BRPI0716239A2 - derivados de triazol como inibidores de cinase - Google Patents

Abstract

DERIVADOS DE TRIAZOL COMO INIBIDORES DE CINASE A presente invenção se refere aos compostos de fórmula (I), onde X e R1 a R5 possuem o significado citado no presente relatório e reivindicações. Tais compostos são úteis como inibidores da proteína cinase, especialmente inibidores de ltk ou P13K, para o tratamento ou profilaxia de distúrbios imunilógicos, inflamatórios ou alérgicos. A invenção também se refere a composições desses compostos, assim como, a produção e uso dos compostos como medicamentos.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "DERIVADOS DE TRIAZOL COMO INIBIDORES DE CINASE".

A presente invenção se refere a uma nova classe de inibidores de cinase, incluindo os sais farmaceuticamente aceitáveis, pró-drogas e me· tabólitos dos mesmos, que são de utilidade na modulação da atividade da proteína cinase, para modulação de atividades celulares, tais como, transdu- ção de sinal, proliferação, diferenciação, morte programada de célula, migra- ção e secreção de citocina. Mais especificamente, a invenção proporciona compostos que inibem, regulam e/ou modulam a atividade de cinase, em particular, a atividade de Itk ou P13K e os percursos de transdução de sinal relativos às atividades celulares mencionadas acima. Além disso, a presente invenção se refere a composições farmacêuticas compreendendo os ditos compostos, por exemplo, para o tratamento de doenças, tais como, distúr- bios imunológicos, inflamatórios e alérgicos e a processos para preparação dos ditos compostos.

As proteínas cinases participam em eventos de sinalização que controlam a ativação, crescimento, diferenciação e sobrevivência de células, em resposta a mediadores extracelulares ou estímulos, tais como, fatores de crescimento, citocinas ou quimocinas. Em geral, essas cinases são classifi- cadas em dois grupos, aqueles que preferivelmente fosforilam resíduos de tirosina e aqueles que preferivelmente, fosforilam resíduos de serina e/ou treonina. As cinases de tirosina incluem receptores do fator de crescimento abrangente de membrana, tais como, receptor do fator de crescimento epi- dérmico (EGFR) e cinases não-receptoras citosólicas, tais como, cinases da família Src (Lck e Lyn), cinases da família Syk (ZAP-70 e Syk) e cinases da família Tec (por exemplo, Itk).

De modo inapropriado, uma alta atividade da proteína cinase está envolvida em muitas doenças, incluindo o câncer, doenças metabólicas, doenças imunológicas e distúrbios inflamatórios. Isto pode ser causado dire- ta ou indiretamente pela falha de mecanismos de controle devido à mutação, sobreexpressão ou inapropriada ativação da enzima. Em todos esses casos, uma inibição seletiva da cinase é esperada de apresentar um efeito benéfi- co.

As cinases da proteína tirosina - cinases receptoras e não- receptoras de tirosina - são essenciais para a ativação e proliferação de cé- lulas do sistema imune. Entre os eventos anteriores detectáveis quanto à ativação do imunorreceptor de células mastócitas, células T e células B, se encontra a estimulação de cinases de tirosina não-receptoras. Alguns imu- norreceptores, tais como, o receptor IgE de alta afinidade (FceRI), o receptor de antígeno de célula T (TCR) e o receptor de célula B (BCR) consistem de subunidades de ligação de antígeno e subunidades de transdução de sinal. A cadeia de transdução de sinal contém uma ou mais cópias de modelos de ativação baseados no imunorreceptor de tirosina (ITAMSs). Para ativação de TCR1 os ITAMS localizados na molécula CD3 são fosforilados pelo Lck e Fyn1 duas cinases da família de tirosina Src1 seguido do recrutamento e ati- vação de ZAP-70, um membro da família Syk das cinases de tirosina. Essas cinases de tirosina ativadas depois fosforilam moléculas adaptadoras a ju- sante, tais como, LAT (ligador para ativação de células T) e SLP-76 (proteí- na de leucócito contendo domínio SH2 de 76 kDa). Essa etapa leva à ativa- ção de múltiplas moléculas de sinalização a jusante, tais como, cinase de célula T induzível (Itk), cinase PLCyI e PI3 (PI3K) (Wong, 2005, Current O- pinion in Pharmacology, 5, 1-8).

A família Tec agora compreende cinco membros (Tec, Btk, Itk, Rlk e Bmx) que são principalmente expressos por células hematopoiéticas e desempenham um papel central na sinalização através de imunorreceptores, tais como, o receptor IgE de alta afinidade (FceRI), o receptor de antígeno de célula T (TCR) e o receptor de célula B (BCR) (Smith e outros, 2001, Bioas- says, 23, 436-446). Os membros da família Tec compartilham uma organiza- ção de domínio de proteína comum. Eles possuem um domínio de Homolo- gia amino-terminal de Pleckstrin, um domínio de homologia Tec com uma ou duas regiões ricas em prolina, homologia Src 3 (SH3) e domínios de intera- ção de proteína 2(SH2) e um domínio de cinase de terminal carbóxi. A ativa- ção das cinases de família Tec requer diversas etapas: recrutamento da membrana de plasma através de seu domínio de Homologia Pleckstrin, fos- forilaçâo pelas cinases da família Src e interações com proteínas que trazem as mesmas dentro da vizinhança de complexos de sinalização imunorrecep- tores (Schwartzberg e outros, 2005, Nature Reviews Immunology, 5, 284- 295).

As famílias das cinases são essenciais para o desenvolvimento

e ativação da célula B. Os pacientes com Btk mutado exibem um bloqueio no desenvolvimento da célula B, resultando na quase que completa ausên- cia de células B e células do plasma, níveis de Ig reduzidos e uma resposta humoral imune prejudicada (Smith e outros, 2001, Bioassays 23, 436-446). Além disso, as cinases Tec desempenham um importante papel

na ativação de células mastócitas, através do receptor de IgE de alta afini- dade (FceRI). Itk e Btk são expressas nas células mastócitas e são ativadas mediante reticulação de FceRI (Hata e outros, J. Biol. Chem., 273, 19979- 19987). Ambas as respostas inflamatórias alérgicas de fase aguda e fase posterior são significativamente reduzidas em camundongos deficientes de Itk, quando atacados com alérgeno pelas vias aéreas. De modo importante, a desgranulação de célula mastócita de vias aéreas é prejudicada, apesar dos níveis tipo selvagem de IgE e IgGI específicos do alérgeno (Forssell e outros, 2005, Am. J. Respir. Cell. Mol. Bio., 32, 511-520). As células T expressam três cinases Tec (Itk, Rlk e Tec) que são

envolvidas na sinalização do receptor de célula T (TCR) (Berg e outros, 2005, Ann. Ver. Immunol., 23, 549-600). O estudo de camundongos manipu- lados geneticamente em que o gene que codifica a proteína Itk é deletado, proporciona importante informação sobre a função fisiológica e patofisiológi- ca da Itk. Os camundongos com deficiência de Itk (Itkv) exibem um defeito de mobilização de cálcio após a estimulação de TCR (Liu e outros, 1998, J. Exp. Med., 187, 1721-1727). Além disso, os camundongos ltk'A possuem defeitos específicos no desenvolvimento da célula Auxuliar T 2 (TH2) (Fowell e outros, 1999, Immunity, 11, 399-409; Schaeffer e outros, 1999, Science, 284, 638-641). As respostas da célula Th2 desempenham um importante papel na patologia de asma alérgica, caracterizada por um número aumen- tado de células TH2 nos pulmões, secreção aumentada de citocina TH2 e produção de muco. Em um modelo de camundongo de asma alérgica, os camundongos com deficiência de Itk mostram diminuída secreção de inter- Ieucina 5 (IL-5) e interleucina 13 (IL-13), menor produção de muco e reduzi- da infiltração de célula T nos pulmões (Mueller e August, 2003, J. Immunol., 170, 5056-5063). Esse estudo sugere que a Itk é importante para a patologia de asma alérgica e sugere que a Itk é um potencial alvo terapêutico para a asma. Essa noção é ainda corroborada por estudos com compostos que se- letivamente inibem a atividade da cinase Itk (Lin e outros, 2004, Biochemis- try, 43, 11056-11062). Contrariamente, a expressão da Itk é elevada nas células T de

pacientes com dermatite atópica, uma doença mediada pela célula TH2 (Matsumoto e outros, 2002, Int. Archiv. Allergy Immunol., 129, 327-340). Tomados juntos, esses relatórios sugerem que a Itk é um adequado alvo terapêutico para os distúrbios imunológicos, inflamatórios e alérgicos, desde que inibidores com suficiente atividade farmacológica e seletividade podem ser identificados.

A fosfoinositide 3-cinase (também chamada de fosfatidilinositol 3-cinase, PI3K) representa um grupo de cinases de dupla especificidade, que desempenham funções articuladoras como cinases de lipídio e proteína em numerosos eventos de sinalização intracelular, por exemplo, na sinaliza- ção do receptor de célula T (Cantley L.C., 2002, Science, 296 (5573):1655-7; Vanhaesebroeck B. e outros, 2001, Annu. Rev. Biochem., 70:535-602; Bon- deva T. e outros, 1998, Science, 282 (5387):293-6).

A PI3K pertence a uma superfamília de cinases de sinalização de lipídio que catalisam a fosforilação de fosfatidilinositol-4,5-bifosfato (Pt- dlns(4,5)P2 ou fosfatidilinositol(Ptdlns) no grupo 3'-OH, dando surgimento a segundos mensageiros de fosfatidilinositol-3,4,5-trisfosfato (Ptdlns(3,4,5)P3) ou fosfatidililinositol-3-fosfato (Ptdlns(3)P). As Ptdlns(3,4,5)P3 podem ser convertidas em Ptdlns(3,4)P2 mediante inositol fosfatase contendo SH2 ou podem ser desfosforiladas mediante fosfatase e homólogo de fosfatase ten- sina (PTEN), para regenerar as Ptdlns(4,5)P2. As fosfoinositides 3'- fosforiladas, Ptdlns(3,4)P2 e Ptdlns(3)P recrutam e ativam diversas proteí- nas de sinalizagao (proteinas de Iigagao de Ptdlns; Ptdlns-BPs) atraves de * interag5es diretas de lipidio-proteina (Fruman D.A. e outros, 1998’ Annu. Rev. Biochem., 67:481-507; Hawkins P.T. e outros, 2006’ Biochem. Soc. Trans., 34:647-62).

A fosfatidilinositol-3,4,5-trisfosfato (Ptdlns(3，4，5)P3) desempenha

um importante papel como segundo mensageiro, mediante funcionamento como plataforma de acoplamento para dominios de Iigagao de lipidio, tais como, os dominios de homologia de Pleckstrin (PH) de diversas proteinas celulares. Estas incluem as cinases (tais como, proteina cinase 1 dependen- te de fosfoinositide )PDK 1) e proteina cinasae B (PK已/Akt) que dispara cas- catas de cinase a jusante e fatores de troca de guanina-nucleotideo (tais como, Vav e P-Rex), que controlam a atividade de pequenas GTPases (Wymann M.P. e outros, Curr. Opin. Cell Biol., 17(2):141-9; Wymann M.P. e outros, 2003, Trends Pharmacol. Sci., 24(7):366-76; Stephens L. e outros, 1998，Science, 279(5351 ):710-4).

A ativagao da cinase PI3 e acreditada como sendo envolvida em uma variedade de percursos de transdugao de sinal, incluindo aqueles es- senciais para a proliferagao celular, diferenciagao celular, crescimento da celula, sobrevivencia celular, apoptose, aderencia, quimiotaxia, invasao’ re- arranjo do esqueleto, mudangas no formato da celula, trafego de bolhas e percursos metabolicos. A PI3K parece estar envolvida em um determinado numero de aspectos de ativapao de Ieucocitos (Rommel C. e outros, 2007, Nat. Rev. Immunol., 7(3):191-201; Ruckle T. e outros, 2006，Nat. Rev. Drug Discov., 5(11):903-18).

Diferentes tipos de PI3K foram identificados e agrupados em tres classes, de acordo com suas estruturas primarias e secundarias, modo de regulagao e especificidade de substrato. A classe PI3K I foi a mais intensa- mente estudada, incluindo proteinas heterodimericas que consistem de uma subunidade cataIitica e reguladora, cuja natureza determina uma posterior subdivisao dentro da classe PI3K IA e PI3K IB. A classe PI3K Il usa as Pt- dlns como um substrato vivo, produzindo fosfatidilinositol-3-fosfato (Pt- dlns(3)P). Alguma evidencia foi apresentada de que as enzimas da classe II, similarmente a classe I, podem ser ativadas pelos estimulos externos. De modo contrario, a PI3K III representada por uma ilnica especie (hVps34) em seres humanos, apresenta uma atividade relativamente alta, mesmo η as celulas de apoio. A classe III represe门ta a mais antiga forma da PI3K e como a classe II’ usa PtdIns como substrato para produzir as Ptdlns(3)P (Falasca M. e outros, 2007, Biochem. Soc. Trans., 35:211-4; Lindmo K. e outros, 2006. J. Cell Sci., 119:605-14).

A classe IA- ΡΙ3Κα, β e δ (PIK3CA, PIK3CB e PIK3CD) - consis- te em uma subunidade regulatoria contendo ο dominio SH2 (p85; cinco dife- rentes isoformas das quais foram identificadas) que forma um complexo com uma das tres subunidades cataliticas, p110α, ρ110β ou p110δ (Bader AG e outros, 2005, Nat. Rev. Cancer 5(12):921-9; Bi L e outros, 1999, J. Biol. Chem., 274(16):10963-8; Brachmann .M. e outros, 2005，Mol. Cell. Biol., 25(5):1596-607).

Os polimorfismos geneticos dentro do percurso da PI3K sao tambem associado a um aumentado risco de diabetes tipo 2. A jusante do receptor do fator de crescimento 1 tipo insulina, mediante sinalizagao atraves da classe I, a PI3K controla ο crescimento e ο desenvolvimento. Alem disso, a amplificagao e mutapdes de ponto do gene que codifica a PI3Ka, que au- menta a atividade enzimatica da proteina, tern, frequentemente, sido encon- tradas em tipos de cancer humano. A ΡΙ3Κβ tem sido implicada na regulagao da formagao e estabilidade da integrina a(llb)P(3), que e necessaria para a ativagao e agregagao de plaquetas . A PI3K5 e predominantemente expres- sa no sistema hematopoietico e os camundongos com deficiencia de PI3K5 sao viaveis, ferteis, aparentemente saudaveis e apresentam um curto perio- do de vida normal. A PI3K5 apresenta importantes fungdes na sinalizagao das celulas TeB, nas respostas alergicas mediadas pela celula mastocita, na eclosao oxidante de neutrofilos e, possivelmente, no extravasamento (Ali K. e outros, 2004，Nature 431(7011):1007-11; Okkenhaug K. e outros, 2002, Science, 297(5583):1031-4). Os inibidores de PI3K seletivos para PI3K5 fo- ram relatados para bloquear a ativagao de neutrofilos em um modelo animal de ativagao de neutrofilo, dessa forma, direcionando a PI3K6 como um alvo para ο desenvolvimento de drogas antiinflamatorias (Sadhu e outros, 2003， ‘ Biochem. Biophys. Res. Communications, 308, 764-769).

A ΡΙ3Κγ, ο unico membro da classe IB (PIK3CG), se associa com duas subunidades regulatorias, p101 e p84, que controlam sua expres- sao, ativagao e Iocalizagao subcelular. A ativagao da Pl3Kye acionada pela ativa^ao de receptores acoplados a proteina G, acoplada a Gai1 sensiveis a toxina pertussis (GPCRs), sendo mediada por associacao direta do seu do- minio catalitico com as subunidades βγ das proteinas G e Ras (Sterphens L. e outros, 1994’ Cell 77(1):83-93; Leopoldt D. e outros, 1998, Biol. Chem., 273(12):7024-9).

Diversas proteinas, tais como, Ras1 proteina cinase ativada por mitogeno (MAPK), cinase (MEK) fosfodiesterase (PDE)’ p101 e p84, podem se Iigar a ΡΙ3Κγ, indicando uma fungao de proteina andaime, alem de sua atividade enzimatica. A ΡΙ3Κγ foi tambem mostrada para diretamente fosfori- Iar a ativar a MEK, assim como, mediar a regulagao dependente de G βγ da atividade JNJ (Lopez-llasaca M. e outros, 1997, Sciece, 275(5298):394-7; Rubio I. e outros, 1997’ Biochem. J., 326:891-5; Stephens L.R. e outros, 1997’ Cell 89(1):105-14; Voigt P. e outros, 2006, J. Biol. Chem., 281(15): 9977-86).

A proteina ΡΙ3Κγ de camundongo e codificada pelo loco Pik3cg.

Os camundongos desprovidos da funcionalidade da ΡΙ3Κγ (camundongos PI3Kg-/-) foram viaveis, ferteis e mostraram um periodo curto de vida normal numa instalagao convencional de camundongos. Estudos posteriores revela- ram que os neutrofilos desses camundongos foram incapazes de produzir

Ptdlns(3，4’5)P3 quando estimulados com agonistas de GPCR, como, por exemplo, os peptideos bacterianos formilados (N-formil-Met-Leu-Phe, fMLP), complement。C5a ou interleucina 8 (IL-8). Essa observagao demonstra que a ΡΙ3Κγ e a iinica isoforma de PI3K que e acoplada a essas GPCRs nos neutrofilos (Hirsch E. e outros, 2000, Science, 287(5455):1049-53; Sasaki T.

e outros, 2000，Science, 287(5455):1040-6; Li Z. e outros, 2000, Science, 287(5455):1046-9).

Alem disso, a ativagao da proteina cinase B (PKB), dependente da Ptdlns(3,4,5)P3, foi tambem ausente naqueles neutrofilos, conquanto que a PKB poderia ter sido ainda ativada por GM-CSF ou zimosan revestido de lgG/C3b. Os camundongos Pi3keg-/- mostraram um prejudicado desenvol- vimento de timocitos e aumento de neutrofilos, monocitos e eosinofilos. Alem disso, os neutrofilos e macrofagos isolados dos camundongos Pi3keg-/- mostraram graves deficiencias na migragao e eclosao respiratoria, em res- posta aos agonistas de GPCR e agentes quimiotaticos. O trabalho com ca- mundongos desacordados tambem estabeleceu que a ΡΙ3Κγ e um amplifi- cador essencial da ativagao da celula mastocita (Ferguson G.J. e outros, 2007，Nat. Cell Biol., 9(1):86-91; Condlife A.M. e outros, 2005，Blood 106(4):1432-40; Patrucco E. e outros, 2004’ Cell, 118(3):375-87; Laffargue M. e outros, 2002’ Immunity, 16(3):441-51).

Coletivamente, a classe IB fosfoinosotide-3-cinase (ΡΙ3Κγ), pa- rece ser articuladora no controle do trafego de Ieucocitos e, consequente- mente, ο desenvolvimento de inibidores seletivos de isotipo da ΡΙ3Κγ poderia ser uma estrategia terapeutica antiinflamatoria atrativa (Knight Z.A. e outros, 2006, Cell, 125⑷:733-47; Thomas M.J. e outros, 2005, Eur.J. Immunol., 35(4):1283-91; Camps M. e outros, 2005’ Nat. Med., 11(9):936-43; Barber D.F. e outros, 2005，Nat. Med., 11(9):933-5). A PI3Kydesempenha um papel crucial tanto nas celulas vascula-

res, como nas celulas brancas do sangue. Ela controla diversas fun?5es 卜 munomoduladoras e vasculares, como a eclosao respiratoria, recrutamento de celulas, reatividade da celula mastocita, agregagao de plaquetas, ativa- ？ao endotelial, assim como, a capacidade de contragao do musculo liso.

A especificidade reIativa desses eventos sugere que ο bloqueio da fungao da ΡΙ3Κγ deve aparecer como benefico para doengas como infla- magao, alergia, autoimunidade, trombose e principals disturbios cardiovascu- lares, como hipertensao e arteriosclerose (Hirsch E. e outros, 2006, Thromb. Haemost., 95(1):29-35).

Recentemente, foi relatado ο desenvolvimento de potentes e seletivos inibidores de ΡΙ3Κγ (Pomel e outros, 2006，J. Med. Chem., 49(13):3857-71). O tratamento com esses compostos provocou uma redugao 10

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“6 reCrUtament° de 'euc0cito^ em um mode丨ο de camundongo com peritoni- te aguda.

Portamo, um objetivo da presente invengao e proporcionar uma "Γ C'aSSe de C°mpostos 議0 -Adores de cinase, especialmente, como

m,b'd0reS 'tk °U P,3K' que -em ser efetivos no tratamento ou profilaxia de disturbios imunologicos, inf,amat6rios e a,ergicos ou outras doen.as ou

wd'StUrbi0S aSS°Ciad0S COm as 'tk e PI3K. Alem disso, outro obietivo

da presente invent e a provisao dos ditos compostos, que podem ser efe-

t,V°S n° tratamem° °U dO cancer ou disturbios cardiovasculares

associados somente com a PI3K.

Consequentemente, a presente invenpao proporciona compos- tos de formula (I)；

(I)

°U Um Sa' farmace^icamente aceitavel, pro-droga ou metabolite do mesmo em que:

-X e O; S ou NR6;

_ R1 e T1; C1^ alquila; C(O)OR7; C(O)R7; C(O)N(R7R7a)-

S_(R” S_R灼 S(O)2R, OU S(O)R7, em pue c,6 IiL Γορ： cionalmente substituido por um ou mais R8;

-um de R21 R3 e T2 e ο outro e R5a;

-R4, R5, R5a sao independentemente selecionados do grupo que C°nS,Ste em H; ha,°9§ni0'讽 C(O)OR^; OR^; C(O)R^; C(0)N(R9R如） Si0)2N(R R9^· S(〇肩R9R^; S(O)2R- S(O)R^; N(R^)S(O)2N(R-R9b). SR。

N(R99R9a); °C(0)R' _)C(0)們 N(R9)S(O)2R- N(R9)S(O)R- _)C_(R N(R9)C(O)OR- 0C_(R”； e Cl, a_a: 二

Cl"6 a,qU"a ® °pciona,mente su_uido por um mais atomos de halogenio os quais sao identicos ou diferentes; ’

.R6, R7a1 R9, R9a, R9b sao independentemente selecionados do 9rUP° qUe COnS,Ste em H e C,6 alquila, onde C,6 alquila e opcionalmente substituido por um mais atomos de halogenio, os quais sao identicos ou dife- * rentes;

-R7 e T1; ou Ci-6 alquila, onde Ci-6 alquila e opcionalmente subs- tituido por um mais R8; - R8 e T1; Cv6 alquila; halogenio; CN; C(O)OR11; OR11; C(O)R11;

C(O)N(R11R11a); S(O)2N(R11R11a); S(O)N(R11R11a); S(O)2R11; S(O)R11; N(R11)S(O)2N(R11aR11b); SR11; N(R11R11a); OC(O)R11; N(R11)C(O)R11a; N(R11)S(O)2R11a; N(R11)S(O)R11a; N(R11)C(O)N(R11aR11b); N(R11)C(O)OR11a; OC(O)N(R11R11a), onde C^6 alquila e opcionalmente substituido por um mais atomos de halogenio, os quais sao identicos ou diferentes;

-T1 e C3.7 cicloalquila; heterociclila; ou fenila, onde T1 e opcio- nalmente substituido por um ou mais R10;

-R11, R11a, R11b sao independentemente selecionados do grupo que consiste em H e Ci-6 alquila, onde Ci-6 alquila e opcionalmente substitu- ido por um mais atomos de halogenio, os quais sao identicos ou diferentes;

-R10 e Ci-6 alquila; halogenio; CN; C(O)OR12; OR12; oxo (=O), onde ο anel e pelo menos parcialmente saturado; C(O)R12; C(O)N(R12R12a); S(O)2N(R12R12a); S(O)N(R12R12a); S(O)2R12; S(O)R12; N(R12)S(0)2N(R伪R1a); SR12; N(R12R12a); OC(O)R12; N(R12)C(O)R12a; N(R12)S(O)2R12a; N(R12)S(O)R12a; N(R12)C(O)N(R12aR12b); N(R12)C(O)OR12a; ou OC(O)N(R12R12a), onde Ci-6 alquila e opcionalmente substituido por um mais atomos de halogenio, os quais sao identicos ou diferentes;

-R121 R12a, R12b sao independentemente selecionados do grupo que consiste em H e Ci-6 alquila, onde C^ alquila e opcionalmente substitu- ido por um mais atomos de halogenio, os quais sao identicos ou diferentes;

-T2 e T3; C(R13R13a)-T3; C(R13R13a)-C(R13bR13c)-T3; cis- C(R13)=C(R13b)T3; Mans-C(R13)=C(R13b)-T3; ou C=C-T3;

-R131 R13a, R13b, R13c sao independentemente selecionados do grupo que consiste em H e F; - T3 e heterociclila; heterobiciclila; fenila; naftila; indenila; ou in-

danila; onde T3 e opcionalmente substituido por um ou mais R14;

-R14 e C1^ alquila; halogenio; CN; C(O)OR15; OR15; oxo (=O), onde ο anel e pelo menos parcialmente saturado; C(O)R15; C(O)N(R15R15a); S(O)2N(R15R15a); S(O)N(R15R15a); S(O)2R15; S(O)R15; N(R15)S(O)2N(R15aR15b); SR15; N(R15R15a); OC(O)R15; N(R15)C(O)R15a; N(R15)S(O)2R15a; N(R15)S(O)R15a; N(R15)C(O)N(R15aR15b); N(R15)C(O)OR15a; ou OC(O)N(R15R15a), onde Ci-6 aiquila e opcionalmente substituido por um mais R16;

-R151 R15a, R15b sao independentemente selecionados do grupo que consiste em H e Ci-6 aiquila, onde Ci-6 aiquila e opcionalmente substitu- ido por R17;

-R16, R17 sao independentemente selecionados do grupo que consiste em halogenio; CN; C(O)OR18; OR18; C(O)R18; C(O)N(R18R18a); S(O)2N(R18R18a); S(O)N(R18R18a); S(O)2R18; S(O)R18; N(R18)S(O)2N(R18aR1a); SR18; N(R18R18a); OC(O)R18; N(R18)C(O)R18a; N(R18)S(O)2R18a; N(R18)S(O)R18a; N(R18)C(O)N(R18aR18b); N(R18)C(O)OR18a; ou OC(O)N(R18R18a), e Ci-6 aiqui- la, onde Ci-6 aiquila e opcionalmente substituido por um mais atomos de ha- logenio, os quais sao identicos ou diferentes;

-R181 R18a, R18b sao independentemente selecionados do grupo que consiste em H e Ci-6 aiquila, onde C1^ aiquila e opcionalmente substitu- ido por um mais atomos de halogenio, os quais sao identicos ou diferentes.

No caso de que uma vari0vel ou substituinte possa ser selecio- nado de diferentes alternativas e tal variavel ou substituinte ocorra mais de uma vez, as respectivas alternativas podem ser identicas ou diferentes.

Dentro do escopo da presente invenpao, sao apresentados os termos seguintes com os respectivos significados:

"Aiquila" significa uma cadeia de carbonos reta ou ramificada, que pode conter Iigagdes duplas ou triplices. Geralmente, e preferido que a aiquila nao contenha Iigagoes duplas ou triplices. Assim, ο term。"aiquila" inclui dentro do significado da presente invengao grupos aiquila, assim co- mo, grupos alquenila e alquinila. Cada hidrogenio de um carbono de aiquila pode ser substituido por um substituinte. "Ci-4 aiquila" significa uma cadeia alquilica tendo 1-4 atomos de

carbono, por exemplo, se presente na extremidade de uma molecula: metila,

etila, -CH=CH2, -C=CH, n-propila, isopropila, -CH=CH-CH3, -CH2-CH=CH2, n-butila, isobutila, -CH=CH-CH2-CH3, -CH=CH-CH=CH2, sec-butila, terc- ♦ butila ou, por exemplo, -CH2-, -CH2-CH2, -CH=CH-, -CH(CH3)-, -C(CH2)-, -CH2-CH2-CH2-, -CH(C2H5)-, -CH(CH3)2-, em que duas porgoes de uma mo- Iecula sao Iigadas pelo grupo alquila. Preferivelmente, C1-4 alquila inclui meti- la, etila, n-propila, isopropila, n-butila, isobutila, sec-butila e terc-butila. Cada hidrogenio de um carbono de C^4 alquila pode ser substituido por um substi- tuinte.

"Ci-6 alquila" significa uma cadeia alquilica tendo 1-6 atomos de carbono, por exemplo, se presente na extremidade de uma molecula: C1.4 alquila, metila, etila, -CH=CH2, -C=CH, n-propila, isopropila, -CH=CH-CH3,- CH2-CH=CH2, n-butila, isobutila, -CH=CH-CH2-CH3, -CH=CH-CH=CH2, sec- butila, terc-butila, n-pentila, n-hexila ou, por exemplo, -CH2-, -CH2-CH2,- CH=CH-, -CH(CH3)-, -C(CH2)-, -CH2-CH2-CH2-, -CH(C2H5)-, -CH(CH3)2-, em que duas porgoes de uma molecula sao Iigadas pelo grupo alquila. Preferi- velmente, C1^ alquila inclui metila, etila, n-propila, isopropila, n-butila, isobuti- la, sec-butila, terc-butila, n-pentila e n-hexila. Cada hidrogenio de um carbo- no de C1-6 alquila pode ser substituido por um substituinte.

"C3-7 cicloalquila" ou "anel de C3-7 cicloalquila" significa uma ca- deia alquilica ciclica, tendo 3-7 atomos de carbono, por exemplo, ciclopropi- la, ciclobutila, ciclopentila, cicloexila, cicloexenila, cicloeptila,. Preferivelmen- te, C3.7 Cicloalquila inclui ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, cicloexila e ci- cloeptila. Cada hidrogenio de um carbono de cicloalquila pode ser substitui- do por um substituinte.

"Halogenio" significa fliior, cloro, bromo ou iodo. Geralmente, e preferido que 0 halogenio seja fliior ou cloro.

"Heterociclila" ou "heterociclico" significa um anel de ciclopenta- no, cicloexano ou cicloeptano, preferivelmente, um anel de ciclopentano ou cicloexano, que possa conter 0 maximo nijmero de duplas Iigagoes (anel aromatico ou nao-aromatico que e inteiramente, parcialmente saturado ou insaturado), onde, pelo menos, de um a quatro atomos de carbono sao subs- tituidos por um heteroatomo selecionado do grupo que consiste em enxofre

(incluindo -S(O)-, -S(O)2-), oxigenio e nitrogenio (incluindo =N(O)-), e em que ο anel e Iigado ao restante da molecula atraves de um atomo de carbono ou nitrogenio. Exemplos de heterociclicos incluem, furano, tiofeno, pirrol, pirroli- na, imidazol, imidazolina, pirazol, pirazolina, oxazol, oxazolina, isoxazol, iso- xazolina, tiazol, tiazolina, isotiazol, isotiazolina, tiadiazol, tiadiazolina, tetrai- drofurano, tetraidrotiofeno, pirrolidina, imidazolidina, pirazolidina, oxazolidina, isoxazolidina, tiazolidina, isotiazolidina, tiadiazolidina, sulfolano, pirano, dii- dropirano, tetraidropirano, imidazolidina, piridina, piridazina, pirazina, pirimi- dina, piperazina, piperidina, morfolina, tetrazol, triazol, triazolidina, tetrazoli- dina, azepina e homopiperazina. "Heterociclico" tambem significa azetidina.

Consequentemente, um heterociclico pode apresentar ate sete atomos de carbono.

"Heterociclila aromatico" ou "heterociclico aromatico" significa um anel de ciclopentano, cicloexano ou cicloeptano, preferivelmente, um anel de ciclopentano ou cicloexano, contendo um niimero maximo de duplas Iigagoes de anel conjugado. Exemplos de heterociclico aromaticos incluem, furano, tiofeno, pirrol, imidazol, pirazol, oxazol, isoxazol, tiazol, isotiazol, tia- diazol, piranio, piridina, piridazina, pirimidina, piperazina, triazol e tetrazol.

"Heterociclila nao-aromatico" ou "heterociclico nao-aromatico" significa heterociclila ou heterociclico diferente de um heterociclila aromatico ou heterociclico aromatico, especialmente, um heterociclila ou heterociclico totalmente saturado.

"Heterobiciclila" ou "heterobiciclo" significa um heterociclico que e condensado com fenila, C3-7 cicloalquila ou com um adicional heterocicli- co para formar um sistema de anel biciclico. O termo "condensado" para formar um anel biciclico significa que dois aneis sao fixados entre si median- te compartilhamento de dois atomos do anel. Exemplos de heterociclicos incluem, indol, indolina, benzofurano, benzotiofeno, benzoxazol, benzisoxa- zol, benzotiazol, benzisotiazol, benzimidazol, benzimidazolina, benzotriazol, [1,2’4]triazolo[1，5-a]piridina, quinolina, quinazolina, diidroquinazolina, quino- lina, diidroquinolina, tetraidroquinolina, decaidroquinolina, isoquinolina, de- caidroisoquinolina, tetraidroisoquinolina, diidroisoquinolina, benzazepina,

imidazopiridazina, pirazolopirimidina, purina e pteridina. Consequentemente, um heterobiciclico pode apresentar ate 12 atomos no anel.

* "Heterobiciclila aromatico" ou "heterobiciclo aromatico" significa

um heterociclico aromatico que e condensado com fenila ou com um adicio- nal heterociclico aromatico para formar um sistema de anel biciclico. O ter- mo "condensado" para formar um anel biciclico significa que dois aneis sao fixados entre si mediante compartilhamento de dois atomos do anel. Exem- plos de heterobiciclos aromaticos incluem, indol, benzofurano, benzotiofeno, benzoxazol, benzisoxazol, benzotiazol, benzisotiazol, benzimidazol, benzo- triazol, [1,2,4]triazolo[1,5-ajpiridina, quinolina, isoquinolina, imidazopiridazina, pirazolopirimidina, purina e pteridina.

"Heterobiciclila nao-aromatico" ou "heterobiciclo nao-aromatico" significa heterobiciclila ou heterobiciclo diferente de um heterobiciclila aroma- tico ou heterobiciclo aromatico.

Os compostos preferidos de formula (I) sao aqueles compostos em que um ou mais dos residuos neles contidos possuem ο significado dado abaixo, onde todas as combinag5es de defini^oes de substituintes preferidos constituem um objeto da presente invengao· Com relagao a todos os com- postos preferidos de formula (I) da presente inver^ao, sao tambem incluidas todas as formas tautomericas e estereoisomericas e misturas das mesmas em todas as proporg5es e seus sais farmaceuticamente aceitaveis.

Nas modalidades preferidas da presente invengao, os substituin- tes mencionados abaixo, independentemente, possuem ο seguinte significa- do. Consequentemente, um ou mais desses substituintes podem ter os signi- ficados preferidos ou mais preferidos dados abaixo. Os compostos preferidos da presente invengao sao aqueles de

formula (la) ou formula (lb):

R5 R5

Ri

R5a

T2 R5a

Ia)

(Ib)

onde X, T21 R1, R41 R5 e R5a possuem ο significado indicado acima. Preferivelmente, X e NR6.

Preferivelmente, R6 e H ou CH3. O mais preferido e que R6 seja H.

Preferivelmente, R1 e C(O)R7, C(O)N(R7R7a) ou Ci-6 alquila op- cionalmente substituido por um ou mais R8.

Preferivelmente, R4 e R5, independentemente, representam H ou CH3. O mais preferido e que R4 e R5 sejam H.

Preferivelmente, R5a e H ou Ci-6 alquila. O mais preferido e que R5a seja H ou CH3, ainda mais preferido, H.

Preferivelmente, R7 e T1; Ci-6 alquila nao-substituido ou Ci-6 al-

quila substituido por um R8.

Preferivelmente, R7 e metila.

Preferivelmente, R8 e T1; OH; OCi-6 alquila; (O)O-C1^ alquila; C(O)NH2; C(0)NH-Ci-6 alquila; ou C(0)N(Ci-6 alquila)2.

Preferivelmente, T1 e C3-7 cicloalquila; heteociclila nao-aromatico

nao-substituido; ou heterociclila aromatico nao-substituido.

Preferivelmente, T1 e ciclopropila; cicloexila; furila; ou piridila.

Preferivelmente, R13, R13a, R13b e R13c representam H.

Preferivelmente, T2 e T3. Preferivelmente, T3 e fenila nao-substituido, fenila substituido;

heterociclila nao-substituido; heterociclila substituido; heterobiciclila nao- substituido; ou heterobiciclila substituido.

Preferivelmente, 丁3 e nao-substituido ou e substituido por ate tres R14, os quais sao identicos ou diferentes. Preferivelmente, T3 e fenila; pirrolila; furila; tienila; oxazoiila; tia-

zolila; piridila e N-oxidos dos mesmos; pirimidinila; indolila; indolinila; indazo- lila; quinolinila; isoquinolinila; benzodioxolila; diidrobenzofurila; diidrobenzo- xazinila ou benzodioxanila.

Preferivelmente, R14 e oxo (=0)，onde ο anel e pelo menos par- cialmente saturado; F; Cl; N(R15R15a); OR15; C(O)OR15; C(O)N(R15R15a); N(R15)S(O)2R15a; S(O)2N(R15R15a); S(O)2R15; S(O)R15; N(R15)C(O)R15a; C[6 alquila, ο qual e opcionalmente substituido por um mais R16. Preferivelmente1 R15j R15a sao independentemente selecionados * do grupo que consiste em H; CH3; CH2CH3; n-butila; terc-butila; isopropila; 2- etilbutila; CF3; CH2CH2OH; CH2CH2CH2OH; CH2C(CH3)2CH2OH; CH2CH2OCH3; CH2CH2NH2; CH2CH2CF3; CH2CH2NHCH3; e CH2CH2N(CH3)2.

Preferivelmente, R16 e F; Cl; BR; OH; CH3; ou CH2CH3. Preferivelmente1 R14 e F; Cl; NH2; NH(CH3); N(CH3)2; NH(CH2)2OH; N((CH2)2OH)2; OH; OCH3; OCF3; OCH(CH3)2; CH2OH; CH2OCH3; CH2Br; CH3; CH2CH3; CH(CH3)2; C(CH3)3; CF3; C(O)OH; C(O)OCH3; C(O)OCH2CH3; C(O)NH2; C(O)NH(CH3); C(O)(CH3)2; C(O)NHCH2CHb; C(O)N(CH3)CH2CH3; C(O)NHCH2CH2OH; C(O)N(CH3)CH2CH2OH; CiOJNHCHsCHzOCHa； C(O)N(CH3)CH2CH2OCH3; C(O)NHCH2CH2NH2; C(O)N(CH3)CH2CH2NH2; C(O)NHCH2CH2NHCH3; C(O)N(CH3)CH2CH2NHCH3; C(O)NHCH2CH2N(CH3)2; C(O)N(CH3)CH2CH2N(CH3)2; HNC(O)H3; S(O)2CH3; S(O)CH3; S(O)2NH2; S(O)2NHC(CH3)3; S(0)2NHCH2CH(CH2CH3)2; S(O)2NH(CH2)2OH; S(O)2NH(CH2)2CF3; S(O)2NH(CH2)3OH;

S(O)2NHCH2C(CH3)2CH2OH; S(O)2NH(CH2)2OCH3; ou NHS(O)2CH3.

Os eompostos de formula (I) nos quais alguns ou todos os gru- pos acima mencionados possuem os significados preferidos, constituem, tambem, um objeto da presente inven^ao.

Os eompostos preferidos da presente inveng;ao sao aqueles que sao selecionados do grupo que consiste em:

-Amida do acido [5-(2-dimetilamino-fenil)-[1,2,4]triazolo[1 ’5-a]piridin-2-il] ci- clopropanocarboxilico; - Amida do acido [5-(3-cloro-4-fluoro-fenil)-[1’2’4]triazolo[1’5-a]piridin-2-il] ciclopropanocarboxilico;

-Amida do acido [5-fenil-[1 ’2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2-il] ciclopropanocarboxi- lico;

-Amida do acido [5-(3-trifluorometoxi-fenil)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2-il] ciclopropanocarboxilico;

-Amida do acido [5-((E)-estiril)-[1，2,4]triazolo[1 ’5-a]piridin-2-il] ciclopropano- carboxilico; -Amida do acido [5-(3-cloro-fenil)-[1,2,4]triazolo[1 ’5-a]piridin-2-il] ciclopropa nocarboxilico;

-Amida do acido [5-tiofen-3-il-[1，2’4]triazolo[1，5-a]piridin-2-il] ciclopropano carboxilico;

- Amida do acido [5-(4-metoxi-fenil)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2-il] ciclopro- panocarboxilico;

-3-Cicloexil-N-[5-(4-hidr0xi-3,5-dimetil-fenil)-[1 ’2，4]triazolo[1，5-a]piridin-2-il]- propionamida;

-Amida do acido [5-tiofen-3-il-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2-il] cicloexanocar- boxilico;

-Amida do acido [5-(3-fluoro-fenil)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2-il] furan-2- carboxilico;

-Amida do acido [5-(3-hidr0xi-3，5-dimetil-fenil)-[1’2’4]triazolo[1，5-a]piridin-2- il] furan-2-carboxilico; - 3-Met0xi-N-(5-tiofen-3-il-[1，2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2-il]-propionamida;

- N-[6-(3-hidroximetil-fenil)-[1 ’2’4]triazolo[1,5-a]piridin-2-il]-3(3-dimetil-

butiramida;

-Amida do acido [6-(2-dimetilamino-fenil)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2-il] ciclopropanocarboxilico; - N-[6-(4-hidroxi-fenil)-[1 ’2，4]triazolo[1 ’5-a]piridin-2-il]-acetamida;

-4-[2-(Ciclopropanocarbonil-amino)-[1,2，4]triazolo[1 ’ 5-a]piridin-5-il]-N-(2-ch- metilamino-etil)-benzamida;

-4-[2-(Ciclopropanocarbonil-amino)-[1 ’2’4]triazolo[1,5-a]piridin-5-il]-N-(2-hi- dr0xi-etil)-benzamida; - Amida do acido [5-furan-3-il-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2-il] ciclopropano- carboxilico;

-N-[5-(3-Amino-fenil)-[1 ’ 2,4]triazolo[1 (5-a]piridin-2-il]-3-piridin-3-il-propiona- mida;

-Amida do acido [5-(3-metanossulfonilamino-fenil)-[1,2,4]triazolo[1,5-a] piri- din-2-il] ciclopropanocarboxilico;

- 3-[2-(Ciclopropanocarbonil-amino)-[1,2，4]triazolo[1 ’5-a]piridin-6-il]-N,N-di- metil-benzamida; -N-[6-(3-Metanossulfonilfenil)-[1，2,4]triazolo[1 ’5-a]piridin-2-il]-acetamida; * - N-[6-(3-Acetilaminofenil)-[1 ’2，4]triazolo[1,5-a]piridin-2-il]-acetamida; -N-[6-(4-Metoxifenil)-[1,2’4]triazolo[1,5-a]piridin-2-il]-acetamida; -N-[6-(1 H-indol-5-il)-[1 ’2’4]triazolo[1 ’5-a]piridin-2-il]-acetamida; - N-[6-(1 H-indol-4-il)-[1，2，4]triazolo[1 (5-a]piridin-2-il]-acetamida;

-N-[6-(2,3-Diidrobenzofuran-5-il)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2-il]-acetamida; -N-[6-(2,4-Dimetoxifenil)-[1，2’4]triazolo[1,5-a]piridin-2-il]-acetamida; -N-[6-Piridin-3-il)-[1，2’4]triazolo[1,5-a]piridin-2-il]-acetamida; -N-[6-(5-Metoxipiridin-3-il)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2-il]-acetamida; - N-[6-(4-Met0xi-3-trifluorometilfenil)-[1,2,4]triazolo[1 ’5-a]piridin-2-il]-acetaml· da;

-N-(6-Piridin-4-il-[1 ’2’4]triazolo[1，5-a]piridin-2-il]-acetamida; -N-[6-(6-Aminopiridin-3-il-[1,2,4]triazolo[1 ’5-a]piridin-2-il]-acetamida; -N-[6-(2,3-Diidrobenzo-[1,4]dioxin-6-il)-[1 ’2,4]triazolo[1，5-a]piridin-2-il]-aceta- mida;

-N-[6-(3,4-Dicloro-fenil)-[1 ’2’4]triazolo[1，5-a]piridin-2-il]-acetamida; -5-(2-Acetilamino-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il]-2-fluoro-N-(2-hidr0xi-etil)- benzamida;

-N-[6-(3-Dimetilssulfamoil-fenil)-[1 ’2,4]triazolo[1 ’5-a]piridin-2-il]-acetamida; - N-[6-(2,5-Dimet0xi-fenil)-[1，2,4]triazolo[1，5-a]piridin-2-il]-acetamida; -N-[6-(3,4,5-Trimet0xi-fenil)-[1 ’2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2-il]-acetamida; -N-[6-(3-(2-Hidroxi-etilsulfamoil)-fenil)-[1,2,4]triazolo[1 (5-a]piridin-2-il]-aceta- mida;

-N-[6-(3-Hidr0xi-fenil)-[1 ’2，4]triazolo[1 (5-a]piridin-2-il]-acetamida; - N-[6-(2-Met0xi-fenil)-[1,2’4]triazolo[1,5-a]piridin-2-il]-3-metil-butiramida; -2-Cicloexil-N-[6-(2-met0xi-fenil)-[1 ’2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2-il]-acetamida; -2-Met0xi-N-[6-(2-metoxi-fenil)-[1，2’4]triazolo[1,5-a]piridin-2-il]-acetamida; -Amida do acido 6-(2-met0xi-fenil)-[1)2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2-il]furan-2- carboxilico;

- Amida do acido 6-(2-metoxi-fenil)-[1，2，4]triazolo[1，5-a]piridin-2-il]isoxazol-5- carboxilico;

-N-[6-(2-Met0xi-fenil)-[1 ’2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2-il]-3-fenil-propionamida; -N-[6-(6-Metoxi-piridin-3-il)-[1 ’2’4]triazolo[1,5-a]piridin-2-il]-acetamida; - N-[6-(5-Metanossulfonil-piridin-3-il)-[1 ’2’4]triazolo[1 ’ 5-a]piridin-2-il]-aceta mida;

-N-[6-(3-Metanossulfonil-piridin-3-il)-[1，2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2-il]-2-met0 xi-acetamida;

-N-[6-(3-Metanossulfonil-fenil)-[1 ’2’4]triazolo[1,5-a]piridin-2-il]-propionamida; -Amida do acido 6-(3-metanossulfonil-fenil)-[1，2’4]triazolo[1’5-a]piridin-2 il]furan-2-carboxilico;

-N-[6-(3,4-Dimet0xi-fenil)-[1 ’2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2-il]-acetamida; -N-[6-(3-Metoxifenil)-[1 ’2,4]triazolo[1，5-a]piridin-2-il]-acetamida; -N-[6-(3-Sulfamoilfenil)-[1，2，4]triazolo[1,5-a]piridin-2-il]-acetamida; ■ 3-[2-Acetilamino--[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il]-benzamida;

3-[2-Acetilamino-[1,2,4]triazolo[1，5-a]piridin-6-il]-N-metilbenzamida; 5-[2-Acetilamino-[1’2，4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il]-N，N-dimetilbenzamida;

4-[2-Acetilamino-[1，2，4]triazolo[1，5-a]piridin-6-il]benzamida; N-[6-(3-Metilssulfamoilfenil)-[1,2’4]triazolo[1,5-a]piridin-2-il]-acetamida; N-[6-(3-lsopropilssulfamoilfenil)-[1,2，4]triazolo[1,5-a]piridin-2-il]-acetamida; N-[6-(3-terc-BiitilssulfamoilfenilHl’2,4]triazolo[1,5-a]pirjdin-2-il]-acetamida; N-[6-(3-Butilssulfamoilfenil)-[1’2,4]triazolo[1，5-a]piridjn-2-il]-acetamida; N-[6-lsoquinolin-6-il)-[1,2’4]triazolo[1,5-a]piridin-2-il]-acetamida; N-[6-(4-Hidr0xi-3’5-dimetil-fenil)-[1，2，4]triazolo[1，5-a]piridin-2-il]-acetamkJa;

-N-[6-(4-Hidroxi-3-met0xi-fenil)-[1,2，4]triazolo[1 ’5-a]piridin-2-il]-acetamida; -N-[6-(2-Metoxi-fenil)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2-il]-acetamida; -Amida do acido 6-(6-amino-piridin-3-il)-[1’2’4]triazolo[1’5-a]piridin-2-il] ciclo- propanocarboxilico;

-N-[6-(4-Hidr0xi-3-met0xi-fenil)-[1,2’4]triazolo[1 ’5-a]piridin-2-il]-3,3-dimetH- butiramida;

-N-[6-(3-Metanossulfonilamino-fenil)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2-il]-aceta- mida;

- N-[6-(4-Fluoro-fenil)-[1，2，4]triazolo[1,5-a]piridin-2-il]-acetamida;

-N-[6-(3-Metanossulfonil-fenil)-[1 ’2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2-il]-butiramida; -N-(6-Pirimidin-5-il-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2-il]-acetamida;

10

-

- -N-[6-(5-Met0xi-piridin-3-il)-[1 ’2，4]triazolo[1,5-a]piridin-2-il]-acetamida; -N-[6-(3-Fluoro-fenil)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2-il]-acetamida; -N-[6-(3,5-Difluoro-fenil)-[1,2’4]triazolo[1 ’5-a]piridin-2-il]-acetamida; -N-[6-(3-Trifluorometil-fenil)-[1，2’4]triazolo[1，5-a]piridin-2-il]-acetamida; -N-{6-[5-(2-Hidr0xi-etilssulfamoil)piridin-3-il)-[1，2’4]triazolo[1,5-a]piridin-2-il]- acetamida;

-N-(6-tiofen-3-il-[1 ’2’4]triazolo[1 ’5-a]piridin-2-il]-acetamida; -N-(8-Metil-6-piridin-3-il-[1，2，4]triazolo[1，5-a]piridin-2-il]-acetamida; -N-[6-(3-Metanossulfonil-fenil)-8-metil-[1，2’4]triazolo[1,5-a]piridin-2-il]-aceta- mida;

-N-[6-(3-Hidr0xi-4-met0xi-fenil)-[1 ’2，4]triazolo[1，5-a]piridin-2-il]-acetamida; -N-[6-(5-Trifluorometil-piridin-3-il)-[1 ’2,4]triazolo[1 ’5-a]piridin-2-il]-ace^mWa; -N-[6-(6-Trifluorometil-piridin-3-il)-[1 ’2，4]triazolo[1,5-a]piridin-2-il]-acetamida; -N-[6-(4-Cloro-3-metanossulfonil-fenil)-[1，2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2-il]-aceta- mida;

-N-[6-(3-Aminofenil)-[1 ’2’4]triazolo[1,5-a]piridin-2-il]-acetamida; -N-{6-[3-(Metanossulfonilmetilamino)-fenil]-[1 ’2’4]triazolo[1,5-a]piridin-2-il]- acetamida;

-N-[6-(6-Aminopiridin-3-il)-[1 ’2’4]triazolo[1,5-a]piridin-2-il]-N-benzamida; -Amida do acido [6-(3-metanossulfonilaminofenil)-[1，2，4]triazolo[1,5-a]piridin- 2-il] cicloexanocarboxilico;

-Amida do acido [6-(3-metanossulfonilaminofenil)-[1，2’4]triazolo[1,5-a]piridin- 2-il] ciclopropanocarboxilico;

-N-[6-(5-Metanossulfonilaminopiridin-3-il)-[1 ’2’4]triazolo[1,5-a]piridin-2-il]-N- acetamida;

-N-[6-(6-Cloro-5-(metanossulfonilaminopiridin-3-il)-[1 (2,4]triazolo[1 ’5-a]piri- din-2-il]-N-acetamida;

-N-[6-(5-Butilssulfamoilpiridin-3-il)-[1,2’4]triazolo[1,5-a]piridin-2-il]-acetamida; -Acido 3-(2-acetamido-[1 ’2’4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il]benz0ico; -N-(6-(4-(Trifluorometoxi)fenil)-[1 ’2，4]triazolo[1 ’5-a]piridin-2-il]-acetamida; N-(6-(3，4-Difluorofenil)-[1’2,4]triazolo[1’5-a]piridin-2-il]-acemmida; N-(6-benzo[d][1,3]dioxol-5-il)[1，2’4]triazolo[1，5-a]piridin-2-il]-acetamida; -4-(2-Acetamido-[1，2’4]triazolo[1，5-a]piridin-6-il]-piridin-2-il)-N-(2-hidroxietil) benzamida;

-N-(6-(4-Fluoro-3-(trifluorometil)fenil)-[1 ’2,4]triazolo[1，5-a]-piridin-2-il)-aceta mida;

-N-(6-(3-Fluoro-4-(trifluorometil)fenil)-[1 ’ 2，4]triazolo[1,5-a]piridin-2-il]-aceta mida;

-N-(6-(3,4-Dimet0xi-2-metilfenil)-[1 ’2’4]triazolo[1,5-a]piridin-2-il]-acetamida; -N-(6-(3-lsoprop0xi-4-metoxifenil)-[1，2’4]triazolo[1,5-a]piridin-2-il]-acetamida; -N-(6-(4-(Trifluorometoxi)-3-(trifluorometil)fenil)-[1 ’2’4]triazolo[1 ’ 5-a]-piridin- 2-il)-acetamida;

- N-(6-(4-Cloro-2-trifluorometil-fenil)-[1 ’2,4]triazolo[1,5-a]-piridin-2-il)-aceta- mida;

-N-(6-(4-Fluoro-3-met0xi-fenil)-[1 ’2’4]triazolo[1,5-a]-piridin-2-il)-acetamida; -N-(6-(3-Met0xi-piridin-4-il)-[1,2,4]triazolo[1 ’5-a]-piridin-2-il)-acetamida; -N-(6-lsoquinolin-4-il-[1 ’2,4]triazolo[1,5-a]-piridin-2-il)-acetamida; -N-(6-Quinolin-3-il-[1 ’2’4]triazolo[1,5-a]-piridin-2-il)-acetamida; -N-(6-(6-Fluoro-piridin-3-il)-[1,2，4]triazolo[1，5-a]-piridin-2-il)-acetamida; -N-{6-[3-(2-Met0xi-etilssulfamoil)-fenil]-[1,2,4]triazolo[1,5-a]-piridin-2-il)-ace- tamida;

- N-{6-[3-(3-Hidr0xi-propilssulfamoil)-fenil]-[1,2,4]triazolo[1,5-a]-piridin-2-il)- acetamida;

-N-(6-{3-[Bis-(2-hidr0xi-etil)sulfamoil]fenil}-[1 ’2’4]triazolo[1,5-a]-piridin-2-il)- acetamida;

-N-{6-[3-(3-Hidr0xi-2,2-dimetil-propilssulfamoil)-fenil]-[1，2’4]triazolo[1,5-a]-pi- ridin-2-il)-acetamida;

-N-[6-(5-Sulfamoil-piridin-3-il)-[1 ’2’4]triazolo[1 ’5-a]-piridin-2-il)-acetamida; -N-{6-[5-(3,3,3-Trifluoro-propilssulfamoil)-piridin-3-il]-[1 ’2,4]triazolo[1 ’5-a]-pi- ridin-2-il)-acetamida;

-N-[6-(5-terc-Butilssulfamoil-piridin-3-il)-[1 ’2,4]triazolo[1,5-a]-piridin-2-il)-ace- tamida;

- N-{6-[5-(2-Etil-butilssulfamoil)piridin-3-il]-[1 ’2，4]triazolo[1,5-a]-piridin-2-il)- acetamida; -2-[6-(3,4-Dimet0xi-fenii)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]-piridin-2-ilamino)-etanol; * - N-(5-Metil-6-(5-(metilssulfonil)piridin-3-il)-[1，2’4]triazolo[1，5-a]-piridin-2-il) acetamida;

-N-(8-Metil-6-(5-(metilssulfonil)piridin-3-il)-[1，2，4]triazolo[1 ’ 5-a]-piridin-2-il) acetamida;

-N,N-Dimetil-6-(5-metilssulfonil)piridin-3-il)-[1,2,4]triazolo[1，5-a]-piridin-2-ami na;

-N-(6-(3,4-Dimetoxifenil)-5-metil-[1，2，4]triazolo[1,5-a]-piridin-2-il)-acetamida; -N-(6-(3,4-Dimetoxifenil)-8-metil-[1 ’2’4]triazolo[1,5-a]-piridin-2-il)-acetamida; - 1 -(2-Hidroxietil)-3-(6-(5-(metilssulfonil)piridin-3-il)-[1，2’4]triazolo[1 ’ 5-a]-piri- din-2-il)-ureia;

-1 -(6-(3,4-Dimetoxifenil)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]-piridin-2-il)-3-(2-hidroxietil) u- reia;

-1 -(6-(3,4-Dimetoxifenil)-[1 ’2,4]triazolo[1,5-a]-piridin-2-il)-3-metilureia; - 6-(3,4-Dimetoxifenil)-N-metil-[1,2,4]triazolo[1，5-a]-piridin-2-amina;

-Metil 6-(3,4-dimetoxifenil)- [1,2,4]triazolo[1,5-a]-piridin-2-ilcarbamato; e -N-6-(4-hidroxifenil)- [1，2，4]triazolo[1,5-a]-piridin-2-il)-acetamida.

As pro-drogas dos compostos da presente invengao estao tam- bem dentro do escopo da presente invengao.

"Pro-droga" significa um derivado que e convertido em um com- posto de acordo com a presente invengao, mediante reagao de uma enzima acido-gastrica ou similar sob uma determinada condigao fisiologica no corpo humano, por exemplo, atraves de oxidapao, redugao, hidrolise ou outros meios, cada qual sendo realizado de forma enzimatica. Exemplos de pro- drogas sao compostos em que ο grupo amino em um composto da presente invengao e acilado, alquilado ou fosforilado, para formar, por exemplo, eico- sanoilamino, alanilamino, pivaloiloximetilamino ou em que ο grupo hidroxila e acilado, alquilado, fosforilado ou convertido em borato, por exemplo, acetilo- xi, palmitoiloxi, pivaloiloxi, succiniloxi, fumariloxi, alanil0xi ou em que ο grupo carboxila e esterificado ou amidado. Esses compostos podem ser produzi- dos a partir dos compostos da presente invengiao, de acordo com metodos bem conhecidos. Os metabolitos dos compostos de formula (la) estao dentro do escopo da presente inven^ao.

O termo "metabolitos" se refere a todas as moleculas derivadas de quaisquer dos compostos de acordo com a presente invengao em uma celula ou organismo, preferivelmente, um mamifero.

Preferivelmente, ο termo se refere a moleculas que diferem de qualquer molecula que esteja presente em tal celula ou organismo sob con- digdes fisiologicas.

A estrutura dos metabolitos dos compostos de acordo com a presente invengao sera obvia para qualquer pessoa versada na tecnica, u- sando os diversos metodos apropriados.

Quando ocorrer ο tautomerismo, como, por exemplo, tautome- rismo ceto-enol, dos compostos de formula geral (I), as formas individuals, como, por exemplo, a forma ceto e enol, sao compreendidas separadamente e juntas com as misturas em quaisquer proporgoes. O mesmo se aplica para os estereoisomeros, como, por exemplo, enantiomeros, is0meros cis/trans, conformadores e similares.

Se desejado, os isomeros podem ser separados por metodos conhecidos na tecnica, por exemplo, por cromatografia liquida. O mesmo se aplica para os enantiomeros mediante uso, por exemplo, de fases quiralicas estacionarias. Alem disso, os enantiomeros podem ser isolados mediante conversao dos mesmos em diastereomeros, isto e, acoplando-se com um composto auxiliar enantiomericamente puro, subsequente separagao dos diastereomeros resultantes e clivagem do residuo auxiliar. Alternativamente1 qualquer enantiomero de um composto de formula (I) pode ser obtido a partir de sintese estereoseletiva, usando materials de partida oticamente puros.

No caso dos compostos de formula (I) conterem um ou mais grupos basicos, a inven^ao tambem compreende seus sais corresponden- tes, farmaceutica ou toxicologicamente aceitaveis, em particular, seus sais farmaceuticamente utilizaveis. Assim, os compostos de formula (I) que con- tem grupos acidicos podem tambem ser usados de acordo com a invengao, por exemplo, como sais de metais alcalino, terrosos, sais de metais alcalino ,terrosos ou como sais de amonio. Exemplos mais precisos desses sais in- cluem os sais de sodio, sais de potassio, sais de calcio, sais de magnesio ou

S3,S C°m am0nia °U aminas 0^nicas1 tais como, por exemplo, etilamina, ■ etan°,amina' tnetano,amina 叫 aminoacidos. Os compostos de formula (I)

q^ C°nt§m Um °U mais 卿os basicos, isto e, grupos que podem ser pro- t0nad0S' P°dem estar Prese他s e podem ser usados, de acordo com a in- Ven?3°' f°rma de seus sais ^ adiPao( com acidos inorganicos ou organi- C0S- EXemP'°S de adec^uados 站物 incluem, cloreto de hidrogenio, brometo de hidrogenio, acido fosfohco, acido sulfurico, acido nitrico, acido metanos- ’ acido p-toluenossulfonico, acido naftaleno-dissulfonico, acido oxa-

"C°' 0dd0 ac^tico'站d0 ta_co, acido lactico, acido salicilico, acido ben- Z0'C0, aCid° f0rmiC0' 0cid0 ProP丨彻丨co，acido pivalico, acido dietilacetico aci- d° ma,6niC°' "Cid0 Succinico·细do pimelico, acido fumarico, acido maleico aC'd0 0dd0 SU,fam,'niC0' ^ido fenilpropionico, acido gliconico, acido

ascorbic, acido isonocotinico, acido citrico, acido adipico e outros acidos

C°nheCid0S Para 08 esPecialistas versados na tecnica. Se os compostos de

f°rmU,a (丨)，Simu,taneamente- co^iverem grupos acidicos e basicos na mo-

'eCU,a' 8 inVen?§0 tamb6m in咖’ das formas de sais menoionadas os sa,s 丨memos ou betainas (zwiterions). Os respectivos sais, de acordo com a

f°rmU,a P°dem Ser obtidos m^iante metodos comuns, os quais sao co-

nheC,dOS Ρ3Γ3 °S especia,istas 聽ados na tecnica, por exemplo, mediante

COntat° dGSteS _ Um ^cido ou organico ou inorganico, na presenga de um solvente ou dispersante, ou mediante troca de anion ou troca de ca-

t,0n C°m °Utr0S sals· A Prese他 ^en9ao tambem inclui todos os sais dos

COmP°StOS de f0rmu,a ⑴，05 叫辄 devido a baixa compatibi,idade fisiologi-

Ca' na° Sa° apr0priadamente ade^ados para uso em produtos farmaceuti-

C0S' maS’ que podem ser usados, Por exemplo, como produtos intermedia-

n0S Ρ3Γ3 aS rea?5es ^uimicas ou Para a preparagao de sais farmaceutica- mente aceitaveis.

° termo "fermaceuticamente aceitavel" signif/ca aprovado por

Uma a9§nCia regu,adora- tal c。mo，EMEA (na Europa) e/ou FDA (nos USA) e/°U qUa'qUer 0Utra a鄉cia r_lad0ra nacional para uso em animais, prefe- rivelmente, em seres humanos.

Portanto, a presente invengao inclui todos os solvatos dos com- postos de acordo com a presente invengao.

A presente invengao proporciona os compostos de formula (I) como inibidores de cinase, especialmente, como inibidores de Itk ou PI3K. Os compostos de formula (I) podem inibir uma ou ambas as referidas cina- ses, opcionalmente, alem de outras cinases mencionadas acima, sem que seja Iimitado pela teoria.

Consequentemente, os compostos da presente invengao sao de utilidade para a prevengao ou tratamento de distijrbios imunologicos (por exemplo, doengas imunes ou autoimunes), distOrbios inflamatorios ou distur- bios alergicos.

Assim, outro objeto da presente invengao e um composto da presente invengao ou um sal farmaceuticamente aceitavel do mesmo, para uso como medicament。.

Ainda outro objeto da presente invengao e ο uso de um compos- to da presente invengao ou um sal farmaceuticamente aceitavel do mesmo na fabricagao de um medicament。，destinado ao tratamento ou profilaxia de doengas e distijrbios associados com a Itk ou PI3K, preferivelmente, ΡΙ3Κγ. "ltk", "cinase ltk" ou "cinase It" significa cinase de celula T indu-

zivel por lnterleucina-2 (IL-2) (tambem conhecida como Emt ou Tsk).

De acordo com a presente invengao "PI3K" ou "PI3 cinase" inclui todos os membros da familia PI3K que compreende a classe IA (por exem- plo’ ΡΙ3Κα, β e δ), classe IB (por exemplo, ΡΙ3Κγ, classe Il (por exemplo, PI3KC2a, β e γ) e classe 川(por exemplo, homologo de Ievedura Vps34).

"ΡΙ3Κγ" significa a proteina ΡΙ3Κγ, ο ύηϊοο membra da classe IB da PI3K (tambem referido como ρ110-γ). Um cDNA humano que codifica a proteina ΡΙ3Κγ de um suposto polipeptideo Iongo de residuo de aminoacido 1050 de 120 kD foi descrito (Stoyanow e outros, 1995，Science, 269:690- 693). A proteina humana ΡΙ3Κγ e codificada pelo gene PI3KCG, ο qual com- preende 10 exonios e esta Iocalizado no cromossomo 7q22 (Kratz e outros, 2002, Blood, 99:372-374). "ΡΙ3Κδ" significa proteina ΡΙ3Κ6, um membro da classe IA da ‘ P'3K (tambem referido como p-110-δ). Um cDNA humano codificador da pro- teina PI3K6 de 1044 aminoacidos foi relatado (Vanhaesebroeck e outros, 19997’ Proc. Natl. Acad. Sci., 94:4330-4335). A proteina humana PI3K5 e codificada pelo gene PI3KCD, ο qual foi mapeado para ο cromossomo 1p3.2 (Seki e outros, 1997’ DNA Research, 4:355-358).

Ainda outro objetivo da presente invengao e ο uso de um com- posto da presente inver^ao ou um sal farmaceuticamente aceitavel do mesmo para a fabricagao de um medicament。destinado ao tratamento ou profilaxia de disturbios imunologicos, inflamatorios ou alergicos.

Mais especificamente, os distiirbios preferidos sao as doengas autoimunes; rejeigao a transplante de orgaos ou medula ossea; doenga do enxerto versus hospedeiro; inflamagao aguda ou cronica; dermatite de con- tato; psoriase; artrite reumatoide; esclerose mijltipla; diabetes tipo I; doen?a inflamatoria do intestino; doenga de Crohn; colite ulcerative; ICipus eritemato- so; asma; doenga pulmonar obstrutiva cronica (COPD); sindrome da afli^ao respiratoria aguda (ARDS); bronquite; conjuntivite; dermatite; ou rinite alergi- ca.

Os distiirbios mais preferidos sao artrite reumatoide (RA), Iiipus eritematoso sistemico (SLE), psoriase, esclerose mijltipla (MS), asma e do- enga pulmonar obstrutiva cronica (COPD).

A artrite reumatoide (RA) e uma doenga debilitante inflamatoria cronica progressiva que afeta aproximadamente 1% da populagao do mun- do. A RA e uma artrite poliarticular simetrica que afeta principalmente as pe- quenas juntas das maos e dos pes. Alem da inflamagao no sinovio, ο reves- timento da junta, a frente agressiva do tecido chamado panus invade e des- tr0i as estruturas articulares Iocais (Firestein 2003, Nature, 423:356-361).

O Iiipus eritematoso sistemico (SLE) e uma doenga inflamatoria cronica gerada pela ativagao da celula B mediada pela celula T, que results em glomerulonefrite e deficiencia renal. O SLE humano e caracterizado nos primeiros estagios pela expansao de celulas de memoria CD4+ autorreativas de Ionga duragao (D'Cruz e outros, 2007, Lancet, 369(9561):587-596). A psoriase e uma dermatose inflamat0ria cronica que afeta a- proximadamente 2% da populagao. Ela e caracterizada por emplastros es- camosos vermelhos da pele, normalmente encontrados no couro cabeludo do cranio, cotovelos e joelhos e pode ser associada com artrite grave. As Iesdes sao causadas pela proliferagao queratinocita anormal e infiltragao de celulas inflamat0rias na derme e epiderme (Schon e outros, 2005, New Engl. J. Med., 352:1899-1912).

A esclerose multipla (MS) e uma doen^a neurologica inflamatoria e desmielinante. Ela tern sido considerada como um distCirbio autoimune mediado pelas celulas auxiliares T1 CD4+ tipo 1’ mas, estudos recentes indi- caram uma fungao de outras celulas imunes (Hemmer e outros, 2002, Nat. Rev. Neuroscience1 3, 291-301).

A asma e uma sindrome complexa com diversos fenotipos clirH- cos em adultos e criangas. Suas principals caracteristicas incluem um varia- vel grau de obstrugao de fluxo de ar, hiper-resposta bronquial e inflamagao das vias aereas (Busse e Lemanske1 2001’ N. Engl. J. Med., 344:350-362).

A doenga pulmonar obstrutiva cronica (COPD) e caracterizada por inflamagao, Iimitagao do fluxo de ar nao totalmente reversivel e perda gradual da fungao pulmonar. Na COPD, a inalagao cronica de produtos irri- tantes provoca uma resposta inflamatoria anormal, remodelagem das vias aereas e restrigao do fluxo de ar nos pulmdes. O produto irritante inalado e normalmente fuma?a de cigarro, porem, poeira e poluigao ambiental sao va- riavelmente implicadas (Shapiro, 2005, N. Engl. J. Med., 352，2016-2019).

As doengas e disturbios associados especialmente com a PI3K incluem cancer e distOrbios cardiovasculares.

Ainda um outro aspecto da presente invengao e ο uso de um composto da presente invengao ou um sal farmaceuticamente aceitavel do mesmo na fabricagao de um medicamento destinado ao tratamento ou profi- Iaxia do cancer ou disturbios cardiovasculares, mais especificamente, infarto do miocardio, derrame, isquemia ou arteriosclerose.

O cancer compreende um grupo de doengas caracterizadas por

um crescimento e espalhamento incontrolados de celulas anormais. Todos os tipos de cancer, geralmente, envolvem alguma anormalidade no controle * do crescimento, divisao e sobrevivencia de celulas, resultando no crescimen- to de celulas malignas. Os fa to res basicos que contribuem para ο dito cres- cimento de celulas malignas incluem a independencia de sinais de cresci- mento, insensibilidade a sinais anti-crescimento, evasao de apoptose, po- tencial replicativo sem limites, angiogenese sustentada, invasao de tecido e metastase e instabilidade de genoma (Hanahan e Weinberg, 2000, The Hal- lmarks of Cancer Cell, 100, 57-70).

Tipicamente, os tipos de cancer sao classificados como cance- res hematologicos (por exemplo, Ieucemias e linfomas) e canceres solidos, tais como, sarcomas e carcinomas (por exemplo, canceres do cerebro, ma- ma, pulmao, colon, estomago, figado, pancreas, prostata e ovario).

Outro objetivo da presente invengao e um metodo para ο trata- mento, controle, retardamento ou prevengao em um paciente mamifero com necessidade de tratamento, de uma ou mais condicionamentos doentios se- Iecionados do grupo que consiste em doengas e distiirbios associados com Itk e PI3K, em que ο metodo compreende a administragao ao dito paciente de uma quantidade terapeuticamente efetiva de um compost。de acordo com a presente inven?ao ou de um sal farmaceuticamente aceitavel do mesmo.

Outro objetivo da presente invengao e um metodo para ο trata- mento, controle, retardamento ou prevengao em um paciente mamifero com necessidade de tratamento, de uma ou mais condicionamentos doentios se- Iecionados do grupo que consiste em distiirbios imunologicos, inflamatorios e alergicos, em que ο metodo compreende a administragao ao dito paciente de uma quantidade terapeuticamente efetiva de um composto de acordo com a presente invengao ou de um sal farmaceuticamente aceitavel do mesmo.

Mais especificamente, os ditos um ou mais condicionamentos doentios sao selecionados do grupo que consiste em doengas autoimunes; rejeipao a transplante de orgaos ou medula ossea; doen^a do enxerto versus

hospedeiro; inflamagao aguda ou cronica; dermatite de contato; psoriase; artrite reumatoide; esclerose multipla; diabetes tipo I; doenga inflamatoria do intestino; doenga de Crohn; colite ulcerative; Iiipus eritematoso; asma; doen- ?a pulmonar obstrutiva cronica (COPD); sindrome da afligao respiratoria a- guda (ARDS); bronquite; conjuntivite; dermatite; e rinite alergica.

Mais preferidas sao artrite reumatoide (RA)1 Iiipus eritematoso

sistemico (SLE), psoriase, esclerose multiplas (MS), asma e doenga pulmo- nar obstrutiva cronica (COPD).

Outro objetivo da presente invengao e um metodo para ο trata- mento, controle, retardamento ou prevengao em um paciente mamifero com necessidade de tratamento, de uma ou mais condicionamentos doentios se- Iecionados do grupo que consiste em cancer e disturbios cardiovasculares, mais especificamente, infarto do miocardio, derrame, isquemia ou arterios- clerose, em que ο metodo compreeride a administragao ao dito paciente de uma quantidade terapeuticamente efetiva de um composto de acordo com a presente invengao ou de um sal farmaceuticamente aceitavel do mesmo.

Conforme aqui usado, ο term。"tratar" ou "tratamento" e ideali- zado para se referir a todos os processos, em que pode ocorrer um retarda- mento, interrupgao, contengao ou parada da progressao de uma doenga, mas, nao necessariamente indica uma eliminagao total dos sintomas. Sem que se deseje ficar Iimitado a teoria, os compostos da in-

vengao modulam a celula T e promovem a ativagao da celula mastocita atra- ves da inibigao de ltk. A inibigao da ativagao da celula T e terapeuticamente Util para a supressao de fundoes imunes. Portanto1 a inibigao da Itk e Citil pa- ra a prevengao e tratamento de uma variedade de distiirbios imunes, incluin- do as doengas autoimunes, rejeigao a transplante de orgaos e medula 0s- sea, doenpa do enxerto versus hospedeiro e doengas inflamatorias.

Em particular, os compostos da invengao podem ser usados pa- ra prevenir ou tratar inflamagao aguda ou cronica, alergias, dermatite de con- tato, psoriase, artrite reumatoide, esclerose miiltipla, diabetes tipo I, doenga inflamat0ria do intestino, doenga de Crohn, colite ulcerativa, doenga do en- xerto versus hospedeiro e lupus eritematoso.

Os inibidores de ativagao e desgranulagao de celula mastocita previnem a Iiberagao de mediadores pro-inflamatorios e citocinas. Assim, a * inibigao da Itk pode ser usada para prevenir e tratar distiirbios inflamat0rios e alergicos, incluindo asma, doenga pulmonar obstrutiva cronica (COPD), sin- drome da afligao respiratoria aguda (ARDS), bronquite, conjuntivite, dermati- te e rinite alergica. Outros distiirbios mediados pelas celulas T ou celulas mastocitas sao tambem conhecidos pelos especialistas versados na tecnica, podendo ser tambem tratados com os compostos da presente invengao.

Sem que se deseje se Iimitar a teoria, os compostos da invengao podem tambem modular, adicionalmente ou alternativamente, a ativa^ao de celulas imunes atraves da inibigao da PI3K. Especialmente, as importantes fungoes da PI3K5 e ΡΙ3Κγ na sinalizagao e outras fungdes das celulas 丁’ celulas B, neutrofilos, macrofagos e celulas mastocitas indicam que essas cinases sao aIvos terapeuticos validos para diversas doengas mediadas por inflamagao. Essas doen?as compreendem artrite reumatoide (em que as celulas 丁，celulas B e neutrofilos estao envolvidos), Iiipus eritematoso siste- mico (em que os neutrofilos estao envolvidos), psoriase (em que as celulas 丁，neutrofilos e macrofagos estao envolvidos), esclerose mLiltipla (em que as celulas T, celulas B e celulas mastocitas estao envolvidas), asma (para a qual as celulas T e celulas mastocitas sao importantes) e doenga pulmonar obstrutiva cronica (que envolve neutrofilos, macrofagos e celulas T) (Rom- mel e outros, 2007, Nat. Rev. Immunology, 7:191-201).

Em alguns casos, a Iigagao entre a PI3K6 e a ΡΙ3Κγ como po- tenciais alvos de drogas para doengas especificas foi experimentalmente estabelecida mediante teste de camundongos com ausencia de PI3K em modelos de doenga animal. Uma adicional confirma^ao farmacologica foi obtida mediante uso de inibidores de PI3K de pequena molecula em camun- dongos tipo seIvagem, nos quais doengas inflamat0rias foram experimental- mente induzidas.

Camps e colegas usaram modelo de droga de base estrutural para desenvolver um potente inibidor de ΡΙ3Κγ de pequena molecula, referi- do como AS-605240 (Nat. Med., 2005, 11(9):936-43). Foi observado que camundongos com ausencia de Pik3cg foram protegidos contra artrite indu- zida por anticorpos especificos de colageno II，um modelo de artrite reuma- toide (RA) independente de Iinfocito de murino, associado com ativagao de neutrofilo. O efeito foi associado com quimiotaxia prejudicada por neutrofilo. O tratamento de camundongos tipo seIvagem com AS-605420 oral resultou em reduzidos sinais clinicos e histologicos de artrite induzida por anticorpo de colageno II，similar ao observado nos camundongos com ausencia de Pik3cg. A aplicagao de AS-605240 oral tambem resultou em reduzidos da- nos e inflamagao das juntas em modelo diferente de artrite reumatoide de- pendente de Iinfocito de camundongo, induzida por injegao direta de colage- no II. Os autores concluiram que a inibigao de Pik3cg opera em ambos os segmentos de neutrofilo e Iinfocito de percursos de sinalizagao de quimocina e, assim, pode ser de valor terapeutico em diversas doengas inflamatorias cronicas.

No modelo de Iiipus eritematoso sistemico (SLE) de camundon- go MRL-Ipr foi encontrado que a administragao intraperitoneal do inibidor farmacologico AS-605240 da ΡΙ3Κγ reduziu as populagoes de celula T CD4+’ reduziu a glomerulonefrite e prolongou ο periodo de vida (Barber e outros, 2005, Nat, Med., 11(9):933-935).

O envolvimento de cinases PI3 em doengas alergicas inflamato- rias, como, por exemplo, asma, foi demonstrado atraves de inibigao farmaco- Iogica por inibidores nao-seletivos PI3K, tais como, wortmannin e LY294002. No entanto, esses compostos nao foram seletivos ο suficiente para discrimi- nar entre diferentes isoformas de PI3K (Walker e outros, 2006, Drug Disco- very Today:Disease Mechanisms, 3(1):63-69). Em outro estudo, foi mostrado que a ablapao da ΡΙ3Κγ em ca-

mundongos (camundongos Pi3kcg-/-) reduz a gravidade de pancreatite agu- da induzida experimentalmente (Lupia e outros, 2004, AM. J. Pathol., 165(6):2003-11).

Usando inibidores seletivos de PI3K6, foi demonstrado que a PI3K6 desempenha uma fungao em respostas inflamatorias de neutrofilos. A inibigao da PI3K6 bloqueou fMLP e a geragao de superoxido de neutrofilo induzida por TNFIa e a exocitose elastase (Sadhu e outros, 2003, Biochem. Byophys. Res. Commun., 2003，Set. 5:308(4):764-769).

A fungao essencial da PI3K6 em respostas alergicas foi demons- trado pela inativagao genetica e farmacologica da PI3K6 em celulas mastoci- tas. Essa inibigao ocasiona proliferagao, aderencia e migragao in vitro mecH- ada por SCF defeituosa, e desgranulagao induzida por IgE de alergeno pre- judicado e Iiberagao de citocina. Alem disso, a inativa^ao da PI3K5 protege os camundongos contra respostas anafilaticas alergicas. Tornados juntos, os estudos sugerem a PI3K5 como alvo para interven?ao terapeutica, em doen- ?as correlacionadas a alergia e a celula mastocita (Ali e outros, 2004, Natu- re, 423:1007-1011).

Recentemente, foi relatado ο efeito da inativagao genetica do gene Pi3kcg em camundongos, no que diz respeito a respostas sistemicas de citocina e quimocina e inflamagao alergica das vias aereas. As respostas de citocina do tipo 2 (IL-4, IL-5 e IL-13) foram significativamente reduzidas em mutantes de PI3K5, enquanto as respostas de citocina tipo 1 (IFN-γ CX- CL10) foram fortes. Por exemplo, a indugao de hiper-responsividade respira- toria a metacolina inalada, uma indicagao de asma, foi atenuada em camun- dongos com ausencia de PI3K5. Em resumo, esses dados sugerem a PI3K5 como um novo alvo para doenpas das vias aereas mediadas por TH2 (Na- shed e outros, 2007，Eur. J. Immunol·, 37:416-424).

Consequentemente, sao preferidos as doenpas e disturbios que sao associados com a PI3K5 e/ou ΡΙ3Κγ. Especialmente preferidos sao os distiirbios inflamatorios e imunorreguladores, artrite reumatoide, Iilpus erite- matoso sistemico, psoriase, esclerose mOltipla, asma e doenga pulmonar obstrutiva cronica.

Conforme mencionado acima, a PI3K tambem desempenha uma fungao com relagao ao cancer e distiirbios cardiovasculares.

Isso pode ser baseado no fato de que a sinalizagao atraves da ΡΙ3Κγ desempenha uma importante fungao para a detecgao de leucocitos, plaquetas e esforgos cardiovasculares. A ativagao concernente aos leucoci- tos e vasos pode influenciar respostas fisiologicas e patologicas, normalmen-

te, ocasionando a produgao de segundas moleculas mensageiras intracelu- lares, tais como, fosfatidilinositol(3,4,5)-trifosfato (PIP3), ο qual e produzido pela ΡΙ3Κγ, um sinal crucial em ambas as celulas vasculares e brancas do sangue. O estudo de camundongos com ausencia de ΡΙ3Κγ revelou que ο percurso de sinalizagao de PIP3 controla as fungoes de celula imune e vas- cular, tal como, eclosao respiratoria, recrutamento celular, reatividade da celula mastocita, agregagao de plaquetas, ativagao endotelial e contractibili- dade da celula do mCisculo liso. A especificidade desses eventos sugere que a inibigao da ΡΙ3Κγ pode ser benefica para os principals disturbios cardio- vasculares, como, por exemplo, a hipertensao (Hirsch e outros, 2006, T- hromb. Haemost., 95(1):29-35).

O infarto do miocardio (Ml) resulta de um dano bifasico de is- quemia/reperfusao (l/R) ao cora?ao, que se inicia com a apoptose (Crow e outros, 2004, Circ. Res., 95(10):957-970) e prossegue para uma segunda onda de dano ao tecido tendo como base a inflamagiao (Frangogiannis e ou- tros, 2002，Cardiovasc. Res., 53(1):31-47). Recentemente, foi reIatado que um inibidor de pequena molecula de ΡΙ3Κγ e PI3K5 proporcionou cardiopro- tegao em um modelo animal de infarto de miocardio. Esse composto, TG100^115 potencialmente inibe edema e inflamagao em resposta a muilti- plos mediadores conhecidos para ο desempenho de uma fungao no infarto do miocardio. De modo importante, isso foi obtido quando da dosagem apos a reperfusao miocardiana (ate 3 horas depois), ο mesmo period。de tempo de tempo quando os pacientes sao mais acessiveis para intervengao tera- peutica (Doukas e outros, 2006, PNAS 103(52):19866-19871; Doukas e ou- tros, 2007, Biochem. Soc. Trans., 35(Pt2):204-206).

O primeiro estudo a descrever mutagdes de pontos do gene PIK3CA, que codifica a subunidade catalitica p110a em canceres dos tipos colorretal, do cerebro, gastrico, da mama e do pulmao, foi relatado em 2004 (Samuels e outros, 2004, Science, 304:554). Subsequentemente, diversas adicionais mutagoes de pontos foram identificadas em outros tipos de cancer (reexaminado por Bader e outros, 2005, Nat. Rev. Cancer, 5(12):921-929). Foi demonstrado que os mutantes de PIK3CA promoveram ο crescimento e invasao celular de celulas humanas de cancer e que ο tratamento com ο ini- bidor nao-seletivo LY294002 de PI3K anulou a sinalizagao de PIK3A e, pre- ferivelmente, inibiu ο crescimento de celulas mutantes de PI3KCA (Samuels e outros, 2005, Cancer Cell, 7(6):561-573), assim, sugerindo que as protei- nas PI3K sao promissores alvos de drogas para a terapia do cancer (Hen- nessy e outros, 2005, Nat. Rev. Drug Discovery, 4(12):988-1004).

Recentemente, foi reIatado que a sobreexpressao de isoformas de PI3K do tipo selvagem, ΡΙ3Κβ (ρ110β), ΡΙ3Κγ (ρ110γ) ou ΡΙ3Κδ (ρ110δ) e suficiente para induzir um fenotipo oncogenico em celulas cultivadas (Kang e outros, 2006, PNAS, 103(5):1289-1294). Esse potencial oncogenico precisou da atividade de cinase, sugerindo que os inibidores dessa atividade podem bloquear a capacidade de transformagao. O papel das isoformas PI3K da classe riao-α 1 no cancer humano nao foi ainda totalmente explorado, po- rem, existem relatorios de elevada expressao de ΡΙ3Κβ e PI3K5 em diversos canceres humanos (Benistant e outros, 2000, Oncogene, 19(44):5083-5090;

Knobbe e Reifenberger, 2003, Brain Pathol., 13(4):507-518). Em outro estu- do foi demo门strado que um inibidor seletivo de PI3K5 (ρ110δ) inibiu a prolife- ra?ao e a sobrevivencia de celulas de Ieucemia mieloide aguda (AML) e au- mentou os efeitos citot0xicos.de um inibidor de topoisomerase II, sugerindo ο PI3K6 como potencial alvo terapeutico na AML (Billottet e outros, 2006， 25(50):6648-6659).

A presente inven^ao proporciona composig5es farmaceuticas compreende门do um composto de formula (I) ou um sal farmaceuticame门te aceitavel do mesmo como ingrediente ativo, juntamente com um veiculo farmaceuticamente aceitavel, opcionalmente, em combinagao com uma ou mais outras composi?5es farmaceuticas.

"Composigao farmaceutica" significa um ou mais ingredientes ativos e um ou mais ingredientes inertes que produzem ο veiculo, assim co- mo, qualquer produto que resulte direta ou indiretamente da combinagao, complexagao ou agregagao de quaisquer dois ou mais dos ingredientes ou da dissociagao de um ou mais dos ingredientes ou de outros tipos de rea- ^oes ou interag5es de um ou mais dos ingredientes. Consequentemente, as composigoes farmaceuticas da presente invengao abrangem qualquer com-

5

10 posigao feita mediante mistura de um composto da presente invengao e um * veiculo farmaceuticamente aceitavel.

O termo "veiculo" se refere a um diluente, adjuvante, excipiente ou veiculo, com ο qual ο produto terapeutico e administrado. Esses veiculos farm ace uticos podem ser Iiquidos estereis, tais como, agua e oleos, incluin- do aqueles de petroleo, de origem animal, vegetal ou sintetica, incluindo, mas nao limitando, a oleo de amendoim, oleo de soja, oleo mineral, oleo de sesamo e similares. A agua e um veiculo preferido quando a composigao farmaceutica for administrada oralmente. Dextrose salina e aquosa sao vei- culos preferidos quando a composigao farmaceutica for administrada pela via intravenosa. As solugoes salinas, dextrose aquosa e solugdes de glicerol sao, preferivelmente, empregadas como veiculos Iiquidos para solug5es inje- taveis. Adequados excipientes farmaceuticos incluem amido, glicose, lacto- se, sacarose, gelatina, malte, arroz, farinha, giz, silica gel, estearato de so- dio, monoestearato de glicerol, talco, cloreto de sodio, Ieite desnatado seco, propilenoglicol, agua, etanol e outros. A composigao, se desejado, pode tambem conter menores quantidades de agentes umectantes e emulsifican- tes ou agentes de tamponamento de pH. Essas composig5es podem tomar a forma de solugoes, suspens5es, emulsdes, comprimidos, pilulas, capsulas, pos, formula^des de libera?ao constante e similares. A composigao pode ser formulada como um supositorio, com tradicionais aglutinantes e veiculos, tais como, triglicerideos. A formulagao oral pode incluir veiculos padr5es, tais como, manitol, lactose, amido, estearato de magnesio, sacarina de sodio, celulose, carbonato de magnesio, todos de grau farmaceutico, etc. Exemplos de adequados veiculos farmaceuticos sao descritos na publicagao "Reming- ton's Pharmaceutical Sciences", de E.W. Martin. Tais composig5es iraao conter uma quantidade terapeuticamente efetiva do produto terapeutico, pre- ferivelmente, na forma purificada, juntamente com uma adequada quantida- de de veiculo, de modo a proporcionar a forma para uma adequada adminis- tragao ao paciente. A formulagao deve ser adequada ao modo de adminis- tragao.

Uma composigao farmaceutica da presente invengao pode com- preender um ou mais adicionais compostos como ingredientes ativos, como um ou mais compostos de formula (I), em que estes nao sejam considerados como ο primeiro composto na composigao ou outros inibidores de Itk ou PI3K.

Outros ingredientes ativos para uso em combinagao com outras terapias para ο tratamento de disttirbios imunes, inflamatorios ou alergicos podem incluir esteroides, antagonistas de leucotrieno, antiistaminas, ciclos- porina ou rapamicina.

As composigoes farmaceuticas da presente invengao incluem composites adequadas para administragao oral, retal, topica, parenteral (incluindo subcutanea, intramuscular e intravenosa), ocular (oftalmica), piH- monar (inalagao nasal ou bucal) ou nasal, embora a rota mais adequada em qualquer caso dependa da natureza e gravidade dos condicionamentos do- entios que estao sendo tratados e da natureza do ingrediente ativo. As refe- ridas composigdes podem ser convenientemente apresentadas numa forma de dosagem unitaria e preparadas por quaisquer metodos bem conhecidos na tecnica farmaceutica.

Em uso pratico, os compostos de formula (I) podem ser combi- nados como ingrediente ativo em mistura intima com um veiculo farmaceuti- co, de acordo com as tecnicas de formagao de composigao farmaceutica convencionais. O veiculo pode tomar uma ampla variedade de formas, de- pendendo da forma da preparagao desejada para administragao, por exem- plo, oral ou parenteral (incluindo intravenosa). Na preparagao das composi- Qoes para a forma de dosagem oral, quaisquer meios farmaceuticos usuais podem ser empregados, tais como, agua, glicois, oleos, alcoois, agentes aromatizantes, conservantes, agentes de coloragao, e similares, no caso de prepara?5es Iiquidas orais, tais como, por exemplo, suspensdes, elixires e solu?5es; ou veiculos, tais como, amidos, a?i3cares, celulose microcristalina, diluentes, agentes de granulagao, lubrificantes, aglutinantes, agentes de de- sintegragao, e similares, no caso de preparagdes solidas orais, tais como, pos, capsulas e comprimidos duros ou moles, com as preparagdes solidas orais sendo preferidas em reIagao as preparagdes liquidas. Pelo fato da sua facilidade de administragao, os comprimidos e * as capsulas representam a forma unitaria de dosagem oral mais vantajosa, em cujo caso os veiculos farmaceuticos solidos sao obviamente emprega- dos. Se desejado, os comprimidos podem ser revestidos por meio de tecni- cas aquosas ou nao-aquosas padroes. As composigoes e prepara?5es de- vem conter, pelo menos, 0,1% de ingrediente ativo. A percentagem de in- grediente ativo nessas composigoes pode, logicamente, variar, podendo convenientemente ser entre cerca de 2% a cerca de 60% em peso da unida- de de dosagem. A quantidade de composto ativo nessas composigoes tera- peuticamente uteis e tal que uma dosagem efetiva sera obtida. Os compos- tos ativos podem tambem ser administrados pela via intranasal, por exem- plo, na forma de gotas ou spray.

Os comprimidos, pilulas, capsulas e similares podem tambem conter um aglutinante, tal como, goma de tragacanto, goma arabica, amido de milho ou gelatina; excipientes, tais como, fosfato dicalcico; um agente de desintegragao, tal como, amido de milho, amido de batata, acido alginico; um lubrificante, tal como, estearato de magnesio; e um agente adogante, tal como, sacarose, lactose ou sacarina. Quando uma forma unitaria de dosa- gem for uma capsula, ela podera conter, alem dos materials do tipo acima, um veiculo liquido, tal como, um oleo graxo.

Diversos outros material's podem estar presentes como revesti- mentos ou para modificar a forma fisica da unidade de dosagem. Por exem- plo, os comprimidos podem ser revestidos com goma-laca, agucar ou am- bos. Um xarope ou elixir pode conter alem do ingrediente ativo, sacarose como agente adogante, metila e propil-parabens como conservantes, um aromatizante seco, tal como de sabor de cereja ou laranja.

Os compostos de formula (I) podem tambem ser administrados pela via parenteral. As solugdes ou suspens5es desses compostos ativos podem ser preparadas em agua, adequadamente misturada com um tensoa- tivo, tal como, hidroxipropilcelulose. As dispersoes podem tambem ser pre- paradas em glicerol, polietilenoglicol liquido e misturas dos mesmos em ό-

leos. Sob condigoes normais de armazenamento e uso, essas prepara^oes contem um co门serva门te para evitar ο crescimento de microorganismos. As formas farmaceuticas adequadas para uso injetavel incluem as solutes ou dispersdes aquosas estereis, e os pos estereis para a prepa- ragao simultanea de solugoes ou dispersdes injetaveis estereis. Em todos os casos, a forma deve ser esteril e deve ser fluida, na medida em que existe a facilidade de uso da seringa. Tais formas farmaceuticas devem ser estaveis sob as condigoes de fabricagao e armazenamento e devem ser preservadas contra a agao de contaminagao de microorganismos, tais como, bacterias e fungos. O veiculo pode ser um solvente ou um meio de dispersao contendo, por exemplo, agua, etanol, poliol (por exemplo, glicerol, propilenoglicol e po- Iietilenoglicol liquido)’ adequadas misturas dos mesmos e oleos vegetais.

Qualquer rota adequada de administragao pode ser empregada para a provisao a um mamifero, especialmente, um ser humano, de uma dose efetiva de um composto da presente invengao. Por exemplo, as formas de administragao oral, retal, topica, parenteral, ocular, pulmonar, nasal e si- milares podem ser empregadas. As formas de dosagem incluem comprimi- dos, pastilhas, dispersoes, suspensoes, solug5es, capsulas, cremes, poma- das, aerossois e similares. Preferivelmente, os compostos de formula (I) sao administrados oralmente.

A dosagem efetiva de ingrediente ativo empregado pode variar, dependendo do particular composto utilizado, do modo de administragao, do condicionamento que esta sendo tratado e da gravidade do condicionamento que esta sendo tratado. Tal dosagem pode ser determinada por um especia- Iista versado na tecnica.

Os metodos para a sintese dos compostos da presente invengao sao descritos, por exemplo, na publicagao de Houben-Weyl, "Methoden der Organischen Chemie" (Metodos de Quimica Organica), Thieme-Verlag, Stuttgart, ou Organic Reactions", John Wiley & Sons, Nova York.

Dependendo das circunstancias de cada caso individual, a fim de evitar reagoes colaterais durante a sintese de um composto de formula (I), pode ser necessario ou vantajoso temporariamente bloquear os grupos

funcionais mediante introdugao de grupos protetores e desproteger os mes- mos em um estagio posterior da sintese, ou introduzir grupos funcionais na * forma de grupos precursores, os quais, em um estagio posterior, sao conver- tidos nos desejados grupos funcionais. Essas estrategias de sintese e de grupos protetores e grupos precursores que sao adequados em casos indi- viduais sao conhecidas dos especialistas versados na tecnica.

Se desejado, os compostos de formula (I) podem ser purificados por meio de procedimentos comuns de purificagao, por exemplo, destilagao, recristalizagao ou cromatografia. Os compostos de partida para a prepara- gao dos compostos de formula (I) sao comercialmente disponiveis ou podem ser preparados de acordo com procedimentos analogos da literatura.

Uma rota geral para a sintese dos compostos de formula (I) po- de partir com os compostos de triazol de formula (II), que sao facilmente dis- poniveis por metodos convencionais para a preparagao desse tipo de hete- rociclico. Esses metodos sao bem conhecidos para os especialistas versa- dos na tecnica.

De acordo com ο Esquema 1, um triazol de formula (II), onde um de R2, R3' e Br e ο outro e R5a1 e X, R41 R5 possuem ο significado conforme indicado acima, pode reagir numa primeira etapa com R1-X', onde X' e um adequado grupo de saida para reagao de substituigao com ο residuo XH e R1 possui ο significado conforme indicado acima, para produzir ο triazol de formula (III). Adequados grupos X' podem ser selecionados do grupo que consiste em halogenio; OH; 0-Ci-6 alquila; SH e NH2.

+ X'-R1

-X'-H

π

III

25

ESQUEMA 1

Numa segunda etapa, a reagao de Suzuki do triazol (III) com acido boronico T2B(OH)2, pode proporcionar os compostos de formula (I). 5

R1-X' e T2B(OH)2, como adequados materials de partida para a sintese dos compostos preferidos da presente invengao, podem ser adquiri- dos de fontes comercialmente disponiveis, tais como, Array, Sigma Aldrich, Fluka, ABCR ou serem sintetizados por um especialista versado na tecnica.

Numa modalidade preferida da presente inveng§o’ a preparagao dos compostos de triazol de formula (II), em que X e NH, pode comegar com uma piridina de formula (IV), a qual e reagida com etoxicarbonil isotiocianato para produzir apos ciclizagao, na presenga de hidroxilamina, os compostos de triazol de formula (II)，conforme destacado no Esquema 2，abaixo.

R5

-NH- EtOC(O)NCS R*

R3

-NH-

R

IV I]

ESQUEMA 2

Em outra modalidade preferida da presente invengao, a prepara- ？ao dos triazois de formula (III), em que X e NH e R1 e C(O)R71 pode se ini- ciar com um triazol de formula (II) reagindo com cloreto de acido R7-C(O)CI, para proporcionar apos opcional hidrolise parcial do respectivo subproduto bis-acilado, um triazol de formula (III). Exemplos Metodos Analiticos

Os espectros de RMN foram obtidos em um aparelho Bruker dpx400. O metodo de LCMS foi realizado em um aparelho Agilent 1100, u- sando uma coluna ZORBAX® SB-C18, de 4,6 χ 150 mm, 5 microns, ou uma coluna ZORBAX® SB-C18, de 4,6 χ 75 mm, 3,5 microns. O fluxo da coluna foi de 1 mLVmin e os solventes usados foram agua e acetonitrila (0,1% de acido formico) com um volume de inje?ao de 10 uL. Os comprimentos de

onda foram de 254 e 210 nm. Os metodos sao descritos abaixo. Metodo A

Coluna ZORBAX® SB-C18, de 4,6 χ 150 mm, 5 microns

Tempo (min) Agua Acetonitrila O 95 5 11 5 95 13 5 95 13,01 95 5 14,00 Interrompido Metodo B Coluna ZORBAX® SB-C18, de 4,6 χ 75 mm, 3,5 microns Tempo (min) Agua Acetonitrila 0 70 30 1,5 5 95 4,5 5 95 4,51 70 30 5,00 Interrompido Metodo C Coluna Gemini-Cl8, de 3,0 χ 30 mm, 3 microns; Velocidade de flu m Lym in Tempo (min) Agua Acetonitrila 0 95 5 3 5 95 4,5 5 95 4,6 95 5 5,00 Interrompido

Abreviagoes

DCM Diclorometano ET+N Trimetilamina CH3CN Acetonitrila MeOH Metanol EtOH Etanol 'Pr2NEt Diisopropiletilamina NH2OH-HCI Cloridrato de hidroxilamina PdP(Ph3)2CI2 Cloreto de bistrifenilfosfino-paladio(ll) CsF Fluoreto de cesio DMF Dimetilformamida DME 1,2-Dimetoxietano HOBt 1 -HidroxibenzotriazoI EDC Cloridrato de N-etil-N'-(3-dimetilaminopropil) carbodiimida H2O Agua S Singleto D Dubleto Dd Dubleto duplo Br Amplo T Tripleto M multipleto Dm Dubleto de multipletos Tm Tripleto de multipletos

Exemplo 1 - Preparacao de Compostos Preferidos da Presente Invencao

Em um procedimento geral para a prepara^ao de compostos preferidos da presente invengao’ a rea?ao do composto comercialmente dis- ponivel 2-amino-6-bromopiridina ou 2-amino-5-bromopiridina com etoxicar- bonil isotiocianato em DCM produz um derivado de tioureia como produto intermediario, ο qual e submetido a um procedimento de ciclizagao, empre- gando hidroxilamina em um solvente protico (NH2OH-HCI1 iPr2NEt1 EtOH/ MeOH1 Δ), para produzir ο intermediario basico 2-amino-5-bromo-[1,2,4] tria- zolo[1,5-a]piridina ou 2-amino-6-bromo-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina. Subse- quente acilagao da piridina usando ο respectivo cloreto acido de alquila e arila，na presenga de Et3N em CH3CN sob a temperature de 20SC, geralmen- te’ proporciona um produto bis-acilado que precisa de hidrolise para se obter ο produto mono-acilado, usando solu^ao de amonia metanolica a temperatu- ra de 20-C. Os compostos preferidos da presente invengao sao sintetizados mediante acoplamento dos produtos mono-acilados com os respectivos aci- dos ou esteres arilboronicos, sob as condigoes da reagao de Suzuki, usando PdP(Ph3)2CI2 como catalisador e CsF como base, em DMF/H20 a tempera- tura de 80SC.

Os seguintes compostos preferidos da presente invengao sao preparados usando ο procedimento geral:

-Amida do acido [5-(2-dimetilamino-fenil)-[1 ’2’4]triazolo[1 ’5-a]piridin-2-il] ci- clopropanocarboxilico;

-Amida do acido [5-(3-cloro-4-fluoro-fenil)-[1 ’2’4]triazolo[1，5-a]piridin-2-il] ciclopropanocarboxilico; - Amida do acido [5-fenil-[1，2’4]triazolo[1,5-a]piridin-2-il] ciclopropanocarboxi- lico;

-Amida do acido [5-(3-trifluorometoxi-fenil)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2-il] ciclopropanocarboxilico; -Amida do acido [5-((E)-estiril)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2-il] ciclopropano- * carboxilico;

-Amida do acido [5-(3-cloro-fenil)-[1 ’2，4]triazolo[1，5-a]piridin-2-il] ciclopropa- nocarboxilico;

- Amida do acido [5-tiofen-3-il-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2-il] ciclopropano- carboxilico;

-Amida do acido [5-(4-metoxi-fenil)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2-il] ciclopro- panocarboxilico;

-3-Cicloexil-N-[5-(4-hidr0xi-3,5-dimetil-fenil)-[1，2’4]triazolo[1,5-a]piridin-2-il]- propionamida;

-Amida do acido [5-tiofen-3-il-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2-il] cicloexanocar- boxilico;

-Amida do acido [5-(3-fluoro-fenil)-[1，2,4]triazolo[1 ’5-a]piridin-2-il] furan-2- carboxilico;

- Amida do acido [5-(4-hidr0xi-3’5-dimetil-fenil)-[1’2’4]triazolo[1’5-a]piridin-2- il] furan-2-carboxilico;

-3-Met0xi-N-(5-tiofen-3-i卜[1 ’2’4]triazolo[1 ’5-a]piridin-2-il]-propionamida; -N-[6-(3-hidroximetil-fenil)-[1，2，4]triazolo[1,5-a]piridin-2-il]-3,3-dimetil-butira- mida;

- Amida do acido [6-(2-dimetilamino-fenil)-[1 ’2，4]triazolo[1，5-a]piridin-2-il] ciclopropanocarboxilico;

-N-[6-(4-hidr0xi-fenil)-[1，2’4]triazolo[1,5-a]piridin-2-il]-acetamida; -4-[2-(Ciclopropanocarbonil-amino)-[1 ’2’4]triazolo[1,5-a]piridin-5-il]-N-(2-di- metilamino-etil)-benzamida; - 4-[2-(Ciclopropanocarbonil-amino)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-5-il]-N-(2-hi- dr0xi-etil)-benzamida;

-Amida do acido [5-furan-3-il-[1，2’4]triazolo[1，5-a]piridin-2-il] ciclopropano- carboxilico;

-N-[5-(3-Amino-fenil)-[1，2’4]triazolo[1,5-a]piridin-2-il]-3-piridin-3-il-propiona- mida;

-Amida do acido [5-(3-metanossulfonilamino-fenil)-[1,2,4]triazolo[1,5-a] piri- din-2-il] ciclopropanocarboxilico; e - 3-[2-(Ciclopropanocarbonil-amino)-[1，2,4]triazolo[1 ’5-a]piridin-6-il]-N,N-di- metil-benzamida;

Exemplo 2: Sintese de outros compostos de acordo com a presente inven- gao.

1H RMN (Ci6-DMSO) δ 10,88 (br s, 1H), 9,45-9,46 (m, 1H), 8,31 (t, 1H), 8,20-8,15 (m, 1H), 8,09 (dd, 1H), 7,96-7,92 (m, 1H), 7,83-7,75 (m, 2H), 3,33 (s, 3H), 2,16 (br s, 3H); LCMS metodo (A), (MH+) 331, RT = 5,99 min. N-[6-(3-Acetilaminofeni!)-[l,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2-il]acetamida

1H RMN (de-DMSO) δ 10,84 (br s, 1H), 10,09 (s, 1H), 9,12-9,10 (m, 1H), 7,97-7,94 (m, 1H), 7,86 (dd, 1H), 7,77 (dd ’ 1H), 7,61-7,57 (m, 1H), 7,46-7,39 (m, 2H), 2，15 (br s, 3H), 2,08 (s，3H); LCMS metodo (A)1 (MH+) 310, RT = 5,90 min.

N-[6-(4-Metoxifenil)-[l,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2-il]acetamida

De acordo com ο protocolo geral, sao preparados os seguintes

compostos:

N-[6-(3-MetanossulfonilfenH)-[l,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2-il]acetamida

O=S=O

1H RMN (de-DMSO) δ 10,81 (r s, 1H), 9,17-9,15 (m, 1H), 7,95 (dd, 1H), 7,76-7,70 (m, 3H), 7,09-7,04 (m, 2H), 3,81 (s, 3H), 2,15 (br s, 3H); LCMS metodo (Α), (ΜΗ+) 283, RT = 7,23 min.

N-[6-(IH-lndol-5-ilHI,2’4]triazolo[1，5-a]piridin-2-il]acdamida

1H RMN (de-DMSO) δ 11,31 (br s’ 1H), 10,86 (br s，1H), 9,18 (br s, 1 H), 8,08 (d, 1 H), 8,02 (br s, 1 H), 7,81 (d, 1 H), 7,58 (br s, 2H), 7,50 (br s, 1H), 6,59 (br s, 1H), 2,23 (br s, 3H); LCMS metodo (A)1 (MH+) 292, RT = 6,92 min.

N-[6-GH-lndol-4-il)-[l,2，4]triazolo[1’5-a]piridin-2-il]acetamida

1H RMN (de-DMSO) δ 11,55 (br s, 1H), 10,98 (br s, 1H), 9,17- 9,15 (m, 1H), 8,11 (dd, 1H), 7,94 (dd, 1H), 7,65-7,62 (m, 2H), 7,40-7,33 (m, 2H)，6,76-7,73 (m, 1H), 2,31 (brs, 3H); (ΜΗ+) 292, RT = 6,85 min.

N-[6-(2，3-Diidrobenzofuran-5-il)-[l，2’4]triazolo[1’5-a]piridin-2-il]

acetamida

1H RMN (Cl6-DMSO) δ 10,79 (br s, 1H), 9,10-9,08 (m, 1H), 7,91 (dd, 1H), 7,70 (d, 1H), 7,68-7,66 (m, 1H), 7,51 (dd, 1H), 6,87 (d, 1H), 4,59 (t, 2H), 3,25 (t, 2H), 2,14 (br s, 3H); LCMS metodo (A), (MH+) 295，RT = 7,18

N-[6-(2>4-Dimetoxifenil)-[l,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2-il]acetamida H RMN (CJ6-DMSO) δ 10,83 (br s, 1Η), 9,28-9,26 (m, 1Η), 8,61 (d, 1Η), 8，15 (dd, 1Η), 7,98 (dd, 1Η), 7,76 (d, 1Η), 6,66 (d, 1Η), 3,91 (s, 3Η), 2，15 (br s, 3H); LCMS metodo (Α), (ΜΗ+) 284’ RT = 6,32 min.

N-[6-(4-Met0xi-3-trifluorometilfenil)-[l’2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2-

il]acetamida

1H RMN (de-DMSO) δ 10,77 (br s, 1H), 8,86-8,84 (m, 1H), 7,73 (dd, 1H), 7,66, (dd, 1H)，7,38 (d, 1H), 6,72 (d, 1H), 6,66 (dd, 1H), 3,82 (s， 3H), 3,82 (s, 3H), 2’ 14 (br s, 1H); LCMS metodo (A)1 (MH+) 313, RT = 7,52 min.

N-(6-Piridin-3-il-[l，2’4]triazolo[1，5-a]piridin-2-il)acetamida

LCMS metodo (A), (MH+) 254，RT = 4,26 min. N-[6-(5-Metoxipiridin-3-il)-[l,2,4]triazolo[1’5-a]piridin-2-

il]acetamida

1H RMN (de-DMSO) δ 10,83 (br s, 1H), 9,32-9,30 (m, 1H), 8,07 (del, 1H), 8,04-7,99 (m, 2H), 7,74 (dd, 1H), 7,40 (d, 1H), 3,95 (s, 3H), 2’ 15 (br s, 3H); LCMS metodo (A)1 (ΜΗ+) 351’ RT = 8,38 min.

N-(6-Piridin-4-il-[1’2，4]triazolo[1’5-a]piridin-2-il)acetamida

f

1H RMN (de-DMSO) δ 10,90 (br s, 1H), 9,51-9,49 (m, 1H), 8,69- 8,66 (m, 2H), 8,11 (dd, 1H), 7,89-7,86 (m, 2H), 7,81 (dd, 1H), 2,16 (br s, 3H); LCMS metodo (A), (MH+) 254’ RT = 4,00 min.

N-[6-(6-Aminopiridin-3-il)-[l,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2-

iljacetamida

1H RMN (de-DMSO) δ 10,77 (br s, 1H), 9,10-9,08 (m, 1H), 8,34 (d, 1H), 7,90 (dd, 1H), 7,80 (dd, 1H), 7,69 (d, 1H), 6,53 (d, 1H), 6,19 (br s, 2H)’ 2,14 (br s, 3H); LCMS metodo (A), (MH+) 269’ RT = 4,14 min.

N-[6-(2’3-Diidrobenzo[l’4]dioxin-6-il)-[l’2,4]triazolo[1，5-a]piridin-2-

iljacetamida

1H RMN (de-DMSO) δ 10,80 (br s, 1H), 9,14-9,12 (m, 1H), 7,92 (dd, 1H), 7,69 (d, 1H), 7,32 (d, 1H), 7,26 (dd, 1H), 6,97 (d, 1H), 4,29 (s, 4H), 2’ 14 (br s, 3H); LCMS metodo (A), (MH+) 311, RT = 7,10 min.

N-[6-(3,4-Dicloro-fenil)-[l ’2，4]triazolo[ 1 ’5-a]piridin-2-il]-acetamida 1H RMN (de-DMSO) δ 10,90 (br, s, 1H), 9,37 (m, 1H), 8,14 (d, 1H), 8,04 (dd, 1H)，7,82 (dd, 1H), 7,77 (m, 1H), 7,75 (m, 1H), 2,15 (br, s, 3H); LCMS metodo (Α), (ΜΗ+) 323/321 ’ RT = 8,73 min.

5-(2-Acetilamino-[l,2，4]triazolo[1’5-a]piridin-6-il)-2-fluoro-N-(2- hidr0xi-etil)-benzamida

1H RMN (de-DMSO) δ 10,85 (br, s, 1H), 9,29 (m, 1H), 8,43 (t, 1H)，7,98-8,03 (m, 2H), 7,93 (m, 1H), 7,77 (d, 1H), 7,42 (dd, 1H), 4,79 (t, 1H), 3,53 (q, 2H), 3,35 (m, 2H), 2,15 (br, s, 3H); LCMS metodo (A), (MH+) 358’ (MH+22) 380’ RT = 5,07 min.

N-[6-(3-Dimetilssulfamoil-fenilHI’2,4]triazolo[1’5-a]piridin-2-il]-

acetamida

1H RMN (de-DMSO) δ 10,88 (br, s, 1H), 9,41 (m, 1H), 8,15 (t, 1H), 8,04-8,06 (m, 2H), 7,78 (dm, 3H), 2,67 (s, 6H), 2,15 (br, s, 3H); LCMS metodo (A), (MH+) 360，(MH+22) 382, RT = 6,85 min.

N-[6-(2,5-Dimet0xi-fenil)-[l,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2-il]-

acetamida

1H RMN (de-DMSO) δ 10,80 (br, s, 1H), 8,95 (m, 1H), 7,83 (dd, 1H), 7,68 (dd, 1H), 7,10 (d, 1H), 7,05 (d, 1H), 6,97 (dd, 1H), 3,77 (s, 3H),

O=S=O Ή RMN (Cl6-DMSO) δ 10,88 (br, s, 1Η), 9,34 (m, 1Η), 8,17 (m, 1Η), 8,07 (dm, 1Η), 8,02 (dd, 1Η), 7,82 (m, 2Η), 7,72 (m, 1Η), 7,66 (m, 1Η)， 4,74 (m, 1Η), 3,40 (m, 2Η), 2,85 (m, 2Η), 2,16 (br, s, 3H); LCMS metodo (A), (ΜΗ+) 376, (ΜΗ+22) 398, RT = 5,41 min.

N-[6-(3-HkJr0xi-fenilHI，2,4]triazolo[1，5-a]piridin-2-il]-acetamida

OH

1H RMN (de-DMSO) δ 9,08 (br, s, 1Η), 7,88 (dm, 1Η), 7,72 (dm, 1H), 7,25 (t, 1H), 7,12 (dm, 1H), 7,07 (m, 1H), 6,79 (dm, 1H), 2,15 (br, s, 3H); LCMS metodo (A), (MH+) 269’ (MH+22) 291, RT = 6,08 min.

N-[6-(2-Met0xi-fenil)-[l,2)4]triazolo[1l5-a]piridin-2-il]-3-metil-butira-

mida

3,76 (s, 3H), 2’ 15 (br, S1 3H); LCMS metodo (A)1 (MH+) 313，(MH+22) 335’ RT = 7,42 min.

N-[6-(3’4，5-Trimet0xi-fenilHI,2,4]triazolo[1，5-a]piridin-2-il]-aceta-

mida

ο

1H RMN (de-DMSO) δ 10,82 (br, s, 1H), 9,33 (m, 1H), 8,05 (dd, 1H)’ 7,73 (d, 1H), 7,07 (s, 2H), 3,89 (s，6H), 3,69 (s，3H), 2，15 (br, s, 3H); LCMS metodo (A)1 (MH+) 343, (MH+22) 365, RT = 6,82 min.

N-{6-[3-(2-Hidr0xi-etilssulfamoil)-fenil]-[l,2)4]triazolo[1,5-a]piridin- 2-il}-acetamida

HO 1H RMN (de-DMSO) δ 10,74 (br s, 1H), 8,92 (s, 1H), 7,78 (dd ’ 1H), 7,68 (d, 1H), 7,40-7,47 (m, 2H), 7,17 (d, 1H), 7,06-7,16 (m, 1H), 3,82 (s, 3H), 2,30-2,33 (br s, 2H), 2,05-2,13 (m, 1H), 0,95 (s, 3H), 0,93 (s, 3H); LCMS metodo B, (ΜΗ+) 325，RT = 2,72 min.

2-Cicloexil-N-[6-(2-met0xi-fenil)-[l，2，4]triazolo[1’5-a]piridin-2-il]-

acetamida

1H RMN (d4-CD3OD) δ 8,78 (br s, 1 H), 7,83 (d, 1 H), 7,61 (d , 1 H), 7,38-7,42 (m, 2H), 7,12 (d, 1H), 7,05-7,08 (m, 1H), 3,85 (s, 3H), 2,29-2,35 (m, 2H), 1,55-1,94 (m, 6H), 0,89-1,37 (m, 5H); LCMS metodo B, (ΜΗ+) 365, RT = 3,08 min.

2-Met0xi-N-[6-(2-met0xi-fenil)-[l,2,4]triazolo[1,5-a]piricJiri-2-il]-

acetamida

1H RMN (de-DMSO) δ 10,68 (br s, 1H), 8,95 (s, 1H), 7,79 (dd , 1H), 7,71 (d, 1H), 7,40-7,47 (m, 2H), 7,17 (d, 1H), 7,06-7,16 (m, 1H), 4,15 (br s, 2H), 3,82 (s, 3H), 3,36 (s, 3H); LCMS metodo B, (ΜΗ+) 313’ RT = 2,33 min.

Amida do acido [6-(2-met0xi-fenil)-[l,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2-il]-

furan-2-carboxilico 1H RMN (d4-CD3OD) δ 8,76 (s, 1H), 7,79 (dd, 1H), 7,74 (d, 1H), 7,59 (d, 1H), 7,33-7,38 (m, 2H), 7,07 (d, 1H), 7,01 (t, 1H), 6,61 (dd, 1H), 3,80 (s, 3H); LCMS metodo B, (ΜΗ+) 335，RT = 2,54 min.

Amida do acido [6-(2-metoxi-fenil)-[l ,2，4]triazolo[l ,5-a]piridin-2-il] isoxazol-5-carboxilico

1H RMN (d6-DMSO) δ 9,02 (s, 1H), 8,85 (d, 1H), 7,85 (dd , 1H),

7,80 (dd, 1H), 7,41-7,49 (m, 3H), 7,05-7,20 (m, 2H), 3,83 (s, 3H); LCMS me- todo B, (ΜΗ+) 336’ RT = 2,46 min.

N-[6-(2-Met0xi-fenil)-[l’2,4]triazolo[1’5-a]piridin-2-il]-3-fenil- propionamida

1H RMN (de-DMSO) δ 10,72 (br s, 1H), 8,80 (S’ 1H), 7,66 (dd ’ 1H), 7,57 (dd, 1H), 7,33 (dd, 1H), 7,29 (dd, 1H), 6,92-7,18 (m, 7H), 3,70 (s, 3H), 2,78 (t, 2H), 2,62-2,68 (m, 2H); LCMS metodo B1 (ΜΗ+) 373, RT = 2,89

1H RMN (de-DMSO) δ 10,38 (br s, 1H), 9,27 (s, 1H), 8,61 (d，

1H), 8,15 (dd, 1H), 7,98 (dd, 1H), 7,76 (d, 1H), 6,96 (d, 1H), 3,91 (s’ 3H), 2,15 (brs, 3H); LCMS metodo B, (ΜΗ+) 284，RT= 1,56 min.

N-[6-(6-Met0xi-piridin-3-il)-[l，2’4]triazolo[1，5-a]piridin-2-il]

acetamida

N-[6-(5-Metanossulfonil-piridin-3-il)-[l,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2

il]-acetamida 1HRMN (de-DMSO) δ 10,92 (br s, 1 H), 9,57 (s, 1H), 9,36 (d, 1H), 9,07 (d, 1H), 8,71 (dd, 1H), 8,17 (dd, 1H), 7,85 (d, 1H), 3,43 (s, 3H), 2,17 (br s, 1H); LCMS metodo B1 (ΜΗ+) 332’ RT= 1,05 min.

N-[6-(3-Metanossulfonil-fenil)-[l,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2-il]-2- metoxi-acetamida

1H RMN (de-DMSO) δ 10,78 (br s’ 1H), 9,47 (s, 1H), 8,31 (t, 1H), 8,18 (dd, 1 H), 8,11 (dd, 1 H), 7,95 (dd, 1H), 7,77-7,84 (m, 2H), 4,16 (brs, 2H), 3,37 (s, 3H), 3,33 (br s, 1 H); LCMS metodo B, (MH+) 361 ’ RT = 1,48 min.

N-[6-(3-Metanossulfonil-fenil)-[l,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2-il]-pro-

pionamida

1H RMN (de-DMSO) δ 10,83 (br s, 1 H), 9,45 (s, 1 H), 8,31 (s, 1 H), 8,17 (d, 1H), 8,10 (dd, 1H), 7,95 (d, 1H), 7,77-7,82 (m, 2H), 3,34 (s, 3H), 2,45-2,50 (m, 2H), 1,09 (t, 3H); LCMS metodo B, (MH+) 345, RT = 1,57 min. Amida do acido [6-(3-metanossulfonil-fenil)-[l,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2-il]- furan-2-carboxilico

1H RMN (Cl6-DMSO) δ 11,26 (br s, 1 H), 9,51-9,52 (m, 1 H), 8,33 (t, 1H), 8,18-8,20 (m, 1H), 8,13 (dd, 1H), 7,95-7,98 (m, 2H), 7,87 (d, 1H), 7,80 (t, 1H), 7,58 (d, 1H), 6,72 (dd, 1H), 3,34 (s, 3H); LCMS metodo B, (ΜΗ+) 383，RT = 2,04 min. 10

N-[6-(3,4-Dimet0xi-fenil)-[l,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2-il]-

acetamida

5

1H RMN (d6-DMSO) δ 10,80 (br s, 1H), 9,24 (s, 1H), 8,00 (del, 1H), 7,72 (d, 1H), 7,31-7,38 (m, 2H), 7,06 (d, 1H), 3,87 (s, 3H), 3,80 (s, 3H), 2’ 14 (br s, 3H); LCMS metodo B, (ΜΗ+) 313, RT= 1,77 min.

N-[6-(3-Metoxifenil)-[l,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2-il)acetamida

-N ,■

1H RMN (de-DMSO) δ 10,83 (br s, 1H), 9,27 (br s, 1H), 7,99 (dd,

1H), 7,73 (d, 1H), 7,41 (t, 1H), 7,37-7,35 (m, 2H), 6,99-6,97 (m, 1H), 3,85 (s,

3H), 2,15 (br s, 3H); LCMS metodo B, (ΜΗ+) 283’ RT = 2,27 min.

N-[6-(3-Sulfamoilfenil)-[l’2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2-il)acetamida

,N

1H RMN (de-DMSO) δ 9,31 (br s, 1H), 8,21 (br s, 1H), 8,04 (br d, 1H), 7,99 (dd, 1H), 7,86-7,81 (m, 2H), 7,70 (t, 1H), 2,16 (br s, 3H); LCMS me- todo B, (ΜΗ+) 296’ RT = 1,04 min.

3-[2-Acetilamino-[l,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il)benzamida 1H RMN (d6-DMSO) δ 10,85 (br s, 1H), 9,34 (br s, 1H), 8,28-8,26 (m, 1H), 8,13 (br s, 1H), 8,07 (dd, 1H), 7,96 (br d, 1H), 7,89 (br d, 1H), 7,79 (d, 1H), 7,59 (t, 1H), 7,51 (br s, 1H), 2,16 (br s, 3H); LCMS método Β, (MH+) 296, RT= 1,04 min.

3-[2-Acetilamino-[l,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il)-N- metilbenzamida

1H RMN (de-DMSO) δ 10,86 (br s, 1H), 9,32 (br s, 1H), 8,61-8,58 (m, 1H), 8,23-8,22 (m, 1H), 8,06 (dd, 1H), 7,95 (br d, 1H), 7,86 (br d, 1H), 7,79 (d, 1H), 7,60 (t, 1H), 2,83 (d, 3H), 2,16 (br s, 3H); LCMS método B, (MH+) 310, RT= 1,45 min.

5-[2-Acetilamino-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il)-N,N-dimetilben-

zamida

1H RMN (d4-MeOH) δ 8,97 (br s, 1H), 7,98 (dd, 1H), 7,81 (d, 1H), 7,77-7,76 (m, 1H), 7,69 (d, 1H), 7,60 (t, 1H), 7,49-7,43 (m, 1H), 3,13 (s, 3H), 3,05 (s, 3H), 2,23 (br s, 3H); LCMS método Β, (MH+) 324, RT = 1,22 min. 4-[2-Acetilamino-[ 1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il)benzamida FÓRMULA PG. 56, LINHA 21

1H RMN (Cl6-DMSO) δ 10,86 (br s, 1H), 9,34 (br s, 1H), 8,08-8,04 (m, 2H), 8,09 (d, 2H), 7,90 (d, 2H), 7,77 (d, 1H), 7,48 (br s, 1H), 2,16 (br s, 3H); LCMS método Β, (MH+) 296, RT = 1,05 min.

N-[6-(3-Metílssulfamoilfenil)-[l,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2-il]aceta-

mida

1H RMN (de-DMSO) 0 9,33 (br s, 1H), 8,11 (t, 1H), 8,07 (dt, 1H), 8,00 (dd, 1H), 7,81-7,79 (m, 2H), 7,73 (t, 1H), 2,46 (s, 3H), 2,16 (br s, 3H); LCMS método Β, (MH+) 346, RT = 1,45 min.

N-[6-(3-lsopropilssulfamoilfenil)-[l,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2-

iljacetamida

1H RMN (de-DMSO) δ 10,88 (br s, 1H), 9,33 (brs, 1H), 8,18 (br s, 1H), 8,06 (d, 1H), 8,00 (dd, 1H), 7,85-7,80 (m, 2H), 7,72 (t, 1H), 7,62 (br s, 1H), 3,32 (septeto, 1H), 2,16 (brs, 3H), 0,96 (d, 6H); LCMS método Β, (MH+) 374, RT = 2,18 min.

N-[6-(3-terc-Butilssulfamoilfenil)-[l,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2-il]

acetamida

H RMN (Cl6-DMSO) δ 10,90 (br s, 1H), 9,32 (br s, 1H), 8,23 (t,

1H), 8,03 (d, 1H), 7,99 (dd, 1H), 7,85 (d, 1H), 7,81 (d, 1H), 7,70 (t, 1H), 7,57 (br s, 1H), 2,16 (br s, 3H), 1,12 (s, 9H); LCMS método Β, (MH+) 388, RT = 2,34 min.

N-[6-(3-Butils3ülfamoilfenil)-[l,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2-il]aceta-

mida

1H RMN (d6-DMSO) δ 9,33 (br s, 1H), 8,14 (t, 1H), 8,06 (d, 1H), 8,00 (dd, 1H), 7,82-7,80 (m, 2H), 7,72 (t, 1H), 2,77 (t, 2H), 2,16 (br s, 3H), 1,36 (quinteto, 2H), 1,23 (sexteto, 2H), 0,79 (t, 3H); LCMS método Β, (MH+) 388, RT = 2,38 min.

N-(6-lsoquinolin-6-il)-[ 1,2,4]triazolo[ 1,5-a]piridin-2-il)acetamida

1H RMN (d6-DMSO) N/A; LCMS método Β, (MH+) 304, RT =

4,78 min.

N-[6-(4-Hidróxi-3,5-dimetil-fenil)-[l,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2-il]-

acetamida N-[6-(4-Hidróxi-3-metóxi-fenil)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2-il]-

acetamida

1H RMN (d4-MeOH) δ 8,63 (s, 1H), 7,75 (dd, 1H), 7,46 (d, 1H), 7,05 (d, 1H), 6,96 (dd, 1H), 6,74 (d, 1H), 3,77 (s, 3H), 2,08 (s, 3H); LCMS método Β, (MH+) 299, RT = 1,26 min.

N [6-(2-Metóxi-fenil)-[l,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2-il]-acetamida

Amida do ácido [6-(6-amino-piridin-3-il)-[1,2,4]triazolo[1,5-aJ piri- din-2-il] ciclopropanocarboxílico

HjN Ν

N-Lr5-(4-Hidróxi-3-metóxi-fenil)-[l,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2-il]-3,3- dimetil-butiramida

N-[5-(3-Metanossulfonilamino-fenil)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2- il]-acetamida

N

kN y-

O

1H RMN (de-DMSO) δ 10,83 (brs, 1H), 9,91 (s, 1H), 9,18 (s, 1H), 7,88 (dd, 1H), 7,77 (d, 1H), 7,23-7,79 (m, 4H), 2,96 (s, 3H), 2,15 (s, 3H); LCMS método Β, (MH+) 346, RT = 1,39 min.

N-[6-(4-Fluoro-fenil)-[l,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2-il]-acetamida

1H RMN (de-DMSO) δ 10,84 (brs, 1H), 9,23 (s, 1H), 7,96 (dd, 1H), 7,82-7,86 (m, 2H), 7,74 (d, 1H), 7,32-7,37 (m, 2H), 2,15 (brs, 3H); LCMS método Β, (MH+) 271, RT = 2,22 min.

N-[6-(3-Metanossulfonil-fenil)-[l,2,4Jtriazolo[1,5-a]piridin-2-il]-buti-

ramida

1H RMN (de-DMSO) δ 9,33 (s, 1H), 8,28 (d, 1H), 8,12 (d, 1H), 8,05 (dd, 1H), 7,96 (d, 1H), 7,74-7,79 (m, 2H), 3,28 (s, 3H), 2,42-2,44 (m, 2H), 1,61-1,67 (m, 2H), 0,93 (t, 3H); LCMS método Β, (MH+) 359, RT = 2,17

O=

r°

min.

N-(6-Pirimidin-5-il-[l,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2-il)-acetamida

H RMN (de-DMSO) δ 10,92 (brs, 1H), 9,49 (s, 1H), 9,27 (s, 2H), 9,23 (s, 1 Η), 8,11 (d, 1 Η), 7,83 (d, 1Η), 2,16 (brs, 3H); LCMS método Β, (ΜΗ+) 254, RT= 1,03 min.

N-[6-(5-Metóxi-piridin-3-il)-[l,2,4]triazolo[1,5-aJpiridin-2-il]-

acetamida

1H RMN (d6-DMSO) δ 9,43 (s, 1H), 8,62 (d, 1H), 8,33 (d, 2H), 8,09 (dd, 1H), 7,78-7,82 (m, 2H), 3,93 (s, 3H), 2,16 (brs, 3H); LCMS método Β, (MH+) 284, RT= 1,18 min

N-[6-(3-Fluoro-fenil)-[l,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2-il]-acetamida

F

1H RMN (d6-DMSO) δ 10,87 (brs, 1H), 9,33 (s, 1H), 8,04 (dd, 1H), 7,66-7,78 (m, 3H), 7,52-7,58 (m, 1H), 7,24-7,28 (m, 1H), 2,16 (brs, 3H); LCMS método Β, (MH+) 271, RT = 2,30 min.

N-[6-(3,5-Difluoro-fenil)-[l,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2-il]-acetamida

F

1H RMN (dg-DMSO) δ 10,88 (brs, 1H). 9,40 (d, 1H). 8,07 (dd, 1H), 7,77 (d, 1H), 7,63-7,68 (m, 2H), 7,28-7,33 (m, 1H), 2,16 (brs, 3H); LCMS método B, (MH+) 289, RT = 2,37 min.

N-[6-(3-Trifluorometil-fenil)-[l,2,4]triazolo[ 1,5-a]piridin-2 -il]-

acetamida N

-ν y-

>-Ν

O

F-J F^F

H RMN (d6-DMSO) δ 10,88 (brs, 1 Η), 9,28 (s, 1Η), 8,06-8,16 (m

3Η), 7,71-7,79 (m, 3Η), 2,16 (brs, 3H); LCMS método Β, (ΜΗ+) 321, RT = 2,57 min.

N-{6-[5-(2-Hidróxi-etilssulfamoil)-piridin-3-il]-[1,2,4]triazolo[1,5-a] piridin-2-il}-acetamida

HO

1H RMN (de-DMSO) δ 9,14 (s, 1H), 9,09 (d, 1H), 8,92 (d, 1H), 8,47 (d, 1H), 7,96 (dd, 1H), 7,69 (d, 1H), 3,42-3,45 (m, 2H), 2,94-2,97 (m, 2H), 2,16 (brs, 3H); LCMS método Β, (MH+) 377, RT= 1,21 min.

N-(6-Tiofen-3-il-[l,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2-il)-acetamida

O=S=O NH

LCMS método Β, (MH+) 259, RT = 2,0 min. N-(8-Metil-6-piridin-3-il-[l,2,4]triazolo[ 1,5-a]piridin-2-il)-ac9tamida

LCMS método Β, (MH+) 268, RT = 1,32 min. N-[6-(3-Metanossulfonil-fenil)-8-metil-[l,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-

2-il]-acetamida

ν y.

O

O-

r°

LCMS método Β, (MH+) 345, RT = 1,6 min. N-[6-(3-Hidróxi-4-metóxi-f9nil)-[l,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2-il]-

acetamida

o

ιΙ\ H

n y-

o

OH

1H RMN (d6-DMS0) δ 10,80 (br, s, 1H), 9,20 (br, s, 1H), 9,04 (br, m, 1H), 7,87 (dd, 1H), 7,69 (dm, 1H), 7,15-7,19 (m, 1H), 7,03 (d, 1H), 3,82 (s, 3H), 2,14 (br, s, 3H); LCMS método (A), (MH+) 299, (MH+22) 321, RT = 6,06

1H RMN (dò-DMSO) δ 10,90 (br, s, 1H), 9,54 (m, 1H), 9,34 (m, 1H), 9,02 (m, 1H), 8,66 (m, 1H), 8,17 (dd, 1H), 7,82 (d, 1H), 2,16 (br, s, 3H); LCMS método (Β), (MH+) 322, (MH+22) 341, RT = 2,04 min.

N-[6-(6-Trifluorometil-piridin-3-il)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2-il]-

acetamida

min.

N-[6-(5-Triflüorometil-piridin-3-il)-[l,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2-il]-

acetamida

H RMN (d6-DMSO) δ 10,91 (br, s, 1H), 9,52 (m, 1H), 9,23 (m, 1Η), 8,52 (dm, 1 Η), 8,13 (dd, 1Η), 8,05 (d, 1 Η), 7,84 (d, 1Η), 2,16 (br, s, 3H); LCMS método (A), (MH+) 322, (MH+22) 341, RT = 7,00 min.

N-fe-Í^CIoro-a-metanossulfonil-feniO-tl^^Jtriazolofl.S-aJpiridin- 2-il]-acetamida

1H RMN (de-DMSO) δ 10,89 (br, s, 1H), 9,39 (m, 1H), 8,30 (d,

1H), 8,15 (dd, 1H), 8,01 (dd, 1H), 7,89 (d, 1H), 7,80 (dm, 1H), 3,44 (s, 3H), 2,16 (br, s, 3H); LCMS método (A), (MH+) 365, (MH+22) 387, RT = 6,47 min. N-[6-(3-Aminofenil)-[l,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2-il]acetamida

1H RMN (d6-DMSO) δ 10,81 (br s, 1H), 9,00 (dd, 1H), 7,84 (dd, 0 1H), 7,72 (dd, 1H), 7,13 (t, 1H), 6,89-6,86 (m, 2H), 6,60 (dq, 1H), 5,24 (s, 2H), 2,14 (br s, 3H); LCMS método (A), (MH+) 268, RT = 4,85 min.

N-{6-[3-(Metanossulfonilmetilamino)fenil]-[1,2,4]triazolo[1,5-a] piridin-2-il}acetamida

1H RMN (d6-DMSO) δ 10,85 (br s, 1H), 9,32 (br s, 1H), 8,01 (dd, 1H), 7,84 (t, 1H), 7,77 (dd, 1H), 7,75-7,73 (m, 1H), 7,53 (t, 1H), 7,43 (dq, 1H), 3,32 (s, 3Η), 3,01 (s, 3Η), 2,15 (br s, 3H); LCMS método (Β), (MH+) 360, RT = 2,02 min.

N-[6-(6-Aminopiridin-3-il)-[l,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2-il]-N-

benzamida

1H RMN (d6-DMSO) δ 8,90 (br s, 1H), 8,26 (br s, 1H), 8,03-8,01

(m, 2H), 7,92 (dd, 1H), 7,83 (dd, 1H), 7,72 (d, 1H), 7,65-7,61 (m, 1H), 7,57- 7,53 (m, 2H), 6,71 (d, 1H); LCMS método (Β), (MH+) 331, RT = 1,67 min.

Amida do ácido [6-(3-metanossulfonilaminofenil)-[l,2,4] triazo- lo[1,5-a]piridin-2-il] cicloexanocarboxílico

1H RMN (d6-DMSO) δ 10,73 (br s, 1H), 9,92 (brs, 1H), 9,16 (br s, 1H), 7,88 (dd, 1H), 7,76 (d, 1H), 7,52-7,45 (m, 3H), 7,26-7,23 (m, 1H), 3,08 (s, 3H), 1,83-1,63 (m, 5H), 1,44-1,14 (m, 6H); LCMS método (Β), (MH+) 414, RT = 2,49 min.

Amida do ácido [6-(3-metanossulfonilaminofenil)-[l,2,4]triazolo [1,5-a]piridin-2-il] ciclopropanocarboxílico

o

1H RMN (de-DMSO) δ 11,11 (br s, 1H), 9,91 (brs, 1H), 9,16 (brs, 1H), 7,88 (dd, 1H), 7,77 (d, 1H), 7,52-7,45 (m, 3H), 7,26-7,23 (m, 1H), 3,08 (s, 3Η), 2,07 (br s, 1H), 0,84-0,83 (m, 4H); LCMS método (Β), (MH+) 372, RT = 1,92 min.

Exemplo 3: Preparação de outros Compostos Preferidos da Presente Inven- ção.

Os compostos de 2-amino-6-bromo-[l,2,4]triazolo[1,5-a]piridina

substituídos são preparados mediante um método análogo ao descrito aci- ma, usando compostos de 2-amino-5-bromopiridina substituídos.

Os exemplos preferidos da invenção podem também ser sinteti- zados mediante reação do composto de N-(6-bromo-[l,2,4]triazolo[1,5-a] piri- din-2-il)acetamida com 4,4,4',4',5,5,5,,5'-octametil-2,2'-bi(l,3,2-dioxaborolano) em DMF, com uma base, tal como, carbonato de sódio, na presença de Pd(PPh3)2CI2 como catalisador, de modo a produzir o composto de N-(6- (4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioxaborolan-2-il)-[l,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2- il)acetamida. O éster borônico pode ser depois acoplado com brometo de arila, sob condições da reação de Suzuki, usando Pd(PPh3)2CI2 como catali- sador e carbonato de sódio como base em DME/H20/Et0H sob temperatura de 100SC, para produzir os produtos desejados. Os brometos de arila foram selecionados daqueles comercialmente disponíveis ou sintetizados mediante elaboração de brometos de arila comercialmente disponíveis com outros grupos funcionais, tais como, aminas, ácidos carboxílicos ou cloretos de sul- fonila.

O composto de 3-bromo-N-(2-hidroxietil)benzamida é preparado mediante reação de ácido 3-bromobenzóico com 2-aminoetanol, em DMF, com HOBt e EDC.

O composto de 5-bromo-N-(2-metoxietil)piridino-3-sulfonamida é

preparado mediante reação de cloreto de 5-bromopiridino-3-sulfonila com 2- metoxietilamina, em piridina, sob a temperatura de 4009C. Outras sulfonami- das foram preparadas de maneira análoga, usando diferentes aminas.

O composto de N-(5-bromo-2-cloropiridin-3-il)metanossulfo- namida é preparado mediante reação de 5-bromopiridin-3-amina com cloreto de metanossulfonila, em piridina, sob a temperatura de 6009C. Outras sulfo- namidas foram preparadas usando um método análogo, com diferentes cio- retos de sulfonila, tanto sob a temperatura ambiente, como à temperatura de 600QC.

Os compostos de N-alquil-6-arN-[l,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2- amina foram preparados mediante tratamento dos compostos de 6-aril- [l,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2-amina com apropriados halogenetos de alquila, em um adequado solvente, tal como, DCM, com uma base orgânica, tal co- mo, iPr2NEt.

O composto de N-metil-6-aril-[l,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2-amina foi preparado mediante reação do composto de 6-bromo-[l,2,4]triazolo[1,5- O a]piridin-2-amina com ortoformiato de trimetila, seguido da adição de ácido sulfúrico e aquecimento à temperatura de IOO9C. O anel de arila foi depois introduzido em C-6 usando as condições de Suzuki descritas acima.

Os compostos de 3-(6-άπΊ-[Ι,2,4]ίΓΪ3ζοΙο[1,5-a]piridin-2-il)uréias 1- substituídas foram preparados a partir do correspondente 2-isocianato-6-aril- [l,2,4]triazolo[1,5-a]piridina, mediante tratamento da mistura reacional bruta com aminas. Os isocianatos foram preparados a partir de 6-bromo-[l,2,4] triazolo[1,5-a]piridin-2-amina, mediante tratamento com trifosgênio em THF anidro, na presença de piridina. O anel de arila foi depois introduzido em C-6 usando as condições de Suzuki descritas acima.

O composto de metil 6-(3,4-dimetoxifenil)-[l,2,4]triazolo[1,5- a]píridin-2-ilcarbamato foi preparado a partir do composto de 6-(3,4- dimetoxifenil)-[l,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2-amina, mediante tratamento com cloroformiato de metila em THF1 na presença de Et3N.

Os compostos seguintes são preparados conforme destacado acima e de acordo com o procedimento geral do Exemplo 1. N-[6-(5-(Metanossulfonilaminopiridin-3H'l)-[l,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2-il]-N- acetamida

O^ MH

A

o

1H RMN (de-DMSO) δ 10,88 (br s, 1H), 8,72 (s, 1H), 8,43 (s, 1H), 7,96 (dd, 1 Η), 7,88 (t, 1 Η), 7,80 (d, 1Η), 3,16 (s, 3Η), 2,16 (br s, 3H); LCMS método Β, (MH+) 347, RT = 0,99 min. N-[6-(6-Cloro-5-(Metanossulfonilaminopiridin-3-il)-[l,2,4]triazolo[1,5-a]piridin- 2-il]-N-acetamida

1H RMN (de-DMSO) δ 0,88 (br s, 1H), 9,88 (s, 1H), 9,40 (s, 1H),

8,17-8,12 (m, 2H), 8,00 (d, 1H), 7,80 (d, 1H), 3,16 (s, 3H), 2,15 (br s, 3H); LCMS método C, (MH+) 381, RT = 1,43 min.

N-[6-(5-Bütilssülfamoilpiridin-3-il)-[l,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2-

iljacetamida

0 1H RMN (ds-DMSO) δ 10,83 (br s, 1H), 9,07 (dd, 1H), 8,01-8,00

(m, 2H), 7,83 (dd, 1H), 7,74 (dd, 1H), 7,45 (t, 1H), 2,76-2,72 (m, 2H), 2,15 (br s, 3H), 1,64-1,56 (m, 2H), 1,32 (sexteto, 2H), 0,83 (t, 3H); LCMS método (C), (MH+) 389, RT= 1,44 min.

Ácido 3-(2-acetamido[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il)benzóico

1H RMN (d6-DMSO) δ 10,89 (brs, 1H), 9,14 (s, 1H), 8,19 (s, 1H), 7,95 (dd, 1H), 7,89 (d, 1H), 7,75 (d, 1H), 7,69 (d, 1H), 7,40 (t, 1H), 2,16 (brs, 3H); LCMS método Β, (MH+) 297, RT= 1,26 min. N-(6-(4-(trifluorometóxi)fenil)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2-il)ace-

tamida

1H RMN (d6-DMSO) δ 10,86 (brs, 1H), 9,-30 (d, 1H), 8,00 (dd, 1H), 7,92-7,95 (m, 2H), 7,78 (d, 1H), 7,50-7,52 (m, 2H), 2,16 (brs, 3H); LCMS método Β, (MH+) 337, RT = 2,63 min.

N-(6-(3,4-difluorofenil)-[l,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2-il)acetamida

1H RMN (de-DMSO) δ 10,86 (brs, 1H), 9,31 (s, 1H), 7,95-8,03 (m, 2H), 7,76 (dd, 1H), 7,68-7,71 (m, 1H), 7,54-7,62 (m, 1H), 2,16 (brs, 3H); LCMS método Β, (MH+) 289, RT = 2,28 min.

N-(6-(benzo[d][l,3]dioxol-5-il)-[l,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2-

il)acetamida

1H RMN (de-DMSO) δ 10,81 (brs, 1H), 9,15-9,16 (m, 1H), 7,94 (dd, 1H), 7,70-7,72 (m, 1H), 7,43 (d, 1H), 7,28 (dd, 1H), 7,04 (d, 1H), 6,09 (s, 2H), 2,15 (brs, 3H); LCMS método Β, (MH+) 297, RT = 2,12 min.

4-(2-acetamido-[l,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il)-N-(2-hidroxietil)

benzamida

F

C

H

H RMN (d4-MeOH) δ 8,99 (s, 1H), 8,19 (t, 1H), 8,03 (dd, 1H), 7,88-7,92 (m, 2Η), 7,72 (d, 1H), 7,62 (t, 1H), 3,77 (t, 2H), 3,57 (t, 2H), 2,26 (brs, 3H); LCMS método Β, (MH+) 340, RT = 1,36 min.

N-(6-(4-fluoro-3-(rrifluorometil)fenil)-[l,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2-

il)acetamida

1H RMN (d6-DMSO) δ 10,87 (brs, 1H), 9,40 (s, 1H), 8,16-8,20 (m,

2H), 8,06 (dd, 1H), 7,77 (d, 1H), 7,65-7,70 (m, 1H), 2,16 (brs, 3H); LCMS mé- todo Β, (MH+) 339, RT = 2,14 min.

N-(6-(3-fluoro-4-(trifluorometil)fenil)-[l,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2-

il)acetamida

F F

1H RMN (d3-DMSO) δ 10,94 (brs, 1H), 9,47 (s, 1H), 8,05-8,11 (m,

2H), 7,89-7,91 (m, 2H), 7,81 (d, 1H), 2,16 (brs, 3H); LCMS método Β, (MH+) 339, RT = 2,18 min.

N-(6-(3,4-dimetóxi-2-metilfenil)-[l,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2-

il)acetamida

1H RMN (d rMeOH) δ 8,60 (brs, 1H), 7,62 (brs, 2H), 7,03 (d, 1H),

6,96 (d, 1H), 3,88 (s, 3H), 3,81 (s, 3H), 2,24 (brs, 3H), 2,19 (s, 3H); LCMS - método Β, (MH+) 327, RT = 1,65 min.

N-(6-(3-isopropóxi-4-metoxifenil)-[l,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2-il)

acetamida N

^-NH

ν y-

O

1H RMN (de-DMSO) δ 10,80 (brs, 1H), 9,21 (s, 1H), 7,97 (dd, 1H), 7,71 (d, 1H), 7,38 (d, 1H), 7,32 (dd, 1H), 7,07 (d, 1H), 4,75-4,79 (m, 1H), 3,80 (s, 3H), 2,15 (brs, 3H), 1,30 (s, 3H), 1,28 (s, 2H); LCMS método (C)1 (MH+) 341, RT = 2,25 min.

N-(6-(4-(trifluorometóxi)-3-(trifluorometil)feni!)-[l,2,4]triazolo[1,5-a] piridin-2-il)acetamida

1H RMN (dg-DMSO) δ 10,88 (brs, 1H), 9,46 (s, 1H), 8,29 (s, 1H), 8,25 (d, 1H), 8,09 (dd, 1H), 7,80 (dd, 2H), 2,16 (brs, 3H); LCM3 Método B, (MH+) 405, RT = 2,69 min.

N-[6-(4-Cloro-2-triflüorometil-fenil)-[1,2,4]triazolo [1,5-a]piridin-2- il]-acetamida

1H RMN (de-DMSO) δ 10,86 (br, s, 1H), 8,95 (m, 1H), 7,99 (d, 1H), 7,89 (dd, 1H), 7,74 (d, 1H), 7,61 (d, 1H), 7,58 (d, 1H), 2,14 (br, s, 3H); LCMS método (A), (MH+) 355, (MH+22) 377, RT = 8,74 min.

N-[6-(4-Fluoro-3-metóxi-fenil)-[l,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2-il]-

acetamida

CF

o 1H RMN (Cl6-DMSO) δ 10,83 (br, s, 1H), 9,32 (m, 1H), 8,01 (dd 1H), 7,75 (d, 1H), 7,57 (dd, 1H), 7,32-7,35 (m, 2H), 3,96 (s, 3H), 2,15 (br, s 3H); LCMS método (A), (MH+) 301, (MH+22) 323, RT = 7,42 min.

N-[6-(3-Metóxi-piridin-4-il)-[l,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2-il]-

acetamida

1H RMN (d6-DMSO) δ 9,05 (br, s, 1H), 8,49 (br, s, 1H), 8,31 (br, s, 1H), 7,86 (br, m, 1H), 7,67 (br, m, 1H), 7,51 (br, m, 1H), 3,94 (s, 3H), 2,15 (br, s, 3H); LCMS método (A), (MH+) 284, RT = 4,36 min.

N-(6-lsoquinolin-4-il-[l,2,4]triazolo[1,5-a]piridÍn-2-il)-acetamida

1H RMN (de-DMSO) δ 10,88 (br, s, 1H), 9,43 (br, s, 1H), 9,13 (m, 1H), 8,57 (s, 1H), 8,27 (dm, 1H) 7,89 (dm, 1H), 7,81 - 7,86 (m, 3H), 7,76 - 7,80 (m, 1H), 2,17 (br, s, 3H); LCMS método (A), (MH+) 304, RT = 5,26 min. N-(6-Quinolin-3-il-[l,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2-il)-acetamida

1H RMN (d6-DMSO) δ 10,89 (br, s, 1H), 9,53 (m, 1H), 9,37 (d, 1H), 8,81 (d, 1H), 8,20 (dd, 1H) 8,07 (tm, 2H), 7,85 (dd, 1H), 7,81 (tm, 1H), 7,68 (tm, 1H), 2,17 (br, s, 3H); LCMS método (A), (MH+) 304, RT = 6,19 min. N-[6-(6-Fluoro-piridin-3-il)-[l,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2-il]-

acetamida 1H RMN (dg-DMSO) δ 10,87 (br, s, 1H), 9,37 (m, 1H), 8,69 (br, s, 1H), 8,43 (br, t, 1H), 8,03 (d, 1H) 7,79 (d, 1H), 7,35 (dm, 1H), 2,15 (br, s, 3H); LCMS método (A), (MH+) 272, (MH+22), 294, RT = 5,89 min.

N-{6-[3-(2-Metóxi-etilssulfamoil)-fenil]-[l,2,4]triazolo[1,5-a]piridin- 2-il}-acetamida

O=S=O

HN___

^ O

1H RMN (de-DMSO) δ 10,92 (br, s, 1H), 9,34 (s, 1H), 8,17 (s, 1H), 8,06 (d, 1H), 8,02 (d, 1H) 7,80 - 7,83 (m, 2H), 7,72 (í, 1H), 3,31 (t, 2H), 3,15 (s, 3H), 2,96 (t, 2H), 2,16 (br, s, 3H); LCMS método (A), (MH+) 390, RT = 6,33 min.

N-{6-[3-(3-Hidróxi-propilssulfamoil)-fenil]-[l,2,4]triazolo[1,5- a]piridin-2-il}-acetamida

O=S=O

I

hnXZ-X^-OH

1H RMN (de-DMSO) δ 8,80 (br, s, 1H), 8,00 (br, m, 1H), 7,81 (d, 1H), 7,76 (dm, 1H) 7,71 (d, 1H), 7,55 - 7,59 (br, m, 2H), 3,56 (t, 2H), 3,43 (br, s, 3H), 2,97 (t, 2H), 2,19 (br, s, 3H), 1,61 (m, 2H); LCMS método (A), (MH+) 390, RT = 3,13 min.

N-(6-{3-[Bis-(2-hidróxi-etil)-sulfamoil]-fenil}-[i,2,4]triazolo[1,5-a] piridin-2-il)-acetamida O=S=O 1

1H RMN (de-DMSO) δ 8,77 (br, s, 1H), 7,95 (br, s, 1H), 7,71 - 7,76 (m, 3H), 7,54 - 7,59 (m, 2H) 3,69 (m, 4H), 3,20 - 3,26 (m, 6H), 2,15 (br, s, 3H); LCMS método (A), (MH+) 420, RT = 3,16 min.

N-{6-[3-(3-Hidróxi-2,2-dimetil-propilssulfamoil)-fenilJ-[1,2,4]triazo- Io [1,5-a]piridin-2-il}-acetamida

O=S=O

hnOX^OH

1H RMN (de-DMSO) δ 8,84 (br, s, 1H), 8,03 (m, 1H), 7,84 (dm, 1H), 7,78 (dd, 1H) 7,73 (dm, 1H), 7,58 - 7,62 (m,2H), 3,30 (2H sob pico de H2O), 3,15 (br, s, 1H), 2,71 (s, 2H), 2,22 (br, s, 3H), 0,82 (s, 6H); LCMS mé- todo (A)1 (MH+) 418, RT = 3,82 min.

O N-[6-(5-Sulfamoil-piridin-3-il)-[l,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2-il]-ace-

tamida

O=S=O NH2

1H RMN (de-DMSO) δ 10,92 (br, s, 1H), 9,46 (m, 1H), 9,25 (m, 1H), 9,00 (m, 1H), 8,56 (m, 1H), 8,06 (d, 1H), 7,86 (d, 1H), 7,67 (br, s, 2H), 2,17 (br, s, 3H); LCMS método (A), (MH+) 333, RT = 2,96 min.

N-{6-[5-(3,3,3-Trifluoro-propilssulfamoil)-piridin-3-il]- [l,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2-il}-acetamida O=S=O

I

F

1H RMN (de-DMSO) δ 10,91 (br, s, 1H), 9,50 (m, 1H), 9,27 (d, 1H), 8,97 (d, 1H), 8,53 (t, 1H), 8,10 (dd, 1H), 7,84 (d, 1H), 3.11 (t, 2H), 2,46 (m, 2H), 2,16 (br, s, 3H); LCMS método (A), (MH+) 429, RT = 4,04 min.

N-[6-(5-terc-BütÍlssulfamoil-piridin-3-il)-[l,2,4]triazoio[1,5-a]piridin- 2-il]-acetamida

1H RMN (de-DMSO) δ 9,46 (m, 1H), 9,21 (d, 1Hj. 8,98 (d, 1H), 8,55 (t, 1H), 8,05 (dd, 1H), 7,83 (dd, 1H), 2,16 (br, s, 3H), 1,14 (s, 9H); LCMS método (A), (MH+) 389, RT = 3,84 min.

N-{6-[5-(2-Etil-butilssulfamoil)-piridin-3-il]-[ 1,2,4]tr izolo [ 1,5-a] piridin-2-il}-acetamida

1H RMN (de-DMSO) δ 9,46 (br, m, 1H), 9,21 (m, IH), 8,93 (m, 1H), 8,48 (m, 1H), 8,06 (dd, 1H), 7,84 (dd, 1H), 2,74 (m, 2H), 2.15 (br, s, 3H), 1,24 (br, m, 4H), 0,78 (t, 6H); LCMS método (A), (MH+) 417, R Γ - 4,97 min. 2-[6-(3,4-Dimetóxi-fenil)-[l,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2-ilamino]-et.inol

O=S=O

O=S-O O

OH

1H RMN (CDCI3) δ 8,47 (m, 1 Η), 7,61 (dm, 1 Η), 7,42 (dm, 1Η), 7,09 (dm, 1 Η), 7,02 (m, 1 Η), 6,97 (dm, 1 Η), 4,94 (br, t, 2Η), 3,95 (s, 3Η), 3,94 (s, 3H), 3,90 (br, s, 3H), 3,61 (br, m, 2H), 3,25 (br, s, 1H); LCMS método (A), (MH+) 315, RT = 3,51 min.

N-(5-metil-6-(5-(metilssulfonil)piridin-3-il)-[1,2,4]triazolo [1,5-a] piridin-2-il)acetamida

LCMS método (C), (MH+) 346, RT = 1,66 min. N-(8-metil-6-(5-(metilssulfonil)piridin-3-il)-[l,2,4]triazolo[1,5-a] piri- din-2-il)acetamida

LCMS método (C), (MH+) 346, RT = 1,75 min. N,N-dimetil-6-(5-(metilssulfonil)piridin-3-il)-[l,2,4]triazolo[1,5-a] piridin-2-amina

SO2Me

LCMS método (C), (MH+) 318, RT = 1,93 min. N-(6-(3,4-dimetoxifenil)-5-metil-[l,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2-

il)acetamida

N

N MeO'

NHAc

OMe

LCMS método (C), (ΜΗ+) 327, RT = 2,06 min. N-(6-(3,4-dimetoxifenil)-8-metil-[l,2,4]triazo!o[1,5-a]piridin-2-

il)acetamida

MeO

NHAc

OMe

LCMS método (C)1 (MH+) 327, RT = 2,12 min. 1-(2-hidroxietil)-3-(6-(5-(metilssulfonil)piridin-3-il)- [1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2-il)uréia

o £>H

O = S=O

LCMS método (C), (MH+) 377, (MNa+) 399, RT = 1,69 min. 1-(6-(3,4-dimetoxifenil)-[l,2,4]triazolo[1,5-a]pirídin-2-il)-3-(2- hidroxietil)uréia

o

HH

LCMS método (C), (MH+) 358, RT = 2,04 min. l-(6-(3,4-dimetoxifenil)-[l,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2-il)-3-metiluréia Q Ο—

LCMS método (C), (ΜΗ+) 328, RT = 2,20 min. 6-(3,4-dimetoxifenil)-N-metH-[l,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2-amina

LCMS método (C)1 (ΜΗ+) 304, RT = 1,71 min.

Metil 6-(3,4-dimetoxifenil)-[l,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2-ilcarbama-

to

O--

LCMS método (C), (MH+) 329, RT = 2,10 min. N-(6-(4-hidroxifenil)-[l,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2-il)acetamida

HO

Exemplo 4: Determinação do efeito dos compostos de acordo com a inven- ção sobre a Itk.

A atividade da cinase e a inibição do composto de Itk (Itk recom- binante humana, rotulada GST, número de catálogo V4193, Invitrogen, Car- Isbad, CA, USA) são determinadas usando o kit de ensaio Z'-LYTE Cinase - Peptídeo Tyr (número de catálogo PV3190), de acordo com as instruções do fabricante (Invitrogen, Carlbad, CA, USA).

O ensaio bioquímico Z'-LYTE usa um formato de enzima aco- plado à transferência de energia de ressonância de fluorescência (FRET) - que é baseada na sensibilidade diferencial de peptídeos fosforilados e não- fosforilados para clivagem proteolítica. O substrato de peptídeo é rotulado com dois fluoroforos que constituem um par de FRET. Na reação principal, a cinase transfere o gama-fosfato de ATP para um resíduo de tirosina no subs- trato de peptídeo sintético. Na reação de desenvolvimento secundário, uma protease de local específico realiza a clivagem dos peptídeos não- fosforilados. A clivagem rompe a FRET entre os fluoroforos doadores e acei- tadores no peptídeo, enquanto que os peptídeos não-clivados fosforilados mantêm a FRET.

O cálculo da proporção de emissão do doador para a emissão

do aceitador (após excitação do doador em 400 nm) quantifica o progresso da reação (Rodems e outros, 2002, Assay Drug Dev. Technol., 1, 9-19).

As soluções de estoque de compostos (1,6 mM em DMSO) são diluídas em 2% de DMSO, de modo que sejam obtidas no ensaio as concen- trações finais de 8 μΜ e 0,8 μΜ.

Em geral, os compostos da invenção, conforme descritos no E- xemplo 1, são eficazes para a inibição de Itk.

Exemplo 5: Determinação do efeito dos compostos de acordo com a inven- ção sobre a PI3K.

Os compostos da presente invenção, conforme descritos nos

Exemplos 2 e 3, são testados no ensaio de kinobeads (pérolas de cinase) de PI3K, conforme descrito (EP06016205.4). Resumidamente, os compostos de teste (em diversas concentrações) e a matriz de afinidade com o ligando 1 de feniltiazol imobilizado são adicionados a frações de Iisato celular e deixa-

dos se ligar às proteínas na amostra do lisato. Após o tempo de incubação, as pérolas com as proteínas capturadas são separadas do lisato. As proteí- nas ligadas são depois eluídas e a presença de PI3K gama é detectada e quantificada usando um anticorpo específico em um procedimento de man- chamento de ponto e sistema de detecção por infravermelho de Odyssey.

Em geral, os compostos da presente invenção, conforme descri-

tos nos Exemplos 2 e 3, são eficazes para a inibição da PI3K gama com um valor de IC50 < 100 μΜ.

Claims (37)

1. Composto de fórmula (I): <formula>formula see original document page 79</formula> ou um sal farmaceuticamente aceitável, pró-droga ou metabólito do mesmo, em que: - X é O; S ou NR6; - R1 é T1; Ci-6 alquila; C(O)OR7; C(O)R7; C(O)N(R7R7a); S(O)2N(R7R7a); S(O)N(R7R7a); S(O)2R7; ou S(O)R7, em que Ci-6 alquila é op- cionalmente substituído por um ou mais R8; - um de R21 R3 é T2 e o outro é R5a; -R4, R5, R5a são independentemente selecionados do grupo que consiste em H; halogênio; CN; C(O)OR9; OR9; C(O)R9; C(O)N(R9R9a); S(O)2N(R9R9a); S(O)N(R9R9a); S(O)2R9; S(O)R9; N(R9)S(O)2N(R9aR9b); SR9; N(R9R9a); OC(O)R9; N(R9)C(O)R9a; N(R9)S(O)2R9a; N(R9)S(O)Rfe; N(R9)C(O)N(R9aR9b); N(R9)C(O)OR9a; OC(O)N(R9R9a); e C1^ alquila, onde C1* alquila é opcional- mente substituído por um mais átomos de halogênio, os quais são idênticos ou diferentes; - R6, R7a, R9, R9a, R9b são independentemente selecionados do grupo que consiste em H e Ci-6 alquila, onde Ci-6 alquila é opcionalmente substituído por um mais átomos de halogênio, os quais são idênticos ou dife- rentes; - R7 é T1; ou Ci-6 alquila, onde Ci-6 alquila é opcionalmente subs- tituído por um mais R8; - R8 é T1; Cm alquila; halogênio; CN; C(O)OR11; OR11; C(O)R11; C(O)N(R11R11a); S(O)2N(R11R11a); S(O)N(R11R11a); S(O)2R11; S(O)R11; N(R11)S(O)2N(R11aR11b); SR11; N(R11R11a); OC(O)R11; N(R11)C(O)R11a; N(R11)S(O)2R11a; N(R11)S(O)R11a; N(R11)C(O)N(R11aR11b); N(R11)C(O)OR11a; OC(O)N(R11R11a), onde Ci-6 alquila é opcionalmente substituído por um mais átomos de halogênio, os quais são idênticos ou diferentes; - T1 é C3-7 cicloalquila; heterociclila; ou fenila, onde T1 é opcio- nalmente substituído por um ou mais R10; -R111 R11a, R11b são independentemente selecionados do grupo que consiste em H e C1^ alquila, onde Ci-6 alquila é opcionalmente substitu- ído por um mais átomos de halogênio, os quais são idênticos ou diferentes; - R10 é Cm alquila; halogênio; CN; C(O)OR12; OR12; oxo (=0), onde o anel é pelo menos parcialmente saturado; C(O)R12; C(O)N(R12R12a); S(O)2N(R12R12a); S(O)N(R12R12a); S(O)2R12; S(O)R12; N(R12)S(O)2N(R12aR12b); SR12; N(R12R12a); OC(O)R12; N(R12)C(O)R12a; N(R12)S(O)2R12a; N(R12)S(O)R12a; N(R12)C(O)N(R12aR12b); N(R12)C(O)OR12a; ou OC(O)N(R12R12a), onde Cm alquila é opcionalmente substituído por um mais átomos de halogênio, os quais são idênticos ou diferentes; - R12, R12a, R12b são independentemente selecionados do grupo que consiste em H e C1-6 alquila, onde C1^ alquila é opcionalmente substitu- ído por um mais átomos de halogênio, os quais são idênticos ou diferentes; - . - . - T2 é T3; C(R13R13a)-T3; C(R13R13a)-C(R13bR13c)-T3; cis- C(R13)=C(R13b)T3; Jrans-C(R13)=C(R13b)-T3; ou C=C-T3; - R131 R13a, R13b, R13c são independentemente selecionados do grupo que consiste em H e F; - T3 é heterociclila; heterobiciclila; fenila; naftila; indenila; ou in- danila; onde T3 é opcionalmente substituído por um ou mais R14; - R14 é C1-6 alquila; halogênio; CN; C(O)OR15; OR15; oxo (=0), onde o anel é pelo menos parcialmente saturado; C(O)R15; C(O)N(R15R15a); S(O)2N(R15R15a); S(O)N(R15R15a); S(O)2R15; S(O)R15; N(R15)S(O)2N(R15aR15b); SR15; N(R15R15a); OC(O)R15; N(R15)C(O)R15a; N(R15)S(O)2R15a; N(R15)S(O)R15a; N(R15)C(O)N(R15aR15b); N(R15)C(O)OR15a; ou OC(O)N(R15R15a), onde C1* alquila é opcionalmente substituído por um mais R16; - R15, R15a, R12b são independentemente selecionados do grupo que consiste em H e Ci-6 alquila, onde Ci.6 alquila é opcionalmente substitu- ído por R17; - R16, R17 são independentemente selecionados do grupo que consiste em halogênio; CN; C(O)OR18; OR18; C(O)R18; C(O)N(R18R18a); S(O)2N(R18R18a); S(O)N(R18R18a); S(O)2R18; S(O)R18; N(R18)S(O)2N(R18aR18b); SR18; N(R18R18a); OC(O)R18; N(R18)C(O)R18a; N(R18)S(O)2R18a; N(R18)S(O)R18a; N(R18)C(O)N(R18aR18b); N(R18)C(O)OR18a; ou OC(O)N(R18R18a), e C1^ alqui- Ia1 onde Ci-6 alquila é opcionalmente substituído por um mais átomos de ha- logênio, os quais são idênticos ou diferentes; - R18, R18a, R18b são independentemente selecionados do grupo que consiste em H e C1^ alquila, onde C1^ alquila é opcionalmente substitu- ido por um mais átomos de halogênio, os quais são idênticos ou diferentes.

2. Composto, de acordo com a reivindicação 1, em que na fór- mula (Ia): <formula>formula see original document page 81</formula> X1 T2, R1, R4, R5, R5a possuem o significado conforme indicado na reivindicação 1.

3. Composto, de acordo com a reivindicação 1, em que na fór- mula (Ib): <formula>formula see original document page 81</formula> X, T21 R1, R4, R5, R5a possuem o significado conforme indicado na reivindicação 1.

4. Composto, de acordo com quaisquer das reivindicações 1 a 3, onde X é NR6.

5. Composto, de acordo com quaisquer das reivindicações 1 a 4, onde R6 é H ou CH3.

6. Composto, de acordo com quaisquer das reivindicações 1 a 5, onde R1 é C(O)R7, C(O)OR71 C(O)N(R7R7a) ou Ci-6 alquila opcionalmente substituído por um ou mais R8.

7. Composto, de acordo com quaisquer das reivindicações 1 a 6, onde R4 e R5 são, independentemente, H ou CH3.

8. Composto, de acordo com quaisquer das reivindicações 1 a 7, onde R5a é H ou Ci-6 alquila.

9. Composto, de acordo com quaisquer das reivindicações 1 a 8, onde R7 é T1; Ci-6 alquila não-substituído; ou Ci-6 alquila substituído por um R8.

10. Composto, de acordo com quaisquer das reivindicações 1 a 9, onde R7 é metila.

11. Composto, de acordo com quaisquer das reivindicações 1 a 10, onde R8 é T1; OH; OC1^ alquila; C(0)0-Ci-6 alquila; C(O)NH2; C(O)NH- Ci -6 alquila; ou C(0)N(Ci-6 alquil)2.

12. Composto, de acordo com quaisquer das reivindicações 1 a 11, onde T1 é C3.7 cicloalquila; heterociclila não-aromático não-substituído; ou heterociclila aromático não-substituído.

13. Composto, de acordo com quaisquer das reivindicações 1 a 12, onde T1 é ciclopropila, cicloexila, furila ou piridila.

14. Composto, de acordo com quaisquer das reivindicações 1 a 13, onde R13, R13a, R13b, R13c representam H.

15. Composto, de acordo com quaisquer das reivindicações 1 a 14, onde T2 é T3

16. Composto, de acordo com quaisquer das reivindicações 1 a 15, onde T3 é fenila não-substituído; fenila substituído; heterociclila não- substituído; heterociclila substituído; heterobiciclila não-substituído; ou hete- robiciclila substituído.

17. Composto, de acordo com quaisquer das reivindicações 1 a 16, onde T3 é não-substituído ou substituído por até três R14, os quais são idênticos ou diferentes.

18. Composto, de acordo com quaisquer das reivindicações 1 a .17, onde T3 é fenila; pirrolila; furila; tienila; oxazolila; tiazolila; piridila e N-óxidos dos mesmos; pirimidinila; indolila; indolinila; índazolila; quinolinila; isoquinoli- nila; benzodioxolila; diidrobeenzofurila; diidrobenzoxazinila ou benzodioxani- Ia.

19. Composto, de acordo com quaisquer das reivindicações 1 a -18, onde R14 é oxo (=0), onde o anel é pelo menos parcialmente saturado; F; Cl; N(R15R15a); OR15; C(O)OR15; C(O)N(R15R15a); N(R15)S(O)2R15a; S(O)2N(R15R15a); S(O)2R15; S(O)R15; N(R15)C(O)R15a; Cv6 alquila, o qual é opcionalmente substituído por um mais R16.

20. Composto, de acordo com quaisquer das reivindicações 1 a -19, em que R1Ra são independentemente selecionados do grupo que consiste em H; CH3; CH2CH3; n-butila; terc-butila; isopropila; 2-etilbutila; CF3; CH2CH2OH; CH2CH2CH2OH; CH2C(CH3)2CH2OH; CH2CH2OCH3; CH2CH2NH2; CH2CH2CF3; CH2CH2NHCH3; e CH2CH2N(CH3)2.

21. Composto, de acordo com quaisquer das reivindicações 1 a -20, em que R16 é F; Cl; BR; OH; CH3; ou CH2CH3.

22. Composto, de acordo com quaisquer das reivindicações 1 a -21, em que R14 é F; Cl; NH2; NH(CH3); N(CH3)2; NH(CH2)2OH; N((CH2)2OH)2; OH; OCH3; OCF3; OCH(CH3)2; CH2OH; CH2OCH3; CH2Br; CH3; CH2CH3; CH(CH3)2; C(CH3)3; CF3; C(O)OH; C(O)OCH3; C(O)OCH2CH3; C(O)NH2; C(O)NH(CH3); C(O)(CH3)2; C(O)NHCH2CH3; C(O)N(CH3)CH2CH3; C(O)NHCH2CH2OH; C(O)N(CH3)CH2CH2OH; C(0)NHCH2CH20CH3; C(O)N(CH3)CH2CH2OCH3; C(O)NHCH2CH2NH2; C(O)N(CH3)CH2CH2NH2; C(0)NHCH2CH2NHCH3; C(O)N(CH3)CH2CH2NHCH3; C(O)NHCH2CH2N(CH3)2; C(O)N(CH3)CH2CH2N(CH3)2; HNC(O)H3; S(O)2CH3; S(O)CH3; S(O)2NH2; S(O)2NHC(CH3)3; S(O)2NHCH2CH(CH2CH3)2; S(O)2NH(CH2)2OH; S(O)2NH(CH2)2CF3; S(O)2NH(CH2)3OH; S(0)2NHCH2C(CH3)2CH20H; S(O)2NH(CH2)2OCH3; ou NHS(O)2CH3.

23. Composto de acordo com a reivindicação 1, selecionado do grupo que consiste em: - Amida do ácido [5-(2-dimetilamino-fenil)-[1,2,4]triazolo[1,5-a] piridin-2-il] ciclopropanocarboxílico; - Amida do ácido [5-(3-cloro-4-fluoro-fenil)-[1,2,4]triazolo[1,5-a] piridin-2-il] ciclopropanocarboxílico; - Amida do ácido [5-fenil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2-il] ciclopro- panocarboxílico; - Amida do ácido [5-(3-trifluorometoxi-fenil)-[1,2,4]triazolo[1,5-a] piridin-2-il] ciclopropanocarboxílico; - Amida do ácido [5-((E)-estiril)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2-il] ciclopropanocarboxílico; - Amida do ácido [5-(3-cloro-fenil)-[1 (2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2-il] ciclopropanocarboxílico; - Amida do ácido [5-tiofen-3-il-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2-il] ci- clopropanocarboxílico; - Amida do ácido [5-(4-metóxi-fenil)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2- il] ciclopropanocarboxílico; - 3-Cicloexil-N-[5-(4-hidróxi-3,5-dimetil-fenil)-[1,2,4]triazolo[1,5-a] piridin-2-il]-propionamida; - Amida do ácido [5-tiofen-3-il-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2-il] ci- cloexanocarboxílico; - Amida do ácido [5-(3-fluoro-fenil)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2- il] furan-2-carboxílico; - Amida do ácido [5-(3-hidróxi-3,5-dimetil-fenil)-[1,2,4]triazolo[1,5- a]piridin-2-il] furan-2-carboxílico; - 3-Metóxi-N-(5-tiofen-3-il-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2-il]-próprio- namida; - N-[6-(3-hidroximetil-fenil)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2-il]-3,3-di- metil-butiramida; - Amida do ácido [6-(2-dimetilamino-fenil)-[1,2,4]triazolo[1,5-a] piridin-2-il] ciclopropanocarboxílico; - N-[6-(4-hidróxi-fenil)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2-il]-acetamida; - 4-[2-(Ciclopropanocarbonil-amino)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-5- il]-N-(2-dimetilamino-etil)-benzamida; - 4-[2-(Ciclopropanocarbonil-amino)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-5- il]-N-(2-hidróxi-etil)-benzamida; - Amida do ácido [5-furan-3-il-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2-il] ci- clopropanocarboxílico; - N-[5-(3-Amino-fenil)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2-il]-3-piridin-3- il-propionamida; - Amida do ácido [5-(3-metanossulfonilamino-fenil)-[1,2,4] triazo- lo[1,5-a]piridin-2-il] ciclopropanocarboxílico; - 3-[2-(Ciclopropanocarbonil-amino)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6- il]-N,N-dimetil-benzamida; N-[6-(3-Metanossulfonilfenil)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2-il]- acetamida; N-[6-(3-Acetilaminofenil)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2-il]- acetamida; - N-[6-(4-Metoxifenil)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2-il]-acetamida; - N-[6-(1 H-indol-5-il)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2-il]-acetamida; - N-[6-(1 H-indol-4-il)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2-il]-acetamida; - N-[6-(2,3-Diidrobenzofuran-5-il)-[1l2)4]triazolo[1,5-a]piridin-2-il]- acetamida; - N-[6-(2,4-Dimetoxifenil)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2-il]-acetami- da; - N-[6-Piridin-3-il)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2-il]-acetamida; - N-[6-(5-Metoxipiridin-3-il)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2-il]-aceta- mida; - N-[6-(4-Metóxi-3-trifluorometilfenil)-[1 (2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2- il]-acetamida; - N-(6-Piridin-4-il-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2-il]-acetamida; - N-[6-(6-Aminopiridin-3-il-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2-il]-aceta- mida; - N-[6-(2,3-Diidrobenzo-[1,4]dioxin-6-il)-[1,2,4]triazolo[1,5-a] piri- din-2-il]-acetamida; - N-[6-(3,4-Dicloro-fenil)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2-il]-acetami- da; - 5-(2-Acetilamino-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il]-2-fluoro-N-(2- hidróxi-etil)-benzamida; - N-[6-(3-Dimetilssulfamoil-fenil)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2-il]- acetamida; - N-[6-(2,5-Dimetóxi-fenil)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2-il]-aceta- mida; - N-[6-(3,4,5-Trimetóxi-fenil)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2-il]-ace- tamida; - N-[6-(3-(2-Hidróxi-etilsulfamoil)-fenil)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piri- din-2-il]-acetamida; - N-[6-(3-Hidróxi-fenil)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2-il]-acetamida; - N-[6-(2-Metóxi-fenil)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2-il]-3-metil-bu- tiramida; - 2-Cicloexil-N-[6-(2-metóxi-fenil)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2-il]- acetamida; - 2-Metóxi-N-[6-(2-metóxi-fenil)-[1,2,4]triazolo[1,5-aJpiridin-2-il]- acetamida; - Amida do ácido 6-(2-metóxi-fenil)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2- il]furan-2-carboxílico; - Amida do ácido 6-(2-metóxi-fenil)-[1,2I4]triazolo[1,5-a]piridin-2- il]isoxazol-5-carboxílico; - N-[6-(2-Metóxi-fenil)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2-il]-3-fenil-pro- pionamida; - N-[6-(6-Metóxi-piridin-3-il)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2-il]-ace- tamida; - N-[6-(5-Metanossulfonil-piridin-3-il)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin- -2-il]-acetamida; - N-[6-(3-Metanossulfonil-piridin-3-il)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin- * - 2-il]-2-metóxi-acetamida; N-[6-(3-Metanossulfonil-fenil)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2-il]- propionamida; - Amida do ácido 6-(3-metanossulfonil-fenil)-[1,2,4]triazolo[1,5-a] piridin-2-il]furan-2-carboxílico; - N-[6-(3,4-Dimetóxi-fenil)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2-il]-aceta- mida; - N-[6-(3-Metoxifenil)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2-il]-acetamida; - N-[6-(3-Sulfamoilfenil)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2-il]-acetami- da; - 3-[2-Acetilamino--[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il]-benzamida; - 3-[2-Acetilamino-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il]-N-metilbenza- mida; - 5-[2-Acetilamino-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il]-N,N-dimetilben- zamida; - 4-[2-Acetilamino-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il]benzamida; - N-[6-(3-Metilssulfamoilfenil)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2-il]-ac3- tamida; - N-[6-(3-lsopropilssulfamoilfenil)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2-il]- acetamida; - N-[6-(3-terc-Butilssulfamoilfenil)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2-il]- acetamida; - N-[6-(3-Butilssulfamoilfenil)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2-il]-ace- tamida; - N-[6-lsoquinolin-6-il)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2-il]-acetamida; - N-[6-(4-Hidróxi-3,5-dimetil-fenil)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2-il]- acetamida; - N-[6-(4-Hidróxi-3-metóxi-fenil)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2-il]- acetamida; - N-[6-(2-Metóxi-fenil)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2-il]-acetamida; - Amida do ácido 6-(6-amino-piridin-3-il)-[1,2,4]triazolo[1,5-a] pi- ridin-2-il] ciclopropanocarboxílico; - N-[6-(4-Hidróxi-3-metóxi-fenil)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2-il]-3,3-dimetil-butiramida; - N-[6-(3-Metanossulfonilamino-fenil)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin- -2-il]-acetamida; - N-[6-(4-Fluoro-fenil)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2-il]-acetamida; N-[6-(3-Metanossulfonil-fenil)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2-il]- butiramida; - N-(6-Pirimidin-5-il-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2-il]-acetamida; - N-[6-(5-Metóxi-piridin-3-il)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2-il]-aceta- mida; - N-[6-(3-Fluoro-fenil)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2-il]-acetamida; - N-[6-(3,5-Difluoro-fenil)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2-il]-aceta- mida; - N-[6-(3-Trifluorometil-fenil)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2-il]-ace- tamida; - N-{6-[5-(2-Hidróxi-etilssulfamoil)piridin-3-il)-[1,2,4]triazolo[1,5-a] piridin-2-il]-acetamida; - N-(6-tiofen-3-il-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2-il]-acetamida; - N-(8-Metil-6-piridin-3-il-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2-il]-acetami- da; N-[6-(3-Metanossulfonil-fenil)-8-metil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piri- din-2-il]-acetamida; - N-[6-(3-Hidróxi-4-metóxi-fenil)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2-il]- acetamida; - N-[6-(5-Trifluorometil-piridin-3-il)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2- il]-acetamida; - N-[6-(6-Trifluorometil-piridin-3-il)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2- il]-acetamida; - N-[6-(4-Cloro-3-metanossulfonil-fenil)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piri- din-2-il]-acetamida; - N-[6-(3-Aminofenil)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2-il]-acetamida; - N-{6-[3-(Metanossulfonilmetilamino)-fenil]-[1,2,4]triazolo[1,5-a] * piridin-2-il]-acetamida; - N-[6-(6-Aminopiridin-3-il)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2-il]-N-ben- zamida; - Amida do ácido [6-(3-metanossulfonilaminofenil)-[1,2,4]tria- zolo[1,5-a]piridin-2-il] cicloexanocarboxílico; - Amida do ácido [6-(3-metanossulfonilaminofenil)-[1,2,4]tria- zolo[1,5-a]piridin-2-il] ciclopropanocarboxílico; N-[6-(5-Metanossulfonilaminopiridin-3-il)-[1,2,4]triazolo[1,5- a]piridin-2-il]-N-acetamida; - N-[6-(6-Cloro-5-(metanossulfonilaminopiridin-3-il)-[1,2,4]triazolo [1,5-a]piridin-2-il]-N-acetamida; - N-[6-(5-Butilssulfamoilpiridin-3-il)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2- il]-acetamida; - Ácido 3-(2-acetamido-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il]benzóico; N-(6-(4-(Trifluorometoxi)fenil)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2-il]- acetamida; N-(6-(3,4-Difluorofenil)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2-il]-aceta- mida; - N-(6-benzo[d][1,3]dioxol-5-il)[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2-il]-ace- tamida; - 4-(2-Acetamido-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il]-piridin-2-il)-N-(2- hidroxietil)-benzamida; N-(6-(4-Fluoro-3-(trifluorometil)fenil)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]-piri- din-2-il)-acetamida; - N-(6-(3-Fluoro-4-(trifluorometil)fenil)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin- 2-il]-acetamida; - N-(6-(3,4-Dimetóxi-2-metilfenil)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2-il]- acetamida; - N-(6-(3-lsopropóxi- 4-metoxifenil)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2- il]-acetamida; N-(6-(4-(Trifluorometoxi)-3-(trifluorometil)fenil)-[1,2,4]triazolo [1,5-a]-piridin-2-il)-acetamida; - N-(6-(4-Cloro-2-trifluorometil-fenil)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]-piridin-2-il)-acetamida; - N-(6-(4-Fluoro-3-metóxi-fenil)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]-piridin-2-il)- acetamida; N-(6-(3-Metóxi-piridin-4-il)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]-piridin-2-il)- acetamida; - N-(6-lsoquinolin-4-il-[1,2,4]triazolo[1,5-a]-piridin-2-il)-acetamida; - N-(6-Quinolin-3-il-[1,2,4]triazolo[1,5-a]-piridin-2-il)-acetamida; - N-(6-(6-Fluoro-piridin-3-il)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]-piridin-2-il)-ace- tamida; - N-{6-[3-(2-Metóxi-etilssulfamoil)-fenil]-[1,2,4]triazolo[1,5-a]-piri- din-2-il)-acetamida; - N-{6-[3-(3-Hidróxi-propilssulfamoil)-fenil]-[1,2,4]triazolo[1,5-a]- piridin-2-il)-acetamida; - N-(6-{3-[Bis-(2-hidróxi-etil)sulfamoil]fenil}-[1,2,4]triazolo[1,5-a]- piridin-2-il)-acetamida; - N-{6-[3-(3-Hidróxi-2,2-dimetil-propilssulfamoil)-fenil]-[1,2,4]tria- zolo [1,5-a]-piridin-2-il)-acetamida; - N-[6-(5-Sulfamoil-piridin-3-il)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]-piridin-2-il)- acetamida; - N-{6-[5-(3,3,3-Trifluoro-propilssulfamoil)-piridin-3-il]-[1,2,4] tria- zolo [1,5-a]-piridin-2-íl)-acetamida; - N-[6-(5-terc-Butilssulfamoil-piridin-3-il)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]- piridin-2-il)-acetamida; - N-{6-[5-(2-Etil-butilssulfamoil)piridin-3-il]-[1,2,4]triazolo[1,5-a]- piridin-2-il)-acetamida; - 2-[6-(3,4-Dimetóxi-fenil)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]-piridin-2-ilamino)- etanol; - N-(5-Metil-6-(5-(metilssulfonil)piridin-3-il)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]- piridin-2-il)-acetamida; - N-(8-Metil-6-(5-(metilssulfonil)piridin-3-il)-[1,2,4]trÍazolo[1,5-a]- piridin-2-il)-acetamida; - N,N-Dimetil-6-(5-metilssulfonil)piridin-3-il)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]- piridin-2-amina; - N-(6-(3,4-Dimetoxifenil)-5-metil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]-piridin-2-il)- acetamida; - N-(6-(3,4-Dimetoxifenil)-8-metil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]-piridin-2-il)- acetamida; - 1-(2-Hidroxietil)-3-(6-(5-(metilssulfonil)piridin-3-il)-[1,2,4] triazo- lo[1,5-a]-piridin-2-il)-uréia; - 1 -(6-(3,4-Dimetoxifenil)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]-piridin-2-il)-3-(2-hi- droxietil)uréia; - 1 -(6-(3,4-Dimetoxifenil)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]-piridin-2-il)-3-meti- luréia; - 6-(3,4-Dimetoxifenil)-N-metil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]-piridin-2-ami- na; - Metil 6-(3,4-dimetoxifenil)- [1,2,4]triazolo[1,5-a]-piridin-2-ilcarba- mato; θ - N-6-(4-hidroxifenil)- [1,2,4]triazolo[1,5-a]-piridin-2-il)-acetamida.

24. Composição farmacêutica compreendendo um composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com quaisquer das reivindicações 1 a 23, junto com um veículo farmaceuticamente aceitá- vel, opcionalmente em combinação com uma ou mais outras composições farmacêuticas.

25. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 24, compreendendo um ou mais adicionais compostos de sais farmaceuti- camente aceitáveis da mesma, selecionados do grupo que consiste em com- postos de acordo com quaisquer das reivindicações 1 a 23 e não sendo o primeiro composto; outros inibidores de Itk; outros inibidores de P13K, este- róides, antagonistas de leucotrieno, antiistaminas, ciclosporina ou rapamici- na.

26. Composto, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mes- mo, de acordo com quaisquer das reivindicações 1 a 23, para uso como me- dicamento.

27. Uso de um composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com quaisquer das reivindicações 1 a 23, para a fabri- cação de um medicamento destinado ao tratamento ou profilaxia de doenças e distúrbios associados com Itk ou P13K.

28. Uso de um composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com quaisquer das reivindicações 1 a 23, para a fabri- cação de um medicamento destinado ao tratamento ou profilaxia de dístúr- bios imunológicos, antiinflamatórios ou alérgicos.

29. Uso, de acordo com a reivindicação 28, para a fabricação de um medicamento destinado ao tratamento ou profilaxia de doenças autoimu- nes; rejeição a transplante de órgãos e medula óssea; doença do hospedeiro versus enxerto; inflamação aguda ou crônica; dermatite de contato; dermati- te de contato; psoríase; artrite reumatóide; esclerose múltipla; diabetes tipo I; doença inflamatória do intestino; doença de Crohn; colite ulcerativa; lúpus eritematoso; asma; doença pulmonar obstrutiva crônica (COPD); síndrome da aflição respiratória aguda (ARDS); bronquite; conjuntivite; dermatite; ou rinite alérgica.

30. Uso de um composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com quaisquer das reivindicações 1 a 23, para a fabri- cação de um medicamento destinado ao tratamento ou profilaxia de câncer ou distúrbios cardiovasculares.

31. Método de tratamento, controle, retardamento ou prevenção em um paciente mamífero, com necessidade de tratamento de um ou mais condicionamentos doentios selecionados do grupo que consiste em doenças e distúrbios associados com Itk e P13K, em que o método compreende a administração ao dito paciente de uma quantidade terapeuticamente efetiva de um composto de acordo com quaisquer das reivindicações 1 a 23, ou de um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

32. Método de tratamento, controle, retardamento ou prevenção em um paciente mamífero, com necessidade de tratamento de um ou mais condicionamentos doentios selecionados do grupo que consiste em distúr- bios imunológicos, inflamatórios e alérgicos, em que o método compreende a administração ao dito paciente de uma quantidade terapeuticamente efeti- va de um composto de acordo com quaisquer das reivindicações 1 a 23, ou de um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

33. Método, de acordo com a reivindicação 32, em que o men- cionado um ou mais condicionamentos doentios são selecionados do grupo que consiste em doenças autoimunes; rejeição a transplante de órgãos e medula óssea; doença do hospedeiro versus enxerto; inflamação aguda ou crônica; dermatite de contato; dermatite de contato; psoríase; artrite reuma- tóide; esclerose múltipla; diabetes tipo I; doença inflamatória do intestino; doença de Crohn; colite ulcerativa; lúpus eritematoso; asma; doença pulmo- nar obstrutiva crônica (COPD); síndrome da aflição respiratória aguda (ARDS); bronquite; conjuntivite; dermatite; ou rinite alérgica.

34. Método de tratamento, controle, retardamento ou prevenção em um paciente mamífero, com necessidade de tratamento de um ou mais condicionamentos doentios selecionados do grupo que consiste em câncer e distúrbios cardiovasculares, em que o método compreende a administração ao dito paciente de uma quantidade terapeuticamente efetiva de um com- posto de acordo com quaisquer das reivindicações 1 a 23, ou de um sal far- maceuticamente aceitável do mesmo.

35. Processo para a preparação de um composto de acordo com quaisquer das reivindicações 1 a 23, compreendendo a etapa de: (a) reagir um composto de triazol de fórmula (II): <formula>formula see original document page 93</formula> em que um de R2, R3' é Br e o outro é R5a, e X, R4, R5 possuem o significa- do como indicado na reivindicação 1, com R1-X', em que X' é um adequado grupo de saída, para a reação de substituição, com o resíduo XH e R1 pos- sui o significado conforme indicado na reivindicação 1, para produzir o triazol de fórmula (III): <formula>formula see original document page 94</formula> (b) reagindo o triazol (III) com ácido borônico (T2-B(OH)2 em uma reação de Suzuki, para proporcionar os compostos de fórmula (I). <formula>formula see original document page 94</formula>

36. Processo, de acordo com a reivindicação 35, em que o com- posto de triazol de fórmula (II), onde X é NH, é preparado mediante reação de uma piridina de fórmula (IV): <formula>formula see original document page 94</formula> com etoxicarbonil isotiocianato, para produzir após a ciclização na presença de hidroxilamina, o triazol de fórmula (II).

37. Processo, de acordo com as reivindicações 35 ou 36, em que um triazol de fórmula (III), onde X é NH e Rl é C(O)R7, é preparado mediante reação de um triazol de fórmula (II) com um cloreto ácido (R7- C(O)CI), para produzir após opcional hidrólise do respectivo subproduto bis- acilado, um triazol de fórmula (III).