ES2530266T3 - Análogos de nitroimidazooxazina y sus usos - Google Patents

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ES2530266T3 ES10740807.2T ES10740807T ES2530266T3 ES 2530266 T3 ES2530266 T3 ES 2530266T3 ES 10740807 T ES10740807 T ES 10740807T ES 2530266 T3 ES2530266 T3 ES 2530266T3
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Andrew M. Thompson
William Alexander Denny
Adrian Blaser
Zhenkun Ma
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Abstract

Un compuesto que tiene una estructura general de fórmula I:**Fórmula** en donde n es 1, V y W son independientemente H o CH3, y uno de X o Y representa H y el otro representa uno de fórmula IIa o IIb, en donde las fórmulas IIa y IIb tienen las estructuras generales:**Fórmulas** en donde la fórmula IIa comprende un solo anillo marcado en una posición 3 y una posición 4 y que tiene R1 como un sustituyente, y la fórmula IIb comprende un primer anillo marcado en una posición 3 y una posición 4 y que tiene como sustituyentes tanto R2 como un anillo terminal marcado en una posición 4 y que tiene R1 como un sustituyente, en donde el anillo único de la fórmula IIa y el primer anillo y el anillo terminal de la fórmula IIb comprenden C, CH o aza en cada posición de anillo, en donde el anillo único de la fórmula IIa y el primer anillo y el anillo terminal de la fórmula IIb comprenden independientemente como máximo dos aza, Z en las fórmulas IIa y IIb representa CH2 o un enlace directo, y R1 y R2 son independientemente uno cualquiera o dos de H, F, CI, I, CN, CF3, OCF3, OCH3, OCH2Ph.

Description

Análogos de nitroimidazooxazina y sus usos
Antecedentes
Esta solicitud reivindica prioridad respecto a la solicitud de patente provisional de EE.UU. nº de serie 61/230.422, titulada “Nitroimidazooxazine and Nitroimidazooxazole Analogues and Their Uses,” presentada el 31 de julio, 2009,
La presente invención se refiere a análogos de nitroimidazooxazina, a su preparación y a su uso como fármacos eficaces contra Mycobacterium tuberculosis y como agentes antiprotozoarios, solos o en combinación con otros tratamientos.
La tuberculosis sigue siendo una causa de muerte por infección importante en todo el mundo (con una mortalidad calculada de 1,3 millones en 2008), con un resurgimiento reciente que se puede atribuir a una mayor susceptibilidad en paciente de VIH, así como a la incidencia creciente de cepas multirresistentes a fármacos y el surgimiento de cepas extensamente resistentes. La terapia con fármacos actual para la tuberculosis es larga y compleja, implicando combinaciones de multifármacos (normalmente isoniazida, rifampina, pirazinamida y etambutol) administrados diariamente durante más de 6 meses. Además, estos fármacos son relativamente ineficaces contra la forma persistente de la enfermedad, lo cual se sugiere que se produce en una proporción importante de los casos (Ferrara et al., 2006). Los fármacos de segunda línea en terapias de combinación prolongadas para enfermedades multirresistentes a fármacos (típicamente a lo largo de 2 años), la mayoría tienen una menor potencia o mayor toxicidad que los agentes de primera línea existentes. Con frecuencia se administra el tratamiento incompleto, conduciendo a tasas de recaída altas y mayor resistencia a fármacos, subrayando la necesidad urgente de nuevos fármacos más eficaces.
La enfermedad de Chagas afecta a aproximadamente 9 millones de persones, principalmente en Sudamérica, y produce aproximadamente 14.000 muertes anualmente. Es causada por el parásito protozoario Trypanosoma cruzi, que es transmitido a seres humanos por insectos hematófogos. Los dos fármacos actualmente disponibles para el tratamiento, nifurtimox y benznidazol, muestran eficacia que está limitada a la fase aguda de la enfermedad y a solo a algunas cepas de patógenos. Estos fármacos también producen efectos secundarios graves, y esto, junto con el tratamiento prolongado y caro requerido, conduce al cumplimiento inadecuado del paciente y al desarrollo de resistencia a fármacos (Cavalli et al., 2009).
La leishmaniasis afecta a casi 12 millones de personas en unos 90 países y produce aproximadamente 51.000 muertes anuales. Son particularmente prevalentes en el subcontinente indio y en África del este, donde el agente causante es el parásito Leishmania donovani. Este parásito es transmitido a los seres humanos por la picadura de la hembra de la mosca de arena y es responsable de la forma más grave, la leishmaniasis visceral (kala-azar), que produce enfermedad crónica en el hígado y bazo y es mortal salvo que se trata con quimioterapia. Los tratamientos de primera línea son los antimoniales antimoniato de meglumina (Glucantime) y estibogluconato de sodio (Pentostam), descubiertos hace más de 50 años, que presentan efectos secundarios graves indeseables. Su administración en dosis bajas durante un periodo más largo ha dado como resultado el aumento de la resistencia al fármaco, de modo que ya no se pueden usar en la India (Cavalli et al., 2009). Los agentes de segunda línea tienen problemas de toxicidad similares, lo que ilustra la necesidad real de tratamientos más seguros y más eficaces.
Por lo tanto, es muy deseable proporcionar nuevos análogos de nitroimidazooxazina con potencia inesperadamente alta tanto contra cultivos aerobios (que se multiplican) como hipóxicos (latentes o persistentes) de Mycobacterium tuberculosis, para usar como fármacos antituberculosos, y/o con potencia inesperadamente alta contra Trypanosoma cruzi o Leishmania donovani, para usar como agentes antiprotozoarios, y para el tratamiento de otras infecciones microbianas.
Compendio
La presente invención se refiere a análogos de nitroimidazooxazina, sus métodos de preparación y usos de los compuestos como tratamiento para Mycobacterium tuberculosis, para usar como fármacos antituberculosos, para usar como agentes antiprotozoarios con potencia inesperadamente alta contra Trypanosoma cruzi o Leishmania donovani, y para el tratamiento de otras infecciones microbianas.
La introducción reciente de la nitroimidazooxazina PA-824 en ensayos clínicos es importante, ya que este compuesto presenta una buena actividad in vitro e in vivo contra Mycobacterium tuberculosis tanto en su forma activa como persistente (Tyagi et al., 2005). Un 2-nitroimidazo[2,1-b]oxazol relacionado, OPC-67683 también está en ensayos clínicos (Sasaki et al., 2006). Las estructuras de estos compuestos se muestran en la figura 1. Sin querer estar ligados por la teoría, se sugiere que el mecanismo de acción de PA-824 implica la liberación de óxido nítrico (Singh et al., 2008), después de una etapa reductora, en un proceso que depende de la glucosa-6-fosfato deshidrogenasa bacteriana (FGD1) y su cofactor F420 (Stover et al., 2000). Estudios en micromatrices de cepas mutantes naturales tanto para FGD1 como F420 muestran que una proteína de 151 aminoácidos (17,37 kDa) de función desconocida, Rv3547, parece que es crítica para su activación (Manjunatha et al., 2006). Estudios mecanísticos recientes de química reductora de PA-824 apoyan este argumento (Anderson et al., 2008). Los
análogos de nitroimidazooxazina y análogos de nitroimidazooxazol y sus usos en tuberculosis se han descrito previamente (patentes de EE.UU. nº 5.668.127 y 6.087.358; Jiricek et al., WO 2007075872A2; Li et al., 2008; Kim et al., 2009; Nagarajan et al., 1989; Ashtekar et al., 1993; Sasaki et al., 2006; Matsumoto et al., 2006; Tsubochi et al., WO 2005042542A1 y WO 2004033463A1; JP 2005330266A; EP 1555267A1).
En un primer aspecto, la presente invención se refiere a un compuesto que tiene una estructura general de fórmula I:
en donde n es 1, V y W son independientemente H o CH3, y uno de X o Y representa H y el otro representa uno de fórmula IIa o IIb, en donde las fórmulas IIa y IIb tienen las
estructuras generales:
en donde la fórmula IIa comprende un solo anillo marcado en una posición 3 y una posición 4 y que tiene R1 como
un sustituyente, y la fórmula IIb comprende un primer anillo marcado en una posición 3 y una posición 4 y que tiene como sustituyentes tanto R2 como un anillo terminal marcado en una posición 4 y que tiene R1 como un sustituyente,
en donde el anillo único de la fórmula IIa y el primer anillo y el anillo terminal de la fórmula IIb comprenden C, CH o aza en cada posición de anillo, en donde el anillo único de la fórmula IIa y el primer anillo y el anillo terminal de la fórmula IIb comprenden independientemente como máximo dos aza,
Z en las fórmulas IIa y IIb representa CH2 o un enlace directo, y R1 y R2 representa cada uno, uno cualquiera o dos de H, F, CI, I, CN, CF3, OCF3, OCH3, OCH2Ph. Una subclase más preferida de compuestos incluye los que tienen una estructura general de fórmula I como se ha
definido antes, en donde: n es 1, V y W son independientemente H o CH3, y uno de X o Y representa H y el otro representa uno de fórmula IIa o IIb, en donde las fórmulas IIa y IIb tienen las
estructuras generales:
en donde la fórmula IIa comprende un solo anillo marcado en una posición 3 y una posición 4 y que tiene R1 como un sustituyente, y
la fórmula IIb comprende un primer anillo marcado en una posición 3 y una posición 4 y que tiene como sustituyentes tanto R2 como un anillo terminal marcado en una posición 4 y que tiene R1 como un sustituyente,
en donde el primer anillo de la fórmula IIb comprenden C, CH o aza en cada posición del anillo, en donde el primer anillo de la fórmula IIb comprende como máximo dos aza, y tanto el anillo único de la fórmula IIa como el anillo terminal de la fórmula IIb comprenden C o CH en cada posición del anillo cuando R1 no es 4-OMe, o comprende aza en la posición 3 y C o CH en cada posición restante del anillo cuando R1 es 4-OMe.
Z en las fórmulas IIa y IIb representa CH2 o un enlace directo, y
R1 representa 4-F, 4-CN, 4-I, 4-CF3, 3-OCF3, 4-OCF3, 4-OCH2Ph o 4-OMe, y
R2 representa H.
Estos compuestos, así como mezclas de los mismos y sales fisiológicamente funcionales de los mismos, son útiles para la prevención o terapia para tratar Mycobacterium tuberculosis, para usar como fármacos antituberculosos, para usar como agentes antiprotozoarios con potencia inesperadamente alta contra Trypanosoma cruzi o Leishmania donovani, y para el tratamiento de otras infecciones microbianas.
Breve descripción de los dibujos
La figura 1 muestra las estructuras de los compuestos PA-824 y OPC-67683; La figura 2 muestra las estructuras generales de compuestos representativos mencionados en la tabla 1; La figura 3 muestra un esquema sintético general para preparar compuestos de referencia; La figura 4 muestra un esquema sintético general para preparar compuestos de referencia; La figura 5 muestra un esquema sintético general para preparar compuestos de referencia; La figura 6 muestra un esquema sintético general para preparar compuestos de referencia; La figura 7 muestra un esquema sintético general para preparar compuestos de referencia; La figura 8 muestra un esquema sintético general para preparar compuestos de referencia; La figura 9 muestra un esquema sintético general para preparar compuestos representativos; La figura 10 muestra un esquema sintético general para preparar compuestos representativos; La figura 11 muestra un esquema sintético general para preparar compuestos representativos; La figura 12 muestra un esquema sintético general para preparar compuestos representativos; La figura 13 muestra un esquema sintético general para preparar compuestos representativos; La figura 14 muestra un esquema sintético general para preparar compuestos representativos; La figura 15 muestra un esquema sintético general para preparar compuestos representativos; La figura 16 muestra un esquema sintético general para preparar compuestos representativos; La figura 17 muestra un esquema sintético general para preparar compuestos representativos; La figura 18 muestra las estructuras de los compuestos 1-20 mencionados en la tabla 1 y ejemplos 1-3; La figura 19 muestra las estructuras de los compuestos 21-38 mencionados en la tabla 1 y ejemplos 1-3; La figura 20 muestra las estructuras de los compuestos 39-58 mencionados en la tabla 1 y ejemplos 1-3; y La figura 21 muestra las estructuras de los compuestos 59-75 mencionados en la tabla 1 y ejemplos 1-3.
Descripción detallada de las realizaciones preferidas
La presente invención se refiere a análogos de nitroimidazooxazina, sus métodos de preparación y usos de los compuestos en la prevención o terapia para tratar Mycobacterium tuberculosis, para usar como fármacos antituberculosos, para usar como agentes antiprotozoarios con potencia inesperadamente alta contra Trypanosoma cruzi o Leishmania donovani, y para el tratamiento de otras infecciones microbianas.
En un primer aspecto, la presente invención se refiere a un compuesto que tiene una estructura de fórmula general I:
en donde n es 1, V y W son independientemente H o CH3, y uno de X o Y representa H y el otro representa uno de fórmula IIa o IIb, en donde las fórmulas IIa y IIb tienen las
estructuras generales:
en donde la fórmula IIa comprende un solo anillo marcado en una posición 3 y una posición 4 y que tiene R1 como
un sustituyente, y la fórmula IIb comprende un primer anillo marcado en una posición 3 y una posición 4 y que tiene como sustituyentes tanto R2 como un anillo terminal marcado en una posición 4 y que tiene R1 como un sustituyente,
en donde el anillo único de la fórmula IIa y el primer anillo y el anillo terminal de la fórmula IIb comprenden C, CH o aza en cada posición de anillo, en donde el anillo único de la fórmula IIa y el primer anillo y el anillo terminal de la fórmula IIb comprenden independientemente como máximo dos aza,
Z en las fórmulas IIa y IIb representa CH2 o un enlace directo, y R1 y R2 representa cada uno, uno cualquiera o dos de H, F, CI, I, CN, CF3, OCF3, OCH3, OCH2Ph. Una subclase más preferida de compuestos incluye los que tienen una estructura general de fórmula I como se ha
definido antes, en donde: n es 1, V y W son independientemente H o CH3, y uno de X o Y representa H y el otro representa uno de fórmula IIa o IIb, en donde las fórmulas IIa y IIb tienen las
estructuras generales:
en donde la fórmula IIa comprende un solo anillo marcado en una posición 3 y una posición 4 y que tiene R1 como
un sustituyente, y la fórmula IIb comprende un primer anillo marcado en una posición 3 y una posición 4 y que tiene como sustituyentes tanto R2 como un anillo terminal marcado en una posición 4 y que tiene R1 como un sustituyente,
en donde el primer anillo de la fórmula IIb comprende C, CH o aza en cada posición del anillo, en donde el primer anillo de la fórmula IIb comprende como máximo dos aza, y tanto el anillo único de la fórmula IIa como el anillo terminal de la fórmula IIb comprenden C o CH en cada posición del anillo cuando R1 no es 4-OMe, o comprende aza en la posición 3 y C o CH en cada posición restante del anillo cuando R1 es 4-OMe.
Z en las fórmulas IIa y IIb representa CH2 o un enlace directo, y R1 representa 4-F, 4-CN, 4-I, 4-CF3, 3-OCF3, 4-OCF3, 4-OCH2Ph o 4-OMe, y R2 representa H. Los compuestos más altamente preferidos de fórmula I son: AA. 2-Nitro-7-{[4-(trifluorometoxi)fenoxi]metil}-6,7-dihidro-5H-imidazo[2,1-b][1,3]oxazina (compuesto 27 de la tabla 1
y figura 19); BB. 7-{[4-(Benciloxi)fenoxi]metil}-2-nitro-6,7-dihidro-5H-imidazo[2,1-b][1,3]oxazina (compuesto 28 de la tabla 1 y figura 19);
CC. 7-{[(4′-Fluoro[1,1′-bifenil]-4-il)oxi]metil}-2-nitro-6,7-dihidro-5H-imidazo[2,1-b][1,3]oxazina (compuesto 29 de la
tabla 1 y figura 19);
DD. 2-Nitro-7-({[4′-(trifluorometil)[1,1′-bifenil]-4-il]oxi}metil)-6,7-dihidro-5H-imidazo[2,1-b][1,3]oxazina (compuesto 30 de la tabla 1 y figura 19);
EE. 2-Nitro-7-({[4′-(trifluorometoxi)[1,1′-bifenil]-4-il]oxi}metil)-6,7-dihidro-5H-imidazo[2,1-b][1,3]oxazina (compuesto 31 de la tabla 1 y figura 19);
FF. 7-({[5-(4-Fluorofenil)-2-piridinil]oxi}metil)-2-nitro-6,7-dihidro-5H-imidazo[2,1-b][1,3]oxazina (compuesto 32 de la tabla 1 y figura 19);
GG. 2-Nitro-7-[({1-[4-(trifluorometoxi)fenil]-2-piridinil}oxi)metil]-6,7-dihidro-5H-imidazo[2,1-b][1,3]oxazina (compuesto 33 de la tabla 1 y figura 19);
HH. 7-({[6-(4-Fluorofenil)-3-piridinil]oxi}metil)-2-nitro-6,7-dihidro-5H-imidazo[2,1-b][1,3]oxazina (compuesto 34 de la tabla 1 y figura 19);
II. 2-Nitro-7-[({6-[4-(trifluorometoxi)fenil]-3-piridinil}oxi)metil]-6,7-dihidro-5H-imidazo[2,1-b][1,3]oxazina (compuesto 35 de la tabla 1 y figura 19);
JJ. 7-Metil-2-nitro-7-{[4-(trifluorometoxi)fenoxi]metil}-6,7-dihidro-5H-imidazo[2,1-b][1,3]oxazina (compuesto 36 de la tabla 1 y figura 19);
KK. 7-{[4-(Benciloxi)fenoxi]metil}-7-metil-2-nitro-6,7-dihidro-5H-imidazo[2,1-b][1,3]oxazina (compuesto 37 de la tabla 1 y figura 19);
LL. 7-{[(4′-Fluoro[1,1′-bifenil]-4-il)oxi]metil}-7-metil-2-nitro-6,7-dihidro-5H-imidazo[2,1-b][1,3]oxazina (compuesto 38 de la tabla 1 y figura 19);
MM. 7-Metil-2-nitro-7-({[4′-(trifluorometil)[1,1′-bifenil]-4-il]oxi}metil)-6,7-dihidro-5H-imidazo[2,1-b][1,3]oxazina (compuesto 39 de la tabla 1 y figura 20);
NN. 7-Metil-2-nitro-7-({[4′-(trifluorometoxi)[1,1′-bifenil]-4-il]oxi}metil)-6,7-dihidro-5H-imidazo[2,1-b][1,3]oxazina (compuesto 40 de la tabla 1 y figura 20);
OO. 7-({[5-(4-Fluorofenil)-2-piridinil]oxi}metil)-7-metil-2-nitro-6,7-dihidro-5H-imidazo[2,1-b][1,3]oxazina (compuesto 41 de la tabla 1 y figura 20);
PP. 7-Metil-2-nitro-7-[({5-[4-(trifluorometil)fenil]-2-piridinil}oxi)metil]-6,7-dihidro-5H-imidazo[2,1-b][1,3]oxazina (compuesto 42 de la tabla 1 y figura 20);
QQ. 7-Metil-2-nitro-7-[({5-[4-(trifluorometoxi)fenil]-2-piridinil}oxi)metil]-6,7-dihidro-5H-imidazo[2,1-b][1,3]oxazina (compuesto 43 de la tabla 1 y figura 20);
RR. 7-({[6-(4-Fluorofenil)-3-piridinil]oxi}metil)-7-metil-2-nitro-6,7-dihidro-5H-imidazo[2,1-b][1,3]oxazina (compuesto 44 de la tabla 1 y figura 20);
SS. 7-Metil-2-nitro-7-[({6-[4-(trifluorometil)fenil]-3-piridinil}oxi)metil]-6,7-dihidro-5H-imidazo[2,1-b][1,3]oxazina (compuesto 45 de la tabla 1 y figura 20);
TT. 7-Metil-2-nitro-7-[({6-[4-(trifluorometoxi)fenil]-3-piridinil}oxi)metil]-6,7-dihidro-5H-imidazo[2,1-b][1,3]oxazina (compuesto 46 de la tabla 1 y figura 20);
UU. 2-Nitro-7-({[3-(trifluorometoxi)bencil]oxi}metil)-6,7-dihidro-5H-imidazo[2,1-b][1,3]oxazina (compuesto 47 de la tabla 1 y figura 20);
VV. 2-Nitro-7-({[4-(trifluorometoxi)bencil]oxi}metil)-6,7-dihidro-5H-imidazo[2,1-b][1,3]oxazina (compuesto 48 de la tabla 1 y figura 20);
WW. 7-({[4-(Benciloxi)bencil]oxi}metil)-2-nitro-6,7-dihidro-5H-imidazo[2,1-b][1,3]oxazina (compuesto 49 de la tabla 1 y figura 20);
XX. 2-Nitro-7-({[4′-(trifluorometoxi)[1,1′-bifenil]-3-il]metoxi}metil)-6,7-dihidro-5H-imidazo[2,1-b][1,3]oxazina (compuesto 50 de la tabla 1 y figura 20);
YY. 2-Nitro-7-({[4′-(trifluorometoxi)[1,1′-bifenil]-4-il]metoxi}metil)-6,7-dihidro-5H-imidazo[2,1-b][1,3]oxazina (compuesto 51 de la tabla 1 y figura 20);
ZZ. 7-Metil-2-nitro-7-({[3-(trifluorometoxi)bencil]oxi}metil)-6,7-dihidro-5H-imidazo[2,1-b][1,3]oxazina (compuesto 52 de la tabla 1 y figura 20);
AAA. 7-Metil-2-nitro-7-({[4-(trifluorometoxi)bencil]oxi}metil)-6,7-dihidro-5H-imidazo[2,1-b][1,3]oxazina (compuesto 53 de la tabla 1 y figura 20);
BBB. 7-({[4-(Benciloxi)bencil]oxi}metil)-7-metil-2-nitro-6,7-dihidro-5H-imidazo[2,1-b][1,3]oxazina (compuesto 54 de la tabla 1 y figura 20);
CCC. 7-Metil-2-nitro-7-({[4′-(trifluorometoxi)[1,1′-bifenil]-3-il]metoxi}metil)-6,7-dihidro-5H-imidazo[2,1-b][1,3]oxazina (compuesto 55 de la tabla 1 y figura 20);
DDD. 7-Metil-2-nitro-7-({[4′-(trifluorometoxi)[1,1′-bifenil]-4-il]metoxi}metil)-6,7-dihidro-5H-imidazo[2,1-b][1,3]oxazina (compuesto 56 de la tabla 1 y figura 20);
EEE. (7R)-7-Metil-2-nitro-7-({[4′-(trifluorometoxi)[1,1′-bifenil]-4-il]metoxi}metil)-6,7-dihidro-5H-imidazo[2,1b][1,3]oxazina (compuesto 57 de la tabla 1 y figura 20);
FFF. (7S)-7-Metil-2-nitro-7-({[4′-(trifluorometoxi)[1,1′-bifenil]-4-il]metoxi}metil)-6,7-dihidro-5H-imidazo[2,1b][1,3]oxazina (compuesto 58 de la tabla 1 y figura 20);
GGG. 2-Nitro-6-{[4-(trifluorometoxi)fenoxi]metil}-6,7-dihidro-5H-imidazo[2,1-b][1,3]oxazina (compuesto 59 de la tabla 1 y figura 21);
HHH. (6R)-2-Nitro-6-{[4-(trifluorometoxi)fenoxi]metil}-6,7-dihidro-5H-imidazo[2,1-b][1,3]oxazina (compuesto 60 de la tabla 1 y figura 21);
III. (6S)-2-Nitro-6-{[4-(trifluorometoxi)fenoxi]metil}-6,7-dihidro-5H-imidazo[2,1-b][1,3]oxazina (compuesto 61 de la tabla 1 y figura 21);
JJJ. 6-{[(4′-Fluoro[1,1′-bifenil]-4-il)oxi]metil}-2-nitro-6,7-dihidro-5H-imidazo[2,1-b][1,3]oxazina (compuesto 62 de la tabla 1 y figura 21);
KKK. 2-Nitro-6-({[4′-(trifluorometil)[1,1′-bifenil]-4-il]oxi}metil)-6,7-dihidro-5H-imidazo[2,1-b][1,3]oxazina (compuesto 63 de la tabla 1 y figura 21);
LLL. 2-Nitro-6-({[4′-(trifluorometoxi)[1,1′-bifenil]-4-il]oxi}metil)-6,7-dihidro-5H-imidazo[2,1-b][1,3]oxazina (compuesto 64 de la tabla 1 y figura 21);
MMM. 6-({[5-(4-Fluorofenil)-2-piridinil]oxi}metil)-2-nitro-6,7-dihidro-5H-imidazo[2,1-b][1,3]oxazina (compuesto 65 de la tabla 1 y figura 21);
NNN. 2-Nitro-6-[({5-[4-(trifluorometil)fenil]-2-piridinil}oxi)metil]-6,7-dihidro-5H-imidazo[2,1-b][1,3]oxazina (compuesto 66 de la tabla 1 y figura 21);
OOO. 2-Nitro-6-[({5-[4-(trifluorometoxi)fenil]-2-piridinil}oxi)metil]-6,7-dihidro-5H-imidazo[2,1-b][1,3]oxazina (compuesto 67 de la tabla 1 y figura 21);
PPP. 6-({[6-(4-Fluorofenil)-3-piridinil]oxi}metil)-2-nitro-6,7-dihidro-5H-imidazo[2,1-b][1,3]oxazina (compuesto 68 de la tabla 1 y figura 21);
QQQ. 2-Nitro-6-[({6-[4-(trifluorometil)fenil]-3-piridinil}oxi)metil]-6,7-dihidro-5H-imidazo[2,1-b][1,3]oxazina (compuesto 69 de la tabla 1 y figura 21);
RRR. 2-Nitro-6-[({6-[4-(trifluorometoxi)fenil]-3-piridinil}oxi)metil]-6,7-dihidro-5H-imidazo[2,1-b][1,3]oxazina (compuesto 70 de la tabla 1 y figura 21);
SSS. 2-Nitro-6-({[3-(trifluorometoxi)bencil]oxi}metil)-6,7-dihidro-5H-imidazo[2,1-b][1,3]oxazina (compuesto 71 de la tabla 1 y figura 21);
TTT. 2-Nitro-6-({[4-(trifluorometoxi)bencil]oxi}metil)-6,7-dihidro-5H-imidazo[2,1-b][1,3]oxazina (compuesto 72 de la tabla 1 y figura 21);
UUU. 6-({[4-(Benciloxi)bencil]oxi}metil)-2-nitro-6,7-dihidro-5H-imidazo[2,1-b][1,3]oxazina (compuesto 73 de la tabla 1 y figura 21);
VVV. 2-Nitro-6-({[4′-(trifluorometoxi)[1,1′-bifenil]-3-il]metoxi}metil)-6,7-dihidro-5H-imidazo[2,1-b][1,3]oxazina (compuesto 74 de la tabla 1 y figura 21); y
WWW. 2-Nitro-6-({[4′-(trifluorometoxi)[1,1′-bifenil]-4-il]metoxi}metil)-6,7-dihidro-5H-imidazo[2,1-b][1,3]oxazina (compuesto 75 de la tabla 1 y figura 21).
Los compuestos de fórmula I se pueden encontrar en diferentes formas geométricas y enantiómeras, y tanto las
formas puras como las mezclas de estos isómeros separados están incluidas en el alcance de esta invención, así como cualquier sal fisiológicamente funcional o farmacológicamente aceptable. La producción de estas formas alternativas se basa en la experiencia del experto en la técnica.
La presente invención también se refiere a métodos de prevención o terapia para infecciones tuberculosas, protozoarias, y otras infecciones protozoarias, tales como Mycobacterium tuberculosis, Trypanosoma cruzi y Leishmania donovani, incluyendo la administración de un compuesto de fórmula I.
En otro aspecto de la presente invención, se proporciona una composición farmacéutica que incluye una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula I como se ha definido antes y un excipiente, adyuvante, vehículo, tampón o estabilizante farmacéuticamente aceptable. Una “cantidad terapéuticamente eficaz” debe entenderse como una cantidad de un compuesto de fórmula I que es suficiente para mostrar efectos antibacterianos
o antimicrobianos. La cantidad real, tasa y curso de tiempo de la administración dependerán de la naturaleza y la gravedad de la enfermedad que se va a tratar. La prescripción del tratamiento se basa en la responsabilidad de los profesionales generales y otros médicos. El excipiente, adyuvante, vehículo, tampón o estabilizante farmacéuticamente aceptable no debe ser tóxico y no debe interferir con la eficacia del principio activo. La naturaleza exacta del vehículo u otro material, dependerá de la vía de administración, que puede ser oral, o por inyección, tal como inyección cutánea, subcutánea, intravenosa, o por inhalador de polvo seco.
Las composiciones farmacéuticas para la administración oral pueden estar en forma de comprimido, cápsula o forma líquida. Un comprimido puede comprender un vehículo sólido o un adyuvante. Las composiciones farmacéuticas líquidas en general comprenden un vehículo líquido tal como agua, vaselina, aceites animales o vegetales, aceite mineral o aceite sintético. Se pueden incluir solución salina fisiológica, solución de dextrosa o de otro sacárido o glicoles tales como etilenglicol, propilenglicol o polietilenglicol. Una cápsula puede comprender un vehículo sólido tal como gelatina. Para la inyección intravenosa, cutánea o subcutánea, el principio activo estará en forma de una solución acuosa aceptable por vía parenteral que está exenta de pirógenos y tiene un pH, isotonicidad y estabilidad adecuados. Los expertos en la técnica pueden preparar soluciones adecuadas usando, por ejemplo, vehículos isotónicos, tales como inyección de cloruro sódico, inyección de Ringer, inyectado de Ringer lactato. Se pueden incluir conservantes, estabilizantes, tampones, antioxidantes y/u otros aditivos, según sea necesario.
La composición farmacéutica puede comprender además uno o más tratamientos antiinfecciosos adicionales. Estos tratamientos antiinfecciosos pueden ser cualquier tratamiento adecuado disponible en el comercio o de otras fuentes que se sabe que previenen o tratan eficazmente las infecciones microbianas, tales como por Mycobacterium tuberculosis, Trypanosoma cruzi, y Leishmania donovani.
En otro aspecto, se proporciona el uso en la fabricación de un medicamento de una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula I como se ha definido antes para la administración a un sujeto. Se proporciona también un método para hacer un compuesto de fórmula I.
La expresión “sal fisiológicamente aceptable” usado a lo largo de la memoria descriptiva debe considerarse que significa cualquier sal derivada de ácido o base formada a partir de ácidos clorhídrico, sulfúrico, fosfórico, acético, cítrico, oxálico, malónico, salicílico, fumárico, succínico, ascórbico, maleico, metanosulfónico, isetiónico, y similares, y carbonato de potasio, hidróxido de sodio o potasio, amoniaco, trietilamina, trietanolamina y similares.
El término “profármaco” significa una sustancia farmacológica que se administra en forma inactiva, o significativamente menos activa. Una vez administrado, el profármaco se metaboliza in vivo en un metabolito activo.
La expresión “cantidad terapéuticamente eficaz” significa una cantidad no tóxica pero suficiente del fármaco para proporcionar el efecto terapéutico deseado. La cantidad que es “eficaz” variará de un sujeto a otro, dependiendo de la edad y estado general del individuo, la concentración y composición particulares que se administra y similares. Por lo tanto, no siempre se puede especificar una cantidad eficaz exacta. Sin embargo, una cantidad eficaz adecuada en cualquier caso individual la puede determinar el experto en la técnica usando experimentación rutinaria. Además, la cantidad eficaz es la concentración que está dentro de un intervalo suficiente para permitir la aplicación fácil de la formulación para suministrar la cantidad del fármaco que está dentro de un intervalo terapéuticamente eficaz.
El término “aza” significa -CH= sustituido por -N= dentro del compuesto. El término “diaza” significa -CH=CHsustituido por -N=N-, -CH=CH-CH= sustituido por -N=CH-N=, o -CH=CH-CH=CH-sustituido por -N=CH-CH=Ndentro del compuesto.
Otros aspectos de la presente invención se harán evidentes a partir de la siguiente descripción dada solo a modo de ejemplo y con referencia a los esquemas sintéticos que acompañan
Ejemplo 1. Esquemas sintéticos generales
Los compuestos de la invención y compuestos de referencia se pueden preparar por los métodos generales indicados en los esquemas 1-15, mostrados en las figuras 3-17, o por cualquier otro método adecuado. En la siguiente descripción de los esquemas 1-15, se hace referencia a compuestos representativos y compuestos de
referencia mostrados en la siguiente tabla 1 y en las figuras 2 y 18-21. Tabla 1
Nº
Estruct. fig. 2 R Fórmula P.f. (ºC) Análisis
1
A 4-OCF3 (X=H) C13H10F3N3O5 170-172 C,H,N
2
A 4-OCH2Ph (X=H) C19H17N3O5 208-210 C,H,N
3
A 4-[(4-F)fenilo] (X=H) C18H14FN3O4 224-226
4
A 4-[(4-CF3)fenilo] (X=H) C19H14F3N3O4 210-211
5
A 4-[(4-OCF3)fenilo] (X=H) C19H14F3N3O5 200-201 C,H,N
6
A 2-aza, 4-[(4-OCF3)fenilo] (X=H) C18H13F3N4O5 127-130
7
A 4-OCH2Ph (X=Me) C20H19N3O5 162-165 C,H,N
8
A 4-[(6-OMe)3-piridilo)] (X=Me) C19H18N4O5 217-219 C,H,N
9
A 4-[(4-CN)fenilo] (X=Me) C20H16N4O4 180-181 C,H,N
10
A 4-[(4-F)fenilo] (X=Me) C19H16FN3O4 180-181 C,H,N
11
A 4-[(4-CF3)fenilo] (X=Me) C20H16F3N3O4 219-220 C,H,N
12
A 4-[(4-OCF3)fenilo] (X=Me) C20H16F3N3O5 209-211 C,H,N
13
A 2-aza, 4-[(4-F)fenilo] (X=Me) C18H15FN4O4 162-164
14
A 2-aza, 4-[(4-OCF3)fenilo] (X=Me) C19H15F3N4O5 172-174 C,H,N
15
A 3-aza, 4-[(4-F)fenilo] (X=Me) C18H15FN4O4 180-181
16
A 3-aza, 4-[(4-OCF3)fenilo] (X=Me) C19H15F3N4O5 209-211 C,H,N
17
A 2,6-diaza, 4-[(4-F)fenilo] (X=Me) C17H14FN5O4 196 desc. C,H,N
18
A 2,6-diaza, 4-[(4-OCF3)fenilo] (X=Me) C18H14F3N5O5 227 desc. C,H,N
19
A 3,5-diaza, 4-[(4-F)fenilo] (X=Me) C17H14FN5O4 201-203
20
A 3,5-diaza, 4-[(4-OCF3)fenilo] (X=Me) C18H14F3N5O5 223-225 C,H,N
21
A 2,5-diaza, 4-[(4-F)fenilo] (X=Me) C17H14FN5O4 200-201 C,H,N
22
A 2,5-diaza, 4-[(4-OCF3)fenilo)] (X=Me) C18H14F3N5O5 222-224 C,H,N
23
B 4-OCF3 (X=H) C14H12F3N3O5 134-135 C,H,N
24
B 4-OCH2Ph (X=H) C20H19N3O5 123-124 C,H,N
25
B 4-OCF3 (X=Me) C15H14F3N3O5 110-111 C,H,N
26
B 4-OCH2Ph (X=Me) C21H21N3O5 130-131 C,H,N
27
C 4-OCF3 (X=H) C14H12F3N3O5 138-140 C,H,N
28
C 4-OCH2Ph (X=H) C20H19N3O5•0,25H2O 222-224 C,H,N
29
C 4-[(4-F)fenilo] (X=H) C19H16FN3O4 217-219 C,H,N
30
C 4-[(4-CF3)fenilo] (X=H) C20H16F3N3O4 242-245 C,H,N
31
C 4-[(4-OCF3)fenilo] (X=H) C20H16F3N3O5 197-199 C,H,N
32
C 2-aza, 4-[(4-F)fenilo] (X=H) C18H15FN4O4 180-181
Nº
Estruct. fig. 2 R Fórmula P.f. (ºC) Análisis
33
C 2-aza, 4-[(4-OCF3)fenilo] (X= H) C19H15F3N4O5 161-163 C,H,N
34
C 3-aza, 4-[(4-F)fenilo] (X=H) C18H15FN4O4 204-206
35
C 3-aza, 4-[(4-OCF3)fenilo] (X=H) C19H15F3N4O5 161-163 C,H,N
36
C 4-OCF3 (X=Me) C15H14F3N3O5 134-136 C,H,N
37
C 4-OCH2Ph (X=Me) C21H21N3O5 174-176 C,H,N
38
C 4-[(4-F)fenilo] (X=Me) C20H18FN3O4 160-162 C,H,N
39
C 4-[(4-CF3)fenilo] (X=Me) C21H18F3N3O4 196-198 C,H,N
40
C 4-[(4-OCF3)fenilo] (X=Me) C21H18F3N3O5 186-188 C,H,N
41
C 2-aza, 4-[(4-F)fenilo] (X=Me) C19H17FN4O4 145-147 C,H,N
42
C 2-aza, 4-[(4-CF3)fenilo] (X=Me) C20H17F3N4O4 212-214 C,H,N
43
C 2-aza, 4-[(4-OCF3)fenilo](X=Me) C20H17F3N4O5 195-198 C,H,N
44
C 3-aza, 4-[(4-F)fenilo] (X=Me) C19H17FN4O4 203-204 C,H,N
45
C 3-aza, 4-[(4-CF3)fenilo] (X=Me) C20H17F3N4O4 215-217 C,H,N
46
C 3-aza, 4-[(4-OCF3)fenilo] (X=Me) C20H17F3N4O5 202-203 C,H,N
47
D 3-OCF3 (X=H) C15H14F3N3O5 100-112 C,H,N
48
D 4-OCF3 (X=H) C15H14F3N3O5 158-160 C,H,N
49
D 4-OCH2Ph (X=H) C21H21N3O5 151-153 C,H,N
50
D 3-[(4-OCF3)fenilo] (X=H) C21H18F3N3O5 117-119 C,H,N
51
D 4-[(4-OCF3)fenilo] (X=H) C21H18F3N3O5 159-161 C,H,N
52
D 3-OCF3 (X=Me) C16H16F3N3O5 108-110 C,H,N
53
D 4-OCF3 (X=Me) C16H16F3N3O5 100-101 C,H,N
54
D 4-OCH2Ph (X=Me) C22H23N3O5 109-111 C,H,N
55
D 3-[(4-OCF3)fenilo] (X=Me) C22H20F3N3O5 80-82 C,H,N
56
D 4-[(4-OCF3)fenilo] (X=Me) (rac) C22H20F3N3O5 150-152 C,H,N
57
D 4-[(4-OCF3)fenilo] (X=Me) (7-R) C22H20F3N3O5 165-167 C,H,N
58
D 4-[(4-OCF3)fenilo] (X=Me) (7-S) C22H20F3N3O5 162-164 C,H,N
59
E 4-OCF3 (rac) C14H12F3N3O5 141-143 C,H,N
60
E 4-OCF3 (6-R) C14H12F3N3O5 138-139 C,H,N
61
E 4-OCF3 (6-S) C14H12F3N3O5 139-140 C,H,N
62
E 4-[(4-F)fenilo] C19H16FN3O4 201-203 C,H,N
63
E 4-[(4-CF3)fenilo] C20H16F3N3O4 218-221 C,H,N
64
E 4-[(4-OCF3)fenilo] C20H16F3N3O5 192-194 C,H,N
65
E 2-aza, 4-[(4-F)fenilo] C18H15FN4O4 160-161 C,H,N
66
E 2-aza, 4-[(4-CF3)fenilo] C19H15F3N4O4 180-182 C,H,N
Nº
Estruct. fig. 2 R Fórmula P.f. (ºC) Análisis
67
E 2-aza, 4-[(4-OCF3)fenilo] C19H15F3N4O5 182-183 C,H,N
68
E 3-aza, 4-[(4-F)fenilo] C18H15FN4O4 214-216 C,H,N
69
E 3-aza, 4-[(4-CF3)fenilo] C19H15F3N4O4 233-235 C,H,N
70
E 3-aza, 4-[(4-OCF3)fenilo] C19H15F3N4O5 180-181 C,H,N
71
F 3-OCF3 C15H14F3N3O5 60-61 C,H,N
72
F 4-OCF3 C15H14F3N3O5 92-93 C,H,N
73
F 4-OCH2Ph C21H21N3O5 150-151 C,H,N
74
F 3-[(4-OCF3)fenilo] C21H18F3N3O5 78-80 C,H,N
75
F 4-[(4-OCF3)fenilo] C21H18F3N3O5 135-138 C,H,N
En el esquema 1, mostrado en la figura 3, los reactivos y condiciones eran (i) RPhOH, K2CO3, acetona, reflujo, 36-52 h; (ii) compuesto 77, 78 o 79, DIPEA, 105ºC, 6,5-12 h; (iii) NaH, DMF, 0ºC, 45 min; (iv) NaH, DMF, 0ºC, 80 min, después 17ºC, 60 min; (v) ArB(OH)2, Na2CO3 2 M, tolueno, EtOH, DMF, Pd(dppf)Cl2 en atmósfera de N2, 88-90ºC, 50-90 min. Las reacciones catalizadas con base de 2-bromo-4(5)-nitroimidazol (80) o 2-cloro-4(5)-nitroimidazol (81) con los epóxidos 77-79 [preparados por alquilación de los fenoles sustituidos en 4 adecuados con 2(bromometil)oxirano (76)] dan los alcoholes 82-84, que se sometieron a reacciones de cierre de anillo asistidas por NaH para dar los compuestos 1 y 2 de la tabla 1, y el yoduro 85, respectivamente. Después las reacciones de acoplamiento de Suzuki de 85 con ácidos arilborónicos dan los compuestos 3-5 de la tabla 1.
En el esquema 2, mostrado en la figura 4, los reactivos y condiciones eran (i) 70ºC, 16 h; (ii) NaH, DMF, de -20 a -10ºC, 50 min; (iii) HCl al 1% en EtOH al 95%, 20ºC, 6 h, después 4ºC, 2,5 d; (iv) 4-OCF3PhB(OH)2, Na2CO3 2 M, tolueno, EtOH, Pd(dppf)Cl2 en atmósfera de N2, 85-88ºC, 3 h; (v) compuesto 90, NaH, DMF, 0-20ºC, 2,5 h. La reacción del 2,4-dinitroimidazol (86) con el epóxido 87 dio el alcohol 88, que se sometió a cierre de anillo asistido por NaH, seguido de desililación catalizada por ácido para dar el alcohol 90. La alquilación asistida por NaH de 90 con la fluoropiridina 92 [preparada por acoplamiento de Suzuki de 5-bromo-2-fluoropiridina (91) con ácido 4(trifluorometoxi)fenilborónico] dio después el compuesto 6 de la tabla 1.
En el esquema 3, mostrado en la figura 5, los reactivos y condiciones eran (i) 4-BnOPhOH, K2CO3, acetona, reflujo, 24 h; (ii) m-CPBA, Na2HPO4, CH2Cl2, 0-20ºC, 3,5 h; (iii) 4-IPhOH, K2CO3, NaI, DMF, 70-73ºC, 32 h; (iv) compuesto 80, DIPEA, 107ºC, 14-15 h; (v) NaH, DMF, 0ºC, 50-75 min; (vi) ArB(OH)2, Na2CO3 2 M, tolueno, EtOH, Pd(dppf)Cl2 en atmósfera de N2, 90ºC, 45 min. Las reacciones catalizadas con base del 2-bromo-4(5)-nitroimidazol (80) con los epóxidos 95 y 96 [preparados por metalilación de 4-(benciloxi)fenol con el cloruro 93, seguido de epoxidación, o por alquilación del 4-yodofenol con 2-(clorometil)-2-metiloxirano (97)] dieron los alcoholes 98 y 99, que se sometieron a reacciones de cierre de anillo asistidas por NaH para dar el compuesto 7 de la tabla 1, y el yoduro 100, respectivamente. Los acoplamientos de Suzuki de 100 con ácidos arilborónicos dieron después los compuestos 8-12 de la tabla 1.
En el esquema 4, mostrado en la figura 6, los reactivos y condiciones eran (i) TFA, anisol, CH2Cl2, 20ºC, 4 h; (ii) compuesto 91 o 5-Br,2-Cl-pirimidina o 2,5-diBr-pirazina, NaH, DMF, 0-20ºC, 2-3 h; (iii) ArB(OH)2, Na2CO3 2 M, tolueno, EtOH, (DMF), Pd(dppf)Cl2 en atmósfera de N2, 89-90ºC, 1,8-3 h. Las alquilaciones asistidas por NaH del alcohol 101 [preparado a partir del compuesto 26 por escisión catalizada por ácido de la cadena lateral de éter de 4(benciloxi)bencilo] con 5-bromo-2-fluoropiridina (91), 5-bromo-2-cloropirimidina y 2,5-dibromopirazina dieron los bromuros 102-104, que se sometieron a acoplamientos de Suzuki con ácidos arilborónicos para dar los compuestos 13, 14, 17, 18, 21 y 22 de la tabla 1.
En el esquema 5, mostrado en la figura 7, los reactivos y condiciones eran (i) 6-Br-3-piridinol, NaH, DMF, 0-20ºC, 10 min, después 50ºC, 4 h; (ii) ArB(OH)2, Na2CO3 2 M, tolueno, EtOH, DMF, Pd(dppf)Cl2 en atmósfera de N2, 90ºC, 3 h;
(iii) EtOCH2Cl, K2CO3, DMF, 20ºC, 16 h; (iv) ArB(OH)2, Na2CO3 2 M, tolueno, EtOH, Pd(dppf)Cl2 en atmósfera de N2, 86ºC, 2-2,5 h; (v) HCl 1,25 M en MeOH, 20ºC, 0-12 h, después 53ºC, 2-4 h; (vi) compuesto 111 o 112, NaH, DMF, 020ºC, 10-30 min, después 50-60ºC, 3 h; (vii) NaH, DMF, 0ºC, 35-80 min. La reacción catalizada por base del epóxido 105 (obtenido en 2 etapas a partir del compuesto 80, por epoxidación del correspondiente alqueno, como describen Ding et al., publicación internacional WO 2008008480A2) con 6-bromo-3-piridinol dio el bromuro 106, que se sometió a acoplamientos de Suzuki con ácidos arilborónicos para dar los compuestos 15 y 16 de la tabla 1. Reacciones similares del compuesto 105 con los arilpirimidinoles 111 y 112 [preparados a partir de 2-cloro-5-pirimidinol (107) por protección sucesiva con etoximetilo del grupo hidroxilo, acoplamientos de Suzuki con ácidos arilborónicos, seguido
de la eliminación catalizada por ácido del grupo protector] dieron las mezclas de los alcoholes precursores (113 o 114) y los compuestos finales 19 o 20 de la tabla 1. El cierre de anillo asistido por NaH de estas mezclas (o preferiblemente de los alcoholes purificados 113 o 114) dio después los compuestos 19 y 20 de la tabla 1.
En el esquema 6, mostrado en la figura 8, los reactivos y condiciones eran (i) 4-OCF3BnBr o 4-BnOBnCl, NaH, DMF, 0-20ºC, 7-21 h; (ii) compuesto 80, DIPEA, 107-108ºC, 13-16 h; (iii) NaH, DMF, 0ºC, 65-80 min; (iv) m-CPBA, Na2HPO4, CH2Cl2, 0-20ºC, 2,5-3,5 h. Las alquilaciones asistidas por NaH del glicidol (115) con haluros de bencilo sustituidos dieron los epóxidos 116 y 117, que se sometieron a reacción catalizada por base sucesiva con 2-bromo4(5)-nitroimidazol (80), seguido de cierre de anillo asistido por NaH de los alcoholes intermedios (118 y 119), para dar los compuestos 23 y 24 de la tabla 1. Reacciones similares de los epóxidos 123 y 124 [preparados a partir del 2metil-2-propen-1-ol (120) por alquilación con haluros de bencilo sustituidos, seguido de epoxidación] con el compuesto 80, dio los alcoholes 125 y 126, que también se sometieron a reacciones de cierre de anillo asistido por NaH para dar los compuestos 25 y 26 de la tabla 1.
En el esquema 7, mostrado en la figura 9, los reactivos y condiciones eran (i) Br(CH2)2CH=CH2, K2CO3, DMF, 6673ºC, 4,5-12 h; (ii) m-CPBA, Na2HPO4, CH2Cl2, 0-20ºC, 50 h; (iii) 4-OCF3PhOH, K2CO3, MEK, 81ºC, 12 h; (iv) NaH, DMF, 0-20ºC, 2-2,5 h; (v) OsO4, NMO, CH2Cl2, 20ºC, 4 h; (vi) TIPSCl, imidazol, DMF, 20ºC, 18 h; (vii) HCl al 1% en EtOH al 95%, 20ºC, 35 h; (viii) 4-BnOPhOH o 4-IPhOH, DEAD, PPh3, THF, 0-20ºC, 32-51 h; (ix) ArB(OH)2, Na2CO3 2 M, tolueno, EtOH, DMF, Pd(dppf)Cl2 en atmósfera de N2, 90ºC, 90 min. La reacción catalizada por base del epóxido 129 [preparado a partir de 2-cloro-4(5)-nitroimidazol (81) por alquilación de 4-bromo-1-buteno, seguido de epoxidación] con 4-trifluorometoxifenol dio el alcohol 130, que se sometió a cierre de anillo asistido por NaH para dar el compuesto 27 de la tabla 1. El cierre de anillo similar del diol monoprotegido 132 [preparado a partir de 2-bromo4(5)-nitroimidazol (80) por alquilación con 4-bromo-1-buteno, seguido de dihidroxilación y protección con TIPS del alcohol primario] y desililación catalizada por ácido dieron el alcohol 134. Las reacciones de Mitsunobu del compuesto 134 con los fenoles adecuados dieron el compuesto 28 de la tabla 1 y el yoduro 135. Los acoplamientos de Suzuki del compuesto 135 con ácidos arilborónicos dieron los compuestos 29-31 de la tabla 1.
En el esquema 8, mostrado en la figura 10, los reactivos y condiciones eran (i) compuesto 91, NaH, DMF, 0-20ºC, 2,5 h; (ii) ArB(OH)2, Na2CO3 2 M, tolueno, EtOH, DMF, Pd(dppf)Cl2 en atmósfera de N2, 90ºC, 2,5 h; (iii) 6-Br-3piridinol, K2CO3, MEK, 82-85ºC, 28 h; (iv) NaH, DMF, 0-20ºC, 2,5 h. La alquilación asistida por NaH del alcohol 134 con 5-bromo-2-fluoropiridina (91) dio el bromuro 136, que se sometió a acoplamientos de Suzuki con ácidos arilborónicos para dar los compuestos 32 y 33 de la tabla 1. Alternativamente, la reacción catalizada por base del epóxido 129 con 6-bromo-3-piridinol, seguido de cierre de anillo asistido por NaH del alcohol resultante 137, dio el bromuro 138, que también se sometió a acoplamientos de Suzuki con ácidos arilborónicos para dar los compuestos 34 y 35 de la tabla 1.
En el esquema 9, mostrado en la figura 11, los reactivos y condiciones eran (i) I(CH2)2C(CH3)=CH2, K2CO3, DMF, 61ºC, 20 h; (ii) m-CPBA, Na2HPO4, CH2Cl2, 0-20ºC, 4 h; (iii) RPhOH, K2CO3, MEK, 82-83ºC, 8-10 h; (iv) NaH, DMF, 0-20ºC, 2-2,5 h; (v) ArB(OH)2, Na2CO3 2 M, tolueno, EtOH, DMF, Pd(dppf)Cl2 en atmósfera de N2, 90ºC, 100-105 min. Las reacciones catalizadas con base del epóxido 140 [preparado a partir de 2-cloro-4(5)-nitroimidazol (81) por alquilación con 4-yodo-2-metil-1-buteno (obtenido por yodación de 3-metil-3-buten-1-ol, como describen Helmboldt et al., 2006), seguido de epoxidación] con los fenoles adecuados dieron los alcoholes 141-143, que se sometieron a cierre de anillo asistido por NaH para dar los compuestos 36 y 37 de la tabla 1 y el yoduro 144, respectivamente. Los acoplamientos de Suzuki del compuesto 144 con ácidos arilborónicos dieron los compuestos 38-40 de la tabla 1.
En el esquema 10, mostrado en la figura 12, los reactivos y condiciones eran (i) I(CH2)2C(CH3)=CH2, K2CO3, DMF, 60ºC, 11 h; (ii) OsO4, NMO, CH2Cl2, 20ºC, 4 h; (iii) TIPSCl, imidazol, DMF, 20ºC, 6 d; (iv) NaH, DMF, 0-20ºC, 2,5 h, después 46ºC, 3,2 h; (v) HCl al 1% en EtOH al 95%, 44ºC, 3 d; (vi) 91, NaH, DMF, 0-20ºC, 2,5 h; (vii) ArB(OH)2, Na2CO3 2 M, tolueno, EtOH, DMF, Pd(dppf)Cl2 en atmósfera de N2, 90ºC, 120-135 min; (viii) 6-Br-3-piridinol, K2CO3, MEK, 84ºC, 18,5 h; (ix) NaH, DMF, 0-20ºC, 2,5 h. El cierre de anillo asistido por NaH del diol monoprotegido 147 [preparado a partir de 2-bromo-4(5)-nitroimidazol (80) por alquilación con 4-yodo-2-metil-1-buteno (obtenido por yodación del 3-metil-3-buten-1-ol, como describen Helmboldt et al., 2006), seguido de dihidroxilación y protección con TIPS del alcohol primario] y desililación catalizada por ácido dieron el alcohol 149. La alquilación asistida por NaH del compuesto 149 con 5-bromo-2-fluoropiridina (91) dio el bromuro 150, que se sometió a acoplamientos de Suzuki con ácidos arilborónicos para dar los compuestos 41-43 de la tabla 1. Alternativamente, la reacción catalizada con base del epóxido 140 con 6-bromo-3-piridinol, seguido de cierre de anillo asistido por NaH del alcohol 151 resultante, dio el bromuro 152, que también se sometió a acoplamientos de Suzuki con ácidos arilborónicos para dar los compuestos 44-46 de la tabla 1.
En el esquema 11, mostrado en la figura 13, los reactivos y condiciones eran (i) RBnBr o 4-BnOBnCl, NaH, DMF, 020ºC, 2,5-7 h; (ii) 4-OCF3PhB(OH)2, Na2CO3 2 M, tolueno, EtOH, Pd(dppf)Cl2 en atmósfera de N2, 90ºC, 20-25 min. Las alquilaciones asistidas por NaH de los alcoholes 134 y 149 con haluros de bencilo sustituidos dieron los compuestos 47-49 y 52-54 de la tabla 1 y los yoduros 153-156. Los acoplamientos de Suzuki de 153-156 con ácido 4-trifluorometoxifenilborónico después dieron los compuestos 50, 51, 55 y 56 de la tabla 1.
En el esquema 12, mostrado en la figura 14, los reactivos y condiciones eran (i) Ac2O, piridina, 20ºC, 38 h; (ii) HPLC quiral preparativa (ChiralPak IA, EtOH/hexano al 40%); (iii) K2CO3, MeOH ac., 20ºC, 4 h; (iv) 4-BrBnBr, NaH, DMF,
0-20ºC, 3 h; (v) 4-OCF3PhB(OH)2, Na2CO3 2 M, tolueno, EtOH, Pd(dppf)Cl2 en atmósfera de N2, 88ºC, 75 min. La HPLC quiral preparativa del acetato racémico 157 [obtenido a partir del alcohol 149 por acetilación] dio los enantiómeros 158 y 161, que se hidrolizaron a los alcoholes enantiómeros 159 y 162. Las alquilaciones asistidas por NaH de estos alcoholes con bromuro de 4-bromobencilo dieron los bromuros 160 y 163, que se sometieron a acoplamiento de Suzuki con ácido 4-trifluorometoxifenilborónico para dar los compuestos 57 y 58 de la tabla 1.
En el esquema 13, mostrado en la figura 15, los reactivos y condiciones eran (i) I2, PPh3, imidazol, CH2Cl2, 0-8ºC, 5 h; (ii) RPhOH, K2CO3, acetona, 50ºC, 6-11 h; (iii) I2, NaBH4, THF, 0ºC, 3-4 h, después 20ºC, 13 h, después H2O2 al 30%, NaOH 3 N, 0-20ºC, 3 h; (iv) I2, PPh3, imidazol, CH2Cl2, 20ºC, 12-15 h; (v) compuesto 80, K2CO3, DMF, 8488ºC, 33-37 h; (vi) HCl al 1% en EtOH al 95%, 20ºC, 7-12 h; (vii) NaH, DMF, 0-20ºC, 4-5 h; (viii) HPLC quiral preparativa (ChiralPak IA, EtOH/hexano al 27%); (ix) ArB(OH)2, Na2CO3 2 M, tolueno, EtOH, DMF, Pd(dppf)Cl2 en atmósfera de N2, 90ºC, 90 min. La hidroboración de los alquenos 166 y 167 [preparados por alquilación de los fenoles adecuados con el yoduro 165, obtenido por yodación de 2-({[terc-butil(dimetil)silil]oxi}metil)-2-propen-1-ol
(164) (descrito por Chen et al., documento US 2007213341 A1, por monosililación de 2-metilen-1,3-propanodiol)] dio los alcoholes 168 y 169, que se convirtieron en los yoduros 170 y 171. La alquilación del 2-bromo-4(5)-nitroimidazol
(80) con estos yoduros, desililación catalizada por ácido, y cierre de anillo asistido por NaH de los alcoholes resultantes 174 y 175 dieron después el compuesto 59 de la tabla 1 y el yoduro 176, respectivamente. Los acoplamientos de Suzuki de 176 con ácidos arilborónicos también dieron los compuestos 62-64 de la tabla 1.
En el esquema 14, mostrado en la figura 16, los reactivos y condiciones eran (i) compuesto 80, K2CO3, DMF, 82ºC, 24 h; (ii) HCl al 1% en EtOH al 95%, 20ºC, 4 h, después 4ºC, 12 h; (iii) NaH, DMF, 0-20ºC, 3,5 h; (iv) compuesto 91, NaH, DMF, 0-20ºC 3 h; (v) ArB(OH)2, Na2CO3 2 M, tolueno, EtOH, DMF, Pd(dppf)Cl2 en atmósfera de N2, 90ºC, 22,5 h; (vi) RBnBr o 4-BnOBnI, NaH, DMF, 0-20ºC, 0,5-3 h; (vii) 4-OCF3PhB(OH)2, Na2CO3 2 M, tolueno, EtOH, Pd(dppf)Cl2 en atmósfera de N2, 90ºC, 20 min. La alquilación del 2-bromo-4(5)-nitroimidazol (80) con el yoduro 177 conocido (descrito por Curran et al., 1998 en 4 etapas a partir de 2-metilen-1,3-propanodiol) y desililación catalizada por ácido del producto (178) dio el diol 179, que se sometió a cierre de anillo asistido por NaH para dar el alcohol
180. La alquilación asistida por NaH del compuesto 180 con 5-bromo-2-fluoropiridina (91) dio el bromuro 181, que se sometió a acoplamientos de Suzuki con ácidos arilborónicos para dar los compuestos 65-67 de la tabla 1. Alquilaciones similares del alcohol 180 con los haluros de bencilo adecuadamente sustituidos dieron los compuestos 71-73 de la tabla 1, así como los éteres de yodobencilo 182 y 183. Los acoplamientos de Suzuki de los compuestos 182 y 183 con ácido 4-(trifluorometoxi)fenilborónico dieron los compuestos 74 y 75 de la tabla 1.
En el esquema 15, mostrado en la figura 17, los reactivos y condiciones eran (i) 6-Br-3-piridinol, DEAD, PPh3, THF, 0ºC, 1 h, después 20ºC, 41 h; (ii) HCl al 1% en EtOH al 95%, 20ºC, 13 h; (iii) NaH, THF, 20ºC, 1 h, después TBDMSCl, 20ºC, 100 min; (iv) I2, PPh3, imidazol, CH2Cl2, 20ºC, 18 h; (v) 80, K2CO3, DMF, 87ºC, 42 h; (vi) TBAF, THF, 20ºC, 4 h; (vii) NaH, DMF, 0-20ºC, 200 min; (viii) ArB(OH)2, Na2CO3 2 M, tolueno, EtOH, DMF, Pd(dppf)Cl2 en atmósfera de N2, 90ºC, 140 min. La reacción de Mitsunobu del 6-bromo-3-piridinol con el alcohol 184 conocido (descrito por Kim et al., 2001, por sililación e hidroboración del 2-metilen-1,3-propanodiol), y desililación catalizada por ácido del producto (185) dieron el diol 186. La monosililación del compuesto 186 dio el alcohol 187, que se convirtió en el yoduro 188. La alquilación del 2-bromo-4(5)-nitroimidazol (80) con el compuesto 188, desililación y cierre de anillo asistido por NaH del alcohol resultante 190 dieron el bromuro 191. Los acoplamientos de Suzuki de 191 con ácidos arilborónicos dieron después los compuestos 68-70 de la tabla 1.
Ejemplo 2. Métodos de preparación
A. Síntesis de 6-nitro-2-{[4-(trifluorometoxi)fenoxi]metil}-2,3-dihidroimidazo[2,1-b][1,3]oxazol (compuesto 1 de la tabla 1) por el método del esquema 1 (compuesto de referencia).
Una mezcla de 4-trifluorometoxifenol (0,152 ml, 1,17 mmol), K2CO3 (260 mg, 1,17 mmol) y 2-(bromometil)oxirano
(76) (0,30 ml, 3,51 mmol) en acetona anhidra (3 ml) se agitó en un vial sellado a 59ºC durante 36 h. La mezcla resultante se filtró, se lavó con CH2Cl2, y después se filtró y evaporó hasta sequedad, y el residuo se cromatografió en gel de sílice. La elución con CH2Cl2/pentano al 0-15% dio primero los productos precedentes, y después la elución posterior con CH2Cl2/pentano al 20-25% dio el 2-{[4-(trifluorometoxi)fenoxi]metil}oxirano (77) (preparado de forma similar por Cao et al., documento WO 2008112483A2 usando epiclorhidrina) (260 mg, 95%) en forma de un aceite; RMN 1H (CDCl3) δ 7,14 (dd ancho, J=9,0, 0,6 Hz, 2H), 6,91 (dt, J=9,1, 3,0 Hz, 2H), 4,23 (dd, J=11,1, 3,1 Hz, 1H), 3,94 (dd, J=11,1, 5,7 Hz, 1H), 3,34 (m, 1H), 2,91 (dd, J=4,8, 4,2 Hz, 1H), 2,75 (dd, J=4,9, 2,6 Hz, 1H).
Una mezcla del epóxido 77 (200 mg, 0,854 mmol), 2-bromo-4(5)-nitroimidazol (80) (180 mg, 0,938 mmol) y diisopropiletilamina (0,75 ml, 4,31 mmol) se agitó en un vial sellado a 105ºC durante 6,5 h, y después se enfrió. El producto se disolvió en CH2Cl2 (15 ml), se lavó con solución acuosa de NaHCO3 (15 ml) y la parte acuosa se extrajo más con CH2Cl2 (4x15 ml). Los extractos orgánicos combinados se evaporaron hasta sequedad y el residuo se
cromatografió en gel de sílice. La elución con CH2Cl2 dio primero los productos precedentes, y después la elución posterior con EtOAc/CH2Cl2 al 0-1% dio el 1-(2-bromo-4-nitro-1H-imidazol-1-il)-3-[4-(trifluorometoxi)fenoxi]-2propanol (82) (255 mg, 70%) en forma de un sólido blanco: p.f. (MeOH/CH2Cl2/hexano) 139-141ºC; RMN 1H [(CD3)2SO] δ 8,52 (s, 1H), 7,30 (dd ancho, J=9,1, 0,7 Hz, 2H), 7,05 (dt, J=9,2, 3,1 Hz, 2H), 5,66 (s ancho, 1H), 4,28 (dd, J=13,3, 3,3 Hz, 1H), 4,21 (m, 1H), 4,13 (dd, J=13,3, 8,0 Hz, 1H), 4,01 (d, J=5,0 Hz, 2H). Anal. (C13H11BrF3N3O5) C, H, N.
Una solución del alcohol 82 (242 mg, 0,568 mmol) en DMF anhidra (5 ml) en atmósfera de N2 a 0ºC se trató con NaH al 60% (36 mg, 0,90 mmol), después se desgasificó rápidamente y se volvió a sellar en atmósfera de N2. Después de agitar a 0ºC durante 45 min, la reacción se enfrió (CO2/acetona), se inactivó con hielo/solución acuosa de NaHCO3 (15 ml), se añadió a salmuera (40 ml), y se extrajo con CH2Cl2 (6x50 ml). Los extractos combinados se evaporaron hasta sequedad y el residuo se cromatografió en gel de sílice, eluyendo con CH2Cl2, para dar el compuesto 1 (171 mg, 87%) en forma de un sólido de color crema: p.f. (MeOH/CH2Cl2/hexano) 170-172ºC; RMN 1H [(CD3)2SO] δ 8,16 (s, 1H), 7,31 (dd ancho, J=9,1, 0,8 Hz, 2H), 7,05 (dt, J=9,2, 3,1 Hz, 2H), 5,74 (m, 1H), 4,50 (dd, J=10,8, 8,9 Hz, 1H), 4,46 (dd, J=11,5, 2,8 Hz, 1H), 4,39 (dd, J=11,5, 5,2 Hz, 1H), 4,22 (dd, J=10,8, 6,5 Hz, 1H). Anal. (C13H10F3N3O5) C, H, N.
B. Síntesis de 2-{[4-(benciloxi)fenoxi]metil}-6-nitro-2,3-dihidroimidazo[2,1-b][1,3]oxazol (compuesto 2 de la tabla 1) por el método del esquema 1 (compuesto de referencia).
La alquilación del 4-(benciloxi)fenol con 2-(bromometil)oxirano (76) como en el ejemplo 2A, seguido de cromatografía del producto en gel de sílice, eluyendo con CH2Cl2/éter de petróleo al 0-25% (productos precedentes) y después con CH2Cl2/éter de petróleo al 25%, dio el 2-{[4-(benciloxi)fenoxi]metil}oxirano (78) (descrito por Kopka et al., 2003 usando epiclorhidrina) (79%) en forma de un sólido blanco: p.f. (CH2Cl2/pentano) 61-62ºC; RMN 1H (CDCl3) δ 7,44-7,28 (m, 5H), 6,90 (dt, J=9,3, 2,8 Hz, 2H), 6,85 (dt, J=9,3, 2,8 Hz, 2H), 4,16 (dd, J=11,1, 3,3 Hz, 1H), 3,92 (dd, J=11,1, 5,6 Hz, 1H), 3,32 (m, 1H), 2,89 (dd, J=4,8, 4,3 Hz, 1H), 2,73 (dd, J=5,0, 2,7 Hz, 1H).
La reacción del epóxido 78 con 2-bromo-4(5)-nitroimidazol (80) como en el ejemplo 2A durante 12 h, seguido de cromatografía del producto en gel de sílice, eluyendo con CH2Cl2 (productos precedentes) y después con EtOAc/CH2Cl2 al 1-2%, dio el 1-[4-(benciloxi)fenoxi]-3-(2-bromo-4-nitro-1H-imidazol-1-il)-2-propanol (83) (74%) en forma de un sólido amarillo pálido: p.f. (MeOH/CH2Cl2/hexano) 160-162ºC; RMN 1H [(CD3)2SO] δ 8,50 (s, 1H), 7,467,28 (m, 5H), 6,94 (dt, J=9,2, 2,9 Hz, 2H), 6,88 (dt, J=9,2, 2,9 Hz, 2H), 5,60 (d ancho, J=4,6 Hz, 1H), 5,04 (s, 2H), 4,27 (dd, J=13,0, 2,7 Hz, 1H), 4,16 (m, 1H), 4,11 (dd, J=13,1, 8,2 Hz, 1H), 3,93 (dd, J=10,0, 4,8 Hz, 1H), 3,89 (dd, J=10,1, 5,3 Hz, 1H). Anal. (C19H18BrN3O5) C, H, N.
El cierre de anillo del alcohol 83 con NaH como en el ejemplo 2A, seguido de cromatografía del producto en gel de sílice, eluyendo con CH2Cl2 (productos precedentes) y después con MeOH/CH2Cl2 al 1-2%, dio el compuesto 2 (94%) en forma de un sólido de color crema: p.f. (CH2Cl2/hexano) 208-210ºC; RMN 1H [(CD3)2SO] δ 8,15 (s, 1H), 7,45-7,28 (m, 5H), 6,95 (dt, J=9,2, 3,0 Hz, 2H), 6,88 (dt, J=9,2, 3,0 Hz, 2H), 5,70 (m, 1H), 5,05 (s, 2H), 4,48 (dd, J=10,7, 8,9 Hz, 1H), 4,35 (dd, J=11,6, 2,8 Hz, 1H), 4,28 (dd, J=11,6, 5,1 Hz, 1H), 4,20 (dd, J=10,8, 6,5 Hz, 1H). Anal. (C19H17N3O5) C, H, N.
C. Síntesis de 2-{[(4′-fluoro[1,1′-bifenil]-4-il)oxi]metil}-6-nitro-2,3-dihidroimidazo[2,1-b][1,3]oxazol (compuesto 3 de la tabla 1) por el método del esquema 1 (compuesto de referencia).
La alquilación de 4-yodofenol con 2-(bromometil)oxirano (76) como en el ejemplo 2A durante 52 h, seguido de cromatografía del producto en gel de sílice, eluyendo con CH2Cl2/éter de petróleo al 0-10% (productos precedentes) y después con CH2Cl2/éter de petróleo al 20-25%, dieron el 2-[(4-yodofenoxi)metil]oxirano (79) (descrito por Apparu et al., 2000 usando tosilato de glicidilo) (89%) en forma de un sólido blanco: p.f. (CH2Cl2/éter de petróleo) 67-68ºC; RMN 1H (CDCl3) δ 7,56 (dt, J=9,0, 2,7 Hz, 2H), 6,70 (dt, J=9,0, 2,7 Hz, 2H), 4,20 (dd, J=11,1, 3,1 Hz, 1H), 3,92 (dd, J=11,1, 5,7 Hz, 1H), 3,33 (m, 1H), 2,90 (dd, J=4,8, 4,3 Hz, 1H), 2,74 (dd, J=4,9, 2,6 Hz, 1H).
La reacción del epóxido 79 con 2-cloro-4(5)-nitroimidazol (81) y diisopropiletilamina como en el ejemplo 2A (pero extrayendo la fase acuosa 6 veces con MeOH/CH2Cl2 al 10%), seguido de cromatografía del producto en gel de sílice, eluyendo con MeOH/CH2Cl2 al 0-0,5% (productos precedentes) y después con MeOH/CH2Cl2 al 0,5-1%,
dieron el 1-(2-cloro-4-nitro-1H-imidazol-1-il)-3-(4-yodofenoxi)-2-propanol (84) (83%) en forma de un sólido amarillo:
p.f. (MeOH/H2O) 174-176ºC; RMN 1H [(CD3)2SO] δ 8,49 (s, 1H), 7,60 (dt, J=8,9, 2,7 Hz, 2H), 6,81 (dt, J=9,0, 2,7 Hz, 2H), 5,66 (s ancho, 1H), 4,28 (dd, J=12,8, 2,6 Hz, 1H), 4,19 (m, 1H), 4,14 (dd, J=12,9, 8,0 Hz, 1H), 3,97 (d, J=4,6 Hz, 2H); HRESIMS calculado para C12H11ClIN3NaO4 m/z [M+Na]+ 447,9346, 445,9375, encontrado 447,9322, 445,9366.
El cierre de anillo del alcohol 84 con NaH como en el ejemplo 2A a 0ºC durante 80 min y después a 17ºC durante 60 min, seguido de cromatografía del producto en gel de sílice, eluyendo con EtOAc/éter de petróleo al 0-40% (productos precedentes) y después con EtOAc/éter de petróleo al 40% y MeOH/CH2Cl2 al 0-0,5%, dieron el 2-[(4yodofenoxi)metil]-6-nitro-2,3-dihidroimidazo[2,1-b][1,3]oxazol (85) (77%) en forma de un sólido amarillo pálido: p.f. (MeOH/CH2Cl2/hexano) 198-199ºC; RMN 1H [(CD3)2SO] δ 8,15 (s, 1H), 7,61 (dt, J=8,9, 2,6 Hz, 2H), 6,80 (dt, J=9,0, 2,6 Hz, 2H), 5,72 (m, 1H), 4,49 (dd, J=10,7, 9,0 Hz, 1H), 4,41 (dd, J=11,6, 2,7 Hz, 1H), 4,35 (dd, J=11,6, 5,2 Hz, 1H), 4,20 (dd, J=10,8, 6,5 Hz, 1H). Anal. (C12H10IN3O4) C, H, N.
Una mezcla agitada del yoduro 85 (250 mg, 0,646 mmol), ácido 4-fluorofenilborónico (163 mg, 1,16 mmol) y Pd(dppf)Cl2 (95 mg, 0,13 mmol) en DMF (5,6 ml), tolueno (4,4 ml) y EtOH (2,5 ml) se desgasificó durante 11 min (bomba de vacío) y después se añadió N2. Se añadió una solución acuosa de Na2CO3 2 M (1,3 ml, 2,6 mmol) mediante jeringa y la mezcla agitada se desgasificó de nuevo durante 11 min y después se añadió N2. La mezcla resultante se agitó a 88ºC durante 70 min, y después se enfrió, se diluyó con solución acuosa de NaHCO3 (50 ml) y se extrajo con CH2Cl2 (6x50 ml). Los extractos se evaporaron hasta sequedad y el residuo se cromatografió en gel de sílice, eluyendo con MeOH/CH2Cl2 al 0-0,5% (productos precedentes) y después con MeOH/CH2Cl2 al 0,5%, para dar el compuesto 3 (191 mg, 83%) en forma de un sólido marrón pálido: p.f. (MeOH/CH2Cl2/hexano) 224-226ºC; RMN 1H [(CD3)2SO] δ 8,18 (s, 1H), 7,65 (ddt, J=8,9, 5,4, 2,7 Hz, 2H), 7,59 (dt, J=8,8, 2,6 Hz, 2H), 7,25 (tt, J=8,9, 2,7 Hz, 2H), 7,03 (dt, J=8,8, 2,6 Hz, 2H), 5,76 (m, 1H), 4,51 (dd, J=10,8, 9,0 Hz, 1H), 4,47 (dd, J=11,6, 2,8 Hz, 1H), 4,41 (dd, J=11,6, 5,3 Hz, 1H), 4,23 (dd, J=10,8, 6,5 Hz, 1H); APCI MS m/z 356 [M+H]+.
D. Síntesis de 6-nitro-2-({[4′-(trifluorometil)[1,1′-bifenil]-4-il]oxi}metil)-2,3-dihidroimidazo[2,1-b][1,3]oxazol (compuesto 4 de la tabla 1) por el método del esquema 1 (compuesto de referencia).
El acoplamiento de Suzuki del yoduro 85 y el ácido 4-(trifluorometil)fenilborónico como en el ejemplo 2C durante 90 min, seguido de cromatografía del producto en gel de sílice, eluyendo con MeOH/CH2Cl2 al 0-0,5% (productos precedentes) y después con MeOH/CH2Cl2 al 0,5%, dieron el compuesto 4 (77%) en forma de un sólido de color crema: p.f. (MeOH/CH2Cl2/hexano) 210-211ºC; RMN 1H [(CD3)2SO] δ 8,19 (s, 1H), 7,86 (d ancho, J=8,2 Hz, 2H), 7,77 (d ancho, J=8,4 Hz, 2H), 7,71 (dt, J=8,8, 2,5 Hz, 2H), 7,09 (dt, J=8,9, 2,6 Hz, 2H), 5,77 (m, 1H), 4,52 (dd, J=10,7, 9,0 Hz, 1H), 4,50 (dd, J=11,6, 2,8 Hz, 1H), 4,43 (dd, J=11,6, 5,3 Hz, 1H), 4,24 (dd, J=10,8, 6,5 Hz, 1H); APCI MS m/z 406 [M+H]+.
E. Síntesis de 6-nitro-2-({[4′-(trifluorometoxi)[1,1′-bifenil]-4-il]oxi}metil)-2,3-dihidroimidazo[2,1-b][1,3]oxazol (compuesto 5 de la tabla 1) por el método del esquema 1 (compuesto de referencia).
El acoplamiento de Suzuki del yoduro 85 y el ácido 4-(trifluorometoxi)fenilborónico como en el ejemplo 2C durante 50 min, seguido de cromatografía del producto en gel de sílice, eluyendo con CH2Cl2, dieron el compuesto 5 (83%) en forma de un sólido rosa pálido: p.f. (CH2Cl2/hexano) 200-201ºC; RMN 1H [(CD3)2SO] δ 8,18 (s, 1H), 7,74 (d ancho, J=8,8 Hz, 2H), 7,64 (d ancho, J=8,8 Hz, 2H), 7,41 (d ancho, J=8,1 Hz, 2H), 7,06 (d ancho, J=8,8 Hz, 2H), 5,76 (m, 1H), 4,52 (dd, J=10,5, 9,0 Hz, 1H), 4,49 (dd, J=11,6, 2,6 Hz, 1H), 4,42 (dd, J=11,6, 5,2 Hz, 1H), 4,23 (dd, J=10,7, 6,5 Hz, 1H). Anal. (C19H14F3N3O5) C, H, N.
F. Síntesis de 6-nitro-2-[({5-[4-(trifluorometoxi)fenil]-2-piridinil}oxi)metil]-2,3-dihidroimidazo[2,1-b][1,3]oxazol (compuesto 6 de la tabla 1) por el método del esquema 1 (compuesto de referencia).
Una mezcla de 2,4-dinitroimidazol (86) (2,02 g, 12,8 mmol) y éter de terc-butil(dimetil)sililo y 2-oxiranilmetilo (87) (3,84 g, 20,4 mmol) se agitó a 70ºC durante 16 h. La mezcla enfriada resultante se diluyó con EtOAc (300 ml) y se lavó con solución acuosa de NaHCO3 (3x50 ml), agua (2x50 ml) y salmuera (50 ml), y después se separó el disolvente. La cromatografía del residuo en gel de sílice, eluyendo con EtOAc/éter de petróleo al 10-20%, dio el 1{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}-3-(2,4-dinitro-1H-imidazol-1-il)-2-propanol (88) (descrito por Otera et al., documento US 2006063929A1, partiendo de 2,4-dinitroimidazol y glicidol) (2,63 g, 60%) en forma de un aceite amarillo; RMN 1H (CDCl3) δ 8,01 (s, 1H), 4,78 (dd, J=13,9, 2,9 Hz, 1H), 4,46 (dd, J=14,0, 8,3 Hz, 1H), 4,08 (m, 1H), 3,76 (dd, J=10,4, 4,6 Hz, 1H), 3,67 (dd, J=10,5, 5,0 Hz, 1H), 2,60 (s ancho, 1H), 0,92 (s, 9H), 0,11 (s, 6H); APCI MS m/z 300 [M+H-HNO2]+.
Una solución del alcohol 88 (2,04 g, 5,89 mmol) en DMF anhidra (20 ml) en atmósfera de N2 a -20ºC se trató con NaH al 60% (0,34 g, 8,50 mmol). Después de agitar de -20 a -10ºC durante 50 min, la reacción se inactivó con EtOAc y agua (150 ml), y se extrajo con EtOAc (500 ml). El extracto se lavó con agua (2x100 ml) y salmuera (100 ml), se volvió a extraer con EtOAc (100 ml), y después se separó el disolvente. La cromatografía del residuo en gel de sílice, eluyendo con EtOAc/éter de petróleo al 40-67%, dio el 2-({[terc-butil(dimetil)silil]oxi}metil)-6-nitro-2,3dihidroimidazo[2,1-b][1,3]oxazol (89) (1,13 g, 64%) en forma de un sólido amarillo pálido: p.f. (EtOAc/éter de petróleo) 142-144ºC; RMN 1H (CDCl3) δ 7,52 (s, 1H), 5,33 (m, 1H), 4,29 (d, J=7,2 Hz, 2H), 4,05 (dd, J=11,9, 3,5 Hz, 1H), 3,86 (dd, J=11,9, 2,8 Hz, 1H), 0,81 (s, 9H), 0,08, 0,03 (2 s, 2x 3H). Anal. (C12H21N3O4Si) C, H, N.
Una suspensión del éter de sililo 89 (503 mg, 1,68 mmol) en una solución de HCl al 1% en EtOAH al 95% (condiciones de desililación descritas por Cunico et al., 1980) (27 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 6 h, y después se almacenó a 4ºC durante 2,5 d. La solución resultante se neutralizó por adición gota a gota de NH3 7 M en MeOH (2 ml) con agitación, y después se concentró hasta sequedad y el residuo se cromatografía en gel de sílice. La elución con MeOH/CH2Cl2 al 0-2% dio primero productos precedentes, y después la elución posterior con MeOH/CH2Cl2 al 2-5% dio el (6-nitro-2,3-dihidroimidazo[2,1-b][1,3]oxazol-2-il)metanol (90) (descrito por Sehgal et al., 1981, por reacción de 2,4-dinitroimidazol y glicidol) (299 mg, 97%) en forma de un sólido blanco (después de trituración con CH2Cl2): p.f. (CH2Cl2) 166-169ºC; RMN 1H [(CD3)2SO] δ 8,10 (s, 1H), 5,40 (m, 1H), 5,27 (t, J=5,6 Hz, 1H), 4,36 (dd, J=10,5, 8,8 Hz, 1H), 4,11 (dd, J=10,5, 6,4 Hz, 1H), 3,80 (ddd, J=12,8, 5,4, 3,0 Hz, 1H), 3,65 (dd, J=12,8, 5,8, 3,9 Hz, 1H). Anal. (C6H7N3O4) C, H, N.
Una mezcla agitada de ácido 4-(trifluorometoxi)fenilborónico (1,55 g, 7,53 mmol) y Pd(dppf)Cl2 (367 mg, 0,502 mmol) en tolueno (50 ml) y EtOH (25 ml) se desgasificó durante 15 min (bomba de vacío) y después se añadió N2. Se añadió una solución acuosa de Na2CO3 2 M (12,5 ml, 25,0 mmol) mediante jeringa y la mezcla agitada se desgasificó de nuevo durante 15 min, y después se añadió N2 seguido de 5-bromo-2-fluoropiridina (91) (0,53 ml, 5,15 mmol). La mezcla resultante se agitó a 85-88ºC durante 3 h, y después se enfrió, se diluyó con solución acuosa de NaHCO3 (100 ml) y se extrajo con CH2Cl2 (4x100 ml). Los extractos se evaporaron hasta sequedad y el residuo se cromatografió en gel de sílice. La elución con CH2Cl2/éter de petróleo al 0-10% dio primero los productos precedentes, y después la elución posterior con CH2Cl2/éter de petróleo al 10-20% dio la 2-fluoro-5-[4(trifluorometoxi)fenil]piridina (92) (1,32 g, 100%) en forma de un sólido blanco: p.f. (CH2Cl2/éter de petróleo) 58-60ºC; RMN 1H (CDCl3) δ 8,40 (d, J=2,5 Hz, 1H), 7,94 (ddd, J=8,4, 7,6, 2,6 Hz, 1H), 7,55 (dt, J=8,8, 2,5 Hz, 2 ft), 7,33 (d ancho, J=8,0 Hz, 2H), 7,02 (dd, J=8,5, 3,0 Hz, 1H); HRESIMS calculado para C12H8F4NO m/z (MH+) 258,0537, encontrado 258,0531.
Una mezcla del alcohol 90 (300 mg, 1,62 mmol) y fluoropiridina 92 (1,255 g, 4,88 mmol) en DMF anhidra (6 ml) en atmósfera de N2 a 0ºC se trató con NaH al 60% (96 mg, 2,40 mmol), después se desgasificó rápidamente y se volvió a sellar en atmósfera de N2. Después de agitar a temperatura ambiente durante 2,5 h, la reacción se enfrió (CO2/acetona), se inactivó con hielo/solución acuosa de NaHCO3 (10 ml), se añadió a salmuera (40 ml), y se extrajo con CH2Cl2 (6x50 ml). Los extractos combinados se evaporaron hasta sequedad y el residuo se cromatografió en gel de sílice. La elución con CH2Cl2/éter de petróleo al 0-20% dio primero los productos precedentes (incluyendo el compuesto 92 recuperado), y después la elución posterior con CH2Cl2 dio el compuesto 6 (5,5 mg, 0,8%) en forma de un sólido de color crema: p.f. (CH2Cl2/pentano) 127-130ºC; RMN 1H (CDCl3) δ 8,32 (dd, J=2,5, 0,7 Hz, 1H), 7,80 (dd, J=8,5, 2,5 Hz, 1H), 7,58 (s, 1H), 7,53 (dt, J=8,8, 2,5 Hz, 2H), 7,31 (dd ancho, J=8,7, 0,8 Hz, 2H), 6,83 (dd, J=8,6, 0,7 Hz, 1H), 5,69 (m, 1H), 4,80 (dd, J=12,4, 4,0 Hz, 1H), 4,75 (dd, J=12,4, 4,1 Hz, 1H), 4,45 (dd, J=10,2, 8,7 Hz, 1H), 4,35 (dd, J=10,2, 6,5 Hz, 1H); APCI MS m/z 423 [M+H]+.
G. Síntesis de 2-{[4-(benciloxi)fenoxi]metil}-2-metil-6-nitro-2,3-dihidroimidazo[2,1-b][1,3]oxazol (compuesto 7 de la tabla 1) por el método del esquema 3 (compuesto de referencia)
Una mezcla de 4-(benciloxi)fenol (2,01 g, 10,1 mmol), K2CO3 (1,60 g, 11,6 mmol) y 3-cloro-2-metilpropeno (93) (2,00 10
ml, 20,4 mmol) en acetona anhidra (2,5 ml) se agitó en un vial sellado a 58ºC durante 24 h. La mezcla resultante se filtró, se lavó con CH2Cl2, y después el filtrado se evaporó hasta sequedad y el residuo se cromatografió en gel de sílice. La elución con éter de petróleo dio primero los productos precedentes, y después la elución posterior con CH2Cl2/éter de petróleo al 25% dio el 1-(benciloxi)-4-[(2-metil-2-propenil)oxi]benceno (94) (Karrer, F. documento DE 2312518) (1,74 g, 68%) en forma de un sólido blanco: p.f. (CH2Cl2/hexano) 62-64ºC; RMN 1H (CDCl3) δ 7,45-7,29 (m, 5H), 6,90 (dt, J=9,3, 2,8 Hz, 2H), 6,85 (dt, J=9,3, 2,8 Hz, 2H), 5,08 (m, 1H), 5,01 (s, 2H), 4,79 (m, 1H), 4,38 (s, 2H), 1,82 (s, 3H).
Se añadió ácido 3-cloroperbenzoico (1,43 g of 50%, 4,14 mmol) a una mezcla enfriada con hielo del compuesto 94 (500 mg, 1,97 mmol) y Na2HPO4 en polvo (974 mg, 6,86 mmol) en CH2Cl2 (20 ml), y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 3,5 h. Se añadió solución acuosa fría Na2SO3 (50 ml al 10%) y la mezcla se extrajo con CH2Cl2 (3x50 ml). Los extractos se lavaron secuencialmente con solución acuosa fría de Na2SO3 (50 ml al 10%), solución acuosa de NaHCO3 (50 ml) y salmuera (50 ml). Los extractos combinados después se evaporaron hasta sequedad y el residuo se cromatografió en gel de sílice. La elución con CH2Cl2/éter de petróleo al 25% dio primero los productos precedentes, y después la elución posterior con CH2Cl2/éter de petróleo al 25-33% dio el 2-{[4(benciloxi)fenoxi]metil}-2-metiloxirano (95) (460 mg, 87%) en forma de un sólido blanco: p.f. (CH2Cl2/pentano) 105107ºC; RMN 1H (CDCl3) δ 7,44-7,28 (m, 5H), 6,90 (dt, J=9,3, 2,9 Hz, 2H), 6,85 (dt, J=9,3, 2,9 Hz, 2H), 5,01 (s, 2H), 3,97 (d, J=10,5 Hz, 1H), 3,90 (d, J=10,5 Hz, 1H), 2,85 (d, J=4,8 Hz, 1H), 2,71 (d, J=4,8 Hz, 1H), 1,47 (s, 3H). Anal. (C17H18O3) C, H, N.
La reacción del epóxido 95 con 2-bromo-4(5)-nitroimidazol (80) como en el ejemplo 2A a 107ºC durante 14 h, seguido de cromatografía del producto en gel de sílice, eluyendo con CH2Cl2 (productos precedentes) y después con EtOAc/CH2Cl2 al 0-1%, dieron el 1-[4-(benciloxi)fenoxi]-3-(2-bromo-4-nitro-1H-imidazol-1-il)-2-metil-2-propanol (98) (86%) en forma de un sólido amarillo pálido: p.f. (MeOH/CH2Cl2/hexano) 148-150ºC; RMN 1H [(CD3)2SO] δ 8,31 (s, 1H), 7,45-7,28 (m, 5H), 6,94 (dt, J=9,2, 3,0 Hz, 2H), 6,87 (dt, J=9,2, 3,0 Hz, 2H), 5,41 (s, 1H), 5,04 (s, 2H), 4,22 (d, J=14,3 Hz, 1H), 4,15 (d, J=14,3 Hz, 1H), 3,76 (d, J=9,5 Hz, 1H), 3,72 (d, J=9,4 Hz, 1H), 1,19 (s, 3H). Anal. (C20H20BrN3O5) C, H, N.
El cierre de anillo del alcohol 98 con NaH como en el ejemplo 2A durante 50 min, seguido de cromatografía del producto en gel de sílice, eluyendo con CH2Cl2 (productos precedentes) y después con EtOAc/CH2Cl2 al 0-1%, dieron el compuesto 7 (92%) en forma de un sólido amarillo pálido: p.f. (CH2Cl2/hexano) 162-165ºC; RMN 1H (CDCl3) δ 7,54 (s, 1H), 7,43-7,28 (m, 5H), 6,89 (dt, J=9,1, 3,0 Hz, 2H), 6,78 (dt, J=9,1, 3,1 Hz, 2H), 5,01 (s, 2H), 4,48 (d, J=10,2 Hz, 1H), 4,17 (d, J=10,1 Hz, 1H), 4,03 (d, J=10,2 Hz, 1H), 4,00 (d, J=10,2 Hz, 1H), 1,76 (s, 3H). Anal. (C20H19N3O5) C, H, N.
H. Síntesis de 2-{[4-(6-metoxi-3-piridinil)fenoxi]metil}-2-metil-6-nitro-2,3-dihidroimidazo[2,1-b][1,3]oxazol (compuesto 8 de la tabla 1) por el método del esquema 3 (compuesto de referencia).
Una mezcla de 4-yodofenol (2,00 g, 9,09 mmol), K2CO3 en polvo (2,54 g, 18,4 mmol), NaI (364 mg, 2,43 mmol) y 2(clorometil)-2-metiloxirano (97) (0,90 ml, 9,31 mmol) en DMF anhidra (5 ml) se agitó en un vial sellado a 70ºC durante 15 h. Se añadió más 2-(clorometil)-2-metiloxirano (97) (0,18 ml, 1,86 mmol) y la mezcla se agitó después a 73ºC durante 17 h. La mezcla enfriada se añadió a hielo/solución acuosa de NaHCO3 (100 ml) y se extrajo con Et2O (5x100 ml). Los extractos se lavaron con agua (100 ml) y después se evaporaron hasta sequedad y el residuo se cromatografió en gel de sílice. La elución con CH2Cl2/éter de petróleo al 0-15% dio primero los productos precedentes, y después la elución posterior con CH2Cl2/éter de petróleo al 15-20% dio el 2-[(4-yodofenoxi)metil]-2metiloxirano (96) (1,81 g, 69%) en forma de un sólido blanco: p.f. (CH2Cl2/pentano) 40-41ºC; RMN 1H (CDCl3) δ 7,55 (dt, J=9,0, 2,7 Hz, 2H), 6,70 (dt, J=9,0, 2,7 Hz, 2H), 4,01 (d, J=10,5 Hz, 1H), 3,90 (d, J=10,5 Hz, 1H), 2,85 (d, J=4,7 Hz, 1H), 2,72 (d, J=4,7 Hz, 1H), 1,47 (s, 3H). Anal. (C10H11IO2) C, H, N.
La reacción del epóxido 96 con 2-bromo-4(5)-nitroimidazol (80) como en el ejemplo 2A a 107ºC durante 15 h, seguido de cromatografía del producto en gel de sílice, eluyendo con CH2Cl2 (productos precedentes) y después con EtOAc/CH2Cl2 al 0-1%, dio el 1-(2-bromo-4-nitro-1H-imidazol-1-il)-3-(4-yodofenoxi)-2-metil-2-propanol (99) (85%) en forma de una espuma (después de trituración en Et2O/pentano); RMN 1H (CDCl3) δ 8,04 (s, 1H), 7,59 (dt, J=9,0, 2,7 Hz, 2H), 6,66 (dt, J=9,0, 2,7 Hz, 2H), 4,27 (d, J=14,5 Hz, 1H), 4,16 (d, J=14,5 Hz, 1H), 3,86 (d, J=9,2 Hz, 1H), 3,82 (d, J=9,2 Hz, 1H), 2,44 (s, 1H), 1,35 (s, 3H). Anal. (C13H13BrIN3O4.0,1Et2O) C, H, N.
El cierre de anillo del alcohol 99 con NaH como en el ejemplo 2A durante 75 min, seguido de cromatografía del producto en gel de sílice, eluyendo con CH2Cl2, dio el 2-[(4-yodofenoxi)metil]-2-metil-6-nitro-2,3-dihidroimidazo[2,1b][1,3]oxazol (100) (92%) en forma de un sólido de color crema: p.f. (MeOH/CH2Cl2/hexano) 181-183ºC; RMN 1H
(CDCl3) δ 7,57 (dt, J=9,0, 2,7 Hz, 2H), 7,54 (s, 1H), 6,63 (dt, J=9,0, 2,7 Hz, 2H), 4,46 (d, J=10,2 Hz, 1H), 4,20 (d, J=10,1 Hz, 1H), 4,05 (d, J=9,9 Hz, 1H), 4,03 (d, J=10,1 Hz, 1H), 1,78 (s, 3H). Anal. (C13H12IN3O4) C, H, N.
Una mezcla agitada del yoduro 100 (40,1 mg, 0,100 mmol), ácido 6-metoxi-3-piridinilborónico (23,8 mg, 0,156 mmol) y Pd(dppf)Cl2 (7,3 mg, 9,98 μmol) en tolueno (1,7 ml) y EtOH (0,6 ml) se desgasificó durante 4 min (bomba de vacío) y después se añadió N2. Se añadió una solución acuosa de Na2CO3 2 M (0,30 ml, 0,60 mmol) mediante jeringa y la mezcla agitada se desgasificó de nuevo durante 4 min, y después se añadió N2. La mezcla resultante se agitó a 90ºC durante 45 min, y después se enfrió, se diluyó con solución acuosa de NaHCO3 (50 ml) y se extrajo con CH2Cl2 (4x50 ml). Los extractos se evaporaron hasta sequedad y el residuo se cromatografió en gel de sílice. La elución con EtOAc/CH2Cl2 al 0-3% dio primero los productos precedentes, y después la elución posterior con EtOAc/CH2Cl2 al 4% dio el compuesto 8 (32 mg, 84%) en forma de un sólido de color crema: p.f. (MeOH/CH2Cl2/pentano) 217-219ºC; RMN 1H (CDCl3) δ 8,32 (d ancho, J=2,2 Hz, 1H), 7,72 (dd, J=8,6, 2,6 Hz, 1H), 7,56 (s, 1H), 7,44 (dt, J=8,8, 2,5 Hz, 2H), 6,92 (dt, J=8,8, 2,5 Hz, 2H), 6,79 (d, J=8,5 Hz, 1H), 4,51 (d, J=10,2 Hz, 1H), 4,27 (d, J=10,1 Hz, 1H), 4,13 (d, J=10,1 Hz, 1H), 4,05 (d, J=10,2 Hz, 1H), 3,97 (s, 3H), 1,80 (s, 3H). Anal. (C19H18N4O5) C, H, N.
I. Síntesis de 4′-[(2-metil-6-nitro-2,3-dihidroimidazo[2,1-b][1,3]oxazol-2-il)metoxi][1,1′-bifenil]-4-carbonitrilo (compuesto 9 de la tabla 1) por el método del esquema 3 (compuesto de referencia).
El acoplamiento de Suzuki del yoduro 100 y el ácido 4-cianofenilborónico como en el ejemplo 2H, seguido de cromatografía del producto en gel de sílice, eluyendo con EtOAc/CH2Cl2 al 0-0,5% (productos precedentes) y después con EtOAc/CH2Cl2 al 0,5-1%, dio el compuesto 9 (45%) n forma de un sólido de color crema: p.f. (CH2Cl2/pentano) 180-181ºC; RMN 1H (CDCl3) δ 7,70 (dt, J=8,6, 1,8 Hz, 2H), 7,62 (dt, J=8,6, 1,8 Hz, 2H), 7,56 (s, 1H), 7,53 (dt, J=8,9, 2,6 Hz, 2H), 6,95 (dt, J=8,9, 2,6 Hz, 2H), 4,51 (d, J=10,2 Hz, 1H), 4,30 (d, J=10,2 Hz, 1H), 4,15 (d, J=10,2 Hz, 1H), 4,06 (d, J=10,2 Hz, 1H), 1,81 (s, 3H). Anal. (C20H16N4O4) C, H, N.
J. Síntesis de 2-{[(4′-fluoro[1,1′-bifenil]-4-il)oxi]metil}-2-metil-6-nitro-2,3-dihidroimidazo[2,1-b][1,3]oxazol (compuesto 10 de la tabla 1) por el método del esquema 3 (compuesto de referencia).
El acoplamiento de Suzuki del yoduro 100 y el ácido 4-fluorofenilborónico como en el ejemplo 2H, seguido de cromatografía del producto en gel de sílice, eluyendo con CH2Cl2 (productos precedentes) y después con EtOAc/CH2Cl2 al 0-1%, dio el compuesto 10 (84%) en forma de un sólido de color crema: p.f. (MeOH/CH2Cl2/pentano) 180-181ºC; RMN 1H (CDCl3) δ 7,56 (s, 1H), 7,50-7,43 (m, 4H), 7,10 (tt, J=8,7, 2,6 Hz, 2H), 6,91 (dt, J=8,8, 2,6 Hz, 2H), 4,51 (d, J=10,2 Hz, 1H), 4,27 (d, J=10,1 Hz, 1H), 4,13 (d, J=10,1 Hz, 1H), 4,05 (d, J=10,2 Hz, 1H), 1,80 (s, 3H). Anal. (C19H16FN3O4) C, H, N.
K. Síntesis de 2-metil-6-nitro-2-({[4′-(trifluorometil)[1,1′-bifenil]-4-il]oxi}metil)-2,3-dihidroimidazo[2,1-b][1,3]oxazol (compuesto 11 de la tabla 1) por el método del esquema 3 (compuesto de referencia).
El acoplamiento de Suzuki del yoduro 100 y el ácido 4-(trifluorometil)fenilborónico como en el ejemplo 2H, seguido de cromatografía del producto en gel de sílice, eluyendo con EtOAc/CH2Cl2 al 0-0,5% (productos precedentes) y después con EtOAc/CH2Cl2 al 0,5%, dio el compuesto 11 (88%) en forma de un sólido de color crema: p.f. (CH2Cl2/pentano) 219-220ºC; RMN 1H (CDCl3) δ 7,67 (d, J=8,5 Hz, 2H), 7,63 (d, J=8,5 Hz, 2H), 7,56 (s, 1H), 7,53 (dt,
J=8,8, 2,5 Hz, 2H), 6,95 (dt, J=8,8, 2,5 Hz, 2H), 4,51 (d, J=10,2 Hz, 1H), 4,29 (d, J=10,1 Hz, 1H), 4,14 (d, J=10,1 Hz, 1H), 4,06 (d, J=10,2 Hz, 1H), 1,81 (s, 3H). Anal. (C20H16F3N3O4) C, H, N.
L. Síntesis de 2-metil-6-nitro-2-({[4′-(trifluorometoxi)[1,1′-bifenil]-4-il]oxi}metil)-2,3-dihidroimidazo[2,1-b][1,3]oxazol (compuesto 12 de la tabla 1) por el método del esquema 3 (compuesto de referencia).
El acoplamiento de Suzuki del yoduro 100 y el ácido 4-(trifluorometoxi)fenilborónico como en el ejemplo 2H, seguido de cromatografía del producto en gel de sílice, eluyendo con CH2Cl2, dio el compuesto 12 (90%) en forma de un sólido de color crema: p.f. (MeOH/CH2Cl2/pentano) 209-211ºC; RMN 1H (CDCl3) δ 7,56 (s, 1H), 7,53 (dt, J=8,8, 2,5 Hz, 2H), 7,48 (dt, J=8,8, 2,5 Hz, 2H), 7,26 (m, 2H), 6,92 (dt, J=8,8, 2,5 Hz, 2H), 4,51 (d, J=10,2 Hz, 1H), 4,28 (d, J=10,1 Hz, 1H), 4,13 (d, J=10,1 Hz, 1H), 4,05 (d, J=10,2 Hz, 1H), 1,81 (s, 3H). Anal. (C20H16F3N3O5) C, H, N.
M. Síntesis de 2-({[5-(4-fluorofenil)-2-piridinil]oxi}metil)-2-metil-6-nitro-2,3-dihidroimidazo[2,1-b][1,3]oxazol (compuesto 13 de la tabla 1) por el método del esquema 4 (compuesto de referencia).
Se añadió gota a gota ácido trifluoroacético (25,4 ml, 0,342 mol) a una mezcla agitada de 2-({[4(benciloxi)bencil]oxi}metil)-2-metil-6-nitro-2,3-dihidroimidazo[2,1-b][1,3]oxazol (26) (véase el ejemplo 2Z) (2,53 g, 6,40 mmol) y anisol (7,0 ml, 64 mmol) en CH2Cl2 (100 ml) (enfriamiento en baño de agua). Después de agitar a temperatura ambiente durante 4 h, se separaron los disolventes mediante barrido en una atmósfera de N2. El residuo aceitoso se trató con exceso de NaHCO3 sólido, después se diluyó con MeOH/CH2Cl2 al 15% (100 ml), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 min y después se filtró. El filtrado se evaporó hasta sequedad y el residuo se cromatografió en gel de sílice. La elución con MeOH/CH2Cl2 al 0-1% dio primero los productos precedentes, y después la elución posterior con MeOH/CH2Cl2 al 1-2% dio el (2-metil-6-nitro-2,3-dihidroimidazo[2,1b][1,3]oxazol-2-il)metanol (101) (descrito por Tsubouchi et al., documento WO 2004033463A1 mediante 3 etapas, a partir del 2-cloro-4(5)-nitroimidazol (81) y 2-[(metoximetoxi)metil]-2-metiloxirano) (1,215 g, 95%) en forma de un sólido de color crema: p.f. (MeOH/CH2Cl2/hexano) 174-176ºC; RMN 1H [(CD3)2SO] δ 8,09 (s, 1H), 5,41 (t, J=5,7 Hz, 1H), 4,24 (d, J=10,6 Hz, 1H), 4,03 (d, J=10,7 Hz, 1H), 3,64 (dd, J=12,2, 5,6 Hz, 1H), 3,54 (dd, J=12,2, 5,9 Hz, 1H), 1,51 (s, 3H). Anal. (C7H9N3O4) C, H, N.
Se añadió 5-bromo-2-fluoropiridina (91) (0,25 ml, 2,43 mmol) a una solución del alcohol 101 (200 mg, 1,01 mmol) en DMF anhidra (4,5 ml) en atmósfera de N2 a 0ºC La mezcla resultante se trató con NaH al 60% (64 mg, 1,60 mmol), después se desgasificó rápidamente y se volvió a sellar en atmósfera de N2. Se añadió más 5-bromo-2-fluoropiridina
(91) (0,25 ml, 2,43 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 h, y después se enfrió (CO2/acetona), se inactivó con hielo/solución acuosa de NaHCO3 (15 ml), se añadió a salmuera (40 ml) y se extrajo con CH2Cl2 (8×40 ml). Los extractos combinados se evaporaron hasta sequedad y el residuo se cromatografió en gel de sílice. La elución con CH2Cl2 dio primero los productos precedentes, y después la elución posterior con EtOAc/CH2Cl2 al 0-1,5% dio el 2-{[(5-bromo-2-piridinil)oxi]metil}-2-metil-6-nitro-2,3-dihidroimidazo[2,1-b][1,3]oxazol
(102) (130 mg, 36%) en forma de un sólido de color crema: p.f. (CH2Cl2/hexano) 151-153ºC; RMN 1H (CDCl3) δ 8,17 (dd, J=2,5, 0,5 Hz, 1H), 7,68 (dd, J=8,8, 2,5 Hz, 1H), 7,52 (s, 1H), 6,60 (dd, J=8,7, 0,6 Hz, 1H), 4,58 (d, J=12,0 Hz, 1H), 4,50 (d, J=12,0 Hz, 1H), 4,41 (d, J=10,2 Hz, 1H), 4,01 (d, J=10,2 Hz, 1H), 1,76 (s, 3H). Anal. (C12H11BrN4O4) C, H, N.
Una mezcla agitada del bromuro 102 (77,2 mg, 0,217 mmol), ácido 4-fluorofenilborónico (58 mg, 0,415 mmol) y Pd(dppf)Cl2 (43,5 mg, 59,4 μmol) en DMF (2,3 ml), tolueno (1,6 ml) y EtOH (1,1 ml) se desgasificó durante 9 min (bomba de vacío) y después se añadió N2. Se añadió una solución acuosa de Na2CO3 2 M (0,55 ml, 1,1 mmol) mediante jeringa y la mezcla agitada se desgasificó de nuevo durante 9 min y después se añadió N2. La mezcla resultante se agitó a 90ºC durante 3 h, y después se enfrió, se diluyó con solución acuosa de NaHCO3 (50 ml) y se extrajo con CH2Cl2 (6x50 ml). Los extractos se evaporaron hasta sequedad y el residuo se cromatografió en gel de sílice. La elución con EtOAc/CH2Cl2 al 0-1% dio primero los productos precedentes, y después la elución posterior con EtOAc/CH2Cl2 al 1-2% dio el compuesto 13 (60 mg, 74%) en forma de un sólido de color crema: p.f. (CH2Cl2/hexano) 162-164ºC; RMN 1H (CDCl3) δ 8,28 (dd, J=2,5, 0,6 Hz, 1H), 7,76 (dd, J=8,5, 2,5 Hz, 1H), 7,55 (s,
1H), 7,46 (ddt, J=8,9, 5,2, 2,6 Hz, 2H), 7,14 (tt, J=8,7, 2,6 Hz, 2H), 6,75 (dd, J=8,5, 0,7 Hz, 1H), 4,67 (d, J=11,9 Hz, 1H), 4,58 (d, J=11,9 Hz, 1H), 4,47 (d, J=10,2 Hz, 1H), 4,04 (d, J=10,2 Hz, 1H), 1,79 (s, 3H); APCI MS m/z 371 [M+H]+.
N. Síntesis de 2-metil-6-nitro-2-[({5-[4-(trifluorometoxi)fenil]-2-piridinil}oxi)metil]-2,3-dihidroimidazo[2,1-b][1,3]oxazol (compuesto 14 de la tabla 1) por el método del esquema 4 (compuesto de referencia).
El acoplamiento de Suzuki del bromuro 102 y el ácido 4-(trifluorometoxi)fenilborónico como en el ejemplo 2M, seguido de cromatografía del producto en gel de sílice, eluyendo con CH2Cl2, dio el compuesto 14 (80%) en forma de un sólido de color crema: p.f. (CH2Cl2/pentano) 172-174ºC; RMN 1H (CDCl3) δ 8,31 (d, J=2,1 Hz, 1H), 7,78 (dd, J=8,6, 2,5 Hz, 1H), 7,55 (s, 1H), 7,52 (d ancho, J=8,8 Hz, 2H), 7,30 (d ancho, J=8,2 Hz, 2H), 6,76 (d, J=8,7 Hz, 1H), 4,68 (d, J=11,9 Hz, 1H), 4,58 (d, J=11,9 Hz, 1H), 4,47 (d, J=10,2 Hz, 1H), 4,04 (d, J=10,2 Hz, 1H), 1,80 (s, 3H). Anal. (C19H15F3N4O5) C, H, N.
O. Síntesis de 2-({[6-(4-fluorofenil)-3-piridinil]oxi}metil)-2-metil-6-nitro-2,3-dihidroimidazo[2,1-b][1,3]oxazol (compuesto 15 de la tabla 1) por el método del esquema 5 (compuesto de referencia).
Una mezcla de 2-bromo-1-[(2-metil-2-oxiranil)metil]-4-nitro-1H-imidazol (105) (obtenido en 2 etapas a partir del compuesto 80, por epoxidación del correspondiente alqueno, como describen Ding et al., documento WO 2008008480A2) (1,011 g, 3,86 mmol) y 6-bromo-3-piridinol (615 mg, 3,53 mmol) en DMF anhidra (12 ml) en atmósfera de N2 a 0ºC se trató con NaH al 60% (180 mg, 4,50 mmol), después se desgasificó rápidamente y se volvió a sellar en atmósfera de N2. Después de agitar a temperatura ambiente durante 10 min, y después a 50ºC durante 4 h, la reacción se enfrió (CO2/acetona), se inactivó con hielo/solución acuosa de NaHCO3 (20 ml), se añadió a salmuera (100 ml), y se extrajo con CH2Cl2 (6x100 ml). Los extractos combinados se evaporaron hasta sequedad y el residuo se cromatografió en gel de sílice. La elución con EtOAc/éter de petróleo al 0-50% dio primero los productos precedentes, y después la elución posterior con EtOAc/éter de petróleo al 50-75% y EtOAc dio un sólido bruto, que se cromatografió otra vez en gel de sílice. La elución con CH2Cl2 dio primero los productos precedentes, y después la elución posterior con MeOH/CH2Cl2 al 0,3-0,5% dio el 2-{[(6-bromo-3-piridinil)oxi]metil}-2metil-6-nitro-2,3-dihidroimidazo[2,1-b][1,3]oxazol (106) (descrito por Ding et al., documento WO 2009120789A1 a partir del compuesto 105 por un procedimiento similar) (564 mg, 45%) en forma de un sólido de color crema: p.f. (MeOH/CH2Cl2/hexano) 148-150ºC; RMN 1H [(CD3)2SO] δ 8,14 (s, 1H), 8,10 (dd, J=3,2, 0,3 Hz, 1H), 7,56 (dd, J=8,7, 0,4 Hz, 1H), 7,39 (dd, J=8,8, 3,2 Hz, 1H), 4,42 (d, J=11,1 Hz, 1H), 4,39 (d, J=11,1 Hz, 1H), 4,38 (d, J=11,0 Hz, 1H), 4,19 (d, J=11,0 Hz, 1H), 1,68 (s, 3H). Anal. (C12H11BrN4O4) C, H, N.
El acoplamiento de Suzuki del bromuro 106 y el ácido 4-fluorofenilborónico como en el ejemplo 2M, seguido de cromatografía del producto en gel de sílice, eluyendo con MeOH/CH2Cl2 al 0-0,5% (productos precedentes) y después con MeOH/CH2Cl2 al 0,5%, dio el compuesto 15 (74%) en forma de un sólido de color crema: p.f. (MeOH/CH2Cl2/hexano) 180-181ºC; RMN 1H [(CD3)2SO] δ 8,32 (d, J=2,8 Hz, 1H), 8,18 (s, 1H), 8,05 (ddt, J=8,9, 5,6, 2,6 Hz, 2H), 7,91 (d, J=8,8 Hz, 1H), 7,48 (dd, J=8,8, 3,0 Hz, 1H), 7,27 (tt, J=8,9, 2,6 Hz, 2H), 4,47 (d, J=11,0 Hz, 1H), 4,43 (d, J=11,1 Hz, 1H), 4,41 (d, J=11,0 Hz, 1H), 4,22 (d, J=11,0 Hz, 1H), 1,71 (s, 3H); APCI MS m/z 371 [M+H]+.
P. Síntesis de 2-metil-6-nitro-2-[({6-[4-(trifluorometoxi)fenil]-3-piridinil}oxi)metil]-2,3-dihidroimidazo[2,1-b][1,3]oxazol (compuesto 16 de la tabla 1) por el método del esquema 5 (compuesto de referencia).
El acoplamiento de Suzuki del bromuro 106 y el ácido 4-(trifluorometoxi)fenilborónico como en el ejemplo 2M, seguido de cromatografía del producto en gel de sílice, eluyendo con MeOH/CH2Cl2 al 0-0,33% (productos precedentes) y después con MeOH/CH2Cl2 al 0,33%, dio el compuesto 16 (67%) en forma de un sólido de color crema: p.f. (MeOH/CH2Cl2/hexano) 209-211ºC; RMN 1H [(CD3)2SO] δ 8,35 (d, J=2,9 Hz, 1H), 8,18 (s, 1H), 8,13 (d ancho, J=8,9 Hz, 2H), 7,97 (d, J=8,8 Hz, 1H), 7,51 (dd, J=8,8, 3,0 Hz, 1H), 7,44 (d ancho, J=8,2 Hz, 2H), 4,48 (d, J=11,1 Hz, 1H), 4,44 (d, J=11,2 Hz, 1H), 4,42 (d, J=11,1 Hz, 1H), 4,22 (d, J=11,0 Hz, 1H), 1,71 (s, 3H). Anal. (C19H15F3N4O5) C, H, N.
Q. Síntesis de 7-({[5-(4-fluorofenil)-2-pirimidinil]oxi}metil)-2-nitro-6,7-dihidro-5H-imidazo[2,1-b][1,3]oxazina (compuesto 17 de la tabla 1) por el método del esquema 4 (compuesto de referencia).
Una mezcla del alcohol 101 (véase el ejemplo 2M) (100 mg, 0,502 mmol) y 5-bromo-2-cloropirimidina (156 mg, 0,806 mmol) en DMF anhidra (2,5 ml) en atmósfera de N2 a 0ºC se trató con NaH al 60% (32 mg, 0,80 mmol), después se desgasificó rápidamente y se volvió a sellar en atmósfera de N2. Después de agitar a temperatura ambiente durante 140 min, la reacción se enfrió (CO2/acetona), se inactivó con hielo/solución acuosa de NaHCO3 (10 ml), se añadió a salmuera (40 ml), y se extrajo con CH2Cl2 (6x50 ml). Los extractos combinados se evaporaron hasta sequedad y el residuo se cromatografió en gel de sílice. La elución con MeOH/CH2Cl2 al 0-0,25% dio primero los productos precedentes, y después la elución posterior con MeOH/CH2Cl2 al 0,25-0,5% dio el 2-{[(5-bromo-2pirimidinil)oxi]metil}-2-metil-6-nitro-2,3-dihidroimidazo[2,1-b][1,3]oxazol (103) (descrito por Ding et al., documento WO 2009120789A1 a partir del compuesto 101 por un procedimiento similar) (163 mg, 91%) en forma de un sólido de color crema: p.f. (MeOH/CH2Cl2/hexano) 224-226ºC; RMN 1H [(CD3)2SO] δ 8,77 (s, 2H), 8,14 (s, 1H), 4,61 (s, 2H), 4,41 (d, J=11,0 Hz, 1H), 4,20 (d, J=11,1 Hz, 1H), 1,70 (s, 3H). Anal. (C11H10BrN5O4) C, H, N.
El acoplamiento de Suzuki del bromuro 103 y el ácido 4-fluorofenilborónico como en el ejemplo 2M, seguido de cromatografía del producto en gel de sílice, eluyendo con CH2Cl2 (productos precedentes) y después con MeOH/CH2Cl2 al 0,5%, dio el compuesto 17 (22%) en forma de un sólido amarillo pálido: p.f. (CH2Cl2/pentano) 196ºC desc.; RMN 1H [(CD3)2SO] δ 8,92 (s, 2H), 8,18 (s, 1H), 7,79 (dd ancho, J=8,8, 5,4 Hz, 2H), 7,34 (t ancho, J=8,9 Hz, 2H), 4,69 (d, J=12,0 Hz, 1H), 4,65 (d, J=12,0 Hz, 1H), 4,44 (d, J=11,0 Hz, 1H), 4,22 (d, J=11,0 Hz, 1H), 1,72 (s, 3H). Anal. (C17H14FN5O4) C, H, N.
R. Síntesis de 2-metil-6-nitro-2-[({5-[4-(trifluorometoxi)fenil]-2-pirimidinil}oxi)metil]-2,3-dihidroimidazo[2,1-b][1,3]oxazol (compuesto 18 de la tabla 1) por el método del esquema 4 (compuesto de referencia).
El acoplamiento de Suzuki del bromuro 103 y el ácido 4-(trifluorometoxi)fenilborónico como en el ejemplo 2M durante 2 h, seguido de cromatografía del producto en gel de sílice, eluyendo con CH2Cl2 (productos precedentes) y después con MeOH/CH2Cl2 al 0,25%, dio el compuesto 18 (80%) en forma de un sólido de color crema: p.f. (CH2Cl2/hexano) 227ºC desc.; RMN 1H [(CD3)2SO] δ 8,96 (s, 2H), 8,18 (s, 1H), 7,87 (d ancho, J=8,7 Hz, 2H), 7,50 (d ancho, J=8,2 Hz, 2H), 4,70 (d, J=12,0 Hz, 1H), 4,67 (d, J=12,0 Hz, 1H), 4,44 (d, J=11,0 Hz, 1H), 4,22 (d, J=11,0 Hz, 1H), 1,72 (s, 3H). Anal. (C18H14F3N5O5) C, H, N.
S. Síntesis de 2-({[2-(4-fluorofenil)-5-pirimidinil]oxi}metil)-2-metil-6-nitro-2,3-dihidroimidazo[2,1-b][1,3]oxazol (compuesto 19 de la tabla 1) por el método del esquema 5 (compuesto de referencia).
Una mezcla agitada de 2-cloro-5-pirimidinol (107) (1,00 g, 7,66 mmol) y éter de clorometilo y etilo (1,75 ml, 18,9 mmol) en DMF anhidra (2,5 ml) se trató con K2CO3 (2,15 g, 15,6 mmol). Después de agitar a temperatura ambiente durante 16 h, la mezcla se añadió a hielo/solución acuosa de NaHCO3 (100 ml) y se extrajo con Et2O/éter de petróleo al 50% (5x100 ml). Los extractos combinados se evaporaron hasta sequedad y el residuo se cromatografió en gel de sílice. La elución con Et2O/éter de petróleo al 0-1% dio primero los productos precedentes, y después la elución posterior con Et2O/éter de petróleo al 1-10% dio la 2-cloro-5-(etoximetoxi)pirimidina (108) (1,27 g, 88%) en forma de un aceite; RMN 1H (CDCl3) δ 8,43 (s, 2H), 5,27 (s, 2H), 3,74 (q, J=7,1 Hz, 2H), 1,23 (t, J=7,1 Hz, 3 H); HRESIMS calculado para C7H10ClN2O2 m/z [M+H]+ 191,0396, 189,0425, encontrado 191,0397, 189,0426.
Una mezcla agitada de ácido 4-fluorofenilborónico (282 mg, 2,02 mmol) y Pd(dppf)Cl2 (199 mg, 0,272 mmol) en tolueno (14 ml) y EtOH (7 ml) se desgasificó durante 10 min (bomba de vacío) y después se añadió N2. Se añadió una solución acuosa de Na2CO3 2 M (3,3 ml, 6,6 mmol) mediante jeringa y la mezcla agitada se desgasificó de nuevo durante 10 min, y después se añadió N2, seguido de la cloropirimidina 108 (260 mg, 1,38 mmol). La mezcla resultante se agitó a 86ºC durante 2,5 h, y después se enfrió, se diluyó con solución acuosa de NaHCO3 (50 ml) y se extrajo con CH2Cl2 (5x50 ml). Los extractos se evaporaron hasta sequedad y el residuo se cromatografió en gel de sílice. La elución con Et2O/éter de petróleo al 0-2% dio primero los productos precedentes, y después la elución posterior con Et2O/éter de petróleo al 2% dio la 5-(etoximetoxi)-2-(4-fluorofenil)pirimidina (109) (312 mg, 91%) en forma de un sólido blanco: p.f. (éter de petróleo) 42-44ºC; RMN 1H (CDCl3) δ 8,58 (s, 2H), 8,36 (ddt, J=9,0, 5,6, 2,5 Hz, 2H), 7,14 (tt, J=8,8, 2,5 Hz, 2H), 5,30 (s, 2H), 3,77 (q. J=7,1 Hz, 2H), 1,25 (t, J=7,1 Hz, 3H); HRESIMS calculado para C13H13FN2O2 m/z [M+H]+ 249,1034, encontrado 249,1039.
El éter 109 (301 mg, 1,21 mmol) se trató con HCl 1,25 M en MeOH (10 ml) y la mezcla se agitó a 53ºC durante 4 h. La solución resultante enfriada se diluyó con hielo-agua (100 ml) y se extrajo con CH2Cl2 (5x80 ml). Los extractos combinados se evaporaron hasta sequedad y el residuo se trituró en pentano para dar el 2-(4-fluorofenil)-5pirimidinol (111) (225 mg, 98%) en forma de un sólido blanco: p.f. (pentano) 200-202ºC; RMN 1H [(CD3)2SO] δ 10,55 (s ancho v., 1H), 8,42 (s, 2H), 8,29 (ddt, J=9,1, 5,7, 2,6 Hz, 2H), 7,28 (ft, J=9,0, 2,6 Hz, 2H); HRESIMS calculado para C10H8FN2O m/z [M+H]+ 191,0615, encontrado 191,0616.
Una mezcla de 2-bromo-1-[(2-metil-2-oxiranil)metil]-4-nitro-1H-imidazol (105) (obtenido en 2 etapas a partir del compuesto 80, por epoxidación del alqueno correspondiente, como describen Ding et al., documento WO 2008008480A2) (279,5 mg, 1,07 mmol) y pirimidinol 111 (201 mg, 1,06 mmol) en DMF anhidra (3 ml) en atmósfera de N2 a 0ºC, se trató con NaH al 60% (54 mg, 1,35 mmol), después se desgasificó rápidamente y se volvió a sellar en atmósfera de N2. Después de agitar a temperatura ambiente durante 30 min, y después a 60ºC durante 3 h, la reacción se enfrió (CO2/acetona), se inactivó con hielo/solución acuosa de NaHCO3 (5 ml), se añadió a salmuera (50 ml), y se extrajo con CH2Cl2 (8x50 ml). Los extractos combinados se evaporaron hasta sequedad y el residuo se cromatografió en gel de sílice. La elución con EtOAc/éter de petróleo al 0-33% dio primero los productos precedentes, y después la elución posterior con EtOAc/éter de petróleo al 50% dio el 1-(2-bromo-4-nitro-1Himidazol-1-il)-3-{[2-(4-fluorofenil)-5-pirimidinil]oxi}-2-metil-2-propanol (113) (76 mg, 16%) en forma de un aceite; RMN 1H (CDCl3) δ 8,46 (s, 2H), 8,36 (ddt, J=9,0, 5,5, 2,5 Hz, 2H), 8,09 (s, 1H), 7,15 (tt, J=8,7, 2,5 Hz, 2H), 4,32 (d, J=14,6 Hz, 1H), 4,21 (d, J=14,5 Hz, 1H), 4,03 (d, J=9,2 Hz, 1H), 3,99 (d, J=9,1 Hz, 1H), 2,59 (s, 1H), 1,43 (s, 3H); HRESIMS calculado para C17H16BrFN5O4 m/z [M+H]+ 454,0345, 452,0364, encontrado 454,0342, 452,0358.
La elución adicional de la columna anterior con EtOAc dio un sólido bruto, que después se cromatografió en gel de sílice. La elución con EtOAc/CH2Cl2 al 0-2% dio primero los productos precedentes, y después la elución posterior con EtOAc/CH2Cl2 al 2-5% dio el compuesto 19 (135 mg, 34%) en forma de un sólido de color crema: p.f. (MeOH/CH2Cl2/hexano) 201-203ºC; RMN 1H 8,63 (s, 2H), 8,33 (ddt, J=9,0, 5,7, 2,6 Hz, 2H), 8,18 (s, 1H), 7,32 (tt, J=8,9, 2,6 Hz, 2H), 4,57 (d, J=11,1 Hz, 1H), 4,53 (d, J=11,1 Hz, 1H), 4,42 (d, J=11,0 Hz, 1H), 4,22 (d, J=11,0 Hz, 1H), 1,71 (s, 3H); APCI MS m/z 372 [M+H]+.
El cierre de anillo del alcohol 113 con NaH (1,8 equiv.) como en el ejemplo 2A durante 35 min, seguido de cromatografía del producto en gel de sílice, eluyendo con EtOAc/CH2Cl2 al 0-2% (productos precedentes) y después con EtOAc/CH2Cl2 al 2-5%, dio compuesto 19 adicional (67%).
T. Síntesis de 2-metil-6-nitro-2-[({2-[4-(trifluorometoxi)fenil]-5-pirimidinil}oxi)metil]-2,3-dihidroimidazo[2,1-b][1,3]oxazol (compuesto 20 de la tabla 1) por el método del esquema 5 (compuesto de referencia).
El acoplamiento de Suzuki de la cloropirimidina 108 (véase el ejemplo 2S) y el ácido 4-(trifluorometoxi)fenilborónico como en el ejemplo 2S anterior, durante 2 h, seguido de cromatografía del producto en gel de sílice, eluyendo con Et2O/éter de petróleo al 0-2% (productos precedentes) y después con Et2O/éter de petróleo al 2%, dio la 5(etoximetoxi)-2-[4-(trifluorometoxi)fenil]pirimidina (110) (91%) en forma de un sólido blanco: p.f. (éter de petróleo) 4143ºC; RMN 1H (CDCl3) δ 8,60 (s, 2H), 8,41 (dt, J=9,0, 2,4 Hz, 2H), 7,30 (dd ancho, J=9,0, 0,9 Hz, 2H), 5,31 (s, 2H), 3,77 (q, J=7,1 Hz, 2H), 1,25 (t, J=7,1 Hz, 3H); HRESIMS calculado para C14H14F3N2O3 m/z [M+H]+ 315,0951, encontrado 315,0944.
El éter 110 (379 mg, 1,21 mmol) se trató con HCl 1,25 M en MeOH (11 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 12 h, y después a 53ºC durante 2 h. La solución resultante enfriada se diluyó con agua (50 ml) y se extrajo con CH2Cl2 (5x50 ml). Los extractos combinados se evaporaron hasta sequedad y el residuo se trituró en pentano para dar el 2-[4-(trifluorometoxi)fenil]-5-pirimidinol (112) (305 mg, 99%) en forma de un sólido blanco: p.f. (pentano) 156-157ºC; RMN 1H (CDCl3) δ 8,45 (s, 2H), 8,38 (dt, J=8,9, 2,4 Hz, 2H), 7,29 (dd ancho, J=8,9, 0,7 Hz, 2H), 5,60 (s ancho, 1H); HRESIMS calculado para C11H8F3N2O2 m/z [M+H]+ 257,0532, encontrado 257,0526.
Una mezcla de 2-bromo-1-[(2-metil-2-oxiranil)metil]-4-nitro-1H-imidazol (105) (obtenido en 2 etapas a partir del compuesto 80, por epoxidación del alqueno correspondiente, como describen por Ding et al., documento WO 2008008480A2) (165 mg, 0,630 mmol) y pirimidinol 112 (160 mg, 0,625 mmol) en DMF anhidra (2 ml) en atmósfera de N2 a 0ºC se trató con NaH al 60% (33,5 mg, 0,838 mmol), después se desgasificó rápidamente y se volvió a sellar en atmósfera de N2. Después de agitar a temperatura ambiente durante 10 min, y después a 50ºC durante 3 h, la reacción se enfrió (CO2/acetona), se inactivó con hielo/solución acuosa de NaHCO3 (5 ml), se añadió a salmuera (50 ml), y se extrajo con CH2Cl2 (6x50 ml). Los extractos combinados se evaporaron hasta sequedad y el residuo se cromatografió en gel de sílice. La elución con EtOAc/éter de petróleo al 0-33% dio primero los productos precedentes, y después la elución posterior con EtOAc dio una mezcla bruta del compuesto 20 y el alcohol sin cierre de anillo 114 (95 mg). Una solución de esta mezcla en DMF anhidra (2 ml) en atmósfera de N2 a 0ºC se trató con NaH al 60% (6,3 mg, 0,158 mmol), después se desgasificó y se volvió a sellar en atmósfera de N2, y se agitó a 0ºC durante 80 min. La reacción se inactivó y se trató como antes, y después la cromatografía del producto en gel de sílice, eluyendo con EtOAc/CH2Cl2 al 0-2% (productos precedentes) y después con EtOAc/CH2Cl2 al 3-5%, dio el compuesto 20 (62 mg, 23%) en forma de un sólido de color crema: p.f. (MeOH/CH2Cl2/hexano) 223-225ºC; RMN 1H [(CD3)2SO] δ 8,66 (s, 2H), 8,40 (dt, J=8,9, 2,4 Hz, 2H), 8,18 (s, 1H), 7,49 (d ancho, J=8,2 Hz, 2H), 4,59 (d, J=11,1 Hz, 1H), 4,55 (d, J=11,1 Hz, 1H), 4,43 (d, J=11,1 Hz, 1H), 4,23 (d, J=11,0 Hz, 1H), 1,72 (s, 3H). Anal. (C18H14F3N5O5) C, H, N.
U. Síntesis de 2-({[5-(4-fluorofenil)-2-pirazinil]oxi}metil)-2-metil-6-nitro-2,3-dihidroimidazo[2,1-b][1,3]oxazol (compuesto 21 de la tabla 1) por el método del esquema 4 (compuesto de referencia).
Una solución del alcohol 101 (véase el ejemplo 2M) (350 mg, 1,76 mmol) en DMF anhidra (7 ml) en atmósfera de N2 a 0ºC se trató con NaH al 60% (104 mg, 2,60 mmol) y 2,5-dibromopirazina (837 mg, 3,52 mmol), después se desgasificó rápidamente y se volvió a sellar en atmósfera de N2. Después de agitar a temperatura ambiente durante 3 h, la reacción se enfrió (CO2/acetona), se inactivó con hielo/solución acuosa de NaHCO3 (20 ml), se añadió a salmuera (80 ml), y se extrajo con CH2Cl2 (6x100 ml). Los extractos combinados se evaporaron hasta sequedad y el residuo se cromatografió en gel de sílice. La elución con CH2Cl2 dio primero los productos precedentes, y después la elución posterior con EtOAc/CH2Cl2 al 0-2% dio el 2-{[(5-bromo-2-pirazinil)oxi]metil}-2-metil-6-nitro-2,3dihidroimidazo[2,1-b][1,3]oxazol (104) (428 mg, 68%) en forma de un sólido blanco: p.f. (MeOH/CH2Cl2/hexano) 198200ºC; RMN 1H [(CD3)2SO] δ 8,44 (d, J=1,3 Hz, 1H), 8,16 (d, J=1,3 Hz, 1H), 8,14 (s, 1H), 4,62 (s, 2H), 4,40 (d, J=11,0 Hz, 1H), 4,19 (d, J=11,0 Hz, 1H), 1,70 (s, 3H). Anal. (C11H10BrN5O4) C, H, N.
Una mezcla agitada del bromuro 104 (140,2 mg, 0,394 mmol), ácido 4-fluorofenilborónico (104 mg, 0,743 mmol) y
Pd(dppf)Cl2 (29,8 mg, 40,7 mol) en tolueno (6 ml) y EtOH (2,4 ml) se desgasificó durante 8 min (bomba de vacío) y después se añadió N2. Se añadió una solución acuosa de Na2CO3 2 M (1,0 ml, 2,0 mmol) mediante jeringa y la mezcla agitada se desgasificó de nuevo durante 8 min, y después se añadió N2. La mezcla resultante se agitó a 89ºC durante 110 min, y después se enfrió, se diluyó con solución acuosa de NaHCO3 (50 ml) y se extrajo con CH2Cl2 (5x50 ml). Los extractos se evaporaron hasta sequedad y el residuo se cromatografió en gel de sílice. La elución con CH2Cl2 dio primero los productos precedentes, y después la elución posterior con EtOAc/CH2Cl2 al 2-3% dio el compuesto 21 (112 mg, 77%) en forma de un sólido de color crema: p.f. (MeOH/CH2Cl2/hexano) 200-201ºC; RMN 1H [(CD3)2SO] δ 8,80 (d, J=1,2 Hz, 1H), 8,33 (d, J=1,3 Hz, 1H), 8,17 (s, 1H), 8,08 (dd ancho, J=8,8, 5,5 Hz, 2H), 7,33 (t ancho, J=8,9 Hz, 2H), 4,70 (d, J=12,5 Hz, 1H), 4,66 (d, J=12,5 Hz, 1H), 4,43 (d, J=11,1 Hz, 1H), 4,22 (d, J=11,0 Hz, 1H), 1,72 (s, 3H). Anal. (C17H14FN5O4) C, H, N.
V. Síntesis de 2-metil-6-nitro-2-[({5-[4-(trifluorometoxi)fenil]-2-pirazinil}oxi)metil]-2,3-dihidroimidazo[2,1-b][1,3]oxazol (compuesto 22 de la tabla 1) por el método del esquema 4 (compuesto de referencia).
El acoplamiento de Suzuki del bromuro 104 y el ácido 4-(trifluorometoxi)fenilborónico como en el ejemplo 2U, seguido de cromatografía del producto en gel de sílice, eluyendo con CH2Cl2 (productos precedentes) y después con EtOAc/CH2Cl2 al 1-2,5% dio el compuesto 22 (81%) en forma de un sólido de color crema: p.f. (MeOH/CH2Cl2/hexano) 222-224ºC; RMN 1H [(CD3)2SO] δ 8,85 (d, J=1,3 Hz, 1H), 8,36 (d, J=1,4 Hz, 1H), 8,17 (s, 1H), 8,16 (d ancho, J=9,1 Hz, 2H), 7,49 (d ancho, J=8,2 Hz, 2H), 4,69 (s, 2H), 4,44 (d, J=11,0 Hz, 1H), 4,22 (d, J=11,0 Hz, 1H), 1,73 (s, 3H). Anal. (C18H14F3N5O5) C, H, N.
W. Síntesis de 6-nitro-2-({[4-(trifluorometoxi)bencil]oxi}metil)-2,3-dihidroimidazo[2,1-b][1,3]oxazol (compuesto 23 de la tabla 1) por el método del esquema 6 (compuesto de referencia).
Una mezcla de glicidol (115) (303 mg, 4,09 mmol) y bromuro de 4-(trifluorometoxi)bencilo (0,810 ml, 5,06 mmol) en DMF anhidra (6 ml) en atmósfera de N2 a 0ºC se trató con NaH al 60% (246 mg, 6,15 mmol), después se desgasificó rápidamente y se volvió a sellar en atmósfera de N2. Después de agitar a temperatura ambiente durante 7 h, la mezcla se enfrió (CO2/acetona), se inactivó con hielo/solución acuosa de NaHCO3 (20 ml), se añadió a agua (100 ml) y se extrajo con EtOAc (4x100 ml). Los extractos se lavaron con salmuera (100 ml) y se evaporaron hasta sequedad y el residuo se cromatografió en gel de sílice. La elución con Et2O/éter de petróleo al 0-5% dio primero los productos precedentes, y después la elución posterior con Et2O/éter de petróleo al 5-10% dio el 2-({[4(trifluorometoxi)bencil]oxi}metil)oxirano (116) (625 mg, 62%) en forma de un aceite; RMN 1H (CDCl3) δ 7,38 (dt, J=8,7, 2,3 Hz, 2H), 7,20 (dd ancho, J=8,7, 0,7 Hz, 2H), 4,62 (d, J=12,0 Hz, 1H), 4,56 (d, J=12,0 Hz, 1H), 3,82 (dd, J=11,5, 2,8 Hz, 1H), 3,43 (dd, J=11,5, 6,0 Hz, 1H), 3,21 (m, 1H), 2,82 (dd, J=4,9, 4,2 Hz, 1H), 2,63 (dd, J=5,0, 2,7 Hz, 1H); HRESIMS calculado para C11H11F3NaO3 m/z [M+Na]+ 271,0552, encontrado 271,0557.
La reacción del epóxido 116 con 2-bromo-4(5)-nitroimidazol (80) como en el ejemplo 2A a 107ºC durante 13 h, seguido de cromatografía del producto en gel de sílice, eluyendo con EtOAc/CH2Cl2 al 0-1% (productos precedentes) y después con EtOAc/CH2Cl2 al 1-2%, dio el compuesto 1-(2-bromo-4-nitro-1H-imidazol-1-il)-3-{[4(trifluorometoxi)bencil]oxi}-2-propanol (118) (61%) en forma de un sólido blanco: p.f. (CH2Cl2/pentano) 80-81ºC; RMN 1H (CDCl3) δ 7,95 (s, 1H), 7,35 (dt, J=8,7, 2,3 Hz, 2H), 7,23 (d ancho, J=8,7 Hz, 2H), 4,57 (s, 2H), 4,20 (dd, J=13,6, 2,9 Hz, 1H), 4,14 (m, 1H), 4,07 (dd, J=13,4, 7,1 Hz, 1H), 3,59 (dd, J=9,6, 4,2 Hz, 1H), 3,46 (dd, J=9,6, 5,3 Hz, 1H), 2,61 (d, J=5,0 Hz, 1H); HRESIMS calculado para C14H14BrF3N3O5 m/z [M+H]+ 442,0044, 440,0063, encontrado 442,0044, 440,0061. Anal. (C14H13BrF3N3O5) H, N, C: calculado, 38,20; encontrado, 38,61.
El cierre de anillo del alcohol 118 con NaH como en el ejemplo 2A durante 65 min, seguido de cromatografía del producto en gel de sílice, eluyendo con CH2Cl2, dio el compuesto 23 (90%) en forma de un sólido de color crema: p.f. (CH2Cl2/hexano) 134-135ºC; RMN 1H (CDCl3) δ 7,53 (s, 1H), 7,29 (dt, J=8,7, 2,1 Hz, 2H), 7,20 (d ancho, J=8,0 Hz, 2H), 5,42 (m, 1H), 4,32 (dd, J=10,0, 8,6 Hz, 1H), 4,26 (dd, J=10,0, 6,5 Hz, 1H), 3,89 (dd, J=11,3, 3,9 Hz, 1H), 3,78 (dd, J=11,3, 3,5 Hz, 1H). Anal. (C14H12F3N3O5) C, H, N.
X. Síntesis de 2-({[4-(benciloxi)bencil]oxi}metil)-6-nitro-2,3-dihidroimidazo[2,1-b][1,3]oxazol (compuesto 24 de la tabla
1) por el método del esquema 6 (compuesto de referencia).
La alquilación del glicidol (115) con cloruro de 4-(benciloxi)bencilo como en el ejemplo 2W durante 10 h, seguido de cromatografía del producto en gel de sílice, eluyendo con Et2O/éter de petróleo al 0-7,5% (productos precedentes) y después con Et2O/éter de petróleo al 7,5-10%, dio un aceite bruto, que se volvió a cromatografiar en gel de sílice. La elución con CH2Cl2/éter de petróleo al 0-50% dio primero los productos precedentes, y después la elución posterior con CH2Cl2/éter de petróleo al 50-66% dio el 2-({[4-(benciloxi)bencil]oxi}metil)oxirano (117) (32%) (descrito por Cousse et al., documento EP 187096A1 a partir de epiclorhidrina y alcohol 4-(benciloxi)bencílico) en forma de un aceite; RMN 1H (CDCl3) δ 7,45-7,29 (m, 5H), 7,27 (dt, J=8,8, 2,3 Hz, 2H), 6,95 (dt, J=8,7, 2,5 Hz, 2H), 4,54 (d, J=11,6 Hz, 1H), 4,48 (d, J=11,6 Hz, 1H), 3,72 (dd, J=11,5, 3,2 Hz, 1H), 3,42 (dd, J=11,4, 5,8 Hz, 1H), 3,17 (m, 1H), 2,79 (dd, J=5,0, 4,2 Hz, 1H), 2,60 (dd, H=5,1, 2,7 Hz, 1H); HRESIMS calculado para C17H18NaO3 m/z [M+Na]+ 293,1148, encontrado 293,1143.
La reacción del epóxido 117 con 2-bromo-4(5)-nitroimidazol (80) como en el ejemplo 2A a 108ºC durante 14 h, seguido de cromatografía del producto en gel de sílice, eluyendo con EtOAc/CH2Cl2 al 0-1% (productos precedentes) y después con EtOAc/CH2Cl2 al 2-4%, dio el compuesto 1-{[4-(benciloxi)bencil]oxi}-3-(2-bromo-4-nitro-1H-imidazol-1il)-2-propanol (119) (73%) en forma de un sólido blanco: p.f. (CH2Cl2/hexano) 122-123ºC; RMN 1H (CDCl3) δ 7,88 (s, 1H), 7,46-7,30 (m, 5H), 7,24 (dt, J=8,6, 2,4 Hz, 2H), 6,98 (dt, J=8,7, 2,4 Hz, 2H), 5,08 (s, 2H), 4,52 (d, J=11,5 Hz, 1H), 4,48 (d, J=11,5 Hz, 1H), 4,18-4,01 (m, 3H), 3,55 (dd, J=9,7, 4,0 Hz, 1H), 3,39 (dd, J=9,6, 5,1 Hz, 1H), 2,48 (d, J=5,3 Hz, 1H). Anal. (C20H20BrN3O5) C, H, N.
El cierre de anillo del alcohol 119 con NaH como en el ejemplo 2A durante 80 min, seguido de cromatografía del producto en gel de sílice, eluyendo con CH2Cl2 (productos precedentes) y después con EtOAc/CH2Cl2 al 1-2%, dio el compuesto 24 (88%) en forma de un sólido de color crema: p.f. (CH2Cl2/hexano) 123-124ºC; RMN 1H (CDCl3) δ 7,50 (s, 1H), 7,45-7,29 (m, 5H), 7,19 (dt, J=8,7, 2,4 Hz, 2H), 6,95 (dt, J=8,6, 2,4 Hz, 2H), 5,37 (m, 1H), 4,54 (d, J=11,7 Hz, 1H), 4,50 (d, J=11,7 Hz, 1H), 4,27 (dd, J=10,0, 8,5 Hz, 1H), 4,22 (dd, J=10,0, 6,5 Hz, 1H), 3,82 (dd, J=11,2, 4,2 Hz, 1H), 3,73 (dd, J=11,2, 3,6 Hz, 1H). Anal. (C20H19N3O5) C, H, N.
Y. Síntesis de 2-metil-6-nitro-2-({[4-(trifluorometoxi)bencil]oxi}metil)-2,3-dihidroimidazo[2,1-b][1,3]oxazol (compuesto 25 de la tabla 1) por el método del esquema 6 (compuesto de referencia).
Una solución de 2-metil-2-propen-1-ol (120) (2,34 ml, 27,8 mmol) en DMF anhidra (10 ml, después 2x2 ml para lavar) se añadió a una suspensión de NaH al 60% (1,32 g, 33,1 mmol) en DMF anhidra (10 ml) en atmósfera de N2 a 0ºC y la mezcla se agitó a 0ºC durante 30 min. Se añadió bromuro de 4-(trifluorometoxi)bencilo (5,1 ml, 31,9 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 21 h. La mezcla resultante se añadió a hielo/solución acuosa de NaHCO3 (200 ml) y se extrajo con EtOAc/éter de petróleo al 25% (2x200 ml) y EtOAc/éter de petróleo al 50% (3x200 ml). Los extractos se lavaron con agua (200 ml), los disolventes volátiles se separaron y el aceite residual se cromatografió en gel de sílice. La elución con éter de petróleo dio primero los productos precedentes, después la elución posterior con CH2Cl2/éter de petróleo al 0-15% dio el 1-{[(2-metil-2-propenil)oxi]metil}-4(trifluorometoxi)benceno (121) (6,57 g, 96%) en forma de un aceite que se usó directamente en la siguiente etapa; RMN 1H (CDCl3) δ 7,37 (dt, J=8,7, 2,3 Hz, 2H), 7,19 (d ancho, J=8,0 Hz, 2H), 5,00 (m, 1H), 4,94 (m, 1H), 4,48 (s, 2H), 3,94 (s, 2H), 1,77 (s, 3H).
La epoxidación del alqueno 121 con ácido 3-cloroperbenzoico como en el ejemplo 2G, seguido de cromatografía del producto en gel de sílice, eluyendo con CH2Cl2/éter de petróleo al 0-15% (productos precedentes) y después con CH2Cl2/éter de petróleo al 15-75% y CH2Cl2, dio el 2-metil-2-({[4-(trifluorometoxi)bencil]oxi}metil)oxirano (123) (93%) en forma de un aceite; RMN 1H (CDCl3) δ 7,37 (dt, J=8,7, 2,4 Hz, 2H), 7,19 (d ancho, J=7,9 Hz, 2H), 4,59 (d, J=12,1 Hz, 1H), 4,54 (d, J=12,1 Hz, 1H), 3,61 (d, J=11,1 Hz, 1H), 3,44 (d, J=11,1 Hz, 1H), 2,75 (d, J=4,9 Hz, 1H), 2,64 (d, J=4,9 Hz, 1H), 1,40 (s, 3H); HRCIMS (NH3) calculado para C12H17F3O3N m/z [M+H+NH3]+ 280,1161, encontrado 280,1144.
La reacción del epóxido 123 con 2-bromo-4(5)-nitroimidazol (80) como en el ejemplo 2A a 108ºC durante 15 h, seguido de cromatografía del producto en gel de sílice, eluyendo con CH2Cl2, dio el 1-(2-bromo-4-nitro-1H-imidazol
1-il)-2-metil-3-{[4-(trifluorometoxi)bencil]oxi}-2-propanol (125) (94%) en forma de un aceite amarillo pálido; RMN 1H (CDCl3) δ 8,00 (s, 1H), 7,33 (dt, J=8,6, 2,3 Hz, 2H), 7,22 (d ancho, J=8,0 Hz, 2H), 4,56 (s, 2H), 4,15 (d, J=14,8 Hz, 1H), 4,04 (d, J=14,5 Hz, 1H), 3,39 (s, 2H), 2,51 (s, 1H), 1,22 (s, 3H); HRESIMS calculado para C15H16BrF3N3O5 m/z [M+H]+ 456,0200, 454,0220, encontrado 456,0197, 454,0221.
El cierre de anillo del alcohol 125 con NaH como en el ejemplo 2A durante 80 min, seguido de cromatografía del producto en gel de sílice, eluyendo con CH2Cl2 (productos precedentes) y después con EtOAc/CH2Cl2 al 0-1%, dio el compuesto 25 (87%) en forma de un sólido amarillo pálido: p.f. (CH2Cl2/hexano) 110-111ºC; RMN 1H (CDCl3) δ 7,50 (s, 1H), 7,26 (d ancho, J=8,4 Hz, 2H), 7,19 (d ancho, J=8,3 Hz, 2H), 4,59 (d, J=12,3 Hz, 1H), 4,56 (d, J=12,3 Hz, 1H), 4,36 (d, J=10,0 Hz, 1H), 3,91 (d, J=10,0 Hz, 1H), 3,72 (d, J=10,7 Hz, 1H), 3,59 (d, J=10,6 Hz, 1H), 1,65 (s, 3H). Anal. (C15H14F3N3O5) C, H, N.
Z. Síntesis de 2-({[4-(benciloxi)bencil]oxi}metil)-2-metil-6-nitro-2,3-dihidroimidazo[2,1-b][1,3]oxazol (compuesto 26 de la tabla 1) por el método del esquema 6 (compuesto de referencia).
Una solución de 2-metil-2-propen-1-ol (120) (1,17 ml, 13,9 mmol) en DMF anhidra (5 ml, después 2x1 ml para lavar) se añadió a una suspensión de NaH al 60% (674 mg, 16,9 mmol) en DMF anhidra (5 ml) en atmósfera de N2 a 0ºC y la mezcla se agitó a 0ºC durante 30 min. Se añadió una solución de cloruro de 4-(benciloxi)bencilo (3,87 g, 16,6 mmol) en DMF anhidra (6 ml, después 2x2 ml para lavar) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. La mezcla resultante se añadió a hielo/solución acuosa de NaHCO3 (100 ml) y se extrajo con EtOAc (4x100 ml). Los extractos se lavaron con agua (100 ml), se separó el EtOAc, y el aceite residual se cromatografió en gel de sílice. La elución con éter de petróleo dio primero los productos precedentes, después la elución posterior con CH2Cl2/éter de petróleo al 0-25% dio el 1-(benciloxi)-4-{[(2-metil-2-propenil)oxi]metil}benceno (122) (descrito por Wennerberg et al., 1999, por alquilación del alcohol 4-(benciloxi)bencílico) (3,48 g, 93%) en forma de un aceite que se usó directamente en la siguiente etapa; RMN 1H (CDCl3) δ 7,45-7,28 (m, 5H), 7,27 (dt, J=8,5, 2,4 Hz, 2H), 6,95 (dt, J=8,7, 2,4 Hz, 2H), 5,07 (s, 2H), 4,99 (m, 1H), 4,91 (m, 1H), 4,42 (s, 2H), 3,91 (s, 2H), 1,76 (s, 3H).
La epoxidación del alqueno 122 con ácido 3-cloroperbenzoico como en el ejemplo 2G durante 2,5 h, seguido de cromatografía del producto en gel de sílice, eluyendo con CH2Cl2/éter de petróleo al 50% (productos precedentes) y después con CH2Cl2/éter de petróleo al 50-80% y CH2Cl2, dio el compuesto 2-({[4-(benciloxi)bencil]oxi}metil)-2metiloxirano (124) (95%) en forma de un aceite: RMN 1H (CDCl3) δ 7,45-7,29 (m, 5H), 7,26 (dt, J=8,7, 2,4 Hz, 2H), 6,95 (dt, J=8,7, 2,5 Hz, 2H), 5,07 (s, 2H), 4,52 (d, J=11,6 Hz, 1H), 4,47 (d, J=11,6 Hz, 1H), 3,54 (d, J=11,0 Hz, 1H), 3,42 (d, J=11,0 Hz, 1H), 2,73 (d, J=4,9 Hz, 1H), 2,62 (d, J=4,9 Hz, 1H), 1,39 (s, 3H); HREIMS calculado para C18H20O3 m/z (M+) 284,1412, encontrado 284,1416.
La reacción del epóxido 124 con el 2-bromo-4(5)-nitroimidazol (80) como en el ejemplo 2A a 108ºC durante 16 h, seguido de cromatografía del producto en gel de sílice, eluyendo con CH2Cl2 (productos precedentes) y después con EtOAc/CH2Cl2 al 0-2% dio el 1-{[4-(benciloxi)bencil]oxi}-3-(2-bromo-4-nitro-1H-imidazol-1-il)-2-metil-2-propanol (126) (100%) en forma de un aceite amarillo; RMN 1H (CDCl3) δ 7,94 (s, 1H), 7,46-7,30 (m, 5H), 7,22 (dt, J=8,6, 2,4 Hz, 2H), 6,98 (dt, J=8,7, 2,5 Hz, 2H), 5,08 (s, 2H), 4,50 (d, J=11,5 Hz, 1H), 4,47 (d, J=11,5 Hz, 1H), 4,11 (d, J=14,4 Hz, 1H), 4,00 (d, J=14,4 Hz, 1H), 3,34 (s, 2H), 2,55 (s, 1H), 1,17 (s, 3H); HRESIMS calculado para C21H23BrN3O5 m/z [M+H]+ 478,0796, 476,0816, encontrado 478,0792, 476,0809.
El cierre de anillo del alcohol 126 con NaH (1,5 equiv.) como en el ejemplo 2A durante 80 min, seguido de cromatografía del producto en gel de sílice, eluyendo con CH2Cl2, dio el compuesto 26 (97%) en forma de un sólido de color crema: p.f. (CH2Cl2/hexano) 130-131ºC; RMN 1H (CDCl3) δ 7,48 (s, 1H), 7,45-7,29 (m, 5H), 7,16 (dt, J=8,7, 2,4 Hz, 2H), 6,94 (dt, J=8,7, 2,4 Hz, 2H), 5,06 (s, 2H), 4,52 (d, J=11,7 Hz, 1H), 4,47 (d, J=11,7 Hz, 1H), 4,32 (d, J=10,0 Hz, 1H), 3,86 (d, J=10,0 Hz, 1H), 3,67 (d, J=10,6 Hz, 1H), 3,53 (d, J=10,6 Hz, 1H), 1,62 (s, 3H). Anal. (C21H21N3O5) C, H, N.
AA. Síntesis de 2-nitro-7-{[4-(trifluorometoxi)fenoxi]metil}-6,7-dihidro-5H-imidazo[2,1-b][1,3]oxazina (compuesto 27 de la tabla 1) por el método del esquema 7.
Se añadió 4-bromo-1-buteno (2,65 ml, 26,1 mmol) a una mezcla de 2-cloro-4(5)-nitroimidazol (81) (2,50 g, 17,0 mmol) y K2CO3 (7,88 g, 57,0 mmol) en DMF anhidra (12 ml) en atmósfera de N2, y la mezcla se agitó a 66ºC durante 12 h. La mezcla resultante enfriada se añadió a hielo/solución acuosa de NaHCO3 (140 ml) y se extrajo con EtOAc/éter de petróleo al 50% (5x100 ml). Los extractos se lavaron con agua (100 ml) y después se evaporó hasta sequedad y el residuo se cromatografió en gel de sílice. La elución con EtOAc/éter de petróleo al 0-10% dio primero los productos precedentes, y después la elución posterior con EtOAc/éter de petróleo al 10-20% dio el 1-(3-butenil)2-cloro-4-nitro-1H-imidazol (127) (2,82 g, 82%) en forma de un sólido de color crema: p.f. (Et2O/pentano) 56-58ºC; RMN 1H (CDCl3) δ 7,72 (s, 1H), 5,74 (ddt, J=17,1, 10,2, 6,9 Hz, 1H), 5,18 (dq, J=10,3, 1,0 Hz, 1H), 5,12 (dq, J=17,1, 1,3 Hz, 1H), 4,09 (t, J=6,9 Hz, 2H), 2,58 (qt, J=6,9, 1,1 Hz, 2H); HRESIMS calculado para C7H9ClN3O2 m/z [M+H]+ 204,0349, 202,0378, encontrado 204,0350, 202,0377.
La epoxidación del alqueno 127 con ácido 3-cloroperbenzoico como en el ejemplo 2G durante 50 h, seguido de cromatografía del producto en gel de sílice, eluyendo con EtOAc/éter de petróleo al 0-10% (productos precedentes) y después con EtOAc/éter de petróleo al 20-30%, dio primero el alqueno recuperado 127 (0,49 g, 17%). La elución con Et2O/CH2Cl2 al 0-5% dio el producto bruto, que se volvió a cromatografiar en gel de sílice, eluyendo con CH2Cl2 (productos precedentes) y después con Et2O/CH2Cl2 al 0-5%, para dar el 2-cloro-4-nitro-1-[2-(2-oxiranil)etil]-1Himidazol (129) (73%) en forma de un sólido amarillo pálido: p.f. (CH2Cl2/hexano) 51-52ºC; RMN 1H (CDCl3) δ 7,81 (s, 1H), 4,28-4,16 (m, 2H), 2,98-2,92 (m, 1H), 2,85 (dd, J=4,7, 4,0 Hz, 1H), 2,53 (dd, J=4,8, 2,6 Hz, 1H), 2,35-2,25 (m, 1H), 1,87-1,77 (m, 1H); HRESIMS calculado para C7H9ClN3O3 m/z [M+H]+ 220,0298, 218,0327, encontrado 220,0297, 218,0322.
Se añadió 4-trifluorometoxifenol (0,375 ml, 2,89 mmol) a una mezcla del epóxido 129 (250 mg, 1,15 mmol) y K2CO3 en polvo (558 mg, 4,04 mmol) en 2-butanona anhidra (3 ml) en atmósfera de N2, y la mezcla se agitó a 81ºC durante 12 h. La mezcla resultante enfriada se diluyó con agua (50 ml) y se extrajo con CH2Cl2 (4x50 ml). Los extractos se evaporaron hasta sequedad y el residuo se cromatografió en gel de sílice. La elución con EtOAc/éter de petróleo al 0-25% dio primero los productos precedentes, y después la elución posterior con EtOAc/éter de petróleo al 25-33% dio el 4-(2-cloro-4-nitro-1H-imidazol-1-il)-1-[4-(trifluorometoxi)fenoxi]-2-butanol (130) (306 mg, 67%) en forma de un aceite amarillo; RMN 1H (CDCl3) δ 7,85 (s, 1H), 7,16 (dd ancho, J=9,1, 0,8 Hz, 2H), 6,88 (dt, J=9,2, 3,0 Hz, 2H), 4,37-4,24 (m, 2H), 4,02-3,93 (m, 2H), 3,86 (dd, J=10,0, 7,8 Hz, 1H), 2,47 (dd, J=4,2, 1,1 Hz, 1H), 2,13-1,98 (m, 2H); HRESIMS calculado para C14H14ClF3N3O3 m/z [M+H]+ 398,0540, 396,0569, encontrado 398,0538, 396,0567.
La elución adicional de la columna anterior con EtOAc/éter de petróleo al 66% dio el sólido bruto (72 mg), que se volvió a cromatografiar en gel de sílice. La elución con CH2Cl2 dio productos precedentes y después la elución posterior con EtOAc/CH2Cl2 al 0-3% dio el compuesto 27 (61 mg, 15%) en forma de un sólido de color crema: p.f. (CH2Cl2/hexano) 138-140ºC; RMN 1H (CDCl3) δ 7,45 (s, 1H), 7,17 (dd ancho, J=9,1, 0,7 Hz, 2H), 6,91 (dt, J=9,2, 3,0 Hz, 2H), 4,75 (m, 1H), 4,31 (dd, J=10,2, 4,3 Hz, 1H), 4,26-4,09 (m, 3H), 2,52-2,32 (m, 2H). Anal. (C14H12F3N3O5) C, H, N.
Una solución agitada del alcohol 130 (305 mg, 0,771 mmol) en DMF anhidra (5 ml) en atmósfera de N2 a 0ºC se trató con NaH al 60% (49 mg, 1,23 mmol), después se desgasificó rápidamente y se volvió a sellar en atmósfera de N2. Después de agitar a temperatura ambiente durante 2,5 h, la reacción se enfrió (CO2/acetona), se inactivó con hielo/solución acuosa de NaHCO3 (10 ml), se añadió a salmuera (40 ml), y se extrajo con CH2Cl2 (6x50 ml). Los extractos combinados se evaporaron hasta sequedad y el residuo se cromatografió en gel de sílice. La elución con EtOAc/éter de petróleo al 25-40% dio primero los productos precedentes, y después la elución posterior con EtOAc/éter de petróleo al 50-66% dio compuesto 27 adicional (217 mg, 78%) en forma de un sólido amarillo (véanse los datos anteriores).
BB. Síntesis de 7-{[4-(benciloxi)fenoxi]metil}-2-nitro-6,7-dihidro-5H-imidazo[2,1-b][1,3]oxazina (compuesto 28 de la tabla 1) por el método del esquema 7.
Una mezcla de 2-bromo-4(5)-nitroimidazol (80) (2,50 g, 13,0 mmol), 4-bromo-1-buteno (2,00 ml, 19,7 mmol) y K2CO3 (5,39 g, 39,0 mmol) en DMF anhidra (25 ml) en atmósfera de N2 se agitó a 73ºC durante 4,5 h. La mezcla resultante enfriada se añadió a hielo/solución acuosa de NaHCO3 (200 ml) y se extrajo con EtOAc (4x200 ml). Los extractos se lavaron con agua (200 ml) y después se evaporaron hasta sequedad y el residuo se cromatografió en gel de sílice. La elución con EtOAc/éter de petróleo al 0-10% dio primero los productos precedentes, y después la elución posterior con EtOAc/éter de petróleo al 20% dio el 2-bromo-1-(3-butenil)-4-nitro-1H-imidazol (128) (2,96 g, 92%) en forma de un sólido céreo amarillo pálido: p.f. 28-30ºC; RMN 1H (CDCl3) δ 7,77 (s, 1H), 5,75 (ddt, J=17,1, 10,2, 6,9 Hz, 1H), 5,18 (dq, J=10,2, 1,1 Hz, 1H), 5,12 (dq, J=17,1, 1,4 Hz, 1H), 4,09 (t, J=7,0 Hz, 2H), 2,59 (qt, J=6,9, 1,2 Hz, 2H); HRFABMS calculado para C7H9BrN3O2 m/z [M+H]+ 247,9858, 245,9878, encontrado 247,9860, 245,9882.
Se añadió tetraóxido de osmio (3,75 ml de una solución acuosa al 4%, 0,614 mmol) a una solución del alqueno 128 (3,00 g, 12,2 mmol) y N-óxido de 4-metilmorfolina (2,16 g, 18,4 mmol) en CH2Cl2 (75 ml), y después la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 4 h. El precipitado resultante se aisló por filtración, se lavó con CH2Cl2 y agua y después se secó para dar el 4-(2-bromo-4-nitro-1H-imidazol-1-il)-1,2-butanodiol (131) (2,39 g, 70%) en forma de un sólido de color crema: p.f. (THF/Et2O/pentano) 99-101ºC; RMN 1H [(CD3)2SO] δ 8,55 (s, 1H), 4,77 (d, J=5,0 Hz, 1H), 4,58 (t, J=5,6 Hz, 1H), 4,14 (m, 2H), 3,42 (m, 1H), 3,34 (dt, J=10,7, 5,4 Hz, 1H), 3,24 (dt, J=10,7, 5,9 Hz, 1H), 1,98 (dtd, J=13,7, 7,9, 3,2 Hz, 1H), 1,69 (dddd, J=13,6, 9,1, 7,4, 6,0 Hz, 1H). Anal. (C7H10BrN3O4) C, H, N.
El filtrado anterior se añadió a hielo/solución acuosa de Na2SO3 (100 ml) y se extrajo con EtOAc (3x100 ml). La parte acuosa se saturó con sal y después se extrajo con EtOAc (7x100 ml). Los extractos combinados se evaporaron hasta sequedad y el residuo se cromatografió en gel de sílice. La elución con EtOAc/éter de petróleo al 50-67% dio primero los productos precedentes, y después la elución posterior con EtOAc/éter de petróleo al 67% y EtOAc dio diol 131 adicional (728 mg, 21%).
Se añadió cloruro de triisopropilsililo (2,50 ml, 11,7 mmol) a una solución del diol 131 (3,11 g, 11,1 mmol) e imidazol (1,66 g, 24,4 mmol) en DMF anhidra (30 ml) en atmósfera de N2 y después la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 18 h. La mezcla resultante se añadió a hielo-agua (200 ml) y se extrajo con EtOAc (4x200 ml). Los extractos se lavaron con agua (200 ml) y después se evaporaron hasta sequedad y el residuo se cromatografió en gel de sílice. La elución con EtOAc/éter de petróleo al 0-20% dio primero los productos precedentes, y después la elución posterior con EtOAc/éter de petróleo al 20-33% dio el 4-(2-bromo-4-nitro-1H-imidazol-1-il)-1[(triisopropilsilil)oxi]-2-butanol (132) (4,60 g, 95%) en forma de un sólido blanco: p.f. (CH2Cl2/pentano) 90-91ºC; RMN 1H (CDCl3) δ 7,89 (s, 1H), 4,24 (dd, J=7,7, 6,2 Hz, 2H), 3,74 (dd, J=9,6, 3,5 Hz, 1H), 3,62 (m, 1H), 3,53 (dd, J=9,6, 6,8 Hz, 1H), 2,59 (d, J=3,8 Hz, 1H), 1,95-1,82 (m, 2H), 1,17-1,03 (m, 21H). Anal. (C16H30BrN3O4Si) C, H, N.
Una solución agitada del alcohol 132 (2,45 g, 5,61 mmol) en DMF anhidra (25 ml) en atmósfera de N2 a 0ºC se trató con NaH al 60% (388 mg, 9,70 mmol), después se desgasificó rápidamente y se volvió a sellar en atmósfera de N2. Después de agitar a temperatura ambiente durante 2 h, la reacción se enfrió (CO2/acetona), se inactivó con hielo/solución acuosa de NaHCO3 (20 ml), se diluyó con hielo-agua (150 ml) y se extrajo con EtOAc (8x80 ml). Los extractos se lavaron con salmuera (100 ml) y después se evaporaron hasta sequedad y el residuo se cromatografió en gel de sílice. La elución con EtOAc/éter de petróleo al 0-25% dio primero los productos precedentes, y después la elución posterior con EtOAc/éter de petróleo al 25% dio la 2-nitro-7-{[(triisopropilsilil)oxi]metil}-6,7-dihidro-5Himidazo[2,1-b][1,3]oxazina (133) (1,77 g, 89%) en forma de un sólido amarillo pálido: p.f. (CH2Cl2/pentano) 121123ºC; RMN 1H (CDCl3) δ 7,42 (s, 1H), 4,45 (m, 1H), 4,17 (ddd, J=12,3, 5,8, 3,7 Hz, 1H), 4,06 (ddd, J=12,3, 10,3, 5,4 Hz, 1H), 4,03 (dd, J=10,7, 4,1 Hz, 1H), 3,95 (dd, J=10,7, 5,8 Hz, 1H), 2,37 (dddd, J=14,5, 5,5, 3,6, 2,8 Hz, 1H), 2,27 (dtd, J=14,5, 10,1, 5,8 Hz, 1H), 1,17-1,03 (m, 21H). Anal. (C16H29N3O4Si) C, H, N.
Una suspensión del éter de sililo 133 (1,627 g, 4,58 mmol) en una solución de HCl al 1% en EtOH al 95% (condiciones de desililación descritas por Cunico et al., 1980) (58 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 35 h. La solución resultante se enfrió (CO2/acetona), se neutralizó por adición gota a gota de NH3 7 M en MeOH (7 ml) con agitación, y después se concentró hasta sequedad y el residuo se cromatografió en gel de sílice. La elución con MeOH/CH2Cl2 al 0-2% dio primero los productos precedentes, y después la elución posterior con MeOH/CH2Cl2 al 2% dio el (2-nitro-6,7-dihidro-5H-imidazo[2,1-b][1,3]oxazin-7-il)metanol (134) (877 mg, 96%) en forma de un sólido amarillo pálido: p.f. (THF/MeOH/CH2Cl2/hexano) 179-181ºC; RMN 1H [(CD3)2SO] δ 8,04 (s, 1H), 5,12 (t, J=5,8 Hz, 1H), 4,48 (dtd, J=10,2, 4,7, 2,5 Hz, 1H), 4,13 (ddd, J=12,5, 5,8, 3,0 Hz, 1H), 4,04 (ddd, J=12,4, 11,0, 5,1 Hz, 1H), 3,64 (m, 2H), 2,18 (dtd, J=14,4, 5,0, 2,8 Hz, 1H), 2,03 (dtd, J=14,4, 10,6, 5,7 Hz, 1H). Anal. (C7H9N3O4) C, H, N.
Se añadió gota a gota azodicarboxilato de dietilo (0,070 ml, 0,45 mmol) a una suspensión del alcohol 134 (52,4 mg, 0,263 mmol), trifenilfosfina (104 mg, 0,397 mmol), y 4-(benciloxi)fenol (79,5 mg, 0,397 mmol) en THF anhidro (1,0 ml) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 51 h. Se separó el disolvente y el residuo se cromatografió en gel de sílice. La elución con EtOAc/CH2Cl2 al 0-1% dio primero los productos precedentes, y después la elución posterior con EtOAc/CH2Cl2 al 4% dio un sólido bruto que se volvió a cromatografiar en gel de sílice. La elución con EtOAc/éter de petróleo al 0-33% dio primero los productos precedentes, y después la elución posterior con MeOH/CH2Cl2 al 4% dio el compuesto 28 (36 mg, 36%) en forma de un sólido de color crema: p.f. (MeOH/CH2Cl2/hexano) 222-224ºC; RMN 1H [(CD3)2SO] δ 8,07 (s, 1H), 7,46-7,28 (m, 5H), 6,99-6,89 (m, 4H), 4,86 (m, 1H), 4,27-4,14 (m, 3H), 4,09 (ddd, J=12,5, 10,9, 5,2 Hz, 1H), 2,35-2,25 (m, 1H), 2,25-2,12 (m, 1H). Anal. (C20H19N3O5.0,25H2O) C, H, N.
CC. Síntesis de 7-{[(4′-fluoro[1,1′-bifenil]-4-il)oxi]metil}-2-nitro-6,7-dihidro-5H-imidazo[2,1-b][1,3]oxazina (compuesto 29 de la tabla 1) por el método del esquema 7.
Se añadió gota a gota azodicarboxilato de dietilo (0,070 ml, 0,45 mmol) a una suspensión del alcohol de oxazina 134 (véase el ejemplo 2BB anterior) (251 mg, 1,26 mmol), trifenilfosfina (448 mg, 1,71 mmol), y 4-yodofenol (377 mg, 1,71 mmol) en THF anhidro (3,0 ml) a 0ºC en atmósfera de N2, y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 32 h. Se separó el disolvente y el residuo se cromatografió en gel de sílice. La elución con CH2Cl2 dio primero los productos precedentes, y después la elución posterior con EtOAc/CH2Cl2 al 0-2% dio un sólido bruto, que se volvió a cromatografiar en gel de sílice. La elución con EtOAc/éter de petróleo al 0-50% dio primero los productos precedentes, y después la elución posterior con MeOH/CH2Cl2 al 10% dio la 7-[(4-yodofenoxi)metil]-2nitro-6,7-dihidro-5H-imidazo[2,1-b][1,3]oxazina (135) (433 mg, 86%) en forma de un sólido de color crema: p.f. (MeOH/CH2Cl2/hexano) 224-227ºC; RMN 1H [(CD3)2SO] δ 8,08 (s, 1H), 7,62 (dt, J=9,0, 2,7 Hz, 2H), 6,86 (dt, J=9,0, 2,7 Hz, 2H), 4,89 (m, 1H), 4,31 (dd, J=11,1, 3,4 Hz, 1H), 4,25 (dd, J=11,1, 5,8 Hz, 1H), 4,18 (ddd, J=12,6, 5,8, 3,0 Hz, 1H), 4,09 (ddd, J=12,5, 10,8, 5,2 Hz, 1H), 2,35-2,26 (m, 1H), 2,25-2,12 (m, 1H). Anal. (C13H12IN3O4) C, H, N.
Una mezcla agitada del yoduro 135 (50,1 mg, 0,125 mmol), ácido 4-fluorofenilborónico (31,5 mg, 0,225 mmol) y Pd(dppf)Cl2 (14,1 mg, 0,019 mmol) en tolueno (1 ml), EtOH (0,6 ml) y DMF (1,5 ml) se desgasificó durante 5 min (bomba de vacío) y después se añadió N2. Se añadió una solución acuosa de Na2CO3 2 M (0,40 ml, 0,80 mmol) mediante jeringa y la mezcla agitada se desgasificó de nuevo durante 5 min, y después se añadió N2. La mezcla resultante se agitó a 90ºC durante 90 min, y después se enfrió, se diluyó con solución acuosa de NaHCO3 (50 ml) y se extrajo con CH2Cl2 (4x50 ml). Los extractos se evaporaron hasta sequedad y el residuo se cromatografió en gel de sílice. La elución con EtOAc/CH2Cl2 al 0-1% dio primero los productos precedentes, y después la elución posterior con EtOAc/CH2Cl2 al 1-2% dio el compuesto 29 (42 mg, 91%) en forma de un sólido de color crema: p.f. (MeOH/CH2Cl2/pentano) 217-219ºC; RMN 1H [(CD3)2SO] δ 8,09 (s, 1H), 7,66 (ddt, J=8,9, 5,4, 2,7 Hz, 2H), 7,60 (dt, J=8,8, 2,6 Hz, 2H), 7,25 (tt, J=8,9, 2,7 Hz, 2H), 7,09 (dt, J=8,8, 2,6 Hz, 2H), 4,93 (m, 1H), 4,37 (dd, J=11,1, 3,4 Hz, 1H), 4,32 (dd, J=11,1, 5,7 Hz, 1H), 4,20 (ddd, J=12,6, 5,8, 3,0 Hz, 1H), 4,11 (ddd, J=12,5, 10,8, 5,2 Hz, 1H), 2,382,30 (m, 1H), 2,29-2,16 (m, 1H). Anal. (C19H16FN3O4) C, H, N.
DD. Síntesis de 2-nitro-7-({[4′-(trifluorometil)[1,1′-bifenil]-4-il]oxi}metil)-6,7-dihidro-5H-imidazo[2,1-b][1,3]oxazina (compuesto 30 de la tabla 1) por el método del esquema 7.
El acoplamiento de Suzuki del yoduro 135 y el ácido 4-(trifluorometil)fenilborónico como en el ejemplo 2CC anterior, seguido de cromatografía del producto en gel de sílice, eluyendo con EtOAc/CH2Cl2 al 0-1% (productos precedentes) y después con EtOAc/CH2Cl2 al 1-2%, dio el compuesto 30 (88%) en forma de un sólido de color crema: p.f. (MeOH/CH2Cl2/pentano) 242-245ºC; RMN 1H [(CD3)2SO] δ 8,09 (s, 1H), 7,86 (d ancho, J=8,2 Hz, 2H), 7,77 (d ancho, J=8,3 Hz, 2H), 7,72 (dt, J=8,9, 2,5 Hz, 2H), 7,14 (dt, J=8,8, 2,5 Hz, 2H), 4,94 (m, 1H), 4,40 (dd, J=11,1, 3,4 Hz, 1H), 4,34 (dd, J=11,1, 5,8 Hz, 1H), 4,21 (ddd, J=12,5, 5,8, 3,0 Hz, 1H), 4,12 (ddd, J=12,5, 10,9, 5,2 Hz, 1H), 2,39-2,30 (m,
1H), 2,29-2,17 (m, 1H). Anal. (C20H16F3N3O4) C, H, N.
EE. Síntesis de 2-nitro-7-({[4′-(trifluorometoxi)[1,1′-bifenil]-4-il]oxi}metil)-6,7-dihidro-5H-imidazo[2,1-b][1,3]oxazina (compuesto 31 de la tabla 1) por el método del esquema 7.
El acoplamiento de Suzuki del yoduro 135 y el ácido 4-(trifluorometoxi)fenilborónico como en el ejemplo 2CC anterior, seguido de cromatografía del producto en gel de sílice, eluyendo con EtOAc/CH2Cl2 al 0-1% (productos precedentes) y después con EtOAc/CH2Cl2 al 1-2%, dio el compuesto 31 (89%) en forma de un sólido de color crema: p.f. (CH2Cl2/pentano) 197-199ºC; RMN 1H [(CD3)2SO] δ 8,12 (s, 1H), 7,75 (dt, J=8,8, 2,5 Hz, 2H), 7,65 (dt, J=8,9, 2,5 Hz, 2H), 7,42 (d ancho, J=8,0 Hz, 2H), 7,11 (dt, J=8,9, 2,5 Hz, 2H), 4,94 (m, 1H), 4,38 (dd, J=11,1, 3,3 Hz, 1H), 4,32 (dd, J=11,1, 5,8 Hz, 1H), 4,20 (ddd, J=12,5, 5,7, 2,8 Hz, 1H), 4,11 (ddd, J=12,4, 11,0, 5,1 Hz, 1H), 2,382,29 (m, 1H), 2,28-2,15 (m, 1H). Anal. (C20H16F3N3O5) C, H, N.
FF. Síntesis de 7-({[5-(4-fluorofenil)-2-piridinil]oxi}metil)-2-nitro-6,7-dihidro-5H-imidazo[2,1-b][1,3]oxazina (compuesto 32 de la tabla 1) por el método del esquema 8.
Se añadió 5-bromo-2-fluoropiridina (91) (0,52 ml, 5,05 mmol) a una solución del alcohol de oxazina 134 (véase el ejemplo 2BB) (500 mg, 2,51 mmol) en DMF anhidra (10 ml) en atmósfera de N2 a 0ºC. La mezcla resultante se trató con NaH al 60% (151 mg, 3,78 mmol), después se desgasificó rápidamente y se volvió a sellar en atmósfera de N2. Se añadió más 5-bromo-2-fluoropiridina (91) (0,52 ml, 5,05 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2,5 h, y después se enfrió (CO2/acetona), se inactivó con hielo/solución acuosa de NaHCO3 (30 ml), se añadió a salmuera (100 ml) y se extrajo con CH2Cl2 (8x100 ml). Los extractos combinados se evaporaron hasta sequedad y el residuo se cromatografió en gel de sílice. La elución con EtOAc/CH2Cl2 al 0-1% dio primero los productos precedentes, y después la elución posterior con EtOAc/CH2Cl2 al 2-4% dio la 7-{[(5-bromo-2piridinil)oxi]metil}-2-nitro-6,7-dihidro-5H-imidazo[2,1-b][1,3]oxazina (136) (778 mg, 87%) en forma de un sólido blanco: p.f. (MeOH/CH2Cl2/hexano) 182-184ºC; RMN 1H [(CD3)2SO] δ 8,30 (dd, J=2,6, 0,5 Hz, 1H), 8,07 (s, 1H), 7,95 (dd, J=8,8, 2,6 Hz, 1H), 6,91 (dd, J=8,8, 0,6 Hz, 1H), 4,90 (m, 1H), 4,58 (dd, J=12,0, 3,3 Hz, 1H), 4,52 (dd, J=12,0, 6,0 Hz, 1H), 4,17 (ddd, J=12,6, 5,8, 2,8 Hz, 1H), 4,09 (ddd, J=12,5, 11,0, 5,2 Hz, 1H), 2,34-2,26 (m, 1H), 2,23-2,11 (m, 1H). Anal. (C12H11BrN4O4) C, H, N.
El acoplamiento de Suzuki del bromuro 136 y ácido 4-fluorofenilborónico (2,0 equiv.) como en el ejemplo 2M durante 2,5 h, seguido de cromatografía del producto en gel de sílice, eluyendo con EtOAc/CH2Cl2 al 0-3% (productos precedentes) y después con EtOAc/CH2Cl2 al 3%, dio el compuesto 32 (91%) en forma de un sólido de color crema:
p.f. (MeOH/CH2Cl2/hexano) 180-181ºC; RMN 1H [(CD3)2SO] δ 8,47 (dd, J=2,5, 0,5 Hz, 1H), 8,09 (s, 1H), 8,05 (dd, J=8,6, 2,6 Hz, 1H), 7,72 (ddt, J=8,9, 5,4, 2,7 Hz, 2H), 7,30 (tt, J=8,9, 2,7 Hz, 2H), 6,98 (dd, J=8,6, 0,6 Hz, 1H), 4,94 (m, 1H), 4,64 (dd, J=12,0, 3,4 Hz, 1H), 4,58 (dd, J=12,0, 6,1 Hz, 1H), 4,19 (ddd, J=12,6, 5,8, 2,7 Hz, 1H), 4,10 (ddd, J=12,4, 11,1, 5,1 Hz, 1H), 2,37-2,28 (m, 1H), 2,26-2,13 (m, 1H); APCI MS m/z 371 [M+H]+.
GG. Síntesis de 2-nitro-7-[({5-[4-(trifluorometoxi)fenil]-2-piridinil}oxi)metil]-6,7-dihidro-5H-imidazo[2,1-b][1,3]oxazina (compuesto 33 de la tabla 1) por el método del esquema 8.
El acoplamiento de Suzuki del bromuro 136 y el ácido 4-(trifluorometoxi)fenilborónico como en el ejemplo 2M durante 2,5 h, seguido de cromatografía del producto en gel de sílice, eluyendo con CH2Cl2 (productos precedentes) y después con EtOAc/CH2Cl2 al 0-2,5%, dio el compuesto 33 (90%) en forma de un sólido de color crema: p.f. (CH2Cl2/hexano) 161-163ºC; RMN 1H (CDCl3) δ 8,32 (d, J=2,0 Hz, 1H), 7,79 (dd, J=8,5, 2,5 Hz, 1H), 7,53 (d ancho, J=8,7 Hz, 2H), 7,45 (s, 1H), 7,30 (d ancho, J=8,1 Hz, 2H), 6,86 (d, J=8,6 Hz, 1H), 4,84 (m, 1H), 4,72 (dd, J=11,7, 5,1 Hz, 1H), 4,66 (dd, J=11,7, 4,9 Hz, 1H), 4,21 (ddd, J=12,4, 5,8, 3,4 Hz, 1H), 4,13 (ddd, J=12,4, 10,4, 5,5 Hz, 1H), 2,48-2,30 (m, 2H). Anal. (C19H15F3N4O5) C, H, N.
HH. Síntesis de 7-({[6-(4-fluorofenil)-3-piridinil]oxi}metil)-2-nitro-6,7-dihidro-5H-imidazo[2,1-b][1,3]oxazina (compuesto 34 de la tabla 1) por el método del esquema 8.
Una mezcla del epóxido 129 (véase el ejemplo 2AA) (1,004 g, 4,61 mmol), 6-bromo-3-piridinol (4,015 g, 23,1 mmol) y K2CO3 en polvo (3,319 g, 24,0 mmol) en 2-butanona anhidra (10 ml) en atmósfera de N2 se agitó a 82-85ºC durante 28 h. La mezcla resultante enfriada se diluyó con agua (100 ml) y se extrajo con EtOAc/CH2Cl2 al 25% (3x100 ml). Los extractos se evaporaron hasta sequedad y el residuo se cromatografió en gel de sílice. La elución con EtOAc/éter de petróleo al 0-40% dio primero los productos precedentes, y después la elución posterior con EtOAc/éter de petróleo al 40% dio el 1-[(6-bromo-3-piridinil)oxi]-4-(2-cloro-4-nitro-1H-imidazol-1-il)-2-butanol (137) (667 mg, 37%) en forma de un sólido de color crema: p.f. (MeOH/CH2Cl2/pentano) 112-114ºC; RMN 1H [(CD3)2SO] δ 8,56 (s, 1H), 8,12 (d, J=3,1 Hz, 1H), 7,53 (d, J=8,8 Hz, 1H), 7,39 (dd, J=8,8, 3,2 Hz, 1H), 5,28 (d ancho, J=4,5 Hz, 1H), 4,24 (dd, J=14,0, 5,8 Hz, 1H), 4,18 (dd, J=14,2, 7,3 Hz, 1H), 3,99 (dd, J=10,0, 4,9 Hz, 1H), 3,96 (dd, J=10,0, 5,5 Hz, 1H), 3,82 (m, 1H), 2,06 (dtd, J=13,9, 7,7, 3,4 Hz, 1H), 1,90 (ddt, J=13,7, 9,2, 6,7 Hz, 1H); HRESIMS calculado para C12H13BrClN4O4 m/z [M+H]+ 394,9754, 392,9782, 390,9803, encontrado 394,9753, 392,9777, 390,9797.
La elución adicional de la columna anterior con EtOAc dio el material de cierre de anillo bruto, que después se cromatografió en gel de sílice. La elución con MeOH/CH2Cl2 al 0-0,5% dio primero los productos precedentes y después la elución posterior con MeOH/CH2Cl2 al 0,5% dio la 7-{[(6-bromo-3-piridinil)oxi]metil}-2-nitro-6,7-dihidro-5Himidazo[2,1-b][1,3]oxazina (138) (51 mg, 3%) en forma de un sólido de color crema: p.f. (MeOH/CH2Cl2/hexano) 200202ºC; RMN 1H [(CD3)2SO] δ 8,19 (d, J=3,2 Hz, 1H), 8,08 (s, 1H), 7,58 (d, J=8,7 Hz, 1H), 7,47 (dd, J=8,8, 3,2 Hz, 1H), 4,92 (m, 1H), 4,43 (dd, J=11,2, 3,3 Hz, 1H), 4,37 (dd, J=11,2, 5,8 Hz, 1H), 4,19 (ddd, J=12,5, 5,8, 3,0 Hz, 1H), 4,10 (ddd, J=12,5, 10,9, 5,2 Hz, 1H), 2,36-2,27 (m, 1H), 2,26-2,13 (m, 1H). Anal. (C12H11BrN4O4) C, H, N.
El cierre de anillo del alcohol 137 con NaH (1,6 equiv.) como en el ejemplo 2AA seguido de cromatografía del producto en gel de sílice, eluyendo con MeOH/CH2Cl2 al 0-0,5% (productos precedentes) y después con MeOH/CH2Cl2 al 0,5-0,75%, dio compuesto 138 adicional (87%) en forma de un sólido amarillo (véase antes).
El acoplamiento de Suzuki del bromuro 138 y el ácido 4-fluorofenilborónico como en el ejemplo 2M durante 2,5 h, seguido de cromatografía del producto en gel de sílice, eluyendo con MeOH/CH2Cl2 al 0-0,5% (productos precedentes) y después con MeOH/CH2Cl2 al 0,5%, dio el compuesto 34 (87%) en forma de un sólido de color crema: p.f. (MeOH/CH2Cl2/hexano) 204-206ºC; RMN 1H [(CD3)2SO] δ 8,43 (d ancho, J=2,7 Hz, 1H), 8,11 (s, 1H), 8,07 (ddt, J=8,9, 5,6, 2,7 Hz, 2H), 7,94 (d ancho, J=8,7 Hz, 1H), 7,56 (dd, J=8,8, 3,0 Hz, 1H), 7,28 (tt, J=8,9, 2,6 Hz, 2H), 4,96 (m, 1H), 4,47 (dd, J=11,2, 3,2 Hz, 1H), 4,41 (dd, J=11,2, 5,8 Hz, 1H), 4,20 (ddd, J=12,5, 5,7, 2,9 Hz, 1H), 4,11 (ddd, J=12,4, 11,0, 5,1 Hz, 1H), 2,38-2,30 (m, 1H), 2,29-2,16 (m, 1H); APCI MS m/z 371 [M+H]+.
II. Síntesis de 2-nitro-7-[({6-[4-(trifluorometoxi)fenil]-3-piridinil}oxi)metil]-6,7-dihidro-5H-imidazo[2,1-b][1,3]oxazina (compuesto 35 de la tabla 1) por el método del esquema 8.
El acoplamiento de Suzuki del bromuro 138 y el ácido 4-(trifluorometoxi)fenilborónico como en el ejemplo 2M durante 2,5 h, seguido de cromatografía del producto en gel de sílice, eluyendo con MeOH/CH2Cl2 al 0-0,33% (productos precedentes) y después con MeOH/CH2Cl2 al 0,33%, dio el compuesto 35 (87%) en forma de un sólido de color
crema: p.f. (MeOH/CH2Cl2/hexano) 161-163ºC; RMN 1H [(CD3)2SO] δ 8,46 (d, J=2,9 Hz, 1H), 8,15 (d ancho, J=8,8 Hz, 2H), 8,11 (s, 1H), 7,99 (d, J=8,8 Hz, 1H), 7,59 (dd, J=8,8, 3,0 Hz, 1H), 7,45 (d ancho, J=8,2 Hz, 2H), 4,96 (m, 1H), 4,49 (dd, J=11,2, 3,2 Hz, 1H), 4,43 (dd, J=11,2, 5,8 Hz, 1H), 4,20 (ddd, J=12,5, 5,6, 2,7 Hz, 1H), 4,12 (ddd, J=12,4, 11,0, 5,2 Hz, 1H), 2,39-2,30 (m, 1H), 2,29-2,16 (m, 1H). Anal. (C19H15F3N4O5) C, H, N.
JJ. Síntesis de 7-metil-2-nitro-7-{[4-(trifluorometoxi)fenoxi]metil}-6,7-dihidro-5H-imidazo[2,1-b][1,3]oxazina (compuesto 36 de la tabla 1) por el método del esquema 9.
Una solución de 4-yodo-2-metil-1-buteno (obtenido por yodación del 3-metil-3-buten-1-ol, como describen Helmboldt et al., 2006) (2,01 g, 10,3 mmol) en DMF anhidra (3 ml, después 3x1 ml para lavar) se añadió a una mezcla agitada de 2-cloro-4(5)-nitroimidazol (81) (1,00 g, 6,80 mmol) y K2CO3 en polvo (2,83 g, 20,5 mmol) en DMF anhidra (6,5 ml) en atmósfera de N2, y la mezcla se agitó a 61ºC durante 20 h. La mezcla resultante enfriada se añadió a hielo/solución acuosa de NaHCO3 (100 ml) y se extrajo con EtOAc (4x100 ml). Los extractos se lavaron con salmuera diluida (100 ml) y después se evaporaron hasta sequedad y el residuo se cromatografió en gel de sílice. La elución con EtOAc/éter de petróleo al 0-10% dio primero los productos precedentes, y después la elución posterior con EtOAc/éter de petróleo al 10-15% dio el 2-cloro-1-(3-metil-3-butenil)-4-nitro-1H-imidazol (139) (1,15 g, 78%) en forma de un sólido blanco: p.f. (CH2Cl2/pentano) 68-69ºC; RMN 1H (CDCl3) δ 7,71 (s, 1H), 4,90 (m, 1H), 4,69 (m, 1H), 4,13 (t, J=7,1 Hz, 2H), 2,52 (t ancho, J=7,1 Hz, 2H), 1,80 (s, 3H); HRFABMS calculado para C8H11ClN3O2 m/z [M+H]+ 218,0510, 216,0540, encontrado 218,0512, 216,0544.
La epoxidación del alqueno 139 con ácido 3-cloroperbenzoico como en el ejemplo 2G durante 4 h, seguido de cromatografía del producto en gel de sílice, eluyendo con CH2Cl2 (productos precedentes) y después con EtOAc/CH2Cl2 al 0-5%, dio el compuesto 2-cloro-1-[2-(2-metil-2-oxiranil)etil]-4-nitro-1H-imidazol (140) (88%) en forma de un sólido de color crema: p.f. (CH2Cl2/pentano) 82-85ºC; RMN 1H (CDCl3) δ 7,78 (s, 1H), 4,12 (t, J=7,6 Hz, 1H), 2,66 (d, J=4,4 Hz, 1H), 2,62 (d, J=4,4 Hz, 1H), 2,19 (dt, J=14,3, 7,7 Hz, 1H), 2,04 (dt, J=14,3, 7,4 Hz, 1H), 1,39 (s, 3H); HRFABMS calculado para C8H11ClN3O3 m/z [M+H]+ 234,0459, 232,0489, encontrado 234,0466, 232,0488.
La reacción del epóxido 140 con 4-trifluorometoxifenol como en el ejemplo 2AA a 82ºC durante 10 h, seguido de cromatografía del producto en gel de sílice, eluyendo con CH2Cl2 (productos precedentes) y después con EtOAc/CH2Cl2 al 0-2%, dio el 4-(2-cloro-4-nitro-1H-imidazol-1-il)-2-metil-1-[4-(trifluorometoxi)fenoxi]-2-butanol (141) (77%) en forma de un aceite amarillo pálido; RMN 1H (CDCl3) δ 7,81 (s, 1H), 7,17 (dd ancho, J=9,1, 0,7 Hz, 2H), 6,90 (dt, J=9,2, 3,1 Hz, 2H), 4,29 (ddd, J=14,1, 9,5, 6,3 Hz, 1H), 4,24 (ddd, J=14,1, 9,6, 6,5 Hz, 1H), 3,85 (d, J=9,0 Hz, 1H), 3,82 (d, J=9,0 Hz, 1H), 2,23 (ddd, J=13,8, 9,3, 6,5 Hz, 1H), 2,21 (s, 1H), 1,40 (s, 3H); HRESIMS calculado para C15H16ClF3N3O5 m/z [M+H]+ 412,0697, 410,0725, encontrado 412,0700, 410,0722.
El cierre de anillo del alcohol 141 con NaH como en el ejemplo 2AA durante 2 h, seguido de cromatografía del producto en gel de sílice, eluyendo con EtOAc/éter de petróleo al 25-33% (productos precedentes) y después con EtOAc/éter de petróleo al 50%, dio el compuesto 36 (61%) en forma de un sólido de color crema: p.f. (CH2Cl2/pentano) 134-136ºC; RMN 1H (CDCl3) δ 7,45 (s, 1H), 7,16 (dd ancho, J=9,1, 0,8 Hz, 2H), 6,87 (dt, J=9,2, 3,0 Hz, 2H), 4,21-4,02 (m, 4H), 2,51 (ddd, J=14,5, 7,4, 6,0 Hz, 1H), 2,25 (dt, J=14,5, 6,2 Hz, 1H), 1,60 (s, 3H). Anal. (C15H14F3N3O5) C, H, N.
KK. Síntesis de 7-{[4-(benciloxi)fenoxi]metil}-7-metil-2-nitro-6,7-dihidro-5H-imidazo[2,1-b][1,3]oxazina (compuesto 37 de la tabla 1) por el método del esquema 9.
La reacción del epóxido 140 (véase el ejemplo 2JJ) con 4-(benciloxi)fenol como en el ejemplo 2AA a 82ºC durante 10 h, seguido de cromatografía del producto en gel de sílice, eluyendo con CH2Cl2 (productos precedentes) y después con EtOAc/CH2Cl2 al 2%, dio el compuesto 1-[4-(benciloxi)fenoxi]-4-(2-cloro-4-nitro-1H-imidazol-1-il)-2metil-2-butanol (142) (79%) en forma de un aceite; RMN 1H (CDCl3) δ 7,79 (s, 1H), 7,44-7,29 (m, 5H), 6,92 (dt, J=9,2, 3,0 Hz, 2H), 6,83 (dt, J=9,2, 3,0 Hz, 2H), 4,28 (ddd, J=14,0, 9,7, 6,1 Hz, 1H), 4,23 (ddd, J=14,0, 9,7, 6,3 Hz, 1H), 3,81 (d, J=9,1 Hz, 1H), 3,77 (d, J=9,0 Hz, 1H), 2,29 (s, 1H), 2,22 (ddd, J=13,8, 9,6, 6,2 Hz, 1H), 2,02 (ddd, J=13,6, 9,7, 6,5 Hz, 1H), 1,38 (s, 3H); HRESIMS calculado para C21H23ClN3O5 m/z [M+H]+ 434,1293, 432,1321, encontrado 434,1298, 432,1319.
El cierre de anillo del alcohol 142 con NaH (1,4 equiv.) como en el ejemplo 2AA, seguido de cromatografía del producto en gel de sílice, eluyendo con EtOAc/éter de petróleo al 0-33% (productos precedentes) y después con EtOAc, dio el producto bruto, que se volvió a cromatografiar en gel de sílice. La elución con EtOAc/CH2Cl2 al 0-2,5% dio primero los productos precedentes, después la elución posterior con EtOAc/CH2Cl2 al 2,5% dio el compuesto 37 (53%) en forma de un sólido de color crema: p.f. (CH2Cl2/hexano) 174-176ºC; RMN 1H [(CD3)2SO] δ 8,07 (s, 1H), 7,45-7,28 (m, 5H), 6,94 (dt, J=9,3, 2,9 Hz, 2H), 6,89 (dt, J=9,3, 2,9 Hz, 2H), 5,04 (s, 2H), 4,21-4,06 (m, 2H), 4,10 (s, 2H), 2,37 (ddd, J=14,5, 7,9, 6,2 Hz, 1H), 2,17 (dt, J=14,4, 5,8 Hz, 1H), 1,48 (s, 3H). Anal. (C21H21N3O5) C, H, N.
LL. Síntesis de 7-{[(4′-fluoro[1,1′-bifenil]-4-il)oxi]metil}-7-metil-2-nitro-6,7-dihidro-5H-imidazo[2,1-b][1,3]oxazina (compuesto 38 de la tabla 1) por el método del esquema 9.
La reacción del epóxido 140 (véase el ejemplo 2B) con 4-yodofenol como en el ejemplo 2AA a 83ºC durante 8 h, seguido de cromatografía del producto en gel de sílice, eluyendo con EtOAc/CH2Cl2 al 0-2% (productos precedentes) y después con EtOAc/CH2Cl2 al 5%, dio el 4-(2-cloro-4-nitro-1H-imidazol-1-il)-1-(4-yodofenoxi)-2-metil-2-butanol
(143) (81%) en forma de un sólido de color crema: p.f. (CH2Cl2/pentano) 91-93ºC; RMN 1H (CDCl3) δ 7,80 (s, 1H), 7,59 (dt, J=8,9, 2,6 Hz, 1H), 6,69 (dt, J=8,9, 2,6 Hz, 1H), 4,28 (ddd, J=14,1, 9,6, 6,3 Hz, 1H), 4,23 (ddd, J=14,1, 9,4, 6,5 Hz, 1H), 3,82 (d, J=9,0 Hz, 1H), 3,79 (d, J=9,0 Hz, 1H), 2,22 (ddd, J=13,8, 9,2, 6,5 Hz, 1 H), 2,20 (s, 1H), 2,02 (ddd, J=13,8, 9,6, 6,6 Hz, 1H), 1,39 (s, 3H); HRESIMS calculado para C14H16ClIN3O4 m/z [M+H]+ 453,9840, 451,9869, encontrado 453,9832, 451,9857.
El cierre de anillo del alcohol 143 con NaH (1,5 equiv.) como en el ejemplo 2AA, seguido de cromatografía del producto en gel de sílice, eluyendo con EtOAc/éter de petróleo al 0-33% (productos precedentes) y después con EtOAc/CH2Cl2 al 0-5%, dio la 7-[(4-yodofenoxi)metil]-7-metil-2-nitro-6,7-dihidro-5H-imidazo[2,1-b][1,3]oxazina (144) (74%) en forma de un sólido amarillo pálido: p.f. (CH2Cl2/hexano) 170-172ºC; RMN 1H (CDCl3) δ 7,57 (dt, J=9,0, 2,7 Hz, 2H), 7,44 (s, 1H), 6,64 (dt, J=9,0, 2,7 Hz, 2H), 4,19-4,05 (m, 2H), 4,07 (d, J=9,6 Hz, 1H), 4,02 (d, J=9,6 Hz, 1H), 2,49 (ddd, J=14,5, 7,4, 6,0 Hz, 1H), 2,24 (ddd, J=14,5, 6,4, 5,9 Hz, 1H), 1,58 (s, 3H). Anal. (C14H14IN3O4) C, H, N.
El acoplamiento de Suzuki del yoduro 144 y ácido 4-fluorofenilborónico como en el ejemplo 2CC durante 100 min, seguido de cromatografía del producto en gel de sílice, eluyendo con EtOAc/CH2Cl2 al 0-1% (productos precedentes) y después con EtOAc/CH2Cl2 al 1-2%, dio el compuesto 38 (90%) en forma de un sólido naranja-amarillo pálido: p.f. (CH2Cl2/pentano) 160-162ºC; RMN 1H (CDCl3) δ 7,51-7,44 (m, 5H), 7,10 (tt, J=8,7, 2,6 Hz, 2H), 6,92 (dt, J=8,8, 2,6 Hz, 2H), 4,23-4,06 (m, 4H), 2,53 (ddd, J=14,4, 7,2, 6,0 Hz, 1H), 2,28 (ddd, J=14,5, 6,8, 5,9 Hz, 1H), 1,62 (s, 3H). Anal. (C20H18FN3O4) C, H, N.
MM. Síntesis de 7-metil-2-nitro-7-({[4′-(trifluorometil)[1,1′-bifenil]-4-il]oxi}metil)-6,7-dihidro-5H-imidazo[2,1b][1,3]oxazina (compuesto 39 de la tabla 1) por el método del esquema 9.
El acoplamiento de Suzuki del yoduro 144 (véase el ejemplo 2LL) y el ácido 4-(trifluorometil)fenilborónico como en el ejemplo 2CC durante 100 min, seguido de cromatografía del producto en gel de sílice, eluyendo con EtOAc/CH2Cl2 al 0-1% (productos precedentes) y después con EtOAc/CH2Cl2 al 1%, dio el compuesto 39 (87%) en forma de un sólido de color crema: p.f. (CH2Cl2/pentano) 196-198ºC; RMN 1H (CDCl3) δ 7,67 (d ancho, J=8,5 Hz, 2H), 7,63 (d ancho, J=8,4 Hz, 2H), 7,54 (dt, J=8,8, 2,6 Hz, 2H), 7,46 (s, 1H), 6,96 (dt, J=8,8, 2,6 Hz, 2H), 4,23-4,08 (m, 4H), 2,54 (ddd, J=14,5, 7,3, 6,0 Hz, 1H), 2,28 (ddd, J=14,5, 6,6, 5,9 Hz, 1H), 1,62 (s, 3H). Anal. (C21H18F3N3O4) C, H, N.
NN. Síntesis de 7-metil-2-nitro-7-({[4′-(trifluorometoxi)[1,1′-bifenil]-4-il]oxi}metil)-6,7-dihidro-5H-imidazo[2,1b][1,3]oxazina (compuesto 40 de la tabla 1) por el método del esquema 9.
El acoplamiento de Suzuki del yoduro 144 (véase el ejemplo 2LL) y ácido 4-(trifluorometoxi)fenilborónico como en el ejemplo 2CC durante 105 min, seguido de cromatografía del producto en gel de sílice, eluyendo con EtOAc/CH2Cl2 al 0-1% (productos precedentes) y después con EtOAc/CH2Cl2 al 1%, dio el compuesto 40 (89%) en forma de un sólido rosa-amarillo pálido: p.f. (CH2Cl2/pentano) 186-188ºC; RMN 1H (CDCl3) δ 7,53 (dt, J=8,8, 2,5 Hz, 2H), 7,49 (dd, J=8,8, 2,6 Hz, 2H), 7,46 (s, 1H), 7,26 (dd ancho, J=8,7, 0,8 Hz, 2H), 6,94 (dt, J=8,8, 2,6 Hz, 2H), 4,23-4,07 (m, 4H), 2,53 (ddd, J=14,5, 7,2, 6,0 Hz, 1H), 2,28 (ddd, J=14,5, 6,7, 5,9 Hz, 1H), 1,62 (s, 3H). Anal. (C21H18F3N3O5) C, H,
N.
OO. Síntesis de 7-({[5-(4-fluorofenil)-2-piridinil]oxi}metil)-7-metil-2-nitro-6,7-dihidro-5H-imidazo[2,1-b][1,3]oxazina (compuesto 41 de la tabla 1) por el método del esquema 10.
Una solución de 4-yodo-2-metil-1-buteno (obtenido por yodación del 3-metil-3-buten-1-ol, como describen Helmboldt et al., 2006) (2,68 g, 13,7 mmol) en DMF anhidra (5 ml, después 2x2 ml + 1 ml para lavar) se añadió a una mezcla agitada de 2-bromo-4(5)-nitroimidazol (80) (2,00 g, 10,4 mmol) y K2CO3 en polvo (4,35 g, 31,5 mmol) en DMF anhidra (10 ml) en atmósfera de N2, y la mezcla resultante se agitó a 60ºC durante 11 h. La mezcla resultante enfriada se añadió a hielo/solución acuosa de NaHCO3 (120 ml) y se extrajo con EtOAc (3x100 ml). Los extractos se lavaron con salmuera diluida (100 ml) y después se evaporaron hasta sequedad y el residuo se cromatografió en gel de sílice. La elución con EtOAc/éter de petróleo al 0-10% dio primero los productos precedentes, y después la elución posterior con EtOAc/éter de petróleo al 20-25% dio el 2-bromo-1-(3-metil-3-butenil)-4-nitro-1H-imidazol (145) (2,296 g, 85%) en forma de un sólido blanco: p.f. (CH2Cl2/pentano) 90-92ºC; RMN 1H (CDCl3) δ 7,76 (s, 1H), 4,90 (m, 1H), 4,70 (m, 1H), 4,12 (t, J=7,2 Hz, 2H), 2,52 (t ancho, J=7,1 Hz, 2H), 1,81 (s, 3H). Anal. (C8H10BrN3O2) C, H, N.
Se añadió tetraóxido de osmio (2,55 ml de una solución acuosa al 4%, 0,417 mmol) a una solución del alqueno 145 (2,15 g, 8,27 mmol) y N-óxido de 4-metilmorfolina (1,49 g, 12,7 mmol) en CH2Cl2 (55 ml), y después la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 4 h. La mezcla se enfrió (-20ºC), se diluyó lentamente con éter de petróleo (70 ml) y se volvió a enfriar (-20ºC) y el precipitado resultante se aisló por filtración, se lavó con éter de petróleo y agua, y se secó para dar el 4-(2-bromo-4-nitro-1H-imidazol-1-il)-2-metil-1,2-butanodiol (146) (1,53 g, 63%) en forma de un sólido marrón-gris pálido: p.f. (MeOH/CH2Cl2/pentano) 121-123ºC; RMN 1H [(CD3)2SO] δ 8,58 (s, 1H), 4,69 (t ancho, J=5,3 Hz, 1H), 4,41 (s ancho, 1H), 4,13 (t, J=8,1 Hz, 2H), 3,24 (dd, J=10,6, 5,6 Hz, 1H), 3,18 (dd, J=10,7, 5,6 Hz, 1H), 1,89 (dt, J=13,3, 8,1 Hz, 1H), 1,82 (dt, J=13,3, 8,1 Hz, 1H), 1,09 (s, 3H). Anal. (C8H12BrN3O3) C, H, N.
La parte acuosa anterior se saturó con sal y se extrajo con EtOAc (6x100 ml). Los extractos combinados se evaporaron hasta sequedad y el residuo se cromatografió en gel de sílice. La elución con EtOAc/éter de petróleo al 50-67% dio primero los productos precedentes, y después la elución posterior con EtOAc/éter de petróleo al 67-80% dio compuesto 146 adicional (882 mg, 36%).
Se añadió cloruro de triisopropilsililo (2,00 ml, 9,35 mmol) a una solución del diol 146 (2,507 g, 8,52 mmol) e imidazol (1,278 g, 18,8 mmol) en DMF anhidra (25 ml) en atmósfera de N2 y después la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 d. Se añadió más cloruro de triisopropilsililo (0,50 ml, 2,34 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 d. La mezcla resultante se añadió a hielo-agua (130 ml) y se extrajo con EtOAc (4x100 ml). Los extractos se lavaron con agua (100 ml) y después se evaporaron hasta sequedad y el residuo se cromatografió en gel de sílice. La elución con EtOAc/éter de petróleo al 0-10% dio primero los productos precedentes, y después la elución posterior con EtOAc/éter de petróleo al 33% dio el 4-(2-bromo-4-nitro-1Himidazol-1-il)-2-metil-1-[(triisopropilsilil)oxi]-2-butanol (147) (3,658 g, 95%) en forma de un sólido blanco: p.f. (CH2Cl2/pentano) 73-75ºC; RMN 1H (CDCl3) δ 7,85 (s, 1H), 4,26 (ddd, J=14,1, 10,3, 5,8 Hz, 1H), 4,19 (ddd, J=14,1, 10,3, 6,0 Hz, 1H), 3,56 (s, 2H), 2,52 (s, 1H), 2,11 (ddd, J=13,6, 10,3, 5,8 Hz, 1H), 1,87 (ddd, J=13,6, 10,3, 6,0 Hz, 1H), 1,25 (s, 3H), 1,21-1,04 (m, 21H). Anal. (C17H32BrN3O4Si) C, H, N.
Una solución agitada del alcohol 147 (3,60 g, 8,00 mmol) en DMF anhidra (35 ml) en atmósfera de N2 a 0ºC se trató con NaH al 60% (550 mg, 13,8 mmol), después se desgasificó rápidamente y se volvió a sellar en atmósfera de N2.
Después de agitar a temperatura ambiente durante 2,5 h y después a 46ºC durante 190 min, la reacción se enfrió (CO2/acetona), se inactivó con hielo/solución acuosa de NaHCO3 (40 ml), se diluyó con hielo-agua (140 ml) y se extrajo con EtOAc (5x80 ml). Los extractos combinados se lavaron con salmuera (80 ml) y después se evaporaron hasta sequedad y el residuo se cromatografió en gel de sílice. La elución con EtOAc/éter de petróleo al 0-15% dio primero los productos precedentes, y después la elución posterior con EtOAc/éter de petróleo al 15-25% dio la 7metil-2-nitro-7-{[(triisopropilsilil)oxi]metil}-6,7-dihidro-5H-imidazo[2,1-b][1,3]oxazina (148) (2,599 g, 88%) en forma de un sólido amarillo pálido: p.f. (CH2Cl2/pentano) 112-114ºC; RMN 1H (CDCl3) δ 7,41 (s, 1H), 4,14 (ddd, J=12,4, 6,9, 5,8 Hz, 1H), 4,03 (ddd, J=12,4, 7,3, 5,8 Hz, 1H), 3,84 (d, J=10,2 Hz, 1H), 3,77 (d, J=10,2 Hz, 1H), 2,37 (ddd, J=14,4, 7,2, 5,8 Hz, 1H), 2,11 (ddd, J=14,4, 6,9, 5,9 Hz, 1H), 1,45 (s, 3H), 1,16-0,97 (m, 21H). Anal. (C17H31N3O4Si) C, H, N.
Una suspensión del éter de sililo 148 (2,518 g, 6,81 mmol) en una solución de HCl al 1% en EtOH al 95% (condiciones de desililación descritas por Cunico et al., 1980) (90 ml) se agitó a 44ºC durante 3 días. La solución resultante se enfrió (CO2/acetona), se neutralizó por adición gota a gota de NH3 7 M en MeOH (8 ml) y NaHCO3 (0,10 g, 1,19 mmol) con agitación y después se concentró hasta sequedad y el residuo se cromatografió en gel de sílice. La elución con MeOH/CH2Cl2 al 0-1% dio primero los productos precedentes, y después la elución posterior con MeOH/CH2Cl2 al 1,5% dio el (7-metil-2-nitro-6,7-dihidro-5H-imidazo[2,1-b][1,3]oxazin-7-il)metanol (149) (1,285 g, 88%) en forma de un sólido amarillo pálido: p.f. (MeOH/CH2Cl2/hexano) 199-201ºC; RMN 1H [(CD3)2SO] δ 8,03 (s, 1H), 5,22 (t, J=5,7 Hz, 1H), 4,13 (dt, J=12,9, 6,0 Hz, 1H), 4,05 (ddd, J=13,0, 8,1, 5,6 Hz, 1H), 3,54 (dd, J=11,6, 5,5 Hz, 1H), 3,48 (dd, J=11,6, 5,8 Hz, 1H), 2,21 (ddd, J=14,4, 8,1, 5,9 Hz, 1H), 2,00 (dt, J=14,4, 5,8 Hz, 1H), 1,32 (s, 3H). Anal. (C8H11N3O4) C, H, N.
Una solución del alcohol 149 (200 mg, 0,938 mmol) en DMF anhidra (4 ml) en atmósfera de N2 a 0ºC se trató con NaH al 60% (53,8 mg, 1,35 mmol), después se desgasificó rápidamente y se volvió a sellar en atmósfera de N2. Se añadió 5-bromo-2-fluoropiridina (91) (0,245 ml, 2,38 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2,5 h, y después se enfrió (CO2/acetona), se inactivó con hielo/solución acuosa de NaHCO3 (10 ml), se añadió a salmuera (40 ml), y se extrajo con CH2Cl2 (10x50 ml). Los extractos combinados se evaporaron hasta sequedad y el residuo se cromatografió en gel de sílice. La elución con CH2Cl2 dio primero los productos precedentes, y después la elución posterior con EtOAc/CH2Cl2 al 1-3% dio la 7-{[(5-bromo-2-piridinil)oxi]metil}-7-metil-2-nitro-6,7-dihidro-5Himidazo[2,1-b][1,3]oxazina (150) (269 mg, 78%) en forma de un sólido de color crema: p.f. (CH2Cl2/pentano) 172174ºC; RMN 1H (CDCl3) δ 8,17 (d ancho, J=2,2 Hz, 1H), 7,67 (dd, J=8,8, 2,5 Hz, 1H), 6,64 (dd, J=8,7, 0,4 Hz, 1H), 4,49 (d, J=11,5 Hz, 1H), 4,42 (d, J=11,4 Hz, 1H), 4,17 (dt, J=12,7, 6,1 Hz, 1H), 4,09 (ddd, J=12,6, 7,7, 5,8 Hz, 1H), 2,45 (ddd, J=14,5, 7,6, 5,9 Hz, 1H), 2,18 (dt, J=14,6, 6,1 Hz, 1H), 1,57 (s, 3H). Anal. (C13H13BrN4O4) C, H, N.
El acoplamiento de Suzuki del bromuro 150 y ácido 4-fluorofenilborónico como en el ejemplo 2M durante 135 min, seguido de cromatografía del producto en gel de sílice, eluyendo con EtOAc/CH2Cl2 al 0-3% (productos precedentes) y después con EtOAc/CH2Cl2 al 3-5%, dio el compuesto 41 (92%) en forma de un sólido de color crema: p.f. (CH2Cl2/pentano) 145-147ºC; RMN 1H (CDCl3) δ 8,28 (d, J=2,5 Hz, 1H), 7,76 (dd, J=8,6, 2,5 Hz, 1H), 7,46 (ddt, J=8,8, 5,1, 2,6 Hz, 2H), 7,45 (s, 1H), 7,14 (tt, J=8,6, 2,6 Hz, 2H), 6,88 (d, J=8,6 Hz, 1H), 4,58 (d, J=11,4 Hz, 1H), 4,50 (d, J=11,4 Hz, 1H), 4,20 (ddd, J=12,6, 6,5, 6,1 Hz, 1H), 4,10 (ddd, J=12,6, 7,3, 5,8 Hz, 1H), 2,49 (ddd, J=14,4, 7,3, 6,0 Hz, 1H), 2,21 (ddd, J=14,4, 6,6, 6,0 Hz, 1H), 1,61 (s, 3H). Anal. (C19H17FN4O4) C, H, N.
PP. Síntesis de 7-metil-2-nitro-7-[({5-[4-(trifluorometil)fenil]-2-piridinil}oxi)metil]-6,7-dihidro-5H-imidazo[2,1b][1,3]oxazina (compuesto 42 de la tabla 1) por el método del esquema 10.
El acoplamiento de Suzuki del bromuro 150 y ácido 4-(trifluorometil)fenilborónico como en el ejemplo 2M durante 2 h, seguido de cromatografía del producto en gel de sílice, eluyendo con EtOAc/CH2Cl2 al 0-2% (productos precedentes) y después con EtOAc/CH2Cl2 al 3-5%, dio el compuesto 42 (91%) en forma de un sólido de color crema: p.f. (CH2Cl2/pentano) 212-214ºC; RMN 1H (CDCl3) δ 8,35 (dd, J=2,5, 0,4 Hz, 1H), 7,82 (dd, J=8,6, 2,5 Hz, 1H), 7,71 (d ancho, J=8,2 Hz, 2H), 7,62 (d ancho, J=8,1 Hz, 2H), 7,46 (s, 1H), 6,82 (dd, J=8,7, 0,4 Hz, 1H), 4,60 (d, J=11,4 Hz, 1H), 4,52 (d, J=11,4 Hz, 1H), 4,21 (ddd, J=12,6, 6,5, 6,0 Hz, 1H), 4,11 (ddd, J=12,7, 7,4, 5,8 Hz, 1H), 2,50 (ddd, J=14,6, 7,4, 5,9 Hz, 1H), 2,22 (ddd, J=14,5, 6,5, 6,0 Hz, 1H), 1,61 (s, 3H). Anal. (C20H17F3N4O4) C, H, N.
QQ. Síntesis de 7-metil-2-nitro-7-[({5-[4-(trifluorometoxi)fenil]-2-piridinil}oxi)metil]-6,7-dihidro-5H-imidazo[2,1b][1,3]oxazina (compuesto 43 de la tabla 1) por el método del esquema 10.
El acoplamiento de Suzuki del bromuro 150 y el ácido 4-(trifluorometoxi)fenilborónico como en el ejemplo 2M durante 2 h, seguido de cromatografía del producto en gel de sílice, eluyendo con EtOAc/CH2Cl2 al 0-2% (productos precedentes) y después con EtOAc/CH2Cl2 al 2-3,5%, dio el compuesto 43 (92%) en forma de un sólido de color crema: p.f. (CH2Cl2/pentano) 195-198ºC; RMN 1H (CDCl3) δ 8,31 (dd, J=2,5, 0,7 Hz, 1H), 7,78 (dd, J=8,5, 2,6 Hz, 1H), 7,52 (dt, J=8,8, 2,5 Hz, 2H), 7,45 (s, 1H), 7,30 (dd ancho, J=8,7, 0,8 Hz, 2H), 6,79 (dd, J=8,6, 0,7 Hz, 1H), 4,59 (d, J=11,4 Hz, 1H), 4,50 (d, J=11,4 Hz, 1H), 4,20 (ddd, J=12,6, 6,7, 5,9 Hz, 1H), 4,10 (ddd, J=12,6, 7,4, 5,8 Hz, 1H), 2,49 (ddd, J=14,5, 7,4, 5,9 Hz, 1H), 2,21 (ddd, J=14,5, 6,6, 5,9 Hz, 1H), 1,61 (s, 3H). Anal. (C20H17F3N4O5) C, H, N.
RR. Síntesis de 7-({[6-(4-fluorofenil)-3-piridinil]oxi}metil)-7-metil-2-nitro-6,7-dihidro-5H-imidazo[2,1-b][1,3]oxazina (compuesto 44 de la tabla 1) por el método del esquema 10.
La reacción del epóxido 140 (véase el ejemplo 2JJ) con 6-bromo-3-piridinol como en el ejemplo 2AA a 84ºC durante 18,5 h, seguido de cromatografía del producto en gel de sílice, eluyendo con EtOAc/éter de petróleo al 25-40% (productos precedentes) y después con EtOAc/éter de petróleo al 40-50%, dio el 1-[(6-bromo-3-piridinil)oxi]-4-(2cloro-4-nitro-1H-imidazol-1-il)-2-metil-2-butanol (151) (70%) en forma de una espuma marrón-amarillo pálido; RMN 1H (CDCl3) δ 8,09 (dd, J=3,0, 0,3 Hz, 1H), 7,80 (s, 1H), 7,41 (dd, J=8,7, 0,4 Hz, 1H), 7,13 (dd, J=8,7, 3,2 Hz, 1H), 4,29 (ddd, J=14,2, 9,4, 6,4 Hz, 1H), 4,25 (ddd, J=14,1, 9,4, 6,7 Hz, 1H), 3,89 (d, J=8,9 Hz, 1H), 3,86 (d, J=9,0 Hz, 1H), 2,22 (ddd, J=13,9, 9,3, 6,5 Hz, 1H), 2,18 (s, 1H), 2,04 (ddd, J=13,8, 9,4, 6,7 Hz, 1H), 1,42 (s, 3H); HRESIMS calculado para C13H15BrClN4O4 m/z [M+H]+ 408,9910, 406,9939, 404,9960, encontrado 408,9920, 406,9945, 404,9966.
El cierre de anillo del alcohol 151 con NaH (1,5 equiv.) como en el ejemplo 2AA, seguido de cromatografía del producto en gel de sílice, eluyendo con EtOAc/éter de petróleo al 0-50% (productos precedentes) y después con MeOH/CH2Cl2 al 0-2%, dio la 7-{[(6-bromo-3-piridinil)oxi]metil}-7-metil-2-nitro-6,7-dihidro-5H-imidazo[2,1b][1,3]oxazina (152) (66%) en forma de un sólido amarillo claro: p.f. (CH2Cl2/hexano) 170-171ºC; RMN 1H (CDCl3) δ 8,06 (dd, J=3,1, 0,3 Hz, 1H), 7,46 (s, 1H), 7,40 (dd, J=8,7, 0,3 Hz, 1H), 7,11 (dd, J=8,7, 3,2 Hz, 1H), 4,21-4,07 (m, 4H), 2,52 (ddd, J=14,5, 8,1, 6,3 Hz, 1H), 2,24 (dt, J=14,5, 5,7 Hz, 1H), 1,60 (s, 3H). Anal. (C13H13BrN4O4) C, H, N.
El acoplamiento de Suzuki del bromuro 152 y ácido 4-fluorofenilborónico como en el ejemplo 2M durante 2 h, seguido de cromatografía del producto en gel de sílice, eluyendo con EtOAc/CH2Cl2 al 0-3% (productos precedentes) y después con EtOAc/CH2Cl2 al 3-7%, dio el compuesto 44 (88%) en forma de un sólido de color crema: p.f. (CH2Cl2/hexano) 203-204ºC; RMN 1H [(CD3)2SO] δ 8,39 (d, J=2,8 Hz, 1H), 8,10 (s, 1H), 8,06 (ddt, J=9,0, 5,6, 2,6 Hz, 2H), 7,92 (d, J=8,8 Hz, 1H), 7,53 (dd, J=8,8, 3,0 Hz, 1H), 7,27 (tt, J=8,9, 2,6 Hz, 2H), 4,33 (s, 2H), 4,25-4,11 (m, 2H), 2,42 (ddd, J=14,5, 8,2, 6,2 Hz, 1H), 2,21 (dt, J=14,4, 5,7 Hz, 1H), 1,52 (s, 3H). Anal. (C19H17FN4O4) C, H, N.
SS. Síntesis de 7-metil-2-nitro-7-[({6-[4-(trifluorometil)fenil]-3-piridinil}oxi)metil]-6,7-dihidro-5H-imidazo[2,1b][1,3]oxazina (compuesto 45 de la tabla 1) por el método del esquema 10.
El acoplamiento de Suzuki del bromuro 152 (véase el ejemplo 2RR) y el ácido 4-(trifluorometil)fenilborónico como en el ejemplo 2M durante 130 min, seguido de cromatografía del producto en gel de sílice, eluyendo con EtOAc/CH2Cl2 al 0-3% (productos precedentes) y después con EtOAc/CH2Cl2 al 4-7%, dio el compuesto 45 (65%) en forma de un sólido de color crema: p.f. (CH2Cl2/hexano) 215-217ºC; RMN 1H [(CD3)2SO] δ 8,46 (d, J=2,9 Hz, 1H), 8,25 (d ancho, J=8,1 Hz, 2H), 8,10 (s, 1H), 8,06 (d, J=8,8 Hz, 1H), 7,81 (d ancho, J=8,3 Hz, 2H), 7,59 (dd, J=8,8, 3,0 Hz, 1H), 4,36 (s, 2H), 4,26-4,11 (m, 2H), 2,42 (ddd, J=14,5, 8,1, 6,0 Hz, 1H), 2,21 (dt, J=14,4, 5,7 Hz, 1H), 1,53 (s, 3H). Anal.
(C20H17F3N4O4) C, H, N.
TT. Síntesis de 7-metil-2-nitro-7-[({6-[4-(trifluorometoxi)fenil]-3-piridinil}oxi)metil]-6,7-dihidro-5H-imidazo[2,1b][1,3]oxazina (compuesto 46 de la tabla 1) por el método del esquema 10.
El acoplamiento de Suzuki del bromuro 152 (véase el ejemplo 2RR) y el ácido 4-(trifluorometoxi)fenilborónico como en el ejemplo 2M durante 130 min, seguido de cromatografía del producto en gel de sílice, eluyendo con EtOAc/CH2Cl2 al 0-4% (productos precedentes) y después con EtOAc/CH2Cl2 al 5-7%, dio el compuesto 46 (84%) en forma de un sólido de color crema: p.f. (CH2Cl2/pentano) 202-203ºC; RMN 1H [(CD3)2SO] δ 8,42 (d, J=2,8 Hz, 1H), 8,14 (dt, J=8,9, 2,6 Hz, 2H), 8,10 (s, 1H), 7,97 (d, J=8,8 Hz, 1H), 7,56 (dd, J=8,8, 3,0 Hz, 1H), 7,44 (dd ancho, J=8,8, 0,8 Hz, 2H), 4,34 (s, 2H), 4,25-4,11 (m, 2H), 2,42 (ddd, J=14,5, 8,2, 6,1 Hz, 1H), 2,21 (dt, J=14,4, 5,7 Hz, 1H), 1,52 (s, 3H). Anal. (C20H17F3N4O5) C, H, N.
UU. Síntesis de 2-nitro-7-({[3-(trifluorometoxi)bencil]oxi}metil)-6,7-dihidro-5H-imidazo[2,1-b][1,3]oxazina (compuesto 47 de la tabla 1) por el método del esquema 11.
Una mezcla del alcohol de oxazina 134 (véase el ejemplo 2BB anterior) (31,8 mg, 0,160 mmol) y bromuro de 3(trifluorometoxi)bencilo (0,040 ml, 0,247 mmol) en DMF anhidra (3 ml) en atmósfera de N2 a 0ºC se trató con NaH al 60% (9,5 mg, 0,238 mmol), después se desgasificó rápidamente y se volvió a sellar en atmósfera de N2. Después de agitar a temperatura ambiente durante 2,5 h, la mezcla se enfrió (CO2/acetona), se inactivó con hielo/solución acuosa de NaHCO3 (10 ml), se añadió a salmuera (40 ml) y se extrajo con CH2Cl2 (4x50 ml). Los extractos combinados se evaporaron hasta sequedad y el residuo se cromatografió en gel de sílice. La elución con EtOAc/CH2Cl2 al 0-1% dio primero los productos precedentes, y después la elución posterior con EtOAc/CH2Cl2 al 12% dio el compuesto 47 (44 mg, 74%) en forma de un sólido de color crema: p.f. (CH2Cl2/pentano) 110-112ºC; RMN 1H (CDCl3) δ 7,41 (s, 1H), 7,41-7,35 (m, 1H), 7,23 (d ancho, J=7,8 Hz, 1H), 7,19-7,13 (m, 2H), 4,62 (s, 2H), 4,58 (m, 1H), 4,15 (ddd, J=12,4, 5,8, 3,7 Hz, 1H), 4,06 (ddd, J=12,3, 10,1, 5,6 Hz, 1H), 3,84 (dd, J=10,6, 4,3 Hz, 1H), 3,78 (dd, J=10,6, 5,1 Hz, 1H), 2,40-2,21 (m, 2H). Anal. (C15H14F3N3O5) C, H, N.
VV. Síntesis de 2-nitro-7-({[4-(trifluorometoxi)bencil]oxi}metil)-6,7-dihidro-5H-imidazo[2,1-b][1,3]oxazina (compuesto 48 de la tabla 1) por el método del esquema 11.
La alquilación del alcohol de oxazina 134 (véase el ejemplo 2BB anterior) con bromuro de 4-(trifluorometoxi)bencilo (1,9 equiv.) y NaH (1,7 equiv.) como en el ejemplo 2UU anterior durante 165 min, seguido de cromatografía del producto en gel de sílice, eluyendo con MeOH/CH2Cl2 al 0-0,5% (productos precedentes) y después con MeOH/CH2Cl2 al 0,5%, dio el compuesto 48 (69%) en forma de un sólido de color crema: p.f. (CH2Cl2/hexano) 158160ºC; RMN 1H (CDCl3) δ 7,41 (s, 1H), 7,34 (dt, J=8,8, 2,3 Hz, 2H), 7,20 (d ancho, J=7,9 Hz, 2H), 4,61 (s, 2H), 4,614,54 (m, 1H), 4,14 (ddd, J=12,4, 5,7, 3,7 Hz, 1H), 4,06 (ddd, J=12,3, 10,0, 5,8 Hz, 1H), 3,82 (dd, J=10,7, 4,4 Hz, 1H), 3,78 (dd, J=10,7, 4,9 Hz, 1H), 2,38-2,21 (m, 1H). Anal. (C15H14F3N3O5) C, H, N.
WW. Síntesis de 7-({[4-(benciloxi)bencil]oxi}metil)-2-nitro-6,7-dihidro-5H-imidazo[2,1-b][1,3]oxazina (compuesto 49 de la tabla 1) por el método del esquema 11.
La alquilación del alcohol de oxazina 134 (véase el ejemplo 2BB anterior) con cloruro de 4-(benciloxi)bencilo (3,0 equiv.) y NaH (1,5 equiv.) como en el ejemplo 2UU anterior durante 3 h, seguido de cromatografía del producto en gel de sílice, eluyendo con EtOAc/CH2Cl2 al 0-1% (productos precedentes) y después con EtOAc/CH2Cl2 al 1%, dio el compuesto 49 (20 mg, 25%) en forma de un sólido de color crema: p.f. (CH2Cl2/hexano) 151-153ºC; RMN 1H (CDCl3) δ 7,45-7,29 (m, 6H), 7,22 (dt, J=8,7, 2,4 Hz, 2H), 6,95 (dt, J=8,7, 2,4 Hz, 2H), 5,07 (s, 2H), 4,54 (m, 1H), 4,52 (s, 2H), 4,11 (ddd, J=12,3, 5,8, 3,9 Hz, 1H), 4,02 (ddd, J=12,3, 10,0, 5,5 Hz, 1H), 3,78 (dd, J=10,5, 4,3 Hz, 1H), 3,71 (dd, J=10,5, 5,5 Hz, 1H), 2,33 (dddd, J=14,5, 5,4, 3,8, 3,0 Hz, 1H), 2,23 (dtd, J=14,6, 9,8, 5,9 Hz, 1H). Anal. (C21H21N3O5) C, H, N.
XX. Síntesis de 2-nitro-7-({[4′-(trifluorometoxi)[1,1′-bifenil]-3-il]metoxi}metil)-6,7-dihidro-5H-imidazo[2,1-b][1,3]oxazina (compuesto 50 de la tabla 1) por el método del esquema 11.
La alquilación del alcohol de oxazina 134 (véase el ejemplo 2BB anterior) con bromuro de 3-yodobencilo (1,36 equiv.) y NaH (1,5 equiv.) como en el ejemplo 2UU anterior durante 3 h, seguido de cromatografía del producto en gel de sílice, eluyendo con EtOAc/CH2Cl2 al 0-1% (productos precedentes) y después con EtOAc/CH2Cl2 al 1,5-2%, dio el 7-{[(3-yodobencil)oxi]metil}-2-nitro-6,7-dihidro-5H-imidazo[2,1-b][1,3]oxazina (153) (65%) en forma de un sólido de color crema: p.f. (CH2Cl2/hexano) 131-133ºC; RMN 1H (CDCl3) δ 7,65 (s ancho, 1H), 7,64 (d ancho, J=7,5 Hz, 1H), 7,41 (s, 1H), 7,26 (m, 1H), 7,09 (td, J=7,4, 1,0 Hz, 1H), 4,57 (m, 1H), 4,54 (s, 2H), 4,15 (ddd, J=12,3, 5,8, 3,8 Hz, 1H), 4,06 (ddd, J=12,3, 10,0, 5,5 Hz, 1H), 3,82 (dd, J=10,6, 4,3 Hz, 1H), 3,76 (dd, J=10,6, 5,1 Hz, 1H), 2,39-2,21 (m, 2H). Anal. (C14H14IN3O4) C, H, N.
Una mezcla agitada del yoduro 153 (30,2 mg, 0,0727 mmol), ácido 4-(trifluorometoxi)fenilborónico (20,8 mg, 0,101 mmol) y Pd(dppf)Cl2 (2,3 mg, 3,14 μmol) en tolueno (1,7 ml) se desgasificó durante 4 min (bomba de vacío) y después se añadió N2. Se añadieron EtOH (0,6 ml) y solución acuosa de Na2CO3 2 M (0,30 ml, 0,60 mmol) mediante jeringa y la mezcla resultante se agitó a 90ºC durante 20 min, y después se enfrió, se diluyó con solución acuosa de NaHCO3 (50 ml) y se extrajo con CH2Cl2 (4x50 ml). Los extractos se evaporaron hasta sequedad y el residuo se cromatografió en gel de sílice. La elución con EtOAc/CH2Cl2 al 0-1% dio primero los productos precedentes, y después la elución con EtOAc/CH2Cl2 al 1-1,5% dio el compuesto 50 (30 mg, 92%) en forma de un sólido de color crema: p.f. (CH2Cl2/pentano) 117-119ºC; RMN 1H (CDCl3) δ 7,60 (dt, J=8,7, 2,4 Hz, 2H), 7,52-7,47 (m, 2H), 7,44 (t, J=7,8 Hz, 1H), 7,40 (s, 1H), 7,32-7,26 (m, 3H), 4,67 (s, 2H), 4,59 (m, 1H), 4,14 (ddd, J=12,3, 5,7, 3,8 Hz, 1H), 4,05 (ddd, J=12,3, 10,0, 5,6 Hz, 1H), 3,86 (dd, J=10,7, 4,3 Hz, 1H), 3,80 (dd, J=10,7, 5,0 Hz, 1H), 2,40-2,22 (m, 2H). Anal. (C21H18F3N3O5) C, H, N.
YY. Síntesis de 2-nitro-7-({[4′-(trifluorometoxi)[1,1′-bifenil]-4-il]metoxi}metil)-6,7-dihidro-5H-imidazo[2,1-b][1,3]oxazina (compuesto 51 de la tabla 1) por el método del esquema 11.
La alquilación del alcohol de oxazina 134 (véase el ejemplo 2BB anterior) con bromuro de 4-yodobencilo (1,35 equiv.) y NaH (1,5 equiv.) como en el ejemplo 2UU anterior, seguido de cromatografía del producto en gel de sílice, eluyendo con CH2Cl2 (productos precedentes) y después con EtOAc/CH2Cl2 al 1-1,5%, dio la 7-{[(4yodobencil)oxi]metil}-2-nitro-6,7-dihidro-5H-imidazo[2,1-b][1,3]oxazina (154) (61%) en forma de un sólido de color crema: p.f. (CH2Cl2/hexano) 169-171ºC; RMN 1H (CDCl3) δ 7,68 (dt, J=8,3, 2,0 Hz, 2H), 7,41 (s, 1H), 7,05 (d ancho,
J=8,3 Hz, 2H), 4,56 (m, 1H), 4,54 (s, 2H), 4,14 (ddd, J=12,3, 5,7, 3,8 Hz, 1H), 4,05 (ddd, J=12,3, 10,0, 5,6 Hz, 1H), 3,80 (dd, J=10,6, 4,3 Hz, 1H), 3,75 (dd, J=10,6, 5,0 Hz, 1H), 2,37-2,20 (m, 2H); HRFABMS calculado para C14H15IN3O4 m/z [M+H]+ 416,0107, encontrado 416,0105.
El acoplamiento de Suzuki del yoduro 154 y el ácido 4-(trifluorometoxi)fenilborónico como en el ejemplo 2XX anterior, seguido de cromatografía del producto en gel de sílice, eluyendo con EtOAc/CH2Cl2 al 0-1% (productos precedentes) y después con EtOAc/CH2Cl2 al 1-1,5%, dio el compuesto 51 (85%) en forma de un sólido de color crema: p.f. (CH2Cl2/pentano) 159-161ºC; RMN 1H (CDCl3) δ 7,59 (dt, J=8,8, 2,5 Hz, 2H), 7,54 (d ancho, J=8,2 Hz, 2H), 7,41 (s, 1H), 7,39 (d ancho, J=8,3 Hz, 2H), 7,29 (d ancho, J=8,0 Hz, 2H), 4,65 (s, 2H), 4,59 (m, 1H), 4,15 (ddd, J=12,3, 5,8, 3,8 Hz, 1H), 4,06 (ddd, J=12,3, 10,0, 5,6 Hz, 1H), 3,85 (dd, J=10,6, 4,3 Hz, 1H), 3,80 (dd, J=10,6, 5,1 Hz, 1H), 2,41-2,23 (m, 2H). Anal. (C21H18F3N3O5) C, H, N.
ZZ. Síntesis de 7-metil-2-nitro-7-({[3-(trifluorometoxi)bencil]oxi}metil)-6,7-dihidro-5H-imidazo[2,1-b][1,3]oxazina (compuesto 52 de la tabla 1) por el método del esquema 11.
La alquilación del alcohol de oxazina 149 (véase el ejemplo 2OO) con bromuro de 3-(trifluorometoxi)bencilo (1,6 equiv.) y NaH (2,0 equiv.) como en el ejemplo 2UU anterior durante 3 h, seguido de cromatografía del producto en gel de sílice, eluyendo con EtOAc/CH2Cl2 al 0-1% (productos precedentes) y después con EtOAc/CH2Cl2 al 1-1,5%, dio el compuesto 52 (83%) en forma de un sólido de color crema: p.f. (CH2Cl2/pentano) 108-110ºC; RMN 1H (CDCl3) δ 7,38 (s, 1H), 7,36 (t, J=8,0 Hz, 1H), 7,19-7,10 (m, 3H), 4,58 (s, 2H), 4,10 (ddd, J=12,5, 6,9, 5,9 Hz, 1H), 4,02 (ddd, J=12,5, 7,1, 5,9 Hz, 1H), 3,65 (d, J=10,2 Hz, 1H), 3,61 (d, J=10,2 Hz, 1H), 2,38 (ddd, J=14,4, 7,1, 6,0 Hz, 1H), 2,12 (ddd, J=14,5, 6,9, 6,0 Hz, 1H), 1,48 (s, 3H). Anal. (C16H16F3N3O5) C, H, N.
AAA. Síntesis de 7-metil-2-nitro-7-({[4-(trifluorometoxi)bencil]oxi}metil)-6,7-dihidro-5H-imidazo[2,1-b][1,3]oxazina (compuesto 53 de la tabla 1) por el método del esquema 11.
La alquilación del alcohol de oxazina 149 (véase el ejemplo 2OO) con bromuro de 4-(trifluorometoxi)bencilo (1,6 equiv.) y NaH (1,8 equiv.) como en el ejemplo 2UU anterior durante 3 h, seguido de cromatografía del producto en gel de sílice, eluyendo con CH2Cl2 (productos precedentes) y después con EtOAc/CH2Cl2 al 1,5%, dio el compuesto 53 (83%) en forma de un sólido de color crema: p.f. (CH2Cl2/pentano) 100-101ºC; RMN 1H (CDCl3) δ 7,39 (s, 1H), 7,28 (d ancho, J=8,7 Hz, 2H), 7,18 (d ancho, J=8,0 Hz, 2 H), 4,56 (s, 2H), 4,09 (ddd, J=12,5, 6,8, 5,9 Hz, 1H), 4,02 (ddd, J=12,5, 7,3, 5,9 Hz, 1H), 3,64 (d, J=10,2 Hz, 1H), 3,60 (d, J=10,2 Hz, 1H), 2,38 (ddd, J=14,5, 7,2, 5,9 Hz, 1H), 2,11 (ddd, J=14,5, 6,7, 6,0 Hz, 1H), 1,47 (s, 3H). Anal. (C16H16F3N3O5) C, H, N.
BBB. Síntesis de 7-({[4-(benciloxi)bencil]oxi}metil)-7-metil-2-nitro-6,7-dihidro-5H-imidazo[2,1-b][1,3]oxazina (compuesto 54 de la tabla 1) por el método del esquema 11.
La alquilación del alcohol de oxazina 149 (véase el ejemplo 2OO) con cloruro de 4-(benciloxi)bencilo (2,8 equiv.) y NaH (1,6 equiv.) como en el ejemplo 2UU anterior durante 7 h, seguido de cromatografía del producto en gel de sílice, eluyendo con EtOAc/CH2Cl2 al 0-1% (productos precedentes) y después con EtOAc/CH2Cl2 al 1%, dio el compuesto 54 (41%) en forma de un sólido de color crema: p.f. (CH2Cl2/pentano) 109-111ºC; RMN 1H (CDCl3) δ
7,45-7,29 (m, 6H), 7,16 (dt, J=8,6, 2,3 Hz, 2H), 6,93 (dt, J=8,6, 2,4 Hz, 2H), 5,06 (s, 2H), 4,48 (d, J=11,5 Hz, 1H), 4,45 (d, J=11,6 Hz, 1H), 4,03 (ddd, J=12,5, 7,6, 5,8 Hz, 1H), 3,95 (dt, J=12,5, 6,2 Hz, 1H), 3,58 (d, J=10,1 Hz, 1H), 3,54 (d, J=10,1 Hz, 1H), 2,34 (dt, J=14,5, 6,2 Hz, 1H), 2,08 (ddd, J=14,4, 7,6, 6,0 Hz, 1H), 1,45 (s, 3H). Anal. (C22H23N3O5) C, H, N.
CCC. Síntesis de 7-metil-2-nitro-7-({[4′-(trifluorometoxi)[1,1′-bifenil]-3-il]metoxi}metil)-6,7-dihidro-5H-imidazo[2,1b][1,3]oxazina (compuesto 55 de la tabla 1) por el método del esquema 11.
La alquilación del alcohol de oxazina 149 (véase el ejemplo 2OO) con bromuro de 3-yodobencilo (1,6 equiv.) y NaH (1,8 equiv.) como en el ejemplo 2UU anterior durante 3,5 h, seguido de cromatografía del producto en gel de sílice, eluyendo con CH2Cl2 (productos precedentes) y después con EtOAc/CH2Cl2 al 0-2%, dio la 7-{[(3yodobencil)oxi]metil}-7-metil-2-nitro-6,7-dihidro-5H-imidazo[2,1-b][1,3]oxazina (155) (69%) en forma de un sólido de color crema: p.f. (CH2Cl2/pentano) 122-125ºC (desc.); RMN 1H (CDCl3) δ 7,63 (d ancho, J=7,9 Hz, 1H), 7,58 (m, 1H), 7,40 (s, 1H), 7,19 (d ancho, J=7,7 Hz, 1H), 7,06 (t, J=7,7 Hz, 1H), 4,49 (s, 2H), 4,11 (ddd, J=12,4, 7,3, 5,8 Hz, 1H), 4,01 (ddd, J=12,5, 6,7, 6,0 Hz, 1H), 3,63 (d, J=10,2 Hz, 1H), 3,60 (d, J=10,2 Hz, 1H), 2,37 (ddd, J=14,4, 6,7, 6,0 Hz, 1H), 2,12 (ddd, J=14,4, 7,3, 6,0 Hz, 1H), 1,47 (s, 3H). Anal. (C15H16IN3O4) C, H, N.
El acoplamiento de Suzuki del yoduro 155 y el ácido 4-(trifluorometoxi)fenilborónico como en el ejemplo 2H durante 25 min, seguido de cromatografía del producto en gel de sílice, eluyendo con EtOAc/CH2Cl2 al 0-0,5% (productos precedentes) y después con EtOAc/CH2Cl2 al 1%, dio el compuesto 55 (94%) en forma de un sólido de color crema:
p.f. (CH2Cl2/pentano) 80-82ºC; RMN 1H (CDCl3) δ 7,58 (dt, J=8,8, 2,5 Hz, 2H), 7,49 (dt ancho, J=6,4, 1,5 Hz, 1H), 7,43 (s ancho, 1H), 7,41 (t, J=7,6 Hz, 1H), 7,37 (s, 1H), 7,30 (dd ancho, J=8,7, 0,8 Hz, 2H), 7,25 (m, 1H), 4,62 (s, 2H), 4,11 (ddd, J=12,4, 7,1, 5,8 Hz, 1H), 4,00 (ddd, J=12,5, 6,9, 5,9 Hz, 1H), 3,68 (d, J=10,2 Hz, 1H), 3,63 (d, J=10,2 Hz, 1H), 2,39 (ddd, J=14,4, 6,9, 6,0 Hz, 1H), 2,12 (ddd, J=14,4, 7,1, 6,0 Hz, 1H), 1,48 (s, 3H). Anal. (C22H20F3N3O5) C, H, N.
DDD. Síntesis de 7-metil-2-nitro-7-({[4′-(trifluorometoxi)[1,1′-bifenil]-4-il]metoxi}metil)-6,7-dihidro-5H-imidazo[2,1b][1,3]oxazina (compuesto 56 de la tabla 1) por el método del esquema 11.
La alquilación del alcohol de oxazina 149 (véase el ejemplo 2OO) con bromuro de 4-yodobencilo (1,7 equiv.) y NaH (1,9 equiv.) como en el ejemplo 2UU anterior durante 3 h, seguido de cromatografía del producto en gel de sílice, eluyendo con CH2Cl2 (productos precedentes) y después con EtOAc/CH2Cl2 al 1%, dio la 7-{[(4-yodobencil)oxi]metil}7-metil-2-nitro-6,7-dihidro-5H-imidazo[2,1-b][1,3]oxazina (156) (54%) en forma de un sólido de color crema: p.f. (CH2Cl2/pentano) 130-132ºC; RMN 1H (CDCl3) δ 7,67 (dt, J=8,3, 2,0 Hz, 2H), 7,39 (s, 1H), 6,99 (d ancho, J=8,3 Hz, 2H), 4,49 (s, 2H), 4,09 (ddd, J=12,5, 7,0, 5,9 Hz, 1H), 4,01 (ddd, J=12,5, 7,1, 5,9 Hz, 1H), 3,62 (d, J=10,2 Hz, 1H), 3,58 (d, J=10,2 Hz, 1H), 2,37 (ddd, J=14,4, 7,0, 6,0 Hz, 1H), 2,10 (ddd, J=14,4, 6,9, 6,0 Hz, 1H), 1,46 (s, 3H). Anal. (C15H16IN3O4) C, H, N.
El acoplamiento de Suzuki del yoduro 156 y el ácido 4-(trifluorometoxi)fenilborónico como en el ejemplo 2H durante 25 min, seguido de cromatografía del producto en gel de sílice, eluyendo con EtOAc/CH2Cl2 al 0-0,5% (productos precedentes) y después con EtOAc/CH2Cl2 al 0,5-1%, dio el compuesto 56 (92%) en forma de un sólido de color crema: p.f. (CH2Cl2/pentano) 150-152ºC; RMN 1H (CDCl3) δ 7,58 (dt, J=8,8, 2,5 Hz, 2H), 7,52 (dt, J=8,3, 1,9 Hz, 2H), 7,38 (s, 1H), 7,32 (d ancho, J=8,3 Hz, 2H), 7,28 (dd ancho, J=8,8, 0,8 Hz, 2H), 4,61 (d, J=12,0 Hz, 1H), 4,58 (d, J=12,0 Hz, 1H), 4,11 (ddd, J=12,4, 7,3, 5,8 Hz, 1H), 4,01 (ddd, J=12,5, 6,7, 6,0 Hz, 1H), 3,67 (d, J=10,2 Hz, 1H), 3,63 (d, J=10,2 Hz, 1H), 2,40 (ddd, J=14,5, 6,7, 6,0 Hz, 1H), 2,13 (ddd. J=14,5, 7,3, 6,0 Hz, 1H), 1,48 (s, 3H). Anal. (C22H20F3N3O5) C, H, N.
EEE. Síntesis de (7R)-7-metil-2-nitro-7-({[4′-(trifluorometoxi)[1,1′-bifenil]-4-il]metoxi}metil)-6,7-dihidro-5H-imidazo[2,1b][1,3]oxazina (compuesto 57 de la tabla 1) por el método del esquema 12.
Se añadió Ac2O (3,6 ml, 38,1 mmol) a una suspensión agitada del alcohol 149 (véase el ejemplo 2OO) (807 mg, 3,79 mmol) en piridina anhidra (7,0 ml). Después de agitar a temperatura ambiente durante 38 h, la mezcla se diluyó con CH2Cl2, se añadió a hielo-agua (150 ml) y se extrajo con CH2Cl2 (5x100 ml). Los extractos se evaporaron hasta sequedad y el residuo se cromatografió en gel de sílice. La elución con CH2Cl2 dio primero los productos precedentes, y después la elución posterior con EtOAc/CH2Cl2 al 1-6% dio el acetato de 7-metil-2-nitro-6,7-dihidro5H-imidazo[2,1-b][1,3]oxazin-7-il]metilo (157) (962 mg, 100%) en forma de un sólido de color crema: p.f. (CH2Cl2/hexano) 145-147ºC; RMN 1H (CDCl3) δ 7,44 (s, 1H), 4,27 (d, J=11,9 Hz, 1H), 4,20 (d, J=11,9 Hz, 1H), 4,14 (dt, J=12,7, 5,9 Hz, 1H), 4,08 (ddd, J=12,7, 8,3, 5,6 Hz, 1H), 2,32 (ddd, J=14,5, 8,3, 6,1 Hz, 1H), 2,10 (dt, J=14,5, 5,7 Hz, 1H), 2,09 (s, 3H), 1,50 (s, 3H); HRFABMS calculado para C10H14N3O5 m/z [M+H]+ 256,0934, encontrado 256,0941.
El acetato racémico 157 (990 mg) se separó en enantiómeros puros por HPLC preparativa quiral, usando una columna ChiralPak IA y un sistema de disolvente isocrático de EtOH al 40% en hexano con un caudal de 6 ml/min para dar primero el acetato de [(7S)-7-metil-2-nitro-6,7-dihidro-5H-imidazo[2,1-b][1,3]oxazin-7-il]metilo (161) (427 mg, 43%) en forma de un sólido de color crema que se usó directamente en la siguiente etapa; RMN 1H (CDCl3) δ 7,44 (s, 1H), 4,27 (d, J=11,9 Hz, 1H), 4,20 (d, J=11,9 Hz, 1H), 4,14 (dt, J=12,7, 5,9 Hz, 1H), 4,08 (ddd, J=12,7, 8,3, 5,6 Hz, 1H), 2,32 (ddd, J=14,5, 8,3, 6,1 Hz, 1H), 2,10 (dt, J=14,5, 5,7 Hz, 1H), 2,09 (s, 3H), 1,50 (s, 3H); [α]D26 -6,0º (c 1,00, CHCl3).
La HPLC preparativa quiral anterior del acetato racémico 157 dio en segundo lugar el acetato de [(7R)-7-metil-2nitro-6,7-dihidro-5H-imidazo[2,1-b][1,3]oxazin-7-il]metilo (158) (428 mg, 43%) en forma de un sólido de color crema que se usó directamente en la siguiente etapa; RMN 1H (CDCl3) δ 7,44 (s, 1H), 4,27 (d, J=11,9 Hz, 1H), 4,20 (d, J=11,8 Hz, 1H), 4,14 (dt, J=12,7, 5,9 Hz, 1H), 4,08 (ddd, J=12,7, 8,3, 5,6 Hz, 1H), 2,32 (ddd, J=14,5, 8,3, 6,1 Hz, 1H), 2,10 (dt, j=14,5, 5,7 Hz, 1H), 2,09 (s, 3H), 1,50 (s, 3H); [α]D26 6,0º (c 1,00, CHCl3).
Se añadió gota a gota agua (4 ml) a una mezcla agitada del (R)-acetato 158 (427 mg, 1,67 mmol) y K2CO3 (256 mg, 1,85 mmol) en MeOH (36 ml). Después de agitar a temperatura ambiente durante 4 h, la mezcla se enfrió en hielo y se trató con HCl 0,1 M (37 ml, 3,70 mmol). Los disolventes se separaron a presión reducida y el residuo se cromatografió en gel de sílice. La elución con MeOH/CH2Cl2 al 0-1% dio primero los productos precedentes, y después la elución posterior con MeOH/CH2Cl2 al 1-2,5% dio el [(7R)-7-metil-2-nitro-6,7-dihidro-5H-imidazo[2,1b][1,3]oxazin-7-il]metanol (159) (343 mg, 96%) en forma de un sólido amarillo que se usó directamente en la siguiente etapa; RMN 1H [(CD3)2SO] δ 8,03 (s, 1H), 5,23 (t ancho, J=5,4 Hz, 1H), 4,13 (dt, J=13,0, 6,0 Hz, 1H), 4,05 (ddd, J=12,9, 8,1, 5,6 Hz, 1H), 3,54 (dd, J=11,6, 4,9 Hz, 1H), 3,48 (dd, J=11,6, 5,2 Hz, 1H), 2,21 (ddd, J=14,4, 8,1, 5,9 Hz, 1H), 2,00 (dt, J=14,4, 5,8 Hz, 1H), 1,32 (s, 3H); [α]D27 −16,0º (c 1,00, DMF).
La alquilación del (R)-alcohol 159 con bromuro de 4-bromobencilo (1,3 equiv.) y NaH (1,5 equiv.) como en el ejemplo 2UU anterior durante 3 h, seguido de cromatografía del producto en gel de sílice, eluyendo con CH2Cl2 (productos precedentes) y después con EtOAc/CH2Cl2 al 1%, dio la (7R)-7-{[(4-bromobencil)oxi]metil}-7-metil-2-nitro-6,7-dihidro5H-imidazo[2,1-b][1,3]oxazina (160) (349 mg, 57%) en forma de un sólido blanco: p.f. (CH2Cl2/hexano) 157-159ºC; RMN 1H (CDCl3) δ 7,46 (dt, J=8,3, 2,0 Hz, 2H), 7,39 (s, 1H), 7,12 (d ancho, J=8,3 Hz, 2H), 4,50 (s, 2H), 4,09 (ddd, J=12,5, 6,9, 6,0 Hz, 1H), 4,01 (ddd, J=12,5, 7,0, 6,0 Hz, 1H), 3,62 (d, J=10,2 Hz, 1H), 3,58 (d, J=10,2 Hz, 1H), 2,37 (ddd, J=14,4, 7,0, 6,0 Hz, 1H), 2,10 (ddd, J=14,4, 6,9, 6,1 Hz, 1H), 1,46 (s, 3H); [α]D27 30,0º (c 1,00, CHCl3); HRFABMS calculado para C15H17BrN3O4 m/z [M+H]+ 384,0382, 382,0402, encontrado 384,0385, 382,0398.
Una mezcla agitada del bromuro 160 (347,5 mg, 0,909 mmol), ácido 4-(trifluorometoxi)fenilborónico (283 mg, 1,37 mmol) y Pd(dppf)Cl2 (101 mg, 0,138 mmol) en tolueno (16 ml) y EtOH (6 ml) se desgasificó durante 10 min (bomba de vacío) y después se añadió N2. Se añadió una solución acuosa de Na2CO3 2 M (3,0 ml, 6,0 mmol) mediante jeringa y la mezcla agitada se desgasificó de nuevo durante 10 min, y después se añadió N2. La mezcla resultante se agitó a 88ºC durante 75 min, y después se enfrió, se diluyó con solución acuosa de NaHCO3 (100 ml) y se extrajo con CH2Cl2 (6x100 ml). Los extractos se evaporaron hasta sequedad y el residuo se cromatografió en gel de sílice. La elución con EtOAc/CH2Cl2 al 0-0,5% dio primero los productos precedentes, y después la elución posterior con EtOAc/CH2Cl2 al 0,5-1,5% dio el compuesto 57 (381 mg, 90%) en forma de un sólido de color crema: p.f.
(CH2Cl2/hexano) 165-167ºC; RMN 1H (CDCl3) δ 7,58 (dt, J=8,7, 2,4 Hz, 2H), 7,52 (d ancho, J=8,2 Hz, 2H), 7,38 (s, 1H), 7,32 (d ancho, J=8,1 Hz, 2H), 7,28 (d ancho, J=8,1 Hz, 2H), 4,61 (d, J=12,1 Hz, 1H), 4,58 (d, J=12,1 Hz, 1H), 4,11 (ddd, J=12,4, 7,2, 5,8 Hz, 1H), 4,01 (ddd, J=12,6, 6,5, 6,1 Hz, 1H), 3,67 (d, J=10,2 Hz, 1H), 3,63 (d, J=10,2 Hz, 1H), 2,40 (ddd, J=14,4, 6,6, 6,1 Hz, 1H), 2,13 (ddd, J=14,5, 7,3, 6,0 Hz, 1H), 1,48 (s, 3H); [α]D27 37,0º (c 1,00, CHCl3). Anal. (C22H20F3N3O5) C, H, N.
FFF. Síntesis de (7S)-7-metil-2-nitro-7-({[4′-(trifluorometoxi)[1,1′-bifenil]-4-il]metoxi}metil)-6,7-dihidro-5H-imidazo[2,1b][1,3]oxazina (compuesto 58 de la tabla 1) por el método del esquema 12.
La hidrólisis del (S)-acetato 161 (426 mg, 1,67 mmol) con K2CO3 en MeOH/agua como en el ejemplo 2EEE anterior, seguido de cromatografía del producto en gel de sílice, eluyendo con MeOH/CH2Cl2 al 0-1% (producto precedente), y después con MeOH/CH2Cl2 al 1-2,5%, dio el [(7S)-7-metil-2-nitro-6,7-dihidro-5H-imidazo[2,1-b][1,3]oxazin-7il]metanol (162) (343 mg, 96%) en forma de un sólido amarillo pálido que se usó directamente en la siguiente etapa; RMN 1H [(CD3)2SO] δ 8,03 (s, 1H), 5,22 (t ancho, J=5,7 Hz, 1H), 4,13 (dt, J=13,0, 6,0 Hz, 1H), 4,05 (ddd, J=12,9, 8,1, 5,6 Hz, 1H), 3,54 (dd, J=11,6, 5,4 Hz, 1H), 3,48 (dd, J=11,6, 5,7 Hz, 1H), 2,21 (ddd, J=14,4, 8,1, 5,9 Hz, 1H), 2,00 (dt, J=14,4, 5,8 Hz, 1H), 1,32 (s, 3H); [α]D27 18,0º (c 1,00, DMF).
La alquilación del (S)-alcohol 162 con bromuro de 4-bromobencilo (1,35 equiv.) y NaH (1,55 equiv.) como en el ejemplo 2UU anterior durante 3 h, seguido de cromatografía del producto en gel de sílice, eluyendo con CH2Cl2 (productos precedentes) y después con EtOAc/CH2Cl2 al 1%, dio la (7S)-7-{[(4-bromobencil)oxi]metil}-7-metil-2-nitro6,7-dihidro-5H-imidazo[2,1-b][1,3]oxazina (163) (373 mg, 61%) en forma de un sólido blanco: p.f. (CH2Cl2/hexano) 159-161ºC; RMN 1H (CDCl3) δ 7,46 (dt, J=8,4, 2,1 Hz, 2H), 7,39 (s, 1H), 7,12 (dt, J=8,4, 2,1 Hz, 2H), 4,50 (s, 2H), 4,09 (ddd, J=12,5, 7,0, 5,8 Hz, 1H), 4,01 (ddd, J=12,5, 7,1, 5,9 Hz, 1H), 3,62 (d, J=10,2 Hz, 1H), 3,58 (d, J=10,2 Hz, 1H), 2,37 (ddd, J=14,4, 7,1, 5,9 Hz, 1H), 2,10 (ddd, J=14,5, 7,0, 5,9 Hz, 1H), 1,46 (s, 3H); [α]D27 -32,0º (c 1,00, CHCl3); HRFABMS calculado para C15H17BrN3O4 m/z [M+H]+ 384,0382, 382,0402, encontrado 384,0374, 382,0393.
El acoplamiento de Suzuki del bromuro 163 y el ácido 4-(trifluorometoxi)fenilborónico como en el ejemplo 2EEE, seguido de cromatografía del producto en gel de sílice, eluyendo con EtOAc/CH2Cl2 al 0-0,5% (productos precedentes) y después con EtOAc/CH2Cl2 al 0,5-1%, dio el compuesto 58 (415 mg, 92%) en forma de un sólido de color crema: p.f. (CH2Cl2/hexano) 162-164ºC; RMN 1H (CDCl3) δ 7,58 (dt, J=8,8, 2,5 Hz, 2H), 7,52 (d ancho, J=8,3 Hz, 2H), 7,38 (s, 1H), 7,32 (d ancho, J=8,3 Hz, 2H), 7,28 (dd ancho, J=8,8, 0,8 Hz, 2H), 4,61 (d, J=12,1 Hz, 1H), 4,58 (d, J=12,1 Hz, 1H), 4,11 (ddd, J=12,4, 7,3, 5,8 Hz, 1H), 4,01 (ddd, J=12,5, 6,6, 6,1 Hz, 1H), 3,67 (d, J=10,2 Hz, 1H), 3,63 (d, J=10,2 Hz, 1H), 2,40 (ddd, J=14,4, 6,7, 6,0 Hz, 1H), 2,13 (ddd, J=14,4, 7,3, 6,0 Hz, 1H), 1,48 (s, 3H). [α]D27 -36,0° (c 1,00, CHCl3). Anal. (C22H20F3N3O5) C, H, N.
GGG. Síntesis de 2-nitro-6-{[4-(trifluorometoxi)fenoxi]metil}-6,7-dihidro-5H-imidazo[2,1-b][1,3]oxazina (compuesto 59 de la tabla 1) por el método del esquema 13.
Una solución de yodo (1,49 g, 5,85 mmol) en CH2Cl2 anhidro (3x10 ml, después 4x1 ml para lavar) se añadió gota a gota a una mezcla agitada de imidazol (0,441 g, 6,48 mmol) y trifenilfosfina (1,50 g, 5,71 mmol) en CH2Cl2 anhidro (3 ml) a 0ºC en atmósfera de N2. Después de agitar a 0ºC durante 30 min, se añadió una solución de 2-({[tercbutil(dimetil)silil]oxi}metil)-2-propen-1-ol (164) (descrito por Chen et al., documento US 2007213341 A1, por monosililación de 2-metilen-1,3-propanodiol) (1,00 g, 4,94 mmol) en CH2Cl2 anhidro (4 ml, después 4x1 ml para lavar), y la mezcla se agitó a 0-8ºC durante 5 h. La mezcla resultante se concentró con cuidado a presión reducida, y el aceite residual se cromatografió en gel de sílice. La elución con pentano dio primero los productos precedentes, y después la elución posterior con CH2Cl2/pentano al 10% dio el éter de terc-butil(dimetil)sililo y 2-(yodometil)-2propenilo (165) (1,46 g, 95%) en forma de un aceite rosa volátil que se usó directamente en la siguiente etapa; RMN1H (CDCl3) δ 5,31 (s ancho, 1H), 5,19 (d, J=1,3 Hz, H), 4,31 (s, 2H), 3,95 (s, 2H), 0,92 (s, 9H), 0,10 (s, 6H).
Una mezcla del yoduro 165 (4,63 g, 14,8 mmol), 4-(trifluorometoxi)fenol (3,10 ml, 23,9 mmol) y K2CO3 en polvo (3,56 g, 25,8 mmol) en acetona (10 ml) se agitó a 50ºC durante 11 h. La mezcla resultante enfriada se diluyó con hieloagua (100 ml) y se extrajo con CH2Cl2 (4x100 ml). Los extractos combinados se evaporaron hasta sequedad y el residuo se cromatografió en gel de sílice. La elución con CH2Cl2/éter de petróleo al 0-3% dio primero los productos precedentes, y después la elución posterior con CH2Cl2/éter de petróleo al 5-10% dio el terc-butil(dimetil)[(2-{[4(trifluorometoxi)fenoxi]metil}-2-propenil)oxi]silano (166) (3,12 g, 58%) en forma de un aceite incoloro; RMN 1H (CDCl3) δ 7,12 (d ancho, J=9,0 Hz, 2H), 6,90 (dt, J=9,1, 2,9 Hz, 2H), 5,27 (d, J=0,7 Hz, 1H), 5,20 (d, J=1,1 Hz, 1H), 4,54 (s, 2H), 4,24 (s, 2H), 0,91 (s, 9H), 0,07 (s, 6H); HRFABMS calculado para C17H26F3O3Si m/z [M+H]+ 363,1603, encontrado 363,1604.
Una solución de yodo (825 mg, 3,25 mmol) en THF anhidro (5 ml, después 2x3 ml para lavar) se añadió gota a gota (a lo largo de 70 min) a una mezcla agitada del alqueno 166 (5,21 g, 14,4 mmol) y NaBH4 en polvo (257 mg, 6,79 mmol) en THF anhidro (18 ml) a 0ºC en atmósfera de N2. Después de agitar a 0ºC durante 3 h, y después a temperatura ambiente durante 13 h, la mezcla se enfrió de nuevo a 0ºC, se trató con H2O2 al 30% (6,8 ml) y NaOH 3 N (6,8 ml), y después se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. Después se añadió agua (160 ml) y la mezcla se extrajo con EtOAc (4x160 ml). Los extractos se lavaron con salmuera (80 ml) y se evaporaron hasta sequedad y el residuo se cromatografió en gel de sílice. La elución con EtOAc/éter de petróleo al 0-3,5% dio primero los productos precedentes, y después la elución posterior con EtOAc/éter de petróleo al 4-8% dio el 3-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}-2{[4-(trifluorometoxi)fenoxi]metil}-1-propanol (168) (3,32 g, 61%) en forma de un aceite incoloro; RMN 1H (CDCl3) δ 7,13 (d ancho, J=9,0 Hz, 2H), 6,89 (dt, J=9,1, 3,0 Hz, 2H), 4,08 (dd, J=9,3, 6,6 Hz, 1H), 4,04 (dd, J=9,3, 6,0 Hz, 1H), 3,94-3,81 (m, 4H), 2,36 (dd, J=6,1, 5,2 Hz, 1H), 2,19 (m, 1H), 0,89 (s, 9H), 0,07, 0,05 (2 s, 6H); HRFABMS calculado para C17H28F3O4Si m/z [M+H]+ 381,1709, encontrado 381,1707.
Una solución de yodo (2,89 g, 11,4 mmol) en CH2Cl2 anhidro (6x10 ml, después 5 ml + 2 ml para lavar) se añadió gota a gota (a lo largo de 100 min) a una mezcla agitada del alcohol 168 (3,28 g, 8,62 mmol), imidazol (1,50 g, 22,0 mmol) y trifenilfosfina (2,83 g, 10,8 mmol) en CH2Cl2 anhidro (20 ml) en atmósfera de N2. Después de agitar a temperatura ambiente durante 15 h, la mezcla resultante se concentró a presión reducida y el residuo se cromatografió en gel de sílice. La elución con éter de petróleo dio primero los productos precedentes, y después la elución posterior con CH2Cl2/éter de petróleo al 5-20% dio el terc-butil(3-yodo-2-{[4(trifluorometoxi)fenoxi]metil}propoxi)dimetilsilano (170) (3,90 g, 92%) en forma de un aceite marrón pálido; RMN (CDCl3) δ 7,13 (dd ancho, J=9,1, 0,7 Hz, 2H), 6,89 (dt, J=9,1, 3,0 Hz, 2H), 4,01 (dd, J=9,3, 5,7 Hz, 1H), 3,94 (dd, J=9,3, 6,2 Hz, 1H), 3,75 (dd, J=10,1, 5,6 Hz, 1H), 3,70 (dd, J=10,1, 5,6 Hz, 1H), 3,39 (dd, J=10,1, 5,9 Hz, 1H), 3,37 (dd, J=10,1, 6,0 Hz, 1H), 2,10 (sept, J=5,8 Hz, 1H), 0,89 (s, 9H), 0,07, 0,06 (2 s, 6H); HRCIMS calculado para C17H27F3IO3Si m/z [M+H]+ 491,0726, encontrado 491,0721.
Una mezcla del yoduro 170 (3,89 g, 7,93 mmol), 2-bromo-4(5)-nitroimidazol (80) (1,68 g, 8,77 mmol) y K2CO3 en polvo (1,90 g, 13,7 mmol) en DMF anhidra (20 ml) se agitó a 84-88ºC durante 37 h. La mezcla resultante enfriada se diluyó con hielo-agua (100 ml) y se extrajo con EtOAc (5x100 ml). Los extractos se lavaron con salmuera (100 ml), se volvieron a extraer con EtOAc (50 ml), y después se evaporaron hasta sequedad y el residuo se cromatografió en gel de sílice. La elución con EtOAc/éter de petróleo al 0-7% dio primero los productos precedentes, y después la elución posterior con EtOAc/éter de petróleo al 7-15% dio el 2-bromo-1-(3-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}-2-{[4(trifluorometoxi)fenoxi]metil}propil)-4-nitro-1H-imidazol (172) (3,57 g, 81%) en forma de un aceite amarillo pálido; RMN 1H (CDCl3) δ 7,82 (s, 1H), 7,16 (dd ancho, J=9,1, 0,7 Hz, 2H), 6,85 (dt, J=9,1, 3,0 Hz, 2H), 4,26 (d, J=7,1 Hz, 2H), 3,96 (d, J=5,6 Hz, 2H), 3,77 (dd, J=10,6, 5,1 Hz, 1H), 3,67 (dd, J=10,6, 4,7 Hz, 1H), 2,51 (m, 1H), 0,92 (s, 9H), 0,08, 0,07 (s, 6H); HRFABMS calculado para C20H28BrF3N3O5Si m/z [M+H]+ 556,0913, 554,0934, encontrado 556,0921, 554,0938.
El éter de sililo 172 (3,42 g, 6,17 mmol) se trató con una solución de HCl al 1% en EtOH al 95% (condiciones de desililación descritas por Cunico et al., 1980) (31 ml), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 12 h. La solución resultante se enfrió (CO2/acetona), se neutralizó por adición gota a gota de NH3 7 M en MeOH (6,6 ml) con agitación, y después se concentró hasta sequedad y el residuo se cromatografió en gel de sílice. La elución con EtOAc/éter de petróleo al 0-30% dio primero los productos precedentes, y después la elución posterior con EtOAc/éter de petróleo al 40-50% dio el 3-(2-bromo-4-nitro-1H-imidazol-1-il)-2-{[4-(trifluorometoxi)fenoxi]metil}-1propanol (174) (2,48 g, 91%) en forma de un sólido blanco: p.f. (CH2Cl2/pentano) 97-99ºC; RMN 1H (CDCl3) δ 7,88 (s, 1H), 7,17 (d ancho, J=8,5 Hz, 2H), 6,88 (dt, J=9,1, 3,0 Hz, 2H), 4,34 (dd, J=14,4, 7,4 Hz, 1H), 4,31 (dd, J=14,4, 7,1 Hz, 1H), 4,06 (dd, J=9,6, 5,7 Hz, 1H), 4,03 (dd, J=9,6, 4,8 Hz, 1H), 3,88 (dt, J=10,8, 4,4 Hz, 1H), 3,76 (dt, J=10,8, 4,9 Hz, 1H), 2,54 (m, 1H), 1,72 (t, J=4,4 Hz, 1H); HRFABMS calculado para C14H14BrF3N3O5 m/z [M+H]+ 442,0049, 440,0069, encontrado 442,0053, 440,0063.
Una solución agitada del alcohol 174 (2,48 g, 5,64 mmol) en DMF anhidra (50 ml) en atmósfera de N2 a 0ºC se trató con NaH al 60% (345 mg, 8,63 mmol), después se desgasificó rápidamente y se volvió a sellar en atmósfera de N2. Después de agitar a temperatura ambiente durante 4 h, la reacción se enfrió (CO2/acetona), se inactivó con hielo/solución acuosa de NaHCO3 (30 ml), se añadió a salmuera (200 ml), y se extrajo con CH2Cl2 (8x100 ml). Los extractos combinados se evaporaron hasta sequedad y el residuo se cromatografió en gel de sílice. La elución con EtOAc/CH2Cl2 al 0-1% dio primero los productos precedentes, y después la elución posterior con EtOAc/CH2Cl2 al 1,5-2% dio el compuesto 59 (1,407 g, 69%) en forma de un sólido amarillo pálido: p.f. (CH2Cl2/hexano) 141-143ºC; RMN 1H (CDCl3) δ 7,45 (s, 1H), 7,17 (dd ancho, J=9,1, 0,7 Hz, 2H), 6,88 (dt, J=9,2, 3,0 Hz, 2H), 4,62 (ddd, J=11,5,
3,2, 0,8 Hz, 1H), 4,50 (dd, J=11,6, 7,3 Hz, 1H), 4,27 (ddd, J=12,5, 5,6, 0,7 Hz, 1H), 4,17 (dd, J=12,4, 7,1 Hz, 1H), 4,13 (dd, J=9,6, 5,7 Hz, 1H), 4,07 (dd, J=9,6, 6,7 Hz, 1H), 2,88 (m, 1H). Anal. (C14H12F3N3O5) C, H, N.
HHH. Síntesis de (6R)-2-nitro-6-{[4-(trifluorometoxi)fenoxi]metil}-6,7-dihidro-5H-imidazo[2,1-b][1,3]oxazina (compuesto 60 de la tabla 1) por el método del esquema 13.
El éter racémico 59 (1,18 g) se separó en enantiómeros puros por HPLC quiral preparativa, usando una columna ChiralPak IA y un sistema de disolvente isocrático de EtOH al 27% en hexano, para dar primero el compuesto 60 (510 mg, 43%) en forma de un sólido blanco: p.f. (CH2Cl2/hexano) 138-139ºC; RMN 1H (CDCl3) δ 7,45 (s, 1H), 7,17 (dd ancho, J=9,0, 0,6 Hz, 2H), 6,88 (dt, J=9,2, 3,0 Hz, 2H), 4,62 (ddd, J=11,5, 3,2, 0,7 Hz, 1H), 4,50 (dd, J=11,5, 7,3 Hz, 1H), 4,27 (dd ancho, J=12,4, 5,6 Hz, 1H), 4,17 (dd, J=12,4, 7,0 Hz, 1H), 4,13 (dd, J=9,6, 5,7 Hz, 1H), 4,07 (dd, J=9,6, 6,7 Hz, 1H), 2,88 (m, 1H); [α]26 14º (c, 1,00, CHCl3). Anal. (C14H12F3N3O5) C, H, N.
III. Síntesis de (6S)-2-nitro-6-{[4-(trifluorometoxi)fenoxi]metil}-6,7-dihidro-5H-imidazo[2,1-b][1,3]oxazina (compuesto 61 de la tabla 1) por el método del esquema 13.
La HPLC quiral preparativa del éter 59 (véase el ejemplo 2HHH anterior) dio en segundo lugar el compuesto 61 (509 mg, 43%) en forma de un sólido blanco: p.f. (CH2Cl2/hexano) 139-140ºC; RMN 1H (CDCl3) δ 7,45 (s, 1H), 7,17 (dd ancho, J=9,1, 0,6 Hz, 2H), 6,88 (dt, J=9,1, 3,0 Hz, 2H), 4,62 (ddd, J=11,5, 3,2, 0,6 Hz, 1H), 4,50 (dd, J=11,5, 7,3 Hz, 1H), 4,27 (dd ancho, J=12,4, 5,2 Hz, 1H), 4,17 (dd, J=12,5, 7,1 Hz, 1H), 4,13 (dd, J=9,6, 5,7 Hz, 1H), 4,07 (dd, J=9,6, 6,7 Hz, 1H), 2,88 (m, 1H); [α]26 −14° (c, 1,00, CHCl3). Anal. (C14H12F3N3O5) C, H, N.
JJJ. Síntesis de 6-{[(4′-fluoro[1,1′-bifenil]-4-il)oxi]metil}-2-nitro-6,7-dihidro-5H-imidazo[2,1-b][1,3]oxazina (compuesto 62 de la tabla 1) por el método del esquema 13.
La alquilación del 4-yodofenol con el yoduro 165 (véase el ejemplo 2GGG) y K2CO3 como en el ejemplo 2GGG anterior durante 6 h, seguido de cromatografía del producto en gel de sílice, eluyendo con éter de petróleo (productos precedentes) y después con CH2Cl2/éter de petróleo al 5%, dio el terc-butil({2-[(4-yodofenoxi)metil]-2propenil}oxi)dimetilsilano (167) (94%) en forma de un aceite; RMN 1H (CDCl3) δ 7,54 (dt, J=8,9, 2,7 Hz, 2H), 6,70 (dt, J=8,9, 2,7 Hz, 2H), 5,25 (d, J=1,0 Hz, 1H), 5,19 (d, J=1,2 Hz, 1H), 4,51 (s, 2H), 4,23 (s, 2H), 0,91 (s, 9H), 0,07 (2 s, 6H); HRFABMS calculado para C16H26H26Si m/z [M+H]+ 405,0747, encontrado 405,0739.
Una solución de yodo (282 mg, 1,11 mmol) en THF anhidro (1,5 ml, después 2x0,75 ml para lavar) se añadió gota a gota (a lo largo de 40 min) a una mezcla agitada del alqueno 167 (1,71 g, 4,23 mmol) y NaBH4 en polvo (90 mg, 2,38 mmol) en THF anhidro (5,5 ml) a 0ºC en atmósfera de N2. Después de agitar a 0ºC durante 4 h, y después a temperatura ambiente durante 13 h, la mezcla se enfrió de nuevo a 0ºC, se trató con H2O2 al 30% (2,4 ml) y NaOH 3 N (2,4 ml), y después se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. Después se añadió agua (50 ml) y la mezcla se extrajo con EtOAc (4x50 ml). Los extractos se lavaron con salmuera (50 ml) y se evaporaron hasta sequedad y el residuo se cromatografió en gel de sílice. La elución con EtOAc/éter de petróleo al 0-2% dio primero los productos precedentes, y después la elución posterior con EtOAc/éter de petróleo al 4-5% dio el 3-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}-2[(4-yodofenoxi)metil]-1-propanol (169) (1,26 g, 71%) en forma de un aceite amarillo pálido; RMN 1H (CDCl3) δ 7,55 (dt, J=9,0, 2,7 Hz, 2H), 6,69 (dt, J=9,0, 2,7 Hz, 2H), 4,06 (dd, J=9,3, 6,7 Hz, 1H), 4,01 (dd, J=9,3, 5,9 Hz, 1H), 3,933,80 (m, 4H), 2,36 (dd, J=6,3, 5,1 Hz, 1H), 2,17 (sept, J=5,4 Hz, 1H), 0,89 (s, 9H), 0,06, 0,05 (2 s, 6H); HRFABMS
calculado para C16H28IO3Si m/z [M+H]+ 423,0853, encontrado 423,0849.
La yodación del alcohol 169 con I2, PPh3 e imidazol como en el ejemplo 2GGG anterior durante 12 h, seguido de cromatografía del producto en gel de sílice, eluyendo con CH2Cl2/éter de petróleo al 0-5% (productos precedentes) y después con CH2Cl2/éter de petróleo al 5-10%, dio el terc-butil-{3-yodo-2-[(4-yodofenoxi)metil]propoxi}dimetilsilano
(171) (94%) en forma de un aceite incoloro; RMN 1H (CDCl3) δ 7,55 (dt, J=9,0, 2,7 Hz, 2H), 6,68 (dt, J=9,0, 2,7 Hz, 2H), 3,98 (dd, J=9,4, 5,7 Hz, 1H), 3,92 (dd, J=9,4, 6,2 Hz, 1H), 3,74 (dd, J=10,1, 5,6 Hz, 1H), 3,69 (dd, J=10,1, 5,6 Hz, 1H), 3,38 (dd, J=10,0, 5,9 Hz, 1H), 3,35 (dd, J=10,0, 6,1 Hz, 1H), 2,09 (sept, J=5,8 Hz, 1H), 0,89 (s, 9H), 0,06 (2 s, 6H); HRFABMS calculado para C16H27I2O2Si m/z [M+H]+ 532,9870, encontrado 532,9864.
La alquilación del 2-bromo-4(5)-nitroimidazol (80) con el yoduro 171 y K2CO3 como en el ejemplo 2GGG anterior durante 33 h, seguido de cromatografía del producto en gel de sílice, eluyendo con EtOAc/éter de petróleo al 0-7% (productos precedentes) y después con EtOAc/éter de petróleo al 8-15%, dio el compuesto 2-bromo-1-{3-{[tercbutil(dimetil)silil]oxi}-2-[(4-yodofenoxi)metil]propil}-4-nitro-1H-imidazol (173) (80%) en forma de un sólido blanco: p.f. (CH2Cl2/pentano) 81-83ºC; RMN 1H (CDCl3) δ 7,81 (s, 1H), 7,57 (dt, J=9,0, 2,7 Hz, 2H), 6,64 (dt, J=9,0, 2,6 Hz, 2H), 4,24 (d, J=7,1 Hz, 1H), 3,93 (d, J=5,6 Hz, 1H), 3,76 (dd, J=10,6, 5,1 Hz, 1H), 3,66 (dd, J=10,6, 4,7 Hz, 1H), 2,50 (m, 1H), 0,91 (s, 9H), 0,07 (2 s, 6H); HRFABMS calculado para C19H28BrIN3O4Si m/z [M+H]+ 598,0057, 596,0077, encontrado 598,0070, 596,0082.
La hidrólisis del éter de sililo 173 con HCl al 1% en EtOH al 95% como en el ejemplo 2GGG anterior durante 7 h, seguido de cromatografía del producto en gel de sílice, eluyendo con EtOAc/éter de petróleo al 0-30% (productos precedentes) y después con EtOAc/éter de petróleo al 40-50%, dio el 3-(2-bromo-4-nitro-1H-imidazol-1-il)-2-[(4yodofenoxi)metil]-1-propanol (175) (86%) en forma de un sólido blanco: p.f. (CH2Cl2/pentano) 109-111ºC; RMN 1H (CDCl3) δ 7,87 (s, 1H), 7,58 (dt, J=9,0, 2,7 Hz, 2H), 6,66 (dt, J=9,0, 2,7 Hz, 2H), 4,33 (dd, J=14,4, 7,3 Hz, 1H), 4,29 (dd, J=14,4, 7,1 Hz, 1H), 4,03 (dd, J=9,6, 5,7 Hz, 1H), 4,00 (dd, J=9,6, 7,8 Hz, 1H), 3,86 (ddd, J=10,9, 4,6, 4,3 Hz, 1H), 3,75 (dt, J=10,8, 4,9 Hz, 1H), 2,52 (m, 1H), 1,72 (t, J=4,4 Hz, 1H); HRFABMS calculado para C13H14BrIN3O4 m/z [M+H]+ 483,9192, 481,9212, encontrado 483,9200, 481,9211.
El cierre de anillo del alcohol 175 con NaH como en el ejemplo 2GGG durante 5 h, seguido de cromatografía del producto en gel de sílice, eluyendo con EtOAc/CH2Cl2 al 0-1% (productos precedentes) y después con EtOAc/CH2Cl2 al 1,5-2%, dio la 6-[(4-yodofenoxi)metil]-2-nitro-6,7-dihidro-5H-imidazo[2,1-b][1,3]oxazina (176) (78%) en forma de un sólido amarillo pálido: p.f. (CH2Cl2/pentano, triturar) 239-240ºC; RMN 1H [(CD3)2SO] δ 8,09 (s, 1H), 7,60 (dt, J=9,0, 2,7 Hz, 2H), 6,82 (dt, J=9,0, 2,7 Hz, 2H), 4,59 (dd, J=10,9, 2,9 Hz, 1H), 4,44 (dd, J=11,0, 7,2 Hz, 1H), 4,28 (dd, J=12,5, 5,4 Hz, 1H), 4,09 (dd. J=10,0, 6,7 Hz, 1H), 4,06 (dd, J=10,0, 6,7 Hz, 1H), 4,03 (dd, J=12,5, 7,0 Hz, 1H), 2,82 (m, 1H). Anal. (C13H12IN3O4) C, H, N.
El acoplamiento de Suzuki del yoduro 176 y ácido 4-fluorofenilborónico como en el ejemplo 2CC anterior, seguido de cromatografía del producto en gel de sílice, eluyendo con EtOAc/CH2Cl2 al 0-1% (productos precedentes) y después con EtOAc/CH2Cl2 al 1-2%, dio el compuesto 62 (92%) en forma de un sólido rosa pálido: p.f. (CH2Cl2/pentano) 201203ºC; RMN 1H [(CD3)2SO] δ 8,11 (s, 1H), 7,65 (dt, J=8,9, 2,7 Hz, 2H), 7,64 (dt, J=8,8, 2,7 Hz, 2H), 7,59 (dt, J=8,8, 2,5 Hz, 2H), 7,25 (tt, 8,9, 2,7 Hz, 2H), 7,05 (dt, J=8,8, 2,6 Hz, 2H), 4,63 (dd, J=10,9, 2,9 Hz, 1H), 4,48 (dd, J=11,0, 7,3 Hz, 1H), 4,31 (dd, J=12,5, 5,4 Hz, 1H), 4,16 (dd, J=10,0, 6,7 Hz, 1H), 4,12 (dd, J=10,0, 6,7 Hz, 1H), 4,07 (dd, J=12,6, 7,0 Hz, 1H), 2,86 (m, 1H). Anal. (C19H16FN3O4) C, H, N.
KKK. Síntesis de 2-nitro-6-({[4′-(trifluorometil)[1,1′-bifenil]-4-il]oxi}metil)-6,7-dihidro-5H-imidazo[2,1-b][1,3]oxazina (compuesto 63 de la tabla 1) por el método del esquema 13.
El acoplamiento de Suzuki del yoduro 176 (véase el ejemplo 2JJJ anterior) y ácido 4-(trifluorometil)fenilborónico como en el ejemplo 2CC anterior, seguido de cromatografía del producto en gel de sílice, eluyendo con EtOAc/CH2Cl2 al 0-1% (productos precedentes) y después con EtOAc/CH2Cl2 al 1-2%, dio el compuesto 63 (90%) en forma de un sólido de color crema: p.f. (CH2Cl2/pentano) 218-221ºC; RMN 1H [(CD3)2SO] δ 8,11 (s, 1H), 7,85 (d ancho, 0,1=8,2 Hz, 2H), 7,77 (d ancho, J=8,3 Hz, 2H), 7,71 (dt, J=8,8, 2,5 Hz, 2H), 7,10 (dt, J=8,8, 2,5 Hz, 2H), 4,63 (dd, J=10,9, 2,9 Hz, 1H), 4,48 (dd, J=11,0, 7,2 Hz, 1H), 4,32 (dd, J=12,5, 5,5 Hz, 1H), 4,18 (dd, J=10,0, 6,7 Hz, 1H), 4,15 (dd, J=10,0, 6,7 Hz, 1H), 4,08 (dd, J=12,6, 7,0 Hz, 1H), 2,87 (m, 1H). Anal. (C20H16F3N3O4) C, H, N.
LLL. Síntesis de 2-nitro-6-({[4′-(trifluorometoxi)[1,1′-bifenil]-4-il]oxi}metil)-6,7-dihidro-5H-imidazo[2,1-b][1,3]oxazina (compuesto 64 de la tabla 1) por el método del esquema 13.
El acoplamiento de Suzuki del yoduro 176 (véase el ejemplo 2JJJ anterior) y el ácido 4-(trifluorometoxi)fenilborónico como en el ejemplo 2CC anterior, seguido de cromatografía del producto en gel de sílice, eluyendo con CH2Cl2, dio el compuesto 64 (93%) en forma de un sólido de color crema: p.f. (CH2Cl2/pentano) 192-194ºC; RMN 1H (CDCl3) δ 7,54 (dt, J=8,7, 2,4 Hz, 2H), 7,50 (dt, J=8,7, 2,5 Hz, 2H), 7,46 (s, 1H), 7,26 (m, 2H), 6,96 (dt, J=8,7, 2,4 Hz, 2H), 4,63 (dd, J=11,5, 3,1 Hz, 1H), 4,52 (dd, J=11,5, 7,4 Hz, 1H), 4,28 (dd, J=12,4, 5,6 Hz, 1H), 4,20 (m, 1H), 4,18 (dd, J=10,0, 5,7 Hz, 1H), 4,12 (dd, J=9,7, 6,7 Hz, 1H), 2,91 (m, 1H). Anal. (C20H16F3N3O5) C, H, N.
MMM. Síntesis de 6-({[5-(4-fluorofenil)-2-piridinil]oxi}metil)-2-nitro-6,7-dihidro-5H-imidazo[2,1-b][1,3]oxazina (compuesto 65 de la tabla 1) por el método del esquema 14.
Una mezcla de 2-bromo-4(5)-nitroimidazol (80) (3,373 g, 17,6 mmol), 6-(yodometil)-2,2,3,3,9,9,10,10-octametil-4,8dioxa-3,9-disilaundecano (177) (descrito por Curran et al., 1998, en 4 etapas a partir de 2-metilen-1,3-propanodiol) (6,79 g, 15,3 mmol) y K2CO3 en polvo (5,10 g, 36,9 mmol) en DMF anhidra (40 ml) en atmósfera de N2 se agitó a 82ºC durante 24 h. La mezcla resultante enfriada se añadió a hielo-agua (200 ml) y se extrajo con EtOAc (3x200 ml). Los extractos se lavaron con agua (200 ml), se volvieron a extraer con EtOAc (200 ml), y después se volvió a lavar con salmuera (150 ml). Los extractos combinados se evaporaron hasta sequedad y el residuo se cromatografió en gel de sílice. La elución con EtOAc/éter de petróleo al 0-2% dio primero los productos precedentes, y después la elución posterior con EtOAc/éter de petróleo al 3-5% dio el 2-bromo-1-[3-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}-2-({[tercbutil(dimetil)silil]oxi}metil)propil]-4-nitro-1H-imidazol (178) (7,35 g, 95%) en forma de un sólido blanco: p.f. (pentano) 51-53ºC; RMN 1H (CDCl3) δ 7,83 (s, 1H), 4,12 (d, J=7,2 Hz, 2H), 3,61 (dd, J=10,4, 5,5 Hz, 2H), 3,56 (dd, J=10,4, 5,0 Hz, 2H), 2,15 (m, 1H), 0,91 (s, 18H), 0,07 (2 s, 2x6H). Anal. (C19H38BrN3O4Si2) C, H, N.
Una suspensión del éter de sililo 178 (7,35 g, 14,5 mmol) en una solución de HCl al 1% en EtOH al 95% (condiciones de desililación descritas por Cunico et al., 1980) (150 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 4 h, y después se mantuvo a 4ºC durante 12 h. La solución resultante se enfrió (CO2/acetona), se neutralizó por adición gota a gota de NH3 7 M en MeOH (9,8 ml) con agitación, y después se concentró hasta sequedad y el residuo se cromatografió en gel de sílice. La elución con EtOAc/éter de petróleo al 33-75% dio primero los productos precedentes, y después la elución posterior con EtOAc/éter de petróleo al 75% y EtOAc dio el 2-[(2-bromo-4-nitro1H-imidazol-1-il)metil]-1,3-propanodiol (179) (3,42, 85%) en forma de un sólido blanco: p.f. (MeOH/CH2Cl2/hexano) 110-112ºC; RMN 1H [(CD3)2SO] δ 8,50 (s, 1H), 4,65 (t, J=5,0 Hz, 2H), 4,07 (d, J=7,3 Hz, 2H), 3,41 (m, 4H), 2,06 (m, 1H). Anal. (C7H10BrN3O4) C, H, N.
Una solución agitada del diol 179 (3,44 g, 12,3 mmol) en DMF anhidra (30 ml) en atmósfera de N2 a 0ºC se trató con NaH al 60% (1,72 g, 43,0 mmol), después se desgasificó rápidamente y se volvió a sellar en atmósfera de N2. Después de agitar a temperatura ambiente durante 3,5 h, la reacción se enfrió (CO2/acetona), se inactivó con hielo/solución acuosa de NH4Cl (20 ml) y solución acuosa de NaHCO3 (20 ml), se añadió a salmuera (150 ml) y se extrajo con CH2Cl2 (3x150 ml), MeOH/CH2Cl2 al 10% (6x150 ml), y EtOAc (15x150 ml). Los extractos combinados se evaporaron hasta sequedad y el residuo se cromatografió en gel de sílice. La elución con MeOH/CH2Cl2 al 0-2% dio primero los productos precedentes, y después la elución posterior con MeOH/CH2Cl2 al 2-3% dio el producto bruto (1,88 g), que se volvió a cromatografiar en gel de sílice. La elución con EtOAc/éter de petróleo al 50-90% dio primero los productos precedentes, y después la elución posterior con EtOAc/éter de petróleo al 90% y EtOAc dio el (2-nitro6,7-dihidro-5H-imidazo[2,1-b][1,3]oxazin-6-il)metanol (180) (1,649 g, 67%) en forma de un sólido amarillo pálido: p.f. (MeOH/CH2Cl2/hexano) 130-131ºC; RMN 1H [(CD3)2SO] δ 8,06 (s, 1H), 4,96 (t, J=5,1 Hz, 1H), 4,49 (ddd, J=10,9, 3,3, 0,9 Hz, 1H), 4,30 (dd, J=10,9, 7,9 Hz, 1H), 4,15 (ddd, J=12,5, 5,4, 0,8 Hz, 1H), 3,90 (dd, J=12,5, 7,7 Hz, 1H), 3,47 (m, 2H), 2,40 (m, 1H). Anal. (C7H9N3O4) C, H, N.
La alquilación del alcohol de oxazina 180 con 5-bromo-2-fluoropiridina (91) (2,0 equiv.) y NaH (1,74 equiv.) como en el ejemplo 2OO durante 3 h, seguido de cromatografía del producto en gel de sílice, eluyendo con MeOH/CH2Cl2 al 0-0,25% (productos precedentes) y después con MeOH/CH2Cl2 al 0,25-0,5%, dio la 6-{[(5-bromo-2-piridinil)oxi]metil}2-nitro-6,7-dihidro-5H-imidazo[2,1-b][1,3]oxazina (181) (67%) en forma de un sólido blanco: p.f. (MeOH/CH2Cl2/hexano) 233-235ºC; RMN 1H [(CD3)2SO] δ 8,27 (dd, J=2,5, 0,4 Hz, 1H), 8,07 (s, 1H), 7,93 (dd, J=8,8, 2,6 Hz, 1H), 6,85 (dd, J=8,9, 0,5 Hz, 1H), 4,60 (dd, J=11,0, 2,7 Hz, 1H), 4,44 (dd, J=11,1, 7,4 Hz, 1H), 4,36 (dd, J=11,0, 6,7 Hz, 1H), 4,33 (dd, J=11,0, 6,7 Hz, 1H), 4,27 (dd, J=12,5, 5,4 Hz, 1H), 4,04 (dd. J=12,6, 7,1 Hz, 1H), 2,85 (m, 1H). Anal. (C12H11BrN4O4.) C, H, N.
El acoplamiento de Suzuki del bromuro 181 y el ácido 4-fluorofenilborónico (2,0 equiv.) como en el ejemplo 2M durante 2,5 h, seguido de cromatografía del producto en gel de sílice, eluyendo con EtOAc/CH2Cl2 al 0-5% (productos precedentes) y después con EtOAc/CH2Cl2 al 5-6%, dio el compuesto 65 (93%) en forma de un sólido de color crema: p.f. (CH2Cl2/pentano) 160-161ºC; RMN 1H (CDCl3) δ 8,29 (dd, J=2,5, 0,6 Hz, 1H), 7,78 (dd, J=8,8, 2,5 Hz, 1H), 7,46 (ddt, J=8,9, 5,2, 2,6 Hz, 2H), 7,44 (s, 1H), 7,14 (tt, J=6,5, 2,6 Hz, 2H), 6,83 (dd, J=8,6, 0,7 Hz, 1H), 4,64 (ddd, J=11,4, 3,3, 1,0 Hz, 1H), 4,54 (dd, J=11,3, 6,2 Hz, 1H), 4,49 (dd, J=11,3, 6,5 Hz, 1H), 4,45 (dd, J=11,5, 7,9 Hz, 1H), 4,26 (ddd, J=12,4, 5,6, 0,9 Hz, 1H), 4,10 (dd, J=12,4, 7,7 Hz, 1H), 2,94 (m, 1H). Anal. (C18H15FN4O4) C, H, N.
NNN. Síntesis de 2-nitro-6-[({5-[4-(trifluorometil)fenil]-2-piridinil}oxi)metil]-6,7-dihidro-5H-imidazo[2,1-b][1,3]oxazina (compuesto 66 de la tabla 1) por el método del esquema 14.
El acoplamiento de Suzuki del bromuro 181 (véase el ejemplo 2MMM) y el ácido 4-(trifluorometil)fenilborónico como en el ejemplo 2M durante 130 min, seguido de cromatografía del producto en gel de sílice, eluyendo con EtOAc/CH2Cl2 al 0-4% (productos precedentes) y después con EtOAc/CH2Cl2 al 5-6%, dio el compuesto 66 (94%) en forma de un sólido de color crema: p.f. (CH2Cl2/pentano) 180-182ºC; RMN 1H (CDCl3) δ 8,38 (dd, J=2,5, 0,5 Hz, 1H), 7,87 (dd, J=8,6, 2,6 Hz, 1H), 7,73 (d ancho, J=8,2 Hz, 2H), 7,64 (d ancho, J=8,1 Hz, 2H), 7,48 (s, 1H), 6,89 (dd, J=8,6, 0,6 Hz, 1H), 4,66 (ddd, 11,4, 3,3, 0,9 Hz, 1H), 4,57 (dd, J=11,3, 6,3 Hz, 1H), 4,52 (dd, J=11,3, 6,4 Hz, 1H), 4,49 (dd, J=11,5, 7,9 Hz, 1H), 4,29 (ddd, J=12,4, 5,6, 0,8 Hz, 1H), 4,13 (dd, J=12,4, 7,6 Hz, 1H), 2,98 (m, 1H). Anal. (C19H15F3N4O4) C, H, N.
OOO. Síntesis de 2-nitro-6-[({5-[4-(trifluorometoxi)fenil]-2-piridinil}oxi)metil]-6,7-dihidro-5H-imidazo[2,1-b][1,3]oxazina (compuesto 67 de la tabla 1) por el método del esquema 14.
El acoplamiento de Suzuki del bromuro 181 (véase el ejemplo 2MMM) y el ácido 4-(trifluorometoxi)fenilborónico como en el ejemplo 2M durante 2 h, seguido de cromatografía del producto en gel de sílice, eluyendo con EtOAc/CH2Cl2 al 0-4% (productos precedentes) y después con EtOAc/CH2Cl2 al 4-5%, dio el compuesto 67 (93%) en forma de un sólido de color crema: p.f. (CH2Cl2/pentano) 182-183ºC; RMN 1H (CDCl3) δ 8,31 (dd, J=2,5, 0,7 Hz, 1H), 7,80 (dd, J=8,6, 2,6 Hz, 1H), 7,52 (dt, J=8,8, 2,6 Hz, 2H), 7,44 (s, 1H), 7,30 (dd ancho, J=8,7, 0,8 Hz, 2H), 6,84 (dd, J=8,6, 0,6 Hz, 1H), 4,64 (ddd, J=11,5, 3,3, 0,9 Hz, 1H), 4,54 (dd, J=11,3, 6,2 Hz, 1H), 4,50 (dd, J=11,2, 6,4 Hz, 1H), 4,46 (dd, J=11,4, 7,9 Hz, 1H), 4,26 (ddd, J=12,4, 5,6, 0,8 Hz, 1H), 4,10 (dd, J=12,4, 7,6 Hz, 1H), 2,95 (m, 1H). Anal. (C19H15F3N4O5) C, H, N.
PPP. Síntesis de 6-({[6-(4-fluorofenil)-3-piridinil]oxi}metil)-2-nitro-6,7-dihidro-5H-imidazo[2,1-b][1,3]oxazina (compuesto 68 de la tabla 1) por el método del esquema 15.
Se añadió gota a gota azodicarboxilato de dietilo (3,445 ml, 22,2 mmol) a una mezcla agitada de 3-{[tercbutil(dimetil)silil]oxi}-2-({[terc-butil(dimetil)silil]oxi}metil)-1-propanol (184) (descrito por Kim et al., 2001, por sililación e hidroboración de 2-metilen-1,3-propanodiol) (5,706 g, 17,1 mmol), 6-bromo-3-piridinol (3,571 g, 20,5 mmol) y trifenilfosfina (5,386 g, 20,5 mmol) en THF anhidro (55 ml) a 0ºC en atmósfera de N2. Después de agitar a 0ºC durante 1 h, y después a temperatura ambiente durante 41 h, la mezcla se concentró a presión reducida y el residuo se cromatografió en gel de sílice. La elución con Et2O/éter de petróleo al 0-5% dio primero los productos precedentes, y después la elución posterior con Et2O/éter de petróleo al 5% dio la 2-bromo-5-[3-{[tercbutil(dimetil)silil]oxi}-2-({[terc-butil(dimetil)silil]oxi}metil)propoxi]piridina (185) (8,09 g, 97%) en forma de un aceite incoloro; RMN 1H (CDCl3) δ 8,06 (d, J=3,0 Hz, 1H), 7,35 (dd, J=8,7, 0,3 Hz, 1H), 7,11 (dd, J=8,7, 3,2 Hz, 1H), 4,03 (d, J=5,9 Hz, 2H), 3,73 (dd, J=10,1, 5,7 Hz, 1H), 3,69 (dd, J=10,0, 6,0 Hz, 1H), 2,16 (sept, J=5,8 Hz, 1H), 0,88 (s, 18H), 0,03 (2 s, 12H); HRESIMS calculado para C21H41BrNO3Si2 m/z [M+H]+ 492,1783, 490,1803, encontrado 492,1786, 490,1804.
El éter de sililo 185 (11,06 g, 22,5 mmol) se trató con una solución de HCl al 1% en EtOH al 95% (condiciones de desililación descritas por Cunico et al., 1980) (200 ml), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 13 h. La solución resultante se enfrió (CO2/acetona), se neutralizó por adición gota a gota de NH3 7 M en MeOH (10 ml) con agitación, y después se concentró hasta sequedad y el residuo se cromatografió en gel de sílice. La elución con MeOH/CH2Cl2 al 0-3% dio primero los productos precedentes, y después la elución posterior con MeOH/CH2Cl2 al 5% dio el 2-{[(6-bromo-3-piridinil)oxi]metil}-1,3-propanodiol (186) (5,56 g, 94%) en forma de un sólido blanco: p.f. (CH2Cl2) 90-91ºC; RMN 1H (CDCl3) δ 8,07 (d, J=3,1 Hz, 1H), 7,36 (d, J=8,7 Hz, 1H), 7,12 (dd, J=8,7, 3,1 Hz, 1H), 4,15 (d, J=6,1 Hz, 1H), 3,95 (dt, J=10,8, 4,9 Hz, 1H), 3,92 (dt, J=10,8, 5,3 Hz, 1H), 2,24 (m, 1H), 1,99 (t, J=5,1 Hz, 2H). Anal. (C9H12BrNO3) C, H, N.
Una suspensión del diol 186 (5,25 g, 20,0 mmol) en THF anhidro (66 ml) en atmósfera de N2 se agitó a temperatura ambiente hasta que el sólido se había disuelto completamente (~10 min), y después se trató con NaH al 60% (0,829 g, 20,7 mmol) y se desgasificó rápidamente y se volvió a sellar en atmósfera de N2. Después de agitar a temperatura ambiente durante 60 min (para dar un precipitado blanco), se añadió cloruro de terc-butildimetilsililo (3,21 g, 21,3 mmol), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 100 min. La mezcla resultante se concentró a presión reducida y el residuo se cromatografió en gel de sílice. La elución con Et2O/éter de petróleo al 0-33% dio primero los productos precedentes, y después la elución posterior con Et2O/éter de petróleo al 33-50% dio el 3-[(6-bromo-3piridinil)oxi]-2-({[terc-butil(dimetil)silil]oxi}metil)-1-propanol (187) (5,97 g, 79%) en forma de un aceite incoloro; RMN 1H (CDCl3) δ 8,07 (d, J=3,1 Hz, 1H), 7,36 (d, J=8,7 Hz, 1H), 7,12 (dd, J=8,7, 3,1 Hz, 1H), 4,12 (dd, J=9,2, 6,6 Hz, 1H), 4,09 (dd, J=9,2, 5,9 Hz, 1H), 3,94-3,80 (m, 4H), 2,27 (dd, J=6,3, 4,8 Hz, 1H), 2,18 (sept, J=5,4 Hz, 1H), 0,89 (s, 9H), 0,06, 0,05 (2 s, 6H); HRESIMS calculado para C15H27BrNO3Si m/z [M+H]+ 378,0918, 376,0938, encontrado 378,0912, 376,0931.
La yodación del alcohol 187 con I2, PPh3 e imidazol como en el ejemplo 2GGG anterior durante 18 h, seguido de cromatografía del producto en gel de sílice, eluyendo con éter de petróleo y pentano (productos precedentes) y después con Et2O/pentano al 5-25%, dio el compuesto 2-bromo-5-[3-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}-2(yodometil)propoxi]piridina (188) (97%) en forma de un aceite incoloro; RMN 1H (CDCl3) δ 8,07 (d, J=3,0 Hz, 1H), 7,37 (dd, J=8,7, 0,3 Hz, 1H), 7,11 (dd, J=8,7, 3,2 Hz, 1H), 4,06 (dd, J=9,2, 5,7 Hz, 1H), 3,99 (dd, J=9,2, 6,1 Hz, 1H), 3,74 (dd, J=10,1, 5,6 Hz, 1H), 3,70 (dd, J=10,1, 5,5 Hz, 1H), 3,36 (d, J=6,0 Hz, 2H), 2,12 (sept, J=5,8 Hz, 1H), 0,89 (s, 9H), 0,06 (2 s, 6H); HRESIMS calculado para C15H26BrINO2Si m/z [M+H]+ 487,9935, 485,9955, encontrado 487,9931, 485,9952.
La alquilación del 2-bromo-4(5)-nitroimidazol (80) con el yoduro 188 y K2CO3 como en el ejemplo 2GGG anterior durante 42 h, seguido de cromatografía del producto en gel de sílice, eluyendo con EtOAc/éter de petróleo al 0-20% (productos precedentes) y después con EtOAc/éter de petróleo al 20-33%, dio el compuesto 2-bromo-5-[3-(2-bromo4-nitro-1H-imidazol-1-il)-2-({[terc-butil(dimetil)silil]oxi}metil)propoxi]piridina (189) (73%) en forma de un sólido de color crema: p.f. (CH2Cl2/hexano) 132-134ºC; RMN 1H (CDCl3) δ 8,05 (d, J=3,0 Hz, 1H), 7,82 (s, 1H), 7,40 (dd, J=8,7, 0,4 Hz, 1H), 7,06 (dd, J=8,7, 3,2 Hz, 1H), 4,25 (d, J=7,2 Hz, 2H), 4,01 (d, J=5,7 Hz, 2H), 3,77 (dd, J=10,7, 4,9 Hz, 1H), 3,66 (dd, J=10,6, 4,6 Hz, 1H), 2,53 (m, 1H), 0,91 (s, 9H), 0,08, 0,07 (2 s, 6H). Anal. (C18H26Br2N4O4Si) C, H, N.
Se añadió gota a gota fluoruro de tetra-n-butilamonio (13,0 ml de una solución 1 M en THF, 13,0 mmol) a una solución agitada del éter de sililo 189 (6,78 g, 12,3 mmol) en THF anhidro (140 ml) y la mezcla se agitó a
temperatura ambiente durante 4 h. La solución resultante se concentró a presión reducida, y después se diluyó con hielo-agua (120 ml) y se extrajo con EtOAc (5x120 ml). Los extractos se lavaron con salmuera (100 ml) y después se evaporaron hasta sequedad y el residuo se cromatografió en gel de sílice. La elución con Et2O/éter de petróleo al 080%, éter de petróleo y MeOH/CH2Cl2 al 0-1% dio primero los productos precedentes, y después la elución posterior con MeOH/CH2Cl2 al 2-3% dio el 3-(2-bromo-4-nitro-1H-imidazol-1-il)-2-{[(6-bromo-3-piridinil)oxi]metil}-1-propanol
(190) (5,36 g, 100%) en forma de una espuma amarillo pálido; RMN 1H (CDCl3) δ 8,07 (d, J=3,0 Hz, 1H), 7,89 (s, 1H), 7,40 (d, J=8,7 Hz, 1H), 7,09 (dd, J=8,7, 3,2 Hz, 1H), 4,32 (d, J=7,2 Hz, 2H), 4,09 (d, J=5,5 Hz, 2H), 3,87 (dd, J=10,7, 4,7 Hz, 1H), 3,75 (dd, J=10,8, 4,8 Hz, 1H), 2,57 (m, 1H); HRESIMS calculado para C12H13Br2N4O4 m/z [M+H]+ 438,9258, 436,9278, 434,9298, encontrado 438,9262, 436,9279, 434,9299.
El cierre de anillo del alcohol 190 con NaH (1,35 equiv.) como en el ejemplo 2GGG durante 200 min, seguido de cromatografía del producto en gel de sílice, eluyendo con MeOH/CH2Cl2 al 0-1% (productos precedentes) y después con MeOH/CH2Cl2 al 1-3%, dio la 6-{[(6-bromo-3-piridinil)oxi]metil}-2-nitro-6,7-dihidro-5H-imidazo[2,1-b][1,3]oxazina
(191) (71%) en forma de un sólido amarillo pálido: p.f. (MeOH/CH2Cl2/hexano) 197-199ºC; RMN 1H [(CD3)2SO] δ 8,15 (d ancho, J=3,0 Hz, 1H), 8,10 (s, 1H), 7,56 (dd, J=8,7, 0,3 Hz, 1H), 7,42 (dd, J=8,8, 3,2 Hz, 1H), 4,60 (dd, J=11,0, 2,7 Hz, 1H), 4,45 (dd, J=11,0, 7,0 Hz, 1H), 4,29 (dd, J=12,5, 5,5 Hz, 1H), 4,20 (dd, J=10,0, 6,8 Hz, 1H), 4,17 (dd, J=10,0, 6,7 Hz, 1H), 4,05 (dd, J=12,6, 6,8 Hz, 1H), 2,85 (m, 1H). Anal. (C12H11BrN4O4) C, H, N.
El acoplamiento de Suzuki del bromuro 191 y el ácido 4-fluorofenilborónico como en el ejemplo 2M durante 140 min, seguido de cromatografía del producto en gel de sílice, eluyendo con EtOAc/CH2Cl2 al 0-4% (productos precedentes) y después con EtOAc/CH2Cl2 al 5-6%, dio el compuesto 68 (85%) en forma de un sólido marrón-amarillo pálido: p.f. (MeOH/CH2Cl2/hexano) 214-216ºC; RMN 1H [(CD3)2SO] δ 8,38 (d, J=2,8 Hz, 1H), 8,11 (s, 1H), 8,06 (ddt, J=8,9, 5,6, 2,6 Hz, 2H), 7,91 (d, J=8,8 Hz, 1H), 7,51 (dd, 8,8, 3,0 Hz, 1H), 7,27 (dt, J=8,9, 2,6 Hz, 2H), 4,63 (dd, J=11,0, 2,9 Hz, 1H), 4,49 (dd, J=11,1, 7,1 Hz, 1H), 4,32 (dd, J=12,5, 5,5 Hz, 1H), 4,25 (dd, J=10,0, 6,8 Hz, 1H), 4,22 (dd, J=10,0, 6,7 Hz, 1H), 4,08 (dd, J=12,6, 6,9 Hz, 1H), 2,89 (m, 1H). Anal. (C18H15FN4O4) C, H, N.
QQQ. Síntesis de 2-nitro-6-[({6-[4-(trifluorometil)fenil]-3-piridinil}oxi)metil]-6,7-dihidro-5H-imidazo[2,1-b][1,3]oxazina (compuesto 69 de la tabla 1) por el método del esquema 15.
El acoplamiento de Suzuki del bromuro 191 (véase el ejemplo 2PPP) y el ácido 4-(trifluorometil)fenilborónico como en el ejemplo 2M durante 140 min, seguido de cromatografía del producto en gel de sílice, eluyendo con EtOAc/CH2Cl2 al 0-4% (productos precedentes) y después con EtOAc/CH2Cl2 al 4-5%, dio el compuesto 69 (41 mg, 69%) en forma de un sólido amarillo pálido: p.f. (MeOH/CH2Cl2/hexano) 233-235ºC; RMN 1H [(CD3)2SO] δ 8,45 (d, J=2,7 Hz, 1H), 8,24 (d ancho, J=8,1 Hz, 2H), 8,12 (s, 1H), 8,05 (d, J=8,9 Hz, 1H), 7,81 (d ancho, J=8,3 Hz, 2H), 7,57 (dd, J=8,8, 3,0 Hz, 1H), 4,64 (dd, J=11,0, 2,9 Hz, 1H), 4,50 (dd, J=11,1, 7,1 Hz, 1H), 4,32 (dd, J=12,5, 5,4 Hz, 1H), 4,28 (dd, J=10,0, 6,7 Hz, 1H), 4,25 (dd, J=10,1, 6,7 Hz, 1H), 4,09 (dd, J=12,6, 6,8 Hz, 1H), 2,90 (m, 1H). Anal. (C19H15F3N4O4) C, H, N.
RRR. Síntesis de 2-nitro-6-[({6-[4-(trifluorometoxi)fenil]-3-piridinil}oxi)metil]-6,7-dihidro-5H-imidazo[2,1-b][1,3]oxazina (compuesto 70 de la tabla 1) por el método del esquema 15.
El acoplamiento de Suzuki del bromuro 191 (véase el ejemplo 2PPP) y el ácido 4-(trifluorometoxi)fenilborónico como en el ejemplo 2M durante 140 min, seguido de cromatografía del producto en gel de sílice, eluyendo con EtOAc/CH2Cl2 al 0-4% (productos precedentes) y después con EtOAc/CH2Cl2 al 4-5%, dio el compuesto 70 (55 mg, 89%) en forma de un sólido de color crema: p.f. (MeOH/CH2Cl2/hexano) 180-181ºC; RMN 1H [(CD3)2SO] δ 8,41 (d, J=2,7 Hz, 1H), 8,14 (dt, J=8,9, 2,5 Hz, 2H), 8,11 (s, 1H), 7,96 (d, J=8,7 Hz, 1H), 7,54 (dd, J=8,8, 3,0 Hz, 1H), 7,44 (dd ancho, J=8,8, 0,8 Hz, 2H), 4,64 (dd, J=10,9, 2,9 Hz, 1H), 4,49 (dd, J=11,0, 7,1 Hz, 1H), 4,32 (dd, J=12,5, 5,4 Hz, 1H), 4,26 (dd, J=10,1, 6,7 Hz, 1H), 4,23 (dd, J=10,1, 6,7 Hz, 1H), 4,09 (dd, J=12,6, 6,8 Hz, 1H), 2,89 (m, 1H). Anal.
(C19H15F3N4O5) C, H, N.
SSS. Síntesis de 2-nitro-6-({[3-(trifluorometoxi)bencil]oxi}metil)-6,7-dihidro-5H-imidazo[2,1-b][1,3]oxazina (compuesto 71 de la tabla 1) por el método del esquema 14.
La alquilación del alcohol de oxazina 180 (véase el ejemplo 2MMM) con bromuro de 3-(trifluorometoxi)bencilo y NaH (1,6 equiv.) como en el ejemplo 2UU anterior, seguido de cromatografía del producto en gel de sílice, eluyendo con EtOAc/CH2Cl2 al 0-1% (productos precedentes) y después con EtOAc/CH2Cl2 al 1,5%, dio el compuesto 71 (56%) en forma de un sólido de color crema: p.f. (CH2Cl2/pentano) 60-61ºC; RMN 1H (CDCl3) δ 7,40 (s, 1H), 7,39 (t, J=7,8 Hz, 1H), 7,21 (d ancho, J=7,8 Hz, 1H), 7,20-7,14 (m, 2H), 4,54 (s, 2H), 4,51 (ddd, J=11,5, 3,4, 0,9 Hz, 1H), 4,36 (dd, J=11,4, 7,8 Hz, 1H), 4,15 (ddd, J=12,3, 5,6, 0,8 Hz, 1H), 4,03 (dd, J=12,3, 7,5 Hz, 1H), 3,62 (dd, J=9,6, 5,8 Hz, 1H), 3,57 (dd, J=9,6, 6,6 Hz, 1H), 2,68 (m, 1H). Anal. (C15H14F3N3O5) C, H, N.
TTT. Síntesis de 2-nitro-6-({[4-(trifluorometoxi)bencil]oxi}metil)-6,7-dihidro-5H-imidazo[2,1-b][1,3]oxazina (compuesto 72 de la tabla 1) por el método del esquema 14.
La alquilación del alcohol de oxazina 180 (véase el ejemplo 2MMM) con bromuro de 4-(trifluorometoxi)bencilo (1,9 equiv.) y NaH (1,6 equiv.) como en el ejemplo 2UU anterior durante 3 h, seguido de cromatografía del producto en gel de sílice, eluyendo con EtOAc/CH2Cl2 al 0-1% (productos precedentes) y después con EtOAc/CH2Cl2 al 2%, dio el compuesto 72 (59%) en forma de un sólido de color crema: p.f. (CH2Cl2/hexano) 92-93ºC; RMN 1H (CDCl3) δ 7,40 (s, 1H), 7,32 (dt, J=8,7, 2,3 Hz, 2H), 7,21 (d ancho, J=8,0 Hz, 2H), 4,52 (s, 2H), 4,51 (ddd, J=11,3, 3,3, 0,9 Hz, 1H), 4,36 (dd, J=11,4, 7,8 Hz, 1H), 4,15 (ddd, J=12,3, 5,6, 0,8 Hz, 1H), 4,02 (dd, J=12,3, 7,5 Hz, 1H), 3,62 (dd, J=9,6, 5,9 Hz, 1H), 3,56 (dd, J=9,6, 6,5 Hz, 1H), 2,67 (m, 1H). Anal. (C15H14F3N3O5) C, H, N.
UUU. Síntesis de 6-({[4-(benciloxi)bencil]oxi}metil)-2-nitro-6,7-dihidro-5H-imidazo[2,1-b][1,3]oxazina (compuesto 73 de la tabla 1) por el método del esquema 14.
Una solución de yoduro de 4-(benciloxi)bencilo (descrito por Cativiela et al., 1995, por yodación de alcohol 4(benciloxi)bencílico) (98 mg, 0,302 mmol) en DMF anhidra (0,3 ml, después 2x0,4 ml para lavar) se añadió a una solución del alcohol de oxazina 180 (véase el ejemplo 2MMM) (30,7 mg, 0,154 mmol) en DMF anhidra (1 ml) en atmósfera de N2 a 0ºC. La mezcla se trató con NaH al 60% (8,8 mg, 0,22 mmol), después se desgasificó rápidamente y se volvió a sellar en atmósfera de N2. Después de agitar a temperatura ambiente durante 35 min, la mezcla se enfrió (CO2/acetona), se inactivó con hielo/solución acuosa de NaHCO3 (10 ml), se añadió a salmuera (40 ml) y se extrajo con CH2Cl2 (3x50 ml) y EtOAc (3x50 ml). Los extractos combinados se evaporaron hasta sequedad y el residuo se cromatografió en gel de sílice. La elución con EtOAc/CH2Cl2 al 0-2% dio primero los productos precedentes, y después la elución con EtOAc/CH2Cl2 al 2-3% dio el producto bruto (20 mg), que se cromatografió otra vez en gel de sílice. La elución con EtOAc/éter de petróleo al 25-40% dio primero los productos precedentes, y después la elución posterior con EtOAc dio el compuesto 73 (15 mg, 25%) en forma de un sólido blanco: p.f. (CH2Cl2/hexano) 150-151ºC; RMN 1H (CDCl3) δ 7,46-7,29 (m, 6H), 7,20 (dt, J=8,6, 2,4 Hz, 2H), 6,96 (dt, J=8,7, 2,4 Hz, 2H), 5,07 (s, 2H), 4,48 (ddd, J=11,4, 3,3, 0,8 Hz, 1H), 4,46 (d, J=11,6 Hz, 1H), 4,43 (d, J=11,6 Hz, 1H), 4,32 (dd, J=11,4, 7,9 Hz, 1H), 4,09 (dd ancho, J=12,3, 5,5 Hz, 1H), 3,99 (dd, J=12,3, 7,6 Hz, 1H), 3,56 (dd, J=9,6, 5,7 Hz, 1H), 3,50 (dd, J=9,6, 6,7 Hz, 1H), 2,62 (m, 1H). Anal. (C21H21N3O5) C, H, N.
VVV. Síntesis de 2-nitro-6-({[4′-(trifluorometoxi)[1,1′-bifenil]-3-il]metoxi}metil)-6,7-dihidro-5H-imidazo[2,1b][1,3]oxazina (compuesto 74 de la tabla 1) por el método del esquema 14.
Una mezcla del alcohol de oxazina 180 (véase el ejemplo 2MMM) (200,3 mg, 1,01 mmol) y bromuro de 3yodobencilo (406 mg, 1,37 mmol) en DMF anhidra (7,5 ml) en atmósfera de N2 a 0ºC se trató con NaH al 60% (57 mg, 1,43 mmol), después se desgasificó rápidamente y se volvió a sellar en atmósfera de N2. Después de agitar a temperatura ambiente durante 140 min, la mezcla se enfrió (CO2/acetona), se inactivó con hielo/solución acuosa de NaHCO3 (10 ml) y se diluyó con agua (40 ml) para precipitar un sólido bruto, que se recogió por filtración y se lavó con agua y éter de petróleo (0,49 g). El filtrado se extrajo con EtOAc (3x80 ml), y después los extractos se lavaron con salmuera (50 ml). Los extractos combinados se evaporaron hasta sequedad y el residuo se combinó con el sólido anterior y se cromatografió en gel de sílice. La elución con EtOAc/CH2Cl2 al 0-1% dio primero los productos precedentes, y después la elución posterior con EtOAc/CH2Cl2 al 1-2% dio la 6-{[(3-yodobencil)oxi]metil}-2-nitro-6,7dihidro-5H-imidazo[2,1-b][1,3]oxazina (182) (184 mg, 44%) en forma de un sólido de color crema: p.f. (CH2Cl2/hexano) 127-130ºC; RMN 1H (CDCl3) δ 7,69-7,62 (m, 2H), 7,40 (s, 1H), 7,24 (m, 1H), 7,10 (t ancho, J=8,0 Hz, 1H), 4,51 (dd, J=11,4, 3,1 Hz, 1H), 4,48 (d, J=12,3 Hz, 1H), 4,44 (d, J=12,2 Hz, 1H), 4,35 (dd, J=11,4, 7,7 Hz, 1H), 4,14 (dd, J=12,3, 5,5 Hz, 1H), 4,02 (dd, J=12,3, 7,4 Hz, 1H), 3,60 (dd, J=9,6, 5,8 Hz, 1H), 3,54 (dd, J=9,6, 6,7 Hz, 1H), 2,66 (m, 1H). Anal. (C14H14IN3O4) C, H, N.
El acoplamiento de Suzuki del yoduro 182 y el ácido 4-(trifluorometoxi)fenilborónico como en el ejemplo 2XX anterior, seguido de cromatografía del producto en gel de sílice, eluyendo con EtOAc/CH2Cl2 al 0-1% (productos precedentes) y después con EtOAc/CH2Cl2 al 1-1,5%, dio el compuesto 74 (92%) en forma de un sólido de color crema: p.f. (CH2Cl2/pentano) 78-80ºC; RMN 1H (CDCl3) δ 7,58 (dt, J=8,8, 2,5 Hz, 2H), 7,51 (dt, J=7,8, 1,5 Hz, 1H), 7,48-7,42 (m, 2H), 7,37 (s, 1H), 7,33-7,26 (m, 3H), 4,61 (d, J=11,9 Hz, 1H), 4,57 (d, J=12,0 Hz, 1H), 4,51 (ddd, J=11,4, 3,2, 0,7 Hz, 1H), 4,37 (dd, J=11,4, 7,6 Hz, 1H), 4,13 (dd, J=12,4, 5,5 Hz, 1H), 4,03 (dd, J=12,3, 7,4 Hz, 1H), 3,64 (dd, J=9,6, 5,8 Hz, 1H), 3,58 (dd, J=9,6, 6,7 Hz, 1H), 2,67 (m, 1H). Anal. (C21H18F3N3O5) C, H, N.
WWW. Síntesis de 2-nitro-6-({[4′-(trifluorometoxi)[1,1′-bifenil]-4-il]metoxi}metil)-6,7-dihidro-5H-imidazo[2,1b][1,3]oxazina (compuesto 75 de la tabla 1) por el método del esquema 14.
La alquilación del alcohol de oxazina 180 (véase el ejemplo 2MMM) con bromuro de 4-yodobencilo y NaH (1,4 equiv.) como en el ejemplo 2UU anterior durante 3 h, seguido de cromatografía del producto en gel de sílice, eluyendo con EtOAc/CH2Cl2 al 0-1% (productos precedentes) y después con EtOAc/CH2Cl2 al 3%, dio la 6-{[(4yodobencil)oxi]metil}-2-nitro-6,7-dihidro-5H-imidazo[2,1-b][1,3]oxazina (183) (42%) en forma de un sólido blanco: p.f. (CH2Cl2/hexano) 161-163ºC; RMN 1H (CDCl3) δ 7,70 (dt, J=8,3, 2,0 Hz, 2H), 7,40 (s, 1H), 7,03 (d ancho, J=8,3 Hz, 2H), 4,50 (ddd, J=11,4, 3,3, 0,8 Hz, 1H), 4,46 (s, 2H), 4,34 (dd, J=11,4, 7,8 Hz, 1H), 4,13 (ddd, J=12,3, 5,6, 0,8 Hz, 1H), 4,00 (dd, J=12,3, 7,6 Hz, 1H), 3,59 (dd, J=9,6, 5,8 Hz, 1H), 3,53 (dd, J=9,6, 6,5 Hz, 1H), 2,65 (m, 1H); HRFABMS calculado para C14H15IN3O4 m/z [M+H]+ 416,0107, encontrado 416,0108.
El acoplamiento de Suzuki del yoduro 183 y el ácido 4-(trifluorometoxi)fenilborónico como en el ejemplo 2XX anterior, seguido de cromatografía del producto en gel de sílice, eluyendo con EtOAc/CH2Cl2 al 0-1% (productos precedentes) y después con EtOAc/CH2Cl2 al 1-1,5%, dio el compuesto 75 (95%) en forma de un sólido de color crema: p.f. (CH2Cl2/pentano) 135-138ºC; RMN 1H (CDCl3) δ 7,59 (dt, J=8,8, 2,5 Hz, 2H), 7,55 (dt, J=8,3, 1,9 Hz, 2H), 7,40 (s, 1H), 7,37 (d ancho, J=8,3 Hz, 2H), 7,29 (dd ancho, J=8,7, 0,8 Hz, 2H), 4,57 (s, 2H), 4,52 (ddd, J=11,4, 3,3, 0,8 Hz, 1H), 4,37 (dd, J=11,4, 7,8 Hz, 1H), 4,15 (ddd, J=12,3, 5,6, 0,7 Hz, 1H), 4,04 (dd, J=12,3, 7,5 Hz, 1H), 3,64 (dd, J=9,6, 5,8 Hz, 1H), 3,58 (dd, J=9,6, 6,6 Hz, 1H), 2,68 (m, 1H). Anal. (C21H18F3N3O5) C, H, N.
Ejemplo 3. Actividades y estabilidad biológicas
La actividad biológica de los compuestos de la invención y compuestos de referencia se evaluó como sigue. Los resultados se muestran a continuación en la tabla 2.
(a)
Concentraciones mínimas inhibidoras (CMI). Se evaluó la actividad de los compuestos contra la multiplicación de Mycobacterium tuberculosis en un ensayo basado en microplaca de 8 días usando el reactivo azul Alamar (añadido el día 7) para determinar el crecimiento (MABA) (Collins et al., 1997; Falzari et al., 2005). La menor concentración de compuesto que realiza una inhibición >90% se consideró la CMI. El cribado de la actividad de los compuestos frente a bacterias en estado de no multiplicación que es modelo de la persistencia clínica, usaba un ensayo de recuperación en baja cantidad de oxígeno (LORA) basado en luminiscencia, de alto rendimiento, de 11 días, donde bacterias M. tuberculosis que contenían un plásmido con un promotor de acetamidasa que dirigía un gen de luciferasa bacteriano se adaptaron primero a condiciones en baja cantidad de oxígeno por cultivo extendido (Cho et al., 2007).
(b)
Ensayo de citotoxicidad celular en mamíferos. Esto se ensayó contra células VERO (CCL-81, American Type Culture Collection) en una exposición de 72 h, usando un ensayo de tinción con tetrazolio (Falzari et al., 2005).
(c)
Cribado antiprotozoario. Se evaluó la actividad de los compuestos contra tanto amastigotes Trypanosoma cruzi como amastigotes Leishmania donovani (libres o encapsulados en macrófagos), según los siguientes protocolos:
(i)
Ensayo de Trypanosoma cruzi. Se sembraron células L-6 (2x103) en medio (100 µl de RPMI 1640 complementado con L-glutamina 2 mM más suero de ternero fetal inactivado con calor al 10%) en placas de microvaloración de 96 pocillos (CostarTM) y se incubaron a 37ºC (5% de CO2) durante 1 d. Se añadió una suspensión (50 µl) de tripomastigotes Trypanosoma cruzi (5x103 de la cepa Tulahuen C2C4 que contiene el gen de la ß-galactosidasa), y las células se incubaron a 37ºC (5% de CO2) durante 48 h más para establecer la infección. Se separó el medio y se sustituyó por medio de nueva aportación y las células infectadas después se incubaron a 37ºC (5% de CO2) durante 96 h en medio solo o en presencia de diluciones seriadas (3 veces) de los compuestos de ensayo (preparados inicialmente como soluciones madre de 10 mg/ml en DMSO y diluidos en medio). Se usó benznidazol como referencia en todos los ensayos. Después de incubación, se añadió glucósido rojo de clorofenol (100 mM) en Nonidet P40/PBS al 0,1% (50 μl), y (después de 6 h) se midió la absorbancia a 540 nm y se usó para calcular los valores de CI50.
(ii)
Ensayo de Leishmania donovani axénico. Amastigotes de L. donovani (MHOM-ET-67/L82) cultivados en cultivo axénico a partir de un cultivo sano en fase log, se sembraron a una densidad de 1x106/ml de medio (SM, pH 5,4 más suero de ternero fetal inactivado con calor al 10%) en placas de microvaloración de 96 pocillos (CostarTM) y se incubaron a 37ºC (5% de CO2) durante 70 h en medio solo o en presencia de diluciones seriadas (3 veces) de los compuestos de ensayo (preparados inicialmente como soluciones madre de 10 mg/ml en DMSO y diluidas en medio). Se usó miltefosina como referencia en todos los ensayos. Después de incubación, se añadió colorante fluorescente Resazurina a cada pocillo, y la incubación se continuó durante 2 h adicionales. Los valores de CI50 se determinaron para las mediciones de los datos de fluorescencia.
(iii) Ensayo de macrófago infectado por Leishmania donovani. Macrófagos de ratón recién recogidos en medio (RPMI 1640 más suero de ternero fetal inactivado con calor al 10%) se incubaron a 37ºC (5% de CO2) durante 24 h y después se infectaron (macrófagos a amastigotes 1:3) con un cultivo de L. donovani axénico (MHOM-ET-67/L82) en medio (SM, pH 5,4 más suero de ternero fetal inactivado con calor al 10%). Los macrófagos infectados se sembraron con una densidad de 1,2x106/ml (diluyendo en RPMI + FCS al 10%) en portaobjetos de 16 pocillos (LabtekTM) y se incubaron a 37ºC (5% de CO2) durante 24 h. Se separó el medio y se sustituyó con medio de nueva aportación (RPMI 1640 + FCS al 10%), y esto se repitió después de mezclamiento. Los macrófagos infectados después se incubaron a 37ºC (5% de CO2) durante 96 h en medio solo o en presencia de diluciones seriadas (3 veces) de los compuestos de ensayo (preparados inicialmente como soluciones madre de 10 mg/ml en DMSO y diluidos en medio). Se usó miltefosina como referencia en todos los ensayos. Después de separar el medio y los pocillos, los portaobjetos se fijaron (5 min en MeOH al 100%) y se tiñeron (Giemsa al 10%, 10 min). La relación de macrófagos infectados a no infectados se determinó por examen microscópico y después se calcularon los valores de CI50 por análisis de regresión lineal.
Tabla 2. Actividad biológica in vitro de compuestos seleccionados de la tabla 1
Nº
CMI (µM) CI50 (µM) VERO CI50 (µM)
T. cruzi
L. donovani
MABA (aeróbico)
LORA (anaeróbico) axénico macro
7
0,53 24 ND 3,2 0,016 0,40
8
0,04 14 >128 4,1 0,017 0,38
9
0,04 3,7 >128 1,2 0,016 0,20
10
0,045 11 >128 2,0 0,040 0,23
11
0,08 >128 >128 18 0,028 0,47
12
0,087 64 >128 9,4 0,016 0,74
25
0,25 34 >128 0,24 0,029 0,22
26
0,30 50 >128 0,34 0,013 0,36
47
3,8 15 ND 1,1 0,041 0,084
49
0,46 3,0 >128 0,55 0,048 0,065
50
0,24 5,1 >128 6,3 0,041 0,15
51
0,055 1,5 >128 15 0,046 0,17
54
0,20 1,4 >128 0,74 0,047 0,095
71
0,33 15 >128 0,56 0,20 0,65
72
2,4 7,9 46 0,62 0,089 0,55
73
3,1 35 113 2,8 0,16 0,53
74
0,22 2,9 >128 0,94 0,16 0,54
75
0,30 >128 >128 0,47 0,20 0,67
La estabilidad microsomal in vitro y actividad biológica in vivo de compuestos seleccionados de la invención también se evaluó como sigue, con los resultados mostrados en la tabla 3.
5 (a) Estabilidad de los compuestos frente a microsomas humanos y de ratón. Se incubaron compuestos de ensayo (1 µM) a 37ºC con preparaciones de microsomas de hígado de ratón CD-1 o humano combinados (concentración final de proteína 0,5 mg/ml) y un sistema de regeneración de NaDPH (MgCl2, 3,3 mM; G6P, 3,3 mM; G6PD, 0,4 U/ml; NADP+, 1,3 mM) en tampón de fosfato (75 mM, pH 7,4), con un volumen final de 200 µl. Los compuestos se disolvieron en DMSO de modo que la concentración final en DMSO era 0,5%. Las reacciones se detuvieron a los 0 y
10 60 min por adición de MeCN (100 µl) que contenía metoprolol 0,2 µM como referencia interna. Las muestras se diluyeron a 10x y se centrifugaron antes del análisis por LC-MS/MS usando ionización por electropulverización y control por SRM usando un método de LC de gradiente. Se integraron las áreas de los picos de la LC y se expresaron como relaciones de áreas de los picos de analito/IS (PAR), y se calculó un valor medio para cada punto de medición a partir de los duplicados. El valor del porcentaje restante se calculó como:
15 % restante = 100 x (PART60 media / PART0 media)
(b) Ensayo de infección aguda por TB en ratones in vivo. Ratones BALB/c se infectaron mediante aerosol con una suspensión de ~2x106 unidades formadoras de colonia (UFC) de M. tuberculosis Erdman/ml (Falzari et al., 2005). Se dio cada compuesto por vía oral a un grupo de 7 u 8 ratones en una cantidad de 100 mg/kg diaria durante 5 días por semana durante 3 semanas, empezando el día 11 después de infección. Los compuestos se administraron en
20 forma de una suspensión en CMC al 0,5%/Tween 80 al 0,08% en agua. Los ratones se sacrificaron el día 31 y se determinó el número de UFC en los pulmones y se comparó con las UFC para los ratones tratados solo con vehículo en ese tiempo. Se usó PA-824 como un control positivo en cada experimento, y los resultados se registraron como la relación de la reducción media de UFC en los ratones tratados con compuesto/reducción media de UFC en los
ratones tratados con PA-824. En este ensayo, PA-824 causó reducciones de UFC de hasta 2,5-3 log. Tabla 3. Estabilidad microsomal y actividad biológica in vivo de compuestos seleccionados de la tabla 1.
Nº
Microsomas (% restante) Eficacia in vivo frente a vs PA-824
Humanos
Ratón
PA-824
82 94 1,00
12
82 81 112
25
68 30 0,025
72
71 41 ND
Referencias citadas
5 Documentos de patente de EE.UU. Patente de EE.UU. nº 5.668.127 Patente de EE.UU. nº 6.087.358 US 2006063929A1 Documentos de patente internacional
10 DE 2312518 EP 1555267 JP 2005/330266 WO 2004/033463 WO 2005/042542
15 WO 2007/075872 WO 2008/112483 WO 2009/120789 Publicaciones de no patente

Claims (8)

  1. REIVINDICACIONES
    1.-Un compuesto que tiene una estructura general de fórmula I:
    en donde n es 1, V y W son independientemente H o CH3, y uno de X o Y representa H y el otro representa uno de fórmula IIa o IIb, en donde las fórmulas IIa y IIb tienen las
    estructuras generales:
    10 en donde la fórmula IIa comprende un solo anillo marcado en una posición 3 y una posición 4 y que tiene R1 como un sustituyente, y la fórmula IIb comprende un primer anillo marcado en una posición 3 y una posición 4 y que tiene como sustituyentes tanto R2 como un anillo terminal marcado en una posición 4 y que tiene R1 como un sustituyente,
    en donde el anillo único de la fórmula IIa y el primer anillo y el anillo terminal de la fórmula IIb comprenden C, CH o aza en cada posición de anillo, en donde el anillo único de la fórmula IIa y el primer anillo y el anillo terminal de la
    15 fórmula IIb comprenden independientemente como máximo dos aza,
    Z en las fórmulas IIa y IIb representa CH2 o un enlace directo, y
    R1 y R2 son independientemente uno cualquiera o dos de H, F, CI, I, CN, CF3, OCF3, OCH3, OCH2Ph.
  2. 2. El compuesto de la reivindicación 1, en donde: n es 1, 20 V y W son independientemente H o CH3, y
    uno de X o Y representa H y el otro representa uno de fórmula IIa o IIb, en donde las fórmulas IIa y IIb tienen las estructuras generales:
    en donde la fórmula IIa comprende un solo anillo marcado en una posición 3 y una posición 4 y que tiene R1 como
    25 un sustituyente, y la fórmula IIb comprende un primer anillo marcado en una posición 3 y una posición 4 y que tiene como sustituyentes tanto R2 como un anillo terminal marcado en una posición 4 y que tiene R1 como un sustituyente,
    en donde el primer anillo de la fórmula IIb comprenden C, CH o aza en cada posición del anillo, en donde el primer anillo de la fórmula IIb comprende como máximo dos aza, y tanto el anillo único de la fórmula IIa como el anillo terminal de la fórmula IIb comprenden C o CH en cada posición del anillo cuando R1 no es 4-OMe, o comprende aza
    30 en la posición 3 y C o CH en cada posición restante del anillo cuando R1 es 4-OMe.
    Z en las fórmulas IIa y IIb representa CH2 o un enlace directo, y
    R1 representa 4-F, 4-CN, 4-I, 4-CF3, 3-OCF3, 4-OCF3, 4-OCH2Ph o 4-OMe, y
    R2 representa H.
  3. 3.
    Una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto de la reivindicación 1.
  4. 4.
    La composición farmacéutica de la reivindicación 3, que además comprende un excipiente, adyuvante, vehículo, tampón, estabilizante farmacéuticamente activo, o una mezcla de los mismos.
  5. 5.
    La composición farmacéutica de la reivindicación 3, que además comprende uno o más tratamientos antiinfecciosos adicionales.
  6. 6.
    La composición farmacéutica de la reivindicación 3, para usar y tratar una infección microbiana.
  7. 7.
    La composición farmacéutica para usar según la reivindicación 6, en donde la infección microbiana es causada por Mycobacterium tuberculosis, Trypanosoma cruzi o Leishmania donovani.
  8. 8.
    Un compuesto de la reivindicación 1, seleccionado del grupo que consiste en
    A. 2-Nitro-7-{[4-(trifluorometoxi)fenoxi]metil}-6,7-dihidro-5H-imidazo[2,1-b][1,3]oxazina;
    B. 7-{[4-(Benciloxi)fenoxi]metil}-2-nitro-6,7-dihidro-5H-imidazo[2,1-b][1,3]oxazina;
    C. 7-{[(4′-Fluoro[1,1′-bifenil]-4-il)oxi]metil}-2-nitro-6,7-dihidro-5H-imidazo[2,1-b][1,3]oxazina;
    D. 2-Nitro-7-({[4′-(trifluorometil)[1,1′-bifenil]-4-il]oxi}metil)-6,7-dihidro-5H-imidazo[2,1-b][1,3]oxazina;
    E. 2-Nitro-7-({[4′-(trifluorometoxi)[1,1′-bifenil]-4-il]oxi}metil)-6,7-dihidro-5H-imidazo[2,1-b][1,3]oxazina;
    F. 7-({[5-(4-Fluorofenil)-2-piridinil]oxi}metil)-2-nitro-6,7-dihidro-5H-imidazo[2,1-b][1,3]oxazina;
    G. 2-Nitro-7-[({1-[4-(trifluorometoxi)fenil]-2-piridinil}oxi)metil]-6,7-dihidro-5H-imidazo[2,1-b][1,3]oxazina;
    H. 7-({[6-(4-Fluorofenil)-3-piridinil]oxi}metil)-2-nitro-6,7-dihidro-5H-imidazo[2,1-b][1,3]oxazina;
    I. 2-Nitro-7-[({6-[4-(trifluorometoxi)fenil]-3-piridinil}oxi)metil]-6,7-dihidro-5H-imidazo[2,1-b][1,3]oxazina;
    J. 7-Metil-2-nitro-7-{[4-(trifluorometoxi)fenoxi]metil}-6,7-dihidro-5H-imidazo[2,1-b][1,3]oxazina;
    K. 7-{[4-(Benciloxi)fenoxi]metil}-7-metil-2-nitro-6,7-dihidro-5H-imidazo[2,1-b][1,3]oxazina;
    L. 7-{[(4′-Fluoro[1,1′-bifenil]-4-il)oxi]metil}-7-metil-2-nitro-6,7-dihidro-5H-imidazo[2,1-b][1,3]oxazina;
    M. 7-Metil-2-nitro-7-({[4′-(trifluorometil)[1,1′-bifenil]-4-il]oxi}metil)-6,7-dihidro-5H-imidazo[2,1-b][1,3]oxazina;
    N. 7-Metil-2-nitro-7-({[4′-(trifluorometoxi)[1,1′-bifenil]-4-il]oxi}metil)-6,7-dihidro-5H-imidazo[2,1-b][1,3]oxazina;
    O. 7-({[5-(4-Fluorofenil)-2-piridinil]oxi}metil)-7-metil-2-nitro-6,7-dihidro-5H-imidazo[2,1-b][1,3]oxazina;
    P. 7-Metil-2-nitro-7-[({5-[4-(trifluorometil)fenil]-2-piridinil}oxi)metil]-6,7-dihidro-5H-imidazo[2,1-b][1,3]oxazina;
    Q. 7-Metil-2-nitro-7-[({5-[4-(trifluorometoxi)fenil]-2-piridinil}oxi)metil]-6,7-dihidro-5H-imidazo[2,1-b][1,3]oxazina;
    R. 7-({[6-(4-Fluorofenil)-3-piridinil]oxi}metil)-7-metil-2-nitro-6,7-dihidro-5H-imidazo[2,1-b][1,3]oxazina;
    S. 7-Metil-2-nitro-7-[({6-[4-(trifluorometil)fenil]-3-piridinil}oxi)metil]-6,7-dihidro-5H-imidazo[2,1-b][1,3]oxazina;
    T. 7-Metil-2-nitro-7-[({6-[4-(trifluorometoxi)fenil]-3-piridinil}oxi)metil]-6,7-dihidro-5H-imidazo[2,1-b][1,3]oxazina;
    U. 2-Nitro-7-({[3-(trifluorometoxi)bencil]oxi}metil)-6,7-dihidro-5H-imidazo[2,1-b][1,3]oxazina;
    V. 2-Nitro-7-({[4-(trifluorometoxi)bencil]oxi}metil)-6,7-dihidro-5H-imidazo[2,1-b][1,3]oxazina;
    W. 7-({[4-(Benciloxi)bencil]oxi}metil)-2-nitro-6,7-dihidro-5H-imidazo[2,1-b][1,3]oxazina;
    X. 2-Nitro-7-({[4′-(trifluorometoxi)[1,1′-bifenil]-3-il]metoxi}metil)-6,7-dihidro-5H-imidazo[2,1-b][1,3]oxazina;
    Y. 2-Nitro-7-({[4′-(trifluorometoxi)[1,1′-bifenil]-4-il]metoxi}metil)-6,7-dihidro-5H-imidazo[2,1-b][1,3]oxazina;
    Z. 7-Metil-2-nitro-7-({[3-(trifluorometoxi)bencil]oxi}metil)-6,7-dihidro-5H-imidazo[2,1-b][1,3]oxazina; AA. 7-Metil-2-nitro-7-({[4-(trifluorometoxi)bencil]oxi}metil)-6,7-dihidro-5H-imidazo[2,1-b][1,3]oxazina; BB. 7-({[4-(Benciloxi)bencil]oxi}metil)-7-metil-2-nitro-6,7-dihidro-5H-imidazo[2,1-b][1,3]oxazina;
    CC. 7-Metil-2-nitro-7-({[4′-(trifluorometoxi)[1,1′-bifenil]-3-il]metoxi}metil)-6,7-dihidro-5H-imidazo[2,1-b][1,3]oxazina; DD. 7-Metil-2-nitro-7-({[4′-(trifluorometoxi)[1,1′-bifenil]-4-il]metoxi}metil)-6,7-dihidro-5H-imidazo[2,1-b][1,3]oxazina; EE. (7R)-7-Metil-2-nitro-7-({[4′-(trifluorometoxi)[1,1′-bifenil]-4-il]metoxi}metil)-6,7-dihidro-5H-imidazo[2,1
    b][1,3]oxazina;
    5 FF. (7S)-7-Metil-2-nitro-7-({[4′-(trifluorometoxi)[1,1′-bifenil]-4-il]metoxi}metil)-6,7-dihidro-5H-imidazo[2,1b][1,3]oxazina; GG. 2-Nitro-6-{[4-(trifluorometoxi)fenoxi]metil}-6,7-dihidro-5H-imidazo[2,1-b][1,3]oxazina; HH. (6R)-2-Nitro-6-{[4-(trifluorometoxi)fenoxi]metil}-6,7-dihidro-5H-imidazo[2,1-b][1,3]oxazina;
    II. (6S)-2-Nitro-6-{[4-(trifluorometoxi)fenoxi]metil}-6,7-dihidro-5H-imidazo[2,1-b][1,3]oxazina;
    10 JJ. 6-{[(4′-Fluoro[1,1′-bifenil]-4-il)oxi]metil}-2-nitro-6,7-dihidro-5H-imidazo[2,1-b][1,3]oxazina; KK. 2-Nitro-6-({[4′-(trifluorometil)[1,1′-bifenil]-4-il]oxi}metil)-6,7-dihidro-5H-imidazo[2,1-b][1,3]oxazina; LL. 2-Nitro-6-({[4′-(trifluorometoxi)[1,1′-bifenil]-4-il]oxi}metil)-6,7-dihidro-5H-imidazo[2,1-b][1,3]oxazina; MM. 6-({[5-(4-Fluorofenil)-2-piridinil]oxi}metil)-2-nitro-6,7-dihidro-5H-imidazo[2,1-b][1,3]oxazina; NN. 2-Nitro-6-[({5-[4-(trifluorometil)fenil]-2-piridinil}oxi)metil]-6,7-dihidro-5H-imidazo[2,1-b][1,3]oxazina;
    15 OO. 2-Nitro-6-[({5-[4-(trifluorometoxi)fenil]-2-piridinil}oxi)metil]-6,7-dihidro-5H-imidazo[2,1-b][1,3]oxazina; PP. 6-({[6-(4-Fluorofenil)-3-piridinil]oxi}metil)-2-nitro-6,7-dihidro-5H-imidazo[2,1-b][1,3]oxazina; QQ. 2-Nitro-6-[({6-[4-(trifluorometil)fenil]-3-piridinil}oxi)metil]-6,7-dihidro-5H-imidazo[2,1-b][1,3]oxazina; RR. 2-Nitro-6-[({6-[4-(trifluorometoxi)fenil]-3-piridinil}oxi)metil]-6,7-dihidro-5H-imidazo[2,1-b][1,3]oxazina; SS. 2-Nitro-6-({[3-(trifluorometoxi)bencil]oxi}metil)-6,7-dihidro-5H-imidazo[2,1-b][1,3]oxazina;
    20 TT. 2-Nitro-6-({[4-(trifluorometoxi)bencil]oxi}metil)-6,7-dihidro-5H-imidazo[2,1-b][1,3]oxazina; UU. 6-({[4-(Benciloxi)bencil]oxi}metil)-2-nitro-6,7-dihidro-5H-imidazo[2,1-b][1,3]oxazina; VV. 2-Nitro-6-({[4′-(trifluorometoxi)[1,1′-bifenil]-3-il]metoxi}metil)-6,7-dihidro-5H-imidazo[2,1-b][1,3]oxazina; WW. 2-Nitro-6-({[4′-(trifluorometoxi)[1,1′-bifenil]-4-il]metoxi}metil)-6,7-dihidro-5H-imidazo[2,1-b][1,3]oxazina; y mezclas, isómeros ópticos o geométricos, y sales farmacológicamente aceptables derivadas de los mismos.
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Families Citing this family (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB201012209D0 (en) * 2010-05-31 2010-09-08 Ge Healthcare Ltd In vivo imaging agent
JP5916739B2 (ja) * 2011-04-15 2016-05-11 大塚製薬株式会社 ６，７−ジヒドロイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］オキサジン化合物
JP2015006994A (ja) * 2011-10-28 2015-01-15 大正製薬株式会社 ジヒドロイミダゾオキサゾール誘導体
KR101918469B1 (ko) * 2012-06-04 2018-11-15 한국화학연구원 바이사이클릭 니트로이미다졸 유도체 또는 이들의 광학이성질체, 이의 약학적으로 허용가능한 염, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 약제학적 조성물
US10301294B2 (en) * 2013-03-13 2019-05-28 The Broad Institute Inc. Compounds for the treatment of tuberculosis
CN104059082B (zh) * 2013-03-21 2016-08-03 苏州迈泰生物技术有限公司 硝基咪唑杂环类化合物及其在制备治疗结核病药物中的应用
KR101564425B1 (ko) 2013-11-26 2015-10-30 한국화학연구원 신규한 바이사이클릭 니트로이미다졸 카바메이트 화합물, 이를 제조하는 방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 결핵 질환의 예방 또는 치료용 약제학적 조성물
TWI687409B (zh) 2014-08-28 2020-03-11 日商大塚製藥股份有限公司 稠合雜環化合物
KR101682356B1 (ko) 2014-11-04 2016-12-06 한국화학연구원 이미다조 옥사진 유도체, 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 이의 광학이성질체 및 이를 유효성분으로 함유하는 약제학적 조성물
CN107207532B (zh) 2015-01-29 2019-07-30 南京明德新药研发股份有限公司 抗肺结核病的硝基咪唑衍生物
GB201519054D0 (en) * 2015-10-28 2015-12-09 Univ Dundee Composition
JP6905506B2 (ja) 2016-02-26 2021-07-21 大塚製薬株式会社 ピペリジン誘導体
CN108727406B (zh) * 2017-03-28 2021-12-07 北京协和制药二厂 含氮杂环取代的苯并噁嗪噁唑烷酮类化合物及其制备方法和用途
JP7530384B2 (ja) * 2019-05-01 2024-08-07 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング （ｒ）－（２－メチルオキシラン－２－イル）メチル ４－ブロモベンゼンスルホネート
CA3236890A1 (en) 2021-12-14 2023-06-22 Boehringer Ingelheim International Gmbh Aldosterone synthase inhibitors for treating chronic kidney disease
CN114249747A (zh) * 2021-12-27 2022-03-29 苏州虞美景盛新药开发有限公司 一种用于治疗广泛耐药性结核病的硝基咪唑吡喃类药物的新合成工艺

Family Cites Families (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IL41744A0 (en) 1972-03-16 1973-05-31 Ciba Geigy Ag New aryl ether derivatives,their production and their use as pesticides
CH568715A5 (es) 1972-03-16 1975-11-14 Ciba Geigy Ag
FR2575158B1 (fr) 1984-12-20 1987-10-02 Pf Medicament Arylalcoyloxymethyl-2 morpholines, leur preparation et leur application en tant que medicaments utiles dans le traitement des troubles du systeme nerveux central
SU1271861A1 (ru) * 1985-05-07 1986-11-23 Иркутский институт органической химии СО АН СССР Способ получени 2,2-диметил-3-цианометилиденбензимидазо @ 2,1- @ -1,3-оксазолидина
US6087358A (en) 1995-06-26 2000-07-11 Pathogenesis Corporation Nitro-[2,1-b]imidazopyran compounds and antibacterial uses thereof
US5668127A (en) * 1995-06-26 1997-09-16 Pathogenesis Corporation Nitroimidazole antibacterial compounds and methods of use thereof
TWI347946B (en) * 2002-10-11 2011-09-01 Otsuka Pharma Co Ltd 2,3-dihydro-6-nitroimidazo[2,1-b]oxazole compound
WO2005042542A1 (en) * 2003-10-31 2005-05-12 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. 2,3-dihydro-6-nitroimidazo (2,1-b) oxazole compounds for the treatment of tuberculosis
JP4789966B2 (ja) 2004-04-09 2011-10-12 大塚製薬株式会社 医薬組成物
JP4787529B2 (ja) 2004-04-09 2011-10-05 大塚製薬株式会社 医薬組成物
US7115736B2 (en) 2004-09-17 2006-10-03 Daiso Co., Ltd. Process for preparing imidazopyran derivatives
KR20080038369A (ko) * 2005-07-28 2008-05-06 버텍스 파마슈티칼스 인코포레이티드 카스파제 억제제 프로드럭
US20080275035A1 (en) * 2005-12-23 2008-11-06 Jan Jiricek Nitroimidazole Compounds
US20070213341A1 (en) 2006-03-13 2007-09-13 Li Chen Spiroindolinone derivatives
WO2008008480A2 (en) 2006-07-12 2008-01-17 Cumbre Pharmaceuticals Inc. Nitroheteroaryl-containing rifamycin derivatives
NZ579431A (en) 2007-03-09 2012-04-27 Sanofi Aventis Substituted dihydro and tetrahydro oxazolopyrimidinones, preparation and use thereof
CA2712613C (en) 2008-03-26 2017-02-28 Global Alliance For Tb Drug Development Bicyclic nitroimidazoles covalently linked to substituted phenyl oxazolidinones

Also Published As

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