10 LC3 B
499
Ácido 3-[(5-hidroxi-1-fenil-1H-pirazol-3-carbonil)-amino]-3-(4-piridin-2-ilfenil)-propiónico; compuesto con ácido trifluoroacético 429,22 2,39 LC3 B
500
Ácido 3-(2,5-dicloro-fenil)-3-{[1-(2,4-difluoro-fenil)-5-hidroxi-1H-pirazol3-carbonil]-amino}-propiónico 456,1 3,18 LC3 A
501
Ácido 3-{[1-(2,4-difluoro-fenil)-5-hidroxi-1H-pirazol-3-carbonil]-amino}-3(4-piridin-2-il-fenil)-propiónico; compuesto con ácido trifluoroacético 465,21 2,40 LC3 A
502
Ácido (S)-3-(2-cloro-fenil)-3-{[1-(2,4-difluoro-fenil)-5-hidroxi-1H-pirazol3-carbonil]-amino}-propiónico 422,12 3,14 LC3 B
503
Ácido 3-{[1-(2-cloro-fenil)-5-hidroxi-1H-pirazol-3-carbonil]-amino}-3(2,2-difluoro-benzo[1,3]dioxol-4-il)-propiónico 466,11 3,17 LC3 B
504
Ácido 3-{[1-(2-cloro-fenil)-5-hidroxi-1H-pirazol-3-carbonil]-amino}-3-(5fluoro-2-metoxi-fenil)-propiónico 434,16 3,00 LC3 B
505
Ácido 3-{[1-(2-cloro-fenil)-5-hidroxi-1H-pirazol-3-carbonil]-amino}-3-(4morfolin-4-il-fenil)-propiónico 469,29 [(MH)‾] 2,85 LC4 C
506
Ácido 3-{[1-(2-cloro-fenil)-5-hidroxi-1H-pirazol-3-carbonil]-amino}-3-(4piridin-2-il-fenil)-propiónico 463,21 2,39 LC3 A
507
Ácido (S)-3-(2-cloro-fenil)-3-{[1-(2-cloro-fenil)-5-hidroxi-1H-pirazol-3carbonil]-amino}-propiónico 420,12 3,17 LC3 B
508
Ácido 3-{[1-(3-cloro-fenil)-5-hidroxi-1H-pirazol-3-carbonil]-amino}-3-(3fluoro-2-metil-fenil)-propiónico 418,17 3,32 LC3 B
509
Ácido 3-(2-cloro-5-fluoro-fenil)-3-{[1-(3-cloro-fenil)-5-hidroxi-1H-pirazol3-carbonil]-amino}-propiónico 438,12 3,34 LC3 B
510
Ácido 3-{[1-(3-cloro-fenil)-5-hidroxi-1H-pirazol-3-carbonil]-amino}-3-(5fluoro-2-metil-fenil)-propiónico 418,17 3,32 LC3 B
511
Ácido 3-{[1-(3-cloro-fenil)-5-hidroxi-1H-pirazol-3-carbonil]-amino}-3(2,5-dicloro-fenil)-propiónico 454,05 [(MH)‾] 4,47 LC4 B
512
Ácido (S)-3-{[1-(3-cloro-fenil)-5-hidroxi-1H-pirazol-3-carbonil]-amino}-3p-tolil-propiónico 400,18 3,30 LC3 B
513
Ácido 3-{[1-(3-cloro-fenil)-5-hidroxi-1H-pirazol-3-carbonil]-amino}-3-(4piridin-2-il-fenil)-propiónico 463,2 2,59 LC3 B
514
Ácido (S)-3-(2-cloro-fenil)-3-{[1-(3-cloro-fenil)-5-hidroxi-1H-pirazol-3carbonil]-amino}-propiónico 420,13 3,32 LC3 B
515
Ácido 3-{[1-(4-cloro-fenil)-5-hidroxi-1H-pirazol-3-carbonil]-amino}-3-(4piridin-2-il-fenil)-propiónico 463,19 2,59 LC3 B
516
Ácido 3-(3-fluoro-2-metil-fenil)-3-{[1-(2-fluoro-fenil)-5-hidroxi-1H-pirazol3-carbonil]-amino}-propiónico 402,19 3,00 LC3 B
Ejemplo
Nombre del compuesto m/z (1) Tr (min) Método de LC/ MS Actividad (2)
517
Ácido 3-(2,5-difluoro-fenil)-3-{[1-(2-fluoro-fenil)-5-hidroxi-1H-pirazol-3carbonil]-amino}-propiónico 406,16 2,90 LC3 B
518
Ácido 3-{[1-(2-fluoro-fenil)-5-hidroxi-1H-pirazol-3-carbonil]-amino}-3-(4morfolin-4-il-fenil)-propiónico 453,32 [(MH)‾] 3,26 LC4 C
519
Ácido (S)-3-(2-cloro-fenil)-3-{[1-(2-fluoro-fenil)-5-hidroxi-1H-pirazol-3carbonil]-amino}-propiónico 404,14 2,95 LC3 B
520
Ácido 3-(5-fluoro-2-metoxi-fenil)-3-{[1-(3-fluoro-fenil)-5-hidroxi-1Hpirazol-3-carbonil]-amino}-propiónico 418,19 3,17 LC3 B
521
Ácido 3-{[1-(3-fluoro-fenil)-5-hidroxi-1H-pirazol-3-carbonil]-amino}-3-(4piridin-2-il-fenil)-propiónico 447,24 2,50 LC3 B
522
Ácido (S)-3-(2-cloro-fenil)-3-{[1-(3-fluoro-fenil)-5-hidroxi-1H-pirazol-3carbonil]-amino}-propiónico 404,15 3,32 LC3 B
523
Ácido 3-(3-fluoro-2-metil-fenil)-3-{[1-(4-fluoro-fenil)-5-hidroxi-1H-pirazol3-carbonil]-amino}-propiónico 402,2 3,17 LC3 B
524
Ácido 3-(2-cloro-5-fluoro-fenil)-3-{[1-(4-fluoro-fenil)-5-hidroxi-1H-pirazol3-carbonil]-amino}-propiónico 422,14 3,20 LC3 B
525
Ácido 3-(5-fluoro-2-metoxi-fenil)-3-{[1-(4-fluoro-fenil)-5-hidroxi-1Hpirazol-3-carbonil]-amino}-propiónico 418,16 3,17 LC3 C
526
Ácido (S)-3-{[1-(4-fluoro-fenil)-5-hidroxi-1H-pirazol-3-carbonil]-amino}3-p-tolil-propiónico 384,17 3,15 LC3 B
527
Ácido 3-{[1-(4-fluoro-fenil)-5-hidroxi-1H-pirazol-3-carbonil]-amino}-3-(4piridin-2-il-fenil)-propiónico 447,19 2,45 LC3 B
528
Ácido (S)-3-(2-cloro-fenil)-3-{[1-(4-fluoro-fenil)-5-hidroxi-1H-pirazol-3carbonil]-amino}-propiónico 404,11 3,10 LC3 B
529
(S)-3-{[1-(2-Fluoro-fenil)-5-hidroxi-1H-pirazol-3-carbonil]-amino}-3-otolil-propioniloximetil éster del ácido 2,2-dimetil-propiónico 498,21 3,65 LC3
530
Éster metílico del ácido (R)-3-{[1-(2-fluoro-fenil)-5-hidroxi-1H-pirazol-3carbonil]-amino}-3-fenil-butírico 398,17 3,32 LC3
531
Ácido 3-{[1-(2-fluoro-fenil)-5-hidroxi-1H-pirazol-3-carbonil]-amino}-3-[4(6-metoxi-piridin-3-il)-fenil]-propiónico 477,13 2,99 LC8 B
532
Ácido (S)-3-[(5-hidroxi-1-o-tolil-1H-pirazol-3-carbonil)-amino]-3-o-tolilpropiónico 380,14 3,10 LC8 A
533
Ácido (S)-3-[(1-bencil-5-hidroxi-1H-pirazol-3-carbonil)-amino]-3-o-tolilpropiónico 380,14 3,07 LC8 B
534
Ácido (S)-3-[(5-metoxi-1-fenil-1H-pirazol-3-carbonil)-amino]-3-o-tolilpropiónico 380,14 3,29 LC8 A
535
Ácido 3-{[1-(2-fluoro-fenil)-5-hidroxi-1H-pirazol-3-carbonil]-amino}-3fenil-propiónico 370,11 2,95 LC8 B
536
Ácido 3-(4'-fluoro-bifenil-4-il)-3-[(5-hidroxi-1-o-tolil-1H-pirazol-3carbonil)-amino]-propiónico 460,18 3,14 LC8 A
537
Ácido (S)-3-{[5-hidroxi-1-(2-trifluorometil-fenil)-1H-pirazol-3-carbonil]amino}-3-o-tolil-propiónico 434,11 2,86 LC8 B
538
Ácido 3-[(1-bencil-5-hidroxi-1H-pirazol-3-carbonil)-amino]-3-(4'-fluorobifenil-4-il)-propiónico 460,17 3,12 LC8 B
539
Ácido 3-(2'-cloro-bifenil-4-il)-3-[(5-hidroxi-1-fenil-1H-pirazol-3-carbonil)amino]-propiónico 462,11 3,21 LC8 B
Ejemplo
Nombre del compuesto m/z (1) Tr (min) Método de LC/ MS Actividad (2)
540
Ácido 3-(3'-cloro-bifenil-4-il)-3-{[1-(2-cloro-fenil)-5-hidroxi-1H-pirazol-3carbonil]-amino}-propiónico 496,08 3,25 LC8 B
541
Ácido 3-(3'-cloro-bifenil-4-il)-3-{[1-(2-fluoro-fenil)-5-hidroxi-1H-pirazol-3carbonil]-amino}-propiónico 480,11 3,21 LC8 B
542
Ácido 3-(2'-cloro-bifenil-4-il)-3-{[1-(2-fluoro-fenil)-5-hidroxi-1H-pirazol-3carbonil]-amino}-propiónico 480,1 3,14 LC8 A
543
Ácido 3-(4'-fluoro-bifenil-4-il)-3-{[1-(2-fluoro-fenil)-5-metoxi-1H-pirazol3-carbonil]-amino}-propiónico 478,14 3,30 LC8 B
544
Ácido 3-(4'-fluoro-bifenil-4-il)-3-[(5-metoxi-1-fenil-1H-pirazol-3-carbonil)amino]-propiónico 460,15 3,37 LC8 C
545
Ácido 3-[(5-hidroxi-1-fenil-1H-pirazol-3-carbonil)-amino]-3-(3-metoxibifenil-4-il)-propiónico 458,12 3,20 LC8 C
546
Ácido 3-[(5-hidroxi-1-fenil-1H-pirazol-3-carbonil)-amino]-3-(4-metoxi-2trifluorometil-fenil)-propiónico 450,09 2,95 LC8 B
547
Ácido 3-(2-fluoro-5-metoxi-fenil)-3-[(5-hidroxi-1-fenil-1H-pirazol-3carbonil)-amino]-propiónico 400,1 2,80 LC8 C
548
Ácido 3-[(5-hidroxi-1-fenil-1H-pirazol-3-carbonil)-amino]-3-(2-metoxi-5trifluorometil-fenil)-propiónico 450,08 3,02 LC8 C
549
Ácido 3-[(5-hidroxi-1-fenil-1H-pirazol-3-carbonil)-amino]-3-(4-metoxibifenil-3-il)-propiónico 458,16 3,17 LC8 C
550
Ácido 3-{[1-(2-fluoro-fenil)-5-hidroxi-1H-pirazol-3-carbonil]-amino}-3-(4[1,2,4]triazol-1-il-fenil)-propiónico 437,13 2,40 LC8 B
551
Ácido 3-{[1-(2-fluoro-fenil)-5-hidroxi-1H-pirazol-3-carbonil]-amino}-3-(3metoxi-bifenil-4-il)-propiónico 476,15 3,12 LC8 B
552
Ácido 3-{[1-(2-fluoro-fenil)-5-hidroxi-1H-pirazol-3-carbonil]-amino}-3-(4metoxi-2-trifluorometil-fenil)-propiónico 468,09 2,90 LC8 B
553
Ácido 3-(2-fluoro-5-metoxi-fenil)-3-{[1-(2-fluoro-fenil)-5-hidroxi-1Hpirazol-3-carbonil]-amino}-propiónico 418,09 2,74 LC8 B
554
Ácido 3-{[1-(2-fluoro-fenil)-5-hidroxi-1H-pirazol-3-carbonil]-amino}-3-(2metoxi-5-trifluorometil-fenil)-propiónico 468,06 2,94 LC8 C
555
Ácido 3-(2-fluoro-4-metil-fenil)-3-{[1-(2-fluoro-fenil)-5-hidroxi-1H-pirazol3-carbonil]-amino}-propiónico 402,1 2,84 LC8 B
556
Ácido 3-{[1-(2-fluoro-fenil)-5-hidroxi-1H-pirazol-3-carbonil]-amino}-3-(4metoxi-bifenil-3-il)-propiónico 476,14 3,09 LC8 C
557
Ácido 3-{[1-(2-cloro-fenil)-5-hidroxi-1H-pirazol-3-carbonil]-amino}-3-(4[1,2,4]triazol-1-il-fenil)-propiónico 453,12 2,40 LC8 B
558
Ácido 3-{[1-(2-cloro-fenil)-5-hidroxi-1H-pirazol-3-carbonil]-amino}-3-(3metoxi-bifenil-4-il)-propiónico 492,13 3,15 LC8 B
559
Ácido 3-{[1-(2-cloro-fenil)-5-hidroxi-1H-pirazol-3-carbonil]-amino}-3-(2fluoro-5-metoxi-fenil)-propiónico 434,07 2,78 LC8 B
560
Ácido 3-{[1-(2-cloro-fenil)-5-hidroxi-1H-pirazol-3-carbonil]-amino}-3-(2metoxi-5-trifluorometil-fenil)-propiónico 484,05 2,98 LC8 C
561
Ácido 3-{[1-(2-cloro-fenil)-5-hidroxi-1H-pirazol-3-carbonil]-amino}-3-(2fluoro-4-metil-fenil)-propiónico 418,08 2,88 LC8 B
562
Ácido 3-{[1-(2-cloro-fenil)-5-hidroxi-1H-pirazol-3-carbonil]-amino}-3-(4metoxi-bifenil-3-il)-propiónico 492,13 3,12 LC8 C
Ejemplo
Nombre del compuesto m/z (1) Tr (min) Método de LC/ MS Actividad (2)
563
Ácido 3-[(5-hidroxi-1-fenil-1H-pirazol-3-carbonil)-amino]-3-(4[1,2,4]triazol-1-il-fenil)-propiónico 419,11 2,46 LC8 C
564
Ácido 3-(2-fluoro-4-metil-fenil)-3-[(5-hidroxi-1-fenil-1H-pirazol-3carbonil)-amino]-propiónico 384,13 2,91 LC8 B
565
Ácido 3-[(5-hidroxi-1-fenil-1H-pirazol-3-carbonil)-amino]-3-(4-pirrolidin1-il-fenil)-propiónico 421,2 2,57 LC8 C
566
Ácido 3-{[1-(2-fluoro-fenil)-5-hidroxi-1H-pirazol-3-carbonil]-amino}-3-(4pirrolidin-1-il-fenil)-propiónico 439,18 2,48 LC8 C
567
Ácido 3-{[1-(2-cloro-fenil)-5-hidroxi-1H-pirazol-3-carbonil]-amino}-3-(4metoxi-2-trifluorometil-fenil)-propiónico 484,09 2,93 LC8 C
568
Ácido 3-{[1-(2-cloro-fenil)-5-hidroxi-1H-pirazol-3-carbonil]-amino}-3-(4pirrolidin-1-il-fenil)-propiónico 455,16 2,54 LC8 C
569
Ácido 3-(4'-fluoro-bifenil-4-il)-3-{[5-hidroxi-1-(2-trifluorometil-fenil)-1Hpirazol-3-carbonil]-amino}-propiónico 514,08 3,16 LC8 B
570
Éster isopropílico del ácido (S)-3-{[1-(2-fluoro-fenil)-5-hidroxi-1Hpirazol-3-carbonil]-amino}-3-o-tolil-propiónico 426,14 3,31 LC8
571
Éster isopropílico del ácido (S)-3-{[1-(2-fluoro-fenil)-5-hidroxi-1Hpirazol-3-carbonil]-amino}-3-o-tolil-propiónico 426,15 3,33 LC8
572
Ácido (S)-3-[(1-ciclopentil-5-hidroxi-1H-pirazol-3-carbonil)-amino]-3-otolil-propiónico 358,15 2,89 LC8 B
573
Ácido (S)-3-[(1-ciclohexil-5-hidroxi-1H-pirazol-3-carbonil)-amino]-3-otolil-propiónico 372,15 2,99 LC8 A
574
Ácido 3-[(1-ciclopentil-5-hidroxi-1H-pirazol-3-carbonil)-amino]-3-(4'fluoro-bifenil-4-il)-propiónico 438,14 3,17 LC8 C
575
Ácido 3-[(1-ciclohexil-5-hidroxi-1H-pirazol-3-carbonil)-amino]-3-(4'fluoro-bifenil-4-il)-propiónico 452,14 3,27 LC8 C
576
Ácido 3-{[1-(2-fluoro-fenil)-5-hidroxi-1H-pirazol-3-carbonil]-amino}-3-(4'trifluorometil-bifenil-4-il)-propiónico 514,09 3,28 LC8 B
577
Éster butílico del ácido (S)-3-{[1-(2-fluoro-fenil)-5-hidroxi-1H-pirazol-3carbonil]-amino}-3-o-tolil-propiónico 440,13 3,47 LC8
578
Ácido 3-[(5-hidroxi-1-fenil-1H-pirazol-3-carbonil)-amino]-3-(4-pirazol-1il-fenil)-propiónico 416,31 [(MH)‾] 3,65 LC4 C
579
Ácido 3-[(5-hidroxi-1-fenil-1H-pirazol-3-carbonil)-amino]-3-(4'trifluorometil-bifenil-4-il)-propiónico 496,1 3,35 LC8 C
580
Ácido 3-{[1-(2-cloro-fenil)-5-hidroxi-1H-pirazol-3-carbonil]-amino}-3-(4pirazol-1-il-fenil)-propiónico 452,08 2,69 LC8 B
581
Ácido 3-{[1-(2-cloro-fenil)-5-hidroxi-1H-pirazol-3-carbonil]-amino}-3-(4'trifluorometil-bifenil-4-il)-propiónico 530,06 3,32 LC8 C
582
Ácido 3-{[1-(2-fluoro-fenil)-5-hidroxi-1H-pirazol-3-carbonil]-amino}-3-(4pirazol-1-il-fenil)-propiónico 436,1 2,66 LC8 B
583
Ácido 3-(2'-fluoro-bifenil-4-il)-3-[(5-hidroxi-1-fenil-1H-pirazol-3-carbonil)amino]-propiónico 446,09 3,13 LC8 C
584
Ácido 3-(2'-fluoro-bifenil-4-il)-3-{[1-(2-fluoro-fenil)-5-hidroxi-1H-pirazol3-carbonil]-amino}-propiónico 464,09 3,06 LC8 B
585
Ácido 3-{[1-(2-cloro-fenil)-5-hidroxi-1H-pirazol-3-carbonil]-amino}-3-(2'fluoro-bifenil-4-il)-propiónico 480,09 3,09 LC8 B
Ejemplo
Nombre del compuesto m/z (1) Tr (min) Método de LC/ MS Actividad (2)
586
Ácido (S)-3-{[1-(3,5-difluoro-fenil)-5-hidroxi-1H-pirazol-3-carbonil]amino}-3-o-tolil-propiónico 402,1 3,04 LC8 B
587
Ácido 3-{[1-(3,5-difluoro-fenil)-5-hidroxi-1H-pirazol-3-carbonil]-amino}-3(4'-fluoro-bifenil-4-il)-propiónico 482,11 3,31 LC8 C
588
Ácido (S)-3-{[1-(2,6-difluoro-fenil)-5-hidroxi-1H-pirazol-3-carbonil]amino}-3-o-tolil-propiónico 402,08 2,78 LC8 B
589
Ácido (S)-3-{[1-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-5-hidroxi-1H-pirazol-3-carbonil]amino}-3-o-tolil-propiónico 418,05 2,94 LC8 B
590
Ácido 3-{[1-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-5-hidroxi-1H-pirazol-3-carbonil]amino}-3-(4'-fluoro-bifenil-4-il)-propiónico 498,06 3,22 LC8 B
591
Ácido 3-(2'-cloro-bifenil-4-il)-3-{[1-(2-cloro-fenil)-5-hidroxi-1H-pirazol-3carbonil]-amino}-propiónico 496,07 3,18 LC8 B
592
Ácido 3-{[1-(2-fluoro-fenil)-5-hidroxi-4-metil-1H-pirazol-3-carbonil]amino}-3-o-tolil-propiónico 398,15 2,83 LC8 B
593
Ácido (S)-3-{[4-cloro-1-(2-fluoro-fenil)-5-metoxi-1H-pirazol-3-carbonil]amino}-3-o-tolil-propiónico 432,13 3,17 LC8 B
594
Ácido (S)-3-{[4-bromo-1-(2-fluoro-fenil)-5-metoxi-1H-pirazol-3-carbonil]amino}-3-o-tolil-propiónico 476,06 3,19 LC8 A
595
Ácido (S)-3-{[4-fluoro-1-(2-fluoro-fenil)-5-metoxi-1H-pirazol-3-carbonil]amino}-3-o-tolil-propiónico 416,13 2,63 LC5 A
596
Ácido (S)-3-(2,3-dicloro-fenil)-3-[(5-metoxi-1-fenil-1H-pirazol-3carbonil)-amino]-propiónico 434,03 3,23 LC8 A
597
Ácido 3-[(5-metoxi-1-fenil-1H-pirazol-3-carbonil)-amino]-3-(4-piridin-2-ilfenil)-propiónico 443,16 2,46 LC8 B
598
Ácido 3-{[1-(2-fluoro-fenil)-5-metoxi-1H-pirazol-3-carbonil]-amino}-3-(4piridin-2-il-fenil)-propiónico 461,13 2,42 LC8 A
599
Ácido (S)-3-{[1-(2,5-difluoro-fenil)-5-hidroxi-1H-pirazol-3-carbonil]amino}-3-o-tolil-propiónico 402,12 2,06 LC7 A
600
Ácido 3-[(5-hidroxi-1-fenil-1H-pirazol-3-carbonil)-amino]-3-(4metanosulfonil-fenil)-propiónico 430,09 1,86 LC7 C
601
Ácido (S)-3-{[5-hidroxi-1-(3-sulfamoil-fenil)-1H-pirazol-3-carbonil]amino}-3-o-tolil-propiónico 445,12 1,89 LC7 B
602
Ácido (S)-3-{[5-hidroxi-1-(4-sulfamoil-fenil)-1H-pirazol-3-carbonil]amino}-3-o-tolil-propiónico 445,12 1,88 LC7 C
603
Ácido 3-{[1-(2-fluoro-fenil)-5-hidroxi-1H-pirazol-3-carbonil]-amino}-3-(4metanosulfonil-fenil)-propiónico 448,08 1,83 LC7 C
604
Ácido 3-{[2-(2-fluoro-fenil)-5-metoxi-4-metil-2H-pirazol-3-carbonil]amino}-3-o-tolil-propiónico 412,15 3,16 LC8
605
Ácido 3-{[1-(2-fluoro-fenil)-5-metoxi-4-metil-1H-pirazol-3-carbonil]amino}-3-o-tolil-propiónico 412,13 1,91 LC7 C
606
Ácido 3-(4'-fluoro-bifenil-4-il)-3-{[5-hidroxi-1-(3-sulfamoil-fenil)-1Hpirazol-3-carbonil]-amino}-propiónico 523,39 [(MH)‾] 3,94 LC4 B
607
Ácido (S)-3-{[5-hidroxi-1-(2-metanosulfonil-fenil)-1H-pirazol-3-carbonil]amino}-3-o-tolil-propiónico 444,14 1,93 LC7 C
608
Ácido (S)-3-{[1-(2-cloro-fenil)-5-metoxi-1H-pirazol-3-carbonil]-amino}-3o-tolil-propiónico 414,12 2,20 LC6 B
Ejemplo
Nombre del compuesto m/z (1) Tr (min) Método de LC/ MS Actividad (2)
609
Ácido (S)-3-{[1-(3-fluoro-fenil)-5-metoxi-1H-pirazol-3-carbonil]-amino}3-o-tolil-propiónico 398,15 2,26 LC6 A
610
Ácido (S)-3-{[1-(2,5-difluoro-fenil)-5-metoxi-1H-pirazol-3-carbonil]amino}-3-o-tolil-propiónico 416,15 2,20 LC6 A
611
Ácido (S)-3-[(1-terc-butil-5-metoxi-1H-pirazol-3-carbonil)-amino]-3-otolil-propiónico 360,11 2,25 LC6 B
612
Ácido (S)-3-{[5-ciclopropilmetoxi-1-(2-fluoro-fenil)-1H-pirazol-3carbonil]-amino}-3-o-tolil-propiónico 438,17 2,35 LC6 A
613
5-((S)-2-Carboxi-1-o-tolil-etilcarbamoil)-2-(2-fluoro-fenil)-2H-pirazol-3-il éster del ácido pirrolidin-1-carboxílico 481,21 2,25 LC6 A
614
Ácido (S)-3-{[5-dimetilcarbamoiloxi-1-(2-fluoro-fenil)-1H-pirazol-3carbonil]-amino}-3-o-tolil-propiónico 455,17 2,15 LC6 A
615
Ácido (S)-3-{[5-dimetilcarbamoilmetoxi-1-(2-fluoro-fenil)-1H-pirazol-3carbonil]-amino}-3-o-tolil-propiónico 469,15 2,99 LC3 A
616
Ácido (S)-3-{[1-(2-fluoro-fenil)-5-(2-oxo-2-pirrolidin-1-il-etoxi)-1Hpirazol-3-carbonil]-amino}-3-o-tolil-propiónico 495,17 3,07 LC3 A
617
Ácido (S)-3-{[1-(2-fluoro-fenil)-5-(2-metoxi-etoxi)-1H-pirazol-3-carbonil]amino}-3-o-tolil-propiónico 442,25 3,20 LC3 A
618
Éster etílico del ácido (S)-3-{[1-(2-fluoro-fenil)-5-metoxi-1H-pirazol-3carbonil]-amino}-3-o-tolil-propiónico
619
5-((S)-2-Carboxi-1-o-tolil-etilcarbamoil)-2-(2-fluoro-fenil)-2H-pirazol-3-il éster del ácido piperidin-1-carboxílico 495,22 1,70 LC9 A
620
Ácido (S)-3-{[1-(2-fluoro-fenil)-5-(metil-fenil-carbamoiloxi)-1H-pirazol-3carbonil]-amino}-3-o-tolil-propiónico 517,2 1,71 LC9 A
621
Ácido (S)-3-[(5-Etoxi-1-fenil-1H-pirazol-3-carbonil)-amino]-3-o-tolilpropiónico 394,18 1,69 LC9 A
622
Ácido (S)-3-[(5-ciclopropilmetoxi-1-fenil-1H-pirazol-3-carbonil)-amino]3-o-tolil-propiónico 420,19 1,77 LC9 A
623
Ácido (S)-3-{[1-(2-fluoro-fenil)-5-(2-trifluorometil-benciloxi)-1H-pirazol-3carbonil]-amino}-3-o-tolil-propiónico 542,22 1,28 LC11 B
624
Ácido (S)-3-{[1-(2-fluoro-fenil)-5-(3-trifluorometil-benciloxi)-1H-pirazol-3carbonil]-amino}-3-o-tolil-propiónico 542,31 3,89 LC3 B
625
Ácido (S)-3-{[1-(2-fluoro-fenil)-5-fenetiloxi-1H-pirazol-3-carbonil]amino}-3-o-tolil-propiónico 488,35 3,70 LC3 A
626
Ácido (S)-3-{[5-ciclopentiloxi-1-(2-fluoro-fenil)-1H-pirazol-3-carbonil]amino}-3-o-tolil-propiónico 452,32 3,68 LC3 A
627
Ácido (S)-3-{[1-(2-fluoro-fenil)-5-(tetrahidro-piran-4-ilmetoxi)-1H-pirazol3-carbonil]-amino}-3-o-tolil-propiónico 482,36 3,34 LC3 A
628
Ácido (S)-3-{[5-[2-(3,5-dimetil-isoxazol-4-il)-etoxi]-1-(2-fluoro-fenil)-1Hpirazol-3-carbonil]-amino}-3-o-tolil-propiónico 507,27 1,18 LC11 A
629
Ácido (S)-3-{[1-(2-fluoro-fenil)-5-(piridin-4-ilmetoxi)-1H-pirazol-3carbonil]-amino}-3-o-tolil-propiónico 475,33 2,62 LC3 A
630
Ácido (S)-3-{[1-(2-fluoro-fenil)-5-isopropoxi-1H-pirazol-3-carbonil]amino}-3-o-tolil-propiónico 426,3 3,42 LC3 A
631
Ácido (S)-3-{[5-ciclohexiloxi-1-(2-fluoro-fenil)-1H-pirazol-3-carbonil]amino}-3-o-tolil-propiónico 466,35 3,85 LC3 A
Ejemplo
Nombre del compuesto m/z (1) Tr (min) Método de LC/ MS Actividad (2)
632
Ácido (S)-3-{[5-(2,2-dimetil-propoxi)-1-(2-fluoro-fenil)-1H-pirazol-3carbonil]-amino}-3-o-tolil-propiónico 454,35 3,80 LC3 A
633
Ácido (S)-3-{[1-(2-fluoro-fenil)-5-isobutoxi-1H-pirazol-3-carbonil]amino}-3-o-tolil-propiónico 440,31 3,65 LC3 NO DATA
634
Ácido (S)-3-{[5-ciclopropilmetoxi-1-(2,6-difluoro-fenil)-1H-pirazol-3carbonil]-amino}-3-o-tolil-propiónico 456,31 3,54 LC3 A
635
Ácido (S)-3-{[5-(2-ciano-benciloxi)-1-(2-fluoro-fenil)-1H-pirazol-3carbonil]-amino}-3-o-tolil-propiónico 499,26 3,42 LC3 A
636
Ácido (S)-3-{[1-(2-fluoro-fenil)-5-(2-hidroxi-2-fenil-propoxi)-1H-pirazol-3carbonil]-amino}-3-p-tolil-propiónico 518,34 1,27 LC11 A
637
Ácido (S)-3-{[5-[2-(2-Etoxi-etoxi)-etoxi]-1-(2-fluoro-fenil)-1H-pirazol-3carbonil]-amino}-3-o-tolil-propiónico 500,3 3,32 LC3 A
638
Ácido (S)-3-{[5-ciclohexilmetoxi-1-(2-fluoro-fenil)-1H-pirazol-3-carbonil]amino}-3-o-tolil-propiónico 480,3 1,33 LC11 A
639
Ácido (S)-3-({1-(2-fluoro-fenil)-5-[2-(2-oxo-pirrolidin-1-il)-etoxi]-1Hpirazol-3-carbonil}-amino)-3-o-tolil-propiónico 495,3 2,93 LC3 A
640
Ácido (S)-3-{[1-(2-fluoro-fenil)-5-(piridin-2-ilmetoxi)-1H-pirazol-3carbonil]-amino}-3-o-tolil-propiónico 475,31 2,93 LC3 A
641
Ácido (S)-3-{[1-(2-fluoro-fenil)-5-(3-fluoro-propoxi)-1H-pirazol-3carbonil]-amino}-3-o-tolil-propiónico 444,26 3,39 LC3 A
642
Ácido (S)-3-{[1-(2-fluoro-fenil)-5-(tetrahidro-furan-2-ilmetoxi)-1H-pirazol3-carbonil]-amino}-3-o-tolil-propiónico 468,27 3,24 LC3 A
643
Ácido (S)-3-{[1-(2-fluoro-fenil)-5-(3-metil-isoxazol-5-ilmetoxi)-1Hpirazol-3-carbonil]-amino}-3-o-tolil-propiónico 479,24 3,30 LC3 A
644
Ácido (S)-3-{[5-(2,6-difluoro-benciloxi)-1-(2-fluoro-fenil)-1H-pirazol-3carbonil]-amino}-3-o-tolil-propiónico 510,26 3,60 LC3 A
645
Ácido (S)-3-{[5-(2,2-difluoro-ciclopropilmetoxi)-1-(2-fluoro-fenil)-1Hpirazol-3-carbonil]-amino}-3-o-tolil-propiónico 474,12 1,70 LC9 A
646
Ácido (S)-3-{[1-(2-fluoro-fenil)-5-(2-metil-tiazol-4-ilmetoxi)-1H-pirazol-3carbonil]-amino}-3-o-tolil-propiónico 495,1 1,60 LC9 A
647
Ácido (S)-3-{[1-(2-fluoro-fenil)-5-(isoxazol-3-ilmetoxi)-1H-pirazol-3carbonil]-amino}-3-o-tolil-propiónico 465,27 3,20 LC3 A
648
Ácido (S)-3-{[5-ciclobutoxi-1-(2-fluoro-fenil)-1H-pirazol-3-carbonil]amino}-3-o-tolil-propiónico 438,28 3,50 LC3 A
649
Ácido (S)-3-{[5-ciclobutilmetoxi-1-(2-fluoro-fenil)-1H-pirazol-3-carbonil]amino}-3-o-tolil-propiónico 452,29 3,68 LC3 A
650
Ácido (S)-3-{[1-(2-fluoro-fenil)-5-(tetrahidro-furan-3-ilmetoxi)-1H-pirazol3-carbonil]-amino}-3-o-tolil-propiónico 468,3 3,18 LC3 A
651
Ácido (S)-3-{[5-benciloxi-1-(2-fluoro-fenil)-1H-pirazol-3-carbonil]amino}-3-o-tolil-propiónico 474,28 3,65 LC3 A
652
Ácido (S)-3-{[1-(2-fluoro-fenil)-5-((R)-5-oxo-pirrolidin-2-ilmetoxi)-1Hpirazol-3-carbonil]-amino}-3-o-tolil-propiónico 481,29 1,40 LC9 A
653
Ácido (S)-3-{[1-(2-fluoro-fenil)-5-(tetrahidro-piran-2-ilmetoxi)-1H-pirazol3-carbonil]-amino}-3-o-tolil-propiónico 482,31 3,47 LC3 A
654
Ácido (S)-3-{[1-(2-fluoro-fenil)-5-((S)-5-oxo-pirrolidin-2-ilmetoxi)-1Hpirazol-3-carbonil]-amino}-3-o-tolil-propiónico 481,21 1,42 LC9 A
Ejemplo
Nombre del compuesto m/z (1) Tr (min) Método de LC/ MS Actividad (2)
655
Ácido (S)-3-{[1-(2-fluoro-fenil)-5-(3-metoxi-benciloxi)-1H-pirazol-3carbonil]-amino}-3-o-tolil-propiónico 504,3 3,65 LC3 A
656
Ácido (S)-3-{[1-(2-fluoro-fenil)-5-(1-metil-1H-pirazol-3-ilmetoxi)-1Hpirazol-3-carbonil]-amino}-3-o-tolil-propiónico 478,26 1,53 LC9
657
Ácido (S)-3-{[1-(2-fluoro-fenil)-5-(5-metil-isoxazol-3-ilmetoxi)-1Hpirazol-3-carbonil]-amino}-3-o-tolil-propiónico 479,25 1,18 LC11 A
658
Ácido (S)-3-{[1-(2-fluoro-fenil)-5-(isoxazol-5-ilmetoxi)-1H-pirazol-3carbonil]-amino}-3-o-tolil-propiónico 465,25 1,11 LC11 A
659
Ácido (S)-3-{[5-(3,3-dimetil-butoxi)-1-(2-fluoro-fenil)-1H-pirazol-3carbonil]-amino}-3-o-tolil-propiónico 468,24 1,90 LC9 A
660
Ácido (S)-3-{[1-(2-fluoro-fenil)-5-hexiloxi-1H-pirazol-3-carbonil]-amino}3-o-tolil-propiónico 468,29 1,33 LC11 A
661
((S)-2-Carbamoil-1-o-tolil-etil)-amida del ácido 1-(2-fluoro-fenil)-5metoxi-1H-pirazol-3-carboxílico 397,19 3,67 LC12
662
Ácido (S)-3-{[5-etoxi-1-(2-fluoro-fenil)-1H-pirazol-3-carbonil]-amino}-3o-tolil-propiónico 412,19 1,60 LC9 A
663
Ácido (S)-3-{[1-(2-fluoro-fenil)-5-(3-metil-oxetan-3-ilmetoxi)-1H-pirazol3-carbonil]-amino}-3-o-tolil-propiónico 468,23 1,57 LC9 A
664
Ácido 3-(3-fluoro-2-metil-fenil)-3-{[1-(2-fluoro-fenil)-5-metoxi-1H-pirazol3-carbonil]-amino}-propiónico 416,14 1,57 LC9 A
665
Ácido (S)-3-{[1-(2-fluoro-fenil)-5-metoxi-1H-pirazol-3-carbonil]-amino}3-fenil-propiónico 384,14 1,49 LC9 A
666
Ácido 3-(2,4-dimetil-fenil)-3-{[1-(2-fluoro-fenil)-5-metoxi-1H-pirazol-3carbonil]-amino}-propiónico 412,17 1,61 LC9 A
667
Ácido (S)-3-{[1-(2-fluoro-fenil)-5-metoxi-1H-pirazol-3-carbonil]-amino}3-(2-metoxi-fenil)-propiónico 414,16 1,54 LC9 B
668
Ácido (S)-3-(4-ciano-fenil)-3-{[1-(2-fluoro-fenil)-5-metoxi-1H-pirazol-3carbonil]-amino}-propiónico 409,14 1,47 LC9 B
669
(S)-3-{[ Ácido1-(2-fluoro-fenil)-5-metoxi-1H-pirazol-3-carbonil]-amino}3-(3-metoxi-fenil)-propiónico 414,16 1,51 LC9 B
670
Ácido (S)-3-{[1-(2-fluoro-fenil)-5-metoxi-1H-pirazol-3-carbonil]-amino}3-m-tolil-propiónico 398,16 1,56 LC9 A
671
Ácido (S)-3-(4-cloro-fenil)-3-{[1-(2-fluoro-fenil)-5-metoxi-1H-pirazol-3carbonil]-amino}-propiónico 418,11 1,59 LC9 A
672
Ácido 3-{[1-(2-fluoro-fenil)-5-metoxi-1H-pirazol-3-carbonil]-amino}-3-(4metoxi-2-metil-fenil)-propiónico 428,18 1,54 LC9 A
673
Ácido (S)-3-(2,4-dicloro-fenil)-3-{[1-(2-fluoro-fenil)-5-metoxi-1H-pirazol3-carbonil]-amino}-propiónico 452,07 1,65 LC9 A
674
Ácido (S)-3-{[1-(2-fluoro-fenil)-5-metoxi-1H-pirazol-3-carbonil]-amino}3-(4-trifluorometil-fenil)-propiónico 452,12 1,63 LC9 A
675
Ácido (S)-3-{[1-(2-fluoro-fenil)-5-metoxi-1H-pirazol-3-carbonil]-amino}3-p-tolil-propiónico 398,16 1,55 LC9 A
676
Ácido (S)-3-(2-cloro-fenil)-3-{[1-(2-fluoro-fenil)-5-metoxi-1H-pirazol-3carbonil]-amino}-propiónico 418,11 1,55 LC9 A
677
Ácido 3-(4-fluoro-2-metil-fenil)-3-{[1-(2-fluoro-fenil)-5-metoxi-1H-pirazol3-carbonil]-amino}-propiónico 416,16 1,57 LC9 A
Ejemplo
Nombre del compuesto m/z (1) Tr (min) Método de LC/ MS Actividad (2)
678
Ácido 3-(4-fluoro-fenil)-3-{[1-(2-fluoro-fenil)-5-metoxi-1H-pirazol-3carbonil]-amino}-propiónico 402,14 1,52 LC9 B
679
Ácido (S)-3-(2-fluoro-fenil)-3-{[1-(2-fluoro-fenil)-5-metoxi-1H-pirazol-3carbonil]-amino}-propiónico 402,14 1,50 LC9 B
680
Ácido (S)-3-{[1-(2-fluoro-fenil)-5-metoxi-1H-pirazol-3-carbonil]-amino}3-(2-trifluorometil-fenil)-propiónico 452,21 1,18 LC11 B
681
Ácido (S)-3-(2,3-dicloro-fenil)-3-{[1-(2-fluoro-fenil)-5-metoxi-1H-pirazol3-carbonil]-amino}-propiónico 452,07 1,63 LC9 A
682
Ácido 3-(2,3-dimetil-fenil)-3-{[1-(2-fluoro-fenil)-5-metoxi-1H-pirazol-3carbonil]-amino}-propiónico 412,19 1,60 LC9 A
683
Ácido 3-(2,5-dicloro-fenil)-3-{[1-(2-fluoro-fenil)-5-metoxi-1H-pirazol-3carbonil]-amino}-propiónico 452,07 1,64 LC9 A
684
Ácido 3-{[5-ciclopropilmetoxi-1-(2-fluoro-fenil)-1H-pirazol-3-carbonil]amino}-3-(3-fluoro-2-metil-fenil)-propiónico 456,17 1,70 LC9 A
685
Ácido (S)-3-{[5-ciclopropilmetoxi-1-(2-fluoro-fenil)-1H-pirazol-3carbonil]-amino}-3-fenil-propiónico 424,18 1,63 LC9 A
686
Ácido 3-{[5-ciclopropilmetoxi-1-(2-fluoro-fenil)-1H-pirazol-3-carbonil]amino}-3-(2,4-dimetil-fenil)-propiónico 452,22 1,73 LC9 A
687
Ácido (S)-3-{[5-ciclopropilmetoxi-1-(2-fluoro-fenil)-1H-pirazol-3carbonil]-amino}-3-(2-metoxi-fenil)-propiónico 454,2 1,66 LC9 B
688
Ácido (S)-3-(4-ciano-fenil)-3-{[5-ciclopropilmetoxi-1-(2-fluoro-fenil)-1Hpirazol-3-carbonil]-amino}-propiónico 449,18 1,61 LC9 A
689
Ácido (S)-3-{[5-ciclopropilmetoxi-1-(2-fluoro-fenil)-1H-pirazol-3carbonil]-amino}-3-(3-metoxi-fenil)-propiónico 454,19 1,63 LC9 B
690
Ácido (S)-3-{[5-ciclopropilmetoxi-1-(2-fluoro-fenil)-1H-pirazol-3carbonil]-amino}-3-m-tolil-propiónico 438,2 1,69 LC9 A
691
Ácido (S)-3-(4-cloro-fenil)-3-{[5-ciclopropilmetoxi-1-(2-fluoro-fenil)-1Hpirazol-3-carbonil]-amino}-propiónico 458,15 1,71 LC9 B
692
Ácido 3-{[5-ciclopropilmetoxi-1-(2-fluoro-fenil)-1H-pirazol-3-carbonil]amino}-3-(4-metoxi-2-metil-fenil)-propiónico 468,22 1,67 LC9 A
693
Ácido (S)-3-{[5-ciclopropilmetoxi-1-(2-fluoro-fenil)-1H-pirazol-3carbonil]-amino}-3-(2,4-dicloro-fenil)-propiónico 492,11 1,77 LC9 B
694
Ácido (S)-3-{[5-ciclopropilmetoxi-1-(2-fluoro-fenil)-1H-pirazol-3carbonil]-amino}-3-(4-trifluorometil-fenil)-propiónico 492,16 1,75 LC9 A
695
Ácido (S)-3-{[5-ciclopropilmetoxi-1-(2-fluoro-fenil)-1H-pirazol-3carbonil]-amino}-3-p-tolil-propiónico 438,21 1,69 LC9 A
696
Ácido (S)-3-(2-cloro-fenil)-3-{[5-ciclopropilmetoxi-1-(2-fluoro-fenil)-1Hpirazol-3-carbonil]-amino}-propiónico 458,15 1,68 LC9 A
697
Ácido 3-{[5-ciclopropilmetoxi-1-(2-fluoro-fenil)-1H-pirazol-3-carbonil]amino}-3-(4-fluoro-2-metil-fenil)-propiónico 456,2 1,70 LC9
698
Ácido 3-{[5-ciclopropilmetoxi-1-(2-fluoro-fenil)-1H-pirazol-3-carbonil]amino}-3-(4-fluoro-fenil)-propiónico 442,24 1,21 LC11 B
699
Ácido (S)-3-{[5-ciclopropilmetoxi-1-(2-fluoro-fenil)-1H-pirazol-3carbonil]-amino}-3-(2-fluoro-fenil)-propiónico 442,23 1,21 LC11 B
700
Ácido (S)-3-{[5-(3,3-dimetil-2-oxo-butoxi)-1-(2-fluoro-fenil)-1H-pirazol-3carbonil]-amino}-3-o-tolil-propiónico 482,18 1,67 LC9 A
Ejemplo
Nombre del compuesto m/z (1) Tr (min) Método de LC/ MS Actividad (2)
701
Ácido (S)-3-{[5-ciclopropilmetoxi-1-(2-fluoro-fenil)-1H-pirazol-3carbonil]-amino}-3-(2-trifluorometil-fenil)-propiónico 492,16 1,72 LC9 B
702
Ácido (S)-3-{[5-ciclopropilmetoxi-1-(2-fluoro-fenil)-1H-pirazol-3carbonil]-amino}-3-(2,3-dicloro-fenil)-propiónico 492,11 1,74 LC9 A
703
Ácido 3-{[5-ciclopropilmetoxi-1-(2-fluoro-fenil)-1H-pirazol-3-carbonil]amino}-3-(2,3-dimetil-fenil)-propiónico 452,22 1,72 LC9 A
704
Ácido 3-{[5-ciclopropilmetoxi-1-(2-fluoro-fenil)-1H-pirazol-3-carbonil]amino}-3-(2,5-dicloro-fenil)-propiónico 492,12 1,76 LC9 A
705
Ácido 3-(2-cloro-4-metoxi-fenil)-3-{[5-ciclopropilmetoxi-1-(2-fluoro-fenil)1H-pirazol-3-carbonil]-amino}-propiónico 488,18 1,70 LC9 A
706
Ácido 3-{[5-etoxi-1-(2-fluoro-fenil)-1H-pirazol-3-carbonil]-amino}-3-(3fluoro-2-metil-fenil)-propiónico 430,18 1,64 LC9 A
707
Ácido (S)-3-{[5-etoxi-1-(2-fluoro-fenil)-1H-pirazol-3-carbonil]-amino}-3fenil-propiónico 398,18 1,57 LC9 B
708
Ácido 3-(2,4-dimetil-fenil)-3-{[5-etoxi-1-(2-fluoro-fenil)-1H-pirazol-3carbonil]-amino}-propiónico 426,21 1,67 LC9 A
709
Ácido (S)-3-{[5-etoxi-1-(2-fluoro-fenil)-1H-pirazol-3-carbonil]-amino}-3(2-metoxi-fenil)-propiónico 428,19 1,60 LC9 B
710
Ácido (S)-3-(4-ciano-fenil)-3-{[5-etoxi-1-(2-fluoro-fenil)-1H-pirazol-3carbonil]-amino}-propiónico 423,21 1,14 LC11 B
711
Ácido (S)-3-{[5-etoxi-1-(2-fluoro-fenil)-1H-pirazol-3-carbonil]-amino}-3(3-metoxi-fenil)-propiónico 428,19 1,57 LC9 B
712
Ácido (S)-3-{[5-etoxi-1-(2-fluoro-fenil)-1H-pirazol-3-carbonil]-amino}-3m-tolil-propiónico 412,22 1,20 LC11 A
713
Ácido (S)-3-(4-cloro-fenil)-3-{[5-etoxi-1-(2-fluoro-fenil)-1H-pirazol-3carbonil]-amino}-propiónico 432,14 1,21 LC11 A
714
Ácido 3-{[5-etoxi-1-(2-fluoro-fenil)-1H-pirazol-3-carbonil]-amino}-3-(4metoxi-2-metil-fenil)-propiónico 442,23 1,19 LC11 A
715
Ácido (S)-3-{[5-etoxi-1-(2-fluoro-fenil)-1H-pirazol-3-carbonil]-amino}-3(4-trifluorometil-fenil)-propiónico 466,18 1,23 LC11 A
716
Ácido (S)-3-{[5-etoxi-1-(2-fluoro-fenil)-1H-pirazol-3-carbonil]-amino}-3p-tolil-propiónico 412,16 1,60 LC9 A
717
Ácido (S)-3-(2-cloro-fenil)-3-{[5-etoxi-1-(2-fluoro-fenil)-1H-pirazol-3carbonil]-amino}-propiónico 432,14 1,20 LC11 A
718
Ácido 3-{[5-etoxi-1-(2-fluoro-fenil)-1H-pirazol-3-carbonil]-amino}-3-(4fluoro-2-metil-fenil)-propiónico 430,21 1,20 LC11 A
719
Ácido 3-{[5-etoxi-1-(2-fluoro-fenil)-1H-pirazol-3-carbonil]-amino}-3-(4fluoro-fenil)-propiónico 416,19 1,18 LC11 B
720
Ácido (S)-3-{[5-etoxi-1-(2-fluoro-fenil)-1H-pirazol-3-carbonil]-amino}-3(2-fluoro-fenil)-propiónico 416,18 1,17 LC11 A
721
Ácido (S)-3-{[5-etoxi-1-(2-fluoro-fenil)-1H-pirazol-3-carbonil]-amino}-3(2-trifluorometil-fenil)-propiónico 466,21 1,21 LC11 B
722
Ácido (S)-3-(2,3-dicloro-fenil)-3-{[5-etoxi-1-(2-fluoro-fenil)-1H-pirazol-3carbonil]-amino}-propiónico 466,17 1,23 LC11 A
723
Ácido 3-(2,3-dimetil-fenil)-3-{[5-etoxi-1-(2-fluoro-fenil)-1H-pirazol-3carbonil]-amino}-propiónico 426,23 1,22 LC11 A
Ejemplo
Nombre del compuesto m/z (1) Tr (min) Método de LC/ MS Actividad (2)
724
Ácido 3-(2-cloro-4-metoxi-fenil)-3-{[5-etoxi-1-(2-fluoro-fenil)-1H-pirazol3-carbonil]-amino}-propiónico 461,64 1,20 LC11 A
725
Ácido 3-{[1-(2-cloro-fenil)-5-etoxi-1H-pirazol-3-carbonil]-amino}-3-(3fluoro-2-metil-fenil)-propiónico 446,15 1,22 LC11 A
726
Ácido (S)-3-{[1-(2-cloro-fenil)-5-etoxi-1H-pirazol-3-carbonil]-amino}-3fenil-propiónico 413,65 1,19 LC11 B
727
Ácido (S)-3-{[1-(2-cloro-fenil)-5-etoxi-1H-pirazol-3-carbonil]-amino}-3-otolil-propiónico 428,13 1,21 LC11 A
728
Ácido 3-{[1-(2-cloro-fenil)-5-etoxi-1H-pirazol-3-carbonil]-amino}-3-(2,4dimetil-fenil)-propiónico 442,2 1,24 LC11 A
729
Ácido (S)-3-{[1-(2-cloro-fenil)-5-etoxi-1H-pirazol-3-carbonil]-amino}-3(2-metoxi-fenil)-propiónico 443,66 1,20 LC11 B
730
Ácido (S)-3-{[1-(2-cloro-fenil)-5-etoxi-1H-pirazol-3-carbonil]-amino}-3(4-ciano-fenil)-propiónico 439,17 1,16 LC11 B
731
Ácido (S)-3-{[1-(2-cloro-fenil)-5-etoxi-1H-pirazol-3-carbonil]-amino}-3(3-metoxi-fenil)-propiónico 444,15 1,18 LC11 B
732
Ácido (S)-3-{[1-(2-cloro-fenil)-5-etoxi-1H-pirazol-3-carbonil]-amino}-3m-tolil-propiónico 428,25 4,48 LC10 A
733
Ácido (S)-3-(4-cloro-fenil)-3-{[1-(2-cloro-fenil)-5-etoxi-1H-pirazol-3carbonil]-amino}-propiónico 448,13 4,55 LC10 A
734
Ácido 3-{[1-(2-cloro-fenil)-5-etoxi-1H-pirazol-3-carbonil]-amino}-3-(4metoxi-2-metil-fenil)-propiónico 458,14 1,61 LC9
735
Ácido (S)-3-{[1-(2-cloro-fenil)-5-etoxi-1H-pirazol-3-carbonil]-amino}-3(4-trifluorometil-fenil)-propiónico 482,08 1,72 LC9 B
736
Ácido (S)-3-{[1-(2-cloro-fenil)-5-etoxi-1H-pirazol-3-carbonil]-amino}-3-ptolil-propiónico 428,13 1,63 LC9 A
737
Ácido (S)-3-(2-cloro-fenil)-3-{[1-(2-cloro-fenil)-5-etoxi-1H-pirazol-3carbonil]-amino}-propiónico 448,1 1,64 LC9 A
738
Ácido 3-{[1-(2-cloro-fenil)-5-etoxi-1H-pirazol-3-carbonil]-amino}-3-(4fluoro-2-metil-fenil)-propiónico 446,12 1,66 LC9 A
739
Ácido 3-{[1-(2-cloro-fenil)-5-etoxi-1H-pirazol-3-carbonil]-amino}-3-(4fluoro-fenil)-propiónico 432,11 1,61 LC9 B
740
Ácido (S)-3-{[1-(2-cloro-fenil)-5-etoxi-1H-pirazol-3-carbonil]-amino}-3(2-fluoro-fenil)-propiónico 432,1 1,60 LC9
741
Ácido (S)-3-{[1-(2-cloro-fenil)-5-etoxi-1H-pirazol-3-carbonil]-amino}-3(2-trifluorometil-fenil)-propiónico 482,08 1,67 LC9 B
742
Ácido (S)-3-{[1-(2-cloro-fenil)-5-etoxi-1H-pirazol-3-carbonil]-amino}-3(2,3-dicloro-fenil)-propiónico 482,04 1,71 LC9 A
743
Ácido 3-{[1-(2-cloro-fenil)-5-etoxi-1H-pirazol-3-carbonil]-amino}-3-(2,3dimetil-fenil)-propiónico 442,16 1,68 LC9 A
744
Ácido (S)-3-{[1-(2-fluoro-fenil)-5-(2-hidroxi-3,3-dimetil-butoxi)-1Hpirazol-3-carbonil]-amino}-3-o-tolil-propiónico 484,35 1,23 LC11 A
745
Ácido (S)-3-{[1-(2-fluoro-fenil)-5-((R)-2-hidroxi-3,3-dimetil-butoxi)-1Hpirazol-3-carbonil]-amino}-3-o-tolil-propiónico (3) 484,34 10,16 LC13 A
Ejemplo
Nombre del compuesto m/z (1) Tr (min) Método de LC/ MS Actividad (2)
746
Ácido (S)-3-{[1-(2-fluoro-fenil)-5-((S)-2-hidroxi-3,3-dimetil-butoxi)-1Hpirazol-3-carbonil]-amino}-3-o-tolil-propiónico (3) 484,34 10,35 LC13 A
747
Ácido (S)-3-{[1-(2-fluoro-fenil)-5-((R)-2-hidroxi-2,3,3-trimetil-butoxi)-1Hpirazol-3-carbonil]-amino}-3-o-tolil-propiónico (3) 498,3 10,53 LC13 A
748
Ácido (S)-3-{[1-(2-fluoro-fenil)-5-((S)-2-hidroxi-2,3,3-trimetil-butoxi)-1Hpirazol-3-carbonil]-amino}-3-o-tolil-propiónico (3) 498,3 10,80 LC13 A
749
Ácido (S)-3-{[1-(2-fluoro-fenil)-5-(2-hidroxi-propoxi)-1H-pirazol-3carbonil]-amino}-3-o-tolil-propiónico 442,32 1,16 LC11 A
750
Ácido (S)-3-{[1-(2-fluoro-fenil)-5-(2-hidroxi-2-metil-butoxi)-1H-pirazol-3carbonil]-amino}-3-o-tolil-propiónico 470,35 4,19 LC10 A
751
Ácido (S)-3-(2,4-dicloro-fenil)-3-{[1-(2-fluoro-fenil)-5-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)-1H-pirazol-3-carbonil]-amino}-propiónico 510,25 4,34 LC10 A
752
Ácido (S)-3-{[1-(2-fluoro-fenil)-5-(2-hidroxi-2-metil-propoxi)-1H-pirazol3-carbonil]-amino}-3-o-tolil-propiónico 456,38 3,97 LC10 A
753
Ácido (S)-3-(2,4-dicloro-fenil)-3-{[1-(2-fluoro-fenil)-5-((R)-2-hidroxi-3,3dimetil-butoxi)-1H-pirazol-3-carbonil]-amino}-propiónico (3) 538,24 1,31 LC11 A
754
Ácido (S)-3-(2,4-dicloro-fenil)-3-{[1-(2-fluoro-fenil)-5-((S)-2-hidroxi-3,3dimetil-butoxi)-1H-pirazol-3-carbonil]-amino}-propiónico (3) 538,24 1,32 LC11 A
755
Ácido (S)-3-{[1-(2-fluoro-fenil)-5-(2-hidroxi-butoxi)-1H-pirazol-3carbonil]-amino}-3-o-tolil-propiónico 456,27 1,19 LC11 A
756
Ácido (S)-3-{[5-(2-etil-2-hidroxi-butoxi)-1-(2-fluoro-fenil)-1H-pirazol-3carbonil]-amino}-3-o-tolil-propiónico 484,32 1,26 LC11 A
757
Ácido (S)-3-{[5-(2-ciclopropil-2-hidroxi-propoxi)-1-(2-fluoro-fenil)-1Hpirazol-3-carbonil]-amino}-3-o-tolil-propiónico 482,31 1,24 LC11 A
758
Ácido (S)-3-(2-cloro-fenil)-3-{[1-(2-fluoro-fenil)-5-((R)-2-hidroxi-2,3,3trimetil-butoxi)-1H-pirazol-3-carbonil]-amino}-propiónico (3) 518,28 1,29 LC11 A
759
Ácido (S)-3-(2-cloro-fenil)-3-{[1-(2-fluoro-fenil)-5-((S)-2-hidroxi-2,3,3trimetil-butoxi)-1H-pirazol-3-carbonil]-amino}-propiónico (3) 518,3 1,30 LC11 A
760
Ácido (S)-3-{[5-((R)-2-ciclopropil-2-hidroxi-etoxi)-1-(2-fluoro-fenil)-1Hpirazol-3-carbonil]-amino}-3-o-tolil-propiónico (3) 468,31 1,20 LC11 A
761
Ácido (S)-3-{[5-((S)-2-ciclopropil-2-hidroxi-etoxi)-1-(2-fluoro-fenil)-1Hpirazol-3-carbonil]-amino}-3-o-tolil-propiónico (3) 468,31 1,21 LC11 A
762
Ácido (S)-3-(2,4-dicloro-fenil)-3-{[5-(2-etil-2-hidroxi-butoxi)-1-(2-fluorofenil)-1H-pirazol-3-carbonil]-amino}-propiónico 538,17 1,31 LC11 A
763
Ácido (S)-3-{[5-((R)-2-ciclopropil-2-hidroxi-propoxi)-1-(2-fluoro-fenil)1H-pirazol-3-carbonil]-amino}-3-o-tolil-propiónico (3) 482,23 1,24 LC11 A
764
Ácido (S)-3-{[5-((S)-2-ciclopropil-2-hidroxi-propoxi)-1-(2-fluoro-fenil)-1Hpirazol-3-carbonil]-amino}-3-o-tolil-propiónico (3) 482,21 1,24 LC11 A
Ejemplo
Nombre del compuesto m/z (1) Tr (min) Método de LC/ MS Actividad (2)
765
Ácido (S)-3-{[1-(2-fluoro-fenil)-5-((R)-2-hidroxi-2,3-dimetil-butoxi)-1Hpirazol-3-carbonil]-amino}-3-o-tolil-propiónico 484,36 10,01 LC14 A
766
Ácido (S)-3-{[1-(2-fluoro-fenil)-5-((S)-2-hidroxi-2,3-dimetil-butoxi)-1Hpirazol-3-carbonil]-amino}-3-p-tolil-propiónico 484,28 1,26 LC11 A
767
Ácido (S)-3-(3-cloro-fenil)-3-{[1-(2-fluoro-fenil)-5-((R)-2-hidroxi-2,3dimetil-butoxi)-1H-pirazol-3-carbonil]-amino}-propiónico 504,3 1,14 LC11 A
768
Ácido (S)-3-(4-fluoro-fenil)-3-{[1-(2-fluoro-fenil)-5-((R)-2-hidroxi-2,3dimetil-butoxi)-1H-pirazol-3-carbonil]-amino}-propiónico 488,35 1,11 LC11 A
769
Ácido (S)-3-(2,3-dimetoxi-fenil)-3-{[1-(2-fluoro-fenil)-5-((S)-2-hidroxi2,3-dimetil-butoxi)-1H-pirazol-3-carbonil]-amino}-propiónico 530,34 1,25 LC11 A
770
Ácido (S)-3-{[1-(2-fluoro-fenil)-5-(2-hidroxi-2,3-dimetil-butoxi)-1Hpirazol-3-carbonil]-amino}-3-o-tolil-propiónico 484,24 1,26 LC11 A
771
Ácido (S)-3-(4-fluoro-fenil)-3-{[1-(2-fluoro-fenil)-5-((R)-2-hidroxi-2,3,3trimetil-butoxi)-1H-pirazol-3-carbonil]-amino}-propiónico 502,34 1,27 LC11 A
772
Ácido (S)-3-(2,4-dimetil-fenil)-3-{[1-(2-fluoro-fenil)-5-((S)-2-hidroxi-2,3dimetil-butoxi)-1H-pirazol-3-carbonil]-amino}-propiónico 498,31 1,29 LC11 A
773
Ácido 3-ciclohexil-3-{[1-(2-fluoro-fenil)-5-((S)-2-hidroxi-2,3,3-trimetilbutoxi)-1H-pirazol-3-carbonil]-amino}-propiónico 490,29 4,68 LC10 A
774
Ácido (S)-3-(3-cloro-fenil)-3-{[1-(2-fluoro-fenil)-5-((R)-2-hidroxi-2,3,3trimetil-butoxi)-1H-pirazol-3-carbonil]-amino}-propiónico 518,23 1,17 LC11 A
775
Ácido (S)-3-(2-cloro-fenil)-3-{[1-(2-fluoro-fenil)-5-(2-hidroxi-2,3-dimetilbutoxi)-1H-pirazol-3-carbonil]-amino}-propiónico 504,2 1,26 LC11 A
776
Ácido (S)-3-(2,3-dicloro-fenil)-3-{[1-(2-fluoro-fenil)-5-((R)-2-hidroxi-3,3dimetil-butoxi)-1H-pirazol-3-carbonil]-amino}-propiónico 538,15 1,3 LC11 A
777
Ácido (S)-3-(2-cloro-fenil)-3-{[5-(3,3-dimetil-2-oxo-butoxi)-1-(2-fluorofenil)-1H-pirazol-3-carbonil]-amino}-propiónico 502,15 1,28 LC11 A
778
Ácido (S)-3-(3-ciano-fenil)-3-{[1-(2-fluoro-fenil)-5-((R)-2-hidroxi-2,3,3trimetil-butoxi)-1H-pirazol-3-carbonil]-amino}-propiónico 509,31 1,25 LC11 A
779
Ácido (S)-3-(3-fluoro-fenil)-3-{[1-(2-fluoro-fenil)-5-((R)-2-hidroxi-2,3,3trimetil-butoxi)-1H-pirazol-3-carbonil]-amino}-propiónico 502,3 1,28 LC11 A
780
Ácido (S)-3-{[1-(2-fluoro-fenil)-5-((R)-2-hidroxi-2,3,3-trimetil-butoxi)-1Hpirazol-3-carbonil]-amino}-3-p-tolil-propiónico 498,35 1,29 LC11 A
781
Ácido (S)-3-{[1-(2-fluoro-fenil)-5-((S)-2-hidroxi-2,3,3-trimetil-butoxi)-1Hpirazol-3-carbonil]-amino}-3-p-tolil-propiónico 498,32 1,16 LC11 A
782
Ácido (S)-3-(3-fluoro-fenil)-3-{[1-(2-fluoro-fenil)-5-(2-hidroxi-2,3-dimetilbutoxi)-1H-pirazol-3-carbonil]-amino}-propiónico 488,23 1,25 LC11 A
783
Ácido (S)-3-{[1-(2-fluoro-fenil)-5-((S)-2-hidroxi-2,3-dimetil-butoxi)-1Hpirazol-3-carbonil]-amino}-3-(2-metoxi-fenil)-propiónico 500,33 1,25 LC11 A
784
Ácido (S)-3-{[1-(2-fluoro-fenil)-5-((S)-2-hidroxi-2,3-dimetil-butoxi)-1Hpirazol-3-carbonil]-amino}-3-(2-trifluorometil-fenil)-propiónico 538,3 1,27 LC11 A
785
Ácido (S)-3-(3-cloro-fenil)-3-{[1-(2-fluoro-fenil)-5-(2-hidroxi-2,3-dimetilbutoxi)-1H-pirazol-3-carbonil]-amino}-propiónico 504,2 1,28 LC11 A
786
Ácido 3-ciclohexil-3-{[1-(2-fluoro-fenil)-5-((R)-2-hidroxi-2,3-dimetilbutoxi)-1H-pirazol-3-carbonil]-amino}-propiónico 476,4 1,16 LC11 A
787
Ácido (S)-3-{[1-(2-fluoro-fenil)-5-(2-hidroxi-2,3-dimetil-butoxi)-1Hpirazol-3-carbonil]-amino}-3-p-tolil-propiónico 484,25 1,27 LC11 A
788
Ácido (S)-3-{[1-(2-fluoro-fenil)-5-((R)-2-hidroxi-3,3-dimetil-butoxi)-1Hpirazol-3-carbonil]-amino}-3-p-tolil-propiónico 484,29 1,14 LC11 A
789
Ácido (S)-3-(2-cloro-fenil)-3-{[1-(2-fluoro-fenil)-5-((S)-2-hidroxi-2,3,3trimetil-butoxi)-1H-pirazol-3-carbonil]-amino}-propiónico 518,3 1,3 LC11 A
790
Ácido (S)-3-(2-cloro-fenil)-3-{[1-(2-fluoro-fenil)-5-((R)-2-hidroxi-2,3,3trimetil-butoxi)-1H-pirazol-3-carbonil]-amino}-propiónico 518,28 1,29 LC11 A
791
Ácido (S)-3-{[5-(3,3-dimetil-2-oxo-butoxi)-1-(2-fluoro-fenil)-1H-pirazol-3carbonil]-amino}-3-p-tolil-propiónico 482,2 1,28 LC11 A
792
Ácido (S)-3-{[1-(2-fluoro-fenil)-5-((S)-2-hidroxi-3,3-dimetil-butoxi)-1Hpirazol-3-carbonil]-amino}-3-m-tolil-propiónico 484,36 10,46 LC14 A
793
Ácido (S)-3-(2-cloro-fenil)-3-{[1-(2-fluoro-fenil)-5-((R)-2-hidroxi-3,3dimetil-butoxi)-1H-pirazol-3-carbonil]-amino}-propiónico 504,17 1,27 LC11 A
Ejemplo
Nombre del compuesto m/z (1) Tr (min) Método de LC/ MS Actividad (2)
794
Ácido (S)-3-(4-cloro-fenil)-3-{[1-(2-fluoro-fenil)-5-((S)-2-hidroxi-3,3dimetil-butoxi)-1H-pirazol-3-carbonil]-amino}-propiónico 504,18 1,28 LC11 A
795
Ácido (S)-3-(3-cloro-fenil)-3-{[1-(2-fluoro-fenil)-5-((R)-2-hidroxi-3,3dimetil-butoxi)-1H-pirazol-3-carbonil]-amino}-propiónico 504,31 10,5 LC11 A
796
Ácido (S)-3-(3-cloro-fenil)-3-{[5-(3,3-dimetil-2-oxo-butoxi)-1-(2-fluorofenil)-1H-pirazol-3-carbonil]-amino}-propiónico 502,17 1,29 LC11 A
797
Ácido (S)-3-(2-cloro-fenil)-3-{[1-(2-fluoro-fenil)-5-((S)-2-hidroxi-3,3dimetil-butoxi)-1H-pirazol-3-carbonil]-amino}-propiónico 504,16 1,28 LC11 A
798
Ácido (S)-3-(3-cloro-fenil)-3-{[1-(2-fluoro-fenil)-5-((S)-2-hidroxi-2,3,3trimetil-butoxi)-1H-pirazol-3-carbonil]-amino}-propiónico 518,35 1,32 LC11 A
799
Ácido (S)-3-{[1-(2-fluoro-fenil)-5-((S)-2-hidroxi-2,3,3-trimetil-butoxi)-1Hpirazol-3-carbonil]-amino}-3-(2-trifluorometil-fenil)-propiónico 552,32 1,32 LC11 A
800
Ácido (S)-3-(2,3-dicloro-fenil)-3-{[1-(2-fluoro-fenil)-5-((S)-2-hidroxi-3,3dimetil-butoxi)-1H-pirazol-3-carbonil]-amino}-propiónico 538,15 1,31 LC11 A
801
Ácido (S)-3-{[1-(2-fluoro-fenil)-5-((S)-2-hidroxi-3,3-dimetil-butoxi)-1Hpirazol-3-carbonil]-amino}-3-p-tolil-propiónico 484,28 1,15 LC11 A
802
Ácido (S)-3-{[1-(2-fluoro-fenil)-5-(2-hidroxi-2,3-dimetil-butoxi)-1Hpirazol-3-carbonil]-amino}-3-(3-metoxi-fenil)-propiónico 500,26 1,24 LC11 A
803
Ácido 3-ciclohexil-3-{[1-(2-fluoro-fenil)-5-((S)-2-hidroxi-2,3-dimetilbutoxi)-1H-pirazol-3-carbonil]-amino}-propiónico 476,32 1,29 LC11 A
804
Ácido (S)-3-{[1-(2-fluoro-fenil)-5-((R)-2-hidroxi-3,3-dimetil-butoxi)-1Hpirazol-3-carbonil]-amino}-3-m-tolil-propiónico 484,36 10,25 LC14 A
805
Ácido (S)-3-{[5-(3,3-dimetil-2-oxo-butoxi)-1-(2-fluoro-fenil)-1H-pirazol-3carbonil]-amino}-3-m-tolil-propiónico 482,21 1,28 LC11 A
806
Ácido (S)-3-{[1-(2-fluoro-fenil)-5-((R)-2-hidroxi-2,3-dimetil-butoxi)-1Hpirazol-3-carbonil]-amino}-3-(3-metoxi-fenil)-propiónico 500,35 1,1 LC11 A
807
Ácido (S)-3-(3-ciano-fenil)-3-{[1-(2-fluoro-fenil)-5-(2-hidroxi-2,3-dimetilbutoxi)-1H-pirazol-3-carbonil]-amino}-propiónico 495,25 1,22 LC11 A
808
Ácido (S)-3-(2,6-difluoro-fenil)-3-{[1-(2-fluoro-fenil)-5-(2-hidroxi-2,3dimetil-butoxi)-1H-pirazol-3-carbonil]-amino}-propiónico 506,22 1,25 LC11 A
809
Ácido (S)-3-(3-cloro-fenil)-3-{[1-(2-fluoro-fenil)-5-((S)-2-hidroxi-3,3dimetil-butoxi)-1H-pirazol-3-carbonil]-amino}-propiónico 504,31 10,7 LC14 A
810
Ácido (S)-3-{[1-(2-fluoro-fenil)-5-((S)-2-hidroxi-2,3,3-trimetil-butoxi)-1Hpirazol-3-carbonil]-amino}-3-(2-metoxi-fenil)-propiónico 514,24 4,54 LC10 A
811
Ácido (S)-3-{[1-(2-fluoro-fenil)-5-(2-hidroxi-2,3-dimetil-butoxi)-1Hpirazol-3-carbonil]-amino}-3-(2-metoxi-fenil)-propiónico 500,26 1,26 LC11 A
812
Ácido (S)-3-{[1-(2-fluoro-fenil)-5-(2-hidroxi-2,3-dimetil-butoxi)-1Hpirazol-3-carbonil]-amino}-3-(2-trifluorometil-fenil)-propiónico 538,24 1,28 LC11 A
813
Ácido 3-ciclohexil-3-{[1-(2-fluoro-fenil)-5-(2-hidroxi-2,3-dimetil-butoxi)1H-pirazol-3-carbonil]-amino}-propiónico 476,28 1,3 LC11 A
814
Ácido 3-{[1-(2-fluoro-fenil)-5-(2-hidroxi-2,3-dimetil-butoxi)-1H-pirazol-3carbonil]-amino}-5-metil-hexanoico 450,25 1,26 LC11 A
815
Ácido (R)-3-(4-cloro-fenil)-3-{[1-(2-fluoro-fenil)-5-(2-hidroxi-3,3-dimetilbutoxi)-1H-pirazol-3-carbonil]-amino}-propiónico 504,18 1,29 LC11 A
816
Ácido (S)-3-(2,4-dicloro-fenil)-3-{[1-(2-fluoro-fenil)-5-((R)-2-hidroxi-2,3dimetil-butoxi)-1H-pirazol-3-carbonil]-amino}-propiónico 538,2 1,31 LC11 A
817
Ácido (S)-3-(2,6-difluoro-fenil)-3-{[1-(2-fluoro-fenil)-5-((S)-2-hidroxi-2,3dimetil-butoxi)-1H-pirazol-3-carbonil]-amino}-propiónico 506,28 1,25 LC11 A
818
Ácido 3-{[1-(2-fluoro-fenil)-5-((S)-2-hidroxi-2,3,3-trimetil-butoxi)-1Hpirazol-3-carbonil]-amino}-4-fenil-butírico 498,34 1,3 LC11 A
819
Ácido (S)-3-(3-fluoro-fenil)-3-{[1-(2-fluoro-fenil)-5-((S)-2-hidroxi-2,3,3trimetil-butoxi)-1H-pirazol-3-carbonil]-amino}-propiónico 502,35 1,29 LC11 A
820
Ácido 3-ciclohexil-3-{[1-(2-fluoro-fenil)-5-((R)-2-hidroxi-2,3,3-trimetilbutoxi)-1H-pirazol-3-carbonil]-amino}-propiónico 490,36 1,32 LC11 A
821
Ácido 3-{[1-(2-fluoro-fenil)-5-((R)-2-hidroxi-2,3-dimetil-butoxi)-1Hpirazol-3-carbonil]-amino}-4-fenil-butírico 484,37 1,12 LC11 A
822
Ácido (S)-3-{[1-(2-fluoro-fenil)-5-((R)-2-hidroxi-2,3-dimetil-butoxi)-1Hpirazol-3-carbonil]-amino}-3-(2-metoxi-fenil)-propiónico 500,34 1,12 LC11 A
Ejemplo
Nombre del compuesto m/z (1) Tr (min) Método de LC/ MS Actividad (2)
823
Ácido 3-{[1-(2-fluoro-fenil)-5-((R)-2-hidroxi-2,3-dimetil-butoxi)-1Hpirazol-3-carbonil]-amino}-5-metil-hexanoico 450,34 1,13 LC11 B
824
Ácido (1-{[1-(2-fluoro-fenil)-5-((R)-2-hidroxi-2,3-dimetil-butoxi)-1Hpirazol-3-carbonil]-amino}-ciclopentil)-acético 448,36 1,11 LC11 B
825
Ácido (1-{[1-(2-fluoro-fenil)-5-((S)-2-hidroxi-2,3-dimetil-butoxi)-1Hpirazol-3-carbonil]-amino}-ciclopentil)-acético 448,31 1,25 LC11 B
826
Ácido 3-{[1-(2-fluoro-fenil)-5-((S)-2-hidroxi-2,3-dimetil-butoxi)-1Hpirazol-3-carbonil]-amino}-4-fenil-butírico 484,3 1,25 LC11 B
827
Ácido 3-{[1-(2-fluoro-fenil)-5-((R)-2-hidroxi-2,3-dimetil-butoxi)-1Hpirazol-3-carbonil]-amino}-2-fenil-propiónico 470,33 1,1 LC11 B
828
Ácido (S)-3-(4-cloro-fenil)-3-{[1-(2-fluoro-fenil)-5-((R)-2-hidroxi-3,3dimetil-butoxi)-1H-pirazol-3-carbonil]-amino}-propiónico 504,18 1,29 LC11 B
829
Ácido 3-{[1-(2-fluoro-fenil)-5-(2-hidroxi-2,3-dimetil-butoxi)-1H-pirazol-3carbonil]-amino}-4-fenil-butírico 484,24 1,26 LC11 B
830
Ácido 3-{[1-(2-fluoro-fenil)-5-((S)-2-hidroxi-2,3-dimetil-butoxi)-1Hpirazol-3-carbonil]-amino}-2-fenil-propiónico 470,32 1,23 LC11 B
832
Ácido (S)-4-(4-ciano-fenil)-3-{[1-(2-fluoro-fenil)-5-((S)-2-hidroxi-2,3,3trimetil-butoxi)-1H-pirazol-3-carbonil]-amino}-butírico 523,33 1,25 LC11 C
833
Ácido (S)-3-{[1-(2-fluoro-fenil)-5-((S)-2-hidroxi-2,3-dimetil-butoxi)-1Hpirazol-3-carbonil]-amino}-3-o-tolil-propiónico 484,29 1,26 LC11 C
834
Ácido (S)-4-(4-ciano-fenil)-3-{[1-(2-fluoro-fenil)-5-((S)-2-hidroxi-2,3dimetil-butoxi)-1H-pirazol-3-carbonil]-amino}-butírico 509,31 1,22 LC11 C
835
Ácido (S)-3-(2-fluoro-fenil)-3-{[1-(2-fluoro-fenil)-5-((S)-2-hidroxi-2,3dimetil-butoxi)-1H-pirazol-3-carbonil]-amino}-propiónico 488,27 1,24 LC11 A
836
Ácido (S)-4-(4-ciano-fenil)-3-{[1-(2-fluoro-fenil)-5-(2-hidroxi-2,3-dimetilbutoxi)-1H-pirazol-3-carbonil]-amino}-butírico 509,24 1,23 LC11 C
837
Ácido (S)-3-{[1-(2-fluoro-fenil)-5-((S)-2-hidroxi-2,3-dimetil-butoxi)-1Hpirazol-3-carbonil]-amino}-4-fenil-butírico 484,34 1,25 LC11 C
838
Ácido (S)-3-{[1-(2-fluoro-fenil)-5-(2-hidroxi-2,3-dimetil-butoxi)-1Hpirazol-3-carbonil]-amino}-4-fenil-butírico 484,25 1,26 LC11 C
839
Ácido (S)-3-(2,3-dicloro-fenil)-3-{[5-(3,3-dimetil-2-oxo-butoxi)-1-(2fluoro-fenil)-1H-pirazol-3-carbonil]-amino}-propiónico 536,13 1,31 LC11 A
840
Ácido (S)-3-{[1-(2-fluoro-fenil)-5-((S)-2-hidroxi-2,3-dimetil-butoxi)-1Hpirazol-3-carbonil]-amino}-3-(4-metoxi-fenil)-propiónico 500,31 1,23 LC11 C
841
Ácido (S)-3-{[1-(2-fluoro-fenil)-5-((S)-2-hidroxi-2,3-dimetil-butoxi)-1Hpirazol-3-carbonil]-amino}-5-metil-hexanoico 450,33 1,26 LC11 C
842
Ácido (S)-3-{[1-(2-fluoro-fenil)-5-(2-hidroxi-2,3-dimetil-butoxi)-1Hpirazol-3-carbonil]-amino}-5-metil-hexanoico 450,25 1,26 LC11
843
Ácido (1-{[1-(2-fluoro-fenil)-5-(2-hidroxi-2,3-dimetil-butoxi)-1H-pirazol-3carbonil]-amino}-ciclopentil)-acético 448,23 1,25 LC11
844
Ácido (S)-3-(4-fluoro-fenil)-3-{[1-(2-fluoro-fenil)-5-(2-hidroxi-2,3-dimetilbutoxi)-1H-pirazol-3-carbonil]-amino}-propiónico 488,21 1,25 LC11
845
Ácido (S)-3-(2,4-dimetil-fenil)-3-{[1-(2-fluoro-fenil)-5-(2-hidroxi-2,3dimetil-butoxi)-1H-pirazol-3-carbonil]-amino}-propiónico 498,27 1,3 LC11
846
Ácido (S)-3-(2-fluoro-fenil)-3-{[1-(2-fluoro-fenil)-5-(2-hidroxi-2,3-dimetilbutoxi)-1H-pirazol-3-carbonil]-amino}-propiónico 488,22 1,25 LC11
847
Ácido (S)-3-(2,3-dimetoxi-fenil)-3-{[1-(2-fluoro-fenil)-5-(2-hidroxi-2,3dimetil-butoxi)-1H-pirazol-3-carbonil]-amino}-propiónico 530,25 1,25 LC11
848
Ácido (S)-3-{[1-(2-fluoro-fenil)-5-(2-hidroxi-2,3-dimetil-butoxi)-1Hpirazol-3-carbonil]-amino}-3-(4-metoxi-fenil)-propiónico 500,25 1,24 LC11
849
Ácido (S)-3-(2,4-dicloro-fenil)-3-{[1-(2-fluoro-fenil)-5-((S)-2-hidroxi-2,3dimetil-butoxi)-1H-pirazol-3-carbonil]-amino}-propiónico 538,2 1,3 LC11 A
850
Ácido (S)-3-{[1-(2-fluoro-fenil)-5-((R)-2-hidroxi-2,3-dimetil-butoxi)-1Hpirazol-3-carbonil]-amino}-3-(4-metoxi-fenil)-propiónico 500,31 1,1 LC11 A
851
Ácido 3-{[1-(2-fluoro-fenil)-5-((S)-2-hidroxi-2,3,3-trimetil-butoxi)-1Hpirazol-3-carbonil]-amino}-5-metil-hexanoico 464,29 4,56 LC11
852
Ácido (S)-3-{[1-(2-fluoro-fenil)-5-((S)-2-hidroxi-2,3,3-trimetil-butoxi)-1Hpirazol-3-carbonil]-amino}-4-fenil-butírico 498,27 4,55 LC11
Ejemplo
Nombre del compuesto m/z (1) Tr (min) Método de LC/ MS Actividad (2)
853
Ácido (1-{[1-(2-fluoro-fenil)-5-((R)-2-hidroxi-2,3,3-trimetil-butoxi)-1Hpirazol-3-carbonil]-amino}-ciclopentil)-acético 462,31 1,29 LC11
854
Ácido (S)-3-(2-fluoro-fenil)-3-{[1-(2-fluoro-fenil)-5-((R)-2-hidroxi-2,3,3trimetil-butoxi)-1H-pirazol-3-carbonil]-amino}-propiónico 502,31 1,27 LC11 B
855
Ácido (S)-3-(2,3-dimetoxi-fenil)-3-{[1-(2-fluoro-fenil)-5-((R)-2-hidroxi2,3,3-trimetil-butoxi)-1H-pirazol-3-carbonil]-amino}-propiónico 544,36 1,28 LC11
856
Ácido (S)-3-{[1-(2-fluoro-fenil)-5-((R)-2-hidroxi-2,3,3-trimetil-butoxi)-1Hpirazol-3-carbonil]-amino}-3-(3-metoxi-fenil)-propiónico 514,34 1,27 LC11
857
Ácido (S)-3-{[1-(2-fluoro-fenil)-5-((R)-2-hidroxi-2,3-dimetil-butoxi)-1Hpirazol-3-carbonil]-amino}-3-o-tolil-propiónico 484,36 10 LC14 A
858
Ácido (S)-3-{[1-(2-fluoro-fenil)-5-((R)-2-hidroxi-2,3-dimetil-butoxi)-1Hpirazol-3-carbonil]-amino}-5-metil-hexanoico 450,35 1,13 LC11
859
Ácido (S)-3-(2,4-dimetil-fenil)-3-{[1-(2-fluoro-fenil)-5-((R)-2-hidroxi-2,3dimetil-butoxi)-1H-pirazol-3-carbonil]-amino}-propiónico 498,37 1,16 LC11 A
860
Ácido (S)-3-{[1-(2-fluoro-fenil)-5-((R)-2-hidroxi-2,3-dimetil-butoxi)-1Hpirazol-3-carbonil]-amino}-3-p-tolil-propiónico 484,34 1,13 LC11 A
861
Ácido (S)-3-(2-cloro-fenil)-3-{[1-(2-fluoro-fenil)-5-((R)-2-hidroxi-2,3dimetil-butoxi)-1H-pirazol-3-carbonil]-amino}-propiónico 504,27 1,13 LC11 >30
862
Ácido (S)-3-(2-fluoro-fenil)-3-{[1-(2-fluoro-fenil)-5-((R)-2-hidroxi-2,3dimetil-butoxi)-1H-pirazol-3-carbonil]-amino}-propiónico 488,34 1,11 LC11 B
863
Ácido (S)-3-{[1-(2-fluoro-fenil)-5-((R)-2-hidroxi-2,3-dimetil-butoxi)-1Hpirazol-3-carbonil]-amino}-3-(2-trifluorometil-fenil)-propiónico 538,31 1,14 LC11
864
Ácido (S)-3-{[1-(2-fluoro-fenil)-5-((R)-2-hidroxi-2,3-dimetil-butoxi)-1Hpirazol-3-carbonil]-amino}-4-fenil-butírico 484,37 1,12 LC11
865
Ácido (S)-3-(3-ciano-fenil)-3-{[1-(2-fluoro-fenil)-5-((R)-2-hidroxi-2,3dimetil-butoxi)-1H-pirazol-3-carbonil]-amino}-propiónico 495,34 1,08 LC11
866
Ácido (S)-3-(2,3-dimetoxi-fenil)-3-{[1-(2-fluoro-fenil)-5-((R)-2-hidroxi2,3-dimetil-butoxi)-1H-pirazol-3-carbonil]-amino}-propiónico 530,34 1,12 LC11
867
Ácido (S)-4-(4-ciano-fenil)-3-{[1-(2-fluoro-fenil)-5-((R)-2-hidroxi-2,3dimetil-butoxi)-1H-pirazol-3-carbonil]-amino}-butírico 509,36 1,09 LC11
868
Ácido (S)-3-(2,6-difluoro-fenil)-3-{[1-(2-fluoro-fenil)-5-((R)-2-hidroxi-2,3dimetil-butoxi)-1H-pirazol-3-carbonil]-amino}-propiónico 506,32 1,12 LC11
869
Ácido (S)-3-(3-fluoro-fenil)-3-{[1-(2-fluoro-fenil)-5-((R)-2-hidroxi-2,3dimetil-butoxi)-1H-pirazol-3-carbonil]-amino}-propiónico 488,33 1,11 LC11
870
Ácido (S)-3-{[1-(2-fluoro-fenil)-5-((S)-2-hidroxi-2,3-dimetil-butoxi)-1Hpirazol-3-carbonil]-amino}-3-o-tolil-propiónico 484,38 1,13 LC11 A
871
Ácido 3-{[1-(2-fluoro-fenil)-5-((S)-2-hidroxi-2,3-dimetil-butoxi)-1Hpirazol-3-carbonil]-amino}-5-metil-hexanoico 450,35 1,13 LC11
872
Ácido (S)-3-(4-fluoro-fenil)-3-{[1-(2-fluoro-fenil)-5-((S)-2-hidroxi-2,3dimetil-butoxi)-1H-pirazol-3-carbonil]-amino}-propiónico 488,33 1,24 LC11 B
873
Ácido (S)-3-(2-cloro-fenil)-3-{[1-(2-fluoro-fenil)-5-((S)-2-hidroxi-2,3dimetil-butoxi)-1H-pirazol-3-carbonil]-amino}-propiónico 504,31 1,26 LC11
874
Ácido (S)-3-(3-ciano-fenil)-3-{[1-(2-fluoro-fenil)-5-((S)-2-hidroxi-2,3dimetil-butoxi)-1H-pirazol-3-carbonil]-amino}-propiónico 495,28 1,22 LC11
875
Ácido (S)-3-{[1-(2-fluoro-fenil)-5-((S)-2-hidroxi-2,3-dimetil-butoxi)-1Hpirazol-3-carbonil]-amino}-3-(3-metoxi-fenil)-propiónico 500,31 1,24 LC11
876
Ácido (S)-3-(3-fluoro-fenil)-3-{[1-(2-fluoro-fenil)-5-((S)-2-hidroxi-2,3dimetil-butoxi)-1H-pirazol-3-carbonil]-amino}-propiónico 488,3 1,25 LC11
877
Ácido (S)-3-(3-cloro-fenil)-3-{[1-(2-fluoro-fenil)-5-((S)-2-hidroxi-2,3dimetil-butoxi)-1H-pirazol-3-carbonil]-amino}-propiónico 504,24 1,27 LC11 B
878
Ácido (S)-3-{[1-(2-fluoro-fenil)-5-((S)-2-hidroxi-2,3,3-trimetil-butoxi)-1Hpirazol-3-carbonil]-amino}-5-metil-hexanoico 464,34 1,29 LC11
879
Ácido (1-{[1-(2-fluoro-fenil)-5-((S)-2-hidroxi-2,3,3-trimetil-butoxi)-1Hpirazol-3-carbonil]-amino}-ciclopentil)-acético 462,31 1,29 LC11
880
Ácido (S)-3-(4-fluoro-fenil)-3-{[1-(2-fluoro-fenil)-5-((S)-2-hidroxi-2,3,3trimetil-butoxi)-1H-pirazol-3-carbonil]-amino}-propiónico 502,31 1,29 LC11 A
881
Ácido (S)-3-(2,4-dimetil-fenil)-3-{[1-(2-fluoro-fenil)-5-((S)-2-hidroxi2,3,3-trimetil-butoxi)-1H-pirazol-3-carbonil]-amino}-propiónico 512,37 1,32 LC11
Ejemplo
Nombre del compuesto m/z (1) Tr (min) Método de LC/ MS Actividad (2)
883
Ácido (S)-3-(2-fluoro-fenil)-3-{[1-(2-fluoro-fenil)-5-((S)-2-hidroxi-2,3,3trimetil-butoxi)-1H-pirazol-3-carbonil]-amino}-propiónico 502,3 1,29 LC11 A
884
Ácido (S)-3-(2,3-dimetoxi-fenil)-3-{[1-(2-fluoro-fenil)-5-((S)-2-hidroxi2,3,3-trimetil-butoxi)-1H-pirazol-3-carbonil]-amino}-propiónico 544,35 1,29 LC11 A
885
Ácido (S)-3-{[1-(2-fluoro-fenil)-5-((S)-2-hidroxi-2,3,3-trimetil-butoxi)-1Hpirazol-3-carbonil]-amino}-3-(3-metoxi-fenil)-propiónico 514,24 4,54 LC11
886
Ácido (S)-3-{[1-(2-fluoro-fenil)-5-((R)-2-hidroxi-2,3,3-trimetil-butoxi)-1Hpirazol-3-carbonil]-amino}-5-metil-hexanoico 464,36 1,31 LC11
888
Ácido (S)-3-{[1-(2-fluoro-fenil)-5-((R)-2-hidroxi-2,3,3-trimetil-butoxi)-1Hpirazol-3-carbonil]-amino}-3-(2-trifluorometil-fenil)-propiónico 552,32 1,3 LC11
889
Ácido (S)-4-(4-ciano-fenil)-3-{[1-(2-fluoro-fenil)-5-((R)-2-hidroxi-2,3,3trimetil-butoxi)-1H-pirazol-3-carbonil]-amino}-butírico 523,33 1,26 LC11
890
Ácido (S)-3-{[1-(2-fluoro-fenil)-5-((R)-2-hidroxi-2,3,3-trimetil-butoxi)-1Hpirazol-3-carbonil]-amino}-3-(4-metoxi-fenil)-propiónico 514,36 1,26 LC11
891
Ácido (S)-3-{[1-(2-fluoro-fenil)-5-(2-hidroxi-2-fenil-propoxi)-1H-pirazol-3carbonil]-amino}-3-o-tolil-propiónico 518,26 4,46 LC10 A
(1)
Caracterización espectroscópica de masas; número másico observado del ión [(M+H)+], a menos que se especifique otra cosa
(2)
Actividad inhibidora de catepsina A determinada en el ensayo farmacológico "actividad inhibidora de catepsina A"
5 descrito más adelante. "A" significa un valor de CI50 menor de 0,1 M, "B" significa un valor de CI50 entre 0,1 M y 1 M, "C" significa un valor de CI50 entre 1 M y 30 M.
(3) Los dos compuestos de los ejemplos 745 y 746; los dos compuestos de los ejemplos 747 y 748; los dos compuestos de los ejemplos 753 y 754; los dos compuestos de los ejemplos 758 y 759; los dos compuestos de los ejemplos 760 y 761; y los dos compuestos de los ejemplos 763 y 764, son cada uno dos compuestos
10 diastereoméricos, siendo uno de ellos el diastereómero con configuración R en el resto alcohólico y siendo el otro de ellos el diasteréomero con configuración S en el resto alcohólico (la estereoquímica en el resto alcohólico no se determinó; se asignó arbitrariamente la configuración R en el primer diastereómero eluido de la columna cromatográfica y la configuración S en el segundo diastereómero eluido de la columna cromatográfica). Datos de 1H RMN ejemplares de los compuestos de ejemplo
15 Ejemplo 3  (ppm) = 2,75 (dd, 1H); 2,92 (dd, 1H); 3,75 (s, 3H); 5,35 (c, 1H); 5,85 (s, 1H), 6,85 (d, 2H); 7,3 (m, 3H); 7,5 (m, 2H); 7,75 (d, 2H); 8,5 (d, 1H)
20 Ejemplo 7  (ppm) = 1,25 (s, 9H); 2,0 (s, 3H); 2,3 (s, 3H); 2,75 (dd, 1H); 2,9 (dd, 1H); 5,35 (c, 1H); 5,8 (s, 1H); 6,7 (m, 1H); 7,057,3 (m, 6H); 8,5 (d, 1H)
Ejemplo 129 25  (ppm) = 2,4 (s, 3H); 2,7 (dd, 1H); 2,9 (dd, 1H); 3,9 (s, 3H); 5,6 (c, 1H); 6,2 (s, 1H); 7,1 (m, 3H); 7,4 (m, 1H); 7,5 (m, 2H); 7,6 (m, 2H); 8,65 (d, 1H)
Ejemplo 523  (ppm) = 2,35 (s, 3H); 2,75 (dd, 1H); 2,9 (dd, 1H); 5,6 (c, 1H); 5,85 (s, 1H), 7,0 (t, 1H); 7,2 (c, 1H); 7,35 (m, 3H); 7,8 30 (m, 2H); 8,65 (d, 1H)
Ejemplo 524  (ppm) = 2,7 (dd, 1H); 2,9 (dd, 1H); 5,7 (m, 1H); 5,85 (s, 1H), 7,25 (m, 1H); 7,3-7,4 (m, 3H); 7,45 (m, 1H), 7,8 (m, 2H); 8,75 (d, 2H)
35 Ejemplo 534  (ppm) = 2,4 (s, 3H); 2,7 (dd, 1H); 2,9 (dd, 1H); 5,6 (s, 1H); 6,25 (s, 1H); 7,1 (m, 3H); 7,35 (m, 1H); 7,5 (m, 3H); 7,7 (d, 2H); 8,65 (d, 1H)
40 Ejemplo 548  (ppm) = 2,7 (dd, 1H); 2,85 (dd, 1H); 3,9 (s, 3H); 5,7 (m, 1H); 5,9 (s, 1H); 7,2 (d, 1H); 7,35 (t, 1H); 7,5 (t, 2H); 7,6 (d, 1H); 7,65 (s, 1H); 7,8 (d, 2H); 8,6 (d, 1H)
Ejemplo 564
 (ppm) = 2,3 (s, 3H); 2,7 (dd, 1H); 2,9 (dd, 1H); 5,6 (m, 1H); 5,85 (s, 1H), 7,0 (m, 2H); 7,35 (m, 2H), 7,5 (m, 2H); 7,8 (m, 2H); 8,6 (d, 1H)
Ejemplo 585  (ppm) = 2,85 (dd, 1H); 3,0 (dd, 1H); 5,4 (c, 1H); 5,8 (s, 1H); 7,2-7,6 (m, 12H); 8,6 (d, 1H)
Ejemplo 597  (ppm) = 2,85 (dd, 1H); 3,0 (dd, 1H); 3,95 (s, 3H); 5,5 (c, 1H); 6,25 (s, 1H); 7,3-8,6 (varios m, 13H); 8,75 (d, 1H)
Ejemplo 603  (ppm) = 2,8 (dd, 1H); 3,0 (dd, 1H); 3,2 (s, 3H); 5,45 (c, 1H); 5,8 (s, 1H); 7,3 (t, 1H); 7,4 (t, 1H); 7,55 (m, 2H); 7,6 (d, 2H); 7,85 (d, 2H); 8,75 (d, 1H)
Ejemplo 607  (ppm) = 2,4 (s, 3H); 2,6 (dd, 1H); 2,8 (dd, 1H); 5,6 (m, H); 5,8 (s, 1H); 7,1 (m, 3H); 7,4 (m, 1H); 7,6 (d, 1H); 7,8 (m, 1H); 7,9 (m, 1H); 8,1 (m, 1H); 8,6 (d, 1H)
Ejemplo 618  (ppm) = 1,05 (t, 3H); 2,4 (s, 3H); 2,8 (dd, 1H); 2,95 (dd, 1H); 3,9 (s, 3H); 4,0 (c, 2H); 5,5 (c, 1H); 6,2 (s, 1H); 7,1 (m, 3H); 7,35 (m, 1H); 7,45 (m, 2H); 7,55 (m, 2H); 8,7 (d, 1H)
Ejemplo 672  (ppm) = 2,4 (s, 3H); 2,7 (dd, 1H); 2,9 (dd, 1H); 3,7 (s, 3H); 3,9 (s, 3H); 5,6 (c, 1H); 6,2 (s, 1H); 6,7 (m, 2H); 7,35 (m, 2H), 7,45 (m, 1H), 7,55 (m, 2H); 8,55 (d, 1H)
Ejemplo 680  (ppm) = 3,0 (m, 2H); 3,9 (s, 3H); 5,8 (m, 1H); 6,2 (s, 1H); 7,45 (m, 1H), 7,55 (m, 2H); 7,5-7,7 (m, 4H); 7,8 (m, 1H); 8,9 (d, 1H)
Ejemplo 682  (ppm) = 2,2 (s, 3H); 2,3 (s, 3H); 2,65 (dd, 1H); 2,9 (dd, 1H); 3,9 (s, 3H); 5,7 (c, 1H); 6,2 (s, 1H); 7,0 (m, 2H); 7,3 (m, 1H); 7,35 (m, 1H); 7,45 (m, 1H), 7,55 (m, 2H); 8,6 (d, 1H)
Ejemplo 684  (ppm) = 0,3 (m, 2H); 0,5 (m, 2H); 1,2 (m, 1H); 2,3 (s, 3H); 2,75 (dd, 1H); 2,9 (dd, 1H); 4,0 (d, 2H); 5,6 (c, 1H); 6,2 (s, 1H); 7,0 (m, 1H); 7,2 (m, 1H); 7,3 (m, 1H); 7,35 (m, 1H); 7,45 (m, 1H), 7,55 (m, 2H); 8,75 (d, 1H)
Ejemplo 690  (ppm) = 0,3 (m, 2H); 0,5 (m, 2H); 1,2 (m, 1H); 2,25 (s, 3H); 2,7 (dd, 1H); 2,9 (dd, 1H); 4,0 (d, 2H); 5,3 (c, 1H); 6,2 (s, 1H); 7,0 (m, 1H); 7,2 (m, 2H); 7,35 (m, 1H); 7,45 (m, 1H), 7,55 (m, 2H); 8,6 (d, 2H)
Ejemplo 700  (ppm) = 1,1 (s, 9H); 2,4 (s, 3H); 2,7 (dd, 1H); 2,9 (dd, 1H); 5,25 (s, 2H); 5,6 (c, 1H); 6,1 (s, 1H); 7,1 (m, 3H); 7,35 (m, 1H); 7,45 (m, 2H); 7,55-7,7 (m, 2H); 8,7 (d, 1H)
Ejemplo 744  (ppm) = 0,8 (s, 9H); 2,45 (s, 3H); 2,7 (m, 1H); 2,9 (m, 1H); 3,9 (m, 1H); 4,2 (m, 1H); 4,9 (m, 1H); 5,6 (c, 1H); 6,2 (s, 1H); 7,1 (m, 3H); 7,35 (m, 1H); 7,45 (m, 2H); 7,55 (m, 2H); 8,65 (d, 1H)
Ejemplo 751  (ppm) = 1,05 (s, 6H); 2,65 (dd, 1H); 2,9 (dd, 1H); 3,9 (s, 2H); 5,7 (m, 1H); 6,2 (s, 1H); 7,3-7,6 (m, 7H); 8,8 (d, 1H)
Ejemplo 757  (ppm) = 0,1-0,25 (m, 3H); 0,3 (m, 1H); 0,7 (m, 1H); 1,05 (s, 3H); 2,4 (s, 3H); 2,7 (dd, 1H); 2,9 (m, 1H); 3,9 (m, 2H); 5,6 (m, 1H); 6,2 (s, 1H); 7,1 (m, 3H); 7,35 (m, 1H); 7,45 (m, 2H); 7,6 (m, 2H); 8,6 (d, 1H)
Ejemplo 758  (ppm) = 0,8 (s, 9H); 1,05 (s, 3H); 2,65 (dd, 1H); 2,9 (dd, 1H); 3,95 (d, 1H); 4,1 (d, 1H); 5,75 (m, 1H); 6,2 (s, 1H); 7,37,6 (m, 8H); 8,8 (d, 1H)
Ejemplo 759  (ppm) = 0,8 (s, 9H); 1,0 (s, 3H); 2,65 (dd, 1H); 2,9 (m, 1H); 4,0 (d, 1H); 4,1 (d, 1H); 5,75 (m, 1H); 6,25 (s, 1H); 7,257,6 (m, 8H); 8,8 (d, 1H)
Ejemplo 762  (ppm) = 0,7 (t, 6H); 1,3 (m, 4H); 2,65 (dd, 1H); 2,9 (dd, 1H); 3,9 (s, 2H); 5,7 (m, 1H); 6,2 (s, 1H); 7,3-7,6 (m, 7H); 8,85 (d, 1H)
Ensayos farmacológicos
a) Actividad Inhibidora de Catepsina A
Se activó proteolíticamente catepsina A humana recombinante (restos 29-480, con un marcador C-terminal 10-His; R&D Systems, # 1049-SE) con catepsina L humana recombinante (R&D Systems, # 952-CY). En resumen, la catepsina A se incubó a 10 g/ml con catepsina L a 1 g/ml en tampón de activación (ácido 2-(morfolin-4-il)etanosulfónico (MES) 25 mM, pH 6,0, que contenía ditiotreitol (DTT) 5 mM) durante 15 min a 37 °C. Después se detuvo la actividad de la catepsina L mediante la adición del inhibidor de cisteína proteasa E-64 (N-(transepoxisuccinil)-L-leucina-4-guanidinobutilamida; Sigma-Aldrich, # E3132; disuelto en tampón de activación/DMSO) hasta una concentración final de 10 M.
La catepsina A activada se diluyó en tampón de ensayo (MES 20 mM, pH 5,5, que contenía DTT 5 mM) y se mezcló con el compuesto de ensayo (disuelto en tampón de ensayo que contenía DMSO al 3% (v/v)) o, en los experimentos de control, con el vehículo en una placa de ensayo múltiple. Después de la incubación durante 15 min a temperatura ambiente, se añadió a la muestra, como sustrato, bradicinina que llevaba un marcador ®Bodipy FL (4,4-difluoro-5,7dimetil-4-bora-3a,4a-diaza-s-indaceno-3-propionil) N-terminal (JPT Peptide Technologies GmbH; disuelto en tampón de ensayo). La concentración final de catepsina A fue de 833 ng/ml y la concentración final de bradicinina marcada 2 M. Después de la incubación durante 15 min a temperatura ambiente, la reacción se detuvo mediante la adición de tampón de detención (ácido 2-(4-(2-hidroxi-etil)-piperazin-1-il)-etanosulfónico 130 mM, pH 7,4, que contenía ®Triton X-100 al 0,013% (v/v), Reactivo de Recubrimiento 3 al 0,13% (Caliper Life Sciences), DMSO al 6,5% y ebelactona B 20 M (Sigma, # E0886)).
Después se separaron el sustrato no escindido y el producto por una electroforesis capilar de microfluidos en un LabChip® 3000 Drug Discovery System (12-Sipper-Chip; Caliper Life Sciences) y se cuantificaron por la determinación de las áreas de los picos respectivas. La renovación del sustrato se calculó dividiendo el área del pico de producto por la suma de las áreas de los picos de sustrato y producto, y por lo tanto se cuantifica la actividad de la enzima y el efecto inhibidor del compuesto de ensayo. A partir del porcentaje de inhibición de la actividad de la catepsina A observado con el compuesto de ensayo a varias concentraciones, se calculó la concentración inhibidora CI50, es decir la conversión que realiza una inhibición de 50% de la actividad enzimática. Los valores de CI50 de diversos compuestos de ejemplo se proporcionan en la Tabla 1, donde "A" significa un valor de CI50 menor de 0,1 M, "B" significa un valor de CI50 entre 0,1 M y 1 M, y "C" significa un valor de CI50 entre 1 M y 30 M.
B) Actividad antihipertrófica y renoprotectora in vivo
La actividad farmacológica in vivo de los compuestos de la invención se puede investigar, por ejemplo, en el modelo de ratas sensibles a sal de DOCA con nefrectomía unilateral. En síntesis, en este modelo se practica una nefrectomía unilateral del riñón izquierdo (UNX) en ratas Sprague Dawley de 150 g a 200 g de peso corporal. Después de la cirugía, como también al comienzo de cada una de las semanas siguientes, se administran 30 mg/kg de peso corporal de DOCA (acetato de desoxicorticosterona) a las ratas por inyección subcutánea. A las ratas nefrectomizadas tratadas con DOCA se les suministra agua potable que contiene 1% de cloruro de sodio (ratas UNX/DOCA). Las ratas UNX/DOCA presentan hipertensión arterial, disfunción endotelial, hipertrofia de miocardio y fibrosis, como también disfunción renal. En el grupo de ensayo (Ensayo UNX/DOCA) y en el grupo placebo (Placebo UNX/DOCA), que consiste en ratas UNX/DOCA aleatorizadas, las ratas se tratan por sonda oral en dos administraciones a las 6 a.m. y a las 6 p.m. de dosis diarias del compuesto de ensayo (por ejemplo 10 mg/kg de peso corporal disuelto en vehículo) o con vehículo solamente, respectivamente. En un grupo de control (control), que consiste en animales que no han sido sometidos a administración de UNX y DOCA, los animales reciben agua potable normal y se tratan con vehículo solamente. Después de cinco semanas de tratamiento, se miden la presión arterial sistólica (SBP) y la frecuencia cardiaca (HR) de forma no invasiva mediante el método del manguito de cola. Para la determinación de albuminuria y creatinina, se recogen 24 h de orina en jaulas metabólicas. La función endotelial se evalúa en cortes anulares de la aorta torácica, como se describió previamente (W. Linz et al., JRAAS (Journal of the renin-angiotensin-aldosterone system) 7 (2006), 155-161). Como medida de la hipertrofia y fibrosis de miocardio, se determinan el peso del corazón, el peso ventricular izquierdo y la relación de hidroxiprolina y prolina en los corazones resecados.
Tabla 2: Actividad inhibidora CI50 de catepsina A
Ejemplo
Nombre del compuesto CI50 de CAT-A (µM)
Ejemplo
Nombre del compuesto CI50 de CAT-A (µM)
129
Ácido (S)-3-{[1-(2-fluoro-fenil)-5-metoxi-1H-pirazol-3-carbonil]-amino}-3-o-tolil-propiónico 0,041249
135
Ácido (S)-3-{[1-(2-cloro-fenil)-5-hidroxi-1H-pirazol-3-carbonil]-amino}-3-p-tolil-propiónico 0,210567
221
Ácido 3-{[1-(2-cloro-fenil)-5-hidroxi-1H-pirazol-3-carbonil]-amino}-3-(2-fluoro-3trifluorometil-fenil)-propiónico 0,322137
385
Ácido 3-{[1-(2,4-difluoro-fenil)-5-hidroxi-1H-pirazol-3-carbonil]-amino}-3-(2-fluoro-3trifluorometil-fenil)-propiónico 0,060742
418
Ácido 3-{[1-(3-cloro-fenil)-5-hidroxi-1H-pirazol-3-carbonil]-amino}-3-(2-fluoro-3trifluorometil-fenil)-propiónico 5,287222
441
Ácido 3-(2-fluoro-6-metoxi-fenil)-3-[(5-hidroxi-1-fenil-1H-pirazol-3-carbonil)-amino]propiónico 0,513333
443
Ácido 3-(5-fluoro-2-trifluorometil-fenil)-3-[(5-hidroxi-1-fenil-1H-pirazol-3-carbonil)-amino]propiónico 0,220464
444
Ácido 3-(2,5-dicloro-fenil)-3-[(5-hidroxi-1-fenil-1H-pirazol-3-carbonil)-amino]-propiónico 0,083052
445
Ácido (S)-3-[(5-hidroxi-1-fenil-1H-pirazol-3-carbonil)-amino]-3-p-tolil-propiónico 0,129975
446
Ácido (S)-3-(2-cloro-fenil)-3-[(5-hidroxi-1-fenil-1H-pirazol-3-carbonil)-amino]-propiónico 0,120455
447
3-{[1-(2,4-Difluoro-phenyl)-5-hydroxy-1H-pyrazole-3-carbonyl]-amino}-3-(3-fluoro-2methyl-phenyl)-propionic acid 0,114465
448
Ácido 3-(2-cloro-4-dimetilamino-fenil)-3-{[1-(2,4-difluoro-fenil)-5-hidroxi-1H-pirazol-3carbonil]-amino}-propiónico 0,883729
449
Ácido 3-{[1-(2,4-difluoro-fenil)-5-hidroxi-1H-pirazol-3-carbonil]-amino}-3-(2-fluoro-6metoxi-fenil)-propiónico 0,175869
450
Ácido 3-(2,2-difluoro-benzo[1,3]dioxol-4-il)-3-{[1-(2,4-difluoro-fenil)-5-hidroxi-1H-pirazol-3carbonil]-amino}-propiónico 0,408735
451
Ácido 3-(2,5-difluoro-fenil)-3-{[1-(2,4-difluoro-fenil)-5-hidroxi-1H-pirazol-3-carbonil]amino}-propiónico 0,232875
452
Ácido 3-{[1-(2,4-difluoro-fenil)-5-hidroxi-1H-pirazol-3-carbonil]-amino}-3-(5-fluoro-2trifluorometil-fenil)-propiónico 0,138677
453
Ácido 3-{[1-(2,4-difluoro-fenil)-5-hidroxi-1H-pirazol-3-carbonil]-amino}-3-(5-fluoro-2metoxi-fenil)-propiónico 0,248853
454
Ácido (S)-3-{[1-(2,4-difluoro-fenil)-5-hidroxi-1H-pirazol-3-carbonil]-amino}-3-p-tolilpropiónico 0,185593
455
Ácido 3-{[1-(2-cloro-fenil)-5-hidroxi-1H-pirazol-3-carbonil]-amino}-3-(3-fluoro-2-metilfenil)-propiónico 0,154288
457
Ácido 3-{[1-(2-cloro-fenil)-5-hidroxi-1H-pirazol-3-carbonil]-amino}-3-(2-fluoro-6-metoxifenil)-propiónico 0,170335
458
Ácido 3-(2-cloro-5-fluoro-fenil)-3-{[1-(2-cloro-fenil)-5-hidroxi-1H-pirazol-3-carbonil]amino}-propiónico 0,2227
459
Ácido 3-{[1-(2-cloro-fenil)-5-hidroxi-1H-pirazol-3-carbonil]-amino}-3-(2,5-difluoro-fenil)propiónico 0,128099
460
Ácido 3-{[1-(2-cloro-fenil)-5-hidroxi-1H-pirazol-3-carbonil]-amino}-3-(5-fluoro-2trifluorometil-fenil)-propiónico 0,117776
461
Ácido 3-{[1-(2-cloro-fenil)-5-hidroxi-1H-pirazol-3-carbonil]-amino}-3-(5-fluoro-2-metilfenil)-propiónico 0,150702
462
Ácido 3-{[1-(2-cloro-fenil)-5-hidroxi-1H-pirazol-3-carbonil]-amino}-3-(2,5-dicloro-fenil)propiónico 0,080429
463
Ácido 3-(2-cloro-4-dimetilamino-fenil)-3-{[1-(3-cloro-fenil)-5-hidroxi-1H-pirazol-3-carbonil]amino}-propiónico 11,052896
Ejemplo
Nombre del compuesto CI50 de CAT-A (µM)
464
Ácido 3-{[1-(3-cloro-fenil)-5-hidroxi-1H-pirazol-3-carbonil]-amino}-3-(2,2-difluorobenzo[1,3]dioxol-4-il)-propiónico 0,27418
465
Ácido 3-{[1-(3-cloro-fenil)-5-hidroxi-1H-pirazol-3-carbonil]-amino}-3-(2,5-difluoro-fenil)propiónico 0,738351
466
Ácido 3-{[1-(3-cloro-fenil)-5-hidroxi-1H-pirazol-3-carbonil]-amino}-3-(5-fluoro-2trifluorometil-fenil)-propiónico 0,561884
467
Ácido 3-{[1-(3-cloro-fenil)-5-hidroxi-1H-pirazol-3-carbonil]-amino}-3-(2trifluorometilsulfanil-fenil)-propiónico 2,24854
468
Ácido 3-{[1-(4-cloro-fenil)-5-hIdroxi-1H-pirazol-3-carbonil]-amino}-3-(3-fluoro-2-metilfenil)-propiónico 0,279829
469
Ácido 3-{[1-(4-cloro-fenil)-5-hidroxi-1H-pirazol-3-carbonil]-amino}-3-(2-fluoro-6-metoxifenil)-propiónico 0,860051
470
Ácido 3-(2-cloro-5-fluoro-fenil)-3-{[1-(4-cloro-fenil)-5-hidroxi-1H-pirazol-3-carbonil]amino}-propiónico 0,398363
471
Ácido 3-{[1-(4-cloro-fenil)-5-hidroxi-1H-pirazol-3-carbonil]-amino}-3-(2,2-difluorobenzo[1,3]dioxol-4-il)-propiónico 0,486287
472
Ácido 3-{[1-(4-cloro-fenil)-5-hidroxi-1H-pirazol-3-carbonil]-amino}-3-(2,5-difluoro-fenil)propiónico 4,087942
473
Ácido 3-{[1-(4-cloro-fenil)-5-hidroxi-1H-pirazol-3-carbonil]-amino}-3-(5-fluoro-2trifluorometil-fenil)-propiónico 1,726107
474
Ácido (S)-3-(2-cloro-fenil)-3-{[1-(4-cloro-fenil)-5-hidroxi-1H-pirazol-3-carbonil]-amino}propiónico 0,206959
475
Ácido 3-(2-cloro-5-fluoro-fenil)-3-{[1-(2-fluoro-fenil)-5-hidroxi-1H-pirazol-3-carbonil]amino}-propiónico 0,136696
492
Ácido 3-(5-fluoro-2-metil-fenil)-3-{[1-(4-fluoro-fenil)-5-hidroxi-1H-pirazol-3-carbonil]amino}-propiónico 0,175259
493
Ácido 3-(2,5-dicloro-fenil)-3-{[1-(4-fluoro-fenil)-5-hidroxi-1H-pirazol-3-carbonil]-amino}propiónico 0,245667
494
Ácido 3-(3-fluoro-2-metil-fenil)-3-[(5-hidroxi-1-fenil-1H-pirazol-3-carbonil)-amino]propiónico 0,142178
495
Ácido 3-(2-cloro-5-fluoro-fenil)-3-[(5-hidroxi-1-fenil-1H-pirazol-3-carbonil)-amino]propiónico 0,213013
496
Ácido 3-(2,2-difluoro-benzo[1,3]dioxol-4-il)-3-[(5-hidroxi-1-fenil-1H-pirazol-3-carbonil)amino]-propiónico 0,166522
497
Ácido 3-(5-fluoro-2-metil-fenil)-3-[(5-hidroxi-1-fenil-1H-pirazol-3-carbonil)-amino]propiónico 0,145434
498
Ácido 3-(5-fluoro-2-metoxi-fenil)-3-[(5-hidroxi-1-fenil-1H-pirazol-3-carbonil)-amino]propiónico 0,142545
499
Ácido 3-[(5-hidroxi-1-fenil-1H-pirazol-3-carbonil)-amino]-3-(4-piridin-2-il-fenil)-propiónico; compuesto con ácido trifluoroacético 0,147004
500
Ácido 3-(2,5-dicloro-fenil)-3-{[1-(2,4-difluoro-fenil)-5-hidroxi-1H-pirazol-3-carbonil]-amino}propiónico 0,086296
502
Ácido (S)-3-(2-cloro-fenil)-3-{[1-(2,4-difluoro-fenil)-5-hidroxi-1H-pirazol-3-carbonil]-amino}propiónico 0,116138
503
Ácido 3-{[1-(2-cloro-fenil)-5-hidroxi-1H-pirazol-3-carbonil]-amino}-3-(2,2-difluorobenzo[1,3]dioxol-4-il)-propiónico 0,391391
504
Ácido 3-{[1-(2-cloro-fenil)-5-hidroxi-1H-pirazol-3-carbonil]-amino}-3-(5-fluoro-2-metoxifenil)-propiónico 0,123363
Ejemplo
Nombre del compuesto CI50 de CAT-A (µM)
505
Ácido 3-{[1-(2-cloro-fenil)-5-hidroxi-1H-pirazol-3-carbonil]-amino}-3-(4-morfolin-4-il-fenil)propiónico 29,754902
506
Ácido 3-{[1-(2-cloro-fenil)-5-hidroxi-1H-pirazol-3-carbonil]-amino}-3-(4-piridin-2-il-fenil)propiónico 0,05236
507
Ácido (S)-3-(2-cloro-fenil)-3-{[1-(2-cloro-fenil)-5-hidroxi-1H-pirazol-3-carbonil]-amino}propiónico 0,160998
508
Ácido 3-{[1-(3-cloro-fenil)-5-hidroxi-1H-pirazol-3-carbonil]-amino}-3-(3-fluoro-2-metilfenil)-propiónico 0,136863
509
Ácido 3-(2-cloro-5-fluoro-fenil)-3-{[1-(3-cloro-fenil)-5-hidroxi-1H-pirazol-3-carbonil]amino}-propiónico 0,100369
510
Ácido 3-{[1-(3-cloro-fenil)-5-hidroxi-1H-pirazol-3-carbonil]-amino}-3-(5-fluoro-2-metilfenil)-propiónico 0,175019
511
Ácido 3-{[1-(3-cloro-fenil)-5-hidroxi-1H-pirazol-3-carbonil]-amino}-3-(2,5-dicloro-fenil)propiónico 0,101707
512
Ácido (S)-3-{[1-(3-cloro-fenil)-5-hidroxi-1H-pirazol-3-carbonil]-amino}-3-p-tolil-propiónico 0,155051
513
Ácido 3-{[1-(3-cloro-fenil)-5-hidroxi-1H-pirazol-3-carbonil]-amino}-3-(4-piridin-2-il-fenil)propiónico 0,194548
514
Ácido (S)-3-(2-cloro-fenil)-3-{[1-(3-cloro-fenil)-5-hidroxi-1H-pirazol-3-carbonil]-amino}propiónico 0,303517
515
Ácido 3-{[1-(4-cloro-fenil)-5-hidroxi-1H-pirazol-3-carbonil]-amino}-3-(4-piridin-2-il-fenil)propiónico 0,238394
516
Ácido 3-(3-fluoro-2-metil-fenil)-3-{[1-(2-fluoro-fenil)-5-hidroxi-1H-pirazol-3-carbonil]amino}-propiónico 0,10191
525
Ácido 3-(5-fluoro-2-metoxi-fenil)-3-{[1-(4-fluoro-fenil)-5-hidroxi-1H-pirazol-3-carbonil]amino}-propiónico 1,505027
526
Ácido (S)-3-{[1-(4-fluoro-fenil)-5-hidroxi-1H-pirazol-3-carbonil]-amino}-3-p-tolil-propiónico 0,357948
527
Ácido 3-{[1-(4-fluoro-fenil)-5-hidroxi-1H-pirazol-3-carbonil]-amino}-3-(4-piridin-2-il-fenil)propiónico 0,152264
528
Ácido (S)-3-(2-cloro-fenil)-3-{[1-(4-fluoro-fenil)-5-hidroxi-1H-pirazol-3-carbonil]-amino}propiónico 0,413048
545
Ácido 3-[(5-hidroxi-1-fenil-1H-pirazol-3-carbonil)-amino]-3-(3-metoxi-bifenil-4-il)propiónico 1,112898
546
Ácido 3-[(5-hidroxi-1-fenil-1H-pirazol-3-carbonil)-amino]-3-(4-metoxi-2-trifluorometil-fenil)propiónico 0,532645
547
Ácido 3-(2-fluoro-5-metoxi-fenil)-3-[(5-hidroxi-1-fenil-1H-pirazol-3-carbonil)-amino]propiónico 1,388069
548
Ácido 3-[(5-hidroxi-1-fenil-1H-pirazol-3-carbonil)-amino]-3-(2-metoxi-5-trifluorometil-fenil)propiónico 7,759644
549
Ácido 3-[(5-hidroxi-1-fenil-1H-pirazol-3-carbonil)-amino]-3-(4-metoxi-bifenil-3-il)propiónico 13,812548
550
Ácido 3-{[1-(2-fluoro-fenil)-5-hidroxi-1H-pirazol-3-carbonil]-amino}-3-(4-[1,2,4]triazol-1-ilfenil)-propiónico 0,635486
551
Ácido 3-{[1-(2-fluoro-fenil)-5-hidroxi-1H-pirazol-3-carbonil]-amino}-3-(3-metoxi-bifenil-4-il)propiónico 0,352071
552
Ácido 3-{[1-(2-fluoro-fenil)-5-hidroxi-1H-pirazoli-3-carbonil]-amino}-3-(4-metoxi-2trifluorometil-fenil)-propiónico 0,323441
553
Ácido 3-(2-fluoro-5-metoxi-fenil)-3-{[1-(2-fluoro-fenil)-5-hidroxi-1H-pirazol-3-carbonil] 0,732366
Ejemplo
Nombre del compuesto CI50 de CAT-A (µM)
imagen119
amino}-propiónico imagen120
554
Ácido 3-{[1-(2-fluoro-fenil)-5-hidroxi-1H-pirazol-3-carbonil]-amino}-3-(2-metoxi-5trifluorometil-fenil)-propiónico 1,843808
555
Ácido 3-(2-fluoro-4-metil-fenil)-3-{[1-(2-fluoro-fenil)-5-hidroxi-1H-pirazol-3-carbonil]amino}-propiónico 0,238578
556
Ácido 3-{[1-(2-fluoro-fenil)-5-hidroxi-1H-pirazol-3-carbonil]-amino}-3-(4-metoxi-bifenil-3-il)propiónico 8,652812
557
Ácido 3-{[1-(2-cloro-fenil)-5-hidroxi-1H-pirazol-3-carbonil]-amino}-3-(4-[1,2,4]triazol-1-ilfenil)-propiónico 0,839178
558
Ácido 3-{[1-(2-cloro-fenil)-5-hidroxi-1H-pirazol-3-carbonil]-amino}-3-(3-metoxi-bifenil-4-il)propiónico 0,699161
559
Ácido 3-{[1-(2-cloro-fenil)-5-hidroxi-1H-pirazol-3-carbonil]-amino}-3-(2-fluoro-5-metoxifenil)-propiónico 0,731295
560
Ácido 3-{[1-(2-cloro-fenil)-5-hidroxi-1H-pirazol-3-carbonil]-amino}-3-(2-metoxi-5trifluorometil-fenil)-propiónico 7,623283
561
Ácido 3-{[1-(2-cloro-fenil)-5-hidroxi-1H-pirazol-3-carbonil]-amino}-3-(2-fluoro-4-metilfenil)-propiónico 0,265803
562
Ácido 3-{[1-(2-cloro-fenil)-5-hidroxi-1H-pirazol-3-carbonil]-amino}-3-(4-metoxi-bifenil-3-il)propiónico 4,493781
563
Ácido 3-[(5-hidroxi-1-fenil-1H-pirazol-3-carbonil)-amino]-3-(4-[1,2,4]triazol-1-il-fenil)propiónico 1,74027
564
Ácido 3-(2-fluoro-4-metil-fenil)-3-[(5-hidroxi-1-fenil-1H-pirazol-3-carbonil)-amino]propiónico 0,458522
565
Ácido 3-[(5-hidroxi-1-fenil-1H-pirazol-3-carbonil)-amino]-3-(4-pirrolidin-1-il-fenil)propiónico 5,022589
566
Ácido 3-{[1-(2-fluoro-fenil)-5-hidroxi-1H-pirazol-3-carbonil]-amino}-3-(4-pirrolidin-1-il-fenil)propiónico 2,986143
567
Ácido 3-{[1-(2-cloro-fenil)-5-hidroxi-1H-pirazol-3-carbonil]-amino}-3-(4-metoxi-2trifluorometil-fenil)-propiónico 1,062689
568
Ácido 3-{[1-(2-cloro-fenil)-5-hidroxi-1H-pirazol-3-carbonil]-amino}-3-(4-pirrolidin-1-il-fenil)propiónico 2,354354
745
Ácido (S)-3-{[1-(2-fluoro-fenil)-5-((R)-2-hidroxi-3,3-dimetil-butoxi)-1H-pirazol-3-carbonil]amino}-3-o-tolil-propiónico 0,004703
747
Ácido (S)-3-{[1-(2-fluoro-fenil)-5-((R)-2-hidroxi-2,3,3-trimetil-butoxi)-1H-pirazol-3-carbonil]amino}-3-o-tolil-propiónico 0,014724
748
Ácido (S)-3-{[1-(2-fluoro-fenil)-5-((S)-2-hidroxi-2,3,3-trimetil-butoxi)-1H-pirazol-3-carbonil]amino}-3-o-tolil-propiónico 0,002558
753
Ácido (S)-3-(2,4-dicloro-fenil)-3-{[1-(2-fluoro-fenil)-5-((R)-2-hidroxi-3,3-dimetil-butoxi)-1Hpirazol-3-carbonil]-amino}-propiónico 0,3449
758
Ácido (S)-3-(2-cloro-fenil)-3-{[1-(2-fluoro-fenil)-5-((R)-2-hidroxi-2,3,3-trimetil-butoxi)-1Hpirazol-3-carbonil]-amino}-propiónico 0,01742
766
Ácido (S)-3-{[1-(2-fluoro-fenil)-5-((S)-2-hidroxi-2,3-dimetil-butoxi)-1H-pirazol-3-carbonil]amino}-3-p-tolil-propiónico 0,000692
768
Ácido (S)-3-(4-fluoro-fenil)-3-{[1-(2-fluoro-fenil)-5-((R)-2-hidroxi-2,3-dimetil-butoxi)-1Hpirazoli-3-carbonil]-amino}-propiónico 0,00115
771
Ácido (S)-3-(4-fluoro-fenil)-3-{[1-(2-fluoro-fenil)-5-((R)-2-hidroxi-2,3,3-trimetil-butoxi)-1Hpirazol-3-carbonil]-amino}-propiónico 0,00197
Ejemplo
Nombre del compuesto CI50 de CAT-A (µM)
803
Ácido 3-ciclohexil-3-{[1-(2-fluoro-fenil)-5-((S)-2-hidroxi-2,3-dimetil-butoxi)-1H-pirazol-3carbonil]-amino}-propiónico 0,0267
860
Ácido (S)-3-{[1-(2-fluoro-fenil)-5-((R)-2-hidroxi-2,3-dimetil-butoxi)-1H-pirazol-3-carbonil]amino}-3-p-tolil-propiónico 0,0761
870
Ácido (S)-3-{[1-(2-fluoro-fenil)-5-((S)-2-hidroxi-2,3-dimetil-butoxi)-1H-pirazol-3-carbonil]amino}-3-o-tolil-propiónico 0,076

Claims (16)

  1. REIVINDICACIONES
    imagen1
    1. Un compuesto de la fórmula I, en cualquiera de sus formas estereoisoméricas o una mezcla de formas estereoisoméricas en cualquier relación, o su sal fisiológicamente aceptable del mismo, o un solvato fisiológicamente
    5 aceptable de cualquiera de ellos, R30 R40
    O
    en el que
    A se elige entre la serie que consiste en C(R1) y N;
    D se elige entre la serie que consiste en N(R2);
    E se elige entre la serie que consiste en C(R3) y N;
    15 G se elige entre la serie que consiste en R71-O-C(O)-, R72-N(R73)-C(O)-, NC-y tetrazol-5-ilo;
    R1 se elige entre la serie que consiste en hidrógeno, halógeno, alquilo (C1-C6), Ar, HO-, alquil (C1-C6)-O-, alquil (C1C6)-S(O)m-y NC-;
    R2 se elige entre la serie que consiste en alquilo (C1-C7), cicloalquil (C3-C7)-CsH2s-y Ar-CsH2s-, donde s es un número entero elegido entre la serie que consiste en 0, 1, 2 y 3;
    R3 se elige entre la serie que consiste en hidrógeno, halógeno, alquilo (C1-C6), alquil (C1-C6)-O-, alquil (C1-C6)-S(O)my NC-;
    25 R10 se elige entre la serie que consiste en R11-O-, R12-N(R13)-C(O)-O-y Het2-C(O)-O-;
    R11 se elige entre la serie que consiste en hidrógeno, R14, cicloalquilo (C3-C7), Ar y Het3;
    R12 y R13 se eligen, independientemente entre sí, entre la serie que consiste en hidrógeno, R15 y Ar;
    R14 es alquilo (C1-C10) que está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes iguales o diferentes elegidos entre la serie que consiste en halógeno, HO-, R16-O-, oxo, cicloalquilo (C3-C7), Ar, Het1, Het3, NC-, H2N-C(O)-, alquil (C1-C4)-NH-C(O)-, di(alquil (C1-C4))N-C(O)-, Het1-C(O)-, alquil (C1-C4)-C(O)-NH-y alquil (C1-C4)-S(O)m-;
    35 R15 es alquilo (C1-C6) que está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes iguales o diferentes elegidos entre la serie que consiste en halógeno, HO-y alquil (C1-C6)-O-;
    R16 es alquilo (C1-C6) que está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes iguales o diferentes elegidos entre la serie que consiste en HO-, alquil (C1-C4)-O-y NC-;
    R30 se elige entre la serie que consiste en R31, cicloalquilo (C3-C7), R32-CuH2u-y Het3-CuH2u-, donde u es un número entero elegido entre la serie que consiste en 0, 1, 2 y 3;
    45 R31 es alquilo (C1-C10) que está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes iguales o diferentes elegidos entre la serie que consiste en halógeno, cicloalquilo (C3-C7), HO-, alquil (C1-C6)-O-, alquil (C1-C6)-S(O)m-y NC-;
    R32 se elige entre la serie que consiste en fenilo y un heterociclo monocíclico, aromático, de 5 miembros o de 6 miembros, que comprende uno, dos o tres heteroátomos iguales o diferentes en el anillo elegidos entre la serie que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre y está unido a través de un átomo de carbono del anillo, donde el fenilo y el heterociclo están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes iguales o diferentes elegidos entre la serie que consiste en halógeno, alquilo (C1-C6), cicloalquilo (C3-C7), R33, HO-, alquil (C1-C6)-O-, R33-O-, R33-alquil (C1-C4)-O-, -O-CH2-O-, -O-CF2-O-, alquil (C1-C6)-S(O)m-, H2N-S(O)2-, alquil (C1-C4)-NH-S(O)2-, di(alquil (C1-C4))N-S(O)2-, H2N-, alquil (C1-C6)-NH-, di(alquil (C1-C6))N-, Het1, alquil (C1-C4)-C(O)-NH-, Ar-C(O)-NH-, alquil (C1-C4)-S(O)2-NH-y
    55 NC-;
    R33 se elige entre la serie que consiste en fenilo y un heterociclo monocíclico, aromático, de 5 miembros o de 6 miembros, que comprende uno, dos o tres heteroátomos iguales o diferentes en el anillo elegidos entre la serie que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre y está unido a través de un átomo de carbono del anillo, donde el fenilo y el heterociclo están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes iguales o diferentes elegidos entre la serie que consiste en halógeno, alquilo (C1-C6), cicloalquilo (C3-C7), HO-, alquil (C1-C6)-O-, alquil (C1-C6)-S(O)m-, H2NS(O)2-, alquil (C1-C4)-NH-S(O)2-, di(alquil (C1-C4))N-S(O)2-y NC-;
    R40 se elige entre la serie que consiste en hidrógeno y alquilo (C1-C4);
    o R30 y R40 juntos son (CH2)x que está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes alquilo (C1-C4) iguales
    o diferentes, donde x es un número entero elegido entre la serie que consiste en 2, 3, 4 y 5;
    R50 se elige entre la serie que consiste en hidrógeno, alquilo (C1-C6), HO-y alquil (C1-C6)-O-;
    R60 se elige entre la serie que consiste en hidrógeno y alquilo (C1-C6);
    o R50 y R60 juntos son (CH2)y que está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes alquilo (C1-C4) iguales
    o diferentes, donde y es un número entero elegido entre la serie que consiste en 2, 3, 4 y 5;
    R71 se elige entre la serie que consiste en hidrógeno y alquilo (C1-C8) que está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes iguales o diferentes elegidos entre la serie que consiste en alquil (C1-C6)-O-y alquil (C1-C6)-C(O)-O-;
    R72 y R73 se eligen, independientemente uno de otro, de la serie que consiste en hidrógeno y alquilo (C1-C2);
    Ar, independientemente de cualquier otro grupo Ar, se elige entre la serie que consiste en fenilo y un heterociclo monocíclico, aromático, de 5 miembros o de 6 miembros, que comprende uno, dos o tres heteroátomos iguales o diferentes en el anillo elegidos entre la serie que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre y está unido a través de un átomo de carbono del anillo, donde el fenilo y el heterociclo están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes iguales o diferentes elegidos entre la serie que consiste en halógeno, alquilo (C1-C6), alquil (C1-C6)-O-, -O-CH2-O-, -O-CF2-O-, alquil (C1-C6)-S(O)m-, H2N-S(O)2-y NC-;
    Het1, independientemente de cualquier otro grupo Het1, es un heterociclo monocíclico, saturado o insaturado, de 4 miembros a 8 miembros, que comprende un átomo de nitrógeno en el anillo a través del cual está unido Het1 y opcionalmente uno o dos heteroátomos adicionales iguales o diferentes en el anillo elegidos entre la serie que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre, que está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes iguales o diferentes elegidos entre la serie que consiste en halógeno, alquilo (C1-C4), HO-, alquil (C1-C4)-O-, oxo y NC-;
    Het2 es un heterociclo monocíclico, saturado, de 4 miembros a 7 miembros, que comprende un átomo de nitrógeno en el anillo a través del cual está unido Het2 y opcionalmente un heteroátomo más en el anillo elegido entre la serie que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre, que está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes iguales
    o diferentes elegidos entre la serie que consiste en halógeno, alquilo (C1-C4), HO-y alquil (C1-C4)-O-;
    Het3, independientemente de cualquier otro grupo Het3, es un heterociclo monocíclico, saturado, de 4 miembros a 7 miembros, que comprende uno o dos heteroátomos iguales o diferentes en el anillo elegidos entre la serie que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre y está unido a través de un átomo de carbono del anillo, que está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes iguales o diferentes elegidos entre la serie que consiste en flúor, alquilo (C1-C4) y oxo;
    m, independientemente de cualquier otro número m, es un número entero elegido entre la serie que consiste en 0, 1 y 2;
    en donde todos los grupos cicloalquilo, independientemente entre sí, están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes iguales o diferentes elegidos entre la serie que consiste en flúor y alquilo (C1-C4);
    en donde todos los grupos alquilo, CsH2s, CuH2u, (CH2)x y (CH2)y, independientemente entre sí, e independientemente de cualquier otro sustituyente, están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes flúor.
  2. 2.
    Un compuesto de la fórmula I, en cualquiera de sus formas estereoisoméricas o una mezcla de formas estereoisoméricas en cualquier relación, o una sal fisiológicamente aceptable del mismo, o un solvato fisiológicamente aceptable de cualquiera de ellos, de acuerdo con la reivindicación 1, en el que E es N.
  3. 3.
    Un compuesto de la fórmula I, en cualquiera de sus formas estereoisoméricas o una mezcla de formas estereoisoméricas en cualquier relación, o una sal fisiológicamente aceptable del mismo, o un solvato fisiológicamente aceptable de cualquiera de ellos, de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 o 2, en el que A se elige entre la serie que consiste en C(R1) y N;
    D es N(R2); E es N; R1 se elige entre la serie que consiste en hidrógeno, halógeno y alquilo (C1-C4); R2 es Ar-CsH2s-, donde s es un número entero elegido entre la serie que consiste en 0, 1 y 2.
  4. 4.
    Un compuesto de la fórmula I, en cualquiera de sus formas estereoisoméricas o una mezcla de formas estereoisoméricas en cualquier relación, o una sal fisiológicamente aceptable del mismo, o un solvato fisiológicamente aceptable de cualquiera de ellos, de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que R10 es R11-O-.
  5. 5.
    Un compuesto de la fórmula I, en cualquiera de sus formas estereoisoméricas o una mezcla de formas estereoisoméricas en cualquier relación, o una sal fisiológicamente aceptable del mismo, o un solvato fisiológicamente aceptable de cualquiera de ellos, de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que R30 es R32-CuH2u-donde u es un número entero elegido entre la serie que consiste en 0 y 1.
  6. 6.
    Un compuesto de la fórmula I en cualquiera de sus formas estereoisoméricas o una mezcla de formas estereoisoméricas en cualquier relación, o una sal fisiológicamente aceptable del mismo, o un solvato fisiológicamente aceptable de cualquiera de ellos, de acuerdo con una cualquiera o más de las reivindicaciones 1 a 5, en el que G se elige entre la serie que consiste en R71-O-C(O)-y R72-N(R73)-C(O)-; R30 es R32-CuH2u-, donde u es un número entero elegido entre la serie que consiste en 0 y 1;
    R32
    se elige entre la serie que consiste en fenilo y un heterociclo monocíclico, aromático, de 6 miembros, que comprende uno o dos átomos de nitrógeno como heteroátomos en el anillo, donde el fenilo y el heterociclo están opcionalmente sustituidos con uno, dos o tres sustituyentes iguales o diferentes elegidos entre la serie que consiste en halógeno, alquilo (C1-C6), cicloalquilo (C3-C7), R33, alquil (C1-C6)-O-, R33-O-, R33-alquil (C1-C4)-O-, -O-CH2-O-, -OCF2-O-, alquil (C1-C6)-S(O)m-, alquil (C1-C6)-NH-, di(alquil (C1-C6))N-, Het1 y NC-; R33 se elige entre la serie que consiste en fenilo y piridinilo, estando todos ellos opcionalmente sustituidos con uno, dos o tres sustituyentes iguales o diferentes elegidos entre la serie que consiste en halógeno, alquilo (C1-C4), alquil (C1-C4)-O-, alquil (C1-C4)-S(O)m-y NC-; R40 es hidrógeno; R50 es hidrógeno; R60 es hidrógeno.
  7. 7. Un compuesto de la fórmula I en cualquiera de sus formas estereoisoméricas o una mezcla de formas estereoisoméricas en cualquier relación, o una sal fisiológicamente aceptable del mismo, o un solvato fisiológicamente aceptable de cualquiera de ellos, de acuerdo con una cualquiera o más de las reivindicaciones 1 a 6, en el que A se elige entre la serie que consiste en C(R1) y N; D es N(R2); E se elige entre la serie que consiste en C(R3) y N; G se elige entre la serie que consiste en R71-O-C(O)-y R72-N(R73)-C(O)-; R1 se elige entre la serie que consiste en hidrógeno, halógeno, alquilo (C1-C6), HO-y alquil (C1-C6)-O-; R2 se elige entre la serie que consiste en alquilo (C1-C7), cicloalquil (C3-C7)-CsH2s-y Ar-CsH2s-, donde s es un número entero elegido entre la serie que consiste en 0, 1, 2 y 3; R3 se elige entre la serie que consiste en hidrógeno, halógeno, alquilo (C1-C6) y alquil (C1-C6)-O-; R10 se elige entre la serie que consiste en R11-O-, R12-N(R13)-C(O)-O-y Het2-C(O)-O-; R11 se elige entre la serie que consiste en hidrógeno, R14, cicloalquilo (C3-C7) y Het3; R12 y R13 se eligen, independientemente entre sí, entre la serie que consiste en hidrógeno, R15 y Ar; R14 es alquilo (C1-C10) que está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes iguales o diferentes elegidos entre la serie que consiste en halógeno, HO-, R16-O-, oxo, cicloalquilo (C3-C7), Ar, Het1, Het3, NC-, H2N-C(O)-, alquil (C1-C4)-NH-C(O)-, di(alquil (C1-C4))N-C(O)-y Het1-C(O)-; R15 es alquilo (C1-C6); R16 es alquilo (C1-C6) que está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes iguales o diferentes elegidos entre la serie que consiste en HO-y alquil (C1-C4)-O-;
    R30
    se elige entre la serie que consiste en cicloalquilo (C3-C7), R32-CuH2u-y Het3-CuH2u-, donde u es un número entero elegido entre la serie que consiste en 0, 1, 2 y 3;
    R32
    se elige entre la serie que consiste en fenilo y un heterociclo monocíclico, aromático, de 6 miembros, que comprende uno o dos átomos de nitrógeno como heteroátomos en el anillo, donde el fenilo y el heterociclo están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes iguales o diferentes elegidos entre la serie que consiste en halógeno, alquilo (C1-C6), cicloalquilo (C3-C7), R33, HO-, alquil (C1-C6)-O-, R33-O-, R33-alquil (C1-C4)-O-, -O-CH2-O-, -O-CF2-O-, alquil (C1-C6)-S(O)m-, di(alquil (C1-C4))N-S(O)2-, H2N-, di(alquil (C1-C6))N-, Het1, alquil (C1-C4)-C(O)-NH-, Ar-C(O)-NH-y NC-;
    R33
    se elige entre la serie que consiste en fenilo y un heterociclo monocíclico, aromático, de 6 miembros, que comprende uno o dos átomos de nitrógeno como heteroátomos en el anillo, donde el fenilo y el heterociclo están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes iguales o diferentes elegidos entre la serie que consiste en halógeno, alquilo (C1-C6), cicloalquilo (C3-C7), HO-, alquil (C1-C6)-O-, alquil (C1-C6)-S(O)m-, H2N-S(O)2-, di(alquil (C1C4))N-S(O)2-y NC-; R40 es hidrógeno; R50 se elige entre la serie que consiste en hidrógeno y HO-; R60 es hidrógeno; R71 se elige entre la serie que consiste en hidrógeno y alquilo (C1-C8) que está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes iguales o diferentes elegidos entre la serie que consiste en alquil (C1-C6)-O-y alquil (C1-C6)-C(O)-O-; R72 y R73 se seleccionan, independientemente entre sí, entre la serie que consiste en hidrógeno y alquilo (C1-C2); Ar, independientemente de cualquier otro grupo Ar, se elige entre la serie que consiste en fenilo y un heterociclo monocíclico, aromático, de 5 miembros o de 6 miembros, que comprende uno, dos o tres heteroátomos iguales o diferentes en el anillo elegidos entre la serie que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre y está unido a través de un átomo de carbono del anillo, donde el fenilo y el heterociclo están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes iguales o diferentes elegidos entre la serie que consiste en halógeno, alquilo (C1-C6), alquil (C1-C6)-O-, -O-CH2-O-, -O-CF2-O-, alquil (C1-C6)-S(O)m-y NC-; Het1, independientemente de cualquier otro grupo Het1, es un heterociclo monocíclico, saturado o insaturado, de 4 miembros a 8 miembros, que comprende un átomo de nitrógeno a través del cual está unido Het1 y opcionalmente uno o dos heteroátomos adicionales iguales o diferentes en el anillo elegidos entre la serie que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre, que está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes iguales o diferentes elegidos entre la serie que consiste en halógeno, alquilo (C1-C4), HO-, alquil (C1-C4)-O-, oxo y NC-; Het2 es un heterociclo monocíclico, saturado, de 4 miembros a 7 miembros, que comprende un átomo de nitrógeno a través del cual está unido Het2 y opcionalmente un heteroátomo más en el anillo elegido entre la serie que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre, que está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes iguales o diferentes elegidos entre la serie que consiste en halógeno, alquilo (C1-C4), HO-y alquil (C1-C4)-O-; Het3, independientemente de cualquier otro grupo Het3, es un heterociclo monocíclico, saturado, de 4 miembros a 7 miembros, que comprende uno o dos heteroátomos iguales o diferentes en el anillo elegidos entre la serie que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre y está unido a través de un átomo de carbono del anillo, que está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes iguales o diferentes elegidos entre la serie que consiste en flúor, alquilo (C1-C4) y oxo; m, independientemente de cualquier otro número m, es un número entero seleccionado entre la serie que consiste en 0, 1 y 2; donde todos los grupos cicloalquilo, independientemente entre sí, están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes iguales o diferentes elegidos entre la serie que consiste en flúor y alquilo (C1-C4); donde todos los grupos alquilo, CsH2s, CuH2u, (CH2)x y (CH2)y, independientemente entre sí, e independientemente de cualquier otro sustituyente, están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes flúor.
  8. 8. Un compuesto de la fórmula I en cualquiera de sus formas estereoisoméricas o una mezcla de formas estereoisoméricas en cualquier relación, o una sal fisiológicamente aceptable del mismo, o un solvato fisiológicamente aceptable de cualquiera de ellos, de acuerdo con una cualquiera o más de las reivindicaciones 1 a 7, en el que A es C(R1); D es N(R2); E es N; R1 se elige entre la serie que consiste en hidrógeno, halógeno y alquilo (C1-C4); R2 es Ar-CsH2s-, donde s es 0; R10 es R11-O-; R11 se elige entre la serie que consiste en hidrógeno y R14;
    R14
    es alquilo (C1-C10) que está opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes iguales o diferentes elegidos entre la serie que consiste en HO-, R16-O-, oxo, cicloalquilo (C3-C7), Ar, Het1, di(alquil (C1-C4))N-y Het1-C(O)-; R16 es alquilo (C1-C6) que está opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes iguales o diferentes elegidos entre la serie que consiste en HO-y alquil (C1-C4)-O-; R30 es R32-CuH2u-, donde u es un número entero elegido entre la serie que consiste en 0 y 1;
    R32
    se elige entre la serie que consiste en fenilo y un heterociclo monocíclico, aromático, de 6 miembros, que comprende uno o dos átomos de nitrógeno como heteroátomos en el anillo, donde el fenilo y el heterociclo están opcionalmente sustituidos con uno, dos o tres sustituyentes iguales o diferentes elegidos entre la serie que consiste en halógeno, alquilo (C1-C6), cicloalquilo (C3-C7), R33, alquil (C1-C6)-O-, R33-O-, R33-alquil (C1-C4)-O-, -O-CH2-O-, -OCF2-O-, alquil (C1-C6)-S(O)m-, di(alquil (C1-C6))N-, Het1 y NC-; R33 se elige entre la serie que consiste en fenilo y piridinilo, estando todos ellos opcionalmente sustituidos con uno, dos o tres sustituyentes iguales o diferentes elegidos entre la serie que consiste en halógeno, alquilo (C1-C4), alquil (C1-C4)-O-, alquil (C1-C4)-S(O)m-y NC-; R40 es hidrógeno; R50 es hidrógeno; R60 es hidrógeno; R71 se elige entre la serie que consiste en hidrógeno y alquilo (C1-C8) que está opcionalmente sustituido con un
    sustituyente elegidos entre la serie que consiste en alquil (C1-C6)-O-y alquil (C1-C6)-C(O)-O-; R72 y R73 se seleccionan, independientemente entre sí, entre la serie que consiste en hidrógeno y alquilo (C1-C2); Ar se elige entre la serie que consiste en fenilo y un heterociclo aromático de 6 miembros, que comprende uno o dos átomos de nitrógeno como heteroátomos en el anillo, donde el fenilo y el heterociclo están todos opcionalmente sustituidos con uno, dos o tres sustituyentes iguales o diferentes elegidos entre la serie que consiste en halógeno, alquilo (C1-C6), alquil (C1-C6)-O-, alquil (C1-C6)-S(O)m-y NC-; Het1, independientemente de cualquier otro grupo Het1, es un heterociclo monocíclico, saturado o insaturado, de 4 miembros a 6 miembros, que comprende un átomo de nitrógeno en el anillo a través del cual está unido Het1 y opcionalmente un heteroátomo más en el anillo elegido entre la serie que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre, que está opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes iguales o diferentes elegidos entre la serie que consiste en flúor, alquilo (C1-C4), HO-y oxo; m, independientemente de cualquier otro número m, es un número entero seleccionado entre la serie que consiste en 0, 1 y 2; donde todos los grupos cicloalquilo, independientemente entre sí, están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes iguales o diferentes elegidos entre la serie que consiste en flúor y alquilo (C1-C4); donde todos los grupos alquilo, CsH2s y CuH2u, independientemente entre sí, e independientemente de cualquier otro sustituyente, están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes flúor.
  9. 9.
    Un compuesto de la fórmula I, o una sal fisiológicamente aceptable del mismo, o un solvato fisiológicamente aceptable de cualquiera de ellos, de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, elegido entre ácido 3-[(5-hidroxi-1-fenil-1H-pirazol-3-carbonil)-amino]-3-(4-metoxi-fenil)-propiónico, çacido 3-(3-terc-butoxi-fenil)-3-{[1-(2,5-dimetil-fenil)-5-hidroxi-1H-pirazol-3-carbonil]-amino}-propiónico, ácido (S)-3-{[1-(2-fluoro-fenil)-5-metoxi-1H-pirazol-3-carbonil]-amino}-3-o-tolil-propiónico, ácido 3-(3-fluoro-2-metil-fenil)-3-{[1-(4-fluoro-fenil)-5-hidroxi-1H-pirazol-3-carbonil]-amino}-propiónico, ácido 3-(2-cloro-5-fluoro-fenil)-3-{[1-(4-fluoro-fenil)-5-hidroxi-1H-pirazol-3-carbonil]-amino}-propiónico, ácido (S)-3-[(5-metoxi-1-fenil-1H-pirazol-3-carbonil)-amino]-3-o-tolil-propiónico, ácido 3-[(5-hidroxi-1-fenil-1H-pirazol-3-carbonil)-amino]-3-(2-metoxi-5-trifluorometil-fenil)-propiónico, ácido 3-(2-fluoro-4-metil-fenil)-3-[(5-hidroxi-1-fenil-1H-pirazol-3-carbonil)-amino]-propiónico, ácido 3-{[1-(2-cloro-fenil)-5-hidroxi-1H-pirazol-3-carbonil]-amino}-3-(2'-fluoro-bifenil-4-il)-propiónico, ácido 3-[(5-metoxi-1-fenil-1H-pirazol-3-carbonil)-amino]-3-(4-piridin-2-il-fenil)-propiónico, ácido 3-{[1-(2-fluoro-fenil)-5-hidroxi-1H-pirazol-3-carbonil]-amino}-3-(4-metanosulfonil-fenil)-propiónico, ácido (S)-3-{[5-hidroxi-1-(2-metanosulfonil-fenil)-1H)-pirazol-3-carbonil]-amino}-3-o-tolil-propiónico, ácido 3-{[1-(2-fluoro-fenil)-5-metoxi-1H-pirazol-3-carbonil]-amino}-3-(4-metoxi-2-metil-fenil)-propiónico, ácido (S)-3-{[1-(2-fluoro-fenil)-5-metoxi-1H-pirazol-3-carbonil]-amino}-3-(2-trifluorometil-fenil)-propiónico, ácido 3-(2,3-dimetil-fenil)-3-{[1-(2-fluoro-fenil)-5-metoxi-1H-pirazol-3-carbonil]-amino}-propiónico, ácido 3-{[5-ciclopropilmetoxi-1-(2-fluoro-fenil)-1H-pirazol-3-carbonil]-amino}-3-(3-fluoro-2-metil-fenil)-propiónico,
    ácido (S)-3-{[5-ciclopropilmetoxi-1-(2-fluoro-fenil)-1H-pirazol-3-carbonil]-amino}-3-m-tolil-propiónico, ácido (S)-3-{[1-(2-fluoro-fenil)-5-((R)-2-hidroxi-3,3-dimetil-butoxi)-1H-pirazol-3-carbonil]-amino}-3-o-tolil-propiónico, ácido (S)-3-{[1-(2-fluoro-fenil)-5-((S)-2-hidroxi-3,3-dimetil-butoxi)-1H-pirazol-3-carbonil]-amino}-3-o-tolil-propiónico, ácido (S)-3-{[5-(3,3-dimetil-2-oxo-butoxi)-1-(2-fluoro-fenil)-1H-pirazol-3-carbonil]-amino}-3-o-tolil-propiónico, ácido (S)-3-(2,4-dicloro-fenil)-3-{[1-(2-fluoro-fenil)-5-(2-hidroxi-2-metil-propoxi)-1H-pirazol-3-carbonil]-amino}propiónico, ácido (S)-3-{[5-(2-ciclopropil-2-hidroxi-propoxi)-1-(2-fluoro-fenil)-1H-pirazol-3-carbonil]-amino}-3-o-tolil-propiónico, ácido (S)-3-{[1-(2-fluoro-fenil)-5-((R)-2-hidroxi-2,3,3-trimetil-butoxi)-1H-pirazol-3-carbonil]-amino}-3-o-tolil-propiónico, ácido (S)-3-{[1-(2-fluoro-fenil)-5-((S)-2-hidroxi-2,3,3-trimetil-butoxi)-1H-pirazol-3-carbonil]-amino}-3-o-tolil-propiónico, ácido (S)-3-(2-cloro-fenil)-3-{[1-(2-fluoro-fenil)-5-((R)-2-hidroxi-2,3,3-trimetil-butoxi)-1H-pirazol-3-carbonil]-amino}propiónico, ácido (S)-3-(2-cloro-fenil)-3-{[1-(2-fluoro-fenil)-5-((S)-2-hidroxi-2,3,3-trimetil-butoxi)-1H-pirazol-3-carbonil]-amino}propiónico, ácido (S)-3-(2,4-dicloro-fenil)-3-{[5-(2-etil-2-hidroxi-butoxi)-1-(2-fluoro-fenil)-1H-pirazol-3-carbonil]-amino}-propiónico, ácido (S)-3-{[1-(2-fluoro-fenil)-5-((R)-2-hidroxi-2,3-dimetil-butoxi)-1H-pirazol-3-carbonil]-amino}-3-o-tolil-propiónico, ácido (S)-3-{[1-(2-fluoro-fenil)-5-((S)-2-hidroxi-2,3-dimetil-butoxi)-1H-pirazol-3-carbonil]-amino}-3-o-tolil-propiónico, ácido (S)-3-(2-cloro-fenil)-3-{[1-(2-fluoro-fenil)-5-((R)-2-hidroxi-3,3-dimetil-butoxi)-1H-pirazol-3-carbonil]-amino}propiónico, ácido (S)-3-(2-cloro-fenil)-3-{[1-(2-fluoro-fenil)-5-((S)-2-hidroxi-3,3-dimetil-butoxi)-1H-pirazol-3-carbonil]-amino}propiónico, ácido (S)-3-{[1-(2-fluoro-fenil)-5-((R)-2-hidroxi-2,3,3-trimetil-butoxi)-1H-pirazol-3-carbonil]-amino}-3-p-tolil-propiónico, ácido (S)-3-{[1-(2-fluoro-fenil)-5-((S)-2-hidroxi-2,3,3-trimetil-butoxi)-1H-pirazol-3-carbonil]-amino}-3-p-tolil-propiónico, ácido (S)-3-{[5-((R)-2-hidroxi-3,3-dimetil-butoxi)-1-fenil-1H-pirazol-3-carbonil]-amino}-3-fenil-propiónico, ácido (S)-3-{[5-((S)-2-hidroxi-3,3-dimetil-butoxi)-1-fenil-1H-pirazol-3-carbonil]-amino}-3-fenil-propiónico, ácido (S)-3-{[1-(2-cloro-fenil)-5-((R)-2-hidroxi-3,3-dimetil-butoxi)-1H-pirazol-3-carbonil]-amino}-3-fenil-propiónico, y ácido (S)-3-{[1-(2-cloro-fenil)-5-((S)-2-hidroxi-3,3-dimetil-butoxi)-1H-pirazol-3-carbonil]-amino}-3-fenil-propiónico.
  10. 10.
    Un proceso para la preparación de un compuesto de la fórmula I o una sal fisiológicamente aceptable del mismo, o un solvato fisiológicamente aceptable de cualquiera de ellos, de acuerdo con una cualquiera de las
    reivindicaciones 1 a 9, que comprende hacer reaccionar un compuesto de la fórmula II con un compuesto de la fórmula III,
    R30 R40
    O
    R30 R40
    imagen2 O imagen3 imagen4 R10 A
    G
    R10 imagen5 A
    imagen6G
    H
    N
    R60
    +
    N
    J
    R60 Dimagen7E Himagen8R50
    H
    D E R50
    II
    III I
    donde los grupos A, D, E, G, R10, R30, R40, R50 y R60 en los compuestos de las fórmulas II y III se definen como en 5 los compuestos de la fórmula I y pueden estar presentes grupos funcionales en forma protegida o en forma de un grupo precursor, y el grupo J en el compuesto de la fórmula II es HO-, alquil (C1-C4)-O-o halógeno.
  11. 11. Un compuesto de la fórmula I de acuerdo con una cualquiera o más de las reivindicaciones 1 a 9 o una sal
    fisiológicamente aceptable del mismo o un solvato fisiológicamente aceptable de cualquiera de ellos, para su uso 10 como un producto farmacéutico.
  12. 12. Una composición farmacéutica que comprende al menos un compuesto de la fórmula I de acuerdo con una cualquiera o más de las reivindicaciones 1 a 9 o una sal fisiológicamente aceptable del mismo o un solvato fisiológicamente aceptable de cualquiera de ellos, y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
    15
  13. 13. Uso de un compuesto de la fórmula I de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 o una sal fisiológicamente aceptable del mismo o un solvato fisiológicamente aceptable de cualquiera de ellos para la preparación de un medicamento para el tratamiento de insuficiencia cardiaca, insuficiencia cardiaca congestiva, cardiomiopatía, infarto de miocardio, disfunción del ventrículo izquierdo, hipertrofia cardiaca, enfermedades 20 cardiacas valvulares, hipertensión, aterosclerosis, enfermedad oclusiva arterial periférica, reestenosis, trastornos de permeabilidad vascular, tratamiento de edema, trombosis, artritis reumatoide, osteoartritis, insuficiencia renal, fibrosis quística, bronquitis crónica, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, asma, enfermedades inmunológicas, complicaciones diabéticas, enfermedades fibróticas, dolor, lesión de isquemia o reperfusión o enfermedades neurodegenerativas, o para cardioprotección o renoprotección o como un diurético (tratamiento individual o junto con
    25 diuréticos establecidos)
  14. 14. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, que es ácido (S)-3-{[1-(2-fluoro-fenil)-5-metoxi-1H-pirazol-3carbonil]-amino}-3-o-tolil-propiónico, o una sal fisiológicamente aceptable del mismo.
    30 15. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, que es ácido (S)-3-{[1-(2-fluoro-fenil)-5-((R)-2-hidroxi-3,3dimetil-butoxi)-1H-pirazol-3-carbonil]-amino}-3-o-tolil-propiónico, o una sal fisiológicamente aceptable del mismo.
  15. 16. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, que es ácido (S)-3-{[1-(2-fluoro-fenil)-5-((S)-2-hidroxi-3,3
    dimetil-butoxi)-1H-pirazol-3-carbonil]-amino}-3-o-tolil-propiónico, o una sal fisiológicamente aceptable del mismo. 35
  16. 17. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, que es ácido (S)-3-(2,4-dicloro-fenil)-3-{[1-(2-fluoro-fenil)-5((R)-2-hidroxi-3,3-dimetil-butoxi)-1H-pirazol-3-carbonil]-amino}-3-o-tolil-propiónico, o una sal fisiológicamente aceptable del mismo.
    40 18. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, que es ácido (S)-3-(2,4-dicloro-fenil)-3-{[1-(2-fluoro-fenil)-5((S)-2-hidroxi-3,3-dimetil-butoxi)-1H-pirazol-3-carbonil]-amino}-3-o-tolil-propiónico, o una sal fisiológicamente aceptable del mismo.
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