ES2662196T3 - Oligonucleótidos modificados para la inhibición de la telomerasa - Google Patents

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Abstract

Un compuesto que tiene la estructura:**Fórmula** en la que los enlaces internucleosídicos del oligonucleótido comprenden al menos un enlace tiofosforamidato N3' → P5'; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Description

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desoxi y 2’-hidroxilo, por ejemplo, como se describe en Komberg y Baker, DNA Replication, 2ª Ed. (Freeman, San Francisco, 1992) y análogos. "Análogos", en referencia a nucleósidos incluye nucleósidos sintéticos que tienen restos de nucleobases modificadas (véase la definición de "nucleobase" a continuación) y/o restos de azúcar modificados, por ejemplo, descritos en general por Scheit, Nucleotide Analogs (John Wiley, Nueva York, 1980).
5 Dichos análogos incluyen nucleósidos sintéticos diseñados para potenciar las propiedades de unión, por ejemplo, la estabilidad y la especificidad, tales como los desvelados por Uhlmann y Peyman (Chemical Reviews, 90: 543-584, 1990).
El término "lípido" se usa ampliamente en el presente documento para abarcar sustancias que son solubles en disolventes orgánicos, pero escasamente solubles, si es que los son, en agua. El término lípido incluye hidrocarburos, aceites, grasas (tales como ácidos grasos, glicéridos), esteroles, esteroides y formas derivadas de estos compuestos. Son lípidos preferidos ácidos grasos y sus derivados, hidrocarburos y sus derivados y esteroles, tales como colesterol. Como se usa en el presente documento, el término lípido incluye también compuestos anfipáticos que contienen restos tanto lipídicos como hidrófilos.
15 Los ácidos grasos contienen, por lo general, un número par de átomos de carbono en una cadena lineal (habitualmente 12 -24 carbonos) y pueden ser saturados o insaturados, y pueden contener, o pueden modifcarse para contener, diversos grupos sustituyentes. Por simplicidad, la expresión "ácido graso" también abarca derivados de ácidos grasos, tales como las amidas grasas producidas mediante el esquema de síntesis que se muestra en la Figura 2A (véanse, por ejemplo, los compuestos que se muestran en las Figuras 1A -1E).
El término "hidrocarburo" como se usa en el presente documento abarca compuestos que consisten solamente en hidrógeno y carbono, unidos por enlaces covalentes. El término abarca hidrocarburos de cadena abierta (alifáticos), incluyendo hidrocarburos de cadena lineal y ramificados, e hidrocarburos saturados, así como mono y
25 poliinsaturados. El término también abarca hidrocarburos que contienen uno o más anillos aromáticos.
El término "sustituido" se refiere a un compuesto que se ha modificado mediante el intercambio de un átomo por otro. En particular, el término se utiliza en referencia a hidrocarburos halogenados y ácidos grasos, en particular aquellos en los que uno o más átomos de hidrógeno están sustituidos con flúor.
Una "nucleobase" como se usa en el presente documento incluye (i) nucleobases de ADN y ARN típicas (uracilo, timina, adenina, guanina y citosina), (ii) nucleobases modificadas o análogos de nucleobases (por ejemplo, 5-metilcitosina, 5-bromouracilo o inosina) y (iii) análogos de nucleobases. Un análogo de nucleobase es una sustancia química cuya estructura molecular imita la de una base de ADN o ARN típica.
35 Como se usa en el presente documento, "pirimidina" significa las pirimidinas que aparecen en nucleósidos naturales, incluyendo citosina, timina y uracilo y análogos de los mismos, tales como los que contienen oxi, metilo, propinilo, metoxi, hidroxilo, amino, tio, halo y sustituyentes. El término como se usa en el presente documento incluye, adicionalmente, pirimidinas con grupos de protección unidos, tales como N4-benzoilcitosina. Se desvelan otros grupos de protección de pirimidina por Beaucage y lyer (Tetrahedron 48: 223-2311, 1992).
Como se usa en el presente documento, "purina" se refiere a las purinas que aparecen en nucleósidos naturales, incluyendo adenina, guanina e hipoxantina y análogos de las mismas, tales como los que contienen oxi, metilo, propinilo, metoxi, hidroxilo, amino, tio, halo y sustituyentes. El término como se usa en el presente documento
45 incluye, además, purinas con grupos de protección unidos, tales como N2-benzoilguanina, N2-isobutirilguanina y N6benzoiladenina. Se desvelan otros grupos de protección de purina por Beaucage y lyer (citados anteriormente).
Como se usa en el presente documento, el término "protegido" como un componente de un nombre químico se refiere a grupos de protección reconocidos en la técnica para un resto particular de un compuesto, por ejemplo, "hidroxilo protegido en 5’", en referencia a un nucleósido incluye trifenilmetilo (es decir, tritilo), p-anisildifenilmetilo (es decir, monometoxitritilo o MMT) y di-p-anisilfenilmetilo (es decir, dimetoxitritilo o DMT). Los grupos de protección reconocidos en la técnica incluyen los que se describen en las siguientes referencias: Gait, editor, Oligonucleotide Synthesis: A Practical Approach (IRL Press, Oxford, 1984); Amarnath y Broom, Chemical Reviews, 77: 183-217, 1977; Pon et al., Biotechniques, 6: 768-775, 1988; Ohtsuka et al., Nucleic Acids Research, 10: 6553-6570, 1982;
55 Eckstein, editor, Oligonucleotides and Analogues: A Practical Approach (IRL Press, Oxford, 1991); Greene y Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, segunda edición, (John Wiley & Sons, Nueva York, 1991); Narang, editor, Synthesis and Applications of DNA and RNA (Academic Press, Nueva York, 1987); Beaucage y lyer (citados anteriormente) y referencias similares.
El término "halógeno" o "halo" se usa en su sentido convencional para referirse a un sustituyente cloro, bromo, flúor
o yodo. En los compuestos que se describen y se reivindican en el presente documento, los sustituyentes de halógeno son generalmente fluoro, bromo o cloro, preferentemente fluoro o cloro.
B.
Diseño de los compuestos que se desvelan
65 Los compuestos que se describen en el presente documento pueden representarse por la fórmula:
9
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lípido, seguido de la síntesis del oligonucleótido en la dirección 5 a 3’ como se describe en Pongracz y Gryaznov (1999). Un ejemplo de soporte modificado se proporciona en el Esquema C a continuación. En el caso en el que n = 14, el ácido graso es ácido palmítico: la reacción de 3-amino-1,2-propanodiol con cloruro de palmitoílo, seguido de dimetoxitritilación y succinilación proporcionó el intermedio utilizado para el acoplamiento al soporte sólido. R es vidrio poroso controlado con alquil amina de cadena larga.
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E. Ensayos de inhibición de telomerasa
10 Los conjugados que se describen en el presente documento pueden usarse para inhibir o reducir la actividad de la enzima telomerasa y/o la proliferación de células que tienen actividad telomerasa. En estos contextos, la inhibición o reducción de la actividad enzimática o la proliferación celular se refieren a un nivel más bajo de la actividad medida con respecto a un experimento de control en el que la enzima o las células no se tratan con el conjugado. En
15 realizaciones particulares, la inhibición o reducción de la actividad medida es al menos una reducción o inhibición del 10 %. Un experto en la materia apreciará que puede preferirse la reducción o inhibición de la actividad medida de al menos el 20 %, el 50 %, el 75 %, el 90 % o el 100 % para aplicaciones particulares. La capacidad de los compuestos que se describen en el presente documento para inhibir la telomerasa puede determinarse en un ensayo sin células (denominado ensayo bioquímico) y en células.
20 Los métodos para medir la actividad telomerasa y el uso de dichos métodos para determinar la actividad inhibidora de la telomerasa de compuestos son bien conocidos. Por ejemplo, el ensayo TRAP es un método de ensayo convencional para medir la actividad telomerasa en un sistema de extracto de células y se ha utilizado ampliamente en la búsqueda de compuestos inhibidores de la telomerasa (Kim et al., Science 266: 2011, 1997; Weinrich et al.,
25 Nature Genetics 17: 498, 1997). El ensayo TRAP mide la cantidad de nucleótidos radioactivos incorporada en los productos de elongación (polinucleótidos) formados por adición de nucleótidos a un sustrato o cebador de telomerasa. La radioactividad incorporada puede medirse como la intensidad de una banda en una pantalla de detección (por ejemplo, una pantalla Phosphorimager) expuesta a un gel sobre el que se separan los productos radiactivos. El ensayo TRAP también se describe en detalle en la Patente de los EE.UU. N.º 5.629.154, 5.837.453 y
30 5.863.726 y su uso en el ensayo de la actividad de compuestos inhibidores de la telomerasa se describe en diversas publicaciones incluyendo el documento WO 01/18015. Además, los siguientes kits están disponibles en el mercado con fines de investigación para medir la actividad telomerasa: kit de detección de telomerasa TRAPeze® XK; (n.º de cat. s7707; Intergen Co., Purchase NY); y Telo TAGGG Telomerasa PCR ELISA plus (n.º de cat. 2.013.89; Roche Diagnostics, Indianapolis IN).
35 Un protocolo preferido para medir la capacidad de los compuestos para inhibir la telomerasa en un ensayo bioquímico es el ensayo directo de telomerasa sin células (no basado en PCR), denominado el "ensayo Flashplate" y que se describe en Asai et al., Cancer Research, 63: 3931-3939 (2003).
40 La capacidad de los compuestos que se describen en el presente documento para inhibir la telomerasa en las células puede determinarse mediante la incubación del compuesto con células que expresan telomerasa por un periodo de tiempo definido y después la determinación de la actividad telomerasa en un extracto citosólico. Un protocolo preferido para el ensayo en células es el ensayo de telomerasa en células que se describe en Asai et al. (2003). Las estirpes de células tumorales que expresan telomerasa que son adecuadas para dichos ensayos
45 incluyen células epiteliales de mama humanas HME50-5E (proporcionadas por el Dr. Jerry Shay, University of Texas Southwestern Medical Center), estirpes de células tumorales de ovario OVCAR-5 (MIISB, Milán) y SK-OV-3 (American Type Culture Collection, ATCC), células Caki-1 de carcinoma de riñón humano (Colección japonesa de recursos biológicos de investigación, JCRB), células 1549 de carcinoma de pulmón humano (ATCC), células A431
16
de carcinoma epidermoide humano (JCRB) y células DU145 de cáncer de próstata humano (ATCC).
F. Ensayos de proliferación celular
5 Una aplicación terapéutica clave de los compuestos que se describen en el presente documento es la inhibición del crecimiento de células que expresan telomerasa, en particular células tumorales. Los compuestos que se describen en el presente documento que inhiben la actividad telomerasa en las células, al igual que otros compuestos inhibidores de la telomerasa conocidos, inducirán crisis en estirpes celulares positivas para telomerasa, conduciendo al cese del crecimiento celular y la muerte. Sin embargo, de forma importante, en células humanas normales que no expresan telomerasa, tales como células BJ de origen fibroblástico, no se induce crisis ni ninguna otra toxicidad por el tratamiento con los compuestos que se describen en el presente documento. La capacidad de los compuestos para inhibir específicamente el crecimiento de células tumorales puede someterse a ensayo usando estirpes de células tumorales in vitro o en modelos animales de xenoinjerto in vivo.
15 Un protocolo preferido para dichos ensayos de curva de crecimiento es el ensayo de viabilidad celular a corto plazo que se describe en Asai et al. (2003). En la selección de un compuesto que se describe en el presente documento para aplicaciones terapéuticas, se prefiere que el compuesto produzca efectos citotóxicos significativos a concentraciones por debajo de aproximadamente 10 µΜ en células normales que no expresan telomerasa.
La capacidad de los compuestos que se describen en el presente documento para inhibir el crecimiento de células tumorales in vivo puede confirmarse usando modelos de xenoinjerto establecidos de tumores humanos, en los que el compuesto de ensayo se administra ya sea directamente al sitio del tumor o sistémicamente, y el crecimiento del tumor va seguido de medición física. Se espera que los animales tratados con compuestos que se describen en el presente documento tengan masas tumorales que, en promedio, puedan aumentar durante un periodo posterior a la
25 dosificación inicial, pero comiencen a contraerse en masa con la continuación del tratamiento. Por el contrario, se espera que los ratones de control no tratados tengan masas tumorales que sigan aumentando. Un ejemplo preferido de un ensayo de xenoinjerto de tumor in vivo adecuado se describe en Asai et al. (2003). Se describen otros ejemplos en Scorski et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 94: 3966-3971 (1997) y Damm et al., EMBO J., 20: 6958-6968 (2001).
G. Formulación de compuestos que se desvelan
En el presente documento también se describen compuestos que pueden inhibir específica y potentemente la actividad telomerasa y que, por tanto, pueden usarse para inhibir la proliferación de células positivas para
35 telomerasa, tales como células tumorales. Se ha demostrado que una diversidad muy amplia de células cancerosas es positiva para telomerasa, incluyendo células de cáncer de piel, tejido conjuntivo, adiposo, de mama, de pulmón, de estómago, de páncreas, de ovario, de cuello uterino, de útero, de riñón, de vejiga, de colon, de próstata, sistema nervioso central (SNC), retina y tumores hemáticos (tales como mieloma, leucemia y linfoma).
En consecuencia, los compuestos proporcionados en el presente documento son ampliamente útiles en el tratamiento de una amplia gama de tumores malignos. Más importante aún, los compuestos que se describen en el presente documento pueden ser eficaces para proporcionar tratamientos que discriminan entre células malignas y normales en un alto grado, evitando muchos de los efectos secundarios perjudiciales que se presentan con la mayoría de los regímenes quimioterápicos actuales que se basan en agentes que destruyen células que se dividen
45 indiscriminadamente. Además, los compuestos que se describen en el presente documento son más potentes que los oligonucleótidos no conjugados equivalentes, lo que significa que pueden administrarse en dosis más bajas, proporcionando una mayor seguridad y reducciones significativas en el coste del tratamiento. En el presente documento también se describe un método para tratar el cáncer en un paciente, que comprende administrar al paciente una dosis terapéuticamente eficaz de un compuesto que se describe en el presente documento. Pueden emplearse inhibidores de la telomerasa, incluyendo compuestos que se describen en el presente documento, junto con otros métodos de tratamiento del cáncer, incluyendo la extirpación quirúrgica de tumores primarios, agentes quimioterápicos y radioterapia.
Para la aplicación terapéutica, un compuesto que se describe en el presente documento se formula en una cantidad
55 terapéuticamente eficaz con un vehículo farmacéuticamente aceptable. Pueden incluirse uno o más compuestos que se describen en el presente documento (por ejemplo, que tengan diferentes componentes L o O) en cualquier formulación dada. El vehículo farmacéutico puede ser sólido o líquido. Pueden usarse vehículos líquidos en la preparación de soluciones, emulsiones, suspensiones y composiciones presurizadas. Los compuestos se disuelven
o suspenden en un excipiente líquido farmacéuticamente aceptable. Los ejemplos adecuados de vehículos líquidos para la administración parenteral de las preparaciones de oligonucleótidos incluyen agua (que puede contener aditivos, por ejemplo, derivados de celulosa, preferentemente solución de carboximetilcelulosa de sodio), solución salina tamponada con fosfato (PBS), alcoholes (incluyendo alcoholes monohídricos y alcoholes polihídricos, por ejemplo, glicoles) y sus derivados y aceites (por ejemplo, aceite de coco y aceite de cacahuete fraccionados). El vehículo líquido puede contener otros aditivos farmacéuticos adecuados, incluyendo los siguientes: solubilizantes,
65 agentes de suspensión, emulsionantes, tampones, agentes espesantes, colorantes, reguladores de la viscosidad, conservantes, estabilizantes y reguladores de osmolaridad.
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mezcla en la que se preparan. Normalmente, para lograr pureza farmacéutica donde un compuesto a base de ácido nucleico es el principio activo, el principio activo se proporciona con una homogeneidad de al menos aproximadamente el 50 % y más preferentemente una homogeneidad del 60 %, del 70 %, del 80 % o del 90 %, como se determina por ensayo funcional, cromatografía o electroforesis en gel. El principio activo después se
5 conforma en un medicamento de acuerdo con procedimientos generalmente aceptados para la preparación de preparaciones farmacéuticas. Por tanto, como se describe en el presente documento, proporcionar los compuestos con pureza farmacéutica requiere que se proporcione el compuesto con una homogeneidad de al menos aproximadamente el 50 % y más preferentemente una homogeneidad de al menos el 80 % o el 90 %.
10 La composición farmacéutica normalmente también se dividirá en alícuotas y se envasará en unidades ya sea de dosis única o de dosis múltiples. Los requisitos de dosificación para el tratamiento con el compuesto oligonucleotídico varían con las composiciones particulares empleadas, la vía de administración, la gravedad de los síntomas presentados, la forma del compuesto y el sujeto particular que se está tratando.
15 Las composiciones farmacéuticas que se describen en el presente documento pueden administrarse a un sujeto en una formulación y en una cantidad eficaz para conseguir un resultado clínicamente deseable. Para el tratamiento del cáncer, los resultados deseables incluyen la reducción de la masa tumoral (según se determina por palpación o formación de imágenes, por ejemplo, mediante radiografía, exploración con radionucleótidos, exploración por TAC o RM), la reducción en la tasa de crecimiento tumoral, la reducción en la tasa de formación de metástasis (según se
20 determina, por ejemplo, mediante análisis histoquímico de las muestras de biopsia), la reducción de los marcadores bioquímicos (incluyendo marcadores generales tales como ESR y marcadores específicos de tumores tales como el PSA sérico) y la mejora de calidad de vida (según se determina por la evaluación clínica, por ejemplo, puntuación de Karnofsky), el aumento de tiempo hasta la progresión, la supervivencia sin enfermedad y la supervivencia global.
25 La cantidad de compuesto por dosis y el número de dosis necesarias para conseguir dichos efectos variarán en función de muchos factores, incluyendo la indicación de la enfermedad, las características del paciente que se está tratando y del modo de administración. Normalmente, la formulación y la vía de administración proporcionarán una concentración local en el sitio de la enfermedad de entre 1 µM y 1 nM del compuesto.
30 En general, los compuestos se administran a una concentración que proporciona resultados eficaces sin provocar ningún efecto secundario dañino o perjudicial. Una concentración de este tipo puede conseguirse mediante la administración ya sea de una dosis unitaria individual, o mediante la administración de la dosis dividida en subunidades convenientes a intervalos adecuados durante todo el día.
35 Ejemplos
Los siguientes ejemplos ilustran la síntesis y actividades de los compuestos que se describen en el presente documento en los que el componente oligonucleotídico O se sintetiza usando las químicas de tiofosforamidato o fosforamidato preferidas. En ejemplos particulares, se conjugan restos lipídicos ya sea en el extremo 3’ o 5’, o
40 ambos, ya sea con o sin un enlazador. La estructura general de estos compuestos puede representarse como:
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en la que R1 y R2 son independientemente H o un resto lipídico (L), Y es O (oligonucleótido de fosforamidato) o S
45 (oligonucleótido de tiofosforamidato), n es un número entero, normalmente entre 4 y 49 y B representa una base (seleccionada independientemente para cada subunidad nucleosídica). El enlazador opcional no se representa en esta estructura.
Los compuestos que se desvelan en el presente documento no abarcados por el alcance de las reivindicaciones no 50 forman parte de la invención y se citan como compuestos de referencia.
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Tipos de células cancerosas humanas (todas disponibles de ATCC):
HT-3 y A431: carcinoma del cuello uterino U-251: glioblastoma multiforme
5 DU145 y LNCaP: cáncer de próstata Caki: carcinoma renal de células claras NCIH522: adenocarcinoma de pulmón Ovcar-5: carcinoma de ovario Hep3B: carcinoma hepatocelular
10 En la siguiente tabla, un asterisco (*) indica un compuesto de referencia.
Secuencia oligonucleotídica
Químic a Grupo lipídico conjugado (referencia de la Figura 1) CI50 (nM) en ensayo bioquímico CI50(uM) en ensayo celular (tipo celular)
1 (*)
NPS ninguno 0,15 1,6 (HT-3) 0,79 (A431) 6,3 (U-251) 1,4 (DU145) 2,99 (Caki) 6,5 (Hep3B)
1 (*)
NPS 3’-miristoilamida (1A) 0,8 (+/-0,2) 0,35 (Caki) 0,21 (HT-3)
1
NPS 3’-palmitoilamida (1B) 2,9 (+/-2,2) 0,21 (A431) 0,37 (HT-3) 0,19 (LNCaP) 0,2 (NCI-H522) 0,65, 0,49 (U-251) 2,84 (Hep3B) 1,97 (Ovcar5)
1 (*)
NPS 3’-estearoilamida (1C) 11,9 (+/-10,5) 0,13, 0,28 (HT-3) 0,2 (NCI-H522)
1 (*)
NPS 3’-palmitoilamido-propil-tiofosfato (1D) 0,48 (+/-0,3) 0,27 (HT-3)
1 (*)
NPS 3’-tioctilamida (1BB) 1,19 (+/-0,7) N/D
1 (*)
NPS 3-’lisil-bis-estearoilamida (1E) 2,45 (+/-0,7) 2,98 (HT-3)
1 (*)
NPS 3’-oleinilamida (1M) 5,2 (+/-0,8) 1,16 (HT-3)
1 (*)
NPS 3’-linoleilamida (1O) 3,9 1,25 (HT-3)
1 (*)
NPS 3’-bis-decilo (1K) 36,5 (+/-8,9) N/D
1 (*)
NPS 3’-bis-dodecilo (1J) >100 N/D
1 (*)
NPS 3’-palmitoilamido-aminogliceroltiofosfato (1AA) 0,4 (+/-0,14) 0,5 (HT-3)
1 (*)
NPS 3’-tritilo (1P) 0,9 (+/-0,01) >10 (HT-3)
Secuencia oligonucleotídica
Química Grupo lipídico conjugado (referencia de la Figura 1) CI50 (nM) en ensayo bioquímico CI50(uM) en ensayo celular (tipo celular)
1
NPS 5’-palmitoilamido-aminogliceroltiofosfato (1F) 5,01 (+/-3,37) 0,36, 0,22 (HT-3) 0,15 (DU145) 0,16 (U-251) 3,02 (Hep3B) 0,92 (Ovcar5)
1 (*)
NPS 5’-OH-palmitilo-tiofosfato (1X) 3,6
1 (*)
NPS 5-’stearoilamido-aminogliceroltiofosfato (1H) 5,2 (+/-4,1) N/D
1 (*)
NPS 5’-colesterilamido-aminogliceroltiofosfato (1CC) 2,6 (+/-0,14) 0,25 (HT-3)
1 (*)
NPS 5’-palmitoilamido-bisaminogliceroltiofosfato (1G) 4,65 (+/-0,35) 0,55 (HT-3)
1 (*)
NPS 5’-C11-teflon-tiofosfato (1U) 4,15 (+/-1,91) 0,14 (HT-3)
1 (*)
NPS 5’-C13-teflon-tiofosfato (1V) 0,23 (HT-3)
1 (*)
NPS 5’-batil-tiofosfato (1Y) 0,59 (HT-3)
23
imagen20

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    imagen2
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