ES2532406T3 - Receptores del factor de diferenciación de crecimiento y métodos de uso de los mismos - Google Patents

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Abstract

Un receptor de activina tipo IIB truncado (ActRIIB) para su uso en el tratamiento o la prevención de caquexia, anorexia, distrofia muscular o esclerosis lateral amiotrófica (ELA) en un mamífero, en el que el ActRIIB truncado se une a miostatina reduciendo o inhibiendo por lo tanto la capacidad de la miostatina para interaccionar específicamente con su receptor.

Description

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Para comparación de secuencias, típicamente una secuencia actúa como una secuencia de referencia, con la que se comparan las secuencias de ensayo. Cuando se usa un algoritmo de comparación de secuencias, las secuencias de ensayo y de referencia se introducen en un ordenador, las coordenadas de subsecuencias se designan, si es necesario, y los parámetros de programa de algoritmo de secuencia se designan. Se pueden usar parámetros del programa por defecto, o se pueden designar parámetros alternativos. Después el algoritmo de comparación de secuencia calcula el porcentaje de identidades de secuencia para las secuencias de ensayo con relación a la secuencia de referencia, basándose en los parámetros del programa.
El término “ventana de comparación” se usa ampliamente en el presente documento para incluir referencia a un segmento de cualquiera del número de posiciones contiguas, por ejemplo, aproximadamente 20 a 600 posiciones, por ejemplo, posición de aminoácido o nucleótido, usualmente aproximadamente 50 a aproximadamente 200 posiciones, más usualmente aproximadamente 100 a aproximadamente 150 posiciones, en las que una secuencia se puede comparar con una secuencia de referencia del mismo número de posiciones contiguas después que las dos secuencias se han alineado de manera óptima. Los procedimientos de alineación de secuencia para comparación se conocen bien en la técnica. La alineación óptima de las secuencias para comparación se puede llevar a cabo, por ejemplo, mediante el algoritmo de homología local de Smith y Waterman (Adv. Appl. Math. 2: 482, 1981), por el algoritmo de alineación de homología de Needleman y Wunsch (J. Mol. Biol. 48:443, 1970), por la investigación para el procedimiento de similitud de Person y Lipman (Proc. Natl. Acad. Sci., USA 85: 2444, 1988); por implementaciones de ordenador de estos algoritmos (GAP, BESTFIT, FASTA, y TFASTA en el Paquete de Software de Genética de Wisconsin Genetics Package, Grupo de Ordenadores de Genética, 575 Science Dr., Madison, WI); o por inspección de alineación manual y visual. Otros algoritmos para determinar la homología o identidad incluyen, por ejemplo, además de un programa BLAST (Herramienta de Investigación de Alineación Local del Centro Nacional para la Información Biológica), ALIGN, AMAS (Análisis de Múltiples Alineaciones de Secuencias), AMPS (Alineación de Secuencias Múltiples), ASSET (herramienta de Evaluación Estadística dde Segmentos Alineados), BANDS, BESTSCOR, BIOSCAN (Nudo de análisis Comparativo de Secuencias Biológicas), BLIMPS (Investigador Mejorado de Bloques), FASTA, Intervals & Points, BMB, CLUSTAL V, CLUSTAL W, CONSENSUS, LCONSENSUS, WCONSENSUS, Smith-Waterman algoritmo, DARWIN, Las Vegas algoritmo, FNAT (Forced Nucleotide Alignment Tool), Framealign, Framesearch, DYNAMIC, FILTER, FSAP (Paquete de análisis de Secuencias de Fristensky), GAP (Programa de Alineación Global), GENAL, GIBBS, GenQuest, ISSC (Comparación de Secuencias Sensibles), LALIGN (Alineación de Secuencia Local), LCP (Programa de Contenido Local), MACAW (Construcción de Alineación Múltiple y Banco de Trabajo de Análisis), MAP (Programa de alineación Múltiple), MBLKP, MBLKN, PIMA (Alineación de Multi secuencias Inducida por Patrón), SAGA (Alineación de Secuencias por Algoritmo Genético) y WHAT-IF. Tales programas de alineación también se pueden usar para seleccionar bases de datos de genomas para identificar secuencias de polinucleótidos que tienen secuencias sustancialmente idénticas.
Una serie de bases de datos de genomas están disponibles para comparación, que incluye, por ejemplo, una parte sustancial del genoma humano está disponible como parte del Proyecto de Secuenciación del Genoma Humano (J. Roach, http://weberu.Washington.edu/~roach/human_genome_progress2.html). Además, al menos veintiún genomas se han secuenciado en su totalidad, incluyendo, por ejemplo, M. genitalium, M. jannaschii, H. influenzae,
E. coli, levadura (S. cerevisiae), y D. melonogaster. También se ha realizado un progreso significativo en la secuenciación de genomas de organismo modelo tales como ratón, C. elegans, y Arabadopsis sp. Varias bases de datos que contienen información genómica anotada con alguna información funcional se mantienen por diferentes organizaciones, y están accesibles por Internet, por ejemplo, http://wwwtigr.org/tdb; http://www.genetics.wisc.edu; http://genome-www.stanford.edu/~ball; http//hiv-web.lanl.gov; http://www.ncbi.nlm.nih.gov; http//www.ebi.ac.uk; http://Pasteur.fr/other/biology; y http://www.genome.wi.mit.edu.
Un ejemplo de un algoritmo útil es el algoritmo BLAST y BLAST 2.0, que se describen por Altschul et al. (Nucleic Acids Res. 25:3389-3402, 1977; J. Mol. Biol. 215: 403-410, 1990). Software para realizar análisis de BLAST está disponible públicamente mediante el Centro Nacional de Información de Biotecnología (http://www.ncbi.nlm.nih.gov). Este algoritmo implica una primera identificación de pares de secuencia de alta puntuación (HSP) mediante la identificación de palabras de corta longitud W en la secuencia de consulta, que o bien coincide o satisface alguna puntuación T umbral de valor positivo cuando se alinea con una palabra de la misma longitud en una secuencia de base de datos. T se refiere al umbral de la puntuación de la palabra vecina (Altschul et al., supra, 1977, 1990). Estos aciertos de la palabra vecina inicial actúan como semillas para iniciar investigaciones para encontrar HSP más largos que los contengan. Los aciertos de palabra se extienden en ambas direcciones a lo largo de cada secuencia para en la medida que sea posible se pueda incrementar. Las puntuaciones acumuladas se calculan usando, para secuencias de nucleótidos, los parámetros M (puntuación de recompensa para un par de restos coincidentes; siempre >0). Para las secuencias de aminoácidos, se usa una matriz de puntuación para calcular la puntuación acumulada. Extensión de los aciertos de palabra en cada dirección se detienen cuando: la puntuación de alineación acumulada disminuye en la cantidad X de su valor máximo logrado; la puntuación acumulada llega a cero o por debajo, debido a la acumulación de una o más alineaciones de restos de puntuación; o se alcanza el extremo de cualquier secuencia. Los parámetros W, T, y X de algoritmo BLAST determinan la sensibilidad y velocidad de alineación. El programa BLASTN (para secuencias de nucleótidos) usa como defectos una longitud de palabra (W) de 11, una expectativa (E) de 10, M = 5, N = 4 y una comparación de ambas hebras. Para las secuencias de aminoácidos, el programa BLASTP usa como defectos una longitud de palabra de 3, y expectativas (E) de 10, y la
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Procedimientos de uso de los datos de estructura cristalina para diseñar inhibidores o agentes de unión se conocen en la técnica. Por ejemplo, las coordenadas del receptor de GDF se pueden sobreponer sobre las otras coordenadas disponibles de receptores similares, incluyendo receptores que tienen un inhibidor de unión, para proporcionar una aproximación de la forma en la que el inhibidor interactúa con el receptor. Los sistemas de ordenador empleados en la práctica de diseño de fármaco racional también se pueden usar para identificar los compuestos que reproducen las características de interacciones similares a las encontradas, por ejemplo, entre una miostatina madura y un prodominio de miostatina cristalizado conjuntamente. El conocimiento detallado de la naturaleza de las interacciones específicas permite la modificación de los compuestos para alterar o modificar la solubilidad, farmacocinética, y similares, sin afectar a la actividad de unión.
Se conocen bien los programas de ordenador para llevar a cabo las actividades necesarias para diseñar agentes que usan información de estructura cristalina. Ejemplos de tales programas incluyen, Catalyst Databases™ -un programa de recuperación de información que accede a las bases de datos químicas tales como BioByte Master File, Derwent WDI y ACD; Catalyst/HYPO™ -genera modelos de compuestos y propone la hipótesis de explicar variaciones de actividad con la estructura de los candidatos de fármaco; Ludi™ -ajusta moléculas en el sitio activo de una proteína mediante identificación y emparejamiento de grupos polares e hidrófobos complementarios; y Leapfrog™ - “desarrolla” nuevos ligandos usando un algoritmo genético con parámetros bajo el control del usuario.
Se pueden usar diversas máquinas de propósito general con tales programas, o puede ser más conveniente construir aparatos más especializados para realizar las operaciones. En general, la realización se implementa en uno o más de los programas de ordenador que se ejecutan sobre sistemas programables comprendiendo cada uno al menos un procesador, al menos un sistema de almacenamiento de datos (incluyendo memoria volátil y no volátil y / o elementos de almacenamiento), al menos un dispositivo de entrada, y al menos un dispositivo de salida. El programa se ejecuta en el procesador para realizar las funciones descritas en el presente documento.
Cada tal programa se puede implementar en cualquier lenguaje de ordenador deseado, incluyendo, por ejemplo, máquina, ensamblaje, procedimiento de alto nivel, o lenguajes de programación orientados al objeto, para comunicarse con un sistema de ordenador. En cualquier caso, el lenguaje puede ser un lenguaje recopilado o interpretado. El programa de ordenador típicamente se almacenará en un medio o dispositivo de almacenamiento, por ejemplo, un ROM, CD-ROM, medio magnético u óptico, o similares, que se puede leer por un ordenador programable de propósito general o especial, para configurar y hacer funcionar un ordenador cuando el medio o dispositivo de almacenamiento se lee por el ordenador para realizar los procedimientos descritos en el presente documento. El sistema también se puede considerar para implementarse como un medio de almacenamiento que se puede leer por ordenador, configurado con un programa de ordenador, cuando el medio de almacenamiento así configurado provoca que un ordenador funcione de una manera específica y predeterminada para realizar las funciones descritas en el presente documento.
Sistemas, por ejemplo, sistemas basados en Internet, particularmente sistemas de ordenador pueden almacenar y manipular la información coordinada obtenida mediante análisis cristalográfico o de RMN, o información de la secuencia de aminoácidos o nucleótidos, como se describe en el presente documento. Como se usa en el presente documento, el término “sistema de ordenador” se refiere a los componentes de hardware, componentes de software, y componentes de almacenamiento de datos usados para analizar las coordenadas o secuencias como se expone en el presente documento. El sistema de ordenador típicamente incluye un procesador para procesamiento, acceso y manipulación de los datos de secuencia. El procesador puede ser cualquier tipo bien conocido de unidad de procesamiento central, por ejemplo, un procesador Pentium II o Pentium III de Intel Corporación, o un procesador similar de Sun, Motorola, Compaq, Advanced MicroDevices o International Business Machines.
Típicamente el sistema de ordenador es un sistema de propósito general que comprende el procesador y uno o más componentes de almacenamiento de datos internos para almacenar los datos, y uno o más dispositivos de recuperación de datos para recuperar el almacenamiento de datos en los componentes de almacenamiento de datos. Los expertos en la técnica pueden fácilmente apreciar que son adecuados cualquiera de los sistemas de ordenador disponibles actualmente.
El sistema de ordenador puede incluir un procesador conectado a un conductor eléctrico, que se conecta a una memoria principal, preferiblemente implementado como RAM, y uno o más dispositivos de almacenamientos de datos internos tales como un dispositivo de disco duro u otro medio que se pueda leer por ordenador que tiene los datos registrados en ellos. El sistema de ordenador puede además incluir uno o más dispositivos de recuperación de datos para leer los datos almacenados en los dispositivos de almacenamiento de datos internos.
El dispositivo de recuperación de datos puede representar, por ejemplo, un dispositivo de disquete, un dispositivo de disco compacto, un dispositivo de cinta magnética, o un modem capaz de conectar con un sistema de almacenamiento de datos remoto (por ejemplo, mediante Internet). El dispositivo de almacenamiento de datos internos puede ser un medio que se puede leer de ordenador separable tal como un disquete, un disco compacto, una cinta magnética, etc. que contiene registro de lógica de control y / o de datos en ellos. El sistema de ordenador puede incluir de manera ventajosa o ser programado por software apropiado para leer los datos de lógica de control
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ES10183121.2T 2000-07-27 2001-07-26 Receptores del factor de diferenciación de crecimiento y métodos de uso de los mismos Expired - Lifetime ES2532406T3 (es)

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US09/626,896 US6656475B1 (en) 1997-08-01 2000-07-27 Growth differentiation factor receptors, agonists and antagonists thereof, and methods of using same

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