ES2532991T3 - Procedimiento para la medida de iones de calcio - Google Patents

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ES2532991T3 ES11717976.2T ES11717976T ES2532991T3 ES 2532991 T3 ES2532991 T3 ES 2532991T3 ES 11717976 T ES11717976 T ES 11717976T ES 2532991 T3 ES2532991 T3 ES 2532991T3
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Abstract

Un procedimiento para determinar la concentración de los iones de calcio en una muestra, comprendiendo el procedimiento las etapas de a) mezclar la muestra con una solución que comprende un compuesto de fórmula I**Fórmula** en la que R1 se selecciona de hidrógeno, halógeno, carboxi, alquilo y formilo, R2 se selecciona independientemente de hidrógeno, halógeno, alquilo, alcoxi, morfolino, CN, carboxi y formilo, R3 se selecciona independientemente de hidrógeno, halógeno, N-alquilsulfato, carboxi, alcoxi, fenilo, CN, CF3, y terc-butilo, R4 se selecciona independientemente hidrógeno, halógeno o alquilo, R5 y R7 son independientemente hidrógeno o alquilo, R6 se selecciona de hidrógeno, alquilo, alcoxi y halógeno, o en la que R3 y R4 forman un puente aromático y X+ es un contraión cargado positivamente, uniendo de este modo los iones de calcio al compuesto b) liberar los iones de calcio del compuesto, en el que dicha liberación provoca un cambio en la absorbancia del compuesto c) medir el cambio en la absorbancia d) usar el cambio en la absorbancia medida en (c) para determinar la concentración de los iones de calcio.

Description

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11,50 y un segundo reactivo que comprende un quelante. En otro modo de realización preferente, la presente invención se refiere a un kit que contiene un primer reactivo que comprende un compuesto de acuerdo con la fórmula I y que tiene un pH que varía de pH 8,5 a pH 11,50 y un segundo reactivo que comprende un quelante para los iones de calcio. Opcionalmente, el kit también puede comprender instrucciones de uso y/o uno o más reactivos adicionales.
Los siguientes ejemplos y figuras se proporcionan para ayudar a entender la presente invención, el verdadero alcance de ésta se expone en las reivindicaciones adjuntas.
Descripción de las figuras
Figura 1 La síntesis de NM-BAPTA se representa esquemáticamente en la figura 1.
Figura 2 Medida de los iones de calcio de acuerdo con el procedimiento dado en el ejemplo 2, última columna, en el analizador Modular P de Roche Diagnostics, Alemania. En la parte superior (A) el valor teórico y el valor medido realmente se representan uno frente a otro. En la parte inferior (B) se da el % de recuperación, es decir, se da el valor medido realmente como el porcentaje del valor (teórico) esperado.
Figura 3 Medida de los iones de calcio de acuerdo con el procedimiento dado en el ejemplo 2, columna central, en el analizador cobas c501 de Roche Diagnostics, Alemania. En la parte superior (A) el valor teórico y el valor medido realmente se representan uno frente a otro. En la parte inferior (B) se da el % de recuperación, es decir, se da el valor medido realmente como el porcentaje del valor (teórico) esperado.
Figura 4 Medida de los iones de calcio de acuerdo con el procedimiento dado en el ejemplo 2, última columna, en el analizador Modular P de Roche Diagnostics, Alemania. La concentración de NM-BAPTA se ha reducido hasta un 90 % de la concentración estándar. En la parte superior (A) el valor teórico y el valor medido realmente se representan uno frente a otro. En la parte inferior (B) se da el % de recuperación, es decir, se da el valor medido realmente como el porcentaje del valor (teórico) esperado.
Figura 5 Medida de los iones de calcio de acuerdo con el procedimiento dado en el ejemplo 2, última columna, en el analizador Modular P de Roche Diagnostics, Alemania. La concentración de NM-BAPTA se ha reducido hasta un 80 % de la concentración estándar. En la parte superior (A) el valor teórico y el valor medido realmente se representan uno frente a otro. En la parte inferior (B) se da el % de recuperación, es decir, se da el valor medido realmente como el porcentaje del valor (teórico) esperado.
Figura 6 La síntesis de NF-BAPTA se representa esquemáticamente en la figura 6.
Figura 7 Se dan los espectros de absorbancia para NM-BAPTA y NF-BAPTA, respectivamente, tanto en presencia como en ausencia de los iones de calcio, respectivamente. La explicación para los cuatro espectros se da debajo de la figura.
Ejemplo 1
Síntesis de NM-BAPTA
La síntesis de NM-BAPTA se representa esquemáticamente en la figura 1.
a) 1-(2-cloro-etoxi)-2-nitro-benceno
Se disolvieron 2-nitro-fenol (168,7 g) y éster 2-cloroetílico del ácido toluen-4-sulfónico (100 g) en 500 ml de DMF y se agitó durante 1 h a 110-120 ºC después de añadir con cuidado 199 g de carbonato de potasio. Se vertió la mezcla de reacción en una mezcla de hielo picado y agua (8 1) que se agitó enérgicamente. Se separó por filtración el residuo, se lavó varias veces con agua y se secó. Rendimiento: 100-120 g
b) 4-Metil-1-nitro-2-(2-(2-nitro-fenoxi)-etoxi)-benceno
Se disolvieron 1-(2-cloro-etoxi)-2-nitro-benceno (116 g) y 5-metil-2-nitro-fenol (88 g) en 500 ml de DMF y se agitó durante 4 h a 90-110 ºC después de añadir con cuidado 160 g de carbonato de potasio. Se vertió la mezcla de reacción en una mezcla de hielo picado y agua (8 1) que se agitó enérgicamente. Se separó por filtración el residuo, se lavó varias veces con agua y se secó. Se suspendió el producto en bruto en metanol y se volvió a separar por filtración el residuo de color amarillo pálido, se lavó con metanol y se secó. Rendimiento: 150-165 g.
c) 2-(2-(2-Amino-fenoxi)-etoxi)-4-metil-fenilamina
Se suspendieron 100 g de 4-metil-1-nitro-2-(2-(2-nitro-fenoxi)-etoxi)-benceno y 10 g de paladio sobre carbón vegetal en 3,5 1 de dioxano y se hidrogenó a temperatura ambiente bajo una presión de hidrógeno de 5,5 bar (0,5 MPa).
imagen7
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105 %. Como es obvio de la figura 5, los valores por encima de 5 mM tienden a recuperarse con valores demasiado bajos si la concentración de NM-BAPTA se reduce a un 80 %. Esto quiere decir que para la medida de las concentraciones altas de calcio presentes en algunas muestras patológicas (en el caso de que dicha muestra esté diluida a aproximadamente 1:70 como en el ejemplo anterior), la concentración final de NM-BAPTA debe ser de
5 aproximadamente 0,2 mmol/l con el fin de asegurar una medida correcta de los iones de calcio en esas muestras.
Ejemplo 5
Estabilidad dependiente del pH de NM-BAPTA
10 Un reactivo para la medida de calcio debe ser lo más estable como sea posible tanto bajo condiciones de transporte como a bordo de un analizador.
Con el fin de investigar su estabilidad, NM-BAPTA se ha almacenado a diferentes valores de pH. Se ha aplicado un
15 modelo extremo a corto plazo y se ha almacenado el reactivo que contiene NM-BAPTA a 35 ºC. Se ha usado el reactivo "en condiciones extremas" en la medida de los iones de calcio bajo condiciones de otro modo idénticas usando alícuotas de las mismas muestras. Los valores medidos después de someter el reactivo a condiciones extremas se han comparado con los valores medidos con un reactivo sin condiciones extremas el día cero, es decir, el día en el que se inició la condición extrema de temperatura sobre el reactivo.
20 Los sistemas de tampón usados fueron 100 mmol/l de HEPES a pH 7,4, 50 mmol/l de Tris a pH 8,0, 50 mmol/l de NaHCO3 a pH 10,0, 50 mmol/l de glicina a pH 9,8, y 40 mmol/l de CAPSO a pH 10, respectivamente. Los datos correspondientes se resumen en las tablas 3 a 7.
25 Tabla 3:
Estabilidad de NM-BAPTA en 100 mmol/l de HEPES pH 7,4 a 35 ºC
día 0
día 0 Mediana semana 1 semana 1 Mediana Recuperación del día 0
0,9 % NaCl
calibrador 0,11 0,07
0,10
0,10
0,17 0,15
objetivo
0,0 0,08 0,15
Calibrador
calibrador 2,55 1,91
2,51
2,54 1,94 1,94 76,4 %
objetivo
2,5 2,54 1,95
PNU
control 2,20 1,82
lote
176136 2,07 2,08 1,64 1,69 81,3 %
objetivo
2,05 2,08 1,69
PPU
control 3,08 2,29
lote
174531 3,09 3,09 2,27 2,29 74,1 %
objetivo
3,32 3,12 2,29
Suero humano 1
muestra 2,23 1,74
2,24
2,24
1,76 1,76 78,6 %
2,25
1,76
Suero humano 2
muestra 2,14 1,66
2,14
2,14
1,60 1,64 76,6 %
2,12
1,64
Plasma humano 1
muestra 1,82 1,47
1,82
1,82
1,42 1,42 78,0 %
1,82
1,40
Plasma humano 2
muestra 1,79 1,42
1,80
1,80
1,40 1,40 77,8 %
1,84
1,40
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Como es obvio de la tabla 3, el reactivo que contiene NM-BAPTA no es estable a pH 7,4. La recuperación de los iones de calcio está sólo en el intervalo de un 80 % o inferior.
Tabla 4:
Estabilidad de NM-BAPTA en 50 mmol/l de TRIS pH 8,0 a 35 ºC Como es obvio de la tabla 4, el reactivo que contiene NM-BAPTA tiene una estabilidad limítrofe, pero aún aceptable, a pH 8,0. La recuperación de los iones de calcio está principalmente en el intervalo de un 80 % a un 90 %.
día 0
día 0 Mediana semana 1 semana 1 Mediana Recuperación del día 0
0,9 % NaCl
calibrador 0,02 0,11
0,00
0,00
0,15 0,15
objetivo
0,0 0,00 0,16
Calibrador
calibrador 2,49 2,10
2,48
2,49 2,13 2,12 85,1 %
objetivo
2,5 2,49 2,12
PNU
control 2,04 1,80
lote
176136 2,02 2,02 1,77 1,80 89,1 %
objetivo
2,05 2,01 1,80
PPU
control 3,12 2,47
lote
174531 3,09 3,09 2,46 2,47 79,9 %
objetivo
3,32 3,07 2,47
Suero humano 1
muestra 2,21 1,97
2,20
2,21 1,93 1,97 89,1 %
2,22
1,97
Suero humano 2
muestra 2,07 1,79
2,08
2,08
1,81 1,81 87,0 %
2,08
1,84
Plasma humano 1
muestra 1,80 1,55
1,80
1,80
1,55 1,55 86,1 %
1,77
1,55
Plasma humano 2
muestra 1,77 1,54
1,77
1,77
1,54 1,54 87,0 %
1,78
1,54
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16-03-2015
Tabla 5:
Estabilidad de NM-BAPTA en 50 mmol/l de NaHCO3 pH 10,0 a 35 ºC
Día 0
día 0 Mediana semana 1 semana 1 Mediana Recuperación del día 0
0,9 % NaCl
calibrador 0,04 0,13
0,01
0,01
0,13 0,13
objetivo
0,0 0,01 0,11
Calibrador
calibrador 2,48 2,53
2,48
2,48
2,57 2,57 103,6 %
objetivo
2,5 2,46 2,59
PNU
control 2,04 2,04
lote
176136 1,98 1,98 2,04 2,04 103,0 %
objetivo
2,05 1,98 2,03
PPU
control 3,10 3,16
lote
174531 3,08 3,08 3,20 3,17 102,9 %
objetivo
3,32 3,07 3,17
Suero humano 1
muestra 2,18 2,21
2,21
2,18 2,26 2,24 102,8 %
2,18
2,24
Suero humano 2
muestra 2,02 2,10
2,05
2,05
2,11 2,11 102,9 %
2,05
2,19
Plasma humano 1
muestra 1,75 1,88
1,76
1,76
1,80 1,81 102,8 %
1,76
1,81
Plasma humano 2
muestra 1,73 1,78
1,74
1,74
1,81 1,80 103,4 %
1,75
1,80
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16-03-2015
Tabla 6:
Estabilidad de NM-BAPTA en 50 mmol/l de glicina pH 9,8 a 35 ºC
Día 0
día 0 Mediana semana 1 semana 1 Mediana Recuperación del día 0
0,9 % NaCl
calibrador -0,03 -0,03
-0,05
-0,05
-0,05
-0,03
objetivo
0,0 -0,05 -0,03
CACO3
calibrador 2,48 2,49
2,52
2,48 2,45 2,46 99,2 %
objetivo
2,5 2,47 2,46
PNU
control 2,07 2,05
lote
176136 2,07 2,07 2,08 2,05 99,0 %
objetivo
2,05 2,01 2,02
PPU
control 3,11 3,07
lote
174531 3,09 3,09 3,12 3,12 101,0 %
objetivo
3,32 3,04 3,12
Suero humano 1
muestra 2,26 2,22
2,29
2,26 2,23 2,23 98,7 %
2,26
2,23
Suero humano 2
muestra 2,34 2,24
2,32
2,34 2,25 2,25 96,2 %
2,34
2,28
Plasma humano 1
muestra 1,91 1,75
1,88
1,89 1,73 1,73 91,5 %
1,89
1,73
Plasma humano 2
muestra 1,92 1,69
1,76
1,76
1,72 1,71 97,2 %
1,75
1,71
E11717976
16-03-2015
Tabla 7:
Estabilidad de NM-BAPTA en 40 mmol/l de CAPSO, pH 10,0 a 35 ºC
día 0
día 0 Mediana día 7 día 7 Mediana Recuperación del día 0
0,9 % NaCl
calibrador -0,02 -0,08
-0,01
-0,02 -0,11 -0,09
objetivo
0,0 -0,04 -0,09
Calibrador
calibrador 2,50 2,47
2,58
2,57 2,47 2,47 95,9 %
Sollwert
2,5 2,57 2,42
PNU
control 2,21 2,14
lote
179596 2,17 2,19 2,12 2,12 96,6 %
objetivo
2,12 2,19 2,08
PPU
control 3,39 3,28
lote
176287 3,35 3,35 3,30 3,29 98,2 %
objetivo
3,26 3,31 3,29
Suero humano 1
Sonda 2,09 1,99
2,12
2,09 2,07 2,02 96,7 %
2,06
2,02
Suero humano 2
Sonda 2,20 2,16
2,20
2,20
2,11 2,16 98,4 %
2,21
2,20
Plasma humano 1
Sonda 2,04 2,07
2,06
2,06
2,03 2,03 98,4 %
2,08
1,97
Plasma humano 2
Sonda 2,12 2,06
2,05
2,11 2,06 2,06 97,8 %
2,11
2,09
Como es obvio de las tablas 5 a 7, el reactivo divulgado en la presente solicitud tiene una estabilidad excelente a un pH
5 de alrededor de 10. La recuperación de los iones de calcio después de someter dicho reactivo a condiciones extremas de 35 ºC durante una semana es excelente y en general está en el intervalo deseado de entre un 90 % a un 110 %, principalmente incluso entre un 95 % y un 105 %. Esta alta estabilidad se puede lograr independientemente del sistema de tampón usado.
10 Ejemplo 6
No se produce interferencia por magnesio en las medidas de calcio usando NM-BAPTA
imagen9
E11717976
16-03-2015
Tabla 9:
No se produce efecto sobre las medidas de los iones de calcio por los iones de gadolinio
Calcio medido (mmol/l)
Mediana (mmol/l) Recuperación de valor sin gadolinio (%)
C1_NORMAL
2,35 2,37 101,3
más gadolinio
2,37
2,37
C1_REF_NORMAL
2,32 2,34
(sin gadolinio)
2,34
2,34
C2_NORMAL
2,33 2,37 100,4
más gadolinio
2,37
2,37
C2 REF NORMAL
2,36 2,36
(sin gadolinio)
2,35
2,37
C1_HIGH
3,42 3,40 100,3
más gadolinio
3,40
3,40
C1_REF_HIGH
3,39 3,39
(sin gadolinio)
3,39
3,33
C2_HIGH
3,43 3,43 100,6
más gadolinio
3,44
3,40
C2_REF_HIGH
3,41 3,41
(sin gadolinio)
3,40
3,41
Como es obvio de los valores de recuperación dados en la tabla 9, en el experimento anterior los iones de gadolinio no 5 interfieren con la medida de los iones de calcio, debido a que todos los valores medidos coinciden en el intervalo de recuperación de un 95 a un 105 %. Ejemplo 8 10 Síntesis de NF-BAPTA La síntesis de NF-BAPTA se representa esquemáticamente en la figura 6. a) 1-(2-Cloro-etoxi)-2-nitro-benceno 15 Véase el ejemplo 1. b) 4-Fluoro-1-nitro-2-(2-(2-nitro-fenoxi)-etoxi)-benceno 20 Se disolvieron 1-(2-cloro-etoxi)-2-nitro-benceno (10 g) y 5-fluoro-2-nitro-fenol (7,86 g) en 50 ml de DMF y se agitó durante 19 h a 90-110 ºC después de añadir con cuidado 13,82 g de carbonato de potasio. Se vertió la mezcla de
imagen10

Claims (1)

  1. imagen1
    imagen2
ES11717976.2T 2010-03-30 2011-03-28 Procedimiento para la medida de iones de calcio Active ES2532991T3 (es)

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