ES2534355T3 - Anticuerpos anti-VEGF y sus usos - Google Patents

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ES2534355T3 ES10725590.3T ES10725590T ES2534355T3 ES 2534355 T3 ES2534355 T3 ES 2534355T3 ES 10725590 T ES10725590 T ES 10725590T ES 2534355 T3 ES2534355 T3 ES 2534355T3
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Yoshiko Akamatsu
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Abstract

Un anticuerpo anti-VEGF, o un fragmento de unión anti-VEGF del mismo que comprende unas CDR que tienen secuencias de aminoácidos que corresponden con las SEC ID Nº 3 (CDR-H1), SEC ID Nº 4 (CDR-H2), SEC ID Nº 5 (CDR-H3), SEC ID Nº 6 (CDR-L1), SEC ID Nº 7 (CDR-L2) y laSEC ID Nº 8 (CDR-L3), donde CDRH1 incluye la sustitución de N31F y opcionalmente también T28P, más opcionalmente donde las CDR incluyen una o más mutaciones o combinaciones de mutaciones que se seleccionan de entre una o más de las Tablas 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12-1 a 12-9 y 13, donde las seis CDR juntas tienen hasta 17 sustituciones de aminoácidos en comparación con las secuencias CDR del anticuerpo bevacizumab, y donde la CDR-H1 en dicho anticuerpo VEGF no consiste en una de las secuencias CDR-H1 que se exponen en las Tablas 12-1 a 12-9, y donde el anticuerpo anti-VEGF o fragmento de unión anti-VEGF del mismo tiene una afinidad mayor para el VEGF humano que el bevacizumab y donde toda la numeración de sustitución es según Kabat.

Description

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respecto al bevacizumab o ranibizumab que varía entre cualquier par de los valores anteriores (por ejemplo, de 0,9 veces a 5 veces la eficacia del bevacizumab o ranibizumab o 2 veces a 50 veces la eficacia del bevacizumab o ranibizumab en la neutralización del VEGF).
5 6.4 Propiedades cinéticas de los anticuerpos anti-VEGF
Los anticuerpos anti-VEGF de la divulgación tienen una alta afinidad por el VEGF. En realizaciones específicas, los anticuerpos anti-VEGF de la presente divulgación tienen una tasa específica de constantes de asociación (valores kon o ka), tasa de constantes de disociación (valores de koff o kd), constantes de afinidad (valores KA), constantes de disociación (valores de KD) y/o valores de la CI50. En varias realizaciones, las constantes de unión para la interacción de los anticuerpos anti-VEGF con el receptor VEGF se pueden determinar utilizando resonancia de plasmones superficiales, por ejemplo, de acuerdo con el método desvelado en Karlsson et al., 1991, J. Immunol. Methods 145:229-240. En ciertos aspectos, tales valores se seleccionan de las siguientes realizaciones.
15 En una realización específica, un anticuerpo anti-VEGF de la divulgación se une al VEGF con una kon de al menos 104 M-1s-1, al menos 5 x 104 M-1s-1, al menos 105 M-1s-1, al menos 5 x 105 M-1s-1, al menos 106 M-1s-1, al menos 5 x 106 M-1s-1, al menos 107 M-1s-1, al menos 5 x 107 M-1s-1, al menos 108 M-1s-1, al menos 5 x 108 M-1s-1, al menos 109 M1s-1 o con una kon en cualquier intervalo entre cualquier par de los valores anteriores (por ejemplo, 5 x 105 a 5 x 106
M-1 -1).
s-1 o 107 a 108 M-1s
En otra realización un anticuerpo anti-VEGF de la divulgación se une al VEGF con una tasa koff de 10-3s-1 o menos, 5 x 10-4s-1 o menos, 10-4s-1 o menos, 5 x 10-5s-1 o menos, 10-5 s-1 o menos, 5 x 10-6s-1 o menos, 10-6s-1 o menos, 5 x 10-7s-1 o menos, 10-7s-1 o menos, 5 x 10-8s-1 o menos, 10-8s-1 o menos, o con una koff en cualquier intervalo entre cualquier par de los valores anteriores (por ejemplo, 5 x 10-4 a 10-6s-1, o 10-3 a 5 x 10-5s-1).
25 En otra realización, un anticuerpo anti-VEGF de la invención se une al VEGF con una KA (kon/ koff) de al menos 108 M-1, al menos 5 x 109 M-1, al menos 1010 M-1, al menos 5 x 1010 M-1, 1011 M-1, al menos 5 x 1011 M-1, al menos 1012 M-1, al menos 5 x 1012 M-1, al menos 1013 M-1, al menos 5 x 1013 M-1, al menos 1014 M-1, al menos 5 x 1014 M-1, al menos 1015 M-1 o con una KA en cualquier intervalo entre cualquier par de los valores anteriores (por ejemplo, desde 5 x 109 M-1 a 1011 M-1, o desde 1011 M-1 a 5 x 1014 M-1).
En otras realizaciones, un anticuerpo anti-VEGF de la divulgación se une a VEGF con una KD (koff/ kon) de 10-8 M o menos, 5 x 10-9 M o menos, 10-9 M o menos, 5 x 10-10 M o menos, 10-10 M o menos, 5 x 10-11 M o menos, 10-11 M o menos, 5 x 10-12 M o menos, 10-12 M o menos,-5 x 10-13 M o menos, 10-13 M o menos, 5 x 10-14 M o menos, 10-14 M o
35 menos, 5 x 10-15 M o menos, 10-15 M o menos, o con una KD en cualquier intervalo entre cualquier par de los valores anteriores (por ejemplo, 5 x 10-9 a 5 x 10-12 M, o de 5 x 10-11 M a 5 x 10-13 M).
En realizaciones específicas, el valor de KD (koff / kon) se determina por ensayos bien conocidos en la técnica o que se describen en el presente documento, por ejemplo, ELISA, calorimetría de titulación térmica (ITC), ensayo de polarización fluorescente o cualquier otro biosensor tal como BIAcore.
En algunas realizaciones, un anticuerpo anti-VEGF de la divulgación se une a VEGF e inhibe la unión del VEGF a un receptor VEGF (Flt-1 o Flk-1) con un valor de CI50 menor de 5 x 107 nM, menor de 107 nM, menor de 5 x 106 nM, menor de 106 nM, menor de 5 x 105 nM, menor de 105 nM, menor de 5 x 104 nM, menor de 104 nM, menor de 5 x 103
45 nM, menor de 103 nM, menor de 5 x 102 nM, menor de 100 nM, menor de 90 nM, menor de 80 nM, menor de 70 nM, menor de 65 nM, menor de 60 nM, menor de 50 nM, menor de 40 nM, menor de 30 nM, menor de 25 nM, menor de 20 nM, menor de 15 nM, menor de 12 nM, menor de 10 nM, menor de 5 nM, menor de 1 nM, menor de 5 x 10-1 nM, menor de 10-1 nM, menor de 5 x 10-2 nM, menor de 10-2 nM, menor de 5 x 10-3 nM, menor de 10-3 nM, menor de 5 x 10-4nM, o menor de 10-4 nM, o con una CI50 de cualquier intervalo entre cualquier par de los valores anteriores (por ejemplo, 5 x 107 a 50 nM, o 15 nM a 5 x 10-3 nM). La CI50 se puede medir de acuerdo con métodos bien conocidos en la técnica o descritos en el presente documento, por ejemplo, ELISA.
En otras realizaciones, un anticuerpo anti-VEGF de la divulgación se une a VEGF y neutraliza la actividad del VEGF en un bioensayo (por ejemplo, proliferación o migración de EC) con un valor de CI50 menor de 5 x 107 nM, menor de
55 107 nM, menor de 5 x 106 nM, menor de 106 nM, menor de 5 x 105 nM, menor de 105 nM, menor de 5 x 104 nM, menor de 104 nM, menor de 5 x 103 nM, menor de 103 nM, menor de 5 x 102 nM, menor de 100 nM, menor de 90 nM, menor de 80 nM, menor de 70 nM, menor de 65 nM, menor de 60 nM, menor de 50 nM, menor de 40 nM, menor de 30 nM, menor de 25 nM, menor de 20 nM, menor de 15 nM, menor de 12 nM, menor de 10 nM, menor de 5 nM, menor de 1 nM, menor de 5 x 10-1 nM, menor de 10-1 nM, menor de 5 x 10-2 nM, menor de 10-2 nM, menor de 5 x 103 nM, menor de 10-3nM, menor de 5 x 10-4 nM, o menor de 10-4nM, o con una CI50 en cualquier intervalo entre cualquier par de los valores anteriores (por ejemplo, 5 x 107 a 50 nM, o 15 nM a 5 x 10-3 nM). Un ensayo de neutralización ejemplar que se puede utilizar para medir la CI50 de un anticuerpo anti-VEGF se describe en la Sección 6.3 posteriormente.
65 En ciertas realizaciones, un anticuerpo anti-VEGF se une al VEGF e inhibe la unión del VEGF a Flt-1, Flk-1 o ambos,
o inhiben la actividad de VEGF en un ensayo de neutralización de VEG, con un valor de la CI50 de entre
15
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aproximadamente 1 pm y aproximadamente 1 M. En realizaciones específicas, un anticuerpo anti-VEGF se une al VEGF e inhibe la unión de VEGF a Flt-1, Flk-1 o ambos, o inhibe la actividad de VEGF en un ensayo de neutralización de VEGF con un valor de CI50 de entre 10 pM y 100 nM, entre 100 pM y 10 nM, entre 200 pM y 5 nM, entre 300 pM y 4 nM, entre 500 pM y 3 nM, entre 750 pM y 2 nM, entre 1 nM y 20 nM, entre 500 pM y 40 nM, entre
5 50 pM y 50 nM, entre 250 pM y 100 nM, y entre 100 nM y 1 M, o con una CI50 en cualquier intervalo entre cualquier par de los valores anteriores (por ejemplo, 10 pM a 50 nM, o 750 pM a 2 nM).
En ciertos aspectos de las realizaciones anteriores, la CI50 se mide en presencia de VEGF a una concentración de 0,001 M, 0,005 M, 0,01 M, 0,05 M, 0,1 M, 0,5 M, 1 M, 10 M, 20 M, 30 M, 40 M, 50 M, 60 M, 70 M,
10 80 M, 90 M, 100 M, 200 M, 300 M, 400 M, 500 M, 600 M, 700 M, 800 M, 900 M, 1000 M o a una concentración en cualquier intervalo entre cualquier par de los valores anteriores (por ejemplo, 0,01 a 50 M, o 10 M a 100 M).
En ciertas realizaciones, las propiedades cinéticas de un anticuerpo de la divulgación son comparables a, o mejores
15 con respecto al bevacizumab o ranibizumab en un ensayo comparable. Por ejemplo, en ciertas realizaciones un anticuerpo anti-VEGF de la divulgación se une a VEGF con una tasa de kon de aproximadamente 0,5x a 1000x la kon del bevacizumab o del ranibizumab, por ejemplo una kon de 0,5x de la kon del bevacizumab o del ranibizumab, una kon de 0,75x de la kon del bevacizumab o del ranibizumab, una kon de 0,9x de la kon del bevacizumab o del ranibizumab, una kon de 1x de la kon del bevacizumab o del ranibizumab, una kon de 1,1x de la kon del bevacizumab o
20 del ranibizumab, una kon de 1,2x de la kon del bevacizumab o del ranibizumab, una kon de 1,3x de la kon del bevacizumab o del ranibizumab, una kon de 1,4x de la kon del bevacizumab o del ranibizumab, una kon de 1,5x de la kon del bevacizumab o del ranibizumab, una kon de 1,75x de la kon del bevacizumab o del ranibizumab, una kon de 2x de la kon del bevacizumab o del ranibizumab, una kon de 2,25x de la kon del bevacizumab o del ranibizumab, una kon de 2,5x de la kon del bevacizumab o del ranibizumab, una kon de 3x de la kon del bevacizumab o del ranibizumab, una
25 kon de 4x de la kon del bevacizumab o del ranibizumab, una kon de 5x de la kon del bevacizumab o del ranibizumab, una kon de 7,5x de la kon del bevacizumab o del ranibizumab, una kon de 10x de la kon del bevacizumab o del ranibizumab, una kon de 15x de la kon del bevacizumab o del ranibizumab, una kon de 20x de la kon del bevacizumab
o del ranibizumab, una kon de 50x de la kon del bevacizumab o del ranibizumab, una kon de 75x de la kon del bevacizumab o del ranibizumab, una kon de 100x de la kon del bevacizumab o del ranibizumab, una kon de 150x de la
30 kon del bevacizumab o del ranibizumab, una kon de 200x de la kon del bevacizumab o del ranibizumab, una kon de 200x de la kon del bevacizumab o del ranibizumab o una kon que varía entre cualquier par de los valores anteriores, por ejemplo, una kon de 2x-75x de la kon del bevacizumab o del ranibizumab, una kon de 5x-100x de la kon del bevacizumab o del ranibizumab, una kon de 0,5x-1000x de la kon del bevacizumab o del ranibizumab, una kon de 0,75x-200x de la kon del bevacizumab o del ranibizumab, etc.
35 En ciertas realizaciones, un anticuerpo anti-VEGF de la divulgación se une al VEGF con una tasa de koff que varía de 0,001 x a 3x de la koff del bevacizumab o del ranibizumab, por ejemplo una koff de 0,002x de la koff del bevacizumab o del ranibizumab, una koff de 0,005x de la koff del bevacizumab o del ranibizumab, una koff de 0,0075x de la koff del bevacizumab o del ranibizumab, una koff de 0,01x de la koff del bevacizumab o del ranibizumab, una koff de 0,025x de
40 la koff del bevacizumab o del ranibizumab, una koff de 0,05x de la koff del bevacizumab o del ranibizumab, una koff de 0,075x de la koff del bevacizumab o del ranibizumab, una koff de 0,1x de la koff del bevacizumab o del ranibizumab, una koff de 0,25x de la koff del bevacizumab o del ranibizumab, una koff de 0,5x de la koff del bevacizumab o del ranibizumab, una koff de 0,75x de la koff del bevacizumab o del ranibizumab, una koff de 0,9x de la koff del bevacizumab o del ranibizumab, una koff de 1x de la koff del bevacizumab o del ranibizumab, una koff de 1,1 x de la
45 koff del bevacizumab o del ranibizumab, una koff de 1,25x de la koff del bevacizumab o del ranibizumab, una koff de 1,5x de la koff del bevacizumab o del ranibizumab, una koff de 1,75x de la koff del bevacizumab o del ranibizumab, una koff de 4x de la koff del bevacizumab o del ranibizumab, una koff de 3x de la koff del bevacizumab o del ranibizumab, una koff de 2x de la koff del bevacizumab o del ranibizumab, una koff de 3x de la koff del bevacizumab o del ranibizumab, o una koff que varía entre cualquier par de los valores anteriores, por ejemplo, una koff de 0,01x a 1,1x
50 de la koff del bevacizumab o del ranibizumab, una koff de 0,05x-1,25x de la koff del bevacizumab o del ranibizumab, una koff de 0,1x-0,9x de la koff del bevacizumab o del ranibizumab, etc.
El anticuerpo anti-VEGF de la divulgación se une al VEGF con una KA (kon/koff) que varía entre 0.25x a 1000x de la KA del bevacizumab o del ranibizumab, por ejemplo una KA de 0,5x de la KA del bevacizumab o del ranibizumab, una 55 KA de 0,75x de la KA del bevacizumab o del ranibizumab, una KA de 1x de la KA del bevacizumab o del ranibizumab, una KA de 2x de la KA del bevacizumab o del ranibizumab, una KA de 4x de la KA del bevacizumab o del ranibizumab, una KA de 10x de la KA del bevacizumab o del ranibizumab, una KA de 15x de la KA del bevacizumab o del ranibizumab, una KA de 20x de la KA del bevacizumab o del ranibizumab, una KA de 30x de la KA del bevacizumab o del ranibizumab, una KA de 40x de la KA del bevacizumab o del ranibizumab, una KA de 50x de la KA 60 del bevacizumab o del ranibizumab, una KA de 100x de la KA del bevacizumab o del ranibizumab, una KA de 250x de la KA del bevacizumab o del ranibizumab, una KA de 500x de la KA del bevacizumab o del ranibizumab, una KA de 750x de la KA del bevacizumab o del ranibizumab, una KA de 1000x de la KA del bevacizumab o del ranibizumab o una KA que varía entre cualquier par de los valores anteriores, por ejemplo, una KA de 0,75x-10 5x de la KA del bevacizumab o del ranibizumab, una KA de 1x-100x de la KA del bevacizumab o del ranibizumab, una KA de 10x-20x 65 de la KA del bevacizumab o del ranibizumab, una KA de 4x-50x de la KA del bevacizumab o del ranibizumab, una KA
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de 2x-20x de la KA del bevacizumab o del ranibizumab, o cualquier valor o intervalo que se puede calcular una partir de las tasas de kon y koff que se desvelan en el presente documento.
El anticuerpo anti-VEGF de la divulgación se une al VEGF con una KD (koff/kon) que varía desde 0,001 x una 10x de
5 la KD del bevacizumab o del ranibizumab, por ejemplo una KD de 0,001x de la KD del bevacizumab o del ranibizumab, una KD de 0,005x de la KD del bevacizumab o del ranibizumab, una KD de 0,01x de la KD del bevacizumab o del ranibizumab, una KD de 0,05x de la KD del bevacizumab o del ranibizumab, una KD de 0,075x de la KD del bevacizumab o del ranibizumab, una KD de 0,1x de la KD del bevacizumab o del ranibizumab, una KD de 0,2x de la KD del bevacizumab o del ranibizumab, una KD de 0,3x de la KD del bevacizumab o del ranibizumab, una KD de 0,4x de la KD del bevacizumab o del ranibizumab, una KD de 0,5x de la KD del bevacizumab o del ranibizumab, una KD de 0,6x de la KD del bevacizumab o del ranibizumab, una KD de 0,7x de la KD del bevacizumab o del ranibizumab, una KD de 0,8x de la KD del bevacizumab o del ranibizumab, una KD de 0,9x de la KD del bevacizumab
o del ranibizumab, una KD de 1x de la KD del bevacizumab o del ranibizumab, una KD de 1,5x de la KD del bevacizumab o del ranibizumab, una KD de 2x de la KD del bevacizumab o del ranibizumab, una KD de 4x de la KD
15 del bevacizumab o del ranibizumab, una KD de 7,5x de la KD del bevacizumab o del ranibizumab, una KD de 10x de la KD del bevacizumab o del ranibizumab o una KD que varía entre cualquier par de los valores anteriores, por ejemplo, una KD de 0,01x-2x de la KD del bevacizumab o del ranibizumab, una KD de 0,1x-1,5x de la KD del bevacizumab o del ranibizumab, una KD de 0,7x-4x de la KD del bevacizumab o del ranibizumab, una KD de 0,2x-2x de la KD del bevacizumab o del ranibizumab o cualquier valor o intervalo que se pueda calcular a partir de las tasas de kon y koff que se desvelan en el presente documento.
En algunas realizaciones, un anticuerpo anti-VEGF de la divulgación se une al VEGF e inhibe la unión del VEGF a Flt-1, Flk-1 o ambos, o neutraliza la actividad del VEGF con un valor de CI50 que varía desde 0,001x a 10x de la CI50 del bevacizumab o del ranibizumab, por ejemplo una CI50 de 0,001x de la CI50 del bevacizumab o del ranibizumab, 25 una CI50 de 0,005x de la CI50 del bevacizumab o del ranibizumab, una CI50 de 0,01x de la CI50 del bevacizumab o del ranibizumab, una CI50 de 0,05x de la CI50 del bevacizumab o del ranibizumab, una CI50 de 0,075x de la CI50 del bevacizumab o del ranibizumab, una CI50 de 0,1x de la CI50 del bevacizumab o del ranibizumab, una CI50 de 0,2x de la CI50 del bevacizumab o del ranibizumab, una CI50 de 0,3x de la CI50 del bevacizumab o del ranibizumab, una CI50 de 0,4x de la CI50 del bevacizumab o del ranibizumab, una CI50 de 0,5x de la CI50 del bevacizumab o del ranibizumab, una CI50 de 0,6x de la CI50 del bevacizumab o del ranibizumab, una CI50 de 0,7x de la CI50 del bevacizumab o del ranibizumab, una CI50 de 0,8x de la CI50 del bevacizumab o del ranibizumab, una CI50 de 0,9x de la CI50 del bevacizumab o del ranibizumab, una CI50 de 1x de la CI50 del bevacizumab o del ranibizumab, una CI50 de 1,5x de la CI50 del bevacizumab o del ranibizumab, una CI50 de 2x de la CI50 del bevacizumab o del ranibizumab, una CI50 de 4x de la CI50 del bevacizumab o del ranibizumab, una CI50 de 7,5x de la CI50 del bevacizumab o del
35 ranibizumab, una CI50 de 10x de la CI50 del bevacizumab o del ranibizumab o una CI50 que varía entre cualquier par de los valores anteriores, por ejemplo una CI50 de 0,01x-2x de la CI50 del bevacizumab o del ranibizumab, una CI50 de 0,1x-1,5x de la CI50 del bevacizumab o del ranibizumab, una CI50 de 0,7x-4x de la CI50 del bevacizumab o del ranibizumab, una CI50 de 0,2x-2x de la CI50 del bevacizumab o del ranibizumab.
6.5 Inmunogenicidad reducida de los anticuerpos anti-VEGF
En ciertos aspectos, la presente divulgación proporciona anticuerpos anti-VEGF que tienen una inmunogenicidad reducida en comparación con el bevacizumab o el ranibizumab. La presente divulgación proporciona anticuerpos anti-VEGF que tienen sustituciones de aminoácidos únicas o múltiples en sus CDR y/o regiones marco conservadas
45 en comparación con las CDR del bevacizumab, donde al menos una sustitución reduce la inmunogenicidad del anticuerpo en comparación con el bevacizumab o el ranibizumab. En ciertas realizaciones, la inmunogenicidad reducida resulta de una o más sustituciones de aminoácidos que dan como resultado la eliminación o mitigación de uno o más epítopos de células T.
En ciertos aspectos, los anticuerpos anti-VEGF de la divulgación que tienen una inmunogenicidad reducida tienen una actividad biológica comparable o mejorada en comparación con el bevacizumab o ranibizumab, por ejemplo, la afinidad por el VEGF o la neutralización de la actividad del VEGF. Tales propiedades se pueden ensayar, por ejemplo, por lo métodos descritos en la Sección 6.3 anterior.
55 En ciertas realizaciones, la inmunogenicidad de un anticuerpo anti-VEGF de la divulgación está reducida con respecto al anticuerpo bevacizumab o ranibizumab. Tales anticuerpos tienen en general variantes de secuencias con respecto a la región variable de la cadena pesada y/o ligera en regiones que corresponden a las SEC ID Nº 25, SEC ID Nº 62 y/o SEC ID Nº 74. Los anticuerpos tendrán generalmente una, dos o tres sustituciones de aminoácidos en una, dos o las tres secuencias que corresponden a las SEC ID Nº 25, SEC ID Nº 62, y SEC ID Nº 74, aunque se contemplan en el presente documento hasta cuatro o cinco sustituciones en una, dos o las tres regiones.
Como se utiliza en la presente divulgación, una variante con “inmunogenicidad reducida” se refiere a un anticuerpo anti-VEGF con una secuencia variante en una región que corresponde a las SEC ID Nº 25, SEC ID Nº 62, y/o SEC ID Nº 74 que produce una respuesta proliferativa reducida en células mononucleares de sangre periférica en 65 comparación con un péptido de la SEC ID Nº 25, SEC ID Nº 62, o SEC ID Nº 74, respectivamente. Un ensayo de proliferación ejemplar que se puede utilizar para evaluar la respuesta proliferativa se expone en la Sección 7
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bisagra. En un ejemplo, un fragmento Fab’ modificado con PEG tiene un grupo maleimida unido covalentemente a un único grupo tiol en una región bisagra modificada. Se puede unir covalentemente un resto de lisina al grupo maleimida y a cada uno de los grupos amina en el resto de lisina se puede unir a un polímero de metoxipoli(etilenglicol) que tiene un peso molecular de aproximadamente 20.000 Da. El peso molecular total del PEG
5 unido al fragmento Fab’ puede ser por lo tanto de aproximadamente 40.000 Da.
La palabra “marcador” cuando se utiliza en el presente documento se refiere a un compuesto o composición detectable que se puede conjugar directa o indirectamente a un anticuerpo anti-VEGF de la divulgación. El marcador puede ser detectable por sí mismo (por ejemplo, marcadores radioisótopos, o marcadores fluorescentes) o, en el
10 caso de un marcador enzimático, puede catalizar una alteración química en un compuesto o composición de sustrato que es detectable. Los restos fluorescentes útiles incluyen, pero no se limitan a estos, fluoresceína, isotiocianato de fluoresceína, rodamina, 5-dimetilamina-1-naftalenosulfonilcloruro, ficoeritrina y similares. Los marcadores enzimáticos útiles incluyen, pero no se limitan a estos, fosfatasa alcalina, peroxidasa de rábano rusticano, glucosa oxidasa y similares.
15 Conjugados de anticuerpo anti-VEGF adicionales que son útiles, inter alia, para fines diagnósticos, se describen en la Sección 6.7 posterior.
6.7 Usos diagnósticos de los anticuerpos anti-VEGF
20 Los anticuerpos anti-VEGF de la divulgación, incluyendo los anticuerpos que se han modificado, por ejemplo, por biotinilación, peroxidasa de rábano rusticano, o cualquier otro resto detectable (incluyendo los descritos en la Sección 6.6), pueden utilizarse ventajosamente para fines diagnósticos.
25 En particular, los anticuerpos anti-VEGF se pueden utilizar, por ejemplo, pero sin limitación, para purificar o detectar VEGF, incluyendo métodos diagnósticos tanto in vitro como in vivo. Por ejemplo los anticuerpos son útiles en inmunoensayos para medir cualitativa y cuantitativamente los niveles de VEGF en muestras biológicas. Véase, por ejemplo, Harlow et al., Antibodies: A Laboratory Manual, Segunda Edición (Cold Spring Harbor Laboratory Press, 1988).
30 La presente divulgación engloba además anticuerpos o fragmentos de los mismos conjugados con un agente diagnóstico. Los anticuerpos se pueden utilizar diagnósticamente, por ejemplo, para detectar la expresión de una diana de interés en células, tejidos, o un suero específico; o para controlar el desarrollo o progresión de una respuesta inmunológica como parte del procedimiento de ensayo clínico para, por ejemplo, determinar la eficacia de
35 un régimen de tratamiento determinado. La detección se puede facilitar acoplando el anticuerpo a una sustancia detectable. Ejemplos de sustancias detectables incluyen varias enzimas, grupos prostéticos, materiales fluorescentes, materiales luminiscentes, materiales bioluminiscentes, materiales radioactivos, metales emisores de positrones que se utilizan en varias tomografías de emisión de positrones, e iones metálicos paramagnéticos no radioactivos. La sustancia detectable se puede acoplar o conjugar o directamente al anticuerpo (o fragmento del
40 mismo) o indirectamente por medio de un intermediario (tal como, por ejemplo, un enlazador conocido en la técnica) utilizando técnicas conocidas en la técnica. Ejemplos de marcadores enzimáticos incluyen luciferasas (por ejemplo, luciferasa de luciérnaga y luciferasa bacteriana; Patente de EE. UU. Nº 4.737.456), luciferina, 2,3dihidroftalazinadionas, malato deshidrogenasa, ureasa, peroxidasa tal como la peroxidasa de rábano rusticano (HRPO), fosfatasa alcalina, -galactosidasa, acetilcolinesterasa, glucoamilasa, lisozima, oxidasas de sacáridos (por
45 ejemplo, glucosa oxidasa, galactosa oxidasa, y glucosa-6-fosfato deshidrogenasa), oxidasas heterocíclicas (tales como uricasa y xantina oxidasa), lactoperoxidasa, microperoxidasa, y similares. Ejemplos de complejos de grupos prostéticos incluyen estreptavidina/biotina y avidina/biotina; ejemplos de materiales fluorescentes adecuados incluyen umbeliferona, fluoresceína, isotiocianato de fluoresceína, rodamina, diclorotriazinilamina de fluoresceína, cloruro de dansilo o ficoeritrina; un ejemplo de un material luminiscente incluye el luminol; ejemplos de materiales
50 bioluminiscentes incluyen la luciferasa, luciferina, y aequorina; y ejemplos de materiales radioactivos adecuados incluyen 125I, 131I, 111In o 99Tc.
La divulgación proporciona la detección de la expresión de VEGF, que comprende poner en contacto una muestra biológica (células, tejidos, o fluidos corporales de un individuo) utilizando uno o más anticuerpos anti-VEGF de la
55 divulgación (conjugados opcionalmente con un resto detectable), y detectar si la muestra es positiva a la expresión de VEGF o no, o si se ha alterado la expresión en la muestra (por ejemplo, ha aumentado o disminuido) en comparación con una muestra de control.
Las enfermedades que se pueden diagnosticar utilizando los presentes métodos incluyen, pero no se limitan a las
60 enfermedades descritas en el presente documento. En ciertas realizaciones, el tejido o fluido corporal es sangre periférica, leucocitos de sangre periférica, tejidos de biopsia tales como biopsias pulmonares o de piel, y tejidos.
6.8 Métodos terapeúticos usando anticuerpos anti-VEGF 65 6.8.1 Beneficios clínicos
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