ES2533264T3 - Inhibidor de telomerasa y gemcitabina combinados para el tratamiento del cáncer - Google Patents

Inhibidor de telomerasa y gemcitabina combinados para el tratamiento del cáncer Download PDF

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Abstract

El uso de un inhibidor de telomerasa en la elaboración de un medicamento para inhibir la proliferación de células cancerosas en un sujeto que está siendo tratado ya sea de forma secuencial o simultánea con gemcitabina, donde el inhibidor de telomerasa comprende un oligonucleótido caracterizado por: (i) uniones entre nucleósidos de tipo N3'→P5' tiofosforamidato; (ii) tener la secuencia identificada como SEQ ID NO: 12 y (iii) un resto de palmitoílo (C16) unido al extremo 5' del oligonucleótido mediante un conector de tipo glicerol o aminoglicerol.

Description

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Una región diana preferida de hTR es la región modelo, que abarca los nucleótidos 30-67 de la SEQ ID NO: 1. Los oligonucleótidos que actúan sobre esta región se denominan en la presente “inhibidores del modelo de hTR” (remítase, p. ej., a Herbert et al., Oncogene 21(4):638-42 (2002)). Preferentemente, un oligonucleótido de este tipo incluye una secuencia que es complementaria o casi complementaria respecto a cierta porción de la región de 11 nucleótidos que presenta la secuencia 5'-CUAACCCUAAC-3', la cual abarca los nucleótidos 46-56 de la SEQ ID NO:
12.
Otra región diana preferida es la región que abarca los nucleótidos 137-179 de hTR (remítase a Pruzan et al., Nucl. Acids Research, 30:559-568, 2002). Dentro de esta región, la secuencia que abarca 141-153 es una diana preferida. La publicación de PCT WO 98/28442 describe el uso de oligonucleótidos con una longitud de al menos 7 nucleótidos para inhibir la telomerasa, donde los oligonucleótidos se diseñan para que sean complementarios respecto a porciones accesibles de la secuencia de hTR fuera de la región modelo, incluidos los nucleótidos 137-196, 290-319 y 350-380 de hTR. Más adelante se proporcionan las secuencias preferidas que actúan sobre hTR y se identifican como las SEQ ID NOS: 2-22.
Preferentemente, la región del oligonucleótido terapéutico que actúa sobre la secuencia de hTR es exactamente complementaria respecto a la secuencia de hTR correspondiente. Aunque se pueden tolerar apareamientos incorrectos en ciertos casos, cabe esperar que estos reduzcan la especificidad y la actividad del conjugado oligonucleotídico resultante. En realizaciones particulares, la secuencia de bases del oligonucleótido se selecciona, por lo tanto, para que incluya una secuencia de al menos 5 nucleótidos exactamente complementaria respecto a la diana de hTR y se puede obtener una mejora de la inhibición de la telomerasa si se emplean longitudes cada vez mayores de la secuencia complementaria, tales como de al menos 8, al menos 10, al menos 12, al menos 13 o al menos 15 nucleótidos exactamente complementarios respecto a la diana de hTR. En otras realizaciones, la secuencia del oligonucleótido incluye una secuencia de desde al menos 5 hasta 20, desde al menos 8 hasta 20, desde al menos 10 hasta 20 o desde al menos 10 hasta 15 nucleótidos exactamente complementarios respecto a la secuencia diana de hTR.
Se puede obtener una actividad inhibidora de la telomerasa óptima cuando la longitud completa del oligonucleótido se selecciona de modo que sea complementaria respecto a la secuencia diana de hTR. Sin embargo, no es necesario que la longitud completa del oligonucleótido sea exactamente complementaria respecto a la secuencia diana y la secuencia del oligonucleótido puede incluir regiones que no sean complementarias respecto a la secuencia diana. Tales regiones se pueden añadir, por ejemplo, para conferir otras propiedades al compuesto, tales como secuencias que facilitan la purificación. Como alternativa, un oligonucleótido puede incluir múltiples repeticiones de una secuencia complementaria respecto a una secuencia diana de hTR.
Si el oligonucleótido ha de incluir regiones que no sean complementarias respecto a la secuencia diana, tales regiones se sitúan normalmente en uno o ambos de los extremos 5’ o 3’. Las secuencias ilustrativas que actúan sobre el ARN de la telomerasa humana (hTR) incluyen las siguientes:
Secuencia que actúa sobre hTR
Región de la SEQ ID NO: 1 SEQ ID NO:
ACATTTTTTGTTTGCTCTAG
160-179 2
GCTCTAGAATGAACGGTGGAAGGCGGCAGG
137-166 3
GTGGAGGCGGCAGG
137-151 4
GGAAGGCGGCAGG
137-149 5
GTGGAAGGCGGCA
139-151 6
GTGGAAGGCGG
141-151 7
CGGTGGAAGGCGG
141-153 8
ACGGTGGAAGGCG
142-154 9
AACGGTGGAAGGCGGC
143-155 10
ATGAACGGTGGAAGGCGG
144-158 11
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Secuencia que actúa sobre hTR
Región de la SEQ ID NO: 1 SEQ ID NO:
TAGGGTTAGACAA
42-54 12
CAGTTAGGGTTAG
46-58 13
TAGGGTTAGACA
42-53 14
TAGGGTTAGAC
42-52 15
GTTAGGGTTAG
46-56 16
GTTAGGGTTAGAC
44-56 17
GTTAGGGTTAGACAA
42-56 18
GGGTTAGAC
44-52 19
CAGTTAGGG
50-58 20
CCCTTCTCAGTT
54-65 21
CGCCCTTCTCAG
56-67 22
Las uniones entre nucleósidos del oligonucleótido pueden incluir cualquiera de los conectores químicos para oligonucleótidos disponibles, p. ej., fosfodiéster, fosfotriéster, metilfosfonato, P3'→N5' fosforamidato, N3'→P5' fosforamidato, N3'→P5' tiofosforamidato y fosforotioato. Normalmente, aunque no necesariamente, todas las uniones entre nucleósidos dentro del oligonucleótido serán del mismo tipo, aunque el componente oligonucleotídico se puede sintetizar utilizando una mezcla de diferentes uniones.
En realizaciones preferidas, el oligonucleótido tiene al menos una unión de tipo N3'→P5' fosforamidato (NP) o N3'→P5' tiofosforamidato (NPS), dicha unión se puede representar mediante la estructura 3'-(-NH-P(=O)(-XR)-O-)-5', donde X es O o S y R se selecciona del grupo constituido por hidrógeno, alquilo y arilo; y sus sales farmacéuticamente aceptables, donde XR es OH o SH. Más preferentemente, el oligonucleótido incluye todas las uniones NP o, de la forma más preferida, todas las uniones NPS.
Una secuencia particularmente preferida para un oligonucleótido inhibidor del modelo de hTR es la secuencia complementaria respecto a los nucleótidos 42-54 de la SEQ ID NO: 12 anterior. El oligonucleótido que presenta la secuencia (TAGGGTTAGACA) y uniones de tipo N3'→P5' tiofosforamidato (NPS) se denomina en la presente GRN163. Remítase, por ejemplo, a Asai et al., Cancer Research 63:3931-3939 (2003); Gryaznov et al., Nucleosides Nucleotides Nucleic Acids 22(5-8):577-81 (2003).
Según se muestra en la Tabla 1 a continuación, este oligonucleótido (primera fila de la tabla) inhibe la telomerasa con concentraciones bajas en un ensayo bioquímico (FlashPlate™; remítase a la Sección experimental). Un oligonucleótido alternativo de 13 mer, con la secuencia CAGTTAGGGTTAG, complementario respecto a los nucleótidos 46-58 de la SEQ ID NO: 1 (quinta fila de la tabla), presentó una actividad casi equivalente en el ensayo FlashPlate™. El oligonucleótido unido mediante NP correspondiente y oligonucleótidos más cortos (de 11 y 12 mer) que actuaban sobre la misma región (complementarios respecto a los nucleótidos 42-53 y 42-42, respectivamente, de la SEQ ID NO: 1), presentaron una actividad moderada. Sin lugar a dudas, el efecto es específico en función de la secuencia, según muestran las secuencias que no actúan sobre la diana y con apareamientos incorrectos de la tabla.
El oligonucleótido GRN163 administrado por sí solo presenta actividad inhibitoria in vitro en un cultivo celular, que incluye células de carcinoma epidermoide, epitelio de mama, carcinoma renal, adenocarcinoma renal, cáncer pancreático, cerebral, de colon, de próstata, leucemia, linfoma, mieloma, epidérmico, de cuello uterino, de ovario y hepático.
El oligonucleótido GRN163 también se ha evaluado y ha demostrado ser terapéuticamente eficaz en varios modelos de tumores en animales, que incluyen el de ovario y de pulmón, tanto microcítico como no microcítico.
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Tabla 1. Inhibición de telomerasa por parte de oligonucleótidos NPS: ensayo bioquímico (FlashPlate)
Secuencia, de 5' a 3'
Descripción CI50, nM
TAGGGTTAGACAA
13 mer (GRN163) 0.045 ± 0.007
SEQ ID NO:12
TAGGTGTAAGCAA
Apareamientos incorrectos de la secuencia de GRN163 80 ± 31
(SEQ ID NO: 23)
TTGTCTAACCCTA
Complemento de la secuencia de GRN163 1000 ± 46
(SEQ ID NO: 24)
imagen5
Dúplex de la secuencia de GRN163 8.9 ± 3.0
CAGTTAGGGTTAG
Oligonucleótido alternativo de 13 mer que actúa sobre la diana 0.049 ± 0.007
(SEQ ID NO: 13)
TAGGGTTAGACA
12 mer; truncamiento de la secuencia de GRN163 0.36 ± 0.2
(SEQ ID NO: 14)
TAGGGTTAGAC
11 mer; truncamiento de la secuencia de GRN163 0.85 ± 0.35
(SEQ ID NO: 15)
GTTAGGGTTAG
Oligonucleótido alternativo de 11 mer que actúa sobre la diana 0.51 ± 0.13
(SEQ ID NO: 16)
GTTGAGTGTAG
Apareamientos incorrectos del oligonucleótido alternativo de 11 mer que actúa sobre la diana 177 ± 93
(SEQ ID NO: 25)
TAGGGTTAGACAA
13 mer (secuencia de GRN163) con esqueleto de NP 0.7 ± 0.1
(SEQ ID NO;12)
TAGGTGTAAGCAA
Apareamientos incorrectos de la secuencia de GRN163 con esqueleto de NP > 1000
(SEQ ID NO: 2)
TTAGGG
Unidad de repetición del telómero > 1000
(SEQ ID NO: 26)
TTTTTTTTTT
Oligo-T de 10 mer > 1000
(SEQ ID NO: 27)
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Sustitución lipídica
Tm (°C) del dúplex con ARN CI50 in vitro, células HT-3, nM
3'-palmítico-5'-palmítico
61.3 ∼10000
3'-tritilo
66.1 3000
El efecto de la conjugación lipídica sobre la farmacocinética se ilustra mediante los datos que se muestran en la Tabla 3 a continuación, para una dosis de 4 mg/kg administrada en ratas. Las concentraciones en órganos diana 6 horas después de la administración también fueron más favorables para GRN163L, ya que se detectó una
5 concentración de aproximadamente 4-5 µM en el hígado, riñón y tejido graso, 2-3 µM en la médula ósea y el bazo, y aproximadamente 0.5 µM en los nódulos linfáticos. La distribución del oligonucleótido sin lípido, GRN163, se produjo principalmente en el riñón (aproximadamente18 µM), con una concentración de tan solo 1 µM o inferior en los tejidos de los órganos restantes que se ha mencionado anteriormente.
La Tabla 4 presenta más datos referentes a la inhibición de telomerasa in vitro por parte de GRN163 (no conjugado) 10 y GRN163L (con lípido) en varias líneas de células cancerosas.
Tabla 3.
Farmacocinética comparativa de un oligonucleótido NPS con lípido (GRN163L) y sin lípido (GRN163) (rata, dosis de 4 mg/kg)
imagen7
GRN163 GRN163L
T1/2α, min
17 20
T1/2β, h
65-86 68-72
AUC0-∞, µg-h/g
27 120
CMÁX, µg/ml
16 58
% excretado en 24 h
45 13
Tabla 4.
Actividad inhibitoria de la telomerasa comparativa de un oligonucleótido NPS con lípido (GRN163L) y sin lípido (GRN163) in vitro
Línea celular
CI50 de GRN163 (µM) CI50 de GRN163L (µM)
HT-3 (Cuello uterino)
1.62 0.3
U251 (Glioblastoma)
1.75 0.17
U87 (Glioblastoma)
0.75 0.11
Hep3B (Hepatoma)
6.5 0.36
HepG2 (Hepatoma)
2.72 0.48
NCI-H522 (Pulmón)
2.59 0.23
RPMI 8226 (Mieloma)
2.67 0.38
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tratamiento. Por lo general, la dosis de la composición terapéutica por perfusión continua será equivalente a la suministrada mediante una única inyección o inyecciones múltiples, ajustada durante un periodo de tiempo durante el cual tenga lugar la perfusión.
Los agentes terapéuticos se administran a un sujeto, tal como un paciente humano, en una formulación y una cantidad que sean eficaces para conseguir un resultado clínicamente deseable. Para el tratamiento del cáncer, los resultados deseables incluyen la reducción de la masa tumoral (que se determina mediante palpación o tomografía,
p. ej., mediante una radiografía, un escáner con radionucleótidos, un escáner de tipo CAT o MRI), la reducción de la tasa de crecimiento tumoral, la reducción de la tasa de formación de metástasis (que se determina, p. ej., mediante un análisis histoquímico de muestras de biopsias), la reducción de marcadores bioquímicos (que incluyen marcadores generales tales como ESR, marcadores específicos de tumores tales como PSA en suero) y la mejora de la calidad de vida (que se determina mediante una evaluación clínica, p. ej., la puntuación de Karnofsky), un incremento del tiempo transcurrido hasta que se produce el avance de la enfermedad, la supervivencia sin enfermedad y la supervivencia global.
La cantidad de cada agente por dosis y el número de dosis necesarias para conseguir tales efectos variarán dependiendo de muchos factores, que incluyen la indicación de la enfermedad, las características del paciente que está siendo tratado y el modo de administración. Normalmente, la formulación y la vía de administración proporcionarán una concentración local en el lugar de la enfermedad comprendida entre 1 nM y 100 µM de cada agente. El médico será capaz de variar la cantidad de los compuestos, el portador, la frecuencia de la dosis y similares, teniendo en cuenta factores tales como el estado patológico neoplásico particular y su gravedad; el estado de salud general del paciente; la edad, el sexo y el peso del paciente; el modo de administración; la idoneidad de administrar de forma concurrente agentes antitoxicidad sistémicos; la monitorización de las funciones de los órganos vitales del paciente; y otros factores que normalmente se monitorizan durante la quimioterapia contra el cáncer. En general, los compuestos se administran con una concentración que proporcione resultados eficaces sin provocar efectos secundarios perjudiciales o dañinos excesivos.
La cantidad del agente utilizado combinado con un inhibidor de telomerasa, especialmente respecto a la gemcitabina, puede ser inferior a la que sería necesaria para el agente utilizado en una terapia no combinada.
C. Formulaciones
El o los portadores farmacéuticos empleados pueden ser sólidos o líquidos. Los portadores líquidos se pueden utilizar en la preparación de soluciones, emulsiones, suspensiones y composiciones presurizadas. Los compuestos se disuelven o suspenden en un excipiente líquido farmacéuticamente aceptable. Los ejemplos adecuados de portadores líquidos para administración parenteral incluyen agua (la cual puede contener aditivos, p. ej., derivados de celulosa, preferentemente una solución de carboximetilcelulosa sódica), solución salina tamponada con fosfato (PBS), alcoholes (incluidos los alcoholes monohídricos y los alcoholes polihídricos, p. ej., los glicoles) y sus derivados, y aceites (p. ej., aceite de cacahuete y aceite de coco fraccionado). El portador líquido puede contener otros aditivos farmacéuticos adecuados, que incluyen, sin carácter limitante, los siguientes: solubilizantes, agentes de suspensión, emulsionantes, tampones, agentes espesantes, colorantes, reguladores de la viscosidad, conservantes, estabilizantes y reguladores de la osmolaridad.
Para la administración parenteral, el portador también puede ser un éster oleoso tal como oleato de etilo o miristato de isopropilo. Los portadores estériles son útiles en composiciones estériles en forma líquida para administración parenteral. Las suspensiones, soluciones o composiciones farmacéuticas líquidas estériles se pueden utilizar, por ejemplo, mediante inyección intraperitoneal, inyección subcutánea, por vía intravenosa o tópica. Las composiciones también se pueden administrar por vía intravascular o mediante un estent vascular.
El portador líquido para composiciones presurizadas puede ser un hidrocarburo halogenado u otro propulsor farmacéuticamente aceptable. Tales composiciones presurizadas también se pueden encapsular en lípidos para ser suministradas por inhalación. Para la administración mediante inhalación o insuflación intranasal o intrabronqueal, las composiciones se pueden formular en una solución acuosa o parcialmente acuosa, la cual se puede utilizar posteriormente en forma de aerosol.
Las composiciones se pueden administrar por vía tópica como una solución, crema o loción, mediante la formulación con vehículos farmacéuticamente aceptables que contengan el compuesto activo. Las composiciones de esta invención se pueden administrar por vía oral en cualquier forma de dosificación aceptable, que incluye, sin carácter limitante, las formulaciones en cápsulas, comprimidos, polvos o gránulos, y como suspensiones o soluciones en medios acuosos o no acuosos. Las composiciones y/o formulaciones farmacéuticas que comprenden los oligonucleótidos de la presente invención pueden incluir portadores, lubricantes, diluyentes, espesantes, agentes saborizantes, emulsionantes, adyuvantes dispersantes o aglutinantes. En el caso de comprimidos para uso oral, los portadores que se utilizan habitualmente incluyen lactosa y almidón de maíz. Normalmente también se añaden agentes lubricantes tales como estearato de magnesio. Para la administración oral en forma de cápsula, los diluyentes útiles incluyen lactosa y almidón de maíz secado. Cuando se requieren suspensiones acuosas para uso oral, el principio activo se combina con agentes emulsionantes y de suspensión. Cuando proceda, también se pueden añadir ciertos agentes edulcorantes, saborizantes o colorantes.
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Claims (1)

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ES07867297.9T 2006-10-30 2007-10-30 Inhibidor de telomerasa y gemcitabina combinados para el tratamiento del cáncer Active ES2533264T3 (es)

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Application Number Priority Date Filing Date Title
US85558306P 2006-10-30 2006-10-30
US855583P 2006-10-30
PCT/US2007/022850 WO2008054711A2 (en) 2006-10-30 2007-10-30 Combined telomerase inhibitor and gemcitabine for the treatment of cancer

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2533264T3 true ES2533264T3 (es) 2015-04-08

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ID=39344866

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