ES2532655T3 - Derivados de triazolopiridinas - Google Patents

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ES2532655T3 ES10787724.3T ES10787724T ES2532655T3 ES 2532655 T3 ES2532655 T3 ES 2532655T3 ES 10787724 T ES10787724 T ES 10787724T ES 2532655 T3 ES2532655 T3 ES 2532655T3
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pyridin
alkyl
phenyl
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Marcus Koppitz
Volker Schulze
Dirk Kosemund
Hartmut Schirok
Benjamin Bader
Philipp Lienau
Tobias Marquardt
Christof Wegscheidt-Gerlach
Gerhard Siemeister
Stefan Prechtl
Antje Margret Wengner
Ulf Bömer
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Bayer Intellectual Property GmbH
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Abstract

Un compuesto de fórmula general (I):**Fórmula** en la que: R1 representa un grupo arilo o un grupo heteroarilo - el cual está opcionalmente sustituido, una o más veces, de manera idéntica o diferente, con un sustituyente seleccionado de: halo-, hidroxi-, ciano-, nitro-, alquilo de C1-C6-, halo-alquilo de C1-C6-, alcoxi de C1-C6-, halo-alcoxi de C1-C6-, hidroxi-alquilo de C1-C6, alcoxi de C1-C6-alquilo de C1-C6-, halo-alcoxi de C1-C6-alquilo de C1-C6-, -(CH2)q-N(H)C(>=O)R6, R6-(alquilo de C1-C6)-, R6-(CH2)n(CHOH)(CH2)m-, R6-(alcoxi de C1-C6)-, R6-(CH2)n(CHOH)(CH2)p-O-, R6-(alcoxi de C1-C6-alquilo de C1-C6)-, R6-(alcoxi de C1-C6-alquilo C1-C6)-O-,R6-O-, -C(>=O)R6, -C(>=O)O-R6, -OC(>=O)-R6, -N(H)C(>=O)R6, -N(H)C(>=O)OR6, -N(R7)C(>=O)R6, -N(H)C(>=O)NR6R7, -N(R7)C(>=O)NR6R7, -NR6R7, -C(>=O)N(H)R6, -C(>=O)NR6R7, R6-S-, R6-S(>=O)-, R6-S(>=O)2-, -N(H)S(>=O)R6, -N(R7)S(>=O)R6, -S(>=O)N(H)R6, -S(>=O)NR6R7, -N(H)S(>=O)2R6, -N(R7)S(>=O)2R6, -S(>=O)2N(H)R6, -S(>=O)2NR6R7, -S(>=O)(>=NR6)R7, -S(>=O)(>=NR7)R6, -N>=S(>=O)(R6)R7; R2 representa un grupo arilo o grupo heteroarilo el cual está opcionalmente sustituido, una o más veces, de manera idéntica o diferente, con un sustituyente seleccionado de: halo-, hidroxilo-, ciano-, nitro-, alquilo de C1-C6-, halo-alquilo de C1-C6-, alcoxi de C1-C6-, halo-alcoxi de C1- C6-, hidroxi-alquilo de C1-C6, alcoxi de C1-C6-alquilo de C1-C6-, halo-alcoxi de C1-C6-alquilo de C1-C6-, R8- (alquilo de C1-C6)-, R8-(CH2)n-, R8-, R8-(CH2)n(CHOH)(CH2)m-, R8-(alcoxi de C1-C6)-, R8- (CH2)n(CHOH)(CH2)p-O-, R8-(alcoxi de C1-C6-alquilo de C1-C6)-, R8-(alcoxi de C1-C6-alquilo de C1-C6)-O-, - 20 O-(CH2)n-C(>=O)NR8R7, R8-O-, -C(>=O)R8, -C(>=O)O-R8, -OC(>=O)-R8, -N(H)C(>=O)R8, -N(R7)C(>=O)R8, - N(H)C(>=O)NR8R7, -N(R7)C(>=O)NR8R7, -NR8R7, -C(>=O)N(H)R8, -C(>=O)NR8R7, R8-S-, R8-S(>=O)-, R8-S(>=O)2-, -N(H)S(>=O)R8, -N(R7)S(>=O)R8, -S(>=O)N(H)R8, -S(>=O)NR8R7, -N(H)S(>=O)2R8, -N(R7)S(>=O)2R8, - S(>=O)2N(H)R8, -S(>=O)2NR8R7, -S(>=O)(>=NR8)R7, -S(>=O)(>=NR7)R8, -N>=S(>=O)(R8)R7; R3 representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo hidroxi-, amino, ciano-, nitro-, alquilo de C1-C4-, halo-alquilo de C1-C4-, alcoxi de C1-C4-, halo-alcoxi de C1-C4-, hidroxi-alquilo de C1-C4, alcoxi de C1-C4-alquilo de C1-C4-, halo-alcoxi de C1-C4-alquilo de C1-C4-, alquenilo de C2-C6-, alquinilo de C2-C6-, halo-alquenilo de C2-C6-, halo-alquinilo de C2-C6-, cicloalquilo de C3-C6-, halo-cicloalquilo de C3-C6-; R4 representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo hidroxi-, amino, ciano-, nitro-, alquilo de C1-C4-, halo-alquilo de C1-C4-, alcoxi de C1-C4-, halo-alcoxi de C1-C4-, hidroxi-alquilo de C1-C4, alcoxi de C1-C4-alquilo de C1-C4-, halo-alcoxi de C1-C4-alquilo de C1-C4-, alquenilo de C2-C6-, alquinilo de C2-C6-, halo-alquenilo de C2-C6-, halo-alquinilo de C2-C6-, cicloalquilo de C3-C6-, halo-cicloalquilo de C3-C6-; R5 representa un átomo de hidrógeno; R6 representa un átomo de hidrógeno, o un grupo alquilo de C1-C6-, en el que alquilo de C1-C6- está opcionalmente sustituido, una o más veces, de manera idéntica o diferente, con un sustituyente seleccionado de: halo-, hidroxilo-, alquilo de C1-C3-, R7O- R7 representa un átomo de hidrógeno, o un grupo alquilo de C1-C6-, en el que alquilo de C1-C6- está opcionalmente sustituido con uno o más átomos de halógeno idénticos o diferentes; R8 representa un átomo de hidrógeno, o un grupo alquilo de C1-C6-, en el que alquilo de C1-C6- está opcionalmente sustituido, una o más veces, de manera idéntica o diferente, con un sustituyente seleccionado de: halo-, hidroxilo-, -NHR7, -N(alquilo C1-C3)-C(>=O)R7, -N(alquilo C1-C3)-C(>=O)OR7, alquilo de C1-C3-, R7- S(>=O)2-, alcoxi de C1-C3-, n, m, p representan, independientemente entre sí, un número entero de 0, 1, 2, 3, 4, o 5; q representa un número entero de 0, 1, 2 ó 3; o un estereoisómero, un tautómero, un N-óxido, un hidrato, un solvato, o un sal del mismo, o una mezcla de los mismos.

Description

Derivados de triazolopiridinas
La presente invención se refiere a compuestos de triazolopiridinas de fórmula general (I) como se describe y define aquí, a métodos para preparar dichos compuestos, a composiciones y combinaciones farmacéuticas que comprenden dichos compuestos, al uso de dichos compuestos para fabricar una composición farmacéutica para el tratamiento o profilaxis de una enfermedad, así como a compuestos intermedios útiles en la preparación de dichos compuestos.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN
La presente invención se refiere a compuestos químicos que inhiben Mps-1 (Huso Monopolar 1) cinasa (conocida también como tirosina treonina cinasa, TTK). La Mps-1 es una Ser/Thr cinasa de especificidad dual que desempeña un papel fundamental en la activación del punto de control mitótico (también conocido como punto de control del huso, punto de control del ensamblaje del huso) asegurando de esta manera una segregación apropiada de cromosomas durante la mitosis [Abrieu A et al., Cell, 2001, 106, 83-93]. Cada célula que se divide tiene que asegurar una separación igual de los cromosomas replicados en las dos células hijas. Tras entrar en mitosis, los cromosomas se fijan en sus cinetocoros a los microtúbulos del huso mitótico. El punto de control mitótico es un mecanismo de vigilancia que es activo siempre y cuando estén presentes cinetocoros no fijados, y evita que las células mitóticas entren en anafase y, de ese modo, completen la división celular con cromosomas no fijados [Suijkerbuijk SJ y Kops GJ, Biochemica et Biophysica Acta, 2008, 1786, 24-31; Musacchio A y Salmon ED, Nat Rev Mol Cell Biol., 2007, 8, 379-93]. Una vez que todos los cinetocoros se han fijado de una manera anfitélica correcta, es decir, bipolar, con el huso mitótico, el punto de control se satisface y la célula entra en anafase y continúa la mitosis. El punto de control mitótico consiste en una red compleja de un número de proteínas esenciales, incluyendo miembros de las familias MAD (deficientes en la detención mitótica, MAD 1-3) y Bub (gemación desinhibida por bencimidazol, Bub 1-3), la proteína motora CENP-E, Mps-1 cinasa así como otros componentes, muchos de los cuales están sobre-expresados en las células proliferantes (por ejemplo, células cancerosas) y tejidos [Yuan B et al., Clinical Cancer Research, 2006, 12, 405-10]. El papel fundamental de la actividad de la Mps-1 cinasa en la señalización del punto de control mitótico se ha mostrado mediante el silenciamiento por shRNA, genética química así como inhibidores químicos de Mps-1 cinasa [Jelluma N et al., PLos ONE, 2008, 3, e2415; Jones MH et al., Current Biology, 2005, 15, 160-65; Dorer RK et al., Current Biology, 2005, 15, 1070-76; Schmidt M et al., EMBO Reports, 2005, 6, 866-72].
Existe abundantes pruebas que relacionan una función reducida pero incompleta del punto de control mitótico con aneuploidía y tumorigénesis [Weaver BA y Cleveland DW, Cancer Research, 2007, 67, 10103-5; King RW, Biochimica et Biophysica Acta, 2008, 1786, 4-14]. En contraste, se ha reconocido que la inhibición completa del punto de control mitótico da como resultado una falta de segregación grave del cromosoma e inducción de la apoptosis en células tumorales [Kops GJ et al., Nature Reviews Cancer, 2005, 5, 773-85; Schmidt M y Medema RH, Cell Cicle, 2006, 5, 159-63; Schmidt M y Bastians H, Drug Resistance Updates, 2007, 10, 162-81]. Por lo tanto, la abolición del punto de control mitótico a través de la inhibición farmacológica de Mps-1 cinasa u otros componentes del punto de control mitótico representa un nuevo enfoque para el tratamiento de trastornos proliferativos, incluyendo tumores sólidos tales como carcinomas, sarcomas, leucemias y neoplasias linfoides u otros trastornos asociados con la proliferación celular descontrolada.
El documento WO 2009/024824 A1 describe 2-anilinopurin-8-onas como inhibidores de TTK/Mps-1 para el tratamiento de trastornos proliferativos. Sin embargo, los compuestos descritos en el documento WO 2009/024824 A1 difieren considerablemente de los compuestos de la presente invención.
El documento WO 2008/025821 A1 (Cellzome (UK) Ltd) se refiere a derivados de triazol como inhibidores de cinasa, especialmente inhibidores de ITK o PI3K, para el tratamiento o profilaxis de trastornos inmunológicos, inflamatorios o alérgicos. Dichos derivados de triazol se ejemplifican como poseedores de un sustituyente amida, urea o amina alifática en la posición 2.
El documento WO 2009/047514 A1 (Cancer Research Technology Limited) se refiere a compuestos de [1,2,4]triazolo-[1,5-a]-piridina y de [1,2,4]-triazolo-[1,5-c]-pirimidina que inhiben la función de la tirosina cinasa receptora AXL, y al tratamiento de enfermedades y afecciones que están mediadas por la tirosina cinasa receptora AXL, que son mejoradas por la inhibición de la función de la tirosina cinasa receptora AXL, etc., incluyendo afecciones proliferativas tales como cáncer, etc. Dichos compuestos se ejemplifican como poseedores de un sustituyente en la posición 5 de dichos compuestos y un sustituyente en la posición 2.
Sin embargo, el estado de la técnica descrito anteriormente no describe los compuestos de triazolopiridinas de fórmula general (I) de la presente invención, o un estereisómero, un tautómero, un N-óxido, un hidrato, un solvato, o una sal de los mismos, o una mezcla de los mismos, como se describe y define aquí, y que en lo sucesivo en el presente documento se denominan “compuestos de la presente invención”, o su actividad farmacológica. Se ha descubierto ahora, y esto constituye la base de la presente invención, que dichos compuestos de la presente invención tienen propiedades sorprendentes y ventajosas.
En particular, se ha descubierto sorprendentemente que dichos compuestos de la presente invención inhiben eficazmente Mps-1 cinasa y, por lo tanto, se pueden usar para el tratamiento o profilaxis de enfermedades de crecimiento, proliferación y/o supervivencia celulares descontrolados, respuestas inmunitarias celulares inapropiadas, o respuestas inflamatorias celulares inapropiadas, o enfermedades que van acompañadas de 5 crecimiento, proliferación y/o supervivencia celulares descontrolados, respuestas inmunitarias celulares inapropiadas, o respuestas inflamatorias celulares inapropiadas, particularmente en las que el crecimiento proliferación y/o supervivencia celulares descontrolados, las respuestas inmunitarias celulares inapropiadas, o las respuestas inflamatorias celulares inapropiadas están mediadas por Mps-1 cinasa, tal como, por ejemplo, tumores hematológicos, tumores sólidos, y/o metástasis de los mismos, por ejemplo leucemias y síndrome mielidisplásico,
10 linfomas malignos, tumores de cabeza y cuello, incluyendo tumores del cerebro y metástasis del cerebro, tumores del tórax, incluyendo tumores de pulmón macrocíticos y microcíticos, tumores gastrointestinales, tumores endocrinos, tumores de mama y otros tumores ginecológicos, tumores urológicos, incluyendo tumores renales, de vejiga y de próstata, tumores de la piel y sarcomas, y/o metástasis de los mismos.
DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN
15 Según un primer aspecto, la presente invención cubre compuestos de fórmula general (I):
en la que:
R1 representa un grupo arilo o un grupo heteroarilo
el cual está opcionalmente sustituido, una o más veces, de manera idéntica o diferente, con un sustituyente
20 seleccionado de: halo-, hidroxi-, ciano-, nitro-, alquilo de C1-C6-, halo-alquilo de C1-C6-, alcoxi de C1-C6-, halo-alcoxi de C1-C6-, hidroxi-alquilo de C1-C6, alcoxi de C1-C6-alquilo de C1-C6-, halo-alcoxi de C1-C6-alquilo de C1-C6-, -(CH2)q-N(H)C(=O)R6, R6-(alquilo de C1-C6)-, R6-(CH2)n(CHOH)(CH2)m-, R6-(alcoxi de C1-C6)-, R6-(CH2)n(CHOH)(CH2)p-O-, R6-(alcoxi de C1-C6-alquilo de C1-C6)-, R6-(alcoxi de C1-C6-alquilo de C1-C6)-O,R6-O-, -C(=O)R6, -C(=O)O-R6, -OC(=O)-R6, -N(H)C(=O)R6, -N(H)C(=O)OR6, -N(R7)C(=O)R6,
25 N(H)C(=O)NR6R7, -N(R7)C(=O)NR6R7, -NR6R7, -C(=O)N(H)R6, -C(=O)NR6R7, R6-S-, R6-S(=O)-, R6-S(=O)2-, -N(H)S(=O)R6, -N(R7)S(=O)R6, -S(=O)N(H)R6, -S(=O)NR6R7, -N(H)S(=O)2R6, -N(R7)S(=O)2R6, S(=O)2N(H)R6, -S(=O)2NR6R7, -S(=O)(=NR6)R7, -S(=O)(=NR7)R6, -N=S(=O)(R6)R7;
R2 representa un grupo arilo o un grupo heteroarilo, el cual está opcionalmente sustituido, una o más veces, de manera idéntica o diferente, con un sustituyente seleccionado de:
30 halo-, hidroxilo-, ciano-, nitro-, alquilo de C1-C6-, halo-alquilo de C1-C6-, alcoxi de C1-C6-, halo-alcoxi de C1-C6-, hidroxi-alquilo de C1-C6, alcoxi de C1-C6-alquilo de C1-C6-, halo-alcoxi de C1-C6-alquilo de C1-C6-, R8(alquilo de C1-C6)-, R8-(CH2)n-, R8-, R8-(CH2)n(CHOH)(CH2)m-, R8-(alcoxi de C1-C6)-, R8(CH2)n(CHOH)(CH2)p-O-, R8-(alcoxi de C1-C6-alquilo de C1-C6)-, R8-(alcoxi de C1-C6-alquilo C1-C6)-O-, -O(CH2)n-C(=O)NR8R7, R8-O-, -C(=O)R8, -C(=O)O-R8, -OC(=O)-R8, -N(H)C(=O)R8, -N(R7)C(=O)R8,
35 N(H)C(=O)NR8R7, -N(R7)C(=O)NR8R7, -NR8R7, -C(=O)N(H)R8, -C(=O)NR8R7, R8-S-, R8-S(=O)-, R8-S(=O)2-, -N(H)S(=O)R8, -N(R7)S(=O)R8, -S(=O)N(H)R8, -S(=O)NR8R7, -N(H)S(=O)2R8, -N(R7)S(=O)2R8, S(=O)2N(H)R8, -S(=O)2NR8R7, -S(=O)(=NR8)R7, -S(=O)(=NR7)R8, -N=S(=O)(R8)R7;
R3 representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo hidroxi-, amino, ciano-, nitro-, alquilo de C1-C4-, halo-alquilo de C1-C4-, alcoxi de C1-C4-, halo-alcoxi de C1-C4-, hidroxi-alquilo de C1-C4, alcoxi de 40 C1-C4-alquilo de C1-C4-, halo-alcoxi de C1-C4-alquilo de C1-C4-, alquenilo de C2-C6-, alquinilo de C2-C6-,
halo-alquenilo de C2-C6-, halo-alquinilo de C2-C6-, cicloalquilo de C3-C6-, halo-cicloalquilo de C3-C6-;
R4 representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo hidroxi-, amino, ciano-, nitro-, alquilo de C1-C4-, halo-alquilo de C1-C4-, alcoxi de C1-C4-, halo-alcoxi de C1-C4-, hidroxi-alquilo de C1-C4, alcoxi de C1-C4-alquilo de C1-C4-, halo-alcoxi de C1-C4-alquilo de C1-C4-, alquenilo de C2-C6-, alquinilo de C2-C6-,
45 halo-alquenilo de C2-C6-, halo-alquinilo de C2-C6-, cicloalquilo de C3-C6-, halo-cicloalquilo de C3-C6-;
R5 representa un átomo de hidrógeno;
R6 representa un átomo de hidrógeno, o un grupo alquilo de C1-C6-, en el que alquilo de C1-C6-está
opcionalmente sustituido, una o más veces, de manera idéntica o diferente, con un sustituyente
seleccionado de: halo-, hidroxilo-, alquilo de C1-C3-, R7O-
R7 representa un átomo de hidrógeno, o un grupo alquilo de C1-C6-, en el que alquilo de C1-C6-está opcionalmente sustituido con uno o más átomos de halógeno idénticos o diferentes;
R8 representa un átomo de hidrógeno, o un grupo alquilo de C1-C6-, en el que alquilo de C1-C6-está opcionalmente sustituido, una o más veces, de manera idéntica o diferente, con un sustituyente seleccionado de: halo-, hidroxilo-, -NHR7, -N(alquilo C1-C3)-C(=O)R7, -N(alquilo C1-C3)-C(=O)OR7, alquilo de C1-C3-, R7-S(=O)2-, alcoxi de C1-C3-,
n, m, p representan, independientemente entre sí, un número entero de 0, 1, 2, 3, 4, o 5;
q representa un número entero de 0, 1, 2 ó 3;
o un estereoisómero, un tautómero, un N-óxido, un hidrato, un solvato, o un sal de los mismos, o una mezcla de los mismos.
Los términos como se mencionan en el presente texto tienen preferiblemente los siguientes significados:
El término “átomo de halógeno” o “halo-” debe entenderse que significa un átomo de flúor, cloro, bromo o yodo.
El término “alquilo de C1-C6” debe entenderse que significa preferiblemente un grupo hidrocarbonado monovalente, saturado, lineal o ramificado, que tiene 1, 2, 3, 4, 5, o 6 átomos de carbono, por ejemplo un grupo metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo, hexilo, iso-propilo, iso-butilo, sec-butilo, terc-butilo, iso-pentilo, 2-metilbutilo, 1-metilbutilo, 1etilpropilo, 1,2-dimetilpropilo, neo-pentilo, 1,1-dimetilpropilo, 4-metilpentilo, 3-metilpentilo, 2-metilpentilo, 1metilpentilo, 2-etilbutilo, 1-etilbutilo, 3,3-dimetilbutilo, 2,2-dimetilbutilo, 1,1-dimetilbutilo, 2,3-dimetilbutilo, 1,3dimetilbutilo, o 1,2-dimetilbutilo, o un isómero de los mismos. Particularmente, dicho grupo tiene 1, 2, 3 ó 4 átomos de carbono (“alquilo de C1-C4”), por ejemplo un grupo metilo, etilo, propilo, butilo, iso-propilo, iso-butilo, sec-butilo, terc-butilo, más particularmente 1, 2 ó 3 átomos de carbono (“alquilo de C1-C3”), por ejemplo un grupo metilo, etilo, npropilo-o iso-propilo.
El término “halo-alquilo de C1-C6” debe entenderse que significa preferiblemente un grupo hidrocarbonado monovalente, saturado, lineal o ramificado, en el que el término “alquilo de C1-C6” está definido más arriba, y en el que uno o más átomos de hidrógeno están sustituidos por un átomo de halógeno, de manera idéntica o diferente, es decir, siendo un átomo de halógeno independiente del otro. Particularmente, dicho átomo de halógeno es F. Dicho grupo halo-alquilo de C1-C6 es, por ejemplo, -CF3, -CHF2, -CH2F, -CF2CF3, o -CH2CF3.
El término “alcoxi de C1-C6” debe entenderse que significa preferiblemente un grupo hidrocarbonado monovalente, saturado, lineal o ramificado, de fórmula -O-alquilo, en el que el término “alquilo” se define más arriba, por ejemplo un grupo metoxi, etoxi, n-propoxi, iso-propoxi, n-butoxi, iso-butoxi, terc-butoxi, sec-butoxi, pentoxi, iso-pentoxi, o nhexoxi, o un isómero de los mismos.
El término “halo-alcoxi de C1-C6” debe entenderse que significa preferiblemente un grupo alcoxi de C1-C6 monovalente, saturado, lineal o ramificado, como se define más arriba, en el que uno o más de los átomos de hidrógeno están sustituidos, de manera idéntica o diferente, por un átomo de halógeno. Particularmente, dicho átomo de halógeno es F. Dicho grupo halo-alcoxi de C1-C6 es, por ejemplo, -OCF3, -OCHF2, -OCH2F, -OCF2CF3, o -OCH2CF3.
El término “alcoxi de C1-C6-alquilo de C1-C6” debe entenderse que significa preferiblemente un grupo alquilo monovalente, saturado, lineal o ramificado, como se define más arriba, en el que uno o más de los átomos de hidrógeno están sustituidos, de manera idéntica o diferente, por un grupo alcoxi de C1-C6, como se define más arriba, por ejemplo un grupo metoxialquilo, etoxialquilo, propiloxialquilo, iso-propoxialquilo, butoxialquilo, isobutoxialquilo, terc-butoxialquilo, sec-butoxialquilo, pentiloxialquilo, iso-pentiloxialquilo, hexiloxialquilo, en el que el término “alquilo de C1-C6” se define más arriba, o un isómero de los mismos.
El término “halo-alcoxi de C1-C6-alquilo de C1-C6” debe entenderse que significa preferiblemente un grupo alcoxi de C1-C6-alquilo de C1-C6 monovalente, saturado, lineal o ramificado, como se define más arriba, en el que uno o más de los átomos de hidrógeno están sustituidos, de manera idéntica o diferente, por un átomo de halógeno. Particularmente, dicho átomo de halógeno es F. Dicho grupo halo-alcoxi de C1-C6-alquilo de C1-C6 es, por ejemplo, -CH2CH2OCF3, -CH2CH2OCHF2, -CH2CH2OCH2F, -CH2CH2OCF2CF3, o -CH2CH2OCH2CF3.
El término “alquenilo de C2-C6” debe entenderse que significa preferiblemente un grupo hidrocarbonado monovalente, lineal o ramificado, que contiene uno o más doble enlaces, y que tiene 2, 3, 4, 5 ó 6 átomos de carbono, particularmente 2 ó 3 átomos de carbono (“alquenilo de C2-C3”), entendiéndose que en el caso en el que dicho grupo alquenilo contenga más de un doble enlace, entonces dichos dobles enlaces pueden estar aislados, o conjugado, entre sí. Dicho grupo alquenilo es, por ejemplo, un grupo vinilo, alilo, (E)-2-metilvinilo, (Z)-2-metilvinilo,
homoalilo, (E)-but-2-enilo, (Z)-but-2-enilo, (E)-but-1-enilo, (Z)-but-1-enilo, pent-4-enilo, (E)-pent-3-enilo, (Z)-pent-3enilo, (E)-pent-2-enilo, (Z)-pent-2-enilo, (E)-pent-1-enilo, (Z)-pent-1-enilo, hex-5-enilo, (E)-hex-4-enilo, (Z)-hex-4enilo, (E)-hex-3-enilo, (Z)-hex-3-enilo, (E)-hex-2-enilo, (Z)-hex-2-enilo, (E)-hex-1-enilo, (Z)-hex-1-enilo, isopropenilo, 2-metilprop-2-enilo, 1-metilprop-2-enilo, 2-metilprop-1-enilo, (E)-1-metilprop-1-enilo, (Z)-1-metilprop-1-enilo, 3metilbut-3-enilo, 2-metilbut-3-enilo, 1-metilbut-3-enilo, 3-metilbut-2-enilo, (E)-2-metilbut-2-enilo, (Z)-2-metilbut-2-enilo, (E)-1-metilbut-2-enilo, (Z)-1-metilbut-2-enilo, (E)-3-metilbut-1-enilo, (Z)-3-metilbut-1-enilo, (E)-2-metilbut-1-enilo, (Z)2-metilbut-1-enilo, (E)-1-metilbut-1-enilo, (Z)-1-metilbut-1-enilo, 1,1-dimetilprop-2-enilo, 1-etilprop-1-enilo, 1propilvinilo, 1-isopropilvinilo, 4-metilpent-4-enilo, 3-metilpent-4-enilo, 2-metilpent-4-enilo, 1-metilpent-4-enilo, 4metilpent-3-enilo, (E)-3-metilpent-3-enilo, (Z)-3-metilpent-3-enilo, (E)-2-metilpent-3-enilo, (Z)-2-metilpent-3-enilo, (E)1-metilpent-3-enilo, (Z)-1-metilpent-3-enilo, (E)-4-metilpent-2-enilo, (Z)-4-metilpent-2-enilo, (E)-3-metilpent-2-enilo, (Z)-3-metilpent-2-enilo, (E)-2-metilpent-2-enilo, (Z)-2-metilpent-2-enilo, (E)-1-metilpent-2-enilo, (Z)-1-metilpent-2enilo, (E)-4-metilpent-1-enilo, (Z)-4-metilpent-1-enilo, (E)-3-metilpent-1-enilo, (Z)-3-metilpent-1-enilo, (E)-2-metilpent1-enilo, (Z)-2-metilpent-1-enilo, (E)-1-metilpent-1-enilo, (Z)-1-metilpent-1-enilo, 3-etilbut-3-enilo, 2-etilbut-3-enilo, 1etilbut-3-enilo, (E)-3-etilbut-2-enilo, (Z)-3-etilbut-2-enilo, (E)-2-etilbut-2-enilo, (Z)-2-etilbut-2-enilo, (E)-1-etilbut-2-enilo, (Z)-1-etilbut-2-enilo, (E)-3-etilbut-1-enilo, (Z)-3-etilbut-1-enilo, 2-etilbut-1-enilo, (E)-1-etilbut-1-enilo, (Z)-1-etilbut-1enilo, 2-propilprop-2-enilo, 1-propilprop-2-enilo, 2-isopropilprop-2-enilo, 1-isopropilprop-2-enilo, (E)-2-propilprop-1enilo, (Z)-2-propilprop-1-enilo, (E)-1-propilprop-1-enilo, (Z)-1-propilprop-1-enilo, (E)-2-isopropilprop-1-enilo, (Z)-2isopropilprop-1-enilo, (E)-1-isopropilprop-1-enilo, (Z)-1-isopropilprop-1-enilo, (E)-3, 3-dimetilprop-1-enilo, (Z)-3,3dimetilprop-1-enilo, 1-(1,1-dimetiletil)etenilo, buta-1,3-dienilo, penta-1,4-dienilo, hexa-1,5-dienilo, o metilhexadienilo. Particularmente, dicho grupo es vinilo o alilo.
El término “alquinilo de C2-C6” debe entenderse que significa preferiblemente un grupo hidrocarbonado monovalente, lineal o ramificado, que contiene uno o más triples enlaces, y que contiene 2, 3, 4, 5 ó 6 átomos de carbono, particularmente 2 ó 3 átomos de carbono (“alquinilo de C2-C3”). Dicho grupo alquinilo de C2-C6 es, por ejemplo, un grupo etinilo, prop-1-inilo, prop-2-inilo, but-1-inilo, but-2-inilo, but-3-inilo, pent-1-inilo, pent-2-inilo, pent-3-inilo, pent-4inilo, hex-1-inilo, hex-2-inilo, hex-3-inilo, hex-4-inilo, hex-5-inilo, 1-metilprop-2-inilo, 2-metilbut-3-inilo, 1-metilbut-3inilo, 1-metilbut-2-inilo, 3-metilbut-1-inilo, 1-etilprop-2-inilo, 3-metilpent-4-inilo, 2-metilpent-4-inilo, 1-metilpent-4-inilo, 2-metilpent-3-inilo, 1-metilpent-3-inilo, 4-metilpent-2-inilo, 1-metilpent-2-inilo, 4-metilpent-1-inilo, 3-metilpent-1-inilo, 2etilbut-3-inilo, 1-etilbut-3-inilo, 1-etilbut-2-inilo, 1-propilprop-2-inilo, 1-isopropilprop-2-inilo, 2,2-dimetil-but-3-inilo, 1,1dimetilbut-3-inilo, 1,1-dimetilbut-2-inilo, o 3,3-dimetil-but-1-inilo. Particularmente, dicho grupo alquinilo es etinilo, prop-1-inilo, o prop-2-inilo.
El término “cicloalquilo de C3-C6” debe entenderse que significa preferiblemente un anillo hidrocarbonado mono-o bicíclico, monovalente, saturado, que contiene 3, 4, 5 ó 6 átomos de carbono (“cicloalquilo de C3-C6”). Dicho grupo cicloalquilo de C3-C6 es, por ejemplo, un anillo hidrocarbonado monocíclico, por ejemplo un grupo ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, o ciclohexilo, o un anillo hidrocarbonado bicíclico, por ejemplo un anillo de perhidropentalenileno o decalina. Dicho anillo de cicloalquilo puede contener opcionalmente uno o más dobles enlaces, por ejemplo cicloalquenilo, tal como un grupo ciclopropenilo, ciclobutenilo, ciclopentenilo o ciclohexenilo, en el que el enlace entre dicho anillo con el resto de la molécula puede ser cualquier átomo de carbono de dicho anillo, sea saturado o insaturado.
El término “anillo heterocíclico”, como se usa en el término “anillo heterocíclico de 4, 5, 6, 7, 8, 9 ó 10 miembros” o “anillo heterocíclico de 4 a 6 miembros” o “anillo heterocíclico de 5 a 6 miembros”, por ejemplo, como se usa en la definición de compuestos de fórmula general (I) como se definen aquí, debe entenderse que significa un anillo que contiene un átomo de nitrógeno, saturado o parcialmente insaturado, mono-, bi-o poli-cíclico, siendo dicho átomo de nitrógeno el punto de fijación de dicho anillo heterocíclico con el resto de la molécula. Dicho anillo que contiene un átomo de nitrógeno contiene opcionalmente también 1 ó 2 grupos que contienen heteroátomo seleccionados de O, C(=O), S, S(=O), S(=O)2, NR1, en el que R1 es como se define más arriba. Particularmente, sin estar limitados a ello, dicho anillo que contiene un átomo de nitrógeno puede ser un anillo de 4 miembros, tal como un anillo de azetidinilo, por ejemplo, o un anillo de 5 miembros, tal como un anillo de pirrolidinilo, por ejemplo, o un anillo de 6 miembros, tal como un anillo de piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, o tiomorfolinilo, por ejemplo, o un anillo de 7 miembros, tal como un anillo de diazepanilo, por ejemplo, o un anillo de 8, 9 ó 10 miembros, tal como un anillo de cicloheptilaminilo, ciclooctilaminilo, o ciclononilaminilo, respectivamente, por ejemplo; reiterándose que cualquiera de los anillos mencionados anteriormente que contienen un átomo de nitrógeno pueden contener adicionalmente 1 ó 2 grupos que contienen heteroátomo seleccionados de O, C(=O), S, S(=O), S(=O)2, NR1, en el que R1 es como se define más arriba. Como se menciona más arriba, dicho anillo que contiene un átomo de nitrógeno puede ser bicíclico, tal como, sin estar limitado a ello, un anillo de 5,5 miembros, por ejemplo un anillo de hexahidrociclopenta[c]pirrol-2(1H)-ilo), o un anillo bicíclico de 5,6 miembros, por ejemplo un anillo de hexahidropirrolo[1,2-a]pirazin-2(1H)-ilo, o por ejemplo. Como se menciona más arriba, dicho anillo que contiene un átomo de nitrógeno puede estar parcialmente insaturado, es decir, puede contener uno o más dobles enlaces, tales como, sin estar limitado a ello, un anillo de 2,5-dihidro-1 H-pirrolilo, 4H-[1,3,4]tiadiazinilo, 4,5-dihidrooxazolilo, o 4H[1,4]tiazinilo, por ejemplo, o puede estar benzo-condensado, tal como, sin estar limitado a ello, un anillo de dihidroisoquinolinilo, por ejemplo.
El término “heterocicloalquilo de 3 a 10 miembros” debe entenderse que significa preferiblemente un anillo hidrocarbonado saturado o parcialmente insaturado, monovalente, mono-o bicíclico, que contiene 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8,
o 9 átomos de carbono, y uno o más grupos que contienen heteroátomo seleccionados de C(=O), O, S, S(=O),
S(=O)2, NH, NR’, en el que R’ representa un grupo alquilo de C1-C6, cicloalquilo de C3-C6, heterocicloalquilo de C3-C6, C(=O)R7, C(=O)NR7R8, -S(=O)2R7, -S(=O)2NR7R8 como se definen más arriba, entendiéndose que cuando dicho R’ representa un grupo heterocicloalquilo de C3-C6, entonces dicho grupo heterocicloalquilo de C3-C6 está presente una sola vez. Particularmente, dicho anillo puede contener 2, 3, 4 ó 5 átomos de carbono, y uno o más de los grupos mencionados anteriormente que contienen heteroátomo (un “heterocicloalquilo de 3 a 6 miembros”), más particularmente dicho anillo puede contener 4 ó 5 átomos de carbono, y uno o más de los grupos mencionados anteriormente que contienen heteroátomo (un “heterocicloalquilo de 5 a 6 miembros”). Dicho anillo heterocicloalquilo es, por ejemplo, un anillo heterocicloalquilo monocíclico tal como un grupo oxiranilo, oxetanilo, aziridinilo, azetidinilo, tetrahidrofuranilo, pirrolidinilo, imidazolidinilo, pirazolidinilo, pirrolinilo, tetrahidropiranilo, piperidinilo, morfolinilo, ditianilo, tiomorfolinilo, piperazinilo, tritianilo, o quinuclidinilo. Opcionalmente, dicho anillo heterocicloalquilo puede contener uno o más doble enlaces, por ejemplo un grupo 4H-piranilo, 2H-piranilo, 3H-diazirinilo, 2,5-dihidro-1Hpirrolilo, [1,3]dioxolilo, 4H-[1,3,4]tiadiazinilo, 2,5-dihidrofuranilo, 2,3-dihidrofuranilo, 2,5-dihidrotiofenilo, 2,3dihidrotiofenilo, 4,5-dihidrooxazolilo, o 4H-[1,4]tiazinilo, o puede estar benzocondensado.
El término “arilo” debe entenderse que significa preferiblemente un anillo hidrocarbonado monovalente, aromático o parcialmente aromático, mono-, o bi-o tricíclico que tiene 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13 ó 14 átomos de carbono (un grupo “arilo de C6-C14”), particularmente un anillo que tiene 6 átomos de carbono (un grupo “arilo de C6”), por ejemplo un grupo fenilo, o un grupo bifenilo, o un anillo que tiene 9 átomos de carbono (un grupo “arilo de C9”), por ejemplo un grupo indanilo o indenilo, o un anillo que tiene 10 átomos de carbono (un grupo “arilo de C10”), por ejemplo un grupo tetralinilo, dihidronaftilo, o naftilo, o un anillo que tiene 13 átomos de carbono, (un grupo “arilo de C13”), por ejemplo un grupo fluorenilo, o un anillo que tiene 14 átomos de carbono, (un grupo “arilo de C14”), por ejemplo un grupo antranilo.
El término “heteroarilo” se entiende que significa preferiblemente un sistema anular aromático monovalente, aromático, mono-o bicíclico que tiene 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13 ó 14 átomos anulares (un grupo “heteroarilo de 5 a 14 miembros”), particularmente 5 ó 6 ó 9 ó 10 átomos, y que contiene al menos un heteroátomo, que pueden ser iguales o diferentes, siendo dicho heteroátomo tal como oxígeno, nitrógeno o azufre, y puede ser monocíclico, bicíclico, o tricíclico, y además en cada caso puede estar benzocondensado. Particularmente, heteroarilo se selecciona de tienilo, furanilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, pirazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, oxadiazolilo, triazolilo, tiadiazolilo, tia-4H-pirazolilo, etc., y benzo derivados de los mismos, tales como, por ejemplo, benzofuranilo, benzotienilo, benzoxazolilo, bencisoxazolilo, bencimidazolilo, benzotriazolilo, indazolilo, indolilo, isoindolilo, etc.; o piridilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, triazinilo, etc., y benzo derivados de los mismos, tales como, por ejemplo, quinolinilo, quinazolinilo, isoquinolinilo, etc.; o azocinilo, indolizinilo, purinilo, etc., y benzo derivados de los mismos; o cinolinilo, ftalazinilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, naftpiridinilo, pteridinilo, carbazolilo, acridinilo, fenazinilo, fenotiazinilo, fenoxazinilo, xantenilo, o oxepinilo, etc. Más particularmente, heteroarilo se selecciona de piridilo, benzofuranilo, bencisoxazolilo, indazolilo, quinazolinilo, tienilo, quinolinilo, benzotienilo, pirazolilo, o furanilo.
El término “alquileno” se entiende que significa preferiblemente una cadena hidrocarbonada opcionalmente sustituido (o “agrupación”) que tiene 1, 2, 3, 4, 5 ó 6 átomos de carbono, es decir, un grupo -CH2-opcionalmente sustituido (“metileno” o “agrupación de un solo miembro” o, por ejemplo -C(Me)2-), -CH2-CH2-(“etileno”, “dimetileno”,
o “agrupación de dos miembros”), -CH2-CH2-CH2-(“propileno”, “trimetileno”, o “agrupación de tres miembros”), -CH2CH2-CH2-CH2-(“butileno”, “tetrametileno”, o “agrupación de cuatro miembros”), -CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-(“pentileno”, “pentametileno” o “agrupación de cinco miembros”), o -CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-(“hexileno”, “hexametileno”, o “agrupación de seis miembros”). Particularmente, dicha agrupación de alquileno tiene 1, 2, 3, 4 ó 5 átomos de carbono, más particularmente 1 ó 2 átomos de carbono.
El término “C1-C6”, como se usa a lo largo de este texto, por ejemplo en el contexto de la definición de “alquilo de C1-C6”, “haloalquilo de C1-C6”, “alcoxi de C1-C6”, o “haloalcoxi de C1-C6 “ debe entenderse que significa un grupo alquilo que tiene un número finito de átomos de carbono de 1 a 6, es decir, 1, 2, 3, 4, 5, o 6 átomos de carbono. Se entiende además que dicho término “C1-C6” se debe de interpretar como cualquier sub-intervalo comprendido en el mismo, por ejemplo C1-C6, C2-C5, C3-C4, C1-C2, C1-C3, C1-C4, C1-C5, C1-C6; particularmente C1-C2, C1-C3, C1-C4, C1-C5, C1-C6; más particularmente C1-C4; en el caso de “haloalquilo de C1-C6” o “haloalcoxi de C1-C6”, aún más particularmente C1-C2.
De manera similar, como se usa aquí, el término “C2-C6”, como se usa a lo largo de este texto, por ejemplo en el contexto de las definiciones de “alquenilo de C2-C6” y “alquinilo de C2-C6”, debe entenderse que significa un grupo alquenilo o un grupo alquinilo que tiene un número finito de átomos de carbono de 2 a 6, es decir 2, 3, 4, 5, o 6 átomos de carbono. Se entiende además que dicho término “C2-C6” se debe de interpretar como cualquier subintervalo comprendido en el mismo, por ejemplo C2-C6, C3-C5, C3-C4, C2-C3, C2-C4, C2-C5; particularmente C2-C3.
Además, como se usa aquí, el término “C3-C6”, como se usa a lo largo de este texto, por ejemplo en el contexto de la definición de “cicloalquilo de C3-C6”, debe entenderse que significa un grupo cicloalquilo que tiene un número finito de átomos de carbono de 3 a 6, es decir, 3, 4, 5 ó 6 átomos de carbono. Debe entenderse adicionalmente que dicho término “C3-C6” debe interpretarse como cualquier sub-intervalo comprendido en el mismo, por ejemplo C3-C6, C4-C5, C3-C5, C3-C4, C4-C6, C5-C6; particularmente C3-C6.
Como se usa aquí, la expresión “una o más veces”, por ejemplo en la definición de los sustituyentes de los compuestos de las fórmulas generales de la presente invención, se entiende que significa “una, dos, tres, cuatro o cinco veces, particularmente una, dos, tres o cuatro veces, más particularmente una, dos o tres veces, incluso más particularmente una o dos veces”.
Cuando se usa aquí la forma plural de la palabra compuestos, sales, polimorfos, hidratos, solvatos y similares, se considera que esto significa también un solo compuesto, sal, polimorfo, isómero, hidrato, solvato o similar.
Los compuestos de esta invención pueden contener uno o más centros asimétricos, dependiendo de la localización y naturaleza de los diversos sustituyentes deseados. Los átomos de carbono asimétricos pueden estar presentes en la configuración (R) o (S), dando como resultado mezclas racémicas en el caso de un solo centro asimétrico, y mezclas diastereoméricas en el caso de múltiples centros asimétricos. En ciertos casos, la asimetría puede estar presente también debido a rotación restringida alrededor de un enlace dado, por ejemplo el enlace central que une dos anillos aromáticos sustituidos de los compuestos especificados.
Los sustituyentes en un anillo también pueden estar presentes en cualquiera de las formas cis o trans. Se pretende que todas estas configuraciones (incluyendo enantiómeros y diastereómeros) estén incluidas dentro del alcance de la presente invención.
Los compuestos preferidos son aquellos que producen la actividad biológica más deseable. Los isómeros y estereoisómeros separados, puros o parcialmente purificados, o mezclas diastereoméricas o racémicas de los compuestos de esta invención también se incluyen dentro del alcance de la presente invención. La purificación y la separación de tales materiales pueden realizarse mediante técnicas convencionales conocidas en la técnica.
Los isómeros ópticos se pueden obtener por resolución de las mezclas racémicas de acuerdo con procedimientos convencionales, por ejemplo mediante la formación de sales diastereoisoméricas usando un ácido o base ópticamente activo o la formación de diastereómeros covalentes. Los ejemplos de ácidos apropiados son ácido tartárico, diacetiltartárico, ditoluoiltartárico y canfosulfónico. Las mezclas de diaestereoisómeros se pueden separar en sus diastereómeros individuales en base a sus diferencias físicas y/o químicas por métodos conocidos en la técnica, por ejemplo mediante cromatografía o cristalización fraccionada. Las bases o ácidos ópticamente activos se liberan después de las sales diastereoméricas separadas. Un procedimiento diferente para la separación de isómeros ópticos implica el uso de cromatografía quiral (por ejemplo, columnas de HPLC quiral), con o sin derivatización convencional, elegida de forma óptima para maximizar la separación de los enantiómeros. Las columnas de HPLC quiral adecuadas son fabricadas por Diacel, por ejemplo Chiracel OD y Chiracel OJ, entre muchos otros, todas seleccionables de forma rutinaria. Las separaciones enzimáticas, con o sin derivatización, también son útiles. Los compuestos ópticamente activos de esta invención se pueden obtener igualmente mediante síntesis quirales utilizando materiales de partida ópticamente activos.
Para limitar diferentes tipos de isómeros entre sí, se hace referencia a la Sección E de las Normas de la IUPAC (Pure Appl Chem 45, 11-30, 1976).
La presente invención incluye todos los posibles estereoisómeros de los compuestos de la presente invención como estereoisómeros individuales, o como cualquier mezcla de dichos estereoisómeros, en cualquier relación. El aislamiento de un solo estereisómero, por ejemplo un solo enantiómero o un solo diastereómero, de un compuesto de la presente invención se puede conseguir por cualquier método adecuado del estado de la técnica, tal como cromatografía, especialmente cromatografía quiral, por ejemplo.
Además, los compuestos de la presente invención pueden existir como tautómeros. Por ejemplo, cualquier compuesto de la presente invención que contiene un resto pirazólico como grupo heteroarilo puede existir, por ejemplo, como un tautómero 1H, o un tautómero 2H, o incluso una mezcla en cualquier cantidad de los dos tautómeros, o un resto triazólico puede existir, por ejemplo, como un tautómero 1H, un tautómero 2H, o un tautómero 4H, o incluso una mezcla en cualquier cantidad de dichos tautómeros 1H, 2H y 4H, a saber:
La presente invención incluye todos los posibles tautómeros de los compuestos de la presente invención como tautómeros individuales, o como cualquier mezcla de dichos tautómeros, en cualquier relación.
Además, los compuestos de la presente invención pueden existir como N-óxidos, que se definen por que al menos un nitrógeno de los compuestos de la presente invención está oxidado. La presente invención incluye todos los posibles N-óxidos.
La presente invención también se refiere a formas útiles de los compuestos como se describen aquí, tales como metabolitos, hidratos, solvatos, profármacos, sales, en particular sales farmacéuticamente aceptables, y coprecipitados.
Los compuestos de la presente invención pueden existir como un hidrato, o como un solvato, en el que los compuestos de la presente invención contienen disolventes polares, en particular agua, metanol o etanol por ejemplo como elemento estructural de la red cristalina de los compuestos. La cantidad de disolventes polares, en particular agua, puede existir en una proporción estequiométrica o no estequiométrica. En el caso de solvatos estequiométricos, son posibles por ejemplo un hidrato, hemi-, (semi-), mono-, sesqui-, di-, tri-, tetra-, penta-, etc., solvatos o hidratos, respectivamente. La presente invención incluye todos estos hidratos o solvatos.
Además, los compuestos de la presente invención pueden existir en forma libre, por ejemplo como una base libre, o como un ácido libre, o como un zwitterión, o pueden existir en forma de una sal. Dicha sal puede ser cualquier sal, ya sea una sal de adición orgánica o inorgánica, particularmente cualquier sal de adición orgánica o inorgánica farmacéuticamente aceptable, usada habitualmente en farmacia.
La expresión “sal farmacéuticamente aceptable” se refiere a una sal de adición de ácidos inorgánicos u orgánicos relativamente no tóxica de un compuesto de la presente invención. Por ejemplo, véase S. M. Berge, et al. “Pharmaceutical Salts”, J. Pharm. Sci. 1977, 66, 1-19.
Una sal farmacéuticamente aceptable adecuada de los compuestos de la presente invención puede ser, por ejemplo, una sal de adición de ácidos de un compuesto de la presente invención que lleva un átomo de nitrógeno, en una cadena o en un anillo, por ejemplo, que es suficientemente básica, tal como una sal de adición de ácidos con un ácido inorgánico, tal como ácido clorhídrico, bromhídrico, yodhídrico, sulfúrico, bisulfúrico, fosfórico, o nítrico, por ejemplo, o con un ácido orgánico, tal como ácido fórmico, acético, acetoacético, pirúvico, trifluoroacético, propiónico, butírico, hexanoico, heptanoico, undecanoico, láurico, benzoico, salicílico, 2-(4-hidroxibenzoil)-benzoico, canfórico, cinámico, ciclopentanopropiónico, diglucónico, 3-hidroxi-2-naftoico, nicotínico, pamoico, pectínico, persulfúrico, 3fenilpropiónico, pícrico, piválico, 2-hidroxietanosulfonato, itacónico, sulfámico, trifluorometanosulfónico, dodecilsulfúrico, etansulfónico, bencenosulfónico, para-toluenosulfónico, metanosulfónico, 2-naftalenosulfónico, naftalenodisulfónico, canfosulfónico, cítrico, tartárico, esteárico, láctico, oxálico, malónico, succínico, málico, adípico, algínico, maleico, fumárico, D-glucónico, mandélico, ascórbico, glucoheptanoico, glicerofosfórico, aspártico, sulfosalicílico, hemisulfúrico, o tiociánico, por ejemplo.
Además, otra sal adecuada farmacéuticamente aceptable de un compuesto de la presente invención que es suficientemente ácida es una sal de metal alcalino, por ejemplo una sal de sodio o potasio, sal de metal alcalinotérreo, por ejemplo una sal de calcio o magnesio, una sal de amonio o una sal con una base orgánica que da un catión fisiológicamente aceptable, por ejemplo una sal con N-metil-glucamina, dimetil-glucamina, etil-glucamina, lisina, diciclohexilamina, 1,6-hexadiamina, etanolamina, glucosamina, sarcosina, serinol, tris-hidroxi-metilaminometano, aminopropanodiol, base sovak, 1-amino-2,3,4-butanotriol. Adicionalmente, los grupos que contienen nitrógeno básico pueden cuaternizarse con agentes tales como haluros de alquilo inferior tales como cloruros, bromuros y yoduros de metilo, etilo, propilo, y butilo; sulfatos de dialquilo como sulfato de dimetilo, dietilo, y dibutilo; y sulfatos de diamilo, haluros de cadena larga tales como cloruros, bromuros y yoduros de decilo, laurilo, miristilo y estearilo, haluros de aralquilo como bromuros de bencilo y fenetilo y otros.
Los expertos en la técnica reconocerán adicionalmente que las sales de adición de ácidos de los compuestos reivindicados se pueden preparar por reacción de los compuestos con el ácido inorgánico u orgánico apropiado por cualquiera de un número de métodos conocidos. Como alternativa, las sales de metales alcalinos y alcalino-térreos de compuestos ácidos de la invención se preparan haciendo reaccionar los compuestos de la invención con la base apropiada por una variedad de métodos conocidos.
La presente invención incluye todas las posibles sales de los compuestos de la presente invención como sales simples, o como cualquier mezcla de dichas sales, en cualquier relación.
Como se usa aquí, la expresión “éster hidrolizable in vivo” se entiende que significa un éster hidrolizable in vivo de un compuesto de la presente invención que contiene un grupo carboxi o hidroxi, por ejemplo un éster farmacéuticamente aceptable que se hidroliza en el cuerpo humano o animal para producir el ácido o alcohol precursor. Los ésteres farmacéuticamente aceptables adecuados para carboxi incluyen, por ejemplo, ésteres de alquilo, cicloalquilo y fenilalquilo opcionalmente sustituido, en particular de bencilo, ésteres de alcoxi de C1-C6 metilo, por ejemplo metoximetilo, ésteres de alcanoil C1-C6-oximetilo, por ejemplo pivaloiloximetilo, ésteres de ftalidilo, ésteres de cicloalcoxi de C3-C8-carboniloxi-alquilo de C1-C6, por ejemplo 1-ciclohexilcarboniloxietilo; ésteres de 1,3dioxolen-2-onilmetilo, por ejemplo 5-metil-1,3-dioxolen-2-onilmetilo; y ésteres de alcoxi de C1-C6-carboniloxietilo, por ejemplo 1-metoxicarboniloxietilo, y pueden formarse en cualquier grupo carboxi en los compuestos de esta invención.
Un éster hidrolizable in vivo de un compuesto de la presente invención que contiene un grupo hidroxi incluye ésteres inorgánicos tales como ésteres de fosfato y éteres de [alfa]-aciloxialquilo y compuestos relacionados que, como resultado de la hidrólisis in vivo del éster, se rompen para dar el grupo hidroxi precursor. Los ejemplos de éteres de
[alfa]-aciloxialquilo incluyen acetoximetoxi y 2,2-dimetilpropioniloximetoxi. Una selección de grupos formadores de éster hidrolizable in vivo para hidroxi incluyen alcanoílo, benzoílo, fenilacetilo, y benzoílo y fenilacetilo sustituidos, alcoxicarbonilo (para dar ésteres de carbonato de alquilo), dialquilcarbamoílo y N-(dialquilaminoetil)-Nalquilcarbamoílo (para dar carbamatos), dialquilaminoacetilo y carboxiacetilo. La presente invención cubre todos estos ésteres.
Adicionalmente, la presente invención incluye todas las posibles formas cristalinas, o polimorfos, de los compuestos de la presente invención, ya sean polimorfos individuales, o como una mezcla de más de un polimorfo, en cualquier relación.
De acuerdo con un segundo aspecto, la presente invención cubre compuestos de la fórmula general (I), más arriba, en la que:
R1 representa un grupo arilo o un grupo heteroarilo
que está opcionalmente sustituido, una o más veces, de manera idéntica o diferente, con un sustituyente seleccionado de:
halo-, hidroxilo-, ciano-, nitro-, alquilo de C1-C6-, halo-alquilo de C1-C6-, alcoxi de C1-C6-, halo-alcoxi de C1-C6-, hidroxi-alquilo de C1-C6, alcoxi de C1-C6-alquilo de C1-C6-, halo-alcoxi de C1-C6-alquilo de C1-C6-, -(CH2)q-N(H)C(=O)R6, R6-(alquilo de C1-C6)-, R6-(CH2)n(CHOH)(CH2)m, -R6-(alcoxi de C1-C6)-, R6-(CH2)n(CHOH)(CH2)p-O-, R6-(alcoxi de C1-C6-alquilo de C1-C6)-, R6-(alcoxi de C1-C6-alquilo C1-C6)-O-,R6-O-, -C(=O)R6, -C(=O)O-R6, -OC(=O)-R6, -N(H)C(=O)R6, -N(H)C(=O)OR6, -N(R7)C(=O)R6, N(H)C(=O)NR6R7, -N(R7)C(=O)NR6R7, -NR6R7, -C(=O)N(H)R6, -C(=O)NR6R7, R6-S-, R6-S(=O)-, R6-S(=O)2-, -N(H)S(=O)R6, -N(R7)S(=O)R6, -S(=O)N(H)R6, -S(=O)NR6R7, -N(H)S(=O)2R6, -N(R7)S(=O)2R6, S(=O)2N(H)R6, -S(=O)2NR6R7, -S(=O)(=NR6)R7, -S(=O)(=NR7)R6, -N=S(=O)(R6)R7;
R2 representa un grupo arilo o grupo heteroarilo
que está opcionalmente sustituido, una o más veces, de manera idéntica o diferente, con un sustituyente seleccionado de: halo-, hidroxilo-, ciano-, nitro-, alquilo de C1-C6-, halo-alquilo de C1-C6-, alcoxi de C1-C6-, halo-alcoxi de C1-C6-, hidroxi-alquilo de C1-C6, alcoxi de C1-C6-alquilo de C1-C6-, halo-alcoxi de C1-C6-alquilo de C1-C6-, R8-(alquilo de C1-C6)-, R8-(CH2)n-, R8-, R8-(CH2)n(CHOH)(CH2)m-, R8-(alcoxi de C1-C6)-, R8(CH2)n(CHOH)(CH2)p-O-, R8-(alcoxi de C1-C6-alquilo de C1-C6)-, R8-(alcoxi de C1-C6-alquilo de C1-C6)-O-, O-(CH2)n-C(=O)NR8R7, R8-O-, -C(=O)R8, -C(=O)O-R8, -OC(=O)-R8, -N(H)C(=O)R8, -N(R7)C(=O)R8, -N(H)C(=O)NR8R7, -N(R7)C(=O)NR8R7, -NR8R7, -C(=O)N(H)R8, -C(=O)NR8R7, R8-S-, R8-S(=O)-, R8-S(=O)2-, -N(H)S(=O)R8, -N(R7)S(=O)R8, -S(=O)N(H)R8, -S(=O)NR8R7, -N(H)S(=O)2R8, -N(R7)S(=O)2R8, -S(=O)2N(H)R8, -S(=O)2NR8R7, -S(=O)(=NR8)R7, -S(=O)(=NR7)R8, -N=S(=O)(R8)R7;
R3 representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo hidroxi-, alquilo de C1-C4-, halo-alquilo de C1-C4-, alcoxi de C1-C4-;
R4 representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alquilo de C1-C6-, halo-alquilo de C1-C6-, alcoxi de C1-C6-;
R5 representa un átomo de hidrógeno;
R6 representa un átomo de hidrógeno, o un grupo alquilo de C1-C6-, en el que alquilo de C1-C6-está opcionalmente sustituido, una o más veces, de manera idéntica o diferente, con un sustituyente seleccionado de:
halo-, hidroxilo-, alquilo de C1-C3-, R7O-
R7 representa un átomo de hidrógeno, o un grupo alquilo de C1-C6-, en el que alquilo de C1-C6-está opcionalmente sustituido con uno o más átomos de halógeno idénticos o diferentes;
R8 representa un átomo de hidrógeno, o un grupo alquilo de C1-C6-, en el que alquilo de C1-C6-está opcionalmente sustituido, una o más veces, de manera idéntica o diferente, con un sustituyente seleccionado de:
halo-, hidroxilo-, -NHR7, -N(alquilo C1-C3)-C(=O)R7, -N(alquilo C1-C3)-C(=O)OR7, alquilo de C1-C3-, R7S(=O)2-, alcoxi de C1-C3-,
n, m, p representan, independientemente entre sí, un número entero de 0, 1, 2, o 3;
q representa un número entero de 0, 1, 2 ó 3;
o un estereoisómero, un tautómero, un N-óxido, un hidrato, un solvato, o un sal de los mismos, o una mezcla de los mismos.
Según un tercer aspecto, la presente invención cubre compuestos de fórmula general (I), más arriba, en la que:
R1 representa un grupo arilo o un grupo heteroarilo
que está opcionalmente sustituido, una o más veces, de manera idéntica o diferente, con un sustituyente seleccionado de:
halo-, hidroxilo-, ciano-, nitro-, alquilo de C1-C6-, halo-alquilo de C1-C6-, alcoxi de C1-C6-, halo-alcoxi de C1-C6-, hidroxi-alquilo de C1-C6, alcoxi de C1-C6-alquilo de C1-C6-, halo-alcoxi de C1-C6-alquilo de C1-C6-, (CH2)q-N(H)C(=O)R6, R6-(alquilo de C1-C6)-, R6-(CH2)n(CHOH)(CH2)m-, R6-(alcoxi de C1-C6)-, R6(CH2)n(CHOH)(CH2)p-O-, R6-(alcoxi de C1-C6-alquilo de C1-C6)-, R6-(alcoxi de C1-C6-alquilo C1-C6)-O-, R6-O, -C(=O)R6, -C(=O)O-R6, -OC(=O)-R6, -N(H)C(=O)R6, -N(H)C(=O)OR6, -N(R7)C(=O)R6, -N(H)C(=O)NR6R7, -N(R7)C(=O)NR6R7, -NR6R7, -C(=O)N(H)R6, -C(=O)NR6R7, R6-S-, R6-S(=O)-, R6-S(=O)2-, -N(H)S(=O)R6, -N(R7)S(=O)R6, -S(=O)N(H)R6, -S(=O)NR6R7, -N(H)S(=O)2R6, -N(R7)S(=O)2R6, -S(=O)2N(H)R6, -S(=O)2NR6R7, -S(=O)(=NR6)R7, -S(=O)(=NR7)R6, -N=S(=O)(R6)R7;
R2 representa un grupo arilo o grupo heteroarilo que está opcionalmente sustituido, una o más veces, de manera idéntica o diferente, con un sustituyente seleccionado de: halo-, hidroxilo-, ciano-, nitro-, alquilo de C1-C6-, halo-alquilo de C1-C6-, alcoxi de C1-C6-, halo-alcoxi de C1-C6-, hidroxi-alquilo de C1-C6, alcoxi de C1C6-alquilo de C1-C6-, halo-alcoxi de C1-C6-alquilo de C1-C6-, R8-(alquilo de C1-C6)-, R8-(CH2)n-, R8-, R8(CH2)n(CHOH)(CH2)m-, R8-(alcoxi de C1-C6)-, R8-(CH2)n(CHOH)(CH2)p-O-, R8-(alcoxi de C1-C6-alquilo de C1-C6)-, R8-(alcoxi de C1-C6-alquilo C1-C6)-O-, -O-(CH2)n-C(=O)NR8R7, R8-O-, -C(=O)R8, -C(=O)O-R8, -OC(=O)-R8, -N(H)C(=O)R8, -N(R7)C(=O)R8, -N(H)C(=O)NR8R7, -N(R7)C(=O)NR8R7, -NR8R7 -C(=O)N(H)R8, -C(=O)NR8R7, R8-S-, R8-S(=O)-, R8-S(=O)2-, -N(H)S(=O)R8, -N(R7)S(=O)R8, -S(=O)N(H)R8, -S(=O)NR8R7, -N(H)S(=O)2R8, -N(R7)S(=O)2R8, -S(=O)2N(H)R8, -S(=O)2NR8R7, -S(=O)(=NR8)R7, -S(=O)(=NR7)R8, -N=S(=O)(R8)R7;
R3, R4, R5 representan un átomo de hidrógeno;
R6 representa un átomo de hidrógeno, o un grupo alquilo de C1-C6-, en el que alquilo de C1-C6-está opcionalmente sustituido, una o más veces, de manera idéntica o diferente, con un sustituyente seleccionado de:
halo-, hidroxilo-, alquilo de C1-C3-, R7O-
R7 representa un átomo de hidrógeno, o un grupo alquilo de C1-C6-, en el que alquilo de C1-C6-está opcionalmente sustituido con uno o más átomos de halógeno idénticos o diferentes;
R8 representa un átomo de hidrógeno, o un grupo alquilo de C1-C6-, en el que alquilo de C1-C6-está opcionalmente sustituido, una o más veces, de manera idéntica o diferente, con un sustituyente seleccionado de:
halo-, hidroxilo-, -NHR7, -N(alquilo C1-C3)-C(=O)R7, -N(alquilo C1-C3)-C(=O)OR7, alquilo de C1-C3-, R7S(=O)2-, alcoxi de C1-C3-,
n representa un número entero de 0 ó 1;
m representa un número entero de 0, 1 ó 2;
p representa un número entero de 1 ó 2;
q representa un número entero de 0, 1 ó 2;
o un estereoisómero, un tautómero, un N-óxido, un hidrato, un solvato, o un sal de los mismos, o una mezcla de los mismos.
Según un cuarto aspecto, la presente invención cubre compuestos de fórmula general (I), más arriba, en la que:
R1 representa un grupo fenilo, un grupo piridilo o un grupo indolilo
el cual está opcionalmente sustituido, una o más veces, de manera idéntica o diferente, con un sustituyente seleccionado de:
halo-, hidroxilo-, ciano-, nitro-, alquilo de C1-C6-, halo-alquilo de C1-C6-, alcoxi de C1-C6-, halo-alcoxi de C1-C6-, hidroxi-alquilo de C1-C6, alcoxi de C1-C6-alquilo de C1-C6-, halo-alcoxi de C1-C6-alquilo de C1-C6-, (CH2)q-N(H)C(=O)R6, R6-(alquilo de C1-C6)-, R6-(CH2)n(CHOH)(CH2)m-, R6-(alcoxi de C1-C6)-, R6(CH2)n(CHOH)(CH2)p-O-, R6-(alcoxi de C1-C6-alquilo de C1-C6)-, R6-(alcoxi de C1-C6-alquilo de C1-C6)-O-,R6-O-, -C(=O)R6, -C(=O)O-R6, -OC(=O)-R6, -N(H)C(=O)R6, -N(H)C(=O)OR6, -N(R7)C(=O)R6, N(H)C(=O)NR6R7, -N(R7)C(=O)NR6R7, -NR6R7, -C(=O)N(H)R6, -C(=O)NR6R7, R6-S-, R6-S(=O)-, R6-S(=O)2-,
-
N(H)S(=O)R6, -N(R7)S(=O)R6, -S(=O)N(H)R6, -S(=O)NR6R7, -N(H)S(=O)2R6, -N(R7)S(=O)2R6, S(=O)2N(H)R6, -S(=O)2NR6R7, -S(=O)(=NR6)R7, -S(=O)(=NR7)R6, -N=S(=O)(R6)R7;
R2 representa un grupo fenilo, un grupo piridilo o un grupo pirimidinilo que está opcionalmente sustituido, una o más veces, de manera idéntica o diferente, con un sustituyente seleccionado de:
halo-, ciano-, nitro-, alquilo de C1-C6-, halo-alquilo de C1-C6-, alcoxi de C1-C6-, halo-alcoxi de C1-C6-, R8(CH2)n-, R8-, -O-(CH2)n-C(=O)NR8R7, -C(=O)N(H)R8, -C(=O)NR8R7, R8-S-, R8-S(=O)-, R8-S(=O)2-, -N(H)S(=O)R8, -N(R7)S(=O)R8, -S(=O)N(H)R8, -S(=O)NR8R7, -S(=O)2N(H)R8, -S(=O)2NR8R7;
R3, R4, R5 representa un átomo de hidrógeno;
R6 representa un átomo de hidrógeno, o un grupo alquilo de C1-C6-, en el que alquilo de C1-C6-está opcionalmente sustituido, una o más veces, de manera idéntica o diferente, con un sustituyente seleccionado de:
halo-, hidroxilo-, alquilo de C1-C3-, R7O-
R7 representa un átomo de hidrógeno, o un grupo alquilo de C1-C6-, en el que alquilo de C1-C6-está opcionalmente sustituido con uno o más átomos de halógeno idénticos o diferentes;
R8 representa un átomo de hidrógeno, o un grupo alquilo de C1-C6-, en el que alquilo de C1-C6-está opcionalmente sustituido, una o más veces, de manera idéntica o diferente, con un sustituyente seleccionado de:
halo-, hidroxilo-, -NHR7, -N(alquilo C1-C3)-C(=O)R7, -N(alquilo C1-C3)-C(=O)OR7, alquilo de C1-C3-, R7S(=O)2-, alcoxi de C1-C3-,
n representa un número entero de 0 ó 1;
q representa un número entero de 0, 1 ó 2;
o un estereoisómero, un tautómero, un N-óxido, un hidrato, un solvato, o un sal de los mismos, o una mezcla de los mismos.
Según un quinto aspecto, la presente invención cubre compuestos de fórmula general (I), más arriba, en la que:
R1 representa un grupo arilo o un grupo heteroarilo
que está opcionalmente sustituido, una o más veces, de manera idéntica o diferente, con un sustituyente seleccionado de:
halo-, hidroxi-, ciano-, nitro-, alquilo de C1-C6-, halo-alquilo de C1-C6-, alcoxi de C1-C6-, halo-alcoxi de C1-C6, hidroxi-alquilo de C1-C6, alcoxi de C1-C6-alquilo de C1-C6-, halo-alcoxi de C1-C6-alquilo de C1-C6-, -(CH2)qN(H)C(=O)R6, R6-(alquilo de C1-C6)-, R6-(CH2)n(CHOH)(CH2)m-, R6-(alcoxi de C1-C6)-, R6(CH2)n(CHOH)(CH2)p-O-, R6-(alcoxi de C1-C6-alquilo de C1-C6)-, R6-(alcoxi de C1-C6-alquilo C1-C6)-O-,R6-O-, -C(=O)R6, -C(=O)O-R6, -OC(=O)-R6, -N(H)C(=O)R6, -N(H)C(=O)OR6, -N(R7)C(=O)R6, -N(H)C(=O)NR6R7, -N(R7)C(=O)NR6R7, -NR6R7, -C(=O)N(H)R6, -C(=O)NR6R7, R6-S-, R6-S(=O)-, R6-S(=O)2-, -N(H)S(=O)R6, -N(R7)S(=O)R6, -S(=O)N(H)R6, -S(=O)NR6R7, -N(H)S(=O)2R6, -N(R7)S(=O)2R6, -S(=O)2N(H)R6, -S(=O)2NR6R7, -S(=O)(=NR6)R7, -S(=O)(=NR7)R6, -N=S(=O)(R6)R7;
R2 representa un grupo arilo o grupo heteroarilo que está opcionalmente sustituido, una o más veces, de manera idéntica o diferente, con un sustituyente seleccionado de:
halo-, hidroxilo-, ciano-, nitro-, alquilo de C1-C6-, halo-alquilo de C1-C6-, alcoxi de C1-C6-, halo-alcoxi de C1-C6-, hidroxi-alquilo de C1-C6, alcoxi de C1-C6-alquilo de C1-C6-, halo-alcoxi de C1-C6-alquilo de C1-C6-, R8(alquilo de C1-C6)-, R8-(CH2)n(CHOH)(CH2)m-, R8-(alcoxi de C1-C6)-, R8-(CH2)n(CHOH)(CH2)p-O-, R8-(alcoxi de C1-C6-alquilo de C1-C6)-, R8-(alcoxi de C1-C6-alquilo C1-C6)-O-, -O-(CH2)n-C(=O)NR8R7, R8-O-, -C(=O)R8, -C(=O)O-R8, -OC(=O)-R8, -N(H)C(=O)R8, -N(R7)C(=O)R8, -N(H)C(=O)NR8R7, -N(R7)C(=O)NR8R7, -NR8R7, C(=O)N(H)R8, -C(=O)NR8R7, R8-S-, R8-S(=O)-, R8-S(=O)2-, -N(H)S(=O)R8, -N(R7)S(=O)R8, -S(=O)N(H)R8, S(=O)NR8R7, -N(H)S(=O)2R8, -N(R7)S(=O)2R8, S(=O)2N(H)R8, -S(=O)2NR8R7, -S(=O)(=NR8)R7, S(=O)(=NR7)R8, -N=S(=O)(R8)R7;
R3 representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo hidroxi-, amino, ciano-, nitro-, alquilo de C1-C4-, halo-alquilo de C1-C4-, alcoxi de C1-C4-, halo-alcoxi de C1-C4-, hidroxi-alquilo de C1-C4, alcoxi de C1-C4-alquilo de C1-C4-, halo-alcoxi de C1-C4-alquilo de C1-C4-, alquenilo de C2-C6-, alquinilo de C2-C6-, halo-alquenilo de C2-C6-, halo-alquinilo de C2-C6-, cicloalquilo de C3-C6-, halo-cicloalquilo de C3-C6-;
R4 representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo hidroxi-, amino, ciano-, nitro-, alquilo de C1-C4-, halo-alquilo de C1-C4-, alcoxi de C1-C4-, halo-alcoxi de C1-C4-, hidroxi-alquilo de C1-C4, alcoxi de C1-C4-alquilo de C1-C4-, halo-alcoxi de C1-C4-alquilo de C1-C4-, alquenilo de C2-C6-, alquinilo de C2-C6-, halo-alquenilo de C2-C6-, halo-alquinilo de C2-C6-, cicloalquilo de C3-C6-, halo-cicloalquilo de C3-C6-;
R5 representa un átomo de hidrógeno;
R6 representa un átomo de hidrógeno, o un grupo alquilo de C1-C6-, en el que alquilo de C1-C6-está opcionalmente sustituido con uno o más átomos de halógeno idénticos o diferentes;
R7 representa un átomo de hidrógeno, o un grupo alquilo de C1-C6-, en el que alquilo de C1-C6-está opcionalmente sustituido con uno o más átomos de halógeno idénticos o diferentes;
R8 representa un átomo de hidrógeno, o un grupo alquilo de C1-C6-, en el que alquilo de C1-C6-está opcionalmente sustituido con uno o más átomos de halógeno idénticos o diferentes;
n, m, p representan, independientemente entre sí, un número entero de 0, 1, 2, 3, 4, o 5;
q representa un número entero de 0, 1, 2 ó 3;
o un estereoisómero, un tautómero, un N-óxido, un hidrato, un solvato, o un sal de los mismos, o una mezcla de los mismos.
Según un sexto aspecto, la presente invención cubre compuestos de fórmula general (I), más arriba, en la que:
R1 representa un grupo arilo o un grupo heteroarilo
el cual está opcionalmente sustituido, una o más veces, de manera idéntica o diferente, con un sustituyente seleccionado de:
halo-, hidroxilo-, ciano-, nitro-, alquilo de C1-C6-, halo-alquilo de C1-C6-, alcoxi de C1-C6-, halo-alcoxi de C1-C6-, hidroxi-alquilo de C1-C6, alcoxi de C1-C6-alquilo de C1-C6-, halo-alcoxi de C1-C6-alquilo de C1-C6-, (CH2)q-N(H)C(=O)R6, R6-(alquilo de C1-C6)-, R6-(CH2)n(CHOH)(CH2)m-, R6-(alcoxi de C1-C6)-, R6(CH2)n(CHOH)(CH2)p-O-, R6-(alcoxi de C1-C6-alquilo de C1-C6)-, R6-(alcoxi de C1-C6-alquilo C1-C6)-O-, R6-O, -C(=O)R6, -C(=O)O-R6, -OC(=O)-R6, -N(H)C(=O)R6, -N(H)C(=O)OR6, -N(R7)C(=O)R6, -N(H)C(=O)NR6R7, -N(R7)C(=O)NR6R7, -NR6R7, -C(=O)N(H)R6, -C(=O)NR6R7, R6-S-, R6-S(=O)-, R6-S(=O)2-, -N(H)S(=O)R6, -N(R7)S(=O)R6, -S(=O)N(H)R6, -S(=O)NR6R7, -N(H)S(=O)2R6, -N(R7)S(=O)2R6, -S(=O)2N(H)R6, -S(=O)2NR6R7, -S(=O)(=NR6)R7, -S(=O)(=NR7)R6, -N=S(=O)(R6)R7;
R2 representa un grupo arilo o grupo heteroarilo que está opcionalmente sustituido, una o más veces, de manera idéntica o diferente, con un sustituyente seleccionado de:
halo-, hidroxilo-, ciano-, nitro-, alquilo de C1-C6-, halo-alquilo de C1-C6-, alcoxi de C1-C6-, halo-alcoxi de C1-C6-, hidroxi-alquilo de C1-C6, alcoxi de C1-C6-alquilo de C1-C6-, halo-alcoxi de C1-C6-alquilo de C1-C6-, R8(alquilo de C1-C6)-, R8-(CH2)n(CHOH)(CH2)m-, R8-(alcoxi de C1-C6)-, R8-(CH2)n(CHOH)(CH2)p-O-, R8-(alcoxi de C1-C6-alquilo de C1-C6)-, R8-(alcoxi de C1-C6-alquilo C1-C6)-O-, -O-(CH2)n-C(=O)NR8R7, R8-O-, -C(=O)R8, -C(=O)O-R8, -OC(=O)-R8, -N(H)C(=O)R8, -N(R7)C(=O)R8, -N(H)C(=O)NR8R7, -N(R7)C(=O)NR8R7, -NR8R7, C(=O)N(H)R8, -C(=O)NR8R7, R8-S-, R8-S(=O)-, R8-S(=O)2-, -N(H)S(=O)R8, -N(R7)S(=O)R8, -S(=O)N(H)R8, S(=O)NR8R7, -N(H)S(=O)2R8, -N(R7)S(=O)2R8, S(=O)2N(H)R8, -S(=O)2NR8R7, -S(=O)(=NR8)R7, S(=O)(=NR7)R8, -N=S(=O)(R8)R7;
R3 representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo hidroxi-, alquilo de C1-C4-, halo-alquilo de C1-C4-, alcoxi de C1-C4-;
R4 representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alquilo de C1-C6-, halo-alquilo de C1-C6-, alcoxi de C1-C6-;
R5 representa un átomo de hidrógeno;
R6 representa un átomo de hidrógeno, o un grupo alquilo de C1-C6-, en el que alquilo de C1-C6-está opcionalmente sustituido con uno o más átomos de halógeno idénticos o diferentes;
R7 representa un átomo de hidrógeno, o un grupo alquilo de C1-C6-, en el que alquilo de C1-C6-está opcionalmente sustituido con uno o más átomos de halógeno idénticos o diferentes;
R8 representa un átomo de hidrógeno, o un grupo alquilo de C1-C6-, en el que alquilo de C1-C6-está opcionalmente sustituido con uno o más átomos de halógeno idénticos o diferentes;
n, m, p representan, independientemente entre sí, un número entero de 0, 1, 2, o 3; 5
q representa un número entero de 0, 1, 2 ó 3;
o un estereoisómero, un tautómero, un N-óxido, un hidrato, un solvato, o un sal de los mismos, o una mezcla de los mismos.
Según un séptimo aspecto, la presente invención cubre compuestos de fórmula general (I), más arriba, en la que:
R1 representa un grupo arilo o un grupo heteroarilo
el cual está opcionalmente sustituido, una o más veces, de manera idéntica o diferente, con un sustituyente seleccionado de:
halo-, hidroxilo-, ciano-, nitro-, alquilo de C1-C6-, halo-alquilo de C1-C6-, alcoxi de C1-C6-, halo-alcoxi de C1-C6-, hidroxi-alquilo de C1-C6, alcoxi de C1-C6-alquilo de C1-C6-, halo-alcoxi de C1-C6-alquilo de C1-C6-, (CH2)q-N(H)C(=O)R6, R6-(alquilo de C1-C6)-, R6-(CH2)n(CHOH)(CH2)m-, R6-(alcoxi de C1-C6)-, R6(CH2)n(CHOH)(CH2)p-O-, R6-(alcoxi de C1-C6-alquilo de C1-C6)-, R6-(alcoxi de C1-C6-alquilo C1-C6)-O-, R6-O, -C(=O)R6, -C(=O)O-R6, -OC(=O)-R6, -N(H)C(=O)R6, -N(H)C(=O)OR6, -N(R7)C(=O)R6, -N(H)C(=O)NR6R7, -N(R7)C(=O)NR6R7, -NR6R7, -C(=O)N(H)R6, -C(=O)NR6R7, R6-S-, R6-S(=O)-, R6-S(=O)2-, -N(H)S(=O)R6, -N(R7)S(=O)R6, -S(=O)N(H)R6, -S(=O)NR6R7, -N(H)S(=O)2R6, -N(R7)S(=O)2R6, -S(=O)2N(H)R6, -S(=O)2NR6R7, -S(=O)(=NR6)R7, -S(=O)(=NR7)R6, -N=S(=O)(R6)R7;
R2 representa un grupo arilo o heteroarilo que está opcionalmente sustituido, una o más veces, de manera idéntica o diferente, con un sustituyente seleccionado de:
halo-, hidroxilo-, ciano-, nitro-, alquilo de C1-C6-, halo-alquilo de C1-C6-, alcoxi de C1-C6-, halo-alcoxi de C1-C6-, hidroxi-alquilo de C1-C6, alcoxi de C1-C6-alquilo de C1-C6-, halo-alcoxi de C1-C6-alquilo de C1-C6-, R8(alquilo de C1-C6)-, R8-(CH2)n(CHOH)(CH2)m-, R8-(alcoxi de C1-C6)-, R8-(CH2)n(CHOH)(CH2)p-O-, R8-(alcoxi de C1-C6-alquilo de C1-C6)-, R8-(alcoxi de C1-C6-alquilo C1-C6)-O-, -O-(CH2)n-C(=O)NR8R7, R8-O-, -C(=O)R8, -C(=O)O-R8, -OC(=O)-R8, -N(H)C(=O)R8, -N(R7)C(=O)R8, -N(H)C(=O)NR8R7, -N(R7)C(=O)NR8R7, -NR8R7, C(=O)N(H)R8, -C(=O)NR8R7, R8-S-, R8-S(=O)-, R8-S(=O)2-, -N(H)S(=O)R8, -N(R7)S(=O)R8, -S(=O)N(H)R8, S(=O)NR8R7, -N(H)S(=O)2R8, -N(R7)S(=O)2R8, S(=O)2N(H)R8, -S(=O)2NR8R7, -S(=O)(=NR8)R7, S(=O)(=NR7)R8, -N=S(=O)(R8)R7;
R3, R4, R5 representan un átomo de hidrógeno;
R6 representa un átomo de hidrógeno, o un grupo alquilo de C1-C6-, en el que alquilo de C1-C6-está opcionalmente sustituido con uno o más átomos de halógeno idénticos o diferentes;
R7 representa un átomo de hidrógeno, o un grupo alquilo de C1-C6-, en el que alquilo de C1-C6-está opcionalmente sustituido con uno o más átomos de halógeno idénticos o diferentes;
R8 representa un átomo de hidrógeno, o un grupo alquilo de C1-C6-, en el que alquilo de C1-C6-está opcionalmente sustituido con uno o más átomos de halógeno idénticos o diferentes;
n representa un número entero de 0 ó 1;
m representa un número entero de 0, 1 ó 2;
p representa un número entero de 1 ó 2;
q representa un número entero de 0, 1 ó 2;
o un estereoisómero, un tautómero, un N-óxido, un hidrato, un solvato, o un sal de los mismos, o una mezcla de los mismos.
Según un octavo aspecto, la presente invención cubre compuestos de fórmula general (I), más arriba, en la que:
R1 representa un grupo fenilo, un grupo piridilo o un grupo indolilo
el cual está opcionalmente sustituido, una o más veces, de manera idéntica o diferente, con un sustituyente seleccionado de:
halo-, hidroxilo-, ciano-, nitro-, alquilo de C1-C6-, halo-alquilo de C1-C6-, alcoxi de C1-C6-, halo-alcoxi de C1-C6-, hidroxi-alquilo de C1-C6, alcoxi de C1-C6-alquilo de C1-C6-, halo-alcoxi de C1-C6-alquilo de C1-C6-, (CH2)q-N(H)C(=O)R6, R6-(alquilo de C1-C6)-, R6-(CH2)n(CHOH)(CH2)m-, R6-(alcoxi de C1-C6)-, R6(CH2)n(CHOH)(CH2)p-O-, R6-(alcoxi de C1-C6-alquilo de C1-C6)-, R6-(alcoxi de C1-C6-alquilo C1-C6)-O-,R6-O-, -C(=O)R6, -C(=O)O-R6, -OC(=O)-R6, -N(H)C(=O)R6, -N(H)C(=O)OR6, -N(R7)C(=O)R6, -N(H)C(=O)NR6R7, -N(R7)C(=O)NR6R7, -NR6R7, -C(=O)N(H)R6, -C(=O)NR6R7, R6-S-, R6-S(=O)-, R6-S(=O)2-, -N(H)S(=O)R6, -N(R7)S(=O)R6, -S(=O)N(H)R6, -S(=O)NR6R7, -N(H)S(=O)2R6, -N(R7)S(=O)2R6, -S(=O)2N(H)R6, -S(=O)2NR6R7, -S(=O)(=NR6)R7, -S(=O)(=NR7)R6, -N=S(=O)(R6)R7;
R2 representa un grupo fenilo, un grupo piridilo o un grupo pirimidinilo el cual está opcionalmente sustituido, una o más veces, de manera idéntica o diferente, con un sustituyente seleccionado de:
halo-, ciano-, nitro-, alquilo de C1-C6-, halo-alquilo de C1-C6-, alcoxi de C1-C6-, halo-alcoxi de C1-C6-, -O(CH2)n-C(=O)NR8R7, -C(=O)N(H)R8, -C(=O)NR8R7, R8-S-, R8-S(=O)-, R8-S(=O)2-, -N(H)S(=O)R8, -N(R7)S(=O)R8, -S(=O)N(H)R8, -S(=O)NR8R7, -S(=O)2N(H)R8, -S(=O)2NR8R7;
R3, R4, R5 representan un átomo de hidrógeno;
R6 representa un átomo de hidrógeno, o un grupo alquilo de C1-C6-, en el que alquilo de C1-C6-está opcionalmente sustituido con uno o más átomos de halógeno idénticos o diferentes;
R7 representa un átomo de hidrógeno, o un grupo alquilo de C1-C6-, en el que alquilo de C1-C6-está opcionalmente sustituido con uno o más átomos de halógeno idénticos o diferentes;
R8 representa un átomo de hidrógeno, o un grupo alquilo de C1-C6-, en el que alquilo de C1-C6-está opcionalmente sustituido con uno o más átomos de halógeno idénticos o diferentes;
n representa un número entero de 0 ó 1;
q representa un número entero de 0, 1 ó 2;
o un estereoisómero, un tautómero, un N-óxido, un hidrato, un solvato, o un sal de los mismos, o una mezcla de los mismos.
En una realización de los aspectos mencionados anteriormente, la invención se refiere a los compuestos de fórmula (I), en la que:
R1 representa un grupo arilo o un grupo heteroarilo
el cual está opcionalmente sustituido, una o más veces, de manera idéntica o diferente, con un sustituyente seleccionado de:
halo-, hidroxi-, ciano-, nitro-, alquilo de C1-C6-, halo-alquilo de C1-C6-, alcoxi de C1-C6-, halo-alcoxi de C1-C6, hidroxi-alquilo de C1-C6, alcoxi de C1-C6-alquilo de C1-C6-, halo-alcoxi de C1-C6-alquilo de C1-C6-, -(CH2)qN(H)C(=O)R6, R6-(alquilo de C1-C6)-, R6-(CH2)n(CHOH)(CH2)m-, R6-(alcoxi de C1-C6)-, R6(CH2)n(CHOH)(CH2)p-O-, R6-(alcoxi de C1-C6-alquilo de C1-C6)-, R6-(alcoxi de C1-C6-alquilo C1-C6)-O-,R6-O-, -C(=O)R6, -C(=O)O-R6, -OC(=O)-R6, -N(H)C(=O)R6, -N(H)C(=O)OR6, -N(R7)C(=O)R6, -N(H)C(=O)NR6R7, -N(R7)C(=O)NR6R7, -NR6R7, -C(=O)N(H)R6, -C(=O)NR6R7, R6-S-, R6-S(=O)-, R6-S(=O)2-, -N(H)S(=O)R6, -N(R7)S(=O)R6, -S(=O)N(H)R6, -S(=O)NR6R7, -N(H)S(=O)2R6, -N(R7)S(=O)2R6, -S(=O)2N(H)R6, -S(=O)2NR6R7, -S(=O)(=NR6)R7, -S(=O)(=NR7)R6, -N=S(=O)(R6)R7.
En una realización de los aspectos mencionados anteriormente, la invención se refiere a compuestos de fórmula (I), en la que:
R2 representa un grupo arilo o grupo heteroarilo que está opcionalmente sustituido, una o más veces, de manera idéntica o diferente, con un sustituyente seleccionado de:
halo-, hidroxilo-, ciano-, nitro-, alquilo de C1-C6-, halo-alquilo de C1-C6-, alcoxi de C1-C6-, halo-alcoxi de C1-C6-, hidroxi-alquilo de C1-C6, alcoxi de C1-C6-alquilo de C1-C6-, halo-alcoxi de C1-C6-alquilo de C1-C6-, R8(alquilo de C1-C6)-, R8-(CH2)n(CHOH)(CH2)m-, R8-(alcoxi de C1-C6)-, R8-(CH2)n(CHOH)(CH2)p-O-, R8-(alcoxi de C1-C6-alquilo de C1-C6)-, R8-(alcoxi de C1-C6-alquilo C1-C6)-O-, -O-(CH2)n-C(=O)NR8R7, R8-O-, -C(=O)R8, -C(=O)O-R8, -OC(=O)-R8, -N(H)C(=O)R8, -N(R7)C(=O)R8, -N(H)C(=O)NR8R7, -N(R7)C(=O)NR8R7, -NR8R7, C(=O)N(H)R8, -C(=O)NR8R7, R8-S-, R8-S(=O)-, R8-S(=O)2-, -N(H)S(=O)R8, -N(R7)S(=O)R8, -S(=O)N(H)R8, S(=O)NR8R7, -N(H)S(=O)2R8, -N(R7)S(=O)2R8, -S(=O)2N(H)R8, -S(=O)2NR8R7, -S(=O)(=NR8)R7, S(=O)(=NR7)R8, -N=S(=O)(R8)R7.
En una realización de los aspectos mencionados anteriormente, la invención se refiere a compuestos de fórmula (I), en la que:
R3 representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo hidroxi-, amino, ciano-, nitro-, alquilo de C1-C4-, halo-alquilo de C1-C4-, alcoxi de C1-C4-, halo-alcoxi de C1-C4-, hidroxi-alquilo de C1-C4, alcoxi de C1-C4-alquilo de C1-C4-, halo-alcoxi de C1-C4-alquilo de C1-C4-, alquenilo de C2-C6-, alquinilo de C2-C6-, halo-alquenilo de C2-C6-, halo-alquinilo de C2-C6-, cicloalquilo de C3-C6-, halo-cicloalquilo de C3-C6-.
En una realización de los aspectos mencionados anteriormente, la invención se refiere a compuestos de fórmula (I), en la que:
R4 representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo hidroxi-, amino, ciano-, nitro-, alquilo de C1-C4-, halo-alquilo de C1-C4-, alcoxi de C1-C4-, halo-alcoxi de C1-C4-, hidroxi-alquilo de C1-C4, alcoxi de C1-C4-alquilo de C1-C4-, halo-alcoxi de C1-C4-alquilo de C1-C4-, alquenilo de C2-C6-, alquinilo de C2-C6-, halo-alquenilo de C2-C6-, halo-alquinilo de C2-C6-, cicloalquilo de C3-C6-, halo-cicloalquilo de C3-C6-.
En una realización de los aspectos mencionados anteriormente, la invención se refiere a compuestos de fórmula (I), en la que:
R5 representa un átomo de hidrógeno. En una realización de los aspectos mencionados anteriormente, la invención se refiere a compuestos de fórmula (I), en la que:
R6 representa un átomo de hidrógeno, o un grupo alquilo de C1-C6-, en el que alquilo de C1-C6-está
opcionalmente sustituido con uno o más átomos de halógeno idénticos o diferentes. En una realización de los aspectos mencionados anteriormente, la invención se refiere a compuestos de fórmula (I), en la que:
R7 representa un átomo de hidrógeno, o un grupo alquilo de C1-C6-, en el que alquilo de C1-C6-está
opcionalmente sustituido con uno o más átomos de halógeno idénticos o diferentes. En una realización de los aspectos mencionados anteriormente, la invención se refiere a compuestos de fórmula (I), en la que:
R8 representa un átomo de hidrógeno, o un grupo alquilo de C1-C6-, en el que alquilo de C1-C6-está
opcionalmente sustituido con uno o más átomos de halógeno idénticos o diferentes. En una realización de los aspectos mencionados anteriormente, la invención se refiere a compuestos de fórmula (I), en la que:
n, m, p representan, independientemente entre sí, un número entero de 0, 1, 2, 3, 4, o 5.
En una realización de los aspectos mencionados anteriormente, la invención se refiere a compuestos de fórmula (I), en la que: q representa un número entero de 0, 1, 2 ó 3. En una realización de los aspectos mencionados anteriormente, la invención se refiere a compuestos de fórmula (I),
en la que: R3 representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo hidroxi-, alquilo de C1-C4-, halo-alquilo de C1-C4-, alcoxi de C1-C4-.
En una realización de los aspectos mencionados anteriormente, la invención se refiere a compuestos de fórmula (I), en la que: R4 representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alquilo de C1-C6-, halo-alquilo de C1-
C6-, alcoxi de C1-C6-.
En una realización de los aspectos mencionados anteriormente, la invención se refiere a compuestos de fórmula (I), en la que: R5 representa un átomo de hidrógeno. En una realización de los aspectos mencionados anteriormente, la invención se refiere a compuestos de fórmula (I),
en la que: n, m, p representan, independientemente entre sí, un número entero de 0, 1, 2, o 3. En una realización de los aspectos mencionados anteriormente, la invención se refiere a compuestos de fórmula (I),
en la que: R3 representa un átomo de hidrógeno. En una realización de los aspectos mencionados anteriormente, la invención se refiere a compuestos de fórmula (I),
en la que: R4 representa un átomo de hidrógeno.
En una realización de los aspectos mencionados anteriormente, la invención se refiere a compuestos de fórmula (I), en la que:
n representa un número entero de 0 ó 1.
En una realización de los aspectos mencionados anteriormente, la invención se refiere a compuestos de fórmula (I), 5 en la que:
m representa un número entero de 0, 1 ó 2.
En una realización de los aspectos mencionados anteriormente, la invención se refiere a compuestos de fórmula (I), en la que:
p representa un número entero de 1 o 2.
10 En una realización de los aspectos mencionados anteriormente, la invención se refiere a compuestos de fórmula (I), en la que:
q representa un número entero de 0, 1 ó 2.
En una realización de los aspectos mencionados anteriormente, la invención se refiere a compuestos de fórmula (I), en la que:
15 R1 representa un grupo fenilo, un grupo piridilo o un grupo indolilo
el cual está opcionalmente sustituido, una o más veces, de manera idéntica o diferente, con un sustituyente seleccionado de:
halo-, hidroxilo-, ciano-, nitro-, alquilo de C1-C6-, halo-alquilo de C1-C6-, alcoxi de C1-C6-, halo-alcoxi de C1- C6-, hidroxi-alquilo de C1-C6, alcoxi de C1-C6-alquilo de C1-C6-, halo-alcoxi de C1-C6-alquilo de C1-C6-, 20 (CH2)q-N(H)C(=O)R6, R6-(alquilo de C1-C6)-, R6-(CH2)n(CHOH)(CH2)m-, R6-(alcoxi de C1-C6)-, R6(CH2)n(CHOH)(CH2)p-O-, R6-(alcoxi de C1-C6-alquilo de C1-C6)-, R6-(alcoxi de C1-C6-alquilo C1-C6)-O-,R6-O-, -C(=O)R6, -C(=O)O-R6, -OC(=O)-R6, -N(H)C(=O)R6, -N(H)C(=O)OR6, -N(R7)C(=O)R6, -N(H)C(=O)NR6R7, -N(R7)C(=O)NR6R7, -NR6R7, -C(=O)N(H)R6, -C(=O)NR6R7, R6-S-, R6-S(=O)-, R6-S(=O)2-, -N(H)S(=O)R6, -N(R7)S(=O)R6, -S(=O)N(H)R6, -S(=O)NR6R7, -N(H)S(=O)2R6, -N(R7)S(=O)2R6, -S(=O)2N(H)R6,
25 -S(=O)2NR6R7, -S(=O)(=NR6)R7, -S(=O)(=NR7)R6, -N=S(=O)(R6)R7.
En una realización de los aspectos mencionados anteriormente, la invención se refiere a compuestos de fórmula (I), en la que:
R2 representa un grupo fenilo, un grupo piridilo o un grupo pirimidinilo el cual está opcionalmente sustituido, una o más veces, de manera idéntica o diferente, con un sustituyente seleccionado de: halo-, ciano-, nitro-,
30 alquilo de C1-C6-, halo-alquilo de C1-C6-, alcoxi de C1-C6-, halo-alcoxi de C1-C6-, -O-(CH2)n-C(=O)NR8R7, -C(=O)N(H)R8, -C(=O)NR8R7, R8-S-, R8-S(=O)-, R8-S(=O)2-, -N(H)S(=O)R8, -N(R7)S(=O)R8, -S(=O)N(H)R8, -S(=O)NR8R7, -S(=O)2N(H)R8, -S(=O)2NR8R7.
En una realización de los aspectos mencionados anteriormente, la invención se refiere a compuestos de fórmula (I), en la que:
35 R6 representa un átomo de hidrógeno, o un grupo alquilo de C1-C6-, en el que alquilo de C1-C6-está opcionalmente sustituido, una o más veces, de manera idéntica o diferente, con un sustituyente seleccionado de: halo-, hidroxilo-, alquilo de C1-C3-, R7O-.
En una realización de los aspectos mencionados anteriormente, la invención se refiere a compuestos de fórmula (I), en la que:
40 R8 representa un átomo de hidrógeno, o un grupo alquilo de C1-C6-, en el que alquilo de C1-C6-está opcionalmente sustituido, una o más veces, de manera idéntica o diferente, con un sustituyente seleccionado de: halo-, hidroxilo-, -NHR7, -N(alquilo C1-C3)-C(=O)R7, -N(alquilo C1-C3)-C(=O)OR7, alquilo de C1-C3-, R7-S(=O)2-, alcoxi de C1-C3-.
En una realización de los aspectos mencionados anteriormente, la invención se refiere a compuestos de fórmula (I), 45 en la que:
R1 representa un grupo fenilo o un grupo piridilo
el cual está opcionalmente sustituido, una o más veces, de manera idéntica o diferente, con un sustituyente seleccionado de: halo-, alquilo de C1-C6-, halo-alquilo de C1-C6-, alcoxi de C1-C6-, halo-alcoxi de C1-C6-, hidroxi-alquilo de C1-C6, R6-(alquilo de C1-C6)-, -N(H)C(=O)R6, -N(R7)C(=O)R6, -C(=O)N(H)R6,
50 -C(=O)NR6R7.
En una realización de los aspectos mencionados anteriormente, la invención se refiere a compuestos de fórmula (I), en la que:
R1 representa un grupo fenilo o un grupo piridilo
el cual está opcionalmente sustituido, una o más veces, de manera idéntica o diferente, con un sustituyente seleccionado de: halo-, alquilo de C1-C6-, halo-alquilo de C1-C6-, alcoxi de C1-C6-, halo-alcoxi de C1-C6-, hidroxi-alquilo de C1-C6, R6-(alquilo de C1-C6)-, -C(=O)N(H)R6, -C(=O)NR6R7.
En una realización de los aspectos mencionados anteriormente, la invención se refiere a compuestos de fórmula (I), en la que:
R1 representa un grupo fenilo o un grupo piridilo
el cual está opcionalmente sustituido, una o más veces, de manera idéntica o diferente, con un sustituyente seleccionado de: halo-, alquilo de C1-C6-, halo-alquilo de C1-C6-, alcoxi de C1-C6-, halo-alcoxi de C1-C6-, hidroxi-alquilo de C1-C6, R6-(alquilo de C1-C6)-, -N(H)C(=O)R6, -N(R7)C(=O)R6.
En una realización de los aspectos mencionados anteriormente, la invención se refiere a compuestos de fórmula (I), en la que:
R2 representa un grupo arilo o heteroarilo que está opcionalmente sustituido, una o más veces, de manera idéntica o diferente, con un sustituyente seleccionado de:
halo-, hidroxilo-, ciano-, nitro-, alquilo de C1-C6-, halo-alquilo de C1-C6-, alcoxi de C1-C6-, halo-alcoxi de C1-C6-, hidroxi-alquilo de C1-C6, alcoxi de C1-C6-alquilo de C1-C6-, halo-alcoxi de C1-C6-alquilo de C1-C6-, R8(alquilo de C1-C6)-, R8-(CH2)n-, R8-, R8-(CH2)n(CHOH)(CH2)m-, R8-(alcoxi de C1-C6)-, R8(CH2)n(CHOH)(CH2)p-O-, R8-(alcoxi de C1-C6-alquilo de C1-C6)-, R8-(alcoxi de C1-C6-alquilo de C1-C6)-O-, O-(CH2)n-C(=O)NR8R7, R8-O-, -C(=O)R8, -C(=O)O-R8, -OC(=O)-R8, -N(H)C(=O)R8, -N(R7)C(=O)R8, N(H)C(=O)NR8R7, -N(R7)C(=O)NR8R7, -NR8R7, -C(=O)N(H)R8, -C(=O)NR8R7, R8-S-, R8-S(=O)-, R8-S(=O)2-, -N(H)S(=O)R8, -N(R7)S(=O)R8, S(=O)N(H)R8, -S(=O)NR8R7, -N(H)S(=O)2R8, -N(R7)S(=O)2R8, S(=O)2N(H)R8, -S(=O)2NR8R7, -S(=O)(=NR8)R7, -S(=O)(=NR7)R8, -N=S(=O)(R8)R7.
En una realización de los aspectos mencionados anteriormente, la invención se refiere a compuestos de fórmula (I), en la que:
R2 representa un grupo fenilo, un grupo piridilo o un grupo pirimidinilo
el cual está opcionalmente sustituido, una o más veces, de manera idéntica o diferente, con un sustituyente seleccionado de:
halo-, ciano-, nitro-, alquilo de C1-C6-, halo-alquilo de C1-C6-, alcoxi de C1-C6-, halo-alcoxi de C1-C6-, R8(CH2)n-, R8-, -O-(CH2)n-C(=O)NR8R7, -C(=O)N(H)R8, -C(=O)NR8R7, R8-S-, R8-S(=O)-, R8-S(=O)2-, -N(H)S(=O)R8, -N(R7)S(=O)R8, -S(=O)N(H)R8, -S(=O)NR8R7, -S(=O)2N(H)R8, -S(=O)2NR8R7.
En una realización de los aspectos mencionados anteriormente, la invención se refiere a compuestos de fórmula (I), en la que:
R2 representa un grupo fenilo el cual está opcionalmente sustituido, una o más veces, de manera idéntica o diferente, con un sustituyente seleccionado de:
halo-, ciano-, nitro-, alquilo de C1-C6-, halo-alquilo de C1-C6-, alcoxi de C1-C6-, halo-alcoxi de C1-C6-, R8(CH2)n-, -O-(CH2)n-C(=O)NR8R7, -C(=O)N(H)R8, -C(=O)NR8R7, R8-S-, R8-S(=O)-, R8-S(=O)2-, -N(H)S(=O)R8, -N(R7)S(=O)R8, -S(=O)N(H)R8, -S(=O)NR8R7, -S(=O)2N(H)R8, -S(=O)2NR8R7, -S(=O)(=NR8)R7, -S(=O)(=NR7)R8.
En una realización de los aspectos mencionados anteriormente, la invención se refiere a compuestos de fórmula (I), en la que:
R2 representa un grupo piridilo el cual está opcionalmente sustituido, una o más veces, de manera idéntica o diferente, con un sustituyente seleccionado de:
halo-, ciano-, nitro-, alquilo de C1-C6-, halo-alquilo de C1-C6-, alcoxi de C1-C6-, halo-alcoxi de C1-C6-, R8(CH2)n-, -O-(CH2)n-C(=O)NR8R7, -C(=O)N(H)R8, -C(=O)NR8R7, R8-S-, R8-S(=O)-, R8-S(=O)2-, -N(H)S(=O)R8, -N(R7)S(=O)R8, -S(=O)N(H)R8, -S(=O)NR8R7, -S(=O)2N(H)R8, -S(=O)2NR8R7, -S(=O)(=NR8)R7, -S(=O)(=NR7)R8.
En una realización de los aspectos mencionados anteriormente, la invención se refiere a compuestos de fórmula (I), en la que:
R2 representa un grupo pirimidinilo el cual está opcionalmente sustituido, una o más veces, de manera idéntica
o diferente, con un sustituyente seleccionado de:
halo-, ciano-, nitro-, alquilo de C1-C6-, halo-alquilo de C1-C6-, alcoxi de C1-C6-, halo-alcoxi de C1-C6-, R8(CH2)n-, -O-(CH2)n-C(=O)NR8R7, -C(=O)N(H)R8, -C(=O)NR8R7, R8-S-, R8-S(=O)-, R8-S(=O)2-, -N(H)S(=O)R8, 5 -N(R7)S(=O)R8, -S(=O)N(H)R8, -S(=O)NR8R7, -S(=O)2N(H)R8, -S(=O)2NR8R7, -S(=O)(=NR8)R7, -S(=O)(=NR7)R8.
En una realización de los aspectos mencionados anteriormente, la invención se refiere a compuestos de fórmula (I), en la que:
R2 representa un grupo fenilo el cual está opcionalmente sustituido, una o más veces, de manera idéntica o 10 diferente, con un sustituyente seleccionado de:
ciano-, alquilo de C1-C6-, halo-alquilo de C1-C6-, alcoxi de C1-C6-, halo-alcoxi de C1-C6-, R8-(CH2)n-, -C(=O)N(H)R8, -C(=O)NR8R7, R8-S-, R8-S(=O)-, R8-S(=O)2-, -S(=O)(=NR8)R7, -S(=O)(=NR7)R8.
En una realización de los aspectos mencionados anteriormente, la invención se refiere a compuestos de fórmula (I), en la que:
15 R2 representa un grupo piridilo el cual está opcionalmente sustituido, una o más veces, de manera idéntica o diferente, con un sustituyente seleccionado de:
ciano-, alquilo de C1-C6-, halo-alquilo de C1-C6-, alcoxi de C1-C6-, halo-alcoxi de C1-C6-, R8-(CH2)n-, -C(=O)N(H)R8, -C(=O)NR8R7, R8-S-, R8-S(=O)-, R8-S(=O)2-, -S(=O)(=NR8)R7, -S(=O)(=NR7)R8.
En una realización de los aspectos mencionados anteriormente, la invención se refiere a compuestos de fórmula (I), 20 en la que:
R2 representa un grupo pirimidinilo el cual está opcionalmente sustituido, una o más veces, de manera idéntica
o diferente, con un sustituyente seleccionado de:
ciano-, alquilo de C1-C6-, halo-alquilo de C1-C6-, alcoxi de C1-C6-, halo-alcoxi de C1-C6-, R8-(CH2)n-, -C(=O)N(H)R8, -C(=O)NR8R7, R8-S-, R8-S(=O)-, R8-S(=O)2-, -S(=O)(=NR8)R7, -S(=O)(=NR7)R8.
25 Debe entenderse que la presente invención se refiere a cualquier subcombinación dentro de cualquier realización de la presente invención de compuestos de la fórmula general (I), más arriba.
Más particularmente aún, la presente invención cubre compuestos de fórmula general (I) que se describen en la sección de Ejemplos de este texto, más arriba.
De acuerdo con otro aspecto, la presente invención cubre métodos de preparación de compuestos de la presente 30 invención, comprendiendo dichos métodos las etapas que se describen en la Sección Experimental aquí.
De acuerdo con un aspecto adicional, la presente invención cubre compuestos intermedios que son útiles en la preparación de compuestos de la presente invención de fórmula general (I), particularmente en el método descrito aquí. En particular, la presente invención cubre:
compuestos de fórmula general (7):
en la que R2, R3, R4, y R5 son como se definen para el compuesto de fórmula general (I) de la presente invención como se define en las reivindicaciones, y R1a es un grupo arilo al que está unido un sustituyente –NH2. De acuerdo con aún otro aspecto, la presente invención cubre el uso de los compuestos intermedios: a) de fórmula general (5)
en la que R1, R3, R4, y R5 son como se definen para el compuesto de fórmula general (I) de la presente invención como se define en las reivindicaciones, o b) de fórmula general (7):
en la que R2, R3, R4, y R5 son como se definen para el compuesto de fórmula general (I) de la presente invención como se define en las reivindicaciones, y R1a es un grupo arilo al que está unido un sustituyente –NH2,
para la preparación de un compuesto de fórmula general (I) de la presente invención como se define en las reivindicaciones.
SECCIÓN EXPERIMENTAL
La siguiente Tabla enumera las abreviaturas usadas en este párrafo, y en la sección de Ejemplos. Las formas del pico de RMN se indican tal cual aparecen en los espectros, no habiéndose considerado los posibles efectos de orden superior.
Abreviatura
Significado
Ac
Acetilo
BINAP
2,2’-bis(difenilfosfino)-1,1’-binaftilo
Boc
Terc-butiloxicarbonilo
Br
Ancho
Brett-Phos
2-(Diciclohexilfosfino)-3,6-dimetoxi-2’-4’-6’-tri-i-propil-1,1’-bifenilo
C-
Ciclo-
D
Doblete
Dd
doblete de dobletes
DCM
Diclorometano
DMAP
N,N-dimetilpiridin-4-amina
DME
1,2-dimetoxietano
DIPEA
N,N-diisopropiletilamina
DMF
N,N-dimetilformamida
DMSO
Dimetilsulfóxido
Dppf
1,1’-bis(di-fenilfosfino)ferroceno
Eq
Equivalente
ESI
ionización por electropulverización
HATU
Hexafluorofosfato de N-[(dimetilamino)(3H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]piridin-3iloxi)metilen]-N-metilmetanaminio
Base de Hünig
N,N-diisopropiletilamina
LiHMDS
bis(trimetilsilil)amiduro de litio (nombre alternativo hexametildisilazuro de litio)
M
Multiplete
p.f.
Punto de fusión en ºC
MS
Espectrometría de masas
MW
Peso molecular
NaOtBu
terc-butóxido de sodio; 2-metilpropan-2-olato de sodio
NMP
N-metilpirrolidinona
RMN
espectroscopía de resonancia magnética nuclear: los desplazamientos químicos () se dan en ppm.
PdCl2(PPh3)2
Diclorobis(trifenilfosfina)paladio(II)
Pd(dba)2
Complejo de bis-(dibencilidenacetona)-paladio(0)
Pd2(dba)3
Complejo de tris-(dibencilideneacetona)-dipaladio(0)-cloroformo
Pd(dppf)Cl2
Dicloro[1,1’-bis(difenilfosfino)ferroceno]paladio(II)
Pd(dppf)Cl2 · CH2Cl2
Aducto de dicloro[1,1’-bis(difenilfosfino)ferroceno]paladio(II) diclorometano
Pd-Brett-Phos-pre-cat
Cloro[2-(diciclohexilfosfino)-3,6-dimetoxi-2’-4’-6’-tri-i-propil-1,1’-bifenil][2-(2aminoetil)fenil]paladio(II)
Pd-tBu-X-Phos-pre-cat
Cloro(2-di-t-butilfosfino-2’,4’,6’-tri-i-propil-1,1’-bifenil)[2-(2aminoetil)fenil]paladio(II),
Pd-X-Phos-pre-cat
Aducto de cloro(2-diciclohexilfosfino-2’,4’,6’-tri-i-propil-1,1’-bifenil)[2-(2aminoetil)fenil]paladio(II) metil-t-butiléter
PPh3
Trifenilfosfina
P(oTol)3
tri-o-tolilfosfina
q
Quartete
quin
Quintuplete
rac
Racémico
Rt
Temperatura ambiente
r.t.
Temperatura ambiente
RT
tiempo de retención, en minutos
s
Singlete
sept
Septete
t
Triplete
TBTU
tetrafluoroborato de N-[(1H-benzotriazol-1-iloxi)(dimetilamino)metilen]-Nmetilmetanaminio
TEA
Trietilamina
TFA
Ácido trifluoroacético
THF
Tetrahidrofurano
Ts
Para toluenesulfonilo; (tosilo)
UPLC
cromatografía de líquidos de ultra prestaciones
X-Phos
2-Diciclohexilfosfino-2’,4’,6’-triisopropilbifenilo
Los esquemas y procedimientos descritos a continuación ilustran rutas sintéticas generales para los compuestos de fórmula general (I) de la invención, y no pretenden ser limitantes. Queda claro para el experto en la técnica que el orden de las transformaciones como se ejemplifican en los Esquemas se puede modificar de diversas maneras. El 5 orden de las transformaciones ejemplificadas en los Esquemas, por lo tanto, no pretende ser limitante. Además, la interconversión de cualquiera de los sustituyentes, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, o R8 puede conseguirse antes y/o después de las transformaciones ejemplificadas. Estas modificaciones pueden ser tales como la introducción de grupos protectores, escisión de grupos protectores, reducción u oxidación de grupos funcionales, halogenación, metalación, sustitución u otras reacciones conocidas por el experto en la técnica. Estas transformaciones incluyen
10 aquellas que introducen una funcionalidad que permite la interconversión adicional de los sustituyentes. Los grupos protectores apropiados y su introducción y escisión son bien conocidos por el experto en la técnica (véase, por ejemplo, T.W. Greene y P.G.M. Wuts en Protective Groups in Organic Synthesis, 3a edición, Wiley 1999). Se describen ejemplos específicos en los párrafos posteriores.
Más abajo se muestra un primer esquema de reacción:
15 Síntesis de compuestos de fórmula general (I) de la presente invención
Esquema 1
en las que R1, R2, R3, R4 y R5 son como se definen en las definiciones y reivindicaciones, Y es un átomo de halógeno como se define más arriba, y Z representa un grupo funcional adecuado a través del cual el R1 del compuesto R1-Z puede acoplarse, mediante una reacción de acoplamiento, sobre el átomo de carbono que lleva Y de un compuesto (4), reemplazando de esta manera dicho Y con dicho resto R1. Muchos haluros de arilo de la fórmula R2-Y pueden obtenerse comercialmente. Los reactivos de la estructura general R1a-Z y R1-Z pueden ser, por ejemplo, ácidos aril borónicos o ésteres aril borónicos. Muchos de tales reactivos de las estructuras generales R1a-Z y R1-Z también están comercialmente disponibles. Los reactivos de las estructuras generales R1a-Z y R1-Z pueden prepararse a partir de haluros de arilo [véase, por ejemplo, K.L. Billingslay, T.E. Barde, S.L Buchwald, Angew. Chem. 2007, 119, 5455 o T.Graening, Nachrichten aus der Chemie, enero 2009, 57, 34]. R1a puede convertirse en R1 en una o varias etapas. Típicamente, R1a puede ser una aril-amina protegida, especialmente -aril-NH-Boc, o un ácido aril-carboxílico, [-aril-C(O)OH] o un éster del ácido -aril-carboxílico [-aril-C(O)O-alquilo]. Por ejemplo, cuando R1a es un grupo arilo al que está unido un sustituyente -NH2, puede permitirse que reaccione con un compuesto de fórmula general R1b-X (7a), en la que R1b es -C(=O)R6, -C(=O)NR6R7, -S(=O)R6, o -S(=O)2R6, (siendo R6 y R7 como se definen para los compuestos de fórmula general (I) de la presente invención como se define en las reivindicaciones), y X es un grupo funcional adecuado (por ejemplo, un grupo -OH, -O-alquilo de C1-C6, o un átomo de halógeno), a través del cual puede acoplarse el R1b del compuesto R1b-X (7a), mediante una reacción de acoplamiento, tal como una reacción de acoplamiento de amida por ejemplo, sobre el sustituyente -NH2 unido al grupo arilo R1a del compuesto (7), reemplazando de esta manera dicho X por dicho R1a, proporcionando así un compuesto de fórmula general (I) de la presente invención en la que R1, R2, R3, R4, y R5 son como se definen en las reivindicaciones.
Los compuestos de fórmula general (I) pueden sintetizarse de acuerdo con los procedimientos descritos en el Esquema 1.
El experto en la técnica reconocerá que hay muchos métodos previos para sintetizar 5-halo-piridin-2-ilaminas 3,4,6sustituidas adecuadas de fórmula general (1); algunas 5-halo-piridin-2-ilaminas 3,4,6-sustituidas pueden obtenerse comercialmente.
Un intermedio de 5-halo-piridin-2-ilamina adecuadamente sustituida de fórmula general (1) se convierte en el intermedio correspondiente de fórmula general (2) por reacción con un oxicarbonilisotiocianato adecuado, tal como por ejemplo etoxicarbonilisotiocianato a temperaturas que oscilan desde la temperatura ambiente hasta el punto de ebullición del disolvente, preferiblemente temperatura ambiente [véase, por ejemplo, M. Nettekoven, B. Püllmann, S. Schmitt, Synthesis 2003, 1643 -1652]. Los intermedios de fórmula general (2) pueden convertirse en intermedios de 6-halo-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2-ilamina de fórmula general (3) por reacción con un reactivo adecuado, por ejemplo hidrocloruro de hidroxilamina, en presencia de una base adecuada, tal como, por ejemplo DIPEA, en un sistema disolvente adecuado, tal como, por ejemplo, metanol, etanol, 1-propanol, 2-propanol, o mezclas de estos disolventes, a temperaturas elevadas, por ejemplo 60ºC. [véase, por ejemplo M. Nettekoven, B. Püllmann, S. Schmitt, Synthesis 2003, 1643 -1652].
Los intermedios de fórmula general (3) pueden hacerse reaccionar con haluros de arilo adecuado, preferiblemente bromuros de arilo, en presencia de una base adecuada, tal como, por ejemplo NaOtBu o carbonato de cesio, y un sistema de catalizador/ligando adecuado, tal como por ejemplo Pd2(dba)3/rac-BINAP, en un disolvente adecuado tal como THF, tolueno, DME, o NMP, o mezclas de estos disolventes, a temperaturas que oscilan desde la temperatura ambiente hasta 200ºC, para producir compuestos de fórmula general (4). El experto en la técnica reconocerá que la elección de las condiciones de reacción apropiadas, tales como temperatura, elección del disolvente y sistema catalítico es crítico para la derivatización preferida en el grupo amino de los intermedios de fórmula general (3). Los intermedios de fórmula general (4) puede convertirse en compuestos de fórmula general (I) por reacción con un reactivo adecuado, como por ejemplo un derivado de ácido borónico en presencia de un sistema catalítico adecuado, como por ejemplo Pd(OAc)2 y P(oTol)3, o PdCl2(PPh3)2 y PPh3, y una base adecuada, como por ejemplo carbonato potásico acuoso, en un disolvente adecuado, como por ejemplo THF, DME, etanol o 1-propanol, o mezclas de estos disolventes, a temperaturas que oscilan desde la temperatura ambiente hasta 200ºC, preferiblemente el punto de ebullición del disolvente usado.
En una ruta alternativa para la síntesis de compuestos de fórmula general (I), los intermedios de fórmula general (3) pueden hacerse reaccionar con un reactivo adecuado, como por ejemplo un derivado de ácido borónico en presencia de un sistema catalítico adecuado, como por ejemplo Pd(OAc)2 y P(oTol)3, o PdCl2(PPh3)2 y PPh3, y una base adecuada, como por ejemplo carbonato potásico acuoso, en un disolvente adecuado, como por ejemplo THF, DME, etanol o 1-propanol, o mezclas de estos disolventes, a temperaturas que oscilan desde la temperatura ambiente hasta 200ºC, preferiblemente el punto de ebullición del disolvente usado, para formar intermedios de fórmula general (5).
Los intermedios de fórmula general (5) puede convertirse en compuestos de fórmula general (I) por reacción con haluros de arilo adecuados, de fórmula (5a) como se define aquí, preferiblemente bromuros de arilo, o trifluorometilsulfonatos de arilo o nonafluorobutilsulfonatos de arilo, por ejemplo, opcionalmente en presencia de una base adecuada, tal como, por ejemplo NaOtBu o carbonato de cesio, y un sistema de catalizador/ligando adecuado, tal como por ejemplo Pd2(dba)3/rac-BINAP, en un disolvente adecuado tal como por ejemplo THF, tolueno, DME, o NMP, o mezclas de estos disolventes, a temperaturas que oscilan desde la temperatura ambiente hasta 200ºC.
También como se representa en el Esquema 1, es una ruta alternativa adicional para la síntesis de compuestos de fórmula general (I): Los intermedios de fórmula general (3) pueden convertirse en intermedios de fórmula general (6) mediante una reacción de acoplamiento como se describe más arriba para la síntesis del intermedio de fórmula general (5), reemplazando de esta manera dicho Y por dicho resto R1a. Los intermedios de fórmula general (6)
5 pueden convertirse después en intermedios de fórmula general (7) mediante una reacción de acoplamiento como se describe más arriba para la síntesis de intermedios de fórmula general (4).
Los intermedios de fórmula general (7) pueden convertirse después en compuestos de fórmula general (I) mediante una o más transformaciones adicionales. Éstas pueden ser modificaciones tales como escisión de grupos protectores, reducción u oxidación de grupos funcionales, halogenación, metalación, sustitución u otras reacciones
10 conocidas por el experto en la técnica, por ejemplo la formación de un enlace de amida, la formación de una urea, o la formación de una sulfonamida.
En una realización, la presente invención se refiere a un método para preparar compuestos de fórmula general (I) de la presente invención como se define en las reivindicaciones, método en el cual un compuesto intermedio de fórmula general (5):
en la que R1, R3, R4, y R5 son como se definen para los compuestos de fórmula general (I) de la presente invención como se define en las reivindicaciones, se deja reaccionar con un haluro de arilo de fórmula general (5a):
R2-Y (5a)
en la que R2 es como se define para los compuestos de fórmula general (I) de la presente invención como se define 20 en las reivindicaciones, e Y representa un átomo de halógeno, proporcionando así un compuesto de fórmula general (I):
en la que R1, R2, R3, R4, y R5 son como se definen en las reivindicaciones.
En otra realización, la presente invención se refiere a un método para preparar compuestos de fórmula general (I) de 25 la presente invención como se define en las reivindicaciones, método en el cual un compuesto intermedio de fórmula general (7):
en la que R2, R3, R4, y R5 son como se definen para los compuestos de fórmula general (I) de la presente invención como se define en las reivindicaciones, y R1a es un grupo arilo al que está unido un sustituyente -NH2, se hace 30 reaccionar con un compuesto de fórmula general:
R1b-X (7a)
en la que R1b es -C(=O)R6, -C(=O)NR6R7, -S(=O)R6, o -S(=O)2R6, (siendo R6 y R7 como se definen para los compuestos de la presente invención como se define en las reivindicaciones), y X es un grupo funcional adecuado (por ejemplo, un grupo -OH, -O-alquilo de C1-C6, o un átomo de halógeno), a través del cual el R1b del compuesto R1b-X (7a) puede acoplarse, mediante una reacción de acoplamiento, tal como una reacción de acoplamiento de amida por ejemplo, sobre el sustituyente -NH2 unido al grupo arilo R1a del compuesto (7), reemplazando de esta manera dicho X por dicho R1a, proporcionando así un compuesto de fórmula general (I):
en la que R1, R2, R3, R4, y R5 son como se definen para los compuestos de fórmula general (I) de la presente invención como se define en las reivindicaciones.
10 Cada uno de los Esquemas 2 -7, más abajo, ilustra transformaciones específicas para la síntesis de algunos de los compuestos seleccionados de acuerdo con la fórmula general (I).
Esquema 2: Síntesis de compuestos de fórmula general (11)
Esquema 2: Síntesis de compuestos de fórmula general (11), en la que R2, R3, R4, R5 y R6 son como se definen en
15 las definiciones y reivindicaciones. Y es un halógeno como se define en las definiciones. Rxy es halógeno, hidroxi o alquilo de C1-C6. a) reacción de acoplamiento usando condiciones como se describen más arriba para la síntesis de intermedios de fórmula general (5); b) reacción de acoplamiento usando condiciones como se describen más arriba para la síntesis de intermedios de fórmula general (4); c) eliminación de un grupo protector Boc usando condiciones conocidas por el experto en la técnica (véase, por ejemplo, T.W. Greene y P.G.M. Wuts en Protective Groups in
20 Organic Synthesis, 3a edición, Wiley 1999); d) Condiciones para la formación de un enlace de amida, por ejemplo usando reactivos de acoplamiento como HATU o TBTU y una base como carbonato potásico o DIPEA en un disolvente inerte como THF, DMF, DCM o NMP.
Esquema 3: Síntesis de compuestos de fórmula general (12)
25 Esquema 3: Síntesis de compuestos de fórmula general (12), en la que R2, R3, R4, R5 y R6 son como se definen en las definiciones y reivindicaciones. Rxy es halógeno, hidroxi o alquilo de C1-C6. a) Condiciones para la formación de una sulfonamida, por ejemplo usando un cloruro de sulfonilo y una base como DIPEA en un disolvente inerte como por ejemplo THF, DMF, DCM o NMP a temperaturas que oscilan desde la temperatura ambiente hasta 70ºC.
Esquema 4: Síntesis de compuestos de fórmula general (13)
Esquema 4: Síntesis de compuestos de fórmula general (13), en la que R2, R3, R4, R5, R6 y R7 son como se definen en las definiciones y reivindicaciones. Rxy es halógeno, hidroxi o alquilo de C1-C6. a) Condiciones para la formación 5 de una urea, por ejemplo usando un isocianato en un disolvente inerte como por ejemplo THF, DMF, DCM o NMP a temperaturas que oscilan desde la temperatura ambiente hasta 70ºC. Como alternativa, puede usarse un procedimiento en dos etapas que implica la reacción de cloroformiato de 4-nitrofenilo en un disolvente inerte como por ejemplo THF o DCM y una base como piridina a temperaturas que oscilan desde 0ºC hasta la temperatura ambiente, seguido de la reacción con una amina en un disolvente inerte como THF o DCM a temperaturas que
10 oscilan desde 0ºC hasta 40ºC.
Esquema 5: Síntesis de compuestos de fórmula general (15)
Esquema 5: Síntesis de compuestos de fórmula general (15), en la que R2, R3, R4, y R5 son como se definen en las
definiciones y reivindicaciones. Rxy es halógeno, hidroxi o alquilo de C1-C6. Rxz es un grupo saliente, por ejemplo un 15 halógeno. RHet es heterociclilo de 3 a 10 miembros, como se define más arriba. a) Condiciones para la formación de
un enlace de amida, por ejemplo usando reactivos de acoplamiento como por ejemplo HATU o TBTU y una base
como por ejemplo carbonato potásico o DIPEA en un disolvente inerte como por ejemplo THF, DMF, DCM o NMP.
Como alternativa, puede usarse un cloruro de ácido y una base como por ejemplo piridina en un disolvente inerte
como por ejemplo THF o DCM. b) Reacción con una amina heterocíclica, como por ejemplo piperidina en un 20 disolvente polar como por ejemplo DMF o NMP usando una base como por ejemplo carbonato potásico y
opcionalmente usando una cantidad catalítica de yoduro potásico.
Esquema 6: Síntesis de compuestos de fórmula general (11)
Esquema 6: Síntesis de compuestos de fórmula general (11), en la que R2, R3, R4, R5 y R6 son como se definen en
25 las definiciones y reivindicaciones. Rxy es halógeno, hidroxi o alquilo de C1-C6. a) eliminación de un grupo protector Boc usando condiciones conocidas por el experto en la técnica (véase, por ejemplo T.W. Greene y P.G.M. Wuts en Protective Groups in Organic Synthesis, 3a edición, Wiley 1999); b) condiciones para la formación de un enlace de amida, por ejemplo usando reactivos de acoplamiento como por ejemplo HATU o TBTU y una base como por ejemplo carbonato potásico o DIPEA en un disolvente inerte como por ejemplo THF, DMF, DCM o NMP; c) reacción
30 de acoplamiento usando condiciones como se describen más arriba para la síntesis de intermedios de fórmula general (4).
Esquema 7: Síntesis de compuestos de fórmula general (22)
Esquema 7: Síntesis de compuestos de fórmula general (21), en la R2, R3, R4, R5, R6 y R7 son como se definen en las definiciones y reivindicaciones. Rxy es halógeno, hidroxi o alquilo de C1-C6. Ralquilo es alquilo de C1-C6. a) reacción de acoplamiento usando condiciones como se describen más arriba para la síntesis de intermedios de fórmula general (5); b) formación de un éster usando condiciones conocidas por el experto en la técnica (véase, por ejemplo
T.W. Greene y P.G.M. Wuts en Protective Groups in Organic Synthesis, 3a edición, Wiley 1999), por ejemplo usando cloruro de tionilo en el alcohol apropiado a temperaturas que oscilan desde la temperatura ambiente hasta 100ºC; c) reacción de acoplamiento usando condiciones como se describen más arriba para la síntesis de intermedios de fórmula general (4); d) hidrólisis para un éster usando condiciones conocidas por el experto en la técnica (véase, por ejemplo T.W. Greene y P.G.M. Wuts en Protective Groups in Organic Synthesis, 3a edición, Wiley 1999), por ejemplo hidróxido sódico en una mezcla de THF, metanol y agua a r.t.; e) condiciones para la formación de un enlace de amida, por ejemplo usando reactivos de acoplamiento como por ejemplo HATU o TBTU y una base como por ejemplo carbonato potásico o DIPEA en un disolvente inerte como por ejemplo THF, DMF, DCM o NMP.
Los compuestos e intermedios producidos de acuerdo con los métodos de la invención pueden requerir purificación. La purificación de compuestos orgánicos es bien conocida para el experto en la técnica, y puede haber varias maneras de purificar el mismo compuesto. En algunos casos, puede que no sea necesaria la purificación. En algunos casos, los compuestos se pueden purificar por cristalización. En algunos casos, las impurezas se pueden eliminar mediante agitación usando un disolvente adecuado. En algunos casos, los compuestos se pueden purificar por cromatografía, particularmente cromatografía ultrarrápida, usando por ejemplo cartuchos de gel de sílice preempaquetados, por ejemplo de Separtis, tales como gel de sílice Isolute® Flash (cromatografía sobre gel de sílice) o gel de sílice Isolute® Flash NH2 (cromatografía en gel de sílice en fase amino), junto con un sistema cromatográfico adecuado tal como un sistema Flashmaster II (Separtis) o Isolera (Biotage) y eluyentes tales como, por ejemplo, gradientes de hexano/acetato de etilo o DCM/metanol. En algunos casos, los compuestos se pueden purificar por HPLC preparativa usando, por ejemplo, un autopurificador Waters, equipado con un detector de conjunto de diodos y/o un espectrómetro de masas con ionización por electropulverización en línea, en combinación con una columna de fase inversa pre-empaquetada adecuada y eluyentes tales como, por ejemplo, gradientes de agua y acetonitrilo que pueden contener aditivos tales como ácido trifluoroacético, ácido fórmico o amoniaco acuoso.
Se llevó a cabo UPLC-MS analítica como sigue:
Método A: Sistema: UPLC Acquity (Waters) con Detector PDA y espectrómetro de masas Waters ZQ; Columna: Acquity BEH C18 1,7 m 2,1 x 50 mm; Temperatura: 60ºC; Disolvente A: agua + 0,1% de ácido fórmico; Disolvente
B: acetonitrilo; Gradiente: 99% A  1% A (1,6 min)  1% A (0,4 min); Caudal: 0,8 ml/min; Volumen de Inyección: 1,0 l (0,1 mg-1 mg/ml de concentración de muestra); Detección: intervalo de barrido PDA 210-400 nm -Fijo y ESI (+), intervalo de barrido 170-800 m/z
Los nombres de los compuestos se generaron usando ACD/Name Batch versión 12.00 o ACD/Name Batch versión
12.01. Los nombres de los compuestos en formato de tabla se generaron usando ACD/Name Batch versión 12.00
Síntesis de compuestos intermedios
Ejemplo Intermedio Int1.1
[(5-bromopiridin-2-il)carbamotioil]carbamato de etilo
Se añadió etoxicarbonilisotiocianato (16,7 g) a una disolución agitada de 2-amino-5-bromopiridina (20 g) en dioxano (200 ml). La mezcla se agitó durante 2 h a r.t. Precipitó un sólido blanco. Se añadió hexano (20 ml), y el sólido blanco se recogió mediante filtración.
Rendimiento: 30,4 g del compuesto del título.
RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6):  [ppm] = 1,22 (t, 3H), 4,19 (q, 2H), 8,08 (dd, 1 H), 8,49 (d, 1 H), 8,57 (br. d, 1 H), 11,37 -12,35 (m, 2H).
Ejemplo Intermedio Int1.2
6-Bromo[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2-amina
Se suspendió cloruro de hidroxilamonio (39,8 g) en metanol (200 ml) y etanol (190 ml), y se añadió Base de Hünig (59 ml) a r.t. La mezcla se calentó hasta 60ºC, se añadió Int1.1 (30 g) en porciones, y la mezcla se agitó a 60ºC durante 2 h. El disolvente se eliminó a vacío, y se añadió agua (150 ml). Se recogió un sólido mediante filtración y se lavó con agua y se secó a vacío.
Rendimiento: 19,3 g del compuesto del título.
RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6):  [ppm] = 6,10 (s, 2H), 7,28 (dd, 1H), 7,51 (dd, 1 H), 8,88 (dd, 1H).
Ejemplo Intermedio Int2.1
4-(2-Amino[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il)-2,6-dimetilfenol
Se disolvió éster pinacólico del ácido 4-hidroxi-3,5-dimetilfenilborónico (700 mg) en diclorometano (2,5 ml), y se añadió ácido clorhídrico 2N (2,5 ml). Se agitó vigorosamente durante 1,5 h, y la mezcla se extrajo con una mezcla de diclorometano en metanol (100:1; 50 ml). La disolución se secó (sulfato de sodio), y el disolvente se eliminó a vacío. El residuo se disolvió en 1-propanol (35 ml), y se añadieron Int1.2 (500 mg), disolución 2M de carbonato de potasio (3,5 ml), trifenilfosfina (12,6 mg) y PdCl2(PPh3)2 (161 mg). La mezcla se calentó a reflujo durante 2 h, se añadió agua (50 ml), y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La disolución se secó (sulfato de sodio), y el disolvente se eliminó a vacío. La cromatografía en gel de sílice dio 266 mg del compuesto del título.
RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6):  [ppm] = 2,18 (s, 6H), 5,94 (s, 2H), 7,24 (s, 2H), 7,32 (dd, 1H), 7,64 (dd, 1H), 8,56 8,78 (m, 1H).
Ejemplo Intermedio Int2.2
N-[3-(2-Amino-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il)-fenil]-acetamida
A una disolución agitada de 20,00 g (94 mmoles) de Int1.2 en THF (1200 ml) se añadieron 25,21 g (141 mmoles, 1,5 eq.) de ácido [3-(acetilamino)fenil]-borónico, 0,42 g (1,88 mmoles, 0,2 eq.) de Pd(OAc)2, 1,14 g (3,76 mmoles, 0,4 eq.) de P(oTol)3 y 281 ml de disolución de carbonato de potasio (1M en agua, 3 eq.) a temperatura ambiente en un matraz. La mezcla se calentó a reflujo toda la noche. Después de enfriar, el disolvente se evaporó, el residuo se recogió en acetato de etilo, se lavó con salmuera, se secó con sulfato de sodio, se concentró y se cristalizó cuidadosamente para producir 17,27 g (68,9%) del compuesto del título.
RMN 1H (300 MHz, d6-DMSO):  = 9,79 (1 H, s), 8,89 (1 H, s), 7,72 (2H, d), 7,32 (1 H, d), 6,89 (2H, d), 6,75 (2H, d) ppm.
UPLC-MS: RT = 0,64 min.; m/z (ES+) 268,3 [MH+]; MW requerido = 267,3.
Ejemplo Intermedio Int3.1
(6-Bromo-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2-il)-o-cianofenil-amina
A una disolución agitada de 213 mg (1 mmol) de Int1.2 en THF (2,5 ml) se añadieron 364 mg (2 mmoles, 2 eq.) de 2bromobenzonitrilo, 183 mg (0,2 mmoles, 0,2 eq.) de Pd2(dba)3, 374 mg (0,6 mmoles, 0,6 eq.) de rac-BINAP y 240 mg (2,5 mmoles, 2,5 eq.) de NaOtBu a temperatura ambiente en un reactor de microondas. La disolución se calentó a 150ºC durante 50 min. bajo irradiación de microondas. Después de enfriar, la disolución se filtró y se evaporó. La purificación subsiguiente mediante HPLC de fase inversa preparativa dio 186 mg (59%) del compuesto del título.
RMN 1H (300 MHz, d6-DMSO):  = 9,56 (1 H, s), 9,16 (1 H, s), 7,91 (1 H, d), 7,72 (1 H, d), 7,70 (1 H, d), 7,62 (1 H, dd) 7,54 (1 H, d), 7,15 (1 H, dd) ppm.
UPLC-MS: RT = 1,15 min.; m/z (ES+) 315,2 [MH+]; MW requerido = 314,2.
Ejemplo Intermedio Int4.1
[4-(2-Amino[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il)fenil]carbamato de terc-butilo
A una disolución agitada de Int1.2 (5,82 g) en 1-propanol (400 ml) se añadió una disolución 2M de carbonato de potasio (41 ml), ácido {4-[(terc-butoxicarbonil)amino]fenil}borónico (8,6 g), trifenilfosfina (150 mg) y PdCl2(PPh3)2 (1,9 g). La mezcla se calentó a reflujo durante 4 h, el disolvente se eliminó a vacío, se añadió agua (150 ml), y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (500 ml). La fase orgánica se secó (sulfato de sodio), se filtró a través de Celite, y el disolvente se eliminó a vacío. El residuo se trituró con DCM para dar el compuesto del título como un sólido blanco. Rendimiento: 7,2 g.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6):  [ppm] = 1,37 -1,55 (m, 9H), 5,99 (s, 2H), 7,36 (dd, 1 H), 7,48 -7,55 (m, 2H), 7,55 7,62 (m, 2H), 7,69 (dd, 1 H), 8,78 (dd, 1 H), 9,44 (s, 1 H).
Ejemplo Intermedio Int5.1
6-(4-aminofenil)[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2-amina
A una suspensión agitada de Int4.1 (7,05 g) en DCM (210 ml) se añadió TFA (66 ml). La mezcla se agitó a r.t. durante 1 h. La mezcla se concentró a vacío. Se añadió una disolución saturada de carbonato de potasio, hasta que se alcanzó pH 10, y la mezcla se extrajo tres veces con DCM y metanol (10:1). La fase orgánica se secó (sulfato de sodio), y el disolvente se eliminó a vacío para dar 4,6 g del compuesto del título.
RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6):  [ppm] = 5,26 (s, 2H), 5,95 (s, 2H), 6,64 (d, 2H), 7,29 -7,45 (m, 3H), 7,64 (dd, 1 H), 8,60 -8,70 (m, 1 H).
Ejemplo Intermedio Int5.2
N-[4-(2-amino[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il)fenil]-3,3,3-trifluoropropanamida
A una disolución agitada de Int5.1 (3,0 g) en THF (95 ml) se añadió Base de Hünig (2,75 ml), ácido ciclopropilacético (1,65 g) y HATU (6,08 g). La mezcla se agitó a r.t. durante 16 h. Se añadió agua, la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 20 minutos, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con disolución saturada de cloruro de sodio, se secó (sulfato de sodio), y el disolvente se eliminó a vacío. La trituración del residuo con etanol caliente dio 1,42 g del compuesto del título.
RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6):  [ppm] = 3,50 (q, 3H), 6,01 (br. s., 2H), 7,38 (dd, 1H), 7,57 -7,76 (m, 5H), 8,83 (dd, 1H), 10,38 (s, 1H).
Ejemplo Intermedio Int6.1
[3-(2-amino[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il)fenil]carbamato de terc-butilo
A una disolución agitada de Int1.2 (5,0 g) en 1-propanol (350 ml) se añadió una disolución 2M de carbonato de potasio (34,5 ml), ácido {3-[(terc-butoxicarbonil)amino]fenil}borónico (10,9 g), trifenilfosfina (126 mg) y PdCl2(PPh3)2 (1,61 g). La mezcla se calentó a reflujo durante 1 h, el disolvente se eliminó a vacío, se añadió agua, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo y metanol (9:1). La fase orgánica se secó (sulfato de sodio), se filtró a través de Celite, y el disolvente se eliminó a vacío. El residuo se trituró con DCM para dar el compuesto del título como un sólido blanco. Rendimiento: 6,65 g. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6):  [ppm] = 1,49 (s, 9H), 6,08 (s, 2H), 7,26 -7,39 (m, 2H), 7,44 (dd, 2H), 7,65 (dd, 1H), 7,78 (s, 1H), 8,74 (d, 1H), 9,45 (s, 1H).
Ejemplo Intermedio Int6.2
(3-{2-[(2-metoxifenil)amino][1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il}fenil)carbamato de 4-nitrofenilo
A una disolución agitada de cloroformiato de 4-nitrofenilo (564 mg) en THF (20 ml) se añadió piridina (0,37 ml) y DMAP (11 mg). La mezcla se enfrió hasta 0ºC, y se añadió Ejemplo 8.2 (300 mg). La mezcla se agitó a 0ºC durante 2 h. Se añadió agua, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con agua y con disolución saturada de cloruro de sodio, se secó (sulfato de sodio), y el disolvente se eliminó a vacío. El residuo se trituró con DCM. Se recogió un sólido mediante filtración. Rendimiento: 380 mg del compuesto del título como un producto bruto que se usó sin purificación adicional.
UPLC-MS: RT = 1,43 min.; m/z (ES+) 497 [MH+]; MW requerido = 496.
Ejemplo Intermedio Int7.1
Ácido 3-(2-amino[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il)benzoico
A una disolución agitada de Int1.2 (7,0 g) en 1-propanol (480 ml) se añadió una disolución 2M de carbonato de potasio (48 ml), ácido 3-carboxifenil-borónico (10,7 g), trifenilfosfina (177 mg) y PdCl2(PPh3)2 (2,26 g). La mezcla se calentó a reflujo durante 15 h. Se añadió agua (1000 ml), y la mezcla se lavó con acetato de etilo (1000 ml). Se añadió una disolución 4N de ácido clorhídrico a la fase acuosa hasta que se alcanzó pH 5. Precipitó un sólido blanco, se recogió mediante filtración, se lavó con agua y etanol, y se secó a vacío. Rendimiento: 7,3 g del compuesto del título.
RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6):  [ppm] = 6,11 (br. s., 2H), 7,45 (d, 1H), 7,56 -7,68 (m, 1H), 7,79 (dd, 1H), 7,90 -8,04 (m, 2H), 8,21 (s, 1H), 8,88 -9,07 (m, 1 H), 13,13 (br. s., 1 H).
Ejemplo Intermedio Int7.2
3-(2-amino[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il)benzoato de etilo
A una suspensión agitada de Int7.1 (2,00 g) en etanol (40 ml) se añadió cloruro de tionilo (0,86 ml) a 0ºC. La mezcla se calentó a reflujo durante 96 h. Se añadió más cloruro de tionilo (1,72 ml), y la mezcla se calentó a reflujo durante 48 h. La mezcla se dejó enfriar hasta r.t. Precipitó un sólido blanco, se recogió mediante filtración. El sólido se lavó con etanol y se secó a vacío. Se añadió una disolución semisaturada de carbonato de potasio, y la mezcla se extrajo con DCM y metanol (10:1). La fase orgánica se lavó con disolución saturada de cloruro de sodio, se secó (sulfato de sodio), y el disolvente se eliminó a vacío para dar 1,52 g del compuesto del título. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6):  [ppm] = 1,35 (t, 3H), 4,35 (q, 2H), 6,11 (s, 2H), 7,45 (dd, 1H), 7,63 (t, 1H), 7,79 (dd, 1H), 7,90 -8,08 (m, 2H), 8,21 (t, 1H), 8,97 (d, 1 H).
Ejemplo Intermedio Int8.1
3-(2-amino[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il)benzoato de terc-butilo
A una disolución agitada de Int1.2 (1,2 g) en 1-propanol (83 ml) se añadió una disolución 2M de carbonato de potasio (8,3 ml), ácido [3-(terc-butoxicarbonil)fenil]borónico (2,45 g), trifenilfosfina (30 mg) y PdCl2(PPh3)2 (387 g). La mezcla se calentó a reflujo durante 15 h. Se añadió agua (50 ml), y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con disolución saturada de cloruro de sodio, se secó (sulfato de sodio), y el disolvente se eliminó a vacío. La cromatografía en gel de sílice dio 1,04 g del compuesto del título.
RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6):  [ppm] = 1,57 (s, 9H), 6,10 (s, 2H), 7,45 (dd, 1H), 7,56 -7,64 (m, 1H), 7,78 (dd, 1H), 7,90 (dt, 1H), 7,94 -8,01 (m, 1H), 8,15 (t, 1 H), 8,95 (dd, 1 H).
Ejemplo Intermedio Int9.1
Ácido 4-(2-amino[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il)benzoico
A una disolución agitada de Int1.2 (10,0 g) en 1-propanol (470 ml) se añadió una disolución 2M de carbonato de potasio (70 ml), ácido 4-carboxifenilborónico (10,3 g), trifenilfosfina (1,23 g) y PdCl2(PPh3)2 (3,30 g). La mezcla se calentó a reflujo durante 1 h. Se añadió agua (1,0 l), y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (2 x 400 ml). Se añadió ácido clorhídrico 1 N a la fase acuosa hasta que se alcanzó pH 5. El sólido precipitado se recogió mediante filtración, se lavó con agua y etanol, y se secó a vacío para dar 9,55 g del compuesto del título.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6):  [ppm] = 6,12 (br. s., 2H), 7,42 (d, 1H), 7,76 -7,87 (m, 3H), 7,98 (d, 2H), 8,98 (d, 1H), 12,99 (br. s., 1H).
Ejemplo Intermedio Int9.2
4-(2-amino[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il)-N-(2,2,2-trifluoroetil)benzamida
A una suspensión agitada de Int9.1 (5,0 g) en DMF (100 ml) se añadieron tamices moleculares (4 Å), y la mezcla se agitó durante 15 minutos. Se añadieron carbonato de potasio (13,6 g), 2,2,2-trifluoroetanamina (3,98 g) y HATU (12,7 g), y la mezcla se agitó a r.t. durante 16 h. Se añadieron más 2,2,2-trifluoroetanamina (1,8 g) y HATU (4,0 g), y la mezcla se agitó durante 1 h. Se añadió agua, la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 20 minutos, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con disolución saturada de cloruro de sodio, se secó (sulfato de sodio), y el disolvente se eliminó a vacío. La trituración del residuo con etanol caliente dio 3,5 g del compuesto del título.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6):  [ppm] = 4,02 -4,16 (m, 2H), 6,09 (s, 2H), 7,42 (d, 1 H), 7,82 (dd, 1 H), 7,84 -7,99 (m, 4H), 8,99 (d, 1 H), 9,12 (t, 1 H).
Ejemplo Intermedio Int9.3
4-(2-amino[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il)-N-(2-metilpropil)benzamida
A una suspensión agitada de Int9.1 (3,0 g) en DMF (60 ml) se añadieron carbonato de potasio (8,15 g), 2metilpropan-1-amina (1,76 g) y HATU (7,63 g), y la mezcla se agitó a r.t. durante 60 h. La mezcla se concentró a vacío, se añadió agua, y se extrajo con diclorometano y metanol (9:1). La fase orgánica se lavó con disolución saturada de cloruro de sodio, se secó (sulfato de sodio), y el disolvente se eliminó a vacío. La trituración del residuo con etanol caliente dio 3,5 g del compuesto del título. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6):  [ppm] = 0,86 (d, 6H), 1,75 1,91 (m, 1H), 3,07 (t, 2H), 6,08 (s, 2H), 7,41 (d, 1H), 7,77 -7,96 (m, 5H), 8,49 (t, 1H), 8,96 (d, 1H).
Ejemplo Intermedio Int9.4
4-(2-amino[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il)-N-(3,3,3-trifluoropropil)benzamida
A una suspensión agitada de Int9.1 (4,0 g) en DMF (75 ml) se añadieron carbonato de potasio (6,52 g), 3,3,3trifluoropropan-1-amina (2,72 g) y HATU (8,97 g), y la mezcla se agitó a r.t. durante 16 h. Se añadieron agua y acetato de etilo, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 20. Precipitó un sólido, y se recogió mediante filtración. El sólido se lavó con agua y metanol y se secó a vacío para producir 2,8 g del compuesto del título. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6):  [ppm] = 2,48 -2,63 (m, 2H), 3,41 -3,56 (m, 2H), 6,08 (s, 2H), 7,41 (d, 1H), 7,75 -7,96 (m, 5H), 8,71 (t, 1H), 8,97 (d, 1H).
Ejemplo Intermedio Int9.5
4-(2-amino[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il)-N-(2,2-dimetilpropil)benzamida
A una suspensión agitada de Int9.1 (5,0 g) en DMF (125 ml) se añadieron tamices moleculares (4 Å), y la mezcla se agitó durante 15 minutos. Se añadieron carbonato de potasio (13,6 g), 2,2-dimetilpropan-1-amina (3,43 g) y HATU (12,7 g), y la mezcla se agitó a r.t. durante 16 h. La mezcla se concentró a vacío, se añadió agua, la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 20 minutos, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con disolución saturada de cloruro de sodio, se secó (sulfato de sodio), y el disolvente se eliminó a vacío. La trituración del residuo con etanol caliente dio 4,5 g del compuesto del título.
RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6):  [ppm] = 0,87 (s, 9H), 3,09 (d, 2H), 6,08 (s, 2H), 7,41 (dd, 1H), 7,76 -7,96 (m, 5H), 8,39 (t, 1H), 8,96 (dd, 1H).
Ejemplo Intermedio Int10.1
Ácido 4-(2-amino[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il)-2-fluorobenzoico
A una disolución agitada de Int1.2 (4,45 g) en 1-propanol (150 ml) se añadió una disolución 2M de carbonato de potasio (31 ml), ácido 4-carboxi-3-fluorofenilborónico (3,92 g), trifenilfosfina (0,55 g) y PdCl2(PPh3)2 (1,50 g). La mezcla se calentó a reflujo durante 2 h. Se añadió agua (800 ml), y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (2 x 500 ml). Se añadió ácido clorhídrico 1 N a la fase acuosa hasta que se alcanzó pH 3. El sólido precipitado se recogió mediante filtración, se lavó con agua, con etanol y con éter, y se secó a vacío para dar 3,10 g del compuesto del título.
RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6):  [ppm] = 6,13 (s, 2H), 7,41 (d, 1H), 7,59 -7,96 (m, 4H), 9,06 (s, 1 H), 13,24 (br. s., 1 H).
Ejemplo Intermedio Int10.2
4-(2-amino[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il)-2-fluoro-N-(2,2,2-trifluoroetil)benzamida
A una suspensión agitada de Int10.1 (1,6 g) en DMF (60 ml) se añadieron tamices moleculares (4 Å), y la mezcla se agitó durante 1,5 h. Se añadieron carbonato de potasio (4,1 g), 2,2,2-trifluoroetanamina (0,87 g) y HATU (3,35 g), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. Los sólidos se eliminaron mediante filtración. La mezcla se concentró a vacío. Se añadió una mezcla de etanol y agua (4:1), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 15 minutos. El sólido precipitado se recogió mediante filtración, se lavó con una mezcla de etanol y agua (4:1), y se secó a vacío para dar 1,4 g del compuesto del título.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6):  [ppm] = 4,07 (dd, 2H), 6,12 (s, 2H), 7,39 -7,44 (m, 1H), 7,64 -7,72 (m, 2H), 7,74 7,79 (m, 1H), 7,84 (dd, 1H), 8,96 (br. s., 1 H), 9,05 (d, 1 H).
Ejemplo Intermedio Int11.1
Ácido 4-(2-amino[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il)-2-metilbenzoico
A una disolución agitada de Int1.2 (1,45 g) en 1-propanol (65 ml) se añadió una disolución 2M de carbonato de potasio (10 ml), ácido 4-carboxi-3-metilfenilborónico (1,22 g), trifenilfosfina (0,17 g) y PdCl2(PPh3)2 (0,35 g). La mezcla se calentó a reflujo durante 1 h. Se añadió agua (200 ml), y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (2 x 100 ml). Se añadió ácido clorhídrico 1 N a la fase acuosa hasta que se alcanzó pH 5. El sólido precipitado se recogió mediante filtración, se lavó con agua, con etanol y con éter, y se secó a vacío para dar 0,8 g del compuesto del título.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6):  [ppm] = 2,57 (s, 3H), 6,37 (br. s., 2H), 7,52 (d, 1H), 7,65 (dd, 1H), 7,70 (s, 1H), 7,89 (d, 1H), 7,95 (dd, 1H), 9,06 (d, 1H), 12,87 (br. s., 1 H).
Ejemplo Intermedio Int11.2
4-(2-amino[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il)-2-metil-N-(2,2,2-trifluoroetil)benzamida
A una suspensión agitada de Int11.1 (0,32 g) en DMF (9,5 ml) se añadieron tamices moleculares (4 Å), y la mezcla se agitó durante 1,5 h. Se añadieron carbonato de potasio (0,82 g), 2,2,2-trifluoroetanamina (0,18 g) y HATU (0,91 g), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. Los sólidos se eliminaron mediante filtración. La mezcla se concentró a vacío. Se añadió una disolución semisaturada de bicarbonato de sodio, y la mezcla se extrajo con diclorometano y metanol (10:1). La fase orgánica se lavó con disolución saturada de cloruro de sodio, se secó (sulfato de sodio), y el disolvente se eliminó a vacío. La cromatografía en gel de sílice dio 240 mg del compuesto del título.
RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6):  [ppm] = 2,38 (s, 3H), 3,95 -4,14 (m, 2H), 6,06 (s, 2H), 7,37 -7,39 (m, 1H), 7,40 7,43 (m, 1H), 7,60 (dd, 1H), 7,64 (s, 1H), 7,77 (dd, 1H), 8,91 (dd, 1H), 8,96 (t, 1H).
Ejemplo Intermedio Int12.1
Ácido 4-(2-amino[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il)-2-clorobenzoico
A una disolución agitada de Int1.2 (2,0 g) en 1-propanol (100 ml) se añadió una disolución 2M de carbonato de potasio (15 ml), ácido 4-carboxi-3-clorofenilborónico (1,92 g), trifenilfosfina (0,25 g) y PdCl2(PPh3)2 (0,66 g). La mezcla se calentó a reflujo durante 1 h. Se añadió agua (200 ml), y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (2 x 100 ml). Se añadió ácido clorhídrico 1 N a la fase acuosa hasta que se alcanzó pH 5. El sólido precipitado se recogió mediante filtración, se lavó con agua, con etanol y con éter, y se secó a vacío para dar 1,6 g del compuesto del título.
RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6):  [ppm] = 6,13 (br. s., 2H), 7,41 (d, 1H), 7,73 -7,88 (m, 3H), 7,92 (d, 1H), 9,04 (d, 1H), 13,37 (br. s., 1H).
Ejemplo Intermedio Int12.2
4-(2-amino[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il)-2-cloro-N-(2,2,2-trifluoroetil)benzamida
A una suspensión agitada de Int12.1 (0,5 g) en DMF (14 ml) se añadieron tamices moleculares (4 Å), y la mezcla se agitó durante 1 h. Se añadieron carbonato de potasio (1,2 g), 2,2,2-trifluoroetanamina (0,26 g) y HATU (1,3 g), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. Los sólidos se eliminaron mediante filtración. La mezcla se concentró a vacío. Se añadió una disolución semisaturada de bicarbonato de sodio, y la mezcla se extrajo con
5 diclorometano y metanol (10:1). La fase orgánica se lavó con disolución saturada de cloruro de sodio, se secó (sulfato de sodio), y el disolvente se eliminó a vacío. La trituración del residuo con etanol caliente dio 350 mg del compuesto del título.
RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6):  [ppm] = 4,06 (q, 2H), 6,10 (s, 2H), 7,41 (dd, 1H), 7,47 (d, 1H), 7,73 -7,84 (m, 2H), 7,91 (d, 1H), 9,02 (d, 1H), 9,17 (br. s., 1H).
10 Ejemplo Intermedio Int13.1
3-(2-amino[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il)-N-metilbencenosulfonamida
A una disolución agitada de Int1.2 (300 mg) en 1-propanol (15 ml) se añadió una disolución 2M de carbonato de potasio (2,1 ml), ácido [4-(metilsulfamoil)fenil]borónico (394 mg), trifenilfosfina (18 mg) y PdCl2(PPh3)2 (99 mg). La
15 mezcla se calentó a reflujo durante 2 h. La mezcla se concentró a vacío. Se añadió agua, y la mezcla se extrajo con una mezcla de acetato de etilo y metanol (9:1). La cromatografía en gel de sílice dio un sólido que se trituró con etanol para dar 306 mg del compuesto del título.
RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6):  [ppm] = 2,41 (s, 3H), 6,11 (s, 2H), 7,44 (d, 2H), 7,62 -7,81 (m, 3H), 7,94 -8,06 (m, 2H), 8,95 (d, 1 H).
20 Ejemplo Intermedio Int14.1
3-(2-amino[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il)-N-(2,2-dimetilpropil)benzamida
Preparación de forma análoga al Procedimiento 7 Materiales de partida: Int7.1 y 2,2-dimetilpropan-1-amina 25 RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6):  [ppm] = 0,93 (s, 9H), 3,15 (d, 2H), 6,07 (s, 2H), 7,47 (d, 1 H), 7,56 (t, 1 H), 7,79 7,91 (m, 3H), 8,15 (s, 1 H), 8,45 (t, 1 H), 8,99 (d, 1 H).
Ejemplo Intermedio Int14.2
3-(2-amino[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il)-N-(2,2,2-trifluoroetil)benzamida
30 Preparación de forma análoga al Procedimiento 7 Materiales de partida: Int7.1 y 2,2,2-trifluoroetanamina
RMN 1H (400M Hz, DMSO-d6):  [ppm] = 4,16 (qd, 2H), 6,11 (s, 2H), 7,47 (dd, 1H), 7,60 (t, 1H), 7,83 -7,91 (m, 2H), 7,93 -8,00 (m, 1H), 8,22 (t, 1H), 9,01 (d, 1 H), 9,21 (t, 1 H).
Ejemplo Intermedio Int14.3
5 Preparación de forma análoga al Procedimiento 7 Materiales de partida: Int7.1 y 2,2,3,3,3-pentafluoropropan-1-amina RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6):  [ppm] = 4,21 (td, 2H), 6,11 (s, 2H), 7,48 (d, 1H), 7,61 (t, 1H), 7,82 -7,91 (m, 2H), 7,96 (d, 1H), 8,21 (s, 1H), 9,00 (s, 1H), 9,20 (t, 1 H).
Ejemplo Intermedio Int15.1
10 4-bromo-3-metoxibenzoato de metilo
A una disolución agitada de 4-bromo-3-hidroxibenzoato de metilo (10,0 g) en DMF (50 ml) se añadió carbonato de potasio (17,9 g) y yodometano (9,2 mg). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. Se añadió acetato de etilo, y la mezcla se lavó con agua. La fase orgánica se lavó con disolución saturada de cloruro de sodio, se secó
15 (sulfato de sodio), y el disolvente se eliminó a vacío para dar 10 g del compuesto del título, que se usó sin purificación adicional.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6):  [ppm] = 3,82 (s, 3H), 3,87 (s, 3H), 7,41 (dd, 1H), 7,47 (d, 1 H), 7,67 (d, 1 H).
Ejemplo Intermedio Int15.2
Ácido 4-bromo-3-metoxibenzoico
A una disolución agitada de 4-bromo-3-metoxibenzoato de metilo (11,2 g) en THF (130 ml), metanol (45 ml) y agua (45 ml) se añadió una disolución 1 M de hidróxido de litio en agua (140 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. El disolvente se eliminó a vacío. Se añadió agua, y se añadió ácido clorhídrico 1 N con enfriamiento en baño de hielo hasta que se alcanzó pH 4. El sólido precipitado se recogió mediante filtración, se lavó
25 con agua y se secó a vacío para dar 10,1 g del compuesto del título, que se usó sin purificación adicional.
RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6):  [ppm] = 3,87 (s, 3H), 7,42 (dd, 1 H), 7,50 (d, 1 H), 7,68 (d, 1 H), 13,21 (br. s., 1 H).
Ejemplo Intermedio Int15.3
4-bromo-N-(2-hidroxietil)-3-metoxibenzamida
A una suspensión agitada de ácido 4-bromo-3-metoxibenzoico (1,65 g) en diclorometano (50 ml) se añadió DMF (0,5 ml) y cloruro de oxalilo (0,98 g). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. El disolvente se eliminó a vacío, y el residuo se disolvió en THF (40 ml). Se añadió Base de Hünig (3,7 ml) y 2-aminoetanol (0,65 g), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. El disolvente se eliminó a vacío, se añadió una mezcla de acetato de etilo y metanol (100:1), y la mezcla se lavó con disolución semisaturada de cloruro de amonio. La fase orgánica se lavó con disolución saturada de cloruro de sodio, se secó (sulfato de sodio), y el disolvente se eliminó a vacío. La cromatografía en gel de sílice dio 1,87 g del compuesto del título.
RMN 1H (300 MHz, CLOROFORMO-d):  [ppm] = 2,75 (br. s., 1H), 3,56 -3,67 (m, 2H), 3,75 -3,89 (m, 2H), 3,93 (s, 3H), 6,74 (br. s., 1 H), 7,12 (dd, 1 H), 7,40 (d, 1 H), 7,55 (d, 1 H).
Ejemplo Intermedio Int15.4
4-bromo-N-(2-hidroxi-2-metilpropil)-3-metoxibenzamida
A una suspensión agitada de ácido 4-bromo-3-metoxibenzoico (1,5 g) en diclorometano (30 ml) se añadió DMF (0,5 ml) y cloruro de oxalilo (1,05 g). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. El disolvente se eliminó a vacío, y el residuo se disolvió en diclorometano (40 ml). Se añadió 1-amino-2-metilpropan-2-ol (1,7 g), y la mezcla se agitó durante 3 h a temperatura ambiente. Se añadió agua, y la mezcla de reacción se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con disolución saturada de cloruro de sodio, se secó (sulfato de sodio), y el disolvente se eliminó a vacío. La cromatografía en gel de sílice de fase amínica dio 1,45 g del compuesto del título.
RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6):  [ppm] = 1,06 (s, 6H), 3,17 -3,24 (m, 2H), 3,88 (s, 3H), 4,52 (s, 1 H), 7,36 (dd, 1 H), 7,50 (d, 1 H), 7,63 (d, 1 H), 8,34 (t, 1 H).
Ejemplo Intermedio Int15.5
4-bromo-N-(1-hidroxi-2-metilpropan-2-il)-3-metoxibenzamida
A una disolución agitada de ácido 4-bromo-3-metoxibenzoico (1,7 g) en diclorometano (22 ml) y DMF (1,0 ml) se añadió cloruro de oxalilo (1,19 g) a 0ºC. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 0,5 h. El disolvente se eliminó a vacío. El residuo se disolvió en diclorometano (30 ml), y se añadió 2-amino-2-metilpropan-1-ol (1,93 g). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. Se añadió una disolución semisaturada de bicarbonato de sodio, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con disolución saturada de cloruro de sodio, se secó (sulfato de sodio), y el disolvente se eliminó a vacío. La cromatografía en gel de sílice de fase amínica dio 1,90 g del compuesto del título.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6):  [ppm] = 1,27 (s, 6H), 3,48 (d, 2H), 3,87 (s, 3H), 4,85 (t, 1 H), 7,30 (dd, 1 H), 7,40 (d, 1 H), 7,57 -7,62 (m, 2H).
Ejemplo Intermedio Int15.6
4-bromo-N-(2-etoxietil)-3-metoxibenzamida
A una suspensión agitada de ácido 4-bromo-3-metoxibenzoico (1,55 g) en diclorometano (40 ml) se añadió DMF (0,5 ml) y cloruro de oxalilo (0,92 g). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. El disolvente se eliminó a vacío, y el residuo se disolvió en THF (40 ml). Se añadió Base de Hünig (3,4 ml) y 2-etoxietanamina (0,89 g), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. El disolvente se eliminó a vacío, se añadió acetato de etilo, y la mezcla se lavó con disolución semisaturada de cloruro de amonio. La fase orgánica se lavó con disolución saturada de cloruro de sodio, se secó (sulfato de sodio), y el disolvente se eliminó a vacío. La recristalización del residuo en éter diisopropílico y ciclohexano dio 1,8 g del compuesto del título.
RMN 1H (400 MHz, CLOROFORMO-d):  [ppm] = 1,22 (t, 3H), 3,54 (q, 2H), 3,58 -3,68 (m, 4H), 3,95 (s, 3H), 6,53 (br. s., 1 H), 7,12 (dd, 1 H), 7,43 (d, 1 H), 7,58 (d, 1 H).
Ejemplo Intermedio Int15.7
4-bromo-3-metoxi-N-metil-N-[2-(metilamino)etil]benzamida
A una suspensión agitada de ácido 4-bromo-3-metoxibenzoico (2,0 g) en diclorometano (150 ml) se añadió DMF (0,5 ml) y cloruro de oxalilo (1,4 g). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. El disolvente se eliminó a vacío, y el residuo se disolvió en diclorometano (40 ml). Esta mezcla se añadió lentamente a una disolución de N,N’dimetiletano-1,2-diamina (2,24 g) en diclorometano (40 ml) a 0ºC, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. Se añadió ácido clorhídrico acuoso 4N (100 ml), y la mezcla se lavó con diclorometano. Se añadió una disolución acuosa de hidróxido de sodio a la fase acuosa hasta que se alcanzó pH 8, y la mezcla se extrajo con diclorometano. La fase orgánica se secó (sulfato de sodio), y el disolvente se eliminó a vacío. La cromatografía en gel de sílice dio 1,25 g del compuesto del título.
RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6):  [ppm] = 2,28 (br. s., 3H), 2,69 (br. s., 2H), 2,96 (s, 3H), 3,05 (br. s., 1 H), 3,39 (br. s., 2H), 3,90 (s, 3H), 6,91 (dd, 1 H), 7,12 (d, 1H), 7,61 (d, 1H).
Ejemplo Intermedio Int15.8
N-{2-[acetil(metil)amino]etil}-4-bromo-3-metoxi-N-metilbenzamida
A una disolución agitada de Int15.7 (720 mg) en diclorometano (15 ml) se añadió piridina (580 l) y cloruro de acetilo (340 l). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. Se añadió acetato de etilo, y la mezcla se lavó con disolución semisaturada de cloruro de amonio. La fase orgánica se lavó con disolución saturada de cloruro de sodio, se secó (sulfato de sodio), y el disolvente se eliminó a vacío. La cromatografía en gel de sílice dio 1,94 g del compuesto del título.
RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6, 80ºC, señales seleccionadas):  [ppm] = 3,90 (s, 3H), 6,87 (dd, 1 H), 7,07 (br. s., 1 H), 7,62 (d, 1 H).
Ejemplo Intermedio Int15.9
{2-[(4-bromo-3-metoxibenzoil)(metil)amino]etil}metilcarbamato de terc-butilo
A una disolución agitada de Int15.7 (890 mg) en diclorometano (35 ml) se añadió Base de Hünig (1,5 ml) y dicarbonato de di-terc-butilo (775 mg). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. Se añadió una disolución semisaturada de bicarbonato de sodio, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se
5 lavó con disolución saturada de cloruro de sodio, se secó (sulfato de sodio), y el disolvente se eliminó a vacío. La cromatografía en gel de sílice dio 1,0 g del compuesto del título.
RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6, 80ºC):  [ppm] = 1,37 (s, 9H), 2,70 (br. s., 3H), 2,95 (s, 3H), 3,35 (br. s., 2H), 3,48 (br. s., 2H), 3,88 (s, 3H), 6,85 (dd, 1 H), 7,02 (s, 1 H), 7,59 (d, 1H).
Ejemplo Intermedio Int15.10
10 1-bromo-2-metoxi-4-(metilsulfanil)benceno
A una disolución agitada de 1-bromo-4-fluoro-2-metoxibenceno (4,0 mg) en DMF (40 ml) se añadió metanotiolato de sodio (2,76 g). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos y a 85ºC durante 2 h. Se añadió agua, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con disolución saturada de cloruro de
15 sodio, se secó (sulfato de sodio), y el disolvente se eliminó a vacío. La cromatografía en gel de sílice dio 280 mg del compuesto del título.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6):  [ppm] = 2,46 (s, 3H), 3,82 (s, 3H), 6,74 (dd, 1H), 6,91 (d, 1H), 7,44 (d, 1H).
Ejemplo Intermedio Int15.11
1-bromo-2-metoxi-4-(metilsulfonil)benceno
A una disolución agitada de Int15.10 (265 mg) en cloroformo (10 ml) se añadió ácido 3-clorobencenocarboperoxoico (mCPBA) (890 mg). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. Se añadió una disolución semisaturada de bicarbonato de sodio, y la mezcla se extrajo con diclorometano. La fase orgánica se lavó con disolución saturada de cloruro de sodio, se secó (sulfato de sodio), y el disolvente se eliminó a vacío. La cromatografía en gel de sílice
25 dio 252 mg del compuesto del título.
RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6):  [ppm] = 3,22 (s, 3H), 3,93 (s, 3H), 7,39 (dd, 1H), 7,50 (d, 1 H), 7,84 (d, 1 H).
Ejemplo Intermedio Int15.12
4-bromo-3-metoxi-N-(2,2,2-trifluoroetil)benzamida
A una suspensión agitada de ácido 4-bromo-3-metoxibenzoico (2,0 g) en THF (100 ml) se añadió 2,2,2trifluoroetilamina (1,26 g), HATU (3,87 g), y DIEA (1,7 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 12 h. Se añadieron agua (350 ml) y una disolución saturada de bicarbonato de sodio (350 ml). La fase orgánica se separó, y la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se secaron (sulfato de sodio), y el disolvente se eliminó a vacío. La cromatografía en gel de sílice dio 2,57 g del compuesto del título.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6):  [ppm] = 3,92 (s, 3H), 4,11 (qd, 2H), 7,43 (dd, 1H), 7,56 (d, 1H), 7,72 (d, 1H), 9,19 (t, 1H).
Ejemplo Intermedio Int15.13
4-bromo-3-metoxi-N-[2-(metilsulfonil)etil]benzamida
A una suspensión agitada de ácido 4-bromo-3-metoxibenzoico (1,0 g) en THF (50 ml) se añadió hidrocloruro de 2(metilsulfonil)etanamina (1,09 g), HATU (1,97 g), y DIEA (0,89 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 12 h. Se añadieron agua (350 ml) y disolución saturada de bicarbonato de sodio (350 ml). La fase orgánica se separó, y la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se secaron (sulfato de sodio), y el disolvente se eliminó a vacío. La cromatografía en gel de sílice dio 809 mg del compuesto del título.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6):  [ppm] = 3,04 (s, 3H), 3,38 (t, 2H), 3,63 -3,72 (m, 2H), 3,90 (s, 3H), 7,36 (dd, 1 H), 7,51 (d, 1 H), 7,69 (d, 1 H), 8,84 (t, 1 H).
Ejemplo Intermedio Int16.1
4-bromo-3-etoxibenzoato de metilo
A una disolución agitada de 4-bromo-3-hidroxibenzoato de metilo (6,4 g) en DMF (35 ml) se añadió carbonato de potasio (11,5 g) y yodoetano (6,48 mg). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. El disolvente se eliminó a vacío, se añadió acetato de etilo, y la mezcla se lavó con agua. La fase orgánica se lavó con disolución saturada de cloruro de sodio, se secó (sulfato de sodio), y el disolvente se eliminó a vacío. La trituración del residuo con etanol caliente dio 5,7 g del compuesto del título.
RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6):  [ppm] = 1,34 (t, 3H), 3,82 (s, 3H), 4,14 (q, 2H), 7,42 (dd, 1H), 7,48 (d, 1H), 7,70 (d, 1H).
Ejemplo Intermedio Int16.2
Ácido 4-bromo-3-etoxibenzoico
A una disolución agitada de 4-bromo-3-etoxibenzoato de metilo (17,3 g) en THF (180 ml), metanol (60 ml) y agua (60 ml) se añadió una disolución 1 M de hidróxido de litio en agua (200 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. Se añadió agua, y se añadió ácido clorhídrico 1 N hasta que se alcanzó pH 4. El sólido precipitado se recogió mediante filtración, y se lavó con agua. El sólido se disolvió en diclorometano y metanol (10:1). La disolución se lavó con disolución saturada de cloruro de sodio, se secó (sulfato de sodio), y el disolvente se eliminó a vacío. La trituración del residuo con éter dio 15,4 g del compuesto del título.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6):  [ppm] = 1,34 (t, 3H), 4,13 (q, 2H), 7,40 (dd, 1H), 7,48 (d, 1H), 7,67 (d, 1H), 13,17 (br. s., 1H).
Ejemplo Intermedio Int16.3
4-bromo-N-terc-butil-3-etoxibenzamida
A una suspensión agitada de ácido 4-bromo-3-etoxibenzoico (2,5 g) en diclorometano (25 ml) se añadió DMF (0,8 ml) y cloruro de oxalilo (1,42 g). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. El disolvente se eliminó a vacío, y el residuo se disolvió en THF (50 ml). Se añadió Base de Hünig (5,3 ml) y 2-metilpropan-2-amina (1,13 g), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. El disolvente se eliminó a vacío, se añadió una mezcla de diclorometano y metanol (100:1), y la mezcla se lavó con disolución semisaturada de cloruro de amonio. La fase orgánica se lavó con disolución semisaturada de bicarbonato de sodio, se secó (sulfato de sodio), y el disolvente se eliminó a vacío. La recristalización del residuo en isopropanol dio 2,4 g del compuesto del título.
RMN 1H (300 MHz, CLOROFORMO-d):  [ppm] = 1,38 -1,54 (m, 12H), 4,15 (q, 2H), 5,94 (br. s., 1 H), 7,01 (dd, 1 H), 7,37 (d, 1 H), 7,52 (d, 1 H).
Ejemplo Intermedio Int16.4
4-bromo-3-etoxi-N-etilbenzamida 101,3
A una suspensión agitada de ácido 4-bromo-3-etoxibenzoico (3,0 g) en diclorometano (35 ml) se añadió DMF (0,1 ml) y cloruro de oxalilo (2,0 g). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. El disolvente se eliminó a vacío, y el residuo se disolvió en diclorometano (30 ml). Se añadió etanamina (1,6 g), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. Se añadió acetato de etilo, y la mezcla se lavó con disolución semisaturada de bicarbonato de sodio. La fase orgánica se lavó con disolución saturada de cloruro de sodio, se secó (sulfato de sodio), y el disolvente se eliminó a vacío. La cromatografía en gel de sílice dio 2,7 g del compuesto del título.
RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6):  [ppm] = 1,08 (t, 3H), 1,34 (t, 3H), 3,17 -3,29 (m, 2H), 4,13 (q, 2H), 7,32 (dd, 1 H), 7,45 (d, 1 H), 7,62 (d, 1 H), 8,51 (t, 1 H).
Ejemplo Intermedio Int16.5
4-bromo-3-etoxi-N-(2-hidroxietil)benzamida
A una suspensión agitada de ácido 4-bromo-3-etoxibenzoico (1,65 g) en diclorometano (50 ml) se añadió DMF (0,5 ml) y cloruro de oxalilo (1,45 g). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. El disolvente se eliminó a vacío, y el residuo se disolvió en THF (50 ml). Se añadió Base de Hünig (3,5 ml) y 2-aminoetanol (0,62 g), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. El disolvente se eliminó a vacío, se añadió acetato de etilo, y la mezcla se lavó con disolución semisaturada de bicarbonato de sodio y con una disolución saturada de cloruro de amonio. La fase orgánica se secó (sulfato de sodio), y el disolvente se eliminó a vacío. La cromatografía en gel de sílice dio 1,3 g del compuesto del título.
RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6):  [ppm] = 1,34 (t, 3H), 3,20 -3,33 (m, 2H), 3,40 -3,53 (m, 2H), 4,13 (q, 2H), 4,71 (t, 1H), 7,33 (dd, 1H), 7,48 (d, 1H), 7,62 (d, 1 H), 8,50 (t, 1 H).
Ejemplo Intermedio Int16.6
4-bromo-3-etoxi-N-(2-hidroxi-2-metilpropil)benzamida
A una suspensión agitada de ácido 4-bromo-3-etoxibenzoico (1,8 g) en diclorometano (25 ml) se añadió DMF (0,1 ml) y cloruro de oxalilo (1,19 g). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. El disolvente se eliminó a vacío, y el residuo se disolvió en diclorometano (25 ml). Se añadió 1-amino-2-metilpropan-2-ol (1,93 g), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. Se añadió acetato de etilo, y la mezcla se lavó con disolución semisaturada de bicarbonato de sodio. La fase orgánica se lavó con disolución saturada de cloruro de sodio, se secó (sulfato de sodio), y el disolvente se eliminó a vacío. La cromatografía en gel de sílice dio 1,8 g del compuesto del título.
RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6):  [ppm] = 1,06 (s, 6H), 1,34 (t, 3H), 3,21 (d, 2H), 4,14 (q, 2H), 4,51 (s, 1 H), 7,35 (dd, 1 H), 7,48 (d, 1 H), 7,62 (d, 1 H), 8,32 (t, 1H).
Ejemplo Intermedio Int16.7
4-bromo-3-etoxi-N-(1-hidroxi-2-metilpropan-2-il)benzamida
A una suspensión agitada de ácido 4-bromo-3-etoxibenzoico (1,7 g) en diclorometano (50 ml) se añadió DMF (0,5 ml) y cloruro de oxalilo (1,50g). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. El disolvente se eliminó a vacío, y el residuo se disolvió en THF (50 ml). Se añadió Base de Hünig (3,6 ml) y 2-amino-2-metilpropan-1-ol (0,98 g), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. El disolvente se eliminó a vacío, se añadieron acetato de etilo y metanol (100:1), y la mezcla se lavó con disolución semisaturada de bicarbonato de sodio y con una disolución saturada de cloruro de amonio. La fase orgánica se secó (sulfato de sodio), y el disolvente se eliminó a vacío. La cromatografía en gel de sílice dio 1,66 g del compuesto del título.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6):  [ppm] = 1,27 (s, 6H), 1,34 (t, 3H), 3,44 -3,51 (m, 2H), 4,13 (q, 2H), 4,84 (t, 1 H), 7,29 (dd, 1 H), 7,39 (d, 1 H), 7,57 (br. s, 1 H), 7,59 (d, 1 H).
Ejemplo Intermedio Int16.8
4-bromo-3-etoxi-N,N-dietilbenzamida
A una disolución agitada de ácido 4-bromo-3-etoxibenzoico (1,0 g) en THF (50 ml) se añadió Base de Hünig (0,82 ml), dietilamina (0,50 ml) y HATU (1,83 g). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. Se añadió una mezcla de acetato de etilo y hexano (3:1), y la mezcla se lavó con disolución semisaturada de bicarbonato de sodio y con una disolución saturada de cloruro de amonio. La fase orgánica se lavó con disolución saturada de cloruro de sodio, se secó (sulfato de sodio), y el disolvente se eliminó a vacío. La cromatografía en gel de sílice dio 850 mg del
compuesto del título. RMN 1H (300 MHz, CLOROFORMO-d):  [ppm] = 0,98 -1,34 (m, 6H), 1,47 (t, 3H), 3,10 -3,67 (m, 4H), 4,11 (q, 2H), 6,80 (dd, 1 H), 6,89 (d, 1 H), 7,54 (d, 1 H).
Ejemplo Intermedio Int16.9
4-bromo-3-etoxi-N-etil-N-(2-metoxietil)benzamida
A una disolución agitada de ácido 4-bromo-3-etoxibenzoico (0,83 g) en THF (25 ml) se añadió Base de Hünig (0,68 ml), 2-etoxi-N-etiletanamina (0,50 ml) y HATU (1,51 g). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. Se añadió acetato de etilo, y la mezcla se lavó con disolución semisaturada de bicarbonato de sodio y con una disolución saturada de cloruro de amonio. La fase orgánica se lavó con disolución saturada de cloruro de sodio, se
10 secó (sulfato de sodio), y el disolvente se eliminó a vacío. La cromatografía en gel de sílice de fase amínica dio 870 mg del compuesto del título.
RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6):  [ppm] = 0,90 -1,15 (m, 3H), 1,31 (t, 3H), 3,09 -3,59 (m, 9H), 4,09 (q, 2H), 6,80 (d, 1 H), 7,02 (br. d, 1 H), 7,57 (d, 1 H).
Ejemplo Intermedio Int16.10
15 4-bromo-3-etoxi-N-(2-hidroxietil)-N-metilbenzamida
A una suspensión agitada de ácido 4-bromo-3-etoxibenzoico (1,5 g) en diclorometano (45 ml) se añadió DMF (0,1 ml) y cloruro de oxalilo (1,01 g). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. El disolvente se eliminó a vacío, y el residuo se disolvió en diclorometano (25 ml). Se añadió 2-(metilamino)etanol (1,38 g), y la mezcla se agitó
20 a temperatura ambiente durante 2 h. Se añadió acetato de etilo, y la mezcla se lavó con disolución semisaturada de bicarbonato de sodio. La fase orgánica se lavó con disolución saturada de cloruro de sodio, se secó (sulfato de sodio), y el disolvente se eliminó a vacío. La cromatografía en gel de sílice seguido de la cromatografía en gel de sílice de fase amínica dio 1,3 g del compuesto del título.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6):  [ppm] = 1,32 (t, 3H), 2,82 -2,98 (m, 3H), 3,15 -3,63 (m, 4H), 4,02 -4,14 (m, 2H), 25 4,71 -4,84 (m, 1H), 6,85 (dd, 1H), 6,98 -7,13 (m, 1 H), 7,51 -7,63 (m, 1 H).
Ejemplo Intermedio Int16.11
4-bromo-N-(2-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}etil)-3-etoxi-N-metilbenzamida
A una disolución agitada de Int15.10 (1,3 g) en THF (15 ml) se añadió Base de Hünig (0,88 ml), imidazol (30 mg) y 30 terc-butil(cloro)dimetilsilano (0,78 g). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. Se añadió agua, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con disolución saturada de cloruro de sodio, se secó
(sulfato de sodio), y el disolvente se eliminó a vacío. La cromatografía en gel de sílice dio 1,45 g del compuesto del título.
RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6):  [ppm] = -0,13 -0,11 (m, 6H), 0,81 (d, 9H), 1,31 (t, 3H), 2,92 (br. s., 3H), 3,29 -3,82 (m, 4H), 4,08 (q, 2H), 6,75 -6,90 (m, 1H), 7,00 (d, 1 H), 7,48 -7,66 (m, 1 H).
Ejemplo Intermedio Int16.12
4-bromo-3-etoxi-N-[2-(metilsulfonil)etil]benzamida
A una suspensión agitada de ácido 4-bromo-3-etoxibenzoico (1,1 g) en THF (53 ml) se añadió hidrocloruro de 2(metilsulfonil)etanamina (1,13 g), HATU (2,05 g), y DIEA (0,92 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 12 h. Se añadieron agua (350 ml) y una disolución saturada de bicarbonato de sodio (350 ml). La fase orgánica se separó, y la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se secaron (sulfato de sodio), y el disolvente se eliminó a vacío. La cromatografía en gel de sílice dio 808 mg del compuesto del título.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6):  [ppm] = 1,38 (t, 3H), 3,03 (s, 3H), 3,38 (t, 2H), 3,61 -3,71 (m, 2H), 4,16 (q, 2H), 7,35 (dd, 1H), 7,49 (d, 1H), 7,69 (d, 1H), 8,82 (t, 1 H).
Ejemplo Intermedio Int17.1
4-bromo-3-(2,2,2-trifluoroetoxi)benzoato de metilo
A una disolución agitada de 4-bromo-3-hidroxibenzoato de metilo (2,5 g) en acetonitrilo (0,5 ml) y DMF (10 ml) en un tubo de microondas se añadió carbonato de potasio (2,93 g) y trifluorometanosulfonato de 2,2,2-trifluoroetilo (2,79 g). La mezcla se calentó hasta 150ºC en un horno de microondas durante 30 minutos. El disolvente se eliminó a vacío, se añadió acetato de etilo, y la mezcla se lavó con agua. La fase orgánica se lavó con disolución saturada de cloruro de sodio, se secó (sulfato de sodio), y el disolvente se eliminó a vacío. La recristalización del residuo en etanol dio 1,2 g del compuesto del título. El licor madre se concentró a vacío y se purificó mediante cromatografía en gel de sílice de fase amínica seguido de recristalización en metanol y agua para dar otros 0,64 g del compuesto del título.
RMN 1H (300 MHz, CLOROFORMO-d):  [ppm] = 3,93 (s, 3H), 4,47 (q, 2H), 7,56 (d, 1 H), 7,58 -7,70 (m, 2H).
Ejemplo Intermedio Int17.2
Ácido 4-bromo-3-(2,2,2-trifluoroetoxi)benzoico
A una disolución agitada de Int17.1 (1,83 g) en THF (30 ml), metanol (10 ml) y agua (10 ml) se añadió una disolución 1 M de hidróxido de litio en agua (18 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. Se añadió agua, y se añadió ácido clorhídrico 2 N hasta que se alcanzó pH 4. El sólido precipitado se recogió mediante filtración, y se lavó con agua. El sólido se suspendió con tolueno y se concentró a vacío. La trituración del residuo con hexano dio 1,6 g del compuesto del título.
RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6):  [ppm] = 4,95 (q, 2H), 7,51 (dd, 1H), 7,65 (d, 1H), 7,74 (d, 1H), 13,29 (br. s., 1H).
Ejemplo Intermedio Int17.3
4-bromo-N-(2-hidroxietil)-3-(2,2,2-trifluoroetoxi)benzamida
A una suspensión agitada de Int17.2 (1,53 g) en diclorometano (35 ml) se añadió DMF (0,4 ml) y cloruro de oxalilo (0,97 g). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. El disolvente se eliminó a vacío, y el residuo se disolvió en THF (25 ml). Se añadió Base de Hünig (2,7 ml) y 2-aminoetanol (0,47 g), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. El disolvente se eliminó a vacío, se añadió acetato de etilo, y la mezcla se lavó con disolución semisaturada de bicarbonato de sodio y con una disolución saturada de cloruro de amonio. La fase orgánica se secó (sulfato de sodio), y el disolvente se eliminó a vacío. La cromatografía en gel de sílice dio 1,50 g del compuesto del título.
RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6):  [ppm] = 3,24 -3,35 (m, 2H), 3,42 -3,52 (m, 2H), 4,73 (t, 1H), 4,89 (q, 2H), 7,44 (dd, 1H), 7,62 (d, 1H), 7,70 (d, 1H), 8,50 (t, 1H).
Ejemplo Intermedio Int17.4
4-bromo-3-(2,2,2-trifluoroetoxi)-N-(2,2,2-trifluoroetil)benzamida
A una suspensión agitada de ácido 4-bromo-3-(2,2,2-trifluoroetoxi)benzoico (2,0 g) en THF (100 ml) se añadió 2,2,2trifluoroetilamina (0,99 g), HATU (3,05 g), y DIEA (1,03 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 12 h. Se añadieron agua (350 ml) y una disolución saturada de bicarbonato de sodio (350 ml). La fase orgánica se separó, y la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se secaron (sulfato de sodio), y el disolvente se eliminó a vacío. La cromatografía en gel de sílice dio 2,42 g del compuesto del título como un sólido incoloro.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6):  [ppm] = 4,13 (qd, 2H), 4,95 (q, 2H), 7,52 (dd, 1H), 7,69 (d, 1H), 7,79 (d, 1H), 9,17 (t, 1H).
Ejemplo Intermedio Int17.5
4-bromo-N-(1-hidroxi-2-metilpropan-2-il)-3-(2,2,2-trifluoroetoxi)benzamida
A una suspensión agitada de ácido 4-bromo-3-(2,2,2-trifluoroetoxi)benzoico (1,8 g) en THF (70 ml) se añadió 1amino-2-metilpropan-2-ol (0,85 g), HATU (2,75 g), y DIEA (1,23 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 12 h. Se añadieron agua (350 ml) y una disolución saturada de bicarbonato de sodio (350 ml). La fase orgánica se separó, y la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se secaron (sulfato de sodio), y el disolvente se eliminó a vacío. La cromatografía en gel de sílice dio 1,97 g del compuesto del título.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6):  [ppm] = 1,31 (s, 6H), 3,52 (d, 2H), 4,88 (t, 1H), 4,94 (q, 2H), 7,43 (dd, 1 H), 7,57 (d, 1 H), 7,61 (s, 1 H), 7,70 (d, 1 H).
Ejemplo Intermedio Int17.6
4-bromo-N-(2-hidroxi-2-metilpropil)-3-(2,2,2-trifluoroetoxi)benzamida
A una suspensión agitada de ácido 4-bromo-3-(2,2,2-trifluoroetoxi)benzoico (1,8 g) en THF (70 ml) se añadió 2amino-2-metilpropan-1-ol (0,85 g), HATU (2,75 g), y DIEA (1,23 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 12 h. Se añadieron agua (350 ml) y una disolución saturada de bicarbonato de sodio (350 ml). La fase orgánica se separó, y la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se secaron (sulfato de sodio), y el disolvente se eliminó a vacío. La cromatografía en gel de sílice dio 2,2 g del compuesto del título.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6):  [ppm] = 1,10 (s, 6H), 3,26 (d, 2H), 4,56 (s, 1H), 4,95 (q, 2H), 7,49 (dd, 1H), 7,67 (d, 1H), 7,73 (d, 1H), 8,36 (t, 1H).
Ejemplo Intermedio Int18.1
N-terc-butil-3-hidroxi-4-yodobenzamida
Se disolvió ácido 3-hidroxi-4-yodobenzoico (documento WO 2006/18325) (3,00 g) en THF (50 ml), y se añadieron terc-butilamina (997 mg), N-etil-diisopropilamina (1,76 g), y HATU (5,18 g). La mezcla se agitó toda la noche a rt. Subsiguientemente, se diluyó con acetato de etilo (400 ml), y se lavó con disolución sat. acuosa de bicarbonato de sodio, con disolución de cloruro de amonio, con disolución tampón (pH 2), y con salmuera. La capa orgánica se secó sobre Na2SO4, y el disolvente se evaporó. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: gradiente de ciclohexano/acetato de etilo 4:1 hasta 1:1) para producir 2,5 g (60% de rendimiento, 88% de pureza) del compuesto del título.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6):  [ppm] = 1,35 (s, 9H), 7,00 (dd, 1H), 7,24 (d, 1H), 7,68 -7,72 (m, 2H), 10,49 (br. s, 1 H).
Ejemplo Intermedio Int18.2
N-terc-butil-4-yodo-3-(2,2,2-trifluoroetoxi)benzamida
Se disolvió N-terc-butil-3-hidroxi-4-yodobenzamida (Int18.1) (1,20 g) en DMF (7,8 ml) y acetonitrilo (0,3 ml), y se añadieron K2CO3 (1,04 g) y trifluorometanosulfonato de 2,2,2-trifluoroetilo (916 mg). La mezcla se calentó durante 30 min. en un horno de microondas hasta 150ºC. Subsiguientemente, la mezcla de reacción se diluyó con agua, y se extrajo tres veces con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron tres veces con disolución acuosa de NH4Cl, después con disolución sat. acuosa de NaHCO3 y con salmuera. Se secó sobre Na2SO4, y el disolvente se evaporó para producir 1,43 g (93%) del compuesto del título como cristales blancos.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6):  [ppm] = 1,38 (s, 9H), 4,91 (q, 2H), 7,28 (dd, 1H), 7,45 (d, 1H), 7,78 (br. s, 1H), 7,87 (d, 1H).
Ejemplo Intermedio Int19.1
N-etil-3-hidroxi-4-yodobenzamida
Se disolvió ácido 3-hidroxi-4-yodobenzoico (documento WO 2006/18325) (3,00 g) en THF (50 ml), y se añadieron etilamina (disolución 2M en THF, 6,8 ml), N-etil-diisopropilamina (1,76 g), y HATU (5,18 g). La mezcla se agitó toda la noche a rt. Subsiguientemente, se diluyó con acetato de etilo (200 ml) y se lavó con disolución ½ sat. acuosa de cloruro de amonio, con disolución sat. acuosa de bicarbonato de sodio, y con salmuera. La capa orgánica se secó sobre Na2SO4, y el disolvente se evaporó. El residuo se trituró con DCM, y el precipitado se recogió mediante filtración con succión para producir 1,67 g (49% de rendimiento) del compuesto del título.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6):  [ppm] = 1,10 (t, 3H), 3,20 -3,28 (m, 2H), 7,04 (dd, 1H), 7,32 (d, 1H), 7,74 (d, 1H), 8,42 (t, 1H), 10,52 (br. s, 1H).
Ejemplo Intermedio Int19.2
N-etil-4-yodo-3-(2,2,2-trifluoroetoxi)benzamida
Se disolvió N-etil-3-hidroxi-4-yodobenzamida (Int19.1) (1,00 g) en DMF (7,1 ml) y acetonitrilo (0,29 ml), y se añadieron K2CO3 (950 mg) y trifluorometanosulfonato de 2,2,2-trifluoroetilo (837 mg). La mezcla se calentó durante 30 min. en un horno de microondas hasta 150ºC. Subsiguientemente, la mezcla de reacción se diluyó con agua, y se extrajo tres veces con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron tres veces con disolución acuosa de NH4Cl, después con disolución sat. acuosa de NaHCO3 y con salmuera. La capa orgánica se secó sobre Na2SO4, y el disolvente se evaporó para producir 1,25 g (98%) del compuesto del título.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6):  [ppm] = 1,13 (t, 3H), 3,25 -3,33 (m, 2H), 4,89 (q, 2H), 7,30 (dd, 1H), 7,51 (d, 1H), 7,91 (d, 1 H), 8,51 (t, 1 H).
Ejemplo Intermedio Int20.1
N,N-dietil-3-hidroxi-4-yodobenzamida
Se disolvió ácido 3-hidroxi-4-yodobenzoico (documento WO 2006/18325) (10,0 g) en una mezcla de DCM (75 ml) y DMF (50 ml) y se enfrió hasta 0ºC. Se añadió cloruro de oxalilo (7,21 g), y la mezcla se agitó durante 10 min. Subsiguientemente, se añadió dietilamina (6,93 g), y la mezcla se calentó hasta r.t. y se agitó durante 1,5 h. La mezcla de reacción se diluyó entonces con agua y se extrajo tres veces con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con disolución acuosa tamponada (pH 2), con disolución sat. de NaHCO3, y con salmuera, después se secó sobre Na2SO4, y el disolvente se evaporó. El compuesto del título (8,40 g, 66%) se obtuvo como un aceite.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6):  [ppm] = 1,07 (br. s, 6H), 3,16 (br. s, 2H), 3,39 (br. s, 2H), 6,55 (dd, 1H), 6,80 (d, 1H), 7,71 (d, 1H), 10,56 (br. s, 1H).
Ejemplo Intermedio Int20.2
N,N-dietil-4-yodo-3-(2,2,2-trifluoroetoxi)benzamida
Se disolvió N,N-dietil-3-hidroxi-4-yodobenzamida (Int20.1) (1,00 g) en DMF (6,5 ml) y acetonitrilo (0,26 ml), y se añadieron K2CO3 (866 mg) y trifluorometanosulfonato de 2,2,2-trifluoroetilo (764 mg). La mezcla se calentó durante 30 min. en un horno de microondas hasta 150ºC. Subsiguientemente, la mezcla de reacción se diluyó con agua, y se extrajo tres veces con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron tres veces con disolución acuosa de NH4Cl, después con disolución sat. acuosa de NaHCO3 y con salmuera. Se secó sobre Na2SO4, y el disolvente se evaporó para producir 1,25 g (99%) del compuesto del título como un aceite.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6):  [ppm] = 0,99 -1,18 (m, 6H), 3,11 -3,22 (m, 2H), 3,36 -3,47 (m, 2H), 4,89 (q, 2H), 6,79 (dd, 1H), 7,11 (d, 1H), 7,86 (d, 1H).
Ejemplo Intermedio Int20.3
N,N-dietil-4-yodo-3-propoxibenzamida
Se disolvió N,N-dietil-3-hidroxi-4-yodobenzamida (Int20.1) (630 mg) en DMF (4,2 ml) y acetonitrilo (0,17 ml), y se añadieron K2CO3 (546 mg) y 1-yodopropano (352 mg). La mezcla se calentó durante 30 min. en un horno de microondas hasta 150ºC. Subsiguientemente, la mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo tres veces con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron tres veces con disolución acuosa de NH4Cl, después con disolución sat. acuosa de NaHCO3 y con salmuera. Se secó sobre Na2SO4, y el disolvente se evaporó para producir 670 mg (94%) del compuesto del título como un aceite.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6):  [ppm] = 1,00 -1,18 (m, 6H), 1,03 (t, 3H), 1,69 -1,80 (m, 2H), 3,10 -3,25 (m, 2H), 3,35 -3,47 (m, 2H), 4,02 (t, 2H), 6,69 (dd, 1 H), 6,90 (d, 1 H), 7,80 (d, 1 H).
Ejemplo Intermedio Int20.4
3-(ciclopropilmetoxi)-N,N-dietil-4-yodobenzamida
Se disolvió N,N-dietil-3-hidroxi-4-yodobenzamida (Int20.1) (618 mg) en DMF (2,7 ml) y acetonitrilo (0,1 ml), y se añadieron K2CO3 (535 mg) y 1-(bromometil)ciclopropano (275 g). La mezcla se calentó durante 30 min. en un horno de microondas hasta 150ºC. Subsiguientemente, la mezcla de reacción se diluyó con agua, y se extrajo tres veces con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron tres veces con disolución acuosa de NH4Cl, después con disolución sat. acuosa de NaHCO3 y con salmuera. Se secó sobre Na2SO4, y el disolvente se evaporó para producir 498 mg (63%) del compuesto del título como un aceite.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6):  [ppm] = 0,34 -0,40 (m, 2H), 0,54 -0,60 (m, 2H), 0,99 -1,08 (m, 3H), 1,09 -1,16 (m, 3H), 1,17 -1,28 (m, 1H), 3,09 -3,23 (m, 2H), 3,35 -3,45 (m, 2H), 3,94 (d, 2H), 6,68 (dd, 1H), 6,89 (d, 1H), 7,80 (d, 1H).
Ejemplo Intermedio Int20.5
N,N-dietil-4-yodo-3-isopropoxibenzamida
Se disolvió N,N-dietil-3-hidroxi-4-yodobenzamida (Int20.1) (400 mg) en DMF (2,7 ml) y acetonitrilo (0,10 ml), y se añadieron K2CO3 (346 mg) y 2-yodopropano (224 mg). La mezcla se calentó durante 30 min. en un horno de microondas hasta 150ºC. Subsiguientemente, la mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo tres veces con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron tres veces con disolución acuosa de NH4Cl, después con disolución sat. acuosa de NaHCO3 y con salmuera. Se secó sobre Na2SO4, y el disolvente se evaporó para producir 425 mg (92%) del compuesto del título como un aceite.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6):  [ppm] = 1,00 -1,18 (m, 6H), 1,29 (d, 6H), 3,11 -3,25 (m, 2H), 3,34 -3,47 (m, 2H), 4,72 (spt, 1H), 6,67 (dd, 1H), 6,94 (d, 1H), 7,80 (d, 1 H).
Ejemplo Intermedio Int20.6
N,N-dietil-4-yodo-3-(2-metoxietoxi)benzamida
Se disolvió N,N-dietil-3-hidroxi-4-yodobenzamida (Int20.1) (423 mg) en DMF (2,8 ml) y acetonitrilo (0,11 ml), y se añadieron K2CO3 (266 mg) y 1-bromo-2-metoxietano (193 mg). La mezcla se calentó durante 30 min. en un horno de microondas hasta 150ºC. Después se añadió más 1-bromo-2-metoxietano (193 mg), y la mezcla se calentó durante otros 30 min. Subsiguientemente, la mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo tres veces con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron tres veces con disolución acuosa de NH4Cl, después con disolución sat. acuosa de NaHCO3 y con salmuera. Se secó sobre Na2SO4, y el disolvente se evaporó para producir 470 mg (94%) del compuesto del título como un aceite.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6):  [ppm] = 0,98 -1,19 (m, 6H), 3,10 -3,24 (m, 2H), 3,35 (s, 3H), 3,36 -3,47 (m, 2H), 3,68 -3,71 (m, 2H), 4,17 -4,20 (m, 2H), 6,70 (dd, 1H), 6,94 (d, 1H), 7,81 (d, 1H).
Ejemplo Intermedio Int21.1
3-bromo-2-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridina
Se disolvió 2,2,2-trifluoroetanol (7,80 g) en THF (200 ml), y se añadió hidruro de sodio (3,12 g, 60% en aceite mineral). La mezcla se agitó durante 30 min. a rt. La disolución se enfrió subsiguientemente hasta <5ºC, y se añadió 3-bromo-2-cloropiridina (3,00 g) como una disolución en THF (10 ml). La mezcla se calentó durante 48 h a 50ºC. Se añadió una disolución sat. acuosa de cloruro de amonio, y el disolvente se eliminó a vacío. El residuo se diluyó en acetato de etilo y se lavó con agua. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio, y el disolvente se evaporó. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: ciclohexano/acetato de etilo 20:1) para producir 2,55 g (64% de rendimiento) del compuesto del título como un aceite.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6):  [ppm] = 5,07 (q, 2H), 7,09 (dd, 1H), 8,15 (dd, 1H), 8,21 (dd, 1H).
Ejemplo Intermedio Int22.1
3-bromo-2-etoxipiridina
Se disolvió 3-bromo-2-cloropiridina (10,0 g) en etanol (100 ml), y se añadió una disolución de etilato de sodio en etanol (70,8 ml, 21%). La mezcla se calentó a reflujo toda la noche. Después el disolvente se eliminó a vacío, y el residuo se disolvió en acetato de etilo, y se lavó con disolución sat. acuosa de cloruro de amonio. La capa orgánica
5 se secó sobre sulfato de sodio, y el disolvente se evaporó. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: ciclohexano/acetato de etilo 10:1) para producir 7,26 g (69%) de un aceite amarillo.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6):  [ppm] = 1,34 (t, 3H), 4,37 (q, 2H), 6,93 (dd, 1H), 8,02 (dd, 1H), 8,15 (dd, 1H).
EJEMPLOS
10 Ejemplo 1.1
4-{[6-(4-hidroxi-3,5-dimetilfenil)[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2-il]amino}-3-metoxibenzonitrilo
Se combinaron 0,18 mmoles del ejemplo intermedio 2.1 (0,45 ml, 0,4M en NMP), 0,15 mmoles de 4-bromo-3metoxibenzonitrilo (1,44 ml, 0,5M en NMP, 4 eq.), 0,018 mmoles de Pd2(dba)3 (0,180 ml, 0,1M en NMP, 0,1 eq.), 15 0,036 mmoles de rac-BINAP (0,180 ml, 0,1M en NMP, 0,2 eq.) y 0,3 mmoles de NaOtBu (0,188 ml, 1,6M en agua, 3 eq.) en un vial herméticamente cerrado y se calentó a 170ºC bajo irradiación de microondas durante 45 min. Después de enfriar, la disolución se filtró y se sometió a HPLC preparativa para dar 12,0 mg (17%) de 4-{[6-(4hidroxi-3,5-dimetilfenil)[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2-il]amino}-3-metoxibenzonitrilo: RMN 1H (300 MHz, d6-DMSO):  = 9,00 (1 H, s), 9,02 (1 H, s), 8,61 (1 H, s), 8,42 (1 H, d), 8,41 (1 H, s), 7,88 (1 H, d) 7,62 (1 H, d), 7,43 (1 H, d), 7,40 (1
20 H, s), 7,33 (2H, s), 3,90 (3H, s), 2,20 (6H, s) ppm. UPLC-MS: RT = 1,23 min.; m/z (ES+) 386,4 [MH+]; MW requerido = 385,4.
Los siguientes ejemplos de compuestos se prepararon de forma análoga al procedimiento descrito anteriormente [los datos de LC-MS, tales como el tiempo de retención (RT en min.) o el pico de masas observado, se recogieron usando el Método A de LC-MS, excepto que se establezca expresamente]:
25 N.B. En la Tabla, “MWencontrado” significa “[M+H]+ encontrado”, es decir, peso molecular más una unidad de masa atómica.
Ejemplo
Estructura Nombre Datos analíticos
1.2
4-{2-[(2,4dimetoxifenil)amino][1,2,4]triazolo[1,5a]piridin-6-il}-2,6-dimetilfenol RT = 1,20 MWencontrado = 391,4 MWcalc = 390,4
1.3
4-{2-[(2metoxifenil)amino][1,2,4]triazolo[1,5a]piridin-6-il}-2,6-dimetilfenol RT = 1,25 MWencontrado = 361,4 MWcalc = 360,4
1.4
2,6-dimetil-4-[2-(pirimidin-5ilamino)[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6il]fenol RT = 0,86 MWencontrado = 333,4 MWcalc = 332,4
1.5
4-{2-[(2,5dimetoxifenil)amino][1,2,4]triazolo[1,5a]piridin-6-il}-2,6-dimetilfenol RT = 1,25 MWencontrado = 391,4 MWcalc = 390,4
1.6
4-{2-[(5-fluoro-2metoxifenil)amino][1,2,4]triazolo[1,5a]piridin-6-il}-2,6-dimetilfenol RT = 1,30 MWencontrado = 379,4 MWcalc = 378,4
1.7
2-{[6-(4-hidroxi-3,5dimetilfenil)[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin2-il]amino}benzonitrilo RT = 0,75 MWencontrado = 356,4 MWcalc = 355,4
1.8
2,6-dimetil-4-[2-(piridin-3ilamino)[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6il]fenol RT = 0,72 MWencontrado = 332,4 MWcalc = 331,4
1.9
2,6-dimetil-4-(2-{[4-(metilsulfonil)fenil]amino}[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6il)fenol RT = 1,02 MWencontrado = 409,5 MWcalc = 408,5
1.10
2,6-dimetil-4-(2-{[2-(trifluorometoxi)fenil]amino}[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin6-il)fenol RT = 1,36 MWencontrado = 415,4 MWcalc = 414,4
1.11
4-{[6-(4-hidroxi-3,5dimetilfenil)[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin2-il]amino}benzonitrilo RT = 1,10 MWencontrado = 356,4 MWcalc = 355,4
1.12
4-{2-[(2etoxifenil)amino][1,2,4]triazolo[1,5a]piridin-6-il}-2,6-dimetilfenol RT = 1,33 MWencontrado = 375,4 MWcalc = 374,4
1.13
3-{[6-(4-hidroxi-3,5dimetilfenil)[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin2-il]amino}-4-metoxibenzonitrilo RT = 1,22 MWencontrado = 386,4 MWcalc = 385,4
1.14
4-{2-[(3-metoxipiridin-2il)amino][1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il}2,6-dimetilfenol RT = 0,74 MWencontrado = 362,4 MWcalc = 361,4
1.15
4-{[6-(4-hidroxi-3,5dimetilfenil)[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin2-il]amino}-N-metilbenzamida RT = 0,96 MWencontrado = 388,4 MWcalc = 387,4
1.16
N,N-Dietil-4-[6-(4-hidroxi-3,5-dimetilfenil)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2ilamino]-3-metoxi-benzamida RT = 1,31 MWencontrado = 460,6 MWcalc = 459,6
Ejemplo 2.1
N-(3-{2-[(2,5-dimetoxifenil)amino][1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il}fenil)acetamida
El ejemplo 2.1 se sintetizó de forma análoga al ejemplo 1.1, usando 0,18 mmoles del ejemplo intermedio 2.2, para dar 7,2 mg (10%) de N-(3-{2-[(2,5-dimetoxifenil)amino][1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il}fenil)acetamida: RMN 1H (300 MHz, d6-DMSO):  = 10,05 (1H, s), 9,02 (1H, s), 8,00 -7,91 (2H, m), 7,80 (1H, d), 7,65 (1H, d), 7,58 (1H, d) 7,45
5 7,35 (2H, m), 6,90 (1H, d), 6,46 (1 H, d), 3,79 (3H, s), 3,70 (3H, s), 2,03 (3H, s) ppm. UPLC-MS: RT = 1,10 min.; m/z (ES+) 404,4 [MH+]; MW requerido = 403,4.
Los siguientes ejemplos de compuestos se prepararon de forma análoga al procedimiento descrito anteriormente [los datos de LC-MS, tales como el tiempo de retención (RT en min.) o el pico de masas observado, se recogieron usando el Método A de LC-MS, excepto que se establezca expresamente]:
10 N.B. En la Tabla, “MWencontrado” significa “[M+H]+ encontrado”, es decir, peso molecular más una unidad de masa atómica.
Ejemplo
Estructura Nombre Datos analíticos
2.2
N-(3-{2-[(5-fluoro-2metoxifenil)amino][1,2,4]triazolo[1,5a]piridin-6-il}fenil)acetamida RT = 1,15 MWencontrado = 392,4 MWcalc = 391,4
2.3
N-(3-{2-[(2cianofenil)amino][1,2,4]triazolo[1,5a]piridin-6-il}fenil)acetamida RT = 0,65 MWencontrado = 369,4 MWcalc = 368,4
2.4
N-{3-[2-(piridin-3ilamino)[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6il]fenil}acetamida RT = 0,62 MWencontrado = 345,4 MWcalc = 344,4
2.5
N-[3-(2-{[4-(metilsulfonil)fenil]amino}[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6il)fenil]acetamida RT = 0,89 MWencontrado = 422,5 MWcalc = 421,5
2.6
N-[3-(2-{[2-(trifluorometoxi)fenil]amino}[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6il)fenil]acetamida RT = 1,21 MWencontrado = 428,4 MWcalc = 427,4
2.7
N-[3-(2-{[4-(trifluorometoxi)fenil]amino}[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6il)fenil]acetamida RT = 1,22 MWencontrado = 428,4 MWcalc = 427,4
2.8
N-(3-{2-[(4cianofenil)amino][1,2,4]triazolo[1,5a]piridin-6-il}fenil)acetamida RT = 1,01 MWencontrado = 369,4 MWcalc = 368,4
2.9
N-[3-(2-{[4-(propan-2il)fenil]amino}[1,2,4]triazolo[1,5a]piridin-6-il)fenil]acetamida RT = 1,24 MWencontrado = 386,5 MWcalc = 385,5
2.10
N-(3-{2-[(2etoxifenil)amino][1,2,4]triazolo[1,5a]piridin-6-il}fenil)acetamida RT = 1,18 MWencontrado = 388,4 MWcalc = 387,4
2.11
N-(3-{2-[(3-metoxipiridin-2il)amino][1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6il}fenil)acetamida RT = 0,65 MWencontrado = 375,4 MWcalc = 374,4
2.12
N-(3-{2-[(4-ciano-2metoxifenil)amino][1,2,4]triazolo[1,5a]piridin-6-il}fenil)acetamida RT = 1,08 MWencontrado = 399,4 MWcalc = 398,4
Ejemplo 2.3
N-(3-{2-[(2-cianofenil)amino][1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il}fenil)acetamida
RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6):  [ppm]= 2,04 (s, 3H), 7,09 -7,19 (m, 1H), 7,32 -7,43 (m, 2H), 7,49 -7,58 (m, 1H), 7,59 -7,69 (m, 2H), 7,72 (dd, 1H), 7,76 -7,83 (m, 1H), 7,91 (s, 1H), 7,99 (d, 1H), 8,98 (s, 1H), 9,51 (s, 1H), 10,04 (s, 1H).
Se combinaron 0,1 mmoles del ejemplo intermedio 3.1 (1 ml, 0,1 M en NMP), 0,15 mmoles de ácido (2metoxifenil)borónico (0,3 ml, 0,5 M en NMP, 1,5 eq.), 0,01 mmoles de Pd(OAc)2 (0,267 ml, 0,0375M en NMP, 0,1 eq.), 0,02 mmoles de P(oTol)3 (0,4 ml, 0,05M en NMP, 0,2 eq.) y 0,3 mmoles de carbonato de potasio (0,3 ml, 1M en agua, 3 eq.) en un vial herméticamente cerrado, y se calentó a 140ºC bajo irradiación de microondas durante 40 min.
15 Tras enfriar, la disolución se filtró y se sometió a HPLC preparativa para dar 7,5 mg (18%) de 2-[(6fenil[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2-il)amino]benzonitrilo: RMN 1H (300 MHz, d6-DMSO):  = 9,53 (1H, s), 9,15 (1H, s), 8,03 (1H, d), 7,96 (1H, d), 7,80 (2H, d), 7,76 (1H, d) 7,68 (1H, tr), 7,55 -7,48 (5H, m), 7,18 (1H, tr) ppm. UPLC-MS: RT = 1,26 min.; m/z (ES+) 312,3 [MH+]; MW requerido = 311,3.
Los siguientes ejemplos de compuestos se prepararon de forma análoga al procedimiento descrito anteriormente
20 [los datos de LC-MS, tales como el tiempo de retención (RT en min.) o el pico de masas observado, se recogieron usando el Método A de LC-MS, excepto que se establezca expresamente]:
N.B. En la Tabla, “MWencontrado” significa “[M+H]+ encontrado”, es decir, peso molecular más una unidad de masa atómica.
Ejemplo
Estructura Nombre Datos analíticos
3.2
2-({6-[3(hidroximetil)fenil][1,2,4]triazolo[1,5a]piridin-2-il}amino)benzonitrilo RT = 1,04 MWencontrado = 342,4 MWcalc = 341,4
3.3
2-{[6-(3-metilfenil)[1,2,4]triazolo[1,5a]piridin-2-il]amino}benzonitrilo RT = 1,34 MWencontrado = 326,4 MWcalc = 325,4
3.4
N-(2-{2-[(2cianofenil)amino][1,2,4]triazolo[1,5a]piridin-6-il}fenil)acetamida RT = 0,99 MWencontrado = 369,4 MWcalc = 368,4
3.5
N-(3-{2-[(2cianofenil)amino][1,2,4]triazolo[1,5a]piridin-6-il}fenil)metanosulfonamida RT = 1,05 MWencontrado = 405,4 MWcalc = 404,4
3.6
2-{[6-(1H-indol-6-il)[1,2,4]triazolo[1,5a]piridin-2-il]amino}benzonitrilo RT = 1,22 MWencontrado = 351,4 MWcalc = 350,4
3.7
4-{2-[(2cianofenil)amino][1,2,4]triazolo[1,5a]piridin-6-il}benzamida RT = 0,92 MWencontrado = 355,4 MWcalc = 354,4
3.8
3-{2-[(2cianofenil)amino][1,2,4]triazolo[1,5a]piridin-6-il}benzamida RT = 0,95 MWencontrado = 355,4 MWcalc = 354,4
3.9
2-{[6-(4-hidroxi-2metilfenil)[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2il]amino}benzonitrilo RT = 1,10 MWencontrado = 342,4 MWcalc = 341,4
3.10
4-{2-[(2cianofenil)amino][1,2,4]triazolo[1,5a]piridin-6-il}-N-metilbenzamida RT = 0,97 MWencontrado = 369,4 MWcalc = 368,4
3.11
3-{2-[(2cianofenil)amino][1,2,4]triazolo[1,5a]piridin-6-il}-N-metilbenzamida RT = 1,00 MWencontrado = 369,4 MWcalc = 368,4
3.12
2-{[6-(3-fluorofenil)[1,2,4]triazolo[1,5a]piridin-2-il]amino}benzonitrilo RT = 1,27 MWencontrado = 330,3 MWcalc = 329,3
3.13
2-{[6-(2-metoxifenil)[1,2,4]triazolo[1,5a]piridin-2-il]amino}benzonitrilo RT = 1,27 MWencontrado = 342,4 MWcalc = 341,4
3.14
2-({6-[4(hidroximetil)fenil][1,2,4]triazolo[1,5a]piridin-2-il}amino)benzonitrilo RT = 1,02 MWencontrado = 342,4 MWcalc = 341,4
3.15
2-{[6-(piridin-3-il)[1,2,4]triazolo[1,5a]piridin-2-il]amino}benzonitrilo RT = 0,81 MWencontrado = 313,3 MWcalc = 312,3
3.16
2-{[6-(2-hidroxifenil)[1,2,4]triazolo[1,5a]piridin-2-il]amino}benzonitrilo RT = 1,12 MWencontrado = 328,3 MWcalc = 327,3
3.17
2-{[6-(3-hidroxifenil)[1,2,4]triazolo[1,5a]piridin-2-il]amino}benzonitrilo RT = 1,07 MWencontrado = 328,3 MWcalc = 327,3
3.18
2-{[6-(4-hidroxifenil)[1,2,4]triazolo[1,5a]piridin-2-il]amino}benzonitrilo RT = 1,05 MWencontrado = 328,3 MWcalc = 327,3
3.19
2-{[6-(4-metoxi-3,5dimetilfenil)[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin2-il]amino}benzonitrilo RT = 1,37 MWencontrado = 370,4 MWcalc = 369,4
3.20
2-{[6-(4-cianofenil)[1,2,4]triazolo[1,5a]piridin-2-il]amino}benzonitrilo RT = 1,16 MWencontrado = 337,3 MWcalc = 336,3
3.21
2-{[6-(1H-indol-5-il)[1,2,4]triazolo[1,5a]piridin-2-il]amino}benzonitrilo RT = 1,19 MWencontrado = 351,4 MWcalc = 350,4
3.22
N-(4-{2-[(2cianofenil)amino][1,2,4]triazolo[1,5a]piridin-6-il}bencil)acetamida RT = 0,99 MWencontrado = 383,4 MWcalc = 382,4
3.23
N-(3-{2-[(2cianofenil)amino][1,2,4]triazolo[1,5a]piridin-6-il}bencil)acetamida RT = 1,01 MWencontrado = 383,4 MWcalc = 382,4
Procedimiento 1
Ejemplo 4.1
(4-{2-[(2-cianofenil)amino][1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il}fenil)carbamato de terc-butilo
A una disolución agitada de Int4.1 (8,0 g) en tolueno (95 ml) se añadió 2-bromobenzonitrilo (6,33 g), Pd2dba3 (1,13 g) y rac-BINAP (1,56 g). El matraz se desgasificó dos veces y se volvió a llenar con argón. La mezcla se agitó a r.t. durante 5 minutos. Se añadió carbonato de cesio (24,3 g), el matraz se desgasificó dos veces y se volvió a llenar
5 con argón, y la mezcla se calentó a reflujo durante 3 h. Se añadió agua, y la mezcla de reacción se extrajo con acetato de etilo y metanol (10:1). La fase orgánica se lavó con agua, se secó (sulfato de sodio), y el disolvente se eliminó a vacío. La cromatografía en gel de sílice dio un sólido blanco, que se recristalizó en etanol. Rendimiento: 5,8 g del compuesto del título.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6):  [ppm]= 1,46 (s, 9H), 7,11 (t, 1H), 7,53 (d, 2H), 7,57 -7,68 (m, 4H), 7,70 (d, 1 H), 10 7,87 (dd, 1 H), 8,00 (d, 1 H), 9,03 (s, 1 H), 9,47 (br. s., 2H).
Ejemplo 4.2
2-{[6-(4-aminofenil)[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2-il]amino}benzonitrilo
A una suspensión agitada del Ejemplo 4.1 (2,0 g) en DCM (100 ml) y ácido acético (46 ml) se añadió 1,3
15 dimetoxibenceno (6,0 ml) y trifluoruro de boro eterato de dietilo (2,4 ml). La mezcla se agitó a r.t. durante 2 h. La mezcla se vertió en una disolución semisaturada de carbonato de potasio (400 ml) y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con disolución saturada de cloruro de sodio, se secó (sulfato de sodio), y el disolvente se eliminó a vacío. La cromatografía en gel de sílice dio 943 mg del compuesto del título.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6):  [ppm]= 5,29 (s, 2H), 6,62 (d, 2H), 7,09 -7,16 (m, 1H), 7,42 (d, 2H), 7,56 (d, 1H), 20 7,59 -7,67 (m, 1H), 7,71 (dd, 1H), 7,80 (dd, 1 H), 8,00 (d, 1 H), 8,88 (d, 1 H), 9,39 (s, 1 H).
Ejemplo 4.3
N-(4-{2-[(2-cianofenil)amino][1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il}fenil)acetamida
A una disolución agitada del Ejemplo 4.2 (80 mg) en THF (16 ml) se añadió piridina (60 l) y cloruro de acetilo (35
25 l). La mezcla se agitó a r.t. durante 65 h. Se añadió una disolución semisaturada de bicarbonato de sodio, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo y metanol (100:1). La fase orgánica se lavó con disolución saturada de cloruro de sodio, se secó (sulfato de sodio), y el disolvente se eliminó a vacío. La cromatografía en gel de sílice dio un sólido que se recristalizó en etanol. Rendimiento: 39 mg del compuesto del título. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6):  [ppm]= 2,03 (s, 3H), 7,14 (td, 1H), 7,59 -7,65 (m, 2H), 7,65 -7,76 (m, 5H), 7,89 (dd, 1H), 7,99 (d, 1H), 9,05 (br. s, 1H), 9,47
30 (s, 1 H), 10,02 (br. s, 1 H).
Ejemplo 5.1
(4-{2-[(2-metoxifenil)amino][1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il}fenil)carbamato de terc-butilo
A una disolución agitada de Int4.1 (1,0 g) en tolueno (10 ml) se añadió 2-bromo-anisol (830 mg), Pd2dba3 (141 mg) y rac-BINAP (195 mg). El matraz se desgasificó dos veces y se volvió a llenar con argón. La mezcla se agitó a r.t. durante 5 minutos. Se añadió carbonato de cesio (5,06 g), el matraz se desgasificó dos veces y se volvió a llenar con argón, y la mezcla se calentó a reflujo durante 15 h. Se añadió agua, y la mezcla de reacción se extrajo consecutivamente con acetato de etilo y con una mezcla de diclorometano y metanol (10:1). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con disolución saturada de cloruro de sodio, se secaron (sulfato de sodio), y el disolvente se eliminó a vacío. La cromatografía en gel de sílice dio 238 mg del compuesto del título.
RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6):  [ppm]= 1,46 (s, 9H), 3,84 (s, 3H), 6,86 -6,95 (m, 2H), 6,97 -7,02 (m, 1 H), 7,49 7,61 (m, 3H), 7,62 -7,69 (m, 2H), 7,86 (dd, 1H), 7,93 (s, 1H), 8,22 (dd, 1H), 9,04 (dd, 1H), 9,47 (s, 1H).
Ejemplo 5.2
6-(4-aminofenil)-N-(2-metoxifenil)[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2-amina
A una suspensión agitada del Ejemplo 5.1 (210 mg) en DCM (6,2 ml) se añadió 1,3-dimetoxibenceno (0,62 ml) y TFA (1,9 ml). La mezcla se agitó a r.t. durante 3 h. La mezcla se vertió en una disolución semisaturada de carbonato de potasio (30 ml) y se extrajo con una mezcla de DCM y metanol (10:1). La fase orgánica se lavó con disolución saturada de cloruro de sodio, se secó (sulfato de sodio), y el disolvente se eliminó a vacío. La cromatografía en gel de sílice dio 120 mg del compuesto del título. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6):  [ppm]= 3,84 (s, 3H), 5,28 (s, 2H), 6,62 (d, 2H), 6,84 -6,96 (m, 2H), 6,97 -7,03 (m, 1H), 7,41 (d, 2H), 7,53 (dd, 1H), 7,78 (dd, 1H), 7,87 (s, 1H), 8,22 (dd, 1H), 8,88 (d, 1H).
Ejemplo 5.3
N-(4-{2-[(2-metoxifenil)amino][1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il}fenil)acetamida
Partiendo del Ejemplo 5.2, el Ejemplo 5.3 se preparó de forma análoga al procedimiento para la preparación del Ejemplo 4.3.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6):  [ppm]= 2,04 (s, 3H), 3,85 (s, 3H), 6,87 -6,97 (m, 2H), 6,98 -7,03 (m, 1H), 7,59 (dd, 1H), 7,63 -7,73 (m, 4H), 7,84 -7,91 (m, 1H), 7,94 (s, 1H), 8,22 (dd, 1H), 9,04 -9,08 (m, 1H), 10,04 (s, 1H).
Ejemplo 6.1
[4-(2-{[2-(trifluorometil)fenil]amino}[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il)fenil]carbamato de terc-butilo
A una disolución agitada de Int4.1 (2,0 g) en tolueno (28 ml) se añadió 1-bromo-2-(trifluorometil)benceno (5,53 g), Pd2dba3 (562 mg) y rac-BINAP (765 mg). El matraz se desgasificó dos veces y se volvió a llenar con argón. La mezcla se agitó a r.t. durante 5 minutos. Se añadió carbonato de cesio (10 g), el matraz se desgasificó dos veces y se volvió a llenar con argón, y la mezcla se calentó a reflujo durante 15 h. Se añadieron más Pd2dba3 (562 mg) y rac-BINAP (765 mg), el matraz se desgasificó dos veces y se volvió a llenar con argón, y la mezcla se calentó a reflujo durante 4 h. Se añadió agua, y la mezcla de reacción se extrajo con una mezcla de diclorometano y metanol (10:1). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con disolución saturada de cloruro de sodio, se secaron (sulfato de sodio), y el disolvente se eliminó a vacío. La cromatografía en gel de sílice dio 2,48 g del compuesto del título.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6):  [ppm]= 1,45 (s, 9H), 7,25 (t, 1H), 7,47 -7,60 (m, 3H), 7,60 -7,71 (m, 4H), 7,85 (dd, 1H), 8,03 (d, 1H), 8,34 (s, 1H), 9,00 (s, 1H), 9,46 (s, 1 H).
Ejemplo 6.2
6-(4-aminofenil)-N-[2-(trifluorometil)fenil][1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2-amina
A una suspensión agitada del Ejemplo 6.1 (2,47 g) en DCM (50 ml) se añadió TFA (16 ml). La mezcla se agitó a r.t. durante 1 h. Se añadió una disolución semisaturada de carbonato de potasio hasta que el pH de la disolución fue básico. La mezcla se extrajo con DCM. La fase orgánica se lavó con disolución saturada de cloruro de sodio, se secó (sulfato de sodio), y el disolvente se eliminó a vacío. La cromatografía en gel de sílice dio 1,71 g del compuesto del título.
RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6):  [ppm]= 5,28 (s, 2H), 6,62 (d, 2H), 7,22 (t, 1H), 7,40 (d, 2H), 7,51 (dd, 1 H), 7,58 7,69 (m, 2H), 7,77 (dd, 1 H), 8,05 (d, 1 H), 8,24 (s, 1 H), 8,83 (d, 1 H).
Ejemplo 6.3
2-cloro-N-[4-(2-{[2-(trifluorometil)fenil]amino}[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il)fenil]acetamida
A una suspensión agitada del Ejemplo 6.2 (400 mg) en DCM (50 ml) se añadió piridina (214 mg) y DMAP (13 mg). La mezcla se enfrió hasta 0ºC, y se añadió cloruro de cloroacetilo (0,095 ml). La mezcla se agitó a 0ºC durante 2 h. Se añadió agua, y se recogió un sólido blanco mediante filtración, se lavó con etanol y se secó a vacío para dar 342 mg del compuesto del título.
RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6):  [ppm]= 4,26 (s, 2H), 7,25 (t, 1H), 7,58 (d, 1H), 7,60 -7,78 (m, 6H), 7,88 (dd, 1H), 8,02 (d, 1H), 8,39 (s, 1H), 9,04 (s, 1H), 10,42 (s, 1 H).
Ejemplo 7.1
[4-(2-amino[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il)fenil]carbamato de terc-butilo
A una disolución agitada de Int4.1 (500 mg) en tolueno (7,5 ml) se añadió 2-bromo-4-metilbenzonitrilo (1,2 g), Pd2dba3 (140 mg) y rac-BINAP (191 mg). El matraz se desgasificó dos veces y se volvió a llenar con argón. La mezcla se agitó a r.t. durante 5 minutos. Se añadió carbonato de cesio (2,5 g), el matraz se desgasificó dos veces y se volvió a llenar con argón, y la mezcla se calentó a reflujo durante 4 h. Se añadieron más Pd2dba3 (140 mg) y rac-BINAP (191 mg), el matraz se desgasificó dos veces y se volvió a llenar con argón, y la mezcla se calentó a reflujo durante 2 h. Se añadió agua, y la mezcla de reacción se extrajo con una mezcla de diclorometano y metanol (10:1). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con disolución saturada de cloruro de sodio, se secaron (sulfato de sodio), y el disolvente se eliminó a vacío. La cromatografía en gel de sílice dio 205 mg del compuesto del título.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6):  [ppm]= 1,46 (s, 9H), 2,35 (s, 3H), 6,96 (dd, 1H), 7,54 (d, 2H), 7,57 -7,63 (m, 2H), 7,66 (d, 2H), 7,79 (s, 1 H), 7,87 (dd, 1 H), 9,04 (dd, 1H), 9,34 (s, 1H), 9,47 (s, 1H).
Ejemplo 7.2
2-{[6-(4-aminofenil)[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2-il]amino}-4-metilbenzonitrilo
A una suspensión agitada del Ejemplo 7.1 (200 mg) en DCM (4,5 ml) se añadió TFA (1,4 ml). La mezcla se agitó a
r.t. durante 1 h. La mezcla se concentró a vacío. Se añadió una disolución semisaturada de carbonato de potasio. La mezcla se extrajo con DCM y metanol (10:1). La fase orgánica se lavó con disolución saturada de cloruro de sodio, se secó (sulfato de sodio), y el disolvente se eliminó a vacío para dar 103 mg del compuesto del título como un producto bruto que se usó sin purificación.
RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6):  [ppm]= 2,34 (s, 3H), 5,29 (s, 2H), 6,62 (d, 2H), 6,95 (d, 1H), 7,37 -7,45 (m, 2H), 7,52 -7,61 (m, 2H), 7,76 -7,83 (m, 2H), 8,85 -8,90 (m, 1H), 9,27 (br. s., 1H).
Ejemplo 8.1
(3-{2-[(2-metoxifenil)amino][1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il}fenil)carbamato de terc-butilo
A una disolución agitada de Int6.1 (1,4 g) en tolueno (20 ml) se añadió 2-bromo-anisol (3,22 g), Pd2dba3 (394 mg) y rac-BINAP (536 mg). El matraz se desgasificó dos veces y se volvió a llenar con argón. La mezcla se agitó a r.t. durante 5 minutos. Se añadió carbonato de cesio (6,99 g), el matraz se desgasificó dos veces y se volvió a llenar con argón, y la mezcla se calentó a reflujo durante 15 h. Se añadieron más Pd2dba3 (197 mg) y rac-BINAP (268 mg), el matraz se desgasificó dos veces y se volvió a llenar con argón, y la mezcla se calentó a reflujo durante 2 h. Se añadió agua, y la mezcla de reacción se extrajo con una mezcla de diclorometano y metanol (10:1). La fase orgánica se lavó con disolución saturada de cloruro de sodio, se secó (sulfato de sodio), y el disolvente se eliminó a vacío. La cromatografía en gel de sílice dio 1,25 g del compuesto del título.
RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6):  [ppm]= 1,50 (s, 9H), 3,88 (s, 3H), 6,90 -7,01 (m, 2H), 7,01 -7,07 (m, 1 H), 7,37 (d, 2H), 7,41 -7,49 (m, 1 H), 7,66 (dd, 1 H), 7,81 (dd, 1 H), 7,85 (s, 1 H), 8,01 (s, 1 H), 8,22 -8,30 (m, 1 H), 9,00 (dd, 1 H), 9,48 (s, 1H).
Ejemplo 8.2
6-(3-aminofenil)-N-(2-metoxifenil)[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2-amina
A una suspensión agitada del Ejemplo 8.1 (1,20 g) en DCM (7,5 ml) se añadió 1,3-dimetoxibenceno (0,77 g) y TFA (3,2 ml). La mezcla se agitó a r.t. durante 1 h. Se añadió una disolución 1M de hidróxido de sodio a 0ºC, hasta que se alcanzó pH 9, y la mezcla se extrajo con una mezcla de DCM y metanol (9:1). La fase orgánica se lavó con disolución saturada de cloruro de sodio, se secó (sulfato de sodio), y el disolvente se eliminó a vacío. La cromatografía en gel de sílice de fase amínica dio 710 mg del compuesto del título. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6):  [ppm]= 3,88 (s, 3H), 5,21 (s, 2H), 6,57 -6,64 (m, 1 H), 6,84 -7,06 (m, 5H), 7,13 (t, 1 H), 7,62 (dd, 1 H), 7,79 (dd, 1 H), 7,98 (s, 1H), 8,21 -8,31 (m, 1H), 8,93 (dd, 1H).
Ejemplo 8.3
N-(3-{2-[(2-metoxifenil)amino][1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il}fenil)metanosulfonamida
A una disolución agitada del Ejemplo 8.2 (75 mg) en THF (5 ml) se añadió Base de Hünig (117 l) y cloruro de metanosulfonilo (28 l). La mezcla se agitó a r.t. durante 4 h. Se añadió agua, y la mezcla se extrajo con acetato de
5 etilo. La fase orgánica se lavó con disolución saturada de cloruro de sodio, se secó (sulfato de sodio), y el disolvente se eliminó a vacío. La cromatografía en gel de sílice de fase amínica dio 15 mg del compuesto del título. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6):  [ppm]= 3,01 (s, 3H), 3,84 (s, 3H), 6,80 -7,05 (m, 3H), 7,17 (d, 1 H), 7,30 -7,52 (m, 3H), 7,63 (d, 1 H), 7,80 (d, 1 H), 7,98 (s, 1 H), 8,21 (dd, 1 H), 9,05 (s, 1 H), 9,86 (br. s., 1 H).
Ejemplo 8.4
10 1-(3-{2-[(2-metoxifenil)amino][1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il}fenil)-3-propan-2-ilurea
A una disolución agitada del Ejemplo 8.2 (93 mg) en THF (5 ml) se añadió isocianato de iso-propilo (0,14 l). La mezcla se calentó hasta 60ºC durante 8 h. Se añadió agua, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con disolución saturada de cloruro de sodio, se secó (sulfato de sodio), y el disolvente se eliminó a
15 vacío. La cromatografía en gel de sílice dio 50 mg del compuesto del título.
RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6):  [ppm]= 1,07 (d, 6H), 3,68 -3,80 (m, 1H), 3,84 (s, 3H), 6,12 (d, 1 H), 6,85 -7,04 (m, 3H), 7,21 -7,37 (m, 3H), 7,61 (dd, 1 H), 7,72 -7,84 (m, 2H), 7,97 (s, 1H), 8,22 (dd, 1H), 8,42 (s, 1H), 8,97 (d, 1H).
Ejemplo 9.1
3-{2-[(2-cianofenil)amino][1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il}benzoato de etilo
A una disolución agitada de Int7.2 (1,5 g) en tolueno (25 ml) se añadió 2-bromobenzonitrilo (3,87 g), Pd2dba3 (487 mg) y rac-BINAP (662 mg). El matraz se desgasificó dos veces y se volvió a llenar con argón. La mezcla se agitó a
r.t. durante 5 minutos. Se añadió carbonato de cesio (8,6 g), el matraz se desgasificó dos veces y se volvió a llenar con argón, y la mezcla se calentó a reflujo durante 3 h. Se añadió agua, y la mezcla de reacción se extrajo con
25 acetato de etilo y metanol (10:1). La fase orgánica se lavó con agua, se secó (sulfato de sodio), y el disolvente se eliminó a vacío. El residuo se recristalizó en etanol para dar 1,85 g del compuesto del título.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6):  [ppm]= 1,36 (t, 3H), 4,36 (q, 2H), 7,18 (td, 1H), 7,62 -7,72 (m, 3H), 7,76 (dd, 1H), 7,95 -8,01 (m, 2H), 8,02 (d, 1H), 8,05 -8,09 (m, 1 H), 8,27 (t, 1 H), 9,23 (dd, 1 H), 9,55 (s, 1 H).
Ejemplo 9.2
30 Ácido 3-{2-[(2-cianofenil)amino][1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il}benzoico A una disolución agitada del Ejemplo 9.1 (1,8 g) en THF (30 ml) y metanol (60 ml) se añadió una disolución 2,5M de hidróxido de sodio (47 ml). La mezcla se agitó a r.t. durante 4 h. Se añadió una disolución 1N de ácido clorhídrico hasta que se alcanzó pH 3. Precipitó un sólido blanco, se recogió mediante filtración, se lavó con agua y etanol, y se secó a vacío. Rendimiento: 1,12 g del compuesto del título.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6, señales seleccionadas):  [ppm]= 7,15 (t, 1 H), 7,55 -7,68 (m, 3H), 7,73 (dd, 1H), 7,94 (d, 2H), 7,99 (t, 2H), 8,23 (s, 1H), 9,17 (s, 1H), 9,54 (s, 1 H).
Ejemplo 9.3
3-{2-[(2-cianofenil)amino][1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il}-N-etilbenzamida
A una disolución agitada del Ejemplo 9.1 (100 mg) en DMF (5,5 ml) se añadió carbonato de potasio (272 mg), etilamina (0,7 ml) y TBTU (271 mg). La mezcla se agitó a r.t. durante 24 h. Se añadió agua, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con disolución saturada de cloruro de sodio, se secó (sulfato de sodio), y el disolvente se eliminó a vacío. La cromatografía en gel de sílice, seguido de la cromatografía en gel de sílice de
15 fase amínica, dio 27 mg del compuesto del título.
RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6):  [ppm]= 1,12 (t, 3H), 3,19 -3,29 (m, 2H), 7,12 (br. t, 1H), 7,50 -7,58 (m, 1H), 7,58 7,75 (m, 3H), 7,82 (d, 1H), 7,90 (d, 1H), 7,94 -8,03 (m, 2H), 8,17 (s, 1H), 8,57 (t, 1H), 9,20 (s, 1H), 9,52 (br. s., 1H).
Ejemplo 9.4
3-{2-[(2-cianofenil)amino][1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il}-N-(propan-2-il)benzamida
Partiendo del Ejemplo 9.1, el Ejemplo 9.4 se preparó de forma análoga al procedimiento para la preparación del Ejemplo 9.3.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6):  [ppm]= 1,17 (d, 6H), 4,00 -4,19 (m, 1H), 7,15 (t, 1H), 7,54 (t, 1H), 7,62 -7,67 (m, 1H), 7,69 (d, 1H), 7,73 (dd, 1H), 7,83 (d, 1H), 7,90 (d, 1H), 7,99 (d, 2H), 8,16 (s, 1H), 8,31 (d, 1H), 9,23 (d, 1H), 9,53 25 (s, 1H).
Ejemplo 10.1
3-{2-[(2-metoxifenil)amino][1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il}benzoato de terc-butilo
Ejemplo 10.2
Ácido 3-{2-[(2-metoxifenil)amino][1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il}benzoico
5 A una disolución agitada de Int8.1 (1,0 g) en tolueno (15 ml) se añadió 2-bromo-anisol (1,2 g), Pd2dba3 (148 mg) y rac-BINAP (201 mg). El matraz se desgasificó dos veces y se volvió a llenar con argón. La mezcla se agitó a r.t. durante 5 minutos. Se añadió terc-butóxido de sodio (619 mg), el matraz se desgasificó dos veces y se volvió a llenar con argón, y la mezcla se calentó a reflujo durante 1 h. Se añadió agua, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo y metanol (10:1).
10 La fase orgánica se lavó con disolución saturada de cloruro de sodio, se secó (sulfato de sodio), y el disolvente se eliminó a vacío. La cromatografía en gel de sílice dio 71 mg de Ejemplo 10.1.
RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6):  [ppm]= 1,59 (s, 9H), 3,89 (s, 3H), 6,93 -7,00 (m, 2H), 7,02 -7,07 (m, 1 H), 7,58 7,70 (m, 2H), 7,90 -7,98 (m, 2H), 8,01 -8,07 (m, 2H), 8,21 (t, 1 H), 8,23 -8,30 (m, 1 H), 9,22 (d, 1 H).
Se añadió una disolución 4N de ácido clorhídrico a la fase acuosa del tratamiento hasta que se alcanzó pH 3, y la
15 mezcla se extrajo con DCM y metanol (10:1). La fase orgánica se secó (sulfato de sodio), y el disolvente se eliminó a vacío para dar 155 mg de Ejemplo 10.2.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6):  [ppm]= 3,81 -3,92 (m, 3H), 6,94 -7,00 (m, 2H), 7,02 -7,07 (m, 1H), 7,63 (t, 1H), 7,69 -7,73 (m, 1H), 7,97 (dt, 1H), 7,99 -8,07 (m, 3H), 8,20 -8,24 (m, 1 H), 8,27 (t, 1 H), 9,25 (d, 1 H).
Ejemplo 11.001
20 4-(2-{[2-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il]amino}[1,2,4]triazolo[1,5-a]-piridin-6-il)-N-(2,2,2-trifluoroetil)benzamida
Se premezclaron 4-(2-amino[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il)-N-(2,2,2-trifluoroetil)benzamida Int9.2 (100 mg), 3-bromo2-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridina Int21.1 (92 mg), cloro(2-diciclohexilfosfino-2’,4’,6’-tri-i-propil-1,1’-bifenil)[2-(2aminoetil)fenil]paladio(II) (8,8 mg), X-Phos (6 mg), y terc-butóxido de sodio (52,3 mg), y se añadió tolueno 25 desgasificado (2 ml). La mezcla se calentó durante 12 h a 130ºC. Subsiguientemente, se añadió acetato de etilo, y la mezcla se lavó con disolución sat. acuosa de Na2CO3. La capa orgánica se secó sobre Na2SO4, y el disolvente se evaporó. El producto bruto se purificó mediante cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (eluyente: acetato de etilo/ciclohexano 1:1) para producir 72 mg (47%) del compuesto del título. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6):  [ppm]= 4,07 -4,18 (m, 2H), 5,08 (q, 2H), 7,16 (dd, 1H), 7,72 (d, 1H), 7,80 (dd, 1H), 7,94 -8,05 (m, 4H), 8,06 (d, 1H), 8,59
30 (dd, 1H), 8,62 (s, 1H), 9,18 (t, 1H), 9,29 (s, 1H).
Ejemplo 11.002
N-terc-butil-3-(2,2,2-trifluoroetoxi)-4-[(6-{4-[(2,2,2-trifluoroetil)-carbamoil]fenil}[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2
il)amino]benzamida Se premezclaron 4-(2-amino[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il)-N-(2,2,2-trifluoroetil)benzamida Int9.2 (100 mg), N-tercbutil-4-yodo-3-(2,2,2-trifluoroetoxi)benzamida Int18.2 (144 mg), cloro(2-diciclohexilfosfino-2’,4’,6’-tri-i-propil-1,1’bifenil)[2-(2-aminoetil)fenil]paladio(II) (8,8 mg), X-Phos (6 mg), y terc-butóxido de sodio (52,3 mg), y se añadió
5 tolueno desgasificado (2 ml). La mezcla se calentó durante 12 h a 130ºC. Subsiguientemente se añadió acetato de etilo, y la mezcla se lavó con disolución sat. acuosa de Na2CO3. La capa orgánica se secó sobre Na2SO4, y el disolvente se evaporó. El producto bruto se purificó mediante cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (eluyente: acetato de etilo/ciclohexano 5:1) para producir 89 mg (49%) del compuesto del título.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6):  [ppm]= 1,41 (s, 9H), 4,13 (qd, 2H), 4,95 (q, 2H), 7,57 -7,63 (m, 3H), 7,74 (d, 1 H), 10 8,00 (d, 4H), 8,06 (dd, 1 H), 8,25 -8,27 (m, 1H), 8,33 -8,36 (m, 1H), 9,18 (t, 1H), 9,33 (s, 1H).
Ejemplo 11.003
4-{2-[(2-etoxipiridin-3-il)amino][1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il}-N-(2,2,2-trifluoroetil)benzamida
Se premezclaron 4-(2-amino[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il)-N-(2,2,2-trifluoroetil)benzamida Int9.2 (100 mg), 3-bromo
15 2-etoxipiridina Int22.1 (72 mg), cloro(2-diciclo-hexilfosfino-2’,4’,6’-tri-i-propil-1,1’-bifenil)[2-(2-aminoetil)fenil]paladio(II) (22 mg), X-Phos (14 mg), y terc-butóxido de sodio (52,3 mg), y se añadió tolueno desgasificado (2,2 ml). La mezcla se calentó durante 6 h a 130ºC. Subsiguientemente, se añadió DCM, y la mezcla se lavó con disolución sat. acuosa de Na2CO3. La capa orgánica se secó sobre Na2SO4, y el disolvente se evaporó. El producto bruto se purificó mediante cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (eluyente: gradiente de acetato de etilo/etanol 50:1 hasta
20 20:1) para producir 86 mg (63%) del compuesto del título.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6):  [ppm]= 1,41 (t, 3H), 4,08 -4,18 (m, 2H), 4,42 (q, 2H), 7,01 (dd, 1H), 7,70 -7,75 (m, 2H), 7,95 -8,06 (m, 5H), 8,35 (s, 1H), 8,53 (dd, 1H), 9,18 (t, 1H), 9,30 (s, 1H).
Ejemplo 11.004
N,N-dietil-3-(2,2,2-trifluoroetoxi)-4-[(6-{4-[(2,2,2-trifluoroetil)-carbamoil]fenil}[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-225 il)amino]benzamida
Se premezclaron 4-(2-amino[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il)-N-(2,2,2-trifluoroetil)benzamida Int9.2 (92 mg), N,N-dietil4-yodo-3-(2,2,2-trifluoroetoxi)benzamida Int20.2 (133 mg), cloro(2-diciclohexilfosfino-2’,4’,6’-tri-i-propil-1,1’-bifenil)[2(2-aminoetil)fenil]paladio(II) (20 mg), X-Phos (13 mg), y terc-butóxido de sodio (48,5 mg), y se añadió tolueno 30 desgasificado (2 ml). La mezcla se calentó durante 6 h a 130ºC. Subsiguientemente, se añadió DCM, y la mezcla se lavó con disolución sat. acuosa de Na2CO3. La capa orgánica se secó sobre Na2SO4, y el disolvente se evaporó. El producto bruto se purificó mediante cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (eluyente: gradiente de acetato de
etilo/etanol 50:1 hasta 20:1). El producto se trituró con terc butil metiléter y se recogió mediante filtración con succión para producir 83 mg (49%) del compuesto del título.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6):  [ppm]= 1,13 (t, 6H), 3,30 -3,43 (m, 4H), 4,07 -4,18 (m, 2H), 4,93 (q, 2H), 7,11 (dd, 1H), 7,21 (d, 1H), 7,72 (d, 1H), 7,95 -8,04 (m, 4H), 8,05 (dd, 1H), 8,23 (s, 1H), 8,33 (d, 1H), 9,18 (t, 1H), 9,32 (s, 1H).
Procedimiento 2
Ejemplo 11.005
N-terc-butil-3-metoxi-4-[(6-{4-[(2,2,2-trifluoroetil)carbamoil]fenil}[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2-il)amino]benzamida
A una suspensión agitada de Int9.2 (400 mg) en tolueno (12,0 ml) y NMP (4,0 ml) se añadió 4-bromo-N-terc-butil-3
10 metoxibenzamida (528 mg), aducto de cloro(2-diciclohexilfosfino-2’,4’,6’-tri-i-propil-1,1’-bifenil)[2-(2aminoetil)fenil]paladio(II) metil-t-butiléter (49 mg) y X-Phos (28 mg). Se añadió fosfato de potasio en polvo (1,27 g), y el matraz se desgasificó dos veces y se volvió a llenar con argón. La mezcla se calentó a reflujo durante 2 h. Se añadió agua, y la mezcla de reacción se extrajo con una mezcla de diclorometano y metanol (100:1). La fase orgánica se lavó con disolución saturada de cloruro de sodio, y el disolvente se eliminó a vacío. La cromatografía en
15 gel de sílice de fase amínica dio un sólido que se trituró con acetato de etilo caliente para dar 450 mg del compuesto del título.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6):  [ppm]= 1,37 (s, 9H), 3,92 (s, 3H), 4,02 -4,17 (m, 2H), 7,43 (d, 1H), 7,47 (dd, 1H), 7,57 (s, 1H), 7,68 (dd, 1H), 7,91 -8,04 (m, 5H), 8,25 -8,33 (m, 2H), 9,15 (t, 1 H), 9,28 (dd, 1 H).
Procedimiento 3
20 Ejemplo 11.006
N-etil-3-metoxi-4-[(6-{4-[(2,2,2-trifluoroetil)carbamoil]fenil}[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2-il)amino]benzamida
A una suspensión agitada de Int9.2 (100 mg) en tolueno (2,7 ml) y NMP (1,2 ml) se añadió 4-bromo-N-etil-3metoxibenzamida (118 mg), aducto de cloro(2-diciclohexilfosfino-2’,4’,6’-tri-i-propil-1,1’-bifenil)[2-(2
25 aminoetil)fenil]paladio(II) metil-t-butiléter (17,3 mg), X-Phos (10,0 mg), y terc-butóxido de sodio (143 mg). El matraz se desgasificó dos veces y se volvió a llenar con argón. La mezcla se calentó a reflujo durante 2 h. Se añadió agua, y la mezcla de reacción se extrajo con acetato de etilo y metanol (9:1). La fase orgánica se lavó con disolución saturada de cloruro de sodio, se secó (sulfato de sodio), y el disolvente se eliminó a vacío. La cromatografía en gel de sílice de fase amínica dio un sólido, que se recristalizó en etanol para dar 62 mg del compuesto del título.
30 RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6):  [ppm]= 1,10 (t, 3H), 3,21 -3,29 (m, 2H), 3,91 (s, 3H), 3,98 -4,20 (m, 2H), 7,44 7,55 (m, 2H), 7,69 (d, 1H), 7,88 -8,06 (m, 5H), 8,26 -8,38 (m, 3H), 9,15 (t, 1 H), 9,29 (d, 1 H).
Procedimiento 4
Ejemplo 11.007
3-metoxi-N-metil-N-[2-(metilamino)etil]-4-[(6-{4-[(2,2,2-trifluoroetil)carbamoil]fenil}[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2il)amino]benzamida
A una suspensión agitada del Ejemplo 11.021 (42 mg) en diclorometano (1,0 ml) se añadió TFA (0,5 ml). La mezcla
5 se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. Se añadió una disolución semisaturada de bicarbonato de sodio hasta que se alcanzó pH 9. El sólido precipitado se recogió mediante filtración. La cromatografía en gel de sílice de fase amínica dio 29 mg del compuesto del título.
RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6, señales detectadas):  [ppm]= 2,32 (s, 3H), 2,75 (t, 2H), 3,01 (s, 3H), 3,47 (t, 2H), 3,96 (s, 3H), 4,12 (qd, 2H), 7,07 (dd, 1H), 7,11 (d, 1H), 7,69 (dd, 1H), 7,94 (d, 2H), 7,97 -8,06 (m, 4H), 8,32 (d, 1H), 8,95
10 (t, 1H), 9,20 (s, 1H).
Procedimiento 5
Ejemplo 11.008
N-(4-{2-[(2-cianofenil)amino][1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il}fenil)-3,3,3-trifluoropropanamida
15 A una disolución agitada del Ejemplo 4.2 (100 mg) en THF (6,7 ml) se añadió Base de Hünig (0,063 ml), ácido 3,3,3trifluoropropanoico (59 mg) y HATU (140 mg). La mezcla se agitó a r.t. durante 16 h. Se añadió una disolución semisaturada de bicarbonato de sodio, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con disolución saturada de cloruro de sodio, se secó (sulfato de sodio), y el disolvente se eliminó a vacío. La trituración del residuo con etanol caliente dio 130 mg del compuesto del título.
20 RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6):  [ppm]= 3,51 (q, 2H), 7,14 (td, 1H), 7,59 -7,69 (m, 4H), 7,69 -7,79 (m, 3H), 7,90 (dd, 1H), 7,99 (d, 1H), 9,03 -9,13 (m, 1H), 9,48 (s, 1 H), 10,41 (s, 1 H).
Procedimiento 6
Ejemplo 11.009
Ácido 4-{2-[(2-cianofenil)amino][1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il}benzoico
A una disolución agitada de Int3.1 (1,60 g) en 1-propanol (75 ml) se añadió disolución 2M de carbonato de potasio (7,5 ml), ácido 4-carboxifenilborónico, (1,2 g), trifenilfosfina (27 mg) y PdCl2(PPh3)2 (350 mg). La mezcla se calentó a reflujo durante 2 h. Se añadió agua (200 ml), y la mezcla se lavó con acetato de etilo (200 ml). Se añadió una disolución 4N de ácido clorhídrico a la fase acuosa hasta que se alcanzó pH 5. Precipitó un sólido blanco, se recogió
30 mediante filtración, se lavó con agua y etanol, y se secó a vacío. Rendimiento: 985 mg g del compuesto del título.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6):  [ppm] = 7,14 -7,25 (m, 1 H), 7,62 -7,74 (m, 2H), 7,77 (dd, 1H), 7,93 (d, 2H), 7,97 8,07 (m, 4H), 9,26 (d, 1H), 9,61 (s, 1H), 12,55 -13,48 (m, 1 H).
Procedimiento 7
Ejemplo 11.010
4-{2-[(2-cianofenil)amino][1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il}-N-(2,2,2-trifluoroetil)benzamida
A una disolución agitada del Ejemplo 11.009 (110 mg) en DMF (5 ml) se añadió carbonato de potasio (76 mg), 2,2,2trifluoroetilamina (54,8 mg) y HATU (209 mg). La mezcla se agitó a r.t. durante 18 h. La mezcla se concentró a vacío, se añadió agua, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con agua y con disolución
10 saturada de cloruro de sodio, se secó (sulfato de sodio), y el disolvente se eliminó a vacío. La cromatografía en gel de sílice dio un sólido, que se trituró con etanol para dar 57 mg del compuesto del título.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6):  [ppm] = 4,06 -4,19 (m, 2H), 7,13 -7,24 (m, 1H), 7,64 -7,74 (m, 2H), 7,77 (dd, 1H), 7,92 -7,99 (m, 2H), 7,99 -8,08 (m, 4H), 9,19 (t, 1H), 9,28 (d, 1H), 9,59 (s, 1H).
Ejemplo 11.011
Preparación de forma análoga al Procedimiento 6.
Materiales de partida: Int3.1 y ácido 3-carboxi-2-fluorofenilborónico RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6):  [ppm]= 7,19 (td, 1 H), 7,36 -7,46 (m, 1 H), 7,63 -7,94 (m, 6H), 8,01 (d, 1H), 9,04 (s, 1H), 9,61 (s, 1H), 13,31 (br, 1H).
Ejemplo Nº
Estructura Nombre IUPAC; Señal RMN
Ejemplo 11.012
4-{2-[(2-cianofenil)amino][1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il}-N-(2,2-dimetilpropil)benzamida Preparación de manera análoga al Procedimiento 7 Materiales de partida: Ejemplo 11.009; 2,2-dimetilpropan-1-amina RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 0,91 (s, 9H), 3,13 (d, 2H), 7,19 (td, 1H), 7,62 -7,74 (m, 2H), 7,77 (dd, 1H), 7,86 -7,94 (m, 2H), 7,94 -8,07 (m, 4H), 8,44 (t, 1H), 9,25 (d, 1H), 9,57 (s, 1H).
Ejemplo 11.013
4-{2-[(2-cianofenil)amino][1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il}benzoato de terc-butilo Preparación de manera análoga al Procedimiento 6 Materiales de partida: Int3,1; ácido [4-(terc-butoxicarbonil)fenil]borónico RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1,57 (s, 9H), 7,13 -7,24 (m, 1H), 7,61 -7,83 (m, 3H), 7,86 -8,09 (m, 6H), 9,27 (d, 1H), 9,59 (s, 1H).
Ejemplo 11.014
N-terc-butil-4-{2-[(2-cianofenil)amino][1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il}benzamida Preparación de manera análoga al Procedimiento 7 Materiales de partida: Ejemplo 11,009; terc-butilamina RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1,40 (s, 9H), 7,13 -7,23 (m, 1H), 7,62 -7,74 (m, 2H), 7,77 (dd, 1H), 7,80 -7,97 (m, 5H), 7,98 -8,06 (m, 2H), 9,25 (d, 1H), 9,57 (s, 1H).
Ejemplo 11.015
N-(2-etoxietil)-3-metoxi-4-[(6-{4-[(2,2,2-trifluoroetil)carbamoil]fenil}[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2il)amino]benzamida Preparación de manera análoga al Procedimiento 3 Materiales de partida: Int9,2; Int15,6 RMN 1H (300MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 1,09 (t, 3H), 3,33 -3,51 (m, 6H), 3,91 (s, 3H), 4,00 -4,17 (m, 2H), 7,45 -7,57 (m, 2H), 7,69 (d, 1H), 7,89 -8,07 (m, 5H), 8,28 -8,35 (m, 2H), 8,39 (t, 1H), 9,15 (t, 1H), 9,29 (d, 1H).
Ejemplo 11.016
N-(2-hidroxi-2-metilpropil)-3-metoxi-4-[(6-{4-[(2,2,2-trifluoroetil)carbamoil]fenil}[1,2,4]triazolo[1,5a]piridin-2-il)amino]benzamida Preparación de manera análoga al Procedimiento 3
68 69 70 71 72 73 74 75 76 77 78 79 80 81 82 83 84 85 86 87 88 89 90 91 92 93 94 95 96 97
Ejemplo Nº
Estructura Nombre IUPAC; Señal RMN
Materiales de partida: Int9,2; Int15,4 RMN 1H (300MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 1,08 (s, 6H), 3,24 (d, 2H), 3,92 (s, 3H), 4,00 -4,19 (m, 2H), 4,58 (s, 1H), 7,46 -7,58 (m, 2H), 7,69 (d, 1H), 7,89 -8,06 (m, 5H), 8,16 (t, 1H), 8,27 -8,38 (m, 2H), 9,16 (t, 1H), 9,29 (s, 1H).
Ejemplo 11.017
N-(1-hidroxi-2-metilpropan-2-il)-3-metoxi-4-[(6-{4-[(2,2,2trifluoroetil)carbamoil]fenil}[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2-il)amino]benzamida Preparación de manera análoga al Procedimiento 2 Materiales de partida: Int9,2; Int15,5 RMN 1H (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 1,29 (s, 6H), 3,49 (d, 2H), 3,92 (s, 3H), 4,03 -4,17 (m, 2H), 4,94 (t, 1H), 7,36 -7,51 (m, 3H), 7,69 (dd, 1H), 7,89 -8,06 (m, 5H), 8,24 -8,37 (m, 2H), 9,16 (t, 1H), 9,28 (d, 1H).
Ejemplo 11.018
2-fluoro-4-[2-({4-[(1-hidroxi-2-metilpropan-2-il)carbamoil]-2-metoxifenil}amino)[1,2,4]triazolo[1,5a]piridin-6-il]-N-(2,2,2-trifluoroetil)benzamida Preparación de manera análoga al Procedimiento 2 Materiales de partida: Int10,2; Int15,5 RMN 1H (300MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 1,29 (s, 6H), 3,49 (d, 2H), 3,92 (s, 3H), 3,98 -4,17 (m, 2H), 4,87 -4,96 (m, 1H), 7,35 -7,50 (m, 3H), 7,65 -7,79 (m, 3H), 7,85 (dd, 1H), 8,03 (dd, 1H), 8,28 (d, 1H), 8,34 (s, 1H), 9,00 (td, 1H), 9,33 (d, 1 H).
Ejemplo 11.019
N-(2-hidroxietil)-3-metoxi-4-[(6-{4-[(2,2,2-trifluoroetil)carbamoil]fenil}[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2il)amino]benzamida Preparación de manera análoga al Procedimiento 3 Materiales de partida: Int9,2; Int15,3 RMN 1H (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 3,30 (s, 2H), 3,44 -3,53 (m, 2H), 3,92 (s, 3H), 4,01 -4,16 (m, 2H), 4,72 (t, 1H), 7,46 -7,56 (m, 2H), 7,69 (d, 1H), 7,90 -8,07 (m, 5H), 8,27 -8,37 (m, 3H), 9,15 (t, 1H), 9,27 -9,33 (m, 1H).
Ejemplo Nº
Estructura Nombre IUPAC; Señal RMN
Ejemplo 11.020
N-{2-[acetil(metil)amino]etil}-3-metoxi-N-metil-4-[(6-{4-[(2,2,2trifluoroetil)carbamoil]fenil}[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2-il)amino]benzamida Preparación de manera análoga al Procedimiento 2 Materiales de partida: Int9,2; Int15,8 RMN 1H (500MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 1,97 (s, 3H), 2,70 -3,04 (m, 6H), 3,45 -3,64 (m, 4H), 3,96 (s, 3H), 4,12 (q, 2H), 6,98 -7,10 (m, 2H), 7,69 (dd, 1H), 7,89 -8,07 (m, 6H), 8,33 (d, 1H), 8,94 (br, s, 1H), 9,20 (d, 1H).
Ejemplo 11.021
{2-[{3-metoxi-4-[(6-{4-[(2,2,2-trifluoroetil)carbamoil]fenil}[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2il)amino]benzoil}(metil)amino]etil}metiIcarbamato de terc-butilo Preparación de manera análoga al Procedimiento 2 Materiales de partida: Int9,2; Int15,9 RMN 1H (500MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 1,39 (s, 9H), 2,72 (br, s, 3H), 3,00 (s, 3H), 3,33 -3,41 (m, 2H), 3,54 (br, t, 2H), 3,94 (s, 3H), 4,10 (q, 2H), 6,96 -7,07 (m, 2H), 7,67 (d, 1H), 7,89 -8,05 (m, 6H), 8,30 (d, 1H), 8,93 (br, s, 1H), 9,17 (d, 1H).
Ejemplo 11.022
N-(1-hidroxi-2-metilpropan-2-il)-3-metoxi-4-[(6-{4-[(2-metilpropil)carbamoil]fenil}[1,2,4]triazolo[1,5a]piridin-2-il)amino]benzamida Preparación de manera análoga al Procedimiento 2 Materiales de partida: Int9,3; Int15,5 RMN 1H (300MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 0,87 (d, 6H), 1,29 (s, 6H), 1,74 -1,91 (m, 1H), 3,07 (br, t, 2H), 3,49 (s, 2H), 3,92 (s, 3H), 4,94 (br, s, 1H), 7,34 -7,50 (m, 3H), 7,68 (d, 1H), 7,83 -8,04 (m, 5H), 8,24 -8,35 (m, 2H), 8,51 (t, 1H), 9,25 (s, 1H).
Ejemplo Nº
Estructura Nombre IUPAC; Señal RMN
Ejemplo 11.023
N-(1-hidroxi-2-metilpropan-2-il)-3-metoxi-4-[(6-{4-[(3,3,3trifluoropropil)carbamoil]fenil}[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2-il)amino]benzamida Preparación de manera análoga al Procedimiento 2 Materiales de partida: Int9,4; Int15,5 RMN 1H (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 7,40 -7,48 (m, 2H), 7,52 (dd, 1H), 7,73 (d, 1H), 7,92 -8,01 (m, 4H), 8,05 (dd, 1H), 8,31 -8,37 (m, 2H), 8,77 (t, 1H), 9,30 (d, 1H).
Ejemplo 11.024
4-[2-({4-[(1-hidroxi-2-metilpropan-2-il)carbamoil]-2-metoxifenil}amino)[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il]2-metil-N-(2,2,2-trifluoroetil)benzamida Preparación de manera análoga al Procedimiento 2 Materiales de partida: Int11,2; Int15,5 RMN 1H (300MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 1,29 (s, 6H), 2,39 (s, 3H), 3,49 (d, 2H), 3,92 (s, 3H), 3,97 4,12 (m, 2H), 4,92 (t, 1H), 7,33 -7,51 (m, 4H), 7,62 -7,77 (m, 3H), 7,97 (dd, 1H), 8,29 (t, 2H), 8,98 (t, 1H), 9,21 (s, 1H).
Ejemplo 11.025
N-(2-hidroxi-2-metilpropil)-3-metoxi-4-[(6-{4-[(3,3,3-trifluoropropil)carbamoil]fenil}[1,2,4]triazolo[1,5a]piridin-2-il)amino]benzamida Preparación de manera análoga al Procedimiento 3 Materiales de partida: Int9,4; Int15,4 RMN 1H (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 1,08 (s, 6H), 2,49 -2,61 (m, 2H), 3,24 (d, 2H), 3,44 -3,54 (m, 2H), 3,92 (s, 3H), 4,57 (s, 1H), 7,47 -7,57 (m, 2H), 7,69 (d, 1 H), 7,87 -7,95 (m, 4H), 8,01 (dd, 1H), 8,16 (t, 1H), 8,27 -8,36 (m, 2H), 8,74 (t, 1H), 9,27 (d, 1H).
Ejemplo Nº
Estructura Nombre IUPAC; Señal RMN
Ejemplo 11.026
2-cloro-4-[2-({4-[(1-hidroxi-2-metilpropan-2-il)carbamoil]-2-metoxifenil}amino)[1,2,4]triazolo[1,5a]piridin-6-il]-N-(2,2,2-trifluoroetil)benzamida Preparación de manera análoga al Procedimiento 2 Materiales de partida: Int12,2; Int15,5 RMN 1H (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 1,29 (s, 6H), 3,50 (d, 2H), 3,92 (s, 3H), 4,01 -4,13 (m, 2H), 4,92 (t, 1H), 7,37 -7,43 (m, 2H), 7,46 (dd, 1H), 7,51 (d, 1H), 7,68 (d, 1H), 7,84 (dd, 1H), 7,96 -8,04 (m, 2H), 8,29 (d, 1H), 8,33 (s, 1H), 9,19 (t, 1 H), 9,32 (d, 1 H).
Ejemplo 11.027
4-[(6-{4-[(2,2-dimetilpropil)carbamoil]fenil}[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2-il)amino]-N,N-dietil-3metoxibenzamida Preparación de manera análoga al Procedimiento 1 Materiales de partida: Int9,5; 4-bromo-N,N-dietil-3-metoxibenzamida RMN 1H (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 1,00 (s, 9H), 1,10 (t, 6H), 2,18 (br, s, 2H), 3,21 -3,40 (m, 4H), 3,88 (s, 3H), 6,93 -6,99 (m, 2H), 7,63 (d, 1H), 7,65 -7,75 (m, 4H), 7,90 (dd, 1H), 8,18 (s, 1H), 8,28 (d, 1H), 9,08 (s, 1H), 9,90 (s, 1H).
Ejemplo 11.028
3-etoxi-N-(2-hidroxietil)-4-[(6-{4-[(2,2,2-trifluoroetil)carbamoil]fenil}[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2il)amino]benzamida Preparación de manera análoga al Procedimiento 2 Materiales de partida: Int9,2; Int16,5 RMN 1H (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 1,48 (t, 3H), 3,34 -3,40 (m, 2H), 3,48 -3,59 (m, 2H), 4,08 4,18 (m, 2H), 4,23 (q, 2H), 4,74 (t, 1H), 7,51 -7,60 (m, 2H), 7,74 (d, 1H), 7,94 -8,11 (m, 5H), 8,24 (s, 1H), 8,31 -8,41 (m, 2H), 9,19 (t, 1H), 9,34 (s, 1H).
Ejemplo Nº
Estructura Nombre IUPAC; Señal RMN
Ejemplo 11.029
3-etoxi-N-(1-hidroxi-2-metilpropan-2-il)-4-[(6-{4-[(2,2,2-trifluoroetil)carbamoil]fenil}[1,2,4]triazolo[1,5a]piridin-2-il)amino]benzamida Preparación de manera análoga al Procedimiento 2 Materiales de partida: Int9,2; Int16,7 RMN 1H (300MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 1,29 (s, 6H), 1,42 (t, 3H), 3,49 (d, 2H), 4,01 -4,24 (m, 4H), 4,92 (t, 1H), 7,31 -7,51 (m, 3H), 7,68 (d, 1H), 7,87 -8,07 (m, 5H), 8,20 (s, 1H), 8,30 (d, 1H), 9,15 (t, 1H), 9,28 (s, 1 H).
Ejemplo 11.030
N-terc-butil-3-etoxi-4-[(6-{4-[(2,2,2-trifluoroetil)carbamoil]fenil}[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2il)amino]benzamida Preparación de manera análoga al Procedimiento 3 Materiales de partida: Int9,2; Int16,3 RMN 1H (300MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 1,36 (s, 9H), 1,42 (t, 3H), 3,99 -4,23 (m, 4H), 7,42 (d, 1H), 7,46 (dd, 1H), 7,55 (s, 1H), 7,68 (d, 1H), 7,89 -8,06 (m, 5H), 8,18 (s, 1H), 8,29 (d, 1H), 9,15 (t, 1H), 9,28 (d, 1H).
Ejemplo 11.031
3-etoxi-N-etil-4-[(6-{4-[(2,2,2-trifluoroetil)carbamoil]fenil}[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2il)amino]benzamida Preparación de manera análoga al Procedimiento 3 Materiales de partida: Int9,2; Int16,4 RMN 1H (300MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 1,10 (t, 3H), 1,43 (t, 3H), 3,20 -3,34 (m, 2H), 3,95 -4,24 (m, 4H), 7,43 -7,53 (m, 2H), 7,68 (dd, 1H), 7,89 -8,06 (m, 5H), 8,20 (s, 1H), 8, 26 -8,36 (m, 2H), 9,15 (t, 1H), 9,29 (dd, 1H).
Ejemplo Nº
Estructura Nombre IUPAC; Señal RMN
Ejemplo 11.032
3-etoxi-N-(2-hidroxi-2-metilpropil)-4-[(6-{4-[(2,2,2-trifluoroetil)carbamoil]fenil}[1,2,4]triazolo[1,5a]piridin-2-il)amino]benzamida Preparación de manera análoga al Procedimiento 3 Materiales de partida: Int9,2; Int16,5 RMN 1H (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 1,08 (s, 6H), 1,43 (t, 3H), 3,23 (d, 2H), 4,03 -4,14 (m, 2H), 4,19 (q, 2H), 4,57 (s, 1H), 7,48 -7,56 (m, 2H), 7,69 (d, 1H), 7,91 -8,06 (m, 5H), 8,15 (t, 1H), 8,23 (s, 1H), 8,32 (d, 1H), 9,16 (t, 1H), 9,28 -9,32 (m, 1H).
Ejemplo 11.033
3-etoxi-N-(2-hidroxietil)-N-metil-4-[(6-{4-[(2,2,2-trifluoroetil)carbamoil]fenil}[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin2-il)amino]benzamida Preparación de manera análoga al Procedimiento 3 Materiales de partida: Int9,2; Int16,10 RMN 1H (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 1,40 (t, 3H), 2,96 (br, s, 3H), 3,33 -3,64 (m, 4H), 4,03 -4,18 (m, 4H), 4,79 (br, s, 1H), 6,99 -7,12 (m, 2H), 7,67 (d, 1H), 7,89 -8,05 (m, 5H), 8,14 (s, 1H), 8,29 (d, 1H), 9,16 (t, 1H), 9,28 (d, 1H).
Ejemplo 11.034
3-etoxi-N-(2-hidroxi-2-metilpropil)-4-[(6-{4-[(3,3,3-trifluoropropil)carbamoil]fenil}[1,2,4]triazolo[1,5a]piridin-2-il)amino]benzamida Preparación de manera análoga al Procedimiento 3 Materiales de partida: Int9,4; Int16,6 RMN 1H (300MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 1,08 (s, 6H), 1,43 (t, 3H), 2,49 -2,64 (m, 2H), 3,23 (d, 2H), 3,43 -3,56 (m, 2H), 4,18 (q, 2H), 4,57 (s, 1H), 7,48 -7,58 (m, 2H), 7,68 (d, 1H), 7,87 -7,96 (m, 4H), 8,01 (dd, 1H), 8,14 (t, 1H), 8,21 (s, 1H), 8,32 (d, 1H), 8,74 (t, 1H), 9,27 (d, 1H).
Ejemplo Nº
Estructura Nombre IUPAC; Señal RMN
Ejemplo 11.035
3-etoxi-N-(1-hidroxi-2-metilpropan-2-il)-4-[(6-{4-[(2-metilpropil)carbamoil]fenil}[1,2,4]triazolo[1,5a]piridin-2-il)amino]benzamida Preparación de manera análoga al Procedimiento 2 Materiales de partida: Int9,3; Int16,7 RMN 1H (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 0,87 (d, 6H), 1,29 (s, 6H), 1,43 (t, 3H), 1,77 -1,91 (m, 1H), 3,08 (t, 2H), 3,49 (d, 2H), 4,18 (q, 2H), 4,93 (t, 1H), 7,35 -7,43 (m, 2H), 7,46 (dd, 1H), 7,63 -7,72 (m, 1H), 7,85 -7,97 (m, 4H), 8,00 (dd, 1H), 8,19 (s, 1H), 8,30 (d, 1H), 8,52 (t, 1H), 9,25 (d, 1H).
Ejemplo 11.036
3-etoxi-N-(2-hidroxi-2-metilpropil)-4-[(6-{4-[(2-metilpropil)carbamoil]fenil}[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin2-il)amino]benzamida Preparación de manera análoga al Procedimiento 2 Materiales de partida: Int9,3; Int16,6 RMN 1H (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 0,87 (d, 6H), 1,08 (s, 6H), 1,43 (t, 3H), 1,75 -1,92 (m, 1H), 3,08 (t, 2H), 3,23 (d, 2H), 4,18 (q, 2H), 4,57 (s, 1H), 7,47 -7,57 (m, 2H), 7,68 (d, 1H), 7,84 -7,97 (m, 4H), 8,00 (dd, 1H), 8,14 (t, 1H), 8,20 (s, 1H), 8,32 (d, 1H), 8,52 (t, 1H), 9,26 (s, 1H).
Ejemplo 11.037
N-(2-hidroxietil)-3-(2,2,2-trifluoroetoxi)-4-[(6-{4-[(2,2,2-trifluoroetil)carbamoil]fenil}[1,2,4]triazolo[1,5a]piridin-2-il)amino]benzamida Preparación de manera análoga al Procedimiento 2 Materiales de partida: Int9,2; Int17,3 RMN 1H (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 3,37 (q, 2H), 3,50 -3,59 (m, 2H), 4,05 -4,22 (m, 2H), 4,76 (t, 1H), 4,95 (q, 2H), 7,67 (d, 1H), 7,70 (d, 1H), 7,75 (d, 1H), 7,95 -8,11 (m, 5H), 8,28 -8,43 (m, 3H), 9,19 (t, 1H), 9,34 (d, 1H).
Ejemplo Nº
Estructura Nombre IUPAC; Señal RMN
Ejemplo 11.038
N,N-dietil-4-[(6-{4-[(2,2,2-trifluoroetil)carbamoil]fenil}[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2-il)amino]benzamida Preparación de manera análoga al Procedimiento 2 Materiales de partida: Int9,2; 4-bromo-N,N-dietilbenzamida RMN 1H (300MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 1,00 -1,14 (m, 6H), 3,18 -3,41 (m, 4H), 3,96 -4,18 (m, 2H), 7,29 (d, 2H), 7,63 -7,77 (m, 3H), 7,87 -8,05 (m, 5H), 9,15 (t, 1H), 9,27 (s, 1H), 9,92 (s, 1H).
Ejemplo 11.039
3-{2-[(2-cianofenil)amino][1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il}-N-[(2R)-3,3-dimetilbutan-2-il]benzamida Preparación de manera análoga al Procedimiento 7 Materiales de partida: Ejemplo9,2; (2R)-3,3-dimetilbutan-2-amina RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6): d [ppm] = 0,93 (s, 33H), 1,13 (d, 3H), 3,97 -4,11 (m, 1H), 7,19 (t, 1H), 7,53 -7,63 (m, 1H), 7,64 -7,81 (m, 3H), 7,85 (d, 1H), 7,93 (d, 1H), 7,97 -8,12 (m, 3H), 8,16 (s, 1H), 19,29 (s, 1H), 9,55 (s, 1H).
Ejemplo 11.040
3-{2-[(2-cianofenil)amino][1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il}-N-[(2R)-1,1,1-trifluoropropan-2il]benzamida Preparación de manera análoga al Procedimiento 7 Materiales de partida: Ejemplo 9,2; hidrocloruro de (2R)-1,1,1-trifluoropropan-2-amina RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): d [ppm] = 1,41 (d, 3H), 4,92 (dq, 1H), 7,19 (td, 1H), 7,63 (t, 1H), 7,68 (td, 1H), 7,73 (d, 1H), 7,77 (dd, 1H), 7,91 (d, 1H), 7,98 -8,07 (m, 3H), 8,24 (s, 1H), 8,95 (d, 1H), 9,28 (d, 1H), 9,57 (s, 1H).
Ejemplo Nº
Estructura Nombre IUPAC; Señal RMN
Ejemplo 11.041
3-{2-[(2-cianofenil)amino][1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il}-N-(2,2-difluoropropil)benzamida Preparación de manera análoga al Procedimiento 7 Materiales de partida: Ejemplo 9,2; hidrocloruro de 2,2-difluoropropan-1-amina RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1,65 (t, 3H), 3,79 (td, 2H), 7,14 -7,22 (m, 1H), 7,61 (t, 1H), 7,65 -7,71 (m, 1H), 7,73 (d, 1H), 7,77 (dd, 1H), 7,90 (d, 1H), 7,95 -8,08 (m, 3H), 8,27 (s, 1H), 8,98 (t, 1H), 9,27 (d, 1H), 9,56 (s, 1H).
Ejemplo 11.042
3-{2-[(2-cianofenil)amino][1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il}-N-(2,2-dimetilpropil)benzamida Preparación de manera análoga al Procedimiento 7 Materiales de partida: Ejemplo 9,2; 2,2-dimetilpropan-1-amina RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 0,93 (s, 9H), 3,16 (d, 2H), 7,19 (td, 1H), 7,55 -7,63 (m, 1H), 7, 64 -7,80 (m, 3H), 7,87 (d, 1H), 7,91 -7,98 (m, 1H), 7,99 -8,03 (m, 1H), 8,05 (d, 1H), 8,22 (s, 1H), 8,49 (t, 1H), 9,27 (d, 1H), 9,56 (s, 1H).
Ejemplo 11.043
3-{2-[(2-cianofenil)amino][1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il}-N-(2,2,3,3,3-pentafluoropropil)benzamida Preparación de manera análoga al Procedimiento 7 Materiales de partida: Ejemplo 9,2; 2,2,3,3,3-pentafluoropropan-1-amina RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 4,22 (td, 10H), 7,19 (t, 1H), 7,55 -7,81 (m, 4H), 7,91 (d, 1H), 7,98 -8,09 (m, 3H), 8,27 (s, 1H), 9,15 -9,31 (m, 2H), 9,58 (s, 1H).
Ejemplo Nº
Estructura Nombre IUPAC; Señal RMN
Ejemplo 11.044
3-{2-[(2-cianofenil)amino][1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il}-N-(2,2,2-trifluoroetil)benzamida Preparación de manera análoga al Procedimiento 7 Materiales de partida: Ejemplo 9,2; 2,2,2-trifluoroetanamina RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 4,11 -4,23 (m, 2H), 7,19 (td, 1H), 7,60 -7,71 (m, 2H), 7,71 -7,80 (m, 2H), 7,92 (d, 1H), 7,98 -8,07 (m, 3H), 8,28 (s, 1H), 9,19 -9,30 (m, 2H), 9,58 (s, 1H).
Ejemplo 11.045
N-terc-butil-3-{2-[(2-cianofenil)amino][1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il}benzamida Preparación de manera análoga al Procedimiento 7 Materiales de partida: Ejemplo 9,2; 2-metilpropan-2-amina RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1,42 (s, 9H), 7,19 (td, 1H), 7,56 (t, 1H), 7,65 -7,74 (m, 2H), 7,77 (dd, 1H), 7,82 (dt, 1H), 7,89 -7,94 (m, 2H), 8,00 -8,06 (m, 2H), 8,13 (t, 1H), 9,28 (dd, 1H), 9,57 (s, 1H).
Ejemplo 11.046
3-{2-[(2-cianofenil)amino][1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il}-N-(1-hidroxi-2-metilpropan-2-il)benzamida Preparación de manera análoga al Procedimiento 7 Materiales de partida: Ejemplo 9,2; 2-amino-2-metilpropan-1-ol RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1,35 (s, 6H), 3,50 -3,62 (m, 2H), 4,84 -4,97 (m, 1H), 7,19 (td, 1H), 7,51 -7,62 (m, 1H), 7,63 -7,86 (m, 5H), 7,92 (d, 1H), 7,98 -8,08 (m, 2H), 8,13 (s, 1H), 9,27 (d, 1H), 9,56 (s, 1H).
Ejemplo Nº
Estructura Nombre IUPAC; Señal RMN
Ejemplo 11.047
3-{2-[(2-cianofenil)amino][1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il}-N-[(2R)-3-metilbutan-2-il]benzamida Preparación de manera análoga al Procedimiento 7 Materiales de partida: Ejemplo 9,2; (2R)-3-metilbutan-2-amina RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 0,89 (dd, 6H), 1,11 (d, 3H), 1,76 (dq, 1H), 3,78 -3,91 (m, 1H), 7,12 -7,20 (m, 1H), 7,55 (t, 1H), 7,61 -7,71 (m, 2H), 7,73 (dd, 1H), 7,83 (d, 1H), 7,90 (d, 1H), 7,95 -8,03 (m, 2H), 8,15 (s, 1H), 8,21 (d, 1H), 9,24 (d, 1H), 9,52 (s, 1H).
Ejemplo 11.048
3-{2-[(2-cianofenil)amino][1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il}-N-(3,3,3-trifluoropropil)benzamida Preparación de manera análoga al Procedimiento 7 Materiales de partida: Ejemplo 9,2; 3,3,3-trifluoropropan-1-amina RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 2,54 -2,66 (m, 2H), 3,49 -3,60 (m, 2H), 7,19 (t, 1H), 7,61 (t, 1H), 7, 64 -7,81 (m, 3H), 7,86 (d, 1H), 7,97 (d, 1H), 7,99 -8,07 (m, 2H), 8,21 (s, 1H), 8,85 (t, 1H), 9,23 (s, 1H), 9,58 (s, 1H).
Ejemplo 11.049
3-{2-[(2-cianofenil)amino][1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il}-N-isobutilbenzamida Preparación de manera análoga al Procedimiento 7 Materiales de partida: Ejemplo 9,2; 2-metilpropan-1-amina RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 0,92 (d, 6H), 1,88 (dt, 1H), 3,13 (t, 2H), 7,19 (td, 1H), 7,59 (t, 1H), 7,64 -7,75 (m, 2H), 7,77 (dd, 1H), 7,87 (d, 1H), 7,91 -7,98 (m, 1H), 8,03 (dd, 2H), 8,22 (s, 1H), 8,61 (t, 1H), 9,26 (d, 1H), 9,57 (s, 1H).
Ejemplo Nº
Estructura Nombre IUPAC; Señal RMN
Ejemplo 11.050
3-{2-[(2-cianofenil)amino][1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il}-N-(2,2-difluoroetil)benzamida Preparación de manera análoga al Procedimiento 7 Materiales de partida: Ejemplo 9,2; 2,2-difluoroetanamina RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 3,64 -3,81 (m, 2H), 5,98 -6,35 (m, 1H), 7,19 (td, 1H), 7,62 (t, 1H), 7,65 -7,71 (m, 1H), 7,71 -7,75 (m, 1H), 7,77 (dd, 1H), 7,90 (d, 1H), 7,97 -8,09 (m, 3H), 8,27 (s, 1H), 9,01 (t, 1H), 9,26 (d, 1H), 9,58 (s, 1H).
Ejemplo 11.051
3-{2-[(2-cianofenil)amino][1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il}-N-[(2S)-3-metilbutan-2-il]benzamida Preparación de manera análoga al Procedimiento 7 Materiales de partida: Ejemplo 9,2; (2S)-3-metilbutan-2-amina RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 0,92 (dd, 6H), 1,15 (d, 3H), 1,79 (dq, 1H), 3,80 -3,96 (m, 1H), 7,15 -7,23 (m, 1H), 7,58 (t, 1H), 7,64 -7,81 (m, 3H), 7,87 (d, 1H), 7,93 (d, 1H), 7,99 -8,07 (m, 2H), 8,19 (s, 1H), 8,25 (d, 1H), 9,27 (d, 1H), 9,56 (s, 1H).
Ejemplo 11.052
3-{2-[(2-cianofenil)amino][1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il}-N-propilbenzamida Preparación de manera análoga al Procedimiento 7 Materiales de partida: Ejemplo 9,2; propan-1-amina RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 0,92 (t, 3H), 1,49 -1,66 (m, 2H), 3,27 (q, 2H), 7,19 (t, 1H), 7,59 (t, 1H), 7,64 -7,81 (m, 3H), 7,86 (d, 1H), 7,94 (d, 1H), 8,03 (d, 2H), 8,21 (s, 1H), 8,60 (t, 1H), 9,25 (s, 1H), 9,57 (s, 1H).
Ejemplo Nº
Estructura Nombre IUPAC; Señal RMN
Ejemplo 11.053
rac-3-{2-[(2-cianofenil)amino][1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il}-N-(2-metoxipropil)benzamida Preparación de manera análoga al Procedimiento 7 Materiales de partida: Ejemplo 9,2; hidrocloruro de rac-2-metoxipropan-1-amina RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1,11 (d, 3H), 3,3 (s, 3H), 3,44 -3,57 (m, 1H), 7,19 (t, 1H), 7,52 -7,64 (m, 1H), 7,64 -7,82 (m, 3H), 7,88 (d, 1H), 7,95 (d, 1H), 8,03 (d, 2H), 8,24 (s, 1H), 8,68 (br, s, 1H), 9,26 (s, 1H), 9,57 (s, 1H).
Ejemplo 11.054
3-{2-[(2-cianofenil)amino][1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il}-N-(2-fluoroetil)benzamida Preparación de manera análoga al Procedimiento 7 Materiales de partida: Ejemplo 9,2; hidrocloruro de 2-fluoroetanamina RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 3,59 (q, 1H), 3,66 (q, 1H), 4,52 (t, 1H), 4,64 (t, 1H), 7,12 7,26 (m, 1H), 7,60 (t, 1H), 7,64 -7,80 (m, 3H), 7,89 (d, 1H), 7,97 (d, 1H), 8,00 -8,09 (m, 2H), 8,25 (s, 1H), 8,87 (t, 1H), 9,26 (d, 1H), 9,57 (s, 1H).
Ejemplo 11.055
3-{2-[(2-cianofenil)amino][1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il}-N-(3,3-dimetilbutil)benzamida Preparación de manera análoga al Procedimiento 7 Materiales de partida: Ejemplo 9,2; 3,3-dimetilbutan-1-amina RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 0,95 (s, 9H), 1,43 -1,56 (m, 2H), 3,29 -3,36 (m, 2H), 7,19 (td, 1H), 7,54 -7,62 (m, 1H), 7,64 -7,80 (m, 3H), 7,85 (d, 1H), 7,94 (d, 1H), 7,99 -8,07 (m, 2H), 8,20 (s, 1H), 8,53 (t, 1H), 9,24 (d, 1H), 9,56 (s, 1H).
Ejemplo Nº
Estructura Nombre IUPAC; Señal RMN
Ejemplo 11.056
3-{2-[(2-cianofenil)amino][1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il}-N-(2,2-dimetilpropil)-5-fluorobenzamida Preparación de manera análoga al Procedimiento 7 Materiales de partida: Ejemplo 11,073; 2,2-dimetilpropan-1-amina RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 0,93 (s, 9H), 3,16 (d, 2H), 7,20 (t, 1H), 7,60 -7,71 (m, 2H), 7,73 (d, 1H), 7,77 (d, 1H), 7,88 (d, 1H), 8,01 (d, 1H), 8,04 -8,13 (m, 2H), 8,58 (t, 1H), 9,34 (s, 1H), 9,61 (s, 1H).
Ejemplo 11.057
3-{2-[(2-cianofenil)amino][1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il}-N-[(2S)-3,3-dimetilbutan-2-il]benzamida Preparación de manera análoga al Procedimiento 7 Materiales de partida: Ejemplo 9,2; (2S)-3,3-dimetilbutan-2-amina RMN 1H (300MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 0,93 (s, 9H), 1,13 (d, 3H), 3,95 -4,13 (m, 1H), 7,19 (td, 1H), 7,54 -7,63 (m, 1H), 7,63 -7,81 (m, 3H), 7,85 (d, 1H), 7,93 (d, 1H), 7,98 -8,13 (m, 3H), 8,16 (s, 1H), |9,29 (d, 1H), 9,55 (s, 1H).
Ejemplo 11.058
3-{2-[(2-cianofenil)amino][1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il}-N-(2,2-dimetilpropil)-2-fluorobenzamida Preparación de manera análoga al Procedimiento 7 Materiales de partida: Ejemplo 11,011; 2,2-dimetilpropan-1-amina RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 0,92 (s, 9H), 3,11 (d, 2H), 7,19 (t, 1H), 7,39 (t, 1H), 7,52 7,62 (m, 1H), 7,64 -7,79 (m, 4H), 7,79 -7,88 (m, 1H), 8,01 (d, 1H), 8,36 (t, 1H), 9,03 (s, 1H), 9,59 (s, 1H).
Ejemplo Nº
Estructura Nombre IUPAC; Señal RMN
Ejemplo 11.059
3-{2-[(2-cianofenil)amino][1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il}-5-fluoro-N-(2,2,2-trifluoroetil)benzamida Preparación de manera análoga al Procedimiento 7 Materiales de partida: Ejemplo 11,73; 2,2,2-trifluoroetanamina RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 4,08 -4,26 (m, 2H), 7,20 (t, 1H), 7,62 -7,83 (m, 4H), 7,91 -8,13 (m, 3H), 8,17 (s, 1H), 9,34 (s, 2H), 9,62 (s, 1H).
Ejemplo 11.060
3-{2-[(2-cianofenil)amino][1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il}-N-(2-metoxi-2-metilpropil)benzamida Preparación de manera análoga al Procedimiento 7 Materiales de partida: Ejemplo 9,2; 2-metoxi-2-metilpropan-1-amina RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1,14 (s, 6H), 3,17 (s, 3H), 3,38 (d, 2H), 7,19 (td, 1H), 7,59 (t, 1H), 7,65 -7,81 (m, 3H), 7,87 (d, 1H), 7,94 (d, 1H), 8,00 -8,09 (m, 2H), 8,23 (s, 1H), 8,47 (t, 1H), 9,28 (d, 1H), 9,57 (s, 1H).
Ejemplo 11.061
3-{2-[(2-cianofenil)amino][1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il}-2-fluoro-N-(2,2,2-trifluoroetil)benzamida Preparación de manera análoga al Procedimiento 7 Materiales de partida: Ejemplo 11,011; 2,2,2-trifluoroetanamina RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 4,07 -4,19 (m, 2H), 7,19 (t, 1H), 7,43 (t, 1H), 7,59 -7,87 (m, 6H), 8,01 (d, 1H), 9,05 (s, 1H), 9,11 (t, 1H), 9,61 (s, 1H).
Ejemplo Nº
Estructura Nombre IUPAC; Señal RMN
Ejemplo 11.062
3-{2-[(2-cianofenil)amino][1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il}-N-(2-hidroxi-2-metilpropil)benzamida Preparación de manera análoga al Procedimiento 7 Materiales de partida: Ejemplo 9,2; 1-amino-2-metilpropan-2-ol RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1,13 (s, 6H), 3,30 (d, 2H), 4,59 (s, 1H), 7,14 -7,24 (m, 1H), 7,53 -7,63 (m, 1H), 7,63 -7,81 (m, 3H), 7,88 (d, 1H), 7,95 (d, 1H), 7,99 -8,10 (m, 2H), 8,26 (s, 1H), 8,48 (t, 1H), 9,29 (d, 1H), 9,56 (s, 1H).
Ejemplo 11.063
3-{2-[(2-cianofenil)amino][1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il}-2-fluoro-N-(2,2,3,3,3pentafluoropropil)benzamida Preparación de manera análoga al Procedimiento 7 Materiales de partida: Ejemplo 11,011; 2,2,3,3,3-pentafluoropropan-1-amina RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 4,18 (td, 12H), 7,19 (t, 1H), 7,43 (t, 1H), 7,58 -7,86 (m, 6H), 8,01 (d, 1H), 9,04 (s, 1H), 9,11 (t, 1H), 9,60 (s, 1H).
Ejemplo 11.064
3-{2-[(2-cianofenil)amino][1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il}-N-[(2S),1,1-trifluoropropan-2-il]benzamida Preparación de manera análoga al Procedimiento 7 Materiales de partida: Ejemplo 9,2; hidrocloruro de (2S)-1,1,1-trifluoropropan-2-amina RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1,41 (d, 3H), 4,92 (dq, 1H), 7,19 (t, 1H), 7,56 -7,81 (m, 4H), 7,91 (d, 1H), 7,96 -8,08 (m, 3H), 8,24 (s, 1H), 8,95 (d, 1H), 9,28 (s, 1H), 9,57 (s, 1H).
Ejemplo Nº
Estructura Nombre IUPAC; Señal RMN
Ejemplo 11.065
N-terc-butil-3-{2-[(2-cianofenil)amino][1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il}-2-fluorobenzamida Preparación de manera análoga al Procedimiento 7 Materiales de partida: Ejemplo 11,011; 2-metilpropan-2-amina RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1,37 (s, 9H), 7,15 -7,24 (m, 1H), 7,31 -7,40 (m, 1H), 7,49 -7,59 (m, 1H), 7,64 -7,74 (m, 3H), 7,77 (dd, 1H), 7,82 (d, 1H), 7,96 -8,05 (m, 2H), 9,02 (s, 1H), 9,59 (s, 1H).
Ejemplo 11.066
3-{2-[(2-cianofenil)amino][1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il}-N-(2,2-difluoropropil)-2-fluorobenzamida Preparación de manera análoga al Procedimiento 7 Materiales de partida: Ejemplo 11,011; hidrocloruro de 2,2-difluoropropan-1-amina RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1,65 (t, 3H), 3,75 (td, 2H), 7,19 (t, 1H), 7,41 (t, 1H), 7,56 7,88 (m, 6H), 8,01 (d, 1H), 8,85 (t, 1H), 9,04 (s, 1H), 9,59 (s, 1H).
Ejemplo 11.067
3-{2-[(2-cianofenil)amino][1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il}-2-fluoro-N-(3,3,3-trifluoropropil)benzamida Preparación de manera análoga al Procedimiento 7 Materiales de partida: Ejemplo 11,011; hidrocloruro de 3,3,3-trifluoropropan-1-amina RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 2,53 -2,63 (m, 2H), 3,52 (q, 2H), 7,19 (td, 1H), 7,41 (t, 1H), 7,61 -7,74 (m, 3H), 7,74 -7,83 (m, 3H), 8,01 (d, 1H), 8,64 (t, 1H), 9,03 (s, 1H), 9,60 (s, 1H).
Ejemplo Nº
Estructura Nombre IUPAC; Señal RMN
Ejemplo 11.068
3-{2-[(2-cianofenil)amino][1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il}-N-(2-metoxietil)benzamida Preparación de manera análoga al Procedimiento 7 Materiales de partida: Ejemplo 9,2; 2-metoxietanamina RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 3,29 (s, 3H), 3,49 (s, 4H), 7,19 (t, 1H), 7,53 -7,64 (m, 1H), 7,64 -7,82 (m, 3H), 7,83 -7,99 (m, 2H), 8,03 (d, 2H), 8,23 (s, 1H), 8,70 (br, s, 1H), 9,26 (s, 1H), 9,56 (s, 1H).
Ejemplo 11.069
3-{2-[(2-cianofenil)amino][1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il}-N-(2,2-difluoroetil)-2-fluorobenzamida Preparación de manera análoga al Procedimiento 7 Materiales de partida: Ejemplo 11,011; 2,2-difluoroetanamina RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 3,71 (tdd, 2H), 5,97 -6,33 (m, 1H), 7,12 -7,24 (m, 1H), 7,42 (t, 1H), 7,61 -7,74 (m, 3H), 7,74 -7,87 (m, 3H), 8,01 (d, 1H), 8,81 (t, 1H), 9,04 (s, 1H), 9,60 (s, 1H).
Ejemplo 11.070
3-{2-[(2-cianofenil)amino][1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il}-N-(2-hidroxietil)benzamida Preparación de manera análoga al Procedimiento 7 Materiales de partida: Ejemplo 9,2; 2-aminoetanol RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 3,38 (q, 2H), 3,55 (q, 2H), 4,79 (t, 1H), 7,19 (t, 1H), 7,59 (t, 1H), 7, 64 -7,80 (m, 3H), 7,87 (d, 1H), 7,95 (d, 1H), 7,99 -8,08 (m, 2H), 8,24 (s, 1H), 8,63 (t, 1H), 9,26 (s, 1H), 9,57 (s, 1H).
Ejemplo Nº
Estructura Nombre IUPAC; Señal RMN
Ejemplo 11.071
3-{2-[(2-cianofenil)amino][1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6-ill}-N-[(2S)-2-hidroxipropil]benzamida Preparación de manera análoga al Procedimiento 7 Materiales de partida: Ejemplo 9,2; (2S)-1-aminopropan-2-ol RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1,03 -1,09 (m, 3H), 3,14 -3,26 (m, 2H), 3,78 (spt, 1H), 4,77 (d, 1H), 7,16 (td, 1H), 7,55 (t, 1H), 7,65 (td, 1H), 7,69 (d, 1H), 7,73 (dd, 1H), 7,84 (d, 1H), 7,91 (d, 1H), 8,00 (td, 2H), 8,22 (s, 1H), 8,57 (t, 1H), 9,23 (d, 1H), 9,53 (s, 1H).
Ejemplo 11.072
3-{2-[(2-cianofenil)amino][1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il}-2-fluoro-N-(2-fluoroetil)benzamida Preparación de manera análoga al Procedimiento 7 Materiales de partida: Ejemplo 11,011; hidrocloruro de 2-fluoroetanamina RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 3,56 (q, 1H), 3,62 (q, 1H), 4,49 (t, 1H), 4,61 (t, 1H), 7,19 (t, 1H), 7,40 (t, 1H), 7,59 -7,85 (m, 6H), 8,01 (d, 1H), 8,66 (t, 1H), 9,04 (s, 1H), 9,60 (s, 1H).
Ejemplo 11.073
Ácido 5-{2-[(2-cianofenil)amino][1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il}-2-fluorobenzoico Preparación de manera análoga al Procedimiento 6 Materiales de partida: Int. 3,1; ácido 3-carboxi-4-fluorobencenoboronico RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 7,19 (t, 9H), 7,45 (t, 1H), 7,63 -7,73 (m, 2H), 7,76 (d, 1H), 7,95 (d, 1H), 8,02 (d, 2H), 8,14 -8,21 (m, 1H), 9,21 (s, 1H), 9,57 (s, 1H), 13,3 (b, 1H).
Ejemplo Nº
Estructura Nombre IUPAC; Señal RMN
Ejemplo 11.074
Ácido 3-{2-[(2-cianofenil)amino][1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il}-5-fluorobenzoico Preparación de manera análoga al Procedimiento 6 Materiales de partida: Int 3,1; ácido (3-carboxi-5-fluoro)bencenoboronico RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 7,19 (t, 1H), 7, 62 -7,73 (m, 3H), 7,76 (d, 1H), 7,89 -8,08 (m, 3H), 8,13 (s, 1H), 9,30 (s, 1H), 9,61 (s, 1H), 13,34 (br, 1H).
Ejemplo 11.075
3-{2-[(2-cianofenil)amino][1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il}-5-fluorobenzoato de etilo Preparación de manera análoga al Procedimiento 6 Materiales de partida: Int 3,1; ácido 3-fluoro-5-(etoxicarbonil)bencenoborónico RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1,36 (t, 3H), 4,37 (q, 2H), 7,19 (td, 1H), 7,64 -7,74 (m, 3H), 7,77 (dd, 1H), 7,98 -8,06 (m, 3H), 8,14 (d, 1H), 9,30 -9,34 (m, 1H), 9,61 (s, 1H).
Ejemplo 11.076
4-[(6-{3-[(2,2-dimetilpropil)carbamoil]fenil}[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2-il)amino]-3-metoxi-Nmetilbenzamida Preparación de manera análoga al Procedimiento 2 Materiales de partida: Int 14,1; 4-bromo-3-metoxi-N-metilbenzamida RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 0,94 (s, 9H), 2,80 (d, 3H), 3,17 (d, 2H), 3,95 (s, 3H), 7,44 -7,56 (m, 2H), 7,56 -7,65 (m, 1H), 7,74 (d, 1H), 7,88 (d, 1H), 7,96 (d, 1H), 8,05 (dd, 1H), |8,24 (s, 1H), 8,27 -8,40 (m, 3H), 8,50 (t, 1H), 9,31 (d, 1H).
Ejemplo Nº
Estructura Nombre IUPAC; Señal RMN
Ejemplo 11.077
N-terc-butil-3-metoxi-4-[(6-{3-[(2,2,2-trifluoroetil)carbamoil]fenil}[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2il)amino]benzamida Preparación de manera análoga al Procedimiento 2 Materiales de partida: Int14,2; 4-bromo-N-terc-butil-3-metoxibenzamida RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1,40 (s, 9H), 3,96 (s, 3H), 4,09 -4,26 (m, 2H), 7,46 (s, 1H), 7,51 (d, 1H), 7,56 -7,69 (m, 2H), 7,74 (d, 1H), 7,92 (d, 1H), 7,99 -8,09 (m, 2H), 8,26 -8,37 (m, 3H), 9,25 (s, 1H), 9,30 (s, 1H).
Ejemplo 11.078
4-[(6-{3-[(2,2-dimetilpropil)carbamoil]fenil}[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2-il)amino]-3-metoxi-N-[2(metilsulfonil)etil]benzamida Preparación de manera análoga al Procedimiento 2 Materiales de partida: Int14,1; Int16,13 RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 0,94 (s, 9H), 3,05 (s, 3H), 3,17 (d, 2H), 3,39 (t, 2H), 3,68 (q, 2H), 3,95 (s, 3H), 7,47 -7,57 (m, 2H), 7,60 (t, 1H), 7,75 (d, 1H), 7,88 (d, 1H), 7,96 (d, 1H), 8,05 (dd, 1H), 8,24 (s, 1H), 8,35 -8,42 (m, 2H), 8,50 (t, 1H), 8,63 (t, 1H), 9,31 (s, 1H).
Ejemplo 11.079
4-[(6-{3-[(2,2-dimetilpropil)carbamoil]fenil}[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2-il)amino]-N-etil-3metoxibenzamida Preparación de manera análoga al Procedimiento 2 Materiales de partida: Int14,1; 4-bromo-3-metoxi-N-etilbenzamida
Ejemplo Nº
Estructura Nombre IUPAC; Señal RMN
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 0,94 (s, 9H), 1,14 (t, 3H), 3,17 (d, 2H), 3,95 (s, 3H), 7,47 7,65 (m, 3H), 7,74 (d, 1H), 7,88 (d, 1H), 7,96 (d, 1H), 8,05 (dd, 1H), 8,24 (s, 1H), 8,29 -8,41 (m, 3H), 8,51 (t, 1H), 9,31 (s, 1H).
Ejemplo 11.080
3-metoxi-N-[2-(metilsulfonil)etil]-4-[(6-{3-[(2,2,2-trifluoroetil)carbamoil]fenil}[1,2,4]triazolo[1,5a]piridin-2-il)amino]benzamida Preparación de manera análoga al Procedimiento 2 Materiales de partida: Int14,2; Int16,13 RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 3,05 (s, 3H), 3,39 (t, 2H), 3,63 -3,73 (m, 2H), 3,95 (s, 3H), 4,08 -4,24 (m, 2H), 7,49 -7,57 (m, 2H), 7,64 (t, 1H), 7,75 (d, 1H), 7,92 (d, 1H), 7,99 -8,10 (m, 2H), 8,30 (s, 1H), 8,37 (d, 1H), 8,41 (s, 1H), 8,63 (t, 1H), 9,24 (t, 1H), 9,31 (s, 1H).
Ejemplo 11.081
N-etil-3-metoxi-4-[(6-{3-[(2,2,2-trifluoroetil)carbamoil]fenil}[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2il)amino]benzamida Preparación de manera análoga al Procedimiento 2 Materiales de partida: Int14,2; 4-bromo-3-metoxi-N-etilbenzamida RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1,14 (t, 3H), 3,25 -3,33 (m, 2H), 3,95 (s, 3H), 4,09 -4,27 (m, 2H), 7,47 -7,57 (m, 2H), 7,64 (t, 1H), 7,74 (d, 1H), 7,92 (d, 1H), 7,99 -8,09 (m, 2H), 8,26 -8,41 (m, 4H), 9,25 (s, 1H), 9,31 (s, 1H).
Ejemplo 11.082
N-terc-butil-4-[(6-{3-[(2,2-dimetilpropil)carbamoil]fenil}[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2-il)amino]-3metoxibenzamida
Ejemplo Nº
Estructura Nombre IUPAC; Señal RMN
Preparación de manera análoga al Procedimiento 2 Materiales de partida: Int14,1; 4-bromo-N-terc-butil-3-metoxibenzamida RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 0,94 (s, 9H), 1,40 (s, 9H), 3,17 (d, 2H), 3,96 (s, 3H), 7,46 (s, 1H), 7,51 (d, 1H), 7,55 -7,63 (m, 2H), 7,74 (d, 1H), 7,88 (d, 1H), 7,96 (d, 1H), 8,04 (dd, 1H), 8,24 (s, 1H), 8,28 -8,37 (m, 2H), 8,51 (t, 1H), 9,30 (s, 1H).
Ejemplo 11.083
N-etil-3-metoxi-4-[(6-{3-[(2,2,3,3,3-pentafluoropropil)carbamoil]fenil}[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2il)amino]benzamida Preparación de manera análoga al Procedimiento 2 Materiales de partida: Int14,3; 4-bromo-3-metoxi-N-etilbenzamida RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1,14 (t, 12H), 3,26 -3,31 (m, 2H), 3,95 (s, 3H), 4,23 (td, 2H), 7,49 -7,57 (m, 2H), 7,64 (t, 1H), 7,75 (d, 1H), 7,91 (d, 1H), 8,00 -8,08 (m, 2H), 8,29 (s, 1H), 8,32 -8,39 (m, 3H), 9,23 (t, 1H), 9,31 (s, 1H).
Ejemplo 11.084
4-[(6-{3-[(2,2-dimetilpropil)carbamoil]fenil}[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2-il)amino]-3-metoxi-N-(2,2,2trifluoroetil)benzamida Preparación de manera análoga al Procedimiento 2 Materiales de partida: Int14,1; Int15,12 RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 0,94 (s, 9H), 3,17 (d, 2H), 3,97 (s, 3H), 4,04 -4,18 (m, 2H), 7,56 -7,65 (m, 3H), 7,75 (d, 1H), 7,88 (d, 1H), 7,96 (d, 1H), 8,06 (dd, 1H), 8,24 (s, 1H), 8,39 (d, 1H), 8,44 (s, 1H), 8,50 (t, 1H), 8,94 (t, 1H), 9,32 (d, 1H).
Ejemplo Nº
Estructura Nombre IUPAC; Señal RMN
Ejemplo 11.085
4-[(6-{3-[(2,2-dimetilpropil)carbamoil]fenil}[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2-il)amino]-3-etoxi-N-[2(metilsulfonil)etil]benzamida Preparación de manera análoga al Procedimiento 2 Materiales de partida: Int14,1; Int16,12 RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 0,93 (s, 9H), 1,46 (t, 3H), 3,05 (s, 3H), 3,17 (d, 2H), 3,39 (t, 2H), 3,60 -3,75 (m, 2H), 4,21 (q, 2H), 7,47 -7,57 (m, 2H), 7,60 (t, 1H), 7,74 (d, 1H), 7,88 (d, 1H), 7,95 (d, 1H), 8,05 (dd, 1H), 8,23 (s, 1H), 8,29 (s, 1H), 8,37 (d, 1H), 8,51 (t, 1H), 8,62 (t, 1H), 9,31 (s, 1H).
Ejemplo 11.086
3-etoxi-N-[2-(metilsulfonil)etil]-4-[(6-{3-[(2,2,2-trifluoroetil)carbamoil]fenil}[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin2-il)amino]benzamida Preparación de manera análoga al Procedimiento 2 Materiales de partida: Int14,2; Int16,12 RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1,47 (t, 3H), 3,05 (s, 3H), 3,39 (t, 2H), 3,63 -3,73 (m, 2H), 14,11 -4,25 (m, 4H), 7,49 -7,57 (m, 2H), 7,64 (t, 1H), 7,75 (d, 1H), 7,92 (d, 1H), 8,03 (d, 1H), 8,06 (dd, 1H), 18,29 (s, 2H), 8,37 (d, 1H), 8,62 (t, 1H), 9,24 (t, 1H), 9,31 (d, 1H).
Ejemplo 11.087
4-[(6-{3-[(2,2-dimetilpropil)carbamoil]fenil}[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2-il)amino]-3-etoxi-Netilbenzamida Preparación de manera análoga al Procedimiento 2 Materiales de partida: Int14,1; Int16,4 RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 0,94 (s, 9H), 1,13 (t, 3H), 1,46 (t, 3H), 3,17 (d, 2H), 4,21
Ejemplo Nº
Estructura Nombre IUPAC; Señal RMN
(q, 2H), 7,46 -7,66 (m, 3H), 7,73 (d, 1H), 7,88 (d, 1H), 7,95 (d, 1H), 8,05 (dd, 1H), 8,23 (d, 2H), 8,28 -8,40 (m, 2H), 8,51 (t, 1H), 9,31 (s, 1H).
Ejemplo 11.088
3-etoxi-N-etil-4-[(6-{3-[(2,2,2-trifluoroetil)carbamoil]fenil}[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2il)amino]benzamida Preparación de manera análoga al Procedimiento 2 Materiales de partida: Int14,2; Int16,4 RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1,13 (t, 3H), 1,46 (t, 3H), 3,25 -3,30 (m, 2H), 4,11 -4,26 (m, 4H), 7,48 -7,56 (m, 2H), 7,64 (t, 1H), 7,74 (d, 1H), 7,92 (d, 1H), 8,00 -8,09 (m, 2H), 8,23 (s, 1H), 8,30 (s, 1H), 8,31 -8,38 (m, 2H), 9,24 (t, 1H), 9,31 (d, 1H).
Ejemplo 11.089
N-terc-butil-4-[(6-{3-[(2,2-dimetilpropil)carbamoil]fenil}[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2-il)amino]-3etoxibenzamida Preparación de manera análoga al Procedimiento 2 Materiales de partida: Int14,1; Int16,3 RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 0,90 (s, 9H), 1,36 (s, 9H), 1,42 (t, 3H), 3,13 (d, 2H), 4,18 (q, 2H), 7,37 -7,51 (m, 2H), 7,51 -7,62 (m, 2H), 7,70 (d, 1H), 7,84 (d, 1H), 7,92 (d, 1H), 8,01 (d, 1H), 8,18 (d, 2H), 8,29 (d, 1H), 8,47 (t, 1H), 9,27 (s, 1H).
Ejemplo 11.090
N-terc-butil-3-etoxi-4-[(6-{3-[(2,2,2-trifluoroetil)carbamoil]fenil}[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2il)amino]benzamida Preparación de manera análoga al Procedimiento 2
Ejemplo Nº
Estructura Nombre IUPAC; Señal RMN
Materiales de partida: Int14,2; Int16,3 RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1,40 (s, 9H), 1,46 (t, 3H), 4,14 -4,26 (m, 4H), 7,46 (s, 1H), 7,50 (d, 1H), 7,58 (s, 1H), 7,64 (t, 1H), 7,74 (d, 1H), 7,92 (d, 1H), 8,04 (t, 2H), 8,21 (s, 1H), 8,25 8,36 (m, 2H), 9,25 (t, 1H), 9,30 (s, 1H).
Ejemplo 11.091
4-[(6-{3-[(2,2-dimetilpropil)carbamoil]fenil}[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2-il)amino]-N-(2-hidroxietil)-3(2,2,2-trifluoroetoxi)benzamida Preparación de manera análoga al Procedimiento 2 Materiales de partida: Int14,1; Int17,3 RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 0,94 (s, 9H), 3,17 (d, 2H), 3,35 -3,39 (m, 2H), 3,52 (q, 2H), 4,78 (t, 1H), 4,94 (q, 2H), 7,60 (t, 1H), 7,63 -7,71 (m, 2H), 7,75 (d, 1H), 7,88 (d, 1H), 7,96 (d, 1H), 8,06 (dd, 1H), 8,23 (s, 1H), 8,31 (s, 1H), 8,33 -8,40 (m, 2H), 8,50 (t, 1H), 9,32 (d, 1H).
Ejemplo 11.092
4-[(6-{3-[(2,2-dimetilpropil)carbamoil]fenil}[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2-il)amino]-N-(1-hidroxi-2metilpropan-2-il)-3-(2,2,2-trifluoroetoxi)benzamida Preparación de manera análoga al Procedimiento 2 Materiales de partida: Int14,1; Int17,5 RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 0,94 (s, 9H), 1,33 (s, 6H), 3,17 (d, 2H), 3,54 (d, 2H), 4,89 5,02 (m, 3H), 7,41 (s, 1H), 7,56 -7,66 (m, 3H), 7,75 (d, 1H), 7,88 (d, 1H), 7,95 (d, 1H), 8,06 (dd, 1H), 8,25 (d, 2H), 8,32 -8,39 (m, 1H), 8,50 (t, 1H), 9,30 (d, 1H).
Ejemplo 11.093
N-(2-hidroxietil)-3-(2,2,2-trifluoroetoxi)-4-[(6-{3-[(2,2,2-trifluoroetil)carbamoil]fenil}[1,2,4]triazolo[1,5a]piridin-2-il)amino]benzamida
Ejemplo Nº
Estructura Nombre IUPAC; Señal RMN
Preparación de manera análoga al Procedimiento 2 Materiales de partida: Int14,2; Int17,3 RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 3,34 -3,39 (m, 2H), 3,53 (q, 2H), 4,09 -4,25 (m, 2H), 4,77 (t, 1H), 4,94 (q, 2H), 7,60 -7,71 (m, 3H), 7,76 (d, 1H), 7,92 (d, 1H), 7,99 -8,10 (m, 2H), 8,27 -8,40 (m, 4H), 9,24 (t, 1H), 9,31 (d, 1H).
Ejemplo 11.094
N-(1-hidroxi-2-metilpropan-2-il)-3-(2,2,2-trifluoroetoxi)-4-[(6-{3-[(2,2,2trifluoroetil)carbamoil]fenil}[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2-il)amino]benzamida Preparación de manera análoga al Procedimiento 2 Materiales de partida: Int14,2; Int17,5 RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1,24 -1,36 (m, 6H), 3,50 (d, 2H), 4,04 -4,22 (m, 2H), 4,86 -4,98 (m, 3H), 7,38 (s, 1H), 7,53 -7,65 (m, 3H), 7,72 (d, 1H), 7,89 (d, 1H), 7,97 -8,06 (m, 2H), 8,25 (d, 2H), 8,28 -8,34 (m, 1H), 9,20 (t, 1H), 9,27 (d, 1H).
Ejemplo 11.095
4-[(6-{3-[(2,2-dimetilpropil)carbamoil]fenil}[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2-il)amino]-N-(2-hidroxi-2metilpropil)-3-(2,2,2-trifluoroetoxi)benzamida Preparación de manera análoga al Procedimiento 2 Materiales de partida: Int14,1; Int17,6 RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 0,94 (s, 9H), 1,12 (s, 6H), 3,17 (d, 2H), 3,28 (d, 2H), 4,96 (q, 2H), 7,60 (t, 1H), 7,64 -7,79 (m, 3H), 7,88 (d, 1H), 7,95 (d, 1H), 8,02 -8,10 (m, 1H), 8,17 -8,33 (m, 3H), 8,37 (d, 1H), 8,51 (t, 1H), 9,31 (s, 1H).
Ejemplo Nº
Estructura Nombre IUPAC; Señal RMN
Ejemplo 11.096
N-(2-hidroxi-2-metilpropil)-3-(2,2,2-trifluoroetoxi)-4-[(6-{3-[(2,2,2trifluoroetil)carbamoil]fenil}[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2-il)amino]benzamida Preparación de manera análoga al Procedimiento 2 Materiales de partida: Int14,2; Int17,6 RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1,12 (s, 6H), 3,28 (d, 2H), 4,10 -4,24 (m, 2H), 4,60 (s, 1H), 4,96 (q, 2H), 7,59 -7,72 (m, 3H), 7,76 (d, 1H), 7,93 (d, 1H), 8,03 (d, 1H), 8,07 (dd, 1H), 8,18 (t, 1H), 8,30 (d, 2H), 8,37 (d, 1H), 9,24 (t, 1H), 9,31 (d, 1H).
Ejemplo 11.097
3-{2-[(2-cianofenil)amino][1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il}-N-metilbencenosulfonamida Preparación de manera análoga al Procedimiento 1 Materiales de partida: Int13,1; 2-bromobenzonitrilo RMN 1H (300MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 2,42 (s, 3H), 7,15 (td, 1H), 7,43 (br, s, 1H), 7,58 -7,80 (m, 5H), 7,94 (dd, 1H), 7,99 (d, 1H), 8,04 (dt, 1H), 8,07 -8,11 (m, 1H), 9,21 (d, 1H), 9,53 (br, s, 1H).
Ejemplo 11.098
3-{2-[(2-ciano-3-fluorofenil)amino][1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il}-N-metilbencenosulfonamida Preparación de manera análoga al Procedimiento 1 Materiales de partida: Int13,1; 2-bromo-6-fluorobenzonitrilo RMN 1H (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 2,43 (s, 3H), 7,05 (br, t, 1H), 7,46 (br, s, 1H), 7,62 -7,80 (m, 4H), 7,87 (d, 1H), 7,96 (dd, 1H), 8,03 -8,07 (m, 1H), 8,08 -8,11 (m, 1H), 9,24 (d, 1H), 9,93 (br, s, 1H).
Ejemplo Nº
Estructura Nombre IUPAC; Señal RMN
Ejemplo 11.099
N-(4-{2-[(2-cianofenil)amino][1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il}fenil)-3,3-dimetilbutanamida Preparación de manera análoga al Procedimiento 5 Materiales de partida: Ejemplo4,2; ácido 3,3-dimetilbutanoico RMN 1H (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 0,99 (s, 9H), 2,17 (s, 2H), 7,12 (t, 1H), 7,55 -7,75 (m, 7H), 7,87 (dd, 1H), 8,01 (d, 1H), 9,04 (d, 1H), 9,46 (s, 1H), 9,90 (s, 1H).
Ejemplo 11.100
N-(4-{2-[(2-cianofenil)amino][1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il}fenil)-4,4-dimetilpentanamida Preparación de manera análoga al Procedimiento 5 Materiales de partida: Ejemplo4,2; ácido 4,4-dimetilpentanoico RMN 1H (300MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 0,87 (s, 9H), 1,41 -1,56 (m, 2H), 2,20 -2,33 (m, 2H), 7,14 (td, 1H), 7,57 -7,76 (m, 7H), 7,89 (dd, 1H), 7,99 (d, 1H), 9,05 (dd, 1H), 9,47 (s, 1H), 10,00 (s, 1H).
Ejemplo 11.101
N-terc-butil-3-metoxi-4-[(6-{4-[(3,3,3-trifluoropropanoil)amino]fenil}[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2il)amino]benzamida Preparación de manera análoga al Procedimiento 2 Materiales de partida: Int5,2; 4-bromo-N-terc-butil-3-metoxibenzamida RMN 1H (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 1,36 (s, 9H), 3,43 -3,61 (m, 2H), 3,92 (s, 3H), 7,42 (d, 1H), 7,47 (dd, 1H), 7,56 (s, 1H), 7,62 -7,81 (m, 5H), 7,92 (dd, 1H), 8,21 -8,32 (m, 2H), 9,12 (s, 1H), 10,42 (s, 1H).
Además, los compuestos de fórmula (I) de la presente invención se pueden convertir en cualquier sal como se describe aquí, mediante cualquier método que es conocido por la persona experta en la técnica. De forma similar, cualquier sal de un compuesto de fórmula (I) de la presente invención se puede convertir en el compuesto libre, mediante cualquier método que es conocido por la persona experta en la técnica.
Composiciones farmacéuticas de los compuestos de la invención
Esta invención también se refiere a composiciones farmacéuticas que contienen uno o más compuestos de la presente invención. Estas composiciones pueden utilizarse para conseguir el efecto farmacológico deseado por administración a un paciente que lo necesite. Un paciente, para el fin de esta invención, es un mamífero, incluyendo un ser humano, que necesite tratamiento para la afección o enfermedad particular. Por lo tanto, la presente invención incluye composiciones farmacéuticas que están comprendidas por un vehículo farmacéuticamente aceptable y una cantidad farmacéuticamente eficaz de un compuesto, o una sal del mismo, de la presente invención. Un vehículo farmacéuticamente aceptable es preferiblemente un vehículo que es relativamente no tóxico e inocuo para un paciente a concentraciones consistentes con la actividad eficaz del ingrediente activo, de manera que cualquier efecto secundario atribuible al vehículo no afectará negativamente a los efectos beneficiosos del ingrediente activo. Una cantidad farmacéuticamente eficaz de compuesto es preferiblemente aquella cantidad que produce un resultado o que ejerce una influencia sobre una afección particular que se está tratando. Los compuestos de la presente invención pueden administrarse con vehículos farmacéuticamente aceptables bien conocidos en la técnica usando cualquier forma de dosificación unitaria eficaz convencional, incluyendo preparaciones de liberación inmediata, lenta y temporizada, por vía oral, parenteral, tópica, nasal, oftálmica, óptica, sublingual, rectal, vaginal y similar.
Para administración oral, los compuestos pueden formularse en preparaciones sólidas o líquidas tales como cápsulas, píldoras, comprimidos, trociscos, grageas, fundidos, polvos, disoluciones, suspensiones o emulsiones, y pueden prepararse de acuerdo con métodos conocidos en la técnica para la fabricación de composiciones farmacéuticas. Las formas de dosificación unitaria sólidas pueden ser una cápsula que puede ser del tipo normal de gelatina de carcasa dura o blanda que contiene, por ejemplo, tensioactivos, lubricantes, y cargas inertes tales como lactosa, sacarosa, fosfato cálcico, y almidón de maíz.
En otra realización, los compuestos de la esta invención pueden formarse en comprimidos con bases para comprimido convencionales, tales como lactosa, sacarosa y almidón de maíz, junto con aglutinantes tales como goma arábiga, almidón de maíz o gelatina, agentes disgregantes destinados a ayudar en la ruptura y disolución del comprimido después de la administración, tales como almidón de patata, ácido algínico, almidón de maíz, y goma guar, goma de tragacanto, goma arábiga, lubricantes destinados a mejorar el flujo de granulación de comprimidos y evitar la adhesión del material del comprimido a las superficies de los matrices y punzones de comprimidos, por ejemplo talco, ácido esteárico, o estearato de magnesio, calcio o cinc, tintes, agentes colorantes, y agentes saborizantes tales como menta piperita, aceite de gaulteria, o sabor de cereza, destinados a potenciar las cualidades estéticas de los comprimidos y hacerlos más aceptables para el paciente. Los excipientes adecuados para su uso en formas de dosificación líquidas orales incluyen fosfato dicálcico y diluyentes tales como agua y alcoholes, por ejemplo etanol, alcohol bencílico, y alcoholes de polietileno, con o sin la adición de un tensioactivo, agente de suspensión o agente emulsionante farmacéuticamente aceptable. Pueden estar presentes otros diversos materiales como revestimientos o para modificar de otra manera la forma física de la unidad de dosificación. Por ejemplo, los comprimidos, píldoras o cápsulas pueden estar revestidos con goma laca, azúcar o ambos.
Los polvos y gránulos dispersables son adecuados para la preparación de una suspensión acuosa. Proporcionan el ingrediente activo mezclado con un agente dispersante o humectante, un agente de suspensión y uno o más conservantes. Los agentes dispersantes o humectantes y agentes de suspensión adecuados se ejemplifican mediante aquellos ya mencionados anteriormente. También pueden estar presentes excipientes adicionales, por ejemplo aquellos agentes edulcorantes, saborizantes y colorantes descritos anteriormente.
Las composiciones farmacéuticas de esta invención también pueden estar en forma de emulsiones de aceite en agua. La fase oleosa puede ser un aceite vegetal tal como parafina líquida o una mezcla de aceites vegetales. Los agentes emulsionantes adecuados pueden ser (1) gomas de origen natural, tales como goma arábiga y goma de tragacanto, (2) fosfátidos de origen natural, tales como haba de soja y lecitina, (3) ésteres o ésteres parciales derivados de ácidos grasos y anhídridos de hexitol, por ejemplo monooleato de sorbitán, (4) productos de condensación de dichos ésteres parciales con óxido de etileno, por ejemplo monooleato de polioxietilen sorbitán. Las emulsiones también pueden contener agentes edulcorantes y saborizantes.
Las suspensiones oleosas pueden formularse suspendiendo el ingrediente activo en un aceite vegetal tal como, por ejemplo, aceite de cacahuete, aceite de oliva, aceite de sésamo o aceite de coco, o en un aceite mineral tal como parafina líquida. Las suspensiones oleosas pueden contener un agente espesante tal como, por ejemplo, cera de abejas, parafina dura, o alcohol cetílico. Las suspensiones también pueden contener uno o más conservantes, por ejemplo p-hidroxibenzoato de etilo o n-propilo; uno o más agentes colorantes; uno o más agentes saborizantes; y uno o más agentes edulcorantes tales como sacarosa o sacarina.
Los jarabes y elixires pueden formularse con agentes edulcorantes tales como, por ejemplo, glicerol, propilenglicol, sorbitol o sacarosa. Tales formulaciones pueden contener también un emoliente, y un conservante, tal como metil y propil parabenos, y agentes saborizantes y colorantes.
Los compuestos de esta invención pueden administrarse también por vía parenteral, es decir, por vía subcutánea, intravenosa, intraocular, intrasinovial, intramuscular, o interperitoneal, en dosificaciones inyectables del compuesto en preferiblemente un diluyente fisiológicamente aceptable con un vehículo farmacéutico que puede ser un líquido estéril o mezcla de líquidos tales como agua, disolución salina, dextrosa acuosa y disoluciones de azúcar relacionadas, un alcohol tal como etanol, isopropanol, o alcohol hexadecílico, glicoles tales como propilenglicol o polietilenglicol, cetales de glicerol tales como 2,2-dimetil-1,1-dioxolano-4-metanol, éteres tales como poli(etilenglicol) 400, un aceite, un ácido graso, un éster de ácido graso o, un glicérido de ácido graso, o un glicérido de ácido graso acetilado, con o sin la adición de un tensioactivo farmacéuticamente aceptable tal como un jabón o un detergente, un agente de suspensión tal como pectina, carbómeros, meticelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, o carboximetilcelulosa,
o un agente emulsionante y otros adyuvantes farmacéuticos.
Los aceites ilustrativos que pueden usarse en las formulaciones parenterales de esta invención son aquellos de origen de petróleo, animal, vegetal, o sintético, por ejemplo aceite de cacahuete, aceite de haba de soja, aceite de sésamo, aceite de semilla de algodón, aceite de maíz, aceite de oliva, vaselina y aceite mineral. Los ácidos grasos adecuados incluyen ácido oleico, ácido esteárico, ácido isoesteárico y ácido mirístico. Los ésteres de ácidos grasos adecuados son, por ejemplo, oleato de etilo y miristato de isopropilo. Los jabones adecuados incluyen sales de metales alcalinos, amonio, y trietanolamina de ácidos grasos y los detergentes adecuados incluyen detergentes catiónicos, por ejemplo haluros de dimetil dialquil amonio, haluros de alquil piridinio, y acetatos de alquilamina; detergentes aniónicos, por ejemplo sulfonatos de alquilo, arilo, y olefinas, sulfatos y sulfosuccinatos de alquilo, olefinas, éter, y monoglicéridos; detergentes no iónicos, por ejemplo óxidos de aminas grasas, alcanolamidas de ácidos grasos, y copolímeros de poli(oxietileno-oxipropileno) u óxido de etileno u óxido de propileno; y detergentes anfóteros, por ejemplo alquil-beta-aminopropionatos, y sales de amonio cuaternario de 2-alquilimidazolinas, así como mezclas.
Las composiciones parenterales de esta invención típicamente contendrán de alrededor de 0,5% a alrededor de 25% en peso del ingrediente activo en disolución. Pueden usarse también ventajosamente conservantes y tampones. A fin de minimizar o eliminar la irritación en el sitio de inyección, tales composiciones pueden contener un tensioactivo no iónico que tiene un balance hidrófilo-lipófilo (HLB) preferiblemente de alrededor de 12 a alrededor de
17. La cantidad de tensioactivo en tal formulación varía preferiblemente de alrededor de 5% a alrededor de 15% en peso. El tensioactivo puede ser un solo componente que tiene el HLB anterior, o puede ser una mezcla de dos o más componentes que tienen el HLB deseado.
Son ilustrativos de tensioactivos usados en las formulaciones parenterales la clase de ésteres de ácidos grasos con polietilen sorbitán, por ejemplo monooleato de sorbitán, y los aductos de peso molecular elevado de óxido de etileno con una base hidrófoba, formada por la condensación de óxido de propileno con propilenglicol.
Las composiciones farmacéuticas pueden estar en forma de suspensiones acuosas inyectables estériles. Tales suspensiones pueden formularse de acuerdo con métodos conocidos usando agentes dispersantes o humectantes y agentes de suspensión adecuados, tales como, por ejemplo, carboximetilcelulosa sódica, metilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, alginato sódico, polivinilpirrolidona, goma de tragacanto y goma arábiga; agentes dispersantes o humectantes que pueden ser un fosfátido de origen natural tal como lecitina, un producto de condensación de un óxido de alquileno con un ácido graso, por ejemplo estearato de polioxietileno, un producto de condensación de óxido de etileno con un alcohol alifático de cadena larga, por ejemplo heptadecaetilenoxicetanol, un producto de condensación de óxido de etileno con un éster parcial derivado de un ácido graso y un hexitol, tal como monooleato de polioxietilen sorbitol, o un producto de condensación de un óxido de etileno con un éster parcial derivado de un ácido graso y un anhídrido de hexitol, por ejemplo monooleato de polioxietilen sorbitán.
La preparación inyectable estéril también puede ser una disolución o suspensión inyectable estéril en un diluyente o disolvente no tóxico parenteralmente aceptable. Los diluyentes y disolventes que pueden emplearse son, por ejemplo, agua, disolución de Ringer, disoluciones isotónicas de cloruro sódico y disoluciones isotónicas de glucosa. Además, convencionalmente se emplean como disolventes o medios de suspensión aceites fijos estériles. Para este fin, puede emplearse cualquier aceite blando, fijo, incluyendo mono-o diglicéridos sintéticos. Además, en la preparación de inyectables pueden usarse ácidos grasos tales como ácido oleico.
Una composición de la invención puede administrarse también en forma de supositorios para administración rectal del fármaco. Estas composiciones pueden prepararse mezclando el fármaco con un excipiente no irritante adecuado, que es sólido a las temperaturas normales pero líquido a la temperatura rectal y que, por lo tanto, se fundirá en el recto para liberar el fármaco. Tales materiales son, por ejemplo, manteca de cacao y polietilenglicol.
Otra formulación empleada en los métodos de la presente invención emplea dispositivos de suministro transdérmico (“parches”). Tales parches transdérmicos pueden usarse para proporcionar la infusión continua o discontinua de los compuestos de la presente invención en cantidades controladas. La construcción y uso de parches transdérmicos para el suministro de agentes farmacéuticos son bien conocidos en la técnica (véase, por ejemplo, la patente US nº 5.023.252, expedida el 11 de junio de 1991, incorporada aquí como referencia). Tales parches pueden construirse para el suministro continuo, pulsátil, o bajo demanda de agentes farmacéuticos.
Las formulaciones de liberación controlada para administración parenteral incluyen formulaciones liposómicas, de microesferas poliméricas y de gel polimérico, que se conocen en la técnica.
Puede ser deseable o necesario introducir la composición farmacéutica al paciente mediante un dispositivo de suministro mecánico. La construcción y uso de dispositivos de suministro mecánicos para el suministro de agentes farmacéuticos se conocen bien en la técnica. Las técnicas directas, por ejemplo, para administrar un fármaco directamente al cerebro normalmente implican la colocación de un catéter de suministro de fármaco en el sistema ventricular del paciente para evitar la barrera hemato-encefálica. Uno de estos sistemas de suministro implantables, usado para el transporte de agentes a regiones anatómicas específicas del cuerpo, se describe en la patente de US nº 5.011.472, expedida el 30 de abril de 1991.
Las composiciones de la invención pueden contener también otros ingredientes convencionales farmacéuticamente aceptables formadores de composiciones, denominados generalmente vehículos o diluyentes, según sea necesario
o se desee. Pueden utilizarse procedimientos convencionales para preparar tales composiciones en formas de dosificación apropiadas. Tales ingredientes y procedimientos incluyen aquellos descritos en las siguientes referencias, cada una de las cuales se incorpora aquí como referencia: Powell, M.F. et al., “Compendium of Excipients for Parenteral Formulations” PDA Journal of Pharmaceutical Science & Technology 1998, 52(5), 238-311; Strickley, R.G “Parenteral Formulations of Small Molecule Therapeutics Marketed in the United States (1999)-Part-1” PDA Journal of Pharmaceutical Science & Technology 1999, 53(6), 324-349; y Nema, S. et al., “Excipients and Their Use in Injectable Products” PDA Journal of Pharmaceutical Science & Technology 1997, 51 (4), 166-171.
Los ingredientes farmacéuticos usados habitualmente que pueden usarse como apropiados para formular la composición para su ruta de administración pretendida incluyen:
agentes acidificantes (los ejemplos incluyen pero no se limitan a ácido acético, ácido cítrico, ácido fumárico, ácido clorhídrico, ácido nítrico);
agentes alcalinizantes (los ejemplos incluyen pero no se limitan a disolución de amoníaco, carbonato de amonio, dietanolamina, monoetanolamina, hidróxido de potasio, borato de sodio, carbonato de sodio, hidróxido de sodio, trietanolamina, trolamina);
adsorbentes (los ejemplos incluyen pero no se limitan a celulosa en polvo y carbón activado);
propelentes en aerosol (los ejemplos incluyen pero no se limitan a dióxido de carbono, CCl2F2, F2ClC-CClF2 y CClF3);
agentes de desplazamiento del aire (los ejemplos incluyen pero no se limitan a nitrógeno y argón);
conservantes antifúngicos (los ejemplos incluyen pero no se limitan a ácido benzoico, butilparabeno, etilparabeno, metilparabeno, propilparabeno, benzoato de sodio);
conservantes antimicrobianos (los ejemplos incluyen pero no se limitan a cloruro de benzalconio, cloruro de bencetonio, alcohol bencílico, cloruro de cetilpiridinio, clorobutanol, fenol, alcohol feniletílico, nitrato fenilmercúrico y timerosal);
antioxidantes (los ejemplos incluyen pero no se limitan a ácido ascórbico, palmitato de ascorbilo, hidroxianisol butilado, hidroxitolueno butilado, ácido hipofosforoso, monotioglicerol, galato de propilo, ascorbato de sodio, bisulfito de sodio, sulfoxilato de formaldehído sódico, metabisulfito sódico);
materiales aglutinantes (los ejemplos incluyen pero no se limitan a polímeros de bloques, caucho natural y sintético, poliacrilatos, poliuretanos, siliconas, polisiloxanos, y copolímeros de estireno-butadieno);
agentes tamponantes (los ejemplos incluyen pero no se limitan a metafosfato de potasio, fosfato de dipotasio, acetato de sodio, citrato de sodio anhidro y citrato de sodio dihidratado);
agentes portadores (los ejemplos incluyen pero no se limitan a jarabe de goma arábiga, jarabe aromático, elixir aromático, jarabe de cereza, jarabe de cacao, jarabe de naranja, jarabe, aceite de maíz, aceite mineral, aceite de cacahuete, aceite de sésamo, inyección bacteriostática de cloruro sódico y agua bacteriostática para inyección);
agentes quelantes (los ejemplos incluyen pero no se limitan a edetato disódico y ácido edético);
colorantes (los ejemplos incluyen pero no se limitan a Rojo FD&C nº 3, Rojo FD&C nº 20, Amarillo FD&C nº 6, Azul FD&C nº 2, Verde D&C nº 5, Naranja D&C nº 5, Rojo D&C nº 8, caramelo y rojo de óxido férrico);
agentes aclaradores (los ejemplos incluyen pero no se limitan a bentonita); agentes emulsionantes (los ejemplos incluyen pero no se limitan a goma arábiga, cetomacrogol, alcohol cetílico, monoestearato de glicerilo, lecitina, monooleato de sorbitán, monoestearato de polioxietileno 50);
agentes encapsulantes (los ejemplos incluyen pero no se limitan a gelatina y acetato-ftalato de celulosa);
saborizantes (los ejemplos incluyen pero no se limitan a aceite de anís, aceite de canela, cacao, mentol, aceite de naranja, aceite de menta piperita, y vainilla);
humectantes (los ejemplos incluyen pero no se limitan a glicerol, propilenglicol, y sorbitol);
agentes levigantes (los ejemplos incluyen pero no se limitan a aceite mineral y glicerina);
aceites (los ejemplos incluyen pero no se limitan a aceite de maní, aceite mineral, aceite de oliva, aceite de cacahuete, aceite de sésamo y aceite vegetal);
bases para ungüentos (los ejemplos incluyen pero no se limitan a lanolina, ungüento hidrófilo, ungüento polietilenglicólico, vaselina, vaselina hidrófila, ungüento blanco, ungüento amarillo, y ungüento de agua de rosas);
potenciadores de la penetración (suministro transdérmico) (los ejemplos incluyen pero no se limitan a alcoholes monohidroxilados o polihidroxilados, alcoholes mono-o polivalentes, alcoholes grasos saturados o insaturados, ésteres grasos saturados o insaturados, ácidos dicarboxílicos saturados o insaturados, aceites esenciales, derivados fosfatidílicos, cefalina, terpenos, amidas, éteres, cetonas y ureas);
plastificantes (los ejemplos incluyen pero no se limitan a ftalato de dietilo y glicerol);
disolventes (los ejemplos incluyen pero no se limitan a etanol, aceite de maíz, aceite de semilla de algodón, glicerol, isopropanol, aceite mineral, ácido oleico, aceite de cacahuete, agua pura, agua para inyección, agua estéril para inyección, y agua estéril para irrigación);
agentes que dan rigidez (los ejemplos incluyen pero no se limitan a alcohol cetílico, cera de ésteres cetílicos, cera microcristalina, parafina, alcohol estearílico, cera blanca y cera amarilla);
bases para supositorios (los ejemplos incluyen pero no se limitan a manteca de cacao y polietilenglicoles (mezclas));
tensioactivos (los ejemplos incluyen pero no se limitan a cloruro de benzalconio, nonoxinol 10, oxtoxinol 9, polisorbato 80, laurilsulfato de sodio, y monopalmitato de sorbitán);
agentes de suspensión (los ejemplos incluyen pero no se limitan a agar, bentonita, carbómeros, carboximetilcelulosa sódica, hidroxietilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, caolín, metilcelulosa, tragacanto y Veegum);
agentes edulcorantes (los ejemplos incluyen pero no se limitan a aspartamo, dextrosa, glicerol, manitol, propilenglicol, sacarina sódica, sorbitol y sacarosa);
antiadherentes de comprimidos (los ejemplos incluyen pero no se limitan a estearato de magnesio y talco);
aglutinantes de comprimidos (los ejemplos incluyen pero no se limitan a goma arábiga, ácido algínico, carboximetilcelulosa sódica, azúcar compresible, etilcelulosa, gelatina, glucosa líquida, metilcelulosa, polivinilpirrolidona no reticulada, y almidón pregelatinizado);
diluyentes para comprimidos y cápsulas (los ejemplos incluyen pero no se limitan a fosfato cálcico dibásico, caolín, lactosa, manitol, celulosa microcristalina, celulosa en polvo, carbonato de calcio precipitado, carbonato de sodio, fosfato de sodio, sorbitol y almidón);
agentes de revestimiento para comprimidos (los ejemplos incluyen pero no se limitan a glucosa líquida, hidroxietilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, metilcelulosa, etilcelulosa, acetato-ftalato de celulosa y goma laca);
excipientes para la compresión directa de comprimidos (los ejemplos incluyen pero no se limitan a fosfato cálcico dibásico);
disgregantes de comprimidos (los ejemplos incluyen pero no se limitan a ácido algínico, carboximetilcelulosa cálcica, celulosa microcristalina, poliacrilina potásica, polivinilpirrolidona reticulada, alginato sódico, glicolato de almidón sódico, y almidón);
deslizantes para comprimidos (los ejemplos incluyen pero no se limitan a sílice coloidal, almidón de maíz, y talco);
lubricantes para comprimidos (los ejemplos incluyen pero no se limitan a estearato de calcio, estearato de magnesio, aceite mineral, ácido esteárico, y estearato de cinc);
opacificantes de comprimidos/cápsulas (los ejemplos incluyen pero no se limitan a dióxido de titanio);
agentes para dar brillo a los comprimidos (los ejemplos incluyen pero no se limitan a cera de carnauba y cera blanca);
agentes espesantes (los ejemplos incluyen pero no se limitan a cera de abejas, alcohol cetílico, y parafina);
agentes tonificantes (los ejemplos incluyen pero no se limitan a dextrosa y cloruro de sodio);
agentes que aumentan la viscosidad (los ejemplos incluyen pero no se limitan a ácido algínico, bentonita, carbómeros, carboximetilcelulosa sódica, metilcelulosa, polivinilpirrolidona, alginato de sodio y goma de tragacanto); y
agentes humectantes (los ejemplos incluyen pero no se limitan a heptadecaetilenoxicetanol, lecitinas, monooleato de sorbitol, monooleato de polioxietilensorbitol, y estearato de polioxietileno).
Las composiciones farmacéuticas según la presente invención se pueden ilustrar según lo siguiente:
Disolución IV Estéril: Una disolución de 5 mg/ml del compuesto deseado de esta invención se puede obtener usando agua inyectable estéril, y el pH se ajusta si es necesario. La disolución se diluye para administración a 12 mg/ml con dextrosa estéril al 5%, y se administra como una infusión IV durante alrededor de 60 minutos.
Polvo liofilizado para administración IV: Una preparación estéril se puede preparar con (i) 100-1000 mg del compuesto deseado de esta invención como un polvo liofilizado, (ii) 32-327 mg/ml de citrato de sodio, y (iii) 3003000 mg de dextrano 40. La formulación se reconstituye con disolución salina o dextrosa estéril inyectable al 5% hasta una concentración de 10 a 20 mg/ml, que se diluye posteriormente con disolución salina o dextrosa al 5% hasta 0,2-0,4 mg/ml, y se administra como bolo IV o mediante infusión IV durante 15-60 minutos.
Suspensión intramuscular: Se puede preparar la siguiente disolución o suspensión para inyección intramuscular:
50 mg/ml del compuesto deseado, insoluble en agua, de esta invención
5 mg/ml de carboximetilcelulosa sódica
4 mg/ml de TWEEN 80
9 mg/ml de cloruro de sodio
9 mg/ml de alcohol bencílico
Cápsulas de Corteza Dura: Un gran número de cápsulas unitarias se prepara llenando cápsulas de galantina duras de dos piezas estándar, cada una con 100 mg de ingrediente activo en polvo, 150 mg de lactosa, 50 mg de celulosa y 6 mg de estearato de magnesio.
Cápsulas de Gelatina Blandas: Se prepara una mezcla de ingrediente activo en un aceite digestible, tal como aceite de haba de soja, aceite de semilla de algodón o aceite de oliva, y se inyecta por medio de una bomba de desplazamiento positivo en gelatina fundida para formar cápsulas de gelatina blandas que contienen 100 mg de ingrediente activo. Las cápsulas se lavan y se secan. El ingrediente activo se puede disolver en una mezcla de polietilenglicol, glicerina y sorbitol, para preparar una mezcla medicinal miscible con el agua.
Comprimidos: Un gran número de comprimidos se prepara mediante procedimientos convencionales de manera que la dosis unitaria sea 100 mg de ingrediente activo, 0,2 mg de dióxido de silicio coloidal, 5 mg de estearato de magnesio, 275 mg de celulosa microcristalina, 11 mg de almidón, y 98,8 mg de lactosa. Para incrementar la palatabilidad, mejorar la elegancia y estabilidad, o retrasar la absorción, se pueden aplicar revestimientos acuosos y no acuosos apropiados.
Comprimidos/Cápsulas de Liberación Inmediata: Estos son formas sólidas de dosificación oral obtenidas mediante procedimientos convencionales y nuevos. Estas unidades se toman oralmente sin agua para disolución y suministro inmediatos de la medicación. El ingrediente activo se mezcla en un líquido que contiene ingrediente tal como azúcar, gelatina, pectina y edulcorantes. Estos líquidos se solidifican en comprimidos o comprimidos oblongos sólidos mediante técnicas de liofilización y de extracción en estado sólido. Los compuestos farmacéuticos se pueden comprimir con azúcares y polímeros viscoelásticos y termoplásticos o con componentes efervescentes para producir matrices porosas destinadas a la liberación inmediata, sin la necesidad de agua.
Terapias de combinación Los compuestos de esta invención pueden administrarse como el único agente farmacéutico o en combinación con uno o más agentes farmacéuticos distintos, cuando la combinación no provoca efectos adversos inaceptables. La presente invención se refiere también a tales combinaciones. Por ejemplo, los compuestos de esta invención pueden combinarse con anti-hiper-proliferativos u otros agentes de indicación conocidos, y similares, así como con mezclas y combinaciones de los mismos. Otros agentes de indicación incluyen, pero no se limitan a, agentes antiangiogénicos, inhibidores mitóticos, agentes alquilantes, anti-metabolitos, antibióticos de intercalado de ADN, inhibidores del factor de crecimiento, inhibidores del ciclo celular, inhibidores enzimáticos, inhibidores de toposisomerasa, modificadores de la respuesta biológica, o anti-hormonas.
El agente farmacéutico adicional puede ser aldesleucina, ácido alendrónico, alfaferona, alitretinoina, alopurinol, aloprim, aloxi, altretamina, aminoglutetimida, amifostina, amrubicina, amsacrina, anastrozol, anzmet, aranesp, arglabina, trióxido arsénico, aromasina, 5-azacitidina, azatioprina, BAY 80-6946, BCG o tice BCG, bestatina, acetato de betametasona, fosfato sódico de betametasona, bexaroteno, sulfato de bleomicina, broxuridina, bortezomib, busulfán, calcitonina, campath, capecitabina, carboplatino, casodex, cefesona, celmoleucina, cerubidina, clorambucilo, cisplatino, cladribina, cladribina, ácido clodrónico, ciclofosfamida, citarabina, dacarbazina, dactinomicina, DaunoXome, decadrona, fosfato de decadrona, delestrogeno, denileucina diftitox, depo-medrol, deslorrelina, dexrazoxano, dietilstilbestrol, diflucano, docetaxel, doxifluridina, doxorrubicina, dronabinol, DW-166HC, eligard, elitek, ellence, emend, epirrubicina, epoetina alfa, epogen, eptaplatino, ergamisol, estrace, estradiol, fosfato sódico de estramustina, etinil estradiol, etiol, ácido etidrónico, etopofós, etopósido, fadrozol, farston, filgrastim, finasterida, fligrastim, floxuridina, fluconazol, fludarabina, mono-fosfato de 5-fluorodesoxiuridina, 5-fluorouracilo (5-FU), fluoximasterona, flutamida, formestano, fosteabina, fotemustina, fulvestrant, gammagard, gemcitabina, gemtuzumab, gleevec, gliadel, goserelina, granisetrón HCl, histrelina, hicamtina, hidrocortona, eritrohidroxinoniladenina, hidroxiurea, ibritumomab tiuxetan, idarrubicina, ifosfamida, interferón alfa, interferón-alfa 2, interferón alfa-2A, interferón alfa-2B, interferón alfa-n1, interferón alfa-n3, interferón beta, interferón gamma-1a, interleucina-2, intrón A, iressa, irinotecán, kytril, sulfato de lentinano, letrozol, leucovorina, leuprolida, acetato de leuprolida, levamisol, sal cálcica del ácido levofolínico, levotroida, levoxilo, lomustina, lonidamina, marinol, mecloretamina, mecobalamina, acetato de medroxiprogesterona, acetato de megestrol, melfalano, menest, 6mercaptopurina, Mesna, metotrexato, metvix, miltefosina, minociclina, mitomicina C, mitotano, mitoxantrona, Modrenal, Myocet, nedaplatino, neulasta, neumega, neupogen, nilutamida, nolvadex, NSC-631570, OCT-43, octreotida, ondansetrón HCl, orapred, oxaliplatino, paclitaxel, pediapred, pegaspargasa, Pegasys, pentostatina, picibanilo, pilocarpina HCl, pirarrubicina, plicamicina, porfímero sódico, prednimustina, prednisolona, prednisona, premarina, procarbazina, procrit, raltitrexed, RDEA 119, rebif, etidronato de renio-186, rituximab, roferón-A, romurtida, salagen, sandostatina, sargramostim, semustina, sizofiran, sobuzoxano, solu-medrol, ácido esparfósico, terapia con células madre, estreptozocina, cloruro de estroncio-89, sintroide, tamoxifeno, tamsulosina, tasonermina, tastolactona, taxotere, teceleucina, temozolomida, tenipósido, propionato de testosterona, testred, tioguanina, tiotepa, tirotropina, ácido tiludrónico, topotecán, toremifeno, tositumomab, trastuzumab, treosulfano, tretinoína, trexall, trimetilmelamina, trimetrexato, acetato de triptorrelina, pamoato de triptorrelina, UFT, uridina, valrrubicina, vesnarinona, vinblastina, vincristina, vindesina, vinorrelbina, virulizina, zinecard, zinostatina estimalamer, zofran, ABI007, acolbifeno, actimune, afinitak, aminopterina, arzoxifeno, asoprisnilo, atamestano, atrasentano, sorafenib, avastina, CCI-779, CDC-501, celebrex, cetuximab, crisnatol, acetato de ciproterona, decitabina, DN-101, doxorrubicina-MTC, dSLIM, dutasterida, edotecarin, eflornitina, exatecano, fenretinida, dihidrocloruro de histamina, implante de hidrogel de histrelina, holmio-166 DOTMP, ácido ibandrónico, interferón gamma, intron-PEG, ixabepilona, hemocianina de lapa californiana, L-651582, lanreotida, lasofoxifeno, libra, lonafarnib, miproxifeno, minodronato, MS-209, MTP-PE liposomial, MX-6, nafarrelina, nemorrubicina, neovastat, notatrexed, oblimersen, onco-TCS, osidem, poliglutamato de paclitaxel, pamidronato disódico, PN-401, QS-21, quazepam, R-1549, raloxifeno, ranpirnasa, ácido 13-cis-retinoico, satraplatino, seocalcitol, T-138067, tarceva, taxoprexin, timosina alfa 1, tiazofurina, tipifarnib, tirapazamina, TLK-286, toremifeno, TransMID-107R, valspodar, vapreotida, vatalanib, verteporfina, vinflunina, Z-100, ácido zoledrónico o combinaciones de los mismos.
Los agentes anti-hiperproliferativos opcionales que pueden añadirse a la composición incluyen, aunque sin limitarse a, los compuestos enumerados en los regímenes de fármacos quimioterapéuticos para el cáncer en la 11ª Edición del Índice Merck, (1996), que se incorpora aquí como referencia, tales como asparaginasa, bleomicina, carboplatino, carmustina, clorambucilo, cisplatino, colaspasa, ciclofosfamida, citarabina, dacarbazina, dactinomicina, daunorrubicina, doxorrubicina (adriamicina), epirrubicina, etopósido, 5-fluorouracilo, hexametilmelamina, hidroxiurea, ifosfamida, irinotecán, leucovorina, lomustina, mecloretamina, 6-mercaptopurina, mesna, metotrexato, mitomicina C, mitoxantrona, prednisolona, prednisona, procarbazina, raloxifeno, estreptozocina, tamoxifeno, tioguanina, topotecán, vinblastina, vincristina y vindesina.
Otros agentes anti-hiperproliferativos adecuados para uso con la composición de la invención incluyen, aunque sin limitarse a, aquellos compuestos cuyo uso está admitido en el tratamiento de enfermedades neoplásicas en Goodman and Gilman’s The Pharmacological Basis of Therapeutics (Novena Edición), editor Molinoff et al., publicado por McGraw-Hill, páginas 1225-1287, (1996), que se incorpora aquí como referencia, tales como aminoglutetimida, L-asparaginasa, azatioprina, 5-azacitidina, cladribina, busulfán, dietilestilbestrol, 2’,2’difluorodesoxicitidina, docetaxel, eritrohidroxinonil adenina, etinil estradiol, 5-fluorodesoxiuridina, monofosfato de 5fluorodesoxiuridina, fosfato de fludarabina, fluoximasterona, flutamida, caproato de hidroxiprogesterona, idarrubicina, interferón, acetato de medroxiprogesterona, acetato de megestrol, melfalán, mitotano, paclitaxel, pentostatina, Nfosfonoacetil-L-aspartato (PALA), plicamicina, semustina, tenipósido, propionato de testosterona, tiotepa, trimetilmelamina, uridina, y vinorrelbina.
Otros agentes anti-hiperproliferativos adecuados para uso con la composición de la invención incluyen, aunque sin limitarse a, otros agentes anti-cancerosos tales como epotilona y sus derivados, irinotecán, raloxifeno y topotecán.
Los compuestos de la invención pueden administrarse también en combinación con proteínas terapéuticas. Tales proteínas terapéuticas adecuadas para el tratamiento del cáncer u otros trastornos angiogénicos y para uso con las composiciones de la invención incluyen, pero no se limitan a, anticuerpos monoclonales supraagonistas de interferón (por ejemplo, interferón .alfa., .beta., o .gamma.), Tuebingen, vacuna proteica TRP-1, Colostrinina, anticuerpo anti-FAP, YH-16, gemtuzumab, infliximab, cetuximab, trastuzumab, denileucina diftitox, rituximab, timosina alfa 1, bevacizumab, mecasermina, rinfabato de mecasermina, oprelvekina, natalizumab, rhMBL, MFE-CP1 + ZD-2767-P, ABT-828, inmunotoxina específica para ErbB2, SGN-35, MT-103, rinfabato, AS-1402, B43-genisteína, radioinmunoterapias basadas en L-19, AC-9301, vacuna NY-ESO-1, IMC-1C11, CT-322, rhCC10, r(m)CRP, MORAb-009, aviscumina, MDX-1307, vacuna Her-2, APC-8024, NGR-hTNF, rhH1.3, IGN-311, Endostatina, volociximab, PRO-1762, lexatumumab, SGN-40, pertuzumab, EMD-273063, proteína de fusión L19-IL-2, PRX-321, CNTO-328, MDX-214, tigapotida, CAT-3888, labetuzumab, lintuzumab unido a radioisótopo emisor de partículas alfa, EM-1421, vacuna HiperAguda, tucotuzumab celmoleucina, galiximab, HPV-16-E7, Javelina -cáncer de próstata, Javelina -melanoma, vacuna NY-ESO-1, vacuna EGF, CYT-004-MelQbG10, péptido WT1, oregovomab, ofatumumab, zalutumumab, cintredekin besudotox, WX-G250, Albuferón, aflibercept, denosumab, vacuna, CTP-37, efungumab, o 131l-chTNT-1/B. Los anticuerpos monoclonales útiles como la proteína terapéutica incluyen, pero no se limitan a, muromonab-CD3, abciximab, edrecolomab, daclizumab, gentuzumab, alemtuzumab, ibritumomab, cetuximab, bevicizumab, efalizumab, adalimumab, omalizumab, muromomab-CD3, rituximab, daclizumab, trastuzumab, palivizumab, basiliximab, e infliximab.
Generalmente, el uso de agentes citotóxicos y/o citostáticos en combinación con un compuesto o composición de la presente invención servirá para:
(1)
producir una mejor eficacia en la reducción del crecimiento de un tumor, o incluso eliminar el tumor, en comparación con la administración de cualquier agente solo,
(2)
proporcionar la administración de menores cantidades de los agentes quimioterapéuticos administrados,
(3)
proporcionar un tratamiento quimioterapéutico que es bien tolerado en el paciente con menores complicaciones farmacológicas nocivas que las observadas con quimioterapias con un solo agente y otras terapias combinadas determinadas,
(4)
proporcionar un tratamiento para un espectro más amplio de diferentes tipos de cáncer en mamíferos, especialmente seres humanos,
(5)
proporcionar una mayor tasa de respuesta entre pacientes tratados,
(6)
proporcionar un tiempo de supervivencia más prolongado entre los pacientes tratados, en comparación con los tratamientos quimioterapéuticos estándar,
(7)
proporcionar un tiempo más largo para la progresión tumoral, y/o
(8)
producir resultados de eficacia y tolerabilidad al menos tan buenos como los de los agentes usados solos, en comparación con casos conocidos en los que otras combinaciones de agentes contra el cáncer producen efectos antagónicos.
Métodos para sensibilizar células a la radiación
En una realización distinta de la presente invención, un compuesto de la presente invención se puede usar para sensibilizar una célula a la radiación. Esto es, el tratamiento de una célula con un compuesto de la presente invención antes del tratamiento con radiación de la célula hace a la célula más susceptible al daño de ADN y a la muerte celular que si la célula estuviese en ausencia de cualquier tratamiento con un compuesto de la invención. En un aspecto, la célula se trata con al menos un compuesto de la invención.
De este modo, la presente invención también proporciona un método para matar una célula, en el que se administra a una célula uno o más compuestos de la invención en combinación con terapia de radiación convencional.
La presente invención también proporciona un método para hacer a una célula más susceptible a la muerte celular, en el que la célula es tratada con uno o más compuestos de la invención antes del tratamiento de la célula para provocar o inducir la muerte celular. En un aspecto, después de que la célula se trata con uno o más compuestos de la invención, la célula se trata con al menos un compuesto, o al menos un método, o una combinación de los mismos, a fin de provocar daño del ADN con el fin de inhibir la función de la célula normal, o matar la célula.
En una realización, una célula es exterminada tratando la célula con al menos un agente que daña el ADN. Esto es, después de tratar una célula con uno o más compuestos de la invención para sensibilizar la célula a la muerte celular, la célula se trata con al menos un agente que daña el ADN, para matar la célula. Los agentes que dañan el ADN, útiles en la presente invención, incluyen, pero no se limitan a, agentes quimioterapéuticos (por ejemplo, cisplatino), radiación ionizante (rayos X, radiación ultravioleta), agentes carcinogénicos, y agentes mutagénicos.
En otra realización, una célula es exterminada tratando la célula con al menos un método para provocar o inducir daño del ADN. Tales métodos incluyen, pero no se limitan a, la activación de una ruta de señalización celular que da como resultado el daño del ADN cuando se activa la ruta, la inhibición de una ruta de señalización celular que da como resultado el daño del ADN cuando la ruta es inhibida, y la inducción de un cambio bioquímico en una célula, en el que el cambio da como resultado daño del ADN. A título de ejemplo no limitante, se puede inhibir una ruta de reparación del ADN en una célula, evitando de ese modo la reparación del daño del ADN y dando como resultado una acumulación anormal de daño del ADN en una célula.
En un aspecto de la invención, un compuesto de la invención se administra a una célula antes de la radiación u otra inducción de daño del ADN en la célula. En otro aspecto de la invención, un compuesto de la invención se administra a una célula concomitantemente con la radiación u otra inducción de daño del ADN en la célula. En todavía otro aspecto de la invención, un compuesto de la invención se administra a una célula inmediatamente después de que ha comenzado la radiación u otra inducción de daño del ADN.
En otro aspecto, la célula está in vitro. En otra realización, la célula está in vivo.
Como se ha mencionado más arriba, se ha encontrado sorprendentemente que los compuestos de la presente invención inhiben eficazmente Mps-1, y por lo tanto pueden usarse para el tratamiento o profilaxis de enfermedades de crecimiento celular descontrolado, proliferación y/o supervivencia, respuestas celulares inmunes inapropiadas, o respuestas celulares inflamatorias inapropiadas, o enfermedades que van acompañadas de crecimiento celular descontrolado, proliferación y/o supervivencia, respuestas celulares inmunes inapropiadas, o respuestas celulares inflamatorias inapropiadas, particularmente en las que el crecimiento celular descontrolado, proliferación y/o supervivencia, respuestas celulares inmunes inapropiadas, o respuestas celulares inflamatorias inapropiadas están mediadas por Mps-1, tales como, por ejemplo, tumores hematológicos, tumores sólidos, y/o metástasis de los mismos, por ejemplo leucemias y síndrome mielodisplásico, linfomas malignos, tumores de cabeza y cuello, incluyendo tumores del cerebro y metástasis del cerebro, tumores del tórax, incluyendo tumores de pulmón macrocíticos y microcíticos, tumores gastrointestinales, tumores endocrinos, tumores de mama y otros tumores ginecológicos, tumores urológicos, incluyendo tumores renales, de vejiga y próstata, tumores de la piel, y sarcomas, y/o metástasis de los mismos.
Por lo tanto, de acuerdo con otro aspecto, la presente invención cubre un compuesto de fórmula general (I), o un estereisómero, un tautómero, un N-óxido, un hidrato, un solvato, o una sal del mismo, particularmente una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o una mezcla del mismo, como se describe y define aquí, para uso en el tratamiento o profilaxis de una enfermedad, como se ha mencionado más arriba.
Por lo tanto, otro aspecto particular de la presente invención es el uso de un compuesto de fórmula general (I) descrito más arriba, o un estereisómero, un tautómero, un N-óxido, un hidrato, un solvato, o una sal del mismo, particularmente una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o una mezcla del mismo, para el tratamiento o profilaxis de una enfermedad.
Por lo tanto, otro aspecto particular de la presente invención es el uso de un compuesto de fórmula general (I) descrito más arriba para la fabricación de una composición farmacéutica para el tratamiento o profilaxis de una enfermedad.
Las enfermedades mencionadas en los dos párrafos precedentes son enfermedades de crecimiento celular descontrolado, proliferación y/o supervivencia, respuestas celulares inmunes inapropiadas, o respuestas celulares inflamatorias inapropiadas, o enfermedades que van acompañadas de crecimiento celular descontrolado, proliferación y/o supervivencia, respuestas celulares inmunes inapropiadas, o respuestas celulares inflamatorias inapropiadas, particularmente en las que el crecimiento celular descontrolado, proliferación y/o supervivencia, las respuestas celulares inmunes inapropiadas, o las respuestas celulares inflamatorias inapropiadas están mediadas por Mps-1, tales como, por ejemplo, tumores hematológicos, tumores sólidos, y/o metástasis de los mismos, por ejemplo leucemias y síndrome mielidisplásico, linfomas malignos, tumores de cabeza y cuello, incluyendo tumores del cerebro y metástasis del cerebro, tumores del tórax, incluyendo tumores de pulmón macrocíticos y microcíticos, tumores gastrointestinales, tumores endocrinos, tumores de mama y otros tumores ginecológicos, tumores urológicos, incluyendo tumores renales, de vejiga y próstata, tumores de la piel, y sarcomas, y/o metástasis de los mismos.
El término “inapropiado” dentro del contexto de la presente invención, en particular en el contexto de “respuestas celulares inmunes inapropiadas, o respuestas celulares inflamatorias inapropiadas”, como se usa aquí, debe entenderse que significa preferiblemente una respuesta que es menor o mayor que la normal, y que está asociada con, es responsable de, o da como resultado la patología de dichas enfermedades.
Preferiblemente, el uso es en el tratamiento o profilaxis de enfermedades, en el que las enfermedades son tumores hematológicos, tumores sólidos y/o metástasis de los mismos.
Método para tratar trastornos hiper-proliferativos
La presente invención se refiere a un método para usar los compuestos de la presente invención y sus composiciones para tratar trastornos hiperproliferativos en mamíferos. Los compuestos se pueden utilizar para inhibir, bloquear, reducir, disminuir, etc., la proliferación celular y/o la división celular, y/o producir apoptosis. Este método comprende administrar a un mamífero que lo necesite, incluyendo un ser humano, una cantidad de un compuesto de esta invención, o una sal farmacéuticamente aceptable, isómero, polimorfo, metabolito, hidrato, solvato o éster del mismo, etc., que es eficaz para tratar el trastorno. Los trastornos hiperproliferativos incluyen pero no se limitan a, por ejemplo, psoriasis, queloides, y otras hiperplasias que afectan a la piel, hiperplasia de próstata benigna (BPH), tumores sólidos, tales como cánceres de la mama, del aparato respiratorio, del cerebro, de los órganos reproductivos, del tubo digestivo, del aparato urinario, del ojo, del hígado, de la piel, de cabeza y cuello, de la glándula tiroides, de la glándula paratiroides, y sus metástasis distantes. Esos trastornos también incluyen linfomas, sarcomas, y leucemias.
Los ejemplos de cáncer de mama incluyen, pero no se limitan a, carcinoma canalicular invasivo, carcinoma lobulillar invasivo, carcinoma canalicular in situ, y carcinoma lobulillar in situ.
Los ejemplos de cánceres del aparato respiratorio incluyen, pero no se limitan a, carcinoma pulmonar microcítico y macrocítico, así como adenoma bronquial y blastoma pleuropulmonar.
Los ejemplos de cánceres cerebrales incluyen, pero no se limitan a, glioma del tronco encefálico e hipoftálmico, astrocitoma cerebeloso y cerebral, meduloblastoma, ependimoma, así como tumor neuroectodérmico y pineal.
Los tumores de los órganos reproductivos masculinos incluyen, pero no se limitan a, cáncer de próstata y testicular. Los tumores de los órganos reproductivos femeninos incluyen, pero no se limitan a, cáncer endometrial, de cuello uterino, ovárico, vaginal, y vulvar, así como sarcoma del útero.
Los tumores del tubo digestivo incluyen, pero no se limitan a, cánceres anal, de colon, colorrectal, esofágico, de la vesícula biliar, gástrico, pancreático, rectal, del intestino delgado, y de las glándulas salivares.
Los tumores del aparato urinario incluyen, pero no se limitan a, cánceres de vejiga, de pene, de riñón, de pelvis renal, de uréter, uretral y renal papilar humano.
Los cánceres oculares incluyen melanoma y retinoblastoma intraocular.
Los ejemplos de cánceres hepáticos incluyen, pero no se limitan a, carcinoma hepatocelular (carcinomas de hepatocitos con o sin variante fibrolaminar), colangiocarcinoma (carcinoma de vías biliares intrahepáticas), y colangiocarcinoma hepatocelular mixto.
Los cánceres de piel incluyen, pero no se limitan a, carcinoma de células escamosas, sarcoma de Kaposi, melanoma maligno, cáncer de piel de células de Merkel, y cáncer de piel no melanómico.
Los cánceres de cabeza y cuello incluyen, pero no se limitan a, cáncer laríngeo, hipofaríngeo, nasofaríngeo, orofaríngeo, cáncer de labios y de la cavidad oral, y célula escamosa. Los linfomas incluyen, pero no se limitan a, linfoma relacionado con SIDA, linfoma no de Hodgkin, linfoma de células T cutáneo, linfoma de Burkitt, enfermedad de Hodgkin, y linfoma del sistema nervioso central.
Los sarcomas incluyen, pero no se limitan a, sarcoma del tejido blando, osteosarcoma, histiocitoma fibroso maligno, linfosarcoma, y rabdomiosarcoma.
Las leucemias incluyen, pero no se limitan a, leucemia mieloide aguda, leucemia linfoblástica aguda, leucemia linfocítica crónica, leucemia mielogenosa crónica, y leucemia de célula pilosa.
Estos trastornos se han caracterizado bien en seres humanos, pero también existen con una etiología similar en otros mamíferos, y se pueden tratar administrando composiciones farmacéuticas de la presente invención.
El término “tratar” o “tratamiento”, como se señala a lo largo de este documento, se usa de forma convencional, por ejemplo el manejo y cuidado de un sujeto con el fin de combatir, aliviar, reducir, mitigar, mejorar el estado de, etc., de una enfermedad o trastorno, tal como un carcinoma.
Métodos para tratar trastornos mediados por cinasas
La presente invención también proporciona métodos para el tratamiento de trastornos asociados con actividad de cinasa extracelular mitogénica aberrante, incluyendo, pero sin limitarse a, apoplejía, insuficiencia cardíaca, hepatomegalia, cardiomegalia, diabetes, enfermedad de Alzheimer, fibrosis cística, síntomas de rechazos de xenoinjertos, choque séptico o asma.
Se pueden usar cantidades eficaces de los compuestos de la presente invención para tratar tales trastornos, incluyendo aquellas enfermedades (por ejemplo, cáncer) mencionadas en la sección de Antecedentes anterior. No obstante, tales cánceres y otras enfermedades se pueden tratar con compuestos de la presente invención, independientemente del mecanismo de acción y/o la relación entre la cinasa y el trastorno.
La frase “actividad de cinasa aberrante” o “actividad de tirosina cinasa aberrante” incluye cualquier expresión o actividad anormal del gen que codifica la cinasa, o del polipéptido que codifica. Los ejemplos de tal actividad aberrante incluyen, pero no se limitan a, la sobreexpresión del gen o polipéptido; la amplificación génica; mutaciones que producen actividad de cinasa constitutivamente activa o hiperactiva; mutaciones, supresiones, sustituciones, adiciones génicas, etc.
La presente invención también proporciona métodos para inhibir una actividad de cinasa, especialmente de cinasa extracelular mitogénica, que comprenden administrar una cantidad eficaz de un compuesto de la presente invención, incluyendo sales, polimorfos, metabolitos, hidratos, solvatos, profármacos (por ejemplo, ésteres) del mismo, y sus formas diastereoisómeras. La actividad de cinasa se puede inhibir en células (por ejemplo, in vitro), o en las células de un sujeto mamífero, especialmente un paciente humano que necesite tratamiento.
Métodos para tratar trastornos angiogénicos
La presente invención también proporciona métodos para tratar trastornos y enfermedades asociados con angiogénesis excesiva y/o anormal.
La expresión inapropiada y ectópica de angiogénesis puede ser perjudicial para un organismo. Un número de patologías está asociado con el crecimiento de vasos sanguíneos extraños. Estas incluyen, por ejemplo, retinopatía diabética, oclusión isquémica de la vena retiniana, y retinopatía de la premadurez [Aiello et al. New Engl. J. Med. 1994, 331, 1480; Peer et al. Lab. Invest. 1995, 72, 638], degeneración macular relacionada con la edad [AMD; véase, Lopez et al. Invest. Opththalmol. Vis. Sci. 1996, 37, 855], glaucoma neovascular, psoriasis, fibroplasias retrolenticulares, angiofibroma, inflamación, artritis reumatoide (RA), restenosis, restenosis en endoprótesis, restenosis de injerto vascular, etc. Además, el incremento del suministro sanguíneo asociado con tejido canceroso y neoplásico alienta el crecimiento, conduciendo a un agrandamiento rápido del tumor y a metástasis. Además, el crecimiento de nuevos vasos sanguíneos y linfáticos en un tumor proporciona una ruta de escape para células renegadas, favoreciendo la metástasis y la diseminación consiguiente del cáncer. De este modo, los compuestos de la presente invención se pueden utilizar para tratar y/o prevenir cualquiera de los trastornos angiogénicos mencionados anteriormente, por ejemplo inhibiendo y/o reduciendo la formación de vasos sanguíneos; inhibiendo, bloqueando, reduciendo, disminuyendo, etc., la proliferación de células endoteliales u otros tipos implicados en angiogénesis, así como provocando la muerte celular o apoptosis de tales tipos celulares.
Dosis y administración
Basándose en técnicas estándar de laboratorio conocidas para evaluar compuestos útiles para el tratamiento de trastornos hiperproliferativos y trastornos angiogénicos, mediante pruebas estándar de toxicidad y mediante ensayos farmacológicos estándar para la determinación de tratamiento de las afecciones identificadas anteriormente en mamíferos, y mediante comparación de estos resultados con los resultados de medicamentos conocidos que se usan para tratar estas afecciones, se puede determinar fácilmente la dosis eficaz de los compuestos de esta invención para el tratamiento de cada indicación deseada. La cantidad del ingrediente activo a administrar en el tratamiento de una de estas afecciones puede variar ampliamente según consideraciones tales como el compuesto particular y la unidad de dosificación empleada, el modo de administración, el período de tratamiento, la edad y sexo del paciente tratado, y la naturaleza y grado de la afección tratada.
La cantidad total del ingrediente activo a administrar oscilará generalmente desde alrededor de 0,001 mg/kg hasta alrededor de 200 mg/kg de peso corporal por día, y preferiblemente desde alrededor de 0,01 mg/kg hasta alrededor de 20 mg/kg de peso corporal por día. Los calendarios de dosificación clínicamente útiles oscilarán desde una a tres veces una dosis diaria hasta una dosificación de una vez cada cuatro semanas. Además, “los descansos farmacéuticos”, en los que no se dosifica al paciente con un fármaco durante un cierto período de tiempo, pueden ser beneficiosos para el balance global entre el efecto farmacológico y la tolerabilidad. Una dosis unitaria puede contener de alrededor de 0,5 mg a alrededor de 1500 mg de ingrediente activo, y se puede administrar una o más veces por día, o menos de una vez al día. La dosis diaria promedio para la administración por inyección, incluyendo inyecciones intravenosas, intramusculares, subcutáneas y parenterales, y uso de técnicas de infusión será preferiblemente de 0,01 a 200 mg/kg de peso corporal total. El régimen de dosificación rectal diaria promedio será preferiblemente de 0,01 a 200 mg/kg de peso corporal total. El régimen de dosificación vaginal diaria promedio será preferiblemente de 0,01 a 200 mg/kg de peso corporal total. El régimen de dosificación tópica diaria promedio será preferiblemente de 0,01 a 200 mg/kg, administrada entre una y cuatro veces al día. La concentración transdérmica será preferiblemente aquella requerida para mantener una dosis diaria de 0,01 a 200 mg/kg. El régimen de dosificación por inhalación diaria promedio será preferiblemente de 0,01 a 100 mg/kg de peso corporal total.
Por supuesto, el régimen de dosificación inicial y de continuación específico para cada paciente variará según la naturaleza y gravedad de la afección según se determina por el médico, la actividad del compuesto específico empleado, la edad y estado general del paciente, el tiempo de administración, la vía de administración, la velocidad de excreción del fármaco, las combinaciones farmacéuticas, y similares. El modo deseado de tratamiento y el número de dosis de un compuesto de la presente invención, o una sal farmacéuticamente aceptable o éster o composición del mismo, se pueden averiguar por las personas expertas en la técnica usando ensayos de tratamiento convencionales.
Preferiblemente, las enfermedades de dicho método son tumores hematológicos, tumor sólido y/o sus metástasis.
Los compuestos de la presente invención pueden usarse en particular en terapia y prevención, es decir, profilaxis, del crecimiento del tumor y metástasis, especialmente en tumores sólidos de todas las indicaciones y fases, con o sin pre-tratamiento del crecimiento del tumor.
Los métodos de ensayo para una propiedad farmacológica o farmacéutica particular son bien conocidos por los expertos en la técnica.
Los experimentos de ensayo ejemplares descritos aquí sirven para ilustrar la presente invención, y la invención no está limitada a los ejemplos dados.
Ensayo biológico: ensayo de proliferación
Las células tumorales cultivadas (MCF7, células de carcinoma mamario humanas dependientes de hormonas, ATCC HTB22; NCl-H460, células de carcinoma de pulmón macrocítico humanas, ATCC HTB-177; DU 145, células de carcinoma de próstata humanas independientes de hormonas, ATCC HTB-81; HeLa-MaTu, células de carcinoma de cuello uterino humanas, EPO-GmbH, Berlín; HeLa-MaTu-ADR, células de carcinoma de cuello uterino humanas multirresistentes, EPO-GmbH, Berlín; células de tumor de cuello uterino humanas HeLa, ATCC CCL-2; células de melanoma de ratón B16F10, ATCC CRL-6475) se colocaron en placas a una densidad de 5000 células/pocillo (MCF7, DU145, HeLa-MaTu-ADR), 3000 células/pocillo (NCI-H460, HeLa-MaTu, HeLa), o 1000 células/pocillo (B16F10) en una placa de multititulación de 96 pocillos en 200 l de su medio de crecimiento respectivo suplementado con 10% de suero fetal de ternera. Después de 24 horas, las células de una placa (placa del punto cero) se tiñeron con violeta de cristal (véase más adelante), mientras que el medio de las otras placas se reemplazó por medio de cultivo reciente (200 l), al que se añadieron las sustancias de ensayo en diversas concentraciones (0 M, así como en el intervalo de 0,01-30 M; la concentración final del disolvente dimetilsulfóxido fue 0,5%). Las células se incubaron durante 4 días en presencia de sustancias de ensayo. La proliferación celular se determinó tiñendo las células con violeta de cristal: las células se fijaron añadiendo 20 l/punto de medida de una disolución de aldehído glutárico al 11% durante 15 minutos a temperatura ambiente. Después de tres ciclos de lavado de las células fijas con agua, las placas se secaron a temperatura ambiente. Las células se tiñeron añadiendo 100 l/punto de medida de una disolución de violeta de cristal al 0,1% (pH 3,0). Después de tres ciclos de lavado de las células teñidas con agua, las placas se secaron a temperatura ambiente. El tinte se disolvió añadiendo 100 l/punto de medida de una disolución de ácido acético al 10%. La extinción se determinó por fotometría a una longitud de onda de 595 nm. El cambio en el número de células, en porcentaje, se calculó normalizando los valores medidos a los valores de extinción de la placa en el punto cero (= 0%) y la extinción de las células no tratadas (0 m) (= 100%). Los valores de IC50 se determinaron por medio de un ajuste de 4 parámetros usando el software propio de la empresa.
Ensayo de Mps-1 cinasa
La Mps-1 cinasa humana fosforila un sustrato peptídico biotinilado. La detección del producto fosforilado se consigue por transferencia de energía por resonancia de fluorescencia resuelta en el tiempo homogénea (HTRF) de anticuerpo anti-fosfo-serina/treonina marcado con europio como donante a estreptavidina marcada con aloficocianina reticulada (SA-XLent) como aceptor. Los compuestos se ensayan para determinar la inhibición de la actividad de cinasa.
Se usó Mps-1 cinasa recombinante de longitud completa humana marcada N-terminalmente con GST (adquirida en Invitrogen, Karslruhe, Alemania, nº de cat. PV4071). Como sustrato para la reacción de cinasa, se usó un péptido biotinilado de la secuencia de aminoácidos PWDPDDADITEILG (término C en forma de amida, adquirido en Biosynthan GmbH, Berlín).
Para el ensayo, se pipetearon 50 nl de una disolución concentrada 100 veces del compuesto de ensayo en DMSO en una placa de microtitulación de 384 pocillos negra de pequeño volumen (Greiner Bio-One, Frickenhausen, Alemania), se añadieron 2 l de una disolución de Mps-1 en tampón de ensayo [orto-vanadato sódico 0,1 mM, MgCl2 10 mM, DTT 2 mM, Hepes 25 mM, pH 7,7, BSA al 0,05%, Pluronic F-127 al 0,001%], y la mezcla se incubó durante 15 min a 22ºC para permitir la pre-unión de los compuestos de ensayo a Mps-1 antes del inicio de la reacción de cinasa. Después, la reacción de cinasa se inició mediante la adición de 3 l de una disolución de 16,7 M de ATP y 1,67 M de péptido en tampón de ensayo, y la mezcla resultante se incubó durante un tiempo de reacción de 60 min. a 22ºC. La concentración de Mps-1 en el ensayo se ajustó a la actividad del lote enzimático y se eligió apropiadamente para que el ensayo estuviera en el intervalo lineal, las concentraciones de enzima típicas estaban en el intervalo de alrededor de 1 nM (conc. final en el volumen de ensayo de 5 l). La reacción se detuvo mediante la adición de 3 l de una disolución de reactivos de detección HTRF (Hepes 100 mM, pH 7,4, BSA al 0,1%, EDTA 40 mM, 140 nM de Streptavidin-XLent [# 61 GSTXLB, Fa. Cis Biointernational, Marcoule, Francia], anticuerpo antifosfo(Ser/Thr)-Europio 1,5 nM [# AD0180, PerkinElmer LAS, Rodgau-Jügesheim, Alemania].
La mezcla resultante se incubó 1 h a 22ºC para permitir la unión del péptido fosforilado al anticuerpo anti
5 fosfo(Ser/Thr)-Europio. Subsiguientemente, la cantidad de sustrato fosforilado se evaluó midiendo la transferencia de energía de resonancia desde el anticuerpo anti-fosfo(Ser/Thr) marcado con Europio al Streptavidin-XLent. Por lo tanto, las emisiones de fluorescencia a 620 nm y 665 nm después de la excitación a 350 nm se midieron en un lector de HTRF, por ejemplo Rubystar (BMG Labtechnologies, Offenburg, Alemania) o Viewlux (perkinElmer LAS, Rodgau-Jugesheim, Alemania). La relación de las emisiones a 665 nm y a 622 nm se tomó como la medida para la cantidad
10 de sustrato fosforilado. Los datos se normalizaron (reacción enzimática sin inhibidor = 0% de inhibición, todos los demás componentes del ensayo pero no la enzima = 100% de inhibición). Los compuestos de ensayo se ensayaron en la misma placa de microtitulación a 10 concentraciones diferentes en el intervalo de 20 M a 1 nM (20 M, 6,7 M, 2,2 M, 0,74 M, 0,25 M, 82 nM, 27 nM, 9,2 nM, 3,1 nM y 1 nM, dilución en serie preparada antes del ensayo al nivel de disoluciones madre conc. 100 veces mediante diluciones en serie 1:3) en valores por duplicado para cada
15 concentración, y los valores de IC50 se calcularon mediante un ajuste de 4 parámetros usando un software propio.
Ejemplo número
Inhibición de MPS1, IC50 en M
Ejemplo 1.1
1,7E-08
Ejemplo 1.10
1,4E-07
Ejemplo 1.11
3,9E-07
Ejemplo 1.12
9,2E-08
Ejemplo 1.13
6,4E-07
Ejemplo 1.14
1,6E-07
Ejemplo 1.15
2,3E-08
Ejemplo 1.16
2,8E-07
Ejemplo 1.2
1,8E-07
Ejemplo 1.3
6,1E-08
Ejemplo 1.4
2,7E-06
Ejemplo 1.6
1,5E-07
Ejemplo 1.7
7,0E-09
Ejemplo 1.8
3,2E-07
Ejemplo 1.9
6,6E-08
Ejemplo 2.1
1,7E-07
Ejemplo 2.10
1,3E-07
Ejemplo 2.11
3,5E-06
Ejemplo 2.12
2,0E-07
Ejemplo 2.2
4,7E-07
Ejemplo 2.3
1,3E-07
Ejemplo 2.4
3,1E-06
Ejemplo 2.5
7,7E-07
Ejemplo 2.6
3,4E-07
Ejemplo 2.7
3,3E-06
Ejemplo 2.8
1,0E-06
Ejemplo 2.9
1,8E-06
Ejemplo 3.1
8,6E-07
Ejemplo 3.10
2,4E-08
Ejemplo 3.12
8,9E-07
Ejemplo 3.13
1,2E-06
Ejemplo 3.14
7,7E-07
Ejemplo 3.17
2,8E-08
Ejemplo 3.19
9,6E-08
Ejemplo 3.2
5,2E-08
Ejemplo 3.20
1,5E-06
Ejemplo 3.21
2,1E-07
Ejemplo 3.3
6,3E-07
Ejemplo 3.4
6,1E-06
Ejemplo 3.5
2,4E-07
Ejemplo 3.6
9,4E-07
Ejemplo 3.7
1,4E-07
Ejemplo 3.8
1,1E-07
Ejemplo 3.9
7,4E-07
Ejemplo 4.1
7,8E-08
Ejemplo 4.2
4,6E-08
Ejemplo 4.3
2,8E-08
Ejemplo 5.2
7,2E-08
Ejemplo 5.3
7,6E-08
Ejemplo 6.3
2,2E-07
Ejemplo 8.3
1,9E-07
Ejemplo 8.4
9,2E-08
Ejemplo 9.1
5,0E-07
Ejemplo 9.2
7,2E-08
Ejemplo 9.3
1,5E-08
Ejemplo 9.4
8,8E-09
Ejemplo 11.001
≤ 1,00E-09
Ejemplo 11.002
≤ 1,00E-09
Ejemplo 11.003
3,74E-09
Ejemplo 11.005
1,01E-09
Ejemplo 11.006
≤ 1,00E-09
Ejemplo 11.007
≤ 1,00E-09
Ejemplo 11.008
4,61 E-09
Ejemplo 11.010
1,61E-09
Ejemplo 11.009
1,55E-06
Ejemplo 11.012
8,28E-09
Ejemplo 11.013
1,06E-06
Ejemplo 11.014
4,25E-08
Ejemplo 11.015
1,64E-09
Ejemplo 11.016
1,29E-09
Ejemplo 11.017
1,73E-09
Ejemplo 11.018
1,03E-09
Ejemplo 11.019
1,78E-09
Ejemplo 11.020
3,05E-09
Ejemplo 11.021
3,50E-09
Ejemplo 11.022
4,36E-09
Ejemplo 11.023
5,22E-09
Ejemplo 11.024
3,84E-09
Ejemplo 11.025
7,31E-09
Ejemplo 11.026
4,08E-09
Ejemplo 11.027
3,58E-08
Ejemplo 11.028
≤ 1,00E-09
Ejemplo 11.029
≤ 1,00E-09
Ejemplo 11.030
≤ 1,00E-09
Ejemplo 11.031
≤ 1,00E-09
Ejemplo 11.032
≤ 1,00E-09
Ejemplo 11.033
≤ 1,00E-09
Ejemplo 11.034
1,38E-09
Ejemplo 11.035
1,92E-09
Ejemplo 11.036
2,58E-09
Ejemplo 11.037
≤ 1,00E-09
Ejemplo 11.038
1,05E-08
Ejemplo 11.039
1,71E-09
Ejemplo 11.040
1,27E-09
Ejemplo 11.041
2,54E-09
Ejemplo 11.042
≤ 1,00E-09
Ejemplo 11.043
≤ 1,00E-09
Ejemplo 11.044
1,47E-09
Ejemplo 11.045
1,18E-09
Ejemplo 11.046
3,29E-09
Ejemplo 11.047
4,15E-09
Ejemplo 11.048
3,95E-09
Ejemplo 11.049
3,39E-09
Ejemplo 11.050
4,18E-09
Ejemplo 11.051
5,68E-09
Ejemplo 11.052
6,37E-09
Ejemplo 11.053
6,72E-09
Ejemplo 11.054
6,13E-09
Ejemplo 11.055
9,81E-09
Ejemplo 11.056
9,21E-09
Ejemplo 11.057
1,22E-08
Ejemplo 11.058
1,28E-08
Ejemplo 11.059
1,26E-08
Ejemplo 11.060
9,04E-09
Ejemplo 11.061
1,29E-08
Ejemplo 11.062
1,39E-08
Ejemplo 11.063
1,73E-08
Ejemplo 11.064
2,65E-08
Ejemplo 11.065
1,82E-08
Ejemplo 11.066
2,67E-08
Ejemplo 11.067
2,39E-08
Ejemplo 11.068
2,47E-08
Ejemplo 11.069
3,42E-08
Ejemplo 11.070
2,97E-08
Ejemplo 11.071
3,69E-08
Ejemplo 11.072
4,22E-08
Ejemplo 11.073
4,35E-08
Ejemplo 11.074
1,70E-07
Ejemplo 11.075
1,98E-06
Ejemplo 11.076
≤ 1,00E-09
Ejemplo 11.077
≤ 1,00E-09
Ejemplo 11.078
≤ 1,00E-09
Ejemplo 11.079
≤ 1,00E-09
Ejemplo 11.080
≤ 1,00E-09
Ejemplo 11.081
≤ 1,00E-09
Ejemplo 11.082
1,23E-09
Ejemplo 11.083
≤ 1,00E-09
Ejemplo 11.084
1,07E-09
Ejemplo 11.085
≤ 1,00E-09
Ejemplo 11.086
≤ 1,00E-09
Ejemplo 11.087
≤ 1,00E-09
Ejemplo 11.088
≤ 1,00E-09
Ejemplo 11.089
1,01E-09
Ejemplo 11.090
1,62E-09
Ejemplo 11.091
≤ 1,00E-09
Ejemplo 11.092
≤ 1,00E-09
Ejemplo 11.093
≤ 1,00E-09
Ejemplo 11.094
≤ 1,00E-09
Ejemplo 11.095
≤ 1,00E-09
Ejemplo 11.096
≤ 1,00E-09
Ejemplo 11.097
9,73E-08
Ejemplo 11.098
9,76E-08
Ejemplo 11.099
1,89E-08
Ejemplo 11.100
8,08E-09
Ejemplo 11.101
2,53E-09
Ensayo del punto de control del ensamblaje del huso
El punto de control del ensamblaje del huso asegura la segregación apropiada de cromosomas durante la mitosis. Tras entrar en mitosis, los cromosomas empiezan a condensarse, lo que va acompañado de la fosforilación de la 5 histona H3 en la serina 10. La desfosforilación de la histona H3 en la serina 10 comienza en la anafase y termina en la telofase temprana. Por consiguiente, la fosforilación de la histona H3 en la serina 10 puede utilizarse como un marcador de células en mitosis. El nocodazol es una sustancia desestabilizadora de los microtúbulos. De este modo, el nocodazol interfiere con la dinámica de los microtúbulos y moviliza el punto de control del ensamblaje del huso. Las células se detienen en mitosis en la transición G2/M y presentan una histona H3 fosforilada en la serina 10. Una
10 inhibición del punto de control del ensamblaje del huso por inhibidores de Mps-1 anula el bloqueo mitótico en presencia de nocodazol, y las células completan la mitosis prematuramente. Esta alteración es detectada por la disminución de células con fosforilación de histona H3 en la serina 10. Este descenso se usa como un marcador para determinar la capacidad de los compuestos de la presente invención para inducir una interferencia mitótica.
Las células cultivadas de la estirpe celular de tumor de cuello uterino humana HeLa (ATCC CCL-2) se sembraron en
15 placas a una densidad de 2500 células/pocillo en una placa de microtitulación de 384 pocillos en 20 l de medio de Dulbeco (sin rojo de fenol, sin piruvato sódico, con 1000 mg/ml de glucosa, con piridoxina) suplementado con glutamina al 1% (v/v), penicilina al 1% (v/v), estreptomicina al 1% (v/v) y suero fetal de ternera al 10% (v/v). Después de la incubación durante toda la noche a 37ºC, se añadieron a las células 10 l/pocillo de nocodazol a una concentración final de 0,1 g/ml. Después de 24 h de incubación, las células se detuvieron en la fase G2/M de la progresión del ciclo celular. Los compuestos de ensayo solubilizados en dimetilsulfóxido (DMSO) se añadieron a diversas concentraciones (0 M, así como en el intervalo de 0,005 M -10 M; la concentración final del disolvente DMSO fue 0,5% (v/v)). Las células se incubaron durante 4 h a 37ºC en presencia de los compuestos de ensayo. Posteriormente, las células se fijaron en paraformaldehído al 4% (v/v) en disolución salina tamponada con fosfato (PBS) a 4ºC durante toda la noche, después se permeabilizaron en Triton X 100 al 0,1% (v/v) en PBS a temperatura ambiente durante 20 min. y se bloquearon en seroalbúmina bovina (BSA) al 0,5% (v/v) en PBS a temperatura ambiente durante 15 min. Después de lavar con PBS, se añadieron 20 l/pocillo de disolución de anticuerpo (anti-fosfo-histona H3 clon 3H10, FITC; Upstate, nº de cat. 16-222; dilución 1:200) a las células, que se incubaron durante 2 h a temperatura ambiente. Después, las células se lavaron con PBS y se añadieron 20 l/pocillo de disolución del tinte HOECHST 33342 (5 g/ml) a las células, y las células se incubaron 12 min. a temperatura ambiente en la oscuridad. Las células se lavaron dos veces con PBS y después se cubrieron con PBS y se almacenaron a 4ºC hasta el análisis. Las imágenes se adquirieron con un lector de Análisis de Alto Contenido de Perkin Elmer OPERA. Las imágenes se analizaron con un software de análisis de imágenes MetaXpress de Molecular Devices utilizando el módulo de aplicación Ciclo Celular. En este ensayo se midieron ambos marcadores HOECHST 33342 e Histona H3 fosforilada en la serina 10. HOECHST 33342 marca el ADN y se usa para contar el número de células. La tinción de la Histona H3 fosforilada en la serina 10 determina el número de células mitóticas. La inhibición de Mps-1 disminuye el número de células mitóticas en presencia de nocodazol, indicando una progresión mitótica inapropiada. Los datos de ensayo en bruto se analizaron adicionalmente por análisis de regresión logística de cuatro parámetros para determinar el valor de IC50 para cada compuesto ensayado.
Resultará evidente para los expertos en la técnica que pueden realizarse ensayos para otras Mps cinasas de una manera análoga usando los reactivos apropiados.
De este modo, los compuestos de la presente invención inhiben eficazmente una o más Mps-1 cinasas, y por lo tanto son adecuados para el tratamiento o profilaxis de enfermedades de crecimiento celular descontrolado, proliferación y/o supervivencia, respuestas celulares inmunes inapropiadas, o respuestas celulares inflamatorias inapropiadas, particularmente en las que el crecimiento celular descontrolado, la proliferación y/o supervivencia, las respuestas celulares inmunes inapropiadas, o las respuestas celulares inflamatorias inapropiadas están mediadas por Mps-1, más particularmente en las que las enfermedades de crecimiento celular descontrolado, proliferación y/o supervivencia, respuestas celulares inmunes inapropiadas, o respuestas celulares inflamatorias inapropiadas son tumores hematológicos, tumores sólidos y/o metástasis de los mismos, por ejemplo leucemias y síndrome mielodisplásico, linfomas malignos, tumores de cabeza y cuello, incluyendo tumores del cerebro y metástasis del cerebro, tumores del tórax, incluyendo tumores de pulmón macrocíticos y microcíticos, tumores gastrointestinales, tumores endocrinos, tumores de mama y otros tumores ginecológicos, tumores urológicos, incluyendo tumores renales, de vejiga y próstata, tumores de la piel y sarcomas, y/o metástasis de los mismos.

Claims (15)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Un compuesto de fórmula general (I):
    en la que:
    5 R1 representa un grupo arilo o un grupo heteroarilo
    -
    el cual está opcionalmente sustituido, una o más veces, de manera idéntica o diferente, con un sustituyente seleccionado de: halo-, hidroxi-, ciano-, nitro-, alquilo de C1-C6-, halo-alquilo de C1-C6-, alcoxi de C1-C6-, halo-alcoxi de C1-C6-, hidroxi-alquilo de C1-C6, alcoxi de C1-C6-alquilo de C1-C6-, halo-alcoxi de C1-C6-alquilo de C1-C6-, -(CH2)q-N(H)C(=O)R6, R6-(alquilo de C1-C6)-, R6-(CH2)n(CHOH)(CH2)m-, R6-(alcoxi
    10 de C1-C6)-, R6-(CH2)n(CHOH)(CH2)p-O-, R6-(alcoxi de C1-C6-alquilo de C1-C6)-, R6-(alcoxi de C1-C6-alquilo C1-C6)-O-,R6-O-, -C(=O)R6, -C(=O)O-R6, -OC(=O)-R6, -N(H)C(=O)R6, -N(H)C(=O)OR6, -N(R7)C(=O)R6, -N(H)C(=O)NR6R7, -N(R7)C(=O)NR6R7, -NR6R7, -C(=O)N(H)R6, -C(=O)NR6R7, R6-S-, R6-S(=O)-, R6-S(=O)2-, -N(H)S(=O)R6, -N(R7)S(=O)R6, -S(=O)N(H)R6, -S(=O)NR6R7, -N(H)S(=O)2R6, -N(R7)S(=O)2R6, -S(=O)2N(H)R6, -S(=O)2NR6R7, -S(=O)(=NR6)R7, -S(=O)(=NR7)R6, -N=S(=O)(R6)R7;
    15 R2 representa un grupo arilo o grupo heteroarilo el cual está opcionalmente sustituido, una o más veces, de manera idéntica o diferente, con un sustituyente seleccionado de:
    halo-, hidroxilo-, ciano-, nitro-, alquilo de C1-C6-, halo-alquilo de C1-C6-, alcoxi de C1-C6-, halo-alcoxi de C1-C6-, hidroxi-alquilo de C1-C6, alcoxi de C1-C6-alquilo de C1-C6-, halo-alcoxi de C1-C6-alquilo de C1-C6-, R8(alquilo de C1-C6)-, R8-(CH2)n-, R8-, R8-(CH2)n(CHOH)(CH2)m-, R8-(alcoxi de C1-C6)-, R8
    20 (CH2)n(CHOH)(CH2)p-O-, R8-(alcoxi de C1-C6-alquilo de C1-C6)-, R8-(alcoxi de C1-C6-alquilo de C1-C6)-O-, O-(CH2)n-C(=O)NR8R7, R8-O-, -C(=O)R8, -C(=O)O-R8, -OC(=O)-R8, -N(H)C(=O)R8, -N(R7)C(=O)R8, N(H)C(=O)NR8R7, -N(R7)C(=O)NR8R7, -NR8R7, -C(=O)N(H)R8, -C(=O)NR8R7, R8-S-, R8-S(=O)-, R8-S(=O)2-, -N(H)S(=O)R8, -N(R7)S(=O)R8, -S(=O)N(H)R8, -S(=O)NR8R7, -N(H)S(=O)2R8, -N(R7)S(=O)2R8, S(=O)2N(H)R8, -S(=O)2NR8R7, -S(=O)(=NR8)R7, -S(=O)(=NR7)R8, -N=S(=O)(R8)R7;
    25 R3 representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo hidroxi-, amino, ciano-, nitro-, alquilo de C1-C4-, halo-alquilo de C1-C4-, alcoxi de C1-C4-, halo-alcoxi de C1-C4-, hidroxi-alquilo de C1-C4, alcoxi de C1-C4-alquilo de C1-C4-, halo-alcoxi de C1-C4-alquilo de C1-C4-, alquenilo de C2-C6-, alquinilo de C2-C6-, halo-alquenilo de C2-C6-, halo-alquinilo de C2-C6-, cicloalquilo de C3-C6-, halo-cicloalquilo de C3-C6-;
    R4 representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo hidroxi-, amino, ciano-, nitro-, alquilo
    30 de C1-C4-, halo-alquilo de C1-C4-, alcoxi de C1-C4-, halo-alcoxi de C1-C4-, hidroxi-alquilo de C1-C4, alcoxi de C1-C4-alquilo de C1-C4-, halo-alcoxi de C1-C4-alquilo de C1-C4-, alquenilo de C2-C6-, alquinilo de C2-C6-, halo-alquenilo de C2-C6-, halo-alquinilo de C2-C6-, cicloalquilo de C3-C6-, halo-cicloalquilo de C3-C6-;
    R5 representa un átomo de hidrógeno;
    R6 representa un átomo de hidrógeno, o un grupo alquilo de C1-C6-, en el que alquilo de C1-C6-está 35 opcionalmente sustituido, una o más veces, de manera idéntica o diferente, con un sustituyente seleccionado de:
    halo-, hidroxilo-, alquilo de C1-C3-, R7O-
    R7 representa un átomo de hidrógeno, o un grupo alquilo de C1-C6-, en el que alquilo de C1-C6-está opcionalmente sustituido con uno o más átomos de halógeno idénticos o diferentes;
    40 R8 representa un átomo de hidrógeno, o un grupo alquilo de C1-C6-, en el que alquilo de C1-C6-está opcionalmente sustituido, una o más veces, de manera idéntica o diferente, con un sustituyente seleccionado de:
    halo-, hidroxilo-, -NHR7, -N(alquilo C1-C3)-C(=O)R7, -N(alquilo C1-C3)-C(=O)OR7, alquilo de C1-C3-, R7S(=O)2-, alcoxi de C1-C3-,
    45 n, m, p representan, independientemente entre sí, un número entero de 0, 1, 2, 3, 4, o 5;
    q representa un número entero de 0, 1, 2 ó 3;
    o un estereoisómero, un tautómero, un N-óxido, un hidrato, un solvato, o un sal del mismo, o una mezcla de los mismos.
  2. 2. El compuesto según la reivindicación 1, en el que:
    R1 representa un grupo arilo o un grupo heteroarilo el cual está opcionalmente sustituido, una o más veces, de manera idéntica o diferente, con un sustituyente seleccionado de:
    halo-, hidroxilo-, ciano-, nitro-, alquilo de C1-C6-, halo-alquilo de C1-C6-, alcoxi de C1-C6-, halo-alcoxi de C1-C6-, hidroxi-alquilo de C1-C6, alcoxi de C1-C6-alquilo de C1-C6-, halo-alcoxi de C1-C6-alquilo de C1-C6-, (CH2)q-N(H)C(=O)R6, R6-(alquilo de C1-C6)-, R6-(CH2)n(CHOH)(CH2)m-, R6-(alcoxi de C1-C6)-, R6(CH2)n(CHOH)(CH2)p-O-, R6-(alcoxi de C1-C6-alquilo de C1-C6)-, R6-(alcoxi de C1-C6-alquilo C1-C6)-O-,R6-O-, -C(=O)R6, -C(=O)O-R6, -OC(=O)-R6, -N(H)C(=O)R6, -N(H)C(=O)OR6, -N(R7)C(=O)R6, -N(H)C(=O)NR6R7, -N(R7)C(=O)NR6R7, -NR6R7, -C(=O)N(H)R6, -C(=O)NR6R7, R6-S-, R6-S(=O)-, R6-S(=O)2-, -N(H)S(=O)R6, -N(R7)S(=O)R6, -S(=O)N(H)R6, -S(=O)NR6R7, -N(H)S(=O)2R6, -N(R7)S(=O)2R6, -S(=O)2N(H)R6, -S(=O)2NR6R7, -S(=O)(=NR6)R7, -S(=O)(=NR7)R6, -N=S(=O)(R6)R7;
    R2 representa un grupo arilo o grupo heteroarilo el cual está opcionalmente sustituido, una o más veces, de manera idéntica o diferente, con un sustituyente seleccionado de:
    halo-, hidroxilo-, ciano-, nitro-, alquilo de C1-C6-, halo-alquilo de C1-C6-, alcoxi de C1-C6-, halo-alcoxi de C1-C6-, hidroxi-alquilo de C1-C6, alcoxi de C1-C6-alquilo de C1-C6-, halo-alcoxi de C1-C6-alquilo de C1-C6-, R8(alquilo de C1-C6)-, R8-(CH2)n-, R8-, R8-(CH2)n(CHOH)(CH2)m-, R8-(alcoxi de C1-C6)-, R8(CH2)n(CHOH)(CH2)p-O-, R8-(alcoxi de C1-C6-alquilo de C1-C6)-, R8-(alcoxi de C1-C6-alquilo C1-C6)-O-, -O(CH2)n-C(=O)NR8R7, R8-O-, -C(=O)R8, -C(=O)O-R8, -OC(=O)-R8, -N(H)C(=O)R8, -N(R7)C(=O)R8, N(H)C(=O)NR8R7, -N(R7)C(=O)NR8R7, -NR8R7, -C(=O)N(H)R8, -C(=O)NR8R7, R8-S-, R8-S(=O)-, R8-S(=O)2-, -N(H)S(=O)R8, -N(R7)S(=O)R8, -S(=O)N(H)R8, -S(=O)NR8R7, -N(H)S(=O)2R8, -N(R7)S(=O)2R8, S(=O)2N(H)R8, -S(=O)2NR8R7, -S(=O)(=NR8)R7, -S(=O)(=NR7)R8, -N=S(=O)(R8)R7;
    R3 representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo hidroxi-, alquilo de C1-C4-, halo-alquilo de C1-C4-, alcoxi de C1-C4-;
    R4 representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alquilo de C1-C6-, halo-alquilo de C1-C6-, alcoxi de C1-C6-;
    R5 representa un átomo de hidrógeno;
    R6 representa un átomo de hidrógeno, o un grupo alquilo de C1-C6-, en el que el alquilo de C1-C6-está opcionalmente sustituido, una o más veces, de manera idéntica o diferente, con un sustituyente seleccionado de:
    halo-, hidroxilo-, alquilo de C1-C3-, R7O-;
    R7 representa un átomo de hidrógeno, o un grupo alquilo de C1-C6-, en el que alquilo de C1-C6-está opcionalmente sustituido con uno o más átomos de halógeno idénticos o diferentes;
    R8 representa un átomo de hidrógeno, o un grupo alquilo de C1-C6-, en el que alquilo de C1-C6-está opcionalmente sustituido, una o más veces, de manera idéntica o diferente, con un sustituyente seleccionado de:
    halo-, hidroxilo-, -NHR7, -N(alquilo C1-C3)-C(=O)R7, -N(alquilo C1-C3)-C(=O)OR7, alquilo de C1-C3-, R7S(=O)2-, alcoxi de C1-C3-,
    n, m, p representan, independientemente entre sí, un número entero de 0, 1, 2, o 3;
    q representa un número entero de 0, 1, 2 o 3;
    o un estereoisómero, un tautómero, un N-óxido, un hidrato, un solvato, o un sal del mismo, o una mezcla de los mismos.
  3. 3. El compuesto según la reivindicación 1 ó 2, en el que: R1 representa un grupo arilo o un grupo heteroarilo
    -
    el cual está opcionalmente sustituido, una o más veces, de manera idéntica o diferente, con un sustituyente seleccionado de: halo-, hidroxilo-, ciano-, nitro-, alquilo de C1-C6-, halo-alquilo de C1-C6-, alcoxi de C1-C6-, halo-alcoxi de C1
    C6-, hidroxi-alquilo de C1-C6, alcoxi de C1-C6-alquilo de C1-C6-, halo-alcoxi de C1-C6-alquilo de C1-C6-, (CH2)q-N(H)C(=O)R6, R6-(alquilo de C1-C6)-, R6-(CH2)n(CHOH)(CH2)m-, R6-(alcoxi de C1-C6)-, R6(CH2)n(CHOH)(CH2)p-O-, R6-(alcoxi de C1-C6-alquilo de C1-C6)-, R6-(alcoxi de C1-C6-alquilo de C1-C6)-O-,R6-O-, -C(=O)R6, -C(=O)O-R6, -OC(=O)-R6, -N(H)C(=O)R6, -N(H)C(=O)OR6, -N(R7)C(=O)R6, N(H)C(=O)NR6R7, -N(R7)C(=O)NR6R7, -NR6R7, -C(=O)N(H)R6, -C(=O)NR6R7, R6-S-, R6-S(=O)-, R6-S(=O)2-, -N(H)S(=O)R6, -N(R7)S(=O)R6, -S(=O)N(H)R6, -S(=O)NR6R7, -N(H)S(=O)2R6, -N(R7)S(=O)2R6, S(=O)2N(H)R6, -S(=O)2NR6R7, -S(=O)(=NR6)R7, -S(=O)(=NR7)R6, -N=S(=O)(R6)R7;
    R2 representa un grupo arilo o heteroarilo, el cual está opcionalmente sustituido, una o más veces, de manera idéntica o diferente, con un sustituyente seleccionado de:
    halo-, hidroxilo-, ciano-, nitro-, alquilo de C1-C6-, halo-alquilo de C1-C6-, alcoxi de C1-C6-, halo-alcoxi de C1-C6-, hidroxi-alquilo de C1-C6, alcoxi de C1-C6-alquilo de C1-C6-, halo-alcoxi de C1-C6-alquilo de C1-C6-, R8(alquilo de C1-C6)-, R8-(CH2)n-, R8-, R8-(CH2)n(CHOH)(CH2)m-, R8-(alcoxi de C1-C6)-, R8(CH2)n(CHOH)(CH2)p-O-, R8-(alcoxi de C1-C6-alquilo de C1-C6)-, R8-(alcoxi de C1-C6-alquilo C1-C6)-O-, -O(CH2)n-C(=O)NR8R7, R8-O-, -C(=O)R8, -C(=O)O-R8, -OC(=O)-R8, -N(H)C(=O)R8, -N(R7)C(=O)R8, N(H)C(=O)NR8R7, -N(R7)C(=O)NR8R7, -NR8R7, -C(=O)N(H)R8, -C(=O)NR8R7, R8-S-, R8-S(=O)-, R8-S(=O)2-, -N(H)S(=O)R8, -N(R7)S(=O)R8, -S(=O)N(H)R8, -S(=O)NR8R7, -N(H)S(=O)2R8, -N(R7)S(=O)2R8, S(=O)2N(H)R8, -S(=O)2NR8R7, -S(=O)(=NR8)R7, -S(=O)(=NR7)R8, -N=S(=O)(R8)R7;
    R3, R4, R5 representan un átomo de hidrógeno;
    R6 representa un átomo de hidrógeno, o un grupo alquilo de C1-C6-, en el que el alquilo de C1-C6-está opcionalmente sustituido, una o más veces, de manera idéntica o diferente, con un sustituyente seleccionado de:
    halo-, hidroxilo-, alquilo de C1-C3-, R7O-;
    R7 representa un átomo de hidrógeno, o un grupo alquilo de C1-C6-, en el que alquilo de C1-C6-está opcionalmente sustituido con uno o más átomos de halógeno idénticos o diferentes;
    R8 representa un átomo de hidrógeno, o un grupo alquilo de C1-C6-, en el que alquilo de C1-C6-está opcionalmente sustituido, una o más veces, de manera idéntica o diferente, con un sustituyente seleccionado de:
    halo-, hidroxilo-, -NHR7, -N(alquilo C1-C3)-C(=O)R7, -N(alquilo C1-C3)-C(=O)OR7, alquilo de C1-C3-, R7S(=O)2-, alcoxi de C1-C3-,
    n representa un número entero de 0 ó 1;
    m representa un número entero de 0, 1 ó 2;
    p representa un número entero de 1 o 2;
    q representa un número entero de 0, 1 ó 2;
    o un estereoisómero, un tautómero, un N-óxido, un hidrato, un solvato, o un sal del mismo, o una mezcla de los mismos.
  4. 4. El compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1, 2 ó 3, en el que:
    R1 representa un grupo fenilo, un grupo piridilo o un grupo indolilo
    -
    el cual está opcionalmente sustituido, una o más veces, de manera idéntica o diferente, con un sustituyente seleccionado de: halo-, hidroxilo-, ciano-, nitro-, alquilo de C1-C6-, halo-alquilo de C1-C6-, alcoxi de C1-C6-, halo-alcoxi de C1-C6-, hidroxi-alquilo de C1-C6, alcoxi de C1-C6-alquilo de C1-C6-, halo-alcoxi de C1-C6-alquilo de C1-C6-, -(CH2)q-N(H)C(=O)R6, R6-(alquilo de C1-C6)-, R6-(CH2)n(CHOH)(CH2)m-, R6-(alcoxi de C1-C6)-, R6-(CH2)n(CHOH)(CH2)p-O-, R6-(alcoxi de C1-C6-alquilo de C1-C6)-, R6-(alcoxi de C1-C6-alquilo C1-C6)-O-,R6-O-, -C(=O)R6, -C(=O)O-R6, -OC(=O)-R6, -N(H)C(=O)R6, -N(H)C(=O)OR6, -N(R7)C(=O)R6, -N(H)C(=O)NR6R7, -N(R7)C(=O)NR6R7, -NR6R7, -C(=O)N(H)R6, -C(=O)NR6R7, R6-S-, R6-S(=O)-, R6-S(=O)2-, -N(H)S(=O)R6, -N(R7)S(=O)R6, -S(=O)N(H)R6, -S(=O)NR6R7, -N(H)S(=O)2R6, -N(R7)S(=O)2R6, -S(=O)2N(H)R6, -S(=O)2NR6R7, -S(=O)(=NR6)R7, -S(=O)(=NR7)R6, -N=S(=O)(R6)R7;
    R2 representa un grupo fenilo, un grupo piridilo o un grupo pirimidinilo el cual está opcionalmente sustituido, una o más veces, de manera idéntica o diferente, con un sustituyente seleccionado de:
    halo-, ciano-, nitro-, alquilo de C1-C6-, halo-alquilo de C1-C6-, alcoxi de C1-C6-, halo-alcoxi de C1-C6-, R8(CH2)n-, R8-, -O-(CH2)n-C(=O)NR8R7, -C(=O)N(H)R8, -C(=O)NR8R7, R8-S-, R8-S(=O)-, R8-S(=O)2-, -N(H)S(=O)R8, -N(R7)S(=O)R8, -S(=O)N(H)R8, -S(=O)NR8R7, -S(=O)2N(H)R8, -S(=O)2NR8R7;
    R3, R4, R5 representan un átomo de hidrógeno; R6 representa un átomo de hidrógeno, o un grupo alquilo de C1-C6-, en el que el alquilo de C1-C6-está
    opcionalmente sustituido, una o más veces, de manera idéntica o diferente, con un sustituyente seleccionado de: halo-, hidroxilo-, alquilo de C1-C3-, R7O-;
    R7 representa un átomo de hidrógeno, o un grupo alquilo de C1-C6-, en el que el alquilo de C1-C6-está opcionalmente sustituido con uno o más átomos de halógeno idénticos o diferentes;
    R8 representa un átomo de hidrógeno, o un grupo alquilo de C1-C6-, en el que el alquilo de C1-C6-está opcionalmente sustituido, una o más veces, de manera idéntica o diferente, con un sustituyente seleccionado de:
    halo-, hidroxilo-, -NHR7, -N(alquilo C1-C3)-C(=O)R7, -N(alquilo C1-C3)-C(=O)OR7, alquilo de C1-C3-, R7S(=O)2-, alcoxi de C1-C3-,
    n representa un número entero de 0 ó 1;
    q representa un número entero de 0, 1 ó 2;
    o un estereoisómero, un tautómero, un N-óxido, un hidrato, un solvato, o un sal del mismo, o una mezcla de los mismos.
  5. 5. El compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1, 2, 3 ó 4, que se selecciona del grupo que consiste en: 4-{[6-(4-hidroxi-3,5-dimetilfenil)[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2-il]amino}-3-metoxibenzonitrilo; 4-{2-[(2,4-dimetoxifenil)amino][1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il}-2,6-dimetilfenol; 4-{2-[(2-metoxifenil)amino][1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il}-2,6-dimetilfenol; 2,6-dimetil-4-[2-(pirimidin-5-ilamino)[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il]fenol; 4-{2-[(2,5-dimetoxifenil)amino][1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il}-2,6-dimetilfenol; 4-{2-[(5-fluoro-2-metoxifenil)amino][1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il}-2,6-dimetilfenol; 2-{[6-(4-hidroxi-3,5-dimetilfenil)[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2-il]amino}benzonitrilo; 2,6-dimetil-4-[2-(piridin-3-ilamino)[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il]fenol; 2,6-dimetil-4-(2-{[4-(metilsulfonil)fenil]amino}[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il)fenol; 2,6-dimetil-4-(2-{[2-(trifluorometoxi)fenil]amino}[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il)fenol; 4-{[6-(4-hidroxi-3,5-dimetilfenil)[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2-il]amino}benzonitrilo; 4-{2-[(2-etoxifenil)amino][1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il}-2,6-dimetilfenol; 3-{[6-(4-hidroxi-3,5-dimetilfenil)[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2-il]amino}-4-metoxibenzonitrilo; 4-{2-[(3-metoxipiridin-2-il)amino][1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il}-2,6-dimetilfenol; 4-{[6-(4-hidroxi-3,5-dimetilfenil)[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2-il]amino}-N-metilbenzamida; N,N-Dietil-4-[6-(4-hidroxi-3,5-dimetil-fenil)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2-ilamino]-3-metoxi-benzamida; N-(3-{2-[(2,5-dimetoxifenil)amino][1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il}fenil)acetamida; N-(3-{2-[(5-fluoro-2-metoxifenil)amino][1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il}fenil)acetamida; N-(3-{2-[(2-cianofenil)amino][1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il}fenil)acetamida; N-{3-[2-(piridin-3-ilamino)[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il]fenil}acetamida;
    N-[3-(2-{[4-(metilsulfonil)fenil]amino}[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il)fenil]acetamida; N-[3-(2-{[2-(trifluorometoxi)fenil]amino}[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il)fenil]acetamida; N-[3-(2-{[4-(trifluorometoxi)fenil]amino}[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il)fenil]acetamida; N-(3-{2-[(4-cianofenil)amino][1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il}fenil)acetamida; N-[3-(2-{[4-(propan-2-il)fenil]amino}[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il)fenil]acetamida; N-(3-{2-[(2-etoxifenil)amino][1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il}fenil)acetamida; N-(3-{2-[(3-metoxipiridin-2-il)amino][1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il}fenil)acetamida; N-(3-{2-[(4-ciano-2-metoxifenil)amino][1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il}fenil)acetamida; N-(3-{2-[(2-cianofenil)amino][1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il}fenil)acetamida; 2-({6-[3-(hidroximetil)fenil][1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2-il}amino)benzonitrilo; 2-{[6-(3-metilfenil)[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2-il]amino}benzonitrilo; N-(2-{2-[(2-cianofenil)amino][1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il}fenil)acetamida; N-(3-{2-[(2-cianofenil)amino][1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il}fenil)metanosulfonamida; 2-{[6-(1H-indol-6-il)[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2-il]amino}benzonitrilo; 4-{2-[(2-cianofenil)amino][1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il}benzamida; 3-{2-[(2-cianofenil)amino][1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il}benzamida; 2-{[6-(4-hidroxi-2-metilfenil)[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2-il]amino}benzonitrilo; 4-{2-[(2-cianofenil)amino][1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il}-N-metilbenzamida; 3-{2-[(2-cianofenil)amino][1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il}-N-metilbenzamida; 2-{[6-(3-fluorofenil)[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2-il]amino}benzonitrilo; 2-{[6-(2-metoxifenil)[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2-il]amino}benzonitrilo; 2-({6-[4-(hidroximetil)fenil][1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2-il}amino)benzonitrilo; 2-{[6-(piridin-3-il)[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2-il]amino}benzonitrilo; 2-{[6-(2-hidroxifenil)[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2-il]amino}benzonitrilo; 2-{[6-(3-hidroxifenil)[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2-il]amino}benzonitrilo; 2-{[6-(4-hidroxifenil)[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2-il]amino}benzonitrilo; 2-{[6-(4-metoxi-3,5-dimetilfenil)[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2-il]amino}benzonitrilo; 2-{[6-(4-cianofenil)[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2-il]amino}benzonitrilo; 2-{[6-(1H-indol-5-il)[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2-il]amino}benzonitrilo; N-(4-{2-[(2-cianofenil)amino][1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il}bencil)acetamida; N-(3-{2-[(2-cianofenil)amino][1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il}bencil)acetamida; (4-{2-[(2-cianofenil)amino][1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il}fenil)carbamato de terc-butilo; 2-{[6-(4-aminofenil)[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2-il]amino}benzonitrilo; N-(4-{2-[(2-cianofenil)amino][1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il}fenil)acetamida; (4-{2-[(2-metoxifenil)amino][1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il}fenil)carbamato de terc-butilo; 6-((4-aminofenil)-N-(2-metoxifenil)[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2-amina; N-(4-{2-[(2-metoxifenil)amino][1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il}fenil)acetamida; [4-(2-{[2-(trifluorometil)fenil]amino}[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il)fenil]carbamato de terc-butilo; 6-((4-aminofenil)-N-[2-(trifluorometil)fenil][1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2-amina; 2-cloro-N-[4-(2-{[2-(trifluorometil)fenil]amino}[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il)fenil]acetamida; [4-(2-amino[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il)fenil]carbamato de terc-butilo; 2-{[6-(4-aminofenil)[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2-il]amino}-4-metilbenzonitrilo; (3-{2-[(2-metoxifenil)amino][1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il}fenil)carbamato de terc-butilo; 6-((3-aminofenil)-N-(2-metoxifenil)[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2-amina; N-(3-{2-[(2-metoxifenil)amino][1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il}fenil)metanosulfonamida; 1-((3-{2-[(2-metoxifenil)amino][1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il}fenil)-3-propan-2-ilurea; 3-{2-[(2-cianofenil)amino][1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il}benzoato de etilo; ácido 3-{2-[(2-cianofenil)amino][1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il}benzoico; 3-{2-[(2-cianofenil)amino][1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il}-N-etilbenzamida; 3-{2-[(2-cianofenil)amino][1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il}-N-(propan-2-il)benzamida; 3-{2-[(2-metoxifenil)amino][1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il}benzoato de terc-butilo; ácido 3-{2-[(2-metoxifenil)amino][1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il}benzoico; 4-{2-[(2-cianofenil)amino][1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il}-N-(2,2,2-trifluoroetil)benzamida; 4-{2-[(2-cianofenil)amino][1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il}-N-(2,2-dimetilpropil)benzamida; 4-{2-[(2-cianofenil)amino][1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il}benzoato de terc-butilo; Ácido 4-{2-[(2-cianofenil)amino][1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il}benzoico; N-terc-butil-4-{2-[(2-cianofenil)amino][1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il}benzamida; N-terc-butil-3-metoxi-4-[(6-{4-[(2,2,2-trifluoroetil)carbamoil]fenil}[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2-il)amino]benzamida; N-etil-3-metoxi-4-[(6-{4-[(2,2,2-trifluoroetil)carbamoil]fenil}[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2-il)amino]benzamida; N-(2-etoxietil)-3-metoxi-4-[(6-{4-[(2,2,2-trifluoroetil)carbamoil]fenil}[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2-il)amino]benzamida; N-(2-hidroxi-2-metilpropil)-3-metoxi-4-[(6-{4-[(2,2,2-trifluoroetil)carbamoil]fenil}[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2
    il)amino]benzamida;
    N-(1-hidroxi-2-metilpropan-2-il)-3-metoxi-4-[(6-{4-[(2,2,2-trifluoroetil)carbamoil]fenil}[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2il)amino]benzamida; 2-fluoro-4-[2-({4-[(1-hidroxi-2-metilpropan-2-il)carbamoil]-2-metoxifenil}amino)[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il]-N-(2,2,2
    trifluoroetil)benzamida; N-(2-hidroxietil)-3-metoxi-4-[(6-{4-[(2,2,2-trifluoroetil)carbamoil]fenil}[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2-il)amino]benzamida; 3-metoxi-N-metil-N-[2-(metilamino)etil]-4-[(6-{4-[(2,2,2-trifluoroetil)carbamoil]fenil}[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2
    il)amino]benzamida;
    N-{2-[acetil(metil)amino]etil}-3-metoxi-N-metil-4-[(6-{4-[(2,2,2-trifluoroetil)carbamoil]fenil}[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2il)amino]benzamida; {2-[{3-metoxi-4-[(6-{4-[(2,2,2-trifluoroetil)carbamoil]fenil}[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2
    il)amino]benzoil}(metil)amino]etil}metilcarbamato de terc-butilo;
    N-(1-hidroxi-2-metilpropan-2-il)-3-metoxi-4-[(6-{4-[(2-metilpropil)carbamoil]fenil}[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2il)amino]benzamida; N-(1-hidroxi-2-metilpropan-2-il)-3-metoxi-4-[(6-{4-[(3,3,3-trifluoropropil)carbamoil]fenil}[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2
    il)amino]benzamida;
    4-[2-({4-[(1-hidroxi-2-metilpropan-2-il)carbamoil]-2-metoxifenil}amino)[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il]-2-metil-N-(2,2,2trifluoroetil)benzamida; N-(2-hidroxi-2-metilpropil)-3-metoxi-4-[(6-{4-[(3,3,3-trifluoropropil)carbamoil]fenil}[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2il)amino]benzamida;
    2-cloro-4-[2-({4-[(1-hidroxi-2-metilpropan-2-il)carbamoil]-2-metoxifenil}amino)[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il]-N-(2,2,2trifluoroetil)benzamida; 4-[((6-{4-[(2,2-dimetilpropil)carbamoil]fenil}[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2-il)amino]-N,N-dietil-3-metoxibenzamida; 3-etoxi-N-(2-hidroxietil)-4-[(6-{4-[(2,2,2-trifluoroetil)carbamoil]fenil}[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2-il)amino]benzamida; 3-etoxi-N-(1-hidroxi-2-metilpropan-2-il)-4-[(6-{4-[(2,2,2-trifluoroetil)carbamoil]fenil}[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2
    il)amino]benzamida; N-terc-butil-3-etoxi-4-[(6-{4-[(2,2,2-trifluoroetil)carbamoil]fenil}[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2-il)amino]benzamida; 3-etoxi-N-etil-4-[(6-{4-[(2,2,2-trifluoroetil)carbamoil]fenil}[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2-il)amino]benzamida; 3-etoxi-N-(2-hidroxi-2-metilpropil)-4-[(6-{4-[(2,2,2-trifluoroetil)carbamoil]fenil}[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2
    il)amino]benzamida;
    3-etoxi-N-(2-hidroxietil)-N-metil-4-[(6-{4-[(2,2,2-trifluoroetil)carbamoil]fenil}[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2il)amino]benzamida; 3-etoxi-N-(2-hidroxi-2-metilpropil)-4-[(6-{4-[(3,3,3-trifluoropropil)carbamoil]fenil}[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2
    il)amino]benzamida;
    3-etoxi-N-(1-hidroxi-2-metilpropan-2-il)-4-[(6-{4-[(2-metilpropil)carbamoil]fenil}[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2il)amino]benzamida; 3-etoxi-N-(2-hidroxi-2-metilpropil)-4-[(6-{4-[(2-metilpropil)carbamoil]fenil}[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2
    il)amino]benzamida;
    N-terc-butil-3-(2,2,2-trifluoroetoxi)-4-[(6-{4-[(2,2,2-trifluoroetil)carbamoil]fenil}[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2il)amino]benzamida; N-(2-hidroxietil)-3-(2,2,2-trifluoroetoxi)-4-[(6-{4-[(2,2,2-trifluoroetil)carbamoil]fenil}[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2
    il)amino]benzamida;
    N,N-dietil-3-(2,2,2-trifluoroetoxi)-4-[(6-{4-[(2,2,2-trifluoroetil)carbamoil]fenil}[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2il)amino]benzamida; 4-{2-[(2-etoxipiridin-3-il)amino][1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il}-N-(2,2,2-trifluoroetil)benzamida; 4-((2-{[2-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il]amino}[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il)-N-(2,2,2-trifluoroetil)benzamida; N,N-dietil-4-[(6-{4-[(2,2,2-trifluoroetil)carbamoil]fenil}[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2-il)amino]benzamida; 3-{2-[(2-cianofenil)amino][1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il}-N-[(2R)-3,3-dimetilbutan-2-il]benzamida; 3-{2-[(2-cianofenil)amino][1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il}-N-[(2R)-1,1,1-trifluoropropan-2-il]benzamida; 3-{2-[(2-cianofenil)amino][1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il}-N-(2,2-difluoropropil)benzamida; 3-{2-[(2-cianofenil)amino][1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il}-N-(2,2-dimetilpropil)benzamida; 3-{2-[(2-cianofenil)amino][1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il}-N-(2,2,3,3,3-pentafluoropropil)benzamida; 3-{2-[(2-cianofenil)amino][1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il}-N-(2,2,2-trifluoroetil)benzamida; N-terc-butil-3-{2-[(2-cianofenil)amino][1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il}benzamida; 3-{2-[(2-cianofenil)amino][1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il}-N-(1-hidroxi-2-metilpropan-2-il)benzamida; 3-{2-[(2-cianofenil)amino][1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il}-N-[(2R)-3-metilbutan-2-il]benzamida; 3-{2-[(2-cianofenil)amino][1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il}-N-(3,3,3-trifluoropropil)benzamida; 3-{2-[(2-cianofenil)amino][1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il}-N-isobutilbenzamida; 3-{2-[(2-cianofenil)amino][1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il}-N-(2,2-difluoroetil)benzamida; 3-{2-[(2-cianofenil)amino][1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il}-N-[(2S)-3-metilbutan-2-il]benzamida; 3-{2-[(2-cianofenil)amino][1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il}-N-propilbenzamida; 3-{2-[(2-cianofenil)amino][1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il}-N-(2-metoxipropil)benzamida; 3-{2-[(2-cianofenil)amino][1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il}-N-(2-fluoroetil)benzamida; 3-{2-[(2-cianofenil)amino][1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il}-N-(3,3-dimetilbutil)benzamida; 3-{2-[(2-cianofenil)amino][1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il}-N-(2,2-dimetilpropil)-5-fluorobenzamida; 3-{2-[(2-cianofenil)amino][1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il}-N-[(2S)-3,3-dimetilbutan-2-il]benzamida; 3-{2-[(2-cianofenil)amino][1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il}-N-(2,2-dimetilpropil)-2-fluorobenzamida; 3-{2-[(2-cianofenil)amino][1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il}-5-fluoro-N-(2,2,2-trifluoroetil)benzamida; 3-{2-[(2-cianofenil)amino][1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il}-N-(2-metoxi-2-metilpropil)benzamida; 3-{2-[(2-cianofenil)amino][1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il}-2-fluoro-N-(2,2,2-trifluoroetil)benzamida; 3-{2-[(2-cianofenil)amino][1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il}-N-(2-hidroxi-2-metilpropil)benzamida; 3-{2-[(2-cianofenil)amino][1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il}-2-fluoro-N-(2,2,3,3,3-pentafluoropropil)benzamida; 3-{2-[(2-cianofenil)amino][1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il}-N-[(2S)-1,1,1-trifluoropropan-2-il]benzamida; N-terc-butil-3-{2-[(2-cianofenil)amino][1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il}-2-fluorobenzamida; 3-{2-[(2-cianofenil)amino][1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il}-N-(2,2-difluoropropil)-2-fluorobenzamida; 3-{2-[(2-cianofenil)amino][1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il}-2-fluoro-N-(3,3,3-trifluoropropil)benzamida; 3-{2-[(2-cianofenil)amino][1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il}-N-(2-metoxietil)benzamida; 3-{2-[(2-cianofenil)amino][1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il}-N-(2,2-difluoroetil)-2-fluorobenzamida; 3-{2-[(2-cianofenil)amino][1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il}-N-(2-hidroxietil)benzamida; 3-{2-[(2-cianofenil)amino][1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il}-N-[(2S)-2-hidroxipropil]benzamida; 3-{2-[(2-cianofenil)amino][1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il}-2-fluoro-N-(2-fluoroetil)benzamida; Ácido 5-{2-[(2-cianofenil)amino][1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il}-2-fluorobenzoico; Ácido 3-{2-[(2-cianofenil)amino][1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il}-5-fluorobenzoico; 3-{2-[(2-cianofenil)amino][1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il}-5-fluorobenzoato de etilo; 4-[(6-{3-[(2,2-dimetilpropil)carbamoil]fenil}[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2-il)amino]-3-metoxi-N-metilbenzamida; N-terc-butil-3-metoxi-4-[(6-{3-[(2,2,2-trifluoroetil)carbamoil]fenil}[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2-il)amino]benzamida; 4-[(6-{3-[(2,2-dimetilpropil)carbamoil]fenil}[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2-il)amino]-3-metoxi-N-[2
    (metilsulfonil)etil]benzamida; 4-[(6-{3-[(2,2-dimetilpropil)carbamoil]fenil}[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2-il)amino]-N-etil-3-metoxibenzamida; 3-metoxi-N-[2-(metilsulfonil)etil]-4-[(6-{3-[(2,2,2-trifluoroetil)carbamoil]fenil}[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2
    il)amino]benzamida; N-etil-3-metoxi-4-[(6-{3-[(2,2,2-trifluoroetil)carbamoil]fenil}[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2-il)amino]benzamida; N-terc-butil-4-[(6-{3-[(2,2-dimetilpropil)carbamoil]fenil}[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2-il)amino]-3-metoxibenzamida; N-etil-3-metoxi-4-[(6-{3-[(2,2,3,3,3-pentafluoropropil)carbamoil]fenil}[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2-il)amino]benzamida; 4-[(6-{3-[(2,2-dimetilpropil)carbamoil]fenil}[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2-il)amino]-3-metoxi-N-(2,2,2
    trifluoroetil)benzamida; 4-[(6-{3-[(2,2-dimetilpropil)carbamoil]fenil}[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2-il)amino]-3-etoxi-N-[2(metilsulfonil)etil]benzamida;
    3-etoxi-N-[2-(metilsulfonil)etil]-4-[(6-{3-[(2,2,2-trifluoroetil)carbamoil]fenil}[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2il)amino]benzamida; 4-[(6-{3-[(2,2-dimetilpropil)carbamoil]fenil}[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2-il)amino]-3-etoxi-N-etilbenzamida; 3-etoxi-N-etil-4-[(6-{3-[(2,2,2-trifluoroetil)carbamoil]fenil}[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2-il)amino]benzamida; N-terc-butil-4-[(6-{3-[(2,2-dimetilpropil)carbamoil]fenil}[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2-il)amino]-3-etoxibenzamida;
    N-terc-butil-3-etoxi-4-[(6-{3-[(2,2,2-trifluoroetil)carbamoil]fenil}[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2-il)amino]benzamida; 4-[(6-{3-[(2,2-dimetilpropil)carbamoil]fenil}[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2-il)amino]-N-(2-hidroxietil)-3-(2,2,2trifluoroetoxi)benzamida;
    4-[(6-{3-[(2,2-dimetilpropil)carbamoil]fenil}[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2-il)amino]-N-(1-hidroxi-2-metilpropan-2-il)-3
    (2,2,2-trifluoroetoxi)benzamida; N-(2-hidroxietil)-3-(2,2,2-trifluoroetoxi)-4-[(6-{3-[(2,2,2-trifluoroetil)carbamoil]fenil}[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2il)amino]benzamida;
    N-(1-hidroxi-2-metilpropan-2-il)-3-(2,2,2-trifluoroetoxi)-4-[(6-{3-[(2,2,2-trifluoroetil)carbamoil]fenil}[1,2,4]triazolo[1,5
    a]piridin-2-il)amino]benzamida; 4-[((6-{3-[(2,2-dimetilpropil)carbamoil]fenil}[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2-il)amino]-N-(2-hidroxi-2-metilpropil)-3-(2,2,2trifluoroetoxi)benzamida;
    N-(2-hidroxi-2-metilpropil)-3-(2,2,2-trifluoroetoxi)-4-[(6-{3-[(2,2,2-trifluoroetil)carbamoil]fenil}[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin2-il)amino]benzamida; 3-{2-[(2-cianofenil)amino][1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il}-N-metilbencenosulfonamida; 3-{2-[(2-ciano-3-fluorofenil)amino][1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il}-N-metilbencenosulfonamida; N-(4-{2-[(2-cianofenil)amino][1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il}fenil)-3,3,3-trifluoropropanamida; N-(4-{2-[(2-cianofenil)amino][1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il}fenil)-3,3-dimetilbutanamida; N-(4-{2-[(2-cianofenil)amino][1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il}fenil)-4,4-dimetilpentanamida y N-terc-butil-3-metoxi-4-[(6-{4-[(3,3,3-trifluoropropanoil)amino]fenil}[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2-il)amino]benzamida.
  6. 6. Un método para preparar un compuesto de fórmula general (I) según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, método en el que se permite reaccionar un compuesto intermedio de fórmula general (5):
    en la que R1, R3, R4, y R5 son como se definen para la fórmula general (I) en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, con un haluro de arilo de fórmula general (5a):
    R2-Y (5a) en la que R2 es como se define para el compuesto de fórmula general (I) en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, e Y representa un grupo saliente, tal como un átomo de halógeno o un grupo trifluorometilsulfoniloxi o nonafluorobutilsulfoniloxi por ejemplo,
    proporcoinando de este modo un compuesto de fórmula general (I): en la que R1, R2, R3, R4, y R5 son como se definen para el compuesto de fórmula general (I) en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5.
  7. 7. Un método para preparar un compuesto de fórmula general (I) según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, método en el que se permite reaccionar un compuesto intermedio de fórmula general (7):
    en el que R2, R3, R4, y R5 son como se definen para el compuesto de fórmula general (I) en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, y R1a es un grupo arilo al que está unido un sustituyente -NH2, con un compuesto de fórmula general: 10 R1b-X
    (7a) en la que R1b es -C(=O)R6, -C(=O)NR6R7, -S(=O)R6, -S(=O)2R6, y X es un grupo funcional adecuado a través del cual el R1b del compuesto R1b-X (7a) puede acoplarse, mediante una reacción de acoplamiento, tal como una reacción de acoplamiento de amida por ejemplo, sobre el sustituyente -NH2 unido al grupo arilo R1a del
    15 compuesto (7), reemplazando de esta manera dicho X por dicho R1a, proporcionando así un compuesto de fórmula general (I):
    en la que R1, R2, R3, R4, y R5 son como se definen para el compuesto de fórmula general (I) en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5.
    20 8. Un compuesto de fórmula general (I), o un estereisómero, un tautómero, un N-óxido, un hidrato, un solvato, o una sal del mismo, particularmente una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o una mezcla de los mismos, según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, para su uso en el tratamiento o profilaxis de una enfermedad.
  8. 9. Un compuesto para uso según la reivindicación 8, en el que dicha enfermedad es una enfermedad de crecimiento, proliferación y/o supervivencia celular descontrolados, una respuesta celular inmune inapropiada, o una respuesta 25 celular inflamatoria inapropiada, particularmente en el que el crecimiento, proliferación y/o supervivencia celular descontrolados, la respuesta celular inmune inapropiada, o la respuesta celular inflamatoria inapropiada está mediada por Mps-1, más particularmente en el que la enfermedad de crecimiento, proliferación y/o supervivencia celular descontrolados, respuesta celular inmune inapropiada, o respuesta celular inflamatoria inapropiada es un tumor hematológico, un tumor sólido y/o metástasis de los mismos, por ejemplo leucemias y síndrome
    30 mielidisplásico, linfomas malignos, tumores de cabeza y cuello, incluyendo tumores del cerebro y metástasis del cerebro, tumores del tórax, incluyendo tumores de pulmón macrocíticos y microcíticos, tumores gastrointestinales,
    tumores endocrinos, tumores de mama y otros tumores ginecológicos, tumores urológicos, incluyendo tumores renales, de vejiga y próstata, tumores de la piel, y sarcomas, y/o metástasis de los mismos.
  9. 10.
    Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula general (I), o un estereisómero, un tautómero, un N-óxido, un hidrato, un solvato, o una sal del mismo, particularmente una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o una mezcla de los mismos, según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, y un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable.
  10. 11.
    Una combinación farmacéutica que comprende:
    -
    uno o más compuestos de fórmula general (I), o un estereisómero, un tautómero, un N-óxido, un hidrato, un solvato, o una sal de los mismos, particularmente una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, o una mezcla de los mismos, según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5;
    y
    -
    uno o más agentes seleccionados entre: un taxano, tal como Docetaxel, Paclitaxel, o Taxol; una epotilona, tal como Ixabepilona, Patupilona, o Sagopilona; Mitoxantrona; Predinisolona; Dexametasona; Estramustina; Vinblastina; Vincristina; Doxorrubicina; Adriamicina; Idarrubicina; Daunorubicina; Bleomicina; Etopósido; Ciclofosfamida; Ifosfamida; Procarbazina; Melfalán; 5-Fluorouracilo; Capecitabina; Fludarabina; Citarabina; Ara-C; 2-Cloro-2’-desoxiadenosina; Tioguanina; un anti-andrógeno, tal como Flutamida, acetato de Ciproterona, o Bicalutamida; Bortezomib; un derivado de platino, tal como Cisplatino, o Carboplatino; Clorambucilo; Metotrexato; y Rituximab.
  11. 12.
    Uso de un compuesto de fórmula general (I), o un estereisómero, un tautómero, un N-óxido, un hidrato, un solvato, o una sal del mismo, particularmente una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o una mezcla de los mismos, según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, para la preparación de un medicamento para la profilaxis o tratamiento de una enfermedad.
  12. 13.
    Uso según la reivindicación 12, en el que dicha enfermedad es una enfermedad de crecimiento, proliferación y/o supervivencia celular descontrolados, una respuesta celular inmune inapropiada, o una respuesta celular inflamatoria inapropiada, particularmente en el que el crecimiento, proliferación y/o supervivencia celular descontrolados, la respuesta celular inmune inapropiada, o la respuesta celular inflamatoria inapropiada está mediada por Mps-1, más particularmente en el que la enfermedad de crecimiento, proliferación y/o supervivencia celular descontrolados, respuesta celular inmune inapropiada, o respuesta celular inflamatoria inapropiada es un tumor hematológico, un tumor sólido y/o metástasis de los mismos, por ejemplo leucemias y síndrome mielidisplásico, linfomas malignos, tumores de cabeza y cuello, incluyendo tumores del cerebro y metástasis del cerebro, tumores del tórax, incluyendo tumores de pulmón macrocíticos y microcíticos, tumores gastrointestinales, tumores endocrinos, tumores de mama y otros tumores ginecológicos, tumores urológicos, incluyendo tumores renales, de vejiga y próstata, tumores de la piel, y sarcomas, y/o metástasis de los mismos.
  13. 14.
    Un compuesto de fórmula general (7):
    en la que R2, R3, R4, y R5 son como se definen para el compuesto de fórmula general (I) en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, y R1a es un grupo arilo al que está unido un sustituyente -NH2.
  14. 15. Uso de un compuesto de fórmula general (5):
    en la que R1, R3, R4, y R5 son como se definen para el compuesto de fórmula general (I) en una cualquiera de las
    reivindicaciones 1 a 5, para la preparación de un compuesto de fórmula general (I) según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5.
  15. 16. Uso de un compuesto de fórmula general (7) según la reivindicación 14, para la preparación de un compuesto de fórmula general (I) según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5.
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