ES2533528T3 - Anticuerpo monoclonal anti-Rhesus D - Google Patents
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Abstract
Anticuerpo monoclonal anti-RhD, que es una inmunoglobulina IgG1 tetramérica compuesta por dos cadenas pesadas y dos cadenas ligeras, comprendiendo la cadena pesada la secuencia de aminoácidos SEQ IN Nº2, y comprendiendo la cadena ligera la secuencia de aminoácidos SEQ IN Nº4.
Description
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E10715299
23-03-2015
en las condiciones de realización de la dosificación. Esto confirma la especificidad de reconocimiento del epítopo D de estos dos anticuerpos.
Medida de la actividad específica del anti-D por citometría
Las actividades específicas de los dos anticuerpos no mutado (C68) y mutado (F68) son idénticas (con un intervalo de confianza de 15%). La funcionalidad del dominio Fab es comparable para los dos anticuerpos ensayados.
Estudio de competición in vitro por citometría entre los hematíes 0+ R1R1 saturados y no saturados por los anticuerpos anti-D
En las condiciones experimentales de competición, se puede concluir que las constantes de disociación obtenidas para los tres anticuerpos ensayados son equivalentes. Por lo tanto, no hay impacto de la mutación C68F sobre la constante de disociación.
Conclusión
Según estos resultados, la especificidad de reconocimiento antigénico y la actividad específica anti-D son idénticas para los dos anticuerpos anti-D no mutado (C68) y mutado (F68). La funcionalidad del dominio Fab (sitio de reconocimiento del antígeno en el anticuerpo) no parece, por lo tanto, modificada por la mutación C68F.
Los anticuerpos anti-D no mutado (C68) y mutado (F68) se han evaluado en dos ensayos que miden la fijación de los anticuerpos anti-D al antígeno y la implicación de su parte Fc con CD16 (receptor FcgRIII).
Actividad ADCC (citotoxicidad celular dependiente de anticuerpo)
No hay diferencias importantes entre la actividad ADCC de los anticuerpos no mutados (C68) respecto a la de los anticuerpos mutados (F68), situándose el porcentaje de lisis obtenido para todos estos anticuerpos entre la actividad del anticuerpo R297 y la del anticuerpo policlonal WinRho. Se ha requerido una modelización de las curvas con el programa informático PRISM para comparar más precisamente la actividad de los anticuerpos.
Los valores obtenidos de Emax (concentración de anticuerpo correspondiente a la actividad máxima) son respectivamente de 46 +/-7 ng/ml y de 48 +/-2 ng/ml para los anticuerpos no mutados (C68) y mutados (F68). Las CE50 (concentración de anticuerpo requerida para obtener 50% de la actividad máxima) son respectivamente de 20 +/-3 ng/ml y de 21 +/-2 ng/ml para los anticuerpos no mutados (C68) y mutados (F68).
La modelización de las curvas y la expresión de los valores de Emax y de CE50 indican que la mutación C68F no tiene efecto sobre la actividad ADCC de los anticuerpos.
Activación de CD16
Los porcentajes de activación de CD16 obtenidos son respectivamente de 104 +/-7% y 100 +/-16% para los anticuerpos no mutados (C68) y mutados (F68).
Conclusión
Según estos resultados, la actividad ADCC y la activación de CD16 no se modifican por la mutación C68F.
Los resultados de los diferentes ensayos realizados muestran que las funciones del anticuerpo anti-D T125 A2 soportadas por las partes Fab (especificidad, actividad específica, disociación) y Fc (ADCC, activación de CD16) no se modifican por la mutación C68F.
Ejemplo 4: Estudio estructural comparativo de los clones no mutados y mutados
Los glicanos de los anticuerpos anti-D no mutados (C68) y mutados (F68) se han analizado por HPCE-LIF.
Los resultados de los diferentes mapas glicánicos de los anticuerpos anti-D no mutados (C68) y mutados (F68) muestran perfiles comparables con las formas biantenadas no sialiladas agalactosiladas fucosiladas o no (G0F, G0) y monogalactosiladas fucosiladas o no (G1F, G1). Las formas mayoritarias son siempre de tipo agalactosiladas (G0). Se observan diferencias en la tasa de las formas fucosiladas que parece más baja para los anticuerpos anti-D mutados (F68). Estos últimos presentan igualmente estructuras que poseen una N-acetilglucosamina (GlcNAc) en posición bisectriz, es decir, entre las dos antenas. Estas estructuras GlcNAc en posición bisectriz están ausentes sobre los anticuerpos anti-D no mutados (C68).
Estas diferencias de estructura a nivel de las tasas de fucosa y de GlcNAc en posición bisectriz no afectan la actividad ADCC ni la activación de CD16. La diferencia de perfil de glicosilación no está probablemente ligada a la mutación. En efecto, los estudios realizados sobre diferentes anticuerpos monoclonales producidos en la línea YB2/0
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