EA032304B1 - Спироциклические соединения в качестве ингибиторов триптофангидроксилазы - Google Patents

Спироциклические соединения в качестве ингибиторов триптофангидроксилазы Download PDF

Info

Publication number
EA032304B1
EA032304B1 EA201690534A EA201690534A EA032304B1 EA 032304 B1 EA032304 B1 EA 032304B1 EA 201690534 A EA201690534 A EA 201690534A EA 201690534 A EA201690534 A EA 201690534A EA 032304 B1 EA032304 B1 EA 032304B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
diazaspiro
amino
pyrimidin
decan
biphenyl
Prior art date
Application number
EA201690534A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201690534A1 (ru
Inventor
Стефан Де Ломбер
Дэниел Р. Голдберг
Кеннет Брэмелд
Эрик Брайан Сьегрен
Эндрю Скрибнер
Original Assignee
Ройвент Сайенсиз Гмбх
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=51743540&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=EA032304(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Ройвент Сайенсиз Гмбх filed Critical Ройвент Сайенсиз Гмбх
Publication of EA201690534A1 publication Critical patent/EA201690534A1/ru
Publication of EA032304B1 publication Critical patent/EA032304B1/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/438—The ring being spiro-condensed with carbocyclic or heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0014—Skin, i.e. galenical aspects of topical compositions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/007—Pulmonary tract; Aromatherapy
    • A61K9/0073—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy
    • A61K9/0078—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy for inhalation via a nebulizer such as a jet nebulizer, ultrasonic nebulizer, e.g. in the form of aqueous drug solutions or dispersions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/10—Laxatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/12—Antidiarrhoeals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/10—Spiro-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Dispersion Chemistry (AREA)
  • Physiology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

Изобретение относится к спироциклическим соединениям, представляющим собой ингибиторы триптофангидроксилазы (TPH), в частности изоформы 1 (TPH1), которые подходят для лечения заболеваний или расстройств, связанных с периферическим серотонином, включая, например, желудочно-кишечные, сердечно-сосудистые, легочные, воспалительные, метаболические заболевания, а также заболевания, связанные с низкой костной массой, и серотониновый синдром и рак. Полезные спироциклические соединения представляются формулой I

Description

Изобретение относится к спироциклическим соединениям, представляющим собой ингибиторы триптофангидроксилазы (ТРИ), в частности изоформы 1 (ТРН1), которые подходят для лечения заболеваний или расстройств, связанных с периферическим серотонином, включая, например, желудочно-кишечные, сердечно-сосудистые, легочные, воспалительные, метаболические заболевания, а также заболевания, связанные с низкой костной массой, и серотониновый синдром и рак. ЕСолезные спироциклические соединения представляются формулой I
Область техники
Настоящее изобретение относится к спироциклическим соединениям, представляющим собой ингибиторы триптофангидроксилазы (ТРН), в частности изоформы 1 (ТРН1), которые являются подходящими для лечения заболеваний или расстройств, ассоциированных с периферическим серотонином, включая, например, желудочно-кишечные, сердечно-сосудистые, легочные, воспалительные, метаболические заболевания и заболевания, связанные с низкой костной массой, а также серотониновый синдром и рак.
Уровень техники
Серотонин (5-гидрокситриптамин, 5-НТ) является нейромедиатором, который модулирует функции центральной и периферической системы, действуя на нейроны, гладкие мышцы и другие типы клеток. 5НТ участвует в контроле и модуляции множества физиологических и психологических процессов. В центральной нервной системе (ЦНС) 5-НТ регулирует настроение, аппетит и другие поведенческие процессы. В желудочно-кишечном тракте 5-НТ играет общую прокинетическую роль и является важным регулятором ощущений (например, тошноты и сытости) между желудочно-кишечным трактом и мозгом. Дисрегуляция периферической системы передачи сигналов с участием 5-НТ, как сообщалось, вовлечена в этиологию ряда состояний (см., например, Матее, С.М. & НоГГшап. БМ. 8ето!ошп 81дпаШпд Ιη ТНе Си!ГипсНопк, ЭукГипсНопк апй ТНетареийс Тагде!к. №11иге Веуктек. Сак!гоеп!его1оду & Нера!о1оду 10, 473-486 (2013); СегкНоп, М.Э. 5-Нуйгоху1гур1аш1пе (кето!ошп) 1п ТНе Сак1гош!ек!1па1 Ттас!. Сиггеп! Ор1пюп ш Епйостшокду, П1аЬе!ек, апй ОЬекйу 20, 14-21 (2013); Бекипе1, М., 8о11, С., СтаГ, В. & С1ау1еп, Р.-А. Во1е оГ 8ето!ошп 1п ТНе Нера!о-дак1гот!ек!ша1 Ттас!: Ап О1й Мо1еси1е Рот Ыете РегкресНхек. Се11и1аг апй Мо1еси1аг Ь1Ге 8с1епсек: СМЬ8 65, 940-52 (2008)). Данные состояния включают остеопороз (например, Койе, А. е! а1. РОХО 1 ОгсНек!га!ек ТНе Вопе-кирргеккшд РипсНоп ОГ Си1-йепуей 8ето!опш. ТНе 1оитпа1 оГ С1шка1 1пуекйдайоп 122, 3490-503 (2012); Уайау, У.К. е! а1. РЬагшасо1од1са1 1пН1Ьйюп ОГ Си1-йепуей 8ето!опш 8уп[Нейк Ικ А Ро!еп!1а1 Вопе АпаЬоНс Тгеа1шеп! Рог Ок!еорогок1к. Ха!иге Мейкше 16, 308-12 (2010); Уайау, У.К. е! а1. Ьтр5 Соп!го1к Вопе Ротшайоп Ву 1пН1Ьйшд 8ето!опш 8уп!Нек1к 1п ТНе Эиойепиш. Се11 135, 82537 (2008)), рак (например, Ыапд, С. е! а1. 8ето!опш Ргото!ек ТНе РгоНГегаНоп ОГ Зешш-йерпуей Нера!осе11и1аг Сатсшоша Се11к У1а иргеди1а!юп ОГ РОХО3а. Мо1еси1аг Сапсег 12, 14 (2013); 8о11, С. е! а1. 8ето!ошп Ртошокк Титог Сготе!Н 1п Нитап Нера!осе11и1аг Сапсег. Нера!о1оду 51, 1244-1254 (2010); Ра1, У.Р. е! а1. А1!егей 8его!ошп РНукккду 1п Нитап Вгеак! Сапсегк Рауотк Ратайохка1 Сготе!Н Апй Се11 8шУ1уа1. Вгеак! Сапсег ВекеагсН: ВСВ 11, В81 (2009); Епде1тап, К., ЕоуепЬетд, ЭД. & 8_)оегйкта, А. 1пН1Ьйюп ОГ 8ето!опт 8уп!Нек1к Ву Рага-сН1огорНепу1а1апше 1п Ра1кп!к ЭДНН ТНе СатсшоМ 8упйтоте. ТНе Ыете Епд1апй 1оитпа1 оГ Мейкше 277, 1103-8 (1967)), сердечно-сосудистые заболевания или расстройства (например, ВоЬк1к, Р.А. е! а1. Сагсшок Неаг! Э|кеаке: Сотге1а1юп оГ Н1дН 8ето!ошп Ьеуе1к ЭДйй Уа1уи1ат АЬпоттаШкк Эе1ес1ей Ьу Сагй1ас СаЙМепхаНоп апй ЕсНосатйюдтарНу. Сйси1а!юп 92, 790-795 (1995).), диабет (например, δυтага, С., 8итата, О., К1т, РК. & Каткеп1у, С. Си!-йет1уей 8ето!ошп 1к А МиНйипс1юпа1 Эе1егт1пап1 То РакНпд Айар!а!юп. Се11 Ме!аЬо11кт 16, 588-600 (2012)), атеросклероз (например, Вап, Υ. е! а1. 1трас! ОГ 1псгеакей Р1акта 8его!опш Ьеуе1к Апй Сатойй А!Негокс1егок1к Оп Уакси1аг Эетепиа. А!Негокс1егок1к 195, 153-9 (2007)), а также желудочно-кишечные заболевания или расстройства (например, МапосНа, М. & КНап, ЭД.1. 8ето!ошп апй С1 Э|когйегк: Ап Ирйа!е оп С11шса1 апй Е.хрептеп1а1 8!ийкк. С11пка1 апй Тгапк1а!юпа1 Сак!гоеп!его1оду 3, е13 (2012); СЫа, Р-Е. е! а1. 8ето!опш Нак А Кеу Во1е 1п Ра!Нодепек1к ОГ Е.хрептеп!а1 Со1й1к. Сак!гоеп!его1оду 137, 1649-60 (2009); 81капйет, А., Вапа, 8.У. & Ргакай, К.К. Во1е ОГ 8ето!опш 1п Сак1гош!ек!1па1 МоШйу апй 1т!аЬ1е Вотее1 8упйтоте. Сйшса СЫтка Ас!а; 1п!егпа!юпа1 1оигпа1 оГ С11шса1 СНеткйу 403, 47-55 (2009); 8рй1ег, В. Весеп! Айуапсек 1п ипйегк!апйтд ТНе Во1е ОГ 8ето!опш 1п Сак1гош!ек11па1 Мо!ййу 1п Рипс1юпа1 Вотее1 Э|когйегк: Айетайопк 1п 5-НТ 81дпаШпд апй Ме1аЬоНкш 1п Нитап Э|кеаке. №игодак1гоеп!его1оду апй Мо!ййу: ТНе ОГГк1а1 1оита1 оГ ТНе Еигореап Сак!гош!ек!1па1 МоЫНу 8оск1у 19 8ирр1 2, 25-31 (2007); Сок!ейк, М.М., Нутап, N. & Матее, С.М. 8его!ошп Апй 1!к Во1е 1п Со1опк Рипсйоп Апй 1п Сак1го1п1ек11па1 Э|когйегк. Э|кеакек оГ !Не Со1оп апй Вес!ит 50, 376-88 (2007); СегкНоп, М.Э. & Таск, I. ТНе 8ето!ошп 81дпа1шд 8ук!еш: Ргот Вакк ипйегк!апйтд То Эгид Эеуе1ортеп1 Рог Рипс!юпа1 С1 Пйогйегк, Сак!гоеп!его1оду 132, 397-414 (2007); Матее, С.М., Соа!ек, М.Э. & Мокек, Р.Ь. Веукте АтИс1е: 1п!ек1ша1 8ето!опш 81дпаШпд 1п 1т!аЬ1е Вотее1 8упйготе. А1^шеиίа^у РНагтасо1оду & ТНегареШкк 23, 1067-76 (2006); Сготее11, М.Э. Во1е ОГ 8его!опш 1п ТНе Ра1йорНукю1оду ОГ ТНе 1гг11аЬ1е Вотее1 5>упйготе. ВпйкН 1оитпа1 оГ РНагтасо1оду 141, 1285-93 (2004)), заболевания или расстройства легких (например, Баи, ЭД.К.ЭД. е! а1. ТНе Во1е ОГ Сйси1а1шд 8ето!ошп 1п ТНе Пеуекртеп! ОГ СНтопк ОЬк!гис11уе РЫтопагу Э|кеаке. Р1о8 Опе 7, е31617 (2012); Едегтауег, Р., Тотеп, С.1. & Реасоск, АН. Во1е ОГ 8ето!ошп 1п ТНе Ра!Нодепек1к ОГ Аси!е Апй СНтошс РЫтопагу НуреПепкюп. ТНогах 54, 161-168 (1999)), воспалительные заболевания или расстройства (например, МатдоНк, К.С. е! а1. РНагтасо1одка1 Вейисйоп оГ Мисока1 Ьи! №1 №итопа1 8ето!опш Оррокек 1пПат1па11оп 1п Мойке 1п!ек1ше. Си! йо1:10.1136/ди1)п12013-304901 (2013); □иеРксНп-ией, Ό. е! а1. Р1а!е1е! 8ето!опш Ргото!ек ТНе Вестийтеп! ОГ №и!торЫ1к То 8йек ОГ Аси!е 1пПат1па1юп 1п Мке. В1оой 121, 1008-15 (2013); Б1, N. е! а1. 8ето!опш Асйуакк ЭепйгНк Се11 Рипс!юп 1п ТНе Соп!ех! ОГ Си! 1пПа1П1па1кп. ТНе А1пепсап 1оигпа1 оГ Ра1йо1оду 178, 662-71 (2011)) или заболевания или расстройства печени (например, ЕЬгаННпкНапН М.В. е! а1. ЗййпикШпд Неаййу Т1ккие Ведепегайоп Ву Татдейпд ТНе 5-НТ2В Весер!ог 1п СНтошс Ыует Э|кеаке. №11иге Мейкше 17, 1668-73
- 1 032304 (2011)). Большое количество фармацевтических агентов, которые блокируют или стимулируют различные рецепторы 5-НТ, являются также показателями широкого ряда медицинских расстройств, которые связаны с дисрегуляцией 5-НТ (см., например, ^аскег, Ό. е! а1. 8!гис!ига1 Беа!игез Бог Бипс!юпа1 8е1есбу1!у А! 8его!ошп Кесер!огз. 8с1епсе (\е\у Уогк, ΝΥ.) 340, 615-9 (2013)).
Лимитирующей стадией в биосинтезе 5-НТ является гидроксилирование триптофана молекулярным кислородом, катализируемое триптофангидроксилазой (ТРН; ЕС 1.14.16.4) в присутствии кофактора (6К)-Б-эритро-5,6,7,8-тетрагидробиоптерина (ВН4). Полученный окисленный продукт, 5гидрокситриптофан (5-НТТ), затем декарбоксилируется декарбоксилазой ароматических аминокислот (АААБ, англ.: аготабс ашто ас1б бесагЬоху1азе; ЕС 4.1.1.28) с получением 5-НТ. Совместно с фенилаланингидроксилазой (РБеОН) и тирозингидроксилазой (ТН) ТРН принадлежит к семейству птеринзависимых гидроксилаз ароматических аминокислот.
У позвоночных идентифицированы две изоформы ТРН: ТРН1 и ТРН2. ТРН1 в основном экспрессируется в эпифизе и ненейрональных тканях, таких как энтерохромаффинные клетки (ЕС), расположенные в желудочно-кишечном (ЖК) тракте. ТРН2 (доминирующая форма в головном мозге) экспрессируется только в нервных клетках, таких как клетки дорсального шва или мышечно-кишечного сплетения. Периферическая и центральная системы, участвующие в биосинтезе 5-НТ, изолированы, причем 5-НТ не может переходить через гематоэнцефалический барьер. Таким образом, фармакологические эффекты 5НТ могут быть модулированы агентами, действующими на ТРН в периферии, в основном на ТРН1 в кишечнике.
Известно небольшое число ингибиторов ТРН1, представляющих собой производные фенилаланина. Одним из примеров является н-хлорфенилаланин (рСРА), очень слабый и неселективный необратимый ингибитор ТРН, для которого была доказана эффективность при лечении вызванной химиотерапией рвоты, а также диареи, у пациентов с карциноидными опухолями. Однако рСРА распределяется в центральной нервной системе и, как следствие, его введение связано с наступлением депрессии и других изменений в функциях ЦНС у пациентов и животных. П-этинилфенилаланин представляет собой более селективный и более сильный ингибитор ТРН, чем рСРА (8!окез, А.Н. е! а1. р-Е!Бупу1рБепу1а1атпе: А Ро!еп! 1пЫЬйог О£ Тгур!орБап Нубгоху1азе. 1оигпа1 о£ \еигосбет1з!гу 74, 2067-73 (2000), но он также влияет на выработку 5-НТ в центральной нервной системе и, подобно рСРА, считается необратимо влияющим на синтез ТНР (и, возможно, других белков).
Позже сообщалось, что более объемные производные фенилаланина, являющиеся ингибиторами ТРН, уменьшают концентрацию 5-НТ в кишечнике, не влияя на уровни 5-НТ в головном мозге (2Боп§, Н. е! а1. Мо1еси1аг бупатюз ыши1а!юп о£ !гур!орБап Бубгоху1азе-1: Ыпбшд тобез апб 1гее епегду апа1уз1з !о рБепу1а1апше бепуабуе шЫЬйогз. 1п!егпабопа1 1оигпа1 о£ Мо1еси1аг 8с1епсез 14, 9947-62 (2013); Оиуапд, Б. е! а1. СотЫпеб 8!гис!иге-Вазеб РБагтасорБоге апб 3Б-Р8АК 8!иб1ез оп РБепу1а1ашпе 8епез Сотроипбз аз ТРН1 1пЫЬ1!огз. 1п!егпабопа1 1оигпа1 о£ Мо1еси1аг 8с1епсез 13, 5348-63 (2012); СатШеп, М. БХ-1031, А Тгур!орБап 5-Бубгоху1азе 1пЫЬ1!ог, апб 1!з Ро!епба1 1п СБготс О1аггБеа Аззос1а!еб \\’И11 1псгеазеб 8его!отп. \еиго§аз!гоеп!его1о§у апб МобШу: ТБе О£бс1а1 1оигпа1 о£ ТБе Еигореап Саз!гот!езбпа1 Моб11!у 8ос1е!у 23, 193-200 (2011); С1апсБе!!а, С. е! а1. МесБатзт о£ 1пЫЬШоп о£ \оуе1 Тгур!орБап Нубгоху1азе 1пЫЬ1!огз Кеуеа1еб Ьу Со-сгуз!а1 8!гис!игез апб Ктебс Апа1уз1з. Сиггеп! сБет1са1 депотюз 4, 19-26 (2010); Лп, Н. е! а1. 8иЬзб!и!еб 3-(4-(1,3,5-!па7т-2-у1)-рБепу1)-2-атторгорапо1с Ас1бз Аз \оуе1 Тгур!орБап Нубгоху1азе 1пЫЬ1!огз. Вюогдатс & Меб1ста1 СБет1з!гу Бе!!егз 19, 5229-32 (2009); 8Ы, Ζ.-С. е! а1. Моби1абоп О£ РепрБега1 8его!отп Беуе1з Ву \оуе1 Тгур!орБап Нубгоху1азе 1пЫЬ1!огз Бог ТБе Ро!епба1 Тгеа!теп! О£ Бипсбопа1 Саз!гош!езбпа1 Б1зогбегз. 1оигпа1 о£ теб1ста1 сбет1з!гу 51, 3684-7 (2008); Бы, р. е! а1. О1зсоуегу апб СБагас!еп/абоп о£ \оуе1 Тгур!орБап Нубгоху1азе 1пЫЬ1!огз ТБа! 8е1есбуе1у 1пЫЬй 8его!отп 8уп!Без1з 1п ТБе Саз!гош!езбпа1 Тгас!. ТБе 1оигпа1 о£ РБагтасо1оду апб Ехрептеп!а1 ТБегареибсз 325, 47-55 (2008)).
В настоящее время существует потребность в селективном уменьшении уровней 5-НТ в кишечнике в качестве средства лечения и предотвращения связанных с 5-НТ заболеваний. Предполагается, что ингибиторы ТРН1, описанные в настоящем документе, удовлетворяют указанную потребность.
Краткое описание изобретения
Настоящее изобретение относится к ингибирующему ТРН соединению формулы I
или его фармацевтически приемлемой соли, где переменные составляющие определены в настоящем описании.
Настоящее изобретение также относится к фармацевтической композиции, содержащей ингиби
- 2 032304 рующее ТРН соединение согласно настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемую соль и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель.
Настоящее изобретение также относится к способу ингибирования ТРН, такой как ТРН1, путем приведения фермента ТРН в контакт с соединением формулы I или его фармацевтически приемлемой солью.
Настоящее изобретение также относится к способу уменьшения содержания периферического серотонина у пациента, включающему введение указанному пациенту эффективного количества соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли.
Настоящее изобретение также относится к способу лечения или предотвращения заболевания у пациента, включающему введение указанному пациенту терапевтически эффективного количества соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли.
Настоящее изобретение также относится к соединению формулы I или его фармацевтически приемлемой соли для применения для лечения или предотвращения заболевания у пациента.
Настоящее изобретение также относится к применению соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли для получения лекарственного средства для лечения или предотвращения заболевания у пациента.
Подробное описание
Соединения.
Настоящее изобретение относится к ингибирующему ТРН соединению формулы I
или его фармацевтически приемлемой соли, где кольцо А представляет собой С3-10циклоалкил, С6-10арил, 4-10-членный гетероциклоалкил или 510-членный гетероарил;
к представляет собой О или ΝΚ4;
представляет собой N или СК5;
X представляет собой N или СК6;
Υ представляет собой N или СК7;
при этом только один из X и Υ представляет собой Ν;
К1 представляет собой Н, С1-10алкил, С3-10циклоалкил, 4-10-членный гетероциклоалкил, 5-10членный гетероарил, фенил, -(СК8К9)РОС(О)К10, -(СК8К9)РИКПК12 или -(СК8К9)РС(О)ИКПК12, где каждый из указанных С1-10алкила, С3-10циклоалкила, 4-10-членного гетероциклоалкила, 5-10-членного гетероарила и фенила необязательно замещен 1, 2, 3, 4 или 5 заместителями, независимо выбранными из Р, С1, Вг, СИ, С1-4алкила и С1-4галогеналкила;
К2 и К3 каждый независимо выбран из Н, С1-4алкила и С1-4галогеналкила;
К4 представляет собой Н или С1-4алкил;
каждый из К5 и К6 независимо выбран из Н, галогена и С1-4алкила;
К7 представляет собой Н, С1-4алкил, С2-6алкенил, С3-10циклоалкил, С3-10циклоалкил-С1-4алкил, С6-10арил, С6-10арил-С1-4алкил, 4-10-членный гетероциклоалкил, (4-10-членный гетероциклоалкил)-С1-4алкил, 5-10-членный гетероарил, (5-10-членный гетероарил)-С1-4алкил, ИК13К14, ОК15, С(О)К16, 8(О)дК17, где каждый из указанных С1-4 алкила, С2-6алкенила, С3-10циклоалкила, С3-10циклоалкил-С1-4алкила, С6-10арила, С6-10арил-С1-4алкила, 4-10-членного гетероциклоалкила, (4-10-членный гетероциклоалкил)-С1-4алкила, 5-10членного гетероарила и (5-10-членный гетероарил)-С1-4алкила необязательно замещен 1, 2 или 3 заместителями, выбранными из галогена, С1-4алкила, С2-6алкенила, амино, С1-4алкиламино, С2-8диалкиламино, гидрокси и С1-4алкокси;
каждый из К8 и К9 независимо выбран из Н и С1-4алкила;
К10 представляет собой С1-6алкил, необязательно замещенный 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из С1-6галогеналкила, С3-10циклоалкила, ОКа и ИКсКа;
каждый из К11 и К12 независимо выбран из Н и С1-6алкила;
К представляет собой Н или С1-4алкил;
К14 представляет собой Н, С1-4алкил, С3-7циклоалкил, С3-7циклоалкил-С1-4алкил, С6-10арил, С6-10арилС1-4алкил, 4-10-членный гетероциклоалкил, (4-10-членный гетероциклоалкил)-С1-4алкил, 5-10-членный гетероарил или (5-10-членный гетероарил)-С1-4алкил, С(О)КЬ1, С(О)ОКа1, С(О)ИКс1Ка1, 8(О)КЬ1, 8(О)2КЬ1 или 8(О)2ИКс1Ка1, где каждый из указанных С1-4алкила, С3-7циклоалкила, С3-7циклоалкил-С1-4алкила, С6-10арила,
- 3 032304
С6_10арил-С1-4алкила, 4-10-членного гетероциклоалкила, (4-10-членный гетероциклоалкил)-С1-4алкила, 5-10членного гетероарила и (5-10-членный гетероарил)-С1-4алкила необязательно замещен 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из галогена, С1-4алкила, С1-4галогеналкила, СЫ, ΝΟ2, ОК'. 8К'. С(О)КЫ, С(О)АКо1К“, С(О)ОКа1, ОС(О)К'. ОС(О)АКс1К41, ΝΚϋ1Κά1, АК С(О)К'. ЫКс1С(О)ОКа1, ЫКС1С(О)ЫКС1Е01, АКС'8(О)К'. АКС'8(О);К'. ЫКс18(О)2ЫКс1К01, 8(О)КЫ, 8(О)ЫКс1К01, 8(О)2КЫ и 8(О)2ЫКС1К01;
или К13 и К14 совместно с атомом Ν, к которому они присоединены, образуют 4-, 5-, б- или 7-членную гетероциклоалкильную группу, необязательно замещенную 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из С1-балкила, С3-7циклоалкила, 4-7-членного гетероциклоалкила, Сб-10арила, 5-бчленного гетероарила, галогена, СЫ, ОКа1, 8Ка1, С(О)КЫ, С(О)АКС'К4'. С(О)ОКа1, ОС(О)КЫ, ОС(О)АКК4'. АКК4'. АК С(О)К'. АКС(О)АКК4'. АКС(О)ОК'. 8(О)КЫ, 8(О)АКК4'. 8(О)2КЫ, ЫКс18(О)2КЬ1, АКС'8(О)2АКС'К4' и 8(О)2ЫКс1К41, где каждый из указанных С1-балкила, С3-7циклоалкила, 4-7-членного гетероциклоалкила, Сб-10арила и 5-б-членного гетероарила необязательно замещен 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из галогена, СЫ, ОКа1, 8Ка1, С(О)КЫ, С(О)ЫКс1К41, С(О)ОКа1, ОС(О)КЫ, ОС(О)АКК4'. АК К4'. АК С(О)К '. АКС(О)АКК4'. АКс'С(О)ОК'. 8(О)Кы, 8(О)АКК4'. 8(О)2Кы, АКс18(О)2Кы, АКс'8(О);АКсК4' и 8(О);АКК4';
К15 представляет собой Н, С1-4алкил, С3-7циклоалкил, С3-7циклоалкил-С1-4алкил, Сб-10арил, Сб-10арилС1-4алкил, 4-10-членный гетероциклоалкил, (4-10-членный гетероциклоалкил)-С1-4алкил, 5-10-членный гетероарил или (5-10-членный гетероарил)-С1-4алкил, где каждый из указанных С1-4алкила, С3-7циклоалкила, С3-7циклоалкил-С1-4алкила, Сб-10арила, Сб-10арил-С1-4алкила, 4-10-членного гетероциклоалкила, (4-10членный гетероциклоалкил)-С1-4алкила, 5-10-членного гетероарила и (5-10-членный гетероарил)-С1-4алкила необязательно замещен 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из галогена, С3-7циклоалкила, 4-7членного гетероциклоалкила, Сб-10арила, 5-б-членного гетероарила, СА, ОКа1, 8Ка1, С(О)КЫ, С(О)АКС'К4'. С(О)ОКа1, ОС(О)КЫ, ОС(О)АКС1К41, АКК4'. АК С(О)К'. АКС'С(О)АКК4'. АКС'С(О)ОКа'. 8(О)КЫ, 8(О)АКК4'. 8(О)2КЫ, АКс18(О)2Кы, АКС'8(О);АКК4' и 8(О);АКК4';
к16 представляет собой С1-4алкил или АК'8нК'81’. где указанный С1-4алкил необязательно замещен 1, или 3 заместителями, независимо выбранными из галогена, С3-7циклоалкила, 4-7-членного гетероциклоалкила, Сб-10арила, 5-б-членного гетероарила, СА, ОКа1, 8Ка1, С(О)КЫ, С(О)АКС'К4'. С(О)ОКа1, ОС(О)КЫ, ОС(О)АКК4'. АКК4'. АК С(О)К '. АК С(О)АК К4'. АК С(О)ОК'4. 8(О)КЫ, 8(О)АКК4'. 8(О)2Кы, АКс'8(О);К '. АКС'8(О);АК К4' и 8(О);АКК4';
К17 представляет собой С1-4алкил, АК'8аК'81’ или ОК18с, где указанный С1-4алкил необязательно замещен 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из галогена, С3-7циклоалкила, 4-7-членного гетероциклоалкила, Сб-10арила, 5-б-членного гетероарила, СА, ОКа1, 8Ка1, С(О)КЫ, С(О)АКС'К4'. С(О)ОКа1, ОС(О)КЫ, ОС(О)АКК4'. АК К4'. АК С(О)К'. АК С(О)АК К4'. АК С(О)ОК'4. 8(О)КЫ, 8(О)АКС'К4'. 8(О)2Кы, АКс18(О)2Кы, АКс'8(О);АКК4' и 8(О);АКК4';
каждый из К18а и К18Ь независимо выбран из Н и С1-4алкила, где указанный С1-4алкил необязательно замещен 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из галогена, С3-7циклоалкила, 4-7-членного гетероциклоалкила, Сб-10арила, 5-б-членного гетероарила, СА, ОКа1, 8Ка1, С(О)КЫ, С(О)АКС'К4'. С(О)ОКа1, ОС(О)КЫ, ОС(О)АКК4'. АК К4'. АК С(О)К'. АК С(О)АК К4'. А1Г С(О)ОК'4. 8(О)КЫ, 8(О)АКС'К4'. 8(О)2Кы, АКс18(О)2Кы, АКс'8(О);АКК4' и 8(О);АКК4';
или К18а и К18Ь совместно с атомом А, к которому они присоединены, образуют 4-, 5-, б- или 7-членную гетероциклоалкильную группу, необязательно замещенную 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из С1-балкила, С3-7циклоалкила, 4-7-членного гетероциклоалкила, Сб-10арила, 5-бчленного гетероарила, галогена, СА, ОКа1, 8Ка1, С(О)КЫ, С(О)АКс1К41, С(О)ОКа1, ОС(О)КЫ, ОС(О)АКС'К4'. АКК4'. АК С(О)К'. АК С(О)АК К4'. АКС(О)ОК'4. 8(О)КЫ, 8(О)АКК4'. 8(О)2КЫ, АКс18(О)2Кы, АКс'8(О)2АКс'К4' и 8(О)2АКС'К4'. где каждый из указанных С1-балкила, С3-7циклоалкила, 4-7-членного гетероциклоалкила, Сб-10арила и 5-б-членного гетероарила необязательно замещен 1, 2 или заместителями, независимо выбранными из галогена, СА, ОКа1, 8Ка1, С(О)КЫ, С(О)АКС'К4'. С(О)ОКа1, ОС(О)КЫ, ОС(О)АК К4'. АК К4'. АК С(О)К '. АК С(О)АК К4'. АКС'С(О)ОК'. 8(О)Кы, 8(О)АК К4'. 8(О)2Кы, АКс'8(О);К '. АКС'8(О);АК К4' и 8(О);АКК4';
К18с представляет собой Н, С1-балкил, С3-10циклоалкил, С3-7циклоалкил-С1-4алкил, Сб-10арил, Сб-10арил-С1-4алкил, 4-10-членный гетероциклоалкил, (4-10-членный гетероциклоалкил)-С1-4алкил, 5-10членный гетероарил или (5-10-членный гетероарил)-С1-4алкил, где каждый из указанных С1-балкила, С3-7циклоалкила, С3-10циклоалкил-С1-4 алкила, Сб-10арила, Сб-10арил-С1-4алкила, 4-10-членного гетероциклоалкила, (4-10-членный гетероциклоалкил)-С1-4алкила, 5-10-членного гетероарила и (5-10-членный гетероарил)-С1-4алкила необязательно замещен 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из галогена, С1-4алкила, С1 ^галогеналкила, СА, АО2, ОКа1, 8Ка1, С(О)КЫ, С(О)АК К4'. С(О)ОКа1, ОС(О)КЫ, ОС(О)АКС'К4'. АК К4'. АКС'С(О)К'. АК С(О)ОК'4. АК С(О)АК К4'. АКС'8(О)К'. АКС'8(О);К'.
АКс18(О)2АКс1К<11, 8(О)Кы, 8(О)АК К4'. 8(О)2Кы и 8(О);АКК4';
КА представляет собой Н, Су1, галоген, С1-балкил, С2-балкенил, СА, АО2, ОКа2, 8Ка2, С(О)КЬ2, С(О)АКК44. С(О)ОКа2, ОС(О)КЬ2, ОС(О)АКК44. АКК42. АКс2С(О)КЬ2, АКс2С(О)ОКа2, АК С(О)АК К44. АК'8(О)К. АКс28(О)2КЬ2, АКС'8(О);АК К44. 8(О)КЬ2, 8(О)АК К44. 8(О)2КЬ2 или
- 4 032304 δ(Ο)2ΝΚι:2Κ12, где каждый из указанных С1-балкила и С2.б алкенила необязательно замещен 1, 2, 3, 4 или 5 заместителями, независимо выбранными из Су1, галогена, С1-балкила, С2.балкенила, С1-бгалогеналкила, βΝ, ΝΟ2, ΟΚ32, δΚ32, С(О)КЬ2, ((ΟΛΙΚΗ'3 С(О)ОКа2, ОС(О)КЬ2, Ο(·(Ο)\ΚΚ'3 ΧΠΊό, ΝΊΚ ('(Ο)Κ \ ΝΚϋ+(Ο)ΟΚα2, МНс2С(О)МНс2К12, ΧΗδίΟΐΙό, ΝΚ^δ^^Κ32, ΧΗδίΟοΧΊΚΊό, δ(Ο)Κ32, δ(Ο)ΝΚι:2Κ12, δ(Ο);Κ и δ(Ο)2ΝΚι:2Κ12;
Кв представляет собой Н, Су2, галоген, С1.балкил, С2.балкенил, С1-бгалогеналкил, ΟΝ, ΝΟ2, ОКа3, 8Ка3, С(О)КЬ3, С(О)\Кс;К''\ С(О)ОКа3, ОС(О)КЬ3, ОС(О)\Кс;К''\ ΝΚ^Κ13, \Кс3С(О)К 3 \Кс;С(О)ОКа\ \Кс;С(О)\Кс;К''\ \Кс38(О)К 3 \Кс38(О);К3 3, МНс38(О)2МНс3К13, δ(Ο)Κ33, 8(О)№с3К13, δ(Ο)2Κ33 или 8(О)2ХНс3К13, где каждый из указанных С1-балкила и С2.балкенила необязательно замещен 1, 2, 3, 4 или 5 заместителями, независимо выбранными из Су2, галогена, С1.балкила, С2.балкенила, С1-бгалогеналкила, ϋΝ, ΝΟ2, ОКа3, 8Ка3, С(О)КЬ3, С(О)\Кс3К''\ С(О)ОКа3, ОС(О)КЬ3, ОС(О)ХНс3К13, ΧΚΊΟ3, \Кс3С(О)К 3, ХНс3С(О)ОКа3, МНс3С(О)МНс3К13, \Кс38(О)К 3, \К 8(О);К3 3, МНс38(О)2МНс3К13, δ(Ο)Κ33, δ^ΝΚ^Κ13, 8(О);К3 3 и 8(О)2НКс3К''3;
каждый из КС и Κϋ независимо выбран из Н, галогена, С1-балкила, С2.баленила, С1-бгалогеналкила, ΌΝ, ΝΟ2, ОКа4, δΚ34, С(О)КЬ4, С(О)ХНс4К14, С(О)ОКа4, ОС(О)КЬ4, ОС(О)ХНс4К14, \ГХ0 ΧΊΧΎΟΐΚ 4, ХНс4С(О)ОКа4, NΚс4С(Ο)NΚс4Κ14, ΝΚο48(Ο)Κ1’4, ΝΚ48(Ο)2Κ1’4, ΝΚ^δ^^ΝΚ^Κ14, δ(Ο)Κ34, 8(Ο)ΝΚ°ν, δ(Ο);1Κ и δ^^ΝΚ^Κ14, где каждый из указанных С1.балкила и С2.балкенила необязательно замещен 1, 2, 3, 4 или 5 заместителями, независимо выбранными из Сб-10арила, С3-10циклоалкила, 5-10-членного гетероарила, 4-10членного гетероциклоалкила, галогена, С1-балкила, С2-балкенила, С1-бгалогеналкила, СЫ, ΝΟ2, ΟΚ34, 8Κ34, С(О)НЬ4, С(Ο)NΚс4Κ14, С(О)ОНа4, ОС(О)НЬ4, ΟС(Ο)NΚс4Κ14, ΝΚ^Κ14, NΚс4С(Ο)Κ34, ΝΚ^^ΟΚ34, ΝΕ^^ΝΕ^Ε14, ΝΚι:4δ(Ο)Κ34, ΝΚ^δ^^Κ34, ΝΚ^Ο^ΝΚ^Κ14, δ(Ο)Κ3( δ(Ο)ΝΚι:4Κ14, δ(Ο)2Κ34 и δ^^ΝΚ^Κ14;
каждый из Су1 и Су2 независимо выбран из Сб-10арила, С3-10циклоалкила, 5-10-членного гетероарила и 4-10-членного гетероциклоалкила, каждый из которых необязательно замещен 1, 2, 3, 4 или 5 заместителями, независимо выбранными из Κ% каждый Κ^ независимо выбран из галогена, С1-балкила, С1-бгалогеналкила, С2-балкенила, Сб-10арила, С3-10циклоалкила, 5-10-членного гетероарила, 4-10-членного гетероциклоалкила, СМ, ΝΟ2, ΟΚ35, δΚ''\ €(Ο)Κ*’5, С(Ο)NΚс5Κ15, С^ОЮ5, Ο^Ο)^5, ΟС(Ο)NΚс5Κ15, ΝΚ^Κ15, ΝΚ^ΟΙΚ*’5, \А'С(О)О1Т\ NΚс5С(Ο)NΚс5Κ15, ΝΚι:5δ(Ο)Κ35, ΝΚ^δ^^Κ35, ΝΚ^δ^^ΝΚ^Κ15, δ(Ο)Κ35, δ(Ο)ΝΚι:5Κ15, δ(Ο)2Κ35 и δ(Ο)2ΝΚι:5Κ<15, где каждый из указанных С1-балкила, С2-балкенила, Сб-10арила, С3-10циклоалкила, 5-10членного гетероарила и 4-10-членного гетероциклоалкила необязательно замещен 1, 2, 3, 4 или 5 заместителями, независимо выбранными из галогена, С1-балкила, СК, ΝΟ2, ΟΚ35, δΚ35, С(Ο)Κ35, С(Ο)NΚс5Κ15, С^ОЮ5, ΟС(Ο)Κ35, ΟС(Ο)NΚс5Κ15, ΝΚι:5Κ<15, NΚс5С(Ο)Κ35, Χ1Κ’(·(Ο)Ο1Χ\ NΚс5С(Ο)NΚс5Κ15, ΝΚι:5δ(Ο)Κ35, ΝΚ^δ^^Κ35, NΚс5δ(Ο)2NΚс5Κ15, δ(Ο)Κ35, δ(Ο)ΝΚι:5Κ15, δ(Ο)2Κ35 и δ(Ο)2ΝΚι:5Κ15;
каждый Κ3, Κ31, Κ32, Κ33, Κ34 и Κ35 независимо выбран из Н, С1-балкила, С1-4галогеналкила, С2-балкенила, Сб-10арила, С3-10циклоалкила, 5-10-членного гетероарила, 4-10-членного гетероциклоалкила, Сб-10арил-С1-4алкила, С3-10циклоалкил-С1-4алкила, (5-10-членный гетероарил)-С1-4алкила или (4-10членный гетероциклоалкил)-С1-4алкила, где каждый из указанных С1-балкила, С2-баленила, Сб-10арила, С3-10циклоалкила, 5-10-членного гетероарила, 4-10-членного гетероциклоалкила, Сб-10арил-С1-4алкила, С3-10циклоалкил-С1-4алкила, (5-10-членный гетероарил)-С1-4алкила и (4-10-членный гетероциклоалкил)С1-4алкила необязательно замещен 1, 2, 3, 4 или 5 заместителями, независимо выбранными из С1-4алкила, галогена, СН, ΟΚ36, С(Ο)Κ3б, С(Ο)NΚсбΚ1б, С^ОЮ6, ΟС(Ο)Κ3б, ΟС(Ο)NΚсбΚ1б, ΝΚι:6Κ16, NΚсбС(Ο)Κ3б, NΚсбС(Ο)NΚсбΚ1б, ΝΚ^^ΟΚ36, δ(Ο)Κ36, δ(Ο)NΚсбΚ1б, δ(Ο)2Κ36, ΝΚ^δ^^Κ36, NΚсбδ(Ο)2NΚсбΚ1б и δ(Ο)2ΝΚι:6Κ16;
каждый Κ31, Κ32, Κ33, Κ34 и Κ35 независимо выбран из Н, С1-балкила, С1-4 галогеналкила, С2-балкенила, Сб-10арила, С3-10циклоалкила, 5-10-членного гетероарила, 4-10-членного гетероциклоалкила, Сб-10арил-С1-4алкила, С3-10циклоалкил-С1-4алкила, (5-10-членный гетероарил)-С1-4алкила или (4-10-членный гетероциклоалкил)-С1-4алкила, где каждый из указанных С1-балкила, С2-балкенила, Сб-10арила, С3-10циклоалкила, 5-10членного гетероарила, 4-10-членного гетероциклоалкила, Сб-10арил-С1-4лкила, С3-10циклоалкил-С1-4алкила, (5-10-членный гетероарил)-С1-4алкила и (4-10-членный гетероциклоалкил)-С1-4алкила необязательно замещен 1, 2, 3, 4 или 5 заместителями, независимо выбранными из С1-4алкила, галогена, ίΙΝ, ΟΚ36, С(Ο)Κ3б, С(Ο)NΚсбΚ1б, ^Ο^Κ36, ΟС(Ο)Κ3б, ΟС(Ο)NΚсбΚ1б, ΝΚι:6Κ16, NΚсбС(Ο)Κ3б, NΚсбС(Ο)NΚсбΚ1б, ΝΚ^^ΟΚ36, δ(Ο)Κ36, δ(Ο)ΝΚι:6Κ16, δ(Ο)2Κ36, ΝΚ^δ^^Κ36, NΚсбδ(Ο)2NΚсбΚ1б и δ(Ο)2ΝΚι:6Κ16;
каждый Κ^ Κ1, Κ^, Κ11, ΚΑ Κ12, ΚΑ Κ13, Ю4, Κ14, Ес5 и Κ15 независимо выбран из Н, С1-балкила, С1-4галогеналкила, С2-балкенила, Сб-10арила, С3-10циклоалкила, 5-10-членного гетероарила, 4-10-членного гетероциклоалкила, Сб-10арил-С1-4алкила, С3-10циклоалкил-С1-4алкила, (5-10-членный гетероарил)-С1-4алкила или (4-10-членный гетероциклоалкил)-С1-4алкила, где каждый из указанных С1-балкила, С2-балкенила, Сб-10арила, С3-10циклоалкила, 5-10-членного гетероарила, 4-10-членного гетероциклоалкила, Сб-10арил-С1-4алкила, С3-10циклоалкил-С1-4алкила, (5-10-членный гетероарил)-С1-4алкила и (4-10-членный гетероциклоалкил)-С1-4алкила необязательно замещен 1, 2, 3, 4 или 5 заместителями, независимо выбранными из С1-4алкила, галогена, ΟΚ36, δΚ36, С(Ο)Κ3б, С(Ο)NΚсбΚ1б, С^ОЮ6, ΟС(Ο)Κ3б,
- 5 032304
ОС(О)ЦКс6К46, ΝΚΚ'', \Н' С(ОЖ'·. ЦКс6С(О)ЦКс6К46, \Н' С(О)ОН· ·. 8(О)КЬ6, 8(О)ЦКс6К46, 8(О)2КЬ6, ЦКс68(О)2КЬ6, ЦКс68(О)2ЦКс6К46 и 8(О)2ЦКс6К46;
или любые Кс и К4 совместно с атомом Ν, к которому они присоединены, образуют 4-, 5-, 6- или 7членную гетероциклоалкильную группу, необязательно замещенную 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из С1-6алкила, С3-7циклоалкила, 4-7-членного гетероциклоалкила, С6-10арила, 5-6членного гетероарила, галогена, ΌΝ, ОКа6, 8Ка6, С(О)КЬ6, С(О)ЦКс6К46, С(О)ОКа6, ОС(О)КЬ6, ОС(О)ЦКс6К46, ЦКс6К46, ЦКс6С(О)КЬ6, ЦКс6С(О)ЦКс6К46, ЦКс6С(О)ОКа6, 8(О)КЬ6, 8(О)ЦКс6К46, 8(О)2КЬ6, ЦКс68(О)2КЬ6, ЦКс68(О)2ЦКс6К46 и 8(О)2ЦКс6К46, где указанные С1-6алкил, С3-7циклоалкил, 4-7-членный гетероциклоалкил, С6-10арил и 5-6-членный гетероарил необязательно замещены 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из галогена, ΌΝ, ОКа6, 8Ка6, С(О)КЬ6, С(О)ЦКс6К46, С(О)ОКа6, ОС(О)КЬ6, ОС(О)ЦКс6К46, ЦКс6К46, ЦКс6С(О)КЬ6, ЦКс6С(О)ЦКс6К46, ЦКс6С(О)ОКа6, 8(О)КЬ6, 8(О)ЦКс6К46, 8(О)2КЬ6, ЦКс68(О)2КЬ6, \КС8(О);\КС6К и 8(О)2ЦКс6К46;
или любые К.с1 и К.'11 совместно с атомом Ν, к которому они присоединены, образуют 4-, 5-, 6- или 7членную гетероциклоалкильную группу, необязательно замещенную 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из С1-6алкила, С3-7циклоалкила, 4-7-членного гетероциклоалкила, С6-10арила, 5-6членного гетероарила, галогена, ΌΝ, ОКа6, 8Ка6, С(О)КЬ6, С(О)ЦКс6К46, С(О)ОКа6, ОС(О)КЬ6, ОС(О)ЦКс6К46, ЦКс6К46, ЦКс6С(О)КЬ6, ЦКс6С(О)ЦКс6К46, ЦКс6С(О)ОКа6, 8(О)КЬ6, 8(О)ЦКс6К46, 8(О)2КЬ6, ЦКс68(О)2КЬ6, ЦКс68(О)2ЦКс6К46 и 8(О)2ЦКс6К46, где каждый из указанных С1-6алкила, С3-7циклоалкила, 47-членного гетероциклоалкила, С6-10арила и 5-6-членного гетероарила необязательно замещен 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из галогена, ΟΝ, ОКа6, 8Ка6, С(О)КЬ6, С(О)ЦК.с6К.'16, С(О)ОКа6, ОС(О)КЬ6, ОС(О)ЦКс6К46, ЦКс6К46, ЦКс6С(О)КЬ6, ЦКс6С(О)ЦКс6К46, ЦКс6С(О)ОКа6, 8(О)КЬ6, 8(О)ЦКс6К46, 8(О)2КЬ6, ЦКс68(О)2КЬ6, \КС8(О);\КС6К и 8(О)2ЦКс6К46;
или любые Кс2 и К42 совместно с атомом Ν, к которому они присоединены, образуют 4-, 5-, 6- или 7членную гетероциклоалкильную группу, необязательно замещенную 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из С1-6алкила, С3-7циклоалкила, 4-7-членного гетероциклоалкила, С6-10арила и 5-6членного гетероарила, С1-6 галогеналкила, галогена, ΟΝ, ОКа6, 8Ка6, С(О)КЬ6, С(О)ЦКс6К46, С(О)ОКа6, ОС(О)КЬ6, ОС(О)ЦКс6К46, ЦКс6К46, ЦКс6С(О)КЬ6, ЦКс6С(О)ЦКс6К46, ЦКс6С(О)ОКа6, 8(О)КЬ6, 8(О)ЦКс6К46, 8(О)2КЬ6, ЦКс68(О)2КЬ6, ЦКс68(О)2ЦКс6К46 и 8(О)2ЦКс6К46, где каждый из указанных С1-6алкила, С3-7циклоалкила, 4-7-членного гетероциклоалкила, С6-10арила и 5-6-членного гетероарила необязательно замещен 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из галогена, ΟΝ, ОКа6, 8Ка6, С(О)КЬ6, С(О)ЦКс6К46, С(О)ОКа6, ОС(О)КЬ6, ОС(О)ЦКс6К46, ЦКс6К46, ЦКс6С(О)КЬ6, ЦКс6С(О)ЦКс6К46, ЦКс6С(О)ОКа6, 8(О)КЬ6, 8(О)ЦКс6К46, 8(О)2КЬ6, ЦКс68(О)2КЬ6, ЦКс68(О)2ЦКс6К46 и 8(О)2ЦКс6К46;
или любые Кс3 и К43 совместно с атомом Ν, к которому они присоединены, образуют 4-, 5-, 6- или 7членную гетероциклоалкильную группу, необязательно замещенную 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из С1-6алкила, С3-7циклоалкила, 4-7-членного гетероциклоалкила, С6-10арила, 5-6членного гетероарила, С!-6 галогеналкила, галогена, ΟΝ, ОКа6, 8Ка6, С(О)КЬ6, С(О)ЦКс6К46, С(О)ОКа6, ОС(О)КЬ6, ОС(О)ЦКс6К46, ЦКс6К46, ЦКс6С(О)КЬ6, ЦКс6С(О)ЦКс6К46, ЦКс6С(О)ОКа6, 8(О)КЬ6, 8(О)ЦКс6К46, 8(О)2КЬ6, ЦКс68(О)2КЬ6, ЦКс68(О)2ЦКс6К46 и 8(О)2ЦКс6К46, где каждый из указанных С1-6алкила, С3-7циклоалкила, 4-7-членного гетероциклоалкила, С6-10арила и 5-6-членного гетероарила необязательно замещен 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из галогена, ΟΝ, ОКа6, 8Ка6, С(О)КЬ6, С(О)ЦКс6К46, С(О)ОКа6, ОС(О)КЬ6, ОС(О)ЦКс6К46, ЦКс6К46, ЦКс6С(О)КЬ6, ЦКс6С(О)ЦКс6К46, ЦКс6С(О)ОКа6, 8(О)КЬ6, 8(О)ЦКс6К46, 8(О)2КЬ6, ЦКс68(О)2КЬ6, ЦКс68(О)2ЦКс6К46 и 8(О)2ЦКс6К46;
или любые Кс4 и К44 совместно с атомом Ν, к которому они присоединены, образуют 4-, 5-, 6- или 7членную гетероциклоалкильную группу, необязательно замещенную 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из С£-6алкила, С3-7циклоалкила, 4-7-членного гетероциклоалкила, С6-£0арила, 5-6членного гетероарила, С1-6галогеналкила, галогена, ΟΝ, ОКа6, 8Ка6, С(О)КЬ6, С(О)ЦКс6К46, С(О)ОКа6, ОС(О)КЬ6, ОС(О)ЦКс6К46, ЦКс6К46, ЦКс6С(О)КЬ6, ЦКс6С(О)ЦКс6К46, ЦКс6С(О)ОКа6, 8(О)КЬ6, 8(О)ЦКс6К46, 8(О)2КЬ6, ЦКс68(О)2КЬ6, ЦКс68(О)2ЦКс6К46 и 8(О)2ЦКс6К46, где каждый из указанных С1-6алкила, С3-7циклоалкила, 4-7-членного гетероциклоалкила, С6-10арила и 5-6-членного гетероарила необязательно замещен 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из галогена, ΟΝ, ОКа6, 8Ка6, С(О)КЬ6, С(О)ЦКс6К46, С(О)ОКа6, ОС(О)КЬ6, ОС(О)ЦКс6К46, ЦКс6К46, ЦКс6С(О)КЬ6, ЦКс6С(О)ЦКс6К46, ЦКс6С(О)ОКа6, 8(О)КЬ6, 8(О)ЦКс6К46, 8(О)2КЬ6, ЦКс68(О)2КЬ6, ЦКс68(О)2ЦКс6К46 и 8(О)2ЦКс6К46;
или любые Кс5 и К45 совместно с атомом Ν, к которому они присоединены, образуют а 4-, 5-, 6- или 7-членного гетероциклоалкильная группа, необязательно замещенную 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из С£-6алкила, С3-7циклоалкила, 4-7-членного гетероциклоалкила, С6-£0арила, 5-6членного гетероарила, С1-6галогеналкила, галогена, ΟΝ, ОКа6, 8Ка6, С(О)КЬ6, С(О)ЦКс6К46, С(О)ОКа6, ОС(О)КЬ6, ОС(О)ЦКс6К46, ЦКс6К46, ЦКс6С(О)КЬ6, ЦКс6С(О)ЦКс6К46, ЦКс6С(О)ОКа6, 8(О)КЬ6, 8(О)ЦКс6К46, 8(О)2КЬ6, ЦКс68(О)2КЬ6, \КС68(О);\КС6К··· и 8(О)2ЦКс6К46, где каждый из указанных С^алкила, С37циклоалкила, 4-7-членного гетероциклоалкила, С6-10арила и 5-6-членного гетероарила необязательно замещен 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из галогена, ΟΝ, ОКа6, 8Ка6, С(О)КЬ6, С(О)ЦКс6К46, С(О)ОКа6, ОС(О)КЬ6, ОС(О)ЦКс6К46, ЦКс6К46, ЦКс6С(О)КЬ6, ЦКс6С(О)ЦКс6К46, ЦКс6С(О)ОКа6, 8(О)КЬ6, 8(О)ЦКс6К46, 8(О)2КЬ6, ЦКс68(О)2КЬ6, ЦКс68(О)2ЦКс6К46 и 8(О)2ЦКс6К46;
- 6 032304 каждый Ка6, КЬ6, Кс6 и К46 независимо выбран из Н, С1-4алкила, С2-4алкенила, С3-7циклоалкила, фенила, 5-6-членного гетероарила и 4-7-членного гетероциклоалкила, где каждый из указанных С1-4алкила, С2-4алкенила, С3-7циклоалкила, фенила, 5-6-членного гетероарила и 4-7-членного гетероциклоалкила необязательно замещен 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из ОН, ΟΝ, амино, галогена, С1-4алкила, С1-4 алкокси, С1-4алкилтио, С1-4алкиламино и ди(С1-4алкил)амино;
η равен 1 или 2;
р равен 1, 2 или 3 и ς равен 1 или 2;
где любая из вышеуказанных 4-10 или 4-7-членных гетероциклоалкильных групп необязательно содержит 1, 2 или 3 оксозаместителей, где каждый присутствующий оксозаместитель присоединен к атому углерода, азота или серы в кольце указанной 4-10-или 4-7-членной гетероциклоалкильной группы.
В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения настоящее изобретение относится к ингибирующему ТРН соединению формулы I
или его фармацевтически приемлемой соли, где кольцо А представляет собой С3-10циклоалкил, С6-10арил, 4-10-членный гетероциклоалкил или 5-10-членный гетероарил;
к представляет собой О или ΝΚ4;
представляет собой N или СК5;
X представляет собой N или СК6;
Υ представляет собой N или СК7;
при этом только один из X и Υ представляет собой Ν;
К1 представляет собой Н, С1-10алкил, С3-10циклоалкил, фенил, -(СК8К9)рОС(О)К10, -(СК8К9)^КПК12 или -(СК8К9)рС(О^КпК12, где каждый из указанных С1-10алкила, С3-10 циклоалкила и фенила необязательно замещен 1, 2, 3, 4 или 5 заместителями, независимо выбранными из Р, С1, Вг, ΟΝ, С1-4алкила и С1-4галогеналкила;
К2 и К3 каждый независимо выбран из Н, С1-4алкила и С1-4галогеналкила;
К4 представляет собой Н или С1-4алкил;
каждый из К5 и К6 независимо выбран из Н, галогена и С1-4алкила;
К7 представляет собой Н, С1-4алкил, С2-6алкенил, С3-10циклоалкил, С3-10циклоалкил-С1-4алкил, С6-10арил, С6-10арил-С1-4алкил, 4-10-членный гетероциклоалкил, (4-10-членный гетероциклоалкил)-С1-4алкил, 5-10членный гетероарил, (5-10-членный гетероарил)-С1-4алкил, ИК13К14, ОК15, С(О)К16, 8(О)дК17, где каждый из указанных С1-4алкила, С2-6алкенила, С3-10циклоалкила, С3-10циклоалкил-С1-4алкила, С6-10арила, С6-10арилС1-4алкила, 4-10-членного гетероциклоалкила, (4-10-членный гетероциклоалкил)-С1-4алкила, 5-10членного гетероарила и (5-10-членный гетероарил)-С1-4алкила необязательно замещен 1, 2 или 3 заместителями, выбранными из галогена, С1-4алкила, С2-6алкенила, амино, С1-4алкиламино, С2-8диалкиламино, гидрокси и С1-4алкокси;
каждый из К8 и К9 независимо выбран из Н и С1-4алкила;
К10 представляет собой С1-6алкил, необязательно замещенный 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из С1-6галогеналкила, С3-10циклоалкила, ОКа и Ν^^;
каждый из К11 и К12 независимо выбран из Н и С1-6алкила;
К13 представляет собой Н или С1-4алкил;
К14 представляет собой Н, С1-4алкил, С3-7циклоалкил, С3-7циклоалкил-С1-4алкил, С6-10арил, С6-10арилС1-4алкил, 4-10-членный гетероциклоалкил, (4-10-членный гетероциклоалкил)-С1-4алкил, 5-10-членный гетероарил или (5-10-членный гетероарил)-С1-4алкил, С(О)КЬ1, С(О)ОКа1, С(О)ККс1Ка1, 8(О)КЬ1, 8(О)2КЬ1 или 8(О)^Кс1Ка1, где каждый из указанных С1-4алкила, С3-7циклоалкила, С3-7циклоалкил-С1-4алкила, С6-10арила, С6-10арил-С1-4алкила, 4-10-членного гетероциклоалкила, (4-10-членный гетероциклоалкил)-С1-4алкила, 510-членного гетероарила и (5-10-членный гетероарил)-С1-4алкила необязательно замещен 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из галогена, С1-4алкила, С1-4галогеналкила, ΟΝ, NО2, ОКа1, 8Ка1,
УкАкк;
или К13 и К14 совместно с атомом Ν, к которому они присоединены, образуют 4-, 5-, 6- или 7- 7 032304 членную гетероциклоалкильную группу, необязательно замещенную 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из С1-6алкила, С3-7циклоалкила, 4-7-членного гетероциклоалкила, С6-10арила, 5-6членного гетероарила, галогена, СХ, ОКа1, 8Ка1, С(О)КЫ, С(О)ХКс1К71, С(О)ОКа1, ОС(О)КЫ, ОС(О)ХКс1К71, ΧΚΚ7'. \НС(О)Н'''. \НС(О)\КК··, ХКс1С(О)ОКа1, 8(О)КЫ, 8(О)\Н Н··, 8(О)2КЫ, ХКс18(О)2КЬ1, ХКс18(О)2ХКс1К71 и 8(О)2ХКс1К71, где каждый из указанных С1-6алкила, С3-7циклоалкила, 47-членного гетероциклоалкила, С6-10арила и 5-6-членного гетероарила необязательно замещен 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из галогена, СХ, ОКа1, 8Ка1, С(О)КЫ, С(О)ХКс1К71, С(О)ОКа1, ОС(О)КЫ, ОС(О)\Н Н··. ХИН'7, ХКс1С(О)Кы, ХН С(О)ХН К··. Х1с1С(О)ОКа1, 8(О)КЫ, 8(О)ХН НХ'.
8(О)2Кы, ХКс18(О)2Кы, ХКс18(О)2ХКс1К71 и 8(О);ХН К'Х
Κ15 представляет собой Н, С1-4алкил, С3-7циклоалкил, С3-7циклоалкил-С1-4алкил, С6-10арил, С6-10арилС1-4алкил, 4-10-членный гетероциклоалкил, (4-10-членный гетероциклоалкил)-С1-4алкил, 5-10-членный гетероарил или (5-10-членный гетероарил)-С1-4алкил, где каждый из указанных С1-4алкила, С3-7циклоалкила, С3-7циклоалкил-С1-4алкила, С6-10арила, С6-10арил-С1-4алкила, 4-10-членного гетероциклоалкила, (4-10-членный гетероциклоалкил)-С1-4алкила, 5-10-членного гетероарила и (5-10-членный гетероарил)С1-4алкила необязательно замещен 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из галогена, С3-7циклоалкила, 4-7-членного гетероциклоалкила, С6-10арила, 5-6-членного гетероарила, СИ, ОКа1, 8Ка1, С(О)КЫ, С(О)ХН НХ'. С(О)ОКа1, ОС(О)КЫ, ОС(О)ХКс1К71, ХИ Н'·. Х1СО1Г ХН С(О)ХН К··. Х1с1С(О)ОКа1, 8(О)КЫ, 8(О)ХН Н··'. 8(О)2КЫ, ХН УОуН / ХКс18(О)2ХКс1К71 и 8(О);ХН К'Х
И16 представляет собой С1-4алкил или ХК18а118Ь, где указанный С1-4алкил необязательно замещен 1, или 3 заместителями, независимо выбранными из галогена, С3-7циклоалкила, 4-7-членного гетероциклоалкила, С6-10арила, 5-6-членного гетероарила, СХ, ОКа1, 8Ка1, С(О)КЫ, С(О)Х1с|1'. С(О)ОКа1, ОС(О)КЫ, ОС(О)ХН Н··, ХКс1К71, ХКс1С(О)Кы, ХК С(О)ХК Н··, ХКс1С(О)ОКа1, 8(О)КЫ, 8(О)Х1с1К71, 8(О)2Кы, ХКс18(О)2Кы, ХКс18(О)2ХКс1К71 и 8(О);ХК Н'Х
Κ17 представляет собой С1-4алкил, ХК18а118Ь или ОК18с, где указанный С1-4алкил необязательно замещен 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из галогена, С3-7циклоалкила, 4-7-членного гетероциклоалкила, С6-10арила, 5-6-членного гетероарила, СХ, ОКа1, 8Ка1, С(О)КЫ, С(О)ХКс1К71, С(О)ОКа1, ОС(О)КЫ, ОС(О)ХКс1К71, Х'К' Κ7, ХКс1С(О)Кы, ХКс1С(О)ХКс1К71, Х1с1С(О)ОКа1, 8(О)КЫ, 8(О)Х1с1К71, 8(О)2Кы, ХКс18(О)2КЬ1, Х1с18(О)2Х1с1К71 и 8(О)2Х1с1К71;
каждый из К18а и К18Ь независимо выбран из Н и С1-4алкила, где указанный С1-4 алкил необязательно замещен 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из галогена, С3-7циклоалкила, 4-7-членного гетероциклоалкила, С6-10арила, 5-6-членного гетероарила, СХ, ОКа1, 8Ка1, С(О)КЫ, С(О)ХКс1К71, С(О)ОКа1, ОС(О)КЫ, ОС(О)ХКс1К71, Х'К' Κ7, ХКс1С(О)Кы, ХКс1С(О)ХКс1К71, ХКс4С(О)ОКа1, 8(О)КЫ, 8(О)Х1с1К71, 8(О)2Кы, ХКс18(О)2КЬ1, Х1с18(О)2Х1с1К71 и 8(О)2ХКс1К71;
или К18а и К18Ь совместно с атомом Х, к которому они присоединены, образуют 4-, 5-, 6- или 7членную гетероциклоалкильную группу, необязательно замещенную 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из С1-6алкила, С3-7циклоалкила, 4-7-членного гетероциклоалкила, С6-10арила, 5-6членного гетероарила, галогена, СХ, ОКа1, 8Ка1, С(О)КЫ, С(О)ХКс1К71, С(О)ОКа1, ОС(О)КЫ, ОС(О)ХКс1К71, ХИ Н71- ХКс1С(О)Кы, ХКс1С(О)ХКс1К71, Х1с1С(О)ОКа1, 8(О)КЫ, 8(О)Х1с1К71, 8(О)2Кы, Х1с18(О)2КЬ1, ХКс18(О)2ХКс1К71 и 8(О)2ХКс1К71, где каждый из указанных С1-6алкила, С3-7циклоалкила, 4-7-членного гетероциклоалкила, С6-10арила и 5-6-членного гетероарила необязательно замещен 1, 2 или заместителями, независимо выбранными из галогена, СХ, ОКа1, 8Ка1, С(О)КЫ, С(О)ХКс1К71, С(О)ОКа1, ОС(О)КЫ, ОС(О)ХКс1К71, ХКс1К71, ХКс1С(О)Кы, ХКс1С(О)ХКс1К71, Х1с1С(О)ОКа1, 8(О)КЫ, 8(О)Х1с1К71, 8(О)2Кы, ХКс18(О)2Кы, ХКс18(О)2ХКс1К71 и 8(О)2ХКс1К71;
К18с представляет собой Н, С1-6алкил, С3-10циклоалкил, С3-7циклоалкил-С1-4алкил, С6-10арил, С6-10арил-С1-4алкил, 4-10-членный гетероциклоалкил, (4-10-членный гетероциклоалкил)-С1-4алкил, 5-10членный гетероарил или (5-10-членный гетероарил)-С1-4алкил, где каждый из указанных С1-6алкила, С3-7циклоалкила, С3-10циклоалкил-С1-4алкила, С6-10арила, С6-10арил-С1-4алкила, 4-10-членного гетероциклоалкила, (4-10-членный гетероциклоалкил)-С1-4алкила, 5-10-членного гетероарила и (5-10-членный гетероарил)-С1-4алкила необязательно замещен 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из галогена, С1-4алкила, С1 ^галогеналкила, СХ, ХО2, ОКа1, 8Ка1, С(О)КЫ, С(О)ХКс1К71, С(О)ОКа1, ОС(О)КЫ, ОС(О)ХКс1К71, Х1с1К71, ХКс1С(О)Кы, Х1с1С(О)ОКа1, Х1с1С(О)Х1с1К71, ХКс18(О)Кы, ХКс18(О)2Кы, ХКс18(О)2ХКс1К71, 8(О)КЫ, 8(О)Х1с1К71, 8(О)2КЫ и 8(О)2ХКс1К71;
КА представляет собой Н, Су1, галоген, С1-6алкил, С2-6алкенил, СХ, ХО2, ОКа2, 8Ка2, С(О)КЬ2, С(О)Х1с2К72, С(О)ОКа2, ОС(О)КЬ2, ОС(О)ХКс2К72, Х1с2К72, ХКс2С(О)КЬ2, ХКс2С(О)ОКа2, ХКс2С(О)ХКс2К72, Х1с28(О)КЬ2, Х1с28(О)2КЬ2, ХКс28(О)2ХКс2К72, 8(О)КЬ2, 8(О)ХКс2К72, 8(О)2КЬ2 или 8(О)2Х1с2К72, где каждый из указанных С1-6алкила и С2-6алкенила необязательно замещен 1, 2, 3, 4 или 5 заместителями, независимо выбранными из Су1, галогена, С1-6алкила, С2-6алкенила, С1-6галогеналкила, СХ, ХО2, ОКа2, 8Ка2, С(О)КЬ2, С(О)ХКс2К72, С(О)ОКа2, ОС(О)КЬ2, ОС(О)ХКс2К72, Х1с2К72, ХКс2С(О)КЬ2, ХКс2С(О)ОКа2, ХКс2С(О)ХКс2К72, ХКс28(О)КЬ2, Х1с28(О)2КЬ2, Х1с28(О)2Х1с2К72, 8(О)КЬ2, 8(О)ХКс2К72, 8(О);Н и 8(О);ХНК7;;
Кв представляет собой Н, Су2, галогена, С1-6алкила, С2-6алкенила, С1-6галогеналкила, СХ, ХО2, ОКа3, 8Ка3, С(О)КЬ3, С(О)ХКс3К73, С(О)ОКа3, ОС(О)КЬ3, ОС(О)ХКс3К73, ХКс3173, ХКс3С(О)КЬ3, ХКс3С(О)ОКа3,
- 8 032304
ΝΊΚΪ'ΐΟίΝΊΚΊΚΧ ΝΙΧ δίΟΐΐΧ \ ΝΊΚ+ίΟχΚ \ ΝΚϋ3δ(Ο)2ΝΚϋ3Κά3, δ(Ο)Κ33, δ(Θ)ΝΚϋ3Κά3, δ(Ο)2Κ33 или 8(Θ)2ΝΚ°3Κό3, где каждый из указанных С1-6алкила и С2-6алкенила необязательно замещен 1, 2, 3, 4 или 5 заместителями, независимо выбранными из Су2, галогена, С1-6алкила, С2-6аленила, С1-6галогеналкила, СЫ, ΝΟ2, ОКа3, δΚ'3, С(О)К33, С(О)ХКс3К43, С(О)ОКа3, ОС(О)К33, ОС(О)МКс3К43, ΝΚ^Κ43, МКс3С(О)К33 ХКс3С(О)ОКа3, ХКс3С(О)МКс3К43, ХКсХ(О)К3 ΝΚδ(Ο);Κ3 ΧΚΜΟχΝΚΊΧΧ δ(Ο)Κ33, δίΟίΝΚΊΚΧ δ(Ο)7Μ'3 и δίΟχΝΚ'Κ4;
каждый из Кс и Κϋ независимо выбран из Н, галогена, С1-6алкила, С2-6аленила, С1-6галогеналкила, СМ, ХО. ΟΚ'4, δΚ'4, С(О)К34, С(О)ХВ°КХ С(О)ОКа4, ОС(О)К34, ОС(О)ХВ°КХ ХГХ\ ХКС(О)К\ ХКс4С(О)ОКа4, ХКС(О)ХККХ ΧΙ/δίΟΐΚ, ΝΚ δίΟχΚ \ ΧΙΧδίΟχΧΚΊΚΧ δ(Ο)Κ34, δ(Ο)ΧΚΊΚΧ δ(Ο);Κ и δ^^ΝΚ^Κ44, где каждый из указанных С1-6алкила и С2-6алкенила необязательно замещен 1, 2, 3, 4 или 5 заместителями, независимо выбранными из С6-1оарила, С3-1оциклоалкила, 5-10-членного гетероарила, 4-10членного гетероциклоалкила, галогена, С1-6алкила, С2-6алкенила, С1-6галогеналкила, СМ, ХΟ2, ОВ'1''1. δΚ'4, С(О)км, с(О)хкс4к44, еда*4, ос(О)к34, ос(О)хкс4к44, νκ^κ44, хкс4с(О)к34, хкс4с(О)ока4, ХКс4С(О)ХКс4К44, ХК%(О)КЬ4, ХК%(О)2КЬ4, ΝΊΚδίΟχΝΊΚΚΧ δ(Ο)Κ34, δ(Ο)ΝΚ Κ4\ δ(Ο)2Κ34 и δ^^ΝΚ^Κ44;
каждый из Су1 и Су2 независимо выбран из С6-10арила, С3-10циклоалкила, 5-10-членного гетероарила и 4-10-членного гетероциклоалкила, каждый из которых необязательно замещен 1, 2, 3, 4 или 5 заместителями, независимо выбранными из КСу;
каждый КСу независимо выбран из галогена, С1-6алкила, С1-6галогеналкила, С2-6алкенила, С6-10арила, С3-10циклоалкила, 5-10-членного гетероарила, 4-10-членного гетероциклоалкила, СМ ΝΟ2, ОКа5, δΚ'5, С(О)К35, С(О)ХКс'К\ С(О)ОКа5, ОС(О)К35, ОС(О)1ХКс5К45, ХКс5К45, ХКс'С(О)К\ ХКс5С(О)ОКа5, ХКс5С(О)ХКс5К45, ХК%(О)КЬ5, ХК%(О)2КЬ5, ХК%(О)2ХКс5К45, δ(Ο)Κ35, δ(Ο)ΝΚι:5Κ45, δ(Ο)2Κ35 и δ^^ΝΚ^Κ45, где каждый из указанных С1-6алкила, С2-6алкенила, С6-10арила, С3-10циклоалкила, 5-10членного гетероарила и 4-10-членного гетероциклоалкила необязательно замещен 1, 2, 3, 4 или 5 заместителями, независимо выбранными из галогена, С1-6алкила, СМ ΝΟ2, ОКа5, δΚ'5, С(О)К35, С(О)ХКс5К45, С(О)ОКа5, ОС(О)К35, ОС(О)ХКс5К45, ХКс'К\ ХКс'С(О)К\ ХКс5С(О)ОК*5, ХКс'С(О)ХКс'КХ ХК%(О)КЬ5, ΝΚ^δ^^Κ135, ХК%(О)2ХКс5К45, δ(Ο)Κ35, δ(Ο)ΝΚι:5Κ45, δ(Ο)2Κ35 и δ^^ΝΚ^Κ45;
каждый Ка, Ка1, Ка2, Ка3, Ка4 и Ка5 независимо выбран из Н, С1-6алкила, С1-4галогеналкила, С2-6алкенила, С6-10арила, С3-10циклоалкила, 5-10-членного гетероарила, 4-10-членного гетероциклоалкила, С6-10арил-С1-4алкила, С3-10циклоалкил-С1-4алкила, (5-10-членный гетероарил)-С1-4алкила или (4-10членный гетероциклоалкил)-С1-4алкила, где каждый из указанных С1-6алкила, С2-6аленила, С6-10арила, С3-10циклоалкила, 5-10-членного гетероарила, 4-10-членного гетероциклоалкила, С6-10арил-С1-4алкила, С3-10циклоалкил-С1-4алкила, (5-10-членный гетероарил)-С1-4алкила и (4-10-членный гетероциклоалкил)С1-4алкила необязательно замещен 1, 2, 3, 4 или 5 заместителями, независимо выбранными из С1-4алкила, галогена, СМ ОКа6, С(О)К36, С(О)ХКс6К46, С(О)ОКа6, ОС(О)К36, ОС(О)ХКс6К46, (ХКс6К46, ХКс6С(О)К36, ХКс6С(О)ХКс6К46, ХКс6С(О)ОКа6, δ(Ο)Κ36, δ(Ο)ΝΚι:6Κ46, δ(Ο)2Κ36, ХК%(О)2Кь<3, МК%(О)2ХКс6К46 и δ^^ΝΚ^46;
каждый Κ31, К32, К33, К34 и К35 независимо выбран из Н, С1-6алкила, С1-4 галогеналкила, С2-6алкенила, С6-10арила, С3-10циклоалкила, 5-10-членного гетероарила, 4-10-членного гетероциклоалкила, С6-10арил-С1-4алкила, С3-10циклоалкил-С1-4алкила, (5-10-членный гетероарил)-С1-4алкила или (4-10-членный гетероциклоалкил)-С1-4алкила, где каждый из указанных С1-6алкила, С2-6алкенила, С6-10арила, С3-10циклоалкила, 5-10членного гетероарила, 4-10-членного гетероциклоалкила, С6-10арил-С1-4алкила, С3-10циклоалкил-С1-4алкила, (5-10-членный гетероарил)-С1-4алкила и (4-10-членный гетероциклоалкил)-С1-4алкила необязательно замещен 1, 2, 3, 4 или 5 заместителями, независимо выбранными из С1-4алкила, галогена, СМ ОКа6, С(О)К36, С(О)ХКс6К46, С(О)ОКа6, ОС(О)К36, ОС(О)МКс6К46, МКс6К46, ХКс6С(О)К36, ХКс6С(О)ХКс6К46, ХКс6С(О)ОКа6, δ(Ο)Κ36, δ(Ο)ΝΚι:6Κ46, δ(Ο)2Κ36, МК%(О)2К36, ΝΚ^δ^^ΝΚ^Κ46 и δ^ΝΚ06^6;
каждый Кс, Κ4, Кс1, Κ41, Кс2, Κ42, Кс3, Κ43, Кс4, Κ44, Кс5 и Κ45 независимо выбран из Н, С1-6алкила, С1-4галогеналкила, С2-6алкенила, С6-10арила, С3-10циклоалкила, 5-10-членного гетероарила, 4-10-членного гетероциклоалкила, С6-10арил-С1-4алкила, С3-10циклоалкил-С1-4алкила, (5-10-членный гетероарил)-С1-4алкила или (4-10-членный гетероциклоалкил)-С1-4алкила, где каждый из указанных С1-6алкила, С2-6алкенила, С6-10арила, С3-10циклоалкила, 5-10-членного гетероарила, 4-10-членного гетероциклоалкила, С6-10арил-С1-4алкила, С3-10циклоалкил-С1-4алкила, (5-10-членный гетероарил)-С1-4алкила и (4-10-членный гетероциклоалкил)С1-4алкила необязательно замещен 1, 2, 3, 4 или 5 заместителями, независимо выбранными из С1-4алкила, галогена, СМ ОКа6, δΚ'6, С(О)К36, С(О)ХКс6К46, С(О)ОКа6, ОС(О)К36, ОС(О)ХКс6К46, ХКс6К46, хкс6с(О)к36, хкс6с(О)хкс6к46, хкс6с(О)Ока6, δ(θ)κ36, δ(θ)Νκι:6κ46, δ(θ)2κ36, хк%(О)2к36, ХК%(О)2ХКс6К46 и δ^^ΝΚ^46;
или любые Кс и Κ4 совместно с атомом Ν, к которому они присоединены, образуют 4-, 5-, 6- или 7членную гетероциклоалкильную группу, необязательно замещенную 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из С1-6алкила, С3-7циклоалкила, 4-7-членного гетероциклоалкила, С6-10арила, 5-6членного гетероарила, галогена, СМ ОКа6, δΚ'6, С(О)К36, С(О)МКс6К46, С(О)ОКа6, ОС(О)К36, ОС(О)ХКс6К46, ХЕ КХ ХКс6С(О)К36, МКс6С(О)МКс6К46, ХКс6С(О)ОКа6, δ(Ο)Κ36, δ^ΝΚ^46, δ(Ο)2Κ36,
- 9 032304
ХВс6Б(О)2В36, ХВс6Б(О)2ХВс6В46 и Б(О)2ИВс6В46, где указанные С1_6алкил, Сз_7циклоалкил, 4-7-членного гетероциклоалкил, С6-1оарил и 5-6-членный гетероарил необязательно замещены 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из галогена, СИ, ОВа6, Жа6, С(О)В36, С(О)ИВс6В46, С(О)ОВа6, ОС(О)В36, ОС(О)1ХВс6В46, ХВс6В46, ИВс6С(О)В36, ХВс6С(О)ХВс6В46, \НС6С(О)ОНа'. Б(О)В36, Б(О)ИВс6В46, Б(О)2В36, ХВс6Б(О)2В36, \НС68(О);\НС6Н··· и Б(О);ХВВ''';
или любые Вс| и В41 совместно с атомом Ν, к которому они присоединены, образуют 4-, 5-, 6- или 7членную гетероциклоалкильную группу, необязательно замещенную 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из С1-6алкила, С3-7циклоалкила, 4-7-членного гетероциклоалкила, С6-10арила, 5-6членного гетероарила, галогена, СИ, ОВа6, 8Ва6, С(О)В36, С(О)ХВс6В46, С(О)ОВа6, ОС(О)В36, ОС(О)\ВС'В'·. ХА В'. ХВс6С(О)В36, \В С(О)\В В·. ХВс6С(О)ОВа6, 8(О)ВЬ6, 8(О)\В'6В'. Б(О)2В36, ХВс6Б(О)2В36, ХВс6Б(О)2ХВс6В46 и δ^^ΝΒ^Β46, где каждый из указанных С1-6алкила, С3-7циклоалкила, 47-членного гетероциклоалкила, С6-10арила и 5-6-членного гетероарила необязательно замещен 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из галогена, СИ, ОВа6, 8Ва6, С(О)В36, С(О)ИВс6В46, С(О)ОВа6, ОС(О)В36, ОС(О)ИВс6В46, ХВс6В46, ХВс6С(О)В36, ХВс6С(О)ХВс6В46, ХВс6С(О)ОВа6, Б(О)В36, б(О)хвс6в46, Б(О)2В36, ХВс6Б(О)2В36, \ВС68(О);\ВС6В'·· и 8(О);\ВС6В'В или любые Вс2 и В42 совместно с атомом Ν, к которому они присоединены, образуют 4-, 5-, 6- или 7членную гетероциклоалкильную группу, необязательно замещенную 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из С1-6алкила, С3-7циклоалкила, 4-7-членного гетероциклоалкила, С6-10арила и 5-6членного гетероарила, С1-6 галогеналкила, галогена, СИ, ОВа6, 8Ва6, С(О)В36, С(О)ХВс6В46, С(О)ОВа6, ОС(О)В36, ОС(О)ИВс6В46, ХВс6В46, ХВСТ(О)В', ХВс6С(О)ХВс6В46, 1ХВс6С(О)ОВа6, 8(О)ВЬ6, Б(О)ХВс6В46, 8(О)2ВЬ6, ХВс6Б(О)2В36, ХВс6Б(О)2ХВс6В46 и Б(О)2ХВс6В46, где каждый из указанных С1-6алкила, С3-7циклоалкила, 4-7-членного гетероциклоалкила, С6-10арила и 5-6-членного гетероарила необязательно замещен 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из галогена, СИ, ОВа6, 8Ваб, С(О)В36, С(О)ИВс6В46, С(О)ОВа6, ОС(О)В36, ОС(О)ЫВс6В46, ХВс6В46, ХВс6С(О)В36, ХВс6С(О)ХВс6В46, ХВс6С(О)ОВа6, Б(О)В36, Б(О)ИВс6В46, Б(О)2В36, \Вс+(О);В'6, ХВс6Б(О)21ХВс6В46 и Б(О)2:ХВс6В46;
или любые ВС3 и В43 совместно с атомом Ν, к которому они присоединены, образуют 4-, 5-, 6- или 7членную гетероциклоалкильную группу, необязательно замещенную 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из С1-6алкила, С3-7циклоалкила, 4-7-членного гетероциклоалкила, С6-10арила, 5-6членного гетероарила, С1-6 галогеналкила, галогена, СИ, ОВа6, 8Ва6, С(О)В36, С(Ο)NΒс6Β46, С(О)ОВа6, ОС(О)В36, ОС(О)ХВс6В46, ЫВс6В46, ХВс6С(О)В36, ХВс6С(О)ХВс6В46, 1ХВс6С(О)ОВа6, Б(О)В36, Б(О)ХВс6В46, Б(О)2В36, ХВс68(О)2ВЬ6, ХВс6Б(О)2ХВс6В46 и Б(О)2ХВс6В46, где каждый из указанных С1-6алкила, С3-7циклоалкила, 4-7-членного гетероциклоалкила, С6-10арила и 5-6-членного гетероарила необязательно замещен 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из галогена, СИ, ОВа6, 8Ва6, С(О)В36, С(О)ИВс6В46, С(О)ОВа6, ОС(О)В36, ОС(О)ЫВс6В46, ХВс6В46, ХВс6С(О)В36, ХВс6С(О)ХВс6В46, ХВс6С(О)ОВа6, Б(О)В36, Б(О)ИВс6В46, Б(О)2В36, ЫВс6Б(О)2ВЬ6, ХВс6Б(О)2ХВс6В46 и Б(О)2ИВс6В46;
или любые Вс4 и В44 совместно с атомом Ν, к которому они присоединены, образуют 4-, 5-, 6- или 7членную гетероциклоалкильную группу, необязательно замещенную 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из С1-6алкила, С3-7циклоалкила, 4-7-членного гетероциклоалкила, С6-10арила, 5-6членного гетероарила, С1-6галогеналкила, галогена, СИ, ОВа6, 8Ва6, С(О)В36, С(О)ХВс6В46, С(О)ОВа6, ОС(О)В36, ОС(О)ИВс6В46, ЫВс6В46, ИВс6С(О)В36, ХВс6С(О)ХВс6В46, ИВс6С(О)ОВа6, Б(О)В36, Б(О)ХВс6В46, Б(О)2В36, ХВс6Б(О)2В36, ХВс6Б(О)2ХВс6В46 и Б(О)2ИВс6В46, где каждый из указанных С1-6алкила, С3-7циклоалкила, 4-7-членного гетероциклоалкила, С6-10арила и 5-6-членного гетероарила необязательно замещен 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из галогена, СИ, ОВа6, 8Ва6, С(О)В36, С(О)ИВс6В46, С(О)ОВа6, ОС(О)В36, ОС(О)ЫВс6В46, ХВс6В46, ИВс6С(О)В36, ХВс6С(О)ХВс6В46, ИВс6С(О)ОВа6, Б(О)В36, Б(О)ИВс6В46, Б(О)2В36, ЫВс6Б(О)2ВЬ6, ХВС6Б(О);ХВС6В··· и Б(ОвХВс'В··;
или любые Вс5 и В45 совместно с атомом Х, к которому они присоединены, образуют 4-, 5-, 6- или 7членную гетероциклоалкильную группу, необязательно замещенную 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из С1-6алкила, С3-7циклоалкила, 4-7-членного гетероциклоалкила, С6-10арила, 5-6членного гетероарила, С1-6галогеналкила, галогена, СХ, ОВа6, 8Ва6, С(О)В36, С(О)ХВс6В46, С(О)ОВа6, ОС(О)В36, ОС(О)1ХВс6В46, ХВс6В46, ХВс6С(О)В36, ХВс6С(О)ХВс6В46, 1ХВс6С(О)ОВа6, Б(О)В36, Б(О)ХВс6В46, Б(О)2В36, ХВс6Б(О)2В36, ХВс6Б(О)2ХВс6В46 и Б(О)2ХВс6В46, где каждый из указанных С1-6алкила, С3-7циклоалкила, 4-7-членного гетероциклоалкила, С6-10арила и 5-6-членного гетероарила необязательно замещен 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из галогена, СИ, ОВа6, 8Ва6, С(О)В36, С(О)ХВс6В46, С(О)ОВа6, ОС(О)В36, ОС(О)1ХВс6В46, ХВс6В46, ХВс6С(О)В36, ХВс6С(О)ХВс6В46, ХВс6С(О)ОВа6, Б(О)В36, Б(О)ХВс6В46, Б(О)2В36, ХВС+(О);В'6, ХВС'Х(О);ХВС'В··· и Б(О)7ХВВ'';
каждый Ва6, В36, Вс6 и В46 независимо выбран из Н, С1-4алкила, С2-4алкенила, С3-7циклоалкила, фенила, 5-6-членного гетероарила и 4-7-членного гетероциклоалкила, где каждый из указанных С1-4алкила, С2-4алкенила, С3-7циклоалкила, фенила, 5-6-членного гетероарила и 4-7-членного гетероциклоалкила необязательно замещен 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из ОН, СИ, амино, галогена, С1-4алкила, С1-4 алкокси, С1-4алкилтио, С1-4алкиламино и ди(С1-4алкил)амино;
η равен 1 или 2;
р равен 1, 2 или 3 и
- 10 032304
с.| равен 1 или 2;
где любая из вышеуказанных 4-10 или 4-7-членных гетероциклоалкильных групп необязательно содержит 1, 2 или 3 оксозаместителей, где каждый присутствующий оксозаместитель присоединен к атому углерода, азота или серы в кольце указанной 4-10-или 4-7-членной гетероциклоалкильной группы.
В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения Ь представляет собой О.
В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения Ь представляет собой ИК4.
В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения V представляет собой СК5; X представляет собой N и Υ представляет собой СК7.
В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения V представляет собой N X представляет собой N и Υ представляет собой СК7.
В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения V представляет собой СК5; X представляет собой СК6 и Υ представляет собой N.
В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения V представляет собой СК5; X представляет собой СК6 и Υ представляет собой СК7.
В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения V представляет собой N X представляет собой СК6 и Υ представляет собой СК7.
В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения К2 представляет собой Н и К3 представляет собой Н.
В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения К2 представляет собой Н и К3 представляет собой С1-4алкил.
В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения К2 представляет собой Н и К3 представляет собой метил.
В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения К2 представляет собой Н и К3 представляет собой С1-4галогеналкил.
В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения К2 представляет собой Н и К3 представляет собой трифторметил.
В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения η равен 1.
В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения η равен 2.
В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения К1 представляет собой Н.
В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения К1 представляет собой С1-10алкил, С3-10циклоалкил, фенил, -(СК8К9)РОС(О)К10, -(СК8К9)РNК11К12 или -(СК8К9)РС(О)NК11К12, где каждый из указанных С1-1оалкила, С3-10циклоалкила и фенила необязательно замещен 1, 2, 3, 4 или 5 заместителями, независимо выбранными из Р, С1, Вг, С№, С1-4алкила и С1-4галогеналкила.
В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения К1 представляет собой С1-10алкил.
В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения К1 представляет собой этил.
В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения К4 представляет собой Н.
В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения К5 представляет собой Н.
В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения К6 представляет собой Н.
В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения К7 отличен от Н.
В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения К7 представляет собой С1-4алкил, NК13К14 или ОК15.
В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения К7 представляет собой NК13К14.
В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения К7 представляет собой N4^.
В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения К7 представляет собой С1-4алкил.
В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения К7 представляет собой ОК15.
В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения кольцо А представляет собой С3-10циклоалкил.
В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения кольцо А представляет собой С6-10арил.
В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения кольцо А представляет собой фенил.
В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения кольцо А представляет собой 4-10членный гетероциклоалкил.
В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения кольцо А представляет собой фенил, адамантанил, нафтил, 1,2,3,4-тетрагидрохиноксалинил, 3,4-дигидрохиназолинил, 1,2,3,4-тетрагидрохиназолинил или пиридил.
В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения кольцо А представляет собой 5-10членный гетероарил.
В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения по меньшей мере один из КА, КВ, КС и Кв отличен от водорода.
В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения по меньшей мере два из КА, КВ, КС и Кв отличны от водорода.
В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения КА представляет собой Су1.
В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения КА представляет собой С6-10арил или 5- 11 032304
10-членный гетероарил, каждый из которых необязательно замещен 1, 2, 3, 4 или 5 заместителями, независимо выбранными из КСу.
В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения КА представляет собой 5-10-членный гетероарил, необязательно замещенный 1, 2, 3, 4 или 5 заместителями, независимо выбранными из КСу.
В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения КА представляет собой 5-6-членного гетероарил, необязательно замещенный 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из КСу.
В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения КА представляет собой пиразолил, который необязательно замещен 1, 2, 3, 4 или 5 заместителями, независимо выбранными из КСу.
В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения КА представляет собой 3-метил-1Нпиразол-1-ил.
В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения КА представляет собой С6-10арил, необязательно замещенный 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из КСу.
В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения КА представляет собой фенил, необязательно замещенный 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из КСу.
В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения КВ представляет собой Н.
В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения КВ представляет собой Су2, галоген,
\КсА(О);К 3. \Кс35(О);\Кс3Ка3. 8(О)КЬ3, 5(О)\Кс3Ка3. 8(О)2КЬ3, и 5(О)2\Кс3Ка3. где каждый из указанных С1-6алкила и С2-6алкенила необязательно замещен 1, 2, 3, 4 или 5 заместителями, независимо выбранными из Су2, галогена, С1-6алкила, С2-6алкенила, С1-6галогеналкила, ΟΝ, ΝΘ2, ОКа3, 8Ка3, С(О)КЬ3, С(О)NКс3Каз, С(О)ОКа3, ОС(О)КЬ3, ОС(О)NКс3Каз, ΝΓΊΛ3. №с3С(О)КЬ3, 1ЧКс3С(О)ОКа3, \Кс3С(О)\Кс3Ка3. \КсА(О)К3 \К'5(О);К. \КсА(О);\Кс3Ка3. 8(О)КЬ3, кОЛКЧЛ3. 8(О)2КЬ3 и
В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения КВ представляет собой Су2.
В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения КВ представляет собой С6-10арил или 510-членный гетероарил, каждый из которых необязательно замещен 1, 2, 3, 4 или 5 заместителями, независимо выбранными из КСу.
В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения КВ представляет собой галоген,
\КсА(О);К 2 \Кс35(О);\Кс3Ка3. 8(О)КЬ3, 5(О)\Кс3Ка3. 5(О);К 3 и 5(Ог\Кс3Ка3. где каждый из указанных
С1-балкила и С2-6алкенила необязательно замещен 1, 2, 3, 4 или 5 заместителями, независимо выбранными
NКс38(О)КЬ3, \1Л5(О);К3, \Кс35(О);\Кс3Ка3. 8(О)КЬ3, 5(О)\Кс3Ка3. 8(О)2КЬ3 и кОгХКЧЛ3.
В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения КВ представляет собой галоген.
В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения КС представляет собой Н.
В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения КС представляет собой галоген,
\КсХ(ОгК 3. \Кс35(О);\Кс3Каз. 8(О)КЬ4, 5(О)\Кс3Каз. 5(О);К4 и 5(О);\Кс3Каз. где каждый из указанных
С1-балкила и С2-6аленила необязательно замещен 1, 2, 3, 4 или 5 заместителями, независимо выбранными из С6-10арила, С3-10циклоалкила, 5-10-членного гетероарила, 4-10-членного гетероциклоалкила, галогена,
В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения представляет собой Н.
В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения Кв представляет собой галоген,
\КсХ(ОгК 3. \К5(О);\ККаз. 8(О)КЬ4, 5(О)\Кс3Каз. 5(О);К4, и 5(О);\Кс3Каз. где каждый из указанных С1-6алкила и С2-6алкенила необязательно замещен 1, 2, 3, 4 или 5 заместителями, независимо выбранными из С6-10арила, С3-10циклоалкила, 5-10-членного гетероарила, 4-10-членного гетероциклоалкила, галогена, С1-6алкила, С2-6алкенила, С1-6галогеналкила, ΌΝ, NО2, ОКа4, 8Ка4, С(О)КЬ4, С(О)NКс4К14,
С(О)ОКа4, ОС(О)КЬ4, ОС(О)\ККаз. \ККаз. NКс4С(О)КЬ4, NКс4С(О)ОКа4, \Кс3С(О)\Кс3Каз.
Ν^δ^Ε1’4, NКс48(О)2КЬ4, \Кс35(О);\Кс3Каз. 8(О)КЬ4, 5(О)\Кс3Каз. 8(О)2КЬ4 и 5(О);\Кс3Каз.
- 12 032304
В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения соединения согласно бретению имеют формулу На настоящему изо-
В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения соединения согласно бретению имеют формулу НЬ настоящему изо-
В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения соединения согласно бретению имеют формулу Нс настоящему изо-
В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения соединения согласно бретению имеют формулу Ш настоящему изо-
В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения соединения согласно бретению имеют формулу Не настоящему изо-
- 13 032304
В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения, в которых соединения согласно настоящему изобретению имеют формулы Па, ПЬ, Пс, Ш или Не, Ь представляет собой О.
В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения, в которых соединения согласно настоящему изобретению имеют формулы Па, ПЬ, Пс, Ш или Пе, Ь представляет собой N^7
В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения, в которых соединения согласно настоящему изобретению имеют формулы Па, ПЬ, Пс, Ш или Пе, К3 представляет собой Н.
В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения, в которых соединения согласно настоящему изобретению имеют формулы Па, ПЬ, Пс, Ш или Пе, К2 представляет собой СР3 и К3 представляет собой Н.
В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения, в которых соединения согласно настоящему изобретению имеют формулы Па, ПЬ, Пс, Ш или Пе, К1 представляет собой Н или С1-10алкил.
В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения, в которых соединения согласно настоящему изобретению имеют формулы Па, ПЬ, Пс, Ш или Пе, КА представляет собой Су1.
В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения, в которых соединения согласно настоящему изобретению имеют формулы Па, ПЬ, Пс, Ш или Пе, КА представляет собой С6-10арил или 5-10членный гетероарил, каждый из которых необязательно замещен 1, 2, 3, 4 или 5 заместителями, независимо выбранными из КСу.
В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения, в которых соединения согласно настоящему изобретению имеют формулы Па, ПЬ, Пс, Па или Пе, КА представляет собой 5-10-членный гетероарил, необязательно замещенный 1, 2, 3, 4 или 5 заместителями, независимо выбранными из КСу.
В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения, в которых соединения согласно настоящему изобретению имеют формулы Па, ПЬ, Пс, Ш или Пе, КА представляет собой 5-6-членный гетероарил, необязательно замещенный 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из КСу.
В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения, в которых соединения согласно настоящему изобретению имеют формулы Па, ПЬ, Пс, Па или Пе, КА представляет собой С6-10арил, необязательно замещенный 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из КСу.
В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения, в которых соединения согласно настоящему изобретению имеют формулы Па, ПЬ, Пс, Ш или Пе КА представляет собой фенил, необязательно замещенный 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из КСу.
В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения, в которых соединения согласно настоящему изобретению имеют формулы Па, ПЬ, Пс, Ш или Пе, КВ представляет собой Су2.
В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения, в которых соединения согласно настоящему изобретению имеют формулы Па, ПЬ, Пс, Па или Пе, КВ представляет собой Н, галоген, С16алкил, С2-6алкенил, С1-6галогеналкил, СН ОКа3, С(О)NКс3Каз или С(О)ОКа3, где каждый из указанных С16алкила и С2-6аленила необязательно замещен 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из галогена, С1-6галогеналкила, СN, N0·. ОКа3, 8Ка3, С(О)КЬ3, С(О)1МКс3Ка3, С(О)ОКа3, ОС(О)КЬ3, ОС^Ж^К13, NКс3Каз, 1МКс3С(О)КЬ3, 1МКс3С(О)ОКа3, NКс3С(О)NКс3Каз, 4'К+(О)К \ МГ+О);К \ NКс38(О)2NКс3Каз, 8(О)КЬ3, З^Ж^К13, 8(О)2КЬ3 и 8(О)2NКс3Каз.
В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения, в которых соединения стоящему изобретению имеют формулы Па, ПЬ, Пс, Ш или Пе, КС представляет собой Н.
В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения, в которых соединения стоящему изобретению имеют формулы Па, ПЬ, Пс, Ш или Пе, Кв представляет собой Н.
В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения, в которых соединения стоящему изобретению имеют формулы Па, ПЬ, Пс, Ш или Пе, К5 представляет собой Н.
В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения, в которых соединения стоящему изобретению имеют формулы Па, ПЬ, Пс, !И или Пе, К6 представляет собой Н.
согласно согласно согласно согласно нананана- 14 032304
В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения соединения согласно настоящему изобретению имеют формулы 111а или 111Ь
нанананаВ некоторых вариантах реализации настоящего изобретения, в которых соединения согласно стоящему изобретению имеют формулы 111а или 111Ь, К2 представляет собой СБ3.
В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения, в которых соединения согласно стоящему изобретению имеют формулы 111а или 111Ь, К1 представляет собой Н или См0алкил.
В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения, в которых соединения согласно стоящему изобретению имеют формулы 111а или 111Ь, КА представляет собой Су1.
В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения, в которых соединения согласно стоящему изобретению имеют формулы 111а или 111Ь, КА представляет собой С6-10арил или 5-10-членный гетероарил, каждый из которых необязательно замещен 1, 2, 3, 4 или 5 заместителями, независимо выбранными из КСу.
В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения, в которых соединения согласно настоящему изобретению имеют формулы 111а или 111Ь, КА представляет собой 5-10-членный гетероарил, необязательно замещенный 1, 2, 3, 4 или 5 заместителями, независимо выбранными из КСу.
В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения, в которых соединения согласно настоящему изобретению имеют формулы 111а или 111Ь, КА представляет собой 5-6-членный гетероарил, необязательно замещенный 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из КСу.
В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения, в которых соединения согласно настоящему изобретению имеют формулы 111а или 111Ь, КА представляет собой С6-10арил, необязательно замещенный 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из КСу.
В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения, в которых соединения согласно настоящему изобретению имеют формулы 111а или 111Ь, КА представляет собой фенил, необязательно замещенный 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из КСу.
В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения, в которых соединения согласно настоящему изобретению имеют формулы 111а или 111Ь, КВ представляет собой Су2.
В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения, в которых соединения согласно настоящему изобретению имеют формулы 111а или 111Ь, КВ представляет собой Н, галоген, С1-6алкил, С26алкенил, С1-6галогеналкил, С\, ОКа3, С(О)\Кс3Кб3 или С(О)ОКа3, где каждый из указанных С1-6алкила и С2-6аленила необязательно замещен 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из галогена, С1-6галогеналкила, С\, \О2, ОКа3, 8Ка3, С(О)КЬ3, С(О)\Кс3Кб3, С(О)ОКа3, ОС(О)КЬ3, ОС(О)\Кс3Кб3, \Кс3Кб3, \Кс3С(О)КЬ3, \Кс3С(О)ОКа3, \Кс3С(О)\Кс3Кб3, \Кс38(О)КЬ3, \Кс18(О)2КЬ3, \Кс38(О)2\Кс3Кб3, 8(О)КЬ3, 8(О)\Кс3Кб3, 8(О)2КЬ3 и 8(ОЬ\Кс3Кб3.
В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения, в которых соединения согласно настоящему изобретению имеют формулы 111а или 111Ь, КС представляет собой Н.
В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения, в которых соединения согласно настоящему изобретению имеют формулы 111а или 111Ь, К° представляет собой Н.
- 15 032304
В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения соединения согласно настоящему изобретению имеют формулу IV
ΝΚ13Κ14
IV.
В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения, в которых соединения согласно настоящему изобретению имеют формулу IV, К2 представляет собой СЕ3.
В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения, в которых соединения согласно настоящему изобретению имеют формулу IV, К1 представляет собой Н или С1-10алкил.
В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения, в которых соединения согласно настоящему изобретению имеют формулу IV, КА представляет собой Су1.
В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения, в которых соединения согласно настоящему изобретению имеют формулу IV, КА представляет собой С6-10арил или 5-10-членный гетероарил, каждый из которых необязательно замещен 1, 2, 3, 4 или 5 заместителями, независимо выбранными из КСу.
В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения, в которых соединения согласно настоящему изобретению имеют формулу IV, КА представляет собой 5-10-членный гетероарил, необязательно замещенный 1, 2, 3, 4 или 5 заместителями, независимо выбранными из КСу.
В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения, в которых соединения согласно настоящему изобретению имеют формулу IV, КА представляет собой 5-6-членный гетероарил, необязательно замещенный 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из КСу.
В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения, в которых соединения согласно настоящему изобретению имеют формулу IV, КА представляет собой С6-10арил, необязательно замещенный 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из КСу.
В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения, в которых соединения согласно настоящему изобретению имеют формулу IV, КА представляет собой фенил, необязательно замещенный 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из КСу.
В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения, в которых соединения согласно настоящему изобретению имеют формулу IV, Кв представляет собой Су2.
В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения, в которых соединения согласно настоящему изобретению имеют формулу IV, Кв представляет собой Н, галоген, С1-6алкил, С2-6алкенил, С1-6галогеналкил, ΌΝ, ОКа3, С(О)ККс3Ка3 или С(О)ОКа3, где каждый из указанных С1-6алкила и С2-6алкенила необязательно замещен 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из галогена, С1-6галогеналкила, ϋΝ, №2, ОКа3, 8Ка3, С(О)КЬ3, ООАГГ, С(О)ОКа3, ОС(О)КЬ3, ОС(О)Якс3Ка3, ΝΚ^Κά3, ΝΚ3€(Ό)ΚΒ3, ККс3С(О)ОКа3, ККс3С(О)ККс3Ка3, NКс38(О)Кь3, NКс18(О)2Кь3, NКс38(О)2NКс3Кά3, 8(О)КЬ3, МП\ГГ, 8(О)2КЬ3 и 8(О)2ККс3Ка3.
В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения, в которых соединения согласно настоящему изобретению имеют формулу IV, КС представляет собой Н.
В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения, в которых соединения согласно настоящему изобретению имеют формулу IV, К° представляет собой Н.
В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения соединения согласно настоящему изобретению имеют формулу Vа
В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения, в которых соединения согласно настоящему изобретению имеют формулу Vа, К2 представляет собой СЕ3.
В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения, в которых соединения согласно на- 16 032304 стоящему изобретению имеют формулу Уа, К1 представляет собой Н или С1-10алкил.
В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения, в которых соединения согласно настоящему изобретению имеют формулу Уа, КА представляет собой Су1.
В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения, в которых соединения согласно настоящему изобретению имеют формулу Уа, КА представляет собой С6-10арил или 5-10-членный гетероарил, каждый из которых необязательно замещен 1, 2, 3, 4 или 5 заместителями, независимо выбранными из КСу.
В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения, в которых соединения согласно настоящему изобретению имеют формулу Уа, КА представляет собой 5-10-членный гетероарил, необязательно замещенный 1, 2, 3, 4 или 5 заместителями, независимо выбранными из КСу.
В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения, в которых соединения согласно настоящему изобретению имеют формулу Уа, КА представляет собой 5-6-членный гетероарил, необязательно замещенный 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из КСу.
В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения, в которых соединения согласно настоящему изобретению имеют формулу Уа, КА представляет собой С6-10арил, необязательно замещенный 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из КСу.
В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения, в которых соединения согласно настоящему изобретению имеют формулу Уа, КА представляет собой фенил, необязательно замещенный 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из КСу.
В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения, в которых соединения согласно настоящему изобретению имеют формулу Уа, КВ представляет собой Су2.
В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения, в которых соединения согласно настоящему изобретению имеют формулу Уа, КВ представляет собой Н, галогена, С1-6алкил, С2-6аленил, С1-6галогеналкил, С\, ОКа3, С(О)\Кс3Кб3 или С(О)ОКа3, где каждый из указанных С1-6алкила и С2-6алкенила необязательно замещен 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из галогена, С1-6галогеналкила, С\, \О2, ОКа3, 8Ка3, С(О)КЬ3, С(О)\Кс3Кб3, С(О)ОКа3, ОС(О)КЬ3, ОС(О)\Кс3Кб3, \Кс3Кб3, \Кс3С(О)КЬ3, \Кс3С(О)ОКа3, \Кс3С(О)\Кс3Кб3, \Кс38(О)КЬ3, \Кс18(О)2КЬ3, \Кс38(О)2\Кс3Кб3, 8(О)КЬ3, 8(О)\Кс3Кб3, 8(О)2КЬ3 и 8(О)2\Кс3Кб3.
В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения соединения согласно настоящему изобретению имеют формулу УЬ
согласно наВ некоторых вариантах реализации настоящего изобретения, в которых соединения стоящему изобретению имеют формулу УЬ, К2 представляет собой СБ3.
В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения, в которых соединения стоящему изобретению имеют формулу УЬ, К1 представляет собой Н или С|-|0алкил.
В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения, в которых соединения стоящему изобретению имеют формулу УЬ, КА представляет собой Су1.
В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения, в которых соединения стоящему изобретению имеют формулу УЬ, КА представляет собой С6-10арил или 5-10-членный гетероарил, каждый из которых необязательно замещен 1, 2, 3, 4 или 5 заместителями, независимо выбранными из КСу.
согласно согласно согласно нананаВ некоторых вариантах реализации настоящего изобретения, в которых соединения согласно настоящему изобретению имеют формулу УЬ, КА представляет собой 5-10-членный гетероарил, необязательно замещенный 1, 2, 3, 4 или 5 заместителями, независимо выбранными из КСу.
В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения, в которых соединения согласно настоящему изобретению имеют формулу УЬ, КА представляет собой 5-6-членный гетероарил, необязательно замещенный 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из КСу.
В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения, в которых соединения согласно настоящему изобретению имеют формулу УЬ, КА представляет собой С6-10арил, необязательно замещенный 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из КСу.
В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения, в которых соединения согласно настоящему изобретению имеют формулу УЬ, КА представляет собой фенил, необязательно замещенный 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из КСу.
- 17 032304
В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения, в которых соединения согласно настоящему изобретению имеют формулу УЬ, КВ представляет собой Су2.
В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения, в которых соединения согласно настоящему изобретению имеют формулу УЬ, КВ представляет собой Н, галоген, С1-6алкил, С2-6алкенил, С1-6галогеналкил, СЧ ОКа3, С^^К^К13 или С(О)ОКа3, где каждый из указанных С1-6алкила и С2-6алкенила необязательно замещен 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из галогена, С1-6галогеналкила, СЧ ДО* ОКа3, 8Ка3, С(О)КЬ3, С(О)NКс3Каз, С(О)ОКа3, ОС(О)КЬ3, ОС(О)№с3Ка3, МК^К13, ХК^^О)^3, ККс3С(О)ОКа3, NКс3С(О)NКс3К13, NКс38(О)КЬ3, ХК^^ОЬК1’3, NКс38(О)2NКс3Каз, 8(О)КЬ3, 8(О)МКс3Ка3, 8(О)2КЬ3 и 80^^¾13.
согласно насогласно согласно согласно нананаВ некоторых вариантах реализации настоящего изобретения, в которых соединения стоящему изобретению имеют формулу VI, К2 представляет собой СР3.
В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения, в которых соединения стоящему изобретению имеют формулу VI, К1 представляет собой Н или С1-10алкил.
В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения, в которых соединения стоящему изобретению имеют формулу VI, КВ представляет собой Су2.
В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения, в которых соединения стоящему изобретению имеют формулу VI, Су2 представляет собой фенил, необязательно замещенный 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из КСу.
В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения, в которых соединения согласно настоящему изобретению имеют формулу VI, КВ представляет собой Н, галоген, С1-6алкил, С2-6алкенил, С1-6галогеналкил, СЧ ОКа3, С^^К^К13 или С(О)ОКа3, где каждый из указанных С1-6алкила и С2-6аленила необязательно замещен 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из галогена, С1-6галогеналкила, СЧ ^2, ОКа3, 8Ка3, С(О)КЬ3, С(О)NКс3К13, С(О)ОКа3, ОС(О)КЬ3, ОС(О)NКс3К13, КК^К13, КК^^О)^3, КК^^О^К^, NКс3С(О)NКс3К13, КК^ОК1’3, ККс18(О)2КЬ3, NКс38(О)2NКс3К13, 8(О)КЬ3, 8(О)NКс3К13, 8(О)2КЬ3 и 8(О)2NКс3К13.
В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения, в которых соединения согласно настоящему изобретению имеют формулу VI, КС представляет собой Н.
В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения, в которых соединения согласно настоящему изобретению имеют формулу VI, К° представляет собой Н.
В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения соединения согласно настоящему изо
νΐΑ.
В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения, в которых соединения согласно настоящему изобретению имеют формулу VIА, К2 представляет собой СР3.
В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения, в которых соединения согласно настоящему изобретению имеют формулу VIА, К1 представляет собой Н или С1-10алкил.
В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения, в которых соединения согласно на- 18 032304 стоящему изобретению имеют формулу У1А, КВ представляет собой Су2.
В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения, в которых соединения согласно настоящему изобретению имеют формулу У1А, Су2 представляет собой фенил, необязательно замещенный 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из КСу.
В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения, в которых соединения согласно настоящему изобретению имеют формулу У1А, КВ представляет собой Н, галоген, С1-6алкил, С2-6алкенил, С1-6галогеналкил, СК, ОКа3, С^НК^К13 или С(О)ОКа3, где каждый из указанных С1-6алкила и С2-6аленила необязательно замещен 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из галогена, С1-6галогеналкила, СК, КО2, ОКа3, 8Ка3, С(О)КЬ3, С(О)ККс3Ка3, С(О)ОКа3, ОС(О)КЬ3, ОС(О)ККс3Ка3, ККс3Ка3, ККс3С(О)КЬ3, ККс3С(О)ОКа3, Ккс3С(О)ККс3Ка3, НКс38(О)КЬ3, НКс18(О)2КЬ3, ККс38(О)2ККс3Ка3, 8(О)КЬ3, 8(О)ККс3Ка3, 8(О)2КЬ3 и 8(())ΛΊΓΊΓ|3.
В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения соединения согласно настоящему изо-
согласно согласно согласно согласно нанананагде а равен 0, 1, 2 или 3.
В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения, в которых соединения стоящему изобретению имеют формулу VII, К2 представляет собой СР3.
В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения, в которых соединения стоящему изобретению имеют формулу VII, К1 представляет собой Н или С1-10алкил.
В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения, в которых соединения стоящему изобретению имеют формулу VII, КВ представляет собой Су2.
В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения, в которых соединения стоящему изобретению имеют формулу VII, КВ представляет собой Н, галоген, С1-6алкил, С2-6алкенил, С1-6галогеналкил, СК, ОКа3, С(О)ККс3Ка3 или С(О)ОКа3, где каждый из указанных С1-6алкила и С2-6алкенила необязательно замещен 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из галогена, С1-6галогеналкила, СК, КО2, ОКа3, 8Ка3, С(О)КЬ3, С(О)ККс3Ка3, С(О)ОКа3, ОС(О)КЬ3, ОС(О)ККс3Ка3, ККс3Ка3, ККс3С(О)КЬ3, ККс3С(О)ОКа3, ККс3С(О)ККс3Ка3, ККс38(О)КЬ3, ККс18(О)2КЬ3, ККс38(О)2ККс3Ка3, 8(О)КЬ3, 8(О)ККс3Ка3, 8(О)2КЬ3 и 8(О)2ККс3Ка3.
В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения, в которых соединения стоящему изобретению имеют формулу VII, КВ представляет собой Н или галогена.
В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения, в которых стоящему изобретению имеют формулу VII, КВ представляет собой галоген.
В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения, в стоящему изобретению имеют формулу VII, КС представляет собой Н.
В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения, в стоящему изобретению имеют формулу VII, К° представляет собой Н.
В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения, в стоящему изобретению имеют формулу VII, КСу представляет собой галоген, С1-6алкил, С1-6галогеналкил, 4-10-членный гетероциклоалкил, СК, КО2, ОКа5, 8Ка5, С(О)КЬ5, С(О)ККс5Ка5, С(О)ОКа5, ККс5Ка5, 8(О)2КЬ5 и 8(О)2ККс5Ка5, где каждый из указанных С1-6алкила и 4-10-членного гетероциклоалкила необязательно замещен 1, 2, 3, 4 или 5 заместителями, независимо выбранными из галогена, С1-6алкила, СК, КО2, ОКа5, 8Ка5, С(О)КЬ5, С(О)ККс5Ка5, С(О)ОКа5, ОС(О)КЬ5, ОС(О)ККс5Ка5, ККс5Ка5, ККс5С(О)КЬ5, ККс5С(О)ОКа5, ККс5С(О)ККс5Ка5, ККс58(О)КЬ5, ККс58(О)2КЬ5, ККс58(О)2ККс5Ка5, 8(О)КЬ5, 8(О)ККс5Ка5, 8(О)2КЬ5 и 8(О)2ККс5Ка5.
соединения согласно согласно нанакоторых которых которых соединения соединения соединения согласно согласно согласно нанана- 19 032304
В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения соединения согласно настоящему изобретению имеют формулу VIII
согласно насогласно согласно согласно нананаВ некоторых вариантах реализации настоящего изобретения, в которых соединения стоящему изобретению имеют формулу VIII, К2 представляет собой СЕ3.
В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения, в которых соединения стоящему изобретению имеют формулу VIII, К1 представляет собой Н или С1-10алкил.
В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения, в которых соединения стоящему изобретению имеют формулу VIII, Кв представляет собой Су2.
В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения, в которых соединения стоящему изобретению имеют формулу VIII, Кв представляет собой Н, галоген, С1-6алкил, С2-6алкенил, С1-6галогеналкил, ΟΝ, ОКа3, С(О)Жс31Т13 или С(О)ОКа3, где каждый из указанных С1-6алкила и С2-6алкенила необязательно замещен 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из галогена, С1-6галогеналкила, ΟΝ, ΝΘ2, ОКа3, 8Ка3, С(О)КЬ3, СЮХГГ. С(О)ОКа3, ОС(О)КЬ3, ОС(О)тс3Ка3, тс3Ка3, NКс3С(О)КЬ3, NКс3С(О)ОКа3, ХГООМСГ, ΝΕ^δ^)^3, Ν^δ^)^3, тс38(О)2тс3Ка3, 8(О)КЬ3, ^(О^К^К^, 8(О)2КЬ3 и δ^Ν^3^3.
В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения, в которых соединения стоящему изобретению имеют формулу VIII, Кв представляет собой Н или галогена.
В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения, в которых стоящему изобретению имеют формулу VIII, Кв представляет собой галоген.
В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения, в которых стоящему изобретению имеют формулу VIII, КС представляет собой Н.
В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения, в которых стоящему изобретению имеют формулу VIII, К° представляет собой Н.
В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения, в которых стоящему изобретению имеют формулу VIII, КСу представляет собой 6галогеналкил, 4-10-членный гетероциклоалкил, ΟΝ, NО2, ОКа5, 8Ка5, С(О)КЬ5, С^КК^К^, С(О)ОКа5, Ν^5^5, 8(О)2КЬ5 и δ^^ΝΕ05^5, где каждый из указанных С1-6алкила и 4-10-членного гетероциклоалкила необязательно замещен 1, 2, 3, 4 или 5 заместителями, независимо выбранными из галогена, С16алкила, ΟΝ, ДО* ОКа5, 8Ка5, С(О)КЬ5, иОХК'Т' С(О)ОКа5, ОС(О)КЬ5, ОС(ОЖс5Ка5, тс5Ка5, тс5С(О)КЬ5, тс5С(О)ОКа5, NКс5С(О)NКс5Ка5, NКс5δ(О)КЬ5, NКс5δ(О)2КЬ5, NКс5δ(О)2NКс5Ка5, 8(О)КЬ5, ^О^К^К^, 8(О)2КЬ5 и δ(О)2NКс5Ка5.
В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения, в которых соединения согласно настоящему изобретению имеют формулу VIII, а равен 0.
В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения хиральный углерод, к которому присоединен фрагмент -С(О)ОК1, имеет 8-конфигурацию.
В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения углерод, к которому присоединен фрагмент -К2, является хиральным и имеет К-конфигурацию.
Очевидно, что некоторые признаки изобретения, которые для ясности описаны в контексте отдельных вариантов реализации, могут быть также представлены в комбинации в одном варианте реализации. И наоборот, различные признаки изобретения, которые для краткости описаны в контексте одного варианта реализации, могут быть также представлены отдельно или в любой подходящей подкомбинации.
Термин замещенный означает, что атом или группа атомов формально замещает водород в качестве заместителя, присоединенного к другой группе. Атом водород формально удален и заменен заместителем. Один двухвалентный заместитель, например оксо, может заменить два атома водорода. Термин необязательно замещенный означает незамещенный или замещенный. Заместители выбраны независимо друг от друга, и замещение может иметь место в любой химически доступном положении. Следует понимать, что замещение при данном атоме ограничено валентностью. В определениях термин С^ обозначает диапазон, который включает конечные точки, при этом ΐ и | представляют собой целые числа и соединения соединения соединения соединения галоген, согласно согласно согласно согласно согласно
С1-6алкил, нананананаС1- 20 032304 обозначают число атомов углерода. Примеры включают С1-4, С1-6 и тому подобное.
Термин п-членный где п представляет собой целое число и, как правило, описывает число атомов кольца в остатке, где число атомов кольца составляет п. Например, пиперидинил является примером 6членного гетероциклоалкильного кольца, пиразолил является примером 5-членного гетероарильного кольца, пиридил является примером 6-членного гетероарильного кольца, а 1,2,3,4-тетрагидронафталин является примером 10-членной циклоалкильной группы.
В различных местах в настоящем описании описаны различные арильные, гетероарильные, циклоалкильные и гетероциклоалкильные кольца. Если не указано иное, эти кольца могут быть присоединены к остальной части молекулы к любому члену кольца согласно правилам валентности. Например, термин пиридиновое кольцо, или пиридинил, может относиться к пиридин-2-ильному, пиридин-3-ильному или пиридин-4-ильному кольцам.
Для соединений согласно настоящему изобретению, в которых переменная появляется более одного раза, каждый переменная может представлять собой фрагмент, отличный от других и независимо выбранный из группы, определяющей данную переменную. Например, когда структура описана как содержащая две группы К, которые одновременно присутствуют в одном и том же соединении, указанные две К группы могут представлять собой различные фрагменты, независимо выбранные из группы, определяющей К.
В контексте настоящего описания термин С^-алкил, используемый отдельно или в комбинации с другими терминами, относится к насыщенной углеводородной группе, которая может представлять собой прямую или разветвленную цепь, содержащую от ί до _) атомов углерода. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения алкильная группа содержит от 1 до 10, от 1 до 6, от 1 до 4 или от 1 до 3 атомов углерода. Примеры алкильных фрагментов включают, но не ограничиваются ими, химические группы, такие как метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, втор-бутил и трет-бутил.
В контексте настоящего описания термин С|-|-алкокси. используемый отдельно или в комбинации с другими терминами, относится к группе формулы -О-алкил, где указанная алкильная группа содержит от ί до _) атомов углерода. Пример алкоксигруппы включает метокси, этокси и пропокси (например, нпропокси и изопропокси). В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения алкильная группа содержит от 1 до 3 атомов углерода или от 1 до 4 атомов углерода.
В контексте настоящего описания С^-алкенил относится к алкильной группе, содержащей одну или более двойных связей углерод-углерод и содержащей от ί до .) атомов углерода. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения алкенильный фрагмент содержит от 2 до 6 или от 2 до 4 атомов углерода. Примеры алкенильных групп включают, но не ограничиваются ими, этенил, н-пропенил, изопропенил, н-бутенил, втор-бутенил и тому подобное.
В контексте настоящего описания термин С14-алкиламино относится к группе формулы -\Н(алкил), где указанная алкильная группа содержит от ί до _) атомов углерода. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения алкильная группа содержит от 1 до 6 или от 1 до 4 атомов углерода.
В контексте настоящего описания термин ди-С14-алкиламино относится к группе формулы -\(алкил)2, где каждая из указанных двух алкильных групп независимо содержит от ί до _) атомов углерода. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения каждая алкильная группа независимо содержит от 1 до 6 или от 1 до 4 атомов углерода.
В контексте настоящего описания термин тио относится к группе формулы -8Н.
В контексте настоящего описания термин С^-алкилтио относится к группе формулы -8-алкил, где указанная алкильная группа содержит от ί до .) атомов углерода. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения алкильная группа содержит от 1 до 6 или от 1 до 4 атомов углерода.
В контексте настоящего описания термин амино относится к группе формулы -\Н2.
В контексте настоящего описания термин С14-арил, используемый отдельно или в комбинации с другими терминами, относится к моноциклическому или полициклическому (например, содержащему 2, 3 или 4 конденсированных кольца) ароматическому углеводороду, содержащему от ί до .) атомов углерода в кольце, такому как, но не ограничиваясь ими, фенил, 1-нафтил, 2-нафтил, антраценил, фенантренил и тому подобное. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения арил представляет собой С6-10арил. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения арильная группа представляет собой нафталиновое кольцо или фенильное кольцо. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения арильная группа представляет собой фенил.
В контексте настоящего описания термин арилалкил относится к группе формулы -С|-|-алкил-(С|-|арил). В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения арилалкил представляет собой С6-10арил-С1-3алкил. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения арилалкил представляет собой С6-10арил-С1-4алкил. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения арилалкил представляет собой бензил.
В контексте настоящего описания термин карбонил, используемый отдельно или в комбинации с другими терминами, относится к группе -С(=О)-.
В контексте настоящего описания термин карбокси относится к группе формулы -С(=О)ОН.
В контексте настоящего описания термин С^-циклоалкил, используемый отдельно или в комби
- 21 032304 нации с другими терминами, относится к неароматическому циклическому углеводородному фрагменту, содержащему от ί до _) атомов углерода в кольце, который может необязательно содержать одну или более алкениленовых групп как часть кольцевой структуры. Циклоалкильные группы могут включать моно- или полициклические (например, содержащие 2, 3 или 4 конденсированных кольца) кольцевые системы. Также в определение циклоалкила включены фрагменты, которые содержат одно или более ароматических колец (арильных или гетероарильных), конденсированных с циклоалкильным кольцом, например бензо- или пиридопроизводные циклопентана, циклопентена, циклогексана и т.п. В тех случаях, когда циклоалкильная группа включает конденсированное ароматическое кольцо, указанная циклоалкильная группа может быть присоединена к любому атому ароматической или неароматической части. Один или более атомов углерода в кольце циклоалкильной группы могут быть окислены с образованием карбонильных связующих групп. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения циклоалкил представляет собой С3-10 или С3-7циклоалкил, который может быть моноциклическим или полициклическим. Примеры циклоалкильных групп включают циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, циклопентенил, циклогексенил, циклогексадиенил, циклогептатриенил, норборнил, норпинил, норкарнил, адамантанил и т.п. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения циклоалкильная группа представляет собой циклопропил, циклобутил, циклопентил или циклогексил.
В контексте настоящего описания термин циклоалкилалкил относится к группе формулы -С^алкилДС^-циклоалкил). В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения циклоалкилалкил представляет собой С3-7циклоалкил-С1-3алкил, где указанная циклоалкильная часть является моноциклической. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения циклоалкилалкил представляет собой С3-7циклоалкил-С1-4алкил.
В контексте настоящего описания С|-|-галогеналкокси относится к группе формулы -О-галогеналкил, содержащей от ί до _) атомов углерода. Примером галогеналкоксигруппы является ОСР3. Дополнительным примером галогеналкоксигруппы является ОСНР2. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения алкильная группа содержит от 1 до 6 или от 1 до 4 атомов углерода.
В контексте настоящего описания термин галоген относится к атому галогена, выбранному из Р, С1, I или Вг. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения термин галоген относится к атому галогена, выбранному из Р, С1 или Вг. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения галогеновая группа представляет собой Р.
В контексте настоящего описания термин С^-галогеналкил, используемый отдельно или в комбинации с другими терминами, относится к алкильной группе, содержащей от одного атома галогена до 2к+1 атомов галогена, которые могут быть одинаковыми или различными, при этом 8 представляет собой число атомов углерода в алкильной группе, где указанная алкильная группа содержит от ί до _) атомов углерода. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения галогеналкильная группа представляет собой фторметил, дифторметил или трифторметил. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения галогеналкильная группа представляет собой трифторметил. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения галогеналкильная группа содержит от 1 до 6 или от 1 до 4 атомов углерода.
В контексте настоящего описания термин гетероарил, используемый отдельно или в комбинации с другими терминами, относится к моноциклическому или полициклическому (например, содержащему 2, 3 или 4 конденсированных кольца) ароматическому фрагменту, содержащему один или более гетероатомом в кольце, выбранных из азота, серы и кислорода. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения гетероарильная группа представляет собой 5-10-членное гетероарильное кольцо, которое является моноциклическим или бициклическим и содержит 1, 2, 3 или 4 гетероатома в кольце, независимо выбранных из азота, серы и кислорода. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения гетероарильная группа представляет собой 5-6-членное гетероарильное кольцо, которое является моноциклическим и содержит 1, 2, 3 или 4 гетероатома в кольце, независимо выбранных из азота, серы и кислорода. Если гетероарильная группа содержит более одного гетероатома в кольце, то гетероатомы могут быть одинаковыми или различными. Атомы азота в кольце (ах) гетероарильной группы может быть окислены с образованием N-оксидов. Пример гетероарильных групп включают, но не ограничиваются ими, пиридин, пиримидин, пиразин, пиридазин, пиррол, пиразол, азолил, оксазол, тиазол, имидазол, фуран, тиофен, хинолин, изохинолин, индол, бензотиофен, бензофуран, бензизоксазол, имидазо[1,2Ь]тиазол, пурин и т.п.
5- членный гетероарил представляет собой гетероарильную группу, содержащую пять атомов в кольце, содержащих углерод и один или более (например, 1, 2 или 3) атомов кольца, независимо выбранных из N О и 8. Примеры 5-членных гетероарилов включают тиенил, фурил, пирролил, имидазолил, тиазолил, оксазолил, пиразолил, изотиазолил, изоксазолил, 1,2,3-триазолил, тетразолил, 1,2,3тиадиазолил, 1,2,3-оксадиазолил, 1,2,4-триазолил, 1,2,4-тиадиазолил, 1,2,4-оксадиазолил, 1,3,4-триазолил, 1,3,4-тиадиазолил и 1,3,4-оксадиазолил.
6- членный гетероарил представляет собой гетероарильную группу, содержащую шесть атомов в кольце, причем один или более (например, 1, 2 или 3) атомов кольца независимо выбраны из N О и 8. Примеры 6-членных гетероарилов включают пиридил, пиразинил, пиримидинил, триазинил и пиридази
- 22 032304 нил.
В контексте настоящего описания термин гетероарилалкил относится к группе формулы -С^алкил-(гетероарил). В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения гетероарилалкил представляет собой 5-10-членный гетероарил-С£-4алкил, где указанная гетероарильная часть является моноциклической или бициклической и содержит 1, 2, 3 или 4 гетероатома в кольце, независимо выбранных из азота, серы и кислорода. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения гетероарилалкил представляет собой 5-6-членный гетероарил-С1-3алкил или 5-6-членный гетероарил-С1-4алкил, где указанная гетероарильная часть является моноциклической и содержит 1, 2, 3 или 4 гетероатома в кольце, независимо выбранных из азота, серы и кислорода.
В контексте настоящего описания термин гетероциклоалкил, используемый отдельно или в комбинации с другими терминами, относится к неароматическому кольцу или системе колец, которые необязательно содержат одну или более алкениленовых групп в качестве части кольцевой структуры и которые содержат по меньшей мере один гетероатом в кольце, независимо выбранный из азота, серы и кислорода. Если гетероциклоалкильные группы содержат более одного гетероатома, то гетероатомы могут быть одинаковыми или различными. Гетероциклоалкильные группы могут включать моно- или полициклические (например, содержащие 2, 3 или 4 конденсированных кольца) системы колец, включая спиросистемы. Кроме того, в определение гетероциклоалкила включены фрагменты, содержащие одно или более ароматических колец (арильных или гетероарильных), присоединенные к неароматическому кольцу, например 1,2,3,4-тетрагидрохинолин, дигидробензофуран и тому подобное. В тех случаях когда гетероциклоалкильная группа включает конденсированное ароматическое кольцо, указанная гетероциклоалкильная группа может быть присоединена к любому атому ароматической или неароматической части. Атомы углерода или гетероатомы в кольце (ах) гетероциклоалкильной группы могут быть окислены (например, содержать один или два оксозаместителя) с получением карбонила, или могут содержать сульфонильную группу (или другую окисленную связующую группу), или атом азота может быть кватернизирован. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения гетероциклоалкильная группа является 5-10-членной и может быть моноциклической или бициклической и содержать 1, 2, 3 или 4 гетероатома в кольце, независимо выбранных из азота, серы и кислорода. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения гетероциклоалкильная группа является 5- или 6-членной или 5-7-членной. Примеры гетероциклоалкильных групп включают 1,2,3,4-тетрагидрохинолин, дигидробензофуран, азетидин, азепан, пирролидин, пиперидин, пиперазин, морфолин, тиоморфолин и пиран. Другие примеры гетероциклоалкильных групп включают 2-оксотетрагидрофуранил, 2-оксопирролидинил, 2оксоимидазолидинил, 1-оксо-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-ил и 2-оксо-1,3-диоксолан-4-ил.
В контексте настоящего описания термин гетероциклоалкилалкил относится к группе формулы -С-алкил-Цетероциклоалкил). В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения гетероциклоалкилалкил представляет собой 5-10-членный гетероциклоалкил-С1-3алкил или 5-10-членный гетероциклоалкил-С1-4алкил, где указанная гетероциклоалкильная часть является моноциклической или бициклической и содержит 1, 2, 3 или 4 гетероатома в кольце, независимо выбранных из азота, серы и кислорода. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения гетероциклоалкилалкил представляет собой 5-6-членный гетероциклоалкил-С£-4алкил, где указанная гетероциклоалкильная часть является моноциклической и содержит 1,2,3 или 4 гетероатомов в кольце, независимо выбранных из азота, серы и кислорода.
Соединения, описанные в настоящем документе, могут быть асимметричными (например, они содержат один или более стереоцентров). Предполагаются все стереоизомеры, такие как энантиомеры и диастереоизомеры, если не указано иное. Соединения согласно настоящему изобретению, которые содержат асимметрично замещенные атомы углерода, могут быть выделены в оптически активной или рацемической формах. Способы получения оптически активных форм из оптически неактивных исходных веществ известны в данной области техники, например это может быть осуществлено путем разделения рацемических смесей или путем стереоселективного синтеза. Многие геометрические изомеры олефинов, двойные связи С=N и т.п. могут также присутствовать в описанных в настоящем документе соединениях, и все такие стабильные изомеры включены в настоящее изобретение. Геометрические цис- и транс-изомеры соединений согласно настоящему изобретению могут быть выделены в виде смеси изомеров или разделенных изомерных форм.
Разделение рацемических смесей соединений может быть осуществлено с помощью любого из многочисленных способов, известных в данной области техники. Пример такого способа включает дробную перекристаллизацию с использованием кислоты для хирального разделения, которая представляет собой оптически активную солеобразующую органическую кислоту. Разделяющими агентами, подходящими для осуществления способов дробной рекристаллизации, являются, например, оптически активные кислоты, такие как Ό- и Ь-формы винной кислоты, диацетилвинной кислоты, дибензоилвинной кислоты, миндальной кислоты, яблочной кислоты, молочной кислоты или различных оптически активных камфорсульфоновых кислот, таких как β-камфорсульфоновая кислота. Другие разделяющие агенты, подходящие для осуществления способов дробной кристаллизации, включают стереоизомерически чистые формы а-метилбензиламина (например, δ- и В-формы или диастереоизомерно чистые формы), 2
- 23 032304 фенилглицинол, норэфедрин, эфедрин, Ν-метилэфедрин, циклогексилэтиламин, 1,2 диаминоциклогексан и т.п.
Разделение рацемических смесей также может быть осуществлено путем элюирования на колонке, заполненной оптически активным разделяющим агентом (например, динитробензоилфенилглицином). Подходящий состав растворителя для элюирования может быть определен специалистом в данной области техники.
Соединения согласно настоящему изобретению могут также включать таутомерные формы. Таутомерные формы являются результатом того, что одинарная связь и соседняя двойная связь меняются местами, при этом происходит миграция протона. Таутомерные формы включают прототропные таутомеры, представляющие собой изомерные протонированные состояния, при которых соединения имеют одинаковую эмпирическую формулу и суммарный заряд. Примеры прототропных таутомеров включают пары кетон-енол, пары амид-имидная кислота, пары лактам-лактим, пары амид-имидная кислота, пары енамин-имин и кольцевые формы, в которых протон может занимать два или более положений гетероциклической системы, например 1Н- и 3Н-имидазол, 1Н, 2Н- и 4Н-1,2,4-триазол, 1Н- и 2Н-изоиндол и 1Н- и 2Н-пиразол.
Соединения согласно настоящему изобретению могут также включать все изотопы атомов, присутствующих в промежуточных или конечных соединениях. Изотопы включают атомы, которые имеют один и тот же атомный номер, но разные массовые числа. Например, изотопы водорода включают тритий и дейтерий.
Подразумевается, что термин соединение в контексте настоящего описания включает все стереоизомеры, геометрические изомеры, таутомеры и изотопы изображенных структур. Предполагается, что соединения, идентифицированные в настоящем описании посредством названия или структуры в одной конкретной таутомерной форме, включают другие таутомерные формы, если не указано иное. Подразумевается, что соединения, идентифицированные в настоящем описании по названию или структуре без указания конкретной конфигурации стереоцентра, включают все возможные конфигурации стереоцентра. Например, если конкретный стереоцентр в соединении согласно настоящему изобретению может быть Κ или δ, но в названии или структуре соединения не указано, каким он может быть, указанный стереоцентр может быть либо Κ, либо δ.
Все соединения и их фармацевтически приемлемые соли могут находиться совместно с другими веществами, такими как вода и растворители (например, гидраты и сольваты) или могут быть выделены.
В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения соединения согласно настоящему изобретению или их соли являются по существу выделенными. Термин по существу выделенный означает, что соединение, по меньшей мере, частично или по существу отделено от среды, в которой оно было получено или обнаружено. Частичное разделение может включать, например, композицию, обогащенную соединениями согласно настоящему изобретению. Разделение по существу может включать композиции, содержащие по меньшей мере примерно 50, по меньшей мере примерно 60, по меньшей мере примерно 70, по меньшей мере примерно 80, по меньшей мере примерно 90, по меньшей мере примерно 95, по меньшей мере примерно 97 или по меньшей мере примерно 99 мас.% соединений согласно настоящему изобретению или их солей. Способы выделения соединений и их солей известны в данной области техники.
Фраза фармацевтически приемлемый используется в настоящем описании для обозначения тех соединений, материалов, композиций и/или лекарственных форм, которые в пределах объема медицинского суждения подходят для применения для контакта с тканями человека и животных без чрезмерной токсичности, раздражения, аллергической реакции или других проблем или осложнений, соразмерных с разумным соотношением польза/риск.
Выражения температура окружающей среды и комнатная температура, используемые в настоящем описании, понятны в данной области техники и относятся, как правило, к температуре, например температуре реакции, которая примерно соответствует температуре в комнате, в которой проводят реакцию, например, при температуре от примерно 20 до примерно 30°С.
Настоящее изобретение также включает фармацевтически приемлемые соли соединений, описанных в настоящем документе. В контексте настоящего описания фармацевтически приемлемые соли относится к производным раскрытых соединений, где исходное соединение модифицировано путем преобразования существующего кислотного или основного фрагмента в форме его соли. Примеры фармацевтически приемлемых солей включают, но не ограничиваются ими, соли минеральных или органических кислот и основных остатков, таких как остатков аминов; щелочные или органические соли кислотных остатков, таких как остатков карбоновых кислот; и тому подобное. Фармацевтически приемлемые соли согласно настоящему изобретению включают обычные нетоксичные соли исходного соединения, образованные, например, из нетоксичных неорганических или органических кислот. Фармацевтически приемлемые соли согласно настоящему изобретению могут быть синтезированы из исходного соединения, которое содержит основной или кислотный фрагмент, обычными химическими способами. Как правило, такие соли могут быть получены с помощью реакции форм свободной кислоты или основных форм указанных соединений со стехиометрическим количеством соответствующего основания или кислоты в
- 24 032304 воде или в органическом растворителе, или в их смеси; как правило, предпочтительными являются неводные среды, такие как эфир, ЕЮАс, спирты (например, метанол, этанол, изопропанол или бутанол) или ацетонитрил (СН3СМ). Перечень подходящих солей может быть найден в источниках Кеш1пд1оп'8 Ρйа^таοеиΐ^οа1 δο^еηοе5. 17'1' Е4., (Маск Ри31Б1ппд Сотрапу, ЕаЦоп, 1985), р. 1418, Вегде е1 а1., 1. Ркагт. δеΐ, 1977, 66(1), 1-19, и δΐΉ1 е1 а1., Нап43оок о£ Ркагтасеибс^ δ'115: РгорегИез, δе1еο(^оп. ап4 Изе, (Айеу, 2002).
В приведенной ниже таблице представлены расшифровки сокращений, используемых в настоящем описании.
Сокращения.
атм - атмосфера,
ВОС - трет-бутилоксикарбонил, № САδ - регистрационный номер в Службе СНетк' А38ΐ^аοΐ,
СВδ - Кори-Бакши-Шибата (катализатор),
СН3СМ - ацетонитрил,
ΟΒΖ- карбобензилокси,
Э1РЕА - Ν,Ν-диизопропилэтиламин,
ЭМАР - 4-диметиламинопиридин,
ЭМЕ - диметиловый эфир,
ДМФА - диметилформамид,
4рр£ - 1,1'-бис-(дифенилфосфино)ферроцена,
ЕЭС.Ч - 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимид гидрохлорид,
э.и. - энантиомерный избыток,
ЕЮАс - этилацетат, ч - час(ы) мин - минута (ы),
НОАТ - 1-гидрокси-7-азабензотриазол,
НОАс - уксусная кислота,
НРБС - высокоэффективная жидкостная хроматография,
КОАс - ацетат калия,
БАН - лития алюминийгидрид,
БЭА - лития диизопропиламид, тСРВА - 3-мета-хлорпероксибензойная кислота,
МеОН - метанол,
МС - масс-спектрометрия,
МТБЭ - метил-трет-бутиловый эфир,
ΝΠ-ОН - гидроксид аммония,
ΝΜΓ - 1-метил-2-пирролидон,
РАН - легочная артериальная гипертензия,
РЕ - петролейный эфир,
РкеОН - фенилаланингидроксилаза,
Ргер-ТБС - препаративная тонкослойная хроматография, р-ТδА - пара-толуолсульфоновая кислота,
КТ - комнатная температура, δNА^ - нуклеофильное ароматическое замещение,
ТВАЕ - тетрабутиламмоний фторид, !ВиОН - трет-бутанол,
ТВТи - О-(бензотриазол-1 -ил)-Х,ММ',М'-тетраметилуронийтетрафторборат,
ТЭА - триэтиламин,
ТФУ - трифторуксусная кислота,
ТН - тирозингидроксилаза,
ТГФ - тетрагидрофуран,
ТСХ - тонкослойная хроматография,
ТМδ - триметилсилил,
ТМδI - триметилсилил йодид,
ТРН - триптофангидроксилаза.
Синтез.
Методики получения соединений, описанных в настоящем документе, представлены ниже со ссылками на схемы 1-10. Оптимальные условия и время проведения реакции могут различаться в зависимости от конкретных используемых реагентов. Если не указано иное, растворители, значения температуры, давления и другие условия реакции могут быть легко выбраны специалистов в данной области техники. Конкретные методики представлены в разделе Примеры. Названия соединениям присвоены с помощью функции ^пюиие 1о пате, входящей в пакет СйетЭгате® ν.12 (Регкш-Е1тег).
- 25 032304
Как правило, ход реакции отслеживали посредством тонкослойной хроматографии (ТСХ) или ВЭЖХ-МС, если это необходимо. Промежуточные соединения и продукты могут быть очищены путем хроматографии на силикагеле, перекристаллизации, ВЭЖХ и/или обращенно-фазовой ВЭЖХ. В реакциях, описанных ниже, может возникнуть необходимость защитить реакционноспособные функциональные группы (например, гидрокси, амино, тио или карбоксигруппы), чтобы избежать их нежелательного участия в реакциях. Введение таких групп и способы, необходимые для их введения и удаления известны специалистам в данной области (например, см. Сгеепе, ШиК Рго!есБуе Сгоирз ΐπ Огдашс ЗупФез1з. 2п4 Е4. (1999)). В схемах синтеза может потребоваться одна или более стадий удаления защитных групп для получения в конечном счете соединений формулы I. Защитные группы, изображенные на схемах, используются в качестве примеров и могут быть заменены другими совместимыми альтернативными группами. Исходные вещества, используемые в следующих схемах, могут быть приобретены или получены посредством способов, описанных в химической литературе, или путем их адаптации с использованием способов, известных специалистам в этой области техники. Порядок, в котором выполняются стадии, может варьироваться в зависимости от вводимых защитных или функциональных групп и используемых реагентов и условий проведения реакции, и это очевидно специалистам в данной области техники.
Соединения формулы I могут быть получены, как показано в общем на схеме 1. Вкратце, на стадии 1 спирт (в котором кольцо замещено посредством КА, Кв, КС, К°, соответствует кольцу А формулы I) (см., например, промежуточное соединение 1) в диоксане обрабатывают дихлоргетероциклом (например, 2-амино-4,6-дихлорпиримидином) в присутствии основания (например, Сз2СО3) и нагревают в течение нескольких часов (например, 12-24 ч) с обратным холодильником. На стадии 2 спироцикл формулы В (например, (3)-2-бензил-3-этил 2,8-диазаспиро[4.5]декан-2,3-дикарбоксилат) добавляют к раствору соединения А в растворителе (например, диоксане) в присутствии основания (например, Аа2СО3) и нагревают с обратным холодильником с получением соединение формулы С. На стадии 3 аминозащитную группу (Р) (например, СВ2 или ВОС) соединения формулы С удаляют (например, посредством ΤΜ3Ι, гидрогенизации, катализируемой переходным металлом или сильной кислоты в зависимости от природы защитной группы). На стадии 4 соединение формулы Ό получают путем гидролиза сложного эфира (например, посредством БЮН в водном ТГФ). В некоторых случаях последовательность стадий 3 и 4 может быть изменена.
Спирты (например, промежуточное соединение 1), используемые в схеме 1, могут быть получены, как показано на схеме 2. Вкратце, на стадии 1, к раствору основания (например, трет-бутоксида калия) в растворителе (например, ДМСО) добавляют 3-метилпиразол и арилбромид Е (например, 1,4-дибром-2фторбензол), и полученную смесь нагревают в течение нескольких часов (например, 12-24 ч) с получением соединения формулы Г. На стадии 2 соединение формулы Г обрабатывают реактивом Гриньяра (например, 1РгМ§С1) в растворителе (например, ТГФ), после чего проводят реакцию с этилтрифторацетатом в растворителе (например, ТГФ) с получением кетона формулы С.
В качестве альтернативы кетон формулы С может быть получен путем обработки фторароматического соединения формулы Е1 сильным основанием (например, БИА), затем отделения промежуточного ариллития этиловым эфиром трифторуксусной кислоты с получением соединения формулы Г1 (стадия 1а). На следующей стадии 2а в кетон формулы Г1 может быть введен 3-метилпиразол посредством реакции нуклеофильного ароматического замещения (ЗААг) в присутствии основания (например, К2СО3) при кипении растворителя (например, толуола) с обратным холодильником. На стадии 3 кетон формулы С стереоспецифично превращают в хиральный спирт формулы Н либо посредством хиральной трансферной гидрогенизации (например, с формиатом калия) в присутствии катализатора на основе переходного металла (например, димера пентаметилциклопентадиенилиридия(Ш) хлорида) и хирального лиганда (например, (1К,2К)-(-)-А-(4-толуолсульфонил)-1,2-дифенилэтилендиамина) в растворителе (например, ацетонитриле) или, в качестве альтернативы, с борановым реагентом (например, катехолбораном) и хиральным катализатором (например, (З)-2-метил-СВЗ-оксазаборолидином) в растворителе (например, ТГФ). В качестве альтернативы спирт формулы К может быть получен аналогичным образом с использованием
- 26 032304 кетона формулы I (стадия 2с) в качестве исходного вещества. Кетон формулы I может быть получен в одну стадию (стадия 2с) путем реакции арильного сложного эфира формулы Е2 с нуклеофильным силилирующим агентом (например, триметил(трифторметил)силаном) в присутствии источника фторида (например, ТВАР) в инертном растворителе (например, ТГФ).
Схема 2
СЕ38|(СН3)3
ТВАЕ
Стадия оксазаборолидин
Стадия 2с о Основание
СЕ3 Стадия 2а
Стадия 3
Другие типы линкерных групп на основе кислорода или азота (Т-группы) могут быть введены, как показано на схеме 3. Вкратце, на стадии 1 к спироциклическому соединению формулы В (например, (8)2-бензил-3-этил 2,8-диазаспиро[4.5]декан-2,3-дикарбоксилату) в диоксане добавляют дигалогенгетероцикл (например, 2-амино-4,6-дихлорпиримидин) в присутствии основания (например, Сз2СО3) при кипячении растворителя (например, диоксана) с обратным холодильником с получением соединения формулы М. На стадии 2 к соединению формулы М в растворителе (например, диоксане) добавляют спирт или амин формулы О (например, промежуточное соединение 7 или 16) в присутствии основания (например, Сз2СО3). После нагревания с обратным холодильником в течение нескольких часов (например, 12-24 ч) получают соединение формулы Р. На стадии 3 аминозащитную группу (Р) (например, СВ2 или ВОС) соединения формулы Р удаляют (например, посредством ΤΜ8Σ, гидрогенизации, катализируемой переходным металлом, или кислоты). Далее, на стадии 4 получают соединение формулы Р путем гидролиза сложного эфира (например, с использованием ЬЮН в водном ТГФ). В некоторых случаях последовательность стадий 3 и 4 может быть изменена.
Для некоторых заместителей и замещающих стадий могут быть применены опосредуемые палладием реакции сочетания (например, реакции Сузуки или Стилла), как показано на схемах 4а-4с. Вкратце, на стадии 1 к соединению формулы К в растворителе (например, водном диоксане) добавляют бороновую кислоту или боронат (например, фенилбороновую кислоту) в присутствии палладиевого катализатора (например, Р1С12(аррР)-СН2С12) и основания (например, КНСО3) и полученную смесь нагревают в течение нескольких часов (например, 12-24) с получением соединения формулы 8. На стадии 3 аминозащитную группу (Р) (например, СВ2 или ВОС) соединения формулы 8 удаляют (например, посредством ΤΜ8Σ, гидрогенизации, катализируемой переходным металлом, или кислоты). Далее на стадии 4 соединение формулы Т получают путем гидролиза сложного эфира (например, с использованием ЬЮН в водном ТГФ). В некоторых случаях последовательность стадий 2 и 3 может быть изменена. Сходные условия могут быть применены при использовании соединений формул и или X в качестве исходного вещества с получением соединений формул или АА соответственно (схемы 4Ь и 4с).
- 27 032304
Схема 4а
Р = защитная группа Стадия 1 (например, ΟΒΖ или ВОС)
Т
Различные замещения центрального 6-членного кольца (например, для находящихся в кольце Ш, X, и Υ) могут быть осуществлены, как показано на схеме 5. Вкратце, на стадии 1 к раствору метилсульфида формулы АВ в инертном растворителе (например, СН2С12) добавляют окислитель (например, т-СРВА). Раствор перемешивают при КТ в течение нескольких часов (например, 12-24 ч) с получением сульфона формулы АС. На стадии 2 к раствору соединения формулы АС в растворителе (например, диоксане) добавляют спироциклическое соединение формулы В (например, (8)-2-бензил-3-этил 2,8диазаспиро[4.5]декан-2,3-дикарбоксилат) в присутствии основания (например, Сз2СО3) и полученную смесь нагревают в течение нескольких часов (например, 12-24 ч) с получением сульфона формулы ΑΌ. На стадии 3 сложноэфирную группу омыляют (например, посредством ЫОН) в водном или спиртовом растворителе (например, водном ТГФ) с получением кислоты формулы АЕ. На стадии 4 проводят нагревание кислоты формулы АЕ в присутствии спирта или амина (например, фенола) и основания (например, Сз2СО3) в течение нескольких часов (например, 16-24 ч) в растворителе (например, диоксане) с последующим снятием защиты с амина на стадии 5 (например, посредством ΤΜδΙ, гидрогенизации, катализируемой переходным металлом, или кислоты) с получением соединения формулы АЕ.
- 28 032304
Заместители, образующие сложноэфирную группу, могут быть введены посредством общего способа, представленного на схеме 6. Вкратце, на стадии 1 к раствору кислоты формулы АС в инертном растворителе (например, СН2С12) добавляли реагент для реакции сочетания (например, ЕЭС1 и ЭМАР), после чего добавляли спирт (например, пропанол) с получением соединения формулы АН. На стадии 2 бензильные группы бензилового сложного эфира и группы N-СВΖ могут быть удалены с использованием реагентов, таких как ТМ81, или посредством гидрогенизации, катализируемой переходным металлом (например, Н2 с Рб/С) с получением соединения формулы А1. В случае, когда аминозащитная группа представляет собой ВОС, для окончательного снятия защиты может быть использована дополнительная стадия 3, включающая обработку сильной кислотой (например, ТФУ).
Этиловые сложные эфиры могут быть, как правило, получены согласно схеме 7. Вкратце, снятие защиты с аминогруппы в соединении формулы А1 может быть осуществлено либо с использованием деалкилирующего агента (например, ТМ81) или посредством гидрогенизации, катализируемой переходным металлом (например, Н2 с Рб/С), если защитная группа представляет собой СВΖ, или посредством сильной кислоты (например, ТФУ или НС1), если защитная группа представляет собой ВОС, с получением АК. Специалист в данной области техники может понять, что в качестве альтернативы может быть использовано множество других защитных групп (например, см. Сгеепе, Ши!з, Рго!ес!1уе Сгоирз т Огдатс 8уп!Без1з. 2пб Еб. (1999)).
Различные сложные эфиры могут быть получены путем непосредственного присоединения спирта к кислоте, как показано на схеме 8, или посредством алкилирования кислоты, как показано на схеме 9. Вкратце, аминокислоту формулы АЬ растворяют в спиртовом растворителе (например, н-октаноле), необязательно в присутствии сорастворителя (например, толуола), и нагревают в присутствии кислоты (например, р-Т8А) в течение нескольких часов (например, 12-24 ч), необязательно в присутствии отделяю
- 29 032304 щего воду материала (например, молекулярного сита) или аппарата (например, ловушки Дина-Старка) с получением сложного эфира формулы АМ. В качестве альтернативы на стадии 1 кислоты формулы АN растворяют в растворителе (например, ДМФА) в присутствии основания (например, К2СО3) и обрабатывают алкилгалогенидом (например, 2-хлорэтилдиметиламином). После нагревания раствора в течение нескольких часов (например, 12-24 ч) получают сложный эфир формулы АО. На стадии 2 проводят удаление аминозащитной группы (например, посредством кислоты, такой как ТФУ, в инертном растворителе, таком как СН2С12, в случае защитной группы ВОС) с получением сложного эфира формулы АР. Для других типов аминозащитных групп могут быть применены другие сопоставимые способы снятия защиты, очевидные специалистам в данной области техники.
Схема 8
Стадия 1
Схема 9
ΑΝ Стадия 1 АО
трет-Бутиловые сложные эфиры могут быть получены путем непосредственного присоединения спирта к кислоте, как показано на схеме 10. Вкратце, на стадии 1 кислоту формулы Ар растворяют в растворителе (например, ДМФА) в присутствии т-бутанола и обрабатывают агентом для реакции сочетания (например, ЕЭС1 и ЭМАР) с получением соединения формулы АВ. На стадии 2 проводят удаление аминозащитной группы, как описано ранее, с получением соединения формулы А8.
Способы применения.
Соединения согласно настоящему изобретению могут быть применены для ингибирования активности фермента ТРН1 в клетке путем приведения указанной клетки в контакт с ингибирующим количеством соединения согласно настоящему изобретению. Клетка может представлять собой часть ткани живого организма, или может находиться в культуре, или быть изолированной из живого организма. Кроме того, соединения согласно настоящему изобретению могут быть применены для ингибирования активности фермента ТРН1 у животного, индивидуума или пациента путем введения ингибирующего количества соединения согласно настоящему изобретению в клетку, организм животного, индивидуума или пациен та.
Соединения согласно настоящему изобретению также могут снижать уровни периферического серотонина у животного, индивидуума или пациента путем введения эффективного количества соединения согласно настоящему изобретению животному, индивидууму или пациенту. В некоторых вариантах реализации соединения согласно настоящему изобретению могут селективно снижать уровни периферического серотонина (например, 5-НТ в желудочно-кишечном тракте) по сравнению с непериферическим серотонином (например, 5-НТ в ЦНС). В некоторых вариантах реализации указанная селективность составляет 2 или более раз, 3 или более раз, 5 или более раз, 10 или более раз, 50 или более раз или 100 или
- 30 032304 более раз.
В качестве ингибиторов ТРН1, способных снижать уровни периферического серотонина, соединения согласно настоящему изобретению подходят для лечения и предотвращения различных заболеваний, ассоциированных с аномальной экспрессией или активностью фермента ТРН1, или заболеваний, ассоциированных с повышенными или аномальными уровнями периферического серотонина. В некоторых вариантах реализации лечение или предотвращение включает введение пациенту, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества ингибитора ТРН1 согласно настоящему изобретению.
Биологические анализы, некоторые из которых описаны в настоящем документе, могут быть применены для определения ингибирующего эффекта соединений по отношению к ТРН (например, ТРН1) ίη νίίτο и/или ίη νίνο. Биохимические анализы ίη νίΐτο для ТРН1 человека, мыши и крысы и ТРН2, РНеОН и ТН человека могут быть применены для измерения ингибирования активности фермента и селективности между ТРН1, ТРН2, РНсОН и ТН. Кроме того, эффективность этих соединений можно определить, например, путем измерения их влияния на уровни кишечного 5-НТ у грызунов после перорального введения.
Заболевания, которые можно лечить или предотвращать путем введения ингибитора ТРН1 согласно настоящему изобретению, включают костное заболевание, такое как, например, остеопороз, синдром остеопороза-псевдоглиомы (ОРР6; англ.: О81еорого818-р8еиаод1юта зупаготе), остеопению, остеомаляцию, почечную остеодистрофию, болезнь Педжета, переломы кости и костные метастазы. В некоторых вариантах реализации заболевание представляет собой остеопороз, такой как первичный остеопороз типа 1 (например, постменопаузальный остеопороз), первичный остеопороз типа 2 (например, сенильный остеопороз) и вторичный остеопороз (например, остеопороз, индуцированный применением стероидов или глюкокортикоидов).
Настоящее изобретение также включает способы лечения или предотвращения переломов костей, таких как, например, остеопоротический или травматический перелом или хирургические переломы, связанные с проведением ортопедической процедуры (например, удлинения конечностей, удаления костного нароста, увеличения формирования костной ткани, связанного с протезированием, костного метастаза или спондилодеза).
Другие заболевания, поддающиеся лечению или предотвращению с помощью способов согласно настоящему изобретению, включают сердечно-сосудистые заболевания, такие как атеросклероз и легочная гипертензия (ЛГ), включая идиопатическую или семейную ЛГ и также включая ЛГ, ассоциированную с или вызванную другими заболеваниями или состояниями. В некоторых вариантах реализации заболевание ЛГ представляет собой легочную артериальную гипертензию (ЛАГ).
Типы ЛАГ, поддающиеся лечению в соответствии со способами согласно настоящему изобретению, включают (1) идиопатическую (ИЛАГ), (2) семейную (СЛАГ) и (3) ассоциированную (АЛАГ), которая является наиболее распространенным типом ЛАГ. Последний из упомянутых типов представляет собой ЛАГ, ассоциированную с другими клиническими состояниями, включая, например, (1) коллагеноз сосудов (или заболевание соединительной ткани), которые включают аутоиммунные заболевания, такие как склеродермия или волчанка; (2) врожденное заболевание сердца и легких; (3) портальную гипертензию (например, вызванную заболеванием печени); (4) ВИЧ-инфекцию; (5) применение лекарственных средств (например, средств для подавления аппетита, кокаина и амфетаминов); (6) другие состояния, включая заболевания щитовидной железы, болезнь накопления гликогена, болезнь Гоше, наследственную геморрагическую телеангиэктазию, гемоглобинопатии, миелопролиферативные заболевания и спленэктомию. АЛАГ также может представлять собой ЛАГ, ассоциированную с аномальным сужением легочных вен и/или капилляров, таким как при веноокклюзионной болезни легких (ВОБЛ) и легочном капиллярном гемангиоматозе. Другой тип ЛАГ ассоциирован с персистирующей легочной гипертензией новорожденных (ПЛГН).
Другие заболевания, поддающиеся лечению или предотвращению с помощью способов согласно настоящему изобретению, включают метаболические заболевания, такие как диабет и гиперлипидемия; легочные заболевания, такие как хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ) и легочная эмболия; заболевания желудочно-кишечного тракта, такие как болезнь раздраженного кишечника (БРК), колит, рвота, вызванная химиотерапией, диарея, карциноидный синдром, целиакия, болезнь Крона, боль в животе, диспепсия, запор, непереносимость лактозы, множественные эндокринные неоплазии типа I и II, синдром Огилви, синдром панкреатической холеры, недостаточность функции поджелудочной железы, феохромоцитома, склеродермия, соматизированное расстройство, синдром Золлингера-Эллисона или другие воспалительные состояния желудочно-кишечного тракта; заболевания печени, такие как хроническое заболевание печени; виды рака, такие как рак печени, рак молочной железы, холангиокарцинома, рак толстой кишки, колоректальный рак, нейроэндокринные опухоли, рак поджелудочной железы, рак предстательной железы и рак костей (например, остеосаркома, хондросаркома, саркома Юинга, остеобластома, остеоидная остеома, остеохондрома, энхондрома, хондромиксоидная фиброма, аневризматическая костная киста, однокамерная костная киста, гигантоклеточная опухоль и опухоли костей); заболевания крови (например, миелопролиферативный синдром, миелодиспластический синдром, лимфома Ходжкина, неходжкинская лимфома, миелома и анемия, такая как апластическая анемия и анемия, ассоции
- 31 032304 рованная с заболеванием почек), и виды рака крови (например, лейкозы, такие как острый лимфоцитарный лейкоз (ОЛЛ), хронический лимфоцитарный лейкоз (ХЛЛ), острый миелоидный лейкоз (ОМЛ) и хронический миелоидный лейкоз (ХМЛ)).
Соединения согласно настоящему изобретению также подходят для лечения и предотвращения серотонинового синдрома.
В некоторых вариантах реализации настоящее изобретение включает способы снижения уровня холестерина в плазме, снижения уровня триглицеридов в плазме, снижения уровня глицерина в плазме, снижения уровня свободных жирных кислот в плазме у пациента путем введения указанному пациенту терапевтически эффективного количества соединения согласно настоящему изобретению.
Соединения согласно настоящему изобретению также подходят для лечения и предотвращения воспалительного заболевания, такого как аллергическое воспаление дыхательных путей (например, астма).
В настоящем описании термин клетка означает клетку, которая существует ίη νίΐτο, ех νίνο или ίη νίνο. В некоторых вариантах реализации клетка ех νίνο может представлять собой часть образца ткани, вырезанного из организма, такого как млекопитающее. В некоторых вариантах реализации клетка ίη νίίτο может представлять собой клетку в клеточной культуре. В некоторых вариантах реализации клетка ίη νίνο представляет собой живую клетку в организме, таком как млекопитающее.
В настоящем описании термин приведение в контакт относится к объединению указанных фрагментов в системе ίη νίίτο или в системе ίη νίνο. Например, приведение в контакт фермента с соединением согласно настоящему изобретению включает введение соединения согласно настоящему изобретению индивидууму или пациенту, такому как человек, имеющему фермент ТРН1, а также, например, введение соединения согласно настоящему изобретению в образец, содержащий клеточный или очищенный препарат, содержащий фермент ТРН1.
В настоящем описании термины индивидуум или пациент, используемые взаимозаменяемо, относятся к любому животному, включая млекопитающих, предпочтительно мышей, крыс, других грызунов, кроликов, собак, кошек, свиней, крупный рогатый скот, овец, лошадей или приматов и наиболее предпочтительно людей.
В настоящем описании выражение терапевтически эффективное количество относится к количеству активного соединения или фармацевтического агента, вызывающему биологический или медицинский ответ в ткани, системе, организме животного, индивидуума или человека, которое определяется исследователем, ветеринаром, врачом или другим клиницистом.
В настоящем описании термин проведение лечения или лечение относится к 1) подавлению заболевания; например, подавлению заболевания, состояния или расстройства у индивидуума, который испытывает или обнаруживает патологию или симптоматику заболевания, состояния или расстройства (т.е. прекращению дальнейшего развития патологии и/или симптоматики) или 2) облегчению заболевания; например, облегчению заболевания, состояния или расстройства у индивидуума, который испытывает или обнаруживает патологию или симптоматику заболевания, состояния или расстройства (т. е. купированию патологии и/или симптоматики).
В настоящем описании термин осуществление предотвращения или предотвращение относится к подавлению возникновения или прогрессирования заболевания; например, у индивидуума, который может быть предрасположен к заболеванию, состоянию или расстройству, но еще не испытывает или не обнаруживает патологию или симптоматику заболевания.
Комбинированная терапия.
Для лечения или предотвращения различных заболеваний, расстройств или состояний, описанных в настоящем документе, могут быть применены один или более дополнительных фармацевтических агентов или способов лечения в сочетании с соединениями согласно настоящему изобретению. Агенты могут быть объединены с соединениями согласно настоящему изобретению в лекарственную форму с однократной дозировкой, либо агенты могут быть введены одновременно или последовательно в виде отдельных лекарственных форм.
Типичные фармацевтические агенты, которые могут подходить для комбинированной терапии заболеваний крови, таких как виды рака крови, включают паратиреоидный гормон, антитела против склеростина, ингибиторы катепсина К и антитела против ΟχΚορίΤ 1.
Типичные фармацевтические агенты, которые могут подходить для комбинированной терапии рака, включают лейпролид, гозерелин, бусерелин, флутамид, нилутамид, кетоконазол, аминоглутетимид, митоксантрон, эстрамустин, доксорубицин, этопозид, винбластин, паклитаксел, карбоплатин и винорелбин. Способы лечения, которые можно комбинировать с ингибированием ТРН, включают лучевую терапию, терапию высокоинтенсивным фокусированным ультразвуком или хирургическое лечение (например, удаление пораженных тканей). Другие лекарственные средства для применения в лечении рака включают тестолактон, анастрозол, летрозол, экземестан, ворозол, форместан, фадрозол, аналоги гонадотропинрилизинг гормона (ГнРГ), темозоломид, бавитуксимаб, циклофосфамид, фторурацил, фулвестрант, гефитиниб, трастузумаб, антитела против ИФР-1, лапатиниб, метотрексат, олапариб, В8К201, пазопаниб, рапамицин, рибавирин, сорафениб, сунитиниб, тамоксифен, доцетаксел, ваталаниб, бевацизумаб и октрео
- 32 032304 тид.
Типичные фармацевтические агенты, которые могут подходить для комбинированной терапии сердечно-сосудистых или легочных заболеваний, включают антагонисты рецептора эндотелина, такие как амбрисентан, ΒΜδ-193884, бозентан, дарусентан, δΒ-234551, ситаксентан, тезосентан и мацитентан. Антикоагулянты, такие как варфарин, аценокумарол, фенпрокумон, фениндион, гепарин, фондапаринукс, аргатробан, бивалирудин, лепирудин и ксимелагатран также могут подходить для комбинированной терапии. Фармацевтические агенты для комбинированной терапии дополнительно включают блокаторы кальциевых каналов, такие как амлодипин, фелодипин, никардипин, нифедипин, нимодипин, нисолдипин, нитрендипин, лацидипин, лерканидипин, фенилалкиламины, верапамил, галлопамил, дилтиазем и ментол. Простациклины, такие как эпопростенол, илопрост и трепростинил, также могут быть объединены с ингибиторами ТРН согласно настоящему изобретению. Другие фармацевтические агенты для комбинированной терапии сердечно-сосудистых или легочных заболеваний включают ингибиторы ФДЭ-5, такие как силденафил, тадалафил, и варденафил; диуретики, такие как фуросемид, этакриновая кислота, торасемид, буметанид, гидрохлортиазид, спиронолактон, маннит, оксид азота или агенты, способствующие высвобождению оксида азота, и стимуляторы растворимой гуанилатциклазы, такие как риоцигуат. Дополнительные фармацевтические агенты для комбинированной терапии включают агонисты рецептора АР1 (АО 2013/111110); агонисты рецептора 1Р (АО 2013/105057; АО 2013/105066; АО 2013/105061; АО 2013/105063; АО 2013/105065; АО 2013/105058) и ингибиторы рецептора ТФР (АО 2013/030802).
Типичные фармацевтические агенты, которые могут подходить для комбинированной терапии метаболических нарушений, включают ингибиторы гормон-чувствительной липазы (№Ь), такие как раскрытые в международных патентных публикациях АО2006/074957; АО2005/073199; АО2004/111031; АО2004/111004; АО2004/035550; АО2003/051841; АО2003/051842 и АО2001/066531.
Типичные фармацевтические агенты, которые могут подходить для комбинированной терапии костных нарушений и заболеваний, включают бисфосфонаты, такие как этидронат, клодронат, тилудронат, памидронат, неридронат, олпадронат, алендронат, ибандронат, ризедронат, цимадронат, золедронат и т.п. Модуляторы рецепторов серотонина, такие как агонисты или антагонисты 5-НТ1В, 5-НТ2А и 5-НТ2В, также могут подходить для комбинированной терапии костных заболеваний. Другие подходящие агенты для комбинированной терапии включают селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (δδΚΙ), антитела против серотонина и бета-блокаторы, такие как ΙΡδ339, 1С1 118551, бутоксамин, метипранолол, надолол, окспренолол, пенбутолол, пиндолол, пропранолол, тимолол и соталол. Другие подходящие агенты для комбинированной терапии для лечения костных заболеваний, таких как остеопороз, включают терипаратид, стронция ранелат, ралоксифен и деносумаб.
Введение, фармацевтические составы, лекарственные формы.
Соединения согласно настоящему изобретению могут быть введены пациентам (животным и людям), нуждающимся в таком лечении, в соответствующих дозировках, которые будут обеспечивать профилактическую и/или терапевтическую эффективность. Доза, необходимая для применения для лечения или предотвращения какого-либо конкретного заболевания или расстройства, как правило, будет отличаться от пациента к пациенту в зависимости, например, от конкретного выбранного соединения или композиции, пути введения, природы состояния, подлежащего лечению, возраста и состояния пациента, одновременно применяемых лекарственных средств или специальной диеты, в таком случае соблюдаемой пациентом, и других факторов. Соответствующая доза может быть определена лечащим врачом.
Соединение согласно настоящему изобретению можно вводить перорально, подкожно, местно, парентерально, путем ингаляции или ректально в виде единичных дозировочных составов, содержащих обычные нетоксичные фармацевтически приемлемые носители, адъюванты и среды. Парентеральное введение может включать подкожные инъекции, внутривенные или внутримышечные инъекции или инфузии.
Продолжительность лечения может быть такой, какая будет сочтена необходимой лечащим врачом. Композиции могут быть введены от одного до четырех или более раз в сутки. Период лечения может быть завершен по достижении желаемого результата, например конкретного терапевтического эффекта. В качестве альтернативы лечение может продолжаться сколь угодно долго.
В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения фармацевтические композиции могут быть получены в виде твердых лекарственных форм для перорального введения (например, в виде капсул, таблеток, пилюль, драже, порошков, гранул и т.п.). Таблетка может быть получена прессованием или формованием. Прессованные таблетки могут включать одно или более связующих веществ, смазывающих агентов, агентов, способствующих скольжению, инертные разбавители, консерванты, разрыхлители или диспергирующие агенты. Таблетки и другие твердые лекарственные формы, такие как капсулы, пилюли и гранулы, могут включать покрытия, такие как кишечнорастворимые покрытия.
Композиции для ингаляции или инсуффляции включают растворы и суспензии в фармацевтически приемлемых водных или органических растворителях или их смесях и порошки. Жидкие лекарственные формы для перорального введения могут включать, например, фармацевтически приемлемые эмульсии, микроэмульсии, растворы, суспензии, сиропы и эликсиры. Суспензии могут включать один или более суспендирующих агентов.
- 33 032304
Лекарственные формы для трансдермального введения субъекту композиции включают порошки, спреи, мази, пасты, кремы, лосьоны, гели, растворы, пластыри и формы для ингаляций.
Композиции и соединения согласно настоящему изобретению могут быть введены с помощью аэрозоля, который может быть введен, например, с помощью звукового небулайзера.
Фармацевтические композиции согласно настоящему изобретению, подходящие для парентерального введения, включают соединение согласно настоящему изобретению совместно с одним или более фармацевтически приемлемыми стерильными изотоническими водными или неводными растворами, дисперсиями, суспензиями или эмульсиями. В качестве альтернативы композиция может быть представлена в форме стерильного порошка, который может быть восстановлен в стерильные инъекционные растворы или дисперсии непосредственно перед применением.
Далее изобретение будет описано более подробно с помощью конкретных примеров. Следующие примеры приведены для иллюстративных целей и не предназначены для ограничения настоящего изобретения каким-либо образом. Специалисты в данной области техники легко определят различные некритичные параметры, которые могут быть изменены или модифицированы, и при этом будут достигнуты, по существу, те же результаты. Было обнаружено, что соединения, приведенные в разделе Примеры, являются ингибиторами ТРН1, как описано ниже.
Примеры
Соединения, описанные в настоящем документе, могут быть получены несколькими способами, основанными на представлениях, описанных в настоящем описании, и способах синтеза, известных в данной области техники. В описании приведенных ниже способов синтеза следует понимать, что все предлагаемые условия проведения реакций, в том числе выбор растворителя, атмосферы проведения реакции, температуры реакции, продолжительности эксперимента и методики обработки, могут быть выбраны в качестве стандартных условий для указанной реакции, если не указано иное. Специалисту в области органического синтеза понятно, что функциональные группы, присутствующие в различных частях молекулы, должны быть совместимы с предлагаемыми реагентами и реакциями. Заместителями, не совместимые с условиями проведения реакции, будут очевидны для специалиста в данной области техники, и для них будут предназначены альтернативные способы. Исходные вещества для приведенных примеров являются либо коммерчески доступными, либо могут быть легко получены с помощью стандартных способов из известных веществ.
Спектры 1Н ЯМР снимали на одном или более из трех следующих приборов: (1) спектрометре АдПеп! Иш!у1поуа 400 МГц, снабженном 5-мм датчиком с автоматическим тройным каналом (АТВ, англ.: Аи!ота!1с Тпр1е Вгоа4Ьап4) (датчик АТВ одновременно настроен на 1Н, 19Р и 13С); (2) спектрометре АдПеп! Ип1!у1поуа 500 МГц; или (3) спектрометре Уапап Мегсигу Р1их 400 МГц. С ЯМР-спектрометром 500 МГц использовали различные датчики, включая 3 и 5 мм датчики 1Н, 19Е и 13С и 3 мм ЯМР-датчик Х1Н19Е (обычно X настроен как 13С). Для обычных спектров 1Н ЯМР угол импульса составил 45 градусов, обобщали данные 8 сканирований, и ширина спектра составила 16 ррт (от -2 до 14 ррт). Как правило, в общем было получено примерно 32768 комплексных точек в течение времени исследования 5,1 с, задержку рецикла устанавливали равной 1 с. Спектры собирали при 25°С. Спектры 1Н ЯМР, как правило, обрабатывали при ширине линии 0,3 Гц и нулевом заполнении до примерно 131072 точек, после чего подвергали преобразованию Фурье. Химические сдвиги выражали в ррт относительно тетраметилсилана. В настоящем описании используются следующие сокращения: Ьг=уширенный сигнал, х=синглет, 4=дублет, 44=дублет дублета, 444=дублет дублета дублета, 4!=дублет триплета, !=триплет, !4=триплет дублета, !!=триплет триплета д=квартет, т=мультиплет.
Эксперименты, приведенные с использованием жидкостной хроматографии - масс-спектрометрии (ЖХМС) для определения времен удерживания и соответствующих масс ионов, проводили с применением одного или более из следующих способов А, В и С.
Способ А.
Использовали колонку \Уа1егх ВЕН С18, 3,0*30 мм, 1,7 мкм при температуре 50°С и скорости потока 1,5 мл/мин, количество вводимой пробы - 2 мкл, подвижная фаза (А): 0,1% муравьиная кислота и 1% ацетонитрил в воде, подвижная фаза (В): 0,1% муравьиная кислота в МеОН; время удерживания выражали в минутах. Подробности способа А: (I) процесс проводили с использованием двухканального насоса Втату Ритр 61312В, детектора 61315С с диодной матрицей, работающего в УФ/видимой области спектра, и масс-спектрометра АдПеп! 6130 с режимами электрораспыления как положительных, так и отрицательных ионов и детектировании с использованием УФ-фотодиодной (ИУ РИА) матрицы, с градиентом 15-95% (В) в режиме линейного градиента в течение 2,2 мин; (II) удерживали в течение 0,8 мин при 95% (В); (III) снижали концентрацию от 95 до 15% (В) в режиме линейного градиента в течение 0,1 мин; (IV) удерживали в течение 0,29 мин при 15% (В).
Способ В.
Использовали колонку АдПеп! 2огЬах Вопих ВР, 2,1*50 мм, 3,5 мкм при температуре 50°С и скорости потока 0,8 мл/мин, количество вводимой пробы - 2 мкл, подвижная фаза (А): 0,1% муравьиная кислота и 1% ацетонитрил в виде, подвижная фаза (В): 0,1% муравьиная кислота в МеОН; время удерживания выражали в минутах. Подробности способа: (I) процесс проводили с использованием двухканального
- 34 032304 насоса 01312В, детектора С1315С с диодной матрицей, работающего в УФ/видимой области спектра, и масс-спектрометра АдПеп! 6130 с режимами электрораспыления как положительных, так и отрицательных ионов и детектировании с использованием УФ-матрицы при 220 и 254 нм, с градиентом 5-95% (В) в режиме линейного градиента в течение 2,5 мин; (II) удерживали в течение 0,5 мин при 95% (В); (III) снижали концентрацию от 95 до 5% (В) в режиме линейного градиента в течение 0,1 мин; (IV) удерживали в течение 0,29 мин при 5% (В).
Способ С.
Использовали масс-спектрометр АИ 150ЕХ, присоединенный к системе 81пта4хи БС-10АТ ЬС с детектором с диодной матрицей. Спектрометр содержал источник для электрораспыления, работающий в режимах электрораспыления, как положительных, так и отрицательных ионов. ЖХ проводили с использованием колонки АдПеп! 2ОКВАХ ХОВ 50χ2,1 мм С18 при скорости потока 0,5 мл/мин. Растворитель А: 95% вода, 5% ацетонитрил, содержащий 0,01% муравьиную кислоту; растворитель В: ацетонитрил. Градиент устанавливали следующим: 0-0,5 мин: 2% растворителя (В); 0,5-2,5 мин: от 2% растворителя В до 95% растворителя (В); 2,5-4,0 мин: 95% растворителя (В); 4,0-4,2 мин: от 95% растворителя (В) до 2% растворителя В; 4,2-6,0 мин: 2% растворителя (В).
Эксперименты с применением микроволнового излучения проводили с использованием источника Вю!аде [П111а1ог™, в котором использованы резонатор, работающий в одном режиме, и динамическая настройка поля. Достигали значений температуры от 40 до 250°С и давления до 20 бар.
Очистку посредством препаративной ВЭЖХ проводили с использованием либо колонки Оепеык (С18) с С18-обращенной фазой или С6-фенильной колонки РПепотепех (С6 Р1) (внутренний диаметр 100^22,5 мм с размером частиц 7 мкм, УФ-детектирование при 230 или 254 нм, скорость потока 5-15 мл/мин), элюирование проводили в режиме с градиентом от 100-0 до 0-100% растворителя вода/ацетонитрил или вода/МеОН, содержащего 0,1% муравьиной кислоты. Фракции, содержащие необходимый продукт (идентифицированные посредством ЖХМС-анализа), собирали, органическую фракцию удаляли путем выпаривания, а оставшуюся водную фракцию лиофилизировали с получением необходимого продукта.
Хиральную ВЭЖХ проводили с использованием колонки СЫга1рак АО, 4,4 χ 250 мм, размер частиц 5 мкм.
Соединения, для которых требовалась колоночная хроматография, очищали в ручном или полностью автоматическом режиме с использованием либо системы флэш-очистки Вю!аде 8Р1™ с контролем ТоисП Ьод1с Соп!го1™, либо СотЫДакП Сотратоп® с предварительно вставленным картриджем с силикагелем ИоШК® 8РЕ, картриджем Вю!аде 8ΝΛΡ или картриджем Ке41кер® КЕ
Получение спиртов и аминов.
Изображенные ниже хиральные спирты представлены в их абсолютной конфигурации (если не показано иное). Их энантиомерная чистота (% э.и.) может быть определена посредством анализа сложных эфиров Мошера, анализ проводят, как описано в литературе (Эа1е, ТА. & МокПег, Η.δ. М1с1еаг МадпеДс Кекопапсе ЕпапПотег Кедеп!к. СопДдцга!юпа1 Согге1а!юпк νίη Цис1еаг МадпеПс Кекопапсе СПет1са1 δΠίΕ!κ О£ О1ак!егеотег1с Мап4е1а!е, О-Ме!1у1тап4е1а!е, ап4 а1рПа-Ме!Поху а1рЬа-ТгЛ1иоготе!Пу1рЬепу1асе!а!е (МТРА) Ек!егк. I. Ат. СПет. 8ос. 95, 512-519 (1973)). Хиральные спирты согласно настоящему изобретению являются энантиомерно обогащенными, например, до э.и. >95%.
Иллюстративное получение сложных эфиров Мошера.
К раствору (К)-1-(4-хлор-2-(3-метил-1Н-пиразол-1-ил)фенил)-2,2,2-трифторэтанола (46 мг, 0,20 ммоль, промежуточное соединение 3) добавляли пиридин (138 мг, 1,7 ммоль) с последующим добавлением любого из (δ или К)-а-метокси-а-трифторметил-фенилацетилхлоридов (10 мг, 0,40 ммоль). Полученную реакционную смесь перемешивали в течение 12 ч, полученный материал очищали непосредственно на силикагеле путем хроматографии (Е!ОАс/гептан) с получением сложного эфира Мошера, который анализировали на предмет энантиомерной чистоты посредством 'Н ЯМР.
Промежуточное соединение 1. (К)-1-(4-Бром-2-(3-метил-1Н-пиразол-1-ил)фенил)-2,2,2трифторэтанол
Стадия 1.
т-Бутоксид калия (16,3 г, 145 ммоль) растворяли в ДМСО (100 мл). К данному раствору добавляли 3-метилпиразол (10,4 г, 120 ммоль) и полученную реакционную смесь нагревали при 50°С в течение 30 мин. Далее добавляли 1,4-дибром-2-фторбензол (31 г, 120 ммоль) и перемешивали реакционную смесь при 50°С в течение 16 ч. Реакционную смесь охлаждали до КТ и подвергали экстракции водой и Е!ОАс, промывали солевым раствором, сушили над Ца^О4 и затем фильтровали и концентрировали под вакуумом. Очистка посредством нормально-фазовой хроматографии на колонке с силикагелем (Е!ОАс/гептан)
- 35 032304 позволила получить 1-(2,5-дибромфенил)-3-метил-1Н-пиразол.
Стадия 2.
1-(2,5-Дибромфенил)-3-метил-1Н-пиразол (23,0 г, 73 ммоль) со стадии 1 растворяли в 200 мл ТГФ и охлаждали до 0°С. По каплям добавляли изопропилмагния хлорид (2,0 М в ТГФ, 40 мл) и полученную реакционную смесь перемешивали в течение 45 мин, после чего добавляли этилтрифторацетат (10,5 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 30 мин при 0°С, затем по каплям добавляли 10% НС1 (400 мл). Реакционную смесь подвергали экстракции водой и Е!ОАс, промывали солевым раствором, сушили над \а28О4, фильтровали и затем концентрировали под вакуумом. Очистка посредством нормальнофазовой хроматографии на колонке с силикагелем (Е!ОАс/гептан) позволила получить 1-(4-бром-2-(3метил-1Н-пиразол-1-ил)фенил)-2,2,2-трифторэтанон.
Стадия 3.
Способ А.
Димер пентаметилциклопентадиенилиридия(Ш) хлорида (№ СА8 12354-84-6) (10,4 мг) и (1К,2К)-(-)-\-(4-толуолсульфонил)-1,2-дифенилэтилендиамин (№ СА8 144222-34-4) (9,2 мг) объединяли в воде (120 мл), затем нагревали до 50°С в течение 5 ч с получением иридиевого комплекса. 1-[4-Бром-
2-(3-метил-1Н-пиразол-1-ил)фенил]-2,2,2-трифторэтанон (16 г, 48 ммоль) растворяли в ацетонитриле (120 мл) и к ним добавляли иридиевый комплекс и формиат калия (3,1 г, 3,7 ммоль). Реакционную смесь нагревали до 50°С в течение 8 ч. Реакционную смесь затем охлаждали до КТ, распределяли между водой и Е!ОАс и подвергали экстракции. Объединенные органические слои промывали солевым раствором, сушили над \а28О4, фильтровали и концентрировали под вакуумом. Перекристаллизация из горячего гептана (200 мл) позволила получить указанное в заголовке соединение.
Способ В.
В качестве альтернативы трифторметильные (или другие прохиральные) кетоны формулы С или 1 (схема 2) ассиметрично восстанавливали следующим образом (см., например, Согеу, ЕД. & Ьшк, ГО. А Сепега1, Са!а1уйс, апб Епап!юзе1ес!1уе 8уп!1ез1з Θί А1р1а-атшо АсИз. 1. Ат. СБет. 8ос. 114, 1906-1908 (1992)): катехолборан (95 мл, 1 М в ТГФ) и (8)-2-метил-СВ8-оксазаборолидин (2,6 г, 9,6 ммоль) смешивали в стеклянном реакторе с рубашкой. Полученную смесь перемешивали при КТ в течение 20 мин, затем рубашку охлаждали до -78°С. При температуре реакции -65°С по каплям добавляли 1-[4-бром-2-(3метил-1Н-пиразол-1-ил)фенил]-2,2,2-трифторэтанон (16 г, 48 ммоль) в ТГФ (150 мл) в течение 2 ч. Далее реакционную смесь нагревали до -36°С и выдерживали при указанной температуре в течение 22 ч. Далее реакцию гасили 3н. №ЮН (100 мл) при поддержании температуры реакции <-25°С. Далее реакционную смесь нагревали до 0°С и добавляли Н2О2 (30%, 100 мл) в течение 30 мин, затем нагревали до КТ в течение 4 ч. Реакционную смесь гасили 1н. \аОН, подвергали экстракции эфиром, промывали солевым раствором, сушили над \а28О4 и концентрировали под вакуумом. Очистка с помощью нормально-фазовой хроматографии на силикагеле (ЕЮАс/гептан) позволила получить необходимый продукт в виде вязкого масла.
Промежуточное соединение 2. (К)-1-(5-Бром-2-(3-метил-1Н-пиразол-1-ил)фенил)-2,2,2трифторэтанол
Вг
Стадия 1.
Диизопропиламин (4,40 мл, 31,4 ммоль) растворяли в ТГФ (28 мл) и охлаждали до -40°С. Далее по каплям добавляли н-бутиллитий (12,6 мл, 2,5 М в гексане, 31,4 ммоль) добавляли и полученную реакционную смесь перемешивали при -40°С в течение 1 ч, а затем охлаждали до -78°С. Добавляли раствор 1бром-4-фторбензола (5 г, 28,6 ммоль) в ТГФ (6,0 мл) и реакционную смесь перемешивали при -78°С в течение 1 ч. Далее добавляли этиловый эфир трифторуксусной кислоты (3,73 мл, 31,4 ммоль) в ТГФ (6,0 мл) и реакционную смесь медленно нагревали до 0°С в течение 1 ч. Реакцию гасили посредством \Н4С1 (водн. нас. раствор), реакционную смесь подвергали экстракции посредством ЕЮАс, промывали солевым раствором и сушили над \а28О4, фильтровали и концентрировали под вакуумом. Очистка посредством нормально-фазовой хроматографии на колонке с силикагелем (ЕЮАс/гептан) позволила получить 1(5-бром-2-фторфенил)-2,2,2-трифторэтанон.
Стадия 2.
1-(5-Бром-2-фторфенил)-2,2,2-трифторэтанон (2,20 г, 8,12 ммоль) со стадии 1, К2СО3 (1,68 г, 12,2 ммоль) и 3-метил-1Н-пиразол (1,33 г, 16,2 ммоль) перемешивали в толуоле (10 мл). Далее полученную реакционную смесь нагревали до 110°С в течение 16 ч. Реакционную смесь охлаждали и добавляли воду и ЕЮАс. Слой толуол-ЕЮАс удаляли под вакуумом и затем реакционную смесь подвергали экстракции водой и ЕЮАс, промывали солевым раствором и сушили над \а28О4, фильтровали и концентрировали под вакуумом. Очистка посредством нормально-фазовой хроматографии на колонке с силикагелем
- 36 032304 (ЕЮАс/гептан) позволила получить 1-[5-бром-2-(3-метилпиразол-1-ил)фенил]-2,2,2-трифтор-этанон.
Стадия 3. Указанное в заголовке соединение получали с применением гидрогенизации, катализируемой ирридиевым комплексом, как описано для промежуточного соединения 1, (К)-1-(4-бром-2-(3метил-1Н-пиразол-1-ил)фенил)-2,2,2-трифторэтанола.
Промежуточное соединение 3. (К)-1-(4-Хлор-2-(3-метил-1Н-пиразол-1-ил)фенил)-2,2,2-трифтор этанол
Стадия 1.
трет-Бутоксид калия (3,9 г, 0,33 ммоль) растворяли в ДМСО (25 мл). К данному раствору добавляли
3-метилпиразол (2,7 г, 0,33 ммоль) и полученную реакционную смесь нагревали при 50°С в течение 30 мин. Далее добавляли 1-бром-4-хлор-2-фторбензол (4,6 г, 0,22 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при 50°С в течение 16 ч. Реакционную смесь охлаждали до КТ и подвергали экстракции водой и ЕЮАс, промывали солевым раствором и сушили над Ка28О4, фильтровали и концентрировали под вакуумом. Очистка посредством нормально-фазовой хроматографии на колонке с силикагелем (ЕЮАс/гептан) позволила получить 1-(2-бром-5-хлорфенил)-3-метил-1Н-пиразол и 1-(2-бром-5хлорфенил)-5-метил-1Н-пиразол в виде смеси 4:1, которую непосредственно использовали на следующей стадии.
Стадия 2.
Смесь со стадии 1 (8 г, 0,39 ммоль) растворяли в 160 мл ТГФ и охлаждали до 0°С. По каплям добавляли изопропилмагния хлорид (2,0 М в ТГФ, 23 мл) добавляли по каплям и полученную реакционную смесь перемешивали в течение 45 мин, затем добавляли этилтрифторацетат (6 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 30 мин при 0°С, затем по каплям добавляли 10% НС1 (40 мл). Реакционную смесь подвергали экстракции водой и ЕЮАс, промывали солевым раствором и сушили над Ка28О4, фильтровали и концентрировали под вакуумом. Очистка посредством нормально-фазовой хроматографии на колонке с силикагелем (ЕЮАс/гептан) позволила получить 1-(4-хлор-2-(3-метил-1Н-пиразол-1ил)фенил)-2,2,2-трифторэтанон в виде твердого вещества белого цвета.
Стадия 3.
Указанное в заголовке соединение получали с применением гидрогенизации, катализируемой ирридиевым комплексом, как описано для промежуточного соединения 1, (К)-1-(4-бром-2-(3-метил-1Нпиразол-1-ил)фенил)-2,2,2-трифторэтанола.
Промежуточное соединение 4. (К)-1-(5-Хлор-2-(2,2,2-трифтор-1-гидроксиэтил)фенил)пирролидин2-он
К раствору (К)-1-(4)-2,2,2-трифторэтанол (300 мг, 1,04 ммоль) в толуоле (7 мл) добавляли пирролидин-2-он (89 мг, 1,04 ммоль), (18,28)-Ы1,К2-диметилциклогексан-1,2-диамин (74 мг, 0,52 ммоль), Си! (50 мг, 0,26 ммоль) и К2СО3 (360 мг, 2,6 ммоль). Полученную реакционную смесь нагревали в запаянной пробирке до 130°С в течение 12 ч и затем охлаждали до КТ. Твердые вещества фильтровали и продукт очищали посредством нормально-фазовой хроматографии на силикагеле (ЕЮАс:петролейный эфир) с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества белого цвета.
Промежуточное соединение 5. (К)-2,2,2-Трифтор-1-(2-метил-1Н-бензо[1]имидазол-4-ил)этанол
Стадия 1.
4-Бром-2-метил-1Н-бензимидазол (500 мг, 2,37 ммоль) растворяли в ТГФ (8 мл) и охлаждали до -78°С. По каплям добавляли н-бутиллитий (2,3 мл, 2,5 М в гексане, 5,7 ммоль) и полученную реакционную смесь перемешивали при -78°С в течение 30 мин. Добавляли сложный эфир трифторуксусной кислоты (339 мкл, 2,8 ммоль) и перемешивали реакционную смесь при 0°С в течение 1 ч. Реакцию гасили посредством НС1 (2н., 4 мл), затем подвергали экстракции водой и ЕЮАс, промывали солевым раствором, сушили над №ь8О4. фильтровали и концентрировали под вакуумом. Очистка посредством нормально-фазовой хроматографии на колонке с силикагелем (СН2С12/МеОН/КН4ОН) позволила получить 2,2,2трифтор-1-(2-метил-1Н-бензоимидазол-4-ил)этанон.
- 37 032304
Стадия 2.
Указанное в заголовке соединение получали с применением гидрогенизации, катализируемой ирридиевым комплексом, как описано для промежуточного соединения, (К)-1-(4-бром-2-(3-метил-1Нпиразол-1-ил)фенил)-2,2,2-трифторэтанола.
Промежуточное соединение 6. 1-(4-Хлор-2-(3-метил-1Н-пиразол-1-ил)фенил)этанол
Стадия 1.
1-(2-Бром-5-хлорфенил)-3-метил-1Н-пиразол/1-(2-бром-5-хлорфенил)-5-метил-1Н-пиразольную смесь (промежуточное соединение 3, стадия 1) (1,00 г, 3,68 ммоль) растворяли в ТГФ (6 мл) и охлаждали до 0°С. По каплям добавляли изопропилмагния хлорид (2,76 мл, 2,0 М в ТГФ, 5,52 ммоль) и давали смеси нагреться до КТ в течение 30 мин. Далее полученную реакционную смесь охлаждали до -15°С. Добавляли ацетилхлорид (481 мкл, 5,5 ммоль) и нагревали реакционную смесь до КТ в течение 3 ч. Реакцию гасили посредством НС1 (2н., 4 мл), затем реакционную смесь подвергали экстракции водой и ЕЮАс, промывали солевым раствором и сушили над Ν'2δΟ4, фильтровали и концентрировали под вакуумом. Очистка посредством нормально-фазовой хроматографии на колонке с силикагелем (Е1ОАс/гептан) позволила получить 1-[4-хлор-2-(3-метилпиразол-1-ил)фенил]этанон.
Стадия 2.
1-[4-Хлор-2-(3-метилпиразол-1-ил)фенил]этанон (400 мг, 1,70 ммоль) со стадии 1 растворяли в МеОН (10 мл) и охлаждали до 0°С. По частям добавляли МаВН4 (129 мг, 3,41 ммоль), затем полученную реакционную смесь нагревали до КТ, перемешивали в течение 30 мин, затем гасили ацетоном. МеОН удаляли под вакуумом, затем полученный остаток распределяли между водой и ЕЮАс и подвергали экстракции несколько раз. Объединенные органические слои промывали солевым раствором, сушили над Ν'2δΟ4, фильтровали и концентрировали под вакуумом. Очистка посредством нормально-фазовой хроматографии на колонке с силикагелем (СН2С12/МеОН/МН4ОН) позволила получить указанное в заголовке соединение.
Промежуточное соединение 7. 1-(2,6-Дибромфенил)этанол
К раствору 1-(2,6-дибромфенил)-2,2,2-трифторэтанона (№ САδ 1208078-23-2) (3 г, 9 ммоль) в Е1ОН (50 мл) добавляли МаВН4 (340 мг, 9 ммоль) при 5°С. Полученную реакционную смесь нагревали до КТ в течение 1 ч, а затем подвергали экстракции посредством ЕЮАс, обрабатывали МаНСО3 и солевым раствором и сушили над Ν'2δΟ4, фильтровали и концентрировали под вакуумом с получением 1-(2,6дибромфенил)-2,2,2-трифторэтанола в виде масла светло-желтого цвета.
Промежуточное соединение 8. 1-(2,5-Дибромфенил)этанол
Вг
Указанное соединение было получено, как описано выше для промежуточного соединения 7, 1-(2,6дибромфенил)-2,2,2-трифторэтанола, с использованием в качестве исходного вещества 1-(2,5дибромфенил)-2,2,2-трифторэтанона с получением масла светло-желтого цвета.
Промежуточное соединение 9. (4-Хлор-2-(3-метил-1Н-пиразол-1-ил)фенил)метанол
Стадия 1.
1-(2-Бром-5-хлорфенил)-3-метил-1Н-пиразол/1-(2-бром-5-хлорфенил)-5-метил-1Н-пиразольную смесь (промежуточное соединение 3, стадия 1) (1,00 г, 3,68 ммоль) растворяли в ТГФ (6 мл) и затем охлаждали до 0°С. По каплям добавляли изопропилмагния хлорид (2,76 мл, 2,0 М в ТГФ, 5,52 ммоль) и полученную реакционную смесь нагревали до КТ в течение 30 мин. Далее реакционную смесь охлаждали до -15°С и добавляли параформальдегид (166 мг, 5,5 ммоль). Реакционной смеси давали нагреться до КТ и перемешивали ее в течение 1 ч. Добавляли ДМФА (500 мл) и полученную реакционную смесь перемешивали еще в течение 1 ч. Реакцию гасили посредством НС1 (2н., 4 мл), разбавляли водой, подвергали экстракции посредством ЕЮАс, промывали солевым раствором, сушили над Ν'2δΟ4, фильтровали и
- 38 032304 концентрировали под вакуумом. Очистка посредством нормально-фазовой хроматографии на колонке с силикагелем (ЕЮАс/гептан) позволила получить 4-хлор-2-(3-метилпиразол-1-ил)-бензальдегид.
Стадия 2.
4-Хлор-2-(3-метилпиразол-1-ил)-бензальдегид (446 мг, 2,03 ммоль) со стадии 1 растворяли в МеОН (14 мл) и охлаждали до 0°С. По частям добавляли АаВН4 (175 мг, 4,61 ммоль). Полученной реакционной смеси давали нагреться до КТ и через 90 мин ее гасили ацетоном. МеОН удаляли под вакуумом. Полученный остаток распределяли между водой и ЕЮАс и затем подвергали экстракции. Объединенные органические слои промывали солевым раствором, сушили над Аа28О4, фильтровали и концентрировали под вакуумом. Очистка посредством нормально-фазовой хроматографии на колонке с силикагелем (ЕЮАс/гептан) позволила получить указанное в заголовке соединение.
С использованием методики, описанной для промежуточного соединения 3, (К)-1-(4-хлор-2-(3метил-1Н-пиразол-1-ил)фенил)-2,2,2-трифторэтанола, следующие спирты (промежуточные соединения 10-15), представленные в нижеприведенной таблице, получали с использованием соответствующим образом замещенного 1-бром-2-фторбензола в качестве исходного вещества.
№ Название Структура ЖХМС (МН+)
Промежуточное соединение 10 (К)-2,2,2-трифтор-1-(4-метил-2-(3метил-1 Н-пиразол-1 ил)фенил)этанол ь N 5^3 ΓιΓ^0Η 271
Промежуточное соединение 11 (К)-2,2,2-трифтор-1 -(4-метокси-2- (3-метил-1Н-пиразол-1ил)фенил)этанол ь N 21=3 287
Промежуточное соединение 12 (К)-1 -(3 -хлор-2-(3-метил- 1Нпиразол-1 -ил)фенил)-2,2,2трифторэтанол ъ N СЕ3 СукАон 291
Промежуточное соединение 13 (К)-2,2,2-трифтор-1-(2-(3-метил1Н-пиразол-1-ил)-4(трифторметил) фенил)этанол V дг3 ЕзС^^ 325
Промежуточное соединение 14 (К)-2,2,2-трифтор-1-(4-фтор-2-(3- метил-1 Н-пиразол-1 - ил) фенил)этанол ь N £1=3 274
Промежуточное соединение 15 (К)-2,2,2-трифтор-1-(6-метил-2-(3метил-1Н-пиразол-1-ил)пиридин-3ил)этанол ь N СЕ3 Ν<?^8||^ΟΗ 272
Промежуточное соединение 16. (2-Фенокси-6-(пиперидин-1-ил)фенил)метанамин
Α[Τ^νη2
Стадия 1.
К раствору фенола (415 мг, 4,5 ммоль) в 60 мл ДМФА добавляли АаН (60%, 6,0 ммоль) при 0°С. Полученную реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч, затем добавляли 2-фтор-6-(пиперидин-1ил)бензонитрил (№ СА8 646989-68-6) (612 мг, 3,0 ммоль) и перемешивали реакционную смесь в течение 48 ч при КТ. Далее реакционную смесь разбавляли водой и подвергали экстракции посредством ЕЮАс. Объединенные органические слои промывали солевым раствором, сушили над Аа28О4, а затем концентрировали под вакуумом. Очистка посредством нормально-фазовой хроматографии на колонке с силика
- 39 032304 гелем (Е!ОАс/гептан) позволила получить 2-фенокси-6-(пиперидин-1-ил)бензонитрил в виде твердого вещества грязно-белого цвета.
Стадия 2.
К 2-фенокси-6-(пиперидин-1-ил)бензонитрилу (250 мг, 0,9 ммоль) со стадии 1 в 20 мл МеОН добавляли никель Ренея (5%) и ИН4ОН (2 мл). Реакционную смесь перемешивали при давлении Н2 1 атм при КТ в течение 2 ч. Полученное твердое вещество отфильтровали, а фильтрат концентрировали под вакуу мом с получением указанного в заголовке соединения в виде вязкого масла.
Промежуточное соединение 17. (В)-1-(4-Хлор-2-(2-метоксиэтокси)фенил)-2,2,2-трифторэтанол
Стадия 1.
1-Бром-4-хлор-2-(2-метокси-этокси)-бензол (№ СА8 1245563-20-5) (5,00 г, 18,8 ммоль) растворяли в ТГФ (30 мл) и охлаждали до 0°С. По каплям добавляли изопропилмагния бромид (11,3 мл, 2,0 М в ТГФ, 22,6 ммоль) и полученную реакционную смесь перемешивали при 10°С в течение 30 мин, затем нагревали до КТ в течение 16 ч. Далее реакционную смесь охлаждали до -15°С и добавляли этиловый эфир трифторуксусной кислоты (3,37 мл, 28,2 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 10°С в течение 1 ч. Реакцию гасили посредством НС1 (2н., 38 мл) при 0°С. Реакционную смесь разбавляли водой и подвергали экстракции посредством Е!ОАс. Объединенные органические слои промывали солевым раствором, сушили над №28О4, а затем концентрировали под вакуумом. Очистка посредством нормально-фазовой хроматографии на колонке с силикагелем (Е!ОАс/гептан) позволила получить 1-(4-хлор-2-(2метоксиэтокси)фенил)-2,2,2-трифторэтанон.
Стадия 2.
Указанное в заголовке соединение получали с применением гидрогенизации, катализируемой иридиевым комплексом, как описано для промежуточного соединения 1, (В)-1-(4-бром-2-(3-метил-1Нпиразол-1-ил)фенил)-2,2,2-трифторэтанола.
Промежуточное соединение 18. (В)-1-(5-Хлор-[1,1'-бифенил]-2-ил)-2,2,2-трифторэтанол
К раствору (В)-1-(2-бром-4-хлорфенил)-2,2,2-трифторэтанола (300 мг, 1,1 ммоль) в диоксане (12 мл) добавляли фенилбороновую кислоту (185 мг, 1,5 ммоль), Рй2(йррГ)С12 (35 мг, 0,07 ммоль) и №ьСО3 (3 мл, 2,0 М, водн.). Полученную реакционную смесь нагревали до 90°С в течение 2 ч, затем охлаждали до КТ и концентрировали под вакуумом. Полученный остаток переносили в СН2С12, промывали солевым раствором и подвергали экстракции посредством СН2С12. Объединенные органические слои сушили над №28О4. Очистка посредством нормально-фазовой хроматографии на колонке с силикагелем (Е!ОАс/гексан) с получением твердого вещества белого цвета.
Промежуточное соединение 19. (В)-1-(4-Хлор-2-(5-хлортиофен-2-ил)фенил)-2,2,2-трифторэтанол
Указанное соединение получали таким же способом, как описано для промежуточного соединения
18, (В)-1-(5-хлор-[1,1'-бифенил]-2-ил)-2,2,2-трифторэтанола, с получением твердого вещества белого цвета.
Промежуточное соединение 20. (В)-2,2,2-Трифтор-1-(6-метил-2-(3-метил-1Н-пиразол-1ил)пиридин-3 -ил)этанол
Стадия 1.
К раствору 2-хлор-6-метилникотиновая кислота (5 г, 29,1 ммоль) в СН2С12 (40 мл) добавляли оксалил дихлорид (8,1 г, 63,8 ммоль) при 0°С и реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч. Смесь концентрировали, затем добавляли 40 мл метанола при 0°С и перемешивали реакционную смесь при КТ в
- 40 032304 течение 12 ч. Далее смесь концентрировали под вакуумом и подвергали экстракции посредством ЕЮАс. Объединенные органические слои промывали солевым раствором, сушили над Ла28О.3. фильтровали и концентрировали под вакуумом с получением метил-2-хлор-6-метилникотината в виде светло-желтого твердого вещества, которое использовали без дополнительной очистки.
Стадия 2.
К раствору 3-метил-1Н-пиразола (1,1 г, 13,4 ммоль) в ДМФА (5 мл) добавляли гидрид натрия (1,0 г, 60% в масле) при 0°С. Полученную реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч при 0°С и далее к реакционной смеси по каплям добавляли раствор метил-2-хлор-6-метилникотината (4,3 г, 23,16 ммоль) в ДМФА (5 мл) при 0°С. После добавления смесь нагревали до 80°С и перемешивали в течение 12 ч. После этого смесь приливали к ледяной воде и подвергали экстракции посредством ЕЮАс.
Объединенные органические слои промывали солевым раствором, сушили над Ка28О4, фильтровали и концентрировали под вакуумом, а затем очищали посредством нормально-фазовой хроматографии на колонке с силикагелем (ЕЮАс/гептан) с получением метил-6-метил-2-(3-метил-1Н-пиразол-1ил)никотината в виде полутвердого вещества коричневого цвета.
Стадия 3.
К раствору метил-6-метил-2-(3-метил-1Н-пиразол-1-ил)никотината (3,7 г, 16 ммоль) и триметил(трифторметил)силана (11,4 г, 80,2 ммоль) в толуоле (60 мл), добавляли по каплям при -78°С и затем к полученной реакционной смеси по каплям добавляли раствор тетрабутиламмония фторида (1,6 мл, 1,0 М в ТГФ) при -78°С. После добавления смесь медленно нагревали до КТ и перемешивали в течение 12 ч. Реакционную смесь концентрировали и полученный остаток растворяли в метаноле (30 мл). К реакционной смеси добавляли 6н. НС1 (30 мл) и перемешивали реакционную смесь в течение 2 ч. Реакционную смесь концентрировали, доводили рН до значения 6 посредством насыщенного раствора №1НСО3 и проводили экстракцию посредством ЕЮАс. Объединенные органические слои промывали солевым раствором, сушили над №28О4. фильтровали и концентрировали под вакуумом и очищали посредством нормально-фазовой хроматографии на колонке с силикагелем (ЕЮАс/гептан) с получением 2,2,2-трифтор-1(6-метил-2-(3-метил-1Н-пиразол-1-ил)пиридин-3-ил)этанона в виде полутвердого вещества коричневого цвета.
Стадия 4.
Раствор (8)-(-)-2-бутил-СВ8-оксазаборолидина (3,0 мл 1,0 М в толуоле) и катехолборане (30 мл 1,0 М в ТГФ) перемешивали при КТ в течение 30 мин. Далее полученную смесь охлаждали до -70°С и по каплям добавляли 2,2,2-трифтор-1-(6-метил-2-(3-метил-1Н-пиразол-1-ил)пиридин-3-ил)этанон (1 г, 2,9 ммоль) в ТГФ (16 мл). После добавления реакционную смесь нагревали до -32°С и перемешивали в течение 12 ч. После этого добавляли 3н. №1ОН (18 мл), а после него Н2О2 (18 мл), температуру реакционной смеси повышали до КТ в течение 30 мин и затем проводили экстракцию посредством этилацетата. Объединенные органические слои промывали солевым раствором, сушили над №128О4. фильтровали и концентрировали под вакуумом и очищали посредством нормально-фазовой хроматографии на колонке с силикагелем (ЕЮАс/гептан) с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества желтого цвета.
Промежуточное соединение 38. (К)-1-(5-Бром-[1,1'-бифенил]-2-ил)-2,2,2-трифторэтанол
Стадия 1.
Раствор 2,4-дибромбензойной кислоты (2,3 г, 18,8 ммоль), фенилбороновой кислоты (5 г, 17,9 ммоль), Р12(1Ьа)3 (818 мг, 8,9 ммоль) и ЫОН (1,65 г, 39,3 ммоль) в смеси 1:1 ЛМР/вода (100 мл) нагревали до 70°С в течение 2 дней. После этого реакционную смесь охлаждали до КТ и доводили рН до значения рН 4-5 посредством 3н. НС1. Далее смеси подвергали экстракции этилацетатом и объединенные органические слои промывали солевым раствором, сушили над №128О4. фильтровали, концентрировали под вакуумом и очищали посредством нормально-фазовой хроматографии на колонке с силикагелем (от ЕЮАс/РЕ 10:1 до 1:1) с получением 5-бром-[1,1'-бифенил]-2-карбоновой кислоты в виде бесцветного масла.
Стадия 2.
К раствору 5-бром-[1,1'-бифенил]-2-карбоновая кислота (5 г, 18,2 ммоль) в МеОН (30 мл) добавляли 8ОС12 (10 мл) по каплям. Реакционную смесь нагревали до 70°С в течение 2 ч, затем охлаждали до КТ. Смесь концентрировали, доводили рН до значения рН 7-8 посредством насыщенного водного раствора №1НСО3 и проводили экстракцию этилацетатом. Объединенные органические слои промывали солевым раствором, сушили над №28О4. фильтровали и концентрировали под вакуумом и очищали посредством нормально-фазовой хроматографии на колонке с силикагелем (ЕЮАс/РЕ 50:1) с получением метил-5бром-[1,1'-бифенил]-2-карбоксилата в виде бесцветного масла.
Стадия 3.
- 41 032304
Раствор метил-5-бром-[1,1'-бифенил]-2-карбоксилата (2,2 г, 6,9 ммоль) в ТГФ (50 мл) охлаждали до 0°С. Медленно добавляли Ь1Л1Н4 (380 мг, 10 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 2 ч, после чего медленно добавляли воду (1 мл), чтобы погасить реакцию. Полученное твердое вещество удаляли путем фильтрования и концентрировали фильтрат под вакуумом с получением (5-бром[1,1'-бифенил]-2-ил)метанола в виде твердого вещества белого цвета, которое непосредственно использовали без дополнительной очистки.
Стадия 4.
К раствору (5-бром-[1,1'-бифенил]-2-ил)метанола (2,0 г, 8,4 ммоль) в СН2С12 (30 мл) добавляли периодинан Десса-Мартина (4,3 г, 10 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 2 ч и затем твердые вещества фильтровали, а полученный фильтрат концентрировали под вакуумом. Очистка посредством нормально-фазовой хроматографии на колонке с силикагелем (Е1ОАс:РЕ=1:50) позволила получить 5-бром-[1,1'-бифенил]-2-карбальдегид в виде бесцветного масла.
Стадия 5.
К раствору 5-бром-[1,1'-бифенил]-2-карбальдегида (1,9 г, 7,3 ммоль) добавляли ТМδСΕ3 (1,2 г, 8,7 ммоль) в ТГФ (20 мл) и проводили охлаждение до 0°С. К данному раствору добавляли ТВАЕ (1,46 мл, 1 М в ТГФ) и реакционную смесь нагревали до КТ в течение 3 ч. После этого смесь обрабатывали 3н. НС1 (5 мл) и перемешивали в течение 12 ч. Далее реакционную смесь разбавляли водой и подвергали экстракции этилацетатом. Объединенные органические слои промывали солевым раствором, сушили над Ν'2δΟ4, фильтровали, концентрировали под вакуумом и очищали посредством нормально-фазовой хроматографии на колонке с силикагелем (Е1ОАс:РЕ=1:10) с получением 1-(5-бром-[1,1'-бифенил]-2-ил)-
2,2,2-трифторэтанола в виде бесцветного масла.
Стадия 6.
К раствору 1-(5-бром-[1,1'-бифенил]-2-ил)-2,2,2-трифторэтанола (1,8 г, 5,5 ммоль) в СН2С12 (30 мл) добавляли периодинан Десса-Мартина (3д, 7,1 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 2 ч и отфильтровывали твердые вещества. Полученный фильтрат концентрировали под вакуумом. Очистка посредством нормально-фазовой хроматографии на колонке с силикагелем (Е1ОАс:РЕ=1:50) позволила получить 1-(5-бром-[1,1'-бифенил]-2-ил)-2,2,2-трифторэтанон в виде бесцветного масла.
Стадия 7.
1-(5-Бром-[1,1'-бифенил]-2-ил)-2,2,2-трифторэтанон (1,3 г, 3,9 ммоль) в СН3СХ (10 мл) восстанавливали до хирального спирта с использованием хирального иридиевого катализатора (способ А) при КТ. Далее в реакционную смесь вносили формиат калия (725 мг, 8,6 ммоль) и полученную смесь перемешивали при 40°С в течение 12 ч. Далее реакционную смесь разбавляли водой и подвергали экстракции этилацетатом. Объединенные органические слои промывали солевым раствором, сушили над Ν'2δΟ4, фильтровали, концентрировали под вакуумом и очищали посредством нормально-фазовой хроматографии на колонке с силикагелем (Е1ОАс:РЕ=1:10) с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла.
С применением методики, описанной для промежуточного соединения 3, (К)-1-(4-хлор-2-(3-метил1Н-пиразол-1-ил)фенил)-2,2,2-трифторэтанола, следующие спирты (промежуточные соединения 39-42), представленные в приведенной ниже таблице, были получены с использованием соответствующим образом замещенного пиразола в качестве исходного вещества.
- 42 032304
№ Название Структура жхмс (МН+)
Промежуточное соединение 39 (К) -1 - (4 -х л ор-2- (3 - (трифторметил) 1Н-пиразол-1 -ил)фенил)-2,2,2трифторэтанол Е3С__ 1+3 N СЕ3 ^он 345
Промежуточное соединение 40 (К)-1-(2-(3-(от/?еот-бутил)-1Нпиразол-1 -ил)-4-хлорфенил)-2,2,2трифторэтанол У ν рг3 334
Промежуточное соединение 41 (К)-1-(4-хлор-2-(3-изопропил-1Нпиразол-1 -ил)фенил)-2,2,2трифторэтанол +3 N СЕ3 ΓιΓ^0Η С1^=^ 319
Промежуточное соединение 42 (К)-1-(4-хлор-2-(3-циклопропил1Н-пиразол-1 -ил)фенил)-2,2,2трифторэтанол у N рЕ3 317
Промежуточное соединение 43. (К)-1-(2-Бром-4-хлорфенил)-2,2,2-трифторэтанол
Готовили раствор димера дихлор(пентаметилциклопентадиенил)иридия (III) ([Ср!гС12]2, 14 мг, 0,02 ммоль) и (1К,2К)-(-)-(4-толуолсульфонил)-1,2-дифенилэтилендиамина (14 мг, 0,04 ммоль) в воде (7 мл) при КТ. Полученную смесь нагревали до 40°С в течение 3 ч с получением гомогенного раствора оранжевого цвета. К указанному раствору активного катализатора при 40°С добавляли формиат калия (143 мг, 171 ммоль) и раствор 1-(2-бром-4-хлорфенил)-2,2,2-трифторэтанона (№ СА8 1033805-23-0, 98 мг, 0,34 ммоль) в СНзСN (70 мл). Далее реакционную смесь перемешивали при 40°С в течение 2 ч, затем охлаждали до КТ и разделяли слои. Водный слой подвергали экстракции посредством МТБЭ и объединенные органические слои сушили над Nа28О4, фильтровали и концентрировали под вакуумом с получением указанного в заголовке соединения, которое использовали без дополнительной очистки.
Следующие спирты и амины, представленные в нижеприведенной таблице, являются подходящими для получения соединений согласно настоящему изобретению. Указанные соединения являются либо коммерчески доступными, либо могут быть получены согласно известным способам синтеза. Для каждого из них приведены регистрационные номера СА8.
- 43 032304
№ Название Регистрационный № СА8 Структура № прим.
21 (К)-2,2,2-трифтор-1-(2-(3метил-1 Н-пиразол-1 ил)фенил)этанол 1033805-15-0 ь N £1=з 10а & 10е
22 (К)-1-(2-бром-4хлорфенил)-2,2,2трифторэтанол 1033805-25-2 Вг СЕ3 ΓιΓ^0Η 34а- 34ае
23 (К)-1-(5-хлор-2-(3-метил- 1Н-пиразол-1-ил)фенил)- 2,2,2-трифторэтанол 1033805-72-9 ъ N СЕ3 фрон С1 Юк
24 1 -(адамантан-1 -ил)этанамин 13392-28-4 Ют νη2 38
25 (адамантан-1 -ил)метанамин 17768-41-1 ю, νη2 41с
26 [1,1'-бифенил]-3- илметанамин 177976-49-7 39й
27 нафтален-2-илметанамин 2018-90-8 рр^рын2 39а
28 1 -(адамантан-1 -ил)этанол 26750-08-3 Ют ОН 41с
29 (К)-1 -(нафтален-2ил)этанамин 3906-16-9 39е
30 (К)-2,2,2-трифтор-1- (нафтален-2-ил)этанол 68200-42-0 СЕ3 59Ь
31 [1,1'-бифенил]-4- илметанамин 712-76-5 39Ь
32 (2-(пиперидин-1ил)фенил)метанамин 72752-54-6 γΡ=^νη2 41а
33 (К)-1 -(4-бромфенил)-2,2,2трифторэтанол 80418-12-8 СЕ3 .Ж 55а- 55йЬ
№ = Номер промежуточного соединения;
№ прим. = использовано при получении соединения согласно следующему примеру (ам).
Получение бороновых кислот и сложных эфиров.
Бороновые кислоты и сложные эфиры, используемые в биарильных реакциях сочетания, являются либо коммерчески доступными, либо их можно легко синтезировать из соответствующих бромидов с использованием обычных способов синтеза. Следующее промежуточное соединение 34 представляет собой иллюстративный пример такого получения.
Промежуточное соединение 34. 6-(4,4,5,5-Тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-3,4дигидрохинолин-2( 1 Н)-он
К раствору 6-бром-3,4-дигидрохинолин-2(1Н)-она (200 мг, 0,89 ммоль) в 5 мл ацетонитриле добавляли пинаколдибор (300 мг, 1,2 ммоль), Ра(арр1)2С1 (30 мг, 0,09 ммоль), КОАс (250 мг, 2,1 ммоль) и триэтиламин (1 мл). Полученную реакционную смесь нагревали до 87°С в течение 24 ч, затем охлаждали до
- 44 032304
КТ. Полученные твердые вещества отфильтровывали, а растворитель удаляли под вакуумом, затем проводили экстракцию посредством ЕЮАс, обработку водой и солевым раствором и сушку над Ка28О4. Растворитель удаляли под вакуумом с получением твердого вещества грязно-белого цвета, которое использовали без дополнительной очистки.
Получение сложных эфиров спироциклических аминосоединений, промежуточное соединение 35: (8)-2-бензил-3-этил-2,8-диазаспиро[4.5]декан-2,3-дикарбоксилат о
о
Стадия 1.
(38)-8-трет-Бутил-3-этил 2,8-диазаспиро[4.5]декан-3,8-дикарбоксилат [пример 24 в патентной публикации США № 2012/0101280] (50 г, 160 ммоль) в СН2С12 (500 мл) и 1%Х (51,7 г, 512 ммоль) охлаждали до 0°С. По каплям добавляли бензилхлорформиат (34,1 г, 205 ммоль) и полученную смесь перемешивали при 0°С в течение 3 ч. Реакционную смесь промывали водой, подвергали экстракции посредством СН2С12, сушили над Ка28О4 и концентрировали под вакуумом с получением (8)-2-бензил-8-трет-бутил-3этил-2,8-диазаспиро[4.5]декан-2,3,8-трикарбоксилата в виде масла светло-желтого цвета, которое использовали непосредственно без дополнительной очистки.
Стадия 2.
К раствору (8)-2-бензил-8-трет-бутил-3-этил 2,8-диазаспиро[4.5]декан-2,3,8-трикарбоксилата (79 г, 160 ммоль, стадия 1) в СН2С12 (400 мл) добавляли ТФУ (182 г, 1600 ммоль) по каплям при КТ. Полученную реакционную смесь перемешивали в течение 3 ч, а затем концентрировали под вакуумом. Остаток гасили насыщенным раствором Ха11СО3 и добавляли твердый Ха11СО3 до окончания выделения газа. Полученную смесь подвергали экстракции посредством ЕЮАс и объединенные органические слои концентрировали под вакуумом. Очистка посредством нормально-фазовой хроматографии на колонке с силикагелем (СН2С12/МеОН/ХН4ОН) позволила получить указанное в заголовке соединение в виде светложелтого твердого вещества.
Промежуточное соединение 36. (8)-2-трет-Бутил-3-этил-2,8-диазаспиро[4.5]декан-2,3дикарбоксилат о
Стадия 1.
(8)-2-Бензил-3-этил-2,8-диазаспиро[4.5]декан-2,3-дикарбоксилат (2,4 г, 6,9 ммоль) в НС1/диоксане (50 мл, 3,3н.) перемешивали в течение 2 ч при КТ. Далее удаляли растворитель под вакуумом с получением (8)-2-бензил-3-этил 2,8-диазаспиро[4.5]декан-2,3-дикарбоксилата гидрохлорида, который использовали непосредственно без дополнительной очистки.
Стадия 2.
К раствору (8)-2-бензил-3-этил-2,8-диазаспиро[4.5]декан-2,3-дикарбоксилата гидрохлорида и ВОС2О (1,5 г, 6,9 ммоль) в ЕЮН (50 мл) добавляли РФС (10%, 2,4 г) и НОАс (кат.). Полученную смесь дегазировали и создавали атмосферу Н2, после чего перемешивали при 45°С и давлении Н2 50 ры в течение 12 ч. Твердое вещество отфильтровывали, а фильтрат концентрировали под вакуумом с получением указанного в заголовке соединения в виде вязкого твердого вещества.
Промежуточное соединение 37. Метил-3,9-диазаспиро[5,5]ундекан-2-карбоксилат о
К раствору 3-[(4-метоксифенил)метил]-9-(фенилметил)-метилового эфира 3,9-диазаспиро[5,5]ундекан-2-карбоновой кислоты [№ СА8 1314388-32-3] (50 мг, 0,12 ммоль) в МеОН (2 мл) и воде (2 мл) добавляли каталитическое количество ТФУ. Полученную смесь подвергали гидрированию с использованием аппарата Н-сиЬе при 80°С/80 бар в течение 2 циклов. Реакционную смесь охлаждали до КТ и затем концентрировали под вакуумом с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества белого цвета, которое использовали непосредственно.
Общие способы синтеза.
Способы удаления защитной группы Х-карбобензилокси (Х-СВ7).
Способ А. Гидрогенизация с Р7/С.
К раствору Х-СВ7-защищенного соединения (1 экв.) в ЕЮАс добавляли НОАс (100 мкл) и 5% (мас./мас.) Р7/С (5 мол.%). Полученную реакционную смесь дегазировали, создавали атмосферу Н2 (баллон) 3 раза, затем перемешивали при КТ в течение 2 ч. Реакционную смесь фильтровали через слой целлита, который промывали посредством 1:9 МеОН:ЕЮАс. Фильтрат концентрировали под вакуумом. По
- 45 032304 лученный продукт очищали посредством колоночной хроматографии с использованием картриджа с диоксидом кремния 1зсо Оо1б для обращенно-фазовой хроматографии (от Н2О:НОАс: 99:1 до МеОН:АсОН 99:1).
Способ В. Деалкилирование посредством ТМ81.
К раствору N-СВΖ-защищенного соединения (1 экв.) в СН3С\ добавляли раствор ТМ81 (2,2 экв.) в СН3С\ (0,2 М). Реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 2 ч, а затем гасили посредством добавления 1н. НС1 до рН 1. Полученный продукт очищали посредством колоночной хроматографии с использованием картриджа с диоксидом кремния 1зсо Оо1б для обращенно-фазовой хроматографии (от Н2О:НОАс 99:1 до МеОН:АсОН 99:1).
Общая схема гидролиза сложного эфира с использованием гидроксида лития: К раствору этилового сложного эфира (1 экв.) в ТГФ (0,18 М) и воде (1,4 М) добавляли ЬЮН-Н2О (10 экв.). Полученную смесь перемешивали при КТ в течение 1 ч. Добавляли воду и доводили рН до значения 6,5 посредством 1н. НС1. Удаляли ТГФ под вакуумом, затем полученное твердое вещество осаждали, промывали водой и сушили под вакуумом с получением соответствующей карбоновой кислоты.
Соединения согласно приведенным примерам выделяли либо в нейтральной цвиттерионной форме, либо в виде соли ТФУ или НС1.
Пример 1и. (8)-8-(2-Амино-6-((К)-2,2,2-трифтор-1-(3-(3-метил-1Н-пиразол-1-ил)-[1,1'-бифенил]-4ил)этокси)пиримидин-4-ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3-карбоновая кислота
Стадия 1.
К раствору (К)-1-(4-бром-2-(3-метил-1Н-пиразол-1-ил)фенил)-2,2,2-трифторэтанол (160 мг, 0,2 ммоль, промежуточное соединение 1) в диоксане (2 мл) добавляли 2-амино-4,6-дихлорпиримидин (100 мг, 0,16 ммоль) и Сз2СО3 (48 г, 0,16 ммоль). Полученную реакционную смесь нагревали до 80°С в течение 16 ч, охлаждали до КТ и фильтровали. Растворитель удаляли под вакуумом и полученный остаток растворяли в смеси СН2С12 и гептана, концентрировали до половины объема, фильтровали и снова концентрировали под вакуумом. Очистка посредством нормально-фазовой хроматографии на силикагеле (СН2С12/гептан) позволила получить 4-[(1К)-1-[4-бром-2-(3-метилпиразол-1-ил)фенил]-2,2,2трифторэтокси]-6-хлорпиримидин-2-амин в виде твердого вещества грязно-белого цвета.
Стадия 2.
К раствору 4-[(1К)-1-[4-бром-2-(3-метилпиразол-1-ил)фенил]-2,2,2-трифторэтокси]-6хлорпиримидин-2-амина (125 мг, 0,3 ммоль, стадия 1) в диоксане (3 мл) добавляли (8)-2-бензил-3-этил 2,8-диазаспиро[4.5]декан-2,3-дикарбоксилат (95 мг, 0,3 ммоль) и \а2СО3 (182 мг, 0,35 ммоль). Полученную реакционную смесь нагревали до 90°С в течение 130 ч, затем охлаждали до КТ, фильтровали и концентрировали под вакуумом. Очистка посредством нормально-фазовой хроматографии на колонке с силикагелем (ЕЮАс/гептан) позволила получить (8)-2-бензил-3-этил-8-(2-амино-6-((К)-1-(4-бром-2-(3метил-1Н-пиразол-1-ил)фенил)-2,2,2-трифторэтокси)пиримидин-4-ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-2,3дикарбоксилат в виде твердого вещества белого цвета.
Стадия 3.
К раствору (8)-2-бензил-3-этил-8-(2-амино-6-((К)-1-(4-бром-2-(3-метил-1Н-пиразол-1-ил)фенил)-
2,2,2-трифторэтокси)пиримидин-4-ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-2,3-дикарбоксилата (300 мг, 0,4 ммоль, стадия 2) в этаноле (2 мл) и воде (0,5 мл) добавляли фенилбороновую кислоту (143 мг, 0,8 ммоль), РбС12(РРБ3)2 (41 мг, 0,058 ммоль) и Сз2СО3 (390 мг, 1,2 ммоль). Полученную реакционную смесь нагревали до 60°С в течение 16 ч, затем охлаждали до КТ, фильтровали через целит и концентрировали под вакуумом. Очистка посредством нормально-фазовой хроматографии на колонке с силикагелем (ЕЮАс/гептан) позволила получить (8)-2-бензил-3-этил-8-(2-амино-6-((К)-2,2,2-трифтор-1-(3-(3-метил1Н-пиразол-1-ил)-[1,1'-бифенил]-4-ил)этокси)пиримидин-4-ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-2,3-дикарбоксилат в виде твердого вещества белого цвета.
Стадия 4.
Раствор (8)-2-бензил-3-этил-8-(2-амино-6-((К)-2,2,2-трифтор-1-(3-(3-метил-1Н-пиразол-1-ил)-[1,1'бифенил]-4-ил)этокси)пиримидин-4-ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-2,3-дикарбоксилата (240 мг, 0,4 ммоль, стадия 3) в ЕЮАс (5 мл) подвергали гидрогенизации с использованием аппарата Н-СиЬе и картриджа с 10% (мас./мас.) Рб/С со скоростью потока 1,0 мл/мин при КТ. Очистка с помощью нормально-фазовой хроматографии на силикагеле (ЕЮАс/гептан) позволила получить (8)-этил-8-(2-амино-6-((К)-2,2,2-трифтор-1-(3-(3метил-1 Н-пиразол-1 -ил)- [1,1 '-бифенил]-4-ил)этокси)пиримидин-4-ил)-2,8-диазаспиро [4.5]декан-3 -карбоксилат.
- 46 032304
Стадия 5.
К раствору (δ)-этил-8-(2-амино-6-((Κ)-2,2,2-трифтор-1-(3-(3-метил-1Н-пиразол-1-ил)-[1,1'бифенил]-4-ил)этокси)пиримидин-4-ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3-карбоксилата (50 мг, 0,08 ммоль), полученного на стадии 4, в ТГФ (2,0 мл) и воде (0,2 мл), добавляли моногидрат гидроксида лития (58 мг, 0,05 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 2 ч, затем полученный раствор нейтрализовывали посредством 1н. НС1 и концентрировали под вакуумом. Очистка посредством нормальнофазовой хроматографии на колонке с силикагелем (ЕЮАс/гептан) позволила получить указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества грязно-белого цвета в цвиттерионной форме.
Пример 1 т. (δ)-8-(2-Амино-6-((Κ)-1 -(3',4'-диметил-3-(3 -метил-1 Н-пиразол-1 -ил)- [1,1 '-бифенил]-4ил)-2,2,2-трифторэтокси)пиримидин-4-ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3-карбоновая кислота
Стадия 1.
К раствору (δ)-2-бензил-3-этил-8-(2-амино-6-((Κ)-1-(4-бром-2-(3-метил-1Н-пиразол-1-ил)фенил)-
2,2,2-трифторэтокси)пиримидин-4-ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-2,3-дикарбоксилата (стадия 2, пример 1и) (300 мг, 0,4 ммоль, стадия 2) в этаноле (2 мл) и воде (0,5 мл) добавляли (3,4диметилфенил)бороновую кислоту (120 мг, 0,8 ммоль), Р1С12(РРБ3)2 (41 мг, 0,058 ммоль) и С§2СО3 (390 мг, 1,2 ммоль). Полученную реакционную смесь нагревали до б0°С в течение 1б ч, затем охлаждали до КТ фильтровали через целит и концентрировали под вакуумом. Очистка посредством нормальнофазовой хроматографии на колонке с силикагелем (ЕЮАс/гептан) позволила получить ^)-2-бензил-3этил-8-(2-амино-6-((Κ)-1-(3',4'-диметил-3-(3-метил-1Н-пиразол-1-ил)-[1,1'-бифенил]-4-ил)-2,2,2-трифторэтокси)пиримидин-4-ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-2,3-дикарбоксилат в виде твердого вещества белого цвета.
Стадия 2.
Раствор (δ)-2-бензил-3-этил-8-(2-амино-6-((Κ)-1-(3',4'-диметил-3-(3-метил-1Н-пиразол-1-ил)-[1,1'бифенил]-4-ил)-2,2,2-трифторэтокси)пиримидин-4-ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-2,3-дикарбоксилата (220 мг, 0,3 ммоль) в ЕЮАс (5 мл) подвергали гидрированию с использованием аппарата Н-СиЬе и картриджа с 10% (мас./мас.) Р1/С со скоростью потока 1,0 мл/мин при КТ. Очистка с помощью нормально-фазовой хроматографии на силикагеле (ЕЮАс/гептан) позволила получить (δ)-этил-8-(2-амино-6-((Κ)-1-(3',4'диметил-3 -(3 -метил-1 Н-пиразол-1 -ил)- [ 1,1'-бифенил]-4-ил)-2,2,2-трифторэтокси)пиримидин-4-ил)-2,8диазаспиро [4.5]декан-3 -карбоксилат.
Стадия 3.
К раствору (δ)-этил-8-(2-амино-6-((Κ)-1 -(3',4'-диметил-3 -(3 -метил-1 Н-пиразол-1 -ил)- [1,1 '-бифенил] 4-ил)-2,2,2-трифторэтокси)пиримидин-4-ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3-карбоксилата (50 мг, 0,08 ммоль) со стадии 2 в ТГФ (2,0 мл) и воде (0,2 мл), добавляли моногидрат гидроксида лития (58 мг, 0,05 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 2 ч, затем раствор нейтрализовывали посредством 1н. НС1 и концентрировали под вакуумом. Очистка посредством нормально-фазовой хроматографии на колонке с силикагелем (ЕЮАс/гептан) позволила получить указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества грязно-белого цвета в цвиттерионной форме.
Пример 1сц. (δ)-8-(2-Амино-6-((Κ)-2,2,2-трифтор-1-(3'-(гидроксиметил)-4'-метил-3-(3-метил-1Нпиразол-1-ил)-[1,1'-бифенил]-4-ил)этокси)пиримидин-4-ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3-карбоновая кислота
Стадия 1.
К раствору (δ)-2-бензил-3-этил-8-(2-амино-6-((Κ)-1-(4-бром-2-(3-метил-1Н-пиразол-1-ил)фенил)-
2,2,2-трифторэтокси)пиримидин-4-ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-2,3-дикарбоксилата (стадия 2, пример 1и) (300 мг, 0,3 ммоль, стадия 2) в этаноле (2 мл) и воде (0,5 мл) добавляли (3-(гидроксиметил)-4метилфенил)бороновую кислоту (№ САδ 1451391-54-0; 120 мг, 0,7 ммоль), Р1С12(РРБ3)2 (41 мг, 0,058 ммоль) и С§2СО3 (390 мг, 1,2 ммоль). Полученную реакционную смесь нагревали до б0°С в течение 1б ч, затем охлаждали до КТ фильтровали через целит и концентрировали под вакуумом. Очистка посредством нормально-фазовой хроматографии на колонке с силикагелем (ЕЮАс/гептан) позволила получить
- 47 032304 (8)-2-бензил-3-этил-8-(2-амино-6-((В)-2,2,2-трифтор-1-(3'-(гидроксиметил)-4'-метил-3-(3-метил-1Нпиразол-1-ил)-[1,1'-бифенил]-4-ил)этокси)пиримидин-4-ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-2,3-дикарбоксилат в виде твердого вещества белого цвета.
Стадия 2.
Раствор (8)-2-бензил-3-этил-8-(2-амино-6-((В)-2,2,2-трифтор-1-(3'-(гидроксиметил)-4'-метил-3-(3метил-1Н-пиразол-1-ил)-[1,1'-бифенил]-4-ил)этокси)пиримидин-4-ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-2,3-дикарбоксилата (200 мг, 0,24 ммоль) в Е!ОАс (5 мл) подвергали гидрогенизации с использованием аппарата Н-СиЬе и картриджа 10% (мас./мас.) Рй/С при скорости потока 1,0 мл/мин и КТ. Очистка с помощью нормально-фазовой хроматографии на силикагеле (Е!ОАс/гептан) позволила получить (8)-этил-8-(2амино-6-((В)-2,2,2-трифтор-1 -(3'-(гидроксиметил)-4'-метил-3-(3-метил-1Н-пиразол-1 -ил)-[1,1 '-бифенил]4-ил)этокси)пиримидин-4-ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3-карбоксилат.
Стадия 3.
К раствору (8)-этил-8-(2-амино-6-((В)-2,2,2-трифтор-1-(3'-(гидроксиметил)-4'-метил-3-(3-метил-1Нпиразол-1-ил)-[1,1'-бифенил]-4-ил)этокси)пиримидин-4-ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3-карбоксилата (50 мг, 0,08 ммоль) со стадии 2 в ТГФ (2,0 мл) и воде (0,2 мл), добавляли моногидрат гидроксида лития (58 мг, 0,05 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 2 ч, затем раствор нейтрализовывали посредством 1н. НС1 и концентрировали под вакуумом. Очистка посредством нормально-фазовой хроматографии на колонке с силикагелем (Е!ОАс/гептан) позволила получить указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества грязно-белого цвета в цвиттерионной форме.
Пример 1сг. (8)-8-(2-Амино-6-((В)-2,2,2-трифтор-1-(4'-(гидроксиметил)-3'-метил-3-(3-метил-1Нпиразол-1-ил)-[1,1'-бифенил]-4-ил)этокси)пиримидин-4-ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3-карбоновая ки слота
Указанное в заголовке соединение получали, как описано для (8)-8-(2-амино-6-((В)-2,2,2-трифтор1 -(3'-(гидроксиметил)-4'-метил-3-(3-метил-1Н-пиразол-1 -ил)-[1,1 '-бифенил]-4-ил)этокси)пиримидин-4ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3-карбоновой кислоты (пример 1сц) с использованием (4-(гидроксиметил)3-метилфенил)бороновой кислоты (№ СА8 1218790-88-5).
Используя приведенную ниже общую схему, следующие соединения согласно примерам, приведенным в табл. 1а, получали, как описано выше для (8)-8-(2-амино-6-((В)-2,2,2-трифтор-1-(3-(3-метил1Н-пиразол-1-ил)-[1,1'-бифенил]-4-ил)этокси)пиримидин-4-ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3-карбоновая кислота (пример 1и). Как правило, для получения приведенных ниже аналогов использовали бороновую кислоту, однако, если она была недоступна, использовали соответствующий боронат.
ΌΑοη щ = вг или οι Т а ----». Таит ____„ νΝ СЕз СТАДИЯ 1 ν^ν\ срз ν^ν СТАДИЯ2 ι!ιη2 ,он
Срз СТАДИЯ 1
Таблица 1а
№ прим. Су Название по СА8 жхмс (МН+)
1а 1 (38)-8-(2-амино-6-((1К)-2,2,2-трифтор-1-(3(3-метил-1Н-пиразол-1-ил)-4'- (метил сульфинил)- [1,1 '-бифенил] -4ил)этокси)пиримидин-4-ил)-2,8диазаспиро[4.5]декан-3-карбоновая кислота 671
1Ь (8)-8-(2-амино-6-((К)-2,2,2-трифтор-1-(3-(3метил-1Н-пиразол-1-ил)-4'-(метилтио)-[1, Гбифенил]-4-ил) этокси)пиримидин-4-ил)-2,8диазаспиро [4.5]декан-3-карбоновая кислота 655
1с ¢¢. ОН (8)-8-(2-амино-6-((К)-1-(3'-карбокси-3-(3метил- 1Н-пиразол-1 -ил)- [ 1,1 '-бифенил] -4ил)-2,2,2-трифторэтокси)пиримидин-4-ил)2,8-диазаспиро[4.5]декан-3-карбоновая кислота 652
1а но (8)-8-(2-амино-6-((К)-1-(3'-карбокси-3-(3метил- 1Н-пиразол-1 -ил)- [ 1,1 '-бифенил] -4ил)-2,2,2-трифторэтокси)пиримидин-4-ил)2,8-диазаспиро[4.5]декан-3-карбоновая кислота 652,5
1е он (8)-8-(2-амино-6-((К)-1-(4'-карбокси-3-(3метил- 1Н-пиразол-1 -ил)- [ 1,1 '-бифенил] -4ил)-2,2,2-трифторэтокси)пиримидин-4-ил)2,8-диазаспиро[4.5]декан-3-карбоновая кислота 652,6
11 ΗΝ^ Му (8)-8-(2-амино-6-((К)-2,2,2-трифтор-1-(2-(3метил-1Н-пиразол-1-ил)-4-(1,2,3,6тетрагидропиридин-4- ил)фенил)этокси)пиримидин-4-ил)-2,8диазаспиро[4.5]декан-3-карбоновая кислота 613,5
к Му (8)-8-(2-амино-6-((К)-2,2,2-трифтор-1-(2-(3метил-1Н-пиразол-1-ил)-4-(пиридин-4ил)фенил)этокси)пиримидин-4-ил)-2,8диазаспиро[4.5]декан-3-карбоновая кислота 609,6
- 49 032304
111 \ (8)-8-(2-амино-6-((К)-2,2,2-трифтор-1-(2-(3метил-1 Н-пиразол-1 -ил)-4-( 1 -метил-1Нпиразол-4-ил)фенил)этокси)пиримидин-4ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3-карбоновая кислота 612,6
1ΐ (8)-8-(2-амино-6-((К)-2,2,2-трифтор-1-(4(изоксазол-4-ил)-2-(3-метил-1 Н-пиразол-1 ил)фенил)этокси)пиримидин-4-ил)-2,8диазаспиро[4.5]декан-3-карбоновая кислота 599,6
ΐί Αχ (8)-8-(2-амино-6-((К)-1-(4-(3,6-дигидро-2Нпиран-4-ил)-2-(3-метил-1Н-пиразол-1ил)фенил)-2,2,2-трифторэтокси)пиримидин4-ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3-карбоновая кислота 614,6
1к ο Му (8)-8-(6-((К)-1-(4-(1-ацетил-1,2,3,6тетрагидропир идин-4-ил)-2-(3 -метил-1Нпиразол-1 -ил)фенил)-2,2,2-трифторэтокси)-2аминопиримидин-4-ил)-2,8диазаспиро[4.5]декан-3-карбоновая кислота 655,7
11 (8)-8-(2-амино-6-((К)-2,2,2-трифтор-1-(4'изопропокси-3-(3-метил- 1Н-пиразол- 1-ил)[1,1 '-бифенил] -4-ил)этокси)пиримидин-4-ил)2,8-диазаспиро[4.5]декан-3-карбоновая кислота 666,7
1ш (8)-8-(2-амино-6-((К)-1-(3',4'-диметил-3-(3метил-1 Н-пиразол-1 -ил)-[ 1,1 '-бифенил] -4ил)-2,2,2-трифторэтокси)пиримидин-4-ил)2,8-диазаспиро[4.5]декан-3-карбоновая кислота 636,7
1η ο — (8)-8-(2-амино-6-((К)-2,2,2-трифтор-1-(4-(2метоксипиридин-4-ил)-2-(3-метил-1Нпиразол-1 -ил)фенил)этокси)пиримидин-4ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3-карбоновая кислота 639,6
Ιο Η ν —ν μ (8)-8-(2-амино-6-((К)-2,2,2-трифтор-1-(4-(3метил-1Н-индазол-6-ил)-2-(3-метил-1Нпиразол-1 -ил)фенил)этокси)пиримидин-4ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3-карбоновая кислота 662,3
ΐρ Μ (8)-8-(2-амино-6-((К)-1-(4'-(от/?ет-бутил)-3(3 -метил-1 Н-пиразол-1 -ил)- [1,1 '-бифенил] -4ил)-2,2,2-трифторэтокси)пиримидин-4-ил)2,8-диазаспиро[4.5]декан-3-карбоновая кислота 664,8
- 50 032304
ΐς (8)-8-(2-амино-6-((К)-1-(4'-этокси-3-(3-метил1Н-пиразол-1 -ил)-[ 1,1 '-бифенил] -4-ил)-2,2,2трифторэтокси)пиримидин-4-ил)-2,8диазаспиро[4.5]декан-3-карбоновая кислота 652,7
1г (8)-8-(2-амино-6-((К)-2,2,2-трифтор-1-(4-(2метоксипиримидин-5-ил)-2-(3-метил-1Нпиразол-1 -ил)фенил)этокси)пиримидин-4ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3-карбоновая кислота 639,6
18 (8)-8-(2-амино-6-((К)-2,2,2-трифтор-1-(4-(6метоксипиридин-3-ил)-2-(3-метил-1Нпиразол-1 -ил)фенил)этокси)пиримидин-4ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3-карбоновая кислота 639,6
1и α (8)-8-(2-амино-6-((К)-2,2,2-трифтор-1-(3-(3метил- 1Н-пиразол-1 -ил)-[ 1,1 '-бифенил] -4ил)этокси)пиримидин-4-ил)-2,8диазаспиро[4.5]декан-3-карбоновая кислота 608,6
1ν (8)-8-(2-амино-6-((К)-2,2,2-трифтор-1-(3-(3метил-1Н-пиразол-1-ил)-2',3',4',5'-тетрагидро[1,1 '-бифенил] -4-ил)этокси)пиримидин-4-ил)2,8-диазаспиро[4.5]декан-3-карбоновая кислота 636
Ινν Ν 6, (8)-8-(2-амино-6-((К)-1-(3'-циано-3-(3-метил- 1Н-пиразол-1 -ил)-[ 1,1 '-бифенил] -4-ил)-2,2,2трифторэтокси)пиримидин-4-ил)-2,8диазаспиро[4.5]декан-3-карбоновая кислота 633
1χ ο н υφ (8)-8-(6-((К)-1-(4'-(ацетамидометил)-3-(3метил- 1Н-пиразол-1 -ил)-[ 1,1 '-бифенил] -4ил)-2,2,2-трифторэтокси)-2аминопиримидин-4-ил)-2,8диазаспиро[4.5]декан-3-карбоновая кислота 679
1у ν V (8)-8-(6-((К)-1-(4'-(2-ацетамидоэтил)-3-(3метил- 1Н-пиразол-1 -ил)-[ 1,1 '-бифенил] -4ил)-2,2,2-трифторэтокси)-2аминопиримидин-4-ил)-2,8диазаспиро[4.5]декан-3-карбоновая кислота 693
1ζ (8)-8-(2-амино-6-((К)-2,2,2-трифтор-1-(2-(3метил- 1Н-пиразол- 1-ил)-4-(хинолин-7ил)фенил)этокси)пиримидин-4-ил)-2,8диазаспиро[4.5]декан-3-карбоновая кислота 659
1аа (8)-8-(6-((К)-1-(4-( 1Н-индол-6-ил)-2-(3метил- 1Н-пиразол- 1-ил)фенил)-2,2,2трифторэтокси)-2-аминопиримидин-4-ил)2,8-диазаспиро[4.5]декан-3-карбоновая 567
- 51 032304
кислота
1аЬ “Ху (8)-8-(2-амино-6-((К)-1-(4'-(аминометил)-3(3 -метил-1 Н-пиразол-1 -ил)- [1,1 '-бифенил] -4ил)-2,2,2-трифторэтокси)пиримидин-4-ил)2,8-диазаспиро[4.5]декан-3-карбоновая кислота 637
1ас (к (8)-8-(2-амино-6-((К)-2,2,2-трифтор-1-(3'фтор-3 -(3 -метил-1 Н-пиразол-1 -ил)- [ 1, Гбифенил]-4-ил)этокси)пиримидин-4-ил)-2,8диазаспиро[4.5]декан-3-карбоновая кислота 626
1а<1 -¾ (8)-8-(2-амино-6-((К)-2,2,2-трифтор-1-(2-(3метил- ΙΗ-пиразол- 1-ил)-4-(хинолин-6ил)фенил)этокси)пиримидин-4-ил)-2,8диазаспиро[4.5]декан-3-карбоновая кислота 659
1ае ж (8)-8-(2-амино-6-((К)-2,2,2-трифтор-1-(4'метил-3-(3-метил-1 Н-пиразол-1-ил)-[ 1, Гбифенил]-4-ил)этокси)пиримидин-4-ил)-2,8диазаспиро[4.5]декан-3-карбоновая кислота 622
1а£ Ж (8)-8-(2-амино-6-((К)-1-(3',4'-дихлор-3-(3метил-1 Н-пиразол-1 -ил)-[ 1,1 '-бифенил] -4ил)-2,2,2-трифторэтокси)пиримидин-4-ил)2,8-диазаспиро[4.5]декан-3-карбоновая кислота 677
1а§ ж (8)-8-(2-амино-6-((К)-1-(3',4'-дифтор-3-(3метил-1 Н-пиразол-1 -ил)-[ 1,1 '-бифенил] -4ил)-2,2,2-трифторэтокси)пиримидин-4-ил)2,8-диазаспиро[4.5]декан-3-карбоновая кислота 644
1аЬ Ж (8)-8-(2-амино-6-((К)-1-(4'-хлор-3-(3-метил1Н-пиразол-1 -ил)-[ 1,1 '-бифенил] -4-ил)-2,2,2трифторэтокси)пиримидин-4-ил)-2,8диазаспиро[4.5]декан-3-карбоновая кислота 643
1а1 А (8)-8-(2-амино-6-((К)-2,2,2-трифтор-1-(2-(3метил- ΙΗ-пиразол- 1-ил)-4-(пиримидин-5ил)фенил)этокси)пиримидин-4-ил)-2,8диазаспиро[4.5]декан-3-карбоновая кислота 610
1ак 5. (8)-8-(2-амино-6-((К)-1-(3'-хлор-3-(3-метил- 1Н-пиразол-1-ил)-5'-(трифторметил)-[1,1'бифенил] -4-ил)-2,2,2трифторэтокси)пиримидин-4-ил)-2,8диазаспиро[4.5]декан-3-карбоновая кислота 711
1а1 к (8)-8-(2-амино-6-((К)-1-(3'-хлор-4'-этокси-3(3 -метил-1 Н-пиразол-1 -ил)- [1,1 '-бифенил] -4ил)-2,2,2-трифторэтокси)пиримидин-4-ил)2,8-диазаспиро[4.5]декан-3-карбоновая кислота 687
- 52 032304
1аш (8)-8-(2-амино-6-((К)-2,2,2-трифтор-1-(3-(3метил-1Н-пиразол-1-ил)-3'-(трифторметил)[1,1 '-бифенил] -4-ил)этокси)пиримидин-4-ил)2,8-диазаспиро[4.5]декан-3-карбоновая кислота 676
1ап д (8)-8-(2-амино-6-((К)-1-(3'-хлор-5'-метил-3(3 -метил-1 Н-пиразол-1 -ил)- [1,1 '-бифенил] -4ил)-2,2,2-трифторэтокси)пиримидин-4-ил)2,8-диазаспиро[4.5]декан-3-карбоновая кислота 657
1ао А (8)-8-(2-амино-6-((К)-1-(4'-хлор-3'-фтор-3-(3метил-1 Н-пиразол-1 -ил)-[ 1,1 '-бифенил] -4ил)-2,2,2-трифторэтокси)пиримидин-4-ил)2,8-диазаспиро[4.5]декан-3-карбоновая кислота 661
1ар /Оу (8)-8-(2-амино-6-((К)-1-(3'-этокси-3-(3-метил1Н-пиразол-1 -ил)-[ 1,1 '-бифенил] -4-ил)-2,2,2трифторэтокси)пиримидин-4-ил)-2,8диазаспиро[4.5]декан-3-карбоновая кислота 652
1ас| ж (8)-8-(2-амино-6-((К)-2,2,2-трифтор-1-(3'фтор-4'-метил-3-(3-метил-1Н-пиразол-1-ил)[1,1 '-бифенил] -4-ил)этокси)пиримидин-4-ил)2,8-диазаспиро[4.5]декан-3-карбоновая кислота 640
1аг ЧУ 1 (8)-8-(2-амино-6-((К)-1-(3'-хлор-4'-фтор-3-(3метил-1 Н-пиразол-1 -ил)-[ 1,1 '-бифенил] -4ил)-2,2,2-трифторэтокси)пиримидин-4-ил)2,8-диазаспиро[4.5]декан-3-карбоновая кислота 661
1а§ дАА (8)-8-(2-амино-6-((К)-2,2,2-трифтор-1-(3-(3метил-1 Н-пиразол-1 -ил)-3 (трифтор метокси)- [1,1 '-бифенил] -4ил)этокси)пиримидин-4-ил)-2,8диазаспиро[4.5]декан-3-карбоновая кислота 692
1а1 д (8)-8-(2-амино-6-((К)-1-(3',5'-диметил-3-(3метил-1 Н-пиразол-1 -ил)-[ 1,1 '-бифенил] -4ил)-2,2,2-трифторэтокси)пиримидин-4-ил)2,8-диазаспиро[4.5]декан-3-карбоновая кислота 637
1аи :а. (8)-8-(2-амино-6-((К)-1-(3',4'-дифтор-3-(3метил-1 Н-пиразол-1 -ил)-[ 1,1 '-бифенил] -4ил)-2,2,2-трифторэтокси)пиримидин-4-ил)2,8-диазаспиро[4.5]декан-3-карбоновая кислота 644
- 53 032304
1ау Е (8)-8-(2-амино-6-((К)-1-(3',5'-дифтор-3-(3метил- 1Н-пиразол-1 -ил)-[ 1,1 '-бифенил] -4ил)-2,2,2-трифторэтокси)пиримидин-4-ил)2,8-диазаспиро[4.5]декан-3-карбоновая кислота 644
1а\у (8)-8-(2-амино-6-((К)-2,2,2-трифтор-1-(4'фтор-3-(3-метил-1Н-пиразол-1-ил)-3'(трифторметил)-[ 1, Г-бифенил]-4ил)этокси)пиримидин-4-ил)-2,8диазаспиро[4.5]декан-3-карбоновая кислота 694
1ах Όα (8)-8-(2-амино-6-((К)-2,2,2-трифтор-1-(3'фтор-4'-изопропокси-3-(3-метил-1Н-пиразол1 -ил)-[ 1,1 '-бифенил] -4-ил)этокси)пиримидин4-ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3-карбоновая кислота 684
1ау А (8)-8-(2-амино-6-((К)-1-(3'-этокси-5'-фтор-3(3 -метил-1 Н-пиразол-1 -ил)- [1,1 '-бифенил] -4ил)-2,2,2-трифторэтокси)пиримидин-4-ил)2,8-диазаспиро[4.5]декан-3-карбоновая кислота 670
1аг (8)-8-(2-амино-6-((К)-1-(3'-(от/?еот-бутил)-3(3 -метил-1 Н-пиразол-1 -ил)- [1,1 '-бифенил] -4ил)-2,2,2-трифторэтокси)пиримидин-4-ил)2,8-диазаспиро[4.5]декан-3-карбоновая кислота 664
1Ьа ж (8)-8-(2-амино-6-((К)-2,2,2-трифтор-1-(4'фтор-3'-метил-3-(3-метил-1Н-пиразол-1-ил)[1,1 '-бифенил] -4-ил)этокси)пиримидин-4-ил)2,8-диазаспиро[4.5]декан-3-карбоновая кислота 640
1ЬЬ (8)-8-(2-амино-6-((К)-2,2,2-трифтор-1-(3'изопропил-3-(3-метил- 1Н-пиразол- 1-ил)-[ 1, Гбифенил]-4-ил)этокси)пиримидин-4-ил)-2,8диазаспиро[4.5]декан-3-карбоновая кислота 650
1Ьс лА (8)-8-(2-амино-6-((К)-2,2,2-трифтор-1-(3'изопропокси-3-(3-метил- 1Н-пиразол-1 -ил)[1,1 '-бифенил] -4-ил)этокси)пиримидин-4-ил)2,8-диазаспиро[4.5]декан-3-карбоновая кислота 666
1ьа А (8)-8-(2-амино-6-((К)-1-(4'-хлор-3'-метил-3(3 -метил-1 Н-пиразол-1 -ил)- [1,1 '-бифенил] -4ил)-2,2,2-трифторэтокси)пиримидин-4-ил)2,8-диазаспиро[4.5]декан-3-карбоновая кислота 656
- 54 032304
1Ье II г о (8)-8-(2-амино-6-((К)-1-(3'-карбамоил-3-(3метил- 1Н-пиразол-1 -ил)-[ 1,1 '-бифенил] -4ил)-2,2,2-трифторэтокси)пиримидин-4-ил)2,8-диазаспиро[4.5]декан-3-карбоновая кислота 651
1Ь£ (8)-8-(2-амино-6-((К)-2,2,2-трифтор-1-(3-(3метил-1Н-пиразол-1-ил)-3',5'бис(трифторметил)- [1,1 '-бифенил] -4ил)этокси)пиримидин-4-ил)-2,8диазаспиро[4.5]декан-3-карбоновая кислота 744
1Ь§ ДА (8)-8-(2-амино-6-((К)-1-(3'-этокси-4'-фтор-3(3 -метил-1 Н-пиразол-1 -ил)- [1,1 '-бифенил] -4ил)-2,2,2-трифторэтокси)пиримидин-4-ил)2,8-диазаспиро[4.5]декан-3-карбоновая кислота 670
1Ы1 А (8)-8-(2-амино-6-((К)-1-(4'-хлор-3',5'диметил-3-(3-метил- 1Н-пиразол-1 -ил)- [ 1, Гбифенил] -4-ил)-2,2,2трифторэтокси)пиримидин-4-ил)-2,8диазаспиро[4.5]декан-3-карбоновая кислота 671
1Ы А (8)-8-(2-амино-6-((К)-1-(3',5'-дихлор-3-(3метил-1 Н-пиразол-1 -ил)-[ 1,1 '-бифенил] -4ил)-2,2,2-трифторэтокси)пиримидин-4-ил)2,8-диазаспиро[4.5]декан-3-карбоновая кислота 677
1Ь) д, (8)-8-(2-амино-6-((К)-1-(3'-(от/?еот-бутил)-5'метил-3-(3-метил-1 Н-пиразол-1-ил)-[ 1, Гбифенил] -4-ил)-2,2,2трифторэтокси)пиримидин-4-ил)-2,8диазаспиро[4.5]декан-3-карбоновая кислота 778
1Ьк А (8)-8-(2-амино-6-((К)-1-(3'-хлор-3-(3-метил1Н-пиразол-1 -ил)-[ 1,1 '-бифенил] -4-ил)-2,2,2трифторэтокси)пиримидин-4-ил)-2,8диазаспиро[4.5]декан-3-карбоновая кислота 642
1Ы (8)-8-(2-амино-6-((К)-1-(3'-хлор-3-(3-метил- 1Н-пиразол- 1-ил)-4'-(трифторметил)-[ 1, Гбифенил] -4-ил)-2,2,2трифторэтокси)пиримидин-4-ил)-2,8диазаспиро[4.5]декан-3-карбоновая кислота 711
1Ьш (8)-8-(2-амино-6-((К)-2,2,2-трифтор-1-(4'метокси-3-(3-метил- 1Н-пиразол-1 -ил)- [ 1, Гбифенил]-4-ил)этокси)пиримидин-4-ил)-2,8диазаспиро[4.5]декан-3-карбоновая кислота 638
1Ьп (8)-8-(2-амино-6-((К)-1-(4'-этокси-3'-фтор-3(3 -метил-1 Н-пиразол-1 -ил)- [1,1 '-бифенил] -4ил)-2,2,2-трифторэтокси)пиримидин-4-ил)- 670
- 55 032304
2,8-диазаспиро[4.5]декан-3-карбоновая кислота
1Ьо А (8)-8-(2-амино-6-((К)-2,2,2-трифтор-1-(3',4',5'трифтор-3-(3-метил- 1Н-пиразол-1 -ил)- [ 1, Гбифенил]-4-ил)этокси)пиримидин-4-ил)-2,8диазаспиро[4.5]декан-3-карбоновая кислота 662
1Ьр А (8)-8-(2-амино-6-((К)-1-(3'-хлор-4'-метил-3(3 -метил-1 Н-пиразол-1 -ил)- [1,1 '-бифенил] -4ил)-2,2,2-трифторэтокси)пиримидин-4-ил)2,8-диазаспиро[4.5]декан-3-карбоновая кислота 657
1Ьц (8)-8-(2-амино-6-((К)-2,2,2-трифтор-1-(3'метил-3-(3-метил- 1Н-пиразол- 1-ил)-4'(трифтор метокси)- [1,1 '-бифенил] -4ил)этокси)пиримидин-4-ил)-2,8диазаспиро[4.5]декан-3-карбоновая кислота 706
1Ьг Е (8)-8-(2-амино-6-((К)-2,2,2-трифтор-1-(3'фтор-5'-изопропокси-3-(3-метил-1Н-пиразол1 -ил)-[ 1,1 '-бифенил] -4-ил)этокси)пиримидин4-ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3-карбоновая кислота 684
1Ь§ Е ΓΪΙ (8)-8-(2-амино-6-((К)-1-(3'-хлор-5'-фтор-3-(3метил-1 Н-пиразол-1 -ил)-[ 1,1 '-бифенил] -4ил)-2,2,2-трифторэтокси)пиримидин-4-ил)2,8-диазаспиро[4.5]декан-3-карбоновая кислота 661
1Ы (8)-8-(2-амино-6-((К)-1-(4'-хлор-3-(3-метил- 1Н-пиразол-1-ил)-3'-(трифторметил)-[1,1'бифенил] -4-ил)-2,2,2трифторэтокси)пиримидин-4-ил)-2,8диазаспиро[4.5]декан-3-карбоновая кислота 710
1Ьи (8)-8-(2-амино-6-((К)-2,2,2-трифтор-1-(3'фтор-3-(3-метил-1Н-пиразол-1-ил)-5'(трифторметил)-[ 1,1'-бифенил]-4ил)этокси)пиримидин-4-ил)-2,8диазаспиро[4.5]декан-3-карбоновая кислота 694
1Ьу (8)-8-(2-амино-6-((К)-1-(3'-хлор-4'изопропокси-3-(3-метил- 1Н-пиразол- 1-ил)[1,1 '-бифенил] -4-ил)-2,2,2трифторэтокси)пиримидин-4-ил)-2,8диазаспиро[4.5]декан-3-карбоновая кислота 701
1Ь\у А (8)-8-(2-амино-6-((К)-2,2,2-трифтор-1-(2-(3метил- 1Н-пиразол- 1-ил)-4-(нафтален-2ил)фенил)этокси)пиримидин-4-ил)-2,8диазаспиро[4.5]декан-3-карбоновая кислота 659
- 5б 032304
1Ьх (8)-8-(2-амино-6-((К)-1-(4'-(бензилокси)-3'фтор-3 -(3 -метил-1 Н-пиразол-1 -ил)- [ 1, Гбифенил] -4-ил)-2,2,2трифторэтокси)пиримидин-4-ил)-2,8диазаспиро[4.5]декан-3-карбоновая кислота 733
1Ьу па (8)-8-(2-амино-6-((К)-2,2,2-трифтор-1-(4'изопропокси-3 '-метил-3 -(3 -метил-1Нпиразол-1 -ил)- [1,1 '-бифенил] -4ил)этокси)пиримидин-4-ил)-2,8диазаспиро[4.5]декан-3-карбоновая кислота 681
ΙΒζ па (8)-8-(2-амино-6-((К)-2,2,2-трифтор-1-(3'фтор-3-(3-метил-1Н-пиразол-1-ил)-4'пропокси-[ 1,1 '-бифенил] -4ил)этокси)пиримидин-4-ил)-2,8диазаспиро[4.5]декан-3-карбоновая кислота 685
1са (8)-8-(2-амино-6-((К)-1-(4'-бутокси-3'-фтор-3(3 -метил-1 Н-пиразол-1 -ил)- [1,1 '-бифенил] -4ил)-2,2,2-трифторэтокси)пиримидин-4-ил)2,8-диазаспиро[4.5]декан-3-карбоновая кислота 698
1сЬ (8)-8-(2-амино-6-((К)-2,2,2-трифтор-1-(3'фтор-4'-(5-метил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-3-(3метил-1 Н-пиразол-1 -ил)-[ 1,1 '-бифенил] -4ил)этокси)пиримидин-4-ил)-2,8диазаспиро[4.5]декан-3-карбоновая кислота 709
1сс ?°а (8)-8-(2-амино-6-((К)-2,2,2-трифтор-1-(3-(3метил- 1Н-пиразол- 1-ил)-4'- (метилсульфонил)- [1,1 '-бифенил] -4ил)этокси)пиримидин-4-ил)-2,8диазаспиро[4.5]декан-3-карбоновая кислота 687
1сН ''''А (8)-8-(2-амино-6-((К)-2,2,2-трифтор-1-(3-(3метил-1 Н-пиразол-1 -ил)-4'-пропокси- [ 1, Гбифенил]-4-ил)этокси)пиримидин-4-ил)-2,8диазаспиро[4.5]декан-3-карбоновая кислота 668
1се θα о (8)-8-(2-амино-6-((К)-2,2,2-трифтор-1-(3-(3метил- 1Н-пиразол- 1-ил)-4'-((2морфолиноэтил)карбамоил)- [1,1 '-бифенил] -4ил)этокси)пиримидин-4-ил)-2,8диазаспиро[4.5]декан-3-карбоновая кислота 764
1с£ η2ν ° а (8)-8-(2-амино-6-((К)-2,2,2-трифтор-1-(3-(3метил-1 Н-пиразол-1 -ил)-4'-сульфамоил-[ 1,1 'бифенил]-4-ил)этокси)пиримидин-4-ил)-2,8диазаспиро[4.5]декан-3-карбоновая кислота 689
- 57 032304
1с§ νη2 (8)-8-(2-амино-6-((К)-1-(4'-карбамоил-3-(3метил- 1Н-пиразол-1 -ил)-[ 1,1 '-бифенил] -4ил)-2,2,2-трифторэтокси)пиримидин-4-ил)2,8-диазаспиро[4.5]декан-3-карбоновая кислота 652
1с11 (8)-8-(2-амино-6-((К)-2,2,2-трифтор-1-(3-(3метил- 1Н-пиразол- 1-ил)-4'- (метилкарбамоил)-[ 1,1 '-бифенил] -4ил)этокси)пиримидин-4-ил)-2,8диазаспиро[4.5]декан-3-карбоновая кислота 666
Ιοί 'Ж (8)-8-(2-амино-6-((К)-2,2,2-трифтор-1-(3'фтор-4'-метокси-3-(3-метил-1Н-пиразол-1ил)- [1,1 '-бифенил] -4-ил)этокси)пиримидин-4ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3-карбоновая кислота 657
1ч о Ά (8)-8-(2-амино-6-((К)-2,2,2-трифтор-1-(3-(3метил- 1Н-пиразол-1 -ил)-4'-(пиперазин-1 карбонил)- [1,1 '-бифенил] -4ил)этокси)пиримидин-4-ил)-2,8диазаспиро[4.5]декан-3-карбоновая кислота 721
1ск (8)-8-(2-амино-6-((К)-1-(4'- (д иметилкарбамоил)-3 -(3 -метил-1 Н-пиразол1 -ил)-[ 1,1 '-бифенил] -4-ил)-2,2,2трифторэтокси)пиримидин-4-ил)-2,8диазаспиро[4.5]декан-3-карбоновая кислота 680
1с1 (8)-8-(2-амино-6-((К)-2,2,2-трифтор-1-(4'изобутокси-3-(3-метил-1Н-пиразол-1-ил)- [1,1 '-бифенил] -4-ил)этокси)пиримидин-4-ил)2,8-диазаспиро[4.5]декан-3-карбоновая кислота 681
1сш —' о (8)-8-(2-амино-6-((К)-1-(4'(диэтилкарбамоил)-3-(3-метил-1Н-пиразол-1- ил)- [1,1 '-бифенил] -4-ил)-2,2,2трифторэтокси)пиримидин-4-ил)-2,8диазаспиро[4.5]декан-3-карбоновая кислота 707
1сп (8)-8-(2-амино-6-((К)-2,2,2-трифтор-1-(3-(3метил-1Н-пиразол-1-ил)-4'-(неопентилокси)[1,1 '-бифенил] -4-ил)этокси)пиримидин-4-ил)2,8-диазаспиро[4.5]декан-3-карбоновая кислота 695
1со СО, (8)-8-(2-амино-6-((К)-1-(4-(хроман-6-ил)-2-(3метил- 1Н-пиразол- 1-ил)фенил)-2,2,2трифторэтокси)пиримидин-4-ил)-2,8диазаспиро[4.5]декан-3-карбоновая кислота 665
1ср (8)-8-(2-амино-6-((К)-1-(4-(циннолин-6-ил)-2(3-метил- 1Н-пиразол- 1-ил)фенил)-2,2,2трифторэтокси)пиримидин-4-ил)-2,8диазаспиро[4.5]декан-3-карбоновая кислота 661
1сц (8)-8-(2-амино-6-((К)-2,2,2-трифтор-1-(3'(гидроксиметил)-4'-метил-3 -(3 -метил-1Нпиразол-1 -ил)- [1,1 '-бифенил] -4ил)этокси)пиримидин-4-ил)-2,8диазаспиро[4.5]декан-3-карбоновая кислота 652
1сг Ά (8)-8-(2-амино-6-((К)-2,2,2-трифтор-1-(4'(гидроксиметил)-З '-метил-3 -(3 -метил-1Нпиразол-1 -ил)- [1,1 '-бифенил] -4ил)этокси)пиримидин-4-ил)-2,8диазаспиро[4.5]декан-3-карбоновая кислота 653
1С8 (8)-8-(2-амино-6-((К)-1-(4-(6-этоксипиридин3-ил)-2-(3-метил-1Н-пиразол-1-ил)фенил)2,2,2-трифторэтокси)пиримидин-4-ил)-2,8диазаспиро[4.5]декан-3-карбоновая кислота 654
1с1 но НО Ί у (8)-8-(2-амино-6-((8)-1-(3',4'бис(гидроксиметил )-3 -(3 -метил-1 Н-пиразол- 1 -ил)-[ 1,1 '-бифенил] -4-ил)-2,2,2трифторэтокси)пиримидин-4-ил)-2,8диазаспиро[4.5]декан-3-карбоновая кислота 669
- 58 032304
Таблица 1Ь Данные 2Н ЯМР для соединений из табл. 1а
№ при м. 1Н ЯМР
1а 'Н ЯМР (МеОН-й4): δ ррш 1,29 (ш, ЗН), 1,68 (ς, 1 = 6,3 Гц, 4Н), 2,10 (άά, 1 = 13,6, 8,1 Гц, 1Н), 2,41 (8, 4Н), 2,85 (8, ЗН), 3,24 (ш, 2Н), 3,62 (ш, 1Н), 3,71 (8, 2Н), 3,79 (аа, 1 = 13,7, 5,8 Гц, 2Н), 4,44 (1,1 = 8,5 Гц, 1Н), 4,83 (8, 2Н), 6,44 (й, 1 = 2,4 Гц, 1Н), 6,92 (ς, 1 = 6,2 Гц, 1Н), 7,88 (ш, 8Н)
1Ь 'Н ЯМР (400 МГц, МеОН-й4): δ ррш 1,31 (ш, ЗН), 1,60 (1,1 = 5,6 Гц, 4Н), 2,06 (йй, 1= 13,4, 7,0 Гц, 1Н), 2,40 (8, 4Н),2,51 (8, ЗН), 2,80 (8, 1Н), 3,13 (0,1 = 11,5 Гц, 1Н), 3,25 (0, 1 = 11,0 Гц, 1Н), 3,53 (00,1 = 22,1,9,7 Гц, 2Н), 3,69 (0, 1 = 14,9 Гц, 2Н), 4,14 (1,1 = 8,1 Гц, 1Н), 4,93 (8, 1Н), 6,42 (0, 1 = 2,3 Гц, 1Н), 6,79 (ς, 1 = 6,5 Гц, 1Н), 7,34 (ш, 2Н), 7,63 (йй, 1 = 8,9, 2,1 Гц, ЗН), 7,77 (ш, 2Н), 7,97 (0, 1 = 2,3 Гц, 1Н)
1с 'Н ЯМР (400 МГц, МеОН-04): δ ррш 1,4 (0, 1 = 18,0 Гц, 1Н), 1,68 (ς, 1 = 6,8, 5,6 Гц, 4Н), 2,4 (йй, 1 = 13,6, 8,1 Гц, 1Н), 2,41 (8, 4Н), 2,85 (8, 1Н), 3,25 (ш, 2Н), 3,64 (ш, 1Н), 3,72 (8, 1Н), 3,79 (0, 1 = 13,8 Гц, 2Н), 4,44 (ς, 1 = 8,6 Гц, 1Н), 6,5 (0, 1 = 2,4 Гц, 1Н), 6,92 (йй, 1 = 10,5, 4,4 Гц, 1Н), 7,95 (ш, 5Н), 8,1 (0, 1 = 2,5 Гц, 1Н), 8,4(ш, 2Н)
1а 'Н ЯМР (400 МГц, МеОН-04): δ ррш 1,68 (01, 1 = 9,0, 5,8 Гц, 4Н), 2,09 (йй, 1 = 13,6, 8,1 Гц, 1Н), 2,41 (8, 4Н), 3,24 (ш, 2Н), 3,72 (ш, 4Н), 4,45 (1,1 = 8,5 Гц, 1Н), 6,44 (0, 1 = 2,3 Гц, 1Н), 6,90 (ς, 1 = 6,2 Гц, 1Н), 7,61 (1,1 = 7,8 Гц, 1Н), 7,75 (0, 1 =
1,7 Гц, 1Н), 7,85 (ш, 2Н), 7,98 (ш, 2Н), 8,08 (01, 1 = 7,8, 1,3 Гц, 1Н), 8,34 (1,1 = 1,8 Гц, 1Н)
1е 'Н ЯМР (400 МГц, МеОН-04): δ ррш 1,68 (01, 1 = 9,0, 5,8 Гц, 4Н), 2,09 (йй, 1 = 13,6, 8,1 Гц, 1Н), 2,41 (8, 4Н), 3,24 (ш, 2Н), 3,72 (ш, 4Н), 4,45 (1,1 = 8,5 Гц, 1Н), 6,44 (0, 1 = 2,3 Гц, 1Н), 6,90 (ς, 1 = 6,2 Гц, 1Н), 7,61 (1,1 = 7,8 Гц, 1Н), 7,75 (0, 1 = 1,7 Гц, 1Н), 7,85 (ш, 2Н), 7,98 (ш, 2Н), 8,08 (01, 1 = 7,8, 1,3 Гц, 1Н), 8,34 (1,1 = 1,8 Гц, 1Н)
11 'Н ЯМР (400 МГц, МеОН-04): δ ррш 1,47 - 1,69 (ш, 4 Н) 1,97 - 2,13 (ш, 1 Н) 2,19 - 2,35 (ш, 1 Н) 2,37 (0, 1=0,34 Гц, 0 Н) 2,66 - 2,81 (ш, 2 Н) 3,05 - 3,17 (ш, 1 Н) 3,18 3,28 (ш, 1 Н) 3,33 - 3,40 (ш, 2 Н) 3,41 - 3,72 (ш, 4 Н) 3,73 - 3,83 (ш, 2 Н) 3,99 - 4,13 (ш, 1 Н) 5,71 (8, 1 Н) 6,32 (0, 1=0,39 Гц, 1 Н) 6,41 (0, 1=2,29 Гц, 2 Н) 6,67 - 6,79 (ш, 1 Н) 7,49 (0, 1=1,81 Гц, 1 Н) 7,55 - 7,64 (ш, 1 Н) 7,72 (0, 1=8,40 Гц, 2 Н) 7,92 (0, 1=2,29 Гц, 1 Н)
1ё 'Н ЯМР (400 МГц, МеОН-04): δ ррш 1,49 - 1,69 (ш, 4 Н) 2,06 (йй, 1=13,47, 7,03 Гц, 1 Н) 2,31 (00, 1=13,42, 9,32 Гц, 1 Н) 2,41 (8, 3 Н) 3,12 (ά, 1=12,00 Гц, 1 Н) 3,25 (ά, 1=11,76 Гц, 1 Н) 3,38 - 3,57 (ш, 2 Н) 3,58 - 3,76 (ш, 2 Н) 4,08 (йй, 1=9,13, 7,17 Гц, 1 Н) 5,74 (8, 1 Н) 6,44 (0, 1=2,34 Гц, 1 Н) 6,87 (ς, 1=6,62 Гц, 1 Н) 7,75 - 7,80 (ш, 2 Н) 7,82 (8, 1 Н) 7,89 (8, 2 Н) 8,02 (0, 1=2,34 Гц, 1 Н), 8,57 - 8,69 (ш, 2 Н)
111 'Н ЯМР (400 МГц, МеОН-04): δ ррш 1,61 - 1,84 (ш, 5 Н) 2,10 (йй, 1=13,62, 8,49 Гц, 1 Н) 2,40 (8, 3 Н) 2,47 (йй, 1=13,76, 8,88 Гц, 1 Н) 3,25 - 3,29 (ш, 2 Н) 3,73 - 3,91 (ш, 4 Н) 3,94 (8, 3 Н) 4,53 (1,1=8,64 Гц, 1 Н) 6,42 (0, 1=2,39 Гц, 1 Н) 6,81 (ς, 1=5,94 Гц, 1 Н) 7,61 - 7,70 (ш, 2 Н) 7,71 - 7,78 (ш, 1 Н) 7,90 - 7,96 (ш, 2 Н) 8,12 (8, 1 Н)
Н 'Н ЯМР (400 МГц, МеОН-04): δ ррш 1,35 - 1,40 (ш, 5 Н), 1,60-1,65 (ш, 8 Н), 2,40 (ш, 5 Н) 2,47 (йй, 1=13,76, 8,88 Гц, 1 Н) 3,25 - 3,29 (ш, 2 Н) 3,73 - 3,91 (ш, 4 Н) 3,94 (8, 3 Н) 4,53 (1,1=8,64 Гц, 1 Н), 5,6 (8, 1Н), 6,42 (0, 1=2,39 Гц, 2 Н) 6,70 (ш, 1 Н) 7,61 - 7,70 (ш, 2 Н) 7,71 - 7,78 (ш, 1 Н) 7,90 - 7,96 (ш, 2 Н) 8,12 (8, 1 Н)
11 'Н ЯМР (400 МГц, МеОН-04): δ ррш 1,58 - 1,86 (ш, 4 Н) 2,01 - 2,20 (ш, 1 Н) 2,40 (8, 3 Н) 2,43 - 2,61 (ш, 3 Н) 3,61 - 3,75 (ш, 2 Н) 3,86 (8, 4 Н) 3,93 (1,1=5,44 Гц, 2 Н) 4,25 - 4,37 (ш, 2 Н) 4,49 - 4,69 (ш, 1 Н) 6,42 (0, 1=2,24 Гц, 2 Н) 6,52 (ушир. 8., 1 Н) 6,77 6,88 (ш, 1 Н) 7,51 (0, 1=1,32 Гц, 1 Н) 7,60 - 7,73 (ш, 2 Н) 7,91 (0, 1=2,34 Гц, 1 Н)
1к 'Н ЯМР (400 МГц, МеОН-04): δ ррш 1,72 (0, 1=18,21 Гц, 4 Н) 2,09 (йй, 1=13,62, 8,49 Гц, 1 Н) 2,18 (0, 1=14,50 Гц, 3 Н) 2,39 (8, 3 Н) 2,48 (йй, 1=13,64, 8,91 Гц, 1 Н) 2,58 (ушир. 8., 1 Н) 2,66 (ушир. 8., 1 Н) 3,60 - 3,95 (ш, 6 Н) 4,24 (ушир. 8., 2 Н) 4,55 (1,1=8,71 Гц, 1 Н) 6,33 (ушир. 8., 1 Н) 6,42 (0, 1=2,34 Гц, 1 Н) 6,46 (ушир. 8., 1 Н) 6,75 - 6,87 (ш, 1 Н) 7,52 (8, 1 Н) 7,62 - 7,74 (ш, 2 Н) 7,92 (0, 1=2,34 Гц, 1 Н)
11 'Н ЯМР (400 МГц, МеОН-04): δ ррш 1,29 (0, 1=6,05 Гц, 6 Н) 1,49 (0, 1=5,47 Гц, 4 Н) 1,70 - 1,86 (ш, 1 Н) 1,98 - 2,15 (ш, 1 Н) 2,37 (8, 3 Н) 2,69 (0, 1=11,13 Гц, 1 Н) 2,93 (8, 1 Н) 3,35 - 3,52 (ш, 2Н) 3,53 - 3,64 (ш, 2 Н) 3,64 - 3,73 (ш, 1 Н) 4,59 (8, 1 Н) 5,71 (8, 1 Н) 6,38 (0, 1=2,15 Гц, 1 Н) 6,68 - 6,82 (ш, 1 Н) 6,93 (0, 1=8,79 Гц, 2 Н) 7,44 7,58 (ш, 3 Н) 7,64 (0, 1=1,37 Гц, 1 Н) 7,67 - 7,78 (ш, 1 Н) 7,93 (0, 1=2,15 Гц, 1 Н)
1ш 'Н ЯМР (400 МГц, МеОН-04): δ ррш 1,51 (0, 1=5,47 Гц, 4 Н) 1,71 - 1,86 (ш, 1 Н) 2,01 - 2,17 (ш, 1 Н) 2,28 (8, 3 Н) 2,31 (8, 3 Н) 2,39 (8, 3 Н) 2,64 - 2,78 (ш, 1 Н) 2,90 3,05 (ш, 1 Н) 3,36 - 3,54 (ш, 2 Н) 3,55 - 3,79 (ш, 3 Н) 5,73 (8, 1 Н) 6,41 (0, 1=2,15 Гц, 1 Н) 6,69 - 6,87 (ш, 1 Н) 7,20 (8, 1 Н) 7,33 - 7,40 (ш, 1 Н) 7,43 (8, 1 Н) 7,59 (0, 1=1,37 Гц, 1 Н) 7,70 (8, 1 Н) 7,75 (8, 1 Н) 7,96 (0,1=2,15 Гц, 1 Н)
1п МЯМР (400 МГц, МеОН-04): δ ррш 1,53 (0, 1=5,86 Гц, 4 Н) 1,75 - 1,87 (ш, 1 Н) 2,04 - 2,17 (ш, 1 Н) 2,41 (8, 3 Н) 2,64 - 2,76 (ш, 1 Н) 2,91 - 3,04 (ш, 1 Н) 3,38 - 3,54
- 59 032304
(Ш, 2 Η) 3,55 - 3,74 (ш, 3 Η), 3,95 (8, 3 Η) 5,72 (8, 1 Η) 6,44 (ά, 1=2,34 Гц, 1 Η) 6,79 6,92 (Ш, 1 Η) 7,12 (8, 1 Η) 7,23 - 7,31 (ш, 1 Η) 7,74 (ά, 1=1,17 Гц, 1 Η) 7,79 - 7,89 (ш, 2 Η) 8,02 (ά, 1=2,15 Гц, 1 Η) 8,15 - 8,25 (ш, 1 Η)
Ιο 'Η ЯМР (400 МГц, ΜεΟΗ-ά4): δ ррт 1,60 (ушир. 8., 4 Η) 2,02 - 2,17 (т, 1 Η) 2,24 - 2.39 (т, 1 Η) 2,43 (8, 3 Η) 2,53 - 2,66 (т, 4 Η) 3,07 - 3,17 (т, 1 Η) 3,21 - 3,29 (т, 1 Η) 3.40 - 3,59 (т, 2 Η) 3,61- 3,80 (т, 2 Η) 4,00 - 4,18 (т, 1 Η) 5,77 (8, 1 Η) 6,45 (ά, 1=2,15 Гц, 1 Η) 6,75 - 6,90 (т, 1 Η) 7,36 - 7,56 (т, 1 Η) 7,73 (ά, 1=4,10 Гц, 2 Η) 7,77 7,89 (т, 4 Η) 8,01 (ά, 1=2,15 Гц, 1 Η)
1ρ 'Η ЯМР (400 МГц, ΜεΟΗ-ά4): δ ррт 1,24 - 1,42 (т, 9 Η) 1,60 (ушир. 8., 4 Η) 2,02 2,12 (т, 1 Η) 2,42 (8, 4 Η) 3,05 - 3,17 (т, 1 Η) 3,20 - 3,29 (т, 1 Η) 3,41 - 3,79 (т, 4 Η) 4,02 - 4,17 (т, 1 Η) 5,78 (8, 1 Η) 6,43 (ά, 1=2,15 Гц, 1 Η) 6,73 - 6,88 (т, 1 Η) 7,51 (ά, 1=8,40 Гц, 2 Η) 7,57 - 7,69 (т, 3 Η) 7,78 (8, 2 Η) 7,98 (ά, 1=2,15 Гц, 1 Η)
ΐς 'Η ЯМР (400 МГц, ΜεΟΗ-ά4): δ ррт 1,41 (ί, 1=7,03 Гц, 3 Η) 1,60 (ушир. 8., 4 Η) 1,95 - 2,14 (т, 1 Η) 2,27 - 2,38 (т, 1 Η) 2,41 (8, 3 Η) 3,14 (8, 1 Η) 3,20 - 3,29 (т, 1 Η) 3,41 - 3,59 (т, 2 Η) 3,60 - 3,83 (т, 2 Η) 3,99 - 4,20 (т, 3 Η) 5,77 (8, 1 Η) 6,43 (ά, 1=2,34 Гц, 1 Η) 6,71 - 6,85 (т, ΙΗ) 7,00 (ά, 1=8,79 Гц, 2 Η) 7,52 - 7,65 (т, 3 Η) 7,72 (ά, 1=1,56 Гц, 1 Η) 7,76 (8, 1 Η) 7,97 (ά, 1=2,34 Гц, 1 Η)
1γ 'Η ЯМР (400 МГц, ΜεΟΗ-ά4): δ ррт 1,62 (ά, 1=4,88 Гц, 4 Η) 2,02 - 2,13 (т, 1 Η) 2,27 - 2,38 (т, 1 Η) 2,42 (8, 3 Η) 3,16 (8, 1 Η) 3,26 (8, ΙΗ) 3,41 - 3,59 (т, 2 Η) 3,60 3,78 (т, 2 Η) 3,99 - 4,19 (т,4 Η) 5,76 (8, 1 Η) 6,45 (ά, 1=2,34 Гц, 1 Η) 6,82 - 6,96 (т, 1 Η) 7,74 (ά, 1=1,56 Гц, 1 Η) 7,81 (ά, 1=1,56 Гц, 1 Η) 7,86 (8, 1 Η) 8,03 (ά, 1=2,15 Гц, 1 Η) 8,92 (8, 2 Η))
18 ЩЯМР (400 МГц, ΜεΟΗ-ά4): δ ррт 1,59 (ушир. 8., 4 Η) 2,01 - 2,14 (т, 1 Η) 2,31 (ушир. 8., 1 Η) 2,41 (8, 3 Η) 3,07 - 3,17 (т, 1 Η) 3,21 - 3,29 (т, 1 Η) 3,40 - 3,59 (т, 2 Η) 3,67 (ά, 1=5,47 Гц, 2 Η) 3,95 (8, 3 Η) 4,09 (ά, 1=1,17 Гц, 1 Η) 5,75 (8, 1 Η) 6,43 (ά, 1=2,15 Гц, 1 Η) 6,82 (ά, 1=6,44 Гц, 1 Η) 6,88 (ά, 1=8,79 Гц, 1 Η) 7,64 (ά, 1=1,56 Гц, 1 Η) 7,68 - 7,76 (т, 1 Η) 7,77 - 7,87 (т, 1 Η) 7,93 - 8,07 (т, 2 Η) 8,45 (ά, 1=2,34 Гц, 1 Η)
1и 'Η ЯМР (400 МГц, ΜεΟΗ-ά4): δ ррт 1,42 - 1,74 (т, 4 Η) 2,05 (άά, 1=13,50, 7,20 Гц, 1 Η) 2,40 (8, 4 Η) 3,07 - 3,16 (т, 1 Η) 3,17 - 3,29 (т, 1 Η) 3,38 - 3,59 (т, 2 Η) 3,59 3,78 (т, 2 Η) 4,11 (άά, 1=9,10, 7,25 Гц, 1 Η) 6,42 (ά, 1=2,34 Гц, 1 Η) 6,74 - 6,86 (т, 1 Η) 7,34 - 7,41 (т, 1 Η) 7,42 - 7,50 (т, 2 Η) 7,60 - 7,69 (т, 3 Η) 7,71 - 7,77 (т, 1 Η) 7,77 - 7,83 (т, 1 Η) 7,97 (ά, 1=2,00 Гц, 1 Η)
1ν 'Η ЯМР (400 МГц, ΜεΟΗ-ά4): δ ррт 1,24 (ί, 1=7,59 Гц, 3 Η) 1,50 - 1,69 (т, 4 Η) 2,06 (άά, 1=13,42, 7,13 Гц, 1 Η) 2,32 (άά, 1=13,45, 9,20 Гц, 1 Η) 2,37 (8, 3 Η) 2,72 (ς, 1=7,61 Гц, 2 Η) 3,08 - 3,27 (т, 2 Η) 3,39 - 3,78 (т, 4 Η) 4,08 (άά, 1=9,13, 7,17 Гц, 1 Η) 5,74 (8, 1 Η) 6,36 (ά, 1=2,34 Гц, 1 Η) 6,71 (ς, 1=6,65 Гц, 1 Η) 7,26 - 7,34 (т, 1 Η) 7,35 - 7,44 (т, 1 Η) 7,56 (8, 1 Η) 7,82 (ά, 1=2,29 Гц, 1 Η)
Ινν 'Η ЯМР (400 МГц, ΜεΟΗ-ά4): δ ррт 1,51-1,64 (т, 4 Η) 1,96 (8, 2 Η) 2,04 (άά, 1=13,23, 7,32 Гц, 1 Η) 2,25 - 2,34 (т, 1 Η) 2,38 (8, 3 Η) 3,09 (ά, 1=11,67 Гц, 1 Η) 3,23 (ά, 1=11,81 Гц, 1 Η) 3,38 - 3,56 (т, 2 Η) 3,59 - 3,73 (т, 2 Η) 4,00 - 4,10 (т, 1 Η) 5,73 (8, 1 Η) 6,41 (ά, 1=2,34 Гц, 1 Η) 6,79 - 6,89 (т, 1 Η) 7,61 - 7,67 (т, 1 Η) 7,69 - 7,88 (т, 4 Η) 7,96 - 8,02 (т, 2 Η) 8,08 (ί, 1=1,59 Гц, 1 Η)
1χ 'Η ЯМР (400 МГц, ΜεΟΗ-ά4): δ ррт 1,49 - 1,64 (т, 4 Η) 1,97 (8, 3 Η) 1,98 (8, 3 Η) 2,04 (άά, 1=13,35, 7,15 Гц, 1 Η) 2,29 (άά, 1=13,47, 9,18 Гц, 1 Η) 2,38 (8, 3 Η) 3,05 3,26 (т, 2 Η) 3,39 - 3,73 (т, 4 Η) 4,05 (άά, 1=9,18, 7,22 Гц, 1 Η) 4,38 (8, 2 Η) 5,73 (8,
- 60 032304
1 Н) 6,40 (4,1=2,29 Гц, 1 Н) 6,77 (ς, 1=6,67 Гц, 1 Н) 7,37 (4,1=8,40 Гц, 2 Н) 7,59 7,66 (ш, 3 Н) 7,71 - 7,81 (ш, 2 Н) 7,95 (4,1=2,34 Гц, 1 Н)
1у 'Н ЯМР (400 МГц, МеОН-44): δ ррт 1,57 (1,1=4,44 Гц, 4 Н) 1,89 (8, 3 Н) 1,97 (8, 4 Н) 2,04 (44, 1=13,37, 7,13 Гц, 1 Н) 2,29 (44,1=13,28, 9,18 Гц, 1 Н) 2,38 (8, 3 Н) 2,82 (1,1=7,32 Гц, 2 Н) 3,06 - 3,25 (т, 2 Н) 3,40 (1,1=7,32 Гц, 2 Н) 3,43 - 3,73 (т, 4 Н) 4,05 (44,1=9,18, 7,27 Гц, 1 Н) 5,74 (8, 1 Н) 6,40 (4,1=2,25 Гц, 1 Н) 6,77 (ς, 1=6,80 Гц, 1 Н) 7,31 (4,1=8,30 Гц, 2 Н) 7,57 - 7,63 (т, ЗН) 7,70 - 7,80 (т, 2 Н) 7,95 (4, 1=2,34 Гц, 1 Н)
1ζ 'Н ЯМР (400 МГц, МеОН-44): δ ррт 1,53 - 1,61 (т, 4 Н) 1,97 (8, 3 Н) 2,04 (44, 1=13,32, 7,03 Гц, 1 Н) 2,30 (44,1=13,59, 9,30 Гц, 1 Н) 2,40 (8, 3 Н) 3,06 - 3,26 (т, 2 Н) 3,40 - 3,72 (т, 4 Н) 4,06 (44,1=8,91, 7,25 Гц, 1 Н) 5,76 (8, 1 Н) 6,42 (4,1=2,29 Гц, 1 Н) 6,85 (ς, 1=6,51 Гц, 1 Н) 7,55 (44,1=8,27, 4,32 Гц, 1 Н) 7,82 (4,1=1,71 Гц, 1 Н) 7,85 - 7,99 (т, 3 Н) 8,00 - 8,07 (т, 2 Н) 8,29 (8, 1 Н) 8,39 (4,1=7,61 Гц, 1 Н) 8,88 (44, 1=4,30, 1,66 Гц, 1 Н)
1аа 'Н ЯМР (400 МГц, МеОН-44): δ ррт 1,59 (4,1=4,69 Гц, 4 Н) 1,99 - 2,13 (т, 1 Н) 2,24 - 2,39 (т, 1 Н) 3,03 - 3,14 (т, 1 Н) 3,17 - 3,27 (т, 1 Н) 3,38 - 3,54 (т, 2 Н) 3,55 3,75 (т, 2 Н) 3,99 - 4,14 (т, 1 Н) 5,56 (8, 1 Н) 6,46 (4,1=2,93 Гц, 1 Н) 6,58 - 6,71 (т, 1 Н) 7,27 (4,1=3,12 Гц, 1 Н) 7,29 - 7,36 (т, 1 Н) 7,54 - 7,66 (т, 4 Н) 7,70 (4,1=8,20 Гц, 2 Н)
1аЬ 'Н ЯМР (400 МГц, МеОН-44): δ ррт 1,52 - 1,62 (т, 4 Н) 1,92 (8, 5 Н) 1,99 - 2,09 (т, 1 Н) 2,27 (44,1=13,42, 9,22 Гц, 1 Н) 2,38 (δ, 3 Н) 3,06 - 3,26 (т, 2 Н) 3,39 - 3,73 (т, 4 Н) 4,00 - 4,08 (т, 1 Н) 4,13 (8, 2 Н) 5,72 (8, 1 Н) 6,41 (4,1=2,29 Гц, 1 Н) 6,78 (ς, 1=6,49 Гц, 1 Н) 7,53 (4,1=8,30 Гц, 2 Н) 7,66 (4,1=1,66 Гц, 1 Н) 7,73 - 7,84 (т, 4 Н) 7,97 (4,1=2,25 Гц, 1 Н)
1ас 'Н ЯМР (400 МГц, МеОН-44): δ ррт 1,51 - 1,70 (т, 4 Н) 2,06 (44,1=13,37, 7,13 Гц, 1 Н) 2,31 (44,1=13,28, 9,37 Гц, 1 Н) 2,41 (δ, 3 Н) 3,08 - 3,19 (т, 1 Н) 3,20 - 3,29 (т, 1 Н) 3,39 - 3,78 (т, 4 Н), 4,01 - 4,19 (т, 1 Н) 5,75 (δ, 1 Н) 6,43 (4,1=2,15 Гц, 1 Н) 6,84 (4,1=6,64 Гц, 1 Н) 7,06 - 7,19 (т, 1 Н) 7,37 - 7,52 (т, 3 Н) 7,65 (4,1=1,56 Гц, 1 Н) 7,70 - 7,77 (т, 1 Н) 7,78 - 7,86 (т, 1 Н) 8,00 (4,1=2,15 Гц, 1 Н)
1а4 'Н ЯМР (400 МГц, МеОН-44): δ ррт 1,53 - 1,68 (т, 4 Н) 2,00 - 2,11 (т, 1 Н) 2,25 - 2,36 (т, 1 Н) 2,44 (δ, 3 Н) 3,03 - 3,13 (т, 1 Н) 3,18 - 3,26 (т, 1 Н) 3,42 - 3,60 (т, 2 Н) 3,62 - 3,80 (т, 2 Н) 3,98 - 4,12 (т, 1 Н) 5,73 - 5,86 (т, 1 Н) 6,38 - 6,53 (т, 1 Н) 6,80 6,96 (т, 1 Н) 7,56 - 7,64 (т, 1 Н) 7,82 - 7,93 (т, 2 Н) 7,93 - 8,00 (т, 1 Н) 8,03 - 8,09 (т, 1 Н) 8,16 (8, 2 Н) 8,28 - 8,38 (т, 1 Н), 8,42 - 8,55 (т, 1 Н) 8,80 - 8,97 (т, 1 Н)
1ае 'Н ЯМР (400 МГц, МеОН-44): δ ррт 0,89 (1,1 = 6,7 Гц, 1Н), 1,30 (4,1 = 16,8 Гц, ЗН), 1,57 (ς, 1 = 8,1, 5,5 Гц, 4Н), 1,98 (т, 1Н), 2,24 (т, 1Н), 2,38 (4,1 = 10,5 Гц, 6Н), 2,99 (4,1 = 11,6 Гц, 1Н), 3,16 (4,1 = 11,5 Гц, 1Н), 3,48 (441,1 = 20,2, 13,1, 6,1 Гц, ЗН), 3,65 (44,1 = 13,9, 6,2 Гц, 2Н), 3,96 (1,1 = 8,0 Гц, 1Н), 5,75 (δ, 1Н), 6,41 (4,1 = 2,3 Гц, 1Н), 6,77 (ς, 1 = 6,6 Гц, 1Н), 7,26 (4,1 = 7,8 Гц, 2Н), 7,58 (т, ЗН), 7,74 (т, 2Н), 7,96 (4,1 = 2,4 Гц, 1Н)
1аГ 1НЯМР (400 МГц, МеОН-44): δ ррт 0,90 (т, 1Н), 1,27 (т, 5Н), 1,51 (41,1 = 10,5, 5,6 Гц, 4Н), 1,75 (44,1 = 13,1, 7,2 Гц, 1Н), 2,09 (44,1 = 13,1, 8,7 Гц, 1Н), 2,40 (δ, ЗН), 2,76 (4,1 = 11,0 Гц, 1Н), 2,90 (4,1 = 11,0 Гц, 1Н), 3,54 (т, 4Н), 3,84 (44,1 = 8,7, 7,2 Гц, 1Н), 4,19 (ς4,1 = 7,1, 1,7 Гц, 2Н), 5,73 (δ, 1Н), 6,43 (4,1 = 2,4 Гц, 1Н), 6,84 (ς, 1 = 6,5 Гц, 1Н), 7,64 (т, ЗН), 7,80 (т, ЗН), 8,01 (4,1 = 2,4 Гц, 1Н)
1аё 'Н ЯМР (400 МГц, МеОН-44): δ ррт 1,29 (4,1 = 14,8 Гц, 1Н), 1,58 (δ, 8Н), 2,05 (т,
- 61 032304
2Н), 2,39 (8, 8Н), 3,12 (4, 1 = 11,1 Гц, 2Н), 3,24 (4,1 = 11,2 Гц, ЗН), 3,47 (8, ЗН), 3,53 (8, 1Н), 3,64 (8, 4Н), 4,11 (8,2Н), 4,96 (8, 1Н), 6,42 (4,1 = 2,0 Гц, 2Н), 6,83 (ς, 1 = 6,6 Гц, 2Н), 7,33 (ς, 1 = 9,0 Гц, 2Н), 7,47 (1,1 = 6,1 Гц, 2Н), 7,65 (ш, 6Н), 7,79 (4,1 = 8,1 Гц, 2Н), 7,99 (4,1 = 2,0 Гц, 2Н)
1ай 'Н ЯМР (400 МГц, МеОН-44): δ ррш 1,29 (4,1 = 10,2 Гц, 1Н), 1,57 (1,1 = 5,3 Гц, 5Н), 2,04 (44, 1 = 13,2, 6,9 Гц, 1Н), 2,34 (ш, 5Н), 3,09 (4,1 = 11,8 Гц, 1Н), 3,22 (ш, 2Н), 3,48 (44, 1 = 25,5, 12,5 Гц, ЗН), 3,64 (δ, ЗН), 4,06 (1,1 = 7,9 Гц, 1Н), 4,83 (8, 2Н), 4,93 (8, 1Н), 5,74 (8, 1Н), 6,41 (4,1 = 2,4 Гц, 1Н), 6,81 (ς, 1 = 6,7 Гц, 1Н), 7,45 (4,1 = 8,2 Гц, 2Н), 7,65 (ш, ЗН), 7,76 (ш, ЗН), 7,98 (4,1 = 2,3 Гц, 1Н)
1а1 'Н ЯМР (400 МГц, МеОН-44): δ ррш 0,91 (11,1 = 8,8, 4,7 Гц, 1Н), 1,32 (ш, ЗН), 1,58 (11,1 = 5,2, 4,4 Гц, 8Н), 1,99 (ш, 2Н), 2,25 (44, 1 = 13,4, 9,0 Гц, 2Н), 2,40 (8, 6Н), 3,03 (4,1 = 11,5 Гц, 2Н), 3,18 (4,1 = 11,5 Гц, 2Н), 3,48 (¢141,1 = 21,1, 13,0, 5,9 Гц, 5Н), 3,62 (41,1 = 11,3, 6,3 Гц, 4Н), 3,98 (1,1 = 7,9 Гц, 2Н), 5,73 (8, 2Н), 6,44 (4,1 = 2,4 Гц, 2Н), 6,90 (ς, 1 = 6,6 Гц, 2Н), 7,86 (ш, 6Н), 8,04 (4,1 = 2,4 Гц, 2Н), 9,15 (4,1 = 11,9 Гц, 6Н)
1ак 'Н ЯМР (400 МГц, МеОН-44): δ ррш 1,28 (8, 1Н), 1,67 (41,1 = 11,3, 5,3 Гц, 4Н), 2,08 (44,1 = 13,6, 8,1 Гц, 1Н), 2,40 (ш, 4Н), 3,25 (ς, 1 = 11,8, 9,3 Гц, ЗН), 3,67 (ш, 4Н), 4,43 (1,1 = 8,5 Гц, 1Н), 6,44 (4,1 = 2,4 Гц, 1Н), 6,95 (ς, 1 = 6,3 Гц, 1Н), 7,77 (41, 1 = 5,4, 1,8 Гц, 2Н), 7,86 (4,1 = 1,4 Гц, 2Н), 7,96 (ш, 1Н), 8,05 (4,1 = 2,4 Гц, 2Н)
1а1 'Н ЯМР (400 МГц, МеОН-44): δ ррш 1,28 (8, 1Н), 1,44 (1,1 = 7,0 Гц, ЗН), 1,57 (1,1 = 5.6 Гц, 4Н), 2,02 (44,1 = 13,4, 7,0 Гц, 1Н), 2,28 (44,1 = 13,3, 9,1 Гц, 1Н), 2,39 (8, ЗН), 3,06 (4,1=11,6 Гц, 1Н), 3,21 (4,1=11,6 Гц, 1Н), 3,47 (44,1 = 22,4, 13,7 Гц, ЗН), 3,65 (44,1 = 13,8, 6,9 Гц, 2Н), 4,03 (1,1 = 8,1 Гц, 1Н), 4,14 (ς, 1 = 7,0 Гц, 2Н), 4,93 (8, 2Н), 5,75 (8, 1Н), 6,41 (4,1 = 2,3 Гц, 1Н), 6,78 (ς, 1 = 6,6 Гц, 1Н), 7,12 (4,1 = 8.7 Гц, 1Н), 7,57 (ш, 2Н), 7,73 (ш, ЗН), 7,98 (4,1 = 2,4 Гц, 1Н)
1аш 'Н ЯМР (400 МГц, МеОН-44): δ ррш 1,29 (4,1 = 3,7 Гц, 2Н), 1,55 (ш, 4Н), 1,92 (44, 1 = 13,4, 7,2 Гц, 1Н), 2,19 (1,1 = 10,6 Гц, 1Н), 2,40 (8, ЗН), 2,88 (4,1 = 11,4 Гц, 1Н), 3,10 (4,1 = 11,5 Гц, 1Н), 3,47 (44,1 = 22,2, 15,6 Гц, ЗН), 3,64 (8, ЗН), 3,85 (1,1 = 8,1 Гц, 1Н), 5,74 (8, 1Н), 6,43 (4,1 = 2,4 Гц, 1Н), 6,83 (ς, 1 = 6,6 Гц, 1Н), 7,69 (ш, ЗН), 7,82 (ш, 2Н), 7,99 (ш, ЗН)
1ап 'Н ЯМР (400 МГц, МеОН-44): δ ррш 1,17 (1,1 = 7,0 Гц, 1Н), 1,29 (ш, 1Н), 1,57 (4,1 = 5,9 Гц, 4Н), 2,00 (44,1 = 13,4, 7,0 Гц, 1Н), 2,26 (44,1 = 13,1, 9,4 Гц, 1Н), 2,38 (4,1 = 9,1 Гц, 6Н), 3,03 (4,1 = 11,6 Гц, 1Н), 3,18 (4,1 = 11,5 Гц, 1Н), 3,47 (441,1 = 20,8, 13,2, 6,0 Гц, 2Н), 3,62 (Й, 1 = 7,1, 6,4 Гц, ЗН), 4,00 (1,1 = 7,9 Гц, 1Н), 4,89 (8, 9Н), 5,74 (8, 1Н), 6,41 (4,1 = 2,3 Гц, 1Н), 6,82 (ς, 1 = 6,9, 6,4 Гц, 1Н), 7,21 (8, 1Н), 7,40 (8, 1Н), 7,45 (8, 1Н), 7,60 (4,1 = 1,9 Гц, 1Н), 7,68 (44,1 = 8,0, 1,8 Гц, 1Н), 7,78 (4,1 = 8,2 Гц, 1Н), 7,99 (4,1 = 2,3 Гц, 1Н)
- 62 032304
1ао 'Н ЯМР (400 МГц, МеОН-44): δ ррт 1,28 (т, 2Н), 1,55 (ς, 1 = 7,5, 5,1 Гц, 4Н), 1,94 (44, I = 13,2, 6,9 Гц, 1Н), 2,21 (44, I = 13,1, 8,9 Гц, 1Н), 2,39 (8, ЗН), 2,94 (4,1 = 11,5 Гц, 1Н), 3,12 (4,1 = 11,2 Гц, 1Н), 3,46 (441,1 = 20,2, 13,0, 5,9 Гц, 2Н), 3,63 (44, I = 13,7, 6,1 Гц, 2Н), 3,90 (1,1 = 8,0 Гц, 1Н), 4,85 (4, ά = 9,0 Гц, 1Н), 5,73 (8, 1Н), 6,42 (4, I = 2,4 Гц, 1Н), 6,83 (ς, I = 6,6 Гц, 1Н), 7,57 (т, 4Н), 7,77 (т, 2Н), 8,00 (ά, I = 2,4 Гц, 1Н)
1ар 1Н ЯМР (400 МГц, МеОН-44): δ ррт 1,29 (4,1=11,9 Гц, 2Н), 1,39 (1,1 = 7,0 Гц, ЗН), 1,59 (1,1 = 5,7 Гц, 4Н), 2,05 (44,1 = 13,4, 7,2 Гц, 1Н), 2,39 (8, 4Н), 3,12 (4,1 = 11,6 Гц, 1Н), 3,24 (4,1 = 11,7 Гц, 1Н), 3,51 (441,1 = 25,1, 13,2, 5,8 Гц, 2Н), 3,67 (44, 1 = 13,8, 5,7 Гц, 2Н), 4,10 (4ς, ά = 14,0, 7,7, 7,0 Гц, ЗН), 6,41 (4,1 = 2,3 Гц, 1Н), 6,79 (ς, I = 6,6 Гц, 1Н), 6,93 (44,1 = 8,2, 2,5 Гц, 1Н), 7,19 (т, 2Н), 7,34 (1,1 = 7,9 Гц, 1Н), 7,62 (4,1 = 1,8 Гц, 1Н), 7,75 (т, 2Н), 7,97 (4,1 = 2,4 Гц, 1Н)
1ад 'Н ЯМР (400 МГц, МеОН-44): δ ррт 0,89 (1,1 = 7,2 Гц, 1Н), 1,28 (δ, 4Н), 1,58 (1,1 = 5,6 Гц, 4Н), 2,05 (44,1 = 13,5, 7,1 Гц, 1Н), 2,29 (4,1 = 1,8 Гц, 4Н), 2,39 (δ, ЗН), 3,10 (4,1 = 11,8 Гц, 1Н), 3,24 (4,1 = 11,5 Гц, 1Н), 3,49 (441, Э = 21,1, 12,9, 5,8 Гц, ЗН), 3,68 (44ί, 1 = 18,9, 12,4, 6,2 Гц, ЗН), 4,07 (т, 1Н), 5,75 (δ, 1Н), 6,41 (4,1 = 2,3 Гц, 1Н), 6,80 (ς, 1 = 6,5 Гц, 1Н), 7,37 (т, ЗН), 7,63 (4,1 = 1,8 Гц, 1Н), 7,76 (т, 2Н), 7,98 (4,1 = 2,3 Гц, 1Н)
1аг 'Н ЯМР (400 МГц, МеОН-44): δ ррт 1,57 (1,1 = 5,8 Гц, 4Н), 1,99 (44,1 = 13,3, 7,0 Гц, 1Н), 2,25 (44, ά = 13,3, 9,1 Гц, 1Н), 2,39 (δ, ЗН), 3,00 (4,1 = 11,3 Гц, 1Н), 3,17 (4, 1 = 11,5 Гц, 1Н), 3,31 (4,1 = 2,4 Гц, 4Н), 3,49 (т, 2Н), 3,65 (44,1 = 13,8, 6,6 Гц, 2Н), 3,97 (1,1 = 8,1 Гц, 1Н), 5,74 (δ, 1Н), 6,42 (4,1 = 2,3 Гц, 1Н), 6,83 (ς, ά = 6,6 Гц, 1Н), 7,33 (1,1 = 8,8 Гц, 1Н), 7,65 (т, 2Н), 7,73 (44,1 = 8,2, 1,9 Гц, 1Н), 7,82 (т, 2Н), 8,00 (4,1 = 2,3 Гц, 1Н)
1а§ 'Н ЯМР (400 МГц, МеОН-44): δ ррт 1,28 (δ, 1Н), 1,60 (т, 4Н), 2,05 (44,1 = 13,4, 7,1 Гц, 1Н), 2,32 (44,1 = 13,4, 9,1 Гц, 1Н), 2,40 (8, ЗН), 3,12 (4,1 = 11,7 Гц, 1Н), 3,24 (4,1 = 11,7 Гц, 1Н), 3,51 (4ς, 1 = 24,6, 7,3,6,5 Гц, 2Н), 3,66 (41,1= 11,7, 6,2 Гц, 2Н), 4,11 (44,1 = 9,1, 7,1 Гц, 1Н), 6,42 (4,1 = 2,3 Гц, 1Н), 6,83 (ς, 1 = 6,3 Гц, 1Н), 7,32 (т, 1Н), 7,58 (44,1 = 15,5, 7,5 Гц, 2Н), 7,69 (т, 2Н), 7,80 (т, 2Н), 8,01 (4,1 = 2,3 Гц, 1Н)
1а1 'Н ЯМР (400 МГц, МеОН-44): δ ррт 1,28 (δ, 1Н), 1,57 (т, 4Н), 1,97 (44,1 = 13,1, 6,8 Гц, 1Н), 2,23 (т, 2Н), 2,37 (4,1 = 18,2 Гц, 9Н), 2,98 (4,1 = 11,6 Гц, 1Н), 3,15 (4,1 = 11,5 Гц, 1Н), 3,48 (44ί, 1 = 20,5, 13,0, 5,8 Гц, 2Н), 3,65 (44,1 = 13,4, 5,8 Гц, 2Н), 3,94 (44,1 = 9,1, 7,1 Гц, 1Н), 5,75 (δ, 1Н), 6,41 (4,1 = 2,3 Гц, 1Н), 6,78 (ς, 1 = 6,6 Гц, 1Н), 7,03 (δ, 1Н), 7,27 (4,1 = 1,6 Гц, 2Н), 7,59 (4,1 = 1,8 Гц, 1Н), 7,73 (т, 2Н), 7,97 (4,1 = 2,4 Гц, 1Н)
- 63 032304
1аи 1Н ЯМР (400 МГц, МеОН-64): δ ррт 1,29 (б, 1 = 3,4 Гц, 2Н), 1,60 (1,1 = 5,7 Гц, 4Н), 2,06 (бб, I = 13,5, 7,2 Гц, 1Н), 2,39 (δ, 4Н), 3,13 (6,1= 11,7 Гц, 1Н), 3,25 (6,1= 11,7 Гц, 1Н), 3,52 (т, 2Н), 3,67 (61,1 = 12,0, 6,4 Гц, 2Н), 4,14 (66,1 = 9,1, 7,2 Гц, 1Н), 4,91 (8, 1Н), 6,42 (6,1 = 2,4 Гц, 1Н), 6,83 (ς, 1 = 6,6 Гц, 1Н), 7,36 (61,1 = 10,3, 8,4 Гц, 1Н), 7,51 (661,1 = 8,1, 3,9, 1,6 Гц, 1Н), 7,65 (т, 2Н), 7,77 (т, 2Н), 7,99 (6,1 = 2,3 Гц, 1Н)
1ау 'Н ЯМР (400 МГц, МеОН-64): δ ррт 1,57 (61,1 = 6,7, 3,0 Гц, 4Н), 1,98 (66,1 = 13,3, 7,0 Гц, 1Н), 2,24 (66,1= 13,4, 9,2 Гц, 1Н), 2,40 (8, ЗН), 2,99 (6,1= 11,5 Гц, 1Н), 3,16 (6,1 = 11,5 Гц, 1Н), 3,48 (661,1 = 20,5, 13,2, 5,9 Гц, 2Н), 3,65 (6ς, 1 = 11,1, 5,0 Гц, 2Н), 3,95 (1,1 = 8,2 Гц, 1Н), 5,74 (8, 1Н), 6,42 (6,1 = 2,4 Гц, 1Н), 6,84 (ς, 1 = 6,6 Гц, 1Н), 6,99 (11,1 = 9,0, 2,3 Гц, 1Н), 7,35 (т, 2Н), 7,68 (6,1 = 1,9 Гц, 1Н), 7,79 (т, 2Н), 8,02 (6,1 = 2,4 Гц, 1Н)
1а\у 'Н ЯМР (400 МГц, МеОН-64): δ ррт 0,89 (т, 1Н), 1,30 (6,1 = 13,3 Гц, 2Н), 1,51 (ς, 1 = 6,5, 5,7 Гц, 5Н), 1,77 (66,1 = 13,0, 6,9 Гц, 1Н), 2,05 (66,1 = 13,0, 8,9 Гц, 1Н), 2,40 (8, ЗН), 2,62 (6,1 = 11,0 Гц, 1Н), 2,93 (6,1 = 11,0 Гц, 1Н), 3,42 (6,1 = 14,2 Гц, 2Н), 3,49 (8, 1Н), 3,62 (61,1 = 16,7, 6,6 Гц, ЗН), 5,72 (8, 1Н), 6,42 (6,1 = 2,4 Гц, 1Н), 6,83 (ς, I = 6,6 Гц, 1Н), 7,44 (т, 1Н), 7,69 (6,1 = 1,9 Гц, 1Н), 7,81 (т, 2Н), 8,01 (т, ЗН)
1ах 'Н ЯМР (400 МГц, МеОН-64): δ ррт 0,89 (т, 2Н), 1,32 (т, 13Н), 1,57 (1,1 = 5,4 Гц, 4Н), 2,01 (т, 1Н), 2,29 (66,1 = 13,4, 9,2 Гц, 1Н), 2,39 (8, ЗН), 2,80 (8, 1Н), 3,07 (6,1 = 11,6 Гц, 1Н), 3,17 (8, 1Н), 3,50 (т, 2Н), 3,66 (6,1 = 13,8 Гц, 2Н), 4,03 (1,1 = 8,1 Гц, 1Н), 4,65 (р, 1 = 6,1 Гц, 1Н), 5,75 (8, 1Н), 6,41 (6,1 = 2,4 Гц, 1Н), 6,78 (ς, 1 = 6,6 Гц, 1Н), 7,16 (1,1 = 8,6 Гц, 1Н), 7,45 (т, 2Н), 7,61 (6,1 = 1,8 Гц, 1Н), 7,74 (т, 2Н), 7,98 (6,1 = 2,4 Гц, 1Н)
1ау 'Н ЯМР (400 МГц, МеОН-64): δ ррт 0,88 (т, 2Н), 1,28 (8, 2Н), 1,39 (1,1 = 7,0 Гц, ЗН), 1,59 (6,1 = 5,6 Гц, 4Н), 2,04 (66,1 = 13,5, 7,1 Гц, 1Н), 2,39 (8, 4Н), 3,10 (6,1 = 11,7 Гц, 1Н), 3,24 (т, 1Н), 3,49 (661,1 = 25,3, 13,1, 5,9 Гц, 2Н), 3,66 (6ς, 1 = 12,1, 5,6 Гц, 2Н), 4,07 (6ς, 1 = 12,7, 7,2 Гц, ЗН), 5,75 (8, 1Н), 6,42 (6,1 = 2,4 Гц, 1Н), 6,71 (61, 1 = 10,8, 2,2 Гц, 1Н), 6,80 (р, 1 = 6,6 Гц, 1Н), 7,01 (т, 2Н), 7,63 (6,1 = 1,8 Гц, 1Н), 7,76 (т, 2Н), 8,00 (6,1 = 2,4 Гц, 1Н)
1аг 'Н ЯМР (400 МГц, МеОН-64): δ ррт 0,90 (т, 1Н), 1,36 (8, 13Н), 1,59 (т, 4Н), 2,05 (66,1 = 13,4, 6,9 Гц, 1Н), 2,33 (61,1 = 13,7, 6,0 Гц, 1Н), 2,40 (8, ЗН), 3,12 (6,1 = 11,4 Гц, 1Н), 3,24 (6,1 = 12,1 Гц, 1Н), 3,40 (8, 1Н), 3,53 (6,1 = 14,7 Гц, 1Н), 3,68 (6,1 = 13,4 Гц, 2Н), 4,10 (8, 1Н), 4,76 (т, 5Н), 4,83 (8, 2Н), 5,01 (8, 1Н), 6,42 (6,1 = 2,2 Гц, 1Н), 6,77 (ς, I = 6,6 Гц, 1Н), 7,42 (т, ЗН), 7,65 (т, 4Н), 7,76 (т, 2Н), 7,98 (6,1 = 2,3 Гц, 1Н)
1Ьа 'Н ЯМР (400 МГц, МеОН-64): δ ррт 1,30 (6,1 = 12,1 Гц, ЗН), 1,59 (1,1 = 5,2 Гц, 4Н), 2,05 (66,1 = 13,4, 7,0 Гц, 1Н), 2,34 (т, 7Н), 3,11 (6,1 = 11,7 Гц, 1Н), 3,24 (6,1 =
- 64 032304
11,8 Гц, 1Н), 3,51 (ш, 2Н), 3,68 (41, 1 = 13,1, 6,3 Гц, 2Н), 4,09 (44,1 = 9,2, 6,9 Гц, 1Н), 6,41 (4,1 = 2,3 Гц, 1Н), 6,79 (ς, 1 = 6,7 Гц, 1Н), 7,11 (1,1 = 9,1 Гц, 1Н), 7,55 (ш, ЗН), 7,74 (ш, 2Н), 7,98 (4,1 = 2,3 Гц, 1Н)
1ЬЬ 'Н ЯМР (400 МГц, МеОН-44): δ ррт 1,28 (4,1 = 6,9 Гц, 6Н), 1,59 (1,1 = 5,6 Гц, 4Н), 2,05 (44,1 = 13,4, 6,9 Гц, 1Н), 2,32 (44,1 = 13,4, 8,9 Гц, 1Н), 2,40 (8, ЗН), 2,96 (Г, 1 = 6,8 Гц, 1Н), 3,12(4,1= 11,8 Гц, 1Н), 3,24 (4,1= 11,7 Гц, 1Н), 3,51 (т, 2Н), 3,67 (т, 2Н), 4,10 (1,1 = 8,3 Гц, 1Н), 6,41 (4,1 = 2,3 Гц, 1Н), 6,78 (ς, 1 = 6,5 Гц, 1Н), 7,27 (т, 1Н), 7,37 (1,1 = 7,7 Гц, 1Н), 7,48 (т, 2Н), 7,62 (4,1 = 1,8 Гц, 1Н), 7,76 (т, 2Н), 7,98 (4,1 = 2,4 Гц, 1Н)
1Ьс 'Н ЯМР (400 МГц, МеОН-44): δ ррт 0,89 (т, 1Н), 1,29 (т, 9Н), 1,55 (4,1 = 5,8 Гц, 4Н), 1,99 (т, 1Н), 2,26 (44,1 = 13,4, 9,1 Гц, 1Н), 2,39 (8, ЗН), 3,04 (4,1 = 11,6 Гц, 1Н), 3,17 (4,1 = 11,6 Гц, 1Н), 3,47 (441,1 = 20,9, 13,0, 5,9 Гц, 2Н), 3,62 (4ς, 1 = 11,5, 5,7 Гц, 2Н), 4,01 (т, 1Н), 4,64 (йер1,1 = 5,9 Гц, 1Н), 5,74 (8, 1Н), 6,41 (4,1 = 2,4 Гц, 1Н), 6,79 (ς, 1 = 6,6 Гц, 1Н), 6,91 (44,1 = 8,1, 2,4 Гц, 1Н), 7,16 (444,1 = 8,5, 5,3, 1,7 Гц, 2Н), 7,32 (1,1 = 7,9 Гц, 1Н), 7,64 (т, ЗН), 7,77 (4,1 = 8,3 Гц, 1Н), 7,97 (4,1 = 2,4 Гц, 1Н)
1ьа 'Н ЯМР (400 МГц, МеОН-44): δ ррт 1,28 (8, 1Н), 1,59 (4,1 = 5,6 Гц, 4Н), 2,05 (44,1 = 13,4, 7,0 Гц, 1Н), 2,31 (44,1= 13,4, 9,3 Гц, 1Н),2,41 (4,1 = 11,1 Гц, 6Н),3,11 (4,1 = 11,7 Гц, 1Н), 3,24 (4,1 = 11,7 Гц, 1Н), 3,49 (444,1 = 27,1, 12,8, 5,9 Гц, 2Н), 3,66 (4ς, 1 = 13,8, 6,0 Гц, 2Н), 4,07 (44,1 = 9,2, 7,0 Гц, 1Н), 5,75 (8, 1Н), 6,42 (4,1 = 2,4 Гц, 1Н), 6,80 (ς, 1 = 6,6 Гц, 1Н), 7,45 (т, 2Н), 7,63 (44,1 = 7,2, 2,0 Гц, 2Н), 7,76 (т, 2Н), 7,98 (4,1 = 2,3 Гц, 1Н)
1Ье 'Н ЯМР (400 МГц, МеОН-44): δ ррт 1,29 (4,1 = 3,9 Гц, 4Н), 1,59 (1,1 = 5,8 Гц, 7Н), 2,05 (44,1 = 13,3, 7,0 Гц, 2Н), 2,31 (44,1 = 13,4, 9,2 Гц, 2Н), 2,40 (8, 5Н), 3,11 (4,1 = 11,7 Гц, 2Н), 3,24 (т, 4Н), 3,50 (4ς, 1 = 23,7, 7,4, 6,5 Гц, 4Н), 3,67 (4ς, 1 = 13,1, 6,4 Гц, 4Н), 4,09 (1,1 = 8,1 Гц, 2Н), 4,84 (8, 1Н), 4,93 (8, 1Н), 6,42 (4,1 = 2,3 Гц, 2Н), 6,84 (ς, 1 = 6,5 Гц, 2Н), 7,57 (1,1 = 7,8 Гц, 2Н), 7,74 (8, 2Н), 7,88 (т, 7Н), 7,99 (4,1 = 2,4 Гц, 2Н), 8,19 (1,1 = 1,9 Гц, 2Н)
1Ы 'Н ЯМР (400 МГц, МеОН-44): δ ррт 1,57 (1,1 = 5,7 Гц, 4Н), 1,99 (44,1 = 13,3, 7,0 Гц, 1Н), 2,25 (44,1 = 13,3, 9,1 Гц, 1Н), 2,41 (8, ЗН), 3,01 (4,1 = 11,6 Гц, 1Н), 3,17 (4, 1 = 11,5 Гц, 1Н), 3,48 (4ς, 1 = 23,5, 7,0, 6,5 Гц, 2Н), 3,64 (44,1 = 13,0, 5,8 Гц, 2Н), 3,97 (44,1 = 9,0, 7,1 Гц, 1Н), 5,73 (8, 1Н), 6,44 (4,1 = 2,4 Гц, 1Н), 6,87 (ς, 1 = 6,6 Гц, 1Н), 7,79 (4,1 = 1,8 Гц, 1Н), 7,88 (т, 2Н), 8,00 (8, 1Н), 8,07 (4,1 = 2,3 Гц, 1Н), 8,29 (© 2Н)
1Ь§ 'Н ЯМР (400 МГц, МеОН-44): δ ррт 1,28 (8, 1Н), 1,43 (1,1 = 7,0 Гц, ЗН), 1,64 (ς, 1 = 5,8 Гц, 4Н), 2,08 (44,1 = 13,5, 7,7 Гц, 1Н), 2,40 (8, 4Н), 3,23 (т, 2Н), 3,64 (т, 4Н), 4,18 (ς, 1 = 7,0 Гц, 2Н), 4,32 (1,1 = 8,4 Гц, 1Н), 6,42 (4,1 = 2,4 Гц, 1Н), 6,83 (ς, 1 = 6,4 Гц, 1Н), 7,20 (т, 2Н), 7,36 (44,1 = 8,0, 2,1 Гц, 1Н), 7,65 (4,1 = 1,6 Гц, 1Н), 7,77
- 65 032304
(ш, 2Н), 7,99 (4, 1 = 2,4 Гц, 1Н)
1Ы1 'Н ЯМР (400 МГц, МеОН-44): δ ррт 1,28 (8, 1Н), 1,59 (ά, 1 = 5,4 Гц, 4Н), 2,04 (άά, 1 = 13,4, 7,0 Гц, 1Н), 2,29 (т, 2Н), 2,41 (4,1 = 9,6 Гц, 9Н), 3,10 (4,1 = 11,7 Гц, 1Н), 3,24 (т, 1Н), 3,49 (441,1 = 20,7, 13,0, 6,0 Гц, 2Н), 3,65 (41,1 = 13,2, 7,2 Гц, 2Н), 4,06 (44,1 = 9,2, 7,1 Гц, 1Н), 5,75 (8, 1Н), 6,41 (4,1 = 2,4 Гц, 1Н), 6,79 (ς, 1 = 6,6 Гц, 1Н), 7,45 (8, 2Н), 7,62 (4,1 = 1,8 Гц, 1Н), 7,75 (т, 2Н), 7,98 (4,1 = 2,4 Гц, 1Н)
1Ы 'Н ЯМР (400 МГц, МеОН-44): δ ррт 1,57 (т, 4Н), 1,99 (44,1 = 13,4, 7,1 Гц, 1Н), 2,26 (44,1 = 13,3, 9,1 Гц, 1Н), 2,40 (8, ЗН), 3,02 (4,1 = 11,6 Гц, 1Н), 3,18 (4,1 = 11,6 Гц, 1Н), 3,48 (4ς, 1 = 23,5, 7,1, 6,6 Гц, 2Н), 3,64 (4ς, 1 = 11,4, 5,5 Гц, 2Н), 3,99 (44,1 = 9,2, 7,0 Гц, 1Н), 5,73 (8, 1Н), 6,42 (4,1 = 2,4 Гц, 1Н), 6,85 (ς, 1 = 6,6 Гц, 1Н), 7,46 (1,1 = 1,9 Гц, 1Н), 7,66 (1,1 = 1,8 Гц, ЗН), 7,73 (44,1 = 8,3, 2,0 Гц, 1Н), 7,82 (4,1 = 8,1 Гц, 1Н), 8,02 (4,1 = 2,4 Гц, 1Н)
1Ь) 'Н ЯМР (400 МГц, МеОН-44): δ ррт 1,28 (т, 1Н), 1,34 (8, ЮН), 1,61 (1,1 = 5,9 Гц, 4Н), 2,06 (44,1 = 13,5, 7,3 Гц, 1Н), 2,39 (т, 7Н), 3,14 (4,1 = 11,6 Гц, 1Н), 3,25 (т, 1Н), 3,55 (т, 2Н), 3,68 (8, 2Н), 4,18 (44,1 = 9,0, 7,3 Гц, 1Н), 6,42 (4,1 = 2,3 Гц, 1Н), 6,78 (ς, 1 = 6,5 Гц, 1Н), 7,28 (т, 2Н), 7,45 (1,1 = 1,7 Гц, 1Н), 7,60 (4,1 = 1,8 Гц, 1Н), 7,75 (т, 2Н), 7,98 (4,1 = 2,3 Гц, 1Н)
1Ьк 'Н ЯМР (400 МГц, МеОН-44): δ ррт 1,28 (8, 2Н), 1,58 (1,1 = 5,5 Гц, 4Н), 2,04 (44,1 = 13,3, 6,9 Гц, 1Н), 2,30 (44,1 = 13,3, 9,1 Гц, 1Н), 2,40 (8, ЗН), 3,09 (4,1 = 11,7 Гц, 1Н), 3,23 (4,1 = 12,2 Гц, 1Н), 3,51 (т, 2Н), 3,66 (44,1 = 13,9, 6,6 Гц, 2Н), 4,05 (1,1 = 8,2 Гц, 1Н), 4,62 (8, 1Н), 5,75 (8, 1Н), 6,42 (4,1 = 2,4 Гц, 1Н), 6,82 (ς, 1 = 6,5 Гц, 1Н), 7,43 (т, 2Н), 7,63 (т, 2Н), 7,75 (т, ЗН), 8,00 (4,1 = 2,3 Гц, 1Н)
1Ы 'Н ЯМР (400 МГц, МеОН-44): δ ррт 1,57 (1,1 = 5,6 Гц, 4Н), 2,00 (44,1 = 13,5, 7,0 Гц, 1Н), 2,26 (44,1 = 13,3, 9,1 Гц, 1Н), 2,40 (8, ЗН), 3,03 (4,1 = 11,6 Гц, 1Н), 3,18 (4, 1 = 11,5 Гц, 1Н), 3,47 (444,1 = 20,9, 14,0, 6,5 Гц, 2Н), 3,64 (1,1 = 7,4 Гц, 2Н), 3,99 (44,1 = 9,1, 7,1 Гц, 1Н), 5,74 (8, 1Н), 6,43 (4,1 = 2,3 Гц, 1Н), 6,86 (ς, 1 = 6,6 Гц, 1Н), 7,81 (т, 5Н), 7,98 (4,1 = 1,6 Гц, 1Н), 8,03 (4,1 = 2,4 Гц, 1Н)
1Ьш 'Н ЯМР (400 МГц, МеОН-44): δ 1,54 (4, 7=2,93 Гц, 4 Н), 1,82 - 1,99 (т, 1 Н), 2,09 - 2,24 (т, 1 Н), 2,40 (8, 3 Н), 2,79 - 2,93 (т, 1 Н), 2,99 - 3,14 (т, 1 Н), 3,37 - 3,55 (т, 2 Н), 3,56 - 3,72 (т, 2 Н), 3,82 (8, 4 Н), 5,74 (8, 1 Н), 6,41 (4, 7=2,15 Гц, 1 Н), 6,70 - 6,84 (т, 1 Н), 6,99 (4,1=8,79 Гц, 2 Н), 7,50 - 7,63 (т, 3 Н), 7,64 - 7,71 (т, 1 Н), 7,71 - 7,80 (т, 1 Н), 7,95 (4,1=2,15 Гц, 1 Н)
1Ьп 'Н ЯМР (400 МГц, МеОН-44): δ ррт 0,89 (т, 1Н), 1,28 (8, 2Н), 1,42 (1,1 = 7,0 Гц, ЗН), 1,58 (ί, I = 5,2 Гц, 4Н), 2,05 (44,1 = 13,4, 7,0 Гц, 1Н), 2,31 (44,1 = 13,4, 9,0 Гц, 1Н), 2,39 (8, ЗН), 3,11 (4,1 = 11,8 Гц, 1Н), 3,24 (4,1 = 11,7 Гц, 1Н), 3,51 (т, 2Н), 3,67 (т, 2Н), 4,13 (т, ЗН), 4,63 (8, 1Н), 5,75 (8, 1Н), 6,41 (4,1 = 2,3 Гц, 1Н), 6,78 (ς,
- 66 032304
1 = 6,6 Гц, 1Н), 7,15 (1,1 = 8,6 Гц, 1Н), 7,45 (ш, 2Н), 7,60 (4,1 = 1,8 Гц, 1Н), 7,73 (ш, 2Н), 7,97 (4,1 = 2,4 Гц, 1Н)
1Ьо 'Н ЯМР (400 МГц, МеОН-44): δ ррт 1,29 (4,1 = 8,3 Гц, 1Н), 1,59 (1,1 = 5,3 Гц, 4Н), 2,05 (44,1 = 13,5, 7,0 Гц, 1Н), 2,32 (44,1 = 13,6, 9,2 Гц, 1Н), 2,39 (§, ЗН), 3,12 (4,1 = 11.6 Гц, 1Н), 3,25 (т, 1Н), 3,49 (444,1 = 24,6, 12,8, 5,8 Гц, 2Н), 3,66 (4ς, 1 = 12,7, 6,0 Гц, 2Н), 4,09 (1,1 = 8,1 Гц, 1Н), 5,76 (δ, 1Н), 6,42 (4,1 = 2,3 Гц, 1Н), 6,85 (ς, 1 = 6.6 Гц, 1Н), 7,54 (т, 2Н), 7,68 (4,1 = 1,8 Гц, 1Н), 7,78 (т, 2Н), 8,01 (4,1 = 2,3 Гц, 1Н)
1Ьр 'Н ЯМР (400 МГц, МеОН-44): δ ррт 1,29 (4,1 = 8,6 Гц, 1Н), 1,59 (4,1 = 5,9 Гц, 4Н), 2,05 (44,1 = 13,5, 7,3 Гц, 1Н), 2,39 (т, 7Н), 3,13 (4,1 = 11,6 Гц, 1Н), 3,24 (т, 2Н), 3,52 (4ς, 1 = 25,3, 6,3 Гц, 2Н), 3,68 (44,1 = 13,7, 5,9 Гц, 2Н), 4,16 (т, 1Н), 6,42 (4,1 = 2,3 Гц, 1Н), 6,82 (ς, 1 = 6,5 Гц, 1Н), 7,37 (4,1 = 7,9 Гц, 1Н), 7,51 (44,1 = 7,9, 2,0 Гц, 1Н), 7,63 (4,1 = 1,9 Гц, 1Н), 7,73 (т, ЗН), 7,98 (4,1 = 2,4 Гц, 1Н)
16ς 'Н ЯМР (400 МГц, МеОН-44): δ ррт 1,29 (4,1 = 8,0 Гц, 1Н), 1,59 (т, 4Н), 2,05 (44, 1= 13,4, 7,0 Гц, 1Н), 2,38 (4,1 = 13,7 Гц, 7Н), 3,13 (4,1 = 11,7 Гц, 1Н), 3,25 (4,1 = 11,6 Гц, 1Н), 3,53 (41,1 = 31,7, 10,3 Гц, 2Н), 3,67 (44,1 = 13,5, 7,0 Гц, 2Н), 4,15 (т, 1Н), 4,89 (8, 17Н), 6,42 (4,1 = 2,4 Гц, 1Н), 6,82 (ς, 1 = 6,6 Гц, 1Н), 7,32 (т, 1Н), 7,61 (т, 4Н), 7,76 (т, 2Н), 7,99 (4,1 = 2,3 Гц, 1Н)
1Ьг 'Н ЯМР (400 МГц, МеОН-44): δ ррт 0,90 (8, 1Н), 1,29 (т, 8Н), 1,60 (4,1 = 7,7 Гц, 4Н), 2,02 (т, 2Н), 2,39 (8, 4Н), 3,14 (4,1 = 11,6 Гц, 1Н), 3,25 (4,1 = 11,4 Гц, 1Н), 3,51 (т, 2Н), 3,66 (44,1 = 13,6, 6,6 Гц, 2Н), 4,11 (41,1 = 21,0, 7,6 Гц, 1Н), 4,65 (11,1 = 6,0 Гц, 1Н), 6,42 (4,1 = 2,3 Гц, 1Н), 6,69 (41,1 = 10,9, 2,2 Гц, 1Н), 6,82 (ς, 1 = 6,3 Гц, 1Н), 6,99 (т, 2Н), 7,61 (4,1 = 1,8 Гц, 1Н), 7,71 (т, 1Н), 7,78 (4,1 = 8,1 Гц, 1Н), 7,99 (4,1 = 2,3 Гц, 1Н)
1Ь§ 'Н ЯМР (400 МГц, МеОН-44): δ ррт 0,09 (8, 1Н), 0,90 (ς, 1 = 8,4, 7,7 Гц, 1Н), 1,29 (4,1 = 8,6 Гц, ЗН), 1,59 (4,1 = 5,7 Гц, 5Н), 2,05 (44,1 = 13,5, 6,9 Гц, 1Н), 2,31 (44,1 = 13,6, 9,4 Гц, 1Н), 2,40 (8, ЗН), 3,13 (4,1 = 11,6 Гц, 1Н), 3,25 (т, 1Н), 3,61 (т, 5Н), 4,08 (т, 1Н), 5,74 (8, 1Н), 6,43 (4,1 = 2,4 Гц, 1Н), 6,85 (ς, 1 = 6,7 Гц, 1Н), 7,24 (41,1 = 8,5, 2,1 Гц, 1Н), 7,45 (41,1 = 9,6, 2,0 Гц, 1Н), 7,58 (1,1 = 1,7 Гц, 1Н), 7,68 (4,1 = 1,9 Гц, 1Н), 7,79 (т, 2Н), 8,02 (4,1 = 2,3 Гц, 1Н)
1Ы 'Н ЯМР (400 МГц, МеОН-44): δ ррт 1,28 (4,1 = 1,7 Гц, 1Н), 1,58 (1,1 = 5,7 Гц, 4Н), 2,03 (44,1 = 13,4, 7,0 Гц, 1Н), 2,29 (44,1 = 13,4, 9,2 Гц, 1Н), 2,40 (8, ЗН), 3,07 (4,1 = 11,6 Гц, 1Н), 3,22 (4,1 = 11,6 Гц, 1Н), 3,49 (т, 2Н), 3,65 (44,1 = 13,0, 6,7 Гц, 2Н), 4,04 (44,1 = 9,2, 7,0 Гц, 1Н), 5,73 (8, 1Н), 6,43 (4,1 = 2,4 Гц, 1Н), 6,84 (ς, 1 = 6,6 Гц, 1Н), 7,77 (т, 5Н), 7,92 (44,1 = 8,4, 2,2 Гц, 1Н), 8,04 (44,1 = 14,2, 2,3 Гц, 2Н)
1Ьи 'Н ЯМР (400 МГц, МеОН-44): δ ррт 1,60 (4,1 = 5,4 Гц, 4Н), 2,05 (44,1 = 13,5, 7,1 Гц, 1Н), 2,40 (8, 4Н), 3,11 (4,1 = 11,7 Гц, 1Н), 3,24 (4,1 = 11,7 Гц, 1Н), 3,49 (441,1 = 21,1, 13,3, 6,0 Гц, 2Н), 3,67 (41,1 = 12,9, 6,1 Гц, 2Н), 4,07 (44,1 = 9,2, 7,1 Гц, 1Н), 5,74 (8, 1Н), 6,43 (4,1 = 2,4 Гц, 1Н), 6,86 (ς, 1 = 6,6 Гц, 1Н), 7,50 (т, 1Н), 7,80 (т, 5Н), 8,04 (4,1 = 2,4 Гц, 1Н)
1Ьу 'Н ЯМР (400 МГц, МеОН-44): δ ррт 1,35 (4,1 = 6,0 Гц, 7Н), 1,55 (4,1 = 5,9 Гц, 4Н), 1,98 (44,1 = 13,3, 7,0 Гц, 1Н), 2,25 (44,1 = 13,3, 9,1 Гц, 1Н), 2,39 (8, 2Н), 3,01 (4,1 = 11,5 Гц, 1Н), 3,17 (4,1 = 11,6 Гц, 1Н), 3,47 (441,1 = 20,8, 13,0, 6,0 Гц, 2Н), 3,64 (44,1 = 13,9, 6,3 Гц, 2Н), 3,98 (44,1 = 9,2, 7,1 Гц, 1Н), 4,67 (р, 1 = 6,1 Гц, 1Н), 4,89 (8, 11Н), 5,74 (8, 1Н), 6,41 (4,1 = 2,4 Гц, 1Н), 6,79 (ς, 1 = 6,6 Гц, 1Н), 7,13 (4,1 = 8,7 Гц, 1Н), 7,55 (т, 2Н), 7,71 (т, 4Н), 7,98 (4,1 = 2,4 Гц, 1Н)
- 67 032304
1Ь\у 'Н ЯМР (400 МГц, МеОН-04): δ ррш 1,54 (ί, 1 = 5,7 Гц, 4Н), 1,95 (άά, 1 = 13,3, 7,0 Гц, 1Н), 2,22 (άά, 1 = 13,3, 9,0 Гц, 1Н), 2,41 (§, ЗН), 2,95 (ά, 1 = 11,5 Гц, 1Н), 3,13 (ά, 1 = 11,4 Гц, 1Н), 3,47 (άάί, 1 = 19,9, 12,9, 5,9 Гц, 2Н), 3,64 (άά, 1 = 13,3, 6,4 Гц, 2Н), 3,94 (ί, 1 = 8,1 Гц, 1Н), 4,91 (§, ЮН), 5,77 (§, 1Н), 6,43 (ά, 1 = 2,3 Гц, 1Н), 6,83 (ς, 1 = 6,6 Гц, 1Н), 7,49 (ш, 2Н), 7,83 (ш, 7Н), 8,01 (ά, 1 = 2,4 Гц, 1Н), 8,13 (ά, 1 = 1,9 Гц, 1Н)
1Ьх 'Н ЯМР (400 МГц, ΜεΟΗ-ά4): δ ррш 1,59 (ш, 4Н), 2,05 (άά, 1 = 13,5, 7,2 Гц, 1Н), 2,39 (8, 4Н), 3,12 (ά, 1 = 11,7 Гц, 1Н), 3,24 (ά, 1 = 11,8 Гц, 1Н), 3,51 (ш, 2Н), 3,67 (άά, 1 = 13,7, 6,2 Гц, 2Н), 4,13 (άά, 1 = 9,1, 7,2 Гц, 1Н), 5,19 (δ, 2Н), 6,41 (ά, 1 = 2,3 Гц, 1Н), 6,79 (ς, 1 = 6,5 Гц, 1Н), 7,21 (ί, 1 = 8,6 Гц, 1Н), 7,42 (ш, 7Н), 7,60 (ά, 1 = 1,8 Гц, 1Н), 7,72 (ш, 2Н), 7,97 (ά, 1 = 2,3 Гц, 1Н)
1Ьу 'Н ЯМР (400 МГц, ΜεΟΗ-ά4): δ ррш 1,33 (άά, 1 = 6,1, 1,6 Гц, 6Н), 1,58 (ί, 1 = 5,2 Гц, 4Н), 2,04 (άά, 1 = 13,5, 7,1 Гц, 1Н), 2,22 (8, ЗН), 2,35 (ш, 4Н), 3,10 (ά, 1 = 11,8 Гц, 1Н), 3,23 (ά, 1 = 11,8 Гц, 1Н), 3,49 (άάί, 1 = 20,8, 13,6, 5,9 Гц, 2Н), 3,66 (άά, 1 = 13,6, 6,9 Гц, 2Н), 4,07 (άά, 1 = 9,2, 7,1 Гц, 1Н), 4,63 (р, 1 = 6,1 Гц, 1Н), 5,76 (δ, 1Н), 6,41 (ά, 1 = 2,4 Гц, 1Н), 6,75 (ς, 1 = 6,7 Гц, 1Н), 6,97 (ά, 1 = 8,2 Гц, 1Н), 7,45 (ά, 1 = 8,2 Гц, 2Н), 7,57 (ά, 1 = 1,8 Гц, 1Н), 7,71 (ш, 2Н), 7,96 (ά, 1 = 2,3 Гц, 1Н)
16ζ 'Н ЯМР (400 МГц, ΜεΟΗ-ά4): δ ррш 1,06 (ί, 1 = 7,4 Гц, ЗН), 1,29 (ш, 1Н), 1,58 (ά, 1 = 5,9 Гц, 4Н), 1,83 (11,1 = 7,1 Гц, 2Н), 2,02 (άά, 1 = 13,4, 6,9 Гц, 1Н), 2,29 (άά, 1 = 13,3, 9,1 Гц, 1Н), 2,39 (8, ЗН), 3,08 (ά, 1 = 11,6 Гц, 1Н), 3,21 (ά, 1 = 11,5 Гц, 1Н), 3,48 (άάά, 1 = 21,8, 12,6, 5,8 Гц, 2Н), 3,65 (άά, 1 = 13,6, 7,3 Гц, 2Н), 4,04 (ς, I = 7,1, 6,4 Гц, ЗН), 4,97 (8, 1Н), 5,75 (8, 1Н), 6,41 (ά, 1 = 2,3 Гц, 1Н), 6,78 (ς, 1 = 6,5 Гц, 1Н), 7,14 (ί, 1 = 8,6 Гц, 1Н), 7,44 (ш, 2Н), 7,59 (ά, 1 = 1,9 Гц, 1Н), 7,72 (ш, 2Н), 7,98 (ά, 1 = 2,3 Гц, 1Н)
1са 'Н ЯМР (400 МГц, ΜεΟΗ-ά4): δ ррш 0,99 (ί, 1 = 7,4 Гц, ЗН), 1,53 (ш, 6Н), 1,79 (άς, 1 = 8,6, 6,5 Гц, 2Н), 1,93 (άά, 1 = 13,2, 7,0 Гц, 1Н), 2,20 (άά, 1 = 13,3, 9,1 Гц, 1Н), 2,39 (8, ЗН), 2,91 (ά, 1 = 11,4 Гц, 1Н), 3,11 (ά, 1 = 11,4 Гц, 1Н), 3,47 (άάί, 1 = 20,0, 13,0, 5,9 Гц, 2Н), 3,64 (άά, 1 = 13,8, 5,7 Гц, 2Н), 3,88 (ί, 1 = 8,0 Гц, 1Н), 4,07 (ί, 1 = 6,4 Гц, 2Н), 5,75 (8, 1Н), 6,41 (ά, 1 = 2,4 Гц, 1Н), 6,78 (ς, I = 6,7 Гц, 1Н), 7,14 (1,1 = 8,6 Гц, 1Н), 7,43 (ш, 2Н), 7,59 (ά, 1 = 1,9 Гц, 1Н), 7,71 (ш, 2Н), 7,98 (ά, 1 = 2,4 Гц, 1Н)
1сЬ 'Н ЯМР (400 МГц, ΜεΟΗ-ά4): δ ррш 0,89 (8, 1Н), 1,28 (8, 1Н), 1,62 (ά, 1 = 6,2 Гц, 8Н), 2,06 (άά, 1 = 13,3, 7,3 Гц, 2Н), 2,41 (8, 8Н), 2,65 (8, 5Н), 3,15 (ά, 1 = 12,0 Гц, 2Н), 3,25 (ш, 2Н), 3,52 (8, ЗН), 3,58 (8, 2Н), 3,70 (ά, 1 = 13,3 Гц, 4Н), 4,21 (ί, 1 = 8,4 Гц, 2Н), 5,89 (8, 1Н), 6,00 (ш, 1Н), 6,44 (ά, 1 = 2,3 Гц, 2Н), 6,89 (ς, 1 = 6,4 Гц, 2Н), 7,80 (ш, ЮН), 8,04 (ά, 1 = 2,3 Гц, 2Н), 8,12 (ί, 1 = 7,9 Гц, 2Н)
1сс 'Н ЯМР (400 МГц, ΜεΟΗ-ά4): δ ррш 1,29 (ά, 1 = 6,2 Гц, 1Н), 1,57 (ш, 4Н), 1,99 (άά, I = 13,4, 7,0 Гц, 1Н), 2,25 (άά, 1 = 13,4, 9,1 Гц, 1Н), 2,40 (8, ЗН), 3,01 (ά, 1 = 11,6 Гц, 1Н), 3,15 (ш, 4Н), 3,32 (8, 1Н), 3,48 (άάί, 1 = 20,3, 12,8, 5,9 Гц, 2Н), 3,65 (άά, 1 = 13,9, 7,0 Гц, 2Н), 3,97 (άά, I = 9,1, 7,0 Гц, 1Н), 4,89 (ш, 2Н), 5,75 (8, 1Н), 6,44 (ά, 1 = 2.4 Гц, 1Н), 6,85 (ς, 1 = 6,6 Гц, 1Н), 7,75 (ά, 1 = 1,7 Гц, 1Н), 7,84 (ш, 2Н), 7,94 (ά, 1 = 8.5 Гц, 2Н), 8,03 (ш, ЗН)
1са 'Н ЯМР (400 МГц, ΜεΟΗ-ά4): δ ррш 1,05 (ί, 1 = 7,4 Гц, ЗН), 1,51 (ς, 1 = 6,5, 5,7 Гц, 4Н), 1,80 (Ь, 1 = 6,7, 6,1 Гц, ЗН), 1,89 (ά, 1 = 1,5 Гц, 1Н), 2,07 (άά, 1 = 12,7, 9,2 Гц, 1Н), 2,39 (8, ЗН), 2,67 (ά, 1 = 11,2 Гц, 1Н), 2,94 (ί, 1 = 11,8 Гц, 1Н), 3,40 (ш, ЗН), 3,64 (ш, ЗН), 3,96 (ί, 1 = 6,4 Гц, 2Н), 4,89 (ш, 1Н), 5,75 (8, 1Н), 6,41 (ά, 1 = 2,3 Гц, 1Н),
- 68 032304
6,75 (ш, 1Н), 6,99 (ш, 2Н), 7,59 (άά, 1 = 9,0, 2,0 Гц, ЗН), 7,71 (ш, 2Н), 7,97 (ά, 1 = 2,4 Гц, 1Н)
1се 'Н ЯМР (400 МГц, МеОН-άά): δ ррт 1,30 (ά, 1 = 16,9 Гц, 4Н), 1,57 (8, 5Н), 2,02 (т, 1Н), 2,27 (άά, 1 = 13,3, 8,8 Гц, 1Н), 2,40 (8, ЗН), 2,60 (т, 6Н), 3,06 (ά, 1 = 11,4 Гц, 1Н), 3,20 (ά, 1 = 11,3 Гц, 1Н), 3,34 (8, 1Н), 3,48 (8, ЗН), 3,56 (1,1 = 6,7 Гц, 2Н), 3,70 (т, 7Н), 4,02 (8, 1Н), 4,98 (ά, 1 = 6,2 Гц, 1Н), 5,76 (8, 1Н), 6,43 (ά, 1 = 2,3 Гц, 1Н), 6,82 (ς, 1 = 6,5 Гц, 1Н), 7,71 (8, 1Н), 7,80 (т, 4Н), 7,93 (ά, 1 = 8,0 Гц, 2Н), 8,01 (ά, 1 = 2,3 Гц, 1Н)
1сГ 'н ЯМР (400 МГц, МеОН-άά): δ ррт 0,90 (1,1 = 6,4 Гц, 1Н), 1,30 (άά, 1 = 12,6, 4,9 Гц, 6Н), 1,55 (т, 5Н), 1,93 (άά, 1 = 13,2, 7,0 Гц, 1Н), 2,19 (ςά, 1 = 9,4, 3,3 Гц, 1Н), 2,40 (8, ЗН), 2,92 (ά, 1 = 11,4 Гц, 1Н), 3,11 (ά, 1 = 11,3 Гц, 1Н), 3,48 (т, 2Н), 3,65 (άά, 1 = 13,7, 6,3 Гц, 2Н), 3,88 (άά, 1 = 8,9, 7,2 Гц, 1Н), 4,87 (ά, 1 = 12,3 Гц, 1Н), 4,97 (ά, 1 = 12,9 Гц, 2Н), 5,75 (8, 1Н), 6,43 (ά, 1 = 2,3 Гц, 1Н), 6,83 (ς, 1 = 6,7 Гц, 1Н), 7,73 (8, 1Н), 7,84 (т, 4Н), 8,00 (т, ЗН)
1с§ 'Н ЯМР (400 МГц, МеОН-άά): δ ррт 1,29 (8, 1Н), 1,58 (ά, 1 = 5,9 Гц, 4Н), 2,03 (άά, 1 = 13,4, 6,9 Гц, 1Н), 2,30 (άά, 1 = 13,3, 9,2 Гц, 1Н), 2,40 (8, ЗН), 3,11 (ά, 1= 11,7 Гц, 1Н), 3,23 (ά, 1 = 11,5 Гц, 1Н), 3,48 (άάά, 1 = 28,3, 12,4, 5,7 Гц, 2Н), 3,65 (άά, 1 = 13,7, 7,2 Гц, 2Н), 4,07 (т, 1Н), 5,76 (8, 1Н), 6,43 (ά, 1 = 2,3 Гц, 1Н), 6,82 (ς, 1 = 6,5 Гц, 1Н), 7,70 (ά, 1 = 1,7 Гц, 1Н), 7,79 (άί, 1 = 13,1, 8,1 Гц, 4Н), 7,99 (т, ЗН)
1сй 'Н ЯМР (400 МГц, МеОН-άά): δ ррт 1,29 (ά, 1 = 3,6 Гц, 1Н), 1,63 (ς, 1 = 5,8 Гц, 5Н), 2,07 (άά, 1 = 13,5, 7,5 Гц, 1Н), 2,37 (άά, 1 = 13,5, 9,0 Гц, 1Н), 3,04 (8, ЗН), 3,15 (ά, 1 = 24,6 Гц, 6Н), 3,27 (т, 1Н), 3,52 (άί, 1 = 24,6, 8,3 Гц, 2Н), 3,65 (т, 2Н), 4,23 (1, 1 = 8,1 Гц, 1Н), 6,66 (ς, 1 = 7,0 Гц, 1Н), 7,51 (ά, 1 = 8,1 Гц, 2Н), 7,68 (т, 6Н)
1с1 Ή ЯМР (400 МГц, МеОН-άά): δ ррт 1,58 (ά, 1 = 5,6 Гц, 4Н), 2,03 (άά, 1 = 13,3, 7,1 Гц, 1Н), 2,30 (άά, 1 = 13,4, 9,2 Гц, 1Н), 2,39 (8, ЗН), 3,09 (ά, 1 = 11,7 Гц, 1Н), 3,22 (ά, 1 = 11,7 Гц, 1Н), 3,49 (άάά, 1 = 21,1, 12,5, 5,6 Гц, 2Н), 3,66 (άά, 1 = 13,7, 6,7 Гц, 2Н), 3,90 (8, ЗН), 4,06 (άά, 1 = 9,2, 7,1 Гц, 1Н), 5,76 (8, 1Н), 6,41 (ά, 1 = 2,3 Гц, 1Н), 6,78 (ς, 1 = 6,6 Гц, 1Н), 7,17 (1,1 = 8,9 Гц, 1Н), 7,46 (т, 2Н), 7,60 (ά, 1 = 1,8 Гц, 1Н), 7,73 (т, 2Н), 7,98 (ά, 1 = 2,3 Гц, 1Н)
1ч 'Н ЯМР (400 МГц, МеОН-άά): δ ррт 1,30 (ά, 1 = 17,0 Гц, 1Н), 1,57 (ά, 1 = 5,5 Гц, 4Н), 2,01 (άά, 1 = 13,2, 7,0 Гц, 1Н), 2,28 (άά, 1 = 13,3, 9,0 Гц, 1Н), 2,40 (8, ЗН), 2,79 (8, 2Н), 2,91 (8, 2Н), 3,07 (ά, 1 = 12,1 Гц, 1Н), 3,20 (ά, 1 = 11,4 Гц, 1Н), 3,49 (т, 4Н), 3,65 (άά, 1 = 13,5, 6,9 Гц, 2Н), 3,74 (8, 2Н), 4,02 (1,1 = 8,1 Гц, 1Н), 4,99 (8, 1Н), 5,76 (8, 1Н), 6,43 (ά, 1 = 2,4 Гц, 1Н), 6,82 (ς, 1 = 6,6 Гц, 1Н), 7,52 (ά, 1 = 7,9 Гц, 2Н), 7,76 (т, 5Н), 8,01 (ά, 1 = 2,4 Гц, 1Н)
1ск 'Н ЯМР (400 МГц, МеОН-άά): δ ррт 1,30 (ά, 1 = 11,1 Гц, 1Н), 1,51 (ς, 1 = 6,8, 6,0 Гц, 4Н), 1,78 (άά, 1 = 13,0, 7,0 Гц, 1Н), 1,89 (8, 2Н), 2,07 (άά, 1 = 13,1, 9,1 Гц, 1Н), 2,40 (8, ЗН), 2,68 (ά, 1 = 11,1 Гц, 1Н), 2,95 (ά, 1 = 11,1 Гц, 1Н), 3,03 (8, ЗН), 3,11 (8, ЗН), 3,22 (8, 2Н), 3,45 (т, ЗН), 3,63 (ς, 1 = 7,9, 7,5 Гц, ЗН), 5,75 (8, 1Н), 6,43 (ά, 1 = 2,4 Гц, 1Н), 6,82 (ς, 1 = 6,6 Гц, 1Н), 7,53 (ά, 1 = 7,9 Гц, 2Н), 7,70 (т, 1Н), 7,80 (т, 4Н), 8,01 (ά, 1 = 2,5 Гц, 1Н)
1с1 'Н ЯМР (400 МГц, МеОН-άά): δ ррт 1,04 (ά, 1 = 6,7 Гц, 6Н), 1,29 (т, 1Н), 1,60 (ά, 1 = 6,0 Гц, 5Н), 2,05 (άάά, 1 = 13,7, 7,0, 3,9 Гц, 2Н), 2,36 (т, 4Н), 3,13 (ά, 1 = 11,9 Гц, 1Н), 3,24 (ά, I = 11,6 Гц, 1Н), 3,51 (άάά, I = 25,5, 14,3, 7,1 Гц, 2Н), 3,69 (ά, I = 13,8 Гц, ЗН), 3,77 (ά, 1 = 6,4 Гц, 2Н), 4,14 (1,1 = 8,3 Гц, 1Н), 4,93 (8, 8Н), 6,41 (ά, 1 = 2,3 Гц, 1Н), 6,77 (ς, 1 = 6,6 Гц, 1Н), 6,99 (т, 2Н), 7,60 (т, ЗН), 7,72 (т, 2Н), 7,96 (ά, 1 =
- 69 032304
2,3 Гц, 1Н)
1сш Ή ЯМР (400 МГц, МеОН-04): δ 1,14 (1,1 = 7,1 Гц, ЗН), 1,26 (1,1 = 7,3 Гц, ЗН), 1,55 (Я, 1 = 4,8 Гц, 4Н), 1,90 (ш, 1Н), 2,18 (άά, 1 = 13,2, 9,0 Гц, 1Н), 2,40 (§, ЗН), 2,87 (ά, I = 11,4 Гц, 1Н), 3,09 (ά, 1 = 11,3 Гц, 1Н), 3,30 (ш, 4Н), 3,54 (άάάά, 1 = 37,2, 30,6, 15,1, 5,9 Гц, 6Н), 3,84 (άά, 1 = 9,0, 6,9 Гц, 1Н), 5,76 (8, 1Н), 6,42 (ά, 1 = 2,3 Гц, 1Н), 6,83 (Я, 1 = 6,6 Гц, 1Н), 7,48 (ш, 2Н), 7,70 (ά, 1 = 1,6 Гц, 1Н), 7,80 (т, 4Н), 8,01 (ά, 1 = 2,3 Гц, 1Н)
1сп ’Н ЯМР (400 МГц, МеОН-(14): δ ррт 0,84 (§, ЗН), 1,06 (8, ЮН), 1,30 (т, 1Н), 1,56 (1,1 = 5,4 Гц, 4Н), 2,00 (άά, 1 = 13,4, 6,8 Гц, 1Н), 2,27 (άά, 1 = 13,2, 9,0 Гц, 1Н), 2,41 (8, ЗН), 3,04 (ά, 1 = 11,5 Гц, 1Н), 3,19 (ά, 1 = 11,4 Гц, 1Н), 3,48 (άάί, I = 20,3, 13,0, 5,9 Гц, 2Н), 3,65 (δ, 4Н), 4,03 (1,1 = 8,1 Гц, 1Н), 5,77 (з, 1Н), 6,43 (ά, 1 = 2,2 Гц, 1Н), 6,79 (я, 1 = 6,6 Гц, 1Н), 6,98 (ά, 1 = 8,4 Гц, 2Н), 7,60 (т, 4Н), 7,75 (ά, 1 = 8,2 Гц, 1Н), 7,97 (ά, 1 = 2,3 Гц, 1Н)
1со 'Н ЯМР (400 МГц, МеОН-с14): δ ррт 1,28 (ά, 1 = 5,8 Гц, 1Н), 1,55 (1,1 = 5,7 Гц, 4Н), 1,98 (т, ЗН), 2,25 (άά, 1 = 13,3, 9,2 Гц, 1Н), 2,39 (з, ЗН), 2,80 (1,1 = 6,5 Гц, 2Н), 3,02 (ά, 1 = 11,6 Гц, 1Н), 3,17 (Η, σ = 11,6 Гц, 1Н), 3,47 (скк, 1 = 20,5, 13,0, 5,9 Гц, 2Н), 3,64 (άί, 1 = 13,8, 5,9 Гц, 2Н), 4,00 (άά, 1 = 9,2, 7,1 Гц, 1Н), 4,16 (т, 2Н), 5,75 (з, 1Н), 6,40 (ά, 1 = 2,3 Гц, 1Н), 6,76 (т, 2Н), 7,33 (ά, 1 = 6,5 Гц, 2Н), 7,54 (ά, 1 = 1,8 Гц, 1Н), 7,63 (άά, 1 = 8,3, 1,9 Гц, 1Н), 7,71 (ά, 1 = 8,3 Гц, 1Н), 7,95 (ά, 1 = 2,4 Гц, 1Н)
1ср Ή ЯМР (400 МГц, МеОН-с14): δ ррт 1,59 (1,1 = 5,3 Гц, 4Н), 2,05 (άά, 1 = 13,5, 7,1 Гц, 1Н), 2,31 (άά, 1 = 13,4, 9,3 Гц, 1Н), 2,42 (з, ЗН), 3,11 (ά, 1 = 11,7 Гц, 1Н), 3,24 (ά, 1 = 11,7 Гц, 1Н), 3,51 (т, 2Н), 3,67 (з, 2Н), 4,07 (άά, 1 = 9,3, 7,1 Гц, 1Н), 4,89 (з, 1Н), 5,78 (з, 1Н), 5,99 (т, 1Н), 6,46 (ά, 1 = 2,3 Гц, 1Н), 6,89 (я, 1 = 6,5 Гц, 1Н), 7,91 (т, 2Н), 8,00 (άά, 1 = 8,3, 2,0 Гц, 1Н), 8,07 (ά, 1 = 2,4 Гц, 1Н), 8,34 (т, ЗН), 8,55 (ά, 1 = 8,9 Гц, 1Н), 9,33 (ά, 1 = 5,9 Гц, 1Н)
Ιος Ή ЯМР (400 МГц, МеОН-(14): δ ррт 7,97 (з, 1Н), 7,77 (з, 2Н), 7,67 (ά, 1 = 15,8 Гц, 2Н), 7,51 (з, 1Н), 7,26 (ά, 1 = 7,8 Гц, 1Н), 6,42 (з, 1Н), 4,69 (з, 2Н), 4,14 (з, 1Н), 3,68 (з, 2Н), 3,51 (з, ЗН), 3,23 (з, 1Н), 3,13 (ά, 1 = 11,6 Гц, 1Н), 2,38 (ά, I = 14,0 Гц, 6Н), 2,05 (з, 1Н), 1,60 (з, 4Н), 1,29 (з, ЗН)
1сг 'Н ЯМР (400 МГц, МеОН-с14): δ ррт 7,97 (8, 2Н), 7,74 (я, I = 8,3 Гц, 4Н), 7,62 (з, 2Н), 7,46 (ά, 1 = 7,4 Гц, 5Н), 6,78 (я, 1 = 6,7 Гц, 2Н), 6,41 (з, 2Н), 5,75 (з, 2Н), 4,65 (з, ЗН), 4,07 (1,1 = 8,1 Гц, 2Н), 3,64 (8, 4Н), 3,52 (ά, 1 = 6,9 Гц, 1Н), 3,46 (ά, 1 = 16,2 Гц, 4Н), 3,22 (ά, 1 = 11,8 Гц, 2Н), 3,10 (ά, 1 = 11,8 Гц, 2Н), 2,38 (ά, 1 = 7,9 Гц, ЮН), 2,29 (з, 1Н), 2,03 (άά, 1 = 13,4, 7,0 Гц, 2Н), 1,58 (ά, 1 = 5,6 Гц, 7Н), 1,30 (ά, 1 = 13,4 Гц, 5Н)
1С8 Ή ЯМР (400 МГц, МеОН-04): δ ррт 8,43 (ά, 1 = 2,5 Гц, 1Н), 7,99 (я, 1 = 3,3 Гц, 2Н), 7,79 (ά, 1 = 8,3 Гц, 1Н), 7,72 (ά, 1 = 8,1 Гц, 1Н), 7,63 (з, 1Н), 6,83 (άά, 1 = 20,3, 7,6 Гц, 2Н), 6,42 (ά, 1 = 2,3 Гц, 1Н), 5,74 (з, 1Н), 4,35 (я, 1 = 7,0 Гц, 2Н), 3,96 (ά, 1 = 8,9 Гц, 1Н), 3,64 (з, ЗН), 3,48 (άά, 1 = 25,9, 11,9 Гц, 2Н), 3,15 (ά, 1= 11,7 Гц, 1Н), 2,99 (ά, 1 = 11,4 Гц, 1Н), 2,39 (з, ЗН), 2,24 (з, 1Н), 2,02 - 1,94 (т, 1Н), 1,56 (з, 4Н), 1,38 (1,1 = 7,1 Гц, ЗН), 1,28 (з, 1Н).
Пример 1ср. (8)-8-(2-Амино-6-((К)-1-(3',4'-диметил-3-(3-(трифторметил)-1Н-пиразол-1-ил)-[1,1'бифенил]-4-ил)-2,2,2-трифторэтокси)пиримидин-4-ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3-карбоновая кислота
е3с
Указанное в заголовке соединение получали, как описано для (8)-8-(2-амино-6-((К)-2,2,2-трифтор-1-(3(3 -метил-1 Н-пиразол-1 -ил)-[ 1,1 '-бифенил] -4-ил)этокси)пиримидин-4-ил)-2,8-диазаспиро [4.5]декан-3 -карбоновой кислоты (пример 1и) с использованием в качестве исходного вещества (8)-8-(2-амино-6-((К)-1-(4-хлор-2(3-метил-1Н-пиразол-1-ил)фенил)-2,2,2-трифторэтокси)пиримидин-4-ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3-карбоновой кислоты (пример 101).
1Н ЯМР (400 МГц, МеОН-а4): δ ррт 1,57 (ушир. 8., 4Н), 1,91-2,01 (т, 1Н), 2,18-2,27 (т, 1Н), 2,33 (1, 1=11,71 Гц, 6Н), 2,88-3,00 (т, 1Н), 3,08-3,19 (т, 1Н), 3,38-3,56 (т, 2Н), 3,58-3,75 (т, 2Н), 3,85-3,98 (т, 1Н), 5,65 (8, 1Н), 6,55-6,70 (т, 1Н), 6,92-7,04 (т, 1Н), 7,19-7,28 (т, 1Н), 7,38-7,46 (т, 1Н), 7,46-7,53 (т, 1Н), 7,72 (8, 1Н), 7,83 (8, 2Н), 8,22 -8,35 (т, 1Н), ЖХМС (МН+): 690.
Пример 2. (8)-8-(2-Амино-6-((К)-2,2,2-трифтор-1 -(2-(3 -метил-1 Н-пиразол-1 -ил)-4-(пиперидин-4ил)фенил)этокси)пиримидин-4-ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3-карбоновая кислота
- 70 032304
Стадия 1.
Раствор (δ)-2-бензил-3-этил-8-(2-амино-б-((Β)-2,2,2-трифтор-1-(2-(3-метил-1Н-пиразол-1-ил)-4(1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил)фенил)этокси)пиримидин-4-ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-2,3-дикарбоксилата (пример 1ί) (150 мг, 0,15 ммоль) в МеОН (5 мл) подвергали гидрогенизации в аппарате Н-СиЬе с использованием картриджа с 10% (мас./мас.) Р4/С при скорости потока 1,0 мл/мин и КТ. Полученный элюент концентрировали под вакуумом и продукт очищали посредством колоночной хроматографии с использованием картриджа с диоксидом кремния ксо 6о14 для обращенно-фазовой хроматографии (от 100% СН2С12 до 90:9:1 СН2С12:МеОН:конц. ИН4ОН) с получением (δ)-2-бензил-3-этил-8-(2-амино-б-((Β)-
2,2,2-трифтор-1 -(2-(3 -метил-1 Н-пиразол-1 -ил) -4-( 1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил)фенил)этокси)пиримидин-4 -ил) -2,8 - диазаспиро [4.5] декан-2,3 -дикарбоксилата.
Стадия 2.
Гидролиз (δ)-2-бензил-3-этил-8-(2-амино-б-((Β)-2,2,2-трифтор-1-(2-(3-метил-1Н-пиразол-1-ил)-4(1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил)фенил)этокси)пиримидин-4-ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-2,3-дикарбоксилата с применением общего способа с Ь1ОН позволил получить указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества грязно-белого цвета.
‘и ЯМР (400 МГц, МеОН-а4): δ ррт 1,49-1,69 (т, 4Н), 2,00-2,18 (т, 3Н), 2,21-2,35 (т, 1Н), 2,38 (8, 3Н), 2,92-3,05 (т, 1Н), 3,08 (4, 1=0,34 Гц, 2Н), 3,10-3,18 (т, 2Н), 3,25 (4, 1=11,71 Гц, 1Н), 3,38-3,72 (т, 7Н), 4,09 (!, 1=7,88 Гц, 1Н), 5,69 (8, 1Н), 6,41 (ά, 1=2,29 Гц, 1Н), 6,74 (я, 1=6,80 Гц, 1Н), 7,34 (4, 1=1,12 Гц, 1Н), 7,43 (4, 1=8,15 Гц, 1Н), 7,71 (4, 1=8,44 Гц, 1Н), 7,91 (4, 1=2,20 Гц, 1Н). ЖХМС (МН4): 613.
Пример 3а. (δ)-8-(2-Амино-б-((Β)-2,2,2-τрифτор-1-(2-(3-меτил-1Н-пиразол-1-ил)-4-(1-(меτилсульфонил)пиперидин-4-ил)фенил)этокси)пиримидин-4-ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3-карбоновая кислота
Стадия 1.
К раствору (δ)-2-бензил-3-этил-8-(2-амино-б-((Β)-2,2,2-трифтор-1-(2-(3-метил-1Н-пиразол-1-ил)-4(1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил)фенил)этокси)пиримидин-4-ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-2,3-дикарбоксилата (320 мг, 0,313 ммоль) в СН2С12 (5,0 мл) добавляли метансульфонилхлорид (47 мг, 0,31 ммоль) и триэтиламин (94 мг, 0,83 ммоль) и полученную реакционную смесь перемешивали в течение 1,5 ч при КТ и затем концентрировали под вакуумом. Продукт очищали посредством колоночной хроматографии с использованием картриджа с диоксидом кремния ксо 6о14 для обращенно-фазовой хроматографии (от 100% СН2С12 до 90:9:1 СН2С12:МеОН:конц. ИН4ОН) с получением (δ)-2-бензил-3-этил-8-(2-амино-б-((Β)-
2,2,2-трифтор-1-(2-(3-метил-1Н-пиразол-1-ил)-4-(1-(метилсульфонил)-1,2,3,6-тетрагидропиридин-4ил)фенил)этокси)пиримидин-4-ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-2,3-дикарбоксилата в виде твердого вещества грязно-белого цвета.
Стадия 2.
Раствор (8)-2-бензил-3 -этил-8-(2-амино-6-((В)-2,2,2-трифтор-1 -(2-(3 -метил-1 Н-пиразол-1 -ил)-4-( 1 (метилсульфонил)-1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил)фенил)этокси)пиримидин-4-ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан2,3-дикарбоксилата (290 мг, 0,340 ммоль, стадия 1) в МеОН (10 мл) подвергали гидрогенизации в аппарате НСиЬе с использованием картриджа с 10% (мас./мас.) Р4/С при скорости потока 1,0 мл/мин и КТ. Полученный элюент концентрировали под вакуумом и продукт очищали посредством колоночной хроматографии с использованием картриджа с диоксидом кремния ксо 6о14 для обращенно-фазовой хроматографии (от 100% СН2С12 до 90:9:1 ОДС^МеОНжонц. ИН4ОН) с получением (8)-этил-8-(2-амино-6-((В)-2,2,2трифтор-1-(2-(3-метил-1Н-пиразол-1-ил)-4-(1-(метилсульфонил)пиперидин-4-ил)фенил)этокси)пиримидин-4-ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3-карбоксилата.
Стадия 3.
Г идролиз (δ)-этил-8-(2-амино-б-((Β)-2,2,2-трифтор-1 -(2-(3 -метил-1 Н-пиразол-1 -ил) -4-( 1 -(метилсульфонил)пиперидин-4-ил)фенил)этокси)пиримидин-4-ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3-карбоксилата с применением общего способа с Ь1ОН позволил получить указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества грязно-белого цвета.
‘Н ЯМР (400 МГц, МеОН-44): δ ррт 1,53-1,65 (т, 4Н), 1,80 (ц4, 1=12,57, 3,98 Гц, 2Н), 1,94-2,02 (т, 2Н), 2,02-2,12 (т, 1Н), 2,31 (44, 1=13,42, 9,27 Гц, 1Н), 2,38 (8, 3Н), 2,67-2,94 (т, 3Н), 2,86 (8, 3Н), 3,07-3,28 (т, 2Н), 3,37-3,74 (т, 4Н), 3,78-3,92 (т, 2Н), 4,08 (44, 1=9,15, 7,20 Гц, 1Н), 5,71 (х, 1Н), 6,39 (4, 1=2,29 Гц, 1Н), 6,64-6,82 (т, 1Н), 7,31 (4, 1=1,71 Гц, 1Н), 7,42 (44, 1=8,25, 1,76 Гц, 1Н), 7,67 (4, 1=8,10 Гц, 1Н), 7,89 (4, 1=2,29 Гц, 1Н). ЖХМС (МН4): 693.
Используя приведенную ниже общую схему, следующие соединения согласно примерам, приведенным в табл. 2а, могут быть получены, как описано выше для (δ)-8-(2-амино-б-((Β)-2,2,2-трифтор-1-(2(3-метил-1Н-пиразол-1-ил)-4-(1-(метилсульфонил)пиперидин-4-ил)фенил)этокси)пиримидин-4-ил)-2,8- 71 032304 диазаспиро[4.5]декан-3-карбоновая кислота (пример 3 а).
Таблица 2а
№ прим. Су Название по СА8 жхмс (МН+)
ЗЬ (8)-8-(6-((К)-1-(4-(1-ацетилпиперидин-4-ил)-2-(3метил- 1Н-пиразол- 1-ил)φенил)-2,2,2τρиφτορэτοκси)-2-аминοπиρимидин-4-ил)-2,8диазаспиро[4.5]декан-3-карбоновая кислота 656,7
Зс д (8)-8-(2-амино-6-((К)-2,2,2-трифтор-1-(2-(3метил-1Н-пиразол-1-ил)-4-(тетрагидро-2Н-пиран4-ил)фенил)этокси)пиримидин-4-ил)-2,8диазаспиро[4.5]декан-3-карбоновая кислота 615,6
Таблица 2Ь
Данные ЯМР для соединений из табл. 2а
№ прим. 1НЯМР
ЗЬ Ή ЯМР (400 МГц, МеОН-64): δ ррт 1,54 - 1,82 (т, 6 Н) 1,86 - 1,99 (т, 2 Н) 2,05 2,18 (т, 4 Н) 2,36 - 2,38 (т, 3 Н) 2,48 (άά, .1=13,69, 8,86 Гц, 1 Н) 2,66 - 2,81 (т, 1 Н) 2,88 - 3,03 (т, 1 Н) 3,19 - 3,27 (т, 1 Н) 3,31 - 3,40 (т, 1 Н) 3,60 - 3,95 (т, 4 Н) 4,05 (ά, 1=13,08 Гц, 1 Н) 4,55 (1,1=8,66 Гц, 1 Н) 4,67 (ά, 1=13,13 Гц, 1 Н) 6,39 (ά, 1=2,39 Гц, 1 Н) 6,50 (ушир. 8., 1 Н) 6,79 - 6,87 (т, 1 Н), 7,36 (з, 1 Н) 7,47 (άά, 1=8,22, 1,64 Гц, 1 Н) 7,64 (ά, 1=8,30 Гц, 1 Н) 7,86 (ά, 1=2,39 Гц, 1 Н)
Зс 'Н ЯМР (400 МГц, ΜεΟΗ-ά4): δ ррт 1,59 (ά, 1=5,08 Гц, 4 Н) 1,72 - 1,89 (т, 4 Н) 2,06 (άά, 1=13,45, 7,15 Гц, 1 Н) 2,32 (άά, 1=13,45, 9,25 Гц, 1 Н) 2,38 (з, 3 Н) 2,82 2,95 (т, 1 Н) 3,07 - 3,16 (т, 1 Н) 3,25 (ά, 1=11,76 Гц, 1 Н) 3,36 - 3,74 (т, 6 Н) 4,03 (άί, 1=11,16, 2,96 Гц, 2 Н) 4,08 (άά, 1=9,15, 7,20 Гц, 1 Н) 5,71 (з, 1 Н) 6,39 (ά, 1=2,29 Гц, 1 Н) 6,72 (ς, 1=6,75 Гц, 1 Н) 7,29 (ά, 1=1,71 Гц, 1 Н) 7,41 (άά, 1=8,20, 1,76 Гц, 1 Н) 7,67 (ά, 1=8,10 Гц, 1 Н) 7,88 (ά, 1=2,34 Гц, 1 Н)
Пример 4. (8)-8-(2-Амино-6-((К)-2,2,2-трифтор-1 -(3 '-метокси-4'-(метоксикарбонил)-3-(3-метил-1Нпиразол-1 -ил)-[ 1,1 '-бифенил] -4-ил)этокси)пиримидин-4-ил)-2,8-диазаспиро [4.5] декан-3 -карбоновая кислота
Стадия 1.
К раствору (8)-8-(2-амино-6-((К)-1 -(4-бром-2-(3 -метил-1 Н-пиразол-1 -ил)фенил)-2,2,2-трифторэтокси)пиримидин-4-ил)-2-((бензилокси)карбонил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3-карбоновой кислоты (продукта, полученного на стадии 3, пример 10т) (135 мг, 0,18 ммоль) в диоксане (2 мл) добавляли (3метокси-4-(метоксикарбонил)фенил)бороновую кислоту (84 мг, 0,3 ммоль) и Сз2СО3 (48 мг, 0,16 ммоль). Полученную реакционную смесь нагревали до 80°С в течение 16 ч, охлаждали до КТ и фильтровали. Растворитель удаляли под вакуумом. Очистка посредством нормально-фазовой хроматографии на сили
- 72 032304 кагеле (СН2С12/гептан) позволила получить (8)-8-(2-амино-6-((К)-2,2,2-трифтор-1-(3'-метокси-4'(метоксикарбонил)-3-(3-метил-1Н-пиразол-1-ил)-[1,1'-бифенил]-4-ил)этокси)пиримидин-4-ил)-2-((бензилокси)карбонил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3-карбоновую кислоту в виде твердого вещества грязнобелого цвета.
Стадия 2.
Снятие защитной группы Ν-Св/ осуществляли посредством способа в с получением (8)-8-(2амино-6-((К)-2,2,2-трифтор-1-(3'-метокси-4'-(метоксикарбонил)-3-(3-метил-1Н-пиразол-1-ил)-[1,1'-бифенил]-4-ил)этокси)пиримидин-4-ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3-карбоновой кислоты в виде твердого вещества грязно-белого цвета.
1Н ЯМР (400 МГц, МеОН-а4): δ ррт 1,66 (а, 1=5,47 Гц, 4Н), 2,03-2,17 (т, 1Н), 2,42 (8, 4Н), 3,16-3,30 (т, 2Н), 3,47-3,81 (т, 4Н), 3,89 (8, 3Н), 3,97 (δ, 3Н), 4,26-4,45 (т, 1Н), 6,40-6,52 (т, 1Н), 6,82-6,96 (т, 1Н), 7,30-7,37 (т, 1Н), 7,40 (8, 1Н), 7,76 (8, 1Н), 7,80-7,93 (т, 4Н), 7,99-8,09 (т, 1Н). ЖХМС: 696,7.
Пример 5а. (8)-8-(2-Амино-6-((К)-1-(3'-(этоксикарбонил)-3-(3-метил-1Н-пиразол-1-ил)-[1,1'бифенил]-4-ил)-2,2,2-трифторэтокси)пиримидин-4-ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3-карбоновая кислота
Указанное в заголовке соединение получали согласно методикам, описанным для (8)-8-(2-амино-6((К)-2,2,2-трифтор-1-(3'-метокси-4'-(метоксикарбонил)-3-(3-метил-1Н-пиразол-1-ил)-[1,1'-бифенил]-4ил)этокси)пиримидин-4-ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3-карбоновой кислоты (пример 4).
1Н ЯМР (400 МГц, МеОН-а4): δ ррт 1,42 (ΐ, 1=7,13 Гц, 3Н), 1,61 (ушир. 8., 4Н), 2,02-2,14 (т, 1Н), 2,28-2,40 (т, 1Н), 2,42 (8, 3Н), 3,06-3,19 (т, 1Н), 3,21-3,30 (т, 1Н), 3,40-3,60 (т, 2Н), 3,62-3,80 (т, 2Н), 4,01-4,19 (т, 1н), 4,41 (а, 1=7,22 Гц, 2Н), 5,76 (8, 1Н), 6,45 (а, 1=2,34 Гц, 1Н), 6,79-6,92 (т, 1Н), 7,60 (8, 1Н), 7,70 (а, 1=1,56 Гц, 1Н), 7,80 (а, 1=1,56 Гц, 1Н), 7,84 (8, 1Н), 7,90-7,97 (т, 1Н), 8,02 (а, 1=2,15 Гц, 1Н), 8,05 (8, 1Н), 8,31 (8, 1Н), 680,7. ЖХМС (МН+): 578,7.
Пример 5Ь. (8)-8-(2-Амино-6-((К)-1-(4'-(этоксикарбонил)-3-(3-метил-1Н-пиразол-1-ил)-[1,1'бифенил]-4-ил)-2,2,2-трифторэтокси)пиримидин-4-ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3-карбоновая кислота
Указанное в заголовке соединение получали согласно методикам, описанным для (8)-8-(2-амино-6((К)-2,2,2-трифтор-1-(3'-метокси-4'-(метоксикарбонил)-3-(3-метил-1Н-пиразол-1-ил)-[1,1'-бифенил]-4ил)этокси)пиримидин-4-ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3-карбоновой кислоты (пример 4).
1Н ЯМР (400 МГц, МеОН-а4): δ ррт 0,88 (т, 4Н), 1,30 (а, 1=17,4 Гц, 10Н), 1,40 (ΐ, 1=7,1 Гц, 4Н), 1,59 (а, 1=5,8 Гц, 5Н), 2,05 (аа, 1=13,5, 7,2 Гц, 1Н), 2,35 (т, 5Н), 3,11 (а, 1=11,7 Гц, 1Н), 3,24 (а, 1=11,7 Гц, 1Н), 3,49 (ааа, 1=28,1, 12,7, 5,7 Гц, 2Н), 3,66 (аа, 1=13,2, 7,3 Гц, 3Н), 4,07 (ΐ, 1=8,1 Гц, 1Н), 4,38 (ς, 1=7,1 Гц, 2Н), 4,82 (а, 1=9,7 Гц, 1Н), 4,91 (8, 2Н), 5,75 (8, 1Н), 6,42 (а, 1=2,4 Гц, 1Н), 6,83 (щ 1=6,5 Гц, 1Н), 7,72 (а, 1=1,6 Гц, 1Н), 7,81 (т, 4н), 8,00 (а, 1=2,4 Гц, 1Н), 8,10 (т, 2Н). ЖХМС (МН+): 681.
Пример 6. (8)-8-(2-Амино-6-((К)-1-(4-(3-карбоксипропил)-2-(3-метил-1Н-пиразол-1-ил)фенил)-
2,2,2-трифторэтокси)пиримидин-4-ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3-карбоновая кислота
Стадия 1.
К раствору 9-борабицикло[3,3.1]нонана (2,0 мл, 0,5 М в ТГФ, 1,0 ммоль) добавляли метилбут-3еноат (100 мкл, 1,0 ммоль) и перемешивали при КТ в течение 2 ч с получением раствора 9-ΒΒN/бутана.
Стадия 2.
К раствору (8)-8-(2-амино-6-((К)-1-(4-бром-2-(3-метил-1Н-пиразол-1-ил)фенил)-2,2,2-трифторэтокси)пиримидин-4-ил)-2-((бензилокси)карбонил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3-карбоновой кислоты (продукта, полученного на стадии 3, пример 10т) (250 мг, 0,32 ммоль) в ТГФ (2 мл) последовательно добавляли РаС12(арр1)СН2С12 (8 мг, 0,01 ммоль), NаОΕΐ (66 мг, 1 ммоль) и полученный раствор 9-ΒΒN/бутена со
- 73 032304 стадии 1. Полученную реакционную смесь нагревали до 65°С в течение 2 ч, затем охлаждали до КТ. Реакционную смесь подвергали экстракции посредством ЕЮАс, обрабатывали солевым раствором, сушили над Nа28О4 и концентрировали под вакуумом. Продукт очищали посредством колоночной хроматографии с использованием картриджа с диоксидом кремния Εοο Οο11 для обращенно-фазовой хроматографии (от 100% СН2С12 до 90:9:1 СН2С12:МеОН:конц. NН4ОН) с получением (8)-2-бензил-3-этил-8-(2амино-6-((К)-2,2,2-трифтор-1-(4-(4-метокси-4-оксобутил)-2-(3-метил-1Н-пиразол-1-ил)фенил)этокси)пиримидин-4-ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-2,3-дикарбоксилата в виде твердого вещества грязно-белого цвета.
Стадия 3.
Снятие защиты N-СВΖ осуществляли посредством способа В с получением (8)-этил-8-(2-амино-6((К)-2,2,2-трифтор-1-(4-(4-метокси-4-оксобутил)-2-(3-метил-1Н-пиразол-1-ил)фенил)этокси)пиримидин4-ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3-карбоксилата в виде твердого вещества грязно-белого цвета.
Стадия 4.
Гидролиз (8)-этил-8-(2-амино-6-((К)-2,2,2-трифтор-1-(4-(4-метокси-4-оксобутил)-2-(3-метил-1Нпиразол-1-ил)фенил)этокси)пиримидин-4-ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3-карбоксилата проводили с применением общего способа с ЫОН с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества грязно-белого цвета.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-16): δ ррт 1,40-1,61 (т, 4Н), 1,76-1,93 (т, 3Н), 2,24 (ΐ, 1=7,35 Гц, 2Н), 2,27-2,37 (т, 4Н), 2,58-2,74 (т, 2Н), 3,10 (ушир. 8., 2Н), 3,53 (ушир. 8., 4Н), 4,42 (ушир. 8., 1Н), 5,71 (ушир. 8., 1Н), 6,00 (ушир. 8., 2Н), 6,38 (1, 1=2,20 Гц, 1Н), 7,00 (ц, 1=6,87 Гц, 1Н), 7,29 (1, 1=1,51 Гц, 1Н), 7,32-7,41 (т, 1Н), 7,60 (8, 1Н), 8,05 (1, 1=2,29 Гц, 1Н), 8,94 (ушир. 8., 1Н), 10,20 (ушир. 8, 1Н), 12,14 (ушир. 8., 1Н). ЖХМС (МН+): 618,6.
Пример 7. (8)-8-(2-Амино-6-((К)-1-(4-(2-карбоксиэтил)-2-(3-метил-1Н-пиразол-1-ил)фенил)-2,2,2трифторэтокси)пиримидин-4-ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3-карбоновая кислота
Указанное в заголовке соединение получали, как описано для (8)-8-(2-амино-6-((К)-1-(4-(3карбоксипропил)-2-(3-метил-1Н-пиразол-1-ил)фенил)-2,2,2-трифторэтокси)пиримидин-4-ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3-карбоновой кислоты (пример 6).
1Н ЯМР (400 МГц, МеОН-14): δ ррт 1,56 (ΐ, 1=5,54 Гц, 4Н), 1,97 (8, 2Н), 2,04 (11, 1=13,30, 7,10 Гц, 1Н), 2,29 (11, 1=13,67, 9,18 Гц, 1Н), 2,35 (8, 3Н), 2,59-2,68 (т, 2Н), 2,97 (ΐ, 1=7,49 Гц, 2Н), 3,06-3,13 (т, 1Н), 3,23 (1, 1=11,86 Гц, 1Н), 3,39-3,55 (т, 2Н), 3,57-3,75 (т, 2Н), 4,06 (11, 1=9,05, 7,30 Гц, 1Н), 5,72 (8, 1Н), 6,36 (1, 1=2,29 Гц, 1Н), 6,71 (ц, 1=6,61 Гц, 1Н), 7,28 (1, 1=1,61 Гц, 1Н), 7,37 (11, 1=8,20, 1,46 Гц, 1Н), 7,62 (1, 1=8,10 Гц, 1Н), 7,83 (1, 1=2,25 Гц, 1Н). ЖХМС (МН+): 604.
Пример 9. (8)-8-(2-Амино-6-((К)-1-(4-(3-этокси-3-оксопропил)-2-(3-метил-1Н-пиразол-1-ил)фенил)-
2,2,2-трифторэтокси)пиримидин-4-ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3-карбоновая кислота
Стадия 1.
К раствору (8)-8-(2-амино-6-((К)-1-(4-бром-2-(3-метил-1Н-пиразол-1-ил)фенил)-2,2,2-трифторэтокси)пиримидин-4-ил)-2-((бензилокси)карбонил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3-карбоновой кислоты (продукта, полученного на стадии 3, пример 10т) (240 мг, 0,33 ммоль) в этаноле (8 мл) добавляли (Е)-этил 3(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)акрилат (110 мг, 0,39 ммоль), Р1С12(РРй3)2 (20 мг, 0,049 ммоль) и КНСО3 (170 мг, 0,05 ммоль). Полученную реакционную смесь нагревали до 80°С в течение 2 ч, охлаждали до КТ и фильтровали. Растворитель удаляли под вакуумом. Очистка посредством нормальнофазовой хроматографии на силикагеле (СН2С12/гептан) позволила получить ((8)-8-(2-амино-6-((К)-1-(4((Е)-3-этокси-3-оксопроп-1-ен-1-ил)-2-(3-метил-1Н-пиразол-1-ил)фенил)-2,2,2-трифторэтокси)пиримидин-4-ил)-2-((((2Е,42)-2-винилгекса-2,4-диен-1-ил)окси)карбонил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3-карбоновую кислоту в виде твердого вещества белого цвета.
Стадия 2. Раствор ((8)-8-(2-амино-6-((К)-1 -(4-((Е)-3-этокси-3-оксопроп-1 -ен-1 -ил)-2-(3-метил-1Нпиразол-1 -ил)фенил)-2,2,2-трифторэтокси)пиримидин-4-ил)-2-((((2Е,42)-2-винилгекса-2,4-диен-1 -ил)окси)карбонил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3-карбоновой кислоты (180 мг, 0,15 ммоль) в МеОН (5 мл) под
- 74 032304 вергали гидрогенизации в аппарате Н-СиЬе с использованием картриджа 10% (мас./мас.) Р4/С со скоростью потока 1,0 мл/мин при КТ. Элюент концентрировали под вакуумом и полученный продукт очищали посредством колоночной хроматографии с использованием силикагелевого картриджа для обратнофазовой хроматографии Ьсо Оо1б (от 100% СН2С12 до 90:9:1 СН2С12:МеОН:конц. ЦН4ОН) с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества белого цвета.
1Н ЯМР (400 МГц, МеОН-б4): δ ррт 1,14 (!, 6=7,15 Гц, 3Н), 1,50-1,68 (т, 4Н), 1,94-1,99 (т, 2Н), 2,04 (44, 1=13,45, 7,20 Гц, 1Н), 2,30 (44, 1=13,47, 9,27 Гц, 1Н), 2,35 (к, 3Н), 2,66 (!, 1=7,54 Гц, 2Н), 2,97 (!, 1=7,52 Гц, 2Н), 3,07-3,14 (т, 1Н), 3,23 (4, 1=11,76 Гц, 1Н), 3,39-3,72 (т, 4Н), 4,01-4,11 (т, 3Н), 5,70 (к, 1Н), 6,36 (4, 1=2,34 Гц, 1Н), 6,72 (ц, 1=6,72 Гц, 1Н), 7,27 (4, 1=1,61 Гц, 1Н), 7,35 (44, 1=8,15, 1,61 Гц, 1Н), 7,62 (4, 1=8,05 Гц, 1Н), 7,83 (4, 1=2,34 Гц, 1Н). ЖХМС (МН+): 632,1.
Пример 104. ^)-8-(2-Амино-6-((К)-1 -(4-хлор-2-(3 -метил-1Н-пиразол-1 -ил)фенил)-2,2,2-трифторэтокси)пиримидин-4-ил)-2,8 -диазаспиро[4.5 ] декан-3 -карбоновая кислота
Стадия 1.
К раствору (1К)-1-[4-хлор-2-(3-метилпиразол-1-ил)фенил]-2,2,2-трифторэтанола (40 г, 138 ммоль) в диоксане (400 мл) добавляли 4,6-дихлорпиримидин-2-амин (113 г, 690 ммоль) и Ск2СО3 (132 г, 405 ммоль). Полученную смесь нагревали в течение 24 ч при 80°С. Далее реакционную смесь охлаждали до КТ и фильтровали. Растворитель удаляли под вакуумом, затем добавляли СН2С12 и гептан. Объем растворителя уменьшали до выпадения в осадок твердого вещества. Указанное твердое вещество фильтровали и повторяли указанную процедуру несколько раз с получением 4-хлор-6-[(1К)-1-[4-хлор-2-(3метилпиразол-1-ил)фенил]-2,2,2-трифторэтокси]пиримидин-2-амина в виде твердого вещества белого цвета.
Стадия 2.
К раствору 4-хлор-6-[( 1 К)-1 - [4-хлор-2-(3 -метилпиразол-1 -ил)фенил] -2,2,2-трифторэтокси]пиримидин-2-амина (57,3 г, 137 ммоль, стадия 1) в диоксане (500 мл) добавляли ^)-2-бензил-3-этил2,8-диазаспиро[4.5]декан-2,3-дикарбоксилат (48 г, 124,9 ммоль) и ЦаНСО3 (31,5 г, 375 ммоль). Через 5 ч добавляли дополнительное количество ЦаНСО3 (31,5 г, 375 ммоль) и реакционную смесь нагревали до 90°С в течение 36 ч. Далее реакционную смесь охлаждали до КТ и фильтровали. Очистка посредством нормально-фазовой хроматографии на колонке с силикагелем (ЕЮАс/гептан) позволила получить (δ)-2бензил-3 -этил-8-(2-амино-6-((К)-1 -(4-хлор-2-(3 -метил-1 Н-пиразол-1 -ил)фенил)-2,2,2-трифторэтокси)пиримидин-4-ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-2,3-дикарбоксилат в виде твердого вещества белого цвета.
Стадия 3.
Снятие защиты Ц-СВ2 осуществляли посредством способа В с получением ^)-этил-8-(2-амино-6((К)-1-(4-хлор-2-(3-метил-1Н-пиразол-1-ил)фенил)-2,2,2-трифторэтокси)пиримидин-4-ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3-карбоксилата в виде твердого вещества грязно-белого цвета.
Стадия 4.
Г идролиз ^)-этил-8-(2-амино-6-((К)-1 -(4-хлор-2-(3 -метил-1Н-пиразол-1 -ил)фенил)-2,2,2-трифторэтокси)пиримидин-4-ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3-карбоксилата с применением общего способа с Ь1ОН позволил получить указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества грязно-белого цвета.
Используя приведенную ниже общую схему, следующие соединения согласно примерам, приведенным в табл. 3а, получали, как описано выше для ^)-8-(2-амино-6-((К)-1-(4-хлор-2-(3-метил-1Нпиразол-1-ил)фенил)-2,2,2-трифторэтокси)пиримидин-4-ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3-карбоновой кислоты (пример 104).
Таблица 3 а
* Стереохимия определена в названии, приведенном ниже в таблице
№ прим К’ К” К ” Название по СА8 жхмс (МН+)
10а н н н 8-(2-амино-6-((К)-2,2,2-трифтор-1-(2-(3-метил-1Нпиразол-1 -ил)фенил)этокси)пиримидин-4-ил)-2,8диазаспиро[4.5]декан-3-карбоновая кислота 532
10Ь н С1 н 8-(2-амино-6-((К)-1-(4-хлор-2-(3-метил-1Нпиразол-1 -ил)фенил)-2,2,2трифторэтокси)пиримидин-4-ил)-2,8диазаспиро[4.5]декан-3-карбоновая кислота 566
Юс н С1 н (К)-8-(2-амино-6-((К)-1-(4-хлор-2-(3-метил-1Нпиразол-1 -ил)фенил)-2,2,2- трифторэтокси)пиримидин-4-ил)-2,8диазаспиро[4.5]декан-3-карбоновая кислота К-спиро 566
100 н С1 н (8)-8-(2-амино-6-((К)-1-(4-хлор-2-(3-метил-1Нпиразол-1 -ил)фенил)-2,2,2- трифторэтокси)пиримидин-4-ил)-2,8- диазаспиро[4.5]декан-3-карбоновая кислота 566
10е н н н (8)-8-(2-амино-6-((К)-2,2,2-трифтор-1-(2-(3-метил1Н-пиразол-1-ил)фенил)этокси)пиримидин-4-ил)2,8-диазаспиро[4.5]декан-3-карбоновая кислота 532
101 н н С1 (8)-8-(2-амино-6-((К)-1-(3-хлор-2-(3-метил-1Нпиразол-1 -ил)фенил)-2,2,2- трифторэтокси)пиримидин-4-ил)-2,8- диазаспиро[4.5]декан-3-карбоновая кислота 566,9
юё н СРз н (8)-8-(2-амино-6-((К)-2,2,2-трифтор-1-(2-(3-метил- 1Н-пиразол-1-ил)-4- (трифторметил)фенил)этокси)пиримидин-4-ил)- 2,8-диазаспиро[4.5]декан-3-карбоновая кислота 600,6
Юй Н СНз Н (8)-8-(2-амино-6-((К)-2,2,2-трифтор-1-(4-метил-2- (3-метил- 1Н-пиразол-1- ил)фенил)этокси)пиримидин-4-ил)-2,8- диазаспиро[4.5]декан-3-карбоновая кислота 546,6
101 н Р Н 8-(2-амино-6-((К)-2,2,2-трифтор-1-(4-фтор-2-(3метил-1 Н-пиразол-1 -ил)фенил)этокси)пиримидин4-ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3-карбоновая кислота 550,5
103 н н 8-(2-амино-6-((К)-2,2,2-трифтор-1-(4-метокси-2-(3метил-1 Н-пиразол-1 -ил)фенил)этокси)пиримидин4-ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3-карбоновая кислота 564,6
Юк С1 н н 8-(2-амино-6-((К)-1-(5-хлор-2-(3-метил-1Нпиразол-1 -ил)фенил)-2,2,2трифторэтокси)пиримидин-4-ил)-2,8диазаспиро[4.5]декан-3-карбоновая кислота 566,9
101 н н (8)-8-(2-амино-6-((К)-2,2,2-трифтор-1-(4-метокси- 2-(3 -метил-1 Н-пиразол-1 - ил)фенил)этокси)пиримидин-4-ил)-2,8- диазаспиро[4.5]декан-3-карбоновая кислота 564,6
Ют н Вг н (8)-8-(2-амино-6-((К)-1-(4-бром-2-(3-метил-1Нпиразол-1 -ил)фенил)-2,2,2- трифторэтокси)пиримидин-4-ил)-2,8- диазаспиро[4.5]декан-3-карбоновая кислота 611
Юп Вг Н н (8)-8-(2-амино-6-((К)-1-(5-бром-2-(3-метил-1Нпиразол-1 -ил)фенил)-2,2,2- трифторэтокси)пиримидин-4-ил)-2,8- диазаспиро[4.5]декан-3-карбоновая кислота 611,5
- 76 032304
Данные ЯМР для соединений из табл. 3 а
Таблица 3Ь
№ прим. ЯМР
10а Ή ЯМР (400 МГц, МеОН-44): δ ррт 1,59 (ушир. 8., 4 Н) 1,97 - 2,12 (т, 1 Н) 2,24 2,35 (т, 1 Н) 2,39 (8, 3 Н) 3,11 (8, 1 Н) 3,22 (8, 1 Н) 3,40 - 3,58 (т, 2 Н) 3,66 (ушир. 8., 2 Н) 3,95 - 4,17 (т, 1 Н), 5,73 (8, 1 Н) 6,39 (8, 1 Н) 6,70 - 6,88 (т, 1 Н) 7,42 (4, 1=7,52 Гц, 1 Н) 7,53 (44,1=12,93, 7,57 Гц, 2 Н) 7,75 (4,1=7,52 Гц, 1 Н) 7,87 (8, 1 Н)
10Ь 'Н ЯМР (400 МГц, МеОН-44) δ ррт 1,44 - 1,74 (т, 4 Н) 1,88 - 2,06 (т, 1 Н) 2,17 2,31 (т, 1 Н) 2,39 (8, 3 Н) 2,86 - 3,04 (т, 1 Н) 3,09 3,21 (т, 1 Н) 3,41-3,57 (т, 2 Н) 3,58-3,77 (т, 2Н) 3,85-4,05 (т, 1Н) 5,63-5,76 (т, 1 Н )6,36-6,48 (т, 1 Н) 6,76 6,91 (т, 1 Н) 7,46-7,60 (т, 2 Н) 7,67 - 7,79 (т, 1 Н) 7,90 - 8,03 (т, 1 Н)
Юс 'Н ЯМР (400 МГц, МеОН-44): δ ррт 1,62 (ушир. 8., 4 Н) 2,04 - 2,17 (т, 1 Н) 2,41 (8, 4 Н) 3,10 - 3,21 (т, 1 Н) 3,27 (8, 1 Н) 3,44 - 3,58 (т, 2 Н) 3,60 - 3,79 (т, 2 Н) 4,05 4,18 (т, 1 Н) 5,71 (8, 1 Н) 6,44 (4,1=2,15 Гц, 1 Н) 6,75 - 6,91 (т, 1 Н) 7,52 (8, 2 Н)
7,66 - 7,80 (т, 1 Н) 7,96 (4,1=2,15 Гц, 1 Н)
104 'Н ЯМР (400 МГц, МеОН-44): δ ррт 1,59 (1,1=5,30 Гц, 4 Н) 1,97 - 2,12 (т, 1 Н) 2,31 (44,1=13,45, 9,25 Гц, 1 Н) 2,38 (8, 3 Н) 3,11 (4,1=11,76 Гц, 1 Н) 3,25 (4,1=11,71 Гц, 1 Н) 3,38 - 3,57 (т, 2 Н), 3,58 - 3,74 (т, 2 Н) 4,08 (44,1=9,15, 7,15 Гц, 1 Н) 5,69 (8, 1 Н) 6,41 (4,1=2,39 Гц, 1 Н) 6,82 (ς, 1=6,61 Гц, 1 Н) 7,44 - 7,57 (т, 2 Н) 7,71 (4, 1=8,35 Гц, 1 Н) 7,93 (4,1=2,34 Гц, 1 Н)
Юе 'Н ЯМР (400 МГц, МеОН-44): δ ррт 1,71 (41,1=18,13, 5,48 Гц, 4 Н) 2,08 (44, 1=13,62, 8,49 Гц, 1 Н) 2,37 (8, 3 Н) 2,47 (44,1=13,59, 8,96 Гц, 1 Н) 3,62 - 3,90 (т, 4 Н) 4,54 (1,1=8,71 Гц, 1 Н) 6,38 (4,1=2,34 Гц, 1 Н) 6,48 (ушир. 8., 1 Н) 6,85 (ς, 1=6,04 Гц, 1 Н) 7,46 (44,1=7,86,1,07 Гц, 1 Н) 7,52 - 7,59 (т, 1 Н) 7,61 - 7,67 (т, 1 Н) 7,70 (4,1=7,76 Гц, 1 Н) 7,84 (4,1=2,39 Гц, 1 Н)
Юк 'Н ЯМР (400 МГц, МеОН-44): δ ррт 1,49 - 1,68 (т, 4 Н) 2,04 (44,1=13,45, 7,15 Гц, 1 Н) 2,30 (44,1=13,45, 9,25 Гц, 1 Н) 2,35 (8, 3 Н) 3,05 - 3,26 (т, 2 Н) 3,38 - 3,77 (т, 5 Н) 4,06 (44,1=9,10, 7,15 Гц, 1 Н) 5,60 (8, 1 Н) 6,18 (ς, 1=6,56 Гц, 1 Н) 6,39 (4,1=2,34 Гц, 1 Н) 7,49 - 7,59 (т, 1 Н) 7,60 - 7,74 (т, 3 Н)
Юё 'Н ЯМР (400 МГц, МеОН-44): δ ррт 1,51 - 1,64 (т, 4 Н) 2,03 (44,1=13,45, 7,15 Гц, 1 Н) 2,29 (44,1=13,47, 9,27 Гц, 1 Н) 2,37 (8, 3 Н) 3,03 - 3,25 (т, 2 Н) 3,37 - 3,54 (т, 2 Н) 3,56 - 3,75 (т, 2 Н), 4,04 (44,1=9,08, 7,22 Гц, 1 Н) 5,66 (з, 1 Н) 6,42 (4,1=2,34 Гц, 1 Н) 6,90 (ς, 1=6,54 Гц, 1 Н) 7,73 (з, 1 Н) 7,78 (4,1=8,25 Гц, 1 Н) 7,91 (4,1=8,35 Гц, 1 Н) 7,98 (4,1=2,34 Гц, 1 Н)
1011 'Н ЯМР (400 МГц, МеОН-44): δ ррт 1,58 (1,1=5,25 Гц, 4 Н) 2,05 (44,1=13,45, 7,15 Гц, 1 Н) 2,30 (44,1=1,00 Гц, 1 Н) 2,37 (з, 3 Н) 2,40 (з, 3 Н) 3,05 - 3,17 (т, 1 Н) 3,21 3,29 (т, 1 Н) 3,36 - 3,75 (т, 4 Н) 4,09 (44,1=9,10, 7,25 Гц, 1 Н) 5,73 (з, 1 Н) 6,37 (4, 1=2,25 Гц, 1 Н) 6,71 (4,1=6,69 Гц, 1 Н) 7,23 (4,1=0,68 Гц, 1 Н) 7,31 (4,1=8,10 Гц, 1 Н) 7,60 (4,1=8. 05 Гц, 1 Н) 7,84 (4,1=2,29 Гц, 1 Н)
101 'Н ЯМР (400 МГц, МеОН-44): δ ррт 1,52 - 1,91 (т, 4 Н) 2,05 - 2,16 (т, 1 Н) 2,40 (з, 3 Н) 2,45 - 2,69 (т, 1 Н) 3,52 - 4,13 (т, 4 Н) 4,57 (4,1=17,28 Гц, 1 Н) 6,43 (4,1=2,25 Гц, 1 Н) 6,88 - 7,09 (т, 1 Н) 7,23 - 7,51 (т, 2 Н) 7,68 - 7,83 (т, 1 Н) 7,92 (4,1=2,29 Гц, 1 Н)
Ю) 'Н ЯМР (400 МГц, МеОН-44): δ ррт 1,59 (4,1=4,54 Гц, 4 Н) 2,00 - 2,12 (т, 1 Н) 2,27 - 2,35 (т, 1 Н) 2,38 (з, 3 Н) 3,05 - 3,17 (т, 1 Н) 3,25 (4,1=11,71 Гц, 1 Н) 3,48 (44,1=1,17, 0,20 Гц, 2 Н) 3,66 (4,1=5,52 Гц, 2 Н) 3,85 (з, 3 Н) 4,08 (44,1=9,08, 7,27 Гц, 1 Н) 5,72 (з, 1 Н) 6,38 (4,1=2,29 Гц, 1 Н) 6,67 (4,1=6,69 Гц, 1 Н) 6,94 (4,1=2,64 Гц, 1 Н) 7,06 (44,1=8,83, 2,59 Гц, 1 Н) 7,63 (4,1=8,83 Гц, 1 Н) 7,87 (4,1=2,29 Гц, 1 Н)
Юк 'Н ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-4): δ ррт 1,18-1,36 (т, 3 Н) 1,43 (1,1=6,74 Гц, 3 Н) 1,54-2,29 (т, 6 Н) 2,39 (ушир.з., 3 Н) 3,78 (ушир. з., 4 Н) 4,26 (ушир. з., 2 Н) 4,42 (4,1 =6,15 Гц, 2 Н) 5,53 (ушир. з„ 1 Н), 6,36 (з, 1 Н) 6,59 (ушир. з„ 1 Н) 7,48 (4, 1=7,96 Гц,1 Н), 7,61 (ушир. з. 1 Н) 8,16 (4,1 =8,05 Гц, 1 Н) 8,34 (ушир. з., 1 Н)
101 'Н ЯМР (400 МГц, ДИХЛОРМЕТАН-42): δ ррт 1,40 - 1,61 (т, 4 Н) 1,95 (44, 1=12,89, 5,86 Гц, 1 Н) 2,14 - 2,28 (т, 1 Н) 2,36 (з, 3 Н) 3,07 (4,1=1,00 Гц, 1 Н) 3,16 (4,1=1,00 Гц, 1 Н) 3,36 (ушир. 8., 2 Н), 3,54 (ушир. 8., 2 Н) 3,79 (8, 3 Н) 4,08 (1, 1=7,71 Гц, 1 Н) 4,71 - 5,04 (т, 2 Н) 5,47 (з, 1 Н) 6,30 (4,1=2,10 Гц, 1 Н) 6,65 (ς, 1=7,11 Гц, 1 Н) 6,87 (4,1=2,64 Гц, 1 Н) 6,95 (44,1=8,86, 2,61 Гц, 1 Н), 7,61 (4, 1=8,74 Гц, 1 Н) 7,65 (4,1=2,20 Гц, 1 Н)
Ют 'Н ЯМР (400 МГц, МеОН-44): δ ррт 1,64 (4,1=4,69 Гц, 4 Н) 2,03 - 2,15 (т, 1 Н)
2,40 (з, 4 Н) 3,12 - 3,31 (т, 2 Н) 3,43 - 3,63 (т, 2 Н) 3,64 - 3,78 (т, 2 Н) 4,16 - 4,34 (т, 1 Н) 6,43 (4,1=2,34 Гц, 1 Н) 6,76 - 6,91 (т, 1 Н) 7,67 (44,1=5,76, 4,20 Гц, 3 Н) 7,94 (4,1=2,15 Гц, 1 Н)
Юп 'Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-46): δ ррт 1,47-1,71 (т, 4 Н) 1,90 (44,1=13,15, 9,15 Гц, 1 Н) 2,24 - 2,39 (т, 4 Н) 3,13 (1,1=5,25 Гц, 2 Н) 3,66 (ушир. з., 4 Н) 4,39 - 4,51 (т, 2 Н) 6,05 (8, 1 Н) 6,42 (4,1=2,34 Гц, 1 Н) 7,25 (4,1=5,27 Гц, 1 Н) 7,51 (4,1=8,59 Гц, 1 Н) 7,78 (з, 1 Н) 7,85 (44,1=8,54, 2,29 Гц, 1 Н) 8,11 (4,1=2,34 Гц, 1 Н) 8,95 (4,1=6,69 Гц, 1 Н) 10,20 (ушир. з„ 1 Н)
- 77 032304
Пример 10о. ^)-8-(2-Амино-6-((К)-1-(4-бром-2-(3-метил-1Н-пиразол-1-ил)фенил)-2,2,2-трифторэтокси)пиримидин-4-ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3-карбоновая кислота
Указанное в заголовке соединение получали, как описано для ^)-8-(2-амино-6-((К)-1-(4-хлор-2-(3метил-1Н-пиразол-1-ил)фенил)-2,2,2-трифторэтокси)пиримидин-4-ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3-карбоновой кислоты (пример 104) с использованием (К)-1-(5-бром-[1,1'-бифенил]-2-ил)-2,2,2трифторэтанола (промежуточное соединение 38) в качестве исходного вещества.
1Н ЯМР (400 МГц, МеОН-44): δ ррт 1,29 (4, 1=7,7 Гц, 2Н), 1,61 (ς, 1=6,5, 5,3 Гц, 4Н), 2,06 (44, 1=13,5, 7,4 Гц, 1Н), 2,36 (44, 1=13,5, 9,1 Гц, 1Н), 3,15 (4, 1=11,9 Гц, 1Н), 3,26 (4, 1=11,7 Гц, 1Н), 3,47 (44!, 1=21,7, 13,4, 5,8 Гц, 2Н), 3,63 (т, 2Н), 4,18 (!, 1=8,2 Гц, 1Н), 6,63 (ц, 1=6,8 Гц, 1Н), 7,50 (т, 7Н). ЖХМС (МН+): 607.
Пример 10р. ^)-8-(2-Амино-6-((К)-1-(4-хлор-2-(3-(трифторметил)-1Н-пиразол-1-ил)фенил)-2,2,2трифторэтокси)пиримидин-4-ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3-карбоновая кислота
Указанное в заголовке соединение получали, как описано для ^)-8-(2-амино-6-((К)-1-(4-хлор-2-(3метил-1Н-пиразол-1-ил)фенил)-2,2,2-трифторэтокси)пиримидин-4-ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3-карбоновой кислоты (пример 104) с использованием (К)-1-(4-хлор-2-(3-(трифторметил)-1Н-пиразол-1ил)фенил)-2,2,2-трифторэтанола (промежуточного соединения 39) в качестве исходного вещества.
1Н ЯМР (400 МГц, МеОН-44): δ ррт 1,53 (4, 1=5,08 Гц, 4Н), 1,77-1,87 (т, 1Н), 2,03-2,20 (т, 1Н), 2,75 (з, 1Н), 2,99 (з, 1Н), 3,37-3,53 (т, 2Н), 3,54-3,66 (т, 2Н), 3,66-3,77 (т, 1Н), 5,56 (з, 1Н), 6,53-6,70 (т, 1Н), 6,96 (4, 1=2,34 Гц, 1Н), 7,62 (44, 1=4,30, 2,34 Гц, 2Н), 7,76 (з, 1Н), 8,25 (4, 1=1,37 Гц, 1Н). ЖХМС (МН+): 620.
Пример 10ра. ^)-8-(2-Амино-6-((К)-1-(2-(3-(трет-бутил)-1Н-пиразол-1-ил)-4-хлорфенил)-2,2,2трифторэтокси)пиримидин-4-ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3-карбоновая кислота
Указанное в заголовке соединение получали, как описано для ^)-8-(2-амино-6-((К)-1-(4-хлор-2-(3метил-1Н-пиразол-1-ил)фенил)-2,2,2-трифторэтокси)пиримидин-4-ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3-карбоновой кислоты (пример 104) с использованием (К)-1-(2-(3-(трет-бутил)-1Н-пиразол-1-ил)-4хлорфенил)-2,2,2-трифторэтанола (промежуточного соединения 40) в качестве исходного вещества.
1Н ЯМР (400 МГц, МеОН-44): δ ррт 1,40 (з, 9Н), 1,51-1,68 (т, 4Н), 1,99-2,12 (т, 1Н), 2,25-2,41 (т, 1Н), 3,05-3,16 (т, 1Н), 3,20-3,28 (т, 1Н), 3,38-3,55 (т, 2Н), 3,56-3,73 (т, 2Н), 4,00-4,16 (т, 1Н), 5,57 (з, 1Н), 6,52 (4, 1=2,34 Гц, 1Н), 7,15-7,28 (т, 1Н), 7,44-7,53 (т, 1Н), 7,56 (4, 1=1,95 Гц, 1Н), 7,68-7,79 (т, 1Н), 7,95 (4, 1=2,34 Гц, 1Н). ЖХМС (МН+): 609.
Пример 10 ц. ^)-8-(2-Амино-6-((К)-1-(4-хлор-2-(3-изопропил-1Н-пиразол-1-ил)фенил)-2,2,2трифторэтокси)пиримидин-4-ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3-карбоновая кислота
- 78 032304
Указанное в заголовке соединение получали, как описано для (δ)-8-(2-амино-6-((Β)-1-(4-хлор-2-(3метил-1Н-пиразол-1-ил)фенил)-2,2,2-трифторэтокси)пиримидин-4-ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3-карбоновой кислоты (пример 104) с использованием (В)-1-(4-хлор-2-(3-изопропил-1Н-пиразол-1-ил)фенил)-
2,2,2-трифторэтанола (промежуточного соединения 41) в качестве исходного вещества.
‘Н ЯМР (400 МГц, МеОН-44): δ ррт 1,36 (44, 1=6,93, 1,07 Гц, 6Н), 1,57 (ушир. 8., 4Н), 1,86-2,03 (т, 1Н), 2,15-2,30 (т, 1Н), 2,86-3,00 (т, 1Н), 3,02-3,19 (т, 2Н), 3,39-3,55 (т, 2Н), 3,57-3,73 (т, 2Н), 3,82-3,98 (т, 1Н), 5,63 (8, 1Н), 6,40-6,56 (т, 1Н), 6,93-7,10 (т, 1Н), 7,54 (8, 2Н), 7,67-7,78 (т, 1Н), 7,91-8,02 (т, 1Н). ЖХМС (МН+): 595.
Пример 10г. (Б)-8-(2-Амино-6-((В)- 1 -(4-хлор-2-(3-циклопропил-1 Н-пиразол-1 -ил)фенил)-2,2,2трифторэтокси)пиримидин-4-ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3-карбоновая кислота
Указанное в заголовке соединение получали, как описано для (δ)-8-(2-амино-6-((Β)-1-(4-хлор-2-(3метил-1Н-пиразол-1-ил)фенил)-2,2,2-трифторэтокси)пиримидин-4-ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3-карбоновой кислоты (пример 104) с использованием (В)-1-(4-хлор-2-(3-циклопропил-1Н-пиразол-1ил)фенил)-2,2,2-трифторэтанола (промежуточного соединения 42) в качестве исходного вещества.
‘Н ЯМР (400 МГц, МеОН-44): δ ррт 0,77-0,90 (т, 2Н), 0,95-1,08 (т, 2Н), 1,49-1,65 (т, 4Н), 1,80-1,95 (т, 1Н), 1,99-2,10 (т, 1Н), 2,10-2,24 (т, 1Н), 2,74-2,85 (т, 1Н), 3,00-3,11 (т, 1Н), 3,38-3,69 (т, 4Н), 3,723,84 (т, 1Н), 5,56-5,70 (т, 1Н), 6,29-6,38 (т, 1Н), 6,89-7,05 (т, 1Н), 7,52 (х, 2Н), 7,67-7,77 (т, 1Н), 7,867,98 (т, 1Н). ЖХМС (МН+): 593.
Пример 11. (δ)-8-(2-Амино-6-((Β)-2,2,2-τрифτор-1-(6-меτил-2-(3-меτил-1Н-пиразол-1-ил)пиридин-3ил)этокси)пиримидин-4-ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3-карбоновая кислота
Указанное в заголовке соединение получали, как описано для (δ)-8-(2-амино-6-((Β)-1-(4-хлор-2-(3метил-1Н-пиразол-1-ил)фенил)-2,2,2-трифторэтокси)пиримидин-4-ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3-карбоновой кислоты (пример 104) с использованием (δ)-2,2,2-трифтор-1-(6-метил-2-(3-метил-1Н-пиразол-1ил)пиридин-3-ил)этанола (промежуточного соединения 20) в качестве исходного вещества.
Пример 12а. (δ)-8-(2-Амино-6-((Β)-1-(4-этил-2-(3-метил-1Н-пиразол-1-ил)фенил)-2,2,2-трифторэтокси)пиримидин-4-ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3-карбоновая кислота
Стадия 1.
К раствору (δ)-2-бензил-3-этил-8-(2-амино-6-((Β)-1-(4-бром-2-(3-метил-1Н-пиразол-1-ил)фенил)-
2,2,2-трифторэтокси)пиримидин-4-ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-2,3-дикарбоксилата (300 мг, 0,388 ммоль, см. пример 1и) в Е!ОН:Н2О (15 мл) добавляли 4,4,5,5-тетраметил-2-винил-1,3,2-диоксаборолан (90 мг, 0,58 ммоль), КНСО3 (389 мг, 3,88 ммоль) и Р4С12(РРй3)2 (41 мг, 0,058 ммоль). Полученную реакционную смесь нагревали до 80°С в течение 1 ч, затем охлаждали до КТ. Реакционную смесь разбавляли водой и подвергали экстракции посредством Е!ОАс. Объединенные органические слои промывали солевым раствором, сушили над Nа2δΟ4, фильтровали и концентрировали под вакуумом. Очистка на 40 г картридже с диоксидом кремния кео Βе4^δер (Е!ОАс:гептан) позволила получить (8)-2-бензил-3-этил-8(2-амино-6-((В)-2,2,2-трифтор-1 -(2-(3-метил-1 Н-пиразол-1 -ил)-4-винилфенил)этокси)пиримидин-4-ил)2,8-диазаспиро[4.5]декан-2,3-дикарбоксилат в виде твердого вещества белого цвета.
Стадия 2.
Снятие защиты И-СВ2 осуществляли посредством способа А, в котором также восстанавливался олефин, с получением (δ)-2-бензил-3-этил-8-(2-амино-6-((Β)-1-(4-этил-2-(3-метил-1Н-пиразол-1
- 79 032304 ил)фенил)-2,2,2-трифторэтокси)пиримидин-4-ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-2,3-дикарбоксилата в виде твердого вещества белого цвета.
Стадия 3.
Г идролиз (8)-2-бензил-3 -этил-8-(2-амино-6-((К)-1 -(4-этил-2-(3 -метил-1 Н-пиразол-1 -ил)фенил)-
2,2,2-трифторэтокси)пиримидин-4-ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-2,3-дикарбоксилата с применением общего способа с Ь1ОН позволил получить указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества белого цвета.
С использованием приведенной ниже схемы соединения согласно следующим примерам, представленным в табл. 4а, получали, как описано выше для (8)-8-(2-амино-6-((К)-1-(4-этил-2-(3-метил-1Нпиразол-1-ил)фенил)-2,2,2-трифторэтокси)пиримидин-4-ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3-карбоновой кислоты (пример 12а).
Таблица 4 а
срз ν,ν
νη2
№ при м. К Название по СА8 ЖХМС (МН+)
12а (8)-8-(2-амино-6-((К)-1-(4-этил-2-(3-метил-1Нпиразол-1 -ил)фенил)-2,2,2трифторэтокси)пиримидин-4-ил)-2,8д иазаспиро[4.5] декан-3 -карбоновая кислота 560
12Ь (8)-8-(2-амино-6-((К)-2,2,2-трифтор-1-(2-(3-метил-1Нпиразол-1 -ил)-4-пропилфенил)этокси)пиримидин-4ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3-карбоновая кислота 575
12с (8)-8-(2-амино-6-((К)-1-(4-бутил-2-(3-метил-1Нпиразол-1 -ил)фенил)-2,2,2- трифторэтокси)пиримидин-4-ил)-2,8- д иазаспиро[4.5] декан-3 -карбоновая кислота 588
Таблица 4Ь
Данные ЯМР для соединений из табл. 4а
№ при м. ЯМР
12а 'Н ЯМР (400 МГц, МеОН-й4): δ ррш 1,26 (1,1 = 7,59 Гц, 3 Н), 1,50 - 1,69 (ш, 4 Н), 2,01 - 2,35 (ш, 2 Н), 2,37 (8, 3 Н), 2,72 (ς, 1 = 7,57 Гц, 2 Н), 3,05 - 3,28 (ш, 2 Н), 3,40 - 3,76 (ш, 4 Н), 4,08 (άά, 1 = 8,88, 7,32 Гц, 1 Н), 5,72 (δ, 1 Н), 6,38 (й, 1 = 2,25 Гц, 1 Н), 6,71 (ς, ί = 6,70 Гц, 1 Н), 7,25 (й, 1 = 1,56 Гц, 1 Н), 7,35 (йй, 1 = 8,18, 1,59 Гц, 1 Н), 7,63 (й, ί = 8,15 Гц, 1 Н), 7,85 (й, 1 = 2,29 Гц, 1 Н)
12Ь Ή ЯМР (400 МГц, МеОН-й4): δ ррш 0,96 (1,1 = 7,35 Гц, 3 Н), 1,49 - 1,62 (ш, 4 Н), 1,62 - 1,77 (ш, 2 Н), 2,01 - 2,35 (ш, 2 Н), 2,37 (δ, 3 Н), 2,59 - 2,74 (ш, 2 Н), 3,06 - 3,29 (ш, 2 Н), 3,39 - 3,77 (ш, 4 Н), 4,08 (йй, 1 = 9,05, 7,30 Гц, 1 Н), 5,72 (δ, 1 Н), 6,37 (й, 1 = 2,29 Гц, 1 Н), 6,71 (ς, 1 = 6,72 Гц, 1 Н), 7,23 (й, 1 = 1,56 Гц, 1 Н), 7,33 (йй, 1 = 8,15, 1,56 Гц, 1 Н), 7,63 (й, 1 = 8,05 Гц, 1 Н), 7,85 (й, 1 = 2,29 Гц, 1 Н)
12с 1Н ЯМР (400 МГц, МеОН-й4): δ ррш 0,94 (1,1 = 7,35 Гц, 3 Н), 1,38 (άς, 1 = 14,92, 7,39 Гц, 2 Н), 1,49 - 1,72 (ш, 6 Н), 2,01 - 2,35 (ш, 2 Н), 2,37 (δ, 3 Н), 2,60 - 2,74 (ш, 2 Н), 3,07 - 3,28 (ш, 2 Н), 3,40 - 3,74 (ш, 4 Н), 4,08 (йй, 1 = 9,15, 7,20 Гц, 1 Н), 5,71 (δ, 1 Н), 6,38 (й, 1 = 2,15 Гц, 1 Н), 6,63 - 6,77 (ш, 1 Н), 7,23 (й, I = 1,61 Гц, 1 Н), 7,33 (йй, 1 = 8,10, 1,66 Гц, 1 Н), 7,63 (й, 1 = 8,05 Гц, 1 Н), 7,85 (й, 1 = 2,29 Гц, 1 Н)
- 80 032304
Пример 13. (38)-8-(2-Амино-6-(( 1 К)-1 -(4-( 1,2-дигидроксиэтил)-2-(3-метил-1 Н-пиразол-1 -ил)фенил)-
2,2,2-трифторэтокси)пиримидин-4-ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3-карбоновая кислота
Стадия 1.
К раствору (8)-2-бензил-3-этил-8-(2-амино-6-((К)-2,2,2-трифтор-1 -(2-(3-метил-1 Н-пиразол-1 -ил)-4винилфенил)этокси)пиримидин-4-ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-2,3-дикарбоксилата (продукта, полученного на стадии 1, пример 12Ь) (373 мг, 0,518 ммоль) в смеси 4:1 ацетор:Н2О (20 мл) добавляли О8О4 (313 мкл 4% (мас./мас.) водного раствора, 325 мг, 0,0518 ммоль) и N-метилморфолин-N-оксид (214 мкл 50% (мас./мас.) водного раствора, 242 мг, 1,04 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 24 ч, концентрировали под вакуумом и полученный остаток очищали посредством хроматографии на 50 г картридже с диоксидом кремния Εοο Θοίΐ Ке118ер для обращенно-фазовой хроматографии (от Н2О:НОАс: 99:1 до ЕЮАс:НОАс 99:1). Вторая очистка на 40 г картридже с диоксидом кремния Εοο Ке118ер с элюированием (от СН2С12 100% до 90:9:1 СНгС^ЕЮН^НдОН) позволила получить (38)-2бензил-3-этил-8-(2-амино-6-((1К)-1-(4-(1,2-дигидроксиэтил)-2-(3-метил-1Н-пиразол-1-ил)фенил)-2,2,2трифторэтокси)пиримидин-4-ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-2,3-дикарбоксилат в виде твердого вещества белого цвета.
Стадия 2.
Снятие защиты N-СВΖ осуществляли посредством способа А с получением (38)-этил-8-(2-амино-6((1К)-1-(4-(1,2-дигидроксиэтил)-2-(3-метил-1Н-пиразол-1-ил)фенил)-2,2,2-трифторэтокси)пиримидин-4ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3-карбоксилата в виде твердого вещества белого цвета.
Стадия 3.
Г идролиз (38)-этил-8-(2-амино-6-(( 1Н)-1 -(4-( 1,2-дигидроксиэтил)-2-(3-метил-1 Н-пиразол-1 ил)фенил)-2,2,2-трифторэтокси)пиримидин-4-ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3-карбоксилата с применением общего способа с ЫОН позволяет получить указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества белого цвета.
2Н ЯМР (400 МГц, МеОН-14): δ ррт 1,49-1,66 (т, 4Н), 2,05 (11, 1=13,50, 7,20 Гц, 1Н), 2,31 (11, 1=13,45, 9,20 Гц, 1Н), 2,38 (8, 3Н), 3,04-3,28 (т, 2Н), 3,38-3,76 (т, 6Н), 4,08 (11, 1=8,98, 7,27 Гц, 1Н), 4,674,79 (т, 1Н), 5,72 (1, 1=2,15 Гц, 1Н), 6,39 (1, 1=2,29 Гц, 1Н), 6,77 (ц, 1=6,65 Гц, 1Н), 7,45 (8, 1Н), 7,52 (1, 1=8,20 Гц, 1Н), 7,71 (1, 1=8,15 Гц, 1Н), 7,88 (11, 1=4,20, 2,34 Гц, 1Н). ЖХМС (МН+): 592.
Пример 14. (8)-8-(2-Амино-6-((К)-1-(4-циано-2-(3-метил-1Н-пиразол-1-ил)фенил)-2,2,2-трифторэтокси)пиримидин-4-ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3-карбоновая кислота
Стадия 1.
К раствору (38)-2-бензил-3-этил-8-(2-амино-6-(1-(4-хлор-2-(3-метил-1Н-пиразол-1-ил)фенил)-2,2,2трифторэтокси)пиримидин-4-ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-2,3-дикарбоксилата (730 мг, 1,0 ммоль) добавляли ΖηСN2 (280 мг, 2,4 ммоль), Ζη (64 мг, 1,0 ммоль), ЭМА (10 мл) и Р1(Р-1-Ви3)2 (78 мг, 0,15 ммоль). Реакционную смесь нагревали в запаянной пробирке при 115°С в течение 2 ч, затем охлаждали до КТ, фильтровали и концентрировали под вакуумом. Очистка посредством нормально-фазовой хроматографии на колонке с силикагелем (ЕЮАс/гептан) позволила получить (38)-2-бензил-3-этил-8-(2-амино-6-(1-(4-циано-2-(3метил-1Н-пиразол-1-ил)фенил)-2,2,2-трифторэтокси)пиримидин-4-ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-2,3-дикарбоксилат в виде вязкого масла.
Стадия 2.
Снятие защиты N-СВΖ осуществляли посредством способа А с получением (38)-этил-8-(2-амино-6(1-(4-циано-2-(3-метил-1Н-пиразол-1-ил)фенил)-2,2,2-трифторэтокси)пиримидин-4-ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3-карбоксилата в виде твердого вещества грязно-белого цвета.
Стадия 3.
Г идролиз (38)-этил-8-(2-амино-6-( 1 -(4-циано-2-(3-метил-1 Н-пиразол-1 -ил)фенил)-2,2,2-трифторэтокси)пиримидин-4-ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3-карбоксилата с применением общего способа с Ь1ОН позволяет получить указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества грязно-белого цвета.
2Н ЯМР (400 МГц, МеОН-14): δ ррт 1,47-1,71 (т, 4Н), 1,95-2,10 (т, 1Н), 2,20-2,33 (т, 1Н), 2,36 (8,
- 81 032304
3Н), 2,96-3,24 (т, 2Н), 3,35-3,54 (т, 2Н), 3,55-3,79 (т, 2Н), 3,92-4,13 (т, 1Н), 5,65 (к, 1Н), 6,42 (4, 1=2,15 Гц, 1Н), 6,95 (ц, 1=6,72 Гц, 1Н), 7,70-7,91 (т, 3Н), 7,97 (4, 1=2,25 Гц, 1Н). ЖХМС (МН+): 556.
Пример 15. ^)-8-(2-Амино-6-((К)-1 -(4-карбамоил-2-(3-метил-1 Н-пиразол-1 -ил)фенил)-2,2,2трифторэтокси)пиримидин-4-ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3-карбоновая кислота
Стадия 1.
К раствору (3 δ)-2-бензил-3-этил-8-(2-амино-6-( 1 -(4-циано-2-(3 -метил-1 Н-пиразол-1 -ил)фенил)-
2,2,2-трифторэтокси)пиримидин-4-ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-2,3-дикарбоксилата (150 мг, 0,2 ммоль, см. прим. 14) в толуоле (10 мл) добавляли ацетальдегидоксим (240 мг, 4 ммоль) и ШСЦ (44 мг, 0,2 ммоль). Полученную реакционную смесь нагревали до 110°С в течение 3 ч, затем охлаждали до КТ и концентрировали под вакуумом. Очистка посредством нормально-фазовой хроматографии на колонке с силикагелем (Е!ОАс/гептан) позволила получить (3δ)-2-бензил-3-этил-8-(2-амино-6-(1-(4-карбамоил-2(3-метил-1Н-пиразол-1-ил)фенил)-2,2,2-трифторэтокси)пиримидин-4-ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-2,3дикарбоксилат в виде твердого вещества белого цвета.
Стадия 2.
Снятие защиты Ц-СВ2 осуществляли посредством способа А с получением (3δ)-этил-8-(2-амино-6(1-(4-карбамоил-2-(3-метил-1Н-пиразол-1-ил)фенил)-2,2,2-трифторэтокси)пиримидин-4-ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3-карбоксилата в виде твердого вещества белого цвета.
Стадия 3.
Г идролиз (3 δ)-этил-8-(2-амино-6-( 1 -(4-карбамоил-2-(3-метил-1 Н-пиразол-1 -ил)фенил)-2,2,2трифторэтокси)пиримидин-4-ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3-карбоксилата с применением общего способа с Ь1ОН позволяет получить указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества белого цвета.
1Н ЯМР (400 МГц, МеОН-44): δ ррт 1,56 (!, 1=4,98 Гц, 5Н), 2,03 (44, 1=13,47, 7,03 Гц, 1Н), 2,23-2,33 (т, 2Н), 2,35-2,39 (т, 3Н), 3,04-3,12 (т, 1Н), 3,22 (4, 1=11,71 Гц, 1Н), 3,37-3,72 (т, 5Н), 4,05 (44, 1=9,20, 7,05 Гц, 1Н), 5,70 (к, 1Н), 6,40 (4, 1=2,39 Гц, 1Н), 6,82-6,92 (т, 1Н), 7,80 (4, 1=8,10 Гц, 1Н), 7,87-7,97 (т, 4Н). ЖХМС (МН+): 575.
Пример 16. ^)-8-(2-Амино-6-((К)-1 -(4-карбокси-2-(3-метил-1 Н-пиразол-1 -ил)фенил)-2,2,2трифторэтокси) пиримидин-4-ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3-карбоновая кислота
Стадия 1.
К раствору (3 δ)-2-бензил-3-этил-8-(2-амино-6-( 1 -(4-циано-2-(3 -метил-1 Н-пиразол-1 -ил)фенил)-
2,2,2-трифторэтокси)пиримидин-4-ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-2,3-дикарбоксилата (0,35 г, 0,50 ммоль, см. прим. 14) в МеОН (5 мл) и воде (1 мл) добавляли Ь1ОН-Н2О (0,20 г, 5 ммоль). Полученную смесь нагревали до 50°С в течение ночи. Далее реакционную смесь охлаждали до КТ и подкисляли посредством 6н. НС1 до рН 1. Концентрирование под вакуумом с последующей очисткой посредством обращеннофазовой ВЭЖХ (МеОН/вода/НОАс) позволила получить ^)-8-(2-амино-6-(1-(4-карбокси-2-(3-метил1Н-пиразол-1-ил)фенил)-2,2,2-трифторэтокси)пиримидин-4-ил)-2-((бензилокси)карбонил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3-карбоновую кислоту в виде твердого вещества белого цвета.
Стадия 2. Снятие защиты Ц-СВ2 осуществляли посредством способа А с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества белого цвета.
1Н ЯМР (400 МГц, МеОН-44): δ ррт 1,57 (!, 1=5,42 Гц, 4Н), 2,03 (44, 1=13,42, 7,42 Гц, 1Н), 2,25-2,35 (т, 2Н), 2,37 (к, 2Н), 3,04-3,13 (т, 1Н), 3,16-3,25 (т, 1Н), 3,38-3,75 (т, 5Н), 4,06 (44, 1=9,03, 7,32 Гц, 1Н), 5,72 (к, 1Н), 6,39 (4, 1=2,29 Гц, 1Н), 6,78 - 6,89 (т, 1Н), 7,76 (4, 1=8,15 Гц, 1Н), 7,90 (4, 1=2,34 Гц, 1Н), 7,95 (4, 1=1,42 Гц, 1Н), 8,04 (44, 1=8,13, 1,59 Гц, 1Н). ЖХМС (МН+): 576.
- 82 032304
Пример 17. (8)-8-(2-Амино-6-((К)-1-(4-(этоксикарбонил)-2-(3-метил-1Н-пиразол-1-ил)фенил)-2,2,2трифторэтокси)пиримидин-4-ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3-карбоновая кислота
Стадия 1.
К раствору (8)-2-бензил-3-этил-8-(2-амино-6-((К)-1-(4-бром-2-(3-метил-1Н-пиразол-1-ил)фенил)-
2,2,2-трифторэтокси)пиримидин-4-ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-2,3-дикарбоксилата (1,50 г, 1,94 ммоль, см. прим. 1и) в ТГФ (20 мл), МеОН (10 мл) и воды (10 мл) добавляли Ь1ОН-Н2О (0,80 г, 19,4 ммоль) и полученную реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 4 ч. рН реакционной смеси доводили до значения 6,5 посредством 6н. НС1 и удаляли органические растворители под вакуумом с получением твердого вещества белого цвета, которое отфильтровывали. Далее реакционную смесь распределяли между водой и ЕЮАс и проводили экстракцию. Объединенные органические слои промывали солевым раствором, сушили над Ха28О4, фильтровали, затем концентрировали под вакуумом с получением (28)-8[2-амино-6-[(1К)-1-[4-бром-2-(3-метилпиразол-1-ил)фенил]-2,2,2-трифторэтокси]пиримидин-4-ил]-3бензилоксикарбонил-3,8-диазаспиро[4.5]декан-2-карбоновой кислоты в виде твердого вещества белого цвета, которое использовали непосредственно без дополнительной очистки.
Стадия 2.
К раствору (28)-8-[2-амино-6-[(1К)-1-[4-бром-2-(3-метилпиразол-1-ил)фенил]-2,2,2трифторэтокси]пиримидин-4-ил]-3-бензилоксикарбонил-3,8-диазаспиро[4.5]декан-2-карбоновой кислоты (74 мг, 0,10 ммоль, стадия 2) в ЕЮН (4 мл) добавляли КНСО3 (84 мг, 1,0 ммоль). Реакционную смесь дегазировали, заполняли СО с давлением 1 атм. из баллона, затем обрабатывали посредством Р7С12(РРЬ3)2 (14 мг, 0,02 ммоль). Реакционную смесь еще раз дегазировали посредством СО с давлением 1 атм и затем нагревали до 80°С в течение 12 ч. Реакционную смесь охлаждали до КТ, концентрировали под вакуумом, полученный остаток распределяли между водой и ЕЮАс и проводили экстракцию. Объединенные органические слои промывали солевым раствором, сушили над Ха28О4, фильтровали и концентрировали под вакуумом. Очистка посредством нормально-фазовой хроматографии на колонке с силикагелем (СН2С12/АсОН/ЕЮН) позволила получить (28)-8-[2-амино-6-[(1К)-1-[4-этоксикарбонил-2-(3метилпиразол-1-ил)фенил]-2,2,2-трифторэтокси]пиримидин-4-ил]-3-бензилоксикарбонил-3,8-диазаспиро[4.5]декан-2-карбоновую кислоту в виде твердого вещества белого цвета.
Стадия 3. Снятие защиты Х-СВ2 осуществляли посредством способа А с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества белого цвета.
2Н ЯМР (400 МГц, МеОН-74): δ ррт 1,37 (ΐ, 1=7,13 Гц, 3Н), 1,58 (7, 1=4,30 Гц, 4Н), 1,97 (з, 2Н), 2,04 (77, 1=13,47, 7,27 Гц, 1Н), 2,30 (77, 1=13,59, 9,25 Гц, 1Н), 2,38 (з, 3Н), 3,05-3,27 (т, 2Н), 3,39-3,76 (т, 4Н), 3,99-4,10 (т, 1Н), 4,37 (ц, 1=7,13 Гц, 2Н), 5,68 (з, 1Н), 6,41 (7, 1=2,34 Гц, 1Н), 6,84 (ц, 1=6,67 Гц, 1Н), 7,83 (7, 1=8,10 Гц, 1Н), 7,94 (7, 1=2,34 Гц, 1Н), 7,99 (7, 1=1,61 Гц, 1Н), 8,09 (77, 1=8,27, 1,68 Гц, 1Н). ЖХМС (МН+): 604.
Пример 18а. (8)-8-(2-Амино-6-((К)-2,2,2-трифтор-1-(4-((( 1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-метилпропан-2ил)окси)карбонил)-2-(3-метил-1Н-пиразол-1-ил)фенил)этокси)пиримидин-4-ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3-карбоновая кислота
Стадия 1.
К раствору (8)-8-(2-амино-6-((К)-1-(4-бром-2-(3-метил-1Н-пиразол-1-ил)фенил)-2,2,2-трифторэтокси)пиримидин-4-ил)-2-((бензилокси)карбонил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3-карбоновой кислоты (продукта, полученного на стадии 3, пример 10т) (1,2 г, 1,6 ммоль) в ДМФА (16 мл) добавляли бензилбромид (0,27 г, 1,6 ммоль) и ХаНСО3 (0,67 г, 8,0 ммоль). Далее реакционную смесь нагревали до 60°С в течение 2 ч, охлаждали до КТ и перемешивали в течение 12 ч. Осадок фильтровали, промывали посредством ЕЮАс и полученный фильтрат концентрировали под вакуумом. Остаток распределяли между водой и ЕЮАс и проводили экстракцию. Объединенные органические слои промывали солевым раствором, сушили над Ха28О4, фильтровали и концентрировали под вакуумом. Очистка посредством нормальнофазовой хроматографии на колонке с силикагелем (ЕЮАс/гептан) позволила получить (8)-дибензил-8-(2амино-6-((К)-1 -(4-бром-2-(3-метил-1 Н-пиразол-1 -ил)фенил)-2,2,2-трифторэтокси)пиримидин-4-ил)-2,8
- 83 032304 диазаспиро[4.5]декан-2,3-дикарбоксилат в виде твердого вещества белого цвета.
Стадия 2.
К раствору (8)-дибензил-8-(2-амино-б-((К)-1-(4-бром-2-(3-метил-1Н-пиразол-1-ил)фенил)-2,2,2трифторэтокси)пиримидин-4-ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-2,3-дикарбоксилата со стадии 1 (415 мг, 0,50 ммоль) в 1,4-диоксане (8 мл) и воде (4 мл) добавляли КНСО3 (420 мг, 5,0 ммоль) и реакционную смесь дегазировали посредством СО с давлением 1 атм. Далее добавляли Р4С12(РРЬ3)2 (140 мг, 0,10 ммоль) и реакционную смесь обрабатывали СО с давлением 1 атм (баллон). Реакционную смесь нагревали до 80°С в течение 12 ч, затем охлаждали до КТ и концентрировали под вакуумом. Полученный остаток распределяли между водой и ЕЮАс и проводили экстракцию. Объединенные органические слои промывали солевым раствором, сушили над Аа28О4, фильтровали и концентрировали под вакуумом. Очистка посредством нормально-фазовой хроматографии на колонке с силикагелем (СН2С12/МеОН/АН4ОН) позволила получить 4-[(1К)-1-[2-амино-б-[(28)-2,3-бис-(бензилоксикарбонил)-3,8-диазаспиро[4.5]декан-8-ил]пиримидин-4-ил]окси-2,2,2-трифторэтил]-3-(3-метилпиразол-1-ил)бензойную кислоту в виде твердого вещества белого цвета.
Стадия 3.
К раствору 4-[( 1 К)-1 - [2-амино-б-[(28)-2,3-бис-(бензилоксикарбонил)-3,8-диазаспиро [4.5]декан-8ил]пиримидин-4-ил]окси-2,2,2-трифторэтил]-3-(3-метилпиразол-1-ил)бензойной кислоты (80 мг, 0,1 ммоль) в СН2С12 (4 мл) добавляли ОМАР (73 мг, 0,б ммоль), (СГ3)2МеСОН (108 мг, 0,б ммоль), а затем ЕЭС1 (114 мг, 0,б ммоль). Реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 12 ч, разбавляли посредством СН2С12 и промывали водой. Полученный водный раствор подвергали экстракции посредством СН2С12. Объединенные органические слои промывали солевым раствором, сушили над Аа28О4, фильтровали и концентрировали под вакуумом. Очистка посредством нормально-фазовой хроматографии на колонке с силикагелем (ЕЮАс/гептан) позволила получить дибензил-(28)-8-[2-амино-б-[(1К)-2,2,2трифтор-1 - [2-(3 -метилпиразол-1 -ил)-4-[2,2,2-трифтор-1 -метил-1 -(трифторметил)этокси]карбонилфенил]этокси]пиримидин-4-ил]-3,8-диазаспиро[4.5]декан-2,3-дикарбоксилат в виде твердого вещества белого цвета.
Стадия 4.
Снятие защиты А-СВ2 осуществляли посредством способа А с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества белого цвета.
Используя приведенную ниже общую схему, следующие соединения согласно примерам, приведенным в табл. 5а, получали, как описано выше для (8)-8-(2-амино-б-((К)-2,2,2-трифтор-1-(4(((1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-метилпропан-2-ил)окси)карбонил)-2-(3 -метил-1 Н-пиразол-1 -ил)фенил)этокси)пиримидин-4-ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3-карбоновой кислоты (пример 18а).
- 84 032304
Таблица 5 а
№ прим. К Название по СА8 ЖХМС (МН+)
18а г (8)-8-(2-амино-6-((К.)-2,2,2-трифтор-1-(4(((1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-метилпропан-2ил)окси)карбонил)-2-(3 -метил-1 Н-пиразол-1 ил)фенил)этокси)пиримидин-4-ил)-2,8- 740
диазаспиро[4.5]декан-3-карбоновая кислота
18Ь ОА^ (8)-8-(2-амино-6-((К)-2,2,2-трифтор-1-(2-(3-метил- 1Н-пиразол-1-ил)-4- (пропоксикарбонил)фенил)этокси)пиримидин-4-ил)- 2,8-диазаспиро[4.5]декан-3-карбоновая кислота 618
18с (8)-8-(2-амино-6-((К)-1-(4-(бутоксикарбонил)-2-(3метил-1Н-пиразол-1-ил)фенил)-2,2,2трифторэтокси)пиримидин-4-ил)-2,8диазаспиро[4.5]декан-3-карбоновая кислота 632
184 (8)-8-(2-амино-6-((К)-1-(4-(т/?е/л-бутоксикарбонил)- 2-(3-метил-1Н-пиразол-1-ил)фенил)-2,2,2трифторэтокси)пиримидин-4-ил)-2,8диазаспиро[4.5]декан-3-карбоновая кислота 632
18е X О А^> (8)-8-(2-амино-6-((К.)-2,2,2-трифтор-1-(4- (изобутоксикарбонил)-2-(3-метил- 1Н-пиразол-1ил)фенил)этокси)пиримидин-4-ил)-2,8диазаспиро[4.5]декан-3-карбоновая кислота 632
181 (8)-8-(2-амино-6-((К.)-1-(4- ((циклопентилокси)карбонил)-2-(3-метил-ΙΗпиразол- 1 -ил)фенил)-2,2,2- трифторэтокси)пиримидин-4-ил)-2,8диазаспиро[4.5]декан-3-карбоновая кислота 644
Таблица 5Ь
Данные ЯМР для соединений из табл. 5 а
№ прим. ЯМР
18а ΧΗΉΜΡ (400 МГц, МеОН-44): δ ррт 1,58 (ушир. 8., 4 Н) 1,97 (8, 1 Н) 2,04 (44, 1=13,50, 7,20 Гц, 1 Н) 2,12 (8, 3 Н) 2,31 (44,1=13,45, 9,30 Гц, 1 Н) 2,38 (8, 3 Н) 3,04 3,27 (т, 2 Н) 3,38 - 3,55 (т, 2 Н) 3,64 (44,1=13,23, 5,56 Гц, 2 Н) 4,07 (1,1=8,08 Гц, 1 Н) 5,67 (8, 1 Н) 6,43 (4,1=2,34 Гц, 1 Н) 6,85 (ς, 1=6,69 Гц, 1 Н) 7,90 (4,1=8,20 Гц, 1 Н) 7,96 (44,1=8,20, 2,00 Гц, 2 Н) 8,06 (44,1=8,27, 1,73 Гц, 1 Н)
18Ь ХНЯМР (400 МГц, МеОН-44): δ ррт 1,01 (ί, 1=7,44 Гц, 3 Н) 1,58 (4,1=4,49 Гц, 4 Н) 1,72 - 1,85 (т, 2 Н) 1,97 (8, 1 Н) 2,04 (44,1=13,35, 7,25 Гц, 1 Н) 2,30 (44,1=13,52, 9,13 Гц, 1 Н) 2,38 (8, 3 Н), 3,06 - 3,26 (т, 2 Н) 3,38 - 3,72 (т, 4 Н) 4,00 - 4,12 (т, 1 Н) 4,29 (1,1=6,64 Гц, 2 Н) 5,68 (8, 1 Н) 6,42 (4,1=2,44 Гц, 1 Н) 6,84 (ς, 1=6,57 Гц, 1 Н) 7,84 (4, 1=8,20 Гц, 1 Н) 7,95 (4,1=2,34 Гц, 1Н) 7,98 (4,1=1,61 Гц, 1 Н) 8,09 (44,1=8,22, 1,64 Гц, 1 Н)
18с 'Н ЯМР (400 МГц, МеОН-44): δ ррт 0,97 (1,1=7,42 Гц, 3 Н) 1,46 (4ς, 1=15,01, 7,48 Гц, 2 Н) 1,58 (4,1=4,83 Гц, 4 Н) 1,68 - 1,82 (т, 2 Н) 1,97 (8, 1 Н) 2,04 (44,1=13,52, 7,03 Гц, 1 Н) 2,30 (44,1=13,42, 9,18 Гц, 1 Н) 2,38 (§, 3 Н) 3,07 - 3,25 (т, 2 Н) 3,38 3,71 (т, 4 Н) 4,06 (44,1=9,15, 7,00 Гц, 1 Н) 4,33 (ί, 1=6,61 Гц, 2 Н) 5,68 (8, 1 Н) 6,42 (4,1=2,39 Гц, 1 Н) 6,84 (ц, 1=6,44 Гц, 1 Н) 7,84 (4,1=8,30 Гц, 1 Н) 7,95 (4,1=2,29 Гц, 1 Н) 7,98 (4,1=1,61 Гц, 1 Н) 8,08 (44,1=8,25, 1,71 Гц, 1 Н)
- 85 032304
18а Ή ЯМР (400 МГц, МеОН-с14): δ ррш 1,57 (§, 13 Н) 1,97 (§, 2 Н) 2,04 (άά, 1=13,50, 7,15 Гц, 1 Н) 2,30 (άά, 1=14,06, 9,96 Гц, 1 Н) 2,38 (§, 3 Н) 3,08 - 3,26 (т, 2 Н) 3,38 3,74 (т, 4 Н) 4,01 - 4,14 (т, 1 Н) 5,68 (§, 1 Н) 6,41 (ά, 1=2,34 Гц, 1 Н) 6,80 (ς, 1=6,64 Гц, 1 Н) 7,80 (ά, 1=8,15 Гц, 1 Н) 7,92 (άά, 1=7,88, 1,93 Гц, 2 Н) 8,02 (άά, 1=8,27, 1,59 Гц, 1 Н)
18е Ή ЯМР (400 МГц, ΜεΟΗ-ά4): δ ррт 1,00 (ά, 1=6,74 Гц, 6 Н) 1,52 - 1,64 (т, 4 Н) 1,97 (8, 2 Н) 2,00 - 2,12 (т, 2 Н) 2,30 (άά, 1=13,45, 9,35 Гц, 1 Н) 2,38 (8, 3 Н) 3,07 - 3,26 (т, 2 Н) 3,37 - 3,55 (т, 2 Н) 3,58 - 3,70 (т, 2 Н) 4,06 (άά, 1=9,03, 7,17 Гц, 1 Н) 4,12 (ά, 1=6,59 Гц, 2 Н) 5,68 (8, 1 Н) 6,42 (ά, 1=2,39 Гц, 1 Н) 6,84 (ς, 1=6,51 Гц, 1 Н) 7,84 (ά, 1=8,35 Гц, 1 Н) 7,95 (ά, 1=2,34 Гц, 1 Н) 7,98 (ά, 1=1,61 Гц, 1 Н) 8,09 (άά, 1=8,27, 1,68 Гц, 1 Н)
181 'Н ЯМР (400 МГц, ΜεΟΗ-ά4): δ ррт 1,54 - 1,94 (т, И Н) 1,97 (8, 3 Н) 2,04 (άά, 1=13,35, 7,15 Гц, 1 Н) 2,24 - 2,35 (т, 1 Н) 2,38 (8, 3 Н) 3,02 - 3,27 (т, 2 Н) 3,37 - 3,81 (т, 4 Н) 3,95 - 4,22 (т, 1Н) 5,32 - 5,44 (т, 1 Н) 5,67 (§, 1 Н) 6,41 (ά, 1=2,39 Гц, 1 Н) 6,82 (ά, 1=6,39 Гц, 1 Н) 7,82 (ά, 1=8,30 Гц, 1 Н) 7,94 (ά, 1=1,85 Гц, 2 Н) 8,06 (άά, 1=8,15, 1,71 Гц, 1 Н)
Пример 19а. (δ)-8-(2-Амино-6-((Κ)-2,2,2-трифтор-1 -(2-(3 -метил-1 Н-пиразол-1 -ил)-5 -винилфенил)этокси)пиримидин-4-ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3-карбоновая кислота
Стадия 1.
К раствору (δ)-2-бензил-3-этил-8-(2-амино-6-((Κ)-1-(5-бром-2-(3-метил-1Н-пиразол-1-ил)фенил)-
2,2,2-трифторэтокси)пиримидин-4-ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-2,3-дикарбоксилата (500 мг, 0,65 ммоль) в 4:1 ЕЮН:Н2О(25 мл) добавляли 4,4,5,5-тетраметил-2-винил-1,3,2-диоксаборолан (150 мг, 0,971 ммоль), КНСО3 (648 мг, б,47 ммоль) и Р1С12(РРЕ3)2 (68 мг, 0,097 ммоль). Реакционную смесь нагревали до 80°С в течение 1,75 ч, затем охлаждали до КТ и подвергали экстракции посредством ЕЮАс. Объединенные органические слои промывали солевым раствором, сушили над Ν32δΟ4, фильтровали и концентрировали под вакуумом. Очистка при элюировании на 40 г картридже с диоксидом кремния 1§со ^^ер (ЕЮАс/гептан) позволяет получить (δ)-2-бензил-3-этил-8-(2-амино-6-((Κ)-2,2,2-трифтор-1-(2-(3-метил1Н-пиразол-1-ил)-5-винилфенил)этокси)пиримидин-4-ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-2,3-дикарбоксилат в виде твердого вещества грязно-белого цвета.
Стадия 2.
Снятие защиты Ν-6ΒΖ осуществляли посредством способа В с получением ^)-этил-8-(2-амино-б((Κ)-2,2,2-трифтор-1 -(2-(3 -метил-1 Н-пиразол-1 -ил)-5 -винилфенил)этокси)пиримидин-4-ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3-карбоксилата в виде твердого вещества грязно-белого цвета.
Стадия 3.
Г идролиз (δ)-этил-8-(2-амино-6-((Κ)-2,2,2-трифтор-1 -(2-(3 -метил-1 Н-пиразол-1 -ил)-5 -винилфенил)этокси)пиримидин-4-ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3-карбоксилата с применением общего способа с ЬЮН позволил получить указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества белого цвета.
Используя приведенную ниже общую схему, следующие соединения согласно примерам, приведенным в табл. ба, получали, как описано выше для (δ)-8-(2-амино-6-((Κ)-2,2,2-трифтор-1-(2-(3-метил1Н-пиразол-1-ил)-5-винилфенил)этокси)пиримидин-4-ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3-карбоновой кислоты (пример 19а).
- 8б 032304
Таблица 6а
№ при м. К Название по СА8 ЖХМС (МН+)
19а (8)-8-(2-амино-6-((К)-2,2,2-трифтор-1-(2-(3-метил- ΙΗпиразол- 1-ил)-5-винилфенил)этокси)пиримидин-4-ил)2,8-диазаспиро[4.5]декан-3-карбоновая кислота 558,6
19Ь (8)-8-(2-амино-6-((К.)-2,2,2-трифтор-1-(2-(3-метил- ΙΗпиразол- 1 -ил)-5-((Е)-проп-1 -ен-1 ил)фенил)этокси)пиримидин-4-ил)-2,8диазаспиро[4.5] декан-3 -карбоновая кислота 572,6
19с (8)-8-(2-амино-6-((К)-1-(5-((Е)-бут-1-ен-1-ил)-2-(3метил- 1Н-пиразол- 1 -ил)фенил)-2,2,2трифторэтокси)пиримидин-4-ил)-2,8диазаспиро[4.5] декан-3 -карбоновая кислота 585,5
19ά °γΟΗ (8)-8-(2-амино-6-((К)-1-(5-((Е)-2-карбоксивинил)-2-(3метил- 1Н-пиразол- 1 -ил)фенил)-2,2,2трифторэтокси)пиримидин-4-ил)-2,8- диазаспиро[4.5] декан-3 -карбоновая кислота 602,6
Таблица 6Ь
Данные ЯМР для соединений из табл. 6а
№ при м. ЯМР
19а !Н ЯМР (400 МГц, МеОН- ά4): δ ррш 1,59 (ш, 4 Н) 2,06 (άά, 1=13,42, 7,17 Гц, 1 Н) 2,31 (άά, 1=13,42, 9,18 Гц, 1 Н) 2,38 (§, 3 Н) 3,18 (ш,2 Н) 3,59 (т, 4 Н) 4,07 (άά, 1=9,20, 7,20 Гц, 1 Н) 5,36 (ά, 1=10,98 Гц, 1 Н) 5,75 (§, 1 Н) 5,85 (ά, 1=17,62 Гц, 1 Н) 6,39 (ά,
1=2,34 Гц, 1 Н) 6,80 (т, 2 Н) 7,38 (ά, 1=8,30 Гц, 1 Н) 7,63 (άά, 1=8,25, 2,00 Гц, 1 Н) 7,74 (8, 1 Н) 7,87 (ά, 1=2,29 Гц, 1 Н)
19Ь 'Н ЯМР (400 МГц, МеОН- ά4): δ ррт 1,59 (т, 3 Н) 1,90 (άά, 1=6,32, 1,20 Гц, 3 Н) 2,06 (άά, 1=13,47, 7,13 Гц, 1 Н) 2,31 (άά, 1=13,45, 9,25 Гц, 1 Н) 2,37 (8, 3 Н) 3,18 (т, 2 Н) 3,57 (т, 4 Н) 4,08 (άά, 1=9,18, 7,17 Гц, 1 Н) 5,75 (8, 1 Н) 6,39 (т, 3 Н) 6,75 (ς, 1=6,67 Гц, 1 Н) 7,32 (ά, 1=8,25 Гц, 1 Н) 7,52 (άά, 1=8,30, 2,00 Гц, 1 Н) 7,65 (8, 1 Н) 7,84 (ά, 1=2,34 Гц, 1 Н)
19с Ή ЯМР (400 МГц, МеОН- ά4): δ ррт 1,11 (1,1=7,47 Гц, 3 Н) 1,59 (ά, 1=4,59 Гц, 4 Н) 2,06 (άά, 1=13,37, 7,22 Гц, 1 Н) 2,28 (т, 3 Н) 2,37 (з, 3 Н) 3,18 (т, 2 Н) 3,59 (т, 4 Н) 4,07 (άά, 1=9,10, 7,20 Гц, 1 Н) 5,76 (8, 1 Н) 6,40 (т, 3 Н) 6,76 (т, 1 Н) 7,33 (ά, 1=8,25 Гц, 1 Н) 7,54 (άά, 1=8,30, 2,05 Гц, 1 Н) 7,66 (з, 1 Н) 7,84 (ά, 1=2,29 Гц, 1 Н)
19ά *Н ЯМР (400 МГц, Μ6θΗ-ά4): δ ррт 1,57 (1,1=5,44 Гц, 4 Н) 1,97 (8, 3 Н) 2,04 (άά, 1=13,72, 7,27 Гц, 1 Н) 2,30 (άά, 1=13,32, 9,18 Гц, 1Н) 2,37 (з, 3 Н) 3,07 - 3,25 (т, 2 Н) 3.40 - 3,55 (т, 2 Н) 3,65 (άά, 1=9,27, 4,73 Гц, 2 Н) 4,07 (ΐ, 1=7,98 Гц, 1 Н) 5,75 (з, 1 Н) 6.40 (ά, 1=2,34 Гц,1 Н) 6,51 (ά, 1=16,20 Гц, 1 Н) 6,94 (ς, 1=6,52 Гц, 1 Н) 7,46 (ά, 1=8,30 Гц, 1 Н) 7,66 (ά, 1=15,86 Гц, 1 Н) 7,78 (άά, 1=8,32, 1,88 Гц, 1 Н) 7,87 (з, 1 Н) 7,92 (ά, 1=2,34 Гц, 1 Н)
Используя приведенную ниже общую схему, следующие соединения согласно примерам, приведенным в табл. 7а, могут быть получены, как описано выше для ^)-8-(2-амино-6-((К)-2,2,2-трифтор-1-(2(3 -метил-1Н-пиразол-1 -ил)-5 -винилфенил)этокси)пиримидин-4-ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3 -карбоновой кислоты (пример 19а) путем замены алкилиденборолана бороновой кислотой или сложным эфиром.
- 87 032304
Таблица 7а
№ прим Су Название по СА8 жхмс (МН+)
19е (8)-8-(2-амино-6-((К)-1-(3',4'-диметил-4-(3-метил-1Нпиразол-1 -ил)-[ 1,1 '-бифенил] -3-ил)-2,2,2трифторэтокси)пиримидин-4-ил)-2,8диазаспиро[4.5]декан-3-карбоновая кислота 536,7
19ί но А (8)-8-(2-амино-6-((К)-1-(3'-карбокси-4-(3-метил-1Нпиразол-1 -ил)-[ 1,1 '-бифенил] -3-ил)-2,2,2трифторэтокси)пиримидин-4-ил)-2,8диазаспиро[4.5]декан-3-карбоновая кислота 652
19ё о он (8)-8-(2-амино-6-((К)-1-(4'-карбокси-4-(3-метил-1Нпиразол-1 -ил)-[ 1,1 '-бифенил] -3-ил)-2,2,2трифторэтокси)пиримидин-4-ил)-2,8диазаспиро[4.5]декан-3-карбоновая кислота 652
1911 он (8)-8-(2-амино-6-((К)-1-(3'-((Е)-2-карбоксивинил)-4-(3метил- 1Н-пиразол-1 -ил)- [1,1 '-бифенил] -3-ил)-2,2,2трифторэтокси)пиримидин-4-ил)-2,8диазаспиро[4.5]декан-3-карбоновая кислота 678
191 О^ОН X (8)-8-(2-амино-6-((К)-1-(4'-((Е)-2-карбоксивинил)-4-(3метил- 1Н-пиразол-1 -ил)- [1,1 '-бифенил] -3-ил)-2,2,2трифторэтокси)пиримидин-4-ил)-2,8диазаспиро[4.5]декан-3-карбоновая кислота 678
19) он 1 (8)-8-(2-амино-6-((К)-1-(3'-(2-карбоксиэтил)-4-(3-метил1Н-пиразол-1 -ил)- [1,1 '-бифенил] -3-ил)-2,2,2трифторэтокси)пиримидин-4-ил)-2,8диазаспиро[4.5]декан-3-карбоновая кислота 680
- 88 032304
19к о^уэн X (8)-8-(2-амино-6-((К)-1-(4'-(2-карбоксиэтил)-4-(3-метил1Н-пиразол-1 -ил)- [1,1 '-бифенил] -3-ил)-2,2,2трифторэтокси)пиримидин-4-ил)-2,8диазаспиро[4.5]декан-3-карбоновая кислота 680
191 ί (8)-8-(2-амино-6-((К)-2,2,2-трифтор-1-(4'(гидроксиметил)-3'-метил-4-(3-метил-1Н-пиразол-1-ил)[1,1 '-бифенил] -3-ил)этокси)пиримидин-4-ил)-2,8диазаспиро[4.5]декан-3-карбоновая кислота 652
19ш (8)-8-(2-амино-6-((К)-2,2,2-трифтор-1-(3'- (гидроксиметил)-4'-метил-4-(3-метил-1Н-пиразол-1-ил)[1,1 '-бифенил] -3-ил)этокси)пиримидин-4-ил)-2,8диазаспиро[4.5]декан-3-карбоновая кислота 652
19п 9 (8)-8-(2-амино-6-((К)-2,2,2-трифтор-1-(4-(3-метил-1Нпиразол-1-ил)-[ 1, Γ-бифенил]-3-ил)этокси)пиримидин-4ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3-карбоновая кислота 608
19о “П (8)-8-(2-амино-6-((К)-1-(3',4'-дифтор-4-(3-метил-1Нпиразол-1 -ил)-[ 1,1 '-бифенил] -3-ил)-2,2,2трифторэтокси)пиримидин-4-ил)-2,8диазаспиро[4.5]декан-3-карбоновая кислота 644
19р (8)-8-(2-амино-6-((К)-1-(3',4'-дихлор-4-(3-метил-ΙΗпиразол- 1 -ил)-[ 1,1 '-бифенил] -3-ил)-2,2,2трифторэтокси)пиримидин-4-ил)-2,8диазаспиро[4.5]декан-3-карбоновая кислота 677
19ς $ (8)-8-(2-амино-6-((К)-1-(4'-хлор-4-(3-метил-1Н-пиразол1 -ил)- [1,1 '-бифенил] -3-ил)-2,2,2трифторэтокси)пиримидин-4-ил)-2,8диазаспиро[4.5]декан-3-карбоновая кислота 643
19г но 9 (8)-8-(2-амино-6-((К)-2,2,2-трифтор-1-(4'(гидроксиметил )-4-(3 -метил-1 Н-пиразол-1 -ил)- [ 1, Гбифенил]-3-ил)этокси)пиримидин-4-ил)-2,8диазаспиро[4.5]декан-3-карбоновая кислота 639
- 89 032304
Таблица 7Ь
Данные ЯМР для соединений из табл. 7а
№ при м. ЯМР
19е Ή ЯМР (400 МГц, МеОН- άά): δ ррт 1,57 (т, 4 Н) 2,04 (άά, 1=13,62, 6,98 Гц, 1 Н) 2,32 (ά, 1=11,96 Гц, 6 Н) 2,40 (8, 3 Н) 3,16 (т, 2 Н) 3,55 (т, 4 Н) 4,07 (άά, 1=9,18, 7,22 Гц, 1 Н) 5,79 (8, 1 Н) 6,40 (ά, 1=2,29 Гц, 1 Н) 6,85 (т, 1 Н) 7,21 (ά, 1=7,76 Гц, 1 Н) 7,31 (т, 1 Н) 7,36 (8, 1 Н) 7,45 (ά, 1=8,25 Гц, 1 Н) 7,75 (άά, 1=8,27, 2,12 Гц, 1 Н) 7,90 (ά, 1=2,20 Гц, 2 Н)
19£ 'Н ЯМР (400 МГц, МеОН-άά): δ ррт 1,53 - 1,67 (т, 4 Н) 2,05 (άά, 1=13,42, 7,17 Гц, 1 Н) 2,30 (άά, 1=13,42, 9,22 Гц, 1 Н) 2,40 (8, 3 Н) 3,06 - 3,27 (т, 2 Н) 3,39 - 3,74 (т, 4 Н) 4,08 (άά, 1=9,13, 7,27 Гц, 1 Н) 5,79 (8, 1 Н) 6,42 (ά, 1=2,29 Гц, 1 Н) 6,92 (ς, 1=6,62 Гц, 1 Н) 7,53 (ά, 1=8,25 Гц, 1 Н) 7,57 (1,1=7,76 Гц, 1 Н) 7,77 - 7,87 (т, 2 Н) 7,94 (ά, 1=2,34 Гц, 1 Н) 7,97 (ά, 1=1,42 Гц, 1 Н) 8,04 (άί, 1=7,79, 1,23 Гц, 1 Н) 8,24 (1,1=1,61 Гц, 1 Н)
19ё 'Н ЯМР (400 МГц, МеОН-άά): δ ррт 1,47 - 1,67 (т, 4 Н) 2,05 (άά, 1=13,45, 7,20 Гц, 1 Н) 2,31 (άά, 1=13,37, 9,27 Гц, 1 Н) 2,40 (8, 3 Н) 2,99 - 3,28 (т, 2 Н) 3,39 - 3,78 (т, 4 Н) 4,08 (άά, 1=9,08, 7,27 Гц, 1 Н) 5,79 (8, 1 Н) 6,42 (ά, 1=2,29 Гц, 1 Н) 6,86 - 7,01 (т, 1 Н) 7,53 (ά, 1=8,30 Гц, 1 Н) 7,64 - 7,77 (т, 2 Н) 7,85 (άά, 1=8,30, 2,15 Гц, 1 Н) 7,94 (ά, 1=2,34 Гц, 1 Н) 7,99 (ά, 1=1,32 Гц, 1 Н) 8,08 - 8,18 (т, 2 Н)
1911 'Н ЯМР (400 МГц, МеОН-άά): δ ррт 1,59 (1,1=5,54 Гц, 4 Н) 2,04 (άά, 1=13,45, 7,39 Гц, 1 Н) 2,32 (άά, 1=13,50, 9,25 Гц, 1 Н) 2,41 (8, 3 Н) 3,07 - 3,26 (т, 2 Н) 3,41 - 3,76 (т, 4 Н) 4,08 (άά, 1=9,01, 7,30 Гц, 1 Н) 5,81 (8, 1 Н) 6,42 (ά, 1=2,29 Гц, 1 Н) 6,57 (ά, 1=16,01 Гц, 1 Н) 6,86 - 6,97 (т, 1 Н) 7,48 - 7,57 (т, 2 Н) 7,60 - 7,68 (т, 2 Н) 7,73 (ά, 1=16,01 Гц, 1 Н) 7,77 (Ь8, 1 Н) 7,83 (άά, 1=8,25, 2,10 Гц, 1 Н) 7,93 - 7,96 (т, 2 Н)
191 'Н ЯМР (400 МГц, МеОН-άά): δ ррт 1,50 - 1,65 (т, 4 Н) 2,05 (άά, 1=13,45, 7,20 Гц, 1 Н) 2,31 (άά, 1=13,40, 9,30 Гц, 1 Н) 2,40 (8, 3 Н) 3,05 - 3,28 (т, 2 Н) 3,40 - 3,74 (т, 4 Н) 4,07 (άά, 1=9,10, 7,25 Гц, 1 Н) 5,79 (8, 1 Н) 6,42 (ά, 1=2,29 Гц, 1 Н) 6,54 (ά, 1=16,01 Гц, 1 Н) 6,91 (ς, 1=6,72 Гц, 1 Н) 7,51 (ά, 1=8,25 Гц, 1 Н) 7,61 - 7,75 (т, 5 Н) 7,82 (άά, 1=8,30, 2,15 Гц, 1 Н) 7,93 (ά, 1=2,34 Гц, 1 Н) 7,97 (8, 1 Н)
19) ХН ЯМР (400 МГц, МеОН-άά): δ ррт 1,51-1,66 (т, 4 Н) 2,04 (άά, 1=13,50, 7,15 Гц, 1 Н) 2,31 (άά, 1=13,37, 9,18 Гц, 1 Н) 2,40 (8, 3 Н) 2,65 (1,1=7,61 Гц, 2 Н) 2,99 (1,1=7,59 Гц, 2 Н) 3,06 - 3,27 (т, 2 Н) 3,40 - 3,78 (т, 4 Н) 4,08 (άά, 1=8,98, 7,42 Гц, 1 Н) 5,80 (8, 1 Н) 6,41 (ά, 1=2,34 Гц, 1 Н) 6,88 (ς, 1=6,61 Гц, 1 Н) 7,27 (ά, 1=7,32 Гц, 1 Н) 7,35 - 7,41 (т, 1 Н) 7,41 - 7,51 (т, 3 Н) 7,77 (άά, 1=8,27, 2,12 Гц, 1 Н) 7,88 - 7,97 (т, 2 Н)
19к 'Н ЯМР (400 МГц, МеОН-άά): δ ррт 1,57 (ά, 1=3,37 Гц, 4 Н) 2,04 (άά, 1=13,40, 7,20 Гц, 1 Н) 2,30 (άά, 1=13,35, 9,20 Гц, 1 Н) 2,40 (8, 3 Н) 2,63 (1,1=7,61 Гц, 2 Н) 2,96 (1, 1=7,57 Гц, 2 Н) 3,03 - 3,26 (т, 2 Н) 3,39 - 3,76 (т, 4 Н) 4,07 (άά, 1=9,03, 7,32 Гц, 1 Н) 5,78 (8, 1 Н) 6,41 (ά, 1=2,29 Гц, 1 Н) 6,86 (ς, 1=6,54 Гц, 1 Н) 7,34 (ά, 1=8,25 Гц, 2 Н) 7,46 (ά, 1=8,30 Гц, 1 Н) 7,52 (ά, 1=8,25 Гц, 2 Н) 7,76 (άά, 1=8,27, 2,12 Гц, 1 Н) 7,89 7,92 (т, 2 Н)
191 'Н ЯМР (400 МГц, МеОН-άά): δ ррт 1,45 - 1,65 (т, 4 Н) 2,00 - 2,09 (т, 1 Н) 2,30 (άά, 1=13,40, 9,25 Гц, 1 Н) 2,40 (8, 6 Н) 3,03 - 3,27 (т, 2 Н) 3,39 - 3,76 (т, 4 Н) 4,07 (άά, 1=9,10, 7,25 Гц, 1 Н), 4,67 (8, 2 Н) 5,79 (8, 1 Н) 6,41 (ά, 1=2,25 Гц, 1 Н) 6,86 (ς, 1=6,64 Гц, 1 Н) 7,36 - 7,53 (т, 4 Н) 7,77 (άά, 1=8,30, 2,15 Гц, 1 Н) 7,91 (ά, 1=2,44 Гц, 2 Н)
19т 'Н ЯМР (400 МГц, МеОН-άά) : δ ррт 1,46 - 1,69 (т, 4 Н) 2,00 - 2,10 (т, 1 Н) 2,30 (άά, 1=13,45, 9,25 Гц, 1 Н) 2,37 (8, 3 Н) 2,40 (8, 3 Н) 3,03 - 3,27 (т, 2 Н) 3,39 - 3,76 (т, 4 Н) 4,07 (άά, 1=9,13, 7,22 Гц, 1 Н) 4,70 (8, 2 Н) 5,78 (8, 1 Н) 6,41 (ά, 1=2,25 Гц, 1 Н) 6,85 (ς, 1=6,57 Гц, 1 Н) 7,26 (ά, 1=7,91 Гц, 1 Н) 7,43 (άά, 1=7,81, 1,95 Гц, 1 Н) 7,47 (ά, 1=8,30 Гц, 1 Н) 7,64 (ά, 1=1,81 Гц, 1 Н) 7,79 (άά, 1=8,27, 2,12 Гц, 1 Н) 7,91 (ά, 1=2,29 Гц, 1 Н) 7,94 (8, 1 Н)
- 90 032304
19п 1Н ЯМР (400 МГц, МеОН-44): δ ррт 1,29 (4,1 = 7,2 Гц, 1Н), 1,56 (4,1 = 6,3 Гц, 4Н), 2,03 (4,1 = 12,8 Гц, 1Н), 2,30 (4,1 = 12,4 Гц, 1Н), 2,39 (8, ЗН), 3,09 (4,1 = 11,5 Гц, 1Н), 3,22 (4,1 = 11,7 Гц, 1Н), 3,47 (ί, 1 = 18,6 Гц, 2Н), 3,63 (8, 2Н), 4,07 (8, 1Н), 4,64 (8, 1Н), 5,78 (8, 1Н), 6,41 (4,1 = 2,1 Гц, 1Н), 6,87 (ς, 1 = 6,5 Гц, 1Н), 7,44 (т, 4Н), 7,59 (4,1 = 7,4 Гц, 2Н), 7,64 (8, 1Н), 7,77 (т, 1Н), 7,91 (т, 2Н)
19о 'Н ЯМР (400 МГц, МеОН-44): δ ррт 1,30 (4,1 = 18,0 Гц, 1Н), 1,57 (4,1 = 6,1 Гц, 4Н), 2,04 (44,1 = 13,9, 6,4 Гц, 1Н), 2,30 (44,1 = 13,5, 8,4 Гц, 1Н), 2,39 (8, ЗН), 3,11 (4,1 = 11,6 Гц, 1Н), 3,23 (4,1 = 11,4 Гц, 1Н), 3,48 (4ς, 1 = 21,6, 7,6, 6,8 Гц, 2Н), 3,64 (44,1 = 13,8, 6,9 Гц, 2Н), 4,08 (т, 1Н), 4,87 (8, 12Н), 5,78 (8, 1Н), 6,41 (4,1 = 2,0 Гц, 1Н), 6,91 (ς, 1 = 6,6 Гц, 1Н), 7,36 (т, 2Н), 7,50 (1,1 = 9,3 Гц, 2Н), 7,74 (44,1 = 8,3, 2,2 Гц, 1Н), 7,90 (44,1 = 7,9, 2,1 Гц, 2Н)
19р 1Н ЯМР (400 МГц, МеОН-44): δ ррт 1,27 (8, 1Н), 1,44 (8, 1Н), 1,52 (ς, 1 = 5,9 Гц, 4Н), 1,85 (т, 1Н), 2,11 (44,1 = 13,2, 8,8 Гц, 1Н), 2,39 (8, ЗН), 2,77 (4,1 = 11,3 Гц, 1Н), 3,01 (4,1 = 11,3 Гц, 1Н), 3,45 (441,1 = 19,8, 12,8, 5,8 Гц, 2Н), 3,61 (т, 2Н), 3,74 (1,1 = 8,0 Гц, 1Н), 5,78 (8, 1Н), 6,42 (4,1 = 2,4 Гц, 1Н), 6,93 (ς, 1 = 6,6 Гц, 1Н), 7,54 (т, ЗН), 7,75 (т, 2Н), 7,92 (44,1 = 11,1, 2,0 Гц, 2Н)
19ς 1Н ЯМР (400 МГц, МеОН-44): δ ррт 1,28 (8, 1Н), 1,57 (ί, 1 = 5,0 Гц, 4Н), 2,03 (44,1 = 13,3, 6,9 Гц, 1Н), 2,29 (44,1 = 13,4, 9,0 Гц, 1Н), 2,39 (8, ЗН), 3,08 (4,1 = 11,6 Гц, 1Н), 3,22 (4,1 = 11,6 Гц, 1Н), 3,48 (441,1 = 20,3, 13,2, 5,9 Гц, 2Н), 3,65 (44,1 = 13,7, 6,5 Гц, 2Н), 4,05 (1,1 = 8,0 Гц, 1Н), 5,77 (δ, 1Н), 6,41 (4,1 = 2,3 Гц, 1Н), 6,89 (ς, 1 = 6,6 Гц, 1Н), 7,47 (т, ЗН), 7,58 (т, 2Н), 7,77 (44,1 = 8,3, 2,2 Гц, 1Н), 7,91 (1,1 = 2,4 Гц, 2Н)
19г 'Н ЯМР (400 МГц, МеОН-44): δ ррт 7,94 - 7,80 (т, 9Н), 7,60 (4,1 = 8,1 Гц, 6Н), 7,50 (44,1 = 20,7, 8,1 Гц, 9Н), 6,94 (Ч, 1 = 6,2 Гц, ЗН), 6,42 (4,1 = 2,3 Гц, ЗН), 4,66 (8, 5Н), 4,38 (1,1 = 8,4 Гц, ЗН), 3,73 (8, 6Н), 3,63 - 3,55 (т, 1Н), 3,29 - 3,18 (т, 5Н), 2,40 (8, 9Н), 2,07 (44,1 = 13,5, 7,8 Гц, ЗН), 1,70-1,61 (т, ЮН), 1,28 (8, 1Н).
Пример 20. ^)-8-(2-Амино-6-((К)-1 -(2'-(этоксикарбонил)-4-(3-метил-1 Н-пиразол-1 -ил)-[1,1'бифенил]-3-ил)-2,2,2-трифторэтокси)пиримидин-4-ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3-карбоновая кислота
Указанное в заголовке соединение получали с применением методики, описанной для (δ)-8-(2амино-6-((К)-1-(3'-(этоксикарбонил)-3-(3-метил-1Н-пиразол-1-ил)-[1,1'-бифенил]-4-ил)-2,2,2-трифторэтокси)пиримидин-4-ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3-карбоновой кислоты (пример 5 а) с использованием ^)-8-(2-амино-6-((К)-1 -(5-бром-2-(3-метил-1 Н-пиразол-1 -ил)фенил)-2,2,2-трифторэтокси)пиримидин-4ил)-2-((бензилокси)карбонил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3-карбоновой кислоты в качестве исходного ве щества.
2Н ЯМР (400 МГц, МеОН-44): δ ррт 0,89 (!, 1=7,15 Гц, 3Н), 1,60 (!, 1=5,54 Гц, 4Н), 2,06 (44, 1=13,50, 7,25 Гц, 1Н), 2,33 (44, 1=13,42, 9,27 Гц, 1Н), 2,40 (к, 3Н), 3,08-3,28 (т, 2Н), 3,39-3,73 (т, 4Н), 3,74-3,98 (т, 2Н), 4,08 (44, 1=9,08, 7,32 Гц, 1Н), 5,74 (к, 1Н), 6,42 (4, 1=2,34 Гц, 1Н), 6,88 (ς, 1=6,75 Гц, 1Н), 7,38 (44, 1=7,71, 0,93 Гц, 1Н), 7,45-7,56 (т, 4Н), 7,58-7,65 (т, 1Н), 7,82 (44, 1=7,69, 1,20 Гц, 1Н), 7,95 (4, 1=2,34 Гц, 1Н). ЖХМС (МН+): 680.
Пример 21. ^)-8-(2-Амино-6-((К)-1 -(4'-(этоксикарбонил)-4-(3-метил-1 Н-пиразол-1 -ил)-[1,1' бифенил]-3-ил)-2,2,2-трифторэтокси)пиримидин-4-ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3-карбоновая кислота
Указанное в заголовке соединение получали с применением методики, описанной для (δ)-8-(2амино-6-((К)-1-(3'-(этоксикарбонил)-3-(3-метил-1Н-пиразол-1-ил)-[1,1'-бифенил]-4-ил)-2,2,2-трифторэтокси)пиримидин-4-ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3-карбоновой кислоты (пример 5), с использованием ^)-8-(2-амино-6-((К)-1 -(5-бром-2-(3-метил-1 Н-пиразол-1 -ил)фенил)-2,2,2-трифторэтокси)пиримидин-4ил)-2-((бензилокси)карбонил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3-карбоновой кислоты в качестве исходного ве щества.
- 91 032304 1Н ЯМР (400 МГц, МеОН-14): δ ррт 1,41 (ΐ, 1=7,15 Гц, 3Н), 1,58 (ушир. 8., 4Н), 2,05 (11, 1=13,50, 7,15 Гц, 1Н), 2,30 (11, 1=13,42, 9,18 Гц, 1Н), 2,40 (8, 3Н), 3,03-3,28 (т, 2Н), 3,37-3,76 (т, 4Н), 4,07 (11, 1=9,13, 7,22 Гц, 1Н), 4,39 (ц, 1=7,13 Гц, 2Н), 5,78 (8, 1Н), 6,42 (1, 1=2,25 Гц, 1Н), 6,86-7,01 (т, 1Н), 7,53 (1, 1=8,30 Гц, 1Н), 7,66-7,77 (т, 2Н), 7,84 (11, 1=8,30, 2,20 Гц, 1Н), 7,94 (1, 1=2,29 Гц, 1Н), 7,99 (1, 1=1,51 Гц, 1Н), 8,06-8,17 (т, 2 Н). ЖХМС (МН+): 680.
Пример 22а. (8)-8-(2-Амино-6-((К)-1-(5-этил-2-(3-метил-1Н-пиразол-1-ил)фенил)-2,2,2-трифторэтокси)пиримидин-4-ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3-карбоновая кислота
Стадия 1.
(8)-Этил-8-(2-амино-6-((К)-2,2,2-трифтор-1 -(2-(3 -метил-1 Н-пиразол-1 -ил)-5-винилфенил)этокси)пиримидин-4-ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3-карбоксилат (100 мг, 0,171 ммоль) в МеОН (2 мл) подвергали гидрогенизации в аппарате Н-СиЬе с использованием картриджа с 10% (мас./мас.) Р1/С при скорости потока 1,0 мл/мин и КТ. Указанный катализатор отфильтровывали и фильтрат концентрировали под вакуумом. Остаток лиофилизировали из 1:1 Н2О:СН3СХ с получением (8)-этил-8-(2-амино-6-((К)-1-(5этил-2-(3-метил-1Н-пиразол-1-ил)фенил)-2,2,2-трифторэтокси)пиримидин-4-ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3-карбоксилата в виде твердого вещества белого цвета, которое использовали непосредственно на следующей стадии.
Стадия 2.
Гидролиз (8)-этил-8-(2-амино-6-((К)-1-(5-этил-2-(3-метил-1Н-пиразол-1-ил)фенил)-2,2,2-трифторэтокси)пиримидин-4-ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3-карбоксилата с применением общего способа с Ь1ОН позволил получить указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества белого цвета.
С использованием общей схемы, аналогичной приведенной ниже, соединения согласно следующим примерам, представленные в табл. 8а, могут быть получены, как описано выше для (8)-8-(2-амино-6-((К)-1-(5-этил2-(3 -метил-1 Н-пиразол-1 -ил)фенил)-2,2,2-трифторэтокси)пиримидин-4-ил)-2,8-диазаспиро [4.5]декан-3 -карбоновой кислоты (пример 22а).
К' = Н, Ме, Εΐ
Таблица 8а
№ при м. К Название по СА8 ЖХМС (МН+)
22а (8)-8-(2-амино-6-((К.)-1-(5-этил-2-(3-метил-1Н-пиразол-1ил)фенил)-2,2,2-трифторэтокси)пиримидин-4-ил)-2,8диазаспиро[4.5]декан-3-карбоновая кислота 561
22Ь 8)-8-(2-амино-6-((К)-2,2,2-трифтор-1-(2-(3-метил-1Нпиразол-1-ил)-5-пропилфенил)этокси)пиримидин-4-ил)- 2,8- диазаспиро[4.5]декан-3-карбоновая кислота 575
22с (8)-8-(2-амино-6-((К)-1-(5-бутил-2-(3-метил-1Н-пиразол-1ил)фенил)-2,2,2-трифторэтокси)пиримидин-4-ил)-2,8диазаспиро[4.5]декан-3-карбоновая кислота 589
- 92 032304
Таблица 8Ь
Данные ЯМР для соединений из табл. 8а
№ при м. ЯМР
22а 1Н ЯМР (400 МГц, МеОН-44): δ ррт 1,24 (ί, 1=7,59 Гц, 3 Н) 1,57 (т, 4 Н) 2,06 (44, 1=13,42, 7,13 Гц, 1 Н) 2,32 (44,1=13,45, 9,20 Гц, 1 Н) 2,37 (8, 3 Н) 2,72 (ς, 1=7,61 Гц, 2 Н) 3,18 (т, 2 Н) 3,57 (т, 4 Н) 4,08 (44,1=9,13, 7,17 Гц, 1 Н) 5,74 (δ, 1 Н) 6,36 (4, 1=2,34 Гц, 1 Н) 6,71 (ς, 1=6,65 Гц, 1 Н) 7,31 (т, 1 Н) 7,39 (т, 1 Н) 7,56 (δ, 1 Н) 7,82 (4, 1=2,29 Гц, 1 Н)
22Ь 1Н ЯМР (400 МГц, МеОН-44): δ ррт 0,91 (1,1=7,35 Гц, 2 Н) 1,62 (т, 6 Н) 2,06 (44, 1=13,52, 7,17 Гц, 1 Н) 2,31 (44,1=13,45, 9,25 Гц, 1 Н) 2,37 (δ, 3 Н) 2,66 (1,1=7,52 Гц, 2 Н) 3,18 (т, 2 Н) 3,56 (т, 4 Н) 4,08 (44,1=9,13, 7,17 Гц, 1 Н) 5,74 (δ, 1 Н) 6,36 (4, 1=2,29 Гц, 1 Н) 6,70 (ς, 1=6,70 Гц, 1 Н) 7,31 (т, 1 Н) 7,37 (т, 1 Н) 7,53 (δ, 1 Н) 7,82 (4, 1=2,29 Гц, 1 Н)
22с 1Н ЯМР (400 МГц, МеОН-44): δ ррт 0,92 (1,1=7,37 Гц, 2 Н) 1,32 (4ς, 1=14,94, 7,38 Гц, 2 Н) 1,60 (т, 6 Н) 2,06 (44,1=13,37, 7,22 Гц, 1 Н) 2,31 (44,1=13,45, 9,25 Гц, 1 Н) 2,37 (8, 3 Н) 2,69 (1,1=7,59 Гц, 2 Н) 3,18 (т, 2 Н) 3,58 (т, 4 Н) 4,08 (44,1=9,20, 7,25 Гц, 1 Н) 5,75 (8, 1 Н) 6,36 (4,1=2,15 Гц, 1 Н) 6,69 (ς, 1=6,62 Гц, 1 Н) 7,30 (т, 1 Н) 7,37 (т, 1 Н) 7,53 (δ, 1 Н) 7,82 (4,1=2,29 Гц, 1 Н)
Пример 23. (8)-8-(2-Амино-6-((К)-1-(5-(этоксикарбонил)-2-(3-метил-1Н-пиразол-1-ил)фенил)-2,2,2трифторэтокси)пиримидин-4-ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3-карбоновая кислота
Стадия 1.
К раствору (8)-8-(2-амино-6-((1)-1 -(5-бром-2-(3-метил-1 Н-пиразол-1 -ил)фенил)-2,2,2-трифторэтокси)пиримидин-4-ил)-2-((бензилокси)карбонил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3-карбоновой кислоты (продукта, полученного на стадии 3, пример 10т) (180 мг, 0,24 ммоль) в этаноле (2 мл) добавляли Рб(РРИ3)2С12 (34 мг, 0,048 ммоль), КНСО3 (242 мг, 2,4 ммоль). Использовали баллон с СО и реакционную смесь нагревали до 80°С в течение 20 ч, затем охлаждали до КТ. Реакционную смесь гасили водой и подвергали экстракции посредством ЕЮАс. Объединенные органические слои промывали солевым раствором, сушили над Мд8О4, фильтровали и концентрировали под вакуумом. Очистка посредством нормальнофазовой хроматографии на колонке с силикагелем (СН2С12/МеОН/АсОН) позволила получить (8)-8-(2-амино-6((Κ)-1 -(5 -(этоксикарбонил)-2-(3 -метил-1 Н-пиразол-1 -ил)фенил)-2,2,2-трифторэтокси)пиримидин-4-ил)-2-((бензилокси)карбонил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3-карбоновую кислоту в виде твердого вещества грязно-белого цвета.
Стадия 2.
Снятие защиты И-СВ7 с (8)-8-(2-амино-6-((1)-1-(5-(этоксикарбонил)-2-(3-метил-1Н-пиразол-1ил)фенил)-2,2,2-трифторэтокси)пиримидин-4-ил)-2-((бензилокси)карбонил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3карбоновой кислоты осуществляли посредством способа А с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества грязно-белого цвета.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-76): δ ррт 1,34 (ΐ, 1=7,10 Гц, 3Н), 1,51-1,71 (т, 4Н), 1,90 (77, 1=13,28, 9,18 Гц, 1Н), 2,26-2,40 (т, 4Н), 3,13 (ушир. з., 2Н), 3,66 (ушир. з., 4Н), 4,29-4,52 (т, 4Н), 6,07 (з, 1Н), 6,47 (7, 1=2,39 Гц, 1Н), 7,48 (7, 1=6,05 Гц, 1Н), 7,72 (7, 1=8,40 Гц, 1Н), 8,15 (77, 1=8,40, 1,95 Гц, 1Н), 8,19-8,29 (т, 2Н), 8,96 (7, 1=5,56 Гц, 1Н), 10,36 (7, 1=4,49 Гц, 1Н). ЖХМС (МН+): 604.
Пример 24. (8)-8-(2-Амино-6-((1)-1-(5-карбокси-2-(3-метил-1Н-пиразол-1-ил)фенил)-2,2,2трифторэтокси)пиримидин-4-ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3-карбоновая кислота
Гидролиз (8)-8-(2-амино-6-((1)-1-(5-(этоксикарбонил)-2-(3-метил-1Н-пиразол-1-ил)фенил)-2,2,2трифторэтокси)пиримидин-4-ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3-карбоновой кислоты (пример 23) с применением общего способа с ЬЮН позволяет получить указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества белого цвета.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-76): δ ррт 1,45-1,65 (т, 4Н), 1,83-1,95 (т, 1Н), 2,26-2,38 (т, 4Н), 3,12
- 93 032304 (ушир. 8., 2Н), 3,61 (ушир. 8., 4Н), 4,36-4,51 (т, 1Н), 5,93 (ушир. 8., 1Н), 6,46 (а, 1=2,39 Гц, 1Н), 7,40 (т, 1=5,80 Гц, 1Н), 7,67 (а, 1=8,35 Гц, 1Н), 8,11 (аа, 1=8,35, 1,95 Гц, 1Н), 8,21 (а, 1=2,39 Гц, 1Н), 8,25 (8, 1Н), 8,93 (т, 1=4,40 Гц, 1Н), 10,09 (ушир. 8., 1Н). ЖХМС (МН+): 576.
Пример 25. (8)-8-(2-Амино-6-((К)-2,2,2-трифтор-1 -(4-(гидроксиметил)-2-(3 -метил-1 Н-пиразол-1 ил)фенил)этокси)пиримидин-4-ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3-карбоновая кислота
Стадия 1.
К раствору (8)-2-бензил-3-этил-8-(2-амино-6-((К)-1 -(4-бром-2-(3-метил-1 Н-пиразол-1 -ил)фенил)-
2.2.2- трифторэтокси)пиримидин-4-ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-2,3-дикарбоксилата (386 мг, 0,50 ммоль) в ДМФА (10 мл) и Εΐ3Ν (0,35 мл, 2,5 ммоль) добавляли (н-октил)381Н (368 мг, 1,0 ммоль). Смесь дегазировали под давлением 1 атм, получаемым с помощью баллона с СО, и добавляли РаС12(РРН3)2 (72 мг, 0,10 ммоль), затем снова проводили дегазацию под давлением 1 атм СО и полученную смесь нагревали до 80°С в течение 12 ч. Реакционную смесь охлаждали до КТ и концентрировали под вакуумом. Остаток разбавляли водой и затем подвергали экстракции посредством ЕЮАс. Объединенные органические слои сушили над ^^О^ фильтровали и концентрировали под вакуумом. Нормально-фазовая колоночная хроматография на силикагеле (ЕЮАс/ гептан) позволила получить (8)-2-бензил-3-этил-8-(2-амино-6((К)-2,2,2-трифтор-1-(4-формил-2-(3-метил-1Н-пиразол-1-ил)фенил)этокси)пиримидин-4-ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-2,3-дикарбоксилат в виде светло-желтого твердого вещества, содержащего примерно 25% примеси побочного продукта -(8)-2-бензил-3-этил-8-(2-амино-6-((К)-2,2,2-трифтор-1-(2-(3-метил1Н-пиразол-1-ил)фенил)этокси)пиримидин-4-ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-2,3-дикарбоксилата. Полученную смесь непосредственно использовали на следующей стадии.
Стадия 2.
К раствору (8)-2-бензил-3-этил-8-(2-амино-6-((К)-2,2,2-трифтор-1-(4-формил-2-(3-метил-1Нпиразол-1-ил)фенил)этокси)пиримидин-4-ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-2,3-дикарбоксилата (36 мг, 0,05 ммоль) в дихлорэтане (2 мл) добавляли NаСNΒНз (1 М в ТГФ, 1 мл, 0,5 ммоль), а после этого несколько капель НОАс. Полученную смесь перемешивали при КТ в течение 3 ч, а затем концентрировали под вакуумом. Остаток растворяли в МеОН и очищали посредством обращенно-фазовой ВЭЖХ (МеОН/Н2О/НОАс) с получением (8)-2-бензил-3-этил-8-(2-амино-6-((К)-2,2,2-трифтор-1-(4(гидроксиметил)-2-(3-метил-1Н-пиразол-1-ил)фенил)этокси)пиримидин-4-ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан2,3-дикарбоксилата в виде клейкого твердого вещества, которое использовали без дополнительной очистки.
Стадия 3.
Снятие защиты Ν-Св/, осуществляли посредством способа в с получением (8)-этил-8-(2-амино-6((К)-2,2,2-трифтор-1 -(4-(гидроксиметил)-2-(3-метил-1 Н-пиразол-1 -ил)фенил)этокси)пиримидин-4-ил)2,8-диазаспиро[4.5]декан-3-карбоксилата в виде твердого вещества белого цвета.
Стадия 4.
Гидролиз (8)-этил-8-(2-амино-6-((К)-2,2,2-трифтор-1 -(4-(гидроксиметил)-2-(3-метил-1 Н-пиразол-1 ил)фенил)этокси)пиримидин-4-ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3-карбоксилата с применением общего способа с ЙЮН позволил получить указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества белого цвета.
2Н ЯМР (400 МГц, МеОН-а4): δ ррт 1,57 (ΐ, 1=5,15 Гц, 4Н), 1,91-2,12 (т, 7Н), 2,30 (аа, 1=13,23, 9,42 Гц, 1Н), 2,36 (8, 3Н), 3,07-3,26 (т, 2Н), 3,39-3,54 (т, 2Н), 3,58-3,70 (т, 2Н), 3,99-4,13 (т, 1Н), 4,65 (8, 2Н), 5,71 (8, 1Н), 6,37 (а, 1=2,34 Гц, 1Н), 6,74 (ς, 1=6,65 Гц, 1Н), 7,39 (8, 1Н), 7,45 (а, 1=8,20 Гц, 1Н), 7,68 (а, 1=8,10 Гц, 1Н), 7,84 (а, 1=2,34 Гц, 1Н). ЖХМС (МН+): 562.
Пример 26. (8)-8-(2-Амино-6-((К)-1 -(4-((диметиламино)метил)-2-(3-метил-1 Н-пиразол-1 -ил)фенил)-
2.2.2- трифторэтокси)пиримидин-4-ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3-карбоновая кислота
Стадия 1.
К раствору (8)-2-бензил-3-этил-8-(2-амино-6-((К)-2,2,2-трифтор-1-(4-формил-2-(3-метил-1Нпиразол-1-ил)фенил)этокси)пиримидин-4-ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-2,3-дикарбоксилата (166 мг, 0,23
- 94 032304 ммоль, см. прим. 25) в дихлорэтане (4 мл) и НОАс (10 мг) добавляли ^ВН^Ас^ (242 мг, 1,15 ммоль) и Ме2ХН (2Μ в ТГФ, 0,58 мл, 1,15 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 20 ч, а затем концентрировали под вакуумом. Остаток растворяли в МеОН (1 мл) и очищали посредством обращенно-фазовой ВЭЖХ (МеОН/Н2О/НОАс) с получением ^)-2-бензил-3-этил-8-(2-амино-б-((К)-1-(4((диметиламино)метил)-2-(3-метил-1Н-пиразол-1-ил)фенил)-2,2,2-трифторэтокси)пиримидин-4-ил)-2,8диазаспиро[4.5]декан-2,3-дикарбоксилата в виде твердого вещества белого цвета.
Стадия 2.
Снятие защиты Ν-ί,ΈΖ осуществляли посредством способа А с получением ^)-этил-8-(2-амино-б((К)-1 -(4-((диметиламино)метил)-2-(3-метил-1 Н-пиразол-1 -ил)фенил)-2,2,2-трифторэтокси)пиримидин-4ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3-карбоксилата в виде твердого вещества белого цвета.
Стадия 3.
Гидролиз ^)-этил-8-(2-амино-б-((К)-1-(4-((диметиламино)метил)-2-(3-метил-1Н-пиразол-1ил)фенил)-2,2,2-трифторэтокси)пиримидин-4-ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3-карбоксилата с применением общего способа с ЫОН позволил получить указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества белого цвета.
'Н ЯМР (400 МГц, МеОН-14): δ ррт 1,бб-1,81 (т, 4Н), 2,10 (11, 1=13,62, 8,54 Гц, 1Н), 2,38 (8, 3Н), 2,49 (11, 1=13,62, 8,88 Гц, 1Н), 2,88 (8, 3Н), 2,90 (8, 3Н), 3,58-3,90 (т, 4Н), 4,37-4,49 (т, 2Н), 4,5б (1, 1=8,69 Гц, 1Н), б,37 (ушир. 8., 1Н), б,43 (1, 1=2,34 Гц, 1Н), 7,06-7,12 (т, 1Н), 7,71-7,78 (т, 2Н), 7,85 (1, 1=8,10 Гц, 1Н), 7,98 (1, 1=2,39 Гц, 1Н). ЖХМС (МН+): 589.
Пример 27. (δ)-8-(6-((Κ)-1 -(4-Бром-2-(3-метил-1 Н-пиразол-1 -ил)фенил)-2,2,2-трифторэтокси)-2метилпиримидин-4-ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3-карбоновая кислота
Стадия 1.
К раствору 1(К)-1-[4-бром-2-(3-метил-1Н-пиразол-1-ил)фенил]-2,2,2-трифторэтанола (15,7 г, 4б,3 ммоль, промежуточное соединение 1) в диоксане (200 мл) добавляли 4,б-дихлор-2-метилпиримидин (30,б г, 51 ммоль) и С82СО3 (61,2 г, 187 ммоль). Реакционную смесь нагревали до 80°С в течение 30 ч, затем охлаждали до КТ и фильтровали. Остаток концентрировали под вакуумом и очищали посредством нормально-фазовой колоночной хроматографии на силикагеле (СН2С12/гептан) с получением (К)-4-(1-(4бром-2-(3-метил-1Н-пиразол-1-ил)фенил)-2,2,2-трифторэтокси)-б-хлор-2-метилпиримидина в виде твердого вещества белого цвета.
Стадия 2.
К раствору (К)-4-( 1 -(4-бром-2-(3 -метил-1 Н-пиразол-1 -ил)фенил)-2,2,2-трифторэтокси)-б-хлор-2метилпиримидина (21 г) в диоксане (200 мл) добавляли ^)-2-бензил-3-этил-2,8-диазаспиро[4.5]декан2,3-дикарбоксилат (15 г) и Ха2СО3 (14 г). Полученную реакционную смесь нагревали до 90°С в течение 48 ч, затем охлаждали до КТ, фильтровали и концентрировали под вакуумом. Очистка остатка посредством нормально-фазовой колоночной хроматографии на силикагеле (ИЮАс/гептан) позволила получить ^)-2-бензил-3-этил-8-(б-((К)-1 -(4-бром-2-(3-метил-1Н-пиразол-1 -ил)фенил)-2,2,2-трифторэтокси)-2метилпиримидин-4-ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-2,3-дикарбоксилат в виде твердого вещества грязнобелого цвета.
Стадия 4.
Снятие защиты N-СΒΖ осуществляли посредством способа А с получением ^)-этил-8-(б-((К)-1-(4бром-2-(3-метил-1Н-пиразол-1-ил)фенил)-2,2,2-трифторэтокси)-2-метилпиримидин-4-ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3-карбоксилата в виде твердого вещества грязно-белого цвета.
Стадия 5.
Гидролиз ^)-этил-8-(б-((К)-1 -(4-бром-2-(3-метил-1 Н-пиразол-1 -ил)фенил)-2,2,2-трифторэтокси)-2метилпиримидин-4-ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3-карбоксилата с применением общего способа с ЫОН позволил получить указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества грязно-белого цвета.
'Н ЯМР (400 МГц, МеОН-14): δ ррт 1,64 (ушир. 8., 4Н), 2,10 (1, 1=7,03 Гц, 1Н), 2,28 (8, 3Н), 2,35 (11, 1=13,37, 9,27 Гц, 1Н), 2,39 (8, 3Н), 3,10-3,20 (т, 1Н), 3,28 (1, 1=11,91 Гц, 1Н), 3,45-3,67 (т, 2Н), 3,75 (ушир. 8., 2Н), 4,10 (11, 1=8,98, 7,22 Гц, 1Н), б,17 (8, 1Н), б,43 (1, 1=2,15 Гц, 1Н), 7,01 (1, 1=б,44 Гц, 1Н), 7,58-7,75 (т, 3Н), 8,03 (1, 1=2,15 Гц, 1Н). ЖХМС (МН+): 609.
- 95 032304
Пример 28. (8)-8-(6-((В)-1-(4-Хлор-2-(3-метил-1Н-пиразол-1-ил)фенил)-2,2,2-трифторэтокси)-2метилпиримидин-4-ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3-карбоновая кислота
Указанное в заголовке соединение получали в виде твердого вещества грязно-белого цвета, как описано выше для (8)-8-(6-((В)-1-(4-бром-2-(3-метил-1Н-пиразол-1 -ил)фенил)-2,2,2-трифторэтокси)-2метилпиримидин-4-ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3-карбоновой кислоты (путем замены 1(В)-1-[4-бром-2(3 -метил-1 Н-пиразол-1 -ил)фенил] -2,2,2-трифторэтанола на 1 (В)-1 - [4-хлор-2-(3 -метил-1 Н-пиразол-1 ил)фенил]-2,2,2-трифторэтанол, промежуточное соединение 3).
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-66): δ ррт 1,34-1,54 (т, 4Н), 1,82 (йй, 1=13,01, 6,76 Гц, 1Н), 1,99-2,08 (т, 1Н), 2,11 (8, 3Н), 2,30 (8, 3Н), 2,92 (й, 1=11,52 Гц, 1Н), 3,06 (й, 1=11,52 Гц, 1Н), 3,42-3,65 (т, 4Н), 3,70 (йй, 1=8,91, 7,00 Гц, 1Н), 6,15 (8, 1Н), 6,42 (8, 1Н), 7,43 (ц, 1=6,93 Гц, 1Н), 7,54-7,61 (т, 1Н), 7,64 (й, 1=2,10 Гц, 1Н), 7,70 (й, 1=8,44 Гц, 1Н), 8,19 (й, 1=2,39 Гц, 1Н), 8,70 (ушир. 8., 1Н). ЖХМС (МН+): 565.
Общие методики биарильного сочетания (Сузуки).
Способ биарильного сочетания А.
Стадия 1.
К смеси (8)-2-((бензилокси)карбонил)-8-(6-((В)-1-(4-бром-2-(3-метил-1Н-пиразол-1-ил)фенил)-
2,2,2-трифторэтокси)-2-метилпиримидин-4-ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3-карбоновой кислоты (продукта, полученного на стадии 3, пример 10т) (150 мг, 0,2 ммоль), арилбороновой кислоты (0,3 ммоль), Рб(НН-диметил-р-аланината)2 (3,42 мг, 0,01 ммоль) и К3РО4 (128 мг, 0,6 ммоль) добавляли воду (3,0 мл) и ЕЮН (3,0 мл). Смесь перемешивали при 50°С в течение 12 ч. Полученную реакционную смесь затем охлаждали до КТ, разбавляли водой и подвергали экстракции посредством ЕЮАс. Объединенные органические слои сушили над Ш28О4, фильтровали и концентрировали под вакуумом. Целевые биарильные соединения очищали посредством нормальнофазовой хроматографии на колонке с силикагелем (СН2С12:МеОН).
Стадия 2.
Последующее снятие защиты Ν-СВ/ посредством способа А позволило получить конечные целевые спироциклические аминокислоты.
Способ биарилъного сочетания В.
Стадия 1.
К смеси (8)-2-((бензилокси)карбонил)-8-(6-((В)-1-(4-бром-2-(3-метил-1Н-пиразол-1-ил)фенил)-
2,2,2-трифторэтокси)-2-метилпиримидин-4-ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3-карбоновой кислоты (продукта, полученного на стадии 3, пример 10т) (150 мг, 0,2 ммоль), арилбороновой кислоты (0,3 ммоль), Рб(ОАс)2-(1,1,3,3-тетраметил-2-^бутилгуанидина)2 (5,7 мг, 0,01 ммоль) и К2СО3 (83,5 мг, 0,61 ммоль) добавляли воду (1,0 мл) и диоксан (3,0 мл). Реакционную смесь перемешивали при 44°С в течение 24 ч. Полученную реакционную смесь затем охлаждали до КТ, разбавляли водой и подвергали экстракции посредством ЕЮАс. Объединенные органические слои сушили над Ш28О4, фильтровали и концентрировали под вакуумом. Целевые биарильные соединения очищали посредством нормальнофазовой хроматографии на колонке с силикагелем (СН2С12:МеОН).
Стадия 2.
Последующее снятие защиты Ν-СВ/ посредством способа А позволило получить конечные целевые спироциклические аминокислоты.
С использованием приведенной ниже общей схемы, в которой задействован способ биарильного сочетания А, были получены соединения согласно следующим примерам, представленным в табл. 9.
- 96 032304
Таблица 9
№ прим. Су Название по СА8 ЖХМС (МН+)
29а О νΧ Цу (8)-8-(2-метил-6-((В.)-2,2,2-трифтор-1-(4-(2- метоксипиридин-4-ил)-2-(3-метил-1Нпиразол-1 -ил)фенил)этокси)пиримидин-4-ил)- 2,8-диазаспиро[4.5]декан-3-карбоновая 638
кислота
29Ь (8)-8-(2-метил-6-((К)-2,2,2-трифтор-1-(3-(3метил-1Н-пиразол-1-ил)-4'-(метилсульфонил)[1,1 '-бифенил] -4-ил)этокси)пиримидин-4-ил)2,8-диазаспиро[4.5]декан-3-карбоновая кислота 686
29с Ά (8)-8-(6-((К.)-1-(3',4'-дифтор-3-(3-метил-1Нпиразол-1 -ил)- [ 1,1 '-бифенил] -4-ил)-2,2,2трифторэтокси)-2-метилпиримидин-4-ил)-2,8диазаспиро[4.5]декан-3-карбоновая кислота 645
29ά (8)-8-(6-((В)-1-(3',4'-диметил-3-(3-метил-1Нпиразол-1 -ил)- [ 1,1 '-бифенил] -4-ил)-2,2,2трифторэтокси)-2-метилпиримидин-4-ил)-2,8диазаспиро[4.5]декан-3-карбоновая кислота 635
29е г ОуО А (8)-8-(6-((В)-1-(3'-(этоксикарбонил)-3-(3метил- 1Н-пиразол-1 -ил)- [1,1 '-бифенил] -4-ил)2,2,2-трифторэтокси)-2-метилпиримидин-4ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3-карбоновая кислота 680
29£ -А (8)-8-(2-метил-6-((К)-2,2,2-трифтор-1-(4-(6- метоксипиридин-3-ил)-2-(3-метил-1Нпиразол-1-ил)фенил)этокси)пиримидин-4-ил)- 2,8-диазаспиро[4.5]декан-3-карбоновая кислота 639
29ё 'а (8)-8-(2-метил-6-((К)-2,2,2-трифтор-1-(4-(2метоксипиримидин- 5-ил)-2-(3 -метил-1Нпиразол-1-ил)фенил)этокси)пиримидин-4-ил)2,8-диазаспиро[4.5]декан-3-карбоновая кислота 640
29Ь ж (8)-8-(6-((К.)-1 -(2',4'-диметокси-3-(3-метил-1 Нпиразол-1 -ил)- [ 1,1 '-бифенил] -4-ил)-2,2,2трифторэтокси)-2-метилпиримидин-4-ил)-2,8диазаспиро[4.5]декан-3-карбоновая кислота 668
291 (8)-8-(6-((В.)-1-(4'-(этоксикарбонил)-3-(3метил- 1Н-пиразол-1 -ил)- [1,1 '-бифенил] -4-ил)2,2,2-трифторэтокси)-2-метилпиримидин-4ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3-карбоновая кислота 679
29) 1¼ (8)-8-(6-((К)-1-(4'-(диметилкарбамоил)-3-(3метил- 1Н-пиразол-1 -ил)- [1,1 '-бифенил] -4-ил)2,2,2-трифторэтокси)-2-метилпиримидин-4ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3-карбоновая кислота 678
29к а (8)-8-(2-метил-6-((К.)-2,2,2-трифтор-1-(4-(2- метоксипиридин-3-ил)-2-(3-метил-1Нпиразол-1-ил)фенил)этокси)пиримидин-4-ил)2,8-диазаспиро[4.5]декан-3-карбоновая кислота 639
291 (8)-8-(2-метил-6-((В)-2,2,2-трифтор- 1-(3'-фтор4'-метокси-3-(3-метил-1Н-пиразол-1-ил)-[1,1'бифенил]-4-ил)этокси)пиримидин-4-ил)-2,8диазаспиро[4.5] декан-3 -карбоновая кислота 655,6
29т 1 А (8)-8-(6-((В)-1-(3'-(диметилкарбамоил)-3-(3метил-1 Н-пиразол-1 -ил)- [1,1 '-бифенил] -4-ил)2,2,2-трифторэтокси)-2-метилпиримидин-4ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3-карбоновая кислота 679
- 97 032304
С использованием приведенной ниже общей схемы, в которой задействован способ биарильного сочетания, были получены соединения согласно следующим примерам, представленным в табл. 10.
Таблица 10
№ прим. Су Название по СА8 ЖХМС (МН+)
29п V/ (8)-8-(2-метил-6-((К)-2,2,2-трифтор-1-(2',4',6'триметил-3-(3-метил- 1Н-пиразол-1 -ил)- [ 1, Гбифенил]-4-ил)этокси)пиримидин-4-ил)-2,8диазаспиро[4.5]декан-3-карбоновая кислота 650
29о (8)-8-(2-метил-6-((К)-2,2,2-трифтор-1-(4'изопропокси-3-(3-метил-1Н-пиразол-1-ил)-[ 1, Гбифенил]-4-ил)этокси)пиримидин-4-ил)-2,8диазаспиро[4.5]декан-3-карбоновая кислота 666
29р а (8)-8-(2-метил-6-((К)-2,2,2-трифтор-1-(2'-метокси3-(3-метил- 1Н-пиразол-1 -ил)-[ 1,1'-бифенил]-4ил)этокси)пиримидин-4-ил)-2,8диазаспиро[4.5]декан-3-карбоновая кислота 638
29ς о 1 (8)-8-(2-метил-6-((К.)-2,2,2-трифтор-1-(3'-метокси4'-(метоксикарбонил)-3-(3-метил-1Н-пиразол-1ил)- [1,1 '-бифенил] -4-ил)этокси)пиримидин-4-ил)2,8-диазаспиро[4.5]декан-3-карбоновая кислота 695
29г ба, (8)-8-(6-((К)-1-(4'-(/77/?с/77-бутил)-3-(3-метил-ΙΗпиразол- 1 -ил)- [1,1 '-бифенил] -4-ил)-2,2,2трифторэтокси)-2-метилпиримидин-4-ил)-2,8диазаспиро[4.5]декан-3-карбоновая кислота 663
298 Αχ (8)-8-(6-((К)-1-(4'-этокси-3-(3-метил-1Н-пиразол- 1 -ил)-[ 1,1 '-бифенил] -4-ил)-2,2,2-трифторэтокси)-2метилпиримидин-4-ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан3-карбоновая кислота 652
291 (8)-8-(2-метил-6-((К.)-2,2,2-трифтор-1-(3-(3-метил1Н-пиразол-1 -ил)-4'-(трифтор метокси)- [ 1, Гбифенил]-4-ил)этокси)пиримидин-4-ил)-2,8диазаспиро[4.5]декан-3-карбоновая кислота 692
29и -•А (8)-8-(2-метил-6-((К)-2,2,2-трифтор-1-(3'(метоксикарбонил)-3-(3-метил-1Н-пиразол-1-ил)[ 1, Г-бифенил] -4-ил)этокси)пиримидин-4-ил)-2,8диазаспиро[4.5]декан-3-карбоновая кислота 666
29ν А (8)-8-(2-метил-6-((К.)-2,2,2-трифтор-1-(2-(3-метил1Н-пиразол- 1-ил)-4-(пиримидин-5- ил)фенил)этокси)пиримидин-4-ил)-2,8- диазаспиро[4.5]декан-3-карбоновая кислота 609
29νν ,α. (8)-8-(2-метил-6-((К)-2,2,2-трифтор-1-(3'-метокси3-(3-метил- 1Н-пиразол- 1-ил)-[ 1,1'-бифенил]-4ил)этокси)пиримидин-4-ил)-2,8диазаспиро[4.5]декан-3-карбоновая кислота 637
29х χΟχ, (8)-8-(2-метил-6-((К.)-2,2,2-трифтор-1-(3'изопропил-3 -(3-метил- 1Н-пиразол-1 -ил)- [ 1, Гбифенил]-4-ил)этокси)пиримидин-4-ил)-2,8диазаспиро[4.5]декан-3-карбоновая кислота 650
29у “Π ρ (8)-8-(2-метил-6-((К)-2,2,2-трифтор-1-(3'-фтор-3(3-метил- 1Н-пиразол-1 -ил)- [1,1 '-бифенил] -4ил)этокси)пиримидин-4-ил)-2,8диазаспиро[4.5]декан-3-карбоновая кислота 626
29ζ а, (8)-8-(2-метил-6-((К)-2,2,2-трифтор-1-(2-(3-метил1Н-пиразол- ЬилМЦпиридин-ЗшОфеншОэтоксЩпиримидин-Д-шО^Здиазаспиро[4.5]декан-3-карбоновая кислота 609
29аа — о £ (8)-8-(2-метил-6-((К.)-2,2,2-трифтор-1-(3'-метокси3-(3-метил- 1Н-пиразол- 1-ил)-[ 1,1'-бифенил]-4ил)этокси)пиримидин-4-ил)-2,8диазаспиро[4.5]декан-3-карбоновая кислота 638
- 98 032304
29аЬ мА (8)-8-(2-метил-6-((К.)-2,2,2-трифтор-1-(2-(3-метил- 1 Н-пиразол- 1-ил)-4-(пир ид ин-4ил)фенил)этокси)пиримидин-4-ил)-2,8диазаспиро[4.5]декан-3-карбоновая кислота 608
Пример 30а. 8-(6-((К)-1 -(4-Хлор-2-(3-метил-1Н-пиразол-1 -ил)фенил)-2,2,2-трифторэтокси)-2феноксипиримидин-4-ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3-карбоновая кислота
Стадия 1.
К раствору (К)-1-[4-хлор-2-(3-метилпиразол-1-ил)фенил]-2,2,2-трифторэтанола (5,00 г, 17,2 ммоль) и 4,6-дихлор-2-(метилтио)пиримидина (3,36 г, 17,2 ммоль) в диоксане (250 мл) добавляли С82СО3 (16,8 г, 51,6 ммоль). Далее реакционную смесь нагревали до 70°С в течение 90 ч, затем охлаждали до КТ. Реакционную смесь гасили водой и подвергали экстракции посредством ЕЮАс. Объединенные органические слои промывали солевым раствором, сушили над Ка28О4, фильтровали и концентрировали под вакуумом. Очистка на 120 г картридже с диоксидом кремния Εοο Ке118ер (ЕЮАс:гептан) позволила получить 4-хлор-6-[(К)-1-[4-хлор-2-(3-метилпиразол-1-ил)фенил]-2,2,2-трифторэтокси]-2-метилсульфанилпиримидин в виде твердого вещества белого цвета.
Стадия 2.
К раствору 4-хлор-6-[(К)-1-[4-хлор-2-(3-метилпиразол-1-ил)фенил]-2,2,2-трифторэтокси]-2метилсульфанилпиримидина (4 г, 8,95 ммоль) в СН2С12 (200 мл) добавляли т-СРВА (4,2 г 77% (мас./мас.) источника, 18,8 ммоль) и полученную реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 15 ч. Реакционную смесь затем разбавляли посредством насыщенного раствора КаНСО3 и подвергали экстракции посредством СН2С12. Объединенные органические слои промывали солевым раствором, сушили над Ка28О4, фильтровали и концентрировали под вакуумом. Очистка на 120 г картридже с диоксидом кремния !^ο Ке118ер (ЕЮАс:гептан) позволила получить 4-хлор-6-[(1К)-1-[4-хлор-2-(3-метилпиразол-1ил)фенил]-2,2,2-трифторэтокси]-2-метилсульфонилпиримидин в виде твердого вещества грязно-белого цвета.
Стадия 3.
К раствору 4-хлор-6-[( 1 К)-1 - [4-хлор-2-(3 -метилпиразол-1 -ил)фенил] -2,2,2-трифторэтокси] -2метилсульфонилпиримидина (2,49 г, 5,17 ммоль) в диоксане (100 мл) добавляли 2-бензил-3-этил-2,8диазаспиро[4.5]декан-2,3-дикарбоксилат (1,8 г, 5,2 ммоль), С82СО3 (5,06 г, 15,5 ммоль) и полученную реакционную смесь нагревали до 100°С в течение 1,5 ч. Реакционную смесь охлаждали до КТ, гасили солевым раствором и подвергали экстракции посредством ЕЮАс. Объединенные органические слои сушили над Ка28О4, фильтровали и концентрировали под вакуумом. Очистка на 120 г картридже с диоксидом кремния Σί^ο Ке118ер (ЕЮАс:гептан) позволила получить (8)-2-бензил-3-этил-8-(6-((К)-1-(4-хлор-2(3-метил-1 Н-пиразол-1 -ил)фенил)-2,2,2-трифторэтокси)-2-(метилсульфонил)пиримидин-4-ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-2,3-дикарбоксилат в виде твердого вещества белого цвета (1,3 г) в дополнении к (8)-2бензил-3-этил-8-(4-хлор-6-((К)-1 -(4-хлор-2-(3-метил-1Н-пиразол-1 -ил)фенил)-2,2,2-трифторэтокси)пиримидин-2-ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-2,3-дикарбоксилату.
Стадия 4.
К раствору 2-бензил-3-этил-8-(6-((К)-1 -(4-хлор-2-(3-метил-1 Н-пиразол-1 -ил)фенил)-2,2,2трифторэтокси)-2-(метилсульфонил)пиримидин-4-ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-2,3-дикарбоксилата (2,10 г, 2,65 ммоль) в 2:1 ТГФ:Н2О (90 мл) добавляли ЫОН (127 мг, 5,3 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 21 ч, после чего добавляли дополнительное количество ЫОН (65 мг, 2,6 ммоль) и полученную реакционную смесь перемешивали еще 8 ч. Далее реакционную смесь гасили 1н. НС1 до достижения значения рН <1 и подвергали экстракции посредством ЕЮАс. Объединенные органические слои сушили над Ка28О4, фильтровали и концентрировали под вакуумом с получением 2((бензилокси)карбонил)-8-(6-((К)-1 -(4-хлор-2-(3-метил-1 Н-пиразол-1 -ил)фенил)-2,2,2-трифторэтокси)-2(метилсульфонил)пиримидин-4-ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3-карбоновой кислоты в виде твердого вещества грязно-белого цвета, которое использовали непосредственно без дополнительной очистки.
Стадия 5.
К раствору 2-((бензилокси)карбонил)-8-(6-((К)-1 -(4-хлор-2-(3-метил-1 Н-пиразол-1 -ил)фенил)-2,2,2трифторэтокси)-2-(метилсульфонил)пиримидин-4-ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3-карбоновой кислоты (300 мг, 0,393 ммоль) в 1,4-диоксане (10 мл) добавляли фенол (74 мг, 0,79 ммоль), С82СО3 (512 мг, 1,5 ммоль) и полученную реакционную смесь нагревали до 70°С в течение 21 ч. Далее реакционную смесь охлаждали до КТ, разбавляли водой, подкисляли до значения рН<1 посредством 1н. НС1 и подвергали
- 99 032304 экстракции посредством ЕЮАс. Объединенные органические слои сушили над \а28О4, фильтровали и концентрировали под вакуумом. Очистка на 50 г картридже с диоксидом кремния 1зсо Со1б Кеб18ер для обращенно-фазовой хроматографии (Н2О:НОАс :99:1 МеОН:НОАс 99:1) позволила получить 2((бензилокси)карбонил)-8-(6-((К)-1 -(4-хлор-2-(3 -метил-1 Н-пиразол-1 -ил)фенил)-2,2,2-трифторэтокси)-2феноксипиримидин-4-ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3-карбоновую кислоту в виде твердого вещества грязно-белого цвета.
Стадия 6.
Снятие защитной группы \-СВ2 осуществляли посредством способа В с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества грязно-белого цвета.
Используя приведенную ниже общую схему, следующие соединения согласно примерам, приведенным в табл. 11а, получали, как описано выше для 8-(6-((К)-1-(4-хлор-2-(3-метил-1Н-пиразол-1ил)фенил)-2,2,2-трифторэтокси)-2-феноксипиримидин-4-ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3-карбоновой кислоты (пример 30а).
Таблица 11а
№ прим. К Название по СА8 ЖХМС (МН+)
30а 8-(6-((К)-1 -(4-хлор-2-(3-метил- 1Н-пиразол-1 ил)фенил)-2,2,2-трифторэтокси)-2феноксипиримидин-4-ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан- 3-карбоновая кислота 644
ЗОЬ А 8-(6-((К)-1 -(4-хлор-2-(3-метил- 1Н-пиразол-1 ил)фенил)-2,2,2-трифторэтокси)-2(циклогексилокси)пиримидин-4-ил)-2,8диазаспиро[4.5]декан-3-карбоновая кислота 649
Таблица 11Ь
Данные ЯМР для соединений из табл. 11а
№ прим. ЯМР
30а Дямр (400 МГц, МеОН-64): δ ррт 1,57 (ушир. 8., 4 Н), 2,00 - 2,31 (т, 2 Н), 2,32 (§, 3 Н), 3,06 - 3,28 (т, 2 Н), 3,36 - 3,71 (т, 4 Н), 4,07 (бб, 1 = 8,83, 7,37 Гц, 1 Н), 6,11 (§, 1 Н), 6,30 (б, 1 = 2,34 Гц, 1 Н), 6,70 (ς, 1 = 6,43 Гц, 1 Н), 6,97 - 7,06 (т, 2 Н), 7,10 - 7,20 (т, 1 Н), 7,26 - 7,36 (т, 2 Н), 7,47 (0,1 = 2,15 Гц, 1 Н), 7,54 (бб, 1 = 8,54, 2,15 Гц, 1 Н), 7,71 (б, 1 = 8,54 Гц, 1 Н), 7,86 (ά, 1 = 2,39 Гц, 1 Н).
ЗОЬ Ή ЯМР (400 МГц, МеОН-64): δ ррт 1,16 - 1,95 (т, 14 Н), 2,04 - 2,35 (т, 2 Н), 2,36 (§, 3 Н), 3,07 - 3,30 (т, 2 Н), 3,43 - 3,82 (т, 4 Н), 4,09 (бб, 1 = 8,86, 7,39 Гц, 1 Н), 4,80 4,95 (т, 1 Н), 5,98 (§, 1 Н), 6,37 (б, 1 = 2,39 Гц, 1 Н), 7,01 - 7,13 (т, 1 Н), 7,45 - 7,55 (т, 2 Н), 7,70 (б, 1 = 9,08 Гц, 1 Н), 8,12 (б, 1 = 2,34 Гц, 1 Н)
- 100 032304
Пример 31. 8-(6-((К)-1-(4-Хлор-2-(3-метил-1Н-пиразол-1-ил)фенил)-2,2,2-трифторэтокси)-2(циклогексиламино)пиримидин-4-ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3-карбоновая кислота
Указанное в заголовке соединение получали, как описано выше, путем замены спирта на стадии 5 примера 30а циклогексиламином.
2Н ЯМР (400 МГц, МеОН-14): δ ррт 0,99-1,95 (т, 14Н), 2,02-2,37 (т, 2Н), 2,38 (8, 3Н), 3,07-3,29 (т, 2Н), 3,41-3,77 (т, 5Н), 4,09 (11, 1=9,10, 7,15 Гц, 1Н), 5,60 (8, 1Н), 6,39 (1, Σ=2,39 Гц, 1Н), 6,87-7,21 (т, 1Н), 7,49 (111, .1 4,48, 2,26, 2,26, 2,12 Гц, 2Н), 7,70 (1, Σ=9,03 Гц, 1Н), 7,87 (1, Σ=2,34 Гц, 1Н). ЖХМС (МН+): 650.
Пример 32. (8)-8-(6-((К)-1 -(4-Хлор-2-(3-метил-1 Н-пиразол-1 -ил)фенил)-2,2,2-трифторэтокси)-2(циклобутанкарбоксамидо)пиримидин-4-ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3-карбоновая кислота
Стадия 1.
К раствору (8)-8-(2-амино-6-((К)-1 -(4-хлор-2-(3-метил-1 Н-пиразол-1 -ил)фенил)-2,2,2-трифторэтокси)пиримидин-4-ил)-2-((бензилокси)карбонил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3-карбоновой кислоты (продукта, полученного на стадии 3, пример 10т) (300 мг, 0,312 ммоль) в пиридине (1,0 мл) добавляли циклобутанкарбонилхлорид (54 мг, 0,045 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 3 ч, затем разбавляли посредством ЕЮАс и промывали посредством 0,5н. НС1. Органический слой сушили над Ка28О4, фильтровали и концентрировали под вакуумом. Очистка на 40 г картридже с диоксидом кремния Есо Ке118ер (ЕЮАс/гептан) позволяет получить (8)-2-бензил-3-этил-8-(6-((К)-1-(4-хлор-2-(3-метил-1Нпиразол-1-ил)фенил)-2,2,2-трифторэтокси)-2-(циклобутанкарбоксамидо)пиримидин-4-ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-2,3-дикарбоксилат в виде твердого вещества грязно-белого цвета.
Стадия 2.
Указанное в заголовке соединение получали путем удаления К-СВ2 с применением общего способа В с получением твердого вещества белого цвета.
2Н ЯМР (400 МГц, МеОН-14): δ ррт 1,66 (1, Σ=4,30 Гц, 4Н), 1,78-1,99 (т, 2Н), 2,03-2,38 (т, 6Н), 2,39 (8, 3Н), 3,12-3,32 (т, 2Н), 3,47-3,90 (т, 5Н), 4,10 (11, 1=9,10, 7,20 Гц, 1Н), 6,03 (8, 1Н), 6,41 (1, Σ=2,34 Гц, 1Н), 6,82-6,98 (т, 1Н), 7,45-7,57 (т, 2Н), 7,73 (1, Σ=8,49 Гц, 1Н), 7,97 (1, Σ=2,34 Гц, 1Н). ЖХМС (МН+): 649.
Пример 33. (8)-8-(2-Амино-6-((К)-1 -(4-хлор-2-(2-оксопирролидин-1 -ил)фенил)-2,2,2-трифторэтокси)пиримидин-4-ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3-карбоновая кислота
Указанное в заголовке соединение получали, как описано для (8)-8-(2-амино-6-((К)-1-(4-хлор-2-(3метил-1Н-пиразол-1-ил)фенил)-2,2,2-трифторэтокси)пиримидин-4-ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3-карбоновой кислоты (пример 101) с использованием (К)-1-(5-хлор-2-(2,2,2-трифтор-1гидроксиэтил)фенил)пирролидин-2-она в качестве исходного вещества.
Ш ЯМР (ДМСО-16): δ ррт 1,23 (т, 1Н), 1,40 (т, 4Н), 1,81 (11, 1=13,2, 6,9 Гц, 1Н), 2,07 (т, 4Н), 2,45 (1, 1=8,1 Гц, 2Н), 2,91 (1, 1=11,5 Гц, 3Н), 3,06 (1, 1=11,6 Гц, 1Н), 3,47 (1, Σ=6,9 Гц, 3Н), 3,66 (т, 3н), 5,54 (8, 1Н), 6,09 (8, 2Н), 6,74 (ς, .1 6.9 Гц, 1Н), 7,55 (т, 3Н). ЖХМС (МН+): 570.
- 101 032304
Пример 34с. (8)-8-(2-Амино-6-((К)-1-(5-хлор-[1,1'-бифенил]-2-ил)-2,2,2-трифторэтокси)пиримидин4-ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3-карбоновая кислота
Стадия 1.
К раствору (К)-1-(2-бром-4-хлорфенил)-2,2,2-трифторэтанола (промежуточное соединение 43) (400 мг, 1,4 ммоль) в диоксане (25 мл) добавляли 4,6-дихлорпиримидин-2-амин (1,1 г, 7 ммоль) и Сз2СО3 (1,3 г, 4 ммоль). Полученную смесь нагревали в течение 24 ч при 80°С. Реакционную смесь затем охлаждали до КТ и фильтровали. Растворитель удаляли под вакуумом, затем добавляли СН2С12 и гептан. Объем растворителя уменьшали до выпадения в осадок твердого вещества белого цвета. Полученное твердое вещество фильтровали и указанную процедуру повторяли несколько раз с получением (К)-4-(1-(2-бром-4хлорфенил)-2,2,2-трифторэтокси)-6-хлорпиримидин-2-амина в виде твердого вещества белого цвета.
Стадия 2.
К раствору (К)-4-(1-(2-бром-4-хлорфенил)-2,2,2-трифторэтокси)-6-хлорпиримидин-2-амина (100 мг, 0,24 ммоль, стадия 1) в диоксане (5 мл) добавляли (8)-2-бензил-3-этил-2,8-диазаспиро[4.5]декан-2,3дикарбоксилат (100 мг, 0,29 ммоль) и ХаНСО3 (300 мг, 3,5 ммоль). Через 5 ч добавляли дополнительное количество ХаНСО3 (300 мг, 3,5 ммоль) и реакционную смесь нагревали до 90°С в течение 36 ч. Далее реакционную смесь охлаждали до КТ и фильтровали. Очистка посредством нормально-фазовой хроматографии на колонке с силикагелем (ЕЮАс/гептан) позволила получить (8)-2-бензил-3-этил-8-(2-амино-6((К)-1-(2-бром-4-хлорфенил)-2,2,2-трифторэтокси)пиримидин-4-ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-2,3-дикарбоксилат в виде твердого вещества белого цвета.
Стадия 3.
К раствору (8)-2-бензил-3-этил-8-(2-амино-6-((К)-1-(2-бром-4-хлорфенил)-2,2,2-трифторэтокси)пиримидин-4-ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-2,3-дикарбоксилата (100 мг, 0,13 ммоль) в смеси 10:1 диоксан:вода (5 мл) добавляли фенилбороновую кислоту (33 мг, 0,27 ммоль), КНСО3 (27 мг, 0,3 ммоль) и Р7С12(7рр1)-СН2С12 (6 мг, 0,007 ммоль). Полученную реакционную смесь нагревали до 100°С в течение 15 ч, охлаждали до КТ и концентрировали под вакуумом. Остаток разбавляли водой и подвергали экстракции посредством ЕЮАс. Объединенные органические слои сушили над Ха28О4, фильтровали и концентрировали под вакуумом. Очистка посредством нормально-фазовой хроматографии на колонке с силикагелем (ЕЮАс/гептан) позволила получить (8)-2-бензил-3-этил-8-(2-амино-6-((К)-1-(5-хлор-[1,Гбифенил]-2-ил)-2,2,2-трифторэтокси)пиримидин-4-ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-2,3-дикарбоксилат в виде твердого вещества грязно-белого цвета.
Стадия 4.
Снятие защитной группы Х-СВ/ осуществляли посредством способа В с получением (8)-этил-8-(2-амино6-((К)-1 -(5-хлор-[1,1 '-бифенил] -2-ил)-2,2,2-трифторэтокси)пиримидин-4-ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3 -карбоксилата в виде твердого вещества грязно-белого цвета.
Стадия 5.
Г идролиз (8)-этил-8-(2-амино-6-((К)-1 -(5-хлор-[1,1 '-бифенил]-2-ил)-2,2,2-трифторэтокси)пиримидин-4-ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3-карбоксилата с применением общего способа с ПОН позволил получить указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества грязно-белого цвета в цвиттерионной форме.
Пример 34и. (8)-8-(2-Амино-6-((К)-1-(5-хлор-3'-сульфамоил-[1,1'-бифенил]-2-ил)-2,2,2-трифторэтокси)пиримидин-4-ил)-2,8- диазаспиро [4.5] декан-3 -карбоновая кислота
Стадия 1.
К раствору (8)-2-бензил-3-этил-8-(2-амино-6-((К)-1-(2-бром-4-хлорфенил)-2,2,2-трифторэтокси)пиримидин-4-ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-2,3-дикарбоксилата (500 мг, 0,688 ммоль) в смеси 10:1 диоксан:вода (11 мл) добавляли 3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензолсульфонамид (195 мг, 0,7 ммоль), КНСО3 (207 мг, 2,06 ммоль) и Р7С12(7рр1)-СН2С12 (56 мг, 0,069 ммоль). Полученную реакционную смесь нагревали до 100°С в течение 15 ч, охлаждали до КТ и концентрировали под вакуумом. Остаток разбавляли водой и подвергали экстракции посредством ЕЮАс. Объединенные органические
- 102 032304 слои сушили над №28О4, фильтровали и концентрировали под вакуумом. Очистка посредством нормально-фазовой хроматографии на колонке с силикагелем (ЕЮАс/гептан) позволила получить (8)-2бензил-3 -этил-8-(2-амино-6-((К)-1 -(5-хлор-3 '-сульфамоил-[1,1 '-бифенил]-2-ил)-2,2,2-трифторэтокси)пиримидин-4-ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-2,3-дикарбоксилат в виде твердого вещества грязно-белого цвета.
Стадия 2.
Снятие защиты Ν-Св/ проводили согласно способу в с получением (8)-этил-8-(2-амино-6-((К)-1-(5хлор-3'-сульфамоил-[1,1'-бифенил]-2-ил)-2,2,2-трифторэтокси)пиримидин-4-ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3карбоксилата в виде твердого вещества белого цвета.
Стадия 3.
Г идролиз (8)-этил-8-(2-амино-6-((К)-1 -(5 -хлор-3 '-сульфамоил-[1,1 '-бифенил]-2-ил)-2,2,2-трифторэтокси)пиримидин-4-ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3-карбоксилата с применением общего способа с Ь1ОН позволил получить указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества грязно-белого цвета.
Используя приведенную ниже общую схему, следующие соединения согласно примерам, приведенным в табл. 12а, могут быть получены, как описано выше для (8)-8-(2-амино-6-((К)-1-(5-хлор-3'сульфамоил-[1,1'-бифенил]-2-ил)-2,2,2-трифторэтокси)пиримидин-4-ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3-карбоновой кислоты (пример 34и).
* Стереохимия определена в названии в приведенной ниже таблице.
- 103 032304
№ прим. Су Название по СА8 ЖХМС (МН+)
34а (8)-8-(2-амино-6-((К)-1-(3',5-дихлор-[1,Гбифенил]-2-ил)-2,2,2-трифторэтокси)пиримидин4-ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3-карбоновая кислота 597
34Ь (8)-8-(2-амино-6-((К)-1-(5-хлор-3'-метил-[1,Гбифенил]-2-ил)-2,2,2-трифторэтокси)пиримидин4-ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3-карбоновая кислота 577
34с δ 8-(2-амино-6-((К)-1 -(5-хлор-[ 1, Г-бифенил]-2-ил)- 2,2,2-трифторэтокси)пиримидин-4-ил)-2,8- диазаспиро[4.5]декан-3-карбоновая кислота 563
344 8-(2-амино-6-((К)-1 -(2'-амино-5-хлор- [ 1, Гбифенил]-2-ил)-2,2,2-трифторэтокси)пиримидин4-ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3-карбоновая кислота 577
34е •А ό 8-(2-амино-6-((К)-1 -(5-хлор-3'-нитро- [ 1, Гбифенил]-2-ил)-2,2,2-трифторэтокси)пиримидин4-ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3-карбоновая кислота 606
34£ А 8-(2-амино-6-((К)-1 -(3 '-амино-5-хлор- [ 1, Гбифенил]-2-ил)-2,2,2-трифторэтокси)пиримидин4-ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3-карбоновая кислота 577
34ё δ 8-(2-амино-6-((К)-1 -(5-хлор-4'-нитро- [ 1, Гбифенил]-2-ил)-2,2,2-трифторэтокси)пиримидин4-ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3-карбоновая кислота 607
- 104 032304
34й $ νη2 8-(2-амино-6-((К)-1 -(4'-амино-5-хлор- [ 1, Гбифенил]-2-ил)-2,2,2-трифторэтокси)пиримидин4-ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3-карбоновая кислота 577
341 >5 (8)-8-(2-амино-6-((К)-1-(4-хлор-2-(6метилпиридин-2-ил)фенил)-2,2,2трифторэтокси)пиримидин-4-ил)-2,8диазаспиро[4.5]декан-3-карбоновая кислота 578
34) (8)-8-(2-амино-6-((К)-1-(5-хлор-3'(этилсульфонил)- [1,1 '-бифенил] -2-ил)-2,2,2трифторэтокси)пиримидин-4-ил)-2,8диазаспиро[4.5]декан-3-карбоновая кислота 655
34к (8)-8-(2-амино-6-((К)-1-(5-хлор-3'(пропилсульфонил)- [1,1 '-бифенил] -2-ил)-2,2,2трифторэтокси)пиримидин-4-ил)-2,8диазаспиро[4.5]декан-3-карбоновая кислота 669
341 0 (8)-8-(2-амино-6-((К)-1-(3'-(бутилсульфонил)-5хлор- [1,1 '-бифенил] -2-ил)-2,2,2- трифторэтокси)пиримидин-4-ил)-2,8- диазаспиро[4.5]декан-3-карбоновая кислота 682
34ш д но (8)-8-(2-амино-6-((К)-1-(5-хлор-3'(гидроксиметил)-[ 1,1 '-бифенил] -2-ил)-2,2,2трифторэтокси)пиримидин-4-ил)-2,8диазаспиро[4.5]декан-3-карбоновая кислота 592
34п 0=5=0 1 (8)-8-(2-амино-6-((К)-1-(5-хлор-3'(метилсульфонамидо)- [1,1 '-бифенил] -2-ил)-2,2,2трифторэтокси)пиримидин-4-ил)-2,8диазаспиро[4.5]декан-3-карбоновая кислота 656
34о (8)-8-(2-амино-6-((К)-1-(5-хлор-3'-(2оксопирролидин-1 -ил)- [1,1 '-бифенил] -2-ил)-2,2,2трифторэтокси)пиримидин-4-ил)-2,8диазаспиро[4.5]декан-3-карбоновая кислота 646
34р /Л (8)-8-(2-амино-6-((К)-1-(5-хлор-3'-(3-метил-2оксоимидазолидин-1 -ил)- [1,1 '-бифенил] -2-ил)2,2,2-трифторэтокси)пиримидин-4-ил)-2,8диазаспиро[4.5]декан-3-карбоновая кислота 660,5
- 105 032304
34ς Α (8)-8-(2-амино-6-((К)-1-(5-хлор-3'(трифторметил)-[1,1'-бифенил]-2-ил)-2,2,2трифторэтокси)пиримидин-4-ил)-2,8диазаспиро[4.5]декан-3-карбоновая кислота 630
34г δ (8)-8-(2-амино-6-((К)-1 -(5-хлор- [1,1 '-бифенил] -2ил)-2,2,2-трифторэтокси)пиримидин-4-ил)-2,8диазаспиро[4.5]декан-3-карбоновая кислота 563
348 1 (8)-8-(2-амино-6-((К)-1-(4-хлор-2-(5-хлортиофен- 2-ил)фенил)-2,2,2-трифторэтокси)пиримидин-4ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3-карбоновая кислота 604
34ί ά / (8)-8-(2-амино-6-((К)-1-(4-хлор-2-(1-метил-1Нпиразол-3-ил)фенил)-2,2,2трифторэтокси)пиримидин-4-ил)-2,8диазаспиро[4.5]декан-3-карбоновая кислота 566
34и Α Η2Ν Ο (8)-8-(2-амино-6-((К)-1-(5-хлор-3'-сульфамоил[1,1 '-бифенил] -2-ил)-2,2,2- трифторэтокси)пиримидин-4-ил)-2,8- диазаспиро[4.5]декан-3-карбоновая кислота 641
34ν Α (8)-8-(2-амино-6-((К)-1-(5-хлор-3'-гидрокси-[1,Гбифенил]-2-ил)-2,2,2-трифторэтокси)пиримидин4-ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3-карбоновая кислота 578
34νν ο (8)-8-(2-амино-6-((К)-1-(5-хлор-3'(метилсульфонил)- [1,1 '-бифенил] -2-ил)-2,2,2трифторэтокси)пиримидин-4-ил)-2,8диазаспиро[4.5]декан-3-карбоновая кислота 640
34χ Α (8)-8-(2-амино-6-((К)-1-(5-хлор-3'-циано-[1,Гбифенил]-2-ил)-2,2,2-трифторэтокси)пиримидин4-ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3-карбоновая кислота 587
34у ο — (8)-8-(2-амино-6-((К)-1-(5-хлор-3'-метокси-[1,Гбифенил]-2-ил)-2,2,2-трифторэтокси)пиримидин4-ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3-карбоновая кислота 592
34ζ η2ν (8)-8-(2-амино-6-((К)-1-(3'-(аминометил)-5-хлор[1,1 '-бифенил] -2-ил)-2,2,2- трифторэтокси)пиримидин-4-ил)-2,8- диазаспиро[4.5]декан-3-карбоновая кислота 591
- 106 032304
34аа у (8)-8-(6-((К)-1-(3'-(акриламидометил)-5-хлор[1,1 '-бифенил] -2-ил)-2,2,2-трифторэтокси)-2аминопиримидин-4-ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан3-карбоновая кислота 645
34аЬ А он (8)-8-(2-амино-6-((К)-1-(3'-карбокси-5-хлор-[1,Гбифенил]-2-ил)-2,2,2-трифторэтокси)пиримидин4-ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3-карбоновая кислота 606
34ас А νη2 (8)-8-(2-амино-6-((К)-1-(3'-карбамоил-5-хлор[1,1 '-бифенил] -2-ил)-2,2,2трифторэтокси)пиримидин-4-ил)-2,8диазаспиро[4.5]декан-3-карбоновая кислота 605
34ас1 ιΓί ЧА 0=5=0 1 (8)-8-(2-амино-6-((К)-1-(5-хлор-4'(метилсульфонил)- [1,1 '-бифенил] -2-ил)-2,2,2трифторэтокси)пиримидин-4-ил)-2,8диазаспиро[4.5]декан-3-карбоновая кислота 640
34ае о^^о Η,Ν (8)-8-(2-амино-6-((К)-1-(5-хлор-4'-сульфамоил[1,1 '-бифенил] -2-ил)-2,2,2- трифторэтокси)пиримидин-4-ил)-2,8- диазаспиро[4.5]декан-3-карбоновая кислота 641
34а£ А (8)-8-(2-амино-6-((К)-1-(4',5-дихлор-3'-фтор-[1,Гбифенил]-2-ил)-2,2,2-трифторэтокси)пиримидин4-ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3-карбоновая кислота 615
34а§ ά, А (8)-8-(2-амино-6-((К)-1-(5-хлор-3'-изопропокси[1,1 '-бифенил] -2-ил)-2,2,2- трифторэтокси)пиримидин-4-ил)-2,8- диазаспиро[4.5]декан-3-карбоновая кислота 621
34ай (8)-8-(2-амино-6-((К)-1-(5-хлор-3'-этокси-[1,Гбифенил]-2-ил)-2,2,2-трифторэтокси)пиримидин4-ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3-карбоновая кислота 607
- 107 032304
34а1 г° (8)-8-(2-амино-6-((К)-1-(3',5-дихлор-4'-этокси- [1,1 '-бифенил] -2-ил)-2,2,2трифторэтокси)пиримидин-4-ил)-2,8диазаспиро[4.5]декан-3-карбоновая кислота 642
34а] ф. (8)-8-(2-амино-6-((К)-1-(3',5-дихлор-4'-метил[1,1 '-бифенил] -2-ил)-2,2,2трифторэтокси)пиримидин-4-ил)-2,8диазаспиро[4.5]декан-3-карбоновая кислота 611
34ак (8)-8-(2-амино-6-((Я)-1-(3',5-дихлор-4'изопропокси- [ 1,1 '-бифенил] -2-ил)-2,2,2трифторэтокси)пиримидин-4-ил)-2,8диазаспиро[4.5]декан-3-карбоновая кислота 655
34а1 Ύ° (8)-8-(2-амино-6-((К)-1-(5-хлор-3'-фтор-4'изопропокси- [ 1,1 '-бифенил] -2-ил)-2,2,2трифторэтокси)пиримидин-4-ил)-2,8диазаспиро[4.5]декан-3-карбоновая кислота 639
34аш ;/? (8)-8-(2-амино-6-((К)-1-(4',5-дихлор-3'(трифторметил)-[1,1'-бифенил]-2-ил)-2,2,2трифторэтокси)пиримидин-4-ил)-2,8диазаспиро[4.5]декан-3-карбоновая кислота 665
34ап .Л (8)-8-(2-амино-6-((К)-1-(3',5-дихлор-5'-фтор-[1,Гбифенил]-2-ил)-2,2,2-трифторэтокси)пиримидин4-ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3-карбоновая кислота 615
34ао А (8)-8-(2-амино-6-((К)-1-(3'-(от/?еот-бутил)-5-хлор[1,1 '-бифенил] -2-ил)-2,2,2- трифторэтокси)пиримидин-4-ил)-2,8- диазаспиро[4.5]декан-3-карбоновая кислота 619
34ар ,т> (8)-8-(2-амино-6-((К)-1-(3',5-дихлор-5'(трифторметил)-[1,1'-бифенил]-2-ил)-2,2,2трифторэтокси)пиримидин-4-ил)-2,8диазаспиро[4.5]декан-3-карбоновая кислота 665
34ад (8)-8-(2-амино-6-((К)-1-(5-хлор-3'-фтор-5'(трифторметил)-[1,1'-бифенил]-2-ил)-2,2,2трифторэтокси)пиримидин-4-ил)-2,8диазаспиро[4.5]декан-3-карбоновая кислота 648
- 108 032304
34аг о - (8)-8-(2-амино-6-((К)-1-(5-хлор-3'-метокси-[1,Гбифенил]-2-ил)-2,2,2-трифторэтокси)пиримидин4-ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3-карбоновая кислота 593
34а§ ά (8)-8-(2-амино-6-((К)-1 -(5-хлор-3'-фтор-[ 1, Гбифенил]-2-ил)-2,2,2-трифторэтокси)пиримидин4-ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3-карбоновая кислота 580
34а1 ф- (8)-8-(2-амино-6-((К)-1-(4',5-дихлор-3'-метил[1,1 '-бифенил] -2-ил)-2,2,2трифторэтокси)пиримидин-4-ил)-2,8диазаспиро[4.5]декан-3-карбоновая кислота 611
34аи А (8)-8-(2-амино-6-((К)-1-(5-хлор-3',5'-дифтор-[1,Гбифенил]-2-ил)-2,2,2-трифторэтокси)пиримидин4-ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3-карбоновая кислота 598
34ау Е (8)-8-(2-амино-6-((К)-1-(3',5-дихлор-4'-фтор-[1,Гбифенил]-2-ил)-2,2,2-трифторэтокси)пиримидин4-ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3-карбоновая кислота 615
34а\у ά Е (8)-8-(2-амино-6-((К)-1-(5-хлор-3',4'-дифтор-[1,Гбифенил]-2-ил)-2,2,2-трифторэтокси)пиримидин4-ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3-карбоновая кислота 598
34ах Е (8)-8-(2-амино-6-((К)-1-(3',5-дихлор-4'(трифторметил)-[1,Г-бифенил]-2-ил)-2,2,2трифторэтокси)пиримидин-4-ил)-2,8диазаспиро[4.5]декан-3-карбоновая кислота 665
34ау -ф (8)-8-(2-амино-6-((К)-1-(5-хлор-3',4'-диметил[1,1 '-бифенил] -2-ил)-2,2,2трифторэтокси)пиримидин-4-ил)-2,8диазаспиро[4.5]декан-3-карбоновая кислота 591
34аг ф- г° (8)-8-(2-амино-6-((К)-1-(5-хлор-4'-этокси-3'-фтор[1,1 '-бифенил] -2-ил)-2,2,2- трифторэтокси)пиримидин-4-ил)-2,8- диазаспиро[4.5]декан-3-карбоновая кислота 625
34Ьа А (8)-8-(2-амино-6-((К.)-1-(5-хлор-3',5'-диметил[1,1 '-бифенил] -2-ил)-2,2,2трифторэтокси)пиримидин-4-ил)-2,8- 591
- 109 032304
диазаспиро[4.5]декан-3-карбоновая кислота
34ЬЬ А (8)-8-(2-амино-6-((К)-1-(5-хлор-3'-метил-4'(трифтор метокси)- [1,1 '-бифенил] -2-ил)-2,2,2трифторэтокси)пиримидин-4-ил)-2,8диазаспиро[4.5]декан-3-карбоновая кислота 661
34Ьс А (8)-8-(2-амино-6-((К)-1-(4',5-дихлор-3',5'-диметил- [1,1 '-бифенил] -2-ил)-2,2,2- трифторэтокси)пиримидин-4-ил)-2,8- диазаспиро[4.5]декан-3-карбоновая кислота 625
34Ы а. Е (8)-8-(2-амино-6-((К)-1-(5-хлор-4'-фтор-3'-метил- [1,1 '-бифенил] -2-ил)-2,2,2- трифторэтокси)пиримидин-4-ил)-2,8- диазаспиро[4.5]декан-3-карбоновая кислота 595
34Ье А (8)-8-(2-амино-6-((К)-1-(3',5-дихлор-5'-метил- [1,1 '-бифенил] -2-ил)-2,2,2трифторэтокси)пиримидин-4-ил)-2,8диазаспиро[4.5]декан-3-карбоновая кислота 611
34Ь£ .А Е (8)-8-(2-амино-6-((К)-1-(5-хлор-3',4',5'-трифтор- [1,1 '-бифенил] -2-ил)-2,2,2- трифторэтокси)пиримидин-4-ил)-2,8- диазаспиро[4.5]декан-3-карбоновая кислота 616
34Ьё П -П-1—о (8)-8-(2-амино-6-((К)-1-(5-хлор-3'(трифтор метокси)- [1,1 '-бифенил] -2-ил)-2,2,2трифторэтокси)пиримидин-4-ил)-2,8диазаспиро[4.5]декан-3-карбоновая кислота 696
34Ы1 .А (8)-8-(2-амино-6-((К)-1-(5-хлор-3',5'бис(трифторметил)- [1,1 '-бифенил] -2-ил)-2,2,2трифторэтокси)пиримидин-4-ил)-2,8диазаспиро[4.5]декан-3-карбоновая кислота 698
34Ы А (8)-8-(2-амино-6-((К)-1-(5-хлор-3'-изопропил- [1,1 '-бифенил] -2-ил)-2,2,2трифторэтокси)пиримидин-4-ил)-2,8диазаспиро[4.5]декан-3-карбоновая кислота 605
341η .А (8)-8-(2-амино-6-((К)-2,2,2-трифтор-1-(3',5,5'трихлор-[ 1,1 '-бифенил] -2-ил)этокси)пиримидин4-ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3-карбоновая кислота 631
- 110 032304
34Ьк (8)-8-(2-амино-6-((К)-1-(5-хлор-4'-фтор-3'(трифторметил)-[1,1'-бифенил]-2-ил)-2,2,2трифторэтокси)пиримидин-4-ил)-2,8диазаспиро[4.5]декан-3-карбоновая кислота 648
34Ы А А (8)-8-(2-амино-6-((К)-1-(5-хлор-3'-фтор-5'изопропокси- [ 1,1 '-бифенил] -2-ил)-2,2,2трифторэтокси)пиримидин-4-ил)-2,8диазаспиро[4.5]декан-3-карбоновая кислота 639
34Ьш А (8)-8-(2-амино-6-((К)-1-(3'-(от/?еот-бутил)-5-хлор5'-метил-[1,1'-бифенил]-2-ил)-2,2,2трифторэтокси)пиримидин-4-ил)-2,8диазаспиро[4.5]декан-3-карбоновая кислота 633
34Ьп (8)-8-(2-амино-6-((К)-1-(5-хлор-3'-фтор-4'-метил- [1,1 '-бифенил] -2-ил)-2,2,2- трифторэтокси)пиримидин-4-ил)-2,8- диазаспиро[4.5]декан-3-карбоновая кислота 595
34Ьо ΓΪ1 (8)-8-(2-амино-6-((К)-1-(4-хлор-2-(пиридин-3ил)фенил)-2,2,2-трифторэтокси)пиримидин-4-ил)2,8-диазаспиро[4.5]декан-3-карбоновая кислота 563
34Ьр АЕ (8)-8-(2-амино-6-((К)-1-(5-хлор-3'-этокси-4'-фтор- [1,1 '-бифенил] -2-ил)-2,2,2- трифторэтокси)пиримидин-4-ил)-2,8- диазаспиро[4.5]декан-3-карбоновая кислота 625
346ς (8)-8-(2-амино-6-((К)-1-(3'-(от/?еот-бутил)-5-хлор- [1,1 '-бифенил] -2-ил)-2,2,2- трифторэтокси)пиримидин-4-ил)-2,8- диазаспиро[4.5]декан-3-карбоновая кислота 619
34Ьг л (8)-8-(2-амино-6-((К)-1-(5-хлор-3'-(проп-1-ен-2ил)- [1,1 '-бифенил] -2-ил)-2,2,2-трифторэтокси) пиримидин-4-ил)-2,8-диазаспиро [4.5]декан-3карбоновая кислота 603
34Ь§ АА μό (8)-8-(2-амино-6-((К)-1-(4-хлор-2-(2- (диметиламино)пиридин-4-ил)фенил)-2,2,2трифторэтокси)пиримидин-4-ил)-2,8диазаспиро[4.5]декан-3-карбоновая кислота 603
34Ы $ (8)-8-(2-амино-6-((К)-1-(4-хлор-2-(нафтален-2ил)фенил)-2,2,2-трифторэтокси)пиримидин-4-ил)2,8-диазаспиро[4.5]декан-3-карбоновая кислота 613
- 111 032304
34Ьи (8)-8-(2-амино-6-((К)-1-(4-хлор-2-(2изопропилпиридин-4-ил)фенил)-2,2,2трифторэтокси)пиримидин-4-ил)-2,8диазаспиро[4.5]декан-3-карбоновая кислота 606
346ν Е (8)-8-(2-амино-6-((К)-1 -(5-хлор-4'-фтор- [ 1, Гбифенил]-2-ил)-2,2,2-трифторэтокси)пиримидин4-ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3-карбоновая кислота 525
346νν ф (8)-8-(2-амино-6-((К)-1 -(4',5-дихлор-[ 1, Гбифенил]-2-ил)-2,2,2-трифторэтокси)пиримидин4-ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3-карбоновая кислота 597
34Ьх (8)-8-(2-амино-6-((К)-1-(5-хлор-4'-метил-[1,Гбифенил]-2-ил)-2,2,2-трифторэтокси)пиримидин4-ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3-карбоновая кислота 577
34Ьу δ (8)-8-(2-амино-6-((К)-1-(5-хлор-2',3',4',5'тетрагидро-[ 1,1 '-бифенил] -2-ил)-2,2,2трифторэтокси)пиримидин-4-ил)-2,8диазаспиро[4.5]декан-3-карбоновая кислота 567
346ζ у Ϋ (8)-8-(2-амино-6-((К)-1-(5-хлор-3'-изобутокси[1,1 '-бифенил] -2-ил)-2,2,2трифторэтокси)пиримидин-4-ил)-2,8диазаспиро[4.5]декан-3-карбоновая кислота 635
34са ./5 ύ (8)-8-(2-амино-6-((К)-1-(5-хлор-3'-(пирролидин-1карбонил)- [1,1 '-бифенил] -2-ил)-2,2,2трифторэтокси)пиримидин-4-ил)-2,8диазаспиро[4.5]декан-3-карбоновая кислота 660
34сЬ А ό (8)-8-(2-амино-6-((К)-1-(5-хлор-3'(циклопентилокси)-[1,1'-бифенил]-2-ил)-2,2,2трифторэтокси)пиримидин-4-ил)-2,8диазаспиро[4.5]декан-3-карбоновая кислота 647
34сс ..О' (8)-8-(2-амино-6-((К)-1-(5-хлор-3'-(((1К,4К)-4гидроксициклогексил )карбамоил)- [ 1,1 '-бифенил] 2-ил)-2,2,2-трифторэтокси)пиримидин-4-ил)-2,8диазаспиро[4.5]декан-3-карбоновая кислота 740
- 112 032304
34с4 (8)-8-(2-амино-6-((К)-1-(5-хлор-3'-этил-[1,Гбифенил]-2-ил)-2,2,2-трифторэтокси)пиримидин4-ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3-карбоновая кислота 591
34се (8)-8-(2-амино-6-((К)-1-(5-хлор-3'-изопропил[1,1 '-бифенил] -2-ил)-2,2,2- трифторэтокси)пиримидин-4-ил)-2,8- диазаспиро[4.5]декан-3-карбоновая кислота 633
34с£ .ф) </ (8)-8-(2-амино-6-((К)-1-(5-хлор-3'-((2(пирролидин-1 -ил)этил)карбамоил)-[ 1,1 бифенил]-2-ил)-2,2,2-трифторэтокси)пиримидин4-ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3-карбоновая кислота 703
34с§ δχ 0 (8)-8-(2-амино-6-((К)-1-(5-хлор-3'-(морфолин-4карбонил)- [1,1 '-бифенил] -2-ил)-2,2,2трифторэтокси)пиримидин-4-ил)-2,8диазаспиро[4.5]декан-3-карбоновая кислота 676
34сй 0 1 (8)-8-(2-амино-6-((К)-1-(5-хлор-3'-(4метилпиперазин-1 -карбонил)-[ 1,1 '-бифенил] -2ил)-2,2,2-трифторэтокси)пиримидин-4-ил)-2,8диазаспиро[4.5]декан-3-карбоновая кислота 689
340 5 (8)-8-(2-амино-6-((К)-1-(4-хлор-2-(2-метилтиазол- 5-ил)фенил)-2,2,2-трифторэтокси)пиримидин-4ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3-карбоновая кислота 584
34<у А (8)-8-(2-амино-6-((К)-1-(4-хлор-2-(1-метил-2оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)фенил)-2,2,2трифторэтокси)пиримидин-4-ил)-2,8диазаспиро[4.5]декан-3-карбоновая кислота 594
34ск 1 ΗΝ О А (8)-8-(2-амино-6-((К)-1-(5-хлор-3'-(1\[метилсульфамоил)- [1,1 '-бифенил] -2-ил)-2,2,2трифторэтокси)пиримидин-4-ил)-2,8диазаспиро[4.5]декан-3-карбоновая кислота 656
- 113 032304
34с1 0=3=0 νό (8)-8-(2-амино-6-((К)-1-(5-хлор-3'-(1Ч,1Чдиметилсульфамоил)-[ 1,1 '-бифенил] -2-ил)-2,2,2трифторэтокси)пиримидин-4-ил)-2,8диазаспиро[4.5]декан-3-карбоновая кислота 670
34сш 1 Ο^ΝΗ А (8)-8-(2-амино-6-((К)-1-(5-хлор-3'(метилкарбамоил)-[ 1,1 '-бифенил] -2-ил)-2,2,2трифторэтокси)пиримидин-4-ил)-2,8диазаспиро[4.5]декан-3-карбоновая кислота 620
34сп Αψ- о (8)-8-(2-амино-6-((К)-1-(5-хлор-3'- (диметилкарбамоил)- [1,1 '-бифенил] -2-ил)-2,2,2трифторэтокси)пиримидин-4-ил)-2,8диазаспиро[4.5]декан-3-карбоновая кислота 634
34со (8)-8-(2-амино-6-((К)-1-(5-хлор-3'(диэтилкарбамоил)-[1,Г-бифенил]-2-ил)-2,2,2трифторэтокси)пиримидин-4-ил)-2,8диазаспиро[4.5]декан-3-карбоновая кислота 662
34ср н (8)-8-(6-((К)-1-(2-(1Н-бензо[<1]имидазол-4-ил)-4- хлорфенил)-2,2,2-трифторэтокси)-2- аминопиримидин-4-ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан- 3-карбоновая кислота 603
34ες (8)-8-(2-амино-6-((К)-1-(5-хлор-3'-(пиперазин-1карбонил)- [1,1 '-бифенил] -2-ил)-2,2,2трифторэтокси)пиримидин-4-ил)-2,8диазаспиро[4.5]декан-3-карбоновая кислота 675
34сг °у-Л (8)-8-(2-амино-6-((К)-1-(5-хлор-3'-(4циклопропилпиперазин-1 -карбонил)- [ 1, Гбифенил]-2-ил)-2,2,2-трифторэтокси)пиримидин4-ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3-карбоновая кислота 716
34с8 А (8)-8-(2-амино-6-((К)-1-(4-хлор-2-(пиридин-2ил)фенил)-2,2,2-трифторэтокси)пиримидин-4-ил)2,8-диазаспиро[4.5]декан-3-карбоновая кислота 564
34с1 А (8)-8-(2-амино-6-((К)-1-(4-хлор-2-(пиримидин-2ил)фенил)-2,2,2-трифторэтокси)пиримидин-4-ил)2,8-диазаспиро[4.5]декан-3-карбоновая кислота 564
34си А (8)-8-(2-амино-6-((К)-1-(4-хлор-2-(пиразин-2ил)фенил)-2,2,2-трифторэтокси)пиримидин-4-ил)2,8-диазаспиро[4.5]декан-3-карбоновая кислота 565
34су (8)-8-(2-амино-6-((К)-1-(5-хлор-3'-(2метоксиэтокси)- [1,1 '-бифенил] -2-ил)-2,2,2трифторэтокси)пиримидин-4-ил)-2,8диазаспиро[4.5]декан-3-карбоновая кислота 637
- 114 032304
Таблица 12Ь
Данные ЯМР для соединений из табл. 12а
№ прим. ЯМР
34а 'Н ЯМР (400 МГц, ΜεΟΗ-ά4): δ ррт 1,31 (ά, 1 = 15,3 Гц, 1Н), 1,67 (ά, 1 = 7,3 Гц, 4Н), 2,10 (άά, 1 = 13,6, 8,1 Гц, 1Н), 2,46 (т, 1Н), 3,25 (1,1 = 12,0 Гц, 2Н), 3,52 (§, 2Н), 3,63 (т, ЗН), 4,45 (1,1 = 8,6 Гц, 1Н), 4,83 (ά, 1 = 3,0 Гц, 1Н), 6,59 (ς, 1 = 6,5 Гц, 1Н), 7,32 (ς, 1 = 1,8 Гц, 1Н), 7,39 (т, 1Н), 7,52 (т, 4Н), 7,70 (ά, 1 = 8,4 Гц, 1Н)
34Ь 'Н ЯМР (400 МГц, ΜεΟΗ-ά4): δ ррт 1,60 (ς, 1 = 5,6 Гц, 4Н), 2,06 (άά, 1 = 13,4, 7,2 Гц, 1Н), 2,33 (άά, 1 = 13,5, 9,2 Гц, 1Н), 2,43 (8, ЗН), 3,13 (ά, 1 = 11,8 Гц, 1Н), 3,26 (ά, 1 = 11,7 Гц, 1Н), 3,47 (т, 2Н), 3,62 (й, 1 = 9,2, 4,9 Гц, 2Н), 4,10 (άά, 1 = 9,1, 7,1 Гц, 1Н), 4,61 (8, 1Н), 5,48 (8, 1Н), 6,66 (ς, 1 = 6,9 Гц, 1Н), 7,27 (т, 4Н), 7,42 (т, 2Н), 7,67 (ά, 1 = 8,5 Гц, 1Н)
34с 'Н ЯМР (400 МГц, МеОН -04): δ ррт 1,62 (ά, 1=4,88 Гц, 4 Н) 2,08 (άά, 1=13,47, 7,22 Гц, 1 Н) 2,34 (άά, 1=13,37, 9,27 Гц, 1 Н) 3,08 - 3,19 (т, 1Н) 3,28 (ά, 1=11,71 Гц, 1 Н) 3,38 - 3,56 (т, 2 Н) 3,63 (ά, 1=5,66 Гц, 2 Н) 4,11 (άά, 1=8,98, 7,22 Гц, 1 Н) 5,51 (8, 1 Н) 6,66 (ά, 1=6,83 Гц, 1 Н) 7,30 (ά, 1=2,15 Гц, 1 Н) 7,41 - 7,52 (т, 4 Н) 7,52 - 7,61 (т, 2 Н) 7,69 (ά, 1=8,59 Гц, 1 Н)
34ά 'Н-ЯМР (400 МГц, МеОН -ά4): δ ррт 1,9 (т,4Н), 1,98 (т,1Н), 2,26 (т,1Н), 3,01 (т,1Н), 3,17 (т,1Н), 3,48 (т,2Н), 3,60 (т,2Н), 3,95 (т,1Н), 5,53-5,52 (ά,ΙΗ), 6,266,22 (ς,ΙΗ), 6,97-6,69 (т, ЗН), 7,31-7,17(т,2Н), 7,47-7,44 (т,1Н), 7,74-7,63 (т,1Н)
34е 'Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-άό): δ ррт 1,61 (т, 4 Н), 2,07-2,04 (т, 1 Н), 2,37-2,33 (т, 1 Н), 3,15-3,12 (ά, 1 Н, 1=11,8 Гц), 3,25 (ά, 1 Н, 1=11,8 Гц), 3,50-3,47 (т, 2 Н), 3,673,66 (т, 2 Н), 4,11-4,07 (ί, 1Н), 5,58 (8, 1 Н), 6,58-6,53 (ς, 1 Н, 1=6,8 Гц), 7,36 (8, 1 Н), 7,53-7,51 (ά, 1 Н, 1=8,4 Гц), 7,70-7,67 (ά, 1 Н, 1=8,0 Гц), 7,82-7,78 (т, 2 Н), 8,38-8,36 (ά, 1 Н, 1=8,0 Гц), 8,58 (8, 1 Н)
341 'Н ЯМР (400 МГц, МеОН -04): δ ррт 1,58 (т, 4 Н), 2,05-2,02 (т, 1 Н), 2,31-2,30 (т, 1 Н), 3,28-3,21 (ά, 1 Η, 1 =11,8 Гц), 3,48-3,46 (т, 2 Η, 1 =11,8 Гц), 3,68-3,51 (т, 2 Н), 4,08-4,01 (ς, 1 Η, 1 =7,0 Гц), 5,44 (8, 1 Н), 6,76-6,69 (т, 4 Н), 7,26-7,21 (т, 2 Н), 7,417,40 (ά, 1 Η, 1 =8,4 Гц), 7,66-7,64 (ά, 1 Η, 1 =8,4 Гц)
34ё 'Н-ЯМР 400 МГц, МеОН -04): δ ррт 1,28 (т,2Н), 1,63 (т 4Н), 2,10-2,04 (т,1Н), 2,42-2,36 (т,1Н), 3,19-3,16 (ά, 1 =6,0,2Н), 3,26 (8,1Н), 3,65 (т,2Н), 4,28-4,24 (1, 1=16,0,1Н), 5,58 (8 1Н), 6,62-6,57 (т, 1Н), 7,37-7,36 (ά, 1 =4,0,1Н), 7,54-7,51 (άά, 1=12,0, 4,0,1Н), 7,72-7,70 (ά, 1 =8,0,1Н), 7,78-7,76 (ά, 1 =8,0,2Н), 8,43-8,41 (ά, 1=8,0,2Н)
34й 'Н-ЯМР (400 МГц, МеОН -ά4): δ ррт 1,29 (т,2Н), 1,58 (т,4Н), 2,07-2,02 (т,1Н), 2,33-2,28(т,1Н), 3,11-3,08 (ά, 1=12,0,1Н), 3,24-3,21 (ά, 1=12,0, 1Н), 3,48-3,41(т,2Н), 3,60-3,55(т,2Н), 4,08-4,04 (1,1=16,0, 1Н), 5,39 (ά, 1 =2,0,1Н), 6,66-6,63 (т,1Н),), 6,86-6,84 (ά, 1 =8,02Н), 7,19-7,17 (ά, 1 =8,0,2Н), 7,25-7,24 (ά, 1 =4,0,1Н), 7,37-7,35
- 115 032304
(00,1 =8,0, 6,0,1Н), 7,63-7,61(0,1=8,0,1Н)
34ΐ 'Н ЯМР (400 МГц, МеОН-04): δ 7,88 (1,1=7,68 Гц,1 Н), 7,70 (0,1=8,52 Гц,1 Н), 7,50 (ш, 3 Н), 7,35 (0,1=7,76 Гц,1 Н), 6,99 (ц, 1=6,96 Гц, 1Н), 5,69 (8, 1 Н), 4,06 (1,1=7,48 Гц,2 Н), 3,62 (ш, 2 Н), 3,48 (ш, 2 Н), 3,22 (0,1=11,64 Гц, 1Н),3,09 (0,1=11,44 Гц,1 Н), 2,61 (8, 3 Н), 2,30 (ш, 1 Н), 2,03 (ш,1Н), 1,57 (ш, 4 Н).
34) 'Н ЯМР (400 МГц, МеОН-04): δ ррт 1,25 (1,1 = 7,4 Гц, ЗН), 1,63 (т, 4Н), 2,11-2,06 (т, 1Н), 2,38-2,31 (т, 1Н), 3,16-3,13 (т, 1Н), 3,26 (т, 1Н), 3,31 (т, 2Н), 3,55-3,50 (т, 2Н), 3,71-3,64 (т, 2Н), 4,11 (Μ, 1Н), 5,61 (8, 1Н), 6,63 (т, 1Н), 7,36 (8, 1Н), 7,527,50 (т, 1Н), 7,71-7,68 (т, 1Н), 7,76-7,75 (т, 1Н), 7,83 (1,1 = 7,8 Гц, 1Н), 8,04 (0,1 = 7,2 Гц, 1Н) 8,43 (8, 1Н)
34к 'Н ЯМР (400 МГц, МеОН -04): δ ррт 0,96 (1,1=12,0, 4Н), 1,70-1,62 (т, 8Н), 2,06 (8, 1Н), 2,32 (8, 1Н),3,24 (0,1 = 12,0, 1Н), 3,50(8, 2Н), 3,67(8, 2Н), 4,07 (8, 1Н), 4,63 (8, 1Н), 5,61 (8, 1Н), 6,62 (ц, 1=8,0, 1Н), 7,37(8,1Н), 7,50 (0,1НД=8,0),7,79-7,69 (т,2Н), 7,83(1,1Н, 1=8,0), 8,03(0,1Н,1=8,0), 8,45 (8, 1Н)
341 'Н ЯМР (400 МГц, МеОН-04): δ ррт 8,47 (8, 1 Н), 8,03 (0, 1 Н), 7,74 (ί, 1 Н), 7,67 (т, 2 Н), 7,51-7,49 (0, 1 Н), 7,37 (8, 1 Н), 6,64-6,59 (ς, 1 Н), 5,62 (8, 1 Н), 4,12-4,08 (1, 1 Н), 3,67 (т, 2 Н), 3,50 (т, 2 Н), 3,26 (0, 1 Н), 3,13 (0, 1 Н), 2,35-2,32 (т, 1 Н), 2,05 (т, 1 Н), 1,63 (т, 6 Н), 1,34 (ς, 2 Н), 0,84-0,80 (1, 3 Н)
34т Ή ЯМР (400 МГц, МеОН -04): δ ррт 7,74-7,66 (т, 2Н), 7,48-7,39 (т, ЗН), 7,27 (т, 2Н), 6,73-6,71 (т, 1Н), 5,53 (8, 1Н), 4,73 (8, 2Н), 4,08 (ί, 1 = 7,1 Гц, 1Н), 3,63 (т, 2Н), 3,47 (т, 2Н), 3,27-3,24 (т, 1Н), 3,14-3,11 (т, 1Н), 2,36-2,30 (т, 1Н), 2,08-2,03 (т, 1Н), 1,60 (т, 4Н)
34п 'Н ЯМР (400 МГц, МеОН -04)δ ррт 7,66 (0, 1 Н,1=8,6 Гц), 7,50 (т, 3 Н), 7,31 (т, 2 Н), 7,24 (0, 1 Н,1=8,2 Гц), 6,61 (т, 1 Н), 4,21 (т, 1 Н), 3,63 (т, 2 Н), 3,48 (т, 2 Н), 3,21 (т, 1 Н), 3,18 (т, 1 Н), 3,01 (8, 3 Н), 2,37 (т, 1 Н),2,07 (т, 1 Н), 1,62 (т, 4 Н)
34о 'Н-ЯМР (400 МГц, МеОН-04): δ ррт 7,97 (§,1Н) ,7,60-7,67 (т,2Н) ,7,52-7,54 (т,1Н),7,40 -7,46 (т, 1Н),7,31 - 7,31 (т, 1Н), 7,22 - 7,24 (т,1Н),6,61 -6,66 (т, 1Н), 5,51 (8, 1Н), 4,39 -4,04 (т, 4Н), 3,52 -3,60 (т,2Н), 3,42 -3,50 (т, 2Н), 3,15 -3,18 (0,1Н), 2,96 -2,99 (0,1Н), 2,60 -2,64 (т, 2Н), 2,18 -2,28 (т, ЗН),1,96 -2,00 (т, 1Н), 1,58 -1,59 (т, 4Н)
34р 'Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-06): δ ррт 8,00 (8,1Н), 7,56 -7,58 (т,1Н), 7,43 -7,49 (т,2Н), 7,26 -7,27 (т, 2Н), 6,97 -7,97 (т, 1Н), 6,59 -6,55 (т,1Н), 5,48 (8, 1Н), 3,78 3,82 (т, 1Н), 3,70 -3,74 (т,2Н), 3,39-3,44 (т, 6Н), 2,98 -3,02 (0,1Н), 2,82 -2,85 (0,1Н), 2,70 (8, ЗН), 2,04 -2,11 (т, 1Н), 1,69 -1,75 (т, 1Н), 1,36 -1,40 (т, 4Н)
34ς 'Н ЯМР (400 МГц, МеОН-44): δ ррт 1,64 (ί, 1 = 5,8 Гц, 4Н), 2,08 (άά, 1 = 13,5, 7,6 Гц, 1Н), 2,40 (άά, 1 = 13,5, 9,0 Гц, 1Н), 3,19 (ά, 1 = 11,8 Гц, 1Н), 3,28 (ά, 1 = 12,2 Гц, 1Н), 3,51 (т, 2Н), 3,66 (т, 2Н), 4,28 (ί, 1 = 8,4 Гц, 1Н), 4,87 (8, 16Н), 6,53 (ς, 1 = 6,7 Гц, 1Н), 7,34 (ά, 1 = 2,3 Гц, 1Н), 7,51 (άά, 1 = 8,6, 2,3 Гц, 1Н), 7,75 (т, 5Н)
34г 'Н ЯМР (400 МГц, МеОН-ά) δ ррт 1,62 (ά, 1=4,88 Гц, 4 Н) 2,08 (άά, 1=13,47, 7,22 Гц, 1 Н) 2,34 (άά, 1=13,37, 9,27 Гц, 1 Н) 3,08 - 3,19 (т, 1Н) 3,28 (ά, 1=11,71 Гц, 1 Н) 3,38 - 3,56 (т, 2 Н) 3,63 (ά, 1=5,66 Гц, 2 Н) 4,11 (άά, 1=8,98, 7,22 Гц, 1 Н) 5,51 (8, 1 Н) 6,66 (ά, 1=6,83 Гц, 1 Н) 7,30 (ά, 1=2,15 Гц, 1 Н) 7,41 - 7,52 (т, 4 Н) 7,52 - 7,61 (т, 2 Н) 7,69 (ά, 1=8,59 Гц, 1 Н)
348 'Н ЯМР (400 МГц, МеОН-44): δ ррт 1,60 (ά, 1=5,47 Гц, 4 Н) 1,98 - 2,12 (т, 1 Н) 2,26 - 2,39 (т, 1 Н) 3,07 - 3,17 (т, 1 Н) 3,20 - 3,29 (т, 1 Н) 3,38 - 3,55 (т, 2 Н) 3,56 3,71 (т, 2 Н) 4,01 - 4,15 (т, 1 Н) 5,51 (8, 1 Н) 6,74 - 6,89 (т, 1 Н) 7,11 (8, 1 Н) 7,14 (8,
- 116 032304
1 Η) 7,42 (ά, 1=2,15 Гц, 11 Η) 7,44 - 7,53 (ш, 1 Η) 7,61 - 7,73 (ш, 1 Η)
341 'Η ЯМР (400 МГц, ΜεΟΗ-ά4): δ ррш 1,51 (ά, 1=4,69 Гц, 4 Η) 1,84 - 2,00 (ш, 1 Η) 2,09 - 2,31 (ш, 1 Η) 2,82 - 3,00 (ш, 1 Η) 3,02 - 3,20 (ш, 1 Η) 3,32 - 3,64 (ш, 4 Η) 3,84 3,94 (ш, 1 Η) 3,98 (8, 3 Η), 5,50 (8, 1 Η) 6,63 (ά, 1=1,95 Гц, 1 Η) 7,13 - 7,27 (ш, 1 Η) 7,39 (ά, 1=1,56 Гц, 1 Η) 7,55 (ά, 1=1,76 Гц, 1 Η) 7,64 (ά, 1=8,59 Гц, 1 Η) 7,71 (ά, 1=1,76 Гц, 1 Η)
34и 'Η ЯМР (400 МГц, ΜεΟΗ-ά4): δ ррш 1,52 - 1,75 (ш, 4 Η) 2,07 (сЫ, 1=13,40, 7,30 Гц, 1 Н) 2,34 (йй, 1=13,42, 9,18 Гц, 1 Н) 3,07 - 3,29 (ш, 2 Н) 3,40 - 3,78 (ш, 4 Н) 4,10 (йй, 1=9,10, 7,25 Гц, 1 Н) 5,59 (§, 1 Н) 6,61 (ς, 1=6,59 Гц, 1 Н) 7,31 (й, 1=2,20 Гц, 1 Н) 7,49 (йй, 1=8,52, 2,22 Гц, 1 Н) 7,61 (й, 1=7,03 Гц, 1 Н) 7,65 - 7,80 (ш, 2 Н) 7,97 - 8,10 (ш, 1 Н) 8,32 (ушир. 8., 1 Н)
34ν 'Н ЯМР (400 МГц, МеОН-й4): δ ррш 1,52 - 1,71 (ш, 4 Н) 2,07 (йй, 1=13,42, 7,27 Гц, 1 Н) 2,33 (йй, 1=13,47, 9,27 Гц, 1 Н) 3,08 - 3,29 (ш, 2 Н) 3,36 - 3,76 (ш, 4 Н) 4,09 (йй, 1=9,15, 7,20 Гц, 1 Н) 5,48 (δ, 1 Н) 6,74 (ς, 1=7,00 Гц, 1 Н) 6,87 (й, 1=7,47 Гц, 1 Н) 6,91 (йаа, 1=8,19, 2,48, 0,85 Гц, 1 Н) 7,05 (а, 1=0,73 Гц, 1 Н) 7,28 (а, 1=2,20 Гц, 1 Н) 7,32 (1,1=7,88 Гц, 1 Н) 7,43 (аа, 1=8,49, 2,25 Гц, 1 Н) 7,67 (а, 1=8,49 Гц, 1 Н)
34νν 'Н ЯМР (400 МГц, МеОН-а4): δ ррш 1,43 - 1,76 (ш, 4 Н) 2,08 (аа, 1=13,45, 7,15 Гц, 1 Н) 2,34 (аа, 1=13,42, 9,22 Гц, 1 Н) 3,13 - 3,29 (ш, 5 Н) 3,41 - 3,77 (ш, 4 Н) 4,10 (аа, 1=9,18, 7,17 Гц, 1 Н) 5,60 (δ, 1 Н) 6,57 (ς, 1=6,57 Гц, 1 Н) 7,35 (а, 1=2,15 Гц, 1 Н) 7,51 (аа, 1=8,52, 2,17 Гц, 1 Н) 7,70 (а, 1=8,54 Гц, 1 Н) 7,72 - 7,78 (ш, 1 Н) 7,78 - 7,87 (ш, 1 Н) 8,04 - 8,15 (ш, 1 Н) 8,41 (а, 1=0,39 Гц,1 Н)
34χ 'н ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб): δ ррш 1,46 - 1,69 (ш, 4 Н) 1,90 (аа, 1=13,25, 9,20 Гц, 1 Н) 2,35 (аа, 1=13,35, 8,66 Гц, 1 Н) 3,14 (ушир. 8., 2 Н) 3,64 (ушир. 8., 4 Н) 4,45 (1, 1=6,49 Гц, 1 Н) 5,84 (ушир. 8., 1 Н), 6,56 (ς, 1=6,77 Гц, 1 Н) 7,48 (а, 1=1,07 Гц, 1 Н) 7,62 - 7,69 (ш, 2 Н) 7,75 - 7,82 (ш, 1 Н) 7,83 - 7,91 (ш, 1 Н) 7,92 - 8,00 (ш, 2 Н) 8,97 (ушир. 8., 1 Н) 10,23 (ушир. 8., 1 Н)
34у 'Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб): δ ррш 1,46 - 1,71 (ш, 4 Н) 1,91 (аа, 1=13,32, 9,27 Гц, 1 Н) 2,27 - 2,40 (ш, 1 Н) 3,14 (ушир. 8., 2 Н) 3,63 (а, 1=5,37 Гц, 4 Н) 3,81 (δ, 3 Н) 4,36 - 4,53 (ш, 1 Н) 5,85 (ушир. 8.,1 Н) 6,72 (ς, 1=6,62 Гц, 1 Н) 6,94 - 7,10 (ш, 3 Н) 7,40 (а, 1=2,05 Гц, 1 Н) 7,49 (1,1=7,96 Гц, 1 Н) 7,57 - 7,70 (ш, 2 Н) 8,96 (а, 1=5,71 Гц, 1 Н) 10,27 (ушир. 8., 1 Н)
34ζ Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб): δ ррш 1,43 - 1,76 (ш, 4 Н) 1,92 (аа, 1=13,18, 9,32 Гц, 1 Н) 2,35 (аа, 1=13,30, 8,57 Гц, 1 Н) 3,14 (ушир. 8., 2 Н) 3,67 (ушир. 8., 4 Н) 3,97 4,18 (ш, 2 Н) 4,44 (1,1=6,88 Гц, 1Н) 5,93 (ушир. 8., 1 Н) 6,75 (ς, 1=6,57 Гц, 1 Н) 7,39 (а, 1=1,66 Гц, 1 Н) 7,53 (ушир. 8., 1 Н) 7,57 - 7,71 (ш, 5 Н) 8,58 (ушир. 8., 3 Н) 9,01 (ушир. 8., 1 Н) 10,55 (ушир. 8., 1 Н)
34аа 'Н ЯМР (400 МГц, МеОН-а4): δ ррш 1,68 - 1,86 (ш, 5 Н) 2,13 (аа, 1=13,69, 8,66 Гц, 1 Н) 2,54 (аа, 1=13,72, 8,98 Гц, 1 Н) 3,56 (ушир. 8., 1 Н) 3,67 (ушир. 8., 3 Н) 4,44 - 4,63 (ш, 3 Н) 5,70 (аа, 1=9,42,2,54 Гц, 1 Н) 6,19 - 6,35 (ш, 2 Н) 6,58 (ушир. 8., 1 Н) 7,28 (а, 1=7,57 Гц, 1 Н) 7,34 - 7,40 (ш, 2 Н) 7,43 (а, 1=7,86 Гц, 1 Н) 7,47 - 7,56 (ш, 2 Н) 7,71 (а, 1=8,64 Гц, 1 Н)
34аЬ 'Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб): δ ррш 1,44 - 1,69 (ш, 4 Н) 1,91 (аа, 1=13,28, 9,18 Гц, 1 Н) 2,35 (аа, 1=13,15, 8,61 Гц, 1 Н) 3,14 (ушир. 8., 2 Н) 3,64 (ушир. 8., 4 Н) 4,37 4,53 (ш, 1 Н) 5,87 (ушир. 8., 1 Н) 6,62 (ς, 1=6,78 Гц, 1 Н) 7,43 (1,1=1,22 Гц, 1 Н) 7,65 (8, 2 Н) 7,70 (а, 1=4,78 Гц, 2 Н) 7,99 - 8,12 (ш, 1 Н) 8,26 (ушир. 8., 1 Н) 8,96 (а, 1=5,03 Гц, 1 Н) 10,25 (ушир. 8., 1 Н)
- 117 032304
34ас 'Н ЯМР (400 МГц, МеОН-44): δ ррш 1,62 (4,1=4,15 Гц, 4 Н) 2,02 - 2,14 (ш, 1 Н) 2,26 - 2,43 (ш, 1 Н) 3,08 - 3,29 (ш, 2 Н) 3,40 - 3,77 (ш, 4 Н) 4,09 (44,1=8,98, 7,27 Гц, 1 Н) 5,55 (8, 1 Н) 6,55 - 6,70 (ш, 1 Н) 7,30 (4,1=2,05 Гц, 1 Н) 7,47 (44,1=8,47, 2,07 Гц, 1 Н) 7,51 - 7,59 (ш, 1 Н) 7,59 - 7,65 (ш, 1 Н) 7,67 (4,1=8,30 Гц, 1 Н) 7,96 (44,1=8,52, 1,00 Гц, 1 Н) 8,32 - 8,50 (ш, 1 Н)
34а4 'Н ЯМР (400 МГц, МеОН-44): δ ррш 1,50 - 1,76 (ш, 4 Н) 2,07 (44,1=13,20, 7,15 Гц, 1 Н) 2,34 (44,1=13,47, 9,27 Гц, 1 Н) 3,14 (4,1=11,71 Гц, 1 Н) 3,23 (8, 3 Н) 3,27 (4, 1=11,86 Гц, 1 Н) 3,40 - 3,76 (ш, 4 Н) 4,09 (44,1=9,03, 7,27 Гц, 1 Н) 5,54 (8, 1 Н) 6,60 (ς, 1=6,64 Гц, 1 Н) 7,34 (4,1=2,15 Гц, 1 Н) 7,52 (44,1=8,49, 2,20 Гц, 1 Н) 7,72 (4, 1=8,54 Гц, 1 Н) 7,78 (4,1=7,76 Гц, 2 Н) 8,14 (4,1=8,64 Гц, 2 Н)
34ае 'Н ЯМР (400 МГц, МеОН-44): δ ррш 1,61 (ς, 1=4,88 Гц, 4 Н) 2,07 (44,1=13,37, 7,13 Гц, 1 Н) 2,33 (44,1=13,42, 9,22 Гц, 1 Н) 3,08 - 3,30 (ш, 2 Н) 3,38 - 3,74 (ш, 4 Н) 4,10 (44,1=8,91, 7,35 Гц, 1 Н), 5,52 (8, 1 Н) 6,53 - 6,69 (ш, 1 Н) 7,33 (4,1=2,20 Гц, 1 Н) 7,50 (44,1=8,52, 2,22 Гц, 1 Н) 7,67 (4,1=7,96 Гц, 2 Н) 7,71 (4,1=8,54 Гц, 1 Н) 8,08 (4, 1=8,64 Гц, 2 Н)
34а£ 'Н ЯМР (400 МГц, МеОН-44): δ ррш 1,62 (ς, 1 = 6,0, 5,0 Гц, 17Н), 2,07 (44,1 = 13,4, 7,2 Гц, 5Н), 2,33 (44,1 = 13,4, 9,2 Гц, 5Н), 3,15 (4,1 = 11,8 Гц, 5Н), 3,27 (4,1 = 11,8 Гц, 13Н), 3,49 (ш, 9Н), 3,64 (441,1 = 15,7, 10,7, 5,2 Гц, 9Н), 4,11 (44,1 = 9,2, 7,1 Гц, 5Н), 6,61 (ς, 1 = 6,7 Гц, 4Н), 7,33 (ш, 7Н), 7,47 (ш, 8Н), 7,66 (ш, 8Н)
34а§ 'Н ЯМР (400 МГц, МеОН-44): δ ррш 0,86 (ш, 1Н), 1,34 (44,1 = 9,4, 6,0 Гц, 7Н), 1,58 (ί, 1 = 5,7 Гц, 4Н), 1,98 (44,1 = 13,3, 7,0 Гц, 1Н), 2,26 (44,1 = 13,3, 9,0 Гц, 1Н), 3,00 (4,1 = 11,5 Гц, 1Н), 3,16 (4,1 = 11,5 Гц, 1Н), 3,46 (441,1 = 19,2, 12,6, 5,9 Гц, 2Н), 3,62 (41,1 = 12,8, 7,1 Гц, 2Н), 3,96 (1,1 = 8,1 Гц, 1Н), 4,69 (р, 1 = 6,0 Гц, 1Н), 5,50 (8, 1Н), 6,73 (ς, 1 = 6,9 Гц, 1Н), 6,95 (ш, 1Н), 7,04 (44,1 = 8,5, 2,4 Гц, 1Н), 7,20 (δ, 1Н), 7,28 (4,1 = 2,3 Гц, 1Н), 7,42 (ш, 2Н), 7,66 (4,1 = 8,5 Гц, 1Н)
34ай 'Н ЯМР (400 МГц, МеОН-44): δ ррш 1,29 (4,1 = 7,3 Гц, 1Н), 1,41 (1,1 = 7,0 Гц, ЗН), 1,61 (ς, 1 = 6,2, 5,4 Гц, 4Н), 2,07 (44,1 = 13,5, 7,3 Гц, 1Н), 2,35 (44,1 = 13,5, 9,1 Гц, 1Н), 3,14 (4,1 = 11,8 Гц, 1Н), 3,26 (4,1 = 11,7 Гц, 1Н), 3,33 (8, 1Н), 3,48 (ш, 2Н), 3,66 (44,1 = 14,5, 6,2 Гц, 2Н), 4,13 (11,1 = 9,7, 7,2 Гц, ЗН), 4,87 (8, 17Н), 6,74 (ς, 1 = 6,9 Гц, 1Н), 6,97 (4,1 = 7,6 Гц, 1Н), 7,04 (44,1 = 8,3, 2,5 Гц, 1Н), 7,19 (8, 1Н), 7,29 (4,1 = 2,2 Гц, 1Н), 7,44 (ш, 2Н), 7,67 (4,1 = 8,5 Гц, 1Н)
34а1 'Н ЯМР (400 МГц, МеОН-44): δ ррш 1,48 (1,1 = 7,0 Гц, ЗН), 1,60 (ш, 4Н), 2,06 (44,1 = 13,4, 6,9 Гц, 1Н), 2,33 (44,1 = 13,4, 8,9 Гц, 1Н), 3,13 (4,1 = 11,6 Гц, 1Н), 3,25 (4,1 = 11,4 Гц, 1Н), 3,48 (444,1 = 21,0, 14,2, 7,2 Гц, 2Н), 3,64 (ς, 1 = 8,9, 8,1 Гц, 2Н), 4,09 (ί, 1 = 8,3 Гц, 1Н), 4,20 (ς, 1 = 6,9 Гц, 2Н), 4,88 (8, 15Н), 5,52 (8, 1Н), 6,63 (ς, 1 = 6,7 Гц, 1Н), 7,24 (ш, 2Н), 7,34 (4,1 = 8,3 Гц, 1Н), 7,43 (44,1 = 8,5, 2,3 Гц, 2Н), 7,57 (8, 1Н), 7,65 (4,1 = 8,4 Гц, 1Н)
34а) 'Н ЯМР (400 МГц, МеОН-44): δ ррш 1,28 (κ, 1Н), 1,58 (44,1 = 7,1, 4,1 Гц, 4Н), 1,99 (44,1 = 13,4, 7,1 Гц, 1Н), 2,29 (ш, 1Н), 2,46 (8, ЗН), 3,02 (4,1 = 11,6 Гц, 1Н), 3,18 (4,1 = 11,6 Гц, 1Н), 3,46 (441,1 = 21,0, 13,5, 6,0 Гц, 2Н), 3,63 (ш, 2Н), 3,98 (44,1 = 9,2, 7,1 Гц, 1Н), 5,52 (8, 1Н), 6,60 (ς, 1 = 6,6 Гц, 1Н), 7,28 (ш, 2Н), 7,45 (44,1 = 8,3, 2,4 Гц, 2Н), 7,56 (ш, 1Н), 7,66 (4,1 = 8,5 Гц, 1Н)
34ак 'Н ЯМР (400 МГц, МеОН-44): δ ррш 1,29 (4,1 = 6,2 Гц, 1Н), 1,40 (4,1 = 6,0 Гц, 6Н), 1,60 (4,1 = 5,2 Гц, 4Н), 2,03 (44,1 = 13,4, 6,8 Гц, 1Н), 2,30 (44,1 = 13,3, 8,9 Гц, 1Н), 2,81 (8, 1Н), 3,07 (4,1 = 11,6 Гц, 1Н), 3,22 (4,1 = 11,8 Гц, 1Н), 3,48 (ш, 2Н), 3,64 (4,1 = 9,7 Гц, 2Н), 4,03 (1,1 = 7,9 Гц, 1Н), 4,75 (ш, 1Н), 5,53 (8, 1Н), 6,63 (ς, 1 = 6,8 Гц,
- 118 032304
1Н), 7,29 (ш, ЗН), 7,43 (άά, 1 = 8,6, 2,3 Гц, 1Н), 7,58 (8, 1Н), 7,65 (ά, 1 = 8,5 Гц, 1Н)
34а1 'Н ЯМР (400 МГц, МеОН-άά): δ ррт 1,39 (ά, 1 = 6,0 Гц, 6Н), 1,60 (т, 4Н), 2,06 (άά, 1 = 13,5, 7,2 Гц, 1Н), 2,33 (άά, 1 = 13,4, 9,2 Гц, 1Н), 3,13 (ά, 1 = 11,7 Гц, 1Н), 3,26 (ά, 1 = 11,7 Гц, 1Н), 3,48 (т, 2Н), 3,64 (ς, I = 12,4, 10,3 Гц, 2Н), 4,10 (άά, I = 9,2, 7,2 Гц, 1Н), 4,70 (йер1,1 = 5,9 Гц, 1Н), 5,53 (8, 1Н), 6,67 (ς, 1 = 6,8 Гц, 1Н), 7,25 (т, 4Н), 7,43 (άά, 1 = 8,5, 2,3 Гц, 1Н), 7,65 (ά, 1 = 8,4 Гц, 1Н)
34аш 'н ЯМР (400 МГц, МеОН-άά): δ ррт 1,28 (8, 1Н), 1,61 (ς, 1 = 5,7 Гц, 4Н), 2,06 (άά, 1 = 13,4, 7,1 Гц, 1Н), 2,33 (άά, 1 = 13,4, 9,2 Гц, 1Н), 3,12 (ά, 1 = 11,7 Гц, 1Н), 3,26 (ά, 1 = 11,6 Гц, 1Н), 3,48 (άάί, 1 = 18,1, 13,6, 6,0 Гц, 2Н), 3,65 (11,1 = 11,7, 4,8 Гц, 2Н), 4,08 (άά, 1 = 9,2, 7,1 Гц, 1Н), 5,54 (8, 1Н), 6,49 (ς, 1 = 6,6 Гц, 1Н), 7,35 (ά, 1 = 2,2 Гц, 1Н), 7,51 (άά, 1 = 8,5, 2,3 Гц, 1Н), 7,69 (ά, 1 = 8,5 Гц, 1Н), 7,82 (ίά, 1 = 17,6, 16,6, 4,9 Гц, ЗН)
34ап 'Н ЯМР (400 МГц, МеОН-άά): δ ррт 0,88 (ά, 1 = 7,8 Гц, 1Н), 1,29 (ά, 1 = 6,7 Гц, 2Н), 1,62 (ς, 1 = 5,9, 5,4 Гц, 4Н), 2,07 (άά, 1 = 13,4, 7,2 Гц, 1Н), 2,33 (άά, 1 = 13,4, 9,2 Гц, 1Н), 3,13 (ά, 1 = 11,7 Гц, 1Н), 3,26 (ά, 1 = 11,7 Гц, 1Н), 3,49 (άάά, 1 = 21,4, 12,5, 5,9 Гц, 2Н), 3,65 (ίά, 1 = 12,3, 10,3, 5,5 Гц, 2Н), 4,10 (άά, 1 = 9,2, 7,1 Гц, 1Н), 5,55 (8, 1Н), 6,59 (ς, 1 = 6,7 Гц, 1Н), 7,25 (ά, 1 = 14,9 Гц, 1Н), 7,35 (т, 2Н), 7,44 (8, 1Н), 7,51 (άά, 1 = 8,5, 2,2 Гц, 1Н), 7,69 (ά, 1 = 8,5 Гц, 1Н)
34ао 'н ЯМР (400 МГц, МеОН-άά): δ ррт 0,89 (т, 2Н), 1,30 (ά, 1 = 11,8 Гц, ЗН), 1,36 (8, ЮН), 1,60 (т, 5Н), 2,34 (8, 1Н), 2,81 (8, 1Н), 3,14 (ά, I = 11,6 Гц, 1Н), 3,28 (т, 4Н), 3,45 (8, 2Н), 3,62 (8, ЗН), 4,15 (1,1 = 8,1 Гц, 1Н), 4,85 (8, 38Н), 6,62 (1,1 = 6,7 Гц, 1Н), 7,28 (т, 2Н), 7,46 (т, 5Н), 7,66 (ά, 1 = 8,5 Гц, 1Н)
34ар 'н ЯМР (400 МГц, МеОН-άά): δ ррт 1,29 (ά, 1 = 7,5 Гц, 2Н), 1,65 (8, ЗН), 2,08 (άά, 1 = 13,5, 7,9 Гц, 1Н), 2,44 (1,1 = 11,2 Гц, 1Н), 3,24 (άά, 1 = 14,0, 11,6 Гц, 1Н), 3,61 (т, 4Н), 4,41 (1,1 = 8,4 Гц, 1Н), 6,48 (ς, 1 = 6,6 Гц, 1Н), 7,38 (ά, 1 = 2,2 Гц, 1Н), 7,54 (άά, 1 = 8,5, 2,2 Гц, 1Н), 7,71 (ά, 1 = 8,6 Гц, 1Н), 7,86 (1,1 = 1,5 Гц, 2Н)
34ад 'н ЯМР (400 МГц, МеОН-άά): δ ррт 1,28 (ά, 1 = 2,2 Гц, 1Н), 1,60 (8, 4Н), 2,03 (ά, 1 = 13,1 Гц, 1Н), 2,30 (1,1 = 11,1 Гц, 1Н), 3,08 (ά, 1 = 11,6 Гц, 1Н), 3,23 (ά, 1 = 12,3 Гц, 1Н), 3,50 (άί, 1 = 24,2, 8,0 Гц, 2Н), 3,64 (ά, 1 = 10,2 Гц, 2Н), 4,03 (1,1 = 7,8 Гц, 1Н), 4,58 (8, 1Н), 5,55 (8, 1Н), 6,52 (ς, 1 = 6,7 Гц, 1Н), 7,37 (ά, 1 = 2,2 Гц, 1Н), 7,53 (άά, 1 = 8,5, 2,3 Гц, 1Н), 7,66 (т, 4Н)
34аг 'Н ЯМР (400 МГц, МеОН-άά): δ ррт 1,57 (ς, 1 = 7,9, 6,6 Гц, 4Н), 1,92 (άά, 1 = 13,2, 7,0 Гц, 1Н), 2,19 (άά, 1 = 13,2, 9,0 Гц, 1Н), 2,88 (ά, 1 = 11,4 Гц, 1Н), 3,10 (ά, 1 = 11,4 Гц, 1Н), 3,45 (άάί, 1 = 20,3, 13,1, 6,1 Гц, 2Н), 3,61 (т, 2Н), 3,87 (8, 4Н), 5,48 (8, 1Н), 6,70 (ς, 1 = 6,9 Гц, 1Н), 7,04 (т, 2Н), 7,16 (8, 1Н), 7,29 (ά, 1 = 2,2 Гц, 1Н), 7,45 (т, 2Н), 7,67 (ά, I = 8,5 Гц, 1Н)
34а§ 'Н ЯМР (400 МГц, МеОН-άά): δ ррт 1,29 (ά, 1 = 10,0 Гц, 2Н), 1,61 (ά, 1 = 5,6 Гц, 5Н), 2,06 (άά, 1 = 13,4, 7,2 Гц, 1Н), 2,33 (άά, 1 = 13,4, 9,2 Гц, 1Н), 3,13 (ά, 1 = 11,7 Гц, 1Н), 3,26 (ά, 1 = 11,7 Гц, 1Н), 3,49 (άί, 1 = 21,9, 7,2 Гц, ЗН), 3,65 (άάί, 1 = 15,1, 10,1, 5,2 Гц, ЗН), 4,09 (άά, 1 = 9,2, 7,1 Гц, 1Н), 4,86 (8, 26Н), 5,53 (8, 1Н), 6,64 (ς, 1 = 6,8 Гц, 1Н), 7,28 (т, 5Н), 7,47 (άά, 1 = 8,5, 2,3 Гц, 1Н), 7,55 (т, 1Н), 7,68 (ά, 1 = 8,5 Гц, 1Н)
34а1 'Н ЯМР (400 МГц, МеОН-άά): δ ррт 1,28 (8, 1Н), 1,35 (8, 1Н), 1,60 (ς, 1 = 5,1 Гц, 4Н), 2,03 (άά, I = 13,3, 7,1 Гц, 1Н), 2,30 (άά, I = 13,4, 9,1 Гц, 1Н), 2,45 (8, ЗН), 3,08 (ά, 1 = 11,6 Гц, 1Н), 3,23 (ά, 1 = 11,7 Гц, 1Н), 3,31 (8, ЗН), 3,47 (άάί, 1 = 19,8, 12,7, 5,7 Гц, 2Н), 3,63 (άί, 1 = 12,9, 7,5 Гц, 2Н), 4,04 (άά, 1 = 9,0, 7,3 Гц, 1Н), 5,51 (8, 1Н), 6,62 (ς, 1
- 119 032304
= 6,8 Гц, 1Н), 7,30 (ш, ЗН), 7,45 (άά, 1 = 8,5, 2,3 Гц, 1Н), 7,52 (4,1 = 8,1 Гц, 1Н), 7,66 (4,1 = 8,5 Гц, 1Н)
34аи 'Н ЯМР (400 МГц, МеОН-44): δ ррт 1,29 (4,1 = 6,2 Гц, 1Н), 1,62 (ς, 1 = 5,5 Гц, 4Н), 2,07 (44,1 = 13,5, 7,3 Гц, 1Н), 2,35 (44,1 = 13,5, 9,2 Гц, 1Н), 3,15 (4,1 = 11,8 Гц, 1Н), 3,27 (4,1 = 11,7 Гц, 1Н), 3,49 (441,1 = 21,6, 13,6, 6,3 Гц, 2Н), 3,66 (441,1 = 15,6, 10,1, 4,9 Гц, 2Н), 4,14 (44,1 = 9,1, 7,3 Гц, 1Н), 4,85 (4,1 = 3,1 Гц, 16Н), 6,63 (ς, 1 = 6,8 Гц, 1Н), 7,12 (т, ЗН), 7,34 (4,1 = 2,2 Гц, 1Н), 7,50 (44,1 = 8,5, 2,2 Гц, 1Н), 7,69 (4,1 = 8,5 Гц, 1Н)
34ау 'Н ЯМР (400 МГц, МеОН-44): δ ррт 0,88 (т, 1Н), 1,28 (8, ЗН), 1,61 (ς, 1 = 6,1 Гц, 4Н), 2,07 (44,1 = 13,4, 7,1 Гц, 1Н), 2,33 (44,1 = 13,5, 9,0 Гц, 1Н), 3,13 (4,1 = 11,6 Гц, 1Н), 3,26 (4,1 = 11,8 Гц, 2Н), 3,48 (441,1 = 20,7, 12,7, 5,7 Гц, 2Н), 3,65 (ς, 1 = 8,9, 6,2 Гц, 2Н), 4,10 (т, 1Н), 4,90 (8, 1Н), 5,55 (8, 1Н), 6,57 (ς, 1 = 6,8 Гц, 1Н), 7,42 (т, 5Н), 7,67 (4,1 = 8,3 Гц, 2Н)
34а\у 1Н ЯМР (400 МГц, МеОН-44): δ ррт 1,29 (1,1 = 7,7 Гц, 2Н), 1,60 (ς, 1 = 6,1, 4,9 Гц, 4Н), 2,03 (44,1 = 13,3, 7,1 Гц, 1Н), 2,30 (44,1 = 13,4, 9,0 Гц, 1Н), 3,07 (4,1 = 11,6 Гц, 1Н), 3,22 (4,1 = 11,6 Гц, 1Н), 3,48 (441,1 = 20,9, 13,3, 5,7 Гц, 2Н), 3,64 (й, 1 = 10,8, 5,3 Гц, 2Н), 4,03 (1,1 = 8,1 Гц, 1Н), 4,87 (8, 17Н), 5,54 (8, 1Н), 6,61 (ς, 1 = 6,7 Гц, 1Н), 7,32 (1,1 = 5,0 Гц, 2Н), 7,46 (т, ЗН), 7,54 (8, 1Н), 7,67 (4,1 = 8,5 Гц, 1Н)
34ах 'Н ЯМР (400 МГц, МеОН-44): δ ррт 1,30 (44,1 = 17,9, 6,7 Гц, 2Н), 1,54 (т, 4Н), 1,79 (44,1 = 12,9, 7,0 Гц, 1Н), 2,06 (14,1 = 16,5, 14,8, 7,8 Гц, 1Н), 2,66 (4,1 = 11,0 Гц, 1Н), 2,97 (4,1=11,1 Гц, 1Н), 3,45 (441,1 = 20,1, 13,2, 6,0 Гц, 2Н), 3,62 (т, ЗН), 5,50 (4,1 = 16,5 Гц, 1Н), 6,54 (ς, 1 = 6,7 Гц, 1Н), 7,34 (4,1 = 2,3 Гц, 1Н), 7,52 (44,1 = 8,5, 2,3 Гц, 1Н), 7,68 (44,1 = 24,2, 8,1 Гц, 2Н), 7,84 (т, 1Н), 7,97 (4,1 = 8,1 Гц, 1Н)
34ау 'Н ЯМР (400 МГц, МеОН-44): δ ррт 0,89 (т, 2Н), 1,28 (8, 2Н), 1,40 (8, ЮН), 1,60 (ς, 1 = 5,5 Гц, 4Н), 2,06 (44,1 = 13,5, 7,1 Гц, 1Н), 2,35 (4,1 = 3,7 Гц, 7Н), 3,13 (4,1 = 11,6 Гц, 1Н), 3,25 (4,1 = 11,6 Гц, 1Н), 3,47 (4ς, 1 = 22,4, 7,8, 6,8 Гц, 2Н), 3,63 (44,1 = 13,9, 7,3 Гц, 2Н), 4,11 (ί, 1 = 8,3 Гц, 1Н), 6,66 (ц, 1 = 6,8 Гц, 1Н), 7,17 (4,1 = 7,1 Гц, 2Н), 7,26 (т, 2Н), 7,41 (44,1 = 8,5, 2,2 Гц, 1Н), 7,65 (4,1 = 8,5 Гц, 1Н)
34аг 'Н ЯМР (400 МГц, МеОН-44): δ ррт 0,88 (ς, 1 = 10,5, 8,0 Гц, 1Н), 1,30 (4,1 = 12,4 Гц, 4Н), 1,46 (1,1 = 7,0 Гц, 5Н), 1,61 (4,1 = 5,7 Гц, 8Н), 2,06 (44,1 = 13,4, 7,1 Гц, 2Н), 2,33 (44,1 = 13,3, 8,8 Гц, 2Н), 3,13 (4,1 = 11,5 Гц, 2Н), 3,26 (4,1 = 11,8 Гц, 2Н), 3,48 (т, 4Н), 3,62 (4,1 = 12,9 Гц, ЗН), 4,19 (т, 5Н), 4,84 (8, 2Н), 6,67 (ς, 1 = 6,7 Гц, 2Н), 7,27 (т, 7Н), 7,43 (44,1 = 8,6, 2,2 Гц, 2Н), 7,65 (4,1 = 8,5 Гц, 2Н)
34Ьа 1НЯМР (400 МГц, МеОН-44): δ ррт 1,59 (т, 4Н), 2,04 (44,1 = 13,4, 7,2 Гц, 1Н), 2,38 (8, 7Н), 3,08 (4,1 = 11,7 Гц, 1Н), 3,23 (4,1 = 11,7 Гц, 1Н), 3,46 (т, 2Н), 3,64 (41,1 = 14,7, 5,8 Гц, 2Н), 4,04 (44,1 = 9,2, 7,1 Гц, 1Н), 5,48 (8, 1Н), 6,67 (ς, 1 = 6,9 Гц, 1Н), 7,03 (8, 2Н), 7,12 (8, 1Н), 7,25 (4,1 = 2,3 Гц, 1Н), 7,42 (44,1 = 8,5, 2,3 Гц, 1Н), 7,66 (4, 1 = 8,5 Гц, 1Н)
34ЬЬ 'Н ЯМР (400 МГц, МеОН-44): δ ррт1,28 (8, ЗН), 1,58 (т, 4Н), 1,98 (44,1 = 13,2, 7,1 Гц, 1Н), 2,25 (44,1 = 13,3, 9,1 Гц, 1Н), 2,40 (8, ЗН), 2,98 (4,1 = 11,5 Гц, 1Н), 3,17 (4,1 = 11,5 Гц, 1Н), 3,46 (441,1 = 20,0, 13,0, 6,1 Гц, 2Н), 3,63 (4ς, 1 = 12,7, 6,3 Гц, 2Н), 3,95 (44,1 = 9,1, 7,0 Гц, 1Н), 4,89 (8, 17Н), 5,52 (8, 1Н), 6,61 (ς, 1 = 6,7 Гц, 1Н), 7,30 (4,1 = 2,3 Гц, 1Н), 7,46 (т, 4Н), 7,67 (4,1 = 8,4 Гц, 1Н)
34Ьс 'Н ЯМР (400 МГц, МеОН-44): δ рртО,88 (4,1 = 7,5 Гц, 1Н), 1,28 (8, ЗН), 1,60 (ς, 1 = 5,5 Гц, 4Н), 2,05 (44,1 = 13,6, 7,3 Гц, 1Н), 2,30 (т, 1Н), 2,44 (4,1 = 2,6 Гц, 6Н), 3,10 (4,1 = 11,7 Гц, 1Н), 3,26 (т, 2Н), 3,47 (444,1 = 16,0, 12,4, 6,6 Гц, 2Н), 3,62 (4,1 =
- 120 032304
12,7 Гц, 2Н), 4,06 (άά, I = 9,2, 7,2 Гц, 1Н), 5,50 (ά, I = 2,5 Гц, 1Н), 6,64 (я, I = 6,7 Гц, 1Н), 7,21 (8, 2Н), 7,27 (4,1 = 2,3 Гц, 1Н), 7,44 (44,1 = 8,5, 2,3 Гц, 1Н), 7,66 (4,1 = 8,5 Гц, 1Н)
34Ь4 1Н ЯМР (400 МГц, МеОН-44): δ ррт 0,89 (1,1 = 7,7 Гц, 1Н), 1,29 (4,1 = 5,9 Гц, 5Н), 1,61 (ς, 1 = 5,6 Гц, 4Н), 2,06 (44,1 = 13,5, 7,2 Гц, 1Н), 2,33 (т, 4Н), 2,84 (δ, 1Н), 3,12 (4,1 = 11,7 Гц, 1Н), 3,25 (4,1 = 11,7 Гц, 1Н), 3,48 (т, 2Н), 3,64 (441,1 = 15,0, 10,2, 5,1 Гц, 2Н), 4,08 (44,1 = 9,2, 7,1 Гц, 1Н), 5,52 (δ, 1Н), 6,63 (я, I = 6,8 Гц, 1Н), 7,26 (т, 4Н), 7,43 (44,1 = 8,5, 2,3 Гц, 1Н), 7,66 (4,1 = 8,5 Гц, 1Н)
34Ье 'Н ЯМР (400 МГц, МеОН-44): δ ррт 1,28 (δ, 1Н), 1,58 (т, 4Н), 1,99 (44,1 = 13,3, 7,1 Гц, 1Н), 2,27 (44,1 = 13,3, 9,1 Гц, 1Н), 2,42 (δ, ЗН), 3,01 (4,1 = 11,6 Гц, 1Н), 3,19 (4,1 = 11,5 Гц, 1Н), 3,47 (441,1 = 21,2, 13,6, 6,9 Гц, 2Н), 3,64 (4я> I = 12,3, 5,8 Гц, 2Н), 3,98 (44,1 = 9,1, 7,1 Гц, 1Н), 5,52 (δ, 1Н), 6,61 (я, 1 = 6,8 Гц, 1Н), 7,18 (δ, 1Н), 7,31 (т, ЗН), 7,46 (44,1 = 8,5, 2,3 Гц, 1Н), 7,68 (4,1 = 8,3 Гц, 1Н)
34Ы 1Н ЯМР (400 МГц, МеОН-44): δ ррт 0,89 (1,1 = 6,6 Гц, 1Н), 1,29 (4,1 = 7,9 Гц, 4Н), 1,62 (δ, 8Н), 2,09 (4,1 = 6,9 Гц, 1Н), 2,34 (1,1 = 10,9 Гц, 2Н), 3,15 (4,1 = 8,2 Гц, 2Н), 3,25 (т, 1Н), 3,32 (δ, 2Н), 3,48 (δ, 4Н), 3,54 (δ, 1Н), 3,66 (δ, 5Н), 4,12 (δ, 2Н), 5,56 (δ, 1Н), 6,60 (я, I = 6,7 Гц, 2Н), 7,34 (т, 5Н), 7,50 (44,1 = 8,6, 2,2 Гц, 2Н), 7,68 (4,1 = 8,5 Гц, 2Н)
34Ьё 'Н ЯМР (400 МГц, МеОН-44): δ ррт 0,89 (т, 2Н), 1,30 (4,1 = 14,2 Гц, 7Н), 1,61 (δ, 12Н), 2,07 (т, ЗН), 2,36 (44,1 = 13,3, 8,3 Гц, ЗН), 2,80 (δ, 1Н), 3,15 (4,1 = 11,8 Гц, ЗН), 3,26 (4,1 = 11,5 Гц, ЗН), 3,46 (4,1 = 16,1 Гц, 5Н), 3,52 (4,1 = 7,0 Гц, 2Н), 3,64 (8, 7Н), 4,18 (8, ЗН), 4,92 (δ, 1Н), 4,98 (δ, 1Н), 6,58 (я, I = 6,7 Гц, ЗН), 7,33 (4,1 = 2,0 Гц, ЗН), 7,47 (т, 12Н), 7,67 (т, 6Н)
34Ы1 1Н ЯМР (400 МГц, МеОН-44): δ ррт 0,89 (1,1 = 6,4 Гц, 1Н), 1,29 (4,1 = 4,7 Гц, 2Н), 1,62 (я, I = 6,3, 5,4 Гц, 4Н), 2,07 (44,1 = 13,4, 7,3 Гц, 1Н), 2,36 (44,1 = 13,5, 9,1 Гц, 1Н), 3,15 (4,1 = 11,8 Гц, 1Н), 3,26 (т, 1Н), 3,50 (444,1 = 20,3, 10,5, 6,5 Гц, 2Н), 3,65 (т, 2Н), 4,16 (1,1 = 8,2 Гц, 1Н), 4,68 (δ, 1Н), 4,95 (1,1 = 11,4 Гц, 1Н), 6,40 (я, I = 6,5 Гц, 1Н), 7,41 (4,1 = 2,2 Гц, 1Н), 7,56 (44,1 = 8,5, 2,3 Гц, 1Н), 7,71 (4,1 = 8,6 Гц, 1Н), 8,12 (8, ЗН)
34Ы 'Н ЯМР 400 МГц, МеОН-44): δ ррт 0,89 (4,1 = 6,7 Гц, 1Н), 1,15 (δ, 1Н), 1,28 (т, 9Н), 1,57 (4,1 = 6,4 Гц, 5Н), 1,92 (41,1 = 13,9, 6,8 Гц, 1Н), 2,21 (44,1 = 13,2, 9,1 Гц, 1Н), 2,95 (т, 2Н), 3,11 (4,1 = 11,4 Гц, 1Н), 3,44 (441,1 = 20,6, 13,0, 6,2 Гц, 2Н), 3,60 (44,1 = 13,8, 6,6 Гц, 2Н), 3,87 (44,1 = 9,0, 7,0 Гц, 1Н), 5,46 (δ, 1Н), 6,61 (я, I = 6,8 Гц, 1Н), 7,39 (т, 6Н), 7,66 (4,1 = 8,5 Гц, 1Н)
34Ь| 'Н ЯМР400 МГц, МеОН-44): δ ррт 1,29 (4,1 = 5,0 Гц, ЗН), 1,55 (т, 6Н), 1,82 (44,1 = 12,9, 6,9 Гц, 1Н), 2,10 (44,1 = 13,0, 9,0 Гц, 1Н), 2,71 (4,1 = 11,1 Гц, 1Н), 3,00 (4,1 = 11,1 Гц, 1Н), 3,32 (8, ЗН), 3,45 (11,1 = 13,0, 6,3 Гц, ЗН), 3,65 (444,1 = 18,3, 10,9, 7,1 Гц, 4Н), 4,88 (δ, 17Н), 5,53 (δ, 2Н), 6,54 (я, I = 6,6 Гц, 1Н), 7,32 (4,1 = 2,3 Гц, 1Н), 7,51 (т, 5Н), 7,59 (1,1 = 1,9 Гц, 1Н), 7,70 (4,1 = 8,5 Гц, 1Н)
34Ьк 'Н ЯМР (400 МГц, МеОН-44): δ ррт 1,28 (δ, 1Н), 1,62 (я, I = 5,5 Гц, 4Н), 2,07 (44,1 = 13,5, 7,3 Гц, 1Н), 2,35 (44,1 = 13,6, 9,1 Гц, 1Н), 3,15 (4,1 = 11,8 Гц, 1Н), 3,26 (4,1 = 11,7 Гц, 1Н), 3,49 (441,1 = 21,5, 14,0, 6,1 Гц, 2Н), 3,65 (т, 2Н), 4,15 (44,1 = 9,1, 7,4 Гц, 1Н), 6,49 (я, I = 6,6 Гц, 1Н), 7,34 (4,1 = 2,2 Гц, 1Н), 7,52 (т, 2Н), 7,68 (4,1 = 8,5 Гц, 1Н), 7,81 (δ, 2Н)
34Ы 'Н ЯМР (400 МГц, МеОН-44): δ ррт 1,33 (т, 8Н), 1,56 (я, I = 5,9, 5,2 Гц, 4Н), 1,89 (44,1 = 13,1,7,0 Гц, 1Н), 2,18 (44,1 = 13,1, 9,0 Гц, 1Н), 2,86 (4,1 = 11,3 Гц, 1Н), 3,08
- 121 032304
(6,1 = 11,4 Гц, 1Н), 3,46 (666,1 = 15,1, 12,2, 6,6 Гц, 2Н), 3,61 (66,1 = 13,4, 6,0 Гц, 2Н), 3,82 (66,1 = 9,0, 7,0 Гц, 1Н), 4,68 (Ьер1,1 = 6,0 Гц, 1Н), 5,51 (8, 1Н), 6,72 (ς, 1 = 8,2, 7,0 Гц, 2Н), 6,82 (61,1 = 11,1, 2,3 Гц, 1Н), 7,02 (8, 1Н), 7,28 (6,1 = 2,2 Гц, 1Н), 7,44 (66,1 = 8,5, 2,3 Гц, 1Н), 7,67 (6,1 = 8,6 Гц, 1Н)
34Ьш 'Н ЯМР (400 МГц, МеОН-64): δ ррш1,32 (6,1 = 18,8 Гц, 11Н), 1,60 (ς, 1 = 5,8 Гц, 4Н), 2,05 (66,1 = 13,5, 7,2 Гц, 1Н), 2,33 (ш, 2Н), 2,43 (8, ЗН), 3,12 (6,1 = 11,7 Гц, 1Н), 3,25 (6,1 = 11,7 Гц, 1Н), 3,45 (661,1 = 21,7, 13,4, 6,5 Гц, 2Н), 3,62 (6ς, 1 = 11,4, 5,5 Гц, 2Н), 4,09 (66,1 = 9,2, 7,2 Гц, 1Н), 6,64 (ς, 1 = 6,8 Гц, 1Н), 7,05 (8, 1Н), 7,26 (ш, 2Н), 7,34 (6,1 = 1,8 Гц, 1Н), 7,42 (66,1 = 8,5, 2,3 Гц, 1Н), 7,66 (6,1 = 8,5 Гц, 1Н)
34Ьт 'Н ЯМР (400 МГц, МеОН-64): δ ррт 1,28 (8, 2Н), 1,53 (ί, 1 = 6,1 Гц, 4Н), 1,80 (66,1 = 13,0, 6,9 Гц, 1Н), 2,09 (66,1 = 13,0, 8,9 Гц, 1Н), 2,36 (6,1 = 2,0 Гц, ЗН), 2,68 (6,1 = 10,8 Гц, 1Н), 2,98 (6,1 = 11,1 Гц, 1Н), 3,42 (т, 2Н), 3,63 (т, ЗН), 5,49 (8, 1Н), 6,64 (ς, 1 = 6,8 Гц, 1Н), 7,24 (т, ЗН), 7,43 (т, 2Н), 7,67 (6,1 = 8,5 Гц, 1Н)
34Ьо 1НЯМР (400 МГц, МеОН-64): δ ррт 1,30 (6,1 = 13,0 Гц, 1Н), 1,53 (т, 4Н), 1,79 (66, 1 = 12,9, 6,9 Гц, 1Н), 2,08 (66,1 = 12,9, 8,9 Гц, 1Н), 2,66 (6,1=11,1 Гц, 1Н), 2,97 (6,1 = 11,0 Гц, 1Н), 3,42 (т, ЗН), 3,62 (т, ЗН), 5,50 (6,1 = 15,0 Гц, 1Н), 6,53 (ς, 1 = 6,9 Гц, 1Н), 7,36 (6,1 = 2,3 Гц, 1Н), 7,53 (66,1 = 8,4, 2,2 Гц, 1Н), 7,63 (66,1 = 8,0, 5,0 Гц, 1Н), 7,72 (6,1 = 8,5 Гц, 1Н), 7,98 (т, 1Н), 8,67 (т, 1Н), 8,74 (8, 1Н)
34Ьр 'Н ЯМР (400 МГц, МеОН-64): δ ррт 1,41 (ί, 1 = 6,9 Гц, ЗН), 1,65 (61,1 = 10,9, 5,8 Гц, 4Н), 2,08 (66,1 = 13,6, 8,2 Гц, 1Н), 2,44 (66,1 = 13,6, 8,9 Гц, 1Н), 3,24 (т, 2Н), 3,57 (т, 4Н), 4,13 (ς6,1 = 7,0, 4,1 Гц, 2Н), 4,42 (ί, 1 = 8,5 Гц, 1Н), 6,66 (ς, 1 = 6,7 Гц, 1Н), 7,00 (8, 1Н), 7,16 (6,1 = 8,0 Гц, 1Н), 7,28 (т, 2Н), 7,46 (66,1 = 8,5, 2,3 Гц, 1Н), 7,67 (6,1 = 8,5 Гц, 1Н)
346ς 'Н ЯМР (400 МГц, МеОН-64): δ ррт 1,36 (8, 1Н), 1,59 (ς, 1 = 5,8, 4,7 Гц, ОН), 2,05 (66,1 = 13,4, 7,2 Гц, ОН), 2,31 (т, ОН), 3,12 (6,1 = 11,6 Гц, ОН), 3,24 (6,1 = 11,7 Гц, ОН), 3,42 (6,1 = 9,4 Гц, ОН), 3,49 (т, ОН), 3,59 (6,1 = 12,4 Гц, ОН), 4,09 (66,1 = 9,1, 7,1 Гц, ОН), 4,90 (8, 2Н), 5,44 (8, ОН), 6,65 (ς, 1 = 7,0 Гц, ОН), 7,27 (т, ОН), 7,45 (т, ОН), 7,54 (8, ОН), 7,69 (т, ОН)
34Ьг 'Н ЯМР (400 МГц, МеОН-64): δ ррт 1,29 (6,1 = 7,7 Гц, ЗН), 1,59 (т, 6Н), 2,04 (66,1 = 13,5, 7,0 Гц, 1Н), 2,19(8, 2Н),2,31 (66,1 = 13,5, 9,2 Гц, 1Н), 3,11 (6,1= 11,5 Гц, 1Н), 3,24 (6,1 = 11,8 Гц, 1Н), 3,34 (8, 1Н), 3,47 (61,1 = 24,1, 8,0 Гц, 2Н), 3,63 (т, 2Н), 4,07 (ί, 1 = 7,9 Гц, 1Н), 4,73 (8, 1Н), 5,16 (т, 1Н), 5,47 (6,1 = 10,8 Гц, 2Н), 6,62 (ς, 1 = 6,8 Гц, 1Н), 7,33 (т, 1Н), 7,51 (т, ЗН), 7,68 (6,1 = 8,6 Гц, 1Н)
34Ь§ 'Н ЯМР (400 МГц, МеОН-64): δ ррт 1,28 (8, 1Н), 1,60 (ς, 1 = 5,9, 5,4 Гц, 4Н), 2,04 (т, 1Н), 2,31 (66,1 = 13,5, 9,2 Гц, 1Н), 3,11 (8, 7Н), 3,24 (6,1 = 11,6 Гц, 1Н), 3,47 (т, 2Н), 3,63 (8, 2Н), 4,06 (ί, 1 = 8,1 Гц, 1Н), 5,50 (8, 1Н), 6,69 (т, ЗН), 7,34 (6,1 = 2,2 Гц, 1Н), 7,48 (66,1 = 8,6, 2,3 Гц, 1Н), 7,69 (6,1 = 8,4 Гц, 1Н), 8,18 (6,1 = 5,2 Гц, 1Н)
34Ы 'Н ЯМР (400 МГц, МеОН-64): δ ррт 1,56 (ί, 1 = 5,4 Гц, 4Н), 1,99 (66,1 = 13,3, 7,0 Гц, 1Н), 2,26 (66,1 = 13,3, 9,1 Гц, 1Н), 3,01 (6,1 = 11,5 Гц, 1Н), 3,18 (6,1 = 11,5 Гц, 1Н), 3,43 (661,1 = 20,5, 13,2, 6,0 Гц, 2Н), 3,60 (66,1 = 13,4, 5,7 Гц, 2Н), 3,98 (66,1 = 9,1, 7,0 Гц, 1Н), 4,85 (т, 1Н), 5,47 (8, 1Н), 6,68 (ς, 1 = 6,7 Гц, 1Н), 7,39 (6,1 = 2,3 Гц, 1Н), 7,54 (т, 4Н), 7,72 (6,1 = 8,5 Гц, 1Н), 7,97 (т, 4Н)
34Ьи 'Н ЯМР (400 МГц, ΟϋΟ13): δ ррт 1,36 (66,1 = 6,9, 3,7 Гц, 6Н), 1,73 (66,1 = 13,1, 6,7 Гц, 1Н), 2,05 (66,1 = 13,1, 8,8 Гц, 1Н), 2,81 (6,1 = 10,5 Гц, 1Н), 2,94 (6,1 = 10,5 Гц, 1Н), 3,14 (р, 1 = 6,9 Гц, 1Н), 3,47 (61,1 = 12,2, 5,6 Гц, 4Н), 3,85 (66,1 = 8,8, 6,7 Гц, 1Н), 4,19 (ς, 1 = 7,1 Гц, 2Н), 4,34 (8, 2Н), 5,42 (8, 1Н), 6,53 (ς, 1 = 6,7 Гц, 1Н), 7,25 (т,
- 122 032304
ЗН), 7,42 (άά, 1 = 8,5, 2,2 Гц, 1Н), 7,68 (ά, 1 = 8,5 Гц, 1Н), 8,65 (άά, 1 = 5,0, 0,8 Гц, 1Н)
346ν 'Н ЯМР (400 МГц, МеОН-04): δ ррт 1,30 (ά, 1 = 13,8 Гц, 1Н), 1,54 (ς, 1 = 6,0, 5,4 Гц, 4Н), 1,80 (άά, 1 = 13,0, 6,9 Гц, 1Н), 2,08 (άά, 1 = 12,8, 8,9 Гц, 1Н), 2,66 (ά, 1 = 11,2 Гц, 1Н), 2,97 (ά, 1 = 11,1 Гц, 1Н), 3,38 (т, ЗН), 3,61 (άί, 1 = 13,8, 7,1 Гц, ЗН), 5,49 (ά, 1 = 1,5 Гц, 1Н), 6,60 (ς, 1 = 6,7 Гц, 1Н), 7,28 (т, ЗН), 7,47 (т, ЗН), 7,66 (ά, 1 = 8,4 Гц, 1Н)
346\ν 'Н ЯМР (400 МГц, МеОН-04): δ ррт 1,63 (ά, 1 = 7,6 Гц, 4Н), 2,07 (άά, 1 = 13,4, 7,6 Гц, 1Н), 2,39 (άά, 1 = 13,6, 9,0 Гц, 1Н), 3,17 (ά, 1 = 11,9 Гц, 1Н), 3,28 (т, 2Н), 3,51 (άί, 1 = 23,6, 8,6 Гц, 2Н), 3,62 (ά, 1 = 14,5 Гц, 2Н), 4,25 (ί, 1 = 8,4 Гц, 1Н), 6,60 (ς, 1 = 6,6 Гц, 1Н), 7,29 (ά, 1 = 2,3 Гц, 1Н), 7,51 (т, 6Н), 7,66 (ά, 1 = 8,7 Гц, 1Н)
34Ьх 'Н ЯМР (400 МГц, МеОН-04): δ ррт 1,61 (т, 4Н), 2,06 (άά, 1 = 13,5, 7,5 Гц, 1Н), 2,39 (т, 4Н), 3,15 (ά, 1 = 11,8 Гц, 1Н), 3,26 (ά, 1 = 11,7 Гц, 1Н), 3,47 (т, 2Н), 3,62 (скк1, 1 = 15,6, 9,4, 5,2 Гц, 2Н), 4,18 (άά, 1 = 9,1, 7,4 Гц, 1Н), 6,64 (ς, 1 = 6,7 Гц, 1Н), 7,26 (ά, 1 = 2,3 Гц, 1Н), 7,38 (т, 4Н), 7,65 (ά, 1 = 8,5 Гц, 1Н)
34Ьу 'Н ЯМР (400 МГц, МеОН-04): δ ррт: 1,30 (ά, 1 = 17,9 Гц, 1Н), 1,58 (ς, 1 = 4,3, 2,7 Гц, 4Н), 1,78 (т, 4Н), 1,98 (άά, 1 = 13,3, 7,1 Гц, 1Н), 2,24 (т, 4Н), 2,41 (т, 1Н), 3,02 (ά, 1 = 11,6 Гц, 1Н), 3,18 (ά, 1 = 11,6 Гц, 1Н), 3,47 (т, 2Н), 3,62 (άς, 1 = 12,8, 5,9 Гц, 2Н), 3,98 (άά, 1 = 9,1, 7,0 Гц, 1Н), 5,49 (8, 1Н), 5,75 (ς, 1 = 2,6, 1,7 Гц, 1Н), 6,94 (ς, 1 = 6,9 Гц, 1Н), 7,15 (ά, 1 = 2,3 Гц, 1Н), 7,29 (άά, 1 = 8,5, 2,3 Гц, 1Н), 7,58 (ά, 1 = 8,5 Гц, 1Н)
346ζ 'Н ЯМР (400 МГц, МеОН-04): δ ррт 1,02 (т, 7Н), 1,28 (ά, 1 = 5,2 Гц, 1Н), 1,60 (ς, 1 = 6,1, 5,6 Гц, 4Н), 2,06 (скк, 1 = 14,1, 11,3, 6,7 Гц, 2Н), 2,33 (άά, 1 = 13,4, 9,2 Гц, 1Н), 3,12 (ά, 1 = 11,7 Гц, 1Н), 3,27 (ά, 1 = 25,3 Гц, ЗН), 3,47 (скк, 1 = 20,3, 13,1, 5,7 Гц, 2Н), 3,65 (т, 2Н), 3,81 (т, 2Н), 4,08 (άά, 1 = 9,1, 7,3 Гц, 1Н), 5,51 (8, 1Н), 6,71 (ς, 1 = 6,8 Гц, 1Н), 7,01 (т, 2Н), 7,18 (8, 1Н), 7,29 (ά, 1 = 2,1 Гц, 1Н), 7,43 (т, 2Н), 7,66 (ά, 1 = 8,6 Гц, 1Н)
34са 'Н ЯМР (400 МГц, МеОН-04): δ ррт 1,00 (ί, 1 = 7,3 Гц, 1Н), 1,28 (т, 1Н), 1,60 (т, 5Н), 1,97 (т, 5Н), 2,30 (ί, 1 = 11,2 Гц, 1Н), 2,83 (ί, 1 = 7,4 Гц, 1Н), 3,07 (сЩ = 11,5 Гц, 1Н), 3,22 (ά, 1 = 11,4 Гц, 1Н), 3,54 (т, 8Н), 4,04 (ά, 1 = 8,7 Гц, 1Н), 5,08 (8, 1Н), 5,56 (8, 1Н), 6,69 (ς, 1 = 6,6 Гц, 1Н), 7,31 (ά, 1 = 2,1 Гц, 1Н), 7,48 (т, 2Н), 7,65 (т, ЗН), 7,93 (8, 1Н)
34сЬ 'Н ЯМР (400 МГц, МеОН-04): δ ррт 1,29 (т, 1Н), 1,62 (т, 6Н), 1,90 (т, 8Н), 2,32 (άά, 1 = 13,4, 9,1 Гц, 1Н), 3,11 (ά, 1 = 11,7 Гц, 1Н), 3,25 (ά, 1 = 11,6 Гц, 1Н), 3,47 (скк, 1 = 21,4, 13,3, 6,4 Гц, 2Н), 3,65 (άς, 1 = 13,0, 6,2 Гц, 2Н), 4,08 (άά, 1 = 9,1, 7,1 Гц, 1Н), 5,51 (8, 1Н), 6,72 (ς, 1 = 6,9 Гц, 1Н), 6,94 (ά, 1 = 7,7 Гц, 1Н), 7,02 (άά, 1 = 8,2, 2,6 Гц, 1Н), 7,18 (8, 1Н), 7,28 (ά, 1 = 2,3 Гц, 1Н), 7,42 (т, 2Н), 7,66 (ά, 1 = 8,5 Гц, 1Н)
34сс 'Н ЯМР (400 МГц, МеОН-04): δ ррт 1,29 (т, 1Н), 1,49 (т, 8Н), 2,02 (т, 5Н), 2,33 (άά, 1 = 13,3, 9,0 Гц, 1Н), 3,13 (ά, 1 = 11,6 Гц, 1Н), 3,25 (ά, 1 = 12,3 Гц, 1Н), 3,58 (скк1, 1 = 32,1, 26,0, 15,3 Гц, 5Н), 3,88 (ίά, 1 = 10,6, 10,2, 3,9 Гц, 1Н), 4,08 (ί, 1 = 8,1 Гц, 1Н), 5,56 (8, 1Н), 6,63 (ς, 1 = 6,7 Гц, 1Н), 7,29 (ά, 1 = 2,2 Гц, 1Н), 7,56 (т, 4Н), 7,89 (ά, 1 = 7,7 Гц, 1Н), 8,34 (8, 1Н)
34с4 'Н ЯМР (400 МГц, МеОН-04): δρρπι 1,28 (ς, 1 = 7,6, 6,7 Гц, 4Н), 1,57 (р, 1 = 3,8 Гц, 4Н), 1,99 (άά, 1 = 13,3, 7,1 Гц, 1Н), 2,27 (άά, 1 = 13,3, 9,1 Гц, 1Н), 2,73 (ς, 1 = 7,6 Гц, 2Н), 3,01 (ά, 1 = 11,5 Гц, 1Н), 3,18 (ά, 1 = 11,6 Гц, 1Н), 3,45 (скк, 1 = 21,2, 13,1, 5,9 Гц, 2Н), 3,60 (ск, 1 = 12,5, 6,8 Гц, 2Н), 3,98 (άά, 1 = 9,1, 7,1 Гц, 1Н), 4,93 (8, 11Н), 5,47 (8, 1Н), 6,64 (ς, 1 = 6,8 Гц, 1Н), 7,30 (т, 4Н), 7,43 (т, 2Н), 7,66 (ά, 1 = 8,5 Гц, 1Н)
- 123 032304
34се Ή ЯМР (400 МГц, МеОН-44): δ ррт 1,28 (т, 9Н), 1,52 (444,1 = 11,5, 7,0, 4,8 Гц, 4Н), 1,74 (44,1 = 13,1, 7,2 Гц, 1Н), 2,10 (44,1 = 13,1, 8,8 Гц, 1Н), 2,75 (4,1 = 10,9 Гц, 1Н), 2,95 (т, 2Н), 3,50 (т, 4Н), 3,83 (44,1 = 8,8, 7,2 Гц, 1Н), 4,18 (ς4,1 = 7,1, 1,5 Гц, 2Н), 4,92 (8, 8Н), 5,47 (4,1 = 14,2 Гц, 1Н), 6,61 (ς, 1 = 6,8 Гц, 1Н), 7,32 (т, 4Н), 7,44 (т, 2Н), 7,66 (4,1 = 8,5 Гц, 1Н)
34с£ 'Н ЯМР (400 МГц, МеОН-44): δ ррт 0,09 (8, ОН), 0,89 (ί, 1 = 6,5 Гц, ОН), 1,31 (4,1 = 12,8 Гц, 1Н), 1,59 (т, ОН), 1,84 (8, ОН), 2,02 (4,1 = 6,4 Гц, ОН), 2,19 (ί, 1 = 7,8 Гц, ОН), 2,65 (8, ОН), 2,76 (ί, 1 = 6,7 Гц, ОН), 2,87 (4,1 = 14,6 Гц, ОН), 3,06 (8, ОН), 3,30 (8, 1Н), 3,49 (т, ОН), 3,61 (т, ОН), 3,82 (8, ОН), 4,98 (8, ОН), 5,33 (т, ОН), 5,55 (8, ОН), 7,30 (8, ОН), 7,38 (4,1 = 7,9 Гц, ОН), 7,46 (ί, 1 = 7,3 Гц, ОН), 7,54 (ί, 1 = 7,8 Гц, ОН), 7,64 (т, ОН), 7,81 (ί, 1 = 8,6 Гц, ОН), 7,93 (т, ОН), 8,40 (8, ОН)
34с§ 'Н ЯМР (400 МГц, МеОН-44): δ ррт 1,73 (р, 1 = 7,2, 6,3 Гц, 4Н), 2,10 (44,1 = 13,7, 8,5 Гц, 1Н), 2,50 (44,1 = 13,6, 8,9 Гц, 1Н), 3,26 (т, 4Н), 3,61 (т, 11Н), 3,78 (4,1 = 16,7 Гц, 4Н), 4,53 (ί, 1 = 8,7 Гц, 1Н), 6,61 (т, 1Н), 7,36 (4,1 = 2,2 Гц, 1Н), 7,58 (т, 6Н)
34сЬ 'Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-46): δ ррт 1,43 (т, 4Н), 1,79 (44,1 = 13,3, 7,5 Гц, 1Н), 2,13 (т, 1Н), 2,30 (8, ЗН), 2,48 (т, ЗН), 2,95 (4,1 = 11,8 Гц, 1Н), 3,09 (т, 1Н), 3,38 (8, 1Н), 3,44 (8, 6Н), 3,66 (8, 2Н), 3,82 (ί, 1 = 8,3 Гц, 1Н), 5,54 (8, 1Н), 6,57 (ς, 1 = 6,8 Гц, 1Н), 7,34 (4,1 = 2,1 Гц, 1Н), 7,55 (т, 6Н)
340 'Н ЯМР (400 МГц, МеОН-44): δ ррт 1,29 (4,1 = 4,2 Гц, 2Н), 1,59 (т, 5Н), 1,99 (44,1 = 13,4, 6,9 Гц, 1Н), 2,27 (44,1 = 13,3, 8,9 Гц, 1Н), 2,80 (8, ЗН), 3,01 (4,1 = 11,5 Гц, 1Н), 3,18 (4,1 = 11,4 Гц, 1Н), 3,48 (т, ЗН), 3,62 (ς, 1 = 6,8, 5,6 Гц, 2Н), 3,98 (ί, 1 = 8,0 Гц, 1Н), 5,52 (8, 1Н), 6,75 (ς, 1 = 6,7 Гц, 1Н), 7,49 (т, ЗН), 7,69 (4,1 = 8,5 Гц, 1Н), 7,76 (8, 1Н)
34с) 'Н ЯМР (400 МГц, МеОН-44): δ ррт 1,29 (т, 1Н), 1,58 (8, 8Н), 2,06 (44,1 = 10,2, 6,4 Гц, 2Н), 2,30 (т, 2Н), 3,12 (8, 2Н), 3,23 (4,1 = 9,6 Гц, 2Н), 3,49 (т, 4Н), 3,64 (8, 9Н), 4,07 (ί, 1 = 7,9 Гц, 2Н), 5,64 (8, 1Н), 6,24 (4,1 = 7,2 Гц, 2Н), 6,50 (ί, 1 = 6,8 Гц, 2Н), 7,31 (4,1 = 2,2 Гц, 2Н), 7,46 (44,1 = 14,7, 7,7 Гц, ЗН), 7,65 (4,1 = 8,5 Гц, 2Н), 7,78 (44,1 = 12,8, 6,1 Гц, 2Н)
34ск 'Н ЯМР (400 МГц, МеОН-44): δ ррт 1,62 (ς, 1 = 6,1, 5,6 Гц, 4Н), 2,06 (44,1 = 13,4, 7,2 Гц, 1Н), 2,34 (44,1= 13,5, 9,2 Гц, 1Н), 2,58 (8, ЗН), 3,13 (4,1 = 11,7 Гц, 1Н), 3,26 (4,1 = 11,7 Гц, 2Н), 3,51 (т, 2Н), 3,68 (14,1 = 14,8, 14,3, 7,0 Гц, 2Н), 4,08 (44,1 = 9,2, 7,1 Гц, 1Н), 4,87 (4,1 = 7,3 Гц, 1Н), 4,97 (8, 1Н), 5,60 (8, 1Н), 6,65 (ς, 1 = 6,6 Гц, 1Н), 7,34 (4,1 = 2,3 Гц, 1Н), 7,50 (44,1 = 8,6, 2,2 Гц, 1Н), 7,67 (44,1 = 12,0, 8,0 Гц, 2Н), 7,77 (ί, 1 = 7,8 Гц, 1Н), 7,94 (41,1 = 7,9, 1,4 Гц, 1Н), 8,31 (8, 1Н)
34с1 'Н ЯМР (400 МГц, МеОН-44): δ ррт 1,61 (4,1 = 5,5 Гц, 5Н), 2,04 (44,1 = 13,3, 7,1 Гц, 1Н), 2,31 (44,1 = 13,4, 9,2 Гц, 1Н), 2,73 (8, 6Н), 3,08 (4,1 = 11,6 Гц, 1Н), 3,23 (4,1 = 11,7 Гц, 1Н), 3,53 (т, 2Н), 3,68 (4,1 = 14,2 Гц, 2Н), 4,04 (44,1 = 9,1, 7,0 Гц, 1Н), 5,62 (8, 1Н), 6,69 (ς, 1 = 6,6 Гц, 1Н), 7,36 (4,1 = 2,3 Гц, 1Н), 7,50 (44,1 = 8,5, 2,3 Гц, 1Н), 7,70 (44,1 = 12,4, 7,7 Гц, 2Н), 7,86 (т, 2Н), 8,33 (8, 1Н)
34сш 'Н ЯМР (400 МГц, МеОН-44): δ ррт 1,27 (8, 1Н), 1,57 (р, 1 = 7,6, 6,8 Гц, 4Н), 1,86 (44,1 = 13,0, 6,9 Гц, 1Н), 2,15 (44,1 = 13,2, 9,0 Гц, 1Н), 2,81 (4,1 = 11,2 Гц, 1Н), 2,95 (8, 4Н), 3,05 (4,1 = 11,2 Гц, 1Н), 3,32 (8, 1Н), 3,46 (441,1 = 17,4, 13,1, 5,7 Гц, 2Н), 3,62 (4ς, 1 = 11,5, 5,5 Гц, 2Н), 3,76 (44,1 = 9,0, 6,9 Гц, 1Н), 5,54 (8, 1Н), 6,63 (ς, 1 = 6,7 Гц, 1Н), 7,29 (4,1 = 2,3 Гц, 1Н), 7,46 (44,1 = 8,5, 2,3 Гц, 1Н), 7,62 (т, ЗН), 7,89 (4ί, 1 = 7,7, 1,5 Гц, 1Н), 8,36 (8, 1Н)
- 124 032304
34сп 'Н ЯМР (400 МГц, МеОН-04): δ ррт 1,28 (8, 2Н), 1,62 (ς, 1 = 5,7, 5,0 Гц, 12Н), 2,07 (άά, 1 = 13,4, 7,1 Гц, ЗН), 2,35 (άά, 1 = 13,4, 9,1 Гц, ЗН), 3,09 (ά, 1 = 26,8 Гц, 23Н), 3,26 (8, 2Н), 3,53 (т, 6Н), 3,64 (ά, 1 = 13,0 Гц, 7Н), 4,15 (8, ЗН), 4,88 (ά, 1 = 3,3 Гц, 1Н), 4,97 (8, 1Н), 5,56 (8, 1Н), 6,71 (ς, 1 = 6,7 Гц, ЗН), 7,32 (ά, 1 = 2,2 Гц, ЗН), 7,56 (т, 15Н), 7,78 (8, ЗН)
34со 'Н ЯМР (400 МГц, ΜεΟΗ-ά4): δ ррт 1,13 (1,1 = 7,1 Гц, ЗН), 1,26 (т, 4Н), 1,61 (ς, 1 = 6,1, 5,6 Гц, 4Н), 2,05 (άά, 1 = 13,4, 7,2 Гц, 1Н), 2,33 (άά, 1 = 13,4, 9,3 Гц, 1Н), 3,13 (ά, I = 11,7 Гц, 1Н), 3,47 (т, ЮН), 4,09 (1,1 = 8,3 Гц, 1Н), 5,55 (8, 1Н), 6,74 (ς, 1 = 6,8 Гц, 1Н), 7,32 (ά, 1 = 2,2 Гц, 1Н), 7,48 (т, ЗН), 7,65 (т, ЗН)
34ср 'Н ЯМР (400 МГц, ΜεΟΗ-ά4): δ ррт 1,28 (т, 7Н), 1,58 (ά, 1 = 13,6 Гц, 14Н), 2,05 (т, ЗН), 2,31 (8, 4Н), 2,88 (8, 1Н), 3,11 (ά, I = 12,1 Гц, ЗН), 3,25 (ά, I = 12,8 Гц, ЗН), 3,38 (8, ЮН), 3,48 (8, ЗН), 3,63 (т, 5Н), 4,09 (ί, I = 8,2 Гц, ЗН), 4,48 (8, 2Н), 4,98 (8, ЗН), 5,10 (8, 1Н), 5,42 (8, 2Н), 5,54 (8, 2Н), 6,50 (ά, I = 13,3 Гц, 2Н), 6,79 (т, 1Н), 7,22 (8, 2Н), 7,44 (8, 5Н), 7,53 (ά, I = 8,4 Гц, 5Н), 7,76 (8, 7Н), 8,11 (т, ЗН)
34ες 'Н ЯМР (400 МГц, ΜεΟΗ-ά4): δ ррт 1,31 (8, ЗН), 1,62 (8, 8Н), 2,08 (άά, I = 13,3, 7,1 Гц, 2Н), 2,35 (ί, I = 11,4 Гц, 2Н), 3,16 (ά, I = 11,8 Гц, 2Н), 3,32 (т, 23Н), 3,49 (8, 4Н), 3,63 (ά, I = 19,6 Гц, ЗН), 3,83 (8, 4Н), 3,90 (8, 2Н), 3,97 (8, 2Н), 4,05 (8, 1Н), 4,13 (ί, I = 7,7 Гц, 2Н), 6,67 (т, 2Н), 7,35 (8, 2Н), 7,51 (ά, I = 8,7 Гц, 2Н), 7,66 (άς, I = 31,2, 9,5, 9,1 Гц, 7Н), 7,84 (8, 2Н)
34сг 'Н ЯМР (400 МГц, ΜεΟΗ-ά4): δ ррт 0,36 (т, 4Н), 1,28 (8, 1Н), 1,58 (8, 4Н), 1,69 (ά, I = 7,3 Гц, 1Н), 1,97 (ά, I = 9,1 Гц, 1Н), 2,24 (άά, I = 13,1, 9,0 Гц, 1Н), 2,58 (8, 2Н), 2,73 (8, 2Н), 2,96 (ά, I = 11,3 Гц, 1Н), 3,15 (ά, I = 11,6 Гц, 1Н), 3,32 (т, 1Н), 3,48 (ί, I = 12,1 Гц, 4Н), 3,63 (8, 2Н), 3,76 (8, 2Н), 3,92 (1, Э = 8,1 Гц, 1Н), 5,55 (8, 1Н), 6,71 (ς, I = 6,7 Гц, 1Н), 7,33 (ά, I = 2,2 Гц, 1Н), 7,50 (т, ЗН), 7,66 (т, 2Н), 7,80 (8, 1Н)
34с1 'Н ЯМР (400 МГц, ΜεΟΗ-ά4): δ ррт 8,71 (ά, I = 4,7 Гц, 1Н), 8,02 (ί, I = 7,9 Гц, 1Н), 7,72 (ί, I = 7,3 Гц, 2Н), 7,52 (ά, I = 10,9 Гц, ЗН), 6,92 (ά, I = 6,7 Гц, 1Н), 5,87 (8, 1Н), 4,80 (8, 7Н), 4,10 (ά, I = 8,7 Гц, 1Н), 3,66 (8, 2Н), 3,50 (8, 2Н), 3,30 (8, 5Н), 3,25 (ά, I = 11,8 Гц, 1Н), 3,12 (ά, Э = 11,7 Гц, 1Н), 2,35-2,27 (т, 1Н), 2,06 (άά, Э = 13,3, 7,1 Гц, 1Н), 1,59 (8, ЗН), 1,59 (ά, I = 11,4 Гц, 1Н)
34сш 'Н ЯМР (400 МГц, ΜεΟΗ-ά4): δ ррт 8,99 (ά, I = 4,9 Гц, 2Н), 8,03 (8, 1Н), 7,75 (ά, I = 9,4 Гц, 2Н), 7,60 - 7,49 (т, 2Н), 5,71 (8, 1Н), 4,10 (8, 1Н), 3,59 (ά, I = 18,5 Гц, 2Н), 3,30 (ά, 1 = 3,1 Гц, 9Н), 3,11 (ά, 1 = 12,0 Гц, 1Н),2,31 (1,1 = 11,6 Гц, 1Н), 2,06 (8, 1Н), 1,57 (8, 5Н), 1,28 (8, 1Н)
34си 'Н ЯМР (400 МГц, ΜεΟΗ-ά4): δ ррт 8,96 (ά, I = 1,5 Гц, 1Н), 8,83 - 8,77 (т, 1Н), 8,71 (ά, I = 2,6 Гц, 1Н), 7,77 (ά, I = 8,4 Гц, 1Н), 7,64 - 7,55 (т, 2Н), 6,87 (ς, I = 6,7 Гц, 1Н), 5,64 (8, 1Н), 3,99 (ί, I = 8,2 Гц, 1Н), 3,46 (8, 1Н), 3,19 (ά, I = 11,6 Гц, 1Н), 3,03 (ά, I = 11,6 Гц, 1Н), 2,27 (άά, I = 13,3, 9,2 Гц, 1Н), 2,00 (άά, I = 13,4, 7,0 Гц, 1Н), 1,57 (8, ЗН), 1,29 (8, 1Н).
34εν 'Н ЯМР (400 МГц, ΜεΟΗ-ά4): δ ррт 7,67 (ά, I = 8,5 Гц, 2Н), 7,44 (άάά, I = 8,0, 4,8, 2,6 Гц, ЗН), 7,32 - 7,23 (т, ЗН), 7,07 (άά, I = 8,4, 2,6 Гц, 2Н), 6,98 (ά, I = 7,6 Гц, 1Н), 6,76 (ά, I = 7,0 Гц, 2Н), 4,26 - 4,05 (т, 5Н), 3,75 (ί, I = 4,7 Гц, ЗН), 3,42 (8, 4Н), 3,36 (8, 1Н), 3,26 (ά, I = 11,7 Гц, ЗН), 3,13 (ά, I = 11,7 Гц, 2Н), 2,33 (άά, I = 13,5, 9,1 Гц, 2Н), 2,06 (άά, I = 13,4, 7,1 Гц, 2Н), 1,61 (ά, I = 5,6 Гц, 5Н).
Пример 35. (8)-8-(2-Амино-6-((В)-1-(5-хлор-3'-(этоксикарбонил)-[1,1 '-бифенил]-2-ил)-2,2,2-трифторэтокси)пиримидин-4-ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3-карбоновая кислота
Указанное в заголовке соединение получали, как описано для (8)-8-(2-амино-6-((В)-1-(2'(этоксикарбонил)-4-(3-метил-1Н-пиразол-1-ил)-[1,1'-бифенил]-3-ил)-2,2,2-трифторэтокси)пиримидин-4ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3-карбоновой кислоты (пример 20) с использованием (8)-8-(2-амино-6-((В)1-(2-бром-4-хлорфенил)-2,2,2-трифторэтокси)пиримидин-4-ил)-2-((бензилокси)карбонил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3-карбоновой кислоты в качестве исходного вещества.
‘Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-46): δ ррт 1,29-1,38 (т, 3Н), 1,47-1,72 (т, 4Н), 1,91 (44, 1=13,28, 9,18 Гц, 1Н), 2,35 (44, 1=13,25, 8,61 Гц, 1Н), 3,14 (ушир. 8., 2Н), 3,65 (ушир. 8., 4Н), 4,30-4,40 (т, 2Н), 4,40-4,50 (т, 1Н), 5,90 (ушир. 8., 1Н), 6,59 (ц, 1=6,67 Гц, 1Н), 7,11 (ушир. 8., 1Н), 7,44 (!, 1=1,22 Гц, 1Н), 7,66 (8, 2Н), 7,70-7,79 (т, 2Н), 8,08 (4!, 1=6,37, 2,14 Гц, 1Н), 8,14 (ушир. 8., 1Н), 8,98 (4, 1=5,61 Гц, 1Н), 10,36 (4, 1=5,08 Гц, 1Н). ЖХМС (МН+): 634.
- 125 032304
Пример 36. (8)-8-(2-Амино-6-((К)-1-(4-хлор-2-(2-метоксиэтокси)фенил)-2,2,2-трифторэтокси)пиримидин-4-ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3-карбоновая кислота
Указанное в заголовке соединение получали в виде твердого вещества белого цвета, как описано для (8)-8-(2-амино-6-((К)-1-(4-хлор-2-(3-метил-1Н-пиразол-1-ил)фенил)-2,2,2-трифторэтокси)пиримидин-4-ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3-карбоновой кислоты (пример 10а) с использованием (К)-1-(4бром-2-(2-метоксиэтокси)фенил)-2,2,2-трифторэтанола в качестве исходного вещества.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6): δ ррт 1,44-1,66 (т, 4Н), 1,83-1,95 (т, 1Н), 2,34 (аа, 1=13,08, 8,79 Гц, 1Н), 3,14 (ушир. 8., 2Н), 3,33 (8, 3Н), 3,42-3,65 (т, 4Н), 3,67-3,79 (т, 2Н), 4,19-4,27 (т, 1Н), 4,27-4,36 (т, 1Н), 4,48 (ΐ, 1=6,49 Гц, 1Н), 5,74 (8, 1Н), 6,99 (ц, 1=6,78 Гц, 1Н), 7,07-7,16 (т, 1Н), 7,27 (8, 1Н), 7,43 (а, 1=8,35 Гц, 1Н), 8,93 (а, 1=5,42 Гц, 1Н), 9,81 (ушир. 8., 1Н). ЖХМС (МН+): 560.
Пример 36Ь. (8)-8-(6-((К)-1-(2-(1Н-Бензо[а]имидазол-1-ил)-4-хлорфенил)-2,2,2-трифторэтокси)-2аминопиримидин-4-ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3-карбоновая кислота
Стадия 1.
К раствору (К)-1-(2-бром-4-хлорфенил)-2,2,2-трифторэтанола (1 г, 3,5 ммоль) и 1Нбензо[а]имидазола (408 мг, 3,5 ммоль) в толуоле (24 мл) последовательно добавляли Си1 (131 мг, 0,69 ммоль), К2СО3 (1,19 г, 8,63 ммоль) и (1Κ,2Κ)-N1,N2-диметилциклогексан-1,2-диамин(196 мг, 1,38 ммоль). Реакционную смесь продували Ν2 и затем нагревали при 130°С в запаянной пробирке в течение 12 ч. После этого реакционную смесь охлаждали до КТ. Полученное твердое вещество удаляли посредством фильтрования, фильтрат концентрировали и очищали посредством колоночной флешхроматографии (ЕЮАс в гексане=0-50%) с получением (К)-1-(2-(1Н-бензо[а]имидазол-1-ил)-4хлорфенил)-2,2,2-трифторэтанола в виде твердого вещества белого цвета.
Стадии 2-5.
Указанное в заголовке соединение получали согласно описанию, приведенному для примера 10а (стадии 1-4), с получением твердого вещества белого цвета.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6): δ ррт 1,59 (т, 4Н), 2,05 (а!, 1=13,7, 6,9 Гц, 1Н), 2,33 (а!, 1=14,5, 8,5 Гц, 1Н), 3,13 (аа, 1=11,7, 7,6 Гц, 1Н), 3,26 (т, 2Н), 3,49 (т, 3Н), 3,63 (т, 2Н), 4,10 (ц, 1=7,0, 5,2 Гц, 1Н), 5,48 (а, 1=3,9 Гц, 1Н), 6,43 (р, 1=6,4 Гц, 1Н), 7,22 (аа, 1=7,8, 4,0 Гц, 1Н), 7,38 (т, 2Н), 7,61 (аа, 1=5,3, 2,2 Гц, 1Н), 7,81 (т, 3Н), 8,54 (8, 1Н). ЖХМС (МН+): 603.
Пример 36с. (8)-8-(2-Амино-6-((К)-1 -(4-хлор-2-(1Н-индазол-1 -ил)фенил)-2,2,2-трифторэтокси)пиримидин-4-ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3-карбоновая кислота
Указанное в заголовке соединение получали, как описано для (8)-8-(6-((К)-1-(2-(1Н-бензо[а]имидазол-1ил)-4-хлорфенил)-2,2,2-трифторэтокси)-2-аминопиримидин-4-ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3-карбоновой кислоты (пример 36Ь) с использованием 1Н-индазола в качестве исходного вещества, с получением твердого вещества белого цвета.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6): δ ррт 1,57 (т, 5Н), 2,05 (аа, 1=13,4, 7,1 Гц, 1Н), 2,32 (аа, 1=13,5, 9,2 Гц, 1Н), 3,12 (а, 1=11,7 Гц, 1Н), 3,24 (а, 1=11,7 Гц, 1Н), 3,52 (аааа, 1=44,5, 25,8, 14,0, 7,1 Гц, 5Н), 4,13 (аа, 1=9,1, 7,1 Гц, 1Н), 4,92 (8, 1Н), 6,68 (ц, 1=6,5 Гц, 1Н), 7,31 (ΐ, 1=7,4 Гц, 1Н), 7,46 (т, 2Н), 7,72 (т, 5Н), 8,39 (8, 1Н). ЖХМС (МН+): 603.
- 126 032304
Пример 36й. (8)-8-(2-Амино-6-((В)-1-(4-бром-2-(пиперазин-1-ил)фенил)-2,2,2-трифторэтокси)пиримидин-4-ил)-2,8-диазаспиро [4.5]декан-3 -карбоновая кислота
Стадия 1.
Смесь 4-бром-2-фторбензойной кислоты (2 г, 9,1 ммоль), бензилпиперазин-1-карбоксилата (2,4 г, 10,9 ммоль) и К2СО3 (2,5 г, 18,26 ммоль) в ДМФА (40 мл) перемешивали при 150°С в течение 36 ч. Далее реакционную смесь охлаждали до КТ и подвергали экстракции этилацетатом, обрабатывали 3н. НС1, солевым раствором, сушили над №28О4, фильтровали и концентрировали под вакуумом с получением 2-(4((бензилокси) карбонил)пиперазин-1-ил)-4-бромбензойной кислоты в виде масла желтого цвета, которое использовали без дополнительной очистки.
Стадия 2.
К смеси 2-(4-((бензилокси) карбонил)пиперазин-1-ил)-4-бромбензойной кислоты (2 г, 9,1 ммоль) в ТГФ (20 мл) по каплям добавляли ВН3/ТГФ (1,0 М, 40 мл) при 0°С. Полученную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 2 ч, затем охлаждали до КТ, гасили посредством Н2О и подвергали экстракции этилацетатом, обрабатывали 3н. НС1, солевым раствором, а затем сушили над №28О4, фильтровали и концентрировали. Очистка посредством нормально-фазовой хроматографии на силикагеле (этилацетат/гексан) позволила получить бензил 4-(5-бром-2-(гидроксиметил)фенил)пиперазин-1карбоксилат в виде твердого вещества белого цвета.
Стадии 3-10.
Указанное в заголовке соединение получали, как описано для (8)-8-(2-амино-6-((В)-2,2,2-трифтор1-(5-(метилсульфонил)-[1,1'-бифенил]-2-ил)этокси)пиримидин-4-ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3-карбоновой кислоты (пример 54й) согласно стадиям 4-11.
1Н ЯМР (МеОН-й4): δ ррт 0,90 (й!, 1=16,0, 8,0 Гц, 1Н), 1,31 (8, 2Н), 1,62 (!, 1=5,6 Гц, 5Н), 2,03 (йй, 1=13,6, 6,9 Гц, 1Н), 2,30 (йй, 1=13,4, 9,1 Гц, 1Н), 2,76 (йй, 1=10,1, 6,3 Гц, 2Н), 3,08 (т, 8Н), 3,22 (й, 1=11,6 Гц, 1Н), 3,47 (8, 1Н), 3,54 (т, 1Н), 3,65 (йй, 1=13,9, 6,8 Гц, 2Н), 4,01 (!, 1=8,0 Гц, 1Н), 5,56 (8, 1Н), 7,31 (ц, 1=6,9 Гц, 1Н), 7,41 (йй, 1=8,4, 1,9 Гц, 1Н), 7,50 (т, 2Н). ЖХМС (МН+): 615.
Пример 36е. (8)-8-(2-Амино-6-((В)-2,2,2-трифтор-1-(4'-изопропокси-3-(пиперазин-1-ил)-[1,1'бифенил]-4-ил)этокси)пиримидин-4-ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3-карбоновая кислота
Указанное в заголовке соединение получали с использованием (8)-2-бензил-3-этил-8-(2-амино-6((В)-1-(2-(4-((бензилокси)карбонил)пиперазин-1-ил)-4-бромфенил)-2,2,2-трифторэтокси)пиримидин-4ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-2,3-дикарбоксилата (промежуточного соединения со стадии 8, пример 36й] в качестве исходного вещества посредством сочетания по Сузуки с (4-изопропоксифенил)бороновой кислотой, как описано в примере 54Ь.
’Н ЯМР (МеОН-й4): δ ррт 0,90 (т, 1Н), 1,33 (т, 8Н), 1,40 (8, 1Н), 1,59 (я, 1=5,7 Гц, 4Н), 2,06 (άά, 1=13,7, 7,0 Гц, 1Н), 2,31 (йй, 1=13,5, 9,2 Гц, 1Н), 3,11 (т, 3Н), 3,26 (й, 1=11,7 Гц, 1Н), 3,51 (т, 10Н), 4,09 (йй, 1=9,3, 6,8 Гц, 1Н), 4,64 (р, 1=6,0 Гц, 1Н), 5,56 (8, 1Н), 6,98 (т, 2Н), 7,32 (я, й=7,0 Гц, 1Н), 7,53 (т, 4Н), 7,64 (й, 1=8,2 Гц, 1Н). ЖХМС (МН+): 671.
Пример 36£. (8)-8-(2-Амино-6-((В)-2,2,2-трифтор-1-(4'-изопропокси-3-морфолино-[1,1'-бифенил]-4ил)этокси)пиримидин-4-ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3-карбоновая кислота
Указанное в заголовке соединение получали, как описано для (8)-8-(2-амино-6-((В)-2,2,2-трифтор-1-(4'изопропокси-3 -(пиперазин-1 -ил)- [1,1 '-бифенил]-4-ил)этокси)пиримидин-4-ил)-2,8-диазаспиро [4.5]декан-3 -карбоновой кислоты (пример 36е), заменяя бензилпиперазин-1-карбоксилат на морфолин.
’Н ЯМР (МеОН-й4): δ ррт 1,32 (й, .1 6.0 Гц, 7Н), 1,58 (й, 1=6,0 Гц, 4Н), 1,98 (т, 1Н), 2,25 (йй, 1=13,3,
- 127 032304
9,0 Гц, 1Н), 2,83 (т, 2Н), 2,99 (1, 1=11,5 Гц, 1Н), 3,19 (т, 3Н), 3,32 (8, 1Н), 3,48 (111, 1=18,5, 8,9, 5,0 Гц, 2Н), 3,62 (8, 2Н), 3,92 (т, 5Н), 4,63 (Г, 1=6,0 Гц, 1Н), 4,88 (т, 1Н), 5,54 (8, 1Н), 6,97 (т, 2Н), 7,41 (т, 2Н), 7,54 (т, 4Н). ЖХМС (МН+): 672.
Пример 36д. (8)-8-(6-((К)-1-([1,1'-Бифенил]-2-ил)-2,2,2-трифторэтокси)-2-аминопиримидин-4-ил)-
2,8-диазаспиро[4.5]декан-3-карбоновая кислота
Указанное в заголовке соединение получали, как описано для (8)-8-(2-амино-6-((К)-1-(5-хлор-3'сульфамоил-[1,1'-бифенил]-2-ил)-2,2,2-трифторэтокси)пиримидин-4-ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3карбоновой кислоты (пример 34и) с использованием 1-(2-бромфенил)-2,2,2-трифторэтанона в качестве исходного вещества.
1Н ЯМР (МеОН-14): δ ррт 1,58 (1, 1=5,4 Гц, 4Н), 2,00 (11, 1=13,4, 7,1 Гц, 1Н), 2,27 (11, 1=13,3, 9,2 Гц, 1Н), 3,02 (1, 1=11,6 Гц, 1Н), 3,19 (1, 1=11,5 Гц, 1Н), 3,30 (ц, 1=1,8 Гц, 3Н), 3,45 (11, 1=14,5, 6,3 Гц, 1Н), 3,61 (т, 2Н), 3,99 (т, 1Н), 5,46 (8, 1Н), 6,67 (ц, 1=6,8 Гц, 1Н), 7,26 (11, 1=6,2, 2,4 Гц, 1Н), 7,45 (т, 7Н), 7,70 (1, 1=7,3 Гц, 1Н). ЖХМС (МН+): 528.
Пример 37. (38)-8-(6-(1-((1г,3г,58,78)-Адамантан-2-ил)этокси)-2-аминопиримидин-4-ил)-2,8диазаспиро[4.5]декан-3-карбоновая кислота
Стадия 1.
Раствор адамантан-1-ил-метанола (100 мг, 0,60 ммоль) в ТГФ (5 мл) охлаждали до 0°С. Последовательно добавляли 15-краун-5-эфир (99 мг, 0,5 ммоль) и \а!1 (60% в масле, 92 мг, 2,4 ммоль). Полученную реакционную смесь нагревали до КТ в течение 1 ч, охлаждали до 0°С и добавляли 4,6дихлорпиримидин-2-иламин (247 мг, 1,5 ммоль). Реакционную смесь нагревали до 65°С в течение 16 ч, охлаждали до КТ, гасили водой и подвергали экстракции посредством Е1ОАс. Объединенные органические слои промывали солевым раствором, сушили над №28О4, фильтровали и концентрировали под вакуумом. Очистка посредством нормально-фазовой хроматографии (Е1ОАс/гептан) позволила получить 4(адамантан- 1 -илметокси)-6-хлорпиримидин-2-иламин в виде твердого вещества белого цвета.
Стадия 2.
4-(Адамантан-1-илметокси)-6-хлорпиримидин-2-иламин (89 мг, 0,30 ммоль), (8)-2-бензил-3-этил
2,8-диазаспиро[4.5]декан-2,3-дикарбоксилат (157 мг, 0,35 ммоль) и №НСО3 (76 мг, 0,9 ммоль) растворяли в диоксане (1,5 мл) и нагревали до 95°С в течение 64 ч. Далее полученную реакционную смесь охлаждали до КТ, гасили водой и подвергали экстракции посредством Е1ОАс. Органические слои промывали солевым раствором, сушили над №28О4, фильтровали и концентрировали под вакуумом. Очистка посредством нормально-фазовой хроматографии на колонке с силикагелем (Е1ОАс/гептан) позволяет получить (8)-2-бензил-3-этил-8-(6-(адамантан-1-илметокси)-2-аминопиримидин-4-ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-2,3-дикарбоксилат в виде твердого вещества белого цвета.
Стадия 3.
Снятие защитной группы П-СВ2 осуществляли посредством способа В с получением (8)-этил-8-(6(адамантан-1-илметокси)-2-аминопиримидин-4-ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3-карбоксилата в виде твердого вещества белого цвета.
Стадия 4.
Гидролиз (8)-этил-8-(6-(адамантан-1-илметокси)-2-аминопиримидин-4-ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3-карбоксилата с применением общего способа с ПОН позволяет получить указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества белого цвета.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-16): δ ррт 1,12 (1, 1=6,25 Гц, 3Н), 1,42-1,76 (т, 17Н), 1,82-2,02 (т, 4Н), 2,34 (11, 1=13,32, 8,59 Гц, 1Н), 3,12 (ушир. 8., 2Н), 3,67 (ушир. 8., 4Н), 4,35-4,48 (т, 1Н), 5,85 (ушир. 8., 1Н), 8,97 (ушир. 8., 1Н), 10,34 (ушир. 8., 1Н). ЖХМС (МН+): 456.
- 128 032304
Пример 38. (8)-8-(6-((1г,3г,58,78)-Адамантан-2-илметокси)-2-аминопиримидин-4-ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3-карбоновая кислота
Указанное в заголовке соединение получали, как описано выше для (38)-8-(6-(1-((1г,3г,58,78)адамантан-2-ил)этокси)-2-аминопиримидин-4-ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3-карбоновой кислоты (пример 37) с использованием (1г,3г,5г,7г)-адамантан-2-илметанола.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6): δ ррт 1,39-1,76 (т, 16Н), 1,83-2,01 (т, 4Н), 2,34 (бб, 1=13,18, 8,44 Гц, 1Н), 3,13 (ушир. з., 2Н), 3,69 (ушир. з., 4Н), 3,79 (з, 2Н), 4,42 (ушир. з., 1Н), 5,83 (ушир. з., 1Н), 8,97 (ушир. з., 1Н), 10,30 (ушир. з., 1Н). ЖХМС (МН+): 442.
Пример 39а. 8-(4-Амино-6-((нафтален-2-илметил)амино)-1,3,5-триазин-2-ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3-карбоновая кислота
Стадия 1.
К раствору 4,6-дихлор-1,3,5-триазин-2-амина (1,6 г) в изопропаноле (14 мл) добавляли 2-бензил-3этил 2,8-диазаспиро[4.5]декан-2,3-дикарбоксилат (1,28 г, 3,7 ммоль) и Е13Ы (7 мл). Раствор нагревали до кипения с обратным холодильником в течение 72 ч, затем охлаждали до КТ и концентрировали под вакуумом. Очистка посредством нормально-фазовой хроматографии (СН2С12/МеОН=50/1) позволила получить 2-бензил-3-этил-8-(4-амино-6-хлор-1,3,5-триазин-2-ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-2,3-дикарбоксилат в виде бесцветного масла.
Стадия 2.
К раствору 2-бензил-3-этил-8-(4-амино-6-хлор-1,3,5-триазин-2-ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-2,3дикарбоксилата (265 мг, 0,56 ммоль) в изопропаноле (3 мл) добавляли нафтален-2-илметанамин (105 мг, 0,67 ммоль) и Е13Ы (1,4 мл). Реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 12 ч, затем охлаждали до КТ и концентрировали под вакуумом. Очистка посредством нормально-фазовой хроматографии (СН2С12/МеОН) позволила получить 2-бензил-3-этил-8-(4-амино-6-((нафтален-2илметил)амино)-1,3,5-триазин-2-ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-2,3-дикарбоксилат в виде твердого вещества белого цвета.
Стадия 3.
Гидролиз 2-бензил-3-этил-8-(4-амино-6-((нафтален-2-илметил)амино)-1,3,5-триазин-2-ил)-2,8диазаспиро[4.5]декан-2,3-дикарбоксилата с применением общего способа с ЫОН позволил получить 8(4-амино-6-((нафтален-2-илметил)амино)-1,3,5-триазин-2-ил)-2-((бензилокси)карбонил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3-карбоновую кислоту в виде твердого вещества белого цвета.
Стадия 4.
Снятие защитной группы Ы-СВ2 осуществляли посредством способа В с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества белого цвета.
Используя приведенную ниже общую схему, следующие соединения согласно примерам, приведенным в табл. 13а, получали, как описано выше для 8-(4-амино-6-((нафтален-2-илметил)амино)-1,3,5триазин-2-ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3-карбоновой кислоты (пример 39а).
- 129 032304
Таблица 13а
νη2
№ прим. Л-СН(К)-ХН- Название по СА8 жхмс (МН+)
39а сал 8-(4-амино-6-((нафтален-2-илметил)амино)-1,3,5триазин-2-ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3карбоновая кислота 435
39Ь 8-(4-(([1,Г-бифенил]-4-илметил)амино)-6-амино- 1,3,5-триазин-2-ил)-2,8-диазасииро[4.5]декан-3карбоновая кислота 460
39с ΗΝ^ 8-(4-амино-6-((2-(пиперидин-1 -ил)бензил)амино)- 1,3,5-триазин-2-ил)-2,8-диазасииро[4.5]декан-3карбоновая кислота 467
394 фДХд 8-(4-(([1,Г-бифенил]-3-илметил)амино)-6-амино- 1,3,5-триазин-2-ил)-2,8-диазасииро[4.5]декан-3карбоновая кислота 460
39е 8-(4-амино-6-(((К)-1-(нафтален-2-ил)этил)амино)- 1,3,5-триазин-2-ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3карбоновая кислота 448
Таблица 13Ь
Данные ЯМР для соединений из табл. 13а
№ прим. ЯМР
39а 1НЯМР (400 МГц, ДМСО-46): δ ррт 1,5 (ушир.8. 4 Н), 1,6-1,8 (т, 1Н), 2,1-2,2 (т, 1Н), 3,0-3,1 (ушир.8. ЗН), 3,5-3,8 (ушир.8. 5 Н), 4,1 (1,1 = 4,8 Гц, 1 Н), 4,5 (4,1= 5,5 Гц, 2 Н), 6,0-6,3 (ушир.8. 2 Н), 7,1-7,3 (т, ЗН), 7,5-7,9 (т, 4 Н).
39Ь 1НЯМР (400 МГц, МеОН-44): δ ррт 1,54 - 1,79 (т, 4 Н) 2,02 - 2,19 (т, 1 Н) 2,44 2,60 (т, 1 Н) 3,74 - 3,92 (т, 2 Н) 3,93 - 4,08 (т, 2 Н) 4,49 - 4,62 (т, 1 Н) 4,63 - 4,71 (т, 2 Н) 7,30 - 7,40 (т, 1 Н) 7,40 - 7,51 (т, 4 Н) 7,55 - 7,68 (т, 4 Н)
39с 1НЯМР (400 МГц, МеОН-44): δ ррт 1,66 (ушир. 8., 6 Н) 1,86 (ушир. 8., 4 Н) 2,03 - 2,16 (т, 1 Н) 2,40 - 2,54 (т, 1 Н) 3,06 - 3,22 (т, 4 Н) 3,66 - 3,87 (т, 2 Н) 3,87 - 4,02 (т, 2 Н) 4,46 - 4,59 (т, 1 Н), 4,75 (δ, 2 Н) 7,12 - 7,27 (т, 1 Н) 7,29 - 7,45 (т, 3 Н)
394 1НЯМР (400 МГц, МеОН-44): δ ррт 1,29 - 1,79 (т, 4 Н) 1,88 - 2,15 (т, 1 Н) 2,25 - 2,54 (т, 1 Н) 3,22 (ушир. 8., 2 Н) 3,60 - 4,01 (т, 4 Н) 4,35 - 4,54 (т, 1 Н) 4,62 (δ, 2 Н) 7,25 - 7,35 (т, 1 Н) 7,36- 7,46 (т, 3 Н) 7,51 (4,1=7,61 Гц, 1 Н) 7,57 (4,1=8,59 Гц, 3 Н)
39е 1НЯМР (400 МГц, МеОН-44): δ ррт 1,63 (4,1=6,83 Гц, 9 Н) 3,01 - 3,21 (т, 1 Н) 3,50 - 4,07 (т, 5 Н) 4,32 - 4,65 (т, 1 Н) 5,14 - 5,33 (т, 1 Н) 7,32 - 7,54 (т, 3 Н) 7,81 (4, 1=5,08 Гц, 4 Н)
Пример 40. 8-(4-Амино-6-((К)-1 -(4-хлор-2-(3 -метил-1 Н-пиразол-1 -ил)фенил)-2,2,2-трифторэтокси)1,3,5-триазин-2-ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3-карбоновая кислота
Стадия 1.
К раствору (К)-1-(4-хлор-2-(3-метил-1Н-пиразол-1-ил)фенил)-2,2,2-трифторэтанола (380 мг, 1,3 ммоль) в 10 мл ТГФ добавляли ХаН (60 мг, 1,4 ммоль) и полученную реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 30 мин. После этого добавляли 2-бензил-3-этил-8-(4-амино-6-хлор-1,3,5-триазин-2-ил)-
2,8-диазаспиро[4.5]декан-2,3-дикарбоксилат (продукт, полученный на стадии 1, пример 39а) (570 мг, 1,2 ммоль) и реакционную смесь нагревали до 50°С в течение 12 ч. После этого реакционную смесь охлаждали до КТ, гасили метанолом и концентрировали под вакуумом. Очистка посредством нормальнофазовой хроматографии на силикагеле (ЕЮАс/гептан) позволила получить 2-бензил-3-этил-8-(4-амино6-((К)-1-(4-хлор-2-(3-метил-1Н-пиразол-1-ил)фенил)-2,2,2-трифторэтокси)-1,3,5-триазин-2-ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-2,3-дикарбоксилат в виде твердого вещества белого цвета.
- 130 032304
Стадия 2.
Снятие защитной группы N-СВΖ осуществляли посредством способа В с получением этил-8-(4амино-6-((К)-1-(4-хлор-2-(3-метил-1Н-пиразол-1-ил)фенил)-2,2,2-трифторэтокси)-1,3,5-триазин-2-ил)-
2,8-диазаспиро[4.5]декан-3-карбоксилата в виде твердого вещества белого цвета.
Стадия 3.
Г идролиз этил-8-(4-амино-6-((К)-1 -(4-хлор-2-(3 -метил-1Н-пиразол-1 -ил)фенил)-2,2,2-трифторэтокси)-1,3,5-триазин-2-ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3-карбоксилата с применением общего способа с Ι,ί(.)Ι I позволил получить указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества белого цвета.
1Н ЯМР (400 МГц, МеОН-14): δ ррт 1,55 (ушир. 8., 4Н), 1,98 (8, 1Н), 2,02-2,15 (т, 1Н), 2,30 (11, 1=13,42, 9,27 Гц, 1Н), 2,36 (8, 3Н), 3,10 (1, 1=11,71 Гц, 1Н), 3,23-3,28 (т, 1Н), 3,40-4,01 (т, 4Н), 4,08 (11, 1=9,27, 6,88 Гц, 1Н), 6,39 (1, 1=2,25 Гц, 1Н), 7,36-7,63 (т, 3Н), 7,76 (1, 1=8,54 Гц, 1Н), 7,91 (1, 1=2,10 Гц, 1Н). ЖХМС (МН+): 567.
Пример 41а. (8)-8-(2-Амино-6-((2-(пиперидин-1 -ил)бензил)амино)пиримидин-4-ил)-2,8-диазаспиро[4.5] декан-3 -карбоновая кислота
Стадия 1.
К раствору (8)-2-бензил-3-этил-8-(2-амино-6-хлорпиримидин-4-ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-2,3дикарбоксилата (200 мг, 0,6 ммоль) и [2-(1-пиперидинил)фенил]метанамина (№ СА8: 72752-54-6) (105 мг, 0,8 ммоль) в ^8οР^ОН (2 мл) добавляли диизопропилэтиламин (0,5 мл). Полученную реакционную смесь нагревали до 120°С в течение 2 ч с последующим нагреванием до 140°С в течение 1 ч с использованием микроволнового излучения, затем охлаждали до КТ и концентрировали под вакуумом. Очистка посредством нормально-фазовой хроматографии на колонке с силикагелем (ЕЮАс/гептан) позволила получить (8)-2-бензил-3-этил-8-(2-амино-6-((2-(пиперидин- 1 -ил)бензил)амино)пиримидин-4-ил)-2,8диазаспиро[4.5]декан-2,3-дикарбоксилат в виде твердого вещества белого цвета.
Стадия 2.
Снятие защитной группы N-СВΖ осуществляли посредством способа В с получением (8)-этил-8-(2амино-6-((2-(пиперидин-1-ил)бензил)амино)пиримидин-4-ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3-карбоксилата в виде твердого вещества белого цвета.
Стадия 3.
Г идролиз (8)-этил-8-(2-амино-6-((2-(пиперидин-1 -ил)бензил)амино)пиримидин-4-ил)-2,8диазаспиро[4.5]декан-3-карбоксилата с применением общего способа с ГЮН позволил получить указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества белого цвета.
Используя приведенную ниже общую схему, следующие соединения согласно примерам, приведенным в табл. 14а, получали, как описано выше для (8)-8-(2-амино-6-((2-(пиперидин-1ил)бензил)амино)пиримидин-4-ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3-карбоновой кислоты (пример 41а).
- 131 032304
Таблица 14а
№ при м. Аг Название по СА8 ЖХМС (МН+)
41а <+0 (8)-8-(2-амино-6-((2-(пиперидин-1 - ил)бензил)амино)пиримидин-4-ил)-2,8- диазаспиро[4.5]декан-3-карбоновая кислота 446
41Ь у о (5)-8-(2-амино-6-((2-фенокси-6-(пиперидин-1ил)бензил)амино)пиримидин-4-ил)-2,8диазаспиро[4.5]декан-3-карбоновая кислота 558
41с (38)-8-(6-(((38,58)-адамантан- 1-илметил)амино)-2аминопиримидин-4-ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан3-карбоновая кислота 441
41а ф (38)-8-(6-((1-((1К.,38,58)-адамантан-1- ил)этил)амино)-2-аминопиримидин-4-ил)-2,8- диазаспиро[4.5]декан-3-карбоновая кислота 456
Таблица 14Ь
Данные ЯМР для соединений из табл. 14а
№ при м. ЯМР
41а ХН ЯМР (400 МГц, МеОН-44): δ ррт 1,39 - 1,66 (т, 6 Н) 1,67 - 1,85 (т, 4 Н) 1,95 - 2,11 (т, 1 Н) 2,18 - 2,35 (т, 1 Н) 2,69 - 2,95 (т, 4 Н) 3,09 (§, 1 Н) 3,20 (к, 1 Н) 3,35 (8, 4 Н) 3,94 - 4,14 (т, 1 Н) 4,43 (8, 2Н) 6,93 - 7,05 (т, 1 Н) 7,11 (8, 1 Н) 7,14 - 7,24 (т, 1 Н) 7,26 - 7,38 (т, 1 Н)
41Ь ХН ЯМР (400 МГц, МеОН-44): δ ррт 1,43 - 1,66 (т, 6 Н) 1,67 - 1,85 (т, 4Н) 1,94 - 2,09 (т, 1 Н) 2,18 - 2,34 (т, 1 Н) 2,89 (ά, 1=4,49 Гц,4 Н) 3,07 (§, 1 Н) 3,14 - 3,25 (т, 1 Н) 3,32 - 3,63 (т, 4 Н) 3,95 - 4,08 (т, 1 Н) 4,46 (8, 2 Н) 6,49 - 6,58 (т, 1 Н) 6,84 - 6,97 (т, 3 Н) 7,03 - 7,09(т, 1 Н) 7,18 (8, 1 Н) 7,28 (ά, 1=7,91 Гц, 2 Н)
41с 1Н ЯМР (400 МГц, МеОН-44): δ ррт 0,00 (ушир. 8., 6 Н) 0,03 - 0,26 (т, 10 Н) 0,27 - 0,34 (т, 9 Н) 0,38 - 0,58 (т, 1 Н) 0,68 - 0,85 (т, 1 Н) 1,33 (8, 2 Н) 1,50 - 1,64 (т, 1 Н) 1,84 - 2,03 (т, 2 Н) 2,11(ушир. 8., 2 Н) 2,42 - 2,62 (т, 1 Н)
41ά !Н ЯМР (400 МГц, МеОН-44): δ ррт 1,08 (4,1=6,83 Гц, 3 Н) 1,52 - 1,71 (т, 13 Н) 1,73 (ушир. 8., 3 Н) 1,93 (8, 2 Н) 1,97 (ушир. 8., 3 Н) 2,04 - 2,19 (т, 1 Н) 2,24 - 2,43 (т, 1 Н) 3,06 - 3,21 (т, 1 Н) 3,22 - 3,28 (т, 1 Н) 3,36 - 3,58 (т, 3 Н) 3,59 - 3,75 (т, 2 Н) 4,02 4,20 (т, 1 Н)
Пример 42а. ^)-8-(2-Амино-6-((К)-1 -(3'-хлор-[1,1 '-бифенил]-2-ил)-2,2,2-трифторэтокси)пиримидин4-ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3-карбоновая кислота
Указанное в заголовке соединение получали, как описано для ^)-8-(2-амино-6-((К)-1-(5-хлор-3'(этоксикарбонил)-[1,1 '-бифенил]-2-ил)-2,2,2-трифторэтокси)пиримидин-4-ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан3-карбоновой кислоты (пример 35) с использованием ^)-2-бензил-3-этил-8-(2-амино-6-((К)-1-(2бромфенил)-2,2,2-трифторэтокси)пиримидин-4-ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-2,3-дикарбоксилата в качестве исходного вещества.
Ίΐ ЯМР (400 МГц, ДМСО-1б): δ ррт 1,43 (И, 1=8,5, 6,5 Гц, 4Н), 1,80 (11, 1=13,3, 7,4 Гц, 1Н), 2,12 (11, 1=13,2, 9,0 Гц, 1Н), 2,48 (1, 1=1,8 Гц, 1Н), 2,95 (1, 1=11,7 Гц, 1Н), 3,08 (1, 1=11,7 Гц, 1Н), 3,37 (1, 1=16,1 Гц, 1Н), 3,48 (1, 1=11,2 Гц, 3Н), 3,79 (т, 2Н), 5,57 (8, 1Н), 6,62 (ц, 1=6,9 Гц, 1Н), 7,27 (11, 1=5,8, 3,3 Гц, 1Н), 7,51 (т, 7Н). ЖХМС (МН+): 563.
- 132 032304
Пример 42Ь. (8)-8-(2-Амино-6-((К)-2,2,2-трифтор-1 -(3'-фтор-[1,1 '-бифенил]-2-ил)этокси)пиримидин4-ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3-карбоновая кислота
Указанное в заголовке соединение получали, как описано для (8)-8-(2-амино-6-((К)-1-(5-хлор-3'(этоксикарбонил)-[1,1'-бифенил]-2-ил)-2,2,2-трифторэтокси)пиримидин-4-ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан3-карбоновой кислоты (пример 35) с использованием (8)-2-бензил-3-этил-8-(2-амино-6-((К)-1-(2бромфенил)-2,2,2-трифторэтокси)пиримидин-4-ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-2,3-дикарбоксилата в качестве исходного вещества.
2Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6): δ ррт 0,89 (т, 1Н), 1,30 (а, 1=16,3 Гц, 3Н), 1,60 (ц, 1=5,9 Гц, 4Н), 2,05 (аа, 1=13,4, 7,2 Гц, 1Н), 2,32 (аа, Д=13,4, 9,1 Гц, 1Н), 3,11 (а, 1=11,7 Гц, 1Н), 3,24 (а, 1=11,7 Гц, 1Н), 3,47 (ааг, 1=20,6, 13,4, 6,5 Гц, 2Н), 3,64 (ааг, 1=15,8, 10,8, 5,2 Гц, 2Н), 4,07 (аа, 1=9,2, 7,1 Гц, 1Н), 5,51 (8, 1Н), 6,68 (ц, 1=6,9 Гц, 1Н), 7,25 (т, 4Н), 7,48 (т, 3Н), 7,71 (т, 1Н). ЖХМС (МН+): 546.
Пример 43. (8)-8-(5-((К)-1 -(4-Хлор-2-(3-метил-1 Н-пиразол-1 -ил)фенил)-2,2,2-трифторэтокси)пиридазин-3 -ил)-2,8-диазаспиро [4.5]декан-3 -карбоновая кислота
Стадия 1.
К (К)-1-(4-хлор-2-(3-метил-1Н-пиразол-1-ил)фенил)-2,2,2-трифторэтанолу (1,00 г, 3,44 ммоль, промежуточное соединение 3) в 1,4-диоксане (100 мл) добавляли 3,5-дихлорпиридазин (512 мг, 3,44 ммоль) и С82СО3 (3,36 г, 10,3 ммоль). Далее полученную реакционную смесь нагревали при 100°С в течение 182 ч. В течение этого времени в реакционную смесь вносили дополнительное количество 3,5дихлорпиридазина (2,56 г, 17,2 ммоль) в момент времени ΐ=86 ч. Далее реакционную смесь охлаждали до КТ, разбавляли водой и подвергали экстракции посредством ЕЮАс. Объединенные органические слои сушили над №28О.|, фильтровали и концентрировали под вакуумом. Очистка на 120 г картридже с диоксидом кремния 18со Кеа18ер (ЕЮАс/гептан) позволила получить 3-хлор-5-[(1К)-1-[4-хлор-2-(3метилпиразол-1-ил)фенил]-2,2,2-трифторэтокси]пиридазин в виде смеси 3:2 (К)-3-хлор-5-(1-(4-хлор-2-(3метил-1 Н-пиразол-1 -ил)фенил)-2,2,2-трифторэтокси)пиридазина и (К)-5-хлор-3-( 1 -(4-хлор-2-(3-метил1Н-пиразол-1-ил)фенил)-2,2,2-трифторэтокси)пиридазина соответственно.
Стадия 2.
К раствору смеси (К)-3-хлор-5-(1-(4-хлор-2-(3-метил-1Н-пиразол-1-ил)фенил)-2,2,2трифторэтокси)пиридазин/(К)-5-хлор-3-(1-(4-хлор-2-(3-метил-1Н-пиразол-1-ил)фенил)-2,2,2-трифторэтокси)пиридазин, полученной на стадии 1, в 1,4-диоксане (19 мл) добавляли 2-бензил-3-этил 2,8диазаспиро[4.5]декан-2,3-дикарбоксилат (980 мг, 2,83 ммоль), С82СО3 (2,30 г, 7,07 ммоль), Ра2(аЬа)3 (432 мг, 0,371 ммоль) и ^ас-Ь^NАР (587 мг, 0,940 ммоль) и полученную реакционную смесь нагревали до 60°С в течение 60 ч. Далее реакционную смесь охлаждали до КТ, фильтровали через целит, промывали посредством ЕЮАс и полученный фильтрат концентрировали под вакуумом. Очистка на 120 г картридже с диоксидом кремния 18со Кеа18ер (ЕЮАс/гептан) позволила получить (8)-2-бензил-3-этил-8-(5-((К)-1-(4-хлор-2(3-метил-1Н-пиразол-1-ил)фенил)-2,2,2-трифторэтокси)пиридазин-3-ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-2,3-дикарбоксилат в виде твердого вещества белого цвета.
Стадия 3.
Снятие защитной группы Ν-Св/ осуществляли посредством способа в с получением (8)-8-(5-((К)1-(4-хлор-2-(3-метил-1Н-пиразол-1-ил)фенил)-2,2,2-трифторэтокси)пиридазин-3-ил)-3-(этоксикарбонил)-
2,8-диазаспиро[4.5]декан-2-карбоновой кислоты в виде твердого вещества белого цвета.
Стадия 4.
Г идролиз (8)-8-(5-((К)-1 -(4-хлор-2-(3-метил-1 Н-пиразол-1 -ил)фенил)-2,2,2-трифторэтокси)пиридазин-3-ил)-3-(этоксикарбонил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-2-карбоновой кислоты с применением общего способа с ЬЮН позволил получить указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества грязнобелого цвета.
2Н ЯМР (400 МГц, МеОН-а4): δ ррт 1,66-1,80 (т, 4Н), 2,11 (аа, 1=13,45, 7,05 Гц, 1Н), 2,30-2,40 (т, 1Н), 2,36 (8, 3Н), 3,16 (а, 1=11,81 Гц, 1Н), 3,25-3,35 (т, 1Н), 3,37-3,65 (т, 4Н), 4,03-4,19 (т, 1Н), 6,39 (а,
- 133 032304
1=2,34 Гц, 1Н), 6,63 (4, 1=2,39 Гц, 1Н), 6,95 (ς, 1=6,39 Гц, 1Н), 7,43-7,57 (т, 2Н), 7,76 (4, 1=8,35 Гц, 1Н), 8,22 (4, 1=2,39 Гц, 1Н), 8,63 (4, 1=2,49 Гц, 1Н). ЖХМС (МН+): 551.
Пример 44. (8)-8-(4-((К)-2,2,2-Трифтор-1-(2-(3-метил-1Н-пиразол-1-ил)фенил)этокси)пиридин-2ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3-карбоновая кислота и пример 45: (8)-8-(4-((К)-1-(4-хлор-2-(3-метил-1Н-пиразол-1-ил)фенил)-2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3-карбоновая кислота
Стадия 1.
К раствору 2-хлор-4-нитропиридин (200 мг, 1,00 ммоль) в 1,4-диоксане (6 мл) добавляли (К)-1-(4хлор-2-(3-метил-1Н-пиразол-1-ил)фенил)-2,2,2-трифторэтанол (368 мг, 1,27 ммоль) и С82СО3 (828 мг, 2,54 ммоль). Полученную реакционную смесь нагревали до 80°С в течение 12 ч, затем охлаждали до КТ, разбавляли водой и подвергали экстракции посредством ЕЮАс. Объединенные органические слои сушили над Аа28О4, фильтровали и концентрировали под вакуумом. Очистка посредством нормально-фазовой хроматографии на колонке с силикагелем (ЕЮАс/гептан) позволила получить (К)-2-хлор-4-(1-(4-хлор-2(3-метил-1Н-пиразол-1-ил)фенил)-2,2,2-трифторэтокси)пиридин в виде твердого вещества грязно-белого цвета.
Стадия 2.
К раствору (К)-2-хлор-4-(1-(4-хлор-2-(3-метил-1Н-пиразол-1-ил)фенил)-2,2,2-трифторэтокси)пиридина (227 мг, 0,57 ммоль) в 1,4-диоксане (5 мл) добавляли 2-бензил-3-этил 2,8диазаспиро[4.5]декан-2,3-дикарбоксилат (237 мг, 0,68 ммоль), Сз2СО3 (557 мг, 1,71 ммоль), ВГААР (142 мг, 0,23 ммоль) и Р42(4Ьа)3. Полученную реакционную смесь нагревали до 60°С в течение 3 дней, затем охлаждали до КТ и концентрировали под вакуумом. Очистка посредством нормально-фазовой хроматографии на колонке с силикагелем (ЕЮАс/гептан) позволила получить 2-бензил-3-этил-8-(4-((К)-1-(4хлор-2-(3-метил-1Н-пиразол-1-ил)фенил)-2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан2,3-дикарбоксилат в виде твердого вещества белого цвета.
Стадия 3.
Гидролиз 2-бензил-3-этил-8-(4-((К)-1-(4-хлор-2-(3-метил-1Н-пиразол-1-ил)фенил)-2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-2,3-дикарбоксилата с применением общего способа с ЫОН позволил получить 2-((бензилокси)карбонил)-8-(4-((К)-1-(4-хлор-2-(3-метил-1Н-пиразол-1ил)фенил)-2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3-карбоновой кислоты.
Стадия 4.
Снятие защитной группы А-СВ7 осуществляли посредством способа А с последующей очисткой посредством нормально-фазовой хроматографии на силикагеле (ЕЮАс:гептан) позволило получить оба указанных в заголовке соединения в виде твердых веществ белого цвета (120 и 75 мг для аналогов без хлора).
8-(4-((К)-2,2,2-Трифтор-1-(2-(3-метил-1Н-пиразол-1-ил)фенил)этокси)пиридин-2-ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3 -карбоновая кислота:
'Н ЯМР (400 МГц, МеОН-44): δ ррт 1,52-1,76 (т, 4Н), 1,95-2,15 (т, 1Н), 2,23-2,37 (т, 1Н), 2,39 (δ, 3Н), 2,87 (δ, 1Н), 3,05-3,16 (т, 1Н), 3,19-3,27 (т, 1Н), 3,38-3,72 (т, 4Н), 3,77-4,13 (т, 1Н), 6,39 (4, 1=2,44 Гц, 1Н), 6,44-6,52 (т, 1Н), 6,79 (4, 1=2,20 Гц, 1Н), 6,83 -6,97 (т, 1Н), 7,43-7,51 (т, 1Н), 7,54 (4, 1=2,05 Гц, 1Н), 7,66 (4, 1=8,74 Гц, 1Н), 7,81-8,00 (т, 2 Н). ЖХМС (МН+): 550.
8-(4-((К)-2,2,2-Трифтор-1-(2-(3-метил-1Н-пиразол-1-ил)фенил)этокси)пиридин-2-ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3 -карбоновая кислота:
'Н ЯМР (400 МГц, МеОН-44): δ ррт 1,47-1,71 (т, 4Н), 1,95-2,04 (т, 1Н), 2,21-2,31 (т, 1Н), 2,39 (δ, 3Н), 2,73 (δ, 1Н), 3,02 (4, 1=11,52 Гц, 1Н), 3,14-3,22 (т, 1Н), 3,37-4,03 (т, 4Н), 6,36 (4, 1=2,34 Гц, 1Н), 6,436,51 (т, 1Н), 6,72-6,85 (т, 2Н), 7,30-7,51 (т, 3Н), 7,52 -7,61 (т, 1Н), 7,67 (4, 1=7,86 Гц, 1Н), 7,81 (4, 1=2,34 Гц, 1Н), 7,86-7,91 (т, 1Н). ЖХМС (МН+): 516.
- 134 032304
Пример 46. 8-(4-((К)-1-(4-Хлор-2-(3-метил-1Н-пиразол-1-ил)фенил)-2,2,2-трифторэтокси)-6феноксипиримидин-2-ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3-карбоновая кислота
Стадия 1.
К раствору 2-бензил-3-этил-8-(4-хлор-6-((К)-1-(4-хлор-2-(3-метил-1Н-пиразол-1-ил)фенил)-2,2,2трифторэтокси)пиримидин-2-ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-2,3-дикарбоксилата (побочного продукта, полученного на стадии 3, пример 30а) (250 мг, 0,347 ммоль) в 1,4-диоксане (9,0 мл) добавляли фенол (1,00 г, 10,6 ммоль) и Ск2СО3 (3,65 г, 11,2 ммоль). Полученную реакционную смесь нагревали при 80°С в течение 12 ч, затем охлаждали до КТ, разбавляли водой и подвергали экстракции посредством ЕЮАс. Объединенные органические слои сушили над №^О4, фильтровали и концентрировали под вакуумом. Очистка на 12 г картридже с диоксидом кремния 1ксо Κе4^δер (ЕЮАс/гептан) позволила получить 2бензил-3-этил-8-(4-((К)-1-(4-хлор-2-(3-метил-1Н-пиразол-1-ил)фенил)-2,2,2-трифторэтокси)-6-феноксипиримидин-2-ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-2,3-дикарбоксилат в виде твердого вещества грязно-белого цвета.
Стадия 2.
Снятие защитной группы Ν-СВ/ осуществляли посредством способа А с получением (этил-8-(4((К)-1-(4-хлор-2-(3-метил-1Н-пиразол-1-ил)фенил)-2,2,2-трифторэтокси)-6-феноксипиримидин-2-ил)-2,8диазаспиро[4.5]декан-3-карбоксилата в виде твердого вещества белого цвета.
Стадия 3. Гидролиз этил-8-(4-((К)-1-(4-хлор-2-(3-метил-1Н-пиразол-1-ил)фенил)-2,2,2трифторэтокси)-6-феноксипиримидин-2-ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3-карбоксилата с применением общего способа с ЫОН позволил получить указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества грязно-белого цвета.
’Н ЯМР (400 МГц, МеОН-44): δ ррт 1,36 (ушир. к., 4Н), 1,90-1,99 (т, 1Н), 2,11-2,21 (т, 1Н), 2,26 (к, 3Н), 2,92-3,17 (т, 2Н), 3,24-3,60 (т, 4Н), 3,96 (44, >9,13, 6,88 Гц, 1Н), 5,44 (4, 1=2,29 Гц, 1Н), 6,27-6,33 (т, 1Н), 7,00 (4, 1=8,00 Гц, 2Н), 7,08-7,16 (т, 1Н), 7,24-7,32 (т, 2Н), 7,38 (44, 1=8,44, 1,90 Гц, 1Н), 7,44 (4, 1=2,00 Гц, 1Н), 7,54-7,62 (т, 1Н), 7,64 (4, 1=8,49 Гц, 1Н), 7,81 (4, 1=2,25 Гц, 1Н). ЖХМС (МН+): 642.
Пример 47. ^)-8-(2-Амино-6-(1-(2,6-дибромфенил)-2,2,2-трифторэтокси)пиримидин-4-ил)-2,8диазаспиро [4.5]декан-3-карбоновая кислота
Указанное в заголовке соединение получали, как описано для ^)-8-(2-амино-6-((К)-1-(4-хлор-2-(3метил-1Н-пиразол-1-ил)фенил)-2,2,2-трифторэтокси)пиримидин-4-ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3-карбоновой кислоты (пример 104) с использованием 1-(2,6-дибромфенил)-2,2,2-трифторэтанола в качестве исходного вещества.
’Н ЯМР (400 МГц, МеОН-44): δ ррт 1,29 (т, 1Н), 1,62 (ц, 1=5,7 Гц, 4Н), 2,06 (т, 1Н), 2,33 (44, 1=13,5, 9,2 Гц, 1Н), 3,13 (4, 1=11,7 Гц, 1Н), 3,26 (4, 1=11,7 Гц, 1Н), 3,49 (т, 2Н), 3,65 (4ц, 1=10,7, 5,4 Гц, 2Н), 4,09 (44, 1=9,2, 7,2 Гц, 1Н), 5,56 (к, 1Н), 7,15 (!, 1=8,0 Гц, 1Н), 7,28 (ц, 1=8,0 Гц, 1Н), 7,69 (т, 2Н). ЖХМС (МН+): 611.
Пример 48. ^)-8-(2-Амино-6-((К)-1-(2,5-дибромфенил)-2,2,2-трифторэтокси)пиримидин-4-ил)-2,8диазаспиро [4.5]декан-3-карбоновая кислота
Указанное в заголовке соединение получали, как описано для ^)-8-(2-амино-6-((К)-1-(4-хлор-2-(3метил-1Н-пиразол-1-ил)фенил)-2,2,2-трифторэтокси)пиримидин-4-ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3-карбоновой кислоты (пример 104) с использованием 1-(2,5-дибромфенил)-2,2,2-трифторэтанола в качестве исходного вещества.
- 135 032304 ’Н ЯМР (400 МГц, МеОН-й4): δ ррт 1,62 (ς, 1=5,8, 5,2 Гц, 4Н), 2,06 (йй, 1=13,5, 7,2 Гц, 1Н), 2,34 (йй, 1=13,4, 9,2 Гц, ’Н), 3,13 (й, 1=11,7 Гц, ’Н), 3,26 (й, 1=11,8 Гц, ’Н), 3,50 (т, 2Н), 3,66 (йй!, 1=15,0, 10,7, 5,2 Гц, 2Н), 4,09 (йй, 1=9,2, 7,2 Гц, ’Н), 4,83 (8, ’Н), 5,58 (8, ’Н), 6,97 (ц, 1=6,6 Гц, ’Н), 7,47 (йй, 1=8,6, 2,4 Гц, ’Н), 7,58 (й, 1=8,6 Гц, ’Н), 7,69 (й, 1=2,4 Гц, ’Н). ЖХМС (МН+): 6’’.
Пример 49. (8)-8-(2-Амино-6-((В)-2,2,2-трифтор-’-(3'-(метилсульфонил)-4-пропил-[’,’'-бифенил]-2 ил)этокси)пиримидин-4-ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3-карбоновая кислота
Стадия ’.
К раствору (8)-2-трет-бутил-3-этил-8-(2-амино-6-((В)-’ -(2-бром-5-хлорфенил)-2,2,2-трифторэтокси)пиримидин-4-ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-2,3-дикарбоксилата (660 мг, 0,95 ммоль) в диоксане (’2 мл) добавляли (3-(метилсульфонил)фенил)бороновую кислоту (285 мг, ’,43 ммоль), Рй2(йрр1)С12 (70 мг, 0,095 ммоль) и №2СО3 (6,0 мл, 2,0 М, водн.). Полученную реакционную смесь нагревали до 90°С в течение 2 ч, затем охлаждали до КТ концентрировали под вакуумом. Полученный остаток переносили в СН2С12, промывали солевым раствором и подвергали экстракции посредством СН2С12. Объединенные органические слои сушили над №28О4. Очистка посредством нормально-фазовой хроматографии на колонке с силикагелем (Е!ОАс/гептан) позволила получить (8)-2-трет-бутил-3-этил-8-(2-амино-6-((В)-’-(4-хлор-3'(метилсульфонил)-[’,’'-бифенил]-2-ил)-2,2,2-трифторэтокси)пиримидин-4-ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-2,3-дикарбоксилат в виде твердого вещества белого цвета.
Стадия 2.
К раствору (8)-2-трет-бутил-3-этил-8-(2-амино-6-((В)- ’ -(4-хлор-3'-(метилсульфонил)-[’ ,’'бифенил]-2-ил)-2,2,2-трифторэтокси)пиримидин-4-ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-2,3-дикарбоксилата (500 мг, 0,65 ммоль) в ДМФА (’0 мл) добавляли трибутил(проп-’-енил)станнан (258 мг, 0,78 ммоль), Рй(!Ви3Р)2 (33 мг, 0,065 ммоль) и С8Г (2’7 мг, ’,43 ммоль). Полученную реакционную смесь нагревали до ’30°С в запаянной пробирке в течение 3 ч, затем охлаждали до КТ. Реакционную смесь распределяли между водой и СН2С12 и проводили экстракцию. Объединенные органические слои промывали солевым раствором, сушили над №28О4, фильтровали и концентрировали под вакуумом. Очистка посредством нормально-фазовой хроматографии на колонке с силикагелем (Е!ОАс/гептан) позволила получить (8)-2трет-бутил-3-этил-8-(2-амино-6-((В)-2,2,2-трифтор- ’ -(3'-(метилсульфонил)-4-(проп- ’ -ен- ’ -ил)-[’, ’ '-бифенил]-2-ил)этокси)пиримидин-4-ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-2,3-дикарбоксилат в виде твердого вещества белого цвета.
Стадия 3.
К раствору (8)-2-трет-бутил-3-этил-8-(2-амино-6-((В)-2,2,2-трифтор-’-(3'-(метилсульфонил)-4(проп-’-ен-’-ил)-[’,’'-бифенил]-2-ил)этокси)пиримидин-4-ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-2,3-дикарбоксилата (200 мг, 0,26 ммоль) в Е!ОН (’0 мл) добавляли ’0% Рй/С (200 мг) и полученную реакционную смесь перемешивали под давлением ’ атм, созданным Н2, в течение ’2 ч. Полученные твердые вещества фильтровали и фильтрат концентрировали с получением (8)-2-трет-бутил-3-этил-8-(2-амино-6-((В)-2,2,2трифтор- ’ -(3'-(метилсульфонил)-4-пропил-[’, ’ '-бифенил]-2-ил)этокси)пиримидин-4-ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-2,3-дикарбоксилата в виде твердого вещества белого цвета, которое использовали непосредственно без дополнительной очистки.
Стадия 4.
К раствору (8)-2-трет-бутил-3-этил-8-(2-амино-6-((В)-2,2,2-трифтор-’-(3'-(метилсульфонил)-4пропил-[’,’'-бифенил]-2-ил)этокси)пиримидин-4-ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-2,3-дикарбоксилата в СН2С12 (4 мл) добавляли ТФУ (2,0 мл) по каплям при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 2 ч, затем концентрировали под вакуумом. Доводили рН до значения 7-8 посредством насыщенного водного раствора №11СО3. Водный слой подвергали экстракции посредством СН2С12. Объединенные органические слои промывали солевым раствором, сушили над №28О4, фильтровали и концентрировали под вакуумом. Очистка посредством нормально-фазовой хроматографии на колонке с силикагелем (СН2С12/МеОН) позволила получить указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества белого цвета.
’Н ЯМР (400 МГц, МеОН-й4): δ ррт 8,4’ (т, ’Н), 8,04 (й, 1=7,8 Гц, ’Н), 7,79 (!, 1=7,8 Гц, ’Н), 7,737,7’ (т, ’Н), 7,53 (8, ’Н), 7,33 (й, 1=7,8 Гц, ’Н), 7,20 (й, 1=7,8 Гц, ’Н), 6,6’ (ц, 1=6,7 Гц, ’Н), 5,6’ (8, ’Н), 4,10 (!, 1=8,4 Гц, ’Н), 3,72-3,63 (т, 2Н), 3,55-3,46 (т, 2Н), 3,26 (т, ’Н), 3,2’ (8, 3Н), 3,16-3,13 (т, ’Н), 2,66 (!, 1=7,6 Гц, 2Н), 2,38-2,32 (т, ’Н), 2,10-2,05 (т, 2Н), 1,65-1,60 (т, 3н). ЖХМС (МН+): 649.
- 136 032304
Пример 50. (8)-8-(2-Амино-6-((К)-2,2,2-трифтор-1-(3'-(метилсульфонил)-4-((Е)-проп-1-ен-1-ил)[1,1'-бифенил]-2-ил)этокси)пиримидин-4-ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3-карбоновая кислота
Указанное в заголовке соединение получали, как описано для (8)-2-трет-бутил-3-этил-8-(2-амино-6((К)-2,2,2-трифтор-1 -(3'-(метилсульфонил)-4-(проп-1 -ен-1 -ил)-[1,1 '-бифенил]-2-ил)этокси)пиримидин-4ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-2,3-дикарбоксилата (пример 49), пропустив реакцию гидрирования олефина согласно стадии 3.
1Н ЯМР (400 МГц, СП3ОВ-б4): δ ррт 8,46-8,42 (т, 1Н), 8,06-8,03 (т, 1Н), 7,82-7,71 (т, 2Н), 7,64 (з, 1Н), 7,45 (бб, 11=8,2 Гц, 12=33,2 Гц, 1Н), 7,25 (бб, 11=7,9 Гц, 12=23,9 Гц, 1Н), 6,64-6,62 (т, 1Н), 6,49-6,45 (т, 1Н), 6,39-5,86 (т, 1Н), 5,62 (б, 1=5,3 Гц, 1Н), 4,12-4,08 (т, 1Н), 3,70-3,62 (т, 2Н), 3,54-3,45 (т, 2Н), 3,29-3,26 (т, 1Н), 3,22-3,21 (т, 3Н), 3,16-3,13 (т, 1Н), 2,37-2,31 (т, 1Н), 2,10-2,05 (т, 1Н), 1,91-1,87 (т, 3Н), 1,62 (т, 4Н). ЖХМС (МН4): 647.
Пример 51а. (8)-8-(6-((К)-1 -([1,1':4',1-Т ерфенил] -2'-ил)-2,2,2-трифторэтокси)-2-аминопиримидин-4ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3-карбоновая кислота
Стадия 1.
К раствору (8)-2-трет-бутил-3-этил-8-(2-амино-6-((К)-1-(2,5-дибромфенил)-2,2,2-трифторэтокси)пиримидин-4-ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-2,3-дикарбоксилата (660 мг, 0,95 ммоль) в диоксане (12 мл) добавляли фенилбороновую кислоту (290 мг, 2,4 ммоль), Рб2(брр£)С12 (70 мг, 0,095 ммоль) и Иа2СО3 (6,0 мл, 2,0 М, водн.). Реакционную смесь нагревали до 90°С в течение 2 ч, затем охлаждали до КТ концентрировали под вакуумом и подвергали экстракции посредством СН2С12. Объединенные органические слои промывали солевым раствором и сушили над Иа28О4. Очистка посредством нормально-фазовой хроматографии на колонке с силикагелем (ЕЮАс/гептан) позволила получить (8)-2-трет-бутил-3-этил-8-(6-((К)-1([1,1':4',1-терфенил]-2'-ил)-2,2,2-трифторэтокси)-2-аминопиримидин-4-ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-2,3-дикарбоксилат в виде твердого вещества белого цвета.
Стадия 2.
К раствору (8)-2-трет-бутил-3-этил-8-(6-((К)-1-([1,Г:4',1-терфенил]-2'-ил)-2,2,2-трифторэтокси)-2аминопиримидин-4-ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-2,3-дикарбоксилата (550 мг, 0,75 ммоль) в СН2С12 (4 мл) по каплям добавляли ТФУ (2,0 мл) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 2 ч и концентрировали под вакуумом. Доводили рН до значения 7-8 посредством насыщенного водного раствора ИаНСО3. Водный слой подвергали экстракции посредством СН2С12. Органический слой промывали солевым раствором, сушили над Иа28О4, фильтровали и концентрировали под вакуумом. Очистка посредством нормально-фазовой хроматографии на колонке с силикагелем (СН2С12/МеОН) позволила получить (8)-этил-8-(6-((К)-1-([1,1':4',1-терфенил]-2'-ил)-2,2,2-трифторэтокси)-2-аминопиримидин-4-ил)-
2,8-диазаспиро[4.5]декан-3-карбоксилат в виде твердого вещества белого цвета.
Стадия 3.
Гидролиз (8)-этил-8-(6-((К)-1-([1,1':4',1-терфенил]-2'-ил)-2,2,2-трифторэтокси)-2-аминопиримидин4-ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3-карбоксилата с применением общего способа с ЬЮН позволил получить указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества белого цвета.
1Н ЯМР (400 МГц, СВ3ОВ-б4): δ ррт 7,91 (з, 1Н), 7,70 (бб, 11=6,08 Гц, 1=1,88 Гц, 1Н),7,62 (т, 2Н), 7,56-7,44 (т, 7Н),7,39-7,35 (т, 2Н), 6,72 (ц, 1=6,52 Гц, 1Н), 5,48(з, 1Н), 4,18 (ц, 1=6,96 Гц, 2Н), 3,67 (т, 1Н), 3,58 (т, 2Н), 3,41 (т, 2Н), 2,98 (б, 1=10,96 Гц, 1Н), 2,69 (б, 1=11,24 Гц, 1Н), 2,12-2,06 (т, 1Н), 1,831,78 (т, 1Н), 1,52 (т, 4Н). ЖХМС (МН4): 604,5.
- 137 032304
Пример 51Ь. (8)-8-(6-((К)-1-([1,Г:3',1-Терфенил]-2'-ил)-2,2,2-трифторэтокси)-2-аминопиримидин-4ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3-карбоновая кислота
Указанное в заголовке соединение получали, как описано для (8)-8-(6-((К)-1-([1,1':4',1-терфенил]2'-ил)-2,2,2-трифторэтокси)-2-аминопиримидин-4-ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3-карбоновой кислоты (пример 51а) с использованием (8)-2-трет-бутил-3-этил-8-(2-амино-6-((К)-1-(2,6-дибромфенил)-2,2,2трифторэтокси)пиримидин-4-ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-2,3-дикарбоксилата (продукта, полученного на стадии 4, пример 63ао) в качестве исходного вещества.
1Н ЯМР (400 МГц, СБ3ОБ-14): δ ррт 1,32 (11, 1=15,5, 7,9 Гц, 1Н), 1,70 (11, 1=7,9, 4,3 Гц, 5Н), 2,12 (т, 1Н), 2,49 (111, 1=12,3, 9,0, 2,6 Гц, 1Н), 3,25 (11, 1=11,9, 2,2 Гц, 1Н), 3,60 (8, 9Н), 4,48 (1, 1=8,6 Гц, 1Н), 6,89 (я, 1=7,8 Гц, 1Н), 7,21 (1, 1=7,6 Гц, 2Н), 7,42 (т, 14Н). ЖХМС (МН+): 604.
Пример 52а. (8)-8-(2-Амино-6-((К)-1 -(3,4-диметил-3 -(метилсульфонил)-[1,1':3',1 -терфенил] -4'-ил)-
2,2,2-трифторэтокси)пиримидин-4-ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3-карбоновая кислота
Стадия 1.
К раствору (8)-2-бензил-3-этил-8-(2-амино-6-((К)-1-(5-хлор-3'-(метилсульфонил)-[1,1'-бифенил]-2ил)-2,2,2-трифторэтокси)пиримидин-4-ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-2,3-дикарбоксилата (продукта, полученного на стадии 1, пример 34\ν) (273 мг, 0,34 ммоль) в 1,4-диоксане (5 мл) добавляли (3,4диметилфенил)бороновую кислоту (77 мг, 0,51 ммоль), КНСО3 (341 мг, 3,40 ммоль) и Р1(РСу3)2 (34 мг, 0,051 ммоль). Полученную реакционную смесь нагревали до 100°С в течение 44 ч. В реакционную смесь вносили дополнительное количество Р1(РСу3)2 (68 мг, 0,10 ммоль) в моменты времени 1=16 и 39 ч. Далее реакционную смесь охлаждали до КТ и подвергали экстракции посредством Е1ОАс. Объединенные органические слои сушили над №28(')4, фильтровали и концентрировали под вакуумом. Очистка на 12 г картридже с диоксидом кремния 18со Ее118ер (Е1ОАс/гептан) позволила получить (8)-2-бензил-3-этил-8-(2амино-6-((Е)-1 -(3,4-диметил-3 -(метилсульфонил)-[1,1':3',1 -терфенил] -4'-ил)-2,2,2-трифторэтокси)пиримидин-4-ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-2,3-дикарбоксилат в виде твердого вещества белого цвета.
Стадия 2.
Снятие защитной группы Ν-СВ/ осуществляли посредством способа В с получением (8)-этил-8-(2амино-6-((В)-1 -(3,4-диметил-3 -(метилсульфонил)-[1,1':3',1 -терфенил] -4'-ил)-2,2,2-трифторэтокси)пиримидин-4-ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3-карбоксилата в виде твердого вещества белого цвета.
Стадия 3.
Гидролиз (8)-этил-8-(2-амино-6-((В)-1-(3,4-диметил-3-(метилсульфонил)-[1,1':3',1-терфенил]-4'ил)-2,2,2-трифторэтокси)пиримидин-4-ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3-карбоксилата с применением общего способа с ЕЮН позволил получить указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества грязно-белого цвета.
Используя приведенную ниже общую схему, следующие соединения согласно примерам, приведенным в табл. 16а, получали, как описано выше для (8)-8-(2-амино-6-((В)-1-(3,4-диметил-3-(метилсульфонил)-[1,1':3',1терфенил]-4'-ил)-2,2,2-трифторэтокси)пиримидин-4-ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3-карбоновой кислоты (пример 52а).
- 138 032304
Таблица 16а
№ прим. Су Название по СА8 ЖХМС (МН+)
52а -ф (8)-8-(2-амино-6-((К)-1-(3,4-диметил-3- (метилсульфонил)-[1,Г:3',1-терфенил]-4'-ил)-2,2,2трифторэтокси)пиримидин-4-ил)-2,8- диазаспиро[4.5]декан-3-карбоновая кислота 710
52Ь & 0 (8)-8-(2-амино-6-((К)-2,2,2-трифтор-1-(3'- (метилсульфонил)-5-(хинолин-6-ил)-[1,Г-бифенил]-2- ил)этокси)пиримидин-4-ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3карбоновая кислота 733
Таблица16Ь
Данные ЯМР для соединений из табл. 16а
№ прим. ЯМР
52а 'Н ЯМР (400 МГц, МеОН-64): δ ррт 1,46 - 1,73 (т, 4 Н) 2,07 (66,1=13,45, 7,15 Гц, 1 Н) 2,28 (8, 3 Н) 2,30 (8, 3 Н) 2,32 - 2,40 (т, 1 Н) 3,14 (6,1=11,76 Гц, 1 Н) 3,22 (8, 3 Н) 3,27 (6,1=11,76 Гц,1 Н) 3,40 - 3,77 (т, 4 Н) 4,09 (66,1=9,08, 7,27 Гц, 1 Н) 5,62 (8, 1 Н) 6,63 (ς, 1=6,64 Гц, 1 Н) 7,18 (6,1=7,96 Гц, 1 Н) 7,35 (66,1=7,81, 1,81 Гц, 1 Н) 7,40 (8, 1 Н) 7,47 (6,1=1,85 Гц, 1 Н) 7,63 -7,72 (т, 1 Н) 7,72 - 7,77 (т, 1 Н) 7,80 - 7,85 (т, 2 Н) 8,07 (61,1=6,97, 1,96 Гц, 1 Н) 8,48 (ушир. 8., 1 Н)
52Ь 'Н ЯМР (400 МГц, МеОН-64): δ ррт 1,59 (1,1=5,54 Гц, 4 Н) 1,92 (66,1=13,13, 7,03 Гц, 1 Н) 2,20 (66,1=13,15, 9,10 Гц, 1 Н) 2,81 - 3,17 (т, 2 Н) 3,24 (8, 3 Н) 3,38 - 3,74 (т, 4 Н) 3,84 (66,1=8,96, 7,05 Гц, 1 Н) 5,64 (в, 1 Н) 6,67 (ц, 1=6,64 Гц, 1 Н) 7,55 (66, 1=8,35, 4,34 Гц, 1 Н) 7,67 (6,1=1,61 Гц, 1 Н) 7,78 - 7,92 (т, 4 Н) 8,04 - 8,15 (т, 3 Н) 8,21 (8, 1 Н) 8,41 (66,1=8,40, 1,56 Гц, 1 Н) 8,54 (ушир. 8., 1 Н) 8,84 (66,1=4,32, 1,68 Гц, 1 Н)
Пример 53. (8)-8-(2-Амино-6-((К)-2,2,2-трифтор-1-(3'-(метилсульфонил)-5-((Е)-проп-1-ен-1-ил)[1,1'-бифенил]-2-ил)этокси)пиримидин-4-ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3-карбоновая кислота
Стадия 1.
К раствору (8)-2-трет-бутил-3-этил-8-(2-амино-6-((К)-1 -(2-бром-4-хлорфенил)-2,2,2-трифторэтокси)пиримидин-4-ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-2,3-дикарбоксилата (600 мг, 0,89 ммоль) в диоксане (12 мл) добавляли (3-(метилсульфонил)фенил)бороновую кислоту (275 мг, 1,3 ммоль), Р12(1рр1)С12 (65 мг, 0,095 ммоль) и Ыа2СО3 (6,0 мл, 2,0 М, водн.). Полученную реакционную смесь нагревали до 90°С в течение 2 ч, затем охлаждали до КТ и концентрировали под вакуумом. Полученный остаток переносили в СН2С12, промывали солевым раствором и сушили над Ыа28О4. Очистка посредством нормально-фазовой хроматографии на колонке с силикагелем (ЕЮАс/гептан) позволяет получить (8)-2-трет-бутил-3-этил-8(2-амино-6-((К)-1-(5-хлор-3'-(метилсульфонил)-[1,1'-бифенил]-2-ил)-2,2,2-трифторэтокси)пиримидин-4ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-2,3-дикарбоксилат в виде твердого вещества белого цвета.
Стадия 2.
К раствору (8)-2-трет-бутил-3-этил-8-(2-амино-6-((К)-1-(5-хлор-3'-(метилсульфонил)-[1,1'бифенил]-2-ил)-2,2,2-трифторэтокси)пиримидин-4-ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-2,3-дикарбоксилата (500 мг, 0,65 ммоль) в ДМФА (10 мл) добавляли трибутил(проп-1-енил)станнан (258 мг, 0,78 ммоль), Ρ1(ΐВи3Р)2 (33 мг, 0,065 ммоль) и С8р (217 мг, 1,43 ммоль). Полученную реакционную смесь нагревали до 130°С в запаянной пробирке в течение 3 ч, затем охлаждали до КТ и распределяли между водой и СН2С12. Объединенные органические слои промывали солевым раствором, сушили над Ыа28О4, фильтровали и концентрировали под вакуумом. Очистка посредством нормально-фазовой хроматографии на колонке с силикагелем (ЕЮАс/гептан) позволила получить (8)-2-трет-бутил-3-этил-8-(2-амино-6-((К)-2,2,2- 139 032304 трифтор-1-(3'-(метилсульфонил)-5-((Е)-проп-1-ен-1-ил)-[1,1'-бифенил]-2-ил)этокси)пиримидин-4-ил)-2,8диазаспиро[4.5]декан-2,3-дикарбоксилат в виде твердого вещества белого цвета.
Стадия 3.
К раствору (8)-2-трет-бутил-3-этил-8-(2-амино-6-((К)-2,2,2-трифтор-1-(3'-(метилсульфонил)-5-((Е)проп-1-ен-1-ил)-[1,1'-бифенил]-2-ил)этокси)пиримидин-4-ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-2,3-дикарбоксилата в СН2С12 (4 мл) добавляли ТФУ (2,0 мл) по каплям при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 2 ч, а затем концентрировали под вакуумом. Доводили рН до значения 7-8 посредством насыщенного водного раствора АаНСО3. Водный слой подвергали экстракции посредством СН2С12, промывали солевым раствором, сушили над Аа28О4, фильтровали и концентрировали под вакуумом. Очистка посредством нормально-фазовой хроматографии на колонке с силикагелем (СН2С12/МеОН) позволила получить (8)-этил-8-(2-амино-6-((К)-2,2,2-трифтор-1 -(3'-(метилсульфонил)-5-((Е)-проп-1 -ен-1 -ил)-[1,1 'бифенил]-2-ил)этокси)пиримидин-4-ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3-карбоксилат в виде твердого вещества белого цвета.
Стадия 4.
Гидролиз (8)-8-(2-амино-6-((К)-2,2,2-трифтор-1-(3'-(метилсульфонил)-5-((Е)-проп-1-ен-1-ил)-[1,1'бифенил]-2-ил)этокси)пиримидин-4-ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3-карбоновой кислоты с применением общего способа с ПОН позволил получить указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества грязно-белого цвета.
II ЯМР (400 МГц, СО3ОО-44): δ ррт 8,40 (δ, 1Н), 8,02 (4, 1Н, I 7,4 Гц), 7,50 (т, 3Н), 7,40 (т, 1Н), 7,20 (т, 1Н), 6,58 (т, 1Н), 5,58 (т, 1Н), 4,09 (т, 1Н), 3,55 (т, 2Н), 3,48 (т, 2Н), 3,21 (т, 4Н), 3,10 (т, 1Н), 2,59 (т, 2Н), 2,29 (т, 1Н), 1,95 (т, 1Н), 1,86 (т, 3Н), 1,30 (т, 4Н). ЖХМС (МН+): 646.
Пример 54а. (8)-8-(2-Амино-6-((К)-2,2,2-трифтор-1-(3'-(метилсульфонил)-5-пропил-[1,1'-бифенил]-
2-ил)этокси)пиримидин-4-ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3-карбоновая кислота
Стадия 1.
К раствору (8)-2-трет-бутил-3-этил-8-(2-амино-6-((К)-2,2,2-трифтор-1-(3'-(метилсульфонил)-5-((Е)проп-1-ен-1-ил)-[1,1'-бифенил]-2-ил)этокси)пиримидин-4-ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-2,3-дикарбоксилата (продукта, полученного на стадии 2, пример 53) (200 мг, 0,26 ммоль) в ЕЮН (10 мл) добавляли 10% Р4/С (200 мг) и полученную реакционную смесь перемешивали при давлении 1 атм., созданным Н2, в течение 12 ч. Твердые вещества отфильтровывали, а фильтрат концентрировали под вакуумом с получением (8)-2-трет-бутил-3-этил-8-(2-амино-6-((К)-2,2,2-трифтор-1-(3'-(метилсульфонил)-5-пропил-[1,1'бифенил]-2-ил)этокси)пиримидин-4-ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-2,3-дикарбоксилат в виде твердого вещества белого цвета, которое использовали непосредственно без дополнительной очистки.
Стадия 2.
К раствору (8)-2-трет-бутил-3-этил-8-(2-амино-6-((К)-2,2,2-трифтор-1-(3'-(метилсульфонил)-5пропил-[1,1'-бифенил]-2-ил)этокси)пиримидин-4-ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-2,3-дикарбоксилата в СН2С12 (4 мл) по каплям добавляли ТФУ (2,0 мл) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 2 ч, а затем концентрировали под вакуумом. Доводили рН до значения 7-8 посредством насыщенного водного раствора АаНСО3. Водный слой подвергали экстракции посредством СН2С12, промывали солевым раствором, сушили над Аа28О4, фильтровали и концентрировали под вакуумом. Очистка посредством нормально-фазовой хроматографии на колонке с силикагелем (СН2С12/МеОН) позволила получить (8)-этил-8-(2-амино-6-((К)-2,2,2-трифтор-1-(3'-(метилсульфонил)-5-пропил-[1,1'-бифенил]-2ил)этокси)пиримидин-4-ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3-карбоксилат в виде твердого вещества белого цвета.
Стадия 3.
Гидролиз (8)-этил-8-(2-амино-6-((К)-2,2,2-трифтор-1-(3'-(метилсульфонил)-5-пропил-[1,1'бифенил]-2-ил)этокси)пиримидин-4-ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3-карбоксилата с применением общего способа с ПОН позволяет получить указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества грязнобелого цвета.
'Н ЯМР (400 МГц, СВ3ОБ-44): δ ррт 8,40 (δ, 1Н), 8,02 (4, 1Н, 1=7,8 Гц), 7,60 (т, 3Н), 7,29 (т, 1Н), 7,08 (δ, 1Н), 6,58 (т, 1Н), 5,56 (δ, 1Н), 4,00 (т, 1Н), 3,55 (т, 2Н), 3,48 (т, 2Н), 3,31 (т, 4Н), 3,30 (т, 1Н), 2,59 (т, 2Н), 2,29 (т, 1Н), 1,95 (т, 1Н), 1,54 (т, бН), 0,95 (т, 3Н). ЖХМС (МН+): 649.
- 140 032304
Пример 54Ь. (8)-8-(2-Амино-6-((К)-2,2,2-трифтор-1 -(4-изопропокси-[1,1':3',1 -терфенил]-4'ил)этокси)пиримидин-4-ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3-карбоновая кислота
Стадия 1.
К раствору (8)-этил-8-(2-амино-6-((К)-1 -(5-бром-[1,1 '-бифенил]-2-ил)-2,2,2-трифторэтокси)пиримидин-4-ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3-карбоксилата (350 мг, 0,56 ммоль) в СН2С12 (20 мл) добавляли Бос2О (436 мг, 2,0 ммоль) и ΕΐзN (306 мг, 3,03 ммоль) при 0°С. Полученную реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 3 ч, затем концентрировали под вакуумом и очищали посредством нормально-фазовой хроматографии на силикагеле (этилацетат/гексан) с получением (8)-2-трет-бутил-3-этил8-(2-амино-6-((К)-1-(5-бром-[1,1'-бифенил]-2-ил)-2,2,2-трифторэтокси)пиримидин-4-ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-2,3-дикарбоксилата в виде твердого вещества желтого цвета.
Стадия 2.
Раствор (8)-2-трет-бутил-3-этил-8-(2-амино-6-((К)-1 -(5-бром- [1,1 '-бифенил]-2-ил)-2,2,2-трифторэтокси)пиримидин-4-ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-2,3-дикарбоксилата (150 мг, 0,2 ммоль), 4изопропоксифенилбороновой кислоты (44 мг, 0,25 ммоль) и Ра(арр£)С12 (15 мг, 0,02 ммоль) в диоксане (3,0 мл)/водном растворе ^^Оз (3,0 мл, 2,0 М, водн.) перемешивали при 90°С в течение 2 ч. Водный слой подвергали экстракции посредством СН2С12, промывали солевым раствором, сушили над №28О4, фильтровали и концентрировали под вакуумом. Очистка посредством нормально-фазовой хроматографии на колонке с силикагелем (ЕЮАс/Нех=от 10 до 50%) позволила получить (8)-2-трет-бутил-3-этил-8(2-амино-6-((К)-2,2,2-трифтор-1-(4-изопропокси-[1,1':3',1-терфенил]-4'-ил)этокси)пиримидин-4-ил)-2,8диазаспиро[4.5]декан-2,3-дикарбоксилат в виде твердого вещества белого цвета.
Стадия 3.
К раствору (8)-2-трет-бутил-3-этил-8-(2-амино-6-((К)-2,2,2-трифтор-1 -(4-изопропокси- [1,1':3',1 терфенил]-4'-ил)этокси)пиримидин-4-ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-2,3-дикарбоксилата (130 мг, 0,164 ммоль) в СН2С12 (4 мл) добавляли ТФУ (1 мл) и реакционную смесь перемешивали при 25°С в течение 12 ч. Смесь концентрировали и нейтрализовывали насыщенным водным раствором NаНСО3 до значения рН 7-8. Водный слой подвергали экстракции посредством СН2С12, промывали солевым раствором, сушили над №28О4, фильтровали и концентрировали под вакуумом с получением (8)-этил-8-(2-амино-6-((К)-2,2,2-трифтор1 -(4-изопропокси-[1,1':3',1 -терфенил]-4'-ил)этокси)пиримидин-4-ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3-карбоксилата в виде светло-желтого твердого вещества, которое использовали без дополнительной очистки.
Стадия 4.
Г идролиз (8)-этил-8-(2-амино-6-((К)-2,2,2-трифтор-1 -(4-изопропокси- [1,1':3',1 -терфенил] -4'ил)этокси)пиримидин-4-ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3-карбоксилата с применением общего способа с Ь1ОН позволил получить указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества грязно-белого цвета.
'Н ЯМР (400 МГц, МеОН-а4): δ ррт 1,31 (а, 1=6,0 Гц, 6Н), 1,58 (т, 4Н), 2,04 (аа, 1=13,4, 7,2 Гц, 1Н), 2,32 (аа, 1=13,4, 9,2 Гц, 1Н), 3,11 (а, 1=11,7 Гц, 1Н), 3,24 (а, 1=11,7 Гц, 1Н), 3,45 (ааа, 1=21,2, 10,1, 6,4 Гц, 2Н), 3,60 (1а, 1=12,4, 11,2, 6,0 Гц, 2Н), 4,08 (аа, 1=9,1, 7,1 Гц, 1Н), 4,62 (р, 1=6,1 Гц, 1Н), 6,67 (ς, 1=6,8 Гц, 1Н), 6,95 (т, 2Н), 7,54 (т, 9Н), 7,72 (а, 1=8,3 Гц, 1Н). ЖХМС (МН+): 663.
Пример 54с. (8)-8-(2-Амино-6-((К)-2,2,2-трифтор-1 -(4-пропокси-[1,1':3',1 -терфенил]-4'-ил)этокси)пиримидин-4-ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3-карбоновая кислота
Указанное в заголовке соединение получали, как описано выше для (8)-8-(2-амино-6-((К)-2,2,2трифтор-1-(4-изопропокси-[1,1':3',1-терфенил]-4'-ил)этокси)пиримидин-4-ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-
3-карбоновой кислоты (пример 54Ь), заменяя 4-изопропоксифенилбороновую кислоту на стадии 2 на 4пропоксифенилбороновую кислоту.
'Н ЯМР (400 МГц, МеОН-а4): δ ррт 1,04 (ΐ, 1=7,4 Гц, 3Н), 1,57 (т, 4Н), 1,80 (И, 1=6,7 Гц, 2Н), 1,99 (аа, 1=13,3, 7,3 Гц, 1Н), 2,27 (аа, 1=13,3, 9,1 Гц, 1Н), 3,02 (а, 1=11,6 Гц, 1Н), 3,18 (а, 1=11,5 Гц, 1Н), 3,30 (а, 1=3,2 Гц, 1Н), 3,45 (ς, 1=15,9, 11,4 Гц, 2Н), 3,60 (8, 2Н), 3,97 ^ΐ, 1=13,1, 7,3 Гц, 3Н), 4,88 (т, 1Н), 5,47 (8, 1Н), 6,66 (ς, 1=6,9 Гц, 1Н), 6,97 (а, 1=8,3 Гц, 2Н), 7,54 (т, 9Н), 7,72 (т, 1Н). ЖХМС (МН+): 662.
- 141 032304
Пример 544. ^)-8-(2-Амино-6-((К)-2,2,2-трифтор-1 -(5-(метилсульфонил)-[1,1 '-бифенил]-2 ил)этокси)пиримидин-4-ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3-карбоновая кислота
Стадия 1.
К смеси 2-хлор-4-(метилсульфонил)бензойной кислоты (5 г, 21,3 ммоль) в безводном метаноле (100 мл) добавляли концентрированную серную кислоту (0,5 мл). Полученный раствор перемешивали в течение 18 ч при кипячении с обратным холодильником. После охлаждения смесь концентрировали при пониженном давлении, растворяли в СН2С12 и промывали раствором №11СС)3 и солевым раствором. Органическую фазу сушили над сульфатом натрия и концентрировали с получением метил-2-хлор-4(метилсульфонил)бензоата в виде твердого вещества белого цвета.
Стадия 2.
К смеси метил-2-хлор-4-(метилсульфонил)бензоата (2,2 г, 8,9 ммоль), РЬВ(ОН)2 (1,31 г, 10,8 ммоль), ЭМЕ (12 мл) и 2 М №2СО3 (6 мл) добавляли Р4(РРй3)4 (515 мг). Полученную смесь нагревали в течение 20 мин при 160°С в микроволновом реакторе и затем подвергали экстракции посредством Е!ОАс, сушили над сульфатом натрия и концентрировали под вакуумом. Очистка с помощью нормальнофазовой хроматографии на силикагеле (гексан/ЕЮАс) позволила получить метил-5-(метилсульфонил)[1,1'-бифенил]-2-карбоксилат в виде твердого вещества белого цвета.
Стадия 3.
К раствору СаС12 (1,52 г, 13,78 ммоль) в Е!ОН (50 мл) при КТ добавляли метил-5(метилсульфонил)-[1,1'-бифенил]-2-карбоксилат (2 г, 6,9 ммоль) в ТГФ (50 мл), после чего добавляли №ВН| (1,0 г, 27,6 ммоль). Полученную реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 24 ч, затем концентрировали под вакуумом и подвергали экстракции этилацетатом, обрабатывали 5% НС1 и солевым раствором. Очистка с помощью нормально-фазовой хроматографии на силикагеле позволила получить (5-(метилсульфонил)-[1,1'-бифенил]-2-ил)метанол в виде твердого вещества белого цвета.
Стадия 4.
К раствору (5-(метилсульфонил)-[1,1'-бифенил]-2-ил)метанола (1 г, 3,8 ммоль) в СН2С12 (50 мл) добавляли периодинан Десса-Мартина (2,4 г, 5,71 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч при КТ, затем концентрировали под вакуумом и непосредственно очищали с помощью нормальнофазовой хроматографии на силикагеле с получением 5-(метилсульфонил)-[1,1'-бифенил]-2карбальдегида в виде твердого вещества белого цвета.
Стадия 5.
К раствору 5-(метилсульфонил)-[1,1'-бифенил]-2-карбальдегида (1 г, 3,8 ммоль) добавляли ΤΗδСБ3 (1,0 г, 7,7 ммоль) в ТГФ (10 мл). Реакционную смесь охлаждали до 0°С и по каплям добавляли ТВАБ (0,57 мл, 0,57 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч, затем к смеси добавляли 3н. НС1 (2 мл) и перемешивали реакционную смесь еще 30 мин. Полученную смесь подвергали экстракции этилацетатом, промывали солевым раствором, сушили над №^О4, фильтровали и концентрировали под вакуумом. Очистка с помощью нормально-фазовой хроматографии на силикагеле позволила получить
2,2,2-трифтор-1-(5-(метилсульфонил)-[1,1'-бифенил]-2-ил)этанол в виде твердого вещества белого цвета.
Стадия 6.
К смеси 2,2,2-трифтор-1-(5-(метилсульфонил)-[1,1'-бифенил]-2-ил)этанол (720 мг, 2,2 ммоль)) в СН2С12 (50 мл) добавляли периодинан Десса-Мартина (1,1 г, 2,6 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч при КТ, затем концентрировали под вакуумом и непосредственно очищали с помощью нормально-фазовой хроматографии на силикагеле с получением 2,2,2-трифтор-1-(5-(метилсульфонил)[1,1'-бифенил]-2-ил)этанон в виде твердого вещества белого цвета.
Стадия 7.
Хиральное восстановление 2,2,2-трифтор-1-(5-(метилсульфонил)-[1,1'-бифенил]-2-ил)этанона с применением гидрогенизации, катализируемой ирридиевым комплексом, как описано для промежуточного соединения 1, (К)-1-(4-бром-2-(3-метил-1Н-пиразол-1-ил)фенил)-2,2,2-трифторэтанола, позволило получить (К)-2,2,2-трифтор-1-(5-(метилсульфонил)-[1,1'-бифенил]-2-ил)этанол в виде твердого вещества белого цвета.
Стадии 8-11.
Указанное в заголовке соединение получали, как описано для ^)-8-(2-амино-6-((К)-1-(4-хлор-2-(3метил-1Н-пиразол-1-ил)фенил)-2,2,2-трифторэтокси)пиримидин-4-ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3-карбоновой кислоты (пример 104), стадии 1-4.
’Н ЯМР (400 МГц, МеОН-44): δ ррт 1,63 (ц, 1=5,7, 4,9 Гц, 4Н), 2,10 (т, 1Н), 2,36 (44, 1=13,5, 9,2 Гц, 1Н), 3,23 (4, 1=31,0 Гц, 5Н), 3,50 (4444, 1=18,0, 13,4, 9,5, 5,1 Гц, 2Н), 3,66 (44!, 1=15,9, 10,6, 4,6 Гц, 2Н),
- 142 032304
4,16 (44, 1=9,2, 7,2 Гц, 1Н), 6,78 (ц, 1=6,7 Гц, 1Н), 7,57 (т, 5Н), 7,86 (4, 1=1,9 Гц, 1Н), 8,01 (т, 2Н), 8,17 (з, 1Н). ЖХМС (МН+): 607.
Пример 54е. (8)-8-(2-Амино-6-((К)-2,2,2-трифтор-1-(3-фтор-4-пропокси-[1,1':3',1-терфенил]-4'ил)этокси)пиримидин-4-ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3-карбоновая кислота
Указанное в заголовке соединение получали, как описано выше для (8)-8-(2-амино-6-((К)-2,2,2трифтор-1-(4-изопропокси-[1,Г:3',1-терфенил]-4'-ил)этокси)пиримидин-4-ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан3-карбоновой кислоты (пример 54Ь), заменив 4-изопропоксифенилбороновую кислоту на стадии 2 (3фтор-4-пропоксифенил)бороновой кислотой (№ СА8 192376-68-4).
2Н ЯМР (400 МГц, МеОН-44): δ ррт 0,86 (т, 1Н), 1,05 (1, 1=7,4 Гц, 3Н), 1,26 (з, 1Н), 1,59 (з, 4Н), 1,83 (Ь, 1=7,1 Гц, 2Н), 2,06 (44, 1=13,4, 7,2 Гц, 1Н), 2,33 (т, 1Н), 3,10 (4, 1=11,9 Гц, 1Н), 3,23 (4, 1=12,0 Гц, 1Н),
3,43 (з, 2Н), 3,60 (з, 2Н), 4,02 (1, 1=6,5 Гц, 2Н), 4,12 (з, 1Н), 6,62 (4, 1=6,8 Гц, 1Н), 7,09 (1, 1=8,7 Гц, 1Н), 7,34 (з, 1Н), 7,43 (т, 4Н), 7,50 (з, 3Н), 7,60 (т, 1Н), 7,76 (т, 2Н). ЖХМС (МН+): 681.
Пример 541. (8)-8-(2-Амино-6-((к)-1-(3,4-диметил-[1,1':3',1-терфенил]-4'-ил)-2,2,2-трифторэтокси)пиримидин-4-ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3-карбоновая кислота
Указанное в заголовке соединение получали, как описано выше для (8)-8-(2-амино-6-((К)-2,2,2трифтор-1-(4-изопропокси-[1,1':3',1-терфенил]-4'-ил)этокси)пиримидин-4-ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан3-карбоновой кислоты (пример 54Ь), заменив 4-изопропоксифенилбороновую кислоту 3,4диметилфенилбороновой кислотой на стадии 2.
2Н ЯМР (400 МГц, МеОН-44): δ ррт 1,62 (з, 4Н), 2,06 (44, 1=13,5, 7,6 Гц, 1Н), 2,29 (4, 1=9,7 Гц, 5Н), 2,37 (т, 1Н), 3,17 (4, 1=11,8 Гц, 1Н), 3,26 (4, 1=11,7 Гц, 1Н), 3,63 (4, 1=14,2 Гц, 2Н), 4,27 (1, 1=8,3 Гц, 1Н), 6,66 (ц, 1=6,8 Гц, 1Н), 7,18 (4, 1=7,9 Гц, 1Н), 7,36 (т, 2Н), 7,49 (т, 5Н), 7,64 (44, 1=8,2, 2,0 Гц, 1Н), 7,74 (4, 1=8,2 Гц, 1Н). ЖХМС (МН+): 633.
Пример 54д. (8)-8-(6-((К)-1-([1,1':3',1-Терфенил]-4'-ил)-2,2,2-трифторэтокси)-2-аминопиримидин-4ил)-2,8-диазаспиро [4.5]декан-3 -карбоновая кислота
Указанное в заголовке соединение получали, как описано выше для (8)-8-(2-амино-6-((К)-2,2,2трифтор-1-(4-изопропокси-[1,1':3',1-терфенил]-4'-ил)этокси)пиримидин-4-ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-
3- карбоновой кислоты (пример 54Ь), заменяя 4-изопропоксифенилбороновую кислоту фенилбороновой кислотой на стадии 2.
2Н ЯМР (400 МГц, МеОН-44): δ ррт 1,62 (з, 4Н), 2,06 (44, 1=13,5, 7,7 Гц, 1Н), 2,38 (44, 1=13,5, 9,1 Гц, 1Н), 3,16 (4, 1=11,8 Гц, 1Н), 3,26 (4, 1=11,8 Гц, 1Н), 3,47 (з, 2Н), 3,62 (з, 2Н), 4,26 (1, 1=8,4 Гц, 1Н), 6,68 (ц, 1=6,9 Гц, 1Н), 7,35 (т, 1Н), 7,47 (т, 4Н), 7,53 (з, 3Н), 7,66 (т, 3Н), 7,77 (4, 1=8,2 Гц, 1Н). ЖХМС (МН+): 604.
Пример 54Ь. (К)-8-(2-Амино-6-((К)-1-(5-хлор-[1,1'-бифенил]-2-ил)-2,2,2-трифторэтокси)пиримидин-
4- ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3-карбоновая кислота
- 143 032304
Указанное в заголовке соединение получали, как описано выше для (8)-8-(2-амино-6-((В)-1-(5-хлор[1,1'-бифенил]-2-ил)-2,2,2-трифторэтокси)пиримидин-4-ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3-карбоновой кислоты (пример 34с) с использованием (В)-2-бензил-3-этил-8-(2-амино-6-((В)-1-(2-бром-4-хлорфенил)-
2,2,2-трифторэтокси)пиримидин-4-ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-2,3-дикарбоксилата.
‘Н ЯМР (400 МГц, МеОН-44): δ ррт 1,59 (4, 1=5,5 Гц, 4Н), 2,03 (44, 1=13,4, 7,1 Гц, 1Н), 2,31 (44, 1=13,4, 9,2 Гц, 1Н), 3,09 (4, 1=11,8 Гц, 1Н), 3,23 (4, 1=11,6 Гц, 1Н), 3,46 (4!, 1=15,3, 8,2 Гц, 2Н), 3,62 (8, 2Н), 4,06 (44, 1=9,1, 7,1 Гц, 1Н), 5,49 (8, 1Н), 6,64 (ц, 1=6,9 Гц, 1Н), 7,28 (4, 1=2,2 Гц, 1Н), 7,46 (т, 5Н), 7,53 (8, 1Н), 7,67 (4, 1=8,5 Гц, 1Н). ЖХМС (МН+): 562.
Пример 541. (В)-8-(2-Амино-6-((8)-1-(5-хлор-[1,1'-бифенил]-2-ил)-2,2,2-трифторэтокси)пиримидин4-ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3-карбоновая кислота оч ^-он
Указанное в заголовке соединение получали, как описано выше для (8)-8-(2-амино-6-((В)-1-(4-хлор2-(3-метил-1Н-пиразол-1-ил)фенил)-2,2,2-трифторэтокси)пиримидин-4-ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3карбоновой кислоты (пример 34с) с использованием (В)-2-бензил-3-этил-8-(2-амино-6-((8)-1-(2-бром-4хлорфенил)-2,2,2-трифторэтокси)пиримидин-4-ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-2,3-дикарбоксилата.
‘Н ЯМР (400 МГц, МеОН-44): δ ррт 7,70 (4, 1=8,5 Гц, 1Н), 7,59-7,44 (т, 4Н), 7,47-7,40 (т, 2Н), 7,32 (4, 1=2,2 Гц, 1Н), 6,61 (ц, 1=6,5 Гц, 1Н), 4,51 (ΐ, 1=8,7 Гц, 1Н), 3,72-3,59 (т, 1Н), 3,56 (8, 1Н), 3,28 (8, 1Н), 2,49 (44, 1=13,6, 8,9 Гц, 1Н), 2,10 (44, 1=13,6, 8,4 Гц, 1Н), 1,71 (4!, 1=16,0, 6,6 Гц, 4Н), 1,28 (8, 0Н). ЖХМС (МН+): 562.
Пример 54]. (8)-8-(2-Амино-6-((8)-1-(5-хлор-[1,1'-бифенил]-2-ил)-2,2,2-трифторэтокси)пиримидин4-ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3-карбоновая кислота
Указанное в заголовке соединение получали, как описано выше для (8)-8-(2-амино-6-((В)-1-(4-хлор2-(3-метил-1Н-пиразол-1-ил)фенил)-2,2,2-трифторэтокси)пиримидин-4-ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3карбоновой кислоты (пример 34с) с использованием (8)-2-бензил-3-этил-8-(2-амино-6-((8)-1-(2-бром-4хлорфенил)-2,2,2-трифторэтокси)пиримидин-4-ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-2,3-дикарбоксилата.
‘Н ЯМР (400 МГц, МеОН-44): δ ррт 7,70 (4, 1=8,5 Гц, 1Н), 7,61-7,42 (т, 6н), 7,32 (4, 1=2,3 Гц, 1Н), 6,66 (ц, 1=6,7 Гц, 1Н), 4,25 (44, 1=9,0, 7,6 Гц, 1Н), 3,72-3,60 (т, 1Н), 3,29 (4, 1=11,7 Гц, 1Н), 3,18 (4, 1=11,8 Гц, 1Н), 2,40 (44, 1=13,5, 9,2 Гц, 1Н), 2,09 (44, 1=13,5, 7,6 Гц, 1Н), 1,64 (8, 2Н). ЖХМС (МН+): 562.
Пример 54к. (8)-8-(2-Амино-6-((8)-1-(3',4'-диметил-3-(3-метил-1Н-пиразол-1-ил)-[1,1'-бифенил]-4ил)-2,2,2-трифторэтокси)пиримидин-4-ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3-карбоновая кислота
Указанное в заголовке соединение получали, как описано выше для (8)-8-(2-амино-6-((В)-1-(3',4'диметил-3-(3-метил-1Н-пиразол-1-ил)-[1,1'-бифенил]-4-ил)-2,2,2-трифторэтокси)пиримидин-4-ил)-2,8диазаспиро[4.5]декан-3-карбоновой кислоты (пример 1т) с использованием (8)-2-бензил-3-этил-8-(2амино-6-((8)-1-(4-хлор-2-(3-метил-1Н-пиразол-1-ил)фенил)-2,2,2-трифторэтокси)пиримидин-4-ил)-2,8диазаспиро [4.5]декан-2,3 - дикарбоксилата.
‘Н ЯМР (400 МГц, МеОН-44): δ ррт 1,58 (8, 6Н), 2,04 (44, 1=13,4, 7,2 Гц, 1Н), 2,30 (4, 1=11,1 Гц, 9Н), 2,40 (8, 3Н), 3,10 (4, 1=11,8 Гц, 1Н), 3,23 (4, 1=11,7 Гц, 1Н), 3,48 (8, 2Н), 3,66 (4, 1=15,7 Гц, 3Н), 4,08 (!, 1=8,2 Гц, 1Н), 6,41 (4, 1=2,4 Гц, 1Н), 6,77 (ц, 1=6,5 Гц, 1Н), 7,20 (4, 1=7,8 Гц, 1Н), 7,38 (4, 1=8,0 Гц, 1Н),
7,44 (4, 1=2,0 Гц, 1Н), 7,60 (4, 1=1,8 Гц, 1Н), 7,73 (т, 2Н), 7,97 (4, 1=2,4 Гц, 1Н). ЖХМС (МН+): 635.
- 144 032304
Пример 541. (К)-8-(2-Амино-6-((8)-1 -(3',4'-диметил-3-(3-метил-1Н-пиразол-1 -ил)-[ 1,1'-бифенил]-4ил)-2,2,2-трифторэтокси)пиримидин-4-ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3-карбоновая кислота
Указанное в заголовке соединение получали, как описано выше для (К)-8-(2-амино-6-((К)-1-(3',4'диметил-3-(3-метил-1Н-пиразол-1-ил)-[1,1'-бифенил]-4-ил)-2,2,2-трифторэтокси)пиримидин-4-ил)-2,8диазаспиро[4.5]декан-3-карбоновой кислоты (пример 1т) с использованием (К)-2-бензил-3-этил-8-(2амино-6-((8)-1-(4-хлор-2-(3-метил-1Н-пиразол-1-ил)фенил)-2,2,2-трифторэтокси)пиримидин-4-ил)-2,8диазаспиро [4.5]декан-2,3-дикарбоксилата.
1Н ЯМР (400 МГц, МеОН-14): δ ррт 7,97 (1, 1=2,3 Гц, 0Н), 7,79-7,69 (т, 0Н), 7,61 (1, 1=1,6 Гц, 0Н),
7,45 (8, 0Н), 7,42-7,35 (т, 0Н), 7,21 (1, 1=7,9 Гц, 0Н), 6,77 (ц, 1=6,5 Гц, 0Н), 6,41 (1, 1=2,3 Гц, 0Н), 4,10 (1, 1=8,2 Гц, 0Н), 3,68 (11, 1=13,9, 6,3 Гц, 0Н), 3,58-3,43 (т, 0Н), 3,24 (1, 1=11,7 Гц, 0Н), 3,11 (1, 1=11,8 Гц, 0Н), 2,42-2,27 (т, 1Н), 2,05 (11, 1=13,5, 7,2 Гц, 0Н), 1,59 (1, 1=11,4 Гц, 0Н), 1,59 (8, 0Н). ЖХМС (МН+): 635.
Пример 54т. (К)-8-(2-Амино-6-((К)-1 -(3',4'-диметил-3-(3-метил-1Н-пиразол-1 -ил)- [ 1,1'-бифенил]-4ил)-2,2,2-трифторэтокси)пиримидин-4-ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3-карбоновая кислота
Указанное в заголовке соединение получали, как описано выше для (К)-2-бензил-3-этил-8-(2амино-6-((К)-1-(4-хлор-2-(3-метил-1Н-пиразол-1-ил)фенил)-2,2,2-трифторэтокси)пиримидин-4-ил)-2,8диазаспиро[4.5]декан-2,3-дикарбоксилата (пример 1т) с использованием (К)-2-бензил-3-этил-8-(2амино-6-((К)-1-(4-хлор-2-(3-метил-1Н-пиразол-1-ил)фенил)-2,2,2-трифторэтокси)пиримидин-4-ил)-2,8диазаспиро[4.5]декан-2,3-дикарбоксилата.
1Н ЯМР (400 МГц, МеОН-14): δ ррт 7,97 (1, 1=2,4 Гц, 1Н), 7,79-7,68 (т, 2Н), 7,60 (1, 1=1,7 Гц, 1Н), 7,44 (8, 1Н), 7,38 (1, 1=8,0 Гц, 1Н), 7,20 (1, 1=7,8 Гц, 1Н), 6,76 (ц, 1=6,7 Гц, 1Н), 6,41 (1, 1=2,3 Гц, 1Н), 5,75 (8, 1Н), 3,98 (1, 1=8,1 Гц, 1Н), 3,64 (1, 1=15,5 Гц, 3Н), 3,47 (8, 2Н), 3,33-3,27 (т, 6Н), 3,17 (1, 1=11,6 Гц, 1Н), 3,01 (1, 1=11,6 Гц, 1Н), 2,39 (8, 3Н), 2,34-2,18 (т, 8Н), 1,99 (11, 1=13,4, 7,1 Гц, 1Н), 1,56 (8, 5Н). ЖХМС (МН+): 635.
Пример 55ап. (8)-8-(2-Амино-6-((К)-2,2,2-трифтор-1-(3'-метокси-[1,1'-бифенил]-4-ил)этокси)пиримидин-4-ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3-карбоновая кислота
Стадия 1.
К раствору (К)-1-(4-бромфенил)-2,2,2-трифторэтанола (150 мг, 0,60 ммоль) в диоксане (10 мл) добавляли 4,6-дихлорпиримидин-2-амин (120 мг г, 0,71 ммоль) и С82СО3 (290 мг, 0,88 ммоль) и полученную реакционную смесь нагревали до 80°С в течение 30 ч. Далее реакционную смесь охлаждали до КТ. Добавляли Е1ОАс и полученный органический слой промывали солевым раствором, сушили над №28О4, фильтровали и концентрировали под вакуумом. Очистка посредством нормально-фазовой хроматографии на колонке с силикагелем (Е1ОАс/гептан) позволила получить (К)-4-(1-(4-бромфенил)-2,2,2трифторэтокси)-6-хлорпиримидин-2-амин в виде бесцветного масла.
Стадия 2.
К раствору (К)-4-(1-(4-бромфенил)-2,2,2-трифторэтокси)-6-хлорпиримидин-2-амина (19 мг, 0,50 ммоль) в диоксане (25 мл) добавляли (8)-2-бензил-3-этил 2,8-диазаспиро[4.5]декан-2,3-дикарбоксилат (175 мг, 0,50 ммоль) и бикарбонат натрия (210 мг, 0,25 ммоль) и полученную реакционную смесь нагревали до 100°С в течение 48 ч. Далее реакционную смесь охлаждали до КТ и подвергали экстракции посредством Е1ОАс. Объединенные органические слои промывали солевым раствором, сушили над Ш28О4, фильтровали и концентрировали под вакуумом. Очистка посредством нормально-фазовой хроматогра
- 145 032304 фии на колонке с силикагелем (ЕЮАс/гептан) позволила получить (8)-2-бензил-3-этил-8-(2-амино-6-((К)1-(4-бромфенил)-2,2,2-трифторэтокси)пиримидин-4-ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-2,3-дикарбоксилат в виде твердого вещества белого цвета.
Стадия 3.
К раствору (8)-2-бензил-3-этил-8-(2-амино-6-((К)-1-(4-бромфенил)-2,2,2-трифторэтокси)пиримидин-4-ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-2,3-дикарбоксилата (190 мг, 0,27 ммоль) добавляли ЫаОН (100 мг, 0,26 ммоль) в 15 мл ТГФ/ЕЮН/Н2О (2/1/2,5) и реакционную смесь перемешивали в течение 12 ч при КТ. Далее реакционную смесь концентрировали под вакуумом для удалений большей части органических растворителей и доводили рН до значения 6 посредством 1н. НС1. Добавляли ЕЮА и полученный органический слой промывали солевым раствором, сушили над Ка28О4, фильтровали и концентрировали под вакуумом с получением (8)-8-(2-амино-6-((К)-1 -(4-бромфенил)-2,2,2-трифторэтокси)пиримидин-4-ил)-2(бензилоксикарбонил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3-карбоновой кислоты в виде твердого вещества белого цвета, которое использовали без дополнительной очистки.
Стадия 4.
К раствору (8)-8-(2-амино-6-((К)-1-(4-бромфенил)-2,2,2-трифторэтокси)пиримидин-4-ил)-2-((бензилокси)карбонил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3-карбоновой кислоты (80 мг, 0,12 ммоль) в диоксане (1 мл)/Ыа2СО3 (1,0 мл, 2 М, водн.) добавляли (3-метоксифенил)бороновую кислоту (22 мг, 0,14 ммоль) и Рб(брр1)2 (8 мг, 0,01 ммоль). Реакционную колбу дегазировали и наполняли аргоном из баллона 3 раза и полученную реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 4 ч. Далее реакционную смесь охлаждали до КТ, концентрировали под вакуумом и подвергали экстракции посредством ЕЮАс. Объединенные органические слои промывали солевым раствором, сушили над Ка28О4, фильтровали и концентрировали под вакуумом. Очистка посредством обращенно-фазовой хроматографии на колонке с силикагелем (Н2О/КН4ОН/МеОН) позволила получить (8)-8-(2-амино-6-((8)-2,2,2-трифтор-1-(3'метокси-[1,1'-бифенил]-4-ил)этокси)пиримидин-4-ил)-2-((бензилокси)карбонил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3-карбоновую кислоту в виде твердого вещества белого цвета.
Стадия 5.
Снятие защитной группы К-СВ2 осуществляли посредством способа А с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества грязно-белого цвета, выделенного в цвиттерионной форме.
Используя приведенную ниже общую схему, следующие соединения согласно примерам, приведенным в табл. 17а, получали, как описано выше для (8)-8-(2-амино-6-((К)-2,2,2-трифтор-1-(3'-метокси[1,1'-бифенил]-4-ил)этокси)пиримидин-4-ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3-карбоновой кислоты (пример 55ап) с использованием соответствующей бороновой кислоты или бороната. В некоторых случаях реакцию сочетания с Су проводили до удаления этилового сложного эфира и Ν-СВ/ (см. альтернативные стадии 3а и 4а), как показано на схеме. В случаях примеров 55а1 и 55ат использовали рацемический 1-(4бромфенил)-2,2,2-трифторэтанол вместо (К)-1-(4-бромфенил)-2,2,2-трифторэтанола, используемого во всех остальных примерах.
- 146 032304
Таблица 17а
№ прим. Су Название по СА8 ЖХМС (МН+)
55а Ον (8)-8-(6-((К)-1 -([ 1, Г-бифенил] -4-ил)-2,2,2трифторэтокси)-2-аминопиримидин-4-ил)-2,8диазаспиро[4.5]декан-3-карбоновая кислота 529
55Ь Αν (8)-8-(2-амино-6-((К)-2,2,2-трифтор-1-(4-(1метил-1 Н-инд азол-5ил)фенил)этокси)пиримидин-4-ил)-2,8диазаспиро[4.5]декан-3-карбоновая кислота 583
55с /=^ N 1 д, (8)-8-(2-амино-6-((К)-2,2,2-трифтор-1-(4-(1метил- 1Н-бензо[4]имидазол-5ил)фенил)этокси)пиримидин-4-ил)-2,8диазаспиро[4.5]декан-3-карбоновая кислота 583
554 /=* ΗΝ \ N (8)-8-(6-((К)-1-(4-(1Н-бензо[<1]имидазол-5ил)фенил)-2,2,2-трифторэтокси)-2аминопиримидин-4-ил)-2,8диазаспиро[4.5]декан-3-карбоновая кислота 569
55е Е 'Д (8)-8-(2-амино-6-((К)-2,2,2-трифтор-1-(3'фтор-4'-метокси- [1,1 '-бифенил] -4ил)этокси)пиримидин-4-ил)-2,8диазаспиро[4.5]декан-3-карбоновая кислота 577
551 (8)-8-(2-амино-6-((К)-1-(4-(бензо[<1]изотиазол- 6-ил)фенил)-2,2,2-трифторэтокси)пиримидин- 4-ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3-карбоновая кислота 586
55ё (8)-8-(2-амино-6-((К)-1-(4-(бензо[<1]изоксазол- 6-ил)фенил)-2,2,2-трифторэтокси)пиримидин- 4-ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3-карбоновая кислота 570
55й □X (8)-8-(6-((К)-1-(4-(1Н-индазол-6-ил)фенил)2,2,2-трифторэтокси)-2-аминопиримидин-4ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3-карбоновая кислота 569
551 СОу (8)-8-(2-амино-6-((К)-2,2,2-трифтор-1-(4-(1метил-1 Н-инд азол-6ил)фенил)этокси)пиримидин-4-ил)-2,8диазаспиро[4.5]декан-3-карбоновая кислота 583
55) А (8)-8-(2-амино-6-((К)-1-(4-(бензо[<1]изотиазол- 5-ил)фенил)-2,2,2-трифторэтокси)пиримидин- 4-ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3-карбоновая кислота 586
55к (8)-8-(2-амино-6-((К)-1-(4-(бензо[<1]тиазол-6ил)фенил)-2,2,2-трифторэтокси)пиримидин-4ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3-карбоновая кислота 586
- 147 032304
551 Α (8)-8-(6-((К)-1-(4-([1,2,4]триазоло[1,5а]пиридин-6-ил)фенил)-2,2,2-трифторэтокси)2-аминопиримидин-4-ил)-2,8диазаспиро[4.5]декан-3-карбоновая кислота 570
55ш (8)-8-(2-амино-6-((К)-2,2,2-трифтор-1-(4(нафтален-2-ил)фенил)этокси)пиримидин-4ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3-карбоновая кислота 579
55η οχ (8)-8-(2-амино-6-((К)-2,2,2-трифтор-1-(3'метокси-4'-метил- [1,1 '-бифенил] -4ил)этокси)пиримидин-4-ил)-2,8диазаспиро[4.5]декан-3-карбоновая кислота 573
55ο οζ (8)-8-(2-амино-6-((К)-2,2,2-трифтор-1-(3'метокси-5'-метил- [1,1 '-бифенил] -4ил)этокси)пиримидин-4-ил)-2,8диазаспиро[4.5]декан-3-карбоновая кислота 573
55ρ ο' фу (8)-8-(2-амино-6-((К)-2,2,2-трифтор-1-(5'метокси-2'-метил- [1,1 '-бифенил] -4ил)этокси)пиримидин-4-ил)-2,8диазаспиро[4.5]декан-3-карбоновая кислота 573
55ς οχ Ά (8)-8-(2-амино-6-((К)-1-(3',4'-диметокси-[1,Гбифенил] -4-ил)-2,2,2- трифторэтокси)пиримидин-4-ил)-2,8- диазаспиро[4.5]декан-3-карбоновая кислота 589
55γ ο οχ (8)-8-(2-амино-6-((К)-2,2,2-трифтор-1-(3'метокси-4'-(пирролидин-1 -карбонил)-[ 1,1 'бифенил]-4-ил)этокси)пиримидин-4-ил)-2,8диазаспиро[4.5]декан-3-карбоновая кислота 656
558 •Α (8)-8-(2-амино-6-((К)-2,2,2-трифтор-1-(4-(1οκсο-1,3-дигидροизοбензοφуρан-5ил)фенил)этокси)пиримидин-4-ил)-2,8диазаспиро[4.5]декан-3-карбоновая кислота 585
55ί '% (8)-8-(2-амино-6-((К)-2,2,2-трифтор-1-(4-(2оксо-1,2-дигидрохинолин-6ил)фенил)этокси)пиримидин-4-ил)-2,8диазаспиро[4.5]декан-3-карбоновая кислота 596
55и Α (8)-8-(2-амино-6-((К)-2,2,2-трифтор-1-(4-(1метил-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-6ил)фенил)этокси)пиримидин-4-ил)-2,8диазаспиро[4.5]декан-3-карбоновая кислота 610
55ν Α (8)-8-(2-амино-6-((К)-2,2,2-трифтор-1-(4-(2оксо-1,2,3,4-тетрагидрох инолин-6ил)фенил)этокси)пиримидин-4-ил)-2,8диазаспиро[4.5]декан-3-карбоновая кислота 598
- 148 032304
55\ν „а Ху (8)-8-(6-((К)-1-(4-(1Н-индазол-5-ил)фенил)2,2,2-трифторэтокси)-2-аминопиримидин-4ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3-карбоновая кислота 569
55χ X (8)-8-(2-амино-6-((К)-1-(4-(1,3-диметил- 1Ниндазол-5-ил)фенил)-2,2,2трифторэтокси)пиримидин-4-ил)-2,8диазаспиро[4.5]декан-3-карбоновая кислота 597
55у (8)-8-(2-амино-6-((К)-1-(4-(1,3-диметил-1Ниндол-5-ил)фенил)-2,2,2трифторэтокси)пиримидин-4-ил)-2,8диазаспиро[4.5]декан-3-карбоновая кислота 596
55ζ .Л Р (8)-8-(2-амино-6-((К)-2,2,2-трифтор-1-(3'- метокси-5'-(трифторметил)-[1,1'-бифенил]-4- ил)этокси)пиримидин-4-ил)-2,8- диазаспиро[4.5]декан-3-карбоновая кислота 627
55аа οζ А (8)-8-(2-амино-6-((Я)-1 -(3'-циано-5'-метокси[1,1 '-бифенил] -4-ил)-2,2,2трифторэтокси)пиримидин-4-ил)-2,8диазаспиро[4.5]декан-3-карбоновая кислота 584
55аЬ ЧХу (8)-8-(2-амино-6-((К)-2,2,2-трифтор-1-(4-(2оксо-2,3-дигидробензо[с1]оксазол-6ил)фенил)этокси)пиримидин-4-ил)-2,8диазаспиро[4.5]декан-3-карбоновая кислота 586
55ас А (8)-8-(2-амино-6-((К)-2,2,2-трифтор-1-(4-(3метил- Ш-индол-5- ил)фенил)этокси)пиримидин-4-ил)-2,8- диазаспиро[4.5]декан-3-карбоновая кислота 1
55а0 о 0 (8)-8-(6-((К)-1-(3'-ацетокси-4'- (метоксикарбонил)-[1,Г-бифенил]-4-ил)-2,2,2трифторэтокси)-2-аминопиримидин-4-ил)-2,8диазаспиро[4.5]декан-3-карбоновая кислота 645
55ае о (8)-8-(2-амино-6-((К)-2,2,2-трифтор-1-(4-(2оксо-2Н-хромен-7- ил)фенил)этокси)пиримидин-4-ил)-2,8диазаспиро[4.5]декан-3-карбоновая кислота 596
55а1 А (8)-8-(2-амино-6-((К)-2,2,2-трифтор-1-(4-(1метил-6-оксо-1,6-дигидропир идин-3ил)фенил)этокси)пиримидин-4-ил)-2,8диазаспиро[4.5]декан-3-карбоновая кислота 560
55аё о но Н0Л0у (8)-8-(2-амино-6-((К)-1-(4'-карбокси-3'гидрокси- [1,1 '-бифенил] -4-ил)-2,2,2трифторэтокси)пиримидин-4-ил)-2,8- 588
- 149 032304
диазаспиро[4.5]декан-3-карбоновая кислота
55ай О — Ζ—/ (8)-8-(2-амино-6-((К)-2,2,2-трифтор-1-(4-(2метоксихинолин-6- ил)фенил)этокси)пиримидин-4-ил)-2,8- диазаспиро[4.5]декан-3-карбоновая кислота 610
55а1 1 (8)-8-(2-амино-6-((К)-2,2,2-трифтор-1-(4-(2- (метилтио)хинолин-б- ил)фенил)этокси)пиримидин-4-ил)-2,8- диазаспиро[4.5]декан-3-карбоновая кислота 626
55а] $ о ' (8)-8-(2-амино-6-((К)-2,2,2-трифтор-1-(4-(1метил-2-оксо-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6ил)фенил)этокси)пиримидин-4-ил)-2,8диазаспиро[4.5]декан-3-карбоновая кислота 612
55ак (X (38)-8-(2-амино-6-(2,2,2-трифтор-1-(3'-фтор[1,1 '-бифенил] -4-ил)этокси)пиримидин-4-ил)2,8-диазаспиро[4.5]декан-3-карбоновая кислота 547
55а1 (38)-8-(2-амино-6-(2,2,2-трифтор-1-(3'метокси-[1,1'-бифенил]-4ил)этокси)пиримидин-4-ил)-2,8диазаспиро[4.5]декан-3-карбоновая кислота 559
55аш <х (8)-8-(2-амино-6-((К)-2,2,2-трифтор-1-(3'фтор- [1,1 '-бифенил] -4-ил)этокси)пиримидин4-ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3-карбоновая кислота 547
55ап ох А (8)-8-(2-амино-6-((К)-2,2,2-трифтор-1-(3'метокси-[1,1'-бифенил]-4ил)этокси)пиримидин-4-ил)-2,8диазаспиро[4.5]декан-3-карбоновая кислота 559
55ао А (8)-8-(2-амино-6-((Я)-2,2,2-трифтор-1 -(3'фтор-5'-метокси- [1,1 '-бифенил] -4ил)этокси)пиримидин-4-ил)-2,8диазаспиро[4.5]декан-3-карбоновая кислота 577
55ар Е А (8)-8-(2-амино-6-((К)-1-(3',5'-дифтор-[1,Гбифенил] -4-ил)-2,2,2трифторэтокси)пиримидин-4-ил)-2,8диазаспиро[4.5]декан-3-карбоновая кислота 565
55ад А (8)-8-(2-амино-6-((К)-2,2,2-трифтор-1-(4'метокси-[1,1'-бифенил]-4ил)этокси)пиримидин-4-ил)-2,8диазаспиро[4.5]декан-3-карбоновая кислота 559
- 150 032304
55аг ος (8)-8-(2-амино-6-((К)-2,2,2-трифтор-1-(2'метокси-[1,1'-бифенил]-4ил)этокси)пиримидин-4-ил)-2,8диазаспиро[4.5]декан-3-карбоновая кислота 559
55а§ 1 (8)-8-(2-амино-6-((К)-2,2,2-трифтор-1-(3'(трифторметил)-[ 1, Г-бифенил]-4ил)этокси)пиримидин-4-ил)-2,8диазаспиро[4.5]декан-3-карбоновая кислота 597
55а1 X (X (8)-8-(2-амино-6-((К)-2,2,2-трифтор-1-(3'(трифтор метокси)- [1,1 '-бифенил] -4ил)этокси)пиримидин-4-ил)-2,8диазаспиро [4.5 ] декан- 3 - карбоновая кислота 613
55аи X (X (8)-8-(2-амино-6-((К)-1-(3'-этокси-[1,Гбифенил] -4-ил)-2,2,2трифторэтокси)пиримидин-4-ил)-2,8диазаспиро[4.5]декан-3-карбоновая кислота 573
55ау л ά, (8)-8-(2-амино-6-((К)-2,2,2-трифтор-1-(3'изопропокси- [ 1,1 '-бифенил] -4ил)этокси)пиримидин-4-ил)-2,8диазаспиро[4.5]декан-3-карбоновая кислота 587
55а\у а (8)-8-(2-амино-6-((К)-2,2,2-трифтор-1-(4(пиридин-3-ил)фенил)этокси)пиримидин-4ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3-карбоновая кислота 530
55ах (8)-8-(2-амино-6-((К)-2,2,2-трифтор-1-(4(пиридин-4-ил)фенил)этокси)пиримидин-4ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3-карбоновая кислота 530
55ау А (8)-8-(2-амино-6-((К)-2,2,2-трифтор-1-(4(пиримидин-5-ил)фенил)этокси)пиримидин-4ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3-карбоновая кислота 531
55аг νΧΧ; н г (8)-8-(2-амино-6-((К)-2,2,2-трифтор-1-(4-(3метил- 1Н-индазол-6- ил)фенил)этокси)пиримидин-4-ил)-2,8- диазаспиро[4.5]декан-3-карбоновая кислота 583
55Ьа мЬсх νΧΑο / с (8)-8-(2-амино-6-((К)-1-(4-(1,3-диметил- 1Ниндазол-6-ил)фенил)-2,2,2трифторэтокси)пиримидин-4-ил)-2,8диазаспиро[4.5]декан-3-карбоновая кислота 597
55ЬЬ 8)-8-(2-амино-6-((К)-1-(4-(2,3-диметил-2Ниндазол-6-ил)фенил)-2,2,2трифторэтокси)пиримидин-4-ил)-2,8- 597
- 151 032304
диазаспиро[4.5]декан-3-карбоновая кислота
55Ьс ην·^ (8)-8-(2-амино-6-((К)-2,2,2-трифтор-1-(4-(1оксо-1,2,3 Д-тетрагидроизохинолин-бшОфеншОэтоксЮпиримидинА-ил)^^диазаспиро[4.5]декан-3-карбоновая кислота 598
55ЬН (8)-8-(2-амино-6-((К)-2,2,2-трифтор-1-(4(изохинолин-6-ил)фенил)этокси)пиримидин4-ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3-карбоновая кислота 580
55Ье СА (8)-8-(2-амино-6-((К)-2,2,2-трифтор-1-(4(изохинолин-7-ил)фенил)этокси)пиримидин4-ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3-карбоновая кислота 580
55Ы (8)-8-(2-амино-6-((К)-1-(4'((диметиламино)метил)-[ 1,1 '-бифенил] -4-ил)2,2,2-трифторэтокси)пиримидин-4-ил)-2,8диазаспиро[4.5]декан-3-карбоновая кислота 586
55Ьё А (8)-8-(2-амино-6-((К)-2,2,2-трифтор-1-(4(хинолин-6-ил)фенил)этокси)пиримидин-4ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3-карбоновая кислота 580
55Ы1 СА (8)-8-(2-амино-6-((К)-2,2,2-трифтор-1-(4(хинолин-7-ил)фенил)этокси)пиримидин-4ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3-карбоновая кислота 580
55Ы X; (8)-8-(2-амино-6-((К)-2,2,2-трифтор-1-(4(хиноксалин-6-ил)фенил)этокси)пиримидин-4ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3-карбоновая кислота 581
55Ь) (8)-8-(2-амино-6-((К)-2,2,2-трифтор-1-(4-(2метил-1 -оксо-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6ил)фенил)этокси)пиримидин-4-ил)-2,8диазаспиро[4.5]декан-3-карбоновая кислота 612
55Ьк X (8)-8-(2-амино-6-((К)-2,2,2-трифтор-1-(4(хиназолин-6-ил)фенил)этокси)пиримидин-4ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3-карбоновая кислота 581
55Ы Ά (8)-8-(2-амино-6-((К)-2,2,2-трифтор-1-(4'фтор-2'-метокси- [1,1 '-бифенил] -4ил)этокси)пиримидин-4-ил)-2,8диазаспиро[4.5]декан-3-карбоновая кислота 577
55Ьш А (8)-8-(2-амино-6-((К)-2,2,2-трифтор-1-(2'фтор-З'-метокси- [1,1 '-бифенил] -4ил)этокси)пиримидин-4-ил)-2,8диазаспиро[4.5]декан-3-карбоновая кислота 577
- 152 032304
55Ьп о' Е (8)-8-(2-амино-6-((К)-2,2,2-трифтор-1-(2’фтор-5'-метокси- [1,1 '-бифенил] -4ил)этокси)пиримидин-4-ил)-2,8диазаспиро[4.5]декан-3-карбоновая кислота 577
55Ьо (8)-8-(2-амино-6-((К)-2,2,2-трифтор-1-(4-(6метилпиридин-3- ил)фенил)этокси)пиримидин-4-ил)-2,8- диазаспиро[4.5]декан-3-карбоновая кислота 544
55Ьр 0 II л ΖΝ 'τί'^1 (8)-8-(2-амино-6-((К)-2,2,2-трифтор-1-(4'(пирролидин-1 -карбонил)-[ 1,1 '-бифенил] -4ил)этокси)пиримидин-4-ил)-2,8диазаспиро [4.5 ] декан- 3 - карбоновая кислота 626
556ς (8)-8-(2-амино-6-((К)-1-(З'-карбокси-[ 1, Гбифенил] -4-ил)-2,2,2трифторэтокси)пиримидин-4-ил)-2,8диазаспиро[4.5]декан-3-карбоновая кислота 573
55Ьг б© (8)-8-(2-амино-6-((К)-1-(4'-карбокси-[1,Гбифенил] -4-ил)-2,2,2трифторэтокси)пиримидин-4-ил)-2,8диазаспиро[4.5]декан-3-карбоновая кислота 573
55Ь§ (8)-8-(2-амино-6-((К)-2,2,2-трифтор-1-(4'пропил- [1,1 '-бифенил] -4ил)этокси)пиримидин-4-ил)-2,8диазаспиро[4.5]декан-3-карбоновая кислота 571
55Ы δ/ (8)-8-(2-амино-6-((К)-2,2,2-трифтор-1-(3'(гидроксиметил)-[ 1,1 '-бифенил] -4ил)этокси)пиримидин-4-ил)-2,8диазаспиро[4.5]декан-3-карбоновая кислота 559
55Ьи но о/ (8)-8-(2-амино-6-((К)-2,2,2-трифтор-1-(2'(гидроксиметил)-[ 1,1 '-бифенил] -4ил)этокси)пиримидин-4-ил)-2,8диазаспиро[4.5]декан-3-карбоновая кислота 559
556ν νχχ (8)-8-(2-амино-6-((К)-2,2,2-трифтор-1-(4'изопропокси- [ 1,1 '-бифенил] -4ил)этокси)пиримидин-4-ил)-2,8диазаспиро[4.5]декан-3-карбоновая кислота 587
55Ь\у о II ιί^Ι 1 Му (8)-8-(2-амино-6-((К)-1-(4'- (диметилкарбамоил)- [1,1 '-бифенил] -4-ил)2,2,2-трифторэтокси)пиримидин-4-ил)-2,8диазаспиро[4.5]декан-3-карбоновая кислота 600
55Ьх офОф 0 (8)-8-(2-амино-6-((К)-2,2,2-трифтор-1-(3'(пиперидин-1 -карбонил)-[ 1,1 '-бифенил] -4ил)этокси)пиримидин-4-ил)-2,8диазаспиро[4.5]декан-3-карбоновая кислота 640
- 153 032304
55Ьу сС (8)-8-(2-амино-6-((К)-1-(2'((диметиламино)метил)-[ 1,1 '-бифенил] -4-ил)2,2,2-трифторэтокси)пиримидин-4-ил)-2,8диазаспиро[4.5]декан-3-карбоновая кислота 586
556ζ (8)-8-(2-амино-6-((К)-1-(4'-этил-[1,Гбифенил] -4-ил)-2,2,2трифторэтокси)пиримидин-4-ил)-2,8диазаспиро[4.5]декан-3-карбоновая кислота 557
55са Ηο'Όν (8)-8-(2-амино-6-((К)-2,2,2-трифтор-1-(3'гидрокси- [1,1 '-бифенил] -4ил)этокси)пиримидин-4-ил)-2,8диазаспиро[4.5]декан-3-карбоновая кислота 545
55сЬ ηοΌβ (8)-8-(2-амино-6-((К)-2,2,2-трифтор-1-(4'гидрокси- [1,1 '-бифенил] -4ил)этокси)пиримидин-4-ил)-2,8диазаспиро[4.5]декан-3-карбоновая кислота 545
55сс 'Ю /° (8)-8-(2-амино-6-((К)-1-(2',4'-диметокси-[1,Гбифенил] -4-ил)-2,2,2- трифторэтокси)пиримидин-4-ил)-2,8- диазаспиро[4.5]декан-3-карбоновая кислота 589
55сб Т| П (8)-8-(2-амино-6-((К)-2,2,2-трифтор-1-(4'(трифторметил)-[ 1,1'-бифенил]-4ил)этокси)пиримидин-4-ил)-2,8диазаспиро[4.5]декан-3-карбоновая кислота 597
55се (8)-8-(2-амино-6-((К)-2,2,2-трифтор-1-(2'(трифторметил)-[ 1,1'-бифенил]-4ил)этокси)пиримидин-4-ил)-2,8диазаспиро[4.5]декан-3-карбоновая кислота 597
55с£ (X Е (8)-8-(2-амино-6-((К)-1-(2',6'-дифтор-[1,Гбифенил] -4-ил)-2,2,2трифторэтокси)пиримидин-4-ил)-2,8диазаспиро[4.5]декан-3-карбоновая кислота 565
55сё (8)-8-(2-амино-6-((К)-1-(2',6'-диметил-[1,Гбифенил] -4-ил)-2,2,2трифторэтокси)пиримидин-4-ил)-2,8диазаспиро[4.5]декан-3-карбоновая кислота 557
55сЬ ж (8)-8-(2-амино-6-((К)-1-(3',4'-диметил-[1,Гбифенил] -4-ил)-2,2,2трифторэтокси)пиримидин-4-ил)-2,8диазаспиро[4.5]декан-3-карбоновая кислота 557
55с1 (8)-8-(2-амино-6-((К)-1-(4'-(от/?еот-бутил)-[1,Гбифенил] -4-ил)-2,2,2- трифторэтокси)пиримидин-4-ил)-2,8- диазаспиро[4.5]декан-3-карбоновая кислота 585
- 154 032304
55с] А, (8)-8-(2-амино-6-((К)-2,2,2-трифтор-1-(4'изопропил-[ 1,1 '-бифенил] -4ил)этокси)пиримидин-4-ил)-2,8диазаспиро[4.5]декан-3-карбоновая кислота 571
55ск А (8)-8-(2-амино-6-((К)-2,2,2-трифтор-1-(3'изопропил-[ 1,1 '-бифенил] -4ил)этокси)пиримидин-4-ил)-2,8диазаспиро[4.5]декан-3-карбоновая кислота 571
55с1 А (8)-8-(2-амино-6-((К)-1-(3',4'-дихлор-[1,Гбифенил] -4-ил)-2,2,2трифторэтокси)пиримидин-4-ил)-2,8диазаспиро[4.5]декан-3-карбоновая кислота 597
55сш (8)-8-(2-амино-6-((К)-2,2,2-трифтор-1-(4'(трифтор метокси)- [1,1 '-бифенил] -4ил)этокси)пиримидин-4-ил)-2,8диазаспиро[4.5]декан-3-карбоновая кислота 613
55сп (8)-8-(2-амино-6-((К)-1-(2',3'-диметил-[1,Гбифенил] -4-ил)-2,2,2трифторэтокси)пиримидин-4-ил)-2,8диазаспиро[4.5]декан-3-карбоновая кислота 557
55со Р РхД рА^у (8)-8-(2-амино-6-((К.)-2,2,2-трифтор-1-(3',4',5'- трифтор-[ 1,1 '-бифенил]-4ил)этокси)пиримидин-4-ил)-2,8диазаспиро[4.5]декан-3-карбоновая кислота 583
55ср А (8)-8-(2-амино-6-((К)-1-(4'-хлор-2'-метил-[1,Гбифенил] -4-ил)-2,2,2- трифторэтокси)пиримидин-4-ил)-2,8- диазаспиро[4.5]декан-3-карбоновая кислота 577
55ος А (8)-8-(2-амино-6-((К)-1-(3',5'-диметил-[1,Гбифенил] -4-ил)-2,2,2трифторэтокси)пиримидин-4-ил)-2,8диазаспиро[4.5]декан-3-карбоновая кислота 557
55сг ж (8)-8-(2-амино-6-((К)-1-(3',4'-дифтор-[1,Гбифенил] -4-ил)-2,2,2- трифторэтокси)пиримидин-4-ил)-2,8- диазаспиро[4.5]декан-3-карбоновая кислота 565
55с8 ф. (8)-8-(2-амино-6-((К)-1-(2',5'-диметил-[1,Гбифенил] -4-ил)-2,2,2- трифторэтокси)пиримидин-4-ил)-2,8- диазаспиро[4.5]декан-3-карбоновая кислота 557
55с1 ^Оу (8)-8-(2-амино-6-((К)-1-(4'-бутил-[1,Гбифенил] -4-ил)-2,2,2- трифторэтокси)пиримидин-4-ил)-2,8- диазаспиро[4.5]декан-3-карбоновая кислота 585
- 155 032304
55си Е (8)-8-(2-амино-6-((К)-2,2,2-трифтор-1-(3'фтор-4'-метил-[ 1,1 '-бифенил] -4ил)этокси)пиримидин-4-ил)-2,8диазаспиро[4.5]декан-3-карбоновая кислота 561
55су м (8)-8-(2-амино-6-((К)-2,2,2-трифтор-1-(4'(метилсульфонил)- [1,1 '-бифенил] -4ил)этокси)пиримидин-4-ил)-2,8диазаспиро[4.5]декан-3-карбоновая кислота 607
55с\у (8)-8-(2-амино-6-((К)-2,2,2-трифтор-1-(4'метил- [1,1 '-бифенил] -4-ил)этокси)пиримидин4-ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3-карбоновая кислота 543
55сх А (8)-8-(2-амино-6-((К)-2,2,2-трифтор-1-(3'метил- [1,1 '-бифенил] -4-ил)этокси)пиримидин4-ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3-карбоновая кислота 543
55су ж (8)-8-(2-амино-6-((К)-1-(4'-хлор-[1,Гбифенил] -4-ил)-2,2,2- трифторэтокси)пиримидин-4-ил)-2,8- диазаспиро[4.5]декан-3-карбоновая кислота 563
55сг ж (8)-8-(2-амино-6-((К)-1-(4-(бензофуран-3ил)фенил)-2,2,2-трифторэтокси)пиримидин-4ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3-карбоновая кислота 569
554а (8)-8-(2-амино-6-((К)-2,2,2-трифтор-1-(5'фтор-2'-метокси- [1,1 '-бифенил] -4ил)этокси)пиримидин-4-ил)-2,8диазаспиро[4.5]декан-3-карбоновая кислота 577
554Ь .хж (8)-8-(2-амино-6-((К)-2,2,2-трифтор-1-(4-(2оксохроман-7-ил)фенил)этокси)пиримидин-4ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3-карбоновая кислота 599
554с Е (8)-8-(2-амино-6-((К)-2,2,2-трифтор-1-(4-(3фторхинолин-6-ил)фенил)этокси)пиримидин4-ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3-карбоновая кислота 597
5544 к (8)-8-(2-амино-6-((К)-2,2,2-трифтор-1-(4'пропокси-[ 1,1 '-бифенил] -4ил)этокси)пиримидин-4-ил)-2,8диазаспиро[4.5]декан-3-карбоновая кислота 587
- 156 032304
55Не ο > Му (8)-8-(2-амино-6-((К)-1-(4'-(диэтилкарбамоил)[1,1 '-бифенил] -4-ил)-2,2,2-трифторэтокси) пиримидин-4-ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3карбоновая кислота 628
55άί η2ν (8)-8-(2-амино-6-((К)-1-(4'-карбамоил-[1,Гбифенил] -4-ил)-2,2,2трифторэтокси)пиримидин-4-ил)-2,8диазаспиро[4.5]декан-3-карбоновая кислота 572
55άβ ο (8)-8-(2-амино-6-((К)-2,2,2-трифтор-1-(4'(метилкарбамоил)-[ 1,1 '-бифенил] -4ил)этокси)пиримидин-4-ил)-2,8диазаспиро[4.5]декан-3-карбоновая кислота 585
55ά1ι 0 н (8)-8-(2-амино-6-((К)-2,2,2-трифтор-1-(4'-((2морфолиноэтил)карбамоил)- [1,1 '-бифенил] -4ил)этокси)пиримидин-4-ил)-2,8диазаспиро[4.5]декан-3-карбоновая кислота 685
55άί Μ (8)-8-(2-амино-6-((К)-2,2,2-трифтор-1-(4'(метилсульфонил)- [1,1 '-бифенил] -4ил)этокси)пиримидин-4-ил)-2,8диазаспиро[4.5]декан-3-карбоновая кислота 606
55φ 4> ’ °*χχ (8)-8-(2-амино-6-((К)-2,2,2-трифтор-1-(4'сульфамоил- [1,1 '-бифенил]-4ил)этокси)пиримидин-4-ил)-2,8диазаспиро[4.5]декан-3-карбоновая кислота 607
55Нк Αχ (8)-8-(2-амино-6-((К)-1-(4'- (диметилкарбамоил)- [1,1 '-бифенил] -4-ил)2,2,2-трифторэтокси)пиримидин-4-ил)-2,8диазаспиро[4.5]декан-3-карбоновая кислота 600
55ά1 ό (8)-8-(2-амино-6-((К)-2,2,2-трифтор-1-(4'(пиперазин-1 -карбонил)-[ 1,1 '-бифенил] -4ил)этокси)пиримидин-4-ил)-2,8диазаспиро[4.5]декан-3-карбоновая кислота 641
55ώη °Α (8)-8-(2-амино-6-((К)-2,2,2-трифтор-1-(3'фтор-4'-пропокси- [1,1 '-бифенил] -4ил)этокси)пиримидин-4-ил)-2,8диазаспиро[4.5]декан-3-карбоновая кислота 605
55άη Α (8)-8-(2-амино-6-((К)-1-(4'-этокси-3'-фтор[1,1 '-бифенил] -4-ил)-2,2,2трифторэтокси)пиримидин-4-ил)-2,8диазаспиро[4.5]декан-3-карбоновая кислота 591
55άο (8)-8-(2-амино-6-((К)-1-(4'-этокси-[1,Гбифенил] -4-ил)-2,2,2трифторэтокси)пиримидин-4-ил)-2,8диазаспиро[4.5]декан-3-карбоновая кислота 573
55άρ (8)-8-(2-амино-6-((К)-1-(4-(циннолин-6ил)фенил)-2,2,2-трифторэтокси )пиримидин-4ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3-карбоновая кислота 580
55άς οα (8)-8-(2-амино-6-((К)-1-(4-(хроман-6ил)фенил)-2,2,2-трифторэтокси)пиримидин-4ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3-карбоновая кислота 584
- 157 032304
Таблица ’7Ь
Данные ЯМР для соединений из табл. ’7а
№ прим. ЯМР
55а 'Н ЯМР (400 МГц, МеОН-44): δ ррт 7,66-7,58 (т. 6Н), 7,45-7,41 (т, 2Н), 7,367,32 (т, 1Н), 6,64 (ς, 1 = 6,8 Гц, 1Н), 5,56 (8, 1Н), 4,00 (т, 1Н), 3,67-3,60 (т, 2Н), 3,52-3,44 (т, 2Н), 3,20-3,02 (т, 2Н), 2,31-2,25 (т, 1Н), 2,01 (т, 1Н), 1,58 ( 8, 4Н)
55Ь 'Н ЯМР (400 МГц, МеОН-44): δ ррт 8,02 (8, 1 Н), 7,92 (8, 1 Н), 7,67-7,65 (т, 3 Н), 7,61-7,55(т,4Н ), 6,60 (т, 1 Н), 5,47 (8, 1 Н), 3,97 (8, 4 Н), 3,53 (т, 2 Н), 3,35 (т, 2 Н), 3,15-3,12 (т, 1 Н), 3,13-3,00 (т, 1 Н), 2,21 (т, 1 Н), 1,95(т, 1Н), 1,50 (т,4Н)
55с 'Н ЯМР (400 МГц, МеОН-44): δ ррт 8,16 (8, 1 Н), 7,89 (8, 1 Н), 7,71-7,69 (ά, 2 Н), 7,63-7,60 (т, 4 Н), 6,67-6,66 (ς, 1 Н), 5,52 (8, 1 Н), 4,00 (т, 1 Н), 3,87 (8, 3 Н), 3,62 (т, 2 Н), 3,44 (т, 2 Н), 3,12 (ά, 1 Н), 3,06 (ά, 1 Н), 2,23 (т, 1 Н), 1,99 (т, 1 Н), 1,54(т, 4 Н), 1,23 (т, 3 Н).
554 'Н ЯМР (400 МГц, МеОН-44): δ ррт 8,56 (8, 1Н), 7,90 (8, 1Н), 7,76-7,61 (т, 6Н), 6,66 (ς, 1 = 6,6 Гц, 1Н), 5,59 (8, 1Н), 4,17-4,13 (т,1Н), 3,69-3,57 (т, 2Н), 3,52-3,43 (т, 2Н), 3,27-3,24 (т, 1Н), 3,16-3,13 (т, 1Н), 2,37-2,31 (т, 1Н), 2,09-2,04 (т, 5Н), 1,61 (т, 4Н)
55е 'Н ЯМР (400 МГц, МеОН -44): δ ррт 7,62-7,56 (т, 4 Н), 7,40 (т, 2 Н), 7,15 (т, 1 Н), 6,61 (т, 1 Н), 5,56 (т, 1 Н), 4,07 (т, 1 Н), 3,90 (8, 3 Н), 3,63 (т, 2 Н), 3,48 (т, 2 Н), 3,25 (т, 1 Н),3,13 (т, 1 Н), 2,30 (т, 1 Н), 2,04 (т, 1 Н), 1,60 (8, 4 Н)
551 'Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-46): δ ррт 9,09 (8, 1 Н), 8,45 (8, 1 Н), 8,26 (т, 1 Н), 7,83-7,77(т, 3 Н), 7,64 (т, 2 Н), 6,73 (т, 1Н), 6,06 (8,1Н), 5,57 (8.1Н), 3,45 (т, 4Н), 2,99 (т, 2 Н), 2,10 (т, 1 Н), 1,79 (т, 1 Н), 1,42 (т, 4 Н).
55ё 'Н ЯМР (400 МГц, МеОН-44): δ ррт 7,66-7,56 (т. 6Н), 7,19-7,17 (т, 2Н), 6,66 (я, 1 = 6,7 Гц, 1Н), 5,56-5,55 (т, 1Н), 4,08 (т,1Н), 3,64-3,59 (т, 2Н), 3,53-3,43 (т, 2Н), 3,23-3,13 (т, 1Н), 2,98-2,92 (т, 1Н), 2,35-2,19 (т, 1Н), 2,08-2,03 (т, 1Н), 1,59 ( т, 4Н).
55й 'Н ЯМР (400 МГц, МеОН-44): δ ррт 8,06 (8, 1Н), 7,83 (4,1 = 8,3 Гц, 1Н), 7,73 (4,1 = 7,7 Гц, ЗН), 7,62 (4,1 = 7,5 Гц, 2Н), 7,44 (4,1 = 8,6 Гц, 1Н), 6,67 (я, I = 7,4 Гц, 1Н), 5,58 (8, 1Н), 4,08 (т,1Н), 3,69-3,61 (т, 2Н), 3,52-3,43 (т, 2Н), 3,23-3,10 (т,
- 158 032304
2Н), 2,35-2,30 (ш, 1Н), 2,08-2,03 (ш, 1Н), 1,60 (8, 4Н).
55ί 'Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-46): δ ррт 8,03 (8, 1 Н), 7,83-7,82 (4, 2 Н, 1=4,5 Гц), 7,81-7,79 (4, 2 Н, 1=7,6 Гц), 7,62-7,60 (4, 2 Н,1=7,6 Гц), 7,43-7,41 (4, 2 Н, 1=8,6 Гц), 6,71-6,70 (ς, 1 Н, 1=6,8 Гц), 5,55 (8, 1 Н), 4,02 (8, 3 Н), 3,71 (т, 1 Н), 3,55-.344 (т, 4 Н), 2,85 (т, 1 Н), 2,12 (т, 1 Н), 1,71 (т, 1 Н), 1,40 (т, 4 Н).
55] Ή ЯМР (400 МГц, МеОН-44): δ ррт 8,96 (8, 1 Н), 8,33 (8, 1 Н), 8,09-8,07 (4, 1 Н, 1=8,8 Гц), 7,81-7,79(44, 1 Н, 1=8,0 Гц), 7,71-7,69 (4, 2 Н, 1=8,0 Гц), 7,60-7,58 (4, 2 Н, 1=8,0 Гц), 6,63-6,58 (ς, 1 Н),5,51 (§.1Н), 4,00-3,96 (т, 1 Н), 3,57 (т, 2 Н), 3,40 (т, 2 Н), 3,17-3,14 (4, 1 Н, 1=11,7 Гц), 3,13-3,00 (4, 1 Н, 1=11,7 Гц), 2,23-2,21 (т, 1 Н), 1,99-1,94 (т, 1 Н), 1,53 (т, 5 Н).
55к 'Н ЯМР (400 МГц, МеОН-44): δ ррт 9,26 (8, 1 Н), 8,33 (8, 1 Н), 8,13-8,11 (4, 1 Н, 1=8,5 Гц), 7,84-7,82(44, 1 Н, 1=8,5 Гц), 7,76-7,74 (4, 2 Н, 1=8,3 Гц), 7,65-7,63 (4, 2 Н, 1=8,3 Гц), 6,67-6,65 (ς, 1 Н, 1=7,2 Гц), 4,15-4,11 (т, 1 Н), 3,53 (т, 2 Н), 3,49 (т, 2 Н), 3,27-3,24 (4, 1 Н, 1=11,7 Гц), 3,15-3,12 (4, 1 Н, 1=11,7 Гц), 3,33-2,31 (т, 1 Н), 2,07-2,03 (т, 1 Н), 1,61 (т, 5 Н).
551 'Н-ЯМР (400 МГц, МеОН-44): δ ррт 9,08 9(8,1Н), 8,44 (§,1Н) ,8,02 -8,03 (т,1Н),7,83 -7,86 (т, 2Н), 7,66 -7,75 (т, 2Н),6,66 -6,69 (т,1Н),5,50 (§,1Н),4,07 4,07 (т, 1Н),3,64 -3,66 (т, 2Н), 3,44 -3,48 (т, 2Н), 3,19 -3,24 (т,1Н), 3,16 -3,46 (т,1Н), 2,29 -2,55 (т,1Н), 2,03 -2,08 (т,1Н), 1,60-1,61 (т,4Н)
55ш 'Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-46): δ ррт 8,19 (§,1Н), 7,84 -7,97 (т,6Н), 7,63 -7,82 (т, 2Н), 7,50 -7,61 (т, 2Н), 6,70 -6,76 (т,1Н), 5,58 (§,1Н), 3,38 -3,47 (8, 1Н), 3,00 -3,00 (т, 1Н),2,91 -2,94 (т,1Н), 2,06 -2,13 (т,1Н), 1,74 -1,78 (т,1Н), 1,37 -1,44 (т,4Н)
55п 'Н-ЯМР (400 МГц, МеОН-44): δ ррт 7,63-7,65 (т,2Н), 7,56 -7,58 (т, 2Н), 7,15 7,20 (т, 1Н), 7,07 -7,09 (т, 2Н), 6,60 - 6,65 (т,1Н), 4,11 -4,16 (т,1Н), 3,87 (8, ЗН), 3,48 -3,66 (т, 4Н), 3,23 -3,26 (т, 1Н), 3,11 -3,16 (т,1Н), 2,31 -3,41 (т,1Н), 2,20 (8,ЗН), 2,02 -2,10 (т,1Н), 1,59-1,61 (т,4Н), 1,27-1,31 (т,1Н)
55о 'Н ЯМР (400 МГц, МеОН-44): δ ррт 7,62-7,56 (т,4Н), 7,00 (§,1Н), 6,93 (§,1Н), 6,74(8,1Н), 6,64 (ς, 1Н, 1=8,0), 5,56 (4, 1Н, 1=4,0), 4,08-4,04 (т, 1Н), 3,80 (8, ЗН), 3,63 (8, 2Н), 3,47 (8, 2Н) 3,23 (4, ΙΗ, I = 16,0), 3,10 (4, ΙΗ, I = 12,0 Гц), 2,36 (8, ЗН), 2,04 (8, 1Н), 1,59 (8, 1Н), 1,28 (8, 1Н)
55р 'Н ЯМР (400 МГц, МеОН-44): δ ррт 0,89 (т, 1Н), 1,30 (4,1 = 15,5 Гц, ЗН), 1,62 (4,1 = 5,7 Гц, 5Н), 2,06 (т, 1Н), 2,14 (8, ЗН), 2,33 (44,1 = 13,5, 9,2 Гц, 1Н), 3,13 (4, 1= 11,7 Гц, 1Н), 3,25 (4,1= 11,3 Гц, 1Н), 3,51 (41,1 = 20,9, 6,7 Гц, 2Н), 3,66 (4,1 = 13,3 Гц, 2Н), 3,76 (8, ЗН), 4,09 (1,1 = 8,2 Гц, 1Н), 5,57 (8, 1Н), 6,69 (т, 2Н), 6,81 (44,1 = 8,4, 2,8 Гц, 1Н), 7,15 (4,1 = 8,4 Гц, 1Н), 7,35 (т, 2Н), 7,57 (4,1 = 7,9 Гц, 2Н)
55ς 'Н ЯМР (400 МГц, МеОН-44): δ ррт 7,62 (4,2Н,1=8,0), 7,56(4,2Н,1=8,0), 7,18(т,2Н), 7,02(4,1Н,1=8,0), 6,62 (ς, 1Н,1=8,0), 5,55 (8, 1Н), 4,01-3,97 (т, 1Н), 3,31-3,23 (т, 1Н), 3,89 (8, ЗН), 3,86 (8, ЗН), 3,67-3,60 (т, 2Н),3,49-3,43(т, 2Н) 3,19 (4, 1Н, 1 = 12,0), 3,02 (4, 1Н, 1 = 12,0 Гц),2,27(44, 1Н, 1 = 12,0,8,0), 2,00 (44, 1Н, 1 = 14,0,4,0), 1,58 (8, 1Н),1,28 (8, 1Н)
55г 'Н ЯМР (400 МГц, МеОН-44): δ ррт 7,70-7,61 (т, 4Н), 7,28 (т, ЗН), 6,67 (ς, 1 = 7,6 Гц, 1Н), 5,56 (8, 1Н), 4,08 (т,1Н), 3,91 (8, ЗН), 3,63-3,46 (т, 8Н), 3,13 (т, 1Н), 2,35-2,29 (т, 1Н), 2,01-1,99 (т, 1Н), 1,97-1,87 (т, 5Н), 1,59 ( т, 4Н).
558 'Н-ЯМР (400 МГц, МеОН-44): δ ррт 1,74-1,73 (т,4Н), 2,13-2,07 (т,1Н), 2,52-2,46 (т,1Н), 3,60-3,55 (т, 1Н), 3,70-3,66 (т,2Н), 4,55-4,50 (т,1Н), 5,44 (§,2Н), 6,66-6,63
- 159 032304
(ш,1Н), 7,74-7,69 (ш,2Н), 7,88-7,80 (ш,4Н), 7,96-7,92 (ш,1Н)
551 'Н ЯМР (400 МГц, МеОН-44): δ ррш 8,03 -8,05 (ш,1Н) ,7,95 (8, 1Н), 7,84 -7,86 (ш,1Н), 7,71 -7,73 (ш, 2Н), 7,60 -7,62 (ш, 2Н),7,43 -7,45 (ш, 1Н), 6,62 -6,65 (ш, 2Н), 5,57 (8, 1Н), 4,05 -4,10 (ш,1Н), 3,61-3,70 (ш,ЗН), 3,42 -3,52 (ш, ЗН), 3,09 -3,12 (ш, 1Н), 2,29 -2,36 (ш,1Н), 2,02 -2,07 (ш, 1Н), 1,60 (ш, 4Н)
55и 'Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-46): δ ррш 8,02 (§,1Н), 7,93 -7,98 (ш, 2Н), 7,76 -7,78 (ш, 2Н), 7,59 -7,63 (ш, ЗН), 6,63 -6,73 (ш, 2Н), 5,55 (8, 1Н), 3,74 -3,79 (ш,1Н), 3,61 (8,ЗН), 3,32 -3,47 (ш, 5Н), 2,89 -3,07 (ш,2Н), 2,08 -2,14 (ш,1Н), 1,73 -1,80 (ш, 1Н), 1,41 (ш,4Н).
55ν 'Н ЯМР (400 МГц, МеОН-44): δ ррш 7,62(4,2Н,1=8,0), 7,56 (4,2Н,1=8,0), 7,45 (ш,2Н), 6,93 (4,1Н,1=8,0), 6,62 (ς, 1Н,1=8,0), 5,56 (8, 1Н), 4,07 (ί, 1Н, 1=8,0), 3,6463,58 (ш, 2Н), 3,52-3,45(т, 2Н), 3,24 (4, 1Н, 1 = 12,0),3,11 (4, 1Н, 1 = 8,0 Гц), 3,01 (ί, 2Н, 1 = 8,0 ), 2,59-2,57 (т, 2Н), 2,32(44, 1Н, 1 = 12,0,8,0),2,05(44, 1Н, 1 = 12,0,8,0), 1,58 (8, 4Н),1,28 (8, 1Н)
55\ν 'Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-46): δ 1,59 (т, 4 Н), 2,05-2,01 (т, 1 Н, 1=11,6 Гц), 2,322,28 (т, 1 Н, 1=11,6 Гц), 3,11-3,08 (4, 1 Н), 3,25-3,22 (4, 1 Н), 3,50-3,47 (т, 2 Н), 3,68-3,65 (т, 2 Н), 4,08-4,04 (ς,Ι Н), 5,57 (8, 1 Н), 6,66-6,65 (ς, 1 Н), 8,10 (8, 1 Н), 7,61-7,60 (т, 3 Н, 1=8,6 Гц), 7,71-7,69 (т, 3 Н, 1=8,6 Гц), 8,01 (8, 1 Н)
55χ 'Н ЯМР (400 МГц, МеОН-44): δ ррт 1,61 (4,1 = 5,7 Гц, 4Н), 2,06 (44,1 = 13,5, 7,3 Гц, 1Н), 2,35 (44,1= 13,5, 9,2 Гц, 1Н), 2,56 (8, ЗН), 3,15 (4,1 = 11,8 Гц, 1Н), 3,25 (4,1 = 11,7 Гц, 1Н), 3,54 (т, 5Н), 3,99 (8, ЗН), 4,17 (1,1 = 8,3 Гц, 1Н), 5,00 (8, 1Н), 6,66 (ς, 1 = 7,1 Гц, 1Н), 7,53 (4,1 = 8,8 Гц, 1Н), 7,61 (4,1 = 8,1 Гц, 2Н), 7,70 (т, ЗН), 7,91 (8, 1Н)
55у 'Н ЯМР (400 МГц, МеОН-44): δ ррт 1,54 (т, 4 Н), 2,10 (т, 1 Н), 2,26 (т, 4 Н), 3,04 (т, 1 Н), 3,17 (т, 1 Н), 3,40 (т, 2 Н), 3,56 (т, 2 Н), 3,69 (8, 3 Н), 4,07-4,03 (т, 1 Н), 6,65-6,59 (т, 1 Н), 6,93 (8, 1 Н), 7,37-7,34(т, 1 Н), 7,45-7,42 (т, 1 Н), 7,577,55 (т, 2 Н), 7,72-7,68 (т, 3 Н)
55ζ 'Н ЯМР (400 МГц, МеОН-44): δ ррт 7,72-7,63(т,4Н), 7,45(8,1Н), 7,40 (§,1Н), 7,18 (8,1Н), 6,66 (ς, 1Н, 1=8,0), 4,30 (4, 1Н, 1=8,0), 3,91 (8, ЗН), 3,66 (8, 2Н),3,55(8, 2Н), 3,26 (8, 1Н), 3,19(4, 1Н, 1 = 12,0 Гц), 2,43-2,37 (т, 1Н), 2,10-2,05 (т, 1Н), 1,65 (8, 5Н), 1,28 (8, 1Н)
55аа 'Н ЯМР (400 МГц, МеОН-44): δ ррт 7,94 (4,1Н,1=4,0), 7,71 (4,1Н,1=4,0), 7,53-7,50 (т,2Н), 6,82 (ς,ΙΗ,1=8,0), 6,41 (4, 1Н,1=4,0), 5,68 (4, 1Н,1=4,0), 4,41 (8, 1Н), 3,09 (8, 1Н), 2,75(1, 2Н, 1=8,0 ), 2,46 (4, 1Н, 1=16,0), 2,38 (8, ЗН),2,22(44, 1Н, 1 = 16,0,8,0), 1,23-1,19 (т, ЗН)
55аЬ 'Н ЯМР (400 МГц, МеОН-44): δ ррт 1,60 (т, 4 Н), 2,03-2,05 (т, 1 Н), 2,33-2,32 (т, 1 Н), 3,14-3,11 (4, 1 Н, 1=11,9 Гц), 3,26-3,23 (4, 1 Н, 1=11,9 Гц), 3,52-3,47 (т, 2 Н), 3,65-3,54 (т, 2 Н), 4,10-4,06 (т, 1Н), 5,57 (8, 1 Н), 6,65-6,64 (ς, 1 Н), 7,16-7,14 (4, 2 Н, 1=8,2 Гц), 7,51-7,44 (44, 2 Н, 1=8,2 Гц), 7,51 (8, 1 Н), 7,60-7,57 (4, 2 Н, 1=8,3 Гц), 7,65-7,63 (4, 2 Н, 1=8,3 Гц)
55ас 'Н ЯМР (400 МГц, МеОН-44): δ ррт 7,72-7,69 (т, 3 Н), 7,58-7,56 (т, 2 Н), 7,38 (8, 2 Н), 7,02(т, 1 Н), 6,61 (т, 1 Н), 4,23(т, 1 Н), 3,65 (т, 2 Н), 3,48 (т, 2 Н), 3,30 (т, 1 Н), 3,14 (т, 1 Н), 2. 31 (т, 4Н), 2,06 (т, 1 Н), 1,62 (8, 4 Н).
55а4 1Н ЯМР (400 МГц, МеОН-44): δ ррт 8,08 (4,1 = 8,2 Гц, 1Н), 7,77 (4,1 = 8,2 Гц, 2Н), 7,67-7,65 (т, ЗН), 7,46 (т, 1Н), 6,67-6,61 (т, 1Н), 4,47 (т, 1Н), 3,87 (8, ЗН), 3,73-3,52 (т, 4Н), 3,27-3,22 (т, 2Н),2,50-2,44 (т, 1Н), 2,33 (8, ЗН), 2,12-2,06 (т,
- 160 032304
1Н), 1,68 (ш, 4Н).
55ае 'Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-46): δ ррш 1,22 (ά, I = 5,3 Гц, 2Н), 1,42 (ш, 4Н), 1,82 (ά, 1 = 13,2 Гц, 1Н), 1,98 (44, 1 = 17,4, 8,5 Гц, 1Н), 2,91 (ш, 1Н), 3,03 (ά, 1 = 11,0 Гц, 1Н), 3,55 (8, 1Н), 3,68 (8, 1Н), 3,80 (8, 1Н), 5,62 (8, 1Н), 6,13 (8, 2Н), 6,49 (ά, 1 = 9,6 Гц, 1Н), 6,75 (ς, 1 = 7,3 Гц, 1Н), 7,67 (ш, 4Н), 7,83 (44,1 = 22,1, 8,1 Гц, ЗН), 8,09 (4, 1 = 9,5 Гц, 1Н)
55а1 'Н ЯМР ( 400 МГц, МеОН-44): δ ррш 8,01(4,1=2,6Гц,1Н) ,7,89(44,1=2,72, 6,8 Гц,1Н), 7,58(ш,4Н), 6,64(ш, 2Η),5,56(δ, 1Н),4,08(ш,1Н) ,3,64(8,ЗН),3,53(ш, 4Н),3,12(ш, 2Н), 2,33(ш,1Н),2,06(ш,1Н),1,60(ш,4Н).
55а§ 'Н ЯМР (400 МГц, МеОН-44): δ ррш 7,92 (4,1 = 8,8 Гц, 1Н), 7,65 (44, Л = 8,4 Гц, 12 = 31,9Гц, 4Н), 7,17-7,14 (ш, 2Н), 6,66-6,63 (ш, 1Н), 4,14-4,10 (ш, 1Н), 3,66-3,59 (ш, 2Н), 3,54-3,43 (ш, 2Н), 3,26-3,24 (ш, 1Н), 3,15-3,12 (ш, 1Н), 2,37-2,32 (ш, 1Н), 2,08-2,03 (ш, 1Н), 1,61 (ш, 4Н)
55ай 'Н ЯМР (400 МГц, МеОН-44): δ ррш 8,16 (4Д = 8,92 Гц,1Н), 8,02 (<4Д=1,56 Гц, 1Н),7,93-7,86 (ш,2Н), 7,76 (<4,1=8,16 Гц, 2Н), 7,64(4,1=8,08 Гц,2Н),6,96 (4Д = 8,88 Гц,1Н), 6,66 (ς, 1 = 7,12 Гц,1Н), 5,57(8,1Н), 4,06(δ,3Η), 3,97 (ш, 1Н), 3,64(т, 2Н), 3,47(ш,2Н), 3,17 (4,1=10,92 Гц,1Н), 3,00 (4,1=12,04 Гц,1Н), 2,26 (ш, 1Н), 2,01(ш, 1Н), 1,58 (8, 4Н)
55а1 'Н ЯМР (400 МГц, МеОН-44): δ ррш 8,06 (4,1 = 8,76 Гц,1Н), 8,01 (8, 1Н),7,93 (8 ,2Н),7,76 (4,1 = 8,04 Гц, 2Н),7,64 (4,1 = 8,16 Гц, 2Н), 7,31 (4,1 = 8,76 Гц, 1Н), 6,68 (ς, 1 = 8,48 Гц, 1Н), 5,58 (8, 1Н), 4,08 (ш, 1Н), 3,63-3,50 (ш, 4Н), 3,24 (4,1 = 11,64 Гц, 1Н), 3,12 (НД = 11,64 Гц,1Н), 2,68(8, ЗН), 2,31 (ш, 1Н), 2,05 (ш, 1Н), 1,59 (ш, 4Н).
55а] 'Н ЯМР (400 МГц, МеОН-44): δ ррш 67,67(4,2НД=8,О), 7,61-7,57(ш,4Н), 7,51(8,1Н), 7,20(4,1НД=8,0), 6,63 (ς, 1НД=8,0), 4,29 (ί, 1Н, 1=12,0), 3,6763,58 (ш, 2Н), 3,53-3,48(т, 2Н), 3,38(δ,3Η), 3,27 (4, 1Н, 1 = 12,0),3,19 (4, 1Н, 1 = 8,0 Гц), 2,99-2,95 (т, 2Н), 2,65-2,63 (т, 2Н), 2,40(44, 1Н, 1 = 12,0,8,0),2,09(44, 1Н, 1 = 12,0,8,0), 1,66 (δ, 5Н),1,31 (8, 2Н)
55ак 'Н ЯМР (400 МГц, МеОН-44): δ ррт 1,52 - 1,67 (т, 4 Н) 2,05 (44,1=13,42, 7,13 Гц, 1 Н) 2,32 (44,1=13,54, 9,30 Гц, 1 Н) 3,07 - 3,16 (т, 1 Н) 3,24 (4,1=11,76 Гц, 1 Н) 3,38 - 3,55 (т, 2 Н) 3,56 - 3,76 (т, 2 Н) 4,10 (1,1=8,18 Гц, 1 Н) 5,56 (8, 1 Н) 6,63 (ς, 1=6,96 Гц, 1 Н) 7,06 (ς4, 1=5,74, 3,29 Гц, 1 Н) 7,35 (44,1=9,30, 1,44 Гц, 1 Н) 7,38 - 7,48 (т, 2 Н) 7,55 - 7,69 (т, 4 Н)
55а1 'Н ЯМР (400 МГц, МеОН-44): δ ррт 1,59 (4,1=4,59 Гц, 4 Н) 2,04 (44,1=13,50, 7,30 Гц, 1 Н) 2,31 (44,1=13,30, 9,01 Гц, 1 Н) 3,05 - 3,25 (т, 2 Н) 3,37 - 3,53 (т, 2 Н) 3,54 - 3,69 (т, 2 Н) 3,81 (8, 3 Н) 4,05 (44,1=9,18, 7,32 Гц, 1 Н) 5,54 (8, 1 Н) 6,61 (ς, 1=7,29 Гц, 1 Н) 6,89 (44,1=7,83, 2,12 Гц, 1 Н) 7,05 - 7,21 (т, 2 Н) 7,26 - 7,38 (т, 1 Н) 7,46 - 7,68 (т, 4 Н)
55аш 'Н ЯМР (400 МГц, МеОН-44): δ ррт 1,63 (4,1=5,08 Гц, 4 Н) 2,08 (44,1=13,32, 7,18 Гц, 1 Н) 2,35 (44,1=13,32, 9,22 Гц, 1 Н) 3,07 - 3,20 (т, 1 Н) 3,27 (4,1=11,71 Гц, 1 Н) 3,40 - 3,58 (т, 2 Н) 3,59- 3,80 (т, 2 Н) 4,11 (1,1=7,96 Гц, 1 Н) 5,58 (8, 1 Н) 6,68 (а, 1=7,13 Гц, 1 Н) 7,10 (41,1=6,00, 2,95 Гц, 1 Н) 7,38 (4,1=10,35 Гц, 1 Н) 7,42 - 7,52 (т, 2 Н) 7,56 - 7,79 (т, 4 Н)
55ап 'Н ЯМР (400 МГц, МеОН-44): δ ррт 1,48 - 1,66 (т, 4 Н) 2,01 (44,1=13,37, 7,17 Гц, 1 Н) 2,28 (44,1=13,35, 9,20 Гц, 1 Н) 3,06 (4,1=11,71 Гц, 1 Н) 3,20 (4,1=11,67 Гц, 1 Н) 3,35 - 3,52 (т, 2 Н) 3,53 - 3,69 (т, 2 Н) 3,81 (8, 3 Н) 4,02 (44,1=9,15, 7,20
- 161 032304
Гц, 1 Н) 5,53 (8, 1 Н) 6,61 (ς, 1=7,21 Гц, 1 Н) 6,89 (44, 1=8,20, 2,49 Гц, 1 Н) 7,06 7,21 (ш, 2 Н) 7,26 - 7,38 (ш, 1 Н) 7,47 - 7,68 (ш, 4 Н)
55ао 'Н ЯМР (400 МГц, МеОН-44): δ ррт 1,63 - 1,87 (т, 4 Н) 2,10 (44, 1=13,72, 8,69 Гц, 1 Н) 2,48 - 2,62 (т, 1 Н) 3,33 (δ, 0 Н) 3,52 - 3,81 (т, 4 Н) 3,84 (δ, 3 Н) 4,55 (1, 1=8,81 Гц, 1 Н) 5,93 (δ, 0 Н) 6,59 (4,1=6,25 Гц, 1 Н) .71 (41,1=10,75, 2,26 Гц, 1 Н) 6,90 - 7,02 (т, 2 Н) 7,51 - 7,80 (т, 4 Н).
55ар 'Н ЯМР (400 МГц, МеОН-44): δ ррт 1,63 - 1,85 (т, 4 Н) 2,10 (44,1=13,64, 8,66 Гц, 1 Н) 2,50 (44,1=13,64, 8,81 Гц, 1 Н) 3,51 - 3,88 (т, 5 Н) 4,55 (1,1=8,71 Гц, 1 Н) 5,93 (δ, 1 Н) 6,63 (я, 1=6,61 Гц, 1 Н) 6,96 (11,1=9,06, 2,31 Гц, 1 Н) 7,20 - 7,33 (т, 2 Н) 7,62 - 7,80 (т, 4 Н).
55ая 'Н ЯМР (400 МГц, МеОН-44): δ ррт 1,60 - 1,87 (т, 4 Н) 2,09 (44,1=13,64, 8,76 Гц, 1 Н) 2,50 (44,1=13,59, 8,86 Гц, 1 Н) 3,51 - 3,79 (т, 4 Н) 3,81 (δ, 3 Н) 4,56 (1, 1=8,74 Гц, 1 Н) 5,88 - 5,99 (т, 1 Н) 5,93 (δ, 1 Н) 6,57 (4,1=6,39 Гц, 1 Н) 6,94 - 7,04 (т, 2 Н) 7,50 - 7,70 (т, 6 Н)
55аг 'Н ЯМР (400 МГц, МеОН-44): δ ррт 1,67 - 1,87 (т, 4 Н) 2,10 (44,1=13,64, 8,71 Гц, 1 Н) 2,51 (44,1=13,59, 8,86 Гц, 1 Н) 3,54 - 3,77 (т, 4 Н) 3,78 (δ, 4 Н) 4,57 (1, 1=8,76 Гц, 1 Н) 5,95 (δ, 1 Н) 6,59 (я, 1=6,22 Гц, 1 Н) 7,00 (14,1=7,46, 0,95 Гц, 1 Н) 7,06 (4,1=8,10 Гц, 1 Н) 7,19 -7,38 (т, 2 Н) 7,48 - 7,66 (т, 4 Н)
55а§ 'Н ЯМР (400 МГц, МеОН-44): δ ррт 1,60 - 1,86 (т, 4 Н) 2,10 (44,1=13,64, 8,66 Гц, 1 Н) 2,50 (44,1=13,62, 8,83 Гц, 1 Н) 3,53 - 3,87 (т, 4 Н) 4,54 (1,1=8,71 Гц, 1 Н) 5.93 (δ, 0 Н) 6,64 (я, 1=6,65 Гц, 1 Н) 7,61 - 7,72 (т, 4 Н) 7,73 - 7,80 (т, 2 Н) 7,84 - 7.94 (т, 2 Н)
55а1 'Н ЯМР (400 МГц, МеОН-44): δ ррт 1,67 - 1,84 (т, 4 Н) 2,10 (44,1=13,67, 8,69 Гц, 1 Н) 2,51 (44,1=13,69, 8,81 Гц, 1 Н) 3,55 - 3,82 (т, 4 Н) 4,56 (1,1=8,76 Гц, 1 Н) 5,95 (δ, 1 Н) 6,63 (я, 1=6,56 Гц, 1 Н) 7,29 (41,1=8,19, 1,15 Гц, 1 Н) 7,48 - 7,58 (т, 2 Н) 7,61 - 7,76 (т, 5 Н)
55аи 'Н ЯМР (400 МГц, МеОН-44): δ ррт 1,39 (1,1=7,00 Гц, 3 Н) 1,65 - 1,86 (т, 4 Н) 2,09 (44,1=13,64, 8,76 Гц, 1 Н) 2,50 (44,1=13,62, 8,79 Гц, 1 Н) 3,51 - 3,84 (т, 4 Н) 4,07 (я, 1=6,98 Гц, 2 Н) 4,57 (1,1=8,74 Гц, 1 Н) 5,94 (δ, 1 Н) 6,61 (я, 1=6,57 Гц, 1 Н) 6,82 - 6,95 (т, 1 Н) 7,06 - 7,20 (т, 2 Н) 7,28 - 7,43 (т, 1 Н) 7,55 - 7,73 (т, 4 Н)
55ау 'Н ЯМР (400 МГц, МеОН-44): δ ррт 1,32 (4,1=6,05 Гц, 6 Н) 1,65 - 1,86 (т, 4 Н) 2,09 (44,1=13,67, 8,69 Гц, 1 Н) 2,50 (44,1=13,64, 8,86 Гц, 1 Н) 3,48 - 3,85 (т, 4 Н) 4,55 (1,1=8,71 Гц, 1 Н) 4,65 (41,1=12,08, 6,06 Гц, 1 Н) 5,92 (δ, 1 Н) 6,59 (я, 1=6,43 Гц, 1 Н) 6,91 (44,1=8,22, 1,93 Гц, 1 Н) 7,11 (1,1=2,03 Гц, 1 Н) 7,15 (4,1=7,71 Гц, 1 Н) 7,29 - 7,39 (т, 1 Н) 7,56 - 7,73 (т, 4 Н)
55а\у 'Н ЯМР (400 МГц, МеОН-44): δ ррт 1,62 - 1,93 (т, 4 Н) 2,11 (44,1=13,69, 8,76 Гц, 1 Н) 2,54 (44,1=13,69, 8,86 Гц, 1 Н) 3,46 - 4,00 (т, 4 Н) 4,59 (1,1=8,74 Гц, 1 Н) 6,01 (δ, 1 Н) 6,74 (я, 1=6,65 Гц, 1 Н) 7,75 - 8,02 (т, 4 Н) 8,20 (44,1=8,22, 5,78 Гц, 1 Н) 8,87 (4,1=5,71 Гц, 1 Н)8,97 (41,1=8,27, 1,72 Гц, 1 Н) 9,24 (4,1=2,00 Гц, 1 Н)
55ах 'Н ЯМР (400 МГц, МеОН-44): δ ррт 1,64 - 1,90 (т, 4 Н) 2,11 (44,1=13,67, 8,79 Гц, 1 Н) 2,52 (44,1=13,64, 8,86 Гц, 1 Н) 3,49 - 4,02 (т, 4 Н) 4,57 (1,1=8,71 Гц, 1 Н) 6,01 (δ, 1 Н) 6,76 (4,1=6,54 Гц, 1 Н) 7,85 (4,1=8,35 Гц, 2 Н) 8,09 (4,1=8,49 Гц, 2 Н) 8,33 - 8,54 (т, 2 Н) 8,80 - 8,99 (т, 2 Н)
55ау 'Н ЯМР (400 МГц, МеОН-44): δ ррт 1,56 - 1,91 (т, 4 Н) 2,10 (44,1=13,69, 8,66 Гц, 1 Н) 2,51 (44,1=13,81, 8,83 Гц, 1 Н) 3,53 - 3,94 (т, 5 Н) 4,56 (41,1=8,48, 4,37 Гц, 1 Н) 5,89 - 6,14 (т, 1 Н) 6,51 - 6,82 (т, 1 Н) 7,48 - 8,01 (т, 4 Н) 9,19 (δ, 1 Н)
- 162 032304
9,24 (8, 1 Н)
55аг ХН ЯМР (400 МГц, МеОН-44): δ ррт 1,60 (1,1=5,08 Гц, 4 Н) 2,00 (8, 2 Н) 2,03 2,13 (т, 1 Н) 2,26 - 2,39 (т, 1 Н) 2,52 - 2,64 (т, 4 Н) 3,07 - 3,18 (т, 1 Н) 3,26 (4, 1=11,71 Гц, 1 Н) 3,39 - 3,57 (т, 2 Н) 3,57 - 3,77 (т, 2 Н) 4,01 - 4,20 (т, 1 Н) 5,58 (8, 1 Н) 6,67 (8, 1 Н) 7,40 (44, 1=8,49, 1,07 Гц, 1 Н) 7,59 - 7,68 (т, 3 Н) 7,69 - 7,79 (т, 3 Н)
55Ьа 'Н ЯМР (400 МГц, МеОН-44): δ ррт 1,47 - 1,74 (т, 4 Н) 1,99 - 2,13 (т, 1 Н) 2,26 2,40 (т, 1 Н) 2,55 (8, 3 Н) 3,07 - 3,19 (т, 1 Н) 3,21 3,29 (т, 1Н) 3,48 (4,1=4,88 Гц, 2 Н) 3,65 (4,1=3,32 Гц, 2 Н) 4,01 (8, 3 Н) 4,10 (44,1=8,98, 7,22 Гц, 1 Н) 5,59 (8, 1 Н) 6,69 (4,1=7,03 Гц, 1 Н) 7,41 (44,1=8,49, 1,07 Гц, 1 Н) 7,58 - 7,70 (т, 3 Н) 7,70 7,84 (т, 3 Н)
55ЬЬ 'Н ЯМР (400 МГц, МеОН-44): δ ррт 1,58 (ушир. 8., 4 Н) 1,95 - 2,09 (т, 1 Н) 2,24 2,38 (т, 1 Н) 2,63 (8, 3 Н) 3,01 - 3,14 (т, 1 Н) 3,17 3,25 (т, 1 Н) 3,38-3,54 (т, 2 Н) 3,55-3,74 (т, 2Н)
55Ьс 'Н ЯМР (400 МГц, МеОН-44): δ ррт 1,62 (ушир. 8., 4 Н) 1,97 - 2,09 (т, 1 Н) 2,24 2,36 (т, 1 Н) 3,07 (8, 3 Н) 3,18 - 3,27 (т, 1 Н) 3,55 (8, 4 Н) 3,60 - 3,75 (т, 2 Н) 3,96 4,07 (т, 1 Н) 5,59 (8, 1 Н), 6,61 - 6,75 (т, 1 Н) 7,54 - 7,61 (т, 1 Н) 7,66 (8, 3 Н) 7,72 (8, 2 Н) 7,95 - 8,08 (т, 1 Н)
55Ь<Д 'Н ЯМР (400 МГц, МеОН-44): δ ррт 1,50 - 1,68 (т, 4 Н) 1,86 - 2,01 (т, 1 Н) 2,11 2,28 (т, 1 Н) 2,77 - 2,91 (т, 1 Н) 3,04 - 3,13 (т, 1 Н) 3,40 - 3,57 (т, 2 Н) 3,59 - 3,74 (т, 2 Н) 3,76 - 3,88 (т, 1 Н) 5,54 - 5,66 (т, 1 Н) 6,61 - 6,79 (т, 1 Н) 7,67 - 7,77 (т, 2 Н) 7,81 - 7,97 (т, 3 Н) 7,99 - 8,09 (т, 1 Н) 8,16 - 8,27 (т, 2 Н) 8,41 - 8,53 (т, 1 Н) 9,21 - 9,33 (т, 1 Н)
55Ье 'Н ЯМР (400 МГц, МеОН-44): δ ррт 1,50 - 1,65 (т, 4 Н) 1,92 - 2,00 (т, 1 Н) 2,14 2,28 (т, 1 Н) 2,84 - 2,94 (т, 1 Н) 3,04 - 3,16 (т, 1 Н) 3,40 - 3,57 (т, 2 Н) 3,58 - 3,73 (т, 2 Н) 3,79 - 3,91 (т, 1 Н) 5,59 (8, 1 Н) 6,62 - 6,78 (т, 1 Н) 7,64 - 7,75 (т, 2 Н) 7,86 (4,1=8,59 Гц, 3 Н) 8,01 - 8,09 (т, 1 Н) 8,10 - 8,20 (т, 1 Н) 8,35 - 8,42 (т, 1 Н) 8,43 - 8,48 (т, 1 Н) 9,25 - 9,37 (т, 1 Н)
55Ы 'Н ЯМР (400 МГц, МеОН-44): δ ррт 1,61 (ушир. 8., 4 Н) 1,94 - 2,04 (т, 1 Н) 2,28 (8, 7 Н) 2,92 - 3,06 (т, 1 Н) 3,11 - 3,23 (т, 1 Н) 3,53 (8, 4 Н) 3,59 - 3,75 (т, 2 Н) 3,89 - 4,02 (т, 1 Н) 5,58 (8, 1 Н) 6,60 - 6,70 (т, 1 Н) 7,43 (8, 2 Н) 7,57 - 7,74 (т, 6 Н)
55Ьё 'Н ЯМР (400 МГц, МеОН-44): δ ррт 1,56 (4,1=4,69 Гц, 4 Н) 1,78 - 1,95 (т, 1 Н) 2,07 - 2,22 (т, 1 Н) 2,69 - 2,83 (т, 1 Н) 2,96 - 3,09 (т, 1 Н) 3,38 - 3,54 (т, 2 Н) 3,56 - 3,69 (т, 2 Н) 3,70 - 3,79 (т, 1 Н) 5,57 (8, 1 Н) 6,59 - 6,77 (т, 1 Н) 7,51 - 7,61 (т, 1 Н) 7,68 (4,1=8,00 Гц, 2 Н) 7,83 (4,1=8,20 Гц, 2 Н) 8,11 (8, 2 Н) 8,20 (8, 1 Н) 8,38 8,50 (т, 1 Н) 8,77 - 8,92 (т, 1 Н)
55Ы1 'Н ЯМР (400 МГц, МеОН-44): δ ррт 1,57 (ушир. 8., 4 Н) 1,84 - 2,03 (т, 1 Н) 2,12 2,29 (т, 1 Н) 2,91 (8, 1 Н) 3,04 - 3,16 (т, 1 Н) 3,38 - 3,55 (т, 2 Н) 3,56 - 3,73 (т, 2 Н) 3,78 - 3,96 (т, 1 Н) 5,58 (8, 1 Н) 6,60 - 6,80 (т, 1 Н) 7,47 - 7,58 (т, 1 Н) 7,69 (4, 1=8,20 Гц, 2 Н) 7,83 (4,1=8,20 Гц, 2 Н) 7,93 (4,1=1,17 Гц, 1 Н) 8,02 (4,1=8,59 Гц, 1 Н) 8,25 (8, 1 Н) 8,37 (δ, 1 Н) 8,87 (4,1=2,93 Гц, 1 Н)
55Ы 'Н ЯМР (400 МГц, МеОН-4 4): δ ррт 1,56 (4,1=5,08 Гц, 4 Н) 1,76 - 1,88 (т, 1 Н) 2,05 - 2,20 (т, 1 Н) 2,63 - 2,81 (т, 1 Н) 2,94 - 3,07 (т, 1 Н) 3,37 - 3,54 (т, 2 Н) 3,55 - 3,79 (т, 3 Н) 5,58 (δ, 1Н) 6,61 - 6,78 (т, 1 Н) 7,71 (4,1=8,20 Гц, 2 Н) 7,86 (4, 1=8,40 Гц, 2 Н) 8,17 (δ, 2 Н) 8,32 (δ, 1 Н) 8,89 (44,1=12,98, 1,66 Гц, 2 Н)
55Ь| 'Н ЯМР (400 МГц, МеОН-44): δ ррт 1,54 - 1,72 (т, 4 Н) 2,01 - 2,13 (т, 1 Н) 2,27 -
- 163 032304
2,41 (ш, 1 Н) 3,06 - 3,16 (ш, 3 Н) 3,18 (8, 3 Н) 3,22 - 3,30 (ш, 1 Н) 3,41 - 3,59 (ш, 2 Н) 3,67 (8, 4 Н) 4,02 - 4,16 (ш, 1 Н) 5,53 - 5,66 (ш, 1 Н) 6,61 - 6,74 (ш, 1 Н) 7,54 7,57 (ш, 1 Н) 7,61 - 7,67 (ш, 3 Н) 7,70 - 7,80 (ш, 2 Н) 7,96 - 8,06 (ш, 1 Н)
55Ьк 'Н ЯМР (400 МГц, МеОН-64): δ ррт 1,54 - 1,72 (т, 4 Н) 2,05 - 2,18 (т, 1 Н) 2,29 2,43 (т, 1 Н) 3,08 - 3,20 (т, 1 Н) 3,24 - 3,29 (т, 1 Н) 3,43 - 3,76 (т, 4 Н) 4,05 - 4,17 (т, 1 Н) 5,57 - 5,67 (т, 1 Н) 6,64 - 6,79 (т, 1 Н) 7,65 - 7,76 (т, 2 Н) 7,83 - 7,94 (т, 2 Н) 8,08 - 8,19 (т, 1 Н) 8,32 - 8,48 (т, 2 Н) 9,21 - 9,33 (т, 1 Н) 9,56 - 9,67 (т, 1 Н)
55Ьр 'Н ЯМР (400 МГц, МеОН-64): δ ррт 1,60 (ς, 1 = 5,9, 5,2 Гц, 4Н), 1,98 (т, 5Н), 2,32 (66,1 = 13,4, 9,3 Гц, 1Н), 3,12(6,1= 11,8 Гц, 1Н), 3,25 (6,1 = 11,7 Гц, 1Н), 3,50 (т, 4Н), 3,61 (т, 4Н), 4,08 (66,1 = 9,2, 7,2 Гц, 1Н), 5,57 (8, 1Н), 6,67 (ς, 1 = 7,1 Гц, 1Н), 7,61 (666,1 = 356,8, 7,9, 5,7 Гц, 4Н), 7,71 (т, 4Н)
55сс 'Н ЯМР (400 МГц, МеОН-64): δ ррт 0,09 (6,1 = 1,2 Гц, ОН), 1,28 (8, ОН), 1,61 (ς, 1 = 5,3 Гц, ОН), 1,92 (т, ОН), 2,05 (66,1 = 13,3, 7,3 Гц, ОН), 2,32 (т, ОН), 3,10 (8, ОН), 3,29 (8, 2Н), 3,53 (8, ОН), 3,65 (8, 1Н), 3,80 (66,1 = 16,8, 1,2 Гц, ОН), 4,07 (ί, 1 = 8,2 Гц, ОН), 4,89 (6,1 = 3,8 Гц, ОН), 5,56 (6,1 = 1,2 Гц, ОН), 5,99 (т, ОН), 6,60 (т, ОН), 7,21 (66,1 = 8,4, 1,2 Гц, ОН), 7,48 (6,1 = 1,2 Гц, 1Н)
55се 'Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-66): δ ррт 1,58 (ς, 1 = 6,7, 6,1 Гц, 4Н), 1,94 (66,1 = 13,2, 9,1 Гц, 1Н), 2,39 (66,1 = 13,3, 8,6 Гц, 1Н), 3,20 (8, 2Н), 3,80 (т, ЗН), 4,54 (ί, 1 = 8,4 Гц, 1Н), 5,74 (8, 1Н), 6,31 (8, 2Н), 6,90 (ς, 1 = 7,2 Гц, 1Н), 7,49 (ί, 1 = 6,5 Гц, ЗН), 7,76 (т, 6Н), 9,01 (61,1 = 21,8, 11,9 Гц, 1Н), 9,74 (6,1 = 11,9 Гц, 1Н)
55сё 'Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-66): δ ррт 1,59 (т, 4Н), 2,00 (8, 7Н), 2,41 (т, 1Н), 3,20 (8, 2Н), 3,60 (т, 4Н), 3,83 (т, 1Н), 4,53 (6,1 = 8,7 Гц, 1Н), 5,74 (8, 1Н), 6,34 (66,1 = 28,1, 14,7 Гц, 2Н), 6,91 (ς, 1 = 7,4 Гц, 1Н), 7,24 (т, 5Н), 7,67 (6,1 = 7,8 Гц, 2Н), 8,99 (8, 1Н), 9,77 (6,1 = 8,4 Гц, 1Н)
55с] 'Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-66): δ ррт 1,29 (6,1 = 6,8 Гц, 6Н), 1,58 (т, 4Н), 1,94 (66,1 = 13,2, 9,2 Гц, 1Н), 2,39 (66,1 = 13,4, 8,6 Гц, 1Н), 2,99 (Ьер1,1 = 7,1 Гц, 1Н), 3,19 (8, 2Н), 3,59 (т, 4Н), 4,55 (6,1 = 9,2 Гц, 1Н), 5,73 (8, 1Н), 6,28 (т, 2Н), 6,81 (ς, 1 = 7,4 Гц, 1Н), 7,41 (6,1 = 7,9 Гц, 2Н), 7,65 (т, 4Н), 7,78 (6,1 = 8,0 Гц, 2Н), 8,97 (6,1 = 13,6 Гц, 1Н), 9,76 (8, 1Н)
55ск 'Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-66): δ ррт 0,99 (8, 1Н), 1,31 (6,1 = 6,9 Гц, 7Н), 1,58 (т, 4Н), 1,94 (66,1 = 13,2, 9,2 Гц, 1Н), 2,39 (66,1 = 13,4, 8,6 Гц, 1Н), 3,02 (Ьер1,1 = 7,2 Гц, 1Н), 3,19 (8, 2Н), 3,55 (666,1 = 19,7, 12,2, 5,9 Гц, 2Н), 3,86 (8, 2Н), 4,05 (8, 1Н), 4,54 (ς, 1 = 8,9, 6,7 Гц, 1Н), 5,73 (8, 1Н), 6,31 (т, 2Н), 6,81 (ς, 1 = 7,3 Гц, 1Н), 7,46 (т, 5Н), 7,65 (6,1 = 8,0 Гц, 2Н), 7,79 (6,1 = 8,0 Гц, 2Н), 8,96 (61,1 = 20,8, 8,6 Гц, 1Н), 9,77 (6,1 = 8,5 Гц, 1Н)
55ср 'Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-66): δ ррт 1,29 (8, 1Н), 1,57 (66,1 = 9,4, 5,0 Гц, 12Н), 1,94 (66,1 = 13,3, 9,1 Гц, ЗН), 2,28 (8, 9Н), 2,41 (т, 4Н), 2,61 (6,1 = 7,4 Гц, 1Н), 3,19 (8, 7Н), 3,59 (т, 13Н), 4,15 (8, 1Н), 4,55 (6,1 = 8,4 Гц, 4Н), 5,75 (8, ЗН), 6,38 (т, 5Н), 6,87 (ς, 1 = 7,4 Гц, ЗН), 7,46 (т, 22Н), 8,98 (т, ЗН), 9,76 (т, ЗН)
55ся 'Н ЯМР (400 МГц, МеОН-64): δ ррт 1,60 (т, 4Н), 2,05 (т, 1Н), 2,34 (8, 7Н), 3,12 (6,1 = 11,5 Гц, 1Н), 3,24 (6,1 = 11,5 Гц, 1Н), 3,49 (т, 2Н), 3,64 (6ς, 1 = 12,6, 6,5, 4,7 Гц, 2Н), 4,08 (ί, 1 = 8,2 Гц, 1Н), 5,56 (8, 1Н), 6,64 (ς, 1 = 7,1 Гц, 1Н), 6,99 (8, 1Н), 7,21 (8, 2Н), 7,59 (т, 5Н)
55сг 'Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-66): δ ррт 1,29 (8, 1Н), 1,58 (6ς, 1 = 11,6, 7,5, 7,1 Гц, 11Н), 1,94 (66,1 = 13,3, 9,1 Гц, ЗН), 2,15 (8, ОН), 2,39 (66,1 = 13,3, 8,6 Гц, ЗН), 2,61 (6,1 = 8,8 Гц, ЗН), 3,05 (8, ОН), 3,19 (8, 6Н), 3,40 (8, 1Н), 3,54 (к, 1 = 6,4 Гц, ЗН),
- 164 032304
3,81 (ш, 4Н), 4,01 (аа, 1 = 19,9, 11,7 Гц, 1Н), 4,16 (8, 1Н), 4,54 (1,1 = 8,6 Гц, ЗН), 5,73 (8, ЗН), 6,28 (ά, 1 = 15,5 Гц, 5Н), 6,81 (ς, 1 = 7,3 Гц, ЗН), 7,63 (ш, 11Н), 7,86 (00, 1 = 17,4, 7,8 Гц, 8Н), 8,99 (άς, 1 = 23,7, 15,7, 12,4 Гц, 2Н), 9,72 (8, ЗН)
55с§ 'Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб): δ ррш 1,57 (ш, 1 = 8,0, 6,2 Гц, 8Н), 1,94 (аа, 1 = 13,2, 9,2 Гц, 2Н), 2,23 (8, 6Н), 2,34 (8, 8Н), 3,20 (8, 5Н), 3,57 (0р, 1 = 22,0, 7,4, 6,0 Гц, 9Н), 4,54 (1,1 = 8,4 Гц, ЗН), 5,76 (8, 2Н), 6,34 (а, 1 = 14,9 Гц, 1Н), 6,45 (8, 1Н), 6,86 (ς, 1 = 7,4 Гц, 2Н), 7,18 (ш, 6Н), 7,56 (аа, 1 = 46,1, 7,8 Гц, 8Н), 8,99 (ш, 2Н), 9,77 (а, 1 = 15,0 Гц, 2Н)
55с1 'Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб): δ ррш 0,97 (1,1 = 7,3 Гц, ЗН), 1,50 (ш, 9Н), 1,94 (аа, 1 = 13,3, 9,2 Гц, 1Н), 2,39 (аа, 1 = 13,3, 8,6 Гц, 1Н), 2,67 (ς, 1 = 6,9, 6,2 Гц, 2Н), 3,19 (8, 2Н), 3,57 (ш, 5Н), 3,85 (ш, 1Н), 4,06 (а, 1 = 16,1 Гц, 1Н), 4,54 (ш, 1Н), 5,74 (8, 1Н), 6,31 (8, 2Н), 6,81 (ς, 1 = 7,3 Гц, 1Н), 7,35 (а, 1 = 7,8 Гц, 2Н), 7,64 (а, 1 = 7,8 Гц, 4Н), 7,78 (а, 1 = 8,0 Гц, 2Н), 8,96 (ш, 1Н), 9,73 (а, 1 = 8,2 Гц, 1Н)
55су 'н ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб): δ ррш 1,29 (8, 1Н), 1,38 (8, 1Н), 1,58 (ч0, 1 = 12,6, 8,1, 7,6 Гц, 11Н), 1,95 (ш, 8Н), 2,43 (ш, 5Н), 2,94 (1,1 = 10,0 Гц, 1Н), 3,08 (аа, 1 = 16,3, 7,0 Гц, 1Н), 3,19 (8, 6Н), 3,33 (8, 8Н), 3,52 (ш, 4Н), 3,82 (ш, 5Н), 4,11 (ш, 4Н), 4,53 (01,1 = 12,6, 6,0 Гц, ЗН), 5,75 (8, 2Н), 6,20 (8, 1Н), 6,28 (0,1 = 9,3 Гц, 2Н), 6,48 (8, ЗН), 6,84 (ς, 1 = 7,3 Гц, 2Н), 7,56 (8, 1Н), 7,93 (ш, 21Н), 8,98 (00,1 = 13,6, 8,0 Гц, 2Н), 9,71 (ш, 2Н)
55с\у 'н ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб): δ ррш 1,29 (8, 1Н), 1,58 (00,1 = 7,3, 4,2 Гц, 8Н), 1,94 (аа, 1 = 13,2, 9,1 Гц, 2Н), 2,14 (0,1 = 1,4 Гц, ОН), 2,40 (8, 8Н), 2,49 (0,1 = 9,3 Гц, ОН), 3,03 (ш, 1Н), 3,19 (8, 5Н), 3,55 (ш, ЗН), 3,81 (1,1 = 8,1 Гц, ОН), 4,00 (ш, 8Н), 4,24 (ш, ОН), 4,35 (ш, 1Н), 4,54 (ш, 2Н), 5,74 (8, 2Н), 6,31 (ш, ЗН), 6,80 (ς, 1 = 7,3 Гц, 2Н), 7,34 (0,1 = 7,8 Гц, 4Н), 7,64 (0,1 = 8,1 Гц, 8Н), 7,78(ш, 4Н), 8,99 (ς, 1 = 8,5, 7,4 Гц, 2Н), 9,74 (8, 2Н)
55сх 'Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-06): δ ррш 1,29 (8, 1Н), 1,59 (ш, 11Н), 1,94 (00,1 = 13,3, 9,1 Гц, ЗН), 2,43 (8, 11Н), 2,61 (0,1 = 9,0 Гц, 1Н), 3,19 (8, 6Н), 3,58 (ш, 11Н), 4,13 (8, 1Н), 4,54 (ш, 6Н), 5,75 (8, 2Н), 6,26 (8, 1Н), 6,34 (8, 1Н), 6,42 (8, 2Н), 6,81 (ς, 1 = 7,3 Гц, ЗН), 7,27 (0,1 = 7,5 Гц, ЗН), 7,58 (ш, 20Н), 8,98 (8, ЗН), 9,77 (0,1 = 9,9 Гц, ЗН)
550Ь 'Н ЯМР (400 МГц, МеОН-04): δ ррш 1,24 (ш, 8Н), 1,76 (00,1 = 12,6, 6,8 Гц, 9Н), 2,01 (8, ЗН), 2,12 (ш, 4Н), 2,51 (00,1 = 13,6, 8,8 Гц, ЗН), 2,63 (10,1 = 7,6, 5,4 Гц, 4Н), 2,90 (ш, 6Н), 3,36 (0,1 = 12,8 Гц, 7Н), 3,63 (01,1 = 11,5, 5,0 Гц, 4Н), 3,76 (ш, 4Н), 4,11 (ςθ, 1 = 7,1, 3,6 Гц, 4Н), 4,56 (1,1 = 8,7 Гц, ЗН), 4,94 (8, 2Н), 6,62 (Ος, 1 = 19,2, 6,7 Гц, ЗН), 7,02 (01,1 = 6,2, 2,0 Гц, ЗН), 7,16 (ш, 2Н), 7,38 (ш, 2Н), 7,65 (ш, 9Н), 7,84 (ш, 1Н)
550с 'Н ЯМР (400 МГц, МеОН-04): δ ррш 1,58 (1,1 = 5,4 Гц, 4Н), 2,02 (00,1 = 13,4, 7,0 Гц, 1Н), 2,29 (аа, 1 = 13,4, 9,1 Гц, 1Н), 3,08 (а, 1 = 11,6 Гц, 1Н), 3,21 (а, 1 = 11,5 Гц, 1Н), 3,46 (001,1 = 20,6, 13,2, 5,7 Гц, 2Н), 3,61 (0,1 = 16,6 Гц, 2Н), 4,05 (1,1 = 8,1 Гц, 1Н), 4,94 (8, ЮН), 5,58 (8, 1Н), 6,69 (ς, 1 = 7,2 Гц, 1Н), 7,66 (0,1 = 8,0 Гц, 2Н), 7,79 (0,1 = 7,9 Гц, 2Н), 8,00 (00,1 = 8,9, 1,9 Гц, 1Н), 8,12 (ш, ЗН), 8,79 (0,1 = 2,7 Гц, 1Н)
5500 'Н ЯМР (400 МГц, МеОН-04): δ ррш 1,05 (1,1 = 7,4 Гц, ЗН), 1,29 (0,1 = 5,8 Гц, 1Н), 1,59 (ς, 1 = 5,8, 5,0 Гц, 4Н), 1,80 (к, 1 = 6,9 Гц, 2Н), 2,04 (00,1 = 13,5, 7,1 Гц, 1Н), 2,32 (аа, 1 = 13,4, 9,2 Гц, 1Н), 3,11 (а, 1 = 11,8 Гц, 1Н), 3,23 (а, 1 = 12,0 Гц, 1Н), 3,47 (001,1 = 20,6, 13,1, 6,1 Гц, 2Н), 3,64 (ш, 2Н), 3,96 (1,1 = 6,4 Гц, 2Н), 4,07
- 165 032304
(άά, 1 = 9,1, 7,3 Гц, ΙΗ), 5,55 (8, ΙΗ), 6,62 (ς, 1 = 7,1 Гц, ΙΗ), 6,97 (ш, 2Η), 7,56 (ш, 6Η)
55άε 'Η ЯМР (400 МГц, МеОН-άά): δ ррт 1,15 (1,1 = 7,0 Гц, ЗН), 1,26 (1,1 = 7,1 Гц, ЗН), 1,61 (я, I = 5,9, 5,1 Гц, 4Н), 2,05 (άά, I = 13,4, 7,2 Гц, 1Н), 2,32 (άά, I = 13,4, 9,2 Гц, 1Н), 3,11 (ά, 1= 11,8 Гц, 1Н), 3,24 (ά, 1 = 11,6 Гц, 1Н), 3,35 (т, ЗН), 3,56 (άάάά, I = 47,5, 27,9, 14,5, 7,8 Гц, 6Н), 4,07 (άά, 1 = 9,2, 7,1 Гц, 1Н), 4,92 (8, 17Н), 5,57 (8, 1Н), 6,66 (я, 1 = 7,1 Гц, 1Н), 7,46 (т, 2Н), 7,62 (ά, 1 = 8,1 Гц, 2Н), 7,71 (т, 4Н)
55άί 'н ЯМР (400 МГц, ΜεΟΗ-ά4): δ ррт 1,28 (8, 1Н), 1,64 (т, 4Н), 2,07 (άά, 1 = 13,5, 7,6 Гц, 1Н), 2,39 (άά, I = 13,5, 9,0 Гц, 1Н), 3,17 (ά, I = 11,7 Гц, 1Н), 3,27 (ά, I = 12,0 Гц, 2Н), 3,53 (άί, 1 = 22,9, 7,5 Гц, 2Н), 3,67 (ίά, 1 = 13,8, 13,2, 6,4 Гц, 2Н), 4,26 (1,1 = 8,3 Гц, 1Н), 4,87 (т, ЗН), 6,66 (я, 1 = 7,0 Гц, 1Н), 7,63 (ά, 1 = 8,1 Гц, 2Н), 7,74 (т, 4Н), 7,96 (т, 2Н)
55άβ 'Н ЯМР (400 МГц, ΜεΟΗ-ά4): δ ррт 1,31 (άά, 1 = 17,3, 3,8 Гц, 2Н), 1,62 (т, 4Н), 2,06 (άά, 1 = 13,5, 7,4 Гц, 1Н), 2,36 (άά, 1 = 13,5, 9,1 Гц, 1Н), 2,93 (δ, ЗН), 3,15 (ά, 1 = 11,9 Гц, 1Н), 3,26 (ά, 1 = 11,6 Гц, 1Н), 3,51 (т, 2Н), 3,64 (άς, 1 = 12,1, 6,4, 5,1 Гц, 2Н), 4,18 (άά, 1 = 9,1, 7,5 Гц, 1Н), 4,93 (ά, 1 = 1,7 Гц, 19Н), 6,66 (я, 1 = 7,1 Гц, 1Н), 7,63 (ά, 1 = 8,1 Гц, 2Н), 7,72 (άά, 1 = 8,3, 5,9 Гц, 4Н), 7,89 (т, 2Н)
55ά1ι 'Н ЯМР (400 МГц, ΜεΟΗ-ά4): δ ррт 1,60 (я, I = 6,0, 5,0 Гц, 4Н), 2,03 (άά, I = 13,4, 7,2 Гц, 1Н), 2,31 (άά, 1 = 13,4, 9,2 Гц, 1Н), 2,59 (άί, 1 = 24,2, 5,7 Гц, 6Н), 3,10 (ά, 1 = 11,7 Гц, 1Н), 3,23 (ά, I = 11,9 Гц, 1Н), 3,62 (т, ЮН), 4,06 (άά, I = 9,2, 7,2 Гц, 1Н), 4,87 (8, 1Н), 5,57 (8, 1Н), 6,66 (я, 1 = 7,1 Гц, 1Н), 7,62 (ά, 1 = 8,1 Гц, 2Н), 7,72 (т, 4Н), 7,91 (т, 2Н)
55άΐ 'н ЯМР (400 МГц, ΜεΟΗ-ά4): δ ррт 1,61 (ά, 1 = 5,5 Гц, 4Н), 2,05 (άά, 1 = 13,4, 7,1 Гц, 1Н), 2,32 (άά, I = 13,4, 9,3 Гц, 1Н), 3,15 (8, 4Н), 3,25 (ά, I = 11,6 Гц, 1Н), 3,50 (άί, 1 = 20,2, 7,0 Гц, 2Н), 3,64 (т, 2Н), 4,09 (άά, 1 = 9,2, 7,1 Гц, 1Н), 5,58 (8, 1Н), 6,68 (я, I = 7,2 Гц, 1Н), 7,65 (ά, I = 8,0 Гц, 2Н), 7,73 (ά, I = 8,4 Гц, 2Н), 7,88 (ά, I = 8,4 Гц, 2Н), 8,01 (т, 2Н)
55ά) 'Н ЯМР (400 МГц, ΜεΟΗ-ά4): δ ррт 1,28 (8, 1Н), 1,60 (я, 1 = 6,4, 5,0 Гц, 4Н), 2,03 (άά, 1 = 13,4, 7,1 Гц, 1Н), 2,31 (άά, 1 = 13,4, 9,2 Гц, 1Н), 3,10 (ά, 1 = 11,7 Гц, 1Н), 3,23 (ά, 1 = 11,8 Гц, 1Н), 3,48 (т, 2Н), 3,63 (т, 2Н), 4,06 (άά, 1 = 9,2, 7,1 Гц, 1Н), 5,57 (8, 1Н), 6,67 (ς, 1 = 7,1 Гц, 1Н), 7,68 (т, 4Н), 7,79 (т, 2Н), 7,96 (т, 2Н)
55Нк 'Н ЯМР (400 МГц, ΜεΟΗ-ά4): δ ррт 1,29 (ά, 1 = 3,6 Гц, 1Н), 1,63 (я, 1 = 5,8 Гц, 5Н), 2,07 (άά, 1 = 13,5, 7,5 Гц, 1Н), 2,37 (άά, 1 = 13,5, 9,0 Гц, 1Н), 3,04 (δ, ЗН), 3,15 (ά, 1 = 24,6 Гц, 6Н), 3,27 (т, 1Н), 3,52 (άί, 1 = 24,6, 8,3 Гц, 2Н), 3,65 (т, 2Н), 4,23 (1,1 = 8,1 Гц, 1Н), 6,66 (ς, I = 7,0 Гц, 1Н), 7,51 (ά, I = 8,1 Гц, 2Н), 7,68 (т, 6Н)
55ά1 'Н ЯМР (400 МГц, ΜεΟΗ-ά4): δ ррт 1,29 (т, ЗН), 1,60 (я, I = 6,1, 4,7 Гц, 4Н), 2,05 (άά, 1 = 13,2, 7,0 Гц, 1Н), 2,32 (άά, I = 13,5, 9,2 Гц, 1Н), 3,13 (ά, I = 11,6 Гц, 1Н), 3,26 (т, 5Н), 3,48 (άάά, 1 = 26,8, 12,6, 5,3 Гц, 2Н), 3,64 (ίά, 1 = 19,2, 16,1, 9,2 Гц, 2Н), 3,78 (δ, 1Н), 3,90 (т, ЗН), 4,10 (άά, 1 = 9,2, 7,1 Гц, 1Н), 4,95 (δ, 13Н), 5,56 (8, 1Н), 6,67 (я, I = 7,0 Гц, 1Н), 7,67 (т, 7Н)
55άηι 'Н ЯМР (400 МГц, ΜεΟΗ-ά4): δ ррт 1,06 (1,1 = 7,4 Гц, 4Н), 1,59 (ά, 1 = 6,1 Гц, 5Н), 1,82 (0я, I = 14,1, 6,6 Гц, 2Н), 2,02 (άά, 1 = 13,4, 7,2 Гц, 1Н), 2,30 (άά, 1 = 13,5, 9,2 Гц, 1Н), 3,07 (ά, 1 = 11,6 Гц, 1Н), 3,21 (т, 2Н), 3,48 (άί, 1 = 20,5, 6,6 Гц, 2Н), 3,65 (ά, 1 = 15,7 Гц, 2Н), 4,03 (ίά, 1 = 7,7, 6,5, 5,1 Гц, ЗН), 4,91 (т, 1Н), 5,55 (δ, 1Н), 6,63 (я, I = 7,2 Гц, 1Н), 7,13 (1,1 = 8,7 Гц, 1Н), 7,38 (т, 2Н), 7,59 (я, I = 8,4 Гц, 4Н)
55άη Ή ЯМР (400 МГц, ΜεΟΗ-ά4): δ ррт 1,28 (ά, 1 = 2,6 Гц, ΙΗ), 1,43 (ί, 1 = 6,9 Гц, ЗН), 1,60 (я, I = 5,8 Гц, 4Н), 2,05 (άά, I = 13,1, 7,0 Гц, 1Н), 2,33 (άά, 1 = 13,4, 9,0 Гц, 1Н), 3,12 (ά, 1 = 11,4 Гц, 1Н), 3,25 (ά, 1 = 11,4 Гц, 1Н), 3,48 (т, 2Н), 3,65 (я, I = 12,5, 10,8 Гц, 2Н), 4,11 Щя, I = 16,7, 8,5, 7,7 Гц, ЗН), 5,56 (δ, 1Н), 6,63 (я, I = 7,0 Гц, 1Н), 7,13 (ί, 1 = 8,6 Гц, 1Н), 7,38 (т, 2Н), 7,59 (я, I = 8,1 Гц, 4Н)
55άο 'Н ЯМР (400 МГц, ΜεΟΗ-ά4): δ ррт 1,40 (ί, 1 = 7,0 Гц, ЗН), 1,60 (я, I = 5,9, 5,1 Гц, 4Н), 2,05 (άά, I = 13,4, 7,2 Гц, 1Н), 2,33 (άά, I = 13,4, 9,2 Гц, 1Н), 3,12 (ά, 1 = 11,7 Гц, 1Н), 3,24 (ά, 1 = 11,7 Гц, 1Н), 3,47 (άάί, 1 = 20,2, 12,7, 5,6 Гц, 2Н), 3,64 (т, 2Н), 4,07 (р, I = 7,1 Гц, ЗН), 5,56 (δ, 1Н), 6,62 (я, I = 7,1 Гц, 1Н), 6,97 (т, 2Н), 7,57 (т, 6Н)
55άρ 'Н ЯМР (400 МГц, ΜεΟΗ-ά4): δ ррт 1,28 (δ, ΙΗ), 1,64 (ά, 1 = 6,8 Гц, 5Η), 2,07 (άά, 1 = 13,5, 7,6 Гц, ΙΗ), 2,38 (άά, 1 = 13,5, 9,1 Гц, Ш), 3,17 (ά, 1 = 11,8 Гц, ΙΗ), 3,27 (ά, ά = 11,8 Гц, ΙΗ), 3,52 (т, ΙΗ), 3,66 (т, ΙΗ), 4,24 (ί, 1 = 8,3 Гц, ΙΗ), 6,70 (ρ, 1 = 7,2 Гц, ΙΗ), 7,72 (ά, 1 = 8,1 Гц, ЗН), 7,90 (т, ЗН), 8,28 (т, ЗН), 8,53 (т, 1Н), 9,31 (ά, 1 = 5,9 Гц, 1Н)
55άς 'Н ЯМР (400 МГц, ΜεΟΗ-ά4): δ ррт 7,62 - 7,49 (т, 4Н), 7,33 - 7,24 (т, 2Н), 6,76 (ά, 1 = 8,3 Гц, 1Н), 6,62 (я, I = 7,2 Гц, 1Н), 5,53 (δ, 1Н), 4,19 - 4,12 (т, 2Н), 4,08 (άά, 1 = 9,1, 7,3 Гц, 1Н), 3,61 (δ, 2Н), 3,44 (άάί, 1 = 20,8, 13,4, 6,0 Гц, 2Н), 3,22 (ά, 1 = 11,7 Гц, 1Н), 3,10 (ά, 1 = 11,7 Гц, 1Н), 2,80 (ί, 1 = 6,5 Гц, 2Н), 2,30 (άά, 1 = 13,5, 9,2 Гц, 1Н), 2,00 (άάά, 1 = 17,2, 12,5, 6,7 Гц, ЗН), 1,57 (я, I = 5,9, 4,6 Гц, 4Н), 1,27 (8, 1Н)
- 166 032304
Пример 56. (8)-8-(2-Амино-6-((В)-2,2,2-трифтор-1-(4-(1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-6-ил)фенил)этокси)пиримидин-4 -ил)-2,8 -диазаспиро [4.5] декан-3 -карбоновая кислота
Гидролиз (8)-этил-8-(2-амино-6-((В)-2,2,2-трифтор-1-(1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-6-ил)этокси)пиримидин-4-ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3-карбоксилата (побочного продукта, полученного при снятии защитной группы Ν-СВ/ согласно примеру 55Ь1) с применением общего способа с Ь1ОН позволил получить указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества грязно-белого цвета.
’Н ЯМР (400 МГц, МеОН-й4): δ ррт 1,54-1,72 (т, 4н), 2,07-2,14 (т, ’Н), 2,29-2,4’ (т, ’Н), 3,09-3,18 (т, ’Н), 3,22-3,29 (т, ’Н), 3,36-3,42 (т, 4Н), 3,43-3,58 (т, 2Н), 3,60-3,80 (т, 2Н), 4,03-4,17 (т, ’Н), 5,49 5,65 (т, ’Н), 6,50-6,67 (т, 2Н), 6,77-6,92 (т, 2Н), 7,43-7,63 (т, 4Н). ЖХМС (МН+): 585.
Пример 57. (8)-8-(2-Амино-6-((В)-1-(3,4-дигидрохиназолин-6-ил)-2,2,2-трифторэтокси)пиримидин4-ил)-2,8 -диазаспиро [4.5] декан-3 -карбоновая кислота
Гидролиз (8)-этил-8-(2-амино-6-((В)-’-(3,4-дигидрохиназолин-6-ил)-2,2,2-трифторэтокси)пиримидин-4-ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3-карбоксилата (побочного продукта, полученного при снятии защитной группы Ν-СВ/ согласно пример 55Ьк) с применением общего способа с ЬЮН позволил получить указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества грязно-белого цвета.
’Н ЯМР (400 МГц, МеОН-й4) δ ррт 1,54-1,66 (т, 4Н), 1,98-2,08 (т, ’Н), 2,23-2,34 (т, ’Н), 3,02-3,’’ (т, ’Н), 3,17-3,25 (т, ’Н), 3,37-3,54 (т, 2Н), 3,55-3,72 (т, 2Н), 3,97-4,08 (т, ’Н), 4,62-4,70 (т, 2Н), 5,505,58 (т, ’Н), 6,56-6,66 (т, ’Н), 6,86-6,93 (т, ’Н), 7,19-7,24 (т, ’Н), 7,25-7,3’ (т, ’Н), 7,38-7,44 (т, ’Н), 7,51-7,57 (т, 2Н), 7,57-7,64 (т, 2Н). ЖХМС (МН+): 583.
Пример 58. (8)-8-(2-Амино-6-((В)-2,2,2-трифтор-1-(1,2,3,4-тетрагидрохиназолин-6-ил)этокси)пиримидин-4-ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3-карбоновая кислота
Гидролиз (8)-этил-8-(2-амино-6-((В)-1-(3,4-дигидрохиназолин-6-ил)-2,2,2-трифторэтокси)пиримидин-4-ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3-карбоксилата (побочного продукта, полученного при снятии защитной группы Ν-СВ/ в примере 55Ьк) с применением общего способа с Ь1ОН позволил получить указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества грязно-белого цвета.
’Н ЯМР (400 МГц, МеОН-й4) δ ррт 1,57-1,68 (т, 4Н), 1,93-2,03 (т, ’Н), 2,18-2,30 (т, ’Н), 2,90-3,0’ (т, ’Н), 3,12-3,19 (т, ’Н), 3,43-3,75 (т, 4Н), 3,86-3,95 (т, ’Н), 4,00-4,07 (т, 2Н), 4,15-4,23 (т, 2Н), 5,455,64 (т, ’Н), 6,56-6,67 (т, 2Н), 7,17-7,23 (т, ’Н), 7,27-7,33 (т, ’Н), 7,49-7,55 (т, 2Н), 7,55-7,62 (т, 2Н). ЖХМС (МН+): 585.
Пример 59а. (8)-8-(2-Амино-6-((В)-1-(4-бромфенил)-2,2,2-трифторэтокси)пиримидин-4-ил)-2,8диазаспиро[4.5]декан-3-карбоновая кислота
Снятие защитной группы Ν-СВ/ проводили с применением способа В с (8)-8-(2-амино-6-((В)-1-(4бромфенил)-2,2,2-трифторэтокси)пиримидин-4-ил)-2-(бензилоксикарбонил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3карбоновой кислотой (75 мг, продуктом, полученным на стадии 3, пример 55ап) с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества белого цвета.
- 167 032304 ’Н ЯМР (400 МГц, МеОН-44): δ ррт 1,50-1,68 (т, 4Н), 1,96 (к, 2Н), 2,04 (44, 1=13,35, 7,20 Гц, 1Н), 2,31 (44, 1=13,35, 9,10 Гц, 1Н), 3,07-3,26 (т, 2Н), 3,35-3,55 (т, 2Н), 3,55-3,73 (т, 2Н), 4,06 (44, 1=9,13, 7,17 Гц, 1Н), 5,52 (к, 1Н), 6,57 (ц, 1=7,11 Гц, 1Н), 7,41 (4, 1=8,44 Гц, 2Н), 7,51-7,58 (т, 2Н); ЖХМС (МН+): 531.
Пример 59Ь. ^)-8-(2-Амино-6-((К)-2,2,2-трифтор-1-(нафтален-2-ил)этокси)пиримидин-4-ил)-2,8диазаспиро [4.5] декан-3 -карбоновая кислота
Указанное в заголовке соединение получали согласно описанию, приведенному для примера 10е, с использованием (К)-2,2,2-трифтор-1-(нафтален-2-ил)этанола в качестве исходного вещества.
’Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-46): δ ррт 1,20 (4!, 1=12,5, 5,3 Гц, 2Н), 1,47 (т, 3Н), 1,88 (44, 1=12,4, 8,0 Гц, 1Н), 2,57 (к, 1Н), 2,69 (к, 1Н), 2,80 (4, 1=12,4 Гц, 1Н), 3,36 (т, 3Н), 3,97 (4!, 1=12,3, 5,2 Гц, 2Н), 6,05 (к, 1Н), 6,37 (т, 3Н), 7,53 (т, 2Н), 7,77 (44, 1=7,5, 1,5 Гц, 1Н), 7,93 (т, 4Н); ЖХМС (МН+): 562.
Пример 59с. ^)-8-(2-Амино-6-((К)-2,2,2-трифтор-1-(4-(3-фторхинолин-6-ил)-2-метилфенил)этокси)пиримидин-4-ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3-карбоновая кислота
Стадия 1.
К раствору 4-бром-2-метилбензойной кислоты (5,0 г, 23,2 ммоль) в ДМФА (50 мл) добавляли карбонат калия (6,4 г, 46,4 ммоль) и иодметан (6,6 г, 46,479 ммоль). Полученную смесь перемешивали при КТ в течение 12 ч, затем разбавляли водой и подвергали экстракции этилацетатом. Объединенный органический слой промывали солевым раствором, сушили над №^(.')4 и концентрировали под вакуумом. Проводили очистку посредством нормальнофазной колоночной хроматографии на силикагеле с получением метил-4-бром-2-метилбензоата в виде бесцветного масла.
Стадия 2.
К раствору метил-4-бром-2-метилбензоата (2 г, 8,7 ммоль) в ТГФ (20 мл) добавляли ЬАН (663 мг,
17.5 ммоль) при 0°С. Полученную смесь перемешивали при КТ в течение 1 ч, затем разбавляли посредством ΝοΟΙ I (1,0 М, 10 мл) и подвергали экстракции этилацетатом. Объединенный органический слой промывали солевым раствором, сушили над №^(.')4 и концентрировали под вакуумом. Проводили очистку посредством нормальнофазной колоночной хроматографии на силикагеле с получением (4-бром-2метилфенил)метанола в виде бесцветного масла.
Стадия 3.
К раствору (4-бром-2-метилфенил)метанола (1,8 г, 8,1 ммоль) в СН2С12 (20 мл) добавляли периодинан Десса-Мартина (5,1 г, 12,1 ммоль) при 0°С. Полученную смесь перемешивали при КТ в течение 1 ч, затем разбавляли водой и удаляли твердое вещество путем фильтрования. Полученный фильтрат подвергали экстракции посредством СН2С12. Объединенный органический слой промывали солевым раствором, сушили над Νίοδί'Τ и концентрировали под вакуумом. Проводили очистку посредством нормальнофазной колоночной хроматографии на силикагеле с получением 4-бром-2-метилбензальдегида в виде масла желтого цвета.
Стадия 4.
К раствору 4-бром-2-метилбензальдегида (1,5 г, 7,5 ммоль) в ТГФ (20 мл) добавляли ΤМδСΡ3 (2,2 г,
15.5 ммоль) при 0°С и затем ТВАБ (1,1 мл, 1,0 М в ТГФ). Полученную смесь перемешивали при КТ в течение 1 ч, затем разбавляли посредством НС1 (3,0 М, 10 мл), перемешивали при КТ в течение 1 ч и подвергали экстракции этилацетатом. Объединенный органический слой промывали солевым раствором, сушили над Νίοδί'Τ и концентрировали под вакуумом. Проводили очистку посредством нормальнофазной колоночной хроматографии на силикагеле с получением 1-(4-бром-2-метилфенил)-2,2,2трифторэтанола в виде твердого вещества грязно-белого цвета.
Стадия 5. К раствору 1-(4-бром-2-метилфенил)-2,2,2-трифторэтанола (1,8 г, 6,7 ммоль) в СН2С12 (20 мл) добавляли периодинан Десса-Мартина (3,4 г, 8,1 ммоль) при 0°С. Полученную смесь перемешивали при КТ в течение 2 ч, затем разбавляли водой (10 мл) и фильтровали. Полученный фильтрат подвергали экстракции посредством СН2С12. Объединенный органический слой промывали солевым раствором, сушили над Νίοδί'Τ и концентрировали под вакуумом. Проводили очистку посредством нормальнофазной колоночной хроматографии на силикагеле с получением 1-(4-бром-2-метилфенил)-2,2,2-трифторэтанона в виде масла желтого цвета.
- 168 032304
Стадия 6.
Хиральное восстановление 1-(4-бром-2-метилфенил)-2,2,2-трифторэтанона с применением гидрогенизации, катализируемой иридиевым комплексом, как описано для промежуточного соединения 1, (К)-1(4-бром-2-(3-метил-1 Н-пиразол-1 -ил)фенил)-2,2,2-трифторэтанола, позволяет получить (К)-1 -(4-бром-2метилфенил)-2,2,2-трифторэтанол.
Стадия 7.
Указанное в заголовке соединение получали, как описано для (8)-8-(2-амино-6-((К)-2,2,2-трифтор1-(3'-метокси-[1,1'-бифенил]-4-ил)этокси)пиримидин-4-ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3-карбоновой кислоты (пример 55ап), стадии 4-5. В качестве участника реакции сочетания по Сузуки использовали 3фтор-6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)хинолонхинолон (№ СА8 1251731-31-3).
1Н ЯМР (400 МГц, МеОН-74): δ ррт 1,28 (з, 1Н), 1,59 (з, 4Н), 2,04 (77, 1=13,5, 7,0 Гц, 1Н), 2,31 (77, 1=13,3, 9,3 Гц, 1Н), 2,65 (з, 3Н), 3,10 (7, 1=11,7 Гц, 1Н), 3,23 (7, 1=11,5 Гц, 1Н), 3,47 (ΐ, 1=14,3 Гц, 2Н), 3,63 (ΐ, 1=13,8 Гц, 2Н), 4,07 (ΐ, 1=8,1 Гц, 1Н), 5,56 (з, 1Н), 6,87 (ς, 1=7,0 Гц, 1Н), 7,63 (7, 1=4,6 Гц, 3Н), 8,01 (7, 1=8,9 Гц, 1Н), 8,12 (т, 3Н), 8,80 (т, 1Н). ЖХМС(МН+): 611.
Пример 597. (8)-8-(2-Амино-6-((К)-1-(2-этил-4-(3-фторхинолин-6-ил)фенил)-2,2,2-трифторэтокси)пиримидин-4-ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3-карбоновая кислота
Стадия 1.
К раствору 1Т)А (10,7 мл, 21,39 ммоль) в ТГФ (20 мл) с температурой 0°С добавляли 4-бром-2метилбензойную кислоту (2 г, 9,3 ммоль) в ТГФ (5 мл). Полученную смесь перемешивали при 0°С в течение 1 ч, охлаждали до -70°С и затем Ме1 (2,3 мл, 37,20 ммоль) добавляли по каплям. Смеси позволяли нагреться до 0°С, далее ее перемешивали в течение 3 ч, а затем гасили с помощью Н2О и доводили рН до значения 1-2 посредством 3н. НС1. Далее смесь затем разбавляли водой и подвергали экстракции этилацетатом. Объединенный органический слой промывали солевым раствором, сушили над Ха28О4 и концентрировали под вакуумом. Проводили очистку посредством нормальнофазной колоночной хроматографии на силикагеле с получением 4-бром-2-этилбензойной кислоты в виде твердого вещества белого цвета.
Стадия 2.
Указанное в заголовке соединение получали, как описано выше для (8)-8-(2-амино-6-((К)-2,2,2трифтор-1-(4-(3-фторхинолин-6-ил)-2-метилфенил)этокси)пиримидин-4-ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3карбоновой кислоты (пример 59с) с использованием в качестве исходного вещества 4-бром-2этилбензойной кислоты вместо 4-бром-2-метилбензойной кислоты.
1Н ЯМР (400 МГц, МеОН-74): δ ррт 1,29 (т, 1Н), 1,41 (ΐ, 1=7,5 Гц, 3Н), 1,59 (ς, 1=6,1, 5,6 Гц, 4Н), 2,04 (77, 1=13,5, 7,1 Гц, 1Н), 2,32 (77, 1=13,4, 9,1 Гц, 1Н), 3,01 (7ΐ, 1=12,1, 7,0 Гц, 2Н), 3,12 (7, 1=11,6 Гц, 1Н), 3,24 (7, 1=11,8 Гц, 1Н), 3,48 (7ΐ, 1=21,5, 6,9 Гц, 2Н), 3,62 (т, 2Н), 4,08 (77, 1=9,1, 7,0 Гц, 1Н), 4,94 (з, 15Н), 5,56 (з, 1Н), 7,00 (ς, 1=6,9 Гц, 1Н), 7,67 (т, 3Н), 8,11 (т, 5Н), 8,80 (7, 1=2,8 Гц, 1Н). ЖХМС (МН+): 626.
Пример 60. 9-(2-Амино-6-((К)-1 -(4-хлор-2-(3 -метил-1 Н-пиразол-1 -ил)фенил)-2,2,2-трифторэтокси)пиримидин-4-ил)-3,9-диазаспиро[5,5]ундекан-2-карбоновая кислота
Стадия 1. К раствору метил-3,9-диазаспиро[5,5]ундекан-10-карбоксилата (30 мг, 0,14 ммоль) в диоксане (2 мл)/1зоРгОН (2 мл) добавляли 4-хлор-6-[(1К)-1-[4-хлор-2-(3-метилпиразол-1-ил)фенил]-2,2,2трифторэтокси]пиримидин-2-амин (92 мг, 0,22 ммоль) и полученную реакционную смесь нагревали при 100°С с использованием микроволнового излучения в течение 3 ч. Реакционную смесь охлаждали до КТ и концентрировали под вакуумом. Остаток очищали посредством обращенно-фазовой ВЭЖХ (МеОН/Н2О/0,5% ТФУ) с получением метил-9-(2-амино-6-((К)-1-(4-хлор-2-(3-метил-1Н-пиразол-1ил)фенил)-2,2,2-трифторэтокси)пиримидин-4-ил)-3,9-диазаспиро[5,5]ундекан-2-карбоксилата в виде твердого вещества грязно-белого цвета.
- 169 032304
Стадия 2. Гидролиз метил-9-(2-амино-6-((К)-1-(4-хлор-2-(3-метил-1Н-пиразол-1-ил)фенил)-2,2,2трифторэтокси)пиримидин-4-ил)-3,9-диазаспиро[5,5]ундекан-2-карбоксилата с применением общего способа с Ь1ОН позволяет получить указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества грязнобелого цвета.
1Н ЯМР (400 МГц, МеОН-44): δ ррт 1,22-1,37 (т, 1Н), 1,30-1,30 (т, 1Н), 1,46-1,68 (т, 4Н), 1,68-1,90 (т, 2Н), 2,29 (44, 1=12,59, 6,83 Гц, 1Н), 2,37 (4, .1=1,90 Гц, 3Н), 3,07-3,24 (т, 2Н), 3,59-3,90 (т, 4Н), 4,034,19 (т, 1Н), 6,29-6,38 (т, 1Н), 6,40 (4, 4=2,29 Гц, 1Н), 6,88-7,02 (т, 1Н), 7,52-7,61 (т, 2Н), 7,65-7,74 (т, 1Н), 7,89 (4, 1=2,34 Гц, 1Н). ЖХМС (МН+): 581.
Пример 61. (8)-8-(2-Амино-6-((4-(3-метил-1Н-индазол-6-ил)фенокси)метил)пиримидин-4-ил)-2,8диазаспиро [4.5]декан-3 -карбоновая кислота
Стадия 1.
Смесь 4-бромфенола (173 мг, 1,00 ммоль), 4-хлор-6-(хлорметил)пиримидин-2-амина (№ СА8: 92311-35-8) (178 мг, 1,16 ммоль) и К2СО3 (175 мг, 1,00 ммоль ) в ДМФА (5 мл) нагревали до 100°С в течение 12 ч. Реакционную смесь охлаждали до КТ, концентрировали под вакуумом и переносили в Е1ОАс. Органический слой промывали солевым раствором, сушили над Ν'28Ο4 и концентрировали под вакуумом. Очистка с помощью нормально-фазовой хроматографии на силикагеле (Е1ОАс/петролейный эфир) позволила получить 4-((4-бромфенокси)метил)-6-хлорпиримидин-2-амин в виде твердого вещества белого цвета.
Стадия 2.
Смесь 4-((4-бромфенокси)метил)-6-хлорпиримидин-2-амина (454 мг, 1,4 ммоль), (8)-2-бензил-3этил 2,8-диазаспиро[4.5]декан-2,3-дикарбоксилата (500 мг, 1,44 ммоль) и №НСО3 (605 мг,7 ммоль) в диоксане (5 мл) нагревали до 100°С в течение 12 ч. Реакционную смесь охлаждали до КТ, концентрировали под вакуумом и подвергали экстракции посредством Е1ОАс. Объединенные органические слои промывали солевым раствором, сушили над Ν'28Ο4 и концентрировали под вакуумом. Очистка с помощью нормально-фазовой хроматографии на силикагеле (Е1ОАс/петролейный эфир) позволила получить (8)-2бензил-3-этил-8-(2-амино-6-((4-бромфенокси)метил)пиримидин-4-ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-2,3-дикарбоксилат в виде твердого вещества белого цвета.
Стадия 3.
К раствору (8)-2-бензил-3-этил-8-(2-амино-6-((4-бромфенокси)метил)пиримидин-4-ил)-2,8диазаспиро[4.5]декан-2,3-дикарбоксилата (550 мг, 0,9 ммоль) в ацетонитриле (5 мл) по каплям добавляли ТМ81 (705 мг, 3,5 ммоль) при 0°С. Полученную смесь перемешивали при 0°С в течение 2 ч, затем концентрировали под вакуумом. Остаток растворяли в СН2С12 (20 мл), после чего добавляли Е1^ (267 мг, 2,6 ммоль) и (ВОС)2О (285 мг, 1,3 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 16 ч, а затем концентрировали под вакуумом. Очистка с помощью нормально-фазовой хроматографии на силикагеле (СН2С12/МеОН) позволяет получить (8)-2-трет-бутил-3-этил-8-(2-амино-6-((4бромфенокси)метил)пиримидин-4-ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-2,3-дикарбоксилат в виде светложелтого твердого вещества.
Стадия 4.
Смесь (8)-2-трет-бутил-3-этил-8-(2-амино-6-((4-бромфенокси) метил)пиримидин-4-ил)-2,8диазаспиро[4.5]декан-2,3-дикарбоксилата (350 мг, 0,56 ммоль), 3-метил-6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2диоксаборолан-2-ил)-1Н-индазола (285 мг, 1,1 ммоль) и Р4(4рр1)С12 (62 мг, 0,09 ммоль) в диоксане (5 мл)/водн. растворе №2СО3 (2,0 М, 5 мл) нагревали до 90°С в течение 4 ч. Реакционную смесь охлаждали до КТ, твердые вещества отфильтровывали и раствор концентрировали под вакуумом. Очистка посредством нормально-фазовой хроматографии на силикагеле (СН2С12/МеОН) позволила получить (8)-2-третбутил-3-этил-8-(2-амино-6-((4-(3-метил-1Н-индазол-6-ил)фенокси)метил)пиримидин-4-ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-2,3-дикарбоксилат в виде твердого вещества коричневого цвета.
Стадия 5.
К раствору (8)-2-трет-бутил-3-этил-8-(2-амино-6-((4-(3-метил-1Н-индазол-6-ил)фенокси)метил)пиримидин-4-ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-2,3-дикарбоксилат (150 мг, 0,19 ммоль) в СН2С12 (5 мл) добавляли ТФУ (3 мл) и полученную смесь перемешивали при КТ в течение 1 ч. Реакционную смесь концентрировали под вакуумом и полученный материал распределяли между СН2С12 и насыщенным раствором №НСО3 и проводили экстракцию. Объединенные органические слои сушили над Ν'28Ο4, фильтровали и концентрировали под вакуумом. Очистка посредством препаративной ТСХ (СН2С12/МеОН) позволила получить (8)-этил-8-(2-амино-6-((4-(3-метил-1Н-индазол-6-ил)фенокси)метил)пиримидин-4-ил)2,8-диазаспиро[4.5]декан-3-карбоксилат в виде твердого вещества коричневого цвета.
Стадия 6.
- 170 032304
К раствору (8)-этил-8-(2-амино-6-((4-(3-метил-1Н-индазол-6-ил)фенокси)метил)пиримидин-4-ил)2,8-диазаспиро[4.5]декан-3-карбоксилата (70 мг, 0,11 ммоль) в МеОН (3 мл) добавляли 4н. ЫаОН (3 мл) и реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 4 ч. Далее реакционную смесь концентрировали под вакуумом. Остаток разбавляли водой (5 мл) и доводили рН до значения 6-7. Осажденное твердое вещество собирали путем фильтрования и остаток на фильтре промывали холодной водой, а затем сушили с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества грязно-белого цвета.
‘Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-46): δ ррт 7,72-7,70 (4, 1Н), 7,61-7,59 (4, 3Н), 7,31-7,30 (4, 1Н), 7,06-7,04 (4, 2Н), 6,14 (8, 1Н), 4,76 (8, 2Н), 3,87-3,83 (ς, 1Н), 3,46-3,41 (т, 4Н), 3,08-3,06 (4, 1Н), 2,98-2,95 (4, 1Н), 2,43 (8, 1Н), 2,16-2,13 (т, 1Н), 1,82-1,80 (т, 1Н), 1,44 (т, 4Н). ЖХМС (МН4): 514.
Пример 62. (8)-8-(2-Амино-6-((5-хлор-3'-(метилсульфонил)-[1,1'-бифенил]-2-ил)метокси)пиримидин-4-ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3-карбоновая кислота
Стадия 1.
Смесь (2-бром-4-хлорфенил)метанола (173 мг, 1. ммоль), 4-хлор-6-(хлорметил)пиримидин-2-амин (178 мг, 1,16 ммоль) и К2СО3 (175 мг, 1,00 ммоль) в ДМФА (5 мл) нагревали до 100°С в течение 12 ч. Реакционную смесь охлаждали до КТ, концентрировали под вакуумом и подвергали экстракции посредством Е!ОАс. Объединенные органические слои промывали солевым раствором, сушили над Ыа28О4 и концентрировали под вакуумом. Очистка с помощью нормально-фазовой хроматографии на силикагеле (Е!ОАс/петролейный эфир) позволила получить 4-((2-бром-4-хлорбензил)окси)-6-хлорпиримидин-2-амин в виде твердого вещества белого цвета.
Стадия 2.
Смесь 4-((2-бром-4-хлорбензил)окси)-6-хлорпиримидин-2-амина (300 мг, 1,1 ммоль), (8)-2-бензил3-этил 2,8-диазаспиро[4.5]декан-2,3-дикарбоксилата (400 мг, 1,2 ммоль) и ЫаНСО3 (550 мг,7 ммоль) в диоксане (5 мл) нагревали до 100°С в течение 12 ч. Реакционную смесь охлаждали до КТ, концентрировали под вакуумом и подвергали экстракции посредством Е!ОАс. Объединенные органические слои промывали солевым раствором, водой, сушили над Ыа28О4 и концентрировали под вакуумом. Очистка посредством нормально-фазовой хроматографии на силикагеле (Е!ОАс/петролейный эфир) позволила получить (8)-2-бензил-3-этил-8-(2-амино-6-((2-бром-4-хлорбензил)окси)пиримидин-4-ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-2,3-дикарбоксилат в виде твердого вещества белого цвета.
Стадия 3.
К раствору (8)-2-бензил-3-этил-8-(2-амино-6-((2-бром-4-хлорбензил)окси)пиримидин-4-ил)-2,8диазаспиро[4.5]декан-2,3-дикарбоксилата (500 мг, 0,8 ммоль) в ацетонитриле (5 мл) добавляли ТМ81 (705 мг, 3,5 ммоль) по каплям при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 2 ч, затем концентрировали под вакуумом. Остаток растворяли в СН2С12 (20 мл), после чего последовательно добавляли Ε!3Ν (267 мг, 2,6 ммоль) и (ВОС)2О (285 мг, 1,3 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 16 ч, затем концентрировали под вакуумом. Очистка с помощью нормально-фазовой хроматографии на силикагеле (СН2С12/МеОН) позволила получить (8)-2-трет-бутил-3-этил-8-(2-амино-6-((2бром-4-хлорбензил)окси)пиримидин-4-ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-2,3-дикарбоксилат в виде светложелтого твердого вещества.
Стадия 4.
Смесь (8)-2-трет-бутил-3-этил-8-(2-амино-6-((2-бром-4-хлорбензил) окси)пиримидин-4-ил)-2,8диазаспиро[4.5]декан-2,3-дикарбоксилата (300 мг, 0, 4 ммоль), (3-(метилсульфонил)фенил)бороновой кислоты (280 мг, 1 ммоль) и Р4(4рр1)С12 (62 мг, 0,09 ммоль) в диоксане (5 мл)/водн. раствор №:СО3 (2,0 М, 5 мл) нагревали до 90°С в течение 4 ч. Далее реакционную смесь охлаждали до КТ, твердые вещества отфильтровывали и полученный фильтрат концентрировали под вакуумом. Очистка посредством нормально-фазовой хроматографии на силикагеле (СН2С12/МеОН) позволила получить (8)-2-трет-бутил-3этил-8-(2-амино-6-((5-хлор-3'-(метилсульфонил)-[1,1'-бифенил]-2-ил)метокси)пиримидин-4-ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-2,3-дикарбоксилат в виде твердого вещества грязно-белого цвета.
Стадия 5.
К раствору (8)-2-трет-бутил-3-этил-8-(2-амино-6-((5-хлор-3'-(метилсульфонил)-[1,1'-бифенил]-2ил)метокси)пиримидин-4-ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-2,3-дикарбоксилата (200 мг, 0,25 ммоль) в СН2С12 (5 мл) добавляли ТФУ (3 мл) и полученную смесь перемешивали при КТ в течение 1 ч. Реакционную смесь концентрировали под вакуумом и остаток распределяли между СН2С12 и насыщенным раствором №11СО3. Органический слой сушили над №28О4, фильтровали и концентрировали под вакуумом. Очистка посредством препаративной ТСХ (СН2С12/МеОН) позволила получить (8)-этил-8-(2-амино-6-((5- 171 032304 хлор-3'-(метилсульфонил)-[1,1'-бифенил]-2-ил)метокси)пиримидин-4-ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3карбоксилат в виде твердого вещества грязно-белого цвета.
Стадия 6.
К раствору (8)-этил-8-(2-амино-6-((5-хлор-3'-(метилсульфонил)-[1,1'-бифенил]-2-ил)метокси)пиримидин-4-ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3-карбоксилата (100 мг, 0,13 ммоль) в МеОН (3 мл) добавляли 4н. Νο(.)Ι I (3 мл) и полученную смесь перемешивали при КТ в течение 4 ч. Далее реакционную смесь концентрировали под вакуумом. Остаток разбавляли водой (5 мл) и доводили рН до значения 6-7. Осажденное твердое вещество собирали путем фильтрование, осадок на фильтре промывали холодной водой, а затем сушили с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества грязно-белого цвета, которое выделяли в цвиттерионной форме.
1Н ЯМР (400 МГц, МеОН-б4): δ ррт 7,94 (т, 2Н), 7,59-7,57 (т, 3Н), 7,44-7,40 (т, 1Н), 7,33 (т, 1Н), 5,33 (т, 1Н), 4,07 (т, 1Н), 3,59 (т, 2Н), 3,45 (т, 2Н), 3,30 (т, 1Н), 3,15 (т, 1Н), 2,32 (т, 1Н), 2,06 (т, 1Н), 1,61 (з, 4Н). ЖХМС (МН+): 573.
Следующие сложные эфиры выделяли либо в виде соли ТФУ, либо в виде соли НС1, полученных в результате очистки посредством ВЭЖХ, используемой для выделения конечных соединений.
Пример 63Ьб. (8)-Этил-8-(2-амино-6-((К)-1 -(3',4'-диметил-3 -(3 -метил-1 Н-пиразол-1 -ил)-[ 1,1'бифенил]-4-ил)-2,2,2-трифторэтокси)пиримидин-4-ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3-карбоксилат
Раствор (8)-2-бензил-3 -этил-8-(2-амино-6-((К)-1 -(3',4'-диметил-3 -(3 -метил-1 Н-пиразол-1 -ил)-[ 1,1'бифенил]-4-ил)-2,2,2-трифторэтокси)пиримидин-4-ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-2,3-дикарбоксилата (со стадии 3, пример 1т, 220 мг, 0,3 ммоль,) в ЕЮАс (5 мл) подвергали гидрогенизации с применением способа А с использованием аппарата Н-СиЬе и картриджа с 10% (мас./мас.) Рб/С при скорости потока 1,0 мл/мин и КТ. Очистка посредством нормально-фазовой хроматографии на силикагеле (ЕЮАс/гептан) позволила получить (8)-этил-8-(2-амино-6-((К)-1-(3',4'-диметил-3 -(3 -метил-1 Н-пиразол-1 -ил)-[1,1 'бифенил]-4-ил)-2,2,2-трифторэтокси)пиримидин-4-ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3-карбоксилат.
Пример 63кр. (8)-Этил-8-(2-амино-6-((К)-2,2,2-трифтор-1-(3'-(гидроксиметил)-4'-метил-3-(3-метил1Н-пиразол-1-ил)-[1,1'-бифенил]-4-ил)этокси)пиримидин-4-ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3-карбоксилат
Указанное в заголовке соединение получали, как описано для (8)-этил-8-(2-амино-6-((К)-1-(3',4'диметил-3-(3-метил-1Н-пиразол-1-ил)-[1,1'-бифенил]-4-ил)-2,2,2-трифторэтокси)пиримидин-4-ил)-2,8диазаспиро[4.5]декан-3-карбоксилата (пример 63Ьб) с использованием способа А для удаления группы Ν-Οβζ.
Пример 631. (8)-Этил-8-(2-амино-6-((К)-1-(5-хлор-[1,1'-бифенил]-2-ил)-2,2,2-трифторэтокси)пиримидин-4-ил)-2,8-диазаспиро [4.5]декан-3 -карбоксилат
К раствору (8)-2-бензил-3-этил-8-(2-амино-6-((К)-1-(5-хлор-[1,1'-бифенил]-2-ил)-2,2,2-трифторэтокси)пиримидин-4-ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-2,3-дикарбоксилата (со стадии 3, пример 34с, 315 мг, 0,43 ммоль) в ацетонитриле (300 мл) добавляли ТМ81 (0,13 мл, 0,9 ммоль) [способ В]. Далее реакционную смесь нагревали до КТ еще 30-40 мин, а затем охлаждали до 0-5°С и добавляли 2 М НС1 в диэтиловом эфире (0,5 мл). Реакционной смеси давали нагреться до КТ и затем ее концентрировали под вакуумом. Нормально-фазовая хроматография на силикагеле позволила получить указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества грязно-белого цвета.
Пролекарства, представляющие собой этиловые сложные эфиры, представленные в табл. 18а, получали путем удаления группы Ν-СВ/ либо по способу А, либо по способу В, как показано ниже.
- 172 032304
νη2 νη2
Таблица 18а
νη2
№ прим. Аг Способ А или В Название по СА8 жхм с (МН+)
63а А (8)-этил-8-(2-амино-6-((К)-1-(4- (бензо[4]тиазол-6-ил)фенил)2,2,2- трифторэтокси)пиримидин-4ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3карбоксилат 613
63Ь ф ά ν-ν Η А (8)-этил-8-(6-((К)-1-(4-(1Ниндазол-5-ил)фенил)-2,2,2трифторэтокси)-2аминопиримидин-4-ил)-2,8диазаспиро[4.5]декан-3карбоксилат 596
63с О А (8)-этил-8-(2-амино-6-((К)-2,2,2трифтор-1-(3'-метокси-4'(пирролидин-1 -карбонил)- [ 1, Гбифенил]-4- ил)этокси)пиримидин-4-ил)-2,8диазаспиро[4.5]декан-3карбоксилат 683
634 О’ >° 1 А (8)-этил-8-(2-амино-6-((К)-1-(5хлор-4'-нитро-[ 1, Г-бифенил] -2ил)-2,2,2трифторэтокси)пиримидин-4ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3карбоксилат 631
63е ф ф» 3 —N В (8)-этил-8-(2-амино-6-((К)-1-(4(бензо[4]изотиазол-5-ил)фенил)2,2,2- трифторэтокси)пиримидин-4ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3карбоксилат 613
63Г А (8)-этил-8-(2-амино-6-((В.)-1-(4- (бензо[4]изотиазол-6-ил)фенил)2,2,2- трифторэтокси)пиримидин-4ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3карбоксилат 616
63§ А (8)-этил-8-(2-амино-б-((К)-1- (3',4'-диметокси-[1, Г-бифенил] 4-ил)-2,2,2- трифторэтокси)пиримидин-4ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3карбоксилат 616
- 173 032304
63й А (8)-этил-8-(2-амино-6-((К)-2,2,2трифтор-1-(4-(1 -метил-2-оксо- 1,2-дигидрохинолин-6ил)фенил)этокси)пиримидин-4ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3карбоксилат 637
631 1 В (8)-этил-8-(2-амино-6-((К)-1-(5хлор- [1,1 '-бифенил] -2-ил)-2,2,2трифторэтокси)пиримидин-4ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3карбоксилат 591
63) 1 В (8)-этил-8-(2-амино-6-((К)-1-(3'амино-5-хлор-[ 1,1 '-бифенил] -2ил)-2,2,2трифторэтокси)пиримидин-4ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3карбоксилат 606
63к А (8)-этил-8-(2-амино-6-((К)-2,2,2трифтор-1-(3'- (метилсульфонил)-5-пропил[1,1'-бифенил]-2ил)этокси)пиримидин-4-ил)-2,8диазаспиро[4.5]декан-3карбоксилат 676
631 А (8) -этил- 8 - (2- амино- 6-((К) -1-(4(1,3 -диметил-1 Н-инд ол-5ил)фенил)-2,2,2трифторэтокси)пиримидин-4ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3карбоксилат 622
63т А (8)-этил-8-(6-((К)-1-(3'акриламидо-5-хлор- [ 1,1’бифенил] -2-ил)-2,2,2трифторэтокси)-2аминопиримидин-4-ил)-2,8диазаспиро[4.5]декан-3карбоксилат 659,1
63п А (8)-этил-8-(2-амино-6-((К)-2,2,2трифтор-1 -(3 '-фтор-4'-метокси[1,1'-бифенил]-4- ил)этокси)пиримидин-4-ил)-2,8диазаспиро[4.5]декан-3карбоксилат 604
- 174 032304
63ο οΛΟ А (8)-этил-8-(2-амино-6-((К)-2,2,2трифтор-1-(4-(1 -метил-6-оксо1,6-дигидропиридин-Зил)фенил)этокси)пиримидин-4ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3карбоксилат 587
63ρ А (8)-этил-8-(2-амино-6-((К)-2,2,2трифтор-1 -(4-(2-оксо-1,2,3,4тетрагидрохинолин-6ил)фенил)этокси)пиримидин-4ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3карбоксилат 626
63ς А (8)-этил-8-(2-амино-6-((К)-2,2,2трифтор-1 -(4-(2-оксо-1,2дигидрохинолин-6ил)фенил)этокси)пиримидин-4ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3карбоксилат 623
63г В (8)-этил-8-(2-амино-6-((К)-2,2,2трифтор-1-(3'- (метилсульфонил)-5-((Е)-проп- 1 -ен-1 -ил)-[ 1,1 '-бифенил] -2ил)этокси)пиримидин-4-ил)-2,8диазаспиро[4.5]декан-3карбоксилат 674
638 А (8)-этил-8-(2-амино-6-((К)-2,2,2трифтор-1-(4-(3-метил- 1Нпиразол-1 -ил)- [1,1 '-бифенил] -3 ил)этокси)пиримидин-4-ил)-2,8диазаспиро[4.5]декан-3карбоксилат 583
631 В (8)-этил-8-(2-амино-6-((К)-1-(4'хлор-4-(3-метил-1Н-пиразол-1ил)- [1,1 '-бифенил] -3 -ил)-2,2,2трифторэтокси)пиримидин-4ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3карбоксилат 671
- 175 032304
63и Α (8)-этил-8-(2-амино-6-((К)-2,2,2трифтор-1-(3'- (метилсульфонил)-4-пропил[1,1'-бифенил]-2ил)этокси)пиримидин-4-ил)-2,8диазаспиро[4.5]декан-3карбоксилат 677
63ν В (8)-этил-8-(2-амино-6-((К)-2,2,2трифтор-1-(3'- (метилсульфонил)-4-((Е)-проп- 1 -ен-1 -ил)-[ 1,1 '-бифенил] -2ил)этокси)пиримидин-4-ил)-2,8диазаспиро[4.5]декан-3карбоксилат 675
63\ν °γΌ В (8)-этил-8-(2-амино-6-((К)-1-(5хлор-З'-(этилсульфонил)- [ 1, Гбифенил] -2-ил)-2,2,2трифторэтокси)пиримидин-4ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3карбоксилат 683
63χ °'Ό 1 В (8)-этил-8-(2-амино-6-((К)-1-(5хлор-З'-(пропилсульфонил)[1,1 '-бифенил] -2-ил)-2,2,2трифторэтокси)пиримидин-4ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3карбоксилат 697
63у 0=5=0 А (8)-этил-8-(2-амино-6-((К)-1-(5хлор-З'-(бутилсульфонил)- [ 1, Гбифенил] -2-ил)-2,2,2трифторэтокси)пиримидин-4ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3карбоксилат 711
63ζ А (8)-этил-8-(2-амино-6-((К)-2,2,2трифтор-1-(4-(1 -оксо-1,3дигидроизобензофуран-5ил)фенил)этокси)пиримидин-4ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3карбоксилат 612
- 176 032304
63 аа ° А (8)-этил-8-(2-амино-6-((К)-2,2,2трифтор-1-(4-(2метоксихинолин-6ил)фенил)этокси)пиримидин-4ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3карбоксилат 638
бЗаЬ но А (8)-этил-8-(2-амино-6-((К)-1-(5хлор-3'-(гидроксиметил)-[1,1'бифенил] -2-ил)-2,2,2трифторэтокси)пиримидин-4ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3карбоксилат 621
63 ас ° А (8)-этил-8-(2-амино-6-((К)-1-(5хлор-3'-(2-оксопирролидин-1 ил)- [1,1 '-бифенил] -2-ил)-2,2,2трифторэтокси)пиримидин-4ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3карбоксилат 673
63ас1 \ о 1 В (8)-этил-8-(2-амино-6-((К)-1-(5хлор-3'-(3-метил-2оксоимидазолидин-1 -ил)- [ 1, Гбифенил] -2-ил)-2,2,2трифторэтокси)пиримидин-4ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3карбоксилат 688
63 ае 1 В (8) -этил- 8 - (2- амино- 6-((К) -1-(4хлор-3'-(метилсульфонил)-[1,1'бифенил] -2-ил)-2,2,2трифторэтокси)пиримидин-4ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3карбоксилат 668
63а£ 1 0=3=0 В (8)-этил-8-(2-амино-6-((К)-1-(5хлор-З'-(метилсульфонамидо)[1,1 '-бифенил] -2-ил)-2,2,2трифторэтокси)пиримидин-4ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3карбоксилат 683
63 а§ χ 1 В (8) -этил- 8 - (2- амино- 6-((К) -1-(2бром-5-хлорфенил)-2,2,2трифторэтокси)пиримидин-4ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3карбоксилат 593
- 177 032304
бЗак А (8)-этил-8-(2-амино-6-((К)-2,2,2трифтор-1-(4-(1 -метил-2-оксо1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6ил)фенил)этокси)пиримидин-4ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3карбоксилат( 595
63 а1 А (8)-этил-8-(2-амино-6-((К)-2,2,2трифтор-1-(4-(2- (метилтио)хинолин-бил)фенил)этокси)пиримидин-4ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3карбоксилат 554
63 а] у В (8)-этил-8-(2-амино-6-((К)-1(2,5-дибромфенил)-2,2,2трифторэтокси)пиримидин-4ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3карбоксилат 638
бЗак А (8)-этил-8-(6-((К)-1-([1,Г:4',1терфенил] -2'-ил)-2,2,2трифторэтокси)-2аминопиримидин-4-ил)-2,8диазаспиро[4.5]декан-3карбоксилат 633
63а1 А (8)-этил-8-(2-амино-6-((К)-1-(2'(этоксикарбонил)-З-(З-метил- 1 Н-пиразол-1 -ил)- [ 1, Гбифенил] -4-ил)-2,2,2трифторэтокси)пиримидин-4ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3карбоксилат 708
63 ат А (8)-этил-8-(2-амино-6-((К)-1-(3'(этоксикарбонил)-З-(З-метил- 1 Н-пиразол-1 -ил)- [ 1, Гбифенил] -4-ил)-2,2,2трифторэтокси)пиримидин-4ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3карбоксилат 708
63 ап αγά о ν=\ г° А (8)-этил-8-(2-амино-6-((К)-1-(4'(этоксикарбонил)-З-(З-метил- 1 Н-пиразол-1 -ил)- [ 1, Гбифенил] -4-ил)-2,2,2трифторэтокси)пиримидин-4ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3карбоксилат 708
- 178 032304
63 ао в (8)-этил-8-(2-амино-6-((К)-1(2,6-дибромфенил)-2,2,2трифторэтокси)пиримидин-4ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3карбоксилат 638
63 ар 1 в (8)-этил-8-(2-амино-6-((К)-1(3 ',5 -дихлор- [1,1 '-бифенил] -2ил)-2,2,2трифторэтокси)пиримидин-4ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3карбоксилат 625
63 ац 1 в (8)-этил-8-(2-амино-6-((В)-1-(5хлор-З'-метил- [1,1 '-бифенил] -2ил)-2,2,2трифторэтокси)пиримидин-4ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3карбоксилат 605
бЗаг 1 в (8)-этил-8-(2-амино-6-((К)-1-(5хлор-3'-(трифторметил)-[1,1'бифенил] -2-ил)-2,2,2трифторэтокси)пиримидин-4ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3карбоксилат 659
63а§ А (8)-этил-8-(2-амино-6-((К)-2,2,2трифтор-1-(3-(3-метил-1Нпиразол-1-ил)-4'-(метилтио)[1,1'-бифенил]-4- ил)этокси)пиримидин-4-ил)-2,8диазаспиро[4.5]декан-3карбоксилат 583
63а1 1 В (8) -этил- 8 - (2- амино- 6-((К) -1-(4хлор- [1,1 '-бифенил] -2-ил)-2,2,2трифторэтокси)пиримидин-4ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3карбоксилат 591
63 аи А (8)-этил-8-(2-амино-6-((К)-2,2,2трифтор-1-(4'-метил-3-(3-метил1 Н-пиразол-1 -ил)- [ 1, Гбифенил]-4- ил)этокси)пиримидин-4-ил)-2,8диазаспиро[4.5]декан-3карбоксилат 651
- 179 032304
63 ау АА ν==\ А (8)-этил-8-(2-амино-6-((К)-2,2,2трифтор-1 -(3 '-метил-3 -(3 -метил1 Н-пиразол-1 -ил)- [ 1, Гбифенил]-4- ил)этокси)пиримидин-4-ил)-2,8диазаспиро[4.5]декан-3карбоксилат 651
бЗаху ь 1 В (8)-этил-8-(2-амино-6-((К)-1(3',4'-дихлор-3-(3-метил-ΙΗпиразол- 1 -ил)- [1,1 '-бифенил] -4ил)-2,2,2трифторэтокси)пиримидин-4ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3карбоксилат 705
63 ах -С О А В (8) -этил- 8 - (2- амино- 6-((К) -1-(4хлор-2-(2-оксопирролид ин-1 ил)фенил)-2,2,2трифторэтокси)пиримидин-4ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3карбоксилат 598
63 ау ъ А В этил-8-(2-амино-6-((К)-1-(4хлор-2-(3-метил-1Н-пиразол-1ил)фенил)-2,2,2трифторэтокси)пиримидин-4ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3карбоксилат 594
63 аг ъ А В (8) -этил- 8 - (2- амино- 6-((К) -1-(4хлор-2-(3-метил-1Н-пиразол-1ил)фенил)-2,2,2трифторэтокси)пиримидин-4ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3карбоксилат 594
бЗЬа А (8)-этил-8-(2-амино-6-((К)-2,2,2трифтор-1 -(3 '-метокси- [ 1, Гбифенил]-4- ил)этокси)пиримидин-4-ил)-2,8диазаспиро[4.5]декан-3карбоксилат 587
бЗЬЬ А А (8)-этил-8-(2-амино-6-((К)-2,2,2трифтор-1 -(4-метокси-2-(3 метил-1 Н-пиразол-1 ил)фенил)этокси)пиримидин-4ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3карбоксилат 591
- 180 032304
63Ьс А (8)-этил-8-(2-амино-6-((К)-2,2,2трифтор-1 -(3 '-фтор- [ 1, Гбифенил]-4- ил)этокси)пиримидин-4-ил)-2,8диазаспиро[4.5]декан-3карбоксилат 575
бзьа А (8)-этил-8-(2-амино-6-((К)-1(3',4'-диметил-3-(3-метил- ΙΗпиразол- 1 -ил)- [1,1 '-бифенил] -4ил)-2,2,2трифторэтокси)пиримидин-4ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3карбоксилат 665
63Ье ь А1 А (8) -этил- 8 - (2- амино- 6-((К) -1-(4этил-2-(3 -метил-1 Н-пиразол-1 ил)фенил)-2,2,2трифторэтокси)пиримидин-4ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3карбоксилат 589
63Ы ь щУ А (8)-этил-8-(2-амино-6-((К)-2,2,2трифтор-1 -(2-(3 -метил-1Нпиразол-1-ил)-4пропилфенил)этокси)пиримиди н-4-ил)-2,8диазаспиро[4.5]декан-3карбоксилат 603
63Ьё ъ А (8) -этил- 8 - (2- амино- 6-((К) -1-(4бутил-2-(3-метил-1Н-пиразол-1ил)фенил)-2,2,2трифторэтокси)пиримидин-4ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3карбоксилат 617
63Ы1 Ν=( -XX о А (8)-этил-8-(2-амино-6-((К)-1-(5- (этоксикарбонил)-2-(3-метил1Н-пиразол-1-ил)фенил)-2,2,2трифторэтокси)пиримидин-4ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3карбоксилат 633
- 181 032304
63Ы А о А (8)-этил-8-(2-амино-6-((К)-1-(4- (этоксикарбонил)-2-(3-метил1Н-пиразол-1-ил)фенил)-2,2,2трифторэтокси)пиримидин-4ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3карбоксилат 632
бЗЩ о ь=А А (8)-этил-8-(2-амино-6-((К)-1-(5((Е)-3 -этокси-3-оксопроп-1 -ен- 1 -ил)-2-(3-метил- 1Н-пиразол-1 ил)фенил)-2,2,2трифторэтокси)пиримидин-4ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3карбоксилат 559
бЗЬк о II т А (8)-этил-8-(2-амино-6-((К)-1-(5(3-этокси-3-оксопропил)-2-(3метил- 1Н-пиразол- 1-ил)фенил)- 2,2,2- трифторэтокси)пиримидин-4ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3карбоксилат 588
63Ы ь А А (8)-этил-8-(2-амино-6-((К)-2,2,2трифтор-1 -(6-метил-2-(3 -метил1Н-пиразол-1-ил)пиридин-3ил)этокси)пиримидин-4-ил)-2,8диазаспиро[4.5]декан-3карбоксилат 618
бЗЬш ъ ? В (8)-этил-8-(2-амино-6-((К)-2,2,2трифтор-1 -(2-(3 -метил-1Нпиразол-1 -ил)-5-((Е)-проп-1 -ен1 -ил)фенил)этокси)пиримидин4-ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан3-карбоксилат 600
63Ьп А (8)-этил-8-(2-амино-6-((К)-1(3',4'-диметил-4-(3-метил- 1Нпиразол-1 -ил)- [1,1 '-бифенил] -3 ил)-2,2,2трифторэтокси)пиримидин-4ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3карбоксилат 664
- 182 032304
63Ьо ь А (8)-этил-8-(2-амино-6-((К)-2,2,2трифтор-1 -(2-(3 -метил-1Нпиразол-1-ил)-5пропилфенил)этокси)пиримиди н-4-ил)-2,8диазаспиро[4.5]декан-3карбоксилат 602
бЗЬр ъ А (8)-этил-8-(2-амино-6-((К)-1-(5этил-2-(3 -метил-1 Н-пиразол-1 ил)фенил)-2,2,2трифторэтокси)пиримидин-4ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3карбоксилат 588
63Ья у А (8)-этил-8-(2-амино-6-((К)-1-(5бутил-2-(3-метил-1Н-пиразол-1ил)фенил)-2,2,2трифторэтокси)пиримидин-4ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3карбоксилат 616
63Ьг ъ ?' В (8)-этил-8-(2-амино-6-((К)-2,2,2трифтор-1 -(2-(3 -метил-1Нпиразол-1-ил)-5- винилфенил)этокси)пиримидин4-ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан3-карбоксилат 586
63Ь§ ъ у В (8)-этил-8-(2-амино-6-((К)-1-(5((Е)-бут-1 -ен-1 -ил)-2-(3-метил1Н-пиразол- 1-ил)фенил)-2,2,2трифторэтокси)пиримидин-4ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3карбоксилат 614
63Ы / Ν-Ν В (8) -этил- 8 - (2- амино- 6-((К) -1-(4хлор-2-(1-метил-1Н-пиразол-3ил)фенил)-2,2,2трифторэтокси)пиримидин-4ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3карбоксилат 594
- 183 032304
63Ьи / Ν-Λ А (8)-этил-8-(2-амино-6-((К)-2,2,2трифтор-1-(2-(1 -метил-1Нпиразол-3- ил)фенил)этокси)пиримидин-4ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3карбоксилат 560
63Ьу Ν-ΝΖ о. ϋφ А (8) -этил- 8 - (2- амино- 6-((К) -1-(4(1,3-диметил-1Н-индазол-6ил)фенил)-2,2,2трифторэтокси)пиримидин-4ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3карбоксилат 624
63Ь\¥ \ Ν-Ν \\ цк Όφ А (8) -этил- 8 - (2- амино- 6-((К) -1-(4(2,3-диметил-2Н-индазол-6ил)фенил)-2,2,2трифторэтокси)пиримидин-4ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3карбоксилат 624
бЗЬх X© А (8)-этил-8-(2-амино-6-((К)-2,2,2трифтор-1 -(4-( 1 -оксо-1,2,3,4тетрагидроизохинолин-6ил)фенил)этокси)пиримидин-4ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3карбоксилат 625
бЗЬу ха Ιι 1 А (8)-этил-8-(2-амино-6-((К)-2,2,2трифтор-1 -(4-(изохинолин-6ил)фенил)этокси)пиримидин-4ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3карбоксилат 607
63Ь/ ο Χΐ А (8) -этил- 8 - (2- амино- 6-((К) -1-(4(3-этокси-3-оксопропил)-2-(3метил- 1Н-пиразол- 1-ил)фенил)2,2,2трифторэтокси)пиримидин-4ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3карбоксилат 660
бЗса Ν??^Ύ?^ΪΓ лУ А (8)-этил-8-(2-амино-6-((К)-2,2,2трифтор-1-(4-(изохинолин-7ил)фенил)этокси)пиримидин-4ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3карбоксилат 607
бЗсЬ τ Δ V- А (8)-этил-8-(2-амино-6-((К)-1-(5(4-этокси-4-оксобутил)-2-(3метил- 1Н-пиразол- 1-ил)фенил)2,2,2трифторэтокси)пиримидин-4- 674
- 184 032304
ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3карбоксилат
63сс Ж 0 Ао А (8) -этил- 8 - (2- амино- 6-((К) -1-(4(4-этокси-4-оксобутил)фенил)2,2,2трифторэтокси)пиримидин-4ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3карбоксилат 594
63с4 А (8) -этил- 8 - (2- амино- 6-((К) -1-(4(4-этокси-4-оксобутил)-2-(3метил- 1Н-пиразол- 1-ил)фенил)2,2,2трифторэтокси)пиримидин-4ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3карбоксилат 674
бЗсе ъ А (8)-этил-8-(2-амино-6-((К)-1-(3'циано-3-(3-метил- 1Н-пиразол-1ил)- [1,1 '-бифенил] -4-ил)-2,2,2трифторэтокси)пиримидин-4ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3карбоксилат 661
63с£ В (8)-этил-8-(2-амино-6-((К)-1-(5хлор-3'-циано-[ 1,1 '-бифенил] -2ил)-2,2,2трифторэтокси)пиримидин-4ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3карбоксилат 615
63с§ В (8)-этил-8-(2-амино-6-((К)-1-(5хлор-3'-метокси-[ 1,1 '-бифенил] 2-ил)-2,2,2трифторэтокси)пиримидин-4ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3карбоксилат 620
бЗсй °п В (8)-этил-8-(2-амино-6-((К)-1-(5хлор-3'-сульфамоил-[1,1'бифенил] -2-ил)-2,2,2трифторэтокси)пиримидин-4ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3карбоксилат 669
63с1 Η°^μ В (8)-этил-8-(2-амино-6-((К)-1-(5хлор-З'-гидрокси- [ 1, Гбифенил] -2-ил)-2,2,2трифторэтокси)пиримидин-4ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3- 606
- 185 032304
карбоксилат
63с) 1 В (8)-этил-8-(2-амино-6-((К)-1-(5хлор-3'-(метилсульфонил)-[1,Гбифенил] -2-ил)-2,2,2трифторэтокси)пиримидин-4ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3карбоксилат 668
бЗск Η,Ν 1 В (8)-этил-8-(2-амино-6-((К)-1-(3'(аминометил)-5-хлор- [ 1, Гбифенил] -2-ил)-2,2,2трифторэтокси)пиримидин-4ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3карбоксилат 619
63с1 А (8)-этил-8-(2-амино-6-((К)-2,2,2трифтор-1 -(4-(хинолин-6ил)фенил)этокси)пиримидин-4ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3карбоксилат 608
бЗсш А (8)-этил-8-(2-амино-6-((К)-2,2,2трифтор-1 -(4-(хинолин-7ил)фенил)этокси)пиримидин-4ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3карбоксилат 608
63сп А (8)-этил-8-(2-амино-6-((К)-2,2,2трифтор-1-(4'-изопропокси-3-(3метил-1 Н-пиразол-1 -ил)- [ 1, Гбифенил]-4- ил)этокси)пиримидин-4-ил)-2,8диазаспиро[4.5]декан-3карбоксилат 694
бЗсо А (8)-этил-8-(2-амино-6-((К)-2,2,2трифтор-1 -(4-(хиноксалин-6ил)фенил)этокси)пиримидин-4ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3карбоксилат 608
бЗср ъ о А (8)-этил-8-(6-((К)-1-(4'(ацетамидометил)-З-(З-метил- 1 Н-пиразол-1 -ил)- [ 1, Гбифенил] -4-ил)-2,2,2трифторэтокси)-2аминопиримидин-4-ил)-2,8диазаспиро[4.5]декан-3карбоксилат 707
- 186 032304
63ος н А (8)-этил-8-(6-((К)-1-(4'-(2ацетамидоэтил)-3-(3-метил- 1Нпиразол-1 -ил)- [1,1 '-бифенил] -4ил)-2,2,2-трифторэтокси)-2аминопиримидин-4-ил)-2,8диазаспиро[4.5]декан-3карбоксилат 721
63сг А (8)-этил-8-(2-амино-6-((К)-2,2,2трифтор-1-(2-(3-метил-1Нпиразол-1-ил)-4-(хинолин-7ил)фенил)этокси)пиримидин-4ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3карбоксилат 687
63С8 Ь А (8)-этил-8-(2-амино-6-((К)-2,2,2трифтор-1-(4-(2- метоксипиридин-4-ил)-2-(3метил-1 Н-пиразол-1 ил)фенил)этокси)пиримидин-4ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3карбоксилат 666
63с1 <си®>- А (8)-этил-8-(6-((К)-1-(4-(1Ниндол-6-ил)-2-(3-метил- 1Нпиразол-1 -ил)фенил)-2,2,2трифторэтокси)-2аминопиримидин-4-ил)-2,8диазаспиро[4.5]декан-3карбоксилат 595
63си 0 В (8)-этил-8-(2-амино-6-((К)-1-(5хлор-З'-(этоксикарбонил)- [ 1, Гбифенил] -2-ил)-2,2,2трифторэтокси)пиримидин-4ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3карбоксилат 662
63су 0 1 В 2'-((К)-1-((2-амино-6-((8)-3(этоксикарбонил)-2,8диазаспиро[4.5]декан-8ил)пиримидин-4-ил)окси)-2,2,2трифторэтил)-5'-хлор-[ 1,1 бифенил]-3-карбоновая кислота 634
- 187 032304
63ο\ν А в (8)-этил-8-(6-((К)-1-(3'(акриламид ометил)-5-хлор- [ 1, Гбифенил] -2-ил)-2,2,2трифторэтокси)-2аминопиримидин-4-ил)-2,8диазаспиро[4.5]декан-3карбоксилат 673
бЗсх о 1 в (8)-этил-8-(2-амино-6-((К)-1-(3'карбамоил-5-хлор-[ 1,1 бифенил] -2-ил)-2,2,2трифторэтокси)пиримидин-4ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3карбоксилат 633
бЗсу 1 0=3=0 1 в (8)-этил-8-(2-амино-6-((К)-1-(5хлор-4'-(метилсульфонил)-[ 1,1 бифенил] -2-ил)-2,2,2трифторэтокси)пиримидин-4ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3карбоксилат 668
63εζ ЧУ Ο^δ-ΝΗ2 О в (8)-этил-8-(2-амино-6-((К)-1-(5хлор-4'-сульфамоил- [ 1, Гбифенил] -2-ил)-2,2,2трифторэтокси)пиримидин-4ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3карбоксилат 669
634а А (8)-этил-8-(2-амино-6-((К)-1-(2'(этоксикарбонил)-4-(3-метил- 1 Н-пиразол-1 -ил)- [ 1, Гбифенил]-3-ил)-2,2,2трифторэтокси)пиримидин-4ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3карбоксилат 708
634Ь ч А (8)-этил-8-(2-амино-6-((К)-1-(3'(этоксикарбонил)-4-(3-метил- 1 Н-пиразол-1 -ил)- [ 1, Гбифенил]-3-ил)-2,2,2трифторэтокси)пиримидин-4ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3карбоксилат 708
- 188 032304
бзас к. А (8)-этил-8-(2-амино-6-((К)-1-(4'(этоксикарбонил)-4-(3-метил- 1 Н-пиразол-1 -ил)- [ 1, Гбифенил]-3-ил)-2,2,2трифторэтокси)пиримидин-4ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3карбоксилат 708
63άά он А (38) -этил- 8 - (2- амино- 6- ((1 К) -1 (4-(1,2-дигидроксиэтил)-2-(3метил- 1Н-пиразол- 1-ил)фенил)2,2,2трифторэтокси)пиримидин-4ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3карбоксилат 620
бзае ь А (8)-этил-8-(2-амино-6-((К)-1-(4'(аминометил)-З-(З-метил- ΙΗпиразол- 1 -ил)- [1,1 '-бифенил] -4ил)-2,2,2трифторэтокси)пиримидин-4ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3карбоксилат 666
бзаг 0 М+А ьУ- А (8)-этил-8-(2-амино-6-((К)-1-(3'((Е)-3 -этокси-3-оксопроп-1 -ен- 1 -ил)-4-(3-метил- 1Н-пиразол-1 ил)- [1,1 '-бифенил] -3 -ил)-2,2,2трифторэтокси)пиримидин-4ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3карбоксилат 734
бзаё 0 А (8)-этил-8-(2-амино-6-((К)-1-(4'((Е)-3 -этокси-3-оксопроп-1 -ен- 1 -ил)-4-(3-метил- 1Н-пиразол-1 ил)- [1,1 '-бифенил] -3 -ил)-2,2,2трифторэтокси)пиримидин-4ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3карбоксилат 734
бзаи А (8)-этил-8-(2-амино-6-((К)-1-(3'(3-этокси-3-оксопропил)-4-(3метил-1 Н-пиразол-1 -ил)- [ 1, Гбифенил]-3-ил)-2,2,2трифторэтокси)пиримидин-4ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3карбоксилат 736
- 189 032304
634ΐ 0 А (8)-этил-8-(2-амино-6-((К)-1 -(4'(3-этокси-3-оксопропил)-4-(3метил-1 Н-пиразол-1 -ил)- [ 1, Гбифенил]-3-ил)-2,2,2трифторэтокси)пиримидин-4ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3карбоксилат 736
634] А (8)-этил-8-(2-амино-6-((К)-2,2,2трифтор-1-(3'-фтор-3-(3-метил- 1 Н-пиразол-1 -ил)- [ 1, Гбифенил]-4ил)этокси)пиримидин-4-ил)-2,8диазаспиро[4.5]декан-3карбоксилат 654
634к ΑΑ А (8)-этил-8-(2-амино-6-((К)-2,2,2трифтор-1-(2-(3-метил- ΙΗпиразол- 1 -ил)-4-(хинолин-6ил)фенил)этокси)пиримидин-4ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3карбоксилат 687
6341 ъ А (38) -этил- 8 - (2- амино- 6- ((1 К) 2,2,2-трифтор-1-(2-(3-метил-1Нпиразол-1 -ил)-4-(2-оксо-1,3диоксолан-4ил)фенил)этокси)пиримидин-4ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3карбоксилат 646
634ш А (8)-этил-8-(2-амино-6-((К)-2,2,2трифтор-1 -(4-(2-метил-1 -оксо1,2,3,4-тетрагидроизохинолин6-ил)фенил)этокси)пиримидин4-ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан3-карбоксилат 639
634η ъ Ά 1э А (8)-этил-8-(6-((К)-1-(4- (ацетамидометил)-2-(3-метил1Н-пиразол-1-ил)фенил)-2,2,2трифторэтокси)-2аминопиримидин-4-ил)-2,8диазаспиро[4.5]декан-3карбоксилат 631
634ο <х^АА 0 А (38) -этил- 8 - (2- амино- 6- ((1 К) 2,2,2-трифтор-1-(3-(3-метил-1Нпиразол-1 -ил)-4'-((2-((2оксотетрагидрофуран-3ил)тио)этил)карбамоил)- [ 1, Гбифенил]-4- 823
- 190 032304
ил)этокси)пиримидин-4-ил)-2,8диазаспиро[4.5]декан-3карбоксилат
63άρ А (8)-этил-8-(2-амино-6-((К)-1(3,4-диметил-3- (метил сульфонил)-[1,Г:3',1терфенил] -4'-ил)-2,2,2трифторэтокси)пиримидин-4ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3карбоксилат 738
63άς 0=8=0 1 А (8)-этил-8-(2-амино-6-((К)-2,2,2трифтор-1-(3'- (метилсульфонил)-5-(хинолин6-ил)-[ 1,1 '-бифенил] -2ил)этокси)пиримидин-4-ил)-2,8диазаспиро[4.5]декан-3карбоксилат 761
63Нг ΗΟ | '4 А (8)-этил-8-(2-амино-6-((К)-2,2,2трифтор- 1-(4'-(гидроксиметил)3'- метил-4- (3 - метил-1Нпиразол-1 -ил)- [1,1 '-бифенил] -3 ил)этокси)пиримидин-4-ил)-2,8диазаспиро[4.5]декан-3карбоксилат 680
6308 но А (8)-этил-8-(2-амино-6-((К)-2,2,2трифтор-1 -(3 '-(гидроксиметил )4'- метил-4-(3 -метил-1Нпиразол-1 -ил)- [1,1 '-бифенил] -3 ил)этокси)пиримидин-4-ил)-2,8диазаспиро[4.5]декан-3карбоксилат 680
63άί >) А (8)-этил-8-(2-амино-6-((К)-2,2,2трифтор-1-(4'- (метоксикарбонил)-4-(3-метил- 1 Н-пиразол-1 -ил)- [ 1, Гбифенил]-3ил)этокси)пиримидин-4-ил)-2,8диазаспиро[4.5]декан-3карбоксилат 694
630и но А 3'-((8)-1-((2-амино-6-((К)-3(этоксикарбонил)-2,8диазаспиро[4.5]декан-8ил)пиримидин-4-ил)окси)-2,2,2трифторэтил)-4'-(3-метил-1Нпиразол-1 -ил)- [1,1 '-бифенил] -4карбоновая кислота 680
- 191 032304
63άν с/ Α (8)-этил-8-(2-амино-6-((К)-2,2,2трифтор-1 -(2-(3 -метил-1Нпиразол-1 -ил)-4-( 1 -оксо-1,3дигидроизобензофуран-5ил)фенил)этокси)пиримидин-4ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3карбоксилат 693
63άνν Α (8)-этил-8-(2-амино-6-((К)-2,2,2трифтор-1 -(4-(хиназолин-6ил)фенил)этокси)пиримидин-4ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3карбоксилат 608
63άχ А (8)-этил-8-(2-амино-6-((К)-2,2,2трифтор-1 -(2-(3 -метил-111пиразол-1-ил)-4-(пиримидин-5ил)фенил)этокси)пиримидин-4ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3карбоксилат 638
636у ΤΑ όΓ Ε Α (8)-этил-8-(2-амино-6-((К)-1(3',4'-дифтор-3-(3-метил- 1Нпиразол-1 -ил)- [1,1 '-бифенил] -4ил)-2,2,2трифторэтокси)пиримидин-4ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3карбоксилат 672
63άζ χ,η>~ ό В (8)-этил-8-(2-амино-6-((К)-1-(4'хлор-3 -(3 -метил-1 Н-пиразол-1 ил)- [1,1 '-бифенил] -4-ил)-2,2,2трифторэтокси)пиримидин-4ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3карбоксилат 671
63еа В (8)-этил-8-(2-амино-6-((К)-1-(5хлор- [1,1 '-бифенил] -2-ил)-2,2,2трифторэтокси)пиримидин-4ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3карбоксилат 591
63еЬ В (8)-этил-8-(2-амино-6-((К)-1-(4'хлор-4-(3-метил-1Н-пиразол-1ил)- [1,1 '-бифенил] -3 -ил)-2,2,2трифторэтокси)пиримидин-4ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3карбоксилат 671
- 192 032304
63ес Е А (8)-этил-8-(2-амино-6-((К)-1(3',4'-дифтор-4-(3-метил- ΙΗпиразол- 1 -ил)- [1,1 '-бифенил] -3 ил)-2,2,2трифторэтокси)пиримидин-4ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3карбоксилат 672
63еН ХХУхч А (8)-этил-8-(2-амино-6-((К)-2,2,2трифтор-1-(4-(3-метил- ΙΗпиразол- 1 -ил)- [1,1 '-бифенил] -3 ил)этокси)пиримидин-4-ил)-2,8диазаспиро[4.5]декан-3карбоксилат 636
бЗее В (8)-этил-8-(2-амино-6-((К)-1(3',4'-дихлор-4-(3-метил-ΙΗпиразол- 1 -ил)- [1,1 '-бифенил] -3 ил)-2,2,2трифторэтокси)пиримидин-4ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3карбоксилат 705
63е£ Е А (8)-этил-8-(2-амино-6-((К)-2,2,2трифтор-1 -(3 '-фтор- [ 1, Гбифенил]-2- ил)этокси)пиримидин-4-ил)-2,8диазаспиро[4.5]декан-3карбоксилат 574
63е§ χη~ X ν-Α/Νζ А (8)-этил-8-(2-амино-6-((К)-2,2,2трифтор-1 -(2-(3 -метил-1Нпиразол-1-ил)-5-(пиримидин-5ил)фенил)этокси)пиримидин-4ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3карбоксилат 638
бЗей Е 1 В (8)-этил-8-(2-амино-6-((К)-1(4',5-дихлор-3'-фтор-[ 1, Гбифенил] -2-ил)-2,2,2трифторэтокси)пиримидин-4ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3карбоксилат 643
63εί 0х44 В (8)-этил-8-(2-амино-6-((К)-1-(5хлор-3'-этокси-[ 1,1 '-бифенил] -2ил)-2,2,2трифторэтокси)пиримидин-4ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3карбоксилат 635
- 193 032304
63εί 1 1 в (8)-этил-8-(2-амино-6-((К)-1- (3 ',5 -д ихлор-4'-этокси- [ 1, Гбифенил] -2-ил)-2,2,2трифторэтокси)пиримидин-4ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3карбоксилат 669
63ек 1 в (8)-этил-8-(2-амино-6-((К)-1(3',5-дихлор-5'-фтор-[1,Гбифенил] -2-ил)-2,2,2трифторэтокси)пиримидин-4ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3карбоксилат 643
63е1 1 в (8)-этил-8-(2-амино-6-((К)-1-(3'(от/?еот-бутил)-5-хлор- [ 1, Гбифенил] -2-ил)-2,2,2трифторэтокси)пиримидин-4ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3карбоксилат 647
бЗеш 1 в (8)-этил-8-(2-амино-6-((К)-1(3',5-дихлор-5'-(трифторметил)[ 1, Г-бифенил] -2-ил)-2,2,2трифторэтокси)пиримидин-4ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3карбоксилат 693
63еп 1 в (8)-этил-8-(2-амино-6-((К)-1-(5хлор-3'-фтор-5'-(трифторметил)[ 1, Г-бифенил] -2-ил)-2,2,2трифторэтокси)пиримидин-4ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3карбоксилат 677
бЗео У в (8)-этил-8-(2-амино-6-((К)-1-(3'хлор- [1,1 '-бифенил] -2-ил)-2,2,2трифторэтокси)пиримидин-4ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3карбоксилат 591
бЗер 1 в (8)-этил-8-(2-амино-6-((К)-1-(5хлор-3'-метокси-[ 1,1 '-бифенил] 2-ил)-2,2,2трифторэтокси)пиримидин-4ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3карбоксилат 621
- 194 032304
63ες οΑ В (8)-этил-8-(2-амино-6-((К)-1 -(5хлор-3'-изопропокси-[ 1,1 'бифенил] -2-ил)-2,2,2трифторэтокси)пиримидин-4ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3карбоксилат 649
63ег Χ-ζ 1 1 в (8)-этил-8-(2-амино-6-((К)-1 (3 ',5 -дихлор-4'-метил- [ 1, Гбифенил] -2-ил)-2,2,2трифторэтокси)пиримидин-4ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3карбоксилат 639
63е§ Α ο ‘ν}’- в (8)-этил-8-(2-амино-6-((К)-1 (3',5-дихлор-4'-изопропокси[1,1 '-бифенил] -2-ил)-2,2,2трифторэтокси)пиримидин-4ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3карбоксилат 683
63е1 1 в (8)-этил-8-(2-амино-6-((К)-1 -(5хлор-3'-фтор-4'-изопропокси[1,1 '-бифенил] -2-ил)-2,2,2трифторэтокси)пиримидин-4ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3карбоксилат 667
63еи 1 в (8)-этил-8-(2-амино-6-((К)-1 (4',5-дихлор-3'-(трифторметил)[1,1 '-бифенил] -2-ил)-2,2,2трифторэтокси)пиримидин-4ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3карбоксилат 693
63εν Ρ 1 в (8)-этил-8-(2-амино-6-((К)-1 -(5хлор-З'-фтор- [1,1 '-бифенил] -2ил)-2,2,2трифторэтокси)пиримидин-4ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3карбоксилат 609
63ενν в (8)-этил-8-(2-амино-6-((К)-1 (4',5-дихлор-3'-метил- [ 1, Гбифенил] -2-ил)-2,2,2трифторэтокси)пиримидин-4ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3карбоксилат 639
- 195 032304
63ех В (8)-этил-8-(2-амино-6-((К)-1(3',5-дихлор-4'-(трифторметил)[1,1 '-бифенил] -2-ил)-2,2,2трифторэтокси)пиримидин-4ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3карбоксилат 693
бЗеу р В (8)-этил-8-(2-амино-6-((К)-1-(5хлор-3',5'-дифтор- [ 1, Гбифенил] -2-ил)-2,2,2трифторэтокси)пиримидин-4ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3карбоксилат
63εζ В (8)-этил-8-(2-амино-6-((К)-1(3',5-дихлор-4'-фтор-[ 1, Гбифенил] -2-ил)-2,2,2трифторэтокси)пиримидин-4ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3карбоксилат
631а р В (8)-этил-8-(2-амино-6-((К)-1-(5хлор-3 ',4'-д ифтор- [ 1, Гбифенил] -2-ил)-2,2,2трифторэтокси)пиримидин-4ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3карбоксилат
63£Ь В (8)-этил-8-(2-амино-6-((К)-1-(5хлор-3 ',4'-д иметил- [ 1, Гбифенил] -2-ил)-2,2,2трифторэтокси)пиримидин-4ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3карбоксилат 619
631с в (8)-этил-8-(2-амино-6-((К)-1(4',5-дихлор-3',5'-диметил-[ 1, Гбифенил] -2-ил)-2,2,2трифторэтокси)пиримидин-4ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3карбоксилат 653
63Й Р в (8)-этил-8-(2-амино-6-((К)-1-(5хлор-4'-этокси-3 '-фтор- [1,1’бифенил] -2-ил)-2,2,2трифторэтокси)пиримидин-4ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3карбоксилат 653
- 196 032304
631е фЛ в (8)-этил-8-(2-амино-6-((К)-1-(5хлор-3',5'-диметил- [ 1, Гбифенил] -2-ил)-2,2,2трифторэтокси)пиримидин-4ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3карбоксилат 619
6311 1 ЧУ в (8)-этил-8-(2-амино-6-((К)-1(3',5-дихлор-5'-метил- [ 1, Гбифенил] -2-ил)-2,2,2трифторэтокси)пиримидин-4ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3карбоксилат 639
63ίβ 1 (8)-этил-8-(2-амино-6-((К)-1-(5хлор-4'-фтор-3'-метил-[1,1'бифенил] -2-ил)-2,2,2трифторэтокси)пиримидин-4ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3карбоксилат 623
6301 1 в (8)-этил-8-(2-амино-6-((К)-1-(5хлор-3'-метил-4'- (трифтор метокси)- [ 1, Гбифенил] -2-ил)-2,2,2трифторэтокси)пиримидин-4ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3карбоксилат 689
630 ч 1 в (8)-этил-8-(2-амино-6-((К)-1-(5хлор-3'-(трифтор метокси)- [ 1, Гбифенил] -2-ил)-2,2,2трифторэтокси)пиримидин-4ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3карбоксилат 675
631] 1 в (8)-этил-8-(2-амино-6-((К)-1-(5хлор-З'-изопропил- [ 1, Гбифенил] -2-ил)-2,2,2трифторэтокси)пиримидин-4ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3карбоксилат 633
63£к 1 в (8)-этил-8-(2-амино-6-((К)-1-(5хлор-3',5'-бис(трифторметил)[1,1 '-бифенил] -2-ил)-2,2,2трифторэтокси)пиримидин-4ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3карбоксилат 727
- 197 032304
63П Ε в (8)-этил-8-(2-амино-6-((К)-1-(5хлор-3'-фтор-4'-метил-[1,1'бифенил] -2-ил)-2,2,2трифторэтокси)пиримидин-4ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3карбоксилат 623
63£ш 1 в (8)-этил-8-(2-амино-6-((К)-2,2,2трифтор-1-(3',5,5'-трихлор-[1,1'бифенил]-2- ил)этокси)пиримидин-4-ил)-2,8диазаспиро[4.5]декан-3карбоксилат 659
63ίη Ε 1 в (8)-этил-8-(2-амино-6-((К)-1-(5хлор-4'-фтор-3'-(трифторметил)[1,1 '-бифенил] -2-ил)-2,2,2трифторэтокси)пиримидин-4ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3карбоксилат 677
63ίο ο 1 в (8) -этил- 8 - (2- амино- 6-((К) -1-(4хлор-2-(пиридин-3-ил)фенил)2,2,2трифторэтокси)пиримидин-4ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3карбоксилат 592
63£ρ 1 в (8)-этил-8-(2-амино-6-((К)-1-(5хлор-3'-фтор-5'-изопропокси[1,1 '-бифенил] -2-ил)-2,2,2трифторэтокси)пиримидин-4ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3карбоксилат 667
63ίς Ε 1 в (8)-этил-8-(2-амино-6-((К)-1-(5хлор-3'-этокси-5'-фтор- [ 1, Гбифенил] -2-ил)-2,2,2трифторэтокси)пиримидин-4ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3карбоксилат 653
63& 1 в (8)-этил-8-(2-амино-6-((К)-1-(3'(/7?/ж7?-бутил)-5-хлор-5'-метил[1,1 '-бифенил] -2-ил)-2,2,2трифторэтокси)пиримидин-4ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3карбоксилат 661
- 198 032304
63ί8 А* Β (8)-этил-8-(2-амино-6-((К)-1-(5хлор-3'-циано-[ 1,1 '-бифенил] -2ил)-2,2,2трифторэтокси)пиримидин-4ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3карбоксилат 616
63ίί А (8)-этил-8-(2-амино-6-((К)-1-(3'этокси-5'-фтор-3-(3-метил- ΙΗпиразол- 1 -ил)- [1,1 '-бифенил] -4ил)-2,2,2трифторэтокси)пиримидин-4ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3карбоксилат 698
63ίν Ε Β (8)-этил-8-(2-амино-6-((К)-1-(4'хлор-3'-фтор-3-(3-метил- ΙΗпиразол- 1 -ил)- [1,1 '-бифенил] -4ил)-2,2,2трифторэтокси)пиримидин-4ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3карбоксилат 689
63ίχν Β (8)-этил-8-(2-амино-6-((К)-1-(3'хлор-4'-этокси-3 -(3 -метил-1Нпиразол-1 -ил)- [1,1 '-бифенил] -4ил)-2,2,2трифторэтокси)пиримидин-4ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3карбоксилат 715
63ίχ 'Ρ А (8)-этил-8-(2-амино-6-((К)-1-(3'этокси-3-(3-метил- 1Н-пиразол- 1 -ил)- [ 1,1 '-бифенил] -4-ил)-2,2,2трифторэтокси)пиримидин-4ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3карбоксилат 680
63ку А (8)-этил-8-(2-амино-6-((К)-1(3',5'-дифтор-3-(3-метил- ΙΗпиразол- 1 -ил)- [1,1 '-бифенил] -4ил)-2,2,2трифторэтокси)пиримидин-4ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3карбоксилат 672
- 199 032304
63ίζ р А (8)-этил-8-(2-амино-6-((К)-2,2,2трифтор-1-(3-(3-метил- 1Нпиразол-1-ил)-3'- (трифтор метил) - [ 1, Г- биф енил] 4-ил)этокси)пиримидин-4-ил)2,8-диазаспиро[4.5]декан-3карбоксилат 704
63§а В (8)-этил-8-(2-амино-6-((К)-1-(5хлор-3 '-этокси-4'-фтор- [ 1, Гбифенил] -2-ил)-2,2,2трифторэтокси)пиримидин-4ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3карбоксилат 653
63ёЬ А (8)-этил-8-(2-амино-6-((К)-2,2,2трифтор-1-(3'-фтор-4'изопропокси-3-(3-метил- 1Нпиразол-1 -ил)- [1,1 '-бифенил] -4ил)этокси)пиримидин-4-ил)-2,8диазаспиро[4.5]декан-3карбоксилат 712
63§с А (8)-этил-8-(2-амино-6-((К)-1(3',5'-диметил-3-(3-метил- 1Нпиразол-1 -ил)- [1,1 '-бифенил] -4ил)-2,2,2трифторэтокси)пиримидин-4ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3карбоксилат 664
бзёа В (8)-этил-8-(2-амино-6-((К)-1-(3'хлор-5'-метил-3-(3-метил-1Нпиразол-1 -ил)- [1,1 '-бифенил] -4ил)-2,2,2трифторэтокси)пиримидин-4ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3карбоксилат 685
63§е Е А (8)-этил-8-(2-амино-6-((К)-2,2,2трифтор-1-(3'-фтор-4'-метил-3(3 -метил-1 Н-пиразол-1 -ил)- [ 1, Гбифенил]-4- ил)этокси)пиримидин-4-ил)-2,8диазаспиро[4.5]декан-3карбоксилат 678
- 200 032304
63βί пЭ Ά А (8)-этил-8-(2-амино-6-((К)-1-(3'(от/?еот-бутил)-3-(3-метил- 1Нпиразол-1 -ил)- [1,1 '-бифенил] -4ил)-2,2,2трифторэтокси)пиримидин-4ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3карбоксилат 692
63§ё р В (8)-этил-8-(2-амино-6-((К)-1-(3'хлор-3 -(3 -метил-1 Н-пиразол-1 ил)- [1,1 '-бифенил] -4-ил)-2,2,2трифторэтокси)пиримидин-4ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3карбоксилат 671
63ё11 1 р В (8)-этил-8-(2-амино-6-((К)-1-(3'хлор-4'-фтор-3-(3-метил- 1Нпиразол-1 -ил)- [1,1 '-бифенил] -4ил)-2,2,2трифторэтокси)пиримидин-4ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3карбоксилат 689
63§ί А (8)-этил-8-(2-амино-6-((К)-1(3',4'-дифтор-3-(3-метил- 1Нпиразол-1 -ил)- [1,1 '-бифенил] -4ил)-2,2,2трифторэтокси)пиримидин-4ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3карбоксилат 672
63а А (8)-этил-8-(2-амино-6-((К)-2,2,2трифтор-1-(4'-фтор-3-(3-метил1Н-пиразол-1-ил)-3'- (трифтор метил) - [ 1, Г- биф енил] 4-ил)этокси)пиримидин-4-ил)2,8-диазаспиро[4.5]декан-3карбоксилат 722
63ёк Е р В (8)-этил-8-(2-амино-6-((К)-1-(3'хлор-3 -(3 -метил-1 Н-пиразол-1 ил)-5'-(трифторметил)- [ 1, Гбифенил] -4-ил)-2,2,2трифторэтокси)пиримидин-4ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3карбоксилат 739
- 201 032304
63ё1 0 А (8)-этил-8-(2-амино-6-((К)-2,2,2трифтор-1-(3-(3-метил-1Нпиразол-1-ил)-3'- (трифтор метокси)- [ 1, Гбифенил]-4ил)этокси)пиримидин-4-ил)-2,8диазаспиро[4.5]декан-3карбоксилат 720
63§ш 0 А (8)-этил-8-(2-амино-6-((К)-1-(3'(от/?еот-бутил)-5'-метил-3-(3метил-1 Н-пиразол-1 -ил)- [ 1, Гбифенил] -4-ил)-2,2,2трифторэтокси)пиримидин-4ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3карбоксилат 706
63§п В (8)-этил-8-(2-амино-6-((К)-1-(4'хлор-3'-метил-3-(3-метил-ΙΗпиразол- 1 -ил)- [1,1 '-бифенил] -4ил)-2,2,2трифторэтокси)пиримидин-4ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3карбоксилат 685
63§о В (8)-этил-8-(2-амино-6-((К)-1-(4'хлор-3',5'-диметил-3-(3-метил- 1 Н-пиразол-1 -ил)- [ 1, Гбифенил] -4-ил)-2,2,2трифторэтокси)пиримидин-4ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3карбоксилат 699
63§р 'Ду/ А (8)-этил-8-(2-амино-6-((К)-2,2,2трифтор-1-(4'-фтор-3'-метил-3(3 -метил-1 Н-пиразол-1 -ил)- [ 1, Гбифенил]-4- ил)этокси)пиримидин-4-ил)-2,8диазаспиро[4.5]декан-3карбоксилат 668
63§ς А (8)-этил-8-(2-амино-6-((К)-1-(4'этокси-3'-фтор-3-(3-метил- ΙΗпиразол- 1 -ил)- [1,1 '-бифенил] -4ил)-2,2,2трифторэтокси)пиримидин-4ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3карбоксилат 698
- 202 032304
63ёг в (8)-этил-8-(2-амино-6-((К)-1(3',5'-дихлор-3-(3-метил-1Нпиразол-1 -ил)- [1,1 '-бифенил] -4ил)-2,2,2трифторэтокси)пиримидин-4ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3карбоксилат 705
63§8 Α (8)-этил-8-(2-амино-6-((К)-2,2,2трифтор-1-(3'-изопропил-3-(3метил-1 Н-пиразол-1 -ил)- [ 1, Гбифенил]-4- ил)этокси)пиримидин-4-ил)-2,8диазаспиро[4.5]декан-3карбоксилат 678
63ё1 В (8)-этил-8-(2-амино-6-((К)-1-(4'хлор-3 -(3 -метил-1 Н-пиразол-1 ил)-З'-(трифторметил)- [ 1, Гбифенил] -4-ил)-2,2,2трифторэтокси)пиримидин-4ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3карбоксилат 739
63§и ΝΡ В (8)-этил-8-(2-амино-6-((К)-1-(3'хлор-3 -(3 -метил-1 Н-пиразол-1 ил)-4'-(трифторметил)- [ 1, Гбифенил] -4-ил)-2,2,2трифторэтокси)пиримидин-4ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3карбоксилат 738
63§ν Η Ν'ΐΓ^^γΒ ΝΡ А (8)-этил-8-(2-амино-6-((К)-1-(3'карбамоил-3-(3-метил- 1Нпиразол-1 -ил)- [1,1 '-бифенил] -4ил)-2,2,2трифторэтокси)пиримидин-4ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3карбоксилат 679
63§\ν Ε р А (8)-этил-8-(2-амино-6-((К)-2,2,2трифтор-1-(3-(3-метил-1Нпиразол-1-ил)-3',5'бис(трифторметил)- [ 1, Гбифенил]-4- ил)этокси)пиримидин-4-ил)-2,8диазаспиро[4.5]декан-3карбоксилат 772
- 203 032304
63§х Α (8)-этил-8-(2-амино-6-((К)-2,2,2трифтор-1-(3'-изопропокси-3-(3метил-1 Н-пиразол-1 -ил)- [ 1, Гбифенил]-4- ил)этокси)пиримидин-4-ил)-2,8диазаспиро[4.5]декан-3карбоксилат 694
63ёу р Α (8)-этил-8-(2-амино-6-((К)-1-(3'этокси-4'-фтор-3-(3-метил- ΙΗпиразол- 1 -ил)- [1,1 '-бифенил] -4ил)-2,2,2трифторэтокси)пиримидин-4ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3карбоксилат 698
63§ζ 0 А (8)-этил-8-(2-амино-6-((К)-2,2,2трифтор-1-(3'-фтор-5'изопропокси-3-(3-метил- ΙΗпиразол- 1 -ил)- [1,1 '-бифенил] -4ил)этокси)пиримидин-4-ил)-2,8диазаспиро[4.5]декан-3карбоксилат 712
63йа μ Α (8)-этил-8-(2-амино-6-((К)-2,2,2трифтор-1-(4'-метокси-3-(3метил-1 Н-пиразол-1 -ил)- [ 1, Гбифенил]-4- ил)этокси)пиримидин-4-ил)-2,8диазаспиро[4.5]декан-3карбоксилат 666
бЗЬЬ „___ Α (8)-этил-8-(2-амино-6-((К)-1 -(4'этокси-3-(3-метил- 1Н-пиразол- 1 -ил)-[ 1,1 '-бифенил] -4-ил)-2,2,2трифторэтокси)пиримидин-4ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3карбоксилат 680
63йс Ε ρ γΧ ν=Χ ΡΑΑρΧ Α (8)-этил-8-(2-амино-6-((К)-2,2,2трифтор-1-(3',4',5'-трифтор-3-(3метил-1 Н-пиразол-1 -ил)- [ 1, Гбифенил]-4- ил)этокси)пиримидин-4-ил)-2,8диазаспиро[4.5]декан-3карбоксилат 690
- 204 032304
63М о - с в (8) -этил- 8 - (2- амино- 6-((К) -1-(4хлор-2-( 1 -метил-2-оксо-1,2дигидропиридин-4-ил)фенил)2,2,2трифторэтокси)пиримидин-4ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3карбоксилат 622
бЗйе А А (8)-этил-8-(2-амино-6-((К)-2,2,2трифтор-1 -(3 ’-метил-З -(3 -метил1Н-пиразол-1-ил)-4'- (трифтор метокси)- [ 1, Гбифенил]-4ил)этокси)пиримидин-4-ил)-2,8диазаспиро[4.5]декан-3карбоксилат 734
63М В (8)-этил-8-(2-амино-6-((К)-1-(3'хлор-4'-метил-3-(3-метил-1Нпиразол-1 -ил)- [1,1 '-бифенил] -4ил)-2,2,2-трифторэтокси) пиримидин-4-ил)-2,8диазаспиро[4.5]декан-3карбоксилат 685
63йё А (8)-этил-8-(2-амино-6-((К)-2,2,2трифтор-1-(3'-фтор-3-(3-метил1Н-пиразол-1-ил)-5'- (трифтор метил) - [ 1, Г- биф енил] 4-ил)этокси)пиримидин-4-ил)2,8-диазаспиро[4.5]декан-3карбоксилат 722
63Ы1 Е А (8)-этил-8-(2-амино-6-((К)-1-(3'хлор-5'-фтор-3-(3-метил- 1Нпиразол-1 -ил)- [1,1 '-бифенил] -4ил)-2,2,2трифторэтокси)пиримидин-4ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3карбоксилат 689
63Ы В (8)-этил-8-(2-амино-6-((К)-1-(5хлор-З'-циклопропил- [ 1, Гбифенил] -2-ил)-2,2,2трифторэтокси)пиримидин-4ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3карбоксилат 631
- 205 032304
631ц в (8)-этил-8-(2-амино-6-((К)-1-(3'хлор-4'-изопропокси-3-(3метил-1 Н-пиразол-1 -ил)- [ 1, Гбифенил] -4-ил)-2,2,2трифторэтокси) пиримидин-4ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3карбоксилат 729
63Ьк в (8) -этил- 8 - (2- амино- 6-((К) -1-(2(бензо[<1]тиазол-5-ил)-4хлорфенил)-2,2,2трифторэтокси)пиримидин-4ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3карбоксилат 648
63Ы 1 в (8) -этил- 8 - (2- амино- 6-((К) -1-(4хлор-2-(2- (диметиламино)пиридин-4ил)фенил)-2,2,2трифторэтокси)пиримидин-4ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3карбоксилат 635
бЗйт в (8) -этил- 8 - (2- амино- 6-((К) -1-(4хлор-2-(нафтален-2-ил)фенил)2,2,2трифторэтокси)пиримидин-4ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3карбоксилат 641
631т в (8)-этил-8-(2-амино-6-((К)-1-(3'(от/?еот-бутил)-5-хлор- [ 1, Гбифенил] -2-ил)-2,2,2трифторэтокси)пиримидин-4ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3карбоксилат 647
63110 ж ж в (8)-этил-8-(6-((К)-1-(2-(1Нбензо[<1]имидазол-1-ил)-4хлорфенил)-2,2,2трифторэтокси)-2аминопиримидин-4-ил)-2,8диазаспиро[4.5]декан-3карбоксилат 631
бЗйр ж ж в (8) -этил- 8 - (2- амино- 6-((К) -1-(4хлор-2-( 1Н-индазол-1 ил)фенил)-2,2,2трифторэтокси)пиримидин-4ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3карбоксилат 631
- 206 032304
631ις в (8) -этил- 8 - (2- амино- 6-((К) -1-(4хлор-2-(2-изопропилпиридин-4ил)фенил)-2,2,2трифторэтокси)пиримидин-4ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3карбоксилат 634
63йг г в (8)-этил-8-(2-амино-6-((К)-1-(5хлор-4'-фтор- [1,1 '-бифенил] -2ил)-2,2,2трифторэтокси)пиримидин-4ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3карбоксилат 609
63118 в (8)-этил-8-(2-амино-6-((К)-1(4',5-дихлор- [1,1 '-бифенил] -2ил)-2,2,2трифторэтокси)пиримидин-4ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3карбоксилат 625
63111 в (8)-этил-8-(2-амино-6-((К)-1-(5хлор-4'-метил- [1,1 '-бифенил] -2ил)-2,2,2трифторэтокси)пиримидин-4ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3карбоксилат 605
631ιιι А (8)-этил-8-(2-амино-6-((К)-2,2,2трифтор-1 -(2-(3 -метил-1Нпиразол-1 -ил)-4-(нафтален-2ил)фенил)этокси)пиримидин-4ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3карбоксилат 687
631ιν В (8)-этил-8-(2-амино-6-((К)-1-(5хлор-2',3',4',5'-тетрагидро-[ 1, Гбифенил] -2-ил)-2,2,2трифторэтокси)пиримидин-4ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3карбоксилат 595
631τνν А (8)-этил-8-(2-амино-6-((К)-1-(4'(бензилокси)-З'-фтор-З-(Зметил-1 Н-пиразол-1 -ил)- [ 1, Гбифенил] -4-ил)-2,2,2трифторэтокси)пиримидин-4ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3карбоксилат 761
- 207 032304
63Ьх /к р А (8)-этил-8-(2-амино-6-((К)-2,2,2трифтор-1-(4'-изопропокси-3'метил-3-(3-метил-1 Н-пиразол-1ил)- [1,1 '-бифенил] -4ил)этокси)пиримидин-4-ил)-2,8диазаспиро[4.5]декан-3карбоксилат 709
бЗйу В (8)-этил-8-(2-амино-6-((К)-1-(5хлор-3'-изобутокси-[1,1'бифенил] -2-ил)-2,2,2трифторэтокси)пиримидин-4ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3карбоксилат 663
63Гц 'Ας® А (8)-этил-8-(2-амино-6-((К)-2,2,2трифтор-1 -(4-изопропокси[1,Г:3',1-терфенил]-4'ил)этокси)пиримидин-4-ил)-2,8диазаспиро[4.5]декан-3карбоксилат 690
631а А (8)-этил-8-(2-амино-6-((К)-2,2,2трифтор-1 -(4-(3 -фторхинолин-6ил)фенил)этокси)пиримидин-4ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3карбоксилат 626
63Ϊ6 А (8)-этил-8-(2-амино-6-((К)-2,2,2трифтор-1-(3'-фтор-3-(3-метил1Н-пиразол-1-ил)-4'-пропокси[1,1'-бифенил]-4- ил)этокси)пиримидин-4-ил)-2,8диазаспиро[4.5]декан-3карбоксилат 713
631с А (8)-этил-8-(2-амино-6-((К)-1-(4'бутокси-3'-фтор-3-(3-метил- 1Нпиразол-1 -ил)- [1,1 '-бифенил] -4ил)-2,2,2трифторэтокси)пиримидин-4ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3карбоксилат 727
6314 р А (8)-этил-8-(2-амино-6-((К)-2,2,2трифтор-1-(3'-фтор-4'-(5-метил1,3,4-оксадиазол-2-ил)-3-(3метил-1 Н-пиразол-1 -ил)- [ 1, Гбифенил]-4- ил)этокси)пиримидин-4-ил)-2,8диазаспиро[4.5]декан-3карбоксилат 734
- 208 032304
63ίε ό Β (8)-этил-8-(2-амино-6-((К)-1-(5хлор-3'-(пирролидин-1карбонил)- [1,1 '-бифенил] -2-ил)2,2,2трифторэтокси)пиримидин-4ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3карбоксилат 688
63ΐί Β (8)-этил-8-(2-амино-6-((К)-1-(5хлор-3'-(циклопентилокси)-[1,1'бифенил] -2-ил)-2,2,2трифторэтокси)пиримидин-4ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3карбоксилат 675
63ί§ Β (8)-этил-8-(2-амино-6-((К)-1-(5хлор-3'-(морфолин-4-карбонил)[1,1 '-бифенил] -2-ил)-2,2,2трифторэтокси)пиримидин-4ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3карбоксилат 704
63Ϊ11 .σ Β (8)-этил-8-(2-амино-6-((К)-1-(5хлор-3'-(((1К,4К)-4гидроксициклогексил)карбамои л)- [ 1,1 '-бифенил] -2-ил)-2,2,2трифторэтокси)пиримидин-4ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3карбоксилат 732
63ΐΐ Β (8)-этил-8-(2-амино-6-((К)-1-(5хлор-3 '-этил- [1,1 '-бифенил] -2ил)-2,2,2трифторэтокси)пиримидин-4ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3карбоксилат 619
63ΐ] Β (8)-этил-8-(2-амино-6-((К)-1-(5хлор-З'-изопропил- [ 1, Гбифенил] -2-ил)-2,2,2трифторэтокси)пиримидин-4ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3карбоксилат 633
- 209 032304
631к 0 Ά] Оу Α (8)-этил-8-(2-амино-6-((К)-2,2,2трифтор-1 -(4'-пропокси- [ 1, Гбифенил]-4- ил)этокси)пиримидин-4-ил)-2,8диазаспиро[4.5]декан-3карбоксилат 614
63Ϊ1 V 4 εΑ ο. Оу Α (8) -этил- 8 - (2- амино- 6-((К) -1-(2этил-4-(3 -фторхинолин-6ил)фенил)-2,2,2трифторэтокси)пиримидин-4ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3карбоксилат 654
63ΐηι 1 В (8)-этил-8-(2-амино-6-((К)-1-(5хлор-3'-(4-метилпиперазин-1карбонил)- [1,1 '-бифенил] -2-ил)2,2,2-трифторэтокси) пиримидин-4-ил)-2,8диазаспиро[4.5]декан-3карбоксилат 717
63ΐη Г 4 εΑ α Α (8)-этил-8-(2-амино-6-((К)-2,2,2трифтор-1 -(4-(3 -фторхинолин-6ил)-2- метилфенил)этокси)пиримидин4-ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан- 3-карбоксилат 640
63ΐο ο Ύ^ίι Α (8)-этил-8-(2-амино-6-((К)-1-(4'(д иэтилкарбамоил)- [ 1, Гбифенил] -4-ил)-2,2,2трифторэтокси)пиримидин-4ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3карбоксилат 656
63ΐρ ο η,ν+χ 0. Су Α (8)-этил-8-(2-амино-6-((К)-1-(4'карбамоил- [1,1 '-бифенил] -4-ил)2,2,2трифторэтокси)пиримидин-4ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3карбоксилат 600
63ΐς V В (8) -этил- 8 - (2- амино- 6-((К) -1-(4хлор-2-(2-метилтиазол-5ил)фенил)-2,2,2трифторэтокси)пиримидин-4ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3карбоксилат 612
- 210 032304
63ΪΓ Α (8)-этил-8-(2-амино-6-((К)-2,2,2трифтор-1 -(4-пропокси[1,Г:3',1-терфенил]-4'ил)этокси)пиримидин-4-ил)-2,8диазаспиро[4.5]декан-3карбоксилат 691
6318 ν» 1 В (8)-этил-8-(2-амино-6-((К)-1 -(4хлор-2-(5-хлортиофен-2ил)фенил)-2,2,2трифторэтокси)пиримидин-4ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3карбоксилат 631
63ΪΙ А (8)-этил-8-(2-амино-6-((К)-2,2,2трифтор-1-(4'- (метил сульфонил)- [ 1, Гбифенил]-4ил)этокси)пиримидин-4-ил)-2,8диазаспиро[4.5]декан-3карбоксилат 635
63ш о 'δ' •Χγ/> А (8)-этил-8-(2-амино-6-((К)-2,2,2трифтор-1-(3-(3-метил-1Нпиразол-1-ил)-4'- (метил сульфонил)- [ 1, Гбифенил]-4ил)этокси)пиримидин-4-ил)-2,8диазаспиро[4.5]декан-3карбоксилат 715
63ΐν А (8)-этил-8-(2-амино-6-((К)-2,2,2трифтор-1-(3-(3-метил- 1Нпиразол-1 -ил)-4'-пропокси- [ 1, Гбифенил]-4- ил)этокси)пиримидин-4-ил)-2,8диазаспиро[4.5]декан-3карбоксилат 695
63ΐχ о ΝΡ А (8)-этил-8-(2-амино-6-((К)-1 -(4'(диэтилкарбамоил)-З-(З-метил- 1 Н-пиразол-1 -ил)- [ 1, Гбифенил] -4-ил)-2,2,2трифторэтокси)пиримидин-4ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3карбоксилат 736
- 211 032304
63ΐγ 0 А (8)-этил-8-(2-амино-6-((К)-2,2,2трифтор-1-(4'- (метилкарбамоил)- [ 1, Гбифенил]-4ил)этокси)пиримидин-4-ил)-2,8диазаспиро[4.5]декан-3карбоксилат 613
63ΐζ А (8)-этил-8-(2-амино-6-((К)-2,2,2трифтор-1-(3-(3-метил- 1Нпиразол-1-ил)-4'-сульфамоил[1,1'-бифенил]-4- ил)этокси)пиримидин-4-ил)-2,8диазаспиро[4.5]декан-3карбоксилат 715
63ία А (8)-этил-8-(2-амино-6-((К)-2,2,2трифтор-1 -(4'-сульфамоил- [ 1, Гбифенил]-4- ил)этокси)пиримидин-4-ил)-2,8диазаспиро[4.5]декан-3карбоксилат 635
63]Ь А (8)-этил-8-(2-амино-6-((К)-2,2,2трифтор-1-(4'-((2морфолиноэтил)карбамоил)- [1,1'-бифенил]-4ил)этокси)пиримидин-4-ил)-2,8диазаспиро[4.5]декан-3карбоксилат 712
63]с © ° ρ А (8)-этил-8-(2-амино-6-((К)-2,2,2трифтор-1-(3-(3-метил- 1Нпиразол- 1-ил)-4'-((2морфолиноэтил)карбамоил)[1,1'-бифенил]-4- ил)этокси)пиримидин-4-ил)-2,8диазаспиро[4.5]декан-3карбоксилат 792
63Щ А (8)-этил-8-(2-амино-6-((К)-1-(4'(д иметилкарбамоил)- [ 1, Гбифенил] -4-ил)-2,2,2трифторэтокси)пиримидин-4ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3карбоксилат 628
633е 0 οίΧΊι А (8)-этил-8-(2-амино-6-((К)-2,2,2трифтор-1 -(4'-(пиперазин-1 карбонил)- [1,1 '-бифенил] -4ил)этокси)пиримидин-4-ил)-2,8диазаспиро[4.5]декан-3- 669
- 212 032304
карбоксилат
63Щ о 0 А (8)-этил-8-(2-амино-6-((К)-2,2,2трифтор-1-(3-(3-метил- ΙΗпиразол- 1 -ил)-4'-(пиперазин-1 карбонил)- [1,1 '-бифенил] -4ил)этокси)пиримидин-4-ил)-2,8диазаспиро[4.5]декан-3карбоксилат 749
633ё В (8) -этил- 8 - (2- амино- 6-((В) -1-(4хлор-2-( 1 -метил-2-оксо-1,2дигидропиридин-3-ил)фенил)2,2,2трифторэтокси)пиримидин-4ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3карбоксилат 622
63)11 0 0 А (8)-этил-8-(2-амино-6-((К)-1-(4'(д иметилкарбамоил)-3 -(3 метил-1 Н-пиразол-1 -ил)- [ 1, Гбифенил] -4-ил)-2,2,2трифторэтокси)пиримидин-4ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3карбоксилат 708
63д ^0^ А (8)-этил-8-(2-амино-6-((К)-2,2,2трифтор-1 -(3'-фтор-4'-метокси3-(3-метил- 1Н-пиразол- 1-ил)[1,1'-бифенил]-4- ил)этокси)пиримидин-4-ил)-2,8диазаспиро[4.5]декан-3карбоксилат 685
63ϋ А (8)-этил-8-(2-амино-6-((К)-2,2,2- трифтор-1-(3'-фтор-4'-пропокси[1,1'-бифенил]-4- ил)этокси)пиримидин-4-ил)-2,8диазаспиро[4.5]декан-3карбоксилат 633
633к о 0 А (8)-этил-8-(2-амино-6-((К)-2,2,2трифтор-1-(3-(3-метил- ΙΗпиразол-1-ил)-4'- (метилкарбамоил)- [ 1, Гбифенил]-4ил)этокси)пиримидин-4-ил)-2,8диазаспиро[4.5]декан-3карбоксилат 694
- 213 032304
63]1 ΗΝ^ 0=3=0 в (8)-этил-8-(2-амино-6-((К)-1-(5хлор-З'-Щ-метилсульфамоил)[1,1 '-бифенил] -2-ил)-2,2,2трифторэтокси)пиримидин-4ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3карбоксилат 684
63]ш 0=8=0 в (8)-этил-8-(2-амино-6-((К)-1-(5хлор-3'-(Ы,Ы- диметил сульф амоил) - [ 1, Гбифенил] -2-ил)-2,2,2трифторэтокси)пиримидин-4ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3карбоксилат 698
63р V 0 А (8)-этил-8-(2-амино-6-((К)-2,2,2трифтор-1 -(4'-изопропокси-3 морфолино-[ 1,1 '-бифенил] -4ил)этокси)пиримидин-4-ил)-2,8диазаспиро[4.5]декан-3карбоксилат 700
63]о 1 В (8)-этил-8-(2-амино-6-((К)-1-(5хлор-З'-(метилкарбамоил)- [ 1, Гбифенил] -2-ил)-2,2,2трифторэтокси)пиримидин-4ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3карбоксилат 648
63]р эч В (8)-этил-8-(2-амино-6-((К)-1-(5хлор-З'-(диметилкарбамоил)[1,1 '-бифенил] -2-ил)-2,2,2трифторэтокси)пиримидин-4ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3карбоксилат 662
63]ς ^хХо^ А (8)-этил-8-(2-амино-6-((К)-1-(4'этокси-3 '-фтор- [ 1,1 '-бифенил] -4ил)-2,2,2трифторэтокси)пиримидин-4ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3карбоксилат 618
бЗф >0^Оу А (8)-этил-8-(2-амино-6-((К)-1-(4'этокси-[ 1,1 '-бифенил] -4-ил)2,2,2трифторэтокси)пиримидин-4ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3карбоксилат 601
- 214 032304
63ί§ Α (8)-этил-8-(2-амино-6-((К)-2,2,2трифтор-1-(5- (метил сульфонил)- [ 1, Гбифенил]-2ил)этокси)пиримидин-4-ил)-2,8диазаспиро[4.5]декан-3карбоксилат 635
63ΐί В (8)-этил-8-(2-амино-6-((К)-1-(5хлор-З'-(диэтилкарбамоил)- [ 1, Гбифенил] -2-ил)-2,2,2трифторэтокси)пиримидин-4ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3карбоксилат 690
63)и А (8)-этил-8-(2-амино-6-((К)-2,2,2трифтор-1-(4'-изобутокси-3-(3метил-1 Н-пиразол-1 -ил)- [ 1, Гбифенил]-4- ил)этокси)пиримидин-4-ил)-2,8диазаспиро[4.5]декан-3карбоксилат 709
63Ε А (8)-этил-8-(2-амино-6-((К)-2,2,2трифтор-1-(3-(3-метил- 1Нпиразол-1-ил)-4'- (неопентилокси)-[ 1,1 '-бифенил] 4-ил)этокси)пиримидин-4-ил)2,8-диазаспиро[4.5]декан-3карбоксилат 723
63ί\ν Η В (8)-этил-8-(6-((К)-1-(2-(1Нбензо[с1]имидазол-4-ил)-4хлорфенил)-2,2,2трифторэтокси)-2аминопиримидин-4-ил)-2,8диазаспиро[4.5]декан-3карбоксилат 631
63)χ Ал ο / А (8) -этил- 8 - (2- амино- 6-((К) -1-(4(хроман-6-ил)-2-(3-метил-1Нпиразол-1 -ил)фенил)-2,2,2трифторэтокси)пиримидин-4ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3карбоксилат 693
- 215 032304
633у <Ύιη В (8)-этил-8-(2-амино-6-((К)-1-(5хлор-3'-(пиперазин-1-карбонил)[1,1 '-бифенил] -2-ил)-2,2,2трифторэтокси)пиримидин-4ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3карбоксилат 703
63)ζ уЭ А (8)-этил-8-(2-амино-6-((К)-1-(5хлор-3'-(4циклопропилпиперазин-1 карбонил)- [1,1 '-бифенил] -2-ил)2,2,2-трифторэтокси) пиримидин-4-ил)-2,8диазаспиро[4.5]декан-3карбоксилат 743
бЗка А (8) -этил- 8 - (2- амино- 6-((К) -1-(4(циннолин-6-ил)-2-(3-метил-ΙΗпиразол- 1 -ил)фенил)-2,2,2трифторэтокси)пиримидин-4ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3карбоксилат 689
бЗкЬ А В (8) -этил- 8 - (2- амино- 6-((К) -1-(4хлор-2-(3-(трифторметил)- ΙΗпиразол- 1 -ил)фенил)-2,2,2трифторэтокси)пиримидин-4ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3карбоксилат 649
бЗкс В (8) -этил- 8 - (2- амино- 6-((К) -1-(2(3-(трет-бутил)-1 Н-пиразол-1ил)-4-хлорфенил)-2,2,2трифторэтокси)пиримидин-4ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3карбоксилат 637
63Ы 'ΑΝ В (8) -этил- 8 - (2- амино- 6-((К) -1-(4хлор-2-(3-изопропил-ΙΗпиразол- 1 -ил)фенил)-2,2,2трифторэтокси)пиримидин-4ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3карбоксилат 624
бЗке А В (8) -этил- 8 - (2- амино- 6-((К) -1-(4хлор-2-(3-циклопропил- ΙΗпиразол- 1 -ил)фенил)-2,2,2трифторэтокси)пиримидин-4ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3карбоксилат 622
- 216 032304
63к£ А (8)-этил-8-(2-амино-6-((К)-1(3',4'-диметил-3-(3(трифторметил)-1Н-пиразол-1ил)- [1,1 '-бифенил] -4-ил)-2,2,2трифторэтокси)пиримидин-4ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3карбоксилат 719
63кё А (8)-этил-8-(2-амино-6-((К)2,2,2-трифтор-1 -(З-фтор-4пропокси-[ 1,1': 3', 1 -терфенил] 4'-ил)этокси)пиримидин-4-ил)2,8-диазаспиро[4.5]декан-3карбоксилат 660
63кЪ А (8)-этил-8-(2-амино-6-((К)-1- (3,4-д иметил- [ 1, Г: 3', 1 терфенил] -4'-ил)-2,2,2трифторэтокси)пиримидин-4ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3карбоксилат 708
63к1 А (8)-этил-8-(6-((К)-1-([1,Гбифенил] -2-ил)-2,2,2трифторэтокси)-2аминопиримидин-4-ил)-2,8диазаспиро[4.5]декан-3карбоксилат 556
63к] Ύ А (8)-этил-8-(6-((К)-1-([1,1':3',1терфенил] -4'-ил)-2,2,2трифторэтокси)-2аминопиримидин-4-ил)-2,8диазаспиро[4.5]декан-3карбоксилат 633
63к1 но (Γί кА фк 0 А (8)-этил-8-(2-амино-6-((К)-2,2,2трифтор- 1-(4'-(гидроксиметил)4-(3-метил- 1Н-пиразол- 1-ил)[1,1 '-бифенил] -3 -ил)этокси) пиримидин-4-ил)-2,8диазаспиро[4.5]декан-3карбоксилат 667
- 217 032304
63кш Άυ А (8) -этил- 8 - (2- амино- 6-((К) -1-(4(хроман-6-ил)фенил)-2,2,2трифторэтокси)пиримидин-4ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3карбоксилат 612
63кп В (8) -этил- 8 - (2- амино- 6-((К) -1-(4хлор-2-(пиридин-2-ил)фенил)2,2,2трифторэтокси)пиримидин-4ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3карбоксилат 592
бЗко А? В (8) -этил- 8 - (2- амино- 6-((К) -1-(4хлор-2-(пиримидин-2ил)фенил)-2,2,2трифторэтокси)пиримидин-4ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3карбоксилат 593
бЗкр но Ύί ν=Χ А (8)-этил-8-(2-амино-6-((К)-2,2,2трифтор-1 -(3 '-(гидроксиметил )4'-метил-3-(3-метил-ΙΗпиразол- 1 -ил)- [1,1 '-бифенил] -4ил)этокси)пиримидин-4-ил)-2,8диазаспиро[4.5]декан-3карбоксилат 681
63кц Л А (8)-этил-8-(2-амино-6-((К)-2,2,2трифтор- 1-(4'-(гидроксиметил)3'-метил-3-(3-метил-ΙΗпиразол- 1 -ил)- [1,1 '-бифенил] -4ил)этокси)пиримидин-4-ил)-2,8диазаспиро[4.5]декан-3карбоксилат 681
63кг хХхэ А (8) -этил- 8 - (2- амино- 6-((К) -1-(4(6-этоксипиридин-3-ил)-2-(3метил- 1Н-пиразол- 1-ил)фенил)2,2,2трифторэтокси)пиримидин-4ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3карбоксилат 681
63к8 0 м У ну А (8)-этил-8-(2-амино-6-((К)-2,2,2трифтор-1-(4-(6метоксипиридин-3-ил)-2-(3метил-1 Н-пиразол-1 ил)фенил)этокси)пиримидин-4ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3карбоксилат 668
63к1 г х° А (8)-этил-8-(2-амино-6-((К)-1-(5хлор-3'-(2-метоксиэтокси)- [ 1, Гбифенил] -2-ил)-2,2,2трифторэтокси)пиримидин-4ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3карбоксилат 665
63ки «V В (8) -этил- 8 - (2- амино- 6-((К) -1-(4хлор-2-(пиразин-2-ил)фенил)2,2,2трифторэтокси)пиримидин-4ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3карбоксилат 594
63ку нет НО Ί В (8)-этил-8-(2-амино-6-((8)-1(3',4'-бис(гидроксиметил)-3-(3метил-1 Н-пиразол-1 -ил)- [ 1, Гбифенил] -4-ил)-2,2,2трифторэтокси)пиримидин-4ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3карбоксилат 697
- 218 032304
Данные ЯМР для соединений из табл. 18а
Таблица 18Ь
№ прим. ЯМР
63а Ή ЯМР (400 МГц, МеОН-44): δ РРМ 1,26 (1,1 = 7,1 Гц, ЗН), 1,50 (ш, 5Н), 1,63 (δ, 1Н), 1,73 (44,1 = 13,0, 7,2 Гц, 1Н), 2,07 (44,1 = 13,0, 8,7 Гц, 1Н), 2,74 (4,1 = 11,0 Гц, 1Н), 2,88 (4,1 = 11,0 Гц, 1Н), 3,50 (р4,1 = 13,6, 5,4 Гц, 5Н), 3,81 (1,1 = 8,0 Гц, 1Н), 4,17 (ς4,1 = 7,0, 1,6 Гц, 2Н), 4,92 (δ, 6Н), 5,55 (δ, 1Н), 6,66 (я, 1 = 7,2 Гц, 1Н), 7,63 (4,1 = 8,0 Гц, 2Н), 7,77 (ш, 4Н), 8,10 (4,1 = 8,6 Гц, 1Н), 8,29 (4,1 = 1,8 Гц, 1Н), 9,24 (8, 1Н)
63Ь ХНЯМР (400 МГц, СОС13): δ ррт 1,28 (т, 5Н), 1,59 (1,1 = 5,6 Гц, 2Н), 1,77 (44,1 = 13,1, 6,8 Гц, 1Н), 2,09 (т, 1Н), 2,87 (4,1 = 10,6 Гц, 1Н), 2,98 (4,1 = 10,6 Гц, 1Н), 3,51 (41,1 = 14,9, 5,0 Гц, 4Н), 3,92 (т, 1Н), 4,21 (я, I = 7,1 Гц, 2Н), 4,62 (8, 2Н), 5,54 (8, 1Н), 6,63 (я, 1 = 7,0 Гц, 1Н), 7,40 (44,1 = 8,5, 1,4 Гц, 1Н), 7,62 (ς, 1 = 8,3 Гц, 6Н), 7,81 (4,1 = 8,5 Гц, 1Н), 8,11 (8, 1Н)
63с 'Н ЯМР (400 МГц, СОС13): δ ррт 0,87 (44,1 = 7,5, 3,2 Гц, 1Н), 1,28 (44,1 = 14,0, 6,9 Гц, 7Н), 1,57 (41,1 = 17,4, 5,6 Гц, 4Н), 1,87 (т, 5Н), 2,11 (44,1 = 13,1, 8,8 Гц, 1Н), 2,89 (4,1 = 10,6 Гц, 1Н), 2,99 (4,1 = 10,6 Гц, 1Н), 3,28 (1,1 = 6,7 Гц, 2Н), 3,51 (т, 4Н), 3,67 (1,1 = 6,9 Гц, 2Н), 3,89 (8, 4Н), 4,21 (я, 1 = 7,1 Гц, 2Н), 4,59 (8, 2Н), 5,53 (8, 1Н), 6,61 (ς, 1 = 7,1 Гц, 1Н), 7,07 (4,1 = 1,5 Гц, 1Н), 7,17 (44,1 = 7,7, 1,5
Гц, 1Н), 7,33 (4,1 = 7,8 Гц, 1Н), 7,58 (8, 4Н)
634 'Н-ЯМР (400 МГц, МеОН-44): δ ррт 1,62(т,4Н), 2,09-2,04(т,1Н), 2,40- 2,35(т,1Н), 3,14(т,1Н), 3,25(т,1Н), 3,47(т,2Н), 3,31-3,30(т,2Н), 4,22- 4,20(т,1Н), 5,49(8,1Н), 5,83-5,80(т,1Н), 6,52-6,38(т,2Н), 6,65(т,1Н), 7,31 (44=2,0,1Н), 7,45-7,43 (4,1=8,0, ЗН), 7,68-7,66(4,1=8,0, 1Н), 7,80-7,78(4, 1=8,0, 2Н)
63е 'Н ЯМР (400 МГц, СОС13): δ ррт 0,07 (8, 1Н), 0,87 (44,1 = 17,8, 8,8 Гц, 2Н), 1,12 (8, ЗН), 1,29 (т, 18Н), 1,51 (8, 1Н), 1,63 (4ς, 1 = 29,6, 7,7, 6,6 Гц, ЮН), 1,89 (44,1 = 13,2, 7,4 Гц, 2Н), 2,23 (44,1 = 13,2, 8,6 Гц, 2Н), 3,13 (т, 4Н), 3,53 (11,1 = 6,6 Гц, 16Н), 4,04 (8, 1Н), 4,20 (4ς, 1 = 33,0, 7,5 Гц, 8Н), 4,35 (δ, 1Н), 4,60 (т, 5Н), 5,52 (4, 1 = 16,0 Гц, 2Н), 6,64 (ς, 1 = 7,0 Гц, 2Н), 7,39 (т, 2Н), 7,50 (4,1 = 7,6 Гц, 1Н), 7,65 (Я, 1 = 7,9 Гц, 9Н), 7,79 (44,1 = 24,7, 8,0 Гц, ЗН), 8,03 (4,1 = 8,5 Гц, 2Н), 8,23 (8, 2Н), 8,97 (8, 2Н)
63Г 'Н ЯМР (400 МГц, СОС13): δ ррт 0,87 (44,1 = 16,5, 9,8 Гц, 2Н), 1,28 (т, 12Н), 1,58 (т, 4Н), 1,79 (44,1 = 13,1, 6,9 Гц, 1Н), 2,12 (44,1 = 13,1, 8,9 Гц, 1Н), 2,90 (4, 1 = 10,7 Гц, 1Н), 3,00 (4,1 = 10,6 Гц, 1Н), 3,52 (41,1 = 11,4, 5,4 Гц, 7Н), 3,96 (1,1 = 7,8 Гц, 1Н), 4,21 (я, I = 7,2 Гц, 2Н), 4,61 (8, 2Н), 5,54 (8, 1Н), 6,64 (я, I = 7,1 Гц, 1Н), 7,66 (я, I = 8,4 Гц, 5Н), 8,12 (1,1 = 4,2 Гц, 2Н), 8,94 (8, 1Н)
63§ 'Н ЯМР (400 МГц, МеОН-44): δ ррт 1,32 (т, 4Н), 1,64 (4я, I = 14,1, 8,9, 7,2 Гц, 4Н), 2,03 (14,1 = 13,3, 8,9 Гц, 1Н), 2,49 (44,1 = 13,6, 8,7 Гц, 1Н), 3,27 (8, 2Н), 3,58 (т, 4Н), 3,88 (4,1 = 11,8 Гц, 6Н), 4,32 (Ч4,1 = 7,2, 2,5 Гц, 2Н), 4,58 (1,1 = 8,8 Гц, 1Н), 6,62 (я, I = 7,1 Гц, 1Н), 7,03 (т, 1Н), 7,19 (т, 2Н), 7,57 (4,1 = 8,2 Гц, 2Н), 7,64 (т, 2Н)
6311 'Н ЯМР (400 МГц, СОС13): δ ррт 7,769-7,796 (т,1Н), 7,707-7,740(т,2Н), 7,5857,636(т, 4Н), 7,422-7,444(т, 1Н), 6,738-6,762(т,1Н), 6,579-6,658-6,537 (т, 1Н),5,521 (8, 1Н), 4,612 (δ,2Η), 4,200-4,253 (я,2Н), 4,114-4,154 (ί, 1Н), 3,747(8,ЗН), 3,475-3,523 (т, 4Н), 3,047-3,160 (т,2Н), 2,171-2,726 (т, 1Н), 1,840-1,891 (т, 1Н), 1,543-1,649 (т, 4Н), 1,209-1,305 (1, ЗН)
631 'Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-46): δ ррт 1,25 (1,1=7,10 Гц, 3 Н) 1,42 - 1,69 (т, 4 Н) 1,92 (44,1=13,25, 9,35 Гц, 1 Н) 2,35 (44,1=13,25, 8,47 Гц, 1 Н) 3,14 (ушир. 8., 2 Н) 3,60 (ушир. 8., 4 Н) 4,24 (Ч4,1=7,09, 2,10 Гц, 2 Н) 4,54 (ушир. 8., 1 Н) 5,77 (ушир. 8., 1 Н) 6,70 (я, 1=6,65 Гц, 1 Н) 7,37 (4,1=2,10 Гц, 1 Н) 7,43 - 7,52 (т, 3 Н) 7,53 7,69 (т, 4 Н) 9,23 (ушир. 8., 1 Н) 10,34 (ушир. 8., 1 Н)
63) 'Н ЯМР (400 МГц, Οϋ3Οϋ): δ ррт 7,66-7,64 (4, 1 Н, 1=8,6 Гц), 7,43-7,41 (4, 1 Н, 1=8,6 Гц), 7,26-7,20 (т, 2 Н), 6,82-6,68 (т, 4 Н), 5,42 (8, 1 Н), 4,19-4,16 (я, 1 Н, 1=7,0 Гц), 3,83-3,81 (1, 1 Н), 3,49-3,47 (т, 4 Н), 2,91-2,89 (4, 1 Н, 1=10,9 Гц), 2,772,75 (4, 1 Н, 1=10,9 Гц), 2,11-2,07 (т, 1 Н), 2,12-2,10 (т, 1 Н), 1,53-1,51 (т, 4 Н), 1,28-1,25 (1, 3 Н, 1=7,0 Гц Гц)
63к 'Н ЯМР (400 МГц, МеОН-44): δ ррт 8,42 (8, 1 Н), 8,30 (4, 1 Н), 7,61 (т, 2 Н), 7,31 (т, 1 Н), 7,10 (8, 1 Н), 6,58 (т, 1 Н), 5,57 (8, 1 Н), 4,20 (т, 2 Н), 3,84 (т, 1 Н), 3,48 (т, 4 Н),3,16 (8, 3 Н), 2,77 (т, 1 Н), 2,70 (т, 1 Н), 2,61 (т, 1 Н),2,14 (т, 1 Н), 1,77 (т, 1 Н), 1,65 (т, 2 Н), 1,54 (т, 4 Н), 1,20 (т, 3 Н), 0,98 (т, 3 Н)
631 'Н ЯМР (400 МГц, Οϋ3Οϋ-44): δ ррт 1,28-1,24 (т, 4 Н), 7,72-7,68 (т, 3 Н), 1,52 (т, 4 Н), 1,71 (т, 1 Н), 2,10 (т, 1 Н), 2,32 (8, 3 Н), 2,76-2,73 (т, 1 Н), 2,90-2,87 (т, 1 Н), 3,49 (т, 4 Н), 3,75 (8, 3 Н), 3,81 (т, 2 Н), 4,20-4,15 (т, 2 Н), 5,54(8.1Н), 6,656,59 (т, 1 Н), 6,93 (8, 1 Н), 7,37-7,34(т, 1 Н), 7,45-7,42 (т, 1 Н), 7,57-7,55 (т, 2 Н)
- 219 032304
63ш 'Η ЯМР (400 МГц, МеОН-44): δ ррт 8,19 (8, 1 Η), 7,64 (4, 1 Η), 7,53-7,42 (т, 5 Η), 7,29 (8, 1 Η), 7,16 (8, 2 Η), 6,63 (ς, 1 Η), 6,52-6,35 (т, 3 Η), 5,80-5,77 (4, 1 Η), 5,50 (8, 1 Η), 4,21-4,18 (т, 2 Η), 3,97 (ί, 1 Η), 3,49 (т, 4 Η), 2,98-2,95 (4, 1 Η), 2,862,83 (4, 1 Η), 2,16-2,14 (т, 1 Η), 1,80-1,76 (т, 1 Η), 1,54 (т, 4 Η), 1,19-1,16 (ί, 3 Η)
63η 'Η ЯМР (400 МГц, МеОН-44): δ ррт 1,27 (ς, 1 = 7,1, 6,1 Гц, 4Η), 1,52 (4ί, 1 = 10,3, 5,7 Гц, 4Η), 1,74 (44,1 = 13,0, 7,2 Гц, 1Н), 2,09 (44,1 = 13,1, 8,8 Гц, 1Н), 2,75 (4,1 = 11,0 Гц, 1Н), 2,89 (4,1 = 11,0 Гц, 1Н), 3,52 (ίς, 1 = 14,5, 8,2 Гц, 4Н), 3,82 (44,1 = 8,8, 7,2 Гц, 1Н), 3,90 (8, ЗН), 4,18 (ς4,1 = 7,1, 1,6 Гц, 2Н), 4,89 (4,1 = 1,5 Гц, 13Н), 5,51 (4,1 = 18,8 Гц, 2Н), 6,62 (ς, 1 = 7,1 Гц, 1Н), 7,15 (ί, 1 = 8,6 Гц, 1Н), 7,39 (т, 2Н), 7,59 (т, 4Н)
63ο 'Н-ЯМР (400 МГц, МеОН-44): δ ррт 68,00(4,1=2,36 Гц,1Н) ,7,88(44,1=2,6,6,76 Гц,1Н), 7,58(т,4Н),6,62(т, 2Η),5,55(δ, 1Н),4,22(т,ЗН) ,3,64(8,ЗН),3,52(т, 4Н),3,02(т, 2Н),2,27(т,1Н),1,89(т, 1Н),1,59(т,4Н), 1,29(1,1=7,16 Гц,ЗН).
63ρ 'Н ЯМР (400 МГц, МеОН-44): δ ррт 7,62(4,2Н, 1=8,0), 7,56(4,2Н, 1=8,0), 7,45(т,2Н), 6,93(4,1Н, 1=8,0), 6,62 (ς, 1Н, 1=8,0), 5,54 (8, 1Н), 4,21 (ί, 2Н, 1=4,0),3,99 (ί, 1Н, 1=4,0), 3,5653,49 (т, 4Н), 3,00(44, ЗН,1=20,0,8,0), 2,86 (4, 1Н, 1 = 8,0),2,59-2,57 (т, 2Н), 2,18 (44, 2Н, 1 = 12,0,8,0), 1,80(44, 2Н, 1 = 8,0,4,0), 1,54(т, 5),1,28(1, 4Н, 1 = 8,0)
63ς 'Н-ЯМР (400 МГц, СЛС13): δ ррт 11,76 (т,1Н) ,7,84 -7,86 (т,1Н) ,7,70 -7,73 (т,2Н),7,59 (т, 4Н),7,43 -7,45 (т, 1Н),6,73 -6,75 (т,1Н), 6,57 -6,63 (ς, 1Н), 5,53 (8, 1Н), 4,61 (8,2Н), 4,17 -4,23 (ς,2Η), 3,90 -3,94 (ί, ΙΗ), 3,48 -3,51 (т, 4Н), 2,86 2,99 (т,2Н), 2,07-2,12 (т, 2Н), 1,74 -1,79 (т, 1Н), 1,53 -1,59 (т, 4Н),1,24 -1,29 (1, ЗН).
63г 'Н ЯМР (400 МГц, СЛЗОЛ-44): δ ррт 8,42 (8, 1 Н), 8,04 (4, 1 Н), 7,79 (т, 3 Н), 7,63 (т, 1 Н), 7,46 (т, 1 Н), 6,58 (т, 1 Н), 6,40 (т, 1 Н), 5,56 (т, 1 Н), 4,18 (т, 2 Н), 3,83 (т, 1 Н), 3,50 (т, 4 Н), 3,21(8, 3 Н), 2,90 (т, 1 Н), 2,78 (т, 1 Н),2,14 (т, 1 Н), 1,86 (т, 3 Н), 1,76(т, 1 Н), 1,54 (т, 4 Н), 1,26 (т, 3 Н)
638 'Н ЯМР (МеОН-44): δ ррт 0,90 (ί, 1 = 6,9 Гц, 1Н), 1,17 (р, 1 = 6,3 Гц, ЗН), 1,29 (8, 2Н), 1,56 (т, 4Н), 1,80 (8, 1Н), 2,29 (8, 1Н), 2,41 (8, ЗН), 2,80 (т, 4Н), 3,26 (4,1 = 11,3 Гц, 1Н), 3,44 (8, 1Н), 4,09 (144,1 = 14,2, 7,9, 4,6 Гц, 2Н), 4,48 (8, 1Н), 4,87 (8, 2Н), 5,56 (8, 1Н), 6,42 (ί, 1 = 2,2 Гц, 1Н), 6,93 (т, 1Н), 7,46 (т, 4Н), 7,61 (т, 2Н), 7,80 (44,1 = 8,3, 2,2 Гц, 1Н), 7,93 (44,1 = 5,2, 2,5 Гц, 2Н)
63ί 'Н ЯМР (МеОН-44): δ ррт 0,91 (44,1 = 12,4, 6,3 Гц, 2Н), 1,17 (ς, 1 = 7,4 Гц, ЗН), 1,31 (4,1 = 16,3 Гц, ЗН), 1,65 (т, 4Н), 1,83 (8, 1Н), 2,32 (8, 2Н), 2,41 (8, ЗН), 2,92 (44ί, 1 = 18,2, 14,3, 9,1 Гц, 5Н), 3,28 (8, 1Н), 4,11 (4й, 1 = 10,7, 7,1, 3,9 Гц, 2Н), 4,48 (8, 1Н), 4,95 (4,1 = 11,7 Гц, 1Н), 6,43 (4,1 = 2,2 Гц, 1Н), 6,94 (ς, 1 = 6,5 Гц, 1Н), 7,50 (т, ЗН), 7,61 (44,1 = 8,6, 2,1 Гц, 2Н), 7,79 (41,1 = 8,3, 1,4 Гц, 1Н), 7,93 (44,1 = 10,2, 3,2 Гц, 2Н)
63и 'Н ЯМР (400 МГц, СЛС13-4) : δ ррт 8,50 (8, 1Н), 7,99-7,96 (т, 1Н), 7,69-7,63 (т, 2Н), 7,51 (8, 1Н), 7,25-7,23 (т, 1Н), 7,11 (4,1 = 7,8 Гц, 1Н), 6,57 (ς, 1 = 6,6 Гц, 1Н), 5,51 (8, 1Н), 5,18 (8, 2Н), 4,21 (ς, I = 7,1 Гц, 2Н), 3,93-3,89 (т, 1Н), 3,53-3,48 (т, 4Н), 3,14 (8, ЗН), 2,93 (44, Л = 10,6 Гц, 12 = 42,0 Гц, 2Н), 2,66-2,62 (т, 2Н), 2,12-2,07 (т, 1Н), 1,79-1,74 (т, 1Н), 1,69-1,63 (т, 2Н), 1,61-1,58 (т, 2Н), 1,551,52 (т, 2Н), 1,29 (ί, 1 = 7,2 Гц, ЗН), 0,95 (ί, 1 = 7,3 Гц, ЗН)
63ν 'Н ЯМР (400 МГц, СЛС13): δ ррт 8,52 (4,1 = 9,5 Гц, 1Н), 7,99-7,97 (т, 1Н), 7,697,62 (т, ЗН), 7,38 (44, Л = 7,9 Гц, 12 = 20,6 Гц, 1Н), 7,15 (44, Л = 7,9 Гц, 12 =
- 220 032304
17,0 Гц, 1Н), 6,57 (ш, 1Н), 6,46-6,42 (ш, 1Н), 6,34-5,84 (ш, 1Н), 5,51-5,50 (ш, 1Н), 5,18 (8, 2Н), 4,20 (ς, 1 = 7,2 Гц, 2Н), 3,87 (ί, 1 = 7,6 Гц, 1Н), 3,52-3,50 (ш, 4Н), 3,15-3,14 (ш, ЗН), 2,90 (66, Л = 10,2 Гц, 12 = 47,8 Гц, 2Н), 2,10-2,05 (ш, 1Н), 1,91 (6,1 = 6,4 Гц, ЗН), 1,78-1,73 (ш, 1Н), 1,58-1,53 (ш, 4Н), 1,28 (ί, 1 = 7,1 Гц, ЗН)
63\ν 'Н ЯМР (400 МГц, МеОН-64): δ ррт 8,49 (§, 1Н), 7,98 (6,1 = 7,5 Гц, 1Н), 7,71 (1, 1 = 7,8 Гц, 1Н), 7,65-7,63 (т, 2Н), 7,42-7,40 (т, 1Н), 7,23 (6,1 = 1,9 Гц, 1Н), 6,53 (ς, 1 = 6,8 Гц, 1Н), 5,48 (8, 1Н), 5,26 (8, 2Н), 4,22 (ς, 1 = 7,1 Гц, 2Н), 4,03 (ί, 1 = 8,0 Гц, 1Н), 3,52-3,51 (т, 4Н), 3,21 (ς, 1 = 7,4 Гц, 2Н), 3,02 (66, Л = 10,9 Гц, 12 = 34,9 Гц, 2Н), 2,18-2,12 (т, 1Н), 1,85-1,80 (т, 1Н), 1,62-1,61 (т, 2Н), 1,56-1,55 (т, 2Н), 1,31-1,28 (т, 6Н)
63χ 1НЯМР (400 МГц, МеОН-64): δ ррт 8,45 (8, 1Н),8,03(6,1Н, 1=8,0), 7,83(1,1Н, 1=8,0), 7,79-7,69(т,2Н),7,50(6,1НД=8,0), 7,37(8,1Н), 6,62 (ς, 1Н, 1=8,0), 5,61 (8, 1Н), 4,38 (ί, 1Н,1=8,0),4,32-4,27 (т, 2Н), 3,64-3,49(т, 4Η),3,16(ς, 2Н,1=12,0), 2,39 (66, 1Н, 1 = 12,0,8,0),1,98 (66, 1Н, 1 = 12,0, 8,0), 1,70-1,62(т, 7Н), 1,31(66, 5Н, 1 = 12,0, 8,0) 0,96(1, 4Н,1=8,0)
63у 'Н ЯМР (400 МГц, МеОН-64): δ ррт 8,50 (§, 1 Н), 8,05-8,03 (6, 1 Н), 7,82 (1, 1 Н), 7,76-7,70 (т, 2 Н), 7,52-7,51 (6, 1 Н), 7,38-7,37 (6, 1 Н), 6,62-6,60 (ς, 1 Н), 5,60 (8, 1 Н), 4,20-4,19 (ς, 2 Н), 3,85 (ί, 1 Н), 3,57 (т, 4 Н), 2,82 (6, 1 Н), 2,77 (6, 1 Н), 2,09 (т, 1 Н), 1,77 (т, 1 Н), 1,57 (т, 6 Н), 1,31 (ς, 2 Н), 1,26 (т, 3 Н), 0,84-0,81 (1, 3 Н)
63ζ 1Н ЯМР (400 МГц, МеОН-64): δ ррт 0,09 (66,1 = 4,2, 2,0 Гц, 1Н), 0,90 (ί, 1 = 6,5 Гц, ЗН), 1,28 (т, 14Н), 1,54 (61,1 = 10,5, 5,6 Гц, 6Н), 1,76 (66,1 = 13,2, 7,3 Гц, 1Н), 2,03 (8, 1Н), 2,15 (666,1 = 29,1, 14,1, 8,4 Гц, 2Н), 2,78 (6,1 = 10,9 Гц, 1Н), 2,92 (6,1 = 11,0 Гц, 1Н), 3,53 (16,1 = 13,8, 13,4, 6,0 Гц, 6Н), 3,86 (66,1 = 8,8, 7,3 Гц, 1Н), 4,20 (т, ЗН), 5,46 (6,1 = 22,4 Гц, ЗН), 5,56 (8, 1Н), 6,67 (ς, 1 = 7,2 Гц, 2Н), 7,66 (6,1 = 8,1 Гц, ЗН), 7,75 (т, ЗН), 7,85 (т, ЗН), 7,93 (6,1 = 7,9 Гц, 2Н)
63 аа 'Н ЯМР (400 МГц, МеОН-64): δ ррт: 8,16 (6,1 = 8,84 Гц,1Н), 8,03 (6,1 =1,84 Гц, 1Н),7,94-7,81(т,2Н), 7,77 (6,1 = 8,32 Гц,2Н), 7,64(6,1 = 8,24 Гц,2Н), 6,96 (6,1 = 8,88 Гц,1Н), 6,65 (ς, 1 = 7,08 Гц,1Н), 5,56 (8,1Н), 4,18 (т,2Н), 4,06(δ,3Η), 3,82 (т, 1Н), 3,53(т, 4Н), 2,90 (6,1=11,0 Гц, 1Н), 2,76 (6,1=11,0 Гц, 1Н), 2,09 (т, 1Н), 1,75(т, 1Н), 1,53 (§, 4Н),1,27 (ί, 1 = 7,12 Гц,ЗН)
63 аЬ 'Н ЯМР (400 МГц, СОС13): δ ррт 7,76 (§, 1Н), 7,65 (6,1 = 8,5 Гц, 1Н), 7,43 (ί, 1 = 7,6 Гц, 1Н), 7,37 (66, Л = 2,2 Гц, 12 = 8,5 Гц, 1Н), 7,33 (6,1 = 7,6 Гц, 1Н), 7,28 (6, 1 = 7,8 Гц, 1Н), 7,24 (6,1 = 2,2 Гц, 1Н), 6,63 (ς, 1 = 6,7 Гц, 1Н), 5,41 (§, 1Н), 5,02 (8, 2Н), 4,80 (т, 2Н), 4,21 (ς, 1 = 7,1 Гц, 2Н), 4,05-4,01 (т, 1Н), 3,48-3,46 (т, 4Н), 3,01 (66, Л = 10,9 Гц, 12 = 31,0 Гц, 2Н), 2,17-2,11 (т, 1Н), 1,83-1,78 (т, 1Н), 1,59-1,50 (т, 4Н), 1,28 (ί, 1 = 7,1 Гц, ЗН)
63 ас 'Н-ЯМР (400 МГц, МеОН-64): δ ррт 7,97 (8,1Н) ,7,60 -7,67 (т,2Н), 7,52 -7,56 (т,1Н),7,43 -7,45 (т, 1Н),7,31 -7,31 (т, 1Н),7,22 -7,24 (т,1Н),6,621-6,663(т, 1Н),5,498(8, 1Н), 4,16 -4,22 (т, 2Н), 4,92-4,03 (т, 2Н), 3,83 -3,87 (М, 111), 3,46 3,53 (т,4Н), 2,90 -2,92 (6,1Н), 2,76 -2,78 (6,1Н), 2,59 -2,63 (т, 2Н), 2,10 -2,22 (т, ЗН), 1,71-1,78 (т, 1Н),1,52 -1,55 (т, 4Н), 1,25 -1,28 (т, ЗН)
63а6 'Н-ЯМР (400 МГц, МеОН-64) δ ррт: 7,98 (δ,ΙΗ), 7,63 -7,65 (т,1Н), 7,42 -7,50 (т,ЗН), 7,30 -7,30 (т, 1Н), 7,05 -7,07 (т, 1Н), 6,62-6,67 (т,1Н), 5,49 (§, 1Н), 4,15 4,22 (т, 2Н), 3,80 -3,98 (т, ЗН), 3,46 -3,56 (т, 611), 2,73-2,92 (т,4Н), 2,73 -2,78 (6,1Н), 2,07 -2,13 (6,1Н), 1,73 -1,78 (т, 1Н), 1,49 -1,57 (т, 4Н), 1,25 -1,29 (т, ЗН)
63 ае 'Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-66) δ ррт: 1,25 (1,1=7,10 Гц, 3 Н) 1,42 - 1,69 (т, 4 Н)
- 221 032304
1,92 (44, 1=13,25, 9,35 Гц, 1 Н) 2,35 (άά, 1=13,25, 8,47 Гц, 1 Н) 3,14 (ушир. 8., 2 Н) 3,60 (ушир. 8., 4 Н) 4,24 (ςά, 1=7,09, 2,10 Гц, 2 Н) 4,54 (ушир. 8., 1 Н) 5,77 (ушир. 8., 1 Н) 6,70 (ς, 1=6,65 Гц, 1 Н) 7,37 (4,1=2,10 Гц, 1 Н) 7,43 - 7,52 (т, 3 Н) 7,53 7,69 (т, 4 Н) 9,23 (ушир. 8., 1 Н) 10,34 (ушир. 8., 1 Н)
63а£ 'Н ЯМР (400 МГц, МеОН-44): δ ррт 7,66 (4, 1 Н,1=8,4 Гц ), 7,50 (т, 3 Н), 7,31 (4, 2 Н,1=8,7 Гц), 7,24 (4, 1 Н,1=7,2 Гц), 6,64 (т, 1 Н), 5,50 (т, 1 Н), 4,21 (т, 1 Н), 3,87 (т, 1 Н), 3,53 (т, 4 Н), 3,01(8, 3 Н), 3,18 (т, 1 Н), 2,90 (т, 3 Н), 2,79 (т, 1 Н),2,07 (т, 1 Н), 1,74 (т, 1 Н), 1,53 (т, 4 Н), 1,27 (т, 3 Н)
63 а§ 'Н ЯМР (400 МГц, СОС13): δ ррт 7,54 (4,1 = 2,2 Гц, 1Н), 7,51 (4,1 = 8,6 Гц, 1Н), 7,19 (44,11 = 2,6 Гц, 12 = 8,6 Гц, 1Н), 6,85 (я, 1 = 6,6 Гц, 1Н), 5,49 (8, 1Н), 4,56 (8, 2Н), 4,20 (я, 1 = 7,2 Гц, 2Н), 3,90-3,86 (т, 1Н), 3,53-3,47 (т, 4Н), 2,90 (44,11 = 10,3 Гц, 12 = 47,6 Гц, 2Н), 2,13-2,05 (т, 1Н), 1,78-1,73 (т, 1Н), 1,59-1,56 (т, 2Н), 1,54-1,51 (т, 2Н), 1,28 (1,1 = 7,1 Гц, ЗН)
бЗаЬ 'НЯМР (400 МГц, ΟϋΟ13): δ ррт 7,54 (4,1 = 2,2 Гц, 1Н), 7,51 (4,1 = 8,6 Гц, 1Н), 7,19 (44,11 = 2,6 Гц, 12 = 8,6 Гц, 1Н), 6,85 (я, 1 = 6,6 Гц, 1Н), 5,49 (8, 1Н), 4,56 (8, 2Н), 4,20 (я, 1 = 7,2 Гц, 2Н), 3,90-3,86 (т, 1Н), 3,53-3,47 (т, 4Н), 2,90 (44,11 = 10,3 Гц, 12 = 47,6 Гц, 2Н), 2,13-2,05 (т, 1Н), 1,78-1,73 (т, 1Н), 1,59-1,56 (т, 2Н), 1,54-1,51 (т, 2Н), 1,28 (1,1 = 7,1 Гц, ЗН)
63а1 'Н ЯМР (400 МГц, МеОН-44): δ ррт 8,06 (4,1 = 8,72 Гц,1Н), 8,01 (8, 1Н),7,94 (8 ,2Н),7,76 (4,1 = 8,28 Гц, 2Н),7,64 (4,1 = 8,16 Гц, 2Н), 7,31 (4,1 = 8,68 Гц, 1Н), 6,66 (я, 1 = 7,32 Гц, 1Н), 5,56 (8, 1Н), 4,18 (я, 1 = 7,04 Гц, 2Н), 3,84-3,80 (т, 1Н), 3,51 (т, 4Н), 2,89 (4,1 = 10,96 Гц, 1Н), 2,75 (4,1 = 11 Гц,1Н), 2,68(8, ЗН), 2,10-2,01 (т, 1Н), 1,76-1,71 (т, 1Н), 1,54-1,49 (т, 4Н), 1,25 (1,1 = 7,12 Гц, ЗН)
63 а] 'Н ЯМР (400 МГц, МеОН-44): δ ррт 7,69 (4,1 = 1,8 Гц,1Н), 7,60-7,57 (4, 1Н), 7,48 (44,11 =2,44,12=8,6 Гц, 1Н), 6,96 (я, 1 = 7,32 Гц, 1Н), 5,56 (8, 1Н), 4,19 (я, 1 = 7,12 Гц, 2Н), 3,86-3,82 (т, 1Н), 3,54 (т, 4Н), 2,91 (4,1 = 11 Гц, 1Н), 2,77 (4,1 = 11 Гц,1Н), 2,14-2,08(т,1Н), 1,79-1,73 (т, 1Н), 1,55 (т, 4Н), 1,27 (1,1 = 7,12 Гц, ЗН)
бЗак 'Н ЯМР (400 МГц, МеОН-44): δ ррт 7,91 (8, 1Н), 7,71 (44,11= 6,12 Гц,12= 1,96 Гц,1Н),7,63 (т,2Н), 7,56-7,49 (т,7Н),7,39-7,35 (т,2Н), 6,74 (я, 1 = 6,88 Гц, 1Н), 5,50(8, 1Н), 4,18 (я, 1 = 6,96 Гц, 2Н), 3,83 (т, 1Н), 3,50 (т, 4Н), 2,89 (4,1 = 11,04 Гц, 1Н), 2,75 (4,1 = 11 Гц,1Н), 2,12-2,06 (т,1Н), 1,76-1,71 (т, 1Н), 1,54-1,49 (т, 4Н), 1,27 (1,1 = 7,12 Гц, ЗН)
63а1 'Н ЯМР (400 МГц, МеОН-44): δ ррт 0,84 (1,1 = 7,1 Гц, 8Н), 1,26 (1,1 = 7,1 Гц, 8Н), 1,50 (41,1 = 11,1, 5,8 Гц, 4Н), 1,73 (44,1 = 13,1, 7,1 Гц, 1Н), 2,06 (44,1 = 13,1, 8,8 Гц, 1Н), 2,38 (8, ЗН), 2,73 (4,1= 11,0 Гц, 1Н), 2,88 (4,1 = 11,0 Гц, 1Н), 3,51 (т, 4Н), 3,81 (44,1 = 8,7, 7,1 Гц, 1Н), 4,00 (я4,1 = 7,1, 4,5 Гц, 2Н), 4,17 (Ч4,1 = 7,1, 1,5 Гц, 2Н), 5,74 (8, 1Н), 6,39 (4,1 = 2,3 Гц, 1Н), 6,85 (я, 1 = 6,7 Гц, 1Н), 7,45 (т, 5Н), 7,80 (т, 2Н), 7,90 (4,1 = 2,4 Гц, 1Н)
63 ат 'Н ЯМР (400 МГц, МеОН-44): δ ррт 0,89 (т, 1Н), 1,26 (т, 7Н), 1,40 (1,1 = 7,1 Гц, ЗН), 1,51 (т, 4Н), 1,73 (44,1 = 13,1, 7,2 Гц, 1Н), 2,05 (т, 1Н), 2,40 (8, ЗН), 2,74 (4,1 = 11,0 Гц, 1Н), 2,88 (4,1 = 11,0 Гц, 1Н), 3,53 (т, 4Н), 3,81 (44,1 = 8,8, 7,1 Гц, 1Н), 4,18 (я4,1 = 7,1, 2,5 Гц, 2Н), 4,39 (я, 1 = 7,1 Гц, 2Н), 5,73 (8, 1Н), 6,43 (4,1 = 2,4 Гц, 1Н), 6,82 (я, I = 6,6 Гц, 1Н), 7,57 (1,1 = 7,8 Гц, 1Н), 7,68 (4,1 = 1,9 Гц, 1Н), 7,79 (т, 2Н), 7,90 (41,1 = 8,0, 1,4 Гц, 1Н), 8,02 (т, 2Н), 8,28 (4,1 = 1,9 Гц, 1Н)
- 222 032304
63 ап 'Н ЯМР (400 МГц, МеОН-04): δ ррт 1,33 (сП, I = 54,3, 7,1 Гц, 6Н), 1,50 (сП, I = 10,8, 5,8 Гц, 4Н), 1,73 (άά, I = 13,1, 7,2 Гц, 1Н), 2,07 (άά, I = 13,1, 8,8 Гц, 1Н), 2,40 (8, ЗН), 2,74 (ά, I = 11,0 Гц, 1Н), 2,88 (ά, I = 11,0 Гц, 1Н), 3,52 (т, 4Н), 3,82 (άά, I = 8,7, 7,2 Гц, 1Н), 4,18 (ςά, I = 7,1, 1,5 Гц, 2Н), 4,38 (д, I = 7,1 Гц, 2Н), 5,74 (8, 1Н), 6,43 (ά, I = 2,3 Гц, 1Н), 6,84 (д, I = 6,6 Гц, 1Н), 7,77 (т, 5Н), 8,00 (ά, I = 2,3 Гц, 1Н), 8,09 (т, 2Н)
63 ао 'Н ЯМР (400 МГц, ΜεΟΗ-ά4): δ ррт 1,27 (ί, I = 7,1 Гц, ЗН), 1,54 (т, 4Н), 1,76 (άά, I = 13,1, 7,2 Гц, 1Н), 2,11 (άά, Э = 13,1, 8,7 Гц, 1Н), 2,77 (άά, Э = 11,0, 1,1 Гц, 1Н), 2,91 (ά, I = 11,0 Гц, 1Н), 3,53 (ίά, I = 11,9, 11,4, 4,9 Гц, 4Н), 3,84 (άά, I = 8,7, 7,2 Гц, 1Н), 4,19 (ςά, I = 7,2, 1,6 Гц, 2Н), 5,53 (8, 1Н), 7,15 (ί, I = 8,0 Гц, 1Н), 7,27 (д, I = 8,0 Гц, 1Н), 7,69 (т, 2Н)
63 ар 'Н ЯМР (400 МГц, СОС13): δ ррт 1,28 (т, 4Н), 1,56 (άς, I = 25,2, 5,5, 4,9 Гц, 4Н), 1,78 (άά, I = 13,1, 6,9 Гц, 1Н), 2,12 (т, 1Н), 2,90 (ά, I = 10,7 Гц, 1Н), 2,99 (ά, I = 10,6 Гц, 1Н), 3,49 (άί, I = 11,5, 5,7 Гц, 4Н), 3,94 (άά, I = 8,8, 6,9 Гц, 1Н), 4,21 (д, I = 7,1 Гц, 2Н), 4,58 (8, 2Н), 5,43 (8, 1Н), 6,55 (д, I = 6,8 Гц, 1Н), 7,24 (т, ЗН), 7,41 (т, ЗН), 7,65 (т, 2Н)
63 ад 'н ЯМР (400 МГц, СОС13): δ ррт 0,84 (т, 2Н), 1,14 (8, 1Н), 1,28 (ί, I = 7,1 Гц, ЗН), 1,53 (т, 4Н), 1,74 (άά, I = 13,1, 6,8 Гц, 1Н), 2,05 (т, 1Н), 2,43 (8, ЗН), 2,82 (ά, I = 10,5 Гц, 1Н), 2,94 (ά, I =10,5 Гц, 1Н), 3,46 (άί, I = 14,0, 5,8 Гц, 4Н), 3,86 (άά, I = 8,8, 6,7 Гц, 1Н), 4,19 (д, I = 7,1 Гц, 2Н), 4,35 (8, 2Н), 5,40 (8, 1Н), 6,61 (д, I = 6,8 Гц, 1Н), 7,33 (т, 5Н), 7,65 (ά, I = 8,5 Гц, 1Н)
бЗаг 'н ЯМР (400 МГц, ΜεΟΗ-ά4): δ ррт 1,27 (ί, I = 7,1 Гц, 4Н), 1,54 (άί, I = 7,9, 4,7 Гц, 4Н), 1,76 (άά, I = 13,1, 7,2 Гц, 1Н), 2,12 (т, 1Н), 2,78 (т, 1Н), 2,90 (т, 1Н), 3,52 (т, 4Н), 3,85 (ίά, I = 9,2, 8,8, 7,3 Гц, 1Н), 4,19 (ςά, I = 7,1, 1,6 Гц, 2Н), 4,86 (ά, I = 0,8 Гц, 11Н), 5,51 (ά, I = 13,8 Гц, 1Н), 6,52 (д, I = 6,7 Гц, 1Н), 7,34 (ά, I = 2,2 Гц, 1Н), 7,51 (άά, I = 8,5, 2,2 Гц, 1Н), 7,75 (т,5Н)
63а§ 'н ЯМР (400 МГц, ΜεΟΗ-ά4): δ ррт 1,32 (ί, I = 7,1 Гц, ЗН), 1,67 (т, 4Н), 2,05 (άά, I = 13,6, 8,8 Гц, 1Н), 2,46 (ά, I = 45,5 Гц, 7Н), 2,66 (8, 1Н), 3,28 (8, 2Н), 3,69 (т, 4Н), 4,32 (ςά, I = 7,1, 2,3 Гц, 2Н), 4,58 (ί, I = 8,7 Гц, 1Н), 6,43 (ά, I = 2,4 Гц, 1Н), 6,85 (д, I = 6,3 Гц, 1Н), 7,37 (т, 2Н), 7,66 (т, ЗН), 7,79 (т, 2Н), 7,97 (ά, I = 2,4 Гц, 1Н)
63 а! 'Н ЯМР (ΜεΟΗ-ά4): δ ррт 1,28 (т, 15Н), 1,53 (т, 13Н), 1,76 (άά, I = 13,1, 7,3 Гц, ЗН), 1,86 (8, 1Н), 2,12 (άά, I = 13,1, 8,8 Гц, ЗН), 2,79 (ά, I = 11,0 Гц, ЗН), 2,92 (ά, I = 11,0 Гц, ЗН), 3,51 (ςάί, I = 18,0, 13,3, 5,9 Гц, 12Н), 3,63 (ά, I = 8,6 Гц, 1Н), 3,87 (т, ЗН), 4,19 (ςά, I = 7,1, 1,6 Гц, 5Н), 5,51 (8, ЗН), 6,68 (д, I = 6,7 Гц, ЗН), 7,29 (т, 6Н), 7,47 (т, 19Н), 7,65 (т, 5Н)
63 аи 'Н ЯМР (ΜεΟΗ-ά4): δ ррт 1,13 (8, 2Н), 1,26 (ί, I = 7,3 Гц, 4Н), 1,49 (т, 6Н), 1,73 (άά, I = 13,1, 7,2 Гц, 1Н), 2,06 (άά, I = 13,1, 8,7 Гц, 1Н), 2,38 (ά, I = 12,1 Гц, 7Н), 2.73 (ά, I = 11,0 Гц, 1Н), 2,87 (ά, I = 11,0 Гц, 1Н), 3,53 (11, Э = 14,1, 5,1 Гц, 5Н), 3,81 (т, 1Н), 4,18 (11,1 = 7,8, 3,6 Гц, 2Н), 4,81 (8, 2Н), 4,97 (ά, I = 15,9 Гц, 1Н), 5.74 (8, 1Н), 6,41 (ά, I = 2,1 Гц, 1Н), 6,78 (д, I = 6,7 Гц, 1Н), 7,26 (ά, I = 7,9 Гц, 2Н), 7,57 (т, 5Н), 7,73 (т, 2Н), 7,96 (ά, I = 2,3 Гц, 1Н)
63 ау 'Н ЯМР (ΜεΟΗ-ά4): δ ррт 1,26 (т, ЗН), 1,51 (άί, I = 10,6, 5,6 Гц, 4Н), 1,74 (άά, I = 13,1, 7,2 Гц, 1Н), 2,07 (άά, I = 13,1, 8,8 Гц, 1Н), 2,40 (δ, 7Н), 2,74 (ά, I = 10,9 Гц, 1Н), 2,88 (ά, I = 11,0 Гц, 1Н), 3,54 (т, 4Н), 3,81 (άά, I = 8,8, 7,1 Гц, 1Н), 4,18 (ςά, Э = 7,1, 1,6 Гц, 2Н), 5,74 (δ, 1Н), 6,42 (ά, I = 2,4 Гц, 1Н), 6,79 (д, I = 6,6 Гц, 1Н), 7,21
- 223 032304
(4,1 = 7,5 Гц, 1Н), 7,33 (ί, 1 = 7,6 Гц, 1Н), 7,46 (ш, 2Н), 7,62 (4,1 = 1,9 Гц, 1Н), 7,75 (ш, 2Н), 7,98 (4,1 = 2,4 Гц, 1Н)
бЗаху 'Н ЯМР (МеОН-44): δ ррш 0,90 (ш, 1Н), 1,27 (ш, 5Н), 1,51 (4ί, 1 = 10,5, 5,6 Гц, 4Н), 1,75 (44,1 = 13,1, 7,2 Гц, 1Н), 2,09 (44,1 = 13,1, 8,7 Гц, 1Н), 2,40 (§, ЗН), 2,76 (4,1 = 11,0 Гц, 1Н), 2,90 (4,1 = 11,0 Гц, 1Н), 3,54 (ш, 4Н), 3,84 (44,1 = 8,7, 7,2 Гц, 1Н), 4,19 (ς4,1 = 7,1, 1,7 Гц, 2Н), 5,73 (§, 1Н), 6,43 (4,1 = 2,4 Гц, 1Н), 6,84 (ς, I = 6,5 Гц, 1Н), 7,64 (ш, ЗН), 7,80 (ш, ЗН), 8,01 (4,1 = 2,4 Гц, 1Н)
63 ах 'н ЯМР (400 МГц, Хлороформ-4): δ ррш 1,27 (ш, 9Н), 1,52 (41,1 = 22,3, 5,4 Гц, 4Н), 1,72 (4,1 = 13,1 Гц, 1Н), 2,05 (ш, 1Н), 2,25 (444,1 = 18,1, 13,9, 8,2 Гц, 2Н), 2,63 (ш, 2Н), 2,82 (4,1 = 10,5 Гц, 1Н), 2,94 (4,1 = 10,3 Гц, 1Н), 3,48 (44,1 = 13,6, 7.4 Гц, 5Н), 3,63 (ш, 1Н), 3,81 (ш, 4Н), 4,19 (ς, 1 = 7,1 Гц, 2Н), 4,86 (§, 2Н), 5,46 (§, 1Н), 6,46 (ш, 1Н), 7,22 (4,1 = 2,2 Гц, 1Н), 7,34 (44,1 = 8,5, 2,2 Гц, 1Н), 7,59 (4,1 = 8.5 Гц, 1Н)
63 ау 'Н ЯМР (400 МГц, МеОН-44): δ ррш 1,35 (4,1=2,64 Гц, 4 Н) 1,61 - 1,86 (ш, 5 Н) 2,04 - 2,16 (ш, 1 Н) 2,42 (4,1=1,27 Гц, 3 Н) 2,48 - 2,60 (ш, 1 Н) 3,55 - 4,03 (ш, 4 Н) 4,25 - 4,44 (ш, 2 Н) 4,55 - 4,70 (ш, 1 Н) 6,45 (§, 1 Н) 6,90 - 7,04 (ш, 1 Н) 7,61 (§, 2 Н) 7,68 - 7,79 (ш, 1 Н) 7,88 - 8,00 (ш, 1 Н)
63 аг 'н ЯМР (400 МГц, МеОН-44): δ ррш 1,25 (1,1=7,15 Гц, 3 Н) 1,43 - 1,60 (ш, 4 Н) 1,78 (44,1=13,13, 7,42 Гц, 1 Н) 2,13 (44,1=13,08, 8,74 Гц, 1 Н) 2,35 (§, 3 Н) 2,73 3,01 (ш, 2 Н) 3,39 - 3,63 (ш, 4 Н) 3,94 (1,1=7,91 Гц, 1 Н) 4,18 (ς4,1=7,13, 1,78 Гц, 2 Н) 5,65 (8, 1 Н) 6,38 (4,1=2,39 Гц, 1 Н) 6,79 (ς, 1=6,74 Гц, 1 Н) 7,41 - 7,54 (ш, 2 Н) 7,68 (4,1=8,35 Гц, 1 Н) 7,91 (4,1=2,34 Гц, 1 Н)
бЗЬа 'Н ЯМР (400 МГц, МеОН-44): δ ррш 1,33 (ί, 1 = 7,13 Гц, 3 Н), 1,53 - 1,75 (ш, 4 Н), 2,05 (44,1 = 13,62, 8,88 Гц, 1 Н), 2,49 (44,1 = 13,57, 8,74 Гц, 1 Н), 3,27 (8, 2 Н), 3,42 - 3,74 (ш, 4 Н), 3,84(8, 3 Н), 4,25 - 4,40 (ш, 2 Н), 4,58 (ί, 1 = 8,79 Гц, 1 Н), 5,60 (δ, 1 Н), 6,59 - 6,71 (ш, 1 Н), 6,92 (444,1 = 8,22, 2,54, 0,76 Гц, 1 Н), 7,11 - 7,16 (ш, 1 Н), 7,16 - 7,24 (ш, 1 Н), 7,31 - 7,38 (ш, 1 Н), 7,54 - 7,61 (ш, 2 Н), 7,62 - 7,70 (ш, 2 Н)
бЗЬЬ 'Н ЯМР (400 МГц, дихлор метан-42): δ ррш 1,29 (1,1=7,15 Гц, 3 Н) 1,47 - 1,85 (ш, 4 Н) 2,01 (44,1=13,52, 8,30 Гц, 1 Н) 2,30 - 2,36(ш, 1 Н) 2,38 (8, 3 Н) 3,27 - 3,41 (ш, 2 Н) 3,41 - 3,67 (ш, 4 Н) 3,82 (8, 3 Н) 4,26 (ς4,1=7,17, 4,00 Гц, 2 Н) 4,45 (1,1=8,49 Гц, 1 Н) 4,96 (ушир. 8, 2Н) 5,49 (8, 1 Н) 6,31 (4,1=2,25 Гц, 1 Н) 6,62 (ς, 1=6,90 Гц, 1 Н) 6,88 (4,1=2,59 Гц, 1 Н) 6,96 (44,1=8,81, 2,61 Гц, 1 Н) 7,61 (4,1=8,74 Гц, 1 Н) 7,66 (4,1=2,25 Гц, 1 Н)
бЗЬс 'Н ЯМР (400 МГц, МеОН-44): δ ррт 1,35 (1,1=7,22 Гц, 3 Н) 1,67 - 1,89 (т, 4 Н) 2,05 - 2,18 (т, 1 Н) 2,49 - 2,62 (т, 1 Н) 3,56 - 3,90 (т, 4 Н) 4,35 (44,1=7,13, 1,85 Гц, 2 Н) 4,65 (8, 1 Н) 5,97 (8,1 Н) 6,58 - 6,72 (т, 1 Н) 7,14 (ушир. 8., 1 Н) 7,41 (4, 1=9,18 Гц, 1 Н) 7,45 - 7,53 (т, 2 Н) 7,64 - 7,72 (т, 2 Н) 7,73 - 7,82 (т, 2 Н)
63Ь4 'Н ЯМР (400 МГц, МеОН-44): δ ррт 1,28 - 1,39 (т, 4 Н) 1,74 (4,1=18,35 Гц, 4 Н) 2,03 - 2,14 (т, 1 Н) 2,35 (4,1=12,89 Гц, 6 Н) 2,43 (8, 3 Н) 2,46 - 2,57 (т, 1 Н) 3,62 3,96 (т, 4 Н) 4,34 (44,1=7,13, 1,85 Гц, 2 Н) 4,56 - 4,68 (т, 1 Н) 6,44 (4,1=2,34 Гц, 1 Н) 6,50 - 6,61 (т, 1 Н) 6,81 - 6,96 (т, 1 Н) 7,26 (4,1=7,81 Гц, 1 Н) 7,40 - 7,47 (т, 1 Н) 7,50 (8, 1 Н) 7,68 (4,1=1,37 Гц, 1 Н) 7,78 (8, 1 Н) 7,82 (4,1=1,37 Гц, 1 Н) 7,98; (4,1=2,15 Гц, 1 Н)
бЗЬе 'Н ЯМР (400 МГц, МеОН-44): δ ррт 1,30 (т, 6 Н) 1,59 (т, 4 Н) 2,02 (т, 1 Н) 2,38 (8, 3 Н) 2,45 (44,1=13,54, 8,76 Гц, 1 Н) 2,72 (ς, 1=7,60 Гц, 2 Н) 3,24 (т, 2 Н) 3,58
- 224 032304
(ш, 4 Н) 4,32 (ш, 2 Н) 4,53 (1,1=8,76 Гц, 1 Н) 5,72 (8, 1 Н) 6,38 (4,1=2,20 Гц, 1 Н) 6,71 (ш, 1 Н) 7,25 (4,1=1,56 Гц, 1 Н) 7,36 (44, 1=8,10, 1,61 Гц, 1 Н) 7,63 (4,1=8,10 Гц, 1 Н) 7,85 (4,1=2,29 Гц, 1 Н)
63Ь£ 'Н ЯМР (400 МГц, МеОН-44): δ ррш 0,96 (1,1=7,35 Гц, 2 Н) 1,32 (1,1=7,15 Гц, 4 Н) 1,63 (ш, 6 Н) 2,00 (44,1=13,59, 8,61 Гц, 1 Н) 2,37 (8, 3 Н) 2,42 (ш, 1 Н) 2,66 (ш, 2 Н) 3,21 (ш, 2 Н) 3,58 (ш, 4 Н) 4,31 (ш, 2 Н) 4,49 (1,1=8,69 Гц, 1 Н) 5,72 (8, 1 Н) 6,38 (4,1=2,29 Гц, 1 Η) 6,71(ц, 1=6,67 Гц, 1 Н) 7,23 (4,1=1,66 Гц, 1 Н) 7,34 (44, 1=8,10, 1,66 Гц, 1 Н) 7,63 (4,1=8,10 Гц, 1 Н) 7,85 (4,1=2. 29 Гц, 1 Н)
63Ь§ 'Н ЯМР (400 МГц, МеОН-44): δ ррт 0,95 (1,1=7,35 Гц, 3 Н) 1,32 (1,1=7,15 Гц, 4 Н) 1,63 (т, 6 Н) 2,02 (т, 1 Н) 2,38 (8, 3 Н) 2,45 (44,1=13,54, 8,76 Гц, 1 Н) 2,69 (т, 2 Н) 3,24 (т, 2 Н) 3,58 (т, 4 Н) 4,32 (т, 2 Н) 4,53 (1,1=8,74 Гц, 1 Н) 5,72 (8, 1 Н) 6,38 (4,1=2,29 Гц, 1 Н) 6,71 (т, 1 Н) 7,23 (4,1=1,61 Гц, 1 Н) 7,34 (44,1=8,15, 1,61 Гц, 1 Н) 7,62 (4,1=8,15 Гц, 1 Н) 7,85 (4,1=2,34 Гц, 1 Н)
63Ы1 'Н ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-4): δ ррт 1,18-1,36 (т, 3 Н) 1,43 (1,1 =6,74 Гц, 3 Н) 1,54-2,29 (т, 6 Н) 2,39 (ушир. 8., 3 Н) 3,78 (ушир. 8., 4 Н) 4,26 (ушир. 8., 2 Н) 4,42 (4 1 =6,15 Гц, 2 Н) 5,53 (ушир. 8., 1 Н) 6,36 (8, 1 Н) 6,59 (ушир. 8., 1 Н) 7,48 (4,1 =7,96 Гц, 1 Н)7,61(ушир. 8., 1 Н) 8,16 (4,1=8,05Гц, 1 Н) 8,34 (ушир. 8., 1 Н)
63Ы 'Н ЯМР (400 МГц, МеОН-44): δ ррт 1,24 - 1,30 (т, 5 Н) 1,37 (1,1=7,13 Гц, 3 Н) 1,45 - 1,62 (т, 4 Н) 1,84 (44,1=13,32, 7,86 Гц, 1 Н) 1,95 (8, 4 Н) 2,22 (44,1=13,30, 8,86 Гц, 1 Н) 2,38 (8, 3 Н) 2,88 - 3,09 (т, 2 Н) 3,41 - 3,71 (т, 4 Н) 4,10 (1,1=8,25 Гц, 1 Н) 4,22 (ц4,1=7,13, 2,00 Гц, 2 Н) 4,37 (ц, 1=7,13 Гц, 2 Н) 5,66 (8, 1 Н) 6,41 (4, 1=2,39 Гц, 1 Н) 6,84 (ц, 1=6,54 Гц, 1 Н) 7,83 (4,1=8,30 Гц, 1 Н) 7,94 (4,1=2,34 Гц, 1 Н) 7,99 (4,1=1,61 Гц, 1 Н) 8,08 (44,1=8,27, 1,64 Гц, 1 Н)
631ц ХНЯМР (400 МГц, МеОН-44): δ ррт 1,31 (14,1=7,13, 3,22 Гц, 6 Н) 1,52 - 1,64 (т, 4 Н) 1,97 (8, 1 Н) 2,01 (44,1=13,59, 8,81 Гц, 1 Н) 2,37 (8, 3 Н) 2,44 (44,1=13,62, 8,74 Гц, 1 Н) 3,18 - 3,26 (т, 2 Н) 3,43 - 3,68 (т, 4 Н) 4,19 - 4,34 (т, 4 Н) 4,53 (1, 1=8,74 Гц, 1 Н) 5,75 (8, 1 Н) 6,40 (4,1=2,39 Гц, 1 Н) 6,55 (4,1=16,06 Гц, 1 Н) 6,95 (ц, 1=6,56 Гц, 1 Н) 7,46 (4,1=8,ЗОГц, 1 Н) 7,68 (4,1=16,06 Гц, 1 Н) 7,80 (44, 1=8,32, 2,03 Гц, 1 Н) 7,87 (8, 1 Н) 7,91 (4,1=2,39 Гц, 1 Н)
бЗЬк 'Н ЯМР (400 МГц, МеОН-44): δ ррт 0,92 (1,1=7,37 Гц, 3 Н) 1,32 (4ц, 1=14,94, 7,38 Гц, 2 Н) 1,50 - 1,68 (т, 6 Н) 2,06 (44,1=13,37, 7,22 Гц, 1 Н) 2,31 (44,1=13,45, 9,25 Гц, 1 Н) 2,37 (8, 3 Н) 2,69 (1,1=7,59 Гц, 2 Н) 3,06 - 3,29 (т, 2 Н) 3,41 - 3,76 (т, 4 Н) 4,08 (44,1=9,20, 7,25 Гц, 1 Н) 5,75 (8, 1 Н) 6,36 (4,1=2,15 Гц, 1 Н) 6,69 (ц, 1=6,62 Гц, 1 Н) 7,28 - 7,33 (т, 1 Н) 7,34 - 7,39 (т, 1 Н) 7,53 (8, 1 Н) 7,82 (4,1=2,29 Гц, 1 Н)
63Ы 'Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-46): δ ррт 1,50 - 1,73 (т, 4 Н) 1,80 (цшп, 1=7,52 Гц, 2 Н) 1,90 (44,1=13,23, 9,22 Гц, 1 Н) 2,15 - 2,26 (т, 2 Н) 2,27 - 2,41 (т, 4 Н) 2,69 (1, 1=7,66 Гц, 2 Н) 3,00 - 3,20 (т, 2 Н) 3,69 (ушир. 8., 4 Н) 4,33 - 4,52 (т, 1 Н) 6,14 (ушир. 8., 1 Н) 6,38 (4,1=2,29 Гц, 1 Н) 7,05 (ушир. 8., 1 Н) 7,37 - 7,52 (т, 3 Н) 7,76 (ушир. 8., 1 Н) 8,02 (4,1=2,29 Гц, 1 Н) 8,97 (4,1=5,32 Гц, 1 Н) 10,32 (ушир. 8., 1 Н)
63Ьт 'Н ЯМР (400 МГц, МеОН-44): δ ррт 1,31 (1,1=7,15 Гц, 3 Н) 1,52 - 1,70 (т, 4 Н) 1,90 (44,1=6,30, 1,22 Гц, 3 Н) 1,97 (44,1=13,52, 8,44 Гц, 1 Н) 2,35 - 2,41 (т, 4 Н) 3,06 - 3,24 (т, 2 Н) 3,42 - 3,79 (т, 4 Н) 4,21 - 4,35 (т, 2 Н) 4,40 (1,1=8,57 Гц, 1 Н)
- 225 032304
5,75 (8, 1 Н) 6,27 - 6,54 (ш, 3 Н) 6,75 (ς, 1=6,64 Гц, 1 Н) 7,32 (ά, 1=8,25 Гц, 1 Н) 7,52 (сЫ, Д=8,ЗО, 2,00 Гц, 1 Н) 7,64 (8, 1 Н) 7,83 (ά, 1=2,29 Гц, 1 Н)
63Ьп 'Н ЯМР (400 МГц, МеОН-04): δ ррт 1,32 (1,1=7,15 Гц, 3 Н) 1,49 - 1,70 (т, 4 Н) 2,01 (άά, 1=13,59, 8,76 Гц, 1 Н) 2,29 (8, 3 Н) 2,32 (8, 3 Н) 2,40 (8, 3 Н) 2,40 - 2,44 (т, 1 Н) 3,24 (8, 2 Н) 3,43 - 3,71 (т, 4 Н) 4,22 - 4,41 (т, 2 Н) 4,56 (1,1=8,74 Гц, 1 Н) 5,80 (8, 1 Н) 6,41 (ά, 1=2,29 Гц, 1 Н) 6,81 - 6,92 (т, 1 Н) 7,20 (ά, 1=7,81 Гц, 1 Н) 7,26 - 7,32 (т, 1 Н) 7,35 (8, 1 Н) 7,45 (ά, 1=8,30 Гц, 1 Н) 7,73 (άά, 1=8,27, 2,12 Гц, 1 Н) 7,88 - 7,90 (т, 2 Н)
бЗЬо 'н ЯМР (400 МГц, МеОН-04): δ ррт 0,92 (1,1=7,35 Гц, 3 Н) 1,32 (1,1=7,13 Гц, 3 Н) 1,49 - 1,76 (т, 6 Н) 1,94 - 2,06 (т, 1 Н) 2,37 (8, 3 Н) 2,43 (άά, 1=13,57, 8,79 Гц, 1 Н) 2,66 (1,1=7,52 Гц, 2 Н)3,13 - 3,28 (т, 2 Н) 3,43 - 3,76 (т, 4 Н) 4,21 - 4,39 (т, 2 Н) 4,50 (1,1=8,66 Гц, 1 Н) 5,74 (8, 1 Н) 6,37 (ά, 1=2,29 Гц, 1 Н) 6,70 (ς, 1=6,69 Гц, 1 Н) 7,26 - 7,33 (т, 1 Н) 7,34 - 7,42 (т, 1 Н) 7,53 (8, 1 Н) 7,82 (ά, 1=2,29 Гц, 1 Н)
бЗЬр 'н ЯМР (400 МГц, МеОН-04): δ ррт 1,25 (1,1=7,61 Гц, 3 Н) 1,33 (1,1=7,15 Гц, 3 Н) 1,57 - 1,71 (т, 4 Н) 2,04 (сЫ, 1=13,93, 8,52 Гц, 1 Н) 2,37 (8, 3 Н) 2,47 (сЫ, 1=13,62, 8,74 Гц, 1 Н) 2,72 (ς, 1=7,61 Гц, 2 Н) 3,26 (ά, 1=1,51 Гц, 2 Н) 3,44 - 3,77 (т, 4 Н) 4,23 - 4,43 (т, 2 Н) 4,57 (1,1=8,79 Гц, 1 Н) 5,76 (8, 1 Н) 6,37 (ά, 1=2,20 Гц, 1 Н) 6,63 - 6,78 (т, 1 Н) 7,27 - 7,35 (т, 1 Н) 7,36 - 7,46 (т, 1 Н) 7,55 (8, 1 Н) 7,81 (ά, 1=2,29 Гц, 1 Н)
636ς 'Н ЯМР (400 МГц, МеОН-04): δ ррт 0,92 (1,1=7,35 Гц, 3 Н) 1,22 - 1,42 (т, 5 Н) 1,49 - 1,75 (т, 6 Н) 1,94 - 2,08 (т, 1 Н) 2,37 (8, 3 Н) 2,44 (сЫ, 1=13,57, 8,74 Гц, 1 Н) 2,68 (1,1=7,61 Гц, 2 Н) 3,15 - 3,29 (т, 2 Н) 3,42 - 3,76 (т, 4 Н) 4,23 - 4,40 (т, 2 Н) 4,53 (1,1=8,74 Гц, 1 Н) 5,75 (8, 1 Н) 6,37 (ά, 1=2,34 Гц, 1 Н) 6,70 (ς, 1=6,69 Гц, 1 Н) 7,27 - 7,33 (т, 1 Н) 7,34 - 7,41 (т, 1 Н) 7,53 (8, 1 Н) 7,82 (ά, 1=2,34 Гц, 1 Н)
63Ьг 'Н ЯМР (400 МГц, ΜεΟΗ-ά4): δ ррт 1,33 (1,1=7,13 Гц, 3 Н) 1,53 - 1,74 (т, 4 Н) 2,05 (сЫ, 1=13,62, 8,83 Гц, 1 Н) 2,38 (8, 3 Н) 2,48 (сЫ, 1=13,62, 8,79 Гц, 1 Н) 3,28 (8, 2 Н) 3,44 - 3,79 (т, 4 Н) 4,22 - 4,43 (т, 2 Н) 4,59 (1,1=8,79 Гц, 1 Н) 5,37 (ά, 1=11,08 Гц, 1 Н) 5,73 - 5,96 (т, 2 Н) 6,39 (ά, 1=2,34 Гц, 1 Н) 6,68 - 6,95 (т, 2 Н) 7,40 (ά, 1=8,25 Гц, 1 Н) 7,65 (сЫ, 1=8,27, 1,98 Гц, 1 Н) 7,73 (8, 1 Н) 7,87 (ά, 1=2,34 Гц, 1 Н)
63Ь8 'Н ЯМР (400 МГц, ΜεΟΗ-ά4): δ ррт 1,11 (1,1=7,47 Гц, 3 Н) 1,33 (1,1=7,15 Гц, 3 Н) 1,51 - 1,72 (т, 4 Н) 2,04 (сЫ, 1=13,62, 8,83 Гц, 1 Н) 2,18 - 2,33 (т, 2 Н) 2,38 (8, 3 Н) 2,47 (сЫ, 1=13,59, 8,81 Гц, 1 Н) 3,26 (8, 2 Н) 3,44 - 3,78 (т, 4 Н) 4,19 - 4,43 (т, 2 Н) 4,58 (1,1=8,79 Гц, 1 Н) 5,79 (8, 1 Н) 6,30 - 6,53 (т, 3 Н) 6,69 - 6,84 (т, 1 Н) 7,33 (ά, 1=8,25 Гц, 1 Н) 7,55 (сЫ, 1=8,30, 2,00 Гц, 1 Н) 7,65 (8, 1 Н) 7,84 (ά, 1=2,34 Гц, 1 Н)
63Ы 'Н ЯМР (400 МГц, ΜεΟΗ-ά4): δ ррт 1,30 (1,1=7,13 Гц, 3 Н) 1,45 - 1,65 (т, 4 Н) 1,79 - 1,91 (т, 1 Н) 2,16 - 2,32 (т, 1 Н) 3,03 (8, 2 Н) 3,51 (ушир. 8., 4 Н) 3,75 - 3,81 (т, 1 Н) 4,07 - 4,17 (т, 1 Н) 4,20 - 4,32 (т, 2 Н) 5,55 (8, 1 Н) 6,65 (ά, 1=2,34 Гц, 1 Н) 7,15 - 7,28 (т, 1 Н) 7,36 - 7,46 (т, 1 Н) 7,57 (ά, 1=2,15 Гц, 1 Н) 7,62 - 7,70 (т, 1 Н) 7,73 (ά, 1=2,15 Гц, 1 Н)
63Ьи 'Н ЯМР (400 МГц, ΜεΟΗ-ά4): δ ррт 1,29 (1,1=7,13 Гц, 3 Н) 1,40 - 1,61 (т, 4 Н) 1,71 - 1,86 (т, 1 Н) 2,07 - 2,22 (т, 1 Н) 2,86 (8, 1 Н) 2,94 (8, 1 Н) 3,50 (ά, 1=4,69 Гц, 4 Н) 4,00 (8, 4 Н) 4,22 (άά, 1=7,22, 0,98 Гц, 2 Н) 5,57 (8, 1 Н) 6,61 (ά, 1=2,15 Гц, 1 Н) 7,13 - 7,28 (т, 1 Н) 7,35 - 7,50 (т, 2 Н) 7,55 (ά, 1=1,17 Гц, 1 Н) 7,72 (ά, 1=2,34 Гц, 2 Н)
- 226 032304
636ν Ή ЯМР (400 МГц, МеОН-04): δ ррт 1,35 (1,1=7,13 Гц, 3 Н) 1,57 - 1,83 (т, 4 Н) 1,99 - 2,16 (т, 1 Н) 2,56 (§, 4 Н) 3,31 (§, 2 Н) 3,68 (ушир. 8., 4 Н) 4,03 (8, 3 Н) 4,35 (άά, 1=7,03, 2,15 Гц, 2 Н) 4,62 (8, 1 Н) 5,70 (8, 1 Н) 6,70 (ά, 1=6,83 Гц, 1 Н) 7,42 (άά, 1=8,49, 0,88 Гц, 1 Н) 7,60 - 7,72 (т, 3 Н) 7,73 - 7,86 (т, 3 Н)
63Ь\¥ 'Н ЯМР (400 МГц, ΜεΟΗ-ά4): δ ррт 1,35 (1,1=7,13 Гц, 3 Н) 1,67 - 1,90 (т, 4 Н) 2,03 - 2,18 (т, 1 Н) 2,47 - 2,61 (т, 1 Н) 2,72 (8, 3 Н) 3,34 (ушир. 8., 2 Н) 3,56 - 3,87 (т, 4 Н) 4,17 (8, 3 Н) 4,35 (άά, 1=7,13, 2,05 Гц, 2 Н) 4,64 (8, 1 Н) 5,89 - 6,04 (т, 1 Н) 6,59 - 6,75 (т, 1 Н) 7,45 (ά, 1=0,98 Гц, 1 Н) 7,70 (ά, 1=8,20 Гц, 2 Н) 7,77 (8, 1 Н) 7,79 - 7,92 (т, 3 Н)
бЗЬх 'н ЯМР (400 МГц, ΜεΟΗ-ά4): δ ррт 1,35 (1,1=7,13 Гц, 3 Н) 1,77 (ушир. 8., 4 Н) 2,04 - 2,15 (т, 1 Н) 2,47 - 2,58 (т, 1 Н) 3,09 (8, 2 Н) 3,57 (1,1=6,74 Гц, 6 Н) 4,28 4,43 (т, 2 Н) 4,57 - 4,69 (т, 1Н) 5,80 - 5,92 (т, 1 Н) 6,60 - 6,75 (т, 1 Н) 7,62 (8, 1 Н) 7,69 (ά, 1=8,40 Гц, 3 Н) 7,74 - 7,85 (т, 2 Н) 8,03 (ά, 1=8,00 Гц, 1 Н)
бЗЬу 'Н ЯМР (400 МГц, ΜεΟΗ-ά4): δ ррт 1,35 (1,1=7,13 Гц, 3 Н) 1,61 - 1,81 (т, 4 Н) 2,00 - 2,16 (т, 1 Н) 2,44 - 2,59 (т, 1 Н) 3,47 - 3,80 (т, 4 Н) 4,35 (άά, 1=7,03, 2,54 Гц, 2 Н) 4,63 (8, 1 Н) 5,73 (8,1 Н) 6,64 - 6,83 (т, 1 Н) 7,76 (ά, 1=8,20 Гц, 2 Н) 7,95 (ά, 1=8,20 Гц, 2 Н) 8,12 - 8,33 (т, 2 Н) 8,36 - 8,47 (т, 2 Н) 8,48 - 8,68 (т, 1 Н) 9,39 - 9,76 (т, 1 Н)
63Ьг 'Н ЯМР (400 МГц, ΜεΟΗ-ά4): δ ррт 1,10 - 1,20 (т, 3 Н) 1,26 (1,1=7,13 Гц, 3 Н) 1,42 - 1,64 (т, 4 Н) 1,79 (άά, 1=13,15, 7,44 Гц, 1 Н) 1,94 (8, 2 Н) 2,15 (άά, 1=12,98, 8,69 Гц, 1 Н) 2,35 (8, 3 Н) 2,62 - 2,71 (т, 2 Н) 2,81 - 2,87 (т, 1 Н) 2,93 - 3,02 (т, 3 Н) 3,40 - 3,66 (т, 4 Н) 3,96 (1,1=8,18 Гц, 1 Н) 4,06 (я, 1=7,18 Гц, 2 Н) 4,16 - 4,25 (т, 2 Н) 5,69 (8, 1 Н) 6,36 (ά, 1=2,25 Гц, 1 Н) 6,71 (я, 1=6,67 Гц, 1 Н) 7,27 (ά, 1=1,56 Гц, 1 Н) 7,35 (άά, 1=8,13, 1,83 Гц, 1 Н) 7,62 (ά, 1=8,20 Гц, 1 Н) 7,83 (ά, 1=2,29 Гц, 1 Н)
бЗса 'Н ЯМР (400 МГц, ΜεΟΗ-ά4): δ ррт 1,35 (1,1=7,13 Гц, 3 Н) 1,63 - 1,82 (т, 4 Н) 2,03 - 2,17 (т, 1 Н) 2,47 - 2,60 (т, 1 Н) 3,51 - 3,83 (т, 4 Н) 4,27 - 4,42 (т, 2 Н) 4,57 - 4,69 (т, 1 Н) 5,69 - 5,88 (т, 1 Н) 6,65 - 6,85 (т, 1 Н) 7,71 - 7,85 (т, 2 Н) 7,89 - 8,01 (т, 2 Н) 8,22 - 8,35 (т, 2 Н) 8,36 - 8,49 (т, 1 Н) 8,52 - 8,60 (т, 1 Н) 8,62 - 8,72 (т, 1 Н) 9,56 - 9,75 (т, 1 Н)
бЗсЬ 'Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-άό): δ ррт 1,18 (1,1=7,10 Гц, 3 Н) 1,24 (1,1=7,13 Гц, 3 Н) 1,37 - 1,63 (т, 4 Н) 1,82 Щит, 1=7,52 Гц, 2 Н) 1,90 (άά, 1=13,28, 9,42 Гц, 1 Н) 2,19 - 2,41 (т, 6 Н) 2,67 (1,1=7,69 Гц, 2 Н) 3,12 (ушир. 8., 2 Н) 3,18 - 3,74 (т, 4 Н) 4,05 (ς, 1=7,13 Гц, 2 Н) 4,15 - 4,30 (т, 2 Н) 4,52 (1,1=8,49 Гц, 1 Н) 5,72 (ушир. 8., 1 Н) 6,01 (ушир. 8., 2 Н) 6,37 (ά, 1=2,15 Гц, 1 Н) 6,99 (я, 1=6,87Гц, 1 Н) 7,33 - 7,44 (т, 2 Н) 7,47 (8, 1 Н) 8,01 (ά, 1=2,25 Гц, 1 Н) 9,20 (ушир. 8., 1 Н) 10,39 (ушир. 8., 1 Н)
бЗсс 'Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-άό): δ ррт 1,10 - 1,20 (т, 3 Н) 1,25 (1,1=7,10 Гц, 3 Н) 1,44 - 1,63 (т, 4 Н) 1,82 Щит, 1=7,53 Гц, 2 Н) 1,91 (άά, 1=13,28, 9,37 Гц, 1 Н) 2,19 - 2,40 (т, 3 Н) 2,60 (1,1=7,71 Гц, 2 Н) 3,13 (ушир. 8., 2 Н) 3,40 - 3,68 (т, 4 Н) 4,02 (Я, 1=7,09 Гц, 2 Н) 4,13 - 4,33 (т, 2 Н) 4,53 (ушир. 8., 1 Н) 5,70 (ушир. 8., 1 Н) 6,29 (ушир. 8, 2 Н) 6,62 - 6,76 (т, 1 Н) 7,28 (ά, 1=8,20 Гц, 2 Н) 7,43 (ά, 1=8,10 Гц, 2 Н) 9,21 (ушир. 8., 1 Н) 10,33 (ушир. 8., 1 Н)
63сН 'Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-άό): δ ррт 1,15 (1,1=7,13 Гц, 3 Н) 1,24 (1,1=7,10 Гц, 3 Н) 1,39 - 1,64 (т, 4 Н) 1,78 - 1,97 (т, 3 Н) 2,22 - 2,39 (т, 6 Н) 2,66 (1,1=7,71 Гц, 2 Н) 3,11 (ушир. 8., 2 Н) 3,38 - 3,64 (т, 4 Н) 3,93 - 4,07 (т, 2 Н) 4,15 - 4,31 (т, 2 Н)
- 227 032304
4,52 (ушир. 8., 1 Н) 5,73 (ушир. 8., 1 Н) 6,05 (ушир. 8., 2 Н) 6,38 (4,1=2,10 Гц, 1 Н) 7,00 (ς, 1=6,72 Гц, 1 Н) 7,30 (4,1=1,51 Гц, 1 Н) 7,33 - 7,41 (ш,1 Н) 7,59 (4,1=8,05 Гц, 1 Н) 8,04 (4,1=2,29 Гц, 1 Н) 9,20 (ушир. 8., 1 Н) 10,38 (ушир. 8., 1 Н)
бЗсе Ή ЯМР (400 МГц, МеОН-44): δ ррт 1,22 - 1,30 (т, 3 Н) 1,48 - 1,61 (т, 4 Н) 1,82 (44,1=13,30, 7,74 Гц, 1 Н) 1,94 (8, 3 Н) 2,15 - 2,23 (т, 1 Н) 2,38 (8, 3 Н) 2,87 - 2,92 (т, 1 Н) 2,96 - 3,02 (т, 1 Н) 3,42 - 3,64 (т, 4 Н) 4,01 - 4,08 (т, 1 Н) 4,16 - 4,25 (т, 2 Н) 5,72 (8, 1 Н) 6,41 (4,1=2,39 Гц, 1 Н) 6,81 - 6,88 (т, 1 Н) 7,61 - 7,66 (т, 1 Н) 7,71 (4,1=1,76 Гц, 1 Н) 7,73 - 7,86 (т, 3 Н) 7,97 - 8,02 (т, 2 Н) 8,08 (8, 1 Н)
63с£ 'Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-46): δ ррт 1,25 (1,1=7,13 Гц, 3 Н) 1,45 - 1,66 (т, 4 Н) 1,92 (44,1=13,18, 9,42 Гц, 1 Н) 2,35 (44,1=13,28, 8,54 Гц, 1 Н) 3,14 (ушир. 8., 2 Н) 3,60 (ушир. 8., 4 Н) 4,14 - 4,31 (т, 2Н) 4,54 (ушир. 8., 1 Н) 5,75 (ушир. 8., 1 Н) 6,56 (ς, 1=6,72 Гц, 1 Н) 7,47 (1,1=1,27 Гц, 1 Н) 7,65 (8, 2 Н) 7,75 - 7,84 (т, 1 Н) 7,89 (4,1=7,81 Гц, 1 Н) 7,93 - 8,01 (т, 2 Н) 9,21 (ушир. 8., 1 Н) 10,36 (ушир. 8., 1 Н)
63с§ 'Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-46): δ ррт 1,25 (1,1=7,10 Гц, 3 Н) 1,57 (4,1=5,37 Гц, 4 Н) 1,83 - 1,99 (т, 1 Н) 2,28 - 2,40 (т, 1 Н) 3,14 (ушир. 8., 2 Н) 3,58 (ушир. 8., 4 Н) 3,81 (8, 3 Н) 4,24 (44,1=7,13, 2,25 Гц, 2 Н) 4,43 - 4,63 (т, 1 Н) 5,62 - 5,85 (т, 1 Н) 6,73 (4,1=6,78 Гц, 1 Н) 6,96 - 7,16 (т, 3 Н) 7,39 (4,1=2,15 Гц, 1 Н) 7,50 (44, 1=8,74, 7,61 Гц, 1 Н) 7,55 - 7,69 (т, 2 Н) 9,09 - 9,32 (т, 1 Н) 10,26 - 10,37 (т, 1 Н)
бЗсЬ 'Н ЯМР (400 МГц, МеОН-44): δ ррт 1,32 (1,1=7,15 Гц, 3 Н) 1,52 - 1,70 (т, 4 Н) 1,93 - 2,02 (т, 1 Н) 2,40 (44,1=13,45, 8,71 Гц, 1 Н) 3,09 - 3,24 (т, 2 Н) 3,43 - 3,74 (т, 4 Н) 4,25 - 4,35 (т, 2 Н) 4,40 (1,1=8,57 Гц, 1 Н) 5,59 (8, 1 Н) 6,61 (ς, 1=6,56 Гц, 1 Н) 7,32 (4,1=2,15 Гц, 1 Н) 7,49 (44,1=8,49, 2,25 Гц, 1 Н) 7,61 (4,1=8,00 Гц, 1 Н) 7,65 - 7,77 (т, 2 Н) 7,97 - 8,10 (т, 1 Н) 8,32 (ушир. 8., 1 Н)
630 Ή ЯМР (400 МГц, МеОН-44): δ ррт 1,32 (1,1=7,13 Гц, 3 Н) 1,50 - 1,70 (т, 4 Н) 1,91 - 2,02 (т, 1 Н) 2,39 (44,1=13,50, 8,76 Гц, 1 Н) 3,08 - 3,23 (т, 2 Н) 3,41 - 3,69 (т, 4 Н) 4,24 - 4,34 (т, 2 Н) 4,38 (1,1=8,54 Гц, 1 Н) 5,50 (8, 1 Н) 6,75 (ς, 1=6,96 Гц, 1 Н) 6,87 (4,1=7,66 Гц, 1 Н) 6,91 (444,1=8,21, 2,50, 0,90 Гц, 1 Н) 7,06 (ушир. 8., 1 Н) 7,28 (4,1=2,20 Гц, 1 Н) 7,32 (1,1=7,88 Гц, 1 Н) 7,43 (44,1=8,47, 2,27 Гц, 1 Н) 7,66 (4,1=8,44 Гц, 1 Н)
63ф 'Н ЯМР (400 МГц, МеОН-44): δ ррт 1,32 (1,1=7,13 Гц, 3 Н) 1,52 - 1,70 (т, 4 Н) 1,93 - 2,06 (т, 1 Н) 2,41 (44,1=13,42, 8,74 Гц, 1 Н) 3,10 - 3,25 (т, 5 Н) 3,44 - 3,74 (т, 4 Н) 4,21 - 4,37 (т, 2 Н) 4,42 (1,1=8,59 Гц, 1 Н) 5,61 (8, 1 Н) 6,57 (ς, 1=6,57 Гц, 1 Н) 7,36 (4,1=2,20 Гц, 1 Н) 7,51 (44,1=8,54, 2,20 Гц, 1 Н) 7,70 (4,1=8,44 Гц, 1 Н) 7,72 - 7,78 (т, 1 Н) 7,78 - 7,89 (т, 1 Н) 8,09 (41,1=7,85, 1,49 Гц, 1 Н) 8,41 (4, 1=0,73 Гц, 1 Н)
бЗск 'Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-46): δ ррт 1,21 (1,1=7,10 Гц, 3 Н) 1,38 - 1,64 (т, 4 Н) 1,88 (44,1=13,20, 9,35 Гц, 1 Н) 2,30 (44,1=13,20, 8,47 Гц, 1 Н) 3,09 (ушир. 8., 2 Н) 3,42 - 3,61 (т, 4 Н) 3,95 - 4,11 (т,2 Н) 4,12 - 4,28 (т, 2 Н) 4,48 (ушир. 8., 1 Н) 5,71 (ушир. 8., 1 Н) 6,32 (ушир. 8., 1 Н) 6,71 (ς, 1=6,74 Гц, 1 Н) 7,33 (4,1=2,05 Гц, 1 Н) 7,44 - 7,69 (т, 6 Н) 8,52 (ушир. 8., 3 Н) 9,27 (ушир. 8., 1 Н) 10,62 (ушир. 8., 1 Н)
630 Ή ЯМР (400 МГц, МеОН-44): δ ррт 1,35 (1,1=7,13 Гц, 4 Н) 1,82 (ушир. 8., 4 Н) 2,03 - 2,21 (т, 1 Н) 2,47 - 2,64 (т, 1 Н) 3,35 (8, 2 Н) 3,56 - 3,92 (т, 4 Н) 4,27 - 4,43 (т, 2 Н) 4,59 - 4,70 (т, 1 Н) 6,65 - 6,82 (т, 1 Н) 7,81 (4,1=8,00 Гц, 2 Н) 8,00 (4, 1=8,20 Гц, 2 Н) 8,05 - 8,14 (т, 1 Н) 8,29 - 8,40 (т, 1 Н) 8,46 - 8,55 (т, 1 Н) 8,63 (4, 1=1,56 Гц, 1Н) 9,21 (8, 2 Н)
- 228 032304
63сш Ή ЯМР (400 МГц, МеОН-44): δ ррт 1,35 (1,1=6,93 Гц, 5 Н) 1,83 (ушир. 8., 4 Н) 2,04 - 2,22 (т, 1 Н) 2,47 - 2,65 (т, 1 Н) 3,36 (ушир. 8., 2 Н) 4,35 (4,1=6,64 Гц, 2 Н) 4,57 - 4,71 (т, 1 Н) 6,64 - 6,85 (т, 1 Н) 7,84 (4,1=6,64 Гц, 2 Н) 8,03 (4,1=6,83 Гц, 2 Н) 8,08 - 8,18 (т, 1 Н) 8,27 - 8,41 (т, 1 Н) 8,50 (ушир. 8., 2 Н) 9,26 (ушир. 8., 2 Н)
63сп 'Н ЯМР (400 МГц, МеОН-44): δ ррт 1,24 - 1,45 (т, 10 Н) 1,75 (4,1=18,55 Гц, 4 Н) 2,01 - 2,18 (т, 1 Н) 2,43 (8, 3 Н) 2,47 - 2,62 (т, 1 Н) 3,86 (ушир. 8., 3 Н) 4,34 (4, 1=5,86 Гц, 2 Н) 4,54 - 4,75 (т, 2 Н) 6,44 (4,1=1,95 Гц, 1 Н) 6,89 (4,1=5,66 Гц, 1 Н) 7,03 (4,1=8,59 Гц, 2 Н) 7,57 - 7,71 (т, 3 Н) 7,72 - 7,87 (т, 2 Н) 7,98 (4,1=1,76 Гц, 1Н)
бЗсо 'Н ЯМР (400 МГц, МеОН-44): δ ррт 1,35 (8, 3 Н) 1,64 - 1,91 (т, 4 Н) 2,03 - 2,20 (т, 1 Н) 2,47 - 2,64 (т, 1 Н) 3,35 (ушир. 8., 2 Н) 3,56 - 3,95 (т, 4 Н) 4,25 - 4,44 (т, 2 Н) 4,57 - 4,71 (т, 1 Н) 6,57- 6,84 (т, 1 Н) 7,70 - 7,85 (т, 2 Н) 7,90 - 8,07 (т, 2 Н) 8,23 (8, 2 Н) 8,33 - 8,47 (т, 1 Н) 8,86 - 9,05 (т, 2 Н)
бЗср 'Н ЯМР (400 МГц, МеОН-44): δ ррт 1,18 - 1,31 (т, 3 Н) 1,44 - 1,60 (т, 4 Н) 1,79 (44,1=13,28, 7,61 Гц, 1 Н) 1,93 (8, 2 Н) 1,98 (8, 3 Н)2,14 (44,1=13,18, 8,79 Гц, 1 Н) 2,37 (8, 3 Н) 2,80 - 2,89 (т, 1 Н) 2,91 - 3,00 (т, 1 Н) 3,40 - 3,64 (т, 4 Н) 3,97 (1, 1=8,15 Гц, 1 Н) 4,19 (ς4,1=7,13, 1,81 Гц, 2 Н) 4,37 (8, 2 Н) 5,72 (8, 1 Н) 6,39 (4, 1=2,20 Гц, 1 Н) 6,76 (ς, 1=6,56 Гц, 1 Н) 7,36 (4,1=8,30 Гц , 2 Н) 7,59 - 7,66 (т, 3 Н) 7,69 - 7,81 (т, 2 Н) 7,95 (4,1=2,29 Гц, 1 Н)
63ся 'Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-46): δ ррт 1,10 - 1,20 (т, 3 Н) 1,25 (1,1=7,10 Гц, 3 Н) 1,44 - 1,63 (т, 4 Н) 1НЯМР (400 МГц, МеОН-44): δ ррт 1,21 - 1,31 (т, 3 Н) 1,52 (41,1=10,53, 5,35 Гц, 4 Н) 1,79 (44,1=13,15, 7,44 Гц, 1 Н) 1,89 (8, 3 Н) 1,93 (8, 2 Н) 2,14 (44,1=13,13, 8,79 Гц, 1 Н) 2,38 (8, 3 Н) 2,78 - 2,88 (т, 3 Н) 2,91 - 2,99 (т, 1 Н) 3,40 (1,1=7,35 Гц, 2 Н) 3,44 - 3,66 (т, 4 Н) 3,95 (1,1=8,13 Гц, 1 Н) 4,12 - 4,25 (т, 2 Н) 5,72 (8, 1 Н) 6,40 (4,1=2,29 Гц, 1 Н) 6,77 (я, 1=6,74 Гц, 1 Н) 7,31 (4, 1=8,25 Гц, 2 Н) 7,58 - 7,64 (т, 3 Н) 7,70 - 7,80 (т, 2 Н) 7,95 (4,1=2,29 Гц, 1 Н)
63сг 'Н ЯМР (400 МГц, МеОН-44): δ ррт 1,25 (1,1=7,13 Гц, 3 Н) 1,47 - 1,58 (т, 4 Н) 1,79 (44,1=13,20, 7,44 Гц, 1 Н) 1,93 (8, 2 Н) 2,15 (44,1=13,23, 8,74 Гц, 1 Н) 2,40 (8, 3 Н) 2,81 - 2,87 (т, 1 Н) 2,92 - 2,98 (т, 1 Н) 3,44 - 3,63 (т, 4 Н) 3,97 (44,1=8,52, 7,83 Гц, 1 Н) 4,14 - 4,24 (т, 2 Н) 5,75 (8, 1 Н) 6,42 (4,1=2,29 Гц, 1 Н) 6,84 (я, 1=6,69 Гц, 1 Н) 7,55 (44,1=8,30, 4,34 Гц, 1 Н) 7,83 (4,1=1,76 Гц, 1 Н) 7,85 - 7,99 (т, 3 Н)8,00 - 8,07 (т, 2 Н) 8,30 (4,1=1,51 Гц, 1 Н) 8,37 - 8,42 (т, 1 Н) 8,88 (44, 1=4,30, 1,66 Гц, 1 Н)
63с§ 'Н ЯМР (400 МГц, МеОН-44): δ ррт 1,34 (4,1=6,05 Гц, 6 Н) 1,60 (ушир. 8., 4 Н) 2,02 - 2,13 (т, 1 Н) 2,26 - 2,37 (т, 1 Н) 2,42 (8, 3 Н) 3,04 - 3,18 (т, 1 Н) 3,26 (4, 1=11,71 Гц, 1 Н) 3,41 - 3,78 (т, 4 Н) 4,02 - 4,17 (т, 1 Н) 4,66 (8, 1 Н) 5,78 (8, 1 Н) 6,43 (4,1=2,15 Гц, 1 Н) 6,69 - 6,86 (т, 1 Н) 6,99 (4,1=8,79 Гц, 2 Н) 7,50 - 7,66 (т, 3 Н) 7,67 - 7,82 (т, 2 Н) 7,97 (4,1=2,34 Гц, 1 Н)
63с1 'Н ЯМР (400 МГц, МеОН-44): δ ррт 1,35 (1,1=7,13 Гц, 3 Н) 1,58 - 1,78 (т, 4 Н) 2,02 - 2,16 (т, 1 Н) 2,43 - 2,60 (т, 1 Н) 3,30 (8, 2 Н) 3,46 - 3,78 (т, 4 Н) 4,27 - 4,41 (т, 2 Н) 4,55 - 4,66 (т, 1 Н), 5,61 - 5,77 (т, 1 Н) 6,42 - 6,53 (т, 1 Н) 6,59 - 6,70 (т, 1 Н) 7,25 - 7,39 (т, 2 Н) 7,62 (8, 4 Н) 7,72 (8, 2 Н)
63си 'Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-46): δ ррт 1,25 (1,1=7,10 Гц, 3 Н) 1,33 (1,1=7,10 Гц, 3 Н) 1,44 - 1,64 (т, 4 Н) 1,92 (44,1=13,28, 9,27 Гц, 1 Н) 2,35 (44,1=13,28, 8,49 Гц, 1 Н) 3,14 (ушир. 8., 2 Н) 3,44 - 3,66 (т, 4 Н) 4,14 - 4,29 (т, 2 Н) 4,30 - 4,43 (т, 2 Н)
- 229 032304
4,54 (ушир. 8., 1 Н) 5,75 (ушир. 8., 1 Н) 6,43 (ушир. 8., 1 Н) 6,59 (ς, 1=6,72 Гц, 1 Н) 7,37 - 7,47 (ш, 1 Н) 7,57 - 7,67 (ш, 2 Н) 7,68 - 7,81 (ш, 2 Н) 8,08 (41,1=6,77, 1,96 Гц, 1 Н) 8,24 (ушир. 8., 1 Н) 9,22 (ушир. 8., 1 Н) 10,41 (ушир. 8, 1 Н)
63су 'Н ЯМР (400 МГц, МеОН-44): δ ррт 1,34 (1,1=7,13 Гц, 3 Н) 1,69 - 1,88 (т, 4 Н) 2,11 (44,1=13,64, 8,96 Гц, 1 Н) 2,55 (44,1=13,62, 8,69 Гц, 1 Н) 3,34 (8, 2 Н) 3,52 3,80 (т, 4 Н) 4,35 (ц4,1=7,13, 1,93 Гц, 2 Н) 4,63 (1,1=8,79 Гц, 1 Н) 6,55 - 6,67 (т, 1 Н) 7,37 (4,1=2,20 Гц, 1 Н) 7,54 (44,1=8,52, 2,22 Гц, 1 Н) 7,58 - 7,63 (т, 1 Н) 7,65 - 7,70 (т, 1 Н) 7,71 (4,1=8,59 Гц, 1 Н) 8,17 (41,1=7,74, 1,43 Гц, 1 Н) 8,35 (ушир. 8., 1Н)
бЗсуу 'Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-46): δ ррт 1,44 - 1,69 (т, 4 Н) 1,91 (44,1=13,28, 9,18 Гц, 1 Н) 2,35 (44,1=13,15, 8,61 Гц, 1 Н) 3,14 (ушир. 8., 2 Н) 3,64 (ушир. 8., 4 Н) 4,37 - 4,53 (т, 1 Н) 5,87 (ушир. 8., 1 Н) 6,62 (ц, 1=6,78 Гц, 1 Н) 7,43 (1,1=1,22 Гц, 1 Н) 7,65 (8, 2 Н) 7,70 (4,1=4,78 Гц, 2 Н) 7,99 - 8,12 (т, 1 Н) 8,26 (ушир. 8., 1 Н) 8,96 (4,1=5,03 Гц, 1 Н) 10,25 (ушир. 8., 1 Н)
бЗсх 'Н ЯМР (400 МГц, МеОН-44): δ ррт 1,33 (1,1=7,15 Гц, 3 Н) 1,55 - 1,74 (т, 4 Н) 2,04 (44,1=13,57, 8,79 Гц, 1 Н) 2,48 (44,1=13,54, 8,76 Гц, 1 Н) 3,26 (8, 2 Н) 3,44 3,73 (т, 4 Н) 4,25 - 4,41 (т, 2 Н) 4,56 (1,1=8,74 Гц, 1 Н) 5,57 (8, 1 Н) 6,63 (ц, 1=6,80 Гц, 1 Н) 7,30 (4,1=2,20 Гц, 1 Н) 7,47 (44,1=8,52, 2,22 Гц, 1 Н) 7,52 - 7,59 (т, 1 Н) 7,59 - 7,65 (т, 1 Н) 7,67 (4,1=8,54 Гц, 1 Н) 7,90 - 8,04 (т, 1 Н) 8,41 (ушир. 8., 1 Н)
бЗсу 'Н ЯМР (400 МГц, МеОН-44): δ ррт 1,33 (1,1=7,15 Гц, 3 Н) 1,53 - 1,74 (т, 4 Н) 2,05 (44,1=13,57, 8,79 Гц, 1 Н) 2,48 (44,1=13,54, 8,76 Гц, 1 Н) 3,23 (8, 3 Н) 3,27 (4,1=1,22 Гц, 2 Н) 3,42 - 3,79 (т, 4 Н) 4,22 - 4,42 (т, 2 Н) 4,57 (1,1=8,79 Гц, 1 Н) 5,54 (8, 1 Н) 6,61 (ц, 1=6,72 Гц, 1 Н) 7,35 (4,1=2,20 Гц, 1 Н) 7,52 (44,1=8,54, 2,25 Гц, 1 Н) 7,72 (4,1=8,54 Гц, 1 Н) 7,77 (4,1=7,86 Гц, 2 Н) 8,08 - 8,20 (т, 2 Н)
63εζ 'Н ЯМР (400 МГц, МеОН-44): δ ррт 1,33 (1,1=7,13 Гц, 3 Н) 1,54 - 1,72 (т, 4 Н) 1,99 - 2,07 (т, 1 Н) 2,46 (44,1=13,57, 8,74 Гц, 1 Н) 3,17 - 3,28 (т, 2 Н) 3,42 - 3,72 (т, 4 Н) 4,26 - 4,39 (т, 2 Н) 4,51 (1,1=8,69 Гц, 1 Н) 5,53 (8, 1 Н) 6,56 - 6,66 (т, 1 Н) 7,34 (4,1=2,20 Гц, 1 Н) 7,51 (44,1=8,52, 2,22 Гц, 1 Н) 7,67 (4,1=8,00 Гц, 2 Н) 7,71 (4,1=8,49 Гц, 1 Н) 8,02 - 8,14 (т, 2 Н)
634а 'Н ЯМР (400 МГц, МеОН-44): δ ррт 0,99 (1,1=7,15 Гц, 3 Н) 1,33 (1,1=7,13 Гц, 3 Н) 1,62 - 1,78 (т, 4 Н) 2,07 (44,1=13,64, 8,86 Гц, 1 Н) 2,41 (8, 3 Н) 2,50 (44, 1=13,67, 8,79 Гц, 1 Н) 3,29 - 3,31 (т, 2 Н) 3,55 - 3,84 (т, 4 Н) 3,84 - 4,06 (т, 2 Н) 4,23 - 4,42 (т, 2 Н) 4,60 (1,1=8,81 Гц, 1 Н) 6,23 - 6,36 (т, 1 Н) 6,43 (4,1=2,34 Гц, 1 Н) 6,89 - 7,01 (т, 1 Н) 7,40 (44,1=7,66, 0,93 Гц, 1 Н) 7,48- 7,59 (т, 4 Н) 7,60 - 7,69 (т, 1 Н) 7,86 (44,1=7,79, 1,24 Гц, 1 Н) 7,93 (4,1=2,34 Гц, 1 Н)
634Ь 'Н ЯМР (400 МГц, МеОН-44): δ ррт 1,30 (1,1=7,15 Гц, 3 Н) 1,40 (1,1=7,13 Гц, 3 Н) 1,52 - 1,67 (т, 4 Н) 2,00 (44,1=13,59, 8,81 Гц, 1 Н) 2,39 (8, 3 Н) 2,44 (44, 1=13,64, 8,76 Гц, 1 Н) 3,17 - 3,27 (т, 2 Н) 3,41 - 3,73 (т, 4 Н) 4,23 - 4,36 (т, 2 Н) 4,40 (ц, 1=7,13 Гц, 2 Н) 4,54 (1,1=8,79 Гц, 1 Н) 5,78 (8, 1 Н) 6,41 (4,1=2,15 Гц, 1 Н) 6,92 (ς, 1=6,62 Гц, 1 Н) 7,52 (4,1=8,25 Гц, 1 Н) 7,58 (1,1=7,74 Гц, 1 Н) 7,77 - 7,87 (т, 2 Н) 7,88 - 7,97 (т, 2 Н) 8,03 (41,1=7,79, 1,33 Гц, 1 Н) 8,21 (1,1=1,61 Гц, 1 Н)
634с 'Н ЯМР (400 МГц, МеОН-44): δ ррт 1,32 (1,1=7,13 Гц, 3 Н) 1,41 (1,1=7,13 Гц, 3 Н) 1,56 - 1,69 (т, 4 Н) 2,03 (44,1=13,62, 8,83 Гц, 1 Н) 2,41 (8, 3 Н) 2,47 (44, 1=13,57, 8,79 Гц, 1 Н) 3,26 (8, 2 Н) 3,46 - 3,75 (т, 4 Н) 4,32 (ц4,1=7,15, 2,37 Гц, 2 Н) 4,40 (ц, 1=7,14 Гц, 2 Н) 4,57 (1,1=8,79 Гц, 1 Н) 5,87 (8, 1 Н) 6,43 (4,1=2,34 Гц, 1
- 230 032304
Η) 6,89 - 7,03 (ш, 1 Η) 7,55 (4,1=8,30 Гц, 1 Η) 7,68 - 7,79 (ш, 2 Η) 7,87 (44,1=8,30, 2,15 Гц, 1 Η) 7,94 (4,1=2,34 Гц, 1 Η) 7,98 (4,1=1,51 Гц, 1 Η) 8,08 - 8,18 (ш, 2 Η)
бзаа 'Н ЯМР (400 МГц, МеОН-44): δ ррт 1,32 (1,1=7,15 Гц, 3 Н) 1,50 - 1,71 (т, 4 Н) 2,00 (44,1=13,54, 8,61 Гц, 1 Н) 2,38 (8, 3 Н) 2,42 (44,1=13,59, 8,81 Гц, 1 Н) 3,12 3,28 (т, 2 Н) 3,42 - 3,77 (т, 6 Н) 4,21 - 4,39 (т, 2 Н) 4,48 (1,1=8,69 Гц, 1 Н) 4,69 4,79 (т, 1 Н) 5,72 (4,1=2,05 Гц, 1 Н) 6,39 (4,1=2,29 Гц, 1 Н) 6,77 (ς, 1=6,54 Гц, 1 Н) 7,45 (4,1=1,56 Гц, 1 Н) 7,52 (44,1=8,20, 1,56 Гц, 1Н) 7,70 (4,1=8,15 Гц, 1 Н) 7,88 (44,1=4,37, 2,37 Гц, 1 Н)
634е 'Н ЯМР (400 МГц, МеОН-44): δ ррт 1,22 - 1,29 (т, 3 Н) 1,51 (41,1=11,74, 5,65 Гц, 4 Н) 1,75 (44,1=12,98, 7,32 Гц, 1 Н) 1,90 (8, 4 Н) 2,09 (44,1=13,13, 8,74 Гц, 1 Н) 2,38 (8, 3 Н) 2,73 - 2,93 (т,2 Н) 3,43 - 3,63 (т, 4 Н) 3,85 (44,1=8,71, 7,39 Гц, 1 Н) 4,10 (8, 2 Н) 4,13 - 4,23 (т, 2 Н) 5,70 (8, 1 Н) 6,41 (4,1=2,25 Гц, 1 Н) 6,78 (ς, 1=6,88 Гц, 1 Н) 7,52 (4,1=8,35 Гц, 2 Н) 7,66 (4,1=1,71 Гц, 1 Н) 7,72 - 7,84 (т, 4 Н) 7,97 (4,1=2,34 Гц, 1 Н)
6341 'Н ЯМР (400 МГц, МеОН-44): δ ррт 1,33 (41,1=10,30, 7,13 Гц, 6 Н) 1,50 - 1,69 (т, 4 Н) 2,01 (44,1=13,57, 8,74 Гц, 1 Н) 2,40 - 2,45 (т, 1 Н), 2,41 (8, 3 Н) 3,22 (4, 1=2,00 Гц, 2 Н) 3,44 - 3,74 (т,4 Н) 4,21 - 4,36 (т, 4 Н) 4,52 (1,1=8,74 Гц, 1 Н) 5,80 (8, 1 Н) 6,43 (4,1=2,29 Гц, 1 Н) 6,61 (4,1=16,06 Гц, 1 Н) 6,92 (ς, 1=6,65 Гц, 1 Н) 7,49 - 7,56 (т, 2 Н) 7,61 - 7,70 (т, 2 Н) 7,72 - 7,80 (т, 2 Н) 7,83 (44,1=8,27, 2,17 Гц, 1 Н) 7,94 (44,1=6,39, 1,85 Гц, 2 Н)
бзаё 'Н ЯМР (400 МГц, МеОН-44): δ ррт 1,26 - 1,39 (т, 6 Н) 1,52 - 1,63 (т, 4 Н) 1,94 (44,1=13,50, 8,32 Гц, 1 Н) 2,34 (44,1=13,40, 8,76 Гц, 1 Н) 2,40 (8, 3 Н) 3,04 - 3,20 (т, 2 Н) 3,44 - 3,69 (т, 4 Н)4,21 - 4,31 (т, 4 Н) 4,34 (1,1=8,54 Гц, 1 Н) 5,78 (8, 1 Н) 6,42 (4,1=2,20 Гц, 1 Н) 6,58 (4,1=16,06 Гц, 1 Н) 6,92 (я, 1=6,67 Гц, 1 Н) 7,51 (4, 1=8,25 Гц, 1 Н) 7,62 - 7,77 (т, 5 Н) 7,82 (44,1=8,30,2,15 Гц, 1 Н) 7,93 (4,1=2,34 Гц, 1 Н) 7,97 (4,1=1,27 Гц, 1 Н)
63411 'Н ЯМР (400 МГц, МеОН-44): δ ррт 1,18 (1,1=7,13 Гц, 3 Н) 1,32 (1,1=7,15 Гц, 3 Н) 1,54 - 1,68 (т, 4 Н) 2,03 (44,1=13,62, 8,83 Гц, 1 Н) 2,40 (8, 3 Н) 2,46 (44, 1=13,59, 8,76 Гц, 1 Н) 2,68 (1,1=7,47 Гц, 2 Н) 3,01 (1,1=7,49 Гц, 2 Н) 3,25 (8, 2 Н) 3,45 - 3,75 (т, 4 Н) 4,10 (я, 1=7,13 Гц, 2 Н) 4,25 - 4,40 (т, 2 Н) 4,57 (1,1=8,79 Гц, 1 Н) 5,82 (8, 1 Н) 6,42 (4,1=2,25 Гц, 1 Н) 6,88 (я, 1=6,70 Гц, 1 Н) 7,27 (4,1=7,42 Гц, 1 Н) 7,36 - 7,42 (т, 1 Н) 7,42 - 7,47 (т, 2 Н) 7,50 (4,1=8,30 Гц, 1 Н) 7,79 (44, 1=8,27, 2,12 Гц, 1 Н) 7,88 - 7,94 (т, 2 Н)
634Ϊ 'Н ЯМР (400 МГц, МеОН-44): δ ррт 1,22 (1,1=7,13 Гц, 3 Н) 1,32 (1,1=7,15 Гц, 3 Н) 1,53 - 1,72 (т, 4 Н) 2,03 (44,1=13,62, 8,83 Гц, 1 Н) 2,40 (8, 3 Н) 2,47 (44, 1=13,59, 8,76 Гц, 1 Н) 2,67 (1,1=7,57 Гц, 2 Н) 2,92 - 3,03 (т, 2 Н) 3,25 (8, 2 Н) 3,45 - 3,80 (т, 4 Н) 4,11 (я, 1=7,13 Гц, 2 Н) 4,32 (Ч4,1=7,13, 2,32 Гц, 2 Н) 4,57 (1,1=8,79 Гц, 1 Н) 5,84 (8, 1 Н) 6,41 (4,1=2,34 Гц, 1 Н) 6,87 (я, 1=6,57 Гц, 1 Н) 7,34 (4, 1=8,25 Гц, 2 Н) 7,49 (4,1=8,30 Гц, 1 Н) 7,53 (4,1=8,25 Гц, 2 Н) 7,78 (44,1=8,30, 2,15 Гц, 1 Н) 7,90 (4,1=2,24 Гц, 2 Н)
634ί 'Н ЯМР (400 МГц, МеОН-44): δ ррт 1,20 - 1,35 (т, 3 Н) 1,42 - 1,60 (т, 4 Н) 1,68 - 1,83 (т, 1 Н) 1,99 - 2,15 (т, 1 Н) 2,42 (8, 3 Н) 2,75 (4,1=10,93 Гц, 1 Н) 2,89 (4, 1=10,93 Гц, 1 Н) 3,55 (4,1=5,86 Гц, 4 Н) 3,82 (8, 1 Н) 4,20 (44,1=7,13, 1,27 Гц, 2 Н) 5,74 (8, 1 Н) 6,44 (4,1=2,15 Гц, 1 Н) 6,85 (4,1=6,64 Гц, 1 Н) 7,04 - 7,24 (т, 1 Н) 7,39 - 7,53 (т, 3 Н) 7,67 (4,1=1,56 Гц, 1 Н) 7,76 (4,1=1,76 Гц, 1 Н) 7,79 - 7,88 (т, 1 Н) 8,01 (4,1=2,15 Гц, 1 Н)
- 231 032304
634к 'Н ЯМР (400 МГц, МеОН-44): δ ррт 1,28 (1,1=7,13 Гц, 3 Н) 1,42 - 1,63 (т, 4 Н) 1,69 - 1,82 (т, 1 Н) 2,01 - 2,16 (т, 1 Н) 2,44 (8, 3 Н) 2,77 (8, 1 Н) 2,89 (8, 1 Н) 3,57 (4,1=5,86 Гц, 4 Н) 3,76 - 3,89 (т, 1 Н) 4,19 (44,1=7,22, 1,37 Гц, 2 Н) 5,78 (8, 1 Н) 6,46 (4,1=2,15 Гц, 1 Н) 6,78 - 6,96 (т, 1 Н) 7,53 - 7,65 (т, 1 Н) 7,79 - 7,98 (т, 3 Н) 8,06 (4,1=2,34 Гц, 1 Н) 8,14 (8, 2 Н) 8,28 (8, 1 Н) 8,40 - 8,52 (т, 1 Н) 8,80 - 8,96 (т, 1Н)
6341 'Н ЯМР (400 МГц, МеОН-44): δ ррт 1,32 (1,1=7,13 Гц, 3 Н) 1,51 - 1,68 (т, 4 Н) 1,96 - 2,06 (т, 1 Н) 2,39 (8, 3 Н) 2,43 (44,1=13,54, 8,81 Гц, 1 Н) 3,15 - 3,27 (т, 2 Н) 3,43 - 3,72 (т, 4 Н) 4,26 - 4,36 (т, 2 Н) 4,39 - 4,45 (т, 1 Н) 4,49 (1,1=8,69 Гц, 1 Н) 4,90 (1,1=8,44 Гц, 1 Н) 5,70 (4,1=2,83 Гц, 1 Н) 5,87 (14,1=7,86, 1,66 Гц, 1 Н) 6,42 (4,1=2,34 Гц, 1 Н) 6,79 - 6,91 (т, 1 Н) 7,52 (1,1=1,85 Гц, 1 Н) 7,58 (41,1=8,20, 2,17 Гц, 1 Н) 7,82 (44,1=8,27, 1,54 Гц, 1 Н) 7,95 (44,1=3,44, 2,61 Гц, 1 Н)
634ш 'Н ЯМР (400 МГц, МеОН-44): δ ррт 1,29 (1,1=7,13 Гц, 3 Н) 1,43 - 1,62 (т, 4 Н) 1,70 - 1,83 (т, 1 Н) 2,03 - 2,18 (т, 1 Н) 2,79 (8, 1 Н) 2,90 (8, 1 Н) 3,09 (8, 2 Н) 3,17 (8, 3 Н) 3,54 (ушир. 8., 4 Н) 3,65 (1,1=6,74 Гц, 2 Н) 3,80 - 3,96 (т, 1 Н) 4,21 (4, 1=7,03 Гц, 2 Н) 5,57 (8, 1 Н) 6,60 - 6,76 (т, 1 Н) 7,52 (8, 1 Н) 7,56 - 7,67 (т, 3 Н) 7,68 - 7,79 (т, 2 Н) 8,01 (4,1=8,20 Гц, 1 Н)
634п 'Н ЯМР (400 МГц, МеОН-44): δ ррт 1,28 (1,1=7,13 Гц, 3 Н) 1,55 (41,1=11,03, 5,37 Гц, 4 Н) 1,89 (44,1=13,32, 8,10 Гц, 1 Н) 1,96 (8, 3 Н) 1,97 (8, 3 Н) 2,28 (44, 1=13,40, 8,86 Гц, 1 Н) 2,36 (8, 3 Н) 2,97 - 3,11 (т, 2 Н) 3,41 - 3,68 (т, 4 Н) 4,18 4,30 (т, 3 Н) 4,39 (8, 2 Н) 5,69 (8, 1 Н) 6,37 (4,1=2,34 Гц, 1 Н) 6,73 (ς, 1=6,30 Гц, 1 Н) 7,31 (4,1=1,51 Гц, 1 Н) 7,40 (44,1=8,13, 1,59 Гц, 1 Н), 7,67 (4,1=8,05 Гц, 1 Н), 7,85 (4,1=2,25 Гц, 1 Н)
634о 1Н ЯМР (400 МГц, МеОН-44): δ ррт 1,31 (1,1=7,15 Гц, 3 Н) 1,55 - 1,68 (т, 4 Н) 1,97 (8, 1 Н) 2,02 (44,1=13,59, 8,96 Гц, 1 Н) 2,12 (441,1=13,30, 7,49, 5,74, 5,74 Гц, 1 Н) 2,39 (8, 3 Н) 2,46 (44,1=13,57, 8,64 Гц, 1 Н) 2,65 - 2,77 (т, 1 Н) 2,91 (41, 1=13,74, 7,04 Гц, 1 Н) 3,04 - 3,14 (т, 1 Н) 3,24 (4,1=1,76 Гц, 2 Н) 3,45 - 3,76 (т, 6 Н) 3,81 (44,1=8,52, 5,88 Гц, 1 Н) 4,25 - 4,45 (т, 4 Н) 4,55 (1,1=8,79 Гц, 1 Н) 5,81 (8, 1 Н) 6,41 (4,1=2,29 Гц, 1 Н) 6,82 (ς, 1=6,65 Гц, 1 Н) 7,71 (8, 1 Н) 7,77 - 7,84 (т, 4 Н) 7,90 - 8,01 (т, 3 Н)
634р 'Н ЯМР (400 МГц, МеОН-44): δ ррт 1,33 (1,1=7,13 Гц, 3 Н) 1,54 - 1,75 (т, 4 Н) 2,02 (44,1=13,57, 8,69 Гц, 1 Н) 2,28 (8, 3 Н) 2,31 (8, 3 Н) 2,45 (44,1=13,54, 8,76 Гц, 1 Н) 3,20 - 3,27 (т, 2 Н) 3,23 (8, 3 Н) 3,42 - 3,79 (т, 4 Н) 4,32 (ς4,1=7,13, 2,54 Гц, 2 Н) 4,51 (1,1=8,69 Гц, 1 Н) 5,63 (8, 1 Н) 6,63 (ς, 1=6,64 Гц, 1 Н) 7,19 (4,1=7,86 Гц, 1 Н) 7,36 (44,1=7,76, 1,76 Гц, 1 Н) 7,41 (8, 1 Н) 7,48 (4,1=1,81 Гц, 1 Н) 7,65 - 7,72 (т, 1 Н) 7,72 - 7,77 (т, 1 Н) 7,80 - 7,85 (т, 2 Н) 8,07 (41,1=7,03, 1,93 Гц, 1 Н) 8,47 (ушир. 8., 1 Н)
634ς Ή ЯМР (400 МГц, МеОН-44): δ ррт 1,32 (1,1=7,13 Гц, 3 Н) 1,53 - 1,73 (т, 4 Н) 1,93 - 2,08 (т, 1 Н) 2,41 (44,1=13,45, 8,71 Гц, 1 Н) 3,11 - 3,23 (т, 2 Н) 3,24 (8, 3 Н) 3,46 - 3,79 (т, 4 Н) 4,30 (ς4,1=7,12, 2,46 Гц, 2 Н) 4,43 (1,1=8,59 Гц, 1 Н) 5,65 (8, 1 Н) 6,67 (ς, 1=6,64 Гц, 1 Н) 7,56 (44,1=8,32, 4,32 Гц, 1 Н) 7,70 (4,1=1,76 Гц, 1 Н) 7,78 - 7,97 (т, 4 Н) 8,07 δ 8,12 (т, 3 Н) 8,23 (8, 1 Н), 8,42 (44,1=8,44, 1,61 Гц, 1 Н) 8,53 (ушир. 8., 1 Н) 8,85 (44,1=4,32, 1,68 Гц, 1 Н)
634г 'Н ЯМР (400 МГц, МеОН-44): δ ррт 1,32 (1,1=7,13 Гц, 3 Н) 1,51 - 1,71 (т, 4 Н) 1,99 - 2,08 (т, 1 Н) 2,40 (8, 3 Н) 2,41 (8, 3 Н) 2,46 (44,1=13,62, 8,74 Гц, 1 Н) 3,25 (4,1=1,07 Гц, 2 Н) 3,43 - 3,77 (т, 4 Н) 4,32 (Ч4,1=7,13, 2,32 Гц, 2 Н) 4,57 (1,1=8,79
- 232 032304
Гц, 1 Η) 4,68 (8, 2 Η) 5,85 (8, 1 Η) 6,42 (6,1=2,25 Гц, 1 Η) 6,88 (ς, 1=6,65 Гц, 1 Η) 7,34 - 7,54 (Ш, 4 Η) 7,79 (66,1=8,27, 2,12 Гц, 1 Η) 7,91 (6,1=2,25 Гц, 2 Η)
6368 'Η ЯМР (400 МГц, МеОН-64): δ ррт 1,32 (ί, 1=7,15 Гц, 3 Η) 1,55 - 1,77 (т, 4 Η) 2,04 (66,1=9,32, 4,30 Гц, 1 Η) 2,37 (8, 3 Η) 2,40 (8, 3 Η) 2,48 (66,1=13,62, 8,79 Гц, 1 Η) 3,28 (8, 2 Η) 3,50 - 3,87 (т, 4 Η) 4,19 - 4,42 (т, 2 Η) 4,59 (ί, 1=8,79 Гц, 1 Η) 4,71 (8, 2 Η) 6,14 (ушир. 8., 1 Η) 6,42 (6,1=2,34 Гц, 1 Η) 6,91 (ς, 1=6,41 Гц, 1 Η) 7,28 (6,1=7,91 Гц, 1 Η) 7,44 (66,1=7,76, 2,05 Гц, 1 Η) 7,51 (6,1=8,25 Гц, 1 Η) 7,65 (6,1=1,81 Гц, 1 Η) 7,85 (66,1=8,27, 2,12 Гц, 1 Η) 7,88 - 7,96 (т, 2 Η)
6361 'Η ЯМР (400 МГц, МеОН-64): δ ррт 1,32 (ί, 1=7,13 Гц, 3 Η) 1,52 - 1,71 (т, 4 Η) 1,98 - 2,08 (т, 1 Η) 2,41 (8, 3 Η) 2,45 (66,1=13,62, 8,79 Гц, 1 Η) 3,24 (6,1=1,61 Гц, 2 Η) 3,42 - 3,73 (т, 4 Η) 3,93 (8, 3 Η) 4,24 - 4,40 (т, 2 Η) 4,54 (ί, 1=8,76 Гц, 1 Η) 5,78 (8, 1 Η) 6,43 (6,1=2,29 Гц, 1 Η) 6,95 (ς, 1=6,62 Гц, 1 Η) 7,54 (6,1=8,30 Гц, 1 Η) 7,67 - 7,77 (т, 2 Η) 7,85 (66,1=8,30, 2,20 Гц, 1 Η) 7,94 (6,1=2,34 Гц, 1 Η) 7,98 (6,1=1,37 Гц, 1 Η) 8,07 - 8,16 (т, 2 Η)
636и 'Η ЯМР (400 МГц, МеОН-64): δ ррт 1,29 (ί, 1=7,13 Гц, 3 Η) 1,46 - 1,67 (т, 4 Η) 1,90 (66,1=13,35, 8,22 Гц, 1 Η) 2,30 (66,1=13,35, 8,71 Гц, 1 Η) 2,40 (8, 3 Η) 2,93 3,16 (т, 2 Η) 3,38 - 3,74 (т, 4 Η) 4,16 - 4,36 (т, 3 Η) 5,77 (8, 1 Η) 6,41 (6,1=2,29 Гц, 1 Η) 6,91 (ς, 1=6,62 Гц, 1 Η) 7,51 (6,1=8,25 Гц, 1 Η) 7,64 (6,1=8,40 Гц, 2 Η) 7,82 (66,1=8,30, 2,15 Гц, 1 Η) 7,93 (6,1=2,29 Гц, 1 Η) 7,96 (8, 1 Η) 8,07 (6,1=8,30 Гц, 2 Η)
636ν 'Η ЯМР (400 МГц, МеОН-64): δ ррт 1,35 (8, 4 Η) 1,60 - 1,76 (т, 3 Η) 2,02 - 2,13 (т, 1 Η) 2,43 (8, 3 Η) 2,46 - 2,56 (т, 1 Η) 3,30 (8, 2 Η) 3,53 - 3,83 (т, 4 Η) 4,30 4,40 (т, 2 Η) 4,56 - 4,66 (т, 1 Η) 5,48 (8, 2 Η) 6,01 - 6,11 (т, 1 Η) 6,44 - 6,50 (т, 1 Η) 6,89 - 6,98 (т, 1 Η) 7,80 - 7,84 (т, 1 Η) 7,86 - 8,02 (т, 5 Η) 8,03 - 8,08 (т, 1 Η)
636νν 'Η ЯМР (400 МГц, МеОН -64): δ ррт 1,28 (ί, 1=7,13 Гц, 3 Η) 1,55 (ушир. 8., 4 Η) 1,70 - 1,83 (т, 1 Η) 2,03 - 2,18 (т, 1 Η) 2,70 - 2,82 (т, 1 Η) 2,86 - 2,97 (т, 1 Η) 3,41 - 3,59 (т, 4 Η) 3,79 - 3,94 (т, 1 Η) 4,09 - 4,30 (т, 2 Η) 5,59 (8, 1 Η) 6,60 - 6,77 (т, 1 Η) 7,71 (6,1=8,20 Гц, 2 Η) 7,84 (6,1=8,20 Гц, 2 Η) 8,03 - 8,15 (т, 1 Η) 8,34 (8, 2 Η) 9,26 (8, 1 Η) 9,59 (8, 1 Η)
636χ 'Η ЯМР (400 МГц, Хлороформ-ίΖ): δ ррт 1,27 (т, 7Η), 1,55 (т, ЗН), 1,77 (66,1 = 13,1, 7,0 Гц, 1Н), 2,11 (66,1 = 13,1, 8,9 Гц, 1Н), 2,42 (8, ЗН), 2,96 (т, 2Н), 3,47 (61, 1 = 11,6, 5,7 Гц, 4Н), 3,98 (66,1 = 8,8, 6,9 Гц, 1Н), 4,21 (ς, 1 = 7,1 Гц, 2Н), 4,73 (8, 2Н), 5,49 (8, 1Н), 5,99 (т, 1Н), 6,35 (6,1 = 2,3 Гц, 1Н), 6,63 (ς, 1 = 6,7 Гц, 1Н), 7,61 (т, 2Н), 7,73 (6,1 = 2,3 Гц, 1Н), 7,88 (6,1 = 8,3 Гц, 1Н), 8,96 (8, 2Н), 9,24 (8, 1Н)
636у 'Н ЯМР (400 МГц, МеОН-64): δ ррт 1,27 (т, 8Н), 1,51 (61,1 = 10,8, 5,6 Гц, 8Н), 1,74 (66,1 = 13,1, 7,3 Гц, 2Н), 2,06 (т, 2Н), 2,39 (8, 6Н), 2,75 (6,1 = 11,0 Гц, 2Н), 2,89 (6,1 = 11,0 Гц, 2Н), 3,53 (61,1 = 22,5, 6,4 Гц, 8Н), 3,82 (66,1 = 8,8, 7,2 Гц, 2Н), 4,18 (ς6,1 = 7,1, 1,6 Гц, ЗН), 5,73 (8, 2Н), 6,00 (т, 1Н), 6,42 (6,1 = 2,4 Гц, 2Н), 6,82 (ς, 1 = 6,6 Гц, 2Н), 7,35 (61,1 = 10,3, 8,4 Гц, 2Н), 7,50 (т, 2Н), 7,73 (т, 8Н), 8,00 (6,1 = 2,4 Гц, 2Н)
636ζ 'Н ЯМР (400 МГц, МеОН-64): δ ррт 1,26 (ί, 1 = 7,1 Гц, ЗН), 1,50 (61,1 = 10,6, 5,6 Гц, 4Н), 1,73 (66,1 = 13,1, 7,2 Гц, 1Н), 2,07 (66,1 = 13,1, 8,8 Гц, 1Н), 2,39 (8, ЗН), 2,74 (6,1 = 11,0 Гц, 1Н), 2,88 (6,1 = 11,0 Гц, 1Н), 3,52 (6ς, 1 = 23,8, 7,6, 6,5 Гц, 4Н), 3,81 (66,1 = 8,8, 7,1 Гц, 1Н), 4,17 (ς6,1 = 7,1, 1,6 Гц, 2Н), 5,73 (8, 1Н), 6,41 (6,1 = 2,4 Гц, 1Н), 6,80 (ς, 1 = 6,5 Гц, 1Н), 7,46 (т, 2Н), 7,71 (т, 5Н), 7,98 (6,1 = 2,3 Гц, 1Н)
- 233 032304
63еа 'Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб): δ ррш 1,25 (1,1=7,10 Гц, 3 Н) 1,42 - 1,69 (ш, 4 Н) 1,92 (аа, 1=13,25, 9,35 Гц, 1 Н) 2,35 (аа, 1=13,25, 8,47 Гц, 1 Н) 3,14 (ушир. 8., 2 Н) 3,60 (ушир. 8., 4 Н) 4,24 (ςθ, 1=7,09, 2,10 Гц, 2 Н) 4,54 (ушир. 8., 1 Н) 5,77 (ушир. 8., 1 Н) 6,70 (ς, 1=6,65 Гц, 1 Н) 7,37 (а, 1=2,10 Гц, 1 Н) 7,43 - 7,52 (ш, 3 Н) 7,53 7,69 (ш, 4 Н) 9,23 (ушир. 8., 1 Н) 10,34 (ушир. 8., 1 Н)
бЗеЬ 'Н ЯМР (400 МГц, ΜεΟΗ-04): δ ррш 1,25 (1,1 = 7,1 Гц, 4Н), 1,49 (01,1 = 10,6, 5,6 Гц, 4Н), 1,73 (аа, 1 = 13,1, 7,2 Гц, 1Н), 2,06 (аа, 1 = 13,1, 8,8 Гц, 1Н), 2,39 (8, ЗН), 2,74 (а, 1 = 11,0 Гц, 1Н), 2,88 (0,1 = 11,0 Гц, 1Н), 3,50 (ш, 4Н), 3,82 (00,1 = 8,7, 7,2 Гц, 1Н), 4,17 (ςθ, 1 = 7,1, 1,5 Гц, 2Н), 5,76 (8, 1Н), 6,41 (0,1 = 2,4 Гц, 1Н), 6,89 (ς, 1 = 6,6 Гц, 1Н), 7,51 (ш, 6Н), 7,76 (00,1 = 8,3, 2,2 Гц, 1Н), 7,92 (1,1 = 2,2 Гц, 2Н)
бЗес 'Н ЯМР (400 МГц, ΜεΟΗ-04): δ ррш 1,26 (1,1 = 7,1 Гц, 5Н), 1,51 (01,1 = 10,1, 5,3 Гц, 4Н), 1,77 (аа, 1 = 13,1, 7,4 Гц, 1Н), 2,12 (00,1 = 13,2, 8,8 Гц, 1Н), 2,39 (8, ЗН), 2,80 (0,1 = 11,1 Гц, 1Н), 2,93 (0,1 = 11,1 Гц, 1Н), 3,53 (ш, 4Н), 3,91 (1,1 = 8,0 Гц, 1Н), 4,19 (ςά, 1 = 7,2, 1,7 Гц, 2Н), 5,77 (8, 1Н), 6,41 (0,1 = 2,3 Гц, 1Н), 6,91 (ς, 1 = 6,6 Гц, 1Н), 7,37 (001,1 = 16,6, 10,3, 8,6 Гц, 2Н), 7,51 (ш, 2Н), 7,76 (00,1 = 8,3, 2,2 Гц, 1Н), 7,91 (аа, 1 = 9,9, 2,4 Гц, 2Н)
63ε0 'Н ЯМР (400 МГц, ΜεΟΗ-04): δ ррш 1,26 (ш, 6Н), 1,50 (01,1 = 10,3, 5,4 Гц, 5Н), 1,73 (аа, 1 = 13,1, 7,2 Гц, 1Н), 2,06 (т, 1Н), 2,39 (8, ЗН), 2,74 (а, 1 = 11,0 Гц, 1Н), 2,88 (а, 1 = 11,0 Гц, 1Н), 3,53 (ш, 5Н), 3,81 (00,1 = 8,7, 7,1 Гц, 1Н), 4,17 (ςθ, 1 = 7,1, 1,5 Гц, 2Н), 5,77 (8, 1Н), 6,41 (0,1 = 2,4 Гц, 1Н), 6,87 (ς, I = 6,7 Гц, 1Н), 7,44 (ш, 4Н), 7,60 (ш, ЗН), 7,78 (00,1 = 8,3, 2,1 Гц, 1Н), 7,92 (1,1 = 2,6 Гц, 2Н)
бЗее 'Н ЯМР (400 МГц, ΜεΟΗ-04): δ ррш 1,27 (ς, 1 = 8,3, 7,1 Гц, 6Н), 1,49 (ш, 4Н), 1,72 (аа, 1 = 13,1, 7,2 Гц, 1Н), 2,06 (аа, 1 = 13,1, 8,8 Гц, 1Н), 2,39 (8, ЗН), 2,74 (а, 1 = 11,0 Гц, 1Н), 2,88 (а, 1 = 11,0 Гц, 1Н), 3,50 (ш, 4Н), 3,83 (00,1 = 8,8, 7,2 Гц, 1Н), 4,18 (ςθ, I = 7,1, 1,5 Гц, 2Н), 5,77 (8, 1Н), 6,41 (0,1 = 2,5 Гц, 1Н), 6,93 (ς, 1 = 6,6 Гц, 1Н), 7,50 (ш, 2Н), 7,59 (0,1 = 8,3 Гц, 1Н), 7,73 (ш, 2Н), 7,92 (00,1 = 7,7, 2,3 Гц, 2Н)
63е£ 'Н ЯМР (400 МГц, ΜεΟΗ-04): δ ррш 1,28 (1,1 = 7,1 Гц, 5Н), 1,54 (11,1 = 7,3, 4,4 Гц, 4Н), 1,80 (аа, 1 = 13,2, 7,6 Гц, 1Н), 2,17 (аа, 1 = 13,2, 8,8 Гц, 1Н), 2,85 (а, 1 = 11,2 Гц, 1Н), 2,97 (0,1 = 11,2 Гц, 1Н), 3,52 (001,1 = 28,3, 12,4, 8,0 Гц, 4Н), 3,97 (аа, 1 = 8,8, 7,5 Гц, 1Н), 4,21 (ςθ, 1 = 7,1, 1,7 Гц, 2Н), 5,50 (8, 1Н), 6,68 (ς, 1 = 6,9 Гц, 1Н), 7,25 (ш, 4Н), 7,48 (ш, ЗН), 7,71 (ш, 1Н)
63е§ 'Н ЯМР (400 МГц, ΜεΟΗ-04): δ ррш 1,26 (1,1 = 7,3 Гц, 4Н), 1,51 (01,1 = 11,2, 5,5 Гц, 4Н), 1,75 (аа, 1 = 13,1, 7,3 Гц, 1Н), 2,10 (аа, 1 = 13,1, 8,8 Гц, 1Н), 2,40 (8, ЗН), 2,78 (а, 1 = 11,1 Гц, 1Н), 2,91 (0,1 = 11,0 Гц, 1Н), 3,53 (ш, 5Н), 3,86 (00,1 = 8,6, 7,4 Гц, 1Н), 4,18 (ςθ, 1 = 7,1, 1,6 Гц, 2Н), 5,77 (8, 1Н), 6,44 (0,1 = 2,4 Гц, 1Н), 7,00 (ς, 1 = 6,7 Гц, 1Н), 7,62 (0,1 = 8,3 Гц, 1Н), 7,97 (ш, ЗН), 9,06 (8, 2Н), 9,17 (8, 1Н)
бЗек 'Н ЯМР (400 МГц, ΜεΟΗ-04): δ ррш 1,26 (1,1 = 7,1 Гц, 4Н), 1,52 (0ς, 1 = 12,0, 8,6, 7,2 Гц, 4Н), 1,74 (00,1 = 13,1, 7,2 Гц, 1Н), 2,09 (00,1 = 13,1, 8,8 Гц, 1Н), 2,75 (а, 1 = 11,0 Гц, 1Н), 2,90 (а, 1 = 11,0 Гц, 1Н), 3,51 (ш, 4Н), 3,82 (аа, 1 = 8,7, 7,1 Гц, 1Н), 4,18 (ςθ, 1 = 7,1, 1,6 Гц, 2Н), 5,52 (8, 1Н), 6,61 (ς, 1 = 6,7 Гц, 1Н), 7,33 (ш, 2Н), 7,47 (ш, 2Н), 7,66 (ш, 2Н)
63εΐ 'Н ЯМР (400 МГц, ΜεΟΗ-04): δ ррш 1,26 (10,1 = 7,1, 1,7 Гц, 6Н), 1,41 (10,1 = 7,0, 1,8 Гц, ЗН), 1,52 (ςθ, 1 = 7,2, 4,7, 3,6 Гц, 4Н), 1,75 (00,1 = 13,1, 7,3 Гц, 1Н), 2,10 (аа, ΐ = 13,1,8,8 гц, 1Н), 2,77 (а, ι = ю,9 гц, 1Н), 2,91 (а, ι = п,огц, 1Н), 3,29 (8,
- 234 032304
ΙΗ), 3,51 (άς, 1 = 18,9, 6,1 Гц, 4Η), 3,84 (ш, ΙΗ), 4,16 (ш, ЗН), 5,48 (ά, 1 = 2,0 Гц, ΙΗ), 6,73 (ς, 1 = 6,8 Гц, ΙΗ), 7,02 (ш, 2Η), 7,20 (8, ΙΗ), 7,28 (ά, 1 = 2,2 Гц, ΙΗ), 7,43 (ш, 2Η), 7,67 (ά, 1 = 8,4 Гц, ΙΗ)
63ε) 'Η ЯМР (400 МГц, ΜεΟΗ-ά4): δ ррт 1,26 (т, 4Η), 1,50 (άί, I = 22,1, 6,5 Гц, 7Η), 1,74 (άά, 1 = 13,1, 7,2 Гц, ΙΗ), 2,08 (άά, 1 = 13,1, 8,8 Гц, ΙΗ), 2,75 (ά, 1 = 11,0 Гц, ΙΗ), 2,90 (ά, 1 = 11,0 Гц, ΙΗ), 3,31 (ά, 1 = 1,8 Гц, ΙΗ), 3,49 (άς, 1 = 25,8, 7,5, 6,6 Гц, 4Η), 3,83 (άά, 1 = 8,7, 7,2 Гц, ΙΗ), 4,18 (т, 4Η), 5,49 (8, ΙΗ), 6,62 (ς, 1 = 6,8 Гц, ΙΗ), 7,20 (ά, 1 = 8,5 Гц, ΙΗ), 7,26 (ά, 1 = 2,2 Гц, ΙΗ), 7,34 (т, ΙΗ), 7,42 (άά, 1 = 8,5, 2,2 Гц, ΙΗ), 7,58 (т, ΙΗ), 7,65 (ά, 1 = 8,5 Гц, ΙΗ)
63гк 'Η ЯМР (400 МГц, ΜεΟΗ-ά4): δ ррт 1,26 (ί, 1 = 7,0 Гц, 4Η), 1,53 (т, 4Η), 1,75 (άά, 1 = 13,1, 7,2 Гц, ΙΗ), 2,10 (άά, 1 = 13,1, 8,7 Гц, ΙΗ), 2,76 (ά, 1 = 10,9 Гц, ΙΗ), 2,90 (ά, 1 = 11,0 Гц, ΙΗ), 3,51 (άς, 1 = 26,1, 7,5, 6,6 Гц, 4Η), 3,83 (άά, 1 = 8,8, 7,2 Гц, ΙΗ), 4,18 (ςά, 1 = 7,1, 1,6 Гц, 2Η), 5,53 (8, ΙΗ), 6,59 (ς, 1 = 6,7 Гц, ΙΗ), 7,27 (ά, 1 = 8,8 Гц, ΙΗ), 7,34 (т, 2Η), 7,49 (т, 2Η), 7,69 (ά, 1 = 8,5 Гц, ΙΗ)
63ε1 'Η ЯМР (400 МГц, ΜεΟΗ-ά4): δ ррт 0,89 (т, 2Н), 1,31 (т, 15Н), 1,52 (άί, 1 = 7,9, 4,5 Гц, 4Н), 1,74 (άά, 1 = 13,1, 7,2 Гц, 1Н), 2,09 (άά, 1 = 13,1, 8,8 Гц, 1Н), 2,75 (ά, 1 = 11,0 Гц, 1Н), 2,89 (ά, 1 = 11,0 Гц, 1Н), 3,49 (άάί, 1 = 17,6, 11,8, 6,7 Гц, 4Н), 3,82 (άά, 1 = 8,7, 7,2 Гц, 1Н), 4,18 (ςά, 1 = 7,2, 1,5 Гц, 2Н), 5,44 (8, 1Н), 6,60 (ς, 1 = 6,8 Гц, 1Н), 7,28 (т, 2Н), 7,47 (т, 4Н), 7,67 (ά, 1 = 8,5 Гц, 1Н)
63εηι 'н ЯМР (400 МГц, ΜεΟΗ-ά4): δ ррт 1,26 (т, 6Н), 1,53 (т, 4Н), 1,75 (άά, 1 = 13,1, 7.2 Гц, 1Н), 2,10 (άά, 1 = 13,1, 8,7 Гц, 1Н), 2,76 (ά, 1 = 10,9 Гц, 1Н), 2,91 (ά, 1 = 11,0 Гц, 1Н), 3,52 (т, 4Н), 3,83 (άά, 1 = 8,8, 7,2 Гц, 1Н), 4,18 (ςά, I = 7,1, 1,7 Гц, 2Н), 5,53 (8, 1Н), 6,47 (ς, 1 = 6,7 Гц, 1Н), 7,36 (ά, 1 = 2,2 Гц, 1Н), 7,53 (άά, 1 = 8,6, 2.3 Гц, 1Н), 7,72 (т, 2Н), 7,85 (т, 2Н)
63εη 'Н ЯМР (400 МГц, ΜεΟΗ-ά4): δ ррт 1,30 (ί, I = 7,1 Гц, 7Н), 1,59 (άί, I = 11,5, 5,7 Гц, 8Н), 1,95 (т, 2Н), 2,34 (άά, 1 = 13,3, 8,6 Гц, 2Н), 3,10 (т, 4Н), 3,56 (т, 8Н), 3,75 (8, 1Н), 4,28 (т, 6Н), 5,55 (8, 1Н), 6,52 (ς, 1 = 6,7 Гц, 2Н), 7,38 (ά, 1 = 2,2 Гц, 2Н), 7,53 (άά, 1 = 8,5, 2,2 Гц, 2Н), 7,66 (т, 8Н)
63εο 'Н ЯМР (400 МГц, ΜεΟΗ-ά4): δ ррт 1,26 (ίά, 1 = 7,0, 0,7 Гц, 4Н), 1,53 (т, 4Н), 1,75 (άά, 1 = 13,1, 7,3 Гц, 1Н), 2,09 (άά, 1 = 13,1, 8,7 Гц, 1Н), 2,76 (ά, 1 = 11,0 Гц, 1Н), 2,90 (ά, 1 = 11,0 Гц, 1Н), 3,30 (т, 1Н), 3,51 (άίά, 1 = 19,2, 13,4, 7,5 Гц, 4Н), 3,82 (άά, 1 = 8,7, 7,2 Гц, 1Н), 4,18 (т, 2Н), 5,50 (8, 1Н), 6,63 (ς, 1 = 6,9 Гц, 1Н), 7,25 (т, 1Н), 7,47 (т, 6Н), 7,71 (т, 1Н)
63ερ 'н ЯМР (400 МГц, ΜεΟΗ-ά4): δ ррт 1,33 (ί, 1 = 7,1 Гц, 4Н), 1,65 (т, 5Н), 2,06 (άά, 1 = 13,6, 8,9 Гц, 1Н), 2,50 (άά, 1 = 13,6, 8,8 Гц, 1Н), 3,28 (8, 2Н), 3,57 (т, 5Н), 3,86 (8, ЗН), 4,32 (ςά, 1 = 7,2, 2,5 Гц, 2Н), 4,59 (ί, 1 = 8,8 Гц, 1Н), 6,68 (ς, 1 = 6,7 Гц, 1Н), 6,98 (ά, 1 = 7,5 Гц, 1Н), 7,07 (т, 2Н), 7,32 (ά, 1 = 2,2 Гц, 1Н), 7,46 (т, 2Н), 7,68 (ά, 1 = 8,5 Гц, 1Н)
63ες 'н ЯМР (400 МГц, ΜεΟΗ-ά4): δ ррт 1,31 (т, ЮН), 1,52 (т, 4Н), 1,74 (άά, 1 = 13,1, 7,2 Гц, 1Н), 2,09 (άά, 1 = 13,1, 8,7 Гц, 1Н), 2,75 (ά, 1 = 11,0 Гц, 1Н), 2,90 (ά, 1 = 11,0 Гц, 1Н), 3,50 (т, 4Н), 3,83 (άά, 1 = 8,7, 7,2 Гц, 1Н), 4,18 (ςά, 1 = 7,1, 1,5 Гц, 2Н), 4,70 (11,1 = 6,1 Гц, 1Н), 5,48 (8, 1Н), 6,73 (ς, 1 = 6,9 Гц, 1Н), 6,95 (ά, 1 = 7,6 Гц, 1Н), 7,04 (т, 1Н), 7,21 (8, 1Н), 7,27 (ά, 1 = 2,3 Гц, 1Н), 7,42 (т, 2Н), 7,66 (ά, 1 = 8,5 Гц, 1Н)
63ετ 'н ЯМР (400 МГц, ΜεΟΗ-ά4): δ ррт 1,26 (ίά, 1 = 7,1, 1,4 Гц, ЗН), 1,54 (т, 4Н), 1,75 (άά, 1 = 13,1, 7,2 Гц, 1Н), 2,10 (άά, 1 = 13,1, 8,7 Гц, 1Н), 2,46 (8, ЗН), 2,76 (ά, 1
- 235 032304
= 10,9 Гц, 1Н), 2,91 (4,1 = 11,0 Гц, 1Н), 3,52 (ш, 4Н), 3,83 (44, 1 = 8,7, 7,2 Гц, 1Н), 4,18 (ςά, 1 = 7,2, 1,6 Гц, 2Н), 5,50 (4,1 = 1,5 Гц, 1Н), 6,60 (ς, 1 = 6,8 Гц, 1Н), 7,29 (ш, 2Н), 7,45 (ш, 2Н), 7,57 (8, 1Н), 7,67 (ш, 1Н)
63е§ 'Н ЯМР (400 МГц, МеОН-44): δ ррт: 1,19 (8, 2Н), 1,34 (т, 11Н), 1,53 (т, 4Н), 1,75 (44,1 = 13,1,7,2 Гц, 1Н), 2,10 (44,1 = 13,1, 8,8 Гц, 1Н), 2,76 (4,1= 11,0 Гц, 1Н), 2,91 (4,1 = 11,0 Гц, 1Н), 3,52 (т, 4Н), 3,83 (т, 1Н), 4,18 (т, 2Н), 4,73 (к, 1 = 6,1 Гц, 1Н), 5,50 (8, 1Н), 6,62 (ς, 1 = 6,6 Гц, 1Н), 7,28 (т, ЗН), 7,43 (44,1 = 8,5, 2,3 Гц, 1Н), 7,59 (8, 1Н), 7,65 (4,1 = 8,5 Гц, 1Н)
63εί 'Н ЯМР (400 МГц, МеОН-44): δ ррт 0,88 (4,1 = 8,3 Гц, 1Н), 1,30 (т, 11Н), 1,53 (т, 4Н), 1,75 (44,1 = 13,1, 7,2 Гц, 1Н), 2,10 (44,1 = 13,1, 8,8 Гц, 1Н), 2,76 (4,1 = 11,0 Гц, 1Н), 2,91 (4,1 = 11,0 Гц, 1Н), 3,52 (т, 5Н), 3,83 (44,1 = 8,7, 7,2 Гц, 1Н), 4,18 (ς4,1 = 7,1, 1,6 Гц, 2Н), 4,71 (к, 1 = 6,2 Гц, 1Н), 5,49 (8, 1Н), 6,66 (ς, 1 = 6,8 Гц, 1Н), 7,27 (т, 4Н), 7,43 (44,1 = 8,5, 2,3 Гц, 1Н), 7,65 (т, 1Н)
63еи 'Н ЯМР (400 МГц, МеОН-44): δ ррт 1,30 (т, 4Н), 1,60 (11,1 = 9,2, 4,2 Гц, 4Н), 1,97 (т, 1Н), 2,37 (44,1 = 13,6, 8,8 Гц, 1Н), 3,14 (ς, 1 = 11,6 Гц, 2Н), 3,56 (т, 4Н), 4,31 (т, ЗН), 4,87 (4,1 = 1,7 Гц, 18Н), 5,54 (8, 1Н), 6,49 (ς, 1 = 6,6 Гц, 1Н), 7,35 (4, 1 = 2,2 Гц, 1Н), 7,51 (44,1 = 8,5, 2,2 Гц, 1Н), 7,68 (4,1 = 8,6 Гц, 1Н), 7,82 (т, ЗН)
63εν 'Н ЯМР (400 МГц, МеОН-44): δ ррт 1,27 (т, 4Н), 1,54 (т, 4Н), 1,78 (44,1 = 13,1, 7,4 Гц, 1Н), 2,13 (44,1 = 13,1, 8,8 Гц, 1Н), 2,81 (4,1 = 11,1 Гц, 1Н), 2,93 (4,1 = 11,0 Гц, 1Н), 3,53 (4ς, 1 = 13,2, 6,0 Гц, 4Н), 3,89 (44,1 = 8,8, 7,3 Гц, 1Н), 4,20 (ς4, 1 = 7,1, 1,7 Гц, 2Н), 5,51 (8, 1Н), 6,63 (ς, 1 = 6,7 Гц, 1Н), 7,28 (т, 4Н), 7,52 (т, 2Н), 7,68 (4,1 = 8,5 Гц, 1Н)
63ενν 'Н ЯМР (400 МГц, МеОН-44): δ ррт 0,90 (4,1 = 8,0 Гц, 1Н), 1,27 (т, 5Н), 1,53 (41,1 = 7,7, 4,7 Гц, 4Н), 1,76 (44,1 = 13,1, 7,2 Гц, 1Н), 2,11 (44,1 = 13,1, 8,8 Гц, 1Н), 2,45 (8, ЗН), 2,78 (4,1 = 11,0 Гц, 1Н), 2,91 (4,1 = 11,0 Гц, 1Н), 3,31 (8, ЗН), 3,50 (4ς, 1 = 27,7, 7,7, 6,6 Гц, 4Н), 3,85 (1,1 = 8,0 Гц, 1Н), 4,19 (т, 2Н), 5,49 (8, 1Н), 6,61 (ς, 1 = 6,8 Гц, 1Н), 7,32 (т, ЗН), 7,45 (44,1 = 8,6, 2,3 Гц, 1Н), 7,52 (4,1 = 8,1 Гц, 1Н), 7,67 (4,1 = 8,5 Гц, 1Н)
63ех 'Н ЯМР (400 МГц, МеОН-44): δ ррт 1,27 (1,1 = 7,1 Гц, 4Н), 1,54 (т, 4Н), 1,76 (44,1 = 13,1, 7,2 Гц, 1Н), 2,11 (44,1 = 13,1, 8,8 Гц, 1Н), 2,77 (4,1 = 11,0 Гц, 1Н), 2,91 (4,1 = 11,0 Гц, 1Н), 3,54 (т, 4Н), 3,83 (44,1 = 8,7, 7,2 Гц, 1Н), 4,19(ς4,1 = 7,1, 1,7 Гц, 2Н), 5,53 (8, 1Н), 6,54 (ς, 1 = 6,7 Гц, 1Н), 7,36 (4,1 = 2,2 Гц, 1Н), 7,53 (44,1 = 8,6, 2,2 Гц, 1Н), 7,68 (44,1 = 23,2, 8,4 Гц, 2Н), 7,84 (8, 1Н), 7,97 (4,1 = 8,1 Гц, 1Н)
63еу 'Н ЯМР (400 МГц, МеОН-44): δ ррт 1,27 (1,1 = 7,1 Гц, 4Н), 1,54 (444,1 = 11,9, 6,5, 4,3 Гц, 4Н), 1,76 (44,1 = 13,1, 7,2 Гц, 1Н), 2,11 (44,1 = 13,1, 8,7 Гц, 1Н), 2,77 (4,1 = 11,0 Гц, 1Н), 2,91 (4,1 = 11,0 Гц, 1Н), 3,52 (4ς, 1 = 26,9, 7,7, 6,7 Гц, 4Н), 3,84 (44,1 = 8,7, 7,2 Гц, 1Н), 4,19 (ς4,1 = 7,2, 1,6 Гц, 2Н), 5,53 (8, 1Н), 6,63 (ς, 1 = 6,7 Гц, 1Н), 7,10 (11,1 = 9,2, 2,4 Гц, 1Н), 7,19 (8, 2Н), 7,34 (4,1 = 2,2 Гц, 1Н), 7,50 (44,1 = 8,6, 2,2 Гц, 1Н), 7,70 (4,1 = 8,5 Гц, 1Н)
63εζ 'Н ЯМР (400 МГц, МеОН-44): δ ррт 0,07 (4,1 = 1,0 Гц, 1Н), 0,88 (44,1 = 14,3, 7,9 Гц, 1Н), 1,28 (т, 6Н), 1,56 (т, ЗН), 1,75 (44,1 = 13,1, 6,7 Гц, 1Н), 2,07 (44,1 = 13,1, 8,8 Гц, 2Н), 2,84 (4,1 = 10,5 Гц, 1Н), 2,96 (4,1 = 10,5 Гц, 1Н), 3,49 (т, 4Н), 3,88 (т, 1Н), 4,20 (т, 2Н), 4,56 (8, 2Н), 5,44 (4,1 = 1,0 Гц, 1Н), 6,52 (ς, 1 = 6,7 Гц, 1Н), 7,23 (т, ЗН), 7,40 (т, 1Н), 7,66 (т, 2Н)
63£а 'Н ЯМР (400 МГц, МеОН-44): δ ррт 1,27 (1,1 = 7,1 Гц, ЗН), 1,53 (т, 4Н), 1,75
- 236 032304
(44, 1 = 13,1, 7,2 Гц, 1Н), 2,10 (44, 1 = 13,1, 8,8 Гц, 1Н), 2,76 (4,1 = 11,0 Гц, 1Н), 2,90 (4,1 = 10,9 Гц, 1Н), 3,52 (ш, 4Н), 3,82 (44, 1 = 8,7, 7,2 Гц, 1Н), 4,18 (ς4, 1 = 7,2, 1,6 Гц, 2Н), 5,52 (§, 1Н), 6,60 (ς, 1 = 6,8 Гц, 1Н), 7,31 (4,1 = 2,3 Гц, 1Н), 7,45 (ш, ЗН), 7,67 (4,1 = 8,5 Гц, 1Н)
бЗГЬ 'Н ЯМР (400 МГц, МеОН-Щ): δ ррш 0,89 (44, 1 = 10,8, 3,8 Гц, 1Н), 1,27 (ί, 1 = 7,1 Гц, 4Н), 1,53 (ш, 4Н), 1,75 (44, 1 = 13,1, 7,2 Гц, 1Н), 2,10 (44, 1 = 13,1, 8,7 Гц, 1Н), 2.25 (8, 1Н), 2,35 (4,1 = 3,2 Гц, 6Н), 2,77 (4,1 = 11,0 Гц, 1Н), 2,91 (4,1 = 11,0 Гц, 1Н), 3,50 (ш, 4Н), 3,85 (44, 1 = 8,7, 7,2 Гц, 1Н), 4,19 (ςά, 1 = 7,2, 1,6 Гц, 2Н), 4,87 (4,1 = 5,2 Гц, 13Н), 5,44 (8, 1Н), 6,64 (ς, 1 = 6,8 Гц, 1Н), 7,18 (4,1 = 7,7 Гц, 2Н), 7.26 (ш, 2Н), 7,41 (44, 1 = 8,5, 2,3 Гц, 1Н), 7,65 (4,1 = 8,5 Гц, 1Н)
63£с 'н ЯМР (400 МГц, МеОН-44): δ ррш 0,89 (ί, 1 = 6,7 Гц, 1Н), 1,30 (ш, 11Н), 1,59 (4ί, 1 = 7,7, 4,0 Гц, 9Н), 1,94 (44,1 = 13,4, 8,3 Гц, 2Н), 2,45 (8, 15Н), 2,80 (8, ЗН), 3,12 (ш, 4Н), 3,55 (144,1 = 24,1, 17,0, 12,0 Гц, 9Н), 4,28 (ш, 6Н), 5,51 (8, 2Н), 6,64 (ς, 1 = 6,8 Гц, 2Н), 7,21 (8, 4Н), 7,28 (4,1 = 2,3 Гц, 2Н), 7,44 (44,1 = 8,5, 2,3 Гц, 2Н), 7,66 (4,1 = 8,6 Гц, 2Н)
63Й 1Н ЯМР (400 МГц, МеОН-44): δ ррш 0,08 (44,1 = 4,2, 1,7 Гц, 1Н), 0,90 (ς, 1 = 7,7 Гц, 1Н), 1,26 (ί, 1 = 7,1 Гц, 4Н), 1,50 (41,1 = 33,9, 6,4 Гц, 7Н), 1,75 (44,1 = 13,1, 7,2 Гц, 1Н), 2,10 (44,1 = 13,1, 8,8 Гц, 1Н), 2,76 (4,1 = 11,0 Гц, 1Н), 2,91 (4,1 = 11,0 Гц, 1Н), 3,50 (4ς, 1 = 24,8, 7,5, 6,5 Гц, 4Н), 3,83 (44,1 = 8,7, 7,2 Гц, 1Н), 4,19 (й4,1 = 7,1, 4,5, 2,1 Гц, 4Н), 5,49 (8, 1Н), 6,66 (ς, I = 6,8 Гц, 1Н), 7,27 (ш, 4Н), 7,43 (44,1 = 8,5, 2,3 Гц, 1Н), 7,65 (4,1 = 8,5 Гц, 1Н)
63£е 'Н ЯМР (400 МГц, МеОН-44): δ ррш 1,26 (14,1 = 7,2, 1,1 Гц, 4Н), 1,52 (41,1 = 11,8, 5,7 Гц, 4Н), 1,74 (44,1 = 13,2, 7,2 Гц, 1Н), 2,09 (44,1 = 13,2, 8,7 Гц, 1Н), 2,38 (8, 6Н), 2,75 (4,1 = 11,0 Гц, 1Н), 2,90 (4,1 = 11,0 Гц, 1Н), 3,50 (ш, 5Н), 3,82 (ί, 1 = 8,0 Гц, 1Н), 4,18 (ш, 2Н), 5,45 (8, 1Н), 6,66 (ς, 1 = 6,8 Гц, 1Н), 7,04 (8, 2Н), 7,12 (4, 1 = 1,8 Гц, 1Н), 7,25 (4,1 = 2,1 Гц, 1Н), 7,41 (ш, 1Н), 7,66 (4,1 = 8,5 Гц, 1Н)
63ίΐ 'Н ЯМР (400 МГц, МеОН-44): δ ррш 1,27 (ί, 1 = 7,1 Гц, ЗН), 1,54 (ш, 4Н), 1,76 (44, 1=13,1, 7,3 Гц, 1Н), 2,11 (44,1=13,1, 8,7 Гц, 1Н), 2,43 (8, ЗН), 2,78 (4,1 = 11,0 Гц, 1Н), 2,92 (4,1 = 11,0 Гц, 1Н), 3,52 (ш, 4Н), 3,86 (44,1 = 8,7, 7,3 Гц, 1Н), 4,19 (ς4,1 = 7,1, 1,6 Гц, 2Н), 5,50 (8, 1Н), 6,61 (ς, 1 = 6,8 Гц, 1Н), 7,18 (8, 1Н), 7,31 (ш, 2Н), 7,39 (8, 1Н), 7,46 (44,1 = 8,5, 2,3 Гц, 1Н), 7,68 (ш, 1Н)
63ί§ 'Н ЯМР (400 МГц, МеОН-44): δ ррш 0,89 (1,1 = 6,9 Гц, 1Н), 1,27 (ш, 6Н), 1,53 (41,1 = 7,9, 4,6 Гц, 4Н), 1,76 (44,1 = 13,1, 7,3 Гц, 1Н), 2,11 (ш, 1Н), 2,35 (4,1 = 1,9 Гц, ЗН), 2,77 (4,1 = 11,0 Гц, 1Н), 2,91 (4,1 = 11,0 Гц, 1Н), 3,49 (4р, 1 = 25,1, 5,9 Гц, 4Н), 3,84 (44,1 = 8,7, 7,2 Гц, 1Н), 4,19 (ς4,1 = 7,1, 1,6 Гц, 2Н), 4,87 (8, 13Н), 5,49 (8, 1Н), 6,62 (ς, 1 = 6,8 Гц, 1Н), 7,26 (ш, 4Н), 7,43 (44,1 = 8,6, 2,3 Гц, 1Н), 7,66 (4,1 = 8,5 Гц, 1Н)
6301 'Н ЯМР (400 МГц, МеОН-44): δ ррш 1,27 (ί, 1 = 7,1 Гц, 4Н), 1,53 (4р, 1 = 7,3, 3,6, 2,9 Гц, 4Н), 1,75 (44,1 = 13,1, 7,3 Гц, 1Н), 2,10 (44,1 = 13,1, 8,7 Гц, 1Н), 2,40 (8, ЗН), 2,77 (4,1= 11,0 Гц, 1Н), 2,91 (4,1= 11,0 Гц, 1Н), 3,51 (ш, 4Н), 3,84 (44,1 = 8,7, 7,2 Гц, 1Н), 4,19 (ς4,1 = 7,1, 1,6 Гц, 2Н), 5,50 (8, 1Н), 6,61 (ς, 1 = 6,7 Гц, 1Н), 7,30 (4,1 = 2,3 Гц, 1Н), 7,45 (ш, 4Н), 7,67 (4,1 = 8,5 Гц, 1Н)
630 'Н ЯМР (400 МГц, МеОН-44): δ ррш 1,26 (1,1 = 7,1 Гц, 5Н), 1,53 (ш, 4Н), 1,75 (44,1 = 13,1, 7,2 Гц, 1Н), 2,09 (44,1 = 13,1, 8,7 Гц, 1Н), 2,76 (4,1 = 11,0 Гц, 1Н), 2,90 (4,1 = 11,0 Гц, 1Н), 3,51 (4й, 1 = 18,9, 13,4, 7,4 Гц, 4Н), 3,82 (44,1 = 8,7, 7,2 Гц, 1Н), 4,18 (ς4,1 = 7,2, 1,6 Гц, 2Н), 5,50 (4,1 = 10,3 Гц, 1Н), 6,58 (ς, 1 = 6,7 Гц,
- 237 032304
ΙΗ), 7,32 (4,1 = 2,2 Гц, ΙΗ), 7,47 (т, 4Η), 7,67 (т, 2Η)
63ίί 'Η ЯМР (400 МГц, МеОН-44): δ ррт 0,87 (44, 1 = 11,5, 4,7 Гц, 1Н), 1,26 (444,1 = 19,3, 6,9, 5,5 Гц, 12Н), 1,48 (т, 4Н), 1,72 (44,1 = 13,1, 7,3 Гц, 1Н), 2,05 (т, 1Н), 2,74 (4,1 = 11,0 Гц, 1Н), 2,93 (т, 2Н), 3,45 (т, 4Н), 3,83 (44,1 = 8,7, 7,2 Гц, 1Н), 4,17 (ς4,1 = 7,1, 1,4 Гц, 2Н), 5,44 (§, 1Н), 6,63 (я, 1 = 6,8 Гц, 1Н), 7,34 (т, 7Н), 7,66 (4,1 = 8,5 Гц, 1Н)
63£к 'Н ЯМР (400 МГц, МеОН-44): δ ррт 0,88 (4,1 = 7,9 Гц, 1Н), 1,19 (§, 2Н), 1,26 (1,1 = 7,1 Гц, 4Н), 1,53 (41,1 = 8,3, 4,9 Гц, 4Н), 1,75 (44,1 = 13,1, 7,2 Гц, 1Н), 2,10 (44, 1 = 13,1, 8,8 Гц, 1Н), 2,76 (4,1 = 11,0 Гц, 1Н), 2,90 (4,1 = 10,9 Гц, 1Н), 3,51 (т, 4Н), 3,83 (44,1 = 8,8, 7,2 Гц, 1Н), 4,18 (ς4,1 = 7,1, 1,7 Гц, 2Н), 4,87 (§, 7Н), 5,52 (§, 1Н), 6,40 (ς, 1 = 6,6 Гц, 1Н), 7,40 (4,1 = 2,2 Гц, 1Н), 7,55 (44,1 = 8,5, 2,3 Гц, 1Н), 7,71 (4,1 = 8,5 Гц, 1Н), 8,11 (§, 2Н)
63Π 'Н ЯМР (400 МГц, МеОН-44): δ ррт 1,27 (т, 6Н), 1,54 (т, 7Н), 1,77 (44,1 = 13,1, 7,3 Гц, 2Н), 2,12 (44,1 = 13,1, 8,7 Гц, 2Н), 2,23 (44,1 = 4,4, 1,5 Гц, ЗН), 2,36 (4,1 = 2,1 Гц, 5Н), 2,79 (4,1=11,1 Гц, 2Н), 2,93 (4,1 = 11,0 Гц, 2Н), 3,30 (4,1 = 9,7 Гц, 1Н), 3,52 (4я, I = 19,4, 6,4 Гц, 7Н), 3,88 (44,1 = 8,8, 7,3 Гц, 2Н), 4,19 (4444,1 = 8,7, 7,1, 5,6, 1,7 Гц, ЗН), 5,49 (я, I = 2,5, 1,9 Гц, 2Н), 6,65 (я, I = 6,7 Гц, 2Н), 7,22 (т, 6Н), 7,43 (т, ЗН), 7,67 (4,1 = 8,5 Гц, 2Н)
63кш 'Н ЯМР (400 МГц, МеОН-44): δ ррт1,30 (т, 5Н), 1,61 (т, 4Н), 1,96 (44,1 = 13,4, 8,4 Гц, 1Н), 2,37 (44,1 = 13,4, 8,7 Гц, 1Н), 2,81 (§, 1Н), 3,13 (я, I = 11,6 Гц, 2Н), 3,57 (т, 4Н), 4,30 (т, ЗН), 5,56 (§, 1Н), 6,55 (я, I = 6,7 Гц, 1Н), 7,34 (4,1 = 2,2 Гц, 1Н), 7,55 (т, 5Н), 7,69 (4,1 = 8,5 Гц, 1Н)
63ίη 'Н ЯМР (400 МГц, МеОН-44): δ ррт 1,27 (т, 4Н), 1,53 (т, 4Н), 1,75 (44,1 = 13,1, 7,2 Гц, 1Н), 2,10 (44,1 = 13,1, 8,8 Гц, 1Н), 2,76 (4,1 = 10,9 Гц, 1Н), 2,90 (4,1 = 11,0 Гц, 1Н), 3,51 (т, 4Н), 3,82 (44,1 = 8,8, 7,2 Гц, 1Н), 4,18 (я4,1 = 7,1, 1,6 Гц, 2Н), 5,53 (8, 1Н), 6,49 (я, I = 6,7 Гц, 1Н), 7,34 (4,1 = 2,2 Гц, 1Н), 7,52 (т, 2Н), 7,68 (4,1 = 8,6 Гц, 1Н), 7,81 (§, 2Н)
63ίο 'Н ЯМР (400 МГц, МеОН-44): δ ррт 1,27 (1,1 = 7,1 Гц, 4Н), 1,54 (т, 4Н), 1,75 (44, 1=13,1, 7,2 Гц, 1Н), 2,10 (44,1=13,1, 8,8 Гц, 1Н), 2,77 (4,1 = 11,0 Гц, 1Н), 2,83 (8, 1Н), 2,91 (4,1 = 11,0 Гц, 1Н), 3,53 (т, 4Н), 3,83 (44,1 = 8,7, 7,2 Гц, 1Н), 4,19 (Я4,1 = 7,2, 1,6 Гц, 2Н), 5,53 (8, 1Н), 6,53 (я, 1 = 6,8 Гц, 1Н), 7,37 (4,1 = 2,2 Гц, 1Н), 7,53 (44,1 = 8,5, 2,2 Гц, 1Н), 7,62 (444,1 = 7,9, 5,0, 0,9 Гц, 1Н), 7,72 (4,1 = 8,6 Гц, 1Н), 7,98 (т, 1Н), 8,67 (44,1 = 5,0, 1,6 Гц, 1Н), 8,75 (4,1 = 2,2 Гц, 1Н)
63ίρ 'Н ЯМР (400 МГц, МеОН-44): δ ррт 1,31 (т, ЮН), 1,54 (т, 4Н), 1,75 (44,1 = 13,1, 7,2 Гц, 1Н), 2,10 (44,1 = 13,1, 8,8 Гц, 1Н), 2,77 (4,1 = 11,0 Гц, 1Н), 2,91 (4,1 = 11,0 Гц, 1Н), 3,53 (т, 4Н), 3,84 (44,1 = 8,7, 7,2 Гц, 1Н), 4,19 (я4,1 = 7,1, 1,6 Гц, 2Н), 4,69 (р, 1 = 6,1 Гц, 1Н), 5,51 (8, 1Н), 6,72 (я, 1 = 7,0 Гц, 1Н), 6,83 (41,1= 11,3, 2,3 Гц, 1Н), 7,03 (т, 1Н), 7,30 (4,1 = 2,2 Гц, 1Н), 7,46 (44,1 = 8,5, 2,3 Гц, 1Н), 7,67 (4,1 = 8,5 Гц, 1Н)
63ίς 'НЯМР (400 МГц, МеОН-44): δ рртО,88 (т, 1Н), 1,37 (т, 22Н), 1,75 (44,1 = 13,1, 7,4 Гц, 2Н), 2,09 (44,1 = 13,1, 8,8 Гц, 2Н), 2,21 (8, 2Н), 2,78 (4,1=11,1 Гц, 2Н), 2,91 (4,1 = 11,1 Гц, 2Н), 3,49 (т, 8Н), 3,88 (44,1 = 8,8, 7,4 Гц, 2Н), 4,12 (т, 8Н), 5,49 (8, 2Н), 6,79 (т, 7Н), 7,03 (8, 2Н), 7,28 (4,1 = 2,3 Гц, 2Н), 7,42 (44,1 = 8,6, 2,2 Гц, 2Н), 7,67 (4,1 = 8,5 Гц, 2Н)
63& 'Н ЯМР (400 МГц, МеОН-44): δ ррт1,32 (т, 15Н), 1,52 (т, 4Н), 1,74 (44,1 = 13,1, 7,2 Гц, 1Н), 2,09 (44,1 = 13,1, 8,8 Гц, 1Н), 2,32 (4,1 = 0,7 Гц, 1Н), 2,43 (4,1 =
- 238 032304
0,8 Гц, ЗН), 2,76 (4,1 = 11,0 Гц, ΙΗ), 2,90 (4,1 = 11,0 Гц, ΙΗ), 3,48 (ш, 4Η), 3,83 (44, 1 = 8,7, 7,2 Гц, ΙΗ), 4,18 (ςά, 1 = 7,2, 1,5 Гц, 2Η), 5,43 (8, ΙΗ), 6,63 (ς, 1 = 6,8 Гц, ΙΗ), 7,06 (8, ΙΗ), 7,26 (ш, 2Η), 7,34 (ς, 1 = 1,3 Гц, ΙΗ), 7,42 (44,1 = 8,5, 2,3 Гц, ΙΗ), 7,66 (4,1 = 8,5 Гц, ΙΗ)
63ί8 'Η ЯМР (400 МГц, МеОН-44): δ ррш 1,27 (ί, 1 = 7,2 Гц, ЗН), 1,55 (ш, 4Н), 1,77 (44,1 = 13,1, 7,3 Гц, 1Н), 2,12 (44,1 = 13,2, 8,8 Гц, 1Н), 2,79 (4,1 = 11,0 Гц, 1Н), 2,92 (4,1 = 11,0 Гц, 1Н), 3,53 (ш, 4Н), 3,86 (44,1 = 8,7, 7,3 Гц, 1Н), 4,19 (ς4,1 = 7,1, 1,7 Гц, 2Н), 4,86 (8, ЗН), 5,53 (8, 1Н), 6,57 (ς, 1 = 6,8 Гц, 1Н), 7,34 (4,1 = 2,2 Гц, 1Н), 7,51 (44,1 = 8,5, 2,3 Гц, 1Н), 7,72 (ш, 2Н), 7,84 (ш, 2Н), 7,92 (8, 1Н)
6311 'Н ЯМР (400 МГц, МеОН-44): δ ррш 0,88 (ш, 2Н), 1,24 (ш, 4Н), 1,39 (1,1 = 7,0 Гц, ЗН), 1,50 (ς, 1 = 7,7, 5,2 Гц, 4Н), 1,74 (444,1 = 13,3, 7,3, 1,8 Гц, 1Н), 2,08 (444, 1 = 11,4, 8,7, 2,6 Гц, 1Н), 2,39 (8, ЗН), 2,76 (4,1 = 11,1 Гц, 1Н), 2,88 (44,1 = 11,0, 5,7 Гц, 1Н), 3,58 (ш, 4Н), 3,85 (ш, 1Н), 4,13 (ш, 4Н), 5,73 (8, 1Н), 6,42 (4,1 = 2,4 Гц, 1Н), 6,70 (41,1 = 10,7, 2,2 Гц, 1Н), 6,80 (р, 1 = 6,5 Гц, 1Н), 7,01 (ш, 2Н), 7,63 (4,1 = 1,9 Гц, 1Н), 7,76 (ш, 2Н), 8,00 (4,1 = 2,4 Гц, 1Н)
63£и 'Н ЯМР (400 МГц, МеОН-44): δ ррш 1,26 (1,1 = 7,1 Гц, 4Н), 1,50 (41,1 = 9,9, 5,2 Гц, 4Н), 1,73 (44,1 = 13,1, 7,2 Гц, 1Н), 2,07 (44,1 = 13,1, 8,7 Гц, 1Н), 2,22 (8, 1Н), 2,29 (4,1 = 10,3 Гц, 6Н), 2,39 (8, ЗН), 2,75 (4,1 = 11,0 Гц, 1Н), 2,88 (4,1 = 11,0 Гц, 1Н), 3,52 (ш, 4Н), 3,83 (44,1 = 8,7, 7,2 Гц, 1Н), 4,18 (ς4,1 = 7,1, 1,6 Гц, 2Н), 5,74 (8, 1Н), 6,41 (4,1 = 2,3 Гц, 1Н), 6,75 (ш, 1Н), 7,19 (4,1 = 7,9 Гц, 1Н), 7,39 (ш, 2Н), 7,59 (4,1 = 1,8 Гц, 1Н), 7,72 (ш, 2Н), 7,96 (4,1 = 2,3 Гц, 1Н)
63ίν 'Н ЯМР (400 МГц, МеОН-44): δ ррш 1,26 (ш, 4Н), 1,51 (41,1 = 10,6, 5,6 Гц, 4Н), 1,74 (44,1 = 13,1, 7,2 Гц, 1Н), 2,08 (44,1 = 13,1, 8,7 Гц, 1Н), 2,39 (8, ЗН), 2,76 (4,1 = 11,0 Гц, 1Н), 2,89 (4,1 = 11,0 Гц, 1Н), 3,53 (ш, 4Н), 3,83 (ш, 1Н), 4,18 (ш, 2Н), 4,85 (4,1 = 10,8 Гц, 1Н), 5,73 (8, 1Н), 6,42 (4,1 = 2,4 Гц, 1Н), 6,83 (ς, 1 = 6,6 Гц, 1Н), 7,60 (ш, 4Н), 7,79 (ш, 2Н), 8,00 (4,1 = 2,4 Гц, 1Н)
63ίνν 'Н ЯМР (400 МГц, МеОН-44): δ ррш 1,25 (1,1 = 7,1 Гц, ЗН), 1,46 (ш, 7Н), 1,73 (44,1 = 13,1, 7,2 Гц, 1Н), 2,06 (44,1 = 13,1, 8,8 Гц, 1Н), 2,39 (8, ЗН), 2,73 (4,1 = 11,0 Гц, 1Н), 2,87 (4,1= 11,0 Гц, 1Н), 3,52 (ш, 4Н), 3,80 (44,1 = 8,7, 7,1 Гц, 1Н), 4,16 (ш, 4Н), 5,73 (8, 1Н), 6,41 (4,1 = 2,3 Гц, 1Н), 6,78 (ς, 1 = 6,6 Гц, 1Н), 7,11 (4,1 = 8,6 Гц, 1Н), 7,57 (ш, 2Н), 7,71 (ш, ЗН), 7,98 (4,1 = 2,4 Гц, 1Н)
63ίχ 'Н ЯМР (400 МГц, МеОН-44): δ ррш 1,26 (ш, 4Н), 1,39 (1,1 = 7,0 Гц, ЗН), 1,51 (41,1 = 10,6, 5,6 Гц, 4Н), 1,73 (44,1 = 13,1, 7,1 Гц, 1Н), 2,07 (44,1 = 13,0, 8,8 Гц, 1Н), 2,39 (8, ЗН), 2,74 (4,1 = 10,9 Гц, 1Н), 2,88 (4,1 = 11,0 Гц, 1Н), 3,53 (ш, 4Н), 3,81 (44,1 = 8,8, 7,1 Гц, 1Н), 4,13 (ш, 4Н), 4,87 (8, 13Н), 5,74 (8, 1Н), 6,41 (4,1 = 2,4 Гц, 1Н), 6,78 (ς, 1 = 7,6, 7,0 Гц, 1Н), 6,93 (ш, 1Н), 7,20 (ш, 2Н), 7,34 (1,1 = 7,9 Гц, 1Н), 7,62 (4,1 = 1,8 Гц, 1Н), 7,75 (ш, 2Н), 7,98 (4,1 = 2,4 Гц, 1Н)
63£у 'Н ЯМР (400 МГц, МеОН-44): δ ррш 1,26 (ш, ЗН), 1,50 (41,1 = 10,5, 5,8 Гц, 4Н), 1,73 (44,1 = 13,1, 7,2 Гц, 1Н), 2,07 (44,1 = 13,0, 8,8 Гц, 1Н), 2,39 (8, ЗН), 2,74 (4,1 = 11,0 Гц, 1Н), 2,88 (4,1 = 11,0 Гц, 1Н), 3,52 (ш, 4Н), 3,80 (ш, 1Н), 4,17 (ς4,1 = 7,1, 1,6 Гц, 2Н), 5,73 (8, 1Н), 6,42 (4,1 = 2,3 Гц, 1Н), 6,84 (ς, 1 = 6,6 Гц, 1Н), 6,99 (11,1 = 9,1, 2,4 Гц, 1Н), 7,34 (ш, 2Н), 7,68 (4,1 = 1,9 Гц, 1Н), 7,79 (ш, 2Н), 8,01 (4, I = 2,4 Гц, 1Н)
63ίζ 'Н ЯМР (400 МГц, МеОН-44): δ ррш 1,26 (ш, ЗН), 1,51 (41,1 = 10,6, 5,6 Гц, 4Н), 1,73 (44,1 = 13,1, 7,2 Гц, 1Н), 2,07 (44,1 = 13,1, 8,8 Гц, 1Н), 2,40 (8, ЗН), 2,74 (4,1 = 11,0 Гц, 1Н), 2,88 (4,1 = 11,0 Гц, 1Н), 3,52 (4ς, 1 = 25,8, 8,1, 6,9 Гц, 4Н), 3,81
- 239 032304
(άά, 1 = 8,8, 7,1 Гц, 1Н), 4,17 (ς4, 1 = 7,1, 1,6 Гц, 2Н), 5,73 (8, 1Н), 6,43 (ά, 1 = 2,4 Гц, 1Н), 6,83 (ς, 1 = 6,6 Гц, 1Н), 7,69 (ш, ЗН), 7,82 (ш, 2Н), 7,98 (ш, ЗН)
63ёа 'Н ЯМР (400 МГц, МеОН-44): δ ррт 1,27 (ί, 1 = 7,1 Гц, ЗН), 1,41 (ί, 1 = 7,0 Гц, ЗН), 1,53 (т, 4Н), 1,75 (άά, 1 = 13,1, 7,3 Гц, 1Н), 2,11 (т, 1Н), 2,77 (4,1 = 11,0 Гц, 1Н), 2,91 (4,1 = 11,0 Гц, 1Н), 3,52 (т, 4Н), 3,83 (44,1 = 8,7, 7,2 Гц, 1Н), 4,17 (т, 4Н), 5,49 (8, 1Н), 6,66 (ς, 1 = 6,8 Гц, 1Н), 7,02 (8, 1Н), 7,27 (т, ЗН), 7,45 (44,1 = 8,5, 2,3 Гц, 1Н), 7,66 (4,1 = 8,5 Гц, 1Н)
63ёЬ 'Н ЯМР (400 МГц, МеОН-44): δ ррт 0,88 (т, 2Н), 1,17 (ί, I = 7,0 Гц, 1Н), 1,31 (т, 12Н), 1,51 (4ί, 1 = 11,3, 5,6 Гц, 4Н), 1,74 (444,1 = 13,1, 7,3, 1,9 Гц, 1Н), 2,08 (444,1 = 11,9, 8,8, 2,8 Гц, 1Н), 2,39 (8, ЗН), 2,76 (4,1 = 11,0 Гц, 1Н), 2,89 (44,1 = 11,0, 5,9 Гц, 1Н), 3,57 (т, 5Н), 3,84 (4ί, 1 = 8,6, 7,2 Гц, 1Н), 4,18 (ς4,1 = 7,1, 1,7 Гц, 1Н), 4,64 (р, 1 = 6,1 Гц, 1Н), 5,74 (8, 1Н), 6,41 (4,1 = 2,3 Гц, 1Н), 6,78 (ς, 1 = 6,5 Гц, 1Н), 7,16 (ί, 1 = 8,6 Гц, 1Н), 7,44 (т, 2Н), 7,61 (4,1 = 1,9 Гц, 1Н), 7,73 (т, 2Н), 7,98 (4,1 = 2,4 Гц, 1Н)
63§с 'Н ЯМР (400 МГц, МеОН-44): δ ррт 1,26 (т, 4Н), 1,51 (4ί, 1 = 10,6, 5,7 Гц, 4Н), 1,74 (44,1 = 13,1, 7,2 Гц, 1Н), 2,07 (44,1 = 13,1, 8,8 Гц, 1Н), 2,28 (8, 1Н), 2,37 (4,1 = 16,9 Гц, 9Н), 2,75 (4,1 = 11,0 Гц, 1Н), 2,89 (4,1 = 11,0 Гц, 1Н), 3,53 (4ί, 1 = 22,1, 6,0 Гц, 4Н), 3,82 (44,1 = 8,7, 7,2 Гц, 1Н), 4,18 (ς4,1 = 7,1, 1,6 Гц, 2Н), 5,74 (8, 1Н), 6,41 (4,1 = 2,3 Гц, 1Н), 6,77 (ς, 1 = 6,6 Гц, 1Н), 7,03 (т, 1Н), 7,27 (4,1 = 1,5 Гц, 2Н), 7,60 (4,1 = 1,8 Гц, 1Н), 7,74 (т, 2Н), 7,97 (4,1 = 2,4 Гц, 1Н)
бзёа 'Н ЯМР (400 МГц, МеОН-44): δ ррт 1,26 (ς, 1 = 7,1, 6,4 Гц, 4Н), 1,50 (4ί, 1 = 10,3, 5,6 Гц, 4Н), 1,73 (44,1 = 13,0, 7,2 Гц, 1Н), 2,07 (44,1 = 13,1, 8,8 Гц, 1Н), 2,39 (4,1 = 3,0 Гц, 6Н), 2,74 (4,1 = 10,9 Гц, 1Н), 2,88 (4,1 = 10,9 Гц, 1Н), 3,52 (4ί, 1 = 22,1, 6,1 Гц, 4Н), 3,81 (44,1 = 8,8, 7,1 Гц, 1Н), 4,17 (ς4,1 = 7,1, 1,6 Гц, 2Н), 4,87 (8, 9Н), 5,73 (8, 1Н), 6,42 (4,1 = 2,3 Гц, 1Н), 6,81 (ς, 1 = 6,6 Гц, 1Н), 7,23 (8, 1Н), 7,42 (8, 1Н), 7,48 (4,1 = 2,0 Гц, 1Н), 7,62 (4,1 = 1,9 Гц, 1Н), 7,71 (44,1 = 8,1, 1,9 Гц, 1Н), 7,79 (4,1 = 8,2 Гц, 1Н), 8,00 (4,1 = 2,4 Гц, 1Н)
63§е 'Н ЯМР (400 МГц, МеОН-44): δ ррт 0,89 (ί, 1 = 7,0 Гц, 1Н), 1,26 (т, 5Н), 1,50 (4ί, 1 = 10,5, 5,4 Гц, 4Н), 1,73 (44,1 = 13,1, 7,2 Гц, 1Н), 2,07 (44,1 = 13,1, 8,8 Гц, 1Н), 2,29 (4,1 = 1,9 Гц, ЗН), 2,39 (8, ЗН), 2,74 (4,1 = 10,9 Гц, 1Н), 2,88 (4,1 = 11,0 Гц, 1Н), 3,52 (т, 4Н), 3,81 (44,1 = 8,8, 7,2 Гц, 1Н), 4,18 (ς4,1 = 7,1, 1,6 Гц, 2Н), 5,73 (8, 1Н), 6,41 (4,1 = 2,4 Гц, 1Н), 6,79 (ς, 1 = 6,6 Гц, 1Н), 7,37 (т, ЗН), 7,63 (4,1 = 1,9 Гц, 1Н), 7,76 (т, 2Н), 7,98 (4,1 = 2,4 Гц, 1Н)
63ё1 'Н ЯМР (400 МГц, МеОН-44): δ ррт 0,08 (т, 1Н), 1,26 (т, 4Н), 1,36 (8, 9Н), 1,51 (4ί, 1 = 10,5, 5,5 Гц, 5Н), 1,74 (44,1 = 13,1, 7,2 Гц, 1Н), 2,08 (44,1 = 13,1, 8,8 Гц, 1Н), 2,40 (8, ЗН), 2,74 (4,1 = 11,0 Гц, 1Н), 2,89 (4,1 = 11,0 Гц, 1Н), 3,53 (4ί, 1 = 23,0, 6,0 Гц, 4Н), 3,81 (44,1 = 8,8, 7,1 Гц, 1Н), 4,17 (ς4,1 = 7,1, 1,6 Гц, 2Н), 5,74 (8, 1Н), 6,42 (4,1 = 2,4 Гц, 1Н), 6,76 (ς, 1 = 6,6 Гц, 1Н), 7,43 (т, ЗН), 7,61 (4,1 = 1,9 Гц, 1Н), 7,73 (т, ЗН), 7,99 (4,1 = 2,4 Гц, 1Н)
63§ё 'Н ЯМР (400 МГц, МеОН-44): δ ррт 1,26 (ί, 1 = 7,3 Гц, 6Н), 1,50 (41,1 = 10,5, 5,6 Гц, 4Н), 1,74 (44,1 = 13,1, 7,2 Гц, 1Н), 2,08 (44,1 = 13,1, 8,8 Гц, 1Н), 2,39 (8, ЗН), 2,75 (4,1 = 11,0 Гц, 1Н), 2,89 (4,1 = 11,0 Гц, 1Н), 3,52 (т, 4Н), 3,83 (44,1 = 8,7, 7,2 Гц, 1Н), 4,18 (ς4,1 = 7,1, 1,6 Гц, 2Н), 5,73 (8, 1Н), 6,42 (4,1 = 2,4 Гц, 1Н), 6,82 (ς, 1 = 6,6 Гц, 1Н), 7,41 (т, 2Н), 7,61 (т, 2Н), 7,74 (т, ЗН), 8,00 (4,1 = 2,4 Гц, 1Н)
63ё11 'Н ЯМР (400 МГц, МеОН-44): δ ррт 1,26 (ί, 1 = 7,2 Гц, ЗН), 1,51 (41,1 = 10,3, 5,5 Гц, 4Н), 1,75 (44,1 = 13,1, 7,3 Гц, 1Н), 2,10 (44,1 = 13,1, 8,8 Гц, 1Н), 2,39 (8, ЗН),
- 240 032304
2,84 (ш, 2Η), 3,52 (άάς, I = 25,3, 13,2, 7,1, 5,7 Гц, 4Η), 3,86 (άά, I = 8,8, 7,2 Гц, ΙΗ), 4,18 (ςά, I = 7,2, 1,6 Гц, 2Η), 5,73 (δ, ΙΗ), 6,42 (ά, I = 2,3 Гц, ΙΗ), 6,82 (ς, I = 6,6 Гц, ΙΗ), 7,33 (ί, I = 8,8 Гц, ΙΗ), 7,63 (ш, 2Η), 7,73 (άά, I = 8,3, 1,9 Гц, ΙΗ), 7,82 (Ш, 2Η), 8,00 (ά, I = 2,3 Гц, ΙΗ)
63§ί 'Η ЯМР (400 МГц, МеОН-άά): δ ррт 1,28 (т, 4Η), 1,53 (άί, I = 10,2, 5,5 Гц, 4Н), 1,82 (άά, I = 13,2, 7,7 Гц, 1Н), 2,19 (т, 1Н), 2,39 (8, ЗН), 2,88 (ά, I = 11,2 Гц, 1Н), 2,99 (ά, I = 11,2 Гц, 1Н), 3,55 (т, 4Н), 4,02 (ί, I = 8,2 Гц, 1Н), 4,22 (ςά, I = 7,1, 1,9 Гц, 2Н), 5,74 (8, 1Н), 6,42 (ά, I = 2,3 Гц, 1Н), 6,82 (т, 1Н), 7,35 (άί, I = 10,3, 8,4 Гц, 1Н), 7,50 (άάί, I = 7,9, 3,8, 1,8 Гц, 1Н), 7,72 (т, 4Н), 8,00 (ά, I = 2,4 Гц, 1Н)
63&ί 'н ЯМР (400 МГц, МеОН-άά): δ ррт 1,31 (т, ЗН), 1,65 (άί, I = 12,8, 6,2 Гц, 4Н), 2,03 (т, 1Н), 2,43 (т, 4Н), 3,27 (8, 2Н), 3,65 (т, 4Н), 4,31 (ςά, I = 7,1, 2,2 Гц, 2Н), 4,58 (ί, I = 8,8 Гц, 1Н), 4,85 (т, 1Н), 6,43 (ά, I = 2,5 Гц, 1Н), 6,89 (ς, I = 6,4 Гц, 1Н), 7,45 (т, 1Н), 7,72 (ά, Э = 1,8 Гц, 1Н), 7,81 (т, 2Н), 8,00 (т, ЗН)
63ёк 'Н ЯМР (400 МГц, МеОН-άά): δ ррт 1,32 (ί, I = 7,1 Гц, ЗН), 1,64 (ς, I = 10,3, 8,1 Гц, 4Н), 2,04 (άά, I = 13,6, 8,9 Гц, 1Н), 2,44 (т, 4Н), 2,80 (8, 1Н), 3,25 (т, 2Н), 3,56 (т, 1Н), 3,70 (ά, I = 5,7 Гц, 2Н), 4,32 (ςά, I = 7,1, 2,5 Гц, 2Н), 4,57 (ί, I = 8,8 Гц, 1Н), 6,44 (ά, I = 2,4 Гц, 1Н), 6,90 (ς, I = 6,5 Гц, 1Н), 7,76 (ς, I = 1,5, 1,0 Гц, 2Н), 7,85 (т, 2Н), 7,95 (т, 1Н), 8,04 (т, 2Н)
63ё1 'Н ЯМР (400 МГц, МеОН-άά): δ ррт 1,26 (ί, I = 7,1 Гц, 4Н), 1,51 (άί, I = 10,3, 5,5 Гц, 4Н), 1,74 (άά, I = 13,1, 7,2 Гц, 1Н), 2,08 (άά, I = 13,1, 8,8 Гц, 1Н), 2,40 (8, ЗН), 2,75 (ά, I = 11,0 Гц, 1Н), 2,89 (ά, I = 11,0 Гц, 1Н), 3,52 (т, 4Н), 3,83 (άά, I = 8,7, 7,2 Гц, 1Н), 4,18 (ςά, I = 7,1, 1,6 Гц, 2Н), 5,73 (8, 1Н), 6,42 (ά, I = 2,3 Гц, 1Н), 6,82 (ς, I = 6,6 Гц, 1Н), 7,31 (άάί, I = 8,1, 2,3, 1,1 Гц, 1Н), 7,57 (άά, I = 15,9, 7,9 Гц, 2Н), 7,74 (т, 4Н), 8,01 (ά, I = 2,4 Гц, 1Н)
63§ш 'н ЯМР (400 МГц, МеОН-άά): δ ррт 1,30 (ά, I = 34,9 Гц, 12Н), 1,51 (άί, I = 10,3, 5,7 Гц, 4Н), 1,74 (άά, I = 13,1, 7,2 Гц, 1Н), 2,06 (т, 1Н), 2,39 (ά, I = 3,3 Гц, 6Н), 2,74 (ά, 1 = 11,0 Гц, 2Н), 2,89 (ά, 1= 11,0 Гц, 1Н), 3,53 (т, 5Н), 3,81 (άά, I = 8,7, 7,1 Гц, 1Н), 4,17 (ςά, I = 7,2, 1,6 Гц, 2Н), 4,87 (8, ЗН), 5,73 (8, 1Н), 6,41 (ά, I = 2,4 Гц, 1Н), 6,75 (ς, I = 6,8 Гц, 1Н), 7,28 (ά, I = 9,0 Гц, 2Н), 7,46 (ί, I = 1,6 Гц, 1Н), 7,59 (ά, I = 1,8 Гц, 1Н), 7,75 (т, 2Н), 7,98 (ά, I = 2,3 Гц, 1Н)
63§η 'н ЯМР (400 МГц, МеОН-άά): δ ррт 1,26 (ί, I = 7,1 Гц, 4Н), 1,50 (άί, I = 10,8, 5,6 Гц, 4Н), 1,73 (άά, I = 13,1, 7,2 Гц, 1Н), 2,07 (άά, I = 13,1, 8,8 Гц, 1Н), 2,41 (ά, I = 11,8 Гц, 6Н), 2,74 (ά, I = 11,0 Гц, 1Н), 2,88 (ά, I = 11,0 Гц, 1Н), 3,52 (άς, I = 24,2, 7,6, 6,3 Гц, 4Н), 3,81 (άά, I = 8,7, 7,2 Гц, 1Н), 4,18 (ςά, I = 7,1, 1,6 Гц, 2Н), 5,73 (8, 1Н), 6,41 (ά, I = 2,4 Гц, 1Н), 6,79 (т, 1Н), 7,45 (т, 2Н), 7,63 (άά, I = 7,6, 2,0 Гц, 2Н), 7,75 (т, 2Н), 7,98 (ά, I = 2,4 Гц, 1Н)
63§о 'Н ЯМР (400 МГц, МеОН-άά): δ ррт 0,88 (ά, I = 7,9 Гц, 1Н), 1,26 (ί, Э = 7,1 Гц, 7Н), 1,50 (άί, I = 10,5, 5,6 Гц, 8Н), 1,74 (άά, I = 13,1, 7,2 Гц, 2Н), 2,07 (άά, I = 13,1, 8,8 Гц, 2Н), 2,34 (ί, I = 0,6 Гц, 1Н), 2,40 (ά, I = 9,3 Гц, 16Н), 2,75 (ά, I = 11,0 Гц, 2Н), 2,89 (ά, I = 11,0 Гц, 2Н), 3,52 (т, 8Н), 3,82 (άά, I = 8,8, 7,2 Гц, 2Н), 4,18 (ςά, I = 7,1, 1,6 Гц, 4Н), 5,73 (8, 2Н), 6,41 (ά, I = 2,3 Гц, 2Н), 6,79 (ς, I = 6,6 Гц, 2Н), 7,44 (ά, I = 0,9 Гц, 4Н), 7,62 (ά, Э = 1,8 Гц, 2Н), 7,74 (т, 4Н), 7,98 (ά, I = 2,4 Гц, 2Н)
63§ρ 'н ЯМР (400 МГц, МеОН-άά): δ ррт 1,27 (ς, Э = 7,1, 5,7 Гц, 7Н), 1,51 (άί, I = 10,7, 5,5 Гц, 4Н), 1,74 (άά, I = 13,1, 7,2 Гц, 1Н), 2,06 (ίά, I = 15,3, 14,1, 7,4 Гц, 1Н), 2,32 (ά, I = 2,1 Гц, ЗН), 2,39 (8, 2Н), 2,75 (ά, I = 11,0 Гц, 1Н), 2,89 (ά, I = 11,0 Гц, 1Н), 3,53 (άί, I = 22,2, 6,1 Гц, 4Н), 3,83 (άά, I = 8,8, 7,2 Гц, 1Н), 4,18 (т, 2Н), 5,74
- 241 032304
(8, ΙΗ), 6,41 (4,1 = 2,4 Гц, ΙΗ), 6,78 (ς, 1 = 6,5 Гц, ΙΗ), 7,10 (1,1 = 9,0 Гц, ΙΗ), 7,56 (Ш, 3Η), 7,74 (Ш, 2Η), 7,98 (4,1 = 2,4 Гц, ΙΗ)
63§ς 'Η ЯМР (400 МГц, МеОН-44): δ ррт 0,89 (т, ΙΗ), 1,26 (άς, 1 = 10,3, 5,8, 3,2 Гц, 6Η), 1,46 (т, 7Н), 1,74 (44,1 = 13,1, 7,2 Гц, 1Н), 2,09 (т, 1Н), 2,39 (8, ЗН), 2,75 (4, 1 = 11,0 Гц, 1Н), 2,89 (4,1 = 11,0 Гц, 1Н), 3,53 (т, 4Н), 3,82 (44,1 = 8,7, 7,2 Гц, 1Н), 4,16 (т, 4Н), 5,74 (8, 1Н), 6,41 (4,1 = 2,3 Гц, 1Н), 6,78 (ς, 1 = 6,5 Гц, 1Н), 7,15 (1,1 = 8,6 Гц, 1Н), 7,47 (т, 4Н), 7,73 (т, 2Н), 7,97 (4,1 = 2,3 Гц, 1Н)
63§г 'Н ЯМР (400 МГц, МеОН-44): δ ррт 1,26 (ί, 1 = 7,1 Гц, ЗН), 1,52 (1,1 = 8,0 Гц, 5Н), 1,74 (44,1 = 13,1, 7,2 Гц, 1Н), 2,08 (44,1 = 13,0, 8,7 Гц, 1Н), 2,40 (8, ЗН), 2,75 (4,1 = 11,0 Гц, 1Н), 2,89 (4,1 = 10,9 Гц, 1Н), 3,25 (р, 1 = 1,7 Гц, 1Н), 3,53 (т, 5Н), 3,81 (44,1 = 8,8, 7,1 Гц, 1Н), 4,18 (ς4,1 = 7,1, 1,6 Гц, 2Н), 4,82 (8, 1Н), 5,73 (8, 1Н), 6,00 (т, 1Н), 6,42 (4,1 = 2,4 Гц, 1Н), 6,85 (4,1 = 6,6 Гц, 1Н), 7,48 (1,1 = 1,9 Гц, 1Н), 7,69 (т, ЗН), 7,80 (т, ЗН), 8,03 (4,1 = 2,4 Гц, 1Н)
63β8 'Н ЯМР (400 МГц, МеОН-44): δ ррт 1,26 (т, ЮН), 1,50 (41,1 = 10,3, 5,6 Гц, 4Н), 1,73 (44,1 = 13,1, 7,2 Гц, 1Н), 2,07 (44,1 = 13,1, 8,8 Гц, 1Н), 2,39 (8, ЗН), 2,74 (4,1 = 11,0 Гц, 1Н), 2,93 (т, 2Н), 3,52 (т, 5Н), 3,82 (44,1 = 8,7, 7,2 Гц, 1Н), 4,17 (ς4,1 = 7,1, 1,5 Гц, 2Н), 5,74 (8, 1Н), 6,41 (4,1 = 2,3 Гц, 1Н), 6,78 (ς, 1 = 6,6 Гц, 1Н), 7,26 (41,1 = 7,6, 1,4 Гц, 1Н), 7,36 (1,1 = 7,7 Гц, 1Н), 7,47 (т, 2Н), 7,61 (4,1 = 1,9 Гц, 1Н), 7,75 (т, 2Н), 7,98 (4,1 = 2,4 Гц, 1Н)
63βί 'Н ЯМР (400 МГц, МеОН-44): δ ррт 1,26 (т, 4Н), 1,51 (41,1 = 11,0, 5,6 Гц, 4Н), 1,74 (44,1 = 13,1, 7,2 Гц, 1Н), 2,07 (44,1 = 13,2, 8,8 Гц, 1Н), 2,40 (8, 2Н), 2,75 (4,1 = 10,9 Гц, 1Н), 2,89 (4,1 = 11,0 Гц, 1Н), 3,53 (т, 4Н), 3,82 (44,1 = 8,8, 7,2 Гц, 1Н), 4,18 (ς4,1 = 7,1, 1,6 Гц, 2Н), 5,72 (8, 1Н), 6,00 (т, 1Н), 6,43 (4,1 = 2,4 Гц, 1Н), 6,84 (ς, 1 = 6,5 Гц, 1Н), 7,71 (т, 2Н), 7,82 (т, 2Н), 7,92 (44,1 = 8,4, 2,3 Гц, 1Н), 8,05 (44,1 = 15,9, 2,3 Гц, 2Н)
63§и 'Н ЯМР (400 МГц, МеОН-44): δ ррт 1,26 (ί, 1 = 7,1 Гц, ЗН), 1,51 (41,1 = 11,1, 5,5 Гц, 4Н), 1,74 (44,1 = 13,1, 7,2 Гц, 1Н), 2,07 (44,1 = 13,1, 8,8 Гц, 1Н), 2,40 (8, ЗН), 2,75 (4,1 = 11,0 Гц, 1Н), 2,89 (4,1 = 11,0 Гц, 1Н), 3,53 (41,1 = 22,4, 6,0 Гц, 4Н), 3,81 (44,1 = 8,7, 7,1 Гц, 1Н), 4,18 (я4,1 = 7,1, 1,7 Гц, 2Н), 5,73 (8, 1Н), 6,43 (4,1 = 2,4 Гц, 1Н), 6,86 (я, I = 6,6 Гц, 1Н), 7,81 (т, 5Н), 7,97 (т, 1Н), 8,03 (4,1 = 2,4 Гц, 1Н)
63§ν 'Н ЯМР (400 МГц, МеОН-44): δ ррт 0,08 (т, 1Н), 1,26 (т, 4Н), 1,51 (41,1 = 10,7, 5,5 Гц, 5Н), 1,73 (44, Ί = 13,1, 7,2 Гц, 1Н), 2,06 (т, 1Н), 2,40 (8, ЗН), 2,74 (4,1 = 11,0 Гц, 1Н), 2,88 (4,1 = 11,0 Гц, 1Н), 3,26 (8, 1Н), 3,53 (41,1 = 22,3, 6,1 Гц, 5Н), 3,81 (44,1 = 8,7, 7,1 Гц, 1Н), 4,17 (Ч4,1 = 7,1, 1,6 Гц, 2Н), 5,74 (8, 1Н), 6,42 (44,1 = 2,4, 0,6 Гц, 1Н), 6,83 (я, I = 6,6 Гц, 1Н), 7,57 (44,1 = 8,1, 7,5 Гц, 1Н), 7,74 (1,1 = 1,1 Гц, 1Н), 7,87 (т, 4Н), 8,00 (4,1 = 2,4 Гц, 1Н), 8,19 (т, 1Н)
63§\ν 'Н ЯМР (400 МГц, МеОН-44): δ ррт 1,26 (ί, 1 = 7,1 Гц, ЗН), 1,52 (41,1 = 10,3, 5,5 Гц, 4Н), 1,75 (44,1 = 13,1, 7,2 Гц, 1Н), 2,09 (44,1 = 13,1, 8,8 Гц, 1Н), 2,41 (8, ЗН), 2,76 (4,1 = 11,0 Гц, 1Н), 2,90 (4,1 = 11,0 Гц, 1Н), 3,53 (41,1 = 23,4, 6,0 Гц, 4Н), 3,83 (44,1 = 8,8, 7,1 Гц, 1Н), 4,18 (я4,1 = 7,2, 1,7 Гц, 2Н), 5,72 (8, 1Н), 6,44 (4,1 = 2,4 Гц, 1Н), 6,87 (я, I = 6,6 Гц, 1Н), 7,80 (4,1 = 1,6 Гц, 1Н), 7,89 (т, 2Н), 8,00 (8, 1Н), 8,07 (4,1 = 2,4 Гц, 1Н), 8,30 (4,1 = 1,5 Гц, 2Н)
63§χ 'Н ЯМР (400 МГц, МеОН-44): δ ррт 1,28 (т, ЮН), 1,50 (41,1 = 10,2, 5,5 Гц, 4Н), 1,73 (44,1 = 13,1, 7,2 Гц, 1Н), 2,06 (т, 1Н), 2,39 (8, ЗН), 2,74 (4,1 = 11,0 Гц, 1Н), 2,88 (4,1 = 10,9 Гц, 1Н), 3,53 (т, 4Н), 3,82 (44,1 = 8,7, 7,2 Гц, 1Н), 4,17 (Ч4,1 =
- 242 032304
7,2, 1,6 Гц, 2Н), 4,65 (к, 1 = 5,9 Гц, 1Н), 5,73 (8, 1Н), 6,41 (4,1 = 2,3 Гц, 1Н), 6,78 (ς, 1 = 6,6 Гц, 1Н), 6,92 (ш, 1Н), 7,19 (ш, 2Н), 7,33 (ί, 1 = 7,9 Гц, 1Н), 7,60 (4,1 = 1,8 Гц, 1Н), 7,74 (ш, 2Н), 7,98 (4,1 = 2,3 Гц, 1Н)
63§у 'Н ЯМР (400 МГц, МеОН-44): δ ррт 1,26 (ί, 1 = 7,2 Гц, 4Н), 1,46 (т, 7Н), 1,75 (44,1 = 13,1, 7,3 Гц, 1Н), 2,09 (44,1 = 13,1, 8,8 Гц, 1Н), 2,39 (8, ЗН), 2,76 (4,1 = 11,0 Гц, 1Н), 2,90 (4,1 = 11,0 Гц, 1Н), 3,52 (4я, I = 24,9, 7,0, 6,0 Гц, 4Н), 3,84 (44, 1 = 8,7, 7,2 Гц, 1Н), 4,18 (й4,1 = 7,0, 5,2, 2,5 Гц, 4Н), 5,74 (8, 1Н), 6,41 (4,1 = 2,3 Гц, 1Н), 6,78 (я, I = 6,5 Гц, 1Н), 7,18 (т, 2Н), 7,35 (44,1 = 8,0, 2,1 Гц, 1Н), 7,62 (4, 1 = 1,8 Гц, 1Н), 7,74 (т, 2Н), 7,99 (4,1 = 2,3 Гц, 1Н)
63§ζ 'н ЯМР (400 МГц, МеОН-44): δ ррт 1,29 (т, 9Н), 1,51 (41,1 = 10,3, 5,6 Гц, 4Н), 1,73 (44,1 = 13,1, 7,2 Гц, 1Н), 2,07 (44,1 = 13,0, 8,7 Гц, 1Н), 2,39 (8, ЗН), 2,74 (4,1 = 11,0 Гц, 1Н), 2,88 (4,1 = 11,0 Гц, 1Н), 3,53 (т, 4Н), 3,81 (44,1 = 8,7, 7,1 Гц, 1Н), 4,17 (44,1 = 7,1, 1,6 Гц, 2Н), 4,66 (к, 1 = 6,1 Гц, 1Н), 5,73 (8, 1Н), 6,41 (4,1 = 2,4 Гц, 1Н), 6,70 (4ί, 1 = 10,8, 2,2 Гц, 1Н), 6,81 (я, I = 6,6 Гц, 1Н), 6,99 (т, 2Н), 7,62 (4,1 = 1,8 Гц, 1Н), 7,72 (44,1 = 8,3, 1,9 Гц, 1Н), 7,79 (4,1 = 8,3 Гц, 1Н), 8,00 (4,1 = 2,3 Гц, 1Н)
бЗйа 'Н ЯМР (400 МГц, МеОН-44): δ ррт 1,29 - 1,40 (т, 3 Н), 1,55 - 1,76 (т, 4 Н), 2,06 (ушир. 8., 1 Н), 2,35 - 2,54 (т, 4 Н), 3,29 (8, 2 Н) 3,50- 3,78 (т, 4Н), 3,85 (8, ЗН), 4,34 (44, 7=7,03, 2,34 Гц, 2 Н), 4,60 (8, 1 Н), 5,96 (8, 1 Н), 6,44 (4, 7=2,15 Гц, 1 Н), 6,81 (4, 7=6,44 Гц, 1 Н), 7,03 (4,1=8,79 Гц, 2 Н), 7,50 - 7,68 (т, 3 Н), 7,70 - 7,82 (т, 2 Н), 7,97 (4,1=2,15 Гц, 1 Н)
63йЬ 'Н ЯМР (400 МГц, МеОН-44): δ ррт 1,34 (1,1=7,13 Гц, 3 Н), 1,43 (1,1=7,03 Гц, 3 Н), 1,63 - 1,82 (т, 4 Н), 2,01 - 2,14 (т, 1 Н), 2,43 (8, 3 Н) 2,46 - 2,57 (т, 1 Н), 3,31 (ушир. 8., 2 Н), 3,59 - 3,93 (т, 4 Н), 4,11 (4,1=7,03 Гц, 2 Н), 4,26 - 4,41 (т, 2 Н), 4,56 - 4,68 (т, 1 Н), 6,44 (4,1=2,15 Гц, 1 Н), 6,76 - 6,93 (т, 1 Н), 7,04 (4,1=8,79 Гц, 2 Н), 7,66 (44,1=5,17, 3,61 Гц, 3 Н), 7,72 - 7,85 (т, 2 Н), 7,93 - 8,02 (т, 1 Н)
63йс 'Н ЯМР (400 МГц, МеОН-44): δ ррт 1,26 (ί, 1 = 7,2 Гц, ЗН), 1,51 (41,1 = 11,0, 5,6 Гц, 4Н), 1,74 (44,1 = 13,1, 7,3 Гц, 1Н), 2,09 (44,1 = 13,1, 8,8 Гц, 1Н), 2,39 (8, ЗН), 2,76 (4,1 = 11,0 Гц, 1Н), 2,90 (4,1 = 11,0 Гц, 1Н), 3,52 (т, 4Н), 3,84 (44,1 = 8,7, 7,2 Гц, 1Н), 4,18 (я4,1 = 7,1, 1,6 Гц, 2Н), 4,88 (8, 7Н), 5,72 (8, 1Н), 6,42 (4,1 = 2,4 Гц, 1Н), 6,84 (я, I = 6,5 Гц, 1Н), 7,52 (т, 2Н), 7,67 (4,1 = 1,9 Гц, 1Н), 7,74 (44,1 = 8,3, 1,9 Гц, 1Н), 7,81 (4,1 = 8,3 Гц, 1Н), 8,01 (4,1 = 2,4 Гц, 1Н)
63М 'Н ЯМР (400 МГц, МеОН-44): δ ррт 1,27 (т, 4Н), 1,54 (41,1 = 8,1, 4,7 Гц, 4Н), 1,76 (44,1 = 13,1, 7,3 Гц, 1Н), 2,11 (44,1 = 13,1, 8,8 Гц, 1Н), 2,77 (4,1 = 10,9 Гц, 1Н), 2,91 (4,1 = 10,9 Гц, 1Н), 3,53 (4я, I = 16,3, 6,7, 6,2 Гц, 4Н), 3,65 (8, ЗН), 3,83 (44,1 = 8,8, 7,2 Гц, 1Н), 4,19 (я4,1 = 7,2, 1,6 Гц, 2Н), 5,51 (4,1 = 18,6 Гц, 1Н), 6,49 (44,1 = 6,9, 2,0 Гц, 1Н), 6,81 (я, I = 6,8 Гц, 1Н), 6,91 (8, 1Н), 7,35 (4,1 = 2,2 Гц, 1Н), 7,51 (44,1 = 8,5, 2,2 Гц, 1Н), 7,70 (4,1 = 8,6 Гц, 1Н), 7,80 (4,1 = 6,8 Гц, 1Н)
бЗйе 'Н ЯМР (400 МГц, МеОН-44): δ ррт 1,26 (ί, 1 = 7,1 Гц, 4Н), 1,51 (41,1 = 10,8, 5,6 Гц, 5Н), 1,74 (44,1 = 13,1, 7,1 Гц, 1Н), 2,07 (44,1 = 13,0, 8,7 Гц, 1Н), 2,38 (4,1 = 9,6 Гц, 6Н), 2,74 (4,1 = 10,9 Гц, 1Н), 2,88 (4,1 = 11,0 Гц, 1Н), 3,53 (41,1 = 21,9, 6,3 Гц, 5Н), 3,81 (44,1 = 8,7, 7,1 Гц, 1Н), 4,18 (я4,1 = 7,1, 1,7 Гц, 2Н), 4,88 (8, 15Н), 5,74 (8, 1Н), 6,42 (4,1 = 2,4 Гц, 1Н), 6,81 (я, I = 6,6 Гц, 1Н), 7,33 (т, 1Н), 7,58 (т, 1Н), 7,66 (ί, 1 = 2,6 Гц, 2Н), 7,77 (т, 2Н), 7,99 (4,1 = 2,4 Гц, 1Н)
63М 'Н ЯМР (400 МГц, МеОН-44): δ ррт 0,08 (т, 1Н), 1,26 (ί, 1 = 7,1 Гц, 4Н), 1,51 (4ί, 1 = 10,6, 5,6 Гц, 4Н), 1,76 (44,1 = 13,2, 7,4 Гц, 1Н), 2,11 (44,1 = 13,2, 8,8 Гц,
- 243 032304
1Н), 2,39 (8, 7Н), 2,79 (6,1 = 11,0 Гц, 1Н), 2,92 (6,1 = 11,1 Гц, 1Н), 3,52 (6ц, 1 = 29,5, 7,4, 6,4 Гц, 5Н), 3,89 (66,1 = 8,7, 7,4 Гц, 1Н), 4,19 (ς6,1 = 7,2, 1,7 Гц, 2Н), 5,73 (8, 1Н), 6,42 (6,1 = 2,4 Гц, 1Н), 6,80 (ς, 1 = 6,6 Гц, 1Н), 7,37 (6,1 = 7,9 Гц, 1Н), 7,51 (66,1 = 7,9, 1,9 Гц, 1Н), 7,62 (6,1 = 1,9 Гц, 1Н), 7,73 (ш, ЗН), 7,99 (6,1 = 2,4 Гц, 1Н)
63кё 'Н ЯМР (400 МГц, МеОН-64): δ ррт 1,26 (ί, 1 = 7,1 Гц, ЗН), 1,51 (61,1 = 10,5, 5,6 Гц, 4Н), 1,75 (66,1 = 13,1, 7,3 Гц, 1Н), 2,10 (66,1 = 13,1, 8,8 Гц, 1Н), 2,40 (8, ЗН), 2,77 (6,1 = 11,0 Гц, 1Н), 2,91 (6,1 = 11,0 Гц, 1Н), 3,53 (т, 4Н), 3,85 (66,1 = 8,7, 7,2 Гц, 1Н), 4,18 (ς6,1 = 7,1, 1,7 Гц, 2Н), 5,73 (8, 1Н), 6,43 (6,1 = 2,4 Гц, 1Н), 6,86 (ς, 1 = 6,6 Гц, 1Н), 7,50 (66,1 = 8,4, 2,1 Гц, 1Н), 7,79 (т, 6Н), 8,04 (6,1 = 2,4 Гц, 1Н)
63Ы1 'Н ЯМР (400 МГц, МеОН-64): δ ррт 0,93 (т, 2Н), 1,36 (т, 11Н), 1,69 (16,1 = 13,3, 6,6 Гц, 1Н), 2,04 (66,1 = 13,1, 8,8 Гц, 1Н), 2,39 (8, ЗН), 2,72 (6,1 = 11,0 Гц, 1Н), 2,86 (6,1 = 11,0 Гц, 1Н), 3,50 (т, 4Н), 3,80 (ί, 1 = 7,9 Гц, 1Н), 4,17 (т, 2Н), 5,71 (8, 1Н), 6,42 (6,1 = 2,4 Гц, 1Н), 6,85 (ς, 1 = 6,6 Гц, 1Н), 7,20 (61,1 = 8,5, 2,1 Гц, 1Н), 7,39 (61,1 = 9,7, 2,0 Гц, 1Н), 7,52 (ί, 1 = 1,6 Гц, 1Н), 7,67 (т, 2Н), 7,80 (6, 1 = 8,3 Гц, 1Н), 8,01 (6,1 = 2,3 Гц, 1Н)
63Ы 'Н ЯМР (400 МГц, МеОН-64): δ ррт 0,75 (т, 2Н), 1,01 (6ς, 1 = 8,4, 2,4 Гц, 2Н), 1,19 (8, 1Н), 1,26 (ί, 1 = 7,1 Гц, 4Н), 1,52 (т, 4Н), 1,74 (66,1 = 13,1, 7,2 Гц, 1Н), 2,02 (т, 2Н), 2,75 (6,1 = 11,0 Гц, 1Н), 2,89 (6,1 = 11,0 Гц, 1Н), 3,49 (т, 4Н), 3,82 (66,1 = 8,8, 7,2 Гц, 1Н), 4,18 (ς6,1 = 7,1, 1,5 Гц, 2Н), 5,44 (8, 1Н), 6,60 (ς, 1 = 6,9 Гц, 1Н), 7,20 (т, 4Н), 7,41 (т, 2Н), 7,66 (6,1 = 8,5 Гц, 1Н)
631ц 'Н ЯМР (400 МГц, МеОН-64): δ ррт 1,25 (ί, 1 = 7,1 Гц, ЗН), 1,35 (6,1 = 6,0 Гц, 6Н), 1,49 (666,1 = 12,1, 7,6, 4,8 Гц, 4Н), 1,72 (66,1 = 13,1, 7,2 Гц, 1Н), 2,05 (66,1 = 13,1, 8,8 Гц, 1Н), 2,39 (8, ЗН), 2,72 (6,1 = 11,0 Гц, 1Н), 2,87 (6,1 = 11,0 Гц, 1Н), 3,51 (т, 4Н), 3,80 (66,1 = 8,7, 7,1 Гц, 1Н), 4,17 (ς6,1 = 7,1, 1,6 Гц, 2Н), 4,67 (Ьер1, 1 = 6,1 Гц, 1Н), 5,73 (8, 1Н), 6,41 (6,1 = 2,4 Гц, 1Н), 6,78 (ς, 1 = 6,6 Гц, 1Н), 7,12 (6,1 = 8,6 Гц, 1Н), 7,54 (т, 2Н), 7,67 (т, 2Н), 7,75 (6,1 = 8,3 Гц, 1Н), 7,98 (6,1 = 2,4 Гц, 1Н)
63Ьк 'Н ЯМР (400 МГц, МеОН-64): δ ррт 1,27 (т, 4Н), 1,54 (т, 4Н), 1,75 (66,1 = 13,1, 7,2 Гц, 1Н), 2,11 (66,1 = 13,1, 8,8 Гц, 1Н), 2,77 (6,1 = 11,0 Гц, 1Н), 2,91 (6,1 = 11,0 Гц, 1Н), 3,52 (6ς, 1 = 27,4, 7,7, 6,5 Гц, 4Н), 3,83 (66,1 = 8,7, 7,2 Гц, 1Н), 4,19 (ς6,1 = 7,1, 1,6 Гц, 2Н), 5,51 (6,1 = 14,8 Гц, 2Н), 6,79 (ς, 1 = 6,8 Гц, 1Н), 7,40 (6,1 = 2,2 Гц, 1Н), 7,52 (т, 2Н), 7,73 (6,1 = 8,5 Гц, 1Н), 8,23 (6,1 = 8,3 Гц, 1Н), 8,47 (8, 1Н), 9,34 (8, 1Н)
63Ы 'Н ЯМР (400 МГц, МеОН-64): δ ррт 1,25 (ί, 1 = 7,1 Гц, ЗН), 1,50 (61,1 = 7,8, 4,8 Гц, 4Н), 1,73 (66,1 = 13,1, 7,2 Гц, 1Н), 2,07 (66,1 = 13,1, 8,7 Гц, 1Н), 2,74 (6,1 = 10,9 Гц, 1Н), 2,88 (6,1 = 10,9 Гц, 1Н), 3,10 (8, 6Н), 3,49 (т, 4Н), 3,81 (66,1 = 8,7, 7,2 Гц, 1Н), 4,17 (ς6,1 = 7,1, 1,3 Гц, 2Н), 5,47 (8, 1Н), 6,69 (т, ЗН), 7,32 (6,1 = 2,2 Гц, 1Н), 7,45 (66,1 = 8,5, 2,2 Гц, 1Н), 7,68 (6,1 = 8,5 Гц, 1Н), 8,18 (6,1 = 5,2 Гц, 1Н)
6311т 'Н ЯМР (400 МГц, МеОН-64): δ ррт 1,24 (ί, 1 = 7,1 Гц, ЗН), 1,45 (61,1 = 9,4, 5,7 Гц, 4Н), 1,70 (66,1 = 13,1, 7,2 Гц, 1Н), 2,03 (66,1 = 13,1, 8,7 Гц, 1Н), 2,70 (6,1 = 11,0 Гц, 1Н), 2,85 (6,1 = 11,0 Гц, 1Н), 3,40 (т, 4Н), 3,79 (ί, 1 = 7,9 Гц, 1Н), 4,16 (ς, 1 = 7,1 Гц, 2Н), 5,45 (6,1 = 17,0 Гц, 1Н), 6,68 (ς, 1 = 6,8 Гц, 1Н), 7,37 (6,1 = 2,3 Гц, 1Н), 7,44 (66,1 = 8,6, 2,2 Гц, 1Н), 7,56 (т, ЗН), 7,71 (6,1 = 8,5 Гц, 1Н), 7,94 (т,
- 244 032304
4Η)
631т 'Η ЯМР (400 МГц, МеОН-04): δ ррт 1,27 (ί, 1 = 7,1 Гц, ЗН), 1,36 (8, 9Н), 1,52 (т, 4Н), 1,77 (άά, 1 = 13,1, 7,4 Гц, 1Н), 2,13 (άά, 1 = 13,1, 8,7 Гц, 1Н), 2,80 (ά, 1= 11,1 Гц, 1Н), 2,93 (ά, 1 = 11,1 Гц, 1Н), 3,48 (т, 4Н), 3,91 (άά, 1 = 8,7, 7,4 Гц, 1Н), 4,20 (ςά, 1 = 7,2, 1,7 Гц, 2Н), 5,41 (8, 1Н), 6,64 (ς, 1 = 6,9 Гц, 1Н), 7,27 (т, 2Н), 7,44 (т, 5Н), 7,69 (ά, 1 = 7,3 Гц, 1Н)
бЗйо 'Н ЯМР (400 МГц, ΜεΟΗ-ά4): δ ррт 1,26 (ίά, 1 = 7,1, 2,3 Гц, ЗН), 1,53 (άί, 1 = 13,2, 6,2 Гц, 4Н), 1,74 (άί, 1 = 13,6, 7,0 Гц, 1Н), 2,09 (т, 1Н), 2,75 (άά, 1 = 10,9, 7,2 Гц, 1Н), 2,90 (άά, 1 = 11,0, 6,6 Гц, 1Н), 3,29 (8, 1Н), 3,52 (т, 4Н), 3,83 (ίά, 1 = 8,2, 4,3 Гц, 1Н), 4,18 (ς, 1 = 7,1 Гц, 2Н), 5,47 (т, 1Н), 6,43 (άί, 1 = 11,2, 5,6 Гц, 1Н), 7,22 (т, 1Н), 7,38 (т, 2Н), 7,61 (άά, 1 = 5,0, 2,2 Гц, 1Н), 7,81 (т, ЗН)
63йр 'н ЯМР (400 МГц, ΜεΟΗ-ά4): δ ррт 1,27 (ί, 1 = 7,1 Гц, 4Н), 1,51 (άί, 1 = 10,0, 5,2 Гц, 4Н), 1,80 (т, 1Н), 2,17 (άά, 1 = 13,3, 8,8 Гц, 1Н), 2,86 (ά, 1 = 11,2 Гц, 1Н), 2,97 (ά, 1 = 11,2 Гц, 1Н), 3,50 (т, 4Н), 4,01 (1,1 = 8,2 Гц, 1Н), 4,21 (ςά, 1 = 7,1, 1,9 Гц, 2Н), 5,63 (8, 1Н), 6,69 (ς, 1 = 6,6 Гц, 1Н), 7,30 (άάά, 1 = 7,9, 6,9, 0,9 Гц, 1Н), 7,46 (т, 2Н), 7,75 (т, 4Н), 8,39 (ά, 1 = 1,0 Гц, 1Н)
631ις 'н ЯМР (400 МГц, ΜεΟΗ-ά4): δ ррт 1,28 (ί, 1 = 7,1 Гц, ЗН), 1,36 (άά, 1 = 6,9, 3,7 Гц, 6Н), 1,50 (т, 2Н), 1,73 (άά, 1 = 13,1, 6,7 Гц, 1Н), 2,05 (άά, 1 = 13,1, 8,8 Гц, 1Н), 2,81 (ά, 1 = 10,5 Гц, 1Н), 2,94 (ά, 1 = 10,5 Гц, 1Н), 3,14 (р, 1 = 6,9 Гц, 1Н), 3,47 (άί, 1 = 12,2, 5,6 Гц, 4Н), 3,85 (άά, 1 = 8,8, 6,7 Гц, 1Н), 4,19 (ς, 1 = 7,1 Гц, 2Н), 4,34 (δ, 2Н), 5,42 (8, 1Н), 6,53 (ς, 1 = 6,7 Гц, 1Н), 7,25 (т, ЗН), 7,42 (άά, 1 = 8,5, 2,2 Гц, 1Н), 7,68 (ά, 1 = 8,5 Гц, 1Н), 8,65 (άά, 1 = 5,0, 0,8 Гц, 1Н)
63Ьг 'Н ЯМР (400 МГц, ΜεΟΗ-ά4): δ ррт 1,27 (ί, 1 = 7,1 Гц, ЗН), 1,53 (т, 4Н), 1,76 (άά, 1 = 13,1, 7,3 Гц, 1Н), 2,11 (άά, 1= 13,1, 8,7 Гц, 1Н), 2,77 (ά, 1 = 11,0 Гц, 1Н), 2,91 (ά, 1 = 11,0 Гц, 1Н), 3,51 (άς, 1 = 17,7, 6,1 Гц, 4Н), 3,84 (άά, 1 = 8,7, 7,3 Гц, 1Н), 4,19 (ςά, 1 = 7,1, 1,6 Гц, 2Н), 5,50 (δ, 1Н), 6,60 (ς, 1 = 6,7 Гц, 1Н), 7,28 (т, ЗН), 7,48 (άάά, 1 = 25,4, 8,2, 3,7 Гц, ЗН), 7,66 (ά, 1 = 8,5 Гц, 1Н)
63118 'н ЯМР (400 МГц, ΜεΟΗ-ά4): δ ррт 1,26 (ί, 1 = 7,1 Гц, ЗН), 1,52 (т, 4Н), 1,75 (άά, 1 = 13,1, 7,3 Гц, 1Н), 2,10 (άά, 1 = 13,1, 8,8 Гц, 1Н), 2,77 (ά, 1 = 11,0 Гц, 1Н), 2,91 (ά, 1 = 11,0 Гц, 1Н), 3,50 (άς, 1 = 25,8, 7,7, 6,9 Гц, 4Н), 3,85 (άά, 1 = 8,7, 7,3 Гц, 1Н), 4,19 (ςά, 1 = 7,1, 1,5 Гц, 2Н), 5,50 (δ, 1Н), 6,60 (ς, 1 = 6,7 Гц, 1Н), 7,28 (ά, 1 = 2,2 Гц, 1Н), 7,52 (т, 6Н)
63111 'н ЯМР (400 МГц, ΜεΟΗ-ά4): δ ррт 1,29 (ί, 1 = 7,1 Гц, ЗН), 1,56 (άί, 1 = 11,3, 5,3 Гц, 4Н), 1,86 (άά, 1 = 13,3, 7,9 Гц, 1Н), 2,25 (άά, 1 = 13,3, 8,7 Гц, 1Н), 2,44 (8, ЗН), 2,96 (ά, 1 = 11,4 Гц, 1Н), 3,05 (ά, 1 = 11,3 Гц, 1Н), 3,54 (т, ЗН), 3,75 (δ, 1Н), 4,13 (ί, 1 = 8,3 Гц, 1Н), 4,24 (ςά, 1 = 7,2, 2,0 Гц, 2Н), 5,48 (δ, 1Н), 6,64 (ς, 1 = 6,8 Гц, 1Н), 7,26 (ά, 1 = 2,3 Гц, 1Н), 7,35 (δ, 4Н), 7,42 (άά, 1 = 8,5, 2,3 Гц, 1Н), 7,65 (ά, 1 = 8,5 Гц, 1Н)
бЗйи 'Н ЯМР (400 МГц, ΜεΟΗ-ά4): δ ррт 1,24 (т, ЗН), 1,49 (άί, I = 10,2, 5,7 Гц, 4Н), 1,72 (т, 1Н), 2,04 (т, 1Н), 2,41 (δ, 2Н), 2,72 (ά, 1 = 10,9 Гц, 1Н), 2,86 (ά, 1 = 10,9 Гц, 1Н), 3,52 (т, 4Н), 3,79 (άά, 1 = 8,8, 7,1 Гц, 1Н), 4,16 (ςά, I = 7,1, 1,6 Гц, 2Н), 5,76 (8, 1Н), 6,43 (ά, 1 = 2,4 Гц, 1Н), 6,82 (ς, 1 = 6,7 Гц, 1Н), 7,49 (т, 2Н), 7,84 (т, 7Н), 8,01 (ά, 1 = 2,4 Гц, 1Н), 8,14 (ά, 1 = 1,9 Гц, 1Н)
631ιν 'Н ЯМР (400 МГц, ΜεΟΗ-ά4): δ ррт 1,26 (ί, I = 7,1 Гц, ЗН), 1,53 (т, 4Н), 1,78 (т, 5Н), 2,11 (т, 2Н), 2,25 (άί, 1 = 7,9, 4,0 Гц, 2Н), 2,41 (ά, 1 = 18,1 Гц, 1Н), 2,76
- 245 032304
(4,1 = 11,0 Гц, 1Н), 2,90 (4,1 = 11,0 Гц, 1Н), 3,50 (4ς, 1 = 24,8, 7,6, 6,8 Гц, 4Н), 3,82 (44,1 = 8,7, 7,2 Гц, 1Н), 4,18 (ς4,1 = 7,1, 1,5 Гц, 2Н), 5,48 (§, 1Н), 5,76 (11,1 = 2,0 Гц, 1Н), 6,93 (ς, 1 = 6,9 Гц, 1Н), 7,15 (4,1 = 2,3 Гц, 1Н), 7,30 (44,1 = 8,5, 2,3 Гц, 1Н), 7,58 (4,1 = 8,5 Гц, 1Н)
631τνν 'Н ЯМР (400 МГц, МеОН-44): δ ррт 1,27 (1,1 = 7,1 Гц, ЗН), 1,52 (41,1 = 8,9, 5,7 Гц, 4Н), 1,81 (44,1 = 13,3, 7,7 Гц, 1Н), 2,17 (44,1 = 13,3, 8,8 Гц, 1Н), 2,39 (§, ЗН), 2,88 (4,1 = 11,3 Гц, 1Н), 2,98 (4,1 = 11,3 Гц, 1Н), 3,53 (т, 4Н), 4,04 (1,1 = 8,2 Гц, 1Н), 4,21 (я4,1 = 7,2, 1,8 Гц, 2Н), 4,90 (4,1 = 1,1 Гц, 5Н), 5,74 (§, 1Н), 6,41 (4,1 = 2,3 Гц, 1Н), 6,78 (я, I = 6,6 Гц, 1Н), 7,17 (1,1 = 8,6 Гц, 1Н), 7,40 (т, 7Н), 7,62 (т, 2Н), 7,74 (4,1 = 8,2 Гц, 1Н), 7,96 (4,1 = 2,3 Гц, 1Н)
63йх 'Н ЯМР (400 МГц, МеОН-44): δ ррт 1,32 (т, 9Н), 1,55 (41,1 = 10,7, 5,8 Гц, 4Н), 1,87 (44,1 = 13,3, 8,0 Гц, 1Н), 2,24 (т, 4Н), 2,39 (§, ЗН), 2,98 (4,1 = 11,4 Гц, 1Н), 3,06 (4,1 = 11,4 Гц, 1Н), 3,58 (т, 4Н), 4,22 (т, ЗН), 4,63 (р, 1 = 6,0 Гц, 1Н), 5,76 (§, 1Н), 6,41 (4,1 = 2,3 Гц, 1Н), 6,75 (я, I = 6,6 Гц, 1Н), 6,97 (4,1 = 8,2 Гц, 1Н), 7,45 (4,1 = 8,1 Гц, 2Н), 7,58 (4,1 = 1,7 Гц, 1Н), 7,71 (т, 2Н), 7,96 (4,1 = 2,3 Гц, 1Н)
63йу 'Н ЯМР (400 МГц, МеОН-44): δ ррт 1,04 (т, 7Н), 1,26 (1,1 = 7,1 Гц, 4Н), 1,52 (т, 4Н), 1,74 (44,1 = 13,1, 7,3 Гц, 1Н), 2,08 (т, 2Н), 2,75 (4,1 = 11,0 Гц, 1Н), 2,90 (4,1 = 11,0 Гц, 1Н), 3,50 (т, 4Н), 3,80 (т, ЗН), 4,18 (я4,1 = 7,1, 1,4 Гц, 2Н), 5,48 (8, 1Н), 6,70 (я, I = 6,9 Гц, 1Н), 7,02 (т, 2Н), 7,19 (δ, 2Н), 7,28 (4,1 = 2,3 Гц, 1Н), 7,42 (т, 2Н), 7,66 (4,1 = 8,5 Гц, 1Н)
631ιζ 'Н ЯМР (400 МГц, МеОН-44): δ ррт 1,33 (1,1 = 6,3 Гц, 9Н), 1,68 (т, 4Н), 2,04 (т, 1Н), 2,50 (44,1 = 13,6, 8,7 Гц, 1Н), 3,28 (δ, 2Н), 3,56 (т, 5Н), 4,32 (Ч4,1 = 7,2, 2,2 Гц, 2Н), 4,62 (т, 2Н), 6,59 (т, 1Н), 6,97 (т, 2Н), 7,53 (т, 9Н), 7,66 (44,1 = 8,3, 2,0 Гц, 1Н), 7,75 (4,1 = 8,4 Гц, 1Н)
631а 'Н ЯМР (400 МГц, МеОН-44): δ ррт 1,26 (1,1 = 7,1 Гц, ЗН), 1,52 (41,1 = 9,7, 5,5 Гц, 4Н), 1,74 (44,1 = 13,0, 7,3 Гц, 1Н), 2,09 (44,1 = 13,1, 8,8 Гц, 1Н), 2,75 (4,1 = 11,0 Гц, 1Н), 2,89 (4,1= 11,0 Гц, 1Н), 3,51 (4я, 1 = 23,9, 7,7, 6,6 Гц, 4Н), 3,82 (44, 1 = 8,7, 7,2 Гц, 1Н), 4,18 (я4,1 = 7,1, 1,5 Гц, 2Н), 5,56 (8, 1Н), 6,68 (я, I = 7,2 Гц, 1Н), 7,67 (4,1 = 8,1 Гц, 2Н), 7,82 (т, 2Н), 8,03 (44,1 = 8,9, 2,0 Гц, 1Н), 8,15 (т, ЗН), 8,81 (44,1 = 2,9, 0,9 Гц, 1Н)
631Ь 'Н ЯМР (400 МГц, МеОН-44): δ ррт 1,06 (1,1 = 7,4 Гц, ЗН), 1,24 (т, ЗН), 1,50 (41,1 = 10,7, 5,6 Гц, 4Н), 1,79 (т, ЗН), 2,07 (44,1 = 13,1, 8,8 Гц, 1Н), 2,39 (8, ЗН), 2,74 (4,1 = 10,9 Гц, 1Н), 2,87 (т, 1Н), 3,55 (т, 5Н), 3,81 (44,1 = 8,8, 7,2 Гц, 1Н), 4,04 (1,1 = 6,4 Гц, 2Н), 4,17 (Ч4,1 = 7,2, 1,7 Гц, 2Н), 5,75 (8, 1Н), 6,41 (4,1 = 2,4 Гц, 1Н), 6,78 (я, I = 6,6 Гц, 1Н), 7,15 (1,1 = 8,6 Гц, 1Н), 7,45 (т, 2Н), 7,60 (4,1 = 1,8 Гц, 1Н), 7,73 (т, 2Н), 7,98 (4,1 = 2,4 Гц, 1Н)
631С 'Н ЯМР (400 МГц, МеОН-44): δ ррт 1,00 (1,1 = 7,4 Гц, ЗН), 1,26 (1,1 = 7,1 Гц, ЗН), 1,51 (т, 6Н), 1,76 (т, ЗН), 2,07 (44,1 = 13,1, 8,8 Гц, 1Н), 2,39 (8, ЗН), 2,74 (4, 1= 11,0 Гц, 1Н), 2,88(4,1= 11,0 Гц, 1Н), 3,53 (я4, Ί = 13,9, 7,7 Гц, 4Н),3,81 (44,1 = 8,7, 7,2 Гц, 1Н), 4,14 (т, 4Н), 5,74 (8, 1Н), 6,41 (4,1 = 2,3 Гц, 1Н), 6,78 (я, 1 = 6,6 Гц, 1Н), 7,15 (т, 1Н), 7,46 (т, 2Н), 7,61 (4,1 = 1,7 Гц, 1Н), 7,73 (т, 2Н), 7,98 (4,1 = 2,4 Гц, 1Н)
6314 'Н ЯМР (400 МГц, МеОН-44): δ ррт 1,25 (1,1 = 7,1 Гц, ЗН), 1,51 (т, 4Н), 1,73 (44,1 = 13,1, 7,2 Гц, 1Н), 2,07 (44,1 = 13,0, 8,8 Гц, 1Н), 2,40 (8, ЗН), 2,64 (8, ЗН), 2,74 (4,1 = 11,0 Гц, 1Н), 2,88 (4,1 = 11,0 Гц, 1Н), 3,52 (т, 4Н), 3,81 (44,1 = 8,7, 7,2 Гц, 1Н), 4,17 (44,1 = 7,1, 1,6 Гц, 2Н), 5,74 (8, 1Н), 6,44 (4,1 = 2,3 Гц, 1Н), 6,86
- 246 032304
(ς, 1 = 6,6 Гц, 1Η), 7,76 (ш, ЗН), 7,85 (4,1 = 1,2 Гц, 2Н), 8,08 (ш, 2Н)
63ΐε Ή ЯМР (400 МГц, МеОН-44): δ ррт 0,89 (4,1 = 6,7 Гц, 2Н), 1,27 (1,1 = 7,1 Гц, ЗН), 1,53 (т, 4Н), 1,72 (444,1 = 23,9, 13,2, 7,0 Гц, 1Н), 1,94 (т, 4Н), 2,11 (44,1 = 13,1, 8,8 Гц, 1Н), 2,77 (4,1 = 10,9 Гц, 1Н), 2,91 (4,1 = 11,0 Гц, 1Н), 3,55 (т, 9Н), 3,85 (44,1 = 8,7, 7,3 Гц, 1Н), 4,19 (ς4,1 = 7,1, 1,7 Гц, 2Н), 5,53 (8, 1Н), 6,69 (ς, 1 = 6,7 Гц, 1Н), 7,31 (4,1 = 2,2 Гц, 1Н), 7,48 (т, 2Н), 7,64 (т, ЗН), 7,93 (8, 1Н)
63ΐί 'Н ЯМР (400 МГц, МеОН-44): δ ррт 1,27 (14,1 = 7,1, 0,8 Гц, 4Н), 1,53 (т, 4Н), 1,76 (т, 9Н), 1,97 (44,1 = 13,4, 6,8 Гц, 2Н), 2,11 (44,1 = 13,1, 8,8 Гц, 1Н), 2,77 (4, 1 = 11,0 Гц, 1Н), 2,91 (4,1 = 10,9 Гц, 1Н), 3,31 (т, ЗН), 3,51 (4ς, 1 = 19,6, 6,3 Гц, 4Н), 3,84 (44,1 = 8,7, 7,3 Гц, 1Н), 4,19 (т, 2Н), 5,48 (8, 1Н), 6,71 (ς, 1 = 6,9 Гц, 1Н), 6,94 (4,1 = 7,6 Гц, 1Н), 7,02 (44,1 = 8,4, 2,6 Гц, 1Н), 7,18 (8, 1Н), 7,28 (4,1 = 2,2 Гц, 1Н), 7,43 (т, 2Н), 7,66 (4,1 = 8,5 Гц, 1Н)
63ί§ 'Н ЯМР (400 МГц, МеОН-44): δ ррт 0,89 (44,1 = 6,7, 0,7 Гц, 1Н), 1,27 (14,1 = 7,1, 0,7 Гц, ЗН), 1,53 (т, 4Н), 1,75 (44,1 = 13,1,7,3 Гц, 1Н), 2,11 (т, 1Н), 2,76 (4,1 = 11,0 Гц, 1Н), 2,90 (4,1 = 11,0 Гц, 1Н), 3,30 (4ς, 1 = 3,5, 1,8 Гц, 5Н), 3,54 (т, ЮН), 3,82 (т, 5Н), 4,18 (ς4,1 = 7,2, 1,6 Гц, 2Н), 5,53 (8, 1Н), 6,70 (ς, 1 = 6,7 Гц, 1Н), 6,84 (т, 1Н), 7,30 (т, 1Н), 7,51 (т, ЗН), 7,66 (т, 2Н), 7,79 (8, 1Н)
63Ϊ11 'Н ЯМР (400 МГц, МеОН-44): δ ррт 1,39 (т, 12Н), 1,84 (44,1 = 13,2, 7,8 Гц, 1Н), 1,98 (т, 5Н), 2,24 (т, 1Н), 2,92 (4,1 = 11,3 Гц, 1Н), 3,02 (4,1 = 11,2 Гц, 1Н), 3,54 (44ς, 1 = 27,6, 15,0, 7,8, 7,4 Гц, 6Н), 3,89 (8, 1Н), 4,07 (1,1 = 8,2 Гц, 1Н), 4,23 (ς4,1 = 7,1, 2,0 Гц, 2Н), 4,93 (4,1 = 1,4 Гц, 11Н), 5,55 (8, 1Н), 6,63 (ς, 1 = 6,7 Гц, 1Н), 7,30 (4,1 = 2,2 Гц, 1Н), 7,46 (44,1 = 8,5, 2,3 Гц, 1Н), 7,63 (т, ЗН), 7,89 (41,1 = 7,7, 1,6 Гц, 1Н), 8,35 (8, 1Н)
63ϋ 'Н ЯМР (400 МГц, МеОН-44): δ ррт 1,27 (14,1 = 7,4, 5,4 Гц, 7Н), 1,52 (41,1 = 7,6, 4,7 Гц, 4Н), 1,74 (44,1 = 13,1, 7,2 Гц, 1Н), 2,09 (44,1 = 13,1, 8,7 Гц, 1Н), 2,74 (т, ЗН), 2,90 (4,1 = 11,0 Гц, 1Н), 3,30 (4,1 = 9,9 Гц, 1Н), 3,49 (т, 4Н), 3,83 (44,1 = 8,7, 7,2 Гц, 1Н), 4,18 (ς4,1 = 7,1, 1,5 Гц, 2Н), 5,46 (8, 1Н), 6,64 (ς, 1 = 6,8 Гц, 1Н), 7,30 (т, 4Н), 7,43 (т, 2Н), 7,67 (4,1 = 8,5 Гц, 1Н)
63у 'Н ЯМР (400 МГц, МеОН-44): δ ррт 1,30 (44,1 = 6,9, 5,1 Гц, 6Н), 1,59 (4,1 = 5,6 Гц, 4Н), 2,03 (44,1 = 13,4, 7,2 Гц, 1Н), 2,30 (44,1 = 13,4, 9,2 Гц, 1Н), 3,03 (т, 2Н), 3,22 (4,1 = 11,7 Гц, 1Н), 3,46 (11,1 = 16,4, 7,0 Гц, 2Н), 3,62 (ς, 1 = 8,5 Гц, 2Н), 4,05 (44,1 = 9,1, 7,1 Гц, 1Н), 5,48 (8, 1Н), 6,62 (ς, 1 = 6,7 Гц, 1Н), 7,31 (т, 4Н), 7,44 (т, 2Н), 7,66 (4,1 = 8,5 Гц, 1Н)
631к 'Н ЯМР (400 МГц, МеОН-44): δ ррт 1,05 (1,1 = 7,4 Гц, ЗН), 1,26 (14,1 = 7,2, 0,6 Гц, 4Н), 1,51 (41,1 = 10,0, 5,7 Гц, 4Н), 1,77 (444,1 = 27,5, 13,6, 7,1 Гц, ЗН), 2,08 (44,1 = 13,1, 8,7 Гц, 1Н), 2,74 (4,1 = 11,0 Гц, 1Н), 2,88 (4,1 = 11,0 Гц, 1Н), 3,30 (р, 1 = 1,6 Гц, 5Н), 3,51 (т, 4Н), 3,81 (44,1 = 8,7, 7,2 Гц, 1Н), 3,95 (1,1 = 6,5 Гц, 2Н), 4,18 (ς4,1 = 7,1, 1,5 Гц, 2Н), 5,53 (8, 1Н), 6,61 (ς, 1 = 7,2 Гц, 1Н), 6,97 (т, 2Н), 7,56 (т, 6Н)
63ΐ1 'Н ЯМР (400 МГц, МеОН-44): δ ррт 1,26 (1,1 = 7,1 Гц, 4Н), 1,46 (т, 8Н), 1,73 (44,1 = 13,0, 7,3 Гц, 1Н), 2,08 (т, 1Н), 2,74 (4,1 = 11,0 Гц, 1Н), 2,89 (4,1 = 11,0 Гц, 1Н), 3,02 (т, 2Н), 3,50 (44,1 = 17,6, 11,2 Гц, 4Н), 3,82 (44,1 = 8,7, 7,2 Гц, 1Н), 4,18 (ς4,1 = 7,2, 1,5 Гц, 2Н), 5,53 (8, 1Н), 6,99 (ς, 1 = 6,9 Гц, 1Н), 7,67 (т, ЗН), 8,03 (44,1 = 8,9, 2,1 Гц, 1Н), 8,14 (т, ЗН), 8,80 (44,1 = 2,8, 0,9 Гц, 1Н)
63ΐηι 'Н ЯМР (400 МГц, МеОН-44): δ ррт 1,26 (1,1 = 7,1 Гц, 5Н), 1,53 (14,1 = 7,3, 6,9, 4,5 Гц, 4Н), 1,75 (44,1 = 13,1, 7,3 Гц, 1Н), 2,10 (т, 1Н), 2,29 (8, ЗН), 2,39 (8, ЗН),
- 247 032304
2,53 (8, 2Η), 2,76 (4,1 = 11,0 Гц, ΙΗ), 2,90 (4,1 = 11,0 Гц, ΙΗ), 3,52 (ш, 6Η), 3,83 (Ш, ЗН), 4,18 (ςά, 1 = 7,1, 1,7 Гц, 2Η), 5,51 (4,1 = 15,3 Гц, ΙΗ), 6,71 (ς, 1 = 6,6 Гц, ΙΗ), 7,32 (4,1 = 2,3 Гц, ΙΗ), 7,50 (ш, ЗН), 7,66 (ш, 2Н), 7,80 (8, 1Н)
63ΐη 'Н ЯМР (400 МГц, МеОН-44): δ ррш 1,25 (ш, 4Н), 1,54 (ш, 4Н), 1,75 (44, 1 = 13,1, 7,3 Гц, 1Н), 2,10 (44,1 = 12,8, 8,5 Гц, 1Н), 2,66 (8, ЗН), 2,76 (4,1 = 11,0 Гц, 1Н), 2,90 (4,1 = 11,0 Гц, 1Н), 3,52 (44,1 = 14,8, 8,9 Гц, 5Н), 3,83 (44,1 = 8,7, 7,3 Гц, 1Н), 4,18 (ς4,1 = 7,1, 1,6 Гц, 2Н), 5,54 (8, 1Н), 6,85 (1,1 = 7,0 Гц, 1Н), 7,65 (4,1 = 2,9 Гц, ЗН), 8,04 (44,1 = 8,9, 2,0 Гц, 1Н), 8,15 (ш, ЗН), 8,81 (4,1 = 2,8 Гц, 1Н)
63ΐο 1Н ЯМР (400 МГц, МеОН-44): δ ррш 1,15 (1,1 = 7,0 Гц, ЗН), 1,26 (1,1 = 7,1 Гц, 6Н), 1,53 (41,1 = 10,1, 5,5 Гц, 4Н), 1,75 (44,1 = 13,1, 7,2 Гц, 1Н), 2,10 (44,1 = 13,1, 8,7 Гц, 1Н), 2,76 (4,1 = 11,0 Гц, 1Н), 2,90 (4,1 = 11,0 Гц, 1Н), 3,36 (4,1 = 7,7 Гц, 1Н), 3,54 (ш, 6Н), 3,83 (44,1 = 8,7, 7,2 Гц, 1Н), 4,18 (ς4,1 = 7,2, 1,6 Гц, 2Н), 5,55 (8, 1Н), 6,65 (ς, 1 = 7,1 Гц, 1Н), 7,46 (ш, 2Н), 7,62 (4,1 = 8,1 Гц, 2Н), 7,72 (ш, 4Н)
63ΐρ 'Н ЯМР (400 МГц, МеОН-44): δ ррш 1,26 (14,1 = 7,1, 1,0 Гц, 7Н), 1,53 (ш, 8Н), 1,74 (44,1 = 13,1, 7,2 Гц, 2Н), 2,09 (44,1 = 13,1, 8,7 Гц, 2Н), 2,75 (4,1 = 11,0 Гц, 2Н), 2,89 (4,1 = 11,0 Гц, 2Н), 3,28 (4,1 = 14,7 Гц, 1Н), 3,53 (ш, 9Н), 3,82 (44,1 = 8,7, 7,2 Гц, 2Н), 4,18 (ς4,1 = 7,1, 1,5 Гц, 4Н), 5,55 (8, 2Н), 6,66 (ς, 1 = 7,1 Гц, 2Н), 7,62 (4,1 = 8,1 Гц, 4Н), 7,72 (ш, 8Н), 7,95 (ш, 4Н)
63ΐς 'Н ЯМР (400 МГц, МеОН-44): δ ррш 1,27 (ш, 6Н), 1,54 (ш, 4Н), 1,78 (44,1 = 13,1, 7,4 Гц, 1Н), 2,14 (44,1 = 13,2, 8,8 Гц, 1Н), 2,81 (4,1 = 13,9 Гц, 4Н), 2,94 (4,1 = 11,0 Гц, 1Н), 3,22 (8, 2Н), 3,52 (441,1 = 19,7, 11,9, 6,0 Гц, 4Н), 3,92 (1,1 = 8,0 Гц, 1Н), 4,21 (ς4,1 = 7,8, 6,4, 4,7 Гц, 2Н), 4,88 (8, 1Н), 5,51 (8, 1Н), 6,75 (ς, 1 = 6,7 Гц, 1Н), 7,49 (ш, 2Н), 7,72 (ш, 2Н)
63ΪΓ 'Н ЯМР (400 МГц, МеОН-44): δ ррш 1,04 (1,1 = 7,4 Гц, ЗН), 1,26 (1,1 = 7,1 Гц, ЗН), 1,51 (ш, 4Н), 1,76 (444,1 = 25,2, 13,5, 7,1 Гц, ЗН), 2,08 (44,1 = 13,1, 8,8 Гц, 1Н), 2,74 (4,1 = 11,0 Гц, 1Н), 2,89 (4,1 = 11,0 Гц, 1Н), 3,47 (4ς, 1 = 26,7, 7,9, 6,9 Гц, 4Н), 3,82 (44,1 = 8,7, 7,2 Гц, 1Н), 3,95 (1,1 = 6,5 Гц, 2Н), 4,18 (ш, 2Н), 5,45 (8, 1Н), 6,66 (ς, 1 = 6,9 Гц, 1Н), 6,97 (ш, 2Н), 7,55 (ш, 9Н), 7,73 (4,1 = 8,3 Гц, 1Н)
6318 'Н ЯМР (400 МГц, МеОН-44): δ ррш 1,28 (1,1 = 7,1 Гц, 4Н), 1,54 (ш, 4Н), 1,81 (44,1 = 13,2, 7,6 Гц, 1Н), 2,18 (44,1 = 13,3, 8,8 Гц, 1Н), 2,87 (4,1 = 11,2 Гц, 1Н), 2,98 (4,1 = 11,1 Гц, 1Н), 3,51 (ш, 4Н), 4,00 (1,1 = 8,1 Гц, 1Н), 4,21 (ς4,1 = 7,1, 1,8 Гц, 2Н), 5,49 (4,1 = 2,0 Гц, 1Н), 6,82 (ς, 1 = 6,7 Гц, 1Н), 7,13 (ш, 2Н), 7,46 (ш, 2Н), 7,67 (4,1 = 8,5 Гц, 1Н)
63ΐΐ 'Н ЯМР (400 МГц, МеОН-44): δ ррт 1,26 (1,1 = 7,1 Гц, ЗН), 1,53 (41,1 = 10,5, 5,6 Гц, 4Н), 1,75 (44,1 = 13,0, 7,2 Гц, 1Н), 2,10 (44,1 = 13,1, 8,7 Гц, 1Н), 2,76 (4,1 = 11,0 Гц, 1Н), 2,90 (4,1= 11,0 Гц, 1Н), 3,15 (8, ЗН), 3,53 (т, 4Н), 3,83 (44,1 = 8,8, 7,2 Гц, 1Н), 4,18 (ς4,1 = 7,1, 1,6 Гц, 2Н), 5,56 (8, 1Н), 6,67 (ς, 1 = 7,1 Гц, 1Н), 7,66 (4,1 = 8,2 Гц, 2Н), 7,74 (т, 2Н), 7,89 (т, 2Н), 8,02 (т, 2Н)
63ш 'Н ЯМР (400 МГц, МеОН-44): δ ррт 1,26 (1,1 = 7,1 Гц, ЗН), 1,51 (41,1 = 10,8, 5,6 Гц, 4Н), 1,73 (44,1 = 13,1, 7,2 Гц, 1Н), 2,08 (44,1 = 13,1, 8,8 Гц, 1Н), 2,40 (8, ЗН), 2,74 (4,1 = 11,0 Гц, 1Н), 2,88 (4,1 = 11,0 Гц, 1Н), 3,15 (8, ЗН), 3,53 (т, 4Н), 3,81 (44,1 = 8,8, 7,2 Гц, 1Н), 4,18 (ς4,1 = 7,2, 1,7 Гц, 2Н), 5,74 (8, 1Н), 6,43 (4,1 = 2,4 Гц, 1Н), 6,85 (ς, 1 = 6,6 Гц, 1Н), 7,76 (44,1 = 1,7, 0,6 Гц, 1Н), 7,83 (т, 2Н), 7,95 (т, 2Н), 8,03 (т, ЗН)
63ΐν 'Н ЯМР (400 МГц, МеОН-44): δ ррт 1,05 (1,1 = 7,4 Гц, ЗН), 1,26 (т, ЗН), 1,49 (41,1 = 10,7, 5,7 Гц, 4Н), 1,78 (т, ЗН), 2,08 (44,1 = 13,1, 8,8 Гц, 1Н), 2,25 (4,1 =
- 248 032304
14,0 Гц, 1Н), 2,39 (8, ЗН), 2,75 (Η, 1 = 11,0 Гц, 1Н), 2,88 (Η, 1 = 11,0 Гц, 1Н), 3,53 (ш, 4Н), 3,83 (1,1 = 8,0 Гц, 1Н), 3,95 (1,1 = 6,4 Гц, 2Н), 4,18 (ςά, 1 = 7,1, 1,6 Гц, 2Н), 5,76 (8, 1Н), 6,41 (Η, 1 = 2,3 Гц, 1Н), 6,75 (1,1 = 6,7 Гц, 1Н), 6,98 (ш, 2Н), 7,58 (ш, ЗН), 7,71 (ш, 2Н), 7,96 (Η, 1 = 2,4 Гц, 1Н)
63ΐχ 'Н ЯМР (400 МГц, МеОН-04): δ ррш 1,14 (1,1 = 7,0 Гц, ЗН), 1,26 (1,1 = 7,1 Гц, 7Н), 1,51 (сП, 1 = 10,8, 5,7 Гц, 4Н), 1,73 (άά, 1 = 13,0, 7,2 Гц, 1Н), 2,08 (άά, 1 = 13,0, 8,8 Гц, 1Н), 2,39 (ά, 1 = 1,7 Гц, ЗН), 2,74 (ά, 1 = 10,9 Гц, 1Н), 2,88 (ά, 1 = 11,0 Гц, 1Н), 3,31 (ά, 1 = 16,3 Гц, ЗН), 3,56 (8, 6Н), 3,81 (άά, 1 = 8,7, 7,1 Гц, 1Н), 4,18 (ш, 2Н), 5,75 (8, 1Н), 6,42 (ά, 1 = 2,4 Гц, 1Н), 6,82 (ς, 1 = 6,5 Гц, 1Н), 7,47 (άά, 1 = 8,3, 2,0 Гц, 2Н), 7,70 (ά, 1 = 1,8 Гц, 1Н), 7,79 (ш, 4Н), 8,01 (ά, 1 = 2,4 Гц, 1Н)
63ΐγ 'Н ЯМР (400 МГц, МеОН-04): δ ррш 1,26 (1,1 = 7,1 Гц, 5Н), 1,53 (сП, 1 = 9,7, 5,4 Гц, 8Н), 1,74 (άά, 1 = 13,0, 7,3 Гц, 2Н), 2,09 (άά, 1 = 13,1, 8,8 Гц, 2Н), 2,76 (ά, 1 = 11,0 Гц, 2Н), 2,91 (ά, 1 = 19,4 Гц, 7Н), 3,36 (8, 1Н), 3,53 (ш, 8Н), 3,83 (άά, 1 = 8,7, 7,2 Гц, 2Н), 4,18 (ςά, 1 = 7,1, 1,6 Гц, 4Н), 4,97 (8, 1Н), 5,55 (8, 2Н), 6,65 (ς, 1 = 7,1 Гц, 2Н), 7,62 (ά, 1 = 8,1 Гц, 4Н), 7,71 (ш, 7Н), 7,89 (ш, 4Н)
63ΐζ 'н ЯМР (400 МГц, МеОН-04): δ ррш 1,26 (1,1 = 7,1 Гц, 4Н), 1,51 (άί, 1 = 10,6, 5,5 Гц, 4Н), 1,76 (άά, 1 = 13,1, 7,3 Гц, 1Н), 2,11 (άά, 1 = 13,1, 8,8 Гц, 1Н), 2,40 (8, ЗН), 2,78 (ά, 1 = 11,1 Гц, 1Н), 2,91 (ά, 1 = 11,0 Гц, 1Н), 3,54 (ςς, 1 = 14,0, 7,5, 6,5 Гц, 4Н), 3,88 (άά, 1 = 8,7, 7,4 Гц, 1Н), 4,19 (ςά, I = 7,1, 1,7 Гц, 2Н), 5,75 (8, 1Н), 6,43 (ά, 1 = 2,4 Гц, 1Н), 6,83 (ς, 1 = 6,6 Гц, 1Н), 7,73 (ά, 1 = 1,6 Гц, 1Н), 7,84 (ш, 4Н), 7,99 (ш, ЗН)
63] а 'н ЯМР (400 МГц, ΜεΟΗ-ά4): δ ррш 1,27 (ш, 7Н), 1,53 (άί, 1 = 9,9, 5,5 Гц, 8Н), I, 77 (άά, 1 = 13,1, 7,4 Гц, 2Н), 2,17 (ш, 2Н), 2,81 (ά, 1 = 11,1 Гц, 2Н), 2,93 (ά, 1 = II, 1 Гц, 2Н), 3,33 (ά, 1 = 12,6 Гц, 1Н), 3,52 (άάί, 1 = 17,5, 11,5, 5,2 Гц, 8Н), 3,90 (άά, 1 = 8,6, 7,5 Гц, 2Н), 4,20 (ςά, 1 = 7,2, 1,7 Гц, ЗН), 5,56 (8, 2Н), 6,66 (ς, 1 = 7,1 Гц, 2Н), 7,64 (ά, 1 = 8,1 Гц, 4Н), 7,71 (ά, 1 = 8,3 Гц, 4Н), 7,79 (ш, 4Н), 7,96 (ш, 4Н)
63]Ь 'н ЯМР (400 МГц, ΜεΟΗ-ά4): δ ррш 1,27 (1,1 = 7,1 Гц, 5Н), 1,53 (άί, 1 = 9,6, 5,3 Гц, 5Н), 1,76 (άά, 1 = 13,1, 7,3 Гц, 1Н), 2,11 (άά, 1 = 13,1, 8,7 Гц, 1Н), 2,61 (ш, 7Н), 2,77 (ά, 1 = 11,0 Гц, 1Н), 2,91 (ά, 1 = 11,0 Гц, 1Н), 3,56 (ш, 8Н), 3,71 (1,1 = 4,7 Гц, 5Н), 3,85 (άά, 1 = 8,7, 7,2 Гц, 1Н), 4,19 (ςά, I = 7,1, 1,6 Гц, 2Н), 5,55 (8, 1Н), 6,66 (ς, 1 = 7,2 Гц, 1Н), 7,63 (ά, 1 = 8,1 Гц, 2Н), 7,73 (ш, 4Н), 7,91 (ш, 2Н)
63]с 'Н ЯМР (400 МГц, ΜεΟΗ-ά4): δ ррш 1,21 (άί, 1 = 33,8, 7,2 Гц, 4Н), 1,51 (άί, 1 = 10,8, 5,4 Гц, 4Н), 1,74 (άά, 1 = 13,1, 7,3 Гц, 1Н), 2,08 (ш, 1Н), 2,40 (8, ЗН), 2,58 (άί, 1 = 23,6, 5,8 Гц, 6Н), 2,75 (ά, 1 = 11,0 Гц, 1Н), 2,88 (άά, 1 = 11,0, 5,9 Гц, 1Н), 3,32 (8, 1Н), 3,57 (ш, 6Н), 3,70 (1,1 = 4,7 Гц, 4Н), 3,82 (ш, 1Н), 4,18 (ςά, 1 = 7,1, 1,7 Гц, 2Н), 5,75 (8, 1Н), 6,43 (ά, 1 = 2,4 Гц, 1Н), 6,82 (ς, 1 = 6,6 Гц, 1Н), 7,72 (ά, 1 = 1,5 Гц, 1Н), 7,81 (ш, 4Н), 7,96 (ш, 4Н)
63]ά 'Н ЯМР (400 МГц, ΜεΟΗ-ά4): δ ррш 1,26 (ίά, 1 = 7,1, 1,3 Гц, ЗН), 1,52 (άί, 1 = 9,5, 5,5 Гц, 4Н), 1,74 (άά, 1 = 13,1, 7,2 Гц, 1Н), 2,09 (άά, 1 = 13,1, 8,8 Гц, 1Н), 2,75 (ά, 1 = 11,1 Гц, 1Н), 2,89 (ά, 1 = 10,9 Гц, 1Н), 3,04 (ά, 1 = 1,3 Гц, ЗН), 3,11 (8, ЗН), 3,52 (ш, 4Н), 3,82 (ш, 1Н), 4,18 (ςί, I = 7,1, 1,4 Гц, 2Н), 5,55 (ά, I = 1,3 Гц, 1Н), 6,66 (ς, 1 = 7,1 Гц, 1Н), 7,51 (ш, 2Н), 7,68 (ш, 6Н)
633ε 'н ЯМР (400 МГц, ΜεΟΗ-ά4): δ ррш 1,27 (1,1 = 7,1 Гц, 4Н), 1,53 (άί, 1 = 9,5, 5,3 Гц, 4Н), 1,75 (άά, I = 13,0, 7,3 Гц, 1Н), 2,11 (άά, I = 13,1, 8,8 Гц, 1Н), 2,78 (1,1 = 9,8 Гц, ЗН), 2,91 (ά, 1 = 11,0 Гц, 4Н), 3,50 (ш, 7Н), 3,75 (8, 2Н), 3,85 (άά, 1 = 8,8, 7,3 Гц, 1Н), 4,19 (ςά, 1 = 7,2, 1,6 Гц, 2Н), 5,55 (8, 1Н), 6,66 (ς, 1 = 7,0 Гц, 1Н), 7,51
- 249 032304
(Ш, 2Η), 7,62 (4,1 = 8,2 Гц, 2Η), 7,72 (ш, 4Η)
63)1 'Η ЯМР (400 МГц, МеОН-44): δ ррт 1,26 (14, 1 = 7,4, 1,9 Гц, 8Н), 1,50 (4ί, 1 = 10,8, 5,8 Гц, 5Н), 1,75 (44,1 = 13,1, 7,4 Гц, 1Н), 2,10 (44,1 = 13,2, 8,9 Гц, 1Н), 2,39 (8, ЗН), 2,86 (т, 8Н), 3,26 (8, 1Н), 3,52 (т, 8Н), 3,76 (8, 2Н), 3,88 (44,1 = 8,8, 7,3 Гц, 1Н), 4,18 (4414,1 = 7,7, 5,3, 3,6, 2,0 Гц, 2Н), 4,93 (8, 2Н), 5,74 (8, 1Н), 6,43 (4,1 = 2,4 Гц, 1Н), 6,82 (ς, 1 = 6,6 Гц, 1Н), 7,51 (44,1 = 8,3, 2,0 Гц, 2Н), 7,75 (т, 7Н), 8,01 (4,1 = 2,4 Гц, 1Н)
63ί§ 'Н ЯМР (400 МГц, МеОН-44): δ ррт 1,31 (ί, 1 = 7,2 Гц, 8Н), 1,57 (8, ЮН), 1,95 (44,1 = 13,4, 8,4 Гц, 2Н), 2,37 (ί, 1 = 11,1 Гц, 2Н), 3,12 (т, 4Н), 3,61 (т, 15Н), 4,31 (т, 6Н), 5,49 (8, 1Н), 5,62 (8, 1Н), 6,25 (4,1 = 6,9 Гц, 2Н), 6,50 (ί, 1 = 6,8 Гц, 2Н), 7,31 (4,1 = 2,2 Гц, 2Н), 7,46 (44,1 = 15,4, 7,7 Гц, 4Н), 7,65 (4,1 = 8,5 Гц, 2Н), 7,79 (4,1 = 7,1 Гц, 2Н)
63ί1ι 'Н ЯМР (400 МГц, МеОН-44): δ ррт 1,26 (ί, 1 = 7,1 Гц, ЗН), 1,50 (41,1 = 10,3, 5,5 Гц, 4Н), 1,74 (44,1 = 13,1, 7,2 Гц, 1Н), 2,08 (44,1 = 13,1, 8,8 Гц, 1Н), 2,39 (8, ЗН), 2,75 (4,1 = 11,0 Гц, 1Н), 2,89 (4,1 = 11,0 Гц, 1Н), 3,53 (т, 4Н), 3,83 (т, 1Н), 3,90 (8, ЗН), 4,18 (я4,1 = 7,2, 1,6 Гц, 2Н), 5,75 (8, 1Н), 6,41 (4,1 = 2,4 Гц, 1Н), 6,78 (я, I = 6,7 Гц, 1Н), 7,17 (ί, 1 = 8,9 Гц, 1Н), 7,48 (т, 2Н), 7,61 (4,1 = 1,8 Гц, 1Н), 7,73 (т, 2Н), 7,99 (4,1 = 2,4 Гц, 1Н)
63φ 'Н ЯМР (400 МГц, МеОН-44): δ ррт 1,30 (4,1 = 11,1 Гц, 1Н), 1,51 (я, I = 6,8, 6,0 Гц, 4Н), 1,78 (44,1 = 13,0, 7,0 Гц, 1Н), 1,89 (8, 2Н), 2,07 (44,1 = 13,1, 9,1 Гц, 1Н), 2,40 (8, ЗН), 2,68 (4,1 = 11,1 Гц, 1Н), 2,95 (4,1 = 11,1 Гц, 1Н), 3,03 (8, ЗН), 3,11 (8, ЗН), 3,22 (8, 2Н), 3,45 (т, ЗН), 3,63 (я, I = 7,9, 7,5 Гц, ЗН), 5,75 (8, 1Н), 6,43 (4,1 = 2,4 Гц, 1Н), 6,82 (я, I = 6,6 Гц, 1Н), 7,53 (4,1 = 7,9 Гц, 2Н), 7,70 (т, 1Н), 7,80 (т, 4Н), 8,01 (4,1 = 2,5 Гц, 1Н)
63ϋ 'Н ЯМР (400 МГц, МеОН-44): δ ррт 1,06 (ί, 1 = 7,4 Гц, 4Н), 1,30 (ί, 1 = 7,1 Гц, ЗН), 1,57 (т, 4Н), 1,86 (т, ЗН), 2,30 (т, 1Н), 3,09 (т, ЗН), 3,54 (т, 4Н), 4,03 (ί, 1 = 6,4 Гц, 2Н), 4,27 (т, ЗН), 5,55 (8, 1Н), 6,64 (я, I = 7,2 Гц, 1Н), 7,12 (ί, 1 = 8,8 Гц, 1Н), 7,37 (т, 2Н), 7,58 (я, I = 8,4 Гц, 4Н)
63)к 'Н ЯМР (400 МГц, МеОН-44): δ ррт 1,26 (ί, 1 = 7,1 Гц, 5Н), 1,50 (41,1 = 10,2, 5,2 Гц, 4Н), 1,75 (44,1 = 13,1, 7,4 Гц, 1Н), 2,10 (44,1 = 13,1, 8,8 Гц, 1Н), 2,40 (8, ЗН), 2,78 (4,1 = 11,1 Гц, 1Н), 2,91 (4,1 = 13,6 Гц, 4Н), 3,52 (т, 4Н), 3,88 (44,1 = 8,7, 7.3 Гц, 1Н), 4,18 (я4,1 = 7,1, 1,6 Гц, 2Н), 5,75 (8, 1Н), 6,43 (4,1 = 2,4 Гц, 1Н), 6,82 (Я, I = 6,5 Гц, 1Н), 7,70 (4,1 = 1,7 Гц, 1Н), 7,78 (т, 4Н), 7,90 (т, 2Н), 8,01 (4,1 = 2.4 Гц, 1Н)
63)1 'Н ЯМР (400 МГц, МеОН-44): δ ррт 1,25 (т, 5Н), 1,54 (41,1 = 11,2, 6,0 Гц, 4Н), 1,75 (44,1 = 13,1, 7,2 Гц, 1Н), 2,11 (44,1 = 13,1, 8,8 Гц, 1Н), 2,58 (8, ЗН), 2,77 (4,1 = 11,0 Гц, 1Н), 2,91 (4,1 = 11,0 Гц, 1Н), 3,55 (к, 1 = 7,5 Гц, 4Н), 3,84 (44,1 = 8,7, 7,2 Гц, 1Н), 4,18 (я4,1 = 7,1, 1,7 Гц, 2Н), 5,58 (8, 1Н), 6,65 (я, I = 6,6 Гц, 1Н), 7,34 (4,1 = 2,2 Гц, 1Н), 7,49 (44,1 = 8,5, 2,3 Гц, 1Н), 7,73 (т, ЗН), 7,94 (444,1 = 7,9, 1,8, 1,1 Гц, 1Н), 8,32 (8, 1Н)
63ίπι 'Н ЯМР (400 МГц, МеОН-44): δ ррт 1,27 (1,1 = 7,1 Гц, 4Н), 1,54 (41,1 = 8,6, 4,8 Гц, 4Н), 1,76 (44,1 = 13,1, 7,2 Гц, 1Н), 2,11 (44,1 = 13,1, 8,8 Гц, 1Н), 2,73 (8, 7Н), 2,91 (4,1 = 10,9 Гц, 1Н), 3,55 (4р, 1 = 20,2, 7,2, 6,0 Гц, 4Н), 3,84 (44,1 = 8,7, 7,2 Гц, 1Н), 4,19 (я4,1 = 7,1, 1,6 Гц, 2Н), 5,59 (8, 1Н), 6,69 (я, I = 6,4 Гц, 1Н), 7,36 (4, 1 = 2,2 Гц, 1Н), 7,50 (44,1 = 8,5, 2,2 Гц, 1Н), 7,70 (44,1 = 13,1, 8,0 Гц, 2Н), 7,85 (т, 2Н), 8,34 (8, 1Н)
- 250 032304
63ίη 'Η ЯМР (400 МГц, МеОН-44): δ ррт 1,30 (т, ЮН), 1,52 (41,1 = 10,2, 5,7 Гц, 4Н), 1,74 (44,1 = 13,1, 7,3 Гц, 1Н), 2,08 (т, 1Н), 2,83 (т, 4Н), 3,20 (444,1 = 11,9, 6,2, 3,0 Гц, 2Н), 3,31 (8, 1Н), 3,49 (444,1 = 30,2, 13,4, 6,0 Гц, 4Н), 3,90 (4444,1 = 32,2, 15,9, 7,4, 5,0 Гц, 5Н), 4,18 (ς4,1 = 7,2, 1,5 Гц, 2Н), 4,64 (р, 1 = 6,0 Гц, 1Н), 5,52 (8, 1Н), 6,96 (т, 2Н), 7,40 (т, 2Н), 7,54 (т, 4Н)
63ίο 'Н ЯМР (400 МГц, МеОН-44): δ ррт 1,27 (т, 4Н), 1,54 (41,1 = 7,6, 4,8 Гц, 5Н), 1,76 (44,1 = 13,1, 7,3 Гц, 1Н), 2,11 (44,1 = 13,1, 8,8 Гц, 1Н), 2,77 (4,1 = 11,0 Гц, 1Н), 2,92 (4,1 = 18,5 Гц, 4Н), 3,53 (т, 4Н), 3,85 (44,1 = 8,7, 7,3 Гц, 1Н), 4,19 (ς4,1 = 7,1, 1,6 Гц, 2Н), 4,93 (8, 7Н), 5,52 (4,1 = 19,1 Гц, 1Н), 6,63 (ς, 1 = 6,7 Гц, 1Н), 7,29 (4,1 = 2,2 Гц, 1Н), 7,46 (44,1 = 8,5, 2,3 Гц, 1Н), 7,62 (т, ЗН), 7,88 (41,1 = 7,7, 1,6 Гц, 1Н), 8,37 (8, 1Н)
63ΐρ 'Н ЯМР (400 МГц, МеОН-44): δ ррт 1,26 (1,1 = 7,1 Гц, ЗН), 1,53 (41,1 = 7,7, 4,7 Гц, 4Н), 1,75 (44,1 = 13,1, 7,2 Гц, 1Н), 2,10 (44,1 = 13,1, 8,8 Гц, 1Н), 2,76 (4,1 = 11,0 Гц, 1Н), 2,90 (4,1= 11,0 Гц, 1Н), 3,06 (8, ЗН), 3,12 (8, ЗН), 3,51 (т, 4Н), 3,83 (44,1 = 8,7, 7,2 Гц, 1Н), 4,18 (ς4,1 = 7,1, 1,6 Гц, 2Н), 5,53 (8, 1Н), 6,70 (ς, 1 = 6,7 Гц, 1Н), 7,32 (4,1 = 2,2 Гц, 1Н), 7,56 (т, 5Н), 7,79 (8, 1Н)
63ίς 'Н ЯМР (400 МГц, МеОН-44): δ ррт 1,26 (1,1 = 7,1 Гц, 5Н), 1,46 (т, 7Н), 1,74 (44,1 = 13,1, 7,3 Гц, 1Н), 2,09 (44,1 = 13,1, 8,7 Гц, 1Н), 2,75 (4,1 = 11,0 Гц, 1Н), 2,89 (4,1 = 11,0 Гц, 1Н), 3,52 (т, 4Н), 3,82 (44,1 = 8,7, 7,2 Гц, 1Н), 4,15 (т, 4Н), 5,53 (8, 1Н), 6,62 (ς, 1 = 7,1 Гц, 1Н), 7,12 (1,1 = 8,7 Гц, 1Н), 7,38 (т, 2Н), 7,58 (я, 1 = 8,4 Гц, 4Н)
63Ε 1Н ЯМР (400 МГц, МеОН-44): δ ррт 1,26 (1,1 = 7,1 Гц, ЗН), 1,39 (1,1 = 7,0 Гц, ЗН), 1,51 (т, 4Н), 1,73 (44,1 = 13,1, 7,3 Гц, 1Н), 2,08 (44,1 = 13,1, 8,8 Гц, 1Н), 2,74 (4,1 = 11,0 Гц, 1Н), 2,88 (4,1 = 11,0 Гц, 1Н), 3,49 (411,1 = 19,6, 13,1, 6,9 Гц, 4Н), 3,82 (44,1 = 8,8, 7,3 Гц, 1Н), 4,05 (я, I = 7,0 Гц, 2Н), 4,18 (я4,1 = 7,1, 1,5 Гц, 2Н), 5,53 (8, 1Н), 6,61 (я, I = 7,1 Гц, 1Н), 6,96 (т, 2Н), 7,55 (т, 6Н)
63ί§ 'Н ЯМР (400 МГц, МеОН-44): δ ррт 1,26 (1,1 = 7,1 Гц, ЗН), 1,52 (т, 4Н), 1,75 (44,1 = 13,1, 7,3 Гц, 1Н), 2,10 (44,1 = 13,1, 8,8 Гц, 1Н), 2,76 (4,1 = 11,0 Гц, 1Н), 2,90 (4,1 = 11,0 Гц, 1Н), 3,16 (8, ЗН), 3,52 (т, 4Н), 3,83 (44,1 = 8,7, 7,3 Гц, 1Н), 4,18 (я4,1 = 7,2, 1,5 Гц, 2Н), 5,53 (8, 1Н), 6,75 (я, I = 6,7 Гц, 1Н), 7,56 (т, 5Н), 7,84 (4,1 = 1,9 Гц, 1Н), 7,99 (т, 2Н)
63)1 'Н ЯМР (400 МГц, МеОН-44): δ ррт 1,13 (1,1 = 7,2 Гц, ЗН), 1,27 (я, I = 6,8 Гц, 7Н), 1,55 (т, 4Н), 1,81 (44,1 = 13,2, 7,6 Гц, 1Н), 2,18 (44,1 = 13,2, 8,7 Гц, 1Н), 2,86 (4,1 = 11,2 Гц, 1Н), 2,98 (4,1 = 11,2 Гц, 1Н), 3,36 (я, I = 7,1 Гц, 2Н), 3,56 (т, 6Н), 3,98 (1,1 = 8,1 Гц, 1Н), 4,21 (Ч4,1 = 7,2, 1,8 Гц, 2Н), 5,54 (8, 1Н), 6,74 (я, I = 6,8 Гц, 1Н), 7,32 (4,1 = 2,2 Гц, 1Н), 7,49 (т, ЗН), 7,65 (т, ЗН)
бЗщ 'Н ЯМР (400 МГц, МеОН-44): δ ррт 1,04 (44,1 = 6,8, 1,9 Гц, 6Н), 1,26 (1,1 = 7,2 Гц, ЗН), 1,50 (41,1 = 10,7, 5,7 Гц, 4Н), 1,73 (44,1 = 13,1, 7,2 Гц, 1Н), 2,07 (444,1 = 13,0, 7,7, 4,9 Гц, 2Н), 2,39 (8, 2Н), 2,74 (4,1 = 10,9 Гц, 1Н), 2,88 (4,1 = 11,0 Гц, 1Н), 3,49 (4,1 = 7,5 Гц, 1Н), 3,56 (4,1 = 7,9 Гц, ЗН), 3,78 (т, ЗН), 4,17 (Ч4,1 = 7,1, 1,6 Гц, 2Н), 5,75 (8, 1Н), 6,41 (4,1 = 2,4 Гц, 1Н), 6,75 (я, I = 6,6 Гц, 1Н), 6,99 (т, 2Н), 7,60 (44,1 = 8,7, 1,9 Гц, ЗН), 7,72 (т, 2Н), 7,97 (4,1 = 2,4 Гц, 1Н)
63ΐν 'Н ЯМР (400 МГц, МеОН-44): δ ррт 1,04 (8, 9Н), 1,25 (1,1 = 7,1 Гц, ЗН), 1,48 (41, 1 = 10,6, 5,7 Гц, 4Н), 1,71 (44,1 = 13,1, 7,2 Гц, 1Н), 2,05 (44,1 = 13,1, 8,8 Гц, 1Н), 2,39 (8, ЗН), 2,72 (4,1 = 11,0 Гц, 1Н), 2,86 (4,1 = 11,0 Гц, 1Н), 3,52 (т, 4Н), 3,64 (8, 2Н), 3,80 (44,1 = 8,7, 7,1 Гц, 1Н), 4,17 (Ч4,1 = 7,1, 1,5 Гц, 2Н), 5,75 (8, 1Н), 6,41
- 251 032304
(4,1 = 2,3 Гц, 1Н), 6,76 (ς, 1 = 6,6 Гц, 1Н), 6,98 (ш, 2Н), 7,57 (ш, ЗН), 7,70 (ш, 2Н), 7,96 (4,1 = 2,4 Гц, 1Н)
63ίχν 'Н ЯМР (400 МГц, МеОН-44): δ ррт 1НЯМР (МеОН-44) δ: 1,29 (1,1 = 7,1 Гц, 7Н), 1,53 (§, 8Н), 1,79 (§, 2Н), 2,14 (§, 2Н), 2,81 (8, 2Н), 2,94 (4,1 = 10,8 Гц, 2Н), 3,50 (8, 7Н), 3,57 (8, 2Н), 3,90 (1,1 = 8,0 Гц, 2Н), 4,22 (ς4,1 = 7,1, 1,7 Гц, ЗН), 5,43 (8, 1Н), 6,51 (8, 1Н), 6,85 (8, 1Н), 7,25 (8, 1Н), 7,48 (4,1 = 9,7 Гц, 4Н), 7,55 (4,1 = 7,5 Гц, 2Н), 7,79 (8, 4Н), 8,13 (8, 2Н)
63ίχ 'Н ЯМР (400 МГц, МеОН-44): δ ррт 1,26 (1,1 = 7,1 Гц, ЗН), 1,49 (41,1 = 10,8, 5,8 Гц, 4Н), 1,73 (44,1 = 13,1, 7,2 Гц, 1Н), 2,03 (т, ЗН), 2,39 (8, ЗН), 2,73 (4,1 = 11,0 Гц, 1Н), 2,85 (т, ЗН), 3,53 (т, 4Н), 3,81 (44,1 = 8,7, 7,1 Гц, 1Н), 4,17 (т, 4Н), 5,75 (8, 1Н), 6,40 (4,1 = 2,3 Гц, 1Н), 6,77 (44,1 = 17,0, 7,9 Гц, 2Н), 7,36 (4ς, 1 = 4,4, 2,5 Гц, 2Н), 7,56 (4,1 = 1,8 Гц, 1Н), 7,69 (т, 2Н), 7,96 (4,1 = 2,3 Гц, 1Н)
63ίγ 'Н ЯМР (400 МГц, МеОН-44): δ 1,27 (44,1 = 7,9, 6,4 Гц, 4Н), 1,54 (41,1 = 10,7, 5,6 Гц, 4Н), 1,76 (44,1 = 13,2, 7,4 Гц, 1Н), 2,12 (44,1 = 13,1, 8,8 Гц, 1Н), 2,78 (т, ЗН), 2,92 (т, ЗН), 3,53 (т, 6Н), 3,76 (8, 2Н), 3,85 (44,1 = 8,7, 7,2 Гц, 1Н), 4,19 (ς4,1 = 7,1, 1,7 Гц, 2Н), 5,51 (4,1 = 15,6 Гц, 1Н), 6,72 (ς, 1 = 6,6 Гц, 1Н), 7,33 (4,1 = 2,2 Гц, 1Н), 7,51 (т, ЗН), 7,66 (т, 2Н), 7,79 (8, 1Н)
63ίζ 'н ЯМР (400 МГц, МеОН-44): δ 0,36 (т, 4Н), 1,27 (т, 4Н), 1,53 (41,1 = 11,2, 5,6 Гц, 4Н), 1,72 (т, 2Н), 2,13 (44,1 = 13,1, 8,8 Гц, 1Н), 2,58 (8, 2Н), 2,73 (8, 2Н), 2,80 (4,1 = 11,1 Гц, 1Н),2,93 (4,1 = 11,0 Гц, 1Н), 3,52 (444,1 = 25,7, 12,3, 6,8 Гц, 6Н), 3,76 (8, 2Н), 3,89 (44,1 = 8,7, 7,3 Гц, 1Н), 4,19 (ς4,1 = 7,1, 1,7 Гц, 2Н), 5,52 (4,1 = 17,0 Гц, 1Н), 6,71 (ς, 1 = 6,7 Гц, 1Н), 7,33 (4,1 = 2,3 Гц, 1Н), 7,57 (т, 5Н), 7,80 (8, 1Н)
63ка 'н ЯМР (400 МГц, МеОН-44): δ ррт 1,25 (1,1 = 7,1 Гц, ЗН), 1,50 (41,1 = 10,3, 5,3 Гц, 4Н), 1,73 (44,1 = 13,1, 7,3 Гц, 1Н), 2,07 (44,1 = 13,1, 8,8 Гц, 1Н), 2,41 (8, ЗН), 2,75 (4,1 = 11,0 Гц, 1Н), 2,88 (4,1 = 11,0 Гц, 1Н), 3,51 (т, 4Н), 3,82 (44,1 = 8,8, 7,2 Гц, 1Н), 4,17 (ς4,1 = 7,1, 1,6 Гц, 2Н), 5,76 (8, 1Н), 6,45 (4,1 = 2,4 Гц, 1Н), 6,88 (ς, 1 = 6,6 Гц, 1Н), 7,92 (т, ЗН), 8,07 (4,1 = 2,4 Гц, 1Н), 8,29 (т, ЗН), 8,52 (4,1 = 8,9 Гц, 1Н), 9,32 (4,1 = 5,9 Гц, 1Н)
63кЬ 'н ЯМР (400 МГц, МеОН-44): δ ррт 1,35 (1,1=7,22 Гц, 3 Н) 1,65 - 1,91 (т, 4 Н) 2,12 (44,1=13,67, 8,79 Гц, 1 Н) 2,53 (44,1=13,67, 8,79 Гц, 1 Н) 3,35 (8, 2 Н) 3,56 3,91 (т, 4 Н) 4,35 (ς4,1=7,06, 3,03 Гц, 2 Н) 4,65 (1,1=8,69 Гц, 1 Н) 6,66 (4,1=5,66 Гц, 1 Н) 7,02 (4,1=2,34 Гц, 1Н) 7,69 - 7,78 (т, 2 Н) 7,79 - 7,88 (т, 1 Н) 8,29 (4, 1=1,37 Гц, 1Н)
63кс 'Н ЯМР (400 МГц, МеОН-44): δ ррт 1,35 (1,1=7,13 Гц, 3 Н) 1,40 (8, 9 Н) 1,64 1,85 (т, 4 Н) 2,03 - 2,18 (т, 1 Н) 2,43 - 2,61 (т, 1 Н) 3,53 - 3,87 (т, 4 Н) 4,27 - 4,43 (т, 2 Н) 4,56 - 4,70 (т, 1 Н) 5,51 (8, 1 Н) 6,56 (4, 1=2,34 Гц, 1 Н) 7,30 - 7,42 (т, 1 Н) 7,53 - 7,61 (т, 1 Н) 7,69 (4,1=1,95 Гц, 2 Н) 8,01 (4,1=2,54 Гц, 1 Н)
63к4 'Н ЯМР (400 МГц, МеОН-44): δ ррт 1,22 - 1,42 (т, 9 Н) 1,51 - 1,72 (т, 4 Н) 1,90 - 2,09 (т, 1 Н) 2,33 - 2,52 (т, 1 Н) 3,09 (8, 1 Н) 3,21 (4,1=4,69 Гц, 2 Н) 3,40 - 3,72 (т, 4 Н) 4,31 (44,1=7,13, 2,25 Гц, 2 Н) 4,48 (8, 1 Н) 5,64 (8, 1 Н) 6,47 (4,1=2,34 Гц, 1 Н) 7,02 (4,1=6,64 Гц, 1 Н) 7,43 - 7,60 (т, 2 Н) 7,72 (4,1=8,59 Гц, 1 Н) 7,95 (4, 1=2,34 Гц, 1 Н)
63ке 'Н ЯМР (400 МГц, МеОН-44): δ ррт 0,68 - 0,95 (т, 2 Н) 1,05 (44,1=8,40, 2,15 Гц, 2 Н) 1,35 (1,1=7,13 Гц, 4 Н) 1,63 - 1,89 (т, 4 Н) 1,98 - 2,18 (т, 2 Н) 2,44 - 2,63 (т,
- 252 032304
1 Н) 3,78 (4,1=5,08 Гц, 4 Н) 4,35 (4,1=7,03 Гц, 2 Н) 4,63 (8, 1 Н) 6,31 (4,1=2,34 Гц, 1 Н) 7,09 (4,1=6,25 Гц, 1 Н) 7,51 - 7,67 (ш, 2 Н) 7,73 (4,1=8,20 Гц, 1 Н) 7,93 (4,1=2,54 Гц, 1 Н)
63к£ 'Н ЯМР (400 МГц, МеОН-44): δ ррт 1,35 (1,1=7,13 Гц, 4 Н) 1,74 (ушир. 8., 4 Н) 2,04 - 2,15 (т, 1 Н) 2,34 (8, 3 Н) 2,37 (8, 3 Н) 2,44 - 2,58 (т, 1 Н) 3,31 (4,1=2,34 Гц, 2 Н) 3,54 - 3,89 (т, 3 Н) 4,34 (44,1=7,13, 3,22 Гц, 2 Н) 4,61 (8, 1 Н) 6,10 (8, 1 Н) 6,51 - 6,65 (т, 1 Н) 7,03 (4,1=2,15 Гц, 1 Н) 7,28 (8, 1 Н) 7,42 - 7,50 (т, 1 Н) 7,54 (8, 1 Н) 7,76 - 7,88 (т, 2 Н) 7,90 - 8,01 (т, 1 Н) 8,33 (8, 1 Н)
63кё 'Н ЯМР (400 МГц, МеОН-44): δ ррт 1,29 (ί, 1 = 7,1 Гц, ЗН), 1,55 (8, ЗН), 1,58 (4,1 = 5,8 Гц, 1Н), 1,88 (т, 1Н), 2,29 (т, 6Н), 3,04 (т, 2Н), 3,43 (8, 2Н), 3,56 (8, 2Н), 4,24 (т, 2Н), 6,68 (ς, 1 = 6,9 Гц, 1Н), 7,17 (4,1 = 7,9 Гц, 1Н), 7,36 (т, 2Н), 7,45 (т, 1Н), 7,52 (8, 2Н), 7,53 (4,1 = 2,8 Гц, 1Н), 7,63 (44,1 = 8,2, 2,0 Гц, 1Н), 7,73 (4,1 = 8,2 Гц, 1Н)
63кЪ 'Н ЯМР (400 МГц, МеОН-44): δ ррт 1,05 (ί, 1 = 7,4 Гц, ЗН), 1,26 (14,1 = 7,1, 2,1 Гц, ЗН), 1,50 (8, ЗН), 1,53 (4,1 = 5,7 Гц, 1Н), 1,79 (т, ЗН), 2,09 (44,1 = 13,1, 8,8 Гц, 1Н), 2,75 (4,1 = 11,0 Гц, 1Н), 2,89 (4,1 = 11,0 Гц, 1Н), 3,50 (8, ЗН), 3,83 (44,1 = 8,8, 7,2 Гц, 1Н), 4,02 (ί, 1 = 6,5 Гц, 2Н), 4,17 (т, 2Н), 5,46 (8, 1Н), 6,67 (ς, 1 = 6,7 Гц, 1Н), 7,12 (ί, 1 = 8,6 Гц, 1Н), 7,40 (т, 4Н), 7,52 (8, 4Н), 7,54 (8, 1Н), 7,62 (44,1 = 8,2, 2,1 Гц, 1Н), 7,74 (4,1 = 8,3 Гц, 1Н)
63И 'Н ЯМР (400 МГц, МеОН-44): δ ррт 1,27 (ί, 1 = 7,1 Гц, ЗН), 1,53 (44,1 = 11,2, 5,2 Гц, 5Н), 1,75 (44,1 = 13,1, 7,3 Гц, 1Н), 2,10 (44,1 = 13,1, 8,8 Гц, 1Н), 2,76 (4,1 = 11,0 Гц, 1Н), 2,90 (4,1= 11,0 Гц, 1Н), 3,49 (т, 2Н), 3,51 (8, ЗН), 3,84 (44,1 = 8,7, 7,3 Гц, 1Н), 4,18 (ς4,1 = 7,1, 1,6 Гц, 2Н), 5,44 (8, 1Н), 6,66 (ς, 1 = 6,9 Гц, 1Н), 7,26 (т, 1Н), 7,45 (т, 8Н), 7,70 (4,1 = 7,2 Гц, 1Н)
63к) 'Н ЯМР (400 МГц, МеОН-44): δ ррт 1,27 (ί, 1 = 7,1 Гц, ЗН), 1,53 (44,1 = 11,0, 5,2 Гц, 4Н), 1,77 (44,1 = 13,2, 7,4 Гц, 1Н), 2,13 (44,1 = 13,1, 8,8 Гц, 1Н), 2,80 (4,1 = 11,1 Гц, 1Н), 2,93 (4,1 = 11,1 Гц, 1Н), 3,46 (т, 1Н), 3,53 (т, 2Н), 3,91 (ί, 1 = 8,1 Гц, 1Н), 4,19 (ς4,1 = 7,1, 1,4 Гц, 2Н), 5,47 (8, 1Н), 6,69 (ς, 1 = 6,9 Гц, 1Н), 7,35 (т, 1Н), 7,45 (т, 4Н), 7,54 (4,1 = 4,6 Гц, 4Н), 7,65 (т, ЗН), 7,77 (4,1 = 8,2 Гц, 1Н)
бЗкк 'Н ЯМР (400 МГц, МеОН-44): δ ррт 1,25 (ί, 1 = 7,1 Гц, ЗН), 1,51 (т, 4Н), 1,74 (44,1 = 13,1, 7,4 Гц, 1Н), 2,10 (44,1 = 13,1, 8,8 Гц, 1Н), 2,29 (4,1 = 9,9 Гц, 6Н), 2,39 (8, ЗН), 2,77 (4,1 = 11,1 Гц, 1Н), 2,90 (4,1 = 11,1 Гц, 1Н), 3,54 (ίς, 1 = 14,0, 7,9, 6,7 Гц, 4Н), 3,88 (44,1 = 8,7, 7,4 Гц, 1Н), 4,17 (т, 2Н), 5,74 (8, 1Н), 6,41 (4,1 = 2.3 Гц, 1Н), 6,77 (ς, 1 = 6,6 Гц, 1Н), 7,19 (4,1 = 7,8 Гц, 1Н), 7,36 (44,1 = 7,6, 2,1 Гц, 1Н), 7,42 (4,1 = 1,5 Гц, 1Н), 7,59 (4,1 = 1,9 Гц, 1Н), 7,72 (т, 2Н), 7,97 (4,1 = 2.4 Гц, 1Н)
63к1 'Н ЯМР (400 МГц, МеОН-44): δ ррт 1,26 (ί, 1 = 7,1 Гц, ЗН), 1,51 (44,1 = 11,1, 5,8 Гц, 5Н), 1,74 (44,1 = 13,1, 7,3 Гц, 1Н), 2,09 (44,1 = 13,1, 8,8 Гц, 1Н), 2,39 (8, ЗН), 2,76 (4,1 = 11,0 Гц, 1Н), 2,89 (4,1 = 11,0 Гц, 1Н), 3,55 (4,1 = 5,0 Гц, 4Н), 3,85 (44, 1 = 8,7, 7,2 Гц, 1Н), 4,18 (т, 2Н), 4,65 (8, 2Н), 5,78 (8, 1Н), 6,41 (4,1 = 2,4 Гц, 1Н), 6,87 (ς, I = 6,5 Гц, 1Н), 7,47 (44,1 = 10,9, 8,2 Гц, ЗН), 7,59 (т, 2Н), 7,79 (44,1 = 8,3, 2,1 Гц, 1Н), 7,93 (4,1 = 2,3 Гц, 2Н)
бЗкш 'Н ЯМР (400 МГц, МеОН-44): δ ррт 7,61 - 7,49 (т, 4Н), 7,35 - 7,27 (т, 2Н), 6,77 (44,1 = 8,4, 1,8 Гц, 1Н), 6,60 (ς, 1 = 7,3 Гц, 1Н), 5,55 - 5,46 (т, 1Н), 4,24 - 4,13 (т, 4Н), 3,83 (44,1 = 8,8, 7,2 Гц, 1Н), 2,93 - 2,71 (т, 4Н), 2,14 - 1,94 (т, ЗН), 1,74 (44, 1 = 13,1, 7,3 Гц, 1Н), 1,56 - 1,48 (т, 1Н), 1,51 (8, ЗН), 1,27 (14,1 = 7,1, 2,0 Гц, ЗН).
- 253 032304
63кп ХНЯМР (400 МГц, МеОН-64): δ ррш 8,71 (ά, I = 5,2 Гц, 2Н), 8,02 (Μ, I = 7,7, 1,7 Гц, 1Н), 7,78 - 7,68 (ш, ЗН), 7,51 (И, 1 = 7,9, 3,3 Гц, 5Н), 6,92 (ά, I = 6,5 Гц, 1Н), 5,81 (6,1 = 3,8 Гц, 2Н), 4,18 (ς6, 1 = 7,1, 1,7 Гц, 2Н), 3,83 (§, 1Н), 3,56 (§, 6Н), 3,57 -3,46 (ш, 1Н), 2,89 (6,1= 11,0 Гц, 2Н), 2,76 (6,1= 11,0 Гц, 2Н), 2,09 (66,1= 13,1, 8,9 Гц, 1Н), 1,74 (άά, ί = 13,1, 7,3 Гц, 1Н), 1,52 (66,1 = 10,9, 5,5 Гц, 5Н), 1,31 1,22 (ш, 6Н)
бЗко 'Н ЯМР (400 МГц, МеОН-64): δ ррш 8,99 (ά, I = 4,9 Гц, 2Н), 8,03 (§, 1Н), 7,73 (66,1 = 15,2, 7,7 Гц, 2Н), 7,60 - 7,48 (ш, 2Н), 5,69 (§, 1Н), 4,18 (ς, 1 = 7,1 Гц, 2Н), 3,83 (ΐ, I = 8,1 Гц, 1Н), 3,54 - 3,43 (ш, 4Н), 2,89 (ά, I = 11,1 Гц, 1Н), 2,75 (ά, I = 11,0 Гц, 1Н), 2,14-2,04 (ш, 1Н), 1,74 (66,1 = 13,0, 7,4 Гц, 1Н), 1,50 (66,1 = 10,6, 5,5 Гц, 5Н), 1,26 (1,1 = 7,2 Гц, 4Н)
бЗкр ^ЯМР (400 МГц, МеОН-64): δ ррт 7,97 (δ, 1Н), 7,76 (δ, 2Н), 7,66 (6,1 = 16,1 Гц, 2Н), 7,49 (ά, I = 7,9 Гц, 1Н), 7,25 (6,1 = 8,1 Гц, 1Н), 6,77 (ά, I = 7,1 Гц, 1Н), 6,41 (8, 1Н), 5,74 (6,1 = 2,7 Гц, 1Н), 4,68 (δ, 2Н), 4,18 (6,1 = 7,6 Гц, 2Н), 3,84 (1,1 = 8,1 Гц, 1Н), 3,56 (8, ЗН), 3,49 (δ, 1Н), 3,30 (ά, I = 3,4 Гц, 9Н), 2,89 (6,1 = 11,1 Гц, 1Н), 2,76 (6,1 = 11,0 Гц, 1Н), 2,37 (6,1 = 14,1 Гц, 5Н), 1,79- 1,69 (т, 1Н), 1,51 (6,1 = 8,8 Гц, 4Н), 1,30-1,21 (т, 4Н)
63кя ^ЯМР (400 МГц, МеОН-64): δ ррт 7,98 (δ, 1Н), 7,76 (6,1 = 5,1 Гц, 2Н), 7,63 (8, 1Н), 7,48 (6,1 = 13,3 Гц, ЗН), 6,77 (6,1 = 6,8 Гц, 1Н), 6,41 (8, 1Н), 5,74 (δ, 1Н), 4,66 (8, 2Н), 4,18 (6,1 = 7,4 Гц, 2Н), 3,82 (1,1 = 8,2 Гц, 1Н), 3,56 (8, ЗН), 3,50 (8, 1Н), 2,89 (6,1 = 11,0 Гц, 1Н), 2,75 (6,1 = 11,1 Гц, 1Н), 2,39 (δ, 6Н), 1,74 (66,1 = 13,0, 7,2 Гц, 1Н), 1,51 (8, 4Н), 1,30 - 1,22 (т, ЗН)
63кг Ή ЯМР (400 МГц, МеОН-64): δ ррт 8,43 (6,1 = 2,5 Гц, 1Н), 7,98 (6,1 = 10,3 Гц, 2Н), 7,79 (6,1 = 8,3 Гц, 1Н), 7,71 (6,1 = 8,5 Гц, 1Н), 7,63 (8, 1Н), 6,83 (66,1 = 19,6, 7,7 Гц, 2Н), 6,42 (6,1 = 2,3 Гц, 1Н), 5,74 (8, 1Н), 4,35 (ς, 1 = 7,0 Гц, 2Н), 4,17 (ς, 1 = 7,1 Гц, 2Н), 3,55 (8, ЗН), 3,48 (6,1 = 13,0 Гц, 1Н), 2,88 (6,1 = 11,0 Гц, 1Н), 2,74 (6,1 = 11,0 Гц, 1Н), 2,39 (8, ЗН), 2,07 (άά, I = 13,0, 8,9 Гц, 1Н), 1,73 (άά, I = 13,0, 7,2 Гц, 1Н), 1,50 (6,1 = 8,3 Гц, 4Н), 1,38 (1,1 = 7,1 Гц, ЗН), 1,26 (1,1 = 7,2 Гц, ЗН).
63к§ Ή ЯМР (400 МГц, МеОН-64): δ ррт 8,46 (δ, 1Н), 7,99 (8, 2Н), 7,83 - 7,69 (т, 2Н), 7,64 (8, 1Н), 6,80 (6,1 = 5,3 Гц, 1Н), 6,42 (δ, 1Н), 5,74 (δ, 1Н), 4,18 (6,1 = 7,3 Гц, 2Н), 3,94 (ά, I = 2,7 Гц, ЗН), 3,86 (ί, I = 8,1 Гц, 1Н), 3,56 (8, ЗН), 3,50 (δ, 1Н), 2,91 (6,1 = 11,0 Гц, 1Н), 2,77 (6,1 = 11,6 Гц, 1Н), 2,39 (6,1 = 2,7 Гц, ЗН), 2,10 (ί, 1 = 10,9 Гц, 1Н), 1,80- 1,70 (т, 1Н), 1,51 (8, 4Н), 1,26 (66,1 = 8,3, 5,7 Гц, ЗН).
63к1 'Н ЯМР (400 МГц, МеОН-64): δ ррт 7,67 (6,1 = 8,5 Гц, 1Н), 7,44 (666,1 = 8,0, 4,8, 2,6 Гц, 2Н), 7,32 - 7,24 (т, 2Н), 7,07 (66,1 = 8,4, 2,5 Гц, 1Н), 6,99 (6,1 = 7,6 Гц, 1Н), 6,76 (ς, I = 6,9 Гц, 1Н), 5,51 (8, 1Н), 4,27 (66,1 = 7,0, 2,0 Гц, 1Н), 4,25 4,13 (т, 4Н), 3,76 (δ, 2Н), 3,58 (8, 2Н), 3,51 (6,1 = 14,9 Гц, 2Н), 3,42 (8, ЗН), 3,08 (6,1 = 11,4 Гц, 1Н), 2,99 (6,1 = 11,4 Гц, 1Н), 2,28 (66,1 = 13,3, 8,7 Гц, 1Н), 1,88 (66,1 = 13,3, 8,0 Гц, 1Н), 1,57 (р, 1 = 5,4 Гц, 4Н), 1,29 (1,1 = 7,1 Гц, ЗН)
63ки 'Н ЯМР (400 МГц, МеОН-64): δ ррт 8,97 (6,1 = 1,5 Гц, 1Н), 8,80 (66,1 = 2,6, 1,5 Гц, 1Н), 8,71 (6,1 = 2,6 Гц, 1Н), 7,77 (6,1 = 8,3 Гц, 1Н), 7,64 - 7,55 (т, 1Н), 6,87 (ς, 1 = 6,7 Гц, 1Н), 5,62 (δ, 1Н), 4,23 - 4,13 (т, 2Н), 3,82 (66,1 = 8,7, 7,2 Гц, 1Н), 3,60 - 3,42 (т, ЗН), 2,89 (6,1 = 11,0 Гц, 1Н), 2,75 (6,1 = 11,0 Гц, 1Н), 2,09 (66,1 = 13,1, 8,7 Гц, 1Н), 1,74 (66,1 = 13,1, 7,2 Гц, 1Н), 1,51 (61,1 = 10,9, 5,6 Гц, ЗН), 1,26 (1,1 = 7,1 Гц, 2Н)
Пример 64а. (8)-Октил-8-(2-амино-6-((К)-1 -(4-хлор-2-(3 -метил-1Н-пиразол-1 -ил)фенил)-2,2,2трифторэтокси)пиримидин-4-ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3-карбоксилат
В колбу, снабженную ловушкой Дина-Старка, вносили (28)-8-[2-амино-6-[(1К)-1-[4-хлор-2-(3метилпиразол-1-ил)фенил]-2,2,2-трифторэтокси]пиримидин-4-ил]-3,8-диазаспиро[4.5]декан-2-карбоновую кислоту (1 г, 1,78 ммоль), толуол (25 мл), н-толуолсульфоновой кислоты моногидрат (336 мг, 1,77 ммоль) и н-октанол (690 мг, 5,30 ммоль). Реакционную смесь нагревали до кипения с обратным холодильником в течение 48 ч, охлаждали до КТ и концентрировали под вакуумом. Очистка на 120 г картридже с диоксидом кремния 1§со КеШ8ер (СН2С12/МеОНЖН4ОН) позволила получить указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества белого цвета.
В соответствии с приведенной ниже общей схемой следующие соединения согласно примерам, приведенным в табл. 19а, получали, как описано выше для (8)-октил-8-(2-амино-6-((К)-1-(4-хлор-2-(3метил-1Н-пиразол-1-ил)фенил)-2,2,2-трифторэтокси)пиримидин-4-ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3-карбоксилата (пример 64а) с использованием соответствующего спирта.
- 254 032304
Таблица 19а
се3 ν^ν νη2
№ прим. К Название по СА8 ЖХМС (МН+)
64а (8)-Октил-8-(2-амино-6-((К.)-1-(4-хлор-2-(3-метил-ΙΗпиразол-1-ил)фенил)-2,2,2-трифторэтокси)пиримидин4-ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3-карбоксилат 679,2
64Ь (8)-циклопентил-8-(2-амино-6-((К)-1-(4-хлор-2-(3метил-1 Н-пиразол- 1-ил)фенил)-2,2,2трифторэтокси)пиримидин-4-ил)-2,8диазаспиро[4.5]декан-3-карбоксилат 635,1
64с ί (8)-пентил-8-(2-амино-6-((К)-1-(4-хлор-2-(3-метил- ΙΗпиразол- 1-ил)фенил)-2,2,2-трифторэтокси)пиримидин4-ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3-карбоксилат 637
646 а (8)-циклогексил-8-(2-амино-6-((К)-1-(4-хлор-2-(3метил-1 Н-пиразол- 1-ил)фенил)-2,2,2трифторэтокси)пиримидин-4-ил)-2,8диазаспиро[4.5]декан-3-карбоксилат 648
64е (8)-пропил-8-(2-амино-6-((К)-1-(4-хлор-2-(3-метил-ΙΗпиразол-1-ил)фенил)-2,2,2-трифторэтокси)пиримид ин4-ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3-карбоксилат 608
64£ (8)-неопентил-8-(2-амино-6-((К)-1-(4-хлор-2-(3-метил1Н-пиразол-1-ил)фенил)-2,2,2трифторэтокси)пиримидин-4-ил)-2,8диазаспиро[4.5]декан-3-карбоксилат 636
64§ (8)-бутил-8-(2-амино-6-((К)-1-(4-хлор-2-(3-метил- ΙΗпиразол- 1-ил)фенил)-2,2,2-трифторэтокси)пиримид ин4-ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3-карбоксилат 622
6411 (8)-изопропил-8-(2-амино-6-((Е.)-1-(4-хлор-2-(3-метил1Н-пиразол-1-ил)фенил)-2,2,2трифторэтокси)пиримидин-4-ил)-2,8диазаспиро[4.5]декан-3-карбоксилат 622
- 255 032304
Данные ЯМР для соединений из табл. 19а
Таблица 19Ь
№ прим. ЯМР
64а 'Н ЯМР (400 МГц, ΜεΟΗ-ά4): δ ррт 0,82 - 0,96 (т, 3 Н), 1,20 - 1,47 (т, 10 Н), 1,53 1,79 (т, 6 Н), 2,04 (άά, 1 = 13,6, 8,8 Гц, 1 Н), 2,38 (§, 3 Н), 2,49 (άά, 1 = 13,6, 8,8 Гц, 1 Н), 3,28 (8, 2 Н), 3,42 - 3,85 (т, 4 Н), 4,16 - 4,39 (т, 2 Н), 4,60 (1,1 = 8,8 Гц, 1 Н), 5,81 (8, 1 Н), 6,42 (ά, 1 = 2,2 Гц, 1 Н), 6,85 (ς, 1 = 6,6 Гц, 1 Н), 7,46 - 7,60 (т, 2 Н), 7,71 (ά, 1 = 8,3 Гц, 1 Н), 7,93 (ά, 1 = 2,4 Гц, 1 Н)
64Ь 'Н ЯМР (400 МГц, ΜεΟΗ-ά4): δ ррт 1,50 - 2,10 (т, 13 Н), 2,38 (8, 3 Н), 2,45 (άά, 1 = 13,6, 8,8 Гц, 1 Н), 3,27 (ά, 1 = 1,2 Гц, 2 Н), 3,43 - 3,76 (т, 4 Н), 4,55 (1,1 = 8,7 Гц, 1 Н), 5,26 - 5,39 (т,1 Н), 5,74 (8, 1 Н), 6,42 (ά, 1 = 2,3 Гц, 1 Н), 6,83 (ς, 1 = 6,6 Гц, 1 Н), 7,45 - 7,59 (т, 2 Н), 7,71 (ά, 1 = 8,4 Гц, 1 Н), 7,93 (ά, 1 = 2,3 Гц, 1 Н)
64с 'Н ЯМР (400МГц, ΜεΟΗ-ά4): δ ррт 0,94 (ί, 1=7,2Гц, ЗН), 1,35-1,39 (т, 4Н), 1,521,56 (т, 4 Н), 1,64-1,71 (т, 2Н), 1,74 - 1,79 (т, 1Н), 2,08-2,14 (т, 1Н), 2,40 (8, 3 Н), 2,77 (ά, 1=10,8 Гц ,1Н), 2,92 (ά, 1=10,8 Гц, 1Н), 3,48-3,58 (т, 4 Н), 3,83-3,87 (т, 1Н), 4,13-4,18 (т, 2Н), 5,69 (8, 1 Н), 6,43 (ά, 1=2,0 Гц, 1Н), 6,81-6,86 (т, 1Н), 7,51-7,55 (т, 2Н), 7,72 (ά, 1=8,4 Гц, 1Н), 7,95 (ά, 1=2,0 Гц, 1Н)
64ά ПЯМР (400МГц, ΜεΟΗ-ά4): δ ррт 1,31-1,56 (т, ЮН), 1,75-1,80 (т, ЗН), 1,85 - 1,89 (т, 2Н), 2,08-2,13 (т, 1Н), 2,39 (8, ЗН), 2,76 (ά, 1=10,8 Гц ,1 Н), 2,93 (ά, 1=10,8 Гц, 1Н), 3,50-3,58 (т, 4Н), 3,81-3,84 (т, 1Н), 4,77-4,83 (т, 1Н), 5,69 (8, 1 Н), 6,42 (ά, 1=2,0 Гц, 1Н), 6,81-6,86 (т, 1Н), 7,51-7,55 (т, 2Н), 7,72 (ά, 1=8,4 Гц, 1Н), 7,95 (ά, 1=2,4 Гц, 1Н)
64ε 'Н ЯМР (400МГц, ΜεΟΗ-ά4): δ ррт 0,98 (1,1=7,6Гц, ЗН), 1,54-1,59 (т, 4 Н), 1,66 (т, 2Н), 1,81 - 1,86 (т, 1Н), 2,17-2,23 (т, 1Н), 2,40 (8, ЗН), 2,89 (ά, 1=11,2 Гц ,1Н), 3,00 (ά, 1=11,2 Гц, 1Н), 3,47-3,62 (т, 4Н), 4,03 (1,1=8,0 Гц, 1Н), 4,11-4,18 (т, 2Н),
5,70 (8, 1Н), 6,43 (ά, 1=2,4 Гц, 1Н), 6,84 (ς, 1Н), 7,51-7,55 (т, 2Н), 7,73 (ά, 1=8,4 Гц, 1Н), 7,95 (ά, 1=2,4 Гц, 1Н)
64£ 'НЯМР (400МГц, ΜεΟΗ-ά4): δ ррт 0,98 (δ, 9Н), 1,50-1,58 (т, 4 Н), 1,77-1,82 (т, 1Н), 2,12-2,17 (т, 1Н), 2,40 (δ, ЗН), 2,79 (ά, 1=11,2 Гц ,1Н), 2,94 (ά, 1=11,2 Гц, 1Н), 3,52-3,58 (т, 4Н), 3,83-3,93 (т, ЗН), 5,70 (δ, 1 Н), 6,43 (ά, 1=2,4 Гц, 1Н), 6,81-6,86 (т, 1Н), 7,52-7,55 (т, 2Н), 7,73 (ά, 1=8,4 Гц, 1Н), 7,95 (ά, 1=2,4 Гц, 1Н)
64§ 'Н ЯМР (400МГц, ΜεΟΗ-ά4): δ ррт 0,95 (1,1=7,6Гц, ЗН), 1,37-1,43 (т, 2Н), 1,501,54 (т, 4Н), 1,60-1,67 (т, 2Н), 1,72-1,77 (т, 1Н), 2,06-2,12 (т, 1Н), 2,38 (8, 3 Н), 2,75 (ά, 1=11,2 Гц ,1 Н), 2,90 (ά, 1=11,2 Гц, 1Н), 3,45-3,58 (т, 4 Н), 3,83-3,86 (т, 1Н), 4,10-4,20 (т, 2Н), 5,67 (δ, 1Н), 6,40 (ά, 1=2,4 Гц, 1Н), 6,80-6,85 (т, 1 Н), 7,50-7,53 (т, 2Н), 7,71 (ά, 1=8,0 Гц, 1Н), 7,93 (ά, 1=2,0 Гц, 1Н)
6411 'Н ЯМР (400МГц, ΜεΟΗ-ά4): δ ррт 0,85 (ά, 1=6,8Гц, 6Н), 1,42-1,47 (т, 4Н), 1,68- 1,73 (т, 1Н), 1,82-1,89 (т, 1Н), 2,05-2,10 (т, 1Н), 2,28 (8, ЗН), 2,74 (ά, 1=11,2 Гц,1 Н), 2,87 (ά, 1=11,2 Гц, 1Н), 3,37-3,48 (т, 4Н), 3,81-3,91 (т, ЗН), 5,58 (δ, 1Н), 6,30 (ά, 1=2,0 Гц, 1Н), 6,70-6,75 (т, 1 Н), 7,40-7,43 (т, 2Н), 7,60 (ά, 1=8,4 Гц, 1Н), 7,83 (ά, 1=2,4 Гц, 1Н)
Пример б5а. (8)-трет-Бутил-8-(2-амино-б-((К)-1-(4-хлор-2-(3-метил-1Н-пиразол-1-ил)фенил)-2,2,2трифторэтокси)пиримидин-4-ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3-карбоксилат
Стадия 1.
К смеси (8)-8-(2-амино-б-((К)-1 -(4-хлор-2-(3-метил-1 Н-пиразол-1 -ил)фенил)-2,2,2-трифторэтокси)пиримидин-4-ил)-2-((бензилокси)карбонил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3-карбоновой кислоты (2,8 г, 4,1 ммоль) в 1-ВиОН (50 мл) добавляли ВОС2О (3,5 г, 1б,5 ммоль) и ΏΜΆΡ (0,201 г, 1,65 ммоль) и полученную реакционную смесь нагревали до 50°С в течение 45 мин. Далее реакционную смесь охлаждали до КТ и концентрировали под вакуумом. Очистка на 220-г картридже с диоксидом кремния Пео КеФ8ер (ЕЮАс/гептан) позволила получить (8)-2-бензил-3-трет-бутил-8-(2-амино-б-((К)-1 -(4-хлор-2-(3-метил1Н-пиразол-1-ил)фенил)-2,2,2-трифторэтокси)пиримидин-4-ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-2,3-дикарбоксилат в виде твердого вещества грязно-белого цвета.
Стадия 2.
К раствору (8)-2-бензил-3-трет-бутил-8-(2-амино-б-((К)-1 -(4-хлор-2-(3-метил-1 Н-пиразол-1 ил)фенил)-2,2,2-трифторэтокси)пиримидин-4-ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-2,3-дикарбоксилата (1,35 г,
1,7 ммоль) в ЕЮАс (130 мл) добавляли 5% (мас./мас.) Ρά/С (130 мг). Раствор дегазировали, подвергали действию 1 атм Н2 (баллон) и перемешивали при КТ в течение 3,5 ч. Далее полученные твердые вещества отфильтровывали через целит, промывали смесью ЕЮАс/метанол и фильтрат концентрировали под вакуумом. Очистка на 220-г картридже с диоксидом кремния Тзсо Кеб18ер (СН2С12/МеОН/ЛН4ОН) позво- 25б 032304 лила получить указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества грязно-белого цвета.
Используя приведенную ниже общую схему, следующие соединения согласно примерам, приведенным в табл. 20а, получали, как описано выше для (8)-трет-бутил-8-(2-амино-6-((К)-1-(4-хлор-2-(3метил-1Н-пиразол-1-ил)фенил)-2,2,2-трифторэтокси)пиримидин-4-ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3-карбоксилата (пример 65).
Таблица 20а
νη2
№ прим. Аг Название по СА8 ЖХМС (МН+)
65а А (8)-/77рс'/77-бутил-8-(2-амино-6-((К)-1-(4-хлор-2-(3метил-1 Н-пиразол-1 -ил)фенил)-2,2,2трифторэтокси)пиримидин-4-ил)-2,8- д иазаспиро[4.5 ] декан-3 -карбоксилат 623
65Ь (8)-/77/?с'/77-бутил-8-(2-амино-6-((К)-2,2,2-трифтор-Г (2-(3-метил-1 Н-пиразол-1 -ил)-4пропилфенил)этокси)пиримидин-4-ил)-2,8- д иазаспиро[4.5 ] декан-3 -карбоксилат 630
65с (8)-«7/?е«7-бутил-8-(2-амино-6-((К.)-1-(3',4'-диметил3-(3 -метил-1 Н-пиразол-1 -ил)- [1,1 '-бифенил] -4-ил)2,2,2-трифторэтокси)пиримидин-4-ил)-2,8- д иазаспиро[4.5 ] декан-3 -карбоксилат 693
656 Ф Ύ (8)-»7/?е»7-бутил-8-(2-амино-6-((К)-2,2,2-трифтор-1(4'-изопропокси-3-(3-метил- 1Н-пиразол- 1-ил)-[ 1, Гбифенил]-4-ил)этокси)пиримидин-4-ил)-2,8д иазаспиро[4.5 ] декан-3 -карбоксилат 722
Таблица 20Ь
Данные ЯМР для соединений из табл. 20а
№ прим. ЯМР
65а 'Н ЯМР (400 МГц, МеОН-64): δ ррт 1,54 (§, 9 Н), 1,57 - 1,72 (т, 4 Н), 2,02 (άά, 1
- 257 032304
= 13,62, 8,44 Гц, 1 Н), 2,38 (§, 3 Н), 2,40 - 2,47 (т, 1 Н), 3,18 - 3,37 (т, 2 Н), 3,47 3,75 (т, 4 Н), 4,49 (1,1 = 8,61 Гц, 1 Н), 5,76 (§, 1 Н), 6,42 (ά, ί = 2,34 Гц, 1 Н), 6,84 (ς, 1 = 6,57 Гц, 1 Н), 7,46 - 7,59 (т, 2 Н), 7,71 (ά, 1 = 8,35 Гц, 1 Н), 7,93 (4,1 = 2,39 Гц, 1 Н)
65Ь 'Н ЯМР (400 МГц, МеОН-44): δ ррт 0,96 (1, 1=7,35 Гц, 3 Н) 1,53 (§, 9 Н) 1,56 - 1,77 (т, 6 Н) 1,99 (44,1=13,52, 8,25 Гц, 1 Н) 2,37 - 2,42 (т, 4 Н) 2,59 - 2,73 (т, 2 Н) 3,14 - 3,29 (т, 2 Н) 3,45 - 3,74 (т, 4 Н) 4,43 (1,1=8,47 Гц, 1 Н) 5,72 (§, 1 Н) 6,38 (4,1=2,29 Гц, 1 Н) 6,72 (я, 1=6,74 Гц, 1 Н) 7,23 (4,1=1,61 Гц, 1 Н) 7,33 (44, 1=8,10, 1,61 Гц, 1 Н) 7,63 (4,1=8,10 Гц, 1 Н) 7,85 (4,1=2,34Гц, 1 Н)
65с ХНЯМР (400 МГц, МеОН-44): δ ррт .49 (§, 4 Н) 1,50 (§, 5 Н) 1,53 - 1,64 (т, 4 Н) 1,90 - 2,01 (т, 1 Н) 2,27 (§, 3 Н) 2,30 (§, 3 Н) 2,31 - 2,37 (т, 1 Н) 2,38 (§, 3 Н) 3,09 - 3,25 (т, 2 Н) 3,43 - 3,70 (т, 4 Н) 4,32 - 4,42 (т, 1 Н) 5,74 (§, 1 Н) 6,39 (4,1=2,29 Гц, 1 Н) 6,75 (я, 1=6,67 Гц, 1 Н) 7,19 (4,1=7,91 Гц, 1 Н) 7,36 (44,1=7,81, 1,81 Гц, 1 Н) 7,42 (8, 1 Н) 7,58 (δ, 1 Н) 7,68 - 7,78 (т, 2 Н) 7,93 (4,1=2,29 Гц, 1 Н)
654 ХНЯМР (400 МГц, МеОН-44): δ ррт 1,31 (4,1=6,05 Гц, 6 Н) 1,50 (§, 4 Н) 1,51 (§, 5 Н) 1,55 - 1,70 (т, 4 Н) 1,92 - 2,06 (т, 1 Н) 2,38 (8, 3 Н) 2,39 - 2,48 (т, 1 Н) 3,16 - 3,27 (т, 2 Н) 3,47 - 3,75 (т, 4 Н) 4,46 (1,1=8,64 Гц, 1 Н) 4,63 (41,1=12,10, 6,05 Гц, 1 Н) 5,85 (8, 1 Н) 6,39 (4,1=2,29 Гц, 1 Н) 6,76 (я, 1=6,62 Гц, 1 Н) 6,97 (4, 1=8,79 Гц, 2 Н) 7,55 - 7,63 (т, 3 Н) 7,67 - 7,77 (т, 2 Н) 7,93 (4,1=2,29 Гц, 1 Н)
Пример 66а. (8)-2-(Диметиламино)этил-8-(2-амино-6-((К)-1 -(4-хлор-2-(3 -метил-1Н-пиразол-1 ил)фенил)-2,2,2-трифторэтокси)пиримидин-4-ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3-карбоксилат
Стадия 1.
К смеси (8)-8-(2-амино-6-((К)-1-(4-хлор-2-(3-метил-1Н-пиразол-1-ил)фенил)-2,2,2-трифторэтокси)пиримидин-4-ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3-карбоновой кислоты (85 мг, 0,16 ммоль) в ТГФ (10 мл) добавляли ВОС2О (4 г, 18,6 ммоль) в ТГФ (10 мл) и полученную реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 16 ч. Далее реакционную смесь разбавляли посредством СН2С12, охлаждали до 0°С и доводили рН до значения 2 посредством 2н. НС1. Далее реакционную смесь подвергали экстракции посредством СН2С12 и концентрировали под вакуумом с получением (8)-8-(2-амино-6-((К)-1-(4-хлор-2-(3-метил1Н-пиразол-1-ил)фенил)-2,2,2-трифторэтокси)пиримидин-4-ил)-2-(трет-бутоксикарбонил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3-карбоновой кислоты в виде твердого вещества грязно-белого цвета, которое использовали непосредственно без дополнительной очистки.
Стадия 2.
К раствору (8)-8-(2-амино-6-((К)-1-(4-хлор-2-(3-метил-1Н-пиразол-1-ил)фенил)-2,2,2-трифторэтокси)пиримидин-4-ил)-2-(трет-бутоксикарбонил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3-карбоновой кислоты (1,6 г, 2,45 ммоль) в ДМФА (24 мл) добавляли (2-хлорэтил)диметиламина гидрохлорид (535 мг, 3,7 ммоль) и К2СО3 (1,0 г, 7,4 ммоль) и реакционную смесь нагревали при 65°С в течение 16 ч. Далее реакционную смесь охлаждали до КТ, распределяли между ЕЮАс и водой и проводили экстракцию. Объединенные органические слои промывали солевым раствором, сушили над Иа28О4, фильтровали и концентрировали под вакуумом. Очистка посредством препаративной колоночной ВЭЖХ (СН2С12/МеОНМН4ОН) позволила получить (8)-2-трет-бутил-3-(2-(диметиламино)этил) 8-(2-амино-6-((К)-1-(4-хлор-2-(3-метил-1Нпиразол-1-ил)фенил)-2,2,2-трифторэтокси)пиримидин-4-ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-2,3-дикарбоксилат в виде твердого вещества грязно-белого цвета.
Стадия 3.
К раствору (8)-2-трет-бутил-3-(2-(диметиламино)этил) 8-(2-амино-6-((К)-1-(4-хлор-2-(3-метил-1Нпиразол-1-ил)фенил)-2,2,2-трифторэтокси)пиримидин-4-ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-2,3-дикарбоксилата (1,4 г, 1,86 ммоль) в СН2С12 (9 мл) добавляли ТФУ (4,5 мл) и полученную реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 2 ч. Далее реакционную смесь концентрировали под вакуумом, а остаток распределяли между СН2С12 и водным раствором ИаНСО3 и проводили экстракцию. Объединенные органические слои промывали солевым раствором, сушили над Иа28О4 и концентрировали под вакуумом. Очистка посредством препаративной колоночной ВЭЖХ (СН2С12/ЕЮН/ЛН4ОН) позволила получить указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества грязно-белого цвета.
В соответствии с приведенной ниже общей схемой соединения согласно следующим примерам, приведенным в табл. 21а, получали, как описано выше для (8)-2-(диметиламино)этил-8-(2-амино-6-((К)-1-(4-хлор-2-(3метил-1 Н-пиразол-1 -ил)фенил)-2,2,2-трифторэтокси)пиримидин-4-ил)-2,8-диазаспиро [4.5]декан-3 -карбоксилата (пример 66а) с использованием соответствующего алкилирующего агента.
- 258 032304
Таблица 21а
СЕз Ν^Ν νη2
№ прим. к к1 κζ Название по СА8 ЖХМС (МН+)
66а н 1 г- н (8 )-2-(диметиламино)этил- 8-(2-амино6-((К)-1 -(4-хлор-2-(3-метил- 1Нпиразол-1 -ил)фенил)-2,2,2трифторэтокси)пиримидин-4-ил)-2,8диазаспиро [4.5] декан-3-карбоксилат 638
66Ь н 1 г- Эг О (8 )-2-(диметиламино) -2-оксоэтил- 8-(2амино-6-((К)-1 -(4-хлор-2-(3-метил- 1Нпиразол-1 -ил)фенил)-2,2,2трифторэтокси)пиримидин-4-ил)-2,8диазаспиро [4.5] декан-3-карбоксилат 652
66с н Е° н (8)-2-(((К)-2-амино-3метилбутаноил)окси)этил-8-(2-амино6-((К)-1 -(4-хлор-2-(3-метил- 1Нпиразол-1 -ил)фенил)-2,2,2трифторэтокси)пиримидин-4-ил)-2,8диазаспиро[4.5]декан-3-карбоксилат 710
666 н Ο^Ό н (8)-2-(пивалоилокси)этил-8-(2-амино-6- ((К)- 1-(4-хлор-2-(3-метил- 1Н-пиразол- 1 -ил)фенил)-2,2,2трифторэтокси)пиримидин-4-ил)-2,8диазаспиро[4.5]декан-3-карбоксилат 695
- 259 032304
Таблица 21Ь
Данные ЯМР для соединений из табл. 21а
№ прим. ЯМР
66а ΉЯМР (400 МГц, ДМСО-46): δ ррт 1,59 (4,1=5,08 Гц, 4 Н) 2,00 (44,1=13,15, 9,84 Гц, 1 Н) 2,22 - 2,38 (т, 4 Н) 2,77 (4,1=3,37 Гц, 6 Н) 3,14 (ушир. §., 2 Н) 3,41 (ушир. 8., 2 Н) 3,60 (ушир. 8., 2 Н) 4,45 (44,1=5,71, 3,90 Гц, 1 Н) 4,49 - 4,68 (т, 2 Н) 5,90 (ушир. 8., 1 Н) 6,39 (4,1=2,39 Гц, 1 Н) 7,15 (4,1=5,86 Гц, 1 Н) 7,53 - 7,73 (т, 3 Н) 8,14 (4,1=2,39 Гц, 1 Н) 9,65 (ушир. 8., 1 Н) 10,59 (ушир. 8., 1 Н), 10,80 (ушир. 8., 1 Н).
66Ь ΉЯМР (400 МГц, ДМСО-46): δ ррт 1,46 - 1,77 (т, 4 Н) 2,11 (44,1=13,42, 8,40 Гц, 1 Н) 2,31 (8, 3 Н) 2,38 (44,1=13,42, 9,08 Гц, 1 Н) 2,78 - 2,88 (т, 3 Н) 2,89 - 2,98 (т, 3 Н) 3,16 (ушир. 8., 2 Н) 3,59 - 3,77 (т, 3 Н) 4,65 (1,1=6,17 Гц, 1 Н) 4,83 - 4,97 (т, 1 Н) 5,00 - 5,12 (т, 1 Н) 6,03 (ушир. 1 Н) 6,42 (4,1=2,29 Гц, 1 Н) 7,20 (4,1=5,47 Гц, 1 Н) 7,57 - 7,76 (т, 3 Н) 8,17 (4,1=2,34 Гц, 1 Н) 9,22 (4,1=4,44 Гц, 1 Н) 10,63 (ушир. 8., 1 Н).
66с 'Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-46): δ ррт 0,98 (44,1=15,52, 6,93 Гц, 6 Н) 1,46 - 1,70 (т, 4 Н) 1,94 (44,1=13,15, 9,64 Гц, 1 Н) 2,20 (14,1=6,91, 4,88 Гц, 1 Н) 2,26 - 2,38 (т, 4 Н) 3,14 (ушир. 8., 2 Н) 3,51 (ушир. 8., 2 Н) 3,58 - 3,70 (т, 3 Н) 3,88 (ушир. 8., 1 Н) 4,29 - 4,49 (т, 4 Н) 4,55 (ушир. 8., 1 Н) 5,84 (ушир. 8., 1 Н) 6,42 (4,1=2,34 Гц, 1 Н) 7,16 (4,1=5,66 Гц, 1 Н) 7,50 - 7,76 (т, 3 Н) 8,17 (4,1=2,34 Гц,1 Н) 8,66 (ушир. 8., 3 Н) 9,47 (ушир. 8., 1 Н) 10,52 - 10,84 (т, 1 Н).
664 'НЯМР (400 МГц, ДМСО-46): δ ррт 1,11 - 1,18 (т, 9 Н) 1,48 (в, 3 Н) 1,54- 1,72 (т, 4 Н) 1,74 - 2,01 (т, 1 Н) 2,22 - 2,43 (т, 4 Н) 3,15 (4,1=3,56 Гц, 2 Н) 3,58 - 3,80 (т, 4 Н) 4,60 (4,1=5,71 Гц, 1 Н) 6,06 (ушир. 8., 1 Н) 6,42 (δ, 1 Н) 6,74 - 6,88 (т, 1 Н) 7,22 (4,1=5,47 Гц, 1 Н) 7,57 - 7,76 (т, 4 Н) 8,18 (8, 1 Н) 9,19 - 9,56 (т, 1 Н) 10,74 (ушир. 8., 1 Н).
Пример 67а. (8)-Изопропил-8-(2-амино-6-((К)-1 -(3 ',4'-диметил-3 -(3 -метил-1 Н-пиразол-1 -ил)-[1,1 'бифенил]-4-ил)-2,2,2-трифторэтокси)пиримидин-4-ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3-карбоксилат
К раствору соединения согласно примеру 1т (400 мг, 0,53 ммоль) в пропан-2-оле (5 мл) добавляли тионилхлорид (2 капли) при 0°С. Смесь нагревали до КТ и затем нагревали с обратным холодильником в течение 2 ч. Далее реакционную смесь охлаждали до КТ, концентрировали и нейтрализовывали насыщенным водным раствором ΝαΙ 1СО3 до рН 7-8. Полученный водный слой подвергали экстракции посредством СН2С12. Объединенные органические слои промывали солевым раствором, сушили над №28О4, фильтровали, концентрировали под вакуумом и очищали посредством флэш-хроматографии (0~10% МеОН в ДХМ) на силикагеле с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества белого цвета.
1Н ЯМР (400 МГц, МеОН-^): δ ррт 7,96 (ά, 1=2,3 Гц, 1Н), 7,75 (ά, 1=8,2 Гц, 1Н), 7,70 (άά, 1=8,2, 1,8 Гц, 1Н), 7,59 (ά, 1=1,8 Гц, 1Н), 7,43 (§, 1Н), 7,37 (ά, 1=7,8 Гц, 1Н), 7,19 (ά, 1=8,0 Гц, 1Н), 6,76 (ц, 1=6,8 Гц, 1Н), 6,41 (ά, 1=2,3 Гц, 1Н), 5,74 (§, 1Н), 5,01 (т, 1Н), 3,76 (άά, 1=8,7, 7,0 Гц, 1Н), 3,61-3,42 (т, 4Н), 2,88 (ά, 1=11,1 Гц, 1Н), 2,72 (ά, 1=11,0 Гц, 1Н), 2,39 (§, 3Н), 2,31 (§, 3Н), 2,29 (§, 3Н), 2,05 (άά, 1=13,1, 8,9 Гц, 1Н), 1,71 (άά, 1=13,0, 7,0 Гц, 1Н), 1,50 (т, 4Н), 1,24 (άά, 1=6,2, 3,9 Гц, 6Н). ЖХМС (МН+): 679.
В соответствии с приведенной ниже общей схемой соединения согласно следующим примерам, приведенным в табл. 22, получали, как описано выше для (8)-изопропил-8-(2-амино-6-((К)-1-(3',4'диметил-3 -(3 -метил-1Н-пиразол-1 -ил)-[1,1'-бифенил] -4-ил)-2,2,2-трифторэтокси)пиримидин-4-ил)-2,8диазаспиро[4.5]декан-3-карбоксилата (пример 67а) с использованием соответствующего спирта.
- 260 032304
Таблица 22а
№ прим. К1 Название по СА8 ЖХМС (МН+)
67Ь Ю (8)-циклопентил-8-(2-амино-6-((К)-1-(3',4'-диметил- 3-(3-метил-1Н-пиразол-Гил)-[1,Г-бифенил]-4-ил)2,2,2-трифторэтокси)пиримидин-4-ил)-2,8диазаспиро[4.5] декан-3-карбоксилат 705
67с СНз (8)-метил-8-(2-амино-6-((К)-1-(3',4'-диметил-3-(3метил- 1Н-пиразол- 1-ил)-[ 1,1'-бифенил]-4-ил)-2,2,2трифторэтокси)пиримидин-4-ил)-2,8диазаспиро[4.5] декан-3-карбоксилат 650
674 (8)-пропил-8-(2-амино-6-((К)-1-(3',4'-диметил-3-(3метил- 1Н-пиразол- 1-ил)-[ 1, Г-бифенил]-4-ил)-2,2,2трифторэтокси)пиримидин-4-ил)-2,8диазаспиро[4.5] декан-3-карбоксилат 679
Таблица 22Ь
Данные ЯМР для соединений из табл. 22
№ прим. ЯМР
67Ь 'Н ЯМР (400 МГц, МеОН-44): δ ррт 7,96 (4,1 = 2,4 Гц, 1Н), 7,75 (4, 1 = 8,2 Гц, 1Н), 7,71 (44,1 = 8,2, 1,8 Гц, 1Н), 7,60 (4,1 = 1,7 Гц, 1Н), 7,44 (§, 1Н), 7,37 (44,1 = 7,9, 1,9 Гц, 1Н), 7,20 (4,1 = 7,8 Гц, 1Н), 6,76 (я, 1 = 6,9 Гц, 1Н), 6,41 (4,1 = 2,3 Гц, 1Н), 5,74 (8, 1Н), 5,21 - 5,14 (т, 1Н), 3,76 (44,1 = 8,8, 6,9 Гц, 1Н), 3,61 - 3,42 (т, 4Н), 2,88 (4,1 = 11,0 Гц, 1Н), 2,72 (4,1 = 11,0 Гц, 1Н), 2,39 (§, ЗН), 2,31 (8, ЗН), 2,28 (8, ЗН), 2,04 (44,1 = 13,1, 8,8 Гц, 1Н), 1,87 (4,1 = 7,3 Гц, 2Н), 1,77 - 1,56 (т, 7Н), 1,50-1,45 (т, 4Н)
67с 'Н ЯМР (400 МГц, МеОН-44): δ ррт 7,96 (4,1 = 2,3 Гц, 1Н), 7,76 (4,1 = 8,3 Гц, 1Н), 7,71 (44,1 = 8,2, 1,6 Гц, 1Н), 7,60 (4,1 = 1,6 Гц, 1Н), 7,44 (§, 1Н), 7,37 (44,1 = 7,8, 1,6 Гц, 1Н), 7,20 (4,1 = 7,9 Гц, 1Н), 6,76 (я, 1 = 6,5 Гц, 1Н), 6,41 (4,1 = 2,3 Гц,
1Н), 5,74 (8, 1Н), 3,83 (1,1 = 8,0 Гц, 1Н), 3,71 (8, ЗН), 3,61 - 3,41 (т, 4Н), 2,86 (4,1 = 11,0 Гц, 1Н), 2,74 (4,1 = 11,0 Гц, 1Н), 2,39 (8, ЗН), 2,31 (§, ЗН), 2,28 (8, ЗН), 2,06 (44,1 = 13,0, 8,7 Гц, 1Н), 1,72 (44,1 = 13,0, 7,2 Гц, 1Н), 1,55 - 1,43 (т, 4Н)
674 МЯМР (400 МГц, МеОН-44): δ ррт 0,95 (т, ЗН), 1,49 (41,1 = 12,0, 6,0 Гц, 4Н), 1,69 (т, ЗН), 2,06 (44,1 = 13,1, 8,8 Гц, 1Н), 2,29 (4,1 = 10,3 Гц, 6Н), 2,39 (8, ЗН), 2,73 (4,1 = 11,0 Гц, 1Н), 2,87 (4,1 = 11,0 Гц, 1Н), 3,30 (т, 4Н), 3,51 (41,1 = 27,9, 6,6 Гц, 4Н), 3,81 (44,1 = 8,7, 7,1 Гц, 1Н), 4,08 (т, 2Н), 5,74 (8, 1Н), 6,41 (4,1 = 2,3 Гц, 1Н), 6,76 (я, 1 = 6,7 Гц, 1Н), 7,19 (4,1 = 7,9 Гц, 1Н), 7,40 (т, 2Н), 7,59 (4,1 = 1,8 Гц, 1Н), 7,72 (т, 2Н), 7,96 (4,1 = 2,4 Гц, 1Н)
Пример 68а. (8)-Изопропил-8-(2-амино-6-((В)-2,2,2-трифтор-’-(4'-изопропокси-3-(3-метил-’Нпиразол- ’ -ил)- [ ’, ’'-бифенил]-4-ил)этокси)пиримидин-4-ил)-2,8-диазаспиро [4.5]декан-3-карбоксилат
Указанное в заголовке соединение получали, как описано для (8)-изопропил-8-(2-амино-6-((К)-’(3',4'-диметил-3-(3-метил- ’ Н-пиразол- ’ -ил)- [ ’, ’'-бифенил] -4-ил)-2,2,2-трифторэтокси)пиримидин-4-ил)-
2.8- диазаспиро[4.5]декан-3-карбоксилата (пример 67а) с использованием (8)-8-(2-амино-6-((К)-2,2,2трифтор- ’ -(4'-изопропокси-3-(3-метил-’Н-пиразол- ’ -ил)-[’, ’ '-бифенил]-4-ил)этокси)пиримидин-4-ил)-
2.8- диазаспиро[4.5]декан-3-карбоновой кислоты (пример ’’) в качестве исходного вещества.
В соответствии с приведенной ниже общей схемой соединения согласно следующим примерам, приведенным в табл. 23, получали, как описано выше для (8)-изопропил-8-(2-амино-6-((В)-2,2,2трифтор- ’ -(4'-изопропокси-3-(3-метил-’Н-пиразол- ’ -ил)-[’, ’ '-бифенил]-4-ил)этокси)пиримидин-4-ил)-
2.8- диазаспиро[4.5]декан-3-карбоксилата (пример 68а) с использованием соответствующего спирта.
- 26’ 032304
Таблица 23 а
№ прим. К1 Название по СА8 жхмс (МН+)
68а (8)-изопропил-8-(2-амино-6-((К)-2,2,2-трифтор-1(4'-изопропокси-3-(3-метил- 1Н-пиразол-1 -ил)- [ 1, Гбифенил]-4-ил)этокси)пиримидин-4-ил)-2,8диазаспиро[4.5]декан-3-карбоксилат 709
68Ь Ю (8)-циклопентил-8-(2-амино-6-((К)-2,2,2-трифтор-1(4'-изопропокси-3-(3-метил- 1Н-пиразол-1 -ил)- [ 1, Гбифенил]-4-ил)этокси)пиримидин-4-ил)-2,8диазаспиро [4.5] декан-3 -карбоксилат 735
68с (8)-пропил-8-(2-амино-6-((К)-2,2,2-трифтор-1-(4'изопропокси-3-(3-метил-1 Н-пиразол-1-ил)-[ 1, Гбифенил]-4-ил)этокси)пиримидин-4-ил)-2,8диазаспиро [4.5] декан-3 -карбоксилат 709
Таблица 23Ь
Данные ЯМР для соединений из табл. 23
№ прим. ЯМР
68а 'НЯМР (400 МГц, МеОН-44): δ ррт 1,26 (т, 14Н), 1,49 (άί, I = 10,9, 5,2 Гц, 4Н), I, 72 (44,1 = 13,1, 7,0 Гц, 1Н), 2,05 (44,1 = 13,1, 8,8 Гц, 1Н), 2,39 (§, ЗН), 2,72 (4,1 = II, 0 Гц, 1Н), 2,89 (4Д = 11,0 Гц, 1Н), 3,52 (т, 4Н), 3,77 (44,1 = 8,8, 7,0 Гц, 1Н), 4,63 (йер1,1 = 6,0 Гц, 1Н), 5,01 (ρ, I = 6,2 Гц, 1Н), 5,74 (§, 1Н), 6,40 (4, ί = 2,3 Гц, 1Н), 6,76 (ς, I = 6,6 Гц, 1Н), 6,96 (т, 2Н), 7,57 (т, ЗН), 7,70 (т, 2Н), 7,95 (4,1 = 2,3 Гц, 1Н)
68Ь 'Н ЯМР (400 МГц, МеОН-44): δ ррт 1,32 (4,1 = 6,0 Гц, 8Н), 1,50 (т, 4Н), 1,67 (444,1 = 33,0, 12,8, 5,6 Гц, 8Н), 1,88 (т, ЗН), 2,05 (44,1 = 13,1, 8,9 Гц, 1Н), 2,39 (§, ЗН), 2,73 (4,1= 11,0 Гц, 1Н), 2,89 (4,1 = 11,0 Гц, 1Н), 3,52 (41,1 = 21,1, 6,5 Гц, 4Н), 3,78 (44,1 = 8,8, 7,0 Гц, 1Н), 4,64 (ρ, I = 6,0 Гц, 1Н), 5,18 (14,1 = 5,9, 2,7 Гц, 1Н), 5,75 (8, 1Н), 6,40 (4,1 = 2,4 Гц, 1Н), 6,75 (я, I = 6,6 Гц, 1Н), 6,97 (т, 2Н), 7,59 (т, ЗН), 7,71 (т, 2Н), 7,95 (4,1 = 2,4 Гц, 1Н)
68с 1Н ЯМР (400 МГц, МеОН-44): δ ррт 0,94 (1,1 = 7,4 Гц, ЗН), 1,32 (4,1 = 6,0 Гц, 6Н), 1,50 (41,1 = 12,3, 6,0 Гц, 4Н), 1,69 (т, ЗН), 2,07 (44,1 = 13,1, 8,8 Гц, 1Н), 2,39 (§, ЗН), 2,73 (4,1 = 11,0 Гц, 1Н), 2,88 (4,1 = 11,0 Гц, 1Н), 3,52 (4р, I = 20,9, 7,5 Гц, 4Н), 3,81 (44,1 = 8,7, 7,1 Гц, 1Н), 4,09 (т, 2Н), 4,64 (И, 1 = 6,0 Гц, 1Н), 5,74 (§, 1Н), 6,40
(4,1 = 2,4 Гц, 1Н), 6,76 (я, I = 6,7 Гц, 1Н), 6,96 (т, 2Н), 7,58 (т, ЗН), 7,71 (т, 2Н), 7,95 (4,1 = 2,4 Гц, 1Н)
Пример 69а. (8)-Изопропил-8-(2-амино-6-((К)-1-(5-хлор-[1,1'-бифенил]-2-ил)-2,2,2-трифторэтокси)пиримидин-4-ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3-карбоксилат
Указанное в заголовке соединение получали, как описано для (8)-изопропил-8-(2-амино-6-((К)-1(3',4'-диметил-3-(3 -метил-1 Н-пиразол-1 -ил)- [ 1,1'-бифенил] -4-ил)-2,2,2-трифторэтокси)пиримидин-4-ил)-
2,8-диазаспиро[4.5]декан-3-карбоксилата (пример 67а) с использованием (8)-8-(2-амино-6-((К)-1-(5-хлор[1,1'-бифенил]-2-ил)-2,2,2-трифторэтокси)пиримидин-4-ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3-карбоновой кислоты (пример 34с) в качестве исходного вещества.
В соответствии с приведенной ниже общей схемой соединения согласно следующим примерам, приведенным в табл. 24, получали, как описано выше для (8)-изопропил-8-(2-амино-6-((К)-2,2,2трифтор-1-(4'-изопропокси-3-(3-метил-1Н-пиразол-1-ил)-[1,1'-бифенил]-4-ил)этокси)пиримидин-4-ил)-
2,8-диазаспиро[4.5]декан-3-карбоксилата (пример 68а) с использованием соответствующего спирта.
- 262 032304
Таблица 24а
№ К1 Название по СА8 ЖХМС
прим. (МН+)
69а У (8)-изопропил-8-(2-амино-6-((К)-1 -(5-хлор-[ 1, Гбифенил]-2-ил)-2,2,2-трифторэтокси)пиримидин-4ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3-карбоксилат 605
69Ь ю (8)-циклопентил-8-(2-амино-6-((К.)-1-(4'-хлор-3-(3метил-1Н-пиразол-1-ил)-[1,1'-бифенил]-4-ил)-2,2,2трифторэтокси)пиримидин-4-ил)-2,8диазаспиро[4.5]декан-3-карбоксилат 735
69с (8)-пропил- 8-(2-амино-6-((В.)-1 -(5-хлор-[ 1,1 'бифенил]-2-ил)-2,2,2-трифторэтокси)пиримидин-4ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3-карбоксилат 605
69й Р (8)-тетрагидро-2Н-пиран-4-ил-8-(2-амино-6-((К)-1(5-хлор- [ 1,1 '-бифенил] -2-ил)-2,2,2трифторэтокси)пиримидин-4-ил)-2,8диазаспиро[4.5]декан-3-карбоксилат 645
Таблица 24Ь
Данные ЯМР для соединений из табл. 24
№ прим. ЯМР
69а 'Н ЯМР (400 МГц, ΜεΟΗ-ά4): δ ррш 1,25 (йй, 1 = 6,3, 3,2 Гц, 6Н), 1,52 (ш, 4Н), 1,74 (йй, 1 = 13,1, 7,1 Гц, 1Н), 2,09 (йй, 1 = 13,1, 8,8 Гц, 1Н), 2,75 (й, 1 = 11,0 Гц, 1Н), 2,91 (й, 1 = 11,0 Гц, 1Н), 3,49 (ш, 4Н), 3,80 (йй, 1 = 8,8, 7,1 Гц, 1Н), 5,02 (ЬерГ, 1 = 6,2 Гц, 1Н), 5,47 (й, I = 7,8 Гц, 1Н), 6,63 (ς, I = 6,8 Гц, 1Н), 7,28 (й, 1 = 2,2 Гц, 1Н), 7,48 (ш, 6Н), 7,67 (й, 1 = 8,5 Гц, 1Н)
69Ь 'Н ЯМР (400 МГц, МеОН-04): δ ррш 1,32 (й, 1 = 6,0 Гц, 8Н), 1,50 (ш, 4Н), 1,67 (άάά, I = 33,0, 12,8, 5,6 Гц, 8Н), 1,88 (ш, ЗН), 2,05 (йй, I = 13,1, 8,9 Гц, 1Н), 2,39 (8, ЗН), 2,73 (ά, 1 = 11,0 Гц, 1Н), 2,89 (ά, 1 = 11,0 Гц, 1Н), 3,52 (άί, 1 = 21,1, 6,5 Гц, 4Н), 3,78 (άά, 1 = 8,8, 7,0 Гц, 1Н), 4,64 (р, 1 = 6,0 Гц, 1Н), 5,18 (ίά, 1 = 5,9, 2,7 Гц, 1Н), 5,75 (8, 1Н), 6,40 (ά, 1 = 2,4 Гц, 1Н), 6,75 (ς, I = 6,6 Гц, 1Н), 6,97 (ш, 2Н), 7,59 (ш, ЗН), 7,71 (ш, 2Н), 7,95 (ά, 1 = 2,4 Гц, 1Н)
69с 'Н ЯМР (ΜεΟΗ-ά4): δ ррш 0,95 (1,1 = 7,4 Гц, ЗН), 1,52 (άί, 1 = 14,2, 4,9 Гц, 4Н), 1,71 (άάά, 1 = 31,8, 13,7, 7,1 Гц, ЗН), 2,10 (άά, 1 = 13,1, 8,8 Гц, 1Н), 2,76 (ά, 1 = 11,0 Гц, 1Н), 2,91 (ά, Д = 11,0 Гц, 1Н), 3,50 (άάά, 1 = 19,5, 7,9, 4,8 Гц, 4Н), 3,84 (άά, 1 = 8,7, 7,2 Гц, 1Н), 4,10 (ш, 2Н), 4,88 (8, 8Н), 5,48 (ά, 1 = 7,9 Гц, 1Н), 6,63 (ς, 1 = 6,9 Гц, 1Н), 7,28 (ά, 1 = 2,2 Гц, 1Н), 7,47 (ш, 6Н), 7,67 (ά, I = 8,6 Гц, 1Н)
69ά 'Н ЯМР (ΜεΟΗ-ά4): δ ррт 1,61 (т, 6Н), 1,82 (άά, 1 = 13,2, 7,5 Гц, 1Н), 1,93 (άά, 1 = 11,6, 6,1 Гц, 2Н), 2,03 (8, 1Н), 2,20 (άά, 1 = 13,2, 8,8 Гц, 1Н), 2,89 (ά, 1 = 11,2 Гц, 1Н), 2,99 (ά, 1 = 11,2 Гц, 1Н), 3,54 (т, 6Н), 3,89 (άς, 1 = 12,1, 3,9 Гц, 2Н), 4,04 (άά, 1 = 8,7, 7,5 Гц, 1Н), 5,01 (И, I = 8,3, 4,0 Гц, 1Н), 5,48 (8, 1Н), 6,64 (ς, I = 6,9 Гц, 1Н), 7,28 (ά, I = 2,2 Гц, 1Н), 7,47 (т, 6Н), 7,67 (ά, 1 = 8,5 Гц, 1Н)
Пример 70. (8)-Метил-8-(2-амино-6-((К)-1-(5-хлор-3'-(метилсульфонил)-[1,1'-бифенил]-2-ил)-2,2,2трифторэтокси)пиримидин-4-ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3-карбоксилат
Указанное в заголовке соединение получали, как описано для (8)-изопропил-8-(2-амино-6-((К)-1(3',4'-диметил-3-(3-метил-1Н-пиразол-1-ил)-[1,1'-бифенил]-4-ил)-2,2,2-трифторэтокси)пиримидин-4-ил)-
2,8-диазаспиро[4.5]декан-3-карбоксилата (пример 67а) с использованием (8)-8-(2-амино-6-((К)-1-(5-хлор3'-(метилсульфонил)-[1,1'-бифенил]-2-ил)-2,2,2-трифторэтокси)пиримидин-4-ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3-карбоновой кислоты (пример 34м) в качестве исходного вещества.
1Н ЯМР (400 МГц, МеОН-й4): δ ррт 1,51 (ц, 1=7,1, 6,7 Гц, 6Н), 1,72 (йй, 1=13,0, 7,3 Гц, 1Н), 2,07 (йй, 1=13,2, 8,7 Гц, 1Н), 2,75 (й, 1=11,0 Гц, 1Н), 2,87 (й, 1=11,0 Гц, 1Н), 3,21 (з, 4Н), 3,50 (Μΐ, 1=20,3, 13,5, 7,0 Гц, 4Н), 3,71 (з, 2Н), 3,84 (ΐ, 1=8,0 Гц, 1Н), 4,87 (т, 1Н), 5,57 (з, 1Н), 6,57 (ц, 1=6,6 Гц, 1Н), 7,33 (й, 1=2,3 Гц, 1Н), 7,41 (з, 2Н), 7,48 (йй, 1=8,5, 2,2 Гц, 1Н), 7,75 (т, 3Н), 8,07 (й, 1=7,8 Гц, 1Н), 8,43 (з, 1Н). ЖХМС (МН+): 655.
- 263 032304
Пример 71. (8)-Метил-8-(2-амино-6-((К)-1-(5-хлор-3'-сульфамоил-[1,1'-бифенил]-2-ил)-2,2,2трифторэтокси)пиримидин-4-ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3-карбоксилат
Указанное в заголовке соединение получали, как описано для (8)-изопропил-8-(2-амино-6-((К)-1(3',4'-диметил-3-(3 -метил-1 Н-пиразол- 1-ил)-[ 1,1'-бифенил] -4-ил)-2,2,2-трифторэтокси)пиримидин-4-ил)-
2,8-диазаспиро[4.5]декан-3-карбоксилата (пример 67а) с использованием (8)-8-(2-амино-6-((К)-1-(5-хлор3'-сульфамоил-[1,1'-бифенил]-2-ил)-2,2,2-трифторэтокси)пиримидин-4-ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3карбоновой кислоты (пример 34и) в качестве исходного вещества.
1Н ЯМР (400 МГц, МеОН-Й4): δ ррт 1,54 (άί, 1=8,9, 6,0 Гц, 5Н), 1,75 (άά, 1=13,1, 7,4 Гц, 1Н), 2,10 (άά, 1=13,1, 8,7 Гц, 1Н), 2,77 (ά, 1=11,0 Гц, 1Н), 2,89 (ά, 1=11,0 Гц, 1Н), 3,53 (ςί, 1=14,0, 7,8 Гц, 4Н), 3,72 (§, 3Н), 3,86 (άά, 1=8,7, 7,3 Гц, 1Н), 4,91 (δ, 13Н), 5,57 (δ, 1Н), 6,60 (ц, 1=6,5 Гц, 1Н), 7,31 (ά, 1=2,2 Гц, 1Н), 7,49 (άά, 1=8,5, 2,3 Гц, 1Н), 7,60 (ά, 1=7,7 Гц, 1Н), 7,71 (т, 2Н), 8,02 (άάά, 1=7,9, 1,9, 1,1 Гц, 1Н), 8,33 (δ, 1Н). ЖХМС (МН+): 656.ЖХМС (МН+): 656.
Пример А. Анализы ингибирования ΐη уйго.
Анализы ТРН1 и ТРН2.
Экспрессию рекомбинантного ТРН1 человека (гТРН1, номер доступа ΝΡ 004179 в базе данных СепВапк ТМ) осуществляли путем клонирования полноразмерной кДНК ТРН1 человека в бактериальный экспрессионный вектор рМАГ-с5Е с получением белков слияния ТРН1 с мальтозосвязывающим белком (МСБ). Для выработки белка использовали штамм Е. сой ВЕ21(ЭЕ3), содержащий рМАЕ-с5ЕТРН1, и рекомбинантный белок очищали с применением стандартных методов хроматографии на колонке. Меченную мальтоза-связывающим белком (МСБ) ТРН1 (МСБ-ТРН1) непосредственно применяли для скрининга соединений, как описано ниже. Рекомбинантные человеческие ТРН2 (гТРН2, номер доступа 173353 в базе данных СепВапк ТМ), РйеОН (гРйеОН, номер доступа К03020 в базе данных СепВапк ТМ) и ТН (гТН, номер доступа Е20679 в базе данных СепВапк ТМ), содержащие метку МСБ, были получены аналогичным образом.
Активности ТРН1 измеряли в буфере для анализа, содержащем 200 мМ сульфата аммония, 7 мМ ДТТ, 50 мкг/мл каталазы, 25 мкМ железо-аммония сульфата, 50 мМ 2-(№морфолино)этансульфоновой кислоты (МЕЗ), рН 7,1. Исследуемые соединения разводили в 100% ДМСО и добавляли в планшет для анализа в аликвотах объемом 1 мкл в 100-кратной конечной концентрации. В лунки планшета, содержащие исследуемое соединение, добавляли 50 мкл буфера для анализа, содержащего 30 Нм фермента ТРН1 (меченного МСБ), с помощью пипетки Εрреηάо^ΐ> гереа!ег. Реакцию инициировали добавлением 50 мкл буфера для анализа, содержащего 60 мкМ триптофана и 72 мкМ 6-6-метилтетрагидроптерина (2-кратная конечная концентрация), с помощью дозатора Ми1Шгор (ЕаЬ8у81ет§). Конечные условия реакции представляли собой 15 нМ фермента ТРН1, 30 мкМ триптофана, 36 мкМ 6-метилтетрагидроптерина, 200 мМ сульфата аммония, 7 мМ ДТТ, 25 мкг/мл каталазы, 25 мкМ железо-аммония сульфата, 50 мМ МЕЗ, рН 7,1, в присутствии кислорода при атмосферном давлении и комнатной температуре. Планшеты незамедлительно помещали в устройство для прочтения планшетов М5 (Мо1еси1аг Эеу1се8) для измерения кинетики флуоресценции с установкой длины волны возбуждения 300 нм и установкой длины волны испускания 335 нм. Величину флуоресценции считывали в режиме регистрации кинетики в течение 300 с (5 мин).
Данные кинетического анализа для соединений при определенных концентрациях переводили в тангенсы углов наклона с использованием программного обеспечения Зойтах Рго на считывателе Зресйатах, и тангенсы углов наклона, характеризующие ингибирование соединением, сравнивали с данными для лунок, содержащих фермент, субстрат и кофактор в отсутствие ингибитора (100%), и лунок, содержащих субстрат и кофактор в отсутствие фермента (0%). Концентрация ДМСО в анализе составляла 1%. Как правило, в отсутствие фермента тангенсы углов наклона для реакции составляли примерно 0. 1С50 определяли с использованием Θ^арйΡаά Рпзт.
Соединения с 1С50 10000 нМ или менее считались активными.
Ингибирование активности ТРН2 соединениями согласно настоящему изобретению измеряли аналогичным образом. В некоторых случаях соединения согласно настоящему изобретению демонстрировали двойное ингибирование как ТРН1, так и ТРН2.
Данные, относящиеся к ингибированию активности ТРН1 соединениями согласно настоящему изобретению, представлены ниже в табл. 25. Соединения, которые ингибируют ТРН1 с 1С50 от 3000 до 10000 нМ, обозначены знаком +. Соединения, которые ингибируют ТРН1 с 1С50 менее 3000 нМ, но более 300 нМ, обозначены знаком ++. Соединения, которые ингибируют ТРН1 от 50 до 300 нМ, обозначены знаком +++. Соединения, которые ингибируют ТРН1 с 1С50 менее 50 нМ, обозначены знаком ++++.
- 264 032304
Сложноэфирные пролекарства, перечисленные, например, в табл. 18а, 19а, 20а и 21а-24а, а также в примерах 70 и 71, как ожидается, не являются активными в этом анализе ίη νίίΓΟ.
Таблица 25
Данные по ингибированию ТРН1
№ примера Диапазон ТРН1 № примера Диапазон ТРН1 № примера Диапазон ТРН1 № примера Диапазон ТРН1
1а ++++ 19п ++++ 34с8 +++ 55сЬ +++
1Ь ++++ 19о ++++ 34с1 ++++ 55сс +++
1с ++++ 19р ++++ 34си ++++ 55с4 ++
14 ++++ 19ς ++++ 34су ++++ 55се ++
1е ++++ 19г ++++ 35 +++ 55с£ +
И +++ 20 ++++ 36 + 55сё ++
Е ++++ 21 ++++ 36Ь +++ 55сй +++
14 ++++ 22а ++++ 36с ++++ 55с1 ++
Н +++ 22Ь ++++ 364 + 55с] ++
О +++ 22с ++++ 36е ++ 55ск ++
1к ++++ 23 ++++ 361 +++ 55с1 +++
11 ++++ 24 +++ 36ё ++++ 55сш ++
1ш ++++ 25 ++++ 37 + 55сп ++
1п ++++ 26 + 38 ++ 55со +++
1о ++++ 27 +++ 39а ++ 55ср ++
1р ++++ 28 +++ 39Ь + 55сЯ +++
ΐς ++++ 29а ++++ 39с + 55сг ++
1г ++++ 29Ь ++++ 394 + 55с8 ++
18 ++++ 29с +++ 39е ++ 55с1 ++
1и ++++ 294 ++++ 40 ++ 55си ++
1ν ++++ 29е +++ 41а ++ 55су ++
Ιιν ++++ 29£ ++++ 41Ь ++ 55суу ++
1х ++++ 29ё ++++ 41с + 55сх ++
1у ++++ 2911 ++++ 414 + 55су ++
1ζ ++++ 291 ++++ 42а ++++ 55с/ +++
1аа ++++ 29] ++++ 42Ь +++ 554а ++
1аЬ ++++ 29к +++ 43 + 554Ь ++
1ас ++++ 291 ++++ 44 ++ 554с ++++
1а4 ++++ 29т +++ 45 +++ 5544 +++
1ае ++++ 29п +++ 46 + 554е +++
1а£ ++++ 29о ++++ 47 ++ 5541 +++
1аё ++++ 29р ++++ 48 ++ 554ё +++
1а11 ++++ 29ς ++++ 49 ++++ 55411 +++
1а1 ++++ 29г ++++ 50 +++ 554Ϊ +++
++++ 298 ++++ 51 ++++ 554) +++
1ак +++ 291 +++ 52а ++++ 554к +++
- 265 032304
1а1 ++++ 29и +++ 52Ь ++++ 5541 +++
1аш ++++ 33 +++ 53 ++++ 554ш +++
1ап ++++ 34а ++++ 54а ++++ 554п +++
1ао ++++ 34Ь ++++ 54Ь +++ 554о ++++
1ар ++++ 34с +++ 54с ++++ 554р ++++
1ас| +++ 344 +++ 544 +++ 554ς ++++
1аг +++ 34е +++ 54е +++ 56 +++
1а§ ++++ 34£ +++ 541 ++++ 57 +++
1а1 ++++ 34ё +++ 54ё +++ 58 +++
1аи +++ 34к ++ 5411 + 59 ++
1ау ++++ 341 +++ 541 + 59Ь ++
1а\у +++ 34] +++ 54] +++ 59с +++
1ах ++++ 34к +++ 54к +++ 594 +++
1ау +++ 341 +++ 541 + 60 ++
1аг +++ 34ш +++ 54ш ++ 61 +++
1Ьа ++++ 34п +++ 55а +++ 62 +++
1ЬЬ ++++ 34о +++ 55Ь ++++
1Ьс ++++ 34р +++ 55с +++
1ьа ++++ 34ς ++++ 554 ++++
1Ье +++ 34г +++ 55е +++
1Ь£ +++ 34§ +++ 551 +++
1Ь§ ++++ 341 +++ 55ё ++
1Ы1 ++++ 34и ++++ 5511 +++
1Ы ++++ 34ν ++++ 55Ϊ ++++
1Ь] +++ 34νν ++++ 55] +++
1Ьк ++++ 34х ++++ 55к +++
1Ы ++++ 34у ++++ 551 +++
1Ьш ++++ 34ζ ++++ 55ш ++++
1Ьп ++++ 34аа ++++ 55п ++
1Ьо +++ 34аЬ ++ 55о +++
1Ьр ++++ 34ас ++++ 55р +++
16ς ++++ 34а4 ++ 55ς ++++
16ν ++++ 34ае ++ 55г +++
1Ь\¥ +++ 34а£ ++++ 558 ++++
1Ьх ++++ 34а§ ++++ 551 +++
1Ьу ++++ 34ак ++++ 55и +++
16ζ ++++ 34а1 +++ 55ν ++++
1са ++++ 34а] +++ 55\ν ++++
1сЬ ++++ 34ак +++ 55х +++
1сс ++++ 34а1 + 55у +++
1с4 ++++ 34аш +++ 55ζ +++
1се ++++ 34ап ++++ 55аа +++
1с£ +++ 34ао ++++ 55аЬ +++
1с§ ++++ 34ар +++ 55ас +++
1с11 +++ 34ад ++++ 55а4 +++
- 266 032304
1с1 ++++ 34аг ++++ 55ае ++
1ч ++++ 34а8 ++++ 55а1 ++
1ск ++++ 34а1 +++ 55аё +++
1с1 ++++ 34аи ++++ 55ай +++
1сш ++++ 34ау ++++ 55а1 ++++
1сп ++++ 34а\у ++++ 55а] +++
1со ++++ 34ах +++ 55ак ++
1ср ++++ 34ау +++ 55а1 +++
Ιος ++++ 34аг ++ 55ат +++
1сг ++++ 34Ьа ++++ 55ап +++
1С8 ++++ 34ЬЬ +++ 55ао +++
10] +++ 34Ьс +++ 55ар +++
Юк +++ 34Ь4 ++++ 55ая +++
101 +++ 34Ье ++++ 55аг +++
Ют ++++ 34Ы +++ 55а8 +++
Юп ++++ 34Ьё +++ 55а1 +++
Юо ++++ 34Ы1 ++ 55аи +++
Юр +++ 34Ы ++++ 55ау +++
10ς ++++ 34Ь] ++++ 55а\у ++
Юг ++++ 34Ьк +++ 55ах +++
Юра +++ 34Ы +++ 55ау ++
И +++ 34Ьт +++ 55а/ ++++
12а +++ 34Ьп +++ 55Ьа ++++
12Ь ++++ 34Ьо +++ 55ЬЬ ++++
12с ++++ 34Ьр ++++ 55Ьс ++++
13 +++ 346ς +++ 55Ь4 ++++
14 ++++ 34Ьи +++ 55Ье ++++
15 +++ 34Ьу +++ 55Ы +++
16 ++ 34Ьху +++ 55Ьё ++++
17 ++++ 34Ьх +++ 55Ы1 +++
18а +++ 34Ьу +++ 55Ы ++++
18Ь ++++ 34са +++ 55Ь] ++++
18с ++++ 34сЬ +++ 55Ьк +++
184 ++++ 34сс +++ 55Ы ++
18е ++++ 34с4 +++ 55Ьт ++
181 ++++ 34се +++ 55Ьп +
19а ++++ 34с1 ++ 55Ьо +++
19Ь ++++ 34с§ +++ 55Ьр +++
19с ++++ 34сй ++++ 556ς ++
194 +++ 34с1 +++ 55Ьг ++
19е ++++ 34с] +++ 55Ь8 ++
191 ++++ 34ск +++ 55Ы ++
19ё ++++ 34с1 +++ 55Ьи ++
1911 ++++ 34ст +++ 55Ьу ++
191 ++++ 34сп +++ 55Ьху +++
19] ++++ 34со +++ 55Ьх ++
19к ++++ 34ср +++ 55Ьу ++
191 ++++ 34сц ++++ 556ζ +++
19т ++++ 34сг +++ 55са +++
Сравнительные анализы ингибирования РБеОН и ТН.
Было обнаружено, что соединения согласно приведенным примерам селективно ингибировали триптофангидроксилазу (ТРН) по отношению к фенилаланингидроксилазе (РБеОН). Ингибирующая активность в отношении РБеОН может быть оценена в соответствии со способами, описанными, например, в б. Мед. СБет. 10, 64-66 (1967), или б. АпйЬюк 35, 458-462 (1982), или АО 2007/089335.
Было обнаружено, что некоторые соединения согласно настоящему изобретению селективно ингибировали триптофангидроксилазу (ТРН) по отношению к тирозингидроксилазе (ТН). Ингибирующая активность в отношении ТН может быть оценена в соответствии со способами, описанными в I лГе 8с1. 39, 2185-2189 (1986), или Мо1. РБагтасо1. 41, 339-344 (1992), или б. ЛпБЬю!. 35, 458-462 (1982), или АО 2007/089335.
Пример В. Анализ истощения 5-НТ в кишечнике.
Эффективность ингибиторов ТРН1 согласно настоящему изобретению оценивали по способности уменьшать концентрацию серотонина в кишечнике у мышей. Мышам (С57 ВБ6) вводили перорально через зонд однократную дозу исследуемого соединения, составляющую 150 мг/кг. Каждое животное умерщвляли путем кровопускания под анестезией изофлураном. Слизистую оболочку тощей кишки выделяли и гомогенизировали в 300 мкл буфера, содержащего 0,3 М трихлоруксусной кислоты, 0,1 М ацетата натрия, 10 мМ ЭДТА, 20 мМ бисульфата натрия и 50 мМ аскорбиновой кислоты. После центрифугирования уровни 5-НТ в супернатантах измеряли посредством ВЭЖХ. Оставшийся осадок слизистой оболочки солюбилизировали в течение ночи при 37°С в 0,1% буфера додецилсульфата натрия в 0,1н. №О11 с последующим определением концентрации белка с использованием анализа белка ВСА (Р1егсе,
- 267 032304
Коск&гй, II). Уровни 5-НТ нормализовывали по белку, и данные выражали в виде среднего процентного уменьшения уровней 5-НТ в слизистых оболочках по сравнению с контролем (носитель) ± стандартная ошибка среднего (СОС) (процентное уменьшение уровня 5-НТ). Все исследования на животных были проведены в соответствии с протоколами, утвержденными Институциональным Комитетом по содержанию и использованию животных (1п8111и1юпа1 Аи1ша1 Саге апд Изе СошшЮее).
Соединения согласно примерам, приведенным ниже в табл. 26, были исследованы, и было обнаружено, что они вызывают уменьшение средних концентраций 5-НТ в слизистой оболочке по сравнению с концентрациями у животных, получавших носитель согласно вышеуказанному исследованию ΐπ у1уо. Значения Ρ, демонстрирующие статистическую значимость полученных данных (АИОУА), представлены в таблице: * относится к Ρ <0,05, ** относится к Ρ <0,01, *** относится к Ρ <0005 и **** относится к Ρ <0,0005.
Таблица 26
Эффективность ингибиторов ТΡН1 на мышах ΐπ у1уо (уменьшение концентраций 5-НТ в слизистой оболочке через один день после перорального введения однократной дозы 150 мг/кг)
№ примера Эффективность № примера Эффективность № примера Эффективность
*** 34и * 636ς ****
111 ** 34ν * бЗЬх ***
11 **** 34νν *** бЗЬу ***
1ш *** 55к * 636ζ **
1п ** 55ак ** 63с11 ***
1о ** 55а1 * 63с) ***
1р ** 55аш *** 63с1 ***
1у ** 55ап *** бЗср ***
5 ** 55аг *** 630а ***
юь *** 55Ьс ** 630с ***
10ά *** 55Ь0 *** 63ά1 ***
** 55Ьё *** 64с ****
1011 *** 63ё *** 64е ****
101 **** 63 ау *** 64£ ****
Юк * 63 аг *** 64β *
11 **** бЗЬа *** 6411 **
12Ь * 63М *** 65а ****
12с *** бЗЬе *** 66с ****
16 ** 63Ы **** 66ά ****
22с * 63Ьё **** 101 ***
28 * 63Ы1 **
29ζ ** 63Ы **
31 * 63Ьп ****
34г *** бЗЬо ****
34§ ** бЗЬр ****
Пример С. Уменьшение концентраций 5-НТ в слизистых оболочках.
Соединения согласно примерам, приведенным ниже в табл. 27, были исследованы, и было обнаружено, что они вызывают уменьшение средних концентраций 5-НТ в слизистых по сравнению с концентрациями у животных, получавших носитель согласно вышеуказанному исследованию ΐπ у1уо.
Эффективность ингибиторов ТΡН1 согласно настоящему изобретению оценивали по способности уменьшать концентрацию серотонина в кишечнике у мышей. Мышам (С57 ВБ6) вводили перорально дозу тестируемого образца 10 или 50 мг/кг в вечернее время. Примерно через 16 ч после первой дозы мышам вводили вторую пероральную дозу соответствующего соединения 50 мг/кг. Третью пероральную дозу 50 мг/кг соответствующего тестируемого образца вводили через 12 ч после дозы 2. После ночного голодания каждое животное умерщвляли путем кровопускания под анестезией изофлураном. Слизистую оболочку тощей кишки выделяли и гомогенизовали в 300 мл буфера, содержащего 0,3 М трихлоруксусной кислоты, 0,1 М ацетата натрия, 10 мМ ЭДТА, 20 мМ бисульфата натрия и 50 мМ аскорбиновой кислоты. После центрифугирования уровни 5-НТ в супернатантах измеряли посредством ВЭЖХ. Оставшийся осадок слизистой оболочки солюбилизировали в течение ночи при 37°С в 0,1% буфера додецилсульфата натрия в 0,1н. ЫаОН с последующим определением концентрации белка с использованием анализа белка ВСА ^егсе, Коск&гд, 1Б). Уровни 5-НТ нормализовывали по белку и данные выражали в виде среднего процентного уменьшения уровней 5-НТ в слизистых оболочках по сравнению с контролем
- 268 032304 (носитель) ± СОС (процентное уменьшение уровня 5-НТ). Все исследования на животных были проведены в соответствии с протоколами, утвержденными Институциональным Комитетом по содержанию и использованию животных. Значения Р, демонстрирующие статистическую значимость полученных данных (ΑΝΟνΑ), представлены в таблице: * относится к Р <0,05, ** относится к Р <0,01, *** относится к Р <0,005 и **** относится к Р <0,0005.
Таблица 27
Эффективность ингибиторов ТРН1 на мышах ίη νΐνο (уменьшение концентраций 5-НТ в слизистой оболочке через два дня после перорального введения однократной дозы 50 мг/кг)
№ примера Эффективность № примера Эффективность
11 *** 63с) **
1т 63с1 ***
1п *** 63сп ****
11 *** бзас ***
12с *** 63е1 ***
55Ьё *** бЗео ***
631 *** бЗер ***
63 ае *** 63еу ***
63 ад *** бЗеу 4=4=
бЗаг **** 63ίο 4=
бЗаху **** бЗйа 4=4=
63 аг *** 6411Ь ***
взьа *** 69а ***
63Ы *** 69Ь ***
63Ь§ *** 69с ***
63Ьп ****
бЗЬо ***
бЗЬр ***
63с11 ***
Пример I). Анализ ίη νΐνο в отношении воспалительных заболеваний кишечника.
Возможность применения соединений согласно настоящему изобретению для лечения воспалительных заболеваний кишечника может быть определена, например, с использованием экспериментальных моделей колита, индуцированного тринитробензолсульфоновой кислотой (ΤΝΒ8), динитробензолсульфоновой кислотой (ΏΝΒ8) и декстрансульфатом натрия (Ώ88), как описано авторами ОЫа, Ι.-Ε. е! а1. в источнике Оа81гоеп1его1. 137, 1649-60 (2009).
Пример Ε. Анализ ίη νΐνο в отношении заболеваний, связанных с низкой костной массой.
Возможность применения соединений согласно настоящему изобретению для лечения заболеваний, связанных с низкой костной массой, таких как остеопороз, может быть определена, например, с использованием индуцированной овариэктомией модели остеопении у крыс, как описано авторами Υαάαν, ν.Κ. е! а1. в источнике №!иге Меб. 16, 308-12 (2010).
Пример Е. Анализ ΐη νΐνο в отношении ЛАГ.
Возможность применения соединений согласно настоящему изобретению для лечения легочной артериальной гипертензии (ЛАГ) может быть определена, например, с использованием модели гипоксии у мышей, как описано авторами АЫб, 8. е! а1. в источнике Ат. I. Рйу8ю1., Рипе Се11и1аг аηб Μο^σ^τ Рйузΐο1ο§γ 303, Е500-8 (2012), либо с использованием индуцированной монокроталином модели ЛАГ у крыс или модели хронической гипоксии у крыс, как описано в источнике Кау, Ι.Μ. е! а1. Κе8р^^а!^οη 47, 48-56 (1985).
Пример О. Анализ ΐη νΐνο в отношении аллергического воспаления дыхательных путей.
Возможность применения соединений согласно настоящему изобретению для лечения аллергического воспаления дыхательных путей может быть определена, например, с использованием модели аллергической астмы у мышей, как описано авторами Иигк, Т. е! а1. в источнике Ат. I. Кезрт Сгй. Саге Меб. 187, 476-485 (2013).
Пример Н. Анализ ΐη νΐνο в отношении заболеваний желудочно-кишечного тракта.
Возможность применения соединений согласно настоящему изобретению для лечения желудочнокишечных расстройств, ассоциированных с дисрегуляцией серотонэргической системы в ЖКТ, таких как вызванная химиотерапией рвота и синдром раздраженного кишечника, может быть определена, например, с использованием модели вызванной химиотерапией рвоты у хорьков, как описано авторами Еш, р. е! а1. в источнике I. Рйа^тасο1. Ехр. Тйег. 325, 47-55 (2008).
- 269 032304
Пример I. Анализ ιη νινο в отношении роста опухоли.
Возможность применения соединений согласно настоящему изобретению для лечения роста опухолей может быть определена, например, с использованием модели роста ксенотрансплантата холангиокарциномы, как описано авторами Αίρΐηΐ, С. е! а1. в источнике Сапсег Кез. 68, 9184-93 (2008).
Пример I. Анализ ιη νινο в отношении лейкоза.
Возможность применения соединений согласно настоящему изобретению для лечения и предотвращения лейкоза и других видов рака крови может быть определена, например, с использованием модели лейкоза у мышей, остеобластодефицитной модели у мышей и модели острого миелоидного лейкоза у мышей, как описано в Ж) 2013/074889.
Пример К. Анализ ιη νινο в отношении атеросклероза.
Возможность применения соединений согласно настоящему изобретению для лечения атеросклероза и уменьшения уровней холестерина и триглицеридов в плазме может быть определена, например, с использованием моделей развития атеросклеротических бляшек у мышей Αρο Е -/- или БОБК -/-, как описано в Ж) 2012/058598.
Различные модификации настоящего изобретения, в дополнение к описанным в настоящем документе, будут очевидны специалистам в данной области техники из приведенного выше описания. Такие модификации также входят в рамки прилагаемой формулы изобретения. Полное содержание каждой ссылки, включая все патенты, заявки на патент и публикации, приведенные в данном документе, включено в настоящее описание посредством ссылки.

Claims (109)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Соединение формулы I или его фармацевтически приемлемая соль, где кольцо Α представляет собой С3-10циклоалкил, С6-10арил, 4-10-членный гетероциклоалкил или 510-членный гетероарил;
    Б представляет собой О или ΝΚ4;
    представляет собой N или СК5;
    X представляет собой N или СК6;
    Υ представляет собой N или СК7;
    при этом только один из X и Υ представляет собой Ν;
    К1 представляет собой Н, Сь^алкил, С3-10циклоалкил, фенил, -(СК8К9)рОС(О)К10, -(СК8К9)^КПК12 или -(СК8К9)рС(О^КпК12, где каждый из указанных С1-10алкила, С3-10циклоалкила и фенила необязательно замещен 1, 2, 3, 4 или 5 заместителями, независимо выбранными из Е, С1, Вг, СА С1-4алкила и С1-4галогеналкила;
    каждый из К2 и К3 независимо выбран из Н, С1-4алкила и С1-4галогеналкила, где по меньшей мере один из К2 и К3 представляет собой Н;
    К4 представляет собой Н или С1-4алкил;
    каждый из К5 и К6 представляет собой Н;
    К7 представляет собой Н, С1-4алкил, С2-6алкенил, С3-10циклоалкил, С3-10циклоалкил-С1-4алкил, С6-10арил, С6-10арил-С1-4алкил, 4-10-членный гетероциклоалкил, (4-10-членный гетероциклоалкил)-С1-4алкил, 5-10-членный гетероарил, (5-10-членный гетероарил)-С1-4алкил, ΝΕ?3^4, ОК15, С(О)К16, 8(О)ЧК17, где каждый из указанных С1-4алкила, С2-6алкенила, С3-10циклоалкила, С3-10циклоалкил-С1-4алкила, С6-10арила, С6-10арил-С1-4алкила, 4-10-членного гетероциклоалкила, (4-10-членный гетероциклоалкил)-С1-4алкила, 5-10-членного гетероарила и (5-10-членный гетероарил)-С1-4алкила необязательно замещен 1, 2 или 3 заместителями, выбранными из галогена, С1-4алкила, С2-6алкенила, амино, С1-4алкиламино, С2-8диалкиламино, гидрокси и С1-4алкокси;
    каждый из К8 и К9 независимо выбран из Н и С1-4алкила;
    К10 представляет собой С1-6алкил, необязательно замещенный 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из С]-6галогеналкила, С3-10циклоалкила, ОКа и Ν^^;
    каждый из К11 и К12 независимо выбран из Н и С1-6алкила;
    К13 представляет собой Н или С1-4алкил;
    К14 представляет собой Н, С1-4алкил, С3-7циклоалкил, С3-7циклоалкил-С1-4алкил, С6-10арил, С6-10арилС1-4алкил, 4-10-членный гетероциклоалкил, (4-10-членный гетероциклоалкил)-С1-4алкил, 5-10-членный
    - 270 032304 гетероарил или (5-10-членный гетероарил)-С1-4алкил, С(О)КЫ, С(О)ОКа1, С(О)ИКс1К41, 8(О)КЫ, 8(О)2КЫ или 8(О)2ИКс1К41, где каждый из указанных С1-4алкила, С3-7циклоалкила, С3-7циклоалкил-С1-4алкила, С6-10арила, С6-10арил-С1-4алкила, 4-10-членного гетероциклоалкила, (4-10-членный гетероциклоалкил)-С1-4алкила, 5-10-членного гетероарила и (5-10-членный гетероарил)-С1-4алкила необязательно замещен 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из галогена, С1-4алкила, С1-4галогеналкила, СИ, ИО2, ОК4, 8Ка1, С(О)КЫ, С(О)ИКс1К41, С(О)ОКа1, ОС(О)КЫ, ОС(О)ИКс1К41, ИК' К'', ИКс1С(О)КЬ1, ИКс1С(О)ОКа1, ИКс1С(О)ИКс1К41, ИКс18(О)КЬ1, ИКс18(О)2Кы, ИКс18(О)2ИКс1К41, 8(О)КЫ, 8(О)ИКс1К41, 8(О)2КЫ и 8(О)2ИКс1К41;
    или К13 и К14 совместно с атомом И, к которому они присоединены, образуют 4-, 5-, 6- или 7-членную гетероциклоалкильную группу, необязательно замещенную 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из С1-6алкила, С3-7циклоалкила, 4-7-членного гетероциклоалкила, С6-10арила, 5-6членного гетероарила, галогена, СИ, ОКа1, 8Ка1, С(О)КЫ, С(О)ИКс1К41, С(О)ОКа1, ОС(О)КЫ, ОС(О)ИКс1К41, ИКс1К41, ИКс1С(О)КЬ1, ИКс1С(О)ИКс1К41, ИКс1С(О)ОКа1, 8(О)КЫ, 8(О)ИКс1К41, 8(О)2КЫ, ИКс18(О)2КЬ1, ИКс18(О)2ИКс1К41 и 8(О)2ИКс1К41, где каждый из указанных С1-6алкила, С3-7циклоалкила, 4-7-членного гетероциклоалкила, С6-10арила и 5-6-членного гетероарила необязательно замещен 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из галогена, СИ, ОКа1, 8Ка1, С(О)КЫ, С(О)ИКс1К41, С(О)ОКа1, ОС(О)КЫ, ОС(О)ИКс1К41, ИКс1К41, ИКс1С(О)КЬ1, ИКс1С(О)ИКс1К41, ИКс1С(О)ОКа1, 8(О)КЫ, 8(О)ИКс1К41, 8(О)2КЫ, ИКс18(О)2КЬ1, ИКс18(О)2ИКс1К41 и 8(О)2ИКс1К41;
    К15 представляет собой Н, С1-4алкил, С3-7циклоалкил, С3-7циклоалкил-С1-4алкил, С6-10арил, С6-10арилС1-4алкил, 4-10-членный гетероциклоалкил, (4-10-членный гетероциклоалкил)-С1-4алкил, 5-10-членный гетероарил или (5-10-членный гетероарил)-С1-4алкил, где каждый из указанных С1-4алкила, С3-7циклоалкила, С3-7циклоалкил-С1-4алкила, С6-10арила, С6-10арил-С1-4алкила, 4-10-членного гетероциклоалкила, (4-10-членный гетероциклоалкил)-С1-4алкила, 5-10-членного гетероарила и (5-10-членный гетероарил)С1-4алкила необязательно замещен 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из галогена, С3-7циклоалкила, 4-7-членного гетероциклоалкила, С6-10арила, 5-6-членного гетероарила, СИ, ОКа1, 8Ка1, С(О)КЫ, С(О)ИКс1К41, С(О)ОКа1, ОС(О)КЫ, ОС(О)ИКс1К41, ИКс1К41, ИКс1С(О)К“, ИКс1С(О)ИКс1К41, ИКс1С(О)ОКа1, 8(О)КЫ, 8(О)ИКс1К41, 8(О)2КЫ, ИКс18(О)2Кы, ИКс18(О)2ИКс1К41 и 8(О)2ИКс1К41;
    К16 представляет собой С1-4алкил или ИК18аК18Ь, где указанный С1-4алкил необязательно замещен 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из галогена, С3-7циклоалкила, 4-7-членного гетероциклоалкила, С6-10арила, 5-6-членного гетероарила, СИ, ОКа1, 8Ка1, С(О)КЫ, С(О)ИКс1К41, С(О)ОКа1, ОС(О)КЫ, ОС(О)ИКс1К41, ИКс1К41, ИКс1С(О)КЬ1, ИКс1С(О)ИКс1К41, ИКс1С(О)ОКа1, 8(О)КЫ, 8(О)ИКс1К41, 8(О)2Кы, ИКс18(О)2КЬ1, ИКс18(О)2ИКс1К41 и 8(О)2ИКс1К41;
    К17 представляет собой С1-4алкил, ИК18аК18Ь или ОК18с, где указанный С1-4алкил необязательно замещен 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из галогена, С3-7циклоалкила, 4-7-членного гетероциклоалкила, С6-10арила, 5-6-членного гетероарила, СИ, ОКа1, 8Ка1, С(О)КЫ, С(О)ИКс1К41, С(О)ОКа1, ОС(О)КЫ, ОС(О)ИКс1К41, ИКс1К41, ИКс1С(О)КЬ1, ИКс1С(О)ИКс1К41, ИКс1С(О)ОКа1, 8(О)КЫ, 8(О)ИКс1К41, 8(О)2Кы, ИКс18(О)2Кы, ИКс18(О)2ИКс1К41 и 8(О)2ИКс1К41;
    каждый из К18а и К18Ь независимо выбран из Н и С1-4алкила, где указанный С1-4алкил необязательно замещен 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из галогена, С3-7циклоалкила, 4-7-членного гетероциклоалкила, С6-10арила, 5-6-членного гетероарила, СИ, ОКа1, 8Ка1, С(О)КЫ, С(О)ИКс1К41, С(О)ОКа1, ОС(О)КЫ, ОС(О)ИКс1К41, ИКс1К41, ИКс1С(О)КЬ1, ИКс1С(О)ИКс1К41, ИКс4С(О)ОКа1, 8(О)КЫ, 8(О)ИКс1К41, 8(О)2Кы, ИКс18(О)2Кы, ИКс18(О)2ИКс1К41 и 8(О)2ИКс1К41;
    или К18а и К18Ь совместно с атомом И, к которому они присоединены, образуют 4-, 5-, 6- или 7членную гетероциклоалкильную группу, необязательно замещенную 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из С1-6алкила, С3-7циклоалкила, 4-7-членного гетероциклоалкила, С6-10арила, 5-6членного гетероарила, галогена, СИ, ОКа1, 8Ка1, С(О)КЫ, С(О)ИКс1К41, С(О)ОКа1, ОС(О)КЫ, ОС(О)ИКс1К41, ИКс1К41, ИКс1С(О)Кы, ИКс1С(О)ИКс1К41, ИКс1С(О)ОКа1, 8(О)КЫ, 8(О)ИКс1К41, 8(О)2Кы, ИКс18(О)2КЬ1, ИКс18(О)2ИКс1К41 и 8(О)2ИКс1К41, где каждый из указанных С1-6алкила, С3-7циклоалкила, 47-членного гетероциклоалкила, С6-10арила и 5-6-членного гетероарила необязательно замещен 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из галогена, СИ, ОКа1, 8Ка1, С(О)КЫ, С(О)ИКс1К41, С(О)ОКа1, ОС(О)КЫ, ОС(О)ИКс1К41, ИКс1К41, ИКс1С(О)Кы, ИКс1С(О)ИКс1К41, ИКс1С(О)ОКа1, 8(О)КЫ, 8(О)ИКс1К41, 8(О)2Кы, ИКс18(О)2КЬ1, ИКс18(О)2ИКс1К41 и 8(О)2ИКс1К41;
    К18с представляет собой Н, С1-6алкил, С3-10циклоалкил, С3-7циклоалкил-С1-4алкил, С6-10арил, С6-10арил-С1-4алкил, 4-10-членный гетероциклоалкил, (4-10-членный гетероциклоалкил)-С1-4алкил, 5-10членный гетероарил или (5-10-членный гетероарил)-С1-4алкил, где каждый из указанных С1-6алкила, С3-7циклоалкила, С3-10циклоалкил-С1-4алкила, С6-10арила, С6-10арил-С1-4алкила, 4-10-членного гетероциклоалкила, (4-10-членный гетероциклоалкил)-С1-4алкила, 5-10-членного гетероарила и (5-10-членный гетероарил)-С1-4алкила необязательно замещен 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из галогена, С’-6алкила, С’^галогеналкила, СИ, ИО2, ОКа1, 8Ка1, С(О)КЫ, С(О)ИКс1К41, С(О)ОКа1, ОС(О)КЫ, ОС(О)ИКс1К41, ИКс1К41, ИКс1С(О)Кы, ИКс1С(О)ОКа1, ИКс1С(О)ИКс1К41, ИКс18(О)КЬ1, ИКс18(О)2КЬ1, ИКс18(О)2ИКс1К41, 8(О)КЫ, 8(О)ИКс1К41, 8(О)2КЫ и 8(О)2ИКс1К41;
    КА представляет собой Н, Су1, галоген, С1-6алкил, С2-6алкенил, СИ, ИО2, ОКа2, 8Ка2, С(О)КЬ2,
    - 271 032304
    С(О)\НН'7 С(О)ОКа2, ОС(О)К52, ОС(О)ХКс2К'2, Х'К' И'у ХКс2С(О)К52, ХКс2С(О)ОКа2, ХК'С(()|ХОу ХКс28(О)К52, ХКс28(О)2К52, ХКс28(О)2ХКс2К42, 8(О)К52, хОМК'К'у 8(О)2К52 или 8(О)2ХКс2К42, где каждый из указанных С1-6алкила и С2-6алкенила необязательно замещен 1, 2, 3, 4 или 5 заместителями, независимо выбранными из Су1, галогена, С1-6алкила, С2-6алкенила, С1-6галогеналкила, СХ, ХО2, ОКа2, 8Ка2, С(О)К52, С(О)ХКс2К'2, С(О)ОКа2, ОС(О)К52, ОС(О)ХКс2К'2, ХК' К'у ХКс2С(О)К52, ХКс2С(О)ОКа2, ХКс2С(О)ХКс2к·2, ХНс28(О)КЬ2, ХНс28(О)2КЬ2, ХКс28(О)2ХКс2К42, 8(О)К52, 8(О)ХКс2К42, 8(ОуК и 5(ОуХКК''у
    КВ представляет собой Н, Су2, галоген, С1-6алкил, С2-6алкенил, С1-6галогеналкил, СХ, ХО2, ОКа3, 8Ка3, С(О)К53, С(О)ХНс3К'3, С(О)ОКа3, ОС(О)К53, ОС(О)ХНс3К'3, ХНс3К'3, ХКс3С(О)К53, ХКс3С(О)ОКа3, ХНс3С(О)ХНс3к·3, ХКс38(О)КЬ3, ХКс38(О)2КЬ3, ХКс38(О)2ХКс3К43, 8(О)КЬ3, 8(О)ХКс3К'3, 8(О)2КЬ3 или 8(О)2ХКс3К43, где каждый из указанных С1-6алкила и С2-6алкенила необязательно замещен 1, 2, 3, 4 или 5 заместителями, независимо выбранными из Су2, галогена, С1-6алкила, С2-6алкенила, С1-6галогеналкила, СХ, ХО2, ОКа3, 8Ка3, С(О)К53, С(О)ХНс3К'3, С(О)ОКа3, ОС(О)К53, ОС(О)ХНс3К'3, ХНс3К'3, ХКс3С(О)К53, ХКс3С(О)ОКа3, ХНс3С(О)ХКс3К'3, ХКс38(О)КЬ3, ХКс18(О)2КЬ3, ХНс38(О)2ХНс3К03, 8(О)КЬ3, 8(О)ХКс3К43, 8(О);К и 5(ОуХ1КК''3;
    КС и К11 независимо выбраны из Н, галогена, С1-6алкила, С2-6алкенила, С1-6галогеналкила, СХ, ХО2, ОКа4, 8Ка4, С(О)К54, С(О)ХНс4К'4, С(О)ОКа4, ОС(О)К54, ОС(О)ХНс4К'4, ХНс4К'4, ХКс4С(О)К54, ХКс4С(О)ОКа4, ХНс4С(О)ХКс4К'4, ХКс48(О)К54, ХКс48(О)2К54, Хкс48(О)2ХНс4К'4, 8(О)КЬ4, 8(О)ХКс4К44, 8(О)2КЬ4 и 8(О)2ХКс4К44, где каждый из указанных С1-6алкила и С2-6алкенила необязательно замещен 1, 2, 3, 4 или 5 заместителями, независимо выбранными из С6-10арила, С3-10циклоалкила, 5-10-членного гетероарила, 4-10-членного гетероциклоалкила, галогена, С1-6алкила, С2-6алкенила, С1-6 галогеналкила, СХ, ХО2, ОКа4, 8Ка4, С(О)К54, С(О)ХНс4К'4, С(О)ОКа4, ОС(О)К54, ОС(О)ХКс4К'4, ХНс4К'4, ХКс4С(О)К54, ХКс4С(О)ОКа4, ХНс4С(О)ХКс4К'4, ХКс48(О)К54, ХКс48(О)2К54, Хкс48(О)2ХНс4К'4, 8(О)КЬ4, 8(О)ХКс4К44, 5(ОуК4 и 8(ОуХ1КК''3;
    каждый из Су1 и Су2 независимо выбран из С6-10арила, С3-10циклоалкила, 5-10-членного гетероарила и 4-10-членного гетероциклоалкила, каждый из которых необязательно замещен 1, 2, 3, 4 или 5 заместителями, независимо выбранными из КСу;
    каждый КСу независимо выбран из галогена, С1-6алкила, С1-6галогеналкила, С2-6алкенила, С6-10арила, С3-10циклоалкила, 5-10-членного гетероарила, 4-10-членного гетероциклоалкила, СХ, ХО2, ОКа5, 8Ка5, С(О)К55, С(О)ХКс5К'5, С(О)ОКа5, ОС(О)К55, ОС(О)ХКс5к·5, ХКс51'5, ХКс'С(ОЖ \ ХКс5С(О)ОКа5, ХКс5С(О)ХКс5К'5, ХКс58(О)К55, ХКс58(О)2К55, ХКс58(О)2ХКс5К45, 8(О)К55, 8(О)ХКс5К45, 8(О)2К55 и 8(О)2ХКс5К45, где каждый из указанных С1-6алкила, С2-6алкенила, С6-10арила, С3-10циклоалкила, 5-10членного гетероарила и 4-10-членного гетероциклоалкила необязательно замещен 1, 2, 3, 4 или 5 заместителями, независимо выбранными из галогена, С1-6алкила, СХ, ХО2, ОКа5, 8Ка5, С(О)К55, С(О)ХКс5К'5, С(О)ОКа5, ОС(О)К55, ОС(О)ХКс5К'5, Х1Х1Ж ХКс'С(О)К\ ХКс5С(О)ОКа5, ХКс'С(О)ХКс'К\ ХКс58(О)К55, ХКс58(О)2К55, Х1Ж8(ОуХ1Ж1Ж 8(О)К55, 8(О)ХКс5К45, 8(О)2К55 и 8(О)2ХКс5К45;
    каждый Ка, Ка1, 1а2, 1а3, 1а4 и 1а5 независимо выбран из Н, С1-6алкила, С1-4галогеналкила, С2-6алкенила, С6-10арила, С3-10циклоалкила, 5-10-членного гетероарила, 4-10-членного гетероциклоалкила, С6-10арил-С1-4алкила, С3-10циклоалкил-С1-4алкила, (5-10-членный гетероарил)-С1-4алкила или (4-10членный гетероциклоалкил)-С1-4алкила, где каждый из указанных С1-6алкила, С2-6алкенила, С6-10арила, С3-10циклоалкила, 5-10-членного гетероарила, 4-10-членного гетероциклоалкила, С6-10арил-С1-4алкила, С3-10циклоалкил-С1-4алкила, (5-10-членный гетероарил)-С1-4алкила и (4-10-членный гетероциклоалкил)С1-4алкила необязательно замещен 1, 2, 3, 4 или 5 заместителями, независимо выбранными из С1-балкила, галогена, СХ, ОКа6, С(О)К56, С(О)ХКс6К'6, С(О)ОКа6, ОС(О)К56, ОС(О)ХКс6К'6, ХКс61'6, ХКс6С(О)К56, ХКс6С(О)ХКс6К'6, ХКс6С(О)ОКа6, 8(О)КЬ6, 8(О)ХКс6К'6, 8(О)2КЬ6, ХКс68(О)2КЬ6, ХКс68(О)2ХКс6К46 и 8(О)2ХКс6К46;
    каждый К51, К52, К53, К54 и К55 независимо выбран из Н, С1-6алкила, С1-4 галогеналкила, С2-6алкенила, С6-10арила, С3-10циклоалкила, 5-10-членного гетероарила, 4-10-членного гетероциклоалкила, С6-10арил-С1-4алкила, С3-10циклоалкил-С1-4алкила, (5-10-членный гетероарил)-С1-4алкила или (4-10-членный гетероциклоалкил)-С1-4алкила, где каждый из указанных С1-6алкила, С2-6алкенила, С6-10арила, С3-10циклоалкила, 5-10членного гетероарила, 4-10-членного гетероциклоалкила, С6-10арил-С1-4алкила, С3-10циклоалкил-С1-4алкила, (5-10-членный гетероарил)-С1-4алкила и (4-10-членный гетероциклоалкил)-С1-4алкила необязательно замещен 1, 2, 3, 4 или 5 заместителями, независимо выбранными из С1-6алкила, галогена, СХ, ОКа6, С(О)К56, С(О)ХКс6К'6, С(О)ОКа6, ОС(О)К56, ОС(О)ХКс6К'6, ХКс6К'6, ХКс6С(О)К56, ХКс6С(О)ХКс6К'6, ХКс6С(О)ОКа6, 8(О)КЬ6, 8(О)ХКс6К46, 8(О)2КЬ6, ХКс68(О)2КЬ6, ХКс68(О)2ХКс6К46 и 8(О)2ХКс6К46;
    каждый Кс, К', Кс1, К'1, Кс2, К'2, Кс3, К43, Кс4, К'1'1, Кс5 и К''5 независимо выбран из Н, С1-6алкила, С1-4галогеналкила, С2-6алкенила, С6-10арила, С3-10циклоалкила, 5-10-членного гетероарила, 4-10-членного гетероциклоалкила, С6-10арил-С1-4алкила, С3-10циклоалкил-С1-4алкила, (5-10-членный гетероарил)-С1-4алкила или (4-10-членный гетероциклоалкил)-С1-4алкила, где каждый из указанных С1-6алкила, С2-6алкенила, С6-10арила, С3-10циклоалкила, 5-10-членного гетероарила, 4-10-членного гетероциклоалкила, С6-10арил-С1-4алкила, С3-10циклоалкил-С1-4алкила, (5-10-членный гетероарил)-С1-4алкила и (4-10-членный гетероциклоалкил)-С1-4алкила необязательно замещен 1, 2, 3, 4 или 5 заместителями, независимо вы
    - 272 032304 бранными из С1-6алкила, галогена, 0Ν, ОКа6, ЗКа6, С(О)КЬ6, С(О)№с6К46, С(О)ОКа6, ОС(О)КЬ6, ОС(О)ХКс6К46, МКс6К46, ХКс6С(О)КЬ6, Мкс6С(О)МКс6К46, ХКс6С(О)ОКа6, З(О)КЬ6, З(О)ХКс6К46, З(О)2КЬ6, ХКс6З(О)2КЬ6, ХКс6З(О)2ХКс6К46 и З(О)^Кс6К46;
    или любые Кс и К4 совместно с атомом Ν, к которому они присоединены, образуют 4-, 5-, 6- или 7членную гетероциклоалкильную группу, необязательно замещенную 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из С1-6алкила, С3-7циклоалкила, 4-7-членного гетероциклоалкила, С6-10арила, 5-6членного гетероарила, галогена, ΌΝ, ОКа6, ЗКа6, С(О)КЬ6, С(О)№с6К46, С(О)ОКа6, ОС(О)КЬ6, ОС(О)ХКс6К46, МКс6К46, ХКс6С(О)КЬ6, \Кс6С(О)\Кс6К··. ХКс6С(О)ОКа6, З(О)КЬ6, З(О)\Кс6К··. З(О)2КЬ6, ХКс6З(О)2КЬ6, НК.с6З(О)2НК.с6К.'16 и З(О)2НК.с6К.'16, где указанные С1-6алкил, С3-7циклоалкил, 4-7-членный гетероциклоалкил, С6-10арил и 5-6-членный гетероарил необязательно замещены 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из галогена, ΌΝ, ОКа6, 8Ка6, С(О)КЬ6, ПОЛО4', С(О)ОКа6, ОС(О)КЬ6, ОС(О)ХКс6К46, МКс6К46, ХКс6С(О)КЬ6, №с6С(О)№с6К46, ХКс6С(О)ОКа6, 8(О)КЬ6, 8(ОЖс6К46, З(О)2КЬ6, ХКс6З(О)2КЬ6, ΝΑδ^^ΝΚΑ46 и З(О)2ИКс6К46;
    или любые Кс1 и К41 совместно с атомом Ν, к которому они присоединены, образуют 4-, 5-, 6- или 7членную гетероциклоалкильную группу, необязательно замещенную 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из С1-6алкила, С3-7циклоалкила, 4-7-членного гетероциклоалкила, С6-10арила, 5-6членного гетероарила, галогена, ΌΝ, ОКа6, ЗКа6, С(О)КЬ6, С(О)№с6К46, С(О)ОКа6, ОС(О)КЬ6, ОС(О)ХКс6К46, МКс6К46, ХКс6С(О)КЬ6, Мкс6С(О)МКс6К46, ХКс6С(О)ОКа6, З(О)КЬ6, З(О)ХКс6К46, З(О)2КЬ6, ХКс6З(О)2КЬ6, ХКс6З(О)2Лкс6К46 и З(О)2ЛКс6К46, где каждый из указанных С1-6алкила, С3-7циклоалкила, 47-членного гетероциклоалкила, С6-10арила и 5-6-членного гетероарила необязательно замещен 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из галогена, ΟΝ, ОКа6, ЗКа6, С(О)КЬ6, С(О)ХКс6К46, С(О)ОКа6, ОС(О)КЬ6, ОС(О)ХКс6К46, МКс6К46, \КсТ(О)К Е ХКс6С(О)ХКс6К46, ХКс6С(О)ОКа6, З(О)КЬ6, З(О)ХКс6К46, З(О)2КЬ6, \Кс6З(О)2К >6, \Кс6З(О)2\Кс6К46 и З(О)2\Кс'К'';
    или любые Кс2 и К42 совместно с атомом Ν, к которому они присоединены, образуют 4-, 5-, 6- или 7членную гетероциклоалкильную группу, необязательно замещенную 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из С1-6алкила, С3-7циклоалкила, 4-7-членного гетероциклоалкила, С6-10арила и 5-6членного гетероарила, С1-6галогеналкила, галогена, ΟΝ, ОКа6, ЗКа6, С(О)КЬ6, С(О)ХКс6К46, С(О)ОКа6, ОС(О)КЬ6, ОС(О)ХКс6К46, МКс6К46, ХКс6С(О)КЬ6, ХКс6С(О)ХКс6К46, ХКс6С(О)ОКа6, З(О)КЬ6, З(О)ХКс6К46, З(О)2КЬ6, МКс6З(О)2КЬ6, МКс6З(О)2ККс6К46 и З(О)2ХКс6К46, где каждый из указанных С^алкила, С37циклоалкила, 4-7-членного гетероциклоалкила, С6-10арила и 5-6-членного гетероарила необязательно замещен 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из галогена, ΟΝ, ОКа6, ЗКа6, С(О)КЬ6, С(О)]МКс6К46, С(О)ОКа6, ОС(О)КЬ6, ОС(О^Кс6К46, ХКс6К46, ХКс6С(О)КЬ6, ХКс6С(О)ХКс6К46, ХКс6С(О)ОКа6, З(О)КЬ6, З(О)ХКс6К46, З(О)2КЬ6, МКс6З(О)2КЬ6, \Кс6З(О)2\Кс'К···и З(О)2\Кс'К'';
    или любые Кс3 и К43 совместно с атомом Ν, к которому они присоединены, образуют 4-, 5-, 6- или 7членную гетероциклоалкильную группу, необязательно замещенную 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из С1-6алкила, С3-7циклоалкила, 4-7-членного гетероциклоалкила, С6-10арила, 5-6членного гетероарила, С1-6галогеналкила, галогена, ΟΝ, ОКа6, ЗКа6, С(О)КЬ6, С(О)ХКс6К46, С(О)ОКа6, ОС(О)КЬ6, ОС(О)ХКс6К46, МКс6К46, ХКс6С(О)КЬ6, ХКс6С(О)ХКс6К46, ХКс6С(О)ОКа6, З(О)КЬ6, З(О)ХКс6К46, З(О)2КЬ6, МКс6З(О)2КЬ6, МКс6З(О)2ККс6К46 и З(О)2ХКс6К46, где каждый из указанных С^алкила, С37циклоалкила, 4-7-членного гетероциклоалкила, С6-10арила и 5-6-членного гетероарила необязательно замещен 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из галогена, ΟΝ, ОКа6, ЗКа6, С(О)КЬ6, С(О)]МКс6К46, С(О)ОКа6, ОС(О)КЬ6, ОС(О^Кс6К46, ХКс6К46, ХКс6С(О)КЬ6, ХКс6С(О)ХКс6К46, ХКс6С(О)ОКа6, З(О)КЬ6, З(О)ХКс6К46, З(О)2КЬ6, МКс6З(О)2КЬ6, \Кс6З(О)2\Кс'К···и З(О)2\Кс'К'';
    или любые Кс4 и К44 совместно с атомом Ν, к которому они присоединены, образуют 4-, 5-, 6- или 7членную гетероциклоалкильную группу, необязательно замещенную 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из С1-6алкила, С3-7циклоалкила, 4-7-членного гетероциклоалкила, С6-10арила, 5-6членного гетероарила, С1-6галогеналкила, галогена, ΟΝ, ОКа6, ЗКа6, С(О)КЬ6, С(О)ХКс6К46, С(О)ОКа6, ОС(О)КЬ6, ОС(О)ХКс6К46, МКс6К46, ХКс6С(О)КЬ6, ХКс6С(О)ХКс6К46, ХКс6С(О)ОКа6, З(О)КЬ6, З(О)ХКс6К46, З(О)2КЬ6, ХКс6З(О)2КЬ6, ХКс6З(О)2ХКс6К46 и З(О)2ХКс6К46, где каждый из указанных С1-6алкила, С3-7циклоалкила, 4-7-членного гетероциклоалкила, С6-10арила и 5-6-членного гетероарила необязательно замещен 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из галогена, ΟΝ, ОКа6, ЗКа6, С(О)КЬ6, С(О)]МКс6К46, С(О)ОКа6, ОС(О)КЬ6, ОС(О^Кс6К46, ХКс6К46, ХКс6С(О)КЬ6, ХКс6С(О)ХКс6К46, ХКс6С(О)ОКа6, З(О)КЬ6, З(О)ХКс6К46, З(О)2КЬ6, МКс6З(О)2КЬ6, \Кс6З(О)2\Кс'К···и З(О)2\Кс'К'';
    или любые Кс5 и К45 совместно с атомом Ν, к которому они присоединены, образуют 4-, 5-, 6- или 7членную гетероциклоалкильную группу, необязательно замещенную 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из С1-6алкила, С3-7циклоалкила, 4-7-членного гетероциклоалкила, С6-10арила, 5-6членного гетероарила, С1-6галогеналкила, галогена, ΟΝ, ОКа6, ЗКа6, С(О)КЬ6, С(О)ХКс6К46, С(О)ОКа6, ОС(О)КЬ6, ОС(О)ХКс6К46, МКс6К46, ХКс6С(О)КЬ6, ХКс6С(О)ХКс6К46, ХКс6С(О)ОКа6, З(О)КЬ6, З(О)ХКс6К46, З(О)2КЬ6, Жс6З(О)2К’6, ХКс6З(О)2ХКс6К46 и З(О)2ХКс6К46, где каждый из указанных С1-6алкила, С3-7циклоалкила, 4-7-членного гетероциклоалкила, С6-10арила и 5-6-членного гетероарила необязательно замещен 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из галогена, ΟΝ, ОКа6, ЗКа6, С(О)КЬ6, С(О)ХКс6К46, С(О)ОКа6, ОС(О)КЬ6, ОС(О^Кс6К46, ХКс6К46, ХКс6С(О)КЬ6, ХКс6С(О)ХКс6К46,
    - 273 032304
    ЯКс6С(О)ОКа6, 8(О)КЬ6, 8(О)\Кс'К'. 8(О)2КЬ6, ЫКс68(О)2КЬ6, ΝΚϋ68(Ο)2ΝΚϋ6Κά6 и 8(О)2ККс6К46;
    каждый Ка6, КЬ6, Кс6 и К46 независимо выбран из Н, С1-4алкила, С2-4алкенила, Сз-7циклоалкила, фенила, 5-6-членного гетероарила и 4-7-членного гетероциклоалкила, где каждый из указанных С1-4алкила, С2-4алкенила, С3-7циклоалкила, фенила, 5-6-членного гетероарила и 4-7-членного гетероциклоалкила необязательно замещен 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из ОН, СК, амино, галогена, С1-4алкила, С1-4алкокси, С1-4алкилтио, С1-4алкиламино и ди(С1-4алкил)амино;
    η равен 1 или 2;
    р равен 1, 2 или 3 и
    с.| равен 1 или 2;
    где любой из вышеуказанных 4-10- или 4-7-членных гетероциклоалкильных групп необязательно содержит 1, 2 или 3 оксозаместителей, причем каждый из присутствующих оксозаместителей присоединен к атому углерода, азота или серы в кольце 4-10- или 4-7-членной гетероциклоалкильной группы;
    где любая указанная гетероарильная группа представляет собой моноциклический или полициклический ароматический фрагмент, содержащий один или более гетероатомов в кольце, выбранных из группы, состоящей из азота, серы и кислорода, где если гетероарильная группа содержит более одного гетероатома в кольце, то гетероатомы могут быть одинаковыми или различными;
    где любая указанная гетероциклоалкильная группа представляет собой неароматическое кольцо или систему колец, содержащее один или более гетероатомов в кольце, выбранных из группы, состоящей из азота, серы и кислорода, где если гетероциклоалкильная группа содержит более одного гетероатома, то гетероатомы могут быть одинаковыми или различными.
  2. 2. Соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль, где Ь представляет собой О.
  3. 3. Соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль, где Ь представляет собой ΝΚ4.
  4. 4. Соединение по любому из пп.1-3 или его фармацевтически приемлемая соль, где ЭД представляет собой СК5; X представляет собой Ν и Υ представляет собой СК7.
  5. 5. Соединение по любому из пп.1-3 или его фармацевтически приемлемая соль, где ЭД представляет собой Ν; X представляет собой Ν и Υ представляет собой СК7.
  6. 6. Соединение по любому из пп.1-3 или его фармацевтически приемлемая соль, где ЭД представляет собой СК5; X представляет собой СК6 и Υ представляет собой Ν.
  7. 7. Соединение по любому из пп.1-3 или его фармацевтически приемлемая соль, где ЭД представляет собой СК5; X представляет собой СК6 и Υ представляет собой СК7.
  8. 8. Соединение по любому из пп.1-3 или его фармацевтически приемлемая соль, где ЭД представляет собой Ν; X представляет собой СК6 и Υ представляет собой СК7.
  9. 9. Соединение по любому из пп.1-8 или его фармацевтически приемлемая соль, где К2 представляет собой Н и К3 представляет собой Н.
  10. 10. Соединение по любому из пп.1-8 или его фармацевтически приемлемая соль, где К2 представляет собой Н и К3 представляет собой С1-4алкил.
  11. 11. Соединение по любому из пп.1-8 или его фармацевтически приемлемая соль, где К2 представляет собой Н и К3 представляет собой метил.
  12. 12. Соединение по любому из пп.1-8 или его фармацевтически приемлемая соль, где К2 представляет собой Н и К3 представляет собой С1-4галогеналкил.
  13. 13. Соединение по любому из пп.1-8 или его фармацевтически приемлемая соль, где К2 представляет собой Н и К3 представляет собой трифторметил.
  14. 14. Соединение по любому из пп.1-13 или его фармацевтически приемлемая соль, где η равен 1.
  15. 15. Соединение по любому из пп.1-13 или его фармацевтически приемлемая соль, где η равен 2.
  16. 16. Соединение по любому из пп.1-15 или его фармацевтически приемлемая соль, где К1 представляет собой Н.
  17. 17. Соединение по любому из пп.1-15 или его фармацевтически приемлемая соль, где К1 представляет собой С1-10алкил, С3-10циклоалкил, фенил, -(СК8К9)рОС(О)К10, -(СК8К9)рКК’’К’2 или -(СК8К9)рС(О)КК’’К’2, где каждый из указанных С1-10алкила, С3-10циклоалкила и фенила необязательно замещен 1, 2, 3, 4 или 5 заместителями, независимо выбранными из Р, С1, Вг, СИ, С1-4алкила и С1-4галогеналкила.
  18. 18. Соединение по любому из пп.1-15 или его фармацевтически приемлемая соль, где К’ представляет собой С1-10алкил.
  19. 19. Соединение по любому из пп.1 и 3-18 или его фармацевтически приемлемая соль, где К4 представляет собой Н.
  20. 20. Соединение по любому из пп.1-4 и 6-19 или его фармацевтически приемлемая соль, где К5 представляет собой Н.
  21. 21. Соединение по любому из пп.1-3 и 6-20 или его фармацевтически приемлемая соль, где К6 представляет собой Н.
  22. 22. Соединение по любому из пп.1-5 и 7-20 или его фармацевтически приемлемая соль, где К7 отличен от Н.
  23. 23. Соединение по любому из пп.1-5 и 7-20 или его фармацевтически приемлемая соль, где К7 пред
    - 274 032304 ставляет собой С1-4алкил, ΝΚ13Κ14 или ОЯ15.
  24. 24. Соединение по любому из пп.1-5 и 7-20 или его фармацевтически приемлемая соль, где Я7 представляет собой ΝΚ13Κ14.
  25. 25. Соединение по любому из пп.1-5 и 7-20 или его фармацевтически приемлемая соль, где Я7 представляет собой ΝΗ2.
  26. 26. Соединение по любому из пп.1-5 и 7-20 или его фармацевтически приемлемая соль, где Я7 представляет собой С1-4алкил.
  27. 27. Соединение по любому из пп.1-5 и 7-20 или его фармацевтически приемлемая соль, где Я7 представляет собой ОЯ15.
    из из из пп.1-27 пп.1-27 пп.1-27 пп.1-27 или или или или его его его его фармацевтически приемлемая фармацевтически приемлемая фармацевтически приемлемая фармацевтически приемлемая соль, соль, соль, соль, где где где где кольцо кольцо кольцо кольцо
    А
    3,4где соль, кольцо
  28. 28. Соединение по любому из представляет собой С3-10циклоалкил.
  29. 29. Соединение по любому представляет собой С6-10арил.
  30. 30. Соединение по любому представляет собой фенил.
  31. 31. Соединение по любому представляет собой 4-10-членный гетероциклоалкил.
  32. 32. Соединение по любому из пп.1-27 или его фармацевтически приемлемая представляет собой фенил, адамантанил, нафтил, 1,2,3,4-тетрагидрохиноксалинил, дигидрохиназолинил, 1,2,3,4-тетрагидрохиназолинил или пиридил.
  33. 33. Соединение по любому из пп.1-27 или его фармацевтически приемлемая соль, где кольцо А представляет собой 5-10-членный гетероарил.
  34. 34. Соединение по любому из пп.1-33 или его фармацевтически приемлемая соль, где по меньшей мере один из ЯА, Яв, ЯС и Яв отличен от водорода.
  35. 35. Соединение по любому из пп.1-33 или его фармацевтически приемлемая соль, где по меньшей мере два из ЯА, Яв, ЯС и Яв отличны от водорода.
  36. 36. Соединение по любому из пп.1-35 или его фармацевтически приемлемая соль, где ЯА представляет собой Су1.
  37. 37. Соединение по любому из пп.1-35 или его фармацевтически приемлемая соль, где ЯА представляет собой С6-10арил или 5-10-членный гетероарил, каждый из которых необязательно замещен 1, 2, 3, 4 или 5 заместителями, независимо выбранными из ЯСу.
  38. 38. Соединение по любому из пп.1-35 или его фармацевтически приемлемая соль, где ЯА представляет собой 5-10-членный гетероарил, который необязательно замещен 1, 2, 3, 4 или 5 заместителями, независимо выбранными из ЯСу.
  39. 39. Соединение по любому из пп.1-35 или его фармацевтически приемлемая соль, где ЯА представляет собой пиразолил, который необязательно замещен 1, 2, 3, 4 или 5 заместителями, независимо выбранными из ЯСу.
  40. 40. Соединение по любому из пп.1-35 или его фармацевтически приемлемая соль, где ЯА представляет собой 3-метил-1Н-пиразол-1-ил.
  41. 41. Соединение по любому из пп.1-35 или его фармацевтически приемлемая соль, где ЯА представляет собой С6-10арил, необязательно замещенный 1, 2, 3, 4 или 5 заместителями, независимо выбранными из ЯСу.
  42. 42. Соединение по любому из пп.1-35 или его фармацевтически приемлемая соль, где ЯА представляет собой фенил, необязательно замещенный 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из ЯСу.
  43. 43. Соединение по любому из пп.1-42 или его фармацевтически приемлемая соль, где Яв представляет собой Н.
  44. 44. Соединение по любому из пп.1-42 или его фармацевтически приемлемая соль, где Яв представ- ляет собой Су2, галоген, С1-6алкил, С2-6алкенил, С1-6галогеналкил, ΟΝ, ΝΟ2, ОЯа3, 8Яа3, С(О)ЯЬ3, С(О)№'3к,в С(О)ОЯа3, ОС(О)ЯЬ3, ОС(О)\Я'3Я> \ЯЯ;\ №с3С(О)ЯЬ3, №.с3С(О)ОЯа3,
    ХЯс3С(О)ХЯс3Я73, \Я8(О)Я3 \ЯА(О);Я \ \Я'38(О);\Я'3ЯС 8(О)ЯЬ3, 8(О)№с3Я73, §(О)2ЯЬ3 или 8(О^К.с3Я13. где каждый из указанных С1-6алкила и С2-6алкенила необязательно замещен 1, 2, 3, 4 или 5 заместителями, независимо выбранными из Су2, галогена, С1-6алкила, С2-6алкенила, С1-6галогеналкила, СИ ХО. ОЯа3, 8Яа3, С(О)ЯЬ3, С(О)\Я'3Я> С(О)ОЯа3, ОС(О)ЯЬ3, ОС(О)\Я'3Я> \Я'3Я> \Я С(О)Я \ ХЯс3С(О)ОЯа3, \Я'3С(О)\Я'3Я> ХЯс38(О)ЯЬ3, \Я'8(О);Я \ \Я'38(О);\Я'3ЯЯ 8(О)ЯЬ3, 8(О)\Я'3ЯЯ 8(О)2ЯЬ3 и 8(О);\ЯЯ4.
  45. 45. Соединение по любому из пп.1-42 или его фармацевтически приемлемая соль, где Яв представляет собой Су2.
  46. 46. Соединение по любому из пп.1-42 или его фармацевтически приемлемая соль, где Яв представляет собой С6-10арил или 5-10-членный гетероарил, каждый из которых необязательно замещен 1, 2, 3, 4 или 5 заместителями, независимо выбранными из ЯСу.
  47. 47. Соединение по любому из пп.1-42 или его фармацевтически приемлемая соль, где Яв представляет собой галоген, С1-6алкил, С2-6алкенил, С1-6галогеналкил, ϋΝ, NΟ2, ОЯа3, 8Яа3, С(О)ЯЬ3, С(О)ХЯс3Я73,
    - 275 032304
    С(О)ОКа3, ОС(О)КЬ3, ОС(О)\1ЛКа\ \КсА. \К‘;С(О)Кь;. \1<‘;С(О)О1Г\ \|<сТ(О)\Кс;К'|;.
    \Кс38(О)КЬ3, \Кс38(О)2КЬ3, \Кс38(О)2\Кс3К|3, 8(О)КЬ3, 8(О)\Кс3К|3, 8(О)2КЬ3 или 8(О)2\Кс3К|3, где каждый из указанных С1,6алкила и С2,6алкенила необязательно замещен 1, 2, 3, 4 или 5 заместителями, независимо выбранными из Су2, галогена, С1,6алкила, С2-6алкенила, С1-6галогеналкила, С\, ΝΟ2, ОК”3, 8Ка3, С(О)КЬ3, (.'(ΟΛΙ+Α, С(О)ОКа3, ОС(О)КЬ3, ))(.'(Ο)\Ι+Ί<ά\ \Ι<Ά, \Кс3С(О)КЬ3, \Кс3С(О)ОКа3, \Кс3С(О)\Кс3Ка3, \Кс38(О)КЬ3, 1 Ь3 3 3 ,3 Ь3 3 ,3 ,3
    8(О)2\Кс3К|3.
  48. 48. Соединение по любому ляет собой галоген.
  49. 49. Соединение по любому ляет собой Н.
  50. 50. Соединение по любому ляет собой галоген, С1-6алкил, С2-6алкенил, С1-6галогеналкил, С\ ΝΟ2, ОКа4, 8Ка4, С(О)КЬ4, С(О)\Кс4К|4, С(О)ОКа4, ОС(О)КЬ4, ОС(О)\Кс4К|4, \Кс4К'|4_ \Кс4С(О)КЬ4, \Кс4С(О)ОКа4, \Кс4С(О)\Кс4К'14, \Кс48(О)КЬ4, \Кс48(О)2КЬ4, \Кс48(О)2\Кс4К|4, 8(О)КЬ4, 8(О)\Кс4К|4, 8(О)2КЬ4 или 8(О)2\Кс4К|4, где каждый из указанных С1-6алкила и С2-6алкенила необязательно замещен 1, 2, 3, 4 или 5 заместителями, независимо выбранными из С6-10арила, С3-10циклоалкила, 5-10-членного гетероарила, 4-10-членного гетероциклоалкила, галогена, С1-6алкила, С2-6алкенила, С1-6галогеналкила, С\ ΝΟ2, ОКа4, 8Ка4, С(О)КЬ4, С(О)\Кс4К|4, С(О)ОКа4, ОС(О)КЬ4, ОС(О)\К‘4К|4, \Кс4К|4, \Кс4С(О)КЬ4, \Кс4С(О)ОКа4, \Кс4С(О)\Кс4К44, \Кс48(О)КЬ4, \Кс48(О)2КЬ4, \Кс48(О)2\Кс4К|4, 8(О)КЬ4, 8(О)\К'4Ка4, 8(О)2КЬ4 и 8(О)2\Кс4К|4.
  51. 51. Соединение по любому из пп.1-50 или его фармацевтически приемлемая соль, где К° представляет собой Н.
  52. 52. Соединение по любому из пп.1-50 или его фармацевтически приемлемая соль, где К° представ- ляет собой галоген, С1-6алкил, С2-6алкенил, С1-6галогеналкил, С\ ΝΟ2, ОКа4, 8Ка4, С(О)КЬ4, С(О)\Кс4К|4, С(О)ОКа4, ОС(О)КЬ4, ОС(О)\Кс4К|4, \Кс4К|4, \Кс4С(О)КЬ4, \Кс4С(О)ОКа4, \Кс4С(О)\Кс4К44, \Кс48(О)КЬ4, \Кс48(О)2КЬ4, \Кс48(О)2\Кс4К14, 8(О)КЬ4, 8(О)\Кс4К|4, 8(О)2КЬ4 или 8(О)2\Кс4К|4, где каждый из указанных С1-6алкила и С2-6алкенила необязательно замещен 1, 2, 3, 4 или 5 заместителями, независимо выбранными из С6-10арила, С3-10циклоалкила, 5-10-членного гетероарила, 4-10-членного гетероциклоалкила, галогена, С1-6алкила, С2-6алкенила, С1-6галогеналкила, С\ ΝΟ2, ОКа4, 8Ка4, С(О)КЬ4, С(О)\Кс4К|4, С(О)ОКа4, ОС(О)КЬ4, ОС(О)\Кс4К|4, \1Г11Ги, \Кс4С(О)КЬ4, \Кс4С(О)ОКа4, \Кс4С(О)\Кс4К44, \Кс48(О)КЬ4, \Кс48(О)2КЬ4, \Кс48(О)2\Кс4К14, 8(О)КЬ4, 8(О)\Кс4К|4, 8(ОЬКЬ4 и 8(О)2\Кс4К|4.
  53. 53. Соединение по любому из пп.1-52 или его фармацевтически приемлемая соль, где указанное соединение имеет формулу 11а №с18(О)2КЬ3, ^Ао^АК03, 8(О)КЬ3, 8(О)\Кс3К|3, 8(О)2КЬ3 и из из из пп.1-42 или его фармацевтически приемлемая соль, где
    КВ представпп.1-48 пп.1-48 или его или его фармацевтически приемлемая соль, где фармацевтически приемлемая соль, где
    КС
    КС представпредстав
  54. 54. Соединение по любому из пп.1-52 или его фармацевтически приемлемая соль, где указанное соединение имеет формулу 11Ь
  55. 55. Соединение по любому из пп.1-52 или его фармацевтически приемлемая соль, где указанное соединение имеет формулу 11с
    - 276 032304
  56. 56. Соединение по любому из пп.1-52 или его фармацевтически приемлемая соль, где указанное соединение имеет формулу ΙΙά
  57. 57. Соединение по любому из пп.1-52 или его фармацевтически приемлемая соль, где указанное соединение имеет формулу 11е
  58. 58. Соединение по любому из пп.53-57 или его фармацевтически приемлемая соль, где Ь представляет собой О.
  59. 59. Соединение по любому из пп.53-57 или его фармацевтически приемлемая соль, где Ь представляет собой ΝΚ4.
  60. 60. Соединение по любому из пп.53-59 или его фармацевтически приемлемая соль, где К3 представляет собой Н.
  61. 61. Соединение по любому из пп.53-60 или его фармацевтически приемлемая соль, где К2 представляет собой СР3 и К3 представляет собой Н.
  62. 62. Соединение по любому из пп.53-61 или его фармацевтически приемлемая соль, где К1 представляет собой Н или С1-10алкил.
  63. 63. Соединение по любому из пп.53-62 или его фармацевтически приемлемая соль, где КА представляет собой 5-10-членный гетероарил, который необязательно замещен 1, 2, 3, 4 или 5 заместителями, независимо выбранными из КСу.
  64. 64. Соединение по любому из пп.53-62 или его фармацевтически приемлемая соль, где КА представляет собой 5-6-членный гетероарил, необязательно замещенный 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из КСу.
  65. 65. Соединение по любому из пп.53-62 или его фармацевтически приемлемая соль, где КА представляет собой С6-10арил, необязательно замещенный 1, 2, 3, 4 или 5 заместителями, независимо выбранными из КСу.
  66. 66. Соединение по любому из пп.53-62 или его фармацевтически приемлемая соль, где КА представляет собой фенил, необязательно замещенный 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из КСу.
  67. 67. Соединение по любому из пп.53-66 или его фармацевтически приемлемая соль, где Кв представляет собой Су2.
  68. 68. Соединение по любому из пп.53-66 или его фармацевтически приемлемая соль, где Кв представляет собой Н, галоген, С1-6алкил, С2-6алкенил, С1-6галогеналкил, СЧ, ОКа3, С(О)ЧКс3Ка3 или
    - 277 032304
    С(О)ОКа3, где каждый из указанных С1-6алкила и С2-6алкенила необязательно замещен 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из галогена, С1-6галогеналкила, С^ ΝΟ2, ОК33, 8Ка3, С(О)КЬ3,
    8(Ο)2ΝΚ°3Κ.
  69. 69. Соединение по любому из пп.53-68 или его фармацевтически приемлемая соль, где КС представляет собой Н.
  70. 70. Соединение по любому из пп.53-69 или его фармацевтически приемлемая соль, где К° представляет собой Н.
  71. 71. Соединение по любому из пп.53-70 или его фармацевтически приемлемая соль, где К5 представляет собой Н.
  72. 72. Соединение по любому из пп.53-71 или его фармацевтически приемлемая соль, где К6 представляет собой Н.
  73. 73. Соединение по любому из пп.1-52 или его фармацевтически приемлемая соль, где указанное соединение имеет формулу 111а или 111Ь
    Ша
    ШЬ.
  74. 74. Соединение по п.73 или его фармацевтически приемлемая соль, где К2 представляет собой СЕ3.
  75. 75. Соединение по любому из пп.73 и 74 или его фармацевтически приемлемая соль, где К1 представляет собой Н или С1-10алкил.
  76. 76. Соединение по любому из пп.73-75 или его фармацевтически приемлемая соль, где КА представляет собой 5-10-членный гетероарил, который необязательно замещен 1, 2, 3, 4 или 5 заместителями, независимо выбранными из КСу.
  77. 77. Соединение по любому из пп.73-75 или его фармацевтически приемлемая соль, где КА представляет собой 5-6-членный гетероарил, необязательно замещенный 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из КСу.
  78. 78. Соединение по любому из пп.73-75 или его фармацевтически приемлемая соль, где КА представляет собой С6-10арил, необязательно замещенный 1, 2, 3, 4 или 5 заместителями, независимо выбранными из КСу.
  79. 79. Соединение по любому из пп.73-75 или его фармацевтически приемлемая соль, где КА представляет собой фенил, необязательно замещенный 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из КСу.
  80. 80. Соединение по любому из пп.73-79 или его фармацевтически приемлемая соль, где Кв представляет собой Су2.
  81. 81. Соединение по любому из пп.73-79 или его фармацевтически приемлемая соль, где Кв представляет собой Н, галоген, С1-6алкил, С2-6алкенил, С1-6галогеналкил, СН Ок33, С(О^Кс3Кб3 или С(О)ОКа3, где каждый из указанных С1-6алкила и С2-6алкенила необязательно замещен 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из галогена, С1-6галогеналкила, СН NΟ2, Ок33, 8Ка3, С(О)КЬ3,
    8(О)2ККс3Кб3.
    - 278 032304
  82. 82. Соединение по любому из пп.73-81 или его фармацевтически приемлемая соль, где КС представляет собой Н.
  83. 83. Соединение по любому из пп.73-82 или его фармацевтически приемлемая соль, где К° представляет собой Н.
  84. 84. Соединение по любому из пп.1-52 или его фармацевтически приемлемая соль, где указанное соединение имеет формулу IV
  85. 85. Соединение по п.84 или его фармацевтически приемлемая соль, где К2 представляет собой СР3.
  86. 86. Соединение по любому из пп.84 и 85 или его фармацевтически приемлемая соль, где К1 представляет собой Н или С1-10алкил.
  87. 87. Соединение по любому из пп.84-86 или его фармацевтически приемлемая соль, где КА представляет собой 5-10-членный гетероарил, который необязательно замещен 1, 2, 3, 4 или 5 заместителями, независимо выбранными из КСу.
  88. 88. Соединение по любому из пп.84-86 или его фармацевтически приемлемая соль, где КА представляет собой 5-6-членный гетероарил, необязательно замещенный 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из КСу.
  89. 89. Соединение по любому из пп.84-86 или его фармацевтически приемлемая соль, где КА представляет собой С6-10арил, необязательно замещенный 1, 2, 3, 4 или 5 заместителями, независимо выбранными из КСу.
  90. 90. Соединение по любому из пп.84-86 или его фармацевтически приемлемая соль, где КА представляет собой фенил, необязательно замещенный 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из КСу.
  91. 91. Соединение по любому из пп.84-90 или его фармацевтически приемлемая соль, где Кв представляет собой Су2.
  92. 92. Соединение по любому из пп.84-90 или его фармацевтически приемлемая соль, где Кв представляет собой Н, галоген, С1-6алкил, С2-6алкенил, С1-6галогеналкил, СЫ, ОКа3, С(О)ЫКс3Кй3 или С(О)ОКа3, где каждый из указанных С1-6алкила и С2-6алкенила необязательно замещен 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из галогена, С1-6галогеналкила, СЫ, ЫО2, ОКа3, 8Ка3, С(О)КЬ3, С(О)ЫКс3Кй3, С(О)ОКа3, ОС(О)КЬ3, ОС(О)ЫКс3Кй3, ЫКс3Кй3, ЫКс3С(О)КЬ3, ЫКс3С(О)ОКа3, ЫКс3С(О)ЫКс3Кй3, ЫКс38(О)КЬ3, ЫКс18(О)2КЬ3, ЫКс38(О)2ЫКс3Кй3, 8(О)КЬ3, 8(О)ЫКс3Кй3, 8(О)2КЬ3 и 8(О)2ЫКс3Кй3.
  93. 93. Соединение по любому из пп.84-92 или его фармацевтически приемлемая соль, где КС представляет собой Н.
  94. 94. Соединение по любому из пп.84-93 или его фармацевтически приемлемая соль, где К° представляет собой Н.
  95. 95. Соединение по любому из пп.1-52 или его фармацевтически приемлемая соль, где указанное соединение имеет формулу να
  96. 96. Соединение по п.95 или его фармацевтически приемлемая соль, где К2 представляет собой СР3.
  97. 97. Соединение по п.95 или 96 или его фармацевтически приемлемая соль, где К1 представляет собой Н или С1-10алкил.
  98. 98. Соединение по любому из пп.95-97 или его фармацевтически приемлемая соль, где КА представляет собой 5-10-членный гетероарил, необязательно замещенный 1, 2, 3, 4 или 5 заместителями, не
    - 279 032304 зависимо выбранными из КСу.
  99. 99. Соединение по любому из пп.95-97 или его фармацевтически приемлемая соль, где КА представляет собой 5-6-членный гетероарил, необязательно замещенный 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из КСу.
  100. 100. Соединение по любому из пп.95-97 или его фармацевтически приемлемая соль, где КА представляет собой С6-10арил, необязательно замещенный 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из КСу.
  101. 101. Соединение по любому из пп.95-97 или его фармацевтически приемлемая соль, где КА представляет собой фенил, необязательно замещенный 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из КСу.
  102. 102. Соединение по любому из пп.95-101 или его фармацевтически приемлемая соль, где КВ представляет собой Су2.
  103. 103. Соединение по любому из пп.95-101 или его фармацевтически приемлемая соль, где КВ представляет собой Н, галоген, С1-6алкил, С2-6алкенил, С1-6галогеналкил, СК, ОКа3, С(О)ККс3Кд3 или С(О)ОКа3, где каждый из указанных С1-6алкила и С2-6алкенила необязательно замещен 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из галогена, С1-6галогеналкила, СК, КО2, ОКа3, 8Ка3, С(О)КЬ3, С(О)ККс3Кд3, С(О)ОКа3, ОС(О)КЬ3, ОС(О)ККс3Кд3, ККс3Кд3, ККс3С(О)КЬ3, ККс3С(О)ОКа3, ККс3С(О)ККс3Кд3, ККс38(О)КЬ3, ККс18(О)2КЬ3, ККс38(О)2ККс3Кд3, 8(О)КЬ3, 8(О)ККс3Кд3, 8(О)2КЬ3 и 8(О)2ККс3Кд3.
  104. 105. Соединение по п.104 или его фармацевтически приемлемая соль, где К2 представляет собой СБ3.
  105. 106. Соединение по п.104 или 105 или его фармацевтически приемлемая соль, где К1 представляет собой Н или С1-10алкил.
  106. 107. Соединение по любому из пп.104-106 или его фармацевтически приемлемая соль, где КВ представляет собой Су2.
  107. 108. Соединение по любому из пп.104-106 или его фармацевтически приемлемая соль, где КВ представляет собой Н, галоген, С1-6алкил, С2-6алкенил, С1-6галогеналкил, СК, ОКа3, С(О)ККс3Кд3 или С(О)ОКа3, где каждый из указанных С1-6алкила и С2-6алкенила необязательно замещен 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из галогена, С1-6галогеналкила, СК, КО2, ОКа3, 8Ка3, С(О)КЬ3, С(О)ККс3Кд3, С(О)ОКа3, ОС(О)КЬ3, ОС(О)ККс3Кд3, ККс3Кд3, ККс3С(О)КЬ3, ККс3С(О)ОКа3, ККс3С(О)ККс3Кд3, ККс38(О)КЬ3, ККс18(О)2КЬ3, ККс38(О)2ККс3Кд3, 8(О)КЬ3, 8(О)ККс3Кд3, 8(О)2КЬ3 и 8(О)2ККс3Кд3.
  108. 109. Соединение по любому из пп.104-108 или его фармацевтически приемлемая соль, где КС представляет собой Н.
  109. 110. Соединение по любому из пп.104-109 или его фармацевтически приемлемая соль, где представляет собой Н.
    - 280 032304
    VII где а равен 0, ’, 2 или 3.
    ’’2. Соединение по п.’’’ или его фармацевтически приемлемая соль, где К2 представляет собой СР3.
    ’’3. Соединение по п.’’’ или ’’2 или его фармацевтически приемлемая соль, где К1 представляет собой Н или С1-10алкил.
    ’’4. Соединение по любому из пп.’’’-’’3 или его фармацевтически приемлемая соль, где КВ представляет собой Су2.
    ’’5. Соединение по любому из пп.’’’-’’3 или его фармацевтически приемлемая соль, где КВ представляет собой Н, галоген, С1-6алкил, С2-6алкенил, С1-6галогеналкил, СИ ОКа3, С(Ο)NКс3К43 или С(О)ОКа3, где каждый из указанных С1-6алкила и С2-6алкенила необязательно замещен ’, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из галогена, С’^галогеналкила, СN, NΟ2, с^^к^к43, 3 ’ 3 3 ’3 3 ’3 3 \К'':С(О)\Ю:К:\ ΝΚ^δ^Κ.’’3, 8(Ο)2NКс3К43.
    ’’6. Соединение по любому ставляет собой Н.
    ’’7. Соединение по любому ставляет собой Н.
    ’’8. Соединение по любому
    ОКа3, 8Ка3, С(О)КЬ3,
    С(О)ОКа3, ОС(О)КЬ3, ОС(О)ЫКс3Ка3, ЫКс3Ка3, ЫКс3С(О)КЬ3, ЫКс3С(О)ОКа3,
    ЫКс’8(О)2КЬ3, ЫКс38(О)2ЫКс3Ка3, 8(О)КЬ3, 8(О)ЫКс3Ка3, 8(О)2КЬ3 и из пп. ’’’-’’5 или его фармацевтически приемлемая соль, где КС предиз пп. ’’’ -’’6 или его фармацевтически приемлемая соль, где К° предиз пп.’’’-’’ 7 или его фармацевтически приемлемая соль, где КСу представляет собой галоген, С1-6алкил, С1-6галогеналкил, 4-’0-членный гетероциклоалкил, СЫ, ЫО2, ОКа5, 8Ка5, С(О)КЬ5, С(О)НКс5Ка5, С(О)ОКа5, НКс5Ка5, 8(О)2КЬ5 и 8(О)2НКс5Ка5, где каждый из указанных С1-6алкила и 4-’0-членного гетероциклоалкила необязательно замещен ’, 2, 3, 4 или 5 заместителями, независимо выбранными из галогена, С1-6алкила, СН, НО2, ОКа5, 8Ка5, С(О)КЬ5, С(О)НКс5Ка5, С(О)ОКа5, ОС(О)КЬ5, ОС(О)МКс5Ка5, МКс5Ка5, МКс5С(О)КЬ5, МКс5С(О)ОКа5, МК^^О^К^К05, МКс58(О)КЬ5, МКс58(О)2КЬ5, ΝΚ^^^ΝΚ^Κ45, 8(О)КЬ5, 8(Ο)NКс5К45, 8(О)2КЬ5 и 8(Ο)2NКс5К45.
    ’’9. Соединение по любому из пп.’-’’8 или его фармацевтически приемлемая соль, где хиральный углерод, к которому присоединен -С(О)ОК’, имеет 8-конфигурацию.
    ’20. Соединение по любому из пп.’-’’0 или его фармацевтически приемлемая соль, где углерод, к которому присоединен -К2, имеет К-конфигурацию.
    ’2’. Соединение по п.’, выбранное из (3 8)-8-(2-амино-6-(( ’ К)-2,2,2-трифтор- ’ -(3-(3-метил- ’ Н-пиразол- ’ -ил)-4'-(метилсульфинил)-[’ ,’'бифенил]-4-ил)этокси)пиримидин-4-ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3-карбоновой кислоты;
    (8)-8-(2-амино-6-((К)-2,2,2-трифтор-’-(3-(3-метил-’Н-пиразол-’-ил)-4'-(метилтио)-[’,’'-бифенил]-4ил)этокси)пиримидин-4-ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3-карбоновой кислоты;
    (8)-8-(2-амино-6-((К)-’-(3'-карбокси-3-(3-метил-’Н-пиразол-’-ил)-[’,’'-бифенил]-4-ил)-2,2,2-трифторэтокси)пиримидин-4-ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3-карбоновой кислоты;
    (8)-8-(2-амино-6-((К)-’-(3'-карбокси-3-(3-метил-’Н-пиразол-’-ил)-[’,’'-бифенил]-4-ил)-2,2,2-трифторэтокси)пиримидин-4-ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3-карбоновой кислоты;
    (8)-8-(2-амино-6-((К)- ’ -(4'-карбокси-3-(3-метил- ’ Н-пиразол- ’ -ил)-[’, ’ '-бифенил] -4-ил)-2,2,2-трифторэтокси)пиримидин-4-ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3-карбоновой кислоты;
    (8)-8-(2-амино-6-((К)-2,2,2-трифтор- ’ -(2-(3 -метил- ’ Н-пиразол- ’ -ил)-4-( ’ ,2,3,6-тетрагидропиридин4-ил)фенил)этокси)пиримидин-4-ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3-карбоновой кислоты;
    (8)-8-(2-амино-6-((К)-2,2,2-трифтор- ’ -(2-(3 -метил- ’ Н-пиразол- ’ -ил)-4-(пиридин-4-ил)фенил)этокси)пиримидин-4-ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3-карбоновой кислоты;
    (8)-8-(2-амино-6-((К)-2,2,2-трифтор- ’ -(2-(3 -метил- ’ Н-пиразол- ’ -ил)-4-( ’ -метил- ’ Н-пиразол-4ил)фенил)этокси)пиримидин-4-ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3-карбоновой кислоты;
    (8)-8-(2-амино-6-((К)-2,2,2-трифтор- ’ -(4-(изоксазол-4-ил)-2-(3-метил- ’ Н-пиразол- ’ -ил)фенил)этокси)пиримидин-4-ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3-карбоновой кислоты;
    (8)-8-(2-амино-6-((К)- ’ -(4-(3,6-дигидро-2Н-пиран-4-ил)-2-(3-метил- ’ Н-пиразол- ’ -ил)фенил)-2,2,2трифторэтокси)пиримидин-4-ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3-карбоновой кислоты;
    (8)-8-(6-((К)- ’ -(4-( ’ -ацетил- ’ ,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил)-2-(3-метил- ’ Н-пиразол- ’ -ил)фенил)-
    2,2,2-трифторэтокси)-2-аминопиримидин-4-ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3-карбоновой кислоты;
    (8)-8-(2-амино-6-((К)-2,2,2-трифтор-’-(4'-изопропокси-3-(3-метил-’Н-пиразол-’-ил)-[’,’'-бифенил]4-ил)этокси)пиримидин-4-ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3-карбоновой кислоты;
    (8)-8-(2-амино-6-((К)-’-(3',4'-диметил-3-(3-метил-’Н-пиразол-’-ил)-[’,’'-бифенил]-4-ил)-2,2,2-трифторэтокси)пиримидин-4-ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3-карбоновой кислоты;
    (8)-8-(2-амино-6-((К)-2,2,2-трифтор- ’ -(4-(2-метоксипиридин-4-ил)-2-(3 -метил- ’ Н-пиразол- ’ -ил)фенил)этокси)пиримидин-4-ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3-карбоновой кислоты;
    (8)-8-(2-амино-6-((К)-2,2,2-трифтор- ’ -(4-(3 -метил- ’ Н-индазол-6-ил)-2-(3-метил- ’ Н-пиразол- ’ ил)фенил)этокси)пиримидин-4-ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3-карбоновой кислоты;
    (8)-8-(2-амино-6-((К)-’-(4'-(трет-бутил)-3-(3-метил-’Н-пиразол-’-ил)-[’,’'-бифенил]-4-ил)-2,2,2-три
    - 28’ 032304 фторэтокси)пиримидин-4-ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3-карбоновой кислоты;
    (8)-8-(2-амино-6-((К)-1-(4'-этокси-3-(3-метил-1Н-пиразол-1-ил)-[1,1'-бифенил]-4-ил)-2,2,2-трифторэтокси)пиримидин-4-ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3-карбоновой кислоты;
    (8)-8-(2-амино-6-((К)-2,2,2-трифтор-1-(4-(2-метоксипиримидин-5-ил)-2-(3-метил-1Н-пиразол-1ил)фенил)этокси)пиримидин-4-ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3-карбоновой кислоты;
    (8)-8-(2-амино-6-((К)-2,2,2-трифтор-1-(4-(6-метоксипиридин-3-ил)-2-(3-метил-1Н-пиразол-1-ил)фенил)этокси)пиримидин-4-ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3-карбоновой кислоты;
    (8)-8-(2-амино-6-((К)-2,2,2-трифтор-1-(3-(3-метил-1Н-пиразол-1-ил)-[1,1'-бифенил]-4-ил)этокси)пиримидин-4-ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3-карбоновой кислоты;
    (8)-8-(2-амино-6-((К)-2,2,2-трифтор-1-(3-(3-метил-1Н-пиразол-1-ил)-2',3',4',5'-тетрагидро-[1,1'-бифенил]-4-ил)этокси)пиримидин-4-ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3-карбоновой кислоты;
    (8)-8-(2-амино-6-((К)-1-(3'-циано-3-(3-метил-1Н-пиразол-1-ил)-[1,1'-бифенил]-4-ил)-2,2,2-трифторэтокси)пиримидин-4-ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3-карбоновой кислоты;
    (8)-8-(6-((К)-1-(4'-(ацетамидометил)-3-(3-метил-1Н-пиразол-1-ил)-[1,1'-бифенил]-4-ил)-2,2,2-трифторэтокси)-2-аминопиримидин-4-ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3-карбоновой кислоты;
    (8)-8-(6-((К)-1-(4'-(2-ацетамидоэтил)-3-(3-метил-1Н-пиразол-1-ил)-[1,1'-бифенил]-4-ил)-2,2,2-трифторэтокси)-2-аминопиримидин-4-ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3-карбоновой кислоты;
    (8)-8-(2-амино-6-((К)-2,2,2-трифтор-1-(2-(3-метил-1Н-пиразол-1-ил)-4-(хинолин-7-ил)фенил)этокси)пиримидин-4-ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3-карбоновой кислоты;
    (8)-8-(6-((К)-1-(4-(1Н-индол-6-ил)-2-(3-метил-1Н-пиразол-1-ил)фенил)-2,2,2-трифторэтокси)-2аминопиримидин-4-ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3-карбоновой кислоты;
    (8)-8-(2-амино-6-((К)-1-(4'-(аминометил)-3 -(3-метил-1Н-пиразол-1-ил)-[1,1'-бифенил]-4-ил)-2,2,2трифторэтокси)пиримидин-4-ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3-карбоновой кислоты;
    (8)-8-(2-амино-6-((К)-2,2,2-трифтор-1-(3'-фтор-3-(3-метил-1Н-пиразол-1-ил)-[1,1'-бифенил]-4ил)этокси)пиримидин-4-ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3-карбоновой кислоты;
    (8)-8-(2-амино-6-((К)-2,2,2-трифтор-1-(2-(3-метил-1Н-пиразол-1-ил)-4-(хинолин-6-ил)фенил)этокси)пиримидин-4-ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3-карбоновой кислоты;
    (8)-8-(2-амино-6-((К)-2,2,2-трифтор-1-(4'-метил-3 -(3-метил-1Н-пиразол-1-ил)-[1,1'-бифенил]-4ил)этокси)пиримидин-4-ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3-карбоновой кислоты;
    (8)-8-(2-амино-6-((К)-1-(3',4'-дихлор-3-(3-метил-1Н-пиразол-1-ил)-[1,1'-бифенил]-4-ил)-2,2,2-трифторэтокси)пиримидин-4-ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3-карбоновой кислоты;
    (8)-8-(2-амино-6-((К)-1-(3',4'-дифтор-3 -(3-метил-1Н-пиразол-1-ил)-[1,1'-бифенил]-4-ил)-2,2,2-трифторэтокси)пиримидин-4-ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3-карбоновой кислоты;
    (8)-8-(2-амино-6-((К)-1-(4'-хлор-3-(3-метил-1Н-пиразол-1-ил)-[1,1'-бифенил]-4-ил)-2,2,2-трифторэтокси)пиримидин-4-ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3-карбоновой кислоты;
    (8)-8-(2-амино-6-((К)-2,2,2-трифтор-1-(2-(3-метил-1Н-пиразол-1-ил)-4-(пиримидин-5-ил)фенил)этокси)пиримидин-4-ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3-карбоновой кислоты;
    (8)-8-(2-амино-6-((К)-2,2,2-трифтор-1-(2-(3-метил-1Н-пиразол-1-ил)-4-(пиперидин-4-ил)фенил)этокси)пиримидин-4-ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3-карбоновой кислоты;
    (8)-8-(2-амино-6-((К)-2,2,2-трифтор-1-(2-(3-метил-1Н-пиразол-1-ил)-4-(1-(метилсульфонил)пиперидин-4-ил)фенил)этокси)пиримидин-4-ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3-карбоновой кислоты;
    (8)-8-(6-((К)-1-(4-(1-ацетилпиперидин-4-ил)-2-(3-метил-1Н-пиразол-1-ил)фенил)-2,2,2-трифторэтокси)-2-аминопиримидин-4-ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3-карбоновой кислоты;
    (8)-8-(2-амино-6-((К)-2,2,2-трифтор-1-(2-(3-метил-1Н-пиразол-1-ил)-4-(тетрагидро-2Н-пиран-4ил)фенил)этокси)пиримидин-4-ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3-карбоновой кислоты;
    (8)-8-(2-амино-6-((К)-2,2,2-трифтор-1-(3'-метокси-4'-(метоксикарбонил)-3-(3-метил-1Н-пиразол-1ил)-[1,1'-бифенил]-4-ил)этокси)пиримидин-4-ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3-карбоновой кислоты;
    (8)-8-(2-амино-6-((К)-1-(3'-(этоксикарбонил)-3-(3-метил-1Н-пиразол-1-ил)-[1,1'-бифенил]-4-ил)-
    2,2,2-трифторэтокси)пиримидин-4-ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3-карбоновой кислоты;
    (8)-8-(2-амино-6-((К)-1-(4'-(этоксикарбонил)-3-(3-метил-1Н-пиразол-1-ил)-[1,1'-бифенил]-4-ил)-
    2,2,2-трифторэтокси)пиримидин-4-ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3-карбоновой кислоты;
    (8)-8-(2-амино-6-((К)-1-(4-(3-карбоксипропил)-2-(3-метил-1Н-пиразол-1-ил)фенил)-2,2,2-трифторэтокси)пиримидин-4-ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3-карбоновой кислоты;
    (8)-8-(2-амино-6-((К)-1-(4-(2-карбоксиэтил)-2-(3-метил-1Н-пиразол-1-ил)фенил)-2,2,2-трифторэтокси)пиримидин-4-ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3-карбоновой кислоты;
    (8)-8-(2-амино-6-((К)-1-(4-(3-этокси-3-оксопропил)-2-(3-метил-1Н-пиразол-1-ил)фенил)-2,2,2-трифторэтокси)пиримидин-4-ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3-карбоновой кислоты;
    8-(2-амино-6-((К)-2,2,2-трифтор-1-(2-(3-метил-1Н-пиразол-1-ил)фенил)этокси)пиримидин-4-ил)-2,8диазаспиро [4.5]декан-3 -карбоновой кислоты;
    8-(2-амино-6-((К)-1-(4-хлор-2-(3-метил-1Н-пиразол-1-ил)фенил)-2,2,2-трифторэтокси)пиримидин-4ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3-карбоновой кислоты;
    (К)-8-(2-амино-6-((К)-1-(4-хлор-2-(3-метил-1Н-пиразол-1-ил)фенил)-2,2,2-трифторэтокси)пирими
    - 282 032304 дин-4-ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3-карбоновой кислоты;
    (8)-8-(2-амино-б-((К)-1-(4-хлор-2-(3-метил-1Н-ииразол-1-ил)фенил)-2,2,2-трифторэтокси)ииримидин-4-ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3-карбоновой кислоты;
    (8)-8-(2-амино-6-((Κ)-2,2,2-трифтор-1-(2-(3-метил-1Н-ииразол-1-ил)фенил)этокси)ииримидин-4-ил)-
    2,8-диазасииро[4.5]декан-3-карбоновой кислоты;
    (8)-8-(2-амино-6-((Κ)-1-(3-хлор-2-(3-метил-1Н-ииразол-1-ил)фенил)-2,2,2-трифторэтокси)ииримидин-4-ил)-2,8-диазасииро[4.5]декан-3-карбоновой кислоты;
    (8)-8-(2-амино-6-((Κ)-2,2,2-трифтор-1-(2-(3-метил-1Н-ииразол-1-ил)-4-(трифторметил)фенил)этокси)ииримидин-4-ил)-2,8-диазасииро[4.5]декан-3-карбоновой кислоты;
    (8)-8-(2-амино-6-((Κ)-2,2,2-трифтор-1-(4-метил-2-(3-метил-1Н-ииразол-1-ил)фенил)этокси)ииримидин-4-ил)-2,8-диазасииро[4.5]декан-3-карбоновой кислоты;
    8-(2-амино-6-((Κ)-2,2,2-трифтор-1-(4-фтор-2-(3-метил-1Н-ииразол-1-ил)фенил)этокси)ииримидин-4ил)-2,8-диазасииро[4.5]декан-3-карбоновой кислоты;
    8-(2-амино-6-((Κ)-2,2,2-трифтор-1-(4-метокси-2-(3-метил-1Н-ииразол-1-ил)фенил)этокси)ииримидин-4-ил)-2,8-диазасииро[4.5]декан-3-карбоновой кислоты;
    8-(2-амино-6-((Κ)-1-(5-хлор-2-(3-метил-1Н-ииразол-1-ил)фенил)-2,2,2-трифторэтокси)ииримидин-4ил)-2,8-диазасииро[4.5]декан-3-карбоновой кислоты;
    (8)-8-(2-амино-6-((Κ)-2,2,2-трифтор-1-(4-метокси-2-(3-метил-1Н-ииразол-1-ил)фенил)этокси)ииримидин-4-ил)-2,8-диазасииро[4.5]декан-3-карбоновой кислоты;
    (8)-8-(2-амино-6-((Κ)-1-(4-бром-2-(3-метил-1Н-ииразол-1-ил)фенил)-2,2,2-трифторэтокси)ииримидин-4-ил)-2,8-диазасииро[4.5]декан-3-карбоновой кислоты;
    (8)-8-(2-амино-6-((Κ)-1-(5-бром-2-(3-метил-1Н-ииразол-1-ил)фенил)-2,2,2-трифторэтокси)ииримидин-4-ил)-2,8-диазасииро[4.5]декан-3-карбоновой кислоты;
    (8)-8-(2-амино-6-((Κ)-2,2,2-трифтор-1-(6-метил-2-(3-метил-1Н-ииразол-1-ил)ииридин-3-ил)этокси)ииримидин-4-ил)-2,8-диазасииро[4.5]декан-3-карбоновой кислоты;
    (8)-8-(2-амино-6-((Κ)-1-(4-этил-2-(3-метил-1Н-ииразол-1-ил)фенил)-2,2,2-трифторэтокси)ииримидин-4-ил)-2,8-диазасииро[4.5]декан-3-карбоновой кислоты;
    (8)-8-(2-амино-6-((Κ)-2,2,2-трифтор-1-(2-(3-метил-1Н-ииразол-1-ил)-4-ироиилфенил)этокси)ииримидин-4-ил)-2,8-диазасииро[4.5]декан-3-карбоновой кислоты;
    (8)-8-(2-амино-6-((Κ)-1-(4-бутил-2-(3-метил-1Н-ииразол-1-ил)фенил)-2,2,2-трифторэтокси)ииримидин-4-ил)-2,8-диазасииро[4.5]декан-3-карбоновой кислоты;
    (38)-8-(2-амино-6-((1Κ)-1-(4-(1,2-дигидроксиэтил)-2-(3-метил-1Н-ииразол-1-ил)фенил)-2,2,2-трифторэтокси)ииримидин-4-ил)-2,8-диазасииро[4.5]декан-3-карбоновой кислоты;
    (8)-8-(2-амино-6-((Κ)-1-(4-циано-2-(3-метил-1Н-ииразол-1-ил)фенил)-2,2,2-трифторэтокси)ииримидин-4-ил)-2,8-диазасииро[4.5]декан-3-карбоновой кислоты;
    (8)-8-(2-амино-6-((Κ)-1-(4-карбамоил-2-(3-метил-1Н-ииразол-1-ил)фенил)-2,2,2-трифторэтокси)ииримидин-4-ил)-2,8-диазасииро[4.5]декан-3-карбоновой кислоты;
    (8)-8-(2-амино-6-((Κ)-1-(4-карбокси-2-(3-метил-1Н-ииразол-1-ил)фенил)-2,2,2-трифторэтокси)ииримидин-4-ил)-2,8-диазасииро[4.5]декан-3-карбоновой кислоты;
    (8)-8-(2-амино-6-((Κ)-1-(4-(этоксикарбонил)-2-(3-метил-1Н-ииразол-1-ил)фенил)-2,2,2-трифторэтокси)ииримидин-4-ил)-2,8-диазасииро[4.5]декан-3-карбоновой кислоты;
    (8)-8-(2-амино-6-((Κ)-2,2,2-трифтор-1-(4-(((1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-метилпроиан-2-ил)окси)карбонил)-2-(3-метил-1Н-ииразол-1-ил)фенил)этокси)ииримидин-4-ил)-2,8-диазасииро[4.5]декан-3-карбоновой кислоты;
    (8)-8-(2-амино-6-((Κ)-2,2,2-трифтор-1-(2-(3-метил-1Н-ииразол-1-ил)-4-(ироиоксикарбонил)фенил)этокси)ииримидин-4-ил)-2,8-диазасииро[4.5]декан-3-карбоновой кислоты;
    (8)-8-(2-амино-6-((Κ)-1-(4-(бутоксикарбонил)-2-(3-метил-1Н-ииразол-1-ил)фенил)-2,2,2-трифторэтокси)ииримидин-4-ил)-2,8-диазасииро[4.5]декан-3-карбоновой кислоты;
    (8)-8-(2-амино-6-((Κ)-1-(4-(трет-бутоксикарбонил)-2-(3-метил-1Н-ииразол-1-ил)фенил)-2,2,2-трифторэтокси)ииримидин-4-ил)-2,8-диазасииро[4.5]декан-3-карбоновой кислоты;
    (8)-8-(2-амино-6-((Κ)-2,2,2-трифтор-1-(4-(изобутоксикарбонил)-2-(3-метил-1Н-ииразол-1-ил)фенил)этокси)ииримидин-4-ил)-2,8-диазасииро[4.5]декан-3-карбоновой кислоты;
    (8)-8-(2-амино-6-((Κ)-1-(4-((циклоиентилокси)карбонил)-2-(3-метил-1Н-ииразол-1-ил)фенил)-2,2,2трифторэтокси)ииримидин-4-ил)-2,8-диазасииро[4.5]декан-3-карбоновой кислоты;
    (8)-8-(2-амино-6-((Κ)-2,2,2-трифтор-1-(2-(3-метил-1Н-ииразол-1-ил)-5-винилфенил)этокси)ииримидин-4-ил)-2,8-диазасииро[4.5]декан-3-карбоновой кислоты;
    (8)-8-(2-амино-6-((Κ)-2,2,2-трифтор-1-(2-(3-метил-1Н-ииразол-1-ил)-5-((Е)-ирои-1-ен-1-ил)фенил)этокси)ииримидин-4-ил)-2,8-диазасииро[4.5]декан-3-карбоновой кислоты;
    (8)-8-(2-амино-6-((Κ)-1-(5-((Е)-бут-1-ен-1-ил)-2-(3-метил-1Н-ииразол-1-ил)фенил)-2,2,2-трифторэтокси)ииримидин-4-ил)-2,8-диазасииро[4.5]декан-3-карбоновой кислоты;
    (8)-8-(2-амино-6-((Κ)-1-(5-((Е)-2-карбоксивинил)-2-(3-метил-1Н-ииразол-1-ил)фенил)-2,2,2-трифторэтокси)ииримидин-4-ил)-2,8-диазасииро[4.5]декан-3-карбоновой кислоты;
    - 283 032304 (8)-8-(2-амино-6-((К)-1-(3',4'-диметил-4-(3-метил-1Н-пиразол-1-ил)-[1,1'-бифенил]-3-ил)-2,2,2-трифторэтокси)пиримидин-4-ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3-карбоновой кислоты;
    (8)-8-(2-амино-6-((К)-1-(3'-карбокси-4-(3-метил-1Н-пиразол-1-ил)-[1,1'-бифенил]-3-ил)-2,2,2-трифторэтокси)пиримидин-4-ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3-карбоновой кислоты;
    (8)-8-(2-амино-6-((К)-1-(4'-карбокси-4-(3-метил-1Н-пиразол-1-ил)-[1,1'-бифенил]-3-ил)-2,2,2-трифторэтокси)пиримидин-4-ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3-карбоновой кислоты;
    (8)-8-(2-амино-6-((К)-1-(3'-((Е)-2-карбоксивинил)-4-(3-метил-1Н-пиразол-1-ил)-[1,1'-бифенил]-3ил)-2,2,2-трифторэтокси)пиримидин-4-ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3-карбоновой кислоты;
    (8)-8-(2-амино-6-((К)-1-(4'-((Е)-2-карбоксивинил)-4-(3-метил-1Н-пиразол-1-ил)-[1,1'-бифенил]-3ил)-2,2,2-трифторэтокси)пиримидин-4-ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3-карбоновой кислоты;
    (8)-8-(2-амино-6-((К)-1-(3'-(2-карбоксиэтил)-4-(3-метил-1Н-пиразол-1-ил)-[1,1'-бифенил]-3-ил)-
    2,2,2-трифторэтокси)пиримидин-4-ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3-карбоновой кислоты;
    (8)-8-(2-амино-6-((К)-1-(4'-(2-карбоксиэтил)-4-(3-метил-1Н-пиразол-1-ил)-[1,1'-бифенил]-3-ил)-
    2,2,2-трифторэтокси)пиримидин-4-ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3-карбоновой кислоты;
    (8)-8-(2-амино-6-((К)-2,2,2-трифтор-1-(4'-(гидроксиметил)-3'-метил-4-(3-метил-1Н-пиразол-1-ил)[1,1 '-бифенил] -3 -ил)этокси)пиримидин-4-ил)-2,8-диазаспиро [4.5]декан-3 -карбоновой кислоты;
    (8)-8-(2-амино-6-((К)-2,2,2-трифтор-1-(3'-(гидроксиметил)-4'-метил-4-(3-метил-1Н-пиразол-1-ил)[1,1 '-бифенил] -3 -ил)этокси)пиримидин-4-ил)-2,8-диазаспиро [4.5]декан-3 -карбоновой кислоты;
    (8)-8-(2-амино-6-((К)-2,2,2-трифтор-1-(4-(3-метил-1Н-пиразол-1-ил)-[1,1'-бифенил]-3-ил)этокси)пиримидин-4-ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3-карбоновой кислоты;
    (8)-8-(2-амино-6-((К)-1-(3',4'-дифтор-4-(3-метил-1Н-пиразол-1-ил)-[1,1'-бифенил]-3-ил)-2,2,2-трифторэтокси)пиримидин-4-ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3-карбоновой кислоты;
    (8)-8-(2-амино-6-((К)-1-(3',4'-дихлор-4-(3-метил-1Н-пиразол-1-ил)-[1,1'-бифенил]-3-ил)-2,2,2-трифторэтокси)пиримидин-4-ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3-карбоновой кислоты;
    (8)-8-(2-амино-6-((К)-1-(4'-хлор-4-(3-метил-1Н-пиразол-1-ил)-[1,1'-бифенил]-3-ил)-2,2,2-трифторэтокси)пиримидин-4-ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3-карбоновой кислоты;
    (8)-8-(2-амино-6-((К)-1-(2'-(этоксикарбонил)-4-(3-метил-1Н-пиразол-1-ил)-[1,1'-бифенил]-3-ил)-
    2,2,2-трифторэтокси)пиримидин-4-ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3-карбоновой кислоты;
    (8)-8-(2-амино-6-((К)-1-(4'-(этоксикарбонил)-4-(3-метил-1Н-пиразол-1-ил)-[1,1'-бифенил]-3-ил)-
    2,2,2-трифторэтокси)пиримидин-4-ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3-карбоновой кислоты;
    (8)-8-(2-амино-6-((К)-1-(5-этил-2-(3-метил-1Н-пиразол-1-ил)фенил)-2,2,2-трифторэтокси)пиримидин-4-ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3-карбоновой кислоты;
    (8)-8-(2-амино-6-((К)-2,2,2-трифтор-1-(2-(3-метил-1Н-пиразол-1-ил)-5-пропилфенил)этокси)пиримидин-4-ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3-карбоновой кислоты;
    (8)-8-(2-амино-6-((К)-1-(5-бутил-2-(3-метил-1Н-пиразол-1-ил)фенил)-2,2,2-трифторэтокси)пиримидин-4-ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3-карбоновой кислоты;
    (8)-8-(2-амино-6-((К)-1-(5-(этоксикарбонил)-2-(3-метил-1Н-пиразол-1-ил)фенил)-2,2,2-трифторэтокси)пиримидин-4-ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3-карбоновой кислоты;
    (8)-8-(2-амино-6-((К)-1-(5-карбокси-2-(3-метил-1Н-пиразол-1-ил)фенил)-2,2,2-трифторэтокси)пиримидин-4-ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3-карбоновой кислоты;
    (8)-8-(2-амино-6-((К)-2,2,2-трифтор-1-(4-(гидроксиметил)-2-(3-метил-1Н-пиразол-1-ил)фенил)этокси)пиримидин-4-ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3-карбоновой кислоты;
    (8)-8-(2-амино-6-((К)-1-(4-((диметиламино)метил)-2-(3-метил-1Н-пиразол-1-ил)фенил)-2,2,2-трифторэтокси)пиримидин-4-ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3-карбоновой кислоты;
    (8)-8-(6-((К)-1-(4-бром-2-(3-метил-1Н-пиразол-1-ил)фенил)-2,2,2-трифторэтокси)-2-метилпиримидин-4-ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3-карбоновой кислоты;
    (8)-8-(6-((К)-1-(4-хлор-2-(3-метил-1Н-пиразол-1-ил)фенил)-2,2,2-трифторэтокси)-2-метилпиримидин-4-ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3-карбоновой кислоты;
    (8)-8-(2-метил-6-((К)-2,2,2-трифтор-1-(4-(2-метоксипиридин-4-ил)-2-(3-метил-1Н-пиразол-1-ил)фенил)этокси)пиримидин-4-ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3-карбоновой кислоты;
    (8)-8-(2-метил-6-((К)-2,2,2-трифтор-1-(3-(3-метил-1Н-пиразол-1-ил)-4'-(метилсульфонил)-[1,1'бифенил]-4-ил)этокси)пиримидин-4-ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3-карбоновой кислоты;
    (8)-8-(6-((К)-1-(3',4'-дифтор-3-(3-метил-1Н-пиразол-1-ил)-[1,1'-бифенил]-4-ил)-2,2,2-трифторэтокси)-2-метилпиримидин-4-ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3-карбоновой кислоты;
    (8)-8-(6-((К)-1-(3',4'-диметил-3-(3-метил-1Н-пиразол-1-ил)-[1,1'-бифенил]-4-ил)-2,2,2-трифторэтокси)-2-метилпиримидин-4-ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3-карбоновой кислоты;
    (8)-8-(6-((К)-1-(3'-(этоксикарбонил)-3-(3-метил-1Н-пиразол-1-ил)-[1,1'-бифенил]-4-ил)-2,2,2-трифторэтокси)-2-метилпиримидин-4-ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3-карбоновой кислоты;
    (8)-8-(2-метил-6-((К)-2,2,2-трифтор-1-(4-(6-метоксипиридин-3-ил)-2-(3-метил-1Н-пиразол-1-ил)фенил)этокси)пиримидин-4-ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3-карбоновой кислоты;
    (8)-8-(2-метил-6-((К)-2,2,2-трифтор-1-(4-(2-метоксипиримидин-5-ил)-2-(3-метил-1Н-пиразол-1ил)фенил)этокси)пиримидин-4-ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3-карбоновой кислоты;
    - 284 032304 (8)-8-(6-((К)-1-(2',4'-диметокси-3 -(3-метил-1Н-пиразол-1-ил)-[1,1'-бифенил]-4-ил)-2,2,2-трифторэтокси)-2-метилпиримидин-4-ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3-карбоновой кислоты;
    (8)-8-(6-((К)-1-(4'-(этоксикарбонил)-3-(3-метил-1Н-пиразол-1-ил)-[1,1'-бифенил]-4-ил)-2,2,2-трифторэтокси)-2-метилпиримидин-4-ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3-карбоновой кислоты;
    (8)-8-(6-((К)-1-(4'-(диметилкарбамоил)-3-(3-метил-1Н-пиразол-1-ил)-[1,1'-бифенил]-4-ил)-2,2,2-трифторэтокси)-2-метилпиримидин-4-ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3-карбоновой кислоты;
    (8)-8-(2-метил-6-((К)-2,2,2-трифтор-1-(4-(2-метоксипиридин-3-ил)-2-(3-метил-1Н-пиразол-1-ил)фенил)этокси)пиримидин-4-ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3-карбоновой кислоты;
    (8)-8-(2-метил-6-((К)-2,2,2-трифтор-1-(3'-фтор-4'-метокси-3-(3-метил-1Н-пиразол-1-ил)-[1,1'-бифенил]-4-ил)этокси)пиримидин-4-ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3-карбоновой кислоты;
    (8)-8-(6-((К)-1-(3'-(диметилкарбамоил)-3-(3-метил-1Н-пиразол-1-ил)-[1,1'-бифенил]-4-ил)-2,2,2-трифторэтокси)-2-метилпиримидин-4-ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3-карбоновой кислоты;
    (8)-8-(2-метил-6-((К)-2,2,2-трифтор-1-(2',4',6'-триметил-3-(3-метил-1Н-пиразол-1-ил)-[1,1'-бифенил]4-ил)этокси)пиримидин-4-ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3-карбоновой кислоты;
    (8)-8-(2-метил-6-((К)-2,2,2-трифтор-1-(4'-изопропокси-3-(3-метил-1Н-пиразол-1-ил)-[1,1'-бифенил]4-ил)этокси)пиримидин-4-ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3-карбоновой кислоты;
    (8)-8-(2-метил-6-((К)-2,2,2-трифтор-1-(2'-метокси-3 -(3-метил-1Н-пиразол-1-ил)-[1,1'-бифенил]-4ил)этокси)пиримидин-4-ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3-карбоновой кислоты;
    (8)-8-(2-метил-6-((К)-2,2,2-трифтор-1-(3'-метокси-4'-(метоксикарбонил)-3-(3-метил-1Н-пиразол-1ил)-[1,1'-бифенил]-4-ил)этокси)пиримидин-4-ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3-карбоновой кислоты;
    (8)-8-(6-((К)-1-(4'-(трет-бутил)-3 -(3-метил-1Н-пиразол-1-ил)-[1,1'-бифенил]-4-ил)-2,2,2-трифторэтокси)-2-метилпиримидин-4-ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3-карбоновой кислоты;
    (8)-8-(6-((К)-1-(4'-этокси-3 -(3-метил-1Н-пиразол-1-ил)-[1,1'-бифенил]-4-ил)-2,2,2-трифторэтокси)-2метилпиримидин-4-ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3-карбоновой кислоты;
    (8)-8-(2-метил-6-((К)-2,2,2-трифтор-1-(3-(3-метил-1Н-пиразол-1-ил)-4'-(трифторметокси)-[1,1'-бифенил]-4-ил)этокси)пиримидин-4-ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3-карбоновой кислоты;
    (8)-8-(2-метил-6-((К)-2,2,2-трифтор-1-(3'-(метоксикарбонил)-3-(3-метил-1Н-пиразол-1-ил)-[1,1'-бифенил]-4-ил)этокси)пиримидин-4-ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3-карбоновой кислоты;
    (8)-8-(2-метил-6-((К)-2,2,2-трифтор-1-(2-(3-метил-1Н-пиразол-1-ил)-4-(пиримидин-5-ил)фенил)этокси)пиримидин-4-ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3-карбоновой кислоты;
    (8)-8-(2-метил-6-((К)-2,2,2-трифтор-1-(3'-метокси-3-(3-метил-1Н-пиразол-1-ил)-[1,1'-бифенил]-4ил)этокси)пиримидин-4-ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3-карбоновой кислоты;
    (8)-8-(2-метил-6-((К)-2,2,2-трифтор-1 -(3 '-изопропил-3 -(3 -метил-1Н-пиразол-1-ил)-[1,1 '-бифенил] -4ил)этокси)пиримидин-4-ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3-карбоновой кислоты;
    (8)-8-(2-метил-6-((К)-2,2,2-трифтор-1-(3'-фтор-3-(3-метил-1Н-пиразол-1-ил)-[1,1'-бифенил]-4ил)этокси)пиримидин-4-ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3-карбоновой кислоты;
    (8)-8-(2-метил-6-((К)-2,2,2-трифтор-1-(2-(3-метил-1Н-пиразол-1-ил)-4-(пиридин-3-ил)фенил)этокси)пиримидин-4-ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3-карбоновой кислоты;
    (8)-8-(2-метил-6-((К)-2,2,2-трифтор-1-(3'-метокси-3-(3-метил-1Н-пиразол-1-ил)-[1,1'-бифенил]-4ил)этокси)пиримидин-4-ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3-карбоновой кислоты;
    (8)-8-(2-метил-6-((К)-2,2,2-трифтор-1-(2-(3-метил-1Н-пиразол-1-ил)-4-(пиридин-4-ил)фенил)этокси)пиримидин-4-ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3-карбоновой кислоты;
    8-(6-((К)-1-(4-хлор-2-(3-метил-1Н-пиразол-1-ил)фенил)-2,2,2-трифторэтокси)-2-феноксипиримидин4-ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3-карбоновой кислоты;
    8-(6-((К)-1-(4-хлор-2-(3-метил-1Н-пиразол-1-ил)фенил)-2,2,2-трифторэтокси)-2-(циклогексилокси)пиримидин-4-ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3-карбоновой кислоты;
    8-(6-((К)-1-(4-хлор-2-(3-метил-1Н-пиразол-1-ил)фенил)-2,2,2-трифторэтокси)-2-(циклогексиламино)пиримидин-4-ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3-карбоновой кислоты;
    (8)-8-(6-((К)-1-(4-хлор-2-(3-метил-1Н-пиразол-1-ил)фенил)-2,2,2-трифторэтокси)-2-(циклобутанкарбоксамидо)пиримидин-4-ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3-карбоновой кислоты;
    (8)-8-(2-амино-6-((К)-1-(4-хлор-2-(2-оксопирролидин-1-ил)фенил)-2,2,2-трифторэтокси)пиримидин4-ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3-карбоновой кислоты;
    (8)-8-(2-амино-6-((К)-1-(3',5-дихлор-[1,1'-бифенил]-2-ил)-2,2,2-трифторэтокси)пиримидин-4-ил)-2,8диазаспиро[4.5]декан-3-карбоновой кислоты;
    (8)-8-(2-амино-6-((К)-1-(5-хлор-3'-метил-[1,1'-бифенил]-2-ил)-2,2,2-трифторэтокси)пиримидин-4ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3-карбоновой кислоты;
    8-(2-амино-6-((К)-1-(5-хлор-[1,1'-бифенил]-2-ил)-2,2,2-трифторэтокси)пиримидин-4-ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3-карбоновой кислоты;
    8-(2-амино-6-((К)-1-(2'-амино-5-хлор-[1,1'-бифенил]-2-ил)-2,2,2-трифторэтокси)пиримидин-4-ил)2,8-диазаспиро[4.5]декан-3-карбоновой кислоты;
    8-(2-амино-6-((К)-1-(5-хлор-3'-нитро-[1,1'-бифенил]-2-ил)-2,2,2-трифторэтокси)пиримидин-4-ил)2,8-диазаспиро[4.5]декан-3-карбоновой кислоты;
    - 285 032304
    8-(2-амино-6-((К)-1-(3'-амино-5-хлор-[1,1'-бифенил]-2-ил)-2,2,2-трифторэтокси)пиримидин-4-ил)2,8-диазаспиро[4.5]декан-3-карбоновой кислоты;
    8-(2-амино-6-((К)-1-(5-хлор-4'-нитро-[1,1'-бифенил]-2-ил)-2,2,2-трифторэтокси)пиримидин-4-ил)2,8-диазаспиро[4.5]декан-3-карбоновой кислоты;
    8-(2-амино-6-((К)-1-(4'-амино-5-хлор-[1,1'-бифенил]-2-ил)-2,2,2-трифторэтокси)пиримидин-4-ил)-
    2,8-диазаспиро[4.5]декан-3-карбоновой кислоты;
    (8)-8-(2-амино-6-((К)-1-(4-хлор-2-(6-метилпиридин-2-ил)фенил)-2,2,2-трифторэтокси)пиримидин-4ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3-карбоновой кислоты;
    (8)-8-(2-амино-6-((К)-1-(5-хлор-3'-(этилсульфонил)-[1,1'-бифенил]-2-ил)-2,2,2-трифторэтокси)пиримидин-4-ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3-карбоновой кислоты;
    (8)-8-(2-амино-6-((К)-1-(5-хлор-3'-(пропилсульфонил)-[1,1'-бифенил]-2-ил)-2,2,2-трифторэтокси)пиримидин-4-ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3-карбоновой кислоты;
    (8)-8-(2-амино-6-((К)-1-(3'-(бутилсульфонил)-5-хлор-[1,1'-бифенил]-2-ил)-2,2,2-трифторэтокси)пиримидин-4-ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3-карбоновой кислоты;
    (8)-8-(2-амино-6-((К)-1-(5-хлор-3'-(гидроксиметил)-[1,1'-бифенил]-2-ил)-2,2,2-трифторэтокси)пиримидин-4-ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3-карбоновой кислоты;
    (8)-8-(2-амино-6-((К)-1-(5-хлор-3'-(метилсульфонамидо)-[1,1'-бифенил]-2-ил)-2,2,2-трифторэтокси)пиримидин-4-ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3-карбоновой кислоты;
    (8)-8-(2-амино-6-((К)-1-(5-хлор-3'-(2-оксопирролидин-1-ил)-[1,1'-бифенил]-2-ил)-2,2,2-трифторэтокси)пиримидин-4-ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3-карбоновой кислоты;
    (8)-8-(2-амино-6-((К)-1-(5-хлор-3'-(3-метил-2-оксоимидазолидин-1-ил)-[1,1'-бифенил]-2-ил)-2,2,2трифторэтокси)пиримидин-4-ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3-карбоновой кислоты;
    (8)-8-(2-амино-6-((К)-1-(5-хлор-3'-(трифторметил)-[1,1'-бифенил]-2-ил)-2,2,2-трифторэтокси)пиримидин-4-ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3-карбоновой кислоты;
    (8)-8-(2-амино-6-((К)-1-(5-хлор-[1,1'-бифенил]-2-ил)-2,2,2-трифторэтокси)пиримидин-4-ил)-2,8диазаспиро [4.5]декан-3 -карбоновой кислоты;
    (8)-8-(2-амино-6-((К)-1-(4-хлор-2-(5-хлортиофен-2-ил)фенил)-2,2,2-трифторэтокси)пиримидин-4ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3-карбоновой кислоты;
    (8)-8-(2-амино-6-((К)-1-(4-хлор-2-(1-метил-1Н-пиразол-3-ил)фенил)-2,2,2-трифторэтокси)пиримидин-4-ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3-карбоновой кислоты;
    (8)-8-(2-амино-6-((К)-1-(5-хлор-3'-сульфамоил-[1,1'-бифенил]-2-ил)-2,2,2-трифторэтокси)пиримидин-4-ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3-карбоновой кислоты;
    (8)-8-(2-амино-6-((К)-1-(5-хлор-3'-гидрокси-[1,1'-бифенил]-2-ил)-2,2,2-трифторэтокси)пиримидин-4ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3-карбоновой кислоты;
    (8)-8-(2-амино-6-((К)-1-(5-хлор-3'-(метилсульфонил)-[1,1'-бифенил]-2-ил)-2,2,2-трифторэтокси)пиримидин-4-ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3-карбоновой кислоты;
    (8)-8-(2-амино-6-((К)-1-(5-хлор-3'-циано-[1,1'-бифенил]-2-ил)-2,2,2-трифторэтокси)пиримидин-4ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3-карбоновой кислоты;
    (8)-8-(2-амино-6-((К)-1-(5-хлор-3'-метокси-[1,1'-бифенил]-2-ил)-2,2,2-трифторэтокси)пиримидин-4ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3-карбоновой кислоты;
    (8)-8-(2-амино-6-((К)-1-(3'-(аминометил)-5-хлор-[1,1'-бифенил]-2-ил)-2,2,2-трифторэтокси)пиримидин-4-ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3-карбоновой кислоты;
    (8)-8-(6-((К)-1-(3'-(акриламидометил)-5-хлор-[1,1'-бифенил]-2-ил)-2,2,2-трифторэтокси)-2-аминопиримидин-4-ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3-карбоновой кислоты;
    (8)-8-(2-амино-6-((К)-1-(3'-карбокси-5-хлор-[1,1'-бифенил]-2-ил)-2,2,2-трифторэтокси)пиримидин-4ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3-карбоновой кислоты;
    (8)-8-(2-амино-6-((К)-1-(3'-карбамоил-5-хлор-[1,1'-бифенил]-2-ил)-2,2,2-трифторэтокси)пиримидин4-ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3-карбоновой кислоты;
    (8)-8-(2-амино-6-((К)-1-(5-хлор-4'-(метилсульфонил)-[1,1'-бифенил]-2-ил)-2,2,2-трифторэтокси)пиримидин-4-ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3-карбоновой кислоты;
    (8)-8-(2-амино-6-((К)-1-(5-хлор-4'-сульфамоил-[1,1'-бифенил]-2-ил)-2,2,2-трифторэтокси)пиримидин-4-ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3-карбоновой кислоты;
    (8)-8-(2-амино-6-((К)-1-(4',5-дихлор-3'-фтор-[1,1'-бифенил]-2-ил)-2,2,2-трифторэтокси)пиримидин4-ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3-карбоновой кислоты;
    (8)-8-(2-амино-6-((К)-1-(5-хлор-3'-изопропокси-[1,1'-бифенил]-2-ил)-2,2,2-трифторэтокси)пиримидин-4-ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3-карбоновой кислоты;
    (8)-8-(2-амино-6-((К)-1-(5-хлор-3'-этокси-[1,1'-бифенил]-2-ил)-2,2,2-трифторэтокси)пиримидин-4ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3-карбоновой кислоты;
    (8)-8-(2-амино-6-((К)-1-(3',5-дихлор-4'-этокси-[1,1'-бифенил]-2-ил)-2,2,2-трифторэтокси)пиримидин-4-ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3-карбоновой кислоты;
    (8)-8-(2-амино-6-((К)-1-(3',5-дихлор-4'-метил-[1,1'-бифенил]-2-ил)-2,2,2-трифторэтокси)пиримидин4-ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3-карбоновой кислоты;
    - 286 032304 (8)-8-(2-амино-6-((Я)-1-(3',5-дихлор-4'-изопропокси-[1,1'-бифенил]-2-ил)-2,2,2-трифторэтокси)пиримидин-4-ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3-карбоновой кислоты;
    (8)-8-(2-амино-6-((Я)-1-(5-хлор-3'-фтор-4'-изопропокси-[1,1'-бифенил]-2-ил)-2,2,2-трифторэтокси)пиримидин-4-ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3-карбоновой кислоты;
    (8)-8-(2-амино-6-((Я)-1-(4',5-дихлор-3'-(трифторметил)-[1,1'-бифенил]-2-ил)-2,2,2-трифторэтокси)пиримидин-4-ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3-карбоновой кислоты;
    (8)-8-(2-амино-6-((Я)-1-(3',5-дихлор-5'-фтор-[1,1'-бифенил]-2-ил)-2,2,2-трифторэтокси)пиримидин4-ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3-карбоновой кислоты;
    (8)-8-(2-амино-6-((Я)-1-(3'-(трет-бутил)-5-хлор-[1,1'-бифенил]-2-ил)-2,2,2-трифторэтокси)пиримидин-4-ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3-карбоновой кислоты;
    (8)-8-(2-амино-6-((Я)-1-(3',5-дихлор-5'-(трифторметил)-[1,1'-бифенил]-2-ил)-2,2,2-трифторэтокси)пиримидин-4-ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3-карбоновой кислоты;
    (8)-8-(2-амино-6-((Я)-1-(5-хлор-3'-фтор-5'-(трифторметил)-[1,1'-бифенил]-2-ил)-2,2,2-трифторэтокси)пиримидин-4-ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3-карбоновой кислоты;
    (8)-8-(2-амино-6-((Я)-1-(5-хлор-3'-метокси-[1,1'-бифенил]-2-ил)-2,2,2-трифторэтокси)пиримидин-4ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3-карбоновой кислоты;
    (8)-8-(2-амино-6-((Я)-1-(5-хлор-3'-фтор-[1,1'-бифенил]-2-ил)-2,2,2-трифторэтокси)пиримидин-4-ил)-
    2,8-диазаспиро[4.5]декан-3-карбоновой кислоты;
    (8)-8-(2-амино-6-((Я)-1-(4',5-дихлор-3'-метил-[1,1'-бифенил]-2-ил)-2,2,2-трифторэтокси)пиримидин4-ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3-карбоновой кислоты;
    (8)-8-(2-амино-6-((Я)-1-(5-хлор-3',5'-дифтор-[1,1'-бифенил]-2-ил)-2,2,2-трифторэтокси)пиримидин4-ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3-карбоновой кислоты;
    (8)-8-(2-амино-6-((Я)-1-(3',5-дихлор-4'-фтор-[1,1'-бифенил]-2-ил)-2,2,2-трифторэтокси)пиримидин4-ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3-карбоновой кислоты;
    (8)-8-(2-амино-6-((Я)-1-(5-хлор-3,4'-дифтор-[1,1'-бифенил]-2-ил)-2,2,2-трифторэтокси)пиримидин-4ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3-карбоновой кислоты;
    (8)-8-(2-амино-6-((Я)-1-(3',5-дихлор-4'-(трифторметил)-[1,1'-бифенил]-2-ил)-2,2,2-трифторэтокси)пиримидин-4-ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3-карбоновой кислоты;
    (8)-8-(2-амино-6-((Я)-1-(5-хлор-3'-(этоксикарбонил)-[1,1'-бифенил]-2-ил)-2,2,2-трифторэтокси)пиримидин-4-ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3-карбоновой кислоты;
    (8)-8-(2-амино-6-((Я)-1-(4-хлор-2-(2-метоксиэтокси)фенил)-2,2,2-трифторэтокси)пиримидин-4-ил)-
    2,8-диазаспиро[4.5]декан-3-карбоновой кислоты;
    (38)-8-(6-(1-((1г,3г,58,78)-адамантан-2-ил)этокси)-2-аминопиримидин-4-ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3-карбоновой кислоты;
    (8)-8-(6-((1г,3г,58,78)-адамантан-2-илметокси)-2-аминопиримидин-4-ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан3-карбоновой кислоты;
    8-(4-амино-6-((нафтален-2-илметил)амино)-1,3,5-триазин-2-ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3-карбоновой кислоты;
    8-(4-(([1,1'-бифенил]-4-илметил)амино)-6-амино-1,3,5-триазин-2-ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3карбоновой кислоты;
    8-(4-амино-6-((2-(пиперидин-1-ил)бензил)амино)-1,3,5-триазин-2-ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3карбоновой кислоты;
    8-(4-(([1,1'-бифенил]-3-илметил)амино)-6-амино-1,3,5-триазин-2-ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3карбоновой кислоты;
    8-(4-амино-6-(((Я)-1-(нафтален-2-ил)этил)амино)-1,3,5-триазин-2-ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3карбоновой кислоты;
    8-(4-амино-6-((Я)-1-(4-хлор-2-(3-метил-1Н-пиразол-1-ил)фенил)-2,2,2-трифторэтокси)-1,3,5-триазин-2-ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3-карбоновой кислоты;
    (8)-8-(2-амино-6-((2-(пиперидин-1-ил)бензил)амино)пиримидин-4-ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3карбоновой кислоты;
    (8)-8-(2-амино-6-((2-фенокси-6-(пиперидин-1-ил)бензил)амино)пиримидин-4-ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3-карбоновой кислоты;
    (38)-8-(6-(((38,58)-адамантан-1-илметил)амино)-2-аминопиримидин-4-ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3-карбоновой кислоты;
    (38)-8-(6-((1-((1Я,38,58)-адамантан-1-ил)этил)амино)-2-аминопиримидин-4-ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3-карбоновой кислоты;
    (8)-8-(2-амино-6-((Я)-1-(3'-хлор-[1,1'-бифенил]-2-ил)-2,2,2-трифторэтокси)пиримидин-4-ил)-2,8диазаспиро [4.5]декан-3 -карбоновой кислоты;
    (8)-8-(2-амино-6-((Я)-2,2,2-трифтор-1-(3'-фтор-[1,1'-бифенил]-2-ил)этокси)пиримидин-4-ил)-2,8диазаспиро [4.5]декан-3 -карбоновой кислоты;
    (8)-8-(5-((Я)-1-(4-хлор-2-(3-метил-1Н-пиразол-1-ил)фенил)-2,2,2-трифторэтокси)пиридазин-3-ил)2,8-диазаспиро[4.5]декан-3-карбоновой кислоты;
    - 287 032304 (8)-8-(4-((К)-2,2,2-трифтор-1-(2-(3-метил-1Н-пиразол-1-ил)фенил)этокси)пиридин-2-ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3-карбоновой кислоты;
    (8)-8-(4-((К)-1-(4-хлор-2-(3-метил-1Н-пиразол-1-ил)фенил)-2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-ил)-2,8диазаспиро [4.5]декан-3 -карбоновой кислоты;
    (8)-8-(4-((К)-1-(4-хлор-2-(3-метил-1Н-пиразол-1-ил)фенил)-2,2,2-трифторэтокси)-6-феноксипиримидин-2-ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3-карбоновой кислоты;
    (38)-8-(2-амино-6-(1-(2,6-дибромфенил)-2,2,2-трифторэтокси)пиримидин-4-ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3-карбоновой кислоты;
    (8)-8-(2-амино-6-((К)-1-(2,5-дибромфенил)-2,2,2-трифторэтокси)пиримидин-4-ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3-карбоновой кислоты;
    (8)-8-(2-амино-6-((К)-2,2,2-трифтор-1-(3'-(метилсульфонил)-4-пропил-[1,1'-бифенил]-2-ил)этокси)пиримидин-4-ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3-карбоновой кислоты;
    (8)-8-(2-амино-6-((К)-2,2,2-трифтор-1-(3'-(метилсульфонил)-4-((Е)-проп-1-ен-1-ил)-[1,1'-бифенил]-
    2-ил)этокси)пиримидин-4-ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3-карбоновой кислоты;
    (8)-8-(6-((К)-1-([1,1':4',1-терфенил]-2'-ил)-2,2,2-трифторэтокси)-2-аминопиримидин-4-ил)-2,8диазаспиро [4.5]декан-3 -карбоновой кислоты;
    (8)-8-(6-((К)-1-([1,1':3',1-терфенил]-2'-ил)-2,2,2-трифторэтокси)-2-аминопиримидин-4-ил)-2,8диазаспиро [4.5]декан-3 -карбоновой кислоты;
    (8)-8-(2-амино-6-((К)-1-(3,4-диметил-3-(метилсульфонил)-[1,1':3',1-терфенил]-4'-ил)-2,2,2-трифторэтокси)пиримидин-4-ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3-карбоновой кислоты;
    (8)-8-(2-амино-6-((К)-2,2,2-трифтор-1-(3'-(метилсульфонил)-5-(хинолин-6-ил)-[1,1'-бифенил]-2ил)этокси)пиримидин-4-ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3-карбоновой кислоты;
    (8)-8-(2-амино-6-((К)-2,2,2-трифтор-1-(3'-(метилсульфонил)-5-((Е)-проп-1-ен-1-ил)-[1,1'-бифенил]2-ил)этокси)пиримидин-4-ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3-карбоновой кислоты;
    (8)-8-(2-амино-6-((К)-2,2,2-трифтор-1-(3'-(метилсульфонил)-5-пропил-[1,1'-бифенил]-2-ил)этокси)пиримидин-4-ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3-карбоновой кислоты;
    (8)-8-(6-((К)-1-([1,1'-бифенил]-4-ил)-2,2,2-трифторэтокси)-2-аминопиримидин-4-ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3-карбоновой кислоты;
    (8)-8-(2-амино-6-((К)-2,2,2-трифтор-1-(4-(1-метил-1Н-индазол-5-ил)фенил)этокси)пиримидин-4-ил)-
    2,8-диазаспиро[4.5]декан-3-карбоновой кислоты;
    (8)-8-(2-амино-6-((К)-2,2,2-трифтор-1-(4-(1-метил-1Н-бензо[ά]имидазол-5-ил)фенил)этокси)пиримидин-4-ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3-карбоновой кислоты;
    (8)-8-(6-((К)-1-(4-(1Н-бензо[ά]имидазол-5-ил)фенил)-2,2,2-трифторэтокси)-2-аминопиримидин-4ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3-карбоновой кислоты;
    (8)-8-(2-амино-6-((К)-2,2,2-трифтор-1-(3'-фтор-4'-метокси-[1,1'-бифенил]-4-ил)этокси)пиримидин-4ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3-карбоновой кислоты;
    (8)-8-(2-амино-6-((К)-1-(4-(бензо[ά]изотиазол-6-ил)фенил)-2,2,2-трифторэтокси)пиримидин-4-ил)-
    2,8-диазаспиро[4.5]декан-3-карбоновой кислоты;
    (8)-8-(2-амино-6-((К)-1-(4-(бензо[ά]изоксазол-6-ил)фенил)-2,2,2-трифторэтокси)пиримидин-4-ил)-
    2,8-диазаспиро[4.5]декан-3-карбоновой кислоты;
    (8)-8-(6-((К)-1-(4-(1Н-индазол-6-ил)фенил)-2,2,2-трифторэтокси)-2-аминопиримидин-4-ил)-2,8диазаспиро [4.5]декан-3 -карбоновой кислоты;
    (8)-8-(2-амино-6-((К)-2,2,2-трифтор-1-(4-(1-метил-1Н-индазол-6-ил)фенил)этокси)пиримидин-4-ил)-
    2,8-диазаспиро[4.5]декан-3-карбоновой кислоты;
    (8)-8-(2-амино-6-((К)-1-(4-(бензо[ά]изотиазол-5-ил)фенил)-2,2,2-трифторэтокси)пиримидин-4-ил)-
    2,8-диазаспиро[4.5]декан-3-карбоновой кислоты;
    (8)-8-(2-амино-6-((К)-1-(4-(бензо[ά]тиазол-6-ил)фенил)-2,2,2-трифторэтокси)пиримидин-4-ил)-2,8диазаспиро [4.5]декан-3 -карбоновой кислоты;
    (8)-8-(6-((К)-1-(4-([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-6-ил)фенил)-2,2,2-трифторэтокси)-2-аминопиримидин-4-ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3-карбоновой кислоты;
    (8)-8-(2-амино-6-((К)-2,2,2-трифтор-1-(4-(нафтален-2-ил)фенил)этокси)пиримидин-4-ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3-карбоновой кислоты;
    (8)-8-(2-амино-6-((К)-2,2,2-трифтор-1-(3'-метокси-4'-метил-[1,1'-бифенил]-4-ил)этокси)пиримидин4-ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3-карбоновой кислоты;
    (8)-8-(2-амино-6-((К)-2,2,2-трифтор-1-(3'-метокси-5'-метил-[1,1'-бифенил]-4-ил)этокси)пиримидин4-ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3-карбоновой кислоты;
    (8)-8-(2-амино-6-((К)-2,2,2-трифтор-1-(5'-метокси-2'-метил-[1,1'-бифенил]-4-ил)этокси)пиримидин4-ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3-карбоновой кислоты;
    (8)-8-(2-амино-6-((К)-1-(3',4'-диметокси-[1,1'-бифенил]-4-ил)-2,2,2-трифторэтокси)пиримидин-4ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3-карбоновой кислоты;
    (8)-8-(2-амино-6-((К)-2,2,2-трифтор-1-(3'-метокси-4'-(пирролидин-1-карбонил)-[1,1'-бифенил]-4ил)этокси)пиримидин-4-ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3-карбоновой кислоты;
    - 288 032304 (8)-8-(2-амино-б-((К)-2,2,2-трифтор-'-(4-('-оксо-',3-дигидроизобензофуран-5-ил)фенил)этокси)пиримидин-4-ил)-2,8-диазасииро[4.5]декан-3-карбоновой кислоты;
    (8)-8-(2-амино-б-((К)-2,2,2-трифтор-'-(4-(2-оксо-',2-дигидрохинолин-б-ил)фенил)этокси)пиримидин-4-ил)-2,8-диазасииро[4.5]декан-3-карбоновой кислоты;
    (8)-8-(2-амино-б-((К)-2,2,2-трифтор-'-(4-('-метил-2-оксо-',2-дигидрохинолин-б-ил)фенил)этокси)ииримидин-4-ил)-2,8-диазасииро[4.5]декан-3-карбоновой кислоты;
    (8)-8-(2-амино-б-((К)-2,2,2-трифтор-1-(4-(2-оксо-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-б-ил)фенил)этокси)ииримидин-4-ил)-2,8-диазасииро[4.5]декан-3-карбоновой кислоты;
    (8)-8-(б-((К)-'-(4-('Н-индазол-5-ил)фенил)-2,2,2-трифторэтокси)-2-аминопиримидин-4-ил)-2,8диазаспиро [4.5]декан-3 -карбоновой кислоты;
    (8)-8-(2-амино-б-((К)-'-(4-(',3-диметил-'Н-индазол-5-ил)фенил)-2,2,2-трифторэтокси)пиримидин4-ил)-2,8-диазасииро[4.5]декан-3-карбоновой кислоты;
    (8)-8-(2-амино-б-((К)-'-(4-(',3-диметил-'Н-индол-5-ил)фенил)-2,2,2-трифторэтокси)пиримидин-4ил)-2,8-диазасииро[4.5]декан-3-карбоновой кислоты;
    (8)-8-(2-амино-б-((К)-2,2,2-трифтор-'-(3'-метокси-5'-(трифторметил)-[',''-бифенил]-4-ил)этокси)пиримидин-4-ил)-2,8-диазасииро[4.5]декан-3-карбоновой кислоты;
    (8)-8-(2-амино-б-((К)-'-(3'-циано-5'-метокси-[',''-бифенил]-4-ил)-2,2,2-трифторэтокси)пиримидин4-ил)-2,8-диазасииро[4.5]декан-3-карбоновой кислоты;
    (8)-8-(2-амино-б-((К)-2,2,2-трифтор-'-(4-(2-оксо-2,3-дигидробензо[д]оксазол-б-ил)фенил)этокси)пиримидин-4-ил)-2,8-диазасииро[4.5]декан-3-карбоновой кислоты;
    (8)-8-(2-амино-б-((К)-2,2,2-трифтор-'-(4-(3-метил-'Н-индол-5-ил)фенил)этокси)пиримидин-4-ил)-
    2,8-диазасииро[4.5]декан-3-карбоновой кислоты;
    (8)-8-(б-((К)-1-(3'-ацетокси-4'-(метоксикарбонил)-[1,1'-бифенил]-4-ил)-2,2,2-трифторэтокси)-2аминоииримидин-4-ил)-2,8-диазасииро[4.5]декан-3-карбоновой кислоты;
    (8)-8-(2-амино-б-((К)-2,2,2-трифтор-'-(4-(2-оксо-2Н-хромен-7-ил)фенил)этокси)пиримидин-4-ил)-
    2,8-диазасииро[4.5]декан-3-карбоновой кислоты;
    (8)-8-(2-амино-б-((К)-2,2,2-трифтор-'-(4-('-метил-б-оксо-',б-дигидропиридин-3-ил)фенил)этокси)ииримидин-4-ил)-2,8-диазасииро[4.5]декан-3-карбоновой кислоты;
    (8)-8-(2-амино-б-((К)-'-(4'-карбокси-3'-гидрокси-[',''-бифенил]-4-ил)-2,2,2-трифторэтокси)пиримидин-4-ил)-2,8-диазасииро[4.5]декан-3-карбоновой кислоты;
    (8)-8-(2-амино-б-((К)-2,2,2-трифтор-'-(4-(2-метоксихинолин-б-ил)фенил)этокси)пиримидин-4-ил)-
    2.8- диазасииро[4.5]декан-3-карбоновой кислоты;
    (8)-8-(2-амино-б-((К)-2,2,2-трифтор-'-(4-(2-(метилтио)хинолин-б-ил)фенил)этокси)пиримидин-4ил)-2,8-диазасииро[4.5]декан-3-карбоновой кислоты;
    (8)-8-(2-амино-б-((К)-2,2,2-трифтор-'-(4-('-метил-2-оксо-',2,3,4-тетрагидрохинолин-б-ил)фенил)этокси)ииримидин-4-ил)-2,8-диазасииро[4.5]декан-3-карбоновой кислоты;
    (38)-8-(2-амино-б-(2,2,2-трифтор-'-(3'-фтор-[',''-бифенил]-4-ил)этокси)пиримидин-4-ил)-2,8-диазасииро[4.5]декан-3-карбоновой кислоты;
    (38)-8-(2-амино-б-(2,2,2-трифтор-'-(3'-метокси-[',''-бифенил]-4-ил)этокси)пиримидин-4-ил)-2,8-диазасииро[4.5]декан-3-карбоновой кислоты;
    (8)-8-(2-амино-б-((К)-2,2,2-трифтор-'-(3'-фтор-[',''-бифенил]-4-ил)этокси)пиримидин-4-ил)-2,8-диазасииро[4.5]декан-3-карбоновой кислоты;
    (8)-8-(2-амино-б-((К)-2,2,2-трифтор-'-(3'-метокси-[',''-бифенил]-4-ил)этокси)пиримидин-4-ил)-2,8диазаспиро [4.5]декан-3 -карбоновой кислоты;
    (8)-8-(2-амино-б-((К)-2,2,2-трифтор-'-(3'-фтор-5'-метокси-[',''-бифенил]-4-ил)этокси)пиримидин-4ил)-2,8-диазасииро[4.5]декан-3-карбоновой кислоты;
    (8)-8-(2-амино-б-((К)-'-(3',5'-дифтор-[',''-бифенил]-4-ил)-2,2,2-трифторэтокси)пиримидин-4-ил)-
    2.8- диазаспиро[4.5]декан-3-карбоновой кислоты;
    (8)-8-(2-амино-б-((К)-2,2,2-трифтор-'-(4'-метокси-[',''-бифенил]-4-ил)этокси)пиримидин-4-ил)-2,8диазаспиро [4.5]декан-3 -карбоновой кислоты;
    (8)-8-(2-амино-б-((К)-2,2,2-трифтор-'-(2'-метокси-[',''-бифенил]-4-ил)этокси)пиримидин-4-ил)-2,8диазаспиро [4.5]декан-3 -карбоновой кислоты;
    (8)-8-(2-амино-б-((К)-2,2,2-трифтор-'-(3'-(трифторметил)-[',''-бифенил]-4-ил)этокси)пиримидин-4ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3-карбоновой кислоты;
    (8)-8-(2-амино-б-((К)-2,2,2-трифтор-'-(3'-(трифторметокси)-[',''-бифенил]-4-ил)этокси)пиримидин4-ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3-карбоновой кислоты;
    (8)-8-(2-амино-б-((К)-'-(3'-этокси-[',''-бифенил]-4-ил)-2,2,2-трифторэтокси)пиримидин-4-ил)-2,8диазаспиро [4.5]декан-3 -карбоновой кислоты;
    (8)-8-(2-амино-б-((К)-2,2,2-трифтор-'-(3'-изопропокси-[',''-бифенил]-4-ил)этокси)пиримидин-4ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3-карбоновой кислоты;
    (8)-8-(2-амино-б-((К)-2,2,2-трифтор-'-(4-(пиридин-3 -ил)фенил)этокси)пиримидин-4-ил)-2,8-диазаспиро [4.5]декан-3 -карбоновой кислоты;
    - 289 032304 (8)-8-(2-амино-6-((К)-2,2,2-трифтор-1-(4-(пиридин-4-ил)фенил)этокси)пиримидин-4-ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3-карбоновой кислоты;
    (8)-8-(2-амино-6-((К)-2,2,2-трифтор-1-(4-(пиримидин-5-ил)фенил)этокси)пиримидин-4-ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3-карбоновой кислоты;
    (8)-8-(2-амино-6-((К)-2,2,2-трифтор-1-(4-(3-метил-1Н-индазол-6-ил)фенил)этокси)пиримидин-4-ил)-
    2,8-диазаспиро[4.5]декан-3-карбоновой кислоты;
    (8)-8-(2-амино-6-((К)-1-(4-(1,3-диметил-1Н-индазол-6-ил)фенил)-2,2,2-трифторэтокси)пиримидин4-ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3-карбоновой кислоты;
    (8)-8-(2-амино-6-((К)-1-(4-(2,3-диметил-2Н-индазол-6-ил)фенил)-2,2,2-трифторэтокси)пиримидин4-ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3-карбоновой кислоты;
    (8)-8-(2-амино-6-((К)-2,2,2-трифтор-1-(4-(1-оксо-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-ил)фенил)этокси)пиримидин-4-ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3-карбоновой кислоты;
    (8)-8-(2-амино-6-((К)-2,2,2-трифтор-1-(4-(изохинолин-6-ил)фенил)этокси)пиримидин-4-ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3-карбоновой кислоты;
    (8)-8-(2-амино-6-((К)-2,2,2-трифтор-1-(4-(изохинолин-7-ил)фенил)этокси)пиримидин-4-ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3-карбоновой кислоты;
    (8)-8-(2-амино-6-((К)-1-(4'-((диметиламино)метил)-[1,1'-бифенил]-4-ил)-2,2,2-трифторэтокси)пиримидин-4-ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3-карбоновой кислоты;
    (8)-8-(2-амино-6-((К)-2,2,2-трифтор-1-(4-(хинолин-6-ил)фенил)этокси)пиримидин-4-ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3-карбоновой кислоты;
    (8)-8-(2-амино-6-((К)-2,2,2-трифтор-1-(4-(хинолин-7-ил)фенил)этокси)пиримидин-4-ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3-карбоновой кислоты;
    (8)-8-(2-амино-6-((К)-2,2,2-трифтор-1-(4-(хиноксалин-6-ил)фенил)этокси)пиримидин-4-ил)-2,8-диазаспиро [4.5]декан-3 -карбоновой кислоты;
    (8)-8-(2-амино-6-((К)-2,2,2-трифтор-1-(4-(2-метил-1-оксо-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-ил)фенил)этокси)пиримидин-4-ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3-карбоновой кислоты;
    (8)-8-(2-амино-6-((К)-2,2,2-трифтор-1-(4-(хиназолин-6-ил)фенил)этокси)пиримидин-4-ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3-карбоновой кислоты;
    (8)-8-(2-амино-6-((К)-2,2,2-трифтор-1-(4'-фтор-2'-метокси-[1,1'-бифенил]-4-ил)этокси)пиримидин-4ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3-карбоновой кислоты;
    (8)-8-(2-амино-6-((К)-2,2,2-трифтор-1-(2'-фтор-3'-метокси-[1,1'-бифенил]-4-ил)этокси)пиримидин-4ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3-карбоновой кислоты;
    (8)-8-(2-амино-6-((К)-2,2,2-трифтор-1-(2'-фтор-5'-метокси-[1,1'-бифенил]-4-ил)этокси)пиримидин-4ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3-карбоновой кислоты;
    (8)-8-(2-амино-6-((К)-2,2,2-трифтор-1-(4-(6-метилпиридин-3-ил)фенил)этокси)пиримидин-4-ил)-2,8диазаспиро[4.5]декан-3-карбоновой кислоты;
    (8)-8-(2-амино-6-((К)-2,2,2-трифтор-1-(4'-(пирролидин-1-карбонил)-[1,1'-бифенил]-4-ил)этокси)пиримидин-4-ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3-карбоновой кислоты;
    (8)-8-(2-амино-6-((К)-1-(3'-карбокси-[1,1'-бифенил]-4-ил)-2,2,2-трифторэтокси)пиримидин-4-ил)-
    2,8-диазаспиро[4.5]декан-3-карбоновой кислоты;
    (8)-8-(2-амино-6-((К)-1-(4'-карбокси-[1,1'-бифенил]-4-ил)-2,2,2-трифторэтокси)пиримидин-4-ил)-
    2,8-диазаспиро[4.5]декан-3-карбоновой кислоты;
    (8)-8-(2-амино-6-((К)-2,2,2-трифтор-1-(4'-пропил-[1,1'-бифенил]-4-ил)этокси)пиримидин-4-ил)-2,8диазаспиро[4.5]декан-3-карбоновой кислоты;
    (8)-8-(2-амино-6-((К)-2,2,2-трифтор-1-(3'-(гидроксиметил)-[1,1'-бифенил]-4-ил)этокси)пиримидин4-ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3-карбоновой кислоты;
    (8)-8-(2-амино-6-((К)-2,2,2-трифтор-1-(2'-(гидроксиметил)-[1,1'-бифенил]-4-ил)этокси)пиримидин4-ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3-карбоновой кислоты;
    (8)-8-(2-амино-6-((К)-2,2,2-трифтор-1-(4'-изопропокси-[1,1'-бифенил]-4-ил)этокси)пиримидин-4ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3-карбоновой кислоты;
    (8)-8-(2-амино-6-((К)-1-(4'-(диметилкарбамоил)-[1,1'-бифенил]-4-ил)-2,2,2-трифторэтокси)пиримидин-4-ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3-карбоновой кислоты;
    (8)-8-(2-амино-6-((К)-2,2,2-трифтор-1-(3'-(пиперидин-1-карбонил)-[1,1'-бифенил]-4-ил)этокси)пиримидин-4-ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3-карбоновой кислоты;
    (8)-8-(2-амино-6-((К)-1-(2'-((диметиламино)метил)-[1,1'-бифенил]-4-ил)-2,2,2-трифторэтокси)пиримидин-4-ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3-карбоновой кислоты;
    (8)-8-(2-амино-6-((К)-1-(4'-этил-[1,1'-бифенил]-4-ил)-2,2,2-трифторэтокси)пиримидин-4-ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3-карбоновой кислоты;
    (8)-8-(2-амино-6-((К)-2,2,2-трифтор-1-(3'-гидрокси-[1,1'-бифенил]-4-ил)этокси)пиримидин-4-ил)2,8-диазаспиро[4.5]декан-3-карбоновой кислоты;
    (8)-8-(2-амино-6-((К)-2,2,2-трифтор-1-(4'-гидрокси-[1,1'-бифенил]-4-ил)этокси)пиримидин-4-ил)2,8-диазаспиро[4.5]декан-3-карбоновой кислоты;
    - 290 032304 (8)-8-(2-амино-6-((К)-1-(2',4'-диметокси-[1,1'-бифенил]-4-ил)-2,2,2-трифторэтокси)пиримидин-4ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3-карбоновой кислоты;
    (8)-8-(2-амино-6-((К)-2,2,2-трифтор-1-(4'-(трифторметил)-[1,1'-бифенил]-4-ил)этокси)пиримидин-4ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3-карбоновой кислоты;
    (8)-8-(2-амино-6-((К)-2,2,2-трифтор-1-(2'-(трифторметил)-[1,1'-бифенил]-4-ил)этокси)пиримидин-4ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3-карбоновой кислоты;
    (8)-8-(2-амино-6-((К)-1-(2',6'-дифтор-[1,1'-бифенил]-4-ил)-2,2,2-трифторэтокси)пиримидин-4-ил)-
    2,8-диазаспиро[4.5]декан-3-карбоновой кислоты;
    (8)-8-(2-амино-6-((К)-1-(2',6'-диметил-[1,1'-бифенил]-4-ил)-2,2,2-трифторэтокси)пиримидин-4-ил)-
    2,8-диазаспиро[4.5]декан-3-карбоновой кислоты;
    (8)-8-(2-амино-6-((К)-1-(3',4'-диметил-[1,1'-бифенил]-4-ил)-2,2,2-трифторэтокси)пиримидин-4-ил)-
    2,8-диазаспиро[4.5]декан-3-карбоновой кислоты;
    (8)-8-(2-амино-6-((К)-1-(4'-(трет-бутил)-[1,1'-бифенил]-4-ил)-2,2,2-трифторэтокси)пиримидин-4-ил)-
    2,8-диазаспиро[4.5]декан-3-карбоновой кислоты;
    (8)-8-(2-амино-6-((К)-2,2,2-трифтор-1-(4'-изопропил-[1,1'-бифенил]-4-ил)этокси)пиримидин-4-ил)-
    2,8-диазаспиро[4.5]декан-3-карбоновой кислоты;
    (8)-8-(2-амино-6-((К)-2,2,2-трифтор-1-(3'-изопропил-[1,1'-бифенил]-4-ил)этокси)пиримидин-4-ил)-
    2,8-диазаспиро[4.5]декан-3-карбоновой кислоты;
    (8)-8-(2-амино-6-((К)-1-(3',4'-дихлор-[1,1'-бифенил]-4-ил)-2,2,2-трифторэтокси)пиримидин-4-ил)-
    2,8-диазаспиро[4.5]декан-3-карбоновой кислоты;
    (8)-8-(2-амино-6-((К)-2,2,2-трифтор-1-(4'-(трифторметокси)-[1,1'-бифенил]-4-ил)этокси)пиримидин4-ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3-карбоновой кислоты;
    (8)-8-(2-амино-6-((К)-1-(2',3'-диметил-[1,1'-бифенил]-4-ил)-2,2,2-трифторэтокси)пиримидин-4-ил)-
    2,8-диазаспиро[4.5]декан-3-карбоновой кислоты;
    (8)-8-(2-амино-6-((К)-2,2,2-трифтор-1-(3',4',5'-трифтор-[1,1'-бифенил]-4-ил)этокси)пиримидин-4-ил)-
    2,8-диазаспиро[4.5]декан-3-карбоновой кислоты;
    (8)-8-(2-амино-6-((К)-1-(4'-хлор-2'-метил-[1,1'-бифенил]-4-ил)-2,2,2-трифторэтокси)пиримидин-4ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3-карбоновой кислоты;
    (8)-8-(2-амино-6-((К)-1-(3',5'-диметил-[1,1'-бифенил]-4-ил)-2,2,2-трифторэтокси)пиримидин-4-ил)-
    2,8-диазаспиро[4.5]декан-3-карбоновой кислоты;
    (8)-8-(2-амино-6-((К)-1-(3',4'-дифтор-[1,1'-бифенил]-4-ил)-2,2,2-трифторэтокси)пиримидин-4-ил)-
    2,8-диазаспиро[4.5]декан-3-карбоновой кислоты;
    (8)-8-(2-амино-6-((К)-1-(2',5'-диметил-[1,1'-бифенил]-4-ил)-2,2,2-трифторэтокси)пиримидин-4-ил)-
    2,8-диазаспиро[4.5]декан-3-карбоновой кислоты;
    (8)-8-(2-амино-6-((К)-1-(4'-бутил-[1,1'-бифенил]-4-ил)-2,2,2-трифторэтокси)пиримидин-4-ил)-2,8диазаспиро [4.5]декан-3 -карбоновой кислоты;
    (8)-8-(2-амино-6-((К)-2,2,2-трифтор-1-(3'-фтор-4'-метил-[1,1'-бифенил]-4-ил)этокси)пиримидин-4ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3-карбоновой кислоты;
    (8)-8-(2-амино-6-((К)-2,2,2-трифтор-1-(4'-(метилсульфонил)-[1,1'-бифенил]-4-ил)этокси)пиримидин4-ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3-карбоновой кислоты;
    (8)-8-(2-амино-6-((К)-2,2,2-трифтор-1-(4'-метил-[1,1'-бифенил]-4-ил)этокси)пиримидин-4-ил)-2,8диазаспиро [4.5]декан-3 -карбоновой кислоты;
    (8)-8-(2-амино-6-((К)-2,2,2-трифтор-1-(3'-метил-[1,1'-бифенил]-4-ил)этокси)пиримидин-4-ил)-2,8диазаспиро [4.5]декан-3 -карбоновой кислоты;
    (8)-8-(2-амино-6-((К)-1-(4'-хлор-[1,1'-бифенил]-4-ил)-2,2,2-трифторэтокси)пиримидин-4-ил)-2,8диазаспиро [4.5]декан-3 -карбоновой кислоты;
    (8)-8-(2-амино-6-((К)-1-(4-(бензофуран-3-ил)фенил)-2,2,2-трифторэтокси)пиримидин-4-ил)-2,8диазаспиро [4.5]декан-3 -карбоновой кислоты;
    (8)-8-(2-амино-6-((К)-2,2,2-трифтор-1-(5'-фтор-2'-метокси-[1,1'-бифенил]-4-ил)этокси)пиримидин-4ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3-карбоновой кислоты;
    (8)-8-(2-амино-6-((К)-2,2,2-трифтор-1-(4-(2-оксохроман-7-ил)фенил)этокси)пиримидин-4-ил)-2,8диазаспиро [4.5]декан-3 -карбоновой кислоты;
    (8)-8-(2-амино-6-((К)-2,2,2-трифтор-1-(4-(1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-6-ил)фенил)этокси)пиримидин-4-ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3-карбоновой кислоты;
    (8)-8-(2-амино-6-((К)-1-(3,4-дигидрохиназолин-6-ил)-2,2,2-трифторэтокси)пиримидин-4-ил)-2,8диазаспиро [4.5]декан-3 -карбоновой кислоты;
    (8)-8-(2-амино-6-((К)-2,2,2-трифтор-1-(1,2,3,4-тетрагидрохиназолин-6-ил)этокси)пиримидин-4-ил)-
    2,8-диазаспиро[4.5]декан-3-карбоновой кислоты;
    (8)-8-(2-амино-6-((К)-1-(4-бромфенил)-2,2,2-трифторэтокси)пиримидин-4-ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-
    3-карбоновой кислоты;
    (8)-8-(2-амино-6-((К)-2,2,2-трифтор-1-(нафтален-2-ил)этокси)пиримидин-4-ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3-карбоновой кислоты;
    - 291 032304
    9-(2-амино-6-((К)-1-(4-хлор-2-(3-метил-1Н-пиразол-1-ил)фенил)-2,2,2-трифторэтокси)пиримидин-4ил)-3,9-диазаспиро[5,5]ундекан-2-карбоновой кислоты;
    (8)-8-(2-амино-6-((4-(3-метил-1Н-индазол-6-ил)фенокси)метил)пиримидин-4-ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3-карбоновой кислоты;
    (8)-8-(2-амино-6-((5-хлор-3'-(метилсульфонил)-[1,1'-бифенил]-2-ил)метокси)пиримидин-4-ил)-2,8диазаспиро [4.5]декан-3 -карбоновой кислоты;
    (8)-этил-8-(2-амино-6-((К)-1-(4-(бензо[4]тиазол-6-ил)фенил)-2,2,2-трифторэтокси)пиримидин-4-ил)-
    2,8-диазаспиро[4.5]декан-3-карбоксилата;
    (8)-этил-8-(6-((К)-1-(4-(1Н-индазол-5-ил)фенил)-2,2,2-трифторэтокси)-2-аминопиримидин-4-ил)-
    2.8- диазаспиро[4.5]декан-3-карбоксилата;
    (8)-этил-8-(2-амино-6-((К)-2,2,2-трифтор-1-(3'-метокси-4'-(пирролидин-1-карбонил)-[1,1'-бифенил]-
    4-ил)этокси)пиримидин-4-ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3-карбоксилата;
    (8)-этил-8-(2-амино-6-((К)-1-(5-хлор-4'-нитро-[1,1'-бифенил]-2-ил)-2,2,2-трифторэтокси)пиримидин4-ил)-2,8-диазаспиро [4.5]декан-3 -карбоксилата;
    (8)-этил-8-(2-амино-6-((К)-1-(4-(бензо[4]изотиазол-5-ил)фенил)-2,2,2-трифторэтокси)пиримидин-4ил)-2,8-диазаспиро [4.5] декан-3 -карбоксилата;
    (8)-этил-8-(2-амино-6-((К)-1-(4-(бензо[4]изотиазол-6-ил)фенил)-2,2,2-трифторэтокси)пиримидин-4ил)-2,8-диазаспиро [4.5] декан-3 -карбоксилата;
    (8)-этил-8-(2-амино-6-((К)-1-(3',4'-диметокси-[1,1'-бифенил]-4-ил)-2,2,2-трифторэтокси)пиримидин4-ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3-карбоксилата;
    (8)-этил-8-(2-амино-6-((К)-2,2,2-трифтор-1-(4-(1-метил-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-6-ил)фенил)этокси)пиримидин-4-ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3-карбоксилата;
    (8)-этил-8-(2-амино-6-((К)-1-(5-хлор-[1,1'-бифенил]-2-ил)-2,2,2-трифторэтокси)пиримидин-4-ил)-
    2.8- диазаспиро [4.5]декан-3 -карбоксилата;
    (8)-этил-8-(2-амино-6-((К)-1-(3'-амино-5-хлор-[1,1'-бифенил]-2-ил)-2,2,2-трифторэтокси)пиримидин-4-ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3-карбоксилата;
    (8)-этил-8-(2-амино-6-((К)-2,2,2-трифтор-1 -(3 '-(метилсульфонил)-5-пропил-[ 1,1 '-бифенил] -2-ил)этокси)пиримидин-4-ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3-карбоксилата;
    (8)-этил-8-(2-амино-6-((К)-1-(4-(1,3-диметил-1Н-индол-5-ил)фенил)-2,2,2-трифторэтокси)пиримидин-4-ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3-карбоксилата;
    (8)-этил-8-(6-((К)-1-(3'-акриламидо-5-хлор-[1,1'-бифенил]-2-ил)-2,2,2-трифторэтокси)-2-аминопиримидин-4-ил)-2,8-диазаспиро [4.5] декан-3 -карбоксилата;
    (8)-этил-8-(2-амино-6-((К)-2,2,2-трифтор-1-(3'-фтор-4'-метокси-[1,1'-бифенил]-4-ил)этокси)пиримидин-4-ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3-карбоксилата;
    (8)-этил-8-(2-амино-6-((К)-2,2,2-трифтор-1-(4-(1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)фенил)этокси)пиримидин-4-ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3-карбоксилата;
    (8)-этил-8-(2-амино-6-((К)-2,2,2-трифтор-1-(4-(2-оксо-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-ил)фенил)этокси)пиримидин-4-ил) -2,8-диазаспиро [4.5] декан-3 -карбоксилата;
    (8)-этил-8-(2-амино-6-((К)-2,2,2-трифтор-1-(4-(2-оксо-1,2-дигидрохинолин-6-ил)фенил)этокси)пиримидин-4-ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3-карбоксилата;
    (8)-этил-8-(2-амино-6-((К)-2,2,2-трифтор-1-(3'-(метилсульфонил)-5-((Е)-проп-1-ен-1-ил)-[1,1'-бифенил]-2-ил)этокси)пиримидин-4-ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3-карбоксилата;
    (8)-этил-8-(2-амино-6-((К)-2,2,2-трифтор-1-(4-(3-метил-1Н-пиразол-1-ил)-[1,1'-бифенил]-3-ил)этокси)пиримидин-4-ил) -2,8-диазаспиро [4.5] декан-3 -карбоксилата;
    (8)-этил-8-(2-амино-6-((К)-1-(4'-хлор-4-(3-метил-1Н-пиразол-1-ил)-[1,1'-бифенил]-3-ил)-2,2,2-трифторэтокси)пиримидин-4-ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3-карбоксилата;
    (8)-этил-8-(2-амино-6-((К)-2,2,2-трифтор-1 -(3 '-(метилсульфонил)-4-пропил-[ 1,1 '-бифенил] -2-ил)этокси)пиримидин-4-ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3-карбоксилата;
    (8)-этил-8-(2-амино-6-((К)-2,2,2-трифтор-1-(3'-(метилсульфонил)-4-((Е)-проп-1-ен-1-ил)-[1,1'бифенил]-2-ил)этокси)пиримидин-4-ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3-карбоксилата;
    (8)-этил-8-(2-амино-6-((К)-1-(5-хлор-3'-(этилсульфонил)-[1,1'-бифенил]-2-ил)-2,2,2-трифторэтокси)пиримидин-4-ил) -2,8-диазаспиро [4.5] декан-3 -карбоксилата;
    (8)-этил-8-(2-амино-6-((К)-1-(5-хлор-3'-(пропилсульфонил)-[1,1'-бифенил]-2-ил)-2,2,2-трифторэтокси)пиримидин-4-ил) -2,8-диазаспиро [4.5] декан-3 -карбоксилата;
    (8)-этил-8-(2-амино-6-((К)-1-(5-хлор-3'-(бутилсульфонил)-[1,1'-бифенил]-2-ил)-2,2,2-трифторэтокси)пиримидин-4-ил) -2,8-диазаспиро [4.5] декан-3 -карбоксилата;
    (8)-этил-8-(2-амино-6-((К)-2,2,2-трифтор-1-(4-(1-оксо-1,3-дигидроизобензофуран-5-ил)фенил)этокси)пиримидин-4-ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3-карбоксилата;
    (8)-этил-8-(2-амино-6-((К)-2,2,2-трифтор-1-(4-(2-метоксихинолин-6-ил)фенил)этокси)пиримидин-4ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3-карбоксилата;
    (8)-этил-8-(2-амино-6-((К)-1-(5-хлор-3'-(гидроксиметил)-[1,1'-бифенил]-2-ил)-2,2,2-трифторэтокси)пиримидин-4-ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3-карбоксилата;
    - 292 032304 (8)-этил-8-(2-амино-6-((К)-1-(5-хлор-3'-(2-оксопирролидин-1-ил)-[1,1'-бифенил]-2-ил)-2,2,2-трифторэтокси)пиримидин-4-ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3-карбоксилата;
    (8)-этил-8-(2-амино-6-((К)-1-(5-хлор-3'-(3-метил-2-оксоимидазолидин-1-ил)-[1,1'-бифенил]-2-ил)2,2,2-трифторэтокси)пиримидин-4-ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3-карбоксилата;
    (8)-этил-8-(2-амино-6-((К)-1-(4-хлор-3'-(метилсульфонил)-[1,1'-бифенил]-2-ил)-2,2,2-трифторэтокси)пиримидин-4-ил) -2,8-диазаспиро [4.5] декан-3 -карбоксилата;
    (8)-этил-8-(2-амино-6-((К)-1-(5-хлор-3'-(метилсульфонамидо)-[1,1'-бифенил]-2-ил)-2,2,2-трифторэтокси)пиримидин-4-ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3-карбоксилата;
    (8)-этил-8-(2-амино-6-((К)-1-(2-бром-5-хлорфенил)-2,2,2-трифторэтокси)пиримидин-4-ил)-2,8-диазаспиро [4.5]декан-3 -карбоксилата;
    (8)-этил-8-(2-амино-6-((К)-2,2,2-трифтор-1-(4-(1-метил-2-оксо-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-ил)фенил)этокси)пиримидин-4-ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3-карбоксилата;
    (8)-этил-8-(2-амино-6-((К)-2,2,2-трифтор-1-(4-(2-(метилтио)хинолин-6-ил)фенил)этокси)пиримидин-4-ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3-карбоксилата;
    (8)-этил-8-(2-амино-6-((К)-1-(2,5-дибромфенил)-2,2,2-трифторэтокси)пиримидин-4-ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3-карбоксилата;
    (8)-этил-8-(6-((К)-1-([1,1':4',1-терфенил]-2'-ил)-2,2,2-трифторэтокси)-2-аминопиримидин-4-ил)-2,8диазаспиро [4.5]декан-3 -карбоксилата;
    (8)-этил-8-(2-амино-6-((К)-1-(2'-(этоксикарбонил)-3-(3-метил-1Н-пиразол-1-ил)-[1,1'-бифенил]-4ил)-2,2,2-трифторэтокси)пиримидин-4-ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3-карбоксилата;
    (8)-этил-8-(2-амино-6-((К)-1-(3'-(этоксикарбонил)-3-(3-метил-1Н-пиразол-1-ил)-[1,1'-бифенил]-4ил)-2,2,2-трифторэтокси)пиримидин-4-ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3-карбоксилата;
    (8)-этил-8-(2-амино-6-((К)-1-(4'-(этоксикарбонил)-3-(3-метил-1Н-пиразол-1-ил)-[1,1'-бифенил]-4ил)-2,2,2-трифторэтокси)пиримидин-4-ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3-карбоксилата;
    (8)-этил-8-(2-амино-6-((К)-1-(2,6-дибромфенил)-2,2,2-трифторэтокси)пиримидин-4-ил)-2,8-диазаспиро [4.5]декан-3 -карбоксилата;
    (8)-этил-8-(2-амино-6-((К)-1-(3',5-дихлор-[1,1'-бифенил]-2-ил)-2,2,2-трифторэтокси)пиримидин-4ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3-карбоксилата;
    (8)-этил-8-(2-амино-6-((К)-1-(5-хлор-3'-метил-[1,1'-бифенил]-2-ил)-2,2,2-трифторэтокси)пиримидин4-ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3-карбоксилата;
    (8)-этил-8-(2-амино-6-((К)-1-(5-хлор-3'-(трифторметил)-[1,1'-бифенил]-2-ил)-2,2,2-трифторэтокси)пиримидин-4-ил) -2,8-диазаспиро [4.5] декан-3 -карбоксилата;
    (8)-этил-8-(2-амино-6-((К)-2,2,2-трифтор-1-(3-(3-метил-1Н-пиразол-1-ил)-4'-(метилтио)-[1,1'-бифенил]-4-ил)этокси)пиримидин-4-ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3-карбоксилата;
    (8)-этил-8-(2-амино-6-((К)-1-(4-хлор-[1,1'-бифенил]-2-ил)-2,2,2-трифторэтокси)пиримидин-4-ил)-
    2,8-диазаспиро [4.5]декан-3 -карбоксилата;
    (8)-этил-8-(2-амино-6-((К)-2,2,2-трифтор-1-(4'-метил-3-(3-метил-1Н-пиразол-1-ил)-[1,1'-бифенил]-4ил)этокси)пиримидин-4-ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3-карбоксилата;
    (8)-этил-8-(2-амино-6-((К)-2,2,2-трифтор-1-(3'-метил-3-(3-метил-1Н-пиразол-1-ил)-[1,1'-бифенил]-4ил)этокси)пиримидин-4-ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3-карбоксилата;
    (8)-этил-8-(2-амино-6-((К)-1-(3',4'-дихлор-3-(3-метил-1Н-пиразол-1-ил)-[1,1'-бифенил]-4-ил)-2,2,2трифторэтокси)пиримидин-4-ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3-карбоксилата;
    (8)-этил-8-(2-амино-6-((К)-1-(4-хлор-2-(2-оксопирролидин-1-ил)фенил)-2,2,2-трифторэтокси)пиримидин-4-ил)-2,8-диазаспиро [4.5] декан-3 -карбоксилата;
    этил-8-(2-амино-6-((К)-1-(4-хлор-2-(3-метил-1Н-пиразол-1-ил)фенил)-2,2,2-трифторэтокси)пиримидин-4-ил)-2,8-диазаспиро [4.5] декан-3 -карбоксилата;
    (8)-этил-8-(2-амино-6-((К)-1-(4-хлор-2-(3-метил-1Н-пиразол-1-ил)фенил)-2,2,2-трифторэтокси)пиримидин-4-ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3-карбоксилата;
    (8)-этил-8-(2-амино-6-((К)-2,2,2-трифтор-1-(3'-метокси-[1,1'-бифенил]-4-ил)этокси)пиримидин-4ил)-2,8-диазаспиро [4.5] декан-3 -карбоксилата;
    (8)-этил-8-(2-амино-6-((К)-2,2,2-трифтор-1-(4-метокси-2-(3-метил-1Н-пиразол-1-ил)фенил)этокси)пиримидин-4-ил) -2,8-диазаспиро [4.5] декан-3 -карбоксилата;
    (8)-этил-8-(2-амино-6-((К)-2,2,2-трифтор-1-(3'-фтор-[1,1'-бифенил]-4-ил)этокси)пиримидин-4-ил)-
    2,8-диазаспиро [4.5]декан-3 -карбоксилата;
    (8)-этил-8-(2-амино-6-((К)-1-(3',4'-диметил-3-(3-метил-1Н-пиразол-1-ил)-[1,1'-бифенил]-4-ил)-2,2,2трифторэтокси)пиримидин-4-ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3-карбоксилата;
    (8)-этил-8-(2-амино-6-((К)-1-(4-этил-2-(3-метил-1Н-пиразол-1-ил)фенил)-2,2,2-трифторэтокси)пиримидин-4-ил)-2,8-диазаспиро [4.5] декан-3 -карбоксилата;
    (8)-этил-8-(2-амино-6-((К)-2,2,2-трифтор-1-(2-(3-метил-1Н-пиразол-1-ил)-4-пропилфенил)этокси)пиримидин-4-ил) -2,8-диазаспиро [4.5] декан-3 -карбоксилата;
    (8)-этил-8-(2-амино-6-((К)-1-(4-бутил-2-(3-метил-1Н-пиразол-1-ил)фенил)-2,2,2-трифторэтокси)пиримидин-4-ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3-карбоксилата;
    - 293 032304 (8)-этил-8-(2-амино-6-((К)-1-(5-(этоксикарбонил)-2-(3-метил-1Н-пиразол-1-ил)фенил)-2,2,2-трифторэтокси)пиримидин-4-ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3-карбоксилата;
    (8)-этил-8-(2-амино-6-((К)-1-(4-(этоксикарбонил)-2-(3-метил-1Н-пиразол-1-ил)фенил)-2,2,2-трифторэтокси)пиримидин-4-ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3-карбоксилата;
    (8)-этил-8-(2-амино-6-((К)-1-(5-((Е)-3-этокси-3-оксопроп-1-ен-1-ил)-2-(3-метил-1Н-пиразол-1ил)фенил)-2,2,2-трифторэтокси)пиримидин-4-ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3-карбоксилата;
    (8)-этил-8-(2-амино-6-((К)-1-(5-(3-этокси-3-оксопропил)-2-(3-метил-1Н-пиразол-1-ил)фенил)-2,2,2трифторэтокси)пиримидин-4-ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3-карбоксилата;
    (8)-этил-8-(2-амино-6-((К)-2,2,2-трифтор-1-(6-метил-2-(3-метил-1Н-пиразол-1-ил)пиридин-3-ил)этокси)пиримидин-4-ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3-карбоксилата;
    (8)-этил-8-(2-амино-6-((К)-2,2,2-трифтор-1-(2-(3-метил-1Н-пиразол-1-ил)-5-((Е)-проп-1-ен-1-ил)фенил)этокси)пиримидин-4-ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3-карбоксилата;
    (8)-этил-8-(2-амино-6-((К)-1-(3',4'-диметил-4-(3-метил-1Н-пиразол-1-ил)-[1,1'-бифенил]-3-ил)-2,2,2трифторэтокси)пиримидин-4-ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3-карбоксилата;
    (8)-этил-8-(2-амино-6-((К)-2,2,2-трифтор-1-(2-(3-метил-1Н-пиразол-1-ил)-5-пропилфенил)этокси)пиримидин-4-ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3-карбоксилата;
    (8)-этил-8-(2-амино-6-((К)-1-(5-этил-2-(3-метил-1Н-пиразол-1-ил)фенил)-2,2,2-трифторэтокси)пиримидин-4-ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3-карбоксилата;
    (8)-этил-8-(2-амино-6-((К)-1-(5-бутил-2-(3-метил-1Н-пиразол-1-ил)фенил)-2,2,2-трифторэтокси)пиримидин-4-ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3-карбоксилата;
    (8)-этил-8-(2-амино-6-((К)-2,2,2-трифтор-1-(2-(3-метил-1Н-пиразол-1-ил)-5-винилфенил)этокси)пиримидин-4-ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3-карбоксилата;
    (8)-этил-8-(2-амино-6-((К)-1-(5-((Е)-бут-1-ен-1-ил)-2-(3-метил-1Н-пиразол-1-ил)фенил)-2,2,2-трифторэтокси)пиримидин-4-ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3-карбоксилата;
    (8)-этил-8-(2-амино-6-((К)-1-(4-хлор-2-(1-метил-1Н-пиразол-3-ил)фенил)-2,2,2-трифторэтокси)пиримидин-4-ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3-карбоксилата;
    (8)-этил-8-(2-амино-6-((К)-2,2,2-трифтор-1-(2-(1-метил-1Н-пиразол-3-ил)фенил)этокси)пиримидин4-ил)-2,8-диазаспиро [4.5]декан-3 -карбоксилата;
    (8)-этил-8-(2-амино-6-((К)-1-(4-(1,3-диметил-1Н-индазол-6-ил)фенил)-2,2,2-трифторэтокси)пиримидин-4-ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3-карбоксилата;
    (8)-этил-8-(2-амино-6-((К)-1-(4-(2,3-диметил-2Н-индазол-6-ил)фенил)-2,2,2-трифторэтокси)пиримидин-4-ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3-карбоксилата;
    (8)-этил-8-(2-амино-6-((К)-2,2,2-трифтор-1-(4-(1-оксо-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-ил)фенил)этокси)пиримидин-4-ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3-карбоксилата;
    (8)-этил-8-(2-амино-6-((К)-2,2,2-трифтор-1-(4-(изохинолин-6-ил)фенил)этокси)пиримидин-4-ил)-
    2,8-диазаспиро[4.5]декан-3-карбоксилата;
    (8)-этил-8-(2-амино-6-((К)-1-(4-(3-этокси-3-оксопропил)-2-(3-метил-1Н-пиразол-1-ил)фенил)-2,2,2трифторэтокси)пиримидин-4-ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3-карбоксилата;
    (8)-этил-8-(2-амино-6-((К)-2,2,2-трифтор-1-(4-(изохинолин-7-ил)фенил)этокси)пиримидин-4-ил)-
    2,8-диазаспиро[4.5]декан-3-карбоксилата;
    (8)-этил-8-(2-амино-6-((К)-1-(5-(4-этокси-4-оксобутил)-2-(3-метил-1Н-пиразол-1-ил)фенил)-2,2,2трифторэтокси)пиримидин-4-ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3-карбоксилата;
    (8)-этил-8-(2-амино-6-((К)-1-(4-(4-этокси-4-оксобутил)фенил)-2,2,2-трифторэтокси)пиримидин-4ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3-карбоксилата;
    (8)-этил-8-(2-амино-6-((К)-1-(4-(4-этокси-4-оксобутил)-2-(3-метил-1Н-пиразол-1-ил)фенил)-2,2,2трифторэтокси)пиримидин-4-ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3-карбоксилата;
    (8)-этил-8-(2-амино-6-((К)-1-(3'-циано-3 -(3-метил-1Н-пиразол-1-ил)-[1,1'-бифенил]-4-ил)-2,2,2трифторэтокси)пиримидин-4-ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3-карбоксилата;
    (8)-этил-8-(2-амино-6-((К)-1-(5-хлор-3'-циано-[1,1'-бифенил]-2-ил)-2,2,2-трифторэтокси)пиримидин4-ил)-2,8-диазаспиро [4.5]декан-3 -карбоксилата;
    (8)-этил-8-(2-амино-6-((К)-1-(5-хлор-3'-метокси-[1,1'-бифенил]-2-ил)-2,2,2-трифторэтокси)пиримидин-4-ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3-карбоксилата;
    (8)-этил-8-(2-амино-6-((К)-1-(5-хлор-3'-сульфамоил-[1,1'-бифенил]-2-ил)-2,2,2-трифторэтокси)пиримидин-4-ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3-карбоксилата;
    (8)-этил-8-(2-амино-6-((К)-1-(5-хлор-3'-гидрокси-[1,1'-бифенил]-2-ил)-2,2,2-трифторэтокси)пиримидин-4-ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3-карбоксилата;
    (8)-этил-8-(2-амино-6-((К)-1-(5-хлор-3'-(метилсульфонил)-[1,1'-бифенил]-2-ил)-2,2,2-трифторэтокси)пиримидин-4-ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3-карбоксилата;
    (8)-этил-8-(2-амино-6-((К)-1-(3'-(аминометил)-5-хлор-[1,1'-бифенил]-2-ил)-2,2,2-трифторэтокси)пиримидин-4-ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3-карбоксилата;
    (8)-этил-8-(2-амино-6-((К)-2,2,2-трифтор-1-(4-(хинолин-6-ил)фенил)этокси)пиримидин-4-ил)-2,8диазаспиро[4.5]декан-3-карбоксилата;
    - 294 032304 (8)-этил-8-(2-амино-6-((Я)-2,2,2-трифтор-1-(4-(хинолин-7-ил)фенил)этокси)пиримидин-4-ил)-2,8диазаспиро [4.5]декан-3 -карбоксилата;
    (8)-этил-8-(2-амино-6-((Я)-2,2,2-трифтор-1-(4'-изопропокси-3-(3-метил-1Н-пиразол-1-ил)-[1,1'-бифенил]-4-ил)этокси)пиримидин-4-ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3-карбоксилата;
    (8)-этил-8-(2-амино-6-((Я)-2,2,2-трифтор-1-(4-(хиноксалин-6-ил)фенил)этокси)пиримидин-4-ил)-
    2,8-диазаспиро[4.5]декан-3-карбоксилата;
    (8)-этил-8-(6-((Я)-1-(4'-(ацетамидометил)-3-(3-метил-1Н-пиразол-1-ил)-[1,1'-бифенил]-4-ил)-2,2,2трифторэтокси)-2-аминопиримидин-4-ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3-карбоксилата;
    (8)-этил-8-(6-((Я)-1-(4'-(2-ацетамидоэтил)-3-(3-метил-1Н-пиразол-1-ил)-[1,1'-бифенил]-4-ил)-2,2,2трифторэтокси)-2-аминопиримидин-4-ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3-карбоксилата;
    (8)-этил-8-(2-амино-6-((Я)-2,2,2-трифтор-1-(2-(3-метил-1Н-пиразол-1-ил)-4-(хинолин-7-ил)фенил)этокси)пиримидин-4-ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3-карбоксилата;
    (8)-этил-8-(2-амино-6-((Я)-2,2,2-трифтор-1-(4-(2-метоксипиридин-4-ил)-2-(3-метил-1Н-пиразол-1ил)фенил)этокси)пиримидин-4-ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3-карбоксилата;
    (8)-этил-8-(6-((Я)-1-(4-(1Н-индол-6-ил)-2-(3-метил-1Н-пиразол-1-ил)фенил)-2,2,2-трифторэтокси)-2аминопиримидин-4-ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3-карбоксилата;
    (8)-этил-8-(2-амино-6-((Я)-1-(5-хлор-3'-(этоксикарбонил)-[1,1'-бифенил]-2-ил)-2,2,2-трифторэтокси)пиримидин-4-ил) -2,8-диазаспиро [4.5] декан-3 -карбоксилата;
    2'-((Я)-1-((2-амино-6-((8)-3-(этоксикарбонил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-8-ил)пиримидин-4-ил)окси)-
    2.2.2- трифторэтил)-5'-хлор-[1,1 '-бифенил] -3 -карбоновой кислоты;
    (8)-этил-8-(6-((Я)-1-(3'-(акриламидометил)-5-хлор-[1,1'-бифенил]-2-ил)-2,2,2-трифторэтокси)-2аминопиримидин-4-ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3-карбоксилата;
    (8)-этил-8-(2-амино-6-((Я)-1-(3'-карбамоил-5-хлор-[1,1'-бифенил]-2-ил)-2,2,2-трифторэтокси)пиримидин-4-ил)-2,8-диазаспиро [4.5] декан-3 -карбоксилата;
    (8)-этил-8-(2-амино-6-((Я)-1-(5-хлор-4'-(метилсульфонил)-[1,1'-бифенил]-2-ил)-2,2,2-трифторэтокси)пиримидин-4-ил) -2,8-диазаспиро [4.5] декан-3 -карбоксилата;
    (8)-этил-8-(2-амино-6-((Я)-1-(5-хлор-4'-сульфамоил-[1,1'-бифенил]-2-ил)-2,2,2-трифторэтокси)пиримидин-4-ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3-карбоксилата;
    (8)-этил-8-(2-амино-6-((Я)-1-(2'-(этоксикарбонил)-4-(3-метил-1Н-пиразол-1-ил)-[1,1'-бифенил]-3ил)-2,2,2-трифторэтокси)пиримидин-4-ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3-карбоксилата;
    (8)-этил-8-(2-амино-6-((Я)-1-(3'-(этоксикарбонил)-4-(3-метил-1Н-пиразол-1-ил)-[1,1'-бифенил]-3ил)-2,2,2-трифторэтокси)пиримидин-4-ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3-карбоксилата;
    (8)-этил-8-(2-амино-6-((Я)-1-(4'-(этоксикарбонил)-4-(3-метил-1Н-пиразол-1-ил)-[1,1'-бифенил]-3ил)-2,2,2-трифторэтокси)пиримидин-4-ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3-карбоксилата;
    (38)-этил-8-(2-амино-6-((1Я)-1-(4-(1,2-дигидроксиэтил)-2-(3-метил-1Н-пиразол-1-ил)фенил)-2,2,2трифторэтокси)пиримидин-4-ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3-карбоксилата;
    (8)-этил-8-(2-амино-6-((Я)-1-(4'-(аминометил)-3 -(3-метил-1Н-пиразол-1-ил)-[1,1'-бифенил]-4-ил)-
    2.2.2- трифторэтокси)пиримидин-4-ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3-карбоксилата;
    (8)-этил-8-(2-амино-6-((Я)-1-(3'-((Е)-3-этокси-3-оксопроп-1-ен-1-ил)-4-(3-метил-1Н-пиразол-1-ил)[1,1 '-бифенил] -3 -ил)-2,2,2-трифторэтокси)пиримидин-4-ил)-2,8-диазаспиро [4.5]декан-3 -карбоксилата;
    (8)-этил-8-(2-амино-6-((Я)-1-(4'-((Е)-3-этокси-3-оксопроп-1-ен-1-ил)-4-(3-метил-1Н-пиразол-1-ил)[1,1 '-бифенил] -3 -ил)-2,2,2-трифторэтокси)пиримидин-4-ил)-2,8-диазаспиро [4.5]декан-3 -карбоксилата;
    (8)-этил-8-(2-амино-6-((Я)-1-(3'-(3-этокси-3-оксопропил)-4-(3-метил-1Н-пиразол-1-ил)-[1,1'-бифенил]-3-ил)-2,2,2-трифторэтокси)пиримидин-4-ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3-карбоксилата;
    (8)-этил-8-(2-амино-6-((Я)-1-(4'-(3-этокси-3-оксопропил)-4-(3-метил-1Н-пиразол-1-ил)-[1,1'-бифенил]-3-ил)-2,2,2-трифторэтокси)пиримидин-4-ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3-карбоксилата;
    (8)-этил-8-(2-амино-6-((Я)-2,2,2-трифтор-1-(3'-фтор-3-(3-метил-1Н-пиразол-1-ил)-[1,1'-бифенил]-4ил)этокси)пиримидин-4-ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3-карбоксилата;
    (8)-этил-8-(2-амино-6-((Я)-2,2,2-трифтор-1-(2-(3-метил-1Н-пиразол-1-ил)-4-(хинолин-6-ил)фенил)этокси)пиримидин-4-ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3-карбоксилата;
    (38)-этил-8-(2-амино-6-((1Я)-2,2,2-трифтор-1-(2-(3-метил-1Н-пиразол-1-ил)-4-(2-оксо-1,3-диоксолан-4-ил)фенил)этокси)пиримидин-4-ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3-карбоксилата;
    (8)-этил-8-(2-амино-6-((Я)-2,2,2-трифтор-1-(4-(2-метил-1-оксо-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6ил)фенил)этокси)пиримидин-4-ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3-карбоксилата;
    (8)-этил-8-(6-((Я)-1-(4-(ацетамидометил)-2-(3-метил-1Н-пиразол-1-ил)фенил)-2,2,2-трифторэтокси)2-аминопиримидин-4-ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3-карбоксилата;
    (38)-этил-8-(2-амино-6-((1Я)-2,2,2-трифтор-1-(3-(3-метил-1Н-пиразол-1-ил)-4'-((2-((2-оксотетрагидрофуран-3 -ил)тио)этил)карбамоил)-[1,1 '-бифенил] -4-ил)этокси)пиримидин-4-ил)-2,8-диазаспиро [4.5]декан-3 -карбоксилата;
    (8)-этил-8-(2-амино-6-((Я)-1-(3,4-диметил-3-(метилсульфонил)-[1,1':3',1-терфенил]-4'-ил)-2,2,2трифторэтокси)пиримидин-4-ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3-карбоксилата;
    (8)-этил-8-(2-амино-6-((Я)-2,2,2-трифтор-1-(3'-(метилсульфонил)-5-(хинолин-6-ил)-[1,1'-бифенил]- 295 032304
    2-ил)этокси)пиримидин-4-ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3-карбоксилата;
    (8)-этил-8-(2-амино-6-((К.)-2,2,2-трифтор-1 -(4'-(гидроксиметил)-3 '-метил-4-(3 -метил-1Н-пиразол-1 ил)-[1,1'-бифенил]-3-ил)этокси)пиримидин-4-ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3-карбоксилата;
    (8)-этил-8-(2-амино-6-((К.)-2,2,2-трифтор-1-(3'-(гидроксиметил)-4'-метил-4-(3-метил-1Н-пиразол-1ил)-[1,1'-бифенил]-3-ил)этокси)пиримидин-4-ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3-карбоксилата;
    (8)-этил-8-(2-амино-6-((К.)-2,2,2-трифтор-1-(4'-(метоксикарбонил)-4-(3-метил-1Н-пиразол-1-ил)[1,1 '-бифенил] -3 -ил)этокси)пиримидин-4-ил)-2,8-диазаспиро [4.5]декан-3 -карбоксилата;
    3'-((8)-1-((2-амино-6-((К)-3-(этоксикарбонил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-8-ил)пиримидин-4-ил)окси)-
    2,2,2-трифторэтил)-4'-(3-метил-1Н-пиразол-1-ил)-[1,1'-бифенил]-4-карбоновой кислоты;
    (8)-этил-8-(2-амино-6-((К.)-2,2,2-трифтор-1-(2-(3-метил-1Н-пиразол-1-ил)-4-(1-оксо-1,3-дигидроизобензофуран-5-ил)фенил)этокси)пиримидин-4-ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3-карбоксилата;
    (8)-этил-8-(2-амино-6-((К)-2,2,2-трифтор-1-(4-(хиназолин-6-ил)фенил)этокси)пиримидин-4-ил)-2,8диазаспиро [4.5]декан-3 -карбоксилата;
    (8)-этил-8-(2-амино-6-((К)-2,2,2-трифтор-1-(2-(3-метил-1Н-пиразол-1-ил)-4-(пиримидин-5-ил)фенил)этокси)пиримидин-4-ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3-карбоксилата;
    (8)-этил-8-(2-амино-6-((К)-1-(3',4'-дифтор-3-(3-метил-1Н-пиразол-1-ил)-[1,1'-бифенил]-4-ил)-2,2,2трифторэтокси)пиримидин-4-ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3-карбоксилата;
    (8)-этил-8-(2-амино-6-((К)-1-(4'-хлор-3 -(3-метил-1Н-пиразол-1-ил)-[1,1'-бифенил]-4-ил)-2,2,2-трифторэтокси)пиримидин-4-ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3-карбоксилата;
    (8)-этил-8-(2-амино-6-((К)-1-(5-хлор-[1,1'-бифенил]-2-ил)-2,2,2-трифторэтокси)пиримидин-4-ил)-
    2,8-диазаспиро[4.5]декан-3-карбоксилата;
    (8)-этил-8-(2-амино-6-((К)-1-(4'-хлор-4-(3-метил-1Н-пиразол-1-ил)-[1,1'-бифенил]-3-ил)-2,2,2-трифторэтокси)пиримидин-4-ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3-карбоксилата;
    (8)-этил-8-(2-амино-6-((К)-1-(3',4'-дифтор-4-(3-метил-1Н-пиразол-1-ил)-[1,1'-бифенил]-3-ил)-2,2,2трифторэтокси)пиримидин-4-ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3-карбоксилата;
    (8)-этил-8-(2-амино-6-((К)-2,2,2-трифтор-1-(4-(3-метил-1Н-пиразол-1-ил)-[1,1'-бифенил]-3-ил)этокси)пиримидин-4-ил) -2,8-диазаспиро [4.5] декан-3 -карбоксилата;
    (8)-этил-8-(2-амино-6-((К)-1-(3',4'-дихлор-4-(3-метил-1Н-пиразол-1-ил)-[1,1'-бифенил]-3-ил)-2,2,2трифторэтокси)пиримидин-4-ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3-карбоксилата;
    (8)-этил-8-(2-амино-6-((К)-2,2,2-трифтор-1-(3'-фтор-[1,1'-бифенил]-2-ил)этокси)пиримидин-4-ил)-
    2,8-диазаспиро[4.5]декан-3-карбоксилата;
    (8)-этил-8-(2-амино-6-((К)-2,2,2-трифтор-1-(2-(3-метил-1Н-пиразол-1-ил)-5-(пиримидин-5-ил)фенил)этокси)пиримидин-4-ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3-карбоксилата;
    (8)-этил-8-(2-амино-6-((К)-1-(4',5-дихлор-3'-фтор-[1,1'-бифенил]-2-ил)-2,2,2-трифторэтокси)пиримидин-4-ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3-карбоксилата;
    (8)-этил-8-(2-амино-6-((К)-1-(5-хлор-3'-этокси-[1,1'-бифенил]-2-ил)-2,2,2-трифторэтокси)пиримидин-4-ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3-карбоксилата;
    (8)-этил-8-(2-амино-6-((К)-1-(3',5-дихлор-4'-этокси-[1,1'-бифенил]-2-ил)-2,2,2-трифторэтокси)пиримидин-4-ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3-карбоксилата;
    (8)-этил-8-(2-амино-6-((К)-1-(3',5-дихлор-5'-фтор-[1,1'-бифенил]-2-ил)-2,2,2-трифторэтокси)пиримидин-4-ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3-карбоксилата;
    (8)-этил-8-(2-амино-6-((К)-1-(3'-(трет-бутил)-5-хлор-[1,1'-бифенил]-2-ил)-2,2,2-трифторэтокси)пиримидин-4-ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3-карбоксилата;
    (8)-этил-8-(2-амино-6-((К)-1-(3',5-дихлор-5'-(трифторметил)-[1,1'-бифенил]-2-ил)-2,2,2-трифторэтокси)пиримидин-4-ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3-карбоксилата;
    (8)-этил-8-(2-амино-6-((К)-1-(5-хлор-3'-фтор-5'-(трифторметил)-[1,1'-бифенил]-2-ил)-2,2,2-трифторэтокси)пиримидин-4-ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3-карбоксилата;
    (8)-этил-8-(2-амино-6-((К)-1-(3'-хлор-[1,1'-бифенил]-2-ил)-2,2,2-трифторэтокси)пиримидин-4-ил)-
    2,8-диазаспиро[4.5]декан-3-карбоксилата;
    (8)-этил-8-(2-амино-6-((К)-1-(5-хлор-3'-метокси-[1,1'-бифенил]-2-ил)-2,2,2-трифторэтокси)пиримидин-4-ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3-карбоксилата;
    (8)-этил-8-(2-амино-6-((К)-1-(5-хлор-3'-изопропокси-[1,1'-бифенил]-2-ил)-2,2,2-трифторэтокси)пиримидин-4-ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3-карбоксилата;
    (8)-этил-8-(2-амино-6-((К)-1-(3',5-дихлор-4'-метил-[1,1'-бифенил]-2-ил)-2,2,2-трифторэтокси)пиримидин-4-ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3-карбоксилата;
    (8)-этил-8-(2-амино-6-((К)-1-(3',5-дихлор-4'-изопропокси-[1,1'-бифенил]-2-ил)-2,2,2-трифторэтокси)пиримидин-4-ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3-карбоксилата;
    (8)-этил-8-(2-амино-6-((К)-1-(5-хлор-3'-фтор-4'-изопропокси-[1,1'-бифенил]-2-ил)-2,2,2-трифторэтокси)пиримидин-4-ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3-карбоксилата;
    (8)-этил-8-(2-амино-6-((К)-1-(4',5-дихлор-3'-(трифторметил)-[1,1'-бифенил]-2-ил)-2,2,2-трифторэтокси)пиримидин-4-ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3-карбоксилата;
    (8)-этил-8-(2-амино-6-((К)-1-(5-хлор-3'-фтор-[1,1'-бифенил]-2-ил)-2,2,2-трифторэтокси)пиримидин- 296 032304
    4-ил)-2,8-диазаспиро [4.5]декан-3 -карбоксилата;
    (8)-этил-8-(2-амино-6-((К)-1-(4',5-дихлор-3'-метил-[1,1'-бифенил]-2-ил)-2,2,2-трифторэтокси)пиримидин-4-ил)-2,8-диазаспиро [4.5] декан-3 -карбоксилата;
    (8)-этил-8-(2-амино-6-((К)-1-(3',5-дихлор-4'-(трифторметил)-[1,1'-бифенил]-2-ил)-2,2,2-трифторэтокси)пиримидин-4-ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3-карбоксилата;
    (8)-этил-8-(2-амино-6-((К)-1-(5-хлор-3',5'-дифтор-[1,1'-бифенил]-2-ил)-2,2,2-трифторэтокси)пиримидин-4-ил)-2,8-диазаспиро [4.5] декан-3 -карбоксилата;
    (8)-этил-8-(2-амино-6-((К)-1-(3',5-дихлор-4'-фтор-[1,1'-бифенил]-2-ил)-2,2,2-трифторэтокси)пиримидин-4-ил)-2,8-диазаспиро [4.5] декан-3 -карбоксилата;
    (8)-этил-8-(2-амино-6-((К)-1-(5-хлор-3',4'-дифтор-[1,1'-бифенил]-2-ил)-2,2,2-трифторэтокси)пиримидин-4-ил)-2,8-диазаспиро [4.5] декан-3 -карбоксилата;
    (8)-октил-8-(2-амино-6-((К)-1-(4-хлор-2-(3-метил-1Н-пиразол-1-ил)фенил)-2,2,2-трифторэтокси)пиримидин-4-ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3-карбоксилата;
    (8)-циклопентил-8-(2-амино-6-((К)-1-(4-хлор-2-(3-метил-1Н-пиразол-1-ил)фенил)-2,2,2-трифторэтокси)пиримидин-4-ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3-карбоксилата;
    (8)-пентил-8-(2-амино-6-((К)-1-(4-хлор-2-(3-метил-1Н-пиразол-1-ил)фенил)-2,2,2-трифторэтокси)пиримидин-4-ил) -2,8-диазаспиро [4.5] декан-3 -карбоксилата;
    (8)-циклогексил-8-(2-амино-6-((К)-1-(4-хлор-2-(3-метил-1Н-пиразол-1-ил)фенил)-2,2,2-трифторэтокси)пиримидин-4-ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3-карбоксилата;
    (8)-пропил-8-(2-амино-6-((К)-1-(4-хлор-2-(3-метил-1Н-пиразол-1-ил)фенил)-2,2,2-трифторэтокси)пиримидин-4-ил) -2,8-диазаспиро [4.5] декан-3 -карбоксилата;
    (8)-неопентил-8-(2-амино-6-((К)-1-(4-хлор-2-(3-метил-1Н-пиразол-1-ил)фенил)-2,2,2-трифторэтокси)пиримидин-4-ил) -2,8-диазаспиро [4.5] декан-3 -карбоксилата;
    (8)-бутил-8-(2-амино-6-((К)-1-(4-хлор-2-(3-метил-1Н-пиразол-1-ил)фенил)-2,2,2-трифторэтокси)пиримидин-4-ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3-карбоксилата;
    (8)-изопропил-8-(2-амино-6-((К)-1-(4-хлор-2-(3-метил-1Н-пиразол-1-ил)фенил)-2,2,2-трифторэтокси)пиримидин-4-ил) -2,8-диазаспиро [4.5] декан-3 -карбоксилата;
    (8)-трет-бутил-8-(2-амино-6-((К)-1-(4-хлор-2-(3-метил-1Н-пиразол-1-ил)фенил)-2,2,2-трифторэтокси)пиримидин-4-ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3-карбоксилата;
    (8)-трет-бутил-8-(2-амино-6-((К)-2,2,2-трифтор-1-(2-(3-метил-1Н-пиразол-1-ил)-4-пропилфенил)этокси)пиримидин-4-ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3-карбоксилата;
    (8)-2-(диметиламино)этил-8-(2-амино-6-((К)-1-(4-хлор-2-(3-метил-1Н-пиразол-1-ил)фенил)-2,2,2трифторэтокси)пиримидин-4-ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3-карбоксилата;
    (8)-2-(диметиламино)-2-оксоэтил-8-(2-амино-6-((К)-1-(4-хлор-2-(3-метил-1Н-пиразол-1-ил)фенил)-
    2,2,2-трифторэтокси)пиримидин-4-ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3-карбоксилата;
    (8)-2-(((К)-2-амино-3-метилбутаноил)окси)этил-8-(2-амино-6-((К)-1-(4-хлор-2-(3-метил-1Н-пиразол1-ил)фенил)-2,2,2-трифторэтокси)пиримидин-4-ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3-карбоксилата и (38)-1-(пивалоилокси)этил-8-(2-амино-6-((К)-1-(4-хлор-2-(3-метил-1Н-пиразол-1-ил)фенил)-2,2,2трифторэтокси)пиримидин-4-ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3-карбоксилата или фармацевтически приемлемой соли любого из указанных соединений.
    122. Соединение по п.1, выбранное из (8)-8-(2-амино-6-((К)-1-(3',4'-диметил-3-(3-метил-1Н-пиразол-1-ил)-[1,1'-бифенил]-4-ил)-2,2,2-трифторэтокси)пиримидин-4-ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3-карбоновой кислоты;
    (8)-8-(2-амино-6-((К)-1-(3'-хлор-3-(3-метил-1Н-пиразол-1-ил)-5'-(трифторметил)-[1,1'-бифенил]-4ил)-2,2,2-трифторэтокси)пиримидин-4-ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3-карбоновой кислоты;
    (8)-8-(2-амино-6-((К)-1-(3'-хлор-4'-этокси-3-(3-метил-1Н-пиразол-1-ил)-[1,1'-бифенил]-4-ил)-2,2,2трифторэтокси)пиримидин-4-ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3-карбоновой кислоты;
    (8)-8-(2-амино-6-((К)-2,2,2-трифтор-1-(3-(3-метил-1Н-пиразол-1-ил)-3'-(трифторметил)-[1,1'-бифенил]-4-ил)этокси)пиримидин-4-ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3-карбоновой кислоты;
    (8)-8-(2-амино-6-((К)-1-(3'-хлор-5'-метил-3-(3-метил-1Н-пиразол-1-ил)-[1,1'-бифенил]-4-ил)-2,2,2трифторэтокси)пиримидин-4-ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3-карбоновой кислоты;
    (8)-8-(2-амино-6-((К)-1-(4'-хлор-3'-фтор-3-(3-метил-1Н-пиразол-1-ил)-[1,1'-бифенил]-4-ил)-2,2,2трифторэтокси)пиримидин-4-ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3-карбоновой кислоты;
    (8)-8-(2-амино-6-((К)-1-(3'-этокси-3-(3-метил-1Н-пиразол-1-ил)-[1,1'-бифенил]-4-ил)-2,2,2-трифторэтокси)пиримидин-4-ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3-карбоновой кислоты;
    (8)-8-(2-амино-6-((К)-2,2,2-трифтор-1-(3'-фтор-4'-метил-3-(3-метил-1Н-пиразол-1-ил)-[1,1'-бифенил]-4-ил)этокси)пиримидин-4-ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3-карбоновой кислоты;
    (8)-8-(2-амино-6-((К)-1-(3'-хлор-4'-фтор-3-(3-метил-1Н-пиразол-1-ил)-[1,1'-бифенил]-4-ил)-2,2,2трифторэтокси)пиримидин-4-ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3-карбоновой кислоты;
    (8)-8-(2-амино-6-((К)-2,2,2-трифтор-1-(3-(3-метил-1Н-пиразол-1-ил)-3'-(трифторметокси)-[1,1'-бифенил]-4-ил)этокси)пиримидин-4-ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3-карбоновой кислоты;
    (8)-8-(2-амино-6-((К)-1-(3',5'-диметил-3-(3-метил-1Н-пиразол-1-ил)-[1,1'-бифенил]-4-ил)-2,2,2-три- 297 032304 фторэтокси)пиримидин-4-ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3-карбоновой кислоты;
    (8)-8-(2-амино-6-((К)-1-(3',4'-дифтор-3 -(3-метил-1Н-пиразол-1-ил)-[1,1'-бифенил]-4-ил)-2,2,2-трифторэтокси)пиримидин-4-ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3-карбоновой кислоты;
    (8)-8-(2-амино-6-((К)-1-(3',5'-дифтор-3 -(3-метил-1Н-пиразол-1-ил)-[1,1'-бифенил]-4-ил)-2,2,2-трифторэтокси)пиримидин-4-ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3-карбоновой кислоты;
    (8)-8-(2-амино-6-((К)-2,2,2-трифтор-1 -(4'-фтор-3 -(3 -метил-1Н-пиразол-1-ил)-3 '-(трифторметил)[1,1 '-бифенил] -4-ил)этокси)пиримидин-4-ил)-2,8-диазаспиро [4.5]декан-3 -карбоновой кислоты;
    (8)-8-(2-амино-6-((К)-2,2,2-трифтор-1-(3'-фтор-4'-изопропокси-3-(3-метил-1Н-пиразол-1-ил)-[1,1'бифенил]-4-ил)этокси)пиримидин-4-ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3-карбоновой кислоты;
    (8)-8-(2-амино-6-((К)-1-(3'-этокси-5'-фтор-3-(3-метил-1Н-пиразол-1-ил)-[1,1'-бифенил]-4-ил)-2,2,2трифторэтокси)пиримидин-4-ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3-карбоновой кислоты;
    (8)-8-(2-амино-6-((К)-1-(3'-(трет-бутил)-3-(3-метил-1Н-пиразол-1-ил)-[1,1'-бифенил]-4-ил)-2,2,2трифторэтокси)пиримидин-4-ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3-карбоновой кислоты;
    (8)-8-(2-амино-6-((К)-2,2,2-трифтор-1-(4'-фтор-3'-метил-3-(3-метил-1Н-пиразол-1-ил)-[1,1'-бифенил]-4-ил)этокси)пиримидин-4-ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3-карбоновой кислоты;
    (8)-8-(2-амино-6-((К)-2,2,2-трифтор-1-(3'-изопропил-3-(3-метил-1Н-пиразол-1-ил)-[1,1'-бифенил]-4ил)этокси)пиримидин-4-ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3-карбоновой кислоты;
    (8)-8-(2-амино-6-((К)-2,2,2-трифтор-1-(3'-изопропокси-3-(3-метил-1Н-пиразол-1-ил)-[1,1'-бифенил]4-ил)этокси)пиримидин-4-ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3-карбоновой кислоты;
    (8)-8-(2-амино-6-((К)-1-(4'-хлор-3'-метил-3-(3-метил-1Н-пиразол-1-ил)-[1,1'-бифенил]-4-ил)-2,2,2трифторэтокси)пиримидин-4-ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3-карбоновой кислоты;
    (8)-8-(2-амино-6-((К)-1-(3'-карбамоил-3-(3-метил-1Н-пиразол-1-ил)-[1,1'-бифенил]-4-ил)-2,2,2-трифторэтокси)пиримидин-4-ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3-карбоновой кислоты;
    (8)-8-(2-амино-6-((К)-2,2,2-трифтор-1-(3-(3-метил-1Н-пиразол-1-ил)-3',5'-бис-(трифторметил)-[1,1'бифенил]-4-ил)этокси)пиримидин-4-ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3-карбоновой кислоты;
    (8)-8-(2-амино-6-((К)-1-(3'-этокси-4'-фтор-3-(3-метил-1Н-пиразол-1-ил)-[1,1'-бифенил]-4-ил)-2,2,2трифторэтокси)пиримидин-4-ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3-карбоновой кислоты;
    (8)-8-(2-амино-6-((К)-1-(4'-хлор-3',5'-диметил-3-(3-метил-1Н-пиразол-1-ил)-[1,1'-бифенил]-4-ил)-
    2,2,2-трифторэтокси)пиримидин-4-ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3-карбоновой кислоты;
    (8)-8-(2-амино-6-((К)-1-(3',5'-дихлор-3-(3-метил-1Н-пиразол-1-ил)-[1,1'-бифенил]-4-ил)-2,2,2-трифторэтокси)пиримидин-4-ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3-карбоновой кислоты;
    (8)-8-(2-амино-6-((К)-1-(3'-(трет-бутил)-5'-метил-3-(3-метил-1Н-пиразол-1-ил)-[1,1'-бифенил]-4-ил)-
    2,2,2-трифторэтокси)пиримидин-4-ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3-карбоновой кислоты;
    (8)-8-(2-амино-6-((К)-1-(3'-хлор-3-(3-метил-1Н-пиразол-1-ил)-[1,1'-бифенил]-4-ил)-2,2,2-трифторэтокси)пиримидин-4-ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3-карбоновой кислоты;
    (8)-8-(2-амино-6-((К)-1-(3'-хлор-3-(3-метил-1Н-пиразол-1-ил)-4'-(трифторметил)-[1,1'-бифенил]-4ил)-2,2,2-трифторэтокси)пиримидин-4-ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3-карбоновой кислоты;
    (8)-8-(2-амино-6-((К)-2,2,2-трифтор-1-(4'-метокси-3-(3-метил-1Н-пиразол-1-ил)-[1,1'-бифенил]-4ил)этокси)пиримидин-4-ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3-карбоновой кислоты;
    (8)-8-(2-амино-6-((К)-1-(5-хлор-3,4'-диметил-[1,1'-бифенил]-2-ил)-2,2,2-трифторэтокси)пиримидин4-ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3-карбоновой кислоты;
    (8)-8-(2-амино-6-((К)-1-(5-хлор-4'-этокси-3'-фтор-[1,1'-бифенил]-2-ил)-2,2,2-трифторэтокси)пиримидин-4-ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3-карбоновой кислоты;
    (8)-8-(2-амино-6-((К)-1-(5-хлор-3',5'-диметил-[1,1'-бифенил]-2-ил)-2,2,2-трифторэтокси)пиримидин4-ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3-карбоновой кислоты;
    (8)-8-(2-амино-6-((К)-1-(5-хлор-3'-метил-4'-(трифторметокси)-[1,1'-бифенил]-2-ил)-2,2,2-трифторэтокси)пиримидин-4-ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3-карбоновой кислоты;
    (8)-8-(2-амино-6-((К)-1-(4',5-дихлор-3',5'-диметил-[1,1'-бифенил]-2-ил)-2,2,2-трифторэтокси)пиримидин-4-ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3-карбоновой кислоты;
    (8)-8-(2-амино-6-((К)-1-(5-хлор-4'-фтор-3'-метил-[1,1'-бифенил]-2-ил)-2,2,2-трифторэтокси)пиримидин-4-ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3-карбоновой кислоты;
    (8)-8-(2-амино-6-((К)-1-(3',5-дихлор-5'-метил-[1,1'-бифенил]-2-ил)-2,2,2-трифторэтокси)пиримидин4-ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3-карбоновой кислоты;
    (8)-8-(2-амино-6-((К)-1-(5-хлор-3',4',5'-трифтор-[1,1'-бифенил]-2-ил)-2,2,2-трифторэтокси)пиримидин-4-ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3-карбоновой кислоты;
    (8)-8-(2-амино-6-((К)-1-(5-хлор-3'-(трифторметокси)-[1,1'-бифенил]-2-ил)-2,2,2-трифторэтокси)пиримидин-4-ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3-карбоновой кислоты;
    (8)-8-(2-амино-6-((К)-1-(5-хлор-3',5'-бис-(трифторметил)-[1,1'-бифенил]-2-ил)-2,2,2-трифторэтокси)пиримидин-4-ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3-карбоновой кислоты;
    (8)-8-(2-амино-6-((К)-1-(5-хлор-3'-изопропил-[1,1'-бифенил]-2-ил)-2,2,2-трифторэтокси)пиримидин4-ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3-карбоновой кислоты;
    (8)-8-(2-амино-6-((К)-2,2,2-трифтор-1-(3',5,5'-трихлор-[1,1'-бифенил]-2-ил)этокси)пиримидин-4-ил)- 298 032304
    2,8-диазаспиро[4.5]декан-3-карбоновой кислоты;
    (8)-8-(2-амино-6-((К)-1-(5-хлор-4'-фтор-3'-(трифторметил)-[1,1'-бифенил]-2-ил)-2,2,2-трифторэтокси)пиримидин-4-ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3-карбоновой кислоты;
    (8)-8-(2-амино-6-((К)-1-(5-хлор-3'-фтор-5'-изопропокси-[1,1'-бифенил]-2-ил)-2,2,2-трифторэтокси)пиримидин-4-ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3-карбоновой кислоты;
    (8)-8-(2-амино-6-((К)-1-(3'-(трет-бутил)-5-хлор-5'-метил-[1,1'-бифенил]-2-ил)-2,2,2-трифторэтокси)пиримидин-4-ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3-карбоновой кислоты;
    (8)-8-(2-амино-6-((К)-1-(5-хлор-3'-фтор-4'-метил-[1,1'-бифенил]-2-ил)-2,2,2-трифторэтокси)пиримидин-4-ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3-карбоновой кислоты;
    (8)-8-(2-амино-6-((К)-1-(4-хлор-2-(пиридин-3-ил)фенил)-2,2,2-трифторэтокси)пиримидин-4-ил)-2,8диазаспиро [4.5]декан-3 -карбоновой кислоты;
    (8)-8-(2-амино-6-((К)-1-(5-хлор-3'-этокси-4'-фтор-[1,1'-бифенил]-2-ил)-2,2,2-трифторэтокси)пиримидин-4-ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3-карбоновой кислоты;
    (8)-этил-8-(2-амино-6-((К)-1-(5-хлор-3',4'-диметил-[1,1'-бифенил]-2-ил)-2,2,2-трифторэтокси)пиримидин-4-ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3-карбоксилата;
    (8)-этил-8-(2-амино-6-((К)-1-(4',5-дихлор-3',5'-диметил-[1,1'-бифенил]-2-ил)-2,2,2-трифторэтокси)пиримидин-4-ил) -2,8-диазаспиро [4.5] декан-3 -карбоксилата;
    (8)-этил-8-(2-амино-6-((К)-1-(5-хлор-4'-этокси-3'-фтор-[1,1'-бифенил]-2-ил)-2,2,2-трифторэтокси)пиримидин-4-ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3-карбоксилата;
    (8)-этил-8-(2-амино-6-((К)-1-(5-хлор-3',5'-диметил-[1,1'-бифенил]-2-ил)-2,2,2-трифторэтокси)пиримидин-4-ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3-карбоксилата;
    (8)-этил-8-(2-амино-6-((К)-1-(3',5-дихлор-5'-метил-[1,1'-бифенил]-2-ил)-2,2,2-трифторэтокси)пиримидин-4-ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3-карбоксилата;
    (8)-этил-8-(2-амино-6-((К)-1-(5-хлор-4'-фтор-3'-метил-[1,1'-бифенил]-2-ил)-2,2,2-трифторэтокси)пиримидин-4-ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3-карбоксилата;
    (8)-этил-8-(2-амино-6-((К)-1-(5-хлор-3'-метил-4'-(трифторметокси)-[1,1'-бифенил]-2-ил)-2,2,2-трифторэтокси)пиримидин-4-ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3-карбоксилата;
    (8)-этил-8-(2-амино-6-((К)-1-(5-хлор-3'-(трифторметокси)-[1,1'-бифенил]-2-ил)-2,2,2-трифторэтокси)пиримидин-4-ил) -2,8-диазаспиро [4.5] декан-3 -карбоксилата;
    (8)-этил-8-(2-амино-6-((К)-1-(5-хлор-3'-изопропил-[1,1'-бифенил]-2-ил)-2,2,2-трифторэтокси)пиримидин-4-ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3-карбоксилата;
    (8)-этил-8-(2-амино-6-((К)-1-(5-хлор-3',5'-бис-(трифторметил)-[1,1'-бифенил]-2-ил)-2,2,2-трифторэтокси)пиримидин-4-ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3-карбоксилата;
    (8)-этил-8-(2-амино-6-((К)-1-(5-хлор-3'-фтор-4'-метил-[1,1'-бифенил]-2-ил)-2,2,2-трифторэтокси)пиримидин-4-ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3-карбоксилата;
    (8)-этил-8-(2-амино-6-((К)-2,2,2-трифтор-1-(3',5,5'-трихлор-[1,1'-бифенил]-2-ил)этокси)пиримидин4-ил)-2,8-диазаспиро [4.5]декан-3 -карбоксилата;
    (8)-этил-8-(2-амино-6-((К)-1-(5-хлор-4'-фтор-3'-(трифторметил)-[1,1'-бифенил]-2-ил)-2,2,2-трифторэтокси)пиримидин-4-ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3-карбоксилата;
    (8)-этил-8-(2-амино-6-((К)-1-(4-хлор-2-(пиридин-3-ил)фенил)-2,2,2-трифторэтокси)пиримидин-4ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3-карбоксилата;
    (8)-этил-8-(2-амино-6-((К)-1-(5-хлор-3'-фтор-5'-изопропокси-[1,1'-бифенил]-2-ил)-2,2,2-трифторэтокси)пиримидин-4-ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3-карбоксилата;
    (8)-этил-8-(2-амино-6-((К)-1-(5-хлор-3'-этокси-5'-фтор-[1,1'-бифенил]-2-ил)-2,2,2-трифторэтокси)пиримидин-4-ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3-карбоксилата;
    (8)-этил-8-(2-амино-6-((К)-1-(3'-(трет-бутил)-5-хлор-5'-метил-[1,1'-бифенил]-2-ил)-2,2,2-трифторэтокси)пиримидин-4-ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3-карбоксилата;
    (8)-этил-8-(2-амино-6-((К)-1-(5-хлор-3'-циано-[1,1'-бифенил]-2-ил)-2,2,2-трифторэтокси)пиримидин4-ил)-2,8-диазаспиро [4.5]декан-3 -карбоксилата;
    (8)-этил-8-(2-амино-6-((К)-1-(3'-этокси-5'-фтор-3-(3-метил-1Н-пиразол-1-ил)-[1,1'-бифенил]-4-ил)-
    2,2,2-трифторэтокси)пиримидин-4-ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3-карбоксилата;
    (8)-этил-8-(2-амино-6-((К)-1-(4'-хлор-3'-фтор-3 -(3-метил-1Н-пиразол-1-ил)-[1,1'-бифенил]-4-ил)-
    2,2,2-трифторэтокси)пиримидин-4-ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3-карбоксилата;
    (8)-этил-8-(2-амино-6-((К)-1 -(3'-хлор-4'-этокси-3 -(3 -метил-1Н-пиразол-1 -ил)-[1,1 '-бифенил] -4-ил)-
    2,2,2-трифторэтокси)пиримидин-4-ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3-карбоксилата;
    (8)-этил-8-(2-амино-6-((К)-1-(3'-этокси-3-(3-метил-1Н-пиразол-1-ил)-[1,1'-бифенил]-4-ил)-2,2,2трифторэтокси)пиримидин-4-ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3-карбоксилата;
    (8)-этил-8-(2-амино-6-((К)-1-(3',5'-дифтор-3-(3-метил-1Н-пиразол-1-ил)-[1,1'-бифенил]-4-ил)-2,2,2трифторэтокси)пиримидин-4-ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3-карбоксилата;
    (8)-этил-8-(2-амино-6-((К)-2,2,2-трифтор-1-(3-(3-метил-1Н-пиразол-1-ил)-3'-(трифторметил)-[1,1'бифенил]-4-ил)этокси)пиримидин-4-ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3-карбоксилата;
    (8)-этил-8-(2-амино-6-((К)-1-(5-хлор-3'-этокси-4'-фтор-[1,1'-бифенил]-2-ил)-2,2,2-трифторэтокси)пи- 299 032304 римидин-4-ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3-карбоксилата;
    (З)-этил-8-(2-амино-6-((К)-2,2,2-трифтор-1-(3'-фтор-4'-изопропокси-3-(3-метил-1Н-пиразол-1-ил)[1,1 '-бифенил] -4-ил)этокси)пиримидин-4-ил)-2,8-диазаспиро [4.5]декан-3 -карбоксилата;
    (З)-этил-8-(2-амино-6-((К)-1-(3',5'-диметил-3-(3-метил-1Н-пиразол-1-ил)-[1,1'-бифенил]-4-ил)-2,2,2трифторэтокси)пиримидин-4-ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3-карбоксилата;
    (З)-этил-8-(2-амино-6-((К)-1 -(3'-хлор-5 '-метил-3 -(3 -метил-1Н-пиразол-1 -ил)-[1,1 '-бифенил] -4-ил)-
    2,2,2-трифторэтокси)пиримидин-4-ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3-карбоксилата;
    (З)-этил-8-(2-амино-6-((К)-2,2,2-трифтор-1-(3'-фтор-4'-метил-3 -(3-метил-1Н-пиразол-1-ил)-[1,1'-бифенил]-4-ил)этокси)пиримидин-4-ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3-карбоксилата;
    (З)-этил-8-(2-амино-6-((К)-1-(3'-(трет-бутил)-3-(3-метил-1Н-пиразол-1-ил)-[1,1'-бифенил]-4-ил)-
    2,2,2-трифторэтокси)пиримидин-4-ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3-карбоксилата;
    (З)-этил-8-(2-амино-6-((К)-1-(3'-хлор-3 -(3-метил-1Н-пиразол-1-ил)-[1,1'-бифенил]-4-ил)-2,2,2-трифторэтокси)пиримидин-4-ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3-карбоксилата;
    (З)-этил-8-(2-амино-6-((К)-1-(3'-хлор-4'-фтор-3 -(3-метил-1Н-пиразол-1-ил)-[1,1'-бифенил]-4-ил)-
    2,2,2-трифторэтокси)пиримидин-4-ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3-карбоксилата;
    (З)-этил-8-(2-амино-6-((К)-1-(3',4'-дифтор-3-(3-метил-1Н-пиразол-1-ил)-[1,1'-бифенил]-4-ил)-2,2,2трифторэтокси)пиримидин-4-ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3-карбоксилата;
    (З)-этил-8-(2-амино-6-((К)-2,2,2-трифтор-1-(4'-фтор-3-(3-метил-1Н-пиразол-1-ил)-3'-(трифторметил)-[1,1'-бифенил] -4-ил)этокси)пиримидин-4-ил)-2,8-диазаспиро [4.5]декан-3 -карбоксилата;
    (З)-этил-8-(2-амино-6-((К)-1 -(3'-хлор-3 -(3 -метил-1Н-пиразол-1-ил)-5'-(трифторметил)-[1,1 '-бифенил]-4-ил)-2,2,2-трифторэтокси)пиримидин-4-ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3-карбоксилата;
    (З)-этил-8-(2-амино-6-((К)-2,2,2-трифтор-1-(3-(3-метил-1Н-пиразол-1-ил)-3'-(трифторметокси)-[1,1'бифенил]-4-ил)этокси)пиримидин-4-ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3-карбоксилата;
    (З)-этил-8-(2-амино-6-((К)-1-(3'-(трет-бутил)-5'-метил-3-(3-метил-1Н-пиразол-1-ил)-[1,1'-бифенил]4-ил)-2,2,2-трифторэтокси)пиримидин-4-ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3-карбоксилата;
    (З)-этил-8-(2-амино-6-((К)-1-(4'-хлор-3'-метил-3-(3-метил-1Н-пиразол-1-ил)-[1,1'-бифенил]-4-ил)-
    2,2,2-трифторэтокси)пиримидин-4-ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3-карбоксилата;
    (З)-этил-8-(2-амино-6-((К)-1-(4'-хлор-3',5'-диметил-3-(3-метил-1Н-пиразол-1-ил)-[1,1'-бифенил]-4ил)-2,2,2-трифторэтокси)пиримидин-4-ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3-карбоксилата;
    (З)-этил-8-(2-амино-6-((К)-2,2,2-трифтор-1 -(4'-фтор-3 '-метил-3 -(3 -метил-1Н-пиразол-1 -ил)-[1,1 '-бифенил]-4-ил)этокси)пиримидин-4-ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3-карбоксилата;
    (З)-этил-8-(2-амино-6-((К)-1-(4'-этокси-3'-фтор-3-(3-метил-1Н-пиразол-1-ил)-[1,1'-бифенил]-4-ил)-
    2,2,2-трифторэтокси)пиримидин-4-ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3-карбоксилата;
    (З)-этил-8-(2-амино-6-((К)-1-(3',5'-дихлор-3-(3-метил-1Н-пиразол-1-ил)-[1,1'-бифенил]-4-ил)-2,2,2трифторэтокси)пиримидин-4-ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3-карбоксилата;
    (З)-этил-8-(2-амино-6-((К)-2,2,2-трифтор-1-(3'-изопропил-3 -(3-метил-1Н-пиразол-1-ил)-[1,1'-бифенил]-4-ил)этокси)пиримидин-4-ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3-карбоксилата;
    (З)-этил-8-(2-амино-6-((К)-1-(4'-хлор-3 -(3-метил-1Н-пиразол-1-ил)-3'-(трифторметил)-[1,1'-бифенил]-4-ил)-2,2,2-трифторэтокси)пиримидин-4-ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3-карбоксилата;
    (З)-этил-8-(2-амино-6-((К)-1-(3'-хлор-3 -(3-метил-1Н-пиразол-1-ил)-4'-(трифторметил)-[1,1'-бифенил]-4-ил)-2,2,2-трифторэтокси)пиримидин-4-ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3-карбоксилата;
    (З)-этил-8-(2-амино-6-((К)-1-(3'-карбамоил-3-(3-метил-1Н-пиразол-1-ил)-[1,1'-бифенил]-4-ил)-2,2,2трифторэтокси)пиримидин-4-ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3-карбоксилата;
    (З)-этил-8-(2-амино-6-((К)-2,2,2-трифтор-1-(3-(3-метил-1Н-пиразол-1-ил)-3',5'-бис-(трифторметил)[1,1 '-бифенил] -4-ил)этокси)пиримидин-4-ил)-2,8-диазаспиро [4.5]декан-3 -карбоксилата;
    (З)-этил-8-(2-амино-6-((К)-2,2,2-трифтор-1-(3'-изопропокси-3-(3-метил-1Н-пиразол-1-ил)-[1,1'-бифенил]-4-ил)этокси)пиримидин-4-ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3-карбоксилата;
    (З)-этил-8-(2-амино-6-((К)-1-(3'-этокси-4'-фтор-3-(3-метил-1Н-пиразол-1-ил)-[1,1'-бифенил]-4-ил)-
    2,2,2-трифторэтокси)пиримидин-4-ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3-карбоксилата;
    (З)-этил-8-(2-амино-6-((К)-2,2,2-трифтор-1-(3'-фтор-5'-изопропокси-3-(3-метил-1Н-пиразол-1-ил)[1,1 '-бифенил] -4-ил)этокси)пиримидин-4-ил)-2,8-диазаспиро [4.5]декан-3 -карбоксилата;
    (З)-этил-8-(2-амино-6-((К)-2,2,2-трифтор-1-(4'-метокси-3 -(3-метил-1Н-пиразол-1-ил)-[1,1'-бифенил]4-ил)этокси)пиримидин-4-ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3-карбоксилата и (З)-этил-8-(2-амино-6-((К)-1-(4'-этокси-3-(3-метил-1Н-пиразол-1-ил)-[1,1'-бифенил]-4-ил)-2,2,2-трифторэтокси)пиримидин-4-ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3-карбоксилата или фармацевтически приемлемой соли любого из указанных соединений.
    123. Соединение по п.1, выбранное из (З)-8-(2-амино-6-((К)-1-(4'-этокси-3'-фтор-3-(3-метил-1Н-пиразол-1-ил)-[1,1'-бифенил]-4-ил)-2,2,2трифторэтокси)пиримидин-4-ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3-карбоновой кислоты;
    (З)-8-(2-амино-6-((К)-2,2,2-трифтор-1-(3',4',5'-трифтор-3-(3-метил-1Н-пиразол-1-ил)-[1,1'-бифенил]4-ил)этокси)пиримидин-4-ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3-карбоновой кислоты;
    (З)-8-(2-амино-6-((К)-1-(3'-хлор-4'-метил-3-(3-метил-1Н-пиразол-1-ил)-[1,1'-бифенил]-4-ил)-2,2,2- 300 032304 трифторэтокси)пиримидин-4-ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3-карбоновой кислоты;
    (8)-8-(2-амино-б-((К)-2,2,2-трифтор-'-(3'-метил-3 -(3-метил-'Н-пиразол-'-ил)-4'-(трифторметокси)[',' '-бифенил] -4-ил)этокси)пиримидин-4-ил)-2,8-диазаспиро [4.5]декан-3 -карбоновой кислоты;
    (8)-8-(2-амино-б-((К)-2,2,2-трифтор-'-(3'-фтор-5'-изопропокси-3-(3-метил-'Н-пиразол-'-ил)-[',''бифенил]-4-ил)этокси)пиримидин-4-ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3-карбоновой кислоты;
    (8)-8-(2-амино-б-((К)-'-(3'-хлор-5'-фтор-3-(3-метил-'Н-пиразол-'-ил)-[',''-бифенил]-4-ил)-2,2,2трифторэтокси)пиримидин-4-ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3-карбоновой кислоты;
    (8)-8-(2-амино-б-((К)-'-(4'-хлор-3-(3-метил-'Н-пиразол-'-ил)-3'-(трифторметил)-[',''-бифенил]-4ил)-2,2,2-трифторэтокси)пиримидин-4-ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3-карбоновой кислоты;
    (8)-8-(2-амино-б-((К)-2,2,2-трифтор-'-(3'-фтор-3-(3-метил-'Н-пиразол-'-ил)-5'-(трифторметил)[',' '-бифенил] -4-ил)этокси)пиримидин-4-ил)-2,8-диазаспиро [4.5]декан-3 -карбоновой кислоты;
    (8)-8-(2-амино-б-((К)-'-(3'-хлор-4'-изопропокси-3 -(3-метил-'Н-пиразол-'-ил)-[',''-бифенил]-4-ил)-
    2,2,2-трифторэтокси)пиримидин-4-ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3-карбоновой кислоты;
    (8)-8-(2-амино-б-((К)-2,2,2-трифтор-'-(2-(3-метил-'Н-пиразол-'-ил)-4-(нафтален-2-ил)фенил)этокси)пиримидин-4-ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3-карбоновой кислоты;
    (8)-8-(2-амино-б-((К)-'-(4'-(бензилокси)-3'-фтор-3 -(3-метил-'Н-пиразол-'-ил)-[',''-бифенил]-4-ил)-
    2,2,2-трифторэтокси)пиримидин-4-ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3-карбоновой кислоты;
    (8)-8-(2-амино-б-((К)-2,2,2-трифтор-'-(4'-изопропокси-3'-метил-3-(3-метил-'Н-пиразол-'-ил)-[',''бифенил]-4-ил)этокси)пиримидин-4-ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3-карбоновой кислоты;
    (8)-8-(2-амино-б-((К)-2,2,2-трифтор-'-(3'-фтор-3-(3-метил-'Н-пиразол-'-ил)-4'-пропокси-[',''-бифенил]-4-ил)этокси)пиримидин-4-ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3-карбоновой кислоты;
    (8)-8-(2-амино-б-((К)-'-(4'-бутокси-3'-фтор-3-(3-метил-'Н-пиразол-'-ил)-[',''-бифенил]-4-ил)-2,2,2трифторэтокси)пиримидин-4-ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3-карбоновой кислоты;
    (8)-8-(2-амино-б-((К)-2,2,2-трифтор-'-(3'-фтор-4'-(5-метил-',3,4-оксадиазол-2-ил)-3-(3-метил-'Нпиразол-' -ил)-[',' '-бифенил] -4-ил)этокси)пиримидин-4-ил)-2,8-диазаспиро [4.5]декан-3 -карбоновой кислоты;
    (8)-8-(2-амино-б-((К)-2,2,2-трифтор-'-(3-(3-метил-'Н-пиразол-'-ил)-4'-(метилсульфонил)-[',''-бифенил]-4-ил)этокси)пиримидин-4-ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3-карбоновой кислоты;
    (8)-8-(2-амино-б-((К)-2,2,2-трифтор-'-(3-(3-метил-'Н-пиразол-'-ил)-4'-пропокси-[',''-бифенил]-4ил)этокси)пиримидин-4-ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3-карбоновой кислоты;
    (8)-8-(2-амино-б-((К)-2,2,2-трифтор-'-(3-(3-метил-'Н-пиразол-'-ил)-4'-((2-морфолиноэтил)карбамоил)-[',''-бифенил]-4-ил)этокси)пиримидин-4-ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3-карбоновой кислоты;
    (8)-8-(2-амино-б-((К)-2,2,2-трифтор-'-(3-(3-метил-'Н-пиразол-'-ил)-4'-сульфамоил-[',''-бифенил]4-ил)этокси)пиримидин-4-ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3-карбоновой кислоты;
    (8)-8-(2-амино-б-((К)-'-(4'-карбамоил-3 -(3-метил-'Н-пиразол-'-ил)-[',''-бифенил]-4-ил)-2,2,2-трифторэтокси)пиримидин-4-ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3-карбоновой кислоты;
    (8)-8-(2-амино-б-((К)-2,2,2-трифтор-'-(3-(3-метил-'Н-пиразол-'-ил)-4'-(метилкарбамоил)-[',''-бифенил]-4-ил)этокси)пиримидин-4-ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3-карбоновой кислоты;
    (8)-8-(2-амино-б-((К)-2,2,2-трифтор-'-(3'-фтор-4'-метокси-3-(3-метил-'Н-пиразол-'-ил)-[',''-бифенил]-4-ил)этокси)пиримидин-4-ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3-карбоновой кислоты;
    (8)-8-(2-амино-б-((К)-2,2,2-трифтор-'-(3-(3-метил-'Н-пиразол-'-ил)-4'-(пиперазин-'-карбонил)[',' '-бифенил] -4-ил)этокси)пиримидин-4-ил)-2,8-диазаспиро [4.5]декан-3 -карбоновой кислоты;
    (8)-8-(2-амино-б-((К)-'-(4'-(диметилкарбамоил)-3-(3-метил-'Н-пиразол-'-ил)-[',''-бифенил]-4-ил)-
    2,2,2-трифторэтокси)пиримидин-4-ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3-карбоновой кислоты;
    (8)-8-(2-амино-б-((К)-2,2,2-трифтор-'-(4'-изобутокси-3-(3-метил-'Н-пиразол-'-ил)-[',''-бифенил]-4ил)этокси)пиримидин-4-ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3-карбоновой кислоты;
    (8)-8-(2-амино-б-((К)-'-(4'-(диэтилкарбамоил)-3-(3-метил-'Н-пиразол-'-ил)-[',''-бифенил]-4-ил)-
    2,2,2-трифторэтокси)пиримидин-4-ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3-карбоновой кислоты;
    (8)-8-(2-амино-б-((К)-2,2,2-трифтор-'-(3-(3-метил-'Н-пиразол-'-ил)-4'-(неопентилокси)-[',''-бифенил]-4-ил)этокси)пиримидин-4-ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3-карбоновой кислоты;
    (8)-8-(2-амино-б-((К)-'-(4-(хроман-б-ил)-2-(3-метил-'Н-пиразол-'-ил)фенил)-2,2,2-трифторэтокси)пиримидин-4-ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3-карбоновой кислоты;
    (8)-8-(2-амино-б-((К)-'-(4-(циннолин-б-ил)-2-(3-метил-'Н-пиразол-'-ил)фенил)-2,2,2-трифторэтокси)пиримидин-4-ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3-карбоновой кислоты;
    (8)-8-(2-амино-б-((К)-2,2,2-трифтор-'-(3'-(гидроксиметил)-4'-метил-3-(3-метил-'Н-пиразол-'-ил)[',' '-бифенил] -4-ил)этокси)пиримидин-4-ил)-2,8-диазаспиро [4.5]декан-3 -карбоновой кислоты;
    (8)-8-(2-амино-б-((К)-2,2,2-трифтор-'-(4'-(гидроксиметил)-3'-метил-3-(3-метил-'Н-пиразол-'-ил)[',' '-бифенил] -4-ил)этокси)пиримидин-4-ил)-2,8-диазаспиро [4.5]декан-3 -карбоновой кислоты;
    (8)-8-(2-амино-б-((К)-'-(4-(б-этоксипиридин-3-ил)-2-(3-метил-'Н-пиразол-'-ил)фенил)-2,2,2-трифторэтокси)пиримидин-4-ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3-карбоновой кислоты;
    (8)-8-(2-амино-б-((8)-'-(3',4'-бис-(гидроксиметил)-3-(3-метил-'Н-пиразол-'-ил)-[',''-бифенил]-4ил)-2,2,2-трифторэтокси)пиримидин-4-ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3-карбоновой кислоты;
    - 30' 032304 (8)-8-(2-амино-6-((К)-1-(3',4'-диметил-3-(3-(трифторметил)-1Н-пиразол-1-ил)-[1,1'-бифенил]-4-ил)2,2,2-трифторэтокси)пиримидин-4-ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3-карбоновой кислоты;
    (8)-8-(2-амино-6-((К)-1-(4-бром-2-(3-метил-1Н-пиразол-1-ил)фенил)-2,2,2-трифторэтокси)пиримидин-4-ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3-карбоновой кислоты;
    (8)-8-(2-амино-6-((К)-1-(4-хлор-2-(3-(трифторметил)-1Н-пиразол-1-ил)фенил)-2,2,2-трифторэтокси)пиримидин-4-ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3-карбоновой кислоты;
    (8)-8-(2-амино-6-((К)-1-(2-(3-(трет-бутил)-1Н-пиразол-1-ил)-4-хлорфенил)-2,2,2-трифторэтокси)пиримидин-4-ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3-карбоновой кислоты;
    (8)-8-(2-амино-6-((К)-1-(4-хлор-2-(3-изопропил-1Н-пиразол-1-ил)фенил)-2,2,2-трифторэтокси)пиримидин-4-ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3-карбоновой кислоты;
    (8)-8-(2-амино-6-((К)-1-(4-хлор-2-(3-циклопропил-1Н-пиразол-1-ил)фенил)-2,2,2-трифторэтокси)пиримидин-4-ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3-карбоновой кислоты;
    (8)-8-(2-амино-6-((К)-2,2,2-трифтор-1-(4'-(гидроксиметил)-4-(3-метил-1Н-пиразол-1-ил)-[1,1'-бифенил]-3-ил)этокси)пиримидин-4-ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3-карбоновой кислоты;
    (8)-8-(2-амино-6-((К)-1-(3'-(трет-бутил)-5-хлор-[1,1'-бифенил]-2-ил)-2,2,2-трифторэтокси)пиримидин-4-ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3-карбоновой кислоты;
    (8)-8-(2-амино-6-((К)-1-(5-хлор-3'-(проп-1-ен-2-ил)-[1,1'-бифенил]-2-ил)-2,2,2-трифторэтокси)пиримидин-4-ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3-карбоновой кислоты;
    (8)-8-(2-амино-6-((К)-1-(4-хлор-2-(2-(диметиламино)пиридин-4-ил)фенил)-2,2,2-трифторэтокси)пиримидин-4-ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3-карбоновой кислоты;
    (8)-8-(2-амино-6-((К)-1-(4-хлор-2-(нафтален-2-ил)фенил)-2,2,2-трифторэтокси)пиримидин-4-ил)-2,8диазаспиро [4.5]декан-3 -карбоновой кислоты;
    (8)-8-(2-амино-6-((К)-1-(4-хлор-2-(2-изопропилпиридин-4-ил)фенил)-2,2,2-трифторэтокси)пиримидин-4-ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3-карбоновой кислоты;
    (8)-8-(2-амино-6-((К)-1-(5-хлор-4'-фтор-[1,1'-бифенил]-2-ил)-2,2,2-трифторэтокси)пиримидин-4-ил)-
    2,8-диазаспиро[4.5]декан-3-карбоновой кислоты;
    (8)-8-(2-амино-6-((К)-1-(4',5-дихлор-[1,1'-бифенил]-2-ил)-2,2,2-трифторэтокси)пиримидин-4-ил)-2,8диазаспиро[4.5]декан-3-карбоновой кислоты;
    (8)-8-(2-амино-6-((К)-1-(5-хлор-4'-метил-[1,1'-бифенил]-2-ил)-2,2,2-трифторэтокси)пиримидин-4ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3-карбоновой кислоты;
    (8)-8-(2-амино-6-((К)-1-(5-хлор-2',3',4',5'-тетрагидро-[1,1'-бифенил]-2-ил)-2,2,2-трифторэтокси)пиримидин-4-ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3-карбоновой кислоты;
    (8)-8-(2-амино-6-((К)-1-(5-хлор-3'-изобутокси-[1,1'-бифенил]-2-ил)-2,2,2-трифторэтокси)пиримидин-4-ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3-карбоновой кислоты;
    (8)-8-(2-амино-6-((К)-1-(5-хлор-3'-(пирролидин-1-карбонил)-[1,1'-бифенил]-2-ил)-2,2,2-трифторэтокси)пиримидин-4-ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3-карбоновой кислоты;
    (8)-8-(2-амино-6-((К)-1-(5-хлор-3'-(циклопентилокси)-[1,1'-бифенил]-2-ил)-2,2,2-трифторэтокси)пиримидин-4-ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3-карбоновой кислоты;
    (8)-8-(2-амино-6-((К)-1-(5-хлор-3'-(((1К,4К)-4-гидроксициклогексил)карбамоил)-[1,1'-бифенил]-2ил)-2,2,2-трифторэтокси)пиримидин-4-ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3-карбоновой кислоты;
    (8)-8-(2-амино-6-((К)-1-(5-хлор-3'-этил-[1,1'-бифенил]-2-ил)-2,2,2-трифторэтокси)пиримидин-4-ил)-
    2,8-диазаспиро[4.5]декан-3-карбоновой кислоты;
    (8)-8-(2-амино-6-((К)-1-(5-хлор-3'-изопропил-[1,1'-бифенил]-2-ил)-2,2,2-трифторэтокси)пиримидин4-ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3-карбоновой кислоты;
    (8)-8-(2-амино-6-((К)-1-(5-хлор-3'-((2-(пирролидин-1-ил)этил)карбамоил)-[1,1'-бифенил]-2-ил)-2,2,2трифторэтокси)пиримидин-4-ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3-карбоновой кислоты;
    (8)-8-(2-амино-6-((К)-1-(5-хлор-3'-(морфолин-4-карбонил)-[1,1'-бифенил]-2-ил)-2,2,2-трифторэтокси)пиримидин-4-ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3-карбоновой кислоты;
    (8)-8-(2-амино-6-((К)-1-(5-хлор-3'-(4-метилпиперазин-1-карбонил)-[1,1'-бифенил]-2-ил)-2,2,2-трифторэтокси)пиримидин-4-ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3-карбоновой кислоты;
    (8)-8-(2-амино-6-((К)-1-(4-хлор-2-(2-метилтиазол-5-ил)фенил)-2,2,2-трифторэтокси)пиримидин-4ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3-карбоновой кислоты;
    (8)-8-(2-амино-6-((К)-1-(4-хлор-2-(1-метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)фенил)-2,2,2-трифторэтокси)пиримидин-4-ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3-карбоновой кислоты;
    (8)-8-(2-амино-6-((К)-1-(5-хлор-3'-Щ-метилсульфамоил)-[1,1'-бифенил]-2-ил)-2,2,2-трифторэтокси)пиримидин-4-ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3-карбоновой кислоты;
    (8)-8-(2-амино-6-((К)-1-(5-хлор-3'-Щ,№диметилсульфамоил)-[1,1'-бифенил]-2-ил)-2,2,2-трифторэтокси)пиримидин-4-ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3-карбоновой кислоты;
    (8)-8-(2-амино-6-((К)-1-(5-хлор-3'-(метилкарбамоил)-[1,1'-бифенил]-2-ил)-2,2,2-трифторэтокси)пиримидин-4-ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3-карбоновой кислоты;
    (8)-8-(2-амино-6-((К)-1-(5-хлор-3'-(диметилкарбамоил)-[1,1'-бифенил]-2-ил)-2,2,2-трифторэтокси)пиримидин-4-ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3-карбоновой кислоты;
    - 302 032304 (8)-8-(2-амино-6-((К)-1-(5-хлор-3'-(диэтилкарбамоил)-[1,1'-бифенил]-2-ил)-2,2,2-трифторэтокси)пиримидин-4-ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3-карбоновой кислоты;
    (8)-8-(6-((К)-1-(2-(1Н-бензо[й]имидазол-4-ил)-4-хлорфенил)-2,2,2-трифторэтокси)-2-аминопиримидин-4-ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3-карбоновой кислоты;
    (8)-8-(2-амино-6-((К)-1-(5-хлор-3'-(пиперазин-1-карбонил)-[1,1'-бифенил]-2-ил)-2,2,2-трифторэтокси)пиримидин-4-ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3-карбоновой кислоты;
    (8)-8-(2-амино-6-((К)-1 -(5-хлор-3'-(4-циклопропилпиперазин-1-карбонил)-[1,1 '-бифенил] -2-ил)-
    2,2,2-трифторэтокси)пиримидин-4-ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3-карбоновой кислоты;
    (8)-8-(2-амино-6-((К)-1-(4-хлор-2-(пиридин-2-ил)фенил)-2,2,2-трифторэтокси)пиримидин-4-ил)-2,8диазаспиро [4.5]декан-3 -карбоновой кислоты;
    (8)-8-(2-амино-6-((К)-1-(4-хлор-2-(пиримидин-2-ил)фенил)-2,2,2-трифторэтокси)пиримидин-4-ил)-
    2,8-диазаспиро[4.5]декан-3-карбоновой кислоты;
    (8)-8-(2-амино-6-((К)-1-(4-хлор-2-(пиразин-2-ил)фенил)-2,2,2-трифторэтокси)пиримидин-4-ил)-2,8диазаспиро [4.5]декан-3 -карбоновой кислоты;
    (8)-8-(2-амино-6-((К)-1-(5-хлор-3'-(2-метоксиэтокси)-[1,1'-бифенил]-2-ил)-2,2,2-трифторэтокси)пиримидин-4-ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3-карбоновой кислоты;
    (8)-8-(6-((К)-1-(2-(1Н-бензо[й]имидазол-1-ил)-4-хлорфенил)-2,2,2-трифторэтокси)-2-аминопиримидин-4-ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3-карбоновой кислоты;
    (8)-8-(2-амино-6-((К)-1-(4-хлор-2-(1Н-индазол-1-ил)фенил)-2,2,2-трифторэтокси)пиримидин-4-ил)-
    2,8-диазаспиро[4.5]декан-3-карбоновой кислоты;
    (8)-8-(2-амино-6-((К)-1-(4-бром-2-(пиперазин-1-ил)фенил)-2,2,2-трифторэтокси)пиримидин-4-ил)-
    2,8-диазаспиро[4.5]декан-3-карбоновой кислоты;
    (8)-8-(2-амино-6-((К)-2,2,2-трифтор-1-(4'-изопропокси-3-(пиперазин-1-ил)-[1,1'-бифенил]-4-ил)этокси)пиримидин-4-ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3-карбоновой кислоты;
    (8)-8-(2-амино-6-((К)-2,2,2-трифтор-1-(4'-изопропокси-3-морфолино-[1,1'-бифенил]-4-ил)этокси)пиримидин-4-ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3-карбоновой кислоты;
    (8)-8-(6-((К)-1-([1,1'-бифенил]-2-ил)-2,2,2-трифторэтокси)-2-аминопиримидин-4-ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3-карбоновой кислоты;
    (8)-8-(2-амино-6-((К)-2,2,2-трифтор-1-(4-изопропокси-[1,1':3',1-терфенил]-4'-ил)этокси)пиримидин4-ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3-карбоновой кислоты;
    (8)-8-(2-амино-6-((К)-2,2,2-трифтор-1-(4-пропокси-[1,1':3',1-терфенил]-4'-ил)этокси)пиримидин-4ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3-карбоновой кислоты;
    (8)-8-(2-амино-6-((К)-2,2,2-трифтор-1-(5-(метилсульфонил)-[1,1'-бифенил]-2-ил)этокси)пиримидин4-ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3-карбоновой кислоты;
    (8)-8-(2-амино-6-((К)-2,2,2-трифтор-1-(3-фтор-4-пропокси-[1,1':3',1-терфенил]-4'-ил)этокси)пиримидин-4-ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3-карбоновой кислоты;
    (8)-8-(2-амино-6-((К)-1-(3,4-диметил-[1,1':3',1-терфенил]-4'-ил)-2,2,2-трифторэтокси)пиримидин-4ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3-карбоновой кислоты;
    (8)-8-(6-((К)-1-([1,1':3',1-терфенил]-4'-ил)-2,2,2-трифторэтокси)-2-аминопиримидин-4-ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3-карбоновой кислоты;
    (К)-8-(2-амино-6-((К)-1-(5-хлор-[1,1'-бифенил]-2-ил)-2,2,2-трифторэтокси)пиримидин-4-ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3-карбоновой кислоты;
    (К)-8-(2-амино-6-((8)-1-(5-хлор-[1,1'-бифенил]-2-ил)-2,2,2-трифторэтокси)пиримидин-4-ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3-карбоновой кислоты;
    (8)-8-(2-амино-6-((8)-1-(5-хлор-[1,1'-бифенил]-2-ил)-2,2,2-трифторэтокси)пиримидин-4-ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3-карбоновой кислоты;
    (8)-8-(2-амино-6-((8)-1-(3',4'-диметил-3-(3-метил-1Н-пиразол-1-ил)-[1,1'-бифенил]-4-ил)-2,2,2-трифторэтокси)пиримидин-4-ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3-карбоновой кислоты;
    (К)-8-(2-амино-6-((8)-1-(3',4'-диметил-3-(3-метил-1Н-пиразол-1-ил)-[1,1'-бифенил]-4-ил)-2,2,2-трифторэтокси)пиримидин-4-ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3-карбоновой кислоты;
    (К)-8-(2-амино-6-((К)-1-(3',4'-диметил-3-(3-метил-1Н-пиразол-1-ил)-[1,1'-бифенил]-4-ил)-2,2,2-трифторэтокси)пиримидин-4-ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3-карбоновой кислоты;
    (8)-8-(2-амино-6-((К)-2,2,2-трифтор-1-(4-(3-фторхинолин-6-ил)фенил)этокси)пиримидин-4-ил)-2,8диазаспиро [4.5]декан-3 -карбоновой кислоты;
    (8)-8-(2-амино-6-((К)-2,2,2-трифтор-1-(4'-пропокси-[1,1'-бифенил]-4-ил)этокси)пиримидин-4-ил)-
    2,8-диазаспиро[4.5]декан-3-карбоновой кислоты;
    (8)-8-(2-амино-6-((К)-1-(4'-(диэтилкарбамоил)-[1,1'-бифенил]-4-ил)-2,2,2-трифторэтокси)пиримидин-4-ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3-карбоновой кислоты;
    (8)-8-(2-амино-6-((К)-1-(4'-карбамоил-[1,1'-бифенил]-4-ил)-2,2,2-трифторэтокси)пиримидин-4-ил)2,8-диазаспиро[4.5]декан-3-карбоновой кислоты;
    (8)-8-(2-амино-6-((К)-2,2,2-трифтор-1-(4'-(метилкарбамоил)-[1,1'-бифенил]-4-ил)этокси)пиримидин4-ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3-карбоновой кислоты;
    - 303 032304 (8)-8-(2-амино-6-((К)-2,2,2-трифтор-1-(4'-((2-морфолиноэтил)карбамоил)-[1,1'-бифенил]-4-ил)этокси)пиримидин-4-ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3-карбоновой кислоты;
    (8)-8-(2-амино-6-((К)-2,2,2-трифтор-1-(4'-(метилсульфонил)-[1,1'-бифенил]-4-ил)этокси)пиримидин4-ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3-карбоновой кислоты;
    (8)-8-(2-амино-6-((К)-2,2,2-трифтор-1-(4'-сульфамоил-[1,1'-бифенил]-4-ил)этокси)пиримидин-4-ил)-
    2,8-диазаспиро[4.5]декан-3-карбоновой кислоты;
    (8)-8-(2-амино-6-((К)-1-(4'-(диметилкарбамоил)-[1,1'-бифенил]-4-ил)-2,2,2-трифторэтокси)пиримидин-4-ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3-карбоновой кислоты;
    (8)-8-(2-амино-6-((К)-2,2,2-трифтор-1-(4'-(пиперазин-1-карбонил)-[1,1'-бифенил]-4-ил)этокси)пиримидин-4-ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3-карбоновой кислоты;
    (8)-8-(2-амино-6-((К)-2,2,2-трифтор-1-(3'-фтор-4'-пропокси-[1,1'-бифенил]-4-ил)этокси)пиримидин4-ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3-карбоновой кислоты;
    (8)-8-(2-амино-6-((К)-1-(4'-этокси-3'-фтор-[1,1'-бифенил]-4-ил)-2,2,2-трифторэтокси)пиримидин-4ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3-карбоновой кислоты;
    (8)-8-(2-амино-6-((К)-1-(4'-этокси-[1,1'-бифенил]-4-ил)-2,2,2-трифторэтокси)пиримидин-4-ил)-2,8диазаспиро [4.5]декан-3 -карбоновой кислоты;
    (8)-8-(2-амино-6-((К)-1-(4-(циннолин-6-ил)фенил)-2,2,2-трифторэтокси)пиримидин-4-ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3-карбоновой кислоты;
    (8)-8-(2-амино-6-((К)-1-(4-(хроман-6-ил)фенил)-2,2,2-трифторэтокси)пиримидин-4-ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3-карбоновой кислоты;
    (8)-8-(2-амино-6-((К)-2,2,2-трифтор-1-(4-(3-фторхинолин-6-ил)-2-метилфенил)этокси)пиримидин-4ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3-карбоновой кислоты;
    (8)-8-(2-амино-6-((К)-1-(2-этил-4-(3-фторхинолин-6-ил)фенил)-2,2,2-трифторэтокси)пиримидин-4ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3-карбоновой кислоты;
    (8)-этил-8-(2-амино-6-((К)-2,2,2-трифтор-1-(3',4',5'-трифтор-3-(3-метил-1Н-пиразол-1-ил)-[1,1'-бифенил]-4-ил)этокси)пиримидин-4-ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3-карбоксилата;
    (8)-этил-8-(2-амино-6-((К)-1-(4-хлор-2-(1-метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)фенил)-2,2,2-трифторэтокси)пиримидин-4-ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3-карбоксилата;
    (8)-этил-8-(2-амино-6-((К)-2,2,2-трифтор-1-(3'-метил-3-(3-метил-1Н-пиразол-1-ил)-4'-(трифторметокси)-[1,1 '-бифенил] -4-ил)этокси)пиримидин-4-ил)-2,8-диазаспиро [4.5]декан-3 -карбоксилата;
    (8)-этил-8-(2-амино-6-((К)-1-(3'-хлор-4'-метил-3-(3-метил-1Н-пиразол-1-ил)-[1,1'-бифенил]-4-ил)-
    2,2,2-трифторэтокси)пиримидин-4-ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3-карбоксилата;
    (8)-этил-8-(2-амино-6-((К)-2,2,2-трифтор-1-(3'-фтор-3-(3-метил-1Н-пиразол-1-ил)-5'-(трифторметил)-[1,1'-бифенил] -4-ил)этокси)пиримидин-4-ил)-2,8-диазаспиро [4.5]декан-3 -карбоксилата;
    (8)-этил-8-(2-амино-6-((К)-1-(3'-хлор-5'-фтор-3 -(3-метил-1Н-пиразол-1-ил)-[1,1'-бифенил]-4-ил)-
    2,2,2-трифторэтокси)пиримидин-4-ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3-карбоксилата;
    (8)-этил-8-(2-амино-6-((К)-1-(5-хлор-3'-циклопропил-[1,1'-бифенил]-2-ил)-2,2,2-трифторэтокси)пиримидин-4-ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3-карбоксилата;
    (8)-этил-8-(2-амино-6-((К)-1 -(3'-хлор-4'-изопропокси-3 -(3 -метил-1Н-пиразол-1-ил)-[1,1 '-бифенил] -4ил)-2,2,2-трифторэтокси)пиримидин-4-ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3-карбоксилата;
    (8)-этил-8-(2-амино-6-((К)-1-(2-(бензо[4]тиазол-5-ил)-4-хлорфенил)-2,2,2-трифторэтокси)пиримидин-4-ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3-карбоксилата;
    (8)-этил-8-(2-амино-6-((К)-1-(4-хлор-2-(2-(диметиламино)пиридин-4-ил)фенил)-2,2,2-трифторэтокси)пиримидин-4-ил) -2,8-диазаспиро [4.5] декан-3 -карбоксилата;
    (8)-этил-8-(2-амино-6-((К)-1-(4-хлор-2-(нафтален-2-ил)фенил)-2,2,2-трифторэтокси)пиримидин-4ил)-2,8-диазаспиро [4.5] декан-3 -карбоксилата;
    (8)-этил-8-(2-амино-6-((К)-1-(3'-(трет-бутил)-5-хлор-[1,1'-бифенил]-2-ил)-2,2,2-трифторэтокси)пиримидин-4-ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3-карбоксилата;
    (8)-этил-8-(6-((К)-1-(2-(1Н-бензо[4]имидазол-1-ил)-4-хлорфенил)-2,2,2-трифторэтокси)-2-аминопиримидин-4-ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3-карбоксилата;
    (8)-этил-8-(2-амино-6-((К)-1-(4-хлор-2-(1Н-индазол-1-ил)фенил)-2,2,2-трифторэтокси)пиримидин-4ил)-2,8-диазаспиро [4.5] декан-3 -карбоксилата;
    (8)-этил-8-(2-амино-6-((К)-1-(4-хлор-2-(2-изопропилпиридин-4-ил)фенил)-2,2,2-трифторэтокси)пиримидин-4-ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3-карбоксилата;
    (8)-этил-8-(2-амино-6-((К)-1-(5-хлор-4'-фтор-[1,1'-бифенил]-2-ил)-2,2,2-трифторэтокси)пиримидин4-ил)-2,8-диазаспиро [4.5]декан-3 -карбоксилата;
    (8)-этил-8-(2-амино-6-((К)-1-(4',5-дихлор-[1,1'-бифенил]-2-ил)-2,2,2-трифторэтокси)пиримидин-4ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3-карбоксилата;
    (8)-этил-8-(2-амино-6-((К)-1-(5-хлор-4'-метил-[1,1'-бифенил]-2-ил)-2,2,2-трифторэтокси)пиримидин4-ил)-2,8-диазаспиро [4.5]декан-3 -карбоксилата;
    (8)-этил-8-(2-амино-6-((К)-2,2,2-трифтор-1-(2-(3-метил-1Н-пиразол-1-ил)-4-(нафтален-2-ил)фенил)этокси)пиримидин-4-ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3-карбоксилата;
    - 304 032304 (8)-этил-8-(2-амино-6-((К)-1-(5-хлор-2',3',4',5'-тетрагидро-[1,1'-бифенил]-2-ил)-2,2,2-трифторэтокси)пиримидин-4-ил) -2,8-диазаспиро [4.5] декан-3 -карбоксилата;
    (8)-этил-8-(2-амино-6-((К)-1 -(4'-(бензилокси)-3 '-фтор-3 -(3 -метил-1Н-пиразол-1-ил)-[1,1 '-бифенил] 4-ил)-2,2,2-трифторэтокси)пиримидин-4-ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3-карбоксилата;
    (8)-этил-8-(2-амино-6-((К)-2,2,2-трифтор-1-(4'-изопропокси-3'-метил-3 -(3-метил-1Н-пиразол-1-ил)[1,1 '-бифенил] -4-ил)этокси)пиримидин-4-ил)-2,8-диазаспиро [4.5]декан-3 -карбоксилата;
    (8)-этил-8-(2-амино-6-((К)-1-(5-хлор-3'-изобутокси-[1,1'-бифенил]-2-ил)-2,2,2-трифторэтокси)пиримидин-4-ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3-карбоксилата;
    (8)-этил-8-(2-амино-6-((К)-2,2,2-трифтор-1-(4-изопропокси-[1,1':3',1-терфенил]-4'-ил)этокси)пиримидин-4-ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3-карбоксилата;
    (8)-этил-8-(2-амино-6-((К)-2,2,2-трифтор-1-(4-(3-фторхинолин-6-ил)фенил)этокси)пиримидин-4ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3-карбоксилата;
    (8)-этил-8-(2-амино-6-((К)-2,2,2-трифтор-1-(3'-фтор-3 -(3-метил-1Н-пиразол-1-ил)-4'-пропокси-[1,1'бифенил]-4-ил)этокси)пиримидин-4-ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3-карбоксилата;
    (8)-этил-8-(2-амино-6-((К)-1-(4'-бутокси-3'-фтор-3-(3-метил-1Н-пиразол-1-ил)-[1,1'-бифенил]-4-ил)-
    2,2,2-трифторэтокси)пиримидин-4-ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3-карбоксилата;
    (8)-этил-8-(2-амино-6-((К)-2,2,2-трифтор-1-(3'-фтор-4'-(5-метил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-3 -(3-метил1Н-пиразол-1-ил)-[1,1'-бифенил]-4-ил)этокси)пиримидин-4-ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3-карбоксилата;
    (8)-этил-8-(2-амино-6-((К)-1-(5-хлор-3'-(пирролидин-1-карбонил)-[1,1'-бифенил]-2-ил)-2,2,2-трифторэтокси)пиримидин-4-ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3-карбоксилата;
    (8)-этил-8-(2-амино-6-((К)-1-(5-хлор-3'-(циклопентилокси)-[1,1'-бифенил]-2-ил)-2,2,2-трифторэтокси)пиримидин-4-ил) -2,8-диазаспиро [4.5] декан-3 -карбоксилата;
    (8)-этил-8-(2-амино-6-((К)-1-(5-хлор-3'-(морфолин-4-карбонил)-[1,1'-бифенил]-2-ил)-2,2,2-трифторэтокси)пиримидин-4-ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3-карбоксилата;
    (8)-этил-8-(2-амино-6-((К)-1-(5-хлор-3'-(((1К,4К)-4-гидроксициклогексил)карбамоил)-[1,1'-бифенил]-2-ил)-2,2,2-трифторэтокси)пиримидин-4-ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3-карбоксилата;
    (8)-этил-8-(2-амино-6-((К)-1-(5-хлор-3'-этил-[1,1'-бифенил]-2-ил)-2,2,2-трифторэтокси)пиримидин4-ил)-2,8-диазаспиро [4.5]декан-3 -карбоксилата;
    (8)-этил-8-(2-амино-6-((К)-1-(5-хлор-3'-изопропил-[1,1'-бифенил]-2-ил)-2,2,2-трифторэтокси)пиримидин-4-ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3-карбоксилата;
    (8)-этил-8-(2-амино-6-((К)-2,2,2-трифтор-1-(4'-пропокси-[1,1'-бифенил]-4-ил)этокси)пиримидин-4ил)-2,8-диазаспиро [4.5] декан-3 -карбоксилата;
    (8)-этил-8-(2-амино-6-((К)-1-(2-этил-4-(3-фторхинолин-6-ил)фенил)-2,2,2-трифторэтокси)пиримидин-4-ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3-карбоксилата;
    (8)-этил-8-(2-амино-6-((К)-1-(5-хлор-3'-(4-метилпиперазин-1-карбонил)-[1,1'-бифенил]-2-ил)-2,2,2трифторэтокси)пиримидин-4-ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3-карбоксилата;
    (8)-этил-8-(2-амино-6-((К)-2,2,2-трифтор-1-(4-(3-фторхинолин-6-ил)-2-метилфенил)этокси)пиримидин-4-ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3-карбоксилата;
    (8)-этил-8-(2-амино-6-((К)-1-(4'-(диэтилкарбамоил)-[1,1'-бифенил]-4-ил)-2,2,2-трифторэтокси)пиримидин-4-ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3-карбоксилата;
    (8)-этил-8-(2-амино-6-((К)-1-(4'-карбамоил-[1,1'-бифенил]-4-ил)-2,2,2-трифторэтокси)пиримидин-4ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3-карбоксилата;
    (8)-этил-8-(2-амино-6-((К)-1-(4-хлор-2-(2-метилтиазол-5-ил)фенил)-2,2,2-трифторэтокси)пиримидин-4-ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3-карбоксилата;
    (8)-этил-8-(2-амино-6-((К)-2,2,2-трифтор-1-(4-пропокси-[1,1':3',1-терфенил]-4'-ил)этокси)пиримидин-4-ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3-карбоксилата;
    (8)-этил-8-(2-амино-6-((К)-1-(4-хлор-2-(5-хлортиофен-2-ил)фенил)-2,2,2-трифторэтокси)пиримидин-4-ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3-карбоксилата;
    (8)-этил-8-(2-амино-6-((К)-2,2,2-трифтор-1-(4'-(метилсульфонил)-[1,1'-бифенил]-4-ил)этокси)пиримидин-4-ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3-карбоксилата;
    (8)-этил-8-(2-амино-6-((К)-2,2,2-трифтор-1-(3-(3-метил-1Н-пиразол-1-ил)-4'-(метилсульфонил)-[1,1'бифенил]-4-ил)этокси)пиримидин-4-ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3-карбоксилата;
    (8)-этил-8-(2-амино-6-((К)-2,2,2-трифтор-1-(3-(3-метил-1Н-пиразол-1-ил)-4'-пропокси-[1,1'-бифенил]-4-ил)этокси)пиримидин-4-ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3-карбоксилата;
    (8)-этил-8-(2-амино-6-((К)-1-(4'-(диэтилкарбамоил)-3-(3-метил-1Н-пиразол-1-ил)-[1,1'-бифенил]-4ил)-2,2,2-трифторэтокси)пиримидин-4-ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3-карбоксилата;
    (8)-этил-8-(2-амино-6-((К)-2,2,2-трифтор-1-(4'-(метилкарбамоил)-[1,1'-бифенил]-4-ил)этокси)пиримидин-4-ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3-карбоксилата;
    (8)-этил-8-(2-амино-6-((К)-2,2,2-трифтор-1-(3-(3-метил-1Н-пиразол-1-ил)-4'-сульфамоил-[1,1'-бифенил]-4-ил)этокси)пиримидин-4-ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3-карбоксилата;
    (8)-этил-8-(2-амино-6-((К)-2,2,2-трифтор-1-(4'-сульфамоил-[1,1'-бифенил]-4-ил)этокси)пиримидин4-ил)-2,8-диазаспиро [4.5]декан-3 -карбоксилата;
    - 305 032304 (8)-этил-8-(2-амино-6-((Я)-2,2,2-трифтор-1-(4'-((2-морфолиноэтил)карбамоил)-[1,1'-бифенил]-4ил)этокси)пиримидин-4-ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3 -карбоксилата;
    (8)-этил-8-(2-амино-6-((Я)-2,2,2-трифтор-1-(3-(3-метил-1Н-пиразол-1-ил)-4'-((2-морфолиноэтил)карбамоил)-[1,1'-бифенил]-4-ил)этокси)пиримидин-4-ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3-карбоксилата;
    (8)-этил-8-(2-амино-6-((Я)-1-(4'-(диметилкарбамоил)-[1,1'-бифенил]-4-ил)-2,2,2-трифторэтокси)пиримидин-4-ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3-карбоксилата;
    (8)-этил-8-(2-амино-6-((Я)-2,2,2-трифтор-1-(4'-(пиперазин-1-карбонил)-[1,1'-бифенил]-4-ил)этокси)пиримидин-4-ил) -2,8-диазаспиро [4.5] декан-3 -карбоксилата;
    (8)-этил-8-(2-амино-6-((Я)-2,2,2-трифтор-1-(3-(3-метил-1Н-пиразол-1-ил)-4'-(пиперазин-1-карбонил)-[1,1'-бифенил] -4-ил)этокси)пиримидин-4-ил)-2,8-диазаспиро [4.5]декан-3 -карбоксилата;
    (8)-этил-8-(2-амино-6-((Я)-1-(4-хлор-2-(1-метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)фенил)-2,2,2-трифторэтокси)пиримидин-4-ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3-карбоксилата;
    (8)-этил-8-(2-амино-6-((Я)-1 -(4'-(диметилкарбамоил)-3 -(3 -метил-1Н-пиразол-1-ил)-[1,1 '-бифенил] -4ил)-2,2,2-трифторэтокси)пиримидин-4-ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3-карбоксилата;
    (8)-этил-8-(2-амино-6-((Я)-2,2,2-трифтор-1-(3'-фтор-4'-метокси-3-(3-метил-1Н-пиразол-1-ил)-[1,1'бифенил]-4-ил)этокси)пиримидин-4-ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3-карбоксилата;
    (8)-этил-8-(2-амино-6-((Я)-2,2,2-трифтор-1-(3'-фтор-4'-пропокси-[1,1'-бифенил]-4-ил)этокси)пиримидин-4-ил)-2,8-диазаспиро [4.5] декан-3 -карбоксилата;
    (8)-этил-8-(2-амино-6-((Я)-2,2,2-трифтор-1-(3-(3-метил-1Н-пиразол-1-ил)-4'-(метилкарбамоил)-[1,1'бифенил]-4-ил)этокси)пиримидин-4-ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3-карбоксилата;
    (8)-этил-8-(2-амино-6-((Я)-1-(5-хлор-3'-Щ-метилсульфамоил)-[1,1'-бифенил]-2-ил)-2,2,2-трифторэтокси)пиримидин-4-ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3-карбоксилата;
    (8)-этил-8-(2-амино-6-((Я)-1-(5-хлор-3'-Щ,№диметилсульфамоил)-[1,1'-бифенил]-2-ил)-2,2,2-трифторэтокси)пиримидин-4-ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3-карбоксилата;
    (8)-этил-8-(2-амино-6-((Я)-2,2,2-трифтор-1-(4'-изопропокси-3-морфолино-[1,1'-бифенил]-4-ил)этокси)пиримидин-4-ил) -2,8-диазаспиро [4.5] декан-3 -карбоксилата;
    (8)-этил-8-(2-амино-6-((Я)-1-(5-хлор-3'-(метилкарбамоил)-[1,1'-бифенил]-2-ил)-2,2,2-трифторэтокси)пиримидин-4-ил) -2,8-диазаспиро [4.5] декан-3 -карбоксилата;
    (8)-этил-8-(2-амино-6-((Я)-1-(5-хлор-3'-(диметилкарбамоил)-[1,1'-бифенил]-2-ил)-2,2,2-трифторэтокси)пиримидин-4-ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3-карбоксилата;
    (8)-этил-8-(2-амино-6-((Я)-1-(4'-этокси-3'-фтор-[1,1'-бифенил]-4-ил)-2,2,2-трифторэтокси)пиримидин-4-ил)-2,8-диазаспиро [4.5] декан-3 -карбоксилата;
    (8)-этил-8-(2-амино-6-((Я)-1-(4'-этокси-[1,1'-бифенил]-4-ил)-2,2,2-трифторэтокси)пиримидин-4-ил)-
    2,8-диазаспиро [4.5]декан-3 -карбоксилата;
    (8)-этил-8-(2-амино-6-((Я)-2,2,2-трифтор-1-(5-(метилсульфонил)-[1,1'-бифенил]-2-ил)этокси)пиримидин-4-ил)-2,8-диазаспиро [4.5] декан-3 -карбоксилата;
    (8)-этил-8-(2-амино-6-((Я)-1-(5-хлор-3'-(диэтилкарбамоил)-[1,1'-бифенил]-2-ил)-2,2,2-трифторэтокси)пиримидин-4-ил) -2,8-диазаспиро [4.5] декан-3 -карбоксилата;
    (8)-этил-8-(2-амино-6-((Я)-2,2,2-трифтор-1-(4'-изобутокси-3 -(3-метил-1Н-пиразол-1-ил)-[1,1'-бифенил]-4-ил)этокси)пиримидин-4-ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3-карбоксилата;
    (8)-этил-8-(2-амино-6-((Я)-2,2,2-трифтор-1-(3-(3-метил-1Н-пиразол-1-ил)-4'-(неопентилокси)-[1,1'бифенил]-4-ил)этокси)пиримидин-4-ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3-карбоксилата;
    (8)-этил-8-(6-((Я)-1-(2-(1Н-бензо[7]имидазол-4-ил)-4-хлорфенил)-2,2,2-трифторэтокси)-2-аминопиримидин-4-ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3-карбоксилата;
    (8)-этил-8-(2-амино-6-((Я)-1-(4-(хроман-6-ил)-2-(3-метил-1Н-пиразол-1-ил)фенил)-2,2,2-трифторэтокси)пиримидин-4-ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3-карбоксилата;
    (8)-этил-8-(2-амино-6-((Я)-1-(5-хлор-3'-(пиперазин-1-карбонил)-[1,1'-бифенил]-2-ил)-2,2,2-трифторэтокси)пиримидин-4-ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3-карбоксилата;
    (8)-этил-8-(2-амино-6-((Я)-1-(5-хлор-3'-(4-циклопропилпиперазин-1-карбонил)-[1,1'-бифенил]-2-ил)-
    2,2,2-трифторэтокси)пиримидин-4-ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3-карбоксилата;
    (8)-этил-8-(2-амино-6-((Я)-1-(4-(циннолин-6-ил)-2-(3-метил-1Н-пиразол-1-ил)фенил)-2,2,2-трифторэтокси)пиримидин-4-ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3-карбоксилата;
    (8)-этил-8-(2-амино-6-((Я)-1-(4-хлор-2-(3-(трифторметил)-1Н-пиразол-1-ил)фенил)-2,2,2-трифторэтокси)пиримидин-4-ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3-карбоксилата;
    (8)-этил-8-(2-амино-6-((Я)-1-(2-(3-(трет-бутил)-1Н-пиразол-1-ил)-4-хлорфенил)-2,2,2-трифторэтокси)пиримидин-4-ил) -2,8-диазаспиро [4.5] декан-3 -карбоксилата;
    (8)-этил-8-(2-амино-6-((Я)-1-(4-хлор-2-(3-изопропил-1Н-пиразол-1-ил)фенил)-2,2,2-трифторэтокси)пиримидин-4-ил) -2,8-диазаспиро [4.5] декан-3 -карбоксилата;
    (8)-этил-8-(2-амино-6-((Я)-1-(4-хлор-2-(3-циклопропил-1Н-пиразол-1-ил)фенил)-2,2,2-трифторэтокси)пиримидин-4-ил) -2,8-диазаспиро [4.5] декан-3 -карбоксилата;
    (8)-этил-8-(2-амино-6-((Я)-1-(3',4'-диметил-3-(3-(трифторметил)-1Н-пиразол-1-ил)-[1,1'-бифенил]-4ил)-2,2,2-трифторэтокси)пиримидин-4-ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3-карбоксилата;
    - 306 032304 (8)-этил-8-(2-амино-6-((К)-1-(3,4-диметил-[1,1':3',1-терфенил]-4'-ил)-2,2,2-трифторэтокси)пиримидин-4-ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3-карбоксилата;
    (8)-этил-8-(2-амино-6-((К)-2,2,2-трифтор-1-(3-фтор-4-пропокси-[1,1':3',1-терфенил]-4'-ил)этокси)пиримидин-4-ил) -2,8-диазаспиро [4.5] декан-3 -карбоксилата;
    (8)-этил-8-(6-((К)-1-([1,1'-бифенил]-2-ил)-2,2,2-трифторэтокси)-2-аминопиримидин-4-ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3-карбоксилата;
    (8)-этил-8-(6-((К)-1-([1,1':3',1-терфенил]-4'-ил)-2,2,2-трифторэтокси)-2-аминопиримидин-4-ил)-2,8диазаспиро[4.5]декан-3-карбоксилата;
    (8)-этил-8-(2-амино-6-((К)-2,2,2-трифтор-1-(4'-(гидроксиметил)-4-(3-метил-1Н-пиразол-1-ил)-[1,1'бифенил] -3 -ил)этокси)пиримидин-4-ил)-2,8-диазаспиро [4.5]декан-3 -карбоксилата;
    (8)-этил-8-(2-амино-6-((К)-1-(4-(хроман-6-ил)фенил)-2,2,2-трифторэтокси)пиримидин-4-ил)-2,8диазаспиро[4.5]декан-3-карбоксилата;
    (8)-этил-8-(2-амино-6-((К)-1-(4-хлор-2-(пиридин-2-ил)фенил)-2,2,2-трифторэтокси)пиримидин-4ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3-карбоксилата;
    (8)-этил-8-(2-амино-6-((К)-1-(4-хлор-2-(пиримидин-2-ил)фенил)-2,2,2-трифторэтокси)пиримидин-4ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3-карбоксилата;
    (8)-этил-8-(2-амино-6-((К)-2,2,2-трифтор-1-(3'-(гидроксиметил)-4'-метил-3-(3-метил-1Н-пиразол-1ил)-[1,1 '-бифенил] -4-ил)этокси)пиримидин-4-ил)-2,8-диазаспиро [4.5]декан-3 -карбоксилата;
    (8)-этил-8-(2-амино-6-((К)-2,2,2-трифтор-1-(4'-(гидроксиметил)-3'-метил-3-(3-метил-1Н-пиразол-1ил)-[1,1 '-бифенил] -4-ил)этокси)пиримидин-4-ил)-2,8-диазаспиро [4.5]декан-3 -карбоксилата;
    (8)-этил-8-(2-амино-6-((К)-1-(4-(6-этоксипиридин-3-ил)-2-(3-метил-1Н-пиразол-1-ил)фенил)-2,2,2трифторэтокси)пиримидин-4-ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3-карбоксилата;
    (8)-этил-8-(2-амино-6-((К)-2,2,2-трифтор-1-(4-(6-метоксипиридин-3-ил)-2-(3-метил-1Н-пиразол-1ил)фенил)этокси)пиримидин-4-ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3-карбоксилата;
    (8)-этил-8-(2-амино-6-((К)-1-(5-хлор-3'-(2-метоксиэтокси)-[1,1'-бифенил]-2-ил)-2,2,2-трифторэтокси)пиримидин-4-ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3-карбоксилата;
    (8)-этил-8-(2-амино-6-((К)-1-(4-хлор-2-(пиразин-2-ил)фенил)-2,2,2-трифторэтокси)пиримидин-4ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3-карбоксилата;
    (8)-этил-8-(2-амино-6-((8)-1-(3',4'-бис-(гидроксиметил)-3-(3-метил-1Н-пиразол-1-ил)-[1,1'-бифенил]4-ил)-2,2,2-трифторэтокси)пиримидин-4-ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3-карбоксилата;
    (8)-трет-бутил-8-(2-амино-6-((К)-1-(3 ',4'-диметил-3 -(3 -метил-1Н-пиразол-1 -ил)-[1,1 '-бифенил] -4-ил)-
    2,2,2-трифторэтокси)пиримидин-4-ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3-карбоксилата;
    (8)-трет-бутил-8-(2-амино-6-((К)-2,2,2-трифтор-1-(4'-изопропокси-3-(3-метил-1Н-пиразол-1-ил)[1,1 '-бифенил] -4-ил)этокси)пиримидин-4-ил)-2,8-диазаспиро [4.5]декан-3 -карбоксилата;
    (8)-изопропил-8-(2-амино-6-((К)-1-(3',4'-диметил-3-(3-метил-1Н-пиразол-1-ил)-[1,1'-бифенил]-4-ил)-
    2,2,2-трифторэтокси)пиримидин-4-ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3-карбоксилата;
    (8)-циклопентил-8-(2-амино-6-((К)-1-(3',4'-диметил-3-(3-метил-1Н-пиразол-1-ил)-[1,1'-бифенил]-4ил)-2,2,2-трифторэтокси)пиримидин-4-ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3-карбоксилата;
    (8)-метил-8-(2-амино-6-((К)-1-(3',4'-диметил-3-(3-метил-1Н-пиразол-1-ил)-[1,1'-бифенил]-4-ил)-
    2,2,2-трифторэтокси)пиримидин-4-ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3-карбоксилата;
    (8)-пропил-8-(2-амино-6-((К)-1-(3',4'-диметил-3-(3-метил-1Н-пиразол-1-ил)-[1,1'-бифенил]-4-ил)-
    2,2,2-трифторэтокси)пиримидин-4-ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3-карбоксилата;
    (8)-изопропил-8-(2-амино-6-((К)-2,2,2-трифтор-1-(4'-изопропокси-3-(3-метил-1Н-пиразол-1-ил)[1,1 '-бифенил] -4-ил)этокси)пиримидин-4-ил)-2,8-диазаспиро [4.5]декан-3 -карбоксилата;
    (8)-циклопентил-8-(2-амино-6-((К)-2,2,2-трифтор-1-(4'-изопропокси-3-(3-метил-1Н-пиразол-1-ил)[1,1 '-бифенил] -4-ил)этокси)пиримидин-4-ил)-2,8-диазаспиро [4.5]декан-3 -карбоксилата;
    (8)-пропил-8-(2-амино-6-((К)-2,2,2-трифтор-1-(4'-изопропокси-3-(3-метил-1Н-пиразол-1-ил)-[1,1'бифенил]-4-ил)этокси)пиримидин-4-ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3-карбоксилата;
    (8)-изопропил-8-(2-амино-6-((К)-1-(5-хлор-[1,1'-бифенил]-2-ил)-2,2,2-трифторэтокси)пиримидин-4ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3-карбоксилата;
    (8)-циклопентил-8-(2-амино-6-((К)-1-(4'-хлор-3-(3-метил-1Н-пиразол-1-ил)-[1,1'-бифенил]-4-ил)-
    2,2,2-трифторэтокси)пиримидин-4-ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3-карбоксилата;
    (8)-пропил-8-(2-амино-6-((К)-1-(5-хлор-[1,1'-бифенил]-2-ил)-2,2,2-трифторэтокси)пиримидин-4-ил)-
    2,8-диазаспиро[4.5]декан-3-карбоксилата;
    (8)-метил-8-(2-амино-6-((К)-1-(5-хлор-3'-(метилсульфонил)-[1,1'-бифенил]-2-ил)-2,2,2-трифторэтокси)пиримидин-4-ил) -2,8-диазаспиро [4.5] декан-3 -карбоксилата и (8)-метил-8-(2-амино-6-((К)-1-(5-хлор-3'-сульфамоил-[1,1'-бифенил]-2-ил)-2,2,2-трифторэтокси)пиримидин-4-ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3-карбоксилата или фармацевтически приемлемой соли любого из указанных соединений.
    124. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение по любому из пп.1-123 или его фармацевтически приемлемую соль и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель.
    125. Способ ингибирования триптофангидроксилазы 1 (ТРН1), включающий приведение ТРН1 в
    - 307 032304 контакт с соединением по любому из пп.1-123 или его фармацевтически приемлемой солью.
    126. Способ снижения количества периферического серотонина у пациента, включающий введение пациенту соединения по любому из пп.1-123 или его фармацевтически приемлемой соли.
    127. Способ лечения или предотвращения заболевания у пациента, где указанное заболевание выбрано из сердечно-сосудистого заболевания, желудочно-кишечного заболевания, включающий введение указанному пациенту терапевтически эффективного количества соединения по любому из пп.1-123 или его фармацевтически приемлемой соли.
    128. Способ по п.127, где указанное сердечно-сосудистое заболевание представляет собой легочную артериальную гипертензию (ЛАГ).
    129. Способ по п.128, где указанная ЛАГ представляет собой ассоциированную легочную артериальную гипертензию (АЛАГ).
    130. Способ по п.127, где указанное желудочно-кишечное заболевание представляет собой диарею или карциноидный синдром.
    131. Соединение по п.1, представляющее собой (8)-этил-8-(2-амино-6-((К)-1-(5-хлор-[1,1'-бифенил]2-ил)-2,2,2-трифторэтокси)пиримидин-4-ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3-карбоксилат или его фармацевтически приемлемую соль.
    132. Соединение по п.1, представляющее собой (8)-этил-8-(2-амино-6-((К)-1-(5-хлор-[1,1'-бифенил]2-ил)-2,2,2-трифторэтокси)пиримидин-4-ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3-карбоксилат.
    133. Соединение по п.1, представляющее собой (8)-8-(2-амино-6-((К)-1-(5-хлор-[1,1'-бифенил]-2ил)-2,2,2-трифторэтокси)пиримидин-4-ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3-карбоновую кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль.
    134. Соединение по п.1, представляющее собой (8)-8-(2-амино-6-((К)-1-(5-хлор-[1,1'-бифенил]-2ил)-2,2,2-трифторэтокси)пиримидин-4-ил)-2,8-диазаспиро[4.5]декан-3-карбоновую кислоту.
    135. Фармацевтическая композиция для лечения или предотвращения заболевания, выбранного из сердечно-сосудистого заболевания, желудочно-кишечного заболевания, содержащая соединение по любому из пп.131-134 и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель.
    136. Способ снижения количества периферического серотонина у пациента, включающий введение пациенту соединения по любому из пп.131-134.
    137. Способ лечения или предотвращения заболевания у пациента, где указанное заболевание выбрано из сердечно-сосудистого заболевания, желудочно-кишечного заболевания, включающий введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения по любому из пп.131-134.
EA201690534A 2013-09-06 2014-09-05 Спироциклические соединения в качестве ингибиторов триптофангидроксилазы EA032304B1 (ru)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201361874545P 2013-09-06 2013-09-06
US201361899943P 2013-11-05 2013-11-05
US201462004385P 2014-05-29 2014-05-29
PCT/US2014/054202 WO2015035113A1 (en) 2013-09-06 2014-09-05 Spirocyclic compounds as tryptophan hydroxylase inhibitors

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201690534A1 EA201690534A1 (ru) 2016-08-31
EA032304B1 true EA032304B1 (ru) 2019-05-31

Family

ID=51743540

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201690534A EA032304B1 (ru) 2013-09-06 2014-09-05 Спироциклические соединения в качестве ингибиторов триптофангидроксилазы

Country Status (30)

Country Link
US (8) US9199994B2 (ru)
EP (1) EP3041842B8 (ru)
JP (1) JP6470290B2 (ru)
KR (1) KR102336075B1 (ru)
CN (1) CN105764902B (ru)
AR (1) AR097571A1 (ru)
AU (1) AU2014315109B2 (ru)
CA (1) CA2922933C (ru)
CL (1) CL2016000509A1 (ru)
CY (1) CY1122652T1 (ru)
DK (1) DK3041842T3 (ru)
EA (1) EA032304B1 (ru)
EC (1) ECSP16014324A (ru)
ES (1) ES2780828T3 (ru)
HR (1) HRP20200098T1 (ru)
HU (1) HUE047574T2 (ru)
IL (1) IL244315B (ru)
LT (1) LT3041842T (ru)
MX (1) MX371191B (ru)
MY (1) MY186265A (ru)
PE (1) PE20160648A1 (ru)
PH (1) PH12016500416A1 (ru)
PL (1) PL3041842T3 (ru)
PT (1) PT3041842T (ru)
RS (1) RS59871B1 (ru)
SG (2) SG10201802118QA (ru)
SI (1) SI3041842T1 (ru)
TW (1) TWI652267B (ru)
UA (1) UA119247C2 (ru)
WO (1) WO2015035113A1 (ru)

Families Citing this family (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
UA119247C2 (uk) 2013-09-06 2019-05-27 РОЙВЕНТ САЙЕНСИЗ ҐмбГ Спіроциклічні сполуки як інгібітори триптофангідроксилази
US9611201B2 (en) 2015-03-05 2017-04-04 Karos Pharmaceuticals, Inc. Processes for preparing (R)-1-(5-chloro-[1,1′-biphenyl]-2-yl)-2,2,2-trifluoroethanol and 1-(5-chloro-[1,1′-biphenyl]-2-yl)-2,2,2-trifluoroethanone
CN107176940B (zh) * 2016-03-09 2019-05-28 江苏正大丰海制药有限公司 一种替卡法林的制备方法
TW201818964A (zh) 2016-09-30 2018-06-01 瑞士商諾伊曼特醫療公司 使用色胺酸羥化酶抑制劑之方法
AR110150A1 (es) 2016-11-09 2019-02-27 Roivant Sciences Gmbh Procesos para la preparación de inhibidores de tph1
US10472313B1 (en) 2018-02-18 2019-11-12 Graphene 3D Lab Inc. Process for synthesizing trifluoroketones
CA3119912A1 (en) * 2018-11-14 2020-05-22 Altavant Sciences Gmbh A crystalline spirocyclic compound inhibitor of tryptophan hydroxylase 1 (tph1) for treating diseases or disorders associated with peripheral serotonin
US11413287B2 (en) 2018-11-16 2022-08-16 Altavant Sciences Gmbh Method for treating pulmonary arterial hypertension and associated pulmonary arterial hypertension
WO2020128614A1 (en) 2018-12-17 2020-06-25 Altavant Sciences Gmbh Method for treating interstital lung disease
WO2020128608A1 (en) 2018-12-17 2020-06-25 Altavant Sciences Gmbh Compound for use in a method for treating sarcoidosis-associated pulmonary hypertension
MX2021009055A (es) 2019-01-30 2021-10-22 Altavant Sciences Gmbh Pauta posológica y método para tratar la hipertensión arterial pulmonar con rodatristat etilo.
AU2020244278A1 (en) 2019-03-15 2021-09-30 Altavant Sciences Gmbh A method for treating pulmonary arterial hypertension and associated pulmonary arterial hypertension and daily dosing
MX2022006636A (es) * 2019-12-02 2022-11-09 Altavant Sciences Gmbh Tratamiento de trastornos de las vías respiratorias bajas.
CN111007170B (zh) * 2019-12-13 2021-06-29 中国农业科学院农产品加工研究所 骨肽干预治疗骨质疏松中的生物标志物、筛选方法及用途
CN115379825A (zh) 2020-01-31 2022-11-22 阿尔塔万特科学公司 用rodatristat治疗肺动脉高压的剂量和方法
WO2023062595A1 (en) * 2021-10-14 2023-04-20 Altavant Sciences Gmbh Treatment of subjects having pulmonary arterial hypertension with rodatristat ethyl
WO2023079486A1 (en) 2021-11-03 2023-05-11 Altavant Sciences Gmbh Treatment of pulmonary arterial hypertension with rodatristat and ambrisentan
IL322098A (en) * 2023-02-09 2025-09-01 Geron Corp Telomerase inhibitor compounds
WO2025008449A1 (en) 2023-07-05 2025-01-09 Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale Use of tryptophan hydroxylase 1 (tph1) inhibitors for the treatment of atherosclerosis

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2008100412A1 (en) * 2007-02-12 2008-08-21 Merck & Co., Inc. Piperidine derivatives
WO2010046109A1 (de) * 2008-10-23 2010-04-29 Grünenthal GmbH Pyrimidin- und triazin- sulfonamidderivate als bradykinin b1 rezeptor (b1r) inhibitoren zur behandlung von schmerz
US20100331294A1 (en) * 2009-06-30 2010-12-30 Abbott Laboratories 4-substituted-2-amino-pyrimidine derivatives
WO2011103196A1 (en) * 2010-02-17 2011-08-25 Amgen Inc. Aryl carboxamide derivatives as sodium channel inhibitors for treatment of pain
WO2012048222A1 (en) * 2010-10-08 2012-04-12 Abbott Laboratories FURO[3,2-d]PYRIMIDINE COMPOUNDS

Family Cites Families (50)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU643210B2 (en) 1989-05-16 1993-11-11 Medice Chem.-Pharm. Fabrik Putter Gmbh & Co. Kg Process for preparing optically active 2-aryl-alkanoic acids, in particular 2-ayrl-propionic acids
RU2203274C2 (ru) 1996-08-28 2003-04-27 Дзе Проктер Энд Гэмбл Компани Спироциклические ингибиторы металлопротеаз
TR200401217T4 (tr) 2000-03-07 2004-06-21 Aventis Pharma Deutschland Gmbh İkameli 3-Fenil-5-Alkoksi-1,3,4-Oksdiazol-2-one (ve) hormona duyarlı lipazın önlenmesinde kullanılması
EP1458374A2 (en) 2001-12-14 2004-09-22 Novo Nordisk A/S Compounds and uses thereof for decreasing activity of hormone-sensitive lipase
DE10247680B4 (de) 2002-10-12 2005-09-01 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Neue bicyclische Inhibitoren der Hormon Sensitiven Lipase
RU2337908C2 (ru) 2003-06-12 2008-11-10 Ново Нордиск А/С Пиридинилкарбаматы в качестве ингибиторов гормон-чувствительной липазы
WO2004111004A1 (en) 2003-06-12 2004-12-23 Novo Nordisk A/S Substituted piperazine carbamates for use as inhibitors of hormone sensitive lipase
DE102004005172A1 (de) 2004-02-02 2005-08-18 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Indazolderivate als Inhibitoren der Hormon Sensitiven Lipase
DE102005002130A1 (de) 2005-01-17 2006-07-27 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Substituierte N-Aminomethylensulfonamide, ihre Herstellung und Verwendung als Arzneimittel
US8673848B2 (en) 2012-01-27 2014-03-18 Novartis Ag Synthetic apelin mimetics for the treatment of heart failure
AR057579A1 (es) 2005-11-23 2007-12-05 Merck & Co Inc Compuestos espirociclicos como inhibidores de histona de acetilasa (hdac)
CA2635531C (en) 2005-12-29 2014-06-17 Lexicon Pharmaceutical Inc. Multicyclic amino acid derivatives and methods of their use
UA99270C2 (en) 2006-12-12 2012-08-10 Лексикон Фармасьютикалз, Инк. 4-phenyl-6-(2,2,2-trifluoro-1-phenylethoxy)pyrimidine-based compounds and methods of their use
US8063035B2 (en) 2007-05-16 2011-11-22 Eli Lilly And Company Triazolyl aminopyrimidine compounds
US7875622B2 (en) 2007-07-11 2011-01-25 Lexicon Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for treating pulmonary hypertension and related diseases and disorders
CN101801385A (zh) 2007-07-26 2010-08-11 莱西肯医药有限公司 影响胃肠传输和胃排空的方法和可用于该方法的化合物
US20100255001A1 (en) 2007-09-24 2010-10-07 Universität Zürich Prorektorat Mnw Blockers of serotonin and its receptors for the treatment of hepatitis
AU2009231892A1 (en) 2008-03-31 2009-10-08 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Methods of diagnosing, preventing and treating bone mass diseases
CN104045626B (zh) 2008-05-30 2017-01-11 莱西肯医药有限公司 基于4-苯基-6-(2,2,2-三氟-1-苯基乙氧基)嘧啶的化合物及其应用方法
CN101591332B (zh) 2008-05-30 2014-04-16 莱西肯医药有限公司 基于4-苯基-6-(2,2,2-三氟-1-苯基乙氧基)嘧啶的化合物及其应用方法
WO2010056992A1 (en) 2008-11-13 2010-05-20 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Methods of preventing and treating low bone mass diseases
WO2010065333A1 (en) 2008-12-01 2010-06-10 Lexicon Pharmaceuticals, Inc. 4-phenyl-6-(2,2,2-trifluoro-1-phenylethoxy)pyrimidine-based compounds for the treatment of osteoporosis
WO2010109442A1 (en) 2009-03-26 2010-09-30 Ranbaxy Laboratories Limited Process for the preparation of desloratadine
TW201103540A (en) 2009-06-16 2011-02-01 Ono Pharmaceutical Co Compound having spiro-linked cyclic group and uses thereof
WO2011053977A1 (en) 2009-11-02 2011-05-05 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Compounds and methods for inhibiting serotonin synthesis
CN102711749A (zh) 2009-11-05 2012-10-03 莱西肯医药有限公司 用于癌症治疗的色氨酸羟化酶抑制剂
JP2013511544A (ja) 2009-11-23 2013-04-04 レクシコン ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド 過敏性腸症候群を治療するための方法及びアッセイ
CN102753168A (zh) 2010-02-10 2012-10-24 莱西肯医药有限公司 用于治疗转移性骨病的色氨酸羟化酶抑制剂
PT2593452T (pt) 2010-07-14 2017-04-24 Novartis Ag Compostos heterocíclicos agonistas do receptor ip
TW201245183A (en) 2010-11-05 2012-11-16 Lexicon Pharmaceuticals Inc Solid forms of (S)-2-amino-3-(4-(2-amino-6-((R)-1-(4-chloro-2-(3-methyl-1H-pyrazol-1-yl)phenyl)-2,2,2-trifluoroethoxy)pyrimidin-4-yl)phenyl)propanoic acid
US8883819B2 (en) 2011-09-01 2014-11-11 Irm Llc Bicyclic heterocycle derivatives for the treatment of pulmonary arterial hypertension
HUE051585T2 (hu) 2011-10-17 2021-03-01 Lexicon Pharmaceuticals Inc (S)-etil-2-amino-3-(4-(2-amino-6-((R)-1-(4-klór-2-(3-metil-1H-pirazol-1-il)fenil)-2,2,2- trifluoretoxi)pirimidin-4-il)fenil)propanoát szilárd adagolási formái
US9717727B2 (en) 2011-11-17 2017-08-01 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Methods of treating and preventing leukemia and other cancers of the blood and bone
US20150005311A1 (en) 2012-01-13 2015-01-01 Novartis Ag IP receptor agonist heterocyclic compounds
UY34572A (es) 2012-01-13 2013-09-02 Novartis Ag Compuestos heterocíclicos agonistas del receptor ip
WO2013105058A1 (en) 2012-01-13 2013-07-18 Novartis Ag 7,8- dihydropyrido [3, 4 - b] pyrazines as ip receptor agonists for the treatment of pulmonary arterial hypertension (pah) and related disorders
US20140357641A1 (en) 2012-01-13 2014-12-04 Novartis Ag IP receptor agonist heterocyclic compounds
US9174985B2 (en) 2012-01-13 2015-11-03 Novartis Ag Salts of 7-(2,3-di-p-tolyl-7,8-dihydropyrido[2,3-b]pyrazin-5(6H)-yl)heptanoic acid as IP receptor agonists
US9115129B2 (en) 2012-01-13 2015-08-25 Novartis Ag Substituted pyrido[2,3-B]pyrazines as IP receptor agonists
EP2634190A1 (en) * 2012-03-01 2013-09-04 Lead Discovery Center GmbH Pyrazolo-triazine derivatives as selective cyclin-dependent kinase inhinitors
WO2013148978A1 (en) 2012-03-30 2013-10-03 Lexicon Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for the treatment of necrotizing enterocolitis
WO2014082034A1 (en) 2012-11-26 2014-05-30 Lexicon Pharmaceuticals, Inc. Methods for treating irritable bowel syndrome
WO2014124523A1 (en) 2013-02-15 2014-08-21 Mcmaster University A method of treating obesity
WO2014195847A2 (en) 2013-06-03 2014-12-11 Actelion Pharmaceuticals Ltd Novel use of stable isotope labeled l-tryptophan
UA119247C2 (uk) * 2013-09-06 2019-05-27 РОЙВЕНТ САЙЕНСИЗ ҐмбГ Спіроциклічні сполуки як інгібітори триптофангідроксилази
AR098436A1 (es) 2013-11-19 2016-05-26 Actelion Pharmaceuticals Ltd Compuestos tricíclicos de piperidina
US10189839B2 (en) 2013-11-19 2019-01-29 Actelion Pharmaceuticals Ltd Tricyclic imidazole compounds as inhibitors of tryptophan hydroxylase
WO2015089137A1 (en) 2013-12-11 2015-06-18 Karos Pharmaceuticals, Inc. Acylguanidines as tryptophan hydroxylase inhibitors
EP3061761A1 (en) 2015-02-24 2016-08-31 Max-Delbrück-Centrum für Molekulare Medizin Xanthine derivatives, their use as a medicament, and pharmaceutical preparations comprising the same
MA42034A (fr) 2015-05-04 2018-03-14 Actelion Pharmaceuticals Ltd Composés pipéridiniques tricycliques

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2008100412A1 (en) * 2007-02-12 2008-08-21 Merck & Co., Inc. Piperidine derivatives
WO2010046109A1 (de) * 2008-10-23 2010-04-29 Grünenthal GmbH Pyrimidin- und triazin- sulfonamidderivate als bradykinin b1 rezeptor (b1r) inhibitoren zur behandlung von schmerz
US20100331294A1 (en) * 2009-06-30 2010-12-30 Abbott Laboratories 4-substituted-2-amino-pyrimidine derivatives
WO2011103196A1 (en) * 2010-02-17 2011-08-25 Amgen Inc. Aryl carboxamide derivatives as sodium channel inhibitors for treatment of pain
WO2012048222A1 (en) * 2010-10-08 2012-04-12 Abbott Laboratories FURO[3,2-d]PYRIMIDINE COMPOUNDS

Non-Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
JIN, H. ; CIANCHETTA, G. ; DEVASAGAYARAJ, A. ; GU, K. ; MARINELLI, B. ; SAMALA, L. ; SCOTT, S. ; STOUCH, T. ; TUNOORI, A. ; WANG, : "Substituted 3-(4-(1,3,5-triazin-2-yl)-phenyl)-2-aminopropanoic acids as novel tryptophan hydroxylase inhibitors", BIOORGANIC & MEDICINAL CHEMISTRY LETTERS, PERGAMON, AMSTERDAM, NL, vol. 19, no. 17, 1 September 2009 (2009-09-01), AMSTERDAM, NL, pages 5229 - 5232, XP026458597, ISSN: 0960-894X *
LIU QINGYUN; YANG QI; SUN WEIMEI; VOGEL PETE; HEYDORN WILLIAM; YU XIANG-QING; HU ZHIXIANG; YU WANGSHENG; JONAS BRANDIE; PINEDA RAN: "Discovery and characterization of novel tryptophan hydroxylase inhibitors that selectively inhibit serotonin synthesis in the gastrointestinal tract", JOURNAL OF PHARMACOLOGY AND EXPERIMENTAL THERAPEUTICS, AMERICAN SOCIETY FOR PHARMACOLOGY AND EXPERIMENTAL THERAPEUTICS, US, vol. 325, no. 1, 1 April 2008 (2008-04-01), US, pages 47 - 55, XP009104653, ISSN: 0022-3565, DOI: 10.1124/jpet.107.132670 *
SHI Z -C ET AL: "Modulation of peripheral serotonin levels by novel tryptophan hydroxylase inhibitors for the potential treatment of functional gastrointestinal disorders", JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY, vol. 51, no. 13, 10 July 2008 (2008-07-10), pages 3684 - 3687, XP002497512, ISSN: 0022-2623, DOI: 10.1021/jm800338j *

Also Published As

Publication number Publication date
EP3041842A1 (en) 2016-07-13
CA2922933A1 (en) 2015-03-12
MY186265A (en) 2021-06-30
CN105764902A (zh) 2016-07-13
US10045988B2 (en) 2018-08-14
US11759462B2 (en) 2023-09-19
IL244315A0 (en) 2016-04-21
US20200237760A1 (en) 2020-07-30
NZ717556A (en) 2021-04-30
SG10201802118QA (en) 2018-04-27
US20190282575A1 (en) 2019-09-19
US9199994B2 (en) 2015-12-01
RS59871B1 (sr) 2020-03-31
US20210205305A1 (en) 2021-07-08
EP3041842B1 (en) 2019-10-23
PE20160648A1 (es) 2016-07-09
US20180256574A1 (en) 2018-09-13
PH12016500416B1 (en) 2016-05-16
PH12016500416A1 (en) 2016-05-16
US20160096836A1 (en) 2016-04-07
US20180092918A1 (en) 2018-04-05
US10350208B2 (en) 2019-07-16
JP6470290B2 (ja) 2019-02-13
US9750740B2 (en) 2017-09-05
EA201690534A1 (ru) 2016-08-31
DK3041842T3 (da) 2020-01-20
TWI652267B (zh) 2019-03-01
CL2016000509A1 (es) 2016-08-19
MX2016002936A (es) 2016-10-07
US10946018B2 (en) 2021-03-16
PT3041842T (pt) 2020-02-21
AU2014315109A1 (en) 2016-03-17
WO2015035113A1 (en) 2015-03-12
KR20160055190A (ko) 2016-05-17
US10660893B2 (en) 2020-05-26
BR112016004909A8 (pt) 2020-02-11
CA2922933C (en) 2021-08-03
CN105764902B (zh) 2019-02-15
HUE047574T2 (hu) 2020-05-28
CY1122652T1 (el) 2021-05-05
US20170095476A1 (en) 2017-04-06
HRP20200098T1 (hr) 2020-04-03
SI3041842T1 (sl) 2020-03-31
IL244315B (en) 2018-11-29
US9512122B2 (en) 2016-12-06
HK1225720A1 (en) 2017-09-15
EP3041842B8 (en) 2019-12-04
TW201536785A (zh) 2015-10-01
US20150080393A1 (en) 2015-03-19
KR102336075B1 (ko) 2021-12-08
SG10202013041QA (en) 2021-02-25
MX371191B (es) 2020-01-22
LT3041842T (lt) 2020-02-10
ES2780828T3 (es) 2020-08-27
JP2016530299A (ja) 2016-09-29
UA119247C2 (uk) 2019-05-27
ECSP16014324A (es) 2017-10-31
AU2014315109B2 (en) 2018-08-09
AR097571A1 (es) 2016-03-23
PL3041842T3 (pl) 2020-05-18

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US11759462B2 (en) Spirocyclic compounds as tryptophan hydroxylase inhibitors
HK1211293A1 (en) Bruton&#39;s tyrosine kinase inhibitors
EA032530B1 (ru) 4h-пирроло[3,2-c]пиридин-4-оновые производные
CN106715415A (zh) 3‑氨基‑1,5,6,7‑四氢‑4h‑吲哚‑4‑酮
TW201317215A (zh) 具治療作用之組成物及其使用方法
KR102454129B1 (ko) 아미노피리딘 유도체 및 이의 선택적 alk-2 억제제로서의 용도
RU2826177C1 (ru) Производные аминопиридина и их применение в качестве селективных ингибиторов alk-2
RU2777979C2 (ru) Производные аминопиридина и их применение в качестве селективных ингибиторов alk-2
WO2024028316A1 (en) 1h-pyrrolo[3,2-b]pyridine derivatives as irreversible inhibitors of mutant egfr for the treatment of cancer
KR20250166190A (ko) Gpr35 조절제로서 이용하기 위한 이환식 헤테로아릴 화합물
NZ717556B2 (en) Spirocyclic compounds as tryptophan hydroxylase inhibitors
EA051808B1 (ru) Производные аминопиридина и их применение в качестве селективных ингибиторов alk-2
HK1225720B (en) Spirocyclic compounds as tryptophan hydroxylase inhibitors

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG TJ TM